TW502020B - Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives - Google Patents

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02020 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明係關於芳基磺醯基氧肟酸衍生物，其爲基質金屬 蛋白酶或腫瘤壞死因子（TFN)製造之抑制劑，且因此 可用於治療選自包括關節炎、癌症、組織潰瘍、再狹窄症 、牙周病、大疱性表皮鬆解、鞏膜炎的情形及具有基質金 屬蛋白酶活性特徵之其他疾病例如A I D S、敗血症、敗 血性休克及與TNF的製造相關之其他疾病，此外，本發 明化合物可與治療關節炎的標準非類固醇消炎劑（以下稱 爲NSA I D’S)及止痛劑結合使用，並摻混細胞毒性藥 劑例如阿黴素、柔毛黴素、順-鉑、鬼臼乙叉甙、紅豆杉 醇、達克斯特（taxotere )及生物鹼例如長春新鹼供治療癌 症。 本發明也關於在哺乳動物尤其是人類上，使用此化合物 治療上述疾病之方法，以及其適用的藥學組成物。 有多種酵素可影響結構蛋白質之分解且其結構性地與金 屬蛋白相關連，基質分解性金屬蛋白酶例如白明膠酶、斯 特密酶（stromelysin )及膠原酶與組織基質分解（例如膠 原分解）相關，並被認爲與包括不正常連接組織及基底膜 基質代謝的許多病理情形相關，例如關節炎（例如骨關節 炎及類風濕性關節炎）、組織潰瘍（例如角膜、表皮及胃 潰瘍）、不正常的傷口癒合、牙周病、骨疾病（例如Paget 氏症及骨質疏鬆症）、腫瘤轉移或發作、以及Η I V -感 染（J· Leuk· Biol·，52 (2): 244-248，1992)。 腫瘤壞死因子被認爲與許多感染及自發性免疫症相關（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -4- 502020 A7 B7 五、發明説明（2 ) W. Fiers，FEBS Letters，1991，285，199 ),而且，經顯示 T F N爲可見於敗血症及敗血性休克之發炎反應的主要引 發劑(C. E. Spooner et al·，Clinical Immunology and Imm unopathology，1992，62 Sll)。 發明槪述 本發明係關於下式之化合物

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 Q 或其藥學上可被接受之鹽類，其中虛線代表一個視需要選 用之雙鍵； X爲碳、氧或硫； Y爲碳、氧、硫、S 0、S 0 2或氮； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8 及 R9 係 選自包括氫、視需要被選自包括（Ci—Ce)烷硫基、（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 502020 A7 B7 五、發明説明（3 ) Cl —C6)烷氧基、三氟甲基、鹵基、（C6—C10) 芳基、（c5— c9)雜芳基、（c6— Cio)芳胺基、（ C6 — ClO)芳氧基、（Cs — -C9)雜芳硫基、（Cs - C9 芳基（C6 - Cl。）芳基、 C 6 - C i。）芳硫基、 c9)雜芳胺基、（C5 —雜芳氧基、（Ce-Ci〇 c3 — C6)環烷基、羥基、六氨哦卩并基、（Ce— c10) 芳基（Cl 一 c6)烷氧基、（C5 — c9)雜芳基（Cl — C 6 )院氧基、（C 1 一 (c C 6 )醯硫 基、（Ci — Ce)醯氧基、（Ci 一 C6)焼亞擴醯基、（ C6 — c1Q)芳亞磺醯基、（Cl 一 c6)烷磺醯基、（ Ce—C")芳磺醯基、胺基、（Ci—Ce)烷胺基或（ (〇：1-（：6)烷胺基）2之一或兩個取代基取代之（（：1一 c6)烷基；（C2—C6)嫌基、（c6 - c10)芳基（ - c9)雜芳基（c2 — c6)烯 (C6 - ClQ)芳基（C2— C6 C 2 - C 6 )烯基、（C 基、（C 2 - C 6 )炔基 )炔基、（c 5 一 C 9 )雜芳基（C 2 - C 6 )炔基、（ c i 一 C 6 )烷胺基< )烷氧基、全氟（c i

Ci—Ce)院硫基、（Ci—C6 C6)烷基、（c6-Ci。）芳基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -s'-t» 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、（C5 - C9)雜芳基、（Ce — Cl。）芳胺基、（C6 一 Ci。）芳硫基、（C6_Cl())芳氧基、（C5 — c9) 芳 (C5 - C9)雜芳氧 雜芳胺基、（C 5 - c d 基、（C3 - C6)環烷基、（Cl 一 C6)院基（經亞甲基 )、六氫吡啶基、（Ci-Ce)院基六氫哦陡基、（Ci 一 C6)醯胺基、（Cl 一 C6)醯硫基、（Cl 一 C 6 )醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公楚） -6- 502020

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 氧基、R1C)(Ci — C6)院基其中 R1。爲（Ci — C6) 醯基六氫吡畊基.、（C6 - Ci〇)芳基六氫吡啡基、（C5 一 C9)雜芳基六氫吡啡基、（Ci—Ce)烷基六氫吡畊 基、（C6 — C1G)芳基（Ci — Ce)烷基六氫吡畊基、 (C 5 - C 9 )雜芳基（C i 一 C 6 )烷基六氫吡啡基、嗎福 啉基、硫嗎福啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基、（C i 一 C 6 )烷基六氫吡啶基、（C6_C1G)芳基六氫吡啶基、（ C5 - C9)雜芳基六氫吡啶基、（Ci—Ce)烷基六氫吡 B定基（Cl— C6)院基、（C6— ClQ)芳基六氫卩比陡基 (Ci—Ce)烷基、（C5 - C9)雜芳基六氫吡啶基（

Ci 一 c6)烷基或（Ci—Ce)醯基六氫吡啶基； 或下式之基圑 Y „ CU)V Η 其中η爲〇至6 ; y爲0或1 ; w爲氧或nr24其中R24爲氫或（Ci—Ce)烷基； Z爲OR11或NR24!^11其中R24相同於上述之定 義且R11之定義如下：吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tl 502020 A7 B7 五、發明説明（5 ) 、六氫吡啡基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、吲哚基、異吲哚 基、四氫喳啉基或選自包括下列的橋接重氮二環烷基

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中r爲1、2或3; m爲1或2 ; 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502020 A7 __· B7_ 五、發明説明（6 ) P爲0或1 ;且 其中各雜環基可視需要被一或兩個選自下列的取代基取代 ，包括羥基、（Ci—Ce)烷基、（Ci—Ce)烷氧基、 (Ci—Cio)醯基、（Ci — C、。）醯氧基、（C6 — C1Q)芳基、（C5 — C9)雜芳基、（C6_C1())芳基 (Ci-C6)烷基、（C5 - C9)雜芳基（Ci—Ce) 院基、經碁（Cl 一 C6)院基、（Cl— C6)院氧基（ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ci — Ce)烷基、（Ci—Cs)醯氧基（Ci—Ce)烷 基、（Cl 一 C6)院硫基、（Cl 一 C6)院硫基（Cl — C 6 )院基、（C6— Cl。）芳硫基、（C6 - Cl。）芳硫 基（Ci — c6)烷基、R12R13N、R 1 2 R 1 3 N S Ο 2 、R 1 2 R 1 3 N C 0 . RURHNCOCCi — Cs)烷基 其中R12及R13彼此獨立地爲氫、（Ci — Ce)烷基、 (C6 - Ci。）芳基、（C5—C9)雜芳基、（C6 — ClQ)芳基（Cl 一 C6)院基或（Cs — C9)雜芳基（ Cl 一 C6)烷基或R12及R13與和其連接之氮原子形成 吖丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基或硫嗎福啉基 環；R14S〇2、R14S〇2NH其中R14爲三氟甲基、 (Cl— C6)燒基、（Ce - Cl。）芳基、（C5 — C9) 雜芳基、（C6— Ci。）芳基（Ci — Ce)烷基或（c5 —C9)雜芳基（Ci—C6)烷基；R15Ce〇NR12 其中 R12相同於上述之定義且R15爲氫、（C 1 一 Ce)烷基 、（Cl — C6)垸氧基、（C6 - ClQ)芳基、（C 5 — C9)雜芳基、（Cl 一 C6)垸基（Cl—C6)院基（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 7〇Ζ "一"·" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502020 A 7 B7 五、發明説明（7 ) c6 - Ci。）芳基（Ci— c6)烷氧基或（c5 — c9)雜 芳基（Ci—Ce)烷基；R1600C、R 1 6 0 0 C ( C 1 —C6)院基其中R16爲（Cl 一 C6)院基、（C6 — C")芳基、（C5 - C9)雜芳基、（Ce—CiQ)芳基 (Ci-Ce)烷基、5 —氫節基、CHR17〇C〇R18 其中R17爲氫或（Ci — C6)烷基且R18爲（Ci — c6 )烷基、（Ci—Ce)烷氧基或（Ce—Cio)芳基； CH2CONR19R2°其中R19及R2。彼此獨立地爲氫 或（Ci — Cs)烷基或與和其連接之氮原子形成吖丁啶基 、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基或硫嗎福啉基環；或 R21〇（Ci-Cs)烷基其中 R21 爲 H2N (CHR22 )CO其中R22爲天然D —或L 一胺基酸之側鏈； R11 爲氨、（C6 - ClG)芳基、（C5 — C9)雜方 基、（c6— Ci。）芳基（Ci—Ce)烷基、（c5— c9 )雜芳基（Cl 一 C6)烷基、（Cl 一 C6)院基（〇6-Ci。）芳基（Ci 一 C6)烷基、（Ci—Ce)烷基（c5 一 C9)雜芳基（Ci — C6)院基、5 —氨節基、 CHR17〇C〇R18 或 CH2CONR19R20 其中 R17 、R18、R 19及R2。相同於上述之定義； 或R1及R2、或R3及R4、或R5及R6可一起形成一 個羰基； 或R1及R2、或R3及R4、或R5及R6、或R7及 R8可一起形成一個（C3 — C6)環烷基、鸣環己基、硫 環己基、氫茚基或萘滿環或下式之基團 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 10- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502020 A7 B7 五、發明説明（8 )

OU 氫 1 爲C 3 | 2 6 R C 中C 其、

C

C 基 醯

C 基 烷 C /{\ 基 芳

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C 爲。 基 Q 1 芳 C 雜 -

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C 基 氧 芳 6 C I I 6 1 C C () ο Γν 、 1 或基 C 基烷 I 烷} e )6 C 6 C ( C _ 且 基 醯 磺 基 烷 C κ{ν % 基 芳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C /IV X 基 芳

C 芳

基 c C

C

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1基 C 氧 -烷 基} 芳 6 C

基 C 芳 I

C

6 基 6 C烷C 1 C 基 c C 院 基 1 C 芳C € C Γν 芳 \)y 基。 芳cl

基 1 芳C 雜一 6 Niy 9 C C ( 1 基 5烷 C \)/ ( 6 基 C 氧 I

C 基 芳 基 CO 芳 C 雜 I \ly 1 9 ο C (

C 基 氧 烷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CO基 | C 氧 CD C 烷 C

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C 基 芳 C 基 1 C 芳 C ， ) ( 基10、 芳C1基 )I 芳 6 C C (

