[go: up one dir, main page]

CN101410120A - 抗炎的膦酸酯化合物 - Google Patents

抗炎的膦酸酯化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101410120A
CN101410120A CN2004800145255A CN200480014525A CN101410120A CN 101410120 A CN101410120 A CN 101410120A CN 2004800145255 A CN2004800145255 A CN 2004800145255A CN 200480014525 A CN200480014525 A CN 200480014525A CN 101410120 A CN101410120 A CN 101410120A
Authority
CN
China
Prior art keywords
conjugate
compound
general formula
groups
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2004800145255A
Other languages
English (en)
Inventor
C.E.坎尼扎罗
J.M.陈
X.陈
A.丘
L.S.宗
M.法迪斯
C.吉布斯
R.F.希尔施曼
T.A.基尔施伯格
C.P.李
K-Y.林
R.L.麦克曼
P.H.纳尔逊
D.欧里
H-J.朴
A.S.雷
R.舍洛克
S.斯瓦米纳坦
W.沃特金斯
J.R.张
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Priority claimed from PCT/US2004/013198 external-priority patent/WO2004100960A2/en
Publication of CN101410120A publication Critical patent/CN101410120A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/548—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及磷取代的抗发炎化合物，包括这些化合物的组合物，和包括施用这些化合物的治疗方法，以及适用于制备这些化合物的方法和中间体。

Description

抗炎的膦酸酯化合物
发明的优先权
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求享有以下系列号的美国临时专利申请的优先权的利益：60/465181，60/465683，60/465682，60/465620，60/465452，60/465449，60/465335，60/465547，60/465695，60/465746，60/465406，60/465479，60/465480，60/465749，60/465638，60/465332，60/465560，60/465422，60/465342，60/465632，60/465640，60/465756，60/465424，60/465373，60/465420，60/465380，60/465433，60/465419，60/465481，60/465377，60/465844，60/465658，60/465581，60/465532，和60/465531都在2003年4月25日提交；对美国临时专利申请系列号60/493310，60/493309，60/493303，和60/493302，2003年8月7日提交；对美国临时专利申请系列号60/495,427，60/495389，60/495366，60/495563，60/495295，60/495532，60/495414，60/495757，60/495380，60/495680，60/495679，60/495749，60/495748，60/495597，60/495471，60/495691，60/495276，60/495754，60/495472，60/495530，60/495375，60/495274，60/495533，60/495529，60/495455，60/495537，60/495456，60/495660，60/495398，60/495425，60/495393，60/495460，60/495416，60/495427，60/495561，和60/495614都在2003年8月15日提交；对美国临时专利申请系列号60/514072，60/514054，60/513971，60/514394，60/514393，60/513950，60/513945，60/513944，60/513947，60/513975，60/514453，60/514464，60/514203，60/513953，60/514450，60/514244，60/514466，60/513973，60/514202，60/514424，60/513970，60/514324，60/514111，60/514110，60/514334，60/514085，60/514130，60/513961，60/514131，60/514200，60/514280，60/514098，60/513977，60/514174，60/513924，60/514143，60/514144，60/513951，60/514206，60/514160，60/514326，60/514205，60/513979，60/514075，60/513946，60/514051，60/514161，60/514204，60/514325，60/514044，60/514201，60/514522，60/514175，60/514113，60/514097，60/514360，60/513976，60/514107，60/513982，60/514116，60/513562，60/513592，60/513563，60/513530，60/513579，60/514298，60/513531，60/513561，60/513589，60/513588，60/514258，60/513948，60/514140，60/513593，和60/514021，都在2003年10月24日提交；对美国临时专利申请系列号60/532591，2003年12月1日提交；对美国临时专利申请系列号60/532257，60/532230，60/531960，60/532160，和60/531940，都在2003年12月22日提交；对美国临时专利申请系列号60/532,591，2003年12月23日提交；美以及对美国临时专利申请系列号60/536003，60/536027，60/536180，60/536005，60/536004，和60/536009，都在2004年1月12日提交。上面列出的每一个临时申请的整体通过引用在此结合。
本发明的领域
本发明一般地涉及含有具有抗炎活性的化合物的膦酸酯。
本发明的背景
许多年来改善药物和其他药剂到靶细胞和组织的输送一直是大量研究的焦点。尽管进行了许多尝试以开发将生物活性分子输入细胞的方法，既有体内的和也有体外的，但是没有一种方法证实是完全让人满意的。优化抑制药物与其细胞内靶的结合，而最小化药物细胞间重新分布到例如邻近细胞，常常是困难的或无效力的。
当前胃肠道外给予患者的大部分药剂不是靶向的，导致了药剂全身性输送到机体的细胞和组织，在这些地方它是非必要的并通常是不希望的。这可能导致不利的药物副作用，并常常限制可能被施用的药物的剂量(例如糖皮质类固醇和其他抗炎药)。相比较，尽管口服给药被普遍认为是一种方便和经济的给药方法，但口服给药可能导致(a)药物通过细胞和组织屏障，例如血/脑、上皮细胞、细胞膜的吸收，导致不希望的的全身分布，或(b)药物在胃肠道内的短暂停留。因此，一个主要的目标是开发将药剂特异性靶向细胞和组织的方法。这类治疗的益处包括避免了这类药剂的不适当输送至其它细胞和组织，例如未感染的细胞的全身性生理效应。
炎症对很多人来说是一个主要问题。因此，需要新的抗炎剂，如药物，它们具有改进的抗炎性质、药物动力学性质、活性、口服生物利用度、效价或体内有效半衰期。这些药剂也可能有明显的抗性特征，更少的副作用，更简单的给药方案或具有增强的口服活性。
同样也需要能够测定炎症存在、不存在或量的试验方法。这些方法在寻找抑制剂，以及诊断炎症的存在方面将具有实际利用。
发明概要
细胞内的靶向作用可以通过允许生物活性剂在细胞内蓄积或贮留的方法和组合物获得。本发明提供了含有抗炎化合物的类似物的新膦酸酯。这些化合物具有相关抗炎化合物的功用，但是由于膦酸酯基团的存在，它们典型地提供类似物的细胞内蓄积。因此，本发明的化合物可以证明具有改进的抗炎性质、药物动力学性质、口服生物利用度、效价、或延长的体内有效半衰期或它们的组合。本发明的化合物也可能有明显的抗性特征，更少的副作用，更简单的给药方案或具有增强的口服活性。
本发明一般地涉及治疗药物在细胞内的蓄积或贮留。本发明更特别涉及在靶细胞内获得含膦酸酯的分子的高浓度。这种有效的靶向作用可适用于多种治疗制剂和方法。
因此，在一个具体方案中本发明提供了本发明的化合物，它是一种它包含与一种或多种膦酸酯基团连接的抗炎化合物的缀合物；或它的药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在另一个具体方案中，本发明提供了本发明的化合物或它的药学上可接受的盐或其溶剂化物，它是通式500-611中任意一个的化合物：
Figure A20048001452500391
Figure A20048001452500401
Figure A20048001452500411
Figure A20048001452500421
Figure A20048001452500431
Figure A20048001452500441
Figure A20048001452500451
Figure A20048001452500461
Figure A20048001452500471
Figure A20048001452500481
它被一个或多个基团A0取代，其中：
A0是A1、A2或W3，条件是所述缀合物包含至少一种A1；
A1是：
A2是：
Figure A20048001452500492
A3是：
Y1独立地是O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、或N(N(Rx)(Rx))；
Y2独立地是键、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-、或-S(O)M2-S(O)M2-；和当Y2连接两个亚磷原子时，Y2也可以是C(R2)(R2)；
Rx独立地是H、R1、R2、W3、保护基团，或通式：
Figure A20048001452500494
其中：
Ry独立地是H，W3，R2或保护基团；
R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；
R2独立地是H，R1，R3或R4，其中每一R4独立被0到3个R3基团取代或在碳原子位置被结合到一起，两个R2基团形成一个3到8个碳的环和该环被0到3个R3基团取代的环；
R3是R3a、R3b、R3c或R3d，假设当R3被结合到一个杂原子上，那么R3是R3c或R3d；
R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；
R3b是Y1；
R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；
R5是R4其中每个R4被0到3个R3基团取代；
W3是W4或W5；
W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SOM2R5，或-SOM2W5；
W5是碳环或杂环，其中W5被0到3个R2基团独立取代；
W6是W3，独立被1、2、或3个A3基团取代；
M2是0，1或2；
M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M1a，M1c，和M1d各自独立为0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
X66是氢或氟；和
X67是氢、羟基或酰氧基。
在另一个具体方案，本发明提供了本发明的化合物或它的药学上可接受的盐，它为如下通式的化合物：
[DRUG]-(A0)nn
其中：
DRUG是通式500-611中任意一个的化合物：
nn是1，2，或3；
A0是A1，A2或W3，条件是所述化合物包含至少一种A1；
A1是：
Figure A20048001452500511
A2是：
Figure A20048001452500512
A3是：
Figure A20048001452500513
Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；
Y2独立地是键、O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；
Rx独立地是H，R1，W3，保护基团，或下通式：
Figure A20048001452500521
其中：
Ry独立地是H，W3，R2或保护基团；
R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；
R2独立地是H，R1，R3或R4，其中每个R4独立被0到3个R3基团取代或在碳原子的位置上被结合在一起，两个R2基团形成一个3到8个碳的环并且该环可以被0到3个R3基团取代；
R3是R3a，R3b，R3c或R3d，假设当R3被结合到杂原子上，那么R3是R3c或R3d；
R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；
R3b是Y1；
R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R4是1到18个碳原子的烷基，2到18碳原子的链烯基，或2到18碳原子的炔基；
R5是R4，其中每个R4被0到3个R3基团取代；
R5a独立地是1到18个碳原子的亚烷基，2到18个碳原子的亚烯基、或2-18个碳原子的亚炔基，亚烷基、亚烯基、或亚炔基中的任意一个被0-3个R3基团取代；
W3是W4或W5；
W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5，或-SO2W5；
W5是碳环或杂环，其中W5独立被0到3个R2基团取代；
W6是W3，独立被1，2，或3个A3基团取代；
M2是0，1或2；
M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M1a，M1c和M1d各自独立为0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
X66是氢或氟；和
X67是氢、羟基或酰氧基。
在另一个具体方案中，本发明提供了本发明的化合物，它为下通式1-296任意一个所示的化合物：
Figure A20048001452500531
Figure A20048001452500541
Figure A20048001452500551
Figure A20048001452500561
Figure A20048001452500571
Figure A20048001452500581
Figure A20048001452500591
Figure A20048001452500601
Figure A20048001452500621
Figure A20048001452500631
Figure A20048001452500641
Figure A20048001452500651
Figure A20048001452500661
Figure A20048001452500671
Figure A20048001452500681
Figure A20048001452500691
Figure A20048001452500701
Figure A20048001452500721
Figure A20048001452500731
Figure A20048001452500741
Figure A20048001452500761
Figure A20048001452500771
Figure A20048001452500781
Figure A20048001452500791
其中：
A0是A1，A2或W3，条件是一个A0是A1；
A1是：
Figure A20048001452500792
A2是：
Figure A20048001452500793
A3是：
Figure A20048001452500794
Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；
Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；
Rx独立地是H，R1，W3，保护基团或通式：
Figure A20048001452500801
其中：
Ry独立地是H，W3，R2或保护基团；
R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；
R2独立地是H，R1，R3或R4，其中每个R4基团独立被0到3个R3基团取代或在碳原子上被结合在一起，两个R2基团形成一个3到8个碳的环，并且该环可以被0到3个R3基团取代；
R3是R3a，R3b，R3c或R3d，假设当R3被键合到杂原子上，那么R3是R3c或R3d；
R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；
R3b是Y1；
R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；
R5是R4，其中每一R4被0到3个R3基团取代；
R5a独立地是1到18个碳原子的亚烷基，2到18个碳原子的亚烯基、或2-18个碳原子的亚炔基，亚烷基、亚烯基、或亚炔基中的任意一个被0-3个R3基团取代；
W3是W4或W5；
W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5，或-SO2W5；
W5是碳环或杂环，其中W5独立被0到3个R2基团取代；
W6是W3，独立被1，2，或3个A3基团取代；
M2是0，1或2；
M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M1a，M1c和M1d各自独立为0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
X50是H或F；
X51是H、羟基或酰氧基；
X52是NH2或EtC(O)N-Na+；
X53是H，甲基，CF3，或卤素；
X54是H，卤素，三氟甲基，(C1-C3)烷基，氰基，或(C1-C3)烷氧基；
X55是H，F，Cl，Br，甲基，或三氟甲基；
X56是氢，卤素，三氟甲基，氰基，甲基；
X57是H，F，Cl，CF3，氰基，甲基，或叔-丁基；
X58是H或CH2OH；
X59是H或F；
X60是H，三氟甲基，或氰基；
X61是甲氧基，乙氧基，丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙烯基，乙基，甲基，丙基，丁基，环丙基，N-甲氨基，或N-甲酰氨基；
X62是甲基，氯，或三氟甲基；
X63是H，甲基，乙基，环丙基，乙烯基，或三氟甲基；
X64是H，甲基、乙基、环丙基、氯、乙烯基、烯丙基、3-甲基-1-丁烯-1基；
X65是H或F；和
Ar是芳基或杂芳基。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含有效量的本发明的化合物，或它的药剂学上可接受的盐，结合药剂学上可接受的稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及一种提高抗炎药物化合物细胞蓄积和贮留的方法，它包括将化合物连接到一种或多种膦酸酯基团上。
本发明也提供了一种治疗哺乳动物中炎症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物本发明化合物。
本发明也提供了用于医学治疗(优选用于治疗炎症)的本发明的化合物，以及本发明化合物在制备适用于治疗炎症的药剂中的用途。
另一方面，本发明也提供了一种抑制炎症活性的方法，它包括使需要这样治疗的样品与本发明的化合物或组合物接触。
本发明也提供了这里公开的方法和新中间体，它们适用于制备本发明的化合物。本发明的一些化合物可以适用于制备本发明的其它化合物。
详细描述
下面详细参照本发明的某些权利要求，在附随的结构和通式中举例说明了它们的实例。虽然将结合列举的权利要求描述本发明，但将要理解的是它们并不意旨将本发明限制于那些权利要求。相反，本发明意旨覆盖全部替代方案、修饰和等同物，它们可以被包括在权利要求限定的本发明的范围内。
定义
除非另作陈述，否则下述本文应用的术语和短语意旨具有如下含义：
当本文使用商品名称时，申请意指独立包括商品名称产品和商品名称产品的活性药物成分。
“生物利用度”是在药物活性物质进入体内后，靶组织对所述物质可利用的程度。药物活性物质的生物利用度的增加能够对患者提供更有效率和更有效的治疗，因为对于给定的剂量，在靶组织位点将有更多的药物活性物质被利用。
术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括分子内的官能团或部分，所述分子包含三价磷，该三价磷1)单键连接到碳上，2)双键连接到杂原子上，3)单键连接到杂原子上，和4)单键连接到另一个杂原子上，其中每个杂原子可以是相同的或不同的。术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”也包括官能团或部分，其包含呈与上面所述三价磷相同的氧化状态的三价磷，以及包含前药部分的官能团或部分，前药部分能与化合物分开以便化合物保留具有上面描述的特性的三价磷。例如，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括膦酸、膦酸单酯、膦酸二酯、膦酸酰胺化物、硫代膦酸酯(phosphonthioate)官能团。在本发明的一个特殊实施方案中，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括分子内的官能团或部分，所述分子包含三价磷，该三价磷1)单键连接到碳上，2)双键连接到氧上，3)单键连接到氧上，和4)单键连接到另一个氧上，以及官能团或部分，该官能团或部分包含前药部分，该前药部分能与化合物分开以便化合物保留具有如此特性的三价磷。在本发明的另一个特殊实施方案中，术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括分子内的官能团或部分，所述分子包含三价磷，该三价磷1)单键连接到碳上，2)双键连接到氧上，3)单键连接到氧或氮上，和4)单键连接到另一个氧或氮上，以及官能团或部分，该官能团或部分包含前药部分，该前药部分能与化合物分开以便化合物保留具有如此特性的三价磷。
本发明应用的术语“前药”指当被给予生物系统时，由于自发的化学反应、酶催化的化学反应、光解作用，和/或代谢化学反应而产生药物物质，即活性成分的任何化合物。因此前药是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。
“前药部分”是指不稳定的官能团，它在通过水解作用、酶促裂解或通过一些其他过程的细胞内系统地新陈代谢的过程中与活性抑制化合物分离(Bundgaard，Hans，“Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Eds.Harwood AcademicPublishers，pp.113-191)。能与本发明的膦酸酯前药化合物酶激活机制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物的酶、磷酯酶、胆碱酯酶、和磷酸酶(phosphases)。前药部分能够起增加溶解度、吸收和亲脂性的作用，以优化药物递送、生物利用度和功效。前药部分可以包括活性代谢产物或药物自身。
示范性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳香基或C6-C20取代的芳香基。酰氧烷基酯首先被用作羧酸的前药策略，之后被Farquhar等.(1983)J.Pharm.Sci.72：324；也被美国专利号4816570，4968788，5663159和5792756用于磷酸酯和膦酸酯。之后，酰氧烷基酯被用于递送膦酸穿过细胞膜和增加口服生物利用度。酰氧烷基酯的一个接近的变体，烷氧基羰基氧烷基酯(碳酸酯)，作为发明组合的化合物中的前药部分，也可以增加口服生物利用度。示范性的酰氧基甲酯是新戊酰氧甲氧基，(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示范性的酰氧甲基碳酸酯前药部分是新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
膦酸酯基团可以是一种膦酸酯前药部分。该前药部分可能对水解敏感，例如但不限于新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)或POM基团。可选择的是，该前药部分可能对酶加强的裂解敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺酯基团。
磷基团的芳基酯，特别是苯基酯，被报道具有提高口服生物利用度的作用(De Lombaert et al.(1994)J.Med.Chem.37：498)。含有邻位于磷酸酯的羧酸酯的苯基酯也有描述(Khamnei and Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。苯甲基酯被报道能够产生母体膦酸。在一些情况下，邻位或对位的取代基可以加速水解作用。具有酰化苯酚或烷基化苯酚的苯甲基类似物可通过酶如脂酶、氧化酶等的作用，产生酚类化合物，其依次经历在苯甲基的C-O键处的分裂产生磷酸和醌甲基化物中间体。这类前药的例子被Mitchell等(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345；Glazier WO 91/19721描述。含有与苯甲基亚甲基连接的含羧酸酯基团的其他苯甲基前药也已被描述(Glazier WO 91/19721)。含硫的前药被报道适用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些前酯类含有乙硫基，其中硫醇基或被酰基酯化，或与另一个硫醇基结合形成一个二硫化物。二硫化物的脱脂化或还原产生游离的硫中间体，该中间体随后分解为磷酸和环硫化物(Puech等(1993)Antiviral Res.，22：155-174；Benzaria等(1996)J.Med.Chem.39：4958)。环膦酸酯也被描述为含磷化合物的前药(Erion等，美国专利No.6312662)。
“保护基团”指掩盖或改变官能团的性质或整体化合物的性质的化合物的部分。用于保护/脱保护的化学保护基团和策略是本领域公知的。例如参见，Protective Groups in Organic Chemistry，TheodoraW.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保护基团通常被用作掩盖某些官能团的反应性，以有助于想要的化学反应的效率，例如以有次序和计划的方通式生成和断裂化学键。化合物官能团的保护改变了除受保护的官能团的反应性以外的其它物理性质，例如极性，亲脂性(疏水性)，以及可以通过普通分析工具测量的其他性质。化学保护的中间体它们自身可以是生物学活性的或非活性的。
受保护的化合物也可以呈现改变的，并且在一些情况下，优化的体外和体内性质，诸如通过细胞膜和抗酶的降解作用或多价螯合作用。在这种角色中，具有预期疗效的受保护的化合物可被称作为前药。保护基团的另一种功能是将母体药物转变为前药，由此前药在体内转化时释放母体药物。因为活性药物比母体药物可被更有效地吸收，所以前药在体内比母体药物具有更大的效价。在化学中间体的情况下，在体外除去保护基团，或在前药的情况下，在体内除去保护基团。对于化学中间体，脱保护后得到的产物，例如醇是生理学上可以接受的，并不特别重要，尽管通常更理想的是该产物是药理学上无害的。
任何提到本发明的任何化合物也包括提到它的生理学上可以接受的盐。本发明化合物的生理学上可以接受的盐的示例包括源于适宜碱的盐，所述碱例如碱金属(如，钠)、碱土金属(如，镁)、铵和NX4 +(其中X是C1-C4烷基)。生理学上可接受的氢原子或氨基的盐包括有机羧酸的盐，所述有机羧酸例如乙酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸；有机的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和p-甲苯磺酸；和无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羟基化合物的生理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适合的阳离子，例如Na+和NX4 +(其中X独立选自H或C1-C4烷基)结合。
为了治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐将是生理学上可以接受的，亦即它们将是源于生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，不是生理学上可接受的酸或碱的盐也可能发现是有用的，例如，在生理学上可接受的化合物的制备或纯化中。所有的盐，不论是否源于生理学上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
“烷基”是C1-C18烃，包含正、仲、叔或环碳原子。例子是甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“烯基”是C2-C18烃，包含正、仲、叔或环碳原子，具有至少一个不饱和位置，亦即碳-碳，sp2双键。实例包括但不限于，亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是C2-C18烃，包含正、仲、叔或环碳原子，具有至少一个不饱和位置，亦即碳-碳，sp三键。实例包括但不限于，炔(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“亚烷基”指的是1-18个碳原子的饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体烷烃的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚烷基包括但不限于，亚甲基(-CH2-)1，2-乙基(-CH2CH2-)，1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，及其类似的基团。
“亚烯基”指的是2-18个碳原子的不饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体烯烃的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚烯基包括但不限于1，2-亚乙基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”指的是2-18个碳原子的不饱和的、支链或直链或环状烃基，并具有两个单价的基团中心，其源自从母体炔的同一个或两个不同的碳原子上除去两个氢原子。典型的亚炔基包括但不限于，乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)，和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“芳基”指6-20个碳原子的一价芳烃基，源自从母体芳环系统的单一碳原子上除去1个氢原子。典型的芳基包括但不限于，源自于苯、被取代的苯、萘、蒽、联苯和类似基团的基团。
“芳基烷基”指非环状烷基，其中与碳原子，典型的是末端或sp3碳原子连接的氢原子中的一个被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限于，苯甲基，2-苯基乙-1-基，萘甲基，2-萘乙-1-基，萘并苯甲基，2-萘并苯乙-1-基和类似基团。芳基烷基包含6-20个碳原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括烷基，烯基或炔基，是1到6个碳原子，并且芳基部分是5到14碳原子。
“取代的烷基”，“取代的芳香基”，和“取代的芳基烷基”各自代表着烷基、芳基，和芳基烷基，其中一个或多个氢原子分别独立被非氢取代基取代。典型的取代基包括，但不限于，-X，-R，-O-，-OR，-SR，-S-，-NR2，-NR3，＝NR，-CX3，-CN，-OCN，-SCN，-N＝C＝O，-NCS，-NO，-NO2，＝N2，-N3，NC(＝O)R，-C(＝O)R，-C(＝O)NRR-S(＝O)2O-，-S(＝O)2OH，-S(＝O)2R，-OS(＝O)2OR，-S(＝O)2NR，-S(＝O)R，-OP(＝O)O2RR，-P(＝O)O2RR-P(＝O)(O-)2，-P(＝O)(OH)2，-C(＝O)R，-C(＝O)X，-C(S)R，-C(O)OR，-C(O)O-，-C(S)OR，-C(O)SR，-C(S)SR，-C(O)NRR，-C(S)NRR，-C(NR)NRR，其中每一X独立地是卤素：F，Cl，Br，或I；并且每一R独立地是-H，烷基，芳香基，杂环，保护基团或前药部分。亚烷基，亚烯基，和亚炔基基团也可以被相似地取代。
此处使用的“杂环”包括，作为例子而不限于Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别地第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley &Sons，New York，1950 to present)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中描述的这些杂环。在本发明的一个特别的实施方案中，“杂环”包括本申请中定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3、或4)碳原子被杂原子(例如O、N或S)取代。
杂环的例子包括，作为例子而不限于，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶(哌啶基)，噻唑基，四氢苯硫基，硫氧化的四氢苯硫基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，噻萘基，吲哚基，假吲哚基(indolenyl)，喹啉基，异喹啉，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，八氢异喹啉基，吖辛因，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫吨基，phenoxathinyl，2H-吡咯基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，中氮茚基，异吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，2，3-二氮杂萘基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁啶基，吗啉基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基，靛红酰(isatinoyl)，和双-四氢呋喃：
Figure A20048001452500891
举例但不限于，碳键合的杂环是在吡啶的2，3，4，5，或6位，哒嗪的3，4，5，或6位，嘧啶的2，4，5，或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃，四氢呋喃，硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氢吡咯的2，3，4，或5位，噁唑，咪唑或噻唑的2，4，或5位，异噁唑，吡唑，或异噻唑的3，4，或5位，氮丙啶的2或3位，吖丁啶的2，3，或4位，喹啉的2，3，4，5，6，7，或8位或异喹啉的1，3，4，5，6，7，或8位被键合。然而更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，5-哒嗪基，6-哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，或5-噻唑基。
举例和不限于，氮键合的杂环是在吖丁啶，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡唑啉，3-吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，二氢吲哚，1H-吲唑，氮丙啶的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位，和咔唑，或β-咔啉的9位。然而更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基，1-吖丁啶基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳环”指饱和的、不饱和的或芳环，作为单环具有3到7个碳原子，作为双环有7到12个碳原子，作为多环至多约20个碳原子。单环碳环具有3到6个环原子，更加典型地，5或6个环原子。双环碳环具有7到12个环原子，例如，排列为双环-[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]系统，或排列为双环-[5，6]或[6，6]系统的9或10个环原子。单环碳环的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，苯，螺烷基(spiryl)和萘基。
术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可叠加的分子。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质，和反应性。非对映体的混合物在高分辨率的分析方法下，例如电泳和色谱法，可以分离。
“对映体”指为互相非可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。
术语“治疗”或“治疗”，在某种程度上它涉及一种疾病或状况，包括预防疾病或状况发生，抑制疾病或状况，消除疾病或状况，和/或解除疾病或状况的一种或多种症状。
此处应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill出版公司，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，纽约。许多有机化合物以光学活性形式存在，亦即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋转的标志，(-)或l表示化合物是左旋的。字首带(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学构造来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋化物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋化物”指的是两种对映异构体物种的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
保护基团
在本发明的上下文中，保护基团包括前药部分和化学保护基团。
保护基团是可以获得的，通常是已知的和被使用过的，并且在合成过程中，亦即制备本发明化合物的途径与方法，被任选用于阻止受保护的基团发生副反应。对于大部分情况，对于要保护哪个基团的决定，何时实施，和化学保护基团“PG”的性质将取决于要被对抗的反应的化学(例如，酸性的，碱性的，氧化的，还原的或其他条件)和合成的预期方向。PG基团不需要相同，并且通常不相同，如果化合物被多个PG取代。通常，PG将被用于保护官能团诸如羧基，羟基，硫代，或氨基的基团，并且因此被用于阻止副反应或者另外促进合成的效率。脱保护产生游离的、脱保护基团的顺序取决于合成的预期方向和将要遇到的反应条件，并且可以本领域技术人员决定的任何顺序发生。
本发明化合物的不同的官能团可以被保护。例如，-OH基的保护基团(不论是羟基，羧酸，膦酸，还是其他官能)包括“醚-或酯-形成基团”。醚-或酯-形成基团在本申请提出的合成方案中能够起化学保护基团的功能。然而，正如本领域技术人员熟知的，一些羟基和硫代保护基团既不是醚-形成基团，也不是酯-形成基团，并且包括在下面讨论的酰胺。
非常大量的羟基保护基团和酰胺-形成基团和相应的化学裂解反应都被描述在Protective Groups in Organic Synthesis，TheodoraW.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)。也可见于Kocienski，Philip J.；protecting group(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，通过引用以其整体将它并入本申请。特别是第1章，保护基团：概述第1-20页，第2章，羟基保护基团，第21-94页，第3章，二醇保护基团，第95-117页，第4章，羧基保护基团，第118-154页，第5章，羰基保护基团，第155-184页。关于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸保护基团和关于酸的其他保护基团见下面开始叙述的Greene。这样的基团包括，举例和不限于酯类、酰胺类、酰肼类等。
醚-和酯-形成保护基团
酯-形成基团包括：(1)膦酸酯-形成基团，例如膦酸酰胺化物酯、磷硫酰酯、膦酸酯，和膦酸-二-酰胺化物；(2)羧基酯-形成基团，和(3)硫酯-形成基团，例如磺酸酯、硫酸酯和亚磺酸酯。
本发明化合物的膦酸酯部分可以是或可以不是前药部分，亦即它们可以或可能对水解或酶解或修饰敏感。某些膦酸酯部分在大部分或几乎全部代谢条件下是稳定的。例如，二烷基膦酸酯，当烷基是两个或多个碳时，由于慢速水解，可能具有可察觉的体内稳定性。
在膦酸酯前药部分的上下文中，大量关于膦酸的结构多样的前药已经被描述，(Freeman and Rossin Progress in Medicinal Chemistry34：112-147(1997))并且被包括在本发明的保护范围内。示范性膦酸酯-形成基团是具有下通式的亚结构A3中的苯基碳环，：
Figure A20048001452500921
其中R1可以是H或C1-C12烷基；m1是1，2，3，4，5，6，7或8，并且苯基碳环被0到3个R2基团取代。当Y1是O时，形成乳酸酯，和当Y1是N(R2)，、N(OR2)或N(N(R2)2时，得到膦酸酰胺化物酯。
在其酯-形成的角色中，保护基团典型地与任意酸性基团结合，例如，举例和不限制于，-CO2H或-C(S)OH基团，因此导致-CO2Rx其中Rx如本申请中所定义。同样，Rx例如包括WO 95/07920中列举的酯基。
保护基团的例子包括：
C3-C12杂环(上面描述的)或芳基。这些芳基可以任选是多环的或单环的。例子包括苯基、螺基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、2-和4-咪唑基、2-，4-和5-噁唑基、3-和4-异噁唑基、2-，4-和5-噻唑基，3-，4-和5-异噻唑基、3-和4-吡唑基、1-，2-，3-和4-吡啶基，和1-，2-，4-和5-嘧啶基，
被卤素取代的C3-C12杂环或芳基，R1，R1-O-C1-C12、亚烷基，C1-C12烷氧基，CN，NO2，OH，羧基，羧基酯，硫醇，硫酯，C1-C12卤代烷基(1-6个卤素原子)，C2-C12链烯基或C2-C12炔基。这类基团包括2-，3-和4-烷氧基苯基(C1-C12烷基)，2-，3-和4-甲氧苯基，2-，3-和4-乙氧苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二乙氧苯基，2-和3-碳乙氧基(carboethoxy)-4-羟苯基，2-和3-乙氧基-4-羟苯基，2-和3-乙氧基-5-羟苯基，2-和3-乙氧基-6-羟苯基，2-，3-和4-O-乙酰苯基，2-，3-和4-二甲基氨基苯基，2-，3-和4-甲基巯基苯基，2-，3-和4-卤代苯基(包括2-，3-和4-氟苯基和2-，3-和4-氯苯基)，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-双羧基乙基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲氧苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二卤苯基(包括2，4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)，2-，3-和4-卤代烷基苯基(1到5个卤素原子，C1-C12烷基包括4-三氟甲基苯基)，2-，3-和4-氰基苯基，2-，3-和4-硝基苯基，2-，3-和4-卤代烷基苯基(1到5个卤素原子，C1-C12烷基包括4-三氟甲基苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基)，4-N-甲基哌啶基，3-N-甲基哌啶基，1-乙基哌嗪基，苯甲基，烷基水杨基苯基(C1-C4烷基，包括2-，3-和4-乙基水杨基苯基)，2-，3-和4-乙酰苯基，1，8-二羟基萘基(-C10H6-OH)和芳氧基乙基[C6-C9芳基(包括苯氧基乙基)]，2，2′-二羟基联苯基，2-，3-和4-N，N-二烷基氨基酚，-C6H4CH2-N(CH3)2，三甲氧苯甲基，三乙氧苯甲基，2-烷基吡啶基(C1-4烷基)；
Figure A20048001452500941
2-羧基苯基的C4-C8酯；和C1-C4亚烷基-C3-C6芳基(包括苯甲基，-CH2-吡咯基，-CH2-噻吩基，-CH2-咪唑基，-CH2-噁唑基，-CH2-异噁唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-异噻唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基)，其在芳基部分被3到5卤原子取代或被1到2个选自下述的原子或基团取代：卤素，C1-C12烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)，氰基，硝基，OH，C1-C12卤代烷基(1到6个卤原子；包括-CH2CCl3)，C1-C12烷基(包括甲基和乙基)，C2-C12链烯基或C2-C12炔基；烷氧基乙基[C1-C6烷基包括-CH2-CH2-O-CH3(甲氧基乙基)]；被关于芳基的上述基团的任一种，特别是OH或被1到3个卤原子取代的烷基(包括-CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH2CH3，-(CH2)2CH3，-(CH2)3CH3，-(CH2)4CH3，-(CH2)5CH3，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CF3，和-CH2CCl3)；
Figure A20048001452500943
-N-2-丙基吗啉代，2，3-二氢-6-羟基茚，芝麻酚，儿茶酚单酯，-CH2-C(O)-N(R1)2，-CH2-S(O)(R1)，-CH2-S(O)2(R1)，-CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1)，胆甾烯基，烯醇丙酮酸酯(HOOC-C(＝CH2)-)，丙三醇；
5或6碳单糖，二糖或低聚糖(3到9个单糖基)；
甘油三酯，例如α-D-β-甘油二酯(其中包含甘油酯脂类的脂肪酸通常是天然地存在的饱和的或不饱和的C6-26，C6-18或C6-10脂肪酸，诸如亚油酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，棕榈油酸，亚麻酸和类似的脂肪酸)，其通过甘油三酯的甘油基氧被连接到此处的母体化合物的酰基上；
通过磷脂的磷酸酯连接到羧基上的磷脂；
2-苯并[c]呋喃酮基(显示在Clayton et al.，Antimicrob.Agents Chemo.(1974)5(6)：670-671的图1中；
环状碳酸酯，例如(5-Rd-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基)甲基酯(Sakamoto et al.，Chem.Pharm.Bull.(1984)32(6)2241-2248)其中Rd是R1，R4或芳基；和
Figure A20048001452500951
本发明化合物的羟基任选被WO 94/21604中公开的基团III，IV或V中的一个或被异丙基取代。
表A列举了保护基团酯部分的例子，该部分例如可以通过氧被连接到-C(O)O-和-P(O)(O-)2基团上。也显示了几个酰胺化物，其直接连接到-C(O)-或-P(O)2上。结构1-5，8-10和16，17，19-22的酯通过使本文具有游离羟基的化合物与相应的卤化物(氯化物或酰氯和类似物)和N，N-二环己基-N-吗啉羧基脒(carboxamidine)(或另一种碱诸如DBU，三乙胺，CsCO3，N，N-二甲基苯胺和类似物)在DMF(或其它溶剂诸如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中反应来合成。当被保护的化合物是一种膦酸酯时，结构5-7，11，12，21，和23-26的酯是通过醇或醇盐(或在化合物例如13，14和15的情况下为相应的胺)与一氯膦酸酯或二氯膦酸酯(或另一个激活的膦酸酯)的反应而合成的。
表A
Figure A20048001452500952
Figure A20048001452500971
#-手性中心是(R)，(S)或外消旋化物。
其它适合此处应用的酯类被描述在EP 632048中。
保护基团也包括形成前官能度(profunctionalities)的“双酯”(“double ester”)，例如-CH2OC(O)OCH3，
Figure A20048001452500972
-CH2SCOCH3，-CH2OCON(CH3)2，或通式-CH(R1或W5)O((CO)R37)或-CH(R1或W5)((CO)OR38)的烷基-或芳基-酰氧烷基(其结合到酸性基团的氧上)，其中R37和R38是烷基，芳基，或烷基芳基(见美国专利No.4,968,788)。经常地R37和R38是大体积基团(bulky groups)，例如分枝的烷基，邻-取代的芳香基，间位-取代的芳香基，或它们的组合，包括1-6个碳原子的正、仲、异和叔烷基。一个例子就是新戊酰氧甲基基团。对于口服给药的前药，这些特别有用。此类有用的保护基团的例子是烷基酰氧甲基酯和它们的衍生物，包括-CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3，
Figure A20048001452500973
-CH2OC(O)C10H15，-CH2OC(O)C(CH3)3，-CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3，-CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3，-CH2OC(O)CH2CH(CH3)2，-CH2OC(O)C6H11，-CH2OC(O)C6H5，-CH2OC(O)C10H15，-CH2OC(O)CH2CH3，-CH2OC(O)CH(CH3)2，-CH2OC(O)C(CH3)3和-CH2OC(O)CH2C6H5。
在一些权利要求中，被保护的酸性基团是酸性基团的酯和包含羟基的官能度的残基。在其它的权利要求中，氨基化合物被用于保护酸性官能度。适宜的含有羟基的或含有氨基的官能度的残基在上面被阐明或可见于WO 95/07920。特别感兴趣的是氨基酸、氨基酸酯、多肽、或芳基醇的残基。典型的氨基酸、多肽和羧基酯化的氨基酸残基作为基团L1或L2被描述在WO 95/07920的第11-18页与相关的文本中。WO 95/07920清楚地教导了膦酸的酰胺化物，但是将要理解的是此类酰胺化物是与本文所阐述的任意酸基团和WO 95/07920中阐述的氨基酸残基一起形成。
典型的用于保护酸性官能度的酯也被描述在WO 95/07920中，再次理解用此处讨论的酸性基团以及与′920公开物的膦酸酯能够形成同样的酯类。典型的酯类基团至少在WO 95/07920第89-93页(在R31或R35之下)，第105页的表格，和第21-23页(如R)被定义。特别感兴趣的是未取代的芳香基的酯，诸如苯基或芳基烷基如苯甲基，或羟基，卤素-，烷氧基-，羧基和/或烷基酯羧基取代的芳香基或烷基芳基，特别地苯基，邻-乙氧苯基，或C1-C4烷基酯羧基苯基(水杨酸酯C1-C12烷基酯)。
受保护的酸性基团，特别地当使用WO 95/07920中的酯类或酰胺时，适用作口服给药的前药。然而，为了使本发明的化合物通过口服途径给药有效，保护酸性基团不是必需的。当具有受保护的基团，特别地氨基酸酰胺化物或取代的和未取代的芳香基酯的本发明的化合物，被全身或口服地给药时，它们能够在体内水解裂解产生游离酸。
一种或多种酸性羟基是受保护的。如果超过一种酸性羟基是受保护的，那么相同的或不同的保护基团被应用，例如，酯类可以是不同的或相同的，或混合的酰胺化物和酯可以被应用。
在Greene(第14-118页)中描述的典型羟基保护基团包括取代的甲基和烷基醚，取代的苯甲基醚，甲硅烷基醚，酯类包括磺酸酯，和碳酸酯。例如：
●醚(甲基，叔丁酰基，烯丙基)；
●取代的甲基醚(甲氧甲基，甲硫甲基，叔丁基硫甲基，(苯二甲基甲硅烷基)甲氧甲基，苄氧甲基，对甲氧基苄氧甲基，(4-甲氧苯氧基)甲基，邻甲氧基苯酚甲基，叔丁氧甲基，4-戊烯氧甲基，甲硅烷氧甲基，2-甲氧基乙氧甲基，2，2，2-三氯乙氧甲基，双(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基，四氢化吡喃基，3-溴四氢化吡喃基，四氢硫化吡喃基，1-甲氧环己基，4-甲氧四氢吡喃基，4-甲氧基四氢硫代吡喃基，甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧桥，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧哌啶-4-基，1，4-二噁烷-2-基，四氢呋喃基，四氢呋硫代喃基，2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基))；
●取代的乙基醚(1-乙氧乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-甲基-1-苄氧乙基，1-甲基-1-苄氧基-2-氟代乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基，2-(苯氧氢硒基)乙基，
●对-氯苯基，对甲氧苯基，2，4-二硝基苯基，苄基)；
●取代的苄基醚(对甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，邻-硝基苄基，对硝基苄基，对卤代苯甲基，2，6-二氯苯甲基，对氰苯甲基，对苯基苯甲基，2-和4-吡咯甲基，3-甲基-2-吡咯甲基N-氧桥，二苯甲基，p，p′-二硝基二苯甲基，5-二苯并环庚基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基，对甲氧苯基二苯甲基，二(对甲氧苯基)苯基甲基，三(对甲氧苯基)甲基，4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯甲基，4，4′，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基，4，4′，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基，4，4′，4”-三(苯甲酰苯基)甲基，3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4”-二甲氧苯基)甲基，1，1-双(4-甲氧苯基)-1′-芘基甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫吨基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基，1，3-苯并二硫戊环-2-基，苯并异噻唑基S，S-二氧桥)；
●甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基1，1，2-三甲基丙甲硅烷基基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基甲硅烷基，三-对-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔丁基甲氧苯基甲硅烷基)；
●酯(甲酸酯，苯甲酰甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧乙酸酯，三苯基甲氧乙酸酯，苯氧乙酸酯，对氯苯氧乙酸酯，对聚乙酸苯酯，3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)，4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯，新戊酸酯(Pivaloate)，金刚烷酸酯(Adamantoate)，巴豆酸酯，4-甲氧基丁烯酸酯，苯甲酸酯，对苯甲酸苯酯，2，4，6-三甲基苯甲酸酯(间-三甲苯甲酸酯))；
●碳酸酯(甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯基磺酰基)乙基，2-(三苯基磷鎓基)乙基，异丁基，乙烯基，烯丙基，对硝基苯基，苯甲基，对甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，邻-硝基苄基，对硝基苄基，S-苯甲基硫代碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基，甲基二硫代碳酸酯)；
●具有辅助裂解的基团(2-碘苯甲酸酯，4-叠氮基丁酸基，4-硝基-4-甲基戊酸酯，邻-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酰苯磺酸酯，2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯，4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯，2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯)；其它酯类(2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯，2，6-二氯-4-(1，1，3，3四甲基丁基)苯氧乙酸酯，2，4-二(1，1-二甲丙基)苯氧乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，异丁酸酯，单琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(Tigloate)，邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯，对-聚-苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，烷基N，N，N′，N′-四甲基磷二酰胺，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和
●磺酸酯(硫酸酯，甲磺酸酯(甲磺酸酯)，苯甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯)。
典型的1，2-二醇保护基团(因此，通常两个OH与保护官能度连在一起)被记述在Greene第118-142页，和包括环状的缩醛和缩酮(亚甲基，亚乙基，1-叔-丁基亚乙基，1-苯基亚乙基，(4-甲氧苯基)亚乙基，2，2，2-三氯亚乙基，丙酮化合物(异亚丙基)，亚环戊基，亚环己基，亚环庚基，苯亚甲基，对-甲氧苯亚甲基，2，4-二甲氧基苯亚甲基，3，4-二甲氧基苯亚甲基，2-硝基苯亚甲基)；环状原酸酯(甲氧基亚甲基，乙氧基亚甲基，二甲氧基亚甲基，1-甲氧基亚乙基，1-乙氧基亚乙基，1，2-二甲氧基亚乙基，α-甲氧基苯亚甲基，1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物，α-(N，N-二甲氨基)苯亚甲基衍生物，2-噁亚环戊基)；甲硅烷基衍生物(二-叔-丁基亚甲硅基)，1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)，和四-叔-丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基)，环碳酸酯，环硼酸酯，乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。
更加典型地，1，2-二醇保护基团包括那些表B中列举的，还更加典型地，环氧化物，丙酮化合物，环状的缩酮和芳基缩醛。
表B
Figure A20048001452501011
其中R9是C1-C6烷基。
氨基保护基团
另一套护基团包括Greene第315-385页中记述的任意一种典型的氨基保护基团。它们包括：
●氨基甲酸酯：(甲基和乙基，9-芴基甲基，9(2-硫)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基甲基，2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10，10-四氢硫氧杂蒽基)]甲基，4-甲氧苯甲酰甲基)；
●取代的乙基：(2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基，2-苯乙基，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-卤代乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-联苯基)乙基，1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2′-和4′-吡啶基)乙基，2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙基，叔-丁基，1-金刚烷基，乙烯基、烯丙基，1-异丙基烯丙基，桂皮酰基，4-硝基桂皮酰基，8-喹啉基，N-羟基哌啶基，烷基二硫基，苯甲基，对-甲氧苯甲基，对-硝基苄基，对-溴苯甲基，对-氯苯甲基，2，4-二氯苯甲基，4-甲基亚磺酰基苯甲基，9-蒽基甲基，二苯甲基)；
●具有辅助裂解的基团：(2-甲基硫乙基，2-甲基磺酰基乙基，2-(对-甲苯磺酰基)乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-甲基苯硫基，2，4-二甲基苯硫基，2-磷鎓基乙基，2-三苯基磷鎓基异丙基，1，1-二甲基-2-氰乙基，间-氯-对-酰氧苯甲基，对-(二羟基硼烷基)苯甲基，5-苯基异噁唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；
●能够光解裂解的基团：(间-硝基苯基，3，5-二甲氧苯甲基，邻-硝基苄基，3，4-二甲氧基-6-硝基苄基，苯基(邻-硝基苯基)甲基)；脲-型衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基，N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基，N′-苯基氨基硫羰基)；
●其它氨基甲酸酯类：(叔-戊基，S-苯甲基硫代氨基甲酸酯，对-氰基苯甲基，环丁基，环己基，环戊基，环丙基甲基，对-癸氧基苯甲基，二异丙甲基，2，2-二甲氧基羰基乙烯基，邻-(N，N-二甲基甲酰胺基)苯甲基，1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基，1，1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃甲基，2-碘乙基，异冰片基，异丁基，异烟酰基，对-(p′-甲氧苯偶氮基)苯甲基，1-甲基环丁基，1-甲基环己基，1-甲基-1-环丙甲基，1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基，1-甲基-1-(对-苯偶氮基苯基)乙基，1-甲基-1-苯乙基，1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基，苯基，对-(苯偶氮基)苯甲基，2，4，6-三-叔-丁基苯基，4-(三甲基铵)苯甲基，2，4，6-三甲基苯甲基)；
●酰胺：(N-甲酰基，N-乙酰基，N-氯乙酰基，N-三氯乙酰基，N-三氟乙酰基，N-苯乙酰基，N-3-苯基丙酰基，N-picolinoyl，N-3-吡啶基甲酰胺，N-苯甲酰基苯丙氨酰基，N-苯甲酰基，N-对-苯基苯酰基)；
●具有辅助裂解的酰胺：(N-邻-硝基苯基乙酰基，N-邻-硝基苯氧基乙酰基，N-乙酰乙酰基，(N′-二硫苄氧羰基氨基)乙酰基，N-3-(对-羟苯基)丙酰，N-3-(邻-硝基苯基)丙酰，N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰，N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰，N-4-氯丁酰，N-3-甲基-3-硝基丁酰，N-邻-硝基肉桂酰，N-乙酰蛋氨酸，N-邻-硝基苯甲酰，N-邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰，4，5-联苯-3-噁唑啉-2-酮)；
●环酰亚胺衍生物：(N-邻-苯二甲酰亚胺，N-二硫杂琥珀酰，N-2，3-二苯基顺丁烯二酰基，N-2，5-二甲基吡咯基，N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物，5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮，5-取代的1，3-二苄基-1，3-5-三氮杂环己-2-酮，1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；
●N-烷基和N-芳基胺：(N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)，季铵盐，N-苯甲基，N-二(4-甲氧苯基)甲基，N-5-二苯并环庚基，N-三苯甲基，N-(4-甲氧苯基)二苯甲基，N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基，N-二茂铁基甲基，N-2-吡啶甲胺N′-氧化物)；
●亚胺衍生物：(N-1，1-二甲基硫亚甲基，N-苯亚甲基，N-对-甲氧基亚苯基，N-二苯亚甲基，N-[(2-吡啶基)2，4，6-三甲苯基]亚甲基，N，(N′，N′-二甲基氨基亚甲基，N，N′-异亚丙基，N-对-硝基苯亚甲基，N-亚水杨基，N-5-氯亚水杨基，N-(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基，N-亚环己基)；
●烯胺衍生物：(N-(5，5-二甲基-3-氧-1-环己烯基))；
●N-金属衍生物(N-甲硼烷衍生物，N-二苯基borinic acid衍生物，N-[苯基(五羰基铬-或-钨)]碳烯基，N-铜或N-锌螯合物)；
●N-N衍生物：(N-硝基，N-亚硝基，N-氧化物)；
●N-P衍生物：(N-二苯基氧膦基，N-二甲硫代氧膦基，N-二苯基硫代氧膦基，N-二烷基磷酰基，N-二苄基磷酰基，N-联二苯磷酰基)；
●N-Si衍生物，N-S衍生物，和N-亚氧硫基衍生物：(N-苯亚氧硫基，N-邻-硝基苯亚氧硫基，N-2，4-二硝基苯亚氧硫基，N-五氯苯亚氧硫基，N-2-硝基-4-甲氧苯亚氧硫基，N-三苯甲基亚氧硫基，N-3-硝基吡啶亚氧硫基)；和N-磺酰基衍生物(N-对-甲苯磺酰基，N-苯磺酰基，N-2，3，6-三甲基-4-甲氧苯磺酰基，N-2，4，6-三甲氧苯磺酰基，N-2，6-二甲基-4-甲氧苯磺酰基，N-五甲基苯磺酰基，N-2，3，5，6，-四甲基-4-甲氧苯磺酰基，N-4-甲氧苯磺酰基，N-2，4，6-三甲基苯磺酰基，N-2，6-二甲氧基-4-甲苯磺酰基，N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基，N-甲磺酰基，N-β-三甲基甲硅烷基乙磺酰基，N-9-蒽磺酰基，N-4-(4′，8′-二甲氧基萘甲基)苯磺酰基，N-苯甲基磺酰基，N-三氟甲基磺酰基，N-苯甲酰磺酰基).
更加典型地，受保护的氨基包括氨基甲酸酯和酰胺，更典型地，-NHC(O)R1或-N＝CR1N(R1)2。另一个保护基团，也适用作氨基或-NH(R5)的前药，是：
Figure A20048001452501041
见例如Alexander，J.et al.(1996)J.Med.Chem.39：480-486。
氨基酸和多肽保护基团和缀合物
本发明化合物的氨基酸或多肽保护基团具有R15NHCH(R16)C(O)-结构，其中R15是H、氨基酸或多肽残基，或R5，和R16是下面定义的。
R16是低级烷基或被氨基取代的低级烷基(C1-C6)，羧基，酰胺，羧基酯，羟基，C6-C7芳基，胍基，咪唑基，吲哚基，巯基，亚砜，和/或烷基磷酸酯。R10也与氨基酸αN共同形成一个脯氨酸残基(R10＝-CH2)3-)。然而，R10通常是天然形成的氨基酸的侧基例如H，-CH3，-CH(CH3)2，-CH2-CH(CH3)2，-CHCH3-CH2-CH3，-CH2-C6H5，-CH2CH2-S-CH3，-CH2OH，-CH(OH)-CH3，-CH2-SH，-CH2-C6H4OH，-CH2-CO-NH2，-CH2-CH2-CO-NH2，-CH2-COOH，-CH2-CH2-COOH，-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R10也包括1-胍基丙-3-基，苯甲基，4-羟基苯甲基，咪唑-4-基，吲哚-3-基，甲氧苯基和乙氧苯基。
另一组保护基团包括含氨基化合物残基，特别是一种氨基酸，多肽，保护基团，-NHSO2R，NHC(O)R，-N(R)2，NH2或-NH(R)(H)，其中例如羧酸，与胺反应，亦即偶合，形成酰胺，如在C(O)NR2。膦酸可以与胺反应形成膦酰胺，如在-P(O)(OR)(NR2)。
通常，氨基酸具有结构R17C(O)CH(R16)NH-，其中R17是-OH，-OR，氨基酸或多肽残基。氨基酸是低分子量化合物，约为少于大约1000MW并且它包含至少一个氨基或亚氨基和至少一个羧基。通常氨基酸是自然状态被发现，亦即，能够在生物材料中被检测到例如细菌或其它微生物，植物，动物或人。适宜的氨基酸典型地是α-氨基酸，亦即特征在于一个氨基或亚氨基氮原子通过单个的取代的或未取代的α-碳原子与一个羧基的碳原子分离的化合物。特别感兴趣的是疏水残基例如一或二烷基或芳基氨基酸，环烷基氨基酸和类似物。这些残基通过增加母体药物的分配系数促进细胞渗透性。典型地，该残基不包括巯基或胍基取代基。
天然形成的氨基酸残基是那些天然地在植物、动物或微生物中发现的残基，特别是它的蛋白质。多肽最典型地是基本上由那些天然形成的氨基酸残基组成。这些氨基酸是甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，赖氨酸，羟基赖氨酸，精氨酸，组氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，天门冬酰胺，谷氨酰胺和羟基脯氨酸。另外，非天然的氨基酸，例如，valanine，苯基甘氨酸和高精氨酸也被涵盖在内。通常遇到的不是基因编码的氨基酸也可以用于本发明。用于本发明的所有氨基酸可以或者是D-或L-旋光异构体。另外，其它肽模拟物也适用于本发明。有关的一般性综述，见Spatola，A.F.，在Chemistry and Biochemistry of amino acids ，Peptides and Proteins，B.Weinstein，eds.，Marcel Dekker，New York，p.267(1983)。
当保护基团是单个氨基酸残基或多肽时，它们在本发明化合物取代基A1，A2或A3的R3被任选取代。这些缀合物通过在氨基酸的羧基(或例如多肽的C-端氨基酸)间形成酰胺键而产生。相似地，缀合物形成于R3和氨基酸或多肽的氨基基团之间。通常，母体分子任意位置中仅有一个被此处描述的氨基酸酰胺化，尽管在超过一个允许的位点引入氨基酸也落在本发明的保护范围内。通常，R3基团的羧基被氨基酸酰胺化。通常，氨基酸的α-氨基或α-羧基或多肽的末端氨基或羧基被键合到母体官能度上，亦即，在氨基酸侧链上的羧基或氨基通常不用于生成与母体化合物之间的酰胺键(尽管在下面进一步描述的缀合物的合成过程中这些基团可能需要被保护)。
关于氨基酸或多肽的包含羧基的侧链，可以理解的是羧基将任选例如，被R1封闭，用R5酯化，或被酰胺化。相似地，氨基侧链R16将任选用R1封闭或用R5取代。
与侧链氨基或羧基的这样的酯或酰胺键，像与母体分子的酯或酰胺，在体内或在体外在酸(pH＜3)或碱(pH＞10)条件下可任选是水解的。可选择地，在人类胃肠道中它们是充分稳定的，但是在血液中或细胞内环境中它们被酶促水解。酯或氨基酸或多肽酰胺化物也适用作制备包含游离氨基或羧基的母体分子的中间体。母体化合物游离的酸或碱，例如，可以通过常规的水解程序从本发明的酯或氨基酸或多肽的缀合物容易地生成。
当氨基酸残基包含一个或多个手性中心，D，L，内消旋，苏型或赤型(作为适当的)外消旋物，scalemates或它的混合物中的任意一种可以被使用。通常，如果中间体被非酶促水解(当酰胺被用作游离酸或游离胺的化学中间体是也将是这种情况)，D异构体是有用的。在另一方面，L异构体具有更多用途，原因是它们对非酶水解和酶水解都敏感并且能更有效率地在胃肠道通过氨基酸或二肽基转运系统转运。
它的残基通过Rx或Ry表示的适宜的氨基酸的例子，包括以下氨基酸：
甘氨酸；
氨基多羧酸，例如，天冬氨酸，β-羟基天冬氨酸，谷氨酸，β-羟基谷氨酸，β-甲基天冬氨酸，β-甲基谷氨酸，β，β-二甲基天冬氨酸，γ-羟基谷氨酸，β，γ-二羟基谷氨酸，β-苯基谷氨酸，γ-亚甲基谷氨酸，3-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；
氨基酸酰胺如谷氨酰胺和天门冬酰胺；
多氨基-或多碱基-一元羧酸如精氨酸，赖氨酸，β-氨基丙氨酸，γ-氨基丁酸，鸟氨酸，瓜氨酸(citruline)，高精氨酸，高瓜氨酸，羟基赖氨酸，别羟赖氨酸(allohydroxylsine)和二氨基丁酸；
其它碱性的氨基酸残基例如组氨酸；
二氨基二羧酸例如α，α′-二氨基琥珀酸，α，α′-二氨基戊二酸，α，α′-二氨基己二酸，α，α′-二氨基庚二酸，α，α′-二氨基-β-羟基庚二酸，α，α′-二氨基辛二酸，α，α′-二氨基壬二酸，和α，α′-二氨基癸二酸；
亚氨基酸例如脯氨酸，羟基脯氨酸，别羟脯氨酸，γ-甲基脯氨酸，哌可酸，5-羟基哌扣立酸，和铃兰氨酸；
一-或二-烷基(典型地C1-C8支链的或正)氨基酸，例如丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，烯丙基甘氨酸，α-氨基丁酸，正缬氨酸，正亮氨酸，heptyline，α-甲基丝氨酸，α-氨基-α-甲基-γ-羟基戊酸，α-氨基-α-甲基-δ-羟基戊酸，α-氨基-α-甲基-ε-羟基己酸，异缬氨酸，α-甲基谷氨酸，α-氨基异丁酸，α-氨基二乙基乙酸，α-氨基二异丙基乙酸，α-氨基二-正-丙基乙酸，α-氨基二异丁基乙酸，α-氨基二-正-丁基乙酸，α-氨基乙基异丙基乙酸，α-氨基-正-丙基乙酸，α-氨基异戊基乙酸，α-甲基天冬氨酸，α-甲基谷氨酸，1-氨基环丙烷-1-羧酸，异亮氨酸，别异亮氨酸，叔-亮氨酸，β-甲基色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸；
β-苯基丝氨酸基(phenylserinyl)；
脂肪族的α-氨基-β-羟基酸例如丝氨酸，β-羟基亮氨酸，β-羟基正亮氨酸，β-羟基正缬氨酸，和α-氨基-β-羟硬脂酸；
α-氨基，α-，γ-，δ-或ε-羟基酸例如高丝氨酸，δ-羟基正缬氨酸，γ-羟基正缬氨酸和ε-羟基正亮氨酸残基；刀豆氨酸(canavine)和副刀豆氨酸；γ-羟基鸟氨酸；
2-氨基己糖酸例如D-氨基葡糖酸或D-氨基半乳糖酸；
α-氨基-β-硫醇，例如青霉胺，β-巯基正缬氨酸或β-巯基氨基丁酸；
其它含硫的氨基酸残基包括半胱氨酸；高胱氨酸，β-苯基甲硫氨酸，甲硫氨酸，S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜，2-巯基组氨酸，胱硫醚，和半胱氨酸或高胱氨酸的巯基醚；
苯丙氨酸，色氨酸和环-取代的α-氨基酸，例如苯基-或环己基氨基酸α-氨基苯乙酸，α-氨基环己乙酸和α-氨基-β-环己基丙酸；苯丙氨酸类似物和衍生物，包含芳基，低级烷基，羟基，胍基，氧基烷基醚，硝基，硫或卤素取代的苯基(例如，酪氨酸，甲基酪氨酸和邻-氯-，对-氯-，3，4-二氯，邻-，间-或对-甲基-，2，4，6-三甲基-，2-乙氧基-5-硝基-，2-羟基-5-硝基-和对-硝基-苯丙氨酸)；呋喃基-，噻吩基-，吡啶基-，嘧啶基-，嘌呤基-或萘基-丙氨酸；和色氨酸类似物和衍生物包括犬尿素，3-羟基犬尿氨酸，2-羟色氨酸和4-羧基色氨酸；
α-氨基取代的氨基酸包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)，N-苯甲基甘氨酸，N-甲基丙氨酸，N-苯甲基丙氨酸，N-甲基苯丙氨酸，N-苯甲基苯丙氨酸，N-甲基缬氨酸和N-苯甲基缬氨酸；和
α-羟基和取代的α-羟基氨基酸，包括丝氨酸，苏氨酸，别苏氨酸，磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸。
多肽是氨基酸的聚合物，其中一个氨基酸单体的羧基通过一个酰胺键被键合到邻近氨基酸单体的氨基或亚氨基上。多肽包括二肽，低分子量多肽(大约1500-5000MW)和蛋白质。蛋白质任选包含3，5，10，50，75，100或更多残基，并且适宜地人，动物，植物或微生物的蛋白质基本上是序列同源。它们包括酶(例如，过氧化氢酶)也包括免疫原，例如KLH，或对抗希望产生免疫应答的任何类型的抗体或蛋白质。多肽的性质和同一性具有很大程度的不同。
多肽酰胺化物在产生抗体中适用作免疫原，所树抗体对抗多肽(如果它在给药动物中不是致免疫的)或对抗在本发明化合物残余部分上的表位。
能够连接到母体非-肽基化合物的抗体被用于从混合物中分离母体化合物，例如在母体化合物的诊断或制造中。母体化合物和多肽的缀合物在接近地同源的动物中通常比多肽更加容易致免疫的，并且因此使多肽更能致免疫，有利于产生对抗它的抗体。相应地，多肽或蛋白可能不需要是致免疫的，在通常被用于产生抗体的动物中，例如，兔，小鼠，马，或大鼠，但是最终产物缀合物在这些动物中的至少一种中应该是致免疫的。多肽在邻近酸性杂原子的第一和第二残基之间的肽键上任选包含一个解肽酶切割位点。这样的切割位点在侧面具有酶的识别结构，例如，被解肽酶识别的残基的特殊序列。
裂解本发明多肽缀合物的解肽酶是公知的，并且特别是包括羧肽酶。羧肽酶通过除去C-末端残基消化多肽，并且在许多情况下对特殊的C-末端序列是特异的。此类酶和它们的底物要求通常是公知的。例如，二肽(具有给定的残基对和游离的羧基端)通过它的α-氨基被共价键合到此处的化合物的磷原子或碳原子上。在权利要求中W1是膦酸酯，该肽将通过适宜的解肽酶被裂解是意料之中的，保留邻近的氨基酸残基的羧基自动催化地裂解膦酸酰胺键。
适宜的二肽基基团(用它们单个的字母代码表示)是AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ，AG，AH，AI，AL，AK，AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，DI，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN，CD，CC，CE，CQ，CG，CH，CI，CL，CK，CM，CF，CP，CS，CT，CW，CY，CV，EA，ER，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET，EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，QI，QL，QK，QM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW，GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM，HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH，LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR，KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI，KL，KK，KM，KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，MN，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK，MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，FA，FR，FN，FD，FC，FE，FQ，FG，FH，FI，FL，FK，FM，FF，FP，FS，FT，FW，FY，FV，PA，PR，PN，PD，PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM，PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV，SA，SR，SN，SD，SC，SE，SQ，SG，SH，SI，SL，SK，SM，SF，SP，SS，ST，SW，SY，SV，TA，TR，TN，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM，TF，TP，TS，TT，TW，TY，TV，WA，WR，WN，WD，WC，WE，WQ，WG，WH，WI，WL，WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW，WY，WV，YA，YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY，YV，VA，VR，VN，VD，VC，VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP，VS，VT，VW，VY和VV。
三肽残基也适用作保护基团。当膦酸酯是被保护的，序列-X200-脯氨酸-X201-(其中X200是任意氨基酸残基并且X201是氨基酸残基，脯氨酸的羧基酯，或氢)被鲁米那羧肽酶裂解生成具有游离羧基的X200，依次自动催化地裂解膦酸酰胺键是可预料的。X201的羧基任选用苯甲基酯化。
二肽或三肽类是基于已知的对能够影响到肠粘膜或其它细胞类型的转运的肽酶的转运性能和/或易感性进行选择的。缺少α-氨基的二肽和三肽是在肠粘膜细胞的刷状缘膜发现的肽转运蛋白的转运底物(Bai，J.P.F.，(1992)Pharm Res.9：969-978)。有转运能力的肽因此能够被用于增加酰胺化合物的生物利用度。含有一个或多个D构型氨基酸的二肽或三肽也是与肽转运相容并且能被用在本发明的酰胺化合物中。D构型氨基酸能够被用于降低二肽或三肽对蛋白酶水解的敏感性，所述蛋白酶对刷状缘，例如氨肽酶N是共同的。另外，二肽或三肽可替代地是基于它们对在肠腔中发现的的蛋白酶水解的相对抗性而被选择的。例如，缺少天冬氨酸和/或谷氨酸的三肽或多肽是氨肽酶A的不良底物，在疏水氨基酸(亮氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸，缬氨酸，色氨酸)的N-端一侧的缺少氨基酸残基的二肽或三肽是内肽酶的不良底物，和在游离羧基末端的倒数第二位置缺少脯氨酸残基的肽是羧肽酶P的不良底物。类似的考虑也被应用到肽的选择中，该肽对胞液的、肾脏的、肝脏的、血清的或其它肽酶水解是或相对抵抗的或相对敏感的。这类不良裂解的多肽酰胺化物就是免疫原或适用于连接到蛋白上用以制备免疫原。
本发明的特定具体方案
描述根、取代基和范围的特定值，和这里描述的本发明特定具体方案一样仅为举例说明；他们不排除其他确定值或其他确定范围内的值。
在本发明一特定具体方案中，缀合物是被一个或多个膦酸酯基团直接或间接通过连接体取代；而且任选被一个或多个A0基团取代的化合物；或者它的药学上可接受的盐，其中：
A0是A1、A2或W3；
A1是：
Figure A20048001452501111
A2是：
Figure A20048001452501112
A3是：
Figure A20048001452501121
Y1独立地是O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；
Y2独立地是键，O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；
Rx独立地是H、R1、W3、保护基团或如下通式：
Figure A20048001452501122
其中：
Ry独立地是H、W3、R2或保护基团；
R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；
R2独立地是H、R1、R3或R4，其中每一R4独立地被0到3个R3基团取代或两个R2基团在碳原子位置被结合到一起，形成一个3到8个碳的环并且该环可被0到3个R3基团取代；
R3是R3a、R3b、R3c或R3d，条件是当R3与杂原子结合时，那么R3是R3c或R3d；
R3a是F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；
R3b是Y1；
R3c是-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R3d是-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；
R5是R4，其中每个R4被0到3个R3基团取代；
R5a独立地是1到18个碳原子的亚烷基、2到18个碳原子的亚烯基、或2到18个碳原子的亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基中的任意一个被0到3个R3基团取代；
W3是W4或W5；
W4是R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5；
W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到3个R2基团取代；
W6是W3，独立地被1、2或3个A3基团取代；
M2是0、1或2；
M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
M1a、M1c、和M1d独立地是0或1；并且
M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
在本发明另一特定具体方案中A1具有以下通式：
Figure A20048001452501131
在本发明另一特定具体方案中A1具有以下通式：
Figure A20048001452501132
在本发明另一特定具体方案中A1具有以下通式：
Figure A20048001452501141
在本发明另一特定具体方案中A1具有以下通式：
Figure A20048001452501142
在本发明另一特定具体方案中A1具有以下通式：
Figure A20048001452501143
而且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到1个R2基团取代。
M12a的特定值(velue)是is 1。
在本发明另一特定具体方案中A1具有以下通式：
Figure A20048001452501144
在本发明另一特定具体方案中A1具有以下通式：
在本发明另一特定具体方案中A1具有以下通式：
Figure A20048001452501152
其中W5a是独立被0或1个R2基团取代的碳环；
在本发明另一特定具体方案中A1具有以下通式：
Figure A20048001452501153
其中Y2b是O或N(R2)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定具体方案中A1具有以下通式：
Figure A20048001452501154
其中W5a是取代被0或1个R2基团独立的碳环；
在本发明另一特定具体方案中A1具有以下通式：
其中W5a是碳环或杂环，其中W5a独立地被0或1个R2基团取代；
在本发明另一特定具体方案中A1具有以下通式：
Figure A20048001452501162
其中Y2b是O或N(R2)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定具体方案中A2具有以下通式：
Figure A20048001452501163
在本发明另一特定具体方案中A2具有以下通式：
Figure A20048001452501164
在本发明另一特定具体方案中M12b是1。
在本发明另一特定具体方案中M12b是0，Y2是键而且W5a是碳环或杂环，其中W5a任选和独立地被1、2或3个R2基团取代。
在本发明另一特定具体方案中A2具有以下通式：
其中W5a是碳环或杂环，其中W5a任选和独立地被1、2或3的R2基团取代。
在本发明另一特定具体方案中M12a是1。
在本发明另一特定具体方案中A2从苯基、取代的苯基、苯甲基、取代的苯甲基、吡啶基和取代的吡啶基中选择。
在本发明另一特定具体方案中A2具有以下通式：
Figure A20048001452501172
在本发明另一特定具体方案中A2具有以下通式：
Figure A20048001452501173
在本发明另一特定具体方案中M12b是1。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501181
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501182
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501183
其中Y1a是O或S；并且Y2a是O、N(Rx)或S。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501191
其中Y2b是O或N(Rx)。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501192
其中Y2b是O或N(Rx)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501193
其中Y2b是O或N(Rx)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定具体方案中M12d是1。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501201
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501202
在本发明另一特定具体方案中W5是碳环。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501203
在本发明另一特定具体方案中W5是苯基。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501211
其中Y1a是O或S；并且Y2a是O、N(Rx)或S。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501212
其中Y2b是O或N(Rx)。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501213
其中Y2b是O或N(Rx)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定具体方案中R1是H。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501214
其中苯基碳环被0、1、2或3个R2基团取代。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501221
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501222
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501223
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501232
其中Y1a是O或S；且Y2a是O、N(R2)或S。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501233
其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；且Y2c是O、N(Ry)或S。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；Y2d是O或N(Ry)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501241
其中Y2b是O或N(R2)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501242
其中Y2b是O或N(R2)。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501243
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501251
其中Y1a是O或S；且Y2a是O、N(R2)或S。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501252
其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；且Y2c是O、N(Ry)或S。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501253
其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；Y2d是O或N(Ry)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501261
其中Y2b是O或N(R2)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
其中Y2b是O或N(R2)。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501263
其中：Y2b是O或N(Rx)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501264
其中苯基碳环被0、1、2或3个R2基团取代。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501271
其中苯基碳环被0、1、2或3个R2基团取代。
在本发明另一特定具体方案中A3具有以下通式：
Figure A20048001452501272
在本发明另一特定具体方案中A0具有以下通式：
Figure A20048001452501273
其中每一R独立地是(C1-C6)烷基。
在本发明另一特定具体方案中Rx独立地是H、R1、W3、保护基团或以下通式：
Figure A20048001452501274
其中：
Ry独立地是H、W3、R2或保护基团；
R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；
R2独立地是H、R1、R3或R4其中每一R4独立地被0到3个R3基团取代或二个R2基团在一碳原子上结合到一起，形成3到8个碳原子的环且该环可被0到3个R3基团取代；
在本发明另一特定具体方案中Rx具有以下通式：
Figure A20048001452501281
其中Y1a是O或S；且Y2c是O、N(Ry)或S。
在本发明另一特定具体方案中Rx具有以下通式：
Figure A20048001452501282
其中Y1a是O或S；且Y2d是O或N(Ry)。
在本发明另一特定具体方案中Rx具有以下通式：
Figure A20048001452501283
在本发明另一特定具体方案中Ry是氢或1到10个碳的烷基。
在本发明另一特定具体方案中Rx具有以下通式：
Figure A20048001452501284
在本发明另一特定具体方案中Rx具有以下通式：
Figure A20048001452501291
在本发明另一特定具体方案中Rx具有以下通式：
Figure A20048001452501292
在本发明另一特定具体方案中Y1是O或S
在本发明另一特定具体方案中Y2是O、N(Ry)或S。
在本发明另一特定具体方案中Rx具有以下通式：
Figure A20048001452501293
其中：
m1a、m1b、m1c、m1d和m1e独立地是0或1；
m12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
Ry是H、W3、R2或保护基团；
条件是：
如果m1a、m12c和m1d是0，那m1b、m1c和m1e是0；
如果m1a和m12c是0且m1d不是0，那么m1b和m1c是0；
如果m1a和m1d是0且m12c不是0，那m1b和m1c和m1e中至少一个是0；
如果m1a是0且m12c和m1d不是0，那么m1b是0；
如果m12c和m1d是0且m1a不是0，那m1b、m1c和m1e中至少二个是0；
如果m12c是0且m1a和m1d不是0，那m1b和m1c中至少一个是0；并且
如果m1d是0且m1a和m12c不是0，那m1c和m1e中至少一个是0。
在另一特定具体方案中，本发明提供如下通式的化合物：
[DRUG]-(A0)nn
或者它的药学上可接受的盐，其中，
DRUG是通式500-611的任意一个的化合物。
nn是1、2或3；
A0是A1、A2或W3，条件是化合物包括至少一个A1；
A1是：
Figure A20048001452501301
A2是：
A3是：
Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；
Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；
Rx独立地是H，R1，W3，保护基团，或通式：
其中：
Ry独立地是H，W3，R2或保护基团；
R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；
R2独立地是H，R1，R3或R4，其中每一R4独立被0到3个R3基团取代或在碳原子上被结合在一起，两个R2基团形成一个3到8个碳的环，并且该环可以被0到3个R3基团取代；
R3是R3a，R3b，R3c或R3d，假设当R3被结合到一个杂原子上，那么R3是R3c或R3d；
R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；
R3b是Y1；
R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R4是一种1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；
R5是R4，其中每一R4被0到3个R3基团取代；
R5a独立地是1到18个碳原子的亚烷基，2到18个碳原子的亚烯基，或2到18碳的亚炔基，亚烷基、亚烯基、或亚炔基中的任意一个被0到3个R3基团取代；
W3是W4或W5；
W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5，或-SO2W5；
W5是碳环或杂环，其中W5被0到3个R2基团独立取代；
W6是W3，独立被1，2，或3个A3基团取代；
M2是0，1或2；
M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M1a，M1c，和M1d独立地为0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
X66是氢或氟；和
X67是氢、羟基或酰氧基。
在另一个特殊的具体方案中，本发明提供了一种通式1-296的化合物；
或一种它的药学上可接受的盐，其中：
A0是A1；
A1是：
Figure A20048001452501321
A3是：
Figure A20048001452501331
Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；
Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；
Rx独立地是H，W3，保护基团，或通式：
Figure A20048001452501332
Ry独立地是H，W3，R2或保护基团；
R1独立地是H或1到18个碳原子的烷基；
R2独立地是H，R3或R4，其中每一R4独立被0到3个R3基团取代；
R3是R3a，R3b，R3c或R3d，假设当R3被结合到杂原子上，那么R3是R3c或R3d；
R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；
R3b是Y1；
R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R4是一种1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基或2到18个碳原子的炔基；
R5是R4，其中每一R4被0到3个R3基团取代；
R5a独立地是1到18个碳原子的亚烷基，2到18个碳原子的亚烯基，或2到18碳的亚炔基，亚烷基、亚烯基、或亚炔基中的任意一个被0到3个R3基团取代；
W3是W4或W5；
W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5，或-SO2W5；
W5是碳环或杂环，其中W5独立被0到3个R2基团取代；
W6是W3，独立被1，2，或3个A3基团取代；
M2是0，1或2；
M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M1a，M1c，和M1d独立地为0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
X50是H或F；
X51是H、羟基或酰氧基；
X52是NH2或EtC(O)N-Na+；
X53是H、甲基、CF3，或卤素；
X54是H、卤素、三氟甲基、(C1-C3)烷基、氰基或(C1-C3)烷氧基；
X55是H，F，Cl，Br，甲基或三氟甲基；
X56是氢、卤素、三氟甲基、氰基、甲基；
X57是H，F，Cl，CF3，氰基，甲基或叔-丁基；
X58是H或CH2OH；
X59是H或F；
X60是H，三氟甲基或氰基；
X61是甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙基、甲基、环丙基、N-甲氨基或N-甲酰氨基；
X62是甲基、氯或三氟甲基；
X63是H、甲基、乙基、环丙基、乙烯基或三氟甲基；
X64是H、甲基、乙基、环丙基、氯、乙烯基、烯丙基、3-甲基-1-丁烯-1基；
X65是H或F；和
Ar是芳基或杂芳基。
在另一个特殊具体方案中，本发明提供了如下通式的化合物：
[DRUG]-[L-P(＝Y1)-Y2-Rx]nn
或它的药学上可接受的盐，其中
DRUG是500-611中任意一个的化合物；
Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；
Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；
Rx独立地是H，W3，保护基团，或通式：
Figure A20048001452501351
Ry独立地是H，W3，R2或保护基团；
R2独立地是H，R3或R4，其中每一R4独立被0到3个R3基团取代；
R3是R3a，R3b，R3c或R3d，假设当R3被结合到杂原子上，那么R3是R3c或R3d；
R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；
R3b是Y1；
R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，
-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，
-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R4是一种1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基或2到18个碳原子的炔基；
R5是R4，其中每一R4被0到3个R3基团取代；
W3是W4或W5；
W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5，或-SO2W5；
W5是碳环或杂环，其中W5被0到3个R2基团独立取代；
M2是1，2，或3；
M1a，M1c，和M1d独立地为0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
X66是氢或氟；和
X67是氢、羟基或酰氧基；
nn是1，2，或3；和
L是连接基团。
在另一个特殊具体方案中，本发明提供了如下通式的化合物：
[DRUG]-(A0)nn
或它的药学上可接受的盐，其中，
DRUG是一种通式500-611中任意一个的化合物；
nn是1，2，或3；
A0是A1，A2，或W3，条件是化合物包含至少一个A1；
A1是：
Figure A20048001452501361
A2是：
A3是：
Figure A20048001452501372
Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；
Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；
Rx独立地是H，W3，保护基团，或通式：
Ry独立地是H，W3，R2或保护基团；
R2独立地是H，R3或R4，其中每一R4被0到3个R3基团独立取代；
R3是R3a，R3b，R3c或R3d，假设当R3被结合到杂原子上，那么R3是R3c或R3d；
R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；
R3b是Y1；
R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，
-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R4是一个1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基或2到18个碳原子的炔基；
R5是R4，其中每一R4被0到3个R3基团取代；
W3是W4或W5；
W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5，或-SO2W5；
W5是碳环或杂环，其中W5独立被0到3个R2基团取代；
W6是W3，独立被1，2，或3A3基团取代；
M2是0，1或2；
M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M1a，M1c，和M1d独立地为0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
X66是氢或氟；和
X67是氢、羟基或酰氧基。
在本发明的一个特殊具体方案中，X61是甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙基、甲基、丙基或n-丁基)
在本发明化合物中，W5碳环和W5杂环可以独立被0到3个R2基团取代。W5可以是饱和的、不饱和的或芳族环，它包括一-或双环的碳环或杂环。W5可以有3到10个环原子，例如，3到7个环原子。W5环当包含3个环原子时是饱和的，当包含4个环原子时是饱和的或一-不饱和的，当包含5个环原子时是饱和的、或一-或二-不饱和的，和当包含6个环原子时是饱和的、或一-或二-不饱和的、或芳族的。
W5杂环可以是具有3到7个环成员的单环(2到6碳原子和1到3选自N、O、P和S的杂原子)或具有7到10个环成员的双环(4到9碳原子和1到3选自N，O，P和S的杂原子)。W5杂环的单环可以具有3到6个环原子(2到5碳原子和1到2选自N，O和S的杂原子)；或5或6个环原子(3到5碳原子和1到2选自N和S的杂原子)。W5杂环的双环有7到10个环原子(6到9碳原子和1到2选自N，O和S的杂原子)，作为一种双环-[4，5]，[5，5]，[5，6]，或[6，6]系统被排列；或9到10个环原子(8到9碳原子和1到2选自N和S的杂原子)，作为双环[5，6]或[6，6]系统被排列。W5杂环可以通过一个稳定的共价键通过一个碳、氮、硫或其它原子被结合到Y2上。
W5杂环包括例如，吡啶基、二氢吡啶基同分异构体、哌啶，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，s-三嗪基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，呋喃基，硫代呋喃基，噻吩基，和吡咯基。W5也包括，但不限于，如下例子例如：
Figure A20048001452501391
W5碳环和杂环可以独立地被0到3个R2基团取代，如上面定义的。例如，被取代的W5碳环包括：
Figure A20048001452501401
取代的苯基碳环的例子包括：
连接基团和连接体
本发明提供了包含抗炎化合物的缀合物，该化合物直接地(例如通过共价键)或通过一个连接基团(亦即，连接体)被结合到一种或多种磷酸酯基团上。假设它不影响包含膦酸酯的化合物作为治疗制剂发挥功能的能力，连接体的特性不是关键的。膦酸酯或连接体能够被结合到化合物上(例如通式500-611的化合物)，在化合物任意合成可行的位点上，通过除去一个氢或化合物的任意一部分，为膦酸酯或连接体的连接提供一个开放的化合价。
在本发明的一个具体方案中，连接基团或连接体(它可以被指定为“L”)可以包括此处描述的A0，A1，A2，A3或W3基团的全部或部分，例如，烷氧基的重复单位(例如聚乙烯氧基、PEG、聚亚甲基氧基)和烷基氨基(.例如聚乙烯氨基，JeffamineTM)；和二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酸酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯、和己酰胺。
在本发明的另一个具体方案中，连接基团或连接体的分子量从大约20道尔顿到大约400道尔顿。
在本发明的另一个具体方案中，连接基团或连接体的长度为大约5埃到大约300埃。
在本发明的另一个具体方案中，连接基团或连接体以大约5埃到大约200埃(包括端值在内)的距离分离DRUG和膦酸酯基团的亚磷。
在本发明的另一个具体方案中，连接基团或连接体是一个二价的、支链的或非支链的、饱和的或非饱和的烃链，具有2到25个碳原子，其中所述碳原子中的一个或多个(例如1，2，3，或4)任选被(-O-)取代的，并且其中所述烃链在碳上任选被一个或多个(例如1、2、3，或4)取代基取代，取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、羟基、氧(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基，和杂芳氧基。
在本发明的另一个具体方案中，连接基团或连接体具有通式W-A，其中A是(C1-C24)烷基，(C2-C24)链烯基，(C2-C24)炔基，(C3-C8)环烷基，(C6-C10)芳基或它的组合，其中W是-N(R)C(＝O)-、-C(＝O)N(R)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)-、-C(＝O)-，或直接的键；其中每一R独立地是H或(C1-C6)烷基。
在本发明的另一个具体方案中，连接基团或连接体是一个由肽形成的二价基团。
在本发明的另一个具体方案中，连接基团或连接体是一个由氨基酸形成的二价基团。
在本发明的另一个具体方案中，连接基团或连接体是一个由聚-L-谷氨酸、聚-L-天冬氨酸、聚-L-组氨酸、聚-L-鸟氨酸、聚-L-丝氨酸、聚-L-苏氨酸、聚-L-酪氨酸、聚-L-亮氨酸、聚-L-赖氨酸-L-苯丙氨酸、聚-L-赖氨酸或聚-L-赖氨酸-L-酪氨酸形成的二价基团。
在本发明的另一个具体方案中，连接基团或连接体具有通式W-(CH2)n，其中n是从大约1到大约10；和W是-N(R)C(＝O)-、-C(＝O)N(R)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-N(R)-，或直接的键；其中每一个R独立地是H或(C1-C6)烷基。
在本发明的另一个具体方案中，连接基团或连接体是亚甲基、1，2-亚乙基、或1，2-亚丙基。
在本发明的另一个具体方案中，连接基团或连接体通过连接体的碳原子被结合到膦酸酯基团上。
细胞内靶向作用
本发明化合物的膦酸酯基团在它们到达目标作用部位，亦即，细胞内后的阶段中，可以在体内裂解。细胞内的作用机理之一可能要求首次裂解，例如通过酯酶，提供一个带负电荷的“被锁定(locked-in)”的中间体。本发明化合物的末端酯基的裂解，因而提供了一个不稳定的中间体，它能释放一个带负电荷的“被锁定”的中间体。
在细胞内通过后，膦酸酯或前药化合物的细胞内酶解或修饰可能导致通过“捕俘(trapping)”机理裂解的或被修饰的化合物的细胞内蓄积。裂解的或被修饰的化合物然后可能通过电荷、极性的显著改变，或其它物理性质的改变“被锁定”在细胞中，这相对于它作为膦酸酯前药进入的速率来说，降低了裂解的或被修饰的化合物出细胞的速率。获得疗效的其它机理也可能是可行的。能够与本发明的膦酸酯前药化合物酶激活机理的酶包括但不限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷酯酶、胆碱酯酶，和磷酸酶。
从上述内容看，按照本发明许多不同的药物能够被衍生将是显而易见的。多种此类药物此处被特别提到。然而，应该理解，依照本发明衍生的有关药物家族和它们特殊的成员的讨论，不是有意要包罗万象的，而仅是用于举例说明的。
抗炎化合物
本发明化合物包括那些具有抗炎活性的化合物。本发明化合物带有一种或多种(例如，1，2，3，或4)膦酸酯基团，它可以是或可以包括前药部分(例如，膦酸二酯、膦酸酰胺化-酯前药，或膦酸二酰胺化-酯(Jiang等，US 2002/0173490 A1)。
术语“抗炎化合物”包括那些具有抗炎活性的化合物，它被记载在J.Org.Chem.64：1042-1044(1999)；J.Org.Chem.64：1042-1044(1999)；US 4,335,121；US 4,472,393；Tetrahedron，1999，55，3355-3364；J.Pharm.Sci.1985，74，365-374；US 4,472,392；DrugDev.Ind.Pharm.，1994，20，2479-2492；US专利3,312,590；Eur.J.Clin.Pharmacol.1992，43，157-159；J.Am.Acad.Dermatol.1993，29，576-580；US 4,786,637；US 4,753,935；Leeet al.Pharm Res，1990，7，161；US 3,929,768；US 4,680,299；US 5,032,597；EP00184162A2；EP00184162A2；US 3,929,992；US3,993,749；US 4,873,259；和Biochemistry，2003，42，6057。抗炎化合物的定义不仅包括上面引用的普通内容，而且包括其中描述的各个和每一类。膦酸酯基团可以是一种膦酸酯前药部分。前药部分可以是对水解敏感的，例如，但不限于，新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)或POM基团。可选择的是，前药部分可以是对酶加强的裂解敏感的，例如乳酸酯或膦酸酰胺化-酯基团。
术语“抗炎化合物”也包括茶碱、甲基黄嘌呤、安乃近、罗非考昔、美洛昔康、吡罗昔康、伐地考昔、替诺昔康、塞来考昔、依托度酸、艾托考昔、布洛芬、甲氧萘丙酸、氯索洛芬、双氯芬酸、瑞力芬、甲芬那酸、尼美舒利、阿斯匹林、噁丙嗪、酮咯来克、R痛力克、甾体膦酸酯、吡美莫司、依维莫司、西罗莫司、雷替曲塞(拓优得)、帕瑞考昔、尼美舒利、氨基蝶呤、lumiracoxib、他克莫司、强的松龙、咯利普兰、CC-1088、CDP 840、西洛司特、吡拉米司特、罗氟司特、atizoram、VX-148、白瑞夸尔、双氟尼酸、doramapimod、邻甲氯灭酸、卓喜康、氟吡洛芬、吲哚美辛、氯诺昔康、NCX-701、10-炔丙基-10-脱氮杂-氨基喋呤(PDX)、氟烟酞酯、沙立度胺、右酮洛芬、扎达维林、萘普酮、licofelone、痛力克、BCX-1777、胍氨托美丁、醋氯芬酸、布洛芬愈创木酚酯、噁丙嗪、舒林酸、revimid、diprolene、aclometasone、皮质甾醇、二丙酸倍氯米松制剂、来氟米特、甲泼尼龙磺庚酯、泼尼松、氯氟美松、SMP-114、特立氟胺、柳酸、艾托考昔、L-791，943、丙酸卤倍他索、环索奈德、地夫可特、9-去氟肤轻松、甲羟孕酮、曲安缩松、利美索龙、氟地松、莫米松糠酸酯、甲泼尼龙磺庚酯、倍氯米松、甲泼尼龙醋丙酯、merimepodib、麦考酚酯、布地奈德、地塞米松、白瑞夸尔、免疫抑制的大环内酯、氨甲喋呤、弃白通、PNP-405、MDL-74428、9-(3，3-二甲基-5-膦酰戊基)鸟嘌呤的前药、DADME-IMMG的前药、来氟米特、扎达维林、环胞素A，和咪唑立宾。
典型地，本发明的化合物具有从大约400原子质量单位到大约10,000原子质量单位的分子量；在本发明的一个特殊具体方案中，化合物具有小于大约5000原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特殊具体方案中，化合物具有小于大约2500原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特殊具体方案中，化合物具有小于大约1000原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特殊具体方案中，化合物具有小于大约800原子质量单位的分子量；在本发明的另一个特殊具体方案中，化合物具有小于大约600原子质量单位的分子量；和在本发明的另一个特殊具体方案中，化合物具有小于大约600原子质量单位并且大于大约400原子质量单位的分子量。
本发明化合物典型地也具有小于大约5的logD(极性)。在一个具体方案中本发明提供了一种logD小于大约4的化合物；在另一个具体方案中本发明提供了一种logD小于大约3的化合物；在另一个具体方案中本发明提供了一种logD大于大约-5的化合物；在另一个具体方案中本发明提供了一种logD大于大约-3的化合物；和在另一个具体方案中本发明提供了一种logD大于大约0并小于大约3的化合物。
本发明化合物中选择的取代基呈现出一种递归度(a recursivedegree)。在上下文中，“递归取代基”表示取代基可能列举了它自身的另一个例子。由于这些取代基的递归性质(recursive nature)，理论上讲，一个非常大的数目可以出现在任意给定的权利要求中。例如，Rx含有一个Ry取代基。Ry可以是R2，R2依次可能是R3。如果R3选择是R3c，其后Rx的第二个例子可能被选择。药物化学领域的普通技术人员明白，这些取代基的总数被预期的化合物希望得到的性质合理地限定。这些性质包括，经过例子和不限于此，物理性质例如分子量、溶解度、或log P，应用性质例如对预想的靶具有活性，和实践的性质，例如，合成的容易程度。
经由例子和不限于此，W3、Ry和R3在某些权利要求中全部是递归取代基。典型的是，这些基团的每一个在给定的权利要求中可能独立地出现20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7，6，5，4，3，2，1或0次。更典型的是，这些基团的每一个在给定的权利要求中可能独立地地出现12或更少的次数。然而更为典型的是，在给定的权利要求中W3出现0到8次，Ry出现0到6次，同时R3出现0到10次。甚至更典型的是，在给定的权利要求中W3出现0到6次，Ry出现0到4次，同时R3出现0到8次。
递归取代基是本发明预期的方向。药物化学领域的普通技术人员明白这类取代基的多样性。在某种程度上递归取代基出现在本发明权利要求中，总数按照上面描述的内容来确定。
每当此处描述的化合物被超过一种相同的指定基团取代，例如，“R1”或“R6a”，那么将理解的是该基团可以是相同的或不同，亦即，每一基团是独立地被选择的。波状线表明共价键连接到相邻的基团、部分或原子的所在位置。
在本发明的一个特殊具体方案中，抗炎化合物是非甾体抗炎化合物(例如，通式500-522、525-565、572-574、579-583、585-586、和598-600和602-611的化合物)。
在本发明的另一个特殊具体方案中，抗炎化合物是甾体抗炎化合物。甾体抗炎化合物包括那些包含以下稠环系统的化合物：
Figure A20048001452501461
在本发明的一个特殊具体方案中，抗炎化合物是甾体抗炎化合物，包括那些包含以下稠环系统的化合物：
在本发明的另一个特殊具体方案中，抗炎化合物是通式523-524、566-571、575-578、584、和587-597、和601中任意一个的甾体抗炎化合物。
在在本发明的一个具体方案中，化合物呈一种分离和纯化的形式。一般情况下，术语“分离和纯化”表示化合物基本上是从生物材料(例如血液、组织、细胞等)中游离的。在本发明的一个特殊实例中，该术语表示本发明化合物或缀合物是至少大约50wt.％从生物材料中游离；在另一个特殊的具体方案中，该术语表示本发明化合物或缀合物是至少大约75wt.％从生物材料中游离；在另一个特殊的具体方案中，该术语表示本发明化合物或缀合物是至少大约90wt.％从生物材料中游离；在另一个特殊的具体方案中，该术语表示本发明化合物或缀合物是至少大约98wt.％从生物材料中游离；和在另一个特殊的具体方案中，该术语表示本发明化合物或缀合物是至少大约99wt.％从生物材料中游离。在另一个特殊的具体方案中，本发明提供了一种已经被合成制备的本发明的化合物或缀合物(例如，离体的)。
在本发明的一个具体方案中，化合物不是嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；在一个具体方案中化合物不是抗癌剂；在一个具体方案中化合物不具有抗免疫介导的状况的活性；在一个具体方案中化合物不具有抗新陈代谢疾病的活性，化合物不是抗病毒剂；在一个具体方案中化合物不是核苷；在一个具体方案中化合物不是激酶抑制剂；在一个具体方案中化合物不是抗代谢物；在一个具体方案中化合物不是IMPDH抑制剂；在一个具体方案中化合物不是抗感染剂；在一个具体方案中化合物不是通式242或243的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式74-76、199-203、279-280、204-210和286-292中任意一个的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式45-47、56-58、229、95-97，和226-233中任意一个的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式82-85中任意一个的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式106-107、235-243和281-285中任意一个的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式106-107和242-243中任意一个的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式74-76、199-203、204-210、281-285，和286-292中任意一个的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式14，41-44，63-65，74-76，79-80，99-100，106-107，113-126，204-210，133-155，165-173，177-192，196-210，214-243，249-250，272-274，269-271，275-280，286-292，和293-296中任意一个的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式43-47，56-58，229，74-79，95-97，99-100，106-107，113-114，124-126，133-138，154-155，158-159，165-167，199-210，214-224，226-233，235-243，249-250，和279-292中任意一个的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式503，526-528，531，542，551，554，557，559，565，569，572-574，577，585，587，598-600，602，603，605，607，608，和609中任意一个的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式525-527，533，534，542，554，557，559，563，565-567，569，572-579，585，587-589，591-595，597-600，602，604-605，和607-611中任意一个的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式598-600，577，和608中任意一个的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式557或585的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式557，577，585，602，607，和609中任意一个的化合物；在一个具体方案中化合物不是一种通式544的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式528，531，551，和605中任意一个的化合物；在一个具体方案中化合物不是通式559，598-600和608中任意一个的化合物；和在一个具体方案中化合物不是通式585的化合物。
立体异构体
本发明化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。本发明化合物因此包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映体、非对映体和阻转异构体。另外，本发明化合物包括富含的或拆分的在任意或全部不对称手性原子上的旋光异构体。换句话说，从叙述中显而易见的手性中心被作为手性异构体或外消旋混合物提出。外消旋混合物和非对映的混合物，以及单个的旋光异构体分离的或合成的，基本上不含它们对映的或非对映的配偶体，它们全部落在本发明的保护范围内。外消旋混合物被分成它们单个体、基本上光学纯的同分异构体，通过已知技术例如，用光学活性的助剂，例如酸或碱形成的非对映的盐的分离，接着转回成旋光活性物质。在大部分情况下，想得到的旋光异构体是通过立体特异反应被合成的，从希望的原料的适宜的立体异构体开始。
在某些情况下，本发明化合物也可能以互变异构体的形式存在。尽管仅有一种离域的共振结构可能被描述，所有的这类形式都落在本发明的保护范围内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统能够存在烯-胺互变异构体，并且所有它们可能的互变异构形式都落在本发明保护范围内。
盐和水合物
本发明的组合物可任选包含这里的化合物的盐，特别是药学上可接受的无毒的盐，包括，例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2。这些盐可包括通过适宜的阳离子，例如碱和碱土金属离子或铵和四价的氨基离子和酸阴离子部分，典型的是羧酸的结合而衍生的那些盐。如想获得水溶性盐，则优选一价盐。
金属盐典型地通过金属氢氧化物与本发明的化合物反应制备。以这种方式制备的金属盐的实例是含有Li+、Na+和K+的盐。通过添加适宜金属化合物，更不溶性金属盐可从更易溶性盐溶液中沉淀出来。
另外，盐可以通过添加某些有机和无机酸形成，例如，HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸，到碱性中心，典型的是胺，或到酸性基团而被形成。最后，应该理解，此处的组合物包括以它们未电离的，以及以两性离子形式存在的本发明化合物，和如在水合物中与化学计量的水组合。
在本发明范围内也包括母体化合物与一种或多种氨基酸的盐。上述的任意一种氨基酸都是适宜的，特别是作为蛋白质成分被发现的天然存在的氨基酸，尽管该氨基酸典型地是一种侧链有碱性或酸性基团的氨基酸，例如，赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或侧链有中性基团的氨基酸，例如，甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。
抑制炎症的方法
本发明的另一方面涉及抑制炎症的方法，它包括使用本发明的组合物处理疑似需要这样处理的样品或受试者的步骤。
本发明的组合物也可用作炎症的抑制剂，或此类抑制剂的中间体，或具有如下描述的其他利用。这种抑制剂可结合到具有对具体化合物或化合物的部分来说独特的几何结构的细胞的表面上或内腔中的区域。结合细胞的组合物以不同的可逆程度结合。那些基本上不可逆结合的化合物是用于本发明方法的理想候选物。一旦被标记，基本上不可逆结合的组合物适用作探测炎症的探针。因此，本发明涉及检测疑似发炎或包含炎症物质的样品或受试者的方法，包括以下步骤：用包含与标记物结合(或包含标记物)的本发明化合物的组合物处理需要这类处理的样品或受试者；并观察样品对标记物活性的影响。适宜的标记物是诊断学领域公知的并包括稳定的自由基、荧光基团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原体。这里的化合物使用官能团例如羟基或氨基以常规方式标记。
在本发明上下文中，疑似发炎或包含炎症物质的样品包括天然或人工制造的材料，例如生物；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血、血清、尿、脑脊液、泪、唾液、痰、组织样品，等等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物产物样品，例如细胞的提取物，特别是合成想要的糖蛋白的重组细胞；等等。样品可被包含在任何包含水和有机溶剂/水混合物的培养基中。样品包括生物，例如人和人造材料例如细胞培养物。
本发明的处理步骤包括对样品添加本发明的化合物，或它包括对样品添加化合物的前体。添加步骤包括此处描述的任意施用方法。
如果需要，在应用组合物后，本发明化合物的抗炎活性可用任何方法包括直接或间接的检测此类活性的方法观察。检测这些活性的定量的、定性的和半定量方法全部被关注。典型地，上述筛选法之一被应用，然而，也可应用其他任何方法例如观测活生物的生理性能的方法。
药物制剂
本发明的组合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂，等等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药形式以外递送时，它通常将是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，例如Handbook of Pharmaceutical Excipents(1986)中列举的。赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸，等等。制剂的pH值范围从大约3到大约11，通常是大约7到10。
尽管活性成分有可能单独被给药，但可能优选以药物制剂的形式呈现它们。本发明兽用和人用的制剂包括至少一种如上定义的活性成分，以及一种或多种其可接受的载体和任选包含其他治疗成分。载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其他成分相容并且对它的接受者生理无害。
制剂包括适宜于上述给药途径的那些。制剂可常规地以合适的单位剂型呈现并可按药剂学领域的公知方法制备。技术和制剂一般见于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。这些方法包括将活性成分与构成一个或多个助剂的载体结合的步骤。一般而言，制剂通过均一地和密切地使活性成分和液态载体或细碎的固态载体或这两者结合，然后，如果必要的话，将产物整形。
适合用于口服给药的本发明制剂可以分离的单位呈现，所述分离的单位如胶囊剂、扁胶囊或片剂，每一种包括预定量的活性成分；粉剂或颗粒剂；含水或无水液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以静脉推剂(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂形式给药。
可采用压制法或模塑法和任选与一种或多种助剂一起制备片剂。压制片剂可通过在适合的机器中将呈自由流动形式的活性成分，例如粉、或颗粒压缩，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合进行制备。模制片剂可通过在适当的机器中将用无活性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分的混合物塑型进行制备。为了从其中提供活性成分的慢释或控释，片剂可任选被包衣或刻痕，并任选被配制。
关于对眼睛或其它外部组织，例如口或皮肤给药，制剂优选以局部软膏剂或霜剂被应用，其包含的活性成分的量为，例如，0.075到20％w/w(包括从0.1％到20％范围内的活性成分，以0.1％w/w递增，例如0.6％w/w，0.7％w/w，等)，优选为0.2到15％w/w并且最优选为0.5到10％w/w。当以软膏剂被配制时，活性成分可与石蜡族的或水可混合的软膏剂基质一起使用。可选择地，活性成分可与水包油霜剂基质一起被配制呈霜剂。
如需要，霜剂基质的水相可包括，例如，至少30％w/w多元醇，即有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及它的混合物。局部制剂理想地可包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响部位的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透促进剂包括二甲基硫氧化物(sulphoxide)和相关类似物。
本发明乳剂的油相可用已知方法由公知成份构成。尽管该相可仅包含乳化剂(另外称为利泄药)，但它理想的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或与脂肪和油二者的混合物。优选地，亲水乳化剂与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起被包括。也优选既包括油又包括脂肪。总共，有或无稳定剂的乳化剂制成所谓的乳化蜡，乳化蜡同油和脂肪一起制成所谓的乳化软膏剂基质，其形成霜剂的油性分散相。
适用于本发明制剂的利泄药和乳剂稳定剂包括
Figure A20048001452501521
60、
Figure A20048001452501522
80、十六醇十八醇混合物、苯甲醇、十四醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
用于制剂的合适油或脂肪的选择基于获得想要的化妆品性质。霜剂应优选是非油腻的，非沾污的和可清洗的产品，具备适当的粘度以避免从管或其他容器泄漏。直链或支链，一-或二元烷基酯，例如二-异已二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或被称为Crodamol CAP的支链酯的混合物可被使用，最后的三个是优选的酯。这些可以被单独应用或联合应用，取决于需要的性质。可选择地，使用高熔点类脂例如白凡士林和/或液体石蜡或其他的矿物油。
根据本发明的药物制剂包含一种或多种本发明的化合物，连同一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以呈适合预期给药方法的任何形式。举例说明，若用于口服应用时，可制备成片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。预期口服应用的组合物可根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法制备，并且为得到口感好的制剂，这类组合物可含有一种或多种物质，该物质例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。含有与无毒的药学上可接受的适合片剂的制备的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，无活性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的或可通过公知技术，包括微胶囊化进行包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸咐，由此提供更长时间的持续释放。例如，时间延缓材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可以单独被使用或同蜡一起被使用。
口服应用的制剂也可以硬明胶胶囊剂的形式呈现，其中活性成分同无活性固体稀释剂，例如磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊剂的形式呈现，其中活性成分同水或油性介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本发明的水性混悬液含有与适宜于水性混悬液制备的赋形剂混合的活性物质。这类赋形剂包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散剂或湿润剂例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧同脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷同长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基十六醇、环氧乙烷同从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯)。水性混悬液还可包含一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对-羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油混悬液可通过将活性成分悬于植物油中进行配制，所述植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或悬于矿物油例如液体石蜡中。口服混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂，如上面所述的那些，和调味剂以得到口感好的制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂，例如抗坏血酸来保存。
适宜于通过加水制备水性混悬液的本发明可分散粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或湿润剂和助悬剂通过上述的那些进行了举例说明。另外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂，也可以存在。
本发明的药物组合物也可以呈水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油、矿物油，例如液体石蜡、或这些的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、从脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇一油酸酯，和这些偏酯同环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯。乳剂还可包括甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这类制剂也可包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以呈无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。该混悬液可根据使用如上所述的适合的分散剂或湿润剂和助悬剂的那些公知技术制备。无菌可注射的制剂也可以是无菌可注射的无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或混悬液，所述稀释剂或溶剂例如1，3-丁-二醇溶液，或被制备成冻干粉剂。可被使用的载体和溶剂是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油类可常规地被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成单-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸在同样被用于制备可注射剂。
可与载体物质结合生产单一剂型的的活性成分的量，将因治疗的宿主和给药的特别模式而不同。例如，预期对人口服给药的时间-释放制剂可以包括大约1-1000mg的活性物质，该活性物质结合适宜的和方便量的载体物质，该载体物质占总组合物的大约5-大约95％(重量：重量)。可以制备药物组合物以轻易提供可测量的给药量。例如，预期静脉内输注的含水溶液可包含每毫升溶液大约3-500μg的活性成分，以可发生以大约30mL/hr的速率输注合适溶剂。
适合对眼给药的制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适当的载体，特别是用于活性成分的水溶剂。活性成分优选以浓度0.5-20％，更有利地是0.5-10％特别是大约1.5％w/w存在于这样的制剂中。
适合于口中局部给药的制剂包括包含在香味基底，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含在无活性基底，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；包含在适合液态载体中的活性成分的漱口剂。
用于直肠给药的制剂可以栓剂的形式呈现，该栓剂具有合适的包含例如，可可豆脂或水杨酸酯的基质。
适合于肺内或鼻给药的制剂的颗粒大小范围例如从0.1到500微米(包括颗粒大小范围在0.1和500微米之间，增量微米例如为0.5、1，30微米、35微米，等等)，它通过鼻通道快速吸入或通过口吸入而被给予以到达肺泡囊。适宜的制剂包括活性成分的水或油性溶液。适合于气雾剂或干粉剂给药的制剂可按照常规方法制备，并可同其他治疗药物一起递送，例如此前描述的化合物，如上所述该化合物用于治疗或预防病毒感染。
适合于阴道给药的制剂可以阴道栓剂、棉护垫、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式呈现，所述制剂除含活性成分之外还包含本领域公知的这类载体。
适合于胃肠外给药的制剂包括含水或无水无菌注射液，它可包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使制剂与计划的接受者的血液等渗的溶质；和含水或无水无菌混悬液，它包含助悬剂和增稠剂。
制剂可以在存在于单位剂量或多剂量容器，例如，密封的安瓿和小瓶，也可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，即刻在使用前，只需要添加无菌液态载体，例如注射用水。临时的注射液和混悬液由无菌粉剂，颗粒和前述的那类片剂制备。优选的单位剂量制剂是包括日剂量或单位日次剂量，如上述，或它的适宜部分的活性成分的那些。
应该指出的是，除了上面特别提到的成分以外，本发明的制剂可包括与讨论的制剂类型有关领域中常规的其它物质，例如适合于口服给药的那些可包括调味剂。
本发明进一步提供了兽医用组合物，它包含至少一种上述活性成分及用于它的兽医用载体。
兽医用载体是适用于施用组合物的目的的物质并且可以是固体、液体或气态物质，它们在兽医领域中是其它无活性的或可接受的，并且同活性成分相容。这些兽医用组合物可被口服，肠胃外或通过任何其他希望的途径给药。
本发明化合物还可以被配制以提供活性成分的控制释放，允许更低频率给药或改善活性成分的药物动力学或毒性特征。因此，本发明还提供包含一种或多种本发明化合物的组合物，为达到持续或控制释放而被配制。
活性成分的有效量至少取决于被治疗状况的性质，毒性，不管组合物是预防使用(低剂量)或是对抗活性病毒感染，递送的方法，和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量增加实验来决定。期望每天大约0.0001到大约100mg/kg体重。典型的是每天大约0.01到大约10mg/kg体重。更典型的是每天大约.01到大约5mg/kg体重。更典型的是每天大约.05到大约0.5mg/kg体重。例如，对于大约70kg体重的成人来说，每天候选剂量范围将为1mg到1000mg，优选5mg到500mg，并且可采用单或多剂量形式。
给药途径
本发明一种或多种化合物(这里被称为活性成分)采用任意对治疗情况适合的途径给药。合适的途径包括口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道的和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)，等等。将要理解，优选的途径可根据例如接受者的情况而变化。本发明化合物的优点在于它们可口服生物利用并能口服给药。
联合治疗
本发明的活性成分也可与其他活性成分联合使用。这种组合的选择基于治疗的情况、成份的交叉反应性和联合的药学性质。例如，治疗炎症时，本发明的组合物可联合其他抗炎化合物。
还可能使本发明的任意化合物联合一种或多种其他活性成分，以单一剂型同时或序贯对患者给药。联合治疗可以同时或序贯给药方案给药。当序贯给药时，联合可以两次或更多次给药施用。
联合治疗可提供“增效作用”或“协同作用”，换言之，当活性成分一起使用获得的效果大于分开使用化合物所得效果之和。当活性成分：(1)被共同配制和给药或以组合制剂形式同时递送；(2)作为独立的制剂交替给药或平行给药；或(3)通过一些其他给药方案时，可获得协同作用。当以交替治疗递送时，当化合物序贯给药或释放，例如以独立的片剂、丸剂或胶囊剂，或通过单独注射器的不同注射，可获得协同作用。通常，在交替治疗期间，每种活性成分有效剂量被序贯，即连续地给予，而在联合治疗中，两种或更多种活性成分的有效剂量共同给予。协同抗炎效果表示该抗炎效果大于单预测的所述联合的单个化合物的加和效果。
本发明化合物的代谢产物
此处所述的化合物体内代谢产物也落在本发明的范围之内。这些产物产生自，例如给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶处理。因此，本发明包括以下方法生产的化合物，该方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足够得到它的代谢产物的一段时间。此类产物典型通过以下步骤鉴定：制备放射标记的(例如，C14或H3)本发明化合物，可检测的剂量(例如大于大约0.5mg/kg)将它胃肠外给予动物，例如大鼠、小鼠、荷兰猪、猴子、或人，允许代谢发生的足够时间(典型的是大约30秒到30小时)并从尿、血或其他生物标本中分离它的转化产物。由于它们被标记，这些产物很容易被分离(其他是使用能结合残留在代谢产物中的表位的抗体而分离的)。代谢产物的结构以常规方式测定，例如用MS或NMR分析。一般而言，代谢产物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行。转化产物，只要它们另外在体内不能发现，即使它们不具备本身的抗炎活性，也适用于本发明化合物治疗剂量的诊断分析。
测定化合物在胃肠分泌物的替代物中的稳定性的配方和方法是已知的。在胃肠道是稳定的此处定义的化合物，其中在37℃培育1小时后，少于大约50摩尔百分比的受保护基团在肠或胃液的替代物中脱保护。仅仅因为化合物对胃肠道是稳定的并不意味它们在体内不会水解。本发明的膦酸酯前药典型地在消化系统将是稳定的，但是一般实质上它们在消化腔、肝脏或其它代谢器官中，或在细胞内被水解为母体药物。
制备本发明化合物的示范性方法
本发明也涉及制备本发明组合物的方法。组合物可用任意适用的有机合成方法制备。很多这类技术是本领域公知的。然而，许多公知技术详见于Compendium of Organic Synthetic Methods(John Wiley& Sons，New York)，卷1，Ian T.Harris on and Shuyen Harrison，1971；卷2，Ian T.Harris on and Shuyen Harrison，1974；卷3，LouisS.Hegedus and Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；卷5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；和卷6，Michael B.Smith；也见于March，J.，Advanced Organic Chemistry，Third Edition，(John Wiley & Sons，New York，1985)，Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.在第九卷，Barry M.Trost，主编(Pergamon出版，New York，1993印刷)。
方案与实施例
下面和在实施例中描述这些示例方法的一般方面。下面方法的每种产物在其用于后续过程之前，任选被分开、分离和/或纯化。
通常，反应条件例如温度、反应时间、溶剂、处理(work-up)过程，等等，都是特殊反应操作领域中常规的那些。被引用的参考物质和其中引用的物质包括了对这些条件的详细描述。典型的温度将是-100℃到200℃，溶剂将是非质子的或质子的，反应时间将是10秒到10天。处理典型地由以下步骤组成：猝灭任何未反应的试剂，接着在水/有机层系统之间分配(提取)和分离包含产物的层。
氧化和还原反应典型地在接近室温(大约20℃)的温度下进行，尽管对于金属氢化物还原而言，通常温度下降到0℃到-100℃，对于还原来说溶剂典型地是非质子的，并且对于氧化来说溶剂可以是非质子的或质子的。调整反应时间以获得想要的转化。
缩合反应通常在接近室温的温度下进行，尽管对于非平衡、动力学控制的缩合而言，降低的温度(0℃到-100℃)也常用。溶剂可以是质子的(通常在平衡反应中)或是非质子的(通常在动力学控制反应中)。
标准的合成技术例如共沸除去反应次产物，应用无水反应条件(例如惰性气体环境)是本领域常用的，并将在可适用时被应用。
术语“处理的(treated)”，“处理的(treating)”，“处理(treatment)”，等等，当和化学合成操作联合使用时，意思为接触、混合、反应、允许反应、使开始接触，以及表示以这样的方式处理一种或多种化学实体以便将其转化成一种或多种其他化学实体的其他本领域惯用术语。也就是说“用化合物2处理化合物1”与“允许化合物1同化合物2反应”，“使化合物1同化合物2接触”，“使化合物1同化合物2反应”，以及合理表示化合物1用化合物2“处理”，与之“反应”，“允许与之反应”的有机合成领域惯用的其他表述等等是同义的。例如，“处理”表示合理和通常的方式，其中允许有机化学物反应。正常浓度(0.01M到10M，典型的是0.1M到1M)，温度(-100℃到250℃，典型的是-78℃到150℃，更典型的是-78℃到100℃，还更典型的是0℃到100℃)，反应器(典型的是玻璃、塑料、金属)，溶剂，压力，气体(典型地对于氧和水不敏感性反应而言为空气或对于氧和水敏感性反应而言为氮气或氩气)等等，除非另有说明，都是预期的。有机合成领域已知的相似反应的知识被用于选择在给定过程中“处理”的条件和仪器。尤其是，有机合成领域的普通技术人员基于本领域的知识，选择合理预期能成功实现所述过程的化学反应的条件和仪器。
每一范例方案和实施例(此后为“示范性方案”)中的改变导致不同特殊示范物质产物的类似物。描述有机合成的适宜方法的上文引述也适用这类改变。
在每一示范性方案中，相互和/或从原料分离反应产物可能是有利的。每一步骤或一系列步骤中想要的产物用本领域常用技术分离和/或纯化(此后为分离)到想要的均匀程度。典型地这样的分离包括多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华、或色谱法。色谱法可包括以下方法的任意个数，例如：反相或正相；大小排阻；离子交换；离子交换；高、中或低压液相色谱法和仪器；小规模分析法；模拟移动床(SMB)和制备性薄或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法技术。
另一类分离方法包括用试剂处理混合物，选择该试剂与想要的产物、未反应的原料、反应次产物或类似试剂结合或用其他方法使它们可分离。这些试剂包括吸附剂或吸收剂例如活性炭、分子筛、离子交换介质、等等。选择性地，在碱性物质情况下试剂可以是酸，在酸性物质情况下试剂可以是碱，结合试剂例如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂例如冠醚、液/液离子提取试剂(LIX)、或相似物。
选择适当的分离方法取决于有关物质的特性。例如，蒸馏和升华中的沸点、分子量，色谱法中有或无极性官能团、多相提取中酸和碱性介质中的物质的稳定性，等等。该领域普通技术人员将应用最有可能获得想要的分离的技术。
单个立体异构单体，例如对映异构体，基本上不含它的立体异构体，可以通过拆分外消旋混合物得到，使用例如利用旋光活性拆分试剂形成非对映体的方法(Stereochemistry of Carbon Compounds，(1962)by E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。本发明手性化合物消旋混合物可用任何适当的方法分离，包括：(1)用手性化合物生成离子和非对映体盐，并用分步结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生试剂生成非对映体化合物，分离非对映体，转化为纯净的立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯净或浓缩的立体异构体。
在方法(1)下，通过对映体纯手性碱例如番木鳖碱、奎宁、麻黄素、马钱子碱、α-甲基-β-苯乙胺(苯丙胺)、等等和具有酸性官能度例如羧酸和磺酸的不对称化合物反应形成非对映体盐。通过分级结晶或离子色谱法可诱导非对映体盐分离。关于分离氨基化合物的旋光异构体，加入手性羧酸或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸、或乳酸可形成非对映体盐。
可选择地，通过方法(2)，将要拆分的底物同手性化合物一个对映体形反应形成非对映体对(Eliel，E.and Wilen，S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。通过不对称化合物同对映体纯手性衍生试剂例如
Figure A20048001452501611
基衍生物，反应可形成非对映体化合物，随后分离非对映体，水解得到游离的，对映体富含的站占吨。测定光学纯度的方法包括在碱存在情况下制备外消旋混合物的手性酯类，例如
Figure A20048001452501612
基酯例如(-)基氯甲酸酯，或Mosher酯类，α-甲氧(基)-α-(三氟甲基)苯醋酸盐(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47：4165)，并且对于存在两种阻转异构非对映体，分析核磁共振光谱。分离阻转异构体萘基-异喹啉的方法后，通过正或反相色谱法，可分开和分离阻转异构化合物的稳定非对映体(Hoye，T.，WO 96/15111)。用方法(3)，通过使用手性固定相的色谱法可分离两种对映体的外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman and Hall，NewYork；Okamoto，(1990)J.of Chromatogr.513：375-378)。通过用于辨别其他具有不对称碳原子的手性分子的方法，例如旋光性和圆二色性，可以辨别富含或纯化的对映体。
抗炎活性
采用评测酶活性的任意常规技术筛选本发明组合物的抗炎活性。在本发明的上下文中，典型地，首先筛选组合物的体外抑制活性，然后表现出抑制活性的组合物被筛选体内活性。具有体外Ki(抑制常数)少于大约5×10-6M，有代表性地少于大约1×10-7M，优选地是少于大约5×10-8M的组合物，首选在体内使用。例如，本发明化合物的抗炎性质可基于本领域技术人员可获得的测定方法测定，例如，使用记述在Brit.J.Pharmacol.，1997，121，171；Anal.Biochem.，1995，231，354；Pharmacol.Exp.Ther.，1992，263，1195；和/或Eur.J.Pharmacol.，1995，281，107中的方法。
化合物的抗炎性质也可以通过测量IMPDH的抑制作用评价，例如，应用以下一般方法。
IMPDH抑制试验方案
使用以下试剂测量IMPDH抑制活性：Tris-HCL pH＝8.0(Sigma#41K8411)；KCl(Sigma#P-9541)；EDTA(Sigma#E-7889)；DTT(Sigma#D-9779)；β-NAD+(Sigma#N-6522)；IMP(Sigma#I-4625)；IMPDH II(Sigma#I-1782)；丙三醇(Sigma#G-7757)；和96孔UVTransparent(BD Falcon#)。
以下溶液被制备，所有成分被稀释在去离子水中：溶液#1是135mM Tris，pH＝8.0；溶液#2是625mM KCl，19uM EDTA，6.5mM DTT，pH＝8.0；溶液#3是13mM β-NAD+；溶液#4是6mM IMP；溶液#5是20mM Tris，0.5mM EDTA，1mM DTT，10％丙三醇。
为了制备试剂鸡尾酒，混合11.5mL溶液#1，2.5mL溶液#2，和0.5mL溶液#3，和调整到pH＝8.0。稀释IMPDH II在溶液#5到终浓度11.5nM。
为了测定IMPDH抑制作用，首先添加280μL试剂鸡尾酒和10uL溶液#4到每一反应中。然后，通过添加10μL IMPDH II酶开始反应，并在时间＝0min时在340nm读板。然后，在37℃孵育板5小时。在5小时后，最终在340nM下读板。
最终的测试浓度，在37℃，是：Tris，100mM，pH8.0；氯化钾，100mM；EDTA，3.1mM；DTT，1.1mM；丙三醇，0.33％(v/v)；Beta-NAD，0.42mM；和IMP，0.2mM。
化合物的抗炎性质也能通过测量细胞增殖的抑制来评估，例如，应用以下方法。
细胞增殖试验方案
外周血单核细胞(1×105细胞/孔)用补充有5％胎牛血清、青霉素和链霉素的RPMI-1640(Gibco)培养基在微量滴定板培养，最终体积0.2mL。植物凝血素(PHA-L)在10μg/mL浓度下被用于刺激细胞增殖。细胞在37℃，7％CO2和100％湿度的气氛下孵育72小时。对于最终6-16h培养，添加0.5μCi/孔的氚化的胸苷脉冲。收集细胞和放射性吸收通过标准闪烁计数方法测定。
实施例一般部分
在此处提供大量制备本发明化合物的示范性方法，例如，在下文的实施例中。这些方法预期用于举例说明这些制备方法的性质，而并无限制应用这些方法范围之意。本发明某些化合物可用作制备本发明其他化合物的中间产物。例如，下述本发明不同膦酸酯化合物的互变。
膦酸酯R-LINK-P(O)(OR 1 ) 2 ，R-LINK-P(O)(OR 1 )(OH)和 R-LINK-P(O)(OH) 2 的互变。
以下的方案32-38描述一般结构R-link-P(O)(OR1)2的膦酸酯的制备，其中R1基团可以相同或不同。附加到膦酸酯，或其前体的R1基团，可以使用确定的化学转化进行改变。膦酸酯的互变反应见方案S32说明。方案32中R基团代表亚结构，换言之，与取代基-P(O)(OR1)2连接的药物“支架”，或在本发明化合物，或在其前体中。在进行膦酸酯互变合成路线中的点，在R上的某些官能团可被保护。对于给定的膦酸酯转化所用方法取决于取代基R1以及膦酸酯所连接的底物的性质。制备和水解膦酸酯描述于有机磷化合物，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff。
一般而言，通过使亲核体胺或醇与相应活化的膦酸酯亲电子的前体偶联来实现膦酸酯的合成。例如，在核苷5′-羟基上添加氯膦酸酯是制备核苷磷酸单酯的已知方法。活化前体可由几个已知方法制备。用于合成前药的氯膦酸酯由取代-1，3-丙二醇制备(Wissner，et al，(1992)J.Med Chem.35：1650)。氯膦酸酯通过相应的氯磷磷杂环戊烷的氧化作用制备(Anderson，et al，(1984)J.Org.Chem.49：1304)，氯磷磷杂环戊烷是由取代的二醇同三氯化磷反应获得。另外，氯膦酸酯物质通过用磷酰氯处理的取代的-1，3-二醇制备(Patois，et al，(1990)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1577)。氯膦酸酯类也可以由相应的环亚磷酸酯原位产生(Silverburg，et al.，(1996)Tetrahedron lett.，37：771-774)，其依次可由氯磷磷杂环戊烷或氨基磷酸酯中间物制备。由焦磷酸或正磷酸制备的偶磷氟酸酯(flouridate)中间物，还可用作制备环状前药中的前体(Watanabeet al.，(1988)Tetrahedron lett.，29：5763-66)。
本发明膦酸酯前药也可通过Mitsunobu反应由游离酸制备(Mitsunobu，(1981)Synthesis，1；Campbell，(1992)J.Org.Chem.57：6331)，和其他酸性偶合试剂包括，但不仅限于，碳化二亚胺(Alexander，et al，(1994)Collect.Czech.Chem.Commun.59：1853；Casara et al，(1992)Bioorg.Med.Chem.Lett.2：145；Ohashi etal，(1988)Tetrahedron Lett，29：1189)，和苯并三唑基氧基三-(二甲氨基)磷鎓盐(Campagne et al(1993)Tetrahedron Lett.34：6743)。
芳基卤化物经过与亚磷酸酯衍生物的Ni+2催化反应得到含芳基膦酸酯的化合物(Balthazar，et al(1980)J.Org.Chem.45：5425)。膦酸酯还可由氯膦酸酯在有钯催化剂情况下使用芳香三氟甲磺酸酯制备(Petrakis et al(1987)J.Am.Chem.Soc.109：2831；Lu et al(1987)Synthesis 726)。另一种方法，芳基膦酸酯在阴离子重排条件下由芳基磷酸酯制备(Melvin(1981)Tetrahedron Lett.22：3375；Casteel et al(1991)Synthesis，691)。N-烷氧基芳香基盐和环烷基膦酸酯的碱金属衍生物得到杂芳基-2-膦酸酯连接体的一般合成(Redmore(1970)J.Org.Chem.35：4114)。上述这些方法也可扩展到W5基团是杂环的化合物。由膦二酸和取代的丙-1，3-二醇利用偶合试剂例如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)在碱基(例如，吡啶)存在下也可合成膦酸酯的环-1，3-丙基前药。其他基于碳化二亚胺的偶合试剂如1，3-二异丙基(disopropyl)碳化二亚胺或水溶性试剂，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(EDCI)，也可用于合成环膦酸酯前药。
膦酸二酯S32.1转化为相应的膦酸单酯S32.2(方案32，反应1)由很多方法完成。例如，R1是芳烷基例如苯甲基的酯S32.1通过与叔有机碱例如二氮杂二环辛烷(DABCO)或喹宁环反应转化为单酯化合物S32.2，见于J.Org.Chem.(1995)60：2946。反应在无活性的烃类溶剂例如甲苯或二甲苯中，大约110℃进行。R1是芳基例如苯基，或链烯基例如烯丙基的二酯S32.1转化为单酯S32.2，是通过用碱例如乙腈中的含水氢氧化钠或含水四氢呋喃中的氢氧化锂处理酯S32.1而实现的。膦酸二酯S32.1，其中R1基团中的一个是芳烷基例如苯甲基，另一个是烷基，经例如使用碳钯催化剂的氢化作用转化为单酯S32.2，其中R1是烷基。其中两个R1基团都是(链)烯基，例如烯丙基的膦酸二酯，通过用氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson′s催化剂)在回流下乙醇水溶液中，任选在二氮杂二环辛烷存在下，例如通过使用在J.Org.Chem.(1973)38：3224描述的关于分裂烯丙基羧化物的操作的处理，转化为R1是链烯基的单酯S32.2。
膦酸二酯S32.1或膦酸单酯S32.2转化为相应的膦酸S32.3(方案32，反应2和3)可通过二酯或单酯同三甲基甲硅烷基溴化物反应而实现，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，(1979)739中所描述。反应在惰性溶剂例如二氯甲烷，任选在甲硅烷基化试剂例如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下室温下进行。R1是芳烷基例如苯甲基的膦酸单酯S32.2，经钯催化剂氢化作用或通过在醚溶剂例如二噁烷中用氯化氢处理，转化成相应的膦酸S32.3。R1是链烯基例如烯丙基的膦酸单酯S32.2通过与Wilkinson′s催化剂在含水有机溶剂例如在15％乙腈水溶液，或在含水乙醇中反应，例如使用Helv.Chim.Acta.(1985)68：618中描述的操作，转化为膦酸S32.3。R1是苯甲基的膦酸酯S32.1的钯催化氢解见J.Org.Chem.(1959)24：434中描述。R1是苯基的膦酸酯S32.1的铂-催化氢解见J.Am.Chem.Soc.(1956)78：2336中描述。
膦酸单酯S32.2转化为新引入的R1基团是烷基、芳烷基、卤烷基例如氯乙基或芳烷基的膦酸二酯S32.1(方案32，反应4)，是通过大量反应实现的，其中底物S32.2同羟基化合物R1OH，在有偶合剂情况下反应。典型的是，第二膦酸酯基团不同于第一引入的膦酸酯基团，换言之，R1接着引入R2，R1和R2每一个是烷基、芳烷基、卤烷基例如氯乙基，或芳烷基(方案32，反应4a)，由此S32.2转化为S32.1a。适宜偶合剂是用于制备羧酸酯的那些，并包括碳化二亚胺例如二环己基碳化二亚胺，在这种情况下反应优选在碱性有机溶剂例如吡啶中进行，或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PYBOP，Sigma)，这种情况下反应在极性溶剂例如二甲基甲酰胺，在叔有机碱例如二异丙基乙胺存在下进行，或Aldrithiol-2(Aldrich)，在这种情况下反应在碱性溶剂例如吡啶，在三芳基膦例如三苯基膦存在下进行。做为选择，通过使用Mitsunobu反应实现膦酸单酯S32.2转化为二酯S32.1，见上述(方案7)。在二乙基二偶氮羧化物和三芳基膦例如三苯基膦存在下，底物同羟基化合物R1OH反应。做为选择，通过单酯同R1是链烯基或芳烷基的卤化物R1Br反应，膦酸单酯S32.2转化为引入的R1基团是链烯基或芳烷基的膦酸二酯S32.1。烷基化反应在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺或乙腈，在碱例如碳酸铯存在下进行。做为选择，膦酸单酯分两步操作转化为膦酸二酯。第一步，膦酸单酯S32.2同亚硫酰(二)氯或乙二酰氯等等反应转化为氯类似物RP(O)(OR1)Cl，如Organic Phosphorus compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，然后由此获得产物RP(O)(OR1)Cl同羟基化合物R1OH，在碱例如三乙胺存在条件下反应，得到膦酸二酯S32.1。
膦酸R-link-P(O)(OH)2用上述关于制备膦酸二酯R-link-P(O)(OR1)2 S32.1的方法，转化为膦酸单酯RP(O)(OR1)(OH)(方案32，反应5)，除了仅用1摩尔比例的组分R1OH或R1Br以外。二烷基膦酸酯可根据Quast et al(1974)Synthesis 490；Stowellet al(1990)Tetrahedron Lett.3261；US 5663159的方法制备。
膦酸R-link-P(O)(OH)2 S32.3在偶合剂例如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下，通过同羟基化合物R1OH的偶合反应，转化为膦酸二酯R-link-P(O)(OR1)2 S32.1(方案32，反应6)。反应在碱性溶剂例如吡啶中进行。做为选择，膦酸S32.3在约70℃使用偶合反应，使用例如，在吡啶中的二环己基碳化二亚胺，转化为R1是芳基的膦酸酯S32.1。做为选择，膦酸S32.3通过烷基化反应转化为R1是链烯基的膦酸酯S32.1，膦酸在极性有机溶剂例如乙腈溶液中，在回流温度下，在碱例如碳酸铯存在下，同链烯基溴化物R1Br反应，得到膦酸酯S32.1。
方案32
Figure A20048001452501681
制备膦酸酯氨基甲酸酯
膦酸酯可包括氨基甲酸酯键。氨基甲酸酯的制备见于Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，卷6，p.416ff，和Organic Functional Group Preparations，由S.R.Sandler和W.Karo，Academic出版，1986，p.260ff中的描述。根据本领域已知方法，包括Ellis，US 2002/0103378 A1和Hajima，US 6018049中的教导，通过羟基反应可形成氨基甲酰基。
方案33举例说明合成氨基甲酸酯键的不同方法。如方案33所示，在产生氨基甲酸酯的一般反应中，醇S33.1，转化成活化的衍生物S33.2，其中Lv是离去基团，例如卤素、咪唑基、苯并三唑基和类似物，正如此处描述的。活化的衍生物S33.2然后同胺S33.3反应，得到氨基甲酸酯产物S33.4。方案33中实施例1-7描述了实现一般反应的方法。实施例8-10举例说明可选择的制备氨基甲酸酯的方法。
方案33，实施例1举例说明使用醇S33.5的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯的方法。在此过程中，醇S33.5在0℃下在惰性溶剂中例如甲苯同光气反应，见Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965描述，或与等效试剂例如三氯甲氧基氯甲酸酯反应，见Org.Syn. Coll.Vol.6，715，1988描述，生成氯甲酸酯S33.6。后者化合物然后同胺组分S33.3，在有机或无机碱存在条件下反应，生成氨基甲酸酯S33.7。例如，将氯甲酰基化合物S33.6同胺S33.3在水混溶性溶剂例如四氢呋喃中，在含水氢氧化钠存在下反应，见Org.Syn. Coll.Vol.3，167，1965所描述，产生氨基甲酸酯S33.7。可做为选择的是，反应在二氯甲烷中，在有机碱例如二异丙基乙胺或二甲氨基吡啶存在下反应。
方案33，实施例2描述氯甲酸酯化合物S33.6同咪唑反应生成咪唑化物(imidazolide)S33.8。咪唑化物产物然后同胺S33.3反应生成氨基甲酸酯S33.7。制备咪唑化物是在0℃下，非质子溶剂中例如二氯甲烷中进行的，制备氨基甲酸酯是在室温下相似溶剂中，任选在碱例如二甲氨基吡啶存在下进行，见J.Med.Chem.，1989，32，357中的记述。
方案33实施例3，描述氯甲酸酯S33.6同活化的羟基化合物R”OH反应，得到混合的碳酸酯S33.10。反应在惰性有机溶剂例如醚或二氯甲烷中，在碱存在例如二环己基胺或三乙胺存在下进行。羟基组分R″OH从方案33所示的S33.19-S33.24化合物，和类似的化合物的组中选择。例如，假如组分R″OH是羟基苯并三唑S33.19，N-羟基琥珀酰亚胺S33.20，或五氯酚，S33.21，通过氯甲酸酯同羟基化合物在醚溶剂中在有二环己基胺情况下反应，如在Can.J.Chem.，1982，60，976中描述，得到混合的碳酸酯S33.10。其中组分R″OH是五氟酚S33.22或2-羟基吡啶S33.23的类似反应在醚溶剂中有三乙胺存在下进行，如Syn.，1986，303，和Chem.Ber.118，468，1985中所描述的。
方案33实施例4举例说明使用烷氧基羰基咪唑S33.8制备氨基甲酸酯。在此过程中，醇S33.5同等摩尔量的羰基二咪唑S33.11反应制备中间体S33.8。反应在非质子有机溶剂中，例如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。酰氧基咪唑S33.8然后同等摩尔量的胺R′NH2反应生成氨基甲酸酯S33.7。反应在非质子有机溶剂中，例如二氯甲烷中进行，如Tet.Lett.，42，2001，5227中描述的，生成氨基甲酸酯S33.7。
方案33，实施例5说明有中间体烷氧基羰基苯并三唑S33.13制备氨基甲酸酯。在此过程中，室温下醇ROH同等摩尔量苯并三唑碳酰氯S33.12反应，得到烷氧基羰基产物S33.13。反应在有机溶剂例如苯或甲苯中，在叔机胺例如三乙胺存在条件下进行，如Synthesis.，1977，704.描述的。产物然后同胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯S33.7。反应在甲苯或乙醇中，从室温到大约80℃进行，如Synthesis.，1977，704.描述的。
方案33，实施例6说明氨基甲酸酯的制备，其中碳酸酯(R″O)2CO，S33.14，同醇S33.5反应得到中间体烷基氧羰基中间体S33.15。后者试剂然后同胺R′NH2反应生成氨基甲酸酯S33.7。其中试剂S33.15衍生自羟基苯并三唑S33.19的方法描述在Synthesis，1993，908中；其中试剂S33.15衍生自N-羟基琥珀酰亚胺S33.20的方法描述在Tet.Lett.，1992，2781中；其中试剂S33.15衍生自2-羟基吡啶S33.23的方法描述在Tet.Lett.，1991，4251中；其中试剂S33.15衍生自4-硝基酚S33.24的方法描述在Synthesis.1993，103中。反应在等摩尔量醇ROH和碳酸酯S33.14之间，在无活性有机溶剂中室温下进行。
方案33，实施例7说明从烷氧基羰基叠氮化物S33.16制备氨基甲酸酯。在此过程中，烷基氯甲酸酯S33.6同叠氮化物例如叠氮化纳反应，得到烷氧基羰基叠氮化物S33.16。后者化合物同等摩尔量胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯S33.7。反应在室温下极性非质子溶剂例如二甲基亚砜中进行，例如如Synthesis.，1982，404中所述。
方案33，实施例8说明经醇ROH和胺S 33.17氯甲酰衍生物之间反应制备氨基甲酸酯。在此过程中，其描述在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647中，反应物在室温下非质子溶剂例如乙腈中，在碱例如三乙胺存在条件下化合，得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33，实施例9说明经醇ROH和异氰酸酯S33.18之间反应制备氨基甲酸酯。在此过程中，其描述在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645中，反应物在室温下非质子溶剂例如乙醚或二氯甲烷等中化合，得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33，实施例10说明经醇ROH和胺R′NH2之间反应制备氨基甲酸酯。在此过程中，其描述在Chem.Lett.1972，373中，反应物在室温下非质子有机溶剂例如四氢呋喃中，在叔碱例如三乙胺，和硒存在下化合。一氧化碳通过溶液并且反应继续进行得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33氨基甲酸酯的制备
一般反应
Figure A20048001452501721
实施例
Figure A20048001452501722
Figure A20048001452501731
制备碳烷氧基-取代的膦酸酯双酰胺化物、一酰胺化物、二酯和单 酯
可用很多方法将膦酸转化为酰胺化物和酯。在一组方法中，膦酸转化成分离的活化的中间体例如磷酰氯，或膦酸原位激活用于与胺或羟基化合物反应。
通过同亚硫酰二氯反应，膦酸转化为磷酰氯，例如J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480，Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063，或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，或通过同乙二酰氯反应，如J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3251，或J.Org.Chem.，1994，59，6144中所述，或同五氯化磷反应，如J.Org.Chem.，2001，66，329，或在J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述，生成物磷酰氯然后同胺或羟基化合物在有碱条件下反应得到酰胺化物或酯产物。
膦酸通过与羰基二咪唑反应转化为活化的咪唑基衍生物，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312，或Nucleosides &Nucleotides(2000)19：1885中所述。活化的磺酰氧衍生物通过膦酸同三氯甲磺酰氯或三异丙基苯磺酰氯反应而获得，如Tet.Lett.(1996)7857，或Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8：663中描述的。活化的磺酰氧衍生物然后同胺或羟基化合物反应得到酰胺化物或酯类。
可以选择的是，膦酸和胺或羟基反应物在有二酰亚胺偶合剂存在条件下结合。通过偶合反应在有二环己基碳化二亚胺存在条件下制备膦酸酰胺化物和酯类描述，例如在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312或Coll.Czech.Chem.Comm.(1987)52：2792中。使用乙基二甲氨基丙基碳化二亚胺激活并偶合膦酸描述在Tet.Lett.，(2001)42：8841，或Nucleosides & Nucleotides(2000)19：1885中。
许多从膦酸制备酰胺化物和酯类的许多另外的偶合试剂已经被描述。试剂包括Aldrithiol-2，和PYBOP和BOP，如J.Org.Chem.，1995，60，5214和J.Med.Chem.(1997)40：3842中所述，均三甲苯-2-磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)，如J.Med.Chem.(1996)39：4958所述，二苯基磷酰叠氮化物，如J.Org.Chem.(1984)49：1158，所述，1-(2，4，6-三异丙基苯磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)，如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8：1013所述，溴三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BroP)，如Tet.Lett.，(1996)37：3997描述，2-氯-5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧杂膦烷(phosphinane)，如Nucleosides Nucleotides 1995，14，871所述，以及二苯基氯磷酸酯，如J.Med.Chem.，1988，31，1305描述。
膦酸经Mitsunobu反应转化为酰胺化物和酯类，其中膦酸和胺或羟基反应物在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在条件下结合。该操作步骤描述在Org.Lett.，2001，3，643，或J.Med.Chem.，1997，40，3842中。
在合适的碱存在条件下，通过膦酸和卤代化合物之间反应也得到膦酸酯。该方法被描述在，例如，Anal.Chem.，1987，59，1056，或J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，1993，19，2303，或J.Med.Chem.，1995，38，1372，或Tet.Lett.，2002，43，1161中。
方案34-37说明磷酸酯和膦酸转化为碳烷氧基-取代的膦酸双酰胺化物(方案34)，膦酸酰胺化物(方案35)，膦酸单酯(方案36)和膦酸二酯，(方案37)。方案38说明合成偕-二烷基氨基膦酸酯试剂。
方案34说明膦酸二酯S34.1转化为膦酸双酰胺化物S34.5的不同方法。二酯S34.1，如前述方法制备，水解成为单酯S34.2或成为膦酸S34.6。这些转化所使用的方法如上所述。单酯S34.2通过与氨基酯S34.9反应转化为一酰胺化物S34.3，其中R2基团是H或烷基；R4b基团是二价亚烷基部分，例如，CHCH3、CHCH2CH3、CH(CH(CH3)2)、CH(CH2Ph)，和类似物，或自然界中存在的或修饰的氨基酸中的侧链基团；和基团R5b是C1-C12烷基，例如甲基、乙基、丙基，异丙基或异丁基；C6-C20芳香基，例如苯基或取代的苯基；或C6-C20芳基烷基，例如苯甲基或benzyhydryl。反应物在有偶合剂，例如碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺存在条件下，如J.Am.Chem.Soc.，(1957)79：3575中描述的，任选在激活剂，例如羟基苯并三唑存在下结合，生产酰胺化物产品S34.3。酰胺化物形成反应也在有偶合剂，例如BOP，如J.Org.Chem.(1995)60：5214中描述，Aldrithiol，PYBOP和用于制备酰胺化物和酯类的类似偶合剂存在条件下进行。可以选择的是，反应物S34.2和S34.9通过Mitsunobu反应转化为一酰胺化物S34.3。由Mitsunobu反应制备酰胺化物描述在J.Med.Chem.(1995)38：2742中。等摩尔量反应物在惰性溶剂，例如四氢呋喃中，在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在条件下化合。如此获得的一酰胺化物酯S34.3然后转化为酰胺化物膦酸S34.4。用于水解反应的条件取决于R1基团的性质，如同前面描述的。膦酸酰胺化物S34.4然后同氨基酯S34.9反应，如上述，生成二酰胺类产物S34.5，其中氨基取代基是相同或不同的。可以选择的是，膦酸S34.6可以同两种不同的氨基酯试剂同时处理，亦即S34.9，其中R2、R4b或R5b是不同的。得到的二酰胺类产物S34.5的混合物然后可以例如通过色谱法分离。
方案34
Figure A20048001452501771
此操作步骤的实施例见方案34，实施例1。在此过程中，二苯甲基膦酸酯S34.14同二氮杂二环辛烷(DABCO)在甲苯溶液中回流条件下反应，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述，得到单苯甲基膦酸酯S34.15。产物然后同等摩尔量乙基丙氨酸酯(alaninate)S34.16和二环己基碳化二亚胺在吡啶中反应，生成酰胺化物S34.17。苯甲基然后被去除，例如用钯催化剂氢解，生成可能不稳定的一元酸产物S34.18，根据J.Med.Chem.(1997)40(23)：3842中记述的方法。该化合物S34.18然后在Mitsunobu反应中同乙基白酸酯S34.19、三苯基膦和二乙基偶氮二羧化物反应，如J.Med.Chem.，1995，38，2742所述，生成双酰胺化物产物S34.20。
使用上面的步骤，但使用不同氨基酯S34.9代替乙基白酸酯S34.19或乙基丙氨酸酯S34.16，获得相应的产物S34.5。
可以选择的是，膦酸S34.6通过应用上述偶合反应转化为双酰胺化物S34.5。反应在一步中进行，在该情况下，产物S34.5中存在的氮相关取代基是相同的，或在两步中进行，在该情况下，氮相关取代基可以是不同的。
该方法的实施例见方案34，实施例2。在此过程中，膦酸S34.6在吡啶溶液中同过量乙基苯基丙氨酸酯S34.21和二环己基碳化二亚胺反应，例如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，1063中描述的那样，生成双酰胺化物产物S34.22。
使用上面操作步骤，但用不同氨基酯S34.9代替乙基苯丙氨酸酯，可获得相应产物S34.5。
进一步选择，膦酸S34.6转化为单或双活化的衍生物S34.7，其中Lv是离去基团，例如氯、咪唑基、三异丙基苯磺酰氧，等等。通过膦酸同亚硫酰二氯或乙二酰氯等反应实现到氯化物S34.7(Lv＝Cl)的转化，见Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述。膦酸转化为单咪唑化物S34.7(Lv＝咪唑基)描述在J.Med.Chem.，2002，45，1284和J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中。可以选择的是，膦酸通过与三异丙基苯磺酰氯反应被活化，如Nucleosides andNucleotides，2000，10，1885所述。活化产物然后同氨基酯S34.9，在有碱情况下反应生成双酰胺化物S34.5。反应在一步中进行，在这种情况下产物S34.5出现的氮相关取代基是相同的，或在两步中，经由中间体S34.11进行，在这种情况下氮取代基可以是不同的。
这些方法的实施例见方案34，实施例3和5。在方案34，实施例3中说明的步骤中，膦酸S34.6同10摩尔量的亚硫酰二氯反应，如Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063描述的那样，生成二氯化合物S34.23。在回流温度下非质子溶剂例如乙腈中有碱例如三乙胺存在条件下，该产物同丁基丝氨酸酯S34.24反应，得到双酰胺化物产物S34.25。
使用上述操作，但用不同的氨基酯S34.9代替丁基丝氨酸酯S34.24，得到相应产物S34.5。
在方案34，实施例5所述操作中，膦酸S34.6如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312所述，和羰基二咪唑反应得到咪唑化物S34.S32。产物然后在乙腈溶液中室温下，和1摩尔量乙基丙氨酸酯S34.33反应生成单取代产物S34.S34。后者化合物然后同羰基二咪唑反应得到活化的中间体S34.35，该产物然后在相同条件下和乙基N-甲基丙氨酸酯S34.33a反应得到双酰胺化物产物S34.36。
使用上述操作，但用不同的氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸酯S34.33或乙基N-甲基丙氨酸酯S34.33a，得到相应产物S34.5。
使用上述操作，通过首先将单酯转化为其中Lv是离去基团例如卤素、咪唑基等等的活化衍生物S34.8，制备中间体一酰胺化物S34.3。产物S34.8然后和氨基酯S34.9在有碱例如吡啶条件下反应，得到中间体一酰胺化物产物S34.3。后者化合物通过除去R1基团和产物与氨基酯S34.9的偶合，如上述，转化为双酰胺化物S34.5。
此过程实施例，其中膦酸通过转化为氯衍生物S34.26而被激活，显示在方案34，实施例4中。在此过程中，膦酸单苯甲基酯S34.15在二氯甲烷中同亚硫酰二氯反应，如Tet.Letters.，1994，35，4097中描述的那样，得到磷酰氯S34.26。产物然后在乙腈溶液中室温下和1摩尔当量乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34.27反应，得到一酰胺化物产物S34.28。在后产物在乙酸乙酯中用5％碳上钯催化剂氢化得到一元酸产物S34.29。产物经历Mitsunobu偶合步骤，和等摩尔量丁基丙氨酸酯S34.30，三苯基膦、二乙基偶氮二羧化物和三乙胺在四氢呋喃中得到双酰胺化物产物S34.31。
使用上述操作，但用不同氨基酯S34.9代替乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34.27或丁基丙氨酸S34.30，得到相应产物S34.5。
