RU2240133C2 - Способ снижения или ингибирования пролиферации онкогенных клеток и используемое в нем соединение (варианты) - Google Patents
Способ снижения или ингибирования пролиферации онкогенных клеток и используемое в нем соединение (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2240133C2 RU2240133C2 RU2001116722/14A RU2001116722A RU2240133C2 RU 2240133 C2 RU2240133 C2 RU 2240133C2 RU 2001116722/14 A RU2001116722/14 A RU 2001116722/14A RU 2001116722 A RU2001116722 A RU 2001116722A RU 2240133 C2 RU2240133 C2 RU 2240133C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lys
- mrp
- phe
- trp
- ala
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 title claims abstract description 9
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 27
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 19
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 claims description 19
- -1 D-Nal Chemical compound 0.000 claims description 15
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- MGSNWNLPMHXGDD-DFWOJPNQSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C1=CC=CC=C1 MGSNWNLPMHXGDD-DFWOJPNQSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 4
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 claims description 2
- GRIFPSOFWFIICX-GOPGUHFVSA-N Ala-His-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O GRIFPSOFWFIICX-GOPGUHFVSA-N 0.000 claims description 2
- 101000711793 Homo sapiens SOSS complex subunit C Proteins 0.000 claims description 2
- 102100034200 SOSS complex subunit C Human genes 0.000 claims description 2
- DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 2
- JZSLIZLZGWOJBJ-PMVMPFDFSA-N Trp-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N JZSLIZLZGWOJBJ-PMVMPFDFSA-N 0.000 claims description 2
- 201000006385 lung benign neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 abstract 1
- CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N N(alpha)-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH2+]C)C([O-])=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N 0.000 abstract 1
- CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N Nalpha-methyl-DL-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 18
- RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 108010070965 hexarelin Proteins 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 108010074256 tyrosyl-alanyl-hexarelin Proteins 0.000 description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 6
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 6
- 108010082883 EP80317 Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 108010069113 somatocrinin receptor Proteins 0.000 description 4
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 4
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 3
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 3H-indole Chemical compound C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 101500023492 Lithobates catesbeianus Growth hormone-releasing peptide Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 2
- HDLQOFWHVHAPGP-UHFFFAOYSA-N 4-oxoindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C2=CC(C(=O)O)=NC2=C1 HDLQOFWHVHAPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 101800000736 Growth hormone-releasing factor Proteins 0.000 description 1
- 101000825742 Homo sapiens Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- OCYROESYHWUPBP-CIUDSAMLSA-N Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 OCYROESYHWUPBP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045304 human GHRH Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- MDKCOSRPPDDOPZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-g][1]benzazepin-2-amine Chemical compound N1=CC=CC=C2C3=NC(N)=CC3=CC=C21 MDKCOSRPPDDOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Описан способ снижения или ингибирования пролиферации онкогенных клеток путем использования гормон роста-высвобождающего соединения или его антагониста, которые способны вытеснять радиоактивный маркер 125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NHz из содержащей опухоль ткани. Опухоли могут представлять собой опухоли легкого, молочной железы, щитовидной железы или поджелудочной железы. Предпочтительные соединения представляют собой пептиды, которые содержат остатки метилтриптофана и лизина. 3 н. и 10 з.п. ф-лы.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение касается способа снижения уровня пролиферации клеток карциномы путем введения гормон роста-высвобождающих пептидов и их антагонистов. Изобретение также относится к соединениям, ингибирующим пролиферацию онкогенных клеток.
Уровень техники
Секреция гормона роста (GH) регулируется двумя пептидами гипоталамуса: GH-высвобождающим гормоном (GHRH), который оказывает стимулирующее действие на высвобождение GH, и соматостатином, который проявляет ингибирующее воздействие. В последние несколько лет рядом исследователей продемонстрировано, что секреция GH может также стимулироваться синтетическими олигопептидами, названными GH-высвобождающими пептидами (GHRP), такими как гексарелин и различные аналоги гексарелина (см. статью Ghigo и соавт., European Journal of Endocrinology, 136, 445-460, 1997). Данные соединения действуют с помощью механизма, который отличается от механизма действия GHRH (см. раздел, написанный C.Y. Bowers в монографии "Ксенобиотические стимуляторы секреции гормона роста" ("Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues") под ред. В. Bercu и R.F. Walker, стр.9-28, Springer-Verlag, New York, 1996) и путем взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в гипоталамусе и гипофизе ((а) см. статью G. Muccioli и соавт., Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998; (b) сообщение G. Muccioli, "Распределение в тканях рецепторов GHRP у человека" ("Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans"), Тезисы IV Европейского конгресса по эндокринологии (Abstracts IV European Congress of Endocrinology), Sevilla, Spain, 1998). Недавно было показано, что рецепторы GHRP присутствуют не только в системе гипоталамуса-гипофиза, но даже в различных человеческих тканях, которые обычно не связаны с высвобождением GH (см. выше статью G. Muccioli и соавт. (а)).
