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TW201343667A - 硫胺基磷酸酯核苷酸前藥之固體形式 - Google Patents

硫胺基磷酸酯核苷酸前藥之固體形式 Download PDF

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TW201343667A
TW201343667A TW102110127A TW102110127A TW201343667A TW 201343667 A TW201343667 A TW 201343667A TW 102110127 A TW102110127 A TW 102110127A TW 102110127 A TW102110127 A TW 102110127A TW 201343667 A TW201343667 A TW 201343667A
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Anuj K Kuldipkumar
Young-Chun Jung
Ales Medek
David Richard Willcox
Lori Ann Ferris
Michael Waldo
Praveen Mudunuri
William Aloysius Nugent
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Vertex Pharma
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Abstract

本申請案係關於2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯之固態形式,例如結晶形式;可包括2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯之一或多種固體形式之醫藥組合物;及用2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯之一或多種固體形式治療或改善疾病及/或病況之方法。本文亦揭示用2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯之一或多種固體形式與一或多種其他藥劑之組合治療疾病及/或病況之方法。

Description

硫胺基磷酸酯核苷酸前藥之固體形式 相關申請案的交叉參考
本申請案根據35 U.S.C.119(e)主張對2012年3月21日提出申請之美國臨時申請案第61/613,972號之優先權。該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
本申請案係關於2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯之固態形式,例如結晶形式;可包括2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯之一或多種固體形式之醫藥組合物;及用2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯之一或多種固體形式治療或改善疾病及/或病況之方法。本文亦揭示用2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯之一或多種固體形式與一或多種其他藥劑之組合治療疾病及/或病況之方法。
核苷類似物係一類已顯示在活體外與活體內二者施加抗病毒及抗癌活性之化合物,且因此已成為針對病毒感染及癌症之治療之廣泛研究的標的。核苷類似物通常為治療無活性化合物,其由宿主或病毒酶轉化成其各別活性抗代謝物,該等活性抗代謝物進而可抑制參與病毒或細胞增殖之聚合酶。活化藉由多種機制(例如添加一或多個磷酸酯 基團及或與其他代謝過程組合)發生。
本文所揭示一些實施例概言之係關於具有以下結構之2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯(下文中為「化合物1」)之固體形式:
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式A之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式B之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式C之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式D之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式E之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式F之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式G之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式H之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式I之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式J之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式K之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式L之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式M之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式N之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,化合物1可為稱為非晶形式O之2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
本文所揭示一些實施例概言之係關於產生形式A之製程,其可包括:a)使化合物1與第一量之乙酸乙酯接觸以形成混合物;b)加熱混合物直至固體溶解;c)冷卻混合物以使固體沈澱;d)視情況添加第二量之乙酸乙酯並重複步驟a、b及c;及e)自該混合物分離形式A。
本文所揭示一些實施例概言之係關於產生形式J之製程,其可包括:a)使非晶形式O與乙醇接觸以形成混合物;及 b)自該混合物分離形式J。
本文所揭示一些實施例概言之係關於產生化合物1之溶劑化固體形式之製程,其可包括:a)使化合物1與溶劑接觸以形成混合物;及b)自該混合物分離化合物1之溶劑化固體形式。
本文所揭示一些實施例概言之係關於改善或治療個體之病毒感染(例如,HCV感染)之方法,該方法可包括向該個體投與有效量之如本文所述化合物1之一或多種固體形式。
本文所揭示一些實施例係關於可包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式的醫藥組合物。
本文所揭示一些實施例概言之係關於可包括化合物1之一或多種固體形式及一或多種其他藥劑的醫藥組合物。
本文所揭示一些實施例係關於改善及/或治療HCV感染之方法,其可包括向鑑別為罹患HCV感染之個體投與有效量之本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如,化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式)或醫藥組合物,該醫藥組合物包括如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式與選自以下之藥劑之組合:干擾素、利巴韋林(ribavirin)、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、另一抗病毒化合物、式(BB)化合物及式(DD)化合物或上述中任一者之醫藥上可接受之鹽。
圖1係形式A之XRPD譜。
圖2係形式A之DSC譜。
圖3係形式A之13C ssNMR譜。
圖4係形式B之XRPD譜。
圖5係形式B之13C ssNMR譜。
圖6係形式C之XRPD譜。
圖7係形式C之13C ssNMR譜。
圖8係形式D之XRPD譜。
圖9係形式D之13C ssNMR譜。
圖10係形式A與形式E之混合物之XRPD譜。
圖11係形式A與形式E之混合物之13C ssNMR譜。
圖12係形式A與形式F之混合物之XRPD譜。
圖13係形式A與形式F之混合物之13C ssNMR譜。
圖14係形式G之XRPD譜。
圖15係形式G之13C ssNMR譜。
圖16係形式H之XRPD譜。
圖17係形式H之13C ssNMR譜。
圖18係形式I之XRPD譜。
圖19係形式I之13C ssNMR譜。
圖20係形式J之XRPD譜。
圖21係形式J之DSC譜。
圖22係形式J之13C ssNMR譜。
圖23係形式K之XRPD譜。
圖24係形式K之13C ssNMR譜。
圖25係形式L之XRPD譜。
圖26係形式L之13C ssNMR譜。
圖27係形式M之XRPD譜。
圖28係形式M之13C ssNMR譜。
圖29係形式N之XRPD譜。
圖30係形式N之13C ssNMR譜。
圖31係非晶形式O之XRPD譜。
圖32顯示可用於治療HCV之其他藥劑之實例。
圖33顯示式(BB)化合物之實例。
圖34顯示通式(DD)。
定義
除非另有定義,否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習此項技術者所通常理解相同之含義。除非另有說明,否則本文所引用之所有專利、申請案、已公開申請案及其他出版物皆以全文引用方式併入本文中。除非另有說明,否則在本文中對於一個術語存在複數種定義時,此部分中之定義優先。除非另有說明,否則本文所用以下定義應適用。
術語「結晶」係指原子、分子或離子以規則有序的三維圖案堆疊之物質。術語「實質上結晶」係指物質大部分為結晶之物質。例如,實質上結晶材料可具有超過約85%之結晶度(例如,超過約90%之結晶度、超過約95%之結晶度或超過約99%之結晶度)。
根據元素週期表,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第75版來鑑別化學元素。另外,有機化學之一般原理闡述於「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999及「March's Advanced Organic Chemistry」,第5版,Smith,M. B.及March,J.編輯,John Wiley & Sons,New York:2001中,其全部內容以引用方式併入本文中。
除非另有說明,否則本文所用任何保護基團、胺基酸及其他化合物之縮寫係與其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生化命名委員會(Commission on Biochemical Nomenclature)一致(參見Biochem.11:942-944(1972)。
術語「核苷」係指由視情況經取代之戊糖部分或經修飾之戊糖部 分構成之化合物,該戊糖部分經由N-糖苷鍵附接至雜環鹼基或其互變異構物,例如經由嘌呤鹼基之9位或嘧啶鹼基之1位附接。實例包括(但不限於)包含核糖部分之核糖核苷及包含去氧核糖部分之去氧核糖核苷。經修飾之戊糖部分係氧原子已經碳替代及/或碳已經硫或氧原子替代之戊糖部分。「核苷」係可具有經取代之鹼基及/或糖部分之單體。另外,可將核苷納入更大DNA及/或RNA聚合物及寡聚物中。在一些情況下,核苷可為核苷類似物藥物。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指不會對其投與之有機體造成顯著刺激且不會消除化合物之生物活性及性質的該化合物之鹽。在一些實施例中,鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與諸如氫鹵酸(例如,氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸等無機酸反應來獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與諸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸等有機酸反應來獲得,例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、草果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成諸如以下等鹽來獲得:銨鹽;鹼金屬鹽,例如,鈉鹽或鉀鹽;鹼土金屬鹽,例如,鈣鹽或鎂鹽;諸如二環己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羥甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺等有機鹼之鹽及與諸如精胺酸及離胺酸等胺基酸之鹽。
本文所用術語「室溫」係指在約20℃至約25℃範圍內之溫度,例如約21℃至約23℃範圍內之溫度。
本申請案中所用術語及片語以及其變化形式,尤其在隨附申請專利範圍中,除非另有明確說明,否則應視為開放式而非限制性。作為上述之實例,術語「包括(including)」應解讀為意指「包括不限於」、「包括但不限於」或諸如此類;本文所用術語「包含」與「包括」、「含有」或「特徵在於」同義,且為包含性或開放式且不排除其他未 列舉要素或方法步驟;術語「具有」應理解為「至少具有」;術語「包括(includes)」應理解為「包括但不限於」;術語「實例」用於提供所討論項目之實例性情形,而非其窮盡性或限制性列表;且如「較佳地」、「較佳」、「期望」或「合意的」等術語及類似含義之詞語之使用不應理解為暗示某些特徵對於本發明結構或功能為關鍵、必需或甚至重要,而是僅僅意欲突出顯示可或可不用於本發明特定實施例中之替代性或其他特徵。另外,術語「包含」應理解為與片語「至少具有」或「至少包括」同義。當用於製程背景中時,術語「包含」意指該製程至少包括所述步驟,但可包括其他步驟。當用於化合物、組合物或裝置背景中時,術語「包含」意指該化合物、組合物或裝置至少包括所述特徵或組份,但亦可包括其他特徵或組份。同樣,除非另有明確說明,否則一組經連接詞「及」連接之項目不應解讀為需要彼等項目中之任一者皆存在於該分組中,而應解讀為「及/或」。類似地,除非另有明確說明,否則一組經連接詞「或」連接之項目不應解讀為需要該組內之相互排他性,而應解讀為「及/或」。
關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用,熟習此項技術者可根據上下文及/或應用將複數轉變成單數及/或將單數轉變成複數。為清晰起見,本文明確地闡釋各種單數/複數變更。不定冠詞「一(a或an)」不排除複數。在相互不同的附屬請求項中敍述某些方法之單純事實並不指示不能有利地使用該等方法之一組合。申請專利範圍中之任何參考符號皆不應視為限制該範圍。
應理解,在任一本文所述具有一或多個對掌中心之化合物中,若不明確指示絕對立體化學,則各中心皆可獨立地具有R-構型或S-構型或其混合物。因此,本文所提供化合物可為對映異構純、對映異構富集、外消旋混合物、非對映異構純、非對映異構富集或立體異構混合物。另外應理解,在本文所述具有一或多個產生幾何異構物之可為定 義為E或Z之雙鍵的任一化合物中,各雙鍵可獨立地為E或Z或其混合物。除非另有說明,否則意欲包括化合物1之所有互變異構形式。
同樣,應理解,在任一所述化合物中,亦意欲包括所有互變異構形式。例如,意欲包括磷酸酯基團之所有互變異構物。此外,意欲包括業內已知雜環鹼基之所有互變異構物,包括天然及非天然嘌呤鹼基及嘧啶鹼基之互變異構物。
應理解,倘若本文所揭示化合物具有未填充化合價,則將用氫或其同位素(例如,氫-1(氕)及氫-2(氘))填充該等化合價。
應理解,本文所述化合物可經同位素標記。用諸如氘等同位素進行取代具有更強代謝穩定性從而可提供某些治療優點,例如延長活體內半衰期或降低劑量需求。化合物結構中所表示之各化學元素皆可包括該元素之任一同位素。例如,在化合物結構中,氫原子可明確揭示或理解為存於該化合物中。在化合物之可存在氫原子之任一位置,氫原子可為氫之任一同位素,包括但不限於氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此,除非上下文另有明確規定,否則本文所提及之化合物涵蓋所有可能的同位素形式。
應理解,本文所述方法及組合包括結晶形式(亦稱為多晶型,其包括化合物之相同元素組成之不同晶體堆疊佈置)、非晶相、鹽、溶劑化物及水合物。在一些實施例中,本文所述化合物以與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇或諸如此類)之溶劑化形式存在。在其他實施例中,本文所述化合物以未經溶劑化形式存在。溶劑化物含有化學計量或非化學計量量之溶劑,且可在用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)結晶過程期間形成。當溶劑為水時形成水合物,或當溶劑為醇時形成醇合物。一般而言,出於本文所提供化合物及方法之目的,溶劑化物形式視為等同於非溶劑化物形式。
倘若提供值之範圍,則應理解,在實施例內涵蓋範圍之上限及下 限以及上限與下限之間之各居中值。
化合物1之實例實施例
本文所提供所有XRPD譜皆係以°2θ標度量測,且所有13C固態NMR皆參考29.5ppm處之金剛烷。
形式A
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式A之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式A之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約6.8°至約7.2°範圍內之峰、在約8.3°至約8.7°範圍內之峰、在約15.6°至約16.0°範圍內之峰、在約21.2°至約21.6°範圍內之峰、在約21.8°至約22.2°範圍內之峰、在約22.4°至約22.8°範圍內之峰及在約23.1°至約23.5°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式A之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約6.8°至約7.2°範圍內之峰、在約8.3°至約8.7°範圍內之峰、在約15.6°至約16.0°範圍內之峰及在約21.2°至約21.6°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式A之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約7.0°處之峰、約8.5°處之峰、約15.8°處之峰、約21.4°處之峰、約22.0°處之峰、約22.6°處之峰及約23.3°處之峰。
在一些實施例中,形式A之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約8.5°處之峰、約15.8°處之峰及約21.4°處之峰。
在一些實施例中,形式A之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約8.5°處之峰、約15.8°處之峰、約21.4°處之峰、約22.0°處之峰、約22.6°處之峰及約23.3°處之峰。
在一些實施例中,形式A之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中 約7.0°處之峰、約8.5°處之峰、約15.8°處之峰及約21.4°處之峰。
在一些實施例中,形式A之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約7.0°處之峰、約8.5°處之峰、約15.8°處之峰、約21.4°處之峰、約22.0°處之峰、約22.6°處之峰及約23.3°處之峰。
在一些實施例中,形式A可展現如圖1中所示之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中,形式A之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰 具有雙星號(**)之峰係次峰
在一些實施例中,形式A之特徵可在於如圖2中所示之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中,形式A之特徵可在於在約137℃至約139℃範圍內之熔點。在其他實施例中,形式A之特徵可在於約138℃之熔點。在一些實施例中,形式A之特徵可在於約138.4℃之熔點。在一些實施例中,形式A之特徵可在於在約137℃至約139℃範圍內之吸熱。在其他實施例中,形式A之特徵可在於約138℃之吸熱。在一些實施 例中,形式A之特徵可在於約138.4℃之吸熱。
在一些實施例中,形式A之特徵可在於在13C NMR固態譜中約130.4ppm處之峰、約69.5ppm處之峰、約66.9ppm處之峰及約20.6ppm處之峰。
在一些實施例中,形式A之特徵可在於在13C NMR固態譜中約172.0ppm處之峰、約146.6ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約104.1ppm處之峰、約69.5ppm處之峰、約66.9ppm處之峰及約20.6ppm處之峰。
在一些實施例中,形式A可展現如圖3中所示之13C NMR固態譜。
在一些實施例中,形式A之特徵可在於在13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式B
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式B之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式B之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約5.5°至約5.9°範圍內之峰、在約9.2°至約9.6°範圍內之峰、在約16.8°至約17.2°範圍內之峰及在約26.0°至約26.4°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式B之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約5.7°處之峰、約9.4°處之峰、約17.0°處之峰及約26.2°處之峰。
在一些實施例中,形式B之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約5.7°處之峰、約9.4°處之峰、約17.0°處之峰及約26.2°處之峰。
在一些實施例中,形式B之特徵可在於圖4之X射線繞射圖案。
在一些實施例中,形式B之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
在一些實施例中,形式B之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.2ppm處之峰、約129.9ppm處之峰、約118.3ppm處之峰、約68.5ppm處之峰、約27.1ppm處之峰或約19.5ppm處之峰。
在一些實施例中,形式B之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.2ppm處之峰、約129.9 ppm處之峰、約118.3ppm處之峰、約72.3ppm處之峰、約68.5ppm處之峰、約49.2ppm處之峰、約27.1ppm處之峰及約19.5ppm處之峰。在一些實施例中,形式B可為甲基第三丁基溶劑化物。
在一些實施例中,形式B之特徵可在於在13C NMR固態譜中約118.3ppm處之峰、約68.5ppm處之峰及約27.1ppm處之峰。
在一些實施例中,形式B之特徵可在於在13C NMR固態譜中約173.2ppm處之峰、約129.9ppm處之峰、約118.3ppm處之峰、約68.5ppm處之峰、約27.1ppm處之峰及約19.5ppm處之峰。
在一些實施例中,形式B之特徵可在於圖5之13C NMR固態譜。
在一些實施例中,形式B(甲基第三丁基醚溶劑化物)之特徵可在於在13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
在一些實施例中,形式B之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約170.3ppm處之峰、約150.5 ppm處之峰、約129.8ppm處之峰、約118.2ppm處之峰、約79.8ppm處之峰、約27.2ppm處之峰及約21.8ppm處之峰。
在其他實施例中,形式B可為環己烷溶劑化物。
在一些實施例中,形式B之特徵可在於在13C NMR固態譜中約150.5ppm處之峰、約129.8ppm處之峰、約118.2ppm處之峰及約21.8ppm處之峰。
在一些實施例中,形式B之特徵可在於13C NMR固態譜中約170.3ppm處之峰、約150.5ppm處之峰、約129.8ppm處之峰、約118.2ppm處之峰、約79.8ppm處之峰、約27.2ppm處之峰及約21.8ppm處之峰。
在一些實施例中,形式B(環己烷溶劑化物)之特徵可在於在13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式C
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式C之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式C之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約4.8°至約5.2°範圍內之峰、在約6.4°至約6.8°範圍內之峰、在約8.0°至約8.4°範圍內之峰、在約9.0°至約9.4°範圍內之峰、在約9.4°至約9.8°範圍內之峰、在約16.1°至約16.5°範圍內之峰及在約22.1°至約22.5°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式C之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約5.0°處之峰、約6.6°處之峰、約8.2°處之峰、約9.2°處之峰、約9.6°處之峰、約16.3°處之峰及約22.3°處之峰。
在一些實施例中,形式C之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約5.0°處之峰、約6.6°處之峰、約8.2°處之峰及約22.3°處之峰。
在一些實施例中,形式C之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約5.0°處之峰、約6.6°處之峰、約8.2°處之峰、約9.2°處之峰、約9.6°處之峰、約16.3°處之峰及約22.3°處之峰。
在一些實施例中,形式C之特徵可在於圖6之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中,形式C之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰 具有雙星號(**)之峰係次峰
