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CN103052406A - 双官能rho激酶抑制剂化合物、组合物及应用 - Google Patents

双官能rho激酶抑制剂化合物、组合物及应用 Download PDF

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CN103052406A
CN103052406A CN2011800355874A CN201180035587A CN103052406A CN 103052406 A CN103052406 A CN 103052406A CN 2011800355874 A CN2011800355874 A CN 2011800355874A CN 201180035587 A CN201180035587 A CN 201180035587A CN 103052406 A CN103052406 A CN 103052406A
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chemical compound
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cycloalkyl
alkyl
base
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约翰·W·兰普
保罗·S·沃森
杰森·L·维蒂坦
沃德·M·彼德森
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Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Inspire Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及合成的双官能化合物，包括第一种rho相关激酶(ROCK)抑制化合物和具有补充活性的第二种药学活性化合物；所述第一种和第二种化合物通过生物不稳定键共价连接。本发明还涉及制造这种化合物的方法。本发明还涉及在受细胞骨架的完整性变化或重建影响或协助的疾病或状况的预防和治疗中使用这种双官能化合物。具体地，本发明涉及使用所述双官能化合物治疗眼科疾病，例如其中眼内压提高的疾病，例如原发性开角型青光眼的方法。

Description

双官能rho激酶抑制剂化合物、组合物及应用
技术领域
本发明涉及合成的双官能化合物，包括通过生物不稳定键共价连接至第二种药学活性化合物的第一种rho相关激酶(ROCK)抑制化合物。所述第二种活性化合物为毛果芸香碱、前列腺素或其衍生物。本发明还涉及使用这样的双官能化合物治疗眼科疾病的方法，例如其中眼内压提高的疾病，例如原发性开角型青光眼。
背景技术
小GTP结合蛋白的Rho家族可被几个细胞外刺激源(例如生长因子、激素和机械应力)激活，并通过失活的GDP结合形态和激活的GTP结合形态之间的循环而作为分子信号开关以引发细胞应答。Rho激酶(ROCK)的功能为Rho关键的下游介导子，并且存在两种广泛表达的同工型(ROCK1和ROCK2)。ROCK为调节许多底物的功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，所述底物包含细胞骨架蛋白，例如内收蛋白、膜突蛋白、Na+-H+交换蛋白1(NHE1)、LIM激酶和波形蛋白；收缩蛋白类，例如肌球蛋白轻链磷酸酶结合亚基(MYPT-1)、CPI-17、肌球蛋白轻链和钙结合蛋白(calponin)；微管相关蛋白质，例如Tau和MAP-2；神经生长锥相关蛋白，例如CRMP-2；信号蛋白，例如PTEN；和转录因子，例如血清应答因子(Loirand等，Circ Res 98：322-334(2006))。RhoA诱导的细胞转化也需要ROCK。作为多个信号通路的关键的中间介导子，ROCK调节多种的细胞现象，包含细胞骨架重排、肌动蛋白应力纤维的形成、增殖、趋化现象、胞质分裂、细胞因子和趋化因子的分泌、内皮或上皮细胞连接的完整性、细胞凋亡、转录激活和平滑肌收缩。作为这些细胞作用的结果，ROCK调节许多生理过程，例如血管收缩、支气管狭窄、组织改造、发炎、水肿、血小板聚集和增生性疾病。
平滑肌收缩做为ROCK活性的实例已有很多文献记载。在平滑肌细胞中，ROCK介导钙致敏和平滑肌收缩。结合G蛋白偶联受体的激动剂(去甲肾上腺素、乙酰胆碱、内皮素等)通过增加胞质Ca2+浓度和收缩元件对Ca2+的敏感性而产生收缩。平滑肌收缩剂的Ca2+敏感效应归因于ROCK介导的MYPT-1的磷酸化，肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)的调节亚基抑制MLCP的活性，导致肌球蛋白轻链磷酸化水平提高和平滑肌收缩(WO 2005/003101A2，WO 2005/034866A2)。
ROCK抑制剂在治疗许多疾病中有用。一个实例为治疗眼科疾病，例如青光眼、过敏性结膜炎、黄斑水肿和退化、和眼睑炎。
青光眼为导致不可逆的视觉损伤的眼科疾病。在美国它是引起失明的第四个最普通的原因和引起视觉损失的第二个最普通的原因，以及非裔美国人中引起不可逆视觉损失的最重要的原因。通常说来，该疾病的特征为眼内压增加导致的有害效应部分导致的渐进性视神经病变。在正常个体中，眼内压为12至20mm Hg，平均大约16mmHg。然而，在患原发性开角型青光眼的个体中，眼内压通常高于22至30mm Hg。在闭角型青光眼和急性青光眼中，眼内压可高达70mm Hg，导致几天内失明。典型青光眼治疗包括各种减小眼内压(IOP)的药物方法，但是每个都有一些缺点。β-阻断剂和碳酸酐酶抑制剂减小房水的产生，然而无血管的透镜和角膜内皮细胞需要房水的滋养。前列腺素影响仅占总流畅系数10％的葡萄膜巩膜的流出通路。目前没有直接作用于小梁网的允许销售的治疗剂，小梁网做为房水引流的位点，在这一位点上对房水流出阻碍的增强是提高的IOP的原因。
最常见的过敏性眼病，过敏性结膜炎(AC)可分成急性、季节性和长期类型。所有三种类型由典型的类型I IgE介导的超敏性导致(Abelson，MB等，Surv Ophthalmol；38(S)：115，1993)。过敏性结膜炎为相对良性的年轻成人(平均20岁的发作年龄)的眼科疾病，虽然其不对视力造成威胁，但是其引起严重的痛苦，和卫生资源的使用。估计视觉过敏每年影响百分之二十的人口，并且发生率正在增加(Abelson，MB等，SurvOphthalmol.，38(S)：115，1993)。AC影响生产力，并且虽然有多个治疗AC的试剂，仍然不能很好地控制许多患者的症状，并且一些患者忍受不期望的副反应。调查显示20％的AC患者不完全满意它们的AC药物，并且几乎50％感到他们未受到他们医生的充分的关注(Mahrd等，Allergy Asthma Proc，28(4)：404-9，2007)。
黄斑水肿为当受损的(或新形成的)血管泄露液体到黄斑区，其为视网膜上对视觉敏锐起关键作用的部分，引起其水肿和视觉模糊时发生的疾病。黄斑水肿为视网膜导管损伤引起水肿的糖尿病视网膜病变中的常见问题。当新形成的血管泄露液体到黄斑和/或玻璃体的任一或两者时，水肿还出现于糖尿病视网膜病变的增殖期。黄斑水肿还是与年龄相关的黄斑变性(湿型)中的常见问题，其中新形成的毛细血管(血管生成)泄露液体到黄斑上。年龄相关的黄斑退化(AMD)为影响多达一千万美国人的渐进性眼病。AMD是美国60岁以上成人中首要的视觉损失和法定盲的原因。随着人口老龄化，和“婴儿潮”进入它们的60多岁和70多岁，AMD的实际流行将变得普遍。该疾病影响眼中的黄斑，即最敏锐的中央视力发生的地方。虽然它很少导致完全的失明，其使个体丧失除了最外侧的周围视觉以外的所有视觉，在视觉的中心仅留下模糊的图像或黑洞。
眼睑炎也被称为睑缘病(LMD)，是眼睑的非传染性炎症，其表现为在睫毛周围出现鳞片、过量皮脂和油脂性鳞屑的流出、脓性粘液溢、和无光泽的硬痂。在睫毛和睑缘上硬痂的聚集、排出或碎片产生了在眼睑皮肤上容易发现的葡萄球菌细菌的过度生长的理想环境，并增加了感染、过敏反应和眼泪失控(tear break down)的几率。眼睑炎扰乱了泪膜的关键的外部磷脂层的产生，导致全部眼泪蒸发，产生眼睛干涩。减小的眼泪数量不能恰当地稀释细菌和刺激物，也不能从睫毛和盖缘洗净炎性产物，因此它们聚集，并导致进一步的炎症而恶化疾病周期，眼睑炎、睑板腺功能障碍和干眼症彼此维持。
由于需要使用多种药物制剂处理眼科疾病，所以存在单一制剂的需要，其以方便的、耐受性良好的形式结合了ROCK抑制与辅助药物活性。
发明内容
本发明涉及通式III的化合物，包括共价连接到前列腺素或毛果芸香碱上的rho激酶抑制剂，或其衍生物。所述共价连接代谢不稳定，当给药给对象时允许所述化合物分裂成其组成部分，从而提供每个组成部分的加成效应或协同效应。本发明还涉及包含这样的化合物和药学可接受载体的药物组合物。
本发明还涉及在预防和治疗与细胞基质粘连中细胞松弛和/或变化相关的眼科疾病疾病或状况的方法。具体地，本发明提供了减小眼内压，包括治疗例如原发性开角型青光眼的青光眼的方法。该方法包括的步骤有确定需要治疗的对象，及向该对象施用治疗该疾病有效量的通式III的化合物。
所述活性化合物通过全身给药或局部给药输送给对象。
具体实施方式
除非另外指出，下面的术语存在时通常，但不限于以下定义：
卤素取代选自氟、氯、溴和碘。
“烷基”是指包含1至12个碳原子、更优选包含1至8个碳原子、最优选包含1至6个碳原子的直链或支链基团。
“烯基”是指包含至少一个双键、但可选择地包含不止一个双键的含2至12个碳原子的直链或支链基团。
“炔基”是指包含至少一个三键、但可选择地包含不止一个三键，并且另外可选择地包含一个或多个双键部分的含2至12个碳原子的直链或支链基团。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中，所述烷基按上面定义，可选择地包含也按上面定义的取代的烷基。
“烯氧基”是指烯基-O-基，其中，所述烯基按上面定义，可选择地包含也按上面定义的取代的烯基。
“炔氧基”是指炔基-O-基，其中，所述炔基按上面定义，可选择地包含也按上面定义的取代的炔基。
“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)的含6至14个碳原子的不饱和的芳香羧基。优选的芳基包含苯基、萘基等。