GHRP и их антагонисты описаны, например, в следующих публикациях: работа C.Y. Bowers, supra, раздел, написанный R. Deghenghi, "Гормон роста-высвобождающие пептиды" ("Growth Hormone Releasing Peptides"), там же, 1996, стр.85-102; статья R. Deghenghi и соавт., "Маленькие пептиды как потенциальные агенты, высвобождающие гормон роста" ("Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone"), J. Ped. End. Metab., 8, стр.311-313, 1996; статья R. Deghenghi, "Создание непроницаемых пептидов как стимуляторов секреции гормона роста" ("The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues"), Acta Pediatr. Suppl., 423, стр.85-87, 1997; статью К. Veeraraganavan и соавт., "Гормон роста-высвобождающие пептиды (GHRP), связывающие переднюю долю гипофиза и мембраны гипоталамуса свиньи" ("Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes"), Life Sci., 50, стр.1149-1155, 1992 и международную заявку Т.С. Somers и соавт. "Низкомолекулярные пептидомиметики - стимуляторы секреции гормона роста" ("Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues), WO 96/15148, 23 мая 1996 г.
Сущность изобретения
Данное изобретение касается способа снижения или ингибирования пролиферации онкогенных клеток, где способ предусматривает использование гормон роста-высвобождающего пептида (GHRP) или антагониста гормон роста-высвобождающего пептида. Соединения, используемые в соответствии с изобретением, могут быть также определены как стимуляторы секреции гормона роста или их антагонисты. Количества данных соединений являются эффективными для снижения или ингибирования пролиферации онкогенных клеток. Данные соединения определяют по признаку замещения ими радиоактивного маркера 125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2(125I-Tyr-Ala-Гексарелина) из содержащей опухоль ткани млекопитающего.
Изобретение относится также к соединениям, описанным в данном контексте, демонстрирующим связывание с онкогенной тканью и, как было обнаружено, действующим на специфический рецептор, вызывая таким образом снижение числа онкогенных клеток. Предпочтительно, когда опухоли являются опухолями легкого, молочной железы, щитовидной железы или поджелудочной железы.
Вышеупомянутые соединения включают ряд известных соединений (см. выше), но другие соединения, используемые в изобретении, не были описаны ранее и включают спиролактам, бициклическую или трициклическую структуру пептидомиметика. Одним общим признаком для всех соединений, используемых в изобретении, является присутствие по меньшей мере одного остатка лизина.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В данном описании использованы следующие сокращения: D -правовращающий энантиомер, GH - гормон роста, Мrр - 2-метил-Тrр, IМА - имидазолилацетил, GAB - γ -аминобутирил, INIP - изопекотинил, АIВ -аминоизобутирил, Nal - β -нафтилаланин, ТХМ - транексамил, т.е. 4 -(аминометил)-циклогексанкарбонил, D-HNH - D-1,2,3,4,5,6-гексагидроноргарман-3-карбоксилат, HAIC-(2S,5S)-5-амино-1,2,4,5,6,7-гексагидро-азепино[3,2,1-ги]индол-4-он-2-карбоксилат, АТАВ-2-R-(2β, 5β, 8β)-8-амино-7-оксо-4-тиа-1-аза-бицикло[3.4.0]нонан-2-карбоксилат и Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu и Ile - аминокислоты аланин, лизин, фенилаланин, триптофан, гистидин, треонин, цистеин, тирозин, лейцин и изолейцин, соответственно.
В одном из вариантов изобретения подходящие соединения, предназначенные для снижения или ингибирования пролиферации онкогенных клеток, имеют общую формулу I:
AA1-AA2-AA3-AA4-Lys-R (I)
в которой
АА1 является IMA, GAB, IN IP, ТХМ, AIB, HIs-D-Trp-, His-D-Mrp, Thr-D-Trp,
Thr-D-Mrp, D-Thr-D-Trp, D-Thr-D-Mrp, D-Ala-D-Nal, IMA-D-Trp, IMA-D-Mrp,
D-Thr-His-D-Trp, D-Thr-His-D-Mrp, Cys-Tyr-GAB, Ala-His-Trp,
Ala-His-D-Mrp, Tyr-Ala-His-D-Trp, Tyr-Ala-His-D-Mrp, D-Ala-D-Trp,
или D-Ala-D-Mrp;
AA2 является Ala, D-Nal, D-Lys, D-Mrp, или Trp;
AA3 является D-Trp, D-Nal, D-Trp, Mrp, Phe, или D-Phe;
AA4 является D-Trp, Mrp, D-Mrp, Phe или D-Phe; и
R является -NН2, Thr-NH2 или D-Thr-NH2.
Соединения, содержащие молекулу D-Mrp, являются предпочтительными. В другом варианте осуществления подходящие соединения включают соединения, описанные в патентной заявке США № 09/089954 от 3 июня 1998 г. Данные соединения представляют собой пептиды общей формулы II:
А -В -D-Mrp -С -Е (II)
в которой
А представлено Н или Туr;
В является спиролактамом общей формулы III
где R1 представлено Н или Туr, R2 представляет собой боковую цепь любой природной аминокислоты, и конфигурация относительно * является (R), (S) или их смесью; трициклическим соединением формулы IV
где R3 представлено Н или Туr, и конфигурация относительно * является (R), (S) или их смесью; бициклическим соединением формулы V
где R4 представлено Н или Туr, и конфигурация относительно * является (R), (S) или их смесью;
D-Mrp является Dextro-2-Methyl-Trp;
С является Trp-Phe-Lys, D-Trp-Phe-Lys, Mrp-Phe-Lys, D-Mrp-Phe-Lys, Trp-Lys, D-Trp-Lys, Mrp-Lys, D-Mrp-Lys, Ala-Trp-D-Phe-Lys, Ala-Mrp-D-Phe-Lys, Ala-D-Mrp-D-Phe-Lys, D-Lys-Trp-D-Phe-Lys, D-Lys-Mrp-D-Phe-Lys, D-Lys-D-Mrp-D-Phe-Lys, или трициклическим соединением формулы VI
где R5 представлено Н или SO2Me, конфигурации относительно * являются либо (R), (S), либо их смесью, а Е представлено Lys-NH2 или -NH2 при условии, что Е является Lys-NH2, когда С предварительно определено, как трициклическое соединение VI.
