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KR100363394B1 - 온도감응성을 갖는 포스파젠삼량체-백금착물 복합체, 그의제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 - Google Patents

온도감응성을 갖는 포스파젠삼량체-백금착물 복합체, 그의제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 Download PDF

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KR100363394B1
KR100363394B1 KR1020000048360A KR20000048360A KR100363394B1 KR 100363394 B1 KR100363394 B1 KR 100363394B1 KR 1020000048360 A KR1020000048360 A KR 1020000048360A KR 20000048360 A KR20000048360 A KR 20000048360A KR 100363394 B1 KR100363394 B1 KR 100363394B1
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Abstract

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는, 온도감응성을 갖는 신규한 고리형 포스파젠 삼량체-백금착물 복합체, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
식 중, m은 폴리(알콕시에틸렌글리콜)의 반복단위로서 2, 7, 및 12중에서 선택되고, n은 알킬사슬의 길이를 나타내며 0, 1, 2, 및 3의 값을 갖는다. x는 음이온 그룹인 아미노산 잔류기의 길이로서 0 (아미노말론산기), 1 (아스파르트산기), 및 2 (글루타민산기) 중에서 선택되며, A2는 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 (dmpda), 트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산 (dach) 또는 1,1-디아미노메틸시클로헥산 (dmach) 중에서 선택된 두자리 킬레이트형 아민이다.

Description

온도감응성을 갖는 포스파젠삼량체-백금착물 복합체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물{TEMPERATURE-SENSITIVE CYCLOTRIPHOSPHAZENE-PLATINUM COMPLEX, ITS PREPARATION METHOD AND ANTICANCER AGENT CONTAINING THE SAME}
본 발명은 전신투여 및 국부투여가 가능하며 항암효과가 우수한 온도감응성 신규 고리형 포스파젠삼량체-백금착물 복합체, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 본 발명의 화합물은 다음 화학식 1로 표시되는 비동일 위치 (non-geminal) 이면서 시스-이성질체인 입체선택성 구조를 가지면서 체온영역의 온도를 포함하여 다양한 온도감응성을 나타내는 생체분해성 고리형 포스파젠삼량체-백금착물 복합체 항암제이다.
화학식 1
식 중, m은 폴리(알콕시에틸렌글리콜)의 반복단위로서 2, 7, 및 12중에서 선택되고, n은 알킬사슬의 길이를 나타내며 0, 1, 2, 및 3의 값을 갖는다. x는 음이온 그룹인 아미노산 잔류기의 길이로서 0 (아미노말론산기), 1 (아스파르트산기), 및 2 (글루타민산기) 중에서 선택되며, A2는 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 (dmpda), 트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산 (dach) 또는 1,1-디아미노메틸시클로헥산 (dmach) 중에서 선택된 두자리 킬레이트형 아민이다.
본 발명자들은 헥사클로로사이클로트라이포스파젠 (NPCl2)3의 염소를 저분자량 또는 고분자량의 친수성 폴리(알콕시에틸렌글리콜)과 소수성 아미노산에스테르로 치환하여 얻어지는 유도체들이 온도감응성을 나타낸다는 사실을 발견한 바 있다 (한국특허출원 제 99-48800). 본 발명자들은 이들 삼합체의 아미노산에스테르를 알카리로 가수분해한 후 (디아민)백금(Ⅱ)이온을 도입하여 백금착물 복합체를 만드는데 성공하였으며 놀랍게도 새로운 이들 포스파젠 삼량체-백금착물 복합체가 우수한 항암효과를 나타낼뿐 아니라 체온을 포함하는 광범위한 온도에서 온도감응성을 나타냄을 발견하였다. 이러한 온도감응성을 나타내는 백금착물 항암제는 아직 발표된 바 없는 방출조절성을 갖는 신규 물질로서 특히 전신투여뿐만 아니라 이들의 온도감응성을 이용한 국부투여 (local drug delivery)로 목표지향성 약물전달 (targeting drug delivery)이 가능하며 따라서 고형암 치료에 획기적인 새로운 치료법이 가능해질 것으로 기대된다.
본 발명에서 온도감응성이라 함은 물질이 낮은 온도에서는 물에 용해되고 특정 임계온도 이상이 되면 용해도가 급격히 감소하여 침전되며 다시 온도가 낮아지면 물에 용해되는 가역적인 현상을 말하는데 이는 일반적인 물질이 높은 온도에서용해도가 증가하는 성질과 상반된다. 이는 주로 물에 녹는 고분자에서 관찰되며 이러한 특정 온도 이하에서는 용해되어 있고 그 온도 이상에서는 침전으로 변할 때 이때의 온도를 저임계용액온도 (LCST) 또는 흐림점 (cloud point)이라 한다. 저임계용액온도 이하에서는 고분자-물분자들의 수소결합에 의한 상호작용이 고분자-고분자들 사잉의 소수성 상호작용보다 크다. 따라서 고분자는 물에 용해되어 있다. 그러나 수용액의 온도가 증가하면 고분자-물분자들의 수소결합 상호작용이 약해지며 고분자-고분자의 소수성 상호작용이 증가한다. 수용액의 온도가 저임계용액온도에 도달하면 이러한 소수성 상호작용은 고분자-물분자들의 수소결합 상호작용보다 훨씬 커지며 결국 고분자는 수용액에서 침전으로 석출된다.
