JP5318400B2 - レボフロキサシン含有錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、水中での崩壊性・懸濁性に優れるレボフロキサシン含有錠剤に関する。

近年の高齢化の進展に伴い、医薬品についても高齢者の身体特性に合致した製品が求められている。

例えば高齢の入院患者や重症患者の場合、錠剤を患者自身が経口的に服用することは困難であるので、錠剤から懸濁液または溶液を調製してシリンジから経管チューブを経由して投与する方法が医療現場においてしばしば実施されている。

しかしながら従来の錠剤は、移送や保管時での破損を回避するための十分な強度を保持させることに主眼が置かれており、この様な経管投与のための利用は想定されておらず、そのための崩壊特性については考慮されていなかった。

したがって、従来の錠剤は常温の水中での崩壊性あるいは懸濁性は必ずしも良好ではなかった。ここでいう錠剤の崩壊性とは、錠剤を水中に投じたときの錠剤の崩れやすさの程度をいい、懸濁性とは錠剤を水中に投じて崩壊して形成される懸濁液におけるより微細な懸濁粒子の形成し易さの程度をいう。

このため、錠剤からの懸濁液の調製には、錠剤の粉砕や、温水の使用、あるいは長時間の処理といった煩雑な作業を必要としてきた。したがって、医療ニーズとして、一定の強度を保持しつつ、優れた崩壊性によって懸濁液を速やかに調製でき、懸濁粒子が経管投与に使用されるチューブ類を速やかに通過することができる特性を有する固形製剤への要求が高い。

一方、感染症治療に用いられる抗菌剤は年齢を問わず広く使用される医薬であり、通常の経口投与に用いられる製剤、特に錠剤、において経管投与を必要とするとき、上記特性が望まれる。レボフロキサシンは、優れた抗菌力と高い安全性を有する抗菌薬であり、高齢者の感染症治療にも汎用されることから、その錠剤も該特性を備えることが望まれる。

昨今、高齢者の薬剤の服用性を考慮して、口中で速やかな崩壊性を有する製剤の技術開発が盛んに行われている。例えば、凍結乾燥法を利用した技術（特許文献１）や湿った粉末を低圧で成形した後に乾燥する方法（特許文献２）等が開発された。しかしながら、このような技術を利用しても適用できる活性成分が限られ、多くの場合で十分な強度を有する製剤が得られず、輸送時やＰＴＰ包装からの取り出しの際に製剤が破損してしまうという欠点を有していた。このような欠点を改善すべく、糖アルコールの物理化学的特性を利用した技術（特許文献３および４）も数多く検討されている。
特開平１−５０１７０４号公報 特開平５−２７１０５４号公報 特開平１１−３３０８４号公報 特開２００１−５８９４４号公報

現在販売されているレボフロキサシン含有錠剤は、常温の水に投入して静置した状態では崩壊に３０分以上を要する。このため、現行のレボフロキサシン錠を経管投与するには、粉砕、加温、攪拌等の操作を必要とし、経管投与することに関して利便性が低かった。
また、製剤の崩壊性を改善する場合、一般に崩壊剤の種類や添加量を種々変化させて改善することが多く行なわれる。しかしながらレボフロキサシンの錠剤は、崩壊剤の種類、量を変更しても、常温の水中に放置した際に易崩壊性となり難い性質があり、特に、製剤中の活性成分の含量が多くなった場合、添加剤の添加が制限され目的とする特性を付加した製剤の取得が困難であった。
したがって、本発明の目的は、水中での崩壊性・懸濁性が良好で、簡便な経管投与が可能なレボフロキサシン含有錠剤を提供することにある。

本発明者らは、レボフロキサシン含有錠剤の水中での崩壊性・懸濁性について種々検討した結果、結合剤としてポリビニル系結合剤、特にポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールを配合することによって、適切な成形圧力の範囲で十分な強度を保持し、かつ、常温の水への崩壊性および懸濁性に優れるレボフロキサシン含有錠剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）および成分（Ｂ）を含有する錠剤を提供するものである。
（Ａ）レボフロキサシン
（Ｂ）ポリビニル系結合剤

