[go: up one dir, main page]

SK6352001A3 - Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists - Google Patents

Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK6352001A3
SK6352001A3 SK635-2001A SK6352001A SK6352001A3 SK 6352001 A3 SK6352001 A3 SK 6352001A3 SK 6352001 A SK6352001 A SK 6352001A SK 6352001 A3 SK6352001 A3 SK 6352001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
lys
mrp
trp
phe
ala
Prior art date
Application number
SK635-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Giampiero Muccioli
Mauro Papotti
Ezio Ghigo
Romano Deghenghi
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of SK6352001A3 publication Critical patent/SK6352001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu na zníženie proliferácie nádorových buniek podaním peptidov uvoľňujúcich rastový hormón a jeho antagonistov.
Doterajší stav techniky
Sekrécia rastového hormónu (GH) je regulovaná dvoma hypotalamickými peptidmi: hormónom uvoľňujúcim GH (GHRH), ktorý stimuluje uvoľňovanie GH, a somatostatinom, ktorý má inhibičné účinky. V posledných niekoľkých rokoch niekoľko výskumníkov preukázalo, že sekrécia GH môže byť tiež stimulovaná syntetickými oligopeptidmi označovanými ako peptidy uvoľňujúce GH (GHRP), ako je hexarelin a rôzne analógy hexarelinu (Chigo et al., European Journal of Endocrinology, 136: 445-460, 1997). Tieto zlúčeniny pôsobia mechanizmom, ktorý je odlišný od mechanizmu GHRH (C.Y.Bowers, v Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues, ed. B.Bercu and R.F.Walker, str. 9-28, Springer-Verlag, New York, 1996) a interagujú so špecifickými receptormi lokalizovanými v hypotalame a hypofýze ((a) G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157 : 99106, 1998; (b) G. Muccioli, Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans, Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Spain, 1998). Nedávno bolo preukázané, že receptory pre GHRP sú prítomné nie len v hypotalamohypofyzárnom systéme, ale aj v rôznych iných ľudských tkanivách, ktoré nie sú asociované s uvoľňovaním GH (G. Muccioli et al., pozri hore (a)).
GHRP a ich antagonisty sú opísané, napríklad, v nasledujúcich publikáciách: C.Y. Bowers, hore; R. Deghenghi, Growth Hormone Releasing Peptides, tamtiež, 1996, str. 85102; R. Deghenghi et al., Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone, J. Ped. End. Metab., 8, str. 311-313, 1996; R. Deghenghi, The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues, Acta Paediatr. Suppl., 423, str. 85-87, 1997; K. Veeraraganavan et al., Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes, Life Sci., 50, str. 1149-1155, 1992; a T. C. Somers et al., Low Molecular Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues, WO 96/15148 (23.5. 1996).
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka spôsobu na liečbu nádoru cicavca, pri ktorom je cicavcovi potrebujúcemu takú liečbu podané účinné množstvo peptidu uvoľňujúceho rastový hormón (GHRP) alebo jeho antagonisty. Alternatívne môžu byť zlúčeniny použité v spôsobe podľa predkladaného vynálezu definované ako činidlá podporujúce sekréciu rastového hormónu alebo ich antagonisty. Dávka týchto zlúčenín je účinná na zníženie alebo inhibíciu proliferácie nádorových buniek u cicavca. V alternatívnom rozpracovaní sú tieto zlúčeniny charakteristické tým, že odstraňujú rádioaktívny markér i25I-Tyr-Ala-His-D-MrpAla-Trp-D-Phe-Lys-NH2 (125I-Tyr-Ala-Hexarelin) z nádorového tkaniva u cicavca. Opísané zlúčeniny sa viažu na nádorové tkanivo a bolo zistené, že pôsobia po podaní na špecifické receptory, čo spôsobuje zníženie počtu nádorových buniek. Výhodne sú liečenými nádormi nádory pľúc, prsníka, štítnej žľazy alebo pankreasu.
Hore uvedené zlúčeniny zahŕňajú niektoré známe zlúčeniny (pozri hore), ale ostatné zlúčeniny použiteľné v predkladanom vynáleze neboli skôr publikované a obsahujú spirolaktam, bicyklickú alebo tricyklickú peptidomimetickú jednotku.
Spoločným rysom všetkých zlúčenín podía predkladaného vynálezu je to, že obsahujú aspoň jednu lyzinovú jednotku.
Podrobný opis výhodných rozpracovaní
V tomto opise sú použité nasledujúce skratky: D znamená dextro-enantiomér, GH je rastový hormón, Mrp je 2-Metyl-Trp, IMA je imidazolylacetyl, GAB je γ-amino-butyryl, INIP je izopekotinyl, AIB je amino-izobutyryl, Nal is β-naftylalanin, TXM je tranexamyl, tzn. 4-(aminometyl)-cyklohexánkarbonyl, DHNH je D-l,2,3,4,5,6-hexahydro-norharman-3-karboxylát, HAIC je (2S,5S)-5-amino-l,2,4,5,6,7-hexahydro-azepino(3,2,1-hi]indol-4-on-2-karboxylát, ATAB je 2-R-(2β,5β,8β)-8-amino-7-oxo-4-tia-l-aza-bicyklo[3.4.0]nonan-2-karboxylát, a Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu a íle sú aminokyseliny alanin, lyzin, fenylalanin, tryptofán, histidin, treonin, cystein, tyrozin, leucin a izoleucin, v príslušnom poradí.
