TWI263642B - Pharmaceutical composition for treating tumors comprising growth hormone releasing compounds or their antagonists - Google Patents
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Description
1263642 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種用來減少癌細胞增生的方法，此方法 是藉著給予所要治療對象生長激素釋出肽類及其拮抗劑來 進行的。 【先前技術】 生長激素（GH )的分泌是由二種視丘下的肽類來調 節：（a ) GH-釋出激素（GHRH )，它可刺激GH的釋出 ，（b )生長抑素，它對GHRH的釋出有抑制效果。在最 近幾年中，有幾位硏究者已證實GH的分泌它可經由稱爲 GH-釋出肽類（GHRP )的合成之寡肽類來刺激，如： 六η雷啉〃 （Hexarelin )及不同的 '、六η雷啉〃類似物（吉可 等人所著，歐洲內分泌期刊，136，445-460，1997)。這 些化合物是通過一種不同於GHRH之機制的機制來作用（ C.Y.鮑爾斯，於''異生物質的生長激素促泌劑〃，Eds· Β. 伯辜和R · F ·瓦克，p . 9 - 2 8，史賓格-維賴，紐約1 9 9 6 )並 藉著與位於下視丘和腦下垂腺的特殊受體間的相互作用（ (a ) G·慕奇利等人著，內分泌期刊，157，99- 1 06，1998 ;(b ) G·慕奇利等， ''人類GHRP受體的組織分佈〃歐 洲內分泌等的進展摘要IV，賽威拉，西班牙，1 9 9 8 )來進 行作用。最近證明：G H RP受體不只存於下視丘和腦下腺 的系統也分佈在一般來說與GH釋出無關的許多人類組織 中（G.慕奇利等人著，見上述（a ))。 -5- (2) (2)1263642 GHRPs和其拮抗齊彳說明於如下歹|」之文獻中：c· γ.鮑爾 斯，supra，R·狄格非， '、生長激素釋出肽"，ibidem, 1 9 96，ρ· 85-102 ; R。狄格非等人著，、、做爲生長激素強力 釋出劑的小型肽類"J. Ped. End. Metab.，8; ρ· 311-313: 1 9 9 6 ; R。狄格非， '、用來做爲生長激素促泌劑之不透水肽 的發展"? Acta Paediatr. Supply 423, p. 85- 8 7, 1 9 97； Κ·維利利嘉納凡等人著， '、連結至豬前腦下腺和下視丘膜 的生長激素釋出肽（GHRP) 〃 ，生命科學，50，ρ· 114弘 1155，1 992;和T.c.索摩斯等人著，''低分子量之擬肽的 生長激素促泌劑〃，WO 96/15148 (5月23日，1996年） 本發明的摘要 本發明關於一種用來治療哺乳動物體內之腫瘤的方法 ’它包含了給予需要此種治療之哺乳動物一有效量的生長 激素釋出肽（GHRP )或其拮抗劑，或者，根據本發明所 使用的化合物可以被定義爲生長激素促泌劑或其拮抗劑。 這些化合物的量可有效降低或抑制哺乳動物體內生瘤細胞 的增生。在另一種體系中，這些化合物的特性是它們可取 代哺乳動物之含瘤組織中的放射活性標記125I-Tyr-AIa-H i s - D，Μ ι· p - A 1 a - T r p - D - P h e - L y s - N Η 2 ( ] 2 51 - T y r - A ] a -六 η 雷啉 )° 此處所揭示的化合物顯示出它們可連接在生瘤組織上 並在給予病人後會作用在特定的受體上，因此，可使生瘤 -6- (3) 1263642 細胞的數目減少。較佳的情況是，所治療的腫瘤是肺、乳 , 房、甲狀腺或胰臟腫瘤。 ' 上述化合物包括了某些已知的化合物（參考上述）， '但其它有些用於本發明的化合物以前並未發表過，這些化 合物包括了 一種螺內醯胺，雙環或三環的擬肽單位。本發 明中所有這些有用的化合物的共同特徵是至少有一種賴胺 酸單位存在。 【發明內容】 在本說明中，使用了下列：D是右旋的鏡像體，G是 生長激素，Mrp是2 -甲基- Trp，IMA是咪卩坐基乙醯，GAB 是7 •胺丁炔基，INIP是isopecotinyl，AIB是胺基異丁炔 ' 基，Nal是/3 -萘基氨基丙酸，TXM是抗血纖溶環基，也 就是4-(胺甲基）-環己烷羰基，D-HNH是1)-1，2,3,4,5,6-六氫-11〇1‘1^1'11131：1-3-羧酸酯，1"1八1(：是（23553)-5-胺基-修 1，2,45556,7 -六氫-氮雜箪〕3,2，l-hi〕吲哚-4·酮-噻-卜氮 雜-雙環〔3.4.0〕壬-2-羧酸酯，而 Ala, Lys，Phe，Trp， His, Thr，Cys，Tyr5 Leu和Ile各是胺基酸丙胺酸、賴胺酸 、苯基丙胺酸、色胺酸、組胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪 ~ 胺酸、白胺酸和異白胺酸。 在本發明的一種體系中，可用來給予欲治療之哺乳動 物的有用化合物爲通式I所示的化合物： AA】-AA2-AA3-AA4-Lys-R (I) 其中 -7- (4) 1263642 AAJ 是 IMA，GAB;INIP;TXM，AIB， H i s - D - T r p -, H i s - D - M r p ? T h r - D - T r p ?