“芳烷基”是指优选具有含1至6个碳原子的烷基部分和含6至10个碳原子的芳基部分的芳基-烷基-基团。这样的芳烷基实例为苯甲基、苯乙基等。
“芳烯基”是指优选具有含2至6个碳原子的烯基部分和含6至10个碳原子的芳基部分的芳基-烯基-基团。
“芳炔基”是指优选具有含2至6个碳原子的炔基部分和含6至10个碳原子的芳基部分的芳炔基。
“环烷基”是指具有可选择地1至3个烷基取代的单环或多稠合环的包含3至12个碳原子的环烷基。这样的环烷基包含，例如，单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；或多环结构，例如金刚烷基等。
“环烯基”是指具有单环或多个稠合环和可选择地被1至3个烷基取代的至少一个环内不饱和点的含4至12个碳原子的环烯基。合适的环烯基的实例包含，例如环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
“环烷基烷基”是指优选具有含1至6个碳原子的烷基部分和含6至10个碳原子的环烷基部分的环烷基-烷基-基团。这样的环烷基烷基实例包含环丙基甲基、环己基乙基等。
“环烷基烯基”是指优选在烯基部分具有2至6个碳原子和在环烷基部分包含6至10个碳原子的环烷基-烯基-基团。这样的环烷基烯基实例包含环己基乙烯基等。
“环烷基炔基”是指优选地在炔基部分包含2至6个碳原子和在环烷基部分包含6至10个碳原子的环烷基-炔基-基团。这样的环烷基炔基实例为环己基乙炔基等。
“杂芳基”是指包含1至10个碳原子和包含在环内含选自氧、氮和硫的1至4个杂原子的单价芳香杂环基。这样的杂芳基可具有单环(例如吡啶或呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)。
“杂芳烷基”是指优选在烷基部分包含1至6个碳原子并在杂芳基部分包含6至10个原子的杂芳基-烷基。这样的杂芳烷基实例为吡啶基甲基等。
“杂芳烯基”是指优选在烯基部分包含2至6个碳原子并在杂芳基部分包含6至10个原子的杂芳基-烯基-基团。
“杂芳炔基”是指优选在炔基部分包含2至6个碳原子并在杂芳基部分包含6至10个原子的杂芳基-炔基-基团。
“杂环”是指具有单环或多个稠合环的饱和或不饱和的基团，在所述环内包含1至8个碳原子和1至4个选自氮、硫或氧的杂原子。这样的杂环基团可具有单环(例如，哌啶基或四氢呋喃基)或多个稠合环(例如，二氢吲哚基、二氢苯并呋喃或奎宁环基)。优选地杂环包含哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基。
“杂环-烷基”是指优选在烷基部分具有1至6碳原子和在杂环部分具有6至10个原子的杂环-烷基-基团。这样的杂环基实例为吗啉基乙基、吡咯烷基甲基等。
“杂环-烯基”是指优选在烯基部分具有2至6碳原子和在杂环部分具有6至10个原子的杂环-烯基-基团。
“杂环-炔基”是指优选在炔基部分具有2至6碳原子和在杂环部分具有6至10个原子的杂环-炔基-基团。
杂环和杂芳的实例包含但不限于呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、啡咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、二氢吲哚等。
除非另外说明，上述基团中被氢占据的位点可进一步被取代基取代，所述取代基例如但不限于羟基、酮基、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、卤素、甲基、乙基、丙基、丁基、烷基、烯基、炔基、取代的烷基、三氟甲基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫代、烷硫基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺基、取代的羧酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰氨基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、脒基、胺肟基(amidoximo)、氧肟酰基(hydroxamoyl)、苯基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、取代的环烷基、环烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、杂环、(杂环)氧基和(杂环)烷基；并且，优选的杂原子为氧、氮和硫。应理解，当这些取代基上存在开放化合价时，它们可以被烷基、环烷基、芳基、杂芳基和/或杂环基进一步取代，当碳上存在这种开放化合价时，它们可以被卤素、被氧、氮或硫键合的取代基进一步取代，当存在多个这种开放化合价时，这些基团可以直接形成键或通过与新的杂原子(优选氧、氮或硫)成键，以连接形成一个环。还应理解，只要用这些取代基取代氢没有在本发明的分子中引入不能接受的不稳定性，且是化学上合理的，就可以进行上述取代。
术语“含杂原子的取代基”是指包含至少一个非卤素杂原子的取代基。这样的取代基的实例包含但不限于羟基、酮基、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫代、烷硫基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羰酰胺基、取代的羰酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰氨基、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、脒基、胺肟基、氧肟酰基、芳氧基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、环烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、杂环、(杂环)氧基和(杂环)烷基；并且，优选的杂原子为氧、氮和硫。应理解，当这些取代基上存在开放化合价时，它们可以被烷基、环烷基、芳基、杂芳基和/或杂环基进一步取代，当碳上存在这种开放化合价时，它们可以被卤素、被氧、氮或硫键合的取代基进一步取代，当存在多个这种开放化合价时，这些基团可以直接形成键或通过与新的杂原子(优选氧、氮或硫)形成键，以连接形成一个环。还应理解，只要用这些取代基取代氢没有在本发明的分子中引入不能接受的不稳定性，且是化学上合理的，就可以进行上述取代。
“药学上可接受的盐”是保留了母体化合物的所需生物活性并且不会提供不希望的毒物学效应的盐。药学上可接受的盐的形式包括源自酸加成或碱加成的不同盐的各种多晶以及无定形形式。酸加成盐可以用无机或有机酸形成。这类酸的说明性但非限制性的例子包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、萘甲酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、己二酸、乳酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸和乙磺酸。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或有机反离子形成，包括但不限于以下：碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如镁或钙盐；和铵或四烷基铵盐，即NX4 +(其中X是C1-4)。
“互变异构体”是能以一种或多种称作互变异构形式存在的化合物，通过该化合物中一个或多个氢原子的迁移并伴随相邻双键的重排，互变异构体可以互变。这些互变异构形式相互之间存在平衡，平衡点取决于化合物物理状态的确切特性。应理解，在可能有互变异构形式的情况下，本发明涉及所有可能的互变异构形式。
“溶剂化物”是加成络合物，其中，本发明的化合物与药学上可接受的助溶剂以确定的比例结合。助溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二噁烷和二乙醚。水合物是其中的助溶剂是水的溶剂化物。应理解，对本发明的化合物的定义包括了所有可能的任何比例的具有所述活性的水合物和溶剂化物。
“有效量”为通过改善病理状态或减轻疾病的症状而有效地治疗疾病的量。“有效量”为有效地改善至少一个与测量疾病相关的参数的量。
双官能rho激酶抑制剂化合物
本发明涉及合成的一类双官能化合物，其中，rho激酶(ROCK)抑制剂化合物共价连接到第二种药学活性化合物。所述ROCK抑制剂化合物和该第二种药学活性化合物具有互补的活性和相似的剂量要求。所述共价连接代谢不稳定，当给药给对象时允许所述化合物分裂成所述ROCK抑制剂化合物及所述第二种化合物，从而往往提供每个活性剂的加成效应或协同效应。当两种试剂(rho激酶抑制剂和所述第二种药物)的共传输有利时所述双官能化合物是有用的。
由于需要使用多种药物制剂以处理眼科疾病，例如青光眼，所以可以在单一制剂中实现通过多个机理达成的效力的治疗是有利的。单一治疗剂允许更好的患者依从性。
对本发明有用的双官能rho激酶抑制剂化合物包含通式I的化合物、互变异构体、药学可接受盐、溶剂化物和/或其水合物。
通式I
通式I的化合物如下：
通式I
药物2(FG2)-连接基团-药物1(FG1)
其中，药物1(FG1)为包含官能团FG1的rho激酶抑制剂化合物；
药物2(FG2)为包含官能团FG2的第二种药物。药物2选自前列腺素F2α拮抗剂和毒蕈碱拮抗剂毛果芸香碱的衍生物。
FG1和FG2各自为分别在药物1和药物2上的官能团。FG1为能够参于生物不稳定键的官能团，包含羟基、羧酸、伯胺、仲胺、叔胺杂环氮、杂芳氮、和伯磺酰胺(primarysulfonamide)及仲磺酰胺(secondary sulfonamide)。
FG2为羧酸或酯、-OC(O)-。
连接基团为与FG1和FG2形成生物不稳定键的连接单元。连接基团选自下面具体的基团：
1.连接基团-1：缺失
2.连接基团-2：
3.连接基团-3：
Figure BDA00002756131800082
4.连接基团-4：
Figure BDA00002756131800083
其中，A1和A2各自为氢、低级烷基(C1～6烷基)或芳烷基，且可选择地被取代；并且A1和A2可选择地通过直接结合或通过结合到氮、氧或硫形成环；
