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TW202045499A - 用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發疾病之醯胺衍生物 - Google Patents

用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發疾病之醯胺衍生物 Download PDF

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TW202045499A
TW202045499A TW109105730A TW109105730A TW202045499A TW 202045499 A TW202045499 A TW 202045499A TW 109105730 A TW109105730 A TW 109105730A TW 109105730 A TW109105730 A TW 109105730A TW 202045499 A TW202045499 A TW 202045499A
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史蒂芬 萊斯特
巴特 凱斯迪黎恩
珊德琳 古羅斯
堤姆 喬柯斯
詹 柏克
吉爾溫 哈契
艾德嘉 杰寇比
卡蘿莉娜 馬汀奈茲萊曼卡
摩根 藍康帝
阿布迪拉 泰里
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愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司
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Abstract

本申請關於醯胺衍生物，用於其製備之方法，藥物組成物及其用途， 更具體的是其在治療慢性B型肝炎病毒(HBV)感染中之用途。

Description

用於治療HBV感染或HBV誘發疾病之醯胺衍生物
本申請關於醯胺衍生物，用於其製備之方法，藥物組成物及其用途，更具體的是其在治療慢性B型肝炎病毒(HBV)感染或HBV誘發之疾病中之用途。
慢性B型肝炎病毒(HBV)感染係重大的全球健康問題，影響超過5%的世界人口(全球超過3.5億人，美國有125萬人)。
儘管有預防性HBV疫苗可供使用，但慢性HBV感染的負擔仍然是重大的未得到滿足的全球醫學問題，原因係發展中國家大多數地區的治療選擇並不理想，而且新感染率持續不變。
目前的治療不能治癒，並僅限於兩類藥劑(干擾素α和核苷類似物/病毒聚合酶抑制劑)；抗藥性、療效低和耐受性問題限制了其影響。HBV的治癒率低至少部分歸因於用單一抗病毒劑難以完全抑制病毒產生的事實。然而，持續抑制HBV DNA減緩了肝臟疾病的進展並有助於預防肝細胞癌。目前HBV感染患者的治療目標係將血清HBV DNA降至低水平或不可檢測水平，並最終減少或預防肝硬化和肝細胞癌之發展。
HBV衣殼蛋白在病毒的生命週期中起著重要的作用。HBV衣殼/核心蛋白形成亞穩病毒顆粒或蛋白質殼，其在細胞間傳代期間保護病毒基因組，並還在病毒複製過程中發揮核心作用，包括基因組衣殼化、基因組複製和病毒體形態發生和外出。
衣殼結構還對環境提示作出反應，以便在病毒進入後允許不包被。
一致地，已經發現衣殼組裝和拆卸的適當時機、適當的衣殼穩定性和核心蛋白的功能對於病毒感染性係至關重要的。
WO 2015011281(Janssen R&D Ireland(愛爾蘭楊森研發公司))揭露了經乙醛醯胺取代的吡咯醯胺衍生物，WO 2017156255(Emory University (埃默里大學))揭露了醯胺衍生物，以及WO 2018039531(Gilead Sciences,Inc.(吉利德科學公司))揭露了經取代的吡咯
Figure 109105730-A0202-12-0002-158
衍生物作為抗HBV活性化合物。
本領域需要可增加對病毒產生的抑制並可治療、改善或預防HBV感染之治療劑。將此類治療劑作為單一療法或與其他HBV治療或輔助治療組合投與至HBV感染患者將導致顯著降低的病毒載量、改善的預後、減少之疾病進展和增強的血清轉化率。
具體地，希望發現能夠調節衣殼組裝的化合物。
本發明關於能夠調節衣殼組裝的化合物。本發明之化合物可以提供相對於先前技術的化合物的特性的有利平衡。具體地，它們可以顯示不同的 譜、顯示改善的溶解度和/或與劑量成比例的暴露。因此，本文提供了式(I)之化合物
Figure 109105730-A0202-12-0003-2
包括其立體異構物或互變異構形式，其中：
Figure 109105730-A0202-12-0003-3
表示視需要含有一個或多個雜原子的6員芳基，該雜原子或每個雜原子係氮；
R1、R2和R3各自獨立地選自由H、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、CN、C1-4烷基和C3-6環烷基組成之群組；
R4選自由H和F組成之群組；
R5選自由H、C1-4烷基和C3-6環烷基組成之群組；
Q選自由以下項組成之群組：
C2-5烷基，其視需要被一個或多個各自獨立地選自由鹵代和SO2Me組成之群組的取代基取代，
C2-3烯基，其被鹵素且更具體地一個或多個氟取代，
3-6員單環飽和環，
3-9員多環飽和環，
其中該(3-6員單環或3-9員多環)飽和環：
- 視需要並且獨立地含有一個或多個雜原子，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，和/或
- 視需要並且獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個氟取代的C1-4烷基組成之群組；
R6係H；
R7選自由以下項組成之群組：
苯基，
被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
吡啶基，
被一個或多個取代基取代的吡啶基，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
嘧啶基，
被一個或多個取代基取代的嘧啶基，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
吡
Figure 109105730-A0202-12-0004-159
基，
被一個或多個取代基取代的吡
Figure 109105730-A0202-12-0004-160
基，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
嗒
Figure 109105730-A0202-12-0004-161
基，
被一個或多個取代基取代的嗒
Figure 109105730-A0202-12-0004-162
基，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
含有1個至4個雜原子的5員不飽和雜環，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，以及
含有1個至4個雜原子的、被一個或多個取代基取代的5員不飽和雜環，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組；
X係CR8；並且
R8各自獨立地選自由以下項組成之群組：H、F、Cl、Br、CN、OC1-4烷基、C3-6環烷基、C2-3烯基和視需要被一個或多個F和OCH3取代的C1-4烷基，或其藥學上可接受的鹽。
本申請提供了藥物組成物，該藥物組成物包含至少一種式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
本申請提供了藥物組成物，該藥物組成物包含至少一種揭露的化合物以及藥學上可接受的載體。在另一個方面，本文提供了治療有需要的個體的HBV感染或HBV誘發之疾病之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本申請提供了包含第一化合物和第二化合物的產品，所述第一化合物和第二化合物作為組合製劑用於在有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發之疾病的預防或治療中同時、分開或順序使用，其中所述第一化合物不同於所述第二化合物，其中所述第一化合物係式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或在前一段落中描述的藥物組成物，並且其中所述第二化合物係HBV抑制劑。
本申請提供了一種抑制或減少有需要的個體的含HBV DNA顆粒或含HBV RNA顆粒之形成或存在之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文提供的任何方法可進一步包括向該個體投與至少一種另外的治療劑，更具體地至少一種其他的HBV抑制劑。
本文提供了化合物，例如式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物可顯著用於治療或預防有需要的受試者的HBV感染或HBV相關的(或HBV誘發的)病症或疾病。
不受限於任何特定的作用機制，認為該等化合物調節或破壞HBV複製或感染性顆粒產生所必需的HBV衣殼組裝和其他HBV核心蛋白(HBc)功能和/或可以破壞HBV衣殼組裝，產生具有大大降低的感染性或複製能力的空衣殼。換言之，本文提供的化合物可以充當衣殼組裝調節劑或核心蛋白變構調節劑(CpAM)。
本文提供的化合物具有有效的抗病毒活性，並且被認為表現出有利的代謝特性、組織分佈、安全性和藥物譜，並適用於人類。揭露的化合物可以調節(例如，加速、延遲、抑制、破壞或減少)正常病毒衣殼組裝或拆卸，結合衣殼或改變細胞多蛋白和前驅體的代謝。當衣殼蛋白成熟時或在病毒感染期間可以進行調節。揭露的化合物可以用於調節HBV cccDNA的活性或特性、或HBV RNA顆粒從感染細胞內產生或釋放之方法中。
本申請之化合物可以加速HBV衣殼組裝的動力學，從而防止Pol-pgRNA複合物的衣殼化或與Pol-pgRNA複合物的衣殼化相競爭，並因此阻斷該pgRNA的逆轉錄。
可以例如藉由評價該化合物誘導或不誘導B型肝炎病毒核心蛋白(HBc)斑點的能力來評估本申請之化合物。
HBc係約21kDa的小蛋白，該蛋白形成了二十面體衣殼。已經例如在Diab等人，2018(Antiviral Research[抗病毒研究]149(2018)211-220)中描述了HBc。
衣殼組裝調節劑可以誘導形態學上完整的衣殼之形成或多形非衣殼結構之形成。藉由對HBV核心蛋白進行免疫螢光染色可以在穩定的HBV複製細胞系中觀察到多形非衣殼結構，並且該多形非衣殼結構在細胞核和細胞質中表現為「核心斑點」。
因此，術語「HBc斑點」係指誘導此類多形非衣殼結構之形成的能力。
在一方面，本申請更具體地關於化合物(如本文該)，該化合物不誘導HBc斑點。
在另一個方面，本申請更具體地關於化合物(如本文所述)，該化合物誘導HBc斑點。
誘導或不誘導HBc斑點的能力可以藉由熟悉該項技術者找到的適當的任何方法來評估，例如藉由：
- 使本申請之化合物與HBV感染的細胞(例如，來自(穩定的)HBV感染的細胞系的細胞或之前已從HBV患者收集到的HBV感染的細胞)接觸；
- 視需要固定並透化該細胞，或視需要裂解該細胞；以及
- 確定該等細胞與本申請之化合物的接觸誘導或不誘導該等細胞中的HBc斑點。
確定該等細胞與本申請之化合物的接觸誘導或不誘導HBc斑點可以例如涉及針對HBc的免疫螢光染色，更具體地，涉及使用抗HBc抗體針對HBc的免疫螢光染色。
確定本申請之化合物具有或不具有誘導HBc斑點的能力之方法的實例包含在以下實例中描述之方法和在Corcuera等人，2018中描述的免疫螢光測定(Antiviral Research[抗病毒研究](2018),doi/ 10.1016/j.antiviral.2018.07.011,「Novel non-heteroarylpyrimidine (HAP) cdpsid assembly modifiers have a different mode of action from HAPs in vitro[新型非雜芳基嘧啶(HAP)衣殼組裝改性劑在體外的作用方式與HAP不同]」；參見Corcuera等人，2018的§2.8)。Corcuera等人，2018的圖5說明了當測試化合物誘導HBc斑點(參見圖5中經HAP處理的細胞)和當測試化合物不誘導HBc斑點(參見圖5中那些用CAM(而非HAP)處理的細胞)時的HBV核心形態。
互補地，可以藉由使用重組HBV核心二聚體(即不使用HBV感染的細胞，而使用重組HBV核心二聚體)並使用分析型尺寸排阻層析法和電子顯微鏡分析實施無細胞測定，來確認化合物是否誘導多形非衣殼結構之形成：參見例如Corcuera等人，2018的§2.4-2.5和圖2-3；參見例如Berke等人，2017的材料和方法以及圖2(Antimicrobial Agents and Chemotherapy[抗菌劑與化療]2017年8月，第61卷第8期e00560-17「Capsid Assembly Modulators have a dual mechanism of action in primary human hepatocytes infected with Hepatitis B virus[衣殼組裝調節劑在感染B型肝炎病毒的原代人肝細胞中具有雙重作用機制]」)；參見例如Huber等人，2018的實驗部分和圖4(ACS Infect Dis[ACS傳染病]2018年12月24日.doi：10.1021/acsinfecdis.8b00235；「Novel Hepatitis B Virus Capsid-Targeting Antiviral that Aggregates Core Particles and Inhibits Nuclear Entry of Viral Cores[新型靶向B型肝炎病毒衣殼的抗病毒物質，其聚集核心顆粒並抑制病毒核心的核進入]」)。
在一個實施方式中，本文所述之化合物適用於單一療法，並針對自然或天然HBV株和對當前已知藥物具有抗性的HBV株係有效的。在另一個實施方式中，本文所述之化合物適用於組合療法。
以下列出了用於描述本申請主題的各個術語之定義。該等定義適用於如它們在整個說明書和申請專利範圍中使用的術語，除非在特定情況下另行限制，單獨地或作為更大基團的一部分。
除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語通常具有與熟悉該項技術者通常所理解的相同含義。通常，本文使用的命名法和細胞培養、分子遺傳學、有機化學和肽化學中的實驗室程序係本領域眾所周知且常用的那些。
如本文所用，冠詞「一個/種(a和an)」係指一個/種或多於一個/種(即，至少一個/種)該冠詞的語法賓語。舉例來說，「一個元素」意指一個元素或多於一個元素。此外，術語「包括(including)」以及其他形式如「包括(include)」、「包括(includes)」和「包括(included)」的使用不是限制性的。
如本文所用，術語「約」將是熟悉該項技術者所理解的，並將在一定程度上根據其使用的上下文而變化。如本文所用，當涉及如量、持續時間等的可測量值時，術語「約」意在涵蓋相對於指定值的±20%或±10%(包括±5%、±1%和±0.1%)的變化，因為此類變化適於執行揭露之方法。
如本文所用，術語「衣殼組裝調節劑」係指破壞或加速或抑制或阻礙或延遲或減少或修飾正常衣殼組裝(例如，在成熟期間)或正常衣殼拆卸(例如，在感染期間)或擾動衣殼穩定性從而誘導異常的衣殼形態和功能的化 合物。在一個實施方式中，衣殼組裝調節劑加速衣殼組裝或拆卸，從而誘導異常的衣殼形態。在另一個實施方式中，衣殼組裝調節劑與主要的衣殼組裝蛋白(CA)相互作用(例如在活性位點與其結合，在變構位點與其結合，修改或阻礙折疊等)，從而破壞衣殼組裝或拆卸。在又另一個實施方式中，衣殼組裝調節劑引起CA的結構或功能(例如，CA組裝、拆卸、與底物結合、折疊成合適構象等的能力)的擾動，這減弱了病毒感染性或對病毒係致命的。
如本文所用，術語「治療(treatment或treating)」被定義為向患者應用或投與治療劑，即揭露的化合物(單獨地或與另一種藥劑組合)，或向來自患者的分離的組織或細胞系應用或投與治療劑(例如，用於診斷或離體應用)，該患者患有HBV感染、HBV感染的症狀或患上HBV感染的可能性，目的是治癒、痊癒、減輕、緩解、改變、補救、改善、改進或影響HBV感染、HBV感染的症狀或患上HBV感染的可能性。基於從藥物基因組學領域獲得的知識，此類治療可以具體定制或修改。
如本文所用，術語「預防(prevent或prevention)」意指沒有障礙或疾病發展(如果沒有發生障礙或疾病)、或沒有進一步的障礙或疾病發展(如果已經患上了該障礙或疾病)。還考慮到了預防與障礙或疾病相關的一些或全部症狀的能力。
如本文所用，術語「患者」、「個體」或「受試者」係指人或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括例如家畜以及寵物，如綿羊、牛、豬、犬科動物、貓科動物和鼠科哺乳動物。較佳的是，患者、受試者或個體係人。
如本文所用，術語「有效量」、「藥學有效量」和「治療有效量」係指無毒但足夠提供期望的生物學結果的藥劑量。該結果可以是疾病徵象、症狀或原因的減少或減輕，或任何其他期望的生物學系統變化。熟悉該項技術者使用常規實驗可以確定任何個體情況下的適當治療量。
如本文所用，術語「藥學上可接受的」係指不消除化合物的生物學活性或特性且相對無毒的材料(如載體或稀釋劑)，即該材料可以向個體投與而不會引起不希望的生物學效應或以有害的方式與包含該材料的組成物的任何組分相互作用。
如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」係指揭露的化合物的衍生物，其中藉由將現存的酸或鹼部分轉化為其鹽形式而對母體化合物進行修飾。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於鹼性殘基如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的鹼金屬鹽或有機鹽；等。本申請之藥學上可接受的鹽包括例如從無毒的無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽。本申請之藥學上可接受的鹽可以藉由常規化學方法從含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。通常，此類鹽可以藉由使該等化合物的游離酸或鹼形式與化學計算量的適當的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或者在兩者的混合物中反應來製備；通常，非水性介質像醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈係較佳的。合適的鹽的清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]，第17版，Mack Publishing Company(馬克出版公司)，伊斯頓，賓夕法尼亞州，1985，第1418頁和Journal of Pharmaceutical Science[藥物科學雜誌]，66，第1期，第1-19頁(1977)中，將其各自藉由引用以其全部內容併入本文。
如本文所用，術語「組成物」或「藥物組成物」係指本申請之至少一種化合物與藥學上可接受的載體的混合物。藥物組成物有助於將化合物向患者或受試者投與。本領域存在多種投與化合物的技術，包括但不限於靜脈內、口服、氣霧劑、腸胃外、眼部、肺部和局部投與。
如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」意指藥學上可接受的材料、組成物或載體，如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或囊封材料，該等材料涉及將本申請之化合物在患 者體內載運或輸送或載運或輸送到患者體內，使得它可以發揮其預期功能。典型地，此類構建體從身體的一個器官或部分載運或輸送到身體的另一個器官或部分。每種載體在與配製物的其他成分(包括本申請之化合物)相容且對患者無害的意義上必須是「可接受的」。可充當藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；表面活性劑；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及藥物配製物中使用的其他無毒相容物質。
如本文所用，「藥學上可接受的載體」還包括與本申請之化合物的活性相容並對於患者來說在生理上係可接受的任何和所有的塗層劑、抗細菌劑和抗真菌劑以及吸收延遲劑等。補充活性化合物也可以摻入組成物中。可以包括在本申請之藥物組成物中的其他另外成分在本領域係已知的，並例如描述於Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學](Genaro編輯，Mack Publishing Co.(馬克出版公司)，1985，伊斯頓，賓夕法尼亞州)，將其藉由引用併入本文。
如本文所用，除非另有說明，術語「烷基」本身或作為另一個取代基的一部分意指具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴(即，C1-C3烷基或C1-3烷基意指具有一至三個碳原子的烷基，C1-C4烷基或C1-4烷基意指具有一至四個碳的烷基)，並且包括直鏈和支鏈。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基。烷基的實施方式通常包括但不限於C1-C10烷基，如C1-C6烷基，如C1-C4烷基。
如本文所用，除非另有說明，術語「烯基」本身或作為另一個取代基的一部分意指包含至少一個碳碳雙鍵、具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴(即，C2-C3烯基或C2-3烯基意指具有二至三個碳原子的烯基，C2-C4烯基或C2-4烯基意指具有二至四個碳原子的烯基)。C4-C8烯基或C4-8烯基意指具有四至八個碳原子的烯基。
如本文所用，除非另有說明，術語「鹵代」或「鹵素」單獨或作為另一個取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，較佳的是氟、氯或溴，更較佳的是氟或氯。
如本文所用，術語「飽和環」係指視需要含有一個或多個雜原子的飽和環，該雜原子獨立地選自N、O和S。
在不存在此類雜原子的情況下，該飽和環係環烷基。術語「環烷基」係指單環非芳族飽和基團，其中形成環的每個原子(即骨架原子)係碳原子。C3-6環烷基包括具有3至6個環原子的基團。此類3員至6員飽和環包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