Thr-D-Mrp,D~Thr-D-Trp 5 D-Thr °D-Mrp，D-Ala-D-Nal， IMA-D-Trp，IMA-D-Mrp，
D-Thr-His-D-Trp?D-Thr-His-D-Mrp?Cys-Tyr-GAB?Ala-His-T r p，
Ala-His-D-Mrp，Tyr-Ala-His-D-Trp,Tyr-Ala-His-D-Mrp，D-A1 a - D - T r p， 或 D-Ala-D_Mrp; AA2是Ala，D-Nal，D-Lys，D-Ml·p，或Trp; AA^是D-Trp，D-Nal，D-Trp，Mrp，D-Mrp5Plle,或D-Phe; AA4 是 D-Trp，Mrp，D-Mrp，Phe，. D-Phe ;且 R 是- NH2，Thr-NH2,或 D-Thr-NH2。 含有D-Mrp單位者是較佳的化合物。 在另一個體系中，有用的化合物包括那些在美國專利 申請號0 9/0 8 9,9 5 4 (於1 9 9 8年6月3日提出）中所說明 的化合物。這些化合物是通式Π所示的肽類： A-B-D-Mrp-C-E ( II ) 其中： A是Η或Tyr ; B是一種通式III所示的螺內醯胺 (III) (5) 1263642
此處R1是H或Tyr，R2代表任何一種天然產生之胺基酸 的側鏈，且在*處的結構是（R ) ， （ S )或其混合物；一 種式IV所示的三環化合物
此處R3是Η或Tyr且在*處的結構是（R ) ， （ S )或其 混合物；一種式V所示的雙環化合物 Η
此處，R4是Η或Tyr且在*處的結構是（R ) ， （ S )或其 混合物；D - Μ 1· p是右旋-2 -甲基-T r p ; C 是 Trp-Phe-Lys，D-Trp-Phe-Lys，Mrp-Phe-Lys，D-Mrp-Phe-Lys，Trp-Lys， D-Trp-Lys，Mrp-Lys，D-Mrp-Lys，Ala-Trp-D-Phe-Lys，Ala-M r p - D - P h e - L y s 5
Ala-D-Mrp-D-Phe-Lys，D-Lys-Ti'p_D-Plie-Lys，D-Lys-Mrp- (6) 1263642 D-Lys-D-Mrp-D-Phe-Lys，或一種式VI所示的三環化合物
(VI)
此處R5是Η或S02Me且在*處的結構是不是（R ) ，( S
)就疋：其混合物，且當C是先則定義之二丨哀化合物時’ E 是 假設 E 是 Lys-NH2)。 根據本發明，可發現：GH釋出化合物及不會釋出GH 之化合物二者都可用來治療腫瘤。較佳的情況是’根據# 發明所要治療的腫瘤是肺、乳房、甲狀腺或胰臟腫瘤° 通式I所示之特別好的GH釋出化合物包括下列： His^D-Trp-Ala-Trp-D.Phe-Lys-NH2 ? His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2 ? D-Thr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys - NH2 ’ Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 ? IMA-D-Mrp-D - Trp-Phe-Lys-NH2， 1 M A - D - Μ! rp-D-Nal-Phe-Lys-NH〕’ GAB-D-Mrp-D-Mrp-D_Mrp-Lys-NH2， D-Ala-D-Nal，Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2， INIP-D-Nal-D-Nal-Phe-Lys_NH2， 1NIP-D-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2， IMA - D-Mrp-Ala-T】.p - D-Phe-Lys - NH2， IN I P - D - M r p - D - T r p - P h e _ L y s - N H 2， -10- (8) (8)1263642 〔S，S-螺（Pro-Leu)〕· D · M r p - Μ ι· p - L y s - N Η 