온도감응성은 주로 수용성의 고분자와 올리고며형 비이온성 계면활성제에서 발견되었다. 온도감응성을 나타내는 수용성 고분자는 다시 폴리(에틸렌글리콜) 및 소수성기와 친수성기가 함께 결합되어 있느 유기고분자계로 나누어진다. 수용성 폴리(에틸렌글리콜) 자체의 저임계용액온도는 분자량에 따라서 변하는데 분자량이 200,000 이하에서는 나타나지 않고 (Bailey, F.E.외, Poly(ethyleneoxide), Academic Press, New York, 1976) 그 이상의 경우에는 분자량이 증가함에 따라 저임계용액온도가 낮아진다. 또한 수용성 유기고분자들의 저임계용액온도는 소수성기와 친수성기의 균형에 따라 변하는데 일반적으로 친수성기의 함량이 증가하면 상전이 온도가 올라가고 소수성기가 증가하면 반대로 상전이 온도가 내려가며 비이온성 계면활성제의 온도 감응성도 이와 유사한 형태이다.
이러한 온도감응성 고분자와 계면활성제들은 약물전달시스템을 중심으로 하는 의료용재료, 박막, 생화학적반응에서의 분리, 화장품, 광학 등 다양한 분야에서 응용연구가 활발히 진행되고 있다. 이러한 온도감응성 물질이 갖는 특징 중의 하나는 약물을 담지시킬 때 유기용매를 쓸 필요가 없다는 것이다. 대부분의 생체활성을 나타내는 물질들은 온도나 유기용매에 노출되었을 때 부분적으로 그들의 활성을 잃어버리는 경우가 많다. 그러나 온도감응성 물질을 이용하면 낮은 온도의 순수한 수용액에서 약물을 담지시킨 후 온도를 저임계용액온도 이상을 올려 침전을 유도하면 간단히 약물을 담지시킬 수 있다. 지금까지의 온도감응성 물질은 대부분이 유기계 난분해성 고분자가 대부분이었으나 몇 년전부터 생분해성 고분자도 수종 보고되고 있다 (Jeong, B. 외Nature,388, 860 (1997), Song, S.-C. 외,Macromolecules,32, 2188(1999), Lee, S.B. 외,Macromolecules,32, 7820 (1999)). 온도감응성을 갖는 항암제 복합체에 관한 연구는 현재까지 보고된 적이 없다. 현재 사용되고 있는 항암제 중에서 백금계열 착화합물 유도체인 시스플라틴 (cisplatin)은 1979년 미국 FDA로부터 항암제로 정식 허가되어 고환암, 난소암, 방광암, 후두암 등 여러 암종류에 대하여 가장 효과적인 화학요법제로 사용되고 있으나 강한 독성 (LD50= 13 mg/Kg, M. J. Cleare, Biochimie60, 835(1978))때문에 그 사용이 제한되고 있다. 반면에 1989년에 FDA로부터 허가 받아 제 2세대 항암제로 사용되고 있는 카르보플라틴 (carboplatin)은 독성 (LD50= 180 mg/Kg, M. J. Cleare, Biochimie60, 835(1978))이 시스플라틴보다 훨씬 낮지만 항암효과가 시스플라틴에 비하여 떨어지고 값이 비싸기 때문에 역시 널리 사용되지 못하고 있다. 따라서 시스플라틴 이상으로 항암효과가 우수하고 독성이 낮은 제 3세대 항암제가 요구되고 있다.
따라서 본 발명의 목적은 기존 시스플라틴 보다 항암효과가 우수하면서 독성이 적은 새로운 제 3세대 백금계열 항암제를 개발하는 것이다.
이러한 목적달성을 위해 본 발명자들은 생체분해성 고리형 포스파젠삼량체에 용해제와 백금착물을 도입하여 저임계용액온도를 정확하고 다양하게 조절할 수 있는 최초의 전신 및 국부투여로 목표지향성이 가능한 온도감응성 고리형 포스파젠삼량체-백금착물 복합체 항암제를 발견하였다.