在飽和環含有一個或多個雜原子之情況下，該等雜原子獨立地選自N、O和S。技術人員應當理解，該一個或多個獨立地選自N、O和S的雜原子將不會被例如選擇以提供化學上不存在的結構。通常，應當理解，這係指技術人員不認為係異常的化學。例如，技術人員將意識到，通常在單個6員飽和環中，可以存在至多三個氮、氧或硫原子。技術人員也將意識到，通常在單個五員或六員飽和環中，可以存在兩個雜原子的若干組合，如氮/氮、氮/氧、硫/氮、氧/氧和硫/硫。通常，不存在選自由O-O、S-N、S-S和O-S組成之群組的相鄰鍵。
飽和環的實例包括但不限於包含一個、兩個或三個雜原子，甚至更具體地一個或兩個，並且最具體地一個雜原子的雜環基基團。所述環雜原子各自選自O、S和N。在一個實施方式中，每個雜環基基團在其環系統中具有從3 至6個原子，條件係所述基團的環不含兩個相鄰的O或S原子。除非另有說明，雜環基基團可以在提供穩定結構的任何雜原子或碳原子處附接至分子的其餘部分。
3員雜環基基團的實例包括但不限於氮雜環丙烷。4員雜環基基團的實例包括但不限於氮雜環丁烷和β內醯胺。5員雜環基基團的實例包括但不限於吡咯啶、
Figure 109105730-A0202-12-0014-163
唑啶和四氫噻唑二酮。6員雜環烷基基團的實例包括但不限於哌啶、
Figure 109105730-A0202-12-0014-164
啉和哌
Figure 109105730-A0202-12-0014-165
。
雜環基基團的其他非限制性實例包括單環基團，如氮雜環丙烷、環氧乙烷、環硫乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、吡咯啉、吡唑啶、咪唑啉、二氧戊環、環丁碸、四氫呋喃、噻吩烷、哌啶、哌
Figure 109105730-A0202-12-0014-166
、
Figure 109105730-A0202-12-0014-167
啉、硫代
Figure 109105730-A0202-12-0014-168
啉。
如本文所用，術語「5員不飽和雜環」係指含有1個至4個雜原子的不飽和環，即在環狀結構中含有至少一個雙鍵，該雜原子獨立地選自N、O和S。因此，此類5員不飽和雜環係指不飽和的且可以具有非芳族或芳族特徵的雜環，較佳的是具有芳族特徵的5員不飽和雜環(也稱為雜芳基)。5員不飽和雜環的實例包括但不限於咪唑、四唑和三唑。
如本文所用，術語「芳族」係指具有一個或多個多不飽和環並具有芳族特徵的碳環或雜環，即具有(4n+2)個非定域π(pi)電子，其中n係整數。
如本文所用，除非另有說明，單獨使用或與其他術語組合使用的術語「芳基」意指含有一個或多個環(通常為一個、兩個或三個環)的碳環芳族系統，其中此類環可以按懸垂方式附接在一起(如聯苯基)，或者可以稠合(如萘)。芳基基團的實例包括苯基、蒽基和萘基。較佳的實例係苯基(例如，C6-芳基或6員芳基)和聯苯基(例如，C12-芳基)。在一些實施方式中，芳基基 團具有六至十六個碳原子。在一些實施方式中，芳基基團具有六(也稱為6員芳基)至十二個碳原子(例如，C6-C12-芳基)。在一些實施方式中，芳基基團具有六個碳原子(例如，C6-芳基)。
如本文所用，術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有芳族特徵的雜環。藉由參考芳族特徵，技術人員意識到對環原子數的慣常限制。通常，雜芳基取代基可以由碳原子數定義，例如，C1-12雜芳基，如C3-9指示雜芳基基團中所含的碳原子數而不包括雜原子數。例如，C1-C9-雜芳基將包括另外的一至四個雜原子。多環雜芳基可以包括一個或多個部分飽和的環。雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡
Figure 109105730-A0202-12-0015-169
基、嘧啶基(包括例如，2-和4-嘧啶基)、嗒
Figure 109105730-A0202-12-0015-170
基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如，2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、
Figure 109105730-A0202-12-0015-171
唑基、吡唑基(包括例如，3-和5-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-
Figure 109105730-A0202-12-0015-172
二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-
Figure 109105730-A0202-12-0015-173
二唑基。
多環(如二環)、雜環和雜芳基的非限制性實例包括吲哚基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基(包括例如，1-和5-異喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、
Figure 109105730-A0202-12-0015-174
啉基、喹
Figure 109105730-A0202-12-0015-175
啉基(包括例如，2-和5-喹
Figure 109105730-A0202-12-0015-176
啉基)、喹唑啉基、酞
Figure 109105730-A0202-12-0015-177
基、1,8-
Figure 109105730-A0202-12-0015-178
啶基、1,4-苯并二
Figure 109105730-A0202-12-0015-179
基、香豆素、二氫香豆素、1,5-
Figure 109105730-A0202-12-0015-180
啶基、苯并呋喃基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并異
Figure 109105730-A0202-12-0015-181
唑基、苯并噻吩基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基)、苯并
Figure 109105730-A0202-12-0015-182
唑基、苯并噻唑基(包括例如，2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如，2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯聯啶基和喹
Figure 109105730-A0202-12-0015-183
基。
如本文所用，術語「取代」意指原子或原子基團替換氫作為附接至另一個基團的取代基。
如本文所用，術語「選自...」(例如，R4選自A、B和C)應理解為等同於術語「選自由以下項組成之群組：...」(例如，「R4選自由以下項組成之群組：A、B和C」)。
本申請提供了式(I)之化合物：
Figure 109105730-A0202-12-0016-4
包括其立體異構物或互變異構形式或其藥學上可接受的鹽，其中：
Figure 109105730-A0202-12-0016-5
表示視需要含有一個或多個雜原子的6員芳基，該雜原子或每個雜原子係氮；
R1、R2和R3各自獨立地選自由H、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、CN、C1-4烷基和C3-6環烷基組成之群組；
R4選自由H和F組成之群組；
R5選自由H、C1-4烷基和C3-6環烷基組成之群組；
Q選自由以下項組成之群組：
C2-5烷基，其視需要被一個或多個選自由鹵素和SO2Me組成之群組的取代基取代，
C2-3烯基，其被鹵素且更具體地一個或多個氟取代，
3-6員單環飽和環，
3-9員多環飽和環，
其中該(3-6員單環或3-9員多環)飽和環：
- 視需要(並且獨立地)含有一個或多個雜原子，該雜原子獨立地選自N、O和S，和/或
- 視需要(並且獨立地)被一個或多個取代基取代，該取代基選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個氟取代的C1-4烷基組成之群組；
R6係H；
R7選自由以下項組成之群組：
苯基，
被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
吡啶基，
被一個或多個取代基取代的吡啶基，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
嘧啶基，
被一個或多個取代基取代的嘧啶基，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
吡
Figure 109105730-A0202-12-0017-184
基，
被一個或多個取代基取代的吡
Figure 109105730-A0202-12-0017-185
基，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
嗒
Figure 109105730-A0202-12-0017-186
基，
被一個或多個取代基取代的嗒
Figure 109105730-A0202-12-0017-187
基，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
含有1個至4個雜原子的5員不飽和雜環，該雜原子獨立地選自N、O和S，以及
含有1個至4個雜原子的、被一個或多個取代基取代的5員不飽和雜環，該雜原子獨立地選自N、O和S，該取代基選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組；
X係CR8；並且
R8選自由以下項組成之群組：H、F、Cl、Br、CN、OC1-4烷基、C3-6環烷基、C2-3烯基和視需要被一個或多個F和OCH3取代的C1-4烷基。
在式(I)之化合物的實施方式中，Q係3-6員單環飽和環，其視需要含有一個或多個雜原子(該雜原子各自獨立地選自N、O和S)並且視需要被一個或多個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3、C1-4烷基和被一個或多個氟取代的C1-4烷基組成之群組。
在式(I)之化合物的實施方式中，Q係3-6員單環飽和環，更具體地3-5員單環飽和環，其視需要含有O或S雜原子並且視需要被一個或多個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由F、側氧基、OH和被一個或多個氟取代的C1-4烷基組成之群組。
在式(I)之化合物的又進一步的實施方式中，Q選自由以下項組成之群組：環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基，更具體地選自環丙基和環丁基，其各自可以視需要被一個或多個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由F、側氧基、OH和被一個或多個氟取代的C1-4烷基組成之群組。
在式(I)之化合物的實施方式中，R7係苯基，或者係5員不飽和雜環，其含有1個至4個雜原子(該雜原子各自獨立地選自N、O和S)並且視需要被一個或多個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CHF2、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組。如上文所討論，在此，雜原子的數目和組合將被理解為不包括異常的化學。具體地，該取代基可以選自鹵代、C1-4烷基和C3-6環烷基，更具體地，C1-4烷基。
在式(I)之化合物的實施方式中，R7係5員不飽和雜環，其含有1個至4個雜原子(該雜原子各自獨立地選自N、O和S)並且視需要被一個或多個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CHF2、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組。如上文所討論，在此，雜原子的數目和組合將被理解為不包括異常的化學。
在式(I)之化合物的進一步的實施方式中，R7係5員不飽和雜環，其含有1個至4個氮原子(具體地為咪唑基、三唑基或四唑基)並且視需要被一個或多個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由鹵代、C1-4烷基和C3-6環烷基組成之群組。更具體地，R7選自由咪唑基、三唑基和四唑基組成之群組，其各自可以視需要被一個或兩個取代基取代，該取代基各自獨立地選自C1-4烷基。
在式(I)之化合物的實施方式中，R1和R2中的每一個係H，R3係甲基、氯或氰基，且R4係氟。
在式(I)之化合物的實施方式中，
Figure 109105730-A0202-12-0019-6
表示攜帶處於間位和對位的取代基的苯基，由此一個取代基係氟且另一個取代基選自由氟、氯、氰基和甲基組成之群組；或者
Figure 109105730-A0202-12-0019-9
表示被CHF2取代的吡啶基。
在式(I)之化合物的實施方式中，
Figure 109105730-A0202-12-0019-8
表示攜帶處於間位和對位的取代基的苯基，由此一個取代基係氟且另一個取代基選自由氟、氯、氰基和甲基組成之群組。
在式(I)之化合物的實施方式中，具體地其中
Figure 109105730-A0202-12-0019-10
表示攜帶處於間位和對位的取代基的苯基，由此一個取代基係氟且另一個取代基選自由氟、氯、氰基和甲基組成之群組；Q係3-6員環，具體地3-5員環，更具體地環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基或環戊基，其各自視需要被一個或兩個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由F、側氧基、OH和CHF2組成之群組。
在式(I)之化合物的實施方式中，具體地其中
Figure 109105730-A0202-12-0020-13
表示攜帶處於間位和對位的取代基的苯基，由此一個取代基係氟且另一個取代基選自由氟、氯、氰基和甲基組成之群組；在Q中，該3-6員環係環丁基，具體地被一個或多個氟取代的環丁基，更具體地3,3-二氟環丁基。
在式(I)之化合物的實施方式中，具體地其中
Figure 109105730-A0202-12-0020-154
表示攜帶處於間位和對位的取代基的苯基，由此一個取代基係氟且另一個取代基選自由氟、氯、氰基和甲基組成之群組；Q係視需要被一個或多個鹵代取代基，具體是氟取代的C2-5烷基。更具體地，Q選自由以下項組成之群組：
Figure 109105730-A0202-12-0020-11
在式(I)之化合物的實施方式中，具體地其中
Figure 109105730-A0202-12-0020-15
表示攜帶處於間位和對位的取代基的苯基，由此一個取代基係氟且另一個取代基選自由氟、氯、氰基和甲基組成之群組，Q係C2-5烷基，具體地乙基或異丙基。
在式(I)之化合物的實施方式中，具體地其中
Figure 109105730-A0202-12-0020-16
表示攜帶處於間位和對位的取代基的苯基，由此一個取代基係氟且另一個取代基選自由氟、氯、氰基和甲基組成之群組，Q係：
- C2-5烷基，其視需要被一個或多個各自獨立地選自由鹵素和SO2Me組成之群組的取代基取代，或
- 3-6員單環飽和環，其中該3-6員單環飽和環：
- 視需要(並且獨立地)含有一個或多個雜原子，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，和/或
- 視需要(並且獨立地)被一個或多個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個氟取代的C1-4烷基組成之群組。
在式(I)之化合物的實施方式中，具體地其中
Figure 109105730-A0202-12-0021-17
表示攜帶處於間位和對位的取代基的苯基，由此一個取代基係氟且另一個取代基選自由氟、氯、氰基和甲基組成之群組，Q係：
- C2-5烷基，其視需要被一個或多個鹵代取代基，具體是氟取代，或
- 3-6員環，具體地3-5員環，更具體地環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基或環戊基，其各自視需要被一個或兩個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由F、側氧基、OH和CHF2組成之群組。
在式(I)之化合物的實施方式中，具體地其中
Figure 109105730-A0202-12-0021-18
表示攜帶處於間位和對位的取代基的苯基，由此一個取代基係氟且另一個取代基選自由氟、氯、氰基和甲基組成之群組，Q係：
- C2-5烷基，其視需要被一個或多個鹵代取代基，具體是氟取代，或
- 3-6員環，具體地3-5員環，更具體地環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基或環戊基，其各自視需要被一個或兩個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由F、側氧基、OH和CHF2組成之群組。
在式(I)之化合物的實施方式中，具體地其中
Figure 109105730-A0202-12-0021-19
表示攜帶處於間位和對位的取代基的苯基，由此一個取代基係氟且另一個取代基選自由氟、氯、氰基和甲基組成之群組，Q係：
- C2-5烷基，其視需要被一個或多個氟取代基取代，該氟取代基選自由以下項組成之群組：
Figure 109105730-A0202-12-0022-20
- 3,3-二氟環丁基。
明確地包括上文或下文所討論的實施方式的所有組合。
根據本申請之化合物包括但不限於具有下式的化合物：
Figure 109105730-A0202-12-0022-21
Figure 109105730-A0202-12-0023-22
更具體地，根據本申請之化合物包括但不限於具有式1或2的化合物(參見上表1)。
更具體地，根據本申請之化合物包括但不限於具有下式的化合物，該式選自式1-8和12-16(參見上表1)，更具體地式2-8和12-16。
更具體地，根據本申請之化合物包括但不限於具有下式的化合物，該式選自式1和9-11(參見上表1)。
揭露的化合物可以具有一個或多個立構中心，並且每個立構中心可以獨立地以R或S組態存在。絕對組態係根據卡恩-英戈爾德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系統指定的。無論何時在本文表明符號「RS」，它都是指該化合物係外消旋混合物，除非另外指明。無論何時在本文表明符號「*RS」，它都是指該化合物係順式或反式相對組態的兩種鏡像異構物的外消旋混合物 (如藉由實/虛楔形鍵進一步詳細說明的，其中該實/虛楔形鍵已被隨機分配以指示反式非鏡像異構物的順式)，例如I37對應於兩個反式鏡像異構物的外消旋混合物。儘管該化合物本身已被分離為單一立體異構物且為鏡像異構物/非鏡像異構物純的，但是當絕對立體化學尚未確定時，可以將在指定中心的立體化學組態指定為(*R)、(*S)、(R*)或(S*)。本文所述之化合物以光學活性或外消旋形式存在。應當理解，本文所述之化合物涵蓋具有本文所述之治療上有用的特性的外消旋、光學活性、區域異構和立體異構形式或其組合。當不能確定化合物的絕對R或S立體化學時，可以藉由如由層析柱、洗脫液等確定的具體層析條件下的層析法之後的保留時間來確定。
化合物的立體異構形式係指由相同鍵序列鍵合的相同原子組成但具有不可互換的不同三維結構的所有可能的化合物。
光學活性形式的製備以任何合適的方式實現，包括作為非限制性實例，藉由用重結晶技術拆分外消旋形式、由光學活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相的層析分離。一種或多種異構物的混合物可以被用作本文所述之揭露的化合物。本文所述之化合物可含有一個或多個手性中心。該等化合物可以藉由任何方式製備，包括立體選擇性合成、鏡像異構物選擇性合成、或者鏡像異構物或非鏡像異構物混合物的分離。化合物及其異構物的拆分可以藉由任何方式實現，包括作為非限制性實例、化學方法、酶促方法、分步結晶、蒸餾以及層析法。
揭露的化合物可以作為互變異構物存在。「互變異構物」係指質子從分子的一個原子轉移到相同分子的另一個原子。所有互變異構物都包括在本文提供的化合物的範圍內。
本文所述之化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於自然界中常見的原子質 量或質量數的原子替換。適合包含在本文所述化合物中的同位素的實例包括但不限於2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。同位素標記的化合物可用於藥物或底物組織分佈研究。用較重的同位素如氘取代可以提供較高的代謝穩定性(這可導致例如，增加的體內半衰期或降低的劑量需求)。
用發射正電子的同位素如11C、18F、15O和13N取代可用於正電子發射斷層成像(PET)研究以檢查底物受體佔用。同位素標記的化合物可以藉由任何合適之方法或藉由使用適當的同位素標記的試劑代替另外使用的未標記的試劑之方法來製備。
本文所述之化合物可以藉由其他手段標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
可以使用本文所述之技術和材料以及熟悉該項技術者已知的技術來合成本文所述之化合物和具有不同取代基的其他相關化合物。用於製備如本文所述之化合物的通用方法可以藉由使用適當的試劑和條件來修改，以便引入如本文提供的式中所示的各個部分。
由可從商業來源獲得或者使用本文所述之程序製備的化合物開始，可以使用任何合適的程序合成本文所述之化合物。
本申請之化合物可用於減少有需要的個體的與HBV感染相關的病毒載量，例如，藉由向有需要的個體投與治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於減少有需要的個體的HBV感染復發，例如，藉由向有需要的個體投與治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於抑制或減少有需要的個體的含HBV DNA顆粒或含HBV RNA顆粒之形成或存在，例如，藉由向該個體投與治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於減少有需要的個體的HBV感染的不良生理影響，例如，藉由向該個體投與治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於減少、減緩或抑制有需要的個體的HBV感染，例如，藉由向該個體投與治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於在有需要的個體中誘導來自HBV感染的肝損傷逆轉，例如，藉由向該個體投與治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於減少有需要的個體的HBV感染的長期抗病毒治療的生理影響，例如，藉由向該個體投與治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於預防性地治療有需要的個體的HBV感染，其中該個體患有潛伏性HBV感染，例如，藉由向該個體投與治療有效量之揭露的化合物。
