JP2004506739A - 温度感応性を有するシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体、その製造方法並びにそれを含有する抗ガン剤組成物 - Google Patents
温度感応性を有するシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体、その製造方法並びにそれを含有する抗ガン剤組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、化学式１〔式中、ｍは、ポリ（アルコキシエチレングリコール）の反復単位であって、２、７及び１２から選択され；ｎは、アルキル鎖の長さを表し、０、１、２及び３から選択され；ｘは、陰イオンアミノ酸残基の長さであって、０（アミノマロン酸誘導体）、１（アスパラギン酸誘導体）及び２（グルタミン酸誘導体）から選択され；Ａ２は、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（ｄｍｐｄａ）、トランス（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（ｄａｃｈ）及び１，１−ジアミノメチルシクロヘキサン（ｄｍａｃｈ）からなる群から選択された二座のキレート型ジアミンである〕で表される、新規な温度感応性シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体を提供するものである。
Description
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、全身投与及び局部投与が可能で、抗ガン効果に優れる新規な温度感応性新規シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体、その製造方法並びにそれを活性成分として含有する抗ガン剤に関する。より詳しくは、本発明の化合物は、体温を含む温度領域において、温度感応性を表す生体分解性シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体である。
【０００２】
〔発明の背景〕
本発明者らは、低分子量または高分子量の親水性ポリ（アルコキシエチレングリコール）及び疎水性アミノ酸エステルと、ヘキサクロロシクロトリホスファゼン（ＮＰＣｌ２）３の塩素原子の求核置換反応によって得られる誘導体が、温度感応性を示すことを見出した（韓国特許出願第９９−４８８００）。本発明者らはそれら三量体のアミノ酸エステルをアルカリにより加水分解した後、（ジアミン）白金（ＩＩ）イオンを導入することで白金錯体複合体を製造することに成功した。驚くべきことに、これらの新規な三量体−白金錯体複合体は優れた抗ガン活性だけでなく、体温を含む広範囲な温度で温度感応性をも示した。これらの新規の温度感応性の白金錯体複合体である抗ガン剤は、報告されたことのない放出調節性を示した。その温度感応性を利用し、目標指向性薬物伝達（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）が可能であり、従って、これらの化合物は、全身的にまたは局所的に投与可能である。ゆえに我々はこれらの新規化合物が固形ガンの治療において、新しく、かつ画期的な改善治療法を提供するものと期待する。
【０００３】
本発明において、温度感応性高分子とは、物質が低い温度では水に溶解されうるが、特定臨界温度を超えると、その水溶解度が急激に減少して沈殿されるポリマーを言う。このような相転移が可逆的であるとき、相転移温度を低臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）またはくもり点（ｃｌｏｕｄ ｐｏｉｎｔ）という。ＬＣＳＴ以下では、高分子−水分子の水素結合が高分子−高分子間の疎水性相互作用よりも大きいので、高分子は水に溶解されている。しかしながら、温度が増加するにつれて、高分子−水分子間の水素結合が弱くなるのに対し、高分子−高分子間の疎水性相互作用が増加し、結果として水溶液中に高分子の沈殿物が生じる。
【０００４】
温度感応性は、主に水溶性の高分子及びオリゴマ型非イオン性界面活性剤から発見された。温度感応性を表す水溶性高分子は、更にポリ（エチレングリコール）と、疎水性基及び親水性基が一緒に結合されている有機高分子系と、に区分される。水溶性ポリ（エチレングリコール）自体のＬＣＳＴは分子量によって変化し、分子量２００、０００以下ではＬＣＳＴが現れず（Ｂａｉｌｅｙ、Ｆ．Ｅ．の他、Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７６）、それ以上の場合は分子量の増加と共にＬＣＳＴが低下する。また、水溶性有機高分子のＬＣＳＴは疎水性基と親水性基との均衡によって変化し、一般に、親水性基の含量が増加すると相転移温度が上昇し、反対に疎水性基が増加すると相転移温度が低下する。非イオン性界面活性剤の温度感応性もそれと類似する形態である。
【０００５】
これらの温度感応性高分子は、主として薬物伝達システム、医療用材料、薄膜、生化学的反応における分離、化粧品及び光学を含む、多様な分野で広く研究されている。しかしながら大部分の通常の温度感応性有機高分子は非加水分解性であることが知られている。近年、生分解性高分子も数種報告されている（Ｊｅｏｎｇ、Ｂ．等、Ｎａｔｕｒｅ、３８８、８６０（１９９７）；Ｓｏｎｇ、Ｓ．−Ｃ．等、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、３２、２１８８（１９９９）；Ｌｅｅ、Ｓ．Ｂ．等、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、３２、７８２０（１９９９））。しかしながら今日まで、温度感応性の抗ガン剤は、どこにも報告されていない。１９７９年に、米国でＦＤＡにより、抗ガン剤として認可された白金錯体のシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）は、睾丸ガン、卵巣ガン、膀胱ガン及び喉頭ガンなどの多様な種類のガン治療に対して最も効果的な化学療法剤のひとつとして用いられている。しかしながら強力な毒性（ＬＤ５０＝１３ｍｇ／Ｋｇ、Ｍ．Ｊ．Ｃｌｅａｒｅ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ６０、８３５（１９７８））のため、その使用は制限されている。第２世代の抗ガン剤であるカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）でも、毒性（ＬＤ５０＝１８０ｍｇ／Ｋｇ、Ｍ．Ｊ．Ｃｌｅａｒｅ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ６０、８３５（１９７８））はシスプラチンよりも遙かに低いが、抗ガン効果がシスプラチンに比べて低下し、コストもシスプラチンより高いため広く用いられていない。従って、シスプラチン以上に抗ガン効果に優れ、毒性の低い第３世代抗ガン剤が要求されている。
【０００６】
〔発明の要約〕
従って、本発明の目的は、既存のシスプラチンよりも抗ガン効果に優れると共に毒性の少ない新しい第３世代の抗ガン剤を開発することである。
【０００７】
このような目的を達成するために、本発明者らは、溶解剤及び白金錯体を生分解性シクロトリホスファゼンに導入することで、ＬＣＳＴ値を所望の目的に合わせて多様にデザインすることが可能で、正確に調節し得る、新規のシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体抗ガン剤を開発した。これらの本発明のシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体抗ガン剤を、薬物の温度感応特性を利用して全身的にまたは局所的に投与することができる。
【０００８】
より具体的に、本発明の目的は、ヘキサクロロシクロトリホスファゼンの塩素原子をポリ（アルコキシエチレングリコール）及びアミノ酸エステルと求核置換し、続いて置換されたアミノ酸エステルの加水分解過程を経て、ジアミン白金塩との反応により、立体特異的な化学構造と所望の目的に合わせてデザインできるＬＣＳＴ値を有する、オリゴマ形態の温度感応性シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体並びにその製造方法を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、活性成分として、温度感応性シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体を有する抗ガン剤を提供することである。
【００１０】
〔発明の詳細な説明〕
このような目的を達成するために、本発明者らは以下のような実験を行った。
【００１１】
ヘキサクロロシクロトリホスファゼンを、最初に異なる分子量を有する親水性ポリ（アルコキシエチレングリコール）と、次いで多様な種類の疎水性アミノ酸エステルと反応させることで、温度感応性を有するシクロトリホスファゼンを得た。三量体に置換されたアミノ酸エステルをアルカリにより加水分解し、次いで（ジアミン）白金（ＩＩ）塩と反応させ、該アミノ酸のカルボン酸塩と白金（ＩＩ）カチオンとの間の共有結合によって形成された、シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体を得た。驚くべきことに、前記三量体−白金複合体が、置換基及び白金誘導体の種類によって、広範囲の温度で温度感応性を示すことを見出した。更に、これらのシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体のＬＣＳＴは、異なるポリ（アルコキシエチレングリコール）、アミノ酸及び白金誘導体の適切な選択によって容易に変えられるので、所望の応用目的に合わせて、シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体のＬＣＳＴをデザイン及び制御できることを見出した。
【００１２】
以下、本発明の化学式１で表される、新規の立体特異的なシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体の製造方法を、以下に具体的に述べる。
【００１３】
【化３】
【００１４】
式中、ｍは、２、７及び１２から選択され、ｎは、０、１、２及び３から選択され、ｘは０、１及び２から選択され、Ａ２は、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（ｄｍｐｄａ）、トランス（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（ｄａｃｈ）及び１，１−ジアミノメチルシクロヘキサン（ｄｍａｃｈ）からなる群から選択される二座のキレート型ジアミンである。