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C 基 芳

C 6 /IV C基 -氧 C1芳 ( 雜

C I 5 C /IV 基 烷 6 C C /(\ 基 氧 烷

C 基 氧 烷 基 9 芳 C 雜 I ) 5 9 C C ( ^0. 芳 "一 | 雜

C 基 芳 iW44 雜 基 I 、 氧 1 基 芳 C 烷 隹 C 0 ) }基 6 9氧 C C芳一 I 1 5 ) C ο C 1 ( c C 基

C 6 C C (

C 基 C 一 烷 I

雜C 、c C 基 i C 芳5基 烷

C

氧} 芳 ο X "一一 雜 C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 502020 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 芳氧基（Ce—Cio)芳基、（Ci—C6)烷基（C5-C9)雜芳氧基（c6— C1Q)芳基、（Ci — c6)烷基 (C6—Clc))芳氧基（c5 - C9)雜芳基、（Ci— C6 )院氧基（C6 - Cio)芳氧基（c6 - Cio)芳基、（ Ci — C6)烷氧基（c5— c9)雜芳氧基（c6—c10) 芳基或（Ci—Ce)烷氧基（C6—C1())芳氧基（C5 — C9)雜芳基，視需要被氟基、氯基、（Cl — c6)烷 基、（Ci— C6)烷氧基或全氟（Cl-c3)烷基取代； 其條件是Z必須經取代當其定義爲吖丁啶基、吡咯啶基 、嗎福啉基、硫嗎福啉基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉 基、四氫異喹啉基、六氫吡哄基、（Ci—Ci。）醯基六 氫11比畊基、（Cl 一 C6)院基六氫D比D井基、（C6 - Cio )芳基六氫吡畊基、（c5 — c9)雜芳基六氫吡畊基或橋 接的重氮二環烷基環； 其條件是只有在當R8不是氫時，R7不是氫； 其條件是只有在當R5不是氫時，R6不是氫； 其條件是只有在當R4不是氫時，R3不是氫； 其條件是只有在當R1不是氫時，R2不是氫； 其條件是當R1、R2及R 9爲含雜原子之取代基時，該 雜原子不能直接鍵結至2 -或6 —位置； 其條件是當X爲氮時，R 4不存在； 其條件是當X爲氧、硫、SO、 S〇2或氮且當一或多 個含R1、R2、R5及R6的基團爲含雜原子之取代基時， 該雜原子不能直接鍵結至4 -或6 -位置； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 502020 A7 B7 五、發明説明（10 ) 其條件是當Y爲氧、硫、SO、 SO2或氮且當一或多 個含R3、R4、R7及R8的基團爲獨立地含雜原子之取代 基時，該雜原子不能直接鍵結至3-或5-位置； 其條件是當X爲氧、硫、SO或S〇2時，R3及R4不 存在； 其條件是當y爲1且W爲NR24或氧時，z不能爲羥 基； 其條件是當Y爲氧、硫、SO或S〇2時，R5及R6不 存在； 其條件是當Y爲氮時，R6不存在； 其條件是當虛線代表一個雙鍵時，R4及R6不存在； 其條件是當R 3及R 5爲彼此獨立地含雜原子之取代基 且虛線代表一個雙鍵時，該雜原子不能直接鍵結至X及γ 位置； 其條件是當其中一個X或Y位置爲氧、硫、S〇、 S〇2或氮時.，另一個X或Y爲碳； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其條件是當X或Y定義爲雜原子時，虛線不代表雙鍵； 其條件是至少其中一個R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、R7、R8及R9必須定義爲式I I之基團。 本文所稱的$烷基"除非另外說明係指包括含直鏈、枝 鏈或環狀部份或其組合之飽和單價烴基。本文所稱的★院 氧基〃係指包括0 -院基，其中、院基〃相同於上述之定 義。 本文所稱的 >芳基"除非另外說明係指包括從芳香族烴 -13- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502020 A7 .B7 五、發明説明（11 ) 移除一個氫原子而衍生的有機基，例如苯基或萘基，並視 需要被獨立地選自包括氟基、氯基、氰基、硝基、三氟甲基 、（Cl 一 C6)院氧基、（C6 — ClO)方氧基、二氣甲 氧基、二氟甲氧基及（Cl 一 C6)烷基之1至3個取代基 取代。 本文所稱的”雜芳基β除非另外說明係指包括從芳香族 雜環化合物移除一個氫原子而衍生的有機基，例如吡基、 呋喃基、吡咯基、噻嗯基、異噻唑基、咪唑基、苯並咪哇 基、四唑基、吡啡基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯並 呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻嗯基、吡唑基、吲哚基、 異吲哚基、嘌呤基、咔唑基、異唑基、噻唑基、噚唑基、 苯並噻唑基或苯並噻唑基，並視需要被獨立地選自包括氟 基、氯基、三氟甲基、（Cl 一 C6)焼氧基、（C6 — Ci。）芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及（Ci— C6) 烷基之1至2個取代基取代。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本文所稱的％醯基"除非另外說明係指包括通式RCO 之基團，其中R爲烷基、烷氧基（例如甲氧基、羰基）、 芳基、芳烷基或芳烷氧基，且A烷基〃或 >芳基〃相同於 上述之定義。 本文所稱的”醯氧基’係指包括0 -醯基，其中$醯基〃 又 相同於上述之定義。 本文所稱的'' D -或L -胺基酸〃除非另外說明係指包 括甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、苯基丙 胺酸、天冬醯胺、穀胺醯胺、色胺酸、脯胺酸、絲胺酸、 -14 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502020 A7 B7 五、發明説明（12) 蘇胺酸、酪胺酸、羥基脯胺酸、半胱胺酸、胱胺酸、甲硫 胺酸、天冬胺酸、榖胺酸、賴胺酸、精胺酸或組織胺酸。 本文所稱的在式I環上之位置定義如下： 4 5 X/Y、| 3 1 - 式I化合物之較佳組態包括氧肟酸軸向位在2 -位置。 式I化合物可含對掌中心且因此存在不同的對掌異構性 形式，本發明係關於式I化合物的全部光學異構物及立體 .異構物及其混合物。 較佳的式I化合物包括彼等其中Y爲碳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其他較佳的式I化合物包括彼等其中Q爲（Ci — Ce )院氧基（C6 — ClQ)芳基、（C6 — ClO)芳基（Cl —C6)垸氧基（C6— ClO)芳基、或（C6 — Cl〇)芳 基（Ci — C6)烷氧基（Ci—Ce)烷基，其中各終端芳 基可視需要被氟取代。 其他較佳的式I化合物包括彼等其中R2、 R3、 R6、 R 7及R 9爲氫。 、 最佳的式I化合物包括彼等其中Y爲碳；Q爲（Ci-Ce)烷氧基（C6—C1D)芳基、（Ce—Cio)芳基（ Ci—Ce)烷氧基（Ce— Cu)芳基、或（c6—c1〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 15 - 502020 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) )芳基（Ci— C6)烷氧基（Ci— C6)烷基。 特定的較佳式I化合物包括下列： (2旦_，4 R ) 一 1 一〔4 一（4 一氟卡氧基）一苯擴 醯基〕-2—羥基胺甲醯基六氫吡陡一4一羧酸； (2[，41) 一 1 一〔4 一（4 —氟苄氧基）一苯磺 醯基〕一 2 —經基胺甲醯基六氫^1比陡一 4 一錢酸甲酯； (2 I，4 R ) 一 1 一〔3 — (4—氟苯氧基）一丙基 一 1 —磺醯基〕一 2 —經基胺甲醯基六氫哏陡一 4 一殘酸 f (2 ，4 R ) 〔3 -（4 一氟苯氧基）一丙基 一 1 一磺醯基〕一 2 —羥基胺甲醯基六氫哏陡一 4 一殘酸 甲酯； (2i，3D — { 1-〔4一（4 一氟苄氧基）-苯 磺醯基〕一 2 -羥基胺甲醯基六氫吡啶一 3 —基} 一胺甲 酸異丙酯； 3 —（ S ) — 4 一（4「一氟聯苯基一 4 一擴醯基）一 2，2 -二甲基一硫嗎福啉一 3 —羧酸羥醯胺； 3— (D — 4 一〔4一（4 一氟苄氧基）苯磺醯基〕 一 2，2 —二甲基一硫嗎福啉一 3 —羧酸羥醯胺； (2 R_，4 S ) 一 1 一〔4 一（4 —氟；氧基）—苯擴 醯基〕一 4 一羥基六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺；及 (21，4 1) 一 1 一（4_甲氧基苯磺醯基）一 4 一 (六氫吡畊一 1 一羰基）一六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺鹽 酸鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502020 A7 B7 五、發明轉明（14) 本發明之其他化合物包括： (3互J — 4 一〔4 — (2 —氯一噻唑一5 —基甲氧基 )一苯磺醯基〕一 2，2 —二甲基一硫嗎福啉一 3 —羧酸 羥醯胺； (3 S ) — 2，2 —二甲基一4 —〔4 一（噻哇一5 — 基甲氧基）一苯磺醯基〕一硫嗎福啉一 3 -羧酸羥醯胺； (3D — 2，2 —二甲基一4 —〔4 一（吡啶一4 — 基甲氧基苯磺醯基〕一硫嗎福啉- 3 —羧酸羥醯胺； (3D — 4 — {4 —〔2 —（4 —氟苯基）一乙氧基 〕一苯磺醯基丨一 2，2 -二甲基一硫嗎福啉一 3 -羧酸 羥醯胺； (3D — 2，2 —二甲基一4 —〔4 - (2 —吡啶一 4 —基一乙氧基）一苯磺醯基〕一硫嗎福啉一 3 —羧酸羥 醯胺； (3呈J 一 4 —〔4 —(苯並噻唑一 2 —基甲氧基）一 苯磺醯基〕一 2，2 —二甲基一硫嗎福啉一 3 —羧酸羥醯 胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 S ) — 2 ，2 —二甲基一4 —〔4— (5 —二氟甲 基苯並噻唑—2 —基甲氧基）一苯磺醯基〕一硫嗎福啉一 3 -羧酸羥醯胺； (3D — 2，2—二甲基一4 -〔4 一（1 1L—四唑 一 5 -基甲氧基）一苯磺醯基〕—硫嗎福啉一 3 —羧酸羥 醯胺； (2[，3D - { 1—〔4 一（2 —氯-噻唑—5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 17 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502020 A7 B7 五、發明説明（16) 1 1L 一四唑一 5 —基甲氧基）一苯磺醯基〕一六氫吡啶一 3 —基} 一胺甲酸甲酯； (2[，3D -1一〔4 - (2 -氯—噻唑—5 —基 甲氧基）一苯磺醯基〕一 3 —羥基六氫吡啶一 2 —羧酸羥 醯胺； (2[，3!) — 3 -羥基—1—〔4 —(噻唑一 5 -基甲氧基）一苯磺醯基〕一六氫吡啶一 2 —羧酸羥醯胺； (2 ，3 S ) — 3 —經基一 1—〔4 — 比 B定—4一 基甲氧基）一苯磺醯基〕一六氫吡啶一 2 —羧酸羥醯胺； (2 ，3 S ) 一1 一〔4 一（4 一氟；氧基）—苯磺 醯基〕一 3 -羥基六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺； (2[，3D — 1 - {4 —〔2—（4 —氟苯基）— 乙氧基〕一苯磺醯基} 一 3 —羥基六氫吡啶一 2 -羧酸羥 醯胺； (2 R j 3 S ) 一 3 - 經基一 1 一〔4 一（2 —卩比陡一 4 一基乙氧基）一苯磺醯基〕一六氫吡啶一 2 —羧酸羥醯 胺； (2[，3D —1一〔4—(苯並噻唑一 2 —基甲氧 基）一苯磺醯基〕一 3 -羥基六氫吡啶一 2 —羧酸羥醯胺 贅 (2[，3D — 3-羥基一 1—〔4 — (5 —三氟甲 基一苯並噻唑一 2 -基甲氧基）一苯磺醯基〕一六氫吡陡 一 2 -羧酸羥醯胺； (21，3U — 3 —羥基一1—〔4 — (1 1L 一四哩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 考 502020 A7 B7 五、發明説明（17) 一 5 -基甲氧基）一苯磺醯基〕一六氫吡啶一 2 —羧酸羥 醯胺； (2[，3U -1—〔4一（2 - 氯—噻唑—5—基 甲氧基）一苯磺醯基〕一 3 —羥基一 3 —甲基六氫吡啶— 2 -羧酸羥醯胺； (21，3AJ —3 — 羥基一3 —甲基一1—〔4 —( 噻唑一 5 —基甲氧基）一苯磺醯基〕一六氫吡啶一 2 —竣 酸羥醯胺； (2 R_，3 S ) — 3 —經基一 3 —甲基一1—〔4 —( 吡啶—4 一基甲氧基）—苯磺醯基〕一六氫吡啶一2 -竣 酸羥醯胺； (2 R，3 S ) 一 1—〔4 — (4 一氣卡氧基）一苯礦 .醯基〕一 3 —羥基一 3 —甲基六氫吡啶一 2 —羧酸羥醯胺 (21，3D — 1— {4 -〔2 — (4 - 氟苯基）— 乙氧基〕一苯磺醯基} 一 3 —羥基一3 —甲基六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺； 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (21，3D — 3 —羥基一3 —甲基一1—〔4 一（ 2 —吡啶一 4 一基乙氧基）一苯磺醯基〕一六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺； 又 (2i，3U — 1—〔4—(苯並噻唑一2 —基甲氧 基）一苯磺醯基〕一 3 —羥基一 3 —甲基六氫吡啶一 2 — 羧酸羥醯胺； (2i，3D — 3 —羥基一 3 — 甲基一 1-〔4 -( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 2〇 _ 502020 A7 • B7 五、發明説明（18) 5-三氟甲基—苯並噻唑一2—基甲氧基）一苯磺醯基〕 一六氫吡啶一 2 —羧酸羥醯胺； (21，3D —3 —羥基一3 —甲基一1 一〔 4 一（ 1 一四唑—5 —基甲氧基）一苯磺醯基〕一六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺； (3且_) 一4一〔4一（2 —氯一噻唑一 5 —基甲氧基 )一苯磺醯基〕一 2，2 —二甲基嗎福啉一 3 —羧酸羥醯 胺； (3D — 2，2 —二甲基一4 一〔4 -(噻唑一5 — 基甲氧基）一苯磺醯基〕一嗎福啉—3 —羧酸羥醯胺； (3U — 2，2 -二甲基一4 —〔4 —(吡啶一4 — 基甲氧基）一苯磺醯基〕一嗎福啉一 3 —羧酸羥醯胺； (3D — 4 一〔4 一（4 一氟苄氧基）一苯磺醯基〕 —2，2 —二甲基一嗎福啉一 3 —羧酸羥醯胺； (3 R ) 一 4 — {4_〔2 -（4 一氯苯基）一乙氧基 〕一苯磺醯基} 一2，2 —二甲基一嗎福啉一 3 —狻酸羥 醯胺； 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3£J — 2，2 —二甲基一4 -〔4 — (2 —吡啶一 4 -基乙氧基）一苯磺醯基〕一嗎福啉一 3 -羧酸羥醯胺 (3D — 4 一〔4 -(苯並噻哇—2-基甲氧基）— 苯磺醯基〕一 2，2 -二甲基一嗎福啉一 3 —羧酸羥醯胺 (3 R ) — 2 ，2 —二甲基一4 一〔4 一（5 —二氟甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 21 - 502020 A7 B7 五、發明説明（20) (2i，4 旦J - 2—羥胺醯胺基-1—〔4 — (1JL 一四唑_5 —基甲氧基）一苯磺醯基〕一 3 —甲基一嗎福 啉一3-羧酸羥醯胺； (3 [) — 4 一〔4一（2 —氯一噻唑一 5 —基甲氧基 )一苯磺醯基〕一 3 -甲基一嗎福啉一 3 —羧酸羥醯胺； (3 1) —3—甲基一 4 —〔4一（噻唑一5—基甲氧 基）一苯磺醯基〕一嗎福啉一 3 —羧酸羥醯胺； (3 R ) 一 3 —甲基一 4 一〔4 — (_陡一 4—基甲氧 基）一苯磺醯基〕一嗎福啉一 3 —羧酸羥醯胺； (3旦__) 一 4 一〔4 — (4 一氟苄氧基）—苯磺醯基〕 一 3 —甲基一嗎福啉一 3 -羧酸羥醯胺； (3i) — 4 一 {4一〔2 —（4 -氟苯基）一乙氧基 〕一苯磺醯基} - 3 —甲基-嗎福啉一 3 —羧酸羥醯胺； (3[) —3 — 甲基一4 一〔4 — (2 —吡啶一4 —基 乙氧基）一苯磺醯基〕一嗎福啉一 3 —羧酸羥醯胺； (3旦」一 4 一〔4 -(苯並噻哇-2 -基甲氧基）一 苯磺醯基〕一 3 —甲基一嗎福啉一 3 —羧酸羥醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 R ) 一 3 —甲基一 4 一〔4 — (5 —二氟甲基一苯 並噻唑一2—基甲氧基）一苯磺醯基〕一嗎福啉一3-竣 酸羥醯胺； (3[) — 3 -甲基一4 —〔4 - (1 1L—四唑一5 — 基甲氧基）一苯磺醯基〕一嗎福啉一 3 -羧酸羥醯胺； (2[) — 1 —〔4一（2 —氯一噻唑一 5 —基甲氧基 )一苯礦酿基〕一 2 —甲基一 3 —氧六氨哦陡一 2 —錢酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） _ 23難 502020 A7 .B7 五、發明説明（21 ) 羥醯胺； (2D— 2 —甲基一 3 —氧一1-〔4 —(噻唑一5 —基甲氧基）一苯磺醯基〕一六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺 9 (2[) — 2 — 甲基一3 — 氧一1 一〔4 —(吡啶一4 一基甲氧基）一苯磺醯基〕—六氫吡啶一 2 —羧酸羥醯胺 9 (2U - 1 一〔4一（4 一氟苄氧基）一苯磺醯基〕 一 2-甲基一3—氧六氫吡啶一2—羧酸羥醯胺； (2U — 1— {4一〔2 - (4 —氟苯基）—乙氧基 鐘 〕一苯磺醯基} 一 2 —甲基一 3 —氧六氫吡啶一 2 —羧酸 羥醯胺； - (2[) - 2—甲基—3 -氧一1 一〔4 — (2 —吡啶 —4 —基乙氧基）一苯磺醯基〕一六氫吡啶一 2 —羧酸羥 醯胺； (2D - 1 一〔4一（苯並噻唑一 2 —基甲氧基）— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯磺醯基〕一 2 -甲:基一 3 -氧六氫吡啶一 2 —羧酸羥醯 胺； (2 [) - 2-甲基一3 —氧一1 一〔4 一（5 -三氟 甲基一苯並噻唑一 2 —基甲氧基）一苯磺醯基〕一六氫吡 啶一 2 —羧酸羥醯胺； (2 R ) — 2 —甲基一3 —氧一 1 一〔4 — (1 Η —四 唑一 5 -基甲氧基）一苯磺醯基〕一六氫吡啶一 2 —羧酸 羥醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） _ 24 _ 502020 A7 B7 五、發明説明（22) (2旦__，4互J 一 1— (4 —苄氧基-苯磺醯基）一 4 一丁胺基甲基一4一羥基一六氫吡啶一2—羧酸羥醯胺； (2[，4U — 4-丁胺基甲基一1—〔4 一（4一 氟苄氧基）一苯磺醯基〕一 4 一羥基一六氫吡啶一 2 —竣 酸羥醯胺； (2[，4D — 4 —苄胺基一 1一（4 一苄氧基—苯 磺醯基）一六氫吡啶一 2 —羧酸羥醯胺； (2 R_，4 S ) — 4 —爷胺基一1—〔4 — (4 一氟卡 氧基）一苯磺醯基〕—六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺； (2旦_) 一1 一〔4一（4 一氟苄氧基）一苯磺醯基〕 一 4 一氧六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺； (2i，41) 一 1— (4 一苄氧基—苯磺醯基）—4 一羥基一六氫吡啶一 2 —羧酸羥醯胺； (2旦_，4 R ) 一 1—〔4 一（4 一氟子氧基）—苯磺 醯基〕一 4 一羥基一六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺； (2 R ) 一 1—〔4 — (4 一氟爷氧基）一苯磺醯基〕 一 4 一甲基一六氫吡啡一 2 —羧酸羥醯胺； 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (2[，5互J — 1—〔4 一（4-氟；氧基）—苯磺 醯基〕一 5 -羥基一六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺； (21，5D -1一（4 一苄氧基一苯磺醯基）一5 一羥基一六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺； (21，5D —1— (4 —苄氧基一苯磺醯基）—5 一羥基一六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺； (2R，5R) — 1 —〔4 — (4 —氟苄氧基）—苯擴 -25 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 502020 A7 .B7 五、發明説明（24) 之協同作用、組織潰瘍、斑狀分解、再狹窄症、牙周病、 大疱性表皮鬆解、鞏膜炎的情形，及結合NSA I D’S及 止痛劑供治療具有基質金屬蛋白酶活性特徵之其他疾病例 如A I D S、敗血症、敗血性休克及與TNF的製造相關 之其他疾病，或（b )抑制基質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因 子（TFN)的製造，其中含有效治療劑量的式I化合物 或其藥學上可被接受之鹽類以及藥學上可被接受之載劑。 本發明也關於一種在包括人類之哺乳動物上抑制（a ) 基質金屬蛋白酶或（b )腫瘤壞死因子（TFN)製造之 方法，其包括將有效治療劑量的式I化合物或其藥學上可 被接受之鹽類用藥至該哺乳動物上。 本發明也關於一種在包括人類之哺乳動物上治療選自包 括關節炎、癌症、組織潰瘍、斑狀分解、再狹窄症、牙周 病、大疱性表皮鬆解、鞏膜炎情形之方法，式I化合物可 結合標準的NS A I D’S及止痛劑並摻混細胞毒性抗癌劑 ，及具有基質金屬蛋白酶活性特徵之其他疾病例如 A I D S、敗血症、敗血性休克及與腫瘤壞死因子（ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 T N F )的製造相關之其他疾病，其包括將有效治療劑量 的式I化合物或其藥學上可被接受之鹽類用藥至該哺乳動 物上以治療此情形。 發明之詳細說明 ' 下列反應圖示說明本發明化合物之製備方法，除非特別 說明，反應圖示及討論中的R1、R2、r \ R4、r5、 R6、 R7、 R8、 R9、 η及Ar相同於上述之定義。 -27- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 502020 A7B7 五、發明説明（25) 製備1