活化的膦酸衍生物S34.7也经由二氨基化合物S34.10转化为双酰胺化物S34.5。活化膦酸衍生物例如磷酰氯通过同氨反应转化为氨基类似物S34.10，描述在Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976中。双氨基化合物S34.10然后在提高温度下和卤酯S34.12(Hal＝卤素，也就是F、Cl、Br、I)，在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺，在碱例如4，4-二甲氨基吡啶(DMAP)或碳酸钾存在条件下反应，得到双酰胺化物S34.5。可以选择的是，S34.6可被两种不同氨基酯试剂同时处理，换言之S34.12中的R4b或R5b是不同的。得到的二酰胺化物产物S34.5的混合物例如可通过色谱法分离。
这个过程的实施例显示在方案34，实施例6中。在这种方法中，二氯膦酸酯S34.23和氨反应得到二酰胺S34.37。反应在水、含水醇或醇溶液中、回流温度下进行。得到的二氨基化合物然后和两摩尔当量的乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34.38，在极性有机溶剂例如N-甲基吡咯烷酮中在大约150℃，在碱例如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化钾存在条件下反应得到二酰胺化物产物S34.39。
使用上面操作，但用不同的卤酯S34.12代替乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34.38，获得相应产物S34.5。
方案34所示操作也适用于制备其中氨基酯部分结合不同的官能团的双酰胺化物。方案34，实施例7说明从酪氨酸得到的双酰胺化物的制备。在此过程中，单咪唑化物S34.32同丙基酪氨酸酯S34.40反应，如实施例5中描述的那样，得到一酰胺化物S34.41。产物同羰基二咪唑反应得到咪唑化物S34.42，并且此物质和更多摩尔当量的丙基酪氨酸酯反应生成二酰胺化物产物S34.43。
使用上面操作，但用不同氨基酯S34.9代替丙基酪氨酸酯S34.40，获得相应产物S34.5。上述操作两阶段中使用的氨基酯可相同或不同，以便制备具有相同或不同氨基取代基的双酰胺化物。
方案35举例说明制备膦酸酯一酰胺的方法。
在一个操作步骤中，膦酸单酯S34.1如方案34所述转化为活化的衍生物S34.8。此化合物然后如上所述，和氨基酯S34.9在有碱存在条件下反应生成一酰胺产物S35.1。
此操作步骤见方案35，实施例1。在此方法中，一苯基膦酸酯S35.7例如，亚硫酰二氯，如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367中描述的那样反应得到氯产物S35.8。产物如方案34中描述的那样同乙基丙氨酸S3，反应生成酰胺化物S35.10。
使用上述操作，但用不同氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸S35.9，可获得相应产物S35.1。
可以选择的是，膦酸一酯S34.1如方案34中描述的那样和氨基酯S34.9偶合生成酰胺化物S335.1。必要的话，R1取代基可初期分裂改变生成膦酸S35.2。该转化过程取决于R1基团，并在上面描述。膦酸和R3基团是芳基、杂环、烷基、环丙烷基、卤烷基等等的羟基化合物R3OH反应，通过相同的偶合过程(碳化二亚胺、Aldrithiol-2、PYBOP、Mitsunobu反应等等)见方案34，胺和膦酸偶合的描述，转化为酯酰胺化物S35.3。
方案34实施例1
Figure A20048001452501811
方案34实施例2
Figure A20048001452501812
Figure A20048001452501821
方案34实施例4
Figure A20048001452501822
方案34实施例5
Figure A20048001452501823
方案34实施例6
Figure A20048001452501824
方案34实施例7
Figure A20048001452501831
此方法实施例显示在方案35，实施例2和3中。在实施例2所示的顺序中，单苯甲基膦酸酯S35.11通过同乙基丙氨酸酯反应，使用上述方法之一，转化为一酰胺化物S35.12。然后通过在乙酸乙酯溶液中用5％碳上钯催化剂，催化氢化除去苯甲基，得到膦酸酰胺化物S35.13。产物然后在二氯甲烷溶液中室温下和等摩尔量1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和三氟代乙醇S35.14反应，例如，如Tet.Lett.，2001，42，8841中描述的那样，生成酰胺化物酯S35.15。
在方案35，实施例3所示顺序中，一酰胺化物S35.13在四氢呋喃溶液中室温下，和等摩尔量二环己基碳化二亚胺和4-羟基-N-甲基哌啶S35.16偶合，生成酰胺化物酯产物S35.17。
使用上面操作，但使用不同的一元酸S35.2替换乙基丙氨酸酯产物S35.12，并且使用不同的羟基化合物R3OH替换三氟代乙醇S35.14或4-羟基-N-甲基哌啶S35.16，获得相应产物S35.3。
可以选择的是，活化膦酸酯S34.8和氨反应得到酰胺化物S35.4。产物然后，如方案3中所述，同卤酯S35.5，在有碱条件下反应，生成酰胺化物产物S35.6。如果适当，R1基团的性质使用上述方法发生变化，得到产物S35.3。该方法被说明在方案35，实施例4中。在此顺序中，单苯基磷酰氯S35.18，如方案34中描述的那样，同氨反应，生成氨基产物S35.19。该物质然后在N-甲基吡咯烷酮溶液中170°下和丁基2-溴-3-苯基丙酸酯S35.20和碳酸钾反应，生成酰胺化物产物S35.21。
使用这些操作，但使用不同的卤酯S35.5替换丁基2-溴-3-苯基丙酸酯S35.20，获得相应产物S35.6。
一酰胺化物产物S35.3也由双重激活的膦酸酯衍生物S34.7制备。在此方法中，其实施例描述在Synlett.，1998，1，73中，中间体S34.7同有限量的氨基酯S34.9反应得到单-取代产物S34.11。后者化合物然后同羟基化合物R3OH在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺中，在碱例如二异丙基乙胺存在条件下，得到一酰胺化物酯S35.3。
该方法被说明在方案35，实施例5中。在此方法中，磷酰二氯S35.22在二氯甲烷溶液中和1摩尔当量乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23和二甲氨基吡啶反应，产生一酰胺化物S35.24。产物然后和酚S35.25在含碳酸钾的二甲基甲酰胺中反应，得到酯酰胺化物产物S35.26。
使用这些操作，但用氨基酯34.9和/或羟基化合物R3OH替换乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23或酚S35.25，获得相应产物S35.3。
方案35
Figure A20048001452501851
方案35实施例1
Figure A20048001452501852
方案35实施例2
Figure A20048001452501853
方案35实施例3
Figure A20048001452501861
方案35实施例4
Figure A20048001452501862
方案35实施例5
Figure A20048001452501863
方案36说明制备其中酯基团之一结合碳烷氧基取代基的碳烷氧基-取代的膦酸二酯的方法。
一种方法中，膦酸单酯S34.1，如上述方法制备，使用上述方法之一，和其中R4b与R5b基团如方案34中所述的羟基酯S36.1偶合。例如，等摩尔量反应物在有碳化二亚胺例如二环己基碳化二亚胺存在条件下，如Aust.J.Chem.，1963，609中描述的那样，任选在二甲氨基吡啶存在，如Tet.，1999，55，12997中描述的那样，进行偶合。反应在惰性溶剂室温下进行。
该方法被说明在方案36，实施例1中。在此方法中，单苯基膦酸酯S36.9在二氯甲烷溶液中，在二环己基碳化二亚胺存在下，和乙基3-羟基-2-甲基丙酸酯S36.10偶合，得到膦酸酯混合的二酯S36.11。
使用上述操作，但用不同的羟基酯S33.1替换乙基3-羟基-2-甲基丙酸酯S36.10，获得相应产物S33.2。
膦酸单酯S34.1转化为混合的二酯S36.2也由与羟基酯S36.1的Mitsunobu偶合反应，如Org.Lett.，Lett.，2001，643中描述的那样完成。在此方法中，反应物34.1和S36.1在极性溶剂例如四氢呋喃中，在三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在条件下结合，得到混合的二酯S36.2。R1取代基通过分裂，使用如前所述的方法而发生变化，得到一元酸产物S36.3。该产物然后，例如使用上述方法，同羟基化合物R3OH偶合，得到二酯产物S36.4。
该方法被说明在方案36，实施例2中。在此方法中，单烯丙基膦酸酯S36.12在四氢呋喃溶液中，在三苯基膦和二乙基偶氮二羧化物存在条件下，同乳酸乙酯S36.13偶合得到混合二酯S36.14。该产物同三(三苯基膦)氯化铑(Wilkinson催化剂)在乙腈中，如前述反应，除去烯丙基得到一元酸产物S36.15。在后化合物然后在吡啶溶液中室温下，在二环己基碳化二亚胺存在条件下，同1摩尔当量的3-羟基吡啶S36.16偶合得到混合的二酯S36.17。
使用上述方法，但用不同的羟基酯S36.1和/或不同的羟基化合物R3OH替换乳酸乙酯S36.13或3-羟基吡啶，获得相应的产物S36.4。
混合的二酯S36.2还由单酯S34.1经由活化的单酯S36.5的居间中间性获得。在此方法中，单酯S34.1通过与例如，五氯化磷反应，如J.Org.Chem.，2001，66，329中所述，或同亚硫酰二氯或乙二酰氯(Lv＝Cl)，或同吡啶中的三异丙基苯磺酰氯反应，如Nucleosides and Nucleotides，2000，19，1885中所述，或同羰基二咪唑反应，如J.Med.Chem.，2002，45，1284中描述的那样，转化为活化的化合物S36.5。得到的活化的单酯然后同羟基酯S36.1反应，如前所述，生成混合的二酯S36.2。
该方法被说明在方案36，实施例3中。在此顺序中，单苯基膦酸酯S36.9在乙腈溶液中70℃下，同十当量的亚硫酰二氯反应，得到磷酰氯S36.19。产物然后同乙基4-氨甲酰基-2-羟基丁酸酯S36.20在含三乙胺的二氯甲烷中反应，得到混合的二酯S36.21。
使用上述操作，但用不同的羟基酯S36.1替换乙基4-氨甲酰基-2-羟基丁酸酯S36.20，获得相应产物S36.2。
混合的膦酸二酯也由将R3O基团结合到其中已经结合羟基酯部分的中间体S36.3中的选择性途径获得。在此方法中，一元酸中间体S36.3转化为活化的衍生物S36.6，其中Lv是离去基团，例如氯、咪唑、等等，如前所述。活化的中间体然后同羟基化合物R3OH，在碱存在条件下反应，得到混合的二酯产物S36.4。
该方法被说明在方案36，实施例4中。在此顺序中，膦酸酯一元酸S36.22同三氯甲磺酰氯在含可力丁的四氢呋喃中反应，如J.Med.Chem.，1995，38，4648中所述，得到三氯甲磺酰氧产物S36.23。该化合物同3-(吗啉代甲基)苯酚S36.24在含三乙胺的二氯甲烷中反应，得到混合的二酯产物S36.25。
使用以上操作，但用不同的醇R3OH替换3-(吗啉代甲基)苯酚S36.24，获得相应产物S36.4。
膦酸酯S36.4也通过在单酯S34.1上进行的烷基化反应获得。一元酸S34.1和卤酯S36.7之间的反应在极性溶剂中，在碱例如二异丙基乙胺，如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述，或三乙胺，如J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述存在下，或在非极性溶剂例如苯中，在18-冠-6存在下，如Syn.Comm.，1995，25，3565中所述进行。
该方法被说明在方案36，实施例5中。在此过程中，一元酸S36.26同乙基2-溴-3-苯基丙酸酯酯S36.27和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中80℃下反应得到混合的二酯产物S36.28。
使用以上操作，但用不同的卤酯S36.7替换乙基2-溴-3-苯基丙酸酯S36.27，获得相应产物S36.4。
方案36
Figure A20048001452501901
方案36实施例2
Figure A20048001452501902
方案36实施例3
Figure A20048001452501903
方案36实施例4
Figure A20048001452501911
方案36实施例5
Figure A20048001452501912
方案37说明制备其中酯取代基二者都结合碳烷氧基的膦酸二酯的方法。
所述化合物直接或间接从膦酸S34.6制备。在一种选择中，膦酸同羟基酯S37.2，使用方案34-36中前面描述的反应条件偶合，例如使用二环己基碳化二亚胺或类似试剂的偶合反应，或在Mitsunobu反应条件下，得到其中酯取代基相同的二酯产物S37.3。
该方法被说明在方案37，实施例1中。在此过程中，膦酸S34.6同三摩尔当量的乳酸丁酯S37.5，在Aldrithiol-2和三苯基膦存在下，在吡啶中大约70℃下反应，得到二酯S37.6。
使用上面的步骤，但用不同的羟基酯S37.2替换乳酸丁酯S37.5，获得相应的产物S37.3。
可选择的是，二酯S37.3通过膦酸S34.6用卤酯S37.1烷基化获得。烷基化反应如方案36中关于制备酯S36.4所述的进行。
该方法被说明在方案37，实施例2中。在这个过程中，膦酸S34.6在大约.80℃下，同过量的乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37.7和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中反应，如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述，生成二酯S37.8。
使用上面的步骤，但用不同的卤酯S37.1替换乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37.7，获得相应的产物S37.3。
通过活化的膦酸衍生物S34.7同羟基酯S37.2的置换反应获得二酯S37.3。该置换反应在极性溶剂中，在合适的碱存在下进行，如方案36中所述。该置换反应在过量的羟酯存在下进行，得到二酯产物S37.3，其中酯取代基相同，或顺序地与有限量的不同羟基酯反应，来制备二酯S37.3，其中酯取代基不同。
该方法被说明在方案37，实施例3和4中。如实施例3中所示，磷酰二氯S35.22同3摩尔当量的乙基3-羟基-2-(羟甲基)丙酸酯S37.9在含碳酸钾的四氢呋喃中反应，以获得二酯产物S37.10。
使用上述操作，但用不同的羟基酯S37.2替换乙基3-羟基-2-(羟甲基)丙酸酯S37.9，获得相应的产物S37.3。
方案37，实施例4描述等摩尔量的磷酰二氯S35.22和乙基2-甲基-3-羟基丙酸酯S37.11之间置换反应，得到单酯产物S37.12。反应在70°于乙腈中，在二异丙基乙胺存在下进行。在相同的条件下，产物S37.12然后和1摩尔当量的乳酸乙酯S37.13反应，得到二酯产物S37.14。
使用上述操作，但用与不同的羟酯S37.2的顺序反应替换乙基2-甲基-3-羟基丙酸酯S37.11和乳酸乙酯S37.13，获得相应的产物S37.3。
方案37
Figure A20048001452501931
方案37实施例1
Figure A20048001452501932
方案37实施例2
Figure A20048001452501933
方案37实施例3
Figure A20048001452501941
方案37实施例4
Figure A20048001452501942
2，2-二甲基-2-氨乙基膦酸中间体可通过方案5中的途径来制备。2-甲基-2-丙基亚磺酰胺和丙酮的缩合得到亚磺酰基亚胺S38.11(J.Org.Chem.1999，64，12)。添加二甲基甲膦酸酯锂到S38.11得到S38.12。S38.12的酸性甲醇分解得到S38.13。用Cbz基团保护胺，并除去甲基产生膦酸S38.14，其使用前述方法可转化为想要的S38.15(方案38a)。化合物S38.14的替代性合成也显示在方案38b中。根据文献方法(J.Org.Chem.1992，57，5813；Syn.Lett.1997，8，893)，商业可获得的2-氨基-2-甲基-1-丙醇转化为氮丙啶S38.16。氮丙啶用亚膦酸酯打开生成S38.17(Tetrahedron Lett.1980，21，1623)。S38.17的再保护得到S38.14。
方案38a
Figure A20048001452501951
方案38b
Figure A20048001452501952
现在将通过下面的非限制性实施例来举例说明本发明。
实施例1 通式1的典型化合物的合成
Figure A20048001452501953
通过简单的烷基化茶碱即可比较容易的转变为N-7羧酸酯。N-7羧酸酯首先经过皂化转变为相应的酸性衍生物。该酸性衍生物和氨基膦酸酯、DIC、HOAt反应形成通式1.1的化合物。该酯可被还原为醛类衍生物，如与还原剂氨基膦酸酯、NaBH3CN、HOAc反应形成通式1.2的化合物。醛也可以与羟胺的氢氯化物反应，再经过与三氟甲基磺酰膦酸酯反应得到通式1.3的化合物。
实施例2 通式1的典型化合物的合成
Figure A20048001452501961
化合物2.8、2.9和2.10按如下方法制备。茶碱-7-醋酸(J.Amer.Che.Soc.1967，89，308)与氨基乙基膦酸酯、DIC、HOAt反应得到化合物2.8。另一种选择是，该茶碱-7-醋酸与重氮甲烷反应之后转变为甲酯，然后在THF中被DIBAL还原得到N-7醛类衍生物。该醛类衍生物在TEA存在的条件下与羟胺基盐酸反应后，经过NaH和三氟甲基磺酸酯化的膦酸酯处理得到所要制备的产物2.10。该醛类衍生物与氨基乙基膦酸酯、NaBH3CN、HOAc的还原氨基化得到化合物2.9。
实施例3 通式2的典型化合物的合成
Figure A20048001452501962
茶碱(J.Gen.Chem.USSR 1946，16，179；Chem.Ber.1962，95403)被合适的保护基团保护，与n-BuLi、DMF反应生成6-甲醛衍生物。该甲醛被氨基膦酸酯进行还原氨基化然后除去N-7保护基团得到类似物3.4。类似物3.5由上述醛通过3个步骤制得。首先，该醛与羟胺反应得到相应的肟，然后与三氟甲基磺酸酯化的膦酸酯反应，脱除N-7保护基团，得到通式为3.5的化合物。
实施例4 通式2的典型化合物的合成
Figure A20048001452501971
茶碱经过NaH和(新戊酰氧基)甲基氯化物的处理而受到酸不稳定的基团的保护从而形成化合物4.11(J.O.C.1980，45，1711)。化合物4.11在78℃的THF中经过n-BuLi处理，与DMF反应得到化合物4.12。化合物4.12被氨基乙基膦酸酯、NaBH3CN、HOAc还原氨基化，然后与盐酸水溶液反应得到产物4.14。醛4.12与羟胺的氢氯化物在碱存在的条件下反应，然后与NaH、三氟甲基磺酸酯化的膦酸酯反应，由盐酸水溶液进行脱保护得到化合物4.13。
实施例5 通式3的典型化合物的合成
上面的过程表示了类似物5.6、5.7、5.8的合成。1-甲基黄嘌呤选择性用新戊酰氧基甲基基团保护，然后在N-4(N-4，tp)进行烷基化反应，从而为制备化合物5.6-5.8提供关键性的中间体。通过氢化反应将苄基酯转变为酸，然后与氨基膦酸酯反应得到化合物5.6。在由苄基酯到醇的还原反应之后，再经过与氨基膦酸酯的还原氨基化和酸脱保护，得到化合物5.7。类似物5.8则由上述醛分步与羟胺、三氟甲基磺酸酯化的膦酸酯反应，以及经过N-7的脱保护基而得到。
实施例6 通式3的典型化合物的合成
上面的过程表明了结构式为6.18、6.19和6.20的化合物的合成。化合物6.15的合成过去已有报道(J.O.C.1980，45，1711)。N-7被保护的1-N-甲基黄嘌呤6.15用溴代乙酸苄酯进行烷基化处理得到中间体6.16的。6.16在10％Pd/C的存在下进行氢化反应得到相应酸衍生物。该酸衍生物与氨基乙基膦酸酯、DIC、HOAt反应，再由HCl水溶液进行脱保护而得到化合物6.18。苄基酯6.16由THF中的DIBL还原为相应的醛6.17。醛6.17与羟胺的氢氯化物在碱(如TEA)存在的条件下反应，然后与NaH及三氟甲基磺酸酯化的膦酸酯反应，由HCl水溶液进行脱保护而得到化合物6.20。醛6.17由氨基乙基膦酸酯、NaBH3CN和HOAc进行还原氨基化，然后由HCl水溶液进行脱保护得到所要制备的产物6.19。
实施例7 通式4和5的典型化合物的合成
Figure A20048001452502001
安乃近7.1可从Sigma(Cat.No.D8890)公司购买或者根据DE 259577和DE 254711中所述制得。上面说明了通过羧酸衍生物7.2、7.3和7.4制备连接到7.1上的膦酸酯键，以给出结构式为7.6、7.7、7.8的化合物。化合物7.1以适当的溶剂溶解，如DCM，然后经过AlCl3和适当的酸酐处理，如Tett.Lett 42(2001)1467-1469中所述的使用琥珀酸酐处理。得到的酰化产物采用反相HPLC或者硅胶急骤色谱法提纯得到羧酸衍生物7.2、7.3以及7.4。安乃近衍生物7.2、7.3和7.4独立地以适当的溶剂溶解，如DMF，然后在适当的偶联剂和叔有机碱存在的条件下经过通式为7.5的胺膦酸酯的处理得到酰胺7.6、7.7和7.8。
实施例8 通式4和5的典型化合物的合成
例如，化合物8.2、8.3或者8.4溶解在DMF中，用3当量的(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷膦鎓六氟磷酸酯(PYBOP，Sigma)和6当量的二异丙胺处理。活化后的酯8.2、8.3以及8.4接着独立地经过3当量的二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯8.6的盐酸盐处理，二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯8.6的制备已经公开在J.Med.Chem 414439-4452中。最终产物采用反相HPLC或者硅胶急骤色谱法提纯得到酰胺8.7、8.8以及8.9。使用上述方法，但用不同的膦酸酯试剂代替化合物8.6，可以得到本发明中其它的化合物。
实施例9 通式6和7的典型化合物的合成
Figure A20048001452502021
罗非克西衍生物9.1的制取公开在US5474995中的实施例24中。将化合物1.1溶解在适当的溶剂中，如DCM，然后经过AlCl3和适当的酸酐处理，如琥珀酸酐处理，如Tett.Lett 42(2001)1467-1469中所述。酰化产物采用反相HPLC或者硅胶急骤色谱法提纯得到羧酸衍生物9.2、9.3及9.4。罗非克西衍生物9.2、9.3及9.4独立地溶解在适当的溶剂如DMF中，再在适当的偶联剂和叔有机碱存在的条件下经过通式为9.5的胺膦酸酯的处理得到酰胺化合物9.6、9.7及9.8
实施例10 通式6和7的典型化合物的合成
Figure A20048001452502031
化合物10.2、10.3或者10.4溶解在DMF中，用3当量的(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦鎓六氟磷酸酯(PYBOP，Sigma)和6当量的二异丙胺处理。活化后的酯10.2、10.3以及10.4独立地经过3当量的二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯10.6的盐酸盐处理，二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯10.6的盐酸盐的制备已经公开在J.Med.Chem 414439-4452中。最终产物采用反相HPLC或者硅胶急骤色谱法提纯得到酰胺10.7、10.8以及10.9。使用上述方法，但用不同的膦酸酯试剂代替化合物8.6，可以得到本发明中其它的化合物。
实施例11 通式8和9的典型化合物的合成
将化合物11.1溶解在适当的溶剂如DCM中，然后经过AlCl3和适当的酸酐，如琥珀酸酐处理，如Tett.Lett 42(2001)1467-1469中所述。酰化产物采用反相HPLC或者硅胶急骤色谱法提纯得到羧酸衍生物11.2、11.3、11.4及11.5。化合物11.2、11.3、11.4及11.5独立地溶解在适当的溶剂如DMF中，再在适当的偶联剂和叔有机碱存在的条件下经过通式为11.6的胺膦酸酯处理得到酰胺11.7、11.8、11.9及11.10。
实施例12 通式8和9的典型化合物的合成
Figure A20048001452502051
将化合物12.2、12.3、12.4或者12.5溶解在DMF中，经过3当量的(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦鎓六氟磷酸酯(PYBOP，Sigma)和6当量的二异丙胺处理。然后活化后的酯12.2、12.3、12.4和12.5独立地经过3当量的二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯12.7的盐酸盐处理，二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯12.7的制备已经公开在J.Med.Chem41 4439-4452中。最终产物采用反相HPLC或者硅胶急骤色谱法提纯得到酰胺12.8、12.9、12.10以及12.11。使用上述方法，但用不同的膦酸酯试剂代替化合物12.7，可以得到本发明中其它的化合物。
实施例13 通式10的典型化合物的合成
Figure A20048001452502061
中间体13.1可从Sigma购得，也可按照US 3,591,584所述制取。中间体13.2可按US 3,891,637的实施例XI或者J.Med.Chem.141171-1175(1971)中所述的方法制取，并且按照J.Med.Chem.30678-6821987所述的步骤，中间体13.2与被适当取代的氨基烟酸(aminonictonic)进行偶合。
实施例14 通式10的典型化合物的合成
Figure A20048001452502062
化合物14.1和6-氨基烟酸在适当的溶剂中溶解，如二甲苯，然后与活性碳回流得到中间体14.5。然后，将Piroxicam衍生物14.5溶解在无水DMF中，经过3当量的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸酯(Sigma)和6当量的二异丙基乙胺处理。活化后的酯14.5再经过3当量的二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯14.6的盐酸盐处理，二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯14.6的制备已经公开在J.Med.Chem 41 4439-4452中，生成的酰胺14.7可采用反相或正相色谱上提纯得到。使用上述方法，但用不同的膦酸酯试剂代替本发明中化合物14.6，可以得到本发明中其它的化合物。
实施例15 通式12的典型化合物的合成
Figure A20048001452502071
伐地考昔衍生物15.1可按照US5633272的实施例1进行制备。将化合物15.1溶解在适当的溶剂中，如DCM中，然后经过AlCl3和适当的酸酐，如琥珀酸酐处理，如Tett.Lett 42(2001)1467-1469中所述。酰化产物采用反相HPLC或者硅胶急骤色谱法提纯得到羧酸衍生物15.2、15.3、及15.4。将伐地考昔衍生物15.2、15.3、及15.4独立地溶解在适当的溶剂如DMF中，再在适当的偶联剂和叔有机碱存在的条件下经过通式为15.5胺膦酸酯处理得到酰胺15.6、15.7及15.8。
实施例16 通式12的典型化合物的合成
Figure A20048001452502081
溶解在DMF中的化合物16.2、16.3或16.4，经过3当量的(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦鎓六氟磷酸酯(PYBOP，Sigma)和6当量的二异丙胺处理。活化后的酯16.2、16.3和16.4独立地经过3当量的二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯16.6的盐酸盐的处理，二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯16.6的制备已经公开在J.Med.Chem 414439-4452中。最终产物采用反相或者硅胶急骤色谱法提纯得到酰胺16.7、16.8以及16.9。使用上述方法，但用不同的膦酸酯试剂代替本发明中化合物16.6，可以得到本发明中其它的化合物。
实施例17 通式13的典型化合物的合成
Figure A20048001452502091
中间体17.1可按照US 4,076,709的实施例9或者J.Med.Chem.30 678-6821987所述制取。选用适当的取代氨基烟酸使中间体17.1转变为中间体17.2。在适当的偶联剂和叔有机碱存在的条件下经过通式为17.3胺膦酸酯处理得到酰胺17.4、17.5及17.6。
实施例18 通式13的典型化合物的合成
Figure A20048001452502101
化合物18.1和6-氨基烟酸溶解在适当的溶剂中，如二甲苯，与活性炭回流得到中间体18.5，中间体18.5通过反相或正相色谱进行提纯。Tenoxicam衍生物18.5溶解在无水DMF中，经过3当量的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-六氟膦酸酯(Sigma)和6当量的二异丙基乙胺处理。活化后的酯18.5再经过3当量的二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯18.6的盐酸盐处理，二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯18.6的制备已经公开在J.Med.Chem 41 4439-4452中，生成化合物18.7，它可采用反相或正相色谱进行提纯。使用上述方法，但用不同的膦酸酯试剂代替本发明中化合物18.6，可以得到本发明中其它的化合物。
实施例19 通式16和17的典型化合物的合成
塞来考昔衍生物19.1可按US5474995中的实施例(1g)所述制取。化合物19.1溶解在适当的溶剂，如DCM中，然后经过AlCl3和适当的酸酐处理，如Tett.Lett 42(2001)1467-1469所述的使用琥珀酸酐处理。酰化产物采用反相HPLC或者硅胶急骤色谱法提纯得到羧酸衍生物19.2、19.319.4及19.5。塞来考昔衍生物19.2、19.3 19.4及19.5独立地溶解在适当的溶剂如DMF中，再在适当的偶联剂和叔有机碱存在的条件下经过通式为19.6胺膦酸酯的处理得到酰胺19.7、19.8、19.9及19.10。
实施例20 通式16和17的典型化合物的合成
Figure A20048001452502121
化合物20.2、20.3、20.4或者20.5溶解在DMF中，经过3当量的(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦鎓六氟磷酸酯(PYBOP，Sigma)和6当量的二异丙胺处理。活化后的酯20.2、20.3、20.4和20.5独立地经过3当量的二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯20.7的盐酸盐处理，二乙基-2-氨基乙基-1-膦酸酯20.7的制备已经公开在J.Med.Chem 41 4439-4452中。最终产物采用反相或者硅胶急骤色谱法提纯得到酰胺20.8、20.9、20.10及20.11。使用上述方法，但用不同的膦酸酯试剂代替本发明中化合物20.7，可以得到本发明中其它的化合物。
实施例21 通式18的典型化合物的合成
依托度酸21.1可从Sigma(Cat.No.E0156)购得，或者由US3,939,178实施例477所述制得。吲哚21.1如J.Org.Chem 646102-6105所述，与适当的强碱作用失去质子，如DMSO或者DMF中的KOH或K2CO3，然后与通式为21.2的卤化物膦酸酯发生烷基化反应。烷基化产物经过反相或者硅胶急骤色谱法的提纯得到化合物21.3。
Figure A20048001452502131
实施例22 通式18的典型化合物的合成
Figure A20048001452502132
化合物22.1溶解在DMSO中，经过6当量的氢氧化钾处理，然后加入1.1当量的化合物22.3，化合物22.3的制备参见J.Org.Chem，524427所述。利用反相或者正相色谱提纯残留物得到化合物22.4。使用上述方法，但用不同的膦酸酯试剂代替本发明中化合物22.3，可以得到本发明中其它的化合物。
实施例23 通式19的典型化合物的合成
Figure A20048001452502141
艾托考昔衍生物23.1的制备可以按照US5861419实施例59所述。化合物23.1的另一种合成路线可参照J.Org.Chem 2000，65，8415-8420所述。5-吡啶环上的2-甲基按照J.Org.Chem 1987，52，4227所述的步骤与适当的强碱作用失去质子，如n-BuLi，然后通过用通式为23.2的卤化物膦酸酯新形成的负碳离子烷基化。烷基化产物经过反相或急骤色谱法上的硅胶提纯作用得到化合物23.3。
实施例24 通式19的典型化合物的合成
Figure A20048001452502142
在0℃将1.5当量的1.6Nn-丁基锂的己烷溶液加入到化合物24.1的无水乙醚溶液。上述得到的溶液用4当量的24.3化合物处理。化合物24.3的制备参照J.Org.Chem，524427所述。利用反相或者正相色谱提纯残留物得到化合物24.3。使用上述方法，但用不同的膦酸酯试剂代替本发明中化合物24.3，可以得到本发明中其它的化合物。
实施例25 通式20的典型化合物的合成
Figure A20048001452502151
布洛芬(US3,385,886)由Sigm-Aldrich公司市售，在三氯化铝存在的条件下，在适当的溶剂(二硫化碳、硝基苯、二氯乙烷)中，通过琥珀酸酐作用可转变为二羧酸25.2和25.3。在适当的溶剂如NMP、DMF、THF或二氯乙烷中，通过把1.5当量的HOAT、HATU、二异丙基乙胺加入到化合物25.2和25.3中，然后再加入化合物25.5，化合物25.2和25.3会转变为膦酸酯前药。分离最终混合物得到所要制备的产物25.6和25.7及25.8和25.9。
实施例26 通式21和22的典型化合物的合成
Figure A20048001452502161
萘普生(US3,904,683)，可从Sigm-Aldrich公司商业获得，在三氯化铝存在的条件下，在适当的溶剂如二硫化碳、硝基苯、二氯乙烷中，通过与琥珀酸酐作用转变为二羧酸26.2和26.3。在适当的溶剂如NMP、DMF、THF或二氯乙烷中，将1.5当量的HOAT、HATU、二异丙基乙胺加入到化合物26.2和26.3中，然后再加入化合物26.4，化合物26.2和26.3转变为膦酸酯前药。分离最终产物得到所要的物质26.5、26.6、26.7、26.8。
实施例27 通式23的典型化合物的合成
Figure A20048001452502171
罗索丙芬(美国专利No.4,400,534)，可从Sigm-Aldrich公司商业获得，在三氯化铝存在的条件下，在适当的溶剂如二硫化碳、硝基苯、二氯乙烷中，通过与琥珀酸酐作用转变为二羧酸27.2和27.3。在适当的溶剂如NMP、DMF、THF或二氯乙烷中，将1.5当量的HOAT、HATU、二异丙基乙胺加入到化合物27.2和27.3中，然后再加入化合物27.4，化合物27.2和27.3转变为膦酸酯前药。分离最终的混合物得到所要的物质27.5、27.6、27.7、27.8。
实施例28 通式25的典型化合物的合成
Figure A20048001452502172
本发明中的典型化合物(28.1)如上示出。连接基团是连接两种结构的结构部分，两种结构中的一种结构是具有上述通式的双氯酚酸钠，另一种是具有适当的R和R1基团的膦酸酯部分。连接基团典型地具有至少一条氢以外的原子的不间断链。R和R1基团可以为天然或者非天然的通过胺氮连接的氨基酸酯，或者，所述基团中的一种可被氧连接的芳基、烷基、芳烷基。或者，所述基团中的一种可为氧原子连接的芳基、烷基、芳烷基，而另一种为乳酸酯。
以下为本发明中典型化合物的制备。
Figure A20048001452502181
化合物28.2(可从Sigma-Aldrich公司获得)与3当量的强碱(如NaH、KH、NaHMDS、KHMDS、LDA)在极性的疏质子溶剂(如DMF、DMSO、NMP、DMA、THF)中反应1分钟到4小时的时间。向该反应混合物中加入三氟甲磺酸酯28.3。标准处理和提纯后，得到28.4。
实施例29 通式26的典型化合物的合成
Figure A20048001452502182
本发明中的典型化合物(29.1)如上示出。连接基团是连接两种结构的结构部分，两种结构中的一种结构是具有上述通式的Relafen，另一种是具有适当的R和R1基团的膦酸酯部分。连接基团典型地具有至少一条氢以外的原子的不间断链。R和R1基团可以为天然或者非天然的通过胺氮连接的氨基酸酯，或者，所述基团中的一种可被氧连接的芳基、烷基、芳烷基。或者，所述基团中的一种可为氧原子连接的芳基、烷基、芳烷基，而另一种为乳酸酯。
以下为本发明中典型化合物的制备。
Figure A20048001452502191
Relafen(29.2，US4,106,179)，可从Sigm-Aldrich公司商业获得，在三氯化铝存在的条件下，在适当的溶剂，如二硫化碳、硝基苯、二氯乙烷，通过与琥珀酸酐作用转变为二羧酸29.3和29.4。在适当的溶剂如NMP、DMF、THF或二氯乙烷中，将1.5当量的HOAT、HATU、二异丙基乙胺加入到化合物29.3和29.4中，然后再加入化合物29.5，这时化合物29.3和29.4转变为膦酸酯前药。该过程可以在按照标准方式将化合物29.3从化合物29.4中分离以后发生，也可以在混合产物是发生。分离最终的混合物得到所要的物质29.6和29.7。
实施例30 通式28的典型化合物的合成
Figure A20048001452502201
本发明中的典型化合物(30.1)如上示出。连接基团是连接两种结构的结构部分，两种结构中的一种结构是具有上述通式的甲灭酸(Mefeamic Acid)，另一种是具有适当的R和R1基团的膦酸酯部分。连接基团典型地具有至少一条氢以外的原子的不间断链。R和R1基团可以为天然或者非天然的通过胺氮连接的氨基酸酯，或者，所述基团中的一种可被氧连接的芳基、烷基、芳烷基。或者，所述基团中的一种可为氧原子连接的芳基、烷基、芳烷基，而另一种为乳酸酯。
以下为本发明中典型化合物的制备。
Figure A20048001452502202
甲灭酸(Mefeamic Acid)(30.2，US3,138,636)，可从Sigm-Aldrich公司商业获得，在发烟硫酸存在的条件下，通过与硝酸作用转变硝基衍生物30.3、30.4和30.5。在适当的溶剂中和多种条件下(Zn/AcOH，SnCl2，H2/Pd/C)，化合物30.3、30.4和30.5与化合物30.12发生还原氨基化反应转化为相应的苯胺(30.6、30.7和30.8)。在适当的溶剂如NMP、DMF、THF、EtOH或二氯乙烷中，上述苯胺通过适当的还原剂(NaCNBH3、NaHB(OAc)3或NaBH4)作用转变为30.9、30.10、和30.11。在硝基、苯胺或膦酸酯阶段的使用现有技术中已知的标准方法可分离区域异构体。
实施例31 通式30和31的典型化合物的合成
Figure A20048001452502211
本发明中的典型化合物(31.1)如上示出。Nimesulide连接基团是连接两种结构的结构部分，两种结构中的一种结构是具有上述通式的Nimesulide，另一种是具有适当的R和R1基团的膦酸酯部分。连接基团典型地具有至少一条氢以外的原子的不间断链。R和R1基团可以为天然或者非天然的通过胺氮连接的氨基酸酯，或者，所述基团中的一种可被氧连接的芳基、烷基、芳烷基。或者，所述基团中的一种可为氧原子连接的芳基、烷基、芳烷基，而另一种为乳酸酯。
以下为本发明中典型化合物的制备。
Figure A20048001452502221
尼美舒利(31.2，US 3,840,597)，可从Sigm-Aldrich公司商业获得，在三氯化铝存在的条件下，在适当的溶剂，如二硫化碳、硝基苯、二氯乙烷中，通过与琥珀酸酐作用转变为二羧酸31.3、31.4和31.5。产品通过标准方法分离或者处理后进入下一步骤。在适当的溶剂如NMP、DMF、THF或二氯乙烷中，将1.5当量的HOAT、HATU、二异丙基乙胺加入到化合物31.3、31.4和31.5中，然后再加入化合物31.6，这时化合物31.3、31.4和31.5转变为膦酸酯前药。分离和/或提纯最终的混合物得到所要的物质31.7，31.8，和31.9。
实施例32 通式32的典型化合物的合成
阿司匹林(32.1)，可从Sigm-Aldrich公司商业获得，在路易斯酸如三氯化铝存在的条件下，在适当的溶剂(如二硫化碳、硝基苯、二氯乙烷)中，通过与琥珀酸酐作用转变为二羧酸32.2、32.3和32.4。在适当的溶剂如NMP、DMF、THF或二氯乙烷中，将1.5当量的HOAT、HATU、二异丙基乙胺加入到化合物32.2、32.3和32.4中，然后再加入化合物32.5，这时化合物32.2、32.3和32.4转变为膦酸酯前药。使用标准方法分离最终的混合物得到所要的物质32.6、32.7、32.8、32.9、32.10及32.11。可选择地，3.1、3.2及3.3可使用标准方法进行分离，并可在以后的过程中用到。
实施例33 通式33和34的典型化合物的合成
Figure A20048001452502241
Figure A20048001452502251
噁丙嗪(33.1，US3,578,671)，可从Sigm-Aldrich公司商业获得，在路易斯酸如三氯化铝存在的条件下，在适当的溶剂，如二硫化碳或硝基苯、二氯乙烷中，通过与琥珀酸酐作用转变为二羧酸33.2、33.3、33.4、33.5、33.6及33.7。在适当的溶剂如NMP、DMF、THF或二氯乙烷中，将1.5当量的HOAT、HATU及二异丙基乙胺加入到化合物33.2、33.3、33.4、33.5、33.6及33.7中，然后再加入化合物33.8，这时化合物33.2、33.3、33.4、33.5、33.6及33.7转变为膦酸酯前药。该过程可在按标准方法分离33.2、33.3、33.4、33.5、33.6与33.7之后发生，或者在混合产物时发生。分离最终的混合物得到所要的物质33.9、33.10、33.11、33.12、33.13及33.14。
实施例34 通式35和36的典型化合物的合成
Figure A20048001452502261
通过弱碱(如二异丙基乙胺、三乙基胺、碳酸钾、碳酸钠)的作用，在适当的极性溶剂如NMP、DMF或DMSO中，原料34.1(美国专利4,347,186)分别与氨基膦酸酯34.2、34.3、34.4、34.5和34.6结合，并在40℃到200℃的温度下加热30分钟到2周的时间。产物使用标准方案进行分离和提纯。34.7、34.8、34.9、34.10及34.11的单个对映异构体可按照US4,089,969第19页第10段所述进行制备。这些拆分的中间体可与被连接的Toradol化合物一起进行以形成连接形式的(R)-酮喏酸。或者，可按照类似于US4,089,969中的步骤，在化合物34.2、34.3、34.4、34.5和34.6阶段进行对映异构体的拆分。
实施例35 通式37-40的典型化合物的合成
通式37-40的典型膦酸酯化合物可从J.H.Fried et al.，J.Am.Chem.Soc.，1963，85，236-238和R.Hirschmann et al.，J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1521-1527中所述的化合物使用与本文中描述的那些类似的方法进行制备。
实施例36 通式41的典型Pimecrolimus类似物的合成
下列结构式中pimecrolimus的氯代环被如下基团取代，
Figure A20048001452502271
并且虽然不用说分子的其余部分是存在的，但该分子的其余部分在结构式中没有显示。
Figure A20048001452502272
如上所示，作为pimecrolimus的合成前体，Ascomycyn根据例如Bioorg.Med.Chem.Lett，1995，5，1035中所述的步骤，使用适当的芳基试剂进行O-芳基化而得到的一种化合物。3-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基氧基)溴代苯在二乙醚中用镁处理，或者在四氢呋喃中用丁基锂处理，得到的有机金属试剂与三氯化铋反应得到三芳基。用1-1.2当量的过乙酸处理后，铋(V)试剂与ascomycin和乙酸铜(II)混合。让反应在室温下进行一天，如有必要，进行回流，得到想要的3-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基氧基)苯基醚。除去二甲基-叔-丁基甲硅烷基保护基团，在氧化银存在的条件下，用二乙基(溴代甲基)膦酸酯实现O-烷基化，得到想要的含有二乙基膦酸酯36.3的pimecrolimus类似物。使用银离子辅助的反应媒介ascomycin的O-烷基化：参见J.Med.Chem.，1998，41，1764。
实施例37 通式41的典型Pimecrolimus类似物的合成
下列结构式中pimecrolimus的氯代环被如下基团取代，
Figure A20048001452502281
虽然不用说分子的其余部分是存在的，但该分子的其余部分在结构式中没有显示。
Figure A20048001452502282
pimerolimus吲哚基醚的膦酸酯衍生物的制备过程表示在上述结构式中，以实施例36中所述的相似方式，不同的是关键的三吲哚基中间体是按照J.Org.Chem.1998，63，6721中所述的方法从5-溴代吲哚制备而得。
实施例38 通式42的典型依维莫司类似物的合成
Figure A20048001452502283
如上所示，作为依维莫司的合成前体，雷帕霉素(化合物38.1，其中雷帕霉素结构的其余部分没有显示)根据例如Bioorg.Med.Chem.Lett，1995，5，1035中所述的步骤，使用适当的芳基试剂进行O-芳基化。3-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基氧基)溴代苯在二乙醚中用镁处理，或者在四氢呋喃中反应用丁基锂处理，得到的有机金属试剂与三氯化铋反应形成三芳基。用1-1.2当量的过乙酸处理后，铋(V)试剂与雷帕霉素和乙酸铜(II)混合。让反应在室温下进行一天，如有必要，进行回流，得到所要的3-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基氧基)苯基醚38.2。除去二甲基-叔-丁基甲硅烷基保护基团，在氧化银存在的条件下，用二乙基(溴代甲基)膦酸酯实现O-烷基化，得到想要的含有二乙基膦酸酯38.3的pimecrolimus类似物。使用银离子辅助的反应媒介结构上与雷帕霉素类似的免疫抑制大环内酯物的O-烷基化：参见J.Med.Chem.，1998，41，1764。
实施例39 通式42的典型依维莫司类似物的合成
由雷帕霉素(结构式39.1，其中雷帕霉素结构的其余部分没有示出)，以与实施例38所述的类似方式，制备依维莫司吲哚基醚的膦酸酯衍生物，不同的是关键的三吲哚基中间体是按照J.Org.Chem.1998，63，6721中所述的方法，由5-溴代吲哚来制备的。
实施例40 通式42的典型西罗莫司类似物的合成
如上所示，西罗莫司根据例如Bioorg.Med.Chem.Lett，1995，5，1035中所述的步骤，使用适当的芳基试剂进行O-芳基化。3-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基氧基)溴代苯在二乙醚中用镁处理，或者在四氢呋喃中用丁基锂处理，得到的有机金属试剂与三氯化铋反应形成三芳基。用1-1.2当量的过乙酸处理后，铋(V)然后与西罗莫司和乙酸铜(II)混合。让反应在室温下进行一天，如有必要，进行回流，得到所要的3-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基氧基)苯基醚。除去二甲基-叔-丁基甲硅烷基保护基团后，在氧化银存在的条件下，用二乙基(溴代甲基)膦酸酯实现O-烷基化，得到想要的含有二乙基膦酸酯的西罗莫司类似物。使用银离子辅助的反应媒介结构上与西罗莫司类似的免疫抑制大环内酯物的O-烷基化：参见J.Med.Chem，1998，41，1764。
实施例41 通式42的典型的西罗莫司类似物的合成
Figure A20048001452502301
西罗莫司吲哚基醚制备如上，以实施例40中所述的相似方式，不同的是关键的三吲哚基中间体是由5-溴代吲哚按照J.Org.Chem.1998，63，6721所述步骤制得的。
实施例42 通式45的典型化合物的合成
Figure A20048001452502311
本发明的典型化合物可制备如上。下面描述本发明的具体化合物的制备。
Figure A20048001452502312
其始羧酸可以在室温下溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，用偶联剂如二乙基氰基膦酸酯或者异丁基氯代甲酸酯和如碱例如二异丙基乙胺(DIEA)处理(J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604)。该活化完成时，加入2-氨基乙基膦酸二乙酯(市售)。观察到活化的物质耗尽后，真空除去溶剂，由色谱法分离产物。或者，可用二乙醚等有机溶剂从反应溶液中通过沉淀分离。
实施例43 通式45的典型化合物的合成
Figure A20048001452502313
起始羧酸在室温下溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，用偶联剂如二乙基氰基膦酸酯或者异丁基氯代甲酸酯和碱如二异丙基乙胺(DIEA)处理(J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604)。该活化完成时，加入(2-氨基-乙基硫烷基(sulfanyl)甲基)膦酸二乙酯(根据TetrahedronLett.，1986，27，1477制备，通过碱催化的2-氨基乙硫醇与二乙基膦酰甲基三氟甲磺酸酯偶合制得)。观察到活化的物质耗尽后，真空除去溶剂，由色谱法分离中间体。或者，可用二乙醚等有机溶剂从反应溶液中通过沉淀分离中间体。然后中间体溶于水、DMF和乙酸的混合物中，并用过氧化氢溶液(过量)处理。除去溶剂后，由色谱法分离产物。或者，可用二乙醚等有机溶剂从反应溶液中通过沉淀分离产物。
实施例44 通式46的典型化合物的合成
Figure A20048001452502321
起始羧酸在室温下溶剂如DMF或者NMP中，用偶联剂如二乙基氰基膦酸酯或者异丁基氯代甲酸酯和碱如DIEA处理(J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604)。该活化过程结束后，加入(L)-2-氨基-6-(二乙基膦酰基)-己酸。观察到活化的物质耗尽后，真空除去溶剂，由色谱法分离产物。或者，可通过用如二乙醚等有机溶剂从反应溶液中进行沉淀分离产物。
实施例45 通式47的典型化合物的合成
起始羧酸在室温下溶剂如DMF或者NMP中，用偶联剂如二乙基氰基膦酸酯或者异丁基氯代甲酸酯和碱如DIEA处理(J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604)。该活化过程结束后，加入4-氨基-4-(二乙基膦酰基)-丁酸-叔丁酯(J.Am.Chem.Soc.，1995，117，10879-10888)。观察到活化物质耗尽后，真空除去溶剂，由色谱法分离中间体。也可通过用二乙醚等有机溶剂从反应溶液中进行沉淀分离中间体。然后将粗中间体在DMF中溶解，用三氟乙酸(TFA)处理。除去溶剂后由色谱法分离得到的产物。或者，可通过用二乙醚等有机溶剂从反应溶液中进行沉淀分离产物。
实施例46 通式48的典型化合物的合成
Figure A20048001452502332
本发明中典型化合物的可制备如上。在碱如三乙胺的存在条件下，在溶剂如二氯甲烷中通过苯胺与磺酰氯的反应可便利地进行磺酰化(J.Med.Chem.，1995，38，4897)。磺酰氯的用量为一当量或者过量；在过量磺酰氯的情况下，则形成双-磺酰胺，这种情况下，通过与氢氧化钠反应实现水解成单磺酰胺。
上述步骤中使用的磺酰化试剂可按如下过程进行。
Figure A20048001452502333
(3-溴-丙基)-膦酸二乙酯在溶剂如乙醇等中用硫化钠处理，形成的硫醇在水性溶剂系统中用氯氧化，形成磺酰氯(参见Gilbert，‘Sulfonylation and Related Reactions，Interscience，New York，1965，pp 202-214)。
实施例47 通式49的典型化合物的合成
Figure A20048001452502341
起始氯代甲基化合物(参见J.Med.Chem，2000，43，775)起在异噁唑的甲基取代基上引入膦酸酯部分的有用中间体的作用。引入膦酸酯部分之后，通过关于伐地考昔本身同样的方法引入磺酰胺基团。
任选地，通过使用丙酸酐与碱如三乙胺对磺酰胺进行酰化可形成帕瑞考昔前药，然后通过氢氧化钠形成钠盐(参见J.Med.Chem.，2000，43，1661)。
本发明的典型化合物的制备过程如下。
Figure A20048001452502342
在碱如吡啶存在的条件下，任选在溶剂如二氯甲烷中，氯代甲基化合物(见J.Med.Chem.，2000，43，775)用脱水试剂如磷酰氯处理。这样形成的(5-氯甲基)异噁唑然后在溶剂四氢呋喃或者二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。当鼓泡停止时，加入二乙基膦酰甲基三氟甲磺酸酯(根据Tetrahedron Lett.，1986，27，1477所述制备)，得到所要制备的膦酸二酯。利用氯磺酸进行磺酰化，利用氢氧化铵猝灭得到的磺酰氯(按照J.Med.Chem.，2000，43，775)，得到想要的产物。
实施例48 通式51的典型化合物的合成
Figure A20048001452502351
本发明的典型化合物还可以制备如上。例如，本发明的具体化合物可制备如下。
Figure A20048001452502352
将脱氧安息香胶衍生物具有膦酸酯部分(由市售的2-(4-甲氧苯基)苯乙酰酮通过用氢溴酸在乙酸中脱甲基化，然后与二乙基膦酰三氟甲磺酸酯(根据Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制备)在溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾的存在下烷基化得到)，进行与J.Med.Chem.，2000，43，775中所述的那些相同的转变得到本发明的膦酸酯化合物。
实施例49 通式53的典型化合物的合成
本发明的典型化合物可以制备如上。在碱如三乙胺的存在条件下，在溶剂如二氯甲烷中，通过苯胺与磺酰氯反应，可便利地进行磺酰化(J.Med.Chem.，1995，38，4897)。磺酰氯的用量为一当量或者过量，在使用过量磺酰氯的情况下，则形成双-磺酰胺，这种情况下，通过与氢氧化钠反应实现水解成单磺酸盐。例如，本发明的具体化合物可以制备如下。
(3-溴-丙基)-膦酸二乙酯在溶剂如乙醇中与硫化钠反应，形成的硫醇在水性溶剂系统中用氯氧化，形成磺酰氯(参见Gilbert，‘Sulfonylation and Related Reactions，Interscience，New York，1965，pp 202-214)。该试剂用于上述磺酰化反应以生成本发明的典型化合物。
实施例50通式52和54的典型化合物的合成
Figure A20048001452502371
本发明的典型化合物可以制备如上。膦酸酯部分可以连接在中间苯环上。如果它接在磺酰胺残基的对位上，连接体将最佳地发挥吸电子效应以使COX-2抑制作用最大化(见J.Med.Chem.，1995，38，4897)。例如，本发明的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502372
3-氟4-硝基苯甲酸通过在酸性甲醇中简单加热酯化。在溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在的条件下，用苯酚处理，引起氟化物的取代，和形成双-芳基醚。然后，安息香酯用氢氧化锂在溶剂如四氢呋喃中进行皂化生成游离酸，该游离酸利用形成仲胺如二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBT)的标准试剂，在溶剂如二甲基甲酰胺中，与2-氨基乙基膦酸二乙酯(市售)偶联。
实施例51通式55的典型化合物的合成
Figure A20048001452502373
本发明的典型化合物可以制备如上。使用铜(I)盐催化的Ullman法便利地形成二芳基醚。使用该方法，可使用已经具有膦酸酯部分的酚来有效地产生所要的类似物。例如，本发明的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502381
2-溴-4-硝基苯胺以类似于实施例49所述的方式磺酰化。接着在碱如叔-丁醇镁存在的条件下，使用(3-羟基-苯氧基甲基)膦酸二乙酯(由间苯二酚和二乙基膦酰甲基三氟甲磺酸酯的反应得到)(制法参见Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)进行Ullman醚的合成，得到所要的产物。
实施例52通式56的典型化合物的合成
Figure A20048001452502382
本发明的典型化合物可以制备如上。最终化合物，为非对映异构体，或者为对映异构体，可典型地通过色谱法提纯。如果原料中的游离仲胺(R＝H)的存在阻止直接偶联到氨蝶呤，那么根据标准方法(GreenWutts：Protective groups in organic chemistry)，使用叔丁氧基羰基(R＝Boc)或者苄氧基羰基(R＝Cbz或Z)暂时保护该实体。
实施例53通式56的典型化合物的合成
Figure A20048001452502383
起始羧酸在室温下溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，用偶联剂如二乙基氰基膦酸酯或者异丁基氯代甲酸酯和如碱二异丙基乙胺(DIEA)处理(J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604)。该活化过程结束后，加入2-氨基乙基膦酸二乙酯(市售)。观察到活化物质耗尽后，真空除去溶剂，由色谱法分离产物。或者，可通过用有机溶剂如二乙醚等从反应溶液中进行沉淀分离产物。
如果R＝Z：将该化合物溶解在溶剂如DMF和NMP中，加入催化量的Pd/C。在氢气中搅拌反应混合物，直到原料耗尽。滤去Pd/C，真空蒸发溶剂。由色谱法分离产物。或者，可通过用有机溶剂二乙醚等从反应溶液中进行沉淀分离产物。
实施例54通式56的典型化合物的合成
起始羧酸在室温下溶剂DMF或者NMP中，用偶联剂如二乙基氰基膦酸酯或者异丁基氯代甲酸酯和碱如二异丙基乙胺(DIEA)处理(J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604)。该活化过程结束后，加入(2-氨基-乙基硫烷基甲基)-膦羧二乙酯(根据Tetrahedron Lett.，1986，27，1477由碱催化的2-氨基乙硫醇与二乙基膦酰甲基三氟甲磺酸酯偶合制得)。观察到活化物质耗尽后，真空除去溶剂，由色谱法分离中间体。或者，可通过用二乙醚等有机溶剂从反应溶液中进行沉淀分离中间体。将中间体溶解在水、DMF和乙酸的混合物中，用过氧化氢溶液(过量)处理。除去溶剂后，产物经由色谱法分离。或者，可通过用二乙醚等有机溶剂从反应溶液中进行沉淀分离产物。
如果R＝Z：将化合物溶解在有机溶剂DMF和NMP中，加入催化量的Pd/C，在氢气中搅拌反应混合物，直到原料耗尽。滤去Pd/C，真空蒸发溶剂。由色谱法分离产物。另外，也可通过用二乙醚等有机溶剂从反应溶液中进行沉淀分离产物。
实施例55通式57的典型化合物的合成
Figure A20048001452502401
起始羧酸在室温下溶剂如DMF或者NMP的中，用偶联剂如二乙基氰基膦酸酯或者异丁基氯代甲酸酯和碱如DIEA的处理(J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604)。该活化过程结束时，加入(L)-2-氨基-6-(二乙基膦酰基))-己酸。观察到活化物质耗尽后，真空除去溶剂，由色谱法分离产物。或者，可通过用二乙醚等有机溶剂从反应溶液中进行沉淀分离产物。
如果R＝Z：将化合物溶解在有机溶剂DMF和NMP中，加入催化量的Pd/C，在氢气中搅拌反应混合物，直到原料耗尽。滤去Pd/C，真空蒸发溶剂。由色谱法分离反应产物。或者，可通过用二乙醚等有机溶剂从反应溶液中进行沉淀分离产物。
实施例56通式58的典型化合物的合成
Figure A20048001452502402
起始羧酸在室温下溶剂如DMF或者NMP中，用偶联剂如二乙基氰基膦酸酯或者异丁基氯代甲酸酯和碱如DIEA处理(J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604)。该活化过程结束时，加入4-氨基-4-(二乙基膦酰基)-丁酸-叔丁酯(J.Am.Chem.Soc.，1995，117，10879-10888)。观察到活化物质耗尽后，真空除去溶剂，由色谱法分离中间体。或者，可通过用二乙醚等有机溶剂从反应溶液中进行沉淀分离中间体。然后将粗中间体在DMF中溶解，用TFA(过量)处理。除去溶剂后由色谱法分离得到的产物。或者，可通过用二乙醚等有机溶剂从反应溶液中进行沉淀分离产物。
如果R＝Z：将化合物溶解在有机溶剂如DMF和NMP中，加入催化量的Pd/C，在氢气中搅拌反应混合物，直到原料耗尽。滤去Pd/C，真空蒸发溶剂。由色谱法分离反应产物。或者，可通过用二乙醚等有机溶剂从反应溶液中进行沉淀分离产物。
实施例57通式59的典型化合物的合成
本发明的典型化合物可以制备如上。Lumiracoxib核的构建按照WO-00123346中所述的步骤进行。本发明的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502412
间-甲苯氧基甲基膦酸二乙酯(由市售的3-甲基苯酚在碱如碳酸钾存在下用二乙基膦酰甲基三氟甲磺酸酯(根据TetrahedronLett.，1986，27，1477制备)烷基化制得)的溴化(根据标准方法-见de la Mare，‘Electrophilic Halogenation’，Cambridge UniversityPress，London，1976)形成异构体的混合物，对该混合物进行色谱法分离，每种异构体在合成含有连接在讨论中的苯环不同位置上的膦酸酯部分的类似物中有可能有用。按照WO-00123346所述进行的后面步骤，最终得到lumiracoxib的膦酸酯类似物。芳基溴化物与2-氯-5氟苯胺的偶联反应是一个关键性步骤，该步骤使用钯(II)盐催化，典型地用叔-丁醇钠作为碱(见Angew.Chem.Int.Ed.，1998，37，2046-2067)。
实施例58通式60的典型化合物的合成
Figure A20048001452502421
本发明的典型化合物可以制备如上。到Lumiracoxib类似物的该合成路线描述在WO-09911605中，并且依靠铜-催化的形成具有苯乙酸侧链的双-芳基胺的步骤，该侧链已经在试剂的一种上存在。上述步骤后便利地引入了膦酸酯部分，它典型地需要加热(如在二甲苯中)。本发明的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502422
将N，N-二甲基-5-甲基-2-碘代苯乙酰胺和2-氯-6-氟-5-硝基苯胺的偶合产物在标准条件如氯化锡(II)进行还原或者用碳载钯进行氢化。得到的伯苯胺与(二乙氧基-磷酰)乙酸酯(市售)在试剂如苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸酯()存在条件下偶合，得到本发明的化合物。
实施例59通式61的典型化合物的合成
Figure A20048001452502431
本发明的典型化合物可以制备如上。该路线与实施例57中描述的相类似。本发明中具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502432
(4-溴-苯氧基甲基)膦酸二乙酯(由市售的4-溴代苯酚在碱如碳酸钾存在条件下与二乙基膦酰甲基三氟甲磺酸酯(根据TetrahedronLett.，1986，27，1477制备)进行烷基化制得)起具有在所示位置连接的膦酸酯的类似物的适当原料的作用，使用与上述实施例57中所述的类似的化学。
实施例60通式62的典型化合物的合成
Figure A20048001452502433
本发明的典型化合物可以制备如上。使用衍生物如酰基磺酰胺可将具有膦酸酯的部分连接到lumiracoxib的羧酸酯残基上，以保持该基团的酸性性质。本发明中具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502434
(3-溴-丙基)-膦酸二乙酯在溶剂如乙醇中用硫化钠反应，形成的硫醇用氯在水性溶剂系统中氧化，形成磺酰氯(参见Gilbert，‘Sulfonylation and Related Reactions，Interscience，New York，1965，pp 202-214)。该试剂用氢氧化铵简单处理得到磺酰胺，该磺酰胺与lumiracoxib的酰氯(由lumiracoxib用亚硫酰氯在溶剂如二氯甲烷中处理得到)缩合得到本发明的化合物。
实施例61通式63的典型他克莫司类似物的合成
Figure A20048001452502441
他克莫司(化合物61.1，其中他克莫司分子的剩余部分没有示出)，如上所述，使用适当的芳基
Figure A20048001452502442
试剂，根据如Bioorg.Med.Chem.Lett，1995，5，1035中所述方法，进行O-芳基化。3-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基氧基)溴代苯在二乙醚中用镁或者在四氢呋喃中用丁基锂处理，得到有机金属试剂与三氯化铋反应生成三芳基
Figure A20048001452502443
。用1-1.2当量的过乙酸处理后，铋(V)试剂与他克莫司61.1和乙酸铜(II)混合。让反应在室温下进行一天，如果需要，用回流，得到所要的化合物3-(二乙基-叔-丁基甲硅烷基氧基)苯基醚。用HF除去保护基二甲基-叔-丁基甲硅烷基，在氧化银存在条件下用二乙基(溴甲基)膦酸酯进行O-烷基化，得到含有二乙基膦酸酯61.3的所要的他克莫司类似物。使用银离子辅助的反应媒介结构上类似于他克莫司的免抑制大环内酯物的O-烷基化：参见J.Med.Chem.，1998，41，1764。
实施例62通式63的典型他克莫司类似物的合成
Figure A20048001452502451
由他克莫司(化合物62.1，其中他克莫司分子的剩余部分没有示出)，以与实施例61描述的类似方式制备他克莫司吲哚基醚的膦酸酯衍生物，不同的是关键的三吲哚基中间体铋是按照J.Org.Chem.1998，63，6721中所述的方法由5-溴代吲哚制得。
实施例63通式64和65的典型化合物的合成
Figure A20048001452502452
本发明的典型化合物例如可按照Boer，et al，J.MassSpectrom.1995，30，497-504和Hoyte，et al，J.Med.Chem.2002，45，5397-5405中所述的方法进行制备，或者也可按照上述的一般路线制备它们。
实施例64通式64的典型化合物的合成
Figure A20048001452502461
泼尼松龙在溶剂如氯仿中，在酸如浓盐酸存在的条件下用甲醛处理。室温搅拌几小时(优选7到10小时)后，分离各层，将有机层浓缩得到双-(亚甲基二氧基)中间体(Hirschmann，R.et al，J.Am.Chem.Soc.1964，86，1520-1527)。该中间体在溶剂如吡啶中用二乙基(氨基氧基甲基)膦酸酯处理得到肟，再将肟用含水酸处理除去保护基双-(亚甲基二氧基)。例如，肟用60％的甲酸水溶液处理，并在90℃下加热10min，冷却并浓缩，用部分乙醇以除去甲酸。残留物的色谱法提纯和/或结晶得到泼尼松龙的膦酸酯肟类似物。该合成过程中的关键性前体，二乙基(氨基氧基甲基)-膦酸酯，可由二乙基(三氟甲基磺酰氧甲基)-膦酸酯与N-(叔-丁氧基羰基)-羟胺制得。因此，将N-(叔-丁氧基羰基)-羟胺溶解在溶剂如THF中，并用氢化钠处理。鼓泡停止时，加入二乙基(三氟甲基磺酰氧甲基)-膦酸酯(根据Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制备)。用氯化铵水溶液猝灭反应，并用有机溶剂如乙酸乙酯提取产物后，通过色谱法分离出N-Boc保护的二乙基(氨基氧基甲基)膦酸酯。然后通过使用三氟乙酸处理脱去N-Boc保护基团，得到所要的二乙基(氨基氧基甲基)膦酸酯。
实施例65通式65的典型化合物的合成
Figure A20048001452502471
泼尼松龙的膦酸酯吡唑类似物可按上述图示制备。根据例如Procopiou，P.et al，J.Med.Chem.2001，44，602-612中报道的方法，用铑催化剂例如三(三苯基膦)铑(I)氯化物，在氢气下被还原为1，2-二氢泼尼松龙。甾体的D环上的二羟基酮基团然后在C-2位置甲酰化之前，使用实施例64中所述的方法进行保护。例如，使用新蒸馏的甲酸乙酯和氢化钠在溶剂如甲苯中处理双-(亚甲基二氧基)中间体。反应用弱碱如磷酸二氢钾水溶液猝灭。粗产物用通用方法如结晶进行提纯，得到2-甲酰基中间体。该2-甲酰基化合物与膦酸酯取代的苯肼缩合，除去双-(亚甲基二氧基)保护基团后，得到所要的泼尼松龙的膦酸酯吡唑类似物。关键前体3-[(二乙基膦酰)甲氧基]苯肼可从原料二乙基(三氟甲基磺酰氧基甲基)膦酸酯和3-硝基苯酚开始进行制备。3-硝基苯酚用碱如氢氧化钠处理，然后用二乙基(三氟甲基磺酰氧基甲基)膦酸酯进行O-烷基化。硝基用氯化锡(II)还原，接着通过重氮化作用和用亚硫酸钠或氯化锡(II)还原，转变为芳基肼，(Chem.Ber.，1960，93，540)(J.Med.Chem.，2001，44，4031)。
实施例66通式67的典型化合物的合成
Figure A20048001452502481
本发明的典型化合物可以制备如上。通式67的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502482
CC-1088的伯酰胺可用碱N，N-二甲基氨基吡啶在溶剂如四氢呋喃中，用(BOC)2O进行酰化。随后与3-氨基丙基膦酸二乙酯在溶剂如四氢呋喃中缩合得到所要的化合物。
实施例67通式68的典型化合物的合成
Figure A20048001452502483
本发明的典型化合物可以制备如上。例如，通式68的具体化合物可以制备如下。
氯化物由(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)苯基酮(US 5,622,977)通过在乙醇中用硼氢化钠还原，并且得到的醇在溶剂如四氢呋喃中用三苯基膦、四氯化碳和二异丙基偶氮二羧酸酯处理。通过在乙醇中用乙醇钠处理两种试剂，实现缩合。反应产物中的乙基酯用通过在乙醇中用氢氧化锂进行皂化，得到的酸通过在酸性条件下加热脱羧。产物的两种对映异构体可通过色谱法进行分离。
吡啶中间体的合成如下所示。
Figure A20048001452502491
(2-氧-1，2-二氢-吡啶-4-基)-乙酸乙酯在溶剂如四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。鼓泡停止后，加入过量的1，3-二溴丙烷。用氯化铵水溶液进行猝灭反应，用有机溶剂如乙酸乙酯萃取产物，单-溴化物用色谱法进行分离。然后，溴化物与三乙基亚磷酸酯一起在溶剂如甲苯中加热得到所要的膦酸的二乙基酯。
实施例68通式69的典型化合物的合成
Figure A20048001452502492
如上示出本发明中典型化合物的制备。通式69的具体化合物的制备示例如下。
Cilomilast在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其酰氯。接下来，该酰氯在溶剂如二氯甲烷中，与2-氨基乙基膦酰二乙酯在碱如三乙胺存在的条件下生成所要的化合物。
实施例69通式70的典型化合物的合成
Figure A20048001452502501
如上示出本发明中典型化合物的制备。通式70的具体化合物的制备示例如下。
Figure A20048001452502502
cilomilast的羧酸在溶剂如四氢呋喃中用乙硼烷处理可被还原为醇。醇再在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中用四溴化碳和三苯基膦的处理转变为溴化物。溴化物然后在溶剂如甲苯中与三乙基亚磷酸酯一起加热得到膦酸的二乙基酯。
实施例70通式71的典型化合物的合成
Figure A20048001452502503
如上示出本发明中典型化合物的制备。通式71的具体化合物的制备示例如下。
Figure A20048001452502504
1，3-二羟基丙烷在溶剂如四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。起泡停止后，加入吡拉米司特的2，3，5-三氯吡啶类似物(制法类似US5,698,711中所述方法)。用氯化铵水溶液猝灭反应，用有机溶剂如乙酸乙酯来萃取产物，色谱分离单烷基化的醇。在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中用四溴化碳、三苯基膦和二异丙基偶氮二羧酸酯处理该醇转变为溴化物。溴化物与三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中加热生成膦酸的二乙基酯。
实施例71通式72的典型化合物的合成
Figure A20048001452502511
如上示出本发明中典型化合物的制备。通式72的具体化合物的制备示例如下。
1，3-二羟基丙烷在溶剂如四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。起泡停止后，加入罗氟司特的2，3，5-三氯嘧啶类似物(制法类似USUS5,712,298中所述方法)。用氯化铵水溶液猝灭反应，用有机溶剂如乙酸乙酯来萃取产物，色谱分离单烷基化的醇。在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中用四溴化碳、三苯基膦和二异丙基偶氮二羧酸的处理该醇转变为溴化物。溴化物与三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中加热生成膦酸的二乙基酯。
实施例72通式73的典型化合物的合成
Figure A20048001452502513
如上示出本发明中典型化合物的制备。通式73的具体化合物的制备示例如下。
Figure A20048001452502521
Atizoram在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠处理。起泡停止后，加入过量的B-1，4-二溴丁烯。用氯化铵水溶液猝灭反应，用有机溶剂如乙酸乙酯来萃取产物，色谱分离单烷基化的醇。然后，烯丙基溴化物与三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中经加热生成膦酸的二乙基酯。
实施例73-78描述了适用于制备通式A、B或C的VX-148类似物的合成方法和中间体化合物。这些化合物为通式74、75和76的化合物的典型实例。
Figure A20048001452502522
实施例73适用于制备通式A的VX-148类似物的苯胺中间体的一般合成
Figure A20048001452502531
适用于将3，5-二官能团化的硝基苯衍生物转变为可被用于制备VX-148类似物的苯胺的一般反应方案如上所示。
.实施例74适用于制备通式A的VX-148类似物的苯胺中间体的合成
Figure A20048001452502532
3-羟基-5-硝基-苯甲酸在亚硫酰氯中简单加热生成酰氯。然后，酰氯在碱如三乙胺存在的条件下与O，N-二甲基-羟胺缩合生成Weinreb酰胺，Weinreb酰胺与甲基锂反应后，生成苯乙酰酮衍生物。在偶极性疏质子溶剂如二甲基甲酰胺中和过量B-1，4-二溴丁烯的存在下，上述物质接着用碱如碳酸钾处理。通过色谱法分离单溴化物，
然后在溶剂如甲苯(或其它Arbuzov反应条件：见Engel，R.，Synthesis of carbon-phosphorus bonds，CRC press，1988)中用三乙基亚磷酸酯处理，生成所要的膦酸二乙酯。之后，苯乙酰酮的羰基使用如Corey(J.Am.Chem.Soc.，1987，109，5551)所述的同手性oxazaborolidine进行对映选择性还原，得到的醇使用例如Mitsunobu(Bull.Chem.Soc.Japan.，1971，44，3427)中描述的方法进行叠氮化物取代。得到的叠氮化合物在Staudinger条件(Helv.Chim.Act.，1919，2，635)下还原成胺，并以叔-丁基碳酸酯的形式被保护。最后，所要的化合物苯胺中间体由硝基苯的以锡(II)媒介的还原反应生成。
实施例75通式B的VX-148类物的合成
适用于将3，4-二官能团化的硝基苯衍生物转变为苯胺的一般过程如上示出，使用与US 6,054,472和US 6,344,465中所述类似的偶联反应，苯胺可转变为通式B的化合物。
实施例76通式C的典型化合物的一般合成路线
Figure A20048001452502542
3-取代的硝基苯化合物76.1的操作，可得到苯胺76.2，使用类似于US 6,054,472和US 6,344,465所述的偶联反应，苯胺类物76.2可转变为通式C的化合物。
实施例77至适用于制备通式C的典型化合物的苯胺中间体的一般路线
Figure A20048001452502551
如上所示，3-硝基苯甲醛与格利雅试剂反应，引入具有保护醇的系链，同时生成苄型醇。用类似实施例9的方法用叠氮化物取代醇。脱保护以后，释出的醇在溶剂如四氢呋喃中，在碱如叔-丁醇镁存在的条件下用二乙基膦酰甲基三氟甲磺酸酯(根据Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制备)进行烷基化。叠氮化物和硝基的转变采用类似于实施例74所述的方式。参见Batt et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995，5，1549。
实施例78至适用于制备通式C的典型化合物的苯胺中间体的一般路线
Figure A20048001452502552
3-戊-丁氧基羰基氨基-3-(-硝基-苯基)-丙酸(市售)在溶剂如二甲基甲酰胺中，用形成仲胺的标准试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBT)与2-氨基乙基膦酸二乙酯(市售)偶合。接下来进行的硝基还原反应的方式与实施例74相类似。
实施例79至通式79的典型化合物的一般路线
下面是可用于制备通式79的化合物的一般路线。
Figure A20048001452502561
实施例80通式77的典型化合物的制备
Figure A20048001452502562
如上所示，化合物80.1和80.2的起始Pfitzinger缩合是用氢氧化钾在一步中，用酸性处理而实现的。或者，醇醛缩合可用乙醇中的二乙胺进行，喹啉环可作为第二步形成，第二步在溶剂如1，4-二氧杂环己烷中由酸如盐酸媒介。经氢化脱除苄基保护基后，将酚在溶剂如四氢呋喃或者二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。鼓泡停止时，加入二乙基膦酰甲基三氟甲磺酸酯(根据Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制备)，生成所要的膦酸二酯。通过在乙醇溶液中用氢氧化锂处理使羧基酯脱除保护基，得到化合物80.4(其为通式78的化合物)。
实施例81通式80的典型布喹那膦酸酯化合物的制备
Figure A20048001452502571
该合成过程类似于实施例80中所述，不同之处在于酚脱除保护基之后，加入过量的E-1，4-二溴丁烯。采用氯化铵水溶液猝灭反应，由有机溶剂如乙酸乙酯萃取反应产物，通过色谱法分离单烷基化的产物。得到的溴化物在溶剂如甲苯中与三乙胺一起加热，生成所要的膦酸二乙基酯，羧酸脱保护后得到通式80的化合物。
实施例82通式81的典型化合物的制备
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式81的具体化合物可以制备如下。
氟苯水杨酸在二甲基甲酰胺中用酰氯处理，转变为其酰氯。酰氯在碱如三乙胺存在的条件下，与2-氨基乙基膦酸二乙酯在溶剂如二氯甲烷中偶合得到所要的酰胺产物。
在室温或者直到回流温度下，在碱如三乙胺存在的条件下，氟苯水杨酸在溶剂如乙腈中用二苯基磷酰叠氮化物处理。冷却以后，混合物用稀盐酸处理后得到苯胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604中公开的方法，该苯胺再用活化的二乙基膦酰乙酸的酰化，得到所要的酰胺连接体化合物。活化的二乙基膦酰乙酸的制备则是在溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温下用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯和碱如二异丙基乙胺处理而得到。
使用Sandmeyer反应(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1980，53，1065)的的变体，从氟苯水杨酸衍生的苯胺转变为芳基溴化物。然后，再与戊-4-炔基膦酸二乙酯(由5-氯-1-戊炔与三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中或者其它Arbuzov的反应条件下得到，参见：Engel，R.，Synthesis of carbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)在例如Sonagashira(Sonogashira，K.；Tohda，Y.；Hagihara，N.Tetrahedron Lett.，1975，4467)首先报道的条件下偶合，得到所要的含有膦酸酯的氟苯水杨酸类似物。
实施例83通式82的典型化合物的制备
如上示出本发明的典型化合物的制备。芳基肼与4，4-二甲基-3-氧-戊腈缩合生成氨基吡咯(如J.Med.Chem.，2002，45，2994中所述)。然后再与4-硝基苯氯代甲酸酯和必用的苯胺依次进行缩合得到脲。后者的制备按以下方式进行：通过4-硝基-萘-1-醇与2-吗啉-4-基-乙醇，用例如Mitsunobu(Bull.Chem.Soc.Japan，1971，44，3427)所述的方法进行反应，然后通过锡(II)媒介的硝基还原反应得到苯胺。
含有膦酸酯的芳基肼中间体的合成过程如下所示。
Figure A20048001452502592
用E-1，4-二溴丁烯对5-甲基-2-硝基苯酚进行烷基化。得到的单溴化物与三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中一起加热(或者在其它Arbuzov反应条件下，见Engel，R.，Synthesis of carbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)生成所要的膦酸二乙基酯。硝基通过重氮化作用以及亚硫酸钠(Chem.Ber.，1960，93，540)或者氯化锡(II)(J.Med.Chem.，2001，44，4031)的还原转变为芳基肼。
其中连接基连接在苯环上3-或者4-位置上的含有膦酸酯的芳基肼的合成类似于实施例83所示的方法，分别从2-甲基-5-硝基苯酚和4-硝基苯酚开始。
实施例84通式85典型化合物的制备
Figure A20048001452502601
如上示出本发明的典型化合物的制备。5-戊-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺和1-异氰酸根合-4-甲氧基-萘进行缩合合成脲之后，产物通过用路易斯酸如三溴化硼处理进行脱除甲基。得到的酚根据例如Mitsunobu(Bull.Chem.Soc.Japan.，1971，44，3427)所述方法与适当的吗啉衍生物进行偶合。
含有膦酸酯的适当的吗啉中间体的合成过程如下。
Figure A20048001452502602
使用生成仲胺的标准试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑(HOBT)，吗啉-2，4-二羧酸4-苄酯(在标准的保护条件下(如Greene，T.在Protective groups in organic synthesis，Wiley-interscience，1999中所述的条件)，由吗啉-2，4-二羧酸通过与苄基氯代甲酸反应得到))与2-氨基乙基膦酸二乙酯(市售)在溶剂如二甲基甲酰胺中进行偶合。在溶剂如甲醇中，通过用钯的氢化除去苄基氨基甲酸酯保护基，得到所要的产物(如Greene，T.Ibid所述)。
实施例85通式86典型化合物的制备
Figure A20048001452502621
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式86的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502622
托芬那酸在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其酰氯。酰氯与2-氨基乙基膦酸二乙酯在溶剂二氯甲烷中，在碱如三乙胺存在的条件下偶合，生成所要的酰胺产物。
托芬那酸在溶剂如乙腈中，在碱如三乙胺中室温或者直到回流温度下用二苯基磷酰叠氮化物处理。冷却后，混合物用稀盐酸处理得到胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。然后根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604公开的方法，用活化的二乙基膦酰乙酸酰化，得到所要的具有酰胺连接体的化合物。活化的二乙基膦酰乙酸可通过在溶剂如二甲基甲酰胺中用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯与碱如二异丙基乙胺室温下进行处理而得到。
使用Sandmeyer反应(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1980，53，1065)的一个变体，可将由托芬那酸得到的胺转变为芳基溴化物。然后与戊-4-炔基-膦酸二乙基酯(由5-氯-1-戊炔和三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯或者其它的Arbuzov反应条件下制得，见Engel，R.，Synthesisof carbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)在Sonagashira(Sonogashira，K.；Tohda，Y.；Hagihara，N.Tetrahedron Lett.，1975，4467)首先报道的条件下生成所要的托芬那酸的含有膦酸酯的类似物。
实施例86通式87典型化合物的制备
Figure A20048001452502631
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式86的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502632
如J.Med.Chem.，1997，40，980中所述，甲酯在溶剂如乙醇中，在碱如氢氧化钠存在的条件下，用过量的E-1，4-二溴丁烯处理。形成的单溴化物在溶剂如甲苯中(或者其它的Arbuzov反应条件：见Engel，R.，Synthesis of carbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)与三乙基亚磷酸酯一起加热生成所要的膦酸的二乙基酯。如J.Med.Chem.，1997，40，980，中所述，上述反应产物接着与2-氨基吡啶在溶剂如二甲苯中一起加热，生成所要的吡罗昔康类似物，如J.Med.Chem.，1973，16，44中所述，该化合物通过在溶剂如四氢呋喃和/或苯中，用光气和叔胺如三乙胺处理转变为相应的屈噁昔康类前药。
实施例87通式88典型化合物的制备
Figure A20048001452502641
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式88的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502642
2-氨基-5-溴代吡啶与戊-4炔基-膦酸二乙酯(由5-氯-1-戊炔和三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中或者其它的Arbuzov反应条件下制得，见Engel，R.，Synthesis of carbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)在Sonagashira(Sonogashira，K.；Tohda，Y.；Hagihara，N.Tetrahedron Lett.，1975，4467)首先报道的条件下偶合，生成所要的含有膦酸酯的氨基吡啶。上述反应产物接着通过与所示的甲酯在溶剂如二甲苯中一起加热，如J.Med.Chem.，1997，40，980所述，生成所要的吡罗昔康类似物，如J.Med.Chem.，1973，16，44中所述，该化合物在溶剂如四氢呋喃和/或苯中，用光气和叔胺如三乙胺的处理转变为相应的屈噁昔康类前药。
实施例88通式89典型化合物的制备
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式89的具体化合物可以制备如下。
氟苯布洛芬通过在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其酰氯。酰氯在溶剂如二氯甲烷中，与2-氨基乙基膦酸二乙酯在碱如三乙胺存在的条件下形成所要的酰胺产物。
在室温或者直到回流温度下，在碱如三乙胺存在的条件下，氟苯布洛芬在溶剂如乙腈中用二苯基磷酰叠氮化物进行处理。冷却以后，混合物用稀盐酸处理得到胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604中公开的方法，该胺再用活化的二乙基膦酰乙酸酰化，得到所要的酰胺连接体化合物。活化的二乙基膦酰乙酸的制备则是通过在溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温下用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯和碱如二异丙基乙胺处理而得到的。
根据J.Org.Chem.，1999，64，4159报道的方法，将由氟苯布洛芬得到的胺转变为醇。因此，将胺溶解在乙酸和水的混合溶剂中，向其中滴入亚硝酸钠即得到所要的醇。接着，根据J.Org.Chem.，2002，67，7215所述步骤，用三乙基亚磷酸酯和四溴甲烷处理，将该醇转为溴化物。根据Tetrahedron，1996，52，4411所述的步骤，溴化物在溶剂如四氢呋喃中用膦酸二乙酯的钠盐处理得到所要的氟苯布洛芬的膦酸酯衍生物。
实施例89通式90典型化合物的制备
Figure A20048001452502661
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式90的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502671
吲哚美辛通过在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其酰氯。酰氯在溶剂如二氯甲烷中，与2-氨基乙基膦酸二乙酯在碱如三乙胺存在的条件下形成所要的酰胺产物。
在室温或者直到回流温度下，在碱如三乙胺存在的条件下，吲哚美辛在溶剂如乙腈中用二苯基磷酰叠氮化物处理。冷却以后，混合物用稀盐酸处理得到胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。根据J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604中公开的方法，该胺再用活化的二乙基膦酰乙酸的酰化，得到所要的酰胺连接体化合物。活化的二乙基膦酰乙酸的制备则是通过在溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温下用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯和碱如二异丙基乙胺的处理而得到的。
根据J.Org.Chem.，1999，64，4159报道的方法，将由吲哚美辛得到的胺转变为醇。因此，将胺溶解在乙酸和水形成的混合溶剂中，向其中滴入亚硝酸钠即得到所要的醇。根据J.Org.Chem.，2002，67，7215所述步骤，用三乙基亚磷酸酯和四溴甲烷处理，该醇转为溴化物。根据Tetrahedron，1996，52，4411所述的步骤，溴化物在溶剂如四氢呋喃中用膦酸二乙酯的钠盐处理得到所要的吲哚美辛的膦酸酯衍生物。
实施例90通式91典型化合物的制备
本发明的典型化合物的制备可按照方案1和2一般描述的进行，具体示例描述在实施例1和2中。
Figure A20048001452502681
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式91的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502682
如J.Med.Chem.，1997，40，980所述，所示甲酯(由脱氯化合物(J.Med.Chem.，1987，30，678)通过用N-氯代琥珀酰亚胺在溶剂如二氯甲烷中处理得到)在碱如氢氧化钠存在的条件下，在溶剂如乙醇中用过量的E-1，4-二溴丁烯处理。接着将形成的单溴化物在溶剂如甲苯中(或者其它的Arbuzov反应条件：see Engel，R.，Synthesis ofcarbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)与三乙基亚磷酸酯一起加热得到所要的膦酸的二乙基酯。最后，如J.Med.Chem.，1997，40，980所述，反应物与2-氨基吡啶在溶剂如二甲苯中一起加热，得到所要的类似物。
实施例91通式92典型化合物的制备
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式92的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502691
2-氨基-5-溴代吡啶与戊-4-炔基-膦酸二乙酯(由5-氯-1-戊炔和三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中或者其它的Arbuzov反应条件下制得，见Engel，R.，Synthesis of carbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)在Sonagashira(Sonogashira，K.；Tohda，Y.；Hagihara，N.Tetrahedron Lett.，1975，4467)首先报道的条件下偶合，生成所要的含有膦酸酯的氨基吡啶。上述反应产物与所示的甲酯在溶剂如二甲苯中一起加热，如J.Med.Chem.，1997，40，980所述，生成所要的氯诺昔康类似物。
实施例92通式93典型化合物的制备
Figure A20048001452502692
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式93的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502693
4-苄氧基苯胺与二乙基膦羧乙酰氯(由二乙基膦酰乙酸在溶剂如二甲基甲酰胺中，加入催化量的二甲基甲酰胺，用草酰氯处理而得到)在碱如三乙胺存在的条件下缩合。根据Greene，Protective Groups inSynthesis，Wiley，1999所述，碳载钯作为催化剂对缩合产物进行氢化，释放出酚。接着，再与琥珀酸酐在溶剂如四氢呋喃中有碱如氢化钠存在的条件下进行缩合(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，2545)。由此得到的酸在溶剂如四氢呋喃中用乙硼烷进行还原，反应形成的伯醇与所示的硝化试剂在溶剂如四氢呋喃中进行反应(Helv.Chim.Act.，1984，67，906)。
实施例93通式94典型化合物的制备
Figure A20048001452502701
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式94的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502702
5-羟基氨茴酸与乙酸酐一起加热生成三-乙酰化物。然后该物质再与2-氨基乙基膦酸二乙酯在溶剂如二氯甲烷中和碱如三乙胺存在的条件下进行反应，生成含有膦酸酯的酰胺。通过利用乙醇钠对酚进行脱保护基反应之后，含硝酸酯的侧链是通过与琥珀酸酐的初始缩合构成的，该反应使用碱如氢化钠，并在溶剂如四氢呋喃中进行(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，2545)，由此得到的酸用乙硼烷在溶剂如四氢呋喃中进行还原，最终得到的伯醇与所示硝化试剂在溶剂如四氢呋喃中反应(Helv.Chim.Act.，1984，67，906)。
实施例94通式95典型化合物的制备
Figure A20048001452502703
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式95的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502711
起始羧酸在溶剂如DMF或NMP中室温下用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯或者异丁基氯代甲酸酯和碱如二乙基丙基乙胺(DIEA)(J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604)处理。该活化过程结束后，加入2-氨基乙基膦酸二乙酯(市售)。活化物质被耗尽后，真空除溶剂，通过色谱法分离产物。或者，可通过用有机溶剂如二乙醚之类的化合物从反应溶液中沉淀分离产物。
实施例95通式95典型化合物的制备
Figure A20048001452502712
起始羧酸在溶剂如DMF或NMP中室温下用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯或者异丁基氯代甲酸酯和碱如二乙基丙基乙胺(DIEA)(J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J，Med.Chem.，1984，27，600-604)处理。活化过程结束时，加入(2-氨基-乙基硫烷基甲基)膦酸二乙酯(根据Tetrahedron Lett.，1986，27，1477由2-氨基乙硫醇与二乙基膦酰甲基三氟甲磺酸酯在碱催化下偶合得到)。活化物质被耗尽后，真空除溶剂，通过色谱法分离中间体。或者，可通过用有机溶剂如二乙醚之类的化合物从反应溶液中沉淀分离中间体。将中间体溶解在水、DMF和乙酸乙酯的混合物中，用过氧化氢溶液(过量)处理。除溶剂后，产物经通过色谱法分离。或者，可通过用有机溶剂如二乙醚之类的化合物从反应溶液中沉淀分离产物。
实施例96通式96典型化合物的制备
Figure A20048001452502721
起始羧酸在溶剂如DMF或NMP中室温下用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯或者异丁基氯代甲酸酯和碱如二乙基丙基乙胺(DIEA)(J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604)处理。活化过程结束时，加入(L)-2-氨基-6-(二乙基膦酰)-己酸。活化物质被耗尽后，真空除溶剂，通过色谱法分离产物。或者，可通过用有机溶剂如二乙醚之类的化合物从反应溶液中沉淀分离产物。
实施例97通式97典型化合物的制备
起始羧酸在溶剂如DMF或NMP中室温下用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯或者异丁基氯代甲酸酯和碱如二乙基丙基乙胺(DIEA)(J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604)处理。活化过程结束时，加入4-氨基-4-(二乙基膦酰基)-丁酸叔丁酯(J.Am.Chem.Soc.，1995，117，10879-10888)。活化物质被耗尽后，真空除溶剂，通过色谱法分离中间体。或者，可通过用有机溶剂如二乙醚之类的化合物从反应溶液中沉淀分离中间体。将粗中间体溶解在DMF中，用TFA(过量)处理。除溶剂后，产物经通过色谱法分离。或者，可通过用有机溶剂如二乙醚之类的化合物从反应溶液中沉淀分离产物。
实施例98通式98典型化合物的制备
Figure A20048001452502731
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式98的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502732
尼氟酸在溶剂二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其酰氯。该酰氯在溶剂如二氯甲烷中在碱如三乙胺存在的条件下与2-氨基乙基膦酸二乙酯偶合反应得到所要的酰胺产物。
尼氟酸在溶剂如乙腈中，用二苯基膦酰基叠氮化物在碱如三乙胺中室温或者直到回流温度下处理。冷却后，混合物用稀盐酸处理得到胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604公开的方法，接着用活化的二乙基膦酰乙酸处理胺可得到所要的具有酰胺连接体的化合物。活化的二乙基膦酰乙酸的制备可通过在溶剂如二甲基甲酰胺中用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯与碱如二异丙基乙胺室温下进行。
由尼氟酸得到的胺使用Sandmeyer反应(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1980，53，1065)的一个变体可转变为芳基溴化物。芳基溴化物然后与戊-4-烯基-膦酸二乙基酯(由5-氯-1-戊炔和三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯或者其它的Arbuzov反应条件下制得，见Engel，R.，Synthesisof carbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)在Sonagashira(Sonogashira，K.；Tohda，Y.；Hagihara，N.Tetrahedron Lett.，1975，4467)首先报道的条件下生成所要的含有膦酸酯的尼氟酸。
实施例99通式99和100典型化合物的制备
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式99和100的具体化合物可以制备如下
Figure A20048001452502751
按照Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1625报道的方法，将5-硝基异苯并呋喃-1，3-二酮(市售)转变为5-氨基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮。使该胺中间体进行在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下与二乙基膦酰乙醛(由二乙基烯丙基膦酸酯臭氧分解得到)的还原氨基化，生成所要的胺连接体类似物(J.Org.Chem.，1996，61，3849)。或者，根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960 and J.Med.Chem.，1984，27，600公开的步骤，该胺用活化的二乙基膦酰乙酸进行酰化得到所要的酰胺连接体化合物。活化的二乙基膦酰乙酸可通过在溶剂如二甲基甲酰胺中，用偶合剂如二乙氰基膦酸酯和碱如二异丙基乙胺在室温下处理而得到。
2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚基-2-基)-戊二酸(市售)在溶剂如乙腈中用三乙胺、1-羟基苯并三唑、4-甲氧基苄胺和1，3-二环己基碳二亚胺处理。根据如J.Med.Chem.，2003，46，3793所述的方法，反应结束后，除去溶剂，残留物用色谱法提纯，得到所要的类似物。
实施例100通式101典型化合物的制备
Figure A20048001452502761
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式101的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502762
右酮洛芬在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其酰氯。该酰氯接着在溶剂如二氯甲烷中和碱如三乙胺存在的条件下与2-氨基乙基膦酸偶合得到所要的酰胺产物。
右酮洛芬在溶剂如乙腈中，用二苯基膦酰基叠氮化物在碱如三乙胺中室温或者直到回流温度下处理。冷却后，混合物用稀盐酸处理得到胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604公开的方法，用活化的二乙基膦酰乙酸处理胺可得到所要的具有酰胺连接体的化合物。活化的二乙基膦酰乙酸的制备可通过在溶剂如二甲基甲酰胺中用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯与碱如二异丙基乙胺室温下进行。
根据J.Org.Chem.，1999，64，4159公开的方法将由右酮洛芬得到的胺转变为醇。因此，将该胺溶解在乙酸和水的混合溶剂中，向其中滴入亚硝酸钠。然后根据J.Org.Chem.，2002，67，7215所述的方法，该醇用三苯基膦和四溴甲烷处理转变为溴化物。如Tetrahedron，1996，52，4411所述的方法，该溴化物在溶剂如四氢呋喃中用膦酸二乙酯的钠盐处理得到所要的右酮洛芬的膦酸酯衍生物。
实施例101通式102典型化合物的制备
Figure A20048001452502771
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式102的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502772
扎达维林在溶剂如DNF或THF中用碱如氢化钠处理。鼓泡停止时，加入过量的E-1，4-二溴丁烯。用氯化铵水溶液猝灭反应，使用有机溶剂如乙酸乙酯萃取产物，然后通过色谱法分离单烷基化的产物。接着，烷基溴化物在溶剂如甲苯中(或者其它的Arbuzov反应条件：参见Engel，R.，Synthesis of carbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)与三乙基亚磷酸酯一起加热生成所要的膦酸二乙基酯。
实施例102通式102典型化合物的制备
Figure A20048001452502781
如上示出通式102的其它具体化合物的制备。
实施例103通式103典型化合物的制备
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式103的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502791
作为萘丁酶酮(市售)主要的活性代谢物，6-甲氧基-2-萘乙酸可通过在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其酰氯。该酰氯然后在溶剂如二氯甲烷中在碱如三乙胺存在的条件下与2-氨基乙基膦酸酯偶合得到所要的酰胺产物。
6-甲氧基-2-萘乙酸可在室温或者直到回流温度下在碱如三乙胺存在的条件下，在溶剂如乙腈中用二乙基膦酰基叠氮化物处理。冷却后，混合物用稀盐酸处理得到胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。然后根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604公开的方法，用活化的二乙基膦酰乙酸处理胺可得到所要的具有酰胺连接体的化合物。活化的二乙基膦酰乙酸的制备可通过在溶剂如二甲基甲酰胺中用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯与碱如二异丙基乙胺室温下进行。
根据J.Org.Chem.，1999，64，4159公开的方法，将由6-甲氧基-2-萘乙酸得到的胺转变为醇。因此，将胺溶解在乙酸和水的混合溶剂中，向其中滴入亚硝酸钠。然后根据J.Org.Chem.，2002，67，7215所述的方法，该醇用三苯基膦和四溴甲烷处理转变为溴化物。根据如Tetrahedron，1996，52，4411所述的方法，该溴化物在溶剂如四氢呋喃中用膦酸二乙酯钠盐处理得到所要的萘丁酶酮的膦酸酯衍生物。
实施例104通式104典型化合物的制备
Figure A20048001452502801
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式104的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502811
Licofelone在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其酰氯。该酰氯然后在溶剂如二氯甲烷中和在碱如三乙胺存在的条件下与2-氨基乙基膦酸酯偶合得到所要的酰胺产物。
Licofelone在室温或者直到回流温度下在碱如三乙胺存在的条件下，在溶剂如乙腈中用二乙基膦酰基叠氮化物处理。冷却后，混合物用稀盐酸处理得到胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。然后根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604公开的方法，用活化的二乙基膦酰乙酸酰化处理胺可得到所要的具有酰胺连接体的化合物。活化的二乙基膦酰乙酸的制备可通过在溶剂如二甲基甲酰胺中，用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯与碱如二异丙基乙胺室温下进行。
根据J.Org.Chem.，1999，64，4159公开的方法将由licofelone得到的胺转变为醇。将该胺溶解在乙酸和水的混合溶剂中，向其中滴入亚硝酸钠。根据J.Org.Chem.，2002，67，7215所述的方法，该醇用二乙基膦酰乙酸和四溴甲烷处理转变为溴化物。根据如Tetrahedron，1996，52，4411所述的方法，该溴化物在溶剂如四氢呋喃中用膦酸二乙酯钠盐处理得到所要的licofelone，的膦酸酯衍生物。
实施例105通式105典型化合物的制备
Figure A20048001452502821
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，05的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502822
酮咯酸在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其氯。该酰氯然后在溶剂如二氯甲烷中和在碱如三乙胺存在的条件下与2-氨基乙基膦酸酯偶合得到所要的酰胺产物。
酮咯酸在室温或者直到回流温度下在碱如三乙胺存在的条件下，在溶剂如乙腈中用二乙基膦酰基叠氮化物处理。冷却后，混合物用稀盐酸处理得到胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。然后根据例如Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604公开的方法，用活化的二乙基膦酰乙酸酰化处理胺可得到所要的具有酰胺连接体的化合物。活化的二乙基膦酰乙酸的制备可通过在溶剂如二甲基甲酰胺中，用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯与碱如二异丙基乙胺室温下进行。
根据J.Org.Chem.，1999，64，4159公开的方法将由酮咯酸得到的胺转变为醇。具体为，将该胺溶解在乙酸和水的混合溶剂中，向其中滴入亚硝酸钠。然后根据J.Org.Chem.，2002，67，7215所述的方法，该醇用三苯基膦和四溴甲烷的处理转变为溴化物。根据如Tetrahedron，1996，52，4411所述的方法，该溴化物在溶剂如四氢呋喃中用膦酸二乙酯钠盐处理得到所要的酮咯酸的膦酸酯衍生物。
实施例106通式106典型化合物的制备
Figure A20048001452502831
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，06的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502832
Boc-保护的(1S)-1-(9-脱氮杂鸟嘌呤-9-基)-1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-核醣醇，即化合物106.1，如Greene，T.，Protectivegroups in organic synthesis，Wiley-Interscience，1999所述，通过将(1S)-1-(9-脱氮杂鸟嘌呤-9-基)-1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-核醣醇(WO 9,919,338和Evans，G.B.等，Tetrahedron，2000，56，3053，Evans，G.B.et al.，J，Med.Chem.2003，46，3412也公开报道过)与BOC酸酐一起搅拌制得。化合物106.1然后在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠处理。鼓泡停止时，加入二乙基膦酰甲基三氟甲磺酸酯(根据Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制备)，使用三氟乙酸(TFA)对BOC基团进行脱保护基后得到所要的膦酸二酯106.2。
实施例107通式107典型化合物的制备
如上示出本发明的典型化合物的制备。脱保护基的化合物107.1((1R)-1-(9-脱氮杂次黄嘌呤-9-基)-1，2，4-三脱氧基-1，4-亚氨基-D-赤-戊糖醇，作为盐酸盐)，按照Evans，G.B.et al在Tetrahedron，2000，56，3053中所述，可用双-叔-丁基二碳酸酯在二氯甲烷中制备。5’-OH的氧化，接着消除生成了烯糖107.2(参见Zemlicka J.et al在J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213中所述的方法)。硒基醚化反应得到被保护的膦酸酯107.3(Kim，C.etal J.Org.Chem.，1991，56，2642)。苯基硒化物的氧化消除(如Kim，C.et al.，J.Org.Chem.，1991，56，2642中所述)，接着立体选择性二羟基化，生成了所要的二醇107.4。最后，除去保护基得到化合物107.5。
通式107的具体化合物可以制备如下。
具体地说，(1R)-1-(9-脱氮杂次黄嘌呤-9-基)-1，2，4-三脱氧-1，4-亚氨基-D-赤-戊糖醇(如Evans，G.B.et al.，Tetrahedron，2000，56，3053中所述被制备为盐酸盐)首先被保护，然后被PtO2氧化得到羧酸107.7。脱羧的消除反应使用二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛在二甲基甲酰胺中高温下进行(Zemlicka J.et al.，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，9，3213)。硒醚化，接着在二乙基(羟甲基)膦酸酯(Phillion，D.et al.，Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)存在的条件下用高氯酸银处理被保护的烯糖，得到膦酸酯107.9(Kim，C.et al.，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。硒化物的氧化消除，接着使用四氧化物的二羟基化，生成了二醇107.11。根据Greene，T.，Protective groups in organic synthesis，Wiley-Interscience，1999所述的方法，除去胺保护基，得到化合物107.12。
实施例108通式108典型化合物的制备
Figure A20048001452502861
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式108的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502862
作为呱氨托美丁的活性代谢物，托美丁在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其酰氯。该酰氯然后在溶剂如二氯甲烷中和在碱如三乙胺存在的条件下与2-氨基乙基膦酸二乙酯偶合得到所要的酰胺产物。
托美丁可在室温或者直到回流温度下在碱如三乙胺存在的条件下，在溶剂如乙腈中用二乙基膦酰基叠氮化物处理。冷却后，混合物用稀盐酸处理得到胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。然后根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604公开的方法，用活化的二乙基膦基乙酸酰化处理胺可得到所要的具有酰胺连接体的化合物。活化的二乙基膦酰乙酸的制备可通过在溶剂如二甲基甲酰胺中用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯与碱如二异丙基乙胺室温下进行。
根据J.Org.Chem.，1999，64，4159公开的方法，将由托美丁得到的胺转变为醇。因此，将该胺溶解在乙酸和水的混合溶剂中，向其中滴入亚硝酸钠。接着根据J.Org.Chem.，2002，67，7215所述的方法，该醇用三苯基膦和四溴甲烷的处理转变为溴化物。根据如Tetrahedron，1996，52，4411所述的方法，该溴化物在溶剂如四氢呋喃中用膦酸二乙酯钠盐处理得到所要的呱氨托美丁的膦酸酯衍生物。
实施例109通式109典型化合物的制备
Figure A20048001452502871
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式109的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502881
作为醋氯芬酸的代谢物和合成前体，双氯芬酸在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其酰氯。该酰氯然后在溶剂如二氯甲烷中和在碱如三乙胺存在的条件下与2-氨基乙基膦酸二乙酯偶合得到所要的化合物。
双氯芬酸可在室温或者直到回流温度下在碱如三乙胺存在的条件下，在溶剂如乙腈中用二乙基膦酰基叠氮化物处理。冷却后，混合物用稀盐酸处理得到胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。然后根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604公开的方法，用活化的二乙基膦酰乙酸酰化处理胺可得到所要的酰胺连接体化合物。活化的二乙基膦酰乙酸的制备可通过在溶剂如二甲基甲酰胺中用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯与碱如二异丙基乙胺室温下进行。
根据J.Org.Chem.，1999，64，4159公开的方法将由双氯芬酸得到的胺转变为醇。因此，将胺溶解在乙酸和水的混合溶剂中，向其中滴入亚硝酸钠。然后根据J.Org.Chem.，2002，67，7215所述的方法，该醇用三苯基膦和四溴甲烷处理转变为溴化物。根据如Tetrahedron，1996，52，4411所述的方法，该溴化物在溶剂如四氢呋喃中用膦酸二乙酯钠盐处理得到所要的醋氯芬酸的膦酸酯衍生物。
实施例110通式110典型化合物的制备
Figure A20048001452502891
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式110的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502892
作为布洛芬愈创木酚酯的活性代谢物和合成前体，布洛芬在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其酰氯。该酰氯然后在溶剂如二氯甲烷中在碱如三乙胺存在的条件下与2-氨基乙基膦酸二乙酯偶合得到所要的酰胺产物。
布洛芬可在室温或者直到回流温度下在碱如三乙胺存在的条件下，在溶剂如乙腈中用二乙基膦酰基叠氮化物处理。冷却后，混合物用稀盐酸处理得到胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604公开的方法，用活化的二乙基膦基乙酸酰化处理胺可得到所要的具有酰胺连接体的化合物。活化的二乙基膦酰乙酸的制备可通过在溶剂如二甲基甲酰胺中用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯与碱如二异丙基乙胺室温下进行。
根据J.Org.Chem.，1999，64，4159公开的方法，可将由布洛芬得到的胺转变为醇。因此，将该胺溶解在乙酸和水的混合溶剂中，向其中滴入亚硝酸钠。然后根据J.Org.Chem.，2002，67，7215所述的方法，该醇用三苯基膦和四溴甲烷处理转变为溴化物。根据如Tetrahedron，1996，52，4411所述的方法，该溴化物在溶剂如四氢呋喃中用膦酸二乙酯钠盐处理得到所要的布洛芬愈创木酚酯的膦酸酯衍生物。
实施例111通式111典型化合物的制备
Figure A20048001452502901
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式111的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452502911
噁丙嗪在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其酰氯。该酰氯然后在溶剂如二氯甲烷中在碱如三乙胺存在的条件下与2-氨基乙基膦酸二乙酯偶合得到所要的化合物。
噁丙嗪可在室温或者直到回流温度下在碱如三乙胺存在的条件下，在溶剂如乙腈中用二乙基膦酰基叠氮化物处理。冷却后，混合物用稀盐酸处理得到胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。然后根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604公开的方法，用活化的二乙基膦基乙酸酰化处理胺可得到所要的具有酰胺连接体的化合物。活化的二乙基膦酰乙酸的制备可通过在溶剂如二甲基甲酰胺中用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯与碱如二异丙基乙胺室温下进行。
根据J.Org.Chem.，1999，64，4159公开的方法，可将由噁丙嗪得到的胺转变为其相应的醇。因此，将该胺溶解在乙酸和水的混合溶剂中，向其中滴入亚硝酸钠。然后根据J.Org.Chem.，2002，67，7215所述的方法，该醇用三苯基膦和四溴甲烷处理转变为溴化物。根据如Tetrahedron，1996，52，4411所述的方法，该溴化物在溶剂如四氢呋喃中用膦酸二乙酯钠盐处理得到所要的噁丙嗪的膦酸酯衍生物。
实施例112通式112典型化合物的制备
Figure A20048001452502921
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式112的具体化合物可以制备如下。
舒林酸在二甲基甲酰胺中用草酰氯处理转变为其酰氯。该酰氯然后在溶剂如二氯甲烷中在碱如三乙胺存在的条件下与2-氨基乙基膦酸二乙酯偶合得到所要的酰胺产物。
舒林酸可在室温或者直到回流温度下在碱如三乙胺存在的条件下，在溶剂如乙腈中用二乙基膦酰基叠氮化物处理。冷却后，混合物用稀盐酸处理得到胺(J.Org.Chem.，2002，67，6260)。根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604公开的方法，用活化的二乙基膦基乙酸酰化处理胺可得到所要的具有酰胺连接体的化合物。活化的二乙基膦酰乙酸的制备可通过在溶剂如二甲基甲酰胺中用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯与碱如二异丙基乙胺室温下进行。
根据J.Org.Chem.，1999，64，4159公开的方法将由舒林酸得到的胺转变为其相应的醇。将该胺溶解在乙酸和水的混合溶剂中，向其中滴入亚硝酸钠。根据J.Org.Chem.，2002，67，7215所述的方法，该醇用三苯基膦和四溴甲烷处理转变为溴化物。根据如Tetrahedron，1996，52，4411所述的方法，该溴化物在溶剂如四氢呋喃中用膦酸二乙酯钠盐处理得到所要的噁丙嗪的膦酸酯衍生物。
实施例113通式113和114典型化合物的制备
Figure A20048001452502941
如上示出本发明的典型化合物的制备。例如，通式113和114的具体化合物可以制备如下。
按照Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1625中所报道的方法，2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(市售)转变为3-(5-氨基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。该胺中间体在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下与二乙基膦酰乙醛(由二乙基烯丙基膦酸酯臭氧分解得到)发生还原氨基化生成所要的胺连接体类似物(J.Org.Chem.，1996，61，3849)。或者，根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960 and J.Med.Chem.，1984，27，600公开的方法，该胺与活化的二乙基膦酸乙酸进行酰化得到所要的酰胺连接体化合物。活化的二乙基膦酸乙酸可通过在溶剂如二甲基甲酰胺中，用偶合剂如二乙氰基膦酸酯和碱如二异丙基乙胺在室温下处理而得到。
2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(市售)在溶剂如四氯化碳中用N-溴代琥珀酰亚胺在光照条件下生成2-溴代甲基-3-硝基苯甲酸甲酯。该苄基溴化物在溶剂如二甲基甲酰胺中和在碱如三乙胺存在的条件下用[2-(3-氨基-2，6-二氧-哌啶-1-基)-乙基]-膦酸二乙酯(该化合物的制备见下文)处理。根据如J.Med.Chem.，2003，46，3793所述的方法，反应结束后，除去溶剂，残留物用色谱提纯，得到所要的化合物。偶合产物接着进行氢化还原(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1625)得到所要的一类物。
[2-(3-氨基-2，6-二氧-哌啶-1-基)-乙基]-膦酸二乙酯可根据J.Med.Chem.，2003，46，3793所述的方法制备得到。因此，苄氧基羰基保护的戊二酸在溶剂如乙腈中用三乙胺、1-羟基苯并三唑，二乙基2-氨基乙基-膦酸酯和1，3-二环己基-碳二酰亚胺进行处理。反应结束后，除去溶剂，通过色谱法提纯残留物，得到成环状产物，该产物进行钯催化的氢化反应得到所要的中间体。
实施例114-117 Diproline衍生物
下面给出了Diprolene(德国专利DE 2905674)和本发明的典型的diproline膦酸酯衍生物的结构，其中取代基R1是H、烷基、烯基、芳基或芳烷基。这些衍生物通过不同的连接基团将膦酸酯部分(R1O)2P(O)连到核上，在此将连接基团定义为所连接结构上的“link”。
Figure A20048001452502961
实施例114-117概述了典型的Diproline的膦酸酯衍生物的合成。这些实施例中，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序之前，为防止某些反应性的取代基团不发生不想要的反应，需要对这些基团进行保护，之后再对这些取代基团进行脱保护。官能团的保护和脱保护的有关知识已被公开，如Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition1990。文献Organic Reactions in Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried and J.A.Edwards，van Nostrand Reinhold，1972，p.375ff讨论了甾酮类和醇的保护和脱保护。可被保护的反应性取代显示在相随反应方案中，如[OH]、[O]等。
实施例114典型Diproline衍生物的制备
Figure A20048001452502971
甾侧链以双-亚甲基二氧基(BMD)部分的形式被保护。在这个路线中，丙酸酯被水解，如通过室温下与两摩尔当量的氢氧化锂在二甲氧基乙烷的水溶液中反应，得到二醇114.2。产物接着与低聚甲醛及酸催化剂如盐酸反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，byT.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，反应得到BMD衍生物114.3。按照下面所述的方法，接着引入膦酸酯部分，得到膦酸酯114.4。BMD保护基水解之前，保护11-羟基。选择保护基以便对除去BMD基团所需的条件下是稳定的，而且是可除去的，不影响其后引入的17，21-二酯部分。如，通过与4-叠氮丁酰氯在吡啶中反应，11-羟基转变为4-叠氮丁酸酯而得到保护。如Bull.Soc.Chem.Jpn.，59，1296，1986中所述，11-叠氮丁酸基团接着通过与三苯基膦反应被消除。或者，11-羟基通过与2-(三乙基甲硅烷基)碳酰氯和吡啶反应转变为2-(三乙基甲硅烷基)碳酸酯。如Tet.Lett.，22，969，1981中所述，2-(三乙基甲硅烷基)碳酸酯基团在室温下与氟化四丁铵盐在四氢呋喃中反应从二酯114.7上消除。
或者，11-羟基通过与三氯乙酰氯在二甲基甲酰胺-吡啶中反应转变为三氯乙酰酯。如Coll.Czech.Chem.Commun.，27，2567，1962所述，三氯乙酰酯通过与乙醇型铵在室温下反应被消除。
接着水解被保护的产物114.5中的BMD部分，如，用50％的乙酸水溶液处理，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，反应生成二醇114.6；接着后一种化合物被酰化，如，室温下与丙酸及二环己基碳二酰亚胺在二甲基甲酰胺中反应，或者与丙酰氯及三乙胺在二氯甲烷中反应，得到二丙酸酯114.7。接着进行11-羟基的脱保护反应，如上所述，得到二酯114.8。
可选的另一种情况为，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition1990，p.219中所述，20-酮基团通过与四(二乙酰胺)钛反应以二乙胺加合物的形式被保护。
实施例115典型Diproline衍生物的制备
diproline膦酸酯衍生物(其中通过一个亚氨基或者亚氨氧基和一个可变的碳链连接膦酸酯)的制备过程图解如上。该过程中，BMD保护的衍生物114.3与胺或者羟胺115.1反应，生成亚胺或者亚氨氧基产物115.2，115.1中R2是烷基、烯基、环烷基或环烯基，其任选结合杂原子O、S或者N，或者官能团如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或者任选结合杂原子O、S或者N的任选取代的烷基、芳杂基或者芳烯基。此反应在等摩尔当量反应物之间，在疏质子溶剂如吡啶或二甲苯中，或者在含醇溶剂如乙醇中，任选在酸催化剂存在下进行，生成亚胺或肟。Anal.Bioch.，1978，86，133.和J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中描述了甾族3-酮类的肟的制备。接着按实施例114中所述，将BMD保护的化合物115.2转变为二酯115.3。
结合膦酸酯基团的羟胺醚的制备也可按照如上所示的过程进行。在该制备过程中，膦酸酯115.4，其中Lv为离去基团如溴或者三氟甲基磺酰氧基，与BOC-羟胺115.5(Aldrich)反应得到醚115.6。此反应在等摩尔当量的反应物之间，在极性溶剂如二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中，在碱如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在的条件下进行，生成产物115.6。接着进行脱保护反应，如用三氟乙酸处理，得到羟胺基醚115.7。
Figure A20048001452502991
通过亚氨氧基连接膦酸酯的Diproline膦酸酯衍生物的制备如上示出。在该过程中，底物114.3与二烷基膦酰甲基羟胺115.8反应，脱保护和侧链酰化后，得到肟醚115.9，二烷基膦酰甲基羟胺115.8如上所述可通过二烷基三氟甲基磺酰氧基甲基膦酸酯(Tet.Lett.，1986，27，1477)与BOC-羟胺制得。肟形成反应在室温下等摩尔当量的反应物之间在吡啶溶液中进行。以不同的肟醚115.7代替肟醚115.8，使用上述步骤可得到相应的产物115.3。
Figure A20048001452503001
结合亚氨氧基的Diproline的膦酸酯衍生物的制备如上示出，通过底物114.3和O-2-(5-溴-2-噻吩基)乙氧基羟胺115.10之间的反应，如上所述通过由2-(5-溴-2-噻吩基)乙基溴化物制得(J.Chem.Soc.Perkin Trans.Phys.Org.Chem.，1975，821)。得到的肟醚通过脱保护和侧链的酰化转变为化合物115.11，化合物115.11接着在催化剂存在的条件下与二烷基亚磷酸酯115.12反应得到膦酸酯115.13。通过芳基溴化物与二烷基亚磷酸酯的偶合反应制备芳基膦酸酯已被公开在J.Med.Chem.，35，1371，1992中。该反应在惰性溶剂如甲苯中在碱如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在的条件下进行。
或者，溴取代的产物115.11也可在钯催化的Heck反应中与二烷基丙烯基膦酸酯115.14(Acros)偶合得到不饱和的膦酸酯115.15。芳基卤化物与烯烃通过Heck反应的偶合反应已被公开描述，如在F.A.Carey和R.J.Sundberg撰写的Advanced Organic Chemistry，Plenum，2001，p.503ff以及Acc.Chem.Res.，12，146，1979中。该芳基溴化物和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)类催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或者钯(II)类催化剂如乙酸钯(II)存在的条件下进行，任选在碱如三乙胺或者碳酸钾存在下。任选地，产物115.15中存在的的苯乙烯类化合物(styrenoid)的双键被还原，如通过与二亚胺反应，生成饱和的类似物115.16。ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中公开了烯烃双键的还原反应。该转变借助催化氢化过程而实现，如用碳载钯催化剂与氢气或者氢供体，也可用二酰亚胺或乙硼烷。
用不同的溴取代的芳基或者杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯代替溴代噻吩试剂115.10，使用上述步骤，得到与化合物115.13、115.15和115.16类似的产物。
通过亚氨氧基连接膦酸酯Diproline的膦酸酯衍生物的制备如上示出。在该过程中，底物114.3与二烷基2-氨基苯基膦酸酯115.17(Aurora)反应，脱保护和侧链酰化后，得到亚胺产物115.18。此反应在回流温度下用碱如甲醇钠或者酸如p-甲苯磺酸进行催化，在烃类溶剂如甲苯或者二甲苯中并在共沸条件下进行，反应得到产物115.18。
以不同的氨基取代的芳基或者杂芳环膦酸酯代替2-氨基苯基膦酸酯115.17，使用上述步骤，得到与115.18类似的产物。
Figure A20048001452503021
制备膦酸酯衍生物的另一种方法如上示出，此处通过肟基连接膦酸酯。该方法中，二烯酮114.3与O-(羰基甲基)羟胺115.19(Interchim)反应，脱保护和侧链的酰化后，得到肟115.19。甾族1，4-二烯-3-酮类与羟胺的反应公开在J.Steroid Bioch.，1976，7，795中。该反应在等摩尔当量的反应物之间在极性有机溶剂如吡啶或者甲醇中进行，任选在乙酸或者乙酸钠存在。肟115.20接着与二烷基3-羟基苯基膦酸酯115.21(Epsilon)在Mitsonobu反应中生成取代肟115.22。芳基醚类和硫醚类之间的Mitsonobu反应已被公开，如在Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448；Advanced Organic Chemistry，Part B，by F.A.Carey，R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4以及Org.React.，1992，42，335中。酚羟基或者巯基组分在疏质子溶剂如四氢呋喃中在二烷基偶氮二羧酸酯或者三芳基膦存在的条件下反应，生成醚或硫醚类产物。该过程也在Org.React.，1992，42，335-656中公开。产物115.22然后用脱保护和酰化转变为二酯115.23。
以不同的二烷基羟基取代的芳基或者杂芳基膦酸酯代替膦酸酯115.22，使用上面的方法，得到类似于115.23的产物。
实施例116典型Diproline衍生物的制备
Figure A20048001452503031
其中膦酸酯基团接在吡唑环的1′或2′位置的diproline膦酸酯的制备过程如上示出，通过一个芳基或者杂芳环基、一个杂原子和一条可变化的碳链来连接膦酸酯。该方法中，Diprolene 116.1被还原生成1，2-二氢产物116.2。催化的氢化反应通过使用氯化三(三苯基膦)铑(I)实现，如在J.Med.Chem.，2001，44，602中描述的。产物接着与甲酸乙酯和碱如氢化钠在惰性溶剂如甲苯或者二甲基甲酰胺中反应，如Australian Patent Application 275950409所述，生成2-甲酰基产物116.3。任选地，例如，如实施例114中所述，在发生如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述的甲酰化反应之前，要保护底物116.1。2-甲酰基产物接着与芳基肼或者杂芳基肼116.4反应，这里，取代基X或者是膦酸酯基团，或者为在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基及其它类似结构。该反应生成同质异构的2′-和1′-芳基吡唑116.5和116.6。如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520所述，该成环反应在等摩尔的反应物之间在酸性溶剂如乙酸中进行。吡唑116.5和116.6接着分别转变为膦酸酯116.7和116.8。
Figure A20048001452503041
借助一个芳基连接膦酸酯的Diproline膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，酮醛116.3，如上所述，与2-溴代苯基肼116.9(Fluka)反应得到同质异构的吡唑产物116.10和116.11。这两种产物，如上所述，接着与二烷基亚磷酸酯HP(O)(OR1)2和钯催化剂反应分别得到膦酸酯116.12和116.13。以不同的溴代芳基或者溴代杂芳基肼116.4代替2-溴代苯基肼，使用上述方法，得到与116.7和116.8的类似产物。
Figure A20048001452503042
借助一个芳基或芳杂基和一个饱和或非饱和烷基链连接膦酸酯的diproline膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，溴代苯基取代的吡唑116.10通过Heck反应进行偶合反应，如上所述，例如与二烷基丁烯基膦酸酯116.14(Org.Lett.，2001，3，217)反应得到非饱和的膦酸酯产物116.15。任选地，如上所述产物被还原得到饱和的类似物116.16。将上述方法应用于同质异构的溴代苯基吡唑116.11得到与化合物116.15和116.16类似的异构体产物。以不同的二烷基烯基膦酸酯，和/或不同的溴代芳基或者杂芳基吡唑116.5和116.6代替三膦酸酯116.14，得到类似于化合物116.15和116.26的反应产物。
Figure A20048001452503051
借助一个芳基或杂芳基和一个烷氧基链连接膦酸酯的diproline膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，4-氨基苯硫酚116.17与二烷基三氟甲烷磺酰氧基甲基膦酸酯116.18(Tet.Lett.，1986，27，1477)及碳酸钾在二甲基甲酰胺溶液中室温下反应，得到硫醚116.19。该产物接着在乙醇的盐酸水溶液中发生重氮化转变为相应的肼116.20，其后重氮化氯化物采用氯化锡(II)进行如J.Med.Chem.，2001，44，4031所述的还原反应。如上所述，该肼接着与酮醛116.3反应形成同质异构体吡唑116.21和116.22。
以不同的二烷基膦酸烷基溴化物或三氟甲磺酸酯，和/或不同的芳基或者杂芳基巯基或者羟胺代替三氟甲磺酸酯116.18，得到类似于116.21和116.22的反应产物。
Figure A20048001452503061
借助一个吡啶基和一个杂原子及一个可变的碳链连接膦酸酯的diproline膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，通过与乙酸酐的反应，3-氨基-5-羟基吡啶转变为二乙酰基类似物116.24。产物接着通过重氮化作用和还原反应，如上所述，转变为肼116.25。该肼接着与酮醛116.3反应得到同质异构的吡唑116.26和116.27。2′-吡啶基产物116.26在Mitsonobu反应中，如上所述，与二烷基羟基乙基膦酸酯116.28(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)反应生成醚116.29。将上述方法用于同质异构的苯酚116.27，得到与116.29同质异构的产物。
或者，同质异构的酚116.27在二甲基甲酰胺溶液中在80℃下与一摩尔当量的二烷基溴丙炔基膦酸酯116.30(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994，4，273)及碳酸铯反应制备膦酸酯116.31。将上述方法用于同质异构的酚116.26得到与116.31同质异构的产物。以不同的硫醇、醇或者溴化物，和/或者不同的酚类116.5或者116.6代替甲醇116.28或者溴化物116.30代替甲醇类物质116.28或溴化物116.30，此处X为OH，使用上述方法，得到与116.29和116.31的类似产物。
实施例117典型Diproline衍生物的制备
Figure A20048001452503071
借助一个可变的碳链连接膦酸酯的diproline膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，酮醛116.3与肼反应，得到吡唑衍生物117.1。甾族2-甲酰基-3-酮类与肼的反应公开在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。该反应在室温下的酸性条件中进行。得到的吡唑接着与二烷基溴代甲基膦酸酯117.2反应，此处的R2如上定义，反应生成同质异构的2′和1′烷基化产物′117.3和117.4。取代吡唑的烷基化已被公开，如在Heterocyclic Chemistry，by T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.309中。
如上示出本发明的典型diproline衍生物的制备。吡唑117.1在二甲基甲酰胺溶液中在约90℃下与二烷基溴代丙基膦酸酯117.5(Aldrich)及碱如二甲基氨基吡啶或六甲基二硅氮化锂反应，生成同质异构的烷基化产物117.6和117.7。
Figure A20048001452503081
本发明的典型diproline化合物的制备如上示出。吡唑117.1与一摩尔当量的1，4-二溴-2-丁炔117.8(Narchem)和碳酸钾室温下在二甲基甲酰胺中反应得到产物117.9和117.10。该产物在120六甲基二硅氮化锂下与三烷基亚磷酸酯在Arbuzov反应中生成膦酸酯117.11和117.2。Arbuzov反应公开在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72中。以不同的烷基、烯基或者炔基二溴化物代替二溴化物117.8，使用上述方法，得到与117.11和117.12的类似产物。
实施例118-121阿氯米松(Aclometazone)衍生物(118-120)
阿氯米松二丙酸酯(J.Med.Chem.，1980，23，430；美国专利4124707)和本发明的典型的膦酸酯的结构如下示出，其中取代基R1为H、烷基、烯基、芳基或者芳烷基。这些化合物通过可变的连接基团将一个膦酸酯部分(R1O)2P(O)连在核上，在此将连接基团定义为所连接结构上的“link”。
Figure A20048001452503091
实施例118-121概述了本发明的典型膦酸酯衍生物的合成。这些例子中，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序之前，为防止某些反应性的取代基团发生不想要的反应，可能需要对这些基团进行保护，之后，再对这些取代基团进行脱保护。官能团的保护和脱保护的有关知识已被公开，如Protective Groups in Organic Synthesis，byT.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990。文献Organic Reactions in Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried andJ.A.Edwards，van Nostrand Reinhold，1972，p.375ff讨论了甾酮和醇类的保护和脱保护。可被保护的反应性取代基示意在相随的反应方案中，如[OH]、[O]等。
实施例118典型的阿氯米松衍生物的制备
Figure A20048001452503101
如上所述，保护-脱保护的过程中甾侧链以双-亚甲基二氧基部分(BMD)的形式被保护。该过程中，丙酸酯被水解得到二醇118.2，如通过室温下与两摩尔当量的氢氧化锂在含水二甲氧基乙烷溶液中反应。产物接着与低聚甲醛和酸催化剂如盐酸反应，如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.223中所述，反应得到BMD衍生物118.3。接着按照下面所述的方法，引入膦酸酯部分，得到膦酸酯118.4。BMD保护基水解之前，11-羟基需进行保护。选择保护基以便在除去BMD基团的条件下是稳定的，而且是可除去的，不影响接下来引入的17，21-二酯部分。如，通过与4-叠氮丁酰氯在吡啶中反应，11-羟基转变为4-叠氮丁酸酯而得到保护。如Bull.Soc.Chem.Jpn.，59，1296，1986中所述，11-叠氮丁酸基团接着通过与三苯基膦反应被消除。或者，11-羟基通过与2-(三乙基甲硅烷基)乙基光气和吡啶反应转变为2-(三乙基甲硅烷基)乙基碳酸酯。如Tet.Lett.，22，969，1981中所述，2-(三乙基甲硅烷基)碳酸酯在室温下与氟化四丁铵盐在四氢呋喃中反应被从二酯118.7除去。
或者，11-羟基通过与三氯乙酰氯在二甲基甲酰胺-吡啶中反应转变为三氯乙酰酯。如Coll.Czech.Chem.Commun.，27，2567，1962所述，三氯乙酰酯通过与乙醇铵在室温下反应被消除。
接着水解被保护的产物114.5的BMD部分，如用50％的乙酸水溶液处理，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，反应生成二醇118.6；接着后一种化合物被酰化，如，室温下与丙酸和二环己基碳二酰亚胺在二甲基甲酰胺中反应，或者与丙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应，得到二丙酸酯118.7。接着进行11-羟基的脱保护反应，如上所述，得到二酯114.8。
或者为另一种情况，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.219中所述，20-酮基团通过与四(二乙酰胺)钛反应以二乙胺加合物的形式被保护。
实施例119典型阿氯米松衍生物的制备
Figure A20048001452503111
通过一个亚氨基或者亚氨氧基和一条可变的碳链连接膦酸酯的阿氯米松膦酸酯衍生物制备过程图解如上。该过程中，BMD保护的衍生物118.3与胺或者羟胺119.1反应，生成亚胺或者氧化亚胺产物119.2，119.1上R2是烷基、烯基、环烷基或环烯基，任选结合杂原子O、S或者N，或者官能团如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或者任选结合杂原子O、S或者N的任选取代的烷基、杂芳基或者芳烷基。此反应在等摩尔量的反应物之间，在疏质子溶剂如吡啶或二甲苯，或者含醇溶剂如乙醇中，任选在酸催化剂存在下，反应生成亚胺或肟。Anal.Bioch.，1978，86，133.和J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中描述了甾族3-酮类的肟的制备。按实施例118中所述，接着将BMD保护的侧链化合物119.2转变为二酯119.3。
结合膦酸酯基团的羟胺醚的制备也可按照如上图示的过程。在该制备过程中，膦酸酯119.4用BOC-羟胺119.5(Aldrich)的处理得到醚119.6，膦酸酯119.4中的Lv为离去基团如溴或者三氟甲基磺酰氧基。此反应在等摩尔量的反应物之间，在极性溶剂如二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中，在碱如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在的条件下进行，生成产物119.6。接着进行脱保护反应，如用三氟乙酸处理，得到羟胺基醚119.7。
Figure A20048001452503121
通过一个亚氨氧基连接膦酸酯的阿氯米松膦酸酯衍生物的制备如上示出。在该过程中，底物118.3与二烷基膦酰甲基羟胺119.8反应，脱保护和侧链酰化后，得到肟醚115.9，此处，二烷基膦酰甲基羟胺119.8，如上所述，可通过二烷基三氟甲基磺酰氧基甲基膦酸酯(Tet.Lett.，1986，27，1477)与BOC-肟制得。肟形成反应由室温下等摩尔当量的反应物在吡啶溶液中进行。使用上述步骤，但用不同的肟醚119.7代替肟醚119.8，可得到相应的产物119.3。
结合亚氨氧基的阿氯米松的膦酸酯衍生物的制备如上示出，通过底物118.3和O-2-(3-溴代苯基)乙氧基羟胺119.10之间的反应结合，通过如上所述由2-(3-溴苯基)乙基溴化物制得。得到的肟醚通过脱保护和侧链的酰化转变为化合物119.11，接着化合物119.11在钯催化剂存在的条件下与二烷基亚磷酸酯119.12反应得到膦酸酯119.13。通过芳基溴化物与二烷基亚磷酸酯的偶合反应制备芳基膦酸酯已被公开在J.Med.Chem.，35，1371，1992中。该反应在惰性溶剂如甲苯中在碱如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在的条件下进行。
在另一种情况下，溴取代的产物119.11在钯催化的Heck反应条件下与二烷基乙烯基膦酸酯119.14(Aldrich)得到不饱和的膦酸酯119.15。芳基卤化物与烯烃的Heck反应条件下的偶合反应已被公开描述，如在F.A.Carey和R.J.Sundberg撰写的Advanced OrganicChemistry，Plenum，2001，p.503ff以及Acc.Chem.Res.，12，146，1979中。该芳基溴化物和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)类催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或者钯(II)类催化剂如乙酸钯(II)存在的条件下进行，任选在碱如三乙胺或者碳酸钾存在下。任选地，将产物119.15上苯乙烯类化合物的双键还原，如与二酰亚胺反应，得到饱和类似物119.16。Comprehensive Organic Transformations，byR.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中公开了烯键的还原。该转变过程借助催化氢化而实现，如用碳载钯催化剂和氢或者氢供体，或通过用二酰亚胺或乙硼烷。
使用上述步骤，但用不同的溴取代的芳基或者杂芳基烷氧基羟胺试剂，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯代替溴代苯基试剂119.10，得到与化合物119.13、119.15和119.16类似的产物。
Figure A20048001452503141
通过一个亚氨基连接膦酸酯的阿氯米松膦酸酯衍生物的制备如上示出。在该过程中，底物118.3与二烷基3-氨基苯基膦酸酯119.17(J.Med.Chem.，1984，27，654)反应，脱保护和侧链酰化后，得到亚胺产物119.18。此反应在回流温度下用碱如甲醇钠或者酸如p-甲苯磺酸进行催化，在烃类溶剂如甲苯或者二甲苯中并在共沸条件下进行，反应得到产物119.18。使用上述步骤，但用不同的氨基取代的芳基或芳杂基膦酸酯代替3-氨基苯基膦酸酯119.7，可得到相应的与119.18类似的产物。
Figure A20048001452503142
通过一个肟基连接膦酸酯的阿氯米松膦酸酯衍生物的另一种制备方法如上示出。该方法中，二烯酮118.3与羟胺反应，脱保护和侧链酰化后，得到肟119.19。甾族1，4-二烯-3-酮类与羟胺的反应公开在J.Steroid Bioch.，1976，7，795中；该反应在等摩尔量的反应物之间在极性有机溶剂如吡啶或者甲醇中进行反应，任选择在乙酸或者乙酸钠存在下。肟接着与二烷基3-羟基苯基膦酸酯119.20(Epsilon)在Mitsonobu反应中生成取代肟119.21。通过Mitsonobu反应进行芳基醚类和硫醚类的制备已被公开，如在由R.C.Larock，VCH所写的Comprehensive Organic Transformations，，1989，p.448，中，和在由F.A.Carey和R.J.Sundberg所写的Advanced OrganicChemistry，Part B，Plenum，2001，p.153-4中以及在Org.React.，1992，42，335中均有公开。酚和羟基或者巯基组分在疏质子溶剂如四氢呋喃中在二烷基偶氮二羧酸酯或者三芳基膦存在的条件下反应，生成醚或硫醚类产物。该过程也在Org.React.，1992，42，335-656中公开。
使用上面的方法，但用不同的二烷基羟基取代芳基或者杂芳基膦酸酯代替膦酸酯119.20，得到类似于119.21的产物。
实施例120典型阿氯米松衍生物的制备
Figure A20048001452503151
通过一个芳族或者杂芳族基团、一个杂原子和一条可变化的碳链将膦酸酯基团接在吡唑环的1′或2′位置的膦酸酯阿氯米松衍生物的制备过程如上示出。该方法中，阿氯米松二丙酸酯120.1被还原生成1，2-二氢产物120.2。使用氯化三(三苯基膦)铑(I)的催化氢化反应已被公开，如在J.Med.Chem.，2001，44，602中有所描述。产物接着与甲酸乙酯和碱如氢化钠在惰性溶剂如甲苯或者二甲基甲酰胺中反应，如Australian Patent Application 275950409所述，生成2-甲酰产物120.3。任选地，例如，如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520中所述，在发生甲酰化反应之前，需要保护底物120.1。2-甲酰产物接着与芳基或杂芳环肼120.4反应，这里，取代基X或者是膦酸酯基团，或者为在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基膦酰基、溴、羟基、氨基、羧基及其它类似基团。该反应生成同质异构的2′-和1′-芳基吡唑120.5和120.6。如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520所述，该成环反应在等摩尔量的反应物之间在酸性溶剂如乙酸中进行。吡唑120.5和120.6接着分别转变为膦酸酯120.7和120.8。
Figure A20048001452503161
其中借助一个苯基连接膦酸酯的阿氯米松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，酮醛120.3，如上所述，与3-溴代苯基肼120.9(Fluka)反应得到同质异构的吡唑产物120.10和120.11。如上所述，这两种产物接着与二烷基亚磷酸酯HP(O)(OR1)2和钯催化剂反应，分别得到膦酸酯120.12和120.13。
使用上述方法，但用不同的溴代芳基或者杂芳基肼120.4代替3-溴代苯基肼，得到相应的产物与120.7和120.8。
Figure A20048001452503171
其中借助一个芳族或杂芳族基团和一个饱和或不饱和烷基链连接膦酸酯的阿氯米松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，溴代苯基取代的吡唑120.10在Heck反应中，如与二烷基乙烯基膦酸酯120.14(Aldrich)偶合，得到不饱和膦酸酯产物120.15。任选地，如上所述，产物还原得到饱和的类似物120.16。将上述方法用于同质异构的溴代苯基吡唑120.11，得到120.15和120.16的同质异构产物。
使用上述步骤，但用不同的二烷基烯基膦酸酯，和/或不同的溴代芳基或者杂芳基吡唑120.5或120.6(X＝Br)代替膦酸酯120.14，得到类似于120.15和120.16的反应产物。
其中借助一个芳基或杂芳基和一个烷氧基链连接膦酸酯的阿氯米松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，4-氨基苯酚120.17与二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯120.18(Tet.Lett.，1986，27，1477)及碳酸钾在二甲基甲酰胺溶液中室温下反应，得到硫醚120.19。该产物接着在乙醇的盐酸水溶液中发生重氮化转变为相应的肼120.20，其后重氮化氯化物采用氯化锡(II)进行如J.Med.Chem.，2001，44，4031所述的还原反应。如上所述，该肼接着与酮醛120.3反应形成同质异构体吡唑120.21和120.22。
使用上述步骤，但用不同的二烷基膦酰烷基溴化物或三氟甲磺酸酯，和/或不同的芳基或者杂芳基羟胺代替三氟甲磺酸酯120.18，得到类似于120.21和120.22的反应产物。
Figure A20048001452503181
其中借助一个吡啶基、一个杂原子和一个可变的碳链连接膦酸酯的阿氯米松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，通过与乙酸酐的反应，3-氨基-5-羟基吡啶转变为二乙酰类似物120.24。产物接着通过重氮化作用和还原反应，如上所述，转变为肼120.25。该肼接着与酮醛120.3反应得到同质异构的吡唑120.26和120.27。2′-吡啶基产物120.26在Mitsonobu反应中，如上所述，与二烷基巯基乙基膦酸酯120.28(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)反应生成硫醚120.29。将上述方法用于同质异构的苯酚120.27得到同质异构的产物120.29。
可选择的一种另外情况下，同质异构的酚120.27在二甲基甲酰胺溶液中在80℃下与一摩尔当量的二烷基溴丁烯基膦酸酯120.30(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994，4，273)及碳酸铯反应制备膦酸酯120.31。将上述方法用于同质异构的酚120.26得到化合物120.31的同质异构产物。
使用上述方法，但用不同的硫醇、醇或者溴化物，和/或者不同的酚类120.5或者120.6代替甲醇120.28或者溴化物120.30，此处X为OH，得到与120.29和120.31类似的相应产物。
实施例121典型的阿氯米松衍生物的制备
Figure A20048001452503191
其中借助一个可变的碳键连接膦酸酯的本发明的典型化合物的制备过程如上示出。该过程中，酮醛120.3与肼反应，得到吡唑衍生物121.1。甾族2-甲酰基-3-酮类与肼的反应公开在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。该反应在室温下乙酸中进行。得到的吡唑接着与二烷基溴代甲基膦酸酯121.2反应，此处的R2如上定义，反应生成同质异构的2′和1′烷基化产物′121.3和121.4。取代吡唑的烷基化已被公开，如在Heterocyclic Chemistry，by T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.309中。
Figure A20048001452503192
如上示出本发明的典型化合物的制备。吡唑121.1在二甲基甲酰胺溶液中在90℃下与二烷基溴代丙基膦酸酯121.5(Aldrich)及碱如二甲基氨基吡啶或六甲基二硅氮化锂生成烷基化产物121.6和121.7。
Figure A20048001452503201
本发明的典型化合物的制备如上示出。如上所述，吡唑121.1与二烷基4-溴代甲基苯基膦酸酯121.8(Tet.1998，54，9341)反应得到产物121.9和121.10。
实施例122-125氢化可的松衍生物
氢化可的松和本发明的典型膦酸酯的结构如下所示，此处取代基R1为H、烷基、烯基、芳基或者芳烷基。这些化合物通过可变的连接基团将膦酸酯部分(R1O)2P(O)连接到核上，在此将连接基团定义为在所连接结构上的“link”。
实施例122-125概述了本发明的典型的氢化可的松膦酸酯衍生物的合成。这些例子中，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序之前，为防止某些反应性取代基团不发生不想要的反应，可能需要对这些基团进行保护，之后，再对这些取代基团进行脱保护反应。官能团的保护和脱保护的有关知识已被公开，如T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，Protective Groups in Organic Synthesis。文献Organic Reactions in Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried andJ.A.Edwards，van Nostrand Reinhold，1972，p.375ff讨论了甾酮和醇类的保护和脱保护。可被保护的反应性取代基示意在相随的反应方案中，如[OH]、[O]等。
实施例122典型氢化可的松衍生物的制备
如上所述，甾侧链以双-亚甲基二氧基部分(BMD))的形式被保护。该过程中，氢化可的松122.1与低聚甲醛及酸催化剂如盐酸反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，反应得到BMD衍生物122.2。接着按照下面所述的方法，引入膦酸酯部分，得到膦酸酯122.3。接着水解BMD部分，如用50％的乙酸水溶液处理，如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，反应得到三元醇122.4。
实施例123典型氢化可的松衍生物的制备
Figure A20048001452503212
其中通过一个亚氨基或者亚氨氧基和一条可变的碳链连接膦酸酯的氢化可的松膦酸酯衍生物的制备过程图解如上。该过程中，BMD保护的衍生物122.2与苯胺或者羟胺123.1反应，其中R2是烷基、烯基、环烷基或环烯基，其任选结合杂原子O、S或者N，或者官能团如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或者任选结合杂原子O、S或者N的任选取代的烷基、杂芳基或者芳烯基。X为膦酸酯基团，或者为在后来的反应中转变为膦酸酯取代基的基团。如，X为二烷基膦酰基、溴、羟基、氨基、羧基及类似结构。此反应在等摩尔当量的反应物之间在疏质子溶剂如吡啶或二甲苯，或者为含醇溶剂如乙醇中进行，也任选在酸催化剂存在下进行，反应生成亚胺或肟123.2。Anal.Bioch.，1978，86，133.和J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中描述了甾族3-酮类的肟的制备。X不是二烷基膦酰基时，用下面所述的方法，将取代基X转变为含膦酸酯的取代基；接着将BMD保护的侧链化合物转变为三元醇123.3。
结合膦酸酯基团的羟胺醚中间体的制备如上图示出。在该制备过程中，膦酸酯123.4，其中Lv为离去基团如溴或者三氟甲基磺酰氧基，膦酸酯123.4与BOC-羟胺1123.5(Aldrich)反应得到醚123.6。此反应在等摩尔量的反应物之间，在极性溶剂如二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中，在碱如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在的条件下进行。接着进行脱保护反应，如用三氟乙酸处理，得到羟胺基醚123.7。
Figure A20048001452503222
其中通过一个亚氨氧基连接膦酸酯的氢化可的松膦酸酯衍生物的制备如上图示出。在该制备过程中，底物122.2与二烷基膦酰甲基羟胺123.8反应得到肟123.9，如上所述，二烷基膦酰甲基羟胺123.8通过二烷基三氟甲基磺酰氧甲基膦酸酯(Tet.Lett.，1986，27，1477)与BOC-羟胺之间的反应而制得。该生成肟的反应基一般在室温下在等摩尔当量的反应物之间在乙醇-乙酸溶液中进行。用不同的肟醚123.7代替羟胺基醚123.8，根据上述方法得到相应的产物123.3。
Figure A20048001452503231
其中通过苯基乙氧基连接膦酸酯基团的氢化可的松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，烯酮122.2与O-(3-溴苯基)乙基羟胺123.11反应，侧链脱保护后，得到肟123.12，O-(3-溴苯基)乙基羟胺123.11如上所述可由2-(3-溴苯基)乙基溴化物(法国专利FR 1481052)制得。该产物接着在钯催化剂存在条件下与二烷基亚磷酸酯123.13反应得到膦酸酯123.14。J.Med.Chem.，35，1371，1992中公开了通过芳基溴化物和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳基膦酸酯。该反应在惰性溶剂如甲苯中和在碱如三乙胺及催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在的条件下进行。
另外一种情况下，溴代化合物123.12与二烷基乙烯基膦酸酯123.15(Aldrich)偶合得到膦酸酯123.16。芳基卤化物与烯烃通过Heck反应的偶合反应已被公开描述，如由F.A.Carey和R.J.Sundberg撰写的Advanced Organic Chemistry，Plenum，2001，p.503ff以及Acc.Chem.Res.，12，146，1979中均有所述。该芳基溴化物和烯烃偶合在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)类催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或者钯(II)类催化剂如乙酸钯(II)存在的条件下进行，也可以有碱如三乙胺或者碳酸钾存在。任选地，将产物123.16上苯乙烯类化合物的双键还原，如与二酰亚胺反应，得到饱和的类似物123.17。Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中公开了烯键的还原。该转变过程借助催化氢化而实现，如用碳载钯催化剂和氢或者氢供体，也可用二酰亚胺或乙硼烷。
使用上述步骤，但用不同的芳基溴化物或者杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯代替溴代苯基乙氧基试剂123.11，得到与化合物123.14、123.16和123.17类似的产物。
Figure A20048001452503241
通过一个肟基和一酰胺键连接膦酸酯的氢化可的松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，烯酮122.2与O-(2-氨基乙基)羟胺123.20(Pol.J.Chem.，1981，55，1163)反应得到肟123.21。甾族1，4-二烯-3-酮类与取代羟胺的反应公开在J.SteroidBioch.，1976，7，795中。该反应的等摩尔当量的反应物在极性有机溶剂如吡啶或者甲醇中进行反应，可以选择乙酸或者乙酸钠存在的反应条件。肟接着与二烷基4-羰基苯基膦酸酯123.22(Epsilon)反应生成酰胺肟123.23。由羧酸及其衍生物制备酰胺的技术已被公开，如OrganicFunctional Group Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274，和Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中均有公开。羧酸在活化剂如二环己基碳二酰亚胺或二异丙基碳二酰亚胺存在的条件下，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中和胺反应生成酰胺，反应条件中也可以有如羟基苯并三唑、N-琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮的存在。
另外一种任选地，羧酸可首先转变为活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酐、咪唑化物(imidazolide)及其类似物，然后在有机碱如吡啶存在的条件下与胺反应得到酰胺。在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，可以有催化量的二甲基甲酰胺存在，用试剂如亚硫酰氯或草酰氯的处理，羧酸转变为相应的酰氯。酰胺产物123.23接着转变为三元醇123.24。以不同的氨基取代的羟胺，和/或不同的羧基取代的膦酸酯代替羟胺123.20，使用上述方法得到与123.24类似的产物。
实施例124典型氢化可的松衍生物的制备
Figure A20048001452503251
Figure A20048001452503261
其中通过一条可变化的碳链将膦酸酯基团接在吡唑环的1′或2′位置的氢化可的松膦酸酯衍生物制备过程如上示出。该方法中，BMD保护的烯酮124.1与甲酸乙酯及碱如氢化钠在惰性溶剂如甲苯或者二甲基甲酰胺中反应，如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520，所述，生成2-甲酰基产物124.2。2-甲酰基产物接着与烷基、芳烷基、芳基或杂芳环肼124.3反应，这里，取代基X或者是膦酸酯基团，或者为在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基及其它类似基团。该反应生成同质异构的2′-和1′-芳基吡唑124.4和124.5。如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520所述，该形成吡唑的反应在等摩尔的反应物之间在酸性溶剂如乙酸中进行。吡唑124.4和124.5接着用BMD保护的中间体124.3和124.7分别转变为膦酸酯124.8和124.9。
其中借助一个苯环和一个酰胺键连接膦酸酯的氢化可的松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，酮醛124.2，如上所述，与3-甲酯基苯肼124.10(Apin)反应得到吡唑124.11和124.12。2′-取代的异构体124.11接着与一摩尔当量氢氧化锂在含水二甲氧基乙烷中反应得到羧酸124.13。该酸如上所述与二烷基氨基甲基膦酸酯124.14(Interchim)反应得到酰胺124.15，用脱保护得到三元醇124.16。
另外一种任选地，1′-取代的吡唑124.14被水解，如上所述，得到羧酸124.17。产物接着与二烷基3-氨基苯基膦酸酯124.18(J.Med.Chem.，1984，27，654)偶合反应，然后用脱保护得到三元醇酰胺124.19。使用上述方法，但用不同的甲酯基取代芳烷基、芳基或杂芳基肼，和/或不同的二烷基氨基取代膦酸酯代替甲酯基苯基肼124.20，得到与化合物124.16和124.19类似的产物。
Figure A20048001452503281
其中借助一个苯基，或一个苯基与一条饱和或者不饱和碳链来连接膦酸酯的氢化可的松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，酮醛124.2，如上所述，与4-溴代苯肼124.20(J.Organomet.Chem.，1999，62，581)反应得到吡唑124.21和124.22。如上所述，1′-取代的异构体124.21，在钯催化的条件下与二烷基丁烯膦酸酯124.23(Org.Lett，2001，3，217)反应得到膦酸酯124.24。接着产物用如上所述的还原得到饱和的类似物124.26。接着产物脱保护得到三元醇124.25。任选地，将产物124.25上苯乙烯类化合物上双键还原，如上所述，得到饱和的类似物124.26。
或者，2′-取代吡唑124.22在钯催化条件下与二烷基亚磷酸酯偶合制备膦酸酯124.27，膦酸酯124.27脱保护得到三元醇124.28。利用芳基溴化物与二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳基膦酸酯公开在J.Med.Chem.，35，1371，1992。该反应在有碱三乙胺和四(三苯基膦)-钯(0)存在的条件下在惰性溶剂如甲苯中进行。使用上述方法，但用不同的溴代芳烷基、芳基或杂芳环烷氧基肼和/或不同的二烷基烯基膦酸酯，代替溴代苯肼124.20，得到与化合物124.25，124.26和124.28类似的产物。
实施例125制备典型的氢化可的松衍生物
其中借助一个可变的碳键连接膦酸酯的氢化可的松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，酮醛124.2，如上所述，与肼反应得到吡唑衍生物125.1。2-甲酰基-3-酮类与肼的反应已公开在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520。该反应在回流温度下和乙醇中进行。产物吡唑接着与溴代甲基化合物125.2反应得到烷基化产物125.3和125.4，此处R2和X的定义同上。取代吡唑的烷基化已被公开，如在HeterocyclicChemistry，by T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.309中。该反应在等摩尔量的底物之间在极性溶剂如二甲基甲酰胺和四氢呋喃中进行，有碱如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化锂以及类似物的存在。除了在X不是二烷基膦酰基的情况以外，用此处描述的方法，产物125.3和125.4转变为125.5和125.6，用脱保护得到三元醇125.7和125.8。
如上示出典型的氢化可的松衍生物的制备。如上所述，吡唑125.1与一摩尔当量的二烷基4-(溴代甲基)苯基膦酸酯125.9(WO 2003042150)反应，得到烷基吡唑125.10和125.11。接着脱保护得到三元醇125.12和125.13。
Figure A20048001452503302
如上示出典型的氢化可的松衍生物的制备。如上所述，吡唑125.1与2，5-双(溴代甲基)噻吩125.14(Tet.1999，55，4709)反应得到吡唑125.15和125.16。产物进行Arbuzov反应，其中溴代甲基取代基转变为二烷基膦酰甲基取代基，通过与三烷基亚磷酸酯在120℃下进行，侧链脱保护以后得到膦酸酯125.17和125.18。在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72描述了Arbuzov反应。该方法中，底物与5到50倍摩尔过量的三烷基亚磷酸酯被从60℃加热到约160℃。
实施例126-129 地塞米松衍生物(124-126)
下面给出了地塞米松及本发明中膦酸酯衍生物的结构，其中R1为H、烷基、烯基、芳基或芳烷基。这些化合物通过一个可变的连接基团将膦酸酯部分接在核上，在此将连接基团定义为在所连接结构上的“link”。
Figure A20048001452503311
实施例126-129概述了氢化可的松膦酸酯衍生物的合成。这些例子中，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序之前，可能需要对某些反应性的取代基进行保护，通过保护使其不发生不想要的反应，之后，再对这些取代基团进行脱保护反应。官能团的保护和脱保护的有关知识已被公开，如W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990的Protective Groups in Organic Synthesis。文献Organic Reactionsin Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried and J.A.Edwards，vanNostrand Reinhold，1972，p.375ff讨论了甾酮和醇类的保护和脱保护。可被保护的反应性取代基示意在相随的反应方案中，如[OH]、[O]等。
实施例126制备典型的地塞米松衍生物
Figure A20048001452503321
甾侧链以双-亚甲基二氧基部分(BMD))的形式被保护。该过程中，地塞米松126.1与低聚甲醛和酸催化剂如盐酸反应，如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，反应得到BMD衍生物126.2。接着按照下面所述的方法，引入膦酸酯部分，得到膦酸酯126.3。接着水解BMD部分，如用50％的乙酸水溶液处理，如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.223中所述，反应得到三元醇126.4。
实施例127制备典型的地塞米松衍生物
Figure A20048001452503322
其中通过一亚氨基或亚氨氧基和一可变碳链连接膦酸酯的地塞米松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，BMD保护的衍生物126.2与胺或者羟胺127.1反应，此处，127.1上R2是烷基、烯基、环烷基或环烯基，任选结合杂原子O、S或者N，或者官能团如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或者任选结合杂原子O、S或者N的任选取代的烷基、杂芳基或者芳烯基，X为膦酸酯基或在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基膦酰基、溴、羟基、氨基、羧基及其类似结构。此反应在等摩尔量的反应物之间，在疏质子溶剂如吡啶或二甲苯，或者为含醇溶剂如乙醇，任选在酸催化剂存在下进行，反应生成亚胺或肟。Anal.Bioch.，1978，86，133.和J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中描述了甾族3-酮类肟的制备。接着将BMD侧链被保护的化合物127.2转变为三元醇127.3。
结合膦酸酯基团的羟胺醚的制备也可按照如上图示的过程。在该制备过程中，膦酸酯127.4，其中Lv为离去基团如溴或者三氟甲基磺酰氧基，膦酸酯127.4用BOC-羟胺127.5Aldrich)的处理得到醚127.6。此反应在等摩尔量的反应物之间，在极性溶剂如二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中，反应在碱如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在的条件下进行。接着进行脱保护反应，如用三氟乙酸处理，得到羟胺基醚127.7。
其中通过一个亚氨氧基连接膦酸酯的地塞米松膦酸酯衍生物的制备如上图示出。在该制备过程中，底物126.2与二烷基膦酰甲基羟胺127.8反应得到肟127.9，如上所述，二烷基膦酰甲基羟胺127.8通过二烷基三氟甲基磺酰氧甲基膦酸酯(Tet.Lett.，1986，27，1477)与BOC-羟胺之间的反应而制得。该生成肟的反应在室温下在等摩尔量的反应物之间在乙醇-乙酸溶液中进行。根据上述方法，但用不同的肟醚127.7代替羟胺基醚127.8，得到相应的产物127.3。
Figure A20048001452503341
其中通过一个吡啶甲氧基连接膦酸酯基团的地塞米松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，二烯酮126.2与O-(3-溴-5-吡啶甲基)羟胺127.11反应，侧链的脱保护后，得到肟127.12，如上所述，O-(3-溴-5-吡啶甲基)羟胺127.11可由3-溴-5-溴代甲基吡啶(WO 9528400)制得。该产物接着在钯催化剂存在条件下与二烷基亚磷酸酯127.13反应得到膦酸酯127.14。J.Med.Chem.，35，1371，1992中公开了通过芳基溴化物和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳基膦酸酯。该反应在惰性溶剂如甲苯中，在碱如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在的条件下进行。
另一种任选地，溴代化合物127.12与二烷基乙烯基膦酸酯127.15(Aldrich)偶合得到膦酸酯127.16。芳基卤化物与烯烃通过Heck反应的偶合反应已被公开描述，如由F.A.Carey和R.J.Sundberg撰写的Advanced Organic Chemistry，Plenum，2001，p.503ff以及Acc.Chem.Res.，12，146，1979。该芳基溴化物和烯烃偶合在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)类催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或者钯(II)类催化剂如乙酸钯(II)存在的条件下进行，也可有碱如三乙胺或者碳酸钾的存在。任选地，将产物127.16上苯乙烯类化合物的双键还原，如与二酰亚胺反应，得到饱和的类似物127.17。Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中公开了烯键的还原。该转变过程借助催化氢化而实现，如用碳载钯催化剂和氢或者氢供体，或通过用二酰亚胺或乙硼烷。
使用上述步骤，但用不同的溴代芳基或者杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯代替溴代吡啶氧基试剂127.11，得到与化合物127.14、127.16和127.17类似的产物。
Figure A20048001452503351
其中通过一个亚氨基连接膦酸酯的地塞米松膦酸酯衍生物的制备如上示出。在该过程中，底物126.2与二烷基2-氨基苯基膦酸酯127.18，(Syn.，1999，1368)反应，脱保护后得到亚胺产物127.19。此反应在回流温度下在碱催化剂如甲醇钠或者酸催化剂如p-甲苯磺酸存在下，在烃类溶剂如甲苯或者二甲苯中并在共沸条件下进行。
使用上述步骤，但用不同的氨基取代芳基或者杂芳环膦酸酯代替2-氨基苯基膦酸酯127.18，得到与127.19类似的产物。
Figure A20048001452503352
其中通过一个肟基和一个酰胺键连接膦酸酯的地塞米松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，二烯酮126.2与O-(2-羰基乙基)羟胺127.20(Pol.J.Chem.，1981，55，1163)反应得到肟127.21。甾族1，4-二烯-3-酮类与取代羟胺的反应公开在J.SteroidBioch.，1976，7，795中；该反应在等摩尔量的反应物之间在极性有机溶剂如吡啶或者甲醇中进行反应，任选在乙酸或者乙酸钠存在下。肟接着与二烷基氨基甲基膦酸酯127.22(AsInEx)反应生成酰胺肟127.23。由羧酸及其衍生物制备酰胺已被公开，如Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274，和Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中均有公开。羧酸在活化剂如二环己基碳二酰亚胺或二异丙基碳二酰亚胺存在的条件下和胺在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中反应生成酰胺，反应条件中可以有如羟基苯并三唑、N-琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮的存在。
另外一种任选地，羧酸首先转变为活性衍生物如酰氯、酸酐、混合酐、咪唑化物及其类似物，然后在有机碱如吡啶存在的条件下与胺反应得到酰胺。在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，用试剂如亚硫酰氯或草酰氯处理，羧酸转变为相应的酰氯，反应条件中也可以有催化量的二甲基甲酰胺存在。产物胺127.23接着转变为三元醇127.24。
使用上述方法，但用不同的羰基取代羟胺，和/或不同的氨基取代膦酸酯代替羟胺127.22，得到与127.24类似的产物。
实施例128制备典型的地塞米松衍生物
Figure A20048001452503361
其中通过一个芳族或芳杂族基团、一个杂原子和一条可变化的碳链来连接将膦酸酯基团接在吡唑环的1′或2′位置的地塞米松膦酸酯的制备过程如上示出。该方法中，BMD保护的二烯酮126.2被还原得到1，2-二氢产物128.1。使用氯化三(三苯基膦)铑(I)的催化氢化反应已被公开，如在J.Med.Chem.，2001，44中。产物接着与甲酸乙酯和碱如氢化钠在惰性溶剂如甲苯或者二甲基甲酰胺中反应，如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520，所述，生成2-甲酰基产物128.2。该产物接着与烷基、芳烷基、芳基或杂芳基肼128.3反应，这里，取代基X或者是膦酸酯基团，或者为在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基及其它类似基团。该反应生成同质异构的2′-和1′-芳基吡唑128.4和128.5。如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520所述，该形成吡唑的反应在等摩尔量的反应物之间在酸性溶剂如乙酸中进行。吡唑128.4和128.5然后用BMD保护的中间体128.6和128.7转变为膦酸酯128.8和128.9。
Figure A20048001452503371
其中借助一个苯环和一个烷氧基或一个炔键连接膦酸酯的地塞米松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，酮醛128.2，如上所述，与3-羟基-苯基肼128.10(日本专利JP 03011081)反应得到吡唑128.11和128.12。2′-取代的异构体128.11接着与一摩尔当量的三氟甲基磺酰氯和二甲基氨基吡啶在二氯甲烷溶液中室温下进行反应得到三氟甲磺酸酯128.13。该产物接着与二烷基丙炔基膦酸酯128.14(Syn1999，2027)、三乙胺及催化量的四(三苯基膦)钯(0)在甲苯溶液中反应得到炔类产物128.15。钯催化的芳基三氟甲磺酸酯类与末端炔的化合物之间的偶合反应公开WO 0230930在中，接着除去BMD保护基团得到三元醇128.16。