В соответствии с данным изобретением было показано, что GH-высвобождающие соединения и соединения, которые не высвобождают GH, являются эффективными при лечении опухолей. Предпочтительно, когда опухоль, лечение которой предусматривается в соответствии с изобретением, является опухолью легкого, молочной железы, щитовидной железы или поджелудочной железы.
В частности, предпочтительные GH-высвобождающие соединения общей формулы I включают следующие соединения:
His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2,
D-Thr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
IMA-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
IMA-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2,
D-Ala-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
INIP-D-Nal-D-Nal-Phe-Lys-NH2,
INIP-D-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
IMA-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
INIP-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
TXM-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-Mrp-Phe-Lys-NH2,
Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-Thr-NH2,
His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2,
Cys-Tyr-GAB-D-Mrp-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2,
Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, и
D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
тогда как предпочтительные соединения общей формулы I, которые не высвобождают GH, включают:
His-D-Trp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
His-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
His-Ala-D-Trp-Lys-Mrp-D-Phe-Lys-NH2,
His-D-Mrp-D-Lys-Mrp-D-Phe-Lys-NH2,
His-Ala-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2, и
His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2.
Предпочтительные соединения общей формулы II включают следующие соединения:
[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
Tyr-[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-Ile)]-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-HNH-(SO2CH3)-Phe-Lys-NH2,
HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, и
ATAB-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
где S,S-cпиpo(Pro-Leu) и S,S-спиро(Рrо-Ilе) представлены
4-метил-2S(6'-оксо-(5'-S)1',7'-диазаспиро[4,4]нонан-7'-ил]пентаноатом и
3-метил-2S[6'-оксо-(5'-S)1',7'-диазаспиро[4,4]нонан-7'-ил]пентаноатом,
соответственно.
Данные структуры имеют формулу
где R1 представлено Н и R2 является боковой цепью Leu или Ilе (см. статью Р. Ward и соавт., J. Med. Chem., 33, 1848 (1990)). Кроме того, трициклическое соединение HNH получают известным способом гидрирования соответствующих тетрагидро-норгарман-3-карбоновых кислот формулы
Структуры, соответствующие формулам III, IV, V и VI, составляют основу молекул пептидомиметиков, преимущество которых состоит в том, что они замкнуты в конфигурации β -складки, имитируя таким образом природные аминокислоты.
Если требуется, можно также использовать фармацевтически приемлемые соли данных соединений. Данные соли включают органические или неорганические соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, ацетат, сукцинат, аскорбат, тартрат, глюконат, бензоат, малат, фумарат, стеарат или памоат.
Все соединения можно эффективно синтезировать в соответствии с обычными способами пептидной химии, такими как твердофазный синтез пептидов, который описан в монографии Е. Atherton и R.C. Sheppard "Твердофазный синтез пептидов" ("Solid Phase Peptide Synthesis"), IRL Press at Oxford University Press, 1989, синтез в жидкой фазе, который описан в монографии J. Jones "Химический синтез пептидов" ("The Chemical Synthesis of Peptides"), Clarendon Press, Oxford, 1994, или комбинация твердофазного способа и способа синтеза в жидкой фазе, как известно в области техники.
Твердофазный синтез начинается с С-конца соединений. Подходящий исходный материал может быть приготовлен, например, путем присоединения требуемой защищенной α -аминокислоты к хлорметилированной смоле, гидроксиметилированной смоле, смоле на основе бензгидриламина (ВНА) или к смоле на основе пара-метил-бензгидриламина (р-Ме-ВНА). В качестве примера доступной хлорметилированной смолы приведем BIOBEADS SX1, производимую BioRad Laboratories, Richmond, California. Приготовление гидроксиметилированной смолы описано Bodansky и соавт., Chem. Ind. (London), 38, 15997 (1966). Смола на основе ВНА описана Pietta и Marshall, Chem. Comm., 650 (1970) и производится в промышленном масштабе фирмой Peninsula Laboratories Inc., Belmont, California.