本申請之化合物可用於增加或正常化或恢復正常健康，或引起正常健康的完全恢復，或恢復預期壽命，或解決有需要的個體的病毒感染。
當提到本發明關於根據本發明之化合物或組成物用作藥物，或或用於預防或治療哺乳動物(具體是人)的HBV感染或HBV誘發之疾病時，應當理解的是供使用的此類化合物或組成物在某些司法管轄權內應被解釋為根據本發明之化合物或組成物用於製造藥物之用途，該藥物用於例如在受試者(如哺乳動物，具體是人)中進行治療或預防。
本申請關於藥物組成物，該藥物組成物包含如本文所述之至少一種化合物或藥學上可接受的鹽，並且該藥物組成物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物，用作藥物。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物，用於預防或治療有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發之疾病。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物，用於慢性B型肝炎的預防、預防惡化、改善或治療。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物，用於HBV誘發之疾病或病症的預防、預防惡化、改善或治療。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物用於製造藥物之用途。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物用於製造如下藥物之用途，該藥物用於預防或治療有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發之疾病。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物用於製造如下藥物之用途，該藥物用於慢性B型肝炎的預防、預防惡化、改善或治療。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物用於製造如下藥物之用途，該藥物用於HBV誘發之疾病或病症的預防、預防惡化、改善或治療。
HBV誘發之疾病或病症包括進展性肝纖維化、導致肝硬化的炎症和壞死、末期肝病、以及肝細胞癌。此外，HBV係丁型肝炎病毒(HDV)的輔助病毒，並且據估計，全世界超過1500萬人可能是HBV/HDV共同感染的，與僅患有HBV的患者相比，具有增加的快速發展為肝硬化的風險和增加的肝代償失調(Hughes,S.A.等人，Lancet[柳葉刀]2011,378,73-85)。因此，HDV感染患有HBV感染的受試者。在一個具體的實施方式中，本發明之化合物可以用於治療 和/或預防HBV/HDV共感染，或與HBV/HDV共感染相關之疾病。因此，在一個具體的實施方式中，該HBV感染具體地是HBV/HDV共感染，並且該哺乳動物(具體是人)可以是HBV/HDV共感染的，或處於HBV/HDV共感染風險下的。
本申請關於這樣一種化合物或藥學上可接受的鹽或關於這樣一種藥物組成物，用於上述用途的任一者，更具體地用於以下項的一種或多種的預防、預防惡化、改善或治療：
- 預防慢性肝炎感染，更具體地慢性B型肝炎感染(即，預防(B型)肝炎感染變為慢性)；
- 改善或治療肝炎相關的或肝炎誘發的(慢性)疾病或病症，更具體地B型肝炎相關的或B型肝炎誘發的(慢性)疾病或病症；
- 預防肝炎相關的或肝炎誘發的(慢性)疾病或病症的惡化，更具體地B型肝炎相關的或B型肝炎誘發的(慢性)疾病或病症的惡化；
- 由(慢性)肝炎感染，更具體地由(慢性)B型肝炎感染誘發的肝纖維化階段或肝損害程度的改善(消退或無進展)；
- 改善(減少)(慢性)肝炎感染的纖維化進展率，更具體地在患有(慢性)肝炎感染(更具體地(慢性)B型肝炎感染)的受試者中預防肝硬化(例如，預防受試者達到纖維化的肝硬化階段)。
本申請之化合物可以以非溶劑化和溶劑化形式存在。本文使用術語「溶劑化物」來描述如下分子複合物，該分子複合物包含本申請之化合物以及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)。
術語「多晶型物」係指本申請之化合物能夠以多於一種的形式或晶體結構存在。
本申請之化合物可作為晶體或無定形產品進行投與。它們可以藉由如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法以例如固體填料、粉 末或膜形式獲得。它們可以單獨投與或與一種或多種本申請之其他化合物組合投與或與一種或多種其他藥物組合投與。通常，它們將作為與一種或多種藥學上可接受的賦形劑相結合的配製物投與。本文使用術語「賦形劑」來描述除本申請之一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇主要取決於諸如以下等要素：具體投與模式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響以及劑型的性質。
本申請還關於包含第一化合物和第二化合物的產品，所述第一化合物和第二化合物作為組合製劑用於在有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發之疾病的預防或治療中同時、分開或順序使用，其中所述第一化合物不同於所述第二化合物，其中所述第一化合物係如本文所述之化合物或藥學上可接受的鹽或本申請之藥物組成物，並且其中所述第二化合物係另一種HBV抑制劑。
例如，第二化合物係選自以下群組的另一種HBV抑制劑，該群組由以下組成：HBV複方藥物、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、toll樣(TLR)受體調節劑、干擾素α受體配位基、透明質酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HbsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、反義寡核苷酸靶向病毒mRNA、短干擾RNA(siRNA)和ddRNAi內切核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、類菌綠烯醇X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺肽促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、維甲酸誘導基因1刺激因子、NOD2刺激因子、磷脂醯肌醇3-激酶(P13K)抑制劑、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)途徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺肽α-1、布魯頓酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑以及其他HBV藥物。
出於投與目的，本申請之化合物或其任一亞組可配製成多種藥物形式。可引用通常用於全身性投與藥物的所有組成物作為適當的組成物。為製 備本申請之藥物組成物，將有效量之視需要呈加成鹽形式的具體化合物作為活性成分與藥學上可接受的載體組合成緊密混合物，該載體可採用眾多種形式，這取決於投與所希望的製劑形式。令人希望地，該等藥物組成物呈適合於例如口服、經直腸或經皮投與的單位劑型。例如，在製備呈口服劑型的組成物時，可採用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像水、二醇類、油類、醇類等；或者在粉末、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，固體載體如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等。片劑和膠囊劑由於其容易投與而代表了最有利的口服單位劑型，在該情況下顯然採用了固體藥物載體。還包括在使用之前不久可以被轉變為液體形式的固體形式製劑。在適於經皮投與的組成物中，載體視需要包含滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，視需要與小比例的具有任何性質的合適的添加劑組合，該等添加劑不會在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可以促進向皮膚投與並且/或者可以有助於製備所希望的組成物。可以按各種方式投與該等組成物，例如作為透皮貼劑、作為點塗劑(spot-on)、作為軟膏劑。還可以經由吸入或吹入法，借助於在本領域中採用的用於經由此方式投與之方法和配製物來投與本申請之化合物。因此，大體上，本申請之化合物能以溶液、懸浮液或乾燥粉末的形式而被投與至肺部。
為了易於投與和劑量的均一性，將上述藥物組成物配製成單位劑型係特別有利的。如本文所用的單位劑型係指適合作為單位劑量的物理離散單位，每個單位含有預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算會與所需藥物載體相結合而產生所需治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離多倍劑(segregated multiple)。
在感染性疾病治療領域中的普通技術人員將能夠從下文所呈現的測試結果來確定有效量。通常，預期每日有效量將為從0.01mg/kg至50mg/kg體重，更較佳的是從0.1mg/kg至10mg/kg體重。可以適當地將所需劑量在全天中以適當的時間間隔作為兩個、三個、四個或更多個分劑量投與。所述分劑量可被配製成單位劑型，例如每單位劑型含有1至1000mg，且具體來說5至200mg的活性成分。
如熟悉該項技術者所熟知的，投與的精確劑量和頻率取決於所使用的式(I)之具體化合物、正在被治療的具體病症、正在被治療的病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重和總體身體狀況以及個體可能服用的其他藥物。此外，顯而易見的是，該有效量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的應答和/或取決於給出本申請之化合物處方的醫生的評估。因此，上文所述之有效量範圍僅為指導且並不打算在任何程度上限制本申請之範圍或使用。
在化合物的製備中，可以使用若干種中間體化合物。在這方面，本揭露的一個方面關於具有下式II的化合物：
Figure 109105730-A0202-12-0031-23
其中R1、R2、R3、R4、R5和X具有上述含義。
在製備化合物時，可以使式(II)之中間體與例如式(III)之中間體反應：
Figure 109105730-A0202-12-0032-24
其中R6、R7和Q具有上述含義。
根據本揭露的中間體包括但不限於具有在下面給出的合成實例中顯示的式的中間體化合物。
術語「包含(comprising)」同義於「包括(including)」或「含有(containing)」，它係開放性的且不排除額外的、未引用的一個或多個元素、成分或方法步驟，而術語「由...組成(consisting of)」係一個封閉性術語，它排除任何額外的元素、步驟或未明確引用的成分。
術語「基本上由...組成」係一個部分開放性術語，它不排除額外的、未引用的一個或多個要素、步驟或成分，只要該等額外的要素、步驟或成分不對本申請之主題的基本特性和新穎特性產生實質性影響。
術語「包含(comprising)」(或「包含(comprise(s))」)因此包括術語「由...組成(consisting of)」(「由...組成(consist(s) of)」)、以及術語「基本上由...組成(essentially consisting of)」(「基本上由...組成(essentially consist(s) of)」)。因此，本申請中的術語「包含(comprising)」(或「包含(comprise(s))」)意指更具體地涵蓋術語「由...組成(consisting of)」(「由...組成(consist(s) of)」)和術語「基本上由...組成(essentially consisting of)」(「基本上由...組成(essentially consist(s) of)」)。
為了幫助本申請書的讀者，將說明書分隔為不同的段落或部分。該等分隔不應被視為一段或一部分的實質內容與另一段或另一部分的實質內容脫節。相反，本說明書涵蓋了可以考慮的各個部分、段落和句子的所有組合。
本文引用的所有參考文獻的每一相關揭露內容均藉由引用具體併入。以下實例係藉由說明的方式而不是藉由限制的方式提供的。
實例
現在將參考以下用於其一般製備的說明性合成方案和隨後的具體實例來描述可用於本申請方法的示例性化合物。技術人員將認識到，為了獲得本文中的各種化合物，可以適當地選擇起始材料，使得最終所需的取代基將在有或沒有合適的保護下藉由反應方案而被攜帶以產生所需產物。可替代地，可能有必要或希望使用合適的基團代替最終所需的取代基，該合適的基團可藉由反應方案被攜帶並適當地被所需的取代基代替。除非另有說明，否則變數如上文參考式(I)所定義。反應可以在溶劑的熔點和回流溫度之間進行，較佳的是在0℃和溶劑的回流溫度之間進行。可以採用常規加熱或微波加熱來加熱反應。反應也可以在高於溶劑的正常回流溫度的密封壓力容器中進行。
1.一般資訊
1.1.用於LCMS方法的通用程序
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應之方法中所指定的柱進行高效液相層析法(HPLC)測量。如果必要的話，包括其他檢測器(參見下文之方法表格)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。利用適當的軟體進行數據獲取。
藉由實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]- (去質子的分子)。在化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物的類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。獲得的所有結果具有通常與所使用之方法相關的實驗不確定性。
下文中，「BPR」意指背壓調節器，「SQD」意指單四極檢測器，「MSD」質量選擇性檢測器，「RT」室溫，「BEH」橋連乙基矽氧烷/二氧化矽雜合物，「DAD」二極體陣列檢測器，「HSS」高強度二氧化矽，「Q-Tof」四極飛行時間質譜儀，「CLND」化學發光氮檢測器，「ELSD」蒸發光掃描檢測器。
LCMS/SFC方法
(流速以mL/min表示；柱溫(T)以℃表示；執行時間以分鐘表示)。
Figure 109105730-A0202-12-0034-25
Figure 109105730-A0202-12-0035-26
Figure 109105730-A0202-12-0035-27
Figure 109105730-A0202-12-0036-28
1.2.NMR分析
將1H NMR譜記錄在1)Bruker DPX 400MHz光譜儀上、或2)Bruker Avance 400MHz光譜儀上、或c)Bruker Avance III 400MHz光譜儀上、或d)Bruker Avance 600MHz光譜儀上。
除非另有說明，否則在環境溫度下記錄NMR譜。數據包告如下：在規模、積分、多重性(s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、quin=五重峰、sext=六重峰、sept=七重峰、m=多重峰、b=寬峰或它們的組合)方面，化學位移相對於TMS(δ=0ppm)以百萬分率(ppm)為單位，耦合常數J以赫茲(Hz)為單位。
2.縮寫
Figure 109105730-A0202-12-0037-29
Figure 109105730-A0202-12-0038-30
3.程序
中間體的合成
中間體I4c的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0038-32
將乙基3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(5g，29.21mmol)溶於THF(在分子篩上乾燥)(80mL)中。將該混合物在冰浴中冷卻並添加3-氯-4-氟苯胺(4.7g，32.1mmol)。經10分鐘時間逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1M於甲苯中，58.4mL，58.4mmol)。除去冰浴，並且將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用飽和氯化銨(150mL)淬滅並且使用EtOAc(3 X 150mL) 萃取所得混合物。將合併的萃取物用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生呈米色固體的N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(7.3g，產率83%)，將其照原樣用於下一個步驟中。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0039-33
將N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺溶於DCM(在分子篩上)(37mL)中並在溫和氮流下在水/冰浴上冷卻。逐滴添加草醯氯乙酯(2.07mL，18.5mmol)在DCM(在分子篩上)(18.7mL)中之溶液並將混合物攪拌10min。經10分鐘分部分地添加三氯化鋁(2.95g，22.2mmol)，並將混合物在0℃下攪拌90分鐘。將所得混合物傾倒入100mL冰水中用EtOAc(2x)萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌並蒸發至乾燥，得到中間體I4b。將殘餘物吸收於20mL EtOH中，並添加NaOH(1M在H2O中)(11.87mL，11.9mmol)，並將混合物在室溫下攪拌40min。將混合物在冰上冷卻，添加40ml水然後添加濃HCl直至完全沈澱(pH=1)。
將沈澱物過濾出，用水洗滌並在真空中乾燥過夜，產生呈固體的2-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸中間體I4c(2.5g，產率85%)，將其照原樣使用。
除非另有說明，否則按照針對中間體I4a-c報導的程序合成以下中間體。
Figure 109105730-A0202-12-0040-34
Figure 109105730-A0202-12-0040-35
Figure 109105730-A0202-12-0041-36
*步驟1：使用MeTHF和LiHMDS(1.0M在THF中)
**步驟1：使用另一種方法：在室溫下向5-胺基-2-氟苯腈(997mg，7.32mmol)在甲苯(5.2mL)中之溶液中逐滴添加三甲基鋁溶液(2M在甲苯中)(3.66mL，7.32mmol)，並將反應混合物攪拌5分鐘。添加甲基3-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(826mg，4.88mmol)在甲苯(19mL)中之溶液，並 將反應混合物在80℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加Na2SO4十水合物(500mg)並將反應混合物攪拌30分鐘。然後將反應混合物經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽柱層析法(環己烷/EtOAc從85/15至75/25)純化，以得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺中間體12a(1.11g，83%產率)。
中間體I16c的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0042-37
向3頸圓底燒瓶中填裝中間體I11a(700mg，2.17mmol)、環丙基硼酸(279mg，3.26mmol)、三環己基膦(182.81mg，0.65mmol)、乙酸鈀(73.18mg，0.326mmol)和磷酸三鉀(1.62g，7.61mmol)。將燒瓶在真空下抽空並用N2回填。添加甲苯(43mL)和水(1.5mL)，並在5min內進行溫和N2流(鼓泡)。攪拌反應，然後攪拌混合物懸浮液並在100℃下加熱。24h後，TLC和LCMS顯示存在所需產物以及一些SM。將反應在100℃下放置過夜(總共48h)。
將反應混合物用水淬滅，然後用EtOAc(3x)萃取。將有機相合併，經MgSO4乾燥並濃縮。然後將殘餘物藉由二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc 70/30)純化，以得到呈白色固體的所需產物N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-環丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(208mg，34%產率)。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0043-38
將N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-環丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺溶於DCM(4mL)中並在溫和氮流下在水/冰浴上冷卻。逐滴添加草醯氯乙酯(0.18mL，1.59mmol)在DCM(2mL)中之溶液並將混合物攪拌10min。經10分鐘分部分地添加氯化鋁(254mg，1.91mmol)，並將混合物在0℃下攪拌2h。4h後，LCMS顯示出所需產物之形成，但仍剩餘一些起始材料。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。