或者，1′-取代的吡唑128.12在Mitsonobu反应中与二烷基2-羟基乙基膦酸酯128.17(Epsilon)反应得到醚128.18。利用Mitsonobu反应制备芳基醚已被公开，如在Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448，Advanced Organic Chemistry，Part B，by F.A.Carey，R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4及Org.React.，1992，42，335中。酚与醇组分在疏质子溶剂如四氢呋喃中在二烷基偶氮二羧酸酯和三芳基膦存在的条件下反应生成醚和硫醚产物。该方法已被描述在Org.React.，1992，42，335-656。产物128.18接着进行脱保护得到三元醇128.19。按照上述的方法，但是使用不同的炔基或者羟基取代膦酸酯，得到与128.16和128.19类似的产物。吡唑底物128.11和128.12的官能化过程是可以互换的。
Figure A20048001452503391
借助一个苄基，或一个苄基与一个饱和或者不饱和碳链来连接膦酸酯的地塞米松膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，酮醛128.2，如上所述，与3-溴代苯肼128.20(美国专利4370339)得到吡唑128.21和128.22。1′-取代的异构体128.21，在钯催化的条件下与二烷基乙烯膦酸酯128.23(Aldrich)反应得到膦酸酯128.24。产物接着脱保护后得到饱和的三元醇128.25。或者，如上所述，还原产物苯乙烯类化合物的双键得到饱和的类似物128.26。
另外一种任选地，2′-取代吡唑128.22在钯催化条件下与二烷基亚磷酸酯偶合制备膦酸酯128.27，膦酸酯128.27脱保护得到三元醇128.28。利用芳基溴化物与二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳基膦酸酯公开在J.Med.Chem.，35，1371，1992。该反应在有碱三乙胺和四(三苯基膦)-钯)(0)存在的条件下在惰性溶剂如甲苯中进行。
使用上述方法，但用不同的溴代芳烷基、芳基和杂芳环烷氧基肼，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯，代替溴代苯肼试剂128.20，得到与化合物128.25，128.26和128.28类似的产物。
实施例129制备典型的地塞米松衍生物
Figure A20048001452503401
其中借助一个可变的碳键连接膦酸酯的地塞米松衍生物的制备过程如上示出。该过程中，酮醛128.2，如上所述，与肼反应得到吡唑衍生物129.1。甾族2-甲酰基-3-酮类与肼的反应已公开在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520。该反应在室温下的乙酸中进行。产物吡唑接着与溴代甲基化合物129.2反应得到烷基化产物129.3和129.4，此处R2和X的定义同上。取代吡唑的烷基化已被公开，如在HeterocyclicChemistry，by T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.309中。该反应在等摩尔量的底物之间在极性溶剂如二甲基甲酰胺和四氢呋喃中进行，反应条件中有碱如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化锂以及类似物的存在。除了在X不是二烷基膦酰基的情况下，用此处描述的方法，产物129.3和129.4转变为129.5和129.6，然后脱保护后得到三元醇129.7和129.8。
Figure A20048001452503411
本发明的典型化合物的制备如上示出。吡唑129.1，如上所述，与一摩尔当量的二烷基溴代丙酮基膦酸酯129.9(Tet.，1978，34，649)反应得到烷基化的吡唑129.10和129.11。接着进行脱保护后得到三元醇129.12和129.13。
Figure A20048001452503421
如上示出本发明的典型化合物的制备。如上所述，吡唑129.1与1，4-双(溴代甲基)苯129.14反应得到吡唑129.15和129.16。产物进行Arbuzov反应，溴代甲基取代基转变为二烷基膦酰甲基取代基，该反应中，吡唑产物与三烷基亚磷酸酯在120℃下反应，侧链脱保护以后得到膦酸酯129.17和129.18。在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72描述了Arbuzov反应。该方法中，底物与5到50倍摩尔过量三烷基亚磷酸酯℃从60℃到约160℃加热。使用上述方法，但用不同的二溴化物代替二溴化物129.14，得到与化合物129.17和129.18类似的产物。
实施例130-133 倍氯米松衍生物
下面给出了倍氯米松(英国专利GB 912378)、二丙酸倍氯米松(美国专利4024131)及本发明的典型的膦酸酯衍生物的结构，其中，取代基R1为H、烷基、烯基、芳基或芳烷基。这些化合物通过可变的连接基团将膦酸酯部分(R1O)2P(O)接到核上，在此将连接基团定义为所连接结构上的“link”’。
Figure A20048001452503431
实施例130-133概述了倍氯米松膦酸酯衍生物的合成。这些例子中，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序之前，可能需要对某些反应性的取代基进行保护，通过保护使其不发生不想要的反应，之后，再对这些取代基团进行脱保护反应。官能团的保护和脱保护的有关知识已被公开，如W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990的Protective Groups in Organic Synthesis。文献Organic Reactionsin Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried and J.A.Edwards，vanNostrand Reinhold，1972，p.375ff讨论了甾酮和醇类的保护和脱保护。可被保护的反应性取代基示意在相随的反应方案中，如[OH]、[O]等。
实施例130制备典型的倍氯米松衍生物
Figure A20048001452503441
本发明的典型倍氯米松衍生物的制备如上示出。丙酸酯类被水解，如通过室温下与两摩尔当量的氢氧化锂在含水二甲氧基乙烷溶液中反应。得到二醇130.2，产物接着与低聚甲醛和酸催化剂如盐酸反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，反应得到BMD衍生物130.3。按照下面所述的方法，接着引入膦酸酯部分，得到膦酸酯130.4。BMD保护基水解之前，要对11-羟基进行保护。选择保护基以便在对除去BMD基团的条件下是稳定的，而且是可除去的，不影响接下来引入的17，21-二酯部分。如，通过与4-叠氮丁酰氯在吡啶中反应，11-羟基转变为4-叠氮丁酸酯基团而得到保护。如Bull.Soc.Chem.Jpn.，59，1296，1986中所述，11-叠氮丁酸基团接着通过与三苯基膦反应从二酯130.7上被消除。或者，11-羟基通过与2-(三甲基甲硅烷基)乙基光气和吡啶反应转变为2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯。如Tet.Lett.，22，969，1981中所述，2-(三甲基甲硅烷基)碳酸酯在室温下与氟化四丁铵盐在四氢呋喃中反应从二酯130.7上消除。
或者，11-羟基通过与三氯乙酰氯在二甲基甲酰胺-吡啶中反应转变为三氯乙酰酯。如Coll.Czech.Chem.Commun.，27，2567，1962所述，三氯乙酰酯通过与乙醇铵在室温下反应被消除。
接着水解BMD部分被保护的产物130.5，如用50％的乙酸水溶液处理，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，反应得到三元醇130.6。接着将后者酰化，如与丙酸和二环己基碳二亚胺在二甲基甲酰胺室温下反应，或者与丙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应，得到二丙酸酯130.7。接着对11-羟基进行脱保护如上所述得到二酯130.8。17，21二醇被保护的130.8脱保护后，如上所述，得到11，17，21三羟基化合物130.9。
或者，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.219中所述，20-酮基团通过与四(二乙酰胺)钛反应以二乙胺加合物的形式被保护。
实施例131制备典型的倍氯米松衍生物
Figure A20048001452503451
其中通过亚氨基或亚氨氧基和可变碳链连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，BMD保护的衍生物130.3与胺或者羟胺131.1反应生成亚胺或亚氨氧基产物131.2，131.1上R2是烷基、烯基、环烷基或环烯基，任选结合杂原子O、S或者N，或者官能团如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或者任选结合杂原子O、S或者N的任选取代的烷基、杂芳基或者芳烷基，X为膦酸酯基或在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基膦酰基、溴、羟基、氨基、羧基及其类似结构。此反应在等摩尔量的反应物之间，在疏质子溶剂如吡啶或二甲苯，或者为含醇溶剂如乙醇，任选在酸催化剂存在下下进行，反应生成亚胺或肟。Anal.Bioch.，1978，86，133.和J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中描述了甾族3-酮类肟的制备。接着将BMD侧链被保护的化合物131.2转变为二酯131.4和三元醇131.3。
结合膦酸酯基团的羟胺醚的制备也可按照如上图示的过程。在该制备过程中，膦酸酯131.5，其中Lv为离去基团，如溴或者三氟甲基磺酰氧基，膦酸酯131.5与BOC-羟胺131.6Aldrich)反应得到醚131.7。此反应在等摩尔量的反应物之间，在极性溶剂如二甲基甲酰胺或者四氢呋喃，反应在碱如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在的条件下进行，得到产物131.7。接着进行脱保护反应，如用三氟乙酸处理，得到羟胺基醚131.8。
其中通过亚氨氧基连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上示出。在该过程中，底物130.3与二烷基膦酰甲基羟胺131.9反应，脱保护和侧链酰化后，得到肟醚131.10和31.11，如上所述，二烷基膦酰甲基羟胺131.9由二烷基三氟甲基磺酰氧基甲基膦酸酯(Tet.Lett.，1986，27，1477)和BOC-羟胺制得。该肟形成反应在室温下等摩尔量的反应物之间在吡啶溶液中进行。
使用上述步骤，但用不同的肟醚131.8代替肟醚131.9，可得到相应的产物131.3和131.4。
Figure A20048001452503471
通过底物130.3与O-2-(3-溴代苯氧基)乙氧基羟胺131.12之间的反应，制备结合亚氨氧基的膦酸酯，如上所述，O-2-(3-溴代苯氧基)乙氧基羟胺131.12由2-(3-溴代苯氧基)乙基溴化物(法国FR 1481052)制备。得到的肟醚131.13接着在钯催化剂存在条件下与二烷基亚磷酸酯131.14反应得到膦酸酯131.15。J.Med.Chem.35：1371，1992中公开了通过芳基溴化物和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳基膦酸酯。该反应在惰性溶剂如甲苯中在碱如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)-钯(0)存在的条件下进行。接着将BMD保护的产物131.15转变为三元醇131.16和二丙酸酯131.17。
或者，溴取代的化合物131.13与二烷基乙烯膦酸酯131.18(Aldrich)在钯催化的Heck反应中偶合得到不饱和膦酸酯131.19。芳基卤化物与烯烃通过Heck反应的偶合反应已被公开描述，如在F.A.Carey和R.J.Sundberg撰写的Advanced Organic Chemistry，503ff(Plenum，2001)以及Acc.Chem.Res.，12，146，1979中。该芳基溴化物和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)类催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或者钯(II)类催化剂如乙酸钯(II)存在的条件下进行偶合，也可有碱如三乙胺或者碳酸钾的存在。接着将产物131.19转变为三元醇131.20和二丙酯化合物131.21。
或者，可将产物131.20和131.21上的苯乙烯类化合物的双键还原，如与二酰亚胺反应，得到饱和的类似物131.22和131.23。Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中公开了烯键的还原。该转变过程借助催化氢化而实现，如用碳载钯催化剂和氢或者氢供体，或者通过用二酰亚胺或乙硼烷。
使用上述步骤，但用不同的溴取代的芳基或者杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯代替溴代苯氧基试剂131.12，得到与化合物131.16、131.17、131.20、131.21、131.22和131.23类似的产物。
Figure A20048001452503481
其中通过一个亚氨基连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上示出。在该过程中，底物130.3与二烷基4-氨基-2-噻吩基膦酸酯131.14反应，脱保护和侧链酰化后得到亚胺产物131.25和131.26，其中，二烷基4-氨基-2-噻吩基膦酸酯131.14可在钯催化条件下由二烷基亚磷酸酯与2-溴-4-氨基噻吩(Tet.，1987，43，3295)之间的偶合反应制得。此反应在回流温度下在碱催化剂如甲醇钠或者酸催化剂如p-甲苯磺酸存在下，在烃类溶剂如甲苯或者二甲苯中并在共沸条件下进行得到产物131.25和131.26。
使用上述步骤，但用不同的氨基取代的芳基或者杂芳基膦酸酯代替3-氨基噻吩膦酸酯131.24，得到与化合物131.25和131.26类似的产物。
Figure A20048001452503491
其中通过一个肟基和酰胺键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，二烯酮130.3与O-(2-氨基乙基)羟胺131.27(Bioorganicheskaya Khim.，1986，12，1662)反应得到肟131.28。甾族1，4-二烯-3-酮类与取代羟胺的反应公开在J.SteroidBioch.，1976，7，795中；该反应在等摩尔量的反应物之间在极性有机溶剂如吡啶或者甲醇中进行反应，任选在乙酸或者乙酸钠存在下。肟接着与二烷基膦酰乙酸131.29(Aldrich)反应生成酰胺肟131.30。由羧酸及衍生物制备酰胺已被公开，如Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274，he Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中均有公开。羧酸在活化剂如二环己基碳二酰亚胺或二异丙基碳二酰亚胺存在的条件下，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中和胺反应生成酰胺，反应条件中可以有如羟基苯并三唑、N-琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮的存在。
或者，羧酸可首先转变为活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酐、咪唑化物及其类似物，然后在有机碱如吡啶存在的条件下与胺反应得到酰胺。
在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，用试剂如亚硫酰氯或草酰氯处理，羧酸转变为相应的酰氯，反应条件中也可以有催化量的二甲基甲酰胺存在。
酰胺产物131.30接着转变为三元醇131.31和二丙酯化合物131.3。使用上述方法，但用不同的氨基取代的羟胺，和/或不同的羧基取代的膦酸酯代替羟胺131.27，得到与化合物131.31和131.32类似的产物。
实施例132制备典型的倍氯米松衍生物
其中通过一个芳族或杂芳族基团、一个杂原子和一条可变化的碳链将膦酸酯基团接在吡唑环的1′或2′位置的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，二丙酸倍氯米松132.1被还原生成1，2-二氢产物132.2。使用氯化三(三苯基膦)铑(I)的催化氢化反应已被公开，如在J.Med.Chem.，2001，44，602中。产物接着与甲酸乙酯和碱如氢化钠在惰性溶剂如甲苯或者二甲基甲酰胺中反应，如澳大利亚专利申请275950409所述，反应生成2-甲酰基产物132.3。任选地，底物132.1可被保护，如上所述，可在还原反应和甲酰化反应之前实施保护底物，J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520已对此有所描述。生成的2-甲酰基产物接着与芳基或杂芳基肼132.4反应，其中取代基X或者是膦酸酯基团，或者为在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基及其它类似基团。该反应生成同质异构的2′-和1′-芳基吡唑132.5和132.6。如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520所述，该形成吡唑的反应为等摩尔的反应物在酸性溶剂如乙酸中进行。吡唑132.5和132.6接着分别转变为膦酸酯132.7、132.8、132.9和132.10。
其中借助一个苯基连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛116.3，如上所述，与3-溴代苯基肼132.11(Fluka)得到同质异构的吡唑产物132.12和132.13。这两种产物接着与二烷基亚磷酸酯HP(O)(OR1)2和钯催化剂反应分别得到膦酸酯132.15和132.17。接着进行碱性水解，如上所述，得到三元醇132.14和132.16。
使用上述方法，但用不同的溴代芳基或者溴代杂芳基肼132.4代替3-溴代苯基肼，得到与132.7、132.8、132.9和132.10的类似产物。
Figure A20048001452503512
其中借助一个芳族或杂芳族基团和一个饱和或不饱和烷基链连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，溴代苯基取代的吡唑132.12与二烷基4-乙烯苯基膦酸酯132.18(Macromolecules，1998，31，2918)在Heck反应中发生偶合得到不饱和膦酸酯产物132.20。接着进行的碱性水解得到三元醇132.19。任选地，如上所述，产物还原得到饱和的类似物132.21和132.22。将上述方法用于同质异构的溴代苯基吡唑132.13得到132.19，132.20，132.21和132.22的同质异构产物。以不同的二烷基烯基膦酸酯，和/或不同的溴代芳基或者杂芳基吡唑132.5或132.6(X＝Br)代替膦酸酯132.18，，得到类似于132.19、132.20、132.21和132.22的反应产物。
Figure A20048001452503521
其中通过一个芳基或杂芳基和一个酰胺键连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上示出。该过程中，3-羧基苯基肼132.23(Apin)与酮醛132.3在室温下二甲基甲酰胺溶液中反应得到同质异构的吡唑132.24和132.25。如上所述，产物132.24接着与二烷基3-氨基丙基膦酸酯132.26(Synthelec)进行偶合反应得到酰胺产物132.27。接着进行碱性水解得到产物132.27。另一种选择的情况下，羧酸132.25与二烷基4-氨基苯基膦酸酯132.29(Epsilon)反应得到三元醇132.30和二酯类物132.31。使用上述步骤。但用不同的羧基取代的芳基和杂芳基肼代替羧基取代的肼132.23，得到与132.27、132.28、132.30和132.31类似的产物。
Figure A20048001452503531
其中借助一个嘧啶基，或直接或用一个饱和或非饱和碳链连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，2，5-二溴代嘧啶132.32(Chem.Lett，1992，583)与肼反应得到5-溴-2-嘧啶基肼132.33。J.Med.Chem.，2002，45，5397中描述了通过2-卤代嘧啶与肼之间的反应来制备嘧啶基肼。产物接着与酮醛类物132.3反应得到同质异构的吡唑132.34和132.35。化合物132.34，如上所述，与二烷基亚磷酸酯反应得到膦酸酯132.37；接着进行碱性水解得到三元醇132.36。
或者，同质异构的吡唑132.35与二烷基乙烯基膦酸酯132.38进行偶合反应，如上所述，得到膦酸酯132.39。接着进行碱性水解得到三元醇132.40，还原双键，如上所述，得到二酯类物132.41和三元醇132.42。
使用上述步骤，但用不同的溴取代的芳基或杂芳基肼，和/或不同的烯基膦酸酯代替嘧啶基肼132.33，得到与132.36、132.37、132.39、132.40、132.41和132.42类似的产物。
实施例133制备典型的倍氯米松衍生物
Figure A20048001452503541
其中借助一个可变的碳键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛132.3与肼反应，得到吡唑衍生物133.1。甾族2-甲酰基-3-酮类与肼的反应公开在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。该反应在室温下乙酸中进行。得到的吡唑接着与二烷基溴代甲基膦酸酯133.2反应，其中R2如上定义，反应生成同质异构的2′和1′烷基化产物′133.3和133.4。取代吡唑的烷基化已被公开，如在Heterocyclic Chemistry，by T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.309中。该反应在等摩尔量的底物之间在极性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中在碱如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅叠氮化锂等存在的条件下进行。异构体133.3在Arbuzov反应条件下与三烷基亚磷酸酯反应得到膦酸酯133.5；接着进行水解反应得到三元醇133.6。异构体133.3与三烷基亚磷酸酯在Arbuzov反应中生成膦酸酯133.5。接着的碱性水解反应得到三元醇133，6。Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72描述了通过烷基卤代物与三烷基亚磷酸酯之间的反应制备膦酸酯。底物与过量的亚磷酸在约20℃下一起加热可实现该转变。将上述方法应用与同质异构的1′-取代吡唑得到相应的同质异构产物。
或者，溴代甲基-取代的吡唑133.4与二烷基羟基、巯基或者氨基取代膦酸酯133.7反应得到醚、硫醚或胺133.8和133.9。在极性溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，温度为室温到约70℃，在无机碱如碳酸钾或有机碱如二甲基氨基吡啶存在的条件下进行该置换反应。将上述方法用于同质异构的2′-取代吡唑得到相应的同质异构的产物。
Figure A20048001452503551
本发明的典型化合物的制备如上示出。吡唑133.1与二烷基1，3-双(溴代甲基)环戊烷133.10(Bull.Soc.Chim.Fr.，1975，1295)及二甲基氨基吡啶在二甲基甲酰胺溶液中在90℃下反应得到烷基化的同质异构产物131.11和131.12。2′-取代化合物131.11接着与十摩尔当量的三烷基亚磷酸酯在100℃下反应得到膦酸酯133.14。产物进行碱性水解得到三元醇133.13。
或者，1′-取代异构体133.12与一摩尔当量的二烷基氨基甲基膦酸酯133.15(Interchim)和碳酸钾在二甲基甲酰胺溶液中70℃下反应得到氨基膦酸酯133.17；碱性条件下水解得到三元醇133.16。将此方法应用于同质异构的溴代甲基化合物133.11得到相应的同质异构产物。
Figure A20048001452503561
本发明的典型化合物的制备如上示出。吡唑133.1，如上所述，与二烷基2，5-双(溴代甲基)呋喃133.18(Tet.，1999，55，4709)反应得到同质异构的产物131.11和131.12。接着如上所述，2′-取代化合物131.19与三烷基亚磷酸酯反应得到二酯膦酸酯133.21和三元醇133.22。
或者，1′-取代异构体133.20，如上所述，与二烷基3-巯基丙基膦酸酯133.23(WO 2000077101)反应得到二酯133.24和三元醇133.25。
根据上述方法，但用不同的羟基、巯基或氨基取代的膦酸酯代替巯基乙基膦酸酯133.23，得到相应的醚、硫醚或酰胺产物。
实施例134制备通式133-138的典型化合物
Figure A20048001452503562
通式133-138的典型化合物的制备如上示出。Westwood et al，J.Med.Chem.，1996，39，4608-4621中描述了像上面给出的这类物的合成方法
下面给出了用于上述一般合成过程中的苯胺中间体的制备。
下面给出了也可用于上述一般合成过程的炔类中间体的制备。
Figure A20048001452503572
实施例135-138 磺庚甲泼尼龙衍生物
下面给出了磺庚甲泼尼龙(WO 8900558)及本发明的典型的膦酸酯衍生物的结构，其中，取代基R1为H、烷基、烯基、芳基或芳烷基。这些化合物通过可变的连接基团将膦酸酯部分(R1O)2P(O)接到核上，在此将连接基团定义为所连接结构上的“link”。
Figure A20048001452503581
实施例135-138概述了磺庚甲泼尼龙膦酸酯衍生物的合成。这些例子中，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序之前，可能需要对某些反应性的取代基进行保护，通过保护使其不发生不想要的反应，之后，再对这些取代基团进行脱保护反应。官能团的保护和脱保护的有关知识已被公开，如W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990的Protective Groups in Organic Synthesis。文献Organic Reactionsin Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried and J.A.Edwards，vanNostrand Reinhold，1972，p.375ff讨论了甾族酮和醇类的保护和脱保护。被保护的反应性取代基示意在相随的反应方案中，如[OH]、[O]等。
实施例135制备典型的磺庚甲泼尼龙衍生物
Figure A20048001452503591
本发明的典型化合物的制备如上所示。甾侧链被以双-亚甲基二氧基部分(BMD)的形式保护起来。该过程中，甲泼尼龙135.1与低聚甲醛和酸催化剂如盐酸反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，反应得到BMD衍生物135.2。接着用下文所述的方法引入膦酸酯部分得到膦酸酯135.3。接着水解BMD部分，如用50％的乙酸水溶液处理，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，得到三元醇135.4。三元醇接着按WO 8900558转变为21-磺庚酯(suleptanate)。该方法中，将磺庚酸与新戊酰氯化物反应制备的混合酸酐与21-羟基甾135.4在碱如三乙胺存在的条件下进行反应，得到21-磺庚酯135.5。
实施例136制备典型的磺庚甲泼尼龙衍生物
Figure A20048001452503592
其中通过一亚氨基或亚氨氧基和一可变碳链连接膦酸酯的膦酸酯衍生物的制备过程如上示出。该过程中，BMD保护的衍生物135.2与胺或者羟胺136.1反应，136.1上R2是烷基、烯基、环烷基或环烯基，其任选结合杂原子O、S或者N，或者官能团如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或者任选杂原子O、S或者N的任选取代的烷基、杂芳基或者芳烷基，X为膦酸酯基或在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基磷酰基、溴、羟基、氨基、羧基及其类似结构。此反应在等摩尔量的反应物之间，在疏质子溶剂如吡啶或二甲苯，或者为含醇溶剂如乙醇，任选在酸催化剂存在下下进行，反应生成亚胺或肟。Anal.Bioch.，1978，86，133.和J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中描述了甾族3-酮类的肟的制备。接着将BMD侧链被保护的化合物136.2转变为三元醇136.3a，再转变为磺庚酯136.3b。
结合膦酸酯基团的羟胺醚的制备也可按照如上图示的过程。在该制备过程中，膦酸酯136.4与BOC-羟胺136.5(Aldrich)反应得到醚136.6，膦酸酯136.4中的Lv为离去基团如溴或者三氟甲基磺酰氧基。此反应在等摩尔量的反应物之间，在极性溶剂如二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中，在碱如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在的条件下进行。接着进行脱保护反应，如用三氟乙酸处理，得到羟胺基醚136.7。
Figure A20048001452503601
其中通过一个亚氨氧基连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上图示出。在该制备过程中，底物135.2与二烷基膦酰甲基羟胺136.8反应得到肟136.9，如上所述，二烷基膦酰甲基羟胺136.8通过二烷基三氟甲基磺酰氧甲基膦酸酯(Tet.Lett.，1986，27，1477)与BOC-羟胺之间的反应而制得，肟136.9脱保护后得到三元醇136.10a，由136.10a可制得磺庚酯136.10b。
该生成肟的反应在室温下在等摩尔量的反应物在乙醇-乙酸溶液中进行。根据上述方法，但用不同的肟醚136.1代替羟胺基醚136.8，得到相应的产物136.3b。
Figure A20048001452503611
其中通过一个苯氧基乙氧基肟基团连接膦酸酯基团的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，二烯酮135.2与O-(3-溴代苯氧基乙基)羟胺136.11反应，侧链的脱保护后得到肟136.12，O-(3-溴代苯氧基乙基)羟胺136.11如上所述可由3-溴代苯氧基乙基溴化物(FR 1481052)与BOC保护的羟胺制得。产物接着在钯催化剂存在的条件下与二烷基亚磷酸酯136.13反应得到膦酸酯136.14a。J.Med.Chem.，35，1371，1992中公开了通过芳基溴化物和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳基膦酸酯。该反应在惰性溶剂如甲苯中在碱如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在的条件下进行。接着将21-羟基转变为21-磺庚酯产物136.14b。
或者，溴代化合物136.12与二烷基丙烯基膦酸酯136.15(Aldrich)偶合得到膦酸酯136.16a。芳基卤化物与烯烃通过Heck反应的偶合反应已被公开描述，如在由F.A.Carey和R.J.Sundberg撰写的AdvancedOrganic Chemistry 503ff(Plenum，2001)及Acc.Chem.Res.12：146(1979)中。该芳基溴化物和烯烃偶合在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)类催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或者钯(II)类催化剂如乙酸钯(II)存在的条件下进行，也可有碱如三乙胺或者碳酸钾的存在。任选地，将产物136.16a中存在的苯乙烯类化合物的双键还原，如与二酰亚胺反应，得到饱和的类似物136.17a。Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中公开了烯键的还原。该转变过程借助催化氢化而实现，如用碳载钯催化剂和氢或者氢供体，也可用二酰亚胺或乙硼烷。产物136.16a和136.17a接着被转变为与磺庚酯136.16b和136.17b。
使用上述步骤，但用不同的溴代芳基或者杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯代替溴代苯氧乙氧基试剂136.11，得到与化合物136.14b、136.16b和136.17b类似的产物。
其中通过一个亚氨基连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上示出。在该过程中，底物135.2与二烷基4-氨基苯基膦酸酯136.18(Epsilon)反应，脱保护后得到亚胺产物136.19a。此反应在回流温度下，在碱催化剂如甲醇钠或者酸催化剂如p-甲苯磺酸存在下，在烃类溶剂如甲苯或者二甲苯中并在共沸条件下进行，得到产物131.25和131.26。接着将产物转变为磺庚酯136.19b。
使用上述步骤，但用不同的氨基取代芳基或者杂芳环膦酸酯代替4-氨基苯基膦酸酯136.18，得到与化合物136.19b类似的产物。
Figure A20048001452503631
其中通过一个肟基和一个酰胺键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，二烯酮135.2与O-(4-氨基丁基)羟胺136.20(Pol.J.Chem.，1981，55，1163)反应得到肟136.21。甾族1，4-二烯-3-酮类与取代羟胺的反应公开在J.Steroid Bioch.，1976，7，795中；该反应在等摩尔量的反应物之间在极性有机溶剂如吡啶或者甲醇中进行反应，任选在乙酸或者乙酸钠存在的反应条件。肟接着与二烷基氨基甲基膦酰乙酸136.22(AsInEx)反应生成酰胺肟136.23。由羧酸及衍生物制备酰胺的知识已被公开，如在Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274，和Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中。羧酸在活化剂如二环己基碳二酰亚胺或二异丙基碳二酰亚胺存在的条件下，和胺在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中反应生成酰胺，反应条件也可以有如羟基苯并三唑、N-琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮的存在。
或者，羧酸可首先转变为活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酐、咪唑化物及其类似物，然后在有机碱如吡啶存在的条件下与胺反应得到酰胺。在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，用试剂如亚硫酰氯或草酰氯处理，羧酸转变为相应的酰氯，反应条件也可以有催化量的二甲基甲酰胺存在。酰胺产物136.23接着转变为磺庚酯136.24b。
使用上述方法，但用不同的氨基取代的羟胺，和/或不同的羧基取代的膦酸酯代替羟胺136.22，得到与136.24b类似的产物。
实施例137制备典型的磺庚甲泼尼松龙衍生物
其中通过一个芳族或杂芳族团基、一个杂原子和一条可变化的碳链将膦酸酯基团接在吡唑环的1′或2′位置的膦酸酯的制备过程如上示出。该方法中，BMD保护的二烯酮135.2被还原生成1，2-二氢产物137.1。使用氯化三(三苯基膦)铑(I)的催化氢化反应已被公开，如在J.Med.Chem.，2001，44，602中。产物接着与甲酸乙酯和碱如氢化钠在惰性溶剂如甲苯或者二甲基甲酰胺中反应，如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520所述，反应生成2-甲酰基产物137.2。生成的2-甲酰基产物接着与烷基、芳烷基、芳基或杂芳基肼137.3反应，其中取代基X或者是膦酸酯基团，或者为在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基及其它类似结构。该反应生成同质异构的2′-和1′-芳基吡唑137.4和137.5。如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520所述，该形成吡唑的反应在等摩尔量的反应物之间在酸性溶剂如乙酸中进行。吡唑137.4和137.5接着用BMD保护的中间体137.6和137.7分别转变为膦酸酯137.8b和137.9b。
Figure A20048001452503651
其中通过一个苯环和一个烷氧基或一个烯键连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上示出。该过程中，酮醛137.2，如上所述，与4-羟基苯基肼137.10(Epsilon)反应得到吡唑137.11和137.12。1′-取代异构体137.11接着与一摩尔当量的1，4-二溴-2-丁烯及二甲基氨基吡啶在室温下在二甲基甲酰胺溶液中反应得到溴代醚137.13。产物接着在120℃下与三烷基亚磷酸酯137.14在Arbuzov反应中反应得到膦酸酯产物137.15。Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72公开了Arbuzov反应，该反应中烷基溴化物通过与三烷基亚磷酸酯从约60℃到约150℃加热，转化成相应的膦酸酯。接脱去BMD保护基，产物酰化得到磺庚酯三元醇137.16b。
或者，1′-取代的吡唑137.12在Mitsonobu反应中与二烷基2-羟基甲基膦酸酯137.17(Aldrich)反应得到醚137.18。利用Mitsonobu反应制备芳基醚已被公开，如在Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448，Advanced Organic Chemistry，Part B，by F.A.Carey，R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4及Org.React.，1992，42，335中。酚与醇或硫醇组分在疏质子溶剂如四氢呋喃中在二烷基偶氮二羧酸酯和三芳基膦存在的条件下反应生成醚或硫醚产物。该方法已被描述在Org.React.，1992，42，335-656中。产物137.18然后脱保护得到137.19a，，后者酰化转变为磺庚酯137.19b。
根据上述方法，但是使用不同的二溴化物或羟基取代的膦酸酯，得到与化合物137.16b和137.19b类似的产物。吡唑底物137.11和137.12之间官能化是可互换的。
其中借助一个苯环，或一个苯环与饱和或者不饱和碳链来连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛137.2，如上所述，与4-溴代苯肼137.20(J.Organomet.Chem.，1999，62，581)得到吡唑137.21和137.22。1′-取代的异构体137.21，在钯催化的条件下与二烷基乙烯膦酸酯137.23(Aldrich)反应得到膦酸酯137.24。产物接着脱保护得到饱和的三元醇137.25a，三元醇137.25a被转变为磺庚酯137.25b。任选地，如上所述，还原产物137.25b中存在的苯乙烯类化合物的双键得到饱和的类似物137.26b。
或者，2′-取代吡唑137.22在钯催化条件下与二烷基亚磷酸酯偶合制备膦酸酯137.27，膦酸酯137.27脱保护，产物用酰化得到磺庚酯124.28。利用芳基溴化物与二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳基膦酸酯公开在J.Med.Chem.，35，1371，1992。该反应在有碱三乙胺和四(三苯基膦)-钯)(0)存在的条件下在惰性溶剂如甲苯中进行。
使用上述方法，但用不同的溴代芳烷基、芳基和杂芳基烷氧基肼，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯，代替溴代苯肼137.20，得到与化合物137.25b、137.26b和137.28b类似的产物。
实施例138制备典型的磺庚甲泼尼龙衍生物
其中借助一个可变的碳键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛137.2，如上所述，与肼反应得到吡唑衍生物138.2。2-甲酰基-3-酮类与肼的反应已公开在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520。该反应在室温下乙酸中进行。产物吡唑接着与溴代甲基化合物138.2反应得到烷基化产物138.3和138.4，溴代甲基化合物138.2中的R2和X的定义同上。取代吡唑的烷基化已被公开，如在HeterocyclicChemistry，by T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.309中。该反应在等摩尔量的底物之间在极性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行，反应条件中有碱如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化锂以及类似物的存在。除了X不是二烷基膦酰基的情况下，用此处描述的方法，产物138.3和138.4转变为膦酸酯138.5和138.6，然后脱保护/酰化得到磺庚酯138.7b和138.8b。
Figure A20048001452503681
本发明的典型化合物的制备如上示出。吡唑138.1如上所述与一摩尔当量的二烷基溴代丁基膦酸酯138.9(Synthesis，1994，9，909)和六甲基乙基二硅氮化锂在四氢呋喃溶液中反应得到烷基吡唑138.10和138.11。然后脱保护/酰化得到磺庚酯138.12b和138.13b。
如上示出本发明的典型化合物的制备。如上所述，吡唑138.1与1，2-双(溴代甲基)环丙烷138.14(Tet.，1997，53，10459)在四氢呋喃溶液中反应得到吡唑138.15和138.16。产物进行Arbuzov反应，侧链脱保护以后得到膦酸酯138.17b和138.18b，Arbuzov反应中溴代甲基取代基通过与三烷基亚磷酸酯在120℃下反应转变为二烷基膦酰甲基取代基。在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72描述了Arbuzov反应。该方法中，底物与5到50倍摩尔过量的三烷基亚磷酸酯被从60℃到约160℃加热。
使用上述方法，但用不同的二溴化物代替二溴化物138.14，得到与化合物138.17b和138.18b类似的产物。
实施例139-142-泼尼松衍生物
下面给出了泼尼松(美国专利2897464)及本发明的典型的膦酸酯衍生物的结构，其中，取代基R1为H、烷基、烯基、芳基或芳烷基。这些化合物通过可变的连接基团将膦酸酯部分(R1O)2P(O)接到核上，在此将连接基团定义为所连接结构上的“link”。
Figure A20048001452503691
实施例139-142概述了典型的泼尼松膦酸酯衍生物的合成。这些例子中，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序之前，可能需要对某些反应性的取代基进行保护，通过保护使其不发生不想要的反应，之后，再对这些取代基团进行脱保护反应。官能团的保护和脱保护的有关知识已被公开，如W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990的Protective Groups in Organic Synthesis。文献Organic Reactionsin Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried andJ.A.Edwards，vanNostrand Reinhold，1972，p.375ff讨论了甾酮和醇类的保护和脱保护。被保护的反应性取代基示意在相随的反应方案中，如[OH]、[O]等。
实施例139制备典型的泼尼松衍生物
Figure A20048001452503711
如上示出了本发明的典型化合物的制备。甾侧链以双-亚甲基二氧基部分(BMD))的形式被保护。该过程中，泼尼松与低聚甲醛和酸催化剂如盐酸反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，反应得到BMD衍生物139.2。按照下面所述的方法，接着引入膦酸酯部分，得到膦酸酯139.3。接着水解BMD部分，如用50％的乙酸水溶液处理，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，反应得到三元醇139.4。任选地，根据所用反应的特点，在引入膦酸酯基团之前需要对BMD化合物139.2的11-酮基团进行保护。例如，如J.Am.Chem.Soc.，77，1904，1955中所述，通过与1，2-亚乙基二醇(ethylene glycol)和酸催化剂在回流温度下在甲苯溶液中反应，酮基团以环乙烯缩酮的形式被保护。按照J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1351，1987所述，通过与甲苯磺酸吡啶鎓在含水丙酮中反应来脱去保护基。
或者，11酮通过转变为N，N-二甲基腙而得到保护。Org.Syn.，50，102，1970中描述了由酮139.2与N，N-二甲基肼在乙醇-乙酸中的反应制备二甲基腙。如J.Am.Chem.Soc.，101，5841，1979中所述，用在含水四氢呋喃中的乙酸钠和乙酸的处理除去保护基团。
或者，11-酮也可以二乙基胺加成物的形式被保护。该过程中，底物139.2与四(二乙酰胺)钛反应，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm，406，1983所述，得到加成物。通过与在含水有机溶剂中的水反应酮被脱保护。
然后根据下文所述方法，将11-被保护的BMD化合物139.5转化为膦酸酯139.6。脱保护后得到11-酮二醇139.4。
实例140制备典型的泼尼松衍生物
Figure A20048001452503721
其中通过亚氨基或亚氨氧基和可变碳链连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，双重保护的衍生物139.5与胺或者羟胺140.1反应，其中140.1上R2是烷基、烯基、环烷基或环烯基，任选结合杂原子O、S或者N，或者官能团如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或者任选取代的烷基、杂芳基或者芳烯基，任选结合杂原子O、S或者N，X为膦酸酯基或在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基磷酰基、溴、羟基、氨基、羧基及其类似结构。此反应在等摩尔当量的反应物之间，在疏质子溶剂如吡啶或二甲苯，或者为含醇溶剂如乙醇中，任选在酸催化剂存在下，反应生成亚胺或肟。Anal.Bioch.，1978，86，133.和J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中描述了甾族3-酮类的肟的制备。接着脱去保护基团得到酮二醇140.3。
结合膦酸酯基团的羟胺醚的制备也可按照如上图示的过程。在该制备过程中，膦酸酯140.4，其中Lv为离去基团如溴或者三氟甲基磺酰氧基，与BOC-羟胺140.5(Aldrich)反应得到醚140.6。此反应在等摩尔当量的反应物之间，在极性溶剂如二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中，在碱如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在的条件下进行。接着进行脱保护反应，如用三氟乙酸处理，得到羟胺基醚140.7。
Figure A20048001452503731
其中通过一个亚氨氧基连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上图示出。在该制备过程中，11-酮以二甲基腙的形式被保护的底物139.5与二烷基膦酰甲基羟胺140.8反应得到肟140.9，如上所述，二烷基膦酰甲基羟胺140.8通过二烷基三氟甲基磺酰氧甲基膦酸酯(Tet.Lett.，1986，27，1477)与BOC-羟胺之间的反应而制得，肟140.9用50％的乙酸水溶液脱保护得到二醇140.10。该生成肟的反应在室温下由等摩尔量的反应物在乙醇-乙酸溶液中进行。
使用上述方法，但用不同的肟醚140.1代替羟胺醚140.8，得到相应的产物140.3。
其中通过一个苄肟基团连接膦酸酯基团的化合物的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，二烯酮139.5与O-(2-溴代苄基)羟胺140.11反应，脱保护后得到肟140.12，O-(2-溴代苄基)羟胺140.11如上所述可由2-溴代苄基溴化物制得。产物接着在钯催化剂存在的条件下与二烷基亚磷酸酯140.13反应得到膦酸酯140.14。J.Med.Chem.，35，1371，1992中公开了通过芳基溴化物和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳基膦酸酯。该反应在惰性溶剂如甲苯中在碱如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在的条件下进行。
或者，溴代化合物140.12与二烷基乙烯基膦酸酯140.15(Aldrich)偶合得到膦酸酯140.16。芳基卤化物与烯烃通过Heck反应的偶合反应已被公开描述，如在F.A.Carey和R.J.Sundberg撰写的AdvancedOrganic Chemistry 503ff(Plenum，2001)及Acc.Chem.Res.12：146(1979)中。该芳基溴化物和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)类催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或者钯(II)类催化剂如乙酸钯(II)存在的条件下进行偶合，也可有碱如三乙胺或者碳酸钾的存在。任选地，将产物140.16中存在的苯乙烯类化合物的双键还原，如与二酰亚胺反应，得到饱和的类似物140.17。Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff.中公开了烯键的还原。该转变过程借助催化氢化而实现，如用碳载钯催化剂和氢或者氢供体，或通过用二酰亚胺或乙硼烷。
使用上述步骤，但用不同的溴取代的芳基或者杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯代替苄氧基试剂140.11，得到与化合物140.14、140.16和140.17类似的产物。
Figure A20048001452503741
通过一个亚氨基连接膦酸酯的膦酸酯衍生物的制备如上示出。在该过程中，底物139.5与二烷基4-氨基苯基膦酸酯140.18(Epsilon)反应，脱保护后得到亚胺产物140.19。此反应在回流温度下，在碱催化剂如甲醇钠或者酸催化剂如p-甲苯磺酸存在下，在烃类溶剂如甲苯或者二甲苯中和共沸的条件下而进行。
使用上述步骤，但利用不同的氨基取代的芳基或者杂芳基膦酸酯代替4-氨基苯基膦酸酯140.18，得到与化合物140.19类似的产物。
Figure A20048001452503751
其中通过一个肟基和一个醚键连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上示出。该过程中，二烯酮139.5与O-(2-羟乙基)羟胺140.20(J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1986，903)反应得到肟140.21。甾族1，4-二烯-3-酮类与羟胺的反应公开在J.Steroid Bioch.，1976，7，795中。该反应在等摩尔量的反应物之间在极性有机溶剂如吡啶或者甲醇中进行，任选在乙酸或者乙酸钠存在的条件下进行。该生成的肟然后在Mitsonobu反应中与二烷基4-羟基苯膦酸酯140.22(Epsilon)进行反应，生成醚肟140.23。已用有报道描述利用Mitsonobu反应制备芳香醚的过程，例如在Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448，和Advanced Organic Chemistry，Part B，by F.A.Carey以及R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4and in Org.React.，1992，42，335中都有所叙述。酚和醇或者硫醇组分在疏质子溶剂如四氢呋喃中在二烷基偶氮二羧酸酯或者三芳基膦存在的条件下一起反应，生成醚或硫醚类产物。该过程也在Org.React.，1992，42，335-656中公开。之后醚类产物140.23转化为酮二醇140.24。
使用上面的方法，但利用不同的羟基取代的羟胺，和/或者不同的羟基取代的芳基膦酸酯代替羟胺140.20，得到类似于140.24的产物。
实施例141制备典型的泼尼松衍生物
Figure A20048001452503761
其中通过一个芳族或杂芳族基团、一个杂原子和一条可变化的碳链将膦酸酯基团接在吡唑环的1′或2′位置的膦酸酯的制备过程如上示出。该方法中，BMD保护的二烯酮139.2被还原生成1，2-二氢产物141.1。用氯化三(三苯基膦)铑(I)的催化氢化反应已被公开，如在J.Med.Chem.，2001，44，602中。产物接着与甲酸乙酯和碱如氢化钠在惰性溶剂如甲苯或者二甲基甲酰胺中反应，如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520所述，反应生成2-甲酰基产物141.2。生成的2-甲酰基产物接着与烷基、芳烷基、芳基或杂芳基肼141.3反应，其中取代基X或者是膦酸酯基团，或者为在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基及其它类似结构。该反应生成同质异构的2′-和1′-芳基吡唑141.4和141.5。如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520所述，该形成吡唑的反应在等摩尔量的反应物之间在酸性溶剂如乙酸中进行。吡唑141.4和141.5接着经BMD保护的中间体141.6和141.7，分别转变为膦酸酯141.8和141.9。
Figure A20048001452503771
其中借助一个苯环和一个酯基或一个酰胺键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛141.2，如上所述，与3-羧基苯基肼141.10(Apin)得到吡唑141.11和141.12。2′-取代的异构体141.11接着与一摩尔当量的二烷基2-羟基-2-甲基丙基膦酸酯141.13(FR 2462440)和二环己基碳二酰亚胺在二氯甲烷溶液中室温下进行反应得到酯141.14。然后脱去保护基团得到二醇141.15。
或者，1′-取代的吡唑141.12与二烷基2-氨基乙基膦酸酯141.17(Aurora)偶合得到酰胺141.18。由羧酸及衍生物制备酰胺已被公开，如在Organic Functional Group Preparations，by S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，p.274，and Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff.中。羧酸与胺在活化剂例如二环己基碳二亚胺或者二异丙基碳二亚胺的存在下反应，任选在例如羟基苯并三唑，N-琥珀酰亚胺或者N-羟基吡啶酮的存在下，在非质子溶剂例如吡啶、DMF或者二氯甲烷中反应，得到酰胺。
或者，羧酸可首先转变为活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酐、咪唑化物及其类似物，然后在有机碱如吡啶存在的条件下与胺反应得到酰胺。在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，可以有催化量的二甲基甲酰胺存在，用试剂如亚硫酰氯或草酰氯处理羧酸，羧酸转变为相应的酰氯。产物141.18接着脱保护得到二醇141.19
按照上述的方法，但是使用不同的氨基或者羟基取代的膦酸酯，和/或不同的羧基取代的肼，得到与141.15和141.19类似的产物。在吡唑底物141.11和141.12之间的官能化过程通常是可以互换的。
Figure A20048001452503781
其中借助一个苯环和一个烷氧基或一个烷硫基碳链来连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛141.2，如上所述，与4-羟基苯基肼141.20(EP 437105)得到吡唑141.21和141.22。1′-取代的异构体141.21接着在70℃下与二烷基溴代丙基膦酸酯141.23(J.Amer.Chem.Soc.，2000，122，1554)及碳酸钾在二甲基甲酰胺溶液中进行反应得到膦酸酯141.24。然后，产物脱去保护基团得到二醇141.25。
或者，2′-取代吡唑141.22在Mitsonobu反应中，如上所述，与二烷基巯基乙基膦酸酯141.26(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)反应制备硫醚膦酸酯141.27，膦酸酯141.27脱保护，得到二醇141.28。
使用上述方法，但用不同的羟基取代的芳烷基、芳基或杂芳基烷氧基肼、和/或不同的二烷基溴或巯基取代的膦酸酯取代羟苯基试剂141.20，得到与化合物141.25和141.28类似的产物。
实施例142制备典型的泼尼松衍生物
Figure A20048001452503791
其中借助一个可变的碳键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛141.2，如上所述，与肼反应得到吡唑衍生物141.2。2-甲酰基-3-酮类与肼的反应已公开在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520。该反应在室温下乙酸中进行。吡唑产物接着与溴代甲基化合物142.2反应得到烷基化产物142.3和142.4，溴代甲基化合物142.2中的R2和X的定义同上。取代吡唑的烷基化已被公开，如在HeterocyclicChemistry，by T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.309中。该反应在等摩尔量的底物在极性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行，反应条件中有碱如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化锂以及类似物的存在。除了X不是二烷基膦酰基的情况下以外，用此处描述的方法，产物142.3和142.4转变为142.5和142.6，然后脱保护后得到二醇142.7和142.8。
Figure A20048001452503801
本发明的典型化合物的制备如上示出。吡唑142.1与一摩尔当量的二烷基三氟甲烷磺酰氧基膦酸酯142.9反应得到烷基化的吡唑142.10和142.11。之后进行脱保护得到二醇142.12和142.13。
Figure A20048001452503802
如上示出本发明的典型化合物的制备。如上所述，吡唑142.1与1，4-双(溴代甲基)环己烷142.14(Salor)反应得到吡唑142.15和142.16。产物142.15进行Arbuzov反应，其中溴代甲基取代基转变为二烷基膦酰甲基取代基，通过与三烷基亚磷酸酯在120℃下反应，侧链进行脱保护以后得到膦酸酯142.17。吡唑142.16在70℃下与碳酸钾及二烷基氨基甲基膦酸酯142.18(Interchim)在二甲基甲酰胺中反应，脱保护之后得到氨基膦酸酯142.19。
使用上述方法，但用不同的不同的二溴化物和/或不同的氨基取代的膦酸酯代替二溴化物142.14，得到与化合物142.17和142.19类似的产物。
实施例143-146氯倍他索衍生物
下面给出了氯倍他索(美国专利3721687)及本发明的典型的膦酸酯衍生物的结构，其中，取代基R1为H、烷基、烯基、芳基或芳烷基。这些化合物通过可变的连接基团将膦酸酯部分(R1O)2P(O)接到核上，在此将连接基团此定义为所连接结构上的“link”。
实施例143-146概述了典型的氯倍他索膦酸酯衍生物的合成。这些例子中，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序之前，可能需要对某些反应性的取代基进行保护，通过保护使其不发生不想要的反应，之后，再对这些取代基团进行脱保护反应。官能团的保护和脱保护的有关知识已被公开，如W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition1990的Protective Groups in Organic Synthesis。文献OrganicReactions in Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried and J.A.Edwards，van Nostrand Reinhold，1972，p.375ff讨论了甾族酮和醇类的保护和脱保护。被保护的反应性取代基示意在相随的反应方案中，如[OH]、[O]等。
实施例143制备典型的氯倍他索衍生物
Figure A20048001452503821
如上示出了本发明的典型化合物的制备。甾侧链以双-亚甲基二氧基部分(BMD))的形式被保护。该过程中，9α-二氟-16β-甲基-11β，17α，21-三羟基孕-1，4-二烯-3，21-二酮143.1(美国专利4,619,921)与低聚甲醛和酸催化剂如盐酸反应，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition1990，p.223中所述，反应得到BMD衍生物143.2。按照下面所述的方法，接着引入膦酸酯部分，得到膦酸酯143.3。接着水解BMD部分，如用50％的乙酸水溶液处理，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，反应得到三元醇143.4。接着按照US Patent 3721687，Chimia，1992，46，338，or J.Med.Chem.，1987，30，1581所述的方法将21-羟基转变为21-氯基团。该过程中，21-羟基底物与在约0℃下与一摩尔当量的甲基磺酰氯在碱性溶剂如吡啶中进行反应，得到21-甲磺酰酯143.5。产物接着在约70℃下与约五摩尔当量的氯化锂反应得到过21-氯产物143.6。
实施例144制备典型的氯倍他索衍生物
Figure A20048001452503831
通过一亚氨基或亚氨氧基和一可变碳链连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，BMD保护的衍生物143.2与胺或者羟胺144.1反应，其中144.1上R2是烷基、烯基、环烷基或环烯基，任选结合杂原子O、S或者N，或者官能团如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或者任选结合杂原子O、S或者N的任选取代的烷基、杂芳基或者芳烷基，X为膦酸酯基或在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基磷酰基、溴、羟基、氨基、羧基及其类似结构。此反应在等摩尔当量的反应物之间，在疏质子溶剂如吡啶或二甲苯，或者为含醇溶剂如乙醇，任选在酸催化剂存在下下进行，反应生成亚胺或肟。Anal.Bioch.，1978，86，133.和J.Mass.Spectrom.，1995，30，497中描述了甾族3-酮类的肟的制备。接着将侧链BMD保护的化合物144.2转变为三元醇144.3a，再转变为21-氯产物144.3b。
结合膦酸酯基团的羟胺醚的制备也可按照如上图示的过程。在该制备过程中，膦酸酯144.4与BOC-羟胺144.5(Aldrich)反应得到醚144.6，膦酸酯144.4，其中Lv为离去基团如溴或者三氟甲基磺酰氧基。此反应在等摩尔当量的反应物之间，在极性溶剂如二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中，反应在碱如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在的条件下进行。接着进行脱保护反应，如用三氟乙酸处理，得到羟胺基醚144.7。
Figure A20048001452503832
通过一个亚氨氧基连接膦酸酯的膦酸酯衍生物的制备如上图示出。在该制备过程中，底物143.2与二烷基膦酰甲基羟胺144.8反应得到肟144.9，如上所述，二烷基膦酰甲基羟胺144.8通过二烷基三氟甲基磺酰氧甲基膦酸酯(Tet.Lett.，1986，27，1477)与BOC-羟胺之间的反应而制得，肟144.9脱保护后得到三元醇144.10a，由三元醇144.10a制得21-氯化合物144.10b。该生成肟的反应在室温下在等摩尔量的反应物之间在乙醇-乙酸溶液中进行。使用上述方法，用不同的肟醚144.1代替羟胺醚144.8，得到相应的产物144.3。
Figure A20048001452503841
其中通过一个3-吡啶甲氧基肟基团连接膦酸酯基团的化合物的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，二烯酮143.2与O-(5-溴-3-吡啶甲氧基)羟胺144.11反应，侧链的脱保护后得到肟144.12，O-(5-溴-3-吡啶甲氧基)羟胺144.11如上所述可由5-溴-3-溴代甲基吡啶(WO9528400)与BOC保护的羟胺制得。产物接着在钯催化剂存在的条件下与二烷基亚磷酸酯144.13反应得到膦酸酯144.14a。J.Med.Chem.，35，1371，1992中公开了通过芳基溴化物和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳基膦酸酯。该反应在惰性溶剂如甲苯中在碱如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在的条件下进行。接着将21-羟基转变为21-氯衍生物144.14b。
或者，溴代化合物144.12与二烷基-4-乙烯苯基膦酸酯144.15(Macromo1ecules，1998，31，2918)偶合得到膦酸酯144.16a。芳基卤化物与烯烃通过Heck反应的偶合反应已被公开描述，如由F.A.Carey和R.J.Sundberg撰写的Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum，2001)及Acc.Chem.Res.12：146(1979)。该芳基溴化物和烯烃偶合在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)类催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或者钯(II)类催化剂如乙酸钯(II)存在的条件下进行，也可有碱如三乙胺或者碳酸钾的存在。任选地，将产物144.16a上苯乙烯类化合物的双键还原，如与二酰亚胺反应，得到饱和的类似物164.17a。Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中公开了烯键的还原。该转变过程借助催化氢化而实现，如用碳载钯催化剂和氢或者氢供体，或通过用二酰亚胺或乙硼烷。产物144.16a和144.17a接着被转变为与化合物144.16b和144.17b类似的21-氯化合物。
使用上述步骤，但用不同的溴取代的芳基或者杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯代替溴代吡啶甲氧基试剂144.11，得到与化合物144.14b、144.16b和144.17b类似的产物。
Figure A20048001452503851
通过一个亚氨基连接膦酸酯的膦酸酯衍生物的制备如上示出。在该过程中，底物143.2与二烷基4-氨基苄基膦酸酯144.18(Fluka)反应，脱保护后得到亚胺产物144.19a。此反应在回流温度下由碱催化剂如甲醇钠或者酸催化剂如p-甲苯磺酸存在下，在烃类溶剂如甲苯或者二甲苯中并在共沸条件下进行。接着将产物转变为21-氯化合物144.19b。以不同的氨基取代的芳基或者杂芳环膦酸酯代替4-氨基苄基膦酸酯144.18，使用上述步骤，得到与化合物144.19b类似的产物。
Figure A20048001452503861
其中借助一个肟基和一个硫醚键连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上示出。该方法中，二烯酮143.2与O-(巯基乙基)羟胺144.20(Bioorganicheskaya Khim.，1986，12，1662)反应得到肟144.21。甾族1，4-二烯-3-酮类与取代羟胺的反应公开在J.Steroid Bioch.，1976，7，795中；该反应在等摩尔量的反应物在极性有机溶剂如吡啶或者甲醇中进行，任选在乙酸或者乙酸钠存在下。产物接着与二烷基3-羟基苯基膦酸酯144.22(Aurora)在Mitsonobu反应中生成硫醚肟144.23。芳基醚类通过Mitsonobu反应的制备已被描述，如在由R.C.Larock，VCH所写的Comprehensive Organic Transformations，，1989，p.448，中，和在由F.A.Carey和R.J.Sundberg所写的Advanced OrganicChemistry，Part B，Plenum，2001，p.153-4中以及在Org.React.，1992，42，335中。酚和醇类或者硫醇组分在疏质子溶剂如四氢呋喃中在二烷基偶氮二羧酸酯或者三芳基膦存在的条件下反应，生成醚或硫醚类产物。该过程也在Org.React.，1992，42，335-656中公开。硫醚产物144.23然后转变为21-氯产物144.24b。
使用上面的方法，但利用不同的羟基或者巯基取代的羟胺，和/或不同的羟芳基取代的膦酸酯来代替羟胺144.22，得到类似于144.24b的产物。
实施例145制备典型的氯倍他索衍生物
其中通过一个芳族或杂芳族基团、一个杂原子和一条可变化的碳链将膦酸酯基团接在吡唑环的1′或2′位置的膦酸酯的制备过程如上示出。该方法中，BMD保护的二烯酮143.2被还原生成1，2-二氢产物145.1。用氯化三(三苯基膦)铑(I)的催化氢化反应已被公开，如在J.Med.Chem.，2001，44，602中。产物接着与甲酸乙酯和碱如氢化钠在惰性溶剂如甲苯或者二甲基甲酰胺中反应，如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520所述，反应生成2-甲酰基产物145.2。生成的2-甲酰基产物接着与烷基、芳烷基、芳基或杂芳基肼145.3反应，其中取代基X或者是膦酸酯基团，或者为在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基及其它类似结构。该反应生成同质异构的2′-和1′-芳基吡唑145.4和145.5。如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520所述，该形成吡唑的反应在等摩尔量的反应物在酸性溶剂如乙酸中进行。吡唑145.4和145.5接着用BMD保护的中间体145.6和145.7分别转变为膦酸酯145.8b和145.9b。
Figure A20048001452503881
借助一个氨基甲酸酯或者一个氨基键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛145.2，如上所述，与3-氨基苯基肼145.10(EP 437105)反应得到吡唑145.11和145.12。2′-取代的异构体145.11接着与一摩尔当量的二烷基2-羟基乙基膦酸酯145.13(Epsilon)及羰基二咪唑在二甲基甲酰胺溶液中室温下反应，得到氨基甲酸酯类物145.14。氨基甲酸酯的制备已公开在ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p 416ff，和Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler及W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff中。该过程中，胺与光气或者其功能等效体如羰基二咪唑、三光气、五氟苯基碳酸酯等，在惰性疏质子溶剂如二氯甲烷或者四氢呋喃中反应，得到相应的活化的酰基胺。后者然后与醇反应得到氨基甲酸酯。然后除去BMD保护基，产物转变为21-氯产物145.16b。
或者，1′-取代吡唑145.12与二烷基甲酰甲基膦酸酯145.17(Zh.Obschei.Khim.，1987，57，2793)和三乙酰氧基硼氢化钠反应得到胺145.18。利用还原氨基化方法制备胺已被公开，如在ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，VCH，p 421，和Advanced Organic Chemistry，Part B，by F.A.Carey及R.J.Sundberg，Plenum，2001，p 269中。如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述，该过程中，胺组分和醛或酮组分在还原剂如硼烷、三乙酸硼氢化钠或氢化二异丁基铝存在的条件下反应，反应条件中可以有路易斯酸如四异丙醇钛存在。产物145.18然后脱保护得到三元醇145.19a，后者转变为21-氯类似物145.19b。
按照上述的方法，但是使用不同的甲酰基或者羟基取代的膦酸酯，和/或不同的氨基取代的肼，得到与145.16b和145.19b类似的产物。吡唑底物145.11和145.12之间通常可以互换官能化过程。
Figure A20048001452503891
其中通过一个苯环和一个酰胺键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，酮醛145.2与3-羧基苯基肼145.20(Apin)反应得到吡唑145.21和145.22。1′-取代异构体145.21在二环己基碳二亚胺存在的条件下与二烷基3-氨基苯基膦酸酯145.23(Aurora)偶合得到酰胺145.24。由羧酸及衍生物制备酰胺的知识已被公开，如在Organic Functional Group Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274，和Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中。羧酸在活化剂如二环己基碳二酰亚胺或二异丙基碳二酰亚胺存在的条件下，和胺在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中生成酰胺，反应条件可以有如羟基苯并三唑、N-琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮的存在。
或者，羧酸可首先转变为活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酐、咪唑化物及其类似物，然后在有机碱如吡啶存在的条件下与胺反应得到酰胺。
在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，羧酸转变为相应的酰氯，用试剂如亚硫酰氯或草酰氯处理，反应条件中可以有催化量的二甲基甲酰胺存在。产物脱保护得到转变为21-氯化合物145.25b的三元醇145.25a。
或者，2′-取代吡唑145.22，如上所述，与二烷基甲基氨基甲基膦酸酯145.26(AsInEx)偶合反应得到酰胺膦酸酯145.27，其脱保护后之后，产物转变为21-氯相似物145.28b。
使用上述步骤，但用不同的羧基取代的芳烷基、芳基或杂芳基烷氧基肼和/或不同的二烷基氨基取代的膦酸酯，来代替羧基苯基肼145.20，得到与化合物145.25b和145.28b类似的产物。
实施例146制备典型的氯倍他索衍生物
Figure A20048001452503901
其中借助一个可变的碳键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛145.2，如上所述，与肼反应得到吡唑衍生物146.1。2-甲酰基-3-酮类与肼的反应已公开在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520。该反应在室温下乙酸中进行。吡唑产物接着与溴代甲基化合物146.2反应得到烷基化产物146.3和146.4，溴代甲基化合物146.2中的R2和X的定义同上。取代吡唑的烷基化已被公开，如在HeterocyclicChemistry，by T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.309中。该反应在等摩尔量的底物之间在极性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行，反应条件中有碱如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化锂以及类似物的存在。除了X不是二烷基膦酰基的情况下，用此处描述的方法，产物146.3和146.4转变为146.5和146.6，然后脱保护/酰化得到二醇21-氯化合物146.7b和146.8b。
Figure A20048001452503911
本发明的典型化合物的制备如上示出。吡唑146.1，如上所述，与一摩尔当量的二烷基溴代丁烯基膦酸酯146.9(Synthesis，1994，9，909)和六甲基二硅氮化锂在四氢呋喃溶液中反应得到烷基化的吡唑146.10和146.11。然后脱保护/酰化得到21-氯产物146.12b和146.13b。
Figure A20048001452503921
如上示出本发明的典型化合物的制备。如上所述，吡唑146.1与1，4-二溴-2-丁炔146.14(Aldrich)在四氢呋喃溶液中反应得到吡唑146.15和146.16。产物进行Arbuzov反应，溴代甲基取代基转变为二烷基膦酰甲基取代基，该反应中，吡唑产物与三烷基亚磷酸酯在120℃下反应，侧链进行脱保护和氯化以后得到21-氯膦酸酯146.17b和146.18b。在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72描述了Arbuzov反应。该方法中，底物与5到50倍摩尔过量的三烷基亚磷酸酯从60℃到约160℃加热。使用上述方法，但用不同的二溴化物代替二溴化物146.14，得到与化合物146.17b和146.18b类似的产物。
实施例147制备通式148和149的典型化合物
按照下面的合成路线和Westwood et al，J.Med.Chem.，1996，39，4608-4621中概述的可制备本发明的典型化合物。
Figure A20048001452503922
选适当的苯胺147.1与酰氯147.2进行偶合得到通式148或149的典型化合物，147.1中的X1为氢、卤、三氟甲基、(C1-C3)烷基、氰基或(C1-C3)烷氧基。
实施例148合成通式150-153的典型化合物
Figure A20048001452503931
上图一般性地示出意了本发明的典型化合物的制备。β-酮腈在Claisen条件下由苯基乙酸通过与丙二腈酯之间的缩合制得。与羟胺反应得到5-氨基-1，2-噁唑，5-氨基-1，2-噁唑与氰基吗啉缩合得到本发明的SMP-114类似物。
下面详细给出了可被掺入到上述合成路线中的适合羧酸中间体的制备。
Figure A20048001452503932
苯甲醚衍生物通过用Lewis酸如三溴化硼脱去甲基。得到的酚用E-1，4-二溴丁烯进行烷基化，得到的单溴化物与三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中一起加热(或者在其它的Arbuzov反应条件下：见Engel，R.，Synthesis of carbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)生成所要制备膦羧的二乙基酯。羧酸酯的皂化得到适用于掺入到SMP-114类似物合成中的苯基乙酸。
Figure A20048001452503933
使用与上述方法类似的方法，不同的是以1，3-二溴丙烷代替E-1，4-二溴丁烯，可以制备适当的中间体。
Figure A20048001452503934
乙基高香草酯中的游离酚转变为芳基三氟甲磺酸酯，联苯基支架(motif)通过与苯基硼酸的Suzuki偶合(参见Chem.Rev.，1995，95，2457)制得。其余步骤与上面刚刚所述的步骤相似。
Figure A20048001452503941
使用Suzuki法，将4-溴代苯基乙酸乙酯与4-甲氧基硼酸偶合。其余步骤与上述步骤相似。
实施例149合成通式154-155的典型化合物
按照下面的一般合成路线，如Westwood et al，J.Med.Chem.，1996，39，4608-4621中概述的，可制备本发明的典型化合物。
Figure A20048001452503942
适当的苯胺与酰氯进行偶合，然后用乙醇钠处理得到通式154和155的典型化合物，苯胺中X1为氢、卤、三氟甲基、氰基或甲基。
实施例150合成通式156的典型化合物
Figure A20048001452503943
本发明的典型化合物的制备过程大致示出如下。
Figure A20048001452503951
如上示出本发明的一些特定的水杨酸类似物的制备过程。用草酰氯在二甲基甲酰胺中处理水杨酸，水杨酸被转变成其酰氯。该酰氯接着与2-氨基乙基膦酸二乙基酯在碱如三乙胺存在的条件下在溶剂如二氯甲烷中偶合得到所要的酰胺产物。
根据例如J.Med.Chem.，1982，25，960-964和J.Med.Chem.，1984，27，600-604所述的方法，2-氨基苯酚用活化的二乙基膦羧乙酸处理得到所要的具有酰胺连接基团的化合物。活化的二乙基膦酰乙酸可在溶剂如二甲基甲酰胺用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯和碱如而异丙基乙胺在室温下进行处理而得到。
2-溴代苯胺在Sonagashira(Sonogashira，K.；Tohda，Y.；Hagihara，N.Tetrahedron Lett.，1975，4467)首先报道的那些条件下与戊-4-炔基膦酸二乙酯(由5-氯-1-戊炔和三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中或其它的Arbuzov反应条件下制得：参见Engel，R.，Synthesis of carbon-phosphorus bonds，CRC press，1988)偶合得到所要的含有膦羧酯的水杨酸类似物。
实施例151合成通式157的典型化合物
Figure A20048001452503952
本发明的典型化合物一般的制备过程如上示出。本发明中具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452503953
如J.Med.Chem.，1997，40，980中所述，所示出的甲基酯在溶剂如乙醇中用过量的E-1，4-二溴丁烯在碱如氢氧化钠存在的条件下处理。由此形成的单溴化物然后与三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中一起加
热(或者在Arbuzov反应条件下：见Engel，R.，Synthesis ofcarbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)生成所要的膦羧的二乙基酯。最后，与2-氨基噻唑在溶剂如二甲苯中，如J.Med.Chem.，1997，40，980所述，加热得到所要的美洛西康类似物。
实施例152合成通式158的典型化合物
Figure A20048001452503961
本发明的典型化合物一般的制备过程如上示出。本发明中具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452503962
罗非考昔在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠进行处理。鼓泡停止时，加入过量的E-1，4-二溴丁烯。用氯化铵水溶液猝灭反应，并用有机溶剂如乙酸乙酯来萃取产物后，通过色谱法分离单烷基化的产物。由此形成的单溴化物然后与三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中一起加热(或者在其它的Arbuzov反应条件下：见Engel，R.，Synthesisof carbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)生成所要的膦酸的二乙基酯。
实施例153合成通式159的典型化合物
Figure A20048001452503971
如上示出了本发明的化合物的制备(见Ind.J.Chem.，Sect B，1990，10，954.)。适用于上述过程的一个具体中间体可以制备如下。
Figure A20048001452503972
4-羟苯基乙酸乙酯在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠进行处理。鼓泡停止时，加入过量的E-1，4-二溴丁烯。用氯化铵水溶液猝灭反应，并用有机溶剂如乙酸乙酯来萃取产物后，通过色谱法分离单烷基化的产物。由此形成的单溴化物然后与三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中一起加热(或者在其它的Arbuzov反应条件下：见Engel，R.，Synthesis of carbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)生成所要的膦酸的二乙基酯。
实施例154合成通式130的典型化合物
Figure A20048001452503981
如上示出本发明的化合物的一般制备过程。本发明的具体化合物可以制备如下。
Figure A20048001452503982
艾托考昔在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠进行处理。鼓泡停止时，加入过量的E-1，4-二溴丁烯。用氯化铵水溶液猝灭反应，并用有机溶剂如乙酸乙酯来萃取产物后，通过色谱法分离单烷基化的产物。由此形成的单溴化物然后与三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中一起加热(或者在其它的Arbuzov反应条件下：见Engel，R.，Synthesisof carbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)生成所要的膦羧的二乙基酯。
实施例155合成通式161的典型化合物
本发明的化合物一般可制备如上。按照例如J.Med.Chem.，1982，25，960和J.Med.Chem.，1984，27，600中描述的那些方法，通过磺酰胺与活化的二乙基膦酰乙酸反应实现酰化，得到想要的化合物。活化的二乙基膦酰乙酸可以通过在溶剂例如二甲基甲酰胺中用偶合剂例如二乙基氰基膦酸酯和碱例如二异丙基乙胺在室温下处理而获得。例如，本发明的特殊化合物可制备如下。
Figure A20048001452503991
根据报道在J.Med.Chem.，1982，25，960和J.Med.Chem.，1984，27，600中的那些方法，通过磺酰胺与活化的二乙基膦酰乙酸反应进行酰化得到所要的化合物。活化的二乙基膦酰乙酸可通过在室温下在溶剂如二甲基甲酰胺中用偶合剂如二乙基氰基膦酸酯和碱如二异丙基乙胺处理而制得。
实施例156合成通式162的典型化合物
Figure A20048001452503992
本发明的化合物的一般制备过程中如上示出。由一些苯乙酰酮合成塞来考昔类似物已在J.Med.Chem.，1997，40，1347中详细描述。如下示出了适当的含膦酸酯的苯乙酰酮的合成过程。
Figure A20048001452503993
5-氯-1-戊炔用三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中(或其它的Arbuzov反应条件下：参见Engel，R.，Synthesis of carbon-phosphorusbonds，CRC press，1988而制得)处理，生成所要的膦羧的二乙基酯。该炔与3’-溴-4-甲基苯乙酰酮在Sonagashira(Sonogashira，K.；Tohda，Y.；Hagihara，N.Tetrahedron Lett.，1975，4467)首先报道的条件下进行偶合。
实施例157合成通式163的典型化合物
如上示出本发明的化合物的一般制备过程。由一些苯乙酰酮类合成塞来考昔类似物的过程详细描述在J.Med.Chem.，1997，40，1347中。如下示出在4’位置上连接到膦酸酯部分上的适合苯乙酰酮的合成。
Figure A20048001452504002
4’-羟基苯乙酰酮在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱如氢化钠进行处理。鼓泡停止时，加入过量的E-1，4-二溴丁烯。用氯化铵水溶液猝灭反应，并用有机溶剂如乙酸乙酯来萃取产物后，通过色谱法分离单烷基化的产物。由此形成的单溴化物然后与三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中一起加热(或者在其它的Arbuzov反应条件下：见Engel，R.，Synthesis of carbon-phosphorus bonds，CRC Press，1988)加热，生成所要的膦酸的二乙基酯。
实施例158-161制备卤倍他索衍生物
实施例158-161概述了典型的卤倍他索膦酸酯衍生物的合成。这些例子中，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序之前，可能需要对某些反应性的取代基进行保护，通过保护使其不发生不想要的反应，之后，再对这些取代基团进行脱保护反应。官能团的保护和脱保护的有关知识已被公开，如W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990的Protective Groups in Organic Synthesis。文献Organic Reactionsin Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried and J.A.Edwards，vanNostrand Reinhold，1972，p.375ff讨论了甾族酮和醇类的保护和脱保护。可被保护的反应性取代基示意在相随的反应方案中，如[OH]、[O]等。
实施例158制备典型的卤倍他索衍生物
Figure A20048001452504011
如上示出了本发明的典型化合物的制备。甾体侧链以双-亚甲基二氧基部分(BMD))的形式被保护。该顺序中，6α，9α-二氟-16β-甲基-11β，17α，21-三羟基孕-1，4-二烯-3，21-二酮158.1(美国专利4,619,921)与低聚甲醛和酸催化剂如盐酸反应，如Protective Groupsin Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.223中所述，得到BMD衍生物158.2。按照下面所述的方法，接着引入膦酸酯部分，得到膦酸酯158.3。接着水解BMD部分，如用50％的乙酸水溶液处理，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition1990，p.223中所述，反应得到三元醇158.4。接着按照Chem.Pharm.Bull.，1986，34，1613所述的方法将后者转变为17，21-环原酸酯158.5。底物与70℃下在二甲基甲酰胺中与两摩尔当量的三乙基原丙酸酯及催化量的p-甲苯磺酸进行反应。产物接着与过量的氯化三甲基甲硅烷基在室温下二甲基甲酰胺中反应得到21-氯17-丙酸酯产物158.6。
或者，按照J.Med.Chem.，1987，30，1581中所述的方法将底物158.4转变为产物158.6。该过程中，21-羟基基团通过与甲磺酰氯在吡啶中反应，转变为21-甲磺酸酯而被活化；该甲磺酸酯基团接着与氯化锂在二甲基甲酰胺中反应被置换生成21-氯中间体，并且17-羟基基团被酯化，得到21-氯-17-丙酸酯衍生物158.6。J.Med.Chem.，(1987)，30：1581中描述了在11β羟基存在的条件下对17α羟基进行选择性酰化。
实施例159制备典型的卤倍他索衍生物
Figure A20048001452504021
其中通过一个亚氨基或亚氨氧基和一可变碳链连接膦酸酯的酸酯的制备过程如上示出。该过程中，BMD保护的衍生物158.2与胺或者羟胺159.1反应，159.1上R2是烷基、烯基、环烷基或环烯基，其任选结合杂原子O、S或者N，或者官能团如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或者任选取代的烷基、杂芳基或者芳烯基，其任选结合杂原子O、S或者N，X为膦酸酯基或在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基磷酰基、溴、羟基、氨基、羧基及其类似结构。此反应在等摩尔量的反应物之间，在疏质子溶剂如吡啶或二甲苯，或者为含醇溶剂如乙醇，任选在酸催化剂存在下下进行，生成亚胺或肟。Anal.Bioch.，(1978)，86，133.和in J.Mass.Spectrom.，(1995)中描述了甾族3-酮类肟的制备。接着将BMD保护的侧链化合物159.2转变为三元醇159.3a，再转变为21-氯17丙酸酯产物159.3b。
结合膦酸酯基团的羟胺醚的制备也可按照如上图示的过程。在该制备过程中，膦酸酯159.4与BOC-羟胺159.5(Aldrich)反应得到醚159.6，膦酸酯159.4中Lv为离去基团如溴或者三氟甲基磺酰氧基。此反应在等摩尔量的反应物之间，在极性溶剂如二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中，在碱如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在的条件下进行。接着进行脱保护反应，如用三氟乙酸处理，得到羟胺基醚159.7。
Figure A20048001452504031
其中通过一个亚氨氧基连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上图示出。在该制备过程中，底物158.2与二烷基膦酰甲基羟胺159.8反应得到肟159.9，如上所述，二烷基膦酰甲基羟胺159.8通过二烷基三氟甲基磺酰氧甲基膦酸酯(Tet.Lett.，1986，27，1477)与BOC-羟胺之间的反应而制得，肟159.9接着脱保护后得到三元醇159.10a，由三元醇159.10a制得21-氯17-丙酸酯化合物159.10b。该生成肟的反应在室温下在等摩尔量的反应物之间在乙醇-乙酸溶液中进行。
使用上述方法，用不同的肟醚159.1代替羟胺基醚159.8，得到相应的产物159.3b。
Figure A20048001452504032
其中通过一个噻吩基甲氧基肟基团连接膦酸酯基团的化合物的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，二烯酮158.2与O-(4-溴-2-噻吩甲氧基)羟胺159.11反应，侧链的脱保护后，得到肟159.12，O-(4-溴-2-噻吩甲氧基)羟胺159.11如上所述由4-溴-2-溴代甲基噻吩(WO9420456)与BOC保护的羟胺制得。该产物接着在钯催化剂存在条件下与二烷基亚磷酸酯159.13反应得到膦酸酯159.14a。J.Med.Chem.35：1371(1992)中公开了通过芳基溴化物和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳基膦酸酯。该反应在惰性溶剂如甲苯中在碱如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)-钯(0)存在的条件下进行。接着将21-羟基化合物159.14a转变为21-氯17-丙酸酯衍生物159.14b
或者，溴代化合物159.12与二烷基丁烯膦酸酯159.15(Org.Lett.3：217(2001))偶合得到得到膦酸酯159.16a。芳基卤化物与烯烃通过Heck反应的偶合反应已被公开描述，如由F.A.Carey和R.J.Sundberg撰写的Advanced Organic Chemistry，503ff(Plenum，2001)以及Acc.Chem.Res.，12，146，1979。该芳基溴化物和烯烃偶合在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)类催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或者钯(II)类催化剂如乙酸钯(II)存在的条件下进行，也可有碱如三乙胺或者碳酸钾的存在。任选地，将产物159.16a上的双键还原，如与二酰亚胺反应，得到饱和的类似物159.17a。Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中公开了烯键的还原。该转变过程其中借助催化氢化而实现，如用碳载钯催化剂和氢或者氢供体，或通过用二酰亚胺或乙硼烷。将产物159.16a和159.17a转变为21-氯17-丙酸酯类似物159.16b和159.17b。
使用上述步骤，但用不同的溴取代的芳基或者杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯代替溴代噻吩甲氧基试剂159.11，得到与化合物159.14b、159.16b和159.17b类似的产物。
Figure A20048001452504041
本发明的典型膦酸酯的制备如上示出。在该过程中，底物158.2与二烷基4-氨基-2-噻吩基膦酸酯159.18反应，脱保护后得到亚胺产物159.19a，如上所述，二烷基4-氨基-2-噻吩基膦酸酯159.18可在钯催化的4-氨基-2-溴代噻吩(Tet.43：3295(1987))与二烷基亚磷酸酯之间偶合得到。此反应在回流温度下在碱催化剂如甲醇钠或者酸催化剂如p-甲苯磺酸存在下，在烃类溶剂如甲苯或者二甲苯中并在共沸条件下进行。接着将产物转变为21-氯-17-丙酸酯化合物159.19b。
使用上述步骤，但以不同的氨基取代的芳基或者杂芳环膦酸酯代替4-氨基噻吩基膦酸酯159.18，得到与化合物159.19b类似的产物。
Figure A20048001452504051
其中借助一个肟基或者一个酰胺键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，二酮158.2，如上所述，与O-(4-氨基丁基)羟胺159.20(Pol.J.Chem.55：1163(1981))反应得到肟159.21。甾族1，4-二烯-3-酮类与取代羟胺的反应公开在J.Steroid Bioch.7：795(1976)中；该反应在等摩尔量的反应物在极性有机溶剂如吡啶或者甲醇中进行，任选在乙酸或者乙酸钠存在下。产物接着与二烷基2-羟乙基膦酸酯159.22(Epsilon)及羰基二咪唑偶合反应得到氨基甲酸酯肟159.23。氨基甲酸酯的制备已公开在A.R.Katritzky，ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations，6：416ff(Pergamon，1995)，和S.R.Sandler and W.Karo，Organic Functional GroupPreparations，260ff(Academic Press，1986)中。该过程中，胺与光气或者其功能等效体如羰基二咪唑、三光气、五氟苯基碳酸酯等之类的化合物，在惰性疏质子溶剂如二氯甲烷或者四氢呋喃中反应，得到相应的活化的酰基胺。后者然后与醇反应得到氨基甲酸酯。产物159.23然后转变为21-氯17-丙酸酯产物159.24b。
使用上述步骤，但以不同的氨基取代的羟胺和/或不同的羟基取代的膦酸酯代替羟胺159.22，得到的与化合物159.24b类似的产物。
实施例160制备典型的卤倍他索衍生物
Figure A20048001452504061
其中通过一个芳族或杂芳族基团、一个杂原子和/或一条可变化的碳链将接膦酸酯基团接在吡唑环的1′或2′位置的膦酸酯的制备过程如上示出。该方法中，BMD保护的二烯酮158.2被还原生成1，2-二氢产物160.1。用氯化三(三苯基膦)铑(I)的催化氢化反应已被公开，如在J.Med.Chem.44：602(2001)中。产物接着与甲酸乙酯和碱如氢化钠在惰性溶剂如甲苯或者二甲基甲酰胺中反应，如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520所述，反应生成2-甲酰基产物160.2。生成的2-甲酰基产物接着与烷基、芳烷基、芳基或杂芳基肼160.3反应，其中取代基X或者是膦酸酯基团，或者为在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基及其它类似结构。该反应生成同质异构的2′-和1′-芳基吡唑160.4和160.5。如J.Am.Chem.Soc.86：1520(1964)所述，该形成吡唑的反应在等摩尔量的反应物之间在酸性溶剂如乙酸中进行。吡唑160.4和160.5接着经由BMD保护的中间体160.6和160.7，分别转变为21-氯17-丙酸膦酸酯160.8b和160.9b。
Figure A20048001452504071
其中通过一个酰胺键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，酮醛160.2与3-羧基丙基肼160.10(Ind.J.Exp.Biol.32：218(1994))反应得到吡唑160.11和160.12。2′-取代异构体160.11在室温下二甲基甲酰胺溶液中与一摩尔当量的二烷基4-氨基苯基膦酸酯160.13(Epsilon)及二环己基碳二亚胺反应得到酰胺160.14。由羧酸及衍生物制备酰胺的知识已被公开，如Organic FunctionalGroup Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274，和Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，(VCH，1989)，p.972ff。羧酸在活化剂如二环己基碳二酰亚胺或二异丙基碳二酰亚胺存在的条件下，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中和胺反应生成酰胺，反应条件中可以有如羟基苯并三唑、N-琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮的存在。
或者，羧酸可首先转变为活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酐、咪唑化物及其类似物，然后在有机碱如吡啶存在的条件下与胺反应得到酰胺。
在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，用试剂如亚硫酰氯或草酰氯处理羧酸，羧酸转变为相应的酰氯，反应条件中可以有催化量的二甲基甲酰胺存在。
接着，脱去BMD保护基团，产物转变为21-氯17-丙酸酯产物160.16b。
或者，1′-取代吡唑160.12，如上所述，与二烷基氨基甲基膦酸酯160.17(Interchim)偶合而得到酰胺产物160.18。产物160.18接着脱保护得到三元醇160.19a，后者转变为21-氯17-丙酸酯160.19b。
使用上述方法，但以不同的氨基-取代的膦酸酯，和/或不同的羧基取代的肼，得到与160.16b和160.19b类似的产物。吡唑底物160.11和160.12的官能化过程可互换。
Figure A20048001452504081
其中借助一个芳基与丙烯键连接膦酸酯的的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛160.2，如上所述，与烯丙基肼160.20(Zh.Org.Khim.，3：983(1967))反应得到吡唑160.21和160.22。1′-取代的异构体160.21，与二烷基3-溴代苯基膦酸酯160.23(Epsilon)反应得到膦酸酯160.24。产物接着脱保护后得到饱和的三元醇160.25a，三元醇160.25a转变为21-氯17-丙酸酯化合物160.25b。
或者，如上所述，2′-取代吡唑160.22与二烷基5-溴-2-噻吩基膦酸酯160.26(Syn.，455(2003))偶合制备膦酸酯160.27，膦酸酯160.27脱保护，产物变成21-氯17-丙酸酯类似物160.28b。
使用上述步骤，但利用不同的烯基肼，和/或不同的二烷基溴取代的膦酸酯代替丙烯基肼160.20，得到与160.25b和160.28b类似的产物。
实施例161制备典型的卤倍他索衍生物
Figure A20048001452504091
其中借助一个可变的碳键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛160.2，如上所述，与肼反应得到吡唑衍生物161.1。2-甲酰基-3-酮类与肼的反应已公开在J.Am.Chem.Soc，86：1520(1964)。该反应在室温下的乙酸中进行。产物吡唑接着与溴代甲基化合物162.2反应得到烷基化产物162.3和162.4，溴代甲基化合物162.2中的R2和X的定义同上。取代吡唑的烷基化已被公开，如在T.L.Gilchrist，Heterocyclic Chemistry，309(Longman，1992)中。该反应在等摩尔量的底物在极性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行，反应条件中有碱如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化锂以及类似物的存在。除了X不是二烷基膦酰基的情况下以外，用此处描述的方法，产物161.3和161.4转变为161.5和161.6，然后脱保护/氯化/酰化得到21-氯17-丙酸酯化合物161.7b和161.8b。
Figure A20048001452504101
本发明的典型化合物的制备如上示出。吡唑161.1与2-溴代苄基溴化物161.9反应得到吡唑产物161.10和161.11。产物，如上所述，然后与二烷基亚磷酸酯偶合，侧链脱保护和修饰后，如上所述，得到21-氯17丙酸酯类物161.12b和161.13b。
Figure A20048001452504111
本发明的典型化合物的制备如上示出。吡唑161.1在四氢呋喃中，如上所述，与4-溴代甲基环己酮161.14(WO 9737959)反应得到烷基化产物161.15和161.16。1′-取代异构体161.15然后与二烷基氨基甲基膦酸酯(Interchim)和氰基硼氢化钠在还原性氨基化反应中进行反应，脱保护和侧链修饰后，得到21-氯-17-丙酸酯161.17b。
利用还原氨基化方法制备胺已被公开，如在R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，421(VCH，1989)，和F.A.Carey and R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，Part B，269(Plenum，2001)中均有所述。该过程中，胺组分和醛或酮组分在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠或氢化二异丁基铝存在的条件下反应，如J.Org.Chem.，55：2552(1990)中所述，可选择有路易斯酸如四异丙醇钛存在。
2′-取代吡唑161.16进行相同的一系列反应得到胺膦酸酯161.18b。
使用上述方法，但使用不同的溴代甲基取代的醛类或酮类，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，得到与化合物161.17b和161.18b类似的产物。
实施例162合成通式164的典型化合物
本发明的化合物的一般制备过程中示出如上。由(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-苯基-甲基酮(cf US 5,622,977)通过与硼氢化钠在乙醇中还原，并且得到的醇用三苯基膦、四氯化碳和二异丙基偶氮二羧酸酯在溶剂如四氢呋喃中处理后得到氯化物。通过用乙醇中的乙醇钠对这两种试剂进行处理实现缩合。产物中的乙酯用乙醇中的氢氧化锂进行皂化，得到的酸在酸性条件下加热进行脱羧处理。通过色谱法分离两种对映异构体产物。
具体吡啶试剂可以制备如下。
Figure A20048001452504122
(2-氧-1，2-二氢-吡啶-4-基)-乙酸乙酯在溶剂如四氢呋喃中用碱如氢化钠进行处理。鼓泡停止后，加入过量的1，3-二溴丙烷。用氯化铵水溶液猝灭反应，用有机溶剂如乙酸乙酯来萃取产物，通过色谱法分离单溴化物。由此形成的溴化物然后与三乙基亚磷酸酯在溶剂如甲苯中一起加热生成所要的膦酸。
实施例163-166环索奈德衍生物
实施例166-169概述了典型的环索奈德膦酸酯衍生物的合成。这些例子中，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序之前，可能需要对某些反应性的取代基进行保护，通过保护使其不发生不想要的反应，之后，再对这些取代基团进行脱保护反应。官能团的保护和脱保护的有关知识已被公开，如W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition1990的Protective Groups in Organic Synthesis。文献OrganicReactions in Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried and J.A.Edwards，van Nostrand Reinhold，1972，p.375ff讨论了甾族酮和醇的保护和脱保护。被保护的反应性取代基示意在相随的反应方案中，如[OH]、[O]等。
实施例163制备典型的环索奈德衍生物
Figure A20048001452504131
如上示出了本发明的典型化合物的制备。环索奈德163.1(美国专利No.5482934)被保护，得到衍生物163.2。酮例如通过转化成环乙烯缩酮的形式被保护，如J.Am.Chem.Soc.，77：1904(1955)中所述，通过与1，2-亚乙基二醇和酸催化剂在回流温度下在甲苯溶液中反应。如J.Chem.Soc.Chem.Comm.1351(1987)中所述，通过与甲苯磺酸吡啶鎓在含水丙酮中反应来脱去保护基。
或者，20-酮通过转变为N，N-二甲基腙而得到保护。Org.Syn.，50，102，1970中描述了由酮163.1在乙醇-乙酸中与N，N-二甲基肼反应制备二甲基腙。如J.Am.Chem.Soc.101：5841(1979)中所述，在含水四氢呋喃中用乙酸钠和乙酸处理除去保护基团。
或者，20-酮以二乙基胺加成物的形式被保护。该过程中，底物163.1与四(二乙酰胺)钛反应，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，406，1983所述，得到加成物。通过在含水有机溶剂中与水反应，酮被脱保护。
使用下文所述方法，将被保护的化合物163.2转化为含膦酸酯的类似物163.3，脱保护后，如上所述得到膦酸酯163.4。
实施例164制备典型的环索奈德衍生物
其中通过一亚氨基或亚氨氧基和一可变碳链连接膦酸酯的膦羧酯类的制备过程如上示出。该过程中，被保护的衍生物164.1与胺或者羟胺164.2反应，其中R2是烷基、烯基、环烷基或环烯基，其任选结合杂原子O、S或者N，或者官能团如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或者任选取代的烷基、杂芳基或者芳烷基，其任选结合杂原子O、S或者N，并且X为膦酸酯基或在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基磷酰基、溴、羟基、氨基、羧基及其类似结构。此反应在等摩尔量的反应物之间，在疏质子溶剂如吡啶或二甲苯，或者为含醇溶剂如乙醇中，任选在在酸催化剂存在下进行，生成亚胺或肟164.3。Anal.Bioch.86：133(1978)和in J.Mass.Spectrom.，(1995)中描述了甾族3-酮类的肟的制备。接着除去保护基团，得到20-酮膦酸酯产物164.4。
结合膦酸酯基团的羟胺醚的制备也可按照如上图示的过程。在该制备过程中，膦酸酯164.5与BOC-羟胺164.6(Aldrich)反应得到醚164.7，膦酸酯164.5中Lv为离去基团如溴或者三氟甲基磺酰氧基。此反应在等摩尔量的反应物之间，在极性溶剂如二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中，在碱如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在的条件下进行。接着进行脱保护反应，如用三氟乙酸处理，得到羟胺醚164.8。上述方法也可用于制备作为膦酸酯前体的取代羟胺。
Figure A20048001452504151
其中通过一个亚氨氧基连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上图示出。在该制备过程中，20-酮基以二甲基腙衍生物的形式被保护的底物164.1与二烷基膦酰甲基羟胺164.8反应得到肟164.10，如上所述，二烷基膦酰甲基羟胺164.8通过二烷基三氟甲基磺酰氧甲基膦酸酯(TetrahedronLett.27：1477(1986))与BOC-羟胺之间的反应而制得，接着脱保护后得到20-酮膦酸酯164.11。该生成肟的反应一般在室温下在等摩尔量的反应物之间在乙醇-乙酸溶液中进行。
使用上述方法，用不同的肟醚164.2代替羟胺醚164.8，得到相应的产物164.4。
Figure A20048001452504152
其中通过一个苄氧基肟基团连接膦酸酯基团的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，20-酮以二甲基腙的形式被保护的二烯酮164.1与O-(4-溴代苄氧基)羟胺164.9反应得到肟164.12，O-(4-溴代苯氧基)羟胺164.9，如上所述，可由4-溴代苄基溴化物与BOC保护的羟胺164.6制得。脱去保护基团得到20-酮产物164.13。后一种产物接着在钯催化剂存在的条件下与二烷基亚磷酸酯164.14反应得到膦酸酯164.15。J.Med.Chem.35，1371，(1992)中公开了通过芳基溴化物和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳基膦酸酯。该反应在约100℃下，在惰性溶剂如甲苯中和碱如三乙胺及催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在的条件下进行。
或者，溴代化合物164.13与二烷基乙烯基膦酸酯164.16(Aldrich)偶合得到膦酸酯164.17。芳基卤化物与烯烃通过Heck反应的偶合反应已被公开描述，如由F.A.Carey和R.J.Sundberg撰写的Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum，2001)及Acc.Chem.Res.12：146(1979)。该芳基溴化物和烯烃偶合在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)类催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或者钯(II)类催化剂如乙酸钯(II)存在的条件下进行，也可有碱如三乙胺或者碳酸钾的存在。任选地，将产物164.17中存在的苯乙烯类化合物的双键还原，如与二酰亚胺反应，得到饱和的类似物164.18。R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)中公开了烯键的还原。该转变过程其中借助催化氢化而实现，如用碳载钯催化剂和氢或者氢供体，或用二酰亚胺或乙硼烷。
使用上述步骤，用不同的溴取代的芳基或者杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯代替溴代苄氧基试剂164.9，得到与化合物164.15、164.17和164.18类似的产物。
Figure A20048001452504161
其中通过3-呋喃亚氨基连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上示出。在该过程中，20-酮以二甲基腙的形式被保护的底物164.1与二烷基4-氨基-2-呋喃基膦酸酯164.20反应，脱保护后得到亚胺产物164.21，如上所述，二烷基4-氨基-2-呋喃基膦酸酯164.20通过钯催化的4-氨基-2-溴代呋喃(Tet.43：3295(1987))与二烷基亚磷酸酯之间偶合反应制备。该生成亚胺的反应在回流温度下在碱催化剂如甲醇钠或者酸催化剂如p-甲苯磺酸存在下，在烃类溶剂如甲苯或者二甲苯中并在共沸条件下进行。
使用上述步骤，但利用不同的氨基取代的芳基或者杂芳基膦酸酯代替4-氨基-2-呋喃基膦酸酯164.20，得到与化合物164.21类似的产物。
Figure A20048001452504171
其中通过一个肟基和酰胺键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，20-酮基团被以二甲基腙的形式保护的二烯酮164.1与O-(2-羧基乙基)羟胺164.22(Pol.J.Chem.，1981，55，1163)反应得到肟164.23。甾族1，4-二烯-3-酮类与取代羟胺的反应公开在J.Steroid Bioch.，1976，7，795(1976)中；该反应在等摩尔量的反应物之间在极性有机溶剂如吡啶或者甲醇中进行，任选在乙酸或者乙酸钠存在下。产物164.23接着与二烷基4-氨基苯基膦酸酯164.24(Epsilon)和二环己基碳二酰亚胺反应，脱保护后生成酰胺肟164.25。由羧酸及衍生物制备酰胺已被公开，如S.R.Sandler and W.Karo，OrganicFunctional Group Preparations 274(Academic Press，1968)和R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations 972ff(VCH，1989)中均有公开。羧酸和胺在活化剂如二环己基碳二酰亚胺或二异丙基碳二酰亚胺存在的条件下，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中反应生成酰胺，反应条件中也可以有如羟基苯并三唑、N-琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮的存在。
或者，羧酸可首先转变为活性衍生物如酰氯、酸酐、混合酐、咪唑化物及其类似物，然后在有机碱如吡啶存在的条件下与胺反应得到酰胺。
在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，用试剂如亚硫酰氯或草酰氯处理羧酸，羧酸转变为相应的酰氯，反应条件中也可以有催化量的二甲基甲酰胺存在。
使用上述方法，但利用不同的羰基取代的羟胺和/或不同的氨基取代的膦酸酯代替羧基取代的羟胺164.22，得到与164.25类似的产物。
实施例165制备典型的环索奈德衍生物
Figure A20048001452504181
其中通过一个芳族或杂芳族基团、一个杂原子和/或一条可变化的碳链将膦酸酯基团接在吡唑环的1′或2′位置的膦酸酯的制备过程如上示出。该方法中，二烯酮163.1被还原生成1，2-二氢产物165.1。用氯化三(三苯基膦)铑(I)的催化氢化反应已被公开，如在J.Med.Chem.44：602(2001)中。产物接着与甲酸乙酯和碱如氢化钠在惰性溶剂如甲苯或者二甲基甲酰胺中反应，如J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1520所述，反应生成2-甲酰基产物165.2。生成的2-甲酰基产物接着与烷基、芳烷基、芳基或杂芳基肼165.3反应，其中取代基X或者是膦酸酯基团，或者为在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基及其它类似结构。该反应生成同质异构的2′-和1′-芳基吡唑165.4和165.5。如J.Am.Chem.Soc.86：1520(1964)所述，该形成吡唑的反应在等摩尔的反应物之间在酸性溶剂如乙酸中进行。吡唑165.4和165.5接着分别转变为膦酸酯165.6和165.7。
Figure A20048001452504191
如上示出了由一个烷氧基或烷硫基键连接膦酸酯的膦酸酯的制备。该过程中，酮醛165.2，如上所述，与4-羟苯基肼165.8(EP 437105)反应得到吡唑165.9和165.10。2′-取代的异构体165.9接着与二烷基溴代丁烯基膦酸酯165.11(J.Med.Chem.35：1371(1992))及碳酸钾在约70℃下在二甲基甲酰胺溶液中进行反应得到醚膦酸酯165.12。
同质异构的吡唑165.10与二烷基巯基甲基膦酸酯165.13(J.Med.Chem.26：1688(1985))在Mitsonobu反应中反应得到硫醚膦酸酯165.14。芳族醚类和硫醚类通过Mitsonobu反应的制备已被公开，如在R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations 448(VCH，1989)，中，和在F.A.Carey and R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，Part B153-4(Plenum，2001)及Org.React.42：335(1992)中。酚和醇或者硫醇组分在疏质子溶剂如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二羧酸酯和三芳基膦存在的条件下一起反应，生成醚或硫醚产物。该过程也在Org.React.，1992，42，335-656中得到公开。
使用上述方法，但使用不同的羟基取代肼，和/或者不同的溴或巯基取代膦酸酯，得到类似于165.12和165.14的产物。
其中借助一个苯基和一个酰胺基团或一个氨基甲酸酯键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛165.2，如上所述，与4-氨基苯基肼165.15(Epsilon)反应得到吡唑165.16和165.17。2′-取代的异构体165.16，如上所述，与二烷基膦酰乙酸165.18(Aldrich)及二环己基碳二亚胺偶合得到酰胺膦酸酯165.19。
或者，1′-取代的吡唑165.17与二烷基3-羟基丙基膦酸酯165.20(Zh.Obschei.Khim.43：2364(1973))及羰基二咪唑反应，制备氨基甲酸酯膦酸酯165.21。Comprehensive Organic Functional Group Transformations Vol.6 416ff(A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995)和S.R.Sandler and W.Karo，Organic Functional Group Preparations 260ff(Academic Press，1986)中描述了氨基甲酸酯的制备。该过程中，胺与光气或其功能等效体，如羰基二咪唑、三光气、五氟苯基碳酸酯及其它类似物在惰性疏质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应，得到相应的活化的酰基胺。后者接着与醇反应得到氨基甲酸酯。
按照上述的方法，但是以不同的氨基取代的肼和/或不同的二烷基羧基或羟基取代的膦酸酯代替4-氨基苯基肼165.15，得到类似于165.19和165.21的产物。
实施例166制备典型的环索奈德衍生物
Figure A20048001452504221
其中借助一个可变的碳键连接膦酸酯基团的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛165.2，如上所述，与肼反应得到吡唑衍生物166.1。甾族2-甲酰基-3-酮类与肼的反应已公开在J.Am.Chem.Soc.86：1520(1964).中。该反应在室温下乙酸中进行。吡唑产物接着与溴代甲基化合物166.2或者反应性的溴代杂芳族试剂反应得到烷基化产物166.3和166.4，溴代甲基化合物166.2中的R2和X的定义同上。取代吡唑的烷基化已被公开，如在T.L.Gilchrist，Heterocyclic Chemistry 309(Longman，1992)中。该反应在等摩尔量的底物在极性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行，反应条件有碱如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化锂以及类似物的存在。除了在X不是二烷基膦酰基的情况下，用此处描述的方法，产物166.3和166.4转变为膦酸酯166.5和166.6。
如上示出本发明的典型化合物的制备。吡唑166.1，如上所述，与二烷基丙酮基膦酸酯166.7(Tetrehedron Lett.34：649(1978))反应得到吡唑166.8和166.9。
Figure A20048001452504231
如上示出本发明的典型化合物的制备。吡唑166.1与2，5-双(溴代甲基)噻吩166.10(Tetrahedron Lett.55：4709(1999))及六甲基二硅氮化钾反应得到烷基化产品166.11和166.12。2’-取代异构体166.11接着与三烷基亚磷酸酯在Arbuzov反应中反应得到膦酸酯166.13。在Handb.Organophosphorus Chem.115(1992)描述了Arbuzov反应。该方法中，底物与5到50倍摩尔过量的三烷基亚磷酸酯被从约60℃加热到约160℃以实现转变过程。
2’-取代吡唑166.14在70℃下和二甲基甲酰胺溶液中与一摩尔当量的二烷基3-氨基苯基膦酸酯166.14及碳酸铯反应得到氨膦酸酯166.15。
使用上述方法，但使用不同的二溴化物和/或不同的氨基取代膦酸酯，得到与166.13和166.15相似的产物。
实施例167-170地夫可特衍生物
实施例167-170概述了典型的地夫可特膦酸酯衍生物的合成。这些例子中，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序之前，可能需要对某些反应性的取代基进行保护，通过保护使其不发生不想要的反应，之后，再对这些取代基团进行脱保护反应。官能团的保护和脱保护的有关知识已被公开，如W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition1990的Protective Groups in Organic Synthesis。文献OrganicReactions in Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried and J.A.Edwards，van Nostrand Reinhold，1972，p.375ff讨论了甾族酮和醇的保护和脱保护。可被保护的反应性取代基示意在相随的反应方案中，如[OH]、[O]等。
实施例167制备典型的地夫可特衍生物
如上示出了本发明的典型化合物的制备。地夫可特167.1(美国专利No.5482934)被保护后，得到衍生物167.2。酮例如通过转化成环乙烯缩酮的形式被保护，如J.Am.Chem.Soc.，77：1904(1955).中所述，通过与1，2-亚乙基二醇和酸催化剂在回流温度下在甲苯溶液中反应。如J.Chem.Soc.Chem.Comm.1351(1987)中所述，通过与甲苯磺酸吡啶鎓在含水丙酮中反应来脱去保护基。
或者，20-酮通过转变为N，N-二甲基腙而得到保护。Org.Syn.50：102(1970)中描述了由酮类物167.1与N，N-二甲基肼在乙醇-乙酸中的反应制备二甲基腙。如J.Am.Chem.Soc.101：5841(1979)中所述，用乙酸钠和乙酸在含水四氢呋喃中的处理除去所述基团。
或者，20-酮也可以二乙基胺加成物的形式被保护。该过程中，底物167.1与四(二乙酰胺)钛反应，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，406，1983所述，得到加成物。通过在含水有机溶剂中与水反应酮被脱保护。
使用下文所述方法，然后将被保护的化合物167.2转化为含膦酸酯的类似物167.3，脱保护后如上所述得到膦酸酯167.4。
实施例168制备典型的地夫可特衍生物
其中通过亚氨基或亚氨氧基和一可变碳链连接膦酸酯的酸酯的制备过程如上示出。该过程中，被保护的衍生物168.1与胺或者羟胺168.2反应，168.2上R2是烷基、烯基、环烷基或环烯基，其任选结合杂原子O、S或者N，或者官能团酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或者任选取代的烷基、杂芳基或者芳烯基，任选结合杂原子O、S或者N，并且X为膦酸酯基或在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基磷酰基、溴、羟基、氨基、羧基及其类似结构。此反应在等摩尔量的反应物之间，在疏质子溶剂如吡啶或二甲苯，或者为含醇溶剂如乙醇，任选在酸催化剂存在下下进行，反应生成亚胺或肟168.3。Anal.Bioch.86：133(1978)和in J.Mass.Spectrom.，(1995)中描述了甾族3-酮类的肟的制备。接着除去保护基团得到20-酮膦酸酯产物168.4。
结合膦酸酯基团的羟胺醚的制备也可按照如上所示的过程进行。在该制备过程中，膦酸酯168.5与BOC-羟胺168.6(Aldrich)反应得到醚168.7膦酸酯，168.5，其中Lv为离去基团如溴或者三氟甲基磺酰氧基。此反应在等摩尔量的反应物之间，在极性溶剂如二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中，在碱如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在的条件下进行。接着进行脱保护反应，如用三氟乙酸处理，得到羟胺醚168.8。上述方法也可用于制备作为膦酸酯前体的取代羟胺。
Figure A20048001452504261
其中通过一个亚氨氧基连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上图示出。在该制备过程中，20-酮基以二甲基腙衍生物的形式被保护的底物168.1与二烷基膦酰甲基羟胺168.8a反应得到肟168.10，如上所述，二烷基膦酰甲基羟胺168.8a通过二烷基三氟甲基磺酰氧甲基膦酸酯(Tetrahedron Lett.27：1477(1986))与BOC-羟胺之间的反应而制得，肟168.10接着脱保护后得到20-酮膦酸酯168.11。该生成肟的反应一般在室温下在等摩尔量的反应物之间在乙醇-乙酸溶液中进行。
使用上述方法，但用不同的肟醚168.2代替羟胺醚168.8a，得到相应的产物168.4。
Figure A20048001452504262
其中通过一个苯基乙氧基肟基团连接膦酸酯基团的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，20-酮以二甲基腙的形式被保护的二烯酮168.1与O-(3-溴-苯基乙氧基)羟胺168.9反应得到肟168.12，O-(3-溴-苯基乙氧基)羟胺168.9，如上所述，可由3-溴苯基乙基溴化物(法国专利FR 1481052)与BOC保护的羟胺168.6制得。脱去保护基团得到20-酮产物168.13。后一种产物接着在钯催化剂存在条件下与二烷基亚磷酸酯168.14反应得到膦酸酯168.15。J.Med.Chem.，35，1371，1992中公开了通过芳基溴化物和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳基膦酸酯。该反应在约100℃下，在惰性溶剂如甲苯中在碱如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在的条件下进行。
或者，溴代化合物168.13与二烷基丙烯基膦酸酯168.16(Aldrich)偶合得到膦酸酯168.17。芳基卤化物与烯烃通过Heck反应的偶合反应已被公开描述，如由F.A.Carey和R.J.Sundberg撰写的Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum，2001)及Acc.Chem.Res.12：146(1979)。该芳基溴化物和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)类催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或者钯(II)类催化剂如乙酸钯(II)存在的条件下进行偶合，也可有碱如三乙胺或者碳酸钾的存在。任选地，将产物168.17中存在的苯乙烯类化合物的双键还原，如与二酰亚胺反应，得到饱和的类似物168.18。R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)中公开了烯烃双键的还原。该转变过程其中借助催化氢化而实现，如用碳载钯催化剂和氢气或者氢供体，也可用二酰亚胺或乙硼烷。
使用上述步骤，但用不同的溴取代的芳基或者杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯代替溴代苯基乙基试剂168.9，得到与化合物168.15、168.17和168.18类似的产物。
其中通过3-苯基亚氨基连接膦酸酯的膦酸酯的制备如上示出。在该过程中，20-酮以二甲基腙的形式被保护的底物168.1与二烷基3-氨基苯基膦酸酯168.20(J.Med.Chem.27：654(1984))反应，脱保护后得到亚胺产物168.21。此生成亚胺的反应在回流温度下，在碱催化剂如甲醇钠或者酸催化剂如p-甲苯磺酸存在下，在烃类溶剂如甲苯或者二甲苯中并在共沸条件下进行。
使用上述步骤，但利用不同的氨基取代芳基化合物或者杂芳环膦酸酯代替3-氨基苯基膦酸酯168.20，得到与化合物168.21类似的产物。
Figure A20048001452504281
上面说明了其中经肟基和氨基甲酸酯键连接膦酸酯的膦酸酯的制备。该过程中，其中20-酮以二甲基腙的形式被保护的二烯酮168.1与O-(2-羟基乙基)羟胺168.22(J.Chem.Soc.Chem.Comm.903(1986))反应得到肟168.23。J.Steroid Bioch.7：795(1976)中描述了甾族1，4-二烯-3-酮类与取代羟胺的反应；该反应在等摩尔当量的反应物之间在极性溶剂中如吡啶或甲醇中进行，可选择有乙酸或者乙酸钠存在。然后产物168.23与二烷基4-氨基苯基膦酸酯168.24(Epsilon)及羰基二咪唑反应，脱保护后，得到氨基甲酸酯类肟168.25。氨基甲酸酯类的制备已公开在Comprehensive Organic Functional Group Transformations Vo1.6416ff(A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995)和S.R.Sandler and W.Karo，Organic Functional Group Preparations 260ff(Academic Press，1986)。该过程中，胺与光气或者其功能等效体如羰基二咪唑、三光气、五氟苯基碳酸酯等之类，在惰性疏质子溶剂如二氯甲烷或者四氢呋喃中反应，得到相应的活化的酰基胺。然后后者化合物与醇反应得到氨基甲酸酯。
使用上述步骤，但利用不同的羟基取代羟胺，和/或氨基取代膦酸酯代替羟基取代羟胺168.22，得到与168.25类似的产物。
实施例169制备典型的地夫可特衍生物
Figure A20048001452504291
其中通过一个芳基或杂芳基、一个杂原子和/或一条可变化的碳链将膦酸酯基团接在吡唑环的1′或2′位置的膦酸酯的制备过程如上示出。该方法中，二烯酮167.1被还原生成1，2-二氢产物169.1。用氯化三(三苯基膦)铑(I)的催化氢化反应已被公开，如在J.Med.Chem.44：602(2001)中。产物接着与甲酸乙酯和碱如氢化钠在惰性溶剂如甲苯或者二甲基甲酰胺中反应，如J.Am.Chem.Soc.86：1520(1964)中所述，反应生成2-甲酰基产物169.2。生成的2-甲酰基产物接着与烷基、芳烷基、芳基或杂芳基肼169.3反应，其中取代基X或者是膦酸酯基团，或者为在后来的反应中转变为含膦酸酯取代基的基团。例如，X为二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基及其它类似结构。该反应生成异构的2′-和1′-芳基吡唑169.4和169.5。如J.Am.Chem.Soc.86：1520(1964)所述，该吡唑形成的反应在等摩尔量的反应物之间在酸性溶剂如乙酸中进行。吡唑160.4和160.5接着分别转变为膦酸酯169.6和169.7。
Figure A20048001452504301
其中通过一个酰胺键连接膦酸酯的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，如上所述，酮醛169.2与3-羧基苯基肼169.8(Apin)反应得到吡唑169.9和169.10。2′-取代异构体169.9在室温下二甲基甲酰胺溶液中与一摩尔当量的二烷基3-氨基丙基膦酸酯169.11(Acros)及二环己基碳二亚胺反应得到酰胺膦酸酯169.12。由羧酸及衍生物制备酰胺的知识已被公开，如S.R.sandler and W.Karo，Organic Functional Group Preparations 274(Academic Press，1986)，和R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations 972ff(VCH，1989)中均有公开。羧酸在活化剂如二环己基碳二酰亚胺或二异丙基碳二酰亚胺存在的条件下，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中和胺反应生成酰胺，反应条件中可以有如羟基苯并三唑、N-琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮的存在。
或者，羧酸首先转变为活化的衍生物如酰氯、酸酐、混合酐、咪唑化物及其类似物，然后在有机碱如吡啶存在的条件下与胺反应得到酰胺。
在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，任选在催化量的二甲基甲酰胺存在下，通过用试剂如亚硫酰氯或草酰氯处理羧酸，羧酸转变为相应的酰氯。
异构的吡唑169.10与二烷基2-氨基苯基膦酸酯169.13(Acros)反应得到酰胺膦酸酯169.14。
使用上述方法，但使用不同的羰基取代肼和/或氨基取代膦酸酯，得到与化合物169.12和169.14类似的产物。
Figure A20048001452504311
其中通过一个苯基和一个腙或酰基肼键连接膦酸酯基团的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛169.2，如上所述，与1，3-双(肼基)苯169.15(Bull.Soc.Chim.Fr.1371(1975))反应，得到吡唑169.16和169.17。2’-取代异构体169.16与一摩尔当量的二烷基膦酰乙醛(Aurora)在四氢呋喃溶液中在室温下反应得到腙膦酸酯169.19。
或者，1’-取代吡唑169.17，如上所述，与二烷基膦酰丁酸169.20(Epsilon)及二环己基碳二亚胺偶合制备膦酸酯169.21。
使用上述步骤，但利用不同的双肼类，和/或不同的二烷基甲酰基或羧基取代的膦酸酯代替1，3-双(肼基)苯基肼169.15，得到与化合物169.19和169.21类似的产物。
实施例170制备典型的地夫可特衍生物
Figure A20048001452504321
其中借助一个可变的碳键连接膦酸酯基团的膦酸酯的制备过程如上示出。该过程中，酮醛169.2，如上所述，与肼反应得到吡唑衍生物170.1。甾族2-甲酰基-3-酮类与肼的反应已公开在J.Am.Chem.Soc.86：1520(1964)。该反应在室温下的乙酸中进行。产物吡唑接着与溴代甲基化合物170.2或者反应性的溴代芳芳基试剂反应得到烷基化产物170.3和170.4，溴代甲基化合物170.2中的R2和X的定义同上。取代吡唑的烷基化已被公开，如在T.L.Gilchrist，Heterocyclic Chemistry 309(Longman，1992)中。该反应在等摩尔量的底物在极性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行，在碱如二甲基氨基吡啶、六甲基二硅氮化锂以及类似物的存在下。除了在X不是二烷基膦酰基的情况下以外，用此处描述的方法，产物170.3和170.4转变为膦酸酯170.5和170.6。
Figure A20048001452504322
如上示出本发明的典型化合物的制备。吡唑170.1在70℃下在二甲基甲酰胺溶液中与一摩尔当量的二烷基溴代丙基膦酸酯170.7(Synthelec)及碳酸铯反应得到吡唑产物170.8和170.9。
如上示出本发明的典型化合物的制备。如上所述，吡唑170.1与1，4-双(溴代甲基)苯170.10及六甲基二硅叠氮化钾反应得到烷基化产物170.11和170.12。2’-取代异构体170.11然后与三烷基亚磷酸酯在Arbuzov反应中生成膦酸酯170.13。在Handb.Handb.Organophosphorus Chem.115(1992).中描述了Arbuzov反应。在该方法中，溴化物转变为相应的膦酸酯，底物与5到50倍摩尔过量的三烷基亚磷酸酯从约60℃到约160℃一起加热从而实现了该转变过程。
2’-取代吡唑170.14在70℃下在二甲基甲酰胺溶液中与一摩尔当量的二烷基巯基乙基膦酸酯170.14(Zh.Obschei.Khim.43：2364(1973))及碳酸铯反应得到硫醚类膦酸酯170.15。
使用上述方法，但使用不同的二溴化物，和/或巯基取代膦酸酯，得到与化合物170.13和170.15类似的产物。
实施例171-174氟尼缩松衍生物
实施例171-174概述了典型的氟尼缩松膦酸酯衍生物的合成。这些例子中，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序之前，可能需要对某些反应性的取代基进行保护，通过保护使其不发生不想要的反应，之后，再对这些取代基团进行脱保护反应。官能团的保护和脱保护的有关知识已被公开，如W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990的Protective Groups in Organic Synthesis。文献Organic Reactionsin Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried and J.A.Edwards，vanNostrand Reinhold，1972，p.375ff讨论了甾族酮类和醇类的保护和脱保护。可被保护的反应性取代基示意在相随的反应方案中，如[OH]、[O]等。
实施例171典型氟尼缩松衍生物的制备
Figure A20048001452504341
发明中典型的化合物可以通过上述方法制备。氟尼缩松171.1(US专利号3124571)的20-酮基和/或21-羟基被保护，来获得衍生物171.2。酮的保护方式为，例如：通过转换为环乙烯缩酮，通过与乙二醇和酸催化剂在甲苯溶液中在回流温度下反应，见J.Am.Chem.S℃.，77：1904(1955)。通过与甲苯磺酸吡啶鎓在丙酮水溶液中反应实现脱保护，见J.Chem.S℃.Chem.Comm.1351(1987)。
另外，20-酮通过转换为N，N-二甲腙被保护。二甲腙通过酮171.1与N，N-二甲肼在乙醇-乙酸中的反应来制备，见Org.Syn.50：102(1970)。基团通过在四氢呋喃水溶液中用乙酸钠和乙酸处理而除去，见J.Am.Chem.S℃.101：5841(1979)。
另外，20-酮作为乙二胺加合物被保护。在这个过程中，底物171.1与钛四二乙酰胺反应，见J.Chem.S℃.Chem.Comm.406(1983)，来获得该加合物。酮通过与水在含水有机溶剂中反应来脱保护。
21-羟基的保护方式为：例如，通过转换为乙酸酯，通过与一摩尔当量的乙酰氯在二氯甲烷/吡啶中反应。通过与一摩尔当量的氢氧化锂在含水二甲氧基乙烷中的反应，21-乙酰氧基被除去。
另外，21-羟基是通过转换为叔丁基二甲基甲硅烷基醚，通过在二甲基甲酰胺溶液中与一摩尔当量的叔丁基氯代二甲基硅烷和咪唑中的反应被保护的，见J.Am.Chem.S℃.94：6190(1972)。通过在与氟化四丁铵在四氢呋喃溶液中的反应，除去甲硅烷基醚，见J.Am.Chem.S℃.94：6190(1972)。
被保护的化合物171.2转变为含膦酸酯的类似物171.3，而且，如上所述，然后除去保护基团，获得膦酸酯171.4。
实施例172典型氟尼缩松衍生物的制备
Figure A20048001452504351
上面用图说明了其中膦酸酯通过一个亚氨基或亚氨氧基(iminoxy)和可变的碳链来连接的膦酸酯的制备。在这一过程中，酮基被保护的衍生物172.1与胺或羟胺172.2反应，172.2的R2是一个烷基，链烯基，环烷基或环烯基，任选结合杂原子O，S或N，或一个官能团，比如酰胺，酯，肟，亚砜，或砜等，或者任选取代的芳基，杂芳基或芳烷基，任选结合杂原子O，S或N，并且X是一个膦酸酯基团，或一个后来转变为含膦酸酯的取代基的基团。例如，X是一个二烷基膦酰基，溴基，羟基，氨基，羧基，诸如此类。在等摩尔量的反应物之间，在吡啶或二甲苯这样的非质子溶剂中，或者是在乙醇这样的醇溶剂中，还可选在酸催化剂的存在下进行反应，制备亚胺或肟171.3。甾体3-酮的肟的制备见Anal.Bi℃h.86：133(1978)和J.Mass.Spectrom.30：497(1995)。然后除去保护基团，来获得20-酮基膦酸酯产物172.4。
以上还表明了结合膦酸酯基的羟胺醚的制备。在这一过程中，其中Lv是一个如溴基或三氟甲基磺酰氧基的离去基团的膦酸酯172.5，与B℃-羟胺172.6(Aldrich)反应，来制得醚172.7。反应在等摩尔量的反应物之间，在二甲基甲酰胺或四氢呋喃这样的极性溶剂中，在有诸如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶这样的碱存在的条件下进行。例如通过用三氟乙酸处理的脱保护，然后产生羟胺醚172.8。上述方法也用于制备作为膦酸酯前体的取代的羟胺。
Figure A20048001452504361
上述图示表明了其中通过亚氨氧基连接膦酸酯的膦酸酯的制备。在这个过程中，其中20-酮基被保护为二甲基腙衍生物的底物172.1与如上所述的由二烷基三氟甲基磺酰氧基甲基膦酸酯(TetrahedronLett.27：1477(1986))和B℃-羟胺制备得到的二烷基膦酰甲基羟胺172.8a反应，来获得肟172.10。脱保护产生20-酮基膦酸酯172.11。肟形成反应是在室温和乙醇-乙酸溶液，在等摩尔量的反应物之间实施的。
用上述方法，但是采用不同的肟醚172.2，取代羟胺醚172.8a，制得相应产物172.4。
Figure A20048001452504371
以上用图说明了通过苯氧乙氧肟基连接膦酸酯基的化合物的制备。在这一过程中，20-酮基被保护为二甲基腙的二烯酮172.1，如上所述，与由4-溴代苯氧乙基溴化物(FR 1481052)与B℃-保护的羟胺172.6反应制得的O-(4-溴代苯氧乙氧)羟胺172.9反应，制备肟172.12。然后除去保护基，形成20-酮基产物172.13。在钯催化剂存在的条件下，后者产物与二烷基亚磷酸酯172.14反应，形成膦酸酯172.15。通过芳基溴化物与二烷基亚磷酸酯间的偶合反应制备芳基膦酸酯，见J.Med.Chem.35：1371(1992)。反应在100℃左右，诸如甲苯的惰性溶剂中，在碱诸如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在的条件下进行。
另外，溴化合物172.13与二烷基正丁烯基膦酸酯172.16(见Lett.3：217(2001))偶合，获得了膦酸酯172.17。已描述了通过Heck反应来偶合芳基卤化物和烯烃，例如：在F.A.Carey和R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum，2001)和Acc.Chem.Res.12：146(1979)中。芳基溴化物和烯烃在诸如二甲基甲酰胺或二氧杂环己烷的极性溶剂中，在诸如四(三苯基磷)钯(0)的钯(0)催化剂或诸如钯(II)乙酸盐的钯(II)催化剂的存在下，以及任选在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下进行偶合。任选地，产物172.17中存在的styrenoid双键被还原，例如通过与二酰亚胺的反应，来制备饱和类似物172.18。烯烃键的还原见R.C.Lar℃k，Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)。转换通过催化氢化作用，例如使用碳上钯催化剂和氢或氢供体，或者通过使用二酰亚胺或乙硼烷而实现。
采用上述方法，但是应用不同的溴取代的芳基或杂芳基烷氧基羟胺，和/或二烷基烯基膦酸酯，取代溴苯氧乙基试剂172.19，获得与化合物172.15、172.17和172.18类似的产物。
Figure A20048001452504381
以上用图说明了通过4-苯基亚氨基连接膦酸酯的膦酸酯的制备。在这一过程中，20-酮基被保护为二甲基腙的底物172.1，与二烷基4-氨基苯膦酸酯172.20(Epsilon)反应，在脱保护后，产生亚胺产物172.21。形成亚胺的反应在诸如甲苯或二甲苯的烃溶剂中，在回流温度下，在碱催化剂诸如甲醇钠或酸催化剂诸如对-甲苯磺酸的存在下，在恒沸条件下进行。
采用上述制备方法，但应用不同的氨基取代的芳香基或杂芳基膦酸酯，取代4-氨基苯膦酸酯172.20，获得与172.21类似的产物。
Figure A20048001452504382
上面用图说明了通过肟基和硫醚键连接膦酸酯的膦酸酯的制备。在这一过程中，20-酮基被保护为二甲基腙的二烯酮172.1，与2-巯乙基羟胺172.22的(Bioorganicheskaya Khim.12：1662(1986))反应，产生了肟172.23。甾体1，4-二烯-3-酮与羟胺的反应见J.SteroidBi℃h.7：795(1976)。反应在等摩尔量的反应物之间，在诸如吡啶或甲醇这样的极性有机溶剂中，任选在乙酸或乙酸钠的存在下进行。产物172.23然后在Mitsonobu反应中，与二烷基3-羟苯基膦酸酯化合物172.24(Aurora)偶合，脱保护后，产生硫醚肟172.25。通过Mitsonobu反应制备芳族醚，被描述例如在R.C.Lar℃k，Comprehensive Organic Transformations 448(VCH，1989)，在F.A.Carey和R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，Part B153-4(Plenum，2001)，以及在Org.React.42：335，(1992)中。酚、羟基和巯基成分在非质子溶剂诸如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二羧化物和三芳基磷的存在下一起反应，提供醚或硫醚产物。该方法还被描述在Org.React.42：335-656(1992)。
采用上述方法，但应用不同的巯基取代的羟胺，和/或不同的羟芳基膦酸酯，取代巯基取代的羟胺172.24，得到与172.25类似的产物。
实施例173典型氟尼缩松衍生物的制备
Figure A20048001452504391
以上说明了其中磷酸脂通过芳香或杂芳族基，杂原子和/或可变的碳链连接到吡唑环的1’或2’位置的磷酸脂的制备。在这一过程中，21-羟基被保护的二烯酮171.2，被还原以获得1，2-二氢产物173.1。催化氢化反应通过使用三(三苯基膦)铑(I)氯化物实现，例如按照J.Med.Chem.44：602(2001)中描述的。产物然后与甲酸乙酯和碱诸如氢化钠，在诸如甲苯或二甲基甲酰胺的惰性溶剂中反应，见J.Am.Chem.S℃.86：1520(1964)，来提供甲酰基产物173.2。然后该化合物与烷基，芳烷基，芳基或杂芳基肼173.3反应，其中取代基X是一个膦酸酯基或者是一个随后转变为含膦酸酯的取代基的基团。例如：X是二烷基膦酰基、溴基、羟基、氨基、羧基，诸如此类。21-羟基脱保护后，反应产生异构体2’-和1’-芳基吡唑173.4和173.5。吡唑形成的反应发生在等摩尔量的反应物之间，在诸如乙酸的酸性溶剂中，见J.Am.Chem.S℃.86：1520(1964)。吡唑173.4和173.5然后转换为膦酸酯173.6和173.7。
Figure A20048001452504401
以上用图说明了其中通过氨基甲酸酯或胺键连接膦酸酯的膦酸酯的制备。在这一过程中，如上所述，酮醛173.2与4-氨基苯基肼173.8(Syn.Comm.4：57(1974))反应，得到吡唑173.9和173.10。2’-取代的异构体173.9然后在二氯甲烷溶液中与一摩尔当量的二烷基2-羟乙基膦酸酯173.11(Aldrich)和羰基二咪唑(CDI)反应，来制备氨基甲酸酯173.12。氨基甲酸酯的制备描述在Comprehensive Organic Functional Group Transformations Vol.6416ff(A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995)，以及在S.R.Sandler和W.Karo，Organic Functional Group Preparations 260ff(Academic Press，1986)。在这一过程中，胺在诸如二氯甲烷或四氢呋喃等惰性非质子溶剂中，与光气或其功能等效体诸如羰基二咪唑，三光气，五氟苯碳酸酯等物质反应，来获得相应活化的酰基胺。后者化合物然后与醇反应产生氨基甲酸酯。
同分异构的吡唑173.10在还原氨基化步骤中，在四氢呋喃溶液中室温下，与一摩尔当量的二烷基4-甲酰基苯膦酸酯173.13(Epsilon)和氰基氢硼化钠反应，产生胺膦酸酯173.14。通过还原氨基化步骤制备胺的方法，例如描述在R.C.Lar℃k，Comprehensive Organic Transformations，421(VCH)和在F.A.Carey和R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，Part B 269(Plenum，2001)中。按照J.Org.Chem.55：2552(1990)中的描述，在这一过程中，胺化合物和醛或酮组分在诸如甲硼烷、氰基氢硼化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢化二异丁基铝这样的还原剂的存在下，任选在诸如四异丙氧化钛的路易斯酸的存在下，一起反应。
采用上述方法，但是使用不同的氨基取代的肼和/或不同的羟基或甲酰基取代的膦酸酯，获得与173.12和173.14类似的产物。
Figure A20048001452504411
以上用图说明了其中通过丙烯基和芳环连接膦酸酯的膦酸酯的制备。在这一过程中，如上所述，酮醛173.2与烯丙肼173.15(Zh.Org.Khim.3：983(1967))反应，产生了吡唑173.16和173.17。如上述，2’-取代的同分异构体173.16然后通过Heck反应，与二烷基5-溴-2-噻吩甲基膦酸酯173.18(Syn.455(2003))反应，形成膦酸酯173.19。
另外，如上所述，1’-取代的吡唑173.22与二烷基4-溴苯基膦酸酯173.20(J.Organomet.Chem.581：62(1999))在Heck反应中偶合，来制备苯丙烯基膦酸酯173.21。
采用以上方法，但应用不同的烯基肼和/或不同的二烷基溴取代的膦酸酯，取代烯丙基肼173.15，产生与173.19和173.21类似的产物。
实施例174典型氟尼缩松衍生物的制备
Figure A20048001452504421
以上用图说明了通过可变碳键连接膦酸酯的膦酸酯的制备。在这一过程中，酮醛173.2与肼反应来提供吡唑衍生物174.4。甾体2-甲酰-3-甲酮与肼的反应描述在J.Am.Chem.S℃.86：1520(1964)。反应在乙酸和室温的条件下进行。吡唑产物然后与其中R2和X为如上述所定义的溴甲基化合物174.2或反应性溴杂芳族试剂反应，来产生烷基化产物174.3和174.4。被取代的吡唑的烷基化例如描述在T.L.Gilchrist，Heter℃yclic Chemistry 309(Longman，1992)。反应在等摩尔量的底物之间，在诸如二甲基酰胺或四氢呋喃这样的极性溶剂中，在诸如二甲基氨基吡啶，六甲基二硅氮化(hexamethyldisilazide)锂这样的碱存在下进行。除了在X是二烷基膦酰基的情况外，使用这里描述的方法，将产物174.3和174.4转换为膦酸酯174.5和174.6。
本发明的典型化合物可以按上述方法制备。吡唑174.1与一摩尔当量的2，5-二溴噻唑174.7(Aldrich)和六甲基二硅氮化锂在70℃下二甲基甲酰胺溶液中反应，产生吡唑174.8a和174.9a。产物然后与二烷基亚磷酸酯反应，如上所述，产生膦酸酯174.8b和174.9b。
采用上述方法，但应用不同的二溴取代的杂环，获得与174.8b和174.9b类似的产物。
Figure A20048001452504432
本发明的典型化合物可以通过上述方法制备。吡唑174.4在四氢呋喃溶液中与一摩尔当量的3，5-二(氯代甲基)吡啶174.10(Eur.J.Inorg.Chem.2：163(1998))和六甲基二硅氮化钾反应，产生烷基化产品174.11和174.12。2’-取代的同分异构体174.11然后与三烃基亚磷酸酯和催化剂量的溴化钾，在Arbuzoy反应中反应，产生膦酸酯174.13。Arbuzoy反应描述在Handb.Organophosphorus Chem.115(1992)。在这一卤取代基转换为相应的膦酸酯的过程中，底物与5至50倍摩尔过量的三烷基亚磷酸酯在从约60℃到约160℃下一起加热，来实现转化。
2’-取代的吡唑174.12在70℃二甲基甲酰胺溶液中与一摩尔当量的二烷基羟甲基膦酸酯(Aldrich)和碳酸铯反应，产生醚膦酸酯174.15。
采用上述方法，但使用不同的二卤化物和/或不同的羟基取代的膦酸酯，得到与174.13和174.15类似的产物。
实施例175-178甲羟孕酮衍生物
实施例175-178概述了典型的甲羟孕酮的膦酸酯衍生物的合成。在这些实施例中，根据本领域技术人员的知识，在描述顺序之前，可能需要通过保护来保护某些反应性取代基避免不想要的反应，并且后来脱保护。官能团的保护和脱保护，描述例如在Protective Groupsin Organic Synthesis，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，Second Edition 1990中。甾体酮和醇的保护和脱保护描述在inOrganic Reactions in Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried和J.A.Edwards，van Nostr和Reinhold，1972，p.375ff.中。可以被保护的反应性取代基描述在所附方案中，例如：[OH]，[O]，等。
实施例175典型甲羟孕酮的制备
Figure A20048001452504451
发明的典型化合物可以通过上述方法制备。甲羟孕酮175.1(美国专利号3043832，3061616，和3377364)的20-酮基被保护得到衍生物175.2。酮的保护方式，例如：通过转换为乙二醇缩酮，通过在回流温度甲苯溶液中与乙二醇和酸催化剂起反应，如在J.Am.Chem.S℃.，77：1904(1955)中描述的。通过在含水丙酮中与甲苯磺酸吡啶鎓反应实现脱保护，如在J.Chem.S℃.Chem.Comm.1351(1987)中描述的。
另外，20-酮通过转换为N，N-二甲基腙而被保护。二甲基腙通过酮175.1和N，N-二甲基肼在乙醇-乙酸中反应制备，如在Org.Syn.50：102(1970)中描述的。通过在含水四氢呋喃中用乙酸钠和乙酸处理除去基团，如在J.Am.Chem.S℃.101：5841(1979)中描述的。
另外，20-酮被保护为二乙胺加合物。在这一过程中，底物175.1与四二乙基酰胺钛反应，如在J.Chem.S℃.Chem.Comm.406(1983)中描述的，提供加合物。酮通过与水在含水有机溶剂中反应脱保护。
采用下面描述的方法，被保护的化合物175.2继而转化成含膦酸酯类似物175.3，然后除去保护基团，如上文所述，产生膦酸酯175.4。
实施例176典型甲羟孕酮的制备
Figure A20048001452504461
以上用图说明了其中膦酸酯通过亚氨或亚氨氧基和可变碳链连接的膦酸酯的制备。在这一过程中，酮基被保护的衍生物176.1与羟胺或胺176.2反应，176.2的R2是烷基、烯基、环烷基或环烯基，任选结合一个杂原子O，S或N，或一个官能团，比如酰胺，酯，肟，亚砜，或砜等，或者是任选取代的芳基，杂芳基或芳烷基，任选结合杂原子O，S或N，并且X是一个膦酸酯基，或后来转变为含膦酸酯的取代基的基团。例如，X是一个二烷基膦酰基，溴基，羟基，氨基，羧基，诸如此类。反应在等摩尔量的反应物之间，在非质子溶剂例如吡啶或二甲苯中，或者是在乙醇这样的醇溶剂中，任选在酸催化剂存在下进行。甾体3-酮的肟的制备描述在Anal.Bi℃h.86：133(1978)和J.Mass.Spectrom.30：497(1995)中。然后除去保护基团，获得20-酮基膦酸酯产品176.4。
以上还表明了结合有膦酸酯基的羟胺醚的制备。在这一过程中，其中Lv是一个如溴基或三氟甲基磺酰氧基的离去基团的膦酸酯176.5，与B℃-羟胺176.6(Aldrich)反应，来制得醚176.7。反应在等摩尔量的反应物之间，在二甲基甲酰胺或四氢呋喃这样的极性溶剂中，在碱诸如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶的存在下进行。脱保护，诸如通过用三氟乙酸处理，然后产生羟胺醚176.8。上述方法还用于制备被取代的羟胺，其为膦酸酯的前体
Figure A20048001452504471
上面用图说明了其中膦酸酯通过亚氨氧基连接的膦酸酯的制备。在这个过程中，其中20-酮基被保护为二甲基腙衍生物的底物176.1与如上所述由二烷基三氟甲基磺酰氧基甲基膦酸酯(TetrahedronLett.27：1477(1986))和B℃-羟胺制备得到的二烷基膦酰甲基羟胺176.8a反应，来获得肟176.10。脱保护得到20-酮基膦酸酯176.11。肟形成反应是在室温和乙醇-乙酸溶液及等摩尔量的反应物之间的条件下实施的。
用上述方法，但是采用不同的肟醚176.2，代替羟胺醚176.8a，获得相应产品176.4。
Figure A20048001452504472
以上用图说明了其中膦酸酯基通过吡啶甲氧肟连接的化合物的制备。在这一过程中，其中20-酮基被保护为二甲基腙的烯酮176.1，如上所述，与如上所述由5-溴-3-溴甲基吡啶(WO 9528400)和B℃-保护的羟胺176.6反应制得的O-(5-溴-3-吡啶甲氧)羟胺176.9反应，来制备肟176.12。然后除去保护基团，来形成20-酮基产物176.13。在钯催化剂存在的条件下，后者产物然后与二烷基亚磷酸酯176.14反应，形成膦酸酯176.15。通过芳基溴化物与二烷基亚磷酸酯间的偶合反应制备芳基膦酸酯，描述在J.Med.Chem.35：1371(1992)中。反应在100℃左右，诸如甲苯的惰性溶剂中，在碱诸如三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在下进行。
另外，溴化合物176.13与二烷基乙烯膦酸酯176.16(Aldrich)偶合，获得膦酸酯176.17。已描述了通过Heck反应来偶合芳基卤化物和烯烃，例如：在F.A.Carey和R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum，2001)和Acc.Chem.Res.12：146(1979)中。芳基溴化物和烯烃在诸如二甲基甲酰胺或二氧杂环己烷的极性溶剂中，在诸如四(三苯基膦)钯(0)的钯(0)催化剂或诸如钯(II)乙酸盐的钯(II)催化剂的存在下，任选在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下偶合。任选地，产物176.17中存在的styrenoid双键被还原，例如通过与二酰亚氨的反应，来制备饱和类似物176.18。烯烃键的还原描述在R.C.Lar℃k，Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)中。转换通过催化氢化作用实现，例如使用碳上钯催化剂和氢或氢供体，或者通过使用二酰亚氨或乙硼烷进行。
采用上述方法，但是使用不同的溴取代的芳基或杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯，取代溴代吡啶试剂176.9，获得与化合物176.15、176.17和176.18类似的产物。
Figure A20048001452504491
以上用图说明了通过肟基和氨基甲酸酯键连接膦酸酯的膦酸酯的制备方法。在这一过程中，20-酮基被保护为二甲基腙的烯酮176.1与2-羟乙基羟胺176.20(J.Chem.S℃.Chem.Comm.903(1986))反应，产生肟176.21。不饱和甾体酮和羟胺的反应描述在J.SteroidBi℃h.7：795(1976)中。反应在等摩尔量的反应物之间，在诸如吡啶或甲醇这样的极性有机溶剂中，任选在乙酸或乙酸钠的存在下进行。产物176.21然后与二烷基4-氨基苯膦酸酯176.22(Epsilon)和羰基二咪唑反应，脱保护后产生氨基甲酸酯肟176.23。氨基甲酸酯的制备描述在Comprehensive Organic Functional Group Transformations Vol. 6416ff(A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995)和在S.R.Sandler和W.Karo，Organic Functional Group Preparations260ff(Academic Press，1986)中。在这一过程中，胺和光气或其等效体诸如羰基二咪唑，三光气，戊氟苯基碳酸酯等，在二氯甲烷或四氢呋喃这样的惰性非质子溶剂中反应，来获得相应的活性酰基胺。后者化合物继而与醇反应，产生氨基甲酸酯。
采用上述方法，但使用不同的羟基取代的羟胺，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，取代羟基取代的羟胺176.20，获得与176.23类似的产物。
实施例177典型甲羟孕酮的制备
Figure A20048001452504501
以上用图说明了膦酸酯基通过芳族或杂芳族基，杂原子和/或可变碳链连接到吡唑环的1’或2’位置的膦酸酯的制备方法。在这一过程中，20-酮基被保护为环乙二醇缩酮的烯酮177.1，在诸如甲苯或二甲基甲酰胺的惰性溶剂中，与甲酸乙酯和碱例如氢化钠反应，如在J.Am.Chem.S℃.86：1520(1964)中描述的，形成2-甲酰基产物177.2。该化合物继而与烷基、芳烷基、芳基或杂芳基肼177.3反应，177.3的取代基X是膦酸酯基，或随后可以转变成含膦酸酯的取代基的基团。例如：X是二烷基膦酰基，溴基，羟基，氨基，羧基等。反应在20-酮基脱保护后，产生同分异构2’-和1’-芳基吡唑177.4和177.5。形成吡唑的反应在等摩尔量的反应物之间，在诸如乙酸的酸性溶剂中进行，如在J.Am.Chem.S℃.86：1520(1964)中描述的。吡唑177.4和177.5继而转变为膦酸酯177.6和177.7。
Figure A20048001452504511
以上用图说明了通过苯环和酰胺键连接膦酸酯的膦酸酯的制备方法。在这一过程中，如上所述，酮醛177.2与，如上所述，3-羧基苯基肼177.8(Apin)反应，形成吡唑177.9和117.10。2’-取代基异构体177.9继而在二甲基甲酰胺溶液中室温下与一摩尔当量的二烷基2-氨乙基膦酸酯177.11(Aldrich)和二环己基碳二亚胺反应，产生酰胺膦酸酯177.12。由羧酸及衍生物制备酰胺的方法，描述在S.R.Sandler和W.Karo，Organic Functional Group Preparations274(Academic Press，1968)和R.C.Lar℃k，Comprehensive Organic Transformations 972ff(VCH，1989)中。羧酸与胺在诸如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳化二亚胺活化剂的存在下，任选在例如羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮的存在下，在诸如吡啶，DMF或二氯甲烷这样的非质子溶剂中发生反应，来制备酰胺。
另外，羧酸可以首先转换成活化的衍生物，比如酰氯，酐，混和酸酐，咪唑化物(imidazolide)等，然后在诸如吡啶等有机碱的存在下，与胺反应，来制备酰胺。
在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，任选在催化量的二甲基甲酰胺存在的条件下，用诸如亚硫酰氯或草酰氯这样的试剂处理羧酸，可以实现羧酸转变成相应的酰氯。
同分异构吡唑177.10，如上所述，与一摩尔当量的通过钯催化的，如上所述，在4-氨基-2-溴噻吩(Tetrahedron Lett.43：3295(1987))和二烷基亚磷酸盐间的偶合反应制备的二烷基4-氨基-2-噻吩膦酸酯R2.20反应，产生酰胺膦酸酯177.14。
采用上述方法，但使用不同的羧基取代的肼，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，获得与177.12和177.14类似的产物。
Figure A20048001452504521
以上用图说明了通过苯基或苯基和碳链连接膦酸酯的膦酸酯的制备方法。在这一过程中，酮醛177.2，如上所述，与3-溴代苯肼177.15(Fluka)反应，产生吡唑177.16和177.17。2’-取代基异构体177.16然后与，如上所述，二烷基亚磷酸酯177.18反应，来制备膦酸酯177.19。
另外，1’-取代基吡唑177.17如上所述，与二烷基乙烯膦酸酯177.20(Aldrich)和钯催化剂偶合，来制备乙烯膦酸酯177.21a。任选地，该产品还原，如上所述，来获得类似物177.21b。
采用上述方法，但应用不同的溴取代的肼，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯，取代溴苯肼177.15，获得与化合物177.19和177.21类似的产物。
实施例178典型甲羟孕酮的制备
Figure A20048001452504531
以上用图说明了通过可变碳键连接膦酸酯的膦酸酯的制备。在这一过程中，酮醛177.2与肼反应，20-酮基脱保护后产生吡唑衍生物178.1。甾体2-甲酰-3-酮与肼的反应描述在J.Am.Chem.S℃.86：1520(1964)中。反应在室温乙酸中进行。吡唑产物继而与溴甲基化合物178.2反应，178.2的R2和X的定义同上文，或者与反应性溴杂芳族试剂反应，产生烷基化产物178.3和178.4。被取代的吡唑的烷基化描述在T.L.Gilchrist，Heter℃yclic Chemistry 309(Longman，1992)中。反应等摩尔量的底物之间，在极性溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱例如二甲基氨基吡啶，六甲基二硅氮化锂存在的条件下进行。除在X为二烷基膦酰基的情况外，采用此处描述的方法，产物178.3和178.4转化为膦酸酯178.5和178.6
Figure A20048001452504541
本发明典型化合物可通过上述方法制备。吡唑178.1在二甲基甲酰胺溶液70℃下与一摩尔当量的二烷基4-溴甲基膦酸酯178.7(Lancaster)和六甲基二硅氮化锂反应，形成吡唑178.8和178.9。
采用上述方法，但应用不同的溴取代的膦酸酯，得到与178.8和178.9类似的产物
Figure A20048001452504542
本发明的典型化合物能够用上图说明的方法制备。吡唑178.1在四氢呋喃溶液中与4-溴甲基环己酮178.10(WO 9737959)和六甲基二硅氮化钾，制备烷基化产物178.11和178.12。2’-取代基异构体178.11然后与二烷基氨基甲基膦酸酯178.4(Interchim)和三乙酰氧基氢硼化钠，在还原氨基化反应中反应，产生胺膦酸酯178.13。通过还原氨基化反应制备胺的方法，描述在R.C.Lar℃k，Comprehensive Organic Transformations 421(VCH)和在F.A.Carey和R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，Part B 269(Plenum，2001)中。在这一过程中，胺组分和醛或酮组分在还原剂如甲硼烷，氰基氢硼化钠，三乙酰氧基氢硼化钠或二异丁基铝氢化物存在下，任选在路易斯酸，如四异丙氧化钛的存在下一起发生反应，如在J.Org.Chem.55：2552(1990)中描述的。
1’-取代的吡唑178.12通过相同的反应转变为同分异构的胺膦酸酯178.15。
采用上述方法，但使用不同的溴-取代的醛和酮，和/或不同的氨基-取代的膦酸酯，得到与178.13和178.15类似的产物。
实施例179通式180典型化合物的制备
Figure A20048001452504551
如上所述，C-21伯羟基的衍生物是通过用适当膦酸酯烷基化醋酸曲安缩松轻易制备的。本发明中的特殊化合物通过下述方法制备。
Figure A20048001452504552
在179.1中用一个当量的氢化钠进行化学选择提取伯羟基质子后，膦酸酯三氟甲磺酸酯被添加，来制备醚179.5。
实施例180通式181典型化合物的制备
如上所述，通过利用在伯和仲羟基差异，通过合适的保护基团掩蔽伯羟基。在180.6仲羟基部分用离去基团连接的膦酸酯的烷基化和后续脱保护后，得到想要的类似物180.3。本发明的特殊化合物可以制备如下。
使用标准的TBSC1和咪唑条件，醋酸曲安缩松180.1被化学选择性地保护为它的甲硅烷基醚。(J.Am.Chem.S℃.1972，94，6190)氢化钠和膦酸酯三氟甲磺酸酯在暴露的仲羟基的烷基化得到中间产物180.9。最终的甲硅烷基醚的TBAF脱保护产生了期望的产物180.10。
实施例181通式182典型化合物的制备
Figure A20048001452504581
本发明的典型化合物能通过上述方法制备。乙缩醛的膦酸酯衍生物由醋酸曲安缩松181.1的酸性水解到二醇181.11制得。用膦酸酯醛对二醇的乙酰化作用获得期望的乙缩醛181.4。发明的特殊化合物可通过下述方法制备。
Figure A20048001452504591
醋酸曲安缩松181.1在含水乙酸中首先被羟基化。(Can.J.Chem.1983，61，634)。所形成的二醇用膦酸酯醛和高氯酸乙缩醛化，来制备乙缩醛181.12。(J.Med.Chem.1996，39，4888-4896)
实施例182通式183典型化合物的制备
Figure A20048001452504592
本发明的典型化合物能用上述方法制备。通过用适当的膦酸酯对利美索龙的烷基化作用完成C-11羟基的衍生化，得到通式182.2的类似物。发明中的特殊化合物能用下述方法制备。
Figure A20048001452504601
在对182.1的羟基质子进行氢化钠提取后，二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯被添加，来用于制备醚182.5。
实施例183通式184典型化合物的制备
Figure A20048001452504602
本发明的典型化合物能用上述方法制备。C-17上的羰基衍生物是由氟地松皂化成羧酸183.5轻易制备的。羧酸的激活，随后与硫代膦酸酯或氨基磷脂酸亲核体反应，分别得到所期望的硫酯183.1和酰胺183.2。
Figure A20048001452504611
氟地松首先在丙酮中用氢氧化钾皂化。(Synthesis 2002，921-927)所形成的羧酸183.5通过加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)被活化成羧酸咪唑。(J.Med.Chem.1994，37，3717-3729)用硫代膦酸酯处理，得到硫酯183.6。可添加乙醇镁有助于增强活性。(Tetrahedron Lett.1981，22，3245-3246)另外，由183.5得来的碳咪唑中间产物能与氨基膦酸酯反应，产生酰胺183.7。
实施例184通式186典型化合物的制备
Figure A20048001452504612
本发明的典型化合物用上述方法制备。化合物184.4的空间位阻较小的C-11羟基被选择性的用适当的膦酸酯烷基化，来制备通式184.3的类似物。发明的特殊化合物可以用下述方法制备。
Figure A20048001452504621
在用一等量氢化钠对184.1的C-11羟基质子进行区域选择性提取后，膦酸酯三氟甲磺酸酯被添加，来制备醚184.8。
实施例185通式187典型化合物的制备
Figure A20048001452504622
本发明的典型化合物可以用上述方法制备。再一次利用C-11和C-17羟基之间的反应活性差异，C-11羟基被一个适当的保护基掩蔽。在用一个离去基团连接的膦酸酯在185.9的C-17羟基部分上的烷基化和随后的脱保护以后，得到期望的类似物185.4。发明的特殊化合物能按下述方法制备。
Figure A20048001452504631
使用标准的乙酸酐和DMAP条件，氟地松185.1被区域选择性地保护为它的C-11乙酸酯。(J.Org.Chem.1998，63，2342-2347)用氢化钠和膦酸酯三氟甲磺酸酯在暴露的C-17羟基的烷基化得到中间产物185.12。乙酸盐的最终氨脱保护得到期望的醚185.13。
实施例186通式189典型化合物的制备
Figure A20048001452504632
本发明的典型化合物能够用上图说明的方法制备。C-11羟基的衍化作用是通过莫美达松186.1用适当的膦酸酯烷基化作用实现的，用得到通式186.2类似物。发明的特殊化合物能用下述方法制备。
Figure A20048001452504641
在186.1中用氢化钠提取羟基质子后，二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯被添加，来用于制备醚186.4。
实施例187通式188典型化合物的制备
Figure A20048001452504642
本发明的典型化合物可以通过上述方法制备。在莫美达松187.1中唯一暴露的羟基的保护之后，中间体187.5被皂化来产生醇187.7。通过适当膦酸酯和随后的脱保护完成的C-17羟基的烷基化，提供了所期望的产物187.3。发明的特殊化合物能用下述方法制备。
采用标准的TBSC1和咪唑条件莫美达松187.1被保护为它的甲硅烷基醚(J.Am.Chem.S℃.1972，94，6190)。用含水氢氧化钠进行的fuoryl酯部分的皂化作用，得到醇187.9。(J.Chem.S℃.PerkinTrans.11993，12，1359-1366)。叔羟基通过氢氧化钠和膦酸酯三氟甲磺酸酯的加入被烷基化。中间体187.10中的甲基硅烷醚用TBAF脱保护后，产生了二乙基膦酸酯187.11。
实施例188通式192典型化合物的制备
Figure A20048001452504661
本发明的典型化合物能用上述方法制备。由于甲基泼尼松龙磺庚酯(suleptanate)188.1中的磺酸钠部分是该分子中最亲核的位置，类似物的合成通常涉及到对磺酸酯官能团的保护或后一阶段的安装。为了使用后一策略，188.1首先被皂化来得到三醇188.5。用适当的膦酸酯对伯羟基的烷基化作用得到通式188.2的类似物。发明的特殊化合物能用下述方法制备。
Figure A20048001452504662
188.1中Suleptanate酯的水解，是通过用含水氢氧化钠完成的，并产生了三醇188.5。空间位阻较小的伯羟基通过添加氢氧化钠和膦酸酯三氟甲磺酸酯被烷基化，形成二乙基膦酸酯188.6。
实施例189通式190典型化合物的制备
本发明的典型化合物能够用上图说明的方法制备。继对伯羟基的保护后，被保护的中间体189.7在更暴露的C-11羟基位点上被烷基化。脱保护和随后suleptanate酯的安插，提供了期望的产物189.3。发明的特殊化合物能用下述方法制备。
Figure A20048001452504681
采用标准的TBSC1和咪唑条件，三醇189.5被保护为它的甲硅烷基醚。(J.Am.Chem.S℃.1972，94，6190)。在用二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯烷基化后，所产生的中间体189.11用TBAF处理，形成二醇189.12。suleptanate酯的附加通过下列四步完成：伯醇的活化及其甲磺酰Finkelstein转换为碘化物(Tetrahedron Lett.1981，22，2055)，用辛二酸的亲核取代，最终的用仲胺的活化和取代，产生了化合物189.13。(J.Pharm.Sci.1985，74，365-374)。
实施例190通式191典型化合物的制备
Figure A20048001452504691
本发明的典型化合物能够用上图说明的方法制备。对三醇190.5在两个空间位阻较小的位点上的保护得到醇190.14，乙醇190.14在其唯一暴露的羟基上用适当的膦酸酯烷基化。脱保护和suleptanate酯的形成完成了类似物190.4的合成。发明的特殊化合物能用下述方法制备。
Figure A20048001452504701
三醇190.5被保护为它的TBS醚；然而，在更粗糙的情况下，应当允许双-保护。在用二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯烷基化之后，所形成的中间体190.18用TBAF处理，产生出二醇190.19。suleptanate酯的添加通过下列四步完成：伯醇的活化为其甲磺酸酯，Finkelstein转换为碘化物(Tetrahedron Lett.1981，22，2055)，用辛二酸的亲核取代，最终的用仲胺的活化和取代，产生了化合物190.20。(J.Pharm.Sci.1985，74，365-374)。
实施例191通式193典型化合物的制备
本发明的典型化合物能够用上图说明的方法制备。C-11羟基上的衍化是通过使用适当的膦酸酯对倍氯米松(beclamethasone)191.1的烷基化来完成的，得到通式191.2的类似物。发明的特殊化合物能用下述方法制备。
Figure A20048001452504712
化合物191.1中用氢化钠提取羟基质子之后，二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯被添加以得到醚191.5。
实施例192通式194典型化合物的制备
Figure A20048001452504713
当在倍氯米松192.1被完全氢化时，本发明的典型化合物能够用上图说明的方法通过利用可适用的三个羟基之间的反应活性的差别来制备。在192.1中唯一暴露羟基的保护之后，中间体192.6被皂化来产生出二醇192.7。适当的膦酸酯对伯羟基的烷基化和随后的酰化产生了丙酸酯192.9。在脱保护后得到所期望的产物192.3。发明的特殊化合物能通过下述方法制得。
Figure A20048001452504721
采用标准的TBSC1和咪唑条件(J.Am.Chem.S℃.1972，94，6190)，倍氯米松192.1被保护为它的甲基硅烷醚。用含水氢氧化钠对两个丙酸酯的部分进行皂化作用，提供了二醇192.11。空间位阻较小的伯羟基通过添加氢氧化钠和膦酸酯三氟甲磺酸酯被烷基化。在吡啶中用丙酸酐处理中间体192.12后，先前的氢化C-17丙酸酯被取代。(J.Med.Chem.1980，23，430-437)。甲硅烷醚的TBAF脱保护得到二乙基膦酸酯192.14。
实施例193通式195典型化合物的制备
Figure A20048001452504731
发明的化合物能够用以上方法制备。二醇193.7的两个羟基通过伯位保护被区域选择性地区分，这样就允许了叔羟基上的烷基化。所形成的膦酸酯中间产物193.16然后被脱保护，来得到二醇193.17。更可接近的伯羟基被酰化来制备所期望类似物193.4。发明的特殊化合物能用下述方法制备。
二醇192.11(见实施例192)在伯位被保护为它的甲硅烷基醚193.18。在用二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯烷基化后，所产生的中间体193.19经用TBAF处理，产生出二醇193.20。使用丙酸酐和吡啶得到终产物193.21(J.Med.Chem.1980，23，430-437)。
实施例194通式196典型化合物的制备
Figure A20048001452504742
本发明的典型化合物能够用上图说明的方法制备。C-11羟基的衍化通过用适当的膦酸酯对甲基泼尼松龙醋丙酯(aceponate)194.1的烷基化作用完成，得到通式194.2类似物。发明的特殊化合物能够用以下方法制备。
Figure A20048001452504751
在194.1中用氢化钠提取羟基质子后，二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯被添加来得到醚194.5。
实施例195通式198典型化合物的制备
Figure A20048001452504752
在甲基泼尼松龙醋丙酯195.1被完全氢化时，本发明的典型化合物能够用上图说明的方法通过利用可适用的三个羟基之间的反应活性差别来制备。在195.1中唯一暴露羟基的保护之后，中间体195.6被皂化来产生出二醇195.7。用适当的膦酸酯对伯羟基的烷基化和随后的酰化产生了丙酸酯195.9。所期望的产物195.3在脱保护后得到。发明的特殊化合物能通过下述方法制得。
Figure A20048001452504761
用标准的TBSC1和咪唑条件甲基泼尼松龙醋丙酯195.1被保护为它的甲硅烷基醚。(J.Am.Chem.S℃.1972，94，6190)用含水氢氧化钠对两个酯的部分的皂化作用，产生了二醇195.11。空间位阻较小的伯羟基通过添加氢氧化钠和膦酸酯三氟甲磺酸酯被烷基化。在吡啶中用丙酸酐处理中间体195.12后，先前的氢化C-17丙酸酯被取代。(J.Med.Chem.1980，23，430-437)。甲硅烷基醚的TBAF脱保护得到二乙基膦酸酯195.14。
实施例196通式197典型化合物的制备
Figure A20048001452504771
发明的化合物能够用以上方法制备。二醇196.7的两个羟基通过对伯位的保护被区域选择性地区分，这样就允许了叔羟基上的烷基化。所形成的膦酸酯中间产物196.16然后被脱保护，来得到二醇196.17。更可接近的伯羟基被酰化来制备所期望的类似物196.4。发明的特殊化合物能用下述方法制备。
Figure A20048001452504781
二醇195.11(见实施例195)在伯位被保护为它的甲硅烷基醚196.18。在用二乙基膦酸酯进行烃基化后，所形成的中间体196.19用TBAF处理，形成二醇196.20。使用乙酸酐和吡啶得到终产物196.21。(J.Mol.Biol.1972，72，219)。
实施例197通式199典型化合物的制备
Figure A20048001452504782
本发明的典型化合物能够用上图说明的方法制备。含磷的merimepodib类似物197.2通过母体化合物的烷基化作用被合成。Merimepodib 197.1通过US 6054472和US 6344465中记载的方法制备。采用一种适当的试剂，如三溴化硼，merimepodib 197.1的甲氧基被脱甲基，形成酚OH。在适当的非质子溶剂如DMF中，膦酸酯部分被引入至酚OH，然后用具有一个离去基团如溴甲磺酰，甲苯磺酰基，或三氟甲烷磺酰的膦酸酯试剂，在适当的有机或无机碱存在的条件下处理。发明的特殊化合物能够用以下方法制备。
