JPH0578560B2 - - Google Patents
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- JPH0578560B2 JPH0578560B2 JP9473986A JP9473986A JPH0578560B2 JP H0578560 B2 JPH0578560 B2 JP H0578560B2 JP 9473986 A JP9473986 A JP 9473986A JP 9473986 A JP9473986 A JP 9473986A JP H0578560 B2 JPH0578560 B2 JP H0578560B2
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- platinum
- aminomethylazetidine
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明の新規白金錯体は、制癌剤として有用で
ある。 従来の技術 ローゼンベルグによるシスプラチン（CDDP）
の抗腫瘍活性の発見［Nature.222．385（1969）］
以来、坑腫瘍活性を有する白金錯体の研究が盛ん
に行われるようになつてきた（特公昭59−5599、
特開昭57−77694等）。 発明が解決しようとする問題点 シスプラチン（CDDP）をはじめとする従来の
白金錯体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを有しな
がら、その致命的な腎毒性を有しており、そのた
め、投与総量、適応症例が制限されている。 本発明者らはより優れた抗腫瘍活性を有し、し
かも毒性の少ない白金錯体を見い出すべく種々検
討を重ね、次のような手段により本発明化合物を
合成し、問題点を解決した。 問題点を解決するための手段 本発明者らはプラチナム（）ポタシウムクロ
ライドと２−アミノメチルアゼチジンとを反応さ
せ、シス−ジクロロ（２−アミノメチルアゼチジ
ン）プラチナム（）とし、次いで、これを過酸
化水素と反応させることにより、シス−ジクロロ
−トランス−ジヒドロキシ（２−アミノメチルア
ゼチジン）プラチナム（）を合成した。 さらに、先に得たシス−ジクロロ（２−アミノ
メチルアゼチジン）プラチナム（）を硝酸銀と
反応させ、シス−ジニトラト（２−アミノメチル
アゼチジン）プラチナム（）とした後、１，１
−シクロブタンジカルボン酸ジナトリウム塩と反
応させることにより、１，１−シクロブタンジカ
ルボキシラト（２−アミノメチルアゼチジン）プ
ラチナム（）を合成し、前記の問題点を解決し
た。 作 用 このようにして得られた本発明化合物は、優れ
た抗腫瘍活性を有し、しかも毒性が低く、水溶性
が高いため医薬としてきわめて有用である。 実施例 １ プラチナム（）ポタシウムクロライド4.15ｇ
（0.01モル）を水60mlに溶解し、若干の不溶物を
ろ過により除いた後、２−アミノメチルアゼチジ
ン*)0.86ｇ（0.01モル）を水10mlに溶解した溶液
を加え、室温で４時間撹拌する。生成した固体を
ろ取し、水洗後、60℃で３時間減圧下乾燥し、白
色のシス−ジクロロ（２−アミノメチルアゼチジ
ン）プラチナム（）2.64ｇ（収率75％）を得
た。融点215〜235℃（分解）。 この1.76ｇ（0.005モル）を水３mlに懸濁し、
室温撹拌下、31％過酸化水素水18mlを加え、同温
度で30分、次いで80℃で１時間反応させる。冷
後、生成した固体をろ取し水洗したのち、60℃で
３時間減圧下乾燥し、淡褐色のシス−ジクロロ−
トランス−ジヒドロキシ（２−アミノメチルアゼ
チジン）プラチナム（）（化合物No.１）1.16ｇ
（収率60％）を得た。融点200〜220℃（分解）。 元素分析値 分子式C4H12Cl2N2O2Ptとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 12.44 3.13 7.25 実測値（％） 12.61 3.16 7.13 （＊）２−アミノメチルアゼチジンの製法 J.Heterocyclic Chem.、10、795（1973）記
載の方法により得られる２−カルボキシアミド
アゼチジンをテトラヒドロフラン中、リチウム
アルミニウムヒドリドで還元し、２−アミノメ
チルアゼチジンを得た。 実施例 ２ 実施例１と同様にして得たシス−ジクロロ（２
−アミノメチルアゼチジン）プラチナム（）
1.00ｇ（0.0028モル）を水350mlに懸濁し、硝酸
銀0.90ｇ（0.0053モル）を加え、遮光化、室温で
３日間撹拌する。析出した塩化銀の白色沈殿をミ
リポアフイルター（0.22μｍ）を用いて除去し、
ろ液に0.5％の塩化ナトリウム水溶液を加えて未
反応の硝酸銀を塩化銀として沈殿させ除去する。
得られたろ液を40℃以下で20mlまで減圧化濃縮
し、そこに、１，１−シクロブタンジカルボン酸
ジナトリウム塩0.53ｇ（0.0028モル）を加え、室
温で１日間反応させる。析出した白色結晶状固体
をろ取し、水洗後60℃３時間減圧下乾燥し、１，
１−シクロブタンジカルボキシラト（２−アミノ
メチルアゼチジン）プラチナム（）（化合物No.