本発明のレボフロキサシン含有錠剤は、適切な成形圧力の範囲で十分な強度を保持し、かつ、常温の水への崩壊性および懸濁性に優れるため、経管投与時の作業性に優れる。

本発明に係る錠剤の有効成分は、（Ａ）成分のレボフロキサシンである。レボフロキサシンは、化学名：(-)-(S)-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-10-(4-メチル-1-ピペラチニル)-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸1/2水和物（ＪＡＮ；２００６年１１月の時点）であるニューキノロン系抗菌剤で、広い抗菌スペクトルを有し、抗菌薬として広く使用されている。国内で販売されているレボフロキサシンを含有する錠剤中のレボフロキサシンの含有量は、１錠あたり１００ｍｇであり、通常、その１日投与量は成人あたり２００〜３００ｍｇ（高用量投与時は６００ｍｇ）である。しかしながら、本発明においては、１錠あたりのレボフロキサシンの含有量は特に限定されない。

本発明の錠剤は水中での崩壊性・懸濁性を向上させるため、（Ｂ）成分であるポリビニル系結合剤を含有せしめたことが特徴である。ポリビニル系結合剤としてはポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールが好ましい。通常用いられる結合剤であるヒドロキシプロピルセルロースや、アラビアゴム、コーンスターチを配合した場合には、水中での崩壊時間が長くなり経管投与製剤には不向きである。これに対し、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールを適切に配合することで常温の水中での崩壊時間・懸濁時間を１５分以内とすることが可能となる。

ポリビニルピロリドンの錠剤中の配合量は、０．５〜１０．０質量％が好ましく、より好ましくは０．５〜５．０質量％、特に好ましくは０．５〜３．５質量％である。また、ポリビニルアルコールの錠剤中の配合量は、０．５〜６．０質量％が好ましく、より好ましくは０．５〜４．０質量％、特に好ましくは、０．５〜３．０質量％である。

本発明の錠剤には、上記成分の他、この分野で錠剤の調製に通常使用される製剤原料・添加剤等を使用することができる。これらのものとしては例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール、結晶セルロース等の賦形剤；カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル類等の滑沢剤；酸化チタン、タルク、二酸化ケイ素、カルナウバロウ等を挙げることができる。

このうち、賦形剤としては乳糖、トウモロコシデンプンが好ましい。賦形剤は錠剤中に１０〜９０質量％、特に３０〜８０質量％含有させるのが、強度および崩壊性の点で好ましい。さらに、賦形剤としてマンニトール、エリスリトールなどの糖アルコールを錠剤中に１０〜９０質量％含有させるのが崩壊性の点で好ましく、結晶セルロースを錠剤中に１０〜３０質量％含有させるのが強度の点で好ましい。崩壊剤としてはカルメロース、カルメロースカルシウムが好ましく、崩壊剤は錠剤中に３〜１５質量％、特に５〜１０質量％含有させるのが崩壊性の点で好ましい。滑沢剤としてはフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムが好ましく、滑沢剤は錠剤中に０．５〜１０質量％、特に１．０〜５質量％含有させるのが、強度および崩壊性の点で好ましい。

本発明の錠剤は、前記成分を混合した後、直接打錠することによって製造することができる。この他、流動層あるいは攪拌造粒機等を用い、前記成分の混合末をポリビニル系結合剤の水溶液を噴霧或いは添加することによって造粒し、得られた湿体物を乾燥した後、必要に応じて整粒し、滑沢剤を混合後、打錠することによって製造することができ、この方法がより好ましい。ポリビニル系結合剤を流動層或いは攪拌造粒機に前記成分に粉末として加え、混合後、水を噴霧或いは添加することによって造粒することもできる。また、本発明錠剤には、ヒプロメロース、酸化チタンなどを含む適切なコーティング剤によってフィルムコーティングを施してもよい。