D为烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、杂环、(杂环)烷基或(杂环)烯基，且可选择地被取代。
本领域技术人员将认识到一些连接基团1至4与官能团FG1和FG2的具体组合比其它组合在形成生物不稳定键中更有用。一种优选的组合是在FG2为羧酸，FG1为醇，从而形成一个或两个酯键的情况下连接基团-1或连接基团-2的使用。
另外优选的组合为FG1和FG2同时为羧酸从而形成两个酯键的情况下，或FG1为叔胺且FG2为羧酸从而形成酯-亚甲基-铵连接的情况下连接基团-3的使用。在FG1为在杂环或杂芳环(例如咪唑、吡唑或四唑)中带有氢的非碱性或弱碱性氮时，或在FG1为具有带有适度的酸性氢的氮的官能团(例如酰基磺酰胺或磺酰苯胺)时，连接基团3也有用。
另外优选的组合为FG1为伯胺或仲胺的情况下连接基团-4的使用。
可以选择基团A1、A2和D从而优化合成的通式I的化合物的药学性状。具体地，这些基团可被修饰以改变通式I的化合物的亲脂性、亲水性、结晶度和其它性质。这些改变可用于使所述化合物的溶解度、用于传输的配方或转化成可呼吸的颗粒最优化。此外，这些改变可用于调节这些化合物关于靶生物组织的渗透性。此外，可以改变所述化合物结构从而优化其在体内转变成其两个成分(即两个药学活性亚基)的速率。在这些结构改变的一个应用中，可以选择基团A1、A2和D来促进包含公式表示的通式I化合物的微胞或小泡的形成以延迟所述组成亚基的释放。可在不改变组成的亚基的基本治疗价值的同时做出上述结构改变。
优选的A1和A2各自为氢、甲基和乙基。优选的D包含苯基、吡啶基、(CH2)iCHA3(CH2)j和(CH2)iC6H4(CH2)j，其中，i和j各自包含0至4，并且A3为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或环烷基烷基。
具体地，连接基团-2中，最优选的D为CH2或CHCH3。对于连接基团-3，最优选的D为CH2、CH(CH3)、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5和(CH2)2CHCH3。对于连接基团-4，最优选的A1为氢和最优选的A2为氢和甲基。
在本发明优选的实施方式中，通式I的药物1(FG1)为如在US2008/0214614A1的通式II公开的rho激酶抑制剂化合物。具体地，在这个实施方式中，药物1(FG1)为通式II的化合物：
通式II
其中：
Q为C＝O、SO2或(CR4R5)n3；
n1为1、2或3；
n2为1或2；
n3为0、1、2或3；
其中，由
Figure BDA00002756131800092
表示的所述环可选择地被烷基、卤素、酮基、OR6、NR6R7或SR6取代；
R2选自下面的杂芳基体系，且可选择地被取代：
Figure BDA00002756131800093
优选R2-1和R2-1；
可选择地，R3至R7各自被H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基或环烷基炔基取代；
Ar为单环芳基、或二环芳基或杂芳环，例如苯基或萘基；X为在Ar上的1至3的取代基，每个独立为Y-Z结构，其中，Z与Ar连接；
Y为在Z上的一个或多个取代基，并且每个独立地选自H、卤素、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CO2R8、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9、NR8C(＝O)NR9R10、含N杂环或含N杂芳基(例如，吲唑和吡唑)；
Z的每个实例独立地选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环、(杂环)烷基、(杂环)烯基、(杂环)炔基或缺失；
R8至R10各自选自缺失、H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、杂环、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、(杂环)烷基、(杂环)烯基、(杂环)炔基或杂环组成的组中；可选择地，被包含但不限于OR11、COOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(＝O)R12、NR11C(＝O)OR12、OC(＝O)NR11R12和NR11C(＝O)NR12R13的含一个多个卤素或含杂原子的取代基取代；
基团R8、R9和R10的任两个可选择地被选自由键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR11-组成的组中的连接基团连接以形成环；
R11至R13各自为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、(杂环)烷基、(杂环)烯基、(杂环)炔基、杂环或缺失组成的组中；
优选的Z为烷基或缺失。
优选的Q为(CR4R5)n3，并且n3为1至3。更优选的Q为CH2。
优选的R3、R4和R5为H。
优选的R8至R10为H，烷基，烯基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳炔基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，环烷基烯基，环烷基炔基，被OR11、COOR11、NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2R12取代的杂环，或缺失；更优选的R8为H、烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环。
优选的R11至R13为H、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、或杂环。
通式I的具体的实施方式为通式III的化合物：
通式III
Figure BDA00002756131800101
其中，X2和X3与上述通式II中X定义相同，并且Z1与上述通式II中Z的定义相同。Y1为-O-、CO2、-NR8-、-SO2NR8-(N连接至Z1)、-NR8SO2-(S连接至Z1)、-NR8CO-(C连接至Z1)或含N杂芳基。
优选的通式II的化合物显示于下表I中。在下面的结构中，为了简略，图中的氢被省略。所画的互变异构体代表所有可能的互变异构体。所画出的结构表示优选的立体化学；当这些化合物可产生立体异构体时，所采用的结构表示任何单独可能的立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物。
表I通式II的实例化合物
Figure BDA00002756131800111
Figure BDA00002756131800121
Figure BDA00002756131800131
Figure BDA00002756131800151
Figure BDA00002756131800171
Figure BDA00002756131800181
本发明的组合物具体涉及通式I和III的化合物，其中药物2选自毒蕈碱拮抗剂毛果芸香碱(药物2-1)或前列腺素F2α拮抗剂(药物2-2)，并且FG2为通过COO-连接至连接基团的羧酸。
Figure BDA00002756131800182
优选的药物2-2的W基团为下面显示的W-1、W-2、W-3、W-4和W-5。
Figure BDA00002756131800191
在这些化合物中，A4为烷基、环烷基、环烷基烷基或芳烷基，并且W表示前列腺素F2α受体拮抗剂的文献中熟知的官能团。
毛果芸香碱(药物2-1)为由热带美洲灌木毛果芸香属(Pilocarpus)获得的毒蕈碱生物碱。其是最广泛使用的用于治疗青光眼的胆碱功能药物。它通过刺激睫状肌的毒蕈碱受体起作用，毒蕈碱受体加宽前房角，导致增加通过小梁网的房水的流出。
前列腺素(药物2-2)为已知的炎症的介导子并在低的剂量；前列腺素已经显示低的IOP。已知为类二十烷酸的低血压脂质包含前列腺素类似物拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travaprost)和比马前列素(bimatoprost)。作为实例，拉坦前列素为前列腺素F2α类似物的酯前药类似物，是选择性的前列腺素类FP受体激动剂。拉坦前列素通过增加经由色素层巩膜(uveoscleral)通路由眼向外流出的水流而减小IOP。虽然未知这如何发生，但是认为它们结合到睫状体的受体并上调金属蛋白酶。这些酶重塑胞外基质并使所述区域更可渗透房水，从而提高流出。
表2通式III化合物的实例
Figure BDA00002756131800192
(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物1
Figure BDA00002756131800193
(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R，E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物2
Figure BDA00002756131800201
(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物3
Figure BDA00002756131800202
(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-2-((E)-3，3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯基)-3，5-二羟基环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物4
Figure BDA00002756131800203
(5Z)-2-(5-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((S，E)-3-羟基-5-苯基戊基-1-烯基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物5
