JPH11322596A - 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 - Google Patents
白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤Info
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- JPH11322596A JPH11322596A JP12798698A JP12798698A JPH11322596A JP H11322596 A JPH11322596 A JP H11322596A JP 12798698 A JP12798698 A JP 12798698A JP 12798698 A JP12798698 A JP 12798698A JP H11322596 A JPH11322596 A JP H11322596A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】癌の治療に非常に有効な医薬組成物を提供す
る。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ＸおよびＹは各々独立して−ＯＣＯ（ＣＨＯ
Ｈ）m−ＣＨ2ＯＨ等であるか、またはＸおよびＹが一緒
になって−ＯＣＯＣＨ2Ｏ−等である］で示される化合
物および式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｖは各々独立してハロゲンであり、Ｗは−Ｏ−
または−ＮＲ−であり、Ｚは各々独立して水素、ヒドロ
キシ等であり、ｒは１〜６の整数である）で示される化
合物を含有する抗癌剤に関する。
る。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ＸおよびＹは各々独立して−ＯＣＯ（ＣＨＯ
Ｈ）m−ＣＨ2ＯＨ等であるか、またはＸおよびＹが一緒
になって−ＯＣＯＣＨ2Ｏ−等である］で示される化合
物および式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｖは各々独立してハロゲンであり、Ｗは−Ｏ−
または−ＮＲ−であり、Ｚは各々独立して水素、ヒドロ
キシ等であり、ｒは１〜６の整数である）で示される化
合物を含有する抗癌剤に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、白金錯体および環
状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤、詳しくはネ
ダプラチンおよびシクロホスファミドを含有する抗癌剤
に関する。
状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤、詳しくはネ
ダプラチンおよびシクロホスファミドを含有する抗癌剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、臨床上で癌の化学療法に用いられ
ている薬剤は数多くあるが、いずれも単剤ではその効果
が必ずしも充分とはいえず、複数の抗癌剤の併用投与が
頻繁に行われている。相乗効果を現す例としてはシスプ
ラチンとエトポシド（Journalof Clinical Oncology, V
ol.8, p1556-1562, 1990）、シスプラチンとパクリタク
セル（Seminars in Oncology, vol.23, Np.5, Suppl 12
(October), 1996, pp40-47）、シスプラチンとシクロ
ホスファミド（日本産科婦人科学会雑誌 Vol.45, No.5
pp.444-450 (1993)、Journal of Clinical Oncology, V
ol.15, No.5, (May), 1997, pp.1938-1944）、ネダプラ
チンとエトポシド（癌と化学療法、第２５巻 第１号 19
98年１月、Anticancer Research Vol.18, p247-252, 19
98）等の組み合わせが報告されている。
ている薬剤は数多くあるが、いずれも単剤ではその効果
が必ずしも充分とはいえず、複数の抗癌剤の併用投与が
頻繁に行われている。相乗効果を現す例としてはシスプ
ラチンとエトポシド（Journalof Clinical Oncology, V
ol.8, p1556-1562, 1990）、シスプラチンとパクリタク
セル（Seminars in Oncology, vol.23, Np.5, Suppl 12
(October), 1996, pp40-47）、シスプラチンとシクロ
ホスファミド（日本産科婦人科学会雑誌 Vol.45, No.5
pp.444-450 (1993)、Journal of Clinical Oncology, V
ol.15, No.5, (May), 1997, pp.1938-1944）、ネダプラ
チンとエトポシド（癌と化学療法、第２５巻 第１号 19
98年１月、Anticancer Research Vol.18, p247-252, 19
98）等の組み合わせが報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】抗癌剤の単剤での治療
効果の限界が指摘される中で、より強い相乗効果を現
し、しかも毒性の低い抗癌剤の組み合わせ、即ちそれら
の薬物を有効成分とする抗癌剤の開発が求められてい
た。
効果の限界が指摘される中で、より強い相乗効果を現
し、しかも毒性の低い抗癌剤の組み合わせ、即ちそれら
の薬物を有効成分とする抗癌剤の開発が求められてい
た。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、 ａ）式（Ｉ）：
【化５】 ［式中、ＸおよびＹは各々独立して
【化６】 （ここでｍは０〜５の整数）で示される一価の基を示す
か、ＸおよびＹが一緒になって
か、ＸおよびＹが一緒になって
【化７】 （ここでｎは０〜４の整数）で示される二価の基を示
す］で示される化合物および式（ＩＩ）：
す］で示される化合物および式（ＩＩ）：
【化８】 ［式中、Ｖは各々独立してハロゲンであり、Ｗは−Ｏ−
または−ＮＲ−（ここでＲは水素、ヒドロキシまたは置
換基を有していてもよい低級アルキル（ここで置換基と
はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、カ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、アミ
ノまたは低級アルキルアミノ））であり、Ｚは各々独立
して水素、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい
低級アルキル（ここで置換基とはヒドロキシ、低級アル
コキシ、低級アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、ホルミル、アミノまたは低級アルキルア
