JP5490691B2

JP5490691B2 - 炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤

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Publication number: JP5490691B2
Application number: JP2010516874A
Authority: JP
Inventors: 恒之日比野; 真弘近藤; 圭助足立; 直也落合; 勇二佐藤
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 2008-06-12
Filing date: 2009-06-11
Publication date: 2014-05-14
Anticipated expiration: 2029-06-11
Also published as: JPWO2009151090A1; WO2009151090A1

Description

本発明は医薬品分野に属するもので、炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤に関する。

炭酸カルシウム製剤は、制酸剤としてだけでなく、高リン血症の治療剤としても用いられている。炭酸カルシウムは、消化管内で食物由来のリン酸イオンとリン酸カルシウムを形成し、腸管からのリンの吸収を抑制することにより、血中リン濃度を低減させる。現在、高リン血症治療剤として上市されている炭酸カルシウム製剤は、普通錠であり、服用には水が必要である。しかしながら、水分摂取を制限されている透析患者には、少量の水で服用可能な速崩壊性製剤が求められている。

速崩壊性製剤は、唾液で容易に崩壊するように設計されているため、一般的に硬度が低く、摩損度は高い。しかし、硬度が低く、摩損度が高い製剤は、割れや欠けが発生しやすく、取り扱いに注意が必要である。速崩壊性と成形性とは相反するものであり、これらを共存させることは容易でなく、主薬が高含量になるに従い共存はより困難になる。そこで、両者を共存させた錠剤の提供が望まれている。

速崩壊性製剤を製造する方法としては、特許文献1に、有効成分であるブロチゾラム、ラクトース、結晶セルロース及びスターチを直接圧縮する技術が開示されているが、実施例記載の薬物含量は製剤全体の0.1％程度と低含量であり、この技術を高含量の炭酸カルシウム製剤に応用すると、剤径が大きくなるか、服用量が多量となり、患者のQOLの点から好ましくない。また、特許文献2には、芳香性健胃剤、制酸剤及び糖アルコールを直接圧縮して製造する口腔内崩壊錠が開示されているが、有効性成分である芳香性健胃剤の含量は、やはり製剤全体の20％程度と少ないものである。

一方、有効成分である炭酸カルシウムを製剤化する技術に関しては、特許文献3に、カルシウム化合物を水溶性希釈剤及び水溶性結合剤を用いて造粒する技術が、特許文献4にガラクトマンナン水溶液を用いて造粒する技術が開示されている。炭酸カルシウム製剤は一般的に、流動層造粒機等で造粒後整粒する必要があり、工程が煩雑で、造粒機等の特別な機械が必要であるという問題がある。

特開２００５−１６２６１３号公報特開２００５−１８７３４９号公報特表２００２−５２９４９６号公報特開２００６−１２４３２１号公報

本発明は、造粒等の煩雑な工程や特殊な製造設備を要することなく、炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤を製造する技術の提供を目的とする。さらに、速崩壊性と成形性とを共存させた速崩壊性製剤の提供を目的とする。

本発明者らは、炭酸カルシウムの製剤化に造粒等の煩雑な工程が必要なのは、打錠用紛粒体の流動性の悪さが一因であろうとの考えの下に鋭意検討したところ、炭酸カルシウムの50％粒子径を20μm〜100μmとすると、打錠用紛粒体の流動性の悪さが改善され、直接打錠が可能となることを見出した。さらに、上記炭酸カルシウムに成形性を高める成分を添加し、直接打錠すると、口腔内に入れたときの速やかな崩壊性（速崩壊性）と、優れた錠剤物性（十分な硬度及び摩損性）とを兼ね備えた炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明の構成は次のとおりである。
（1）少なくとも下記（A）成分及び（B）成分を含有する成型材料を圧縮成型機にて直接打錠して成型された、錠剤の硬度が40N〜200N及び錠剤の摩損度が1％以下であり、口腔内での崩壊時間が60秒以内である、炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。
（A）レーザー回折法による粉体粒度測定をしたときの50％粒子径が20μm〜100μmの炭酸カルシウム
（B）炭酸カルシウムと混合したとき製剤全体の成形性を高める成分

（2）前記（A）成分の含量が全製剤の70質量％〜95質量％であり、前記（B）成分の含量が全製剤の2質量％〜25質量％である、（1）に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。

（3）前記（B）成分が、高成形性成分及び/又はデンプン類である、（1）又は（2）に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。

（4）前記高成形性成分が、結晶セルロース、カルメロース、エチルセルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される1種以上の賦形剤である、（3）に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。