Η D Η Ν

V X

Ϊ5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝

ti V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -28- 502020 A7 B7 五、發明説明（26 ) 製備2 R!yC〇2R25 nh2

XVIII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

訂 -MW.

VI 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- 502020 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明（27) 圖示

R

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） _ 3〇 _ 502020 A7 .B7 五、發明説明（28 ) 圖示2

Z7 R26 so2a IX 1 Η

I VIII 2 R5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

VII 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 - 502020 五、發明説明（29) 圖示3

2

ΝΗΟΗ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R

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Q 2ο 丨S X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 502020 A7 B7 五、發明説明（30) 4 示 圖

R

R

X X

Η

X 2 X (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

R 8 R 6 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

丫、nxhXX R R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33- 502020 A7 B7 五、發明説明（31 ) 圖示4續

X X 3

Q i 30X CO Vi X 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

Η ο Q 2os

X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- 502020 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（32 ) 圖示5

XXIV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35- 502020 A7 .B7 五、發明説明（33) 圖示5續

XXIV

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

XIV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36- 502020 A7 B7 五、發明説明（34) 製備丄_係關於製備式VI的中間物，根據圖示1將式 V I化合物轉化成式I化合物，式XV I的起始物質可根 據熟諳此藝者習知的方法製備。 在製備之反應1中，將式XVI化合物轉化成式VI 的相對應羥基酯化合物是先使XVI與芳磺醯基鹵在三乙 胺存在下，在非質子溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃或二曙 烷中，在溫度約2 0 °C至約3 0 °C間反應，較宜在室溫下 ，如此形成的化合物再與下式的化合物反應 R9 C02R25

Y

Br 其中R25爲碳化苄氧基、（Ci — Ce)烷基、苄基、烯丙 基或第三丁基，在六甲基二矽氮烷鈉存在下及四氫呋喃-二甲基甲醯胺溶劑混合物中，在溫度約一 2 0°C至約2 0 °C間反應，較宜約〇 °C ,形成式V I的羥基酯化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 製備1係關於製備式VI化合物的另一種方法，式 XV I I I的起始物質可根據熟諳此藝者習知的方法製備 ，在製備1之反應1中，將式XVI I I的胺化合物[其中 \ R25相同於上述之定義轉化成式XVI I的相對應芳磺醯 基胺化合物是經由（1 )使XV I I I與芳磺醯基歯在三 乙胺存在下，在非質子溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃或二 噚烷中，在溫度約2 0 °C至約3 0 °C間反應，較宜在室溫 -37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502020 A7 B7 五、發明説明（35) 下，（2)如此形成的化合物再與下式的化合物反應