더욱 구체적으로 본 발명의 목적은 헥사클로로사이클로트라이포스파젠의 염소원자를 폴리(알콕시에틸렌글리콜)과 아미노산에스테르로 치환시킨 후 가수분해과정을 거쳐 백금유도체를 결합시키므로서 입체선택적 화학구조를 가지면서 저임계용액온도를 정확히 제어할 수 있는 올리고머형태의 온도감응성 고리형 포스파젠삼량체-백금착물 복합체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이와 같은 온도감응성 고리형 포스파젠삼량체-백금 착물 복합체를 유효성분으로 하는 항암제를 제공하는 것이다.
이같은 목적을 달성하기 위해 본 발명자들은 헥사클로로사이클로트라이포스파젠을 서로 다른 분자량의 친수성 폴리(알콕시에틸렌글리콜)을 헥사사이클로트라이포스파젠과 먼저 반응시킨 다음 여러종류의 소수성 아미노산에스테르를 친핵치환반응시켜 다양한 온도감응성을 갖는 고리형 포스파젠삼량체를 합성한 후 삼량체에치환된 아미노산 에스테르를 알카리로 가수분해하여 이 아미노산의 카르복실산 음이온기에 (디아민)백금(Ⅱ)유도체를 공유결합시키면 다양한 온도 감응성을 나타냄을 발견하였다. 더우기 이들 고리형 포스파젠삼량체-백금착물 복합체의 저임계용액온도가 폴리(알콕시에틸렌글리콜) 및 아미노산의 종류, 및 백금유도체의 종류 등에 따라 달라지므로 고리형 포스파젠삼량체-백금착물 복합체의 저임계용액온도를 응용목적에 맞게 분자설계하여 조절할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 대표적인 입체선택적인 화학구조를 갖는 신규 고리형 포스파젠삼량체-백금착물 복합체의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
화학식 2의 중간물질은 헥사클로로사이클로트라이포스파젠과 친수성 폴리(알콕시에틸렌글리콜)을 먼저 반응시킨 다음 여러종류의 소수성 아미노산에스테르를 친핵치환반응시켜 제조하였다. 우선 화학식 2의 화합물과 화학식 3을 갖는 3몰의 알카리토금속의 수산화물 또는 화학식 4를 갖는 6몰의 알카리금속의 수산화물을 메탄올 또는 에탄을 용매에서 3∼5시간 반응시켜 각각 화학식 5의 포스파젠삼량체-알카리토금속염 또는 화학식 6의 포스파젠삼량체-알카리금속염 중간체를 얻는다. 여기에 3몰의 화학식 7의 (디아민)백금(Ⅱ)의 황산염 또는 질산염을 증류수에 녹인 용액을 적가하여 1∼4℃에서 3∼7시간 반응시킨 후 동결건조 시킨다.
화학식 2에서 m, n, x, 및, A는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며 R은 메틸, 에틸, 또는 벤질기 중에서 선택되고, M는 바륨, 칼슘과 같은 알카리토금속을 M'은 리튬, 나트륨, 또는 칼륨과 같은 알카리금속을 나타내며 화학식 7의 디아민-백금수용성 산성염은 디아민-백금 요오드와 은의 수용성 산성염을 문헌방법(R. C. Harrison, Inorg. Chimica Acta 46, L15(1980))에 따라 각각 반응시켜 제조하였으며 L2는 황산염 또는 질산염 중에서 선택된다.
동결건조 후 알코올을 가하여 원심분리 한 후 상층의 용액을 감압증류하고 에테르 또는 헥산으로 2∼3번 침전시켜 건조시킨다. 얻어진 생성물 중 소량의 다른 이성질체를 제거하기 위하여 생성물을 증류수에 녹여 각 고리형 포스파젠삼량체의 저임계용액온도에 따라 저임계온도를 낮추는 물질(NaCl, KCl, CF3CH2OH, 또는 CH3(CH2)3OH)을 적당량 넣어 침전을 유도하여 원심분리 후 상층의 증류수를 제거할 수 있다. 이 과정을 2∼3회 반복한 다음 동결 건조시켜 화학식 1의 최종 고리형 포스파젠삼량체-백금착물 복합체를 얻는다.
본 발명의 제조공정을 다음 반응식 1에 개략적으로 나타내었다.
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나 본 발명의 범위는 특허청구의 범위를 벗어나지 않는 한 이들 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물에 대한 탄소, 수소, 질소 원소분석은 본원 특성분석센터의 Perkin-Elmer C, H, N 분석기에 의하여, 인 과 백금 원소분석은 Polyscan 61E ICP에 의하여 각각 수행하였다. 한편, 수소 및 인 핵자기 공명 스펙트럼은 Varian Gemini-300을, 저임계용액온도는 Perkin-Elmer Lamda18 UV/VIS 스펙트로미터를 각각 사용하여 측정하였다.