將反應混合物傾倒入100mL冰水中，用EtOAc(2 x 150mL)萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌並蒸發至乾燥。將殘餘物吸收於4ml EtOH中，並添加NaOH(1M在H2O中，3.8mL，3.81mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1h。添加冰，然後是水(14mL)，然後是濃HCl直至完全沈澱(pH=1)。將沈澱物過濾出，用水(20mL)和二乙醚(2mL)洗滌，並在真空烘箱中乾燥過夜，產生呈淺米色固體的中間體I16c(154mg，產率：68%)。
中間體I17c的合成
Figure 109105730-A0202-12-0043-39
將中間體I10c(1g，2.89mmol)溶於CH3CN(20mL)和DMF(10mL)中。在0℃下添加NBS(772mg，4.34mmol)。室溫下一夜後，剩餘一些起始材料。
在0℃下，添加額外的NBS(50mg)，然後將反應混合物在室溫下再攪拌過夜。將混合物用Na2S2O3飽和水溶液和NaHCO3飽和水溶液處理， 並用乙酸乙酯萃取。將所希望的級分分離，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由二氧化矽柱層析法(DCM/2% HCOOH在MeOH中100/0至90/10)純化，以得到中間體I17c(2g，混合物66/23，所希望的產物/起始材料)。
中間體I18b的合成
Figure 109105730-A0202-12-0044-40
向中間體I6c(1.10g，3.05mmol)在CH3CN(60mL)和DMF(18mL)的混合物中之溶液中添加NBS(1.08g，6.09mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。在減壓下蒸發乙腈並添加水(20mL)和EtOAc(20mL)。將各層分離並且將水層用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗品藉由二氧化矽柱層析法(環己烷/EtOAc 100/0至56/44)純化，以得到呈白色固體的中間體I18b(805mg，60%產率)。
中間體I19c的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0044-41
將氰化銅(94.3mg，1.05mmol)添加至中間體I18b(309mg，0.702mmol)在DMF(15mL)中之溶液中。將反應混合物在160℃下在微波條件下加熱30分鐘，然後冷卻至RT並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於EtOAc(40mL)和水(40mL)中，然後添加33%的氨水(約10滴)。將各層分離並且將水層用EtOAc(20mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。 將粗混合物藉由二氧化矽柱層析法(環己烷/EtOAc：90/10至60/40)純化，以得到呈米色固體的乙基2-(2-氰基-5-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(121mg，37%產率)。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0045-42
向乙基2-(2-氰基-5-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(110mg，0.285mmol)在水(0.8mL)和甲醇(0.8mL)的混合物中之溶液中添加NaOH(0.85mL，1M在水中，0.85mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2h。除去甲醇，並將殘餘物在水(15mL)中稀釋。將水層用EtOAc(15mL)洗滌。然後將水層用1M HCl水溶液酸化直至pH為約1，並用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以得到呈白色固體的中間體I19c(51mg，43%產率)。
中間體I20c的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0045-43
向中間體I18b(400mg，0.909mmol)在甲苯(25mL)中之溶液中添加環丙基硼酸(156mg，1.82mmol)、碳酸銫(296mg，0.909mmol)和Pd(dppf)Cl2．DCM(74.2mg，0.091mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16h。添加水(30mL)並用EtOAc(3 x 20mL)萃取水層，並且將合併的有機 層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗品藉由二氧化矽柱層析法(環己烷/EtOAc從100/0至60/40)純化，以得到乙基2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-2-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(342mg，70%產率)。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0046-44
在0℃下，向乙基2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-2-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(342mg，0.852mmol)在乙醇(5mL)和水(0.5mL)中之溶液中添加NaOH(2.56mL，1M在EtOH中，2.56mmol)。將混合物在室溫攪拌1h。添加水(10mL)和EtOAc(10mL)。丟棄有機層，並將1M HCl(5mL)添加至水層直至pH=1，然後添加EtOAc(10mL)。將各層分離並且將水層用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗品藉由反相快速層析法(C18_IR_50_F0025，水/ACN從98/2至75/25，1h)純化，以得到不純的黃色固體。藉由反相快速層析法(C18_IR_50_F0025，水+0.1%的HCOOH/ACN，從98/2至75/25，40min)進行第二次純化，得到呈白色固體的中間體I20c(39mg，12%產率)。
中間體I21c的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0047-45
向中間體I18b(235mg，0.534mmol)在二
Figure 109105730-A0202-12-0047-188
(15mL)中之溶液中添加三甲基環硼氧烷(0.448mL，50%w/w溶液在THF中，1.60mmol)、碳酸鉀(221mg，1.60mmol)和Pd(dppf)Cl2(43.6mg，0.053mmol)。將所得混合物脫氣並用氮氣回填，然後然後在100℃下攪拌16h。添加水(20mL)並用EtOAc(3 x 15mL)萃取水層，並且將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗品藉由二氧化矽柱層析法(環己烷/EtOAc從100/0至60/40)純化，以得到呈白色固體的乙基2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-氟-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(143mg，71%產率)。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0047-46
在0℃下，向乙基2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-氟-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(141mg，0.376mmol)在乙醇(2mL)和水(0.2mL)中之溶液中添加NaOH(1.13mL，1M在EtOH中，1.13mmol)。將混合物在室溫攪拌1h。添加水(10mL)和EtOAc(10mL)。丟棄有機層。將1M HCl(5mL)添加至水層直至pH=1，然後添加EtOAc(10mL)。將各層分離並且將水層用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到呈白色固體的中間體I21c(114mg，88%產率)。
中間體I22c的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0048-48
將中間體I10b(550mg，1.5mmol)溶於CH3CN(10mL)和DMF(5mL)中。在0℃下添加NBS(534mg，2.99mmol)，並在1h後允許將反應混合物加溫至rt。在rt下2h後，LCMS顯示反應完成。將反應混合物用EtOAc、Na2S2O3飽和水溶液和NaHCO3飽和水溶液淬滅，並用乙酸乙酯(4x)萃取。將所希望的級分分離，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑。將粗品藉由二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc 100/0至80/20)純化，以得到乙基2-(2-溴-5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(410mg，61%產率)。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0048-49
將DME(5.2mL)和水(1.7mL)添加至乙基2-(2-溴-5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(200mg，0.449mmol)、環丙基硼酸(77mg，0.898mmol)和磷酸鉀(352mg，1.66mmol)在MW燒瓶中的混合物中。將混合物用氮氣沖洗10mim，並且然後添加Pd(dppf)Cl2(65.7mg，0.09mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌過夜。冷卻 至室溫後，將混合物用EtOAc和水稀釋。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，但僅含有少量所希望的產物和若干種雜質。
濃縮水相，並將所得固體用MeOH洗滌若干次，濃縮收集到的有機溶劑。將粗品藉由二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc 100/0至0/100)純化，以得到中間體I22c(170mg，100%產率)。
中間體I23c的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0049-50
將中間體I13b(300mg，0.62mmol)溶於乙腈(4mL)和DMF(2mL)中。添加三氟甲磺酸(82μL，0.93mmol)。在0℃下添加NCS(82.8mg，0.62mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌30min並且然後在RT下過夜。
將混合物用水淬滅並用DCM(3x)萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。
將該粗品藉由矽膠柱層析法(DCM/MeOH從100/0至95/5)純化，以得到乙基2-(5-((3-溴-4-氟苯基)胺甲醯基)-2-氯-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(180mg，82%純度，53%產率)。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0049-51
將乙基2-(5-((3-溴-4-氟苯基)胺甲醯基)-2-氯-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(180mg，0.331mmol)和LiOH一水合物(28mg，0.662mmol)在水/THF/MeOH(0.6/18/0.6mL)中之溶液在RT下攪拌2h。將混合物溶液濃縮並用水稀釋。然後添加DCM和1N HCl，並用DCM萃取水相。將合併的有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以得到中間體I23c(140mg)，並將該粗品照原樣使用。
中間體I24的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0050-52
在4℃下向三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環戊烷甲酸(1g，3.77mmol)和4-甲基
Figure 109105730-A0202-12-0050-189
啉(421mg，4.15mmol)在DME(4mL)中之溶液中緩慢添加氯甲酸異丁酯(0.54mL，4.15mmol)，並將反應混合物攪拌5min，然後過濾到預冷的(4℃)燒瓶中。添加在水(1.76mL)中的NaBH4(213mg，5.65mmol)，隨後立即添加水(125mL)。然後將反應加溫至20℃並攪拌30min。將反應混合物用DCM(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮，並將粗品照原樣用於下一個步驟中。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0050-53
將2-碘醯基苯甲酸(1.05g，3.75mmol)添加至三級丁基(3,3-二氟-1-(羥甲基)環戊基)胺基甲酸酯(0.75g，3mmol)在EtOAc(10mL)中之溶 液中，並在80℃下加熱過夜。將反應混合物用冰浴冷卻，過濾並且將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物照原樣用於下一個步驟中。
步驟3
Figure 109105730-A0202-12-0051-155
在0℃下將二甲基(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸酯(0.45mL，3mmol)添加至三級丁基(3,3-二氟-1-甲醯基環戊基)胺基甲酸酯(748mg，3mmol)和K2CO3(829mg，6mmol)在MeOH中的懸浮液中。30分鐘後，允許反應混合物達到室溫並且繼續攪拌過夜。將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物在二乙醚(5mL)和水(5mL)之間分配。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物照原樣用於下一個步驟中。
步驟4
Figure 109105730-A0202-12-0051-55
將三級丁基(1-乙炔基-3,3-二氟環戊基)胺基甲酸酯(0.5g，2.04mmol)、疊氮基三甲基矽烷(0.8mL，5.71mmol)和碘化銅(19.4mg，0.1mmol)分散在DMF(5mL)和MeOH(0.5mL)中，並在100℃下加熱5小時。在減壓下除去揮發性物質，並且將殘餘物藉由二氧化矽柱層析法使用庚烷至EtOAc梯度純化，以得到呈白色粉末的三級丁基(3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)環戊基)胺基甲酸酯(330mg，56%產率)。
步驟5
Figure 109105730-A0202-12-0052-56
將三級丁基(3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)環戊基)胺基甲酸酯(330mg，1.09mmol)溶於HCl(1.81mL，6M在iPrOH中，10.87mmol)中，並在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去揮發性物質，並且將殘餘物在DIPE中研磨，過濾並在烘箱中乾燥過夜，產生中間體24(200mg，66%產率)。
中間體I25的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0052-57
在0℃下將二甲基(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸酯(0.62mL，4.15mmol)添加至三級丁基(4,4,4-三氟-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸酯(1g，4.15mmol)和K2CO3(145mg，8.29mmol)在MeOH中的懸浮液中。30分鐘後，允許反應混合物達到室溫並且繼續攪拌過夜。將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物在二乙醚(5mL)和水(5mL)之間分配。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物照原樣用於下一個步驟中。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0052-59
將三級丁基(5,5,5-三氟戊-1-炔-3-基)胺基甲酸酯(0.75g，3.16mmol)、疊氮基三甲基矽烷(1.23mL，8.85mmol)和碘化銅(30.11mg，0.16 mmol)分散在DMF(5mL)和MeOH(0.5mL)中，並在100℃下加熱5小時。在減壓下除去揮發性物質，並且將殘餘物在二氧化矽上使用庚烷至EtOAc梯度純化，產生呈白色粉末的三級丁基(3,3,3-三氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)胺基甲酸酯(490mg，55%產率)。
步驟3
Figure 109105730-A0202-12-0053-60
將三級丁基(3,3,3-三氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)胺基甲酸酯(500mg，1.78mmol)溶於HCl(2.97mL，6M在iPrOH中，17.84mmol)中並在rt下攪拌18小時。在減壓下除去揮發性物質，並且將殘餘物在DIPE中研磨，過濾並在烘箱中乾燥過夜，產生呈黃色粉末的中間體I25(230mg，62%產率)。
中間體I26的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0053-61
在冰冷卻下，向甲基3-胺基硫雜環丁烷-3-甲酸酯(200mg，1.36mmol)在二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三乙胺(412mg，4.08mmol)和二碳酸二三級丁酯(593mg，2.72mmol)。將溶液在RT下攪拌5h。將混合物用二氯甲烷萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮並將粗品照原樣用於下一個步驟中。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0054-62
在0℃下，向甲基3-((三級丁氧基羰基)胺基)硫雜環丁烷-3-甲酸酯(1.5g，6.06mmol)在二氯甲烷(20ml)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(2.62g，15.16mmol)。將溶液在室溫下攪拌8h。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物藉由重結晶(EtOAc/己烷)純化，以得到呈白色固體的所希望的甲基3-((三級丁氧基羰基)胺基)硫雜環丁烷-3-甲酸酯1,1-二氧化物(1.36g，80%產率)。
步驟3
Figure 109105730-A0202-12-0054-63
將硼氫化鋰(4.87mL，19.48mmol)緩慢添加至甲基3-((三級丁氧基羰基)胺基)硫雜環丁烷-3-甲酸酯1,1-二氧化物(1.3g，4.87mmol)在乾燥2-MeTHF(25mL)中的冰冷溶液中。經15分鐘，允許反應混合物達到室溫並進一步攪拌1小時。TLC顯示起始材料完全轉化。緩慢添加檸檬酸(9.74mL，1M，9.74mmol)，保持溫度低於20℃(發泡)。添加後，將反應混合物用水(75mL)和DCM(100mL)稀釋。將各層分離並且將水層用DCM(2 X 50mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，產生呈白色粉末的三級丁基(3-(羥甲基)-1,1-二側氧基硫雜環丁烷-3-基)胺基甲酸酯，將其照原樣用於下一個步驟中。
步驟4
Figure 109105730-A0202-12-0055-64
將2-碘醯基苯甲酸(1.7g，6.07mmol)添加至三級丁基(3-(羥甲基)-1,1-二側氧基硫雜環丁烷-3-基)胺基甲酸酯(1.22g，4.85mmol)在EtOAc(75mL)中之溶液中，並在80℃下加熱過夜。將反應混合物用冰浴冷卻，過濾並且將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物藉由二氧化矽柱層析法使用庚烷至EtOAc梯度純化，產生呈白色粉末的三級丁基(3-甲醯基-1,1-二側氧基硫雜環丁烷-3-基)胺基甲酸酯。
以類似於中間體I24或中間體I25的方式
- 中間體I26
Figure 109105730-A0202-12-0055-65
係從三級丁基(3-甲醯基-1,1-二側氧基硫雜環丁烷-3-基)胺基甲酸酯開始經3個步驟獲得的。
- 中間體I27
Figure 109105730-A0202-12-0055-66
係從甲基3-((三級丁氧基羰基)胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸酯開始經5個步驟合成的。
- 中間體
Figure 109105730-A0202-12-0055-68
係從N-Boc-(S)-(+)-三級白胺醇(1eucinol)開始經4個步驟合成的。
- 中間體I29
Figure 109105730-A0202-12-0056-71