在一些實施例中,形式C之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.7ppm處之峰、約151.9ppm處之峰、約103.2ppm處之峰、約83.3ppm處之峰、約80.8ppm處之峰、約73.3ppm處之峰、約25.1ppm處之峰及約20.1ppm處之峰。
在一些實施例中,形式C之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.7ppm處之峰、約151.9ppm處之峰、約103.2ppm處之峰、約83.3ppm處之峰、約80.8ppm處之峰、約73.3ppm處之峰、約63.8ppm處之峰、約25.1ppm處之峰及約20.1ppm處之峰。
在一些實施例中,形式C之特徵可在於在13C NMR固態譜中約173.7ppm處之峰、約83.3ppm處之峰、約80.8ppm處之峰及約25.1ppm處之峰。
在一些實施例中,形式C之特徵可在於在13C NMR固態譜中約173.7ppm處之峰、約151.9ppm處之峰、約103.2ppm處之峰、約83.3ppm處之峰、約80.8ppm處之峰、約73.3ppm處之峰、約25.1ppm處之峰及約20.1ppm處之峰。
在一些實施例中,形式C之特徵可在於圖7之13C NMR固態譜。
在一些實施例中,形式C之特徵可在於13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式D
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式D之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式D之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約7.9°至約8.3°範圍內之峰、在約13.2°至約13.6°範圍內之峰、在約14.2°至約14.6°範圍內之峰、在約17.0°至約17.4°範圍內之峰、在約29.4°至約29.8°範圍內之峰及在約34.8°至約35.2°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式D之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約8.1°處之峰、約13.4°處之峰、約14.4°處之峰、約17.2°處之峰、約29.6°處之峰及約35.0°處之峰。
在一些實施例中,形式D之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約8.1°處之峰、約13.4°處之峰、約29.6°處之峰及約35.0°處之峰。
在一些實施例中,形式D之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約8.1°處之峰、約13.4°處之峰、約14.4°處之峰、約17.2°處之峰、約29.6°處之峰及約35.0°處之峰。
在一些實施例中,形式D之特徵可在於圖8之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中,形式D之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰 具有雙星號(**)之峰係次峰
在一些實施例中,形式D之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約139.1ppm處之峰、約125.3ppm處之峰、約120.8ppm處之峰、約105.2ppm處之峰、約72.8ppm處之峰、約67.5ppm處之峰及約63.0ppm處之峰。
在一些實施例中,形式D之特徵可在於13C NMR固態譜中約125.3 ppm處之峰、約105.2ppm處之峰、約72.8ppm處之峰及約67.5ppm處之峰。
在一些實施例中,形式D之特徵可在於13C NMR固態譜中約139.1ppm處之峰、約125.3ppm處之峰、約120.8ppm處之峰、約105.2ppm處之峰、約72.8ppm處之峰、約67.5ppm處之峰及約63.0ppm處之峰。
在一些實施例中,形式D之特徵可在於圖9之13C NMR固態譜。
在一些實施例中,形式D之特徵可在於13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式E
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式E之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約7.6°至約8.0°範圍內之峰、在約10.4°至約10.8°範圍內之峰、在約12.7°至約13.1°範圍內之峰、在約21.4°至約21.8°範圍內之峰、在約24.3°至約24.7°範圍內之峰及在約24.8°至約25.2°範圍內之峰。
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式E之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約7.6°至約8.0°範圍內之峰、在約12.7°至約13.1°範圍內之峰、在約21.4°至約21.8°範圍內之峰及在約24.8°至約25.2°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約7.8°處之峰、約10.6°處之峰、約12.9°處之峰、約21.6°處之峰、約24.5°處之峰及約25.0°處之峰。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約7.8°處之峰、約10.6°處之峰、約12.9°處之峰、約21.6°處之峰、約24.5°處之峰及約25.0°處之峰。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約7.6°至約8.0°處之峰、約10.4°至約10.8°處之峰、約12.7°至約13.1°處之峰、約24.3°至約24.7°處之峰及約24.8°至約25.2°處之峰。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中 之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約7.8°處之峰、約10.6°處之峰、約12.9°處之峰、約24.5°處之峰及約25.0°處之峰。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約7.8°處之峰、約12.9°處之峰及約25.0°處之峰。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約7.8°處之峰、約12.9°處之峰、約21.6°處之峰及約25.0°處之峰。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約7.8°處之峰、約10.6°處之峰、約12.9°處之峰、約24.5°處之峰及約25.0°處之峰。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰 具有雙星號(**)之峰係次峰
在一些實施例中,形式E之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.0ppm處之峰、約150.7ppm處之峰、約130.2ppm處之峰、約118.3ppm處之峰、約73.9ppm處之峰、約67.0ppm處之峰及約22.0ppm處之峰。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.0ppm處之峰、約150.7ppm處之峰、約130.2ppm處之峰、約118.3ppm處之峰、約73.9ppm處 之峰、約68.0ppm處之峰、約67.0ppm處之峰及約22.0ppm處之峰。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於13C NMR固態譜中約130.2ppm處之峰、約118.3ppm處之峰、約73.9ppm處之峰及約67.0ppm處之峰。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於13C NMR固態譜中約173.0ppm處之峰、約150.7ppm處之峰、約130.2ppm處之峰、約118.3ppm處之峰、約73.9ppm處之峰、約67.0ppm處之峰及約22.0ppm處之峰。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.0ppm處之峰、約150.7ppm處之峰、約118.3ppm處之峰或約73.9ppm處之峰。在一些實施例中,形式E之特徵可在於在13C NMR固態譜中約118.3ppm處之峰及約73.9ppm處之峰。在一些實施例中,形式E之特徵可在於在13C NMR固態譜中約173.0ppm處之峰、約150.7ppm處之峰、約118.3ppm處之峰及約73.9ppm處之峰。
在一些實施例中,形式E之特徵可在於13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式F
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式F之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式F之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約5.8°至約6.2°範圍內之峰、在約6.8°至約7.2°範圍內之峰、在約17.3°至約17.7°範圍內之峰及在約17.8°至約18.2°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式F之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約6.0°處之峰、約7.0°處之峰、約17.5°處之峰及約18.0°處之峰。
在一些實施例中,形式F之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約7.8°處之峰、約12.9°處之峰、約21.6°處之峰及約25.0°處之峰。
在一些實施例中,形式F之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約6.0°處之峰、約7.0°處之峰、約17.5°處之峰及約18.0°處之峰。
在一些實施例中,形式F之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
在一些實施例中,形式F之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約170.2ppm處之峰、約150.5ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約79.7ppm處之峰、約73.5ppm處之峰、約66.9ppm處之峰、約21.8ppm處之峰及約20.6ppm處之峰。
在一些實施例中,形式F之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約170.2ppm處之峰、約150.5ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約79.7ppm處之峰、約73.5ppm處之峰、約68.2ppm處之峰、約66.9ppm處之峰、約25.7ppm處之峰、約21.8ppm處之峰及約20.6ppm處之峰。
在一些實施例中,形式F之特徵可在於13C NMR固態譜中約130.4ppm處之峰、約73.5ppm處之峰、約66.9ppm處之峰及約20.6ppm處之峰。在又一實施例中,形式F之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約6.1°處之峰。
在一些實施例中,形式F之特徵可在於在13C NMR固態譜中約170.2ppm處之峰、約150.5ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約79.7ppm處之峰、約73.5ppm處之峰、約66.9ppm處之峰、約21.8ppm處之峰及約20.6ppm處之峰。
在一些實施例中,形式F之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約170.2ppm處之峰、約150.5ppm處之峰、約79.7ppm處之峰、約73.5ppm處之峰或約21.8ppm處 之峰。在一些實施例中,形式F之特徵可在於在13C NMR固態譜中約73.5ppm處之峰。在一些實施例中,形式F之特徵可在於在13C NMR固態譜中約170.2ppm處之峰、約150.5ppm處之峰、約79.7ppm處之峰、約73.5ppm處之峰及約21.8ppm處之峰。
在一些實施例中,形式F之特徵可在於13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式G
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式G之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式G之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中 之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約5.7°至約6.1°範圍內之峰、在約7.3°至約7.7°範圍內之峰、在約7.6°至約8.0°範圍內之峰、在約12.3°至約12.7°範圍內之峰、在約17.5°至約17.9°範圍內之峰及在約18.0°至約18.4°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式G之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約5.7°至約6.1°範圍內之峰、在約7.3°至約7.7°範圍內之峰、在約7.6°至約8.0°範圍內之峰及在約17.5°至約17.9°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式G之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約5.9°處之峰、約7.5°處之峰、約7.8°處之峰、約12.5°處之峰、約17.7°處之峰及約18.2°處之峰。
在一些實施例中,形式G之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約5.9°處之峰、約7.5°處之峰、約7.8°處之峰及約17.7°處之峰。
在一些實施例中,形式G之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約5.9°處之峰、約7.5°處之峰、約7.8°處之峰、約12.5°處之峰、約17.7°處之峰及約18.2°處之峰。
在一些實施例中,形式G之特徵可在於圖14之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中,形式G之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰 具有雙星號(**)之峰係次峰
在一些實施例中,形式G之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約172.9ppm處之峰、約150.8ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約119.6ppm處之峰、約118.7ppm處之峰、約83.1ppm處之峰、約69.0ppm處之峰及約20.4ppm處之峰。
在一些實施例中,形式G之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約172.9ppm處之峰、約150.8ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約119.6ppm處之峰、約118.7ppm處之峰、約83.1ppm處之峰、約69.0ppm處之峰、約54.2ppm處之峰及約20.4ppm處之峰。
在一些實施例中,形式G之特徵可在於13C NMR固態譜中約119.6ppm處之峰、約118.7ppm處之峰、約83.1ppm處之峰及約69.0ppm處之峰。
在一些實施例中,形式G之特徵可在於在13C NMR固態譜中約172.9ppm處之峰、約150.8ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約119.6ppm處之峰、約118.7ppm處之峰、約83.1ppm處之峰、約69.0ppm處之峰及約20.4ppm處之峰。
在一些實施例中,形式G之特徵可在於圖15之13C NMR固態譜。
在一些實施例中,形式G之特徵可在於13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式H
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式H之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式H之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約7.9°至約8.3°範圍內之峰、在約13.8°至約14.2°範圍內之峰、在約17.0°至約17.4°範圍內之峰及在約19.9°至約20.3°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式H之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約8.1°處之峰、約14.0°處之峰、約17.2°處之峰及約20.1°處之峰。
在一些實施例中,形式H之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約8.1°處之峰、約14.0°處之峰、約17.2°處之峰及約20.1°處之峰。
在一些實施例中,形式H之特徵可在於圖16之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中,形式H之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
在一些實施例中,形式H之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.4ppm處之峰、約153.4ppm處之峰、約152.2ppm處之峰、約129.8ppm處之峰、約119.8ppm處之峰、約104.6ppm處之峰、約79.4ppm處之峰及約20.6ppm處之峰。
在一些實施例中,形式H之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.4ppm處之峰、約153.4ppm處之峰、約152.2ppm處之峰、約129.8ppm處之峰、約119.8ppm處之峰、約104.6ppm處之峰、約79.4ppm處之峰、約20.6ppm處之峰及約2.2ppm處之峰。
在一些實施例中,形式H之特徵可在於13C NMR固態譜中約173.4 ppm處之峰、約153.4ppm處之峰、約119.8ppm處之峰及約104.6ppm處之峰。
在一些實施例中,形式H之特徵可在於在13C NMR固態譜中約173.4ppm處之峰、約153.4ppm處之峰、約152.2ppm處之峰、約129.8ppm處之峰、約119.8ppm處之峰、約104.6ppm處之峰、約79.4ppm處之峰及約20.6ppm處之峰。
在一些實施例中,形式H之特徵可在於圖17之13C NMR固態譜。
在一些實施例中,形式H之特徵可在於13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式I
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式I之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式I之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約6.2°至約6.6°範圍內之 峰、在約9.1°至約9.5°範圍內之峰、在約10.6°至約11.0°範圍內之峰及在約11.6°至約12.0°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式I之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約6.4°處之峰、約9.3°處之峰、約10.8°處之峰及約11.8°處之峰。
在一些實施例中,形式I之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約6.4°處之峰、約9.3°處之峰、約10.8°處之峰及約11.8°處之峰。
在一些實施例中,形式I之特徵可在於圖18之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中,形式I之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
在一些實施例中,形式I之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.0ppm處之峰、約152.1ppm處之峰、約126.1ppm處之峰、約102.7ppm處之峰、約74.5ppm處之峰、約71.2ppm處之峰、約63.3ppm處之峰及約23.3ppm處之峰。
在一些實施例中,形式I之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.1ppm處之峰、約168.6ppm處之峰、約152.1ppm處之峰、約123.6ppm處之峰、約102.6ppm處之峰、約71.4ppm處之峰、約63.5ppm處之峰、約61.9ppm處之 峰、約22.4ppm處之峰及約15.5ppm處之峰。在一些實施例中,形式I可為乙酸乙酯溶劑化物。
在一些實施例中,形式I(乙酸乙酯溶劑化物)之特徵可在於在13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
在一些實施例中,形式I之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.0ppm處之峰、約168.4ppm處之峰、約152.1ppm處之峰、約126.1ppm處之峰、約102.7ppm處之峰、約74.5ppm處之峰、約71.2ppm處之峰、約63.3ppm處之峰及約23.3ppm處之峰。在一些實施例中,形式I可為乙酸異丙酯溶劑化物。
在一些實施例中,形式I之特徵可在於在13C NMR固態譜中約102.7ppm處之峰、約74.5ppm處之峰、約71.2ppm處之峰及約63.3ppm處之峰。
在一些實施例中,形式I之特徵可在於在13C NMR固態譜中約173.0ppm處之峰、約152.1ppm處之峰、約126.1ppm處之峰、約102.7ppm處之峰、約74.5ppm處之峰、約71.2ppm處之峰、約63.3ppm處之峰及約23.3ppm處之峰。
在一些實施例中,形式I之特徵可在於圖19之13C NMR固態譜。
在一些實施例中,形式I(乙酸異丙酯溶劑化物)之特徵可在於在13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式J
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式J之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式J之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約5.9°至約6.3°範圍內之峰、在約7.3°至約7.7°範圍內之峰、在約11.9°至約12.3°範圍內之峰、在約13.1°至約13.5°範圍內之峰、在約13.8°至約14.2°範圍內之峰、在約18.3°至約18.7°範圍內之峰、在約22.4°至約22.8°範圍內之峰、在約33.0°至約33.4°範圍內之峰、在約33.8°至約34.2°範圍內之峰及在約35.1°至約35.5°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式J之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約5.9°至約6.3°範圍內之峰、在約7.3°至約7.7°範圍內之峰、在約11.9°至約12.3°範圍內之峰、在約13.1°至約13.5°範圍內之峰、在約13.8°至約14.2°範圍內之峰及在約18.3°至約18.7°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式J之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約6.1°處之峰、約7.5°處之峰、約12.1°處之峰、約13.3°處之峰、約14.0°處之峰、約18.5°處之峰、約22.6°處之峰、約33.2°處之峰、約34.0°處之峰及約35.3°處之峰。
在一些實施例中,形式J之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約6.1°處之峰、約7.5°處之峰、約12.1°處之峰、約13.3°處之峰、約14.0°處之峰及約18.5°處之峰。
在一些實施例中,形式J之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中 之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約6.1°處之峰、約7.5°處之峰、約12.1°處之峰、約13.3°處之峰、約14.0°處之峰、約18.5°處之峰、約22.6°處之峰、約33.2°處之峰、約34.0°處之峰及約35.3°處之峰。
在一些實施例中,形式J之特徵可在於圖20之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中,形式J之特徵可在於選自下表之一或多個XRPD峰。
具有星號(*)之峰係主峰 具有雙星號(**)之峰係次峰
在一些實施例中,形式J之特徵可在於如圖21中所示之DSC溫度記錄圖1。在一些實施例中,形式J之特徵可在於DSC溫度記錄圖顯示在約121℃至約127℃範圍內(例如,約126℃)之第一吸熱。在一些實施例中,形式J之特徵可在於DSC溫度記錄圖顯示在約127℃至約132℃範圍內(例如,約129℃)之放熱。在一些實施例中,形式J之特徵可在於DSC溫度記錄圖顯示在約135℃至約142℃範圍內(例如,約138℃)之第二吸熱。在一些實施例中,形式J之特徵可在於DSC溫度記錄圖顯示在約121℃至約127℃範圍內(例如,約126℃)之第一熔化溫度。在一些實施例中,形式J之特徵可在於DSC溫度記錄圖顯示在約127℃至約132℃範圍內(例如,約129℃)之溫度下之重晶體。在一些實施例中,形式J之特徵可在於DSC溫度記錄圖顯示在約135℃至約142℃範圍內(例如,約138℃)之第二熔化溫度。在一些實施例中,形式J之特徵可在於在約121℃至約127℃範圍內(例如,約126℃)之熔化溫度。