2， 〔S，S -螺（Pro-Leu)〕-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 5 〔S;S-螺（Pro-Leu)〕-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2， Tyi. - 〔 S，S -螺(Pro-Leu)〕 _D-Mrp-D-Lys-Ti. p-D-Phe-Lys - NH2， 〔S5S -螺(Pro-lie)〕 -D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH〕， 〔S，S-螺（Pro-Leu)〕 -D-Mrp-D-HNH_(S〇2CH3)-Phe-Lys·
HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2，及 ATAB-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2， 此處，S，S-螺（Pro-Leu)和 S，S-螺（Pro-lie)各是 4-甲 基- 2S〔6、酮基-(5'-S) 5 iy-二氮雜螺〔4,4〕壬-7、基-〕戊酸酯和 3-甲基-2S〔 6^酮基-(5'-S ) 二氮雜螺 〔4,4〕壬-7^基-1〕戊酸酯。 這些單位具有式（ΙΠ )
(III) 此處R1是Η且R2是Leii或lie的側鏈（見P.華德等人著 ，醫學化學期刊，33，1 84 8 ( 1 990)。還有，該三環化合物 HNH是經由將相對應之四氫-norharman-3-羧酸進行傳統 氫化作用來取得的， -12 - (VII) (9) 1263642
c〇2h 由根據式III、IV、V和VI的單位所組成的擬肽單位 其優點是它們鎖住一種々-旋動的結構，因此可以模擬天 然的胺基酸。 這些化合物之藥學上可接受的鹽如需要時也可拿來使 用。此類鹽包括有機或無機的加成鹽，如：氫氯酸鹽、氫 溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、菸碱酸鹽 、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽 、硬脂酸鹽或4,4^亞甲基雙（3 -羥基-2萘羧酸鹽）。 所有化合物都可以根據傳統上肽化學之一般方法來合 成，如··①固相肽合成法，如：由E ·艾瑟頓及R . C .雪佰 在 ''固相肽合成法〃（牛津大學出版公司的IRL印刷， 1 9 8 9 )中所說明者，②溶液相合成法，如：由j .瓊斯在、、 肽類之化學合成法〃（克 如登出版公司，牛津，1 9 94 ) 中所說明者，③固相和溶液相二種方法的組合法。 固相合成法是從化合物之C -終端來開始的。合適的 起始物質可以經由下述方法來製備，如：將所需要之受保 護的α -胺基酸附著至如下群體：氯甲基化樹脂，羥甲基 化樹月旨，b e 11 z h y d r y 1 a m i n e r e s i n ( B H A )例如：可取得之 氯甲基化樹脂是由加州里奇蒙市，拜爾瑞德實驗室（ BioRad Laboratori e s )所出品的 B I 〇 B E A D S S X 1。經甲基 化樹脂的製備方法說明於 ''邦丹史凱等人所著之'、Chem . -13- (10) (10)1263642
Ind.(倫敦）38，；[ 5 99 7 ( 1 966)"中。BHA 樹脂在、、比塔 和馬歇所著，C h e m · C 〇 m m ·，6 5 0 ( 1 9 7 0 ) ’’中有所說明並由 加州貝爾曼市，潘寧舒拉實驗室（Peninsula Laboratories )製成商品。 經過開始時的附著作用後，α -胺基酸的保護基團可 以用不同的酸試劑來移除，如：室溫下，溶於有機溶劑中 的三氟醋酸（TFA )或氫氯酸（HC1 )。在移除α -胺基酸 的保護基團之後，剩餘之受保護的天然胺基酸或相對應於 根據通式III，IV，V和VI之單位的羧酸（它們也構成胺 基酸）可以依所需要的順序一步一步地進行偶合。