V jednom rozpracovaní vynálezu sú zlúčeninami vhodnými na podanie zlúčeniny všeobecného vzorca I:
AA1 -AA2-AA3-AA4-Ly s-R (I) kde
AA1 znamená
IMA, GAB, INIP, TXM, AIB,
His-D-Trp-, His-D-Mrp,
Thr-D-Trp,
Thr-D-Mrp,
D-Thr-D-Trp,
D-Thr-D-Mrp, D-Ala-D-Nal,
IMA-D-Mrp,
Tyr-GAB, Ala-His-Trp,
IMA-D-Trp,
D-Thr-His-D-Trp, D-Thr-His-D-Mrp, CysAla-His-D-Mrp, Tyr-Ala-His-D-Trp, TyrAla-His-D-Mrp, D-Ala-D-Trp alebo D-Ala-D-Mrp;
AA2 znamená Ala, D-Nal, D-Lys, D-Mrp alebo Trp;
AA3 znamená D-Trp, D-Nal, D-Trp, Mrp, D-Mrp, Phe alebo D-Phe;
AA4 znamená D-Trp, Mrp, D-Mrp, Phe alebo D-Phe; a
R znamená -NH2, Thr-NH2 alebo D-Thr-NH2.
Výhodné sú zlúčeniny obsahujúce D-Mrp jednotku.
V inom výhodnom rozpracovaní patrí medzi vhodné zlúčeniny tie, ktoré sú opísané v US patentovej prihláške č. 09/089954, podanej 3.6.1998. Tieto zlúčeniny sú peptidy všeobecného vzorca (II):
A - B - D-Mrp - C - E (II) kde
A znamená H alebo Tyr;
B znamená spirolaktám všeobecného vzorca (III):
(III) kde R1 znamená H alebo Tyr; R2 znamená vedlajší reťazec akejkoľvek prirodzenej aminokyseliny; a konfigurácia v * je (R), (S) alebo ich zmes; alebo tricyklická zlúčenina vzorca (IV) :
(IV) kde R3 znamená H alebo Tyr a konfigurácia v * je (R), (S) alebo ich zmes; alebo bicyklická zlúčenina všeobecného vzorca (V):
kde R4 znamená H alebo Tyr a konfigurcáia v * je (R), (S) alebo ich zmes;
D-Mrp je dextro-2-metyl-Trp;
C je Trp-Phe-Lys, D-Trp-Phe-Lys, Mrp-Phe-Lys, D-Mrp-Phe
Lys, Trp-Lys, D-Trp-Lys, Mrp-Lys, D-Mrp-Lys, Ala-Trp-D-PheLys, Ala-Mrp-D-Phe-Lys, Ala-D-Mrp-D-Phe-Lys, D-Lys-Trp-DPhe-Lys, D-Lys-Mrp-D-Phe-Lys; D-Lys-D-Mrp-D-Phe-Lys, alebo tricyklická zlúčenina všeobecného vzorca (VI):
(VI) kde R5 znamená H alebo SO2Me a konfigurácia v * je (R), (S) alebo ich zmes; a
E znamená Lys-NH2 alebo -NH2, s podmienkou, že E je
Lys-NH2, keď C je tricyklická zlúčenina vzorca (VI) definovaná hore.
V predkladanom vynáleze bolo zistené, že ako zlúčeniny uvoľňujúce GH, tak zlúčeniny neuvoľňujúce GH, sú použiteľné na liečbu nádorov. Výhodne je nádorom liečeným spôsobom podľa predkladaného vynálezu nádor pľúc, prsníka, štítnej žľazy alebo podžalúdkovej žľazy.
Medzi výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvoľňujúce GH patrí:
His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2, D-Thr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, IMA-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
IMA-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2,
D-Ala-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
INIP-D-Nal-D-Nal-Phe-Lys-NH2,
INIP-D-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
IMA-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
INIP-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
TXM-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-Mrp-Phe-Lys-NH2,
Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-Thr-NH2,
His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2,
GAB-D-Mrp-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2,
Cys-Tyr-GAB-D-Mrp-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2,
Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, a
D-Ala~D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, zatiaľ čo medzi výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I neuvoľňujúce GH patrí:
His-D-Trp-D-LYs-Trp-D-Phe-LYs-NH2,
His-D-Mrp-D-LYs-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
His-Ala-D-Trp-Lys-Mrp-D-Phe-LYs-NH2r
His-D-Mrp-D-LYs-Mrp-D-Phe-Lys-NH2,
His-Ala-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2,
His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2.
Medzi výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (II) patrí:
[S,S-spiro(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Trp-Phe~Lys-NH2, [S,S-spiro(Pro-Leu)]-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2, [S,S-spiro(Pro-Leu)]-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, [S,S-spiro(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
Tyr-[S,S-spiro(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, [S,S-spiro(Pro-Ile)j-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, [Sf S-spiro (Pro-Leu) ] -D-Mrp-D-HNH- (SO2CH3) -Phe-Lys-NH2,
HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-LYs-NH2, a
ATAB-D-Mrp-D-LYS-Trp-D-Phe-LYs-NH2, kde S,S-spiro(Pro-Leu) a S,S-spiro(Pro-Ile) je 4-metyl-2S[6'-oxo- (5 ' -S) 1', 7 ' -diazaspiro[4,4 ] nonan-7 ' -yl] pentanoát a 3-metyl-2S [ 6 ' -oxo- (5 ' -S) 1', 7 ' -diazaspiro[4,4] nonan-7'-yl]pentanoát, v príslušnom poradí.