Figure BDA00002756131800204
(Z)-3-(2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙酰氧基)丙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物6
Figure BDA00002756131800211
(Z)-3-(2-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酰氧基)丙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物7
Figure BDA00002756131800212
(Z)-1-(N-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙基磺酰氨基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物8
Figure BDA00002756131800213
(Z)-1-(N-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物9
Figure BDA00002756131800221
(Z)-1-(6-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物10
Figure BDA00002756131800222
(Z)-1-(6-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物11
Figure BDA00002756131800223
(Z)-1-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲基氨基甲酰氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物12
Figure BDA00002756131800224
(2S，3R)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基2-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(丙酰氧基甲基)丁酸酯，化合物13
通式I和通式III的化合物的制备
此外，本发明涉及制备通式I的化合物的方法。制备所述通式的化合物，尤其是通式III描述的这些化合物的制备的一般方法说明于示意图1中。本领域技术人员将明白，可改变起始材料和采用额外的步骤来制备本发明所涵盖的化合物。在一些情况下，需要保护某些反应性官能团以实现上述的一些转化。通常，需要这些保护基团以及连接和去除这些基团的条件对有机合成领域的技术人员是显然的。
本领域技术人员能够认识到可使用各种合成方法制备本发明的化合物的无毒性药学可接受前药，例如酰化的前药。
示意图1
Figure BDA00002756131800231
中间体1的普通形式的化合物在文献中已有很好的说明。具有适当连接官能性的活性形式的这些中间体的反应提供中间体2形式的化合物。然后，这些中间体化合物可与药物2(FG2)反应以提供中间体化合物中间体3。在一些情况下，中间体3的进一步反应将需要活化Q的官能团以提供中间体4的活性形式。这个中间体然后可与所述分子的剩余物反应以提供通式III的化合物。
本领域技术人员将公认药物2-2中官能团的保护将有利于一些合成操作，如下所示，且将清楚合适的保护基团的性质和选择。
Figure BDA00002756131800232
在一个具体的实施方式中，ROCK抑制剂部分药物1具有用于FG1的羟基。在这些情况下，优选连接基团-1和连接基团-2形式的连接基团。制备这种类型化合物的一般方法显示于示意图2中。
示意图2
Figure BDA00002756131800241
在连接基团-1的情况下，连接基团为缺失，醇中间体5与药物2羧酸盐的直接耦合产生耦合产物中间体7。本领域技术人员熟知完成该耦合的方法，并包含直接酯化，通过例如碳二亚胺的耦合剂介导的酯化，或羧酸的活化(例如酸卤化物)及接着耦合。或者，醇部分可被活化，例如，用光延反应(Mitsunobu reaction)，通过将其转化成例如中间体6中显示的溴化物的卤化物、或例如甲磺酰基或甲苯磺酰基的其他活化形式，并且这些活化的中间体通常在碱催化剂的存在下被羧酸盐取代。如果醇中心为分子中的手性中心，这些方法有时将产生在醇中心的立体化学构型的反转。本领域技术人员将认识到这些情况的发生和如何调整化学以获得期望的产物。如示意图I说明对中间体7的进一步加工提供了期望的通式III的化合物。
在上述制备的一种变化中，通过耦合中间体8形式的连接单元与中间体5或中间体6(如上所述)，来使用连接基团连接基团-2，以提供中间体9。该中间体可如上所述被与药物2羧酸盐耦合以提供中间体10，中间体10以与所描述的中间体7类似的方式转变成期望的通式III的化合物，其中连接基团为连接基团-2。
在本发明的另一个具体的实施方式中，ROCK抑制剂部分药物1具有FG1的羧酸基团。在这些情况下，优选连接基团-3形式的连接基团。制备这种类型化合物的一般方法显示与示意图3中。
示意图3
Figure BDA00002756131800251
在这种情况下，具有药物1的羧酸FG1的中间体11与中间体12酯化以产生中间体13。示意图II中的用于连接基团-1的上述任何酯化方法可用于该转化。接着，药物2羧酸盐与中间体13在卤化物的亲核置换中反应以提供二酯中间体14。如示意图I说明对中间体14的进一步加工提供了通式III的期望化合物。公认在步骤的顺序和在用于制备中间体14的二酯的耦合方法的性质中可能有许多变化，其中的几种已经在上述示意图II的情形下说明，并且这些方法在制备这种类型的中间体中全部有用。
在本发明的另一个具体的实施方式中，ROCK抑制剂部分药物1包含具有相对酸性的氢的氮作为FG1。这种官能团包含磺酰胺氮原子，特别是芳氨磺酰胺，和许多含氮杂环系统(例如吲哚或苯并咪唑)的氮原子。在这些情况下，优选连接基团-3的连接基团。制备这种类型化合物的一般方法显示于示意图4中。
示意图4
Figure BDA00002756131800252
在这种情况下，药物2羧酸盐与例如中间体15的二卤碳的通常在碱催化剂下的反应提供卤代烷基酯中间体16。中间体18中的氮在碱催化下对卤素进行亲核置换，其中，具有相对酸性氢的FG1的氮示意性表示为(HN)，提供了耦合的中间体18。此外，如示意图I说明对中间体18的进一步加工提供了期望的通式III的化合物。溴氯碳化物中间体15此处作为一个实例，且公认中间体16的制备存在许多有用的选择。
在本发明另一个具体的实施方式中，ROCK抑制剂部分药物1具有含亲核氮的官能团用于FG1，例如伯胺和仲胺。在这些情况下，优选连接基团-4形式的连接基团。用于制备这种类型化合物的一般方法显示于示意图5中。
示意图5
Figure BDA00002756131800261
在连接基团-4的情况下，具有药物1的亲核氮FG1的中间体19(此处以伯胺为例)，通常在碱的存在下，用卤代烷基氯甲酸酯中间体20酰化，以提供氨基甲酸盐产物中间体21。同样通常在碱存在条件下，通过药物2的羧酸盐对中间体21中卤素的亲核置换提供了酯缩醛氨基甲酸酯中间体22。如示意图I说明对中间体22的进一步加工提供了期望的通式III的化合物。
药物组合物及用途
本发明提供了药物组合物，其包含一种药学上可接受的载体和一种或更多种通式III的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或其水合物。药学上可接受的载体可由本领域普通技术人员使用常规的标准选择。药学上可接受的载体包含但不限于水基或非水基溶液、悬浮液、乳状液、微乳状液、微胞溶液、凝胶和软膏。所述药学上可接受的载体还可包含但不限于，盐和电解质水溶液；离子和非离子渗透剂，例如氯化钠、氯化钾、甘油和葡萄糖；pH调节剂和缓冲液，例如氢氧化物的盐、水合氢离子、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、硼酸盐和氨丁三醇；抗氧化剂，例如重亚硫酸、亚硫酸盐、偏亚硫酸盐、硫代亚硫酸盐、抗坏血酸、乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的盐、酸和/或碱；表面活性剂，例如磷脂(例如，卵磷脂、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇)，泊洛沙姆和泊洛沙胺)，聚山梨酸酯，例如聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯60和聚山梨酸酯20，聚酯，例如聚乙二醇和聚丙二醇；乙烯类聚合物，例如聚乙烯醇和聚维酮；纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素和它们的盐；石油衍生物，例如矿物油和白凡士林；油脂，例如羊毛脂、花生油、棕榈油、大豆油；单、二和三甘油酯；丙烯酸的聚合物，例如羧聚亚甲基凝胶，和多聚糖，例如葡聚糖，和糖胺聚糖，例如透明质酸钠的成分。这样的药学可接受载体可使用熟知的防腐剂抗细菌污染保存，这些防腐剂包含但不限于苯扎氯铵、乙烯二胺四醋酸及其盐、氯化苄乙氧铵、氯己定、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、硫汞撒和苯乙醇，或为单次用途或多次用途配制为非保存剂型。
在本发明的一个实施方式中，所述组合物可配制为pH为约3至9、优选4至8的局部眼药制剂。按重量百分比(wt％)，包含在这些剂型中的本发明的化合物的含量至少为0.001wt％，例如0.001wt％至5wt％，优选约0.003wt％至约2wt％，最优选约0.02wt％至约1wt％。为了局部给药，根据技术熟练的医生按常规自由裁量每天一至四次输送一至两滴这些剂型到眼的表面。
在本发明的一个实施方式中，所述组合物配制为药学水剂型，包括0.001～2％w/v的量的通式III的至少一种化合物，和将张度维持在200～400mOsm/kG之间的张度剂，其中，试剂的pH为3至9。