（5）前記デンプン類が、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン、及びトウモロコシデンプンからなる群より選ばれる1種以上の賦形剤である、(3)に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。

（6）前記（B）成分が、結晶セルロース、カルメロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン、及びトウモロコシデンプンからなる群より選ばれる1種以上の賦形剤である、（1）又は（2）に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。

（7）更に、速崩壊性成分を含む、（1）又は（2）に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。

（8）前記速崩壊性成分がクロスポビドンである、（7）に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。

（9）前記速崩壊性成分の含量が全製剤の20質量％以下である、（7）に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。

（10）前記炭酸カルシウムの50％粒子径が22μm〜50μmである、（1）又は（2）に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。

（11）糖アルコールを含有しないことを特徴とする、（1）又は（2）に記載の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤。

（12）少なくとも（A)レーザー回折法による粉体粒度測定をした時の50％粒子径が20μm〜100μmの炭酸カルシウム、及び、（B)炭酸カルシウムと混合したとき製剤全体の成形性を高める成分を混合し、圧縮成型機にて直接打錠する、錠剤の硬度が40N〜200N及び摩損度が1％以下であり、口腔内での崩壊時間が60秒以内である、炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤の製造方法。

本発明によれば、造粒等の煩雑な工程や特殊な製造設備を要することなく、また、一般的に使用されている糖アルコールを使用せずに、対象となる成型材料を直接打錠するだけで、速崩壊性と優れた錠剤物性（十分な硬度及び摩損性）とを兼ね備えた炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤を提供することができる。また、炭酸カルシウムは硬い粉粒体であり、製造設備の磨耗が心配されるが、本発明においては特殊な製造設備を使用しなくてもいいため、これらの設備の摩耗を回避できる。さらに、本炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤は、十分な硬度及び摩損性を有するため、製造工程や流通過程において損傷せず、自動分包機に適用することができる。

以下、本発明の炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤（以下、「本製剤」という）及びその製造法について詳述し説明する。尚、本製剤は、主として高リン血症の治療剤又は制酸剤として用いられるが、これらの用途に限定されるわけではない。

本製剤は速崩壊性製剤である。速崩壊性製剤とは、少量の水または口腔内唾液により優れた崩壊性を示す製剤をいう。本製剤を口腔内にて唾液で湿らせた後、舌と上顎で軽く負荷（舐める程度）をかけてから崩壊するまでの時間は、好ましくは60秒以内であり、さらに好ましくは30秒以内である。

本製剤をロードセル式硬度計で測定した錠剤の硬度は40N〜200Nであり、好ましくは50N〜170Nであり、更に好ましくは60N〜140Nである。加えて、本製剤を第15改正日本薬局方錠剤の摩損度試験法で測定した錠剤の摩損度は1％以下である。

本製剤の製造においては、直接打錠法を用いる。ここで直接打錠法とは、目的とする打錠用紛粒体を、更なる造粒工程を経ることなく、そのまま圧縮成型機により直接圧縮成型することを示す。即ち、本製剤は、造粒装置等の特殊な製造設備を要することなく、圧縮成型機により、好ましくは、回転式圧縮成型機により、製造することができる。

本製剤に用いられる炭酸カルシウムは、市販品を利用することもできるし、また、採掘した石灰岩の粒状原料を粉砕し、分級した後に篩過したものを利用することもできる。当該炭酸カルシウムの50％粒子径は、20μm〜100μmであり、好ましくは20μm〜50μmであり、更に好ましくは22μm〜35μmである。50％粒子径が20μm未満では打錠用紛粒体の流動性が悪くなる。また、50％粒子径が100μmを超えると、できあがった錠剤の硬度が低くなり、錠剤物性が悪くなるだけでなく、服用感が悪くなる。ここで、50％粒子径とは、水に分散させてレーザー回折法による粉体粒度測定をした時、発生頻度の累積50％時点の粒子径をいう。

本製剤における炭酸カルシウムの含量は、95質量％以下が好ましい。炭酸カルシウム含量が95質量％を超えると、できあがった錠剤の硬度が低くなり成形性が悪くなる。錠剤の大きさを考慮すると、本製剤における炭酸カルシウムの含量は、全製剤の70質量％〜95質量％が好ましく、全製剤の75質量％〜90質量％がさらに好ましい。すなわち、炭酸カルシウム製剤は、１回の投与量が多いため、炭酸カルシウム含量を70質量％未満とすると、錠剤の大きさが大きくなるか、１回の服用で複数の錠剤を服用することになり、好ましくない。