После начального присоединения защитную группу α -аминокислоты можно удалить с помощью различных реагентов, таких как трифторуксусная кислота (ТФУ) или хлористоводородная кислота (НСl), растворенных в органических растворителях при комнатной температуре. После удаления защитной группы α -аминокислоты остальные защищенные природные аминокислоты или карбоновые кислоты, соответствующие структурам согласно общим формулам III, IV, V и VI, которые также содержат аминокислоты, могут быть постадийно связаны в желаемом порядке. Каждая защищенная аминокислота в общем может вступать в реакцию в приблизительно трехкратном избытке с помощью подходящего активирования карбоксильной группы, например, дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или диизопропилкарбодиимидом (DIC), растворенным, например, в метиленхлориде (CH2Cl2), диметилформамиде (DMF) или других смесях. После завершения синтеза желаемой аминокислотной последовательности требуемое соединение можно отщепить от смолы-носителя посредством обработки таким реагентом, как фтористый водород (HF), который отщепляет не только соединение от смолы, но также и защитные группы боковых цепей. При использовании хлорметилированной смолы обработка HF приводит к образованию соединения, которое имеет концевую кислотную группу и присутствует в свободной форме. При использовании смол на основе ВНА или р-Ме-ВНА обработка HF приводит непосредственно к образованию соединения, которое имеет концевую амидную группу и присутствует в свободной форме.
Лекарственные средства, используемые для лечения опухолей у млекопитающего, включая человека, могут содержать соединение, соответствующее данному изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль или комбинации соединений, соответствующих данному изобретению, или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в смеси с носителем, наполнителем, растворителем, разбавителем, матриксом или покрытием для задержанного выхода. Примеры данных носителей, наполнителей, растворителей и разбавителей можно найти в Справочнике по фармацевтическим наукам Ремингтона (Remington's Pharmaceutical Sciences) под ред. A.R. Gennaro 18-е изд., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
Любое из соединений, соответствующих данному изобретению, может быть получено компетентным специалистом в данной области с целью приготовления лекарственных средств, которые являются пригодными для парентерального, защечного, ректального, вагинального, чрескожного, легочного или перорального способа введения.
Тип состава лекарственного средства, содержащего соединение, может быть выбран в соответствии с желаемой скоростью доставки. Например, при необходимости быстрой доставки соединений предпочтительными являются назальный или внутривенный способы.
Лекарственные средства могут вводиться млекопитающим, в том числе человеку, в терапевтически эффективной дозе, которая может быть легко установлена компетентным специалистом в данной области и которая может варьировать в соответствии с видом, возрастом, полом и массой тела пациента или субъекта, которого лечат, а также способом введения. Например, для человека при внутривенном введении предпочтительная доза лежит в интервале от приблизительно 1 мкг до приблизительно 25 мкг всего количества соединения/кг массы тела. При пероральном введении обычно требуются увеличенные количества. Например, для человека при пероральном введении уровень дозы составляет, как правило, от приблизительно 30 мкг до приблизительно 1000 мкг суммарного количества соединения/кг массы тела. Точный уровень может быть легко определен эмпирически на основе вышеописанного.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют эффективность наиболее предпочтительных используемых для лечения опухолей соединений, соответствующих данному изобретению.
1. Материалы и способы
а) Химические продукты
Гексарелин (His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2), Ala-Гексарелин (Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2), Туr-Ala-Гексарелин (Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2), MK0677 (N-[1(R)-([1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро-(3Н-индол,3,4'-пиперидин)-1'-ил]-2-(фенилметокси)этил]-2-амино-метилпропанамидметансульфонат), ЕР80317 (HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2) и D-(Lys)3-GHRP6 (His-D-Trp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2) поставляются фирмой Europeptides (Argenteuil, France). Человеческий GHRH (GHRH 1-44) и соматостатин (соматостатин 1-14) приобретают в фирме Bachem (Bubendorf, Switzerland). Человеческий рекомбинантный эпидермальный фактор роста (EGF) и все реагенты для культуры ткани приобретают в фирме Sigma Chemical Co. (St. Louis, МО, USA), 3H-тимидин приобретают в фирме Pharmacia-Amersham Italia (Milan, Italy).
б) Человеческие ткани
Хирургические образцы опухолей собирают в Департаменте биомедицинских наук и онкологии человека (Отделение патологии)
Туринского университета (Department of Biomedical Sciences and Human Oncology (Division of Pathology)). Фрагмент опухоли, соседний с используемым для гистопатологической диагностики, немедленно замораживают при -80° С и хранят в течение 2-60 месяцев до дальнейшей обработки с целью изучения связывания. Используют 13 образцов инвазионных карцином молочной железы (10 дуктальной и 3 лобулярной), 14 -образцов неэндокринных карцином легкого (5 - сквамозных клеток и 9 - аденокарцином), 11 образцов эндокринных опухолей легкого, 9 образцов эндокринных опухолей поджелудочной железы и 12 образцов карцином щитовидной железы (7 - фолликулярной природы и 5 - медуллярной природы). Нормальные незлокачественные ткани соответствующих органов также анализируют параллельно с отдельными опухолями.
в) Линии опухолевых клеток
Клетки карциномы легкого человека (CaLul), T47D и MDA-MB231, соответственно, линии клеток эстроген-зависимого и эстроген-независимого рака молочной железы приобретают в АТСС (Rockville, MD, USA). Клетки культивируют стандартным способом в колбах объемом 25 см3 при 37° С при содержании CO2 5% в атмосфере 95% влажности в среде RPMI с добавлением 10% FCS (сыворотки телячьих эмбрионов), пенициллина-стрептомицина и фунгизона. После достижения состояния субконфлюэнтности клетки отделяют от колб с помощью трипсина/EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты).