在另一个实施方式中，所述水药学剂型包含0.001-2％w/v量的至少一种通式III的化合物、一种或多种络合剂和/或加溶剂、0.01至0.5％的防腐剂、0.01至1％的螯合剂和将张度维持在200至400mOsm/kG之间的张度剂，其中，试剂的pH为4至8。所述化合物优选的量为0.01至1％w/v。
用可以不包含防腐剂的单单位剂量小瓶进行眼药制剂的输送。或者，眼药制剂可被包含于为多次用途的眼药滴入容器中。在这种情况下，多次用产品容器可包含或不含防腐剂，尤其是如果试剂为自身防腐时。此外，点滴器的容器被设计成在每一滴中输送产品制剂的特定固定体积。这样的眼药制剂通常滴入的量为20至60μL、优选25至55μL、更优选30至50μL，最优选35至50μL。
青光眼为导致不可逆的视觉损失的眼科疾病。原发性开角型青光眼的特征为从眼排水(房水)的反常高的阻力。小梁网状结构中细胞-细胞和细胞-小梁粘附中的细胞收缩和变化是决定水流阻力的主要因素。本发明的化合物主要通过破坏肌动球蛋白相关细胞骨架结构和/或它们与膜的相互作用的调节来引起细胞收缩和细胞粘附两者的瞬间的药理学混乱。小梁网状结构的收缩导致排水表面膨胀。失去细胞-细胞和细胞-小梁粘附可能影响跨巩膜静脉窦的细胞外周流体流动或改变通过小梁网络的管旁组织的流体流通路。两个机制都可能减小小梁网状结构对流体流的阻力，从而以治疗有用的方式减小眼内压。
肌动蛋白细胞骨架的调节在流体运输的调剂中很重要。抗有丝分裂药物显著地干扰抗利尿反应，强烈地暗示细胞骨架的完整性对这个功能很重要。细胞骨架在控制上皮传输中的这个作用是包含水的颗粒聚集体的移位和它们传输到顶膜的必要步骤。细胞骨架的同渗重摩依赖性的重构和特定胁迫蛋白的表达是参于髓质细胞适应渗透胁迫的调节系统的重要组成。本发明的化合物对直接上皮功能和调节流体运输，尤其是调节在眼表面的流体运输是有用的。
Rho相关蛋白激酶抑制剂由于它们对平滑肌的收缩的调节，在治疗血管痉挛、特别是视网膜血管痉挛中有效。视网膜脉管系统的松弛提高了灌注率，从而在视网膜疾病和视网膜病，例如青光眼、眼睛高血压、年龄相关的黄斑变性或视网膜色素变性中，提供了神经保护机制(细胞凋亡和坏死的减少)。此外，这些激酶抑制剂调节脉管内皮渗透率，并且因此可对于各种导致动脉粥样化的制剂起保护血管的作用。
本发明还提供了减小眼内压的方法，包含治疗青光眼，例如原发性开角型青光眼；治疗视野变窄的方法；调节在眼表面的流体运输的方法；控制血管痉挛的方法；提高组织灌注的方法；和对导致动脉粥样化的制剂起保护血管作用的方法。所述方法包括以下步骤，识别需要治疗的对象、和对该对象以有效改变肌动蛋白细胞骨架(例如防止肌球蛋白相互作用)的量给药通式I或通式III的化合物。
本发明还涉及预防或治疗与过多炎症、增殖、重塑、神经突收缩、角膜神经退行性病变、血管通透性和水肿相关的眼科疾病的方法。具体地，本发明涉及治疗眼科疾病，例如过敏性结膜炎、黄斑水肿、黄斑变性和眼睑炎的方法。所述方法包括以下步骤，识别需要治疗的对象、和以有效的量对该对象给药通式III的化合物以治疗疾病。所述对象为哺乳动物对象，优选人对象。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物以眼药制剂的形式在本地给药到眼(例如局部地、前房内、玻璃体内、视网膜下、结膜下、眼球后或通过灌注)。
本发明的化合物可与眼科可接受防腐剂、表面活性剂、粘度增强剂、渗透增强剂、生物粘合剂、抗氧化剂、缓冲剂、氯化钠和水结合以形成水相和非水相、无菌眼药悬浮液、乳剂、微乳剂、凝胶或溶液，以形成本发明的组合物。
这里公开的活性化合物可通过任何合适的途径给药给患者的眼，但是优选通过给药滴剂、喷雾或凝胶形式的活性化合物的液体或凝胶悬浮液给药。或者通过脂质体应用该活性化合物到眼。此外，所述活性化合物可通过泵-导管系统注入泪液膜。本发明的另一个实施方式包括包含在连续或选择释放装置中的活性化合物，例如但不限于在OcusertTM系统(Alza公司，Palo Alto，CA)中使用的那些膜。作为另外的实施方式，所述活性化合物可被包含于放置在眼上的接触的透镜之中，或被其携带或粘附。本发明的另一个实施方式涉及包含在可被应用到眼的表面的棉签或海绵中的活性化合物。本发明的另一个方面包含含在可被施用到眼表面的液体喷雾中活性化合物。本发明的再一个实施方式包含直接注入所述活性化合物到泪腺组织或眼表面。
除了局部给药所述混合物到眼，当用于上述目的时，本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法全身给药。
通过下面的实施例进一步说明本发明，这些实施例不应解释限制本发明为它们中说明的具体的步骤的范围。
实施例
实施例1
Figure BDA00002756131800291
3-(2-碘代乙氧基)-4-甲基苯甲醛
3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基苯甲醛在二氯甲烷中的溶液冷却至5℃，然后加入2.2当量的吡啶和1.1当量的对甲苯磺酰氯。让所述混合物升温至室温，然后搅拌直至通过HPLC分析判断反应结束。所述混合物用另外的二氯甲烷稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后蒸发至残液。
将上述获得的粗品甲苯磺酸盐溶于丙酮中，然后用过量的碘化钠加热处理。让反应继续直至通过HPLC分析显示碘化物的转化完成，然后过滤上述混合物，并蒸发至残液。用硅胶层析以提供纯的标题碘化物。
实施例2
Figure BDA00002756131800292
(Z)-2-(5-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯
用2当量的3-(2-碘代乙氧基)-4-甲基苯甲醛和2当量的DBU处理(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)-环戊基)庚-5-烯酸的DMF溶液，然后将混合物加热至50℃。通过HPLC监控转化成酯的反应。反应结束后将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液用硅胶层析以提供纯的标题酯。
实施例3
Figure BDA00002756131800301
(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯
用等摩尔量的冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠处理在等摩尔量的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺和(Z)-2-(5-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯的THF溶液。通过HPLC监控反应由起始原料完全转化成产物，当反应完成时，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以提供纯的标题化合物，标题化合物由通式I内的(药物2-2)-(W-1)-(连接基团-1)-(药物1)表示。
实施例4
(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R，E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯基)环戊基)庚-5-烯酸酯
用2当量的3-(2-碘代乙氧基)-4-甲基苯甲醛和2当量的DBU处理(5Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-2-((R，E)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-3-羟基丁-1-烯基)-3，5-二羟基环戊基)庚-5-烯酸的DMF溶液，然后将混合物加热至50℃。通过HPLC监控转化成酯的反应。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，然后用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体甲酰酯，(5Z)-2-(5-甲酰-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-2-((R，E)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-3-羟基丁-1-烯基)-3，5-二羟基环戊基)庚-5-烯酸酯。用等摩尔量的冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠处理等摩尔量的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺和中间体甲酰酯的THF溶液。通过HPLC监控反应由起始原料全部转化成产物，当反应完成时，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产标题化合物，标题化合物由通式I内的(药物2-2)-(W-2)-(连接基团-1)-(药物1)表示。
实施例5
Figure BDA00002756131800311
(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基)庚-5-烯酸酯
用2当量的3-(2-碘代乙氧基)-4-甲基苯甲醛和2当量的DBU处理(5Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基)庚-5-烯酸的DMF溶液，然后将混合物加热至50℃。通过HPLC监控转化成酯的反应。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体甲酰酯，(5Z)-2-(5-甲酰-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基)庚-5-烯酸酯。用等摩尔量的冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠处理等摩尔量的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺和中间体甲酰酯的THF溶液。通过HPLC监控反应由起始原料完全转化成产物，当反应完成时，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产标题化合物，标题化合物由通式I内的(药物2-2)-(W-4)-(连接基团-1)-(药物1)表示。