在六甲基二矽氮烷鈉存在下及四氫呋喃一二甲基甲醯胺溶 劑混合物中，在溫度約一 2 0 °C至約2 0 °C間反應，較宜 約0t,及（3 )如此形成的化合物再與臭氧在二氯甲烷 一甲醇溶液中及在溫度約一 9 0°C至約一 7 0°C間反應， 較宜約- 7 8 °C ,然後使如此形成的不安定臭氧化物與三 苯基膦反應形成式XV I I的芳磺醯基胺化合物。在製備 1之反應2中，將式XV I I的芳磺醯基胺化合物轉化成 式V I的相對應羥基酯化合物是經由使XV I I與下式的 化合物反應 R5 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中W爲鋰、鎂、銅或鉻。 圖示1係關於製備式I I化合物，其爲式I化合物其中 X及Y爲碳；R6及R7爲氫；且X及Y之間的虛線不存在 。在圖示1的反應1中，式VI化合物其中R25保護基爲 碳化苄氧基、（Ci—Ce)烷基、苄基、烯丙基或第三丁 -38- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502020 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36) 基，經由內酯化及隨後式V I化合物之Claisen重組而轉化 成相對應式V之嗎福啉酮化合物，此反應經由從式V I化 合物去除R25保護基而促進並在適於特定R25保護基使用 的情形下進行，此情形包括：（a )用氫氣及氫化反應觸 媒處理，例如1 0% Pd/C,在此R25爲碳化苄氧基 ,(b)皂化反應，在此R25爲低碳烷基，（c)氫化分 解反應，在此R25爲苄基，（d)用強酸處理，例如三氟 醋酸或氫氯酸，在此R25爲第三丁基，或（e)用三丁基 氫化錫及醋酸在催化性雙（三苯基膦）氯化鈀（I I )存 在下處理，在此R25爲烯丙基。 在圖示1的反應2中，式V之嗎福啉酮化合物轉化成式 I V之羧酸化合物是經由使V與六甲基二矽氮烷鈉在非質 子溶劑例如四氫呋喃中，在溫度約一 9 0 °C至約一 7 0 °C 間反應，較宜在約- 7 8 °C ,然後將三甲矽烷基氯添加至 反應混合物中並在真空下將四氫呋喃溶劑去除並用甲苯替 代，所得的反應混合物加熱至約1 0 0 °C至約1 2 0 °C , 較宜在約1 1 0°C,並用氫氯酸處理而形成式I V之羧酸 化合物。 在圖示1的反應3中，式IV之羧酸化合物轉化成式 I I I之相對應氧肟酸化合物是經由使I V用1 一（ 3 — 二甲胺基丙基）一3—乙基碳化二亞胺及1一羥基苯並三 唑在極性溶劑例如二甲基甲醯胺中處理，經約1 5分鐘至 約1小時後，較宜爲3 0分鐘後，將羥基胺添加至反應混 合物，此羥基胺較宜當場從鹽形式例如羥基胺鹽酸鹽在鹼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