г) Анализ рецептора GHRP
Рецепторы GHRP определяют на мембранах опухоли, как описано в статье G. Muccioli и соавт. (см. Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998), используя 125I-Туr-Alа-Гексарелин в качестве лиганда. Специфическое связывание рассчитывают как разницу между связыванием в отсутствие и в присутствии избытка немеченого Tyr-Ala-Гексарелина и выражают как процент увеличения радиоактивности. Результаты изучения насыщения и конкурентного связывания анализируют с помощью программы GraphPAD Prism 2 (программное обеспечение GraphPAD, San Diego, CA, USA).
д) Исследование пролиферации клеток
Синтез ДНК оценивают по включению 3H-тимидина, как описано в статье G. Muccioli и соавт. (Journal of Endocrinology, 153, 365-371,1997). Голодающие клетки инкубируют только с основной средой или EGF (1 нг/мл) в отсутствие или в присутствии различных концентраций (от 10-8 до 10-6 моль/л) Гексарелина, Ala-Гексарелина, Tyr-Ala-Гексарелина, МК0677, (D-Lys)3-GHRP6 или ЕР80317. После инкубирования в течение 20 часов добавляют 3H-тимидин и продолжают инкубирование еще в течение 4 часов. Реакцию останавливают и собирают клетки на полоски стекловолоконного фильтра. Включение 3H-тимидина измеряют с помощью сцинтилляционного счетчика.
Исследования роста клеток проводят, как описано в статье Р. Cassoni и соавт. (Virchows Archiv., 425, 467-472, 1994). Клетки высевают в трех повторностях в 24-луночные планшеты с густотой 5000-10000 клеток/мл. Через двадцать четыре часа после посева среду меняют. Гексарелин или Ala-Гексарелин добавляют, куда требуется, в концентрациях, лежащих в интервале от 10-8 до 10-6 моль/л. Среду меняют каждые 48 часов. Клетки подсчитывают два независимых исследователя через 48 и 72 или 96 час обработки двойным слепым методом с использованием гемоцитометра.
е) Статистический анализ
Результаты исследования пролиферации клеток выражают как средние значения или средние значения ± стандартная ошибка, если не указано иначе. Статистическую значимость определяют с использованием теста Mann-Whitney или одностороннего теста ANOVA. Все эксперименты выполняют по меньшей мере по три раза.
2. Результаты
а) Идентификация рецепторов для GHRP и их антагонистов в различных опухолях человека
Идентификацию рецепторов для GHRP и их антагонистов проводят с помощью определения распределения связывания Tyr-Ala-Гексарелина с радиоактивной меткой с мембранами различных эндокринных и неэндокринных опухолей человека различной природы (*Р<0,01 относительно оответствующей неопухолевой ткани). Для неэндокринных опухолей легкого молочной железы, а также эндокринных карцином поджелудочной железы и щитовидной железы (фолликулярного типа) показывают среднее значение специфического связывания, которое является статистически более высоким, чем обнаруженное в соответствующей неопухолевой нормальной ткани. Напротив, не обнаруживают никакой разницы в значениях специфического связывания нормальной ткани и эндокринных опухолей, легкого или щитовидной железы (медуллярного типа).
б) Биохимические характеристики рецепторов для GHRP и их антагонистов
Для того, чтобы определить, проявляет ли связывание 125I-Tyr-Ala-Гексарелина с мембранами опухоли свойства, типичные для взаимодействия лиганда и рецептора, более детально исследуют связывание радиоактивного маркера на неэндокринной карциноме легкого, которая показывает самое высокое значение специфического связывания. Связывание 125I-Туr-Alа-Гексарелина с мембранами опухоли представляет собой функцию повышения концентраций лиганда с радиоактивной меткой. Данное исследование представляет доказательство насыщаемого специфического связывания, и анализ по Scatchard (верхняя панель) указывает на присутствие центров с высокой аффинностью, относящихся к одному классу.
Специфичность связывания 125I-Туг-Ма-Гексарелина устанавливают на основании определения способности различных соединений конкурировать лигандом с радиоактивной меткой за опухолевые центры связывания. Связывание радиоактивного маркера замещают доза-зависимым образом Гексарелином, Ala-Гексарелином, Tyr-Ala-Гексарелином и антагонистами GHRP, такими как D-(Lys)3-GHRP6 и ЕР 80317, производным (амино-азепино-индол)-D-(Lуs) Гексарелина, которое не высвобождает GH у новорожденных крыс. Незначительный уровень замещения наблюдают в присутствии МК0677 - непептидильного миметика GHRP, который связывает рецепторы GHRP гипофиза. Напротив, в присутствии GHRH или соматостатина не наблюдают никакой конкуренции.