Tieto jednotky majú vzorec (III):
kde R1 je H a R2 je vedľajší reťazec Leu alebo íle (pozri P.
Ward et al., J. Med. Chem. 33: 1848 (1990). Tricyklická zlúčenina HNH sa pripraví bežnou hydrogenáciou príslušnej tetrahydro-norharman-3-karboxylovej kyseliny vzorca (VII):
z^xl^C02H
í n X/ l[ —n'h (VII)
H
Jednotky vzorcov (III), (IV), (V) a (VI) vytvárajú
peptidomimetické jednotky, ktoré sú výhodné v tom, že sa
skladajú do konfigurácie β-závitov a tak napodobujú prirodzené aminokyseliny.
Pokiaľ je to žiadúce, môžu byť použité farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín. Medzi také soli patria adičné soli s organickými a anorganickými kyselinami, ako je hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, síran, acetát, jantaran, askorbát, vínan, glukonát, benzoát, jablčnan, fumarát, stearan alebo pamoát.
Všetky zlúčeniny môžu byť syntetizované bežnými spôsobmi používanými v peptidovej chémii, ako je syntéza v pevnej fáze, ako je opísaná v E. Atherton and R.C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis, IRL Press at Oxford University Press, 1989, syntéza v kvapalnej fáze, ako je opísaná napríklad v J. Jones, v The Chemical Synthesis of Peptides, Claredon Press, Oxford, 1994, alebo kombináciou spôsobov syntézy v pevnej a v kvapalnej fáze, ako sú v odbore známe.
Syntéza na pevnej fáze začína od C-konca zlúčenín. Vhodný východiskový materiál môže byť pripravený, napríklad, naviazaním vybranej chránenej α-aminokyseliny na chlórmetylovanú živicu, hydroxymetylovanú živicu, benzhydrylamínovú živicu (BHA) alebo na para-metyl-benzhydrylamínovú živicu (pMe-BHA). Jednou dostupnou chlórmetylovanou živicou je BIOBEADS SX1 od BioRad Laboratories, Richmond, Kalifornia. Príprava hydroxymetylovanej živice je opísaná v Bodansky et al., Chem. Ind. (London) , 38: 15997 (1996). BHA živica je opísaná v Pietta a Marshall, Chem. Comm. 650. 1970, a je komerčne dostupná od Penisula Laboratories Inc., Belmont, Kalifornia.
Po počiatočnom pripojení môže byť chrániaca skupina aaminokyseliny odstránená pomocou rôznych kyslých činidiel, ako je kyselina trifluóroctová (TFA) alebo kyselina chlorovodíková (HC1), rozpustených v organických rozpúšťadlách pri teplote okolia. Po odstránení chrániacej skupiny α-aminokyseliny môžu byť ďalšie chránené prirodzené aminokyseliny alebo karboxylové kyseliny zodpovedajúce všeobecným vzorcom III, IV, V a IV, ktoré tiež vytvárajú aminokyseliny, naviazané postupne v požadovanom poradí. Každá chránená aminokyselina všeobecne reaguje v približne trojnásobnom nadbytku pri použití vhodnej aktivačnej skupiny pre karboxyl, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo diizopropylkarbodiimid (DIC) rozpustený, napríklad, v dichlórmetáne (CH2C12) , dimetylformamide (DMF) alebo ich zmesi. Po získaní požadovanej amínokyselinovej sekvencie sa požadovaná zlúčenina odštiepi z živice reakciou s činidlom ako je fluorovodík (HF), ktoré štiepia nie len zlúčeninu od živice, ale tiež chrániacej skupiny vedľajších reťazcov.
Keď je použitá chlórmetylovaná živica, koncovú tak reakcia s HF vedie k vzniku zlúčeniny, ktorá má kyslú skupinu a ktorá je prítomná vo voľnej forme. Keď je použitá BHA alebo p-Me-BHA živica, tak vedie reakcia s HF priamo k tvorbe zlúčeniny, ktorá má koncovú amidovú skupinu a ktorá je prítomná vo voľnej forme.
Lieky použiteľné na liečbu nádorov u cicavcov, vrátane ľudí, môžu obsahovať zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo kombináciu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, voliteľne v zmesi s nosičom, prísadou, vehikulom, riedidlom, matricou alebo poťahom oneskorujúcim uvoľňovanie. Príklady takých nosičov, prísad, vehikúl a riedidiel sú uvedené v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990.
Akákoľvek zlúčenina podľa predkladaného vynálezu môže byť spracovaná odborníkom v odbore tak, aby bol získaný liek vhodný na parenterálne, bukálne, rektálne, vaginálne, transdermálne, pulmonálne alebo orálne podanie.
Typ prostriedku obsahujúceho zlúčeninu môže byť vybraný podľa požadovanej rýchlosti podania. Napríklad, pokiaľ majú byť zlúčeniny podané rýchlo, tak je vhodné nazálne alebo intravenózne podanie.