실시예 1
(2-(2'-메톡시에톡시)에톡시)(L-아스파르토 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민백금사이클로트라이포스파젠,
{NP[(OCH2CH2)2OCH3][L-Asp·Pt(dmpda]}3의 제조
{NP[(OCH2CH2)2OCH3][NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5]}3(1.00g, 0.95mmol)을 메탄올 50ml에 녹인후 얼음중탕을 이용하여 반응조의 온도를 0∼5℃로 유지시킨다. 여기에 과량의 Ba(OH)2·8H2O (1.19g, 3.78mmol)을 메탄올에 녹인 용액을 서서히 적가하였다. 30분 후 얼음중탕을 제거하고 상온에서 3시간 반응시간 후 반응용액을 용매가 조금 남을때까지 감압농축하였다. 여기에 과량의 에테르 또는 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 얻어진 침전을 다시 소량의 메탄올에 녹여 에테르 또는 헥산을 가하는 침전과정을 2∼3회 반복한 후 침전물을 진공건조기에서 건조하여 포스파젠삼량체-바륨금속염을 0.99g(수율, 93%) 얻었다. 포스파젠삼량체-바륨금속염 (0.99g, 0.87mmol)을 20ml 증류수에 녹인용액을 얼음중탕을 이용하여 반응조의 온도를 2∼5℃로 유지시킨다. 여기에 (dmpda)PtSO4(0.87g, 2.62mmol)을 증류수에 녹인 수용액을 30분에 걸쳐 서서히 적가하고 3시간동안 반응시킨 후 동결건조하여 과량의 메탄올 또는 에탄올용매를 사용하여 포스파젠삼량체-백금착물 복합체을 녹여내었다. 얻어진 포스파젠삼량체-백금착물 복합체의 순도를 높이기 위하여 소량의 메탄올 또는 에탄올에 녹여 과량의 에테르 또는 헥산을 가하여 침전시킨후 다시 소량의 메탄올에 녹여 에테르 또는 헥산을 가하는 침전과정을 2∼3회 반복한 후 침전물을 진공건조기에서 건조시켜 최종 포스파젠삼량체 생성물 {NP[(OCH2CH2)2OCH3][L-Asp·Pt(dmpda)]}3를 1.25g(수율, 81.0%) 얻었다.
조성식 : C42H87N12O21P3Pt3
원소분석치 : C, 27.59 ; H, 4.80 ; N, 9.55 ; P, 5.15 ; Pt, 31.56
이론치 : C, 28.43 ; H, 4.94 ; N, 9.47 ; P, 5.24 ; Pt, 32.98
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
δ 0.9-1.2 (b, 6H, H2NCH2C(CH 3 ) 2 CH2NH2),
δ 2.3-2.7 (b, 6H, H2NCH 2 C(CH3)2CH 2 NH2, -NHCH(CH 2 COO)COO),
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)2CH 3 ),
δ 3.6-3.9 (b, 6H, -OCH2CH 2 OCH 2 CH 2 OCH3),
δ 4.1-4.4 (b, 3H, -OCH 2 CH2OCH2CH2OCH3, -NHCH(CH2COO)COO),
인 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) : δ 32-48
저임계용액온도 : 98.0 ℃
실시예 2
(2-(2'-메톡시에톡시)에톡시)(L-아스파르토 트란스(±)-1,2-디아미노사이클로헥산백금사이클로트라이포스파젠,
{NP[(OCH2CH2)2OCH3][L-Asp·Pt(dach)]}3의 제조
{NP[(OCH2CH2)2OCH3][NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5]}3(0.73g, 0.69mmol), Ba(OH)2·8H2O (0.87g, 2.76mmol), 포스파젠삼량체-바륨금속염 (0.69g, 0.61mmol), (dach)PtSO4(0.63g, 1.83mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 {NP[(OCH2CH2)2OCH3][L-Asp·Pt(dach)]}3를 1.05g(수율, 95.5%) 얻었다.
조성식 : C45H87N12O21P3Pt3
원소분석치 : C, 29.01 ; H, 4.79 ; N, 9.39 ; P, 5.01 ; Pt, 30.95
이론치 : C, 29.85 ; H, 4.84 ; N, 9.28 ; P, 5.13 ; Pt, 32.33
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
인 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) : δ 34-44
저임계용액온도 : 92.0 ℃
실시예 3
(2-(2'-메톡시에톡시)에톡시)(L-아스파르토 1,1-디아미노메틸사이클로헥산백금사이클로트라이포스파젠, {NP[(OCH2CH2)2OCH3][L-Asp·Pt(dmach)]}3의 제조
{NP[(OCH2CH2)2OCH3][NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5]}3(0.82g, 0.78mmol), Ba(OH)2·8H2O (0.98g, 3.10mmol), 포스파젠삼량체-바륨금속염 (0.74g, 0.65mmol), (dach)PtSO4(0.72g, 1.96mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 {NP[(OCH2CH2)2OCH3][L-Asp·Pt(dmach)]}3를 0.97g(수율, 78.2%) 얻었다.