各受保 護的胺基酸一般可以利用合適的羧基活化基團在約超過三 倍量的情況下來反應，這類活化基團有，如：溶解的二環 己基碳化二亞胺（DCC)或二異丙基碳化二亞胺，它們可 溶於如：二氯甲烷（CH2C12 )，二甲基甲醯胺（DMF )或 其混合物中。在完成所需要之胺基酸性的序列後便可將所 需要之化合物以一種試劑，如：氟化氫（H F )，來處理 使其從支撐樹脂分裂出來，該種試劑不僅可將化合物從樹 脂中分裂出來，也可把側鏈的保護基團分裂出來。當所使 用的爲氯甲基化樹脂時，以HF來處理會形成具有終端酸 基團的化合物並且是以游離的型態存在。當使用的是一種 ΒΗΑ或對-Me-BHA時，以HF來直接處理會形成具有終端 醯胺基團的化合物，它們也是以游離形態存在。 可用來治療哺乳動物（包括人）體中腫瘤的藥品可以 含一種根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽，或根 - 14 - (11) (11)1263642 據本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽類的組合體，並 隨意地與下列物質一起混合：載體、賦性劑、媒介、稀釋 劑、母質或延遲釋出之包膜，這些物質可見於 '' 明頓藥 物科學，1 8版，賓州伊斯登之A.R.詹納如，Ed.馬克出版 公司，Easton，PA1990 "。 根據本發明的任一化合物可以由內行人士進行製劑以 提供適用於下列給藥途徑的藥品：腸胃道的、肛門的、直 腸的、陰道的、經皮膚的、肺部的或口服的藥品。 藥品製劑的型態包括：根據所需要之遞送速度所選擇 的化合物。例如：若要迅速遞送化合物的話’則鼻部或血 管內的途徑爲較佳者。 這些藥物可以以有效的治療劑量給予哺乳動物（包括 人類在內），這個劑量可以很容易地由內行人士來決定， 並可依病人的人種、年齡、性別、體重而不同，亦可因給 予的途徑而有不同。例如：對人類而曰’ ®以喊脈途徑給 予時，較合適的劑量範圍爲每公斤體重約1微克至2 5微 克的化合物。而經由口服途徑給予時通常需要較高的劑量 ，例如，對人類而言，經由口服給予的劑量’通常是每公 斤體重約3 0微克至1 〇 〇 〇微克的化合物。正確的劑量可以 很容易地根據前述揭示的內容來決定。 【實施方式】 下列實施例說明本發明中用來治療腫瘤之最佳化合物 的效果 -15- (12) (12)1263642 1 ·物質和方法 a )化學藥品 六 Π雷啉（His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 ) ，Ala-六 π雷 啉（Ala-His-D-Mrp~Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 ) ，Tyr_Ala_ 六 ϋ雷啉（Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 )， MK06 77 ( N-〔 1(R) (〔 1;2·二氫 _ 丄 _甲磺醯基螺-(3h^ 口朵，3，V-六氫吼啶）-丨，基〕· 2_ (苯甲氧基）乙基〕_2•胺 基-甲基丙醯胺-甲磺酸酯），EP80317(HAICMMrp-Eu
Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2 ) 及 D-(Lys)3-GHRP6(His-D-Trn - D_：LyS-Tfp-D-Phe-LyS-NH2 )是由歐洲肽所供應的（法國 ’阿根提爾）。人體GHRH(GHRH 1-44)和生長抑素（ 生長抑素 1-14)是從、、貝肯” （Bachem)公司（瑞士， 布邊多）購買來的。人類之重組的表皮生長因子（ECF ) 和所有的組織培養試劑都是從史格馬化學公司（Sigma， Chemical Co·，美國密蘇里州聖路易市）所購得的。3；^胸 腺赔I]定是從義大利之法馬西亞-艾默森公司購得（義大利 ’米蘭）。 b )人類組織 從吐林（Turin )大學 '、生醫科學和人類癌症部門〃 (病理科）收集手術的腫瘤樣本。