ミノ）を表し、ｒは１〜６の整数である］で示される化
合物を含有する抗癌剤を提供するものである。
または−ＮＲ−（ここでＲは水素、ヒドロキシまたは置
換基を有していてもよい低級アルキル（ここで置換基と
はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、カ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、アミ
ノまたは低級アルキルアミノ））であり、Ｚは各々独立
して水素、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい
低級アルキル（ここで置換基とはヒドロキシ、低級アル
コキシ、低級アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、ホルミル、アミノまたは低級アルキルア
ミノ）を表し、ｒは１〜６の整数である］で示される化
合物を含有する抗癌剤を提供するものである。
【０００５】さらに別の態様として、 ｂ）上記式（Ｉ）で示される化合物がネダプラチン（以
下ＮＤＰと略すこともある）である、ａ）記載の抗癌
剤、 ｃ）上記式（ＩＩ）で示される化合物がシクロホスファ
ミド（以下ＣＰＭと略すこともある）である、ａ）また
はｂ）記載の抗癌剤、 ｄ）抗癌作用を有する医薬を製造するための、化合物
（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の使用、 ｅ）化合物（Ｉ）がネダプラチンである、ｄ）記載の使
用、 ｆ）化合物（ＩＩ）がシクロホスファミドである、ｄ）
またはｅ）記載の使用、を提供する。また、本発明は化
合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）、好ましくはＮＤＰお
よびＣＰＭを同時にまたは連続して投与することを特徴
とする、癌の治療方法を提供する。
下ＮＤＰと略すこともある）である、ａ）記載の抗癌
剤、 ｃ）上記式（ＩＩ）で示される化合物がシクロホスファ
ミド（以下ＣＰＭと略すこともある）である、ａ）また
はｂ）記載の抗癌剤、 ｄ）抗癌作用を有する医薬を製造するための、化合物
（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の使用、 ｅ）化合物（Ｉ）がネダプラチンである、ｄ）記載の使
用、 ｆ）化合物（ＩＩ）がシクロホスファミドである、ｄ）
またはｅ）記載の使用、を提供する。また、本発明は化
合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）、好ましくはＮＤＰお
よびＣＰＭを同時にまたは連続して投与することを特徴
とする、癌の治療方法を提供する。
【０００６】本発明に係る化合物（Ｉ）およびＮＤＰは
特許第１４６１７２８号に、化合物（ＩＩ）およびＣＰ
Ｍは特公昭３４−００２９６７号公報に記載されている
化合物であり、各明細書中には本化合物の製造法および
その抗癌活性について開示されている。
特許第１４６１７２８号に、化合物（ＩＩ）およびＣＰ
Ｍは特公昭３４−００２９６７号公報に記載されている
化合物であり、各明細書中には本化合物の製造法および
その抗癌活性について開示されている。
【０００７】本明細書中において、「ハロゲン」とは、
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。「低級ア
ルキル」とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４
の直鎖または分枝状のアルキルを意味し、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル等を包含する。「低級アルキルアミ
ノ」の低級アルキル部分も上記と同様であり、モノ低級
アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノを包含す
る。
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。「低級ア
ルキル」とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４
の直鎖または分枝状のアルキルを意味し、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル等を包含する。「低級アルキルアミ
ノ」の低級アルキル部分も上記と同様であり、モノ低級
アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノを包含す
る。
【０００８】「低級アルコキシ」および「低級アルコキ
シカルボニル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキ
ル」と同様であり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポオキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、ｓｅｃ−ブチトキシ、ｔｅｒｔ−ブチトキシ、ｎ
−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げ
られる。「低級アシルオキシ」としては、炭素数１〜
７、好ましくは炭素数１〜４の鎖状である脂肪族アシル
オキシおよび炭素数７〜１１のアロイルオキシが挙げら
れる。具体的には、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイ
ルオキシ、アクリロイルオキシ、プロピオロイルオキ
シ、メタクリロイルオキシ、クロトノイルオキシ、シク
ロヘキサンカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシおよび
ナフトイルオキシ等を包含する。
シカルボニル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキ
ル」と同様であり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポオキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、ｓｅｃ−ブチトキシ、ｔｅｒｔ−ブチトキシ、ｎ
−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げ
られる。「低級アシルオキシ」としては、炭素数１〜
７、好ましくは炭素数１〜４の鎖状である脂肪族アシル
オキシおよび炭素数７〜１１のアロイルオキシが挙げら
れる。具体的には、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイ
ルオキシ、アクリロイルオキシ、プロピオロイルオキ
シ、メタクリロイルオキシ、クロトノイルオキシ、シク
ロヘキサンカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシおよび
ナフトイルオキシ等を包含する。
【０００９】本発明の抗癌剤は、化合物（Ｉ）または化
合物（ＩＩ）を単剤で投与する場合と比較して相乗効果
が得られるため、非常に有効な癌治療を行うことができ
る。具体的には、後記実験例に示すように抗癌活性の相
乗効果のため、各抗癌剤は単剤での投与量より減量して
投与しても十分に抗癌活性を現し、毒性等の副作用は軽
減される。また、各抗癌剤を単剤で投与される量と同等
の量で投与すれば、強力かつ有効な治療を行うことがで
きる。本発明は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）、
好ましくはＮＤＰおよびＣＰＭの組み合わせにより相乗
効果が得られるところに特徴を有している。したがっ
て、各々の化合物を混合して組成物として同時に投与し
てもよく、相乗効果が損なわれない程度の時間をおいて
各々の有効成分を別々に連続的にまたは同時に投与して
も同様の効果が好適に得られる。
合物（ＩＩ）を単剤で投与する場合と比較して相乗効果
が得られるため、非常に有効な癌治療を行うことができ
る。具体的には、後記実験例に示すように抗癌活性の相
乗効果のため、各抗癌剤は単剤での投与量より減量して
投与しても十分に抗癌活性を現し、毒性等の副作用は軽
減される。また、各抗癌剤を単剤で投与される量と同等
の量で投与すれば、強力かつ有効な治療を行うことがで
きる。本発明は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）、
好ましくはＮＤＰおよびＣＰＭの組み合わせにより相乗
効果が得られるところに特徴を有している。したがっ
て、各々の化合物を混合して組成物として同時に投与し
てもよく、相乗効果が損なわれない程度の時間をおいて
各々の有効成分を別々に連続的にまたは同時に投与して
も同様の効果が好適に得られる。
【００１０】本発明の抗癌剤または化合物（Ｉ）および
化合物（ＩＩ）の同時または連続的投与は、あらゆる癌
に対し有効である。例えば頭頸部癌、肺小細胞癌、肺非
小細胞癌、食道癌、膀胱癌、精巣（睾丸）腫瘍、卵巣
癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（ホジキン
病、リンパ肉腫、細網肉腫）、乳がん、急性白血病、真
性多血症、肺ガン、神経腫瘍（神経芽腫、網膜芽腫）、
骨腫瘍、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、咽頭
癌、胃癌、膵癌、肝癌、結腸癌、子宮体癌、絨毛性疾患
（絨毛癌、破壊胞状奇胎、胞状奇胎）、黄紋筋肉腫、悪
性黒色腫等の治療に好適に用いることができる。
化合物（ＩＩ）の同時または連続的投与は、あらゆる癌
に対し有効である。例えば頭頸部癌、肺小細胞癌、肺非
小細胞癌、食道癌、膀胱癌、精巣（睾丸）腫瘍、卵巣
癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（ホジキン
病、リンパ肉腫、細網肉腫）、乳がん、急性白血病、真
性多血症、肺ガン、神経腫瘍（神経芽腫、網膜芽腫）、
骨腫瘍、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、咽頭
癌、胃癌、膵癌、肝癌、結腸癌、子宮体癌、絨毛性疾患
（絨毛癌、破壊胞状奇胎、胞状奇胎）、黄紋筋肉腫、悪
性黒色腫等の治療に好適に用いることができる。
【００１１】本発明の抗癌剤を投与する場合並びに化合
物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を同時または連続的に投
与する場合、これらはいずれも経口的または非経口的に
安全に投与することができる。経口投与は常法に従って
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロッ
プ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型
に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば静脈
内投与等の注射剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの
剤型でも好適に投与することができるが、注射剤、特に
点滴静注剤が好ましい。
物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を同時または連続的に投
与する場合、これらはいずれも経口的または非経口的に
安全に投与することができる。経口投与は常法に従って
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロッ
プ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型
に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば静脈
内投与等の注射剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの
剤型でも好適に投与することができるが、注射剤、特に
点滴静注剤が好ましい。
【００１２】本発明の医薬組成物は、有効成分の有効量
に最終投与剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊
剤、滑沢剤および希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に
応じて混合して調製することができる。注射剤の場合に
は適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とすればよ
い。具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ
糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロース
等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
ンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤とし
てはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロ
ゴール等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、
マクロゴールまたはメチルセルロース等を用いることが
できる。また、液剤または乳濁性もしくは懸濁性の注射
剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助
剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を
適宜添加してもよく、経口投与の場合には嬌味剤、芳香
剤等を加えてもよい。
に最終投与剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊
剤、滑沢剤および希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に
応じて混合して調製することができる。注射剤の場合に
は適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とすればよ
い。具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ
糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロース
等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
ンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤とし
てはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロ
ゴール等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、
マクロゴールまたはメチルセルロース等を用いることが
できる。また、液剤または乳濁性もしくは懸濁性の注射
剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助
剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を
適宜添加してもよく、経口投与の場合には嬌味剤、芳香
剤等を加えてもよい。
【００１３】本発明の抗癌剤の有効成分としては、化合
物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）のみを配合してもよい
し、さらに他の抗癌剤をさらに配合してもよい。相乗効
果が損なわれない程度の時間をおいて各々の有効成分を
別々に連続的にまたは同時に投与する場合においても、
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）のみを投与してもよ
く、さらに他の抗癌剤を同時または連続して投与しても
よい。
物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）のみを配合してもよい
し、さらに他の抗癌剤をさらに配合してもよい。相乗効
果が損なわれない程度の時間をおいて各々の有効成分を
別々に連続的にまたは同時に投与する場合においても、
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）のみを投与してもよ
く、さらに他の抗癌剤を同時または連続して投与しても
よい。
【００１４】化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を単剤
として投与する場合、各有効成分の通常の投与量は、経
口投与では０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ／日、好ましく
は０．１ｍｇ〜１５００ｍｇ／日であり、非経口的には
０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは０．０５
ｍｇ〜１０００ｍｇ／日である。
として投与する場合、各有効成分の通常の投与量は、経
口投与では０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ／日、好ましく
は０．１ｍｇ〜１５００ｍｇ／日であり、非経口的には
０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは０．０５
ｍｇ〜１０００ｍｇ／日である。
【００１５】本発明の抗癌剤を投与する場合、剤型中の
各有効成分の配合量は、患者の年齢、体重、疾病の程
度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい
が、上記の各抗癌剤の単剤での投与量の０．１倍〜１倍
程度の量を適当な比率で組み合わせて配合すればよい。
各有効成分の配合量は、患者の年齢、体重、疾病の程
度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい
が、上記の各抗癌剤の単剤での投与量の０．１倍〜１倍
程度の量を適当な比率で組み合わせて配合すればよい。
【００１６】従って、本発明の抗癌剤として化合物
（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を配合して投与する場合に
は、各有効成分がそれぞれ、経口投与では０.００５ｍ
ｇ〜３０００ｍｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ〜１５
００ｍｇ／日、非経口的には０．００１ｍｇ〜２０００
ｍｇ／日、好ましくは０．００５ｍｇ〜１０００ｍｇ／
日となるように配合して投与するのが好ましい。これを
１日〜数ヶ月に１回〜数回投与すればよい。
（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を配合して投与する場合に
は、各有効成分がそれぞれ、経口投与では０.００５ｍ
ｇ〜３０００ｍｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ〜１５
００ｍｇ／日、非経口的には０．００１ｍｇ〜２０００
ｍｇ／日、好ましくは０．００５ｍｇ〜１０００ｍｇ／
日となるように配合して投与するのが好ましい。これを
１日〜数ヶ月に１回〜数回投与すればよい。
【００１７】以下に実施例を示し、本発明をさらに詳し
く説明するが、これらは本発明を限定するものではな
い。
く説明するが、これらは本発明を限定するものではな
い。
【００１８】
【実施例】試験方法 １．マウスと腫瘍：ＢＤＦ１マウス（７−９週令、雌）
及びＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（８−１０週令、雌）を
実験に供した。Ｌｅｗｉｓ肺癌はＣ５７ＢＬ／６マウス
で移植継代している腫瘍を用いた。Ｍａ４４ヒト扁平上
皮肺癌はｉｎ ｖｉｔｒｏにてＭＥＭ培養液（１０％牛
胎仔血清添加）にて継代培養した。 ２．薬剤：ＮＤＰ（塩野義製薬株式会社製）、シスプラ
チン（以下ＣＤＤＰと略すこともある：日本化薬製）お
よびＣＰＭ（塩野義製薬株式会社製）は実験に際しては
生理食塩水で溶解、希釈して体重１０ｇ当たり０．１ｍ
ｌを尾静脈より投与した。
及びＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（８−１０週令、雌）を
実験に供した。Ｌｅｗｉｓ肺癌はＣ５７ＢＬ／６マウス
で移植継代している腫瘍を用いた。Ｍａ４４ヒト扁平上
皮肺癌はｉｎ ｖｉｔｒｏにてＭＥＭ培養液（１０％牛
胎仔血清添加）にて継代培養した。 ２．薬剤：ＮＤＰ（塩野義製薬株式会社製）、シスプラ
チン（以下ＣＤＤＰと略すこともある：日本化薬製）お