在一些實施例中,形式J之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約175.6ppm處之峰、約141.4ppm處之峰、約127.8ppm處之峰、約123.4ppm處之峰、約103.1ppm處之峰、約83.5ppm處之峰、約81.1ppm處之峰、約62.2ppm處之峰、約25.6ppm處之峰及約19.6ppm處之峰。
在一些實施例中,形式J之特徵可在於13C NMR固態譜中約83.5ppm處之峰、約81.1ppm處之峰、約62.2ppm處之峰及約25.6ppm處之峰。
在一些實施例中,形式J之特徵可在於在13C NMR固態譜中約175.6ppm處之峰、約141.4ppm處之峰、約127.8ppm處之峰、約123.4ppm處之峰、約103.1ppm處之峰、約83.5ppm處之峰、約81.1ppm處之峰、約62.2ppm處之峰、約25.6ppm處之峰及約19.6ppm處之峰。
在一些實施例中,形式J之特徵可在於圖22之13C NMR固態譜。
在一些實施例中,形式J之特徵可在於13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式K
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式K之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式K之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約22.4°至約22.8°範圍內之峰、在約27.1°至約27.5°範圍內之峰、在約28.1°至約28.5°範圍內之峰及在約31.0°至約31.4°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式K之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約22.6°處之峰、約27.3°處之峰、約28.3°處之峰及約31.2°處之峰。
在一些實施例中,形式K之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約22.6°處之峰、約27.3°處之峰、約28.3°處之峰及約31.2°處之峰。
在一些實施例中,形式K之特徵可在於圖23之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中,形式K之特徵可在於選自下表之一或多個XRPD峰。
具有星號(*)之峰係主峰
在一些實施例中,形式K之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.9ppm處之峰、約173.4ppm處之峰、約151.8ppm處之峰、約150.5ppm處之峰、約101.9ppm處之峰、約92.0ppm處之峰、約73.5ppm處之峰、約22.1ppm處之峰及約20.4ppm處之峰。
在一些實施例中,形式K之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.9ppm處之峰、約173.4ppm處之峰、約151.8ppm處之峰、約150.5ppm處之峰、約101.9ppm處之峰、約92.0ppm處之峰、約80.4ppm處之峰、約73.5ppm處之峰、約22.1ppm處之峰及約20.4ppm處之峰。
在一些實施例中,形式K之特徵可在於13C NMR固態譜中約173.9ppm處之峰、約173.4ppm處之峰、約101.9ppm處之峰及約92.0ppm處之峰。
在一些實施例中,形式K之特徵可在於在13C NMR固態譜中約173.9ppm處之峰、約173.4ppm處之峰、約151.8ppm處之峰、約150.5ppm處之峰、約101.9ppm處之峰、約92.0ppm處之峰、約73.5ppm處之峰、約22.1ppm處之峰及約20.4ppm處之峰。
在一些實施例中,形式K之特徵可在於圖24之13C NMR固態譜。
在一些實施例中,形式K之特徵可在於13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式L
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式L之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式L之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約5.5°至約5.9°範圍內之峰、在約5.8°至約6.2°範圍內之峰、在約15.0°至約15.4°範圍內之峰及在約15.9°至約16.3°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式L之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約5.7°處之峰、約6.0°處之峰、約15.2°處之峰及約16.1°處之峰。
在一些實施例中,形式L之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約5.7°處之峰、約6.0°處之峰、約15.2°處之峰及約16.1°處之峰。
在一些實施例中,形式L之特徵可在於圖25之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中,形式L之特徵可在於選自下表之一或多個XRPD峰。
具有星號(*)之峰係主峰
在一些實施例中,形式L之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.2ppm處之峰、約151.4ppm處之峰、約140.9ppm處之峰、約118.5ppm處之峰、約81.5ppm處之峰、約80.1ppm處之峰、約73.4ppm處之峰、約61.6ppm處之峰及約20.9ppm處之峰。
在一些實施例中,形式L之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.2ppm處之峰、約151.4ppm處之峰、約140.9ppm處之峰、約118.5ppm處之峰、約81.5ppm處之峰、約80.1ppm處之峰、約73.4ppm處之峰、約61.6ppm處之峰、約20.9ppm處之峰及約1.6ppm處之峰。
在一些實施例中,形式L之特徵可在於13C NMR固態譜中約81.5ppm處之峰、約80.1ppm處之峰、約61.6ppm處之峰及約20.9ppm處之峰。
在一些實施例中,形式L之特徵可在於在13C NMR固態譜中約 173.2ppm處之峰、約151.4ppm處之峰、約140.9ppm處之峰、約118.5ppm處之峰、約81.5ppm處之峰、約80.1ppm處之峰、約73.4ppm處之峰、約61.6ppm處之峰及約20.9ppm處之峰。
在一些實施例中,形式L之特徵可在於圖26之13C NMR固態譜。
在一些實施例中,形式L之特徵可在於13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式M
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式M之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式M之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約6.1°至約6.5°範圍內之峰、在約13.0°至約13.4°範圍內之峰、在約22.0°至約22.4°範圍內之峰及在約23.3°至約23.7°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式M之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約6.3°處之峰、約13.2°處之峰、約22.2°處之峰及約23.5°處之峰。
在一些實施例中,形式M之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約6.3°處之峰、約13.2°處之峰、約22.2°處之峰及約23.5°處之峰。
在一些實施例中,形式M之特徵可在於圖27之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中,形式M之特徵可在於選自下表之一或多個XRPD峰。
具有星號(*)之峰係主峰
在一些實施例中,形式M之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約174.0ppm處之峰、約170.5ppm處之峰、約129.5ppm處之峰、約79.6ppm處之峰、約69.7ppm處之峰、約63.2ppm處之峰、約51.8ppm處之峰、約24.0ppm處之峰及約19.5ppm處之峰。
在一些實施例中,形式M之特徵可在於13C NMR固態譜中約69.7ppm處之峰、約63.2ppm處之峰、約51.8ppm處之峰及約24.0ppm處之峰。
在一些實施例中,形式M之特徵可在於在13C NMR固態譜中約174.0ppm處之峰、約170.5ppm處之峰、約129.5ppm處之峰、約79.6ppm處之峰、約69.7ppm處之峰、約63.2ppm處之峰、約51.8ppm處之峰、約24.0ppm處之峰及約19.5ppm處之峰。
在一些實施例中,形式M之特徵可在於圖28之13C NMR固態譜。
在一些實施例中,形式M之特徵可在於13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式N
在一些實施例中,化合物1可為稱為形式N之2’-C-甲基尿苷-5'-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,形式N之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自在約12.2°至約12.6°範圍內之峰、在約15.1°至約15.5°範圍內之峰、在約16.9°至約17.3°範圍內之峰及在約17.7°至約18.1°範圍內之峰。
在一些實施例中,形式N之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約12.4°處之峰、約15.3°處 之峰、約17.1°處之峰及約17.9°處之峰°
在一些實施例中,形式N之特徵可在於在X射線粉末繞射圖案中約12.4°處之峰、約15.3°處之峰、約17.1°處之峰及約17.9°處之峰。
在一些實施例中,形式N之特徵可在於圖29之X射線粉末繞射圖案。
在一些實施例中,形式N之特徵可在於選自下表之一或多個XRPD峰。
具有星號(*)之峰係主峰
在一些實施例中,形式N之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約172.6ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約129.2ppm處之峰、約128.4ppm處之峰、約82.2ppm處之峰、約74.0ppm處之峰、約67.7ppm處之峰及約21.3ppm處之峰。
在一些實施例中,形式N之特徵可在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約172.6ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約129.5ppm處之峰、約129.2ppm處之峰、約128.4ppm處之峰、約82.2ppm處之峰、約74.0ppm處之峰、約67.7ppm處之峰及約21.3ppm處之峰。
在一些實施例中,形式N之特徵可在於13C NMR固態譜中約129.2ppm處之峰、約128.4ppm處之峰、約82.2ppm處之峰及約67.7ppm處之峰。
在一些實施例中,形式N之特徵可在於在13C NMR固態譜中約172.6ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約129.2ppm處之峰、約128.4ppm處之峰、約82.2ppm處之峰、約74.0ppm處之峰、約67.7ppm處之峰及約21.3ppm處之峰。
在一些實施例中,形式N之特徵可在於圖30之13C固態NMR固態譜。
在一些實施例中,形式N之特徵可在於13C NMR固態譜中選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
非晶形式O
在一些實施例中,化合物1可為稱為非晶形式O之2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯。
在一些實施例中,非晶形式O含有小於約30%之結晶度。在其他實施例中,非晶形式O含有小於約15%之結晶度。在其他實施例中,非晶形式O含有小於約1.0%之結晶度。在其他實施例中,非晶形式O實質上不含結晶度。在一些實施例中,非晶形式O係實質上非晶。在其他實施例中,非晶形式O係完全非晶(即,100%非晶)。
本文所述一些實施例係關於產生形式A之製程,其可包括:a)使化合物1與第一量之乙酸乙酯接觸以形成混合物;b)加熱混合物直至固體溶解;c)冷卻混合物以使固體沈澱;d)視情況添加第二量之乙酸乙酯並重複步驟a、b及c;及e)自該混合物分離固體形式A。
在一些實施例中,步驟b)中之溫度可在約55℃至約65℃範圍內(例如,約60℃)。
在一些實施例中,步驟c)中之溫度可在約18℃至約24℃範圍內(例如,約21℃)。在一些實施例中,步驟c)中之溫度可為室溫(RT)。
在一些實施例中,步驟d)中之乙酸乙酯之第二量可約等於用於步驟a)中之乙酸乙酯之第一量。在其他實施例中,步驟d)中乙酸乙酯之第二量可至多為用於步驟a)中之乙酸乙酯之第一量5倍。在其他實施例中,步驟d)中之乙酸乙酯之第二量可小於用於步驟a)中之乙酸乙酯之第一量。在一些實施例中,步驟a)中之乙酸乙酯之第一量可在約1mL/克化合物至約3mL/克化合物1範圍內。在一些實施例中,步驟a)中之乙酸乙酯之第一量可為約2mL/克化合物1。
在一些實施例中,步驟a、b及c可重複至少一次。在其他實施例 中,步驟a、b及c可重複至少2次。在一些實施例中,步驟a、b及c可重複一次。
在一些實施例中,形式A可藉由過濾自混合物分離。
本文所述其他實施例係關於產生形式J之製程,其可包括a)使非晶形式O與乙醇接觸以形成混合物;及b)自該混合物分離形式J。
在一些實施例中,可在分離形式J之前在室溫下將混合物攪拌約12小時。在一些實施例中,可在分離形式J之前在約20℃至約30℃範圍內之溫度下將混合物攪拌約12小時。
在一些實施例中,可使約100mg非晶形式O與乙醇量為約100μL至約200μL範圍內之乙醇接觸。在其他實施例中,可使約100mg非晶形式O與約150μL乙醇接觸。在一些實施例中,乙醇可為HPLC級乙醇。
在一些實施例中,形式J可藉由過濾自混合物分離。
本文所述其他實施例係關於產生化合物1之溶劑化固體形式之製程,其可包括a)使化合物1與溶劑接觸以形成混合物;及b)自該混合物分離化合物1之溶劑化固體形式。
在一些實施例中,化合物1之溶劑化固體形式可藉由選自過濾及蒸發之方法自混合物分離。
在一些實施例中,溶劑可為MTBE、環己烷、硝基甲烷、乙腈、二氧雜環己烷、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、氯仿、氯苯、1,2-二氯乙烷、1,2,3-三氯乙烷或甲苯。
在一些實施例中,溶劑可為MTBE或環己烷且溶劑化固體形式可為形式B。在其他實施例中,溶劑可為硝基甲烷且溶劑化固體形式可為形式C。在其他實施例中,溶劑可為二氧雜環己烷且溶劑化固體形 式可為形式E。在其他實施例中,溶劑可為THF且溶劑化固體形式可為形式F。在一些實施例中,溶劑可為二氯甲烷且溶劑化固體形式可為形式G。在其他實施例中,溶劑可為乙腈且溶劑化固體形式可為形式H或形式L。在其他實施例中,溶劑可為乙酸乙酯或乙酸異丙酯且溶劑化固體形式可為形式I。在其他實施例中,溶劑可為氯仿、氯苯、1,2-二氯乙烷或1,2,3-三氯乙烷且溶劑化固體形式可為形式K。在一些實施例中,溶劑可為甲苯且溶劑化固體形式可為形式N。
在一些實施例中,可在分離溶劑化固體形式之前對混合物進行音波處理。
在一些實施例中,上文步驟a)中之溶劑添加量係在約0.5mL/克化合物1至約10mL/克化合物1範圍內。在一些實施例中,上文步驟a)中之溶劑添加量係約0.83mL/克化合物1。在其他實施例中,上文步驟a)中之溶劑添加量係約1.0mL/克化合物1。在其他實施例中,上文步驟a)中之溶劑添加量係約1.5mL/克化合物1。在其他實施例中,上文步驟a)中之溶劑添加量係約1.9mL/克化合物1。在一些實施例中,上文步驟a)中之溶劑添加量係約2.0mL/克化合物1。在其他實施例中,上文步驟a)中之溶劑添加量係約2.5mL/克化合物1。在其他實施例中,上文步驟a)中之溶劑添加量係約3.3mL/克化合物1。在其他實施例中,上文步驟a)中之溶劑添加量係約4.0mL/克化合物1。在一些實施例中,上文步驟a)中之溶劑添加量係約5.0mL/克化合物1。在其他實施例中,上文步驟a)中之溶劑添加量係約6.1mL/克化合物1。在其他實施例中,上文步驟a)中之溶劑添加量係約10.0mL/克化合物1。
在一些實施例中,該製程進一步可包括自化合物1之溶劑化固體形式(包括彼等本文所述者中之一或多者)去除溶劑,以提供化合物1之去溶劑化固體形式。在一些實施例中,化合物1之去溶劑化固體形 式可為形式D。在其他實施例中,化合物1之去溶劑化固體形式可為形式M。
用途、調配及投與 醫藥上可接受之組合物
本文所述一些實施例概言之係關於醫藥組合物,其可包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式,且視情況包含醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
本文所述其他實施例係關於可包括化合物1之一或多種固體形式及一或多種其他藥劑的醫藥組合物。在一些實施例中,一或多種其他藥劑可選自聚乙二醇化干擾素-α-2a(商標名稱為珮格西施®(PEGASYS®))及利巴韋林、聚乙二醇化干擾素-α-2b(商標名稱為派樂能®(PEG-INTRON®))及利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑及NS5A抑制劑。
在一些實施例中,一或多種藥劑可選自干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(BB)化合物及式(DD)化合物或上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中,一或多種藥劑可選自化合物1000-1066及8001-8012或上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中,包括彼等上述實施例,醫藥組合物可包括化合物1之單一非對映異構物或其醫藥上可接受之鹽(例如,單一非對映異構物以與化合物1之非對映異構物之總濃度相比大於99%之濃度存在於醫藥組合物中)。在其他實施例中,醫藥組合物可包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽之非對映異構物之混合物。例如,醫藥組合物可包括與化合物1之非對映異構物之總濃度相比>50%、60%、70%、80%、90%、95%或98%之濃度之一種非對映異 構物。在一些實施例中,醫藥組合物包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽之兩種非對映異構物之1:1混合物。
術語「醫藥組合物」係指本文所揭示一或多種化合物或形式與其他化學組分(例如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組合物有助於將化合物投與有機體。醫藥組合物亦可藉由使化合物與無機或有機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸)反應獲得。醫藥組合物通常將根據具體意欲投與途徑進行調適。
術語「生理上可接受」定義不會消除化合物之生物活性及性質之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本文所用「載劑」係指有助於將化合物納入細胞或組織中之化合物。例如但不限於,二甲亞碸(DMSO)係有助於將許多有機化合物攝入有機體之細胞或組織中之常用載劑。
本文所用「稀釋劑」係指醫藥組合物中缺乏藥理學活性但可在醫藥上必需或合意之成份。例如,稀釋劑可用於增加質量對於製造及/或投與而言過小之有效藥物之體積。其亦可為用於溶解欲藉由注射、攝取或吸入投與之藥物之液體。業內稀釋劑之常見形式係緩衝水溶液,例如(但不限於)模擬人類血液之組成之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文所用,「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以該向組合物提供(但不限於)體積、一致性、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等之惰性物質。「稀釋劑」係一類賦形劑。
可將本文所述醫藥組合物本身或以其中其與其他活性成份(如在組合療法中)或載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合混合之醫藥組合物形式投與人類患者。適當調配物端視所選投與途徑而定。用於調配及投與本文所述化合物之技術為彼等熟習此項技術者已知。
本文所揭示醫藥組合物可以其本身已知之方式製造,例如,藉助 習用混合、溶解、造粒、製糖衣、研細、乳化、囊封、包埋或製錠製程。另外,含有有效達成其意欲目的之量之活性成份。用於本文所揭示醫藥組合物中之許多化合物可提供為具有醫藥相容抗衡離子之鹽。
業內存在多種投與化合物之技術,包括(但不限於)經口、直腸、局部、氣溶膠、注射及非經腸遞送,包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。
亦可以局部方式而非全身方式(例如,經由將該化合物直接注射至受感染區域中)投與該化合物,通常以儲積物(depot)或緩釋調配物形式投與。此外,可以靶向藥物遞送系統投與該化合物,例如,以塗覆有組織特異性抗體之脂質體投與。脂質體可靶向於器官且可由其選擇性吸收。
若需要,該等組合物可存於包裝或分配器裝置中,其可包含一或多個含有活性成份之單位劑型。包裝可由(例如)金屬或塑性箔構成(例如泡罩包裝)。包裝或分配器裝置可帶有投與說明書。該包裝或分配器亦可在容器上帶有管控醫藥製造、使用或銷售之政府機構所規定形式的注意事項,該注意事項反映該機構對用於人類或獸醫投與之藥物形式之批準。例如,該注意事項可為美國食品藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration)對於處方藥物批準之標籤或批準之產品說明書。亦可製備可包括在相容醫藥載劑中調配之本文所述化合物之組合物,將其置於合適容器中,並加上標籤用於治療所指示適應症。
固體形式及醫藥上可接受之組合物之用途
本文所揭示一些實施例係關於治療及/或改善疾病或病況之方法,其可包括向個體投與有效量之如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。
本文所揭示一些實施例係關於改善或治療病毒感染之方法,其可 包括向罹患病毒感染之個體投與有效量之如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。本文所述其他實施例係關於有效量之如本文所述化合物1之一或多種固體形式在製備用於改善或治療病毒感染之藥劑中之用途。本文所述其他實施例係關於如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物,其可用於藉由投與有效量之該(等)化合物改善及/或治療病毒感染。在一些實施例中,病毒感染可為C型肝炎病毒(HCV)感染。
本文所揭示一些實施例係關於改善及/或治療病毒感染之方法,其可包括使感染病毒之細胞與有效量之如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物接觸。本文所述其他實施例係關於使用一或多種本文所述化合物或本文所述化合物之醫藥上可接受之鹽製造用於改善及/或治療病毒感染之藥劑,該改善及/或治療可包括使感染病毒之細胞與有效量之該(等)化合物接觸。本文所述其他實施例係關於一或多種本文所述化合物或本文所述化合物之醫藥上可接受之鹽,其可用於藉由使感染病毒之細胞與有效量之該(等)化合物接觸來改善及/或治療病毒感染。在一些實施例中,化合物可為如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。在其他實施例中,化合物可為如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式之單-、二-及/或三磷酸酯或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。在一些實施例中,病毒可為HCV病毒。
本文所揭示一些實施例係關於抑制複製病毒之方法,其可包括使感染病毒之細胞與有效量之一或多種本文所述化合物或本文所述化合 物之醫藥上可接受之鹽或包括一或多種本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物接觸。本文所述其他實施例係關於使用一或多種本文所述化合物或本文所述化合物之醫藥上可接受之鹽製造用於抑制病毒複製之藥劑,該抑制可包括使感染病毒之細胞與有效量之該(等)化合物接觸。本文所述其他實施例係關於本文所述化合物或本文所述化合物之醫藥上可接受之鹽,其可用於藉由使感染病毒之細胞與有效量之該(等)化合物接觸來抑制病毒複製。在一些實施例中,化合物可為如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。在其他實施例中,化合物可為如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式之單-、二-及/或三磷酸酯或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。在一些實施例中,病毒可為HCV病毒。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可抑制RNA依賴性RNA聚合物。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可抑制HCV聚合酶(例如,NS5B聚合酶)。本文所述一些實施例係關於抑制病毒之NS5B聚合酶活性之方法,其可包括使細胞(例如感染HCV之細胞)與有效量之本文所述化合物接觸,藉此抑制病毒(例如,HCV)之NS5B聚合酶活性。本文所述其他實施例係關於有效量之如本文所述化合物用於製備用以抑制病毒之NS5B聚合酶活性(例如C型肝炎病毒之NS5B聚合酶活性)之藥劑之用途。本文所述其他實施例係關於可用於抑制NS5B聚合酶活性之本文所述化合物或本文所述化合物之醫藥上可接受之鹽,該抑制可包括使細胞(例如感染HCV之細胞)與有效量之該(等)化合物 接觸。在一些實施例中,化合物可為如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。在其他實施例中,化合物可為如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式之單-、二-及/或三磷酸酯或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。在一些實施例中,病毒可為HCV病毒。