в) Эффект GHRP и его антагонистов на включение 3H-тимидина
Гексарелин в концентрации 10-6 моль/л обладает способностью ингибировать как базовое, так и стимулированное EGF включение 3Н-тимидина в клетки карциномы легкого человека (*Р<0,05, **Р<0,01 относительно контроля). Данный антипролиферативный эффект наблюдают также при инкубировании клеток в присутствии Ala-Гексарелина, Tyr-Ala-Гексарелина или антагонистов GHRP, таких как (D-Lys)3-GHRP6 и ЕР80317 в концентрации 10-6 моль/л. Напротив, слабое ингибирование наблюдают в присутствии МК0677. Эксперименты с использованием возрастающих концентраций Гексарелина, Ala-Гексарелина, Tyr-Ala-Гексарелина, (D-Lys)3-GHRP6 и ЕР80317 показывают, что данные соединения ингибируют пролиферативный эффект EGF в отношении клеток карциномы легкого человека, ингибируемых доза-зависимым образом. Величина ЕС50 составляет 5,6× 10-8 моль/л для ЕР80317, 6,5× 10-8 моль/л для Tyr-Ala-Гексарелина, 8× 10-8 моль/л для Гексарелина, 9× 10-8 моль/л для (D-Lys)3-GHRP6 и 1× 10-7 моль/л для Ala-Гексарелина.
г) Эффект GHRP на рост клеток
В клетках карциномы легкого человека Гексарелин в концентрации 10-8 моль/л вызывает уменьшение числа клеток по сравнению с контролем при достижении значительного эффекта (-47%) только через 96 часов. Данный эффект далее увеличивается при концентрации 10-7 моль/л и 10-6 моль/л, и его отмечают в любой точке исследуемого периода времени (**Р<0,001; ***Р<0,0001 относительно контроля).
В клетках рака молочной железы человека T47D Гексарелин в концентрации 10-8 моль/л вызывает уменьшение числа клеток по сравнению с контролем при достижении значительного эффекта (-54%) только через 96 часов. Данный эффект далее увеличивается при концентрации 10-7 моль/л и 10-6 моль/л, и его отмечают в любой точке исследуемого периода времени (**Р<0,001; ***Р<0,0001 относительно контроля). Аналогичный антипролиферативный эффект также проявляет Ala-Гексарелин в отношении данных опухолевых клеток (**Р<0,001; ***Р<0,0001 относительно контроля).
В клетках рака молочной железы человека MDA-MB231 Гексарелин в концентрации 10-8 моль/л вызывает уменьшение числа клеток по сравнению с контролем при достижении значительного эффекта (-33%) только через 72 часов. Данный эффект далее увеличивается при концентрации 10-7 моль/л и 10-6 моль/л, и его отмечают в любой точке исследуемого периода времени (*Р<0,01; **Р<0,001, ***Р<0,0001 относительно контроля). Аналогичный антипролиферативный эффект также проявляет Ala-Гексарелин в отношении данных опухолевых клеток (*Р<0,01; **Р<0,001; ***Р<0,0001 относительно контроля).
Данные результаты показывают, что синтетические гормоны роста-высвобождающие пептиды и их антагонисты ингибируют рост клеток карциномы человека in vitro. Антипролиферативный эффект опосредуется через специфический рецептор.
Claims (13)
1. Способ снижения или ингибирования пролиферации онкогенных клеток, отличающийся тем, что используют стимулятор секреции гормона роста или антагонист стимулятора секреции гормона роста, оба из которых способны вытеснять радиоактивный маркер 125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 из содержащей опухоль ткани.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что опухоль представляет собой опухоль легкого, молочной железы, щитовидной железы или поджелудочной железы.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве стимулятора секреции гормона роста или антагониста стимулятора секреции гормона роста выбирают гормон роста - высвобождающий пептид или его антагонист.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что опухоль имеет рецептор для стимуляторов секреции гормона роста.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что стимулятор секреции гормона роста или антагонист стимулятора секреции гормона роста содержит по меньшей мере один остаток лизина.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что вытесняют радиоактивный маркер 125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 из содержащей опухоль ткани.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что используют соединение, выбранное из группы, состоящей из а) соединений общей формулы I
АА1-АА2-АА3-AA4-Lys-R (I)
в которой АА1 является IMA, GAB, INIP, TXM, AIB, His-D-Trp-, His-D-Mrp, Thr-D-Trp, Thr-D-Mrp, D-Thr-D-Trp, D-Thr-D-Mrp, D-Ala-D-Nal, IMA-D-Trp, IMA-D-Mrp, D-Thr-His-D-Trp, D-Thr-His-D-Mrp, Cys-Tyr-GAB, Ala-His-Trp, Ala-His-D-Mrp, Tyr-Ala-His-D-Trp, Tyr-Ala-His-D-Mrp, D-Ala-D-Trp или D-Ala-D-Mrp;
AA2 является Ala, D-Nal, D-Lys, D-Mrp или Trp;
AA3 является D-Trp, D-Nal, D-Trp, Mrp, Phe или D-Phe;
AA4 является D-Trp, Mrp, D-Mrp, Phe или D-Phe;
R является -NH2, Thr-NH2 или D-Thr-NH2; и
б) соединений общей формулы II
A-B-D-Mrp-C-E (II)
в которой А представлено Н или Туr;
В является спиролактамом общей формулы III
где R1 представлено Н или Туr, R2 представляет собой боковую цепь любой природной аминокислоты и конфигурация относительно * является (R), (S) или их смесью,
трициклическим соединением формулы IV
где R3 представлено Н или Туr и конфигурация относительно * является (R), (S) или их смесью,
бициклическим соединением формулы V
где R4 представлено Н или Туr и конфигурация относительно * является (R), (S) или их смесью;
D-Mrp является Dextro-2-Methyl-Trp;
С является Trp-Phe-Lys, D-Trp-Phe-Lys, Mrp-Phe-Lys, D-Mrp-Phe-Lys, Trp-Lys, D-Trp-Lys, Mrp-Lys, D-Mrp-Lys, Ala-Trp-D-Phe-Lys, Ala-Mrp-D-Phe-Lys, Ala-D-Mrp-D-Phe-Lys, D-Lys-Trp-D-Phe-Lys, D-Lys-Mrp-D-Phe-Lys, D-Lys-D-Mrp-D-Phe-Lys,
или трициклическим соединением формулы VI
где R5 представлено Н или SO2Me и конфигурации относительно * являются либо (R), (S), либо их смесью, а Е представлено Lys-NH2 или -NН2 при условии, что E является Lys-NH2, когда С предварительно определено, как трициклическое соединение VI.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве указанного соединения используют соединение, представленное
His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2,
D-Thr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
IMA-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
IMA-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2,
D-Ala-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
INIP-D-Nal-D-Nal-Phe-Lys-NH2,
INIP-D-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
IMA-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
INIP-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
TXM-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-Mrp-Phe-Lys-NH2,
Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-Thr-NH2,
His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2,
Cys-Tyr-GAB-D-Mrp-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2,
Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 или
D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве указанного соединения используют соединение, представленное
His-D-Trp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
His-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
His-Ala-D-Trp-Lys-Mrp-D-Phe-Lys-NH2,
His-D-Mrp-D-Lys-Mrp-D-Phe-Lys-NH2,
His-Ala-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2 или
His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2.
10. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве указанного соединения используют соединение, представленное
[S,S-спиро(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
[S,S-спиро(Pro-Leu)]-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
Tyr-[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-lle)]-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-HNH-(SО2CH3)-Phe-Lys-NH2,
HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2 или
ATAB-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2.
11. Соединение, выбранное из группы, включающей в себя
His-D-Trp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
His-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
His-Ala-D-Trp-Lys-Mrp-D-Phe-Lys-NH2,
His-D-Mrp-D-Lys-Mrp-D-Phe-Lys-NH2,
His-Ala-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2 или
His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2.
12. Соединение, выбранное из группы, включающей в себя
[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
Tyr-[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-lle)]-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
[S,S-cпиpo(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-HNH-(SО2CH3)-Phe-Lys-NH2,
HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2 или
ATAB-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2.
13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что оно представляет собой HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/192,406 | 1998-11-16 | ||
| US09/192,406 US6124263A (en) | 1998-11-16 | 1998-11-16 | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001116722A RU2001116722A (ru) | 2003-05-10 |
| RU2240133C2 true RU2240133C2 (ru) | 2004-11-20 |
Family
ID=22709509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001116722/14A RU2240133C2 (ru) | 1998-11-16 | 1999-11-11 | Способ снижения или ингибирования пролиферации онкогенных клеток и используемое в нем соединение (варианты) |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124263A (ru) |
| EP (1) | EP1131083B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002529512A (ru) |
| KR (1) | KR100704138B1 (ru) |
| CN (3) | CN100368014C (ru) |
| AR (1) | AR021286A1 (ru) |
| AT (1) | ATE258062T1 (ru) |
| BG (1) | BG105572A (ru) |
| BR (1) | BR9915390A (ru) |
| CA (1) | CA2350914A1 (ru) |
| CO (1) | CO5140111A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20011577A3 (ru) |
| DE (1) | DE69914365T2 (ru) |
| DK (1) | DK1131083T3 (ru) |
| ES (1) | ES2212650T3 (ru) |
| HK (1) | HK1040934A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0104374A3 (ru) |
| IL (1) | IL142858A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA01004689A (ru) |
| NO (1) | NO20012367L (ru) |
| NZ (1) | NZ511280A (ru) |
| PL (1) | PL347659A1 (ru) |
| PT (1) | PT1131083E (ru) |
| RU (1) | RU2240133C2 (ru) |
| SK (1) | SK6352001A3 (ru) |
| TR (1) | TR200101350T2 (ru) |
| TW (2) | TWI237565B (ru) |
| UA (1) | UA73100C2 (ru) |
| WO (1) | WO2000029011A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200103182B (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6211156B1 (en) * | 1999-11-10 | 2001-04-03 | Asta Medica A.G. | Peptides for treatment of erectile dysfunction |
| CU23157A1 (es) * | 2001-01-03 | 2006-07-18 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL |
| DE10112882A1 (de) * | 2001-03-15 | 2002-09-19 | Max Delbrueck Centrum | Verwendung von Tryptophan-Derivaten zur spezifischen zytostatischen Behandlung von Serotonin-produzierenden Tumoren |
| CA2446857A1 (en) * | 2001-05-10 | 2002-11-14 | Queensland University Of Technology | Reproductive cancer diagnosis and therapy |
| EP1312363A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue |
| TWI331922B (en) | 2002-08-09 | 2010-10-21 | Ipsen Pharma Sas | Growth hormone releasing peptides |
| WO2005027913A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue |
| US20050164952A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-07-28 | Vital Pharmaceuticals, Inc. | Delivery system for growth hormone releasing peptides |
| WO2007127457A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Ghrelin/growth hormone releasing peptide/growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof |
| CN101541341B (zh) | 2006-09-27 | 2013-06-05 | 益普生制药两合公司 | N末端取代的生长素释放肽类似物 |
| AU2008216789A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. | Method of treating cell proliferative disorders using growth hormone secretagogues |
| US8841257B2 (en) * | 2009-04-10 | 2014-09-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of STAT3 and uses thereof |
| US9724381B2 (en) | 2009-05-12 | 2017-08-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof |
| IT1399610B1 (it) * | 2010-01-28 | 2013-04-26 | Univ Milano Bicocca | Uso di agonisti e antagonisti dei recettori per i growth hormone secretagogues per la prevenzione e il trattamento di convulsioni ed epilessia |