２）0.85ｇ（収率72％）を得た。融点220〜245℃
（分解）。 元素分析値 分子式C10H16N2O4Ptとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 28.36 3.81 6.62 実測値（％） 28.33 3.77 6.59 実験例 Colon 26 carcinomaに対するin vivo抗腫瘍試
験６週令のCDF1／Crj雄性マウスの側腹部皮下
に、１〜２mm3角のColon 26 carcinoma腫瘍片を
移植し、その４日後にほぼ同サイズの腫瘍を担癌
するマウス（１群、５〜６匹）に、所定量の薬物
を腹腔内に投与し、その10日後（腫瘍移植後14日
目）に腫瘍重量を測定して、増殖阻止率（GIR
％）を求めた。 GIR（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100（％） ここで、ＣおよびＴは、各々対照群および薬物
投与群の平均腫瘍重量を表わす。 結果を表１に示した。なお公知化合物CDDP
（シスプラチン）を比較薬物として用いた。
ある。 従来の技術 ローゼンベルグによるシスプラチン（CDDP）
の抗腫瘍活性の発見［Nature.222．385（1969）］
以来、坑腫瘍活性を有する白金錯体の研究が盛ん
に行われるようになつてきた（特公昭59−5599、
特開昭57−77694等）。 発明が解決しようとする問題点 シスプラチン（CDDP）をはじめとする従来の
白金錯体は、幅広い抗腫瘍スペクトラムを有しな
がら、その致命的な腎毒性を有しており、そのた
め、投与総量、適応症例が制限されている。 本発明者らはより優れた抗腫瘍活性を有し、し
かも毒性の少ない白金錯体を見い出すべく種々検
討を重ね、次のような手段により本発明化合物を
合成し、問題点を解決した。 問題点を解決するための手段 本発明者らはプラチナム（）ポタシウムクロ
ライドと２−アミノメチルアゼチジンとを反応さ
せ、シス−ジクロロ（２−アミノメチルアゼチジ
ン）プラチナム（）とし、次いで、これを過酸
化水素と反応させることにより、シス−ジクロロ
−トランス−ジヒドロキシ（２−アミノメチルア
ゼチジン）プラチナム（）を合成した。 さらに、先に得たシス−ジクロロ（２−アミノ
メチルアゼチジン）プラチナム（）を硝酸銀と
反応させ、シス−ジニトラト（２−アミノメチル
アゼチジン）プラチナム（）とした後、１，１
−シクロブタンジカルボン酸ジナトリウム塩と反
応させることにより、１，１−シクロブタンジカ
ルボキシラト（２−アミノメチルアゼチジン）プ
ラチナム（）を合成し、前記の問題点を解決し
た。 作 用 このようにして得られた本発明化合物は、優れ
た抗腫瘍活性を有し、しかも毒性が低く、水溶性
が高いため医薬としてきわめて有用である。 実施例 １ プラチナム（）ポタシウムクロライド4.15ｇ
（0.01モル）を水60mlに溶解し、若干の不溶物を
ろ過により除いた後、２−アミノメチルアゼチジ
ン*)0.86ｇ（0.01モル）を水10mlに溶解した溶液
を加え、室温で４時間撹拌する。生成した固体を
ろ取し、水洗後、60℃で３時間減圧下乾燥し、白
色のシス−ジクロロ（２−アミノメチルアゼチジ
ン）プラチナム（）2.64ｇ（収率75％）を得
た。融点215〜235℃（分解）。 この1.76ｇ（0.005モル）を水３mlに懸濁し、
室温撹拌下、31％過酸化水素水18mlを加え、同温
度で30分、次いで80℃で１時間反応させる。冷
後、生成した固体をろ取し水洗したのち、60℃で
３時間減圧下乾燥し、淡褐色のシス−ジクロロ−
トランス−ジヒドロキシ（２−アミノメチルアゼ
チジン）プラチナム（）（化合物No.１）1.16ｇ
（収率60％）を得た。融点200〜220℃（分解）。 元素分析値 分子式C4H12Cl2N2O2Ptとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 12.44 3.13 7.25 実測値（％） 12.61 3.16 7.13 （＊）２−アミノメチルアゼチジンの製法 J.Heterocyclic Chem.、10、795（1973）記