HCV係黃病毒科(Flaviviridae)家族中有外膜的正鏈RNA病毒。存在HCV之各種非結構蛋白,例如NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B。相信NS5B為參與HCV RNA複製之RNA依賴性RNA聚合酶。
本文所述一些實施例係關於治療罹患HCV感染之個體之HCV感染之方法,其可包括向該個體投與有效量之如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。本文所述其他實施例係關於有效量之如本文所述化合物之用途,其用於製備用以治療罹患HCV感染之個體之HCV感染之藥劑。本文所述其他實施例係關於本文所述化合物或本文所述化合物之醫藥上可接受之鹽,其可用於治療罹患HCV感染之個體之HCV感染,該治療可包括投與有效量之該(等)化合物。
存在HCV之多種基因型及各基因型內之多種亞型。例如,當前已知存在HCV之11種(編號1至11)主要基因型,但其他人已將該等基因型分類為6種主要基因型。該等基因型中每一者進一步細分成亞型(1a-1c、2a-2c、3a-3b、4a-4e、5a、6a、7a-7b、8a-8b、9a、10a及11a)。在一些實施例中,有效量之如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可有效治療HCV之至少一種基因型。在一些實施例中,本文所述化合物(例如,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固 體形式之醫藥組合物)可有效治療HCV之所有11種基因型。在一些實施例中,本文所述化合物(例如,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物)可有效治療HCV之9種基因型中之3種或更多種、5種或更多種、7種或更多種。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物比標準照護更有效抵抗更大量HCV基因型。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物比標準照護更有效地抵抗特定HCV基因型(例如基因型1、2、3、4、5及/或6)。
用於確定治療HCV感染之方法之有效性的各種指示物為彼等熟習此項技術者已知。適宜指示物之實例包括(但不限於)病毒負載降低、病毒複製減少、血清逆轉(患者血清中之病毒檢測不到)時間縮短、對療法之持續病毒反應速率提高、在臨床結果中之發病率或死亡率降低、肝功能降低速率降低;肝功能平衡;肝功能改良;肝功能障礙之一或多種標記物減少,該等標記物包括丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、總膽紅素、偶聯膽紅素、γ麩醯胺轉肽酶及/或疾病反應之另一指示物。類似地,利用有效量之本文所述化合物或醫藥組合物(例如,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物)進行成功療法可降低HCV患者之肝癌發生率。
本文所述一些實施例係關於治療罹患肝纖維化、肝硬化及肝癌中一或多者之個體之選自上述肝病況之病況的方法,其可包括向該個體投與有效量之本文所述化合物或醫藥組合物(例如,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化 合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物)。肝纖維化、肝硬化及/或肝癌之一個原因可為HCV感染。本文所述一些實施例係關於提高具有HCV感染個體之肝功能之方法,其可包括向該個體投與有效量之本文所述化合物或醫藥組合物(例如,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物)。亦涵蓋進一步降低或消除具有HCV感染個體之病毒引起之肝損害的方法,其係藉由向該個體投與有效量之本文所述化合物或醫藥組合物(例如,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物)來達成。在一些實施例中,此方法包含減緩或終止肝病之進展。在其他實施例中,逆轉疾病進程,且涵蓋肝功能之平衡或改良。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之有效量係將病毒滴定度有效降低至檢測不到之程度之量,例如,至約100國際單位/mL血清至約500國際單位/mL血清、至約50國際單位/mL血清至約100國際單位/mL血清、至約10國際單位/mL血清至約50國際單位/mL血清、或至約15國際單位/mL血清至約25國際單位/mL血清。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之有效量係與在投與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物前之病毒負載相比有效降低病毒負載之量。例如,其中在投與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之前及在完成用如本文所述化合物1或其醫藥上可 接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之治療方案後(例如,在完成後1個月)再次量測病毒負載。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之有效量可為將病毒負載有效降低至低於約100個基因組拷貝/mL血清之量。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之有效量係與在投與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之前之病毒負載相比有效達成個體血清中之病毒滴定度降低在約1.5-log至約2.5-log降低、約3-log至約4-log降低範圍內或大於約5-log降低之量。例如,可在投與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之前及在完成用如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之治療方案後(例如,在完成後1個月)再次量測病毒負載。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可使個體中HCV之複製相對於治療前之程度降低到至多1/1、1/2、1/3、1/4、1/5、1/10、1/15、1/20、1/25、1/50、1/75、1/100或更多,如在完成治療方案後(例如在完成後1個月)所測定。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可使HCV之複製相對於治療前程度降低到在約1/2至約1/5、約1/10至約1/20、約1/15至約1/40或約1/50至約1/100範圍內。在一些實 施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物與由根據標準照護所投與聚乙二醇化干擾素與利巴韋林之組合所達成HCV降低之降低相比可使HCV複製降低在1log至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5log至3log、3log至3.5log或3.5log至4log更多HCV複製降低範圍內,或與在利用利巴韋林及聚乙二醇化干擾素進行6個月標準照護療法後達成之降低相比可在較短時間內(例如,在1個月、2個月或3個月內)達成與該標準照護療法相同之降低。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之有效量係有效達成持續病毒反應之量,例如,在停止療法後至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月或至少約6個月之時間內在個體血清中不能發現或實質上不能發現可檢測之HCV RNA(例如,小於約500個、小於約400個、小於約200個或小於約100個基因組拷貝/毫升血清)。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之有效量與未經治療個體或安慰劑治療個體中標記物之含量相比可將肝纖維化標記物之含量降低至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%或至少約80%或更多。量測血清標記物之方法為彼等熟習此項技術者已知且包括基於免疫學之方法,例如,酶聯免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析及諸如此類,其中使用對給定血清標記物具有特異性之抗體。標記物之實例之非限制性列表包括使用已知方法量測血清丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、鹼性磷酸酶 (ALP)、γ-麩醯基轉肽酶(GGT)及總膽紅素(TBIL)之濃度。一般而言,認為ALT濃度小於約45IU/L(國際單位/升)、AST在10-34IU/L範圍內、ALP在44-147IU/L範圍、GGT在0-51IU/L範圍內、TBIL在0.3-1.9mg/dL範圍內為正常。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之有效量係將ALT、AST、ALP、GGT及/或TBIL濃度有效降低至認為正常濃度之量。
臨床診斷有HCV感染之個體包括「純真(naïve)」個體(例如,先前未治療HCV之個體,尤其彼等先前未接受基於IFN-α及/或基於利巴韋林之療法者)及先前治療HCV失敗之個體(「治療失敗」個體)。治療失敗個體包括「無反應者」(即,先前治療HCV未顯著或充分降低HCV滴定度(0.5log IU/mL)之個體,例如,先前IFN-α單一療法、先前IFN-α與利巴韋林之組合療法或先前聚乙二醇化IFN-α與利巴韋林之組合療法);及「復發者」(即,先前治療HCV之個體,例如,接受先前IFN-α單一療法、先前IFN-α與利巴韋林之組合療法或先前聚乙二醇化IFN-α與利巴韋林之組合療法之個體,其HCV滴定度有所降低,且隨後增加)。
在一些實施例中,可向罹患HCV之治療失敗個體投與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。在一些實施例中,可向罹患HCV之無反應個體投與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。在一些實施例中,可向罹患HCV之復發個體投與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。
在一段時間後,感染原可對一或多種治療劑產生抗性。本文所用 術語「抗性」係指展示對治療劑之反應延遲、減小及/或沒有之病毒株。例如,在用抗病毒劑治療後,感染抗性病毒之個體之病毒負載之降低程度可能小於感染無抗性株之個體所展現病毒負載之降低量。在一些實施例中,可向感染對一或多種不同抗HCV劑具有抗性之HCV株之個體投與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。在一些實施例中,當用如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物治療患者時,與對其他HCV藥物具有抗性之HCV株之產生相比,可延遲抗性HCV株之產生。
在一些實施例中,可向禁忌其他抗HCV藥物之個體投與有效量之如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。例如,血紅素病(例如,地中海重貧血症(thalassemia major)、鐮狀細胞貧血)個體及具有來自現行療法之血液副效應風險之其他個體禁忌投與聚乙二醇化干擾素α與利巴韋林之組合。在一些實施例中,可向對干擾素或利巴韋林過敏之個體提供如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。
一些治療HCV之個體經歷病毒負載反彈。本文所用術語「病毒負載反彈」係指在治療結束前病毒負載高於最低值持續0.5log IU/mL之增加,其中最低值係自基線降低0.5log IU/mL。在一些實施例中,可向經歷病毒負載反彈之個體投與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物,或其在用於治療個體時,可預防此病毒負載反彈。
治療HCV之標準照護與若干副效應(不良事件)相關。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可降低副效應之數目及/或嚴重程度,該等副效應可在根據標準照護用利巴韋林及聚乙二醇化干擾素治療之HCV患者中觀察到。副效應之實例包括(但不限於)發熱、不適、心博過速、發冷、頭痛、關節痛、肌痛、疲乏、冷漠、食慾缺乏、噁心、嘔吐、認知變化、衰弱、嗜眠、缺乏主動性、易怒、意識錯亂、抑鬱、嚴重抑鬱、自殺觀念、貧血、低白血球計數及頭髮變稀。在一些實施例中,可向因一或多種與一或多種其他HCV劑相關之不良效應或副效應而中斷HCV療法之個體提供如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物。
表1與標準照護相比提供如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之一些實施例。實例包括以下:在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物所產生無反應者之百分比比接受標準照護之無反應者之百分比小10%;在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物所產生副效應之數目比接受標準照護之個體所經歷副效應之數目小在約10%至約30%之範圍內;且在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物所產生副效應(例如彼等本文所述者中之一者)之嚴重程度比接受標準照護之個體所經歷相同副效應之嚴重程度小25%。量化副效應之嚴重程度之方法為彼等熟習此項技術者 已知。
本文所用「個體」係指為治療、觀察或實驗目標之動物。「動物」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物,例如魚、貝殼類動物、爬行動物且特定而言哺乳動物。「哺乳動物」包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、奶牛、馬、靈長類動物,例如猴、黑猩猩及猿,且特定而言人類。在一些實施例中,個體為人類。
本文所用術語「治療(treating、treatment、therapeutic或therapy)」未必意指完全治癒或消除疾病或病況。疾病或病況之任何 不期望之體徵或症狀之任何程度的任何緩和可視為治療及/或療法。 此外,治療可包括可惡化患者之總體康樂感或外觀之作用。
使用術語「有效量」來指示活性化合物或醫藥劑誘發所示生物或醫學反應之量。例如,化合物之有效量可為預防、緩和或改善疾病症狀或延長所治療個體之存活所需之量。此反應可發生於組織、系統、動物或人類且包括所治療疾病之體徵或症狀之緩和。根據本文所提供之揭示內容確定有效量為彼等熟習此項技術者所熟知。本文所揭示化合物作為一劑量所需之有效量將取決於投與途徑、所治療動物之類型(包括人類)及所討論具體動物之身體特性。可調適劑量以達成期望效果,但將取決於諸如重量、飲食、同時服用之藥物等因素及其他彼等熟習醫學技術者將認識到之因素。
如熟習該項技術者將易於瞭解,欲投與之活體內有用劑量及特定投與模式將隨年齡、重量、患病嚴重程度及所治療哺乳動物種類、所用特定化合物及使用該等化合物之具體用途。有效劑量量(即達成期望結果所需劑量量)之確定可由熟習此項技術者使用常規方法(人類臨床試驗及活體外研究)來達成。
端視期望效應及治療適應症而定,該劑量可為寬範圍。或者,劑量可基於患者表面積且根據其進行計算,如彼等熟習此項技術者所理解。儘管可根據逐一藥物分析(drug-by-drug)來確定確切劑量,但在多數情況下,可作出一些關於劑量之概括。成人患者之日劑量方案可為(例如)各活性成份介於0.01mg與3000mg之間、較佳介於1mg與700mg之間(例如5mg至200mg)之經口劑量。劑量可為在一或多天進程中給予之單一劑量或一系列兩個或更多個劑量,如個體所需。在一些實施例中,該等化合物將投與一連續療法時期,例如1週或更長、或數月或數年。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體 形式之醫藥組合物之投與頻率可小於屬於標準照護之藥劑之投與頻率。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可每天投與一次。例如,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可每天向罹患HCV感染之個體投與一次。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之治療方案的總時間可小於標準照護之治療方案之總時間。
在已確定化合物用於至少一些病況之人類劑量之情況下,可使用彼等與所確定人類劑量相同之劑量、或介於所確定人類劑量的約0.1%與500%之間、更佳介於約25%與250%之間之劑量。倘若未確定人類劑量,如在新發現之醫藥組合物之情形下,適宜人類劑量可自ED50或ID50值或源自活體外或活體內研究之其他合適值(如由動物中進行之毒性研究及功效研究鑒定合格者)推斷。
在投與醫藥上可接受之鹽之情形下,可以游離鹼形式計算劑量。如彼等熟習此項技術者將理解,在某些情況下,可能需要以超過或甚至遠遠超過上述較佳劑量範圍之量投與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物以有效地且積極地治療具有特別侵襲性之疾病或感染。
可個別地調整劑量量與間隔以提供足以維持調節效果之活性部分的血漿濃度或最低有效濃度(MEC)。MEC對於各種化合物會有所不同,但可根據活體外數據加以估計。達成MEC所需之劑量將取決於個體特性及投與途徑。然而,可使用HPLC分析或生物分析確定血漿濃度。劑量間隔時間亦可使用MEC值來確定。組合物應使用可在10- 90%、較佳30-90%且最佳50-90%時間內維持血漿濃度高於MEC之方案投與。在局部投與或選擇性攝取之情形下,藥物之有效局部濃度可能與血漿濃度無關。
應注意,由於毒性或器官功能障礙,主治醫師應瞭解如何且何時停止、中斷或調整投與。反之,若臨床反應不夠(排除毒性),主治醫師亦應瞭解調整治療至更高程度。在所關注病症之管控中所投與劑量之量級將隨欲治療病況之嚴重程度及投與途徑而變化。例如,病況之嚴重程度可部分地藉由標準預測評價方法來評價。此外,劑量且可能劑量頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。與上文所討論相當之程式可用於獸醫醫學。
本文所揭示化合物可使用習知方法評價功效及毒性。例如,特定化合物或該等化合物共有某些化學部分之子集的毒理學可藉由測定對細胞系(例如哺乳動物、且較佳人類細胞系)之活體外毒性來確定。此等研究之結果通常預測在動物(例如哺乳動物或更具體而言人類)中之毒性。或者,可使用習知方法測定特定化合物在動物模型(例如小鼠、大鼠、兔或猴)中之毒性。特定化合物之功效可使用若干公認方法確定,例如活體外方法、動物模型或人類臨床試驗。當選擇模型以確定功效時,熟習此項技術者可由現有技術狀態指導以選擇合適模型、劑量及投與途徑及/或方案。
組合療法
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可與一或多種其他藥劑組合使用。
可與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物組合使用之其他藥劑的實例包括(但不限於)當前在習用標準照護中用於 治療HCV之藥劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、其他抗病毒化合物、式(BB)化合物(包括醫藥上可接受之鹽及可包括式(BB)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物)、式(DD)化合物(包括醫藥上可接受之鹽及可包括式(DD)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物)及/或其組合。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可與一種、兩種、三種或更多種本文所述其他藥劑一起使用。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可與當前用於習用標準照護療法中之藥劑組合使用。例如,對於HCV之治療而言,本文所揭示化合物可與聚乙二醇化干擾素-α-2a(商標名稱為珮格西施®)及利巴韋林或聚乙二醇化干擾素-α-2b(商標名稱為派樂能®)及利巴韋林組合使用。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可取代為當前用於習用標準照護療法中之藥劑。例如,對於HCV之治療而言,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可代替利巴韋林使用。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可與諸如聚乙二醇化干擾素等干擾素組合使用。適宜干擾素之實例包括(但不限於)聚乙二醇化干擾素-α-2a(商標名稱為珮格西施®)、聚乙二醇化干擾素-α-2b(商標名稱為派樂能®)、干擾素α con-1(商標名稱為幹復津®(INFERGEN®))、聚乙二醇化干擾素λ及/或其 組合。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可與HCV蛋白酶抑制劑組合使用。實例HCV蛋白酶抑制劑之非限制性列表包括以下:VX-950(特拉匹韋®(TELAPREVIR®))、MK-5172、ABT-450、BILN-2061、BI-201335、BMS-650032、SCH503034(伯賽匹韋®(BOCEPREVIR®))、GS-9256、GS-9451、IDX-320、ACH-1625、ACH-2684、TMC-435、ITMN-191(達諾匹韋®(DANOPREVIR®))及/或其組合。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可與HCV聚合酶抑制劑組合使用。在一些實施例中,HCV聚合酶抑制劑可為核苷抑制劑。在其他實施例中,HCV聚合酶抑制劑可為非核苷抑制劑。適宜核苷抑制劑之實例包括(但不限於)RG7128、PSI-7851、PSI-7977、PSI-352938、PSI-661、4’-疊氮基尿苷(包括4’-疊氮基尿苷之已知前藥)、GS-6620及TMC649128及/或其組合。實例核苷抑制劑之非限制性列表提供於圖32中。適宜非核苷抑制劑之實例包括(但不限於)ABT-333、ANA-598、VX-222、HCV-796、BI-207127、GS-9190、PF-00868554(菲裏布韋®(FILIBUVIR®))、VX-497及/或其組合。實例非核苷之非限制性列表提供於圖32中。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可與NS5A抑制劑組合使用。實例NS5A抑制劑之非限制性列表包括BMS-790052、GSK-2336805、ACH-3102、PPI-461、ACH-2928、GS-5885、BMS-824393及/或其組合。實例NS5A抑制劑之非限制性列表提供於圖32中。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可與其他抗病毒化合物組合使用。其他抗病毒化合物之實例包括(但不限於)Debio-025、MIR-122及/或其組合。其他實例抗病毒化合物之非限制性列表提供於圖32中。
可與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之更多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物組合使用的其他藥劑之非限制性列表包括提供於圖32中之以下化合物:1000、1001、1002、1003、1004、1005、1006、1007、1008、1009、1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1030、1031、1032、1033、1034、1035、1036、1037、1038、1039、1040、1041、1042、1043、1044、1045、1046、1047、1048、1049、1050、1051、1052、1053、1054、1055、1056、1057、1058、1059、1060、1061、1062、1063、1064、1065及1066。
在一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可與式(BB)化合物或其醫藥上可接受之鹽或包括式(BB)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物組合使用(參見,於2011年12月20日提出申請之美國公開案第2012/0165286號,其內容以全文引用方式併入):