| AU2020218272A1 (en) | 2019-02-08 | 2021-09-02 | United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Growth hormone-releasing hormone antagonists and uses thereof |
| JP2022542542A (ja) * | 2019-07-18 | 2022-10-05 | ユニバーシティー オブ マイアミ | サルコイドーシスを処置する方法での使用のためのｇｈｒｈアンタゴニスト |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU217636B (hu) * | 1989-04-26 | 2000-03-28 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Szomatosztatin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
| IT1240643B (it) * | 1990-05-11 | 1993-12-17 | Mediolanum Farmaceutici Spa | Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano |
| US5385682A (en) * | 1990-05-15 | 1995-01-31 | Exxon Research & Engineering Co. | Grease composition |
| MD1591B2 (ru) * | 1993-08-09 | 2001-01-31 | Biomeasure, Inc. | Терапевтические производные пептидов |
| US5550212A (en) * | 1993-12-17 | 1996-08-27 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Analogues of hGH-RH(1-29)NH2 having antagonistic activity |
| US5807985A (en) * | 1996-06-11 | 1998-09-15 | Deghenghi; Romano | Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
| US6063796A (en) * | 1997-04-04 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
-
1998
- 1998-11-16 US US09/192,406 patent/US6124263A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-28 CO CO99068206A patent/CO5140111A1/es unknown
- 1999-11-11 IL IL14285899A patent/IL142858A0/xx unknown
- 1999-11-11 ES ES99955974T patent/ES2212650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 CN CNB2006100998244A patent/CN100368014C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 DE DE69914365T patent/DE69914365T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 CZ CZ20011577A patent/CZ20011577A3/cs unknown
- 1999-11-11 BR BR9915390-4A patent/BR9915390A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 DK DK99955974T patent/DK1131083T3/da active
- 1999-11-11 WO PCT/EP1999/008662 patent/WO2000029011A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-11 CA CA002350914A patent/CA2350914A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-11 MX MXPA01004689A patent/MXPA01004689A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 JP JP2000582057A patent/JP2002529512A/ja active Pending
- 1999-11-11 HU HU0104374A patent/HUP0104374A3/hu unknown
- 1999-11-11 NZ NZ511280A patent/NZ511280A/xx unknown
- 1999-11-11 RU RU2001116722/14A patent/RU2240133C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 KR KR1020017006163A patent/KR100704138B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 PT PT99955974T patent/PT1131083E/pt unknown
- 1999-11-11 CN CNB200410045995XA patent/CN1277840C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 TR TR2001/01350T patent/TR200101350T2/xx unknown
- 1999-11-11 EP EP99955974A patent/EP1131083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 SK SK635-2001A patent/SK6352001A3/sk unknown
- 1999-11-11 PL PL99347659A patent/PL347659A1/xx unknown
- 1999-11-11 AT AT99955974T patent/ATE258062T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 CN CNB998133612A patent/CN1200726C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 UA UA2001064044A patent/UA73100C2/uk unknown
- 1999-11-16 AR ARP990105814A patent/AR021286A1/es unknown
- 1999-11-30 TW TW088117984A patent/TWI237565B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 TW TW094111886A patent/TWI263642B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-19 ZA ZA200103182A patent/ZA200103182B/en unknown
- 2001-05-14 NO NO20012367A patent/NO20012367L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-06-07 BG BG105572A patent/BG105572A/xx unknown
-
2002
- 2002-04-12 HK HK02102769.3A patent/HK1040934A1/zh unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ХОЛОДОВ Л.Е., ЯКОВЛЕВ В.П. Клиническая фармакокинетика. - М.: Медицина, 1985, с.84, 98, 160, 191, 391. БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993, т. 1, с.43-47. Краткий курс молекулярной фармакологии. /Под ред. П.В.Сергеева. - М., 1975, с.10. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2240133C2 (ru) | Способ снижения или ингибирования пролиферации онкогенных клеток и используемое в нем соединение (варианты) | |
| US8377865B2 (en) | Growth hormone releasing peptides | |
| US6967237B2 (en) | Ghrelin analogs | |
| US5932548A (en) | Lysine containing peptides for treatment of heart disease | |
| KR100369104B1 (ko) | 성장호르몬의유리를촉진하는2-알킬트립토판함유-올리고펩티드화합물 | |
| US7250399B2 (en) | Compounds having growth hormone releasing activity | |
| US20050245457A1 (en) | Pseudopeptides growth hormone secretagogues | |
| AU768516B2 (en) | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists | |
| EP1756142B1 (en) | Pseudopeptides growth hormone secretagogues | |
| KR101202242B1 (ko) | 그렐린 유사체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081112 |