本製剤における（B）成分とは、本製剤の成形性を高めるために添加される成分をいう。具体的には、高成形性成分及び/又はデンプン類である。ここで、高成形性成分とは、それ単体に1質量％の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を混合し、φ10mm糖衣R（8.5R）杵を用いて10kN/杵で打錠したとき、ロードセル式硬度計で測定した錠剤の硬度が100N以上である賦形剤を示す。高成形性成分の例として、結晶セルロース、カルメロース、エチルセルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。好ましい高成形性成分は結晶セルロースである。また、デンプン類の例として、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン、トウモロコシデンプンが挙げられる。好ましいデンプン類はバレイショデンプン又はトウモロコシデンプンである。本来、デンプン類は高成形性成分ではないが、炭酸カルシウムと混合したときに、製剤全体の成形性を高めることができる。本製剤における（B）成分は、高成形性成分又はデンプン類の例として挙げた、前記記載の中から1種以上の賦形剤を選択することができる。

本製剤における（B）成分の含量は、全製剤の2質量％〜25質量％が好ましく、全製剤の2質量％〜20質量％がさらに好ましい。この（B）成分の含量は、主として（A）成分の含量との関係で決まってくるものではあるが、（B）成分の含量が25質量％を超えると崩壊性を悪くするため、好ましくない。また、2質量％未満とすることは、成形性の問題が生じるので、好ましくない。

本製剤において、速崩壊性成分を更に加えてもよいし、加えなくてもよい。速崩壊性成分とは、水の錠剤への浸入を促進することにより崩壊を助長する賦形剤、水を含むと膨潤することにより崩壊を助長する賦形剤、あるいはその両方の性質を併せ持つ賦形剤を示し、医薬品製剤化業界で崩壊剤に分類されるものである。速崩壊性成分の例として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、及び部分アルファー化デンプン等が挙げられる。このうち、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、バレイショデンプン、及びトウモロコシデンプンは、本錠剤における（B）成分としても挙げられている。好ましい速崩壊性成分はクロスポビドンである。尚、速崩壊性成分の含量は、全製剤の20質量％以下が好ましく、全製剤の15質量％以下がさらに好ましい。

本製剤は、糖アルコールを添加しなくても速崩壊性製剤とすることができる。一般的な速崩壊性製剤においては、崩壊性を得るために、糖アルコールを添加することが多い。しかし、本製剤によれば、糖アルコールを添加しなくても優れた崩壊性を得ることができる。

本製剤は、医薬品添加剤として一般的に使用され得る賦形剤を配合してもよい。例えば本製剤の口腔内での崩壊が速過ぎるために不快感がある場合、崩壊時間を調整するために結合剤を配合してもよい。また、口腔内での不快感改善のために、矯味剤、甘味剤、香料等を配合してもよい。また、打錠時の打錠障害改善のために滑沢剤を配合してもよい。結合剤としては、例えば、ヒドロキシピロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、プルラン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース等が、矯味剤、甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、ステビア等が、香料としては、例えば、オレンジ香料、レモン香料、パイナップル香料、ストロベリー香料、抹茶香料、チョコレート香料、バニラ香料等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は単独あるいは二つ以上を混合して使用してもよい。

以下、実施例、比較例及び実験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは本発明をなんら制限するものではない。尚、実施例及び比較例に使用した炭酸カルシウム（備北粉化工業(株)製：沈降炭酸カルシウム（C））の50％粒子径は、28.9μmであった。50％粒子径は、レーザー回折法による粉体粒度測定をして決定した。

（実施例1）
炭酸カルシウム1000g（備北粉化工業(株)製：沈降炭酸カルシウム（C））、結晶セルロース194g（旭化成ケミカルズ(株)製：セオラスKG-802）をV型混合機（(株)徳寿工作所製：V-5）で混合した後、ステアリン酸マグネシウム6g（太平化学産業(株)製：ステアリン酸マグネシウム）を加えてV型混合機で混合し打錠用粉粒体を得た。打錠用粉粒体を回転式圧縮成型機（(株)菊水製作所製：VIRGO）及びφ10mm碁石R（13R）杵を用いて、圧縮圧約13kN/杵にて打錠し、1錠あたり600mgの錠剤を得た。

（実施例2）
結晶セルロースの代わりにトウモロコシデンプン（日本食品化工(株)製：コーンスターチ）を用い、圧縮圧約15kN/杵にて実施例1と同様に製した。

（実施例3）
結晶セルロースの代わりにバレイショデンプン（松谷化学工業(株)製：バレイショデンプン）を用い、圧縮圧約20kN/杵にて実施例1と同様に製した。

（実施例4）
結晶セルロースの代わりにエチルセルロース48.5g（The Dow Chemical Campany製：エトセル）及びクロスポビドン145.5g（BASF製：コリドンCL）を用い、圧縮圧約15kN/杵にて実施例1と同様に製した。