实施例6
Figure BDA00002756131800312
(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-2-((E)-3，3-二氟代-4-苯氧基丁-1-烯基)-3，5-二羟基环戊基)庚-5-烯酸酯
用2当量的3-(2-碘代乙氧基)-4-甲基苯甲醛和2当量的DBU处理(5Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-2-((E)-3，3-二氟代-4-苯氧基丁-1-烯基)-3，5-二羟基环戊基)庚-5-烯酸溶液的DMF溶液，然后将混合物加热至50℃。通过HPLC监控转化成酯的反应。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体甲酰酯，(5Z)-2-(5-甲酰-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-2-((E)-3，3-二氟代-4-苯氧基丁-1-烯基)-3，5-二羟基环戊基)庚-5-烯酸酯。用等摩尔量的冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠处理等摩尔量的(R)-N-(吡咯烷-3-y1)异喹啉-5-胺和中间体甲酰酯的THF溶液。通过HPLC监控反应由起始原料完全转化成产物，当反应完成时，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产标题化合物，标题化合物由通式I内的(药物2-2)-(W-3)-(连接基团-1)-(药物1)表示。
实施例7
Figure BDA00002756131800321
(5Z)-2-(5-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((S，E)-3-羟基-5-苯基戊基-1-烯基)环戊基)庚-5-烯酸酯
用2当量的3-(2-碘代乙氧基)-4-甲基苯甲醛和2当量的DBU处理(5Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((S，E)-3-羟基-5-苯基戊基-1-烯基)环戊基)庚-5-烯酸的DMF溶液，然后将混合物加热至50℃。通过HPLC监控转化成酯的反应。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体甲酰酯，(5Z)-2-(5-甲酰-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((S，E)-3-羟基-5-苯基戊基-1-烯基)环戊基)庚-5-烯酸酯。用等摩尔量的冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠处理在THF中的N-((R)-哌啶-3-y1)-1H-吲唑-5-胺和等摩尔量的中间体甲酰酯。通过HPLC监控反应由起始原料完全转化成产物，当反应完成时，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产标题化合物，标题化合物由通式I内的(药物2-2)-(W-5)-(连接基团-1)-(药物1)表示。
实施例8
Figure BDA00002756131800331
(Z)-3-(2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙酰氧基)丙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯
用1.5当量的二环己碳二亚胺、2当量的3-溴代丙醇和催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶在0℃处理2-(5-甲酰-2-甲基苯氧基)乙酸的DMF溶液，然后将其加热至50℃。通过HPLC监控转化成溴代酯的反应。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体溴化物，3-溴代丙基-2-(5-甲酰-2-甲基苯氧基)醋酸酯。用2当量的中间体溴化物和2当量的DBU处理(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)-环戊基)庚-5-烯酸的DMF溶液，然后将混合物加热至50℃。通过HPLC监控转化成酯的反应。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体甲酰酯，(Z)-3-(2-(5-甲酰-2-甲基苯氧基)乙酰氧基)丙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯。用等摩尔量的冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠处理等摩尔量的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺和中间体甲酰酯的THF溶液。通过HPLC监控反应由起始原料完全转化成产物，当反应完成时，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产标题化合物，标题化合物由通式I内的(药物2-2)-(W-1)-(连接基团-2)-(药物1)表示。
实施例9
Figure BDA00002756131800332
(Z)-3-(2-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酰氧基)丙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯
用1.5当量的二环己碳二亚胺、2当量的3-溴代丙醇和催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶在0℃处理2-(3-甲酰苯氧基)醋酸的DMF溶液，然后将其加热至50℃。通过HPLC监控转化成溴代酯的反应。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体溴化物，3-溴代丙基2-(3-甲酰苯氧基)醋酸酯。用2当量的中间体溴化物和2当量的DBU处理(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)-环戊基)庚-5-烯酸的DMF溶液，然后将混合物加热至50℃。通过HPLC监控转化成酯的反应。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体甲酰酯，(Z)-3-(2-(3-甲酰苯氧基)乙酰氧基)丙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯。用等摩尔量的冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠处理等摩尔量的N-((R)-哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺和中间体甲酰酯的THF溶液。通过HPLC监控反应由起始原料完全转化成产物，当反应完成时，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产标题化合物，标题化合物由通式I内的(药物2-2)-(W-1)-(连接基团-2)-(药物1)表示。
实施例10
Figure BDA00002756131800341
(Z)-1-(N-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙基磺酰氨基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯
用2当量的1-碘代-1-溴乙烷和2当量的DBU处理(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)-环戊基)庚-5-烯酸的DMF溶液，然后将其加热至50℃。通过HPLC监控转化成酯的反应。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体酯，(Z)-1-溴代乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯。用2当量的中间体酯和2当量的碳酸钾处理(R)-N-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-y1)甲基)-6-甲基苯基)甲基磺酰胺(根据WO 2008/077057制备)的甲苯溶液。回流所述混合物，并通过HPLC监控反应由起始原料完全转化成产物，当反应完成时，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产标题化合物，标题化合物由通式I内的(药物2-2)-(W-1)-(连接基团-3)-(药物1)表示。
实施例11
Figure BDA00002756131800351
(Z)-1-(N-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯
用2当量的1-碘代-1-溴乙烷和2当量的DBU处理(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)-环戊基)庚-5-烯酸的DMF溶液，然后将混合物加热至50℃。通过HPLC监控转化成酯的反应。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体酯，(Z)-1-溴代乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯。用2当量的中间体酯和2当量的碳酸钾处理N-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲基磺酰胺(根据WO2008/077057制备)的甲苯溶液。回流所述混合物，并通过HPLC监控反应由起始原料完全转化成产物，当反应完成时，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产标题化合物，标题的合物由通式I内的(药物2-2)-(W-1)-(连接基团-3)-(药物1)表示。