【００１５】
上記において、整数２、７及び１２から選択されるｍは、ポリ（アルコキシエチレングリコール）の反復単位で、整数０〜３から選択されるｎは、アルキル鎖の長さを示し、整数０〜２から選択されるｘは、陰イオン性アミノ酸残基の長さを示す。
【００１６】
先ず、ヘキサクロロシクロトリホスファゼンを親水性ポリ（アルコキシエチレングリコール）と、次いで多様な種類の疎水性アミノ酸エステルと反応することにより、化学式２で表される三量体アミノ酸エステル誘導体を製造した。
【００１７】
次いで、化学式２の三量体誘導体を、化学式３のアルカリ土類金属の水酸化物３モル、または化学式４のアルカリ金属の水酸化物６モルと、メタノールまたはエタノール中で、３〜５時間反応することにより、化学式５のシクロトリホスファゼン−アルカリ土類金属塩または化学式６のシクロトリホスファゼン−アルカリ金属塩の中間体をそれぞれ得た。
【００１８】
この中間体と、化学式７の（ジアミン）白金（ＩＩ）の硫酸塩または硝酸塩３モルを蒸溜水中、１〜５℃で３〜７時間反応させ、次いで反応混合物を凍結乾燥させた。
【００１９】
【化４】
【００２０】
化学式２〜７において、ｍ、ｎ、ｘ及びＡは、前記化学式１で定義したのと同義であり、Ｒは、メチル基、エチル基またはベンジル基からなる群から選択され、Ｍは、バリウムまたはカルシウムのようなアルカリ土類金属イオンであり、Ｍ′は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属イオンであり、そしてＬ２は、硫酸塩または硝酸塩イオンから選択される。
【００２１】
化学式７のジアミン白金塩の水性溶液は、ジアミン白金ヨウ化物を銀の酸性塩と、文献の方法（Ｒ．Ｃ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ、Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ４６、Ｌ１５（１９８０））に従って反応することにより調製した。
【００２２】
上記の凍結乾燥された生成物にアルコールを加えて攪拌し、次いで該混合溶液を遠心分離した。上澄溶液を分離後、減圧濃縮し、過剰量のエーテルまたはヘキサンを加え、最終生成物を沈殿させた。アルコール／エーテル又はヘキサン溶媒を用いた沈殿工程を２〜３回繰り返し、そして最終的な沈殿物を減圧乾燥した。
【００２３】
最終的な生成物中の少量の他の異性体を除去するために、三量体誘導体の異性体のＬＣＳＴに応じて、適切にＬＣＳＴを低下させる物質（ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ３（ＣＨ２）３ＯＨ）を、生成物の水溶液に加え、より純粋な生成物の沈殿を誘導した。遠心分離により、上澄溶液相を除去し、精製された沈殿物を得た。この精製工程を２〜３回反復した後、最終的な溶液を凍結乾燥させ、化学式１の温度感応性シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体を得た。
【００２４】
本発明の製造工程を以下の反応スキーム１に概略的に示した。
【００２５】
【化５】
【００２６】
以下、実施例を利用して本発明をより詳しく説明するが、本発明の範囲は、それら実施例に限定されない。
【００２７】
なお、本発明の化合物に対し、炭素、水素及び窒素の元素分析は、ＫＩＳＴの特性分析センターの炭素、水素及び窒素分析機（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を利用して行い、リン及び白金の分析は、Ｐｏｌｙｓｃａｎ ６１Ｅ ＩＣＰを利用して行った。一方、水素及びリンの核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００を用いて得られ、ＬＣＳＴは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｄａ１８ ＵＶ／ＶＩＳスペクトロメータを用いて測定された。
【００２８】
実施例
実施例１
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍｐｄａ〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（１．００ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタノールに溶かした後、氷水浴を用いて、反応槽の温度を０〜５℃に維持した。この溶液に過量のＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（１．１９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を含んだメタノール溶液を、攪拌しながら徐々に滴下した。３０分後に氷水浴を除去し、次いで反応をさらに３時間続けた。反応溶液を溶媒が少量残留するまで減圧濃縮した。濃縮反応混合物に、過剰量のエーテルまたはヘキサンを加え、加水分解産物の沈殿を誘導した。このように得られた沈殿物を、少量のメタノールに更に溶かした、過剰量のエーテルまたはヘキサンを加えることにより再沈殿させた。沈殿工程を２〜３回反復した後、最終的な沈殿物を真空で乾燥させ、シクロトリホスファゼン−バリウム金属塩を０．９９ｇ（収率９３％）得た。
【００２９】
三量体−バリウム塩（０．９９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの蒸溜水に溶かし、氷水浴を用いて反応槽の温度を２〜５℃に維持した。この溶液に（ｄｍｐｄａ）ＰｔＳＯ４（０．８７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を蒸溜水に溶解することで調製した水溶液を、３０分間で滴下した。反応混合物を３時間反応させ、次いで凍結乾燥した。過剰量のメタノールまたはエタノールを乾燥した混合物に加え、使用してシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体を抽出するため攪拌した。最終的な複合体生成物の純度を高めるため、少量のメタノールまたはエタノール中に複合体生成物を溶解し、過剰量のエーテルまたはヘキサンを添加することによる沈殿を含む精製工程を２〜３回反復した。最終的な沈殿物を真空中で乾燥させ、最終生成物を得た（１．２５ｇ、収率８１．０％）。
【００３０】
組成式：Ｃ４２Ｈ８７Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、２７．５９；Ｈ、４．８０；Ｎ、９．５５；Ｐ、５．１５；Ｐｔ、３１．５６
理論値：Ｃ、２８．４３：Ｈ、４．９４：Ｎ、９．４７：Ｐ、５．２４：Ｐｔ、３２．９８
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
δ ０．９−１．２ （ｂ， ６Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ２ＮＨ２），
δ ２．３−２．７ （ｂ， ６Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ ２ ＮＨ２， −ＮＨＣＨ（ＣＨ ２ ＣＯＯ）ＣＯＯ），
δ ３．４ （ｓ， ３Ｈ， −Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ ３ ），
δ ３．６−３．９ （ｂ， ６Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ３），
δ ４．１−４．４ （ｂ， ３Ｈ， −ＯＣＨ ２ ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３， −ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯ）ＣＯＯ），
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３２−４８
低臨界溶液温度：９８．０℃
【００３１】
実施例２
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ×Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．７３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．８７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．６９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．６３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ×Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を１．０５ｇ（収率９５．５％）得た。
【００３２】
組成式：Ｃ４５Ｈ８７Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、２９．０１：Ｈ、４．７９：Ｎ、９．３９：Ｐ、５．０１：Ｐｔ、３０．９５
理論値：Ｃ、２９．８５：Ｈ、４．８４：Ｎ、９．２８：Ｐ、５．１３：Ｐｔ、３２．３３
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００３３】
【表１】
【００３４】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３４−４４
低臨界溶液温度：９２．０℃
【００３５】
実施例３
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．８２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．８７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．７４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．７２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍａｃｈ）〕｝３を０．９７ｇ（収率：７８．２％）得た。
【００３６】
組成式：Ｃ５１Ｈ９９Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３０．２２：Ｈ、５．１５：Ｎ、８．８０：Ｐ、４．８２：Ｐｔ、２９．０５
理論値：Ｃ、３２．３３：Ｈ、５．２７：Ｎ、８．８７：Ｐ、４．９０：Ｐｔ、３０．８９