將相鄰在用於組織病理 診斷之腫瘤旁的腫瘤片段立刻於-8 0 °C下冷凍並貯存2至 -16 - (13) 1263642 6 〇個月直到再經進一步處理以供連接 包括：1 3個侵入性乳癌（1 0個導管性 )，1 4個非內非泌性肺癌（5個鱗狀細 1 1個內分泌性肺腫瘤，9個內分泌性月I 狀腺癌（7個濾泡源的，5個骨髓源的 腫瘤正常組織也與各腫瘤一起做平行分 c )腫瘤細胞株 人類肺癌細胞（CaLul ) ，T47D和 人類雌激素有關以及與雌激素無關之乳 (美國，馬利蘭州，洛克維爾）購得。 在37°(：，5%(：02和95%的大氣溫度下 培養盒內以加有 1 0 % F C S，青黴素-鏈彳 RPMI爲其介質。當達到次融合的階段 ED T A將細胞從培養盒分離出來。 d ) GHRP受體的分析 依 〇 ·慕奇歐利等人在 '、內分泌期 1 998 "中的說明，利用】-六 瘤細胞膜上測量G H R P受體。計算特定 量之未經標識T y 1. - A 1 a -六II雷啉存在時的 經標識T y 1· - A 1 a -六D雷啉存在時的連接二 表示法是以所加入之放射活性的百 G r a p h P A D P ι· i s m 2 程式（G r a p h P A D 軟 硏究。使用的樣本 的，3個小葉性的 胞和9個腺癌）， 丨臟腫瘤及1 2個甲 )。相關器官之非-析。 MD A-MB23 1，與 癌細胞株從ATCC 將這些細胞依常例 ，培養於2 5 c rr^的 黴素和兩性黴素的 時，以胰蛋白酶/ 干ij，15 7，99-106, η雷啉做爲配體於腫 連接來做爲沒有過 連接和有過量之未 者間的差異，而其 分比來表示。以 體，美國加州聖地 -17 - (14) (14)
1263642 牙哥）來分析飽和性和競爭性連接的硏究。 e )細胞增生的硏究
D N A的合成是依G ·慕奇利等人所著，''內分 刊，153，3 6 5 -371，1 9 9 7 "中所說明的3H-胸腺嘧_ 來進行評估的。將飢餓細胞以單獨的介質（基質） (1毫微克/毫升）在沒有或有不同濃度（從1(Γ8 莫耳/升）之六Β雷啉，Ala-六嬬啉，Tyr-Ala-六 MK0677， （ D-Lys) 3 - GHRP 6 或 EP 8 0 3 1 7 的存在 T 養。在培養20小時後，加入3H-胸腺嘧啶並繼續 小時。終止反應後，將細胞收至玻璃纖維製的濾紹 以閃爍計數器來計算所嵌入的3H-胸腺嘧啶。 依P.卡所尼（Cassoni)等人所著，於Virchows 42 5，467 -472，1 994，中所說明的方法來硏究細胞 情形。將細胞種在一個帶有24個槽的培養盤中， 度爲5 0 0 0 - 1 0 〇 〇 〇細胞/毫升，共重複三組。在植/ 時後，更換介質。於所需要的槽中加入濃度從1 (T : 莫耳/升的六η雷啉或Ala-六η雷啉。每48小時更接 質。在處理後的4 8及7 2或9 6小時計算細胞數， 法是由二名各自獨立的檢查者以血球計數器進行雙 f )統計分析 數據是以平均値（第1圖和第2圖）或 泌學期 嵌入法 或EGF 至 1〇-6 Π雷啉， 進行培 培養4 片上。 A r c h i ν ? 的生長 細胞密 "4小 至 1(Γ6 一次介 計算方 盲分析 均値土 -18- (15) (15)1263642 S. E. Μ ·(第3至7圖）來表示（除非另外註明）。統計上 是否具有意義是利用曼-懷特尼測驗（Mann-Whitney test )(第1至3圖）或單向AN OVA (第4至7圖）來決定 的。每一種實驗都至少重複進行三次。 2 .結果 a )鑑定GHRP及其拮抗劑在不同的人類腫瘤中的受體 第1圖顯示經放射標識之Tyr-Ala-六η雷啉在來自不同 來源之內分泌及非-內分泌性人類腫瘤細胞膜上的連接分 佈情形（* Ρ < 〇 . 對相對應之非腫瘤組織）。肺和乳房之 非-內分泌性腫瘤以及胰臟和甲狀腺（濾泡型）的內分泌 癌所具有的中間特定連接値在統計學上高於在相對應之非 腫瘤正常組織中所發現的數値。相反的，肺部或甲狀腺（ 骨髓型）的正常組織和內分泌腫瘤的特定連間値之間並沒 有差異。 b ) GHRP及其拮抗劑受體的生化特徵 爲了測定1 2 51 - T y r - A1 a -六ϋ雷啉對腫瘤細胞膜的連接是 否具有配體-受體交互作用之典型性質，本發明者在一種 起源於肺部的非內分泌性癌（此種組織具有最高的特定連 接値）中更詳盡地檢查放射追蹤劑的連接情形。第2圖爲 放射配體之增加濃度的函數，此函數是描述 六ϋ雷啉對腫瘤細胞膜的連接情形。