係從商購的三級丁基N-(4,4-二氟-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸酯開始產生的。
中間體I30的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0056-69
在0℃下向2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-3,3-二氟-2-甲基丙酸(800mg，3.34mmol)在THF(8mL)中之溶液中添加DIPEA(699μL，4.01mmol)並逐滴添加氯甲酸乙酯(352μL，3.68mmol)。將反應在0℃下攪拌2小時。將形成的沈澱物過濾並用無水四氫呋喃(5mL)洗滌。將濾液冷卻至0℃，隨後逐滴添加硼氫化鋰溶液(1.67mL，4N在THF中，6.69mmol)。將反應在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用水(100mL)稀釋並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法(環己烷/EtOAc從100/0至7/3)純化，以得到呈白色固體的三級丁基(1,1-二氟-3-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸酯(473mg，63%產率)。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0056-70
在0℃下向三級丁基(1,1-二氟-2-甲基-3-側氧基丙-2-基)胺基甲酸酯(473mg，2.10mmol)在DCM(16.8mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁氧化劑(1.25g，2.94mmol)。將反應攪拌6小時，允許冰浴回到室溫。將反應混合物 用1M的Na2S2O3溶液(150mL)淬滅。將水層用EtAOc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO3的飽和水溶液(2 x 100mL)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將粗品藉由二氧化矽柱層析法(環己烷/EtOAc從100/0至8/2)純化，以得到呈白色固體的三級丁基(1,1-二氟-2-甲基-3-側氧基丙-2-基)胺基甲酸酯(451mg，96%)。
步驟3
Figure 109105730-A0202-12-0057-72
在0℃下向三級丁基(1,1-二氟-2-甲基-3-側氧基丙-2-基)胺基甲酸酯(450mg，2.02mmol)在甲醇(7.9mL)中之溶液中添加碳酸鉀(557mg，4.03mmol)和二甲基(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸酯(318μL，2.12mmol)。將反應攪拌18小時，允許冰浴回到室溫。將反應混合物在減壓下濃縮。將獲得的殘餘物在H2O(100mL)中稀釋並用Et2O(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將獲得的殘餘物溶於DCM(10mL)中，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以得到三級丁基(1,1-二氟-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基甲酸酯(326mg，74%)。
步驟4
Figure 109105730-A0202-12-0057-73
向三級丁基(1,1-二氟-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基甲酸酯(415mg，1.89mmol)在DMF(3mL)和甲醇(0.3mL)在MW小瓶中的混合物中之溶液中添加碘化銅(18.0mg，0.095mmol)和疊氮基三甲基矽烷(702μL，5.30mmol)。將反應容器密封，然後在100℃下攪拌5小時。將反應混合物用EtOAc (100mL)稀釋，用鹽水(3 x 100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法(DCM/MeOH從100/0至95/5)純化，以得到呈淡黃色油狀物的三級丁基(1,1-二氟-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-基)胺基甲酸酯(629mg，86%)，將其照原樣用於下一個步驟中。
步驟5：
Figure 109105730-A0202-12-0058-74
在室溫下，將三級丁基(1,1-二氟-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-基)胺基甲酸酯(625mg，1.63mmol)在HCl(4.33mL，6N在iPrOH中，26.0mmol)中之溶液攪拌2小時。將反應混合物濃縮至乾燥，與DCM(5 x 10mL)共蒸發，在50℃下真空乾燥過夜，以得到呈淡綠色固體的中間體I30(312mg，97%產率)，將其照原樣用於下一個步驟中。
以類似的方式從三級丁基N-(3,3-二氟-1-羥基丁-2-基)胺基甲酸酯經4個步驟合成中間體I31
Figure 109105730-A0202-12-0058-75
。
以類似的方式從2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸經5個步驟合成中間體I32
Figure 109105730-A0202-12-0058-76
。
以類似的方式從1-(Boc-胺基)-3-氟環丁烷甲酸(以混合物反式/順式：7/3或3/7提供)經5個步驟合成中間體I33
Figure 109105730-A0202-12-0059-78
。
中間體I34的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0059-79
在0℃下，向甲基1-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-3-羥基環丁烷-1-甲酸酯(900mg，3.67mmol，混合物反式/順式7/3或3/7)在DCM(36mL)之溶液中添加咪唑(824mg，12.1mmol)和三級丁基二甲基矽基氯化物(996mg，6.61mmol)。將反應攪拌16小時，允許冰浴回到室溫。將反應混合物用DCM(50mL)稀釋，用1N HCl水溶液(2 x 150mL)、NaHCO3飽和水溶液(150mL)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以得到甲基1-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷-1-甲酸酯，將其照原樣用於下一個步驟中。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0059-156
在0℃下，向甲基1-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁烷-1-甲酸酯(1.63g，3.67mmol)在THF(36mL)中之溶液中 逐滴添加硼氫化鋰(2.75mL，4N在THF中，11.0mmol)。將反應攪拌3小時，允許冰浴回到室溫。將反應混合物用水(100mL)稀釋並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法(環己烷/EtOAc從100/0至8/2)純化，以得到呈白色固體的三級丁基(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(羥甲基)環丁基)胺基甲酸酯(1.15g，94%產率)。
步驟3
Figure 109105730-A0202-12-0060-81
在0℃下向三級丁基(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(羥甲基)環丁基)胺基甲酸酯(1.15g，3.45mmol)在DCM(28mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁氧化劑(2.05g，4.84mmol)。將反應攪拌6小時，允許冰浴回到室溫。將反應混合物用1M的Na2S2O3溶液(150mL)淬滅。將水層用DCM(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用NaHCO3的飽和水溶液(2 x 100mL)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法(環己烷/EtOAc從100/0至8/2)純化，以得到呈白色固體的三級丁基(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-甲醯基環丁基)胺基甲酸酯(1.07g，94%)。
步驟4
Figure 109105730-A0202-12-0060-82
在0℃下向三級丁基(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-甲醯基環丁基)胺基甲酸酯(1.07g，3.25mmol)在甲醇(12.7mL)中之溶液中添加碳酸鉀(899mg，6.51mmol)和二甲基(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸酯(513μL，3.42mmol)。將反應攪拌18小時，允許冰浴回到室溫。將反應濃縮。將獲得的殘餘物在水(100mL)中稀釋並用Et2O(3 x 150mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥，以得到呈白色固體的三級丁基(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-乙炔基環丁基)胺基甲酸酯(950mg，82%產率)。
步驟5
Figure 109105730-A0202-12-0061-83
向三級丁基(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-乙炔基環丁基)胺基甲酸酯(900mg，2.52mmol)在THF(5.8mL)中之溶液中添加3-甲基水楊酸銅(I)(595mg，2.77mmol)和疊氮基三甲基矽烷(401μL，3.02mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用EtOAc(30mL)和MeOH(30mL)稀釋，並添加SiliaMetS® TAAcONa L=0.41mmol/g(2.5當量，15g)。將懸浮液攪拌1小時並過濾。將固相用MeOH洗滌並濃縮濾液。將獲得的殘餘物溶於EtOAc(100mL)中，用NaHCO3飽和水溶液(3 x 150mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗品藉由二氧化矽柱層析法(DCM/MeOH從100/0至95/5)純化，以得到呈白色固體的三級丁基(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸酯(898mg，90%產率)。
步驟6
Figure 109105730-A0202-12-0062-84
將三級丁基(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基甲酸酯(890mg，2.39mmol)在DCM(9.5mL)和HCl(9.55mL，4N在二
Figure 109105730-A0202-12-0062-190
中，38.2mmol)的混合物中之溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮至乾燥，與DCM(5 x 10mL)共蒸發，以得到呈白色固體的556mg的中間體I34(產率被認為係定量的)，將其照原樣用於下一個步驟中。
中間體I35的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0062-85
將甲基1-([(三級丁氧基)羰基]胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸酯(5g，18.85mmol)和水合肼溶於MeOH(20mL)中並在60℃下加熱過夜。將沈澱物過濾出並乾燥，產生呈白色粉末的三級丁基(3,3-二氟-1-(肼羰基)環丁基)胺基甲酸酯(4.02g，產率80%)。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0063-86
將三級丁基(3,3-二氟-1-(肼羰基)環丁基)胺基甲酸酯(1g，3.77mmol)、乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(489mg，3.96mmol)和NaOH(165.8mg，4.15mmol)分散在MeOH(10mL)中，並在70℃下攪拌2小時。LCMS顯示產物形成。在85℃下繼續攪拌過夜。在減壓下除去揮發性物質，並且將殘餘物在DCM中研磨並過濾，產生呈白色的三級丁基(3,3-二氟-1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)胺基甲酸酯粉末(848mg，78%產率)。
步驟3
Figure 109105730-A0202-12-0063-87
將三級丁基(3,3-二氟-1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)胺基甲酸酯(848mg，2.94mmol)分散在HCl(40mL，6M在iPrOH中，240mmol)中，並在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去揮發性物質，並且將殘餘物再溶於MeOH中並蒸發至乾燥，產生呈白色粉末的中間體I35(754mg，98%產率)。
中間體I36的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0064-88
將三級丁基(3,3-二氟-1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)胺基甲酸酯(1g，3.77mmol)、甲亞胺乙酯鹽酸鹽(474mg，4.34mmol)和NaOH(165mg，4.15mmol)懸浮於MeOH(10mL)中，並在70℃下攪拌過夜。除去揮發性物質，並且將殘餘物分散在EtOH(10mL)中並在微波中於140℃下加熱1小時。冷卻反應混合物，並將沈澱物過濾出，產生呈白色粉末的三級丁基(3,3-二氟-1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)胺基甲酸酯，將其照原樣使用。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0064-89
將HCl(6.28mL，6M在iPrOH中，37.7mmol)添加至三級丁基(3,3-二氟-1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)(1.03mg，3.77mmol)在iPrOH(10mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去揮發性物質，產生呈白色粉末的中間體I36(508mg，54%產率)。
中間體I37的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0065-90
在-78℃在N2下，向三級丁醇鉀(2.98g，26.56mmol)在四氫呋喃(40mL)中的懸浮液中添加N-Cbz-2-膦醯基甘胺酸三甲酯(8g，24.15mmol)。在此溫度下攪拌30min，然後緩慢添加二氟乙醛縮半乙醇(6.09g，48.30mmol)。將所得混合物加溫至室溫並攪拌18h。然後將反應混合物用水淬滅，藉由添加幾滴1N HCl調節至pH=5。將混合物用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗品藉由二氧化矽柱層析法(EtOAc/PE 70/30)純化，以得到呈淡色油狀物的甲基(E)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁-2-烯酸酯(6g，87%產率)。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0065-91
在0℃下向甲基(E)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-4,4-二氟丁-2-烯酸酯(6g，21.03mmol，1當量)在四氫呋喃(50mL)中之溶液中添加4-二甲胺基吡啶(0.26g，2.10mmol，0.1當量)、二碳酸二三級丁酯(6.89g，31.55mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽柱層析法(EA/PE 1/3)純化，以得到呈淡色油狀物的(E)-甲基2-((苄氧基羰基)(三級丁氧基羰基)胺基)-4，4-二氟丁-2-烯酸酯(7g，86%產率)。
步驟3
Figure 109105730-A0202-12-0066-92
向氫化鈉(0.61g，25.30mmol)在DMSO(60ml)中的混合物中添加三甲基氧化鋶碘化物(5.78mg，26.27mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1h。然後添加(E)-甲基2-((苄氧基羰基)(三級丁氧基羰基)胺基)-4,4-二氟丁-2-烯酸酯(7.5g，19.46mmol，1當量)，並將混合物在80℃下加熱2h。然後將反應冷卻至RT並攪拌18h。添加水(5mL)，隨後添加1N HCl以將pH調節至5。將該混合物用乙酸乙酯萃取並經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮。將粗品藉由二氧化矽柱層析法EtOAc/PE(85/15)純化，以得到呈油狀物的甲基1-((苄氧基羰基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-(二氟甲基)環丙烷甲酸酯(2g，25%產率)和甲基1-(三級丁氧基羰基胺基)-2-(二氟甲基)環丙烷甲酸酯(1.5g，29%產率)。
步驟4
Figure 109105730-A0202-12-0066-93
向甲基1-(((苄氧基)羰基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸酯(3g，7.5mmol)在甲醇(20ml)中之溶液中添加氫氧化鈀(105.5mg，0.751mmol)。將溶液在RT下攪拌1h。將反應混合物濃縮。將粗品藉由反相C18柱(0-60% H2O(0.5% TFA)/ACN)純化，以得到呈白色固體的1-(三級丁氧基羰基胺基)-2-(二氟甲基)環丙烷甲酸(1.27g，61%產率)。
步驟5
Figure 109105730-A0202-12-0067-94
將硼氫化鋰(7.5mL，4M在THF中，30mmol)緩慢添加至1-(三級丁氧基羰基胺基)-2-(二氟甲基)環丙烷甲酸(1.9g，7.17mmol)在乾燥Me-THF(50mL)中的冰冷溶液中。經15分鐘，允許反應混合物達到室溫並進一步攪拌1小時。TLC顯示起始材料完全轉化。添加EtOAc(11.7mL，120mmol)，並將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用水(100mL)和DCM(100mL)稀釋。將各層分離並且將水層用DCM(2 X 50mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，產生呈白色粉末的三級丁基(2-(二氟甲基)-1-(羥甲基)環丙基)胺基甲酸酯，將其照原樣用於下一個步驟中。
步驟6-9：以類似於獲得中間體I24的方式經3個步驟獲得中間體I37
Figure 109105730-A0202-12-0067-96
。
中間體I38的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0067-97
向甲基1-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸酯(10g，37.70mmol)和氫氧化鋰(1.81g，75.40mmol)的混合物中添加THF/MeOH/H2O(v/v/v=3/1/1)(70ml)的混合物。將混合物保持在氮氣下並在RT下攪拌2h。反應後，在減壓下除去有機溶劑。將剩餘水相藉由1N HCl酸化，直至出現白色固體(pH=2)。將固體藉由過濾收集並在減壓下乾燥，以得到呈白色固體的1-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(8.8g，92%產率)。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0068-157
向1-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(8.8g，35.03mmol)在DMF(50ml)中之溶液中依次添加氯化銨(9.37g，175mmol)和HATU(19.98g，52.54mmol)。然後在0℃下，向所得混合物中逐滴添加DIPEA(22.64g，175.14mmol)。將反應混合物保持在氮氣下並在RT下攪拌過夜。在壓力下除去揮發性物質，並且將殘餘物藉由使用EtOAc/己烷藉由重結晶純化，以得到三級丁基(1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸酯(8.7g，99%產率)。
步驟3
Figure 109105730-A0202-12-0068-99
在0℃下向三級丁基(1-胺甲醯基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸酯(8.7g，34.77mmol)在DCM(50ml)中之溶液中添加吡啶(11g，139.06mmol)。然後，在相同溫度下將三氟乙酸酐(14.60g，39.53mmol)逐滴添加至反應混合物中。將所得混合物加溫至RT並攪拌2h。在減壓下除去揮發性物質，並且將殘餘物藉由使用EA/己烷藉由重結晶純化，得到三級丁基(1-氰基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸酯(6.52g，81%產率)。
步驟4