Lieky môžu byť podané cicavcom, vrátane ľudí, v terapeuticky účinnej dávke, ktorá môže byť ľahko určená odborníkom v odbore a ktorá závisí od druhu, veku, pohlavia a hmotnosti liečeného pacienta alebo jedinca, rovnako ako od spôsobu podania. Napríklad, u človeka je pri intravenóznom podaní výhodná dávka v rozmedzí od približne 1 pg do približne 25 pg zlúčeniny na kg telesnej hmotnosti. Pri orálnom podaní sú zvyčajne nutné vyššie dávky. Napríklad, u človeka je pri orálnom podaní výhodná dávka v rozmedzí od približne 30 pg do približne 1000 pg zlúčeniny na kg telesnej hmotnosti. Presná dávka môže byť ľahko určená empiricky podľa hore uvedeného opisu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú účinnosť najvýhodnejších zlúčenín použitých v protinádorovej liečbe podľa predkladaného vynálezu.
1. Materiály a metódy (a) Chemické činidlá
Hexarelin (His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2), Ala-Hexarelin (Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) , Tyr-Ala-Héxarelin (TyrAla-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) , MKO677 (N-[1(R)([1,2-dihydro-l-metánsulfonylspiro-(3H-indol,3,4’-piperidin)-1'yl]-2- (fenylmetoxy)etyl]-2-amino-metylpropánamidmetánsulfonát), EP80317 (HAICD-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2) a D-(Lys)3-GHRP6 (His-DTrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2) boli zakúpené od Europeptides (Argenteuil, Francia). Ľudský GHRH (GHRH 1-44) a somatostatin (somatostatin 1-14) boli zakúpené od Bachem (Bubendorf, Švajčiarsko). Ľudský rekombinantný epidermálny rastový faktor (EGF) a všetky činidlá pre tkanivové kultúry boli zakúpené od Sigma Chemical Co. {St. Louis, MO, USA). 3Htymidín bol zakúpený od Pharmacia-Amersham Itália (Milan,
Italy).
(b) Ľudské tkanivá
Chirurgicky získané vzorky nádorov boli získané od Department of Biomedical Sciences and Human Oncology (Division of Pathology) University of Turín. Fragmenty nádorov susediace s fragmentmi použitými na histopatologickú diagnózu boli ihneď zmrazené pri -80°C a boli uskladnené na 2 až 60 mesiacov do spracovania na väzbové testy. Boli použité vzorky 13 invazívnych karcinómov prsníka (10 duktálnych a 3 lobulárne), 14 neendokrinných karcinómov pľúc (5 spinocelulárnych a 9 adenokarcinómov), 11 endokrinných nádorov plúc, 9 endokrinných nádorov podžalúdkovej žľazy a 12 karcinómov štítnej žľazy (7 folikulárnych a 5 medulárnych). Paralelne s jednotlivými nádormi boli tiež analyzované normálne tkanivá príslušných orgánov.
(c) Nádorové bunkové línie
Bunky ľudského karcinómu plúc (CaLul), T47D a MDA-MB231, v príslušnom poradí, estrogén-dependentné a independentné bunkové línie karcinómu prsníka boli získané od ATCC (Rockville, MD, USA). Bunky boli bežne kultivované v bankách s objemom 25 cm3 pri 37°C, 5% CO2 a 95% vlhkosti v RPMI doplnenom 10% FCS, penicilín-streptomycínom a fungizónom. Po dosiahnutí subkonfluentného stavu sa bunky odlúčili od banky trypsínom/EDTA.
(d) GHRP receptorový test
GHRP receptory sa merali na membránach nádorových buniek spôsobom opísaným v G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157: 99-106, 1998, pri použití 125I-Tyr-AlaHexarelinu ako ligandu. Špecifická väzba sa vyrátala ako rozdiel medzi väzbou za neprítomnosti a v prítomnosti nadbytku neznačeného Tyr-Ala-Hexarelinu a vyjadrila sa ako percento pridanej rádioaktivity. Saturačné testy a testy kompetitívnej väzby sa analyzovali pri použití Graph/AD Prism 2 programu (GraphPAD Software, San Diego, CA, USA).
(e) Testy bunkovej proliferácie
Syntéza DNA sa hodnotila podľa inkorporácie 3H-tymidínu, ako je opísané v G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 153: 365-371, 1997. Bunky bez prísunu živín sa inkubovali s médiom samotným (bazálny test) alebo s EGF (1 ng/ml) za neprítomnosti alebo prítomnosti rôznych koncentrácií (od 108 do 10‘6 mol/l) Hexarelinu, Ala-Hexarelinu, Tyr-Ala-Hexarelinu, MK0677, (D-Lys)3-GHRP6 alebo EP80317. Po inkubácii počas 20 hodín sa pridal 3H-tymidín a inkubácia pokračovala počas ďalších 4 hodín. Potom sa inkubácia ukončila a bunky sa odobrali na filtračné prúžky zo skleneného vlákna. Inkorporácia 3H-tymidínu sa merala scintilačným počítačom.
Testy bunkovej proliferácie sa vykonali spôsobom opísaným v P.Cassoni et al., Virchows Archív, 425: 467-472, 1994. Bunky sa umiestnili trojmo do 24-jamkových platní v hustote 5000-10000 buniek/jamku. 24 hodín po vložení na platne sa vymenilo médium. Pridal sa Hexarelin alebo Ala-Hexarelin v koncentrácii 10-8 až 10-6 mol/l. Médium sa menilo každých 48 hodín. Bunky sa odčítali v 48 a 72 alebo 96 hodine testu v dvojito slepej analýze dvoma nezávislými hodnotiteľmi pri použití hemocytometru.