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
δ １．３−１．６ （ｂ， １０Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（Ｃ５ Ｈ １０ ）ＣＨ２ＮＨ２），
δ ２．４−２．８ （ｂ， ６Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ ２ Ｃ（Ｃ５Ｈ１０）ＣＨ ２ ＮＨ２， −ＮＨＣＨ（ＣＨ ２ ＣＯＯ）ＣＯＯ），
δ ３．４ （ｓ， ３Ｈ， −Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ ３ ），
δ ３．６−３．８ （ｂ， ６Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ３），
δ ４．１−４．４ （ｂ， ３Ｈ， −ＯＣＨ ２ ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３， −ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯ）ＣＯＯ），
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３４−４４
低臨界溶液温度：７４．５℃
【００３７】
実施例４
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ｇｌｕ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．７３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．８７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．６９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．６３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ｇｌｕ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を１．０５ｇ（収率：９５．５％）得た。
【００３８】
組成式：Ｃ４８Ｈ９３Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、２９．０１：Ｈ、４．７９：Ｎ、９．３９：Ｐ、５．０１：Ｐｔ、３０．９５
理論値：Ｃ、２９．８５：Ｈ、４．８４：Ｎ、９．２８：Ｐ、５．１３：Ｐｔ、３２．３３
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００３９】
【表２】
【００４０】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３４−４４
低臨界溶液温度：８２．０℃
【００４１】
実施例５
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ｍａｌ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔ＮＨＣＨ（ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ （０．５８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．３６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ｍａｌ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を０．４６ｇ（収率：７３．０％）得た。
【００４２】
組成式：Ｃ４５Ｈ８７Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、２７．９１：Ｈ、４．７０：Ｎ、９．１７：Ｐ、５．０５：Ｐｔ、３０．０１
理論値：Ｃ、２９．８６：Ｈ、４．８４：Ｎ、９．２８：Ｐ、５．１３：Ｐｔ、３２．３３
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００４３】
【表３】
【００４４】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３６−４６
低臨界溶液温度：３９．０℃
【００４５】
実施例６
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍｐｄａ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．８０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．６９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．６４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び（ｄｍｐｄａ）ＰｔＳＯ４（０．５４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍｐｄａ）〕｝３を０．６１ｇ（収率：６４．０％）得た。
【００４６】
組成式：Ｃ４５Ｈ９３Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３１．５９：Ｈ、５．０１：Ｎ、９．２０：Ｐ、５．２０：Ｐｔ、２９．９８
理論値：Ｃ、２９．７６：Ｈ、５．１６：Ｎ、９．２５：Ｐ、５．１１：Ｐｔ、３２．２２
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
δ ０．９−１．１ （ｂ， ６Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ２ＮＨ２），
δ １．１−１．４ （ｂ， ３Ｈ， −Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ ３ ），
δ ２．２−２．６ （ｂ， ６Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ ２ ＮＨ２， −ＮＨＣＨ（ＣＨ ２ ＣＯＯ）ＣＯＯ），
δ ３．５−３．９ （ｂ， ８Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ３），
δ ４．０−４．３ （ｂ， ３Ｈ， −ＯＣＨ ２ ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３， −ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯ）ＣＯＯ），
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３４−４６
低臨界溶液温度：４６．５℃
【００４７】
実施例７
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（１．００ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（１．１５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．９７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．８５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を１．２５ｇ（収率：８２．２％）得た。
【００４８】
組成式：Ｃ４８Ｈ９３Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３３．２５：Ｈ、４．９５：Ｎ、９．１５：Ｐ、４．９３：Ｐｔ、２９．０９
理論値：Ｃ、３１．１２：Ｈ、５．０６：Ｎ、９．０７：Ｐ、５．０２：Ｐｔ、３１．５９
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００４９】
【表４】
【００５０】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３６−４４
低臨界溶液温度：４２．０℃
【００５１】
実施例８
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．６５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．７５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．５９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び（ｄｍａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．５５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍａｃｈ）〕｝３を０．６０ｇ（収率：６２．５％）得た。
【００５２】
組成式：Ｃ５４Ｈ１０５Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３０．０１：Ｈ、５．２２：Ｎ、８．５８：Ｐ、４．６９：Ｐｔ、２８．９９
理論値：Ｃ、３３．４９：Ｈ、５．４７：Ｎ、８．６８：Ｐ、４．７９：Ｐｔ、３０．２２
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
δ １．２−１．３ （ｂ， ３Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ６ＣＨ２ＣＨ ３ ），
δ １．３−１．６ （ｂ， １０Ｈ，Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（Ｃ５ Ｈ １０ ）ＣＨ２ＮＨ２），
δ ２．５−２．９ （ｂ， ６Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ ２ Ｃ（Ｃ５Ｈ１０）ＣＨ ２ ＮＨ２， −ＮＨＣＨ（ＣＨ ２ ＣＯＯ）ＣＯＯ），
δ ３．６−３．９ （ｂ， ８Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ６ＣＨ ２ ＣＨ ３ ），
δ ４．０−４．２ （ｂ， ３Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ ２ ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３， −ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯ）ＣＯＯ），