Figure 109105730-A0202-12-0069-102
向三級丁基(1-氰基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸酯(500mg，2.15mmol)在DMF(10mL)中之溶液中添加銨(575mg，10.77mmol)和疊氮化鈉(699mg，10.77mmol)，並將反應混合物在100℃下加熱3h。將反應混合物冷卻至室溫並經decalite®過濾，用DMF(2mL)洗滌並濃縮至乾燥。將殘餘物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯在庚烷中從0至100%)純化，以得到呈白色粉末的三級丁基(3,3-二氟-1-(2H-四唑-5-基)環丁基)胺基甲酸酯(400mg，產率67%)。
步驟5
Figure 109105730-A0202-12-0069-103
將三級丁基(3,3-二氟-1-(2H-四唑-5-基)環丁基)胺基甲酸酯溶於DCM/乙酸乙酯(10mL/5mL)中，並添加HCl(1.82mL，4M在二
Figure 109105730-A0202-12-0070-191
中，7.27mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3天。將所得懸浮液過濾，並且將固體用DCM洗滌，以得到呈白色固體的中間體I38(132mg，85%)。
中間體I40c的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0070-104
將中間體I39b(1.8g，4.765mmol)懸浮於乙腈(32mL)和DMF(16mL)中。添加NBS(1.3g，7.15mmol)，並將混合物在RT下攪拌2h。將乙腈蒸餾出。將殘餘物逐滴添加至冰水中。將沈澱物過濾出並用水洗滌。將產物在真空下乾燥得到呈淺黃色固體的乙基2-(2-溴-4-氯-5-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(1.8g，產率83%)，將其照原樣用於步驟中。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0070-105
將乙基2-(2-溴-4-氯-5-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(250mg，0.55mmol)、四甲基錫(159μL，1.09mmol)在DMF(2.5mL)中之溶液用氮氣吹掃5分鐘。添加四(三苯基膦)鈀(63mg，0.055mmol)，並且將反應混合物在微波中於140℃照射30min。將rm濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽柱層析法(EtOAc/庚烷0/100至100/0)純化。將產物級分濃縮，並將所得產物在DIPE中研磨，過濾出並在真空下乾燥，以得到呈灰白 色固體的乙基2-(4-氯-5-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(156mg，產率72%)。
步驟3
Figure 109105730-A0202-12-0071-106
將在THF(10mL)、MeOH(10mL)和水(10mL)中的乙基2-(4-氯-5-((3-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸酯(156mg，0.4mmol)用LiOH(1.19mL，1M在水中，1.19mmol)處理，並且將反應混合物在RT下攪拌24小時。添加HCl(1.19mL，1M在H2O中，1.19mmol)，並將所得混合物蒸發直至僅剩餘水。使用EtOAc(3 X 50mL)萃取水層。將合併的有機物在Na2SO4上乾燥，過濾並在減壓下濃縮，產生中間體I40c，將其照原樣用於下一個步驟中。
最終化合物的合成
化合物1的合成
N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-(側氧基{[1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)乙基]胺基}乙醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
Figure 109105730-A0202-12-0071-107
將中間體I1(150mg，0.47mmol，96%純度)、中間體I2(186mg，1.66mmol)、DIPEA(0.41mL，2.37mmol)和HATU(234mg，0.62mmol)溶於DMF(5mL)中。將反應混合物在70℃下攪拌過夜。將反應混合物裝載到二氧化矽柱體上，並且以從庚烷到(EtOAc：EtOH)(3：1)的梯度洗脫產物。將獲得的殘餘物藉由二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc)純化。第三次純化藉由 製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50x150mm，流動相：NH4HCO3(0.25%在H2O中)/CH3CN)進行以得到化合物1(49.9mg，26%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.51-15.11(m,1H),10.05(s,1H),8.99-9.12(m,1H),8.15(br d,J=1.3Hz,1H),7.62-7.80(m,3H),7.48-7.57(m,1H),7.09(t,J=9.2Hz,1H),5.17-5.29(m,1H),3.95(s,3H),2.23(d,J=1.8Hz,3H),1.52(d,J=7.0Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt=0.85min；C19H19FN6O3的計算質量398.2，m/z發現值399.2[M+H]+
化合物2的合成
4-[{[3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基]胺基}(側氧基)乙醯基]-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
Figure 109105730-A0202-12-0072-108
根據針對化合物1的合成報導的程序合成化合物2(143mg，65%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.43-15.42(m,1H),10.05(s,1H),9.74(s,1H),8.13(d,J=1.3Hz,1H),7.72-7.92(m,1H),7.62-7.70(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.09(t,J=9.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.33-3.44(m,2H),3.19-3.29(m,2H),2.23(d,J=1.8Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt=0.94min；C21H19F3N6O3的計算質量460.2，m/z發現值461.2[M+H]+
除非另有說明，否則下表中的化合物係根據針對化合物1報導的程序合成的。
Figure 109105730-A0202-12-0072-109
Figure 109105730-A0202-12-0073-110
Figure 109105730-A0202-12-0074-111
Figure 109105730-A0202-12-0075-112
Figure 109105730-A0202-12-0076-113
Figure 109105730-A0202-12-0077-114
Figure 109105730-A0202-12-0078-115
Figure 109105730-A0202-12-0078-192
用1-丙烷膦酸環酐代替HATU
化合物14-16的合成
Figure 109105730-A0202-12-0079-116
向化合物3(120mg，0.23mmol)在DMF(1mL)中之溶液中添加在DMF(100μl)中的Cs2CO3(56.91mg，0.17mmol)和MeI(14.5μL，0.23mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾倒入水(10mL)中。將白色固體過濾並用水(2 x 1mL)洗滌。將固體乾燥並使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0/100至100/0)純化，以得到
- 第一化合物，將其懸浮於甲醇中，濃縮至乾燥以得到呈白色粉末的化合物16(81mg，產率65%)。
- 第二化合物14(37mg，產率30%)。
- 第三殘餘物，將其藉由製備型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)進一步純化，產生化合物15(7mg，產率7%)
化合物33的合成
Figure 109105730-A0202-12-0079-117
在氮氣氣氛下在微波管中，添加化合物31(150mg，0.273mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(63mg，0.055mmol)、氰化鋅(51.21mg，0.436mmol)和DMF(3mL)。將反應混合物在微波照射下於180℃加熱40分鐘。LCMS顯示起始材料的完全轉化和所希望的產物之形成。將反應混合物用NaHCO3飽和溶液淬滅並用EtOAc萃取3次。將合併的有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽柱層析法(庚烷/EtOAc 30/70)純化，以得到呈白色固體(產率63%)的化合物33(85mg，63%產率)。
化合物35的合成
Figure 109105730-A0202-12-0080-118
將化合物13(30mg，0.059mmol)溶於乙腈(0.4mL)和DMF(0.2mL)中。添加三氟甲磺酸(8μL，0.0882mmol)。在0℃下添加N-氯代琥珀醯亞胺(7.8mg，0.059mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min，然後在RT下攪拌2小時。添加另外的N-氯代琥珀醯亞胺(4mg)，並將反應混合物再攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。將混合物用水淬滅並用DCM(3x)萃取，並且用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，iPrOH+0.4 iPrNH2)純化，以得到呈白色固體的化合物35(9mg，28%)。
化合物37的合成
Figure 109105730-A0202-12-0080-119
向帶隔膜蓋和攪拌棒的烘箱乾燥試管中填裝化合物31(100mg，0.182mmol)、氟化鉀(31.67mg，0.545mmol)、碘化銅(6.92mg，0.036mmol)和1,10-啡啉(6.55mg，0.036mmol)。將反應容器關閉，然後抽真空並用氮氣重新填充(鼓泡)。藉由注射器添加DMSO(1.0mL)、硼酸三甲酯(60.8μL，0.545mmol和(三氟甲基)三甲基矽烷(80.5μL，0.545mmol)。將所得懸浮液在60℃下攪拌18h。將反應混合物用NH3(25%)/NH4Cl飽和水溶液為1：1的混合物淬滅，並用EtOAc萃取。然後將有機層用水洗滌，並且將合併的有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。然後將粗殘餘物藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-5μm，50x250mm，流動相：0.25% NH4CO3水溶液，CH3CN)純化，以得到化合物37(9mg，9%產率)。
化合物46和化合物53的合成
步驟1
Figure 109105730-A0202-12-0081-120
將2-(5-(乙氧基羰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-側氧基乙酸(3.0g，12.54mmol)、3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺(2.77g，13.17mmol)和HATU(5.72g，15.05mmol)溶於DMF(30mL)中。逐滴添加DIPEA(8.64mL，16mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將粗品傾倒入二氧化矽塞上並藉由二氧化矽柱層析法(庚烷至EtOAc從100/0至0/100)純化。將所希望的級分在真空中濃縮並在真空烘箱中於55℃下乾燥24小時，產生乙基4-(2-((3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(4.5g，產率91%)，將其照原樣使用。
步驟2
Figure 109105730-A0202-12-0082-121
將LiOH水溶液(62mL，1M，61.72mmol)添加至乙基4-(2-((3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(2.44g，6.17mmol)在THF(20mL，246.86mmol)中之溶液中。將該反應混合物在RT下攪拌16小時。將溶劑蒸發直至僅剩餘水，並將所得水性殘餘物冷卻至0℃並用HCl(1M在H2O中)處理直至pH為約3。將水層用Me-THF(3 x 25mL)萃取。將合併的萃取物在Na2SO4上乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以得到呈白色粉末的4-(2-((3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1.65g，產率73%)，將其照原樣使用。
步驟3
Figure 109105730-A0202-12-0082-122
將4-(2-((3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(100mg，0.27mmol)溶於1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)(2mL)中。添加3-胺基-2,6-二氟苯腈(83.92mg，0.54mmol)、DIPEA(238μL，1.36mmol)和HATU(155mg，0.41mmol)。將混合物在50℃攪拌114小時。LCMS顯示60%所希望的產物之形成。將反應混合物在90℃下加熱3小時，(觀察到完全轉化)並傾倒入HCl(1M在H2O中)(15mL，15mmol)中。將所得固體過濾並使用二氧化矽柱層析法(乙酸乙酯在庚烷中從0/100至 100/0)純化，產生呈灰白色粉末的第一級分。將濾液用2-MeTHF(3 x 10mL)萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，在減壓下濃縮以得到第二級分。將兩個級分藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x150mm，流動相：0.25% NH4HCO3水溶液，MeOH)進一步純化，以得到呈白色固體的化合物46(13mg，產率9%)。
Figure 109105730-A0202-12-0083-123
以類似於化合物46的方式使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺合成化合物53(5.3mg，產率2%)。
化合物55的合成
Figure 109105730-A0202-12-0083-124
向化合物41(110mg，0.192mmol)在乾燥DMF(1mL)中之溶液中添加氰化鋅(45mg，0.38mmol)。將所得溶液用氮氣脫氣5min並添加四(三苯基膦)鈀(0)(18mg，0.015mmol)。將反應混合物密封並在微波中於120℃加熱60min。LCMS表明起始材料：所希望的化合物的比例為1：1。一旦冷卻至室溫，將反應在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶於DCM中並添加NH4Cl飽和水溶液。將這兩層分離並將水層用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗品藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel ID 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)，隨後藉由製備型HPLC (固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-5μm,50x250mm，流動相：0.25% NH4HCO3水溶液，CH3CN)純化，產生呈黃色蓬鬆固體的化合物55(4.5mg，5%)。
下面的手性化合物係藉由對相應混合物進行SPC分離而獲得的。
製備型SFC(固定相：Chiralpak Daicel IG20 x 250mm，流動相：CO2，MeOH-iPrOH或iPrOH或MeOH(50-50)+0.4% iPrNH2)
Figure 109105730-A0202-12-0084-126
Figure 109105730-A0202-12-0085-127
Figure 109105730-A0202-12-0085-128
Figure 109105730-A0202-12-0086-129
Figure 109105730-A0202-12-0087-131
Figure 109105730-A0202-12-0087-132
Figure 109105730-A0202-12-0088-133
Figure 109105730-A0202-12-0088-134
Figure 109105730-A0202-12-0089-135
Figure 109105730-A0202-12-0090-136
Figure 109105730-A0202-12-0091-137
Figure 109105730-A0202-12-0092-138
Figure 109105730-A0202-12-0093-139
Figure 109105730-A0202-12-0094-140
Figure 109105730-A0202-12-0095-141
Figure 109105730-A0202-12-0096-142
Figure 109105730-A0202-12-0097-143
生物學實例-式(I)之化合物的抗HBV活性
程序
使用HepG2.117細胞系來測定抗HBV活性，該細胞系係一種穩定的、誘導HBV產生的細胞系，其在強力黴素缺乏(四環素關閉(Tet-off)系統)下複製HBV。HepG2細胞系可從ATCC®獲得，編號HB-8065。HepG2細胞系的轉染可以是如Sun和Nassal在2006,Joumal of Hepatology[肝臟病學雜誌]45(2006)636-645「Stable HepG2- and Huh7-based human hepatoma cell lines for efficient regulated expression of infectious hepatitis B virus[穩定的基於HepG2-和Huh7的人肝癌細胞系用於有效調節傳染性B型肝炎病毒的表現]」中所描述的。
對於抗病毒測定，HBV複製被誘導，隨後用一系列稀釋的化合物在96孔板中進行處理。處理3天之後，藉由使用即時PCR和HBV特異引物集和探針進行胞內HBV DNA的定量來確定抗病毒活性。
該化合物的細胞毒性係使用HepG2或HepG2.117細胞進行測試的，將該等細胞在化合物存在下孵育4天。使用珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)的ATPlite發光測定系統(ATPlite Luminescence Assay System)「評估細胞的活力。
結果
Figure 109105730-A0202-12-0098-144
Figure 109105730-A0202-12-0099-145
Figure 109105730-A0202-12-0100-146
如表4中所示的抗HBV活性數據，化合物1和2顯示出與參照化合物59相比，分別提高約10倍和18倍的提高的抗HBV活性。
藥物動力學評估
在飼喂的雄性C57BL小鼠(n=3隻/組)中評價了藥物動力學譜。將測試化合物配製成在PEG400/水(70/30)中之溶液以2.5mg/kg靜脈注射小鼠，並且於0.05、0.117、0.333、1、2、4、7和24小時從蹠背靜脈收集血樣，放入含EDTA的微量離心管中。將測試化合物配製成在PEG400中之溶液以10mg/kg和50mg/kg口服投與，並且於0.5、1、2、4、7、12和24小時從蹠背靜脈收集血樣，放入含EDTA的微量離心管中。將血樣立即於4℃下離心並將血漿儲存在-80℃下。使用LC-MS/MS(LCMS-8050儀器)分析來自血漿樣本的化合物濃度。使用PhoenixTM WinNonlin版本6.1(Certara公司，新澤西州，美國)對個體血漿濃度-時間譜進行非房室藥物動力學分析(NCA)。
HT EQ溶解度測定
該測定一式三份進行，並使用Tecan Fluent對所有液體進行半自動化處理。將20μL的10mM儲備溶液分散在500μL 96孔板中。蒸發DMSO(Genevac公司)。添加攪拌棒和400μL的緩衝液/生物相關介質。將溶液攪拌72h(pH2和pH7)或者24h(FaSSIF和FeSSIF)。過濾溶液，並使用三點校準曲線藉由UPLC/UV對濾液進行定量。
熱力學溶解度測定
向x mg的化合物中添加500μL溶劑(最大濃度y mg/mL)。搖動/攪拌24h/72h後，將溶液過濾(0.45μm膜)並記錄pH。將濾液稀釋至最大濃度100μg/mL(CH3CN/0.1N HCl 1/1)，並藉由LC/UV對樣本進行定量。校準標準為100μg/mL、10μg/mL和1μg/mL。
Figure 109105730-A0202-12-0101-147
誘導或不誘導HBc斑點
將HepG2.117細胞在DMSO或測試化合物的存在下、在強力黴素缺乏下培養。