Aw. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 502020 A7 B7 五、發明説明（37) 例如N —甲基嗎福啉存在下產生，或者是，羥基胺經保護 的衍生物或其鹽類形式，其中羥基保護成第三丁基、苄基 或烯丙基醚，可在（苯並三唑一 1 一氧基）參（二甲胺基 )鳞六氟磷酸鹽及鹼例如N-甲基嗎福啉存在下使用，進 行去除羥基胺保護基是經由氫化分解苄基保護基或用強酸 例如三氟醋酸處理第三丁基保護基，去除烯丙基保護基可 經由用三丁基氫化錫及醋酸在催化性雙（三苯基膦）氯化 鈀（II)存在下處理，N，0 —雙（4 一甲氧基苄基） 羥基胺也可作爲經保護的羥基胺衍生物使用，其中去除保 護是經由使用甲基磺酸及三氟醋酸的混合物達成。 在圖示丄_的反應4中，必要時將式I I I之氧肟酸化合 物轉化成式I I之相對應六氫吡啶化合物是經由使I I I 用氫氣及氫化反應觸媒例如10% Pd/C處理。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖示2係關於製備式VII化合物，其爲式I化合物其 中Y爲氮；X爲碳；R1、R2、R3、R4、R7及R8爲 氫，且R6不存在，式IX的起始物質可根據熟諳此藝者習 知的方法製備，在圖示1的反應1中，式I X的芳磺醯基 六氫吡哄化合物其中R 2 6爲碳化苄氧基、苄基或碳化四丁 氧基，轉化成式V I I I的化合物是經由使I X與下式經 基胺經保護的衍生物反應 R 2 7 〇 N Η 2 ·Η C 1 其中R27爲第三丁基、苄基或烯丙基，在二環己基碳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐） _ 4〇 502020 A7 —___B7_ 五、發明説明（38 ) 化二亞胺、二甲胺基吡啶存在下及在非質子溶劑例如二氯 甲烷中進行，R26保護基的選擇是在R27保護基存在下能 夠選擇性地去除且不會損失R27保護基，因此R26與 R27不能相同。進行從式I X化合物去除R26保護基是在 適於特定R 2 6保護基使用的情形下進行，此情形包括：（ a)用氫氣及氫化反應觸媒處理，例如10% Pd/C ，在此R 26爲碳化苄氧基，（b)氫化分解反應，在此 R26爲苄基，或（c )用強酸處理，例如三氟醋酸或氫氯 酸，在此R26爲碳化第三丁氧基。 在圖示1的反應2中，式V I I I化合物轉化成式 VI I之相對應氧肟酸化合物其中R5爲氫或（Ci — Ce )烷基，必要時是經由使VIII與烷基鹵反應當R5爲（ C i 一 C 6 )烷基，隨後進行的去除R 2 7羥基胺保護基是經 由氫化分解苄基保護基或用強酸例如三氟醋酸處理第三丁 基保護基，去除烯丙基保護基可經由用三丁基氫化錫及醋 酸在催化性雙（三苯基膦）氯化鈀（I I)存在下處理。 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 圖示3係關於製備式X化合物，其爲式I化合物其中Y 爲氮；X爲碳；R2、R7、R8及R9爲氫；R3及R4 — 起爲羰基；R5爲氫；且R6不存在，在圖示1的反應1中 ，式XI I的芳磺醯基胺化合物其中R26相同於上述之定 義，轉化成式X I的相對應六氫吡畊化合物是經由使 XI I與碳化二亞胺及鹼例如三乙胺反應，根據上述圖示 1的反應1中揭示的步驟，使式XI化合物進一步反應而 得到式X之氧肟酸化合物。 -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502020 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（39) 圖示4係關於製備式XI I I化合物，式XVI I I的 起始物質可用熟諳此藝者習知的方法製備，式XI I I化 合物爲式I化合物其中X爲碳且X與Y之間的虛線不存在 ，在圖示主_的反應1中，去除R 2 8保護基及隨後還原性胺 化式X X I I化合物其中Y爲氧、硫或碳，得到式X X I 的相對應亞胺化合物是在適於特定R28保護基使用的情形 下進行，此情形包括上述圖示1的反應1中用於去除R26 保護基使用的情形。 在圖示i的反應2中，式XXI的亞胺化合物轉化成式 XX的相對應六氫吡啶化合物是經由使XXI與式R2M的 親核物反應其中Μ爲鹵化鋰、鎂或鹵化鈽，此反應是在醚 類溶劑例如乙醚或四氫呋喃中，在溫度約- 7 8 °C至約0 °C間進行，較宜約一 7 0 °C。 在圖示i的反應3中，式XX的六氫吡啶化合物磺化成 式X I X的相對應芳磺醯基六氫吡啶化合物是經由使XX 與芳磺醯基鹵在三乙胺存在下，在非質子溶劑例如二氯甲 烷、四氫呋喃或二噚烷中，在溫度約2 0 °C至約3 0 °C間 反應，較宜約室溫。 在圖示主^的反應4中，根據上述圖示丄^的反應3步驟， 將式XIX的芳磺醯基六氫吡啶化合物轉化成式XIII • \ 的氧肟酸化合物。 圖示5係關於製備式X I V化合物，其爲式I化合物其 中Y爲氮；X爲碳；X與Y之間的虛線不存在；R5爲氫； 且R6不存在，在圖示i的反應1中，式XXVI的化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42_ 502020 A7 B7 五、發明説明（4〇) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 其中R29及R31保護基彼此獨立地選自包括碳化苄氧基、 苄基及碳化第三丁氧基且R3i)爲碳化苄氧基、（Ci-C6 )烷基、苄基、烯丙基或第三丁基，轉化成式XXV的相 對應亞胺化合物是經由去除R 2 9保護基及隨後還原性胺化 式XXVI的化合物，R29保護基的選擇是在R31保護基 存在下能夠選擇性地去除且不會損失R31保護基，從式 XXV I化合物去除R29保護基是在適於特定R 29保護基 使用且不會影響R 3 1保護基的情形下進行，此情形包括： (a)用氫氣及氫化反應觸媒處理，例如10% Pd/ C,在此R29爲碳化苄氧基且R31爲第三丁基，（b)皂 化反應，在此R29爲（Ci—Ce)烷基且R31爲第三丁 基，（c)氫化分解反應，在此R29爲苄基且R31爲（ Ci—Ce)烷基或第三丁基，（d)用強酸例如三氟醋酸 或氫氯酸處理，在此R2 9爲第三丁氧基且R31爲（Ci — C6)烷基、苄基或烯丙基，或（e)用三丁基氫化錫及醋 酸在催化性雙（三苯基膦）氯化鈀（I I )存在下處理， 在此R29爲烯丙基且R31爲（Ci — Ce)烷基、苄基或 第三丁基，可選擇R3Q保護基使得其可在R29保護基的相 同反應步驟下去除。 在圖示i的反應2中，式XXV的亞胺化合物轉化成式 XX I V的相對應化合物是經由使XXV與式R2 Μ的親核 物反應其中Μ爲鹵化鋰、鎂或鹵化鈽，此反應是在醚類溶 劑例如乙醚或四氫呋喃中，在溫度約- 7 8 °C至約〇。(：間 進行，較宜約一 7 0 °C。 -43- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 502020 A7 B7 五、發明説明（41 ) 在圖示[的反應3中，根據上述圖示i的反應3步驟， 將式X X I V的六氫吡啶化合物磺化成式I I I的相對應 芳磺醯基六氫陡化合物。 . 在圖示的反應4中，式XXI I I的芳磺醯基六氫口比 啶化合物轉化成式X I V的氧肟酸化合物是經由（1 )從 XXI I I去除如果需要的R3C)及R31保護基，隨後（2 )根據上述圖示的反應3步驟使XXI I I反應，從式 XXI I I化合物去除R3。及R31保護基是在適於特定 R3()及R31保護基使用的情形下進行，此情形包括上述圖 示1的反應1步驟供去除R 2 5保護基使用的情形。 本發明酸性化合物在藥學上可被接受的鹽類爲與鹼形成 的鹽類，也就是陽離子鹽類例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂之鹼 金屬及鹼土金屬鹽類，以及銨鹽例如銨、三甲基銨、二甲 基銨及參（羥甲基）一甲銨鹽。 同樣地，酸加成鹽例如無機酸、有機羧酸及有機磺酸例 如氫氯酸、甲基磺酸、馬來酸，也可提供鹼性基團例如哦 啶基的結構組成部份。 經濟部中央標皐局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物或其藥學上可被接受之鹽類（以下也稱爲本 發明之化合物）對基質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子（ T F N )製造之抑制活性，以及因此表現對具有基質金屬 蛋白酶或腫瘤壞死因子製造特徵之疾病的治療效應，可用 下列活體外的測試方法顯示。 生物測試法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） _ 44 - 502020 A7 ___；_. B7__ 五、發明説明（42 ) 抑制人鎇膠原酶（ΜP — 1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用下列比例的胰蛋白酶活化人類重組膠原酶：1 〇微克 胰蛋白酶每1 0 〇微克膠原酶，胰蛋白酶及膠原酶在室溫 下培養1 0分鐘，然後加入5倍過量（5 0微克/1 0微 克胰蛋白酶）的大豆胰蛋白酶抑制劑。 在二甲亞碩中製備10毫莫耳濃度之儲備溶液，然後根 據下列圖示稀釋： 1 0毫莫耳濃度—1 2 0微莫耳濃度—1 2微莫耳濃度— 1 · 2微莫耳濃度->〇 · 12微莫耳濃度 然後將2 5微升的各濃度添加至9 6槽微量螢光分析盤 的適當槽中，每個濃度進行三重複，添加酵素及基質後， 抑制.劑的最終濃度將是1 : 4稀釋，在槽D1 - D6建立 正對照組（酵素，沒有抑制劑）並在槽D 7 — D 1 2建立 空白組（沒有酵素，沒有抑制劑）。 將膠原酶稀釋成4 0 0毫微克/毫升，然後將2 5微升 添加至微量螢光分析盤的適當槽中，測試法中膠原酶的最 終濃度爲1 0 0毫微克/毫升。 .經濟部中央標準局員工消费合作社印製 基質（DNP-Pro — Cha—Gly — Cys ( Me) - Hi s— A1 a — Lys (NMA) — NH2)在 二甲亞碼中製備成5毫莫耳濃度之儲備溶液，然後在測試 緩衝液中稀釋成2 0微莫耳濃度，每個微量螢光分析盤的 各槽中加入5 0微升基質使最終濃度爲1 〇微莫耳濃度而 起始測試。 在時間0及然後在2 0分鐘的間隔讀取螢光値（3 6 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 502020 A7 B7 五、發明説明（43) 毫微米激發，4 6 0毫微米放射），在室溫下用典型的3 小時測試時間進行測試。 然後同時對空白組及含膠原酶的樣品以螢光値對時間作 圖（將三次重複測定的數據平均），選用提供良好訊號（ 空白値）及在曲線直線部份（通常約1 2 0分鐘）的時間 點測定I C 5。値，用零時作爲各化合物在各濃度下的空白 値，並從1 2 0分鐘的數據中扣除這些値，數據係以抑制 劑濃度對控制％ (抑制劑螢光値除以單獨膠原酶的螢光値 X 1 0 0 )作圖，從得到5 0 %控制訊號之抑制劑濃度決 定I C 5 〇値。 如果公告的I C 5 〇値< 0 · 0 3毫莫耳濃度，在 0· 3微莫耳濃度、0.0 3微莫耳濃度、0.03微莫 耳濃度及0 · 0 0 3微莫耳濃度測試抑制劑。 抑制白明膠酶（Μ Μ P — 2 ) 使用 Dnp — Pro — Cha — Gly — Cys (Me )一 Hi s — A1 a - Lys (NMA) — NH2 基質（ 1 0微莫耳濃度）在抑制人類膠原酶（Μ Μ P — 1 )之相 同情形下測試抑制白明膠酶活性。 用1毫莫耳濃度ΑΡΜΑ (對一胺基苯基醋酸汞）在4 乂 °C下活化7 2 kD白明膠酶1 5分鐘，稀釋而在測試法中 得到1 0 0毫克/毫升的最終濃度，相同於抑制人類膠原 酶（Μ Μ P — 1 )的方式稀釋抑制劑，在測試法中得到 30微莫耳濃度、3微莫耳濃度、〇·3微莫耳濃度及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 46 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502020 Α7 Β7 五、發明説明（44) 〇 · 03微莫耳濃度的最終濃度，各濃度進行三重複。 在時間0及然後在2 0分鐘的間隔讀取螢光値（3 6 0 毫微米激發，460毫微米放射）並進行4小時。 測定各人類白明膠酶抑制之I C 5。値，如果公告的 Ϊ C5〇値低於〇 · 〇3微莫耳濃度，在0 · 3微莫耳濃度 、0 · 03微莫耳濃度、0 · 003微莫耳濃度及 〇 · 0 0 3微莫耳濃度的最終濃度測試抑制劑。 抑制斯特密酶（Μ Μ P - 3 ) 斯特密酶活性之抑制係以Weingarten and Feder揭示的 改良化分光光度測試法爲基準（Weingarten，H. And Feder, J·，Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal· Biochem. 147，437-440 (1985)),硫肽基質〔六〇:-Pro-Leu-Gly-SCH CCH2CH (CH3) 2〕CO - Leu - Gly - OC2H5〕的水解產生硫醇 碎片，其可在Ellman氏試劑存在下監測。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 使用1微升1 0毫克/毫升胰蛋白酶儲備溶液每2 6微 克斯特密酶之比例，用胰蛋白酶活化人類重組斯特密酶， 將胰蛋白酶及斯特密酶在3 7 °C下培養1 5分鐘，然後用 1 0微升1 0毫克/毫升大豆胰蛋白酶抑制劑在3 7 °C下 作用1 0分鐘使消除胰蛋白酶活性。 總體積爲2 5 0微升的測試緩衝液（2 0 0毫莫耳濃度 氯化鈉、50毫莫耳濃度MES、及10毫莫耳濃度氯化 鈣，P Η 6 · 0 )在9 6 -槽微量培養皿中進行測試， 47 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 502020 A7 _____ B7 五、發明説明（45) 活化後的斯特密酶在測試緩衝液中稀釋成2 5微克/毫升 ,Ellman氏試劑（3 -羧基一 4 一硝基苯基二硫化物）在 二甲基甲醯胺中製成1莫耳濃度的儲備溶液，在測試緩衝 液中稀釋成5毫莫耳濃度，每槽50微升得到1毫莫耳濃 度最終濃度。 在二甲亞碼中製備1 0毫莫耳濃度的抑制劑儲備溶液， 依序在測試緩衝液中稀釋，添加50微升至適當的槽內， 得到最終濃度爲3微莫耳濃度、0 . 3微莫耳濃度、 0 · 003微莫耳濃度及0 . 0003微莫耳濃度，全部 的情形都完成三次。 . 肽基質的3 0 0毫莫耳濃度二甲亞碼儲備溶液在測試緩 衝液中稀釋成1 5毫莫耳濃度，經由添加5 0微升至各槽 中得到最終濃度爲3毫莫耳濃度基質而引發測試，空白組 含肽基質及Ell man氏試劑且沒有酵素，用Molecular Device s Uvmax培養皿讀取機在4 0 5毫微米監測產物之形成。 相同於在膠原酶的方式測定I C 5 〇値。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 抑制Μ Μ P - 1 3 在3 7 °C下用2毫莫耳濃度之ΑΡΜΑ (對一胺基苯基 醋酸汞）活化人類重組ΜΜΡ—13歷時1·5小時，在 測試緩衝液（50毫莫耳濃度三羥甲基甲胺，ΡΗ7· 5 ,200毫莫耳濃度氯化鈉、5毫莫耳濃度氯化鈣、20 微莫耳濃度氯化鋅、0 · 02% brij )中稀釋成400毫 克/毫升，將2 5微升稀釋後的酵素添加至9 6槽微量螢 -48- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502020 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（46) 光分析盤的各槽中，然後在測試中以1 ·· 4的比例經由添 加抑制劑及基質而稀釋酵素，測試法中的最終濃度爲 100毫克/毫升。 在二甲亞硕中製備1〇毫莫耳濃度之抑制劑儲備溶液， 然後相同於抑制人類膠原酶（Μ Μ P — 1 )之抑制劑稀釋 方式在測試緩衝液中稀釋：將2 5微升的各濃度添加至微 量螢光分析盤中，每個濃度進行三重複，測試法中的最終 濃度爲30微莫耳濃度、3微莫耳濃度、0·3微莫耳濃 度及0·03微莫耳濃度。 相同於抑制人類膠原酶（ΜΜΡ-1)之方式製備基質 (Dnp - Pro - Cha— Gly — Cys (Me) — Hi s—Al a — Lys (NMA) — NH2),各槽中加 入5 0微升使最終測試濃度爲1 〇微莫耳濃度，在時間〇 及每5分鐘的間隔讀取螢光値（3 6 0毫微米激發， 4 6 0毫微米放射）並進行1小時。 正控制組含酵素及基質且沒有抑制劑，空白組只含基質 〇 相同於抑制人類膠原酶（Μ Μ Ρ — 1 )之方式測定 I Cso値，如果公告的I Cso値低於0 · Q 3微莫耳濃度 ，在0·3微莫耳濃度、0·03微莫耳濃度> 0·003微莫耳濃度及0·0003微莫耳濃度、測的最 終濃度下試抑制劑。 抑制T F Ν製造 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 49- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 502020 A7 _____B7__ 五、發明説明（47) 本發明化合物或其藥學上可被接受之鹽類對T F N製造 之抑制性，以及因此表現對與T F N製造相關之疾病的有 效治療效應，可用下列活體外的測試方法顯示： 使用單一步驟Ficoll-hypaque分離技術從抗凝固化的人 類血液中分離出人類單核細胞，（2)在含二價陽離子的 Ha n k s平衡化鹽溶液（HB S S )中淸洗單核細胞三 次，並再度以2 xlO6/毫升之密度懸浮在含1%BSA 之HBSS中，使用Abbott Cell Dy η 3 500分析儀測定差示 計數，顯示在這些製劑中單核細胞量爲總細胞的1 7至 2 4%。 將1 8 0微升的細胞懸浮液分配至平底9 6槽培養皿（ Co star )中，加入化合物及L P S (最終濃度1 〇 〇毫微 克/毫升）得到最終體積爲2 0 0微升，全部的情形都進 行三次重複，在3 7 °C之濕化C 0 2培養器中培養4小時後 ，取出培養皿並離心（在約250 X g下進行10分 鐘），取出上層淸液並用R&D ELISA Kit®測試 丁 F Ν α 〇 濟 部 中 央1 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (請先閲讀背面乏注意事項再填寫本頁) 對於用藥至包括人類之哺乳動物以抑制基質金屬蛋白 或腫瘤壞死因子（TFN)的製造，可使用多種習知的途 徑，包括口服、不經腸道及局部方式，一般而言，本發明 乂 · 化合物將在每天約0 · 1至2 5毫克/公斤受治療者體重 的劑量下用藥，較宜爲約0·3至5毫克/公斤，但是決 定於受治療者的情形將需要有部份的改變，負責用藥者在 任何情形下可決定個別受治療者的適當劑量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -50- 502020 A7 ____ B7 五、發明説明（48) 本發明化合物可在多種不同的劑量形式下用藥，一般而 言，本發明之治療活性化合物可存在於約5·0重量％至 約7 0重量％濃度範圍的劑量形式。 對於口服用藥，片劑可含不同的賦形劑例如微結晶態的 纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘胺酸並摻混不 同的分解劑例如澱粉（較宜微玉米、馬鈴薯或樹薯澱粉） 、藻 元酸、及部份錯合矽酸鹽類，以及粒化黏著劑例如 聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠，此外，潤滑劑 例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石經常非常有用於製造 片劑之目的。類似型態之固體組成物也可作爲明膠膠囊之 塡充劑；關於此點之較佳物質包括乳糖或奶糖以及高分子 量的聚乙二醇類。當需求水性懸浮液及/或酏劑供口服用 藥時，本活性成份可結合不同的甜化劑或矯味劑、染料或 色素，且必要時可使用乳化劑及/或懸浮劑，以及稀釋劑 例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其不同的混合物，在動物 的情形下，其適宜以5 - 5 0 0 0 ppm的濃度包含在動 物飼料或飮水中，較宜爲2 5至5 0 0 p pm。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 對於不經腸道用藥（肌肉、腹膜、皮下及靜脈內），通 常製備成活性成份之無菌注射用溶液，可以使用本發明治 療性化合物在芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液，水 性溶液必須經適當地調整及緩衝化，較宜在P Η大於8 , 必要時先用液體稀釋劑使其等滲性，這些水性溶液適宜供 靜脈注射之目的，油性溶液適宜供關節、肌肉及皮下注射 之目的，全部這些溶液在無菌情形下之製劑可以使用熟諳 -51 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502020 A7 B7 五、發明説明（49) 此藝者習知的製藥技術達成，在動物的情形下，化合物適 宜以約0 · 1至5 0毫克/公斤/天的劑量在肌肉或皮下 用藥，以單一劑量或分成三份劑量用藥。 下列實例係用於說明本發明，而不是限制其細節部份。 實例1 (2R，4R) — 1 一（4 一甲氧基一苯磺醯基）一 4一 (六氫吡畊一 1 一羰基）一六氣吡啶一 2 —羧酸羥醯胺鹽 酸鹽 (a ) 在根據 J· Org· Chem·，55，171 1-1721 (1990)及 J. Med. Chem·，39，73-85 ( 1 996)的揭示製備之（2 R ) - 2 一苄氧羰胺基戊二酸1 一第三丁酯5 —甲酯（5 · 6克， 15 .9毫莫耳）於30毫升四氫呋喃的攪拌冷卻（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 一 7 8°C)溶液中，加入雙（二甲矽烷基）胺化鋰（40 毫升，1莫耳濃度於四氫呋喃中，39·8毫莫耳），使 所得的混合物在- 4 5 °C下攪拌1小時，然後再度冷卻至 一 78 t：,加入烯丙基溴（5 · 2毫升，63 · 7毫莫耳 ),經2小時後，在一 7 8 °C下加入1莫耳濃度氯化氫水 溶液使反應淬火，然後用乙醚萃取混合物，合倂的乙醚萃 取液用鹽水淸洗，混合物經由硫酸鈉乾燥，經過濾並濃縮 過濾液後，經由矽膠層析法純化粗產物（用1 : 5醋酸乙 酯/己烷溶離），得到（2R，4R) — 4 一烯丙基一 2 —苄氧羰胺基戊二酸1—第三丁酯5 —甲酯。 -52- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502020 A7 B7 五、發明説明（50) (b) 將臭氧氣體通入（2R，4R) - 4 一烯丙基一 2 一苄氧羰胺基戊二酸1一第三丁酯5—甲酯（5·0克， 12·8毫莫耳）於100毫升10:1甲醇/二氯甲烷 的攪拌冷卻（一 78 t：)溶液中，並加入〇 · 7 3毫升醋 酸直到持續爲藍色，然後將氮氣通入溶液直到藍色消失， 使混合物溫熱至環境溫度並加入二甲硫（2 . 8毫升， 3 · 83毫莫耳），使混合物攪拌48小時，用二氯甲烷 稀釋，並用1 0 %碳酸鈉、鹽水淸洗，混合物經由硫酸鈉 乾燥，經過濾並濃縮過濾液後，得到（2 R，4 S ) - 6 一甲氧基一六氫吡啶一 1，2，4 —三羧酸1 一苄酯2 — 第二丁酯4 -甲酯之澄淸油，其不再純化而直接在下一步 驟使用。 (c) 將（2R，4S) — 6 —甲氧基一六氫吡啶一 1 ， 2，4 一三羧酸1 一苄酯2 —第三丁酯4 一甲酯（ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4· 85 克，11· 9 毫莫耳）及 10 % P d / C ( 500毫克）在100毫升乙醇中的混合物在45ps i 的氫氣壓下搖動1 · 5小時，使混合物經由尼龍過濾並將 過濾液濃縮，得到（2 R，4 R ) —六氫吡啶一 2，4 一 二羧酸2 -第三丁酯4 -甲酯之淡黃色油，其不再純化而 直接在下一步驟使用。 (d ) 在（2R，4R) —六氫吡啶一 2，4 一二羧酸 2 -第三丁酯4 一甲酯（2 · 7克，11 · 1毫莫耳）及 -53- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 502020 A7 B7 五、發明説明（51) 三乙胺（4· 6毫升，33· 3毫莫耳）於30毫升二氯 甲烷的攪拌冷卻（〇°C)溶液中，加入4 一甲氧基苯磺醯 基氯（2 · 3克，11 · 1毫莫耳），使混合物溫熱至環 境溫度並攪拌4小時，經由加入氯化銨水溶液將反應淬火 ，用醋酸乙酯萃取混合物，合倂的有機萃取液用鹽水淸洗 ,有機混合物經由硫酸鈉乾燥，經過瀘並將過濾液濃縮後 ,經由矽膠層析法純化粗產物（用3 : 8醋酸乙酯/己烷 溶離），得到（2R，4R) — 1 一（4 一甲氧基一苯磺 醯基）—六氫吡啶一 2，4 一二羧酸2 —第三丁酯4 一甲 酯。 (e ) 在（2R，4R) — 1 一（4 一甲氧基一苯磺醯 基）一六氫吡啶一 2，4 一二羧酸2 —第三丁酯4 一甲酯 (4 .4克，10· 6毫莫耳）於30毫升二氯甲烷的攪 拌冷卻（0 °C )溶液中，逐滴加入1 0毫升三氟醋酸，使 混合物在0 °C下攪拌1小時並在環境溫度下攪拌8小時， 濃縮後得到（2 R，: 4 R ) — 1 一（ 4 一甲氧基一苯磺醯 基）一六氫吡啶一 2，4 一二羧酸4 一甲酯，其不再純化 而直接在下一步驟使用。 又 (f ) 在（2R，4R) — 1 一（4 一甲氧基一苯磺醯 基）一六氫吡啶一 2，4 一二羧酸4 一甲酯（4 . 4克， 12 · 3毫莫耳）、0 —苄基羥基胺鹽酸鹽（2 · 15克 ,13· 5毫莫耳）、及三乙胺（5· 15毫升， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502020 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（52) 36 · 9毫莫耳）的攪拌溶液中，在環境溫度下加入苯並 三唑一 1 一氧基參（二甲胺基）鐵六氟磷酸鹽（6 . 〇克 ,12·3毫莫耳），使所得的混合物攪拌24小時，用 醋酸乙酯稀釋混合物並用1莫耳濃度氫氯酸水溶液、碳酸 氫鈉水溶液及鹽水淸洗，有機混合物經由硫酸鎂乾燥，過 濾並將過濾液濃縮，經由矽膠層析法純化粗產物（用5 % 在二氯甲烷中的甲醇溶離），得到（2R，4R) — 2 — 苄氧胺磺醯基一 1 一（4 一甲氧基一苯磺醯基）一六氫吡 啶- 4 -羧酸甲酯之無色固體。 (g ) 在（2R，4R) - 2 -苄氧胺磺醯基一 1一（ 4 一甲氧基一苯磺醯基）一六氫吡啶一 4 —羧酸甲酯（4 • 0克，8 · 6毫莫耳）於10毫升9 : 1甲醇/水的攪 拌冷卻（0 t )溶液中，加入氫氧化鋰單水合物（1 · 8 克，4 3毫莫耳），使混合物攪拌2小時後加入Ambedite IR - 120樹脂（96克），經15分鐘後，過濾並將 過濾液濃縮，得到（2R，4R) — 2 —苄氧胺磺醯基一 1 一（4 一甲氧基—苯磺醯基）一六氫Β比陡'一 4 一錢酸， 其不再純化而直接在下一步驟使用。 (h ) 在（2R，4R) — 2 氧胺磺醯基一 1 一（ 4 一甲氧基一苯磺醯基）一六氫吡啶一 4 一羧酸（5 0 0 毫克，1 · 11毫莫耳）、第三丁氧羰基六氫吡畊（ 226毫克，1 .21毫莫耳）及三乙胺（0.47毫升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -55- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·"