Figure A20048001452504791
197.1的二氯甲烷溶液用三溴化硼处理，得到脱甲基化合物197.8。化合物197.8然后用碳酸铯和一当量的(三氟甲磺酰氧基)甲基膦酸二乙基酯197.9来处理，产生merimepodib-膦酸酯197.10。采用上述方法，但采用不同的膦酸酯试剂，获得具有不同连接基团的相应的产物197.2。
实施例198通式201典型化合物的制备
Figure A20048001452504801
本发明的典型化合物能够用上图说明的方法制备。含咪唑的中间体198.13由醛198.12通过Shih在Tetrahedron Lett.1993，34，595中的方法合成。化合物198.12按照US5807876，US6054472，和US6344465中的方法制备。用适当的试剂，如2-(三甲基甲硅烷)乙氧甲基(SEM)氯化物保护咪唑，通过US6054472和US6344465中关于197.1的合成所记载的类似方法，化合物198.14转化为198.15。除去198.15的咪唑上的保护基团后，含膦酸酯的部分被引入到咪唑，来产生发明的化合物。发明的特殊化合物通过以下方法制备。
Figure A20048001452504811
化合物198.5在THF中和回流条件下用氟化四丁铵处理，所形成的198.16用198.9用氢化钠作为碱来烷基化，以获得两个同分异构体198.17和198.18，二者通过色谱法分离。
实施例199通式202典型化合物的制备
Figure A20048001452504812
本发明的典型化合物可以通过上图说明的方法制备。四取代的苯衍生物通过文献方法(Ichikawa和Ichibagase Yakugaku Zasshi1963，83，103；Norio，A.et al.Tetrahedron Lett.1992，33(37)，5403)获得。在酚OH被一个适当的保护基团如苯甲基保护后，化合物199.21通过US6054472，和US6344465中相同的方法被合成。除去保护基团后，采用具有一个离去基团的膦酸酯试剂199.7，含膦酸酯的部分被引入到酚OH。发明的特殊化合物能够用以下方法制备。
Figure A20048001452504821
例如，通过Norio et al.(Tetrahedron Lett.1992，33(37)，5403)方法制得的199.22的溶液，在DMF中用氢化钠和一当量的溴化苄处理，得到199.23。化合物199.23通过例如在US6054472，和US6344465中记载的一系列步骤转换为199.24。在199.24的苄保护基通过催化作用被除去后，在DMF中，采用氢化钠和一当量的(三氟甲磺酰酰氧)甲基膦酸二乙基酯199.9对得到的酚烷基化，连接具有膦酸酯的部分，形成199.25。
实施例200通式203典型化合物的制备
Figure A20048001452504831
本发明的典型化合物能通过上图说明的方法制备。化合物200.26用羰基二咪唑或三光气处理后，然后用化合物200.27处理，化合物200.27具有一个用于连接膦酸酯部分的受柄。具有额外取代基的化合物200.27由三取代的酚用氰基和硝基合成，它们可以商业获取，或通过文献方法(Zolfigol，M.A.et.al.Indian J.Chem.Sect.B2001，40，1191；De Jongh，R.O.et al.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1968，87，1327)制备。采用US6054472，和US 6344465中描述的那些类似的方法，所产生的200.28转化为200.29。在200.29的苯甲基脱保护后，200.6的膦酸酯部分被连接上。
例如，通过De Jongh，R.O.et al.(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas1968，87，1327)方法，化合物200.30的溴取代基被氰基取代，并且甲氧基转变为保护基苯甲氧基，得到化合物200.31。在氰基通过甲硼烷选择性还原为氨甲基后，氨基用B℃进行保护，然后硝基采用氯化锡(II)的还原产生出化合物200.32。该取代的苯胺200.32继而用化合物200.26和羰基二咪唑的反应混和液处理，如在US6054472，和US6344465中描述的，来形成尿素200.33。化合物200.33转化为200.34。在碳酸铯的存在下，使用催化氢化作用使苄基脱保护，随后采用200.9连接膦酸酯部分，产生出化合物200.35。
实施例201-204
具有以下通式的本发明的典型化合物能用实施例201-204中描述的方法制备。
Figure A20048001452504851
例如，麦考酚酸吗啉乙酯的三部分能用于膦酸酯前药的连接，如上述的化合物D，E和G所示。而且，如化合物F，羧酸能被膦酸替换。
实施例201通式204典型化合物的制备
Figure A20048001452504852
本发明的典型化合物能够用上图说明的方法制备。吗啉代乙基部分能作为提高生物利用度的药物前体官能度起作用，如上文所述，还能被膦酸酯药物前体手柄替代。霉酚酸能够商业获得，如从SigmaChemical Company，St.Louis，Mo。在游离酚存在下的羧酸201.1的激活，随后的携带有醇的膦酸酯基团的添加，形成了期望的产物201.3(US 4,786,637)。发明的特殊化合物能用下述方法制备。
将霉酚酸201.1溶解于二氯甲烷。添加亚硫酰氯，接着添加催化量的DMF。反应混合物在室温下搅拌三小时，此后挥发性元素在真空条件下除去。将膦酸酯-醇溶解在二氯甲烷中，并在冰浴中冷却至4℃左右。将霉酚酸氯化物201.2溶解于二氯甲烷中，并加入到冷却的溶液里。在4℃左右搅拌90分钟后，反应混合物被水洗，然后用含水氢氧化钠洗。有机溶液干燥并蒸发，产生膦酸酯201.3。
实施例202通式207典型化合物的制备
本发明的典型化合物能用上述方法制备。如上所述C-4酚位置为进一步的类似物提供了一个反应性手柄。一旦202.1的羧酸被吗啉代乙基阻滞，比如在化合物202.2中酚能够在碱性条件下被烷基化。碱例如吡啶，碳酸钾或三乙胺被利用。离去基团如三氟甲磺酸酯，甲磺酸酯，溴化物或碘化物与膦酸酯药前体亚单位连接，并在碱的存在下，与化合物202.2反应。化合物202.3既能被直接利用，也能以盐的形式，化合物202.4被使用。在能被制备的大量盐中，氯化物和重硫酸盐是发明的一个特殊实施方案。发明的特殊化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452504881
化合物202.5的制备类似化合物201.2(描述在实施例201)。将吗啉代乙醇的二氯甲烷溶液冷至4℃左右。将霉酚酸氯化物202.5溶解于二氯甲烷，并添加到所述冷却的溶液中。搅拌该溶液约90分钟，产生化合物202.2。反应混合物用水洗并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到分离出来的化合物202.2。202.2酚位置上的烷基化通过将化合物悬浮在吡啶中实现。三氟甲磺酸酯202.6被加入溶液，混合物在室温下被搅拌90分钟左右。将反应混合物倒入水中，产物用乙酸乙酯提取。除去有机层，产生化合物202.7。202.7的盐酸盐能够任选制备。将化合物202.7溶解在异丙醇中，并将溶液加入到氯化氢在异丙醇的混合物中。盐酸盐202.8通过过滤收集并在真空条件下干燥。
实施例203通式205典型化合物的制备
Figure A20048001452504891
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。霉酚酸的羧酸能被膦酸取代，该膦酸也能用作药物前体手柄。为了除去含羧酸的侧链，酰氯202.5(在实施例202中制备)转换为酯203.1。酚用甲硅烷基保护，随后二醇的二羟基化和分裂产生醛203.3(Pankiewicz，et al.，J.Med.Chem.，2002，45，703)，(Patterson et al.，US 5,444,072)(实施例20)。与具有一个适当的受保护的膦酸酯的内鎓盐203.4的韦悌希(Wittig)反应，产生期望的化合物203.5。最终脱保护产生化合物203.6。发明的特殊化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452504901
霉酚酸酯203.8能够简单地通过搅拌酰氯203.7和甲醇而制得。然后，霉酚酸酯的酚位置被一个甲硅烷基如TBS保护，来产生化合物203.9。一旦酚位置被保护，用四氧化锇进行二羟基化及随后的高碘酸盐(periodinate)分裂产生醛203.10。醛203.10和过量的内鎓盐203.11在苯中回流下加热约24小时。反应混合物被浓缩并用柱色谱法纯化，产生烯烃203.12(Pankiewics et al.，J.Med.Chem.，2002，45，703)。用HF-吡啶的最终脱保护产生出终产物203.13。
实施例204通式208典型化合物的制备
Figure A20048001452504911
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。如上所述，化合物的另一个连接点能够在霉酚酸酯204.2的脱甲基后暴露出来。为此目的，4-OH需要用一个保护基(P)如甲硅烷基来遮蔽。一旦6-MeO被脱甲基和烷基化，位置4的保护基被除去，呈现出终产物204.4。morphonyl乙醇基被早期插入，并贯穿于烷基化步骤中。不同的保护基可以在最初插入并在后来被除去。在这样的后者合成中，最后的步骤是吗啉代乙酯药物前体的形成。发明的特殊化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452504921
使用咪唑为碱，在CH2Cl2中酚204.5用TBS基保护，产生204.6。用硫醇盐亲核体进行脱甲基，产生化合物204.7。其他的多种方法可在文献中得到，如在Protective Groups in Organic Synthesis byGreene和Wuts中描述的。用膦酸酯的三氟甲磺酸酯的6-OH烷基化使用K2CO3或TEA进行得良好，得到204.8。最终的脱保护除去了TBS基，产生出产物204.9。
实施例205通式212典型化合物的制备
Figure A20048001452504922
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。C-12伯羟基的衍生物通过用适当的膦酸酯对布地奈德205.1烷基化而容易地制备。发明的特殊化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452504931
在用一当量的氢化钠在205.1中化学选择性提取伯羟质子后，膦酸酯三氟甲磺酸酯被加入来制备出醚205.5。
实施例206通式211典型化合物的制备
Figure A20048001452504932
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。再一次利用伯羟基和仲羟基之间的反应活性的差异，伯羟基被一个适当的保护基团掩蔽。在用离去基团相连接的膦酸酯对206.6的仲羟基部分烷基化和随后的脱保护后，获得期望类似物206.3。发明的特殊化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452504941
用标准的TBS1和咪唑条件，布地奈德206.1被化学选择性的保护为它的甲硅烷基醚。(J.Am.Chem.S℃.1972，94，6190)用氢化钠和膦酸酯三氟甲磺酸酯的在暴露的仲羟基上的烷基化作用，得到中间体206.9。甲硅烷基醚的最后的TBAF脱保护得到期望的产物206.10。
实施例207通式213典型化合物的制备
Figure A20048001452504942
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。乙缩醛的膦酸酯衍生物由布地奈德207.1酸性水解为二醇207.11而容易地制得。用膦酸酯醛的二醇乙酰化，得到期望的乙缩醛207.4。发明的特殊化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452504951
布地奈德207.1首先在水乙酸中被水解。(J.Am.Chem.S℃.1987，109，1565)所形成的二醇207.11被用膦酸酯醛和高氯酸缩醛化，来提供乙缩醛207.12。(J.Med.Chem.1996，39，4888-4896)
实施例208通式220典型化合物的制备
Figure A20048001452504952
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。C-21羟基的衍化作用通过用适当的膦酸酯对地塞米松208.1的烷基化作用实现，得到通式208.2的类似物。发明的特殊化合物能用下述方法制备。
Figure A20048001452504953
在208.1中氢化钠提取伯羟质子后，二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯被加入，得到醚208.5。
实施例209通式215和218典型化合物的制备
Figure A20048001452504961
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。连到C-11羟基上的膦酸酯附属物能通过利用地塞米松209.1上的保护基团来获得。在伯羟基的保护之后，被保护的中间体209.6在更暴露的C-11羟基位置被烷基化。最终的脱保护产生了期望的产物209.3。发明的特殊化合物能用下述方法制备。
Figure A20048001452504962
用标准的TBSC1和咪唑条件，地塞米松209.1被保护为它的甲基硅烷醚(J.Am.Chem.S℃.1972，94，6190)。在用二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯烷基化后，所形成的中间体209.9被用TBAF处理，形成二醇209.10。
实施例210通式216和219典型化合物的制备
Figure A20048001452504971
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。地塞米松210.1在两个较小位阻的位置上的保护，形成了醇210.11，210.11被用适当的膦酸酯在唯一暴露的羟基上烷基化。保护基团的除去完成了类似物210.4的构建。发明的特殊化合物能用以下方法制备。
再一次，地塞米松210.1被保护为它的TBS醚；然而，在更粗糙的条件下，应该允许双保护。在用二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯烷基化后，所形成的中间体210.14被用TBAF处理，来给出期望的膦酸酯210.15。
实施例211通式221-224典型化合物的制备
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。发明的特殊化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452504991
实施例212通式225典型化合物的制备
Figure A20048001452505001
发明的典型大环内酯化合物，其中结构212.1被理解为化合物他克莫司，子囊霉素或西罗莫司，能用上图说明的方法制备，如，用芳基试剂，例如在Bioorg.Med.Chem.Lett，1995，5，1035中所描述的。另外，银盐被用于介导免疫抑制性大环内酯类的烷基化，免疫抑制性大环内酯类例如这些；见J.Med.Chem.，1998，41，1764。发明的特殊化合物能用下述方法制备。
实施例213通式231的典型化合物-(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨基}-甲基)-膦酸二乙基酯的制备
Figure A20048001452505011
二乙基氰基膦酸酯(34.8μL，230μmol)和二异丙基乙胺(Hunig’s碱，DIEA，30.4μL，177μmol)被加入到4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半氢氯化物二水合物(67.0mg，177μmol)的DMF(3.0mL)溶液中。室温下搅拌溶液4小时，此时加入二乙基氨甲基膦酸酯(45.4mg，177μmol)。再搅拌溶液4小时，此时观察到原料被完全消耗。通过在真空中除去溶剂和用MeOH-CH2Cl2(10-30％)进行硅胶色谱法提纯剩余物，处理反应。从这一色谱法步骤收集到的产物足够纯，能用于下面的反应。小量的产物(20mg)用H2O/乙腈(2-95％)在C18柱上通过RP HPLC被再次提纯，产生12.9mg(76％)的纯产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，6H，J＝7.2Hz)，3.21(s，3H)，3.70(m，2H)，4.00(q，4H，J＝7.2Hz)，4.81(s，2H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.71(d，2H，J＝9Hz)，8.40(brs，1H)，8.61(s，1H).31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ23.4.MS(m/z)475.2[M+H]+，597.2[M+Na]+。
实施例214通式231的典型化合物-(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨基}-甲基)-膦酸的制备
Figure A20048001452505021
室温下，三甲基甲硅烷基溴化物(溴代三甲基硅烷基，TMSBr，130.6μL，1,010μmol)被加入到粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨基}-乙基)-膦酸二乙酯后二氧化硅柱色谱法(60mg，126μmol)的无水DMF(0.90mL)溶液中。溶液在70℃被加热4小时，之后反应混合物被冷却至室温。溶剂量在真空中减少至-700μL并用水稀释(100μL)。溶液用H2O/乙腈(2-95％)在C18柱上通过RP HPLC被纯化，产生出26.8mg(51％)的期望的黄色固体化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.50(m，2H)，4.77(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.79(d，2H，J＝9Hz)，8.07(br s，1H)，8.56(s，1H)；MS(m/z)419.2[M+H]+。
实施例215通式231典型化合物-(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨基}-乙基)-膦酸二乙基酯的制备
Figure A20048001452505031
二乙基氰基膦酸酯(31.8μL，210μmol)和DIEA(27.8μL，161μmol)被加入到4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半氢氯化物二水合物(61.2mg，161μmol)的DMF(2.8mL)溶液中。室温下搅拌溶液4小时，加入二乙基(氨乙基)膦酸酯(43.8mg，161μmol)。再搅拌溶液3小时，此时观察到原料完全消耗。通过在真空中除去溶剂和用MeOH-CH2Cl2(10-30％)通过硅胶色谱法纯化剩余物，处理反应。由色谱法步骤收集来的产品足够纯净，能用于下面的反应。小量的产物(32mg)用H2O/乙腈(2-95％)在C18柱上通过RP HPLC被再次提纯，来产生19mg(70％)的纯产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，6H，J＝7Hz)，1.95-2.05(m，2H)，3.20(s，3H)，3.13-3.22(m，2H)，3.98(appt septet，4H，J＝7Hz)，4.79(s，2H)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，7.65(d，2H，J＝9Hz)，8.20(br s，1H)，8.60(s，1H).31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ28.9.MS(m/z)489.2[M+H]+，511.2[M+Na]+。
实施例216通式231的典型化合物-(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨基}-乙基)-膦酸的制备
Figure A20048001452505041
室温下TMSBr(129.0L，999.2μmol)被加入到粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨基}-乙基)-膦酸二乙基酯后二氧化硅柱色谱法(61mg，125μmol)的无水DMF(1.00mL)溶液中。在70℃加热溶液5.5个小时，此时LCMS分析显示反应完成90％。让反应混合物冷却至室温并再搅拌12小时。通过在真空中除去溶剂和将剩余物溶解于DMF/H2O(800μL，1∶1)和1N含水NaOH(15μL)中，处理反应。产物用H2O/乙腈(2-95％)在C18柱上通过RP HPLC被纯化，产生出29mg(53％)的期望的黄色固体化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.85(m，2H)，3.19(s，3H)，3.25-3.40(m，2H)，4.76(s，2H)，6.71(br s，2H)，5.80(d，2H，J＝9Hz)，7.64(d，2H，J＝9Hz)，7.73(br s，2H)，8.15(br s，1H)，8.56(s，1H).31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ23.0.MS(m/z)431.3[M-H]-。
实施例217通式231典型化合物-(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨基}-丙基)-膦酸二乙基酯的制备
Figure A20048001452505051
二乙基氰基膦酸酯(31.8μL，210μmol)和DI EA(27.8μL，161μmol)被加入到4-[(2，4-二氨基-吡啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半氢氯化物二水合物(61.2mg，161μmol)的DMF(2.8mL)溶液中。室温下搅拌溶液3小时，此时加入二乙基(氨丙基)膦酸酯(34.9mg，122.6μmol)。再搅拌溶液2小时，此时观察到原料消耗完。通过在真空中除去溶剂和用MeOH-CH2Cl2(10-30％)以硅胶色谱法提纯剩余物，处理反应。通过这一色谱法方法收集到的产物(65.5mg)足够纯，能用于以下的反应。小量(32.8mg)用H2O/乙腈(2-95％)在C18柱上通过RPHPLC方法再提纯，产生23.2mg(75％)的纯产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，6H，J＝7.2Hz)，1.64-1.75(m，4H)，3.22(s，3H)，3.41(m，2H)，3.98(appt septet，4H，J＝7.2Hz)，4.85(s，2H)，6.79(d，2H，J＝9Hz)，7.68(d，2H，J＝9Hz)，8.17(brs，1H)，8.70(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ31.9；MS(m/z)503.2[M+H]+。
实施例218通式231典型化合物-(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨基}-丙基)-膦酸的制备
Figure A20048001452505061
TMSBr(68.0L，529.6μmol)在室温下添加到粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨基}-丙基)-膦酸二乙酯后二氧化硅柱色谱法(32.2mg，66.2μmol)的无水DMF(0.50mL)溶液中。将溶液在70℃加热10小时，此时LCMS分析证实反应进行完全。反应混合物冷却至室温，加入水(60μL)和甲醇(60μL)。粗反应混合物用H2O/乙腈(2-95％)在C18柱上通过RP HPLC方法再提纯，产生11.2mg(38％)的期望的黄色固体化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50(m，2H)，1.61(m，2H)，3.22(s，3H)，3.25-3.40(m，2H)，4.84(s，2H)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，7.69(d，2H，J＝9Hz)，8.20(br s，1H)，8.69(s，1H).31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ26.3.MS(m/z)447.3[M-H]-。
实施例219通式231典型化合物-2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲氨基]苯甲酰氨}-乙基)苯氧膦酰氧基]丙酸乙酯[在磷上的非对映混合物]的制备
Figure A20048001452505071
二乙基氰基膦酸酯(31.2μL，205.7μmol)和DIEA(81.8μL，474.9μmol)被加入到4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-甲基甲)-甲基-氨基]-苯甲酸半氢氯化物二水合物在DMF(2.5mL)的溶液中。室温下搅拌溶液3.5小时，此时加入(S)-2-[(2-氨乙基)苯氧膦酰氧基]-丙酸乙酯单乙酸盐(57.1mg，158.3μmol；在磷上的非对映混合物)的DMF(200μL)溶液。再搅拌溶液1.5小时，此时观察到原料完全消耗。在真空中除去溶剂，并用MeOH-CH2Cl2(10-30％)通过硅胶色谱法提纯粗原料。小量(24.8mg)的产物用H2O/乙腈(2-95％)在C18柱上通过RP HPLC方法再提纯，产生15.8mg(65％)的纯产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.27(m，3H)，1.32(d，2H，J＝7.5Hz)，1.42(d，1H，J＝7.5Hz)2.27(m，2H)，3.19(s，3H)，3.53(m，2H)，4.08-4.14(m，2H)，4.77(s，2H)，4.98(m，1H)，6.72(br s，1H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.21(m，3H)，7.36(m，2H)，7.66(d，2H，J＝9Hz)，8.26(br s，1H)，8.56(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ26.6，27.4.MS(m/z)609.2[M+H]+。
实施例220通式231典型化合物-2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)氨甲基]苯甲酰氨基}-乙基)苯氧膦酰氧基]-丙酸[在磷上的非对映混合物]的制备
Figure A20048001452505081
含水氢氧化钠(1N，131.4μL)被加入到2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲基-氨基]苯甲酰氨}乙基)苯氧基-膦酰氧基]丙酸乙酯(在磷上的非对映体混合物，40.0mg，65.7μmol)的DMF(0.4mL)，乙腈(0.2mL)和水(0.2mL)溶液中。室温下搅拌溶液4小时。真空中除去溶剂，并用H2O/乙腈(2-95％)在C18柱上通过RP HPLC方法提纯粗产品，产生23.7mg(71.3％)的纯产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(d，2H，J＝6.9Hz)，1.79(m，2H)，3.21(s，3H)，3.37(m，2H)，4.61(m，1H)，4.81(s，2H)，6.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.64(d，2H，J＝9.7Hz)，8.25(b r s，1H)，8.63(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ25.1.MS(m/z)505.2[M+H]+。
实施例221通式231典型化合物-2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲氨基]苯甲酰氨}乙基)苯氧膦酰氧基]丙酸乙酯[在磷上的非对映纯]的制备
Figure A20048001452505091
二乙基氰基膦酸酯(53.0μL，349.5μmol)和DIEA(138.0μL，806.7μmol)被加入到4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]苯甲酸半氢氯化物二水合物(101.9mg，268.9μmol)的DMF(3.3mL)溶液中。室温下搅拌溶液2.5小时，加入(S)-2-[(2-氨乙基)苯氧膦酰氧基]-丙酸乙酯单乙酸盐(在磷上的非对映纯；268.9μmol)的DMF(500μL)溶液。再搅拌溶液30分钟，此时观察到原料完全消耗。在真空中除去溶剂，并用MeOH-CH2Cl2(10-30％)通过硅胶色谱法提纯粗原料。小量(40.0mg)的产物用H2O/乙腈(2-95％)在C18柱上通过RPHPLC方法再提纯，产生28.7mg(75.1％)的纯产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H，J＝7.2Hz)，1.44(d，3H，J＝6.9Hz)，2.26(m，2H)，3.23(s，3H)，3.51(m，2H)，4.09(q，2H，J＝7.2Hz)，4.86(s，2H)，5.01(m，1H)，6.81(d，2H，J＝9.3Hz)，7.21(m，3H)，7.35(m，2H)，7.68(d，2H，J＝9.3Hz)，8.29(br s，1H)，8.71(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ26.6.MS(m/z)609.2[M+H]+。
实施例222通式231典型化合物-2-[(2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲氨基]苯甲酰氨}-乙基)-苯氧膦酰氨基]丙酸乙酯(在磷上的非对映混合物)的制备
Figure A20048001452505101
二乙基氰基膦酸酯(20.6μL，136.1μmol)和DIEA(36.0μL，209.4μmol)被加入到4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半氢氯化物二水合物的(39.6mg，104.0μmol)DMF(1.2mL)溶液中。室温下搅拌溶液3小时，加入(S)-2-[(2-氨乙基)苯氧膦酰氨基]丙酸乙酯单乙酸盐(在磷上的非对映混合物；104.0μmol)的DMF(200μL)溶液。搅拌溶液30分钟，此时观察到原料完全消耗。用MeOH-CH2Cl2(10-30％)通过硅胶色谱法，等分部分(66％)被纯化，产生27.2mg粗产物。小量(10.0mg)的产物用H2O/乙腈(2-95％)在C18柱上通过RP HPLC方法再提纯，产生4.2mg(26％)的纯产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11(t，3H，J＝6.9Hz)，1.18(d，3H，J＝7.2Hz)，2.06-2.17(m，2H)，3.20(s，3H)，3.51(m，2H)，3.88(m，1H)，4.02(m，2H)，4.79(s，2H)，5.61(m，1H)，6.80(d，2H，J＝9Hz)，6.98(br s，1H)，7.18(m，3H)，7.32(m，2H)，7.67(d，2H，J＝9Hz)，8.20(br s，1H)，8.59(s，1H)31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ29.5，30.1.MS(m/z)608.2[M+H]+。
实施例223通式231典型化合物-2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨}-6-(二乙氧基-磷酰基)-己酸的制备
Figure A20048001452505111
二乙基氰基膦酸酯(30.8μL，199.4μmol)和DIEA(85.8μL，498.6μmol)被加入到4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半氢氯化物二水合物(63.0mg，166.2μmol)的DMF(2.8mL)溶液中。室温下搅拌溶液3.5小时，此时加入(L)-2-氨基-6-二乙基磷酸酯(phosphonato)己酸(44.3mg，166.2μmol)。再另外搅拌溶液48小时。通过真空中除去溶剂和用MeOH-CH2Cl2(10-30％)以硅胶色谱法纯化剩余物，处理反应。从这一色谱法步骤收集的产品(87mg)足够纯，能用于下面的反应。等分部分(51.0mg)产物用H2O/乙腈(2-95％)在C18柱上通过RP HPLC方法再提纯，产生24.7mg(44％)的纯产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，6H，J＝6.9Hz)，1.42(m，4H)，1.65(m，4H)，3.20(s，3H)，3.92(m，4H)，4.29(m，1H)，4.78(s，2H)，6.72(br s，1H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.73(d，2H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，8.56(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ31.8；MS(m/z)574.3[M]+。
实施例224通式231典型化合物-2-{4-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基甲基)甲氨基]苯甲酰氨}-6-(磷酰基)己酸的制备
Figure A20048001452505121
室温下TMSBr(18.0μL，139.2μmol)被加入到粗(2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨})-2’(L)-(6’-(膦酸二乙酯)己酸)后二氧化硅柱色谱法(20mg，34.6μmol)的无水DMF(0.60mL)溶液中。溶液在70℃被加热18小时，之后反应混合物冷却至室温。真空中除去溶剂，并溶于DMF(400μL)和水(60μL)中。溶液用H2O/乙腈(2-95％)在C18柱上通过RP HPLC方法提纯，产生8.9mg(49％)的黄色固体产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45(m，6H)，1.75(m，2H)，3.20(s，3H)，4.25(m，1H)，4.77(s，2H)，6.62(br s，1H)，6.80(d，2H，J＝8.7Hz)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，8.14(br s，1H)，8.55(s，1H)；MS(m/z)519.2[M+H]+。
实施例225本发明的典型化合物-2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨}-6’-(单苯-膦酸酯)己酸的制备
Figure A20048001452505122
乙基-TMS酯在适当条件下水解，产生本发明相应的酸。
中间体2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨}-6’-(单苯-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯能用以下方法制备。
a.(L)-2-Cbz-氨基-己酸-6-膦酸。
Figure A20048001452505131
室温下TMSBr(307.0μL，2，381.0μmol)被加入到(L)-2-氨基-6-(二乙氧膦酰)己酸(106mg，396.8μmol)的无水DMF(2.00mL)混悬液中。溶液然后在70℃被加热2小时，之后反应混合物冷却至室温。真空下除去溶剂。将粗物质溶于水(0.25mL)和NaOH(1-N，2.50mL)。加入苄基氯甲酸酯(79.3μL，555.5μmol)，并继续在室温下搅拌。2小时后，用乙醚(2mL)洗涤溶液，并用盐酸溶液将含水层酸化至pH 1。用EtOAc(3x5mL)提取含水层。混和的有机提取物置于硫酸钠上干燥。过滤蒸发溶剂，产生粗产物，该产物足够纯能用于进一步的转换。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.65(m，8H)，3.90(m，1H)，5.02(s，2H)，7.32(s，5H)，7.55(m，1H)，7.94(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ26.5；MS(m/z)345.6[M+H]+。
b.(L)-2-氨基-己酸2’TMS乙酯-6-膦酸单苯酯
Figure A20048001452505132
乙酰氯(50μL)被加入到(L)-2-Cbz-氨基-己酸-6-膦酸(137.3mg，397.9μmol)的2-TMS乙醇(2.5mL)溶液中。持续室温下搅拌。22小时后观察到转化完成。真空除去溶剂。粗物质足够纯用于下一步。
室温下将一半的粗物质(198.9μmol)溶于甲苯(3.0mL)中。加入亚硫酰氯(167.2mg，1，416.0μmol)，反应混合物在70℃加热(油浴)。4小时后，反应冷却至室温，真空除去溶剂。将粗物质重新溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，并加入苯酚(36.6mg，389.0μmol)和DIEA(67.0μL，389.0μmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液。持续室温下搅拌。4小时后真空除去溶剂。
将粗物质溶于四氢呋喃(THF)(3.0mL)中，并加入氢氧化钠溶液(1N，0.885mL)。持续室温下搅拌。14小时后真空去除溶剂，形成粗膦酸单苯酯(63.8mg)。将该物质溶于2-TMS乙醇(1.0mL)，并加入乙酰氯(20μL)。持续室温下搅拌。22小时后，观察到羧酸酯的转换完成。真空去除溶剂。物质足够纯，能用于下一步反应。
将一半的粗物质(75μmol)溶于乙醇(1.5mL)中。加入Pd/C(5％，20mg)，并且将反应置于氢气中。1.5小时后加入硅藻土(Celite)，粗反应混合物通过硅藻土过滤。真空下去除溶剂，粗物质不需进一步纯化，用于下一步反应。
c.2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨}-6’-(单苯-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯
Figure A20048001452505151
二乙基氰基膦酸酯(12.4μL，78.0μmol)和DIEA(31.0μL，180.0μmol)被加入到4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酸半氢氯化物二水合物(22.7mg，60.0μmol)的DMF(0.80mL)溶液中。室温下搅拌溶液1小时，此时加入(L)-2-氨基-6-单苯氧膦酸酯己酸2’TMS乙酯(70.5μmol)的DMF(0.2mL)混悬液。粗反应混合物用H2O/乙腈(2-95％)在C18柱上通过RP HPLC方法提纯，产生19.4mg(46％)的2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨}-6’-(单苯-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.0(s，9H)，0.91(t，2H，J＝8.1Hz)，1.42-1.53(m，4H)，1.67-1.76(m，4H)，3.24(s，3H)，4.10(t，2H，J＝8.1Hz)，4.29(m，1H)，4.86(s，2H)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，7.12(m，3H)，7.31(m，2H)，7.74(d，2H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，8.71(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ26.2；MS(m/z)695.2[M]+。
实施例226本发明的典型化合物-2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)甲氨基]苯甲酰氨}-6’-(单苯单(S)乙基乳酸酯-膦酸酯)己酸的制备
Figure A20048001452505161
乙基-TMS酯在适当条件下水解产生本发明的相应的酸。
中间体2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨}-6’-(单苯单(S)乙基乳酸酯-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯能用以下方法制备。
a.2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨}-6’-(单苯单(S)乳酸乙酯-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯
PyBOP(32.4mg，62.4μmol)，DIEA(21.4mg，166.4μmol)和(S)乳酸乙酯(19.6mg，166.4μmol)被加入到2-{4-[(2，4-二氨基-蝶啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-苯甲酰氨}-6’-(单苯-膦酸酯)-己酸TMS乙醇酯(14.5mg，20.8μmol，实施例225)的DMF(0.70mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物1小时。粗反应混合物用H2O/乙腈(5-95％)在C18通过RP HPLC方法纯化，产生13.5mg(81％)在磷上的非对映混合物(-4∶1)纯产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.0(s，9H)，1.02(t，2H，J＝8.7Hz)，1.23(t，3H，J＝9.3Hz)，1.35(d，2.4H，J＝6.6Hz)，1.42-1.53(m，4.6H)，1.67-1.86(m，4H)，3.14(s，3H)，4.03-4.27(m，4H)，4.71(br s，3H)，4.98(m，0.8H)，5.10(m，0.2H)，6.57(d，2H，J＝7.5Hz)，7.00(m，1H)，7.16(m，3H)，7.30(m，2H)，7.63(d，2H，J＝7.5Hz)，8.43(s，1H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ30.5，29.2；MS(m/z)795.2[M]+。
实施例227通式253典型化合物的制备
Figure A20048001452505171
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。发明的特殊化合物用下述方法制备。
Figure A20048001452505181
按照在Greene，T.，Protective groups in organic synthesis，Wiley-Interscience，1999中所述，用TBS基保护1-(5-羟基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙烷酮(ethanone)(制备描述在Krubsack，A.J.etal.，J.Org.Chem.，1975，40，3179)，来制备化合物227.1(其中X＝O和P＝TBS)。在乙醇/吡啶中用羟胺处理化合物227.1，产生肟227.2。用甲硼烷吡啶络合物还原肟，产生羟胺227.3。将羟胺暴露给气态HCl，随后暴露给光气产生出氨甲酰氯，用液氨将它转换为N-羟脲227.4(US 4,873,259)。N-羟脲的保护可能不是必须的，但为了避开随后在该基团上的烷基化，用苯甲基阻断OH。用TBAF基除去酚保护基，暴露出放置前药基的必需手柄。在溶剂例如DMF或THF中用碱如NaH或Cs2CO3处理酚，随后添加膦酰甲基三氟甲磺酸酯(根据Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制备)，产生所期望的膦酸酯前药。最终的N-羟脲的去封闭可通过描述在US 4,873,259中的氢解条件实现。
实施例228通式238典型化合物的制备
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。发明的特殊化合物用下述方法制备。
Figure A20048001452505192
PNP-405根据Littler，B.J.et al.，7th InternationalConference on Organic Pr℃ess Research和Development，NewOrleans，LA，March 16-19，2003的方法制备。PNP-405在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺用碱如氢化钠处理。当停止起泡时，加入二乙基膦酰甲基三氟甲磺酸酯(根据Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制备)，产生化合物228.1，为期望的产物。
实施例229通式236典型化合物的制备
Figure A20048001452505201
以上通式的典型化合物(其中X＝O，Z＝CH2OH)能够用类似于在Littler，B.J.et al.，7th International Conference on OrganicPr℃ess Research和Development，New Orleans，LA，March 16-19，2003中描述的那些方法制备。发明的特殊化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452505202
在80-85℃所示，用三乙胺为碱，原料2-苄氧苯乙酸(由Av℃ado提供)可经与噁唑烷酮类混和的酸酐被酰化。用溴乙腈进行低温烷基化导致化合物229.3以良好的非对映率形成。在还原条件下除去手性助剂产生没有外消旋化的化合物229.4。形成的醇用三苯甲基的保护产生化合物229.5。随后的吡咯环构建和环-胍基化反应以制备6-元2-氨基嘧啶酮环，按照如下方法进行。
Figure A20048001452505211
按照在1954公开的US 2,789,995，原料，3-(2-苯甲氧基-苯)-丙腈可由酚和丙烯腈通的路易斯酸介导的反应获得。3-羟基-丙烯腈229.7可通过将229.6暴露于LDA和甲酸乙酯中制成。在乙醇和乙酸钠中该产物与2-氨基-丙二酸二乙基酯的缩合产生化合物229.8，它在NaOH和EtOH碱性介质中，经历脱羧环化，形成吡咯229.9。苄型醇上的三苯甲基保护基在这一阶段被除去。随后，胍基化反应用氨腈产生化合物229.10，它经过氢氧化钠处理后，环化形成2-氨基嘧啶酮环(化合物229.11)。在氢解条件下除去酚保护基产生游离酚，它被用作前药基团的附着点。许多连接体可被用于将含膦酸酯的部分连到骨架分子上。给出了一个以二乙基膦酰甲基三氟甲磺酸酯为原料的特定实施例。化合物229.12在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱如氢化钠或碳酸铯处理。停止冒泡时，加入二乙基膦酰甲基三氟甲磺酸酯(制备描述在Tetrahedron Lett.，1986，27，1477中)，产生化合物229.13，为期望的产物。
实施例230通式235典型化合物的制备
Figure A20048001452505221
上述通式(其中X＝O，和Z＝CH2OH)的典型化合物能从4-苄氧苯乙酸制备(可从Aldrich获得)。通式235的特殊化合物的制备如下。
Figure A20048001452505222
在与实施例229中记载的相类似的程序之后，中间体230.1可被制备。用实施例229中显示的程序实施，可将230.1转化为期望的产物。
实施例231通式242典型化合物的制备
Figure A20048001452505231
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。发明的特殊化合物用以下方法制备。
Figure A20048001452505232
DADMe-ImmG的制备记载于Lewandowics A.et al.，Bi℃hemistry，2003，42，6057。环的叔氮可能不干扰仲醇的烷基化，并且在这种情况下也不需要被保护，尽管需要时可以采用如Greene，T.Protective groups in organic synthesis，Wiley-Interscience，1999中描述的标准保护和脱保护方案。伯醇231.1与碱的反应及随后加入适当活化的膦酸酯，产生被保护的产物。总体脱保护产生所期望的膦酸酯231.2。
实施例232通式243典型化合物的制备
Figure A20048001452505233
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。DADMe-ImmG的制备描述在Lewandowics A.et al.，Bi℃hemistry，2003，42，6057。阻断伯醇的方法可通过Greene，T.，Protective groups in organicsynthesis，Wiley-Interscience，1999中描述的方法实现。仲醇在碱中的反应及随后加入适当活化的膦酸酯，产生被保护的期望的产物。脱保护产生期望的膦酸酯。发明的特殊化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452505241
具体地，被保护的DADMe衍生物能在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用氢化钠处理。停止冒泡时，加入二乙基膦酰乙基三氟甲磺酸酯(制备描述在Tetrahedron Lett.，1986，27，1477中)，产生期望的膦酸酯。除去保护基可以按照Greene，T.，Protective groups inorganic synthesis，Wiley-Interscience，1999中描述的方法进行，来产生期望的膦酸酯。
实施例233通式244典型化合物的制备
Figure A20048001452505242
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。肟的邻位烷基化可以通过在0℃搅拌下在DMF中将肟和Cs2CO3(约1∶1.2)混合30分钟实现。加入三氟甲磺酸酯(1.2当量)，接着脱保护(J.Med.Chem.2002，45，5397)产生所述化合物。
实施例234通式245典型化合物的制备
Figure A20048001452505251
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。吡唑可用类似于J.Med.Chem.2002，45，5397中描述的方法形成。
实施例235通式245典型化合物制备
Figure A20048001452505252
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。用类似于实施例234中描述的方法，肼可被转换为本发明的化合物。
实施例236-240
实施例236-240举例说明了通式255-257的以下典型化合物的制备。
实施例236通式255典型化合物的制备
Figure A20048001452505262
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。
实施例237通式257典型化合物的制备
Figure A20048001452505271
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。吡唑可按照J.Med.Chem.1997，40，1347中描述的方法进行制备。
实施例238本发明典型化合物的制备
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。
实施例239通式256典型化合物的制备
Figure A20048001452505281
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。
中间体炔能用以下方法制备。
Figure A20048001452505282
实施例240通式257典型化合物的制备
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。
实施例241通式248典型化合物的制备
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。
实施例242通式248典型化合物的制备
Figure A20048001452505301
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。
实施例243通式250典型化合物的制备
Figure A20048001452505302
本发明的典型化合物能用以上类似于J.Med.Chem.1996，39，4608中描述的方法制备。用碱处理本发明的化合物243.1产生化合物243.2，它也是本发明的化合物。
实施例244通式250典型化合物的制备
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。用碱处理本发明的化合物244.1产生化合物244.2，它也是本发明的化合物。
实施例245通式251典型化合物的制备
Figure A20048001452505312
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。6-芳基-3-哒嗪酮的N-烷基化被描述在J.Med.Chem.1983，26，373中。
实施例246通式251典型化合物的制备
Figure A20048001452505321
本发明的典型化合物(245.1和245.2)能用上图说明的方法制备。
实施例247通式254典型化合物的制备
Figure A20048001452505322
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。N-羟脲的合成描述在J.Med.Chem.1997，40，1955中。
实施例248通式254典型化合物的制备
Figure A20048001452505331
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。
实施例249通式253典型化合物的制备
Figure A20048001452505341
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。
实施例250通式253典型化合物的制备
Figure A20048001452505342
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。被取代的苯并噻吩的合成描述在J.Med.Chem.2000，43，690中。
实施例251：本发明的典型化合物的制备
Figure A20048001452505351
本发明的典型化合物能用上图说明的方法制备。
[4-(4-羟基-6-甲氧-7-甲基-3-氧络-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸二异丙酯
将7-羟基-6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮1A(50mg，0.18mmol，Pankiewicz et al.，J.Med.Chem.，45，703)，二异丙基溴代甲基膦酸酯(93mg，0.36mmol)和叔-丁醇锂(1M在THF中，0.54mL)的DMF(3mL)混合物在70℃加热5小时。用1N HCl猝灭反应。将混合物倒入5％含水氯化锂，用乙酸乙酯提取，并浓缩。剩余物用硅胶色谱法提纯，产生[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸二异丙酯1B(25mg，32％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)
Figure A20048001452505352
1.25(m，12H)，1.79(s，3H)，2.05(s，3H)，3.37(d，J＝6.6Hz，2H)，3.58(d，2H)，3.77(s，3H)，3.97(m，2H)，4.68(m，2H)，5.19(s，2H)，5.45(t，J＝6.6Hz，1H)，7.83(s，1H)ppm。
[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁醇-2-烯氧甲基]-膦酸和[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧络-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸单异丙酯
0℃下将三甲基甲硅烷基溴化物(0.126mL，1.1mmol)加入[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸二异丙酯1B(25mg，0.055mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.18mL，1.65mmol)的乙腈溶液中。让混合物温至室温并搅拌4小时。在0℃用甲醇猝灭反应，浓缩所得混合物。剩余物用制备性反相HPLC法提纯，除去溶剂后，得到油状[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸1C(17mg，83％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.81(s，3H)，2.06(s，3H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.50(d，2H)，3.77(s，3H)，3.97(s，2H)，5.20(s，2H)，5.47(t，J＝6.6Hz，1H)和油状[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸单异丙酯1D(2mg，7％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure A20048001452505361
1.23(d，6H)，1.81(s，3H)，2.08(s，3H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.50(d，2H)，3.77(s，3H)，3.90(s，2H)，4.50(m，1H)，5.20(s，2H)，5.47(t，J＝6.6Hz，1H)ppm。
实施例252：本发明典型化合物的制备
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452505362
[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲基酯
将钠双(三甲基甲硅烷基)酰胺(1.0M，0.44mL)的THF溶液加入到四甲基亚甲基二膦酸酯(102mg，0.44mmol)的THF(2.5mL)溶液中。搅拌30分钟后，加入4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯醛2A(30mg，0.11mmol，Pankiewicz et al.，J.Med.Chem.，45，703)的THF(2.5mL)溶液，再继续搅拌15分钟。用饱和氯化铵猝灭反应。用乙酸乙酯提取混合物。蒸发溶剂后，剩余物用乙酸乙酯(50％至100％)/己烷洗脱在硅胶上用色谱法提纯，制得油状[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲基酯2B(30mg，71％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(s，3H)，2.04(s，3H)，3.45(d，J＝6.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.88(d，6H)，5.20(s，3H)，5.55(m，1H)，5.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.65(s，1H)ppm。
[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸
在0℃将三甲基甲硅烷基溴化物(0.183mL，1.71mmol)加入到[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲基酯2B(22mg，0.057mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.22mL，1.71mmol)的乙腈溶液中。让混合物温到室温并搅拌1小时。0℃用甲醇猝灭反应，并浓缩所产生的混合物。除去溶剂后，剩余物用制备性反相高效液相色谱法提纯，得到固体[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸2C(13mg，65％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.91(s，3H)，2.10(s，3H)，3.55(d，J＝6.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，5.2(s，2H)，5.6-5.8(m，2H)，6.9(m，1H)ppm。
实施例253：本发明的典型化合物的制备。
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮
将聚合物支持的三苯基膦浸泡在二氯甲烷(10mL)中1小时，顺序加入7-羟基-6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮1A(100mg，0.36mmol)和四溴化碳(143mg，0.43mmol)，室温摇动混合物1小时。加入更多四溴化碳(143mg，0.43mmol)再摇动混合物1小时。过滤混合物并浓缩滤液。剩余物在硅胶上色谱法(0％至60％乙酸乙酯/己烷)，产生油状6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮3B(52mg，42％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.95(s，3H)，2.16(s，3H)，3.44(d，J＝7.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，5.21(s，2H)，5.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.71(br s，1H)ppm。
[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙基酯
在-20℃正-丁基锂(1.6M在己烷中，1mL)被加入到等体积的THF中。然后滴入二乙基甲基膦酸酯(220mg，1.45mmol)的THF(1mL)溶液，搅拌溶液30分钟。在-60℃冷却后，溶液经插管转移至一个含碘化亚铜(I)(276mg，1.45mmol)的瓶中，所形成的混合物在-30℃被搅拌1小时。加入6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮3B(50mg，0.15mmol)的THF(1mL)溶液，在加入饱和氯化铵前，让混合物温至0℃2小时。反应混合物用2N HCl酸化并用乙酸乙酯提取。浓缩乙酸乙酯提取物，剩余物在硅胶(40％至100％乙酸乙酯/己烷)用色谱法法提纯，制得油状[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙基酯3C(27mg，污染有起始的二乙基甲基膦酸酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(m，6H)，1.8-1.9(m，5H)，2.18(s，3H)，2.25(m，2H)，3.42(d，J＝7.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.15(m，4H)，5.21(s，2H)，5.24(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65(s，1H)ppm。
[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸单乙基酯
[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙基酯3C(27mg，0.066mmol)，LiOH(200mg)，MeOH(3mL)和水(1mL)的混合物在70℃被搅拌4小时。冷却后，用2N HCl酸化反应溶液，与盐水混和，并用乙酸乙酯/乙腈提取。浓缩有机提取物，剩余物用制备性反相高效液相色谱法(乙腈和0.1％含水CF3COOH)提纯，得到[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸单乙基酯3D(7mg，28％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.28(t，J＝6.9Hz，3H)，1.7-1.9(m，5H)，2.20(s，3H)，2.2-2.3(m，2H)，3.41(d，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.02(m，2H)，5.2-5.3(m，3H)ppm。
Figure A20048001452505391
[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸
TMSBr(50.5μL，0.39mmol)和2，6-二甲基吡啶(45.3μL，0.39mmol)被先后加入到{5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙基酯(20mg，0.039mmol)的DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)溶液中。允许反应发生1小时，此时通过LCMS判断反应完成。反应混合物用MeOH猝灭并被浓缩至干。剩余物用制备性反相高效液相色谱法提纯。含有期望的产物的级分被浓缩，并用10％TFA/DCM处理5分钟。浓缩后，剩余物用制备性反相高效液相色谱法提纯，产生7mg(50％)的固体[5-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.66-1.78(m，5H)，2.10(s，3H)，2.16-2.22(m，2H)，3.34(d，J＝7.2Hz，2H)，3.72(s，3H)，5.16(s，2H)，5.20(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ31.57ppm；MS(m/z)355[M-H]-，357[M+H]+。
实施例254：本发明的典型化合物的制备
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸甲酯
双(三甲硅烷基)酰胺(1.0M，0.98mL)的THF溶液被加入到霉酚酸甲酯4A(138mg，0.41mmol)的THF(2.5mL)冷冻溶液(-78℃)中。搅拌30分钟后，加入1，4-二溴-2-丁烯(950mg，4.1mmol)的THF(2.5mL)溶液，继续搅拌10分钟。所形成的混合物升温至-30℃，并在此温度保存16小时。反应用饱和氯化铵溶液结束。化合物用乙酸乙酯提取，在蒸发去除溶剂后，得到剩余物，该剩余物用乙酸乙酯(0％-40％)/己烷在硅胶柱洗脱通过色谱法法提纯，得到油状2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸甲酯4B(150mg，78％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(s，3H)，2.0-2.4(m，8H)，2.62(m，1H)，3.37(d，J＝6.6Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.76(s，3H)，3.88(d，J＝4.8Hz，2H)，5.1-5.3(m，3H)，5.67(br s，2H)，7.67(s，1H)ppm。
2-[4-(二乙氧基-膦酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸甲酯
2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸甲酯4B(140mg，0.30mmol)和三乙基亚磷酸盐(600mg，3.6mmol)的甲苯(30mL)溶液在回流中被搅拌20小时。化合物被浓缩，并用乙酸乙酯(60％-100％)/己烷在硅胶洗脱柱上被色谱法，产生油状2-[4-(二乙氧基-膦酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸甲酯4C (70mg，43％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)
Figure A20048001452505421
1.27(m，6H)，1.79(s，3H)，2.0-2.7(m，8H)，3.37(d，J＝6.6Hz)，3.52(s，3H)，3.75(s，3H)，4.08(m，4H)，5.20m，3H)，5.45(m，2H)ppm。
2-[4-(二乙氧基-膦酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸
室温下搅拌2-[4-(二乙氧基-膦酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸甲酯4C(33mg，0.063mmol)和氢氧化锂(44mg)在THF(6mL)和水(1mL)中的混合物6小时。除去有机溶剂，剩余物在乙酸乙酯和5％的含水氢氧化钠中分段。用2N HCl酸化含水层，并用乙酸乙酯进行提取。浓缩乙酸乙酯提取物，得到油状2-[4-(二乙氧基-膦酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸4D (30mg，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)
Figure A20048001452505422
1.27(m，6H)，1.79(s，3H)，2.0-2.7(m，8H)，3.37(d，J＝6.6Hz)，3.75(s，3H)，4.08(m，4H)，5.19(s，2H)，5.25(m，1H)，5.44(m，1H)，5.55(m，1H)，5.45(m，2H)ppm。
2-[4-(乙氧基-羟基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸
在70℃将2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸甲酯4C(25mg，0.048mmol)和氢氧化锂(200mg)在甲醇(3mL)和水(1mL)混合物中的溶液搅拌2小时。蒸发有机溶剂，剩余物用2N HCL酸化，并用乙酸乙酯/乙腈提取。浓缩有机提取物用制备性反相高效液相色谱法(乙腈和0.1％的CF3COOH溶液)提纯，产生油状2-[4-(乙氧基-羟基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸4E(15mg，89％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，1.81(s，3H)，2.1-2.6(m，8H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.97(m，2H)，5.1-5.3(m，3H)，5.67(brs，2H)ppm。
2-[4-(乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸甲酯
在.N2环境下，2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸甲酯(490mg，1.05mmol)的三甲基亚磷酸酯(2.5mL，21.1mmol)溶液在120℃搅拌1小时。反应冷至室温。通过真空中除去溶剂，反应混合物被激动，随后用EtOAc-己烷色谱法，得到460mg(88％)的油状产物，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(s，3H)，2.081-2.31(m，4H)，2.15(s，3H)，2.52(d，1H，J＝22Hz)，2.54(d，1H，J＝22Hz)，2.55-2.63(m，1H)，3.36(d，2H，J＝7Hz)，3.57(s，3H)，3.72(d，6H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，5.20(s，2H)，5.20-5.26(m，1H)，5.36-5.56(m，2H)，7.69(s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ30.1ppm；MS(m/z)497.2[M+H]+，519.2[M+Na]+。
Figure A20048001452505441
2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸
2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸甲酯(460mg，0.927mmol)在1∶1∶2 of H2O，MeOH，THF(8mL)溶液中与LiOH.H2O(78mg，1.86mmol)在室温下搅拌12小时。加入第二批LiOH.H2O(40mg，0.952mmol)。反应混合物室温下再搅拌16小时，之后没有进一步的反应被观察到。加入保护液体NH4Cl.溶液，猝灭反应。真空除去有机层，从含水层中用EtOAc提取产物，该产品已经被加入的5滴2N HCL酸化。产物通过色谱法法被进一步纯化，提供所期望的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79(s，3H)，2.08-2.38(m，4H)，2.15(s，3H)，2.53(d，1H，J＝22Hz)，2.60(d，1H，J＝22Hz)，2.57-2.64(m，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.72(d，6H，J＝11Hz)3.76(s，3H)，5.20(s，2H)，5.27(t，1H，J＝6Hz)，5.36-5.63(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ30.5ppm；MS(m/z)481.2[M-H]-。
Figure A20048001452505442
2-[4-(2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸
2，6-二甲基吡啶(60μL，0.52mmol)和TMSBr(67μL，0.52mmol)被加入到2-[4-(二甲基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸(25mg，0.052mmol)的乙腈(2mL)溶液中。反应允许进行45分钟，直到LCMS观察到处理反应。反应混合物被减压浓缩，并用NaOH溶液(1mL)猝灭反应。用RP HPLC法提纯产物(用具有梯度水的C18柱，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA)，产生固体产物14.2mg(60％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.81(s，3H)，2.081-2.31(m，4H)，2.16(s，3H)，2.45(d，1H，J＝22Hz)，2.47(d，1H，J＝22Hz)，2.55-2.63(m，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，5.25(s，2H)，5.20-5.36(m，1H)，5.36-5.56(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ25.4ppm；MS(m/z)453[M-H]-。
Figure A20048001452505451
2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯
2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸(160mg，0.332mmol)和三甲基硅烷醇(160mg，1.36mmol)的THF(8.00mL)溶液与三苯基膦(345mg，1.33mmol)一起搅拌。0℃向该溶液中加入二乙基二羧偶氮(230μL，1.33mmol)。将混合物升至室温并搅拌16小时。加入另外的三苯基膦(180mg，0.692mmol)，三甲基硅烷醇(160mg，1.36mmol)，和二乙基二羧偶氮(115μL，0.665mmol)，在室温下再搅拌反应混合物1天。通过真空去除溶剂和用硅胶色谱法提纯剩余物产生192mg(85％)清油产物，处理反应。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，0.05(s，9H)，0.93-0.96(m，2H)，1.20-1.29(m，2H)，1.78(s，3H)，2.01-2.32(m，4H)，2.17(s，3H)，2.51(d，1H，J＝22Hz)，2.58(d，1H，J＝22Hz)，2.50-2.60(m，1H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.72(d，6H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.08(appt t，2H，J＝8Hz)，4.30(a ppt t，2H，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，5.15-5.25(m，1H)，5.36-5.63(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ29.3ppm；MS(m/z)705.3[M+Na]+。
Figure A20048001452505461
2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯
2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-I异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(184mg，0.270mmol)的叔-氨基丁烷(2.8mL，27mmol)混合物在60℃加热24小时。溶液冷却至室温并浓缩。剩余物用MeOH/CH2Cl2(0-30％)通过硅胶柱色谱法法提纯得到清油产品。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，9H)，0.04(s，9H)，0.89(app t t，2H，J＝9Hz)，1.23(a ppt t，2H，J＝9Hz)，1.77(s，3H)，2.01-2.31(m，4H)，2.17(s，3H)，2.36(d，1H，J＝22Hz)，2.38(d，1H，J＝22Hz)，2.52(s ep t e t，1H，J＝9Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.51(d，3H，J＝11Hz)，4.01-4.08(m，2H)，4.30(dd，2H，J＝8，9Hz)，5.11(s，2H)，5.19(br t，1H，J＝6Hz)，5.33-5.56(m，2H)，8.49(br s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ22.1ppm；MS(m/z)667.4[M+Na]+。
Figure A20048001452505471
2-{4-[(1-乙氧甲酰-乙氧基)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基)-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯
室温下2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(67mg，0.10mmol)和PyBOP(234mg，0.450mmol)的DMF(1.5mL)溶液与乙基(S)-(-)-乳酸(53mg，0.45mmol)和DIEA(174μL，1.00mmol)被搅拌1小时，当观察到原料完全消耗时。通过加入饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯，反应被激动。分离有机层，并用5％的氯化锂溶液洗涤。真空干燥有机层，用MeOH-CH2Cl2(0-20％)通过硅胶色谱法提纯剩余物，得到57mg(74％)期望的清油产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(s，9H)，0.05(s，9H)，0.88-0.94(m，2H)，1.20-1.30(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7Hz)，1.45(d，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.01-2.31(m，4H)，2.17(s，3H)，2.50-2.58(m，1H)，2.65(d，1H，J＝22Hz)，2.67(d，1H，J＝22Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.69和3.77(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.07(appt t，2H，J＝7Hz)，4.20(dq，2H，J＝3，7Hz)，4.29(a pp t t，2H，J＝9Hz)，4.85-4.99(m，1H)，5.12(s，2H)，5.19(br t，1H，J＝6Hz)，5.33-5.61(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ28.9，29.9ppm；MS(m/z)791.4[M+Na]+。
2-{4-[(1-乙氧甲酰-乙氧基)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸
2-{4-[(1-乙氧甲酰-乙氧基)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(14mg，0.018mmol)的THF(1mL)溶液与1M TBAF的THF(55μL，0.055mmol)溶液被搅拌1小时。反应混合物被浓缩，用1N HCL酸化，并用EtOAc提取。有机层用盐水洗涤并干燥。产物用硅胶柱色谱法EtOH-EtOAc(0-10％)提纯。通过将产物溶解于CH2Cl2和使化合物通过一个具有0.45μm尼龙膜的13mm Acrodisc注射器式滤器，产生8mg(77％)产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝7Hz)，1.30(d，3H，J＝8Hz)，1.79(s，3H)，2.10-2.39(m，4H)，2.15(s，3H)，2.53(d，1H，J＝8Hz)，2.65(d，1H，J＝22Hz)，2.68(d，1H，J＝22Hz)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.70和3.74(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.07(m，2H)，4.96(dq，1H，J＝7Hz)，5.20(s，2H)，5.27(br t，1H，J＝7Hz)，5.33-5.55(m，2H)，7.51-7.56(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ29.0，30.1ppm；MS(m/z)569.2[M+H]+，591.3[M+Na]+。
Figure A20048001452505491
2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羟基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯
将2-{4-[(1-乙氧甲酰-乙氧基)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸2-三甲基硅烷基乙酯(12mg，0.016mmol)的叔-氨基丁烷(1mL，9.6mmol)溶液在65℃加热16小时。溶液冷至室温并浓缩产生油状粗产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，0.04(s，9H)，0.86-0.98(m，2H)，1.22-1.33(m，2H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.05-2.30(m，4H)，2.10(s，3H)，2.48-2.63(m，3H)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.76(s，3H)，4.08(appt t，2H，J＝9Hz)，4.25-4.33(m，2H)，4.75-4.84(m，1H)，5.13(s，2H)，5.15-5.23(m，1H)，5.33-5.55(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ28.9ppm；MS(m/z)725.3[M-H]-。
Figure A20048001452505492
2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羟基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸
粗2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羟基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-I异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(AC-2101-59)和氟化四丁铵的THF(1M，54μL，0.054mmol)溶液与THF(1mL)在室温下被搅拌2小时，加入更多的氟化四丁铵的THF(54μL，0.054mmol)溶液。再搅拌反应混合物16小时，至处理反应。真空浓缩反应混合物，并用Phenomenex Synergi 5μ氢化RP 80A柱(50x 21.2mm)和洗提液H2O，0.1％TFA-CH3CN，0.1％TFA通过RP HPLC法提纯剩余物，产生清油产物(8.0mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(d，3H，J＝7Hz)，1.79(s，3H)，2.05-2.40(m，4H)，2.11(s，3H)，2.49-2.71(m，3H)，3.38(d，2H，J＝6Hz)，3.76(s，3H)，4.85(br s，1H)，5.20(s，2H)，5.21-5.30(m，1H)，5.33-5.63(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.7ppm；MS(m/z)525.2[M-H]-。
Figure A20048001452505501
2-{4-[(1-乙氧甲酰-乙胺)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯
2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(20mg，0.030mmol)，PyBOP(62.4mg，0.120mmol)的DMF(1.0mL)溶液与L-丙氨酸乙酯氢氯化物(18mg，0.12mmol)和DIEA(26μL，0.15mmol)室温下被搅拌1小时，至观察到原料完全消耗。反应溶液变混时加入水，反应被激动。滴入DMF直到混合物再次变清。反应混合物用Acrodisc(有0.45μm尼龙膜的13mm注射器式过滤器)过滤，并用PhenomenexSynergi 5μ水解RP 80A column(50x21.2mm)，用水和乙腈洗脱通过PR HPLC方法提纯。含产物的部分混合在一起，并在真空下浓缩，去除乙腈。剩余的溶液用氯化钠饱和，并用EtOAc和乙腈提取，产生7.2mg产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，0.05(s，9H)，0.923(appt t，2H，J＝8Hz)，1.18-1.31(m，5H)，1.41(t，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.03-2.36(m，4H)，2.18(s，3H)，2.43-2.63(m，3H)，3.10-3.30(m，1H)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.62和3.65(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.03-4.12(m，2H)，4.20(dq，2H，J＝2，7Hz)，4.29(appt t，2H，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，5.18-5.28(m，1H)，5.33-5.67(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ30.4，31.2ppm；MS(m/z)790.4[M+Na]+。
2-{4-[(1-乙氧甲酰-乙胺)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸
室温下将TBAF(40μL，1M THF溶液)加入到2-{4-[(1-乙氧甲酰-乙胺)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(7.2mg，9.38mmol)的THF(1mL)溶液中。搅拌反应混合液20分钟，至通过LCMS观察到原料完全转换为期望的产物。真空干燥反应混合液，并重新溶解于DMF中。用Phenomenex Synergi 5μHydro RP 80A柱(50x21.2mm)和洗脱剂H2O-CH3CN通过PR HPLC方法提纯反应物。含有期望的产物的级分被收集，并在H2O-MeOH(1∶1)Dowex 50WX8-400填充的4.5cmx2cm柱上洗脱钠盐，产生3.2mg期望的产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.26(dd，3H，J＝4，7Hz)，1.37(t，3H，J＝8Hz)，1.80(s，3H)，2.00-2.22(m，4H)，2.10(s，3H)，2.25-2.60(m，3H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.60和3.65(d，3H，J＝11Hz)，3.74(s，3H)，3.83-3.96(m，1H)，4.18(q，2H，J＝8Hz)，5.15(s，2H)，5.25-5.42(m，2H)，5.55-5.69(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ33.8，34.2ppm；MS(m/z)568.2[M+H]+，590.3[M+Na]+。
Figure A20048001452505521
6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-4-甲基-六-4-烯酸
室温下将TBAF(50μL，1M solution in THF)加入2-[4-(羟基-甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸2-三甲基硅烷基乙酯(11mg，0.016mmol)的THF(1mL)溶液中。减压干燥溶液，并重新混悬于DMF(0.8mL)和水(0.25mL)中。溶液通过Acrodisc(有0.45μm尼龙膜的13mm注射器式过滤器)过滤，并用Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80A柱(50x21.2mm)和洗脱剂H2O，0.1％TFA-CH3CN，0.1％TFA通过RP HPLC方法提纯。上柱的产物用H2O-MeOH(1∶1)洗脱剂在2x4.5cm柱上进行离子交换色谱法(钠盐为Dowex 50WX8-400形式)，产生7.5mg期望的清油产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(s，3H)，2.01-2.29(m，5H)，2.11(s，3H)，2.35(d，2H，J＝22Hz)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.53(d，3H，J＝11Hz)，3.75(s，3H)，5.19(s，2H)，5.26(t，1H，J＝6Hz)，5.43-5.54(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ23.5ppm；MS(m/z)469.2[M+H]+，491.3[M+Na]+。
Figure A20048001452505531
6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸甲酯
0℃下将2-三甲基硅乙醇(142μL，0.996mmol)的THF(3mL)溶液加入到6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酸甲酯(222mg，0.66mmol)，三苯基膦(260mg，0.996mmol)，和二乙基二羧偶氮(173mg，0.996mmol)的THF(3mL)溶液中。所形成的黄色溶液升至室温并彻夜搅拌。反应被浓缩干燥，并加入醚和己烷。滤去氧化三苯膦，浓缩滤液，用硅胶色谱法产生248mg期望的无色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.18-1.30(m，2H)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.25-2.33(m，2H)，2.37-2.45(m，2H)，3.42(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.77(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，5.13(s，2H)，5.12-5.22(m，1H)ppm。
Figure A20048001452505541
[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛
用干冰/丙酮浴将6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酸甲酯(618mg，1.42mmol)的MeOH(10mL)，CH2Cl2(10mL)和吡啶(50μL，0.618mmol)的溶液冷至-70℃，方法描述在Smith，D.B.etal.，J.Org.Chem.，1996，61，6，2236。臭氧流经气散管鼓泡通过反应，直到反应变为蓝色(15分钟)。用氮气取代臭氧，继续鼓泡15分钟，直到蓝色消失。在-70℃，将硫脲加入溶液的一段，并除去冷浴。反应升至室温并搅拌15小时。通过滤除固体硫脲S-二氧化物反应被激动，然后用CH2Cl2和水分段。去除有机层。用CH2Cl2洗涤含水层一次以上，有机提取物被化合。用1N HCl溶液，饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层。真空干燥有机提取物，用硅胶色谱法提纯剩余物，产生357mg(75％)白色固体产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.01(s，9H)，1.05-1.15(m，2H)，2.15(s，3H)，3.69(s，3H)，3.78(d，2H，J＝1Hz)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，9.72(d，1H，J＝1Hz)ppm。
Figure A20048001452505551
4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛
[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛(70mg，0.21mmol)的甲苯(2mL)溶液在100℃与2-(三苯基-亚磷酸基)-丙醛(72.9mg，0.23mmol)加热过夜。加入第二部分2-(三苯基-亚磷酸)-丙醛(33mg，0.11mmol)，再将反应混合液加热1天。浓缩后，用硅胶色谱法提纯剩余物，产生54mg(83％)期望的淡黄色油产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.10-1.21(m，2H)，1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，6.40-6.48(m，1H)，9.2(s，1H)ppm。
Figure A20048001452505552
6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮
4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(103mg，0.27mmol)的甲苯(5mL)溶液被冷至0℃。加入CeCl3(0.68mL，MeOH∶H2O，9∶1)溶液，随后是LiBH4(0.14mL，0.28mmol of a 2M THF溶液)。去除冰浴，反应混合物被升至室温。再搅拌反应混合液40分钟至TLC显示原料乙醛完全消耗。通过加入1N HCl(0.5mL)反应被激动，用CH2Cl2提取产物。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层。减压浓缩有机层，剩余物用硅胶色谱法提纯，产生100mg(97％)的清液体产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，1.81(s，3H)，2.13(s，3H)，3.38-3.50(m，2H)，3.74(s，3H)，3.95(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.17-5.44(m，1H)ppm。
Figure A20048001452505561
6-(2-羟基-乙基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮
部分2M LiBH4 in THF(150μL，0.300mmol)被加入到[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛(97mg，0.29mmol)的THF(5mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物1小时至通过TLC法观测到原料完全消耗。通过加入液体1N HCl溶液和用EtOAc提取，反应被激动。真空干燥有机层，用硅胶色谱法提取剩余物，产生产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.20(dd，2H，J＝7，9Hz)，2.07(br s，1H)，2.14(s，3H)，2.97(t，2H，J＝6Hz)，3.76(t，2H，J＝6Hz)，3.77(s，3H)，4.32(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)ppm。
Figure A20048001452505562
{2-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙氧甲基}-膦酸二异丙酯
在叔-丁醇锂(22mg，0.27mmol)的DMF(2mL)溶液存在下，70℃下，加热6-(2-羟基-乙基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(79mg，0.23mmol)和膦酸甲基溴二异丙酯(120mg，0.46mmol)过夜。用RP HPLC(乙腈和0.1％含水CF3COOH)提纯反应混合液，获得期望的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.13-1.25(m，2H)，1.26(t，12H，J＝6Hz)，2.12(s，3H)，2.98(t，2H，J＝7Hz)，3.60-3.73(m，4H)，3.77(s，3H)，4.05-4.16(m，2H)，4.62-4.74(m，2H)，5.07(s，2H)ppm；MS(m/z)539[M+Na]+。
实施例255：本发明的典型化合物的制备
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
[2-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-乙氧甲基]-磷酸
室温下将溴化三甲基硅烷(27μL，0.21mmol)加入到{2-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙氧甲基}-膦酸二异丙酯(7.5mg，0.014mmol)的乙腈(2mL)和2，6-二甲基吡啶(25μL，0.21mmol)溶液中。当LCMS监测指示反应完成时，反应进行18小时。通过加入MeOH并浓缩，处理反应。剩余物用C18柱通过PR-HPLC提纯。收集到的产物重新溶于10％TFA/CH2Cl2溶液，以确保完全脱保护。反应混合液被低压冻干，得到期望的产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.12(s，3H)，2.98(t，2H，J＝7Hz)，3.66-3.76(m，4H)，3.78(s，3H)，5.21(s，2H)ppm；MS(m/z)331[M-H]-。
Figure A20048001452505581
实施例256：发明典型化合物的制备。
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452505582
6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮
聚合物支持的的三苯基膦(3mmol/g，0.5g)在二氯甲烷(10mL)中浸泡1小时。随后加入7-羟基-6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基1-3H-异苯并呋喃-1-酮(100mg，0.36mmol)和四溴化碳(143mg，0.43mmol)，室温下摇动1小时。加入更多的四溴化碳(143mg，0.43mmol)，再摇动混合液1小时。过滤混合液，并浓缩滤液。剩余物在硅胶(0％to 60％乙酸/己烷)上色谱法，产生油状6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(52mg，42％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.95(s，3H)，2.16(s，3H)，3.44(d，J＝7.2，2H)，3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，5.21(s，2H)，5.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.71(brs，1H)ppm。
Figure A20048001452505591
[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸二甲酯
将6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(33mg，0.097mmol)的三甲基亚磷酸酯(1.0mL，8.5mmo l)溶液加热至100℃1小时，此时通过LCMS显示反应完全。通过减压去除过剩的试剂处理反应，剩余物用EtOAc-己烷(20-100％)通过硅胶色谱法制得20mg(60％)期望的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.90(s，3H)，2.09(s，3H)，2.48(d，2H，J＝22Hz)，3.38(t，2H，J＝6Hz)，3.64(d，6H，J＝11Hz)，3.72(s，3H)，5.14(s，2H)，5.33(q，1H，J＝6Hz)，7.65(br s，1H)ppm；MS(m/z)371[M+H]+。
实施例257：发明典型化合物的制备。
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸
0℃下，将TMSBr(63μL，0.49mmol)和2，6-二甲基吡啶(85μL，0.73mmol)加入到[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基]-膦酸二甲酯(18mg，0.049mmol)的乙腈(2mL)溶液中。反应溶液升至室温并搅拌2小时，此时LCMS显示示反应完成。反应冷却至0℃，并加入MeOH猝灭反应。减压浓缩反应混合液，用C18柱，20分钟内H2O-乙腈(5-0％)的梯度通过RP HPLC得到12.2mg(73％)产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.95(s，3H)，2.15(s，3H)，2.48(d，2H，J＝22Hz)，3.44(t，2H，J＝6Hz)，3.79(s，3H)，5.24(s，2H)，5.38(q，1H，J＝7Hz)，6.87(brs，1H)ppm；MS(m/z)341[M-H]-。
实施例258：本发明的典型化合物的制备。
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452505601
[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸单苯酯和[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸联苯酯
在0℃，将二环己基碳化二亚胺(107mg，0.52mmol)和DMAP(8mg，0.065mmol)的DMF(0.6mL)溶液缓慢加入到[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸(49mg，0.13mmol)的DMF(0.4mL)和苯酚(62mg，0.65mmol)溶液中。反应被升至室温并加热至140℃10小时。冷至室温后，过滤混合液，并用含水1N NaOH溶液提取。含水层用含水1N HCl酸化并用EtOAc提取。有机层在Na2SO4上干燥并浓缩至干。剩余物用RP HPLC提纯，制得18.5mg淡黄色固体[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸单苯酯(主要产物，实施例8)和淡黄色固体4.1mg[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸二苯酯(次要产物)。主要产物：1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.82(s，3H)，2.16(s，3H)，3.46(d，2H，J＝7Hz)，3.70(d，2H，J＝8Hz)，3.77(s，3H)，3.96(s，2H)，5.25(s，2H)，5.52(t，1H，J＝8Hz)，7.10-7.21(m，3H)，7.30(t，2H，J＝8Hz)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ17.3ppm；MS(m/z)449.0[M+H]+，471.2[M+Na]+.次要产物：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.82(s，3H)，2.15(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，3.98-4.06(m，4H)，5.25(s，2H)，5.50-5.61(m，1H)，7.10-7.25(m，6H)，7.30-7.41(m，4H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ16.3ppm；MS(m/z)525.2[M+H]+，547.2[M+Na]+。
实施例259：本发明的典型化合物的制备。
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-苯氧基-膦酰氧基}-丙酸乙酯
将PyBOP(32mg，0.060mmol)加入到[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸单苯酯(18.5mg，0.040mmol)和乙基(S)-(-)-乳酸酯(47μL，0.400mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中。室温下搅拌溶液1小时，此时加入另外部分的PyBOP(21mg，0.040mmol)。再搅拌溶液1小时并浓缩。用HPLC提纯剩余物得到7.5mg期望的清油产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.22和1.25(t，3H，J＝7Hz)，1.42和1.50(d，3H，J＝7Hz)，1.82和1.83(s，3H)，2.16(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.78(s，3H)，3.89(d，1H，J＝8Hz)，3.93-4.02(m，3H)，4.10-4.22(m，2H)，4.94-5.08(m，1H)，5.25(s，2H)，5.50-5.60(m，1H)，7.15-7.27(m，3H)，7.33-7.41(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ18.9，20.3ppm(在磷上的非对映体)；MS(m/z)549.2[M+H]+，571.3[M+Na]+。
实施例260：本发明的典型化合物的制备。
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452505621
2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-苯氧基-膦酰氨基}-丙酸乙酯
PyBOP(70mg，0.14mmol)被加入到[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸单苯酯(20mg，0.045mmol)和L-丙氨酸乙酯氢氯化物(68.5mg，0.45mmol)的吡啶(1.0mL)溶液中。搅拌过夜，浓缩混合液，剩余物用C18柱，H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度的RP HPLC提纯，制得3.6mg无色凝胶状产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.17-1.3(m，6H)，1.8-1.9(m，3H)，2.16(s，3H)，3.17(m，1H)，3.47(d，2H)，3.72-3.8(m，5H)，3.92-4.2(m，4H)，5.25(s，2H)，5.54(m，1H)，7.18(m，3H)，7.33(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ24.1，25.0ppm(在磷上的非对映体)；MS(m/z)546.2[M-H]+。
实施例261：发明典型化合物的制备。
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452505631
[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸一甲基酯
1N NaOH(300μL)的含水溶液被加入到[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸二苯酯(53mg，0.1mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中。搅拌过夜，浓缩混合液，剩余物用C18柱，H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度以RP HPLC法提纯，制得5mg无色凝胶状产物，及膦酸一苯酯(7mg)和膦酸二甲酯(14.5mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.84(s，3H)，2.16(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.6(d，2H，J＝12Hz)，3.75(d，3H，J＝11Hz)，3.79(s，3H)，3.94(s，2H)，5.26(s，2H)，5.53(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ21.5ppm；MS(m/z)385.2[M-H]+，387.1[M+H]+。
实施例262：发明典型化合物的制备。
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452505632
(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨}-乙基)-膦酸二乙酯
室温下将乙酸(60μL，1.0mmol)加入到4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(84mg，0.22mmol)，(2-氨基-乙基)-膦酸二乙酯草酸盐(91mg，0.33mmol)，和三乙酰氧硼氢化钠(93mg，0.44mmol)的DMF(1.5mL)溶液中。搅拌溶液两天，此时加入饱和含水碳酸氢钠溶液和EtOAc猝灭。分离有机层并浓缩减压。用C18柱，H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度经RP HPLC法提取剩余物，得到115mg(96％)油状产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.16-1.27(m，2H)，1.34(t，6H，J＝7Hz)，1.94(s，3H)，2.18(s，3H)，2.20-2.31(m，2H)，3.13-3.31(m，2H)，3.48(d，2H，J＝7Hz)，3.54(s，2H)，3.78(s，3H)，4.14(pent，4H，J＝7Hz)，4.30-4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，5.65(t，1H，J＝7Hz)，6.23(br s，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.8ppm；MS(m/z)542.3[M+H]+，564.2[M+Na]+。
{2-[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氨基]-乙基}-膦酸
室温下将(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(30mg，0.055mmol)，TMSBr(72μL，0.55mmol)，和2，6-二甲基吡啶(64μL，0.55mmol)溶液在CH2Cl2(1mL)和DMF(0.5mL)中搅拌1小时。用C18柱，H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度以RP HPLC法提纯剩余物，产生7.8mg白色固体产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.96(s，3H)，1.95-2.07(m，2H)，2.16(s，3H)，3.10-3.24(m，2H)，3.51(d，2H，J＝7Hz)，3.57(s，2H)，3.81(s，3H)，5.25(s，2H)，5.73(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ20.2ppm；19F NMR(282.6MHz，CD3OD)δ-74.0ppm；MS(m/z)386.3[M+H]+。
实施例263：本发明的典型化合物的制备。
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452505651
[2-(甲磺酰基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯
室温下将(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(45mg，0.092mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液与甲磺酰氯(21μL，0.28mmol)和吡啶(45μL，0.55mmol)一起搅拌过夜。加入两滴水猝灭反应。浓缩反应混合物并用C18柱，H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度，以RP HPLC法提纯，得到36mg凝胶状产物(63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.18-1.29(m，2H)，1.29(t，6H，J＝7Hz)，1.85(s，3H)，2.00-2.13(m，2H)，2.19(s，3H)，2.85(s，3H)，3.32-3.43(m，2H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.69(s，2H)，3.79(s，3H)，4.05(pent，4H，J＝7Hz)，4.30-4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，5.45(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CD3Cl)δ27.5ppm；MS(m/z)642.2[M+Na]+。
Figure A20048001452505652
(2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-膦酸
将[2-(甲磺酰基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯(18mg，0.029mmol)的乙腈(0.5mL)溶液与TMSBr(38μL，0.29mmol)和2，6-二甲基吡啶(34μL，0.29mmol)室温下搅拌2小时。加入EtOAc和含水1N HCl，反应被处理。用盐水洗涤有机层，真空去除溶剂。剩余物混悬于10％TFA-CH2Cl2溶液中10分钟，然后干燥产生9.9mg期望的白色固体产物(73％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.76(s，3H)，1.76-1.88(m，2H)，2.10(s，3H)，2.87(s，3H)，3.24-3.35(m，2H)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，5.22(s，2H)，5.41-5.48(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ21.4ppm；MS(m/z)464.1[M+H]+。
实施例264：本发明的典型化合物的制备。
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452505661
[2-(乙酰基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯
将乙酸酐(0.5mL)加入到(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯r(32mg，0.059mmol)的乙酸(0.5mL)溶液中。室温下搅拌溶液90分钟，此时通过加入两滴水猝灭反应。真空干燥溶液，剩余物用C18柱，H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度以RP HPLC法提纯，得到28mg凝胶状产物(81％)。该化合物的NMR数据显示70∶30比例的两种旋转异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.17-1.27(m，2H)，1.30和1.31(t，6H，J＝7Hz)，1.70-1.79(m，2H)，1.76(s，3H)，2.00(s，3H)，2.18(s，3H)，3.40-3.52(m，2H)，3.46(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，3.79和3.93(s，3H)，4.07(pen t，4H，J＝7Hz)，4.27-4.35(m，2H)，5.13(s，2H)，5.22-5.30(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.5和28.9ppm；MS(m/z)584.1[M+H]+，606.2[M+Na]+。
Figure A20048001452505671
(2-{乙酰基-[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-氨基}-乙基)-膦酸
TMSBr(31μL，0.24mmol)和2，6-二甲基吡啶(28μL，0.24mmol)被加入到[2-(乙酰基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯(14mg，0.024mmol)的乙腈(0.5mL)溶液中。室温下搅拌溶液1小时。通过加入甲醇和含水1N HCl猝灭反应。用EtOAc提取产物。结合的有机提取物在Na2SO4上干燥并真空浓缩。产物用C18柱，H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度以RP HPLC法提纯，产生5.4mg白色固体产物(53％)。该化合物的NMR数据显示出两种旋转异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67和1.73(s，3H)，1.85-2.12(m，5H)，2.13(s，3H)，3.30-3.61(m，4H)，3.75(s，3H)，3.76(br s，2H)，5.17(s，2H)，5.31(br s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.5和28.8ppm；MS(m/z)428.2[M+H]+，450.2[M+Na]+。
实施例265：本发明的典型化合物的制备。
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452505681
[2-(苄基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯
室温下将(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(30mg，0.055mmol)，苯甲醛(5.6μL，0.055mmol)，和三乙酰氧基氢硼化钠(23mg，0.11mmol)和乙酸(15.7μL，0.28mmol)的DMF(0.5mL)溶液一起搅拌过夜。用10％的含水Na2CO3猝灭反应，并用EtOAc提取产物。有机层干燥并减压浓缩。产物用C18柱，H2O，0.1％TFA-乙腈3，0.1％TFA的梯度经RP HPLC法纯化提取，得到15mg凝胶状产物(43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(s，9H)，1.18-1.25(m，2H)，1.24(t，6H，J＝7Hz)，1.86(s，3H)，1.88-2.02(m，2H)，2.16(s，3H)，2.65-2.74(m，2H)，3.93(s，2H)，3.46(br d，4H，J＝7Hz)，3.76(s，3H)，4.00(pent，4H，J＝7Hz)，4.25-4.34(m，2H)，5.11(s，2H)，5.34-5.43(m，1H)，7.18-7.33(m，5H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ30.9ppm；MS(m/z)632.4[M+H]+，654.3[M+Na]+。
Figure A20048001452505682
(2-{苄基-[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-氨基}-乙基)-膦酸
用TMSBr(31μL，0.24mmol)和2，6-二甲基吡啶(28μL，0.24mmol)处理(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基1)-膦酸二乙酯(15mg，0.024mmol)的乙腈(0.5mL)溶液。室温下搅拌溶液1小时，此时用甲醇猝灭反应。减压去除溶剂，剩余物用C18柱，H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度经RP HPLC纯化得到11mg白色固体产物(93％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.89(s，3H)，2.03-2.15(m，2H)，2.14(s，3H)，3.30-3.47(m，2H)，3.50(br s，2H)，3.62(br s，2H)，3.79(s，3H)，4.28(s，2H)，5.23(s，2H)，5.76(br s，1H)，7.46(br s，5H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ20.1ppm；MS(m/z)476.3[M+H]+，498.3[M+Na]+。
实施例266：本发明的典型化合物的制备。
本发明的典型化合物能用以下方法制备。
Figure A20048001452505691
[2-(甲酰-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯
向(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙基酯的甲酸(1mL)溶液(74mg，0.14mmol)中加入甲酸酐(1mL)，室温下搅拌溶液1h。反应混合液浓缩，粗制品进入下一步骤。该化合物的核磁共振数据显示比率为70∶30的两个旋转异构体：1H NMR(300兆赫，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.18-1.28(m，2H)，1.28和1.30(t，6H，J＝7Hz)，1.74(s，3H)，1.84-2.08(m，2H)，2.19(s，3H)，3.34-3.45(m，2H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.72和3.87(s，2H)，3.78和3.79(s，3H)，4.06和4.07(pen t，4H，J＝7Hz)，4.26-4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，5.30-5.46(m，1H)，8.03和8.19(s，1H)ppm；31P(121.4兆赫，CDCl3)δ27.5和28.1ppm；MS(m/z)570.1[M+H]+，592.2[M+Na]+.
Figure A20048001452505701
[2-(甲酰-{4-[4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-氨基}-乙基)-膦酸
向[2-(甲酰-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙基酯(78mg，0.14mmol)乙腈(1mL)的溶液中加入TMSBr(177μL，1.4mmol)和2，6-二甲基吡啶(163μL，1.4mmol)。室温下搅拌溶液1h，此时添加甲醇和1N水合盐酸猝灭。产物用EtOAc提取，用C18柱梯度H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA反相高效液相色谱(RP HPLC)纯化得到29mg白色固体产物。该化合物的核磁共振数据显示比率为70∶30的两个旋转异构体：1H NMR(300兆赫，CD3OD)δ1.62和1.64(s，3H)，1.83-1.98(m，2H)，2.16(s，3H)，3.38-3.55(m，4H)，3.78(s，3H)，3.80和3.91(s，2H)，5.22(s，2H)，5.39-5.52(m，1H)，8.03和8.18(s，1H)ppm；MS(m/z)414.2[M+H]+，436.2[M+Na]+。
实施例267：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452505702
({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-甲基)-膦酸二乙基酯
室温下向{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(500mg，1.33mmol)，(2-氨甲基化)膦酸二乙基酯草酸盐(376mg，1.46mmol)，三乙酰氧基氢硼化钠(563mg，2.66mmol)的二甲基甲酰胺DMF(10mL)溶液中加入乙酸(380μL，6.65mmo1)。溶液搅拌过夜，通过添加饱和含水碳酸氢钠溶液和EtOAc猝灭反应。有机层分离、减压浓缩。残余物硅胶色谱法纯化得到500mg(71％)油性产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.13-1.23(m，2H)，1.25and 1.27(t，6H，J＝7Hz)，1.65-1.75(m，2H)，1.77(s，3H)，2.13(s，3H)，2.80(s，1H)，3.14(s，2H)，3.41(d，2H，J＝7Hz)，3.73(s，3H)，4.08and 4.09(pent，4H，J＝7Hz)，4.20-4.30(m，2H)，5.08(s，2H)，5.30(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ26.5ppm；MS(m/z)528.1[M+H]+，550.2[M+Na]+。
Figure A20048001452505711
{[4-(4羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基]-甲基}-膦酸
室温下向({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-甲基)-膦酸二乙基酯(20mg，0.038mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入TMSBr(49μL，0.38mmol)和2，6-二甲基吡啶(44μL，0.38mmol)。溶液室温搅拌1小时，此时添加甲醇猝灭反应。用C18柱梯度为H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的反相高效液相色谱(RP HPLC)纯化得到5.6mg白色固体产物。1H NMR(300MHz，CD3OD and CDCl3)δ1.93(s，3H)，2.13(s，3H)，2.94(br d，2H，J＝11Hz)，3.42-3.53(m，2H)，3.60(s，2H)，3.78(s，3H)，5.22(s，2H)，5.71(b r s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ8.5ppm；MS(m/z)372.2[M+H]+，743.2[2M+H]+。
实例268：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452505721
2-({2-[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基]-乙基]}-苯氧基-膦氧基)-丙酸乙酯室温下将{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(188mg，0.5mmol)与2-[(2-氨乙基)-苯氧基-膦酰氧基)-丙酸乙酯乙酸盐(315.8mg，0.75mmol)在CH2Cl2(3mL)中搅拌2小时。三乙酰氧氢硼化钠(159mg，0.75mmol)添加到溶液中并反应进行1小时。反应添加饱和含水NaHCO3溶液猝灭，产物用EtOAc提取。减压除去有机层，残留物在10％TFA/CH2Cl2中复悬1h。反应混合物浓缩，用C18柱梯度H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA反相高效液相色谱(RP HPLC)纯化得到198mg白色固体产物。该化合物核磁共振数据显示近似比率为45∶55在磷上的两个非对映体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.23and1.24(t，3H，J＝7Hz)，1.38 and 1.52(d，3H，J＝7Hz)，1.97and1.98(s，3H)，2.14(s，3H)，2.44-2.66(m，2H)，3.31-3.48(m，2H)，3.51(d，2H，J＝7Hz)，3.66(d，2H，J＝5Hz)，3.80(s，3H)，4，10-4.27(m，2H)，4.90-5.10(m，1H)，5.20(s，2H)，5.73-5.82(m，1H)，7.15-7.27(m，3H)，7.35-7.45(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ22.6，24.3ppm；MS(m/z)561.9[M+H]+。
实例269：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
2-[羟基-(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酰氧基]-丙酸乙酯
溶液4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(38mg，0.1mmol)与2-[(2-氨乙基)-苯氧基-膦酰氧基]-丙酸乙酯乙酸(63mg，0.15mmol)在CH2Cl2(1mL)中室温搅拌2h。三乙酰氧氢硼化钠(32mg，0.15mmol)加入溶液，反应进行1h。添加饱和含水NaHCO3溶液猝灭反应，产物用EtOAc提取。减压分离有机层，残留物在10％TFA/CH2Cl2中复悬1h。反应混合物浓缩，用C18柱梯度H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA反相高效液相色谱(RP HPLC)纯化得到15mg(154-2)产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.15-1.24(m，2H)，1.26(t，3H，J＝7Hz)，1.48(d，3H，J＝7Hz)，1.93(s，3H)，2.10-2.25(m，2H)，2.18(s，3H)，3.10-3.31(m，2H)，3.48(d，2H，J＝7Hz)，3.48-3.61(m，2H)，3.77(s，3H)，4.04-4.21(m，2H)，4.29-4.40(m，2H)，4.81-4.92(m，1H)，5.13(s，2H)，5.64(t，1H，J＝7Hz)，8.70-9.11(m，3H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ21.9ppm；MS(m/z)586.3[M+H]+，1171.4[2M+H]+。
Figure A20048001452505732
2-(羟基-{2-[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-烃基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-乙基}-膦酰氧基)-丙酸2-[羟基-(2-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酰氧基]-丙酸乙酯(15mg，0.026mmol)的10％TFA-CH2Cl2(1mL)溶液室温搅拌10m。除去溶剂处理反应。残留物添加1N含水NaOH溶液(0.1mL)并溶解在THF(0.5mL)和水(0.4mL)中。溶液室温搅拌20分钟，此时用1N含水HCl溶液酸化。合成的溶液用C18柱梯度H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA反相高效液相色谱(RP HPLC)纯化得到6.8mg白色固体产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝7Hz)，1.91(s，3H)，2.13(s，3H)，2.12-2.28(m，2H)，3.12-3.33(m，2H)，3.41(d，2H，J＝6Hz)，3.56(br s，2H)，3.75(s，3H)，4.71-4.88(m，1H)，5.16(s，2H)，5.58-5.71(m，1H)，7.88(br s，3H)，8.60(brs，1H)，8.78(br s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ22.0ppm；MS(m/z)458.3[M+H]+，480.3[M+Na]+。
Figure A20048001452505741
实例270：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452505751
{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}膦酸二乙酯
向二乙基氰甲基膦酸酯(241mg，1.38mmol)的THF(1mL)溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺化钠(1.0M，1.13mL，1.15mmol)的THF溶液，搅拌30分钟，溶液滴加6-(4-溴基-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(100mg，0.23mmol)在THF(1mL)中的溶液。含水氯化铵添加前室温搅拌合成的混合物1h。反应产物用乙酸乙酯提取。有机层硫酸钠干燥。残留物硅胶柱色谱法纯化，得到110mg(90％)终产物.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.24(dd，J＝7，8Hz，2H)，1.36(t，6H)，1.86(s，3H)，2.17(s，3H)，2.43-2.57(m，2H)，3.04-3.17(m，1H)，3.47(d，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.12-4.37(m，6H)，5.13(s，2H)，5.44(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ18.18ppm；MS(m/z)560[M+Na]+。
Figure A20048001452505752
{1-氰基-5-[4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}膦酸二乙酯
{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(25mg，0.047mmo)用10％TFA/CH2Cl2(5mL)溶解、室温搅拌2h。反应混合液减压干燥，产物通过、RP-HPLC纯化得到16mg(80％)白色固体终产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(t，6H)，1.86(s，3H)，2.15(s，3H)，2.40-2.58(m，2H)，3.01-3.14(m，1H)，3.45(d，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.18-4.30(m，4H)，5.21(s，2H)，5.48(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ18.09ppm；MS(m/z)436[M-H]-，438[M+H]+.
实例271：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452505761
{1-氰基-5-[4-羟基-6-甲氧(基)-7-甲基-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}膦酸
向{1-氰基-5-[6-甲氧(基)-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(35mg，0.065mmol)的乙腈溶液(2mL)中添加TMSBr(180μL，1.38mmol)和2，6-二甲基吡啶(160μL，1.38mmol)。甲醇猝灭反应前室温下搅拌反应溶液1h。反应混合物减压干燥，残留物用C18柱梯度H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA反相高效液相色谱(RP HPLC)纯化得到15mg(60％)终产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.86(s，3H)，2.15(s，3H)，2.38-2.57(m，2H)，3.17-3.28(m，1H)，3.44(d，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，5.25(s，2H)，5.47(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ15.28ppm；MS(m/z)380[M-H]-，382[M+H]+。
实例272：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452505771
{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯
向{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(45mg，0.084mmol)在THF(0.5mL)的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺化钠(1.0M，1.13mL，1.15mmol)。搅拌20m后，滴加碘甲烷(52μL，0.84mmol)。合成的混合物室温下搅拌2h。反应混合物用饱和含水氯化铵猝灭，乙酸乙酯提取。有机层硫酸钠干燥、浓缩干燥。残留物用C18柱梯度H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA反相高效液相色谱(RP HPLC)纯化得到6.6mg(23％)终产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.16(dd，J＝7，8Hz，2H)，1.31(t，6H)，1.38(d，3H)，1.92(s，3H)，2.17(s，3H)，2.23(m，1H)，2.65(m，1H)，3.30-3.42(m，2H)，3.73(s，3H)，4.14-4.27(m，6H)，5.08(s，2H)，5.28(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ22.26ppm；MS(m/z)574[M+Na]+。
Figure A20048001452505772
{1-氰基-5-[4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-戊-3-烯基}膦酸
向溶液{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(18mg，0.04mmol)在二甲基甲酰胺DMF(0.5mL)和二氯甲烷DCM(0.5mL)的溶液中加入TMSBr(51μL，0.4mmol)和2，6-二甲基吡啶(46μL，0.4mmol)。甲醇猝灭反应前室温下搅拌反应溶液过夜。反应混合物减压干燥，残留物用C18柱梯度H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA反相高效液相色谱(RP HPLC)纯化得到4.5mg(33％)终产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.37(d，3H)，1.87(s，3H)，2.13(s，3H)，2.26(m，1H)，2.64(m，1H)，3.39(m，2H)，3.75(s，3H)，5.18(s，2H)，5.34(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ21.47ppm；MS(m/z)422[M-H]-，424[M+H]+.
实施例273：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452505782
2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛
[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-乙醛(1.5g，4.46mmol)的甲苯(14mL)溶液与2-(三苯基-phosphanylidene)-丁醛(1.68g，5.35mmol)100℃加热过夜。加入第二部分2-(三苯基-phosphanylidene)-丁醛(495mg，1.49mmol)，反应混合物再加热一天。浓缩，残留物硅胶柱色谱法纯化，得到1.3g(83％)油性终产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.03(t，3H)，1.10-1.21(m，2H)，2.15(s，3H)，2.15-2.44(m，2H)，3.67-3.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.31-4.36(m，2H)，5.10(s，2H)，6.34-6.38(m，1H)，9.28(s，1H)ppm.
Figure A20048001452505791
6-(3-羟甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮
2-乙基-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛(1.3g，3.30mmol)的甲醇(10mL)和THF(10mL)溶液冷却到0℃。顺序加入CeCl3(8.25mL，0.4M，MeOH∶H2O，9∶1)溶液、LiBH 4(1.66mL，3.30mmol of a 2M THF溶液)。冰浴分离，反应混合物室温下加热另外40分钟，此时薄层色谱法表明完全消耗开始的醛。添加含水1N HCl处理反应，产物用EtOAc提取。有机层用饱和含水碳酸氢钠洗涤，减压浓缩，残留物硅胶柱色谱法纯化，得到948mg(73％)无色油性产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.07(t，3H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，2.13(s，3H)，2.38-2.50(m，2H)，3.77(s，3H)，3.99(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.34(t，J＝7.2Hz，1H)ppm.
Figure A20048001452505801
6-(3-溴代甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮
聚合体支持的三苯基膦(3mmol/g，0.66g)浸在二氯甲烷(6mL)中1h，连续加入6-(3-羟甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(260mg，0.66mmol)和碳四溴化物(657mg，1.98mmol)，室温下摇晃混合物1h，过滤，滤液浓缩。残留物硅胶色谱法纯化得到233mg(77％)白色固体产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.08(t，3H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，2.14(s，3H)，2.35-2.43(m，2H)，3.44(d，J＝7.2，2H)，3.73(s，3H)，3.95(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.53(t，J＝7.2Hz，1H)ppm。
[2-乙基-4-[4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基]-膦酸
6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(230mg，0.5mmol)的三甲基亚磷酸酯(1.5mL，12.75mmol)中加热到100℃4h。减压除去过量三甲基亚磷酸酯处理反应。用乙腈(1mL)和TMSBr(646μL，5.0mmol)溶解残留物。0℃加入2，6-二甲基吡啶(580μL，5.0mmol)。反应溶液室温加热并搅拌4h。反应冷却至0℃并添加甲醇MeOH猝灭反应。反应混合物减压干燥，残留物用C18柱梯度H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA反相高效液相色谱(RP HPLC)纯化得到77mg(58％)产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.08(t，3H)，2.16(s，3H)，2.43(m，2H)，2.48(d，2H，J＝22Hz)，3.46(t，2H，J＝6Hz)，3.79(s，3H)，5.25(s，2H)，5.38(q，1H，J＝7Hz)ppm.；31P(121.4MHz，CD3OD)δ25.65ppm.；MS(m/z)355[M-H]-，357[M+H]+。
实施例274：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452505811
{1-氰基-3-乙基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯
向二乙基氰甲基膦酸酯(233mg，1.32mmol)的THF(1mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺化钠(1.0M，1.21mL，1.21mmol)的THF溶液。搅拌30m后，将溶液滴加到6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(100mg，0.22mmol)在THF(1mL)的溶液中。饱和含水氯化铵加入前，得到的混合物室温搅拌过夜。用乙酸乙酯提取反应混合物。有机层硫酸钠干燥、浓缩干燥。残留物通过制备性反相高效液相色谱法纯化得到51mg(42％)终产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.07(t，3H)，1.24(dd，2H，J＝7，8Hz)，1.36(t，6H)，2.12(m，1H)，2.18(s，3H)，2.35-2.47(m，2H)，2.67(m，1H)，3.00-3.14(m，1H)，3.44(d，J＝7.2，2H)，3.79(s，3H)，4.12-4.37(m，6H)，5.13(s，2H)，5.38(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ18.26ppm；MS(m/z)574[M+Na]+.
Figure A20048001452505812
[1-氰基3-乙基-5-[4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-戊-3-烯基}-膦酸
{1-氰基-3-乙基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-戊-3-烯基}-膦酸二乙(19.5mg，0.035mmol)以10％TFA/CH2Cl2(2mL)溶解，室温搅拌10分钟，反应混合物减压干燥，RP-HPLC纯化得到9.5mg(61％)终产物。该物质溶解在DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中，加入TMSBr(27μL，0.2mmol)和2，6-二甲基吡啶(23μL，0.2mmol)。用甲醇猝灭反应前将反应溶液室温下搅拌过夜，反应混合物减压干燥，残留物用C18柱梯度H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA反相高效液相色谱(RP HPLC)纯化得到5.1mg(65％)白色固体终产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.10(t，3H)，2.16(s，3H)，2.23-2.52(m，3H)，2.67(m，1H)，3.05-3.20(m，1H)，3.48(d，J＝7.2，2H)，3.81(s，3H)，5.26(s，2H)，5.43(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ14.18ppm；MS(m/z)394[M-H]-，396[M+H]+。
实施例275：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452505831
{2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基氧甲基}-膦酸二异丙酯
向DMF(3mL)中的溴甲基膦酸二异丙酯(680mg，2.62mmol)和6-(3-羟甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(688mg，1.75mmol)的溶液中加入t-丁醇锂(1.0M in THF；2.6mL)。反应70℃加热2h。冷却至室温后，加入更多溴甲基膦酸二异丙酯(680mg，2.62mmol)和t-丁醇锂(1.0M in THF；2.6mL)。反应混合物70℃再加热1h，冷却，注入氯化锂(5％含水)溶液，乙酸乙酯提取。有机层干燥，硅胶柱色谱法纯化，己-乙酸乙酯洗脱得到347mg(35％)无色油性产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.09(t，3H，J＝7.5Hz)，1.20-1.26(m，2H)，1.31(t，12H，J＝6Hz)，2.18(s，3H)，2.29(q，2H，J＝7.5Hz)，3.5(m，2H)，3.59(d，2H，J＝8.7Hz)，3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，4.28-4.35(m，2H)，4.6-4.8(m，2H)，5.13(s，2H)，5.4(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ20.26ppm；MS(m/z)593.3[M+Na]+。
Figure A20048001452505832
[2-乙基-4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯基氧甲基]-膦酸
向{2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基氧甲基}-膦酸二异丙酯(347mg，0.61mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.71mL，6.1mmol)和溴三甲基硅烷(0.786mL，6.1mmol)。混合物室温搅拌3h，用甲醇(5mL)猝灭反应，浓缩，在乙酸乙酯和1N HCl(含水)之间分配。有机层浓缩产生游离磷酸无色油(205mg，70％)。该物质(20mg)用三氟乙酸和二氯甲烷(2.7mL)(0.3mL)溶解，室温搅拌30m。浓缩后，残留物用C18柱梯度H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA反相高效液相色谱(RP HPLC)纯化得到产物，冷冻干燥后，得白色固体物质(10mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.007(t，3H，J＝7.5Hz)，2.13(s，3H)，2.32(q，2H，J＝7.5Hz)，3.41(d，2H，J＝6.3Hz)，3.56(d，2H，J＝9Hz)，3.75(s，3H)，3.95(s，2H)，5.16(s，2H)，5.43(t，1H，J＝6.3Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ22.8ppm；MS(m/z)385.2[M-H]+，387.1[M+H]+。
实施例276：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
6-烯丙氧基-3-甲基-4-三氟甲磺酰氧基-邻苯二甲酸二甲基酯
向二氯甲烷(DCM)(20mL)中的6-烯丙氧基-4-羟基-3-甲基-邻苯二甲酸二甲基酯(8.06g，28.8mmol)溶液[根据：J.W.Patterson，Tetrahedron，1993，49，4789-4798合成]和吡啶(11.4g，144.0mmol)的溶液中0℃加入三氟甲磺酸酐(12.19g，43.2mmol)。反应0℃搅拌2h，然后加入另外的三氟甲磺酸酐(3mL)。持续0℃搅拌1h后，反应混合物注入DCM和HCl(1N)混合物中。各层分离，含水层用DCM提取。化合有机层硫酸钠干燥，滤过，溶剂真空蒸发，生产粗制品，硅胶柱色谱法纯化，得到8.39g油性产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.32(s，3H)，3.89(s，6H)，4.60(m，2H)，5.33(d，J＝9.3Hz，1H)，5.41(d，J＝18.6Hz，1H)，5.95(m，1H)，6.95(s，1H)ppm；19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ＝-74ppm。
Figure A20048001452505861
6-羟基-3-甲基-4-三氟甲磺酰氧-邻苯二甲酸二甲基酯
室温氮气压下，向6-烯丙氧基-3-甲基-4-三氟甲磺酰氧基-邻苯二甲酸二甲基酯(8.39g，20.3mmol)的甲苯(20mL)溶液中添加四三苯基膦钯(0.47g，0.40mmol)和二乙胺(2.97g，40.86mmol)。室温下持续搅拌直至原料耗尽。粗反应混合物在乙醚和HCl(0.1N).之间分配。有机层用盐水和无水硫酸钠干燥。滤过，溶剂真空蒸发，生产粗制品，硅胶柱色谱法纯化得到想要的4.16g(55％)米色固体产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.20(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，7.01(s，1H)ppm；19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ＝-74ppm.
Figure A20048001452505862
6-羟基-3-甲基-4-乙烯基-邻苯二甲酸二甲基酯
向6-羟基-3-甲基-4-三氟甲磺酰氧基-邻苯二甲酸二甲基酯(2.17g，5.85mmol)的N-甲基pyrolidinone(15mL)溶液中加入氯化锂(743mg，17.5mmol)和三苯胂(179mg，0.585mmol)。加入三丁基乙烯基锡(2.04g，6.43mmol)，接着加入三(三亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(90mg，0.087mmol)。反应放置在氮气压下并在60℃加热18h。反应冷却至室温并倒在冰(20g)，EtOAc(40mL)，和氟化钾(1g)的混合物上。持续搅拌1h。含水层用BtOAc提取。有机提取物用硅藻土过滤。合并的有机层用水洗、硫酸钠脱水。滤过，溶剂真空蒸发，制得粗提物，硅胶柱色谱法纯化得到1.27g(87％)米色固体产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.16(s，3H)，3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，5.46(dd，J ＝11.1，1.2Hz，1H)，5.72(dd，J＝17.1，0.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝17.1，11.1Hz，1H)，7.14(s，1H)，10.79(s，1H)ppm。
Figure A20048001452505871
4-乙基-6-羟基-3-甲基-邻苯二甲酸二甲基酯
6-羟基-3-甲基-4-乙烯基-邻苯二甲酸二甲基酯(1.27g，5.11mmol)溶解在苯(10mL)和EtOAc(10mL)中。加入三苯基膦氯化铑(150mg)，反应放置在氢气压中，室温下持续搅拌14h后，真空去除溶剂，粗产物硅胶柱色谱法纯化得到1.14g(88％)米色固体终产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.19(t，J＝7.8Hz，3H)，2.10(s，3H)，2.60(q，J＝7.8Hz，2H)，3.89(s，6H)，6.87(s，1H)，10.79(s，1H)ppm。
Figure A20048001452505872
16-烯丙氧基-4-乙基-3-甲基-邻苯二甲酸二甲基酯
4-乙基-6-羟基-3-甲基-邻苯二甲酸二甲基酯(1.01g，4.02mmol)溶解在DMF(5mL)中。加入碳酸钾(3.33g，24.14mmol)、烯丙基溴化物(2.92g，24.14mmol)。混悬液60C加热。14h后，反应冷却至室温过滤，真空去除溶剂，粗产物硅胶柱色谱法纯化得到0.976g(83％)无色油性终产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.62(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，4.57(m，2H)，5.26(dd，J＝9.3，1.5Hz，1H)，5.41(dd，J＝13.5，1.5Hz，1H)，5.98(m，1H)，6.82(s，1H)ppm。
Figure A20048001452505881
4-烯丙基-5-乙基-3-羟基-6-甲基-邻苯二甲酸二甲基酯
6-烯丙氧基-4-乙基-3-甲基邻苯二甲酸二甲基酯(1.25g，4.28mmol)氮气210℃下加热。14h后，反应冷却至室温。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化得到0.971g(77％)无色油性终产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.14(t，J＝7.8Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.68(q，J＝7.8Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.86(s，3H)，3.89(s，3H)，4.89-5.01(m，2H)，5.93(m，1H)，11.22(s，1H)ppm。
Figure A20048001452505882
56-烯丙基-5-乙基-7-羟基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮
4-烯丙基-5-乙基-3-羟基-6-甲基-邻苯二甲酸二甲基酯(0.971g，3.32mmol)室温溶解在甲醇(8mL)中。加入氢氧化钠(0.798g，19.95mmol)水(10mL)溶液，混悬液在55℃加热。16h后，反应冷却至室温，用乙醚洗。水层酸化(1N HCl)，混悬液用EtOAc提取。合并的有机层用硫酸钠干燥。滤过，溶剂真空蒸发，得到白色终产物二酸(0.846g，98％，M+＝263)。二酸用乙酸(6mL)和HCl(conc.，1.5mL)溶解。反应在80℃加热。7h每小时分批加入锌粉尘(0.635g，9.72mmol，each)。80℃在搅拌10h。反应冷却至室温，加水。合成的混悬液用EtOAc提取。合并的有机提取物用碳酸氢钠洗，硫酸钠干燥。滤过，溶剂真空蒸发得粗产物，硅胶柱色谱法纯化得到0.375g(50％)白色固体产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，3.49(m，2H)，4.95(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.98(m，1H)，7.66(s，1H)ppm。
Figure A20048001452505891
56-烯丙基-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮
0℃下向6-烯丙基-5-乙基-7-羟基-4-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(199mg，0.857mmol)，PPh3(337mg，1.286mmol)，和2-三甲基甲硅烷基乙醇的THF(3mL)溶液中加入二异丙基偶氮二羧化物(259mg，1.286mmol)。得到的黄色溶液加热至室温，搅拌1h。真空除去溶剂，粗产物用乙醚(3mL)溶解。加入己烷(1.5mL)。过滤去除三苯膦氧化物，滤液通过硅胶柱色谱法浓缩纯化得到澄清油性终产物(261mg，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.04(s，9H)，1.15(t，J＝7.8Hz，3H)，1.25(m，2H)，2.20(s，3H)，2.73(q，J＝7.8Hz，2H)，3.54(m，2H)，4.28(m，2H)，4.95(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.95(m，1H)ppm.
Figure A20048001452505901
[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛
6-烯丙基-5-乙基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(261mg，0.788mmol)的甲醇(5mL)，CH2Cl2(5mL)和吡啶(50μL)溶液，根据Smith，D.B.et al.，J.Org.Chem.，1996，6l，6，2236操作步骤，使用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。臭氧流经由气体分散管通过反应鼓泡，直到反应颜色变蓝(15分钟)。氮气流替换臭氧流并持续鼓泡另外15分钟，直到蓝色消失。向该溶液中，-78℃下，加入硫脲(59.9mg，0.788mmol)一部分，去除冷却浴。反应温至室温搅拌15h。反应混合物过滤，在CH2Cl2和水之间分配。含水层用CH2Cl2再提取一次，合并有机提取物，用含水1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤，硫酸钠干燥。过滤，溶剂真空蒸发，得到粗产物，硅胶柱色谱法纯化得到白色固体产物181mg(69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.04(s，9H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(m，2H)，2.21(s，3H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，3.90(s，2H)，4.36(m，2H)，5.18(s，2H)，9.71(s，1H)ppm。
Figure A20048001452505902
4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛
[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛(90mg，0.269mmol)和2-(三苯基-亚磷酰基)-丙醛(72.9mg，0.23mmol)的甲苯(3mL)在100℃加热。15h后，加入第二部分2-(三苯基-亚磷酰基)-丙醛(33mg，0.11mmol)，反应混合物再加热15h。真空除去甲苯，残留物硅胶柱色谱法纯化得到77.6mg(77％)暗黄色油性终产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.03(s，9H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，1.21(m，2H)，1.93(s，3H)，2.21(s，3H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，3.82(d，J＝6.9Hz，2H)，4.34(m，2H)，5.18(s，2H)，6.38(m，1H)，9.35(s，1H)ppm。
Figure A20048001452505911
5-乙基-6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮
4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(77.6mg，0.207mmol)溶解在甲醇(4mL)中。加入甲醇/水(9/1，0.66mL)中的CeCl3(51.1mg，0.207mmol)溶液，冷却溶液至0℃。滴加氢硼化锂的THF(2M，0.105mL)溶液。15分钟后，用1N HCl(0.5mL)猝灭反应。真空除去甲醇，粗物质DCM和水之间分配。含水层用DCM提取，合并的有机层用碳酸氢钠溶液洗，硫酸钠干燥。过滤，蒸发溶剂得到粗油，硅胶柱色谱法纯化得到终产物57.2mg(73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.04(s，9H)，1.15(t，J＝7.8Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.86(s，3H)，2.19(s，3H)，2.72(q，J＝7.8Hz，2H)，3.52(d，J＝6.3Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.34(m，2H)，5.14(s，2H)，5.32(m，1H)ppm.
Figure A20048001452505912
6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮
5-乙基-6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(57.2mg，0.152mmol)溶解在DCM(3.5mL)中。加入聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g，152.1mg)，混合物室温机械搅拌。加入碳四溴化物(151.3mg，0.456mmol)，室温搅拌。2h后，滤过反应物，真空去除溶剂。粗物质硅胶柱色谱法纯化得到58.0mg(87％)终产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.04(s，9H)，1.15(t，J＝7.8Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.95(s，3H)，2.20(s，3H)，2.70(q，J＝7.8Hz，2H)，3.52(d，J＝6.3Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.28(m，2H)，5.14(s，2H)，5.50(m，1H)ppm.
{4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸
4-[6’-乙基-7’-甲基-3’-氧-4’-(2”-三甲基硅烷基-乙氧基)-1’，3’-二氢-异苯并呋喃-5’-基]-2-甲基-丁-2-烯基溴化物(58mg，0.132mmol)三甲基亚磷酸酯(0.8mL)的溶液在110℃加热。2h后反应完成。冷却至室温，真空除去过量的三甲基亚磷酸酯，粗物质不需进一步纯化可下步使用。
将Arbuzov反应的粗产物溶解于甲醇(0.8mL)。室温加入三甲基甲硅烷基溴化物(202.2mg，1.321mmol)。搅拌15分钟后加入2，6-二甲基吡啶(155.7mg，1.453mmol)持续室温搅拌。2h后再次加入三甲基甲硅烷基溴化物(202.2mg，1.321mmol)，持续室温搅拌。4h后，用甲醇(2mL)猝灭反应。溶剂真空蒸发，粗物质RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN)纯化，.合并包含产物的级分、冻干、制得2.3mg(5.1％)游离膦酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，1.84(s，3H)，2.14(s，3H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，3.34(m，4H)，5.06(m，1H)，5.25(s，2H)ppm；31P NMR(121MHz，DMSO-d6)：δ＝22.19ppm；MS＝341[M++1].
实施例277：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
[2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛
甲苯(3mL)中的[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-乙醛(90mg，0.269mmol)和2-(三苯基-亚磷酰基)-丁醛(98.4mg，0.296mmol)在100℃加热。15h后加入第二部分2-(三苯基-亚磷酰基)-丁醛(98.4mg，0.296mmol)，反应混合物再加热33h，浓缩后，残留物通过硅胶柱色谱法纯化得到50.3mg(48％)暗黄色油性终产物。
5-乙基-6-(3-羟甲基-戊-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮
2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛(50.3mg，0.129mmol)溶解在甲醇(3mL)中。加入CeCl3(31.9mg，0.129mmol)的甲醇/水(9/1，0.66mL)溶液，冷却溶液到0C。滴加氢硼化锂(2M，0.065mL)的THF溶液。10m后，用1N HCl(0.5mL)猝灭反应。真空去除甲醇，粗物质在DCM和水之间分配。含水层用DCM提取，合并的有机层用碳酸氢钠溶液洗，硫酸钠干燥。过滤、真空蒸发溶剂得到粗油，硅胶柱色谱法纯化得到终产物35.4mg(70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.04(s，9H)，1.10-1.19(m，6H)，1.26(m，2H)，2.19(s，3H)，2.32(q，J＝7.5Hz，2H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，3.54(d，J＝6.6Hz，2H)，4.05(s，2H)，4.26(m，2H)，5.14(s，2H)，5.27(m，1H)ppm。
6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮
5-乙基-6-(3-羟甲基-戊-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(35.4mg，0.090mmol)溶解在DCM(3.0mL)中。加入聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g，90.7mg)，混合物室温机械搅拌。加入碳四溴化物(90.2mg，0.272mmol)，室温搅拌溶液，2h后过滤反应物，溶剂真空去除，粗物质硅胶柱色谱法纯化得到终产物32.0mg(78％)，物质在下步使用无需进一步表征。
Figure A20048001452505951
[2-乙基-4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯基]-膦酸
6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(32mg，0.070mmol)的三甲基亚磷酸酯(0.8mL)溶液在110℃加热。2h后，反应完成。反应冷却至室温，真空除去过量的三甲基亚磷酸酯。粗物质无需进一步纯化在下一步使用。
将Arbuzov反应的粗产物用MeCN(0.8mL)溶解，加入三甲基甲硅烷基溴化物(108.0mg，0.706mmol)，室温搅拌，2h后加入第2批三甲基甲硅烷基溴化物(108.0mg，0.706mmol)。3h后，用甲醇(2mL)猝灭反应，溶剂真空蒸发，粗物质通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN)纯化。合并包含产物的级分、冻干，制得15.7mg(63％)产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.98-1.09(m，6H)，2.10(s，3H)，2.30(m，2H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，3.38(m，4H)，5.03(m，1H)，5.25(s，2H)ppm；31P NMR(121MHz，DMSO-d6)：δ＝22.26ppm；MS＝355[M++1]。
实施例278：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452505961
(2-{4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯
4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(19.7mg，0.052mmol)和氨乙基膦酸乙酯草酸盐(15.6mg，0.057mmol)溶解于DMF(0.5mL)。加入乙酸(15.7mg，0.263mmol)，随即加入三乙酰氧氢硼化钠(22.3mg，0.105mmol)。4h后粗反应混合物通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN)纯化，冻干后得到27.7mg(97％).产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.04(s，9H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，6H)，1.95(s，3H)，2.19(s，3H)，2.23(m，2H)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H)，3.18(m，2H)，3.53(s，2H)，4.13(m，4H)，4.28(m，2H)，5.15(s，2H)，5.51(m，1H)ppm；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ＝27.39ppm；MS＝540[M++1].
Figure A20048001452505962
{2-[4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-乙基}-膦酸：
(2-{4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(27.7mg，0.051mmol)溶解于DMF(0.5mL)and DCM(0.5mL)。加入三甲基甲硅烷基溴化物(78.3mg，0.512mmol)，室温搅拌。20小时后，用甲醇猝灭反应(0.3mL)。溶剂真空蒸发，粗物质通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN)纯化。合并包含产物的级分、冻干，制得14.2mg(57％)游离膦酸[MS：484M++1]。
将所得物质(0.5mL)溶解于DCM。加入TFA(0.05mL)，室温持续搅拌。20m后，真空除去溶剂。粗物质通过RP-HPLC纯化(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)。合并包含产物的级分、冻干，制得7.6mg(52％)TFA盐产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，1.84(s，3H)，1.90(m，2H)，2.11(s，3H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，2.99(m，2H)，3.43(d，J＝6.3Hz，2H)，3.51(s，2H)，5.26(s，2H)，5.45(m，1H)ppm；31P NMR(121MHz，DMSO-d6)：δ＝20.02ppm；MS＝384[M++1].
Figure A20048001452505971
(2-{2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯
2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛(26.6mg，0.068mmol)和氨乙基膦酸二乙酯草酸盐(20.4mg，0.075mmol)溶解于DMF(0.8mL)。加入乙酸(20.5mg，0.342mmol)，随即加入三乙酰氧氢硼化钠(27.6mg，0.137mmol)。8h后，粗反应混合物通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN)纯化，冻干后得到24.9mg(65％)终产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.05(s，9H)，1.10-1.24(m，8H)，1.35(t，J＝7.5Hz，6H)，2.19(s，3H)，2.23(m，2H)，2.35(q，J＝7.8Hz，2H)，2.70(q，J＝7.2Hz，2H)，3.25(m，2H)，3.56(m，4H)，4.15(m，4H)，4.29(m，2H)，5.15(s，2H)，5.47(m，1H)ppm；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ＝27.71ppm；MS＝554[M++1].
Figure A20048001452505981
{2-[2-乙基-4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯基氨基]-乙基}-膦酸
(2-{2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(24.9mg，0.045mmol)溶解于DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)。加入三甲基甲硅烷基溴化物(68.7mg，0.449mmol)，反应室温搅拌。20小时后，用甲醇猝灭反应(0.15mL)。溶剂真空蒸发，粗物质通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN)纯化。合并包含产物的级分、冻干，制得8.0mg游离膦酸[MS：498M++1]。
所得物质溶解于DCM(0.5mL)。加入TFA(0.05mL)，室温持续搅拌。20分钟后，真空去除溶剂，粗物质通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)纯化。合并包含产物的级分、冻干，制得4.4mg(54％)TFA盐产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.05(m，6H)，1.60(m，2H)，2.10(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，2.63(q，J＝6.9Hz，2H)，2.93(m，2H)，3.45(m，4H)，5.24(s，2H)，5.36(m，1H)ppm.；31P NMR(121MHz，DMSO-d6)：δ＝16.93ppm；MS＝398[M++1]。
实施例279：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452505991
2-({4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰氨基)-丙酸二乙酯
4-[6’-乙基-7’-甲基-3’-氧-4’-(2”-三甲基硅烷基-乙氧基)-1’，3’-二氢-异苯并呋喃-5’-基]-2-甲基-丁-2烯膦酸(44.8mg，0.101mmol)，二环己基碳化二亚胺(52.6mg，0.254mmol)，和苯酚(95.8mg，1.018mmol)溶解于吡啶(0.3mL)，70℃加热4h。反应混合物冷却至室温，真空去除吡啶。粗物质在DCM和HCl(0.1N)之间分配。含水层用DCM提取。合并的有机层硫酸钠干燥。过滤、真空蒸发溶剂制得粗物质，无需进一步纯化在下一步使用。
将粗物质溶解于MeCN(0.8mL)和水(0.3mL)。分批加入含水氢氧化钠溶液(2N，0.8mL)(0.2mL)。原料耗尽后，真空去除有机溶剂，粗物质在氯仿和含水HCl(1N)之间分配。含水层用氯仿提取。合并的有机层硫酸钠干燥。过滤、蒸发溶剂得到单苯酯和对称酐的混合物的粗产品。
将上步粗物质和乙基(L)-丙胺酸盐酸盐(78.1mg，0.509mmol)溶解于DMF(0.4mL)。加入DMAP(1.2mg，催化)，随即加入二异丙基乙胺(131.3mg，1.018mmol)。室温持续搅拌。20分钟后，观察到酐完全转化。2h后，加入PyBOP(101mg，0.202mmol)，室温持续搅拌。过滤反应物，粗反应溶液通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN)纯化。合并包含产物的级分、冻干，制得(15.7mg，25％3步)白色粉末产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.03(s，9H)，1.13-1.28(m，8H)，2.03(s，3H)，2.19(s，3H)，2.62-2.74(m，4H)，3.38(m，1H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，4.03(m，3H)，4.30(m，2H)，5.14(s，2H)，5.31(m，1H)，7.11-7.17(m，3H)，7.25-7.30(m，2H)ppm；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ＝27.04，27.73ppm；MS＝615[M++1].