在甲醛固定和Triton-X-100透化後，用抗HBc一抗免疫標記B型肝炎病毒核心蛋白(HBc)。將ALEXA 488軛合的二抗用於螢光檢測原發性HBV核心信號。將CELLMASK Deep Red和HOECHST 33258分別用於細胞質和細胞核的檢測，這允許細胞區室的分割。
將允許檢測不同形態表型的圖像分析軟體用於確定細胞質或細胞核中HBV核心的水平(高含量成像分析)。
當在該測定中測試時，本發明之化合物已顯示出斑點。
Figure 109105730-A0202-11-0001-1

Claims (17)

  1. 一種式(I)之化合物
    Figure 109105730-A0202-13-0001-148
    包括其立體異構物或互變異構形式，其中：
    Figure 109105730-A0202-13-0001-149
    表示視需要含有一個或多個雜原子的6員芳基，該雜原子或每個雜原子係氮；
    R1、R2和R3各自獨立地選自由H、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、CN、C1-4烷基和C3-6環烷基組成之群組；
    R4選自由H和F組成之群組；
    R5選自由H、C1-4烷基和C3-6環烷基組成之群組；
    Q選自由以下項組成之群組：
    C2-5烷基，其視需要被一個或多個各自獨立地選自由鹵素和SO2Me組成之群組的取代基取代，
    C2-3烯基，其被鹵素且更具體地一個或多個氟取代，
    3員至6員單環飽和環，其中該3員至6員單環飽和環視需要含有一個或多個雜原子且視需要被一個或多個取代基取代，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，該取代基各自獨立地選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個氟取代的C1-4烷基組成之群組，
    3員至9員多環飽和環，其中該3員至9員多環飽和環視需要含有一個或多個雜原子且視需要被一個或多個取代基取代，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，該取代基各自獨立地選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個氟取代的C1-4烷基組成之群組；
    R6係H；
    R7選自由以下項組成之群組：
    苯基，
    被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
    吡啶基，
    被一個或多個取代基取代的吡啶基，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
    嘧啶基，
    被一個或多個取代基取代的嘧啶基，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
    吡
    Figure 109105730-A0202-13-0002-193
    基，
    被一個或多個取代基取代的吡
    Figure 109105730-A0202-13-0002-194
    基，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
    嗒
    Figure 109105730-A0202-13-0002-195
    基，
    被一個或多個取代基取代的嗒
    Figure 109105730-A0202-13-0003-196
    基，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組，
    含有1個至4個雜原子的5員不飽和雜環，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，
    含有1個至4個雜原子的、被一個或多個取代基取代的5員不飽和雜環，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，該取代基各自獨立地選自由鹵素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組；並且
    X係CR8；並且
    R8選自由以下項組成之群組：H、F、Cl、Br、CN、OC1-4烷基、C3-6環烷基、C2-3烯基和視需要被一個或多個F和OCH3取代的C1-4烷基，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Q係含有一個或多個雜原子的3-6員單環飽和環，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，並且其中Q視需要被一個或多個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個氟取代的C1-4烷基組成之群組。
  3. 如申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項所述之化合物，其中Q係視需要含有一個或多個雜原子的3-6員單環飽和環，該雜原子各自獨立地選自N、O和S，並且其中Q被一個或多個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由F、側氧基、OH、C(=O)NHCH3和視需要被一個或多個氟取代的C1-4烷基組成之群組。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之化合物，其中R7係5員不飽和雜環，其含有一個至四個雜原子並且視需要被一個或多個取代基取代， 該雜原子各自獨立地選自N、O和S，該取代基各自獨立地選自由鹵代、CN、CF3、CF2H、CHF2、C1-4烷基、C3-6環烷基、OH和OC1-4烷基組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中R1和R2中的每一個係H，R3係甲基、氯或氰基，且R4係F。
  6. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物，其中
    Figure 109105730-A0202-13-0004-152
    表示攜帶處於間位和對位的取代基的苯基，由此一個取代基係氟且另一個取代基選自由氟、氯、氰基和甲基組成之群組。
  7. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中該環丁基被一個或多個氟取代，更具體地3,3-二氟環丁基。
  8. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物，其中Q係環丁基。
  9. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物，其中Q係C2-5烷基，具體是乙基或異丙基。
  10. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含至少一種如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物或藥學上可接受的鹽，並且該藥物組成物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體。
  11. 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物或藥學上可接受的鹽，或如申請專利範圍第10項所述之藥物組成物，用作藥物。
  12. 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物或藥學上可接受的鹽，或如申請專利範圍第10項所述之藥物組成物，用於預防或治療有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發之疾病。
  13. 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物或藥學上可接受的鹽，或如申請專利範圍第10項所述之藥物組成物，用於預防或治療慢性B型肝炎。
  14. 一種治療有需要的個體的HBV感染或HBV誘發之疾病之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第10項所述之藥物組成物。
  15. 一種包含第一化合物和第二化合物的產品，所述第一化合物和第二化合物作為組合製劑用於在有需要的哺乳動物的HBV感染或HBV誘發之疾病的預防或治療中同時、分開或順序使用，其中所述第一化合物不同於所述第二化合物，其中所述第一化合物係如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物或藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第10項所述之藥物組成物，並且其中所述第二化合物係另一種HBV抑制劑。
  16. 一種用於製備如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之式(I)之化合物之方法，該方法包括式(II)之化合物和式(III)之化合物之間的反應，其中式(II)係
    Figure 109105730-A0202-13-0005-150
    ，其中式(III)係
    Figure 109105730-A0202-13-0005-151
    ，
    該反應在鹼，更具體地DIPEA，和偶合試劑，更具體地HATU的存在下進行，
    以形成式(I)之化合物，並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Q係在申請專利範圍第1-9項任一項中定義。
  17. 一種用於製備如申請專利範圍第10項所述之藥物組成物之方法，該方法包括將有效量之如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體組合成緊密混合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3134635A1 (en) * 2019-04-03 2020-10-08 Aligos Therapeutics, Inc. Pyrrole compounds
WO2022143610A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 广东东阳光药业有限公司 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的应用
CN114805362A (zh) * 2021-01-22 2022-07-29 广东东阳光药业有限公司 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的用途
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CN116768776B (zh) * 2022-03-17 2024-07-02 成都微芯药业有限公司 吡咯酰胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
WO1984003281A1 (en) 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS62142164A (ja) 1985-12-13 1987-06-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
IN164880B (zh) 1986-01-30 1989-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1339133C (en) 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US4962101A (en) 1989-08-21 1990-10-09 Merck & Co., Inc. 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents
GB9023082D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5308826A (en) 1993-04-22 1994-05-03 Zeneca Limited Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
DE69530081T2 (de) 1994-05-27 2003-12-24 James Black Foundation Ltd., London Gastrin- und cck-antagonisten
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
US5763618A (en) 1995-05-12 1998-06-09 Konica Corporation Manufacturing method of sulfides
US5723411A (en) 1995-10-31 1998-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6025367A (en) 1996-06-25 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists
AU5127098A (en) 1996-11-29 1998-06-22 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis
US5939423A (en) 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5994396A (en) 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP4253126B2 (ja) 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
CA2325638A1 (en) 1998-03-26 1999-09-30 Hideki Yamada Amide derivatives and nociceptin antagonists
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
PL205670B1 (pl) 1999-01-15 2010-05-31 Nycomed Gmbh Nowa 6-fenylofenantrydyna, jej zastosowanie oraz lek zawierający ten związek
PL352835A1 (en) 1999-07-16 2003-09-08 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
HK1046869A1 (zh) 1999-08-10 2003-01-30 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford 使用長鏈n烷基化合物及其噁衍生物作為抗病毒成分
KR100760434B1 (ko) 1999-09-17 2007-10-04 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 벤즈아미드 및 관련된 Ｘａ 인자의 억제제
PE20010628A1 (es) 1999-10-01 2001-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
CN1413210A (zh) 1999-12-28 2003-04-23 辉瑞产品公司 用于治疗炎症、自身免疫性疾病和呼吸系统疾病的vla－4依赖性细胞结合的非肽基抑制剂
AU2882801A (en) 2000-01-28 2001-08-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azepine derivatives
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
CN1247582C (zh) 2000-12-27 2006-03-29 大日本住友制药株式会社 新的碳代青霉烯化合物
US7015012B2 (en) 2001-02-09 2006-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US6650463B2 (en) 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DE10136043A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
DE60204718T2 (de) 2001-11-20 2006-05-18 Eli Lilly And Co., Indianapolis 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
EA009523B1 (ru) 2002-06-05 2008-02-28 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. Ингибиторы в отношении активации ар-1 и nfat
EP2471533A1 (en) 2002-06-27 2012-07-04 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
WO2004010943A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
AU2003254177A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
JP4399862B2 (ja) 2002-08-09 2010-01-20 味の素株式会社 腸疾患および内臓痛の治療薬
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
CN1694704A (zh) 2002-09-06 2005-11-09 詹森药业有限公司 （1h－苯并咪唑－2－基）－（哌嗪基）－甲酮衍生物及其相关化合物作为组胺h4受体拮抗剂用于治疗炎性和过敏性疾病
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004058709A1 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
EP1605752B1 (en) 2003-03-27 2011-09-14 Cytokinetics, Inc. Sulfonamides for the treatment of congestive heart failure, their compositions and uses.
MXPA05011539A (es) 2003-04-30 2006-01-23 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos carboxilicos sustituidos con heterociclo como inhibidores de la proteina tirosina-fosfatasa-1b.
WO2004100947A2 (en) 2003-05-06 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
CL2004001011A1 (es) 2003-05-13 2005-03-18 Schering Corp Compuestos azabiciclicos derivados de n-arilsulfonilpiperidinas; inhibidores de la deposicion de la proteina beta amiloide; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento del alzheimer y enfermedades neurodegenerativas.
EP1651595A2 (en) 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20110275630A1 (en) 2003-06-02 2011-11-10 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7498050B2 (en) 2003-12-15 2009-03-03 Kraft Foods Global Brands Llc Edible spread composition and packaged product
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
US8404747B2 (en) 2004-03-05 2013-03-26 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
EP1758856A2 (en) 2004-05-04 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Indole derivatives for the treatment of obesity
EP1758571A1 (en) 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
JP2008503585A (ja) 2004-06-22 2008-02-07 シェーリング　コーポレイション カンナビノイドレセプターリガンド
DK1773768T3 (en) 2004-07-30 2018-11-26 Exelixis Inc PYRROLD DERIVATIVES AS PHARMACEUTICAL AGENTS
US20090118261A1 (en) 2004-08-31 2009-05-07 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