(f) Štatistická analýza
Údaje boli vyjadrené ako priemery (obr. 1 a 2) alebo priemery ± SEM (obr. 3 až 7), pokial to nie je uvedené inak. Štatistická významnosť bola určená pri použití Mann-Whitneyho testu (obr. 1 až 3) alebo jednocestnou ANOVA (obr. 4 až 7). Všetky pokusy boli vykonané aspoň trikrát.
2. Výsledky (a) Identifikácia receptorov pre GHRP a ich antagonistov v rôznych ľudských nádoroch
Obr. 1 znázorňuje distribúciu väzby rádioaktívne značeného Tyr-Ala-Hexarelinu na membrány z rôznych endokrinných a neendokrinných ľudských nádorov rôzneho pôvodu (* p < 0,01 vzhľadom na príslušné nenádorové tkanivo). Neendokrinné nádory pľúc a prsníka, rovnako ako endokrinné karcinómy podžalúdkovej žľazy a štítnej žľazy (folikulárne), vykazujú medián špecifickej väzby, ktorý je významne vyšší ako v príslušných nenádorových normálnych tkanivách. Naopak, žiadny rozdiel v hodnote špecifickej väzby nebol pozorovaný medzi normálnym tkanivom a endokrinnými nádory pľúc alebo štítnej žľazy (medulárnymi).
(b) Biochemické charakteristiky receptorov pre GHRP a ich antagonistov
Na stanovenie toho, či väzba 125I-Tyr-Ala-Hexarelinu na nádorové membrány vykazuje vlastnosti typické pre interakciu ligand-receptor sa podrobnejšie skúmala väzba rádioaktívne značeného činidla v neendokrinnom karcinóme pľúc, ktorý mal najvyššiu hodnotu špecifickej väzby. Obr. 2 ukazuje väzbu 125i14
Tyr-Ala-Hexarelinu na nádorové membrány ako funkciu stúpajúcich koncentrácii rádioligandu. Tento pokus ukázal dôkazy saturovateľnej špecifickej väzby a Scatchardova analýza (horný panel) ukázala na prítomnosť jedinej triedy vysoko afinitných miest.
Špecifickosť väzby 125I-Tyr-Ala-Hexarelinu bola určená stanovením schopnosti rôznych zlúčenín súťažiť o väzbu na väzbové miesta na nádorových bunkách (pozri obr. 3). Väzba rádioligandu bola inhibovaná spôsobom závislým od dávky pri použití Hexarelinu, Ala-Hexarelinu, Tyr-Ala-Hexarelinu a antagonistov GHRP, ako je D-(Lys)3-GHRP6 a EP80317, (amino azepino-indol)3-D-(Lys)3 derivátu Hexarelinu, ktorý neuvoľňuje GH pri novorodených potkanoch. Zanedbateľná inhibícia bola pozorovaná v prítomnosti MK0677, nepeptidového GHRP mimetika, ktoré sa viaže na hypofyzárne GHRP receptory. Naopak, žiadna kompetícia nebola pozorovaná v prítomnosti GHRH alebo somatostatinu.
(c) Efekt GHRP a ich antagonistov na inkorporáciu 3H-tymidínu
Hexarelin v koncentrácii 10-6 mol/l bol schopný inhibovať ako bazálnu, tak EGF-stimulovanú inkorporáciu 3H-tymidínu v bunkách ľudského karcinómu pľúc (pozri obr. 4; *p<0,05, **p<0,01 vs. kontrola). Tento antiproliferatívny účinok bol pozorovaný také vtedy, keď boli bunky inkubované v prítomnosti 10’6 mol/l Ala-Hexarelinu, Tyr-Ala-Hexarelinu alebo GHRP antagonistov, ako je (D-Lys)3-GHRP6 a EP80317. naopak, slabá inhibícia bola pozorovaná v prítomnosti MK0677. Pokusy pri použití stúpajúcich koncentrácií Ala-Hexarelinu, Tyr-AlaHexarelinu, (D-Lys) 3-GHRP6 a EP80317 (pozri obr. 5) ukázali, že tieto zlúčeniny inhibujú proliferatívne účinky EGF na bunky ľudského karcinómu pľúc spôsobom závislým od dávky. Hodnota EC50 bola 5,6 x 10-8 mol/l pre EP80317, 6, 5 x 10'8 mol/l pre
Tyr-Ala-Hexarelin, 8 x 10’8 mol/l pre Hexarelin, 9 x 10~8 mol/l pre (D-Lys)3-GHRP6 a 1 x 10'7 pre Ala-Hexarelin.
(d) Efekt GHRP na bunkový rast
V bunkách ľudského karcinómu pľúc spôsobuje Hexarelin pri koncentrácii 10-8 mol/l štatisticky významné zníženie počtu buniek v porovnaní s kontrolou (-47%) iba po 96 hodinách. Tento efekt sa ďalej zvyšuje pri koncentrácii 10'7 mol/l a 10-6 mol/l a bol pozorovaný pri všetkých testovaných koncentráciách (pozri obr. 6; **p<0,001; ***p<0,0001 vs. kontrola).