載の方法により得られる２−カルボキシアミド
アゼチジンをテトラヒドロフラン中、リチウム
アルミニウムヒドリドで還元し、２−アミノメ
チルアゼチジンを得た。 実施例 ２ 実施例１と同様にして得たシス−ジクロロ（２
−アミノメチルアゼチジン）プラチナム（）
1.00ｇ（0.0028モル）を水350mlに懸濁し、硝酸
銀0.90ｇ（0.0053モル）を加え、遮光化、室温で
３日間撹拌する。析出した塩化銀の白色沈殿をミ
リポアフイルター（0.22μｍ）を用いて除去し、
ろ液に0.5％の塩化ナトリウム水溶液を加えて未
反応の硝酸銀を塩化銀として沈殿させ除去する。
得られたろ液を40℃以下で20mlまで減圧化濃縮
し、そこに、１，１−シクロブタンジカルボン酸
ジナトリウム塩0.53ｇ（0.0028モル）を加え、室
温で１日間反応させる。析出した白色結晶状固体
をろ取し、水洗後60℃３時間減圧下乾燥し、１，
１−シクロブタンジカルボキシラト（２−アミノ
メチルアゼチジン）プラチナム（）（化合物No.
２）0.85ｇ（収率72％）を得た。融点220〜245℃
（分解）。 元素分析値 分子式C10H16N2O4Ptとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 28.36 3.81 6.62 実測値（％） 28.33 3.77 6.59 実験例 Colon 26 carcinomaに対するin vivo抗腫瘍試
験６週令のCDF1／Crj雄性マウスの側腹部皮下
に、１〜２mm3角のColon 26 carcinoma腫瘍片を
移植し、その４日後にほぼ同サイズの腫瘍を担癌
するマウス（１群、５〜６匹）に、所定量の薬物
を腹腔内に投与し、その10日後（腫瘍移植後14日
目）に腫瘍重量を測定して、増殖阻止率（GIR
％）を求めた。 GIR（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100（％） ここで、ＣおよびＴは、各々対照群および薬物
投与群の平均腫瘍重量を表わす。 結果を表１に示した。なお公知化合物CDDP
（シスプラチン）を比較薬物として用いた。
【表】
【表】
発明の効果
本発明化合物は、優れた抗腫瘍活性を有し、毒
性が低く、水溶性が高いため制癌剤として有用で
ある。
性が低く、水溶性が高いため制癌剤として有用で
ある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【化】 （式中、Ｘ，Ｙは各々Clまたは一体となつて
【式】を、ｍはＸ、Ｙが各々Clの 時は１を、その他の時は、０を示す。）で表わさ
れる新規白金錯体。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-87616 | 1985-04-25 | ||
| JP60-87615 | 1985-04-25 | ||
| JP8761585 | 1985-04-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6230792A JPS6230792A (ja) | 1987-02-09 |
| JPH0578560B2 true JPH0578560B2 (ja) | 1993-10-29 |
Family
ID=13919880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61094739A Granted JPS6230792A (ja) | 1985-04-25 | 1986-04-25 | 新規白金錯体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6230792A (ja) |
-
1986
- 1986-04-25 JP JP61094739A patent/JPS6230792A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6230792A (ja) | 1987-02-09 |
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