DE102004042441A1 (de) 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PE20060582A1 (es) 2004-10-13 2006-08-17 Wyeth Corp Analogos de anilino-pirimidina
RU2007118523A (ru) 2004-10-19 2008-11-27 Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Инк. (Us) Производные индола и бензимидазола
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
US20060122236A1 (en) 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
WO2006067446A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
FI117653B (fi) 2005-02-21 2006-12-29 Eigenor Oy Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
US8008303B2 (en) 2005-09-16 2011-08-30 Astrazeneca Ab Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C
CN101331116A (zh) 2005-12-12 2008-12-24 健亚生物科技公司 N-(6-元芳香环)酰胺基抗病毒化合物
CA2634940A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and h3 receptor antagonist/inverse agonist
WO2007073935A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Lek Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
WO2007131168A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Institute For Hepatitis And Virus Research Inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens for treatment of a chronic hepatitis virus
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US8153803B2 (en) 2006-07-18 2012-04-10 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating sirtuin activity
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100016310A1 (en) 2006-08-17 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
US20100113421A1 (en) 2006-10-06 2010-05-06 Williams Theresa M Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2671426C (en) 2006-12-13 2015-05-26 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues useful in the treatment of cancer and other proliferative disorders
US20100022517A1 (en) 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
MY156814A (en) 2007-03-15 2016-03-31 Novartis Ag Organic compounds and their uses
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
AU2008247442B2 (en) 2007-05-04 2013-01-10 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and PDGFR kinase inhibitors
CN101328169B (zh) 2007-06-18 2011-05-25 张中能 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶
WO2009018219A2 (en) 2007-07-28 2009-02-05 University Of Chicago Methods and compositions for modulating rad51 and homologous recombination
BRPI0815038A2 (pt) 2007-08-02 2015-03-17 Hoffmann La Roche Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns
CN101429166B (zh) 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CU20080028A6 (es) 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
WO2009146013A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
CN104352492B (zh) 2008-04-24 2017-12-05 Msd K.K.公司 以芳基磺酰基衍生物作为有效成分的长链脂肪酸延长酶抑制剂
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
WO2009158587A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20100008968A1 (en) 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
WO2010018113A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi-aryl aminotetralines
US9040488B2 (en) 2008-09-02 2015-05-26 Baruch S. Blumberg Institute Imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010043592A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
EP2362775B1 (en) 2008-11-20 2015-08-05 GlaxoSmithKline LLC Chemical compounds
US20100204210A1 (en) 2008-12-04 2010-08-12 Scott Sorensen Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8273754B2 (en) 2008-12-30 2012-09-25 Arqule, Inc. Substituted 1H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010088000A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
ES2536278T3 (es) 2009-05-19 2015-05-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Arilpirrolinas insecticidas
EP3718405A1 (en) 2009-05-27 2020-10-07 PTC Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer and non-neoplastic conditions
CA2763194A1 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20120252792A1 (en) 2009-09-17 2012-10-04 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for modulating rho-mediated gene transcription
WO2011058766A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
EP2545042A1 (en) 2010-03-11 2013-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
WO2011123609A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Glaxo Group Limited Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
LT2566327T (lt) 2010-05-07 2017-05-25 Glaxosmithkline Llc Indolai
EP2580190A4 (en) 2010-06-11 2014-04-16 Goeran Wadell NEW ANTIVIRAL COMPOUNDS
WO2011163593A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Drexel Induction of immune response
CN103052406A (zh) 2010-07-19 2013-04-17 印斯拜尔药品股份有限公司 双官能rho激酶抑制剂化合物、组合物及应用
JP2013536178A (ja) 2010-07-26 2013-09-19 ニューロセラピューティクス ファーマ， インコーポレイテッド アリールスルホンアミド誘導体、組成物、および使用方法
RU2013108641A (ru) 2010-07-27 2014-09-10 Инспайр Фармасьютикалз, Инк. Способ лечения офтальмологических заболеваний с использованием соединений ингибиторов киназы в пролекарственных формах
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
WO2012047856A2 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
WO2012075235A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
GB201103419D0 (zh) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
EP3590928B1 (en) 2011-04-08 2021-06-09 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EP3085368A1 (en) 2011-07-01 2016-10-26 Baruch S. Blumberg Institute Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
AR090044A1 (es) 2011-12-21 2014-10-15 Novira Therapeutics Inc Agentes antivirales para la hepatitis b
CN104302626B (zh) 2012-01-06 2016-09-07 爱尔兰詹森科学公司 4,4-二取代的-1,4-二氢嘧啶及其作为治疗乙型肝炎的药物的用途
WO2013130703A2 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Institute For Hepatitis And Virus Research Binhibitors of hepatitis b virus convalently closed circular dna formation and their method of use
CN104144924B (zh) 2012-03-31 2016-02-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的4-甲基-二氢嘧啶类
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2017-09-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана
EP2854832A4 (en) 2012-06-01 2016-06-08 Univ Drexel MODULATION OF HEPATITIS B-VIRUS CCCDNS TRANSCRIPTION
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
TW201408652A (zh) 2012-07-11 2014-03-01 Hoffmann La Roche 作爲ＲＯＲｃ調節劑之芳基磺內醯胺衍生物
SG10201605291WA (en) 2012-08-28 2016-08-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
SG11201501360TA (en) 2012-08-28 2015-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
HK1210152A1 (zh) 2012-09-10 2016-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 用於治療和預防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸雜芳基二氫嘧啶
MX2015008471A (es) 2012-12-27 2016-10-26 Univ Drexel Nuevos agentes antivirales contra la infeccion por el virus de la hepatitis b (vhb).
US9458176B2 (en) 2013-02-28 2016-10-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrahydroimidazo(1,5-D)[1,4]oxazepine derivative
JP6466348B2 (ja) 2013-02-28 2019-02-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミドおよびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
EP2970340B1 (en) 2013-03-14 2020-02-12 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
DK2981536T3 (en) 2013-04-03 2017-09-25 Janssen Sciences Ireland Uc N-PHENYLC CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS MEDICINES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B
PT2997019T (pt) 2013-05-17 2018-11-21 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoíltiofenamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
TW201512193A (zh) 2013-05-17 2015-04-01 Hoffmann La Roche 用於治療及防治ｂ型肝炎病毒感染之新穎６－橋聯雜芳基二氫嘧啶
PT3004090T (pt) 2013-05-28 2017-12-22 Astrazeneca Ab Compostos químicos
WO2014191301A1 (de) 2013-05-28 2014-12-04 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
NO3024819T3 (zh) * 2013-07-25 2018-07-21
WO2015055764A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syngenta Participations Ag 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides
EA034448B1 (ru) 2013-10-23 2020-02-10 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные карбоксамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
HK1223094A1 (zh) 2013-11-14 2017-07-21 Novira Therapeutics Inc. 氮雜環庚烷衍生物和治療乙型肝炎感染的方法
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX368755B (es) 2014-01-31 2019-10-15 Cognition Therapeutics Inc Composiciones de isoindolina y métodos para tratar una enfermedad neurodegenerativa.
EP3102225B1 (en) 2014-02-05 2020-03-25 Novira Therapeutics Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
PL3102572T3 (pl) 2014-02-06 2019-04-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
SG11201607332UA (en) 2014-03-07 2016-10-28 Hoffmann La Roche Novel 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
PT3116316T (pt) 2014-03-13 2019-09-30 Assembly Biosciences Inc Moduladores alostéricos da proteína do núcleo da hepatite b
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9771358B2 (en) 2014-03-28 2017-09-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
KR102428878B1 (ko) 2014-05-30 2022-08-04 치루 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 Hbv억제제인 디히드로피리미도 축합환 유도체
ES2802412T3 (es) 2014-12-02 2021-01-19 Novira Therapeutics Inc Compuestos de sulfonamida inversa a base de sulfuro, alquilo y piridilo para el tratamiento del VHB
US9518057B2 (en) 2014-12-30 2016-12-13 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
EA201792069A1 (ru) 2015-03-19 2018-04-30 Новира Терапьютикс, Инк. Производные азокана и азонана и способы лечения инфекций гепатита в
US10442788B2 (en) 2015-04-01 2019-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
AU2016249021A1 (en) 2015-04-17 2017-10-19 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis B viral assembly effectors
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017059059A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
CN109153640B (zh) * 2016-03-09 2022-10-28 埃默里大学 用抗病毒剂消除乙型肝炎病毒
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
CN109251212A (zh) 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途

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