[go: up one dir, main page]

RU2145597C1 - Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования матричных металлопротеиназ и способ лечения - Google Patents

Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования матричных металлопротеиназ и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
RU2145597C1
RU2145597C1 RU97116727A RU97116727A RU2145597C1 RU 2145597 C1 RU2145597 C1 RU 2145597C1 RU 97116727 A RU97116727 A RU 97116727A RU 97116727 A RU97116727 A RU 97116727A RU 2145597 C1 RU2145597 C1 RU 2145597C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
methoxybenzenesulfonyl
hydroxy
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
RU97116727A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97116727A (ru
Inventor
П.Робинсон Ральф
П.Рицци Джеймс
Original Assignee
Пфайзер Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк filed Critical Пфайзер Инк
Publication of RU97116727A publication Critical patent/RU97116727A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2145597C1 publication Critical patent/RU2145597C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Описываются производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты общей формулы I, где значение Ar, X, n, R3, R4 указаны в п.1 формулы изобретения, которые являются ингибиторами матричных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухолей. Могут быть использованы для лечения артрита, рака, язв тканей, септического шока. Описывается способ их получения, способ ингибирования, способ лечения и фармкомпозиции на основе соединений формулы I. 5 с. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Данное изобретение относится к производным арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, которые являются ингибиторами матричных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухолей (далее обозначаемый как ФНО) и поэтому полезны для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, язв тканей, повторного стеноза, периодонталь-ного заболевания, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матричной металлопротеиназы, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, включающих продуцирование ФНО.
Это изобретение также относится к способу применения таких соединений для лечения вышеуказанных заболеваний у млекопитающих, особенно у людей, и к фармацевтическим композициям, применяемым для этого.
Существует ряд ферментов, которые действуют разрушающе на структурные белки и которые являются структурно родственными металлопротеиназами. Матричноразрушающие металлопротеиназы, такие как желатиназа, стромолизин и коллагеназа, участвуют в разрушении структуры тканей (например, коллагеновая недостаточность) и являются причиной многих патологических состояний, включающих аномальный метаболизм соединительной ткани и основной структуры мембран, таких как артрит (например, остеоартрит и ревматоидный артрит), язвы тканей (например, тканей роговицы, язвы кожи и желудка), аномальное заживление ран, периодонтальное заболевание, костные заболевания (например, болезнь Педжета и остеопороз), метастазы или инвазия опухолей, а также ВИЧ-инфекция (J.Leuk.Biol., 52(20): 244-248, 1992).
Известно, что фактор некроза опухолей участвует в патогенезе многих инфекционных и аутоиммунных заболеваний (W.Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Кроме того, было показано, что ФНО является прямым медиатором воспалительной реакции наблюдаемой при сепсисе и септическом шоке (С.Е. Spooner et al. Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 Sll).
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы
Figure 00000003

или его фармацевтически приемлемым солям,
где n равно от 1 до 6;
X является гидроксилом, (C1-C6)алкоксилом или NR1R2, R1 и R2, каждый независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, пиперидила, (C1-C6)алкилпиперидила, (C6-C10)арила, (C5-C7)гетероарила, содержащего в качестве гетероатома азот, (C6-C10)арил(C1-C6)алкила, (C5-C7)гетероарил(C1-C6)алкила, содержащего в качестве гетероатома азот или R1 и R2 вместе образуют пирролидинил, морфолинил, пиперидил, (C1-C6)алкилпиперидил, пиперазил, N-(С1-С6) алкилпиперазил, N-(C6-C10)арилпиперазил,
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, включающей водород, (C1-C6)алкил,(C6-C10)арил, (C5-C9)гетероарил, (C6-C10)арил-(C1-C6) алкил, (C5-C9) гетероарил(C1-C6) алкил, (C6-C10)арил(C6-C10)арил, (C3-C6)циклоалкил и (C3-C6)циклоалкил (C1-C6)алкил, или R3 и R4 вместе могут образовывать (C3-C6)циклоалкил, оксациклогексил, тиоциклогексил, инданил или кольцо тетралинила или пиперидиновое кольцо, замещенное R15, где R15 означает водород, (С1-С6)ацил, (С1-С6)алкил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил,
(С5-С9)гетероарил (С1-С6)алкил или (C1-С6)алкилсульфонил; Ar означает (С6-С10)арил, (С5-С9)гетероарил, (С1-С6)алкил (С6-С10)арил, (С1-С6)алкокси (С6-С10)арил, ((C1-С6) алкокси)2 (С6-С10) арил, (С6-С10) арилокси (С6-С10) арил или (С5-С9)гетероарилокси (С6-С10) арил.
Термин "алкил", как он использован здесь, если не указано иначе, обозначает насыщенные моновалентные углеводородные радикалы, имеющие заместители с прямой, разветвленной цепью или циклические или их комбинации.
Термин "алкокси", как он использован здесь, обозначает О- алкильные группы, где "алкил" имеет указанные выше значения.
Термин "арил", как он использован здесь, если не указано иначе, обозначает органический радикал, полученный от ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из фтора, хлора, трифторметила, (С1-C6)алкоксила, (C6-C10)apилоксила, трифторметоксила, дифторметоксила и (С1-С6)алкила.
Термин "гетероарил", как он использован здесь, если не указано иначе, обозначает органические радикалы, полученные от ароматического гетероциклического соединения, содержащего в качестве гетероатома азот.
Термин "ацил", как он использован здесь, если не указано иначе, обозначает радикалы общей формулы RCO, где R является алкилом, алкоксилом, арилом, арилалкилом или ариалкилоксилом, а термины "алкил" или "арил" определены выше.
Термин "ацилоксил", как он использован здесь, включает О-ацильные группы, где "ацил" определен выше.
Соединения формулы I могут иметь хиральные центры и поэтому существуют в разных энантиомерных формах. Данное изобретение относится ко всем оптическим изомерам и стереомерам соединений формулы I и их смесям.
Предпочтительные соединения формулы I включают те, в которых n равно 2.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают те, в которых Ar является 4-метоксифенилом или 4-феноксифенилом.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают те, в которых или R3 или R4 не является водородом.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают те, в которых n равно I.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают те, в которых X является гидроксилом, Ar является 4-метоксифенилом или 4-феноксифенилом, а либо R3 или R4 не является водородом.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают те, в которых X является алкоксилом, Ar является 4-метоксифенилом или 4-феноксифенилом, а либо R3 или R4 не является водородом.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают те, в которых Ar является 4-метоксифенилом или 4-феноксифенилом, a R3 и R4, взятые вместе, образуют (C3-C6)циклоалканил, оксациклогексанил, тиоциклогексанил, инданил или группу формулы
Figure 00000004

где R15 является (С1-С6)ацилом, (С1-С6)алкилом, (С6-C10)арил- (С1-С6)алкилом, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкилом или (C1-C6)- алкилсульфонилом.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются, те, в которых n равно 2, Ar является 4- метоксифенилом или 4- феноксифенилом, R1 и R2, взятые вместе, образуют пиперазинил, (С1-С6)алкилпиперазинилом, (С6- С10)арилпиперазинилом или (С5-C9)гетероарил(С1-C6)алкилпиперазинилом, а либо R3 или R4 не является водородом, или оба, R3 и R4, не являются водородом.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются те, у которых n равно 2, Ar является 4-метоксифенилом или 4- феноксифенилом, R1 является водородом или (С1-С6)алкилом, R2 является 2-пиридилметилом, 3-пиридилметилом или 4-пиридилметилом, а либо R3 или R4 не является водородом, или оба R3 и R4 не являются водородом.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются те, в которых n равно 1, Ar является 4-метоксифенилом или 4-феноксифенилом, R2 является 2-пиридилметилом, 3-пиридилметилом или 4-пиридилметилом, а либо R3 или R4 не является водородом, или оба, R3 и R4, не являются водородом.
Конкретные предпочтительные соединения формулы I включают следующие:
2-(R)-N-гидрокси-2- [(4-метоксибензолсульфонил) (3- морфолин-4-ил-3-оксопропил)амино]-3-метилбутирамид;
2-(R) -2-[(2-бензил карбамоилэтил)(4-метоксибензолсульфонил)амино] -N- гидрокси-3-метилбутирамид;
2-(R)-N-гидрокси-2- ((4-метоксибензолсульфонил)(2-[(пиридин-3-илметил) -карбамоил]этил)амино)-3-метилбутирамид;
2-(R)-N-гидрокси-2-([4-метоксибензолсульфонил] [2-(метилпиридин- З-илметилкарбамоил)этил]амино)-3-метилбутирамид;
4-(3-[1-(R)-1-гидроксикарбамоил-2-метилпропил) (4- метоксибензолсульфонил) амино] пропионил) пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;
2-(R)-N-гидрокси-2-[(4- метоксибензолсульфонил) (3-оксо-3-пиперазин-1-илпропил)амино)-3- метилбутирамида гидрохлорид;
2-(R)-2-[(бензилкарбамоилметил) (4- метоксибензолсульфонил) амино] N-гидрокси-3-метилбутирамид;
2-(R)-N-гидрокси-2-([4-метоксибензолсульфонил] -[(2-морфолин-4- илэтилкарбамоил) метил] амино) -3-метилбутирамид и
2-(R)-N-гидрокси-2-((4-метоксибензолсульфонил) ([(пиридин-3-илметил) карбамоил)метил)амино)-3-метилбутирамид.
Другие конкретные соединения формулы I включают следующие:
2-(R)-3, 3, 3-трифтор-N-гидрокси-2- [(метоксибензолсульфонил) (3-морфолин-4-ил-3- оксопропил) амино] пропионамид;
2-(R)-N-гидрокси-2-((4-феноксибензолсульфонил) [2- (метил-пиридин-4-илметилкарбамоил)этил)амино)-3-метилбутирамид;
4-[4-метоксибензолсульфонил)(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил) амино] -1-метилпипериден-4-карбоновой кислоты гидроксамид;
2-(R)-N-гидрокси-2-((4-метоксибензолсульфонил) - [3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]амино)-3-метилбутирамид;
2-(R)-2-[(2-карбоксиэтил) (4-метоксибензолсульфонил)амино] -N-гидрокси-3-метилбутирамид;
[(2-карбоксиэтил) (3,4-диметоксибензолсульфонил)амино] -N-гидроксиацетамид;
2-(R)-2-[(2-карбамоилэтил) (4-метоксибензолсульфонил) амино]-N-гидрокси-3-метилбутирамид;
2-(R), 3-(R)-3,N-дигидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)-(3-оксо- З-пиперидин-1-илпропил)амино]-бутирамид;
2-(R)-N-гидрокси-2- ((4-метоксибензолсульфонил) [3-(метилпиридин-3- илметилкарбамоил)пропил]амино)-3-метилбутирамид;
2-(R)-N-гидрокси-2-((4-метоксибензолсульфонил) [2- (метилкарбоксиметилкарбамоил) этил] амино)-3-метилбутирамид;
2-(R)-N-гидрокси-2- ((4метоксибензолсульфонил) - [(1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил) метил] амино)-3-метилбутирамид;
2-(R)-2-циклогексил-N-гидрокси- 2-((4-метоксибензолсульфонил) - [3- (4-метилпиперазин-1-ил) -3- оксопропил]амино)-ацетамид;
2-(R)-N-гидрокси-2-[(метоксибензолсульфонил) (3-морфолин-4-ил-3- оксопропил) амино]-4-(морфолин-4-ил)бутирамид.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для (а) лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, язв тканей, возвратного стеноза, периодонозного заболевания, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матричных протеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, которые связаны с продуцированием фактора некроза опухолей (ФНО) или (б) подавления матричных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухолей (ФНО) у млекопитающих, включая людей, содержащей количество соединения по пункту 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для такого лечения и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к способу ингибирования (а) матричных металлопротеиназ или (б) продуцирования фактора некроза опухолей (ФНО) у млекопитающих, включая людей, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по пункту 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение также относится к способу лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, язв тканей, повторного стеноза, периодонтозного заболевания, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матричных протеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, которые связаны с продуцированием фактора некроза опухолей (ФНО) у млекопитающих, включая людей, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения по пункту 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения такого заболевания.
Детальное описание изобретения
Следующие далее схемы реакций иллюстрируют получение соединений данного изобретения. Если не указано иначе, R1, R2, R3, R4, n и Ar в схемах реакций и в описании, которое следует далее, имеют те же значения, что и указанные выше.
В реакции 1 схемы 1 аминокислотное соединение формулы VII, в котором R16 является (С1-С6алкилом, бензилом, аллилом или трет-бутилом, превращают в соответствующее соединение формулы VI реакцией УП с реактивным функциональным производным арилсульфоновой кислоты, таким как арилсульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и полярного растворителя, такого как тетрагидрофуран, диоксан, вода или ацетонитрил, предпочтительно, смеси диоксана и воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени от примерно 10 минут до примерно 24 часов, предпочтительно, примерно 60 минут.
В реакции 2 схемы 1 арилсульфониламино-соединение формулы VI, в котором R16 является (С1-С6алкилом, бензилом, аллилом или трет-бутилом, превращают в соответствующее соединение формулы V, в котором n равно 1,3,4,5 или 6, реакцией VI с реактивным производным спирта формулы
Figure 00000005