조성식 : C51H99N12O21P3Pt3
원소분석치 : C, 30.22 ; H, 5.15 ; N, 8.80 ; P, 4.82 ; Pt, 29.05
이론치 : C, 32.33 ; H, 5.27 ; N, 8.87 ; P, 4.90 ; Pt, 30.89
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
δ 1.3-1.6 (b, 10H, H2NCH2C(C5 H 10 )CH2NH2),
δ 2.4-2.8 (b, 6H, H2NCH 2 C(C5H10)CH 2 NH2, -NHCH(CH 2 COO)COO),
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)2CH 3 ),
δ 3.6-3.8 (b, 6H, -OCH2CH 2 OCH 2 CH 2 OCH3),
δ 4.1-4.4 (b, 3H, -OCH 2 CH2OCH2CH2OCH3, -NHCH(CH2COO)COO),
인 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) : δ 34-44
저임계용액온도 : 74.5 ℃
실시예 4
(2-(2'-메톡시에톡시)에톡시)(L-글루타메이토 트란스(±)-1,2-디아미노사이클로헥산백금사이클로트라이포스파젠, {NP[(OCH2CH2)2OCH3][L-Glu·Pt(dach)]}3의 제조
{NP[(OCH2CH2)2OCH3][NHCH((CH2)2COOC2H5)COOC2H5]}3(0.73g, 0.69mmol), Ba(OH)2·8H2O (0.87g, 2.76mmol), 포스파젠삼량체-바륨금속염 (0.69g, 0.61mmol), (dach)PtSO4(0.63g, 1.83mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 {NP[(OCH2CH2)2OCH3][L-Glu·Pt(dach)]}3를 1.05g(수율, 95.5%) 얻었다.
조성식 : C48H93N12O21P3Pt3
원소분석치 : C, 29.01 ; H, 4.79 ; N, 9.39 ; P, 5.01 ; Pt, 30.95
이론치 : C, 29.85 ; H, 4.84 ; N, 9.28 ; P, 5.13 ; Pt, 32.33
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
인 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) : δ 34-44
저임계용액온도 : 82.0 ℃
실시예 5
(2-(2'-에톡시에톡시)에톡시)(L-말로네이토 트란스(±)-1,2-디아미노사이클로헥산백금사이클로트라이포스파젠, {NP[(OCH2CH2)2OC2H5][L-Mal·Pt(dach)]}3의 제조
{NP[(OCH2CH2)2OC2H5][NHCH(COOC2H5)COOC2H5]}3(0.50g, 0.46mmol), Ba(OH)2·8H2O (0.58g, 1.84mmol), 포스파젠삼량체-바륨금속염 (0.41g, 0.35mmol), (dach)PtSO4(0.36g, 1.56mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 {NP[(OCH2CH2)2OC2H5][L-Mal·Pt(dach)]}3를 0.46g(수율, 73.0%) 얻었다.
조성식 : C45H87N12O21P3Pt3
원소분석치 : C, 27.91 ; H, 4.70 ; N, 9.17 ; P, 5.05 ; Pt, 30.01
이론치 : C, 29.86 ; H, 4.84 ; N, 9.28 ; P, 5.13 ; Pt, 32.33
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
인 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) : δ 36-46
저임계용액온도 : 39.0 ℃
실시예 6
(2-(2'-에톡시에톡시)에톡시)(L-아스파르토 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민백금사이클로트라이포스파젠, {NP[(OCH2CH2)2OC2H5][L-Asp·Pt(dmpda)]}3의 제조
{NP[(OCH2CH2)2OC2H5][NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5]}3(0.80g, 0.73mmol), Ba(OH)2·8H2O (0.69g, 2.91mmol), 포스파젠삼량체-바륨금속염 (0.64g, 0.54mmol), (dach)PtSO4(0.54g, 1.63mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 {NP[(OCH2CH2)2OC2H5][L-Asp·Pt(dmpda)]}3를 0.61g(수율, 64.0%) 얻었다.