本発明の錠剤は通常の経口投与も可能である他、ほぼ１５分以内に水中で容易に崩壊・懸濁するので水懸濁液として経管投与することが可能である。より詳細には、錠剤を常温（２５℃）の水に投入し、必要により攪拌を行うだけで殆どのものが１５分以内、好ましいものは１０分以内に完全に崩壊する。したがって、この状態で経管投与可能な水懸濁液となる。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。

実施例１〜９および比較例１〜３
表１、２及び３に記載の処方の錠剤を下記方法によって製造し、その硬度、崩壊時間および懸濁に要する時間を測定した。
錠剤の製造方法：
まず、有効成分であるレボフロキサシンと賦形剤の乳糖、トウモロコシデンプンまたは結晶セルロースと、カルメロース（崩壊剤）を流動層乾燥機（フロイント産業（株）製）に投入し、吸気温度約80℃でポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールの水溶液を噴霧しながら造粒した。造粒物を流動層造粒乾燥機にて乾燥後、整粒し、整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウム(滑沢剤)を添加し、混合機（WILLy社製）で混合し、打錠用顆粒とした。
この顆粒を単発打錠機（岡田精工製）で打錠して錠剤を製造した。

硬度測定試験方法：
測定対象として錠剤５個を取り出し、錠剤硬度はシュロイニガー（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）硬度計を用いて錠剤圧縮破壊法により測定した。

崩壊試験方法：
測定対象として錠剤６個を取り出し、試験液として水を用い、日本薬局方で定める崩壊試験法により、試験を行った。

懸濁性評価方法：
測定対象である錠剤につき、２５℃の水２０ｃｃに投入し、１〜３分後毎に１０秒軽く攪拌を行い、完全に崩壊・懸濁するまでの時間を測定した。

表１から明らかなように、処方量１０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを用いた比較例１の錠剤は、いずれの硬度水準においても崩壊時間約１０分以上、懸濁時間は３０分以上を要した。一方、ポリビニルピロリドンを使用した実施例１〜４の錠剤は、比較例１と比較して同様の硬度を有していながら、著しい崩壊時間並びに懸濁時間の短縮効果を認めた。
また、表２から明らかなように、ポリビニルアルコールについても、比較例２と比較していずれの実施例も崩壊時間並びに懸濁時間の著しい短縮効果を認めた。
さらに、表３から明らかなように、１錠中のレボフロキサシン含有量を増加した場合においても、比較例３と比較していずれの実施例も懸濁時間の短縮効果を認めた。

Claims (6)

1. 次の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を含有し、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）を含まない錠剤であって、成分（Ａ）と成分（Ｂ）を直接打錠するか、又は成分（Ａ）に成分（Ｂ）の水溶液を噴霧又は添加して造粒された打錠用顆粒を打錠してなる錠剤。
   （Ａ）レボフロキサシン
   （Ｂ）ポリビニルピロリドン ０．５〜５．０質量％またはポリビニルアルコール
2. ポリビニルアルコールの含有量が、０．５〜６．０質量％である請求項１記載の錠剤。
3. ポリビニルアルコールの含有量が、０．５〜４．０質量％である請求項１記載の錠剤。
4. 水中で１５分以内に崩壊するものである請求項１〜３のいずれか一項記載の錠剤。
5. 水中で崩壊後、経管投与可能な懸濁液を形成する請求項１〜４のいずれか一項記載の錠剤。
6. 次の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を含有し、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）を含まない錠剤の製造方法であって、成分（Ａ）に成分（Ｂ）の水溶液を噴霧又は添加しながら湿式造粒した後、打錠することを特徴とするレボフロキサシン含有錠剤の製造方法。
   （Ａ）レボフロキサシン
   （Ｂ）ポリビニルピロリドン ０．５〜５．０質量％またはポリビニルアルコール