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３６−４６
低臨界溶液温度：３５．０℃
【００５３】
実施例９
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ３Ｈ７〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ３Ｈ７〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．５５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．６３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．４５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．３８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ３Ｈ７〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を０．３６ｇ（収率：５０．０％）得た。
【００５４】
組成式：Ｃ５１Ｈ９９Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３１．０１：Ｈ、５．３０：Ｎ、８．８９：Ｐ、４．８５：Ｐｔ、２８．９１
理論値：Ｃ、３３．４９：Ｈ、５．４７：Ｎ、８．６８：Ｐ、４．７９：Ｐｔ、３０．２２
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００５５】
【表５】
【００５６】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３３−４６
低臨界溶液温度：２２．０℃
【００５７】
実施例１０
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ４Ｈ９〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ４Ｈ９〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．５５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．６３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．４５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．３８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ４Ｈ９〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を０．３６ｇ（収率：５０．０％）得た。
【００５８】
組成式：Ｃ５４Ｈ１０５Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３１．０１：Ｈ、５．３０：Ｎ、８．８９：Ｐ、４．８５：Ｐｔ、２８．９１
理論値：Ｃ、３３．４９：Ｈ、５．４７：Ｎ、８．６８：Ｐ、４．７９：Ｐｔ、３０．２２
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００５９】
【表６】
【００６０】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３３−４６
低臨界溶液温度：１２．０℃
【００６１】
実施例１１
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）７ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）７ＯＣＨ３〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．７２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．５２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．５５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．２８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）７ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を０．６０ｇ（収率：８５．７％）得た。
【００６２】
組成式：Ｃ７５Ｈ１４７Ｎ１２Ｏ３６Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３３．４５：Ｈ、５．７５：Ｎ、６．６８：Ｐ、３．６５：Ｐｔ、２１．２５
理論値：Ｃ、３６．０３：Ｈ、５．９３：Ｎ、６．７２：Ｐ、３．７２：Ｐｔ、２３．４１
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００６３】
【表７】
【００６４】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３８−４２
低臨界溶液温度：８４．０℃
【００６５】
実施例１２
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２ＯＣＨ３〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．６７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．６８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．２７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を０．６６ｇ（収率：８１．５％）得た。
【００６６】
組成式：Ｃ１０５Ｈ２０７Ｎ１２Ｏ５１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３８．７５：Ｈ、６．８５：Ｎ、５．３５：Ｐ、２．８９：Ｐｔ、１９．０５
理論値：Ｃ、４０．６８：Ｈ、６．７３：Ｎ、５．４２：Ｐ、２．９９：Ｐｔ、１８．８８
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００６７】
【表８】
【００６８】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３４−４６
低臨界溶液温度：観察されない（１００℃以上）
【００６９】
〔本発明のシクロトリホスファジン−白金錯体複合体の生理活性試験〕
本発明の実施例により製造された錯体の抗ガン活性を以下のように評価した。１．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ 活性の測定
（１）試料：実施例２、実施例６、実施例７及び実施例１１
（２）腫瘍細胞株：マウス白血病細胞株Ｌ１２１０
（３）実験方法：Ｌ１２１０細胞を１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地で培養し、細胞濃度を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調節した。対数用量（ｌｏｇａｒｉｔｈｍｉｃ ｄｏｓｅ）により希釈された各濃度の試験薬物をそれぞれ細胞に加え、３７℃、５％のＣＯ２雰囲気下、インキュベーターで培養した。トリパンブルー色素排除試験を用いて２４、４８及び７２時間後ごとに生存細胞数（ｖｉａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｎｕｍｂｅｒ）を測定した。対照群（化合物を投与してない群）の生存細胞数との比較により、５０％の細胞成長抑制を表す各化合物の濃度（ＥＤ５０）を算出し、その結果を表１に示した。
【００７０】
２．Ｉｎ ｖｉｖｏ（ｉ．ｐ．）活性の測定
（１）試料：実施例２、実施例６、実施例７及び実施例１１
（２）腫瘍細胞株：マウス白血病細胞株Ｌ１２１０
（３）実験方法：ＤＢＡ／２ドナーマウスから得られた白血病Ｌ１２１０細胞（１×１０５細胞／０．１ｍｌ）をＢＤＦ１マウスの腹腔内に注入した（６〜８週齢、マウス８頭／１群）。試験薬物はその溶解性に応じて、ＰＢＳ溶液に溶解させるか、または０．５％のＴｗｅｅｎ ８０に懸濁させた。これらの試験溶液は、ガン細胞を移植後してから１日後から５日目まで連続投与するか、または、第１日、第５日及び第９日にそれぞれの濃度で腹腔内注射を通じて投与された。マウスを毎日観察しながら生存率を測定した。各実験群の対照群（化合物を投与してない群）平均生存時間との比較により、生存時間の増加された平均比率（Ｔ／Ｃ（％））を計算して抗ガン効果を判定した。その結果を表１に示した。
【００７１】
表１：シクロトリホスファジン−白金複合体の生理活性試験の結果
【００７２】
【表９】
【００７３】
〔発明の効果〕
本発明によると、立体特異的な化学構造及び温度感応性を有する新規シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体抗ガン剤が提供された。本発明によるシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体は、所望の目的に合わせて多様にデザインすることが可能で、かつ正確に制御することができる温度感応性を示した。本発明の温度感応性シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体抗ガン剤は、全身投与及び局部投与を含む抗ガン治療に応用することができる。
〔技術分野〕
本発明は、全身投与及び局部投与が可能で、抗ガン効果に優れる新規な温度感応性新規シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体、その製造方法並びにそれを活性成分として含有する抗ガン剤に関する。より詳しくは、本発明の化合物は、体温を含む温度領域において、温度感応性を表す生体分解性シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体である。
【０００２】
〔発明の背景〕