Figure A20048001452506001
2-{[4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰氨基}-膦酸乙酯
2-({4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰氨基)-丙酸二乙酯(7.5mg，0.012mmol)-20℃溶解于TFA/DCM(10％，0.3mL)。反应混合物加热至0℃，此温度下搅拌45分钟。加入吡啶(0.09mL)，真空去除溶剂。粗物质通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN)纯化。合并包含产物的级分、冻干，制得白色粉末(5.5mg，87％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.12-1.29(m，6H)，2.03(s，3H)，2.17(s，3H)，2.65-2.74(m，4H)，3.38(m，1H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，4.03(m，3H)，5.22(s，2H)，5.36(m，1H)，7.11-7.16(m，3H)，7.24-7.30(m，2H)，7.72(m，1H)ppm；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ＝27.11，27.57ppm；MS＝515[M++1].
实施例280：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452506011
Figure A20048001452506021
6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸
6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(1.5g，3.45mmol)和氢氧化钠(552mg)在甲醇(20mL)和水(7mL)的混合物中的混合物，室温搅拌1小时。溶液用1N HCl酸化。通过真空过滤收集沉淀物，用水洗得到想要的产物(1.2g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(s，9H)，1.15-1.22(m，2H)，1.76(s，3H)，2.13(s，3H)，2.12-2.28(m，2H)，2.35-2.41(m，2H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.71(s，3H)，4.22-4.28(m，2H)，5.07(s，2H)，5.13-5.17(m，1H)ppm；MS(m/z)419.3[M-H]-，443.2[M+Na]+.
({6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酰氨基}-甲基)-膦酸二乙酯
向6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸(50mg，0.12mmol)的THF(1mL)溶液中在0℃加入异丁基氯甲酸酯(17μL，0.13mmol)和三乙胺(50μL，0.36mmol)。0℃搅拌2小时后，加入二乙基(氨甲基)膦酸酯草酸盐(62mg，0.26mmol)并持续室温搅拌20分钟。去除溶剂后，残留物通过制备性反相HPLC纯化得到54.8mg(81％)想要的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.15-1.22(m，2H)，1.31(t，6H)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.30(m，4H)，3.41(d，2H，J＝7Hz)，3.65(dd，2H，J＝6，12Hz)，3.77(s，3H)，3.77-4.16(m，4H)，4.26-4.32(m，2H)，5.12(s，2H)，5.17-5.19(m，1H)，5.86(b s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ23.01ppm；MS(m/z)568[M-H]-，592[M+Na]+.
Figure A20048001452506031
{[6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酰氨基]-甲基}-膦酸
向({6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酰氨基}-甲基}-膦酸二乙酯(40mg，0.07mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入TMSBr(91μL，0.7mmol)，随即加入2，6-二甲基吡啶(81.5μL，0.7mmol)。反应过夜，此时由LCMS判定反应完成。反应混合物以MeOH猝灭，浓缩至干燥。残留物通过制备性反相HPLC纯化得到2.6mg(9％)白色固体想要的产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.67(s，3H)，2.17(m，5H)，2.30-2.46(m，2H)，2.80-2.86(m，2H)，3.55(m，2H)，3.82(s，3H)，5.26(s，3H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ10.27ppm；MS(m/z)412[M-H]-，414[M+H]+.
实施例281：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452506032
(2-{6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酰氨基}-乙基)-膦酸二乙酯
向6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸(50mg，0.12mmol)的THF(1mL)溶液中在0℃加入异丁基氯甲酸酯(17μL，0.13mmol)和三乙胺(50μL，0.36mmol)。在0℃搅拌2小时后，加入二乙基(氨甲基)膦酸酯草酸盐(62mg，0.26mmol)，室温搅拌持续1小时。去除溶剂后，残留物通过制备性反相HPLC纯化得到37mg(54％)白色固体想要的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.15-1.22(m，2H)，1.31(t，6H)，1.81(s，3H)，1.85-1.93(m，2H)，2.18(s，3H)，2.30(m，4H)，3.41(d，2H，J＝7Hz)，3.48-3.54(m，2H)，3.77(s，3H)，3.77-4.16(m，4H)，4.26-4.32(m，2H)，5.12(s，2H)，5.17-5.19(m，1H)，6.30(b s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ29.91ppm；MS(m/z)584[M+H]+.
Figure A20048001452506041
{2-[6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酰氨基]-乙基}-膦酸
向(2-{6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酰氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(36.6mg，0.063mmol)的乙腈(1mL)溶液加入TMSBr(81μL，0.63mmol)，随即加入2，6-二甲基吡啶(73μL，0.63mmol)。反应进行过夜，此时由LCMS判定反应完成。反应混合物以MeOH猝灭，浓缩至干燥。残留物通过制备性反相HPLC纯化得到5.8mg(29％)白色固体想要的产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.80(s，3H)，2.14(m，5H)，2.25(m，4H)，3.35(m，2H)，3.38-3.38(m，2H)，3.75(s，3H)，5.23(s，3H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ26.03ppm；MS(m/z)426[M-H]-，428[M+H]+.
实施例282：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸联苯酯
向[{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸(260mg，0.59mmol)的DMF(6mL)和苯酚(555mg，5.9mmol)溶液中加入二环己基碳化二亚胺(1.21g，5.9mmol)和DMAP(36mg，0.295mmol)。反应混合物加热至140℃30分钟。冷却至室温后，混合物在EtOAc/己烷(1∶1)和5％含水LiCl溶液之间分配。有机层用5％含水LiCl溶液反复洗、Na2SO4干燥。去除溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱法纯化得到75mg(21％)想要的产物MS(m/z)617[M+Na]+。
Figure A20048001452506061
{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸单苯酯
向{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸联苯酯(75mg，0.126mmol)的THF(5mL)溶液中加入1N NaOH(0.1mL)溶液。混合物室温搅拌16小时。加入EtOAc，得到的混合物用1H HC洗。有机层浓缩干燥，残留物以RP HPLC C18柱梯度为H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA纯化得到24.8mg(38％)想要的产物。MS(m/z)517[M-H]-，541[M+Na]+.
2-({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰氧基)-膦酸二乙酯
向{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸单苯酯(25mg，0.048mmol)和乙基(S)-(-)-乳酸酯(34mg，0.288mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入PyBOP(125mg，0.24mmol)。溶液室温搅拌16小时并浓缩。残留物以RP HPLC C18柱梯度为H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA纯化得到24mg(83％)想要的产物。MS(m/z)641[M+Na]+.
2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰氧基}-膦酸二乙酯
向2-({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰氧基)-膦酸二乙酯(24mg，0.039mmol)DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，混合物室温搅拌10分钟。反应混合物减压干燥，残留物通过RP-HPLC纯化得到18mg(90％)澄清油状想要的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.34(m，3H)，1.36-1.48(dd，3H)，2.02(m，3H)，2.17(s，3H)，2.78-2.98(dd，2H)，3.45(m，2H)，3.79(s，3H)，4.05-4.25(m，2H)，4.97(m，1H)，5.21(s，2H)，5.48(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.18(m，5H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ24.59，26.13ppm；MS(m/z)517[M-H]-，519[M+H]+。
实施例283：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452506072
2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰氧基}-丙酸
向2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰氧基}-丙酸二乙酯(10mg，0.019mmol)的THF(3mL)溶液中加入1N NaOH(232μL)，混合物室温搅拌1小时。反应混合物减压干燥，残留物通过RP-HPLC纯化得到6mg(77％)澄清油状想要的产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.41(d，J＝7Hz，3H)，1.97(s，3H)，2.16(s，3H)，2.59(d，J＝22Hz，2H)，3.45(m，2H)，3.79(s，3H)，4.83(m，1H)，5.26(s，2H)，5.43(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ27.02ppm；MS(m/z)413[M-H]-，415[M+H]+.
实施例284：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452506081
2-{[4-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰氨基}-丙酸二乙酯
{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸单苯酯(1g，-1.9mmol)与pyBOP(2g，4mmol)和DMAP(120mg，0.96mmol)结合。将L-丙氨酸乙酯盐酸盐(2.9g，19mmol)和二异丙基乙胺(6.7mL，38mmol)在吡啶(5mL)中的溶液加入一元酸混合物，反应室温搅拌12小时。反应混合物然后浓缩，通过柱色谱法纯化两次(1％MeOH/CH2Cl2 3％MeOH/CH2Cl2)。在-40℃将得到的油溶解于剧烈搅拌的10％TFA/CH2Cl2(30mL)溶液中。反应逐渐加热至0℃。3小时后，反应完成。加入吡啶(4.5mL)，反应混合物浓缩。产物通过制备性TLC(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，浓缩得到210mg(21％)浅黄色油状想要的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.70(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.18-7.03(m，3H)，5.60-5.35(m，1H)，5.21(s，2H)，4.17-3.95(m，3H)，3.79(s，3H)，3.60-3.40(m，3H)，2.80-2.60(m，2H)，2.17(m，3H)，2.01(m，3H)，1.30-1.10(m，6H)ppm；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ28.0，27.5ppm；MS(m/z)516[M-H]-。
实施例285：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452506091
2-(二甲氧基-磷酰基)-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯
向三甲基膦酰乙酸酯(63μL，0.39mmol)的THF(1mL)溶液中室温下加入NaN(TMS)2(0.39mmol，0.39mL)。30分钟后，加入6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(69mg，0.156mmol)的THF(1mL)溶液。反应混合物搅拌两小时，此时观察到沉淀。反应混合物通过添加饱和含水氯化铵溶液和产物用EtOAc提取物进行处理。干燥有机提取物，用0-100％EtOAc-己烷通过硅胶柱色谱法纯化得到40mg无色油状想要的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.20-1.26(m，2H)，1.79(s，3H)，2.17(s，3H)，2.42-2.72(m，2H)，3.19(ddd，1H，J＝4，12，23Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.75(s，3H)，3.77-3.84(m，6H)，4.27-4.34(m，2H)，5.12(s，2H)，5.24(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ25.1ppm；MS(m/z)565.2[M+Na]+。
Figure A20048001452506092
6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-膦酰基-己-4-烯酸甲酯
向2-(二甲氧-磷酰基)-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(30mg，0.055mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基溴化物(0.18mL)。10分钟后，将2，6-二甲基吡啶(0.16mL)室温加入反应。反应在浓缩干燥之前进行16小时，并将残留物复悬于DMF∶H2O(8∶2，1mL)溶液中，以RP HPLC C18柱梯度为H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA纯化，得到18mg白色粉末产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.81(s，3H)，2.16(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，2.63(d t，1H，J＝6，17Hz)，3.07(ddd，1H，J＝4，12，23Hz)，3.38(3，2H，J＝7Hz)，3.52(s，3H)，3.77(s，3H)，5.25(s，2H)，5.28(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ19.5ppm；MS(m/z)415.2[M+H]+，437.2[M+Na]+。
实施例286：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452506101
2-(双-(2，2，2-三氟乙氧基)磷酰基)-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯
向[双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-磷酰基]-乙酸甲酯(186μL，0.88mmol)的无水THF(2mL)溶液中加入THF(0.88mL，0.88mmol)中的1N NaN(TMS)2。溶液室温搅拌30分钟，此时加入THF(1mL)中的6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(98mg，0.22mmol)。反应混合物搅拌过夜直至出现沉淀。反应混合物通过添加饱和含水氯化铵溶液和产物的EtOAc提取物处理。干燥有机提取物，以RP HPLC C18柱梯度为H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA纯化得到72mg(48％)无色油状产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.22(t，3H，J＝7Hz)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，3.3(ddd，1H，J＝4，12，23Hz)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，3.76(s，3H)，4.29-5.13(m，6H)，5.13(s，2H)，5.28(t，1H，J＝7Hz)ppm；MS(m/z)701.2[M+Na]+。
Figure A20048001452506111
2-(双-(2，2，2-三氟乙氧基)磷酰基)-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-羟基氧)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯
[2-(双-(2，2，2-三氟乙氧基)磷酰基)-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(70mg)溶解于10％三氟乙酸的二氯甲烷(5mL)的溶液中。10分钟后，混合物浓缩，以RP HPLC C18柱梯度为H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA纯化得到45mg(75％)无色油状产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81(s，3H)，2.16(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，3.3(ddd，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，3.77(s，3H)，4.33-4.43(m，4H)，5.21(s，2H)，5.33(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ25.8ppm；MS(m/z)601.2[M+Na]+。
实施例287：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
Figure A20048001452506112
6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-[羟基-(2，2，2-三氟-乙氧基)-磷酰基]-4-甲基-己-4-烯酸
向[双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-磷酰基]-乙酸甲酯(186μL，0.88mmol)的无水THF(0.5mL)溶液中加入1N NaOH(含水；0.06mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)。6.5小时后，加入另一部分1N NaOH(0.06mL)，混合物搅拌过夜。浓缩后，残留物混悬于DMF(＜1mL)，用几滴TFA中和，以RP HPLC C18柱梯度为H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA纯化、冷冻干燥后得到5.6mg(72％)白色粉末。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.83(s，3H)，2.16(s，3H)，2.43-2.51(m，1H)，2.59-2.70(m，1H)，3.13(ddd，1H)，3.40(d，2H)，3.76(s，3H)，4.36-4.47(m，2H)，5.25(s，2H)，5.34(t，1H，J＝7Hz)ppm；MS(m/z)505.2[M+Na]+。
Figure A20048001452506121
实施例288：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
亚膦酸单-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯
根据Shadid，B.et al.，Tetrahedron，1989，45，12，3889操作步骤，向6-(4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(75mg，0.20mmol)和DIEA(49μL，0.28mmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入2-氯-4H-1，3，2-苯并二氧杂磷-4-酮(56.7mg，0.28mmol)。10分钟后，加入另一部分2-氯-4H-1，3，2-苯并二氧杂磷-4-酮(40mg，0.20mmol)和DIEA(35μL，0.20mmol)。反应室温下再进行一小时，然后添加H2O猝灭反应物。溶液再搅拌十分钟，真空浓缩至小体积。产物用乙醚研磨、蒸发乙腈(4x10mL)得到产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.08-1.30(m，2H)，1.84(br s，3H)，2.17(s，3H)，3.46(br s，2H)，3.76(s，3H)，4.21-4.39(m，4H)，5.12(s，2H)，5.43-5.60(m，1H)，7.83(br s，1H)；31P(121.4MHz，CDCl3)δ7.22；MS(m/z)441[M-H]-。
Figure A20048001452506131
实施例289：本发明典型化合物的制备
本发明典型化合物的制备如下：
亚膦酸单-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯
亚膦酸单-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯(27mg，0.06mmol)的二氧杂环己烷(1mL)中的溶液用DIEA(21μL，0.12mmol)和N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(29μL，0.12mmol)室温下搅拌3h。.反应溶液加入2，2’-二吡啶二硫化物(16mg，0.072mmol)，混合物室温下再搅拌两小时。反应混合物加H2O稀释，溶液再搅拌2小时至溶液浓缩。残留物溶解于10％TFA/CH2Cl2溶液，室温搅拌9小时。反应混合物减压干燥，产物通过反相HPLC纯化，得到白色固体想要的产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.79(s，3H)，4.28(d，2H，J＝6Hz)，5.26(s，2H)，5.50-5.61(m，1H)；31P(121.4MHz，CD3OD)δ0.50；MS(m/z)357[M-H]-。
实施例290：本发明的特定具体方案
下面提供几种本发明的化合物。
Figure A20048001452506141
实施例291：本发明典型化合物的制备
本发明另外的典型化合物以及它的中间体，可按照下面提供的方法制备。
Figure A20048001452506142
linker＝0-8个原子；优选1-6个
R1＝OMe，OEt，乙烯基，Et，环丙基，NHMe，NHCHO
R2＝Me，Cl，CF3
R3＝H，Me，环丙基，Et，乙烯基，CF3
R4＝H，Cl，Me，Et，环丙基，乙烯基，烯丙基，
Figure A20048001452506143
Figure A20048001452506144
用R 1 ，R 2 的变异体合成苯乙醛类
母体化合物(R1＝OMe；R2＝Me)可从霉酚酸通过半合成而获得如下：
Figure A20048001452506151
向霉酚酸的甲醇(4L)溶液(500g，1.56mol)中氮气下滴加硫酸(10mL)，混悬液室温搅拌。2小时后，反应物变成均质，之后马上形成沉淀。反应室温下搅拌10小时直至TLC显示反应完成。反应在冰浴中冷却至10℃，然后用布氏漏斗过滤。滤饼用冰冷甲醇(750mL)、己烷(750mL)顺序洗脱，干燥得到497g(95％)固体想要的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H)，2.37-2.50(m，4H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.77(s，3H)，5.13(s，2H)，5.22(m，1H)，7.17(s，1H)。
Figure A20048001452506152
向溶液(3.99g，11.9mmol)，PPh3(4.68g，17.9mmol)，和二异丙基偶氮二羧酸酯(3.46mL，17.9mmol)THF(60mL)中在0℃加入2-三甲基甲硅烷基乙醇(2.05mL，14.3mmol)的THF(20mL)溶液。得到的黄色溶液温至室温并搅拌4小时。通过浓缩溶液至干燥，添加乙醚和己烷处理反应。过滤除去三苯基膦氧化物，滤液浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化得到4.8g(100％)澄清油：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.18-1.30(m，2H)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.25-2.33(m，2H)，2.37-2.45(m，2H)，3.42(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.77(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，5.13(s，2H)，5.12-5.22(m，1H)。
Figure A20048001452506161
甲醇(90mL)溶液，CH2Cl2(90mL)和吡啶(0.7mL)中的溶液(9.6g，22mmol)使用干冰/丙酮浴冷却至-70℃。臭氧流经由气体分散管通过反应鼓泡，直到反应颜色变蓝((1.5小时)。氮气流替换臭氧流持续鼓泡30分钟，直到蓝色消失。-70℃，向该溶液中加入一部分硫脲(1.2g，15.4mmol)，去除冷却浴。反应温至室温并搅拌15小时。通过过滤除去硫脲S-二氧化物处理反应，在CH2Cl2和水之间分配，除去有机层，含水层用CH2Cl2洗，合并有机提取物，用含水1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗，真空干燥。残留物通过硅胶柱色谱法纯化得到白色固体产物7.3g(99％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.01(s，9H)，1.05-1.15(m，2H)，2.15(s，3H)，3.69(s，3H)，3.78(d，2H，J＝1Hz)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，9.72(d，1H，J＝1Hz)。
R 1 变体
Figure A20048001452506162
原料，根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196合成，使用与上述那些类似的方法被转化成醛。
Figure A20048001452506171
原料，根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196合成，使用与上述那些类似的方法被转化成醛。
Figure A20048001452506172
原料，根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196合成，使用与上述那些类似的方法被转化成醛。
Figure A20048001452506173
醛溶解于有机溶剂例如甲醇并加入氢硼化钠。反应结束时，加入含水HCl真空去除溶剂。通过色谱法实现进一步纯化。
得到的醇溶解于有机溶剂例如二氯甲烷(DCM)。加入吡啶和酸酐室温持续搅拌。在反应结束时，添加DCM，用含水HCl、含水碳酸氢钠洗溶液，硫酸钠干燥。过滤、真空蒸发溶剂得粗产物。通过色谱法实现进一步纯化。
根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196操作步骤，将乙酸酯溶解于DCM，加入溴。在反应结束时，添加DCM，用硫代硫酸钠溶液和盐水洗。有机层用硫酸钠干燥，过滤蒸发溶剂得到粗物质。通过色谱法实现进一步纯化。
根据来自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的方法，将上步产物，氯化锂，三苯胂，三丁基乙烯基锡，和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物，在有机溶剂例如N-甲基吡咯烷酮中，在大约55℃的高温下加热。在反应结束时，混合物冷却至室温，并将它倒入冰，氟化钾，水，乙酸乙酯的混合物。持续搅拌1小时。混悬液通过硅藻土过滤、用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗物质进一步色谱法纯化。
根据来自J.Org.Chem.，1984，48，4155-4156的操作步骤，将上步产物溶解于有机溶剂例如二氯甲烷(DCM)或THF。加入1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氢-1，2benziodoxol-3-(1H)-酮(Dess-Martin试剂)，溶液室温搅拌。在反应结束时，顺序加入乙醚、含水氢氧化钠溶液。分层，有机层用含水氢氧化钠溶液和水洗，硫酸钠干燥。过滤、蒸发溶剂得到粗产品。通过色谱法实现进一步纯化。
Figure A20048001452506181
将原料溶解于有机溶剂例如甲苯。根据来自J.Org.Chem.，2003，68，452-459的操作步骤，加入P(异丁NCH2CH2)3N，钯(II)乙酸酯，叔丁醇钠和苄胺，混合物在80℃加热。在反应结束时，混合物冷却至室温，真空去除溶剂。粗物质通过色谱法纯化。任何残留乙酸酯甲醇的甲醇钠简单处理除去。
将苄基保护的苯胺溶解于有机溶剂例如DMF。加入碳上钯，反应混合物放置于氢气下。在反应结束时，混合物通过硅藻土过滤。真空去除溶剂。通过色谱法实现进一步纯化。
将得到的伯苯胺溶解于有机溶剂例如THF，乙腈，或DMF，用甲醛和三乙酰氧氢硼化钠处理，如描述在J.Org.Chem，1996，61，3849-3862。反应用含水碳酸氢钠猝灭，产物用有机溶剂例如乙酸乙酯提取。粗物质在有机溶剂例如二甲基甲酰胺和含水氢氧化钠中用t-丁基二碳酸酯处理。得到的氨基甲酸酯通过色谱法纯化。
根据来自J.Org.Chem.，1984，48，4155-4156的操作步骤，将伯醇产物溶解于有机溶剂例如DCM或THF。加入1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氢-1，2benziodoxol-3-(1H)-酮(Dess-Martin试剂)，溶液室温搅拌。在反应结束时，顺序加入乙醚、含水氢氧化钠溶液。分层，有机层用含水氢氧化钠溶液、水洗，硫酸钠干燥。过滤、蒸发溶剂得到粗产品。通过色谱法实现进一步纯化。
Figure A20048001452506191
根据来自Recl.Trav.Chem.Pay-Bas，1982，101，460操作步骤，将原料溶解于有机溶剂例如DCM或THF，用甲酸和新戊酸的混合酐处理。在反应结束时，真空去除溶剂和所有挥发物，粗产物色谱法纯化。.
根据来自J.Org.Chem.，1984，48，4155-4156的操作步骤，将产物溶解于有机溶剂例如DCM或THF。加入1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮(Dess-Martin试剂)，溶液室温搅拌。在反应结束时，顺序加入乙醚、含水氢氧化钠溶液。分层，有机层用含水氢氧化钠溶液、水洗，硫酸钠干燥。过滤、蒸发溶剂得到粗产品。通过色谱法实现进一步纯化.
R 2 变体
Figure A20048001452506201
根据J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196来自操作步骤，将原料溶解于有机溶剂例如DMF，与N-氯代琥珀酰亚胺反应。原料耗尽后，将反应混合物注入水中，用乙醚提取。合并的有机层硫酸钠干燥。过滤、蒸发溶剂得到粗反应产物。
将第1步产物溶解于有机溶剂例如甲醇，DCM，和吡啶的混合物。溶液冷却至-78℃，溶液臭氧鼓泡直到持续出现蓝色。过量的臭氧用氮气流去除。反应混合物温至室温，加入硫脲。持续室温搅拌。反应混合物过滤，在DCM和水之间分配。含水层用DCM提取，合并的有机层用HCl(1N)，饱和含水碳酸氢钠溶液和盐水洗。硫酸钠干燥。过滤、蒸发溶剂得到粗醛。通过色谱法实现进一步纯化。
Figure A20048001452506202
将原料溶解于混合物有机溶剂例如甲醇，DCM，和吡啶。溶液冷却至-78℃，臭氧鼓泡直到持续出现蓝色。过量的臭氧用氮气流去除。反应混合物温至室温，加入硫脲。持续室温搅拌。反应混合物过滤，DCM和水之间分配。含水层用DCM提取，合成有机层用HCl(1N)，饱和含水碳酸氢钠溶液和盐水洗。硫酸钠干燥。过滤、蒸发溶剂得到粗醛。通过色谱法实现进一步纯化。
将第1步产物溶解于有机溶剂例如苯酚。加入三氟甲磺酰氯和二氯三(三苯基膦)铑，溶液除气。根据来自J.Chem.S℃.，Perkin Trans.1，1994，1339-1346的操作步骤，反应混合物在加热120℃。在反应结束时，混合物冷却至室温，真空去除溶剂。通过色谱法实现进一步纯化。
合成烯烃和至膦酸酯的连接体
Figure A20048001452506211
苯乙醛(5.3g，15.8mmol)的甲苯(50mL)溶液同2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(6.8g，20.5mmol)在100℃加热过夜。浓缩后，残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到4.24g(72％)的不饱和暗黄色固体乙醛。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.10-1.21(m，2H)，1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，6.40-6.48(m，1H)，9.2(s，1H)。
Figure A20048001452506212
根据操作步骤例如Tetrahedron，1995，51，2099中描述的，三甲基甲硅烷乙基保护的醛用二乙基亚膦酸酯在溶剂例如乙腈，有碱例如三乙胺的情况下处理，得到羟基膦酸酯。羟基膦酸酯被O-烷基化的，然后保护基团用三氟乙酸或者氟化四丁铵处理去除，产生想要的甲氧基膦酸酯类似物。
选择性地，将乙醛和二乙基(2-氨乙基)膦酸酯混合，用还原剂例如三乙酰氧氢硼化钠处理得到氨基膦酸酯类似物。
Figure A20048001452506221
4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(103mg，0.27mmol)的甲醇(5mL)溶液冷却至0℃。顺序加入CeCl3(0.68mL，甲醇∶水，9∶1)、LiBH4(0.14mL，0.28mmol 2M THF溶液)。冰浴去除，反应混合物温至室温。反应混合物搅40分钟直到TLC显示完全消耗醛。通过添加含水1N HCl(0.5mL)猝灭反应，产物用CH2Cl2提取。有机层用饱和含水碳酸氢钠溶液和盐水洗。减压浓缩，物通过硅胶柱色谱法纯化得到100mg(97％)澄清液体产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，1.81(s，3H)，2.13(s，3H)，3.38-3.50(m，2H)，3.74(s，3H)，3.95(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.17-5.44(m，1H)。
Figure A20048001452506222
将聚合物支持的三苯基膦浸于DCM 1小时。连续加入烯丙基醇和碳四溴化物。反应完成时，混合物过滤，滤液浓缩。必要时，溴化物通过色谱法纯化。
Figure A20048001452506231
根据操作步骤例如WO 9522538中所述，烯丙基溴化物在无活性有机溶剂例如二甲基甲酰胺用乙基二乙氧基磷酰基乙酸酯的碱土金属盐(是通过乙基二乙氧基磷酰基乙酸酯与六甲基二硅氮化钠或氢化钠反应制备的)处理，得到乙氧羰基膦酸酯。根据关于酰胺生成和酯还原的常规利用的方法，将羧酸酯基转化成羧酸酰胺和羟甲基。例如，羧酸酯用含水氢氧化锂皂化。酸乙基氯甲酸酯激活并用氢硼化钠还原，去除保护基团后，产生羟甲基膦酸酯类似物。酸也可转化成它的酰氯然后与乙胺反应得到酰胺类似物。
Figure A20048001452506232
根据操作步骤例如Synthesis，1999，282中报道的，芳香基乙醛与2-(二乙氧基磷酰基)-丁-3-烯酸乙基酯偶联，产生2-乙烯基取代酯。2-乙烯基在环丙烷化条件(例如描述在Tetrahedron Lett.1998，39，8621)下转化成2-环丙基。酯转化为醇，它任选可经历进一步反应，如下所述，产生不同的含膦酸酯的霉酚酸类似物。
Figure A20048001452506241
烯丙基醇在碱例如t-丁醇锂的存在下，在溶剂例如二甲基甲酰胺中用溴甲基膦酸二异丙酯处理。然后通过用三氟乙酸处理去除酚保护基团。
Figure A20048001452506242
根据操作步骤例如J.Org.Chem.1987，52，849中报道的，苯乙醛可任选被转化成烯丙基磷鎓盐。磷鎓盐用商业上可获得的3，3，3-三氟-2-氧-膦酸二乙酯和碱例如氢化钠处理，产生2-三氟甲基取代的酯。该酯转化为醇，它任选地，经历较早所述的进一步反应，产生同的包含膦酸酯基的侧链的霉酚酸类似物。
Figure A20048001452506243
R 4 变体的引如入
Figure A20048001452506251
根据来自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步骤，将烯酮(合成综述在Tetrahedron，1985，41，4881-4889中)和二烯(Chem.Pharm.Bull.，1989，37，2948-2951)溶解于有机溶剂例如甲苯，搅拌室温24小时并加热至回流5小时。反应混合物冷却至室温并真空除去溶剂。粗反应产物通过色谱法进一步纯化。
根据来自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步骤，将第1步产物溶解于有机溶剂例如DCM，并加入m-氯过苯甲酸。反应结束时，将溶液注入到含水氢化钠亚硫酸盐溶液中。有机层用饱和含水碳酸氢钠溶液洗，并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂得到粗产物。
根据来自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步骤，将粗产物溶解于有机溶剂例如甲苯，并用二氯二氰醌(DDQ)处理。反应结束时真空除去溶剂，粗物质通过色谱法进一步纯化。
根据来自J.Med.Chem.，1996，39，46-55的修改的操作，将产物溶解于有机溶剂例如DCM，并用三氯化硼在回流温度下处理。反应结束时溶液用含水HCl溶液洗。硫酸钠干燥溶液。除去溶剂得到粗反应产物。通过色谱法实现进一步纯化。
将前步产物和三苯基膦溶解于有机溶剂例如四氢呋喃(THF)。在0℃滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)。持续搅拌。加入2-三甲基甲硅烷基乙醇的THF溶液，并持续搅拌。反应结束时真空除去溶剂。粗反应固体用有机溶剂例如己烷和二乙醚的混合物提取。洗液合并，并真空除去溶剂。想要的TMS保护的产物进一步纯化并通过色谱法从不想要的区域异构体分离。
Figure A20048001452506261
根据来自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步骤，将原料溶解于有机溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)，并用N-氯代琥珀酰亚胺处理。原料耗尽后，将反应混合物注入到水，产物用二乙醚提取。合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂得到粗氯取代的产物。通过色谱法实现进一步纯化。
Figure A20048001452506262
根据来自J.Am.Chem.S℃.，1966，88，5855-5866的操作步骤，将原料溶解于有机溶剂例如苯，并同二甲基亚砜(DMSO)，二环己基碳化二亚胺(DCC)，和正膦酸反应。反应结束时，混悬液过滤，有机层用含水碳酸氢钠溶液洗，硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂得到粗物质。通过色谱法实现进一步纯化。
根据Chem.Rev.，1962，62，347-404中综述的操作，将第1步产物溶解于有机溶剂例如DCM或THF，并与兰尼(氏)镍处理。所有原料耗尽时，过滤反应，真空除去溶剂。通过色谱法实现二甲基取代产物的进一步纯化。
根据来自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步骤，将原料溶解于有机溶剂例如DCM，并加入溴。反应结束时，加入DCM，溶液用含水硫代硫酸钠和盐水洗。有机层用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂得到粗物质。通过硅胶色谱法实现进一步纯化。
根据来自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步骤，将第1步的产物，氯化锂，三苯基胂，三丁基乙烯锡，和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物在有机溶剂例如N-甲基吡咯烷酮在大约55℃的高温下加热。反应结束时，将混合物冷却至室温，并注入到冰，氟化钾，水，和乙酸乙酯的混合物中。搅拌持续1小时。混悬液通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗物质通过色谱法进一步纯化。
根据来自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步骤，将第2步的产物溶解于有机溶剂例如苯和乙酸乙酯的混合物。加入三(三苯基膦)铑(I)氯化物，并将反应置于氢气下。真空除去溶剂，粗反应产物通过硅胶过滤。通过色谱法实现6-乙基取代化合物的进一步纯化。
Figure A20048001452506271
将原料溶解于有机溶剂例如DMF。根据来自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步骤，加入碳酸钾和烯丙基溴化物，并在室温持续搅拌。原料耗尽后，加入含水HCl溶液和二乙醚，收集有机层，真空除去溶剂。
将粗物质溶解于N，N-二乙基苯胺，反应混合物在大约180℃的高温度下加热。反应结束时将混合物冷却至室温，并注入到含水HCl(2N)和乙酸乙酯的混合物。有机层用含水HCl(2N)洗，硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，得到粗产物。通过色谱法实现进一步纯化。
将第2步的产物溶解于有机溶剂例如甲醇，DCM，和吡啶的混合物。溶液冷却到-78℃，臭氧鼓泡进入溶液直到持续蓝色。用氮气流除去过量的臭氧。反应混合物温至室温，加入硫脲。室温持续搅拌。反应混合物过滤，并在DCM和水之间分配。含水层用DCM提取，合并的有机层用HCl(1N)，饱和含水碳酸氢钠溶液和盐水洗。溶液用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂得到粗醛。通过色谱法实现进一步纯化。
根据Chem.Rev.，1989，89，863-927中综述的操作，将醛溶解于有机溶剂例如THF，并同三苯基膦鎓仲丙基溴化物和叔-丁醇钾反应。反应结束时，真空除去溶剂，粗物质通过色谱法纯化。
将连接体引入到膦酸酯
Figure A20048001452506281
此处显示的酚可任选用选择试剂烷基化。任选地，膦酸酯部分将是这类试剂的一部分。可选择性地，它将在随后的步骤中用不同的方法将它引入，其中三种见上说明。例如，可将烷基卤化物与三乙基亚磷酸酯在溶剂例如甲苯(或其他的Arbuzov反应条件见Engel，R.，Synthesis of Carbon-磷Bonds，CRC Press，1988)中加热。选择性地，可将环氧化物与二烷基次膦酸酯的阴离子反应。在进一步的实施例中，膦酸酯试剂可以是亲电子体；例如，可将乙炔化物阴离子与磷酰氯缩合，中间产物二氯膦酸酯用乙醇猝灭，产生想要的膦酸的二乙酯。
实施例292：制备本发明典型的塞来考昔化合物
特定的本发明化合物可用以下方法制备：
Figure A20048001452506291
试剂&条件：(a)PMBCl，K2CO3，丙酮，rt；(b)(i)CF3COOEt，NaH，THF，-20℃-rt；(ii)4-亚磺酰胺苯肼，乙醇，回流，过夜；(c)Cs2CO3，DMF，0℃-rt。
合成化合物292.2.
4-羟苯乙酮(1.6g，11.02mmol)氩气下溶解于无水丙酮(15mL)，室温下顺序加入p-甲氧苄基氯化物(1.42mL，12.12mmol)，接着加入粉末状K2CO3(2.28g，16.53mmol)。反应混合物搅拌过夜，固体过滤。滤液浓缩成糖浆，溶解于20mL CHCl3并用无离子水(2x5mL)洗。有机层Na2SO4干燥、浓缩、通过硅胶柱色谱法纯化(环己胺∶EtOAc，2∶1)得到半固体的纯化合物292.2(600mg，22％)。ESI-MS：m/z 257[M+H]+.
合成化合物292.3.
步骤1.化合物292.2(100mg，0.39mmol)溶解于无水THF(3mL)，冷却至-20℃。加入NaH(24mg，0.98mmol)。反应混合物搅拌5分钟，在-20℃加入乙基三氟乙酸酯(56μL，0.47mmol)。混合物温至室温搅拌24小时。冷却至0℃后，加入甲醇(2mL)，混合物浓缩成糖浆，溶解于10mL CHCl3，并用1N HCl(5mL)和无离子水(5mL)洗。有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到浅黄色半固体化合物(130mg)，它可无需进一步纯化被使用。
步骤2.步骤1的粗产物(130mg，0.37mmol)溶解于无水乙醇(10mL)。加入4-亚磺酰胺苯肼盐酸盐(105mg，0.56mmol)，反应混合物回流加热过夜，TLC(环己烷∶EtOAc，2∶1)显示起始原料耗尽后，混合物冷却，浓缩成糖浆，溶解于20mL EtOAc，用无离子水(2x5mL)洗，Na2SO4干燥，浓缩得到黄色糖浆。通过硅胶柱色谱法纯化(环己烷∶EtOAc，2∶1)得到浅黄色半固体化合物(123mg，66％)。HPLC：98.6％纯度(Sphereclone 5μL，H2O：MeCN，20分钟线性从10-90％MeCN，1.0mL/min).ESI-MS：m/z384[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O交换的)：δ7.88-7.85(2H，m，ArH)，7.54-7.50(2H，m，ArH)，7.13-7.09(3H，m，Ar H)，6.79-6.75(2H，m，Ar H)。
合成化合物292.4.
化合物292.3(70mg，0.14mmol)氩气下溶解于3mL无水DMF，加入二乙基膦酰甲基-O-三氟甲磺酸酯(51mg，0.17mmol)和Cs2CO3(69mg，0.21mmol)。反应混合物室温搅拌过夜，加入无离子水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(2x15mL)提取。乙酸乙酯层用1N HCl(5mL)和无离子水(10mL)洗，Na2SO4干燥，浓缩成糖浆，通过制备性TLC(1plate，20x20cm，2000微米，溶剂：CHCl3∶MeOH，95∶5)纯化得到粘合的黄色固体(20mg，27％收率)。HPLC：97.8％纯度(Sphereclone 5μL，H2O：MeCN，20分线形从10-90％MeCN，1.0mL/min).ESI-MS：m/z 534[M+H]+.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(2H，d，J＝8.8Hz，Ar H)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz，Ar H)，7.16(2H，d，J＝8.9Hz，ArH)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz，ArH)，6.73(1H，s，CH)，5.07(2H，br s，NH)，4.31-4.22(6H，m，3x℃H2)，1.37(6H，t，J＝7.1Hz，2xCH3).31P NMR(CDCl3，H3PO4外标)：δ19.14。
实施例293：制备典型的曲安奈德衍生物
本发明的膦酸酯化合物，以及涉及它们合成的中间体化合物的制备描述如下：
反应性取代基的保护
根据本领域的技术人员的知识，取决于所用的反应条件，在所述反应前可能需要保护某些反应性取代基，通过保护避免不必要的反应，然后脱保护取代基。官能团的保护和脱保护被描述在例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成防护基团Protective Groups in Organic Synthesis(第2版Wiley，1991).甾体酮和乙醇保护与脱保护如J.Fried和J.A.Edwards，类固醇化学有机反应organi creaction steroid chemistryVol.1375ff(van Nostrand Reinhold，1972)。可被保护的反应性取代基描述在附随方案，例如，[OH]，[O]，etc.
Figure A20048001452506311
例如，上面描述了保护与脱保护顺序，其中曲安奈德293.1的20-酮和/或21-羟基受保护以得到衍生物293.2。酮例如，通过转化成环状乙烯缩酮，通过在甲苯溶液中回流温度下与乙二醇和酸催化剂反应(描述在J.Am.Chem.S℃.，77：1904(1955))进行保护。脱保护通过与吡啶鎓甲苯磺酸酯在含水丙酮中反应而实现，如J.Chem.S℃.Chem.Comm.1351(1987)中所述。
另外，20-酮通过转换为N，N-二甲基腙而被保护。二甲基腙通过酮293.1和N，N-二甲基肼在乙醇-乙酸中反应制备，如在Org.Syn.50：102(1970)中描述的。通过在含水四氢呋喃中用乙酸钠和乙酸处理除去基团，如在J.Am.Chem.S℃.101：5841(1979)中描述的。
另外，20-酮被保护为二乙胺加合物。在这一过程中，底物293.1与四(二乙基酰胺)钛反应，如在J.Chem.S℃.Chem.Comm.406(1983)中描述的，提供加合物。酮通过与水在含水有机溶剂中反应脱保护。
21-羟基例如，通过在二氯甲烷/吡啶中与1摩尔当量乙酰氯反应转化成乙酸酯进行保护。21-乙酰氧基，通过在含水二甲氧基乙烷中用1摩尔当量的氢氧化锂反应除去。
选择性地，21-羟基通过在二甲基甲酰胺溶液中与1摩尔当量叔丁基氯二甲基硅烷和咪唑反应，转化为叔丁基二甲基甲硅烷基醚进行保护，如J.Am.Chem.S℃.，94：6190，1972中所述。通过与氟化四丁铵在四氢呋喃溶液中反应除去甲硅烷基醚，如J.Am.Chem.S℃.94：6190(1972)中所述。
受保护的化合物293.2然后转化为含膦酸酯的类似物293.3，使用下述程序，然后除去保护基团，如上述，得到膦酸酯293.4。
实施例294：制备典型的曲安奈德衍生物
Figure A20048001452506321
上面显示了制备本发明膦酸酯化合物，其中膦酸酯经亚氨或亚氨氧基和可变碳链连接。
在此步骤中，酮-保护的衍生物294.1同胺或羟胺反应294.2反应，其中R2是烷基，烯基，环丙基或环烯基，任选地结合杂原子O，S或N，或官能团例如酰胺，酯，肟，亚砜或砜，等等，或任选地取代的芳香基，杂芳基或芳香烷基，任选地结合杂原子O，S或N，并且X或是碳膦酸酯基或者随后转化成包含膦酸酯的取代基的基团。例如，X可以是二烷基膦酰基，溴基，羟基，氨基，羧基等等。
在等摩尔量的反应物之间，在非质子溶剂例如吡啶或二甲苯，或含醇溶剂例如乙醇之间，任选地在酸催化剂存在下反应，得到亚氨或肟294.3。制备甾体的3-酮的肟描述在Anal.Bi℃h.86：133(1978)和J.Mass.Spectrom.30：497(1995)。然后除去保护基团，如在实施例171中描述的，得到20-酮膦酸酯产物294.4。
上面所述的也是结合膦酸酯级团的羟胺醚的制备。在此步骤中，膦酸酯294.5，其中Lv是离去基团，例如溴基或三氟甲磺酰氧，与B℃-羟胺294.6(Aldrich)反应产生醚294.7。反应在在极性溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱例如氢氧化钾或二甲氨基吡啶存在情况下，在等摩尔量的反应物之间进行。例如通过用三氟乙酸处理脱保护，得到羟胺醚294.8。上述步骤也被用于制备取代的羟胺，它是膦酸酯的前体。
本发明的特定化合物显示如上。
特别地，显示了其中膦酸酯基团经亚氨氧基连接的本发明膦酸酯的制备。在此步骤中，底物294.1，其中20-酮作为二甲基腙衍生物受保护，与二烷基膦酰甲基羟胺294.8a，如上所述从二烷基三氟甲磺酰氧甲基膦酸酯制备(Tetrahedron Lett.27：1477(1986))，和B℃羟胺反应，得到肟294.10。，如此处所述，例如，实施例171中的脱保护，得到20-酮膦酸酯294.11。在室温环境下在乙醇-乙酸溶液中在等摩尔量的反应物之间进行肟形成反应。
使用上述步骤，但用不同的肟醚294.2，替代羟胺醚294.8a，获得相应的产物294.4。
Figure A20048001452506341
上面说明了本发明特定的化合物的合成。特别地，显示了其中膦酸酯基团经噻吩乙氧基肟基连接的本发明化合物的制备。在此步骤中，二烯酮294.1，其中20-酮作为二甲基腙受保护，如上所述，和O-(5-溴-2-噻吩乙氧基)羟胺294.9，如上述从5-溴-2-噻吩乙基溴化物制备(Syn.，2003，455)，和B℃保护的羟胺294.6反应，得到肟294.12。去除保护基团得到20-酮产物294.13。后者产物在钯催化剂存在的情况下和二烷基亚磷酸酯294.14反应得到膦酸酯294.15。用芳基溴化物和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳基膦酸酯，描述在J.Med.Chem.35：1371(1992)中。反应在大约100℃惰性溶剂例如甲苯，在碱例如三乙胺和催化剂量的四(三苯基膦)钯(0)的存在下进行。
选择性地，溴化合物294.13和二烷基乙烯基膦酸酯294.16(Aldrich)偶联得到膦酸酯294.17。描述了通过Heck反应，芳香基卤化物与烯烃的偶合(例如，F.A.Carey and R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum，2001)和Acc.Chem.Res.12：146(1979))。在极性溶剂例如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂例如钯(II)乙酸盐存在的情况下，任选地在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，芳香基溴化物和烯烃偶联。任选地，在产物294.17中存在的styrenoid双键被还原，例如通过与二酰亚氨反应，产生饱和类似物294.18。烯键的还原还描述在R.C.Lar℃k，Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)中。转化通过催化氢化，例如使用碳上钯催化剂和氢或供氢体，或通过使用二酰亚氨或乙硼烷而实现。
使用上面的操作，但用不同的溴-取代的芳香基或杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯，替换溴噻吩乙基试剂294.9，获得与294.15，294.17和294.18化合物类似的产物。
Figure A20048001452506351
上面说明了其中膦酸酯经2-苯基亚氨基连接的本发明膦酸酯的制备。在此步骤中，底物294.1，其中20-酮作为二甲基腙被保护，与二烷基2-氨苯膦酸酯294.20(Syn.，1999，1368)反应，脱保护后，得到亚胺产物294.21。亚胺形成反应在烃溶剂例如甲苯或二甲苯中，在回流温度下，在碱性催化剂例如甲醇钠，或酸催化剂例如p-甲苯磺酸的存在下，在恒沸条件下进行。
使用上述操作，但用不同的氨基-取代的芳基或杂芳基膦酸酯，替换2-氨苯基膦酸酯294.20，获得与294.21类似的产物。
Figure A20048001452506352
上面说明的是其中膦酸酯经肟基和醚键连接的本发明膦酸酯的制备。在此步骤中，二烯酮294.1，其中20-酮作为二甲基腙被保护，与羟胺294.22反应，得到肟294.23。甾体1，4-二烯-3-酮和羟胺的反应(描述在J.Steroid Bi℃h.7：795(1976))中。反应在等摩尔量的反应物之间，在极性有机溶剂例如吡啶或甲醇中，任选在乙酸或乙酸钠存在下进行。
产物294.23然后，在Mitsonobu反应中，和二烷基4-羟苯基膦酸酯294.24(Epsilon)偶联，脱保护后，得到醚肟294.25。通过Mitsonobu反应制备芳族醚被描述在例如，R.C.Lar℃k，Comprehensive Organic Transformations 448(VCH，1989)，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，Part B153-4(Plenum，2001)，和Org.React.42：335，(1992)中。酚和羟基成份在非质子溶剂例如，四氢呋喃中，在二烷基偶氮二羧化物和三芳基膦氢存在下一起反应，得到醚或硫醚产物。该操作也描述在Org.React.42：335-656(1992)中.
使用上述操作，但用不同的羟芳基-取代的膦酸酯，替换羟芳基-取代的膦酸酯294.24，，获得与294.25类似的产物。
实施例295：制备典型的曲安奈德衍生物
Figure A20048001452506361
上棉说明的是制备本发明膦酸酯，其中膦酸酯基团经芳香族的或杂芳族基团杂原子和/或可变碳链连接于吡唑环的1′或2′位。在此方法中，其中21-羟基受保护如实施例293的二烯酮293.1，还原得到1，2-二氢产物295.1。氢化催化反应通过使用三(三苯基膦)铑(I)氯化物实现，例如J.Med.Chem.44：602(2001)中描述的。产物然后与甲酸乙酯和碱例如氢化钠，在惰性溶剂例如甲苯或二甲基甲酰胺中反应，如J.Am.Chem.S℃.86：1520(1964)中描述的，得到2-甲酰产物295.2。该化合物然后与烷基，芳烷基，芳基或杂芳基肼295.3反应，其中取代基X或是膦酸酯基团或随后转化为包含膦酸酯的取代基的基团。例如，X可以是二烷基膦酰基，溴基，羟基，氨基，羧基等等。21-羟基去保护后，反应产生同质异构2′-和1′-芳香基吡唑295.4和295.5。吡唑形成反应在等摩尔量的反应物之间在酸性溶剂例如乙酸中反应，如J.Am.Chem.S℃.86：1520(1964)中描述。吡唑295.4和295.5然后例如通过此处所述的操作，转化成膦酸酯295.6和295.7。
Figure A20048001452506371
上面显示了制备本发明的特定化合物，其中膦酸酯经醚或炔键连接。
在此方法中，酮醛295.2，如上述，和3-羟基苯肼295.8(JP03011081)反应得到吡唑295.9a和295.10。2′-取代异构体295.9a然后在二氯甲烷溶液中和1mol当量的三氟甲磺酰氯和吡啶反应，得到三氟甲磺酸酯295.9b。产物然后在甲苯溶液中和二烷基丙炔膦酸酯295.11(Syn 1999，2027)，三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(0)反应，得到炔产物295.12。芳基三氟甲磺酸酯和末端炔的钯-催化的偶合反应描述在WO 0230930中。
异构体吡唑295.10在二甲基甲酰胺溶液中70°下，和1mol当量二烷基2-溴基乙基膦酸酯295.13(Aldrich)和碳酸钾反应得到醚膦酸酯295.14。
使用上面操作，但使用不同的羟基-取代肼，和/或不同的炔或溴基-取代膦酸酯，获得与295.12和295.14类似的产物。
Figure A20048001452506381
上面说明的是制备本发明膦酸酯，其中膦酸酯基团经苯基或苯基环戊烯基键连接。在此方法中，酮醛295.2，如上所述，和4-溴基苯肼295.15(J.Organomet.Chem.，62：581(1999))反应得到吡唑295.16和295.17。2′-取代的异构体295.16然后，如上述，和二烷基亚磷酸酯295.18偶合得到膦酸酯295.19。可选择地，1′-取代的吡唑295.22在Heck反应中，如上所述，和二烷基环戊烯基膦酸酯295.20(Syn.Comm.，28：83(1998))偶合制备环戊烯基膦酸酯295.21。
使用上面操作，但用不同的溴-取代的肼，和/或不同的二烷基烯基-取代的膦酸酯替换4-溴苯肼295.15，获得与化合物295.19和295.21类似的产物。
实施例296：制备典型的曲安奈德衍生物
Figure A20048001452506391
上面说明的是制备本发明的膦酸酯，其中膦酸酯基团经可变碳键连接。
在此方法中，酮醛295.2和肼反应得到吡唑衍生物296.1。甾族2-甲酰-3-酮和肼的反应描述在J.Am.Chem.S℃，86：1520(1964)中。反应在乙酸中室温下进行。吡唑产物然后与溴甲基化合物296.2，其中R2和X如上定义，或反应性溴杂芳族化合物试剂反应，得到烷化产物296.3和296.4。取代的吡唑的烷化例如，描述在T.L.Gilchrist，Heter℃yclic Chemistry 309(Longman，1992)中。反应在在极性溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱例如二甲基氨基吡啶，六甲基二硅氮化锂等等存在的情况下，在等摩尔量的底物之间进行。产物296.3和296.4，除在X是二烷基膦酰基的情况下以外，使用此处描述的操作步骤，转化成膦酸酯296.5和296.6。
Figure A20048001452506392
上面显示了本发明特定的化合物。吡唑296.1在二甲基甲酰胺溶液70°下和1摩尔当量的二烷基4-溴丁基膦酸酯296.7(Synthelec)和碳酸铯反应，得到吡唑296.8和296.9。
使用上述操作，但用不同的溴-取代的膦酸酯，获得与296.8和296.9类似的产物。
Figure A20048001452506401
上面显示了本发明特定的化合物。吡唑296.1在四氢呋喃溶液中和1，4-二溴丁2-炔296.10和六甲基二硅氮化钾反应，得到烷化产物296.11和296.12。2′-取代的异构体296.11然后在Arbuzov反应中和三烷基亚磷酸酯反应得到膦酸酯296.13。Arbuzov反应描述在Handb.Organophosphorus Chem.，115(1992)中。在此方法中，其中溴取代基转化为相应的膦酸酯，底物在大约60℃到160℃和5到50倍摩尔过量的三烷基亚磷酸酯加热，实现转化。
2′-取代吡唑296.14在70℃在二甲基甲酰胺溶液中和1摩尔当量的二烷基羟甲基膦酸酯296.14(Aldrich)和碳酸铯反应，得到醚膦酸酯296.15。
使用上述操作，但用不同的二溴化物，和/或不同的羟基-取代的膦酸酯，获得与296.13和296.15类似的产物。
实施例297：制备典型的莫米松糠酸酯衍生物
制备典型的本发明化合物描述如下。
反应性取代基的保护
取决于所用的反应条件，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序反应前，可能需要保护某些反应性取代基，以通过保护避免不需要的反应，然后使取代基脱保护。官能团的保护和去保护描述在例如，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，vol 2 1990中、。甾体酮和醇的保护与去保护描述在“organi creaction Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried和J.A.Edwards，van Nostrand Reinhold，1972，p.375ff中。可被保护的反应性取代基显示在所述方案中，例如，[OH]，[O]，等等。
Figure A20048001452506411
例如，上述的是保护与去保护顺序，其中类固醇侧链被保护为双-亚甲基二氧基(BMD)部分。在此顺序中，9α-氯-16α-甲基-11β，17α，21-三羟基孕-1，4-二烯-3，21-二酮297.1(U.S.专利号4,472,393)和低聚甲醛乙醛和酸催化剂例如盐酸反应，如在“Protective Groupsin Organic Synthesis，”T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第2版1990，p.223中描述的，得到BMD衍生物297.2。
然后使用下述操作步骤引入膦酸酯部分，产生膦酸酯297.3。BMD部分然后水解，例如通过用50％含水乙酸处理，如描述在“Protective Groups in Organic Synthesis，”T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第2版1990，p.223中，得到三醇297.4。后者化合物然后转化为17，21-环原酸酯297.6，使用在Chem.Pharm.Bull.，34：1613(1986)中描述的步骤。底物在70℃二甲基甲酰胺中和2摩尔当量三乙基邻-2-糠酸酯297.5(Zh.Org.Khim.，50：1348(1980))和催化量的p-甲苯磺酸反应。产物然后和过量的三甲基甲硅烷基氯化物在室温二甲基甲酰胺中反应得到21-氯17-(2-糠酸酯)产物297.7。
可选择地，底物297.4经J.Med.Chem.，1987，30：1581(1987)中所述方法转化为产物297.7。在此方法中，通过与甲磺酰氯在吡啶中反应，转化为21-甲磺酸酯，21-羟基被激活；甲磺酸酯然后被置换，21-氯中间体，通过在二甲基甲酰胺中与氯化锂反应，并且17-羟基酯化得到21-氯-17-(2-糠酸酯)衍生物297.7。17α-羟基在11β羟基的存在下选择性酰化描述在J.Med.Chem.，30：1581(1987)中。
实施例298：制备典型的莫米松糠酸酯衍生物
Figure A20048001452506421
上面说明了制备本发明的膦酸酯，其中膦酸酯经亚氨基或亚氨氧基和可变碳链连接。
在此方法中，BMD-保护的衍生物297.2与胺或羟胺298.1反应，其中R2是烷基，烯基，环烷基或环烯基，任选结合杂原子O，S或N，或功能团例如酰胺，酯，亚砜或砜，等等或者任选取代的芳香基，杂芳基或芳烷基，任选结合杂原子O，S或N，并且X或是膦酸酯基团或是随后转化为包括膦酸酯的取代基的基团。例如，X可以是二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基等等。反应在质子惰性溶剂例如吡啶或二甲苯，或含醇溶剂例如乙醇中，任选在酸催化剂存在下，在等摩尔量的反应物之间进行，得到亚胺或肟。制备甾体3-酮的肟描述在Anal.Bi℃h.，86：133(1978)和J.Mass.Spectrom.，30：497(1995)中。BMD-保护的侧链化合物298.2转化为三醇298.3a，然后转化为21-氯17-(2-糠酸酯)产物298.3b，如此处描述。
上面还说明了制备结合膦酸酯基团的羟胺醚。在此方法中，膦酸酯298.4，其中Lv是离去基团例如溴或三氟甲磺酰氧基，与B℃-羟胺298.5(Aldrich)反应，产生醚298.6。反应在极性溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱例如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在下，在等摩尔量的反应物之间进行。去保护，例如通过三氟乙酸处理，得到羟胺醚298.7。
Figure A20048001452506431
上面显示了合成本发明特定的化合物。说明了制备本发明的膦酸酯，其中膦酸酯经亚氨氧基连接。在此方法中，底物297.2和二烷基膦酰甲基羟胺298.8(如上所述由二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯(Tet.Lett.，27：1477(1986))和B℃-羟胺制备)反应，得到肟298.9。去保护然后得到三醇298.10a，由三醇298.10a，使用如实施例297所述操作步骤，制备21-氯17-(2-糠酸酯)化合物298.10b。肟形成反应在乙醇-乙酸溶液中室温下在等摩尔量反应物之间进行。
使用上面操作，但用不同的肟醚298.1替换羟胺醚298.8，获得相应产物298.3b。
Figure A20048001452506441
上面显示了合成本发明的特定化合物。上面说明了制备本发明化合物，其中膦酸酯基团经吡啶甲氧肟基团连接。在此方法中，如上所述，二烯酮297.2和O-(5-溴-3-吡啶甲氧基)羟胺298.11(如上所述，从5-溴-3-溴甲基吡啶(EP 511865)和B℃-保护的羟胺298.5制备)反应，侧链去保护后，得到肟298.12。产物然后在钯催化剂存在下，和二烷基亚磷酸酯298.13反应得到膦酸酯298.14a。通过芳基溴化物和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳香基膦酸酯描述在J.Med.Chem.，35：1371(1992)中。反应在大约100℃惰性溶剂例如甲苯，例如三乙胺作碱和，催化量的四(三苯基膦)钯(0)的存在下进行。21-羟基化合物298.14a然后，如在实施例297中描述的，转化为21-氯17-(2-糠酸酯)衍生物298.14b。
可选择地，溴化合物298.12和二烷基乙烯基膦酸酯298.15(Aldrich)偶合得到膦酸酯298.16a。芳基卤化物和烯烃经所述Heck反应的偶合，描述在例如，F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced Organic Chemistry，”503ff(Plenum，2001)和在Acc.Chem.Res.，12：146(1979)中。芳基溴化物和烯烃在极性溶剂例如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂例如钯(II)醋酸盐存在下，任选在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下偶合。任选地，产物298.16a中存在的双键还原，例如通过与二酰亚胺反应，得到饱和类似物298.17a。烯烃键还原描述在R.C.Lar℃k，“Comprehensive Organic Transformations，”6ff(VCH，1989)中。转化经氢化催化，例如，使用碳上钯催化剂和氢或供氢体，或通过使用二酰亚胺或乙硼烷而实现。产物298.16a和298.17a然后转化成21-氯17-(2-糠酸酯)类似物298.16b和298.17b。
使用上面操作，但用不同的溴-取代的芳基或杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯替换溴吡啶甲氧试剂298.11，获得与化合物298.14b，298.16b和298.17b类似的产物。
Figure A20048001452506451
制备本发明的特定化合物描述在上。制备本发明的膦酸酯，其中膦酸酯经亚氨基连接。此步骤中，底物297.2与二烷4-氨苯基膦酸酯298.18(Epsilon)反应，去保护后得到亚胺产物298.19a.。亚胺成形反应在烃类溶剂例如甲苯或二甲苯，回流温度下，碱性催化剂例如甲醇钠，或酸催化剂例如p-甲苯磺酸存在下，在共沸条件下进行。产物然后转化为21-氯17-(2-糠酸酯)化合物298.19b。
使用上面操作，但用不同的氨基-取代的芳基或杂芳基膦酸酯，替换4-氨苯基膦酸酯298.18，获得与298.19b类似的产物。
Figure A20048001452506461
制备本发明的特定化合物描述在上。本发明膦酸酯基团经所述肟基和胺键连接。在此方法中，二烯酮297.2与O-(2-氨基乙基)羟胺298.20(Pol.J.Chem.，55：1163(1981))反应得到肟298.21。甾体1-二烯-3-酮和取代羟胺反应描述在J.Steroid Bi℃h.，7：795(1976)；在极性有机溶剂例如吡啶或甲醇，任在选乙酸或醋酸钠存在下在等摩尔当量的反应物之间进行反应。产物氨基化还原步骤，与二烷基4-甲酰苯膦酸酯298.22(Epsilon)和三乙酰氢硼化钠反应，得到胺肟298.23。经所述氨基化还原步骤制备胺，描述在例如，R.C.Lar℃k，“Comprehensive Organic Transformations，”421(VCH)，F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced Organic Chemistry，”Part B，269(Plenum，2001)中。在此方法中，胺成份和醛或酮成份在还原剂，例如，甲硼烷，氰基氢硼化钠，三乙酰氧氢硼化钠或二异丁基氢化铝中，任选在路易斯酸，例如四异丙醇钛存在下反应，如在J.Org.Chem.，55：2552(1990)中描述的。
胺298.23产物然后，如在实施例297中描述的，转化为21-氯17-(2-糠酸酯)产物298.24b，。
使用上面操作，但用不同的氨基-取代的羟胺，和/或不同的甲酰-取代的膦酸酯替换羟胺298.22，获得与298.24b类似的产物。
实施例299：制备典型的莫米松糠酸酯衍生物
Figure A20048001452506471
上面说明了制备本发明膦酸酯，其中膦酸酯基团经芳香的或杂芳族基团，杂原子和/或可变碳链连接到吡唑环的1′或2′位上。
在此方法中，BMD-保护的二烯酮297.2还原得到1，2-二氢产物299.1。催化氢化反应通过使用三(三苯基膦)铑(I)氯化物实现，例如在J.Med.Chem.，44：602(2001)中描述的。产物然后和甲酸乙酯和碱例如氢化钠，在惰性溶剂例如甲苯或二甲基甲酰胺中反应，如在J.Am.Chem.S℃.，86：1520(1964)中描述的，得到2-甲酰产物299.2。该化合物然后与烷基，芳烷基，芳基或杂芳基肼299.3反应，其中取代基X或是膦酸酯基团或是随后转化为包含膦酸酯的取代基的基团。例如，X可以是二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基等等。反应得到异构体2′-和1′-芳香基吡唑299.4和299.5。在酸性溶剂例如乙酸中，在等摩尔量的反应物之间进行吡唑形成反应，如在J.Am.Chem.S℃.，86：1520(1964)中描述的。吡唑299.4和299.5然后例如，使用此处所述的步骤，经BMD-保护的中间体299.6和299.7，转化为21-氯17-(2-糠酸酯)膦酸酯299.8b和299.9b。
Figure A20048001452506481
制备本发明的特定化合物描述在上。上面显示了本发明的膦酸酯，其中膦酸酯基团经苄基键连接。在此方法中，如上所述，酮醛299.2和4-溴苄基肼299.10(Ann.，717：104(1968))反应得到吡唑299.11和299.12。如在实施例298中描述的，2′-取代的异构体299.11然后和二烷基亚磷酸酯偶合，得到膦酸酯299.14。然后除去BMD保护基团，产物转化为21-氯17-(2-糠酸酯)产物299.16b。
异构体吡唑299.12经过同样的系列反应得到异构体产物299.19b。
使用上面操作，但用不同的溴-取代的肼，获得与299.16b类似的产物299.19b。
Figure A20048001452506491
制备本发明的特定化合物描述在上。本发明的膦酸酯，其中膦酸酯基团经苯基和醚或硫醚键连接。在此方法中，如上所述，酮醛299.2，和4-羟基苯肼299.20(EP 437105)反应产生吡唑299.21和299.22。1′-取代的异构体299.21在70℃在二甲基甲酰胺中和二烷基2-溴乙基膦酸酯299.23(Aldrich)和碳酸钾反应，得到醚膦酸酯299.24。产物然后去保护得到三醇299.25a，三醇299.25a转化为21-氯17-(2-糠酸酯)化合物299.25b 。
可选择地，2′-取代的吡唑299.22，和二烷基2-巯乙基膦酸酯299.26(Zh.Obschei.Khim.，43：2364(1973))在Mitsonobu反应中偶合，制备醚膦酸酯299.27，它是去保护的，产物转化为21-氯17-(2-糠酸酯)类似物299.28b。经所述Mitsonobu反应制备芳香醚和硫醚描述在例如，R.C.Lar℃k，“Comprehensive OrganicTransformations，”448(VCH，1989)，F.A.Carey和R.J.Sundberg，“Advanced Organic Chemistry，”Part B，153-4(Plenum，2001)，Org.React.，42：335(1992)中。酚和醇或硫醇成份在质子惰性溶剂，例如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二羧酸酯，三芳基膦存在下反应，得到醚或硫醚产物。该步骤描述在Org.React.，42：335-656(1992)中。
使用上面操作，但用不同的羟基-取代的肼，和/或不同的二烷基溴-或疏基-取代的膦酸酯替换4-羟基苯肼299.20，获得与化合物299.25b和299.28b类似的产物。
实施例300：制备典型的莫米松糠酸酯衍生物
上面显示了制备本发明的膦酸酯。
在此方法中，酮醛299.2与肼反应，得到吡唑衍生物300.1。甾体2-甲酰-3-酮和肼反应描述在J.Am.Chem.S℃，86：1520(1964)中。反应在乙酸中室温进行。吡唑产物然后与溴甲基化合物300.2反应，其中R2和X如上定义，或反应性溴杂芳族试剂，得到烷化产物300.3和300.4。取代吡唑的烷化描述在例如，T.L.Gilchrist，“Heter℃yclic Chemistry，”309(Longman，1992)中在极性溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱例如二甲基氨基吡啶，六甲基二硅氮化锂等等存在下，在等摩尔量的底物之间进行反应。除在X是二烷基膦酰基的情况下以外，产物300.3和300.4转化为膦酸酯300.5和300.6，使用此处描述的操作，然后去保护/氯化/酰化得到21-氯17-(2-糠酸酯)化合物300.7b和300.8b。
Figure A20048001452506511
制备本发明的特定化合物描述在上。吡唑300.1与2，5-二溴嘧啶300.9(Chem.Lett.，583(1992))反应得到吡唑300.10和300.11。如上所述，产物和二烷基亚磷酸酯偶合，侧链去保护和修饰后，得到21-氯17-(2-糠酸酯)300.12b和300.13b。
Figure A20048001452506512
制备本发明的特定化合物描述在上。吡唑300.1在四氢呋喃溶液中和1，2-双(溴甲基)环丁烷300.14(J.Org.Chem.，46：3530(1981))和六甲基二硅氮化钾反应，得到烷基化产物300.14和300.15。1′-取代的异构体300.15和三烷基亚磷酸酯然后在Arbuzov反应中反应，去保护和侧链修饰后，得到21-氯17-(2-糠酸酯)300.17b。Arbuzov反应描述在Handb.OrganophosphorusChem.，115(1992)中。在此方法中，溴取代基转化为相应的膦酸酯，底物在大约60℃到大约160℃和5到50倍摩尔过量的三烷基亚磷酸酯加热，完成转化。
2′-取代的吡唑300.16经过同样的反应得到胺膦酸酯300.18b。
使用上面操作，但用不同的二溴化物，获得与300.17b和300.18b类似的产物。
实施例301：制备典型的布地奈德衍生物
典型的本发明化合物可按此描述的方法制备。
取决于所用的反应条件，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序前，可能需要保护某些反应性取代基，通过保护避免不需要的反应，然后使取代基脱保护，官能团的保护和去保护描述在例如，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第2版1990中。甾体酮和醇的保护与去保护描述在如“Organiccreaction Steroid Chemistry，Vol.1，J.Fried和J.A.Edwards，van Nostrand Reinhold，1972，p.375ff中。反应性取代基的保护显示在附随方案中，例如，[OH]，[O]，等等。
Figure A20048001452506521
例如，上述保护-去保护顺序，其中布地奈德301.1的20-酮基和/或21-羟基受保护得到衍生物301.2。酮受保护，例如，通过转化为环乙烯缩酮，通过在甲苯溶液中回流温度下与酸催化剂和乙二醇反应，如在J.Am.Chem.S℃.，77：1904(1955)中描述的。通过和吡啶鎓甲苯磺酸盐含水丙酮中反应完成去保护，如在J.Chem.S℃.， Chem.Comm.，1351(1987)中描述的。
可选择地，20-酮通过转化为N，N-二甲基腙受保护。二甲基腙通过酮301.1和N，N-二甲基肼在乙醇-乙酸中反应制备，如在Org. Syn.，50：102(1970)中描述的。该基团通过用醋酸钠和乙酸在含水四氢呋喃中处理除去，如在J.Am.Chem.S℃.，101：5841(1979)中描述的。
可选择地，20-酮作为二乙基胺加合物受保护。在此方法中，底物301.1和四(二乙基酰胺)钛反应，如在J.Chem.S℃.，Chem. Comm.，406(1983)中描述的，得到加合物。酮通过和水在含水有机溶剂反应去保护。
21-羟基受保护，例如，通过转化为醋酸酯，通过和1摩尔当量的乙酰氯在二氯甲烷/吡啶中反应。21-乙酰氧基通过和1摩尔当量的氢氧化锂在含水二甲氧基乙烷中反应除去。
可选择地，21-羟基被保护，例如通过转化为叔丁基二甲基甲硅烷基醚，通过在二甲基甲酰胺溶液中和1摩尔量的叔丁基氯二甲基硅烷和咪唑反应，如在J.Am.Chem.S℃.，94：6190(1972)中描述的。通过和氟化四丁铵在四氢呋喃溶液中反应除去甲硅烷醚，如在J.Am. Chem.S℃.，94：6190(1972)中描述的。
受保护化合物301.2然后转化为包含膦酸酯的类似物301.3，使用以下操作，保护基团然后被除去，如上所述，得到膦酸酯301.4。
实施例302：制备典型的布地奈德衍生物
Figure A20048001452506541
上述制备本发明化合物膦酸酯，其中膦酸酯经亚氨基或亚氨氧基和可变碳链连接。在此方法中，酮-受保护的衍生物302.1和胺或羟胺302.2反应，其中R2是烷基，烯基，环烷基或环烯基，任选结合杂原子O，S或N，或官能团例如酰胺，酯，肟，亚砜或砜，等等或任选取代的芳香基，杂芳基或芳烷基，任选结合杂原子O，S或N，并且X或是膦酸酯基团或是随后转化为包含膦酸酯的取代基的基团。
例如，X可以是二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基等等。在质子惰性溶剂例如吡啶或二甲苯中，或在含醇溶剂例如乙醇存在下，任选在酸催化剂存在情况下，在等摩尔量的反应物之间进行反应，得到亚胺或肟302.3。制备甾体3-酮的肟描述在Anal.Bi℃h.，86：133(1978)，J.Mass.Spectrom.，30：497(1995)中。然后除去保护基，如在实施例301中描述的，得到20-酮膦酸酯产物302.4。
上述为制备结合膦酸酯基团的羟胺醚。在此方法中，膦酸酯302.5，其中Lv是离去基团例如溴或三氟甲磺酰氧基，和B℃-羟胺302.6(Aldrich)反应得到醚302.7。在极性溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱例如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在情况下，在等摩尔量的反应物之间进行反应。去保护，例如，通过用三氟乙酸处理得到羟胺醚302.8。上述方法也用于制备为膦酸酯前体的取代羟胺。
Figure A20048001452506542
合成本发明的特定化合物描述在上。制备本发明化合物，其中膦酸酯经亚氨氧基连接。在此方法中，底物302.1，其中20-酮作为二甲基腙衍生物受保护，和二烷基膦酰基甲基羟胺302.8a(如上所述从二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯(Tet.Lett.，27：1477(1986)和B℃-羟胺制备)反应，得到肟302.10。去保护，如在实施例301中描述的，得到20-酮膦酸酯302.11。在室温下乙醇-乙酸溶液中等摩尔量反应物之间进行肟形成反应。
使用上面操作，但不同的肟醚302.2替换羟胺醚302.8a，获得相应的产物302.4。
Figure A20048001452506551
合成本发明的特定化合物描述在上。制备本发明化合物，其中膦酸酯基团经苯甲氧基肟基连接。在此方法中，二烯酮302.1，其中20-酮作为二甲基腙被保护，如上所述，和O-(2-溴苄基)羟胺302.9(如上所述从2-溴苄基溴化物和B℃-保护的羟胺302.6制备)反应，得到肟302.12。然后除去保护基团得到20-酮产物302.13。后者产物然后在钯催化剂存在下，和二烷基亚磷酸酯302.14反应得到膦酸酯302.15。通过芳基溴化物和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应制备芳香基膦酸酯描述在J.Med.Chem.，35：1371(1992)中。反应在大约100℃惰性溶剂例如甲苯中，在碱例如三乙胺和催化量四(三苯基膦)钯(0)存在下进行。
可选择地，溴化合物302.13与二烷基乙烯基膦酸酯302.16(Aldrich)偶合得到膦酸酯302.17。芳基卤化物和烯烃经Heck反应的偶合描述在例如，“Advanced Organic Chemistry，”F.A.Careyand R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff，和在Acc.Chem.Res.，12：146(1979)中。芳基溴化物和烯烃的偶合，在极性溶剂例如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂例如醋酸钯(II)存在下，任选在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下进行。任选地，出现在产物302.17中的苯乙烯类(styrenoid)双键被还原，例如，通过和二酰亚胺反应，得到饱和302.18类似物。烯键还原描述在“Comprehensive OrganicTransformations，”by R.C.Lar℃k，VCH，1989，p.6ff中。转换经催化氢化完成，例如碳上钯催化剂和氢或供氢体，或使用二酰亚胺或乙硼烷。
使用上面操作，但用不同的溴-取代的芳基或杂芳基烷氧基羟胺，和/或不同的二烷基烯基膦酸酯替换溴苄基试剂302.9，获得与化合物302.15，302.17和302.18类似的产物。
Figure A20048001452506561
合成本发明的特定化合物描述在上。制备本发明化合物，其中膦酸酯基团经4-苯亚氨基连接。在此方法中，底物302.1，其中20-酮作为二甲基腙受保护，和二烷基4-氨苯膦酸酯302.20(Epsilon)反应，去保护后，得到亚胺产物302.21。亚胺形成反应在烃溶剂，例如甲苯或二甲苯中，在回流温度下，碱性催化剂例如甲醇钠，或酸催化剂例如p-甲苯磺酸存在下，共沸条件下进行。
使用上面操作，但用不同的氨基-取代的芳基或杂芳基膦酸酯替换4-氨苯膦酸酯302.20，获得302.21类似的产物。
合成本发明的特定化合物描述在上。制备本发明化合物，其中膦酸酯基团经肟基和氨基甲酸酯键连接。在此方法中，二烯酮302.1，其中20-酮作为二甲基腙受保护，和4-氨基丁基羟胺302.22(Pol.J. Chem.，55：1163(1981))反应得到肟302.23。甾体1，4二烯-3-酮和羟胺反应描述在J.Steroid Bi℃h.，7：795(1976)中。在极性有机溶剂例如吡啶或甲醇中，任选在乙酸或醋酸钠存在下，在等摩尔量的反应物之间进行反应。产物302.23然后同二烷基2-羟基乙基膦酸酯302.24(Epsilon)和羰基二咪唑偶合，去保护后得到氨基甲酸酯肟302.25。制备氨基甲酸酯描述在“Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，”A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p 416ff，“Organic Functional GroupPreparations，”by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff中。在此步骤中，胺在质子惰性溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，和光气或它的功能性等效体，例如羰基二咪唑，三光气，五氟苯基碳酸酯等等反应，得到相应活化酰基胺。后者化合物然后和醇反应得到氨基甲酸酯。
使用上面操作，但用不同的氨基-取代的肼，和/或不同的羟基-取代的膦酸酯替换氨基-取代的肼302.22，获得与302.25类似的产物。
实施例303：制备典型的布地奈德衍生物
Figure A20048001452506581
上面显示了制备本发明膦酸酯，其中膦酸酯基团经芳香或杂芳族基团，杂芳基和/或可变碳链连接于吡唑环1′或2′位。
在此方法中，二烯酮301.2，其中21-羟基如在实施例301中描述的受保护，还原得到1，2-二氢产物303.1。催化氢化反应使用(三苯基膦)铑(I)氯化物完成，例如在J.Med.Chem.，2001，44，602中描述的。产物然后和甲酸乙酯与碱例如氢化钠，在惰性溶剂例如甲苯或二甲基甲酰胺中反应，如在J.Am.Chem.S℃.，1964，86，1520中描述的，得到2-甲酰产物303.2。该化合物然后和烷基，芳香烷基，芳基或杂芳基肼303.3反应，其中取代基X或是膦酸酯基团或是随后转化为包含膦酸酯的取代基的基团。例如，X可以是二烷基膦酰基，溴，羟基，氨基，羧基等等。21-羟基去保护后，反应得到异构体2′-和1′-芳香基吡唑303.4和303.5。在酸性溶剂例如乙酸中在等摩尔量的反应物之间进行吡唑形成反应，如在J.Am.Chem.S℃.，1964，86，1520中描述的。吡唑303.4和303.5转化膦酸酯303.6和303.7，例如使用此处所述的步骤。
Figure A20048001452506591
合成本发明的特定化合物描述在上。显示了制备本发明化合物，其中膦酸酯基团经苯环或1，2-二苯乙烯部分连接。在此方法中，酮醛303.2，如上所述，和4-溴苯肼303.8(J.Organomet.Chem.，1999，62，581)反应得到吡唑303.9和303.10。2′-取代的异构体303.9，如上所述，和二烷基亚磷酸酯303.11反应得到膦酸酯303.12。
异构体吡唑303.10，如上所述，和1摩尔当量二烷基4-乙烯基苯膦酸酯303.13(Macro摩尔ecules，1998，31，2918)在Heck反应中反应，得到膦酸酯303.14。
使用上面操作，但用不同的溴-取代的肼，和/或不同的烯基-取代的膦酸酯，获得与303.12和303.14类似的产物。
Figure A20048001452506601
合成本发明的特定化合物描述在上。说明了制备本发明化合物，其中膦酸酯基团经烷氧基或烷硫基和芳(族)环连接。在此方法中，酮醛303.2，如上所述，和4-羟基苯肼303.15(EP 437105)反应得到吡唑303.16和303.17。2′-取代的异构体303.16在二甲基甲酰胺溶液70℃和1摩尔当量的二烷基溴丙基膦酸酯303.18(J.Amer.Chem.S℃.，2000，122，1554)和碳酸铯反应，得到醚膦酸酯303.19。
可选择地，1′-取代的吡唑303.22和二烷基2-巯乙基膦酸酯303.20(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)在Mitsonobu反应中偶合得到硫醚膦酸酯303.21。经所述Mitsonobu反应制备芳香醚和硫醚，描述在例如，Comprehensive Organic Transformations，byR.C.Lar℃k，VCH，1989，p.448，和在Advanced Organic Chemistry，Part B，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4，和在Org.React.，1992，42，335中。酚和醇或硫醇成份在质子惰性溶剂例如，四氢呋喃中，在二烷基偶氮二羧酸酯和三芳基膦反应，得到醚或硫醚产物。该方法也描述在Org.React.，1992，42，335-656中。
使用上面操作，但用不同的羟基芳香基肼和/或不同的二烷基溴-或疏基-取代的膦酸酯替换羟基苯肼303.15，获得与化合物303.19和303.21类似的产物。
实施例304：制备典型的布地奈德衍生物
Figure A20048001452506611
上面显示了制备本发明膦酸酯，其中膦酸酯基团经可变碳链连接。在此方法中，酮醛303.2和肼反应得到吡唑衍生物304.1。甾体2-甲酰-3-酮和肼反应描述在J.Am.Chem.S℃，1964，86，1520中。反应在乙酸中室温下进行。吡唑产物和溴甲基化合物304.2，其中R2和X描述在上，或反应性溴杂芳族化合物试剂反应，得到烷基化产物304.3和304.4。取代吡唑的烷基化描述在，例如，Heter℃yclic Chemistry，by T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.309中。在极性溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱例如二甲基氨基吡啶，六甲基二硅氮化锂等等存在下，在等摩尔当量的底物之间进行反应。产物304.3和304.4，除在X是二烷基膦酰基的情况下以外，使用此处操作步骤转化为膦酸酯304.5和304.6。
Figure A20048001452506612
上面显示了制备本发明的特定化合物。吡唑304.1在二甲基甲酰胺溶液70℃和1摩尔当量二烷基4-溴甲基苯基膦酸酯304.7(Tet.，1998，54，9341)和六甲基二硅氮化锂存在下反应，得到吡唑304.8和304.9。使用上面操作，但用不同的溴甲基取代的膦酸酯，获得与304.8和304.9类似的产物。
Figure A20048001452506621
上面显示了制备本发明上述特定化合物。吡唑304.1在四氢呋喃溶液中和1，3-双(溴甲基)环戊烷304.10(Bull.S℃.Chim.Fr.，1975，1295)和氢化钠反应，得到烷基化产物304.11和304.12。2′-取代的异构体304.11和三烷基亚磷酸酯在Arbuzov反应中反应，得到膦酸酯304.13。Arbuzov反应描述在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115中。在此方法中，溴取代基转化为相应膦酸酯，底物在大约60℃到160℃和5到50倍摩尔过量的三烷基亚磷酸酯加热，完成转化。
2′-取代的吡唑304.12在70℃在二甲基甲酰胺溶液中和1摩尔当量二烷基甲基氨基甲基膦酸酯304.14(AsInEx)和碳酸铯反应，得到胺膦酸酯304.15。
使用上面操作，但用不同的二卤化物，和/或不同的氨基-取代的膦酸酯，获得与304.13和304.15类似的产物。
实施例305：制备典型的环孢菌素A衍生物
一般地，本发明化合物的膦酸酯互变，如在实施例305-308中描述的，可按此处描述的方法进行。最终化合物根据此处描述的方法合成。典范中间体膦酸酯，例如305.1，305.2，305.3和305.3a显示如下并且这些化合物用于制备最终化合物，例如下述的那些，通过本领域的技术人员，使用合成取代膦酸酯的公知的方法。这些方法与合成酰胺所述的那些方法相似。从羧酸和衍生物制备酰胺，例如在“Organic Functional Group Preparations，”S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，p.274中。合成膦二酯的另外的方法描述如下，并在一些情况下可部分应用于合成磷-酰胺。
Figure A20048001452506641
在接下来的方案中，不同的取代基转化为基团link-P(O)(OR1)2，其中R1定义描述在上，或事实上P(O)RRo的最后阶段，如上所描述的，可在合成序列的方便时期，或者最后一步完成。在考虑了必需的化学步骤和那些操作的底物的稳定性后，选择合适的步骤引进膦酸酯取代基。可能需要保护反应性基团，例如羟基，氨基，引进基团link-P(O)(OR1)2或P(O)RRo。
在接下来实施例中，膦酸酯基团P(O)(OR1)2的性质可以变化，在通过化学转化前或后结合到支架，转化及完成转化的方法描述如下。
反应性取代基保护
取决于所使用的反应条件，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序前保护，可能需要保护某些反应性取代基，通过保护避免不必要的反应，然后使取代基脱保护，官能团的保护和去保护描述在例如，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第2版1990中。反应性取代基的保护描述在附随方案中，例如，[OH]，[O]，等等。
制备中间体膦酸酯
上面显示了涉及转化为具有氨基酸，或乳酸酯的前药膦酸酯部分膦酸酯305.1-305.3a。环孢菌素A(CsA)可从Sigma Aldrich购买，从生物源合成(描述在U.S.专利号4,396,542)或获得，如在U.S.专利号.4,117,118中描述的。其他环孢菌素衍生物可以是自然界合成的(描述在U.S.专利号4,396,542)或通过与CsA(描述在U.S.专利号.6,410,696B1)相似的方法分离。
实施例306：制备典型的环孢菌素A衍生物
Figure A20048001452506651
上面显示了制备通过氨基酸1的羟基键合到CsA的膦酸酯，得到本发明化合物。将CsA 306.1溶解于适当的溶剂，例如，DMF或其他非质子溶剂中，然后用膦酸酯试剂处理306.2处理，该试剂具有离去基团，例如，溴，甲磺酰，甲苯磺酰基，或三氟甲磺酰在合适的有机或无机碱存在下。例如，将306.1溶解于DMF，用一当量的氢化钠和一当量的(甲苯-4-磺酰甲基)-膦酸二苄基酯306.3(根据J℃1996，61，22，p7697中的操作制备)处理，得到CsA膦酸酯306.4。使用上述操作，但用不同的膦酸酯试剂306.2替换306.3获得相应的具有不同连接基团的本发明产物。
实施例307：制备典型的环孢菌素A衍生物
Figure A20048001452506671
上面说明了制备上述本发明的CsA-膦酸酯缀合物。氨基酸1上的羟基首先用合适的保护基团保护，例如甲硅烷醚，苄基醚，三苯甲基醚等如在Greene和Wuts，“Protecting Groups in OrganicSynthesis，”3rd Edition，John Wiley and Sons中描述的。保护的产物307.2然后用氧化剂处理，它的许多实施例描述在Comprehensive Organic Transformations，John Wiley & Sons，2ndEd，R.C.Lar℃k，p 1211-1215中，得到醛。醛307.3然后用通式307.4的胺膦酸酯处理，在氨基还原条件下得到胺307.5。经氨基化还原步骤制备胺描述在例如，“Comprehensive OrganicTransformations，”by R.C.Lar℃k，2nd edition，p.835中。在此方法中，胺成份和醛成份在还原剂，例如，甲硼烷，氰基硼氢化钠或二异丁基氢化铝存在下处理，得到胺产物。最后，根据在Greene和Wuts，“Protec锡g Groups in Organic Synthesis，”3rdEdition，John Wiley and Sons，p116-121中记载的步骤，羟基基团去保护，得到膦酸酯。
Figure A20048001452506691
例如，307.1在吡啶和二氯甲烷中用三甲基甲硅烷基氯化物处理，如在U.S.专利号6,410,696B1中描述的，得到甲硅烷醚307.5。甲硅烷醚307.5然后用臭氧处理，接着用二甲基硫化物处理得到醛307.8。乙醛307.8用一当量的(2-氨基-乙基)-膦酸二乙基酯307.9的盐酸盐(根据J.Med.Chem.1998，41，23，p4439制备)处理，和合适的碱，例如，hunigs碱，三乙胺，或类似物，直到亚胺形成。中间体亚胺溶液然后与氰基硼氢化钠得到胺307.10。胺307.10然后在质子惰性溶剂例如THF或二噁烷中通过用TBAF处理去保护，得到膦酸酯307.11。使用上述操作，但用不同的膦酸酯试剂307.4替换307.9获得具有不同的连接基团的相应产物。
实施例308：制备典型的环孢菌素A衍生物
上面显示了制备本发明CsA膦酸酯缀合物，由此膦酸酯结合到氨基酸7和8中丙氨酸氮上。受保护的CsA 307.2(实施例307)首先用碱处理，充分碱化除去酰胺质子，例如，金属氢化物，金属酰胺。产物然后用具有离去基团，例如，溴，甲磺酰，甲苯磺酰基，或三氟甲磺酰膦酸酯的膦酸酯试剂306.2处理，得到308.1和308.2。烷基化产物然后通过色谱法分离，并使用Greene和Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wileyand Sons inc.p116-121中描述的常规条件独立地脱保护，得到本发明化合物。例如，甲硅烷醚307.5，在甲苯中用氢化钠和15-冠-5-醚、一当量的溴甲基膦酸二烯丙基酯，308.3(Lancaster)处理，分别得到膦酸酯308.4和308.5。膦酸酯308.4和308.5然后通过TBAF在质子惰性溶剂例如THF或二噁烷中处理去保护分别得到308.6和308.7，其中键是亚甲基。使用上述操作，但用不同的膦酸酯试剂306.2替换308.3，获得具有不同的连接基团的相应的产物。
Figure A20048001452506711
实施例309：制备典型的咪唑立宾衍生物
本发明典型化合物可按照下述方法制备。
取决于反应条件，根据本领域技术人员的知识，在所述顺序前，可能需要保护某些反应性取代基，通过保护避免不需要的反应，然后使取代基脱保护，官能团的保护和去保护描述在例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(SecondEdition，Wiley，1991)中。甾体酮的保护和去保护描述在J.Friedand J.A.Edwards，Organic reactions in Steroid Chemistry，Vol. 1 375ff(van Nostrand Reinhold，1972)中。可保护的反应性取代基显示在附随方案中，例如，[OH]，[O]，等等。
Figure A20048001452506731
上述为制备本发明的膦酸酯。5-羟基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-咪唑-4-甲酰胺309.1(按照U.S.专利号3,888,843制备)可在溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺溶液中，在碱例如氢化钠存在下反应。当鼓泡停止时，二乙基膦酰基甲基三氟甲磺酸酯(按照TetrahedronLett.，1986，27，1477制备)添加，得到想要的膦二酯309.2，例如.，309.3。
实施例310：制备典型的咪唑立宾化合物
制备本发明的膦酸酯描述在上。化合物310.1，5-羟基-1-(4-羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酰胺可通过添加咪唑碱(JP Kokai 76 88965)到3，5-双-保护的2-脱氧-D-赤-五呋喃糖基氯化物制备(Hayashi，M.et al.，Chem.Pharm.Bull.，1975，23，1，245；Montgomery，J.A.et al.，J.Med.Chem.，1969，12，3，498；Iwamoto，R.H.et al.，J.Med.Chem.，1963，6，684)。化合物310.1然后在在咪唑-4-醇上受保护。5’-OH氧化，接着消除得到烯糖310.3(参见Zemlicka J.et al.，J.Am.Chem.S℃.，1972，94，9，3213中的步骤)。硒醚化得到保护的膦酸酯310.4(Kim，C.etal.，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。苯硒化物的氧化消除(如在Kim，C.et al.，J.Org.Chem.，1991，56，2642中描述的)，接着立体选择性二羟基化得到二醇310.6。最终，除去保护基团得到310.7。
Figure A20048001452506751
上面说明了制备本发明特定的化合物。特别地，化合物310.1，5-羟基-1-(4-羟基-5-羟基甲基-四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酰胺，它可通过添加咪唑碱(JP Kokai 7688965；还有Schipper，E.et al.，J.Am.Chem.S℃.，1952，74，350)到3，5-双-保护的2-脱氧-D-赤-五呋喃糖基氯化物上(Hayashi，M.et al.，Chem.Pharm.Bull.，1975，23，1，245；Montgomery，J.A.et al.，J.Med.Chem.，1969，12，3，498；and Iwamoto，R.H.et al.，J.Med.Chem.，1963，6，684)，首先使用TBS基保护。随后用PtO2氧化得到羧酸310.2。使用二甲基甲酰胺二新戊基缩醛在高温DMF中实现去羧基消除(Zemlicka J.et al.，J.Am.Chem.S℃.，1972，94，9，3213)。一旦得到呋喃类烯糖310.8，用高氯酸银在二乙基(羟甲基)膦酸酯存在下处理它(Phillion，D.et al.，Tetrahedron Lett.，1986，27，1477)得到膦酸酯310.9(Kim，C.et al.，J.Org.Chem.，1991，56，2642)。硒化物氧化消除，接着使用四氧化锇的二羟基化，得到想要的立体化学的二醇。用TBAF可实现TBS基的脱保护。
实施例311：制备典型的BCX-1777衍生物
一般而言，本发明下面的典型化合物制备如下：
Figure A20048001452506761
本发明化合物例如311.5可根据下述常规方法制备。
Figure A20048001452506762
本发明特殊的化合物制备如下：
Figure A20048001452506763
B℃-保护的(1S)-1-(9-脱氮鸟嘌呤-9-基)-1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-核醣醇，化合物311.6，通过搅拌(1S)-1-(9-脱氮鸟嘌呤-9-基)-1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-核醣醇(WO 9,919,338 and Evans，G.B.et al.，Tetrahedron，2000，56，3053，也描述在Evans，G.B.et al.，J.Med.Chem.2003，46，3412)和B℃酐制备，如在Greene，T.，Protective groups in organic synthesis，Wiley-Interscience，1999中描述的。化合物311.6然后在溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，用碱例如氢化钠处理。鼓泡停止时，添加二乙基膦酰基甲基三氟甲磺酸酯(根据Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制备)，使用三氟乙酸(TFA)去保护B℃基后得到想要的膦酸酯311.6。
实施例312：制备典型的BCX-1777衍生物
下面显示了制备本发明典型的化合物。化合物例如312.2和312.3可根据下述常规路线制备。
Figure A20048001452506771
本发明特定化合物制备如下：
Figure A20048001452506772
B℃-保护的(1S)-1-(9-脱氮鸟嘌呤-9-基)-1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-核醣醇，化合物312.4，通过搅拌(1S)-1-(9-脱氮鸟嘌呤-9-基)-1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-核醣醇(WO 9,919,338 and Evans，G.B.et al.，Tetrahedron，2000，56，3053，也报道于Evans，G.B.et al.，J.Med.Chem.2003，46，3412)和B℃酐制备，如在Greene，T.，“Protective Groups in Organic Synthesis，”Wiley-Interscience，1999中描述的。后续使用TBS基保护伯醇可用TBSCl和咪唑在溶剂例如CH2Cl2中实现，如在Greene，T.“Protective Groups in Organic Synthesis，”Wiley-Interscience，1999中描述的，得到化合物312.1。化合物312.1在溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱例如氢化钠处理。鼓泡停止时，添加二乙基膦酰基甲基三氟甲磺酸酯(根据Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制备)，用三氟乙酸(TFA)去保护B℃基后得到想要的膦酸酯312.2和312.3混合物。化合物312.2和312.3还可通过更复杂的2’OH保护的312.1类似物，接着使用二乙基膦酰基甲基三氟甲磺酸酯烷基化制备，唯一地得到化合物312.2。化合物312.3还可通过在3’OH位安装不同的保护基团，随后2’OH去保护并且用二乙基膦酰基甲基三氟甲磺酸酯在2’中心烷基化，随后整体去保护。
实施例313：制备本发明典型的齐留通化合物
本发明特殊的化合物制备如下：
二乙基(三氟甲磺酰氧基)甲基膦酸酯
Figure A20048001452506792
向二乙基羟甲基膦酸酯(14.0g，83.27毫摩尔)和2，6-二甲基吡啶(10.7g，99.9毫摩尔)DCM(80mL)溶液中-78℃滴加三氟甲磺酸酐(25.83g，91.5毫摩尔)，溶液搅拌15分钟。得到的混合物温至0℃，搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释。混合物连续地用1N HCl，饱和NaHCO3，和盐水洗，随后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(3∶2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到想要的浅黄色油性产物(18.8g，75％)。MS m/z(MH)+301。
(4-乙酰-苯氧甲基)-膦酸二乙酯
Figure A20048001452506793
4-羟基苯乙酰酮(1.58g，11.10毫摩尔)，三氟甲磺酰酐(3.66g，12.2毫摩尔)和碳酸铯(4.34g，13.32毫摩尔)在DMF(55mL)中的反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物用水(100mL)稀释，产物用乙酸乙酯(2x100mL)提取，水和盐水洗，无水硫酸钠干燥真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，乙酸乙酯/己烷(2∶3)洗脱，得到产物(4.6g，78％)。
MS m/z(MH)+287。
制备肟(313.20)
Figure A20048001452506801
313.14(1.5g，5.24毫摩尔)，羟胺氢氯化物(0.437g，6.28毫摩尔)，吡啶(15mL)和乙醇(15mL)的混合物室温搅拌2天。反应混合物浓缩至干燥，在醚(20mL)中吸收，用3N HCl洗。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化，CHCl3∶甲醇(98∶2)洗脱，得到想要的产物(1.1g，68％)。
MS m/z(MH)+301。
肟还原(313.22)
将肟(313.20)(0.3g，1毫摩尔)溶解于乙醇(10mL)和添加新鲜配制的BH3-Py络合物(1mL)。溶液室温搅拌10分钟，滴加6NHCl(1.8mL)。室温持续搅拌1小时。反应混合物通过添加2N NaOH调至pH 8-9。产物用乙酸乙酯(2x 50mL)提取，无水硫酸钠干燥并浓缩得到粘稠液(0.32g)，它包含一些残留的吡啶，但适合下步使用。
MS m/z(MH)+303。
合成N-羟基尿素(313.24)。
Figure A20048001452506811
向溶液313.22(0.3g，1毫摩尔)的1，4-二噁烷(5mL)和THF(5mL)的溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.16mL，1.2毫摩尔)。反应混合物在90℃加热1小时，冷却至室温，注入冰冷饱和氯化铵溶液。产物用乙酸乙酯提取，盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，CHCl3-甲醇洗脱，(96∶4)得到想要的产物(0.14g，40％)。MS m/z(MH)+347.1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.37(m，6H，CH3)1.48-1.51(d，3H，CH3，4.13-4.23(m，6H，-CH2，-CH2，℃H2-P)5.3-5.4(m，3H，-CH-，NH2)，6.86-7.35(m，4H，C6H4)，8.29(1H，N-OH).HPLC纯度79％主16％次(sphereclone5μL，H2O∶MeCN，20分钟线性梯度10-90％MeCN，1.0mL/min).31PNMR(CDCL3)δ19.75-20.17，m。
本发明特殊化合物如下制备：
Figure A20048001452506812
制备313.16。
Figure A20048001452506821
3-羟基苯乙酰酮(1.00g，7.32毫摩尔)三氟甲磺酰酐(2.46g，8.05毫摩尔)和碳酸铯(2.86g，8.79毫摩尔)在DMF(50mL)中的反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物用水(100mL)稀释，产物用乙酸乙酯(2x100mL)提取，盐水和水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，乙酸乙酯/己烷(2∶3)，得到产物(1.5g，72％产率)。
MS m/z(MH)+287。
制备肟313.21
Figure A20048001452506822
313.16(0.5g，1.75毫摩尔)，羟胺氢氯化物(0.145g，2.09毫摩尔)，吡啶(10mL)和乙醇(10mL)的混合物室温搅拌2天。反应混合物浓缩至干燥，在醚(20mL)中吸收，用3N HCl洗。有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的固体通过硅胶色谱法纯化，CHCl3∶MeOH(98∶2)，洗脱得到产物(0.3g，61％)。
MS m/z(MH)+301。
还原肟313.25
将肟(313.21)(0.304g，1毫摩尔)溶解于乙醇(10mL)并加入新鲜配制的BH3-Py络合物(1mL)。溶液室温搅拌10分钟，滴加6N HCl(1.8mL)。室温持续搅拌1小时。反应混合物然后通过添加2NNaOH调至pH 8-9。产物用乙酸乙酯(2x50mL)提取，无水硫酸钠干燥并浓缩得到粘稠液(0.32g)，它含有一些残留的吡啶，但适合在下步中使用。
MS m/z(MH)+304。
合成N-羟基尿素(313.26)。
Figure A20048001452506831
向313.21(0.3g，1毫摩尔)的1，4-二噁烷(5mL)和THF(5mL)的溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.16mL，1.2毫摩尔)。反应混合物在90℃加热1小时，冷却至室温，注入到冰冷饱和铵氯化物溶液中。产物用乙酸乙酯提取，盐水洗，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化，CHCl3-甲醇洗脱，(96∶4)得到想要的产物(0.14g，40％)。MS m/z(MH)+347.1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.38(m，6H，2-CH3)1.52-1.55(d，3H，CH3，4.1-4.37(m，6H，-CH2，-CH2，℃H2-P)5.27-5.49(m，3H，-CH-，NH2)6.81-7.27(m，4H，C6H4)8.13(1H，N-OH).HPLC Purity 82％(sphereclone 5μL H2O∶MeCN，20分钟线性梯度10-90％MeCN，1.0mL/min).31P NMR(CD3OD)δ21.69-22.12，m。
实施例314：制备本发明典型的扎达维林化合物。
本发明特殊化合物制备如下：
Figure A20048001452506841
制备314.2
50mg扎达维林(0.186毫摩尔)，120mg 1，4-二溴-2-丁烯(0.56毫摩尔)，10.5mg(0.187毫摩尔)KOH和6.5mg(0.02毫摩尔)TBAB在1mL苯的混合物剧烈搅拌6小时。混悬液变成具有澄清有机上层的两层。TLC显示原料完全消耗和新化合物的形成。混合物直接上硅胶柱(1∶1己烷/乙酸乙酯)，分离出65mg白色固体标题化合物(87％产率)。ESI-MS m/z 401(MH)+.IR 1666(C＝O)cm-1。
Figure A20048001452506842
制备314.4
65mg 314.2(0.125毫摩尔)和0.22mL(1.25毫摩尔)三乙基亚磷酸酯在1mL甲苯中的溶液回流加热2小时。TLC显示原料完全消耗和新化合物的形成。混合物直接上硅胶柱(2％乙酸乙酯MeOH)，分离出澄清液体标题化合物65mg(87％产率)。
HPLC纯度100％(Sphereclone 5μL，H2O∶MeCN，20分钟线性梯度10-90％MeCN，1.0mL/min).ESI-MSm/z459(MH)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝9.6Hz，1H)，7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.03(d，J＝9.6Hz，1H)，6.61(t，J＝74.8Hz，1H)，5.98-5.72(m，2H)，4.84(t，J＝5.2Hz，2H)，4.07(quintet，J＝7.2Hz，4H)，3.97(s，3H)，2.62(dd，J＝21.4，6.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，6H).31P NMR(120MHz，CDCl3)δ27.14(m)。
Figure A20048001452506851
制备314.6
50mg扎达维林(0.186毫摩尔)，120mg间-苯二甲基二溴化物(0.56毫摩尔)，10.5mg(0.187毫摩尔)KOH和6.5mg(0.02毫摩尔)TBAB在1mL苯中的混合物剧烈搅拌7.5小时。混悬液变成具有澄清有机上层的两层。TLC显示原料完全消耗和新化合物形成。混合物直接上硅胶柱(1∶1己烷/乙酸乙酯)，分离出64mg白色固体标题化合物(77％产率)。ESI-MS m/z 451(MH)+。
Figure A20048001452506852
制备314.10
64mg 314.6(0.142毫摩尔)和0.22mL(1.25毫摩尔)三乙基亚磷酸酯在1mL甲苯中的溶液回流加热2小时。TLC显示原料完全消耗和新化合物形成。混合物直接上硅胶柱(2％甲醇溶于乙酸乙酯)，分离出70mg白色固体标题化合物(97％产率)。HPLC纯度＞98％(Sphereclone 5μL，H2O∶MeCN，20分钟线性梯度10-90％MeCN，1.0mL/min).ESI-MS m/z 509(MH)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝9.7Hz，1H)，7.43(d，J＝1.8Hz，1H)，7.4-7.20(m，6H)，7.02(d，J＝9.7Hz，1H)，6.60(t，J＝74.9Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.02-3.16(m，4H)，3.96(s，3H)，3.13(d，J＝21.6Hz，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，6H).31P NMR(120MHz，CDCl3)δ26.68(m)。
制备314.7
38mg扎达维林(0.142毫摩尔)，128mg甲基3-(溴甲基)苯甲酸酯(0.56毫摩尔)，10.5mg(0.187毫摩尔)KOH和6.5mg(0.02毫摩尔)TBAB在1mL苯中的混合物剧烈搅拌7.5小时。混悬液变成具有澄清有机上层的两层。TLC显示原料完全消耗和新化合物形成。混合物直接上硅胶柱(1∶1己烷/乙酸乙酯)，分离出55mg白色固体标题化合物(94％产率)。ESI-MS m/z 417(MH)+。
Figure A20048001452506862
制备314.12。
55mg扎达维林(0.132毫摩尔)，55mg LiOH·H2O(1.3毫摩尔)，2mL MeOH，1mL THF和0.3mL水的混合物在室温剧烈搅拌过夜。TLC显示原料完全消耗和新化合物形成。减压蒸发溶剂。残留物用CH2Cl2，稀释，1N HCl酸化，CH2Cl2提取。合并有机相，干燥并浓缩得到49mg白色固体(92％产率)，无需纯化被使用。ESI-MS m/z 403(MH)+。
Figure A20048001452506871
制备314.13。
向49mg 314.12(0.122毫摩尔)的0.5mL CH2Cl2溶液中在0℃加入76mg PyBop(0.146毫摩尔)，随后加入0.063mL(i-Pr)2NEt(0.366毫摩尔)。混合物室温搅拌2小时直到TLC显示原料全部消耗。混合物直接上硅胶柱(45∶1乙酸乙酯∶甲醇)，分离出45mg黄色固体的标题化合物(67％产率)。HPLC纯度＞99％(Sphereclone 5μL，H2O∶MeCN，20分钟线性梯度10-90％MeCN，1.0mL/min)。ESI-MS m/z 552(MH)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.65(d，J＝9.8Hz，1H)，7.75-7.59(m，2H)，7.48-7.38(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.03(d，J＝9.7Hz，1H)，6.60(s，br，1H)，6.59(t，J＝74.8Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.20-4.10(m，4H)，3.95(s，3H)，3.89(dd，J＝12.1，5.8Hz，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，6H)。31P NMR(120MHz，CDCl3)δ23.21(m)。
Figure A20048001452506872
制备314.15
向1.7mL乙腈中的30mg 314.10(0.066毫摩尔)中在0℃，加入0.3mL TMSBr，溶液室温搅拌过夜。TLC显示原料全部消耗。1mL MeOH加入前混合物冷却至0℃，混合物室温搅拌30分钟。真空除去溶剂。5mg红色残留物(总共30mg)样品冷却至0℃，加入0.5mL1N NaOH、接着加入0.5mL水。混合物剧烈搅拌，然后用1mL乙醚提取3次。水相用浓盐酸酸化至大约pH 1，并且每次用2mL EtOAc提取5次，合并的EtOAc提取物浓缩得到3mg黄色固体的标题化合物(68％产率)。HPLC纯度＞95％(Sphereclone 5μL，H2O∶MeCN，20分钟线性梯度10-90％MeCN，1.0mL/min)。ESI-MS m/z 453(MH)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59-6.87(m，9H)，5.31(s，2H)，3.90(s，3H)，2.96(d，J＝22.1Hz，2H)。
实施例315：制备本发明典型的吲哚美辛化合物。
本发明特定的化合物制备如下：
Figure A20048001452506881
合成315.19
步骤1：将吲哚美辛(500mg，1.40毫摩尔)氩气下溶解于无水苯(5mL)中，并顺序加入草酰氯(183μL，2.10毫摩尔)、1滴无水DMF。反应混合物室温搅拌24小时并浓缩至干燥。残留物同无水苯(5mL)共蒸发除去痕量草酰氯。获得的固体物(556mg)室温真空干燥4小时，无需纯化直接进入下一步骤。
步骤2：将二乙基(氨甲基)膦酸酯草酸盐(381mg，1.48毫摩尔)氩气下溶解于5mL无水DMF。加入三乙胺(413μL，2.96毫摩尔)，反应混合物室温搅拌15分钟。将3mL无水DMF溶液形式的粗酰氯(556mg，1.48毫摩尔)滴加入反应混合物。完成滴加反应后，室温搅拌反应24小时。TLC(CHCl3∶MeOH，95∶5)显示原料完全消耗。加入去离子水(10mL)，用乙酸乙酯(2x 15mL)提取混合物。合并乙酸乙酯提取物，用1N HCl(5mL)和去离子水(10mL)洗，Na2SO4.干燥，浓缩得到糖浆，通过制备性TLC(4块板，20x20cm，2000微米，溶剂：CHCl3∶MeOH，95∶5)纯化得到黏著性固体。该黏著性固体从乙醚(3mL)结晶得到固体(294mg，42％产率)。HPLC：99.5％纯度(Sphereclone 5μL，H2O∶MeCN，20分钟线性梯度10-90％MeCN，1.0mL/min)。ESI-MS m/z 507[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71-7.67(2H，m，ArH)，7.51-7.48(2H，m，ArH)，6.91-6.86(2H，m，ArH)，6.72-6.68(1H，dd，J＝8.9Hz，2.3Hz，ArH)，5.82(1H，br s，NH)，4.08-3.99(4H，m，℃H2)，3.83(3H，s，℃H3)，3.69-3.63(4H，m，CH2)，2.39(3H，s，CH3)，1.25-1.20(6H，t，J＝7.0Hz，CH3).31P NMR(CDCl3，H3PO4外标)：δ22.75。
实施例316：制备本发明另外的典型霉酚酸酯化合物。
本发明特定的化合物制备如下：
Figure A20048001452506891
[4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧基甲基]-膦酸
使用与本文例如在实施例251和276中描述的那些方法类似的方法制备该产物。MS(阴极模式)：369.3[M+-1]。
实施例317：制备本发明另外的典型霉酚酸酯化合物
本发明特定的化合物制备如下
Figure A20048001452506901
2-{[4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧基甲基]-苯氧基-膦酰氨基}-丙酸乙酯
使用与本文例如在实施例276中描述的那些方法类似的方法制备想要的产物。MS(阳极模式)：546.3[M++1]&568.3[M++Na]。
实施例318：制备本发明另外的典型霉酚酸酯化合物
本发明特定的化合物制备如下：
Figure A20048001452506902
2-({2-[4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-乙基}-苯氧基-膦酰氨基)-丙酸乙酯
使用与本文例如在实施例268和316中描述的那些方法类似的方法，在还原氨基化步骤使用2-[(2-氨基-乙基)-苯氧基-膦酰氨基]-丙酸乙酯。MS(阳极模式)：559.4[M++1]&581.3[M++Na]。
实施例319：制备本发明另外的典型霉酚酸酯化合物
本发明特定的化合物制备如下：
Figure A20048001452506911
2-((1-乙氧羰基-乙氨基)-{2-[4-(6-乙基-4-羟基-7-甲基-3-氧-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基氨基]-乙基}-膦酰氨基)-丙酸乙酯
使用与本文例如在实施例318中描述的那些方法类似的方法，在还原氨基化步骤使用2-[(2-氨基乙基)-(1-乙氧羰基-乙氨基)-膦酰氨基]-丙酸乙酯。MS(阳极模式)：582.4[M++1]&604.3[M++Na]。
实施例320合成通式66的典型化合物
Figure A20048001452506912
本发明典型的化合物可按上图制备。例如，通式66的特定化合物可以制备如下。
Figure A20048001452506921
可在溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用碱例如氢化钠处理咯利普兰。鼓泡停止时，过量加入E-1，4-二溴丁烯。用含水氯化铵猝灭反应并用有机溶剂例如乙酸乙酯提取产物后，通过色谱法分离单烷基化产物。然后将烯丙基溴化物同三乙基亚膦酸酯在溶剂例如甲苯中加热产生想要的膦酸二乙基酯。
实施例321-325
Figure A20048001452506931
制备本发明典型化合物的实施例321-325中所用的合成序列如上所示。在上面的图示说明中，右下方的结构表示环孢菌素A。
Figure A20048001452506941
实施例321 环[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(二乙氧基磷酰基-甲氧基)苯基)-4-甲基-3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]的合成
向环-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-羟基(hydroy)苯基)-4-甲基3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰](113mg，0.088mmol)和碳酸铯(33mg，0.1mmol)在DMF(1mL)中的混合物中，加入三氟代甲磺酸二乙氧基磷酰甲酯(60mg，0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌16个小时。用2％含水氯化锂猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取得到的混合物。在真空状态下浓缩得到的乙酸乙酯萃取物。用硅胶柱色谱法纯化反应剩余物得到想要的产物(310mg，83％)，其中污染有的仍未反应的原料，其通过用H2O-CH3CN洗脱液使用Phenomenex Synergi 5μHydro RP 80A柱(50x 21.2mm)的RP HPLC进行进一步纯化。将含有想要的产物的级分合并浓缩至干燥(62mg，49％)。MS(m/z)1431.0[M+H]+，1428.7[M-H]-；31P(121.4MHz，CDCl3)δ19.5。
中间体化合物环-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-羟基苯基)-4-甲基3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]制备如下：
a.环-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基-3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]
Figure A20048001452506951
将环孢菌素A(360mg，0.3mmol)，4-乙酰氧基苯乙烯(730mg，4.5mmol)和(1，3-双-(2，4，6-三甲基基苯基)-2-咪唑烷(imidazolidene))二氯(O-异丙苯基甲酯)钌(Hoveyda-Grubbs催化剂，20mg，0.032mmol)在二氯甲烷(1mL)混合物用氮气清洗并在搅拌回流16个小时。冷却后，通过使用MeOH-CH2Cl2的硅胶柱色谱法纯化反应混合物，得到固体产物(395mg，99％)。MS(m/z)1322.9[M+H]+，1344.9[M+Na]+；HPLC保留时间3.3分钟。(相对于环孢菌素A为4.1分钟；Phenominex Synergi 4微米hydro-RP80A 50x4.6mm；溶剂，35％水和65％乙腈；流速2mL/min.；柱温60℃)。
b.环-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]
Figure A20048001452506961
环-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基-3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰](385mg，0.29mmol)和三乙胺(1mL)的MeOH(10mL)溶液在室温下搅拌16小时。在真空条件下浓缩反应物，并通过使用MeOH-CH2Cl2的硅胶柱色谱法纯化反应混合物，得到想要的产物(310mg，83％)。MS(m/z)1280.9[M+H]+，1278.8[M-H]-；HPLC保留时间1.6分钟。(相对于环孢菌素A为4.0分钟；Phenominex Synergi 4微米hydro-RP 80A 50x4.6mm；溶剂，35％水and 65％乙腈；流速2mL/min；柱温60℃)。
实施例322 环-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(二苄氧基-磷酰甲氧基)苯基)-4-甲基-3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]的合成
Figure A20048001452506971
向环-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-羟基苯基)-4-甲基3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰](300mg，0.234mmol)和碳酸铯(326mg，1mmol)在DMF(2mL)的混合物中，加入三氟代甲磺酸二苄氧基磷酰基甲酯(60mg，0.2mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用Acrodisc(带有0.45微米尼龙膜的13mm注射器滤器)过滤并通过以H2O-CH3CN为洗脱液使用Phenomenex Synerg5μHydro RP 80A柱(50x 21.2mm)的RP HPLC进行纯化。将含有想要的产物的级分合并浓缩干燥，得到白色固体(115mg，32％)。MS(m/z)1554.9[M+H]+，1552.7[M-H]-；31P(121.4MHz，CDCl3)δ20.5。
实施例323 环-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(二羟-磷酰甲氧基)苯基)-4-甲基-3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]的合成
Figure A20048001452506981
向环-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(二苄氧基-磷酰甲氧基)苯基)-4-甲基-3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰1-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰](115mg，0.074mmol)和2，6-二甲基吡啶(40μL，0.35mmol)在二氯甲烷(2mL)的混合物中，加入三甲基甲硅烷基溴化物(50μL，0.35mmol)。室温下将反应物搅拌2小时。用甲醇(1mL)猝灭反应，浓缩混合物。用氟化铵溶液(0.5M，2mL)处理残余物，搅拌1小时，浓缩，在二氯甲烷和1N HCl之间分配。浓缩二氯甲烷层并将粗产物通过以0.1％TFA H2O-0.1％TFA CH3CN为洗脱液使用Phenomenex Synergi5μHydro RP 80A柱(50x 21.2mm)的RP HPLC纯化。将含有想要的产物的级分合并并浓缩干燥，得到一种易吸湿的固体(68mg，63％)。MS(m/z)1374.9[M+H]+，1373.1[M-H]-；HPLC保留时间0.3min.(相对于环孢菌素A为4.0min.；Phenominex Synergi 4微米hydro-RP 80A 50x4.6mm；溶剂，35％水和65％乙腈；流速2mL/min.；柱温60℃)。
实施例324环-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(1-(S)-乙氧基羰基乙氧基)苯氧基磷酰基-甲氧基)苯基)-4-甲基-3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]的合成
环-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(二羟基磷酰基甲氧基)苯基)-4-甲基-3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰](34mg，0.023mmol)，苯酚(22mg，0.23mmol)，二环己基碳二亚胺(47mg，0.23mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(5.6mg，0.046mmol)在DMF(2mL)的混合物在140℃下搅拌20分钟。冷却后，通过以0.1％TFA H2O-0.1％TFA CH3CN为洗脱液使用Phenomenex Synergi 5μHydroRP 80A柱(50x 21.2mm)的RP HPLC纯化一苯基一膦酸产物。MS(m/z)1450.9[M+H]+，1449.1[M-H]-；31P(121.4MHz，CDCl3)δ14.9。将该中间体和乙基(S)-(-)-乳酸酯(40mg，0.34mmol)，PyBOP(80mg，0.15mmol)，二异丙基乙胺(45μL，0.26mmol)和DMF(1.7mL)混合。得到的混合物在室温下搅拌2小时。除去不溶性杂质后，通过用0.1％TFA H2O-0.1％TFA CH3CN为洗脱液使用PhenomenexSynergi 5μHydro RP 80A柱(50x 21.2mm)的RP HPLC纯化粗产物。合并目的级分并在乙腈和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。浓缩有机层得到固体产物(12mg，34％)。MS(m/z)1573.1[M+Na]+，1548.8[M-H]-，31P(121.4MHz，CDCl3)δ15.3和17.4。
实施例325 环-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(1-(S)-羟基羰基乙氧基)羟基磷酰基甲氧基)苯基)-4-甲基-3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]的合成
Figure A20048001452507001
向环-[[(2S，3R，4R，6E)-7-(4-(1-(S)-乙氧基羰基乙氧基)苯氧基磷酰基甲氧基)苯基)-4-甲基-3-羟基-2-(甲基氨基)-6-庚烯酰]-L-2-氨基丁酰-肌氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰](5mg，3.2μmol)在水和乙腈(0.5mL和4.5mL)的混合溶剂中的溶液中，加入1N NaOH(40μL)。室温下搅拌溶液2小时。浓缩得到的反应混合物并通过以0.1％TFA H2O-0.1％TFA CH3CN为洗脱液使用Phenomenex Synergi 5μHydro RP 80A柱(50x 21.2mm)的RP HPLC纯化。浓缩目的级分至干燥得到固体产物(1.5mg，32％)。MS(m/z)1446.9[M+H]+，1444.9[M-H]-，HPLC保留时间0.2min。(相对于环孢菌素A为4.0min.；Phenominex Synergi 4微米hydro-RP 80A 50x4.6mm；溶剂，35％水和65％乙腈；流速2mL/min.；柱温60℃)。
实施例326本发明的典型化合物的合成
Figure A20048001452507011
如上说明了保护利美索龙的20-酮基团以得到衍生物326.2的保护-脱保护顺序。酮基例如通过转化为环状乙烯缩酮而被保护，通过在回流温度下在甲苯溶液中和乙二醇及酸催化剂反应，参见J.Am.Chem.Soc.，77：1904(1955)。按照J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1351(1987)中所述，脱保护作用通过在含水丙酮与吡啶鎓甲苯磺酸盐反应而实现。
或者，通过转化为N，N-二甲基腙来保护20-酮基。通过使酮326.1和N，N-二甲基肼在乙醇-乙酸中反应制备二甲基腙，参见Org.Syn.，50：102(1970)。通过用乙酸钠和乙酸在四氢呋喃水溶液处理除去该基团，如J.Am.Chem.Soc.，101，5841(1979)中所述。
或者，20-酮基作为二乙胺加合物而被保护。在该程序中，用底物326.1和四(二乙基酰胺)钛反应，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，406(1983)中所述得到加合物。通过在含水有机溶剂中和水反应脱保护酮。
被保护的化合物326.2然后转化为含有膦酸酯的类似物326.3，使用如下所述的程序，然后按照上面描述的，除去保护基团得到膦酸酯326.4。
实施例327本发明的典型化合物的合成
Figure A20048001452507021
其中膦酸酯通过亚氨基或亚氨氧基和可变碳链连接的膦酸酯的制备方法如上所示。在该程序中，酮被保护的衍生物327.1与一个胺或羟胺327.2反应，其中R2是烷基，链烯基，环烷基或环烯基基团，任选结合杂原子O，S或N，或官能团如酰胺，酯，肟，亚砜或砜等，或一个任选取代的芳基，杂芳基或芳烷基基团，任选结合有一个杂原子O，S或N，并且X为一个膦酸酯基团或一个随后被转化为含有膦酸酯取代基的基团。例如，X是二烷基膦酰基，溴基，羟基，氨基，羧基及类似物。在质子惰性溶剂如吡啶或二甲苯中，或在一种醇溶剂例如乙醇中，任选在酸催化剂的存在下，在等摩尔量的反应物之间进行反应得到亚胺或肟327.3。甾族3-酮的肟的制备描述在Anal.Bioch.，86：133(1978).和J.Mass.Spectrom.，30：497(1995)中。然后除去保护基团得到20-酮膦酸酯产物327.4。
结合膦酸酯基团的羟基胺醚的制备也如上所示。按此方法，其中Lv是一个离去基团，例如溴基或三氟代甲基磺酰氧基的膦酸酯327.5和BOC-羟基胺327.6(Aldrich)反应得到醚327.7。反应在极性溶剂，例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱例如氢氧化钾或二甲基氨基吡啶存在下在等摩尔量的反应物之间进行。脱保护，例如通过用三氟代乙酸处理，然后得到羟基胺醚327.8。如上的方法也被用于制备为膦酸酯的前体的取代的羟基胺。
Figure A20048001452507031
其中膦酸酯通过亚胺氧基相联接的膦酸酯的制备如上所示。此方法中，其中20-酮作为二甲基腙衍生物而被保护的底物327.1，与二烷基膦酰甲基羟基胺327.8a反应(如上所述由二烷基三氟代甲基磺酰氧基甲基膦酸酯(Tet.Lett.，1986，27，1477)和BOC-羟基胺制备)，制得肟327.10。脱保护得到20-酮膦酸酯327.11。肟形成反应通常在等摩尔量的反应物之间在室温下乙醇-乙酸溶液中进行。
使用上面的方法，但使用不同的肟醚327.2，取代羟基胺醚327.8a，得到相应产物327.4。
Figure A20048001452507032
其中膦酸酯基团通过苄氧基肟基团相连的化合物的制备方法如上。此方法中，二烯酮327.1，其中20-酮作为二甲基腙被保护，如上所述，和O-(3-溴代苯甲基)羟基胺327.9(如上所述由3-溴代苯甲基溴化物和BOC-保护的羟基胺327.6制备)反应，得到肟327.12。然后除去保护基团得到20-酮的产物327.13。在钯催化剂的存在下，后者产物然后和二烷基亚磷酸酯327.14反应得到膦酸酯327.15。通过芳基溴化物和二烷基亚磷酸酯327.14之间的偶合反应制备芳基膦酸酯描述在J.Med.Chem.，35：1371(1992)中。反应在约100℃在惰性溶剂如甲苯中，在碱例如三乙胺和催化剂量的四(三苯基膦)钯(0)存在下进行。
或者，溴代化合物327.13与二烷基丙烯基膦酸酯327.16(Aldrich)偶合反应可得到膦酸酯327.17。通过Heck反应进行的芳基卤化物和烯烃的偶合反应，例如，描述在F.A.Carey和R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，503ff(Plenum，2001)以及Acc.Chem.Res.，12：146(1979)中。芳基溴化物和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂例如醋酸钯(II)的存在下，并任选在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下偶合。任选地，产物327.17中存在的styrenoid双键，例如与二酰亚胺反应被还原得到饱和的类似物327.18。烯烃键的还原描述在R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，6ff(VCH，1989)中。转化通过催化氢化进行，例如使用以碳上钯催化剂和氢或氢供体，或者通过使用二酰亚胺或乙硼烷。
使用上述方法，但使用不同的溴代-取代的芳基或者杂芳基烷氧基羟基胺，取代溴代苄基试剂327.9，和/或不同的二烷基链烯基膦酸酯，得到与化合物327.15，327.17和327.18类似的产物。
其中膦酸酯通过4-呋喃基亚胺基团相连的膦酸酯的制备方法如上。此方法中，其中20-酮作为二甲基腙而被保护底物327.1，与二烷基4-氨基-2-呋喃膦酸酯327.20反应(如上所述，通过在4-氨基-2-溴代呋喃(Tet.，43：3295(1987))和二烷基亚磷酸酯之间钯催化的偶合反应制备)，脱保护后，得到亚胺产物327.21。亚胺形成的反应在烃溶剂如甲苯或二甲苯，在回流温度下，在碱性催化剂如甲醇钠盐的存在下，或在酸性催化剂如p-甲苯磺酸的存在下，在共沸条件下进行。
使用上述方法，但使用不同的氨基-取代的芳基或杂芳基膦酸酯，取代4-氨基呋喃膦酸酯327.20，得到与327.21类似的产物。
Figure A20048001452507051
其中膦酸酯通过一个肟基基团和酰胺键相连的膦酸酯的制备方法如上。此方法中，其中20-酮作为二甲基腙而被保护二烯酮327.1，与2-羧乙基羟基胺327.22(J.Med.Chem.，33：1423(1990))反应得到肟327.23。甾族1，4-二烯-3-酮与羟基胺的反应描述在J.SteroidBioch.，7：795(1976)；反应在等摩尔量的反应物在极性有机溶剂如吡啶或甲醇中，任选在乙酸或乙酸钠中进行。产物327.23然后与二烷基4-胺基苯基膦酸酯327.24(Epsilon)和双环己基碳二亚胺进行偶合反应，脱保护之后，得到酰胺肟327.25。氨基化合物由羧酸和衍生物的制备描述在例如，S.R.Sandler和W.Karo，OrganicFunctional Group Preparations，274(Academic Press，1968)，和R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，972ff(VCH，1989)中。羧酸与胺在活化剂例如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺的存在下，任选在例如羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮中，在非-质子溶剂如吡啶，DMF，或二氯甲中反应，得到氨基化合物。
或者，羧酸首先被转化为活化的衍生物，例如酰基氯，酸酐，混合酸酐，imidazolide等类似物，之后与胺在有机碱如吡啶的存在下反应得到氨基化合物。
羧酸转化为相应的酰基氯可通过用试剂如亚硫酰(二)氯或草酰氯，在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，任选在催化剂量的二甲基甲酰胺存在下处理羧酸而进行。
使用上述方法，但使用不同的羧基取代的羟基胺，和/或不同的氨基取代的膦酸酯，取代羧基取代的羟基胺327.22，得到与327.25类似的产物。
实施例328本发明的典型化合物的合成
Figure A20048001452507061
其中膦酸酯基团通过一个芳基基团和一个杂芳基基团，一个杂原子和/或一个可变的碳链，与吡唑环的1′或2′位置连接的膦酸酯酯的制备方法如上。此方法中，二烯酮326.1被还原得到1，2-二氢产物328.1。催化氢化反应通过使用四(三苯基膦)铑(I)氯化物进行，例如按照J.Med.Chem.，44：602(2001)中所述。产物然后与甲酸乙酯及碱例如氢化钠反应，在如甲苯或二甲基甲酰胺等惰性溶剂中进行，例如按照在J.Am.Chem.Soc.，86：1520(1964)中的描述，得到2-甲酰基产物328.2。该产物然后与与烷基，芳烷基，芳基或杂芳基肼328.3反应，其中的取代基X是膦酸酯基团或一个后续可进一步转化为含有膦酸酯基团的取代基。例如，X基团是二烷基膦酰基，溴基，羟基，氨基，羧基及类似物。反应得到异构的2′-和1′-芳基吡唑328.4和328.5。在等摩尔量的反应物在酸性溶剂如乙酸中进行吡唑形成反应。如在J.Am.Chem.Soc.，86：1520(1964)中的描述。吡唑328.4和328.5然后被转化为膦酸酯328.6和328.7。任选地，在底物326.2上进行还原和甲酰化反应，其中20-酮作为环状乙烯缩酮而被保护。
Figure A20048001452507071
其中膦酸酯基团通过一个苯环和一个烷氧基基团相连的膦酸酯的制备方法如上。此方法中，酮醛328.2与，如上所述，3-羟苯基肼328.8(JP 03011081)反应得到吡唑328.9和328.10。2′-取代的异构体328.9然后在70°在二甲基甲酰胺溶液中与一摩尔当量的二烷基2-溴乙基膦酸酯328.11(Aldrich)和碳酸钾反应，得到乙氧基膦酸酯328.12。
同分异构的吡唑328.10在Mitsonobu中与一摩尔当量的二烷基3-羟基丙基膦酸酯328.13(Zh.Obschei.Khim.，44：1834(1974))反应，得到膦酸酯328.14。通过Mitsonobu反应制备芳基醚的方法被描述，例如在R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，448(VCH，1989)，和F.A.Carey and R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，Part B，153-4(Plenum，2001)和Org.React.，42：335(1992)中。酚和醇或硫醇成分在对质子惰性的溶剂如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二羧化物和三芳基膦存在的条件下一起反应，得到醚或硫醚产物。制备过程也被描述在Org.React.，42：335-656(1992)中。
使用上述方法，但使用不同的羟基-取代的肼，和/或不同的溴代或羟基-取代的膦酸酯，得到与化合物328.12和328.14类似的产物。
Figure A20048001452507081
其中膦酸酯基团通过一个氨基或一个氨基甲酸酯基团和一个芳基环相连的膦酸酯的制备方法如上。此方法中，酮醛328.2与，如上所述，4-氨基苯基肼328.15(Syn.Comm.，4：57(1974))反应，得到吡唑328.16和328.17。2′-取代的异构体328.16然后在70°二甲基甲酰胺溶液中与一摩尔当量的二烷基3-溴代丙基膦酸酯328.18(J.Amer.Chem.Soc.，122：1554(2000))和碳酸铯反应，得到胺膦酸酯328.19。
可替代地，1′-取代的吡唑328.22与二烷基4-羟基甲基苯基膦酸酯328.20(US 5569664)和羰基二咪唑偶合，制备氨基甲酸酯膦酸酯328.21。氨基甲酸酯的制备方法被描述在Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p 416ff，和Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandier和W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff中。此方法中，胺在惰性非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中与光气或其功能等效体，如羰基饿二咪唑，三光气，五氟代苯基碳酸酯和类似物反应，得到相应的活化的酰胺。后者化合物然后与醇反应制备氨基甲酸酯。使用上述方法，但使用不同的氨基-取代的肼，和/或不同的二烷基溴代或羟基-取代的膦酸酯替换氨基苯基肼328.15，得到与化合物328.19和328.21类似的产物。
实施例329本发明的典型化合物的合成
其中膦酸酯基团通过一个可变的碳键相连的膦酸酯的制备方法如上。此方法中，酮醛328.2与肼反应制备吡唑衍生物329.1。甾族的2-甲酰-3-酮与肼的反应被描述在J.Am.Chem.Soc，1964，86，1520中。反应在室温下乙酸中进行。吡唑产物然后与溴代甲基化合物329.2反应，其中的R2和X的定义如上，或反应性溴代杂芳香基试剂反应，得到烷基化产物329.3和329.4。取代吡唑的烷基化方法例如被描述在Heterocyclic Chemistry，by T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.309中。在等摩尔量的底物在极性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱例如二甲基胺基吡啶或六甲基二硅氮化锂和类似物的存在下进行反应。产物329.3和329.4，除了在X是二烷基膦酰基的情况下，使用此处描述的步骤被转化为膦酸酯329.5和329.6。
Figure A20048001452507102
本发明的典型的化合物可用如上的方法制备。吡唑329.1在70℃二甲基甲酰胺溶液中与一摩尔当量的二烷基4-溴代丁烯基膦酸酯329.7(J.Med.Chem.，1992，35，1371)和六甲基二硅氮化锂反应，制备吡唑329.8和329.9。
使用上述方法，但使用不同的溴基-取代的膦酸酯，得到与329.8和329.9类似的产物。
Figure A20048001452507111
本发明的典型化合物的制备方法如上。吡唑329.1在四氢呋喃溶液中与2，5-双(溴代甲基)呋喃329.10(Tet.，1999，55，4709)和六甲基二硅氮化钾反应，得到烷基化产物329.11和329.12。2′-取代的异构体329.11然后与，在Arbuzov反应中，三烷基亚磷酸酯反应得到膦酸酯329.13。Arbuzov反应被描述在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115中。此方法中，其中的溴基取代基转化为相应的膦酸酯，底物在由约60°到约160°，与5至50倍摩尔过量的三烷基亚磷酸酯加热，实现转化。
1′-取代的吡唑329.12室温下在二甲基甲酰胺溶液中与一摩尔当量的二烷基巯基甲基膦酸酯329.14(J.Med.Chem.，1985，26，1688)和碳酸铯反应，得到硫醚膦酸酯329.15。
使用上述方法，但使用不同的二卤化物，和/或不同的巯基-取代的膦酸酯，得到与329.13和329.15类似的产物。
实施例330本发明的典型化合物的合成
Figure A20048001452507121
发明中的一种典型化合物330.4可以如上制备并描述如下。
在氩气下将化合物303.3(250mg，0.65mmol)溶解于10mL纯乙醇(15mL)中。加入氢氧化钠(29mg，0.72mmol)后，反应混合物室温下搅拌过夜。TLC(CHCl3/MeOH，9∶1)显示反应完全。反应混合物浓成固体并将其溶解在乙酸乙酯(20mL)中。溶液用去离子水(2x10mL)洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩得到的固体用硅胶柱色谱法(CHCl3/MeOH，4∶1)纯化，得到固体的纯化合物330.4(188mg，75％)。ESI-MS m/z 383[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.32(1H，s，ArH)，6.96(2H，s，ArH)，4.31(2H，d，J＝9.9Hz，OCH2)，4.18-4.08(4H，m，2xOCH2)，2.08(3H，s，CH3)，2.00(3H，s，CH3)，1.26(6H，t，J＝7.0Hz，CH3).31P NMR(121.7MHz，DMSO-d6/external H3PO4)δ.ppm 20.0-20.4(m)；HPLC：93％pure(Sphereclone 5μL，H2O∶MeCN，20min linear from 10-90％MeCN，1.0mL/min)。
中间体化合物330.3制备方法如下。
a.化合物330.1的合成。在氩气下将2-甲基-5-硝基酚(2.00g，13.05mmol)溶解于无水DMF(10mL)中并冷却到0℃。顺序加入二乙基膦酰甲基-O-三氟磺酸酯(4.70gm，15.66mmol)和碳酸铯(6.38gm，19.58mmol)。反应混合物在0℃下搅拌4小时。TLC(环己烷/EtOAc，1∶1)显示反应完全。加入去离子水(15mL)并用EtOAC(2x50mL)萃取混合物。有机层用1N HCl(20mL)洗涤后再用水(2x20mL)冲洗，用Na2SO4干燥并浓缩为半-固体。用硅胶柱色谱法(环己烷/EtOAc，1∶1)纯化得到油状纯物质330.1(3.86g，97％)。ESI-MSm/z 304[M+H]+。
b.化合物330.2的合成。在氩气下将化合物330.1(2.8g，9.24mmol)溶解于15mL纯乙醇(15mL)和6N HCl(2mL)中。加入SnCl2·2H2O(5.26g，27.72mmol)后，反应混合物室温下搅拌过夜。TLC(CHCl3/MeOH，9∶1)显示反应完全。混合物浓缩为半-固体并溶解于乙酸乙酯(30mL)中。乙酸乙酯层用去离子水(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩即得到固体，没有纯化使用它。ESI-MS m/z274[M+H]+。
c.化合物330.3的合成。在氩气下将粗化合物K-105-48(900mg，3.38mmol)溶解于15mL无水THF(15mL)。加入5-甲基异噁唑-4-羧酸(381mg，3.00mmol)和二异丙基碳二亚胺(511μL，3.30mmol)后，反应混合物室温下搅拌6小时。TLC(CHCl3/MeOH，9∶1)显示反应完全。过滤反应混合物，滤液浓缩得到固体，将该固体溶解于乙酸乙酯(25mL)中。溶液用去离子水(2x10mL)洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩得固体，该固体用硅胶柱色谱法(CHCl3/MeOH，95∶5)纯化，得到淡黄色固体的纯化合物330.3(680mg，55％)。ESI-MS m/z 383[M+H]+.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(1H，s，ArH)，7.06(2H，s，ArH)，4.29-4.20(4H，m，OCH2)，4.14(2H，d，J＝10.4Hz，OCH2)，2.76(3H，s，CH3)，2.14(3H，s，CH3)，1.37(6H，t，J＝7.0Hz，CH3).31P NMR(121.7MHz，DMSO-d6/external H3PO4)δ.ppm19.7-20.0(m)；HPLC：98％pure(Sphereclone 5μL，H2O∶MeCN，20min linear from 10-90％MeCN，1.0mL/min)。
实施例331本发明典型的强的松化合物的合成
Figure A20048001452507141
本发明的典型化合物可以如上制备。C-21羟基基团的衍生物通过由强的松331.1用适当的膦酸酯的烷基化完成，以制备本发明331.2化合物。发明的特殊化合物的制备如下。
Figure A20048001452507142
331.1中的主要羟基的质子用氢化钠萃取之后，加入二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯制得醚331.4。
实施例332本发明典型的强的松化合物的合成
Figure A20048001452507151
本发明的典型化合物332.3可以如上制备。强的松332.1在较小阻碍的伯位的保护得到吵闹332.5，其在裸露的羟基基团上用适当的膦酸酯烷基化制备出332.6。除去保护基团完成类似物332.3构建。一种特定化合物的制备如下。
Figure A20048001452507152
强的松332.1作为它的TBS醚332.7而被单-保护。与二乙基膦酸酯三氟甲磺酸酯烷基化之后，得到的中间体332.8用TBAF处理，得到想要的膦酸酯332.9。
实施例333
作为实例但不是限制，下面以表格的形式(表100)命名本发明的具体方案。这些具体方案具有通式“MBF”：
Figure A20048001452507161
MBF的每一具体方案被描述为取代的核(Sc)。Sc在这里的通式1-296中被描述，其中A0是Sc与Lg的共价连接的点，同样见于下面的表1.1-1.5中。对于在表100中描述的具体方案，Sc是被标以数字的核，并且每个取代基依次标以字母或数字。表格1.1-1.5是用于构成表100的具体方案的核的一览表。从表1.1至1.5中每一个核(Sc)被给定一个数字标号，且在每个具体方案名称中该标号首先出现。与之类似，在表格10.1-10.19和20.1-20.36中列出了经选择的连接基团和前药(Pd1和Pd2)取代基，再分别用字母或数字标记。因此，通式MBF的化合物包括具有基于这里的通式1-296的核基团的化合物，以及按照下面表格100的化合物。在所有情况中，通式MBF的化合物都有下列表格中列出的基团Lg、Pd1和Pd2。
因此，表格100中每个命名的具体方案都用标记表格1.1-1.5中的核的数字来描述，接着用标记表格10.1-10.19中的连接基团的字母来描述，并且标记表格20.1-20.36中的两个前药基团(Pd1和Pd2)的两个数字。在图表形式，表格100中的每个具体方案都以具有如下排列的名称出现：
Sc.Lg.Pd1.Pd2
每一Sc基团被显示具有tilda(“-”)。Tilda是Sc与Lg的共价连接的点。应该理解，连接基团(Lg)的Q1和Q2不代表基团或原子，仅是一种简单的标示。Q1是至核(Sc)的共价键的位置，Q2是至通式MBF的亚磷原子的共价键的位置。每一前药基团(Pd1和Pd2)都在符号(“-”)或A0符号处与MBF的亚磷原子共价结合。表10.1-10.19和20.1-20.36中的有些具体方案可能被标以字母与数字(表10.1-10.19)或数字与字母(表20.1-20.36)的组合。例如关于BJ1和BJ2有表格10条目。在任何情况下，表格10.1-10.19的条目总是以字母开头，并且表格20.1-20.36的那些总是以数字开头。当核(Sc)被显示包括在方括号(“[]”)内，并且共价键延伸到括号外时，Sc与Lg的共价连接的点可以在Sc上的任意可取代的位置。本申请描述了连接点的选择。作为实例但不局限于此，从方案和实施例中描述的那些选择连接的点。
表1.1
Figure A20048001452507181
表1.2
Figure A20048001452507191
表1.3
Figure A20048001452507201
表1.4
表1.5
Figure A20048001452507221
表10.1
表10.2
Figure A20048001452507241
表10.3
Figure A20048001452507251
表10.4
Figure A20048001452507261
表10.5
表10.6
Figure A20048001452507281
表10.7
Figure A20048001452507291
表10.8
Figure A20048001452507301
表10.9
表10.10
Figure A20048001452507321
表10.11
Figure A20048001452507331
表10.12
Figure A20048001452507341
表10.13
Figure A20048001452507351
表10.14
表10.15
Figure A20048001452507371
表10.16
Figure A20048001452507381
表10.17
表10.18
Figure A20048001452507401
表10.19
Figure A20048001452507411
VIII.表20.1
Figure A20048001452507421
表20.2
Figure A20048001452507431
表20.3
Figure A20048001452507441
表20.4
Figure A20048001452507451
表20.5
Figure A20048001452507461
表20.6
Figure A20048001452507471
表20.7
Figure A20048001452507481
表20.8
Figure A20048001452507491
表20.9
Figure A20048001452507501
表20.10
Figure A20048001452507511
表20.11
Figure A20048001452507521
表20.12
Figure A20048001452507531
表20.13
Figure A20048001452507541
表20.14
Figure A20048001452507551
表20.15
Figure A20048001452507561
表20.16
Figure A20048001452507571
表20.17
Figure A20048001452507581
表20.18
Figure A20048001452507591
表20.19
Figure A20048001452507601
IX.表20.20
Figure A20048001452507611
X.表20.21
XI.表20.22
Figure A20048001452507631
XII.表20.23
Figure A20048001452507641
XIII.表20.24
Figure A20048001452507651
XIV.表20.25
Figure A20048001452507661
XV.表20.26
Figure A20048001452507671
XVI.表20.27
Figure A20048001452507681
XVII.表20.28
XVIII.表20.29
Figure A20048001452507701
XIX.表20.30
Figure A20048001452507711
XX.表20.31
Figure A20048001452507721
XXI.表20.32
Figure A20048001452507731
XXII.表20.33
XXIII.表20.34
XXIV.表20.35
Figure A20048001452507761
XXV.表20.36
Figure A20048001452507771
表20.37
Figure A20048001452507781
表100
1.B的前药
1.B.228.228；1.B.228.229；1.B.228.230；1.B.228.231；
1.B.228.236；1.B.228.237；1.B.228.238；1.B.228.239；
1.B.228.154；1.B.228.157；1.B.228.166；1.B.228.169；
1.B.228.172；1.B.228.175；1.B.228.240；1.B.228.244；
1.B.229.228；1.B.229.229；1.B.229.230；1.B.229.231；
1.B.229.236；1.B.229.237；1.B.229.238；1.B.229.239；
1.B.229.154；1.B.229.157；1.B.229.166；1.B.229.169；
1.B.229.172；1.B.229.175；1.B.229.240；1.B.229.244；
1.B.230.228；1.B.230.229；1.B.230.230；1.B.230.231；
1.B.230.236；1.B.230.237；1.B.230.238；1.B.230.239；
1.B.230.154；1.B.230.157；1.B.230.166；1.B.230.169；
1.B.230.172；1.B.230.175；1.B.230.240；1.B.230.244；
1.B.231.228；1.B.231.229；1.B.231.230；1.B.231.231；
1.B.231.236；1.B.231.237；1.B.231.238；1.B.231.239；
1.B.231.154；1.B.231.157；1.B.231.166；1.B.231.169；
1.B.231.172；1.B.231.175；1.B.231.240；1.B.231.244；
1.B.236.228；1.B.236.229；1.B.236.230；1.B.236.231；
1.B.236.236；1.B.236.237；1.B.236.238；1.B.236.239；
1.B.236.154；1.B.236.157；1.B.236.166；1.B.236.169；
1.B.236.172；1.B.236.175；1.B.236.240；1.B.236.244；
1.B.237.228；1.B.237.229；1.B.237.230；1.B.237.231；
1.B.237.236；1.B.237.237；1.B.237.238；1.B.237.239；
1.B.237.154；1.B.237.157；1.B.237.166；1.B.237.169；
1.B.237.172；1.B.237.175；1.B.237.240；1.B.237.244；
1.B.238.228；1.B.238.229；1.B.238.230；1.B.238.231；
1.B.238.236；1.B.238.237；1.B.238.238；1.B.238.239；
1.B.238.154；1.B.238.157；1.B.238.166；1.B.238.169；
1.B.238.172；1.B.238.175；1.B.238.240；1.B.238.244；
1.B.239.228；1.B.239.229；1.B.239.230；1.B.239.231；
1.B.239.236；1.B.239.237；1.B.239.238；1.B.239.239；
1.B.239.154；1.B.239.157；1.B.239.166；1.B.239.169；
1.B.239.172；1.B.239.175；1.B.239.240；1.B.239.244；
1.B.154.228；1.B.154.229；1.B.154.230；1.B.154.231；
1.B.154.236；1.B.154.237；1.B.154.238；1.B.154.239；
1.B.154.154；1.B.154.157；1.B.154.166；1.B.154.169；
1.B.154.172；1.B.154.175；1.B.154.240；1.B.154.244；
1.B.157.228；1.B.157.229；1.B.157.230；1.B.157.231；
1.B.157.236；1.B.157.237；1.B.157.238；1.B.157.239；
1.B.157.154；1.B.157.157；1.B.157.166；1.B.157.169；
1.B.157.172；1.B.157.175；1.B.157.240；1.B.157.244；
1.B.166.228；1.B.166.229；1.B.166.230；1.B.166.231；
1.B.166.236；1.B.166.237；1.B.166.238；1.B.166.239；
1.B.166.154；1.B.166.157；1.B.166.166；1.B.166.169；
1.B.166.172；1.B.166.175；1.B.166.240；1.B.166.244；
1.B.169.228；1.B.169.229；1.B.169.230；1.B.169.231；
1.B.169.236；1.B.169.237；1.B.169.238；1.B.169.239；
1.B.169.154；1.B.169.157；1.B.169.166；1.B.169.169；
1.B.169.172；1.B.169.175；1.B.169.240；1.B.169.244；
1.B.172.228；1.B.172.229；1.B.172.230；1.B.172.231；
1.B.172.236；1.B.172.237；1.B.172.238；1.B.172.239；
1.B.172.154；1.B.172.157；1.B.172.166；1.B.172.169；
1.B.172.172；1.B.172.175；1.B.172.240；1.B.172.244；
1.B.175.228；1.B.175.229；1.B.175.230；1.B.175.231；
1.B.175.236；1.B.175.237；1.B.175.238；1.B.175.239；
1.B.175.154；1.B.175.157；1.B.175.166；1.B.175.169；
1.B.175.172；1.B.175.175；1.B.175.240；1.B.175.244；
1.B.240.228；1.B.240.229；1.B.240.230；1.B.240.231；
1.B.240.236；1.B.240.237；1.B.240.238；1.B.240.239；
1.B.240.154；1.B.240.157；1.B.240.166；1.B.240.169；
1.B.240.172；1.B.240.175；1.B.240.240；1.B.240.244；
1.B.244.228；1.B.244.229；1.B.244.230；1.B.244.231；
1.B.244.236；1.B.244.237；1.B.244.238；1.B.244.239；
1.B.244.154；1.B.244.157；1.B.244.166；1.B.244.169；
1.B.244.172；1.B.244.175；1.B.244.240；1.B.244.244；
1.D的前药
1.D.228.228；1.D.228.229；1.D.228.230；1.D.228.231；
1.D.228.236；1.D.228.237；1.D.228.238；1.D.228.239；
1.D.228.154；1.D.228.157；1.D.228.166；1.D.228.169；
1.D.228.172；1.D.228.175；1.D.228.240；1.D.228.244；
1.D.229.228；1.D.229.229；1.D.229.230；1.D.229.231；
1.D.229.236；1.D.229.237；1.D.229.238；1.D.229.239；
1.D.229.154；1.D.229.157；1.D.229.166；1.D.229.169；
1.D.229.172；1.D.229.175；1.D.229.240；1.D.229.244；
1.D.230.228；1.D.230.229；1.D.230.230；1.D.230.231；
1.D.230.236；1.D.230.237；1.D.230.238；1.D.230.239；
1.D.230.154；1.D.230.157；1.D.230.166；1.D.230.169；
1.D.230.172；1.D.230.175；1.D.230.240；1.D.230.244；
1.D.231.228；1.D.231.229；1.D.231.230；1.D.231.231；
1.D.231.236；1.D.231.237；1.D.231.238；1.D.231.239；
1.D.231.154；1.D.231.157；1.D.231.166；1.D.231.169；
1.D.231.172；1.D.231.175；1.D.231.240；1.D.231.244；
1.D.236.228；1.D.236.229；1.D.236.230；1.D.236.231；
1.D.236.236；1.D.236.237；1.D.236.238；1.D.236.239；
1.D.236.154；1.D.236.157；1.D.236.166；1.D.236.169；
1.D.236.172；1.D.236.175；1.D.236.240；1.D.236.244；
1.D.237.228；1.D.237.229；1.D.237.230；1.D.237.231；
1.D.237.236；1.D.237.237；1.D.237.238；1.D.237.239；
1.D.237.154；1.D.237.157；1.D.237.166；1.D.237.169；
1.D.237.172；1.D.237.175；1.D.237.240；1.D.237.244；
1.D.238.228；1.D.238.229；1.D.238.230；1.D.238.231；
1.D.238.236；1.D.238.237；1.D.238.238；1.D.238.239；
1.D.238.154；1.D.238.157；1.D.238.166；1.D.238.169；
1.D.238.172；1.D.238.175；1.D.238.240；1.D.238.244；
1.D.239.228；1.D.239.229；1.D.239.230；1.D.239.231；
1.D.239.236；1.D.239.237；1.D.239.238；1.D.239.239；
1.D.239.154；1.D.239.157；1.D.239.166；1.D.239.169；
1.D.239.172；1.D.239.175；1.D.239.240；1.D.239.244；
1.D.154.228；1.D.154.229；1.D.154.230；1.D.154.231；
1.D.154.236；1.D.154.237；1.D.154.238；1.D.154.239；
1.D.154.154；1.D.154.157；1.D.154.166；1.D.154.169；
1.D.154.172；1.D.154.175；1.D.154.240；1.D.154.244；
1.D.157.228；1.D.157.229；1.D.157.230；1.D.157.231；
1.D.157.236；1.D.157.237；1.D.157.238；1.D.157.239；
1.D.157.154；1.D.157.157；1.D.157.166；1.D.157.169；
1.D.157.172；1.D.157.175；1.D.157.240；1.D.157.244；
1.D.166.228；1.D.166.229；1.D.166.230；1.D.166.231；
1.D.166.236；1.D.166.237；1.D.166.238；1.D.166.239；
1.D.166.154；1.D.166.157；1.D.166.166；1.D.166.169；
1.D.166.172；1.D.166.175；1.D.166.240；1.D.166.244；
1.D.169.228；1.D.169.229；1.D.169.230；1.D.169.231；
1.D.169.236；1.D.169.237；1.D.169.238；1.D.169.239；
1.D.169.154；1.D.169.157；1.D.169.166；1.D.169.169；
1.D.169.172；1.D.169.175；1.D.169.240；1.D.169.244；
1.D.172.228；1.D.172.229；1.D.172.230；1.D.172.231；
1.D.172.236；1.D.172.237；1.D.172.238；1.D.172.239；
1.D.172.154；1.D.172.157；1.D.172.166；1.D.172.169；
1.D.172.172；1.D.172.175；1.D.172.240；1.D.172.244；
1.D.175.228；1.D.175.229；1.D.175.230；1.D.175.231；
1.D.175.236；1.D.175.237；1.D.175.238；1.D.175.239；
1.D.175.154；1.D.175.157；1.D.175.166；1.D.175.169；
1.D.175.172；1.D.175.175；1.D.175.240；1.D.175.244；
1.D.240.228；1.D.240.229；1.D.240.230；1.D.240.231；
1.D.240.236；1.D.240.237；1.D.240.238；1.D.240.239；
1.D.240.154；1.D.240.157；1.D.240.166；1.D.240.169；
1.D.240.172；1.D.240.175；1.D.240.240；1.D.240.244；
1.D.244.228；1.D.244.229；1.D.244.230；1.D.244.231；
1.D.244.236；1.D.244.237；1.D.244.238；1.D.244.239；
1.D.244.154；1.D.244.157；1.D.244.166；1.D.244.169；
1.D.244.172；1.D.244.175；1.D.244.240；1.D.244.244；
1.E的前药
1.E.228.228；1.E.228.229；1.E.228.230；1.E.228.231；
1.E.228.236；1.E.228.237；1.E.228.238；1.E.228.239；
1.E.228.154；1.E.228.157；1.E.228.166；1.E.228.169；
1.E.228.172；1.E.228.175；1.E.228.240；1.E.228.244；
1.E.229.228；1.E.229.229；1.E.229.230；1.E.229.231；
1.E.229.236；1.E.229.237；1.E.229.238；1.E.229.239；
1.E.229.154；1.E.229.157；1.E.229.166；1.E.229.169；
1.E.229.172；1.E.229.175；1.E.229.240；1.E.229.244；
1.E.230.228；1.E.230.229；1.E.230.230；1.E.230.231；
1.E.230.236；1.E.230.237；1.E.230.238；1.E.230.239；
1.E.230.154；1.E.230.157；1.E.230.166；1.E.230.169；
1.E.230.172；1.E.230.175；1.E.230.240；1.E.230.244；
1.E.231.228；1.E.231.229；1.E.231.230；1.E.231.231；
1.E.231.236；1.E.231.237；1.E.231.238；1.E.231.239；
1.E.231.154；1.E.231.157；1.E.231.166；1.E.231.169；
1.E.231.172；1.E.231.175；1.E.231.240；1.E.231.244；
1.E.236.228；1.E.236.229；1.E.236.230；1.E.236.231；
1.E.236.236；1.E.236.237；1.E.236.238；1.E.236.239；
1.E.236.154；1.E.236.157；1.E.236.166；1.E.236.169；
1.E.236.172；1.E.236.175；1.E.236.240；1.E.236.244；
1.E.237.228；1.E.237.229；1.E.237.230；1.E.237.231；
1.E.237.236；1.E.237.237；1.E.237.238；1.E.237.239；
1.E.237.154；1.E.237.157；1.E.237.166；1.E.237.169；
1.E.237.172；1.E.237.175；1.E.237.240；1.E.237.244；
1.E.238.228；1.E.238.229；1.E.238.230；1.E.238.231；
1.E.238.236；1.E.238.237；1.E.238.238；1.E.238.239；
1.E.238.154；1.E.238.157；1.E.238.166；1.E.238.169；
1.E.238.172；1.E.238.175；1.E.238.240；1.E.238.244；
1.E.239.228；1.E.239.229；1.E.239.230；1.E.239.231；
1.E.239.236；1.E.239.237；1.E.239.238；1.E.239.239；
1.E.239.154；1.E.239.157；1.E.239.166；1.E.239.169；
1.E.239.172；1.E.239.175；1.E.239.240；1.E.239.244；
1.E.154.228；1.E.154.229；1.E.154.230；1.E.154.231；
1.E.154.236；1.E.154.237；1.E.154.238；1.E.154.239；
1.E.154.154；1.E.154.157；1.E.154.166；1.E.154.169；
1.E.154.172；1.E.154.175；1.E.154.240；1.E.154.244；
1.E.157.228；1.E.157.229；1.E.157.230；1.E.157.231；
1.E.157.236；1.E.157.237；1.E.157.238；1.E.157.239；
1.E.157.154；1.E.157.157；1.E.157.166；1.E.157.169；
1.E.157.172；1.E.157.175；1.E.157.240；1.E.157.244；
1.E.166.228；1.E.166.229；1.E.166.230；1.E.166.231；
1.E.166.236；1.E.166.237；1.E.166.238；1.E.166.239；
1.E.166.154；1.E.166.157；1.E.166.166；1.E.166.169；
1.E.166.172；1.E.166.175；1.E.166.240；1.E.166.244；
1.E.169.228；1.E.169.229；1.E.169.230；1.E.169.231；
1.E.169.236；1.E.169.237；1.E.169.238；1.E.169.239；
1.E.169.154；1.E.169.157；1.E.169.166；1.E.169.169；
1.E.169.172；1.E.169.175；1.E.169.240；1.E.169.244；
1.E.172.228；1.E.172.229；1.E.172.230；1.E.172.231；
1.E.172.236；1.E.172.237；1.E.172.238；1.E.172.239；
1.E.172.154；1.E.172.157；1.E.172.166；1.E.172.169；
1.E.172.172；1.E.172.175；1.E.172.240；1.E.172.244；
1.E.175.228；1.E.175.229；1.E.175.230；1.E.175.231；
1.E.175.236；1.E.175.237；1.E.175.238；1.E.175.239；
1.E.175.154；1.E.175.157；1.E.175.166；1.E.175.169；
1.E.175.172；1.E.175.175；1.E.175.240；1.E.175.244；
1.E.240.228；1.E.240.229；1.E.240.230；1.E.240.231；
1.E.240.236；1.E.240.237；1.E.240.238；1.E.240.239；
1.E.240.154；1.E.240.157；1.E.240.166；1.E.240.169；
1.E.240.172；1.E.240.175；1.E.240.240；1.E.240.244；
1.E.244.228；1.E.244.229；1.E.244.230；1.E.244.231；
1.E.244.236；1.E.244.237；1.E.244.238；1.E.244.239；
1.E.244.154；1.E.244.157；1.E.244.166；1.E.244.169；
1.E.244.172；1.E.244.175；1.E.244.240；1.E.244.244；
1.G的前药
1.G.228.228；1.G.228.229；1.G.228.230；1.G.228.231；