其中BBB1可為視情況經取代之雜環鹼基或具有受保護胺基之視情況經取代之雜環鹼基;XBB可為O(氧)或S(硫);RBB1可選自-ZBB- RBB9、視情況經取代之N-連接胺基酸及視情況經取代之N-連接胺基酸酯衍生物;ZBB可選自O(氧)、S(硫)及N(RBB10);RBB2及RBB3可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基);或RBB2及RBB3可一起形成選自視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、視情況經取代之C3-6芳基及視情況經取代之C3-6雜芳基之基團;RBB4可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之丙二烯基;RBB5可為氫或視情況經取代之C1-6烷基;RBB6可選自氫、鹵素、疊氮基、胺基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORBB11及-OC(=O)RBB12;RBB7可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORBB13及-OC(=O)RBB14;RBB8可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORBB15及-OC(=O)RBB16;RBB9可選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-6烷基);RBB10可選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-6烷基);RBB11、RBB13及RBB15可獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基;且RBB12、RBB14及RBB16可獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C3-6環烷基。在一些實施例中,RBB2及RBB3中之至少一者不為氫。實例式(BB) 化合物之非限制性列表包括圖33中編號為8001-8012之化合物。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可與式(DD)化合物或其醫藥上可接受之鹽或包括式(DD)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物組合使用(參見,於2010年3月19日提出申請之美國公開案第2010/0249068號,其內容以全文引用方式併入):
其中各可獨立地為雙鍵或單鍵;ADD1可選自C(碳)、O(氧)及S(硫);BDD1可為視情況經取代之雜環鹼基或其衍生物;DDD1可選自C=CH2、CH2、O(氧)、S(硫)、CHF及CF2;RDD1可為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳烷基、二烷基胺基伸烷基、烷基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、烷氧基烷基-C(=O)-、芳氧基烷基-C(=O)-、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、、-O-連接之胺基酸、二磷酸酯、三磷酸酯或其衍生物;RDD2及RDD3可各自獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6鹵代烷基,前提為RDD2及RDD3中之至少一者不能為氫;或RDD2及RDD3一起形成選自C3-6環烷基、C3-6環烯基、C3-6芳基及C3-6雜芳基之基團;RDD4及RDD9可獨立地選自氫、鹵素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(=O)RDDa1、- C(=O)ORDDa1、-C(=O)NRDDa1RDDb1、-O-(C=O)RDDa1、-O-C(=O)ORDDa1、-O-C(=O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(=O)NRDDa1RDDb1、-S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、-O-S(=O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(=O)2NRDDa1RDDb1、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之芳烷基及-O-連接之胺基酸;RDD5、RDD6及RDD7可獨立地不存在或選自氫、鹵素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(=O)RDDa1、-C(=O)ORDDa1、-C(=O)NRDDa1RDDb1、-O-(C=O)RDDa1、-O-C(=O)ORDDa1、-O-C(=O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(=O)NRDDa1RDDb1、-S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、-O-S(=O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(=O)2NRDDa1RDDb1、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之芳烷基及-O-連接之胺基酸;或RDD6及RDD7一起形成-O-C(=O)-O-;RDD8可不存在或選自由以下組成之群:氫、鹵素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(=O)RDDa1、-C(=O)ORDDa1、-C(=O)NRDDa1RDDb1、-O-C(=O)ORDDa1、-O-C(=O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(=O)NRDDa1RDDb1、-S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、-O-S(=O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(=O)2NRDDa1RDDb1、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之鹵代烷基、視情況經取代之羥基烷基及-O-連接之胺基酸,或當由所指示連接至RDD7之鍵為雙鍵時,則RDD7係C2-6亞烷基且RDD8不存在;RDDa1、RDDb1及RDDc1可各自獨立地選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況 經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基及視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基);RDD10可選自O-、-OH、視情況經取 代之芳氧基或芳基-O-、、烷基-C(=O)-O-CH2-O-、烷基-C(=O)-S-CH2CH2-O-及-N-連接之胺基酸;RDD11可選自O-、- OH、視情況經取代之芳氧基或芳基-O-、、烷基-C(=O)-O-CH2-O-、烷基-C(=O)-S-CH2CH2-O-及-N-連接之胺基酸;各RDD12及各RDD13可獨立地為-C≡N或選自C1-8有機基羰基、C1-8烷氧基羰基及C1-8有機基胺基羰基之視情況經取代之取代基;各RDD14可為氫或視情況經取代之C1-6-烷基;各mDD可獨立地為1或2,且若RDD10與 RDD11二者皆為,則各RDD12、各RDD13、各RDD14及各mDD可相同或不同。在一些實施例中,RDD8可為鹵素、-ORDDa1、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6鹵代烷基。
可與本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式組合使用之化合物的其他實例包括彼等下文中所述者:WO 99/07733(Boehringer Ingelheim)、WO 99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09558(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)、WO 00/59929(Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926(BMS)、WO 2006/039488(Vertex)、WO 2005/077969(Vertex)、WO 2005/035525(Vertex)、WO 2005/028502(Vertex)、WO 2005/007681(Vertex)、WO 2004/092162(Vertex)、WO 2004/092161(Vertex)、WO 2003/035060(Vertex)、WO 03/087092(Vertex)、WO 02/18369(Vertex)、WO 98/17679(Vertex)、WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)、WO 03/026587(Bristol Myers Squibb)、WO 02/100846 A1、WO 02/100851 A2、WO 01/85172 AI(GSK)、WO 02/098424 A1(GSK)、WO 00/06529(Merck)、WO 02/06246 A1(Merck)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO 03/000254(Japan Tobacco)、EP 1 256 628 A2(Agouron)、WO 01/90121 A2(Idenix)、WO 02/069903 A2(Biocryst Pharmaceuticals公司)、WO 02/057287 A2(Merck/Isis)、WO 02/057425 A2(Merck/lsis)、WO 2010/117635、WO 2010/117977、WO 2010/117704、WO 2010/1200621、WO 2010/096302、WO 2010/017401、WO 2009/102633、WO 2009/102568、WO 2009/102325、WO 2009/102318、WO 2009/020828、WO 2009/020825、WO 2008/144380、WO 2008/021936、WO 2008/021928、WO 2008/021927、WO 2006/133326、WO 2004/014852、WO 2004/014313、WO 2010/096777、WO 2010/065681、WO 2010/065668、WO 2010/065674、WO 2010/062821、WO 2010/099527、WO 2010/096462、WO 2010/091413、WO 2010/094077、WO 2010/111483、WO 2010/120935、WO 2010/126967、WO 2010/132538、WO 2010/122162及WO 2006/019831(PTC therapeutics),其中所有上述案件皆出於其中所揭示化學結構及化學化合物之限制目的以引用方式併入本文中。
可與本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式組合使用之化合物的其他實例包括以下:R1626、R1479(Roche)、MK-0608(Merck)、R1656、(Roche-Pharmasset)、伐洛他濱 (Valopicitabine)(Idenix)、JTK-002/003、JTK-109(Japan Tobacco)、GS-7977(Gilead)、EDP-239(Enanta)、PPI-1301(Presido Pharmaceuticals)(Gao M.等人Nature,465,96-100(2010))、JTK-853(Japan Tobacco)、RO-5303253(Hoffmann-La Roche)、IDX-184(Idenix Pharmaceuticals)、I類干擾素(例如α-干擾素、β-干擾素、δ-干擾素、ω-干擾素、τ-干擾素、χ-干擾素、複合干擾素及無唾液酸干擾素)、II類干擾素(例如γ-干擾素)、聚乙二醇化干擾素、干擾素α 1A、干擾素α 1B、干擾素α 2A及干擾素α 2B、沙利竇邁(thalidomide)、IL-2、造血素、IMPDH抑制劑(例如,美泊地布(Merimepodib)(Vertex Pharmaceuticals公司))、天然干擾素(例如奧尼費隆(OMNIFERON,Viragen)及蘇米費隆(SUMIFERON,Sumitomo)及天然干擾素摻合物)、天然干擾素α(阿爾費隆(ALFERON,Hemispherx Biopharma公司))、來自類淋巴母細胞之干擾素α n1(安福隆(WELLFERON,Glaxo Wellcome))、口服α干擾素、聚乙二醇化干擾素、聚乙二醇化干擾素α 2a(珮格西施,Roche)、重組干擾素α 2a(羅蕘愫(ROFERON,Roche))、吸入干擾素α 2b(艾星(AERX,Aradigm))、聚乙二醇化干擾素α 2b(阿布費隆(ALBUFERON,Human Genome Sciences/Novartis)、派樂能(Schering))、重組干擾素α 2b(因治隆(INTRON A,Schering))、聚乙二醇化干擾素α 2b(派樂能(Schering)、韋拉費隆派(VIRAFERONPEG,Schering))、干擾素β-1a(立比扶(REBIF,Serono公司及Pfizer公司)、複合干擾素α(幹復津,Valeant Pharmaceutical)、干擾素γ-1b(阿克替免(ACTIMMUNE,Intermune公司))、合成胸腺素α 1(日達仙(ZADAXIN,SciClone Pharmaceuticals公司))、反義劑(例如,ISIS-14803)、SCH-6、ITMN-B(InterMune)、GS9132(Gilead)、ISIS-14803(ISIS Pharmaceuticals)、利巴韋林、金剛烷胺、美泊地布、利巴韋林(Levovirin)、韋拉米啶(Viramidine)、二 鹽酸組胺(maxamine)、水飛薊(silybum marianum)、介白素-12、金剛烷胺、核糖酶、胸腺素、N-乙醯基半胱胺酸及環孢素。
本文所述一些實施例係關於改善或治療病毒感染之方法,其可包括使感染病毒感染之細胞與有效量之如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式與一或多種選自以下之藥劑之組合接觸:干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、其單-、二及/或三磷酸酯、式(BB)化合物及式(DD)化合物或上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
本文所述一些實施例係關於改善或治療病毒感染之方法,其可包括向罹患病毒感染之個體投與有效量之如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式與一或多種選自以下之藥劑之組合:干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(BB)化合物及式(DD)化合物或上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
本文所述一些實施例係關於抑制病毒之病毒複製之方法,其可包括使感染該病毒之細胞與有效量之如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式與一或多種選自以下之藥劑之組合接觸:干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(BB)化合物及式(DD)化合物或上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
本文所述一些實施例係關於本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽在製備用於改善或治療HCV感染之藥劑中之用途,其中該藥劑可經製造以與一或多種選自以下之藥劑組合使用:干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(BB)化合物及式(DD)化合物或上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
本文所述其他實施例係關於本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽在製備用於接觸感染C型肝炎病毒之細胞之藥劑中的用途,其中該藥劑可經製造以與一或多種選自由以下組成之群之藥劑組合使用:干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(BB)化合物及式(DD)化合物或上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
本文所述其他實施例係關於本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽在製備用於抑制病毒(例如,HCV)之病毒複製之藥劑中的用途,其中該藥劑可經製造以與一或多種選自由以下組成之群之藥劑組合使用:干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(BB)化合物及式(DD)化合物或上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可與一或多種其他藥劑一起以單一醫藥組合物形式投與。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可與一或多種其他藥劑作為兩種或更多種單獨醫藥組合物投與。例如,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可以一種醫藥組合物形式投與,且至少一種其他藥劑可以第二醫藥組合物形式投與。若存在至少兩種其他藥劑,則其他藥劑中之一或多者可在包括如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物之第一醫藥組合物中,且至少一種其他藥劑可在第二醫藥組合物中。
在一些實施例中,本文所述化合物1之一或多種固體形式可與 VX-950(特拉匹韋®)組合用於治療及/或改善HCV、抑制HCV之NS5B活性及/或抑制HCV之複製。在一些實施例中,形式J可與VX-950(特拉匹韋®)組合用於治療及/或改善HCV、抑制HCV之NS5B活性及/或抑制HCV之複製。在一些實施例中,本文所述化合物1之一或多種固體形式可與VX-222組合用於治療及/或改善HCV、抑制HCV之NS5B活性及/或抑制HCV之複製。在一些實施例中,形式J可與VX-222組合用於治療及/或改善HCV、抑制HCV之NS5B活性及/或抑制HCV之複製。
當使用如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物以及一或多種其他藥劑時,給予量及給予計劃表在彼等熟習此項技術者之知識範圍內。例如,當使用業內公認之給予量及給予計劃表實施習用標準照護療法時,可使用如本文所述有效量及給予方案投與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物以及該療法,或代替組合療法之一種藥劑。
投與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物與一或多種其他藥劑之順序可有所變化。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可在所有其他藥劑之前投與。在其他實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可在至少一種其他藥劑之前投與。在其他實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可與一或多種其他藥劑同時投與。在其他實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥 上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可投與至少一種其他藥劑之後投與。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物可在投與所有其他藥劑之後投與。
在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式之組合或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物與圖32-34中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)之組合可產生累加效應。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式之組合或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物與圖32-34中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)之組合可產生協同效應。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式之組合或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物與圖32-34中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)之組合可產生強協同效應。在一些實施例中,如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物與圖32-34中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)之組合不具有拮抗性。
本文所用術語「拮抗」意指化合物之組合之活性小於該組合中各化合物個別(即作為單一化合物)測定活性時之活性總和。本文所用術語「協同效應」意指化合物之組合之活性大於該組合中各化合物個別測定活性時之活性總和。本文所用術語「累加效應」意指化合物之組合活性約等於該組合中各化合物個別測定活性時之活性總和。
利用如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體 形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物與圖32-34中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)之組合的可能優點可降低圖32-34之一或多種化合物(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)有效治療本文所揭示疾病病況(例如,HCV)時之需要量,使該需要量低於圖32-34之一或多種化合物(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)在不投與如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物下為達成相同治療結果時之需要量。例如,圖32-34中之化合物(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)之量可小於圖32-34中之化合物(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)作為單一療法投與時為達成相同病毒負載降低程度時之需要量。利用如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物與圖32-34中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)之組合的另一可能優點係使用兩種或更多種具有不同作用機制之化合物針對抗性病毒株之發展所建立之障壁高於其作為單一療法投與化合物時所建立之障壁。
利用如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物與圖32-34中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)之組合的其他優點可包括在如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物與圖32-34中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)之間很少至沒有交叉抗性;不同途徑用於消除如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物與圖32-34中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥);在如本文所述化合物1 或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物與圖32-34中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)之間很少至沒有重疊毒性;對細胞色素P450很少至沒有顯著效應;及/或在如本文所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽之一或多種固體形式或包括如本文所述化合物1之一或多種固體形式之醫藥組合物與圖32-34中之一或多種其他藥劑(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)之間很少至沒有藥物代謝動力學相互作用。
為使得可更全面地理解本文所述之本發明,闡述以下實例。應理解,該等實例僅出於闡釋目的,而不應視為以任何方式限制本發明。
實例 方法及材料
XRPD(X射線粉末繞射)
除非另有說明,否則在40kV、35mA下操作之Bruker D8 Discover上掃描試樣。註冊兩個幀,暴露120秒。在4.5°-39.0° 2θ內以0.02°之步長整合數據,且將其合併成一種連續模式。本文所提供所有XRPD譜皆以°2θ標度量測。
差示掃描量熱法(DSC)
使用以下DSC方法:
1:數據儲存:關閉
2:於-20.00℃或25.00℃下平衡
3:每60秒調節+/- 1.00℃
4:等溫維持5.00min
5:數據儲存:開啟
6:以2.00-3.00℃/min線性變化至250.00℃
固態核磁光譜
將試樣裝入Bruker-Biospin 4mm ZrO2轉子(約65mg或更小,各自取決於試樣可用性)中。在置於400MHz Bruker-Biospin寬孔磁體中之Bruker-Biospin 4mm HFX探頭內旋轉轉子。使用通常為12.5kHz(若代替乾燥粉末表徵懸浮液,則為10.0kHz)之魔角旋轉(MAS)速度。試樣參考29.5ppm處之金剛烷。使用1H MAS T1飽和恢復馳豫實驗量測質子馳豫時間以建立13C交叉極化(CP)MAS實驗之適當再循環延遲。將CP接觸時間設定為2ms。採用具有線性變化(50%至100%)之CP質子脈衝。根據甘胺酸之外部參考試樣將Hartmann-Hahn匹配最佳化。使用SPINAL 64去耦,場強為約90kHz。
化合物1及化合物1之固體形式之合成
實例1:2’-C-甲基尿苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯(化合物1)之合成