实施例12
Figure BDA00002756131800352
(Z)-1-(6-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯
用2当量的1-碘代-1-溴乙烷和2当量的DBU处理(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)-环戊基)庚-5-烯酸的DMF溶液，然后将混合物加热至50℃。通过HPLC监控转化成酯的反应。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体酯，(Z)-1-溴代乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯。用2当量的中间体酯和2当量的碳酸钾处理6-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚(根据WO 2008/077057制备)的甲苯溶液。回流所述混合物，并通过HPLC监控反应由起始原料完全转化成产物，当反应完成时，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产标题化合物，标题化合物由通式I内的(药物2-2)-(W-1)-(连接基团-3)-(药物1)表示。
实施例13
Figure BDA00002756131800361
(Z)-1-(6-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯
用2当量的1-碘代-1-溴乙烷和2当量的DBU处理(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)-环戊基)庚-5-烯酸的DMF溶液，然后将混合物加热至50℃。通过HPLC监控反应转化成酯。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体酯，(Z)-1-溴代乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯。用2当量的中间体酯和2当量的碳酸钾处理在甲苯中的6-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚(根据WO 2008/077057制备)溶液。回流所述混合物，并通过HPLC监控反应由起始原料完全转化成产物，当反应完成时，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产标题化合物，标题化合物由通式I内的(药物2-2)-(W-1)-(连接基团-3)-(药物1)表示。
实施例14
Figure BDA00002756131800371
(Z)-1-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲基氨基甲酰氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯
用2当量的1-氯代乙基氯甲酸酯处理3-(氨基甲基)苯甲醛的吡啶溶液。通过HPLC监控转变成氨基甲酸酯的反应。当反应完成时，蒸发反应，并且将残液溶于氯仿中，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体氨基甲酸酯，1-氯代乙基3-甲酰苯甲基氨基甲酸酯。用2当量的中间体氨基甲酸酯和2当量的DBU处理(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)-环戊基)庚-5-烯酸的DMF溶液，然后将混合物加热至50℃。通过HPLC监控转化成酯缩醛氨基甲酸酯(acetal carbamate)的反应。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体酯缩醛氨基甲酸酯，1-((Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酰基氧基)乙基3-甲酰苯甲基氨基甲酸酯。用等摩尔量的冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠处理等摩尔量的N-((R)-哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺和中间体酯缩乙醛氨基甲酸酯的THF溶液。通过HPLC监控反应由起始原料完全转化成产物，当反应完成时，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产标题化合物，标题化合物由通式I内的(药物2-2)-(W-1)-(连接基团-4)-(药物1)表示。
实施例15
(2S，3R)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基2-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(丙酰氧基甲基)丁酸酯
用2当量的3-(2-碘代乙氧基)-4-甲基苯甲醛和2当量的DBU处理(2S，3R)-2-乙基-3-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-4-(丙酰氧基)丁酸的DMF溶液，然后将混合物加热至50℃。通过HPLC监控转化成酯的反应。当反应完成时，将其冷却，用乙醚稀释，并用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产中间体甲酰酯，(2S，3R)-2-(5-甲酰-2-甲基苯氧基)乙基2-乙基-3-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-4-(丙酰氧基)丁酸酯)。用等摩尔量的冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠处理等摩尔量的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺和中间体甲酰酯的THF溶液。通过HPLC监控反应由起始原料完全转化成产物，当反应完成时，用稀HCl、NaHCO3和盐水溶液洗，然后用MgSO4干燥。蒸发以提供残液，残液在硅胶上层析以生产标题化合物，标题化合物由通式I中的(药物2-1)-(连接基团-1)-(药物1)表示。
Rho激酶抑制检测
用IMAPTM筛选表达试剂盒(分子设备产品号#8073)确定ROCK2活性的抑制。ROCK2激酶(UpstateChemicon#14-451)和荧光素靶定底物多肽Fl-AKRRRLSSLRA(分子设备产品号R7184)与受测化合物在包含10mM Tris-HCl pH 7.2、10mM MgCl2和0.1％BSA的缓冲液中的预培养5分钟。预培养后，加入10μMATP以开始反应。在室温60分钟后，加入分子设备IMAPTM结合溶液以结合磷酸化底物。在IMAPTM珠的存在下培养30分钟，读取荧光偏振，并且比值报告为mP。用Graphpad的Prism软件计算化合物的IC50值结果。
该检验证明化合物在使用分离的酶的体外实验中的抑制ROCK2的能力。在许多研究中已显示在本申请描述的疾病过程的体内模型中，具有2μM数量级或更小的ROCK2IC50值的化合物具有功效，特别是在提高的IOP和青光眼的模型中。参考Tian等，Arch.Ophthalmol.116：633-643，1998；Tian等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40：239-242，1999；Tian等，Exp.Eye Res.68：649-655；1999；Sabanay等，Arch.Ophthalmol.118：955-962，2000；Volberg等，Cell Motil.Cytoskel.29：321-338，1994；Tian等，Exp.Eye Res.71：551-566，2000；Tokushige等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci..48：3216-3222，2007；Honjo等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：137-144，2001。
NIH/3T3细胞形态检测
NIH/3T3在包含谷氨酰胺和10％的科罗拉多小牛血清(Colorado CalfSerum)的DMEM-H中生长。细胞收集前定期传代。实验前18至24小时，将细胞覆盖到有聚-L-赖氨酸-涂布的玻璃底部的24-孔板上。在实验的那天，去除细胞培养基并替换为包含10nM至25μM的受测化合物的相同培养基，细胞在37℃培养60分钟。然后去除培养基，并用加热的PBS洗细胞，及用加热的4％的多聚甲醛固定10分钟。用0.5％的Triton-X渗透细胞，用TRITC-共轭鬼笔环肽染色，用Nikon Eclipse E600荧光显微镜摄像以确定肌动蛋白破坏的程度。结果表示为显示在受测浓度观察到的肌动蛋白细胞骨架的破坏程度的数值，范围为0(未影响)至4(完全破坏)，并为至少两次测定的平均值。
检测证明化合物的体外ROCK抑制剂活性自身可表现为形态变化，例如肌动蛋白胁迫纤维解体和在完整细胞的焦点粘连中的变化导致肌动球蛋白驱动的细胞收缩的抑制。这些形态变化被认为为获得对本申请中说明的疾病过程中有益的药理学效果提供了基础，特别是提高经由小梁网的流出来降低高血压眼中提高的IOP。
眼睛药物动力学检测
由新西兰白兔收集眼内流体(房水)以确定包含感兴趣的受测化合物的制剂的角膜和前房的药物动力学。每个动物被双向给药，用2×10μl的25mM的每个受测化合物(在10mM醋酸盐缓冲的盐溶液、0.01％氯化苄烷(benzalkonium chloride)、0.05％EDTA，pH 4.5中)，或用载体给药。在灌注中，固定上下的眼睑，并且给药化合物到球体的上面观，以允许其流经眼睛表面。灌注后，防止眨眼30秒。用插入接近角膜巩膜缘的30-计量注射针收集局部灌注后30分钟至8小时的房水。随后，用300μl的注射器吸30μl的房水。用LC/MS/MS检测系统检测房水样品中的受测化合物的浓度。所有实验根据眼科和视觉研究中动物的使用的ARVO声明及依从国家卫生研究院规定进行。