таким как хлорид, бромид или иодид, предпочтительно, бромид, где R17 защитная группа является (С1-С6)алкилом, бензилом, аллилом или трет-бутилом, в присутствии основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия, предпочтительно, гидрид натрия, и полярного растворителя, такого как диметилформамид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени от примерно 60 минут до примерно 48 часов, предпочтительно, примерно 18 часов. R17 защитную группу выбирают так, чтобы ее можно было селективно удалить в присутствии и без потери R16 защитной группы, поэтому R17 не может быть такой же, как и R16. Удаление R17 защитной группы из соединения формулы V, с получением соответствующей карбоновой кислоты формулы IV, в реакции 3 схемы 1, проводится в условиях, подходящих для этой конкретной используемой R17 защитной группы, которые не влияют на R16 защитную группу. Такие условия включают: (а) омыление, когда R17 является (С1-С6)алкилом, a R16 является трет-бутилом, (б) гидрогенолиз, когда R17 является бензилом, a R16 является трет-бутилом или (С1-С6)алкилом, (в) обработка сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R17 является трет-бутилом, a R16 является (C1-С6)алкилом, бензилом или аллилом, или (г) обработка трибутил-оловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладия (П) хлорида, когда R17 является аллилом, a R16 является (С1-С6)алкилом, бензилом или трет-бутилом.
В реакции 4 схемы 1 карбоновую кислоту формулы IV конденсируют с амином, R1R2NH, или их солью с получением соответствующего амидного соединения формулы III. Образование амидов из первичных или вторичных аминов или аммиака и карбоновых кислот достигается путем превращения карбоновой кислоты в активированное функциональное производное, которое в дальнейшем реагирует с первичным или вторичным амином или аммиаком с образованием амида. Активированное функциональное производное может быть выделено перед реакцией с первичным или вторичным амином или аммиаком. Альтернативно карбоновую кислоту можно обработать оксалилхлоридом или тионилхлоридом, чистым или в инертном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от примерно 25oC до примерно 80oC, предпочтительно, при 50oC, с получением соответствующего функционального хлоридного производного кислоты. Инертный растворитель и оставшийся оксалилхлорид или тиотилхлорид затем удаляют выпариванием в вакууме. Оставшееся функциональное хлоридное производное кислоты затем реагирует с первичным или вторичным амином или аммиаком в инертном растворителе, таком как метиленхлорид с образованием амида. Предпочтительным методом конденсации карбоновой кислоты формулы IV с амином для получения соответствующего амидного соединения формулы III является обработка IV (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфатом в присутствии основания, такого как триэтиламин с получением in situ бензотриазол-1-окси-эфира, который в свою очередь реагирует с амином, R1R2N, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, при комнатной температуре с получением амидного соединения формулы III.
Удаление R16 защитной группы у соединения формулы III с получением соответствующей карбоновой кислоты формулы II в реакции 5 схемы 1, проводят в условиях, подходящих для конкретной используемой R16 защитной группы. Такие условия включают: (а) омыление, когда R16 является низшим алкилом, (б) гидрогенолиз, когда R16 является бензилом, (в) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R16 является трет-бутилом или (г) обработку гидридом трибутилолова и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис (трифенилфосфин) палладия (П) хлорида, когда R16 является аллилом.
В реакции 6 схемы 1 соединение карбоновой кислоты формулы II превращают в соединение гидроксамовой кислоты формулы I обработкой П 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом и 1-гидроксибензтриазолом в полярном растворителе, таком как диметилформамид, с последующим добавлением гидроксиламина к реакционной смеси через от примерно 15 минут до примерно 1 часа, предпочтительно через 30 минут. Предпочтительно, гидроксиламин образуется in situ, из солевой формы, такой как гидрохлорид гидроксиламина, в присутствии основания, такого как N- метилморфолин. Альтернативно, может быть использовано защищенное производное гидроксиламина или его соль, где гидроксильная группа защищена путем получения третбутилового, бензилового или аллилового эфира, в присутствии (бензотриазол-1- илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата и основания, такого как N-метилморфолин. Удаление защитной группы гидроксиламина производится гидрогенолизом в случае бензильной защитной группы или обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в случае третбутильной защитной группы. Аллильная защитная группа может быть удалена обработкой гидридом трибутилолова и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис (трифенилфосфин) палладия (П) хлорида. В качестве защищенного гидроксиламинового производного можно также использовать N,0- бис(4-метоксибензил)гидроксиламин, причем удаление защиты достигается с применением смеси метансульфоновой кислоты и трифторуксусной кислоты.
В реакции 1 схемы 2 арилсульфонаминовое соединение формулы VI, где R16 является (С1-С6)алкилом, бензилом или трет-бутилом, превращают в соответствующее соединение формулы VIII, где R18 является 2-пропенилом или З-бутенилом, реакцией IX с реактивным функциональным производным, таким как галогенид, предпочтительно йодным производным, в 2-пропен-1-ол, когда R18 является 2-пропенилом или в З-бутен-1-ол, когда R18 является 3-бутенилом, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, предпочтительно, гидрид натрия, когда R18 является 2-пропенилом, или карбонат цезия, когда R18 является 3-бутенилом. Реакционную смесь перемешивают в полярном растворителе, таком как диметилформамид, при комнатной температуре в течение периода времени, равного от примерно 2 часов до примерно 48 часов, предпочтительно, в течение 18 часов.
В реакции 2 схемы 2 соединение по формуле VIII превращают в соединение карбоновой кислоты формулы IV, где n равно 2. Соединение формулы VIII, где R18 является 2-пропенилом, превращают в соединение формулы IV, где n равно 2, реакцией VIII с боран-диметилсульфидным комплексом с последующим немедленным окислением с использованием трехокиси хрома в водной уксусной кислоте. Окислительное отщепление концевых олефинов до карбоновых кислот может быть проведено несколькими известными в этой области технологии методами. Предпочтительный метод окислительного расщепления соединения формулы VIII, где R18 является 3-бутенилом для получения карбоновой кислоты формулы IV состоит в том, что соединение VIII реагирует с перйодатом натрия в присутствии каталитического количества хлорида рутения (III) в смеси четыреххлористого углерода, ацетонитрила и воды.
Соединение формулы IV, где n равно 2, далее реагирует с получением соединения гидроксамовой кислоты формулы I, где n равно 2, по методике, описанной выше для реакций 4, 5 и 6 схемы 1.
Альтернативный способ синтеза соединения гидроксамовой кислоты формулы I, где n равно 1, a R3 и R4 оба являются водородами, показан в реакции 1 схемы 3, начиная с реакции иминоуксусной кислоты или ее соли с металлом или аммонием формулы X с функциональным производным соединения арилсульфоновой кислоты, таким как арилсульфонилхлорид, при комнатной температуре в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и полярного растворителя, такого как тетрагидрофуран, диоксан, вода или ацетонитрил, предпочтительно, смеси диоксана и воды, с получением соответствующего соединения дикарбоновой кислоты формулы XI.
В реакции 2 схемы 3 соединение дикарбоновой кислоты формулы XI дегидрируют с получением циклического ангидрида формулы XII. Образование циклических ангидридов дегидрированием дикарбоновых кислот может быть осуществлено различными способами. Предпочтительный способ дегидрирования дикарбоновой кислоты формулы XI с получением циклического ангидрида формулы XII состоит в обработке XI избытком уксусного ангидрида при температуре в интервале от примерно 25oC до примерно 80oC, предпочтительно при примерно 60oC. Избыток уксусного ангидрида и уксусной кислоты, побочный продукт реакции, удаляют выпариванием при пониженном давлении, причем остается циклический ангидрид формулы XII.
В реакции 3 схемы 3 циклический ангидрид формулы XII реагирует при комнатной температуре с амином, NR1R2, или солью этого амина, такой как гидрохлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением карбоновой кислоты формулы II, где n равно 1, a R3 и R4 оба являются водородами. Подходящими растворителями для реакции являются те, которые не будут реагировать с исходными материалами, и которые включают хлороформ, метиленхлорид и диметилформамид, предпочтительно, метиленхлорид.
Соединение формулы II далее реагирует с получением соединения гидроксамовой кислоты формулы I, где n равно 1, a R3 и R4 оба являются водородом, в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 6 схемы 1.
В реакции 1 схемы 4 соединение карбоновой кислоты формулы IV, где n равно 2, превращают в соответствующее соединение формулы V, где R19 является (C1-C6)aлкилом или трет-бутилом, реакцией IV с соединением формулы
(R19O)2CHN(CH3)2,
где R19 является (С1-C6)алкилом или трет-бутилом, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре в интервале от примерно 60oC до примерно 100oC, предпочтительно, примерно 100oC, в течение периода времени от примерно 1 часа до примерно 3 часов, предпочтительно, 2 часов. В реакции 2 схемы 4 арилсульфониламино-соединение формулы VI, где n равно 1, 3,4,5 или 6, a R16 является (С1-С6)алкилом, бензилом, аллилом или трет-бутилом, превращают в соответствующее соединение формулы XIII, где R19 является (С1-C6)алкилом или трет-бутилом, реакцией VI с реактивным производным спирта формулы
Figure 00000006