1.G.228.236；1.G.228.237；1.G.228.238；1.G.228.239；
1.G.228.154；1.G.228.157；1.G.228.166；1.G.228.169；
1.G.228.172；1.G.228.175；1.G.228.240；1.G.228.244；
1.G.229.228；1.G.229.229；1.G.229.230；1.G.229.231；
1.G.229.236；1.G.229.237；1.G.229.238；1.G.229.239；
1.G.229.154；1.G.229.157；1.G.229.166；1.G.229.169；
1.G.229.172；1.G.229.175；1.G.229.240；1.G.229.244；
1.G.230.228；1.G.230.229；1.G.230.230；1.G.230.231；
1.G.230.236；1.G.230.237；1.G.230.238；1.G.230.239；
1.G.230.154；1.G.230.157；1.G.230.166；1.G.230.169；
1.G.230.172；1.G.230.175；1.G.230.240；1.G.230.244；
1.G.231.228；1.G.231.229；1.G.231.230；1.G.231.231；
1.G.231.236；1.G.231.237；1.G.231.238；1.G.231.239；
1.G.231.154；1.G.231.157；1.G.231.166；1.G.231.169；
1.G.231.172；1.G.231.175；1.G.231.240；1.G.231.244；
1.G.236.228；1.G.236.229；1.G.236.230；1.G.236.231；
1.G.236.236；1.G.236.237；1.G.236.238；1.G.236.239；
1.G.236.154；1.G.236.157；1.G.236.166；1.G.236.169；
1.G.236.172；1.G.236.175；1.G.236.240；1.G.236.244；
1.G.237.228；1.G.237.229；1.G.237.230；1.G.237.231；
1.G.237.236；1.G.237.237；1.G.237.238；1.G.237.239；
1.G.237.154；1.G.237.157；1.G.237.166；1.G.237.169；
1.G.237.172；1.G.237.175；1.G.237.240；1.G.237.244；
1.G.238.228；1.G.238.229；1.G.238.230；1.G.238.231；
1.G.238.236；1.G.238.237；1.G.238.238；1.G.238.239；
1.G.238.154；1.G.238.157；1.G.238.166；1.G.238.169；
1.G.238.172；1.G.238.175；1.G.238.240；1.G.238.244；
1.G.239.228；1.G.239.229；1.G.239.230；1.G.239.231；
1.G.239.236；1.G.239.237；1.G.239.238；1.G.239.239；
1.G.239.154；1.G.239.157；1.G.239.166；1.G.239.169；
1.G.239.172；1.G.239.175；1.G.239.240；1.G.239.244；
1.G.154.228；1.G.154.229；1.G.154.230；1.G.154.231；
1.G.154.236；1.G.154.237；1.G.154.238；1.G.154.239；
1.G.154.154；1.G.154.157；1.G.154.166；1.G.154.169；
1.G.154.172；1.G.154.175；1.G.154.240；1.G.154.244；
1.G.157.228；1.G.157.229；1.G.157.230；1.G.157.231；
1.G.157.236；1.G.157.237；1.G.157.238；1.G.157.239；
1.G.157.154；1.G.157.157；1.G.157.166；1.G.157.169；
1.G.157.172；1.G.157.175；1.G.157.240；1.G.157.244；
1.G.166.228；1.G.166.229；1.G.166.230；1.G.166.231；
1.G.166.236；1.G.166.237；1.G.166.238；1.G.166.239；
1.G.166.154；1.G.166.157；1.G.166.166；1.G.166.169；
1.G.166.172；1.G.166.175；1.G.166.240；1.G.166.244；
1.G.169.228；1.G.169.229；1.G.169.230；1.G.169.231；
1.G.169.236；1.G.169.237；1.G.169.238；1.G.169.239；
1.G.169.154；1.G.169.157；1.G.169.166；1.G.169.169；
1.G.169.172；1.G.169.175；1.G.169.240；1.G.169.244；
1.G.172.228；1.G.172.229；1.G.172.230；1.G.172.231；
1.G.172.236；1.G.172.237；1.G.172.238；1.G.172.239；
1.G.172.154；1.G.172.157；1.G.172.166；1.G.172.169；
1.G.172.172；1.G.172.175；1.G.172.240；1.G.172.244；
1.G.175.228；1.G.175.229；1.G.175.230；1.G.175.231；
1.G.175.236；1.G.175.237；1.G.175.238；1.G.175.239；
1.G.175.154；1.G.175.157；1.G.175.166；1.G.175.169；
1.G.175.172；1.G.175.175；1.G.175.240；1.G.175.244；
1.G.240.228；1.G.240.229；1.G.240.230；1.G.240.231；
1.G.240.236；1.G.240.237；1.G.240.238；1.G.240.239；
1.G.240.154；1.G.240.157；1.G.240.166；1.G.240.169；
1.G.240.172；1.G.240.175；1.G.240.240；1.G.240.244；
1.G.244.228；1.G.244.229；1.G.244.230；1.G.244.231；
1.G.244.236；1.G.244.237；1.G.244.238；1.G.244.239；
1.G.244.154；1.G.244.157；1.G.244.166；1.G.244.169；
1.G.244.172；1.G.244.175；1.G.244.240；1.G.244.244；
1.I的前药
1.I.228.228；1.I.228.229；1.I.228.230；1.I.228.231；
1.I.228.236；1.I.228.237；1.I.228.238；1.I.228.239；
1.I.228.154；1.I.228.157；1.I.228.166；1.I.228.169；
1.I.228.172；1.I.228.175；1.I.228.240；1.I.228.244；
1.I.229.228；1.I.229.229；1.I.229.230；1.I.229.231；
1.I.229.236；1.I.229.237；1.I.229.238；1.I.229.239；
1.I.229.154；1.I.229.157；1.I.229.166；1.I.229.169；
1.I.229.172；1.I.229.175；1.I.229.240；1.I.229.244；
1.I.230.228；1.I.230.229；1.I.230.230；1.I.230.231；
1.I.230.236；1.I.230.237；1.I.230.238；1.I.230.239；
1.I.230.154；1.I.230.157；1.I.230.166；1.I.230.169；
1.I.230.172；1.I.230.175；1.I.230.240；1.I.230.244；
1.I.231.228；1.I.231.229；1.I.231.230；1.I.231.231；
1.I.231.236；1.I.231.237；1.I.231.238；1.I.231.239；
1.I.231.154；1.I.231.157；1.I.231.166；1.I.231.169；
1.I.231.172；1.I.231.175；1.I.231.240；1.I.231.244；
1.I.236.228；1.I.236.229；1.I.236.230；1.I.236.231；
1.I.236.236；1.I.236.237；1.I.236.238；1.I.236.239；
1.I.236.154；1.I.236.157；1.I.236.166；1.I.236.169；
1.I.236.172；1.I.236.175；1.I.236.240；1.I.236.244；
1.I.237.228；1.I.237.229；1.I.237.230；1.I.237.231；
1.I.237.236；1.I.237.237；1.I.237.238；1.I.237.239；
1.I.237.154；1.I.237.157；1.I.237.166；1.I.237.169；
1.I.237.172；1.I.237.175；1.I.237.240；1.I.237.244；
1.I.238.228；1.I.238.229；1.I.238.230；1.I.238.231；
1.I.238.236；1.I.238.237；1.I.238.238；1.I.238.239；
1.I.238.154；1.I.238.157；1.I.238.166；1.I.238.169；
1.I.238.172；1.I.238.175；1.I.238.240；1.I.238.244；
1.I.239.228；1.I.239.229；1.I.239.230；1.I.239.231；
1.I.239.236；1.I.239.237；1.I.239.238；1.I.239.239；
1.I.239.154；1.I.239.157；1.I.239.166；1.I.239.169；
1.I.239.172；1.I.239.175；1.I.239.240；1.I.239.244；
1.I.154.228；1.I.154.229；1.I.154.230；1.I.154.231；
1.I.154.236；1.I.154.237；1.I.154.238；1.I.154.239；
1.I.154.154；1.I.154.157；1.I.154.166；1.I.154.169；
1.I.154.172；1.I.154.175；1.I.154.240；1.I.154.244；
1.I.157.228；1.I.157.229；1.I.157.230；1.I.157.231；
1.I.157.236；1.I.157.237；1.I.157.238；1.I.157.239；
1.I.157.154；1.I.157.157；1.I.157.166；1.I.157.169；
1.I.157.172；1.I.157.175；1.I.157.240；1.I.157.244；
1.I.166.228；1.I.166.229；1.I.166.230；1.I.166.231；
1.I.166.236；1.I.166.237；1.I.166.238；1.I.166.239；
1.I.166.154；1.I.166.157；1.I.166.166；1.I.166.169；
1.I.166.172；1.I.166.175；1.I.166.240；1.I.166.244；
1.I.169.228；1.I.169.229；1.I.169.230；1.I.169.231；
1.I.169.236；1.I.169.237；1.I.169.238；1.I.169.239；
1.I.169.154；1.I.169.157；1.I.169.166；1.I.169.169；
1.I.169.172；1.I.169.175；1.I.169.240；1.I.169.244；
1.I.172.228；1.I.172.229；1.I.172.230；1.I.172.231；
1.I.172.236；1.I.172.237；1.I.172.238；1.I.172.239；
1.I.172.154；1.I.172.157；1.I.172.166；1.I.172.169；
1.I.172.172；1.I.172.175；1.I.172.240；1.I.172.244；
1.I.175.228；1.I.175.229；1.I.175.230；1.I.175.231；
1.I.175.236；1.I.175.237；1.I.175.238；1.I.175.239；
1.I.175.154；1.I.175.157；1.I.175.166；1.I.175.169；
1.I.175.172；1.I.175.175；1.I.175.240；1.I.175.244；
1.I.240.228；1.I.240.229；1.I.240.230；1.I.240.231；
1.I.240.236；1.I.240.237；1.I.240.238；1.I.240.239；
1.I.240.154；1.I.240.157；1.I.240.166；1.I.240.169；
1.I.240.172；1.I.240.175；1.I.240.240；1.I.240.244；
1.I.244.228；1.I.244.229；1.I.244.230；1.I.244.231；
1.I.244.236；1.I.244.237；1.I.244.238；1.I.244.239；
1.I.244.154；1.I.244.157；1.I.244.166；1.I.244.169；
1.I.244.172；1.I.244.175；1.I.244.240；1.I.244.244；
1.J的前药
1.J.228.228；1.J.228.229；1.J.228.230；1.J.228.231；
1.J.228.236；1.J.228.237；1.J.228.238；1.J.228.239；
1.J.228.154；1.J.228.157；1.J.228.166；1.J.228.169；
1.J.228.172；1.J.228.175；1.J.228.240；1.J.228.244；
1.J.229.228；1.J.229.229；1.J.229.230；1.J.229.231；
1.J.229.236；1.J.229.237；1.J.229.238；1.J.229.239；
1.J.229.154；1.J.229.157；1.J.229.166；1.J.229.169；
1.J.229.172；1.J.229.175；1.J.229.240；1.J.229.244；
1.J.230.228；1.J.230.229；1.J.230.230；1.J.230.231；
1.J.230.236；1.J.230.237；1.J.230.238；1.J.230.239；
1.J.230.154；1.J.230.157；1.J.230.166；1.J.230.169；
1.J.230.172；1.J.230.175；1.J.230.240；1.J.230.244；
1.J.231.228；1.J.231.229；1.J.231.230；1.J.231.231；
1.J.231.236；1.J.231.237；1.J.231.238；1.J.231.239；
1.J.231.154；1.J.231.157；1.J.231.166；1.J.231.169；
1.J.231.172；1.J.231.175；1.J.231.240；1.J.231.244；
1.J.236.228；1.J.236.229；1.J.236.230；1.J.236.231；
1.J.236.236；1.J.236.237；1.J.236.238；1.J.236.239；
1.J.236.154；1.J.236.157；1.J.236.166；1.J.236.169；
1.J.236.172；1.J.236.175；1.J.236.240；1.J.236.244；
1.J.237.228；1.J.237.229；1.J.237.230；1.J.237.231；
1.J.237.236；1.J.237.237；1.J.237.238；1.J.237.239；
1.J.237.154；1.J.237.157；1.J.237.166；1.J.237.169；
1.J.237.172；1.J.237.175；1.J.237.240；1.J.237.244；
1.J.238.228；1.J.238.229；1.J.238.230；1.J.238.231；
1.J.238.236；1.J.238.237；1.J.238.238；1.J.238.239；
1.J.238.154；1.J.238.157；1.J.238.166；1.J.238.169；
1.J.238.172；1.J.238.175；1.J.238.240；1.J.238.244；
1.J.239.228；1.J.239.229；1.J.239.230；1.J.239.231；
1.J.239.236；1.J.239.237；1.J.239.238；1.J.239.239；
1.J.239.154；1.J.239.157；1.J.239.166；1.J.239.169；
1.J.239.172；1.J.239.175；1.J.239.240；1.J.239.244；
1.J.154.228；1.J.154.229；1.J.154.230；1.J.154.231；
1.J.154.236；1.J.154.237；1.J.154.238；1.J.154.239；
1.J.154.154；1.J.154.157；1.J.154.166；1.J.154.169；
1.J.154.172；1.J.154.175；1.J.154.240；1.J.154.244；
1.J.157.228；1.J.157.229；1.J.157.230；1.J.157.231；
1.J.157.236；1.J.157.237；1.J.157.238；1.J.157.239；
1.J.157.154；1.J.157.157；1.J.157.166；1.J.157.169；
1.J.157.172；1.J.157.175；1.J.157.240；1.J.157.244；
1.J.166.228；1.J.166.229；1.J.166.230；1.J.166.231；
1.J.166.236；1.J.166.237；1.J.166.238；1.J.166.239；
1.J.166.154；1.J.166.157；1.J.166.166；1.J.166.169；
1.J.166.172；1.J.166.175；1.J.166.240；1.J.166.244；
1.J.169.228；1.J.169.229；1.J.169.230；1.J.169.231；
1.J.169.236；1.J.169.237；1.J.169.238；1.J.169.239；
1.J.169.154；1.J.169.157；1.J.169.166；1.J.169.169；
1.J.169.172；1.J.169.175；1.J.169.240；1.J.169.244；
1.J.172.228；1.J.172.229；1.J.172.230；1.J.172.231；
1.J.172.236；1.J.172.237；1.J.172.238；1.J.172.239；
1.J.172.154；1.J.172.157；1.J.172.166；1.J.172.169；
1.J.172.172；1.J.172.175；1.J.172.240；1.J.172.244；
1.J.175.228；1.J.175.229；1.J.175.230；1.J.175.231；
1.J.175.236；1.J.175.237；1.J.175.238；1.J.175.239；
1.J.175.154；1.J.175.157；1.J.175.166；1.J.175.169；
1.J.175.172；1.J.175.175；1.J.175.240；1.J.175.244；
1.J.240.228；1.J.240.229；1.J.240.230；1.J.240.231；
1.J.240.236；1.J.240.237；1.J.240.238；1.J.240.239；
1.J.240.154；1.J.240.157；1.J.240.166；1.J.240.169；
1.J.240.172；1.J.240.175；1.J.240.240；1.J.240.244；
1.J.244.228；1.J.244.229；1.J.244.230；1.J.244.231；
1.J.244.236；1.J.244.237；1.J.244.238；1.J.244.239；
1.J.244.154；1.J.244.157；1.J.244.166；1.J.244.169；
1.J.244.172；1.J.244.175；1.J.244.240；1.J.244.244；
1.L的前药
1.L.228.228；1.L.228.229；1.L.228.230；1.L.228.231；
1.L.228.236；1.L.228.237；1.L.228.238；1.L.228.239；
1.L.228.154；1.L.228.157；1.L.228.166；1.L.228.169；
1.L.228.172；1.L.228.175；1.L.228.240；1.L.228.244；
1.L.229.228；1.L.229.229；1.L.229.230；1.L.229.231；
1.L.229.236；1.L.229.237；1.L.229.238；1.L.229.239；
1.L.229.154；1.L.229.157；1.L.229.166；1.L.229.169；
1.L.229.172；1.L.229.175；1.L.229.240；1.L.229.244；
1.L.230.228；1.L.230.229；1.L.230.230；1.L.230.231；
1.L.230.236；1.L.230.237；1.L.230.238；1.L.230.239；
1.L.230.154；1.L.230.157；1.L.230.166；1.L.230.169；
1.L.230.172；1.L.230.175；1.L.230.240；1.L.230.244；
1.L.231.228；1.L.231.229；1.L.231.230；1.L.231.231；
1.L.231.236；1.L.231.237；1.L.231.238；1.L.231.239；
1.L.231.154；1.L.231.157；1.L.231.166；1.L.231.169；
1.L.231.172；1.L.231.175；1.L.231.240；1.L.231.244；
1.L.236.228；1.L.236.229；1.L.236.230；1.L.236.231；
1.L.236.236；1.L.236.237；1.L.236.238；1.L.236.239；
1.L.236.154；1.L.236.157；1.L.236.166；1.L.236.169；
1.L.236.172；1.L.236.175；1.L.236.240；1.L.236.244；
1.L.237.228；1.L.237.229；1.L.237.230；1.L.237.231；
1.L.237.236；1.L.237.237；1.L.237.238；1.L.237.239；
1.L.237.154；1.L.237.157；1.L.237.166；1.L.237.169；
1.L.237.172；1.L.237.175；1.L.237.240；1.L.237.244；
1.L.238.228；1.L.238.229；1.L.238.230；1.L.238.231；
1.L.238.236；1.L.238.237；1.L.238.238；1.L.238.239；
1.L.238.154；1.L.238.157；1.L.238.166；1.L.238.169；
1.L.238.172；1.L.238.175；1.L.238.240；1.L.238.244；
1.L.239.228；1.L.239.229；1.L.239.230；1.L.239.231；
1.L.239.236；1.L.239.237；1.L.239.238；1.L.239.239；
1.L.239.154；1.L.239.157；1.L.239.166；1.L.239.169；
1.L.239.172；1.L.239.175；1.L.239.240；1.L.239.244；
1.L.154.228；1.L.154.229；1.L.154.230；1.L.154.231；
1.L.154.236；1.L.154.237；1.L.154.238；1.L.154.239；
1.L.154.154；1.L.154.157；1.L.154.166；1.L.154.169；
1.L.154.172；1.L.154.175；1.L.154.240；1.L.154.244；
1.L.157.228；1.L.157.229；1.L.157.230；1.L.157.231；
1.L.157.236；1.L.157.237；1.L.157.238；1.L.157.239；
1.L.157.154；1.L.157.157；1.L.157.166；1.L.157.169；
1.L.157.172；1.L.157.175；1.L.157.240；1.L.157.244；
1.L.166.228；1.L.166.229；1.L.166.230；1.L.166.231；
1.L.166.236；1.L.166.237；1.L.166.238；1.L.166.239；
1.L.166.154；1.L.166.157；1.L.166.166；1.L.166.169；
1.L.166.172；1.L.166.175；1.L.166.240；1.L.166.244；
1.L.169.228；1.L.169.229；1.L.169.230；1.L.169.231；
1.L.169.236；1.L.169.237；1.L.169.238；1.L.169.239；
1.L.169.154；1.L.169.157；1.L.169.166；1.L.169.169；
1.L.169.172；1.L.169.175；1.L.169.240；1.L.169.244；
1.L.172.228；1.L.172.229；1.L.172.230；1.L.172.231；
1.L.172.236；1.L.172.237；1.L.172.238；1.L.172.239；
1.L.172.154；1.L.172.157；1.L.172.166；1.L.172.169；
1.L.172.172；1.L.172.175；1.L.172.240；1.L.172.244；
1.L.175.228；1.L.175.229；1.L.175.230；1.L.175.231；
1.L.175.236；1.L.175.237；1.L.175.238；1.L.175.239；
1.L.175.154；1.L.175.157；1.L.175.166；1.L.175.169；
1.L.175.172；1.L.175.175；1.L.175.240；1.L.175.244；
1.L.240.228；1.L.240.229；1.L.240.230；1.L.240.231；
1.L.240.236；1.L.240.237；1.L.240.238；1.L.240.239；
1.L.240.154；1.L.240.157；1.L.240.166；1.L.240.169；
1.L.240.172；1.L.240.175；1.L.240.240；1.L.240.244；
1.L.244.228；1.L.244.229；1.L.244.230；1.L.244.231；
1.L.244.236；1.L.244.237；1.L.244.238；1.L.244.239；
1.L.244.154；1.L.244.157；1.L.244.166；1.L.244.169；
1.L.244.172；1.L.244.175；1.L.244.240；1.L.244.244；
1.O的前药
1.O.228.228；1.O.228.229；1.O.228.230；1.O.228.231；
1.O.228.236；1.O.228.237；1.O.228.238；1.O.228.239；
1.O.228.154；1.O.228.157；1.O.228.166；1.O.228.169；
1.O.228.172；1.O.228.175；1.O.228.240；1.O.228.244；
1.O.229.228；1.O.229.229；1.O.229.230；1.O.229.231；
1.O.229.236；1.O.229.237；1.O.229.238；1.O.229.239；
1.O.229.154；1.O.229.157；1.O.229.166；1.O.229.169；
1.O.229.172；1.O.229.175；1.O.229.240；1.O.229.244；
1.O.230.228；1.O.230.229；1.O.230.230；1.O.230.231；
1.O.230.236；1.O.230.237；1.O.230.238；1.O.230.239；
1.O.230.154；1.O.230.157；1.O.230.166；1.O.230.169；
1.O.230.172；1.O.230.175；1.O.230.240；1.O.230.244；
1.O.231.228；1.O.231.229；1.O.231.230；1.O.231.231；
1.O.231.236；1.O.231.237；1.O.231.238；1.O.231.239；
1.O.231.154；1.O.231.157；1.O.231.166；1.O.231.169；
1.O.231.172；1.O.231.175；1.O.231.240；1.O.231.244；
1.O.236.228；1.O.236.229；1.O.236.230；1.O.236.231；
1.O.236.236；1.O.236.237；1.O.236.238；1.O.236.239；
1.O.236.154；1.O.236.157；1.O.236.166；1.O.236.169；
1.O.236.172；1.O.236.175；1.O.236.240；1.O.236.244；
1.O.237.228；1.O.237.229；1.O.237.230；1.O.237.231；
1.O.237.236；1.O.237.237；1.O.237.238；1.O.237.239；
1.O.237.154；1.O.237.157；1.O.237.166；1.O.237.169；
1.O.237.172；1.O.237.175；1.O.237.240；1.O.237.244；
1.O.238.228；1.O.238.229；1.O.238.230；1.O.238.231；
1.O.238.236；1.O.238.237；1.O.238.238；1.O.238.239；
1.O.238.154；1.O.238.157；1.O.238.166；1.O.238.169；
1.O.238.172；1.O.238.175；1.O.238.240；1.O.238.244；
1.O.239.228；1.O.239.229；1.O.239.230；1.O.239.231；
1.O.239.236；1.O.239.237；1.O.239.238；1.O.239.239；
1.O.239.154；1.O.239.157；1.O.239.166；1.O.239.169；
1.O.239.172；1.O.239.175；1.O.239.240；1.O.239.244；
1.O.154.228；1.O.154.229；1.O.154.230；1.O.154.231；
1.O.154.236；1.O.154.237；1.O.154.238；1.O.154.239；
1.O.154.154；1.O.154.157；1.O.154.166；1.O.154.169；
1.O.154.172；1.O.154.175；1.O.154.240；1.O.154.244；
1.O.157.228；1.O.157.229；1.O.157.230；1.O.157.231；
1.O.157.236；1.O.157.237；1.O.157.238；1.O.157.239；
1.O.157.154；1.O.157.157；1.O.157.166；1.O.157.169；
1.O.157.172；1.O.157.175；1.O.157.240；1.O.157.244；
1.O.166.228；1.O.166.229；1.O.166.230；1.O.166.231；
1.O.166.236；1.O.166.237；1.O.166.238；1.O.166.239；
1.O.166.154；1.O.166.157；1.O.166.166；1.O.166.169；
1.O.166.172；1.O.166.175；1.O.166.240；1.O.166.244；
1.O.169.228；1.O.169.229；1.O.169.230；1.O.169.231；
1.O.169.236；1.O.169.237；1.O.169.238；1.O.169.239；
1.O.169.154；1.O.169.157；1.O.169.166；1.O.169.169；
1.O.169.172；1.O.169.175；1.O.169.240；1.O.169.244；
1.O.172.228；1.O.172.229；1.O.172.230；1.O.172.231；
1.O.172.236；1.O.172.237；1.O.172.238；1.O.172.239；
1.O.172.154；1.O.172.157；1.O.172.166；1.O.172.169；
1.O.172.172；1.O.172.175；1.O.172.240；1.O.172.244；
1.O.175.228；1.O.175.229；1.O.175.230；1.O.175.231；
1.O.175.236；1.O.175.237；1.O.175.238；1.O.175.239；
1.O.175.154；1.O.175.157；1.O.175.166；1.O.175.169；
1.O.175.172；1.O.175.175；1.O.175.240；1.O.175.244；
1.O.240.228；1.O.240.229；1.O.240.230；1.O.240.231；
1.O.240.236；1.O.240.237；1.O.240.238；1.O.240.239；
1.O.240.154；1.O.240.157；1.O.240.166；1.O.240.169；
1.O.240.172；1.O.240.175；1.O.240.240；1.O.240.244；
1.O.244.228；1.O.244.229；1.O.244.230；1.O.244.231；
1.O.244.236；1.O.244.237；1.O.244.238；1.O.244.239；
1.O.244.154；1.O.244.157；1.O.244.166；1.O.244.169；
1.O.244.172；1.O.244.175；1.O.244.240；1.O.244.244；
1.P的前药
1.P.228.228；1.P.228.229；1.P.228.230；1.P.228.231；
1.P.228.236；1.P.228.237；1.P.228.238；1.P.228.239；
1.P.228.154；1.P.228.157；1.P.228.166；1.P.228.169；
1.P.228.172；1.P.228.175；1.P.228.240；1.P.228.244；
1.P.229.228；1.P.229.229；1.P.229.230；1.P.229.231；
1.P.229.236；1.P.229.237；1.P.229.238；1.P.229.239；
1.P.229.154；1.P.229.157；1.P.229.166；1.P.229.169；
1.P.229.172；1.P.229.175；1.P.229.240；1.P.229.244；
1.P.230.228；1.P.230.229；1.P.230.230；1.P.230.231；
1.P.230.236；1.P.230.237；1.P.230.238；1.P.230.239；
1.P.230.154；1.P.230.157；1.P.230.166；1.P.230.169；
1.P.230.172；1.P.230.175；1.P.230.240；1.P.230.244；
1.P.231.228；1.P.231.229；1.P.231.230；1.P.231.231；
1.P.231.236；1.P.231.237；1.P.231.238；1.P.231.239；
1.P.231.154；1.P.231.157；1.P.231.166；1.P.231.169；
1.P.231.172；1.P.231.175；1.P.231.240；1.P.231.244；
1.P.236.228；1.P.236.229；1.P.236.230；1.P.236.231；
1.P.236.236；1.P.236.237；1.P.236.238；1.P.236.239；
1.P.236.154；1.P.236.157；1.P.236.166；1.P.236.169；
1.P.236.172；1.P.236.175；1.P.236.240；1.P.236.244；
1.P.237.228；1.P.237.229；1.P.237.230；1.P.237.231；
1.P.237.236；1.P.237.237；1.P.237.238；1.P.237.239；
1.P.237.154；1.P.237.157；1.P.237.166；1.P.237.169；
1.P.237.172；1.P.237.175；1.P.237.240；1.P.237.244；
1.P.238.228；1.P.238.229；1.P.238.230；1.P.238.231；
1.P.238.236；1.P.238.237；1.P.238.238；1.P.238.239；
1.P.238.154；1.P.238.157；1.P.238.166；1.P.238.169；
1.P.238.172；1.P.238.175；1.P.238.240；1.P.238.244；
1.P.239.228；1.P.239.229；1.P.239.230；1.P.239.231；
1.P.239.236；1.P.239.237；1.P.239.238；1.P.239.239；
1.P.239.154；1.P.239.157；1.P.239.166；1.P.239.169；
1.P.239.172；1.P.239.175；1.P.239.240；1.P.239.244；
1.P.154.228；1.P.154.229；1.P.154.230；1.P.154.231；
1.P.154.236；1.P.154.237；1.P.154.238；1.P.154.239；
1.P.154.154；1.P.154.157；1.P.154.166；1.P.154.169；
1.P.154.172；1.P.154.175；1.P.154.240；1.P.154.244；
1.P.157.228；1.P.157.229；1.P.157.230；1.P.157.231；
1.P.157.236；1.P.157.237；1.P.157.238；1.P.157.239；
1.P.157.154；1.P.157.157；1.P.157.166；1.P.157.169；
1.P.157.172；1.P.157.175；1.P.157.240；1.P.157.244；
1.P.166.228；1.P.166.229；1.P.166.230；1.P.166.231；
1.P.166.236；1.P.166.237；1.P.166.238；1.P.166.239；
1.P.166.154；1.P.166.157；1.P.166.166；1.P.166.169；
1.P.166.172；1.P.166.175；1.P.166.240；1.P.166.244；
1.P.169.228；1.P.169.229；1.P.169.230；1.P.169.231；
1.P.169.236；1.P.169.237；1.P.169.238；1.P.169.239；
1.P.169.154；1.P.169.157；1.P.169.166；1.P.169.169；
1.P.169.172；1.P.169.175；1.P.169.240；1.P.169.244；
1.P.172.228；1.P.172.229；1.P.172.230；1.P.172.231；
1.P.172.236；1.P.172.237；1.P.172.238；1.P.172.239；
1.P.172.154；1.P.172.157；1.P.172.166；1.P.172.169；
1.P.172.172；1.P.172.175；1.P.172.240；1.P.172.244；
1.P.175.228；1.P.175.229；1.P.175.230；1.P.175.231；
1.P.175.236；1.P.175.237；1.P.175.238；1.P.175.239；
1.P.175.154；1.P.175.157；1.P.175.166；1.P.175.169；
1.P.175.172；1.P.175.175；1.P.175.240；1.P.175.244；
1.P.240.228；1.P.240.229；1.P.240.230；1.P.240.231；
1.P.240.236；1.P.240.237；1.P.240.238；1.P.240.239；
1.P.240.154；1.P.240.157；1.P.240.166；1.P.240.169；
1.P.240.172；1.P.240.175；1.P.240.240；1.P.240.244；
1.P.244.228；1.P.244.229；1.P.244.230；1.P.244.231；
1.P.244.236；1.P.244.237；1.P.244.238；1.P.244.239；
1.P.244.154；1.P.244.157；1.P.244.166；1.P.244.169；
1.P.244.172；1.P.244.175；1.P.244.240；1.P.244.244；
1.U的前药
1.U.228.228；1.U.228.229；1.U.228.230；1.U.228.231；
1.U.228.236；1.U.228.237；1.U.228.238；1.U.228.239；
1.U.228.154；1.U.228.157；1.U.228.166；1.U.228.169；
1.U.228.172；1.U.228.175；1.U.228.240；1.U.228.244；
1.U.229.228；1.U.229.229；1.U.229.230；1.U.229.231；
1.U.229.236；1.U.229.237；1.U.229.238；1.U.229.239；
1.U.229.154；1.U.229.157；1.U.229.166；1.U.229.169；
1.U.229.172；1.U.229.175；1.U.229.240；1.U.229.244；
1.U.230.228；1.U.230.229；1.U.230.230；1.U.230.231；
1.U.230.236；1.U.230.237；1.U.230.238；1.U.230.239；
1.U.230.154；1.U.230.157；1.U.230.166；1.U.230.169；
1.U.230.172；1.U.230.175；1.U.230.240；1.U.230.244；
1.U.231.228；1.U.231.229；1.U.231.230；1.U.231.231；
1.U.231.236；1.U.231.237；1.U.231.238；1.U.231.239；
1.U.231.154；1.U.231.157；1.U.231.166；1.U.231.169；
1.U.231.172；1.U.231.175；1.U.231.240；1.U.231.244；
1.U.236.228；1.U.236.229；1.U.236.230；1.U.236.231；
1.U.236.236；1.U.236.237；1.U.236.238；1.U.236.239；
1.U.236.154；1.U.236.157；1.U.236.166；1.U.236.169；
1.U.236.172；1.U.236.175；1.U.236.240；1.U.236.244；
1.U.237.228；1.U.237.229；1.U.237.230；1.U.237.231；
1.U.237.236；1.U.237.237；1.U.237.238；1.U.237.239；
1.U.237.154；1.U.237.157；1.U.237.166；1.U.237.169；
1.U.237.172；1.U.237.175；1.U.237.240；1.U.237.244；
1.U.238.228；1.U.238.229；1.U.238.230；1.U.238.231；
1.U.238.236；1.U.238.237；1.U.238.238；1.U.238.239；
1.U.238.154；1.U.238.157；1.U.238.166；1.U.238.169；
1.U.238.172；1.U.238.175；1.U.238.240；1.U.238.244；
1.U.239.228；1.U.239.229；1.U.239.230；1.U.239.231；
1.U.239.236；1.U.239.237；1.U.239.238；1.U.239.239；
1.U.239.154；1.U.239.157；1.U.239.166；1.U.239.169；
1.U.239.172；1.U.239.175；1.U.239.240；1.U.239.244；
1.U.154.228；1.U.154.229；1.U.154.230；1.U.154.231；
1.U.154.236；1.U.154.237；1.U.154.238；1.U.154.239；
1.U.154.154；1.U.154.157；1.U.154.166；1.U.154.169；
1.U.154.172；1.U.154.175；1.U.154.240；1.U.154.244；
1.U.157.228；1.U.157.229；1.U.157.230；1.U.157.231；
1.U.157.236；1.U.157.237；1.U.157.238；1.U.157.239；
1.U.157.154；1.U.157.157；1.U.157.166；1.U.157.169；
1.U.157.172；1.U.157.175；1.U.157.240；1.U.157.244；
1.U.166.228；1.U.166.229；1.U.166.230；1.U.166.231；
1.U.166.236；1.U.166.237；1.U.166.238；1.U.166.239；
1.U.166.154；1.U.166.157；1.U.166.166；1.U.166.169；
1.U.166.172；1.U.166.175；1.U.166.240；1.U.166.244；
1.U.169.228；1.U.169.229；1.U.169.230；1.U.169.231；
1.U.169.236；1.U.169.237；1.U.169.238；1.U.169.239；
1.U.169.154；1.U.169.157；1.U.169.166；1.U.169.169；
1.U.169.172；1.U.169.175；1.U.169.240；1.U.169.244；
1.U.172.228；1.U.172.229；1.U.172.230；1.U.172.231；
1.U.172.236；1.U.172.237；1.U.172.238；1.U.172.239；
1.U.172.154；1.U.172.157；1.U.172.166；1.U.172.169；
1.U.172.172；1.U.172.175；1.U.172.240；1.U.172.244；
1.U.175.228；1.U.175.229；1.U.175.230；1.U.175.231；
1.U.175.236；1.U.175.237；1.U.175.238；1.U.175.239；
1.U.175.154；1.U.175.157；1.U.175.166；1.U.175.169；
1.U.175.172；1.U.175.175；1.U.175.240；1.U.175.244；
1.U.240.228；1.U.240.229；1.U.240.230；1.U.240.231；
1.U.240.236；1.U.240.237；1.U.240.238；1.U.240.239；
1.U.240.154；1.U.240.157；1.U.240.166；1.U.240.169；
1.U.240.172；1.U.240.175；1.U.240.240；1.U.240.244；
1.U.244.228；1.U.244.229；1.U.244.230；1.U.244.231；
1.U.244.236；1.U.244.237；1.U.244.238；1.U.244.239；
1.U.244.154；1.U.244.157；1.U.244.166；1.U.244.169；
1.U.244.172；1.U.244.175；1.U.244.240；1.U.244.244；
1.W的前药
1.W.228.228；1.W.228.229；1.W.228.230；1.W.228.231；
1.W.228.236；1.W.228.237；1.W.228.238；1.W.228.239；
1.W.228.154；1.W.228.157；1.W.228.166；1.W.228.169；
1.W.228.172；1.W.228.175；1.W.228.240；1.W.228.244；
1.W.229.228；1.W.229.229；1.W.229.230；1.W.229.231；
1.W.229.236；1.W.229.237；1.W.229.238；1.W.229.239；
1.W.229.154；1.W.229.157；1.W.229.166；1.W.229.169；
1.W.229.172；1.W.229.175；1.W.229.240；1.W.229.244；
1.W.230.228；1.W.230.229；1.W.230.230；1.W.230.231；
1.W.230.236；1.W.230.237；1.W.230.238；1.W.230.239；
1.W.230.154；1.W.230.157；1.W.230.166；1.W.230.169；
1.W.230.172；1.W.230.175；1.W.230.240；1.W.230.244；
1.W.231.228；1.W.231.229；1.W.231.230；1.W.231.231；
1.W.231.236；1.W.231.237；1.W.231.238；1.W.231.239；
1.W.231.154；1.W.231.157；1.W.231.166；1.W.231.169；
1.W.231.172；1.W.231.175；1.W.231.240；1.W.231.244；
1.W.236.228；1.W.236.229；1.W.236.230；1.W.236.231；
1.W.236.236；1.W.236.237；1.W.236.238；1.W.236.239；
1.W.236.154；1.W.236.157；1.W.236.166；1.W.236.169；
1.W.236.172；1.W.236.175；1.W.236.240；1.W.236.244；
1.W.237.228；1.W.237.229；1.W.237.230；1.W.237.231；
1.W.237.236；1.W.237.237；1.W.237.238；1.W.237.239；
1.W.237.154；1.W.237.157；1.W.237.166；1.W.237.169；
1.W.237.172；1.W.237.175；1.W.237.240；1.W.237.244；
1.W.238.228；1.W.238.229；1.W.238.230；1.W.238.231；
1.W.238.236；1.W.238.237；1.W.238.238；1.W.238.239；
1.W.238.154；1.W.238.157；1.W.238.166；1.W.238.169；
1.W.238.172；1.W.238.175；1.W.238.240；1.W.238.244；
1.W.239.228；1.W.239.229；1.W.239.230；1.W.239.231；
1.W.239.236；1.W.239.237；1.W.239.238；1.W.239.239；
1.W.239.154；1.W.239.157；1.W.239.166；1.W.239.169；
1.W.239.172；1.W.239.175；1.W.239.240；1.W.239.244；
1.W.154.228；1.W.154.229；1.W.154.230；1.W.154.231；
1.W.154.236；1.W.154.237；1.W.154.238；1.W.154.239；
1.W.154.154；1.W.154.157；1.W.154.166；1.W.154.169；
1.W.154.172；1.W.154.175；1.W.154.240；1.W.154.244；
1.W.157.228；1.W.157.229；1.W.157.230；1.W.157.231；
1.W.157.236；1.W.157.237；1.W.157.238；1.W.157.239；
1.W.157.154；1.W.157.157；1.W.157.166；1.W.157.169；
1.W.157.172；1.W.157.175；1.W.157.240；1.W.157.244；
1.W.166.228；1.W.166.229；1.W.166.230；1.W.166.231；
1.W.166.236；1.W.166.237；1.W.166.238；1.W.166.239；
1.W.166.154；1.W.166.157；1.W.166.166；1.W.166.169；
1.W.166.172；1.W.166.175；1.W.166.240；1.W.166.244；
1.W.169.228；1.W.169.229；1.W.169.230；1.W.169.231；
1.W.169.236；1.W.169.237；1.W.169.238；1.W.169.239；
1.W.169.154；1.W.169.157；1.W.169.166；1.W.169.169；
1.W.169.172；1.W.169.175；1.W.169.240；1.W.169.244；
1.W.172.228；1.W.172.229；1.W.172.230；1.W.172.231；
1.W.172.236；1.W.172.237；1.W.172.238；1.W.172.239；
1.W.172.154；1.W.172.157；1.W.172.166；1.W.172.169；
1.W.172.172；1.W.172.175；1.W.172.240；1.W.172.244；
1.W.175.228；1.W.175.229；1.W.175.230；1.W.175.231；
1.W.175.236；1.W.175.237；1.W.175.238；1.W.175.239；
1.W.175.154；1.W.175.157；1.W.175.166；1.W.175.169；
1.W.175.172；1.W.175.175；1.W.175.240；1.W.175.244；
1.W.240.228；1.W.240.229；1.W.240.230；1.W.240.231；
1.W.240.236；1.W.240.237；1.W.240.238；1.W.240.239；
1.W.240.154；1.W.240.157；1.W.240.166；1.W.240.169；
1.W.240.172；1.W.240.175；1.W.240.240；1.W.240.244；
1.W.244.228；1.W.244.229；1.W.244.230；1.W.244.231；
1.W.244.236；1.W.244.237；1.W.244.238；1.W.244.239；
1.W.244.154；1.W.244.157；1.W.244.166；1.W.244.169；
1.W.244.172；1.W.244.175；1.W.244.240；1.W.244.244；
1.Y的前药
1.Y.228.228；1.Y.228.229；1.Y.228.230；1.Y.228.231；
1.Y.228.236；1.Y.228.237；1.Y.228.238；1.Y.228.239；
1.Y.228.154；1.Y.228.157；1.Y.228.166；1.Y.228.169；
1.Y.228.172；1.Y.228.175；1.Y.228.240；1.Y.228.244；
1.Y.229.228；1.Y.229.229；1.Y.229.230；1.Y.229.231；
1.Y.229.236；1.Y.229.237；1.Y.229.238；1.Y.229.239；
1.Y.229.154；1.Y.229.157；1.Y.229.166；1.Y.229.169；
1.Y.229.172；1.Y.229.175；1.Y.229.240；1.Y.229.244；
1.Y.230.228；1.Y.230.229；1.Y.230.230；1.Y.230.231；
1.Y.230.236；1.Y.230.237；1.Y.230.238；1.Y.230.239；
1.Y.230.154；1.Y.230.157；1.Y.230.166；1.Y.230.169；
1.Y.230.172；1.Y.230.175；1.Y.230.240；1.Y.230.244；
1.Y.231.228；1.Y.231.229；1.Y.231.230；1.Y.231.231；
1.Y.231.236；1.Y.231.237；1.Y.231.238；1.Y.231.239；
1.Y.231.154；1.Y.231.157；1.Y.231.166；1.Y.231.169；
1.Y.231.172；1.Y.231.175；1.Y.231.240；1.Y.231.244；
1.Y.236.228；1.Y.236.229；1.Y.236.230；1.Y.236.231；
1.Y.236.236；1.Y.236.237；1.Y.236.238；1.Y.236.239；
1.Y.236.154；1.Y.236.157；1.Y.236.166；1.Y.236.169；
1.Y.236.172；1.Y.236.175；1.Y.236.240；1.Y.236.244；
1.Y.237.228；1.Y.237.229；1.Y.237.230；1.Y.237.231；
1.Y.237.236；1.Y.237.237；1.Y.237.238；1.Y.237.239；
1.Y.237.154；1.Y.237.157；1.Y.237.166；1.Y.237.169；
1.Y.237.172；1.Y.237.175；1.Y.237.240；1.Y.237.244；
1.Y.238.228；1.Y.238.229；1.Y.238.230；1.Y.238.231；
1.Y.238.236；1.Y.238.237；1.Y.238.238；1.Y.238.239；
1.Y.238.154；1.Y.238.157；1.Y.238.166；1.Y.238.169；
1.Y.238.172；1.Y.238.175；1.Y.238.240；1.Y.238.244；
1.Y.239.228；1.Y.239.229；1.Y.239.230；1.Y.239.231；
1.Y.239.236；1.Y.239.237；1.Y.239.238；1.Y.239.239；
1.Y.239.154；1.Y.239.157；1.Y.239.166；1.Y.239.169；
1.Y.239.172；1.Y.239.175；1.Y.239.240；1.Y.239.244；
1.Y.154.228；1.Y.154.229；1.Y.154.230；1.Y.154.231；
1.Y.154.236；1.Y.154.237；1.Y.154.238；1.Y.154.239；
1.Y.154.154；1.Y.154.157；1.Y.154.166；1.Y.154.169；
1.Y.154.172；1.Y.154.175；1.Y.154.240；1.Y.154.244；
1.Y.157.228；1.Y.157.229；1.Y.157.230；1.Y.157.231；
1.Y.157.236；1.Y.157.237；1.Y.157.238；1.Y.157.239；
1.Y.157.154；1.Y.157.157；1.Y.157.166；1.Y.157.169；
1.Y.157.172；1.Y.157.175；1.Y.157.240；1.Y.157.244；
1.Y.166.228；1.Y.166.229；1.Y.166.230；1.Y.166.231；
1.Y.166.236；1.Y.166.237；1.Y.166.238；1.Y.166.239；
1.Y.166.154；1.Y.166.157；1.Y.166.166；1.Y.166.169；
1.Y.166.172；1.Y.166.175；1.Y.166.240；1.Y.166.244；
1.Y.169.228；1.Y.169.229；1.Y.169.230；1.Y.169.231；
1.Y.169.236；1.Y.169.237；1.Y.169.238；1.Y.169.239；
1.Y.169.154；1.Y.169.157；1.Y.169.166；1.Y.169.169；
1.Y.169.172；1.Y.169.175；1.Y.169.240；1.Y.169.244；
1.Y.172.228；1.Y.172.229；1.Y.172.230；1.Y.172.231；
1.Y.172.236；1.Y.172.237；1.Y.172.238；1.Y.172.239；
1.Y.172.154；1.Y.172.157；1.Y.172.166；1.Y.172.169；
1.Y.172.172；1.Y.172.175；1.Y.172.240；1.Y.172.244；
1.Y.175.228；1.Y.175.229；1.Y.175.230；1.Y.175.231；
1.Y.175.236；1.Y.175.237；1.Y.175.238；1.Y.175.239；
1.Y.175.154；1.Y.175.157；1.Y.175.166；1.Y.175.169；
1.Y.175.172；1.Y.175.175；1.Y.175.240；1.Y.175.244；
1.Y.240.228；1.Y.240.229；1.Y.240.230；1.Y.240.231；
1.Y.240.236；1.Y.240.237；1.Y.240.238；1.Y.240.239；
1.Y.240.154；1.Y.240.157；1.Y.240.166；1.Y.240.169；
1.Y.240.172；1.Y.240.175；1.Y.240.240；1.Y.240.244；
1.Y.244.228；1.Y.244.229；1.Y.244.230；1.Y.244.231；
1.Y.244.236；1.Y.244.237；1.Y.244.238；1.Y.244.239；
1.Y.244.154；1.Y.244.157；1.Y.244.166；1.Y.244.169；
1.Y.244.172；1.Y.244.175；1.Y.244.240；1.Y.244.244；
2.B的前药
2.B.228.228；2.B.228.229；2.B.228.230；2.B.228.231；
2.B.228.236；2.B.228.237；2.B.228.238；2.B.228.239；
2.B.228.154；2.B.228.157；2.B.228.166；2.B.228.169；
2.B.228.172；2.B.228.175；2.B.228.240；2.B.228.244；
2.B.229.228；2.B.229.229；2.B.229.230；2.B.229.231；
2.B.229.236；2.B.229.237；2.B.229.238；2.B.229.239；
2.B.229.154；2.B.229.157；2.B.229.166；2.B.229.169；
2.B.229.172；2.B.229.175；2.B.229.240；2.B.229.244；
2.B.230.228；2.B.230.229；2.B.230.230；2.B.230.231；
2.B.230.236；2.B.230.237；2.B.230.238；2.B.230.239；
2.B.230.154；2.B.230.157；2.B.230.166；2.B.230.169；
2.B.230.172；2.B.230.175；2.B.230.240；2.B.230.244；
2.B.231.228；2.B.231.229；2.B.231.230；2.B.231.231；
2.B.231.236；2.B.231.237；2.B.231.238；2.B.231.239；
2.B.231.154；2.B.231.157；2.B.231.166；2.B.231.169；
2.B.231.172；2.B.231.175；2.B.231.240；2.B.231.244；
2.B.236.228；2.B.236.229；2.B.236.230；2.B.236.231；
2.B.236.236；2.B.236.237；2.B.236.238；2.B.236.239；
2.B.236.154；2.B.236.157；2.B.236.166；2.B.236.169；
2.B.236.172；2.B.236.175；2.B.236.240；2.B.236.244；
2.B.237.228；2.B.237.229；2.B.237.230；2.B.237.231；
2.B.237.236；2.B.237.237；2.B.237.238；2.B.237.239；
2.B.237.154；2.B.237.157；2.B.237.166；2.B.237.169；
2.B.237.172；2.B.237.175；2.B.237.240；2.B.237.244；
2.B.238.228；2.B.238.229；2.B.238.230；2.B.238.231；
2.B.238.236；2.B.238.237；2.B.238.238；2.B.238.239；
2.B.238.154；2.B.238.157；2.B.238.166；2.B.238.169；
2.B.238.172；2.B.238.175；2.B.238.240；2.B.238.244；
2.B.239.228；2.B.239.229；2.B.239.230；2.B.239.231；
2.B.239.236；2.B.239.237；2.B.239.238；2.B.239.239；
2.B.239.154；2.B.239.157；2.B.239.166；2.B.239.169；
2.B.239.172；2.B.239.175；2.B.239.240；2.B.239.244；
2.B.154.228；2.B.154.229；2.B.154.230；2.B.154.231；
2.B.154.236；2.B.154.237；2.B.154.238；2.B.154.239；
2.B.154.154；2.B.154.157；2.B.154.166；2.B.154.169；
2.B.154.172；2.B.154.175；2.B.154.240；2.B.154.244；
2.B.157.228；2.B.157.229；2.B.157.230；2.B.157.231；
2.B.157.236；2.B.157.237；2.B.157.238；2.B.157.239；
2.B.157.154；2.B.157.157；2.B.157.166；2.B.157.169；
2.B.157.172；2.B.157.175；2.B.157.240；2.B.157.244；
2.B.166.228；2.B.166.229；2.B.166.230；2.B.166.231；
2.B.166.236；2.B.166.237；2.B.166.238；2.B.166.239；
2.B.166.154；2.B.166.157；2.B.166.166；2.B.166.169；
2.B.166.172；2.B.166.175；2.B.166.240；2.B.166.244；
2.B.169.228；2.B.169.229；2.B.169.230；2.B.169.231；
2.B.169.236；2.B.169.237；2.B.169.238；2.B.169.239；
2.B.169.154；2.B.169.157；2.B.169.166；2.B.169.169；
2.B.169.172；2.B.169.175；2.B.169.240；2.B.169.244；
2.B.172.228；2.B.172.229；2.B.172.230；2.B.172.231；
2.B.172.236；2.B.172.237；2.B.172.238；2.B.172.239；
2.B.172.154；2.B.172.157；2.B.172.166；2.B.172.169；
2.B.172.172；2.B.172.175；2.B.172.240；2.B.172.244；
2.B.175.228；2.B.175.229；2.B.175.230；2.B.175.231；
2.B.175.236；2.B.175.237；2.B.175.238；2.B.175.239；
2.B.175.154；2.B.175.157；2.B.175.166；2.B.175.169；
2.B.175.172；2.B.175.175；2.B.175.240；2.B.175.244；
2.B.240.228；2.B.240.229；2.B.240.230；2.B.240.231；
2.B.240.236；2.B.240.237；2.B.240.238；2.B.240.239；
2.B.240.154；2.B.240.157；2.B.240.166；2.B.240.169；
2.B.240.172；2.B.240.175；2.B.240.240；2.B.240.244；
2.B.244.228；2.B.244.229；2.B.244.230；2.B.244.231；
2.B.244.236；2.B.244.237；2.B.244.238；2.B.244.239；
2.B.244.154；2.B.244.157；2.B.244.166；2.B.244.169；
2.B.244.172；2.B.244.175；2.B.244.240；2.B.244.244；
2.D的前药
2.D.228.228；2.D.228.229；2.D.228.230；2.D.228.231；
2.D.228.236；2.D.228.237；2.D.228.238；2.D.228.239；
2.D.228.154；2.D.228.157；2.D.228.166；2.D.228.169；
2.D.228.172；2.D.228.175；2.D.228.240；2.D.228.244；
2.D.229.228；2.D.229.229；2.D.229.230；2.D.229.231；
2.D.229.236；2.D.229.237；2.D.229.238；2.D.229.239；
2.D.229.154；2.D.229.157；2.D.229.166；2.D.229.169；
2.D.229.172；2.D.229.175；2.D.229.240；2.D.229.244；
2.D.230.228；2.D.230.229；2.D.230.230；2.D.230.231；
2.D.230.236；2.D.230.237；2.D.230.238；2.D.230.239；
2.D.230.154；2.D.230.157；2.D.230.166；2.D.230.169；
2.D.230.172；2.D.230.175；2.D.230.240；2.D.230.244；
2.D.231.228；2.D.231.229；2.D.231.230；2.D.231.231；
2.D.231.236；2.D.231.237；2.D.231.238；2.D.231.239；
2.D.231.154；2.D.231.157；2.D.231.166；2.D.231.169；
2.D.231.172；2.D.231.175；2.D.231.240；2.D.231.244；
2.D.236.228；2.D.236.229；2.D.236.230；2.D.236.231；
2.D.236.236；2.D.236.237；2.D.236.238；2.D.236.239；
2.D.236.154；2.D.236.157；2.D.236.166；2.D.236.169；
2.D.236.172；2.D.236.175；2.D.236.240；2.D.236.244；
2.D.237.228；2.D.237.229；2.D.237.230；2.D.237.231；
2.D.237.236；2.D.237.237；2.D.237.238；2.D.237.239；
2.D.237.154；2.D.237.157；2.D.237.166；2.D.237.169；
2.D.237.172；2.D.237.175；2.D.237.240；2.D.237.244；
2.D.238.228；2.D.238.229；2.D.238.230；2.D.238.231；
2.D.238.236；2.D.238.237；2.D.238.238；2.D.238.239；
2.D.238.154；2.D.238.157；2.D.238.166；2.D.238.169；
2.D.238.172；2.D.238.175；2.D.238.240；2.D.238.244；
2.D.239.228；2.D.239.229；2.D.239.230；2.D.239.231；
2.D.239.236；2.D.239.237；2.D.239.238；2.D.239.239；
2.D.239.154；2.D.239.157；2.D.239.166；2.D.239.169；
2.D.239.172；2.D.239.175；2.D.239.240；2.D.239.244；
2.D.154.228；2.D.154.229；2.D.154.230；2.D.154.231；
2.D.154.236；2.D.154.237；2.D.154.238；2.D.154.239；
2.D.154.154；2.D.154.157；2.D.154.166；2.D.154.169；
2.D.154.172；2.D.154.175；2.D.154.240；2.D.154.244；
2.D.157.228；2.D.157.229；2.D.157.230；2.D.157.231；
2.D.157.236；2.D.157.237；2.D.157.238；2.D.157.239；
2.D.157.154；2.D.157.157；2.D.157.166；2.D.157.169；
2.D.157.172；2.D.157.175；2.D.157.240；2.D.157.244；
2.D.166.228；2.D.166.229；2.D.166.230；2.D.166.231；
2.D.166.236；2.D.166.237；2.D.166.238；2.D.166.239；
2.D.166.154；2.D.166.157；2.D.166.166；2.D.166.169；
2.D.166.172；2.D.166.175；2.D.166.240；2.D.166.244；
2.D.169.228；2.D.169.229；2.D.169.230；2.D.169.231；
2.D.169.236；2.D.169.237；2.D.169.238；2.D.169.239；
2.D.169.154；2.D.169.157；2.D.169.166；2.D.169.169；
2.D.169.172；2.D.169.175；2.D.169.240；2.D.169.244；
2.D.172.228；2.D.172.229；2.D.172.230；2.D.172.231；
2.D.172.236；2.D.172.237；2.D.172.238；2.D.172.239；
2.D.172.154；2.D.172.157；2.D.172.166；2.D.172.169；
2.D.172.172；2.D.172.175；2.D.172.240；2.D.172.244；
2.D.175.228；2.D.175.229；2.D.175.230；2.D.175.231；
2.D.175.236；2.D.175.237；2.D.175.238；2.D.175.239；
2.D.175.154；2.D.175.157；2.D.175.166；2.D.175.169；
2.D.175.172；2.D.175.175；2.D.175.240；2.D.175.244；
2.D.240.228；2.D.240.229；2.D.240.230；2.D.240.231；
2.D.240.236；2.D.240.237；2.D.240.238；2.D.240.239；
2.D.240.154；2.D.240.157；2.D.240.166；2.D.240.169；
2.D.240.172；2.D.240.175；2.D.240.240；2.D.240.244；
2.D.244.228；2.D.244.229；2.D.244.230；2.D.244.231；
2.D.244.236；2.D.244.237；2.D.244.238；2.D.244.239；
2.D.244.154；2.D.244.157；2.D.244.166；2.D.244.169；
2.D.244.172；2.D.244.175；2.D.244.240；2.D.244.244；
2.E的前药
2.E.228.228；2.E.228.229；2.E.228.230；2.E.228.231；
2.E.228.236；2.E.228.237；2.E.228.238；2.E.228.239；
2.E.228.154；2.E.228.157；2.E.228.166；2.E.228.169；
2.E.228.172；2.E.228.175；2.E.228.240；2.E.228.244；
2.E.229.228；2.E.229.229；2.E.229.230；2.E.229.231；
2.E.229.236；2.E.229.237；2.E.229.238；2.E.229.239；
2.E.229.154；2.E.229.157；2.E.229.166；2.E.229.169；
2.E.229.172；2.E.229.175；2.E.229.240；2.E.229.244；
2.E.230.228；2.E.230.229；2.E.230.230；2.E.230.231；
2.E.230.236；2.E.230.237；2.E.230.238；2.E.230.239；
2.E.230.154；2.E.230.157；2.E.230.166；2.E.230.169；
2.E.230.172；2.E.230.175；2.E.230.240；2.E.230.244；
2.E.231.228；2.E.231.229；2.E.231.230；2.E.231.231；
2.E.231.236；2.E.231.237；2.E.231.238；2.E.231.239；
2.E.231.154；2.E.231.157；2.E.231.166；2.E.231.169；
2.E.231.172；2.E.231.175；2.E.231.240；2.E.231.244；
2.E.236.228；2.E.236.229；2.E.236.230；2.E.236.231；
2.E.236.236；2.E.236.237；2.E.236.238；2.E.236.239；
2.E.236.154；2.E.236.157；2.E.236.166；2.E.236.169；
2.E.236.172；2.E.236.175；2.E.236.240；2.E.236.244；
2.E.237.228；2.E.237.229；2.E.237.230；2.E.237.231；
2.E.237.236；2.E.237.237；2.E.237.238；2.E.237.239；
2.E.237.154；2.E.237.157；2.E.237.166；2.E.237.169；
2.E.237.172；2.E.237.175；2.E.237.240；2.E.237.244；
2.E.238.228；2.E.238.229；2.E.238.230；2.E.238.231；
2.E.238.236；2.E.238.237；2.E.238.238；2.E.238.239；
2.E.238.154；2.E.238.157；2.E.238.166；2.E.238.169；
2.E.238.172；2.E.238.175；2.E.238.240；2.E.238.244；
2.E.239.228；2.E.239.229；2.E.239.230；2.E.239.231；
2.E.239.236；2.E.239.237；2.E.239.238；2.E.239.239；
2.E.239.154；2.E.239.157；2.E.239.166；2.E.239.169；
2.E.239.172；2.E.239.175；2.E.239.240；2.E.239.244；
2.E.154.228；2.E.154.229；2.E.154.230；2.E.154.231；
2.E.154.236；2.E.154.237；2.E.154.238；2.E.154.239；
2.E.154.154；2.E.154.157；2.E.154.166；2.E.154.169；
2.E.154.172；2.E.154.175；2.E.154.240；2.E.154.244；
2.E.157.228；2.E.157.229；2.E.157.230；2.E.157.231；
2.E.157.236；2.E.157.237；2.E.157.238；2.E.157.239；
2.E.157.154；2.E.157.157；2.E.157.166；2.E.157.169；
2.E.157.172；2.E.157.175；2.E.157.240；2.E.157.244；
2.E.166.228；2.E.166.229；2.E.166.230；2.E.166.231；
2.E.166.236；2.E.166.237；2.E.166.238；2.E.166.239；
2.E.166.154；2.E.166.157；2.E.166.166；2.E.166.169；
2.E.166.172；2.E.166.175；2.E.166.240；2.E.166.244；
2.E.169.228；2.E.169.229；2.E.169.230；2.E.169.231；
2.E.169.236；2.E.169.237；2.E.169.238；2.E.169.239；
2.E.169.154；2.E.169.157；2.E.169.166；2.E.169.169；
2.E.169.172；2.E.169.175；2.E.169.240；2.E.169.244；
2.E.172.228；2.E.172.229；2.E.172.230；2.E.172.231；
2.E.172.236；2.E.172.237；2.E.172.238；2.E.172.239；
2.E.172.154；2.E.172.157；2.E.172.166；2.E.172.169；
2.E.172.172；2.E.172.175；2.E.172.240；2.E.172.244；
2.E.175.228；2.E.175.229；2.E.175.230；2.E.175.231；
2.E.175.236；2.E.175.237；2.E.175.238；2.E.175.239；
2.E.175.154；2.E.175.157；2.E.175.166；2.E.175.169；
2.E.175.172；2.E.175.175；2.E.175.240；2.E.175.244；
2.E.240.228；2.E.240.229；2.E.240.230；2.E.240.231；
2.E.240.236；2.E.240.237；2.E.240.238；2.E.240.239；
2.E.240.154；2.E.240.157；2.E.240.166；2.E.240.169；
2.E.240.172；2.E.240.175；2.E.240.240；2.E.240.244；
2.E.244.228；2.E.244.229；2.E.244.230；2.E.244.231；
2.E.244.236；2.E.244.237；2.E.244.238；2.E.244.239；
2.E.244.154；2.E.244.157；2.E.244.166；2.E.244.169；
2.E.244.172；2.E.244.175；2.E.244.240；2.E.244.244；
2.G的前药
2.G.228.228；2.G.228.229；2.G.228.230；2.G.228.231；
2.G.228.236；2.G.228.237；2.G.228.238；2.G.228.239；
2.G.228.154；2.G.228.157；2.G.228.166；2.G.228.169；
2.G.228.172；2.G.228.175；2.G.228.240；2.G.228.244；
2.G.229.228；2.G.229.229；2.G.229.230；2.G.229.231；
2.G.229.236；2.G.229.237；2.G.229.238；2.G.229.239；
2.G.229.154；2.G.229.157；2.G.229.166；2.G.229.169；
2.G.229.172；2.G.229.175；2.G.229.240；2.G.229.244；
2.G.230.228；2.G.230.229；2.G.230.230；2.G.230.231；
2.G.230.236；2.G.230.237；2.G.230.238；2.G.230.239；
2.G.230.154；2.G.230.157；2.G.230.166；2.G.230.169；
2.G.230.172；2.G.230.175；2.G.230.240；2.G.230.244；
2.G.231.228；2.G.231.229；2.G.231.230；2.G.231.231；
2.G.231.236；2.G.231.237；2.G.231.238；2.G.231.239；
2.G.231.154；2.G.231.157；2.G.231.166；2.G.231.169；
2.G.231.172；2.G.231.175；2.G.231.240；2.G.231.244；
2.G.236.228；2.G.236.229；2.G.236.230；2.G.236.231；
2.G.236.236；2.G.236.237；2.G.236.238；2.G.236.239；
2.G.236.154；2.G.236.157；2.G.236.166；2.G.236.169；
2.G.236.172；2.G.236.175；2.G.236.240；2.G.236.244；
2.G.237.228；2.G.237.229；2.G.237.230；2.G.237.231；
2.G.237.236；2.G.237.237；2.G.237.238；2.G.237.239；
2.G.237.154；2.G.237.157；2.G.237.166；2.G.237.169；
2.G.237.172；2.G.237.175；2.G.237.240；2.G.237.244；
2.G.238.228；2.G.238.229；2.G.238.230；2.G.238.231；
2.G.238.236；2.G.238.237；2.G.238.238；2.G.238.239；
2.G.238.154；2.G.238.157；2.G.238.166；2.G.238.169；
2.G.238.172；2.G.238.175；2.G.238.240；2.G.238.244；
2.G.239.228；2.G.239.229；2.G.239.230；2.G.239.231；
2.G.239.236；2.G.239.237；2.G.239.238；2.G.239.239；
2.G.239.154；2.G.239.157；2.G.239.166；2.G.239.169；
2.G.239.172；2.G.239.175；2.G.239.240；2.G.239.244；
2.G.154.228；2.G.154.229；2.G.154.230；2.G.154.231；
2.G.154.236；2.G.154.237；2.G.154.238；2.G.154.239；
2.G.154.154；2.G.154.157；2.G.154.166；2.G.154.169；
2.G.154.172；2.G.154.175；2.G.154.240；2.G.154.244；
2.G.157.228；2.G.157.229；2.G.157.230；2.G.157.231；
2.G.157.236；2.G.157.237；2.G.157.238；2.G.157.239；
2.G.157.154；2.G.157.157；2.G.157.166；2.G.157.169；
2.G.157.172；2.G.157.175；2.G.157.240；2.G.157.244；
2.G.166.228；2.G.166.229；2.G.166.230；2.G.166.231；
2.G.166.236；2.G.166.237；2.G.166.238；2.G.166.239；
2.G.166.154；2.G.166.157；2.G.166.166；2.G.166.169；
2.G.166.172；2.G.166.175；2.G.166.240；2.G.166.244；
2.G.169.228；2.G.169.229；2.G.169.230；2.G.169.231；
2.G.169.236；2.G.169.237；2.G.169.238；2.G.169.239；
2.G.169.154；2.G.169.157；2.G.169.166；2.G.169.169；
2.G.169.172；2.G.169.175；2.G.169.240；2.G.169.244；
2.G.172.228；2.G.172.229；2.G.172.230；2.G.172.231；
2.G.172.236；2.G.172.237；2.G.172.238；2.G.172.239；
2.G.172.154；2.G.172.157；2.G.172.166；2.G.172.169；
2.G.172.172；2.G.172.175；2.G.172.240；2.G.172.244；
2.G.175.228；2.G.175.229；2.G.175.230；2.G.175.231；
2.G.175.236；2.G.175.237；2.G.175.238；2.G.175.239；
2.G.175.154；2.G.175.157；2.G.175.166；2.G.175.169；
2.G.175.172；2.G.175.175；2.G.175.240；2.G.175.244；
2.G.240.228；2.G.240.229；2.G.240.230；2.G.240.231；
2.G.240.236；2.G.240.237；2.G.240.238；2.G.240.239；
2.G.240.154；2.G.240.157；2.G.240.166；2.G.240.169；
2.G.240.172；2.G.240.175；2.G.240.240；2.G.240.244；
2.G.244.228；2.G.244.229；2.G.244.230；2.G.244.231；
2.G.244.236；2.G.244.237；2.G.244.238；2.G.244.239；
2.G.244.154；2.G.244.157；2.G.244.166；2.G.244.169；
2.G.244.172；2.G.244.175；2.G.244.240；2.G.244.244；
2.I的前药
2.I.228.228；2.I.228.229；2.I.228.230；2.I.228.231；
2.I.228.236；2.I.228.237；2.I.228.238；2.I.228.239；
2.I.228.154；2.I.228.157；2.I.228.166；2.I.228.169；
2.I.228.172；2.I.228.175；2.I.228.240；2.I.228.244；
2.I.229.228；2.I.229.229；2.I.229.230；2.I.229.231；
2.I.229.236；2.I.229.237；2.I.229.238；2.I.229.239；
2.I.229.154；2.I.229.157；2.I.229.166；2.I.229.169；
2.I.229.172；2.I.229.175；2.I.229.240；2.I.229.244；
2.I.230.228；2.I.230.229；2.I.230.230；2.I.230.231；
2.I.230.236；2.I.230.237；2.I.230.238；2.I.230.239；
2.I.230.154；2.I.230.157；2.I.230.166；2.I.230.169；
2.I.230.172；2.I.230.175；2.I.230.240；2.I.230.244；
2.I.231.228；2.I.231.229；2.I.231.230；2.I.231.231；
2.I.231.236；2.I.231.237；2.I.231.238；2.I.231.239；
2.I.231.154；2.I.231.157；2.I.231.166；2.I.231.169；
2.I.231.172；2.I.231.175；2.I.231.240；2.I.231.244；
2.I.236.228；2.I.236.229；2.I.236.230；2.I.236.231；
2.I.236.236；2.I.236.237；2.I.236.238；2.I.236.239；
2.I.236.154；2.I.236.157；2.I.236.166；2.I.236.169；
2.I.236.172；2.I.236.175；2.I.236.240；2.I.236.244；
2.I.237.228；2.I.237.229；2.I.237.230；2.I.237.231；
2.I.237.236；2.I.237.237；2.I.237.238；2.I.237.239；
2.I.237.154；2.I.237.157；2.I.237.166；2.I.237.169；
2.I.237.172；2.I.237.175；2.I.237.240；2.I.237.244；
2.I.238.228；2.I.238.229；2.I.238.230；2.I.238.231；
2.I.238.236；2.I.238.237；2.I.238.238；2.I.238.239；
2.I.238.154；2.I.238.157；2.I.238.166；2.I.238.169；
2.I.238.172；2.I.238.175；2.I.238.240；2.I.238.244；
2.I.239.228；2.I.239.229；2.I.239.230；2.I.239.231；
2.I.239.236；2.I.239.237；2.I.239.238；2.I.239.239；
2.I.239.154；2.I.239.157；2.I.239.166；2.I.239.169；
2.I.239.172；2.I.239.175；2.I.239.240；2.I.239.244；
2.I.154.228；2.I.154.229；2.I.154.230；2.I.154.231；
2.I.154.236；2.I.154.237；2.I.154.238；2.I.154.239；
2.I.154.154；2.I.154.157；2.I.154.166；2.I.154.169；
2.I.154.172；2.I.154.175；2.I.154.240；2.I.154.244；
2.I.157.228；2.I.157.229；2.I.157.230；2.I.157.231；
2.I.157.236；2.I.157.237；2.I.157.238；2.I.157.239；
2.I.157.154；2.I.157.157；2.I.157.166；2.I.157.169；
2.I.157.172；2.I.157.175；2.I.157.240；2.I.157.244；
2.I.166.228；2.I.166.229；2.I.166.230；2.I.166.231；
2.I.166.236；2.I.166.237；2.I.166.238；2.I.166.239；
2.I.166.154；2.I.166.157；2.I.166.166；2.I.166.169；
2.I.166.172；2.I.166.175；2.I.166.240；2.I.166.244；
2.I.169.228；2.I.169.229；2.I.169.230；2.I.169.231；
2.I.169.236；2.I.169.237；2.I.169.238；2.I.169.239；
2.I.169.154；2.I.169.157；2.I.169.166；2.I.169.169；
2.I.169.172；2.I.169.175；2.I.169.240；2.I.169.244；
2.I.172.228；2.I.172.229；2.I.172.230；2.I.172.231；
2.I.172.236；2.I.172.237；2.I.172.238；2.I.172.239；
2.I.172.154；2.I.172.157；2.I.172.166；2.I.172.169；
2.I.172.172；2.I.172.175；2.I.172.240；2.I.172.244；
2.I.175.228；2.I.175.229；2.I.175.230；2.I.175.231；
2.I.175.236；2.I.175.237；2.I.175.238；2.I.175.239；
2.I.175.154；2.I.175.157；2.I.175.166；2.I.175.169；
2.I.175.172；2.I.175.175；2.I.175.240；2.I.175.244；
2.I.240.228；2.I.240.229；2.I.240.230；2.I.240.231；
2.I.240.236；2.I.240.237；2.I.240.238；2.I.240.239；
2.I.240.154；2.I.240.157；2.I.240.166；2.I.240.169；
2.I.240.172；2.I.240.175；2.I.240.240；2.I.240.244；
2.I.244.228；2.I.244.229；2.I.244.230；2.I.244.231；
2.I.244.236；2.I.244.237；2.I.244.238；2.I.244.239；
2.I.244.154；2.I.244.157；2.I.244.166；2.I.244.169；
2.I.244.172；2.I.244.175；2.I.244.240；2.I.244.244；
2.J的前药
2.J.228.228；2.J.228.229；2.J.228.230；2.J.228.231；
2.J.228.236；2.J.228.237；2.J.228.238；2.J.228.239；
2.J.228.154；2.J.228.157；2.J.228.166；2.J.228.169；
2.J.228.172；2.J.228.175；2.J.228.240；2.J.228.244；
2.J.229.228；2.J.229.229；2.J.229.230；2.J.229.231；
2.J.229.236；2.J.229.237；2.J.229.238；2.J.229.239；
2.J.229.154；2.J.229.157；2.J.229.166；2.J.229.169；
2.J.229.172；2.J.229.175；2.J.229.240；2.J.229.244；
2.J.230.228；2.J.230.229；2.J.230.230；2.J.230.231；
2.J.230.236；2.J.230.237；2.J.230.238；2.J.230.239；
2.J.230.154；2.J.230.157；2.J.230.166；2.J.230.169；
2.J.230.172；2.J.230.175；2.J.230.240；2.J.230.244；
2.J.231.228；2.J.231.229；2.J.231.230；2.J.231.231；
2.J.231.236；2.J.231.237；2.J.231.238；2.J.231.239；
2.J.231.154；2.J.231.157；2.J.231.166；2.J.231.169；
2.J.231.172；2.J.231.175；2.J.231.240；2.J.231.244；
2.J.236.228；2.J.236.229；2.J.236.230；2.J.236.231；
2.J.236.236；2.J.236.237；2.J.236.238；2.J.236.239；
2.J.236.154；2.J.236.157；2.J.236.166；2.J.236.169；
2.J.236.172；2.J.236.175；2.J.236.240；2.J.236.244；
2.J.237.228；2.J.237.229；2.J.237.230；2.J.237.231；
2.J.237.236；2.J.237.237；2.J.237.238；2.J.237.239；
2.J.237.154；2.J.237.157；2.J.237.166；2.J.237.169；
2.J.237.172；2.J.237.175；2.J.237.240；2.J.237.244；
2.J.238.228；2.J.238.229；2.J.238.230；2.J.238.231；
2.J.238.236；2.J.238.237；2.J.238.238；2.J.238.239；
2.J.238.154；2.J.238.157；2.J.238.166；2.J.238.169；
2.J.238.172；2.J.238.175；2.J.238.240；2.J.238.244；
2.J.239.228；2.J.239.229；2.J.239.230；2.J.239.231；
2.J.239.236；2.J.239.237；2.J.239.238；2.J.239.239；
2.J.239.154；2.J.239.157；2.J.239.166；2.J.239.169；
2.J.239.172；2.J.239.175；2.J.239.240；2.J.239.244；
2.J.154.228；2.J.154.229；2.J.154.230；2.J.154.231；
2.J.154.236；2.J.154.237；2.J.154.238；2.J.154.239；
2.J.154.154；2.J.154.157；2.J.154.166；2.J.154.169；
2.J.154.172；2.J.154.175；2.J.154.240；2.J.154.244；
2.J.157.228；2.J.157.229；2.J.157.230；2.J.157.231；
2.J.157.236；2.J.157.237；2.J.157.238；2.J.157.239；
2.J.157.154；2.J.157.157；2.J.157.166；2.J.157.169；
2.J.157.172；2.J.157.175；2.J.157.240；2.J.157.244；
2.J.166.228；2.J.166.229；2.J.166.230；2.J.166.231；
2.J.166.236；2.J.166.237；2.J.166.238；2.J.166.239；
2.J.166.154；2.J.166.157；2.J.166.166；2.J.166.169；
2.J.166.172；2.J.166.175；2.J.166.240；2.J.166.244；
2.J.169.228；2.J.169.229；2.J.169.230；2.J.169.231；
2.J.169.236；2.J.169.237；2.J.169.238；2.J.169.239；
2.J.169.154；2.J.169.157；2.J.169.166；2.J.169.169；
2.J.169.172；2.J.169.175；2.J.169.240；2.J.169.244；
2.J.172.228；2.J.172.229；2.J.172.230；2.J.172.231；
2.J.172.236；2.J.172.237；2.J.172.238；2.J.172.239；
2.J.172.154；2.J.172.157；2.J.172.166；2.J.172.169；
2.J.172.172；2.J.172.175；2.J.172.240；2.J.172.244；
2.J.175.228；2.J.175.229；2.J.175.230；2.J.175.231；
2.J.175.236；2.J.175.237；2.J.175.238；2.J.175.239；
2.J.175.154；2.J.175.157；2.J.175.166；2.J.175.169；
2.J.175.172；2.J.175.175；2.J.175.240；2.J.175.244；
2.J.240.228；2.J.240.229；2.J.240.230；2.J.240.231；
2.J.240.236；2.J.240.237；2.J.240.238；2.J.240.239；
2.J.240.154；2.J.240.157；2.J.240.166；2.J.240.169；
2.J.240.172；2.J.240.175；2.J.240.240；2.J.240.244；
2.J.244.228；2.J.244.229；2.J.244.230；2.J.244.231；
2.J.244.236；2.J.244.237；2.J.244.238；2.J.244.239；
2.J.244.154；2.J.244.157；2.J.244.166；2.J.244.169；
2.J.244.172；2.J.244.175；2.J.244.240；2.J.244.244；
2.L的前药
2.L.228.228；2.L.228.229；2.L.228.230；2.L.228.231；
2.L.228.236；2.L.228.237；2.L.228.238；2.L.228.239；
2.L.228.154；2.L.228.157；2.L.228.166；2.L.228.169；
2.L.228.172；2.L.228.175；2.L.228.240；2.L.228.244；
2.L.229.228；2.L.229.229；2.L.229.230；2.L.229.231；
2.L.229.236；2.L.229.237；2.L.229.238；2.L.229.239；
2.L.229.154；2.L.229.157；2.L.229.166；2.L.229.169；
2.L.229.172；2.L.229.175；2.L.229.240；2.L.229.244；
2.L.230.228；2.L.230.229；2.L.230.230；2.L.230.231；
2.L.230.236；2.L.230.237；2.L.230.238；2.L.230.239；
2.L.230.154；2.L.230.157；2.L.230.166；2.L.230.169；
2.L.230.172；2.L.230.175；2.L.230.240；2.L.230.244；
2.L.231.228；2.L.231.229；2.L.231.230；2.L.231.231；
2.L.231.236；2.L.231.237；2.L.231.238；2.L.231.239；
2.L.231.154；2.L.231.157；2.L.231.166；2.L.231.169；
2.L.231.172；2.L.231.175；2.L.231.240；2.L.231.244；
2.L.236.228；2.L.236.229；2.L.236.230；2.L.236.231；
2.L.236.236；2.L.236.237；2.L.236.238；2.L.236.239；
2.L.236.154；2.L.236.157；2.L.236.166；2.L.236.169；
2.L.236.172；2.L.236.175；2.L.236.240；2.L.236.244；
2.L.237.228；2.L.237.229；2.L.237.230；2.L.237.231；
2.L.237.236；2.L.237.237；2.L.237.238；2.L.237.239；
2.L.237.154；2.L.237.157；2.L.237.166；2.L.237.169；
2.L.237.172；2.L.237.175；2.L.237.240；2.L.237.244；
2.L.238.228；2.L.238.229；2.L.238.230；2.L.238.231；
2.L.238.236；2.L.238.237；2.L.238.238；2.L.238.239；
2.L.238.154；2.L.238.157；2.L.238.166；2.L.238.169；
2.L.238.172；2.L.238.175；2.L.238.240；2.L.238.244；
2.L.239.228；2.L.239.229；2.L.239.230；2.L.239.231；
2.L.239.236；2.L.239.237；2.L.239.238；2.L.239.239；
2.L.239.154；2.L.239.157；2.L.239.166；2.L.239.169；
2.L.239.172；2.L.239.175；2.L.239.240；2.L.239.244；
2.L.154.228；2.L.154.229；2.L.154.230；2.L.154.231；
2.L.154.236；2.L.154.237；2.L.154.238；2.L.154.239；
2.L.154.154；2.L.154.157；2.L.154.166；2.L.154.169；
2.L.154.172；2.L.154.175；2.L.154.240；2.L.154.244；
2.L.157.228；2.L.157.229；2.L.157.230；2.L.157.231；
2.L.157.236；2.L.157.237；2.L.157.238；2.L.157.239；
2.L.157.154；2.L.157.157；2.L.157.166；2.L.157.169；
2.L.157.172；2.L.157.175；2.L.157.240；2.L.157.244；
2.L.166.228；2.L.166.229；2.L.166.230；2.L.166.231；
2.L.166.236；2.L.166.237；2.L.166.238；2.L.166.239；
2.L.166.154；2.L.166.157；2.L.166.166；2.L.166.169；
2.L.166.172；2.L.166.175；2.L.166.240；2.L.166.244；
2.L.169.228；2.L.169.229；2.L.169.230；2.L.169.231；
2.L.169.236；2.L.169.237；2.L.169.238；2.L.169.239；
2.L.169.154；2.L.169.157；2.L.169.166；2.L.169.169；
2.L.169.172；2.L.169.175；2.L.169.240；2.L.169.244；
2.L.172.228；2.L.172.229；2.L.172.230；2.L.172.231；
2.L.172.236；2.L.172.237；2.L.172.238；2.L.172.239；
2.L.172.154；2.L.172.157；2.L.172.166；2.L.172.169；
2.L.172.172；2.L.172.175；2.L.172.240；2.L.172.244；
2.L.175.228；2.L.175.229；2.L.175.230；2.L.175.231；
2.L.175.236；2.L.175.237；2.L.175.238；2.L.175.239；
2.L.175.154；2.L.175.157；2.L.175.166；2.L.175.169；
2.L.175.172；2.L.175.175；2.L.175.240；2.L.175.244；
2.L.240.228；2.L.240.229；2.L.240.230；2.L.240.231；
2.L.240.236；2.L.240.237；2.L.240.238；2.L.240.239；
2.L.240.154；2.L.240.157；2.L.240.166；2.L.240.169；
2.L.240.172；2.L.240.175；2.L.240.240；2.L.240.244；
2.L.244.228；2.L.244.229；2.L.244.230；2.L.244.231；
2.L.244.236；2.L.244.237；2.L.244.238；2.L.244.239；
2.L.244.154；2.L.244.157；2.L.244.166；2.L.244.169；
2.L.244.172；2.L.244.175；2.L.244.240；2.L.244.244；
2.O的前药
2.O.228.228；2.O.228.229；2.O.228.230；2.O.228.231；
2.O.228.236；2.O.228.237；2.O.228.238；2.O.228.239；
2.O.228.154；2.O.228.157；2.O.228.166；2.O.228.169；
2.O.228.172；2.O.228.175；2.O.228.240；2.O.228.244；
2.O.229.228；2.O.229.229；2.O.229.230；2.O.229.231；
2.O.229.236；2.O.229.237；2.O.229.238；2.O.229.239；
2.O.229.154；2.O.229.157；2.O.229.166；2.O.229.169；
2.O.229.172；2.O.229.175；2.O.229.240；2.O.229.244；
2.O.230.228；2.O.230.229；2.O.230.230；2.O.230.231；
2.O.230.236；2.O.230.237；2.O.230.238；2.O.230.239；
2.O.230.154；2.O.230.157；2.O.230.166；2.O.230.169；
2.O.230.172；2.O.230.175；2.O.230.240；2.O.230.244；
2.O.231.228；2.O.231.229；2.O.231.230；2.O.231.231；
2.O.231.236；2.O.231.237；2.O.231.238；2.O.231.239；
2.O.231.154；2.O.231.157；2.O.231.166；2.O.231.169；
2.O.231.172；2.O.231.175；2.O.231.240；2.O.231.244；
2.O.236.228；2.O.236.229；2.O.236.230；2.O.236.231；
2.O.236.236；2.O.236.237；2.O.236.238；2.O.236.239；
2.O.236.154；2.O.236.157；2.O.236.166；2.O.236.169；
2.O.236.172；2.O.236.175；2.O.236.240；2.O.236.244；
2.O.237.228；2.O.237.229；2.O.237.230；2.O.237.231；
2.O.237.236；2.O.237.237；2.O.237.238；2.O.237.239；
2.O.237.154；2.O.237.157；2.O.237.166；2.O.237.169；
2.O.237.172；2.O.237.175；2.O.237.240；2.O.237.244；
2.O.238.228；2.O.238.229；2.O.238.230；2.O.238.231；
2.O.238.236；2.O.238.237；2.O.238.238；2.O.238.239；
2.O.238.154；2.O.238.157；2.O.238.166；2.O.238.169；
2.O.238.172；2.O.238.175；2.O.238.240；2.O.238.244；
2.O.239.228；2.O.239.229；2.O.239.230；2.O.239.231；
2.O.239.236；2.O.239.237；2.O.239.238；2.O.239.239；
2.O.239.154；2.O.239.157；2.O.239.166；2.O.239.169；
2.O.239.172；2.O.239.175；2.O.239.240；2.O.239.244；
2.O.154.228；2.O.154.229；2.O.154.230；2.O.154.231；
2.O.154.236；2.O.154.237；2.O.154.238；2.O.154.239；
2.O.154.154；2.O.154.157；2.O.154.166；2.O.154.169；
2.O.154.172；2.O.154.175；2.O.154.240；2.O.154.244；
2.O.157.228；2.O.157.229；2.O.157.230；2.O.157.231；
2.O.157.236；2.O.157.237；2.O.157.238；2.O.157.239；
2.O.157.154；2.O.157.157；2.O.157.166；2.O.157.169；
2.O.157.172；2.O.157.175；2.O.157.240；2.O.157.244；
2.O.166.228；2.O.166.229；2.O.166.230；2.O.166.231；
2.O.166.236；2.O.166.237；2.O.166.238；2.O.166.239；
2.O.166.154；2.O.166.157；2.O.166.166；2.O.166.169；
2.O.166.172；2.O.166.175；2.O.166.240；2.O.166.244；
2.O.169.228；2.O.169.229；2.O.169.230；2.O.169.231；
2.O.169.236；2.O.169.237；2.O.169.238；2.O.169.239；
2.O.169.154；2.O.169.157；2.O.169.166；2.O.169.169；
2.O.169.172；2.O.169.175；2.O.169.240；2.O.169.244；
2.O.172.228；2.O.172.229；2.O.172.230；2.O.172.231；
2.O.172.236；2.O.172.237；2.O.172.238；2.O.172.239；
2.O.172.154；2.O.172.157；2.O.172.166；2.O.172.169；
2.O.172.172；2.O.172.175；2.O.172.240；2.O.172.244；
2.O.175.228；2.O.175.229；2.O.175.230；2.O.175.231；
2.O.175.236；2.O.175.237；2.O.175.238；2.O.175.239；
2.O.175.154；2.O.175.157；2.O.175.166；2.O.175.169；
2.O.175.172；2.O.175.175；2.O.175.240；2.O.175.244；
2.O.240.228；2.O.240.229；2.O.240.230；2.O.240.231；
2.O.240.236；2.O.240.237；2.O.240.238；2.O.240.239；
2.O.240.154；2.O.240.157；2.O.240.166；2.O.240.169；
2.O.240.172；2.O.240.175；2.O.240.240；2.O.240.244；
2.O.244.228；2.O.244.229；2.O.244.230；2.O.244.231；
2.O.244.236；2.O.244.237；2.O.244.238；2.O.244.239；
2.O.244.154；2.O.244.157；2.O.244.166；2.O.244.169；
2.O.244.172；2.O.244.175；2.O.244.240；2.O.244.244；
2.P的前药
2.P.228.228；2.P.228.229；2.P.228.230；2.P.228.231；
2.P.228.236；2.P.228.237；2.P.228.238；2.P.228.239；
2.P.228.154；2.P.228.157；2.P.228.166；2.P.228.169；
2.P.228.172；2.P.228.175；2.P.228.240；2.P.228.244；
2.P.229.228；2.P.229.229；2.P.229.230；2.P.229.231；
2.P.229.236；2.P.229.237；2.P.229.238；2.P.229.239；
2.P.229.154；2.P.229.157；2.P.229.166；2.P.229.169；
2.P.229.172；2.P.229.175；2.P.229.240；2.P.229.244；
2.P.230.228；2.P.230.229；2.P.230.230；2.P.230.231；
2.P.230.236；2.P.230.237；2.P.230.238；2.P.230.239；
2.P.230.154；2.P.230.157；2.P.230.166；2.P.230.169；
2.P.230.172；2.P.230.175；2.P.230.240；2.P.230.244；
2.P.231.228；2.P.231.229；2.P.231.230；2.P.231.231；
2.P.231.236；2.P.231.237；2.P.231.238；2.P.231.239；
2.P.231.154；2.P.231.157；2.P.231.166；2.P.231.169；
2.P.231.172；2.P.231.175；2.P.231.240；2.P.231.244；
2.P.236.228；2.P.236.229；2.P.236.230；2.P.236.231；
2.P.236.236；2.P.236.237；2.P.236.238；2.P.236.239；
2.P.236.154；2.P.236.157；2.P.236.166；2.P.236.169；
2.P.236.172；2.P.236.175；2.P.236.240；2.P.236.244；
2.P.237.228；2.P.237.229；2.P.237.230；2.P.237.231；
2.P.237.236；2.P.237.237；2.P.237.238；2.P.237.239；
2.P.237.154；2.P.237.157；2.P.237.166；2.P.237.169；
2.P.237.172；2.P.237.175；2.P.237.240；2.P.237.244；
2.P.238.228；2.P.238.229；2.P.238.230；2.P.238.231；
2.P.238.236；2.P.238.237；2.P.238.238；2.P.238.239；
2.P.238.154；2.P.238.157；2.P.238.166；2.P.238.169；
2.P.238.172；2.P.238.175；2.P.238.240；2.P.238.244；
2.P.239.228；2.P.239.229；2.P.239.230；2.P.239.231；
2.P.239.236；2.P.239.237；2.P.239.238；2.P.239.239；
2.P.239.154；2.P.239.157；2.P.239.166；2.P.239.169；
2.P.239.172；2.P.239.175；2.P.239.240；2.P.239.244；
2.P.154.228；2.P.154.229；2.P.154.230；2.P.154.231；
2.P.154.236；2.P.154.237；2.P.154.238；2.P.154.239；
2.P.154.154；2.P.154.157；2.P.154.166；2.P.154.169；
2.P.154.172；2.P.154.175；2.P.154.240；2.P.154.244；
2.P.157.228；2.P.157.229；2.P.157.230；2.P.157.231；
2.P.157.236；2.P.157.237；2.P.157.238；2.P.157.239；
2.P.157.154；2.P.157.157；2.P.157.166；2.P.157.169；
2.P.157.172；2.P.157.175；2.P.157.240；2.P.157.244；
2.P.166.228；2.P.166.229；2.P.166.230；2.P.166.231；
2.P.166.236；2.P.166.237；2.P.166.238；2.P.166.239；
2.P.166.154；2.P.166.157；2.P.166.166；2.P.166.169；
2.P.166.172；2.P.166.175；2.P.166.240；2.P.166.244；
2.P.169.228；2.P.169.229；2.P.169.230；2.P.169.231；
2.P.169.236；2.P.169.237；2.P.169.238；2.P.169.239；
2.P.169.154；2.P.169.157；2.P.169.166；2.P.169.169；
2.P.169.172；2.P.169.175；2.P.169.240；2.P.169.244；
2.P.172.228；2.P.172.229；2.P.172.230；2.P.172.231；
2.P.172.236；2.P.172.237；2.P.172.238；2.P.172.239；
2.P.172.154；2.P.172.157；2.P.172.166；2.P.172.169；
2.P.172.172；2.P.172.175；2.P.172.240；2.P.172.244；
2.P.175.228；2.P.175.229；2.P.175.230；2.P.175.231；
2.P.175.236；2.P.175.237；2.P.175.238；2.P.175.239；
2.P.175.154；2.P.175.157；2.P.175.166；2.P.175.169；
2.P.175.172；2.P.175.175；2.P.175.240；2.P.175.244；
2.P.240.228；2.P.240.229；2.P.240.230；2.P.240.231；
2.P.240.236；2.P.240.237；2.P.240.238；2.P.240.239；
2.P.240.154；2.P.240.157；2.P.240.166；2.P.240.169；
2.P.240.172；2.P.240.175；2.P.240.240；2.P.240.244；
2.P.244.228；2.P.244.229；2.P.244.230；2.P.244.231；
2.P.244.236；2.P.244.237；2.P.244.238；2.P.244.239；
2.P.244.154；2.P.244.157；2.P.244.166；2.P.244.169；
2.P.244.172；2.P.244.175；2.P.244.240；2.P.244.244；
2.U的前药
2.U.228.228；2.U.228.229；2.U.228.230；2.U.228.231；
2.U.228.236；2.U.228.237；2.U.228.238；2.U.228.239；
2.U.228.154；2.U.228.157；2.U.228.166；2.U.228.169；
2.U.228.172；2.U.228.175；2.U.228.240；2.U.228.244；
2.U.229.228；2.U.229.229；2.U.229.230；2.U.229.231；
2.U.229.236；2.U.229.237；2.U.229.238；2.U.229.239；
2.U.229.154；2.U.229.157；2.U.229.166；2.U.229.169；
2.U.229.172；2.U.229.175；2.U.229.240；2.U.229.244；
2.U.230.228；2.U.230.229；2.U.230.230；2.U.230.231；
2.U.230.236；2.U.230.237；2.U.230.238；2.U.230.239；
2.U.230.154；2.U.230.157；2.U.230.166；2.U.230.169；
2.U.230.172；2.U.230.175；2.U.230.240；2.U.230.244；
2.U.231.228；2.U.231.229；2.U.231.230；2.U.231.231；
2.U.231.236；2.U.231.237；2.U.231.238；2.U.231.239；
2.U.231.154；2.U.231.157；2.U.231.166；2.U.231.169；
2.U.231.172；2.U.231.175；2.U.231.240；2.U.231.244；
2.U.236.228；2.U.236.229；2.U.236.230；2.U.236.231；
2.U.236.236；2.U.236.237；2.U.236.238；2.U.236.239；
2.U.236.154；2.U.236.157；2.U.236.166；2.U.236.169；
2.U.236.172；2.U.236.175；2.U.236.240；2.U.236.244；
2.U.237.228；2.U.237.229；2.U.237.230；2.U.237.231；
2.U.237.236；2.U.237.237；2.U.237.238；2.U.237.239；
2.U.237.154；2.U.237.157；2.U.237.166；2.U.237.169；
2.U.237.172；2.U.237.175；2.U.237.240；2.U.237.244；
2.U.238.228；2.U.238.229；2.U.238.230；2.U.238.231；
2.U.238.236；2.U.238.237；2.U.238.238；2.U.238.239；
2.U.238.154；2.U.238.157；2.U.238.166；2.U.238.169；
2.U.238.172；2.U.238.175；2.U.238.240；2.U.238.244；
2.U.239.228；2.U.239.229；2.U.239.230；2.U.239.231；
2.U.239.236；2.U.239.237；2.U.239.238；2.U.239.239；
2.U.239.154；2.U.239.157；2.U.239.166；2.U.239.169；
2.U.239.172；2.U.239.175；2.U.239.240；2.U.239.244；
2.U.154.228；2.U.154.229；2.U.154.230；2.U.154.231；
2.U.154.236；2.U.154.237；2.U.154.238；2.U.154.239；
2.U.154.154；2.U.154.157；2.U.154.166；2.U.154.169；
2.U.154.172；2.U.154.175；2.U.154.240；2.U.154.244；
2.U.157.228；2.U.157.229；2.U.157.230；2.U.157.231；
2.U.157.236；2.U.157.237；2.U.157.238；2.U.157.239；
2.U.157.154；2.U.157.157；2.U.157.166；2.U.157.169；
2.U.157.172；2.U.157.175；2.U.157.240；2.U.157.244；
2.U.166.228；2.U.166.229；2.U.166.230；2.U.166.231；
2.U.166.236；2.U.166.237；2.U.166.238；2.U.166.239；
2.U.166.154；2.U.166.157；2.U.166.166；2.U.166.169；
2.U.166.172；2.U.166.175；2.U.166.240；2.U.166.244；
2.U.169.228；2.U.169.229；2.U.169.230；2.U.169.231；
2.U.169.236；2.U.169.237；2.U.169.238；2.U.169.239；
2.U.169.154；2.U.169.157；2.U.169.166；2.U.169.169；
2.U.169.172；2.U.169.175；2.U.169.240；2.U.169.244；
2.U.172.228；2.U.172.229；2.U.172.230；2.U.172.231；
2.U.172.236；2.U.172.237；2.U.172.238；2.U.172.239；
2.U.172.154；2.U.172.157；2.U.172.166；2.U.172.169；
2.U.172.172；2.U.172.175；2.U.172.240；2.U.172.244；
2.U.175.228；2.U.175.229；2.U.175.230；2.U.175.231；
2.U.175.236；2.U.175.237；2.U.175.238；2.U.175.239；
2.U.175.154；2.U.175.157；2.U.175.166；2.U.175.169；
2.U.175.172；2.U.175.175；2.U.175.240；2.U.175.244；
2.U.240.228；2.U.240.229；2.U.240.230；2.U.240.231；
2.U.240.236；2.U.240.237；2.U.240.238；2.U.240.239；
2.U.240.154；2.U.240.157；2.U.240.166；2.U.240.169；
2.U.240.172；2.U.240.175；2.U.240.240；2.U.240.244；
2.U.244.228；2.U.244.229；2.U.244.230；2.U.244.231；
2.U.244.236；2.U.244.237；2.U.244.238；2.U.244.239；
2.U.244.154；2.U.244.157；2.U.244.166；2.U.244.169；
2.U.244.172；2.U.244.175；2.U.244.240；2.U.244.244；
2.W的前药
2.W.228.228；2.W.228.229；2.W.228.230；2.W.228.231；
2.W.228.236；2.W.228.237；2.W.228.238；2.W.228.239；
2.W.228.154；2.W.228.157；2.W.228.166；2.W.228.169；
2.W.228.172；2.W.228.175；2.W.228.240；2.W.228.244；
2.W.229.228；2.W.229.229；2.W.229.230；2.W.229.231；
2.W.229.236；2.W.229.237；2.W.229.238；2.W.229.239；
2.W.229.154；2.W.229.157；2.W.229.166；2.W.229.169；
2.W.229.172；2.W.229.175；2.W.229.240；2.W.229.244；
2.W.230.228；2.W.230.229；2.W.230.230；2.W.230.231；
2.W.230.236；2.W.230.237；2.W.230.238；2.W.230.239；
2.W.230.154；2.W.230.157；2.W.230.166；2.W.230.169；
2.W.230.172；2.W.230.175；2.W.230.240；2.W.230.244；
2.W.231.228；2.W.231.229；2.W.231.230；2.W.231.231；
2.W.231.236；2.W.231.237；2.W.231.238；2.W.231.239；
2.W.231.154；2.W.231.157；2.W.231.166；2.W.231.169；
2.W.231.172；2.W.231.175；2.W.231.240；2.W.231.244；
2.W.236.228；2.W.236.229；2.W.236.230；2.W.236.231；
2.W.236.236；2.W.236.237；2.W.236.238；2.W.236.239；
2.W.236.154；2.W.236.157；2.W.236.166；2.W.236.169；
2.W.236.172；2.W.236.175；2.W.236.240；2.W.236.244；
2.W.237.228；2.W.237.229；2.W.237.230；2.W.237.231；
2.W.237.236；2.W.237.237；2.W.237.238；2.W.237.239；
2.W.237.154；2.W.237.157；2.W.237.166；2.W.237.169；
2.W.237.172；2.W.237.175；2.W.237.240；2.W.237.244；
2.W.238.228；2.W.238.229；2.W.238.230；2.W.238.231；
2.W.238.236；2.W.238.237；2.W.238.238；2.W.238.239；
2.W.238.154；2.W.238.157；2.W.238.166；2.W.238.169；
2.W.238.172；2.W.238.175；2.W.238.240；2.W.238.244；
2.W.239.228；2.W.239.229；2.W.239.230；2.W.239.231；
2.W.239.236；2.W.239.237；2.W.239.238；2.W.239.239；
2.W.239.154；2.W.239.157；2.W.239.166；2.W.239.169；
2.W.239.172；2.W.239.175；2.W.239.240；2.W.239.244；
2.W.154.228；2.W.154.229；2.W.154.230；2.W.154.231；
2.W.154.236；2.W.154.237；2.W.154.238；2.W.154.239；
2.W.154.154；2.W.154.157；2.W.154.166；2.W.154.169；
2.W.154.172；2.W.154.175；2.W.154.240；2.W.154.244；
2.W.157.228；2.W.157.229；2.W.157.230；2.W.157.231；
2.W.157.236；2.W.157.237；2.W.157.238；2.W.157.239；
2.W.157.154；2.W.157.157；2.W.157.166；2.W.157.169；
2.W.157.172；2.W.157.175；2.W.157.240；2.W.157.244；
2.W.166.228；2.W.166.229；2.W.166.230；2.W.166.231；
2.W.166.236；2.W.166.237；2.W.166.238；2.W.166.239；
2.W.166.154；2.W.166.157；2.W.166.166；2.W.166.169；
2.W.166.172；2.W.166.175；2.W.166.240；2.W.166.244；
2.W.169.228；2.W.169.229；2.W.169.230；2.W.169.231；
2.W.169.236；2.W.169.237；2.W.169.238；2.W.169.239；
2.W.169.154；2.W.169.157；2.W.169.166；2.W.169.169；
2.W.169.172；2.W.169.175；2.W.169.240；2.W.169.244；
2.W.172.228；2.W.172.229；2.W.172.230；2.W.172.231；
2.W.172.236；2.W.172.237；2.W.172.238；2.W.172.239；
2.W.172.154；2.W.172.157；2.W.172.166；2.W.172.169；
2.W.172.172；2.W.172.175；2.W.172.240；2.W.172.244；
2.W.175.228；2.W.175.229；2.W.175.230；2.W.175.231；
2.W.175.236；2.W.175.237；2.W.175.238；2.W.175.239；
2.W.175.154；2.W.175.157；2.W.175.166；2.W.175.169；
2.W.175.172；2.W.175.175；2.W.175.240；2.W.175.244；
2.W.240.228；2.W.240.229；2.W.240.230；2.W.240.231；
2.W.240.236；2.W.240.237；2.W.240.238；2.W.240.239；
2.W.240.154；2.W.240.157；2.W.240.166；2.W.240.169；
2.W.240.172；2.W.240.175；2.W.240.240；2.W.240.244；
2.W.244.228；2.W.244.229；2.W.244.230；2.W.244.231；
2.W.244.236；2.W.244.237；2.W.244.238；2.W.244.239；
2.W.244.154；2.W.244.157；2.W.244.166；2.W.244.169；
2.W.244.172；2.W.244.175；2.W.244.240；2.W.244.244；
2.Y的前药
2.Y.228.228；2.Y.228.229；2.Y.228.230；2.Y.228.231；
2.Y.228.236；2.Y.228.237；2.Y.228.238；2.Y.228.239；
2.Y.228.154；2.Y.228.157；2.Y.228.166；2.Y.228.169；
2.Y.228.172；2.Y.228.175；2.Y.228.240；2.Y.228.244；
2.Y.229.228；2.Y.229.229；2.Y.229.230；2.Y.229.231；
2.Y.229.236；2.Y.229.237；2.Y.229.238；2.Y.229.239；
2.Y.229.154；2.Y.229.157；2.Y.229.166；2.Y.229.169；
2.Y.229.172；2.Y.229.175；2.Y.229.240；2.Y.229.244；
2.Y.230.228；2.Y.230.229；2.Y.230.230；2.Y.230.231；
2.Y.230.236；2.Y.230.237；2.Y.230.238；2.Y.230.239；
2.Y.230.154；2.Y.230.157；2.Y.230.166；2.Y.230.169；
2.Y.230.172；2.Y.230.175；2.Y.230.240；2.Y.230.244；
2.Y.231.228；2.Y.231.229；2.Y.231.230；2.Y.231.231；
2.Y.231.236；2.Y.231.237；2.Y.231.238；2.Y.231.239；
2.Y.231.154；2.Y.231.157；2.Y.231.166；2.Y.231.169；
2.Y.231.172；2.Y.231.175；2.Y.231.240；2.Y.231.244；
2.Y.236.228；2.Y.236.229；2.Y.236.230；2.Y.236.231；
2.Y.236.236；2.Y.236.237；2.Y.236.238；2.Y.236.239；
2.Y.236.154；2.Y.236.157；2.Y.236.166；2.Y.236.169；
2.Y.236.172；2.Y.236.175；2.Y.236.240；2.Y.236.244；
2.Y.237.228；2.Y.237.229；2.Y.237.230；2.Y.237.231；
2.Y.237.236；2.Y.237.237；2.Y.237.238；2.Y.237.239；
2.Y.237.154；2.Y.237.157；2.Y.237.166；2.Y.237.169；
2.Y.237.172；2.Y.237.175；2.Y.237.240；2.Y.237.244；
2.Y.238.228；2.Y.238.229；2.Y.238.230；2.Y.238.231；
2.Y.238.236；2.Y.238.237；2.Y.238.238；2.Y.238.239；
2.Y.238.154；2.Y.238.157；2.Y.238.166；2.Y.238.169；
2.Y.238.172；2.Y.238.175；2.Y.238.240；2.Y.238.244；
2.Y.239.228；2.Y.239.229；2.Y.239.230；2.Y.239.231；
2.Y.239.236；2.Y.239.237；2.Y.239.238；2.Y.239.239；
2.Y.239.154；2.Y.239.157；2.Y.239.166；2.Y.239.169；
2.Y.239.172；2.Y.239.175；2.Y.239.240；2.Y.239.244；
2.Y.154.228；2.Y.154.229；2.Y.154.230；2.Y.154.231；
2.Y.154.236；2.Y.154.237；2.Y.154.238；2.Y.154.239；
2.Y.154.154；2.Y.154.157；2.Y.154.166；2.Y.154.169；
2.Y.154.172；2.Y.154.175；2.Y.154.240；2.Y.154.244；
2.Y.157.228；2.Y.157.229；2.Y.157.230；2.Y.157.231；
2.Y.157.236；2.Y.157.237；2.Y.157.238；2.Y.157.239；
2.Y.157.154；2.Y.157.157；2.Y.157.166；2.Y.157.169；
2.Y.157.172；2.Y.157.175；2.Y.157.240；2.Y.157.244；
2.Y.166.228；2.Y.166.229；2.Y.166.230；2.Y.166.231；
2.Y.166.236；2.Y.166.237；2.Y.166.238；2.Y.166.239；
2.Y.166.154；2.Y.166.157；2.Y.166.166；2.Y.166.169；
2.Y.166.172；2.Y.166.175；2.Y.166.240；2.Y.166.244；
2.Y.169.228；2.Y.169.229；2.Y.169.230；2.Y.169.231；
2.Y.169.236；2.Y.169.237；2.Y.169.238；2.Y.169.239；
2.Y.169.154；2.Y.169.157；2.Y.169.166；2.Y.169.169；
2.Y.169.172；2.Y.169.175；2.Y.169.240；2.Y.169.244；
2.Y.172.228；2.Y.172.229；2.Y.172.230；2.Y.172.231；
2.Y.172.236；2.Y.172.237；2.Y.172.238；2.Y.172.239；
2.Y.172.154；2.Y.172.157；2.Y.172.166；2.Y.172.169；
2.Y.172.172；2.Y.172.175；2.Y.172.240；2.Y.172.244；
2.Y.175.228；2.Y.175.229；2.Y.175.230；2.Y.175.231；
2.Y.175.236；2.Y.175.237；2.Y.175.238；2.Y.175.239；
2.Y.175.154；2.Y.175.157；2.Y.175.166；2.Y.175.169；
2.Y.175.172；2.Y.175.175；2.Y.175.240；2.Y.175.244；
2.Y.240.228；2.Y.240.229；2.Y.240.230；2.Y.240.231；
2.Y.240.236；2.Y.240.237；2.Y.240.238；2.Y.240.239；
2.Y.240.154；2.Y.240.157；2.Y.240.166；2.Y.240.169；
2.Y.240.172；2.Y.240.175；2.Y.240.240；2.Y.240.244；
2.Y.244.228；2.Y.244.229；2.Y.244.230；2.Y.244.231；
2.Y.244.236；2.Y.244.237；2.Y.244.238；2.Y.244.239；
2.Y.244.154；2.Y.244.157；2.Y.244.166；2.Y.244.169；
2.Y.244.172；2.Y.244.175；2.Y.244.240；2.Y.244.244；
3.B的前药
3.B.228.228；3.B.228.229；3.B.228.230；3.B.228.231；
3.B.228.236；3.B.228.237；3.B.228.238；3.B.228.239；
3.B.228.154；3.B.228.157；3.B.228.166；3.B.228.169；
3.B.228.172；3.B.228.175；3.B.228.240；3.B.228.244；
3.B.229.228；3.B.229.229；3.B.229.230；3.B.229.231；
3.B.229.236；3.B.229.237；3.B.229.238；3.B.229.239；
3.B.229.154；3.B.229.157；3.B.229.166；3.B.229.169；
3.B.229.172；3.B.229.175；3.B.229.240；3.B.229.244；
3.B.230.228；3.B.230.229；3.B.230.230；3.B.230.231；
3.B.230.236；3.B.230.237；3.B.230.238；3.B.230.239；
3.B.230.154；3.B.230.157；3.B.230.166；3.B.230.169；
3.B.230.172；3.B.230.175；3.B.230.240；3.B.230.244；
3.B.231.228；3.B.231.229；3.B.231.230；3.B.231.231；
3.B.231.236；3.B.231.237；3.B.231.238；3.B.231.239；
3.B.231.154；3.B.231.157；3.B.231.166；3.B.231.169；
3.B.231.172；3.B.231.175；3.B.231.240；3.B.231.244；
3.B.236.228；3.B.236.229；3.B.236.230；3.B.236.231；
3.B.236.236；3.B.236.237；3.B.236.238；3.B.236.239；
3.B.236.154；3.B.236.157；3.B.236.166；3.B.236.169；
3.B.236.172；3.B.236.175；3.B.236.240；3.B.236.244；
3.B.237.228；3.B.237.229；3.B.237.230；3.B.237.231；
3.B.237.236；3.B.237.237；3.B.237.238；3.B.237.239；
3.B.237.154；3.B.237.157；3.B.237.166；3.B.237.169；
3.B.237.172；3.B.237.175；3.B.237.240；3.B.237.244；
3.B.238.228；3.B.238.229；3.B.238.230；3.B.238.231；
3.B.238.236；3.B.238.237；3.B.238.238；3.B.238.239；
3.B.238.154；3.B.238.157；3.B.238.166；3.B.238.169；
3.B.238.172；3.B.238.175；3.B.238.240；3.B.238.244；
3.B.239.228；3.B.239.229；3.B.239.230；3.B.239.231；
3.B.239.236；3.B.239.237；3.B.239.238；3.B.239.239；
3.B.239.154；3.B.239.157；3.B.239.166；3.B.239.169；
3.B.239.172；3.B.239.175；3.B.239.240；3.B.239.244；
3.B.154.228；3.B.154.229；3.B.154.230；3.B.154.231；
3.B.154.236；3.B.154.237；3.B.154.238；3.B.154.239；
3.B.154.154；3.B.154.157；3.B.154.166；3.B.154.169；
3.B.154.172；3.B.154.175；3.B.154.240；3.B.154.244；
3.B.157.228；3.B.157.229；3.B.157.230；3.B.157.231；
3.B.157.236；3.B.157.237；3.B.157.238；3.B.157.239；
3.B.157.154；3.B.157.157；3.B.157.166；3.B.157.169；
3.B.157.172；3.B.157.175；3.B.157.240；3.B.157.244；
3.B.166.228；3.B.166.229；3.B.166.230；3.B.166.231；
3.B.166.236；3.B.166.237；3.B.166.238；3.B.166.239；
3.B.166.154；3.B.166.157；3.B.166.166；3.B.166.169；
3.B.166.172；3.B.166.175；3.B.166.240；3.B.166.244；
3.B.169.228；3.B.169.229；3.B.169.230；3.B.169.231；
3.B.169.236；3.B.169.237；3.B.169.238；3.B.169.239；
3.B.169.154；3.B.169.157；3.B.169.166；3.B.169.169；
3.B.169.172；3.B.169.175；3.B.169.240；3.B.169.244；
3.B.172.228；3.B.172.229；3.B.172.230；3.B.172.231；
3.B.172.236；3.B.172.237；3.B.172.238；3.B.172.239；
3.B.172.154；3.B.172.157；3.B.172.166；3.B.172.169；
3.B.172.172；3.B.172.175；3.B.172.240；3.B.172.244；
3.B.175.228；3.B.175.229；3.B.175.230；3.B.175.231；
3.B.175.236；3.B.175.237；3.B.175.238；3.B.175.239；
3.B.175.154；3.B.175.157；3.B.175.166；3.B.175.169；
3.B.175.172；3.B.175.175；3.B.175.240；3.B.175.244；
3.B.240.228；3.B.240.229；3.B.240.230；3.B.240.231；
3.B.240.236；3.B.240.237；3.B.240.238；3.B.240.239；
3.B.240.154；3.B.240.157；3.B.240.166；3.B.240.169；
3.B.240.172；3.B.240.175；3.B.240.240；3.B.240.244；
3.B.244.228；3.B.244.229；3.B.244.230；3.B.244.231；
3.B.244.236；3.B.244.237；3.B.244.238；3.B.244.239；
3.B.244.154；3.B.244.157；3.B.244.166；3.B.244.169；
3.B.244.172；3.B.244.175；3.B.244.240；3.B.244.244；
3.D的前药
3.D.228.228；3.D.228.229；3.D.228.230；3.D.228.231；
3.D.228.236；3.D.228.237；3.D.228.238；3.D.228.239；
3.D.228.154；3.D.228.157；3.D.228.166；3.D.228.169；
3.D.228.172；3.D.228.175；3.D.228.240；3.D.228.244；
3.D.229.228；3.D.229.229；3.D.229.230；3.D.229.231；
3.D.229.236；3.D.229.237；3.D.229.238；3.D.229.239；
3.D.229.154；3.D.229.157；3.D.229.166；3.D.229.169；
3.D.229.172；3.D.229.175；3.D.229.240；3.D.229.244；
3.D.230.228；3.D.230.229；3.D.230.230；3.D.230.231；
3.D.230.236；3.D.230.237；3.D.230.238；3.D.230.239；
3.D.230.154；3.D.230.157；3.D.230.166；3.D.230.169；
3.D.230.172；3.D.230.175；3.D.230.240；3.D.230.244；
3.D.231.228；3.D.231.229；3.D.231.230；3.D.231.231；
3.D.231.236；3.D.231.237；3.D.231.238；3.D.231.239；
3.D.231.154；3.D.231.157；3.D.231.166；3.D.231.169；
3.D.231.172；3.D.231.175；3.D.231.240；3.D.231.244；
3.D.236.228；3.D.236.229；3.D.236.230；3.D.236.231；
3.D.236.236；3.D.236.237；3.D.236.238；3.D.236.239；
3.D.236.154；3.D.236.157；3.D.236.166；3.D.236.169；
3.D.236.172；3.D.236.175；3.D.236.240；3.D.236.244；
3.D.237.228；3.D.237.229；3.D.237.230；3.D.237.231；
3.D.237.236；3.D.237.237；3.D.237.238；3.D.237.239；
3.D.237.154；3.D.237.157；3.D.237.166；3.D.237.169；
3.D.237.172；3.D.237.175；3.D.237.240；3.D.237.244；
3.D.238.228；3.D.238.229；3.D.238.230；3.D.238.231；
3.D.238.236；3.D.238.237；3.D.238.238；3.D.238.239；
3.D.238.154；3.D.238.157；3.D.238.166；3.D.238.169；
3.D.238.172；3.D.238.175；3.D.238.240；3.D.238.244；
3.D.239.228；3.D.239.229；3.D.239.230；3.D.239.231；
3.D.239.236；3.D.239.237；3.D.239.238；3.D.239.239；
3.D.239.154；3.D.239.157；3.D.239.166；3.D.239.169；
3.D.239.172；3.D.239.175；3.D.239.240；3.D.239.244；
3.D.154.228；3.D.154.229；3.D.154.230；3.D.154.231；
3.D.154.236；3.D.154.237；3.D.154.238；3.D.154.239；
3.D.154.154；3.D.154.157；3.D.154.166；3.D.154.169；
3.D.154.172；3.D.154.175；3.D.154.240；3.D.154.244；
3.D.157.228；3.D.157.229；3.D.157.230；3.D.157.231；
3.D.157.236；3.D.157.237；3.D.157.238；3.D.157.239；
3.D.157.154；3.D.157.157；3.D.157.166；3.D.157.169；
3.D.157.172；3.D.157.175；3.D.157.240；3.D.157.244；
3.D.166.228；3.D.166.229；3.D.166.230；3.D.166.231；
3.D.166.236；3.D.166.237；3.D.166.238；3.D.166.239；
3.D.166.154；3.D.166.157；3.D.166.166；3.D.166.169；
3.D.166.172；3.D.166.175；3.D.166.240；3.D.166.244；
3.D.169.228；3.D.169.229；3.D.169.230；3.D.169.231；
3.D.169.236；3.D.169.237；3.D.169.238；3.D.169.239；
3.D.169.154；3.D.169.157；3.D.169.166；3.D.169.169；
3.D.169.172；3.D.169.175；3.D.169.240；3.D.169.244；
3.D.172.228；3.D.172.229；3.D.172.230；3.D.172.231；
3.D.172.236；3.D.172.237；3.D.172.238；3.D.172.239；
3.D.172.154；3.D.172.157；3.D.172.166；3.D.172.169；
3.D.172.172；3.D.172.175；3.D.172.240；3.D.172.244；
3.D.175.228；3.D.175.229；3.D.175.230；3.D.175.231；
3.D.175.236；3.D.175.237；3.D.175.238；3.D.175.239；
3.D.175.154；3.D.175.157；3.D.175.166；3.D.175.169；
3.D.175.172；3.D.175.175；3.D.175.240；3.D.175.244；
3.D.240.228；3.D.240.229；3.D.240.230；3.D.240.231；
3.D.240.236；3.D.240.237；3.D.240.238；3.D.240.239；
3.D.240.154；3.D.240.157；3.D.240.166；3.D.240.169；
3.D.240.172；3.D.240.175；3.D.240.240；3.D.240.244；
3.D.244.228；3.D.244.229；3.D.244.230；3.D.244.231；
3.D.244.236；3.D.244.237；3.D.244.238；3.D.244.239；
3.D.244.154；3.D.244.157；3.D.244.166；3.D.244.169；
3.D.244.172；3.D.244.175；3.D.244.240；3.D.244.244；
3.E的前药
3.E.228.228；3.E.228.229；3.E.228.230；3.E.228.231；
3.E.228.236；3.E.228.237；3.E.228.238；3.E.228.239；
3.E.228.154；3.E.228.157；3.E.228.166；3.E.228.169；
3.E.228.172；3.E.228.175；3.E.228.240；3.E.228.244；
3.E.229.228；3.E.229.229；3.E.229.230；3.E.229.231；
3.E.229.236；3.E.229.237；3.E.229.238；3.E.229.239；
3.E.229.154；3.E.229.157；3.E.229.166；3.E.229.169；
3.E.229.172；3.E.229.175；3.E.229.240；3.E.229.244；
3.E.230.228；3.E.230.229；3.E.230.230；3.E.230.231；
3.E.230.236；3.E.230.237；3.E.230.238；3.E.230.239；
3.E.230.154；3.E.230.157；3.E.230.166；3.E.230.169；
3.E.230.172；3.E.230.175；3.E.230.240；3.E.230.244；
3.E.231.228；3.E.231.229；3.E.231.230；3.E.231.231；
3.E.231.236；3.E.231.237；3.E.231.238；3.E.231.239；
3.E.231.154；3.E.231.157；3.E.231.166；3.E.231.169；
3.E.231.172；3.E.231.175；3.E.231.240；3.E.231.244；
3.E.236.228；3.E.236.229；3.E.236.230；3.E.236.231；
3.E.236.236；3.E.236.237；3.E.236.238；3.E.236.239；
3.E.236.154；3.E.236.157；3.E.236.166；3.E.236.169；
3.E.236.172；3.E.236.175；3.E.236.240；3.E.236.244；
3.E.237.228；3.E.237.229；3.E.237.230；3.E.237.231；
3.E.237.236；3.E.237.237；3.E.237.238；3.E.237.239；
3.E.237.154；3.E.237.157；3.E.237.166；3.E.237.169；
3.E.237.172；3.E.237.175；3.E.237.240；3.E.237.244；
3.E.238.228；3.E.238.229；3.E.238.230；3.E.238.231；
3.E.238.236；3.E.238.237；3.E.238.238；3.E.238.239；
3.E.238.154；3.E.238.157；3.E.238.166；3.E.238.169；
3.E.238.172；3.E.238.175；3.E.238.240；3.E.238.244；
3.E.239.228；3.E.239.229；3.E.239.230；3.E.239.231；
3.E.239.236；3.E.239.237；3.E.239.238；3.E.239.239；
3.E.239.154；3.E.239.157；3.E.239.166；3.E.239.169；
3.E.239.172；3.E.239.175；3.E.239.240；3.E.239.244；
3.E.154.228；3.E.154.229；3.E.154.230；3.E.154.231；
3.E.154.236；3.E.154.237；3.E.154.238；3.E.154.239；
3.E.154.154；3.E.154.157；3.E.154.166；3.E.154.169；
3.E.154.172；3.E.154.175；3.E.154.240；3.E.154.244；
3.E.157.228；3.E.157.229；3.E.157.230；3.E.157.231；
3.E.157.236；3.E.157.237；3.E.157.238；3.E.157.239；
3.E.157.154；3.E.157.157；3.E.157.166；3.E.157.169；
3.E.157.172；3.E.157.175；3.E.157.240；3.E.157.244；
3.E.166.228；3.E.166.229；3.E.166.230；3.E.166.231；
3.E.166.236；3.E.166.237；3.E.166.238；3.E.166.239；
3.E.166.154；3.E.166.157；3.E.166.166；3.E.166.169；
3.E.166.172；3.E.166.175；3.E.166.240；3.E.166.244；
3.E.169.228；3.E.169.229；3.E.169.230；3.E.169.231；
3.E.169.236；3.E.169.237；3.E.169.238；3.E.169.239；
3.E.169.154；3.E.169.157；3.E.169.166；3.E.169.169；
3.E.169.172；3.E.169.175；3.E.169.240；3.E.169.244；
3.E.172.228；3.E.172.229；3.E.172.230；3.E.172.231；
3.E.172.236；3.E.172.237；3.E.172.238；3.E.172.239；
3.E.172.154；3.E.172.157；3.E.172.166；3.E.172.169；
3.E.172.172；3.E.172.175；3.E.172.240；3.E.172.244；
3.E.175.228；3.E.175.229；3.E.175.230；3.E.175.231；
3.E.175.236；3.E.175.237；3.E.175.238；3.E.175.239；
3.E.175.154；3.E.175.157；3.E.175.166；3.E.175.169；
3.E.175.172；3.E.175.175；3.E.175.240；3.E.175.244；
3.E.240.228；3.E.240.229；3.E.240.230；3.E.240.231；
3.E.240.236；3.E.240.237；3.E.240.238；3.E.240.239；
3.E.240.154；3.E.240.157；3.E.240.166；3.E.240.169；
3.E.240.172；3.E.240.175；3.E.240.240；3.E.240.244；
3.E.244.228；3.E.244.229；3.E.244.230；3.E.244.231；
3.E.244.236；3.E.244.237；3.E.244.238；3.E.244.239；
3.E.244.154；3.E.244.157；3.E.244.166；3.E.244.169；
3.E.244.172；3.E.244.175；3.E.244.240；3.E.244.244；
3.G的前药
3.G.228.228；3.G.228.229；3.G.228.230；3.G.228.231；
3.G.228.236；3.G.228.237；3.G.228.238；3.G.228.239；
3.G.228.154；3.G.228.157；3.G.228.166；3.G.228.169；
3.G.228.172；3.G.228.175；3.G.228.240；3.G.228.244；
3.G.229.228；3.G.229.229；3.G.229.230；3.G.229.231；
3.G.229.236；3.G.229.237；3.G.229.238；3.G.229.239；
3.G.229.154；3.G.229.157；3.G.229.166；3.G.229.169；
3.G.229.172；3.G.229.175；3.G.229.240；3.G.229.244；
3.G.230.228；3.G.230.229；3.G.230.230；3.G.230.231；
3.G.230.236；3.G.230.237；3.G.230.238；3.G.230.239；
3.G.230.154；3.G.230.157；3.G.230.166；3.G.230.169；
3.G.230.172；3.G.230.175；3.G.230.240；3.G.230.244；
3.G.231.228；3.G.231.229；3.G.231.230；3.G.231.231；
3.G.231.236；3.G.231.237；3.G.231.238；3.G.231.239；
3.G.231.154；3.G.231.157；3.G.231.166；3.G.231.169；
3.G.231.172；3.G.231.175；3.G.231.240；3.G.231.244；
3.G.236.228；3.G.236.229；3.G.236.230；3.G.236.231；
3.G.236.236；3.G.236.237；3.G.236.238；3.G.236.239；
3.G.236.154；3.G.236.157；3.G.236.166；3.G.236.169；
3.G.236.172；3.G.236.175；3.G.236.240；3.G.236.244；
3.G.237.228；3.G.237.229；3.G.237.230；3.G.237.231；
3.G.237.236；3.G.237.237；3.G.237.238；3.G.237.239；
3.G.237.154；3.G.237.157；3.G.237.166；3.G.237.169；
3.G.237.172；3.G.237.175；3.G.237.240；3.G.237.244；
3.G.238.228；3.G.238.229；3.G.238.230；3.G.238.231；
3.G.238.236；3.G.238.237；3.G.238.238；3.G.238.239；
3.G.238.154；3.G.238.157；3.G.238.166；3.G.238.169；
3.G.238.172；3.G.238.175；3.G.238.240；3.G.238.244；
3.G.239.228；3.G.239.229；3.G.239.230；3.G.239.231；
3.G.239.236；3.G.239.237；3.G.239.238；3.G.239.239；
3.G.239.154；3.G.239.157；3.G.239.166；3.G.239.169；
3.G.239.172；3.G.239.175；3.G.239.240；3.G.239.244；
3.G.154.228；3.G.154.229；3.G.154.230；3.G.154.231；
3.G.154.236；3.G.154.237；3.G.154.238；3.G.154.239；
3.G.154.154；3.G.154.157；3.G.154.166；3.G.154.169；
3.G.154.172；3.G.154.175；3.G.154.240；3.G.154.244；
3.G.157.228；3.G.157.229；3.G.157.230；3.G.157.231；
3.G.157.236；3.G.157.237；3.G.157.238；3.G.157.239；
3.G.157.154；3.G.157.157；3.G.157.166；3.G.157.169；
3.G.157.172；3.G.157.175；3.G.157.240；3.G.157.244；
3.G.166.228；3.G.166.229；3.G.166.230；3.G.166.231；
3.G.166.236；3.G.166.237；3.G.166.238；3.G.166.239；
3.G.166.154；3.G.166.157；3.G.166.166；3.G.166.169；
3.G.166.172；3.G.166.175；3.G.166.240；3.G.166.244；
3.G.169.228；3.G.169.229；3.G.169.230；3.G.169.231；
3.G.169.236；3.G.169.237；3.G.169.238；3.G.169.239；
3.G.169.154；3.G.169.157；3.G.169.166；3.G.169.169；
3.G.169.172；3.G.169.175；3.G.169.240；3.G.169.244；
3.G.172.228；3.G.172.229；3.G.172.230；3.G.172.231；
3.G.172.236；3.G.172.237；3.G.172.238；3.G.172.239；
3.G.172.154；3.G.172.157；3.G.172.166；3.G.172.169；
3.G.172.172；3.G.172.175；3.G.172.240；3.G.172.244；
3.G.175.228；3.G.175.229；3.G.175.230；3.G.175.231；
3.G.175.236；3.G.175.237；3.G.175.238；3.G.175.239；
3.G.175.154；3.G.175.157；3.G.175.166；3.G.175.169；
3.G.175.172；3.G.175.175；3.G.175.240；3.G.175.244；
3.G.240.228；3.G.240.229；3.G.240.230；3.G.240.231；
3.G.240.236；3.G.240.237；3.G.240.238；3.G.240.239；
3.G.240.154；3.G.240.157；3.G.240.166；3.G.240.169；
3.G.240.172；3.G.240.175；3.G.240.240；3.G.240.244；
3.G.244.228；3.G.244.229；3.G.244.230；3.G.244.231；
3.G.244.236；3.G.244.237；3.G.244.238；3.G.244.239；
3.G.244.154；3.G.244.157；3.G.244.166；3.G.244.169；
3.G.244.172；3.G.244.175；3.G.244.240；3.G.244.244；
3.I的前药
3.I.228.228；3.I.228.229；3.I.228.230；3.I.228.231；
3.I.228.236；3.I.228.237；3.I.228.238；3.I.228.239；
3.I.228.154；3.I.228.157；3.I.228.166；3.I.228.169；
3.I.228.172；3.I.228.175；3.I.228.240；3.I.228.244；
3.I.229.228；3.I.229.229；3.I.229.230；3.I.229.231；
3.I.229.236；3.I.229.237；3.I.229.238；3.I.229.239；
3.I.229.154；3.I.229.157；3.I.229.166；3.I.229.169；
3.I.229.172；3.I.229.175；3.I.229.240；3.I.229.244；
3.I.230.228；3.I.230.229；3.I.230.230；3.I.230.231；
3.I.230.236；3.I.230.237；3.I.230.238；3.I.230.239；
3.I.230.154；3.I.230.157；3.I.230.166；3.I.230.169；
3.I.230.172；3.I.230.175；3.I.230.240；3.I.230.244；
3.I.231.228；3.I.231.229；3.I.231.230；3.I.231.231；
3.I.231.236；3.I.231.237；3.I.231.238；3.I.231.239；
3.I.231.154；3.I.231.157；3.I.231.166；3.I.231.169；
3.I.231.172；3.I.231.175；3.I.231.240；3.I.231.244；
3.I.236.228；3.I.236.229；3.I.236.230；3.I.236.231；
3.I.236.236；3.I.236.237；3.I.236.238；3.I.236.239；
3.I.236.154；3.I.236.157；3.I.236.166；3.I.236.169；
3.I.236.172；3.I.236.175；3.I.236.240；3.I.236.244；
3.I.237.228；3.I.237.229；3.I.237.230；3.I.237.231；
3.I.237.236；3.I.237.237；3.I.237.238；3.I.237.239；
3.I.237.154；3.I.237.157；3.I.237.166；3.I.237.169；
3.I.237.172；3.I.237.175；3.I.237.240；3.I.237.244；
3.I.238.228；3.I.238.229；3.I.238.230；3.I.238.231；
3.I.238.236；3.I.238.237；3.I.238.238；3.I.238.239；
3.I.238.154；3.I.238.157；3.I.238.166；3.I.238.169；
3.I.238.172；3.I.238.175；3.I.238.240；3.I.238.244；
3.I.239.228；3.I.239.229；3.I.239.230；3.I.239.231；
3.I.239.236；3.I.239.237；3.I.239.238；3.I.239.239；
3.I.239.154；3.I.239.157；3.I.239.166；3.I.239.169；
3.I.239.172；3.I.239.175；3.I.239.240；3.I.239.244；
3.I.154.228；3.I.154.229；3.I.154.230；3.I.154.231；
3.I.154.236；3.I.154.237；3.I.154.238；3.I.154.239；
3.I.154.154；3.I.154.157；3.I.154.166；3.I.154.169；
3.I.154.172；3.I.154.175；3.I.154.240；3.I.154.244；
3.I.157.228；3.I.157.229；3.I.157.230；3.I.157.231；
3.I.157.236；3.I.157.237；3.I.157.238；3.I.157.239；
3.I.157.154；3.I.157.157；3.I.157.166；3.I.157.169；
3.I.157.172；3.I.157.175；3.I.157.240；3.I.157.244；
3.I.166.228；3.I.166.229；3.I.166.230；3.I.166.231；
3.I.166.236；3.I.166.237；3.I.166.238；3.I.166.239；
3.I.166.154；3.I.166.157；3.I.166.166；3.I.166.169；
3.I.166.172；3.I.166.175；3.I.166.240；3.I.166.244；
3.I.169.228；3.I.169.229；3.I.169.230；3.I.169.231；
3.I.169.236；3.I.169.237；3.I.169.238；3.I.169.239；
3.I.169.154；3.I.169.157；3.I.169.166；3.I.169.169；
3.I.169.172；3.I.169.175；3.I.169.240；3.I.169.244；
3.I.172.228；3.I.172.229；3.I.172.230；3.I.172.231；
3.I.172.236；3.I.172.237；3.I.172.238；3.I.172.239；
3.I.172.154；3.I.172.157；3.I.172.166；3.I.172.169；
3.I.172.172；3.I.172.175；3.I.172.240；3.I.172.244；
3.I.175.228；3.I.175.229；3.I.175.230；3.I.175.231；
3.I.175.236；3.I.175.237；3.I.175.238；3.I.175.239；
3.I.175.154；3.I.175.157；3.I.175.166；3.I.175.169；
3.I.175.172；3.I.175.175；3.I.175.240；3.I.175.244；
3.I.240.228；3.I.240.229；3.I.240.230；3.I.240.231；
3.I.240.236；3.I.240.237；3.I.240.238；3.I.240.239；
3.I.240.154；3.I.240.157；3.I.240.166；3.I.240.169；
3.I.240.172；3.I.240.175；3.I.240.240；3.I.240.244；
3.I.244.228；3.I.244.229；3.I.244.230；3.I.244.231；
3.I.244.236；3.I.244.237；3.I.244.238；3.I.244.239；
3.I.244.154；3.I.244.157；3.I.244.166；3.I.244.169；
3.I.244.172；3.I.244.175；3.I.244.240；3.I.244.244；
3.J的前药
3.J.228.228；3.J.228.229；3.J.228.230；3.J.228.231；
3.J.228.236；3.J.228.237；3.J.228.238；3.J.228.239；
3.J.228.154；3.J.228.157；3.J.228.166；3.J.228.169；
3.J.228.172；3.J.228.175；3.J.228.240；3.J.228.244；
3.J.229.228；3.J.229.229；3.J.229.230；3.J.229.231；
3.J.229.236；3.J.229.237；3.J.229.238；3.J.229.239；
3.J.229.154；3.J.229.157；3.J.229.166；3.J.229.169；
3.J.229.172；3.J.229.175；3.J.229.240；3.J.229.244；
3.J.230.228；3.J.230.229；3.J.230.230；3.J.230.231；
3.J.230.236；3.J.230.237；3.J.230.238；3.J.230.239；
3.J.230.154；3.J.230.157；3.J.230.166；3.J.230.169；
3.J.230.172；3.J.230.175；3.J.230.240；3.J.230.244；
3.J.231.228；3.J.231.229；3.J.231.230；3.J.231.231；
3.J.231.236；3.J.231.237；3.J.231.238；3.J.231.239；
3.J.231.154；3.J.231.157；3.J.231.166；3.J.231.169；
3.J.231.172；3.J.231.175；3.J.231.240；3.J.231.244；
3.J.236.228；3.J.236.229；3.J.236.230；3.J.236.231；
3.J.236.236；3.J.236.237；3.J.236.238；3.J.236.239；
3.J.236.154；3.J.236.157；3.J.236.166；3.J.236.169；
3.J.236.172；3.J.236.175；3.J.236.240；3.J.236.244；
3.J.237.228；3.J.237.229；3.J.237.230；3.J.237.231；
3.J.237.236；3.J.237.237；3.J.237.238；3.J.237.239；
3.J.237.154；3.J.237.157；3.J.237.166；3.J.237.169；
3.J.237.172；3.J.237.175；3.J.237.240；3.J.237.244；
3.J.238.228；3.J.238.229；3.J.238.230；3.J.238.231；
3.J.238.236；3.J.238.237；3.J.238.238；3.J.238.239；
3.J.238.154；3.J.238.157；3.J.238.166；3.J.238.169；
3.J.238.172；3.J.238.175；3.J.238.240；3.J.238.244；
3.J.239.228；3.J.239.229；3.J.239.230；3.J.239.231；
3.J.239.236；3.J.239.237；3.J.239.238；3.J.239.239；
3.J.239.154；3.J.239.157；3.J.239.166；3.J.239.169；
3.J.239.172；3.J.239.175；3.J.239.240；3.J.239.244；
3.J.154.228；3.J.154.229；3.J.154.230；3.J.154.231；
3.J.154.236；3.J.154.237；3.J.154.238；3.J.154.239；
3.J.154.154；3.J.154.157；3.J.154.166；3.J.154.169；
3.J.154.172；3.J.154.175；3.J.154.240；3.J.154.244；
3.J.157.228；3.J.157.229；3.J.157.230；3.J.157.231；
3.J.157.236；3.J.157.237；3.J.157.238；3.J.157.239；
3.J.157.154；3.J.157.157；3.J.157.166；3.J.157.169；
3.J.157.172；3.J.157.175；3.J.157.240；3.J.157.244；
3.J.166.228；3.J.166.229；3.J.166.230；3.J.166.231；
3.J.166.236；3.J.166.237；3.J.166.238；3.J.166.239；
3.J.166.154；3.J.166.157；3.J.166.166；3.J.166.169；
3.J.166.172；3.J.166.175；3.J.166.240；3.J.166.244；
3.J.169.228；3.J.169.229；3.J.169.230；3.J.169.231；
3.J.169.236；3.J.169.237；3.J.169.238；3.J.169.239；
3.J.169.154；3.J.169.157；3.J.169.166；3.J.169.169；
3.J.169.172；3.J.169.175；3.J.169.240；3.J.169.244；
3.J.172.228；3.J.172.229；3.J.172.230；3.J.172.231；
3.J.172.236；3.J.172.237；3.J.172.238；3.J.172.239；
3.J.172.154；3.J.172.157；3.J.172.166；3.J.172.169；
3.J.172.172；3.J.172.175；3.J.172.240；3.J.172.244；
3.J.175.228；3.J.175.229；3.J.175.230；3.J.175.231；
3.J.175.236；3.J.175.237；3.J.175.238；3.J.175.239；
3.J.175.154；3.J.175.157；3.J.175.166；3.J.175.169；
3.J.175.172；3.J.175.175；3.J.175.240；3.J.175.244；
3.J.240.228；3.J.240.229；3.J.240.230；3.J.240.231；
3.J.240.236；3.J.240.237；3.J.240.238；3.J.240.239；
3.J.240.154；3.J.240.157；3.J.240.166；3.J.240.169；
3.J.240.172；3.J.240.175；3.J.240.240；3.J.240.244；
3.J.244.228；3.J.244.229；3.J.244.230；3.J.244.231；
3.J.244.236；3.J.244.237；3.J.244.238；3.J.244.239；
3.J.244.154；3.J.244.157；3.J.244.166；3.J.244.169；
3.J.244.172；3.J.244.175；3.J.244.240；3.J.244.244；
3.L的前药
3.L.228.228；3.L.228.229；3.L.228.230；3.L.228.231；
3.L.228.236；3.L.228.237；3.L.228.238；3.L.228.239；
3.L.228.154；3.L.228.157；3.L.228.166；3.L.228.169；
3.L.228.172；3.L.228.175；3.L.228.240；3.L.228.244；
3.L.229.228；3.L.229.229；3.L.229.230；3.L.229.231；
3.L.229.236；3.L.229.237；3.L.229.238；3.L.229.239；
3.L.229.154；3.L.229.157；3.L.229.166；3.L.229.169；
3.L.229.172；3.L.229.175；3.L.229.240；3.L.229.244；
3.L.230.228；3.L.230.229；3.L.230.230；3.L.230.231；
3.L.230.236；3.L.230.237；3.L.230.238；3.L.230.239；
3.L.230.154；3.L.230.157；3.L.230.166；3.L.230.169；
3.L.230.172；3.L.230.175；3.L.230.240；3.L.230.244；
3.L.231.228；3.L.231.229；3.L.231.230；3.L.231.231；
3.L.231.236；3.L.231.237；3.L.231.238；3.L.231.239；
3.L.231.154；3.L.231.157；3.L.231.166；3.L.231.169；
3.L.231.172；3.L.231.175；3.L.231.240；3.L.231.244；
3.L.236.228；3.L.236.229；3.L.236.230；3.L.236.231；
3.L.236.236；3.L.236.237；3.L.236.238；3.L.236.239；
3.L.236.154；3.L.236.157；3.L.236.166；3.L.236.169；
3.L.236.172；3.L.236.175；3.L.236.240；3.L.236.244；
3.L.237.228；3.L.237.229；3.L.237.230；3.L.237.231；