本発明者らは、低分子量または高分子量の親水性ポリ（アルコキシエチレングリコール）及び疎水性アミノ酸エステルと、ヘキサクロロシクロトリホスファゼン（ＮＰＣｌ２）３の塩素原子の求核置換反応によって得られる誘導体が、温度感応性を示すことを見出した（韓国特許出願第９９−４８８００）。本発明者らはそれら三量体のアミノ酸エステルをアルカリにより加水分解した後、（ジアミン）白金（ＩＩ）イオンを導入することで白金錯体複合体を製造することに成功した。驚くべきことに、これらの新規な三量体−白金錯体複合体は優れた抗ガン活性だけでなく、体温を含む広範囲な温度で温度感応性をも示した。これらの新規の温度感応性の白金錯体複合体である抗ガン剤は、報告されたことのない放出調節性を示した。その温度感応性を利用し、目標指向性薬物伝達（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）が可能であり、従って、これらの化合物は、全身的にまたは局所的に投与可能である。ゆえに我々はこれらの新規化合物が固形ガンの治療において、新しく、かつ画期的な改善治療法を提供するものと期待する。
【０００３】
本発明において、温度感応性高分子とは、物質が低い温度では水に溶解されうるが、特定臨界温度を超えると、その水溶解度が急激に減少して沈殿されるポリマーを言う。このような相転移が可逆的であるとき、相転移温度を低臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）またはくもり点（ｃｌｏｕｄ ｐｏｉｎｔ）という。ＬＣＳＴ以下では、高分子−水分子の水素結合が高分子−高分子間の疎水性相互作用よりも大きいので、高分子は水に溶解されている。しかしながら、温度が増加するにつれて、高分子−水分子間の水素結合が弱くなるのに対し、高分子−高分子間の疎水性相互作用が増加し、結果として水溶液中に高分子の沈殿物が生じる。
【０００４】
温度感応性は、主に水溶性の高分子及びオリゴマ型非イオン性界面活性剤から発見された。温度感応性を表す水溶性高分子は、更にポリ（エチレングリコール）と、疎水性基及び親水性基が一緒に結合されている有機高分子系と、に区分される。水溶性ポリ（エチレングリコール）自体のＬＣＳＴは分子量によって変化し、分子量２００、０００以下ではＬＣＳＴが現れず（Ｂａｉｌｅｙ、Ｆ．Ｅ．の他、Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７６）、それ以上の場合は分子量の増加と共にＬＣＳＴが低下する。また、水溶性有機高分子のＬＣＳＴは疎水性基と親水性基との均衡によって変化し、一般に、親水性基の含量が増加すると相転移温度が上昇し、反対に疎水性基が増加すると相転移温度が低下する。非イオン性界面活性剤の温度感応性もそれと類似する形態である。
【０００５】
これらの温度感応性高分子は、主として薬物伝達システム、医療用材料、薄膜、生化学的反応における分離、化粧品及び光学を含む、多様な分野で広く研究されている。しかしながら大部分の通常の温度感応性有機高分子は非加水分解性であることが知られている。近年、生分解性高分子も数種報告されている（Ｊｅｏｎｇ、Ｂ．等、Ｎａｔｕｒｅ、３８８、８６０（１９９７）；Ｓｏｎｇ、Ｓ．−Ｃ．等、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、３２、２１８８（１９９９）；Ｌｅｅ、Ｓ．Ｂ．等、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、３２、７８２０（１９９９））。しかしながら今日まで、温度感応性の抗ガン剤は、どこにも報告されていない。１９７９年に、米国でＦＤＡにより、抗ガン剤として認可された白金錯体のシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）は、睾丸ガン、卵巣ガン、膀胱ガン及び喉頭ガンなどの多様な種類のガン治療に対して最も効果的な化学療法剤のひとつとして用いられている。しかしながら強力な毒性（ＬＤ５０＝１３ｍｇ／Ｋｇ、Ｍ．Ｊ．Ｃｌｅａｒｅ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ６０、８３５（１９７８））のため、その使用は制限されている。第２世代の抗ガン剤であるカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）でも、毒性（ＬＤ５０＝１８０ｍｇ／Ｋｇ、Ｍ．Ｊ．Ｃｌｅａｒｅ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ６０、８３５（１９７８））はシスプラチンよりも遙かに低いが、抗ガン効果がシスプラチンに比べて低下し、コストもシスプラチンより高いため広く用いられていない。従って、シスプラチン以上に抗ガン効果に優れ、毒性の低い第３世代抗ガン剤が要求されている。
【０００６】
〔発明の要約〕
従って、本発明の目的は、既存のシスプラチンよりも抗ガン効果に優れると共に毒性の少ない新しい第３世代の抗ガン剤を開発することである。
【０００７】
このような目的を達成するために、本発明者らは、溶解剤及び白金錯体を生分解性シクロトリホスファゼンに導入することで、ＬＣＳＴ値を所望の目的に合わせて多様にデザインすることが可能で、正確に調節し得る、新規のシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体抗ガン剤を開発した。これらの本発明のシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体抗ガン剤を、薬物の温度感応特性を利用して全身的にまたは局所的に投与することができる。
【０００８】
より具体的に、本発明の目的は、ヘキサクロロシクロトリホスファゼンの塩素原子をポリ（アルコキシエチレングリコール）及びアミノ酸エステルと求核置換し、続いて置換されたアミノ酸エステルの加水分解過程を経て、ジアミン白金塩との反応により、立体特異的な化学構造と所望の目的に合わせてデザインできるＬＣＳＴ値を有する、オリゴマ形態の温度感応性シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体並びにその製造方法を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、活性成分として、温度感応性シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体を有する抗ガン剤を提供することである。
【００１０】
〔発明の詳細な説明〕
このような目的を達成するために、本発明者らは以下のような実験を行った。
【００１１】
ヘキサクロロシクロトリホスファゼンを、最初に異なる分子量を有する親水性ポリ（アルコキシエチレングリコール）と、次いで多様な種類の疎水性アミノ酸エステルと反応させることで、温度感応性を有するシクロトリホスファゼンを得た。三量体に置換されたアミノ酸エステルをアルカリにより加水分解し、次いで（ジアミン）白金（ＩＩ）塩と反応させ、該アミノ酸のカルボン酸塩と白金（ＩＩ）カチオンとの間の共有結合によって形成された、シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体を得た。驚くべきことに、前記三量体−白金複合体が、置換基及び白金誘導体の種類によって、広範囲の温度で温度感応性を示すことを見出した。更に、これらのシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体のＬＣＳＴは、異なるポリ（アルコキシエチレングリコール）、アミノ酸及び白金誘導体の適切な選択によって容易に変えられるので、所望の応用目的に合わせて、シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体のＬＣＳＴをデザイン及び制御できることを見出した。
【００１２】
以下、本発明の化学式１で表される、新規の立体特異的なシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体の製造方法を、以下に具体的に述べる。
【００１３】
【化３】
式中、ｍは、２、７及び１２から選択され、ｎは、０、１、２及び３から選択され、ｘは０、１及び２から選択され、Ａ２は、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（ｄｍｐｄａ）、トランス（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（ｄａｃｈ）及び１，１−ジアミノメチルシクロヘキサン（ｄｍａｃｈ）からなる群から選択される二座のキレート型ジアミンである。
【００１５】
上記において、整数２、７及び１２から選択されるｍは、ポリ（アルコキシエチレングリコール）の反復単位で、整数０〜３から選択されるｎは、アルキル鎖の長さを示し、整数０〜２から選択されるｘは、陰イオン性アミノ酸残基の長さを示す。
【００１６】
先ず、ヘキサクロロシクロトリホスファゼンを親水性ポリ（アルコキシエチレングリコール）と、次いで多様な種類の疎水性アミノ酸エステルと反応することにより、化学式２で表される三量体アミノ酸エステル誘導体を製造した。
【００１７】
次いで、化学式２の三量体誘導体を、化学式３のアルカリ土類金属の水酸化物３モル、または化学式４のアルカリ金属の水酸化物６モルと、メタノールまたはエタノール中で、３〜５時間反応することにより、化学式５のシクロトリホスファゼン−アルカリ土類金属塩または化学式６のシクロトリホスファゼン−アルカリ金属塩の中間体をそれぞれ得た。
【００１８】
この中間体と、化学式７の（ジアミン）白金（ＩＩ）の硫酸塩または硝酸塩３モルを蒸溜水中、１〜５℃で３〜７時間反応させ、次いで反応混合物を凍結乾燥させた。
【００１９】
【化４】
化学式２〜７において、ｍ、ｎ、ｘ及びＡは、前記化学式１で定義したのと同義であり、Ｒは、メチル基、エチル基またはベンジル基からなる群から選択され、Ｍは、バリウムまたはカルシウムのようなアルカリ土類金属イオンであり、Ｍ′は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属イオンであり、そしてＬ２は、硫酸塩または硝酸塩イオンから選択される。
【００２１】
化学式７のジアミン白金塩の水性溶液は、ジアミン白金ヨウ化物を銀の酸性塩と、文献の方法（Ｒ．Ｃ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ、Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ４６、Ｌ１５（１９８０））に従って反応することにより調製した。
【００２２】
上記の凍結乾燥された生成物にアルコールを加えて攪拌し、次いで該混合溶液を遠心分離した。上澄溶液を分離後、減圧濃縮し、過剰量のエーテルまたはヘキサンを加え、最終生成物を沈殿させた。アルコール／エーテル又はヘキサン溶媒を用いた沈殿工程を２〜３回繰り返し、そして最終的な沈殿物を減圧乾燥した。