таким, как хлоридное, бромидное или йодное производное, предпочтительно бромидное производное, где R19 является (С1-С6)- алкилом или трет-бутилом, в присутствии основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия, предпочтительно гидрид натрия, и полярного растворителя, такого как диметилформамид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени от примерно 60 минут до примерно 48 часов, предпочтительно в течение примерно 18 часов. Защитная группа R16 соединений формулы IV и VI выбирается так, чтобы ее можно было селективно удалить в присутствии и без потери R19 (С1-С6)алкильной или трет-бутильной группы, поэтому R16 не может быть такой же, как и R19. Удаление защитной группы R16 у соединения формулы XIII с получением соответствующей карбоновой кислоты формулы XIV, где n равно 1-6, в реакции 3 схемы 4 производят в условиях, подходящих для данной конкретной использованной R16 защитной группы, которые не будут влиять на R19(С1-С6)алкильную или трет-бутильную группу. Такие условия включают: (а) омыление, когда R16 является (С1-С6)алкилом, a R19 является трет-бутилом, (б) гидрогенолиз, когда R16 является бензилом, a R19 является трет-бутилом или (C1-С6)алкилом, (в) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R19 является трет-бутилом, а R19 является (С1-C6)алкилом, или (г) обработку гидридом трибутилолова и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис (трифенилфосфин) палладия (П) хлорида, когда R16 является аллилом, a R19 является (С1-С6)-алкилом или трет-бутилом.
В реакции 4 схемы 4 карбоновую кислоту формулы XIV превращают в соединение гидроксамовой кислоты формулы XV, где n равно 1-6, обработкой XIV 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом и 1-гидроксибензтриазолом в полярном растворителе, таком как диметилформамид с последующим добавлением гидроксиламина в реакционную смесь через от примерно 15 минут до примерно 1 часа, предпочтительно примерно через 30 минут. Гидроксиламин предпочтительно получают in situ из солевой формы, такой как гидроксиламина гидрохлорид, в присутствии основания, такого как N- метилморфолин. Альтернативно, защищенное производное гидроксиламина или его солевую форму, где гидроксильная группа защищена в виде трет-бутилового, бензилового или аллилового эфира, может использоваться в присутствии (бензотриазол-1-илокси) трис (диметиламино) фосфония гексафторфосфата и основания, такого как N-метилморфолин. Удаление групп, защищающих гидроксиламин, производится гидрированием в случае бензильной защитной группы или обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в случае трет-бутильной защитной группы. Аллильная защитная группа может быть удалена обработкой гидридом трибутилолова и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис (трифенилфосфин) палладия (П) хлорида. В качестве защищенного производного гидроксиламина может также использоваться N,0-бис(4-метоксибензил) гидроксиламин, когда R19 является (С1-С6)алкилом, в этом случае удаление защитной группы проводится при использовании смеси метансульфоновой кислоты и трифторуксусной кислоты.
В реакции 5 схемы 4 амидное соединение формулы XV, если требуется, превращается в соответствующее соединение карбоновой кислоты формулы XVI (а) омылением, когда R19 является низшим алкилом или (б) обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлорводородная кислота, когда R19 является трет-бутилом.
Фармацевтически приемлемыми солями кислотных соединений данного изобретения являются соли, образованные с основаниями, то есть катионные соли, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония и трис-(гидроксиметил) -метиламмония.
Подобным же образом возможно получение солей присоединения кислот, таких как минеральные кислоты, органические карбоновые и органические сульфоновые кислоты, например, хлористоводородная кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота, благодаря тому, что основная группа, такая как пиридильная, составляет часть структуры.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей (здесь далее называемых соединениями данного изобретения) подавлять матричные металлопротеиназы или продуцирование фактора некроза опухолей (ФНО) и, следовательно, демонстрация их эффективности для лечения заболеваний, характеризующихся активностью матричных протеиназ или продуцированием фактора некроза опухолей, показана следующими исследованиями in vitro.
Биологическое испытание на ингибирование человеческой коллагеназы (ММР-1)
Человеческую рекомбинантную коллагеназу активируют трипсином, используя следующее соотношение: 10 мкг трипсина на 100 мкг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляют пятикратный избыток (50 мкг/10 мкг трипсина) ингибитора трипсина соевых бобов.
Готовят стандартные 10 мМ растворы ингибиторов в диметилсульфоксиде и затем разбавляют их, используя следующую схему.
10 мМ ---> 120 мкМ ---> 12 мкМ ---> 1,2 мкМ ---> 0,12 мкМ
Двадцать пять микролитров раствора каждой концентрации затем добавляют в три повторные соответствующие ячейки 96-ячеечного микротитровального плата. Конечная концентрация ингибитора будет разведением 1:4 после добавления фермента и субстрата. Положительные контроли (фермент, без ингибитора) помещают в ячейки D1-D6, а растворы сравнения (без фермента, без ингибиторов) помещают в ячейки D7-D12.
Коллагеназу разводят до 400 нг/мл и затем добавляют в соответствующие ячейки микротитровального плата. Конечная концентрация коллагеназы в исследовании составляет 100 нг/мл.
Субстрат (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) - NH2) готовят в виде 5 мМ стандартного раствора в диметилсульфоксиде и затем разводят до 20 мкМ буфером для исследований. Исследование начинают добавлением 50 мкл субстрата в ячейку микротитровального плата с получением конечной концентрации 10 мкМ.
Показатели флуоресценции (возбуждение 360 нм, излучение 460 нм) определяли в момент 0 и затем через 20-минутные интервалы. Исследование проводят при комнатной температуре, причем обычное время исследования равно 3 часам.
Затем строили график зависимости флюоресценции от времени как для растворов сравнения, так и для образцов, содержащих коллагеназу (берут средние значения, определенные из трех повторений). Момент времени, в который получен хороший сигнал (раствор сравнения) и который находится на линейной части кривой (обычно около 120 минут) выбран для определения значений IC50. Нулевой момент времени использован в качестве сравнения для каждого соединения при каждой концентрации, и эти значения вычитали из показаний для 120 минут. Строили график зависимости концентрации ингибитора от % контроля (флюоресценция раствора с ингибитором деленная на флюоресценцию раствора с одной коллагеназой х 100). Значения IC50 определены по концентрации ингибитора, которая дает сигнал, равный 50% контрольного.
Если показано, что значения IC50 < 0,03 мкМ, то ингибиторы оценивают при концентрациях 0,3 мкМ, 0,03 мкМ и 0,003 мкМ.
Ингибирование желатиназы (ММР-2)
Ингибирование активности желатиназы исследовали, используя субстрат Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (10 мкМ) в тех же самых условиях, как и при ингибировании человеческой коллагеназы (ММР-1).
Желатиназу в 72 кД активируют 1 мМ АФРА (n-аминофенил-ртути ацетата) в течение 15 часов при 4oC и разводят с получением конечной концентрации для исследования, равной 100 мг/мл. Ингибиторы разводят таким же образом, как и для определения ингибирования человеческой коллагеназы (ММР-1) с получением конечных концентраций исследования, равных 30 мкМ, 3 мкМ, 0,3 мкМ и 0,03 мкМ. Каждую концентрацию исследуют трижды.
Показатели флюоресценции (возбуждение 360 нм, излучение 460 нм) определяли в нулевой момент времени и затем через 20-минутные интервалы в течение 4 часов.
Значения IC50 определены как и при ингибировании человеческой коллагеназы (ММР-1). Если сообщено, что значения IC50 менее 0,03 мкМ, то ингибиторы исследовали при конечных концентрациях, равных 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,003 мкМ и 0,003 мкМ (см. табл. 1).
Ингибирование активности стромелизина (ММР-З)
Изучение ингибирования активности стромелизина основано на модифицированном спектрофотометрическом исследовании, описанном Weingarten Н. and Feder J. (Weingarten H. and Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Boochem. 147, 437-440 (1985)). Гидролиз тиопептолидного субстрата [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2] CO-Leu-Gly-OC2H5] дает меркаптановый фрагмент, который может быть зафиксирован в присутствии реагента Эллмана.
Человеческий рекомбинантный простромелизин активируют трипсином, используя соотношения: 1 мкл стандартного раствора трипсина с концентрацией 10 мг/мл на 26 мкг стромелизина. Трипсин и стромелизин инкубируют при 37oC в течение 15 минут с последующей инкубацией с 10 мкл раствора ингибитора соевого трипсина с концентрацией 10 мг/мл в течение 10 минут при 37oC для погашения активности трипсина.
Исследования проводили в общем объеме 250 мкл буфера для исследований (200 мМ хлорида натрия, 50 мМ MES и 10 мМ хлорида кальция, рН 6,0) в 96-ячеечных платах. Активированный стромелизин разводят буфером для исследований до 25 мкг/мл. Реактив Эллмана (3-карбокси-4-нитрофенилдисульфид) готовят в виде 1М стандартного раствора в диметилформамиде, разводят до 5 мМ буфером для исследований, получая 50 мкл на ячейку с конечной концентрацией 1 мМ.
Готовят 10 мМ стандартные растворы ингибиторов в диметилсульфоксиде и разводят серийно буфером для исследований так, что добавление 50 мкл в соответствующие ячейки дает конечные концентрации, равные 3 мкМ, 0,3 мкМ. 0,003 мкМ и 0.0003 мкМ. Все испытания проводились в трех повторных ячейках.
300 мМ стандартного раствора пептидного субстрата в диметилсульфоксиде разводят до 15 мМ буфером для исследования, и исследование начинают добавлением 50 мкл этого раствора в каждую ячейку с получением конечной концентрации 3 мМ субстрата. Растворы сравнения состоят из пептидного субстрата и реагента Эллмана без фермента. Образование продукта фиксировали при 405 нм с помощью считывающего устройства для плат Molecular Devices Uvmax.
Значения IC50 определяли таким же образом, как и для коллагеназы.
Ингибирование ММР-13
Человеческую рекомбинантную ММР-13 активируют с помощью 2 мМ АФРА ацетата n-аминофенилртути в течение 1,5 часов при 37oC и разводят до 400 мг/мл буфером для исследований (50 мМ Трис, рН 7,5, 200 мМ хлорида натрия, 5 мМ хлорида кальция, 20 мкМ хлорида цинка, 0,02% brij). Добавляют двадцать пять микролитров разведенного фермента на ячейку 96- ячеечного плата. Фермент затем при исследовании разводят в соотношении 1:4 добавлением ингибитора и субстрата с получением конечной концентрации исследования, равной 100 мг/мл.
10 мМ стандартные растворы ингибиторов готовят в диметилсульфоксиде и затем разводят буфером для исследований, также по схеме разведения ингибитора для ингибирования человеческой коллагеназы (ММР-1). Двадцать пять микролитров раствора каждой концентрации добавляют в трехкратном повторении в ячейки микротитровального плата (для определения флюоресценции). Конечные концентрации при исследовании составляют 30 мкМ, 3 мкМ, 0,3 мкМ и 0,03 мкМ.
Субстрат (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA)-NH2) готовят так же, как и для ингибирования человеческой коллагеназы (ММР-1) и добавляют в каждую ячейку 50 мкл с получением конечной концентрации исследования, равной 10 мкМ.
Показатели флюоресценции (возбуждение - 360 нм, излучение - 450 нм) снимали в момент времени 0 и через каждые 5 минут в течение 1 часа.
Положительные контроли включали фермент и субстрат без ингибитора, а растворы сравнения включали только субстрат.
IC50 определяют так же, как и при подавлении человеческой коллагеназы (ММР-1). Если показано, что IC50 менее 0,03 мкМ, ингибиторы затем оценивали при конечных концентрациях, равных 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,003 мкМ и 0,0003 мкМ.
Ингибирование продуцирования ФНО
Способность соединений или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать продуцирование ФНО, и, следовательно, демонстрация их эффективности для лечения заболеваний, включающих продуцирование ФНО, показана следующими исследованиями in vitro.
Человеческие моноядерные клетки были выделены из человеческой антикоагулированной крови с использованием одностадийной методики выделения Фиколл-гипак (Ficoll-hypaque). Моноядерные клетки промывали три раза сбалансированным солевым раствором Хенкса (CCPX) с двухвалентными катионами и повторно суспендировали до плотности 2 • 106 мл в CCPX, содержащем 1% БСА. Дифференциальные числа, определенные с использованием анализатора клеток Abbot Dyn 3500, показали, что моноциты в этих препаратах составляли от 17 до 24% от всего числа клеток.
Образцы по 180 мкл клеточной суспензии помещали в плоскодонные 96-ячеечные платы (Costar). Добавление соединений и ЛПС (конечная концентрация 100 нг/мл) давало конечный объем 200 мкл. Все испытания повторялись трижды. После четырехчасовой инкубации при 37oC в увлажняемом инкубаторе при повышенной концентрации CO2 платы вынимали и центрифугировали (10 минут при примерно 250 об/мин), и супернатант удаляли и исследовали на присутствие DHO α , используя набор ELlSA R&D).
Для введения людям для ингибирования матричных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухолей (ФНО), можно использовать ряд обычных способов введения, включая пероральный, парентеральный и местный. Как правило, активное соединение может быть введено перорально или парентерально в дозах от примерно 0,1 до 25 мг/кг веса тела субъекта в сутки, который нуждается в лечении, предпочтительно от примерно 0,3 до 5 мг/кг. Однако, при необходимости могут быть сделаны некоторые изменения дозы в зависимости от состояния субъекта, которого нужно лечить. Лицо, ответственное за назначение препарата в любом случае будет определять дозу, подходящую для конкретного субъекта.
Соединения данного изобретения можно вводить в виде ряда различных дозированных форм, в основном терапевтически эффективные соединения этого изобретения присутствуют в таких дозированных формах в концентрации, в интервале от примерно 5% до примерно 70% по весу.
Для перорального введения могут использоваться таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двузамещенный кальция фосфат и глицин вместе с разными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно крахмал кукурузы, картофеля или тапиоки), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты вместе со связывающими веществами для грануляции, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и камедь. Дополнительно, для таблетирования предпочтительно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут также использоваться в качестве наполнителей для желатиновых капсул предпочтительные ингредиенты в данном случае включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент может сочетаться с различными подслащивающими или улучшающими вкус веществами, подкрашивающими веществами или красителями и, если желательно, с эмульгирующими веществами и/или суспендирующими веществами, а также вместе с такими разбавителями (растворителями) как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и разные их комбинации.
Для парентерального введения (внутримышечного, внутриперитонального, подкожного и внутривенного) готовят стерильный раствор активного ингредиента для инъекций. Могут использоваться растворы терапевтического соединения данного изобретения или в кунжутном или в арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водные растворы должны быть соответствующим образом доведены и забуферены, предпочтительно до рН более 8, если необходимо, жидкий растворитель делают сначала изотонически. Эти водные растворы пригодны для внутривенных инъекций. Масляные растворы пригодны для внутриартериальных, внутримышечных и подкожных инъекций. Получение этих растворов в стерильных условиях легко выполняется с помощью стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалистам.
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается их деталями.
Пример 1
2-(R)-N-Гидрокси-2-[(метоксибензолсульфонил) (2- морфолин-4-ил-2-оксоэтил)амино]-3-метилбутирамид
К раствору гидрохлорида бензилового эфира D-валина (2,4 грамма, 10 ммолей) и триэтиламина (2,5 грамма, 3,5 мл, 25 ммолей)в воде (50 мл) и 1,4-диоксана (50 мл) добавляли 4-метоксибензолсульфонилхлорид (2,3 грамма, 11 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем большую часть растворителя удаляли выпариванием в вакууме.
Смесь разводили этилацетатом и последовательно промывали разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, водой и раствором соли. Органический раствор сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая и-(4-метоксибензолсульфонил)-D- валинбензиловый эфир в виде белого твердого вещества, 3,6 грамма (97%); т.пл. 92-94oC.
N-(4-метоксибензолсульфонил)-D- валинбензиловый эфир (1,50 грамм, 4,0 ммоля) добавляли к суспензии гидрида натрия (0,1 грамма, 4,2 ммоля) в сухом диметилформамиде (20 мл) и через 30 минут добавляли трет-бутилбромацетат (0,8 мл, 4,2 ммоля). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (3 мл). Диметилформамид удаляли выпариванием в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и раствором соли. После высушивания над сульфатом магния этилацетат выпаривали, получая масло, из которого выделяли бензиловый эфир 2-(R)-2-[трет-бутоксикарбонилметил (4- метоксибензолсульфонил) амино] -3-метилмасляной кислоты с использованием тонкослойной хроматографии на силикагеле и элюирования 15% этилацетатом в гексане в виде прозрачного масла (1,92 г, 98%).
К холодному (0oC раствору бензилового эфира 2-(R)-2-
[трет-бутоксикарбонилметил (4-метоксибензолсульфонил)амино] -3-метилмасляной кислоты (1,92 грамма, 3,9 ммоля) в метиленхлориде (28 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (7 мл). Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Метиленхлорид и трифторуксусную кислоту выпаривали в вакууме, получая бензиловый эфир 2-(R)-2- [карбоксиметил(4-метоксибензолсульфонил)амино)] - 3-метилмасляной кислоты в виде прозрачного масла, 1,70 грамм (100%).