V T47D bunkách ľudského karcinómu prsníka spôsobuje Hexarelin pri koncentrácii 10-8 mol/l štatisticky významné zníženie počtu buniek v porovnaní s kontrolou (-54%) iba po 96 hodinách. Tento efekt sa ďalej zvyšuje pri koncentrácii 10'7 mol/l a 10”6 mol/l a bol pozorovaný pri všetkých testovaných koncentráciách (pozri obr. 7a; **p<0,001; ***p<0,0001 vs. kontrola). Podobný antiproliferativny efekt vykazuje na tieto nádorové bunky tiež Ala-Hexarelin (pozri obr. 7b; **p<0,001; ***p<0,0001 vs. kontrola).
V MDA-MB231 bunkách ľudského karcinómu prsníka spôsobuje Hexarelin pri koncentrácii 10“8 mol/l štatisticky významné zníženie počtu buniek v porovnaní s kontrolou (-33%) iba po 72 hodinách. Tento efekt sa ďalej zvyšuje pri koncentrácii 10”7 mol/l a 10'6 mol/l a bol pozorovaný pri všetkých testovaných koncentráciách (pozri obr. 8a; *p<0,01; **p<0,001; *** p<0,0001 vs. kontrola). Podobný antiproliferativny efekt vykazuje na tieto nádorové bunky tiež Ala-Hexarelin (pozri obr. 8b; *p<0,01; **p<0,001; *** p<0,0001 vs. kontrola).
Tieto výsledky demonštrujú, že syntetické peptidy uvoľňujúce rastový hormón a ich antagonisty inhibujú rast ľudských nádorových buniek in vitro. Antiproliferativny efekt je sprostredkovaný špecifickým receptorom.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Peptid uvoľňujúci rastový hormón alebo jeho antagonista v množstve účinnom na redukciu alebo inhibíciu proliferácie nádorových buniek na použitie na liečbu nádoru u cicavca.
  2. 2. Peptid uvoľňujúci rastový hormón alebo jeho antagonista na použitie podľa nároku 1, kde nádorom je nádor pľúc, prsníka, štítnej žľazy alebo podžalúdkovej žľazy.
  3. 3. Činidlo podporujúce sekréciu rastového hormónu alebo jeho antagonista v množstve účinnom na redukciu alebo inhibíciu proliferácie nádorových buniek na použitie na liečbu nádoru u cicavca.
  4. 4. Činidlo podporujúce sekréciu rastového hormónu alebo jeho antagonista na použitie podľa nároku 3, kde nádorom je pľúc, prsníka, štítnej žľazy alebo podžalúdkovej žľazy.
  5. 5. Peptid uvoľňujúci rastový hormón alebo jeho antagonista v množstve účinnom na redukciu alebo inhibíciu proliferácie nádorových buniek na použitie pri liečbe nádoru, ktorý obsahuje receptor pre činidlo podporujúce sekréciu rastového hormónu, u cicavca.
  6. 6. Peptid uvoľňujúci rastový hormón alebo jeho antagonista na použitie podľa nároku 5, kde nádorom je nádor pľúc, prsníka, štítnej žľazy alebo podžalúdkovej žľazy.
  7. 7. činidlo podporujúce sekréciu rastového hormónu alebo jeho antagonista v množstve účinnom na redukciu alebo inhibíciu proliferácie nádorových buniek na použitie pri liečbu nádoru, ktorý obsahuje receptor pre činidlo podporujúce sekréciu rastového hormónu, u cicavca.
  8. 8. Činidlo podporujúce sekréciu rastového hormónu alebo jeho antagonista na použitie podlá nároku 7, kde nádorom je nádor plúc, prsníka, štítnej žlazy alebo podžalúdkovej žlazy.
  9. 9. Zlúčenina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej:
    (a) zlúčeniny všeobecného vzorca I:
    AA1-AA2-AA3-AA4-Lys-R (I) kde
    AA1 znamená IMA, GAB, INIP, TXM, ΑΙΒ, His-D-Trp-, His-D-Mrp, Thr-D-Trp, Thr-D-Mrp, D-Thr-D-Trp, D-Thr-D-Mrp, D-Ala-D-Nal, IMA-D-Trp, IMA-D-Mrp, D-Thr-His-D-Trp, D-Thr-His-D-Mrp, CysTyr-GAB, Ala-His-Trp, Ala-His-D-Mrp, Tyr-Ala-His-D-Trp, TyrAla-His-D-Mrp, D-Ala-D-Trp alebo D-Ala-D-Mrp;
    AA2 znamená Ala, D-Nal, D-Lys, D-Mrp alebo Trp;
    AA3 znamená D-Trp, D-Nal, D-Trp, Mrp, D-Mrp, Phe alebo D-Phe;
    AA4 znamená D-Trp, Mrp, D-Mrp, Phe alebo D-Phe; a
    R znamená -NH2, Thr-NH2 alebo D-Thr-NH2; a (b) zlúčeniny všeobecného vzorca II:
    A - B - D-Mrp - C - E (II) kde
    A znamená H alebo Tyr;
    B znamená spirolaktám všeobecného vzorca III:
    (III) kde R1 znamená H alebo Tyr; R2 znamená vediajší reťazec akejkolvek prirodzenej aminokyseliny; a konfigurácia v * je (R), (S) alebo ich zmes; alebo tricyklické zlúčenina vzorca IV:
    kde ich
    R3 znamená H alebo Tyr zmes; alebo bicyklická a konfigurácia v zlúčenina vzorca * je
    V:
    (IV) (R), (S) alebo (V)
    R4 znamená H alebo Tyr zmes;
    kde ich
    D-Mrp je dextro-2-metyl-Trp;
    ia v * ίθ (R), (S) alebo
    C je Trp-Phe-Lys, D-Trp-Phe-Lys, Mrp-Phe-Lys, D-Mrp-Phe
    Lys, Trp-Lys, D-Trp-Lys, Mrp-Lys, D-Mrp-Lys, Ala-Trp-D-Phe Lys, Ala-Mrp-D-Phe-Lys, Ala-D-Mrp-D-Phe-Lys, D-Lys-Trp-DPhe-Lys, D-Lys-Mrp-D-Phe-Lys; D-Lys-D-Mrp-D-Phe-Lys, alebo tricyklické zlúčenina vzorca VI:
    CO.