よびＣＰＭ（塩野義製薬株式会社製）は実験に際しては
生理食塩水で溶解、希釈して体重１０ｇ当たり０．１ｍ
ｌを尾静脈より投与した。
【００１９】３．治療実験：Ｌｅｗｉｓ肺癌１−２ｍｍ
角の腫瘍片をＢＤＦ１マウスの背部皮下に移植し、Ｍａ
４４ヒト扁平上皮肺癌は５×１０5個を背部皮下に接種
した。投薬は移植後３日目に単回静脈内に行なった。投
与量はＮＤＰとＣＤＤＰの場合、５０％致死量の８０％
を最大耐量（Ｍａｘｉｍｕｍ Ｔｏｒｅｌａｔｅｄ Ｄ
ｏｓｅ；ＭＴＤ）としてこれを最大投与量とし、以下公
比２で投与した。ＮＤＰ、ＣＤＤＰのＭＴＤはそれぞれ
４４、１２ｍｇ／ｋｇであった。またＣＰＭは５８ｍｇ
／ｋｇもしくは７８ｍｇ／ｋｇとした。実験は各群６−
１０匹にて行ない、投与開始後より経時的に腫瘍サイズ
と体重を測定した。
角の腫瘍片をＢＤＦ１マウスの背部皮下に移植し、Ｍａ
４４ヒト扁平上皮肺癌は５×１０5個を背部皮下に接種
した。投薬は移植後３日目に単回静脈内に行なった。投
与量はＮＤＰとＣＤＤＰの場合、５０％致死量の８０％
を最大耐量（Ｍａｘｉｍｕｍ Ｔｏｒｅｌａｔｅｄ Ｄ
ｏｓｅ；ＭＴＤ）としてこれを最大投与量とし、以下公
比２で投与した。ＮＤＰ、ＣＤＤＰのＭＴＤはそれぞれ
４４、１２ｍｇ／ｋｇであった。またＣＰＭは５８ｍｇ
／ｋｇもしくは７８ｍｇ／ｋｇとした。実験は各群６−
１０匹にて行ない、投与開始後より経時的に腫瘍サイズ
と体重を測定した。
【００２０】４．抗腫瘍効果の判定：抗腫瘍効果は腫瘍
増殖抑制と延命効果によって評価した。腫瘍増殖抑制効
果は腫瘍の長径（ａ）と短径（ｂ）の測定値から１／２
ａｂ２の近似計算式により体積を算出し、対照群の腫瘍
体積に対する抑制比（Ｔｒｅａｔｅｄ／Ｃｏｎｔｒｏｌ
ｒａｔｉｏ；Ｔ／Ｃ）により評価した。延命効果は延
命率、即ち対照群に比較して実験群で増加した生存日数
の率（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｐａｎ；ＩＬ
Ｓ％）を算出して評価した。実験開始より担癌個体の自
発的行動の低下、体温の低下等を指標として危篤状態と
判定した日までを生存日数とした。
増殖抑制と延命効果によって評価した。腫瘍増殖抑制効
果は腫瘍の長径（ａ）と短径（ｂ）の測定値から１／２
ａｂ２の近似計算式により体積を算出し、対照群の腫瘍
体積に対する抑制比（Ｔｒｅａｔｅｄ／Ｃｏｎｔｒｏｌ
ｒａｔｉｏ；Ｔ／Ｃ）により評価した。延命効果は延
命率、即ち対照群に比較して実験群で増加した生存日数
の率（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｐａｎ；ＩＬ
Ｓ％）を算出して評価した。実験開始より担癌個体の自
発的行動の低下、体温の低下等を指標として危篤状態と
判定した日までを生存日数とした。
【００２１】５．併用効果の判定： （増殖抑制効果）Ｔ／Ｃにより次式で示されるＢｅｒｅ
ｎｂａｕｍの方法に準じて行った。 Interaction Index(I.I.)=Ac/Ae+Bc/Be Ａｃ、Ｂｃ＝併用時に用いた投与量 Ａｅ、Ｂｅ＝併用時のＴ／Ｃを単独投与により得るため
の投与量 Ｉ．Ｉ．による効果判定は以下の通りである。 Ｉ．Ｉ．≦１．０：相加、相乗効果 Ｉ．Ｉ．＞１．０：相殺効果 （延命効果）ＩＬＳ％より次式で示されるＣｏｍｂｉｎ
ａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘを求めて判定した。 Combination Index(C.I.)=併用時のILS%/各薬剤の単独
投与時におけるILS%の和 Ｃ．Ｉ．による効果判定は以下の通りである。 Ｃ．Ｉ．≧１．０：相加、相乗効果 Ｃ．Ｉ．＜１．０：相殺効果 有意差検定は対コントロール比較についてはＢｏｎｆｅ
ｒｒｏｎｉの、群間比較についてはＤｕｎｎｅｔの多重
比較検定法によって行った。
ｎｂａｕｍの方法に準じて行った。 Interaction Index(I.I.)=Ac/Ae+Bc/Be Ａｃ、Ｂｃ＝併用時に用いた投与量 Ａｅ、Ｂｅ＝併用時のＴ／Ｃを単独投与により得るため
の投与量 Ｉ．Ｉ．による効果判定は以下の通りである。 Ｉ．Ｉ．≦１．０：相加、相乗効果 Ｉ．Ｉ．＞１．０：相殺効果 （延命効果）ＩＬＳ％より次式で示されるＣｏｍｂｉｎ
ａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘを求めて判定した。 Combination Index(C.I.)=併用時のILS%/各薬剤の単独
投与時におけるILS%の和 Ｃ．Ｉ．による効果判定は以下の通りである。 Ｃ．Ｉ．≧１．０：相加、相乗効果 Ｃ．Ｉ．＜１．０：相殺効果 有意差検定は対コントロール比較についてはＢｏｎｆｅ
ｒｒｏｎｉの、群間比較についてはＤｕｎｎｅｔの多重
比較検定法によって行った。
【００２２】６．血液毒性試験：雌性ＢＤＦ１マウスに
治療スケジュールと同様に投薬を行ない、ネンブタール
麻酔下で門脈より採血して赤血球、白血球、及び血小板
数を、また右大腿骨より骨髄細胞を採取し、それぞれ自
動細胞計数機（Ｓｙｓｍｅｘ ＣＤＡ−５００、Ｋ−１
０００）にて計測した。
治療スケジュールと同様に投薬を行ない、ネンブタール
麻酔下で門脈より採血して赤血球、白血球、及び血小板
数を、また右大腿骨より骨髄細胞を採取し、それぞれ自
動細胞計数機（Ｓｙｓｍｅｘ ＣＤＡ−５００、Ｋ−１
０００）にて計測した。
【００２３】試験例１ 腫瘍増殖抑制に対する併用効果 まずＬｅｗｉｓマウス肺癌に対する併用効果を検討し
た。図１にＮＤＰとＣＰＭを併用した場合の腫瘍増殖抑
制効果を示す。両剤の併用により腫瘍の増殖は単剤での
場合に比して著明に増強された。その増強効果は用いた
ＮＤＰの投与量に比例し、１／２ＭＴＤ以上の投与群に
おいては腫瘍の退縮が認められた。
た。図１にＮＤＰとＣＰＭを併用した場合の腫瘍増殖抑
制効果を示す。両剤の併用により腫瘍の増殖は単剤での
場合に比して著明に増強された。その増強効果は用いた
ＮＤＰの投与量に比例し、１／２ＭＴＤ以上の投与群に
おいては腫瘍の退縮が認められた。
【００２４】試験例２ 延命率に対する併用効果 図２にＮＤＰとＣＰＭを併用した場合の延命効果を示
す。１／２ＭＴＤ以上の投与群においては併用によって
延命が著明に増強し、６例中５例が治癒して長期生存例
となった。図３にＣＤＤＰとＣＰＭとの併用による延命
効果を示す。ＣＤＤＰとＣＰＭとの併用はＮＤＰとＣＰ
Ｍとの併用に比べると弱く、また高用量では治癒例は高
頻度で認められるものの、毒性の増強による早期死亡例
も２例認められた。中用量で比較するとＮＤＰとＣＰＭ
を併用した場合は６例中５例が治癒したのに比して、Ｃ
ＤＤＰとＣＰＭとの併用では６例中１例が治癒したのみ
であった。
す。１／２ＭＴＤ以上の投与群においては併用によって
延命が著明に増強し、６例中５例が治癒して長期生存例
となった。図３にＣＤＤＰとＣＰＭとの併用による延命
効果を示す。ＣＤＤＰとＣＰＭとの併用はＮＤＰとＣＰ
Ｍとの併用に比べると弱く、また高用量では治癒例は高
頻度で認められるものの、毒性の増強による早期死亡例
も２例認められた。中用量で比較するとＮＤＰとＣＰＭ