К раствору бензилового эфира 2-(R)-2- [карбоксиметил(4-метоксибензолсульфонил)амино)] -3-метилмасляной кислоты (573 мг, 1,32 ммоля) в метиленхлориде (12 мл) добавляли последовательно триэтиламин (0,46 мл, 3,28 ммоля), морфолин (0,127 мл, 1,46 ммоля) и гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис (диметиламино)фосфония (646 мг, 1,46 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разводили этилацетатом. Раствор промывали 0,5 N раствором хлористоводородной кислоты и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием 40% этилацетата в гексане, получая бензиловый эфир 2-(R)-2-[(4-метоксибензолсульфонил) (2-морфолин-4- илоксоэтил)амино]-3-метилмасляной кислоты в виде прозрачного масла, 590 мг (89%).
К раствору бензилового эфира 2-(R)-2-[(4- метоксибензолсульфонил) (2-морфолин-4-ил-2-оксиэтил)амино] -3- метилмасляной кислоты (590 мг, 1,17 ммоля) в этаноле (50 мл) добавляли 10% палладия на активированном угле (200 мг). Смесь взбалтывали при давлении 3 атмосферы водорода в шейкере Парра в течение 2 часов. Катализатор удаляли фильтрацией через найлон (размер пор 0,45 мкм) и растворитель выпаривали, получая 2-(R)-2-[(4- метоксибензолсульфонил) (2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил) амино] -3- метилмасляную кислоту в виде белой пены, 485 мг (100%).
К раствору 2-(R)-2-[(4-метоксибензолсульфонил) (2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил) амино]-3-метилмасляной кислоты (485 мг, 1,17 ммоля) в метиленхлориде (12 мл) добавляли последовательно триэтиламин (0,52 мл, 3,71 ммоля), гидрохлорид о-бензилгидроксиламина (205 мг, 1,28 ммоля) и гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис (диметиламино)фосфония (570 мг, 1,29 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разводили этилацетатом. Раствор промывали последовательно 0,5 N раствором хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя 20% гексан в этилацетате с получением 2-(R)-N-бензилокси-2-[(4- метоксибензолсульфонил) (2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)амино] - метилбутирамида в виде белой пены, 510 мг (84%).
К раствору 2-(R)-N-бензилокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил) (2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил) амино]-3-метилбутирамида (510 мг, 0,98 ммоля) в метаноле (50 мл) добавляли 5% палладия на активированном угле (120 мг). Смесь взбалтывали при 2 атмосферах водорода в шейкере Парра в течение 2 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через найлон (размер пор 0,45 мкм) и растворитель выпаривали, получая 2-(R)-N-гидрокси-2-[(метоксибензолсульфонил) (2-морфолин-4-ил-2- оксоэтил)амино] -3-метилбутирамид в виде белого твердого вещества, 418 мг
(99%); 1H-ЯМР (CDCI3): δ 10,3 (шир. с.,1H), 7,90 (шир. с, 1H, перекрытый), 7,86 (д, J =8,8 Гц, 2H, перекрытый), 6,94 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 4,39 (д, J= 17,1 Гц, 1H), 4,09(д, J= 17,1 Гц, 1H), 3,84(с, 3H), 3,80-3,48(м, 9H), 2,20-1,95(м, 1H), 0,82(д, J=6,5 Гц, 3H), 0,45(д, J=6,5Гц, 3H), MC(LSIMS): м/з 430 (М+Н).
Пример 2
2-(R)-N-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил) (3-морфолин-4-ил- З-оксопропил) амино]-3-метилбутирамид
К раствору N-(4-метоксибензолсульфонил)-D-валинбензилового эфира (2,2 грамма, 5,83 ммоля) в сухом диметилформамиде (40 мл) добавляли карбонат цезия (2,3 грамма, 7,1 ммоля) и 1-иод-3-бутен (1,3 г, 7,1 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выливали в воду. Смесь экстрагировали дважды эфиром и объединенные эфирные экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток собирали в 20% этилацетат/гексан; исходный материал N-(4-метоксибензолсульфонил)-D-валинбензиловый эфир (1,5 г) кристаллизовали из смеси и отделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле, используя 20% этилацетат/гексан в качестве элюента с получением бензилового эфира 2-(R)-2-[бут-3-енил (4- метоксибензолсульфонил) амино] -3-метилмасляной кислоты в виде прозрачного масла 404 мг (16%).
К смеси бензилового эфира 2-(R)-2- [бут-3-енил (4-метоксибензолсульфонил) амино] -3-метилмасляной кислоты (780 мг, 1,81 ммоля) и гидрата рутения (III) хлорида (10 мг, 0,048 ммоля) в ацетонитриле (6 мл), четыреххлористого углерода (6 мл) и воды (8 мл) добавляли периодат натрия (1,7 грамма, 7,9 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов смесь разводили метиленхлоридом и фильтровали через диатомову землю. Органический слой отделяли, промывали разведенным раствором хлористоводородной кислоты и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая бензиловый эфир 2-(R)-2-[2-карбоксиэтил(4-метоксибензолсульфонил)амино] -3-метилмасляной кислоты в виде масла, 710 мг (87%).
Альтернативно промежуточное соединение бензиловый эфир 2-(R)-2- [2-карбоксиэтил (4-метоксибензолсульфонил) амино] -3- метилмасляной кислоты получали по следующей методике с более высоким выходом.
N-(4-метоксибензолсульфонил)-D-валинбензиловый эфир (18,8 г, 49,8 ммоля) добавляли к суспензии гидрида натрия (1,3 г, 54 мМ) в сухом диметилформамиде (200 мл) и через 1,5 часа добавляли раствор аллилбромида (4,7 мл, 54 ммоля). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Диметилформамид удаляли выпариванием в вакууме. Остаток растворяли в эфире и промывали водой и солевым раствором. После высушивания над сульфатом магния эфир выпаривали, получая бензиловый эфир 2-(R)-2-[(4-метоксибен золсульфонил) проп-2- ениламино] -3-метилмасляной кислоты, прозрачное чистое масло (18,1 г, 87%) было выделено с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием 10% этилацетатом в гексане и затем 20% этилацетатом в гексане.
К 1 М раствору комплекса боран/дисульфид в метиленхлориде (1,45 мл, 2,9 моля) добавляли раствор бензилового эфира 2-(R)-2-[(4-метоксибензолсульфонил) проп-2- ениламино] -3-метилмасляной кислоты (3,6 г, 8,6 ммоля) в метиленхлориде (8 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, причем в течение этого времени дополнительно добавляли 1 М раствор комплекса боран/дисульфид в метиленхлориде (2,0 мл, 4,0 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем по каплям добавляли к механически перемешиваемому раствору трехокиси хрома (5,1 г, 51,6 моля) в уксусной кислоте (31 мл) и воде (3,5 мл) при поддержании внутренней температуры от -5oC до 10oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь разводили водой и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали солевым раствором, сушили (сульфатом магния) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя последовательно хлороформом и 2% метанолом в хлороформе с получением бензилового эфира 2-(R)-2-[2-карбоксиэтил(4-метоксибензолсульфонил)амино]-3- метилмасляной кислоты в виде масла (2,42 грамма, 63%).
К раствору бензилового эфира 2-(R)-2-[2-карбоксиэтил(4- метоксибензолсульфонил)амино]-3-метилмасляной кислоты (710 мл, 1,58 ммоля) в метиленхлориде (15 мл) последовательно добавляли триэтиламин (0,47 мл, 3,35 ммоля) морфолин (0,15 мл, 1,72 ммоля) и (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (769 мг, 1,74 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разводили метиленхлоридом. Раствор промывали 0,5 N раствором хлористоводородной кислоты и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Твердый остаток подвергали хроматографированию на силикагеле, используя 20% гексан в этилацетате с получением бензилового эфира 2-(R)-2-[(4-метоксибензолсульфонил) (3- морфолин-4-ил-3-оксопропил) амино] -3-метилмасляной кислоты в виде прозрачного масла, 725 мг (88%).
К раствору бензилового эфира 2-(R)-2-[(4-метоксибензолсульфонил) -(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил) амино] -3- метилмасляной кислоты (725 мг, 1,40 ммоля) в этаноле (35 мл) добавляли 10% палладия на активированном угле (50 мг). Смесь взбалтывали при 3 атмосферах водорода в шейкере Парра в течение 3 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через найлон (размер пор 0,45 мкм) и растворитель выпаривали, получая 2-(R)-(2)-[(4- метоксибензолсульфонил)-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил) амино]-3- метилмасляную кислоту в виде белого твердого вещества, 540 мг (90%).
К раствору 2-(R)-2-[(4-метоксибензолсульфонил)-(3-морфолин- 4-ил-3-оксопропил) амино]-3-метилмасляной кислоты (540 мг, 1,26 ммоля) и 1-гидроксибензтриазолгидрата (205 мг, 1,33 ммоля) в сухом диметилформамиде (12 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимидгидрохлорид (289 мг, 1,51 ммоля). После перемешивания в течение 30 минут добавляли гидроксиламина гидрохлорид (350 мг, 5,04 ммоля) и триэтиламин (1,0 мл, 7,17 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разводили этилацетатом. Раствор последовательно промывали водой, 0,5 N раствором хлористоводородной кислоты и солевым раствором. Раствор затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая белое пенообразное вещество. Вещество растворяли в толуоле, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с эфиром с получением 2-(R)-N-гидрокси-2-[(4- метоксибензолсульфонил)-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил) амино]-3- метилбутирамида в виде твердого вещества, 200 мг (36%);
1H-ЯМР (CDCl3) δ 9,35 (шир. с, 1H), 7,73 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,95 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,83-3,73 м,1H),
3,70-3,52 (м, 7H), 3,46-3,43 (м, 2H), 3,41-3,29 (м,1H), 2,92-2,69 (м, 2H), 2,30-2,17 (м, 1H), 0,84 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,41 (д, J=6,5 Гц, 3H); МС (пучок частиц); м/з 444 (М+ Н), 428, 383, 329; HR Масс-спектр вычислено для C19H30N3O7S (М+Н): 444.1804, найдено: 464.1818.
Соединения, названные в заголовках примеров 3-6 были получены методом, аналогичным описанному в примере 2, с использованием бензилового эфира 2-(R)-2-[2- карбоксиэтил(4-метокси-бензолсульфонил)амино] -3-метилмасляной кислоты в качестве исходного материала, который реагировал с указанным амином.
Пример 3
2-(R)-2-[(2-Бензилкарбамоилэтил) (4- метоксибензолсульфонил)амино]-N-гидрокси-3-метилбутирамид
Реакция с бензиламином: 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,72 (с,1H) 8,89 (с,1H), 8,39 (м, 1H), 7,74 (д, J=9,Q Гц, 2H), 7,32-7,21 (м, 5H), 7,05 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,21 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,02 - 3,87 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,63 (д, J = 10,8 Гц, 1H), 3,29-3,17 (м, 1H), 2,71-2,57 (м, 1H), 2,52-2,40 (м, 1H), 2,06-1,94 (м, 1H), 0,77 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 0,74 (д, J=6,5 Гц, 3H), МС (LSIMS): м/з 464 (М+Н); HR Macc-спектр рассчитано для С22H30N3O6S (М+Н): 464,1855. Найдено: 464,1832.
Пример 4
2-(R)-N-гидрокси-2-((4-метоксибензолсульфонил) (2-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]этил)амино)-3-метилбутирамид
Реакция с 3-пиридилметиламином: 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,72 (c,1H), 8,89 (с, 1H), 8,49-8,42 (м, 3H), 7,73(д, J=8,9 Гц, 2H), 7,63-7,60 (м, 1H), 7,32 (дд, J =4,8; 7,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,9 Гц, 2H), 4,23 (д, J =5,8 Гц, 2H), 4,00-3,88 (и. , 1H), 3,81 (с, 3H), 3,62 (д, J =10,8 Гц, 1H), 3,27-3,17 (м, 1H), 2,69- 2,58 (м, 1H), 2,52-2,41 (м, 1H), 2,07-1,94 (м, 1H), 0,76 (д, J = 6,5 Гц, 3H), 0,72 (д, J=6,4 Гц, 3H); МС (LSIMS): м/з 465 (М+Н).
Пример 5
2-(R)-N-гидрокси-2-([4-метоксибензолсульфонил] [2-(метилпиридин-3-илметилкарбамоил)этил]амино)-3- метилбутирамид
Реакция с 3-(N-метиламинометил) пиридином 1H ЯМР (ДМСО- d6): δ 10,75 (шир. с. , 1H), 8,92 (с,1H), 8,52-8,29 (м,2H), 7,75 (д, J =8,8 Гц, 1,4 Н), 7,67 (д, J =8,8 Гц, 0,6Н), 7,62-7,58 (м, 1H), 7,42-7,32 (м, 1H), 7,06 (д, J = 8,8 Гц, 1,4 Н), 7,01 (д, J =8,8 Гц, 0,6Н), 4,55-4,41 (м,2H), 3,94-3,82 (м, 1H), 3,81 (с, 2,1H), 3,80(c, 09H), 3,68-3,60 (м,1H), 3,33-3,19(м,1H), 2,90-2,50(м, 2H), 2,88(c, 2,1H, перекрытый), 2,79 (с, 0,9H), 2,05-1,80 (м, 1H), 0,79-0,69(м,6H); МС (термораспыление): м/з 479(М+Н), 364.
Пример 6
4-(3-[(1-(R)-1-Гидроксикарбамоил-2-метилпропил) (4-метоксибензолсульфонил) амино] пропионил) пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Реакция с трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилатом: 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,77 (шир, с, 1H), 8,93 (с,IH), 7,74 (д, J =8,9 Гц, 2H); 7,06 (д, J=8,9 Гц, 2H), 3,90-3,80(м, 1H), 3,82(с, 3H, перекрытый), 3,64 (д, J =10,8 Гц, 1H), 3,60-3,16(м, 9H), 2,80- 2,71 (м,1H), 2,59-2,47 (м, 1H), 2,03-1,91(м,1H), 1,39 (c, 9H), 0,77 (д, J =6,5 Гц, 3H), 0,71 (д, J =6,5, 3H); МС (термораспыление): м/з 543 (М+Н), 443, 382, 328.
Пример 7
2-(R)-N-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил) (3-оксо-3-пиперазин-1-илпропил) амино] -3-метилбутирамида гидрохлорид
Раствор 4-(3-[(1-(R)-1-гидроксикарбамоил-2-метилпропил) - (4-метоксибензолсульфонил) амино] пропионил) пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (пример 6) (430 мг, 0,79 ммоля) в метиленхлориде (11 мл) охлаждали до 0oC. Затем через раствор пропускали газообразный хлористый водород в течение примерно 0,5 минуты. Раствору давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли выпариванием и остаток отфильтровывали, промывая метиленхлоридом, получая твердый гидрохлорид 2-(R)-N-гидрокси-2- [(4-метоксибензолсульфонил) (3-оксо-3-пиперазин-1-илпропил) амино]-3-метилбутирамида, 375 мг (99%).
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,78 (шир. с, 1H), 9,16 (шир. с, 1H), 7,74 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 7,07 (д, J =8,9 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,62 (шир. с, 4H), 3,38-3,18 (м, 1H), 3,16-3,07 (шир. с, 2H), 3,07-2,98 (шир. с, 2H), 2,83-2,73 (м, 1H), 2,65- 2,53 (м, 1H), 2,06-1,90 (м, 1H), 0,76 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,72 (д, J =6,5 Гц, 3H). Широкий пик воды между δ 4,0 и 3,5 делает неясными некоторые сигналы данного соединения; МС (термораспыление): м/з 443 (М+Н), 382, 328.
Пример 8
2-(R)-2-[(Бензилкарбамоилметил) (4- метоксибензолсульфонил)амино]-N-гидрокси-3-метилбутирамид
К раствору бензилового эфира 2-(R)-2-[карбоксиметил(4- метоксибензолсульфонил) амино]-3-метилмасляной кислоты (пример 1) (905 мг, 2,08 ммоля) в метиленхлориде (18 мл) добавляли последовательно триэтиламин (0,72 мл, 5,14 ммоля), бензиламин (0,25 мл, 2,29 ммоля) и (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино) фосфония гексафторфосфат (1,01 грамм, 2,28 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разводили этилацетатом. Раствор промывали 0,5 N раствором хлористоводородной кислоты и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя метиленхлорид/этилацетат/гексан в соотношении 2:5:16 с получением бензилового эфира 2-(R)-2-[(бензилкарбамоилметил) (4-метоксибензолсульфонил) амино]-3-метилмасляной кислоты в виде прозрачного масла, 933 мл (86%).
К раствору бензилового эфира 2-(R)-2- [(бензилкарбамоилметил) (4-метоксибензолсульфонил) амино]-3- метилмасляной кислоты (933 мг, 1,17 ммоля) в этаноле (50 мл) добавляли 10% палладия на активированном угле (85 мг). Смесь перемешивали при 3 атмосферах водорода в шейкере Парра в течение 4 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через найлон (размер пор 0,45 мкм) и растворитель выпаривали, получая 2-(R)-2- [(бензилкарбамоилметил) (4-метоксибензолсульфонил) амино]-3- метилмасляную) кислоту в виде белой пены, 755 мг (98%).
К раствору 2-(R)-2-[(бензилкарбамоилметил)(4-метоксибензолсульфонил) -амино-3-метилмасляной кислоты (655 мг, 1,51 ммоля) и 1-гидроксибензтриазолгидрата (224 мг, 1,46 ммоля) в сухом диметилформамиде (15 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)- 3-этилкарбодиимида (316 мг, 1,65 ммоля). После перемешивания в течение 30 минут добавляли гидрохлорид гидроксиламина (416 мг, 6,0 ммоля) и затем N-метилморфолин (0,99 мл, 9,0 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разводили этилацетатом. Раствор промывали последовательно водой, 0,5 N раствором хлористоводородной кислоты и солевым раствором. Раствор затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая белое пенообразное вещество, которое подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом с получением 2-(R)-2-[(бензилкарбамоилметил) - (4-метоксибензолсульфонил)-амино] -N-гидрокси-3-метилбутирамида в виде белой пены, 570 мг (84%); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,75 (шир. с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,47 м, 1H), 7,85 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 7,83-7,19 (м, 5H), 7,04 (д, J= 8,9 Гц, 2H), 4,37 (д, J = 11,4 Гц, 1H), 4,28 (д, J =5,9 Гц, 2H), 3,89(д, J =11,4 Гц, 1H), 3,82(с, 3H), 3,45(д, J = 10,3 Гц, 1H), 1,90-1,79 (м, 1H), 0,73 (д, J =6,3 Гц, 6H); МС (LSIMS): м/з 450 (М+Н).
Пример 9
2-(R)-2-[(Бензилметилкарбамоилметил) (4- метоксибензолсульфонил) амино] -N-гидрокси-3-метилбутирамил
К раствору бензилового эфира 2-(К)-2-[карбоксиметил(4- метоксибензолсульфонил) амино]-3-метилмасляной кислоты (пример 1) (1,05 г, 2,41 ммоля) в метиленхлориде (20 мл) добавляли последовательно триэтиламин (0,84 мл, 6 ммолей), N-бензилметиламин (0,34 мл, 2,63 ммоля) и (бензотриазол-1-илокси)трис- (диметиламино)фосфония гексафторфосфат (1,17 г, 2,69 моля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разводили этилацетатом. Раствор промывали 0,5 N раствором хлористоводородной кислоты и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, используя 35% этилацетат в гексане (плюс небольшое количество метиленхлорида, чтобы загрузить образец в колонку), с получением бензилового эфира 2-(R)-2- [бензилметилкарбамоилметил) (4-метоксибензолсульфонил)амино] -3- метилмасляной кислоты в виде прозрачного масла, 1,14 г (88%).
К раствору бензилового эфира 2-(R)-2-[(бензилметилкарбамоилметил) (4-метоксибензолсульфонил) амино]-3-метилмасляной кислоты (1,14 г, 2,12 ммоля) в этаноле (100 мл) добавляли 10% палладия на активированном угле (400 мг). Смесь взбалтывали при 3 атмосферах водорода в шейкере Парра в течение 3 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через найлон (размер пор 0,45 мкм) и растворитель выпаривали, получая 2-(R)-2-[(бензилметилкарбамоилметил) (4- метоксибензолсульфонил) аминов-3-метилмасляную кислоту в виде белой пены, 902 мг (95%).