步驟1:化合物3b-1 -向2’-甲基尿苷(20g,77.52mmol)存於無水CH3CN(200mL)中之懸浮液中添加環戊酮(20mL)及原甲酸三甲酯(20 mL),之後添加對甲苯磺酸單水合物(7.4g,38.76mmol)。在40℃下將反應混合物攪拌過夜。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用鹽水洗滌。乾燥有機層並蒸發,得到白色固體狀純3b-1(14.5g,57.7%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.86(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.73(d,J=8.0Hz,1H),4.50(d,J=4.8Hz,1H),4.21(m,1H),4.02-3.86(m,2H),2.17(m,1H),1.98,1.83,1.68(m,8H),1.30(s,3H)。
步驟2:化合物3b-2 -向3b-1(20g,61.7mmol)存於無水CH3CN(100mL)中之懸浮液中添加N-甲基咪唑(50mL)及2b(80g,249.2mmol)。在70℃下將反應混合物攪拌2h。去除溶劑並將殘餘物溶解於乙酸乙酯(500mL)中。用鹽水洗滌溶液,乾燥並蒸發。在矽膠管柱(20~50%存於石油醚(PE)中之乙酸乙酯(EA))上純化殘餘物,得到白色發泡體狀3b-2(兩種異構物,12.5g,33%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.79-8.92(m,1H),7.55(m,1H),7.34(m,2H),7.20(m,3H),6.09(d,J=13.6Hz,1H),5.70-5.61(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.38-4.09(m,6H),2.08(m,1H),1.96(m,1H),1.73(m,2H),1.66(m,5H),1.39(m,3H),1.23(m,9H);31P NMR(CDCl3,162MHz)δ 67.62,67.31。
步驟3:化合物1(外消旋) -將化合物3b-2(10g,16.4mmol)懸浮於100mL 80%甲酸中且在50℃下將反應混合物攪拌1.5小時。蒸發溶劑且將殘餘物與甲苯一起共蒸發以去除痕量酸及水。藉由RP HPLC(0.5%存於MeCN及水中之HCOOH作為移動相)純化殘餘物,得到化合物1(外消旋)(兩種P-非對映異構物之混合物,5.6g,63%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.79,7.87(2d,J=8.0Hz,1H),7.18-7.38(m,5H),5.98,6.01(2s,1H),5.59,5.63(2d,J=8.0Hz,1H),4.95-5.05(m,1H),4.51-4.56(m,1H),4.30-4.44(m,1H),4.05-4.17(m,2H),3.82-3.87(m,1H),1.34,1.38(2d,J=7.2Hz,3H),1.17,1.25(2d,J=6.0Hz,6H), 1.24,125(2s,3H);31P NMR(CD3OD,162MHz)δ 68.17,68.40;ESI-LCMS:m/z 544.0[M+H]+
步驟4:化合物1與化合物1a之分離-藉由兩種方法(a)超臨界流體層析法(SFC)及(b)結晶將化合物1(外消旋)分離成其非對映異構物。
(a)經由SFC:使化合物1(外消旋)(440mg,由兩種化合物1及化合物1a以約1:1比率組成)經受藉由SFC(對掌性PAK AD,5um 250*30mm,使用25% MeOH及75% CO2作為移動相)分離,得到白色固體狀化合物1a(123.8mg)及化合物1(162.5mg);化合物1a1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,2H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),6.01(s,1H),5.62(d,J=8.0Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.56-4.92(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.86(d,J=9.2Hz,1H),1.34(d,J=7.2Hz,3H),1.25(d,J=6.4Hz,6H),1.16(s,3H);31P NMR(CD3OD,162MHz)δ 68.18;ESI-LCMS:m/z=544[M+H]+
(b)經由結晶:
方法1:將作為非對映異構物混合物(1:1,10g)之化合物1(外消旋)溶解於100mL二氯甲烷(DCM)/醚(1:3)中。逐滴添加己烷直至溶液變得渾濁。使溶液在(室溫)RT下靜置5h且在-20℃下過夜。使經沈澱晶體自DCM/醚1:3 v/v重晶體,且再次自DCM/醚1:2重結晶。獲得純淨單一非對映異構物狀化合物1a(3g)。濃縮第一次結晶後之母液,且隨後將其溶解於異丙醇中。添加己烷(30體積%)。使透明溶液在RT下靜置過夜,產生少量晶體,其用作晶種。蒸發母液且自己烷/異丙醇(4:1)結晶2次,獲得2.3化合物1。
方法2:將50g化合物1(外消旋)添加至100mL DCM中並攪拌。在短暫攪拌後,所有材料幾乎均溶解(<100mg保持懸浮)。將其過濾並在攪拌的同時添加300mL MTBE。添加約25mg化合物1作為晶種並 將溶液冷卻至3℃過夜。觀察到大量沈澱。過濾冷混合物且用25mL MTBE洗滌固體但不過濾乾燥。在rotvac上在8托及30℃下乾燥產物。使用上述程序此材料再次重結晶,在添加100mg來自第一次結晶之產物作為晶種後觀察到沈澱。XRPD指示所回收材料係非晶。其他固體已自上清液沈澱並藉由過濾收集。用25mL MTBE沖洗該等固體並乾燥。31P NMR顯示,此材料係具有約4%化合物1a之化合物1。
實例2:非晶形式O之合成
稱重350mg化合物1且將其於小瓶中添加至8mL 1:1 DCM/M乙醇(HPLC級)溶液中。攪拌內含物直至獲得透明溶液。在附接有冷凝器之Buchi B-290 Mini上噴霧乾燥此溶液。在真空爐中在RT下將所得噴霧乾燥固體進一步乾燥過夜以去除任何殘餘溶劑。Buchi B-290 Mini之參數列示如下:氮流:10L/min;氮最大壓力:10psi;CO2最大壓力:15psi;入口溫度:95-100℃;出口溫度:50℃;抽吸器:100%;幫浦:30%;及噴嘴:1.5。
實例3:形式A之合成
向1g化合物1中添加2mL乙酸乙酯且將混合物加熱至35℃並攪拌直至所有固體溶解。然後將混合物冷卻至室溫以使固體自溶液沈澱出來。然後再將2mL乙酸乙酯添加至混合物中,且再將混合物加熱至35℃直至所有固體溶解。冷卻混合物以使固體自溶液沈澱出來,如上文所述。然後藉由過濾收集固體形式A。
形式A之代表性XRPD峰示於下表中。形式A可藉由下表中之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於下表中之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰 具有雙星號(**)之峰係次峰
形式A之13C NMR固態譜之代表性峰示於下表中。形式A可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
實例4:形式B(甲基第三丁基醚溶劑化物)及形式B(環己烷溶劑化物)之合成。藉由XRPD分析將形式B(甲基第三丁基醚溶劑化物)及形式B(環己烷溶劑化物)確定為同構。
實例4a:形式B(甲基第三丁基醚溶劑化物)之合成
向含有20mg形式A之小瓶中添加200μL HPLC級甲基第三丁基醚(MTBE)。在RT下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將小瓶攪拌3週。經由0.22μm PVDF過濾器過濾混合物,以提供形式B(甲基第三丁基醚溶劑化物)。
形式B之13C NMR固態譜(甲基第三丁基醚溶劑化物)之代表性峰示於下表中。形式B(甲基第三丁基醚溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式B(甲基第三丁基醚溶劑化物)之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式B(甲基第三丁基醚溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
實例4b:形式B(環己烷溶劑化物)之合成
向含有20mg形式A之小瓶中添加200μL HPLC級環己烷。在RT下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將小瓶攪拌3週。經由0.22μm PVDF過濾器過濾混合物,以提供形式B(環己烷溶劑化物)。
形式B(環己烷溶劑化物)之13C NMR固態譜之代表性峰示於下表中。形式B(環己烷溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式B(環己烷溶劑化物)之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式B(環己烷溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
實例5:形式C(硝基甲烷溶劑化物)之合成
向含有20mg形式A之小瓶中添加100μL HPLC級硝基甲烷。在RT下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將小瓶攪拌3週。經由0.22μm PVDF過濾器過濾混合物,以提供形式C。
形式C(硝基甲烷溶劑化物)之13C NMR固態譜之代表性峰示於下 表中。形式B(硝基甲烷溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式C(硝基甲烷溶劑化物)之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式B(硝基甲烷溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰 具有雙星號(**)之峰係次峰
實例6:形式D(去溶劑化乙腈溶劑化物)之合成
向含有50mg形式A之小瓶中添加100μL HPLC級乙腈(ACN)並在RT下攪拌直至所有固體溶解。然後在5℃下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將小瓶攪拌3週。經由0.22μm PVDF過濾器過濾混合物,且在RT及大氣壓下乾燥經分離固體直至固體實質上去溶劑化以提供形式D(去溶劑化乙腈溶劑化物)。
形式D(去溶劑化乙腈溶劑化物)之13C NMR固態譜之代表性峰示於下表中。形式D(去溶劑化乙腈溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式D(去溶劑化乙腈溶劑化物)之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式D(去溶劑化乙腈溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰 具有雙星號(**)之峰係次峰
實例7:形式E(二氧雜環己烷溶劑化物)與形式A之混合物之合成
向含有40mg形式A之小瓶中添加100μL HPLC級二氧雜環己烷。在5℃下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將小瓶攪拌24小時。然後添加100μL HPLC級庚烷,且在超音波發生器中將小瓶音波處理2分鐘。然後在5℃下將混合物再攪拌3週。然後將小瓶去蓋並置於戶外以蒸發溶劑並提供形式E(二氧雜環己烷溶劑化物)與形式A之固體混合 物。
形式E(二氧雜環己烷溶劑化物)之13C NMR固態譜之代表性峰示於下表中。形式E(二氧雜環己烷溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式E(二氧雜環己烷溶劑化物)之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式E(二氧雜環己烷溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰 具有雙星號(**)之峰係次峰
實例8:形式F(四氫呋喃溶劑化物)與形式A之混合物之合成
向含有60mg形式A之小瓶中添加200μL HPLC級四氫呋喃(THF)。在RT下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將小瓶攪拌3週。然後將小瓶去蓋並置於戶外以蒸發溶劑並提供形式F(四氫呋喃溶劑化物)與形式A之固體混合物。
形式F(四氫呋喃溶劑化物)之13C NMR固態譜之代表性峰示於下表中。形式F(四氫呋喃溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式F(四氫呋喃溶劑化物)之XRPD譜之代表性峰示於下表中。 形式F(四氫呋喃溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
實例9:形式G(二氯甲烷溶劑化物)之合成
向含有50mg非晶形式O之小瓶中添加50μL HPLC級二氯甲烷(DCM)。在RT下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將小瓶攪拌1小時。 將等分試樣(約25μL)置於毛細管中,隨後將該管之兩端密封。將毛細管置於XRPD支持物上並分析(各幀使用600秒之擷取時間)。
形式G(二氯甲烷溶劑化物)之13C NMR固態譜之代表性峰示於下表中。形式G(二氯甲烷溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式G(二氯甲烷溶劑化物)之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式G(二氯甲烷溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰 具有雙星號(**)之峰係次峰
實例10:形式H(乙腈溶劑化物)之合成
向含有120mg非晶形式O之小瓶中添加100μL HPLC級乙腈(ACN),並在RT下攪拌混合物直至固體溶解。然後在超音波發生器中將小瓶音波處理2分鐘,且隨後在RT下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將混合物攪拌5分鐘。經由0.22μm PVDF過濾器過濾混合物,以提供形式H(乙腈溶劑化物)。
形式H(乙腈溶劑化物)之13C NMR固態譜之代表性峰示於下表中。形式H(乙腈溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式H(乙腈溶劑化物)之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式H(乙腈溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
實例11:同構形式I(乙酸異丙酯溶劑化物)與形式I(乙酸乙酯溶劑化物)之合成。藉由XRPD分析將形式I(乙酸異丙酯溶劑化物)及形式I(乙酸乙酯溶劑化物)確定為同構。
實例11a:形式I(乙酸異丙酯溶劑化物)之合成
向含有33mg非晶形式O之小瓶中添加200μL HPLC級乙酸異丙酯(IPAC)。然後在RT下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將混合物攪拌2小時。經由0.22μm PVDF過濾器過濾混合物,以提供形式I(乙酸異丙酯溶劑化物)。
形式I(乙酸異丙酯溶劑化物)之13C NMR固態譜之代表性峰示於下表中。形式I(乙酸異丙酯溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式I(乙酸異丙酯溶劑化物)之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式I(乙酸異丙酯溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
實例11b:形式I(乙酸乙酯溶劑化物)之合成
向含有33mg非晶形式O之小瓶中添加200μL HPLC級乙酸乙酯。然後在RT下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將混合物攪拌2小時。經由0.22μm PVDF過濾器過濾混合物,以提供形式I(乙酸乙酯溶劑化物)。
形式I(乙酸乙酯溶劑化物)之13C NMR固態譜之代表性峰示於下表中。形式I(乙酸乙酯溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
形式I(乙酸乙酯溶劑化物)之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式I(乙酸乙酯溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
實例12:形式J之合成
向含有100mg非晶形式O之小瓶中添加150μL HPLC級乙醇。在RT下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將小瓶之內含物攪拌過夜。經 由0.22μm PVDF過濾器過濾混合物,以提供形式J。
形式J之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式J可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰 具有雙星號(**)之峰係次峰
形式J之13C NMR固態譜之代表性表示於下表中。形式J可藉由選自 下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
實例13:形式K(氯仿溶劑化物)之合成
向含有80mg形式J之小瓶中添加200μL HPLC級氯仿。在超音波發生器中將小瓶音波處理1分鐘,且隨後在RT下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將混合物攪拌過夜。將等分試樣(約25μL)置於支持物上並藉由XRPD分析。
形式K之13C NMR固態譜之代表性表示於下表中。形式K可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式K之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式K可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
實例14:形式L(乙腈溶劑化物)之合成
向含有80mg形式J之小瓶中添加150μL HPLC級乙腈(ACN)。在超音波發生器中將小瓶音波處理1分鐘,且隨後在RT下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將混合物攪拌2天。藉由XRPD作為未分離固體之懸浮液分析混合物中之所得固體形式L(乙腈溶劑化物)。
形式L(乙腈溶劑化物)之13C NMR固態譜之代表性峰示於下表中。形式L(乙腈溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵在於選自下表之一或多個峰。
形式L(乙腈溶劑化物)之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式L(乙腈溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
實例15:化合物M之合成
自混合物分離如上文所產生之形式L且將其置於真空中過夜直至固體實質上去溶劑化,以提供形式M。
形式M之13C NMR固態譜之代表性表示於下表中。形式M可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個 峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式M之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式M可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵可在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
實例16:形式N(甲苯溶劑化物)之合成
向含有50mg非晶形式O之小瓶中添加200μL HPLC級甲苯。在超音波發生器中將小瓶音波處理1分鐘,且隨後在RT下在攪拌板上以中間速度(250rpm)將混合物攪拌3天。藉由XRPD(Bruker D8 Discover;40kV,35mA;註冊單一幀,暴露120秒)作為未分離固體之懸浮液分析混合物中之所得固體形式N(甲苯溶劑化物)。
形式N(甲苯溶劑化物)之13C NMR固態譜之代表性峰示於下表中。形式N(甲苯溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
形式N(甲苯溶劑化物)之XRPD譜之代表性峰示於下表中。形式N(甲苯溶劑化物)可藉由選自下表之一或多個峰鑑別及/或其特徵在於選自下表之一或多個峰。
具有星號(*)之峰係主峰
實例17:HCV複製子分析
細胞
在含有2mM L-麩醯胺酸且補充有10%加熱不活化胎牛血清(FBS)、1%青黴素-鏈黴素、1%非必需胺基酸及0.5mg/mL G418之達爾伯克氏改良伊戈爾氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium) (DMEM)中培養含有具有穩定螢光素酶(LUC)報告子之自我複製性亞基因組HCV複製子之Huh-7細胞。
抗HCV活性之測定
藉由以下程序測定化合物在HCV複製子細胞中之50%抑制濃度(EC50)。在第一天,每孔將5,000個HCV複製子細胞平鋪於96孔板中。在第二天,將測試化合物於100% DMSO中溶解至100×期望最終測試濃度。然後將各化合物連續稀釋(1:3)至最多9種不同濃度。藉由於細胞培養基中以1:10稀釋將100% DMSO中之化合物降至10% DMSO。用細胞培養基將化合物稀釋至10% DMSO,使用該等化合物給予96孔模式中之HCV複製子細胞。最終DMSO濃度為1%。在37℃下將HCV複製子細胞培育72小時。72小時時,處理細胞,此時細胞仍然亞鋪滿。藉由Bright-Glo螢光素酶分析(Promega,Madison,WI)測定減少LUC信號之化合物。測定各化合物濃度針對對照細胞(未處理HCV複製子)之抑制百分比以計算EC50
藉由上述程序測定化合物1之EC50小於1μM。

Claims (182)

  1. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式A。
  2. 如請求項1之形式A,其中該形式A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約6.8°至約7.2°處之峰、約8.3°至約8.7°處之峰、約15.6°至約16.0°處之峰、約21.2°至約21.6°處之峰、約21.8°至約22.2°處之峰、約22.4°至約22.8°處之峰及約23.1°至約23.5°處之峰。
  3. 如請求項1至2中任一項之形式A,其中該形式A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約7.0°處之峰、約8.5°處之峰、約15.8°處之峰、約21.4°處之峰、約22.0°處之峰、約22.6°處之峰及約23.3°處之峰。
  4. 如請求項1至3中任一項之形式A,其中該形式A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約7.0°處之峰、約8.5°處之峰、約15.8°處之峰及約21.4°處之峰。
  5. 如請求項1至4中任一項之形式A,其中該形式A之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約7.0°處之峰、約8.5°處之峰、約15.8°處之峰、約21.4°處之峰、約22.0°處之峰、約22.6°處之峰及約23.3°處之峰。
  6. 如請求項1至5中任一項之形式A,其中該形式A之特徵在於圖1之X射線粉末繞射圖案。
  7. 如請求項1至6中任一項之形式A,其中該形式A之特徵在於約138℃之熔點。
  8. 如請求項1至7中任一項之形式A,其中該形式A之特徵在於圖2之DSC溫度記錄圖。
  9. 如請求項1至8中任一項之形式A,其中該形式A之特徵在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約172.0ppm處之峰、約146.6ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約104.1ppm處之峰、約69.5ppm處之峰、約66.9ppm處之峰及約20.6ppm處之峰。
  10. 如請求項1至9中任一項之形式A,其中該形式A之特徵在於在13C NMR固態譜中約130.4ppm處之峰、約69.5ppm處之峰、約66.9ppm處之峰及約20.6ppm處之峰。
  11. 如請求項1至10中任一項之形式A,其中該形式A之特徵在於在13C NMR固態譜中約172.0ppm處之峰、約146.6ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約104.1ppm處之峰、約69.5ppm處之峰、約66.9ppm處之峰及約20.6ppm處之峰。
  12. 如請求項1至11中任一項之形式A,其中該形式A之特徵在於圖3之13C NMR固態譜。
  13. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式B。
  14. 如請求項13之形式B,其中該形式B之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約5.5°至約5.9°處之峰、約9.2°至約9.6°處之峰、約16.8°至約17.2°處之峰及約26.0°至約26.4°處之峰。
  15. 如請求項13至14中任一項之形式B,其中該形式B之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約5.7°處之峰、約9.4°處之峰、約17.0°處之峰及約26.2°處之峰。
  16. 如請求項13至15中任一項之形式B,其中該形式B之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約5.7°處之峰、約9.4°處之峰、約17.0°處之峰及約26.2°處之峰。
  17. 如請求項13至16中任一項之形式B,其中該形式B之特徵在於圖4之X射線粉末繞射圖案。
  18. 如請求項13至17中任一項之形式B,其中該形式B之特徵在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.2ppm處之峰、約129.9ppm處之峰、約118.3ppm處之峰、約68.5ppm處之峰、約27.1ppm處之峰及約19.5ppm處之峰。
  19. 如請求項13至18中任一項之形式B,其中該形式B之特徵在於在13C NMR固態譜中約118.3ppm處之峰、約68.5ppm處之峰及約27.1ppm處之峰。
  20. 如請求項13至19中任一項之形式B,其中該形式B之特徵在於在13C NMR固態譜中約173.2ppm處之峰、約129.9ppm處之峰、約118.3ppm處之峰、約68.5ppm處之峰、約27.1ppm處之峰及約19.5ppm處之峰。