T 502020 A7 B7 五、發明説明（55) 及三乙胺（1· 58毫升，11· 3毫莫耳）於10毫升 二氯甲烷的攪拌溶液中，在氮氣壓下加入3 —（4 一氟苯 氧基）一丙基一 1 一磺醯基氯（1 · 05克，4 · 16毫 莫耳）在2毫升二氯甲烷之溶液，使混合物在環境溫度（ 2 2 °C)下攪拌16小時，然後用2 0毫升1當量濃度氫 氯酸及20毫升二氯甲烷稀釋，將有機層去除並用鹽水淸 洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並將過濾液濃縮後得到2 . 8 克黃色的油，經由快速層析法純化（用3 : 2己烷/醋酸 乙酯溶離），得到1 · 15克（2R，4R) -1 -〔3 一（4 一氟苯氧基）一丙基一 1-磺醯基〕一六氫吡啶一 2 ’ 4 一二羧酸2 —第三丁酯4 一甲酯之無色的油。 (b ) 在（2R，4R)-l-〔3 —（4-氟苯氧基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )一丙基一 1 一磺醯基〕一六氫吡啶一 2，4 一二羧酸2 —第三丁酯4 一甲酯（1 · 15克，2 · 5毫莫耳）於 1 0毫升二氯甲烷的攪拌冷卻（〇 °C )溶液中，加入1 0 毫升三氟醋酸，使混合物溫熱至環境溫度（2 2°C)歷時 1 6小時，在真空下濃縮混合物後得到9 7 0毫克粗（2 R ’ 4R) - 1 一〔3 -（4 —氟苯氧基）一丙基一 1 一 磺醯基〕一六氫吡啶一 2，4 一二羧酸4 一甲酯之橙色固 體。 < (c) 在（211，411)一1一〔3-(4-氟苯氧基 )一丙基一 1 一磺醯基〕一六氫吡啶一 2，4 一二羧酸4 -58- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502020 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56) 一甲酯（970毫克，2 .4毫莫耳）在5毫升二氯甲烷 的攪拌溶液中，在環境溫度（2 2°C)下加入三乙胺（