К раствору 2-(R)-2- [(бензилметилкарбамоилметил) (4-метоксибензолсульфонил) амино]-3- метилмасляной кислоты (902 мг, 2,01 ммоля) в метиленхлориде (20 мл) добавляли последовательно триэтиламин (0,90 мл, 6,42 ммоля), гидрохлорид о-аллилгидроксиламина (242 мг, 2,21 ммоля) и гексафторфосфат(бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (978 мг, 2,21 ммоля).
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разводили этилацетатом. Раствор промывали 0,5 N раствором хлористоводородной кислоты и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя 40% гексан в этилацетате с получением 2-(R)-N-аллилокси-2-[(бензилметилкарбамоилметил) (4-метоксибензолсульфонил) амино] - 3 -метилбутирамида в виде масла, 1,008 грамма (100%).
К раствору 2-(R)-N- аллилокси-2-[(бензилметилкарбамоилметил) (4-метоксибензолсульфонил) амино] -3-метилбутирамида (500 мг, 0,99 ммоля) в метиленхлориде (40 мл) добавляли бис-(трифенилфосфин) палладия (П) хлорид (280 мг, 0,4 ммоля) и затем, по каплям, гидрид трибутилолова (0,43 мл, 2,2 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разводили метиленхлоридом, промывали 1 N раствором хлористоводородной кислоты, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли, в этилацетате и фильтровали для удаления твердых веществ. После концентрирования фильтрат хроматографировали на силикагеле, элюируя хлороформом и затем 2% метанолом в хлороформе с получением 2-(R)-2-[(бензилметилкарбамоилметил) (4-метоксибензолсульфонил) амино] -N-гидрокси-3-метилбутирамида в виде белого твердого вещества (340 мг, 74%). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,66 (шир.с, 1H), 8,87 (шир. с, 0,6Н), 8,84 (с, 0,4Н), 7,91 (д, J = 8,9 Гц, 1,2Н), 7,78 (д, J= 8,9 Гц, 0,8Н), 7,43-7,21 (м, 5H), 7,05 (д, J =8,9 Гц, 1,2 Н), 7,00 (д, J=8,9 Гц, 0,8Н), 4,72 (д, J =17,7 Гц, 0,4Н), 4,70 (д, J =17,7 Гц, 0,6Н), 4,59-4,42 (м,1H), 4,25 (д, J =17,8 Гц, 0,6Н), 4,07 (д, J =17,7 Гц, 0,4Н), 3,82 (с,3H), 3,46-3,40 (м, 1H), 2,91 (с, 1,8Н), 2,83 (с, 1,2Н), 1,92-1,70 (м,1H), 0,75-0,69 (м, 6H); МС (термораспыление) м/з 464 (М+Н), 307, 239.
Соединения из заголовка примеров 10-11 получали методом, аналогичным описанному в примере 9, используя бензиловый эфир 2- (R)-2-[карбоксиметил (4-метоксибензолсульфонил) амино] -3-метилмасляной кислоты (пример 1) в качестве исходного материала, который реагировал с указанным амином.
Пример 10
2-(R)-N-Гидрокси-2-([4-метоксибензолсульфонил] - [(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил) метил] амино) -3-метилбутирамид
Реакция с 4-(2-аминоэтил)морфолином: 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,74 (шир.с, 1H), 8,90 (шир.с, 1H), 7,84 (шир.с, 1H, перекрытый), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,06 (д, J =8,8 Гц, 2H), 4,33 (д, J=17,5 Гц, 1H), 3,83 (с,3H), 3,78 (д, J = 17,5 Гц, 1H), 3,57-3,54 (м, 4H), 3,49(д, J =10,2 Гц, 1H), 3,28-3,06 (м, 2H), 2,34-2,30 (м, 6H), 1,93-1,77 (м, 1H), 0,77-0,74 (м, 6H).
Пример 11
2-(R)-N-Гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил) (2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил) амино]-3-метилбутирамид
Реакция с пирролидином: 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,90 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 7,04 (д, J =8,9 Гц, 2H), 4,50 (д, J =17,6 Гц, 1H), 4,15 (д, J =17,6 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,56-3,39(м,5H), 2,07-1,82 (м,5H), 0,83 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,73 (д, J= 6,6 Гц, 3H) МС (термораспыление): м/з 414 (M+1); HRMC вычислено для C18H28N3O6S (М+Н): 414,1699. Найдено 414,1703.
Пример 12
2-[Диметилкарбамоилметил (4-метоксибензолсульфонил) амино] -N- гидрокси-3-метилбутирамид
Раствор бензилового эфира 2- (R) -2- [карбоксиметил (4- метоксибензолсульфонил) амино] -3-метилмасляной кислоты (пример 1) (1,89 г, 4,34 ммоля) в тионилхлориде (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения избыток тионилхлорида выпаривали. Остаток растворяли в метиленхлориде (50 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. Через раствор медленно пропускали газ диметиламина в течение 1 часа. После выпаривания растворителя остаток растворяли в этилацетате, промывали 1 N раствором хлористоводородной кислоты, водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая бензиловый эфир диметилкарбамоилметил-(4- метоксибензолсульфонил)амино-3-метилмасляной кислоты в виде масла, 1,77 г (88%).
К раствору бензилового эфира диметилкарбамоилметил (4-метоксибензолсульфонил) амино-3-метилмасляной кислоты (1,77 г, 3,83 ммоля) в этаноле (100 мл) добавляли 10% палладия на активированном угле (644 мг). Смесь взбалтывали при 3 атмосферах водорода в шейкере Парра в течение 1,5 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через найлон (размер пор 0,45 мкм) и растворитель выпаривали, получая диметилкарбамоилметил (4- метоксибензолсульфониламино-3-метилмасляную кислоту в виде белой пены, 1,42 г (100%).
K раствору диметилкарбамоилметил(4-метоксибензолсульфонил)амино- 3-метилмасляной кислоты (1,42 г, 3,81 ммоля) и 1- гидроксибензтриазолгидрата (687 мг, 4,48 ммоля) в сухом диметилформамиде (7 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимида гидрохлорид (974 мг, 5,08 ммоля). После перемешивания в течение 30 минут добавляли гидроксиламина гидрохлорид (1,17 г, 16,8 ммоля) и затем N-метилморфолин (2,8 мл, 25,5 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и полученный раствор промывали последовательно водой, 0,5 N раствором хлористоводородной кислоты и солевым раствором. Раствор затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая масло, которое хроматографировали на силикагеле, элюируя последовательно этилацетатом, 5% метанолом в хлороформе и 10% метанолом в хлороформе с получением 2-[диметилкарбамоилметил(4-метоксибензолсульфонил)амино] -N-гидрокси-3- метилбутирамида в виде белого твердого вещества. 390 мг (26%). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,70 (шир.с,1H), 8,89 (с, 1H), 7,80 (д, J =8,9 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,9 Гц, 2H), 4,62 (д, J =17,7 Гц, 1H), 4,14 (д, J = 17,7 Гц, 1H), 3,84 (с,3H), 3,40 (д, J =10,4 Гц, 1H), 2,97 (с,3H), 2,82 (с, 3H), 1,88-1,72 (м, 1H), 0,72 (д, J = 6,5 Гц, 6H); МС (термораспыление): м/з (М+Г); HRMC вычислено для C16H26N3O6S (М+Н): 388, 1542. Найдено: 388, 1592.
Пример 13
2-R)-2-N-Гидрокси-2- ((4- метоксибензолсульфонил) ([пиридин-3-илметил) -карбамоил] метил) амино) -3-метилбутирамид
2-(R)-N-Гидокси-2-((4-метоксибензолсульфонил) ([пиридин- З-илметил) -карбамоил] метил) амино) -3-метилбутирамид получали по методике, подобной методике примера 12, исходя из бензилового эфира 2-(R)-2-[карбоксиметил (4-метоксибензолсульфонил)-амино] -3- метилмасляной кислоты (пример 1), которая реагирует с 3-пиридилметиламином через промежуточный хлорангидрид кислоты. 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,55-8,53 (м, 1H), 8,43-8,40 (м, 1H), 7,90-7,82 (м, 1H, перекрытый), 7,86 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 7,40 (дд, J = 4,8, 7,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 4,50 (д, J=17,5 Гц, 1H), 4,39 (д, J =17,5 Гц, 1H), 4,32 (д, J =17,7 Гц, 1H), 4,02 (д, J =17,7 Гц, 1H), 3,87 (с,1H), 3,60 (д, J =10,3 Гц, 1H), 2,08-1,93 (м, 1H), 0,85 (д, J =6,5 Гц, 3H), 0,70 (д, J =6,5 Гц, 2H); МС (термораспыление): м/з 451 (М+Н), 336, 320.
Пример 14
N-Гидрокси-[(4-метоксибензолсульфонил) (2- морфолин-4-ил-2-оксоэтил) амино] ацетамид
К раствору моногидрата динатриевой соли иминоуксусной кислоты (5,0 грамм, 25,6 ммоля) в диоксане (50 мл) и воде (50 мл) добавляли триэтиламин (5,3 мл, 38 ммолей) с последующим добавлением 4-метоксибензолсульфонилхлорида (5,8 г, 28,0 ммоля). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и разводили метиленхлоридом. Раствор промывали 1N раствором хлористоводородной кислоты, водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая [карбоксиметил (4-метоксибензолсульфонил)амино] уксусную кислоту в виде белого твердого вещества, 3,83 г (49%).
[Карбоксиметил (4-метоксибензолсульфонил) аминоуксусную кислоту (0,5 г, 1,65 ммоля) растворяли в уксусном ангидриде (15 мл) при легком нагревании. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Уксусный ангидрид удаляли выпариванием в вакууме, остаток растворяли в метиленхлориде и добавляли морфолин (0,16 мл, 1,82 ммоля).
Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацета-е, промывали I N раствором хлористоводородной кислоты, водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением [(4- метоксибензолсульфонил) (2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)амино] уксусной кислоты в виде масла, 0,33 грамма (54%).
К раствору [(4- метоксибензолсульфонил) (2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-амино] уксусной кислоты (0,33 г, 0,89 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) последовательно добавляли триэтиламин (0,43 мл, 3,1 ммоля) гидрохлорид о-бензилгидроксиламина (0,15 г, 0,94 ммоля) и гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис-(диметиламино)фосфония (0,43 г, 0,97 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли этилацетатом. Раствор последовательно промывали 0,5 N раствором хлористоводородной кислоты, водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат с получением N-бензилокси-[(4- метоксибензолсульфонил) (2-морфолин-4-ил-2- оксоэтил)амино]ацетамида в виде белого твердого вещества, 0,33 г (78%).
К раствору N-бензилокси-[(4-метоксибензолсульфонил) (2- морфолин-4-ил-2-оксоэтил)амино]ацетамида (0,33 г, 0,69 ммоля) в метаноле (35 мл) добавляли 5% палладия на активированном угле (85 мг). Смесь взбалтывали при 2 атмосферах водорода в шейкере Парра в течение 1,5 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через найлон (размер пор 0,45 мкм) и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 5% метанолом в метиленхлориде с получением N-метокси[(4-метоксибензолсульфонил) (2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил) амино] ацетамида в виде белого твердого вещества, 65 мг (24%); 1H ЯМР CD3OD): δ 7,82 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 7,08 (д, J =9,0 Гц, 2H), 4,24 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,84 (с, 2H), 3,68-3,64 (м,4H), 3,58-3,50 (м,4H); МС (термораспыление): м/з 388 (М+1), 387 (М); HRMC вычислено для C16H22N3O7S (М+Н): 388,1178. Найдено: 338,1180.
Вещества, названные в заголовках примеров 15-16, были получены методом, аналогичным методу, описанному в примере 14 при использовании [карбоксиметил(4-метоксибензолсульфонил)-амино] уксусной кислоты в качестве исходного вещества, которая после обработки уксусным ангидридом реагировала с указанным амином.
Пример 15
N-Гидрокси [(4-метоксибензолсульфонил) (2-оксо-2- пирролидин-1-илэтил)амино]ацетамид
Реакция с пирролидином: 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,26 (шир. с, 1H), 8,89 (с, 1H), 7,81 (д, J =8,9 Гц, 2H), 7,10 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 4,09 (с,2H), 3,85 (с,3H), 3,74 (с,2H), 3,45-3,25 (м,4H), 1,93-1,72 (м, 4H); МС (термораспыление): м/з 372 (M+1): Анализ, рассчитанный для С15H21N3O6S: С, 48,51; H, 5,70; N 11,31. Обнаруженное: С, 48,51; H 5,82; N 11,24.
Пример 16
2 [Диметилкарбамоилметил (4-метоксибензолсульфонил) амино]-N- гидроксиацетамид
Реакция с диметиламином: т.пл.: 170oC (разл.): 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,69 (шир. с, 1H), 8,88 (с, 1H), 7,91 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 7,06 (д, J= 8,9 Гц, 2H), 4,19 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,73 (с, 2H), 2,94 (с, 3H), 2,84 (с, 3H); МС (термораспыление): м/з 346 (М+1); Анализ, рассчитанный для C13H19N3O6S С, 45,21; H 5,55; N, 12,17. Обнаруженное: С, 44,93; H, 5,61; N 12,03.
Пример 17
2-(R)-2-[(2-Карбамоилэтил) (4-метоксибензолсульфонил)-амино] -N-гидрокси-3-метилбутирамид
К раствору бензилового эфира 2-(R)-2-[(2-карбоксиэтил (4- метоксибензолсульфонил)амино] -3-метилмасляной кислоты (пример 2) (900 мг, 2,0 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли тионилхлорид (0,16 мл, 2,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. После растворения остатка в метиленхлориде (10 мл), через раствор пропускали газообразный аммиак в течение 0,5 минуты. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Тонкослойная хроматография остатка на силикагеле с элюированием 2% метанолом в хлороформе давала бензиловый эфир 2-(R)- 2- [(2-карбамоилэтил) (4-метоксибензолсульфонил) амино] -N-гидрокси- З-метилмасляной кислоты в виде прозрачного масла (275 мг, 31%).
К раствору бензилового эфира 2-(R)-2-[(2-карбамоилэтил)-(4- метоксибензолсульфонил) амино] -N-гидрокси-3-метилмасляной кислоты (275 мг, 0,61 ммоля) в этаноле (15 мл) добавляли 10% палладия на активированном угле (30 мг). Смесь взбалтывали при 3 атмосферах водорода в шейкере Парра в течение 5 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через диатомову зумлю и растворитель выпаривали, получая 2-(R)-2-[(2-карбамоилэтил)-(4-метоксибензолсульфонил) амино] -N-гидрокси-3-метилмасляную кислоту в виде белой пены, 211 мг (96%).
К раствору 2-(R)-2-[(2-карбамоилэтил) (4- метоксибензол-сульфонил) амино]-N-гидрокси-3-метилмасляной кислоты (205 мг, 0,57 ммоля) и 1-гидроксибензотриазолгидрата (85 мг, 0,55 ммоля) в сухом диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(3- диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (120 мг, 0,63 ммоля). После перемешивания в течение 30 минут добавляли гидроксиламина гидрохлорид (158 мг, 2,3 ммоля) и затем N-метилморфолин (0,37 мл, 3,4 ммоля). Смесь перемешивали в течение ночи и затем разводили этилацетатом. Раствор промывали водой и солевым раствором. Затем раствор сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая масло, которое хроматографировали на силикагеле, элюируя 2% метанолом в хлороформе с получением 2-(R)-2-[(2-карбамоилэтил) (4-метоксибензолсульфонил) амино]-N-гидрокси-3-метилбутирамида в виде белого твердого вещества, 45 мг (21%); 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,74 (шир. с, 1H), 8,91 (шир.с, 1H), 7,74 (д, J =8,8 Гц, 2H), 7,33 (шир.с, 1H), 7,07 (д, J =8,8 Гц, 2H), 6,79 (шир.с, 1H), 3,93-3,82 (м 1H, перекрытый), 3,83 (с, 3H), 3,64 (д, J =10,7 Гц, 1H), 3,25- 3,12 (М, 1H), 2,62-2,48 (м. 1H), 2,42-2,30 (М. , 1H), 2,06-1,94 (м, 1H), 0,79 (д, J =6,6 Гц, 3H), 0,76 (д, J =6,6 Гц, 3H); МС (термораспыление): м/з 374 (М+Н).
Пример 18
2-(R)-2-[(2-трет-бутоксикарбонилэтил) (4- метоксибензолсульфонил) амино] -N-гидрокси-3-метилбутирамид
Раствор N, N-диметилформамид-ди-трет-бутилацеталя (1,9 мл, 7,9 ммоля) в толуоле (15 мл) по каплям добавляли к раствору бензилового эфира 2-(R)-2-[(2-карбоксиэтил(4-метоксибензолсульфонил) амино] -3-метилмасляной кислоты (пример 2) (900 мг, 2,0 ммоля) в толуоле при 80oC. После нагревания в течение 2 часов при 80oC смесь охлаждали и концентрировали, получая янтарное масло, которое хроматографировали на силикагеле, элюируя хлороформом с получением бензилового эфира 2-(R)-2-[(2-трет-бутоксикарбонилэтил) (4-метоксибензолсульфонил) амино] -3-метилмасляной кислоты в виде масла, 3,75 мг (37%).
К раствору бензилового эфира 2-(R)-2-[(2-трет-бутоксикарбонилэтил) (4-метоксибензолсульфонил) амино]-3-метилмасляной кислоты (370 мг, 0,73 ммоля) в этаноле (20 мл) добавляли 10% палладия на активированном угле (40 мг). Смесь взбалтывали при 3 атмосферах водорода в шейкере Парра в течение 5 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через диатомову землю и растворитель выпаривали, получая 2-(R)-2-[(2-трет-бутоксикарбонилэтил) (4- метоксибензолсульфонил) амино] -3-метилмасляную) кислоту в виде белой пены, 30 мг (100%).
К раствору 2-(R)-2-[(2-трет-бутоксикарбонилэтил) (4-метоксибензолсульфонил)амино] -3- метилмасляной кислоты (303 мг, 0,73 ммоля) и 1- гидроксибензтриазолгидрата (108 мг, 0,70 ммоля) в сухом диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3- диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (153 мг, 0,80 ммоля). После перемешивания в течение 45 минут добавляли гидрохлорид гидроксиламина (203 мг, 2,9 ммоля) и затем N-метилморфолин (0,48 мл, 4,4 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 2% метанолом в хлороформе и снова 10% этилацетатом в гексане с получением 2-(R)- 2-[(2-трет-бутоксикарбонилэтил) (4-метоксибензолсульфонил)-амино]-N-гидрокси-3-метилбутирамида в виде белой пены, 135 мг, (43%); 1 ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,77 (шир.с, 1H), 7,74 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 7,08 (д, J =8,9 Гц, 2H), 3,93-3,82 (м, 1H, перекрытый), 3,83 (с, 3H), 3,64 (д, J =10,8 Гц, 1H), 3,26-3,14 (м, 1H), 2,70-2,60 (м, 1H), 2,50-2,38 (м, 1H), 2,04- 1,91 (м, 1H), 1,38 (с, 9H), 0,78 (д, J =6,5 Гц, 3H), 0,72 (д, J =6,5 Гц, 3H); МС (термораспыление): м/з 431 (М+Н), 375, 314.
Пример 19
2-(R)-2-[(2-Карбоксиэтил) (4-метоксибензолсульфонил)амино] -N-гидрокси- З-метилбутирамид
К раствору 2-(R)-2-[(2-тpeт-бутoкcикapбoнилэтил)(4-метoксибензолсульфонил) -амино]-N-гидрокси-3-метилбутирамида (пример 18) (100 мг, 0,23 ммоля) в метиленхлориде (1 мл) при 0oC
добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. После выпаривания трифторуксусной кислоты и метиленхлорида остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 5% метанолом в хлороформе. Концентрирование соответствующих фракций давало 2-(R)-2-[2-карбоксиэтил (4-метоксибензолсульфонил)-амино]- N-гидрокси-3-метилбутирамид в виде белого твердого вещества, 35 мг (41%). 1H ЯМР (ДМСО-d6AMCO-d6): δ 10,79 (шир.с, 1H), 8,97 (шир.с, 1H), 7,76 (д, J =8,9 Гц, 2H), 7,09 (д, J =8,9 Гц, 2H), 3,95-3,82 (м, 1H, перекрытый), 3,84 (с, 3H), 3,66 (д, J =10,8 Гц, 1H), 3,30-3,20 (м,1H), 2,73-2,62 (м,1H), 2,50- 2,40 (м, 1H), 2,07-1,94 (м, 1H), 0,80 (д, J = 6,5 Гц, 3H), 0,74 (д, J = 6,5 Гц, 3H); МС (термораспыление): м/з 375 (М+Н), 314.