조성식 : C45H93N12O21P3Pt3
원소분석치 : C, 31.59 ; H, 5.01 ; N, 9.20 ; P, 5.20 ; Pt, 29.98
이론치 : C, 29.76 ; H, 5.16 ; N, 9.25 ; P, 5.11 ; Pt, 32.22
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
δ 0.9-1.1 (b, 6H, H2NCH2C(CH 3 ) 2 CH2NH2),
δ 1.1-1.4 (b, 3H, -O(CH2CH2O)2CH 3 ),
δ 2.2-2.6 (b, 6H, H2NCH 2 C(CH3)2CH 2 NH2, -NHCH(CH 2 COO)COO),
δ 3.5-3.9 (b, 8H, -OCH2CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 2 CH3),
δ 4.0-4.3 (b, 3H, -OCH 2 CH2OCH2CH2OCH3, -NHCH(CH2COO)COO),
인 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) : δ 34-46
저임계용액온도 : 46.5 ℃
실시예 7
(2-(2'-에톡시에톡시)에톡시)(L-아스파르토 트란스(±)-1,2-디아미노사이클로헥산백금사이클로트라이포스파젠, {NP[(OCH2CH2)2OC2H5][L-Asp·Pt(dach)]}3의 제조
{NP[(OCH2CH2)2OC2H5][NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5]}3(1.00g, 0.91mmol), Ba(OH)2·8H2O (1.15g, 3.64mmol), 포스파젠삼량체-바륨금속염 (0.97g, 0.82mmol),(dach)PtSO4(0.85g, 2.47mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 {NP[(OCH2CH2)2OC2H5][L-Asp·Pt(dach)]}3를 1.25g(수율, 82.2%) 얻었다.
조성식 : C48H93N12O21P3Pt3
원소분석치 : C, 33.25 ; H, 4.95 ; N, 9.15 ; P, 4.93 ; Pt, 29.09
이론치 : C, 31.12 ; H, 5.06 ; N, 9.07 ; P, 5.02 ; Pt, 31.59
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
저임계용액온도 : 42.0 ℃
실시예 8
(2-(2'-에톡시에톡시)에톡시)(L-아스파르토 1,1-디아미노메틸사이클로헥산백금사이클로트라이포스파젠, {NP[(OCH2CH2)2OC2H5][L-Asp·Pt(dmach)]}3의 제조
{NP[(OCH2CH2)2OC2H5][NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5]}3(0.65g, 0.59mmol), Ba(OH)2·8H2O (0.75g, 2.37mmol), 포스파젠삼량체-바륨금속염 (0.59g, 0.50mmol), (dach)PtSO4(0.55g, 1.50mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 {NP[(OCH2CH2)2OC2H5][L-Asp·Pt(dmach)]}3를 0.60g(수율, 62.5%) 얻었다.
조성식 : C54H105N12O21P3Pt3
원소분석치 : C, 30.01 ; H, 5.22 ; N, 8.58 ; P, 4.69 ; Pt, 28.99
이론치 : C, 33.49 ; H, 5.47 ; N, 8.68 ; P, 4.79 ; Pt, 30.22
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
δ 1.2-1.3 (b, 3H, -OCH2CH2OCH2CH2O6CH2CH 3 ),
δ 1.3-1.6 (b, 10H, H2NCH2C(C5 H 10 )CH2NH2),
δ 2.5-2.9 (b, 6H, H2NCH 2 C(C5H10)CH 2 NH2, -NHCH(CH 2 COO)COO),
δ 3.6-3.9 (b, 8H, -OCH2CH 2 OCH 2 CH 2 O6CH 2 CH 3 ),
δ 4.0-4.2 (b, 3H, -OCH2CH 2 OCH2CH2OCH2CH3, -NHCH(CH2COO)COO),
인 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) : δ 36-46
저임계용액온도 : 35.0 ℃
실시예 9
(2-(2'-프로폭시에톡시)에톡시)(L-아스파르토 트란스(±)-1,2-디아미노사이클로헥산백금사이클로트라이포스파젠, {NP[(OCH2CH2)2OC3H7][L-Asp·Pt(dach)]}3의 제조
{NP[(OCH2CH2)2OC3H7][NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5]}3(0.55g, 0.50mmol), Ba(OH)2·8H2O (0.63g, 2.00mmol), 포스파젠삼량체-바륨금속염 (0.45g, 0.37mmol), (dach)PtSO4(0.38g, 1.12mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 {NP[(OCH2CH2)2OC3H7][L-Asp·Pt(dach)]}3를 0.36g(수율, 50.0%) 얻었다.
조성식 : C51H99N12O21P3Pt3
원소분석치 : C, 31.01 ; H, 5.30 ; N, 8.89 ; P, 4.85 ; Pt, 28.91
이론치 : C, 33.49 ; H, 5.47 ; N, 8.68 ; P, 4.79 ; Pt, 30.22
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
인 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) : δ 33-46
저임계용액온도 : 22.0 ℃
실시예 10
(2-(2'-부톡시에톡시)에톡시)(L-아스파르토 트란스(±)-1,2-디아미노사이클로헥산백금사이클로트라이포스파젠, {NP[(OCH2CH2)2OC4H9][L-Asp·Pt(dach)]}3의 제조
{NP[(OCH2CH2)2OC4H9][NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5]}3(0.55g, 0.50mmol), Ba(OH)2·8H2O (0.63g, 2.00mmol), 포스파젠삼량체-바륨금속염 (0.45g, 0.37mmol), (dach)PtSO4(0.38g, 1.12mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 {NP[(OCH2CH2)2OC4H9][L-Asp·Pt(dach)]}3를 0.36g(수율, 50.0%) 얻었다.