此硏究顯示出可飽和特 -19- (16) 1263642 定連接的證明，而 ''史卡卻分析〃（較上方的表）表示有 . 一組高親和性部位的存在。 - 1 2 51 - T y r - A 1 a •六11雷啉連接至腫瘤連接部位的專一性是 、以不同化合物與放射配體競爭的能力來決定的（c f。第3 圖）。放射追蹤劑對腫瘤細胞膜的連接力是由如下群體以 一種依劑量決定的型式來取代：六Π雷啉、A1 a -六ϋ雷啉， Tyr-Ala-六 η雷啉及 GHRP 拮抗劑，如：D-(Lys)3-GHRP6 和 φ EP80317，一種六 Π雷啉之（胺基—azepino_ 吲哚） 衍生物，此衍生物在新生老鼠中不會釋出 GH。在有 Μ K 0 6 7 7存在時可觀察到一種可忽略的取代行爲（μ K 0 6 7 7 是一種連接至腦下垂體GHRP受體的非-peptidyl GHRP模 擬物）。相反的，在有GHRH或生長抑素存在時沒有任何 ' 競爭行爲可觀察到。 c ) GHRP及其拮抗劑對3H-胸腺嘧啶嵌入作用的效果 • 濃度爲1 〇_ό莫耳/升的六η雷啉可以抑制在人類肺癌細 胞中之基本及經EGF刺激的二種3Η-胸腺嘧啶嵌入作用（ cf·第4圖；< 〇.〇5，**Ρ < 〇.〇1相對於對照組）。當將 細胞在有1〇_6莫耳/升 Ala-六Π雷啉，Tyr-Ala-六ϋ雷啉或 GHRP 拮抗齊iJ，如：（D-Lys)3-GHRP6 和 ΕΡ80317 的存在下 進行培養時，可觀察到抗增生效果。相反的，當有 Μ K 0 6 7 7的存在時，可觀察到些微的抑制作用。經由增加 六 Π雷啉，A 1 a -六 D雷 D林，T y r - A 1 a -六 η雷啉，（D - L y s ) 3 - G H R Ρ 6 和ΕΡ 8 0 3 1 7 ( cf.第5圖）的濃度可顯示出這些化合物會抑 -20- (17) (17)1263642 制在人類肺癌細胞上的EGF增生效果，而且是以根丨靡_ 量的型式來作用的。EP 8 0 3 1 7的EC5〇數値爲5 6 χ1〇·8 莫耳/升，Tyr-Ala -六ϋ雷啉爲6·5 xlO·8莫耳/升，六晴 啉爲8 xl (Γ8莫耳/升。 d ) GHRP在細胞生長上的效果 在人類肺癌細胞中，濃度爲1 (Γ8莫耳/升的六_d林在 與對照組進行比較時，待經過9 6小時後會具有明顯_ _ 低肺癌細胞數目的效果（-4 7 % )。此效果在濃度爲丨〇 -7 莫耳/升和1 (Γ6莫耳/升時，在任何測試時間點觀察都 會有更明顯的增加（cf.第 6圖；**P < 0.001 ; < 0 · 0 0 0 1 v s ·對照組）。 在人類乳癌T47D細胞中，濃度爲1(Γ8莫耳/升的六 Π雷啉在與對照組進行比較時，待經過9 6小時後會有很明 顯的降低乳癌細胞數目的效果（-5 4 % )。此效果在濃度爲 1 〇_7莫耳/升和1 (Γ6莫耳/升時，於任何測試時間點觀察 時都會時顯地增加（c f ·第 7 a圖；* * Ρ < 0 · 0 0 1 ; * * * Ρ < 0.000 1 V s .對照組）。A 1 a -六Π雷啉在這些腫瘤細胞上也表 現出類似的抗增生效果（c f.第 7 b圖；* * P < 0 · 0 0 1 ; * * * P 〈0.0 0 0 1 V S ·對照組）。 在人類乳癌MDA-MB231細胞中，濃度爲1(Γ8莫耳/ 升的六D雷啉在與對照組進行比較時，於72小時後可具有 明顯的降低癌細胞的效果（-3 3 % )。濃度爲1 〇 ^莫耳/ 升和1 0_ 6莫耳/升的六11雷啉於任何測試時間點觀察時都可 -21 - (18) 1263642 観察到更進一步的效果（Cf.第 8a圖；*Ρ < 0·01 ; **P < 0.001; ***Ρ<0·0001 vs.張照雄）〔cf.第 8b 圖；*P< 〇 〇1 ； **P< 0.001 ； ***P< 0.0001 VS.對照組）。 •這些結果證明合成的生長釋出肽及其拮抗劑可抑制體 外人類癌細胞的生長。而此抗增生效果是由一種特殊受體 所促成的。 [圖式簡單說明】 第一圖是一種說明125I-Tyr-Ala-六D雷啉對細胞膜之特 定連接的圖形，這些細胞膜是來自不同起源之非內分泌和 0分泌的人類腫瘤。 