Claims (18)

1. Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты общей формулы I
Figure 00000007

или их фармацевтически приемлемые соли,
где n равно от 1 до 6;
X означает гидрокси, (C1 - C6)алкокси или NR1R2, где R1 и R2 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из (C1 - C6)алкила, пиперидинила, (C1 - C6)алкилпиперидила, (C6 - C10)арила, (C5 - C7)гетероарила, содержащего в качестве гетероатома азот, (C6 - C10)арил(C1 - C6)алкила, (C5 - C7)гетероарил(C1 - C6)алкила, содержащего в качестве гетероатома азот, или R1 и R2 вместе образуют пирролидинил, морфолинил, пиперидил, (C1 - C6)алкилпиперидил, пиперазил, N-(C1 - C6)алкилпиперазил, N-(C6 - C10)арилпиперазинил;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, включающей водород, (C1 - C6)алкил, (C6 - C10)арил, (C5 - C9)гетероарил, (C6 - C10)арил(C1 - C6)алкил, (C5 - C9)гетероарил(C1 - C6)алкил, (C6 - C10)арил(C6 - C10)арил, (C3 - C6)циклоалкил и (C3 - C6)циклоалкил(C1 - C6)алкил, или R3 и R4 вместе могут образовывать (C3 - C6)циклоалкил, оксациклогексил, тиоциклогексил, инданил или кольцо тетралинила или пиперидиновое кольцо, замещенное R15, где R15 означает водород, (C1 - C6)ацил, (C1 - C6)алкил, (C6 - C10)арил(C1 - C6)алкил, (C5 - C9)гетероарил(C1 - C6)алкил или (C1 - C6)алкилсульфонил;
Ar означает (C6 - C10)арил, (C5 - C9)гетероарил, (C1 - C6)алкил(C6 - C10)арил, (C1 - C6)алкокси(C6 - C10)арил, ((C1 - C6)алкокси)2(C6 - C10)арилокси(C6 - C10)арил или (C5 - C9)гетероарилокси(C6 - C10)арил.
2. Соединение по п.1, где n равно 2.
3. Соединение по п.1, где Ar является 4-метоксифенилом или 4-феноксифенилом.
4. Соединение по пп.1, 2 или 3, где либо R3 или R4 не является водородом.
5. Соединение по п.1, где n равно 1 и либо R3 или R4 является водородом.
6. Соединение по п.4, где Х является гидрокси, Ar является 4-метоксифенилом или 4-феноксифенилом.
7. Соединение по п.4, где Х является алкокси, Ar является 4-метоксифенилом или 4-феноксифенилом.
8. Соединение по п.1, где Ar является 4-метоксифенилом или 4-феноксифенилом, а R3 или R4, взятые вместе, образуют (C3 - C4)циклоалкил, оксациклогексил, тиоциклогексил, инданил или группу формулы
Figure 00000008