  21. 如請求項13至20中任一項之形式B,其中該形式B之特徵在於圖5之13C NMR固態譜。
  22. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式C。
  23. 如請求項22之形式C,其中該形式C之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約4.8°至約5.2°處之峰、約6.4°至約6.8°處之峰、約8.0°至約8.4°處之峰、約9.0°至約9.4°處之峰、約9.4°至約9.8°處之峰、約16.1°至約16.5°處之峰及約22.1°至約22.5°處之峰。
  24. 如請求項22至23中任一項之形式C,其中該形式C之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約5.0°處之峰、約6.6°處之峰、約8.2°處之峰、約9.2°處之峰、約9.6°處之峰、約16.3°處之峰及約22.3°處之峰。
  25. 如請求項22至24中任一項之形式C,其中該形式C之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約5.0°處之峰、約6.6°處之峰、約8.2°處之峰及約22.3°處之峰。
  26. 如請求項22至25中任一項之形式C,其中該形式C之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約5.0°處之峰、約6.6°處之峰、約8.2°處之峰、約9.2°處之峰、約9.6°處之峰、約16.3°處之峰及約22.3°處之峰。
  27. 如請求項22至26中任一項之形式C,其中該形式C之特徵在於圖6之X射線粉末繞射圖案。
  28. 如請求項22至27中任一項之形式C,其中該形式C之特徵在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.7ppm處之峰、約151.9ppm處之峰、約103.2ppm處之峰、約83.3ppm處之峰、約80.8ppm處之峰、約73.3ppm處之峰、約25.1ppm處之峰及約20.1ppm處之峰。
  29. 如請求項22至28中任一項之形式C,其中該形式C之特徵在於在13C NMR固態譜中約173.7ppm處之峰、約83.3ppm處之峰、約80.8ppm處之峰及約25.1ppm處之峰。
  30. 如請求項22至29中任一項之形式C,其中該形式C之特徵在於在13C NMR固態譜中約173.7ppm處之峰、約151.9ppm處之峰、約103.2ppm處之峰、約83.3ppm處之峰、約80.8ppm處之峰、約73.3ppm處之峰、約25.1ppm處之峰及約20.1ppm處之峰。
  31. 如請求項22至30中任一項之形式C,其中該形式C之特徵在於圖7之13C NMR固態譜。
  32. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式D。
  33. 如請求項32之形式D,其中該形式D之特徵在於在X射線粉末繞 射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約7.9°至約8.3°處之峰、約13.2°至約13.6°處之峰、約14.2°至約14.6°處之峰、約17.0°至約17.4°處之峰、約29.4°至約29.8°處之峰及約34.8°至約35.2°處之峰。
  34. 如請求項32至33中任一項之形式D,其中該形式D之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約8.1°處之峰、約13.4°處之峰、約14.4°處之峰、約17.2°處之峰、約29.6°處之峰及約35.0°處之峰。
  35. 如請求項32至34中任一項之形式D,其中該形式D之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約8.1°處之峰、約13.4°處之峰、約29.6°處之峰及約35.0°處之峰。
  36. 如請求項32至35中任一項之形式D,其中該形式D之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約8.1°處之峰、約13.4°處之峰、約14.4°處之峰、約17.2°處之峰、約29.6°處之峰及約35.0°處之峰。
  37. 如請求項32至36中任一項之形式D,其中該形式D之特徵在於圖8之X射線粉末繞射圖案。
  38. 如請求項32至37中任一項之形式D,其中該形式D之特徵在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約139.1ppm處之峰、約125.3ppm處之峰、約120.8ppm處之峰、約105.2ppm處之峰、約72.8ppm處之峰、約67.5ppm處之峰及約63.0ppm處之峰。
  39. 如請求項32至38中任一項之形式D,其中該形式D之特徵在於在13C NMR固態譜中約125.3ppm處之峰、約105.2ppm處之峰、約72.8ppm處之峰及約67.5ppm處之峰。
  40. 如請求項32至39中任一項之形式D,其中該形式D之特徵在於在13C NMR固態譜中約139.1ppm處之峰、約125.3ppm處之峰、約 120.8ppm處之峰、約105.2ppm處之峰、約72.8ppm處之峰、約67.5ppm處之峰及約63.0ppm處之峰。
  41. 如請求項32至40中任一項之形式D,其中該形式D之特徵在於圖9之13C NMR固態譜。
  42. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式E。
  43. 如請求項42之形式E,其中該形式E之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約7.6°至約8.0°處之峰、約10.4°至約10.8°處之峰、約12.7°至約13.1°處之峰、約24.3°至約24.7°處之峰及約24.8°至約25.2°處之峰。
  44. 如請求項42至43中任一項之形式E,其中該形式E之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約7.8°處之峰、約10.6°處之峰、約12.9°處之峰、約24.5°處之峰及約25.0°處之峰。
  45. 如請求項42至44中任一項之形式E,其中該形式E之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約7.8°處之峰、約12.9°處之峰及約25.0°處之峰。
  46. 如請求項42至45中任一項之形式E,其中該形式E之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約7.8°處之峰、約10.6°處之峰、約12.9°處之峰、約24.5°處之峰及約25.0°處之峰。
  47. 如請求項42至46中任一項之形式E,其中該形式E之特徵在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.0ppm處之峰、約150.7ppm處之峰、約118.3ppm處之峰及約73.9ppm處之峰。
  48. 如請求項42至47中任一項之形式E,其中該形式E之特徵在於在13C NMR固態譜中約118.3ppm處之峰及約73.9ppm處之峰。
  49. 如請求項42至48中任一項之形式E,其中該形式E之特徵在於在13C NMR固態譜中約173.0ppm處之峰、約150.7ppm處之峰、約118.3ppm處之峰及約73.9ppm處之峰。
  50. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式F。
  51. 如請求項50之形式F,其中該形式F之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約5.9°至約6.3°處之峰、約6.8°至約7.2°處之峰、約17.3°至約17.7°處之峰及約17.8°至約18.2°處之峰。
  52. 如請求項50至51中任一項之形式F,其中該形式F之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約6.1°處之峰、約7.0°處之峰、約17.5°處之峰及約18.0°處之峰。
  53. 如請求項50至52中任一項之形式F,其中該形式F之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約6.1°處之峰、約7.0°處之峰、約17.5°處之峰及約18.0°處之峰。
  54. 如請求項50至53中任一項之形式F,其中該形式F之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約6.1°處之峰。
  55. 如請求項50至54中任一項之形式F,其中該形式F之特徵在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約170.2ppm處之峰、約150.5ppm處之峰、約79.7ppm處之峰、約73.5ppm處之峰及約21.8ppm處之峰。
  56. 如請求項50至55中任一項之形式F,其中該形式F之特徵在於在13C NMR固態譜中約73.5ppm處之峰。
  57. 如請求項50至56中任一項之形式F,其中該形式F之特徵在於在13C NMR固態譜中約170.2ppm處之峰、約150.5ppm處之峰、約79.7ppm處之峰、約73.5ppm處之峰及約21.8ppm處之峰。
  58. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式G。
  59. 如請求項58之形式G,其中該形式G之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約5.7°至約6.1°處之峰、約7.3°至約7.7°處之峰、約7.6°至約8.0°處之峰、約12.3°至約12.7°處之峰、約17.5°至約17.9°處之峰及約18.0°至約18.4°處之峰。
  60. 如請求項58至59中任一項之形式G,其中該形式G之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約5.9°處之峰、約7.5°處之峰、約7.8°處之峰、約12.5°處之峰、約17.7°處之峰及約18.2°處之峰。
  61. 如請求項58至60中任一項之形式G,其中該形式G之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約5.9°處之峰、約7.5°處之峰、約7.8°處之峰及約17.7°處之峰。
  62. 如請求項58至61中任一項之形式G,其中該形式G之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約5.9°處之峰、約7.5°處之峰、約7.8°處之峰、約12.5°處之峰、約17.7°處之峰及約18.2°處之峰。
  63. 如請求項58至62中任一項之形式G,其中該形式G之特徵在於圖14之X射線粉末繞射圖案。
  64. 如請求項58至63中任一項之形式G,其中該形式G之特徵在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約172.9ppm處之峰、約150.8ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約119.6ppm處之峰、約118.7ppm處之峰、約83.1ppm處之峰、約69.0ppm處之峰及約20.4ppm處之峰。
  65. 如請求項58至64中任一項之形式G,其中該形式G之特徵在於在13C NMR固態譜中約119.6ppm處之峰、約118.7ppm處之峰、約 83.1ppm處之峰及約69.0ppm處之峰。
  66. 如請求項58至65中任一項之形式G,其中該形式G之特徵在於在13C NMR固態譜中約172.9ppm處之峰、約150.8ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約119.6ppm處之峰、約118.7ppm處之峰、約83.1ppm處之峰、約69.0ppm處之峰及約20.4ppm處之峰。
  67. 如請求項58至66中任一項之形式G,其中該形式G之特徵在於圖15之13C NMR固態譜。
  68. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式H。
  69. 如請求項68之形式H,其中該形式H之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約7.9°至約8.3°處之峰、約13.8°至約14.2°處之峰、約17.0°至約17.4°處之峰及約19.9°至約20.3°處之峰。
  70. 如請求項68至69中任一項之形式H,其中該形式H之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約8.1°處之峰、約14.0°處之峰、約17.2°處之峰及約20.1°處之峰。
  71. 如請求項68至70中任一項之形式H,其中該形式H之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約8.1°處之峰、約14.0°處之峰、約17.2°處之峰及約20.1°處之峰。
  72. 如請求項68至71中任一項之形式H,其中該形式H之特徵在於圖16之X射線粉末繞射圖案。
  73. 如請求項68至72中任一項之形式H,其中該形式H之特徵在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.4ppm處之峰、約153.4ppm處之峰、約152.2ppm處之峰、約129.8ppm處之峰、約119.8ppm處之峰、約104.6ppm處之峰、約 79.4ppm處之峰及約20.6ppm處之峰。
  74. 如請求項68至73中任一項之形式H,其中該形式H之特徵在於在13C NMR固態譜中約173.4ppm處之峰、約153.4ppm處之峰、約119.8ppm處之峰及約104.6ppm處之峰。
  75. 如請求項68至74中任一項之形式H,其中該形式H之特徵在於在13C NMR固態譜中約173.4ppm處之峰、約153.4ppm處之峰、約152.2ppm處之峰、約129.8ppm處之峰、約119.8ppm處之峰、約104.6ppm處之峰、約79.4ppm處之峰及約20.6ppm處之峰。
  76. 如請求項68至75中任一項之形式H,其中該形式H之特徵在於圖17之13C NMR固態譜。
  77. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式I。
  78. 如請求項77之形式I,其中該形式I之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約6.2°至約6.6°處之峰、約9.1°至約9.5°處之峰、約10.6°至約11.0°處之峰及約11.6°至約12.0°處之峰。
  79. 如請求項77至78中任一項之形式I,其中該形式I之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約6.4°處之峰、約9.3°處之峰、約10.8°處之峰及約11.8°處之峰。
  80. 如請求項77至79中任一項之形式I,其中該形式I之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約6.4°處之峰、約9.3°處之峰、約10.8°處之峰及約11.8°處之峰。
  81. 如請求項77至80中任一項之形式I,其中該形式I之特徵在於圖18之X射線粉末繞射圖案。
  82. 如請求項77至81中任一項之形式I,其中該形式I之特徵在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約 173.0ppm處之峰、約152.1ppm處之峰、約126.1ppm處之峰、約102.7ppm處之峰、約74.5ppm處之峰、約71.2ppm處之峰、約63.3ppm處之峰及約23.3ppm處之峰。
  83. 如請求項77至82中任一項之形式I,其中該形式I之特徵在於在13C NMR固態譜中約102.7ppm處之峰、約74.5ppm處之峰、約71.2ppm處之峰及約63.3ppm處之峰。
  84. 如請求項77至83中任一項之形式I,其中該形式I之特徵在於在13C NMR固態譜中約173.0ppm處之峰、約152.1ppm處之峰、約126.1ppm處之峰、約102.7ppm處之峰、約74.5ppm處之峰、約71.2ppm處之峰、約63.3ppm處之峰及約23.3ppm處之峰。
  85. 如請求項77至84中任一項之形式I,其中該形式I之特徵在於圖19之13C NMR固態譜。
  86. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式J。
  87. 如請求項86之形式J,其中該形式J之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約5.9°至約6.3°處之峰、約7.3°至約7.7°處之峰、約11.9°至約12.3°處之峰、約13.1°至約13.5°處之峰、約13.8°至約14.2°處之峰、約18.3°至約18.7°處之峰、約22.4°至約22.8°處之峰、約33.0°至約33.4°處之峰、約33.8°至約34.2°處之峰及約35.1°至約35.5°處之峰。
  88. 如請求項86至87中任一項之形式J,其中該形式J之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約6.1°處之峰、約7.5°處之峰、約12.1°處之峰、約13.3°處之峰、約14.0°處之峰、約18.5°處之峰、約22.6°處之峰、約33.2°處之峰、約34.0°處之峰及約35.3°處之峰。
  89. 如請求項86至88中任一項之形式J,其中該形式J之特徵在於在X 射線粉末繞射圖案中約6.1°處之峰、約7.5°處之峰、約12.1°處之峰、約13.3°處之峰、約14.0°處之峰及約18.5°處之峰。
  90. 如請求項86至89中任一項之形式J,其中該形式J之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約6.1°處之峰、約7.5°處之峰、約12.1°處之峰、約13.3°處之峰、約14.0°處之峰、約18.5°處之峰、約22.6°處之峰、約33.2°處之峰、約34.0°處之峰及約35.3°處之峰。
  91. 如請求項86至90中任一項之形式J,其中該形式J之特徵在於圖20之X射線粉末繞射圖案。
  92. 如請求項86至91中任一項之形式J,其中該形式J之特徵在於約126℃之熔化溫度。
  93. 如請求項86至92中任一項之形式J,其中該形式J之特徵在於圖21之DSC溫度記錄圖。
  94. 如請求項86至93中任一項之形式J,其中該形式J之特徵在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約175.6ppm處之峰、約141.4ppm處之峰、約127.8ppm處之峰、約123.4ppm處之峰、約103.1ppm處之峰、約83.5ppm處之峰、約81.1ppm處之峰、約62.2ppm處之峰、約25.6ppm處之峰及約19.6ppm處之峰。
  95. 如請求項86至94中任一項之形式J,其中該形式J之特徵在於在13C NMR固態譜中約83.5ppm處之峰、約81.1ppm處之峰、約62.2ppm處之峰及約25.6ppm處之峰。
  96. 如請求項86至95中任一項之形式J,其中該形式J之特徵在於在13C NMR固態譜中約175.6ppm處之峰、約141.4ppm處之峰、約127.8ppm處之峰、約123.4ppm處之峰、約103.1ppm處之峰、約83.5ppm處之峰、約81.1ppm處之峰、約62.2ppm處之峰、約25.6ppm處之峰及約19.6ppm處之峰。
  97. 如請求項86至96中任一項之形式J,其中該形式J之特徵在於圖22之13C NMR固態譜。
  98. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式K。
  99. 如請求項98之形式K,其中該形式K之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約22.4°至約22.8°處之峰、約27.1°至約27.5°處之峰、約28.1°至約28.5°處之峰及約31.0°至約31.4°處之峰。
  100. 如請求項98至99中任一項之形式K,其中該形式K之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約22.6°處之峰、約27.3°處之峰、約28.3°處之峰及約31.2°處之峰。
  101. 如請求項98至100中任一項之形式K,其中該形式K之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約22.6°處之峰、約27.3°處之峰、約28.3°處之峰及約31.2°處之峰。
  102. 如請求項98至101中任一項之形式K,其中該形式K之特徵在於圖23之X射線粉末繞射圖案。
  103. 如請求項98至102中任一項之形式K,其中該形式K之特徵在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.9ppm處之峰、約173.4ppm處之峰、約151.8ppm處之峰、約150.5ppm處之峰、約101.9ppm處之峰、約92.0ppm處之峰、約73.5ppm處之峰、約22.1ppm處之峰及約20.4ppm處之峰。
  104. 如請求項98至103中任一項之形式K,其中該形式K之特徵在於在13C NMR固態譜中約173.9ppm處之峰、約173.4ppm處之峰、約101.9ppm處之峰及約92.0ppm處之峰。
  105. 如請求項98至104中任一項之形式K,其中該形式K之特徵在於在 13C NMR固態譜中約173.9ppm處之峰、約173.4ppm處之峰、約151.8ppm處之峰、約150.5ppm處之峰、約101.9ppm處之峰、約92.0ppm處之峰、約73.5ppm處之峰、約22.1ppm處之峰及約20.4ppm處之峰。
  106. 如請求項98至105中任一項之形式K,其中該形式K之特徵在於圖24之13C NMR固態譜。
  107. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式L。
  108. 如請求項107之形式L,其中該形式L之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約5.5°至約5.9°處之峰、約5.8°至約6.2°處之峰、約15.0°至約15.4°處之峰及約15.9°至約16.3°處之峰。
  109. 如請求項107至108中任一項之形式L,其中該形式L之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約5.7°處之峰、約6.0°處之峰、約15.2°處之峰及約16.1°處之峰。
  110. 如請求項107至109中任一項之形式L,其中該形式L之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約5.7°處之峰、約6.0°處之峰、約15.2°處之峰及約16.1°處之峰。
  111. 如請求項107至110中任一項之形式L,其中該形式L之特徵在於圖25之X射線粉末繞射圖案。
  112. 如請求項107至111中任一項之形式L,其中該形式L之特徵在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約173.2ppm處之峰、約151.4ppm處之峰、約140.9ppm處之峰、約118.5ppm處之峰、約81.5ppm處之峰、約80.1ppm處之峰、約73.4ppm處之峰、約61.6ppm處之峰及約20.9ppm處之峰。
  113. 如請求項107至112中任一項之形式L,其中該形式L之特徵在於在13C NMR固態譜中約81.5ppm處之峰、約80.1ppm處之峰、約61.6ppm處之峰及約20.9ppm處之峰。
  114. 如請求項107至113中任一項之形式L,其中該形式L之特徵在於在13C NMR固態譜中約173.2ppm處之峰、約151.4ppm處之峰、約140.9ppm處之峰、約118.5ppm處之峰、約81.5ppm處之峰、約80.1ppm處之峰、約73.4ppm處之峰、約61.6ppm處之峰及約20.9ppm處之峰。
  115. 如請求項107至114中任一項之形式L,其中該形式L之特徵在於圖26之13C NMR固態譜。
  116. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式M。
  117. 如請求項116之形式M,其中該形式M之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約6.1°至約6.5°處之峰、約13.0°至約13.4°處之峰、約22.0°至約22.4°處之峰及約23.3°至約23.7°處之峰。
  118. 如請求項116至117中任一項之形式M,其中該形式M之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約6.3°處之峰、約13.2°處之峰、約22.2°處之峰及約23.5°處之峰。
  119. 如請求項116至118中任一項之形式M,其中該形式M之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約6.3°處之峰、約13.2°處之峰、約22.2°處之峰及約23.5°處之峰。
  120. 如請求項116至119中任一項之形式M,其中該形式M之特徵在於圖27之X射線粉末繞射圖案。
  121. 如請求項116至120中任一項之形式M,其中該形式M之特徵在於 在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約174.0ppm處之峰、約170.5ppm處之峰、約129.5ppm處之峰、約79.6ppm處之峰、約69.7ppm處之峰、約63.2ppm處之峰、約51.8ppm處之峰、約24.0ppm處之峰及約19.5ppm處之峰。
  122. 如請求項116至121中任一項之形式M,其中該形式M之特徵在於在13C NMR固態譜中約69.7ppm處之峰、約63.2ppm處之峰、約51.8ppm處之峰及約24.0ppm處之峰。
  123. 如請求項116至122中任一項之形式M,其中該形式M之特徵在於在13C NMR固態譜中約174.0ppm處之峰、約170.5ppm處之峰、約129.5ppm處之峰、約79.6ppm處之峰、約69.7ppm處之峰、約63.2ppm處之峰、約51.8ppm處之峰、約24.0ppm處之峰及約19.5ppm處之峰。
  124. 如請求項116至123中任一項之形式M,其中該形式M之特徵在於圖28之13C NMR固態譜。
  125. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為形式N。