조성식 : C54H105N12O21P3Pt3
원소분석치 : C, 31.01 ; H, 5.30 ; N, 8.89 ; P, 4.85 ; Pt, 28.91
이론치 : C, 33.49 ; H, 5.47 ; N, 8.68 ; P, 4.79 ; Pt, 30.22
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
인 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) : δ 33-46
저임계용액온도 : 12.0 ℃
실시예 11
(폴리(메톡시에틸렌글리콜350))(L-아스파르토 트란스(±)-1,2-디아미노사이클로헥산백금사이클로트라이포스파젠, {NP[(OCH2CH2)7OCH3][L-Asp·Pt(dach)]}3의 제조
{NP[(OCH2CH2)7OCH3][NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5]}3(0.72g, 0.42mmol), Ba(OH)2·8H2O (0.52g, 1.66mmol), 포스파젠삼량체-바륨금속염 (0.55g, 0.28mmol), (dach)PtSO4(0.28g, 0.83mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 {NP[(OCH2CH2)7OCH3][L-Asp·Pt(dach)]}3를 0.60g(수율, 85.7%) 얻었다.
조성식 : C75H147N12O36P3Pt3
원소분석치 : C, 33.45 ; H, 5.75 ; N, 6.68 ; P, 3.65 ; Pt, 21.25
이론치 : C, 36.03 ; H, 5.93 ; N, 6.72 ; P, 3.72 ; Pt, 23.41
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
인 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) : δ 38-42
저임계용액온도 : 84.0 ℃
실시예 12
(폴리(메톡시에틸렌글리콜550))(L-아스파르토 트란스(±)-1,2-디아미노사이클로헥산백금사이클로트라이포스파젠, {NP[(OCH2CH2)12OCH3][L-Asp·Pt(dach)]}3의 제조
{NP[(OCH2CH2)12OCH3][NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5]}3(0.67g, 0.29mmol),Ba(OH)2·8H2O (0.36g, 1.14mmol), 포스파젠삼량체-바륨금속염 (0.68g, 0.26mmol), (dach)PtSO4(0.27g, 0.79mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 {NP[(OCH2CH2)12OCH3][L-Asp·Pt(dach)]}3를 0.66g(수율, 81.5%) 얻었다.
조성식 : C105H207N12O51P3Pt3
원소분석치 : C, 38.75 ; H, 6.85 ; N, 5.35 ; P, 2.89 ; Pt, 19.05
이론치 : C, 40.68 ; H, 6.73 ; N, 5.42 ; P, 2.99 ; Pt, 18.88
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
인 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) : δ 34-46
저임계용액온도 : 관찰돼지 않음 (100℃ 이상)
[백금착물 복합체의 생리활성 시험 및 결과]
본 발명 실시예들에 대한 독성 및 생리활성시험을 다음과 같이 수행하였다.
1.In vitro약효검색
(1) 시료: 실시예 2, 실시예 6, 실시예 7, 및 실시예 11
(2) 종양세포주 : 마우스 백혈병 세포주 L1210
(3) 실험방법: 10% FBS를 포함한 RPMI 1640 배지에서 배양하고 있는 L1210 세포를 1×105cells/ml의 농도로 조절하였다. Log dose로 희석된 각 농도의 약물을 각각 가하고 37℃, 5% CO2인큐베이터에서 배양하여 24, 48, 및 72시간에 각각 살아있는 세포 수 (viable cell number)를 측정하였다. 살아있는 세포 수는 트리판 블루 (trypan blue)를 이용하여 염료 배타 시험 (dye exclusion test)를 실시하였다. 측정된 세포수로부터 대조구 (화합물 투여하지 않은 군)에 비하여 50% 세포 성장 억제를 나타내는 각 화합물의 농도 (IC50)를 산출하여 그 결과를 표 1에 나타내었다.
2.In vivo (i.p.)약효검색
(1) 시료: 실시예 2, 실시예 6, 실시예 7, 및 실시예 11
(2) 종양 세포주: 마우스 백혈병 세포주 L1210
(3) 실험방법: 6주령 BDF1 마우스를 8마리를 1군으로 하여 DBA/2 마우스 계대중인 백혈병 L1210 세포를 각각의 마우스에 1×105세포/0.1ml씩 복강내로 이식하였다. 시험 약물은 PBS에 녹이든지 또는 0.5% Tween 80에 현탁시켜 약물에 따라서 암 이식후 1일 후부터 5일까지 연속 투여 또는 제 1일, 제 5일 및 제 9일에 각각의 농도로써 복강내로 주사하였다. 마우스를 매일 관찰하면서 생존률을 측정하고 각 실험군의 평균 생존 시간으로부터 대조군에 대한 투여군 (화합물 무투여군)의 평균 생존일의 증가된 비율(T/C(%))을 계산하여 항암효과를 판정하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다.
