TWI242450B - Cyclophosphamide film-coated tablets - Google Patents

Description

1242450 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於環磷醯胺膜加衣錠以及其製法。本發明 可用於製藥界。 環磷醯胺爲廣效抗腫瘤劑，數十年來己在化療領域中 用於治療固形腫瘤，如乳癌，支氣管癌，造血組織增殖。 直到現在，已知的藥形有混合各種佐藥（如，甘露糖 醇或尿素）之錠片，包衣錠與，主要的是，冷凍乾燥物。 E P 0 5 1 9 0 9 9揭示包括環磷醯胺與預泡脹澱 粉之錠片，係由直接壓錠法製成。 因爲環磷醯胺會危害健康，所以與其直接接觸會有潛 在的危險。EP 0519099製成的錠片係作爲壓製 包衣錠（press-coated tablets)的核心，所以係由二次製錠 來包衣。此方法之技術複雜，需要特別的製錠機器來製造 此壓製包衣錠。 所以需要一種製造含環磷醯胺的口服固體藥形之簡單 且經濟的方法。應注意到此藥形應被包衣以避免與胞毒性 之活性化合物接觸。 再者，環磷醯胺已知爲化學不安定，所以亦需考慮到 此藥形之安定性。 出人意料地發現在不使用預泡脹澱粉時亦可製成環磷 醯胺膜加衣錠。 依實例1所述相容性硏究選擇適當佐藥。出人意料地 ，環磷醯胺的安定性與預泡脹澱粉無關。 更出人意料外的是，雖然活性化合物在膜加衣過程中 受到水氣與熱的應力，所得膜加衣錠仍具有適當安定性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ϋ ϋ I _·1 ·ϋ i··· 一-ot I— 1_· —Bi 1 i·— I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242450 A7 B7 五、發明說明6 ) 實例1 環磷醯胺與各種製錠佐藥相容性之硏究 53 · 3mg環磷醯胺與86 · 5mg佐藥1至1〇 或3 · 0 m g佐藥1 1至1 8混合後壓製。所得壓錠於 3 1 °C貯存6個月。藉由氯化物之測量測出活性化合物之 分解。 結果歸納如下表。 ----；-------ΦΚ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) -5- 1242450 A7 B7 五、發明說明（3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 佐藥之功能 實例 佐藥 環磷醯胺之分解 褪色 塡料 1 無水乳糖 2.52 + + 2 磷酸鈣 3.85 3 無水磷酸鈣 2.02 _ 4 Emcompress (CaHP〇〇 1.50 5 D -甘露糖醇 1.15 — 6 乳糖單水合物 0.70 塡料/乾結合 劑/崩散促進 劑 7 微晶纖維素 1.50-1.73* 8 纖維素（Elcema) 0.85-1.32* _ + 9 預泡脹澱粉 1.02 _ + 10 玉米激粉 0.75 画 崩散促劑劑 11 交聯聚乙烯吡 咯烷酮 1.5 + + 流動調節劑 12 高分散二氧化 矽 0.46-1.72* _ + 流動調節劑/ 潤滑劑 13 硬脂酸鎂 1.51 -+ 14 硬脂酸 0.94 -+ 15 棕欖硬脂酸甘 油酯 0.82 - 16 聚乙二醇 0.68 — 17 滑石 0.55 18 單二十二烷酸 甘油酯 0.30 - 視類型而定 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6- A7 1242450 ___B7____ 五、發明說明（4 ) 實例2 錠片核心（5 0 m g環磷醯胺）之製備 直接壓錠0 · 535mg環磷醯胺’ 0 · 390mg 乳糖單水合物，〇 · 4 0 〇 m §微細纖維素’ 〇 · 2 0 0 mg玉米澱粉，0 ·〇4〇mg滑石與〇 · 020mg高 分散二氧化矽過篩後勻化。然後加入〇 · 〇 1 5 m g硬脂 酸鎂再混合。將其加工得出下述錠片： 重量：1 6 0 m g 硬度·· > 3〇N 崩散：< 1 0分鐘 實例3 膜加衣錠（5 0 m g環磷醯胺）之製備 將11·83g聚乙醇與2·37g聚山梨酸酯8〇 溶於7 5 · 2 1 g水中。 將1 · 9 g羧甲基纖維素鈉溶於8 0 g水中。將二溶 液混合。然後加入2 3 · 6 7 g滑石，2 3 · 6 7 g二氧 化鈦與0 · 2 4 g二甲基矽酮，將此混合物勻化。然後加 入1 7 · 7 3 g 3 0 %丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯之 水分散液。於適當裝置中，將上述製成之懸浮液噴灑在錠 片核心上。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242450 A7 B7 五、發明說明（5 ) 膜加衣錠的理論重量：1 6 6 m g 實例4 環磷醯胺膜加衣錠安定性之硏究 3個月後環磷醯胺之分解 26 °C /60% RH 31 °C /40% RH 批次1 0.30 4.12 批次2 0.17 2.36 預期此膜加衣錠於< 2 5 °C貯存之安性可高達3年 --------------- •· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8-