где R15 является (C1 - C6)ацилом, (C1 - C6)алкилом, (C6 - C10)арил, (C1 - C6)алкилом, (C5 - C9)гетероарил(C1 - C6)алкилом или (C1 - C6)алкилсульфонилом.
9. Соединение по п.1, где n равно 2, Ar является 4-метоксифенилом или 4-феноксифенилом, R1 и R2, взятые вместе, образуют пиперазил, N-(C1 - C6)алкилпиперазил, N'-(C6 - C10)-арилпиперазил, либо R3 или R4 не является водородом, или оба R3 и R4 не являются водородом.
10. Соединение по п.1, где n равно 2, Ar является 4-метоксифенилом или 4-феноксифенилом, R1 является водородом или (C1 - C6)алкилом, R2 является 2-пиридилметилом, 3-пиридилметилом или 4-пиридилметилом, либо R3 или R4 не является водородом, или оба R3 и R4 не являются водородом.
11. Соединение по п.1, где n равно 2, Ar является 4-метоксифенилом или 4-феноксифенилом, R1 является водородом, R2 является 2-пиридилметилом, 3-пиридилметилом или 4-пиридилметилом, и либо R3 или R4 не является водородом или оба R3 и R4 не являются водородом.
12. Соединение по п.2, где Ar является 4-метоксифенилом, R1 является водородом или (C1 - C6)алкилом и R2 является R5(C2 - C6)алкилом, где R5 является пиперидиногруппой и либо R3 или R4 не являются водородом, или оба R3 и R4 не являются водородом.
13. Соединение по п.1, где n равно 1, Ar является 4-метоксифенилом или 4-феноксифенилом, R1 является водородом , R2 является R5(C2 - C6)алкилом, где R5 является пиперидиногруппой, и либо R3 и R4 не являются водородом, или оба R3 и R4 не являются водородом.
14. Соединение по п.1, где указанное соединение выбирается из 2-(R)-N-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)амино] -3-метилбутирамида; 2-(R)-2-[(2-бензилкарбамоилэтил)(4-метоксибензолсульфонил)амино] -N-гидрокси-3-метилбутирамида; 2-(R)-N-гидрокси-2-((4-метоксибензолсульфонил)(2-[(пиридин-3-илметил)-карбамоил] этил)амино)-3-метилбутирамида; 2-(R)-N-гидрокси-2-([4-метоксибензолсульфонил][2-(метилпиридин-3-илметилкарбамоил)этил] амино)-3-метилбутирамида; 4-(3-[1-(R)-1-гидроксикарбамоил-2-метилпропил)(4-метоксибензолсульфонил)амино] пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира; 2-(R)-N-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)(3-оксо-3-пиперазин-1-илпропил)амино)-3-метилбутирамида гидрохлорида; 2-(R)-2-[(бензилкарбамоилметил)(4-метоксибензолсульфонил)амино] -N-гидрокси-3-метилбутирамида; 2-(R)-N-гидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил] [(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)метил] амино)-3-метилбутирамида, 2-(R)-N-гидрокси-2-((4-метоксибензолсульфонил)([(пиридин-3-илметилкарбамоил] )метил)амино)-3-метилбутирамида, 2-(R)-3,3,3-трифтор-N-гидрокси-2-[(метоксибензолсульфонил)(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)амино]пропионамида; 2-(R)-N-гидрокси-2-((4-метоксибензолсульфонил)[2-(метилпиридин-4-илметилкарбамоил)этил] амино)-3-метилбутирамида; 4-[4-метоксибензолсульфонил)(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)амино] -1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты гидроксамида; 2-(R)-N-гидрокси-2-((4-метоксибензолсульфонил)[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил] амино)-3-метилбутирамида; 2-(R)-2-[(2-карбоксиэтил)(4-метоксибензолсульфонил)амино] -N-гидрокси-3-метилбутирамида; [(2-карбоксиэтил)(3,4-диметоксибензолсульфонил)амино] -N-гидроксиацетамида; 2-(R)-2-[(2-карбамоилэтил)(4-метоксибензолсульфонил)амино] -N-гидрокси-3-метилбутирамида; 2-(R), 3-(R)-3,N-дигидрокси-2-[(4-метоксибензолсульфонил)-(3-оксо-3-пиперидин-1-илпропил)амино] -бутирамида; 2-(R)-N-гидрокси-2-((4-метоксибензолсульфонил)[3-(метилпиридин-3-илметилкарбамоил)пропил] амино)-3-метилбутирамида; 2-(R)-N-гидрокси-2-((4-метоксибензолсульфонил)[2-(метилкарбоксиметилкарбамоил)этил] амино)-3-метилбутирамида; 2-(R)-N-гидрокси-2-((4-метоксибензолсульфонил)[(1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)метил] амино)-3-метилбутирамида; 2-(R)-2-циклогексил-N-гидрокси-2-((4-метоксибензолсульфонил)-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил] амино)-ацетамида и 2-(R)-N-гидрокси-2-[(метоксибензолсульфонил)(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)амино]-4-(морфолин-4-ил)бутирамида.
15. Фармацевтическая композиция для ингибирования матричных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухолей (ФНО), включающая активное соединение и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.
16. Способ ингибирования матричных металлпротеиназ или продуцирования фактора некроза опухолей (ФНО), включающий введение активного вещества млекопитающему, отличающийся тем, что в качестве активного вещества вводят соединение по п.1 в количестве 0,1 - 25 мг/кг.
17. Способ лечения состояния, выбираемого из группы, состоящей из артрита, рака, язв тканей, возвратного стеноза, периодонтозного заболевания, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матричных металлпротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, включающих продуцирование фактора некроза опухолей (ФНО) у млекопитающих, включая человека, отличающийся тем, что включает введение указанному млекопитающему соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве 0,1 - 25 мг/кг.
18. Способ получения производных арилсульфониламиногидроксамовой кислоты общей формулы
Figure 00000009

где R3, R4, Ar, X, n принимают значения, указанные в п.1,
отличающийся тем, что соединение формулы
Figure 00000010

где R3, R4, Ar, X, n принимают значения, указанные выше,
подвергают взаимодействию с 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимидом, 1-гидроксибензтриазолом и гидроксиламином.
RU97116727A 1995-03-08 1996-03-07 Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования матричных металлопротеиназ и способ лечения RU2145597C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40104995A 1995-03-08 1995-03-08
US08/401,049 1995-03-08
PCT/US1996/002679 WO1996027583A1 (en) 1995-03-08 1996-03-07 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97116727A RU97116727A (ru) 1999-07-20
RU2145597C1 true RU2145597C1 (ru) 2000-02-20

Family

ID=23586059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97116727A RU2145597C1 (ru) 1995-03-08 1996-03-07 Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования матричных металлопротеиназ и способ лечения

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5863949A (ru)
EP (1) EP0813520B1 (ru)
JP (1) JP3753737B2 (ru)
KR (1) KR100269046B1 (ru)
CN (2) CN1122662C (ru)
AR (1) AR003935A1 (ru)
AT (1) ATE211131T1 (ru)
AU (1) AU707510B2 (ru)
BR (1) BR9607362A (ru)
CA (1) CA2214720C (ru)
CO (1) CO4700432A1 (ru)
CZ (1) CZ291106B6 (ru)
DE (1) DE69618179T2 (ru)
DK (1) DK0813520T3 (ru)
ES (1) ES2169794T3 (ru)
FI (1) FI973613A7 (ru)
HK (1) HK1041254A1 (ru)
HU (1) HUP9800462A3 (ru)
IL (1) IL117343A (ru)
MX (1) MX9706850A (ru)
MY (1) MY113586A (ru)
NO (1) NO313752B1 (ru)
NZ (1) NZ303860A (ru)
PE (1) PE28797A1 (ru)
PL (1) PL184158B1 (ru)
PT (1) PT813520E (ru)
RU (1) RU2145597C1 (ru)
TR (1) TR199700913T1 (ru)
TW (1) TW346488B (ru)
WO (1) WO1996027583A1 (ru)
ZA (1) ZA961876B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2283125C2 (ru) * 2001-09-27 2006-09-10 Ниппон Менард Косметик Ко., Лтд. Ингибитор матриксных металлопротеиназ
RU2379284C2 (ru) * 2003-05-08 2010-01-20 Новартис Аг Новые биоизостеры актинонина