  126. 如請求項125之形式N,其中該形式N之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約12.2°至約12.6°處之峰、約15.1°至約15.5°處之峰、約16.9°至約17.3°處之峰及約17.7°至約18.1°處之峰。
  127. 如請求項125至126中任一項之形式N,其中該形式N之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約12.4°處之峰、約15.3°處之峰、約17.1°處之峰及約17.9°處之峰。
  128. 如請求項125至127中任一項之形式N,其中該形式N之特徵在於在X射線粉末繞射圖案中約12.4°處之峰、約15.3°處之峰、約 17.1°處之峰及約17.9°處之峰。
  129. 如請求項125至128中任一項之形式N,其中該形式N之特徵在於圖29之X射線粉末繞射圖案。
  130. 如請求項125至129中任一項之形式N,其中該形式N之特徵在於在13C NMR固態譜中之一或多個峰,其中該一或多個峰係選自約172.6ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約129.2ppm處之峰、約128.4ppm處之峰、約82.2ppm處之峰、約74.0ppm處之峰、約67.7ppm處之峰及約21.3ppm處之峰。
  131. 如請求項125至130中任一項之形式N,其中該形式N之特徵在於在13C NMR固態譜中約129.2ppm處之峰、約128.4ppm處之峰、約82.2ppm處之峰及約67.7ppm處之峰。
  132. 如請求項125至131中任一項之形式N,其中該形式N之特徵在於在13C NMR固態譜中約172.6ppm處之峰、約130.4ppm處之峰、約129.2ppm處之峰、約128.4ppm處之峰、約82.2ppm處之峰、約74.0ppm處之峰、約67.7ppm處之峰及約21.3ppm處之峰。
  133. 如請求項125至132中任一項之形式N,其中該形式N之特徵在於圖30之13C NMR固態譜。
  134. 一種2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基)硫胺基磷酸酯,其稱為非晶形式O。
  135. 如請求項134之非晶形式O,其中該非晶形式O實質上係非晶體。
  136. 如請求項134至135中任一項之非晶形式O,其中該非晶形式O含有小於約15%之結晶度。
  137. 如請求項134至136中任一項之非晶形式O,其中該非晶形式O含有小於約1.0%之結晶度。
  138. 一種產生形式A之方法,其包含a)使化合物1與第一量之乙酸乙酯接觸以形成混合物; b)加熱該混合物直至固體溶解;c)冷卻該混合物以使固體沈澱;d)視情況添加第二量之乙酸乙酯並重複步驟a、b及c;及e)自該混合物分離該固體形式A。
  139. 如請求項138之方法,其中步驟b)中之溫度係約60℃。
  140. 如請求項138至139中任一項之方法,其中步驟d)中之乙酸乙酯之該第二量約等於用於步驟a)中之乙酸乙酯之該第一量。
  141. 一種產生形式J之方法,其包含a)使非晶形式O與乙醇接觸以形成混合物;及b)自該混合物分離該固體形式J。
  142. 如請求項141之方法,其中在室溫下攪拌該混合物約12小時後才分離該固體化合物形式J。
  143. 一種產生化合物1之溶劑化固體形式之方法,其包括a)使化合物1與溶劑接觸以形成混合物;及b)自該混合物分離化合物1之該溶劑化固體形式。
  144. 如請求項143之方法,其中該溶劑係MTBE、環己烷、硝基甲烷、乙腈、二氧雜環己烷、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、氯仿、氯苯、1,2-二氯乙烷、1,2,3-三氯乙烷或甲苯。
  145. 如請求項144之方法,其中該溶劑係MTBE或環己烷且該溶劑化固體形式係形式B。
  146. 如請求項144之方法,其中該溶劑係硝基甲烷且該溶劑化固體形式係形式C。
  147. 如請求項144之方法,其中該溶劑係二氧雜環己烷且該溶劑化固體形式係形式E。
  148. 如請求項144之方法,其中該溶劑係THF且該溶劑化固體形式係 形式F。
  149. 如請求項144之方法,其中該溶劑係二氯甲烷且該溶劑化固體形式係形式G。
  150. 如請求項144之方法,其中該溶劑係乙腈且該溶劑化固體形式係形式H或形式L。
  151. 如請求項144之方法,其中該溶劑係乙酸乙酯或乙酸異丙酯且該溶劑化固體形式係形式I。
  152. 如請求項144之方法,其中該溶劑係氯仿、氯苯、1,2-二氯乙烷或1,2,3-三氯乙烷且該溶劑化固體形式係形式K。
  153. 如請求項144之方法,其中該溶劑係甲苯且該溶劑化固體形式係形式N。
  154. 如請求項144之方法,其中對該混合物進行音波處理後才分離該溶劑化固體形式。
  155. 如請求項144之方法,其進一步包括排除該化合物1之溶劑化固體形式中之溶劑,以提供化合物1之去溶劑化固體形式。
  156. 如請求項155之方法,其中化合物1之該去溶劑化固體形式係形式D或形式M。
  157. 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至137中任一項之化合物1之一或多種固體形式。
  158. 如請求項157之醫藥組合物,其進一步包含一或多種其他藥劑。
  159. 如請求項158之醫藥組合物,其中該一或多種藥劑係選自由以下組成之群:干擾素、利巴韋林(ribavirin)、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(BB)化合物及式(DD)化合物或上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  160. 如請求項158至159中任一項之醫藥組合物,其中該一或多種藥 劑係選自由化合物1000至1066及8001至8012或上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽組成之群。
  161. 如請求項158至159中任一項之醫藥組合物,其中該一或多種藥劑係選自聚乙二醇化干擾素-α-2a(商標名稱為珮格西施®(PEGASYS®))及利巴韋林、聚乙二醇化干擾素-α-2b(商標名稱為派樂能®(PEG-INTRON®))及利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑或NS5A抑制劑。
  162. 一種如請求項1至137中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製備用以改善或治療HCV感染之藥劑。
  163. 一種如請求項1至137中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製備用以抑制C型肝炎病毒之NS5B聚合酶活性之藥劑。
  164. 一種如請求項1至137中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製備用以抑制C型肝炎病毒之複製之藥劑。
  165. 一種如請求項1至137中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製備用以接觸感染C型肝炎病毒之細胞藉此改善或治療該HCV感染之藥劑。
  166. 一種如請求項1至137中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製備用以改善或治療HCV感染之藥劑,其中該藥劑經製造以與一或多種選自由以下組成之群之藥劑組合使用:干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(BB)化合物及式(DD)化合物或該等上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  167. 一種如請求項1至137中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製備用以接觸感染C型肝炎病毒之細胞之藥劑,其中該藥劑經製造以與一或多種選自由以下組成之群之藥劑組 合使用:干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(BB)化合物及式(DD)化合物或該等上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  168. 如請求項166至167中任一項之用途,其中該一或多種藥劑係選自由化合物1000至1066及8001至8012或上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽組成之群。
  169. 如請求項166至167中任一項之用途,其中該一或多種藥劑係選自聚乙二醇化干擾素-α-2a(商標名稱為珮格西施®)及利巴韋林、聚乙二醇化干擾素-α-2b(商標名稱為派樂能®)及利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑或NS5A抑制劑。
  170. 如請求項166至167中任一項之用途,其中該一或多種藥劑係式(BB)化合物, 或其醫藥上可接受之鹽,其中BBB1可為視情況經取代之雜環鹼基或具有受保護胺基之視情況經取代之雜環鹼基;XBB可為O(氧)或S(硫);RBB1可選自-ZBB-RBB9、視情況經取代之N-連接胺基酸及視情況經取代之N-連接胺基酸酯衍生物;ZBB可選自O(氧)、S(硫)及N(RBB10);RBB2及RBB3可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基);或RBB2及RBB3可一起形成選自視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、視情況經取代之C3-6芳基及視情況經取代之C3-6雜芳基之基團;RBB4可選自氫、鹵素、疊氮 基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之丙二烯基;RBB5可為氫或視情況經取代之C1-6烷基;RBB6可選自氫、鹵素、疊氮基、胺基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORBB11及-OC(=O)RBB12;RBB7可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORBB13及-OC(=O)RBB14;RBB8可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORBB15及-OC(=O)RBB16;RBB9可選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-6烷基);RBB10可選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-6烷基);RBB11、RBB13及RBB15可獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基;且RBB12、RBB14及RBB16可獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C3-6環烷基。
  171. 如請求項166至167中任一項之用途,其中該一或多種藥劑係式(DD)化合物, 或其醫藥上可接受之鹽,其中各可獨立地為雙鍵或單鍵;ADD1可選自C(碳)、O(氧)及S(硫);BDD1可為視情況經取代之雜環鹼基或其衍生物;DDD1可選自C=CH2、CH2、O(氧)、S(硫)、CHF及CF2;RDD1可為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳烷基、二烷基胺基伸烷基、烷基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、烷氧基烷基-C(=O)-、芳氧基烷基-C(=O)-、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、、-O-連接之胺基酸、二磷酸酯、三磷酸酯或其衍生物;RDD2及RDD3可各自獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6鹵代烷基,前提為RDD2及RDD3中之至少一者不能為氫;或RDD2及RDD3一起形成選自C3-6環烷基、C3-6環烯基、C3-6芳基及C3-6雜芳基之基團;RDD4及RDD9可獨立地選自氫、鹵素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(=O)RDDa1、-C(=O)ORDDa1、-C(=O)NRDDa1RDDb1、-O-(C=O)RDDa1、-O-C(=O)ORDDa1、-O-C(=O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(=O)NRDDa1RDDb1、-S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、-O-S(=O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(=O)2NRDDa1RDDb1、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之芳烷基及-O-連接之胺基酸;RDD5、RDD6及RDD7可獨立地不存在或選自氫、鹵素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、- C(=O)RDDa1、-C(=O)ORDDa1、-C(=O)NRDDa1RDDb1、-O-(C=O)RDDa1、-O-C(=O)ORDDa1、-O-C(=O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(=O)NRDDa1RDDb1、-S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、-O-S(=O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(=O)2NRDDa1RDDb1、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之芳烷基及-O-連接之胺基酸;或RDD6及RDD7一起形成-O-C(=O)-O-;RDD8可不存在或選自由以下組成之群:氫、鹵素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(=O)RDDa1、-C(=O)ORDDa1、-C(=O)NRDDa1RDDb1、-O-C(=O)ORDDa1、-O-C(=O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(=O)NRDDa1RDDb1、-S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、-O-S(=O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(=O)2NRDDa1RDDb1、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之鹵代烷基、視情況經取代之羥基烷基及-O-連接之胺基酸,或當由所指示連接至RDD7之鍵為雙鍵時,則RDD7係C2-6亞烷基且RDD8不存在;RDDa1、RDDb1及RDDc1可各自獨立地選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基及視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基);RDD10可選自O-、-OH、視情況經取代之芳氧基或芳基-O-、 、烷基-C(=O)-O-CH2-O-、烷基-C(=O)-S-CH2CH2-O-及-N-連接之胺基酸;RDD11可選自O-、-OH、視情況 經取代之芳氧基或芳基-O-、、烷基-C(=O)-O-CH2-O-、烷基-C(=O)-S-CH2CH2-O-及-N-連接之胺基酸;各RDD12及各RDD13可獨立地為-C≡N或選自C1-8有機基羰基、C1-8烷氧基羰基及C1-8有機基胺基羰基之視情況經取代之取代基;各RDD14可為氫或視情況經取代之C1-6-烷基;各mDD可獨立地為1或2,且若RDD10與RDD11二者皆為,則各RDD12、各RDD13、各RDD14及各mDD可相同或不同。
  172. 一種改善或治療患者之病毒感染之方法,該方法包括向該患者投與有效量之如請求項1至137中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項157之醫藥組合物。
  173. 一種改善或治療HCV感染之方法,其包括向罹患該HCV感染之個體投與有效量之如請求項1至137中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項157之醫藥組合物。
  174. 一種抑制C型肝炎病毒之NS5B聚合酶活性之方法,其包括使感染該C型肝炎病毒之細胞與有效量之如請求項1至137中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項157之醫藥組合物接觸。
  175. 一種抑制C型肝炎病毒複製之方法,其包括使感染該C型肝炎病毒之細胞與如請求項1至137中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項157之醫藥組合物接觸。
  176. 一種改善或治療HCV感染之方法,其包括使感染該C型肝炎病毒之細胞與如請求項1至137中任一項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽或如請求項157之醫藥組合物接觸。
  177. 一種改善或治療HCV感染之方法,其包括使感染該C型肝炎病毒之細胞與有效量之如請求項1至137中任一項之化合物與一或多種選自由以下組成之群之藥劑之組合接觸:干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(BB)化合物及式(DD)化合物或該等上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  178. 一種改善或治療HCV感染之方法,其包括向罹患該HCV感染之個體投與有效量之如請求項1至137中任一項之化合物與一或多種選自由以下組成之群之藥劑之組合:干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(BB)化合物及式(DD)化合物或上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
  179. 如請求項177至178中任一項之方法,其中該一或多種藥劑係選自由化合物1000至1066及8001至8012或上述化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽組成之群。
  180. 如請求項177至178中任一項之方法,其中該一或多種其他藥劑係選自聚乙二醇化干擾素-α-2a(商標名稱為珮格西施®)及利巴韋林、聚乙二醇化干擾素-α-2b(商標名稱為派樂能®)及利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑或NS5A抑制劑。
  181. 如請求項177至178中任一項之方法,其中該一或多種藥劑係式(BB)化合物, 或其醫藥上可接受之鹽,其中BBB1可為視情況經取代之雜環鹼基或具有受保護胺基之視情況經取代之雜環鹼基;XBB可為O(氧)或S(硫);RBB1可選自-ZBB-RBB9、視情況經取代之N-連接胺基酸及視情況經取代之N-連接胺基酸酯衍生物;ZBB可選自O(氧)、S(硫)及N(RBB10);RBB2及RBB3可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C1-6鹵代烷基及視情況經取代之芳基(C1-6烷基);或RBB2及RBB3可一起形成選自視情況經取代之C3-6環烷基、視情況經取代之C3-6環烯基、視情況經取代之C3-6芳基及視情況經取代之C3-6雜芳基之基團;RBB4可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之丙二烯基;RBB5可為氫或視情況經取代之C1-6烷基;RBB6可選自氫、鹵素、疊氮基、胺基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORBB11及-OC(=O)RBB12;RBB7可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORBB13及-OC(=O)RBB14;RBB8可選自氫、鹵素、疊氮基、氰基、視情況經取代之C1-6烷基、-ORBB15及-OC(=O)RBB16;RBB9可選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-6烷基);RBB10可選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-6烷 基)、視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-6烷基);RBB11、RBB13及RBB15可獨立地為氫或視情況經取代之C1-6烷基;且RBB12、RBB14及RBB16可獨立地為視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C3-6環烷基。
  182. 如請求項177至178中任一項之方法,其中該一或多種藥劑係式(DD)化合物, 或其醫藥上可接受之鹽,其中各可獨立地為雙鍵或單鍵;ADD1可選自C(碳)、O(氧)及S(硫);BDD1可為視情況經取代之雜環鹼基或其衍生物;DDD1可選自C=CH2、CH2、O(氧)、S(硫)、CHF及CF2;RDD1可為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳烷基、二烷基胺基伸烷基、烷基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、烷氧基烷基-C(=O)-、芳氧基烷基-C(=O)-、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、、-O-連接之胺基酸、二磷酸酯、三磷酸酯或其衍生物;RDD2及RDD3可各自獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基及視情況經取代之C1-6鹵代烷基,前提為RDD2及RDD3中之至少一者不能為氫;或RDD2及RDD3一起形成選自C3-6環烷基、C3-6環烯基、C3-6芳基及C3-6雜芳基之基團;RDD4及RDD9可獨立地選自氫、鹵素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S- SRDDa1、-C(=O)RDDa1、-C(=O)ORDDa1、-C(=O)NRDDa1RDDb1、-O-(C=O)RDDa1、-O-C(=O)ORDDa1、-O-C(=O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(=O)NRDDa1RDDb1、-S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、-O-S(=O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(=O)2NRDDa1RDDb1、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之芳烷基及-O-連接之胺基酸;RDD5、RDD6及RDD7可獨立地不存在或選自氫、鹵素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(=O)RDDa1、-C(=O)ORDDa1、-C(=O)NRDDa1RDDb1、-O-(C=O)RDDa1、-O-C(=O)ORDDa1、-O-C(=O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(=O)NRDDa1RDDb1、-S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、-O-S(=O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(=O)2NRDDa1RDDb1、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之芳烷基及-O-連接之胺基酸;或RDD6及RDD7一起形成-O-C(=O)-O-;RDD8可不存在或選自由以下組成之群:氫、鹵素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(=O)RDDa1、-C(=O)ORDDa1、-C(=O)NRDDa1RDDb1、-O-C(=O)ORDDa1、-O-C(=O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(=O)NRDDa1RDDb1、-S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、-O-S(=O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(=O)2NRDDa1RDDb1、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之鹵代烷基、視情況經取代之羥基烷基及-O-連接之胺基酸,或當由所指示連接至RDD7之鍵為雙鍵時,則RDD7係C2-6亞烷基且RDD8不存在;RDDa1、RDDb1及RDDc1可各自 獨立地選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基及視情況經取代之雜芳基(C1-6烷基);RDD10可選自O-、-OH、視情況經取代之芳氧基或芳基-O-、、烷基-C(=O)-O-CH2-O-、烷基-C(=O)-S-CH2CH2-O-及-N-連接之胺基酸;RDD11可選自O-、-OH、視情況經取代之芳氧基或芳基-O-、、烷基-C(=O)-O-CH2-O-、烷基-C(=O)-S-CH2CH2-O-及-N-連接之胺基酸;各RDD12及各RDD13可獨立地為-C≡N或選自C1-8有機基羰基、C1-8烷氧基羰基及C1-8有機基胺基羰基之視情況經取代之取代基;各RDD14可為氫或視情況經取代之C1-6-烷基;各mDD可獨立地為1或2,且若RDD10與RDD11二者皆為,則各RDD12、各RDD13、各RDD14及各mDD可相同或不同。
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