を併用した場合は６例中５例が治癒したのに比して、Ｃ
ＤＤＰとＣＰＭとの併用では６例中１例が治癒したのみ
であった。
【００２５】表１に移植後１４日目の腫瘍体積、Ｔ／
Ｃ、Ｉ．Ｉ．、生存日数、ＩＬＳ％およびＣ．Ｉ．を示
す。
Ｃ、Ｉ．Ｉ．、生存日数、ＩＬＳ％およびＣ．Ｉ．を示
す。
【表１】 表１から、ＮＤＰおよびＣＰＭが抗癌作用について効果
の増強が見られることが分かる。
の増強が見られることが分かる。
【００２６】試験例３ Ｍａ４４ヒト扁平上皮肺癌に対
する併用効果 図４にＭａ４４ヒト扁平上皮肺癌に対する効果について
検討した結果を示す。１／２ＭＴＤ量のＮＤＰとＣＰＭ
の併用により、各々単剤での場合に比べてＭａ４４に対
する増殖抑制効果が著明に増強された。１６日目の時点
でＮＤＰとＣＰＭの併用群ではＴ／Ｃが０．０７である
のに対してＣＤＤＰとＣＰＭの併用群ではＴ／Ｃ＝０．
２８であり、ＮＤＰとＣＰＭの併用の方が有意に（ｐ＜
０．０１）強い併用効果を示した。
する併用効果 図４にＭａ４４ヒト扁平上皮肺癌に対する効果について
検討した結果を示す。１／２ＭＴＤ量のＮＤＰとＣＰＭ
の併用により、各々単剤での場合に比べてＭａ４４に対
する増殖抑制効果が著明に増強された。１６日目の時点
でＮＤＰとＣＰＭの併用群ではＴ／Ｃが０．０７である
のに対してＣＤＤＰとＣＰＭの併用群ではＴ／Ｃ＝０．
２８であり、ＮＤＰとＣＰＭの併用の方が有意に（ｐ＜
０．０１）強い併用効果を示した。
【００２７】試験例４ 毒性評価 体重減少を指標として毒性評価を行った。結果を表２に
示す。併用によって体重減少が増大する傾向が認められ
たが、高用量併用群においても、判定基準である２０％
を超える体重減少は認められなかった。
示す。併用によって体重減少が増大する傾向が認められ
たが、高用量併用群においても、判定基準である２０％
を超える体重減少は認められなかった。
【表２】
【００２８】次に血液系細胞に対する影響を解析した。
担癌状態による影響を回避するために腫瘍を移植してい
ないマウスに投薬を行い、経日的に末梢血細胞、骨髄細
胞数を計測した。ＮＤＰ及びＣＤＤＰは１／２ＭＴＤ
を、ＣＰＭは１１６ｍｇ／ｋｇを共に静脈内投与した
（ｄａｙ ０）。併用の場合は両剤を混和後投与した。
ＮＤＰとＣＰＭの併用による血液毒性試験の結果を図５
に示す。白血球数、骨髄細胞数はＣＰＭの血液毒性によ
り減少したが、併用による影響は認められなかった。血
小板はＮＤＰの作用を強く受けたが、併用によってむし
ろ回復が早まる傾向が認められた。
担癌状態による影響を回避するために腫瘍を移植してい
ないマウスに投薬を行い、経日的に末梢血細胞、骨髄細
胞数を計測した。ＮＤＰ及びＣＤＤＰは１／２ＭＴＤ
を、ＣＰＭは１１６ｍｇ／ｋｇを共に静脈内投与した
（ｄａｙ ０）。併用の場合は両剤を混和後投与した。
ＮＤＰとＣＰＭの併用による血液毒性試験の結果を図５
に示す。白血球数、骨髄細胞数はＣＰＭの血液毒性によ
り減少したが、併用による影響は認められなかった。血
小板はＮＤＰの作用を強く受けたが、併用によってむし
ろ回復が早まる傾向が認められた。
【００２９】製剤例１ 錠剤 ＮＤＰ ５ｍｇ ＣＰＭ ２０ｍｇ デンプン １５ｍｇ 乳糖 １５ｍｇ 結晶性セルロース １９ｍｇ ポリビニルアルコール ３ｍｇ 蒸留水 ３０ｍｌ ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破
砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次に
ステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤と
した。
砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次に
ステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤と
した。
【００３０】製剤例２ 注射剤 ＮＤＰ ５０ｍｇ ＣＰＭ １５０ｍｇ デキストラン ５ｍｇ 上記成分を混合し、注射用蒸留水１０ｍｌを加えて溶解
した。この溶液を孔径０．２２μｌのメンブランフィル
ターを用いて除菌濾過し、濾液を注射用バイアルに５ｍ
ｌずつ注入し、凍結乾燥した。
した。この溶液を孔径０．２２μｌのメンブランフィル
ターを用いて除菌濾過し、濾液を注射用バイアルに５ｍ
ｌずつ注入し、凍結乾燥した。
【００３１】
【発明の効果】以上の実験例から明らかなように、本発
明の抗癌剤は各々の抗癌剤を単独で投与した場合と比較
して、活性面では相乗作用を示し、毒性面では相乗作用
を示さない。従って、癌の治療に非常に有効な医薬組成
物である。
明の抗癌剤は各々の抗癌剤を単独で投与した場合と比較
して、活性面では相乗作用を示し、毒性面では相乗作用
を示さない。従って、癌の治療に非常に有効な医薬組成
物である。
【図１】 Ｌｅｗｉｓマウス肺癌におけるＮＤＰおよび
ＣＰＭの単独使用および併用での腫瘍移植後の日数と腫
瘍体積の関係を示す図である。
ＣＰＭの単独使用および併用での腫瘍移植後の日数と腫
瘍体積の関係を示す図である。
【図２】 ＮＤＰおよびＣＰＭの単独投与および併用で
の腫瘍移植後の日数と生存率の関係を示す図である。
の腫瘍移植後の日数と生存率の関係を示す図である。
【図３】 ＣＤＤＰおよびＣＰＭの単独投与および併用
での腫瘍移植後の日数と生存率の関係を示す図である。
での腫瘍移植後の日数と生存率の関係を示す図である。
【図４】 ヒト扁平上皮癌におけるＮＤＰ、ＣＰＭ、Ｃ
ＤＤＰの単独使用および併用での腫瘍移植後の日数と腫
瘍体積の関係を示す図である。
ＤＤＰの単独使用および併用での腫瘍移植後の日数と腫
瘍体積の関係を示す図である。
【図５】 ＮＤＰおよびＣＰＭの単独投与および併用で
の投与からの日数と白血球数、血小板数および骨髄細胞
数の関係を示す図である。
の投与からの日数と白血球数、血小板数および骨髄細胞
数の関係を示す図である。
Claims (6)
- 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ＸおよびＹは各々独立して 【化２】 （ここでｍは０〜５の整数）で示される一価の基を示す
か、ＸおよびＹが一緒になって 【化３】 （ここでｎは０〜４の整数）で示される二価の基を示
す］で示される化合物および式（ＩＩ）： 【化４】 ［式中、Ｖは各々独立してハロゲンであり、Ｗは−Ｏ−
または−ＮＲ−（ここでＲは水素、ヒドロキシまたは置
換基を有していてもよい低級アルキル（ここで置換基と
はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、カ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、アミ
ノまたは低級アルキルアミノ））であり、Ｚは各々独立
して水素、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい
低級アルキル（ここで置換基とはヒドロキシ、低級アル