【００２３】
最終的な生成物中の少量の他の異性体を除去するために、三量体誘導体の異性体のＬＣＳＴに応じて、適切にＬＣＳＴを低下させる物質（ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ３（ＣＨ２）３ＯＨ）を、生成物の水溶液に加え、より純粋な生成物の沈殿を誘導した。遠心分離により、上澄溶液相を除去し、精製された沈殿物を得た。この精製工程を２〜３回反復した後、最終的な溶液を凍結乾燥させ、化学式１の温度感応性シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体を得た。
【００２４】
本発明の製造工程を以下の反応スキーム１に概略的に示した。
【００２５】
【化５】
以下、実施例を利用して本発明をより詳しく説明するが、本発明の範囲は、それら実施例に限定されない。
【００２７】
なお、本発明の化合物に対し、炭素、水素及び窒素の元素分析は、ＫＩＳＴの特性分析センターの炭素、水素及び窒素分析機（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を利用して行い、リン及び白金の分析は、Ｐｏｌｙｓｃａｎ ６１Ｅ ＩＣＰを利用して行った。一方、水素及びリンの核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００を用いて得られ、ＬＣＳＴは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｄａ１８ ＵＶ／ＶＩＳスペクトロメータを用いて測定された。
【００２８】
実施例
実施例１
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍｐｄａ〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（１．００ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタノールに溶かした後、氷水浴を用いて、反応槽の温度を０〜５℃に維持した。この溶液に過量のＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（１．１９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を含んだメタノール溶液を、攪拌しながら徐々に滴下した。３０分後に氷水浴を除去し、次いで反応をさらに３時間続けた。反応溶液を溶媒が少量残留するまで減圧濃縮した。濃縮反応混合物に、過剰量のエーテルまたはヘキサンを加え、加水分解産物の沈殿を誘導した。このように得られた沈殿物を、少量のメタノールに更に溶かした、過剰量のエーテルまたはヘキサンを加えることにより再沈殿させた。沈殿工程を２〜３回反復した後、最終的な沈殿物を真空で乾燥させ、シクロトリホスファゼン−バリウム金属塩を０．９９ｇ（収率９３％）得た。
【００２９】
三量体−バリウム塩（０．９９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの蒸溜水に溶かし、氷水浴を用いて反応槽の温度を２〜５℃に維持した。この溶液に（ｄｍｐｄａ）ＰｔＳＯ４（０．８７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を蒸溜水に溶解することで調製した水溶液を、３０分間で滴下した。反応混合物を３時間反応させ、次いで凍結乾燥した。過剰量のメタノールまたはエタノールを乾燥した混合物に加え、使用してシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体を抽出するため攪拌した。最終的な複合体生成物の純度を高めるため、少量のメタノールまたはエタノール中に複合体生成物を溶解し、過剰量のエーテルまたはヘキサンを添加することによる沈殿を含む精製工程を２〜３回反復した。最終的な沈殿物を真空中で乾燥させ、最終生成物を得た（１．２５ｇ、収率８１．０％）。
【００３０】
組成式：Ｃ４２Ｈ８７Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、２７．５９；Ｈ、４．８０；Ｎ、９．５５；Ｐ、５．１５；Ｐｔ、３１．５６
理論値：Ｃ、２８．４３：Ｈ、４．９４：Ｎ、９．４７：Ｐ、５．２４：Ｐｔ、３２．９８
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
δ ０．９−１．２ （ｂ， ６Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ２ＮＨ２），
δ ２．３−２．７ （ｂ， ６Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ ２ ＮＨ２， −ＮＨＣＨ（ＣＨ ２ ＣＯＯ）ＣＯＯ），
δ ３．４ （ｓ， ３Ｈ， −Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ ３ ），
δ ３．６−３．９ （ｂ， ６Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ３），
δ ４．１−４．４ （ｂ， ３Ｈ， −ＯＣＨ ２ ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３， −ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯ）ＣＯＯ），
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３２−４８
低臨界溶液温度：９８．０℃
【００３１】
実施例２
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ×Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．７３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．８７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．６９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．６３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ×Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を１．０５ｇ（収率９５．５％）得た。
【００３２】
組成式：Ｃ４５Ｈ８７Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、２９．０１：Ｈ、４．７９：Ｎ、９．３９：Ｐ、５．０１：Ｐｔ、３０．９５
理論値：Ｃ、２９．８５：Ｈ、４．８４：Ｎ、９．２８：Ｐ、５．１３：Ｐｔ、３２．３３
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００３３】
【表１】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３４−４４
低臨界溶液温度：９２．０℃
【００３５】
実施例３
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．８２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．８７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．７４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．７２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍａｃｈ）〕｝３を０．９７ｇ（収率：７８．２％）得た。
【００３６】
組成式：Ｃ５１Ｈ９９Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３０．２２：Ｈ、５．１５：Ｎ、８．８０：Ｐ、４．８２：Ｐｔ、２９．０５
理論値：Ｃ、３２．３３：Ｈ、５．２７：Ｎ、８．８７：Ｐ、４．９０：Ｐｔ、３０．８９
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
δ １．３−１．６ （ｂ， １０Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（Ｃ５ Ｈ １０ ）ＣＨ２ＮＨ２），
δ ２．４−２．８ （ｂ， ６Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ ２ Ｃ（Ｃ５Ｈ１０）ＣＨ ２ ＮＨ２， −ＮＨＣＨ（ＣＨ ２ ＣＯＯ）ＣＯＯ），
δ ３．４ （ｓ， ３Ｈ， −Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ ３ ），
δ ３．６−３．８ （ｂ， ６Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ３），
δ ４．１−４．４ （ｂ， ３Ｈ， −ＯＣＨ ２ ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３， −ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯ）ＣＯＯ），
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３４−４４
低臨界溶液温度：７４．５℃
【００３７】
実施例４
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ｇｌｕ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．７３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．８７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．６９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．６３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ｇｌｕ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を１．０５ｇ（収率：９５．５％）得た。
【００３８】