1 · 0毫升，7 · 2毫莫耳）及0 —苄基羥基胺鹽酸鹽（ 410毫克，2 · 64毫莫耳），在所得的溶液加入苯並 三哗一 1 一氧基參（二甲胺基）鐵六氟磷酸鹽· 17 克，2 · 64毫莫耳），使混合物在氮氣壓下攪拌1 6小 時，用25毫升1當量濃度氫氯酸及25毫升醋酸乙酯稀 釋混合物，將有機層去除並用醋酸乙酯萃取水層（2次） ，合倂的有機層用飽和的碳酸鈉水溶液（1次）及鹽水（ 1次）淸洗，有機層經乾燥（硫酸鈉）、過濾、並在真空 下濃縮過濾液，經由快速層析法純化黏稠的黃色殘留物（ 用1 : 1醋酸乙酯/己烷溶離），得到810毫克（2R ，4R) - 2 —苄氧胺磺醯基一 1一〔3 —（4 一氟苯氧 基）一丙基一 1 一磺醯基〕一六氫吡啶一 4 一羧酸甲酯之 無色油。 (d ) 將（2R，4R) — 2 —苄氧胺磺醯基一 1一〔 3 —（4 一氟苯氧基）一丙基一 1 一磺醯基〕一六氫吡啶 一 4 一羧酸甲酯（80 0毫克，1· 57毫莫耳）及 2 0 0毫克5% P d/硫酸鋇在1 5毫升甲醇中的混合 物，在40 ps i的氫氣壓下的Parr裝置中搖動2小時 ，使混合物經由0 · 4 5微米尼龍濾紙過濾將觸媒去除， 將過濾液濃縮後得到6 5 0毫克（2 R，4 R ) - 1 一〔 3 —（4 一氟苯氧基）一丙基一 1 一擴酸基〕一 2 -經基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 59- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 502020 A7 __. B7 五、發明説明（59 ) (a ) 在已知（Agami，C.; Hamon，L·; Kadouri-Puch 〇t, C.; Le Guen, V J. Org. Chem. 1 996, 61, 5736-5742) 〔4S - 4a ’ 9a ’ 9aa〕一 1 一氧一 4 —苯基八氨 吡啶並〔2，1 一 c〕 〔1，4〕噚畊一9 一羧酸甲酯（ 8· 28克，2· 86毫莫耳）於100毫升四氫呋喃的 攪拌冷卻（0 °C )溶液中，加入2 . 3 9毫升濃氫氯酸， 經5分鐘後，使混合物濃縮至乾，使所得的固體懸浮在醋 酸乙酯中並攪拌混合物1小時，過濾收集固體，用醋酸乙 酯淸洗，乾燥侯得到9·04克白色的固體。 將2克此固體溶解在26毫升6當量濃度的氫氯酸中並 在迴流下加熱6小時，使混合物冷卻至0 °C並用3當量濃 度氫氧化鈉中和，在真空下濃縮，使所得的固體懸浮在氯 仿中並通過4 5微米尼龍濾紙，將過濾液濃縮成黃色的油 ，經由快速層析法純化（用含1%醋酸的2 : 1己烷/醋 酸乙酯溶離），得到802毫克〔4S — 4α，9α， 9aa〕一 1 一氧一 4 一苯基八氫哦陡並〔2，l — c〕 〔1，4〕鳄畊一 9 一羧酸之白色固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (b ) 在〔4S — 4a，9a，9aa〕一l—· — 4 一苯基八氫吡陡並〔2，1 一 c〕〔1，4〕吗畊一 9 一羧酸（568毫克，2· 06毫莫耳）於15毫升苯的 攪拌溶液中，在2 2 t及氮氣壓下加入三乙胺（〇 . 2 8 毫升，2 · 06毫莫耳）及二苯基磷醯基疊氮化物（ 0 · 44毫升，2 · 06毫莫耳），使混合物在22°C下 攪拌4 5分鐘及在迴流下攪拌5 0分鐘，然後加入2 -丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐） 502020 A7 • B7 五、發明説明（60 ) 醇（3 · 2毫升，41 · 2毫莫耳），在迴流下再攪拌 2 0小時後，使混合物冷卻至2 2 °C並再真空下濃縮，將 殘留物溶解在醋酸乙酯中，所得的溶液用5%檸檬酸、水 、飽和的碳酸1鈉溶液及鹽水淸洗，將有機層乾燥（硫酸 鈉）、過濾並在真空下將過濾液濃縮，經由快速層析法純 化黃色的殘留物（用3 ·· 1己烷/醋酸乙酯溶離），得到 402 毫克〔4S — 4a，9a，9aa〕 （1—氧-4 —苯基八氫吡啶並〔2，1一c〕 〔1，4〕鳄畊一9— 基）一胺甲酸異丙酯之白色固體。 (c) 將〔4S — 4a，9a，9aa〕（1 一氧一 4 一苯基八氫吡啶並〔2，l——c〕 〔1，4〕噚啡一 9 一基）一胺甲酸異丙酯（900毫克，2 .71毫莫耳） 及2 0%氫氧化鈀/C (920毫克）於77毫升乙醇/ 水（10 : 1)的混合物，在45 ps i氫氣壓下的 Parr裝置中搖動7 2小時，使混合物通過0 · 4 5微米尼 龍濾紙而將觸媒去除，將過濾液濃縮後得到6 1 0毫克2 R，3S - 3 —異丙氧基羰基胺基一六氫吡啶一 2 —羧酸 之白色固體，MS: 229 (Μ—1)。 (d)在2R，3 S - 3 —異丙氧基羰基胺基一六氫 吡啶一 2 -羧酸（320毫克，1.39毫莫耳）於5毫 升二氯甲烷的攪拌溶液中，依序加入三乙胺（〇 . 5 8毫 升，4 · 17毫莫耳）及4 一（4 一氟苯氧基）一苯磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

、aT 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -63- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 502020 A7 ___ . B7___ 五、發明説明（61 ) 基氯（460毫克，1.53毫莫耳），在22°<：下16 小時後，使混合物分佈在1當量濃度氫氯酸及醋酸乙酯中 ,將有機層分離並用鹽水淸洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並 將過濾液濃縮後得到4 8 0毫克的粗2 R，3 S — 1 一〔 4 一（4 一氟爷氧基）一苯擴醯基〕一 3 —異丙氧基鑛基 胺基-六氫吡啶一 2 -羧酸之淡黃色固體。 (e)在 2R ’ 3S — 1—〔4 一（4 —氟卡氧基） -苯磺醯基〕—3 —異丙氧基羰基胺基一六氫吡啶—2-羧酸（380毫克，0.77毫莫耳）於5毫升二氯甲烷 的攪拌冷卻（0 °C )溶液中，依序加入三乙胺（〇 . 3 2 毫升，2 .31毫莫耳）及苯並三唑一 1 一氧基參（二甲 胺基）鱗六氟磷酸鹽（510毫克，1.15毫莫耳）， 使所得的溶液在0 °C及氮氣壓下攪拌2分鐘後，加入〇-(三甲矽烷基乙基）羥基胺鹽酸鹽（1 9 5毫克， 1 · 15毫莫耳），使混合物緩慢溫熱至2 2 °C歷時14 小時，在真空下濃縮混合物後，用水稀釋殘留物並用醋酸 乙酯/乙醚（1 : 1; 3次）萃取，合倂的有機萃取液用 鉋和的碳酸鈉水溶液（2次）、水（2次）及鹽水（1次 )淸洗，有機層經乾燥（硫酸鎂）、過濾、並在真空下濃 縮過濾液，經由快速層析法純化黃色殘留物（用6 5 : 35己烷/醋酸乙酯溶離），得到300毫克（2R，3 S) — 1 一〔4 - (4 一氟苄氧基）一苯磺醯基〕—2 — (三甲矽烷基-乙氧基胺磺醯基）-六氫吡啶一胺甲酸異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -64- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 502020 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（ 62 ) 1 I 丙 酯 之 白 色泡綿體， MS ·· 6 1 0 ( Μ + 1 •) 〇 1 1 1 1 ( f ) 在（2 R，2 i S ) - 1 —〔 4 ( 4 氟 苄 氧 1 I 請 1 I 基 ) 一 苯 磺 醯基〕一 2 - (三甲矽烷基 — 乙 氧 基 胺 擴 醯 基 先 閱 1 I 讀 1 1 ) — 氫 吡 陡一胺甲 酸異 丙酯（2 6 5 毫 克 0 • 4 4 毫 背 面 1 I 莫 耳 ) 在 4 毫升二氯 甲烷 的攪拌溶液中 ， 加 入 3 毫 升 三 氟 意 1 1 I 醋 酸 使 所 得的無色 溶液 溫熱至2 3 °C 歷 時 2 小 時 並 再 攪 事 項 再 1 1 拌 2 8 小 時 ，在真空 下將 混合物濃縮成 固 體 / 泡 綿 體 ， 使 填 寫 本 ά 其 懸 浮 在 醋 酸乙酯/ 己烷 (1 : 6 )並 攪 拌 1 0 小 時 > 過 ’十 頁 1 1 濾 收 集 白 色 的固體， 用己 烷淸洗，經由 快 速 層 析 法 進 —^ 步 I | 純 化 ( 用 含 1 %醋酸 的7 :3醋酸乙酯 / 己 院 溶 離 ) 得 1 I 到 1 3 0 毫 克（2 R ，3 S ) - 1 一〔 4 — ( 4 — 氟 苄 氧 1 訂 I 基 ) — 苯 磺 醯基〕一 2 - 羥基胺磺醯基 一 氫 吡 陡 — 3 一 1 1 基 ] 一 胺 甲 酸異丙酯 之白 色固體/泡綿 體 9 Μ S ： 5 1 0 1 1 ( Μ + 1 ) 〇 1 1 # 實 例 7 1 1 3 一 ( S ) - 4 -（ 4 1一 氟聯苯基一 4 一 磺 醯 基 ) 一 2 9 1 | 2 一 二 甲 基 硫嗎i虽嚇 一 3 * -羧酸羥醯胺 I 1 | ( a ) 在已知 (P C T公告W〇 9 7 / 2 0 8 2 4 1 1 | ) 3 — ( S ) -二 甲基 乙基砍院基一 2 9 2 — 二 甲 基 — 1 I 四 氫 一 2 Η 一1，4 一嚷 畊一 3 —羧酸 酯 ( 1 • 1 7 克 1 1 I 3 • 7 0 毫 莫耳）於 6毫 升二氯甲烷的 攪 拌 溶 液 中 依 序 1 1 加 入 — 乙 胺 (1.0 2毫 升，7 . 4 0 i 毫莫耳： )及 4， 氟 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -65- 502020 A7 B7 五、發明説明（63 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聯苯磺醯基氯（1·0克，3·70毫莫耳），使所得的 溶液在2 3 °C下攪拌5 6小時，用二氯甲烷稀釋反應混合 物並用水淸洗，在真空下濃縮有機層，將殘留物溶解在甲 醇中，使混合物在迴流下加熱6小時，將混合物冷卻至 2 3 °C並在真空下濃縮，經由快速層析法純化殘留物（用 含0.1% 醋酸的3:7醋酸乙酯/己烷溶離），得到 6 7 0毫克3 —（S) - 4 — (4’ —氟聯苯基一 4 一磺醯 基）一2，2 —二甲基一硫嗎福啉一 3 —羧酸之白色泡綿 體/固體，MS: 427 (M+NH4)。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (b ) 在 3 —（S) —4 — (4*-氟聯苯基 一4 一 磺醯基）一 2，2 —二甲基一硫嗎福啉一 3 —羧酸（ 605毫克，1 · 48毫莫耳）於5毫升二氯甲烷的攪拌 冷卻（0°C)溶液中，在氮氣壓下加入三乙胺（〇 · 6 2 毫升，4 · 43毫莫耳），加入苯並三唑一 1 一氧基參（ 二甲胺基）鐵六氟磷酸鹽（980毫克，2.22毫莫耳 )，使所得的溶液攪拌5分鐘後，加入0 -（三甲矽烷基 乙基）羥基胺鹽酸鹽（376毫克，2 .22毫莫耳）， 將冰浴移走，使混合物在2 3 °C下攪拌2 0小時，用氯化 銨水溶液稀釋混合物並用1:1醋酸乙酯/乙醚萃取（3 次），合倂的有機萃取液用飽和的碳酸鈉水溶液（2次） 、水（1次）及鹽水（1次）淸洗，有機層經乾燥（硫酸 鎂）、過濾、並在真空下濃縮過濾液，經由快速層析法純 化黃色油（用3 : 7醋酸乙酯/己烷溶離），得到6 50 毫克3— (S) - 4 一（4’一氟聯苯基一 4一磺醯基）一 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 502020 部 t 央 標 準 局 員 X 消 f 合 作 社 印 製 Α7 * Β7 五、發明説明（64 ) 2，2 —二甲基一硫嗎福啉一 3 —羧酸（2 —三甲矽烷氮 基一己氧基）一醯胺之白色泡綿體，MS : 523 ( Μ 一 1 ) 0 (c) 將 3 -（S) - 4一（4’一氟聯苯基一 4 一 磺醯基）一2，2 —二甲基一硫嗎福啉一 3 -羧酸（2 — 三甲矽烷氮基一己氧基）一醯胺（650毫克，1.24 毫莫耳）於8毫升三氟醋酸的溶液在2 2 °C下攪拌1 6小 時，在真空下濃縮混合物，用二氯甲烷及乙醚碾製殘留物 ，將溶劑去除後得到5 5 0毫克的褐色固體，將固體懸浮 在1 : 1乙醚/己烷並溫和攪拌2 0小時，過攄收集固體 (用1 : 1乙醚/己烷淸洗）並乾燥後得到470毫克3 一（S) — 4 一（4’一氟聯苯基一 4 一磺醯基）一 2，2 一二甲基一硫嗎福啉一3—羧酸羥醯胺之白色固體，MS •4 2 3 (Μ— 1)。 實例8 3 — ( S ) 一 4 一 〔4 — (4 一氟韦氧基）一苯擴薩基〕 一 2，2 —二甲基一硫嗎福啉一 3 —羧酸羥醯胺 (a ) 在已知（Beigian Patent Publication BE 89 302 5) 2，2 —二甲基一硫嗎福啉一3 —羧酸（600毫 克，3·42毫莫耳）於10毫升1:1水/二鸣烷的攪 拌冷卻（0 °C )溶液中，加入6當量濃度氫氧化鈉（ 1·2毫升，7.1毫莫耳），在所得的溶液中加4 一（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -67- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502020 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（65 ) 4 一氟苄氧基）一苯磺醯基氯（1 · 〇8克，3 · 77毫 莫耳），在30及60分鐘後加入1克的4 一（4 一氟苄 氧基）一苯磺醯基氯及1·2毫升6當量濃度氫氧化鈉， 用水稀釋混合物（pH約1 2)並用乙醚萃取（1次）， 乙醚層用1當量濃度氫氧化鈉淸洗，用濃氫氯酸將合倂的 鹼性水層酸化成p Η 3 ,用醋酸乙酯萃取酸性混合物（ 3次），合倂的有機萃取液經乾燥（硫酸鈉）、過濾並在 真空下將過濾液濃縮後得到8 2 0毫克3 -（ S ) - 4 一 〔4 一（4 一氟苄氧基）一苯磺醯基〕一2，2 —二甲基 一硫嗎福啉一 3 —羧酸之白色固體，M S : 4 3 8 ( Μ 一 1 )。 (b) 在 3 —（S) — 4 一〔4 一（4 一氟爷氧基） 一苯磺醯基〕一 2，2 —二甲基一硫嗎福啉一 3 -羧酸（ 8 2 0毫克，1 · 87毫莫耳）於5毫升二氯甲烷的攪拌 冷卻（0 °C )溶液中，在氮氣壓下加入三乙胺（0 · 5 2 毫升，3 · 74毫莫耳），加入苯並三唑一 1 一氧基參（ 二甲胺基）鱗六氟磷酸鹽（1 · 24克，2 · 81毫莫耳 )，使所得的溶液攪拌5分鐘後，加入0 —（三甲矽烷基 乙基）羥基胺鹽酸鹽（550毫克，3 .74毫莫耳）， 將冰浴移走，使混合物在2 3 °C下攪拌1 6小時，用氯化 銨水溶液稀釋混合物並用醋酸乙酯萃取（3次），合倂的 有機萃取液用水及鹽水淸洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮過濾液後得到黏稠的黃色油，經由快速層析法純化（用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -68- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502020 A7 .B7 五、發明説明（66 ) 1 : 3醋酸乙酯/己烷溶離），得到270毫克3 -（S )一 4 一〔 4 一（ 4 一氟苄氧基）一苯磺醯基〕一 2，2 一二甲基一硫嗎福啉一 3 -羧酸（第三丁基二甲基矽烷氧 基）一醯胺之白色泡綿體，MS ·· 569 (M+1)。 (c) 在 3 -（S) — 4 —〔4 一（4 一氟苄氧基）一 苯磺醯基〕一 2，2 -二甲基一硫嗎福啉一3 —羧酸（第 三丁基二甲基矽烷氧基）一醯胺（270毫克，0.47 毫莫耳）於1 0毫升四氫呋喃的攪拌冷卻（0°C)溶液中 ，加入兩滴濃氫氯酸，經30分鐘後，用15毫升四氫呋 喃稀釋混合物，在真空下將混合物濃縮至約5毫升，用四 k呋喃將體積調整至約2 5毫升，並再度將混合物濃縮至 約5毫升，將此步驟再重複兩次後，將混合物濃縮至乾， 使所得的固體懸浮再己烷與乙醚的混合物中並攪拌混合物 1 6小時，過濾收集固體，用乙醚淸洗，乾燥後得到 180 毫克 3 —（S) - 4 一〔4 一（4 —氟爷氧基）一 苯磺醯基〕一 2，2 —二甲基一硫嗎福啉一 3 —羧酸羥醯 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 胺之白色固體，MS ·· 453 (Μ— 1) ; iHNMR ( 400MHz，dmso — de) dl〇 · 63 (s，1H )，8.80 (bs，lH)，7.59-7.61(m ，2H) ，7.46 - 7.50(m，2H) ，7.17 — 7.21 (m，2 H ) ，7·09 — 7· 12 (m，2 Η) ，5·12"，2Η) ，3.99( s，lH)，