    (VI) kde R5 znamená H alebo SO2Me a konfigurácia v * je (R), (S) alebo ich zmes; a
    E znamená Lys-NH2 alebo -NH2, s podmienkou, že E je Lys-NH2, keď C je tricyklické zlúčenina vzorca VI definovaná hore v množstve terapeuticky účinnom na redukciu alebo inhibíciu proliferácie nádorových buniek na použitie na liečbu nádoru u cicavca.
  10. 10. Zlúčenina, ktorou je His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2, D-Thr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, IMA-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, IMA-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2> D-Ala-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, INIP-D-Nal-D-Nal-Phe-Lys-NH2, INIP-D-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2, IMA-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, INIP-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, TXM-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-Mrp-Phe-Lys-NH2, Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-Thr-NH2, His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2, Cys-Tyr-GAB-D-Mrp-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2, Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 alebo D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, na použitie podlá nároku 9.
  11. 11. Zlúčenina, ktorou je
    His-D-Trp-D-LYs-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
    His-D-Mrp-D-LYs-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
    His-Ala-D-Trp-Lys-Mrp-D-Phe-Lys-NH2,
    His-D-Mrp-D-LYs-Mrp-D-Phe-Lys-NH2,
    His-Ala-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2, His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2, na použitie podľa nároku 9.
  12. 12. Zlúčenina, ktorou je [S,S-spiro(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, [S,S-spiro(Pro-Leu)]-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2, [s,S-spiro(Pro-Leu)]-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, [S,S-spiro(Pro-Leu)J-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
    Tyr-[S,S-spiro(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, [S,S-spiro(Pro-íle)]-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, [S,S-spiro(Pro-Leu)]-D-Mrp-D-HNH-(SO2CH3)-Phe-Lys-NH2,
    HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-LYs-NH2, alebo ATAB-D-Mrp-D-LYS-Trp-D-Phe-LYs-NH2, na použitie podľa nároku 9.
  13. 13. Zlúčenina na použitie podľa nároku 9, kde nádorom je nádor pľúc, prsníka, štítnej žľazy alebo podžalúdkovej žľazy.
  14. 14. Zlúčenina na použitie podľa nároku 13, ktorá po podaní cicavcovi odstraňuje rádioaktívny markér 125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 z nádorového tkaniva uvedeného cicavca.
  15. 15. Zlúčenina na použitie podľa nároku 2, ktorá po podaní cicavcovi odstraňuje rádioaktívny markér 125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 z nádorového tkaniva uvedeného cicavca.
  16. 16. Zlúčenina na použitie pódia nároku 4, ktorá po podaní cicavcovi odstraňuje rádioaktívny markér 125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 z nádorového tkaniva uvedeného cicavca.
  17. 17. Zlúčenina na použitie pódia nároku 6, ktorá po podaní cicavcovi odstraňuje rádioaktívny markér 125I-Tyr-Ala-His-D“Mrp” -Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 z nádorového tkaniva uvedeného cicavca.
  18. 18. Zlúčenina na použitie pódia nároku 8, ktorá po podaní cicavcovi odstraňuje rádioaktívny markér 125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 z nádorového tkaniva uvedeného cicavca.
SK635-2001A 1998-11-16 1999-11-11 Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists SK6352001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/192,406 US6124263A (en) 1998-11-16 1998-11-16 Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists
PCT/EP1999/008662 WO2000029011A1 (en) 1998-11-16 1999-11-11 Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6352001A3 true SK6352001A3 (en) 2002-09-10

Family

ID=22709509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK635-2001A SK6352001A3 (en) 1998-11-16 1999-11-11 Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6124263A (sk)
EP (1) EP1131083B1 (sk)
JP (1) JP2002529512A (sk)
KR (1) KR100704138B1 (sk)
CN (3) CN100368014C (sk)
AR (1) AR021286A1 (sk)
AT (1) ATE258062T1 (sk)
BG (1) BG105572A (sk)
BR (1) BR9915390A (sk)
CA (1) CA2350914A1 (sk)
CO (1) CO5140111A1 (sk)
CZ (1) CZ20011577A3 (sk)
DE (1) DE69914365T2 (sk)
DK (1) DK1131083T3 (sk)
ES (1) ES2212650T3 (sk)
HK (1) HK1040934A1 (sk)
HU (1) HUP0104374A3 (sk)
IL (1) IL142858A0 (sk)
MX (1) MXPA01004689A (sk)
NO (1) NO20012367L (sk)
NZ (1) NZ511280A (sk)
PL (1) PL347659A1 (sk)
PT (1) PT1131083E (sk)
RU (1) RU2240133C2 (sk)
SK (1) SK6352001A3 (sk)
TR (1) TR200101350T2 (sk)
TW (2) TWI237565B (sk)
UA (1) UA73100C2 (sk)
WO (1) WO2000029011A1 (sk)