본 발명에 따라 입체선택적인 화학구조를 가지면서 온도감응성의 개념을 도입시킨 그리고 항암효과가 뛰어난 최초의 신규 고리형 포스파젠삼량체-백금착물 복합체 항암제계가 제공된다. 본 발명의 고리형 포스파젠삼량체-백금착물 복합체계는 온도감응성을 가지면서 감응온도를 자유로이 그리고 정확히 조절할 수 있다. 본 발명의 온도감응성 고리형 포스파젠삼량체-백금착물 복합체 항암제는 전신투여 및국부투여를 포함하는 항암치료에 그 응용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 고리형 포스파젠삼량체-백금착물 복합체.
    화학식 1
    식 중, m은 정수 2, 7, 및 12중에서 선택되고; n은 정수 0, 1, 2, 및 3 중에서 선택되며; x는 정수 0, 1, 및 2 중에서 선택되고; A2는 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민, 1,2-디아미노시클로헥산 또는 1,1-디아미노메틸시클로헥산 중에서 선택된 두자리 킬레이트형 아민이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 온도감응성을 나타내는 것이 특징인 화합물.
  3. 화학식 2로 표시되는 고리형 포스파젠삼량체 중간체를 화학식 3의 알카리토금속 또는 화학식 4의 알카리금속에 의한 가수분해 과정을 거쳐서 얻어진 화학식 5의 알칼리토금속염 또는 화학식 6의 알칼리금속염으로 표시되는 고리형 포스파젠삼량체-알카리금속염 중간체에 화학식 7의 (디아민)백금(Ⅱ) 산성염을 1 : 3의 몰비로 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 1의 고리형 포스파젠삼량체-백금착물 복합체를 제조하는 방법.
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    식 중, m은 정수 2, 7, 및 12중에서 선택되고; n은 정수 0, 1, 2, 및 3 중에서 선택되며; x는 정수 0, 1, 및 2 중에서 선택되고; A2는 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민, 1,2-디아미노시클로헥산 또는 1,1-디아미노메틸시클로헥산 중에서 선택된 두자리 킬레이트형 아민이며; R은 메틸, 에틸, 또는 벤질기 중에서 선택되고; M은 알카리토금속이온 및 M'는 알키리금속이온 중에서 선택되며 L2는 황산염 또는 질산염 중에서 선택된다.
  4. 제 3 항에 있어서, 화학식 3의 알카리토금속은 바륨 또는 칼슘이고 화학식 4의 알카리금속은 리튬, 나트륨, 또는 칼륨이며 화학식 7의 백금산성염은 (디아민)백금(Ⅱ) 황산염 또는 (디아민)백금(Ⅱ) 질산염인 것이 특징인 방법.
  5. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 화학식 5의 포스파젠삼량체-바륨염과 화학식 7의 (디아민)백금(Ⅱ) 황산염을 수용액에서 반응시킨 후 생성된 부산물인 불용성의 황산바륨을 원심분리 또는 걸러서 제거하는 것이 특징인 방법.
  6. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 화학식 6의 포스파젠삼량체-나트륨염과 화학식 7의 (디아민)백금(Ⅱ) 황산염을 반응시킨 후 생성된 부산물인 황산나트륨을 수용액 중에서 투석하여 제거하는 것이 특징인 방법.
  7. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 화학식 2의 포스파젠삼량체와 화학식 3의 알카리토금속 또는 화학식 4의 알카리금속을 메탄올 용매에서 가수분해 반응시킨 후 과량의 에틸에테르 또는 헥산을 가하여 각각 화학식 5 또는 화학식 6의 포스파젠삼량체-금속염 중간체를 침전시키는 것이 특징인 방법.
  8. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 화학식 5 또는 화학식 6의 포스파젠삼량체-알카리금속염과 화학식 7의 (디아민)백금(Ⅱ) 산성염을 수용액에서 2∼5℃에서 5∼10시간 반응시킨 후 동결건조한 후 과량의 메탄올 또는 에탄올용매를 사용하여 화학식 1의 포스파젠삼량체-백금착물 복합체를 추출하는 것이 특징인 방법.
  9. 제 8항에서 얻어진 포스파젠삼량체-백금착물 복합체의 순도를 높이기 위하여 얻어진 생성물을 메탄올 또는 에탄올에 녹인 후 과량의 에테르 또는 헥산을 가하여 화학식 1의 최종생성물을 침전시키는 것이 특징인 방법.
  10. 제 1항 또는 제 2항의 포스파젠삼량체-백금착물 복합체를 유효성분으로 하는 항암제 조성물.
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