組成式：Ｃ４８Ｈ９３Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、２９．０１：Ｈ、４．７９：Ｎ、９．３９：Ｐ、５．０１：Ｐｔ、３０．９５
理論値：Ｃ、２９．８５：Ｈ、４．８４：Ｎ、９．２８：Ｐ、５．１３：Ｐｔ、３２．３３
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００３９】
【表２】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３４−４４
低臨界溶液温度：８２．０℃
【００４１】
実施例５
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ｍａｌ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔ＮＨＣＨ（ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ （０．５８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．３６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ｍａｌ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を０．４６ｇ（収率：７３．０％）得た。
【００４２】
組成式：Ｃ４５Ｈ８７Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、２７．９１：Ｈ、４．７０：Ｎ、９．１７：Ｐ、５．０５：Ｐｔ、３０．０１
理論値：Ｃ、２９．８６：Ｈ、４．８４：Ｎ、９．２８：Ｐ、５．１３：Ｐｔ、３２．３３
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００４３】
【表３】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３６−４６
低臨界溶液温度：３９．０℃
【００４５】
実施例６
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍｐｄａ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．８０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．６９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．６４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び（ｄｍｐｄａ）ＰｔＳＯ４（０．５４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍｐｄａ）〕｝３を０．６１ｇ（収率：６４．０％）得た。
【００４６】
組成式：Ｃ４５Ｈ９３Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３１．５９：Ｈ、５．０１：Ｎ、９．２０：Ｐ、５．２０：Ｐｔ、２９．９８
理論値：Ｃ、２９．７６：Ｈ、５．１６：Ｎ、９．２５：Ｐ、５．１１：Ｐｔ、３２．２２
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
δ ０．９−１．１ （ｂ， ６Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ２ＮＨ２），
δ １．１−１．４ （ｂ， ３Ｈ， −Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ ３ ），
δ ２．２−２．６ （ｂ， ６Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ ２ ＮＨ２， −ＮＨＣＨ（ＣＨ ２ ＣＯＯ）ＣＯＯ），
δ ３．５−３．９ （ｂ， ８Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ３），
δ ４．０−４．３ （ｂ， ３Ｈ， −ＯＣＨ ２ ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３， −ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯ）ＣＯＯ），
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３４−４６
低臨界溶液温度：４６．５℃
【００４７】
実施例７
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（１．００ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（１．１５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．９７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．８５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を１．２５ｇ（収率：８２．２％）得た。
【００４８】
組成式：Ｃ４８Ｈ９３Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３３．２５：Ｈ、４．９５：Ｎ、９．１５：Ｐ、４．９３：Ｐｔ、２９．０９
理論値：Ｃ、３１．１２：Ｈ、５．０６：Ｎ、９．０７：Ｐ、５．０２：Ｐｔ、３１．５９
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００４９】
【表４】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３６−４４
低臨界溶液温度：４２．０℃
【００５１】
実施例８
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．６５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．７５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．５９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び（ｄｍａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．５５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄｍａｃｈ）〕｝３を０．６０ｇ（収率：６２．５％）得た。
【００５２】
組成式：Ｃ５４Ｈ１０５Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３０．０１：Ｈ、５．２２：Ｎ、８．５８：Ｐ、４．６９：Ｐｔ、２８．９９
理論値：Ｃ、３３．４９：Ｈ、５．４７：Ｎ、８．６８：Ｐ、４．７９：Ｐｔ、３０．２２
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
δ １．２−１．３ （ｂ， ３Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ６ＣＨ２ＣＨ ３ ），
δ １．３−１．６ （ｂ， １０Ｈ，Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（Ｃ５ Ｈ １０ ）ＣＨ２ＮＨ２），
δ ２．５−２．９ （ｂ， ６Ｈ， Ｈ２ＮＣＨ ２ Ｃ（Ｃ５Ｈ１０）ＣＨ ２ ＮＨ２， −ＮＨＣＨ（ＣＨ ２ ＣＯＯ）ＣＯＯ），
δ ３．６−３．９ （ｂ， ８Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ６ＣＨ ２ ＣＨ ３ ），
δ ４．０−４．２ （ｂ， ３Ｈ， −ＯＣＨ２ＣＨ ２ ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３， −ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯ）ＣＯＯ），
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３６−４６
低臨界溶液温度：３５．０℃
【００５３】
実施例９
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ３Ｈ７〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ３Ｈ７〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．５５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．６３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．４５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．３８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ３Ｈ７〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を０．３６ｇ（収率：５０．０％）得た。
【００５４】
組成式：Ｃ５１Ｈ９９Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３１．０１：Ｈ、５．３０：Ｎ、８．８９：Ｐ、４．８５：Ｐｔ、２８．９１
理論値：Ｃ、３３．４９：Ｈ、５．４７：Ｎ、８．６８：Ｐ、４．７９：Ｐｔ、３０．２２
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００５５】
【表５】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３３−４６
低臨界溶液温度：２２．０℃
【００５７】
実施例１０