3.L.237.236；3.L.237.237；3.L.237.238；3.L.237.239；
3.L.237.154；3.L.237.157；3.L.237.166；3.L.237.169；
3.L.237.172；3.L.237.175；3.L.237.240；3.L.237.244；
3.L.238.228；3.L.238.229；3.L.238.230；3.L.238.231；
3.L.238.236；3.L.238.237；3.L.238.238；3.L.238.239；
3.L.238.154；3.L.238.157；3.L.238.166；3.L.238.169；
3.L.238.172；3.L.238.175；3.L.238.240；3.L.238.244；
3.L.239.228；3.L.239.229；3.L.239.230；3.L.239.231；
3.L.239.236；3.L.239.237；3.L.239.238；3.L.239.239；
3.L.239.154；3.L.239.157；3.L.239.166；3.L.239.169；
3.L.239.172；3.L.239.175；3.L.239.240；3.L.239.244；
3.L.154.228；3.L.154.229；3.L.154.230；3.L.154.231；
3.L.154.236；3.L.154.237；3.L.154.238；3.L.154.239；
3.L.154.154；3.L.154.157；3.L.154.166；3.L.154.169；
3.L.154.172；3.L.154.175；3.L.154.240；3.L.154.244；
3.L.157.228；3.L.157.229；3.L.157.230；3.L.157.231；
3.L.157.236；3.L.157.237；3.L.157.238；3.L.157.239；
3.L.157.154；3.L.157.157；3.L.157.166；3.L.157.169；
3.L.157.172；3.L.157.175；3.L.157.240；3.L.157.244；
3.L.166.228；3.L.166.229；3.L.166.230；3.L.166.231；
3.L.166.236；3.L.166.237；3.L.166.238；3.L.166.239；
3.L.166.154；3.L.166.157；3.L.166.166；3.L.166.169；
3.L.166.172；3.L.166.175；3.L.166.240；3.L.166.244；
3.L.169.228；3.L.169.229；3.L.169.230；3.L.169.231；
3.L.169.236；3.L.169.237；3.L.169.238；3.L.169.239；
3.L.169.154；3.L.169.157；3.L.169.166；3.L.169.169；
3.L.169.172；3.L.169.175；3.L.169.240；3.L.169.244；
3.L.172.228；3.L.172.229；3.L.172.230；3.L.172.231；
3.L.172.236；3.L.172.237；3.L.172.238；3.L.172.239；
3.L.172.154；3.L.172.157；3.L.172.166；3.L.172.169；
3.L.172.172；3.L.172.175；3.L.172.240；3.L.172.244；
3.L.175.228；3.L.175.229；3.L.175.230；3.L.175.231；
3.L.175.236；3.L.175.237；3.L.175.238；3.L.175.239；
3.L.175.154；3.L.175.157；3.L.175.166；3.L.175.169；
3.L.175.172；3.L.175.175；3.L.175.240；3.L.175.244；
3.L.240.228；3.L.240.229；3.L.240.230；3.L.240.231；
3.L.240.236；3.L.240.237；3.L.240.238；3.L.240.239；
3.L.240.154；3.L.240.157；3.L.240.166；3.L.240.169；
3.L.240.172；3.L.240.175；3.L.240.240；3.L.240.244；
3.L.244.228；3.L.244.229；3.L.244.230；3.L.244.231；
3.L.244.236；3.L.244.237；3.L.244.238；3.L.244.239；
3.L.244.154；3.L.244.157；3.L.244.166；3.L.244.169；
3.L.244.172；3.L.244.175；3.L.244.240；3.L.244.244；
3.O的前药
3.O.228.228；3.O.228.229；3.O.228.230；3.O.228.231；
3.O.228.236；3.O.228.237；3.O.228.238；3.O.228.239；
3.O.228.154；3.O.228.157；3.O.228.166；3.O.228.169；
3.O.228.172；3.O.228.175；3.O.228.240；3.O.228.244；
3.O.229.228；3.O.229.229；3.O.229.230；3.O.229.231；
3.O.229.236；3.O.229.237；3.O.229.238；3.O.229.239；
3.O.229.154；3.O.229.157；3.O.229.166；3.O.229.169；
3.O.229.172；3.O.229.175；3.O.229.240；3.O.229.244；
3.O.230.228；3.O.230.229；3.O.230.230；3.O.230.231；
3.O.230.236；3.O.230.237；3.O.230.238；3.O.230.239；
3.O.230.154；3.O.230.157；3.O.230.166；3.O.230.169；
3.O.230.172；3.O.230.175；3.O.230.240；3.O.230.244；
3.O.231.228；3.O.231.229；3.O.231.230；3.O.231.231；
3.O.231.236；3.O.231.237；3.O.231.238；3.O.231.239；
3.O.231.154；3.O.231.157；3.O.231.166；3.O.231.169；
3.O.231.172；3.O.231.175；3.O.231.240；3.O.231.244；
3.O.236.228；3.O.236.229；3.O.236.230；3.O.236.231；
3.O.236.236；3.O.236.237；3.O.236.238；3.O.236.239；
3.O.236.154；3.O.236.157；3.O.236.166；3.O.236.169；
3.O.236.172；3.O.236.175；3.O.236.240；3.O.236.244；
3.O.237.228；3.O.237.229；3.O.237.230；3.O.237.231；
3.O.237.236；3.O.237.237；3.O.237.238；3.O.237.239；
3.O.237.154；3.O.237.157；3.O.237.166；3.O.237.169；
3.O.237.172；3.O.237.175；3.O.237.240；3.O.237.244；
3.O.238.228；3.O.238.229；3.O.238.230；3.O.238.231；
3.O.238.236；3.O.238.237；3.O.238.238；3.O.238.239；
3.O.238.154；3.O.238.157；3.O.238.166；3.O.238.169；
3.O.238.172；3.O.238.175；3.O.238.240；3.O.238.244；
3.O.239.228；3.O.239.229；3.O.239.230；3.O.239.231；
3.O.239.236；3.O.239.237；3.O.239.238；3.O.239.239；
3.O.239.154；3.O.239.157；3.O.239.166；3.O.239.169；
3.O.239.172；3.O.239.175；3.O.239.240；3.O.239.244；
3.O.154.228；3.O.154.229；3.O.154.230；3.O.154.231；
3.O.154.236；3.O.154.237；3.O.154.238；3.O.154.239；
3.O.154.154；3.O.154.157；3.O.154.166；3.O.154.169；
3.O.154.172；3.O.154.175；3.O.154.240；3.O.154.244；
3.O.157.228；3.O.157.229；3.O.157.230；3.O.157.231；
3.O.157.236；3.O.157.237；3.O.157.238；3.O.157.239；
3.O.157.154；3.O.157.157；3.O.157.166；3.O.157.169；
3.O.157.172；3.O.157.175；3.O.157.240；3.O.157.244；
3.O.166.228；3.O.166.229；3.O.166.230；3.O.166.231；
3.O.166.236；3.O.166.237；3.O.166.238；3.O.166.239；
3.O.166.154；3.O.166.157；3.O.166.166；3.O.166.169；
3.O.166.172；3.O.166.175；3.O.166.240；3.O.166.244；
3.O.169.228；3.O.169.229；3.O.169.230；3.O.169.231；
3.O.169.236；3.O.169.237；3.O.169.238；3.O.169.239；
3.O.169.154；3.O.169.157；3.O.169.166；3.O.169.169；
3.O.169.172；3.O.169.175；3.O.169.240；3.O.169.244；
3.O.172.228；3.O.172.229；3.O.172.230；3.O.172.231；
3.O.172.236；3.O.172.237；3.O.172.238；3.O.172.239；
3.O.172.154；3.O.172.157；3.O.172.166；3.O.172.169；
3.O.172.172；3.O.172.175；3.O.172.240；3.O.172.244；
3.O.175.228；3.O.175.229；3.O.175.230；3.O.175.231；
3.O.175.236；3.O.175.237；3.O.175.238；3.O.175.239；
3.O.175.154；3.O.175.157；3.O.175.166；3.O.175.169；
3.O.175.172；3.O.175.175；3.O.175.240；3.O.175.244；
3.O.240.228；3.O.240.229；3.O.240.230；3.O.240.231；
3.O.240.236；3.O.240.237；3.O.240.238；3.O.240.239；
3.O.240.154；3.O.240.157；3.O.240.166；3.O.240.169；
3.O.240.172；3.O.240.175；3.O.240.240；3.O.240.244；
3.O.244.228；3.O.244.229；3.O.244.230；3.O.244.231；
3.O.244.236；3.O.244.237；3.O.244.238；3.O.244.239；
3.O.244.154；3.O.244.157；3.O.244.166；3.O.244.169；
3.O.244.172；3.O.244.175；3.O.244.240；3.O.244.244；
3.P的前药
3.P.228.228；3.P.228.229；3.P.228.230；3.P.228.231；
3.P.228.236；3.P.228.237；3.P.228.238；3.P.228.239；
3.P.228.154；3.P.228.157；3.P.228.166；3.P.228.169；
3.P.228.172；3.P.228.175；3.P.228.240；3.P.228.244；
3.P.229.228；3.P.229.229；3.P.229.230；3.P.229.231；
3.P.229.236；3.P.229.237；3.P.229.238；3.P.229.239；
3.P.229.154；3.P.229.157；3.P.229.166；3.P.229.169；
3.P.229.172；3.P.229.175；3.P.229.240；3.P.229.244；
3.P.230.228；3.P.230.229；3.P.230.230；3.P.230.231；
3.P.230.236；3.P.230.237；3.P.230.238；3.P.230.239；
3.P.230.154；3.P.230.157；3.P.230.166；3.P.230.169；
3.P.230.172；3.P.230.175；3.P.230.240；3.P.230.244；
3.P.231.228；3.P.231.229；3.P.231.230；3.P.231.231；
3.P.231.236；3.P.231.237；3.P.231.238；3.P.231.239；
3.P.231.154；3.P.231.157；3.P.231.166；3.P.231.169；
3.P.231.172；3.P.231.175；3.P.231.240；3.P.231.244；
3.P.236.228；3.P.236.229；3.P.236.230；3.P.236.231；
3.P.236.236；3.P.236.237；3.P.236.238；3.P.236.239；
3.P.236.154；3.P.236.157；3.P.236.166；3.P.236.169；
3.P.236.172；3.P.236.175；3.P.236.240；3.P.236.244；
3.P.237.228；3.P.237.229；3.P.237.230；3.P.237.231；
3.P.237.236；3.P.237.237；3.P.237.238；3.P.237.239；
3.P.237.154；3.P.237.157；3.P.237.166；3.P.237.169；
3.P.237.172；3.P.237.175；3.P.237.240；3.P.237.244；
3.P.238.228；3.P.238.229；3.P.238.230；3.P.238.231；
3.P.238.236；3.P.238.237；3.P.238.238；3.P.238.239；
3.P.238.154；3.P.238.157；3.P.238.166；3.P.238.169；
3.P.238.172；3.P.238.175；3.P.238.240；3.P.238.244；
3.P.239.228；3.P.239.229；3.P.239.230；3.P.239.231；
3.P.239.236；3.P.239.237；3.P.239.238；3.P.239.239；
3.P.239.154；3.P.239.157；3.P.239.166；3.P.239.169；
3.P.239.172；3.P.239.175；3.P.239.240；3.P.239.244；
3.P.154.228；3.P.154.229；3.P.154.230；3.P.154.231；
3.P.154.236；3.P.154.237；3.P.154.238；3.P.154.239；
3.P.154.154；3.P.154.157；3.P.154.166；3.P.154.169；
3.P.154.172；3.P.154.175；3.P.154.240；3.P.154.244；
3.P.157.228；3.P.157.229；3.P.157.230；3.P.157.231；
3.P.157.236；3.P.157.237；3.P.157.238；3.P.157.239；
3.P.157.154；3.P.157.157；3.P.157.166；3.P.157.169；
3.P.157.172；3.P.157.175；3.P.157.240；3.P.157.244；
3.P.166.228；3.P.166.229；3.P.166.230；3.P.166.231；
3.P.166.236；3.P.166.237；3.P.166.238；3.P.166.239；
3.P.166.154；3.P.166.157；3.P.166.166；3.P.166.169；
3.P.166.172；3.P.166.175；3.P.166.240；3.P.166.244；
3.P.169.228；3.P.169.229；3.P.169.230；3.P.169.231；
3.P.169.236；3.P.169.237；3.P.169.238；3.P.169.239；
3.P.169.154；3.P.169.157；3.P.169.166；3.P.169.169；
3.P.169.172；3.P.169.175；3.P.169.240；3.P.169.244；
3.P.172.228；3.P.172.229；3.P.172.230；3.P.172.231；
3.P.172.236；3.P.172.237；3.P.172.238；3.P.172.239；
3.P.172.154；3.P.172.157；3.P.172.166；3.P.172.169；
3.P.172.172；3.P.172.175；3.P.172.240；3.P.172.244；
3.P.175.228；3.P.175.229；3.P.175.230；3.P.175.231；
3.P.175.236；3.P.175.237；3.P.175.238；3.P.175.239；
3.P.175.154；3.P.175.157；3.P.175.166；3.P.175.169；
3.P.175.172；3.P.175.175；3.P.175.240；3.P.175.244；
3.P.240.228；3.P.240.229；3.P.240.230；3.P.240.231；
3.P.240.236；3.P.240.237；3.P.240.238；3.P.240.239；
3.P.240.154；3.P.240.157；3.P.240.166；3.P.240.169；
3.P.240.172；3.P.240.175；3.P.240.240；3.P.240.244；
3.P.244.228；3.P.244.229；3.P.244.230；3.P.244.231；
3.P.244.236；3.P.244.237；3.P.244.238；3.P.244.239；
3.P.244.154；3.P.244.157；3.P.244.166；3.P.244.169；
3.P.244.172；3.P.244.175；3.P.244.240；3.P.244.244；
3.U的前药
3.U.228.228；3.U.228.229；3.U.228.230；3.U.228.231；
3.U.228.236；3.U.228.237；3.U.228.238；3.U.228.239；
3.U.228.154；3.U.228.157；3.U.228.166；3.U.228.169；
3.U.228.172；3.U.228.175；3.U.228.240；3.U.228.244；
3.U.229.228；3.U.229.229；3.U.229.230；3.U.229.231；
3.U.229.236；3.U.229.237；3.U.229.238；3.U.229.239；
3.U.229.154；3.U.229.157；3.U.229.166；3.U.229.169；
3.U.229.172；3.U.229.175；3.U.229.240；3.U.229.244；
3.U.230.228；3.U.230.229；3.U.230.230；3.U.230.231；
3.U.230.236；3.U.230.237；3.U.230.238；3.U.230.239；
3.U.230.154；3.U.230.157；3.U.230.166；3.U.230.169；
3.U.230.172；3.U.230.175；3.U.230.240；3.U.230.244；
3.U.231.228；3.U.231.229；3.U.231.230；3.U.231.231；
3.U.231.236；3.U.231.237；3.U.231.238；3.U.231.239；
3.U.231.154；3.U.231.157；3.U.231.166；3.U.231.169；
3.U.231.172；3.U.231.175；3.U.231.240；3.U.231.244；
3.U.236.228；3.U.236.229；3.U.236.230；3.U.236.231；
3.U.236.236；3.U.236.237；3.U.236.238；3.U.236.239；
3.U.236.154；3.U.236.157；3.U.236.166；3.U.236.169；
3.U.236.172；3.U.236.175；3.U.236.240；3.U.236.244；
3.U.237.228；3.U.237.229；3.U.237.230；3.U.237.231；
3.U.237.236；3.U.237.237；3.U.237.238；3.U.237.239；
3.U.237.154；3.U.237.157；3.U.237.166；3.U.237.169；
3.U.237.172；3.U.237.175；3.U.237.240；3.U.237.244；
3.U.238.228；3.U.238.229；3.U.238.230；3.U.238.231；
3.U.238.236；3.U.238.237；3.U.238.238；3.U.238.239；
3.U.238.154；3.U.238.157；3.U.238.166；3.U.238.169；
3.U.238.172；3.U.238.175；3.U.238.240；3.U.238.244；
3.U.239.228；3.U.239.229；3.U.239.230；3.U.239.231；
3.U.239.236；3.U.239.237；3.U.239.238；3.U.239.239；
3.U.239.154；3.U.239.157；3.U.239.166；3.U.239.169；
3.U.239.172；3.U.239.175；3.U.239.240；3.U.239.244；
3.U.154.228；3.U.154.229；3.U.154.230；3.U.154.231；
3.U.154.236；3.U.154.237；3.U.154.238；3.U.154.239；
3.U.154.154；3.U.154.157；3.U.154.166；3.U.154.169；
3.U.154.172；3.U.154.175；3.U.154.240；3.U.154.244；
3.U.157.228；3.U.157.229；3.U.157.230；3.U.157.231；
3.U.157.236；3.U.157.237；3.U.157.238；3.U.157.239；
3.U.157.154；3.U.157.157；3.U.157.166；3.U.157.169；
3.U.157.172；3.U.157.175；3.U.157.240；3.U.157.244；
3.U.166.228；3.U.166.229；3.U.166.230；3.U.166.231；
3.U.166.236；3.U.166.237；3.U.166.238；3.U.166.239；
3.U.166.154；3.U.166.157；3.U.166.166；3.U.166.169；
3.U.166.172；3.U.166.175；3.U.166.240；3.U.166.244；
3.U.169.228；3.U.169.229；3.U.169.230；3.U.169.231；
3.U.169.236；3.U.169.237；3.U.169.238；3.U.169.239；
3.U.169.154；3.U.169.157；3.U.169.166；3.U.169.169；
3.U.169.172；3.U.169.175；3.U.169.240；3.U.169.244；
3.U.172.228；3.U.172.229；3.U.172.230；3.U.172.231；
3.U.172.236；3.U.172.237；3.U.172.238；3.U.172.239；
3.U.172.154；3.U.172.157；3.U.172.166；3.U.172.169；
3.U.172.172；3.U.172.175；3.U.172.240；3.U.172.244；
3.U.175.228；3.U.175.229；3.U.175.230；3.U.175.231；
3.U.175.236；3.U.175.237；3.U.175.238；3.U.175.239；
3.U.175.154；3.U.175.157；3.U.175.166；3.U.175.169；
3.U.175.172；3.U.175.175；3.U.175.240；3.U.175.244；
3.U.240.228；3.U.240.229；3.U.240.230；3.U.240.231；
3.U.240.236；3.U.240.237；3.U.240.238；3.U.240.239；
3.U.240.154；3.U.240.157；3.U.240.166；3.U.240.169；
3.U.240.172；3.U.240.175；3.U.240.240；3.U.240.244；
3.U.244.228；3.U.244.229；3.U.244.230；3.U.244.231；
3.U.244.236；3.U.244.237；3.U.244.238；3.U.244.239；
3.U.244.154；3.U.244.157；3.U.244.166；3.U.244.169；
3.U.244.172；3.U.244.175；3.U.244.240；3.U.244.244；
3.W的前药
3.W.228.228；3.W.228.229；3.W.228.230；3.W.228.231；
3.W.228.236；3.W.228.237；3.W.228.238；3.W.228.239；
3.W.228.154；3.W.228.157；3.W.228.166；3.W.228.169；
3.W.228.172；3.W.228.175；3.W.228.240；3.W.228.244；
3.W.229.228；3.W.229.229；3.W.229.230；3.W.229.231；
3.W.229.236；3.W.229.237；3.W.229.238；3.W.229.239；
3.W.229.154；3.W.229.157；3.W.229.166；3.W.229.169；
3.W.229.172；3.W.229.175；3.W.229.240；3.W.229.244；
3.W.230.228；3.W.230.229；3.W.230.230；3.W.230.231；
3.W.230.236；3.W.230.237；3.W.230.238；3.W.230.239；
3.W.230.154；3.W.230.157；3.W.230.166；3.W.230.169；
3.W.230.172；3.W.230.175；3.W.230.240；3.W.230.244；
3.W.231.228；3.W.231.229；3.W.231.230；3.W.231.231；
3.W.231.236；3.W.231.237；3.W.231.238；3.W.231.239；
3.W.231.154；3.W.231.157；3.W.231.166；3.W.231.169；
3.W.231.172；3.W.231.175；3.W.231.240；3.W.231.244；
3.W.236.228；3.W.236.229；3.W.236.230；3.W.236.231；
3.W.236.236；3.W.236.237；3.W.236.238；3.W.236.239；
3.W.236.154；3.W.236.157；3.W.236.166；3.W.236.169；
3.W.236.172；3.W.236.175；3.W.236.240；3.W.236.244；
3.W.237.228；3.W.237.229；3.W.237.230；3.W.237.231；
3.W.237.236；3.W.237.237；3.W.237.238；3.W.237.239；
3.W.237.154；3.W.237.157；3.W.237.166；3.W.237.169；
3.W.237.172；3.W.237.175；3.W.237.240；3.W.237.244；
3.W.238.228；3.W.238.229；3.W.238.230；3.W.238.231；
3.W.238.236；3.W.238.237；3.W.238.238；3.W.238.239；
3.W.238.154；3.W.238.157；3.W.238.166；3.W.238.169；
3.W.238.172；3.W.238.175；3.W.238.240；3.W.238.244；
3.W.239.228；3.W.239.229；3.W.239.230；3.W.239.231；
3.W.239.236；3.W.239.237；3.W.239.238；3.W.239.239；
3.W.239.154；3.W.239.157；3.W.239.166；3.W.239.169；
3.W.239.172；3.W.239.175；3.W.239.240；3.W.239.244；
3.W.154.228；3.W.154.229；3.W.154.230；3.W.154.231；
3.W.154.236；3.W.154.237；3.W.154.238；3.W.154.239；
3.W.154.154；3.W.154.157；3.W.154.166；3.W.154.169；
3.W.154.172；3.W.154.175；3.W.154.240；3.W.154.244；
3.W.157.228；3.W.157.229；3.W.157.230；3.W.157.231；
3.W.157.236；3.W.157.237；3.W.157.238；3.W.157.239；
3.W.157.154；3.W.157.157；3.W.157.166；3.W.157.169；
3.W.157.172；3.W.157.175；3.W.157.240；3.W.157.244；
3.W.166.228；3.W.166.229；3.W.166.230；3.W.166.231；
3.W.166.236；3.W.166.237；3.W.166.238；3.W.166.239；
3.W.166.154；3.W.166.157；3.W.166.166；3.W.166.169；
3.W.166.172；3.W.166.175；3.W.166.240；3.W.166.244；
3.W.169.228；3.W.169.229；3.W.169.230；3.W.169.231；
3.W.169.236；3.W.169.237；3.W.169.238；3.W.169.239；
3.W.169.154；3.W.169.157；3.W.169.166；3.W.169.169；
3.W.169.172；3.W.169.175；3.W.169.240；3.W.169.244；
3.W.172.228；3.W.172.229；3.W.172.230；3.W.172.231；
3.W.172.236；3.W.172.237；3.W.172.238；3.W.172.239；
3.W.172.154；3.W.172.157；3.W.172.166；3.W.172.169；
3.W.172.172；3.W.172.175；3.W.172.240；3.W.172.244；
3.W.175.228；3.W.175.229；3.W.175.230；3.W.175.231；
3.W.175.236；3.W.175.237；3.W.175.238；3.W.175.239；
3.W.175.154；3.W.175.157；3.W.175.166；3.W.175.169；
3.W.175.172；3.W.175.175；3.W.175.240；3.W.175.244；
3.W.240.228；3.W.240.229；3.W.240.230；3.W.240.231；
3.W.240.236；3.W.240.237；3.W.240.238；3.W.240.239；
3.W.240.154；3.W.240.157；3.W.240.166；3.W.240.169；
3.W.240.172；3.W.240.175；3.W.240.240；3.W.240.244；
3.W.244.228；3.W.244.229；3.W.244.230；3.W.244.231；
3.W.244.236；3.W.244.237；3.W.244.238；3.W.244.239；
3.W.244.154；3.W.244.157；3.W.244.166；3.W.244.169；
3.W.244.172；3.W.244.175；3.W.244.240；3.W.244.244；
3.Y的前药
3.Y.228.228；3.Y.228.229；3.Y.228.230；3.Y.228.231；
3.Y.228.236；3.Y.228.237；3.Y.228.238；3.Y.228.239；
3.Y.228.154；3.Y.228.157；3.Y.228.166；3.Y.228.169；
3.Y.228.172；3.Y.228.175；3.Y.228.240；3.Y.228.244；
3.Y.229.228；3.Y.229.229；3.Y.229.230；3.Y.229.231；
3.Y.229.236；3.Y.229.237；3.Y.229.238；3.Y.229.239；
3.Y.229.154；3.Y.229.157；3.Y.229.166；3.Y.229.169；
3.Y.229.172；3.Y.229.175；3.Y.229.240；3.Y.229.244；
3.Y.230.228；3.Y.230.229；3.Y.230.230；3.Y.230.231；
3.Y.230.236；3.Y.230.237；3.Y.230.238；3.Y.230.239；
3.Y.230.154；3.Y.230.157；3.Y.230.166；3.Y.230.169；
3.Y.230.172；3.Y.230.175；3.Y.230.240；3.Y.230.244；
3.Y.231.228；3.Y.231.229；3.Y.231.230；3.Y.231.231；
3.Y.231.236；3.Y.231.237；3.Y.231.238；3.Y.231.239；
3.Y.231.154；3.Y.231.157；3.Y.231.166；3.Y.231.169；
3.Y.231.172；3.Y.231.175；3.Y.231.240；3.Y.231.244；
3.Y.236.228；3.Y.236.229；3.Y.236.230；3.Y.236.231；
3.Y.236.236；3.Y.236.237；3.Y.236.238；3.Y.236.239；
3.Y.236.154；3.Y.236.157；3.Y.236.166；3.Y.236.169；
3.Y.236.172；3.Y.236.175；3.Y.236.240；3.Y.236.244；
3.Y.237.228；3.Y.237.229；3.Y.237.230；3.Y.237.231；
3.Y.237.236；3.Y.237.237；3.Y.237.238；3.Y.237.239；
3.Y.237.154；3.Y.237.157；3.Y.237.166；3.Y.237.169；
3.Y.237.172；3.Y.237.175；3.Y.237.240；3.Y.237.244；
3.Y.238.228；3.Y.238.229；3.Y.238.230；3.Y.238.231；
3.Y.238.236；3.Y.238.237；3.Y.238.238；3.Y.238.239；
3.Y.238.154；3.Y.238.157；3.Y.238.166；3.Y.238.169；
3.Y.238.172；3.Y.238.175；3.Y.238.240；3.Y.238.244；
3.Y.239.228；3.Y.239.229；3.Y.239.230；3.Y.239.231；
3.Y.239.236；3.Y.239.237；3.Y.239.238；3.Y.239.239；
3.Y.239.154；3.Y.239.157；3.Y.239.166；3.Y.239.169；
3.Y.239.172；3.Y.239.175；3.Y.239.240；3.Y.239.244；
3.Y.154.228；3.Y.154.229；3.Y.154.230；3.Y.154.231；
3.Y.154.236；3.Y.154.237；3.Y.154.238；3.Y.154.239；
3.Y.154.154；3.Y.154.157；3.Y.154.166；3.Y.154.169；
3.Y.154.172；3.Y.154.175；3.Y.154.240；3.Y.154.244；
3.Y.157.228；3.Y.157.229；3.Y.157.230；3.Y.157.231；
3.Y.157.236；3.Y.157.237；3.Y.157.238；3.Y.157.239；
3.Y.157.154；3.Y.157.157；3.Y.157.166；3.Y.157.169；
3.Y.157.172；3.Y.157.175；3.Y.157.240；3.Y.157.244；
3.Y.166.228；3.Y.166.229；3.Y.166.230；3.Y.166.231；
3.Y.166.236；3.Y.166.237；3.Y.166.238；3.Y.166.239；
3.Y.166.154；3.Y.166.157；3.Y.166.166；3.Y.166.169；
3.Y.166.172；3.Y.166.175；3.Y.166.240；3.Y.166.244；
3.Y.169.228；3.Y.169.229；3.Y.169.230；3.Y.169.231；
3.Y.169.236；3.Y.169.237；3.Y.169.238；3.Y.169.239；
3.Y.169.154；3.Y.169.157；3.Y.169.166；3.Y.169.169；
3.Y.169.172；3.Y.169.175；3.Y.169.240；3.Y.169.244；
3.Y.172.228；3.Y.172.229；3.Y.172.230；3.Y.172.231；
3.Y.172.236；3.Y.172.237；3.Y.172.238；3.Y.172.239；
3.Y.172.154；3.Y.172.157；3.Y.172.166；3.Y.172.169；
3.Y.172.172；3.Y.172.175；3.Y.172.240；3.Y.172.244；
3.Y.175.228；3.Y.175.229；3.Y.175.230；3.Y.175.231；
3.Y.175.236；3.Y.175.237；3.Y.175.238；3.Y.175.239；
3.Y.175.154；3.Y.175.157；3.Y.175.166；3.Y.175.169；
3.Y.175.172；3.Y.175.175；3.Y.175.240；3.Y.175.244；
3.Y.240.228；3.Y.240.229；3.Y.240.230；3.Y.240.231；
3.Y.240.236；3.Y.240.237；3.Y.240.238；3.Y.240.239；
3.Y.240.154；3.Y.240.157；3.Y.240.166；3.Y.240.169；
3.Y.240.172；3.Y.240.175；3.Y.240.240；3.Y.240.244；
3.Y.244.228；3.Y.244.229；3.Y.244.230；3.Y.244.231；
3.Y.244.236；3.Y.244.237；3.Y.244.238；3.Y.244.239；
3.Y.244.154；3.Y.244.157；3.Y.244.166；3.Y.244.169；
3.Y.244.172；3.Y.244.175；3.Y.244.240；3.Y.244.244；
4.B的前药
4.B.228.228；4.B.228.229；4.B.228.230；4.B.228.231；
4.B.228.236；4.B.228.237；4.B.228.238；4.B.228.239；
4.B.228.154；4.B.228.157；4.B.228.166；4.B.228.169；
4.B.228.172；4.B.228.175；4.B.228.240；4.B.228.244；
4.B.229.228；4.B.229.229；4.B.229.230；4.B.229.231；
4.B.229.236；4.B.229.237；4.B.229.238；4.B.229.239；
4.B.229.154；4.B.229.157；4.B.229.166；4.B.229.169；
4.B.229.172；4.B.229.175；4.B.229.240；4.B.229.244；
4.B.230.228；4.B.230.229；4.B.230.230；4.B.230.231；
4.B.230.236；4.B.230.237；4.B.230.238；4.B.230.239；
4.B.230.154；4.B.230.157；4.B.230.166；4.B.230.169；
4.B.230.172；4.B.230.175；4.B.230.240；4.B.230.244；
4.B.231.228；4.B.231.229；4.B.231.230；4.B.231.231；
4.B.231.236；4.B.231.237；4.B.231.238；4.B.231.239；
4.B.231.154；4.B.231.157；4.B.231.166；4.B.231.169；
4.B.231.172；4.B.231.175；4.B.231.240；4.B.231.244；
4.B.236.228；4.B.236.229；4.B.236.230；4.B.236.231；
4.B.236.236；4.B.236.237；4.B.236.238；4.B.236.239；
4.B.236.154；4.B.236.157；4.B.236.166；4.B.236.169；
4.B.236.172；4.B.236.175；4.B.236.240；4.B.236.244；
4.B.237.228；4.B.237.229；4.B.237.230；4.B.237.231；
4.B.237.236；4.B.237.237；4.B.237.238；4.B.237.239；
4.B.237.154；4.B.237.157；4.B.237.166；4.B.237.169；
4.B.237.172；4.B.237.175；4.B.237.240；4.B.237.244；
4.B.238.228；4.B.238.229；4.B.238.230；4.B.238.231；
4.B.238.236；4.B.238.237；4.B.238.238；4.B.238.239；
4.B.238.154；4.B.238.157；4.B.238.166；4.B.238.169；
4.B.238.172；4.B.238.175；4.B.238.240；4.B.238.244；
4.B.239.228；4.B.239.229；4.B.239.230；4.B.239.231；
4.B.239.236；4.B.239.237；4.B.239.238；4.B.239.239；
4.B.239.154；4.B.239.157；4.B.239.166；4.B.239.169；
4.B.239.172；4.B.239.175；4.B.239.240；4.B.239.244；
4.B.154.228；4.B.154.229；4.B.154.230；4.B.154.231；
4.B.154.236；4.B.154.237；4.B.154.238；4.B.154.239；
4.B.154.154；4.B.154.157；4.B.154.166；4.B.154.169；
4.B.154.172；4.B.154.175；4.B.154.240；4.B.154.244；
4.B.157.228；4.B.157.229；4.B.157.230；4.B.157.231；
4.B.157.236；4.B.157.237；4.B.157.238；4.B.157.239；
4.B.157.154；4.B.157.157；4.B.157.166；4.B.157.169；
4.B.157.172；4.B.157.175；4.B.157.240；4.B.157.244；
4.B.166.228；4.B.166.229；4.B.166.230；4.B.166.231；
4.B.166.236；4.B.166.237；4.B.166.238；4.B.166.239；
4.B.166.154；4.B.166.157；4.B.166.166；4.B.166.169；
4.B.166.172；4.B.166.175；4.B.166.240；4.B.166.244；
4.B.169.228；4.B.169.229；4.B.169.230；4.B.169.231；
4.B.169.236；4.B.169.237；4.B.169.238；4.B.169.239；
4.B.169.154；4.B.169.157；4.B.169.166；4.B.169.169；
4.B.169.172；4.B.169.175；4.B.169.240；4.B.169.244；
4.B.172.228；4.B.172.229；4.B.172.230；4.B.172.231；
4.B.172.236；4.B.172.237；4.B.172.238；4.B.172.239；
4.B.172.154；4.B.172.157；4.B.172.166；4.B.172.169；
4.B.172.172；4.B.172.175；4.B.172.240；4.B.172.244；
4.B.175.228；4.B.175.229；4.B.175.230；4.B.175.231；
4.B.175.236；4.B.175.237；4.B.175.238；4.B.175.239；
4.B.175.154；4.B.175.157；4.B.175.166；4.B.175.169；
4.B.175.172；4.B.175.175；4.B.175.240；4.B.175.244；
4.B.240.228；4.B.240.229；4.B.240.230；4.B.240.231；
4.B.240.236；4.B.240.237；4.B.240.238；4.B.240.239；
4.B.240.154；4.B.240.157；4.B.240.166；4.B.240.169；
4.B.240.172；4.B.240.175；4.B.240.240；4.B.240.244；
4.B.244.228；4.B.244.229；4.B.244.230；4.B.244.231；
4.B.244.236；4.B.244.237；4.B.244.238；4.B.244.239；
4.B.244.154；4.B.244.157；4.B.244.166；4.B.244.169；
4.B.244.172；4.B.244.175；4.B.244.240；4.B.244.244；
4.D的前药
4.D.228.228；4.D.228.229；4.D.228.230；4.D.228.231；
4.D.228.236；4.D.228.237；4.D.228.238；4.D.228.239；
4.D.228.154；4.D.228.157；4.D.228.166；4.D.228.169；
4.D.228.172；4.D.228.175；4.D.228.240；4.D.228.244；
4.D.229.228；4.D.229.229；4.D.229.230；4.D.229.231；
4.D.229.236；4.D.229.237；4.D.229.238；4.D.229.239；
4.D.229.154；4.D.229.157；4.D.229.166；4.D.229.169；
4.D.229.172；4.D.229.175；4.D.229.240；4.D.229.244；
4.D.230.228；4.D.230.229；4.D.230.230；4.D.230.231；
4.D.230.236；4.D.230.237；4.D.230.238；4.D.230.239；
4.D.230.154；4.D.230.157；4.D.230.166；4.D.230.169；
4.D.230.172；4.D.230.175；4.D.230.240；4.D.230.244；
4.D.231.228；4.D.231.229；4.D.231.230；4.D.231.231；
4.D.231.236；4.D.231.237；4.D.231.238；4.D.231.239；
4.D.231.154；4.D.231.157；4.D.231.166；4.D.231.169；
4.D.231.172；4.D.231.175；4.D.231.240；4.D.231.244；
4.D.236.228；4.D.236.229；4.D.236.230；4.D.236.231；
4.D.236.236；4.D.236.237；4.D.236.238；4.D.236.239；
4.D.236.154；4.D.236.157；4.D.236.166；4.D.236.169；
4.D.236.172；4.D.236.175；4.D.236.240；4.D.236.244；
4.D.237.228；4.D.237.229；4.D.237.230；4.D.237.231；
4.D.237.236；4.D.237.237；4.D.237.238；4.D.237.239；
4.D.237.154；4.D.237.157；4.D.237.166；4.D.237.169；
4.D.237.172；4.D.237.175；4.D.237.240；4.D.237.244；
4.D.238.228；4.D.238.229；4.D.238.230；4.D.238.231；
4.D.238.236；4.D.238.237；4.D.238.238；4.D.238.239；
4.D.238.154；4.D.238.157；4.D.238.166；4.D.238.169；
4.D.238.172；4.D.238.175；4.D.238.240；4.D.238.244；
4.D.239.228；4.D.239.229；4.D.239.230；4.D.239.231；
4.D.239.236；4.D.239.237；4.D.239.238；4.D.239.239；
4.D.239.154；4.D.239.157；4.D.239.166；4.D.239.169；
4.D.239.172；4.D.239.175；4.D.239.240；4.D.239.244；
4.D.154.228；4.D.154.229；4.D.154.230；4.D.154.231；
4.D.154.236；4.D.154.237；4.D.154.238；4.D.154.239；
4.D.154.154；4.D.154.157；4.D.154.166；4.D.154.169；
4.D.154.172；4.D.154.175；4.D.154.240；4.D.154.244；
4.D.157.228；4.D.157.229；4.D.157.230；4.D.157.231；
4.D.157.236；4.D.157.237；4.D.157.238；4.D.157.239；
4.D.157.154；4.D.157.157；4.D.157.166；4.D.157.169；
4.D.157.172；4.D.157.175；4.D.157.240；4.D.157.244；
4.D.166.228；4.D.166.229；4.D.166.230；4.D.166.231；
4.D.166.236；4.D.166.237；4.D.166.238；4.D.166.239；
4.D.166.154；4.D.166.157；4.D.166.166；4.D.166.169；
4.D.166.172；4.D.166.175；4.D.166.240；4.D.166.244；
4.D.169.228；4.D.169.229；4.D.169.230；4.D.169.231；
4.D.169.236；4.D.169.237；4.D.169.238；4.D.169.239；
4.D.169.154；4.D.169.157；4.D.169.166；4.D.169.169；
4.D.169.172；4.D.169.175；4.D.169.240；4.D.169.244；
4.D.172.228；4.D.172.229；4.D.172.230；4.D.172.231；
4.D.172.236；4.D.172.237；4.D.172.238；4.D.172.239；
4.D.172.154；4.D.172.157；4.D.172.166；4.D.172.169；
4.D.172.172；4.D.172.175；4.D.172.240；4.D.172.244；
4.D.175.228；4.D.175.229；4.D.175.230；4.D.175.231；
4.D.175.236；4.D.175.237；4.D.175.238；4.D.175.239；
4.D.175.154；4.D.175.157；4.D.175.166；4.D.175.169；
4.D.175.172；4.D.175.175；4.D.175.240；4.D.175.244；
4.D.240.228；4.D.240.229；4.D.240.230；4.D.240.231；
4.D.240.236；4.D.240.237；4.D.240.238；4.D.240.239；
4.D.240.154；4.D.240.157；4.D.240.166；4.D.240.169；
4.D.240.172；4.D.240.175；4.D.240.240；4.D.240.244；
4.D.244.228；4.D.244.229；4.D.244.230；4.D.244.231；
4.D.244.236；4.D.244.237；4.D.244.238；4.D.244.239；
4.D.244.154；4.D.244.157；4.D.244.166；4.D.244.169；
4.D.244.172；4.D.244.175；4.D.244.240；4.D.244.244；
4.E的前药
4.E.228.228；4.E.228.229；4.E.228.230；4.E.228.231；
4.E.228.236；4.E.228.237；4.E.228.238；4.E.228.239；
4.E.228.154；4.E.228.157；4.E.228.166；4.E.228.169；
4.E.228.172；4.E.228.175；4.E.228.240；4.E.228.244；
4.E.229.228；4.E.229.229；4.E.229.230；4.E.229.231；
4.E.229.236；4.E.229.237；4.E.229.238；4.E.229.239；
4.E.229.154；4.E.229.157；4.E.229.166；4.E.229.169；
4.E.229.172；4.E.229.175；4.E.229.240；4.E.229.244；
4.E.230.228；4.E.230.229；4.E.230.230；4.E.230.231；
4.E.230.236；4.E.230.237；4.E.230.238；4.E.230.239；
4.E.230.154；4.E.230.157；4.E.230.166；4.E.230.169；
4.E.230.172；4.E.230.175；4.E.230.240；4.E.230.244；
4.E.231.228；4.E.231.229；4.E.231.230；4.E.231.231；
4.E.231.236；4.E.231.237；4.E.231.238；4.E.231.239；
4.E.231.154；4.E.231.157；4.E.231.166；4.E.231.169；
4.E.231.172；4.E.231.175；4.E.231.240；4.E.231.244；
4.E.236.228；4.E.236.229；4.E.236.230；4.E.236.231；
4.E.236.236；4.E.236.237；4.E.236.238；4.E.236.239；
4.E.236.154；4.E.236.157；4.E.236.166；4.E.236.169；
4.E.236.172；4.E.236.175；4.E.236.240；4.E.236.244；
4.E.237.228；4.E.237.229；4.E.237.230；4.E.237.231；
4.E.237.236；4.E.237.237；4.E.237.238；4.E.237.239；
4.E.237.154；4.E.237.157；4.E.237.166；4.E.237.169；
4.E.237.172；4.E.237.175；4.E.237.240；4.E.237.244；
4.E.238.228；4.E.238.229；4.E.238.230；4.E.238.231；
4.E.238.236；4.E.238.237；4.E.238.238；4.E.238.239；
4.E.238.154；4.E.238.157；4.E.238.166；4.E.238.169；
4.E.238.172；4.E.238.175；4.E.238.240；4.E.238.244；
4.E.239.228；4.E.239.229；4.E.239.230；4.E.239.231；
4.E.239.236；4.E.239.237；4.E.239.238；4.E.239.239；
4.E.239.154；4.E.239.157；4.E.239.166；4.E.239.169；
4.E.239.172；4.E.239.175；4.E.239.240；4.E.239.244；
4.E.154.228；4.E.154.229；4.E.154.230；4.E.154.231；
4.E.154.236；4.E.154.237；4.E.154.238；4.E.154.239；
4.E.154.154；4.E.154.157；4.E.154.166；4.E.154.169；
4.E.154.172；4.E.154.175；4.E.154.240；4.E.154.244；
4.E.157.228；4.E.157.229；4.E.157.230；4.E.157.231；
4.E.157.236；4.E.157.237；4.E.157.238；4.E.157.239；
4.E.157.154；4.E.157.157；4.E.157.166；4.E.157.169；
4.E.157.172；4.E.157.175；4.E.157.240；4.E.157.244；
4.E.166.228；4.E.166.229；4.E.166.230；4.E.166.231；
4.E.166.236；4.E.166.237；4.E.166.238；4.E.166.239；
4.E.166.154；4.E.166.157；4.E.166.166；4.E.166.169；
4.E.166.172；4.E.166.175；4.E.166.240；4.E.166.244；
4.E.169.228；4.E.169.229；4.E.169.230；4.E.169.231；
4.E.169.236；4.E.169.237；4.E.169.238；4.E.169.239；
4.E.169.154；4.E.169.157；4.E.169.166；4.E.169.169；
4.E.169.172；4.E.169.175；4.E.169.240；4.E.169.244；
4.E.172.228；4.E.172.229；4.E.172.230；4.E.172.231；
4.E.172.236；4.E.172.237；4.E.172.238；4.E.172.239；
4.E.172.154；4.E.172.157；4.E.172.166；4.E.172.169；
4.E.172.172；4.E.172.175；4.E.172.240；4.E.172.244；
4.E.175.228；4.E.175.229；4.E.175.230；4.E.175.231；
4.E.175.236；4.E.175.237；4.E.175.238；4.E.175.239；
4.E.175.154；4.E.175.157；4.E.175.166；4.E.175.169；
4.E.175.172；4.E.175.175；4.E.175.240；4.E.175.244；
4.E.240.228；4.E.240.229；4.E.240.230；4.E.240.231；
4.E.240.236；4.E.240.237；4.E.240.238；4.E.240.239；
4.E.240.154；4.E.240.157；4.E.240.166；4.E.240.169；
4.E.240.172；4.E.240.175；4.E.240.240；4.E.240.244；
4.E.244.228；4.E.244.229；4.E.244.230；4.E.244.231；
4.E.244.236；4.E.244.237；4.E.244.238；4.E.244.239；
4.E.244.154；4.E.244.157；4.E.244.166；4.E.244.169；
4.E.244.172；4.E.244.175；4.E.244.240；4.E.244.244；
4.G的前药
4.G.228.228；4.G.228.229；4.G.228.230；4.G.228.231；
4.G.228.236；4.G.228.237；4.G.228.238；4.G.228.239；
4.G.228.154；4.G.228.157；4.G.228.166；4.G.228.169；
4.G.228.172；4.G.228.175；4.G.228.240；4.G.228.244；
4.G.229.228；4.G.229.229；4.G.229.230；4.G.229.231；
4.G.229.236；4.G.229.237；4.G.229.238；4.G.229.239；
4.G.229.154；4.G.229.157；4.G.229.166；4.G.229.169；
4.G.229.172；4.G.229.175；4.G.229.240；4.G.229.244；
4.G.230.228；4.G.230.229；4.G.230.230；4.G.230.231；
4.G.230.236；4.G.230.237；4.G.230.238；4.G.230.239；
4.G.230.154；4.G.230.157；4.G.230.166；4.G.230.169；
4.G.230.172；4.G.230.175；4.G.230.240；4.G.230.244；
4.G.231.228；4.G.231.229；4.G.231.230；4.G.231.231；
4.G.231.236；4.G.231.237；4.G.231.238；4.G.231.239；
4.G.231.154；4.G.231.157；4.G.231.166；4.G.231.169；
4.G.231.172；4.G.231.175；4.G.231.240；4.G.231.244；
4.G.236.228；4.G.236.229；4.G.236.230；4.G.236.231；
4.G.236.236；4.G.236.237；4.G.236.238；4.G.236.239；
4.G.236.154；4.G.236.157；4.G.236.166；4.G.236.169；
4.G.236.172；4.G.236.175；4.G.236.240；4.G.236.244；
4.G.237.228；4.G.237.229；4.G.237.230；4.G.237.231；
4.G.237.236；4.G.237.237；4.G.237.238；4.G.237.239；
4.G.237.154；4.G.237.157；4.G.237.166；4.G.237.169；
4.G.237.172；4.G.237.175；4.G.237.240；4.G.237.244；
4.G.238.228；4.G.238.229；4.G.238.230；4.G.238.231；
4.G.238.236；4.G.238.237；4.G.238.238；4.G.238.239；
4.G.238.154；4.G.238.157；4.G.238.166；4.G.238.169；
4.G.238.172；4.G.238.175；4.G.238.240；4.G.238.244；
4.G.239.228；4.G.239.229；4.G.239.230；4.G.239.231；
4.G.239.236；4.G.239.237；4.G.239.238；4.G.239.239；
4.G.239.154；4.G.239.157；4.G.239.166；4.G.239.169；
4.G.239.172；4.G.239.175；4.G.239.240；4.G.239.244；
4.G.154.228；4.G.154.229；4.G.154.230；4.G.154.231；
4.G.154.236；4.G.154.237；4.G.154.238；4.G.154.239；
4.G.154.154；4.G.154.157；4.G.154.166；4.G.154.169；
4.G.154.172；4.G.154.175；4.G.154.240；4.G.154.244；
4.G.157.228；4.G.157.229；4.G.157.230；4.G.157.231；
4.G.157.236；4.G.157.237；4.G.157.238；4.G.157.239；
4.G.157.154；4.G.157.157；4.G.157.166；4.G.157.169；
4.G.157.172；4.G.157.175；4.G.157.240；4.G.157.244；
4.G.166.228；4.G.166.229；4.G.166.230；4.G.166.231；
4.G.166.236；4.G.166.237；4.G.166.238；4.G.166.239；
4.G.166.154；4.G.166.157；4.G.166.166；4.G.166.169；
4.G.166.172；4.G.166.175；4.G.166.240；4.G.166.244；
4.G.169.228；4.G.169.229；4.G.169.230；4.G.169.231；
4.G.169.236；4.G.169.237；4.G.169.238；4.G.169.239；
4.G.169.154；4.G.169.157；4.G.169.166；4.G.169.169；
4.G.169.172；4.G.169.175；4.G.169.240；4.G.169.244；
4.G.172.228；4.G.172.229；4.G.172.230；4.G.172.231；
4.G.172.236；4.G.172.237；4.G.172.238；4.G.172.239；
4.G.172.154；4.G.172.157；4.G.172.166；4.G.172.169；
4.G.172.172；4.G.172.175；4.G.172.240；4.G.172.244；
4.G.175.228；4.G.175.229；4.G.175.230；4.G.175.231；
4.G.175.236；4.G.175.237；4.G.175.238；4.G.175.239；
4.G.175.154；4.G.175.157；4.G.175.166；4.G.175.169；
4.G.175.172；4.G.175.175；4.G.175.240；4.G.175.244；
4.G.240.228；4.G.240.229；4.G.240.230；4.G.240.231；
4.G.240.236；4.G.240.237；4.G.240.238；4.G.240.239；
4.G.240.154；4.G.240.157；4.G.240.166；4.G.240.169；
4.G.240.172；4.G.240.175；4.G.240.240；4.G.240.244；
4.G.244.228；4.G.244.229；4.G.244.230；4.G.244.231；
4.G.244.236；4.G.244.237；4.G.244.238；4.G.244.239；
4.G.244.154；4.G.244.157；4.G.244.166；4.G.244.169；
4.G.244.172；4.G.244.175；4.G.244.240；4.G.244.244；
4.I的前药
4.I.228.228；4.I.228.229；4.I.228.230；4.I.228.231；
4.I.228.236；4.I.228.237；4.I.228.238；4.I.228.239；
4.I.228.154；4.I.228.157；4.I.228.166；4.I.228.169；
4.I.228.172；4.I.228.175；4.I.228.240；4.I.228.244；
4.I.229.228；4.I.229.229；4.I.229.230；4.I.229.231；
4.I.229.236；4.I.229.237；4.I.229.238；4.I.229.239；
4.I.229.154；4.I.229.157；4.I.229.166；4.I.229.169；
4.I.229.172；4.I.229.175；4.I.229.240；4.I.229.244；
4.I.230.228；4.I.230.229；4.I.230.230；4.I.230.231；
4.I.230.236；4.I.230.237；4.I.230.238；4.I.230.239；
4.I.230.154；4.I.230.157；4.I.230.166；4.I.230.169；
4.I.230.172；4.I.230.175；4.I.230.240；4.I.230.244；
4.I.231.228；4.I.231.229；4.I.231.230；4.I.231.231；
4.I.231.236；4.I.231.237；4.I.231.238；4.I.231.239；
4.I.231.154；4.I.231.157；4.I.231.166；4.I.231.169；
4.I.231.172；4.I.231.175；4.I.231.240；4.I.231.244；
4.I.236.228；4.I.236.229；4.I.236.230；4.I.236.231；
4.I.236.236；4.I.236.237；4.I.236.238；4.I.236.239；
4.I.236.154；4.I.236.157；4.I.236.166；4.I.236.169；
4.I.236.172；4.I.236.175；4.I.236.240；4.I.236.244；
4.I.237.228；4.I.237.229；4.I.237.230；4.I.237.231；
4.I.237.236；4.I.237.237；4.I.237.238；4.I.237.239；
4.I.237.154；4.I.237.157；4.I.237.166；4.I.237.169；
4.I.237.172；4.I.237.175；4.I.237.240；4.I.237.244；
4.I.238.228；4.I.238.229；4.I.238.230；4.I.238.231；
4.I.238.236；4.I.238.237；4.I.238.238；4.I.238.239；
4.I.238.154；4.I.238.157；4.I.238.166；4.I.238.169；
4.I.238.172；4.I.238.175；4.I.238.240；4.I.238.244；
4.I.239.228；4.I.239.229；4.I.239.230；4.I.239.231；
4.I.239.236；4.I.239.237；4.I.239.238；4.I.239.239；
4.I.239.154；4.I.239.157；4.I.239.166；4.I.239.169；
4.I.239.172；4.I.239.175；4.I.239.240；4.I.239.244；
4.I.154.228；4.I.154.229；4.I.154.230；4.I.154.231；
4.I.154.236；4.I.154.237；4.I.154.238；4.I.154.239；
4.I.154.154；4.I.154.157；4.I.154.166；4.I.154.169；
4.I.154.172；4.I.154.175；4.I.154.240；4.I.154.244；
4.I.157.228；4.I.157.229；4.I.157.230；4.I.157.231；
4.I.157.236；4.I.157.237；4.I.157.238；4.I.157.239；
4.I.157.154；4.I.157.157；4.I.157.166；4.I.157.169；
4.I.157.172；4.I.157.175；4.I.157.240；4.I.157.244；
4.I.166.228；4.I.166.229；4.I.166.230；4.I.166.231；
4.I.166.236；4.I.166.237；4.I.166.238；4.I.166.239；
4.I.166.154；4.I.166.157；4.I.166.166；4.I.166.169；
4.I.166.172；4.I.166.175；4.I.166.240；4.I.166.244；
4.I.169.228；4.I.169.229；4.I.169.230；4.I.169.231；
4.I.169.236；4.I.169.237；4.I.169.238；4.I.169.239；
4.I.169.154；4.I.169.157；4.I.169.166；4.I.169.169；
4.I.169.172；4.I.169.175；4.I.169.240；4.I.169.244；
4.I.172.228；4.I.172.229；4.I.172.230；4.I.172.231；
4.I.172.236；4.I.172.237；4.I.172.238；4.I.172.239；
4.I.172.154；4.I.172.157；4.I.172.166；4.I.172.169；
4.I.172.172；4.I.172.175；4.I.172.240；4.I.172.244；
4.I.175.228；4.I.175.229；4.I.175.230；4.I.175.231；
4.I.175.236；4.I.175.237；4.I.175.238；4.I.175.239；
4.I.175.154；4.I.175.157；4.I.175.166；4.I.175.169；
4.I.175.172；4.I.175.175；4.I.175.240；4.I.175.244；
4.I.240.228；4.I.240.229；4.I.240.230；4.I.240.231；
4.I.240.236；4.I.240.237；4.I.240.238；4.I.240.239；
4.I.240.154；4.I.240.157；4.I.240.166；4.I.240.169；
4.I.240.172；4.I.240.175；4.I.240.240；4.I.240.244；
4.I.244.228；4.I.244.229；4.I.244.230；4.I.244.231；
4.I.244.236；4.I.244.237；4.I.244.238；4.I.244.239；
4.I.244.154；4.I.244.157；4.I.244.166；4.I.244.169；
4.I.244.172；4.I.244.175；4.I.244.240；4.I.244.244；
4.J的前药
4.J.228.228；4.J.228.229；4.J.228.230；4.J.228.231；
4.J.228.236；4.J.228.237；4.J.228.238；4.J.228.239；
4.J.228.154；4.J.228.157；4.J.228.166；4.J.228.169；
4.J.228.172；4.J.228.175；4.J.228.240；4.J.228.244；
4.J.229.228；4.J.229.229；4.J.229.230；4.J.229.231；
4.J.229.236；4.J.229.237；4.J.229.238；4.J.229.239；
4.J.229.154；4.J.229.157；4.J.229.166；4.J.229.169；
4.J.229.172；4.J.229.175；4.J.229.240；4.J.229.244；
4.J.230.228；4.J.230.229；4.J.230.230；4.J.230.231；
4.J.230.236；4.J.230.237；4.J.230.238；4.J.230.239；
4.J.230.154；4.J.230.157；4.J.230.166；4.J.230.169；
4.J.230.172；4.J.230.175；4.J.230.240；4.J.230.244；
4.J.231.228；4.J.231.229；4.J.231.230；4.J.231.231；
4.J.231.236；4.J.231.237；4.J.231.238；4.J.231.239；
4.J.231.154；4.J.231.157；4.J.231.166；4.J.231.169；
4.J.231.172；4.J.231.175；4.J.231.240；4.J.231.244；
4.J.236.228；4.J.236.229；4.J.236.230；4.J.236.231；
4.J.236.236；4.J.236.237；4.J.236.238；4.J.236.239；
4.J.236.154；4.J.236.157；4.J.236.166；4.J.236.169；
4.J.236.172；4.J.236.175；4.J.236.240；4.J.236.244；
4.J.237.228；4.J.237.229；4.J.237.230；4.J.237.231；
4.J.237.236；4.J.237.237；4.J.237.238；4.J.237.239；
4.J.237.154；4.J.237.157；4.J.237.166；4.J.237.169；
4.J.237.172；4.J.237.175；4.J.237.240；4.J.237.244；
4.J.238.228；4.J.238.229；4.J.238.230；4.J.238.231；
4.J.238.236；4.J.238.237；4.J.238.238；4.J.238.239；
4.J.238.154；4.J.238.157；4.J.238.166；4.J.238.169；
4.J.238.172；4.J.238.175；4.J.238.240；4.J.238.244；
4.J.239.228；4.J.239.229；4.J.239.230；4.J.239.231；
4.J.239.236；4.J.239.237；4.J.239.238；4.J.239.239；
4.J.239.154；4.J.239.157；4.J.239.166；4.J.239.169；
4.J.239.172；4.J.239.175；4.J.239.240；4.J.239.244；
4.J.154.228；4.J.154.229；4.J.154.230；4.J.154.231；
4.J.154.236；4.J.154.237；4.J.154.238；4.J.154.239；
4.J.154.154；4.J.154.157；4.J.154.166；4.J.154.169；
4.J.154.172；4.J.154.175；4.J.154.240；4.J.154.244；
4.J.157.228；4.J.157.229；4.J.157.230；4.J.157.231；
4.J.157.236；4.J.157.237；4.J.157.238；4.J.157.239；
4.J.157.154；4.J.157.157；4.J.157.166；4.J.157.169；
4.J.157.172；4.J.157.175；4.J.157.240；4.J.157.244；
4.J.166.228；4.J.166.229；4.J.166.230；4.J.166.231；
4.J.166.236；4.J.166.237；4.J.166.238；4.J.166.239；
4.J.166.154；4.J.166.157；4.J.166.166；4.J.166.169；
4.J.166.172；4.J.166.175；4.J.166.240；4.J.166.244；
4.J.169.228；4.J.169.229；4.J.169.230；4.J.169.231；
4.J.169.236；4.J.169.237；4.J.169.238；4.J.169.239；
4.J.169.154；4.J.169.157；4.J.169.166；4.J.169.169；
4.J.169.172；4.J.169.175；4.J.169.240；4.J.169.244；
4.J.172.228；4.J.172.229；4.J.172.230；4.J.172.231；
4.J.172.236；4.J.172.237；4.J.172.238；4.J.172.239；
4.J.172.154；4.J.172.157；4.J.172.166；4.J.172.169；
4.J.172.172；4.J.172.175；4.J.172.240；4.J.172.244；
4.J.175.228；4.J.175.229；4.J.175.230；4.J.175.231；
4.J.175.236；4.J.175.237；4.J.175.238；4.J.175.239；
4.J.175.154；4.J.175.157；4.J.175.166；4.J.175.169；
4.J.175.172；4.J.175.175；4.J.175.240；4.J.175.244；
4.J.240.228；4.J.240.229；4.J.240.230；4.J.240.231；
4.J.240.236；4.J.240.237；4.J.240.238；4.J.240.239；
4.J.240.154；4.J.240.157；4.J.240.166；4.J.240.169；
4.J.240.172；4.J.240.175；4.J.240.240；4.J.240.244；
4.J.244.228；4.J.244.229；4.J.244.230；4.J.244.231；
4.J.244.236；4.J.244.237；4.J.244.238；4.J.244.239；
4.J.244.154；4.J.244.157；4.J.244.166；4.J.244.169；
4.J.244.172；4.J.244.175；4.J.244.240；4.J.244.244；
4.L的前药
4.L.228.228；4.L.228.229；4.L.228.230；4.L.228.231；
4.L.228.236；4.L.228.237；4.L.228.238；4.L.228.239；
4.L.228.154；4.L.228.157；4.L.228.166；4.L.228.169；
4.L.228.172；4.L.228.175；4.L.228.240；4.L.228.244；
4.L.229.228；4.L.229.229；4.L.229.230；4.L.229.231；
4.L.229.236；4.L.229.237；4.L.229.238；4.L.229.239；
4.L.229.154；4.L.229.157；4.L.229.166；4.L.229.169；
4.L.229.172；4.L.229.175；4.L.229.240；4.L.229.244；
4.L.230.228；4.L.230.229；4.L.230.230；4.L.230.231；
4.L.230.236；4.L.230.237；4.L.230.238；4.L.230.239；
4.L.230.154；4.L.230.157；4.L.230.166；4.L.230.169；
4.L.230.172；4.L.230.175；4.L.230.240；4.L.230.244；
4.L.231.228；4.L.231.229；4.L.231.230；4.L.231.231；
4.L.231.236；4.L.231.237；4.L.231.238；4.L.231.239；
4.L.231.154；4.L.231.157；4.L.231.166；4.L.231.169；
4.L.231.172；4.L.231.175；4.L.231.240；4.L.231.244；
4.L.236.228；4.L.236.229；4.L.236.230；4.L.236.231；
4.L.236.236；4.L.236.237；4.L.236.238；4.L.236.239；
4.L.236.154；4.L.236.157；4.L.236.166；4.L.236.169；
4.L.236.172；4.L.236.175；4.L.236.240；4.L.236.244；
4.L.237.228；4.L.237.229；4.L.237.230；4.L.237.231；
4.L.237.236；4.L.237.237；4.L.237.238；4.L.237.239；
4.L.237.154；4.L.237.157；4.L.237.166；4.L.237.169；
4.L.237.172；4.L.237.175；4.L.237.240；4.L.237.244；
4.L.238.228；4.L.238.229；4.L.238.230；4.L.238.231；
4.L.238.236；4.L.238.237；4.L.238.238；4.L.238.239；
4.L.238.154；4.L.238.157；4.L.238.166；4.L.238.169；
4.L.238.172；4.L.238.175；4.L.238.240；4.L.238.244；
4.L.239.228；4.L.239.229；4.L.239.230；4.L.239.231；
4.L.239.236；4.L.239.237；4.L.239.238；4.L.239.239；
4.L.239.154；4.L.239.157；4.L.239.166；4.L.239.169；
4.L.239.172；4.L.239.175；4.L.239.240；4.L.239.244；
4.L.154.228；4.L.154.229；4.L.154.230；4.L.154.231；
4.L.154.236；4.L.154.237；4.L.154.238；4.L.154.239；
4.L.154.154；4.L.154.157；4.L.154.166；4.L.154.169；
4.L.154.172；4.L.154.175；4.L.154.240；4.L.154.244；
4.L.157.228；4.L.157.229；4.L.157.230；4.L.157.231；
4.L.157.236；4.L.157.237；4.L.157.238；4.L.157.239；
4.L.157.154；4.L.157.157；4.L.157.166；4.L.157.169；
4.L.157.172；4.L.157.175；4.L.157.240；4.L.157.244；
4.L.166.228；4.L.166.229；4.L.166.230；4.L.166.231；
4.L.166.236；4.L.166.237；4.L.166.238；4.L.166.239；
4.L.166.154；4.L.166.157；4.L.166.166；4.L.166.169；
4.L.166.172；4.L.166.175；4.L.166.240；4.L.166.244；
4.L.169.228；4.L.169.229；4.L.169.230；4.L.169.231；
4.L.169.236；4.L.169.237；4.L.169.238；4.L.169.239；
4.L.169.154；4.L.169.157；4.L.169.166；4.L.169.169；
4.L.169.172；4.L.169.175；4.L.169.240；4.L.169.244；
4.L.172.228；4.L.172.229；4.L.172.230；4.L.172.231；
4.L.172.236；4.L.172.237；4.L.172.238；4.L.172.239；
4.L.172.154；4.L.172.157；4.L.172.166；4.L.172.169；
4.L.172.172；4.L.172.175；4.L.172.240；4.L.172.244；
4.L.175.228；4.L.175.229；4.L.175.230；4.L.175.231；
4.L.175.236；4.L.175.237；4.L.175.238；4.L.175.239；
4.L.175.154；4.L.175.157；4.L.175.166；4.L.175.169；
4.L.175.172；4.L.175.175；4.L.175.240；4.L.175.244；
4.L.240.228；4.L.240.229；4.L.240.230；4.L.240.231；
4.L.240.236；4.L.240.237；4.L.240.238；4.L.240.239；
4.L.240.154；4.L.240.157；4.L.240.166；4.L.240.169；
4.L.240.172；4.L.240.175；4.L.240.240；4.L.240.244；
4.L.244.228；4.L.244.229；4.L.244.230；4.L.244.231；
4.L.244.236；4.L.244.237；4.L.244.238；4.L.244.239；
4.L.244.154；4.L.244.157；4.L.244.166；4.L.244.169；
4.L.244.172；4.L.244.175；4.L.244.240；4.L.244.244；
4.O的前药
4.O.228.228；4.O.228.229；4.O.228.230；4.O.228.231；
4.O.228.236；4.O.228.237；4.O.228.238；4.O.228.239；
4.O.228.154；4.O.228.157；4.O.228.166；4.O.228.169；
4.O.228.172；4.O.228.175；4.O.228.240；4.O.228.244；
4.O.229.228；4.O.229.229；4.O.229.230；4.O.229.231；
4.O.229.236；4.O.229.237；4.O.229.238；4.O.229.239；
4.O.229.154；4.O.229.157；4.O.229.166；4.O.229.169；
4.O.229.172；4.O.229.175；4.O.229.240；4.O.229.244；
4.O.230.228；4.O.230.229；4.O.230.230；4.O.230.231；
4.O.230.236；4.O.230.237；4.O.230.238；4.O.230.239；
4.O.230.154；4.O.230.157；4.O.230.166；4.O.230.169；
4.O.230.172；4.O.230.175；4.O.230.240；4.O.230.244；
4.O.231.228；4.O.231.229；4.O.231.230；4.O.231.231；
4.O.231.236；4.O.231.237；4.O.231.238；4.O.231.239；
4.O.231.154；4.O.231.157；4.O.231.166；4.O.231.169；
4.O.231.172；4.O.231.175；4.O.231.240；4.O.231.244；
4.O.236.228；4.O.236.229；4.O.236.230；4.O.236.231；
4.O.236.236；4.O.236.237；4.O.236.238；4.O.236.239；
4.O.236.154；4.O.236.157；4.O.236.166；4.O.236.169；
4.O.236.172；4.O.236.175；4.O.236.240；4.O.236.244；
4.O.237.228；4.O.237.229；4.O.237.230；4.O.237.231；
4.O.237.236；4.O.237.237；4.O.237.238；4.O.237.239；
4.O.237.154；4.O.237.157；4.O.237.166；4.O.237.169；
4.O.237.172；4.O.237.175；4.O.237.240；4.O.237.244；
4.O.238.228；4.O.238.229；4.O.238.230；4.O.238.231；
4.O.238.236；4.O.238.237；4.O.238.238；4.O.238.239；
4.O.238.154；4.O.238.157；4.O.238.166；4.O.238.169；
4.O.238.172；4.O.238.175；4.O.238.240；4.O.238.244；
4.O.239.228；4.O.239.229；4.O.239.230；4.O.239.231；
4.O.239.236；4.O.239.237；4.O.239.238；4.O.239.239；
4.O.239.154；4.O.239.157；4.O.239.166；4.O.239.169；
4.O.239.172；4.O.239.175；4.O.239.240；4.O.239.244；
4.O.154.228；4.O.154.229；4.O.154.230；4.O.154.231；
4.O.154.236；4.O.154.237；4.O.154.238；4.O.154.239；
4.O.154.154；4.O.154.157；4.O.154.166；4.O.154.169；
4.O.154.172；4.O.154.175；4.O.154.240；4.O.154.244；
4.O.157.228；4.O.157.229；4.O.157.230；4.O.157.231；
4.O.157.236；4.O.157.237；4.O.157.238；4.O.157.239；
4.O.157.154；4.O.157.157；4.O.157.166；4.O.157.169；
4.O.157.172；4.O.157.175；4.O.157.240；4.O.157.244；
4.O.166.228；4.O.166.229；4.O.166.230；4.O.166.231；
4.O.166.236；4.O.166.237；4.O.166.238；4.O.166.239；
4.O.166.154；4.O.166.157；4.O.166.166；4.O.166.169；
4.O.166.172；4.O.166.175；4.O.166.240；4.O.166.244；
4.O.169.228；4.O.169.229；4.O.169.230；4.O.169.231；
4.O.169.236；4.O.169.237；4.O.169.238；4.O.169.239；
4.O.169.154；4.O.169.157；4.O.169.166；4.O.169.169；
4.O.169.172；4.O.169.175；4.O.169.240；4.O.169.244；
4.O.172.228；4.O.172.229；4.O.172.230；4.O.172.231；
4.O.172.236；4.O.172.237；4.O.172.238；4.O.172.239；
4.O.172.154；4.O.172.157；4.O.172.166；4.O.172.169；
4.O.172.172；4.O.172.175；4.O.172.240；4.O.172.244；
4.O.175.228；4.O.175.229；4.O.175.230；4.O.175.231；
4.O.175.236；4.O.175.237；4.O.175.238；4.O.175.239；
4.O.175.154；4.O.175.157；4.O.175.166；4.O.175.169；
4.O.175.172；4.O.175.175；4.O.175.240；4.O.175.244；
4.O.240.228；4.O.240.229；4.O.240.230；4.O.240.231；
4.O.240.236；4.O.240.237；4.O.240.238；4.O.240.239；
4.O.240.154；4.O.240.157；4.O.240.166；4.O.240.169；
4.O.240.172；4.O.240.175；4.O.240.240；4.O.240.244；
4.O.244.228；4.O.244.229；4.O.244.230；4.O.244.231；
4.O.244.236；4.O.244.237；4.O.244.238；4.O.244.239；
4.O.244.154；4.O.244.157；4.O.244.166；4.O.244.169；
4.O.244.172；4.O.244.175；4.O.244.240；4.O.244.244；
4.P的前药
4.P.228.228；4.P.228.229；4.P.228.230；4.P.228.231；
4.P.228.236；4.P.228.237；4.P.228.238；4.P.228.239；
4.P.228.154；4.P.228.157；4.P.228.166；4.P.228.169；
4.P.228.172；4.P.228.175；4.P.228.240；4.P.228.244；
4.P.229.228；4.P.229.229；4.P.229.230；4.P.229.231；
4.P.229.236；4.P.229.237；4.P.229.238；4.P.229.239；
4.P.229.154；4.P.229.157；4.P.229.166；4.P.229.169；
4.P.229.172；4.P.229.175；4.P.229.240；4.P.229.244；
4.P.230.228；4.P.230.229；4.P.230.230；4.P.230.231；
4.P.230.236；4.P.230.237；4.P.230.238；4.P.230.239；
4.P.230.154；4.P.230.157；4.P.230.166；4.P.230.169；
4.P.230.172；4.P.230.175；4.P.230.240；4.P.230.244；
4.P.231.228；4.P.231.229；4.P.231.230；4.P.231.231；
4.P.231.236；4.P.231.237；4.P.231.238；4.P.231.239；
4.P.231.154；4.P.231.157；4.P.231.166；4.P.231.169；
4.P.231.172；4.P.231.175；4.P.231.240；4.P.231.244；
4.P.236.228；4.P.236.229；4.P.236.230；4.P.236.231；
4.P.236.236；4.P.236.237；4.P.236.238；4.P.236.239；
4.P.236.154；4.P.236.157；4.P.236.166；4.P.236.169；
4.P.236.172；4.P.236.175；4.P.236.240；4.P.236.244；
4.P.237.228；4.P.237.229；4.P.237.230；4.P.237.231；
4.P.237.236；4.P.237.237；4.P.237.238；4.P.237.239；
4.P.237.154；4.P.237.157；4.P.237.166；4.P.237.169；
4.P.237.172；4.P.237.175；4.P.237.240；4.P.237.244；
4.P.238.228；4.P.238.229；4.P.238.230；4.P.238.231；
4.P.238.236；4.P.238.237；4.P.238.238；4.P.238.239；
4.P.238.154；4.P.238.157；4.P.238.166；4.P.238.169；
4.P.238.172；4.P.238.175；4.P.238.240；4.P.238.244；
4.P.239.228；4.P.239.229；4.P.239.230；4.P.239.231；
4.P.239.236；4.P.239.237；4.P.239.238；4.P.239.239；
4.P.239.154；4.P.239.157；4.P.239.166；4.P.239.169；
4.P.239.172；4.P.239.175；4.P.239.240；4.P.239.244；
4.P.154.228；4.P.154.229；4.P.154.230；4.P.154.231；
4.P.154.236；4.P.154.237；4.P.154.238；4.P.154.239；
4.P.154.154；4.P.154.157；4.P.154.166；4.P.154.169；
4.P.154.172；4.P.154.175；4.P.154.240；4.P.154.244；
4.P.157.228；4.P.157.229；4.P.157.230；4.P.157.231；
4.P.157.236；4.P.157.237；4.P.157.238；4.P.157.239；
4.P.157.154；4.P.157.157；4.P.157.166；4.P.157.169；
4.P.157.172；4.P.157.175；4.P.157.240；4.P.157.244；
4.P.166.228；4.P.166.229；4.P.166.230；4.P.166.231；
4.P.166.236；4.P.166.237；4.P.166.238；4.P.166.239；
4.P.166.154；4.P.166.157；4.P.166.166；4.P.166.169；
4.P.166.172；4.P.166.175；4.P.166.240；4.P.166.244；
4.P.169.228；4.P.169.229；4.P.169.230；4.P.169.231；
4.P.169.236；4.P.169.237；4.P.169.238；4.P.169.239；
4.P.169.154；4.P.169.157；4.P.169.166；4.P.169.169；
4.P.169.172；4.P.169.175；4.P.169.240；4.P.169.244；
4.P.172.228；4.P.172.229；4.P.172.230；4.P.172.231；
4.P.172.236；4.P.172.237；4.P.172.238；4.P.172.239；
4.P.172.154；4.P.172.157；4.P.172.166；4.P.172.169；
4.P.172.172；4.P.172.175；4.P.172.240；4.P.172.244；
4.P.175.228；4.P.175.229；4.P.175.230；4.P.175.231；
4.P.175.236；4.P.175.237；4.P.175.238；4.P.175.239；
4.P.175.154；4.P.175.157；4.P.175.166；4.P.175.169；
4.P.175.172；4.P.175.175；4.P.175.240；4.P.175.244；
4.P.240.228；4.P.240.229；4.P.240.230；4.P.240.231；
4.P.240.236；4.P.240.237；4.P.240.238；4.P.240.239；
4.P.240.154；4.P.240.157；4.P.240.166；4.P.240.169；
4.P.240.172；4.P.240.175；4.P.240.240；4.P.240.244；
4.P.244.228；4.P.244.229；4.P.244.230；4.P.244.231；
4.P.244.236；4.P.244.237；4.P.244.238；4.P.244.239；
4.P.244.154；4.P.244.157；4.P.244.166；4.P.244.169；
4.P.244.172；4.P.244.175；4.P.244.240；4.P.244.244；
4.U的前药
4.U.228.228；4.U.228.229；4.U.228.230；4.U.228.231；
4.U.228.236；4.U.228.237；4.U.228.238；4.U.228.239；
4.U.228.154；4.U.228.157；4.U.228.166；4.U.228.169；
4.U.228.172；4.U.228.175；4.U.228.240；4.U.228.244；
4.U.229.228；4.U.229.229；4.U.229.230；4.U.229.231；
4.U.229.236；4.U.229.237；4.U.229.238；4.U.229.239；
4.U.229.154；4.U.229.157；4.U.229.166；4.U.229.169；
4.U.229.172；4.U.229.175；4.U.229.240；4.U.229.244；
4.U.230.228；4.U.230.229；4.U.230.230；4.U.230.231；
4.U.230.236；4.U.230.237；4.U.230.238；4.U.230.239；
4.U.230.154；4.U.230.157；4.U.230.166；4.U.230.169；
4.U.230.172；4.U.230.175；4.U.230.240；4.U.230.244；
4.U.231.228；4.U.231.229；4.U.231.230；4.U.231.231；
4.U.231.236；4.U.231.237；4.U.231.238；4.U.231.239；
4.U.231.154；4.U.231.157；4.U.231.166；4.U.231.169；
4.U.231.172；4.U.231.175；4.U.231.240；4.U.231.244；
4.U.236.228；4.U.236.229；4.U.236.230；4.U.236.231；
4.U.236.236；4.U.236.237；4.U.236.238；4.U.236.239；
4.U.236.154；4.U.236.157；4.U.236.166；4.U.236.169；
4.U.236.172；4.U.236.175；4.U.236.240；4.U.236.244；
4.U.237.228；4.U.237.229；4.U.237.230；4.U.237.231；
4.U.237.236；4.U.237.237；4.U.237.238；4.U.237.239；
4.U.237.154；4.U.237.157；4.U.237.166；4.U.237.169；
4.U.237.172；4.U.237.175；4.U.237.240；4.U.237.244；
4.U.238.228；4.U.238.229；4.U.238.230；4.U.238.231；
4.U.238.236；4.U.238.237；4.U.238.238；4.U.238.239；
4.U.238.154；4.U.238.157；4.U.238.166；4.U.238.169；
4.U.238.172；4.U.238.175；4.U.238.240；4.U.238.244；
4.U.239.228；4.U.239.229；4.U.239.230；4.U.239.231；
4.U.239.236；4.U.239.237；4.U.239.238；4.U.239.239；
4.U.239.154；4.U.239.157；4.U.239.166；4.U.239.169；
4.U.239.172；4.U.239.175；4.U.239.240；4.U.239.244；
4.U.154.228；4.U.154.229；4.U.154.230；4.U.154.231；
4.U.154.236；4.U.154.237；4.U.154.238；4.U.154.239；
4.U.154.154；4.U.154.157；4.U.154.166；4.U.154.169；
4.U.154.172；4.U.154.175；4.U.154.240；4.U.154.244；
4.U.157.228；4.U.157.229；4.U.157.230；4.U.157.231；
4.U.157.236；4.U.157.237；4.U.157.238；4.U.157.239；
4.U.157.154；4.U.157.157；4.U.157.166；4.U.157.169；
4.U.157.172；4.U.157.175；4.U.157.240；4.U.157.244；
4.U.166.228；4.U.166.229；4.U.166.230；4.U.166.231；
4.U.166.236；4.U.166.237；4.U.166.238；4.U.166.239；
4.U.166.154；4.U.166.157；4.U.166.166；4.U.166.169；
4.U.166.172；4.U.166.175；4.U.166.240；4.U.166.244；
4.U.169.228；4.U.169.229；4.U.169.230；4.U.169.231；
4.U.169.236；4.U.169.237；4.U.169.238；4.U.169.239；
4.U.169.154；4.U.169.157；4.U.169.166；4.U.169.169；
4.U.169.172；4.U.169.175；4.U.169.240；4.U.169.244；
4.U.172.228；4.U.172.229；4.U.172.230；4.U.172.231；
4.U.172.236；4.U.172.237；4.U.172.238；4.U.172.239；
4.U.172.154；4.U.172.157；4.U.172.166；4.U.172.169；
4.U.172.172；4.U.172.175；4.U.172.240；4.U.172.244；
4.U.175.228；4.U.175.229；4.U.175.230；4.U.175.231；
4.U.175.236；4.U.175.237；4.U.175.238；4.U.175.239；
4.U.175.154；4.U.175.157；4.U.175.166；4.U.175.169；
4.U.175.172；4.U.175.175；4.U.175.240；4.U.175.244；
4.U.240.228；4.U.240.229；4.U.240.230；4.U.240.231；
4.U.240.236；4.U.240.237；4.U.240.238；4.U.240.239；
4.U.240.154；4.U.240.157；4.U.240.166；4.U.240.169；
4.U.240.172；4.U.240.175；4.U.240.240；4.U.240.244；
4.U.244.228；4.U.244.229；4.U.244.230；4.U.244.231；
4.U.244.236；4.U.244.237；4.U.244.238；4.U.244.239；
4.U.244.154；4.U.244.157；4.U.244.166；4.U.244.169；
4.U.244.172；4.U.244.175；4.U.244.240；4.U.244.244；
4.W的前药
4.W.228.228；4.W.228.229；4.W.228.230；4.W.228.231；
4.W.228.236；4.W.228.237；4.W.228.238；4.W.228.239；
4.W.228.154；4.W.228.157；4.W.228.166；4.W.228.169；
4.W.228.172；4.W.228.175；4.W.228.240；4.W.228.244；
4.W.229.228；4.W.229.229；4.W.229.230；4.W.229.231；
4.W.229.236；4.W.229.237；4.W.229.238；4.W.229.239；
4.W.229.154；4.W.229.157；4.W.229.166；4.W.229.169；
4.W.229.172；4.W.229.175；4.W.229.240；4.W.229.244；
4.W.230.228；4.W.230.229；4.W.230.230；4.W.230.231；
4.W.230.236；4.W.230.237；4.W.230.238；4.W.230.239；
4.W.230.154；4.W.230.157；4.W.230.166；4.W.230.169；
4.W.230.172；4.W.230.175；4.W.230.240；4.W.230.244；
4.W.231.228；4.W.231.229；4.W.231.230；4.W.231.231；
4.W.231.236；4.W.231.237；4.W.231.238；4.W.231.239；
4.W.231.154；4.W.231.157；4.W.231.166；4.W.231.169；
4.W.231.172；4.W.231.175；4.W.231.240；4.W.231.244；
4.W.236.228；4.W.236.229；4.W.236.230；4.W.236.231；
4.W.236.236；4.W.236.237；4.W.236.238；4.W.236.239；
4.W.236.154；4.W.236.157；4.W.236.166；4.W.236.169；
4.W.236.172；4.W.236.175；4.W.236.240；4.W.236.244；
4.W.237.228；4.W.237.229；4.W.237.230；4.W.237.231；
4.W.237.236；4.W.237.237；4.W.237.238；4.W.237.239；
4.W.237.154；4.W.237.157；4.W.237.166；4.W.237.169；
4.W.237.172；4.W.237.175；4.W.237.240；4.W.237.244；
4.W.238.228；4.W.238.229；4.W.238.230；4.W.238.231；
4.W.238.236；4.W.238.237；4.W.238.238；4.W.238.239；
4.W.238.154；4.W.238.157；4.W.238.166；4.W.238.169；
4.W.238.172；4.W.238.175；4.W.238.240；4.W.238.244；
4.W.239.228；4.W.239.229；4.W.239.230；4.W.239.231；
4.W.239.236；4.W.239.237；4.W.239.238；4.W.239.239；
4.W.239.154；4.W.239.157；4.W.239.166；4.W.239.169；
4.W.239.172；4.W.239.175；4.W.239.240；4.W.239.244；
4.W.154.228；4.W.154.229；4.W.154.230；4.W.154.231；
4.W.154.236；4.W.154.237；4.W.154.238；4.W.154.239；
4.W.154.154；4.W.154.157；4.W.154.166；4.W.154.169；
4.W.154.172；4.W.154.175；4.W.154.240；4.W.154.244；
4.W.157.228；4.W.157.229；4.W.157.230；4.W.157.231；
4.W.157.236；4.W.157.237；4.W.157.238；4.W.157.239；
4.W.157.154；4.W.157.157；4.W.157.166；4.W.157.169；
4.W.157.172；4.W.157.175；4.W.157.240；4.W.157.244；
4.W.166.228；4.W.166.229；4.W.166.230；4.W.166.231；
4.W.166.236；4.W.166.237；4.W.166.238；4.W.166.239；
4.W.166.154；4.W.166.157；4.W.166.166；4.W.166.169；
4.W.166.172；4.W.166.175；4.W.166.240；4.W.166.244；
4.W.169.228；4.W.169.229；4.W.169.230；4.W.169.231；
4.W.169.236；4.W.169.237；4.W.169.238；4.W.169.239；
4.W.169.154；4.W.169.157；4.W.169.166；4.W.169.169；
4.W.169.172；4.W.169.175；4.W.169.240；4.W.169.244；
4.W.172.228；4.W.172.229；4.W.172.230；4.W.172.231；
4.W.172.236；4.W.172.237；4.W.172.238；4.W.172.239；
4.W.172.154；4.W.172.157；4.W.172.166；4.W.172.169；
4.W.172.172；4.W.172.175；4.W.172.240；4.W.172.244；
4.W.175.228；4.W.175.229；4.W.175.230；4.W.175.231；
4.W.175.236；4.W.175.237；4.W.175.238；4.W.175.239；
4.W.175.154；4.W.175.157；4.W.175.166；4.W.175.169；
4.W.175.172；4.W.175.175；4.W.175.240；4.W.175.244；
4.W.240.228；4.W.240.229；4.W.240.230；4.W.240.231；
4.W.240.236；4.W.240.237；4.W.240.238；4.W.240.239；
4.W.240.154；4.W.240.157；4.W.240.166；4.W.240.169；
4.W.240.172；4.W.240.175；4.W.240.240；4.W.240.244；
4.W.244.228；4.W.244.229；4.W.244.230；4.W.244.231；
4.W.244.236；4.W.244.237；4.W.244.238；4.W.244.239；
4.W.244.154；4.W.244.157；4.W.244.166；4.W.244.169；
4.W.244.172；4.W.244.175；4.W.244.240；4.W.244.244；
4.Y的前药
4.Y.228.228；4.Y.228.229；4.Y.228.230；4.Y.228.231；
4.Y.228.236；4.Y.228.237；4.Y.228.238；4.Y.228.239；
4.Y.228.154；4.Y.228.157；4.Y.228.166；4.Y.228.169；
4.Y.228.172；4.Y.228.175；4.Y.228.240；4.Y.228.244；
4.Y.229.228；4.Y.229.229；4.Y.229.230；4.Y.229.231；
4.Y.229.236；4.Y.229.237；4.Y.229.238；4.Y.229.239；
4.Y.229.154；4.Y.229.157；4.Y.229.166；4.Y.229.169；
4.Y.229.172；4.Y.229.175；4.Y.229.240；4.Y.229.244；
4.Y.230.228；4.Y.230.229；4.Y.230.230；4.Y.230.231；
4.Y.230.236；4.Y.230.237；4.Y.230.238；4.Y.230.239；
4.Y.230.154；4.Y.230.157；4.Y.230.166；4.Y.230.169；
4.Y.230.172；4.Y.230.175；4.Y.230.240；4.Y.230.244；
4.Y.231.228；4.Y.231.229；4.Y.231.230；4.Y.231.231；
4.Y.231.236；4.Y.231.237；4.Y.231.238；4.Y.231.239；
4.Y.231.154；4.Y.231.157；4.Y.231.166；4.Y.231.169；
4.Y.231.172；4.Y.231.175；4.Y.231.240；4.Y.231.244；
4.Y.236.228；4.Y.236.229；4.Y.236.230；4.Y.236.231；
4.Y.236.236；4.Y.236.237；4.Y.236.238；4.Y.236.239；
4.Y.236.154；4.Y.236.157；4.Y.236.166；4.Y.236.169；
4.Y.236.172；4.Y.236.175；4.Y.236.240；4.Y.236.244；
4.Y.237.228；4.Y.237.229；4.Y.237.230；4.Y.237.231；
4.Y.237.236；4.Y.237.237；4.Y.237.238；4.Y.237.239；
4.Y.237.154；4.Y.237.157；4.Y.237.166；4.Y.237.169；
4.Y.237.172；4.Y.237.175；4.Y.237.240；4.Y.237.244；
4.Y.238.228；4.Y.238.229；4.Y.238.230；4.Y.238.231；
4.Y.238.236；4.Y.238.237；4.Y.238.238；4.Y.238.239；
4.Y.238.154；4.Y.238.157；4.Y.238.166；4.Y.238.169；
4.Y.238.172；4.Y.238.175；4.Y.238.240；4.Y.238.244；
4.Y.239.228；4.Y.239.229；4.Y.239.230；4.Y.239.231；
4.Y.239.236；4.Y.239.237；4.Y.239.238；4.Y.239.239；
4.Y.239.154；4.Y.239.157；4.Y.239.166；4.Y.239.169；
4.Y.239.172；4.Y.239.175；4.Y.239.240；4.Y.239.244；
4.Y.154.228；4.Y.154.229；4.Y.154.230；4.Y.154.231；
4.Y.154.236；4.Y.154.237；4.Y.154.238；4.Y.154.239；
4.Y.154.154；4.Y.154.157；4.Y.154.166；4.Y.154.169；
4.Y.154.172；4.Y.154.175；4.Y.154.240；4.Y.154.244；
4.Y.157.228；4.Y.157.229；4.Y.157.230；4.Y.157.231；
4.Y.157.236；4.Y.157.237；4.Y.157.238；4.Y.157.239；
4.Y.157.154；4.Y.157.157；4.Y.157.166；4.Y.157.169；
4.Y.157.172；4.Y.157.175；4.Y.157.240；4.Y.157.244；
4.Y.166.228；4.Y.166.229；4.Y.166.230；4.Y.166.231；
4.Y.166.236；4.Y.166.237；4.Y.166.238；4.Y.166.239；
4.Y.166.154；4.Y.166.157；4.Y.166.166；4.Y.166.169；
4.Y.166.172；4.Y.166.175；4.Y.166.240；4.Y.166.244；
4.Y.169.228；4.Y.169.229；4.Y.169.230；4.Y.169.231；
4.Y.169.236；4.Y.169.237；4.Y.169.238；4.Y.169.239；
4.Y.169.154；4.Y.169.157；4.Y.169.166；4.Y.169.169；
4.Y.169.172；4.Y.169.175；4.Y.169.240；4.Y.169.244；
4.Y.172.228；4.Y.172.229；4.Y.172.230；4.Y.172.231；
4.Y.172.236；4.Y.172.237；4.Y.172.238；4.Y.172.239；
4.Y.172.154；4.Y.172.157；4.Y.172.166；4.Y.172.169；
4.Y.172.172；4.Y.172.175；4.Y.172.240；4.Y.172.244；
4.Y.175.228；4.Y.175.229；4.Y.175.230；4.Y.175.231；
4.Y.175.236；4.Y.175.237；4.Y.175.238；4.Y.175.239；
4.Y.175.154；4.Y.175.157；4.Y.175.166；4.Y.175.169；
4.Y.175.172；4.Y.175.175；4.Y.175.240；4.Y.175.244；
4.Y.240.228；4.Y.240.229；4.Y.240.230；4.Y.240.231；
4.Y.240.236；4.Y.240.237；4.Y.240.238；4.Y.240.239；
4.Y.240.154；4.Y.240.157；4.Y.240.166；4.Y.240.169；
4.Y.240.172；4.Y.240.175；4.Y.240.240；4.Y.240.244；
4.Y.244.228；4.Y.244.229；4.Y.244.230；4.Y.244.231；
4.Y.244.236；4.Y.244.237；4.Y.244.238；4.Y.244.239；
4.Y.244.154；4.Y.244.157；4.Y.244.166；4.Y.244.169；
4.Y.244.172；4.Y.244.175；4.Y.244.240；4.Y.244.244；
5.B的前药
5.B.228.228；5.B.228.229；5.B.228.230；5.B.228.231；
5.B.228.236；5.B.228.237；5.B.228.238；5.B.228.239；
5.B.228.154；5.B.228.157；5.B.228.166；5.B.228.169；
5.B.228.172；5.B.228.175；5.B.228.240；5.B.228.244；
5.B.229.228；5.B.229.229；5.B.229.230；5.B.229.231；
5.B.229.236；5.B.229.237；5.B.229.238；5.B.229.239；
5.B.229.154；5.B.229.157；5.B.229.166；5.B.229.169；
5.B.229.172；5.B.229.175；5.B.229.240；5.B.229.244；
5.B.230.228；5.B.230.229；5.B.230.230；5.B.230.231；
5.B.230.236；5.B.230.237；5.B.230.238；5.B.230.239；
5.B.230.154；5.B.230.157；5.B.230.166；5.B.230.169；
5.B.230.172；5.B.230.175；5.B.230.240；5.B.230.244；
5.B.231.228；5.B.231.229；5.B.231.230；5.B.231.231；
5.B.231.236；5.B.231.237；5.B.231.238；5.B.231.239；
5.B.231.154；5.B.231.157；5.B.231.166；5.B.231.169；
5.B.231.172；5.B.231.175；5.B.231.240；5.B.231.244；
5.B.236.228；5.B.236.229；5.B.236.230；5.B.236.231；
5.B.236.236；5.B.236.237；5.B.236.238；5.B.236.239；
5.B.236.154；5.B.236.157；5.B.236.166；5.B.236.169；
5.B.236.172；5.B.236.175；5.B.236.240；5.B.236.244；
5.B.237.228；5.B.237.229；5.B.237.230；5.B.237.231；
5.B.237.236；5.B.237.237；5.B.237.238；5.B.237.239；
5.B.237.154；5.B.237.157；5.B.237.166；5.B.237.169；
5.B.237.172；5.B.237.175；5.B.237.240；5.B.237.244；
5.B.238.228；5.B.238.229；5.B.238.230；5.B.238.231；
5.B.238.236；5.B.238.237；5.B.238.238；5.B.238.239；
5.B.238.154；5.B.238.157；5.B.238.166；5.B.238.169；
5.B.238.172；5.B.238.175；5.B.238.240；5.B.238.244；
5.B.239.228；5.B.239.229；5.B.239.230；5.B.239.231；
5.B.239.236；5.B.239.237；5.B.239.238；5.B.239.239；
5.B.239.154；5.B.239.157；5.B.239.166；5.B.239.169；
5.B.239.172；5.B.239.175；5.B.239.240；5.B.239.244；
5.B.154.228；5.B.154.229；5.B.154.230；5.B.154.231；
5.B.154.236；5.B.154.237；5.B.154.238；5.B.154.239；
5.B.154.154；5.B.154.157；5.B.154.166；5.B.154.169；
5.B.154.172；5.B.154.175；5.B.154.240；5.B.154.244；
5.B.157.228；5.B.157.229；5.B.157.230；5.B.157.231；
5.B.157.236；5.B.157.237；5.B.157.238；5.B.157.239；
5.B.157.154；5.B.157.157；5.B.157.166；5.B.157.169；
5.B.157.172；5.B.157.175；5.B.157.240；5.B.157.244；
5.B.166.228；5.B.166.229；5.B.166.230；5.B.166.231；
5.B.166.236；5.B.166.237；5.B.166.238；5.B.166.239；
5.B.166.154；5.B.166.157；5.B.166.166；5.B.166.169；
5.B.166.172；5.B.166.175；5.B.166.240；5.B.166.244；
5.B.169.228；5.B.169.229；5.B.169.230；5.B.169.231；
5.B.169.236；5.B.169.237；5.B.169.238；5.B.169.239；
5.B.169.154；5.B.169.157；5.B.169.166；5.B.169.169；
5.B.169.172；5.B.169.175；5.B.169.240；5.B.169.244；
5.B.172.228；5.B.172.229；5.B.172.230；5.B.172.231；
5.B.172.236；5.B.172.237；5.B.172.238；5.B.172.239；
5.B.172.154；5.B.172.157；5.B.172.166；5.B.172.169；
5.B.172.172；5.B.172.175；5.B.172.240；5.B.172.244；
5.B.175.228；5.B.175.229；5.B.175.230；5.B.175.231；
5.B.175.236；5.B.175.237；5.B.175.238；5.B.175.239；
5.B.175.154；5.B.175.157；5.B.175.166；5.B.175.169；
5.B.175.172；5.B.175.175；5.B.175.240；5.B.175.244；
5.B.240.228；5.B.240.229；5.B.240.230；5.B.240.231；
5.B.240.236；5.B.240.237；5.B.240.238；5.B.240.239；
5.B.240.154；5.B.240.157；5.B.240.166；5.B.240.169；
5.B.240.172；5.B.240.175；5.B.240.240；5.B.240.244；
5.B.244.228；5.B.244.229；5.B.244.230；5.B.244.231；
5.B.244.236；5.B.244.237；5.B.244.238；5.B.244.239；
5.B.244.154；5.B.244.157；5.B.244.166；5.B.244.169；
5.B.244.172；5.B.244.175；5.B.244.240；5.B.244.244；
5.D的前药
5.D.228.228；5.D.228.229；5.D.228.230；5.D.228.231；
5.D.228.236；5.D.228.237；5.D.228.238；5.D.228.239；
5.D.228.154；5.D.228.157；5.D.228.166；5.D.228.169；
5.D.228.172；5.D.228.175；5.D.228.240；5.D.228.244；
5.D.229.228；5.D.229.229；5.D.229.230；5.D.229.231；
5.D.229.236；5.D.229.237；5.D.229.238；5.D.229.239；
5.D.229.154；5.D.229.157；5.D.229.166；5.D.229.169；
5.D.229.172；5.D.229.175；5.D.229.240；5.D.229.244；
5.D.230.228；5.D.230.229；5.D.230.230；5.D.230.231；
5.D.230.236；5.D.230.237；5.D.230.238；5.D.230.239；
5.D.230.154；5.D.230.157；5.D.230.166；5.D.230.169；
5.D.230.172；5.D.230.175；5.D.230.240；5.D.230.244；
5.D.231.228；5.D.231.229；5.D.231.230；5.D.231.231；
5.D.231.236；5.D.231.237；5.D.231.238；5.D.231.239；
5.D.231.154；5.D.231.157；5.D.231.166；5.D.231.169；
5.D.231.172；5.D.231.175；5.D.231.240；5.D.231.244；
5.D.236.228；5.D.236.229；5.D.236.230；5.D.236.231；
5.D.236.236；5.D.236.237；5.D.236.238；5.D.236.239；
5.D.236.154；5.D.236.157；5.D.236.166；5.D.236.169；
5.D.236.172；5.D.236.175；5.D.236.240；5.D.236.244；
5.D.237.228；5.D.237.229；5.D.237.230；5.D.237.231；
5.D.237.236；5.D.237.237；5.D.237.238；5.D.237.239；
5.D.237.154；5.D.237.157；5.D.237.166；5.D.237.169；
5.D.237.172；5.D.237.175；5.D.237.240；5.D.237.244；
5.D.238.228；5.D.238.229；5.D.238.230；5.D.238.231；
5.D.238.236；5.D.238.237；5.D.238.238；5.D.238.239；
5.D.238.154；5.D.238.157；5.D.238.166；5.D.238.169；
5.D.238.172；5.D.238.175；5.D.238.240；5.D.238.244；
5.D.239.228；5.D.239.229；5.D.239.230；5.D.239.231；
5.D.239.236；5.D.239.237；5.D.239.238；5.D.239.239；
5.D.239.154；5.D.239.157；5.D.239.166；5.D.239.169；
5.D.239.172；5.D.239.175；5.D.239.240；5.D.239.244；
5.D.154.228；5.D.154.229；5.D.154.230；5.D.154.231；
5.D.154.236；5.D.154.237；5.D.154.238；5.D.154.239；
5.D.154.154；5.D.154.157；5.D.154.166；5.D.154.169；
5.D.154.172；5.D.154.175；5.D.154.240；5.D.154.244；
5.D.157.228；5.D.157.229；5.D.157.230；5.D.157.231；
5.D.157.236；5.D.157.237；5.D.157.238；5.D.157.239；
5.D.157.154；5.D.157.157；5.D.157.166；5.D.157.169；
5.D.157.172；5.D.157.175；5.D.157.240；5.D.157.244；
5.D.166.228；5.D.166.229；5.D.166.230；5.D.166.231；
5.D.166.236；5.D.166.237；5.D.166.238；5.D.166.239；
5.D.166.154；5.D.166.157；5.D.166.166；5.D.166.169；
5.D.166.172；5.D.166.175；5.D.166.240；5.D.166.244；
5.D.169.228；5.D.169.229；5.D.169.230；5.D.169.231；
5.D.169.236；5.D.169.237；5.D.169.238；5.D.169.239；
5.D.169.154；5.D.169.157；5.D.169.166；5.D.169.169；
5.D.169.172；5.D.169.175；5.D.169.240；5.D.169.244；
5.D.172.228；5.D.172.229；5.D.172.230；5.D.172.231；
5.D.172.236；5.D.172.237；5.D.172.238；5.D.172.239；
5.D.172.154；5.D.172.157；5.D.172.166；5.D.172.169；
5.D.172.172；5.D.172.175；5.D.172.240；5.D.172.244；
5.D.175.228；5.D.175.229；5.D.175.230；5.D.175.231；
5.D.175.236；5.D.175.237；5.D.175.238；5.D.175.239；
5.D.175.154；5.D.175.157；5.D.175.166；5.D.175.169；
5.D.175.172；5.D.175.175；5.D.175.240；5.D.175.244；
5.D.240.228；5.D.240.229；5.D.240.230；5.D.240.231；
5.D.240.236；5.D.240.237；5.D.240.238；5.D.240.239；
5.D.240.154；5.D.240.157；5.D.240.166；5.D.240.169；
5.D.240.172；5.D.240.175；5.D.240.240；5.D.240.244；
5.D.244.228；5.D.244.229；5.D.244.230；5.D.244.231；
5.D.244.236；5.D.244.237；5.D.244.238；5.D.244.239；
5.D.244.154；5.D.244.157；5.D.244.166；5.D.244.169；
5.D.244.172；5.D.244.175；5.D.244.240；5.D.244.244；
5.E的前药
5.E.228.228；5.E.228.229；5.E.228.230；5.E.228.231；
5.E.228.236；5.E.228.237；5.E.228.238；5.E.228.239；
5.E.228.154；5.E.228.157；5.E.228.166；5.E.228.169；
5.E.228.172；5.E.228.175；5.E.228.240；5.E.228.244；
5.E.229.228；5.E.229.229；5.E.229.230；5.E.229.231；
5.E.229.236；5.E.229.237；5.E.229.238；5.E.229.239；
5.E.229.154；5.E.229.157；5.E.229.166；5.E.229.169；
5.E.229.172；5.E.229.175；5.E.229.240；5.E.229.244；
5.E.230.228；5.E.230.229；5.E.230.230；5.E.230.231；
5.E.230.236；5.E.230.237；5.E.230.238；5.E.230.239；
5.E.230.154；5.E.230.157；5.E.230.166；5.E.230.169；
5.E.230.172；5.E.230.175；5.E.230.240；5.E.230.244；
5.E.231.228；5.E.231.229；5.E.231.230；5.E.231.231；
5.E.231.236；5.E.231.237；5.E.231.238；5.E.231.239；
5.E.231.154；5.E.231.157；5.E.231.166；5.E.231.169；
5.E.231.172；5.E.231.175；5.E.231.240；5.E.231.244；
5.E.236.228；5.E.236.229；5.E.236.230；5.E.236.231；
5.E.236.236；5.E.236.237；5.E.236.238；5.E.236.239；
5.E.236.154；5.E.236.157；5.E.236.166；5.E.236.169；
5.E.236.172；5.E.236.175；5.E.236.240；5.E.236.244；
5.E.237.228；5.E.237.229；5.E.237.230；5.E.237.231；
5.E.237.236；5.E.237.237；5.E.237.238；5.E.237.239；
5.E.237.154；5.E.237.157；5.E.237.166；5.E.237.169；
5.E.237.172；5.E.237.175；5.E.237.240；5.E.237.244；
5.E.238.228；5.E.238.229；5.E.238.230；5.E.238.231；
5.E.238.236；5.E.238.237；5.E.238.238；5.E.238.239；
5.E.238.154；5.E.238.157；5.E.238.166；5.E.238.169；
5.E.238.172；5.E.238.175；5.E.238.240；5.E.238.244；
5.E.239.228；5.E.239.229；5.E.239.230；5.E.239.231；
5.E.239.236；5.E.239.237；5.E.239.238；5.E.239.239；
5.E.239.154；5.E.239.157；5.E.239.166；5.E.239.169；
5.E.239.172；5.E.239.175；5.E.239.240；5.E.239.244；
5.E.154.228；5.E.154.229；5.E.154.230；5.E.154.231；
5.E.154.236；5.E.154.237；5.E.154.238；5.E.154.239；
5.E.154.154；5.E.154.157；5.E.154.166；5.E.154.169；
5.E.154.172；5.E.154.175；5.E.154.240；5.E.154.244；
5.E.157.228；5.E.157.229；5.E.157.230；5.E.157.231；
5.E.157.236；5.E.157.237；5.E.157.238；5.E.157.239；
5.E.157.154；5.E.157.157；5.E.157.166；5.E.157.169；
5.E.157.172；5.E.157.175；5.E.157.240；5.E.157.244；
5.E.166.228；5.E.166.229；5.E.166.230；5.E.166.231；
5.E.166.236；5.E.166.237；5.E.166.238；5.E.166.239；
5.E.166.154；5.E.166.157；5.E.166.166；5.E.166.169；
5.E.166.172；5.E.166.175；5.E.166.240；5.E.166.244；
5.E.169.228；5.E.169.229；5.E.169.230；5.E.169.231；
5.E.169.236；5.E.169.237；5.E.169.238；5.E.169.239；
5.E.169.154；5.E.169.157；5.E.169.166；5.E.169.169；
5.E.169.172；5.E.169.175；5.E.169.240；5.E.169.244；
5.E.172.228；5.E.172.229；5.E.172.230；5.E.172.231；
5.E.172.236；5.E.172.237；5.E.172.238；5.E.172.239；
5.E.172.154；5.E.172.157；5.E.172.166；5.E.172.169；
5.E.172.172；5.E.172.175；5.E.172.240；5.E.172.244；
5.E.175.228；5.E.175.229；5.E.175.230；5.E.175.231；
5.E.175.236；5.E.175.237；5.E.175.238；5.E.175.239；
5.E.175.154；5.E.175.157；5.E.175.166；5.E.175.169；
5.E.175.172；5.E.175.175；5.E.175.240；5.E.175.244；
5.E.240.228；5.E.240.229；5.E.240.230；5.E.240.231；
5.E.240.236；5.E.240.237；5.E.240.238；5.E.240.239；
5.E.240.154；5.E.240.157；5.E.240.166；5.E.240.169；
5.E.240.172；5.E.240.175；5.E.240.240；5.E.240.244；
5.E.244.228；5.E.244.229；5.E.244.230；5.E.244.231；
5.E.244.236；5.E.244.237；5.E.244.238；5.E.244.239；
5.E.244.154；5.E.244.157；5.E.244.166；5.E.244.169；
5.E.244.172；5.E.244.175；5.E.244.240；5.E.244.244；
5.G的前药
5.G.228.228；5.G.228.229；5.G.228.230；5.G.228.231；
5.G.228.236；5.G.228.237；5.G.228.238；5.G.228.239；
5.G.228.154；5.G.228.157；5.G.228.166；5.G.228.169；
5.G.228.172；5.G.228.175；5.G.228.240；5.G.228.244；
5.G.229.228；5.G.229.229；5.G.229.230；5.G.229.231；
5.G.229.236；5.G.229.237；5.G.229.238；5.G.229.239；
5.G.229.154；5.G.229.157；5.G.229.166；5.G.229.169；
5.G.229.172；5.G.229.175；5.G.229.240；5.G.229.244；
5.G.230.228；5.G.230.229；5.G.230.230；5.G.230.231；
5.G.230.236；5.G.230.237；5.G.230.238；5.G.230.239；
5.G.230.154；5.G.230.157；5.G.230.166；5.G.230.169；
5.G.230.172；5.G.230.175；5.G.230.240；5.G.230.244；
5.G.231.228；5.G.231.229；5.G.231.230；5.G.231.231；
5.G.231.236；5.G.231.237；5.G.231.238；5.G.231.239；
5.G.231.154；5.G.231.157；5.G.231.166；5.G.231.169；
5.G.231.172；5.G.231.175；5.G.231.240；5.G.231.244；
5.G.236.228；5.G.236.229；5.G.236.230；5.G.236.231；
5.G.236.236；5.G.236.237；5.G.236.238；5.G.236.239；
5.G.236.154；5.G.236.157；5.G.236.166；5.G.236.169；
5.G.236.172；5.G.236.175；5.G.236.240；5.G.236.244；
5.G.237.228；5.G.237.229；5.G.237.230；5.G.237.231；
5.G.237.236；5.G.237.237；5.G.237.238；5.G.237.239；
5.G.237.154；5.G.237.157；5.G.237.166；5.G.237.169；
5.G.237.172；5.G.237.175；5.G.237.240；5.G.237.244；
5.G.238.228；5.G.238.229；5.G.238.230；5.G.238.231；
5.G.238.236；5.G.238.237；5.G.238.238；5.G.238.239；
5.G.238.154；5.G.238.157；5.G.238.166；5.G.238.169；
5.G.238.172；5.G.238.175；5.G.238.240；5.G.238.244；
5.G.239.228；5.G.239.229；5.G.239.230；5.G.239.231；
5.G.239.236；5.G.239.237；5.G.239.238；5.G.239.239；
5.G.239.154；5.G.239.157；5.G.239.166；5.G.239.169；
5.G.239.172；5.G.239.175；5.G.239.240；5.G.239.244；
5.G.154.228；5.G.154.229；5.G.154.230；5.G.154.231；
5.G.154.236；5.G.154.237；5.G.154.238；5.G.154.239；
5.G.154.154；5.G.154.157；5.G.154.166；5.G.154.169；
5.G.154.172；5.G.154.175；5.G.154.240；5.G.154.244；
5.G.157.228；5.G.157.229；5.G.157.230；5.G.157.231；
5.G.157.236；5.G.157.237；5.G.157.238；5.G.157.239；
5.G.157.154；5.G.157.157；5.G.157.166；5.G.157.169；
5.G.157.172；5.G.157.175；5.G.157.240；5.G.157.244；
5.G.166.228；5.G.166.229；5.G.166.230；5.G.166.231；
5.G.166.236；5.G.166.237；5.G.166.238；5.G.166.239；
5.G.166.154；5.G.166.157；5.G.166.166；5.G.166.169；
5.G.166.172；5.G.166.175；5.G.166.240；5.G.166.244；
5.G.169.228；5.G.169.229；5.G.169.230；5.G.169.231；
5.G.169.236；5.G.169.237；5.G.169.238；5.G.169.239；
5.G.169.154；5.G.169.157；5.G.169.166；5.G.169.169；
5.G.169.172；5.G.169.175；5.G.169.240；5.G.169.244；
5.G.172.228；5.G.172.229；5.G.172.230；5.G.172.231；
5.G.172.236；5.G.172.237；5.G.172.238；5.G.172.239；
5.G.172.154；5.G.172.157；5.G.172.166；5.G.172.169；
5.G.172.172；5.G.172.175；5.G.172.240；5.G.172.244；
5.G.175.228；5.G.175.229；5.G.175.230；5.G.175.231；
5.G.175.236；5.G.175.237；5.G.175.238；5.G.175.239；
5.G.175.154；5.G.175.157；5.G.175.166；5.G.175.169；
5.G.175.172；5.G.175.175；5.G.175.240；5.G.175.244；
5.G.240.228；5.G.240.229；5.G.240.230；5.G.240.231；
5.G.240.236；5.G.240.237；5.G.240.238；5.G.240.239；
5.G.240.154；5.G.240.157；5.G.240.166；5.G.240.169；
5.G.240.172；5.G.240.175；5.G.240.240；5.G.240.244；
5.G.244.228；5.G.244.229；5.G.244.230；5.G.244.231；
5.G.244.236；5.G.244.237；5.G.244.238；5.G.244.239；
5.G.244.154；5.G.244.157；5.G.244.166；5.G.244.169；
5.G.244.172；5.G.244.175；5.G.244.240；5.G.244.244；
5.I的前药
5.I.228.228；5.I.228.229；5.I.228.230；5.I.228.231；
5.I.228.236；5.I.228.237；5.I.228.238；5.I.228.239；
5.I.228.154；5.I.228.157；5.I.228.166；5.I.228.169；
5.I.228.172；5.I.228.175；5.I.228.240；5.I.228.244；
5.I.229.228；5.I.229.229；5.I.229.230；5.I.229.231；
5.I.229.236；5.I.229.237；5.I.229.238；5.I.229.239；
5.I.229.154；5.I.229.157；5.I.229.166；5.I.229.169；
5.I.229.172；5.I.229.175；5.I.229.240；5.I.229.244；
5.I.230.228；5.I.230.229；5.I.230.230；5.I.230.231；
5.I.230.236；5.I.230.237；5.I.230.238；5.I.230.239；
5.I.230.154；5.I.230.157；5.I.230.166；5.I.230.169；
5.I.230.172；5.I.230.175；5.I.230.240；5.I.230.244；
5.I.231.228；5.I.231.229；5.I.231.230；5.I.231.231；
5.I.231.236；5.I.231.237；5.I.231.238；5.I.231.239；
5.I.231.154；5.I.231.157；5.I.231.166；5.I.231.169；
5.I.231.172；5.I.231.175；5.I.231.240；5.I.231.244；
5.I.236.228；5.I.236.229；5.I.236.230；5.I.236.231；
5.I.236.236；5.I.236.237；5.I.236.238；5.I.236.239；
5.I.236.154；5.I.236.157；5.I.236.166；5.I.236.169；
5.I.236.172；5.I.236.175；5.I.236.240；5.I.236.244；
5.I.237.228；5.I.237.229；5.I.237.230；5.I.237.231；
5.I.237.236；5.I.237.237；5.I.237.238；5.I.237.239；
5.I.237.154；5.I.237.157；5.I.237.166；5.I.237.169；
5.I.237.172；5.I.237.175；5.I.237.240；5.I.237.244；
5.I.238.228；5.I.238.229；5.I.238.230；5.I.238.231；
5.I.238.236；5.I.238.237；5.I.238.238；5.I.238.239；
5.I.238.154；5.I.238.157；5.I.238.166；5.I.238.169；
5.I.238.172；5.I.238.175；5.I.238.240；5.I.238.244；
5.I.239.228；5.I.239.229；5.I.239.230；5.I.239.231；
5.I.239.236；5.I.239.237；5.I.239.238；5.I.239.239；
5.I.239.154；5.I.239.157；5.I.239.166；5.I.239.169；
5.I.239.172；5.I.239.175；5.I.239.240；5.I.239.244；
5.I.154.228；5.I.154.229；5.I.154.230；5.I.154.231；
5.I.154.236；5.I.154.237；5.I.154.238；5.I.154.239；
5.I.154.154；5.I.154.157；5.I.154.166；5.I.154.169；
5.I.154.172；5.I.154.175；5.I.154.240；5.I.154.244；
5.I.157.228；5.I.157.229；5.I.157.230；5.I.157.231；
5.I.157.236；5.I.157.237；5.I.157.238；5.I.157.239；
5.I.157.154；5.I.157.157；5.I.157.166；5.I.157.169；
5.I.157.172；5.I.157.175；5.I.157.240；5.I.157.244；
5.I.166.228；5.I.166.229；5.I.166.230；5.I.166.231；
5.I.166.236；5.I.166.237；5.I.166.238；5.I.166.239；
5.I.166.154；5.I.166.157；5.I.166.166；5.I.166.169；
5.I.166.172；5.I.166.175；5.I.166.240；5.I.166.244；
5.I.169.228；5.I.169.229；5.I.169.230；5.I.169.231；
5.I.169.236；5.I.169.237；5.I.169.238；5.I.169.239；
5.I.169.154；5.I.169.157；5.I.169.166；5.I.169.169；
5.I.169.172；5.I.169.175；5.I.169.240；5.I.169.244；
5.I.172.228；5.I.172.229；5.I.172.230；5.I.172.231；
5.I.172.236；5.I.172.237；5.I.172.238；5.I.172.239；
5.I.172.154；5.I.172.157；5.I.172.166；5.I.172.169；
5.I.172.172；5.I.172.175；5.I.172.240；5.I.172.244；
5.I.175.228；5.I.175.229；5.I.175.230；5.I.175.231；
5.I.175.236；5.I.175.237；5.I.175.238；5.I.175.239；
5.I.175.154；5.I.175.157；5.I.175.166；5.I.175.169；
5.I.175.172；5.I.175.175；5.I.175.240；5.I.175.244；
5.I.240.228；5.I.240.229；5.I.240.230；5.I.240.231；
5.I.240.236；5.I.240.237；5.I.240.238；5.I.240.239；
5.I.240.154；5.I.240.157；5.I.240.166；5.I.240.169；
5.I.240.172；5.I.240.175；5.I.240.240；5.I.240.244；
5.I.244.228；5.I.244.229；5.I.244.230；5.I.244.231；
5.I.244.236；5.I.244.237；5.I.244.238；5.I.244.239；
5.I.244.154；5.I.244.157；5.I.244.166；5.I.244.169；
5.I.244.172；5.I.244.175；5.I.244.240；5.I.244.244；
5.J的前药
5.J.228.228；5.J.228.229；5.J.228.230；5.J.228.231；
5.J.228.236；5.J.228.237；5.J.228.238；5.J.228.239；
5.J.228.154；5.J.228.157；5.J.228.166；5.J.228.169；
5.J.228.172；5.J.228.175；5.J.228.240；5.J.228.244；
5.J.229.228；5.J.229.229；5.J.229.230；5.J.229.231；
5.J.229.236；5.J.229.237；5.J.229.238；5.J.229.239；
5.J.229.154；5.J.229.157；5.J.229.166；5.J.229.169；
5.J.229.172；5.J.229.175；5.J.229.240；5.J.229.244；
5.J.230.228；5.J.230.229；5.J.230.230；5.J.230.231；
5.J.230.236；5.J.230.237；5.J.230.238；5.J.230.239；
5.J.230.154；5.J.230.157；5.J.230.166；5.J.230.169；
5.J.230.172；5.J.230.175；5.J.230.240；5.J.230.244；
5.J.231.228；5.J.231.229；5.J.231.230；5.J.231.231；
5.J.231.236；5.J.231.237；5.J.231.238；5.J.231.239；
5.J.231.154；5.J.231.157；5.J.231.166；5.J.231.169；
5.J.231.172；5.J.231.175；5.J.231.240；5.J.231.244；
5.J.236.228；5.J.236.229；5.J.236.230；5.J.236.231；
5.J.236.236；5.J.236.237；5.J.236.238；5.J.236.239；
5.J.236.154；5.J.236.157；5.J.236.166；5.J.236.169；
5.J.236.172；5.J.236.175；5.J.236.240；5.J.236.244；
5.J.237.228；5.J.237.229；5.J.237.230；5.J.237.231；
5.J.237.236；5.J.237.237；5.J.237.238；5.J.237.239；
5.J.237.154；5.J.237.157；5.J.237.166；5.J.237.169；
5.J.237.172；5.J.237.175；5.J.237.240；5.J.237.244；
5.J.238.228；5.J.238.229；5.J.238.230；5.J.238.231；
5.J.238.236；5.J.238.237；5.J.238.238；5.J.238.239；
5.J.238.154；5.J.238.157；5.J.238.166；5.J.238.169；
5.J.238.172；5.J.238.175；5.J.238.240；5.J.238.244；
5.J.239.228；5.J.239.229；5.J.239.230；5.J.239.231；
5.J.239.236；5.J.239.237；5.J.239.238；5.J.239.239；
5.J.239.154；5.J.239.157；5.J.239.166；5.J.239.169；
5.J.239.172；5.J.239.175；5.J.239.240；5.J.239.244；
5.J.154.228；5.J.154.229；5.J.154.230；5.J.154.231；
5.J.154.236；5.J.154.237；5.J.154.238；5.J.154.239；
5.J.154.154；5.J.154.157；5.J.154.166；5.J.154.169；
5.J.154.172；5.J.154.175；5.J.154.240；5.J.154.244；
5.J.157.228；5.J.157.229；5.J.157.230；5.J.157.231；
5.J.157.236；5.J.157.237；5.J.157.238；5.J.157.239；
5.J.157.154；5.J.157.157；5.J.157.166；5.J.157.169；
5.J.157.172；5.J.157.175；5.J.157.240；5.J.157.244；
5.J.166.228；5.J.166.229；5.J.166.230；5.J.166.231；
5.J.166.236；5.J.166.237；5.J.166.238；5.J.166.239；
5.J.166.154；5.J.166.157；5.J.166.166；5.J.166.169；
5.J.166.172；5.J.166.175；5.J.166.240；5.J.166.244；
5.J.169.228；5.J.169.229；5.J.169.230；5.J.169.231；
5.J.169.236；5.J.169.237；5.J.169.238；5.J.169.239；
5.J.169.154；5.J.169.157；5.J.169.166；5.J.169.169；
5.J.169.172；5.J.169.175；5.J.169.240；5.J.169.244；
5.J.172.228；5.J.172.229；5.J.172.230；5.J.172.231；
5.J.172.236；5.J.172.237；5.J.172.238；5.J.172.239；
5.J.172.154；5.J.172.157；5.J.172.166；5.J.172.169；
5.J.172.172；5.J.172.175；5.J.172.240；5.J.172.244；
5.J.175.228；5.J.175.229；5.J.175.230；5.J.175.231；
5.J.175.236；5.J.175.237；5.J.175.238；5.J.175.239；
5.J.175.154；5.J.175.157；5.J.175.166；5.J.175.169；
5.J.175.172；5.J.175.175；5.J.175.240；5.J.175.244；
5.J.240.228；5.J.240.229；5.J.240.230；5.J.240.231；
5.J.240.236；5.J.240.237；5.J.240.238；5.J.240.239；
5.J.240.154；5.J.240.157；5.J.240.166；5.J.240.169；
5.J.240.172；5.J.240.175；5.J.240.240；5.J.240.244；
5.J.244.228；5.J.244.229；5.J.244.230；5.J.244.231；
5.J.244.236；5.J.244.237；5.J.244.238；5.J.244.239；
5.J.244.154；5.J.244.157；5.J.244.166；5.J.244.169；
5.J.244.172；5.J.244.175；5.J.244.240；5.J.244.244；
5.L的前药
5.L.228.228；5.L.228.229；5.L.228.230；5.L.228.231；
5.L.228.236；5.L.228.237；5.L.228.238；5.L.228.239；
5.L.228.154；5.L.228.157；5.L.228.166；5.L.228.169；
5.L.228.172；5.L.228.175；5.L.228.240；5.L.228.244；
5.L.229.228；5.L.229.229；5.L.229.230；5.L.229.231；
5.L.229.236；5.L.229.237；5.L.229.238；5.L.229.239；
5.L.229.154；5.L.229.157；5.L.229.166；5.L.229.169；
5.L.229.172；5.L.229.175；5.L.229.240；5.L.229.244；
5.L.230.228；5.L.230.229；5.L.230.230；5.L.230.231；
5.L.230.236；5.L.230.237；5.L.230.238；5.L.230.239；
5.L.230.154；5.L.230.157；5.L.230.166；5.L.230.169；
5.L.230.172；5.L.230.175；5.L.230.240；5.L.230.244；
5.L.231.228；5.L.231.229；5.L.231.230；5.L.231.231；
5.L.231.236；5.L.231.237；5.L.231.238；5.L.231.239；
5.L.231.154；5.L.231.157；5.L.231.166；5.L.231.169；
5.L.231.172；5.L.231.175；5.L.231.240；5.L.231.244；
5.L.236.228；5.L.236.229；5.L.236.230；5.L.236.231；
5.L.236.236；5.L.236.237；5.L.236.238；5.L.236.239；
5.L.236.154；5.L.236.157；5.L.236.166；5.L.236.169；
5.L.236.172；5.L.236.175；5.L.236.240；5.L.236.244；
5.L.237.228；5.L.237.229；5.L.237.230；5.L.237.231；
5.L.237.236；5.L.237.237；5.L.237.238；5.L.237.239；
5.L.237.154；5.L.237.157；5.L.237.166；5.L.237.169；
5.L.237.172；5.L.237.175；5.L.237.240；5.L.237.244；
5.L.238.228；5.L.238.229；5.L.238.230；5.L.238.231；
5.L.238.236；5.L.238.237；5.L.238.238；5.L.238.239；
5.L.238.154；5.L.238.157；5.L.238.166；5.L.238.169；
5.L.238.172；5.L.238.175；5.L.238.240；5.L.238.244；
5.L.239.228；5.L.239.229；5.L.239.230；5.L.239.231；
5.L.239.236；5.L.239.237；5.L.239.238；5.L.239.239；
5.L.239.154；5.L.239.157；5.L.239.166；5.L.239.169；
5.L.239.172；5.L.239.175；5.L.239.240；5.L.239.244；
5.L.154.228；5.L.154.229；5.L.154.230；5.L.154.231；
5.L.154.236；5.L.154.237；5.L.154.238；5.L.154.239；
5.L.154.154；5.L.154.157；5.L.154.166；5.L.154.169；
5.L.154.172；5.L.154.175；5.L.154.240；5.L.154.244；
5.L.157.228；5.L.157.229；5.L.157.230；5.L.157.231；
5.L.157.236；5.L.157.237；5.L.157.238；5.L.157.239；
5.L.157.154；5.L.157.157；5.L.157.166；5.L.157.169；
5.L.157.172；5.L.157.175；5.L.157.240；5.L.157.244；
5.L.166.228；5.L.166.229；5.L.166.230；5.L.166.231；
5.L.166.236；5.L.166.237；5.L.166.238；5.L.166.239；
5.L.166.154；5.L.166.157；5.L.166.166；5.L.166.169；
5.L.166.172；5.L.166.175；5.L.166.240；5.L.166.244；
5.L.169.228；5.L.169.229；5.L.169.230；5.L.169.231；
5.L.169.236；5.L.169.237；5.L.169.238；5.L.169.239；
5.L.169.154；5.L.169.157；5.L.169.166；5.L.169.169；
5.L.169.172；5.L.169.175；5.L.169.240；5.L.169.244；
5.L.172.228；5.L.172.229；5.L.172.230；5.L.172.231；
5.L.172.236；5.L.172.237；5.L.172.238；5.L.172.239；
5.L.172.154；5.L.172.157；5.L.172.166；5.L.172.169；
5.L.172.172；5.L.172.175；5.L.172.240；5.L.172.244；
5.L.175.228；5.L.175.229；5.L.175.230；5.L.175.231；
5.L.175.236；5.L.175.237；5.L.175.238；5.L.175.239；
5.L.175.154；5.L.175.157；5.L.175.166；5.L.175.169；
5.L.175.172；5.L.175.175；5.L.175.240；5.L.175.244；
5.L.240.228；5.L.240.229；5.L.240.230；5.L.240.231；
5.L.240.236；5.L.240.237；5.L.240.238；5.L.240.239；
5.L.240.154；5.L.240.157；5.L.240.166；5.L.240.169；
5.L.240.172；5.L.240.175；5.L.240.240；5.L.240.244；
5.L.244.228；5.L.244.229；5.L.244.230；5.L.244.231；
5.L.244.236；5.L.244.237；5.L.244.238；5.L.244.239；
5.L.244.154；5.L.244.157；5.L.244.166；5.L.244.169；
5.L.244.172；5.L.244.175；5.L.244.240；5.L.244.244；
5.O的前药
5.O.228.228；5.O.228.229；5.O.228.230；5.O.228.231；
5.O.228.236；5.O.228.237；5.O.228.238；5.O.228.239；
5.O.228.154；5.O.228.157；5.O.228.166；5.O.228.169；
5.O.228.172；5.O.228.175；5.O.228.240；5.O.228.244；
5.O.229.228；5.O.229.229；5.O.229.230；5.O.229.231；
5.O.229.236；5.O.229.237；5.O.229.238；5.O.229.239；
5.O.229.154；5.O.229.157；5.O.229.166；5.O.229.169；
5.O.229.172；5.O.229.175；5.O.229.240；5.O.229.244；
5.O.230.228；5.O.230.229；5.O.230.230；5.O.230.231；
5.O.230.236；5.O.230.237；5.O.230.238；5.O.230.239；
5.O.230.154；5.O.230.157；5.O.230.166；5.O.230.169；
5.O.230.172；5.O.230.175；5.O.230.240；5.O.230.244；
5.O.231.228；5.O.231.229；5.O.231.230；5.O.231.231；
5.O.231.236；5.O.231.237；5.O.231.238；5.O.231.239；
5.O.231.154；5.O.231.157；5.O.231.166；5.O.231.169；
5.O.231.172；5.O.231.175；5.O.231.240；5.O.231.244；
5.O.236.228；5.O.236.229；5.O.236.230；5.O.236.231；
5.O.236.236；5.O.236.237；5.O.236.238；5.O.236.239；
5.O.236.154；5.O.236.157；5.O.236.166；5.O.236.169；
5.O.236.172；5.O.236.175；5.O.236.240；5.O.236.244；
5.O.237.228；5.O.237.229；5.O.237.230；5.O.237.231；
5.O.237.236；5.O.237.237；5.O.237.238；5.O.237.239；
5.O.237.154；5.O.237.157；5.O.237.166；5.O.237.169；
5.O.237.172；5.O.237.175；5.O.237.240；5.O.237.244；
5.O.238.228；5.O.238.229；5.O.238.230；5.O.238.231；
5.O.238.236；5.O.238.237；5.O.238.238；5.O.238.239；
5.O.238.154；5.O.238.157；5.O.238.166；5.O.238.169；
5.O.238.172；5.O.238.175；5.O.238.240；5.O.238.244；
5.O.239.228；5.O.239.229；5.O.239.230；5.O.239.231；
5.O.239.236；5.O.239.237；5.O.239.238；5.O.239.239；
5.O.239.154；5.O.239.157；5.O.239.166；5.O.239.169；
5.O.239.172；5.O.239.175；5.O.239.240；5.O.239.244；
5.O.154.228；5.O.154.229；5.O.154.230；5.O.154.231；
5.O.154.236；5.O.154.237；5.O.154.238；5.O.154.239；
5.O.154.154；5.O.154.157；5.O.154.166；5.O.154.169；
5.O.154.172；5.O.154.175；5.O.154.240；5.O.154.244；
5.O.157.228；5.O.157.229；5.O.157.230；5.O.157.231；
5.O.157.236；5.O.157.237；5.O.157.238；5.O.157.239；
5.O.157.154；5.O.157.157；5.O.157.166；5.O.157.169；
5.O.157.172；5.O.157.175；5.O.157.240；5.O.157.244；
5.O.166.228；5.O.166.229；5.O.166.230；5.O.166.231；
5.O.166.236；5.O.166.237；5.O.166.238；5.O.166.239；
5.O.166.154；5.O.166.157；5.O.166.166；5.O.166.169；
5.O.166.172；5.O.166.175；5.O.166.240；5.O.166.244；
5.O.169.228；5.O.169.229；5.O.169.230；5.O.169.231；
5.O.169.236；5.O.169.237；5.O.169.238；5.O.169.239；
5.O.169.154；5.O.169.157；5.O.169.166；5.O.169.169；
5.O.169.172；5.O.169.175；5.O.169.240；5.O.169.244；
5.O.172.228；5.O.172.229；5.O.172.230；5.O.172.231；
5.O.172.236；5.O.172.237；5.O.172.238；5.O.172.239；
5.O.172.154；5.O.172.157；5.O.172.166；5.O.172.169；
5.O.172.172；5.O.172.175；5.O.172.240；5.O.172.244；
5.O.175.228；5.O.175.229；5.O.175.230；5.O.175.231；
5.O.175.236；5.O.175.237；5.O.175.238；5.O.175.239；
5.O.175.154；5.O.175.157；5.O.175.166；5.O.175.169；
5.O.175.172；5.O.175.175；5.O.175.240；5.O.175.244；
5.O.240.228；5.O.240.229；5.O.240.230；5.O.240.231；
5.O.240.236；5.O.240.237；5.O.240.238；5.O.240.239；
5.O.240.154；5.O.240.157；5.O.240.166；5.O.240.169；
5.O.240.172；5.O.240.175；5.O.240.240；5.O.240.244；
5.O.244.228；5.O.244.229；5.O.244.230；5.O.244.231；
5.O.244.236；5.O.244.237；5.O.244.238；5.O.244.239；
5.O.244.154；5.O.244.157；5.O.244.166；5.O.244.169；
5.O.244.172；5.O.244.175；5.O.244.240；5.O.244.244；
5.P的前药
5.P.228.228；5.P.228.229；5.P.228.230；5.P.228.231；
5.P.228.236；5.P.228.237；5.P.228.238；5.P.228.239；
5.P.228.154；5.P.228.157；5.P.228.166；5.P.228.169；
5.P.228.172；5.P.228.175；5.P.228.240；5.P.228.244；
5.P.229.228；5.P.229.229；5.P.229.230；5.P.229.231；
5.P.229.236；5.P.229.237；5.P.229.238；5.P.229.239；
5.P.229.154；5.P.229.157；5.P.229.166；5.P.229.169；
5.P.229.172；5.P.229.175；5.P.229.240；5.P.229.244；
5.P.230.228；5.P.230.229；5.P.230.230；5.P.230.231；
5.P.230.236；5.P.230.237；5.P.230.238；5.P.230.239；
5.P.230.154；5.P.230.157；5.P.230.166；5.P.230.169；
5.P.230.172；5.P.230.175；5.P.230.240；5.P.230.244；
5.P.231.228；5.P.231.229；5.P.231.230；5.P.231.231；
5.P.231.236；5.P.231.237；5.P.231.238；5.P.231.239；
5.P.231.154；5.P.231.157；5.P.231.166；5.P.231.169；
5.P.231.172；5.P.231.175；5.P.231.240；5.P.231.244；
5.P.236.228；5.P.236.229；5.P.236.230；5.P.236.231；
5.P.236.236；5.P.236.237；5.P.236.238；5.P.236.239；
5.P.236.154；5.P.236.157；5.P.236.166；5.P.236.169；
5.P.236.172；5.P.236.175；5.P.236.240；5.P.236.244；
5.P.237.228；5.P.237.229；5.P.237.230；5.P.237.231；
5.P.237.236；5.P.237.237；5.P.237.238；5.P.237.239；
5.P.237.154；5.P.237.157；5.P.237.166；5.P.237.169；
5.P.237.172；5.P.237.175；5.P.237.240；5.P.237.244；
5.P.238.228；5.P.238.229；5.P.238.230；5.P.238.231；
5.P.238.236；5.P.238.237；5.P.238.238；5.P.238.239；
5.P.238.154；5.P.238.157；5.P.238.166；5.P.238.169；
5.P.238.172；5.P.238.175；5.P.238.240；5.P.238.244；
5.P.239.228；5.P.239.229；5.P.239.230；5.P.239.231；
5.P.239.236；5.P.239.237；5.P.239.238；5.P.239.239；
5.P.239.154；5.P.239.157；5.P.239.166；5.P.239.169；
5.P.239.172；5.P.239.175；5.P.239.240；5.P.239.244；
5.P.154.228；5.P.154.229；5.P.154.230；5.P.154.231；
5.P.154.236；5.P.154.237；5.P.154.238；5.P.154.239；
5.P.154.154；5.P.154.157；5.P.154.166；5.P.154.169；
5.P.154.172；5.P.154.175；5.P.154.240；5.P.154.244；
5.P.157.228；5.P.157.229；5.P.157.230；5.P.157.231；
5.P.157.236；5.P.157.237；5.P.157.238；5.P.157.239；
5.P.157.154；5.P.157.157；5.P.157.166；5.P.157.169；
5.P.157.172；5.P.157.175；5.P.157.240；5.P.157.244；
5.P.166.228；5.P.166.229；5.P.166.230；5.P.166.231；
5.P.166.236；5.P.166.237；5.P.166.238；5.P.166.239；
5.P.166.154；5.P.166.157；5.P.166.166；5.P.166.169；
5.P.166.172；5.P.166.175；5.P.166.240；5.P.166.244；
5.P.169.228；5.P.169.229；5.P.169.230；5.P.169.231；
5.P.169.236；5.P.169.237；5.P.169.238；5.P.169.239；
5.P.169.154；5.P.169.157；5.P.169.166；5.P.169.169；
5.P.169.172；5.P.169.175；5.P.169.240；5.P.169.244；
5.P.172.228；5.P.172.229；5.P.172.230；5.P.172.231；
5.P.172.236；5.P.172.237；5.P.172.238；5.P.172.239；
5.P.172.154；5.P.172.157；5.P.172.166；5.P.172.169；
5.P.172.172；5.P.172.175；5.P.172.240；5.P.172.244；
5.P.175.228；5.P.175.229；5.P.175.230；5.P.175.231；
5.P.175.236；5.P.175.237；5.P.175.238；5.P.175.239；
5.P.175.154；5.P.175.157；5.P.175.166；5.P.175.169；
5.P.175.172；5.P.175.175；5.P.175.240；5.P.175.244；
5.P.240.228；5.P.240.229；5.P.240.230；5.P.240.231；
5.P.240.236；5.P.240.237；5.P.240.238；5.P.240.239；
5.P.240.154；5.P.240.157；5.P.240.166；5.P.240.169；
5.P.240.172；5.P.240.175；5.P.240.240；5.P.240.244；
5.P.244.228；5.P.244.229；5.P.244.230；5.P.244.231；
5.P.244.236；5.P.244.237；5.P.244.238；5.P.244.239；
5.P.244.154；5.P.244.157；5.P.244.166；5.P.244.169；
5.P.244.172；5.P.244.175；5.P.244.240；5.P.244.244；
5.U的前药
5.U.228.228；5.U.228.229；5.U.228.230；5.U.228.231；
5.U.228.236；5.U.228.237；5.U.228.238；5.U.228.239；
5.U.228.154；5.U.228.157；5.U.228.166；5.U.228.169；
5.U.228.172；5.U.228.175；5.U.228.240；5.U.228.244；
5.U.229.228；5.U.229.229；5.U.229.230；5.U.229.231；
5.U.229.236；5.U.229.237；5.U.229.238；5.U.229.239；
5.U.229.154；5.U.229.157；5.U.229.166；5.U.229.169；
5.U.229.172；5.U.229.175；5.U.229.240；5.U.229.244；
5.U.230.228；5.U.230.229；5.U.230.230；5.U.230.231；
5.U.230.236；5.U.230.237；5.U.230.238；5.U.230.239；
5.U.230.154；5.U.230.157；5.U.230.166；5.U.230.169；
5.U.230.172；5.U.230.175；5.U.230.240；5.U.230.244；
5.U.231.228；5.U.231.229；5.U.231.230；5.U.231.231；
5.U.231.236；5.U.231.237；5.U.231.238；5.U.231.239；
5.U.231.154；5.U.231.157；5.U.231.166；5.U.231.169；
5.U.231.172；5.U.231.175；5.U.231.240；5.U.231.244；
5.U.236.228；5.U.236.229；5.U.236.230；5.U.236.231；
5.U.236.236；5.U.236.237；5.U.236.238；5.U.236.239；
5.U.236.154；5.U.236.157；5.U.236.166；5.U.236.169；
5.U.236.172；5.U.236.175；5.U.236.240；5.U.236.244；
5.U.237.228；5.U.237.229；5.U.237.230；5.U.237.231；
5.U.237.236；5.U.237.237；5.U.237.238；5.U.237.239；
5.U.237.154；5.U.237.157；5.U.237.166；5.U.237.169；
5.U.237.172；5.U.237.175；5.U.237.240；5.U.237.244；
5.U.238.228；5.U.238.229；5.U.238.230；5.U.238.231；
5.U.238.236；5.U.238.237；5.U.238.238；5.U.238.239；
5.U.238.154；5.U.238.157；5.U.238.166；5.U.238.169；
5.U.238.172；5.U.238.175；5.U.238.240；5.U.238.244；
5.U.239.228；5.U.239.229；5.U.239.230；5.U.239.231；
5.U.239.236；5.U.239.237；5.U.239.238；5.U.239.239；
5.U.239.154；5.U.239.157；5.U.239.166；5.U.239.169；
5.U.239.172；5.U.239.175；5.U.239.240；5.U.239.244；
5.U.154.228；5.U.154.229；5.U.154.230；5.U.154.231；
5.U.154.236；5.U.154.237；5.U.154.238；5.U.154.239；
5.U.154.154；5.U.154.157；5.U.154.166；5.U.154.169；
5.U.154.172；5.U.154.175；5.U.154.240；5.U.154.244；
5.U.157.228；5.U.157.229；5.U.157.230；5.U.157.231；
5.U.157.236；5.U.157.237；5.U.157.238；5.U.157.239；
5.U.157.154；5.U.157.157；5.U.157.166；5.U.157.169；
5.U.157.172；5.U.157.175；5.U.157.240；5.U.157.244；