ZA (1) ZA200103182B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211156B1 (en) * 1999-11-10 2001-04-03 Asta Medica A.G. Peptides for treatment of erectile dysfunction
CU23157A1 (es) * 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
DE10112882A1 (de) * 2001-03-15 2002-09-19 Max Delbrueck Centrum Verwendung von Tryptophan-Derivaten zur spezifischen zytostatischen Behandlung von Serotonin-produzierenden Tumoren
CA2446857A1 (en) * 2001-05-10 2002-11-14 Queensland University Of Technology Reproductive cancer diagnosis and therapy
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
TWI331922B (en) 2002-08-09 2010-10-21 Ipsen Pharma Sas Growth hormone releasing peptides
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
US20050164952A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 Vital Pharmaceuticals, Inc. Delivery system for growth hormone releasing peptides
WO2007127457A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Ghrelin/growth hormone releasing peptide/growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof
CN101541341B (zh) 2006-09-27 2013-06-05 益普生制药两合公司 N末端取代的生长素释放肽类似物
AU2008216789A1 (en) 2007-02-13 2008-08-21 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Method of treating cell proliferative disorders using growth hormone secretagogues
US8841257B2 (en) * 2009-04-10 2014-09-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of STAT3 and uses thereof
US9724381B2 (en) 2009-05-12 2017-08-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof
IT1399610B1 (it) * 2010-01-28 2013-04-26 Univ Milano Bicocca Uso di agonisti e antagonisti dei recettori per i growth hormone secretagogues per la prevenzione e il trattamento di convulsioni ed epilessia
AU2020218272A1 (en) 2019-02-08 2021-09-02 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Growth hormone-releasing hormone antagonists and uses thereof
JP2022542542A (ja) * 2019-07-18 2022-10-05 ユニバーシティー オブ マイアミ サルコイドーシスを処置する方法での使用のためのｇｈｒｈアンタゴニスト

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU217636B (hu) * 1989-04-26 2000-03-28 Administrators Of The Tulane Educational Fund Szomatosztatin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
IT1240643B (it) * 1990-05-11 1993-12-17 Mediolanum Farmaceutici Spa Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano
US5385682A (en) * 1990-05-15 1995-01-31 Exxon Research & Engineering Co. Grease composition
MD1591B2 (ro) * 1993-08-09 2001-01-31 Biomeasure, Inc. Derivaţi ai peptidelor cu activitate terapeutică
US5550212A (en) * 1993-12-17 1996-08-27 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Analogues of hGH-RH(1-29)NH2 having antagonistic activity
US5807985A (en) * 1996-06-11 1998-09-15 Deghenghi; Romano Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone
US6063796A (en) * 1997-04-04 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PT1131083E (pt) 2004-06-30
UA73100C2 (en) 2005-06-15
TWI263642B (en) 2006-10-11
CN1895660A (zh) 2007-01-17
NO20012367D0 (no) 2001-05-14
CN1200726C (zh) 2005-05-11
WO2000029011A1 (en) 2000-05-25
TWI237565B (en) 2005-08-11
CZ20011577A3 (cs) 2002-07-17
TW200530270A (en) 2005-09-16
DE69914365D1 (de) 2004-02-26
KR100704138B1 (ko) 2007-04-09
CN1326353A (zh) 2001-12-12
BR9915390A (pt) 2001-08-07
NO20012367L (no) 2001-07-09
CA2350914A1 (en) 2000-05-25
HUP0104374A2 (hu) 2002-04-29
HUP0104374A3 (en) 2003-03-28
AR021286A1 (es) 2002-07-03
IL142858A0 (en) 2002-03-10
EP1131083B1 (en) 2004-01-21
TR200101350T2 (tr) 2001-11-21
ATE258062T1 (de) 2004-02-15
CN100368014C (zh) 2008-02-13
ES2212650T3 (es) 2004-07-16
US6124263A (en) 2000-09-26
BG105572A (en) 2002-01-31
ZA200103182B (en) 2001-09-07
RU2240133C2 (ru) 2004-11-20
JP2002529512A (ja) 2002-09-10
NZ511280A (en) 2002-10-25
CN1594358A (zh) 2005-03-16
CO5140111A1 (es) 2002-03-22
DE69914365T2 (de) 2004-11-04
PL347659A1 (en) 2002-04-22
HK1040934A1 (zh) 2002-06-28
MXPA01004689A (es) 2002-09-18
DK1131083T3 (da) 2004-04-26
KR20010089459A (ko) 2001-10-06
CN1277840C (zh) 2006-10-04
EP1131083A1 (en) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9409948B2 (en) Growth hormone releasing peptides
EP1131083B1 (en) Use of growth hormone releasing compounds and their antagonists for the treatment of tumors
US8981054B2 (en) Compositions and methods for stimulating gastrointestinal motility
US5932548A (en) Lysine containing peptides for treatment of heart disease
US6468974B1 (en) Compounds having growth hormone releasing activity
US7034050B2 (en) Pseudopeptides growth hormone secretagogues
PL181588B1 (pl) Zwiazki polipeptydowe zawierajace D-2-alkilotryptofan wspomagajace uwalnianie hormonu wzrostu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL
AU768516B2 (en) Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists
EP1756142B1 (en) Pseudopeptides growth hormone secretagogues
KR101202242B1 (ko) 그렐린 유사체