（比較例1）
結晶セルロースの代わりに乳糖水和物（DMV社製：乳糖200M）を用い、圧縮圧約8kN/杵にて実施例1と同様に製した。

（比較例2）
結晶セルロースの代わりにD-マンニトール（東和化成工業(株)製：マンニットP）を用い、圧縮圧約10kN/杵にて実施例1と同様に製した。

（比較例3）
結晶セルロースの代わりにエリスリトール（日研化成(株)製：エリスリトール（微粉））を用い、圧縮圧約12kN/杵にて実施例1と同様に製した。

（比較例4）
結晶セルロースの代わりにクロスポビドンを用い、圧縮圧約20kN/杵にて実施例1と同様に製した。

〔実験例1〕
炭酸カルシウム（旭鉱末(株)製：寒水砕石）を砕いた後、篩い分けにより表1に示す各粒子径の炭酸カルシウムを得た。各粒子径の炭酸カルシウムを使用し、炭酸カルシウム5000mg、結晶セルロース670mg（旭化成ケミカルズ(株)製：セオラスKG-802）、トウモロコシデンプン300mg（日本食品化工(株)製：コーンスターチ）をビニール袋で混合した後、ステアリン酸マグネシウム30mg（太平化学産業(株)製：ステアリン酸マグネシウム）を加えて更にビニール袋で混合し、打錠用粉粒体を得た。打錠用粉粒体を油圧プレス及びφ10mm糖衣R（8.5R）杵を用いて、圧縮圧約15kN/杵にて打錠し、1錠あたり600mgの錠剤を得た。

各錠剤の硬度及び口腔内崩壊時間を表1に示した。硬度は50％粒子径が約29μmのときが最も高く、それより細かくても粗くても、低くなった。口腔内崩壊時間は50％粒子径が約29μm〜71μmのときが最も速く、それより細かくても粗くても、遅くなった。

〔実験例2〕
市販の炭酸カルシウム（備北粉化工業(株)製：沈降炭酸カルシウム（A）、沈降炭酸カルシウム（B）、沈降炭酸カルシウム（C））を表2に示した割合で混合して、表2に示す各粒子径の炭酸カルシウムを得た。各粒子径の炭酸カルシウムを使用し、炭酸カルシウム1000g、結晶セルロース194g（旭化成ケミカルズ(株)製：セオラスKG-802）をV型混合機（(株)徳寿工作所製：V-5）で混合した後、ステアリン酸マグネシウム6g（太平化学産業(株)製：ステアリン酸マグネシウム）を加えて更にV型混合機で混合し、打錠用粉粒体を得た。打錠用粉粒体を回転式圧縮成型機（(株)菊水製作所製：VIRGO）及び、φ10mm碁石R（13R）杵を用いて、打錠可能であるか評価した。

打錠可否を表2に示した。50％粒子径が約15μm及び約18μmの炭酸カルシウムは、流動性不足により回転式圧縮成型機による直接打錠はできなかった。この結果から、20μm未満の炭酸カルシウムは、回転式圧縮成型機では打錠不可と判断した。

〔実験例3〕
炭酸カルシウム（旭鉱末(株)製：寒水砕石）を砕いた後、篩い分けにより表3に示す各粒子径の炭酸カルシウムを得た。各粒子径の炭酸カルシウムを使用し、炭酸カルシウム5000mg、結晶セルロース670mg（旭化成ケミカルズ(株)製：セオラスKG-802）、トウモロコシデンプン300mg（日本食品化工(株)製：コーンスターチ）、サッカリンナトリウム水和物6mg（大東化学工業(株)製：サッカリンナトリウム）、粉末香料6mg（高砂香料工業(株)製：パイナップルミクロン）をビニール袋で混合した後、ステアリン酸マグネシウム30mg（太平化学産業(株)製：ステアリン酸マグネシウム）を加えて更にビニール袋で混合し、錠用粉粒体を得た。打錠用粉粒体を油圧プレス及びφ10mm糖衣R（8.5R）杵を用いて、圧縮圧約15kN/杵にて打錠し、1錠あたり600mgの錠剤を得た。各錠剤を5人のパネラーにより、口腔内で崩壊させた時の服用感を調べた結果を表3に示した。