第二圖是一種說明】251-丁71：-八1&-六11雷啉連接至來自非 內分泌之肺腫瘤細胞膜的圖形。 第三圖是一種說明由不同化合物取代i25][_Tyr_Ala_A D雷啉以連接至來自非-內分泌肺腫瘤細胞膜上的圖形。縱 雍標代表結合率，這是以對照組的百分比來表示（即：在 無標記的競爭物中的特定連接）。 第四圖說明了六B雷啉，Ala-六η雷啉，Tyr_Ala_六jj雷啉 ’ EP80j17 ( HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NHb)， p“Lys)3-GHRP6 ( His-D-Ti.p-D-Lys-Trp_D-Phe_Lys-NH2) 及 MK0 6 7 7 ( N-〔 1 (R) (〔 ；[，2-二氫· ： _ 甲擴醯螺 3；9_口引 0朵，j ; 4 · /、氫吡啶-1 ’基）_ 2 -(苯甲氧基）乙基〕_ 2 -胺 基-甲基丙_胺-甲磺酸酯）等在人類肺癌細胞中對基底和 經E G F刺激之Η -胸腺啶鑲嵌作用的效果。 -22 - (19) (19)1263642 第五圖說明了如下群體在人類肺癌細胞中對經EGF 刺激之3H-胸腺啶鑲嵌作用的效果：六蠕啉，au-六ϋ雷啉 ，Tyl、Ala-六D雷啉EP8031フ，D-(Lys)3-GHRP6和MK0677 ，此圖形是以劑量反應曲線表示。 第六圖是一種說明六Π雷啉在人類肺癌細胞之增生作用 上的效果的圖形。 第七圖是一種說明六ϋ雷啉（a )和 A 1 a -六Π雷啉（b )在 人類乳癌（T47D )之細胞增生作用上的效果的圖形。 第八圖是六嬬啉（a )和 Ala-六ϋ雷啉（b )在人類乳癌 (MD A-MB23 1 )之細胞增生作用上的效果。
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Claims (1)
1263642
十、申請專利範圍 r.. · ' …… 附件2A: 第941 1 1 8 8 6號專利申請案F ' 中文申請專利範圍替換本 —. 民國9 5年7月5日修正 1.一種肽，其選自 His-D-Trp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys- NH2，
His-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2， His-Ala-D-Trp-D-Lys-Mrp-D-Phe-Lys，NH2， His-D-Mrp-D-Lys-Mrp-D-Phe-Lys-NH〗， His-Ala-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2，或 His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2 0 2.— 種肽，其選自〔3,3-螺（？10-1^11)〕-〇-1\41^-〇-丁邛- Phe-Lys-NH2， 〔S，S -螺（Pro-Leu)〕-D-Mrp-Mrp-Lys-NH^， 〔S5S -螺（Pro-Leu)〕-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys_NH2 〔S5S -螺（Pro-Leu)〕-D-Mrp-D-Lys，Trp-D-Phe-Lys- NH2， Tyr·〔 S 5 S -L y s - N H 2， 〔S，S -螺（Pro-lie)〕 -D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys- NH2， 〔S，S-螺（Pro-Leu)〕-D-Mrp-D-HNH-(S02CH3)-Phe- Lys-NH2， (2)1263642 HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2，或 ATAB-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2。
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