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ４Ｈ９〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ４Ｈ９〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．５５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．６３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．４５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．３８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣ４Ｈ９〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を０．３６ｇ（収率：５０．０％）得た。
【００５８】
組成式：Ｃ５４Ｈ１０５Ｎ１２Ｏ２１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３１．０１：Ｈ、５．３０：Ｎ、８．８９：Ｐ、４．８５：Ｐｔ、２８．９１
理論値：Ｃ、３３．４９：Ｈ、５．４７：Ｎ、８．６８：Ｐ、４．７９：Ｐｔ、３０．２２
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００５９】
【表６】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３３−４６
低臨界溶液温度：１２．０℃
【００６１】
実施例１１
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）７ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）７ＯＣＨ３〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．７２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．５２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．５５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．２８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）７ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を０．６０ｇ（収率：８５．７％）得た。
【００６２】
組成式：Ｃ７５Ｈ１４７Ｎ１２Ｏ３６Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３３．４５：Ｈ、５．７５：Ｎ、６．６８：Ｐ、３．６５：Ｐｔ、２１．２５
理論値：Ｃ、３６．０３：Ｈ、５．９３：Ｎ、６．７２：Ｐ、３．７２：Ｐｔ、２３．４１
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００６３】
【表７】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３８−４２
低臨界溶液温度：８４．０℃
【００６５】
実施例１２
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３の製造
｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２ＯＣＨ３〕〔ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＯＯＣ２Ｈ５〕｝３（０．６７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、シクロトリホスファゼン−バリウム塩（０．６８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（ｄａｃｈ）ＰｔＳＯ４（０．２７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を使用して実施例１と同様の方法により最終複合体生成物｛ＮＰ〔（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２ＯＣＨ３〕〔Ｌ−Ａｓｐ・Ｐｔ（ｄａｃｈ）〕｝３を０．６６ｇ（収率：８１．５％）得た。
【００６６】
組成式：Ｃ１０５Ｈ２０７Ｎ１２Ｏ５１Ｐ３Ｐｔ３
元素分析値：Ｃ、３８．７５：Ｈ、６．８５：Ｎ、５．３５：Ｐ、２．８９：Ｐｔ、１９．０５
理論値：Ｃ、４０．６８：Ｈ、６．７３：Ｎ、５．４２：Ｐ、２．９９：Ｐｔ、１８．８８
水素核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：
【００６７】
【表８】
リン核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ ３４−４６
低臨界溶液温度：観察されない（１００℃以上）
【００６９】
〔本発明のシクロトリホスファジン−白金錯体複合体の生理活性試験〕
本発明の実施例により製造された錯体の抗ガン活性を以下のように評価した。１．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ 活性の測定
（１）試料：実施例２、実施例６、実施例７及び実施例１１
（２）腫瘍細胞株：マウス白血病細胞株Ｌ１２１０
（３）実験方法：Ｌ１２１０細胞を１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地で培養し、細胞濃度を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調節した。対数用量（ｌｏｇａｒｉｔｈｍｉｃ ｄｏｓｅ）により希釈された各濃度の試験薬物をそれぞれ細胞に加え、３７℃、５％のＣＯ２雰囲気下、インキュベーターで培養した。トリパンブルー色素排除試験を用いて２４、４８及び７２時間後ごとに生存細胞数（ｖｉａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｎｕｍｂｅｒ）を測定した。対照群（化合物を投与してない群）の生存細胞数との比較により、５０％の細胞成長抑制を表す各化合物の濃度（ＥＤ５０）を算出し、その結果を表１に示した。
【００７０】
２．Ｉｎ ｖｉｖｏ（ｉ．ｐ．）活性の測定
（１）試料：実施例２、実施例６、実施例７及び実施例１１
（２）腫瘍細胞株：マウス白血病細胞株Ｌ１２１０
（３）実験方法：ＤＢＡ／２ドナーマウスから得られた白血病Ｌ１２１０細胞（１×１０５細胞／０．１ｍｌ）をＢＤＦ１マウスの腹腔内に注入した（６〜８週齢、マウス８頭／１群）。試験薬物はその溶解性に応じて、ＰＢＳ溶液に溶解させるか、または０．５％のＴｗｅｅｎ ８０に懸濁させた。これらの試験溶液は、ガン細胞を移植後してから１日後から５日目まで連続投与するか、または、第１日、第５日及び第９日にそれぞれの濃度で腹腔内注射を通じて投与された。マウスを毎日観察しながら生存率を測定した。各実験群の対照群（化合物を投与してない群）平均生存時間との比較により、生存時間の増加された平均比率（Ｔ／Ｃ（％））を計算して抗ガン効果を判定した。その結果を表１に示した。
【００７１】
表１：シクロトリホスファジン−白金複合体の生理活性試験の結果
【００７２】
【表９】
〔発明の効果〕
本発明によると、立体特異的な化学構造及び温度感応性を有する新規シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体抗ガン剤が提供された。本発明によるシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体は、所望の目的に合わせて多様にデザインすることが可能で、かつ正確に制御することができる温度感応性を示した。本発明の温度感応性シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体抗ガン剤は、全身投与及び局部投与を含む抗ガン治療に応用することができる。
Claims (10)
- 化学式１
- 温度感応性を示す請求項１記載の化合物。
- （１）化学式２で表される三量体アミノ酸エステル誘導体を、化学式３のアルカリ土類金属水酸化物または化学式４のアルカリ金属水酸化物により加水分解させ、中間体として化学式５のリング型シクロトリホスファゼン−アルカリ土類金属塩または化学式６のシクロトリホスファゼン−アルカリ金属塩を得る工程、及び
（２）化学式５または６を有する中間体シクロトリホスファゼン金属塩を、化学式７の（ジアミン）白金（ＩＩ）塩と１：３の比率で反応させて、請求項１記載の化学式１のシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体を得る工程、
を特徴とする請求項１記載の化学式１で表される、シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体の製造方法。 - 化学式３のアルカリ土類金属が、バリウムまたはカルシウムであり、化学式４のアルカリ金属が、リチウム、ナトリウム、またはカリウムであり、化学式７の白金塩が、（ジアミン）白金（ＩＩ）硫酸塩または（ジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩である請求項３記載の方法。
- 化学式５のシクロトリホスファゼン−バリウム塩と化学式７の（ジアミン）白金（ＩＩ）硫酸塩とを水溶液中で反応させて、生成した、不溶性の副生成物の硫酸バリウムを遠心分離または濾過により除去する、請求項３または４記載の方法。
- 化学式６のシクロトリホスファゼン−ナトリウム塩と化学式７の（ジアミン）白金（ＩＩ）硫酸塩とを水溶液中で反応させて、生成した、副生成物の硫酸ナトリウムを透析により除去する、請求項３または４記載の方法。
- 化学式２のシクロトリホスファゼンを、化学式３のアルカリ土類金属、または化学式４のアルカリ金属と、それぞれメタノール中で加水分解することにより生成した、化学式５または６のシクロトリホスファゼン−金属塩の中間体を、過剰量のエチルエーテルまたはヘキサンを加えて沈殿させる、請求項３または４記載の方法。
- 化学式５または６のシクロトリホスファゼン−金属塩を、化学式７の（ジアミン）白金（ＩＩ）硫酸塩と、水溶液中、１〜５℃の温度で、５〜１０時間反応させ、凍結乾燥した後、溶媒としてメタノールまたはエタノールを使用して、化学式１のシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体を抽出する請求項３または４記載の方法。
- 請求項８から得られた生成物のメタノールまたはエタノール溶液に、過剰量のエーテルまたはヘキサンを加えて生成物を沈澱させることにより、化学式１の高純度の最終生成物を得る方法。
- 活性成分として、請求項１または２記載のシクロトリホスファゼン−白金錯体複合体含有する抗ガン剤組成物。
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