コキシ、低級アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、ホルミル、アミノまたは低級アルキルア
ミノ）を表し、ｒは１〜６の整数である］で示される化
合物を含有する抗癌剤。 - 【請求項２】式（Ｉ）で示される化合物がネダプラチン
である、請求項１記載の抗癌剤。 - 【請求項３】式（ＩＩ）で示される化合物がシクロホス
ファミドである、請求項１または２記載の抗癌剤。 - 【請求項４】抗癌作用を有する医薬を製造するための、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物および式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物の使用。 - 【請求項５】式（Ｉ）で示される化合物がネダプラチン
である、請求項４記載の使用。 - 【請求項６】式（ＩＩ）で示される化合物がシクロホス
ファミドである、請求項４または５記載の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12798698A JPH11322596A (ja) | 1998-05-12 | 1998-05-12 | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12798698A JPH11322596A (ja) | 1998-05-12 | 1998-05-12 | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11322596A true JPH11322596A (ja) | 1999-11-24 |
Family
ID=14973629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12798698A Pending JPH11322596A (ja) | 1998-05-12 | 1998-05-12 | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11322596A (ja) |
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002518334A (ja) * | 1998-06-15 | 2002-06-25 | アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト | シクロホスファミド被覆錠剤 |
| KR100363394B1 (ko) * | 2000-08-21 | 2002-12-05 | 한국과학기술연구원 | 온도감응성을 갖는 포스파젠삼량체-백금착물 복합체, 그의제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 |
| WO2009060945A1 (ja) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
| US8865737B2 (en) | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
| US8962655B2 (en) | 2007-01-29 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
| US8962650B2 (en) | 2011-04-18 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| US8969379B2 (en) | 2004-09-17 | 2015-03-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide |
| US8969344B2 (en) | 2005-08-02 | 2015-03-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for assay on the effect of vascularization inhibitor |
| US9006256B2 (en) | 2006-05-18 | 2015-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
| US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
| US9334239B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-05-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same |
| US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| US10259791B2 (en) | 2014-08-28 | 2019-04-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
| US10517861B2 (en) | 2013-05-14 | 2019-12-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
| US11090386B2 (en) | 2015-02-25 | 2021-08-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for suppressing bitterness of quinoline derivative |
| US11369623B2 (en) | 2015-06-16 | 2022-06-28 | Prism Pharma Co., Ltd. | Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor |
| US11547705B2 (en) | 2015-03-04 | 2023-01-10 | Merck Sharp & Dohme Llc | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| US12220398B2 (en) | 2015-08-20 | 2025-02-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor therapeutic agent |
| US12226409B2 (en) | 2017-05-16 | 2025-02-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Treatment of hepatocellular carcinoma |
-
1998
- 1998-05-12 JP JP12798698A patent/JPH11322596A/ja active Pending