药动力学检测显示，当局部给药时，本发明的化合物能够渗入眼中，并在房水中达到在作用的视域足以提供对ROCK实质的抑制的浓度，即为被讨论的化合物的ROCK IC50的浓度或以上。此外，这些化合物在局部眼睛给药上显示不同的药物动力学。
本发明以及进行和使用本发明的方式和方法现以完整、清楚、简明和确切的术语描述了，以使本发明所属领域的技术人员能够实施和使用本发明。应理解，前面描述了本发明的优选实施方式，并且在不偏离权利要求书提出的本发明范围下，可以进行变动。为了具体指出和清楚要求被认作本发明的主题，下面的权利要求书对本说明书作出总结。

Claims (14)

1.一种通式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
通式III
Q为C＝O、SO2或(CR4R5)n3；
n1为1、2或3；
n2为1或2；
n3为0、1、2或3；
其中，由
Figure FDA00002756131700012
表示的所述环可选择地被烷基、卤素、酮基、OR6、NR6R7或SR6取代；
R2选自下面的杂芳基体系，且可选择地被取代：
Figure FDA00002756131700013
R3至R7独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基或环烷基炔基，且可选择地被取代；
Ar为单环芳基、双环芳基、单环杂芳基或双环杂芳基；
X2和X3或者缺失，或者为在Ar上的取代基并独立地为Y2-Z2和Y3-Z3的形式，其中，Z2和Z3连到Ar上；
Y1为O、CO2、NR8、SO2NR8、NR8SO2、NR8CO或含氮N的杂芳基；
Y2和Y3各自选自由H、卤素、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CO2R8、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9、NR8C(＝O)NR9R10、含N杂环和含N杂芳基组成的组中；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自由烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环、(杂环)烷基、(杂环)烯基、(杂环)炔基和缺失组成的组中；
R8至R10各自选自由缺失、H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、杂环、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、(杂环)烷基、(杂环)烯基、(杂环)炔基或杂环组成的组中；且可选择地，被OR11、COOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(＝O)R12、NR11C(＝O)OR12、OC(＝O)NR11R12和NR11C(＝O)NR12R13取代；
基团R8、R9和R10的任两个可选择地被选自由键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR11-组成的组中的连接基团连接以形成环；
R11至R13各自选自由：H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、(杂环)烷基、(杂环)烯基、(杂环)炔基、杂环和缺失组成的组中；
连接基团选自由：
连接基团-1：缺失
连接基团-2：
连接基团-3：
Figure FDA00002756131700022
连接基团-4：
Figure FDA00002756131700023
组成的组中；其中，A1和A2各自为氢、烷基或芳烷基，且可选择地被取代；并且A1和A2可选择地通过直接键合或通过键合到氮、氧或硫原子上形成环；
D为烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、杂环、(杂环)烷基或(杂环)烯基，且可选择地被取代；药物2为药物2-1或药物2-2，
Figure FDA00002756131700024
A4为烷基、环烷基、环烷基烷基或芳烷基，并且药物2-2的W为W-1、W-2、W-3、W-4或W-5
Figure FDA00002756131700031
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为R2-1或R2-1。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，n1＝n2＝1，或n1＝2且n2＝1。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，药物2为药物2-1。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，药物2为药物2-2。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，A1和A2各自为氢、甲基或乙基；D为苯基、吡啶基、(CH2)iCHA3(CH2)j或(CH2)iC6H4(CH2)j，其中，i和j各自为0至4，并且A3为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或环烷基烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述连接基团为连接基团-2，并且D为CH2或CHCH3。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述连接基团为连接基团-3，并且D为CH2、CH(CH3)、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)2CHCH3。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述连接基团为连接基团-4，A1为氢，并且A2为氢或甲基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，Q为(CR4CR5)n3；并且n3为1至3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3、R4和R5为H，并且R8为H、烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环。
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物1；(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R，E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物2；(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物3；(Z)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-2-((E)-3，3-二氟-4-苯氧丁-1-烯基)-3，5-二羟基环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物4；(5Z)-2-(5-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((S，E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物5；(Z)-3-(2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙酰氧基)丙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物6；(Z)-3-(2-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酰氧基)丙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物7；(Z)-1-(N-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙磺酰胺基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物8；(Z)-1-(N-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物9；(Z)-1-(6-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物10；(Z)-1-(6-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物11；(Z)-1-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲基氨甲酰氧基)乙基7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯，化合物12；和(2S，3R)-2-(5-(((R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基2-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(丙酰氧基甲基)丁酸酯，化合物13组成的组中。
13.一种降低对象眼内压的方法，包含步骤：
识别需要所述方法的对象，和
对所述对象给药有效量的权利要求1至12的任一项所述化合物以降低所述对象的眼内压。
14.一种治疗对象的过敏性结膜炎、黄斑水肿、黄斑退化或眼睑炎的方法，包括步骤：
识别需要所述方法的对象，和
对所述对象给药有效量的权利要求1至12的任一项所述化合物以降低所述对象的眼内压。
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