Claims (1)

1. 8 888 ABCD 1242450 六、申請專利範圍 ί · 附件2 A :第8 81 0 9 6 4 4號專利申請案 ％ 5 ' ;J : ; ΐf ； 4>寺1文申請專利範圍替換本〜一…一~.…-一； 、一—-——-------------------^ 民國94年5月W日修正 1 · 一種以環磷醯胺（cyclophosphamide)作爲活性成 分之膜加衣錠（film-coated tablets )，包括於核心中的 環磷醯胺； 塡料，選自乳糖單水合物，D -甘露糖醇，與 C a Η P 〇 4 ； 乾結合劑，選自無預泡脹玉米澱粉與微晶纖維素； 作爲流動調節劑之高分散二氧化矽；以及 潤滑劑，選自硬脂酸鎂，硬脂酸，棕欖硬脂甘油酯， 聚乙二醇，滑石與單二十二烷酸甘油酯； 其中該核心可包括佐藥，其可個別或於任一所需混合 物中來加入。 2 ·如申請專利範圍第1項之膜加衣錠，包括，相對 於每份重量份核心中的環磷醯胺，下述比例之乳糖單水合 物、微晶纖維素、無預泡脹玉米澱粉、滑石、高分散二氧 化矽與硬脂酸鎂： 〇 . 2 - 1 · 5之乳糖單水合物，較好爲0.5-1，特好 爲 0.73; 〇· 2 — 1 · 5之微晶纖維素，較好爲0.5-1，特好爲 0.74; 0 · 1 - 1 · 5之無預泡脹玉米澱粉，較好爲〇·2-0.7 ，特好爲0.37; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 - 1242450 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 〇.〇1 一1 · 5之滑石，較好爲〇 · 〇 5 - 〇 · 〇 8，特好爲 0.07; 0·01 —筒 ，特好爲0.04; 0 . 01 — 0 · 1之硬脂酸鎂，較好爲OQUM，特 好爲0.03。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之膜加衣錠，其中該核 心包括50.0 mg環磷醯胺（53.5 mg環磷醯胺單水合物），39 〇 mg乳糖單水合物，20.0 mg無預泡脹玉米澱粉，4〇 〇 mg微 晶纖維素’ 2 · 0 m g局分散一氧化砂，4 · 0 m g滑石，與1 $ mg硬脂酸鎂。 4 · 一*種製is適合被包衣之錠片核心之方法，其中環憐 醯胺、乳糖單水合物、微晶纖維素、無預泡脹玉米激粉、 滑石與尚分散二氧化砂過筛後均質化，然後加入硬脂酸錶 並混合，再將所得物質壓縮成錠片核心。 5 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中在錠片核心中 ，相對於每份的環磷醯胺，乳糖單水合物、微晶纖維素、 無預泡脹玉米澱粉、滑石、局分散二氧化矽與硬脂酸錢的 散二氧化砂，較好爲Q . Q丨1 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 量係如下述： 0 · 2 — 1 爲 0.73; 0 · 2 ~ 1 0.74; 〇 -1 之乳糖單水合物，較好爲0.5-1，特好 之微晶纖維素，較好爲〇.5_1，特好爲 之無預泡脹玉米澱粉，較好爲〇 2_ 0.7 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242450 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，特好爲0.37; 〇· 0 1 — 1 · 5之滑石’較好爲〇 · 〇 5 - 〇 · 〇 8，特好爲 0.07; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 0 1 - 0 · 1之高分散二氧化矽，較好爲0〇1_〇5 ，特好爲0.04; 0 · 0 1 - 0 · 1之硬脂酸鎂，較好爲0·01_〇 〇5，特 好爲0.03。 6 ·如申請專利範圍第4或5項之方法，其中該核心包 括5 0.0 mg環磷醯胺（5 3.5 mg環磷醯胺單水合物），wo mg 乳糖單水合物，20.0 mg無預泡脹玉米澱粉，40.0 mg微晶 纖維素，2.0 mg高分散二氧化矽，4.0 mg滑石，與is mg 硬脂酸錢。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 . —種製造膜加衣錠之方法，其中如申請專利範圍第 4或5項所述之錠片核心以下述製得的懸浮液噴灑：將聚乙 二醇與聚山梨酸酯8 0溶於水中，另將羧甲基纖維素鈉溶 於水中，然後將二溶液混合，加入滑石，二氧化鈦與二甲 基矽酮，使此混合物均質化，然後加入濃度30%之丙烯酸 乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物之懸浮液。 8 · —種錠片核心，係由如申請專利範圍第4或5項之 方法製得。 9 · 一種膜加衣錠，係由如申請專利範圍第7項之方法 製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -^ -