Families Citing this family (364)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
BR9611929A (pt) * 1995-12-08 1999-05-18 Agouron Pharma Inibidores de metaloproteinase composições farmacéuticas contendo os mesmos e seus usos farmacéuticos e métodos e intermediários úteis
TW453995B (en) * 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
SK21499A3 (en) * 1996-08-23 2000-05-16 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1998015525A1 (fr) * 1996-10-07 1998-04-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Acides hydroxamiques
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
IL129147A0 (en) * 1996-10-16 2000-02-17 American Cyanamid Co The preparation and use of ortho-sulfonamide aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
WO1998017645A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Pharmacia & Upjohn Company α-AMINO SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP2001509810A (ja) * 1997-01-17 2001-07-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー Ｍｍｐインヒビターとしてのビス−スルホンアミドヒドロキサム酸
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
IL131042A (en) * 1997-02-03 2004-07-25 Pfizer Prod Inc Derivatives of arylsulfonamic acid hydroxyamic acid and medicinal preparations containing them
EP0977745B1 (en) * 1997-03-04 2004-12-01 Pharmacia Corporation Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
KR20010005940A (ko) * 1997-04-01 2001-01-15 아구론 파마슈티컬스, 인크. 메탈로프로테이나제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 약제학적 용도
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE59802394D1 (de) * 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
JP3448275B2 (ja) * 1997-08-08 2003-09-22 ファイザー・プロダクツ・インク アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
ES2176913T3 (es) * 1997-08-08 2002-12-01 Pfizer Prod Inc Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos.
SI1003720T1 (en) * 1997-08-08 2004-06-30 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
PA8469601A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
DE69917124T2 (de) * 1998-04-10 2005-05-12 Pfizer Products Inc., Groton Cyclobutyl-Aryloxysulfonylamin-Hydroxamsäurederivate
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
HUP0102837A3 (en) 1998-07-16 2002-04-29 Sanofi Aventis Deutschland Phosphinous and phosphonic acid derivatives, their use medicaments containing the same and process for producing them
US6107337A (en) * 1998-08-06 2000-08-22 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6506936B1 (en) 1999-02-25 2003-01-14 Fibrogen, Inc. N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production
AUPP982399A0 (en) * 1999-04-19 1999-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (ru) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP2241328A1 (en) 2000-05-12 2010-10-20 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
CZ301712B6 (cs) 2001-01-05 2010-06-02 Pfizer Inc. Protilátka k receptoru IGF-I a farmaceutický prípravek obsahující tuto protilátku
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
MXPA04004010A (es) 2001-11-01 2004-07-23 Wyeth Corp Acidos hidroxamicos de aril sulfonamida alenicos como inhibidores de tace y metaloproteinasa de matriz.
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) * 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1466899A4 (en) * 2001-12-27 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE"
US6939860B2 (en) * 2002-01-08 2005-09-06 Matthias Rath Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds
MXPA04008403A (es) 2002-03-01 2004-11-26 Pfizer Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso.
US6716853B2 (en) 2002-03-02 2004-04-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase
ATE449605T1 (de) 2002-03-13 2009-12-15 Array Biopharma Inc N3-alkylierte benzimidazol-derivate als mek- hemmer
CN100475206C (zh) * 2002-05-29 2009-04-08 默克公司 可用于治疗炭疽和抑制致死因子的化合物
AU2003233154A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Pfizer Inc. Metabolites of prinomastat and their sythesis
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
AU2003286321A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
DE10300015A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen
PT1603570E (pt) 2003-02-26 2013-03-26 Sugen Inc Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase
RU2341263C2 (ru) * 2003-04-03 2008-12-20 Пфайзер Инк. Лекарственные формы, содержащие ag013736
US7892563B2 (en) * 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
GB0314488D0 (en) * 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
RS20060099A (en) 2003-08-13 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Modified human igf-1r antibodies
JP2007504121A (ja) * 2003-08-29 2007-03-01 ファイザー・インク 新たな抗血管形成剤として有用なナフタレン・カルボキサミド及びその誘導体
JP2007504122A (ja) * 2003-08-29 2007-03-01 ファイザー・インク 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) * 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0326546D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Amersham Plc Inhibitor imaging agents
JP4768628B2 (ja) 2003-11-19 2011-09-07 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｍｅｋの二環系阻害剤及びその使用方法
ATE473967T1 (de) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
DE102004004974A1 (de) 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
WO2005094879A2 (en) * 2004-03-23 2005-10-13 Amgen, Inc. Monoclonal antibodies specific for human ox40l (cd 134l)
BRPI0509580A (pt) * 2004-03-30 2007-11-27 Pfizer Prod Inc combinações de inibidores de transdução de sinal
CN1950354A (zh) * 2004-05-11 2007-04-18 默克公司 N－磺酰化－氨基酸衍生物的制备方法
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
KR20070036130A (ko) * 2004-07-16 2007-04-02 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 항-아이지에프-1알 항체를 사용하는 비-혈액학적악성종양에 대한 조합 치료
CA2578075A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
PT1786785E (pt) * 2004-08-26 2010-05-21 Pfizer Compostos amino-heteroarilo enantiomericamente puros como inibidores da proteína quinase
GEP20094845B (en) * 2004-08-26 2009-11-25 Pfizer Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
US20100003276A1 (en) * 2004-12-07 2010-01-07 Hermes Jeffery D Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
WO2007044084A2 (en) 2005-05-18 2007-04-19 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US7820664B2 (en) * 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
DK1926996T3 (da) 2005-09-20 2012-01-23 Osi Pharmaceuticals Llc Biologiske markører, som er prædiktive for anti-cancer-reaktion på insulinlignende vækstfaktor-1-receptorkinasehæmmere
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
AU2007237901B2 (en) * 2006-04-18 2012-07-05 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as MEK inhibitors
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
WO2008129380A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
WO2008137960A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Questor Pharmaceuticals, Inc. Nasal administration of benzodiazepines
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2924436A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
JP5421925B2 (ja) 2007-12-19 2014-02-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ５−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法
US8486963B2 (en) 2007-12-21 2013-07-16 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
BRPI0906474A2 (pt) 2008-01-04 2015-07-14 Intellikine Inc Certas entidades químicas, composições e métodos
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
WO2009158432A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
EP2334701A4 (en) 2008-10-16 2014-01-08 Univ Pittsburgh FULLY HUMAN ANTIBODIES AGAINST ANTIGENES ASSOCIATED WITH MELANOMA OF HIGH MOLECULAR WEIGHT AND USES THEREOF
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
SG2014009138A (en) 2009-02-05 2014-03-28 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
WO2010090764A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010108652A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
PE20170003A1 (es) 2009-08-17 2017-03-15 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102666512B (zh) 2009-10-13 2014-11-26 奥斯特姆医疗公司 对疾病治疗有用的mek抑制剂
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PL2496567T3 (pl) 2009-11-05 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Nowe benzopiranowe modulatory kinazy
TW201129384A (en) 2010-02-10 2011-09-01 Immunogen Inc CD20 antibodies and uses thereof
EP3597651A1 (en) 2010-02-12 2020-01-22 Pfizer Inc Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4- [(methylamino)methyl]phenyl}-1 ,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3- cd]indol-6-one
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011254242B2 (en) 2010-05-17 2015-10-29 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
AU2011268356B2 (en) 2010-06-16 2013-09-19 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
AU2011326427B2 (en) 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
MX2013008833A (es) 2011-02-02 2013-12-06 Amgen Inc Metodos y composiciones relacionadas con la inhibicion de receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (igf-1r).
EP3666289A1 (en) 2011-02-15 2020-06-17 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
CA3019531A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Pfizer Inc. Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
AP4075A (en) 2011-05-04 2017-03-23 Rhizen Pharmaceuticals S A Novel compounds as modulators of protein kinases
EP2720699B1 (en) 2011-06-14 2018-05-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013012918A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
US9783613B2 (en) 2011-10-04 2017-10-10 Igem Therapeutics Limited IgE anti-HMW-MAA antibody
BR112014011115A2 (pt) 2011-11-08 2017-06-13 Pfizer métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
JP6192708B2 (ja) 2012-03-30 2017-09-06 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー Ｃ−ｍｅｔプロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SI2859017T1 (sl) 2012-06-08 2019-05-31 Sutro Biopharma, Inc. Protitelesa, ki vsebujejo specifične nenaravne aminokislinske ostanke, postopki njihove priprave in postopki njihove uporabe
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US9682934B2 (en) 2012-08-31 2017-06-20 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
EP2914296B2 (en) 2012-11-01 2021-09-29 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9999680B2 (en) 2013-02-28 2018-06-19 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents
MX394360B (es) 2013-03-14 2025-03-24 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso.
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
AU2014239542A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
RU2019134551A (ru) 2013-05-30 2019-11-22 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
PT3052096T (pt) 2013-10-03 2018-04-04 Kura Oncology Inc Inibidores de erk e métodos de utilização
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3964507A1 (en) 2013-10-04 2022-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015054572A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
HRP20192056T1 (hr) 2014-04-30 2020-02-21 Pfizer Inc. Derivati diheterocikla vezani na cikloalkil
ME03334B (me) 2014-06-19 2019-10-20 Ariad Pharma Inc Heteroarilna jedinjenja za inhibiciju kinaza
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3177320B1 (en) 2014-07-31 2021-01-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CA2981530A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
CA2982928A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
EP3288957A4 (en) 2015-05-01 2019-01-23 Cocrystal Pharma, Inc. NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER
DK3298021T3 (da) 2015-05-18 2019-08-05 Tolero Pharmaceuticals Inc Alvocidib-prodrugs, der har øget biotilgængelighed
HK1246593A1 (zh) 2015-06-04 2018-09-14 Kura Oncology, Inc. 用於抑制menin蛋白與mll蛋白的相互作用的方法及組合物
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
HK1261923A1 (zh) 2015-09-14 2020-01-10 Twelve Therapeutics, Inc. 异喹啉酮衍生物的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
MX2018006781A (es) 2015-12-03 2018-11-09 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibidores de mat2a para el tratamiento del cancer que no expresen mtap.
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017132615A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
CN109152784B (zh) 2016-03-16 2021-12-28 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
MX387806B (es) 2016-03-16 2025-03-19 Kura Oncology Inc Inhibidores biciclicos con puente sustituidos de menina-mll y metodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
EP3454945B1 (en) 2016-05-12 2022-01-19 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
EP4001269A1 (en) 2016-12-22 2022-05-25 Amgen Inc. Benzoisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
CA3051512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zlip Holding Limited Cd47 antigen binding unit and uses thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
JP7628392B2 (ja) 2017-03-24 2025-02-10 クラ オンコロジー，インク． 血液悪性腫瘍およびユーイング肉腫を処置するための方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
CN116003405A (zh) 2017-09-08 2023-04-25 美国安进公司 Kras g12c的抑制剂及其使用方法
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
US12071477B2 (en) 2017-09-18 2024-08-27 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugated with hemiasterlins
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2021502388A (ja) 2017-11-10 2021-01-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
CA3084809A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
SG11202009443RA (en) 2018-04-05 2020-10-29 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Axl kinase inhibitors and use of the same
US11090304B2 (en) 2018-05-04 2021-08-17 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019262599B2 (en) 2018-05-04 2023-10-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US10988485B2 (en) 2018-05-10 2021-04-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3813784B1 (en) 2018-06-07 2024-01-10 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and prc1 inhibitors for use in methods of treatment therewith
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
AU2019310590A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
JP2021532157A (ja) 2018-08-01 2021-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー がんを処置するための複素環式スピロ化合物およびその使用方法
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
JP7628305B2 (ja) 2018-10-24 2025-02-10 アラクセス ファーマ エルエルシー 腫瘍転移を阻害するためのｇ１２ｃ変異体ｋｒａｓタンパク質の阻害剤としての２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（１ｈ－インダゾール－４－イル）－ベンゾニトリル誘導体および関連化合物
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
CN113227092A (zh) 2018-11-29 2021-08-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
CA3123871A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220073504A1 (en) 2018-12-20 2022-03-10 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
EP3898592B1 (en) 2018-12-20 2024-10-09 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
AU2020232242A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
JP7547360B2 (ja) 2019-03-22 2024-09-09 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
MX2021014126A (es) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas en estado solido.
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2021026100A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
JP7340100B2 (ja) 2019-10-28 2023-09-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
CR20220241A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN114901366A (zh) 2019-11-04 2022-08-12 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
CN114728960B (zh) 2019-11-14 2025-05-27 美国安进公司 Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
AU2021293228A1 (en) 2020-06-18 2023-02-09 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors
AU2021304826A1 (en) 2020-07-10 2023-02-02 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 inhibitors and methods of use thereof
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
US11690915B2 (en) 2020-09-15 2023-07-04 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
CA3217920A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Andreas BUCKL Ras inhibitors for the treatment of cancer
CN118234731A (zh) 2021-05-05 2024-06-21 锐新医药公司 Ras抑制剂
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
KR20250022133A (ko) 2022-06-10 2025-02-14 레볼루션 메디슨즈, 인크. 거대고리 ras 억제제
EP4547284A1 (en) 2022-06-30 2025-05-07 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
AR129187A1 (es) 2022-07-08 2024-07-24 Nested Therapeutics Inc Inhibidores de proteína quinasas activadas por mitógeno (mek)
IL320217A (en) 2022-10-14 2025-06-01 Black Diamond Therapeutics Inc Methods for treating cancer using isoquinoline or 6-azaquinoline derivatives
TW202504611A (zh) 2023-03-30 2025-02-01 美商銳新醫藥公司 用於誘導ｒａｓ ｇｔｐ水解之組合物及其用途
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024226579A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2024249954A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Capstan Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations and compositions
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
TW202515582A (zh) 2023-08-24 2025-04-16 日商大塚製藥股份有限公司 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250122306A1 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
WO2025085748A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4373106A (en) * 1980-02-08 1983-02-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives and process of producing them
EP0606046A1 (en) * 1993-01-06 1994-07-13 Ciba-Geigy Ag Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JPH10507158A (ja) * 1994-06-22 1998-07-14 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤
CN1198096A (zh) * 1995-08-08 1998-11-04 菲布洛根有限公司 用于治疗与胶原蛋白过量产生有关的疾病的c－蛋白酶抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4373106A (en) * 1980-02-08 1983-02-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives and process of producing them
EP0606046A1 (en) * 1993-01-06 1994-07-13 Ciba-Geigy Ag Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Вильнюс, 1994, ч.2, с.383. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2283125C2 (ru) * 2001-09-27 2006-09-10 Ниппон Менард Косметик Ко., Лтд. Ингибитор матриксных металлопротеиназ
RU2379284C2 (ru) * 2003-05-08 2010-01-20 Новартис Аг Новые биоизостеры актинонина

Also Published As

Publication number Publication date
NO974103L (no) 1997-11-05
PT813520E (pt) 2002-04-29
MY113586A (en) 2002-04-30
CN1181066A (zh) 1998-05-06
DK0813520T3 (da) 2002-04-15
KR100269046B1 (ko) 2000-10-16
DE69618179T2 (de) 2002-08-22
ES2169794T3 (es) 2002-07-16
IL117343A (en) 2002-08-14
IL117343A0 (en) 1996-07-23
CN1122662C (zh) 2003-10-01
FI973613L (fi) 1997-11-05
US5863949A (en) 1999-01-26
JPH11501910A (ja) 1999-02-16
AR003935A1 (es) 1998-09-30
BR9607362A (pt) 1997-12-30
NO974103D0 (no) 1997-09-05
JP3753737B2 (ja) 2006-03-08
WO1996027583A1 (en) 1996-09-12
CZ291106B6 (cs) 2002-12-11
MX9706850A (es) 1997-11-29
NO313752B1 (no) 2002-11-25
ZA961876B (en) 1997-09-16
TR199700913T1 (xx) 1998-02-21
TW346488B (en) 1998-12-01
EP0813520B1 (en) 2001-12-19
CA2214720C (en) 2004-01-27
KR19980702820A (ko) 1998-08-05
CN1316419A (zh) 2001-10-10
EP0813520A1 (en) 1997-12-29
PE28797A1 (es) 1997-09-01
HK1041254A1 (zh) 2002-07-05
CA2214720A1 (en) 1996-09-12
PL184158B1 (pl) 2002-09-30
AU5029396A (en) 1996-09-23
NZ303860A (en) 1998-08-26
FI973613A7 (fi) 1997-11-05
DE69618179D1 (en) 2002-01-31
HUP9800462A2 (hu) 1998-07-28
HUP9800462A3 (en) 1998-12-28
AU707510B2 (en) 1999-07-15
ATE211131T1 (de) 2002-01-15
FI973613A0 (fi) 1997-09-05
CO4700432A1 (es) 1998-12-29
PL322131A1 (en) 1998-01-05
CZ278297A3 (cs) 1998-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2145597C1 (ru) Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования матричных металлопротеиназ и способ лечения
KR100219976B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
US6153609A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU730248B2 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US20040127494A1 (en) Alpha-(N-sulfonamido)acetamide derivatives as beta-amyloid inhibitors
JP2000510162A (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
HRP980062A2 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives
US5994351A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU776171B2 (en) Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6509337B1 (en) Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
KR100194258B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ58999A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050308