服用感は、「ザラツキを感じない」を「−」、「僅かにザラツキを感じる」を「±」、「ザラツキを感じる」を「＋」、「異物感を感じる」を「＋＋」、「顕著な異物感を感じる」を「＋＋＋」として評価した。その結果、50％粒子径が約30〜100μmでは「ザラツキを感じない」〜「ザラツキを感じる」、約150μmでは「ザラツキを感じる」〜「顕著な異物感を感じる」と判定された。本結果から、50％粒子径が100μmを超える炭酸カルシウムは、服用感の観点から、適さないと判断した。

〔実験例4〕
実施例1〜3及び比較例1〜3の錠剤について、硬度をロードセル式硬度計で測定、摩損度を第15改正日本薬局方錠剤の摩損度試験法に従い測定した。また、口腔内崩壊時間は、各錠剤を口腔内にて唾液で湿らせた後、舌と上顎で軽く負荷（舐める程度）をかけてから崩壊するまでの時間を測定した。尚、これらの錠剤の成分名、測定した硬度、摩損度、及び口腔内崩壊時間を表4に示した。表中の※は、錠剤が粉々に粉砕され、測定できなかったことを示す。

高成形性成分である結晶セルロースを用いた実施例1は、40N〜200Nの硬度及び1％以下の摩損度を有し、かつ口腔内崩壊時間が30秒以内の優れた特性を示した。デンプン類であるトウモロコシデンプン又はバレイショデンプンを用いた実施例2〜3も同様に、優れた特性を示した。また、通常使用される賦形剤（乳糖水和物、D-マンニトール、エリスリトール）を用いた比較例1〜3は、いずれも硬度及び摩損度が十分ではなく、錠剤物性の問題を有していた。また、比較例2及び3は、口腔内速崩壊錠としての特性を示さなかった。

〔実験例5〕
実験例4と同様に、実施例4及び比較例4の錠剤について、硬度、摩損度、及び口腔内崩壊時間を測定した。尚、これらの錠剤の成分名並びに、測定した硬度、摩損度及び口腔内崩壊時間を表5に示した。表中の※は、錠剤が粉々に粉砕され、測定できなかったことを示す。

速崩壊性成分であるクロスポビドンを用い、高成形性成分を用いなかった比較例4では、口腔内での崩壊性は優れていたが、硬度及び摩損度が十分ではなく、錠剤物性の問題を有していた。しかしながら、高成形性成分と速崩壊性成分を併せて使用した実施例4は、40N〜200Nの硬度及び1％以下の摩損度を有し、かつ口腔内崩壊時間が30秒以内の優れた特性を示した。

Claims

少なくとも下記（A）成分及び（B）成分を含有する成型材料を圧縮成型機にて直接打錠して成型され、前記（A）成分の含量が全製剤の70質量％〜95質量％である、錠剤の硬度が40N〜200N及び錠剤の摩損度が1％以下であり、口腔内での崩壊時間が60秒以内である、速崩壊性製剤。
（A）石灰岩を原料として得られた、レーザー回折法による粉体粒度測定をしたときの50％粒子径が20μm〜100μmの炭酸カルシウム
（B）結晶セルロース、カルメロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びデンプン類からなる群より選ばれる１種以上の賦形剤
前記（B）成分の含量が全製剤の2質量％〜25質量％である、請求項1に記載の速崩壊性製剤。
前記デンプン類が、バレイショデンプン、コメデンプン、小麦デンプン、及びトウモロコシデンプンからなる群より選ばれる1種以上の賦形剤である、請求項1又は2に記載の速崩壊性製剤。
更に、速崩壊性成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の速崩壊性製剤。
前記速崩壊性成分がクロスポビドンである、請求項4に記載の速崩壊性製剤。
前記速崩壊性成分の含量が全製剤の20質量％以下である、請求項4又は5に記載の速崩壊性製剤。
前記炭酸カルシウムの50％粒子径が22μm〜50μmである、請求項1〜6のいずれかに記載の速崩壊性製剤。
糖アルコールを含有しないことを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の速崩壊性製剤。
少なくとも（A）及び（B）を混合し、圧縮成型機にて直接打錠する、前記（A）成分の含量が全製剤の70質量％〜95質量％であり、錠剤の硬度が40N〜200N及び摩損度が1％以下であり、口腔内での崩壊時間が60秒以内である、速崩壊性製剤の製造方法。
（A）石灰岩を原料として得られた、レーザー回折法による粉体粒度測定をしたときの50％粒子径が20μm〜100μmの炭酸カルシウム
（B）結晶セルロース、カルメロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びデンプン類からなる群より選ばれる１種以上の賦形剤