3·87 — 3.9 3 (m，lH) ，3.69(d，lH -69- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 502020 A7 __. B7 五、發明説明（67 )

，J = 12.7Hz) ，2·78 - 2.86(m，lH )，2.44-2.50(m，lH)， 1.35(s，3H)，1.12(s，3H)。 製備1 4 一（4 一氟苯氧基）苯基磺醯基氯 在4 一羥基苯磺酸鈉鹽二水合物（5 · 1 3克， 2 2 · 1毫莫耳）於2 3毫升1當量濃度氫氧化鈉的攪拌 溶液中，加入4 一氟苄基溴（3 . 3毫升，26 · 5毫莫 耳）在2 0毫升乙醇的溶液，使混合物在迴流下加熱2天 ,然後冷卻至環境溫度（2 2t)並形成白色的沈澱，過 濾收集片狀的白色固體，用醋酸乙酯及乙醚淸洗，乾燥後 得到4 · 9 5克4 一（4 一氟苄氧基）一苯磺酸鈉鹽，將 4 一（4 一氟苄氧基）一苯磺酸鈉鹽（13 · 0克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 2 · 7毫莫耳）於5 0毫升亞硫醯氯及2滴二甲基甲醯 胺的溶液溫和迴流加熱8小時，將混合物濃縮成黃色固體 ，使其懸浮在醋酸乙酯中並過濾，將過濾液濃縮後得到 1 1 · 2克4 一（4 一氟苯氧基）苯基磺醯基氯之淡黃色 固體：1HNMR(400MHz ，CDC13) 5 7.95-7.98(m，2H)，7·38 - 7·41 (m，2H) ，7.08-7.12(m，4H)， 5 · 1 2 ( s，2 Η )。 製備2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -70 - 502020 A7 B7 五、發明説明（68 ) 3 一（4 一氣本氧基）一丙基一 1 一磋薩基氯 在4 一氟酚（5 · 0克，44 · 6毫莫耳）於50毫升 甲苯的攪拌溶液中，在環境溫度（2 2°C)下加入氫化鈉 (6 0 %在礦物油中的懸浮液，7 . 7 8克，4 4 . 6毫 莫耳），經2 0分鐘後，緩慢加入1，3 -丙碾（3 · 9 毫升，4 4 · 6毫莫耳）在甲苯中的溶液並將混合物攪拌 1 6小時，經由加入甲醇使反應淬火，在真空下將混合物 濃縮成灰色的固體，使此固體懸浮在醋酸乙酯中，過濾， 收集固體並乾燥，得到10·9克3-（4一氟苯氧基） 一丙基一1一磺酸鈉鹽之灰色粉末，將3—（4一氟苯氧 基）一丙基一 1 一磺酸鈉鹽（2 · 0克，7 · 8毫莫耳） 在10毫升亞硫醯氯及1滴二甲基甲醯胺中的溶液在迴流 下加熱1 6小時，然後使混合物冷卻至0 t ,用2 5毫升 乙醚稀釋，緩慢加入水使反應淬火，將有機層去除並用 2 5毫升乙醚萃取水層，合倂的有機層用鹽水淸洗，經由 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮後得到1 · 7 5克3 -（ 4 一氟 苯氧基）一丙基一 1 一磺醯基氯的黃色油：iHNMR ( 400MHz，CDC13) 56 .96 — 7.00 (m， 2 Η ) ，6·80 — 6.84(m，2H) ，4.10(

t，2H，J = 5.5Hz) ，3.91(t，2H，J =7 . 5 H z ) ，2·47 — 2.54(m，2H)。 製備3 4 ’-氟聯苯礒醯基氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（210X297公釐） -71 - 502020 A7 .B7 五、發明説明（69 ) 將氯磺酸（8 · 7毫升，0 · 13莫耳）逐滴添加至攪 拌冷卻（0°C)的4 一氟聯苯（10.2克，59毫莫耳 )中，在0 °C下經3 0分鐘後，將反應混合物倒入冰中， 過濾收集所得的白色沈澱物並溶解在氯仿中，氯仿溶液用 水及鹽水淸洗，經由硫酸鎂乾燥並濃縮後得到白色的固體 ，將所要的I一氟聯苯磺醯基氯（4 · 3克）從4^氟聯 苯基磺酸分離係使後者從醋酸乙酯結晶並使殘留的物質從 己院結晶。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 準 標 |家 國 j國 中 一用 |適 尺 一¾ 一紙 I本 釐 公 7 9 2 72

Claims (1)

1. 502020 A8 B8 C8 D g 〆 ——* w——-w- : 了. ^ —— _ |六、申請專利範圍 職孓卿_ 錢 > …—一 • —·知一一 V. 一一一— 附件一 A 第87 101 709號專利申請案 一一一—一中文申請專利範圍修正本 ! x a 公 H 参i 民國91年4月修正 1 化合物：

   Η ο Η 或其藥學上可被接受之鹽類，其中虛線代表一個視需要_ ~ 之雙鍵； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X爲碳； γ爲碳； R 1、R 2 R R 4及R 9皆爲氫； 0 R5及R6分別獨立爲氫或-C-Z，其中Z爲一〇R 六氫吡啡基，其中R11爲氫或（Ci — C4)烷基；

   或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

   502020 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (請先閲绩背面之注意事項再填寫本頁) 其中 y爲1 ; W 爲〉N R 2 4 ; Z1 爲一OR12，其中 R12 爲（Ci— C 6)烷基， R24爲氨或（Ci 一 C4)垸基； Q爲苯基，（Ci — Ce)烷基苯基，（Ci — C6)烷 基苄氧基，苯基（Ci — C6)烷氧基苯基或苯基苄氧基’ 每一者皆可經選自鹵素及（Ci-Ce)烷氧基中之取代基 所取代； 其條件是當 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8及R9都定義爲氫或（Ci — Cs)烷基時，虛線代表一 個雙鍵。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中其條件是只 有在當R8不是氫時，R7不是氫；及 其條件是只有在當R5不是氫時，R6不是氫。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2、r 3 、R 6、R 7及R 9皆爲氫。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 7 — R 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 502020 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 中至少一者不爲氫。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 7 一 R 9 中至少一'者爲（Cl 一 C4)院基。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 7 - R 8 中至少一者爲甲基。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 7與R 8 皆爲甲基。 : 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係 選自包括： (21，4D — 1—〔4 一（4 —氟苄氧基）一苯磺 醯基〕—2 -羥基胺甲醯基—六氫吡啶一 4 一羧酸； (2 ，4 R ) 一 1—〔4 一（4 —氟爷氧基）—苯磺 醯基〕一 2 -羥基胺甲醯基一六氫吡啶一 4 —羧酸甲酯； (21，4D - 1 一〔3 -（4 一氟苯氧基）一丙基 —1 —磺醯基〕一 2 -經基胺甲醯基—六氫_11定一 4 一錢酸 ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (21，3D — { 1—〔4— (4 一氟苄氧基）一苯 磺醯基〕一 2 —羥基胺甲醯基一六氫吡啶一 3 -基丨一胺甲 酸異丙酯；及 (21，4[) — 1— (4 —甲氧基苯磺醯基）一 4一 (六氫吡畊一 1 —羰基）一六氫吡啶一 2 -羧酸羥醯胺鹽酸 鹽。 9 . 一種用於（a)在包括人類之哺乳動物上治療選自 包括關節炎、癌症、細胞毒性抗癌劑之協同作用、組織潰瘍 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502020 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 、斑狀變性、再狹窄症、牙周病、大疱性表皮鬆解、鞏膜炎 的情形，及結合N S A I D，S及止痛劑供治療具有基質金 屬蛋白酶活性特徵之其他疾病例如A I D S、敗血症、敗血 性休克及與T N F的製造相關之其他疾病，或（b )抑制基 質金屬蛋白酶.或腫瘤壞死因子（T F N )的製造的醫藥組成 物’其係包含有效治療劑量的如申請專利範圍第1項中所定 義之式I化合物或其藥學上可被接受之鹽類，以及藥學上可 被接受之載劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 -