Cited By (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4891478B2 (ja) * | 1998-06-15 | 2012-03-07 | バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニム | シクロホスファミド被覆錠剤 |
| JP2002518334A (ja) * | 1998-06-15 | 2002-06-25 | アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト | シクロホスファミド被覆錠剤 |
| KR100363394B1 (ko) * | 2000-08-21 | 2002-12-05 | 한국과학기술연구원 | 온도감응성을 갖는 포스파젠삼량체-백금착물 복합체, 그의제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 |
| US8969379B2 (en) | 2004-09-17 | 2015-03-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide |
| US9504746B2 (en) | 2004-09-17 | 2016-11-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide |
| US9006240B2 (en) | 2005-08-02 | 2015-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for assay on the effect of vascularization inhibitor |
| US8969344B2 (en) | 2005-08-02 | 2015-03-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for assay on the effect of vascularization inhibitor |
| US9006256B2 (en) | 2006-05-18 | 2015-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
| US8865737B2 (en) | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
| US8962655B2 (en) | 2007-01-29 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
| US8952035B2 (en) | 2007-11-09 | 2015-02-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
| JP5638244B2 (ja) * | 2007-11-09 | 2014-12-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
| WO2009060945A1 (ja) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
| US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
| US8962650B2 (en) | 2011-04-18 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| US11598776B2 (en) | 2011-06-03 | 2023-03-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| US9334239B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-05-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same |
| US10517861B2 (en) | 2013-05-14 | 2019-12-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
| US10407393B2 (en) | 2014-08-28 | 2019-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
| US10822307B2 (en) | 2014-08-28 | 2020-11-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
| US11186547B2 (en) | 2014-08-28 | 2021-11-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
| US10259791B2 (en) | 2014-08-28 | 2019-04-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
| US11090386B2 (en) | 2015-02-25 | 2021-08-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for suppressing bitterness of quinoline derivative |
| US11547705B2 (en) | 2015-03-04 | 2023-01-10 | Merck Sharp & Dohme Llc | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| US12083112B2 (en) | 2015-03-04 | 2024-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| US11369623B2 (en) | 2015-06-16 | 2022-06-28 | Prism Pharma Co., Ltd. | Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor |
| US12220398B2 (en) | 2015-08-20 | 2025-02-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor therapeutic agent |
| US12226409B2 (en) | 2017-05-16 | 2025-02-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Treatment of hepatocellular carcinoma |
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