5.U.166.228；5.U.166.229；5.U.166.230；5.U.166.231；
5.U.166.236；5.U.166.237；5.U.166.238；5.U.166.239；
5.U.166.154；5.U.166.157；5.U.166.166；5.U.166.169；
5.U.166.172；5.U.166.175；5.U.166.240；5.U.166.244；
5.U.169.228；5.U.169.229；5.U.169.230；5.U.169.231；
5.U.169.236；5.U.169.237；5.U.169.238；5.U.169.239；
5.U.169.154；5.U.169.157；5.U.169.166；5.U.169.169；
5.U.169.172；5.U.169.175；5.U.169.240；5.U.169.244；
5.U.172.228；5.U.172.229；5.U.172.230；5.U.172.231；
5.U.172.236；5.U.172.237；5.U.172.238；5.U.172.239；
5.U.172.154；5.U.172.157；5.U.172.166；5.U.172.169；
5.U.172.172；5.U.172.175；5.U.172.240；5.U.172.244；
5.U.175.228；5.U.175.229；5.U.175.230；5.U.175.231；
5.U.175.236；5.U.175.237；5.U.175.238；5.U.175.239；
5.U.175.154；5.U.175.157；5.U.175.166；5.U.175.169；
5.U.175.172；5.U.175.175；5.U.175.240；5.U.175.244；
5.U.240.228；5.U.240.229；5.U.240.230；5.U.240.231；
5.U.240.236；5.U.240.237；5.U.240.238；5.U.240.239；
5.U.240.154；5.U.240.157；5.U.240.166；5.U.240.169；
5.U.240.172；5.U.240.175；5.U.240.240；5.U.240.244；
5.U.244.228；5.U.244.229；5.U.244.230；5.U.244.231；
5.U.244.236；5.U.244.237；5.U.244.238；5.U.244.239；
5.U.244.154；5.U.244.157；5.U.244.166；5.U.244.169；
5.U.244.172；5.U.244.175；5.U.244.240；5.U.244.244；
5.W的前药
5.W.228.228；5.W.228.229；5.W.228.230；5.W.228.231；
5.W.228.236；5.W.228.237；5.W.228.238；5.W.228.239；
5.W.228.154；5.W.228.157；5.W.228.166；5.W.228.169；
5.W.228.172；5.W.228.175；5.W.228.240；5.W.228.244；
5.W.229.228；5.W.229.229；5.W.229.230；5.W.229.231；
5.W.229.236；5.W.229.237；5.W.229.238；5.W.229.239；
5.W.229.154；5.W.229.157；5.W.229.166；5.W.229.169；
5.W.229.172；5.W.229.175；5.W.229.240；5.W.229.244；
5.W.230.228；5.W.230.229；5.W.230.230；5.W.230.231；
5.W.230.236；5.W.230.237；5.W.230.238；5.W.230.239；
5.W.230.154；5.W.230.157；5.W.230.166；5.W.230.169；
5.W.230.172；5.W.230.175；5.W.230.240；5.W.230.244；
5.W.231.228；5.W.231.229；5.W.231.230；5.W.231.231；
5.W.231.236；5.W.231.237；5.W.231.238；5.W.231.239；
5.W.231.154；5.W.231.157；5.W.231.166；5.W.231.169；
5.W.231.172；5.W.231.175；5.W.231.240；5.W.231.244；
5.W.236.228；5.W.236.229；5.W.236.230；5.W.236.231；
5.W.236.236；5.W.236.237；5.W.236.238；5.W.236.239；
5.W.236.154；5.W.236.157；5.W.236.166；5.W.236.169；
5.W.236.172；5.W.236.175；5.W.236.240；5.W.236.244；
5.W.237.228；5.W.237.229；5.W.237.230；5.W.237.231；
5.W.237.236；5.W.237.237；5.W.237.238；5.W.237.239；
5.W.237.154；5.W.237.157；5.W.237.166；5.W.237.169；
5.W.237.172；5.W.237.175；5.W.237.240；5.W.237.244；
5.W.238.228；5.W.238.229；5.W.238.230；5.W.238.231；
5.W.238.236；5.W.238.237；5.W.238.238；5.W.238.239；
5.W.238.154；5.W.238.157；5.W.238.166；5.W.238.169；
5.W.238.172；5.W.238.175；5.W.238.240；5.W.238.244；
5.W.239.228；5.W.239.229；5.W.239.230；5.W.239.231；
5.W.239.236；5.W.239.237；5.W.239.238；5.W.239.239；
5.W.239.154；5.W.239.157；5.W.239.166；5.W.239.169；
5.W.239.172；5.W.239.175；5.W.239.240；5.W.239.244；
5.W.154.228；5.W.154.229；5.W.154.230；5.W.154.231；
5.W.154.236；5.W.154.237；5.W.154.238；5.W.154.239；
5.W.154.154；5.W.154.157；5.W.154.166；5.W.154.169；
5.W.154.172；5.W.154.175；5.W.154.240；5.W.154.244；
5.W.157.228；5.W.157.229；5.W.157.230；5.W.157.231；
5.W.157.236；5.W.157.237；5.W.157.238；5.W.157.239；
5.W.157.154；5.W.157.157；5.W.157.166；5.W.157.169；
5.W.157.172；5.W.157.175；5.W.157.240；5.W.157.244；
5.W.166.228；5.W.166.229；5.W.166.230；5.W.166.231；
5.W.166.236；5.W.166.237；5.W.166.238；5.W.166.239；
5.W.166.154；5.W.166.157；5.W.166.166；5.W.166.169；
5.W.166.172；5.W.166.175；5.W.166.240；5.W.166.244；
5.W.169.228；5.W.169.229；5.W.169.230；5.W.169.231；
5.W.169.236；5.W.169.237；5.W.169.238；5.W.169.239；
5.W.169.154；5.W.169.157；5.W.169.166；5.W.169.169；
5.W.169.172；5.W.169.175；5.W.169.240；5.W.169.244；
5.W.172.228；5.W.172.229；5.W.172.230；5.W.172.231；
5.W.172.236；5.W.172.237；5.W.172.238；5.W.172.239；
5.W.172.154；5.W.172.157；5.W.172.166；5.W.172.169；
5.W.172.172；5.W.172.175；5.W.172.240；5.W.172.244；
5.W.175.228；5.W.175.229；5.W.175.230；5.W.175.231；
5.W.175.236；5.W.175.237；5.W.175.238；5.W.175.239；
5.W.175.154；5.W.175.157；5.W.175.166；5.W.175.169；
5.W.175.172；5.W.175.175；5.W.175.240；5.W.175.244；
5.W.240.228；5.W.240.229；5.W.240.230；5.W.240.231；
5.W.240.236；5.W.240.237；5.W.240.238；5.W.240.239；
5.W.240.154；5.W.240.157；5.W.240.166；5.W.240.169；
5.W.240.172；5.W.240.175；5.W.240.240；5.W.240.244；
5.W.244.228；5.W.244.229；5.W.244.230；5.W.244.231；
5.W.244.236；5.W.244.237；5.W.244.238；5.W.244.239；
5.W.244.154；5.W.244.157；5.W.244.166；5.W.244.169；
5.W.244.172；5.W.244.175；5.W.244.240；5.W.244.244；
5.Y的前药
5.Y.228.228；5.Y.228.229；5.Y.228.230；5.Y.228.231；
5.Y.228.236；5.Y.228.237；5.Y.228.238；5.Y.228.239；
5.Y.228.154；5.Y.228.157；5.Y.228.166；5.Y.228.169；
5.Y.228.172；5.Y.228.175；5.Y.228.240；5.Y.228.244；
5.Y.229.228；5.Y.229.229；5.Y.229.230；5.Y.229.231；
5.Y.229.236；5.Y.229.237；5.Y.229.238；5.Y.229.239；
5.Y.229.154；5.Y.229.157；5.Y.229.166；5.Y.229.169；
5.Y.229.172；5.Y.229.175；5.Y.229.240；5.Y.229.244；
5.Y.230.228；5.Y.230.229；5.Y.230.230；5.Y.230.231；
5.Y.230.236；5.Y.230.237；5.Y.230.238；5.Y.230.239；
5.Y.230.154；5.Y.230.157；5.Y.230.166；5.Y.230.169；
5.Y.230.172；5.Y.230.175；5.Y.230.240；5.Y.230.244；
5.Y.231.228；5.Y.231.229；5.Y.231.230；5.Y.231.231；
5.Y.231.236；5.Y.231.237；5.Y.231.238；5.Y.231.239；
5.Y.231.154；5.Y.231.157；5.Y.231.166；5.Y.231.169；
5.Y.231.172；5.Y.231.175；5.Y.231.240；5.Y.231.244；
5.Y.236.228；5.Y.236.229；5.Y.236.230；5.Y.236.231；
5.Y.236.236；5.Y.236.237；5.Y.236.238；5.Y.236.239；
5.Y.236.154；5.Y.236.157；5.Y.236.166；5.Y.236.169；
5.Y.236.172；5.Y.236.175；5.Y.236.240；5.Y.236.244；
5.Y.237.228；5.Y.237.229；5.Y.237.230；5.Y.237.231；
5.Y.237.236；5.Y.237.237；5.Y.237.238；5.Y.237.239；
5.Y.237.154；5.Y.237.157；5.Y.237.166；5.Y.237.169；
5.Y.237.172；5.Y.237.175；5.Y.237.240；5.Y.237.244；
5.Y.238.228；5.Y.238.229；5.Y.238.230；5.Y.238.231；
5.Y.238.236；5.Y.238.237；5.Y.238.238；5.Y.238.239；
5.Y.238.154；5.Y.238.157；5.Y.238.166；5.Y.238.169；
5.Y.238.172；5.Y.238.175；5.Y.238.240；5.Y.238.244；
5.Y.239.228；5.Y.239.229；5.Y.239.230；5.Y.239.231；
5.Y.239.236；5.Y.239.237；5.Y.239.238；5.Y.239.239；
5.Y.239.154；5.Y.239.157；5.Y.239.166；5.Y.239.169；
5.Y.239.172；5.Y.239.175；5.Y.239.240；5.Y.239.244；
5.Y.154.228；5.Y.154.229；5.Y.154.230；5.Y.154.231；
5.Y.154.236；5.Y.154.237；5.Y.154.238；5.Y.154.239；
5.Y.154.154；5.Y.154.157；5.Y.154.166；5.Y.154.169；
5.Y.154.172；5.Y.154.175；5.Y.154.240；5.Y.154.244；
5.Y.157.228；5.Y.157.229；5.Y.157.230；5.Y.157.231；
5.Y.157.236；5.Y.157.237；5.Y.157.238；5.Y.157.239；
5.Y.157.154；5.Y.157.157；5.Y.157.166；5.Y.157.169；
5.Y.157.172；5.Y.157.175；5.Y.157.240；5.Y.157.244；
5.Y.166.228；5.Y.166.229；5.Y.166.230；5.Y.166.231；
5.Y.166.236；5.Y.166.237；5.Y.166.238；5.Y.166.239；
5.Y.166.154；5.Y.166.157；5.Y.166.166；5.Y.166.169；
5.Y.166.172；5.Y.166.175；5.Y.166.240；5.Y.166.244；
5.Y.169.228；5.Y.169.229；5.Y.169.230；5.Y.169.231；
5.Y.169.236；5.Y.169.237；5.Y.169.238；5.Y.169.239；
5.Y.169.154；5.Y.169.157；5.Y.169.166；5.Y.169.169；
5.Y.169.172；5.Y.169.175；5.Y.169.240；5.Y.169.244；
5.Y.172.228；5.Y.172.229；5.Y.172.230；5.Y.172.231；
5.Y.172.236；5.Y.172.237；5.Y.172.238；5.Y.172.239；
5.Y.172.154；5.Y.172.157；5.Y.172.166；5.Y.172.169；
5.Y.172.172；5.Y.172.175；5.Y.172.240；5.Y.172.244；
5.Y.175.228；5.Y.175.229；5.Y.175.230；5.Y.175.231；
5.Y.175.236；5.Y.175.237；5.Y.175.238；5.Y.175.239；
5.Y.175.154；5.Y.175.157；5.Y.175.166；5.Y.175.169；
5.Y.175.172；5.Y.175.175；5.Y.175.240；5.Y.175.244；
5.Y.240.228；5.Y.240.229；5.Y.240.230；5.Y.240.231；
5.Y.240.236；5.Y.240.237；5.Y.240.238；5.Y.240.239；
5.Y.240.154；5.Y.240.157；5.Y.240.166；5.Y.240.169；
5.Y.240.172；5.Y.240.175；5.Y.240.240；5.Y.240.244；
5.Y.244.228；5.Y.244.229；5.Y.244.230；5.Y.244.231；
5.Y.244.236；5.Y.244.237；5.Y.244.238；5.Y.244.239；
5.Y.244.154；5.Y.244.157；5.Y.244.166；5.Y.244.169；
5.Y.244.172；5.Y.244.175；5.Y.244.240；5.Y.244.244；
6.B的前药
6.B.228.228；6.B.228.229；6.B.228.230；6.B.228.231；
6.B.228.236；6.B.228.237；6.B.228.238；6.B.228.239；
6.B.228.154；6.B.228.157；6.B.228.166；6.B.228.169；
6.B.228.172；6.B.228.175；6.B.228.240；6.B.228.244；
6.B.229.228；6.B.229.229；6.B.229.230；6.B.229.231；
6.B.229.236；6.B.229.237；6.B.229.238；6.B.229.239；
6.B.229.154；6.B.229.157；6.B.229.166；6.B.229.169；
6.B.229.172；6.B.229.175；6.B.229.240；6.B.229.244；
6.B.230.228；6.B.230.229；6.B.230.230；6.B.230.231；
6.B.230.236；6.B.230.237；6.B.230.238；6.B.230.239；
6.B.230.154；6.B.230.157；6.B.230.166；6.B.230.169；
6.B.230.172；6.B.230.175；6.B.230.240；6.B.230.244；
6.B.231.228；6.B.231.229；6.B.231.230；6.B.231.231；
6.B.231.236；6.B.231.237；6.B.231.238；6.B.231.239；
6.B.231.154；6.B.231.157；6.B.231.166；6.B.231.169；
6.B.231.172；6.B.231.175；6.B.231.240；6.B.231.244；
6.B.236.228；6.B.236.229；6.B.236.230；6.B.236.231；
6.B.236.236；6.B.236.237；6.B.236.238；6.B.236.239；
6.B.236.154；6.B.236.157；6.B.236.166；6.B.236.169；
6.B.236.172；6.B.236.175；6.B.236.240；6.B.236.244；
6.B.237.228；6.B.237.229；6.B.237.230；6.B.237.231；
6.B.237.236；6.B.237.237；6.B.237.238；6.B.237.239；
6.B.237.154；6.B.237.157；6.B.237.166；6.B.237.169；
6.B.237.172；6.B.237.175；6.B.237.240；6.B.237.244；
6.B.238.228；6.B.238.229；6.B.238.230；6.B.238.231；
6.B.238.236；6.B.238.237；6.B.238.238；6.B.238.239；
6.B.238.154；6.B.238.157；6.B.238.166；6.B.238.169；
6.B.238.172；6.B.238.175；6.B.238.240；6.B.238.244；
6.B.239.228；6.B.239.229；6.B.239.230；6.B.239.231；
6.B.239.236；6.B.239.237；6.B.239.238；6.B.239.239；
6.B.239.154；6.B.239.157；6.B.239.166；6.B.239.169；
6.B.239.172；6.B.239.175；6.B.239.240；6.B.239.244；
6.B.154.228；6.B.154.229；6.B.154.230；6.B.154.231；
6.B.154.236；6.B.154.237；6.B.154.238；6.B.154.239；
6.B.154.154；6.B.154.157；6.B.154.166；6.B.154.169；
6.B.154.172；6.B.154.175；6.B.154.240；6.B.154.244；
6.B.157.228；6.B.157.229；6.B.157.230；6.B.157.231；
6.B.157.236；6.B.157.237；6.B.157.238；6.B.157.239；
6.B.157.154；6.B.157.157；6.B.157.166；6.B.157.169；
6.B.157.172；6.B.157.175；6.B.157.240；6.B.157.244；
6.B.166.228；6.B.166.229；6.B.166.230；6.B.166.231；
6.B.166.236；6.B.166.237；6.B.166.238；6.B.166.239；
6.B.166.154；6.B.166.157；6.B.166.166；6.B.166.169；
6.B.166.172；6.B.166.175；6.B.166.240；6.B.166.244；
6.B.169.228；6.B.169.229；6.B.169.230；6.B.169.231；
6.B.169.236；6.B.169.237；6.B.169.238；6.B.169.239；
6.B.169.154；6.B.169.157；6.B.169.166；6.B.169.169；
6.B.169.172；6.B.169.175；6.B.169.240；6.B.169.244；
6.B.172.228；6.B.172.229；6.B.172.230；6.B.172.231；
6.B.172.236；6.B.172.237；6.B.172.238；6.B.172.239；
6.B.172.154；6.B.172.157；6.B.172.166；6.B.172.169；
6.B.172.172；6.B.172.175；6.B.172.240；6.B.172.244；
6.B.175.228；6.B.175.229；6.B.175.230；6.B.175.231；
6.B.175.236；6.B.175.237；6.B.175.238；6.B.175.239；
6.B.175.154；6.B.175.157；6.B.175.166；6.B.175.169；
6.B.175.172；6.B.175.175；6.B.175.240；6.B.175.244；
6.B.240.228；6.B.240.229；6.B.240.230；6.B.240.231；
6.B.240.236；6.B.240.237；6.B.240.238；6.B.240.239；
6.B.240.154；6.B.240.157；6.B.240.166；6.B.240.169；
6.B.240.172；6.B.240.175；6.B.240.240；6.B.240.244；
6.B.244.228；6.B.244.229；6.B.244.230；6.B.244.231；
6.B.244.236；6.B.244.237；6.B.244.238；6.B.244.239；
6.B.244.154；6.B.244.157；6.B.244.166；6.B.244.169；
6.B.244.172；6.B.244.175；6.B.244.240；6.B.244.244；
6.D的前药
6.D.228.228；6.D.228.229；6.D.228.230；6.D.228.231；
6.D.228.236；6.D.228.237；6.D.228.238；6.D.228.239；
6.D.228.154；6.D.228.157；6.D.228.166；6.D.228.169；
6.D.228.172；6.D.228.175；6.D.228.240；6.D.228.244；
6.D.229.228；6.D.229.229；6.D.229.230；6.D.229.231；
6.D.229.236；6.D.229.237；6.D.229.238；6.D.229.239；
6.D.229.154；6.D.229.157；6.D.229.166；6.D.229.169；
6.D.229.172；6.D.229.175；6.D.229.240；6.D.229.244；
6.D.230.228；6.D.230.229；6.D.230.230；6.D.230.231；
6.D.230.236；6.D.230.237；6.D.230.238；6.D.230.239；
6.D.230.154；6.D.230.157；6.D.230.166；6.D.230.169；
6.D.230.172；6.D.230.175；6.D.230.240；6.D.230.244；
6.D.231.228；6.D.231.229；6.D.231.230；6.D.231.231；
6.D.231.236；6.D.231.237；6.D.231.238；6.D.231.239；
6.D.231.154；6.D.231.157；6.D.231.166；6.D.231.169；
6.D.231.172；6.D.231.175；6.D.231.240；6.D.231.244；
6.D.236.228；6.D.236.229；6.D.236.230；6.D.236.231；
6.D.236.236；6.D.236.237；6.D.236.238；6.D.236.239；
6.D.236.154；6.D.236.157；6.D.236.166；6.D.236.169；
6.D.236.172；6.D.236.175；6.D.236.240；6.D.236.244；
6.D.237.228；6.D.237.229；6.D.237.230；6.D.237.231；
6.D.237.236；6.D.237.237；6.D.237.238；6.D.237.239；
6.D.237.154；6.D.237.157；6.D.237.166；6.D.237.169；
6.D.237.172；6.D.237.175；6.D.237.240；6.D.237.244；
6.D.238.228；6.D.238.229；6.D.238.230；6.D.238.231；
6.D.238.236；6.D.238.237；6.D.238.238；6.D.238.239；
6.D.238.154；6.D.238.157；6.D.238.166；6.D.238.169；
6.D.238.172；6.D.238.175；6.D.238.240；6.D.238.244；
6.D.239.228；6.D.239.229；6.D.239.230；6.D.239.231；
6.D.239.236；6.D.239.237；6.D.239.238；6.D.239.239；
6.D.239.154；6.D.239.157；6.D.239.166；6.D.239.169；
6.D.239.172；6.D.239.175；6.D.239.240；6.D.239.244；
6.D.154.228；6.D.154.229；6.D.154.230；6.D.154.231；
6.D.154.236；6.D.154.237；6.D.154.238；6.D.154.239；
6.D.154.154；6.D.154.157；6.D.154.166；6.D.154.169；
6.D.154.172；6.D.154.175；6.D.154.240；6.D.154.244；
6.D.157.228；6.D.157.229；6.D.157.230；6.D.157.231；
6.D.157.236；6.D.157.237；6.D.157.238；6.D.157.239；
6.D.157.154；6.D.157.157；6.D.157.166；6.D.157.169；
6.D.157.172；6.D.157.175；6.D.157.240；6.D.157.244；
6.D.166.228；6.D.166.229；6.D.166.230；6.D.166.231；
6.D.166.236；6.D.166.237；6.D.166.238；6.D.166.239；
6.D.166.154；6.D.166.157；6.D.166.166；6.D.166.169；
6.D.166.172；6.D.166.175；6.D.166.240；6.D.166.244；
6.D.169.228；6.D.169.229；6.D.169.230；6.D.169.231；
6.D.169.236；6.D.169.237；6.D.169.238；6.D.169.239；
6.D.169.154；6.D.169.157；6.D.169.166；6.D.169.169；
6.D.169.172；6.D.169.175；6.D.169.240；6.D.169.244；
6.D.172.228；6.D.172.229；6.D.172.230；6.D.172.231；
6.D.172.236；6.D.172.237；6.D.172.238；6.D.172.239；
6.D.172.154；6.D.172.157；6.D.172.166；6.D.172.169；
6.D.172.172；6.D.172.175；6.D.172.240；6.D.172.244；
6.D.175.228；6.D.175.229；6.D.175.230；6.D.175.231；
6.D.175.236；6.D.175.237；6.D.175.238；6.D.175.239；
6.D.175.154；6.D.175.157；6.D.175.166；6.D.175.169；
6.D.175.172；6.D.175.175；6.D.175.240；6.D.175.244；
6.D.240.228；6.D.240.229；6.D.240.230；6.D.240.231；
6.D.240.236；6.D.240.237；6.D.240.238；6.D.240.239；
6.D.240.154；6.D.240.157；6.D.240.166；6.D.240.169；
6.D.240.172；6.D.240.175；6.D.240.240；6.D.240.244；
6.D.244.228；6.D.244.229；6.D.244.230；6.D.244.231；
6.D.244.236；6.D.244.237；6.D.244.238；6.D.244.239；
6.D.244.154；6.D.244.157；6.D.244.166；6.D.244.169；
6.D.244.172；6.D.244.175；6.D.244.240；6.D.244.244；
6.E的前药
6.E.228.228；6.E.228.229；6.E.228.230；6.E.228.231；
6.E.228.236；6.E.228.237；6.E.228.238；6.E.228.239；
6.E.228.154；6.E.228.157；6.E.228.166；6.E.228.169；
6.E.228.172；6.E.228.175；6.E.228.240；6.E.228.244；
6.E.229.228；6.E.229.229；6.E.229.230；6.E.229.231；
6.E.229.236；6.E.229.237；6.E.229.238；6.E.229.239；
6.E.229.154；6.E.229.157；6.E.229.166；6.E.229.169；
6.E.229.172；6.E.229.175；6.E.229.240；6.E.229.244；
6.E.230.228；6.E.230.229；6.E.230.230；6.E.230.231；
6.E.230.236；6.E.230.237；6.E.230.238；6.E.230.239；
6.E.230.154；6.E.230.157；6.E.230.166；6.E.230.169；
6.E.230.172；6.E.230.175；6.E.230.240；6.E.230.244；
6.E.231.228；6.E.231.229；6.E.231.230；6.E.231.231；
6.E.231.236；6.E.231.237；6.E.231.238；6.E.231.239；
6.E.231.154；6.E.231.157；6.E.231.166；6.E.231.169；
6.E.231.172；6.E.231.175；6.E.231.240；6.E.231.244；
6.E.236.228；6.E.236.229；6.E.236.230；6.E.236.231；
6.E.236.236；6.E.236.237；6.E.236.238；6.E.236.239；
6.E.236.154；6.E.236.157；6.E.236.166；6.E.236.169；
6.E.236.172；6.E.236.175；6.E.236.240；6.E.236.244；
6.E.237.228；6.E.237.229；6.E.237.230；6.E.237.231；
6.E.237.236；6.E.237.237；6.E.237.238；6.E.237.239；
6.E.237.154；6.E.237.157；6.E.237.166；6.E.237.169；
6.E.237.172；6.E.237.175；6.E.237.240；6.E.237.244；
6.E.238.228；6.E.238.229；6.E.238.230；6.E.238.231；
6.E.238.236；6.E.238.237；6.E.238.238；6.E.238.239；
6.E.238.154；6.E.238.157；6.E.238.166；6.E.238.169；
6.E.238.172；6.E.238.175；6.E.238.240；6.E.238.244；
6.E.239.228；6.E.239.229；6.E.239.230；6.E.239.231；
6.E.239.236；6.E.239.237；6.E.239.238；6.E.239.239；
6.E.239.154；6.E.239.157；6.E.239.166；6.E.239.169；
6.E.239.172；6.E.239.175；6.E.239.240；6.E.239.244；
6.E.154.228；6.E.154.229；6.E.154.230；6.E.154.231；
6.E.154.236；6.E.154.237；6.E.154.238；6.E.154.239；
6.E.154.154；6.E.154.157；6.E.154.166；6.E.154.169；
6.E.154.172；6.E.154.175；6.E.154.240；6.E.154.244；
6.E.157.228；6.E.157.229；6.E.157.230；6.E.157.231；
6.E.157.236；6.E.157.237；6.E.157.238；6.E.157.239；
6.E.157.154；6.E.157.157；6.E.157.166；6.E.157.169；
6.E.157.172；6.E.157.175；6.E.157.240；6.E.157.244；
6.E.166.228；6.E.166.229；6.E.166.230；6.E.166.231；
6.E.166.236；6.E.166.237；6.E.166.238；6.E.166.239；
6.E.166.154；6.E.166.157；6.E.166.166；6.E.166.169；
6.E.166.172；6.E.166.175；6.E.166.240；6.E.166.244；
6.E.169.228；6.E.169.229；6.E.169.230；6.E.169.231；
6.E.169.236；6.E.169.237；6.E.169.238；6.E.169.239；
6.E.169.154；6.E.169.157；6.E.169.166；6.E.169.169；
6.E.169.172；6.E.169.175；6.E.169.240；6.E.169.244；
6.E.172.228；6.E.172.229；6.E.172.230；6.E.172.231；
6.E.172.236；6.E.172.237；6.E.172.238；6.E.172.239；
6.E.172.154；6.E.172.157；6.E.172.166；6.E.172.169；
6.E.172.172；6.E.172.175；6.E.172.240；6.E.172.244；
6.E.175.228；6.E.175.229；6.E.175.230；6.E.175.231；
6.E.175.236；6.E.175.237；6.E.175.238；6.E.175.239；
6.E.175.154；6.E.175.157；6.E.175.166；6.E.175.169；
6.E.175.172；6.E.175.175；6.E.175.240；6.E.175.244；
6.E.240.228；6.E.240.229；6.E.240.230；6.E.240.231；
6.E.240.236；6.E.240.237；6.E.240.238；6.E.240.239；
6.E.240.154；6.E.240.157；6.E.240.166；6.E.240.169；
6.E.240.172；6.E.240.175；6.E.240.240；6.E.240.244；
6.E.244.228；6.E.244.229；6.E.244.230；6.E.244.231；
6.E.244.236；6.E.244.237；6.E.244.238；6.E.244.239；
6.E.244.154；6.E.244.157；6.E.244.166；6.E.244.169；
6.E.244.172；6.E.244.175；6.E.244.240；6.E.244.244；
6.G的前药
6.G.228.228；6.G.228.229；6.G.228.230；6.G.228.231；
6.G.228.236；6.G.228.237；6.G.228.238；6.G.228.239；
6.G.228.154；6.G.228.157；6.G.228.166；6.G.228.169；
6.G.228.172；6.G.228.175；6.G.228.240；6.G.228.244；
6.G.229.228；6.G.229.229；6.G.229.230；6.G.229.231；
6.G.229.236；6.G.229.237；6.G.229.238；6.G.229.239；
6.G.229.154；6.G.229.157；6.G.229.166；6.G.229.169；
6.G.229.172；6.G.229.175；6.G.229.240；6.G.229.244；
6.G.230.228；6.G.230.229；6.G.230.230；6.G.230.231；
6.G.230.236；6.G.230.237；6.G.230.238；6.G.230.239；
6.G.230.154；6.G.230.157；6.G.230.166；6.G.230.169；
6.G.230.172；6.G.230.175；6.G.230.240；6.G.230.244；
6.G.231.228；6.G.231.229；6.G.231.230；6.G.231.231；
6.G.231.236；6.G.231.237；6.G.231.238；6.G.231.239；
6.G.231.154；6.G.231.157；6.G.231.166；6.G.231.169；
6.G.231.172；6.G.231.175；6.G.231.240；6.G.231.244；
6.G.236.228；6.G.236.229；6.G.236.230；6.G.236.231；
6.G.236.236；6.G.236.237；6.G.236.238；6.G.236.239；
6.G.236.154；6.G.236.157；6.G.236.166；6.G.236.169；
6.G.236.172；6.G.236.175；6.G.236.240；6.G.236.244；
6.G.237.228；6.G.237.229；6.G.237.230；6.G.237.231；
6.G.237.236；6.G.237.237；6.G.237.238；6.G.237.239；
6.G.237.154；6.G.237.157；6.G.237.166；6.G.237.169；
6.G.237.172；6.G.237.175；6.G.237.240；6.G.237.244；
6.G.238.228；6.G.238.229；6.G.238.230；6.G.238.231；
6.G.238.236；6.G.238.237；6.G.238.238；6.G.238.239；
6.G.238.154；6.G.238.157；6.G.238.166；6.G.238.169；
6.G.238.172；6.G.238.175；6.G.238.240；6.G.238.244；
6.G.239.228；6.G.239.229；6.G.239.230；6.G.239.231；
6.G.239.236；6.G.239.237；6.G.239.238；6.G.239.239；
6.G.239.154；6.G.239.157；6.G.239.166；6.G.239.169；
6.G.239.172；6.G.239.175；6.G.239.240；6.G.239.244；
6.G.154.228；6.G.154.229；6.G.154.230；6.G.154.231；
6.G.154.236；6.G.154.237；6.G.154.238；6.G.154.239；
6.G.154.154；6.G.154.157；6.G.154.166；6.G.154.169；
6.G.154.172；6.G.154.175；6.G.154.240；6.G.154.244；
6.G.157.228；6.G.157.229；6.G.157.230；6.G.157.231；
6.G.157.236；6.G.157.237；6.G.157.238；6.G.157.239；
6.G.157.154；6.G.157.157；6.G.157.166；6.G.157.169；
6.G.157.172；6.G.157.175；6.G.157.240；6.G.157.244；
6.G.166.228；6.G.166.229；6.G.166.230；6.G.166.231；
6.G.166.236；6.G.166.237；6.G.166.238；6.G.166.239；
6.G.166.154；6.G.166.157；6.G.166.166；6.G.166.169；
6.G.166.172；6.G.166.175；6.G.166.240；6.G.166.244；
6.G.169.228；6.G.169.229；6.G.169.230；6.G.169.231；
6.G.169.236；6.G.169.237；6.G.169.238；6.G.169.239；
6.G.169.154；6.G.169.157；6.G.169.166；6.G.169.169；
6.G.169.172；6.G.169.175；6.G.169.240；6.G.169.244；
6.G.172.228；6.G.172.229；6.G.172.230；6.G.172.231；
6.G.172.236；6.G.172.237；6.G.172.238；6.G.172.239；
6.G.172.154；6.G.172.157；6.G.172.166；6.G.172.169；
6.G.172.172；6.G.172.175；6.G.172.240；6.G.172.244；
6.G.175.228；6.G.175.229；6.G.175.230；6.G.175.231；
6.G.175.236；6.G.175.237；6.G.175.238；6.G.175.239；
6.G.175.154；6.G.175.157；6.G.175.166；6.G.175.169；
6.G.175.172；6.G.175.175；6.G.175.240；6.G.175.244；
6.G.240.228；6.G.240.229；6.G.240.230；6.G.240.231；
6.G.240.236；6.G.240.237；6.G.240.238；6.G.240.239；
6.G.240.154；6.G.240.157；6.G.240.166；6.G.240.169；
6.G.240.172；6.G.240.175；6.G.240.240；6.G.240.244；
6.G.244.228；6.G.244.229；6.G.244.230；6.G.244.231；
6.G.244.236；6.G.244.237；6.G.244.238；6.G.244.239；
6.G.244.154；6.G.244.157；6.G.244.166；6.G.244.169；
6.G.244.172；6.G.244.175；6.G.244.240；6.G.244.244；
6.I的前药
6.I.228.228；6.I.228.229；6.I.228.230；6.I.228.231；
6.I.228.236；6.I.228.237；6.I.228.238；6.I.228.239；
6.I.228.154；6.I.228.157；6.I.228.166；6.I.228.169；
6.I.228.172；6.I.228.175；6.I.228.240；6.I.228.244；
6.I.229.228；6.I.229.229；6.I.229.230；6.I.229.231；
6.I.229.236；6.I.229.237；6.I.229.238；6.I.229.239；
6.I.229.154；6.I.229.157；6.I.229.166；6.I.229.169；
6.I.229.172；6.I.229.175；6.I.229.240；6.I.229.244；
6.I.230.228；6.I.230.229；6.I.230.230；6.I.230.231；
6.I.230.236；6.I.230.237；6.I.230.238；6.I.230.239；
6.I.230.154；6.I.230.157；6.I.230.166；6.I.230.169；
6.I.230.172；6.I.230.175；6.I.230.240；6.I.230.244；
6.I.231.228；6.I.231.229；6.I.231.230；6.I.231.231；
6.I.231.236；6.I.231.237；6.I.231.238；6.I.231.239；
6.I.231.154；6.I.231.157；6.I.231.166；6.I.231.169；
6.I.231.172；6.I.231.175；6.I.231.240；6.I.231.244；
6.I.236.228；6.I.236.229；6.I.236.230；6.I.236.231；
6.I.236.236；6.I.236.237；6.I.236.238；6.I.236.239；
6.I.236.154；6.I.236.157；6.I.236.166；6.I.236.169；
6.I.236.172；6.I.236.175；6.I.236.240；6.I.236.244；
6.I.237.228；6.I.237.229；6.I.237.230；6.I.237.231；
6.I.237.236；6.I.237.237；6.I.237.238；6.I.237.239；
6.I.237.154；6.I.237.157；6.I.237.166；6.I.237.169；
6.I.237.172；6.I.237.175；6.I.237.240；6.I.237.244；
6.I.238.228；6.I.238.229；6.I.238.230；6.I.238.231；
6.I.238.236；6.I.238.237；6.I.238.238；6.I.238.239；
6.I.238.154；6.I.238.157；6.I.238.166；6.I.238.169；
6.I.238.172；6.I.238.175；6.I.238.240；6.I.238.244；
6.I.239.228；6.I.239.229；6.I.239.230；6.I.239.231；
6.I.239.236；6.I.239.237；6.I.239.238；6.I.239.239；
6.I.239.154；6.I.239.157；6.I.239.166；6.I.239.169；
6.I.239.172；6.I.239.175；6.I.239.240；6.I.239.244；
6.I.154.228；6.I.154.229；6.I.154.230；6.I.154.231；
6.I.154.236；6.I.154.237；6.I.154.238；6.I.154.239；
6.I.154.154；6.I.154.157；6.I.154.166；6.I.154.169；
6.I.154.172；6.I.154.175；6.I.154.240；6.I.154.244；
6.I.157.228；6.I.157.229；6.I.157.230；6.I.157.231；
6.I.157.236；6.I.157.237；6.I.157.238；6.I.157.239；
6.I.157.154；6.I.157.157；6.I.157.166；6.I.157.169；
6.I.157.172；6.I.157.175；6.I.157.240；6.I.157.244；
6.I.166.228；6.I.166.229；6.I.166.230；6.I.166.231；
6.I.166.236；6.I.166.237；6.I.166.238；6.I.166.239；
6.I.166.154；6.I.166.157；6.I.166.166；6.I.166.169；
6.I.166.172；6.I.166.175；6.I.166.240；6.I.166.244；
6.I.169.228；6.I.169.229；6.I.169.230；6.I.169.231；
6.I.169.236；6.I.169.237；6.I.169.238；6.I.169.239；
6.I.169.154；6.I.169.157；6.I.169.166；6.I.169.169；
6.I.169.172；6.I.169.175；6.I.169.240；6.I.169.244；
6.I.172.228；6.I.172.229；6.I.172.230；6.I.172.231；
6.I.172.236；6.I.172.237；6.I.172.238；6.I.172.239；
6.I.172.154；6.I.172.157；6.I.172.166；6.I.172.169；
6.I.172.172；6.I.172.175；6.I.172.240；6.I.172.244；
6.I.175.228；6.I.175.229；6.I.175.230；6.I.175.231；
6.I.175.236；6.I.175.237；6.I.175.238；6.I.175.239；
6.I.175.154；6.I.175.157；6.I.175.166；6.I.175.169；
6.I.175.172；6.I.175.175；6.I.175.240；6.I.175.244；
6.I.240.228；6.I.240.229；6.I.240.230；6.I.240.231；
6.I.240.236；6.I.240.237；6.I.240.238；6.I.240.239；
6.I.240.154；6.I.240.157；6.I.240.166；6.I.240.169；
6.I.240.172；6.I.240.175；6.I.240.240；6.I.240.244；
6.I.244.228；6.I.244.229；6.I.244.230；6.I.244.231；
6.I.244.236；6.I.244.237；6.I.244.238；6.I.244.239；
6.I.244.154；6.I.244.157；6.I.244.166；6.I.244.169；
6.I.244.172；6.I.244.175；6.I.244.240；6.I.244.244；
6.J的前药
6.J.228.228；6.J.228.229；6.J.228.230；6.J.228.231；
6.J.228.236；6.J.228.237；6.J.228.238；6.J.228.239；
6.J.228.154；6.J.228.157；6.J.228.166；6.J.228.169；
6.J.228.172；6.J.228.175；6.J.228.240；6.J.228.244；
6.J.229.228；6.J.229.229；6.J.229.230；6.J.229.231；
6.J.229.236；6.J.229.237；6.J.229.238；6.J.229.239；
6.J.229.154；6.J.229.157；6.J.229.166；6.J.229.169；
6.J.229.172；6.J.229.175；6.J.229.240；6.J.229.244；
6.J.230.228；6.J.230.229；6.J.230.230；6.J.230.231；
6.J.230.236；6.J.230.237；6.J.230.238；6.J.230.239；
6.J.230.154；6.J.230.157；6.J.230.166；6.J.230.169；
6.J.230.172；6.J.230.175；6.J.230.240；6.J.230.244；
6.J.231.228；6.J.231.229；6.J.231.230；6.J.231.231；
6.J.231.236；6.J.231.237；6.J.231.238；6.J.231.239；
6.J.231.154；6.J.231.157；6.J.231.166；6.J.231.169；
6.J.231.172；6.J.231.175；6.J.231.240；6.J.231.244；
6.J.236.228；6.J.236.229；6.J.236.230；6.J.236.231；
6.J.236.236；6.J.236.237；6.J.236.238；6.J.236.239；
6.J.236.154；6.J.236.157；6.J.236.166；6.J.236.169；
6.J.236.172；6.J.236.175；6.J.236.240；6.J.236.244；
6.J.237.228；6.J.237.229；6.J.237.230；6.J.237.231；
6.J.237.236；6.J.237.237；6.J.237.238；6.J.237.239；
6.J.237.154；6.J.237.157；6.J.237.166；6.J.237.169；
6.J.237.172；6.J.237.175；6.J.237.240；6.J.237.244；
6.J.238.228；6.J.238.229；6.J.238.230；6.J.238.231；
6.J.238.236；6.J.238.237；6.J.238.238；6.J.238.239；
6.J.238.154；6.J.238.157；6.J.238.166；6.J.238.169；
6.J.238.172；6.J.238.175；6.J.238.240；6.J.238.244；
6.J.239.228；6.J.239.229；6.J.239.230；6.J.239.231；
6.J.239.236；6.J.239.237；6.J.239.238；6.J.239.239；
6.J.239.154；6.J.239.157；6.J.239.166；6.J.239.169；
6.J.239.172；6.J.239.175；6.J.239.240；6.J.239.244；
6.J.154.228；6.J.154.229；6.J.154.230；6.J.154.231；
6.J.154.236；6.J.154.237；6.J.154.238；6.J.154.239；
6.J.154.154；6.J.154.157；6.J.154.166；6.J.154.169；
6.J.154.172；6.J.154.175；6.J.154.240；6.J.154.244；
6.J.157.228；6.J.157.229；6.J.157.230；6.J.157.231；
6.J.157.236；6.J.157.237；6.J.157.238；6.J.157.239；
6.J.157.154；6.J.157.157；6.J.157.166；6.J.157.169；
6.J.157.172；6.J.157.175；6.J.157.240；6.J.157.244；
6.J.166.228；6.J.166.229；6.J.166.230；6.J.166.231；
6.J.166.236；6.J.166.237；6.J.166.238；6.J.166.239；
6.J.166.154；6.J.166.157；6.J.166.166；6.J.166.169；
6.J.166.172；6.J.166.175；6.J.166.240；6.J.166.244；
6.J.169.228；6.J.169.229；6.J.169.230；6.J.169.231；
6.J.169.236；6.J.169.237；6.J.169.238；6.J.169.239；
6.J.169.154；6.J.169.157；6.J.169.166；6.J.169.169；
6.J.169.172；6.J.169.175；6.J.169.240；6.J.169.244；
6.J.172.228；6.J.172.229；6.J.172.230；6.J.172.231；
6.J.172.236；6.J.172.237；6.J.172.238；6.J.172.239；
6.J.172.154；6.J.172.157；6.J.172.166；6.J.172.169；
6.J.172.172；6.J.172.175；6.J.172.240；6.J.172.244；
6.J.175.228；6.J.175.229；6.J.175.230；6.J.175.231；
6.J.175.236；6.J.175.237；6.J.175.238；6.J.175.239；
6.J.175.154；6.J.175.157；6.J.175.166；6.J.175.169；
6.J.175.172；6.J.175.175；6.J.175.240；6.J.175.244；
6.J.240.228；6.J.240.229；6.J.240.230；6.J.240.231；
6.J.240.236；6.J.240.237；6.J.240.238；6.J.240.239；
6.J.240.154；6.J.240.157；6.J.240.166；6.J.240.169；
6.J.240.172；6.J.240.175；6.J.240.240；6.J.240.244；
6.J.244.228；6.J.244.229；6.J.244.230；6.J.244.231；
6.J.244.236；6.J.244.237；6.J.244.238；6.J.244.239；
6.J.244.154；6.J.244.157；6.J.244.166；6.J.244.169；
6.J.244.172；6.J.244.175；6.J.244.240；6.J.244.244；
6.L的前药
6.L.228.228；6.L.228.229；6.L.228.230；6.L.228.231；
6.L.228.236；6.L.228.237；6.L.228.238；6.L.228.239；
6.L.228.154；6.L.228.157；6.L.228.166；6.L.228.169；
6.L.228.172；6.L.228.175；6.L.228.240；6.L.228.244；
6.L.229.228；6.L.229.229；6.L.229.230；6.L.229.231；
6.L.229.236；6.L.229.237；6.L.229.238；6.L.229.239；
6.L.229.154；6.L.229.157；6.L.229.166；6.L.229.169；
6.L.229.172；6.L.229.175；6.L.229.240；6.L.229.244；
6.L.230.228；6.L.230.229；6.L.230.230；6.L.230.231；
6.L.230.236；6.L.230.237；6.L.230.238；6.L.230.239；
6.L.230.154；6.L.230.157；6.L.230.166；6.L.230.169；
6.L.230.172；6.L.230.175；6.L.230.240；6.L.230.244；
6.L.231.228；6.L.231.229；6.L.231.230；6.L.231.231；
6.L.231.236；6.L.231.237；6.L.231.238；6.L.231.239；
6.L.231.154；6.L.231.157；6.L.231.166；6.L.231.169；
6.L.231.172；6.L.231.175；6.L.231.240；6.L.231.244；
6.L.236.228；6.L.236.229；6.L.236.230；6.L.236.231；
6.L.236.236；6.L.236.237；6.L.236.238；6.L.236.239；
6.L.236.154；6.L.236.157；6.L.236.166；6.L.236.169；
6.L.236.172；6.L.236.175；6.L.236.240；6.L.236.244；
6.L.237.228；6.L.237.229；6.L.237.230；6.L.237.231；
6.L.237.236；6.L.237.237；6.L.237.238；6.L.237.239；
6.L.237.154；6.L.237.157；6.L.237.166；6.L.237.169；
6.L.237.172；6.L.237.175；6.L.237.240；6.L.237.244；
6.L.238.228；6.L.238.229；6.L.238.230；6.L.238.231；
6.L.238.236；6.L.238.237；6.L.238.238；6.L.238.239；
6.L.238.154；6.L.238.157；6.L.238.166；6.L.238.169；
6.L.238.172；6.L.238.175；6.L.238.240；6.L.238.244；
6.L.239.228；6.L.239.229；6.L.239.230；6.L.239.231；
6.L.239.236；6.L.239.237；6.L.239.238；6.L.239.239；
6.L.239.154；6.L.239.157；6.L.239.166；6.L.239.169；
6.L.239.172；6.L.239.175；6.L.239.240；6.L.239.244；
6.L.154.228；6.L.154.229；6.L.154.230；6.L.154.231；
6.L.154.236；6.L.154.237；6.L.154.238；6.L.154.239；
6.L.154.154；6.L.154.157；6.L.154.166；6.L.154.169；
6.L.154.172；6.L.154.175；6.L.154.240；6.L.154.244；
6.L.157.228；6.L.157.229；6.L.157.230；6.L.157.231；
6.L.157.236；6.L.157.237；6.L.157.238；6.L.157.239；
6.L.157.154；6.L.157.157；6.L.157.166；6.L.157.169；
6.L.157.172；6.L.157.175；6.L.157.240；6.L.157.244；
6.L.166.228；6.L.166.229；6.L.166.230；6.L.166.231；
6.L.166.236；6.L.166.237；6.L.166.238；6.L.166.239；
6.L.166.154；6.L.166.157；6.L.166.166；6.L.166.169；
6.L.166.172；6.L.166.175；6.L.166.240；6.L.166.244；
6.L.169.228；6.L.169.229；6.L.169.230；6.L.169.231；
6.L.169.236；6.L.169.237；6.L.169.238；6.L.169.239；
6.L.169.154；6.L.169.157；6.L.169.166；6.L.169.169；
6.L.169.172；6.L.169.175；6.L.169.240；6.L.169.244；
6.L.172.228；6.L.172.229；6.L.172.230；6.L.172.231；
6.L.172.236；6.L.172.237；6.L.172.238；6.L.172.239；
6.L.172.154；6.L.172.157；6.L.172.166；6.L.172.169；
6.L.172.172；6.L.172.175；6.L.172.240；6.L.172.244；
6.L.175.228；6.L.175.229；6.L.175.230；6.L.175.231；
6.L.175.236；6.L.175.237；6.L.175.238；6.L.175.239；
6.L.175.154；6.L.175.157；6.L.175.166；6.L.175.169；
6.L.175.172；6.L.175.175；6.L.175.240；6.L.175.244；
6.L.240.228；6.L.240.229；6.L.240.230；6.L.240.231；
6.L.240.236；6.L.240.237；6.L.240.238；6.L.240.239；
6.L.240.154；6.L.240.157；6.L.240.166；6.L.240.169；
6.L.240.172；6.L.240.175；6.L.240.240；6.L.240.244；
6.L.244.228；6.L.244.229；6.L.244.230；6.L.244.231；
6.L.244.236；6.L.244.237；6.L.244.238；6.L.244.239；
6.L.244.154；6.L.244.157；6.L.244.166；6.L.244.169；
6.L.244.172；6.L.244.175；6.L.244.240；6.L.244.244；
6.O的前药
6.O.228.228；6.O.228.229；6.O.228.230；6.O.228.231；
6.O.228.236；6.O.228.237；6.O.228.238；6.O.228.239；
6.O.228.154；6.O.228.157；6.O.228.166；6.O.228.169；
6.O.228.172；6.O.228.175；6.O.228.240；6.O.228.244；
6.O.229.228；6.O.229.229；6.O.229.230；6.O.229.231；
6.O.229.236；6.O.229.237；6.O.229.238；6.O.229.239；
6.O.229.154；6.O.229.157；6.O.229.166；6.O.229.169；
6.O.229.172；6.O.229.175；6.O.229.240；6.O.229.244；
6.O.230.228；6.O.230.229；6.O.230.230；6.O.230.231；
6.O.230.236；6.O.230.237；6.O.230.238；6.O.230.239；
6.O.230.154；6.O.230.157；6.O.230.166；6.O.230.169；
6.O.230.172；6.O.230.175；6.O.230.240；6.O.230.244；
6.O.231.228；6.O.231.229；6.O.231.230；6.O.231.231；
6.O.231.236；6.O.231.237；6.O.231.238；6.O.231.239；
6.O.231.154；6.O.231.157；6.O.231.166；6.O.231.169；
6.O.231.172；6.O.231.175；6.O.231.240；6.O.231.244；
6.O.236.228；6.O.236.229；6.O.236.230；6.O.236.231；
6.O.236.236；6.O.236.237；6.O.236.238；6.O.236.239；
6.O.236.154；6.O.236.157；6.O.236.166；6.O.236.169；
6.O.236.172；6.O.236.175；6.O.236.240；6.O.236.244；
6.O.237.228；6.O.237.229；6.O.237.230；6.O.237.231；
6.O.237.236；6.O.237.237；6.O.237.238；6.O.237.239；
6.O.237.154；6.O.237.157；6.O.237.166；6.O.237.169；
6.O.237.172；6.O.237.175；6.O.237.240；6.O.237.244；
6.O.238.228；6.O.238.229；6.O.238.230；6.O.238.231；
6.O.238.236；6.O.238.237；6.O.238.238；6.O.238.239；
6.O.238.154；6.O.238.157；6.O.238.166；6.O.238.169；
6.O.238.172；6.O.238.175；6.O.238.240；6.O.238.244；
6.O.239.228；6.O.239.229；6.O.239.230；6.O.239.231；
6.O.239.236；6.O.239.237；6.O.239.238；6.O.239.239；
6.O.239.154；6.O.239.157；6.O.239.166；6.O.239.169；
6.O.239.172；6.O.239.175；6.O.239.240；6.O.239.244；
6.O.154.228；6.O.154.229；6.O.154.230；6.O.154.231；
6.O.154.236；6.O.154.237；6.O.154.238；6.O.154.239；
6.O.154.154；6.O.154.157；6.O.154.166；6.O.154.169；
6.O.154.172；6.O.154.175；6.O.154.240；6.O.154.244；
6.O.157.228；6.O.157.229；6.O.157.230；6.O.157.231；
6.O.157.236；6.O.157.237；6.O.157.238；6.O.157.239；
6.O.157.154；6.O.157.157；6.O.157.166；6.O.157.169；
6.O.157.172；6.O.157.175；6.O.157.240；6.O.157.244；
6.O.166.228；6.O.166.229；6.O.166.230；6.O.166.231；
6.O.166.236；6.O.166.237；6.O.166.238；6.O.166.239；
6.O.166.154；6.O.166.157；6.O.166.166；6.O.166.169；
6.O.166.172；6.O.166.175；6.O.166.240；6.O.166.244；
6.O.169.228；6.O.169.229；6.O.169.230；6.O.169.231；
6.O.169.236；6.O.169.237；6.O.169.238；6.O.169.239；
6.O.169.154；6.O.169.157；6.O.169.166；6.O.169.169；
6.O.169.172；6.O.169.175；6.O.169.240；6.O.169.244；
6.O.172.228；6.O.172.229；6.O.172.230；6.O.172.231；
6.O.172.236；6.O.172.237；6.O.172.238；6.O.172.239；
6.O.172.154；6.O.172.157；6.O.172.166；6.O.172.169；
6.O.172.172；6.O.172.175；6.O.172.240；6.O.172.244；
6.O.175.228；6.O.175.229；6.O.175.230；6.O.175.231；
6.O.175.236；6.O.175.237；6.O.175.238；6.O.175.239；
6.O.175.154；6.O.175.157；6.O.175.166；6.O.175.169；
6.O.175.172；6.O.175.175；6.O.175.240；6.O.175.244；
6.O.240.228；6.O.240.229；6.O.240.230；6.O.240.231；
6.O.240.236；6.O.240.237；6.O.240.238；6.O.240.239；
6.O.240.154；6.O.240.157；6.O.240.166；6.O.240.169；
6.O.240.172；6.O.240.175；6.O.240.240；6.O.240.244；
6.O.244.228；6.O.244.229；6.O.244.230；6.O.244.231；
6.O.244.236；6.O.244.237；6.O.244.238；6.O.244.239；
6.O.244.154；6.O.244.157；6.O.244.166；6.O.244.169；
6.O.244.172；6.O.244.175；6.O.244.240；6.O.244.244；
6.P的前药
6.P.228.228；6.P.228.229；6.P.228.230；6.P.228.231；
6.P.228.236；6.P.228.237；6.P.228.238；6.P.228.239；
6.P.228.154；6.P.228.157；6.P.228.166；6.P.228.169；
6.P.228.172；6.P.228.175；6.P.228.240；6.P.228.244；
6.P.229.228；6.P.229.229；6.P.229.230；6.P.229.231；
6.P.229.236；6.P.229.237；6.P.229.238；6.P.229.239；
6.P.229.154；6.P.229.157；6.P.229.166；6.P.229.169；
6.P.229.172；6.P.229.175；6.P.229.240；6.P.229.244；
6.P.230.228；6.P.230.229；6.P.230.230；6.P.230.231；
6.P.230.236；6.P.230.237；6.P.230.238；6.P.230.239；
6.P.230.154；6.P.230.157；6.P.230.166；6.P.230.169；
6.P.230.172；6.P.230.175；6.P.230.240；6.P.230.244；
6.P.231.228；6.P.231.229；6.P.231.230；6.P.231.231；
6.P.231.236；6.P.231.237；6.P.231.238；6.P.231.239；
6.P.231.154；6.P.231.157；6.P.231.166；6.P.231.169；
6.P.231.172；6.P.231.175；6.P.231.240；6.P.231.244；
6.P.236.228；6.P.236.229；6.P.236.230；6.P.236.231；
6.P.236.236；6.P.236.237；6.P.236.238；6.P.236.239；
6.P.236.154；6.P.236.157；6.P.236.166；6.P.236.169；
6.P.236.172；6.P.236.175；6.P.236.240；6.P.236.244；
6.P.237.228；6.P.237.229；6.P.237.230；6.P.237.231；
6.P.237.236；6.P.237.237；6.P.237.238；6.P.237.239；
6.P.237.154；6.P.237.157；6.P.237.166；6.P.237.169；
6.P.237.172；6.P.237.175；6.P.237.240；6.P.237.244；
6.P.238.228；6.P.238.229；6.P.238.230；6.P.238.231；
6.P.238.236；6.P.238.237；6.P.238.238；6.P.238.239；
6.P.238.154；6.P.238.157；6.P.238.166；6.P.238.169；
6.P.238.172；6.P.238.175；6.P.238.240；6.P.238.244；
6.P.239.228；6.P.239.229；6.P.239.230；6.P.239.231；
6.P.239.236；6.P.239.237；6.P.239.238；6.P.239.239；
6.P.239.154；6.P.239.157；6.P.239.166；6.P.239.169；
6.P.239.172；6.P.239.175；6.P.239.240；6.P.239.244；
6.P.154.228；6.P.154.229；6.P.154.230；6.P.154.231；
6.P.154.236；6.P.154.237；6.P.154.238；6.P.154.239；
6.P.154.154；6.P.154.157；6.P.154.166；6.P.154.169；
6.P.154.172；6.P.154.175；6.P.154.240；6.P.154.244；
6.P.157.228；6.P.157.229；6.P.157.230；6.P.157.231；
6.P.157.236；6.P.157.237；6.P.157.238；6.P.157.239；
6.P.157.154；6.P.157.157；6.P.157.166；6.P.157.169；
6.P.157.172；6.P.157.175；6.P.157.240；6.P.157.244；
6.P.166.228；6.P.166.229；6.P.166.230；6.P.166.231；
6.P.166.236；6.P.166.237；6.P.166.238；6.P.166.239；
6.P.166.154；6.P.166.157；6.P.166.166；6.P.166.169；
6.P.166.172；6.P.166.175；6.P.166.240；6.P.166.244；
6.P.169.228；6.P.169.229；6.P.169.230；6.P.169.231；
6.P.169.236；6.P.169.237；6.P.169.238；6.P.169.239；
6.P.169.154；6.P.169.157；6.P.169.166；6.P.169.169；
6.P.169.172；6.P.169.175；6.P.169.240；6.P.169.244；
6.P.172.228；6.P.172.229；6.P.172.230；6.P.172.231；
6.P.172.236；6.P.172.237；6.P.172.238；6.P.172.239；
6.P.172.154；6.P.172.157；6.P.172.166；6.P.172.169；
6.P.172.172；6.P.172.175；6.P.172.240；6.P.172.244；
6.P.175.228；6.P.175.229；6.P.175.230；6.P.175.231；
6.P.175.236；6.P.175.237；6.P.175.238；6.P.175.239；
6.P.175.154；6.P.175.157；6.P.175.166；6.P.175.169；
6.P.175.172；6.P.175.175；6.P.175.240；6.P.175.244；
6.P.240.228；6.P.240.229；6.P.240.230；6.P.240.231；
6.P.240.236；6.P.240.237；6.P.240.238；6.P.240.239；
6.P.240.154；6.P.240.157；6.P.240.166；6.P.240.169；
6.P.240.172；6.P.240.175；6.P.240.240；6.P.240.244；
6.P.244.228；6.P.244.229；6.P.244.230；6.P.244.231；
6.P.244.236；6.P.244.237；6.P.244.238；6.P.244.239；
6.P.244.154；6.P.244.157；6.P.244.166；6.P.244.169；
6.P.244.172；6.P.244.175；6.P.244.240；6.P.244.244；
6.U的前药
6.U.228.228；6.U.228.229；6.U.228.230；6.U.228.231；
6.U.228.236；6.U.228.237；6.U.228.238；6.U.228.239；
6.U.228.154；6.U.228.157；6.U.228.166；6.U.228.169；
6.U.228.172；6.U.228.175；6.U.228.240；6.U.228.244；
6.U.229.228；6.U.229.229；6.U.229.230；6.U.229.231；
6.U.229.236；6.U.229.237；6.U.229.238；6.U.229.239；
6.U.229.154；6.U.229.157；6.U.229.166；6.U.229.169；
6.U.229.172；6.U.229.175；6.U.229.240；6.U.229.244；
6.U.230.228；6.U.230.229；6.U.230.230；6.U.230.231；
6.U.230.236；6.U.230.237；6.U.230.238；6.U.230.239；
6.U.230.154；6.U.230.157；6.U.230.166；6.U.230.169；
6.U.230.172；6.U.230.175；6.U.230.240；6.U.230.244；
6.U.231.228；6.U.231.229；6.U.231.230；6.U.231.231；
6.U.231.236；6.U.231.237；6.U.231.238；6.U.231.239；
6.U.231.154；6.U.231.157；6.U.231.166；6.U.231.169；
6.U.231.172；6.U.231.175；6.U.231.240；6.U.231.244；
6.U.236.228；6.U.236.229；6.U.236.230；6.U.236.231；
6.U.236.236；6.U.236.237；6.U.236.238；6.U.236.239；
6.U.236.154；6.U.236.157；6.U.236.166；6.U.236.169；
6.U.236.172；6.U.236.175；6.U.236.240；6.U.236.244；
6.U.237.228；6.U.237.229；6.U.237.230；6.U.237.231；
6.U.237.236；6.U.237.237；6.U.237.238；6.U.237.239；
6.U.237.154；6.U.237.157；6.U.237.166；6.U.237.169；
6.U.237.172；6.U.237.175；6.U.237.240；6.U.237.244；
6.U.238.228；6.U.238.229；6.U.238.230；6.U.238.231；
6.U.238.236；6.U.238.237；6.U.238.238；6.U.238.239；
6.U.238.154；6.U.238.157；6.U.238.166；6.U.238.169；
6.U.238.172；6.U.238.175；6.U.238.240；6.U.238.244；
6.U.239.228；6.U.239.229；6.U.239.230；6.U.239.231；
6.U.239.236；6.U.239.237；6.U.239.238；6.U.239.239；
6.U.239.154；6.U.239.157；6.U.239.166；6.U.239.169；
6.U.239.172；6.U.239.175；6.U.239.240；6.U.239.244；
6.U.154.228；6.U.154.229；6.U.154.230；6.U.154.231；
6.U.154.236；6.U.154.237；6.U.154.238；6.U.154.239；
6.U.154.154；6.U.154.157；6.U.154.166；6.U.154.169；
6.U.154.172；6.U.154.175；6.U.154.240；6.U.154.244；
6.U.157.228；6.U.157.229；6.U.157.230；6.U.157.231；
6.U.157.236；6.U.157.237；6.U.157.238；6.U.157.239；
6.U.157.154；6.U.157.157；6.U.157.166；6.U.157.169；
6.U.157.172；6.U.157.175；6.U.157.240；6.U.157.244；
6.U.166.228；6.U.166.229；6.U.166.230；6.U.166.231；
6.U.166.236；6.U.166.237；6.U.166.238；6.U.166.239；
6.U.166.154；6.U.166.157；6.U.166.166；6.U.166.169；
6.U.166.172；6.U.166.175；6.U.166.240；6.U.166.244；
6.U.169.228；6.U.169.229；6.U.169.230；6.U.169.231；
6.U.169.236；6.U.169.237；6.U.169.238；6.U.169.239；
6.U.169.154；6.U.169.157；6.U.169.166；6.U.169.169；
6.U.169.172；6.U.169.175；6.U.169.240；6.U.169.244；
6.U.172.228；6.U.172.229；6.U.172.230；6.U.172.231；
6.U.172.236；6.U.172.237；6.U.172.238；6.U.172.239；
6.U.172.154；6.U.172.157；6.U.172.166；6.U.172.169；
6.U.172.172；6.U.172.175；6.U.172.240；6.U.172.244；
6.U.175.228；6.U.175.229；6.U.175.230；6.U.175.231；
6.U.175.236；6.U.175.237；6.U.175.238；6.U.175.239；
6.U.175.154；6.U.175.157；6.U.175.166；6.U.175.169；
6.U.175.172；6.U.175.175；6.U.175.240；6.U.175.244；
6.U.240.228；6.U.240.229；6.U.240.230；6.U.240.231；
6.U.240.236；6.U.240.237；6.U.240.238；6.U.240.239；
6.U.240.154；6.U.240.157；6.U.240.166；6.U.240.169；
6.U.240.172；6.U.240.175；6.U.240.240；6.U.240.244；
6.U.244.228；6.U.244.229；6.U.244.230；6.U.244.231；
6.U.244.236；6.U.244.237；6.U.244.238；6.U.244.239；
6.U.244.154；6.U.244.157；6.U.244.166；6.U.244.169；
6.U.244.172；6.U.244.175；6.U.244.240；6.U.244.244；
6.W的前药
6.W.228.228；6.W.228.229；6.W.228.230；6.W.228.231；
6.W.228.236；6.W.228.237；6.W.228.238；6.W.228.239；
6.W.228.154；6.W.228.157；6.W.228.166；6.W.228.169；
6.W.228.172；6.W.228.175；6.W.228.240；6.W.228.244；
6.W.229.228；6.W.229.229；6.W.229.230；6.W.229.231；
6.W.229.236；6.W.229.237；6.W.229.238；6.W.229.239；
6.W.229.154；6.W.229.157；6.W.229.166；6.W.229.169；
6.W.229.172；6.W.229.175；6.W.229.240；6.W.229.244；
6.W.230.228；6.W.230.229；6.W.230.230；6.W.230.231；
6.W.230.236；6.W.230.237；6.W.230.238；6.W.230.239；
6.W.230.154；6.W.230.157；6.W.230.166；6.W.230.169；
6.W.230.172；6.W.230.175；6.W.230.240；6.W.230.244；
6.W.231.228；6.W.231.229；6.W.231.230；6.W.231.231；
6.W.231.236；6.W.231.237；6.W.231.238；6.W.231.239；
6.W.231.154；6.W.231.157；6.W.231.166；6.W.231.169；
6.W.231.172；6.W.231.175；6.W.231.240；6.W.231.244；
6.W.236.228；6.W.236.229；6.W.236.230；6.W.236.231；
6.W.236.236；6.W.236.237；6.W.236.238；6.W.236.239；
6.W.236.154；6.W.236.157；6.W.236.166；6.W.236.169；
6.W.236.172；6.W.236.175；6.W.236.240；6.W.236.244；
6.W.237.228；6.W.237.229；6.W.237.230；6.W.237.231；
6.W.237.236；6.W.237.237；6.W.237.238；6.W.237.239；
6.W.237.154；6.W.237.157；6.W.237.166；6.W.237.169；
6.W.237.172；6.W.237.175；6.W.237.240；6.W.237.244；
6.W.238.228；6.W.238.229；6.W.238.230；6.W.238.231；
6.W.238.236；6.W.238.237；6.W.238.238；6.W.238.239；
6.W.238.154；6.W.238.157；6.W.238.166；6.W.238.169；
6.W.238.172；6.W.238.175；6.W.238.240；6.W.238.244；
6.W.239.228；6.W.239.229；6.W.239.230；6.W.239.231；
6.W.239.236；6.W.239.237；6.W.239.238；6.W.239.239；
6.W.239.154；6.W.239.157；6.W.239.166；6.W.239.169；
6.W.239.172；6.W.239.175；6.W.239.240；6.W.239.244；
6.W.154.228；6.W.154.229；6.W.154.230；6.W.154.231；
6.W.154.236；6.W.154.237；6.W.154.238；6.W.154.239；
6.W.154.154；6.W.154.157；6.W.154.166；6.W.154.169；
6.W.154.172；6.W.154.175；6.W.154.240；6.W.154.244；
6.W.157.228；6.W.157.229；6.W.157.230；6.W.157.231；
6.W.157.236；6.W.157.237；6.W.157.238；6.W.157.239；
6.W.157.154；6.W.157.157；6.W.157.166；6.W.157.169；
6.W.157.172；6.W.157.175；6.W.157.240；6.W.157.244；
6.W.166.228；6.W.166.229；6.W.166.230；6.W.166.231；
6.W.166.236；6.W.166.237；6.W.166.238；6.W.166.239；
6.W.166.154；6.W.166.157；6.W.166.166；6.W.166.169；
6.W.166.172；6.W.166.175；6.W.166.240；6.W.166.244；
6.W.169.228；6.W.169.229；6.W.169.230；6.W.169.231；
6.W.169.236；6.W.169.237；6.W.169.238；6.W.169.239；
6.W.169.154；6.W.169.157；6.W.169.166；6.W.169.169；
6.W.169.172；6.W.169.175；6.W.169.240；6.W.169.244；
6.W.172.228；6.W.172.229；6.W.172.230；6.W.172.231；
6.W.172.236；6.W.172.237；6.W.172.238；6.W.172.239；
6.W.172.154；6.W.172.157；6.W.172.166；6.W.172.169；
6.W.172.172；6.W.172.175；6.W.172.240；6.W.172.244；
6.W.175.228；6.W.175.229；6.W.175.230；6.W.175.231；
6.W.175.236；6.W.175.237；6.W.175.238；6.W.175.239；
6.W.175.154；6.W.175.157；6.W.175.166；6.W.175.169；
6.W.175.172；6.W.175.175；6.W.175.240；6.W.175.244；
6.W.240.228；6.W.240.229；6.W.240.230；6.W.240.231；
6.W.240.236；6.W.240.237；6.W.240.238；6.W.240.239；
6.W.240.154；6.W.240.157；6.W.240.166；6.W.240.169；
6.W.240.172；6.W.240.175；6.W.240.240；6.W.240.244；
6.W.244.228；6.W.244.229；6.W.244.230；6.W.244.231；
6.W.244.236；6.W.244.237；6.W.244.238；6.W.244.239；
6.W.244.154；6.W.244.157；6.W.244.166；6.W.244.169；
6.W.244.172；6.W.244.175；6.W.244.240；6.W.244.244；
6.Y的前药
6.Y.228.228；6.Y.228.229；6.Y.228.230；6.Y.228.231；
6.Y.228.236；6.Y.228.237；6.Y.228.238；6.Y.228.239；
6.Y.228.154；6.Y.228.157；6.Y.228.166；6.Y.228.169；
6.Y.228.172；6.Y.228.175；6.Y.228.240；6.Y.228.244；
6.Y.229.228；6.Y.229.229；6.Y.229.230；6.Y.229.231；
6.Y.229.236；6.Y.229.237；6.Y.229.238；6.Y.229.239；
6.Y.229.154；6.Y.229.157；6.Y.229.166；6.Y.229.169；
6.Y.229.172；6.Y.229.175；6.Y.229.240；6.Y.229.244；
6.Y.230.228；6.Y.230.229；6.Y.230.230；6.Y.230.231；
6.Y.230.236；6.Y.230.237；6.Y.230.238；6.Y.230.239；
6.Y.230.154；6.Y.230.157；6.Y.230.166；6.Y.230.169；
6.Y.230.172；6.Y.230.175；6.Y.230.240；6.Y.230.244；
6.Y.231.228；6.Y.231.229；6.Y.231.230；6.Y.231.231；
6.Y.231.236；6.Y.231.237；6.Y.231.238；6.Y.231.239；
6.Y.231.154；6.Y.231.157；6.Y.231.166；6.Y.231.169；
6.Y.231.172；6.Y.231.175；6.Y.231.240；6.Y.231.244；
6.Y.236.228；6.Y.236.229；6.Y.236.230；6.Y.236.231；
6.Y.236.236；6.Y.236.237；6.Y.236.238；6.Y.236.239；
6.Y.236.154；6.Y.236.157；6.Y.236.166；6.Y.236.169；
6.Y.236.172；6.Y.236.175；6.Y.236.240；6.Y.236.244；
6.Y.237.228；6.Y.237.229；6.Y.237.230；6.Y.237.231；
6.Y.237.236；6.Y.237.237；6.Y.237.238；6.Y.237.239；
6.Y.237.154；6.Y.237.157；6.Y.237.166；6.Y.237.169；
6.Y.237.172；6.Y.237.175；6.Y.237.240；6.Y.237.244；
6.Y.238.228；6.Y.238.229；6.Y.238.230；6.Y.238.231；
6.Y.238.236；6.Y.238.237；6.Y.238.238；6.Y.238.239；
6.Y.238.154；6.Y.238.157；6.Y.238.166；6.Y.238.169；
6.Y.238.172；6.Y.238.175；6.Y.238.240；6.Y.238.244；
6.Y.239.228；6.Y.239.229；6.Y.239.230；6.Y.239.231；
6.Y.239.236；6.Y.239.237；6.Y.239.238；6.Y.239.239；
6.Y.239.154；6.Y.239.157；6.Y.239.166；6.Y.239.169；
6.Y.239.172；6.Y.239.175；6.Y.239.240；6.Y.239.244；
6.Y.154.228；6.Y.154.229；6.Y.154.230；6.Y.154.231；
6.Y.154.236；6.Y.154.237；6.Y.154.238；6.Y.154.239；
6.Y.154.154；6.Y.154.157；6.Y.154.166；6.Y.154.169；
6.Y.154.172；6.Y.154.175；6.Y.154.240；6.Y.154.244；
6.Y.157.228；6.Y.157.229；6.Y.157.230；6.Y.157.231；
6.Y.157.236；6.Y.157.237；6.Y.157.238；6.Y.157.239；
6.Y.157.154；6.Y.157.157；6.Y.157.166；6.Y.157.169；
6.Y.157.172；6.Y.157.175；6.Y.157.240；6.Y.157.244；
6.Y.166.228；6.Y.166.229；6.Y.166.230；6.Y.166.231；
6.Y.166.236；6.Y.166.237；6.Y.166.238；6.Y.166.239；
6.Y.166.154；6.Y.166.157；6.Y.166.166；6.Y.166.169；
6.Y.166.172；6.Y.166.175；6.Y.166.240；6.Y.166.244；
6.Y.169.228；6.Y.169.229；6.Y.169.230；6.Y.169.231；
6.Y.169.236；6.Y.169.237；6.Y.169.238；6.Y.169.239；
6.Y.169.154；6.Y.169.157；6.Y.169.166；6.Y.169.169；
6.Y.169.172；6.Y.169.175；6.Y.169.240；6.Y.169.244；
6.Y.172.228；6.Y.172.229；6.Y.172.230；6.Y.172.231；
6.Y.172.236；6.Y.172.237；6.Y.172.238；6.Y.172.239；
6.Y.172.154；6.Y.172.157；6.Y.172.166；6.Y.172.169；
6.Y.172.172；6.Y.172.175；6.Y.172.240；6.Y.172.244；
6.Y.175.228；6.Y.175.229；6.Y.175.230；6.Y.175.231；
6.Y.175.236；6.Y.175.237；6.Y.175.238；6.Y.175.239；
6.Y.175.154；6.Y.175.157；6.Y.175.166；6.Y.175.169；
6.Y.175.172；6.Y.175.175；6.Y.175.240；6.Y.175.244；
6.Y.240.228；6.Y.240.229；6.Y.240.230；6.Y.240.231；
6.Y.240.236；6.Y.240.237；6.Y.240.238；6.Y.240.239；
6.Y.240.154；6.Y.240.157；6.Y.240.166；6.Y.240.169；
6.Y.240.172；6.Y.240.175；6.Y.240.240；6.Y.240.244；
6.Y.244.228；6.Y.244.229；6.Y.244.230；6.Y.244.231；
6.Y.244.236；6.Y.244.237；6.Y.244.238；6.Y.244.239；
6.Y.244.154；6.Y.244.157；6.Y.244.166；6.Y.244.169；
6.Y.244.172；6.Y.244.175；6.Y.244.240；6.Y.244.244；
7.AH的前药
7.AH.4.157；7.AH.4.158；7.AH.4.196；7.AH.4.223；7.AH.4.240；
7.AH.4.244；7.AH.4.243；7.AH.4.247；7.AH.5.157；7.AH.5.158；
7.AH.5.196；7.AH.5.223；7.AH.5.240；7.AH.5.244；7.AH.5.243；
7.AH.5.247；7.AH.7.157；7.AH.7.158；7.AH.7.196；7.AH.7.223；
7.AH.7.240；7.AH.7.244；7.AH.7.243；7.AH.7.247；7.AH.15.157；
7.AH.15.158；7.AH.15.196；7.AH.15.223；7.AH.15.240；
7.AH.15.244；7.AH.15.243；7.AH.15.247；7.AH.16.157；
7.AH.16.158；7.AH.16.196；7.AH.16.223；7.AH.16.240；
7.AH.16.244；7.AH.16.243；7.AH.16.247；7.AH.18.157；
7.AH.18.158；7.AH.18.196；7.AH.18.223；7.AH.18.240；
7.AH.18.244；7.AH.18.243；7.AH.18.247；7.AH.26.157；
7.AH.26.158；7.AH.26.196；7.AH.26.223；7.AH.26.240；
7.AH.26.244；7.AH.26.243；7.AH.26.247；7.AH.27.157；
7.AH.27.158；7.AH.27.196；7.AH.27.223；7.AH.27.240；
7.AH.27.244；7.AH.27.243；7.AH.27.247；7.AH.29.157；
7.AH.29.158；7.AH.29.196；7.AH.29.223；7.AH.29.240；
7.AH.29.244；7.AH.29.243；7.AH.29.247；7.AH.54.157；
7.AH.54.158；7.AH.54.196；7.AH.54.223；7.AH.54.240；
7.AH.54.244；7.AH.54.243；7.AH.54.247；7.AH.55.157；
7.AH.55.158；7.AH.55.196；7.AH.55.223；7.AH.55.240；
7.AH.55.244；7.AH.55.243；7.AH.55.247；7.AH.56.157；
7.AH.56.158；7.AH.56.196；7.AH.56.223；7.AH.56.240；
7.AH.56.244；7.AH.56.243；7.AH.56.247；7.AH.157.157；
7.AH.157.158；7.AH.157.196；7.AH.157.223；7.AH.157.240；
7.AH.157.244；7.AH.157.243；7.AH.157.247；7.AH.196.157；
7.AH.196.158；7.AH.196.196；7.AH.196.223；7.AH.196.240；
7.AH.196.244；7.AH.196.243；7.AH.196.247；7.AH.223.157；
7.AH.223.158；7.AH.223.196；7.AH.223.223；7.AH.223.240；
7.AH.223.244；7.AH.223.243；7.AH.223.247；7.AH.240.157；
7.AH.240.158；7.AH.240.196；7.AH.240.223；7.AH.240.240；
7.AH.240.244；7.AH.240.243；7.AH.240.247；7.AH.244.157；
7.AH.244.158；7.AH.244.196；7.AH.244.223；7.AH.244.240；
7.AH.244.244；7.AH.244.243；7.AH.244.247；7.AH.247.157；
7.AH.247.158；7.AH.247.196；7.AH.247.223；7.AH.247.240；
7.AH.247.244；7.AH.247.243；7.AH.247.247；
7.AJ的前药
7.AJ.4.157；7.AJ.4.158；7.AJ.4.196；7.AJ.4.223；7.AJ.4.240；
7.AJ.4.244；7.AJ.4.243；7.AJ.4.247；7.AJ.5.157；7.AJ.5.158；
7.AJ.5.196；7.AJ.5.223；7.AJ.5.240；7.AJ.5.244；7.AJ.5.243；
7.AJ.5.247；7.AJ.7.157；7.AJ.7.158；7.AJ.7.196；7.AJ.7.223；
7.AJ.7.240；7.AJ.7.244；7.AJ.7.243；7.AJ.7.247；7.AJ.15.157；
7.AJ.15.158；7.AJ.15.196；7.AJ.15.223；7.AJ.15.240；
7.AJ.15.244；7.AJ.15.243；7.AJ.15.247；7.AJ.16.157；
7.AJ.16.158；7.AJ.16.196；7.AJ.16.223；7.AJ.16.240；
7.AJ.16.244；7.AJ.16.243；7.AJ.16.247；7.AJ.18.157；
7.AJ.18.158；7.AJ.18.196；7.AJ.18.223；7.AJ.18.240；
7.AJ.18.244；7.AJ.18.243；7.AJ.18.247；7.AJ.26.157；
7.AJ.26.158；7.AJ.26.196；7.AJ.26.223；7.AJ.26.240；
7.AJ.26.244；7.AJ.26.243；7.AJ.26.247；7.AJ.27.157；
7.AJ.27.158；7.AJ.27.196；7.AJ.27.223；7.AJ.27.240；
7.AJ.27.244；7.AJ.27.243；7.AJ.27.247；7.AJ.29.157；
7.AJ.29.158；7.AJ.29.196；7.AJ.29.223；7.AJ.29.240；
7.AJ.29.244；7.AJ.29.243；7.AJ.29.247；7.AJ.54.157；
7.AJ.54.158；7.AJ.54.196；7.AJ.54.223；7.AJ.54.240；
7.AJ.54.244；7.AJ.54.243；7.AJ.54.247；7.AJ.55.157；
7.AJ.55.158；7.AJ.55.196；7.AJ.55.223；7.AJ.55.240；
7.AJ.55.244；7.AJ.55.243；7.AJ.55.247；7.AJ.56.157；
7.AJ.56.158；7.AJ.56.196；7.AJ.56.223；7.AJ.56.240；
7.AJ.56.244；7.AJ.56.243；7.AJ.56.247；7.AJ.157.157；
7.AJ.157.158；7.AJ.157.196；7.AJ.157.223；7.AJ.157.240；
7.AJ.157.244；7.AJ.157.243；7.AJ.157.247；7.AJ.196.157；
7.AJ.196.158；7.AJ.196.196；7.AJ.196.223；7.AJ.196.240；
7.AJ.196.244；7.AJ.196.243；7.AJ.196.247；7.AJ.223.157；
7.AJ.223.158；7.AJ.223.196；7.AJ.223.223；7.AJ.223.240；
7.AJ.223.244；7.AJ.223.243；7.AJ.223.247；7.AJ.240.157；
7.AJ.240.158；7.AJ.240.196；7.AJ.240.223；7.AJ.240.240；
7.AJ.240.244；7.AJ.240.243；7.AJ.240.247；7.AJ.244.157；
7.AJ.244.158；7.AJ.244.196；7.AJ.244.223；7.AJ.244.240；
7.AJ.244.244；7.AJ.244.243；7.AJ.244.247；7.AJ.247.157；
7.AJ.247.158；7.AJ.247.196；7.AJ.247.223；7.AJ.247.240；
7.AJ.247.244；7.AJ.247.243；7.AJ.247.247；
7.AN的前药
7.AN.4.157；7.AN.4.158；7.AN.4.196；7.AN.4.223；7.AN.4.240；
7.AN.4.244；7.AN.4.243；7.AN.4.247；7.AN.5.157；7.AN.5.158；
7.AN.5.196；7.AN.5.223；7.AN.5.240；7.AN.5.244；7.AN.5.243；
7.AN.5.247；7.AN.7.157；7.AN.7.158；7.AN.7.196；7.AN.7.223；
7.AN.7.240；7.AN.7.244；7.AN.7.243；7.AN.7.247；7.AN.15.157；
7.AN.15.158；7.AN.15.196；7.AN.15.223；7.AN.15.240；
7.AN.15.244；7.AN.15.243；7.AN.15.247；7.AN.16.157；
7.AN.16.158；7.AN.16.196；7.AN.16.223；7.AN.16.240；
7.AN.16.244；7.AN.16.243；7.AN.16.247；7.AN.18.157；
7.AN.18.158；7.AN.18.196；7.AN.18.223；7.AN.18.240；
7.AN.18.244；7.AN.18.243；7.AN.18.247；7.AN.26.157；
7.AN.26.158；7.AN.26.196；7.AN.26.223；7.AN.26.240；
7.AN.26.244；7.AN.26.243；7.AN.26.247；7.AN.27.157；
7.AN.27.158；7.AN.27.196；7.AN.27.223；7.AN.27.240；
7.AN.27.244；7.AN.27.243；7.AN.27.247；7.AN.29.157；
7.AN.29.158；7.AN.29.196；7.AN.29.223；7.AN.29.240；
7.AN.29.244；7.AN.29.243；7.AN.29.247；7.AN.54.157；
7.AN.54.158；7.AN.54.196；7.AN.54.223；7.AN.54.240；
7.AN.54.244；7.AN.54.243；7.AN.54.247；7.AN.55.157；
7.AN.55.158；7.AN.55.196；7.AN.55.223；7.AN.55.240；
7.AN.55.244；7.AN.55.243；7.AN.55.247；7.AN.56.157；
7.AN.56.158；7.AN.56.196；7.AN.56.223；7.AN.56.240；
7.AN.56.244；7.AN.56.243；7.AN.56.247；7.AN.157.157；
7.AN.157.158；7.AN.157.196；7.AN.157.223；7.AN.157.240；
7.AN.157.244；7.AN.157.243；7.AN.157.247；7.AN.196.157；
7.AN.196.158；7.AN.196.196；7.AN.196.223；7.AN.196.240；
7.AN.196.244；7.AN.196.243；7.AN.196.247；7.AN.223.157；
7.AN.223.158；7.AN.223.196；7.AN.223.223；7.AN.223.240；
7.AN.223.244；7.AN.223.243；7.AN.223.247；7.AN.240.157；
7.AN.240.158；7.AN.240.196；7.AN.240.223；7.AN.240.240；
7.AN.240.244；7.AN.240.243；7.AN.240.247；7.AN.244.157；
7.AN.244.158；7.AN.244.196；7.AN.244.223；7.AN.244.240；
7.AN.244.244；7.AN.244.243；7.AN.244.247；7.AN.247.157；
7.AN.247.158；7.AN.247.196；7.AN.247.223；7.AN.247.240；
7.AN.247.244；7.AN.247.243；7.AN.247.247；
7.AP的前药
7.AP.4.157；7.AP.4.158；7.AP.4.196；7.AP.4.223；7.AP.4.240；
7.AP.4.244；7.AP.4.243；7.AP.4.247；7.AP.5.157；7.AP.5.158；
7.AP.5.196；7.AP.5.223；7.AP.5.240；7.AP.5.244；7.AP.5.243；
7.AP.5.247；7.AP.7.157；7.AP.7.158；7.AP.7.196；7.AP.7.223；
7.AP.7.240；7.AP.7.244；7.AP.7.243；7.AP.7.247；7.AP.15.157；
7.AP.15.158；7.AP.15.196；7.AP.15.223；7.AP.15.240；
7.AP.15.244；7.AP.15.243；7.AP.15.247；7.AP.16.157；
7.AP.16.158；7.AP.16.196；7.AP.16.223；7.AP.16.240；
7.AP.16.244；7.AP.16.243；7.AP.16.247；7.AP.18.157；
7.AP.18.158；7.AP.18.196；7.AP.18.223；7.AP.18.240；
7.AP.18.244；7.AP.18.243；7.AP.18.247；7.AP.26.157；
7.AP.26.158；7.AP.26.196；7.AP.26.223；7.AP.26.240；
7.AP.26.244；7.AP.26.243；7.AP.26.247；7.AP.27.157；
7.AP.27.158；7.AP.27.196；7.AP.27.223；7.AP.27.240；
7.AP.27.244；7.AP.27.243；7.AP.27.247；7.AP.29.157；
7.AP.29.158；7.AP.29.196；7.AP.29.223；7.AP.29.240；
7.AP.29.244；7.AP.29.243；7.AP.29.247；7.AP.54.157；
7.AP.54.158；7.AP.54.196；7.AP.54.223；7.AP.54.240；
7.AP.54.244；7.AP.54.243；7.AP.54.247；7.AP.55.157；
7.AP.55.158；7.AP.55.196；7.AP.55.223；7.AP.55.240；
7.AP.55.244；7.AP.55.243；7.AP.55.247；7.AP.56.157；
7.AP.56.158；7.AP.56.196；7.AP.56.223；7.AP.56.240；
7.AP.56.244；7.AP.56.243；7.AP.56.247；7.AP.157.157；
7.AP.157.158；7.AP.157.196；7.AP.157.223；7.AP.157.240；
7.AP.157.244；7.AP.157.243；7.AP.157.247；7.AP.196.157；
7.AP.196.158；7.AP.196.196；7.AP.196.223；7.AP.196.240；
7.AP.196.244；7.AP.196.243；7.AP.196.247；7.AP.223.157；
7.AP.223.158；7.AP.223.196；7.AP.223.223；7.AP.223.240；
7.AP.223.244；7.AP.223.243；7.AP.223.247；7.AP.240.157；
7.AP.240.158；7.AP.240.196；7.AP.240.223；7.AP.240.240；
7.AP.240.244；7.AP.240.243；7.AP.240.247；7.AP.244.157；
7.AP.244.158；7.AP.244.196；7.AP.244.223；7.AP.244.240；
7.AP.244.244；7.AP.244.243；7.AP.244.247；7.AP.247.157；
7.AP.247.158；7.AP.247.196；7.AP.247.223；7.AP.247.240；
7.AP.247.244；7.AP.247.243；7.AP.247.247；
7.AZ的前药
7.AZ.4.157；7.AZ.4.158；7.AZ.4.196；7.AZ.4.223；7.AZ.4.240；
7.AZ.4.244；7.AZ.4.243；7.AZ.4.247；7.AZ.5.157；7.AZ.5.158；
7.AZ.5.196；7.AZ.5.223；7.AZ.5.240；7.AZ.5.244；7.AZ.5.243；
7.AZ.5.247；7.AZ.7.157；7.AZ.7.158；7.AZ.7.196；7.AZ.7.223；
7.AZ.7.240；7.AZ.7.244；7.AZ.7.243；7.AZ.7.247；7.AZ.15.157；
7.AZ.15.158；7.AZ.15.196；7.AZ.15.223；7.AZ.15.240；
7.AZ.15.244；7.AZ.15.243；7.AZ.15.247；7.AZ.16.157；
7.AZ.16.158；7.AZ.16.196；7.AZ.16.223；7.AZ.16.240；
7.AZ.16.244；7.AZ.16.243；7.AZ.16.247；7.AZ.18.157；
7.AZ.18.158；7.AZ.18.196；7.AZ.18.223；7.AZ.18.240；
7.AZ.18.244；7.AZ.18.243；7.AZ.18.247；7.AZ.26.157；
7.AZ.26.158；7.AZ.26.196；7.AZ.26.223；7.AZ.26.240；
7.AZ.26.244；7.AZ.26.243；7.AZ.26.247；7.AZ.27.157；
7.AZ.27.158；7.AZ.27.196；7.AZ.27.223；7.AZ.27.240；
7.AZ.27.244；7.AZ.27.243；7.AZ.27.247；7.AZ.29.157；
7.AZ.29.158；7.AZ.29.196；7.AZ.29.223；7.AZ.29.240；
7.AZ.29.244；7.AZ.29.243；7.AZ.29.247；7.AZ.54.157；
7.AZ.54.158；7.AZ.54.196；7.AZ.54.223；7.AZ.54.240；
7.AZ.54.244；7.AZ.54.243；7.AZ.54.247；7.AZ.55.157；
7.AZ.55.158；7.AZ.55.196；7.AZ.55.223；7.AZ.55.240；
7.AZ.55.244；7.AZ.55.243；7.AZ.55.247；7.AZ.56.157；
7.AZ.56.158；7.AZ.56.196；7.AZ.56.223；7.AZ.56.240；
7.AZ.56.244；7.AZ.56.243；7.AZ.56.247；7.AZ.157.157；
7.AZ.157.158；7.AZ.157.196；7.AZ.157.223；7.AZ.157.240；
7.AZ.157.244；7.AZ.157.243；7.AZ.157.247；7.AZ.196.157；
7.AZ.196.158；7.AZ.196.196；7.AZ.196.223；7.AZ.196.240；
7.AZ.196.244；7.AZ.196.243；7.AZ.196.247；7.AZ.223.157；
7.AZ.223.158；7.AZ.223.196；7.AZ.223.223；7.AZ.223.240；
7.AZ.223.244；7.AZ.223.243；7.AZ.223.247；7.AZ.240.157；
7.AZ.240.158；7.AZ.240.196；7.AZ.240.223；7.AZ.240.240；
7.AZ.240.244；7.AZ.240.243；7.AZ.240.247；7.AZ.244.157；
7.AZ.244.158；7.AZ.244.196；7.AZ.244.223；7.AZ.244.240；
7.AZ.244.244；7.AZ.244.243；7.AZ.244.247；7.AZ.247.157；
7.AZ.247.158；7.AZ.247.196；7.AZ.247.223；7.AZ.247.240；
7.AZ.247.244；7.AZ.247.243；7.AZ.247.247；
7.BF的前药
7.BF.4.157；7.BF.4.158；7.BF.4.196；7.BF.4.223；7.BF.4.240；
7.BF.4.244；7.BF.4.243；7.BF.4.247；7.BF.5.157；7.BF.5.158；
7.BF.5.196；7.BF.5.223；7.BF.5.240；7.BF.5.244；7.BF.5.243；
7.BF.5.247；7.BF.7.157；7.BF.7.158；7.BF.7.196；7.BF.7.223；
7.BF.7.240；7.BF.7.244；7.BF.7.243；7.BF.7.247；7.BF.15.157；
7.BF.15.158；7.BF.15.196；7.BF.15.223；7.BF.15.240；
7.BF.15.244；7.BF.15.243；7.BF.15.247；7.BF.16.157；
7.BF.16.158；7.BF.16.196；7.BF.16.223；7.BF.16.240；
7.BF.16.244；7.BF.16.243；7.BF.16.247；7.BF.18.157；
7.BF.18.158；7.BF.18.196；7.BF.18.223；7.BF.18.240；
7.BF.18.244；7.BF.18.243；7.BF.18.247；7.BF.26.157；
7.BF.26.158；7.BF.26.196；7.BF.26.223；7.BF.26.240；
7.BF.26.244；7.BF.26.243；7.BF.26.247；7.BF.27.157；
7.BF.27.158；7.BF.27.196；7.BF.27.223；7.BF.27.240；
7.BF.27.244；7.BF.27.243；7.BF.27.247；7.BF.29.157；
7.BF.29.158；7.BF.29.196；7.BF.29.223；7.BF.29.240；
7.BF.29.244；7.BF.29.243；7.BF.29.247；7.BF.54.157；
7.BF.54.158；7.BF.54.196；7.BF.54.223；7.BF.54.240；
7.BF.54.244；7.BF.54.243；7.BF.54.247；7.BF.55.157；
7.BF.55.158；7.BF.55.196；7.BF.55.223；7.BF.55.240；
7.BF.55.244；7.BF.55.243；7.BF.55.247；7.BF.56.157；
7.BF.56.158；7.BF.56.196；7.BF.56.223；7.BF.56.240；
7.BF.56.244；7.BF.56.243；7.BF.56.247；7.BF.157.157；
7.BF.157.158；7.BF.157.196；7.BF.157.223；7.BF.157.240；
7.BF.157.244；7.BF.157.243；7.BF.157.247；7.BF.196.157；
7.BF.196.158；7.BF.196.196；7.BF.196.223；7.BF.196.240；
7.BF.196.244；7.BF.196.243；7.BF.196.247；7.BF.223.157；
7.BF.223.158；7.BF.223.196；7.BF.223.223；7.BF.223.240；
7.BF.223.244；7.BF.223.243；7.BF.223.247；7.BF.240.157；
7.BF.240.158；7.BF.240.196；7.BF.240.223；7.BF.240.240；
7.BF.240.244；7.BF.240.243；7.BF.240.247；7.BF.244.157；
7.BF.244.158；7.BF.244.196；7.BF.244.223；7.BF.244.240；
7.BF.244.244；7.BF.244.243；7.BF.244.247；7.BF.247.157；
7.BF.247.158；7.BF.247.196；7.BF.247.223；7.BF.247.240；
7.BF.247.244；7.BF.247.243；7.BF.247.247；
7.CI的前药
7.CI.4.157；7.CI.4.158；7.CI.4.196；7.CI.4.223；7.CI.4.240；
7.CI.4.244；7.CI.4.243；7.CI.4.247；7.CI.5.157；7.CI.5.158；
7.CI.5.196；7.CI.5.223；7.CI.5.240；7.CI.5.244；7.CI.5.243；
7.CI.5.247；7.CI.7.157；7.CI.7.158；7.CI.7.196；7.CI.7.223；
7.CI.7.240；7.CI.7.244；7.CI.7.243；7.CI.7.247；7.CI.15.157；
7.CI.15.158；7.CI.15.196；7.CI.15.223；7.CI.15.240；
7.CI.15.244；7.CI.15.243；7.CI.15.247；7.CI.16.157；
7.CI.16.158；7.CI.16.196；7.CI.16.223；7.CI.16.240；
7.CI.16.244；7.CI.16.243；7.CI.16.247；7.CI.18.157；
7.CI.18.158；7.CI.18.196；7.CI.18.223；7.CI.18.240；
7.CI.18.244；7.CI.18.243；7.CI.18.247；7.CI.26.157；
7.CI.26.158；7.CI.26.196；7.CI.26.223；7.CI.26.240；
7.CI.26.244；7.CI.26.243；7.CI.26.247；7.CI.27.157；
7.CI.27.158；7.CI.27.196；7.CI.27.223；7.CI.27.240；
7.CI.27.244；7.CI.27.243；7.CI.27.247；7.CI.29.157；
7.CI.29.158；7.CI.29.196；7.CI.29.223；7.CI.29.240；
7.CI.29.244；7.CI.29.243；7.CI.29.247；7.CI.54.157；
7.CI.54.158；7.CI.54.196；7.CI.54.223；7.CI.54.240；
7.CI.54.244；7.CI.54.243；7.CI.54.247；7.CI.55.157；
7.CI.55.158；7.CI.55.196；7.CI.55.223；7.CI.55.240；
7.CI.55.244；7.CI.55.243；7.CI.55.247；7.CI.56.157；
7.CI.56.158；7.CI.56.196；7.CI.56.223；7.CI.56.240；
7.CI.56.244；7.CI.56.243；7.CI.56.247；7.CI.157.157；
7.CI.157.158；7.CI.157.196；7.CI.157.223；7.CI.157.240；
7.CI.157.244；7.CI.157.243；7.CI.157.247；7.CI.196.157；
7.CI.196.158；7.CI.196.196；7.CI.196.223；7.CI.196.240；
7.CI.196.244；7.CI.196.243；7.CI.196.247；7.CI.223.157；
7.CI.223.158；7.CI.223.196；7.CI.223.223；7.CI.223.240；
7.CI.223.244；7.CI.223.243；7.CI.223.247；7.CI.240.157；
7.CI.240.158；7.CI.240.196；7.CI.240.223；7.CI.240.240；
7.CI.240.244；7.CI.240.243；7.CI.240.247；7.CI.244.157；
7.CI.244.158；7.CI.244.196；7.CI.244.223；7.CI.244.240；
7.CI.244.244；7.CI.244.243；7.CI.244.247；7.CI.247.157；
7.CI.247.158；7.CI.247.196；7.CI.247.223；7.CI.247.240；
7.CI.247.244；7.CI.247.243；7.CI.247.247；
7.CO的前药
7.CO.4.157；7.CO.4.158；7.CO.4.196；7.CO.4.223；7.CO.4.240；
7.CO.4.244；7.CO.4.243；7.CO.4.247；7.CO.5.157；7.CO.5.158；
7.CO.5.196；7.CO.5.223；7.CO.5.240；7.CO.5.244；7.CO.5.243；
7.CO.5.247；7.CO.7.157；7.CO.7.158；7.CO.7.196；7.CO.7.223；
7.CO.7.240；7.CO.7.244；7.CO.7.243；7.CO.7.247；7.CO.15.157；
7.CO.15.158；7.CO.15.196；7.CO.15.223；7.CO.15.240；
7.CO.15.244；7.CO.15.243；7.CO.15.247；7.CO.16.157；
7.CO.16.158；7.CO.16.196；7.CO.16.223；7.CO.16.240；
7.CO.16.244；7.CO.16.243；7.CO.16.247；7.CO.18.157；
7.CO.18.158；7.CO.18.196；7.CO.18.223；7.CO.18.240；
7.CO.18.244；7.CO.18.243；7.CO.18.247；7.CO.26.157；
7.CO.26.158；7.CO.26.196；7.CO.26.223；7.CO.26.240；
7.CO.26.244；7.CO.26.243；7.CO.26.247；7.CO.27.157；
7.CO.27.158；7.CO.27.196；7.CO.27.223；7.CO.27.240；
7.CO.27.244；7.CO.27.243；7.CO.27.247；7.CO.29.157；
7.CO.29.158；7.CO.29.196；7.CO.29.223；7.CO.29.240；
7.CO.29.244；7.CO.29.243；7.CO.29.247；7.CO.54.157；
7.CO.54.158；7.CO.54.196；7.CO.54.223；7.CO.54.240；
7.CO.54.244；7.CO.54.243；7.CO.54.247；7.CO.55.157；
7.CO.55.158；7.CO.55.196；7.CO.55.223；7.CO.55.240；
7.CO.55.244；7.CO.55.243；7.CO.55.247；7.CO.56.157；
7.CO.56.158；7.CO.56.196；7.CO.56.223；7.CO.56.240；
7.CO.56.244；7.CO.56.243；7.CO.56.247；7.CO.157.157；
7.CO.157.158；7.CO.157.196；7.CO.157.223；7.CO.157.240；
7.CO.157.244；7.CO.157.243；7.CO.157.247；7.CO.196.157；
7.CO.196.158；7.CO.196.196；7.CO.196.223；7.CO.196.240；
7.CO.196.244；7.CO.196.243；7.CO.196.247；7.CO.223.157；
7.CO.223.158；7.CO.223.196；7.CO.223.223；7.CO.223.240；
7.CO.223.244；7.CO.223.243；7.CO.223.247；7.CO.240.157；
7.CO.240.158；7.CO.240.196；7.CO.240.223；7.CO.240.240；
7.CO.240.244；7.CO.240.243；7.CO.240.247；7.CO.244.157；
7.CO.244.158；7.CO.244.196；7.CO.244.223；7.CO.244.240；
7.CO.244.244；7.CO.244.243；7.CO.244.247；7.CO.4.157；
7.CO.4.158；7.CO.4.196；7.CO.4.223；7.CO.4.240；7.CO.4.244；
7.CO.4.243；7.CO.4.247；
8.AH的前药
8.AH.4.157；8.AH.4.158；8.AH.4.196；8.AH.4.223；8.AH.4.240；
8.AH.4.244；8.AH.4.243；8.AH.4.247；8.AH.5.157；8.AH.5.158；
8.AH.5.196；8.AH.5.223；8.AH.5.240；8.AH.5.244；8.AH.5.243；
8.AH.5.247；8.AH.7.157；8.AH.7.158；8.AH.7.196；8.AH.7.223；
8.AH.7.240；8.AH.7.244；8.AH.7.243；8.AH.7.247；8.AH.15.157；
8.AH.15.158；8.AH.15.196；8.AH.15.223；8.AH.15.240；
8.AH.15.244；8.AH.15.243；8.AH.15.247；8.AH.16.157；
8.AH.16.158；8.AH.16.196；8.AH.16.223；8.AH.16.240；
8.AH.16.244；8.AH.16.243；8.AH.16.247；8.AH.18.157；
8.AH.18.158；8.AH.18.196；8.AH.18.223；8.AH.18.240；
8.AH.18.244；8.AH.18.243；8.AH.18.247；8.AH.26.157；
8.AH.26.158；8.AH.26.196；8.AH.26.223；8.AH.26.240；
8.AH.26.244；8.AH.26.243；8.AH.26.247；8.AH.27.157；
8.AH.27.158；8.AH.27.196；8.AH.27.223；8.AH.27.240；
8.AH.27.244；8.AH.27.243；8.AH.27.247；8.AH.29.157；
8.AH.29.158；8.AH.29.196；8.AH.29.223；8.AH.29.240；
8.AH.29.244；8.AH.29.243；8.AH.29.247；8.AH.54.157；
8.AH.54.158；8.AH.54.196；8.AH.54.223；8.AH.54.240；
8.AH.54.244；8.AH.54.243；8.AH.54.247；8.AH.55.157；
8.AH.55.158；8.AH.55.196；8.AH.55.223；8.AH.55.240；
8.AH.55.244；8.AH.55.243；8.AH.55.247；8.AH.56.157；
8.AH.56.158；8.AH.56.196；8.AH.56.223；8.AH.56.240；
8.AH.56.244；8.AH.56.243；8.AH.56.247；8.AH.157.157；
8.AH.157.158；8.AH.157.196；8.AH.157.223；8.AH.157.240；
8.AH.157.244；8.AH.157.243；8.AH.157.247；8.AH.196.157；
8.AH.196.158；8.AH.196.196；8.AH.196.223；8.AH.196.240；
8.AH.196.244；8.AH.196.243；8.AH.196.247；8.AH.223.157；
8.AH.223.158；8.AH.223.196；8.AH.223.223；8.AH.223.240；
8.AH.223.244；8.AH.223.243；8.AH.223.247；8.AH.240.157；
8.AH.240.158；8.AH.240.196；8.AH.240.223；8.AH.240.240；
8.AH.240.244；8.AH.240.243；8.AH.240.247；8.AH.244.157；
8.AH.244.158；8.AH.244.196；8.AH.244.223；8.AH.244.240；
8.AH.244.244；8.AH.244.243；8.AH.244.247；8.AH.247.157；
8.AH.247.158；8.AH.247.196；8.AH.247.223；8.AH.247.240；
8.AH.247.244；8.AH.247.243；8.AH.247.247；
8.AJ的前药
8.AJ.4.157；8.AJ.4.158；8.AJ.4.196；8.AJ.4.223；8.AJ.4.240；
8.AJ.4.244；8.AJ.4.243；8.AJ.4.247；8.AJ.5.157；8.AJ.5.158；
8.AJ.5.196；8.AJ.5.223；8.AJ.5.240；8.AJ.5.244；8.AJ.5.243；
8.AJ.5.247；8.AJ.7.157；8.AJ.7.158；8.AJ.7.196；8.AJ.7.223；
8.AJ.7.240；8.AJ.7.244；8.AJ.7.243；8.AJ.7.247；8.AJ.15.157；
8.AJ.15.158；8.AJ.15.196；8.AJ.15.223；8.AJ.15.240；
8.AJ.15.244；8.AJ.15.243；8.AJ.15.247；8.AJ.16.157；
8.AJ.16.158；8.AJ.16.196；8.AJ.16.223；8.AJ.16.240；
8.AJ.16.244；8.AJ.16.243；8.AJ.16.247；8.AJ.18.157；
8.AJ.18.158；8.AJ.18.196；8.AJ.18.223；8.AJ.18.240；
8.AJ.18.244；8.AJ.18.243；8.AJ.18.247；8.AJ.26.157；
8.AJ.26.158；8.AJ.26.196；8.AJ.26.223；8.AJ.26.240；
8.AJ.26.244；8.AJ.26.243；8.AJ.26.247；8.AJ.27.157；
8.AJ.27.158；8.AJ.27.196；8.AJ.27.223；8.AJ.27.240；
8.AJ.27.244；8.AJ.27.243；8.AJ.27.247；8.AJ.29.157；
8.AJ.29.158；8.AJ.29.196；8.AJ.29.223；8.AJ.29.240；
8.AJ.29.244；8.AJ.29.243；8.AJ.29.247；8.AJ.54.157；
8.AJ.54.158；8.AJ.54.196；8.AJ.54.223；8.AJ.54.240；
8.AJ.54.244；8.AJ.54.243；8.AJ.54.247；8.AJ.55.157；
8.AJ.55.158；8.AJ.55.196；8.AJ.55.223；8.AJ.55.240；
8.AJ.55.244；8.AJ.55.243；8.AJ.55.247；8.AJ.56.157；
8.AJ.56.158；8.AJ.56.196；8.AJ.56.223；8.AJ.56.240；
8.AJ.56.244；8.AJ.56.243；8.AJ.56.247；8.AJ.157.157；
8.AJ.157.158；8.AJ.157.196；8.AJ.157.223；8.AJ.157.240；
8.AJ.157.244；8.AJ.157.243；8.AJ.157.247；8.AJ.196.157；
8.AJ.196.158；8.AJ.196.196；8.AJ.196.223；8.AJ.196.240；
8.AJ.196.244；8.AJ.196.243；8.AJ.196.247；8.AJ.223.157；
8.AJ.223.158；8.AJ.223.196；8.AJ.223.223；8.AJ.223.240；
8.AJ.223.244；8.AJ.223.243；8.AJ.223.247；8.AJ.240.157；
8.AJ.240.158；8.AJ.240.196；8.AJ.240.223；8.AJ.240.240；
8.AJ.240.244；8.AJ.240.243；8.AJ.240.247；8.AJ.244.157；
8.AJ.244.158；8.AJ.244.196；8.AJ.244.223；8.AJ.244.240；
8.AJ.244.244；8.AJ.244.243；8.AJ.244.247；8.AJ.247.157；
8.AJ.247.158；8.AJ.247.196；8.AJ.247.223；8.AJ.247.240；
8.AJ.247.244；8.AJ.247.243；8.AJ.247.247；
8.AN的前药
8.AN.4.157；8.AN.4.158；8.AN.4.196；8.AN.4.223；8.AN.4.240；
8.AN.4.244；8.AN.4.243；8.AN.4.247；8.AN.5.157；8.AN.5.158；
8.AN.5.196；8.AN.5.223；8.AN.5.240；8.AN.5.244；8.AN.5.243；
8.AN.5.247；8.AN.7.157；8.AN.7.158；8.AN.7.196；8.AN.7.223；
8.AN.7.240；8.AN.7.244；8.AN.7.243；8.AN.7.247；8.AN.15.157；
8.AN.15.158；8.AN.15.196；8.AN.15.223；8.AN.15.240；
8.AN.15.244；8.AN.15.243；8.AN.15.247；8.AN.16.157；
8.AN.16.158；8.AN.16.196；8.AN.16.223；8.AN.16.240；
8.AN.16.244；8.AN.16.243；8.AN.16.247；8.AN.18.157；
8.AN.18.158；8.AN.18.196；8.AN.18.223；8.AN.18.240；
8.AN.18.244；8.AN.18.243；8.AN.18.247；8.AN.26.157；
8.AN.26.158；8.AN.26.196；8.AN.26.223；8.AN.26.240；
8.AN.26.244；8.AN.26.243；8.AN.26.247；8.AN.27.157；
8.AN.27.158；8.AN.27.196；8.AN.27.223；8.AN.27.240；
8.AN.27.244；8.AN.27.243；8.AN.27.247；8.AN.29.157；
8.AN.29.158；8.AN.29.196；8.AN.29.223；8.AN.29.240；
8.AN.29.244；8.AN.29.243；8.AN.29.247；8.AN.54.157；
8.AN.54.158；8.AN.54.196；8.AN.54.223；8.AN.54.240；
8.AN.54.244；8.AN.54.243；8.AN.54.247；8.AN.55.157；
8.AN.55.158；8.AN.55.196；8.AN.55.223；8.AN.55.240；
8.AN.55.244；8.AN.55.243；8.AN.55.247；8.AN.56.157；
8.AN.56.158；8.AN.56.196；8.AN.56.223；8.AN.56.240；
8.AN.56.244；8.AN.56.243；8.AN.56.247；8.AN.157.157；
8.AN.157.158；8.AN.157.196；8.AN.157.223；8.AN.157.240；
8.AN.157.244；8.AN.157.243；8.AN.157.247；8.AN.196.157；
8.AN.196.158；8.AN.196.196；8.AN.196.223；8.AN.196.240；
8.AN.196.244；8.AN.196.243；8.AN.196.247；8.AN.223.157；
8.AN.223.158；8.AN.223.196；8.AN.223.223；8.AN.223.240；
8.AN.223.244；8.AN.223.243；8.AN.223.247；8.AN.240.157；
8.AN.240.158；8.AN.240.196；8.AN.240.223；8.AN.240.240；
8.AN.240.244；8.AN.240.243；8.AN.240.247；8.AN.244.157；
8.AN.244.158；8.AN.244.196；8.AN.244.223；8.AN.244.240；
8.AN.244.244；8.AN.244.243；8.AN.244.247；8.AN.247.157；
8.AN.247.158；8.AN.247.196；8.AN.247.223；8.AN.247.240；
8.AN.247.244；8.AN.247.243；8.AN.247.247；
8.AP的前药
8.AP.4.157；8.AP.4.158；8.AP.4.196；8.AP.4.223；8.AP.4.240；
8.AP.4.244；8.AP.4.243；8.AP.4.247；8.AP.5.157；8.AP.5.158；
8.AP.5.196；8.AP.5.223；8.AP.5.240；8.AP.5.244；8.AP.5.243；
8.AP.5.247；8.AP.7.157；8.AP.7.158；8.AP.7.196；8.AP.7.223；
8.AP.7.240；8.AP.7.244；8.AP.7.243；8.AP.7.247；8.AP.15.157；
8.AP.15.158；8.AP.15.196；8.AP.15.223；8.AP.15.240；
8.AP.15.244；8.AP.15.243；8.AP.15.247；8.AP.16.157；
8.AP.16.158；8.AP.16.196；8.AP.16.223；8.AP.16.240；
8.AP.16.244；8.AP.16.243；8.AP.16.247；8.AP.18.157；
8.AP.18.158；8.AP.18.196；8.AP.18.223；8.AP.18.240；
8.AP.18.244；8.AP.18.243；8.AP.18.247；8.AP.26.157；
8.AP.26.158；8.AP.26.196；8.AP.26.223；8.AP.26.240；
8.AP.26.244；8.AP.26.243；8.AP.26.247；8.AP.27.157；
8.AP.27.158；8.AP.27.196；8.AP.27.223；8.AP.27.240；
8.AP.27.244；8.AP.27.243；8.AP.27.247；8.AP.29.157；
8.AP.29.158；8.AP.29.196；8.AP.29.223；8.AP.29.240；
8.AP.29.244；8.AP.29.243；8.AP.29.247；8.AP.54.157；
8.AP.54.158；8.AP.54.196；8.AP.54.223；8.AP.54.240；
8.AP.54.244；8.AP.54.243；8.AP.54.247；8.AP.55.157；
8.AP.55.158；8.AP.55.196；8.AP.55.223；8.AP.55.240；
8.AP.55.244；8.AP.55.243；8.AP.55.247；8.AP.56.157；
8.AP.56.158；8.AP.56.196；8.AP.56.223；8.AP.56.240；
8.AP.56.244；8.AP.56.243；8.AP.56.247；8.AP.157.157；
8.AP.157.158；8.AP.157.196；8.AP.157.223；8.AP.157.240；
8.AP.157.244；8.AP.157.243；8.AP.157.247；8.AP.196.157；
8.AP.196.158；8.AP.196.196；8.AP.196.223；8.AP.196.240；
8.AP.196.244；8.AP.196.243；8.AP.196.247；8.AP.223.157；
8.AP.223.158；8.AP.223.196；8.AP.223.223；8.AP.223.240；
8.AP.223.244；8.AP.223.243；8.AP.223.247；8.AP.240.157；
8.AP.240.158；8.AP.240.196；8.AP.240.223；8.AP.240.240；
8.AP.240.244；8.AP.240.243；8.AP.240.247；8.AP.244.157；
8.AP.244.158；8.AP.244.196；8.AP.244.223；8.AP.244.240；
8.AP.244.244；8.AP.244.243；8.AP.244.247；8.AP.247.157；
8.AP.247.158；8.AP.247.196；8.AP.247.223；8.AP.247.240；
8.AP.247.244；8.AP.247.243；8.AP.247.247；
8.AZ的前药
8.AZ.4.157；8.AZ.4.158；8.AZ.4.196；8.AZ.4.223；8.AZ.4.240；
8.AZ.4.244；8.AZ.4.243；8.AZ.4.247；8.AZ.5.157；8.AZ.5.158；
8.AZ.5.196；8.AZ.5.223；8.AZ.5.240；8.AZ.5.244；8.AZ.5.243；
8.AZ.5.247；8.AZ.7.157；8.AZ.7.158；8.AZ.7.196；8.AZ.7.223；
8.AZ.7.240；8.AZ.7.244；8.AZ.7.243；8.AZ.7.247；8.AZ.15.157；
8.AZ.15.158；8.AZ.15.196；8.AZ.15.223；8.AZ.15.240；
8.AZ.15.244；8.AZ.15.243；8.AZ.15.247；8.AZ.16.157；
8.AZ.16.158；8.AZ.16.196；8.AZ.16.223；8.AZ.16.240；
8.AZ.16.244；8.AZ.16.243；8.AZ.16.247；8.AZ.18.157；
8.AZ.18.158；8.AZ.18.196；8.AZ.18.223；8.AZ.18.240；
8.AZ.18.244；8.AZ.18.243；8.AZ.18.247；8.AZ.26.157；
8.AZ.26.158；8.AZ.26.196；8.AZ.26.223；8.AZ.26.240；
8.AZ.26.244；8.AZ.26.243；8.AZ.26.247；8.AZ.27.157；
8.AZ.27.158；8.AZ.27.196；8.AZ.27.223；8.AZ.27.240；
8.AZ.27.244；8.AZ.27.243；8.AZ.27.247；8.AZ.29.157；
8.AZ.29.158；8.AZ.29.196；8.AZ.29.223；8.AZ.29.240；
8.AZ.29.244；8.AZ.29.243；8.AZ.29.247；8.AZ.54.157；
8.AZ.54.158；8.AZ.54.196；8.AZ.54.223；8.AZ.54.240；
8.AZ.54.244；8.AZ.54.243；8.AZ.54.247；8.AZ.55.157；
8.AZ.55.158；8.AZ.55.196；8.AZ.55.223；8.AZ.55.240；
8.AZ.55.244；8.AZ.55.243；8.AZ.55.247；8.AZ.56.157；
8.AZ.56.158；8.AZ.56.196；8.AZ.56.223；8.AZ.56.240；
8.AZ.56.244；8.AZ.56.243；8.AZ.56.247；8.AZ.157.157；
8.AZ.157.158；8.AZ.157.196；8.AZ.157.223；8.AZ.157.240；
8.AZ.157.244；8.AZ.157.243；8.AZ.157.247；8.AZ.196.157；
8.AZ.196.158；8.AZ.196.196；8.AZ.196.223；8.AZ.196.240；
8.AZ.196.244；8.AZ.196.243；8.AZ.196.247；8.AZ.223.157；
8.AZ.223.158；8.AZ.223.196；8.AZ.223.223；8.AZ.223.240；
8.AZ.223.244；8.AZ.223.243；8.AZ.223.247；8.AZ.240.157；
8.AZ.240.158；8.AZ.240.196；8.AZ.240.223；8.AZ.240.240；
8.AZ.240.244；8.AZ.240.243；8.AZ.240.247；8.AZ.244.157；
8.AZ.244.158；8.AZ.244.196；8.AZ.244.223；8.AZ.244.240；
8.AZ.244.244；8.AZ.244.243；8.AZ.244.247；8.AZ.247.157；
8.AZ.247.158；8.AZ.247.196；8.AZ.247.223；8.AZ.247.240；
8.AZ.247.244；8.AZ.247.243；8.AZ.247.247；
8.BF的前药
8.BF.4.157；8.BF.4.158；8.BF.4.196；8.BF.4.223；8.BF.4.240；
8.BF.4.244；8.BF.4.243；8.BF.4.247；8.BF.5.157；8.BF.5.158；
8.BF.5.196；8.BF.5.223；8.BF.5.240；8.BF.5.244；8.BF.5.243；
8.BF.5.247；8.BF.7.157；8.BF.7.158；8.BF.7.196；8.BF.7.223；
8.BF.7.240；8.BF.7.244；8.BF.7.243；8.BF.7.247；8.BF.15.157；
8.BF.15.158；8.BF.15.196；8.BF.15.223；8.BF.15.240；
8.BF.15.244；8.BF.15.243；8.BF.15.247；8.BF.16.157；
8.BF.16.158；8.BF.16.196；8.BF.16.223；8.BF.16.240；
8.BF.16.244；8.BF.16.243；8.BF.16.247；8.BF.18.157；
8.BF.18.158；8.BF.18.196；8.BF.18.223；8.BF.18.240；
8.BF.18.244；8.BF.18.243；8.BF.18.247；8.BF.26.157；
8.BF.26.158；8.BF.26.196；8.BF.26.223；8.BF.26.240；
8.BF.26.244；8.BF.26.243；8.BF.26.247；8.BF.27.157；
8.BF.27.158；8.BF.27.196；8.BF.27.223；8.BF.27.240；
8.BF.27.244；8.BF.27.243；8.BF.27.247；8.BF.29.157；
8.BF.29.158；8.BF.29.196；8.BF.29.223；8.BF.29.240；
8.BF.29.244；8.BF.29.243；8.BF.29.247；8.BF.54.157；
8.BF.54.158；8.BF.54.196；8.BF.54.223；8.BF.54.240；
8.BF.54.244；8.BF.54.243；8.BF.54.247；8.BF.55.157；
8.BF.55.158；8.BF.55.196；8.BF.55.223；8.BF.55.240；
8.BF.55.244；8.BF.55.243；8.BF.55.247；8.BF.56.157；
8.BF.56.158；8.BF.56.196；8.BF.56.223；8.BF.56.240；
8.BF.56.244；8.BF.56.243；8.BF.56.247；8.BF.157.157；
8.BF.157.158；8.BF.157.196；8.BF.157.223；8.BF.157.240；
8.BF.157.244；8.BF.157.243；8.BF.157.247；8.BF.196.157；
8.BF.196.158；8.BF.196.196；8.BF.196.223；8.BF.196.240；
8.BF.196.244；8.BF.196.243；8.BF.196.247；8.BF.223.157；
8.BF.223.158；8.BF.223.196；8.BF.223.223；8.BF.223.240；
8.BF.223.244；8.BF.223.243；8.BF.223.247；8.BF.240.157；
8.BF.240.158；8.BF.240.196；8.BF.240.223；8.BF.240.240；
8.BF.240.244；8.BF.240.243；8.BF.240.247；8.BF.244.157；
8.BF.244.158；8.BF.244.196；8.BF.244.223；8.BF.244.240；
8.BF.244.244；8.BF.244.243；8.BF.244.247；8.BF.247.157；
8.BF.247.158；8.BF.247.196；8.BF.247.223；8.BF.247.240；
8.BF.247.244；8.BF.247.243；8.BF.247.247；
8.C I的前药
8.CI.4.157；8.CI.4.158；8.CI.4.196；8.CI.4.223；8.CI.4.240；
8.CI.4.244；8.CI.4.243；8.CI.4.247；8.CI.5.157；8.CI.5.158；
8.CI.5.196；8.CI.5.223；8.CI.5.240；8.CI.5.244；8.CI.5.243；
8.CI.5.247；8.CI.7.157；8.CI.7.158；8.CI.7.196；8.CI.7.223；
8.CI.7.240；8.CI.7.244；8.CI.7.243；8.CI.7.247；8.CI.15.157；
8.CI.15.158；8.CI.15.196；8.CI.15.223；8.CI.15.240；
8.CI.15.244；8.CI.15.243；8.CI.15.247；8.CI.16.157；
8.CI.16.158；8.CI.16.196；8.CI.16.223；8.CI.16.240；
8.CI.16.244；8.CI.16.243；8.CI.16.247；8.CI.18.157；
8.CI.18.158；8.CI.18.196；8.CI.18.223；8.CI.18.240；
8.CI.18.244；8.CI.18.243；8.CI.18.247；8.CI.26.157；
8.CI.26.158；8.CI.26.196；8.CI.26.223；8.CI.26.240；
8.CI.26.244；8.CI.26.243；8.CI.26.247；8.CI.27.157；
8.CI.27.158；8.CI.27.196；8.CI.27.223；8.CI.27.240；
8.CI.27.244；8.CI.27.243；8.CI.27.247；8.CI.29.157；
8.CI.29.158；8.CI.29.196；8.CI.29.223；8.CI.29.240；
8.CI.29.244；8.CI.29.243；8.CI.29.247；8.CI.54.157；
8.CI.54.158；8.CI.54.196；8.CI.54.223；8.CI.54.240；
8.CI.54.244；8.CI.54.243；8.CI.54.247；8.CI.55.157；
8.CI.55.158；8.CI.55.196；8.CI.55.223；8.CI.55.240；
8.CI.55.244；8.CI.55.243；8.CI.55.247；8.CI.56.157；
8.CI.56.158；8.CI.56.196；8.CI.56.223；8.CI.56.240；
8.CI.56.244；8.CI.56.243；8.CI.56.247；8.CI.157.157；
8.CI.157.158；8.CI.157.196；8.CI.157.223；8.CI.157.240；
8.CI.157.244；8.CI.157.243；8.CI.157.247；8.CI.196.157；
8.CI.196.158；8.CI.196.196；8.CI.196.223；8.CI.196.240；
8.CI.196.244；8.CI.196.243；8.CI.196.247；8.CI.223.157；
8.CI.223.158；8.CI.223.196；8.CI.223.223；8.CI.223.240；
8.CI.223.244；8.CI.223.243；8.CI.223.247；8.CI.240.157；
8.CI.240.158；8.CI.240.196；8.CI.240.223；8.CI.240.240；
8.CI.240.244；8.CI.240.243；8.CI.240.247；8.CI.244.157；
8.CI.244.158；8.CI.244.196；8.CI.244.223；8.CI.244.240；
8.CI.244.244；8.CI.244.243；8.CI.244.247；8.CI.247.157；
8.CI.247.158；8.CI.247.196；8.CI.247.223；8.CI.247.240；
8.CI.247.244；8.CI.247.243；8.CI.247.247；
8.CO的前药
8.CO.4.157；8.CO.4.158；8.CO.4.196；8.CO.4.223；8.CO.4.240；
8.CO.4.244；8.CO.4.243；8.CO.4.247；8.CO.5.157；8.CO.5.158；
8.CO.5.196；8.CO.5.223；8.CO.5.240；8.CO.5.244；8.CO.5.243；
8.CO.5.247；8.CO.7.157；8.CO.7.158；8.CO.7.196；8.CO.7.223；
8.CO.7.240；8.CO.7.244；8.CO.7.243；8.CO.7.247；8.CO.15.157；
8.CO.15.158；8.CO.15.196；8.CO.15.223；8.CO.15.240；
8.CO.15.244；8.CO.15.243；8.CO.15.247；8.CO.16.157；
8.CO.16.158；8.CO.16.196；8.CO.16.223；8.CO.16.240；
8.CO.16.244；8.CO.16.243；8.CO.16.247；8.CO.18.157；
8.CO.18.158；8.CO.18.196；8.CO.18.223；8.CO.18.240；
8.CO.18.244；8.CO.18.243；8.CO.18.247；8.CO.26.157；
8.CO.26.158；8.CO.26.196；8.CO.26.223；8.CO.26.240；
8.CO.26.244；8.CO.26.243；8.CO.26.247；8.CO.27.157；
8.CO.27.158；8.CO.27.196；8.CO.27.223；8.CO.27.240；
8.CO.27.244；8.CO.27.243；8.CO.27.247；8.CO.29.157；
8.CO.29.158；8.CO.29.196；8.CO.29.223；8.CO.29.240；
8.CO.29.244；8.CO.29.243；8.CO.29.247；8.CO.54.157；
8.CO.54.158；8.CO.54.196；8.CO.54.223；8.CO.54.240；
8.CO.54.244；8.CO.54.243；8.CO.54.247；8.CO.55.157；
8.CO.55.158；8.CO.55.196；8.CO.55.223；8.CO.55.240；
8.CO.55.244；8.CO.55.243；8.CO.55.247；8.CO.56.157；
8.CO.56.158；8.CO.56.196；8.CO.56.223；8.CO.56.240；
8.CO.56.244；8.CO.56.243；8.CO.56.247；8.CO.157.157；
8.CO.157.158；8.CO.157.196；8.CO.157.223；8.CO.157.240；
8.CO.157.244；8.CO.157.243；8.CO.157.247；8.CO.196.157；
8.CO.196.158；8.CO.196.196；8.CO.196.223；8.CO.196.240；
8.CO.196.244；8.CO.196.243；8.CO.196.247；8.CO.223.157；
8.CO.223.158；8.CO.223.196；8.CO.223.223；8.CO.223.240；
8.CO.223.244；8.CO.223.243；8.CO.223.247；8.CO.240.157；
8.CO.240.158；8.CO.240.196；8.CO.240.223；8.CO.240.240；
8.CO.240.244；8.CO.240.243；8.CO.240.247；8.CO.244.157；
8.CO.244.158；8.CO.244.196；8.CO.244.223；8.CO.244.240；
8.CO.244.244；8.CO.244.243；8.CO.244.247；8.CO.247.157；
8.CO.247.158；8.CO.247.196；8.CO.247.223；8.CO.247.240；
8.CO.247.244；8.CO.247.243；8.CO.247.247；
9.AH的前药
9.AH.4.157；9.AH.4.158；9.AH.4.196；9.AH.4.223；9.AH.4.240；
9.AH.4.244；9.AH.4.243；9.AH.4.247；9.AH.5.157；9.AH.5.158；
9.AH.5.196；9.AH.5.223；9.AH.5.240；9.AH.5.244；9.AH.5.243；
9.AH.5.247；9.AH.7.157；9.AH.7.158；9.AH.7.196；9.AH.7.223；
9.AH.7.240；9.AH.7.244；9.AH.7.243；9.AH.7.247；9.AH.15.157；
9.AH.15.158；9.AH.15.196；9.AH.15.223；9.AH.15.240；
9.AH.15.244；9.AH.15.243；9.AH.15.247；9.AH.16.157；
9.AH.16.158；9.AH.16.196；9.AH.16.223；9.AH.16.240；
9.AH.16.244；9.AH.16.243；9.AH.16.247；9.AH.18.157；
9.AH.18.158；9.AH.18.196；9.AH.18.223；9.AH.18.240；
9.AH.18.244；9.AH.18.243；9.AH.18.247；9.AH.26.157；
9.AH.26.158；9.AH.26.196；9.AH.26.223；9.AH.26.240；
9.AH.26.244；9.AH.26.243；9.AH.26.247；9.AH.27.157；
9.AH.27.158；9.AH.27.196；9.AH.27.223；9.AH.27.240；
9.AH.27.244；9.AH.27.243；9.AH.27.247；9.AH.29.157；
9.AH.29.158；9.AH.29.196；9.AH.29.223；9.AH.29.240；
9.AH.29.244；9.AH.29.243；9.AH.29.247；9.AH.54.157；
9.AH.54.158；9.AH.54.196；9.AH.54.223；9.AH.54.240；
9.AH.54.244；9.AH.54.243；9.AH.54.247；9.AH.55.157；
9.AH.55.158；9.AH.55.196；9.AH.55.223；9.AH.55.240；
9.AH.55.244；9.AH.55.243；9.AH.55.247；9.AH.56.157；
9.AH.56.158；9.AH.56.196；9.AH.56.223；9.AH.56.240；
9.AH.56.244；9.AH.56.243；9.AH.56.247；9.AH.157.157；
9.AH.157.158；9.AH.157.196；9.AH.157.223；9.AH.157.240；
9.AH.157.244；9.AH.157.243；9.AH.157.247；9.AH.196.157；
9.AH.196.158；9.AH.196.196；9.AH.196.223；9.AH.196.240；
9.AH.196.244；9.AH.196.243；9.AH.196.247；9.AH.223.157；
9.AH.223.158；9.AH.223.196；9.AH.223.223；9.AH.223.240；
9.AH.223.244；9.AH.223.243；9.AH.223.247；9.AH.240.157；
9.AH.240.158；9.AH.240.196；9.AH.240.223；9.AH.240.240；
9.AH.240.244；9.AH.240.243；9.AH.240.247；9.AH.244.157；
9.AH.244.158；9.AH.244.196；9.AH.244.223；9.AH.244.240；
9.AH.244.244；9.AH.244.243；9.AH.244.247；9.AH.247.157；
9.AH.247.158；9.AH.247.196；9.AH.247.223；9.AH.247.240；
9.AH.247.244；9.AH.247.243；9.AH.247.247；
9.AJ的前药
9.AJ.4.157；9.AJ.4.158；9.AJ.4.196；9.AJ.4.223；9.AJ.4.240；
9.AJ.4.244；9.AJ.4.243；9.AJ.4.247；9.AJ.5.157；9.AJ.5.158；
9.AJ.5.196；9.AJ.5.223；9.AJ.5.240；9.AJ.5.244；9.AJ.5.243；
9.AJ.5.247；9.AJ.7.157；9.AJ.7.158；9.AJ.7.196；9.AJ.7.223；
9.AJ.7.240；9.AJ.7.244；9.AJ.7.243；9.AJ.7.247；9.AJ.15.157；
9.AJ.15.158；9.AJ.15.196；9.AJ.15.223；9.AJ.15.240；
9.AJ.15.244；9.AJ.15.243；9.AJ.15.247；9.AJ.16.157；
9.AJ.16.158；9.AJ.16.196；9.AJ.16.223；9.AJ.16.240；
9.AJ.16.244；9.AJ.16.243；9.AJ.16.247；9.AJ.18.157；
9.AJ.18.158；9.AJ.18.196；9.AJ.18.223；9.AJ.18.240；
9.AJ.18.244；9.AJ.18.243；9.AJ.18.247；9.AJ.26.157；
9.AJ.26.158；9.AJ.26.196；9.AJ.26.223；9.AJ.26.240；
9.AJ.26.244；9.AJ.26.243；9.AJ.26.247；9.AJ.27.157；
9.AJ.27.158；9.AJ.27.196；9.AJ.27.223；9.AJ.27.240；
9.AJ.27.244；9.AJ.27.243；9.AJ.27.247；9.AJ.29.157；
9.AJ.29.158；9.AJ.29.196；9.AJ.29.223；9.AJ.29.240；
9.AJ.29.244；9.AJ.29.243；9.AJ.29.247；9.AJ.54.157；
9.AJ.54.158；9.AJ.54.196；9.AJ.54.223；9.AJ.54.240；
9.AJ.54.244；9.AJ.54.243；9.AJ.54.247；9.AJ.55.157；
9.AJ.55.158；9.AJ.55.196；9.AJ.55.223；9.AJ.55.240；
9.AJ.55.244；9.AJ.55.243；9.AJ.55.247；9.AJ.56.157；
9.AJ.56.158；9.AJ.56.196；9.AJ.56.223；9.AJ.56.240；
9.AJ.56.244；9.AJ.56.243；9.AJ.56.247；9.AJ.157.157；
9.AJ.157.158；9.AJ.157.196；9.AJ.157.223；9.AJ.157.240；
9.AJ.157.244；9.AJ.157.243；9.AJ.157.247；9.AJ.196.157；
9.AJ.196.158；9.AJ.196.196；9.AJ.196.223；9.AJ.196.240；
9.AJ.196.244；9.AJ.196.243；9.AJ.196.247；9.AJ.223.157；
9.AJ.223.158；9.AJ.223.196；9.AJ.223.223；9.AJ.223.240；
9.AJ.223.244；9.AJ.223.243；9.AJ.223.247；9.AJ.240.157；
9.AJ.240.158；9.AJ.240.196；9.AJ.240.223；9.AJ.240.240；
9.AJ.240.244；9.AJ.240.243；9.AJ.240.247；9.AJ.244.157；
9.AJ.244.158；9.AJ.244.196；9.AJ.244.223；9.AJ.244.240；
9.AJ.244.244；9.AJ.244.243；9.AJ.244.247；9.AJ.247.157；
9.AJ.247.158；9.AJ.247.196；9.AJ.247.223；9.AJ.247.240；
9.AJ.247.244；9.AJ.247.243；9.AJ.247.247；
9.AN的前药
9.AN.4.157；9.AN.4.158；9.AN.4.196；9.AN.4.223；9.AN.4.240；
9.AN.4.244；9.AN.4.243；9.AN.4.247；9.AN.5.157；9.AN.5.158；
9.AN.5.196；9.AN.5.223；9.AN.5.240；9.AN.5.244；9.AN.5.243；
9.AN.5.247；9.AN.7.157；9.AN.7.158；9.AN.7.196；9.AN.7.223；
9.AN.7.240；9.AN.7.244；9.AN.7.243；9.AN.7.247；9.AN.15.157；
9.AN.15.158；9.AN.15.196；9.AN.15.223；9.AN.15.240；
9.AN.15.244；9.AN.15.243；9.AN.15.247；9.AN.16.157；
9.AN.16.158；9.AN.16.196；9.AN.16.223；9.AN.16.240；
9.AN.16.244；9.AN.16.243；9.AN.16.247；9.AN.18.157；
9.AN.18.158；9.AN.18.196；9.AN.18.223；9.AN.18.240；
9.AN.18.244；9.AN.18.243；9.AN.18.247；9.AN.26.157；
9.AN.26.158；9.AN.26.196；9.AN.26.223；9.AN.26.240；
9.AN.26.244；9.AN.26.243；9.AN.26.247；9.AN.27.157；
9.AN.27.158；9.AN.27.196；9.AN.27.223；9.AN.27.240；
9.AN.27.244；9.AN.27.243；9.AN.27.247；9.AN.29.157；
9.AN.29.158；9.AN.29.196；9.AN.29.223；9.AN.29.240；
9.AN.29.244；9.AN.29.243；9.AN.29.247；9.AN.54.157；
9.AN.54.158；9.AN.54.196；9.AN.54.223；9.AN.54.240；
9.AN.54.244；9.AN.54.243；9.AN.54.247；9.AN.55.157；
9.AN.55.158；9.AN.55.196；9.AN.55.223；9.AN.55.240；
9.AN.55.244；9.AN.55.243；9.AN.55.247；9.AN.56.157；
9.AN.56.158；9.AN.56.196；9.AN.56.223；9.AN.56.240；
9.AN.56.244；9.AN.56.243；9.AN.56.247；9.AN.157.157；
9.AN.157.158；9.AN.157.196；9.AN.157.223；9.AN.157.240；
9.AN.157.244；9.AN.157.243；9.AN.157.247；9.AN.196.157；
9.AN.196.158；9.AN.196.196；9.AN.196.223；9.AN.196.240；
9.AN.196.244；9.AN.196.243；9.AN.196.247；9.AN.223.157；
9.AN.223.158；9.AN.223.196；9.AN.223.223；9.AN.223.240；
9.AN.223.244；9.AN.223.243；9.AN.223.247；9.AN.240.157；
9.AN.240.158；9.AN.240.196；9.AN.240.223；9.AN.240.240；
9.AN.240.244；9.AN.240.243；9.AN.240.247；9.AN.244.157；
9.AN.244.158；9.AN.244.196；9.AN.244.223；9.AN.244.240；
9.AN.244.244；9.AN.244.243；9.AN.244.247；9.AN.247.157；
9.AN.247.158；9.AN.247.196；9.AN.247.223；9.AN.247.240；
9.AN.247.244；9.AN.247.243；9.AN.247.247；
9.AP的前药
9.AP.4.157；9.AP.4.158；9.AP.4.196；9.AP.4.223；9.AP.4.240；
9.AP.4.244；9.AP.4.243；9.AP.4.247；9.AP.5.157；9.AP.5.158；
9.AP.5.196；9.AP.5.223；9.AP.5.240；9.AP.5.244；9.AP.5.243；
9.AP.5.247；9.AP.7.157；9.AP.7.158；9.AP.7.196；9.AP.7.223；
9.AP.7.240；9.AP.7.244；9.AP.7.243；9.AP.7.247；9.AP.15.157；
9.AP.15.158；9.AP.15.196；9.AP.15.223；9.AP.15.240；
9.AP.15.244；9.AP.15.243；9.AP.15.247；9.AP.16.157；
9.AP.16.158；9.AP.16.196；9.AP.16.223；9.AP.16.240；
9.AP.16.244；9.AP.16.243；9.AP.16.247；9.AP.18.157；
9.AP.18.158；9.AP.18.196；9.AP.18.223；9.AP.18.240；
9.AP.18.244；9.AP.18.243；9.AP.18.247；9.AP.26.157；
9.AP.26.158；9.AP.26.196；9.AP.26.223；9.AP.26.240；
9.AP.26.244；9.AP.26.243；9.AP.26.247；9.AP.27.157；
9.AP.27.158；9.AP.27.196；9.AP.27.223；9.AP.27.240；
9.AP.27.244；9.AP.27.243；9.AP.27.247；9.AP.29.157；
9.AP.29.158；9.AP.29.196；9.AP.29.223；9.AP.29.240；
9.AP.29.244；9.AP.29.243；9.AP.29.247；9.AP.54.157；
9.AP.54.158；9.AP.54.196；9.AP.54.223；9.AP.54.240；
9.AP.54.244；9.AP.54.243；9.AP.54.247；9.AP.55.157；
9.AP.55.158；9.AP.55.196；9.AP.55.223；9.AP.55.240；
9.AP.55.244；9.AP.55.243；9.AP.55.247；9.AP.56.157；
9.AP.56.158；9.AP.56.196；9.AP.56.223；9.AP.56.240；
9.AP.56.244；9.AP.56.243；9.AP.56.247；9.AP.157.157；
9.AP.157.158；9.AP.157.196；9.AP.157.223；9.AP.157.240；
9.AP.157.244；9.AP.157.243；9.AP.157.247；9.AP.196.157；
9.AP.196.158；9.AP.196.196；9.AP.196.223；9.AP.196.240；
9.AP.196.244；9.AP.196.243；9.AP.196.247；9.AP.223.157；
9.AP.223.158；9.AP.223.196；9.AP.223.223；9.AP.223.240；
9.AP.223.244；9.AP.223.243；9.AP.223.247；9.AP.240.157；
9.AP.240.158；9.AP.240.196；9.AP.240.223；9.AP.240.240；
9.AP.240.244；9.AP.240.243；9.AP.240.247；9.AP.244.157；
9.AP.244.158；9.AP.244.196；9.AP.244.223；9.AP.244.240；
9.AP.244.244；9.AP.244.243；9.AP.244.247；9.AP.247.157；
9.AP.247.158；9.AP.247.196；9.AP.247.223；9.AP.247.240；
9.AP.247.244；9.AP.247.243；9.AP.247.247；
9.AZ的前药
9.AZ.4.157；9.AZ.4.158；9.AZ.4.196；9.AZ.4.223；9.AZ.4.240；
9.AZ.4.244；9.AZ.4.243；9.AZ.4.247；9.AZ.5.157；9.AZ.5.158；
9.AZ.5.196；9.AZ.5.223；9.AZ.5.240；9.AZ.5.244；9.AZ.5.243；
9.AZ.5.247；9.AZ.7.157；9.AZ.7.158；9.AZ.7.196；9.AZ.7.223；
9.AZ.7.240；9.AZ.7.244；9.AZ.7.243；9.AZ.7.247；9.AZ.15.157；
9.AZ.15.158；9.AZ.15.196；9.AZ.15.223；9.AZ.15.240；
9.AZ.15.244；9.AZ.15.243；9.AZ.15.247；9.AZ.16.157；
9.AZ.16.158；9.AZ.16.196；9.AZ.16.223；9.AZ.16.240；
9.AZ.16.244；9.AZ.16.243；9.AZ.16.247；9.AZ.18.157；
9.AZ.18.158；9.AZ.18.196；9.AZ.18.223；9.AZ.18.240；
9.AZ.18.244；9.AZ.18.243；9.AZ.18.247；9.AZ.26.157；
9.AZ.26.158；9.AZ.26.196；9.AZ.26.223；9.AZ.26.240；
9.AZ.26.244；9.AZ.26.243；9.AZ.26.247；9.AZ.27.157；
9.AZ.27.158；9.AZ.27.196；9.AZ.27.223；9.AZ.27.240；
9.AZ.27.244；9.AZ.27.243；9.AZ.27.247；9.AZ.29.157；
9.AZ.29.158；9.AZ.29.196；9.AZ.29.223；9.AZ.29.240；
9.AZ.29.244；9.AZ.29.243；9.AZ.29.247；9.AZ.54.157；
9.AZ.54.158；9.AZ.54.196；9.AZ.54.223；9.AZ.54.240；
9.AZ.54.244；9.AZ.54.243；9.AZ.54.247；9.AZ.55.157；
9.AZ.55.158；9.AZ.55.196；9.AZ.55.223；9.AZ.55.240；
9.AZ.55.244；9.AZ.55.243；9.AZ.55.247；9.AZ.56.157；
9.AZ.56.158；9.AZ.56.196；9.AZ.56.223；9.AZ.56.240；
9.AZ.56.244；9.AZ.56.243；9.AZ.56.247；9.AZ.157.157；
9.AZ.157.158；9.AZ.157.196；9.AZ.157.223；9.AZ.157.240；
9.AZ.157.244；9.AZ.157.243；9.AZ.157.247；9.AZ.196.157；
9.AZ.196.158；9.AZ.196.196；9.AZ.196.223；9.AZ.196.240；
9.AZ.196.244；9.AZ.196.243；9.AZ.196.247；9.AZ.223.157；
9.AZ.223.158；9.AZ.223.196；9.AZ.223.223；9.AZ.223.240；
9.AZ.223.244；9.AZ.223.243；9.AZ.223.247；9.AZ.240.157；
9.AZ.240.158；9.AZ.240.196；9.AZ.240.223；9.AZ.240.240；
9.AZ.240.244；9.AZ.240.243；9.AZ.240.247；9.AZ.244.157；
9.AZ.244.158；9.AZ.244.196；9.AZ.244.223；9.AZ.244.240；
9.AZ.244.244；9.AZ.244.243；9.AZ.244.247；9.AZ.247.157；
9.AZ.247.158；9.AZ.247.196；9.AZ.247.223；9.AZ.247.240；
9.AZ.247.244；9.AZ.247.243；9.AZ.247.247；
9.BF的前药
9.BF.4.157；9.BF.4.158；9.BF.4.196；9.BF.4.223；9.BF.4.240；
9.BF.4.244；9.BF.4.243；9.BF.4.247；9.BF.5.157；9.BF.5.158；
9.BF.5.196；9.BF.5.223；9.BF.5.240；9.BF.5.244；9.BF.5.243；
9.BF.5.247；9.BF.7.157；9.BF.7.158；9.BF.7.196；9.BF.7.223；
9.BF.7.240；9.BF.7.244；9.BF.7.243；9.BF.7.247；9.BF.15.157；
9.BF.15.158；9.BF.15.196；9.BF.15.223；9.BF.15.240；
9.BF.152.44；9.BF.152.43；9.BF.15.247；9.BF.16.157；
9.BF.16.158；9.BF.16.196；9.BF.16.223；9.BF.16.240；
9.BF.16.244；9.BF.16.243；9.BF.16.247；9.BF.18.157；
9.BF.18.158；9.BF.18.196；9.BF.18.223；9.BF.18.240；
9.BF.18.244；9.BF.18.243；9.BF.18.247；9.BF.26.157；
9.BF.26.158；9.BF.26.196；9.BF.26.223；9.BF.26.240；
9.BF.26.244；9.BF.26.243；9.BF.26.247；9.BF.27.157；
9.BF.27.158；9.BF.27.196；9.BF.27.223；9.BF.27.240；
9.BF.27.244；9.BF.27.243；9.BF.27.247；9.BF.29.157；
9.BF.29.158；9.BF.29.196；9.BF.29.223；9.BF.29.240；
9.BF.29.244；9.BF.29.243；9.BF.29.247；9.BF.54.157；
9.BF.54.158；9.BF.54.196；9.BF.54.223；9.BF.54.240；
9.BF.54.244；9.BF.54.243；9.BF.54.247；9.BF.55.157；
9.BF.55.158；9.BF.55.196；9.BF.55.223；9.BF.55.240；
9.BF.55.244；9.BF.55.243；9.BF.55.247；9.BF.56.157；
9.BF.56.158；9.BF.56.196；9.BF.56.223；9.BF.56.240；
9.BF.56.244；9.BF.56.243；9.BF.56.247；9.BF.157.157；
9.BF.157.158；9.BF.157.196；9.BF.157.223；9.BF.157.240；
9.BF.157.244；9.BF.157.243；9.BF.157.247；9.BF.196.157；
9.BF.196.158；9.BF.196.196；9.BF.196.223；9.BF.196.240；
9.BF.196.244；9.BF.196.243；9.BF.196.247；9.BF.223.157；
9.BF.223.158；9.BF.223.196；9.BF.223.223；9.BF.223.240；
9.BF.223.244；9.BF.223.243；9.BF.223.247；9.BF.240.157；
9.BF.240.158；9.BF.240.196；9.BF.240.223；9.BF.240.240；
9.BF.240.244；9.BF.240.243；9.BF.240.247；9.BF.244.157；
9.BF.244.158；9.BF.244.196；9.BF.244.223；9.BF.244.240；
9.BF.244.244；9.BF.244.243；9.BF.244.247；9.BF.247.157；
9.BF.247.158；9.BF.247.196；9.BF.247.223；9.BF.247.240；
9.BF.247.244；9.BF.247.243；9.BF.247.247；
9.CI的前药
9.CI.4.157；9.CI.4.158；9.CI.4.196；9.CI.4.223；9.CI.4.240；
9.CI.4.244；9.CI.4.243；9.CI.4.247；9.CI.5.157；9.CI.5.158；
9.CI.5.196；9.CI.5.223；9.CI.5.240；9.CI.5.244；9.CI.5.243；
9.CI.5.247；9.CI.7.157；9.CI.7.158；9.CI.7.196；9.CI.7.223；
9.CI.7.240；9.CI.7.244；9.CI.7.243；9.CI.7.247；9.CI.15.157；
9.CI.15.158；9.CI.15.196；9.CI.15.223；9.CI.15.240；
9.CI.15.244；9.CI 15.243；9.CI.15.247；9.CI.16.157；
9.CI.16.158；9.CI 16.196；9.CI.16.223；9.CI.16.240；
9.CI.16.244；9.CI 16.243；9.CI.16.247；9.CI.18.157；
9.CI.18.158；9.CI 18.196；9.CI.18.223；9.CI.18.240；
9.CI.18.244；9.CI 18.243；9.CI.18.247；9.CI.26.157；
9.CI.26.158；9.CI 26.196；9.CI.26.223；9.CI.26.240；
9.CI.26.244；9.CI 26.243；9.CI.26.247；9.CI.27.157；
9.CI.27.158；9.CI 27.196；9.CI.27.223；9.CI.27.240；
9.CI.27.244；9.CI 27.243；9.CI.27.247；9.CI.29.157；
9.CI.29.158；9.CI.29.196；9.CI.29.223；9.CI.29.240；
9.CI.29.244；9.CI.29.243；9.CI.29.247；9.CI.54.157；
9.CI.54.158；9.CI.54.196；9.CI.54.223；9.CI.54.240；
9.CI.54.244；9.CI.54.243；9.CI.54.247；9.CI.55.157；
9.CI.55.158；9.CI.55.196；9.CI.55.223；9.CI.55.240；
9.CI.55.244；9.CI.55.243；9.CI.55.247；9.CI.56.157；
9.CI.56.158；9.CI.56.196；9.CI.56.223；9.CI.56.240；
9.CI.56.244；9.CI.56.243；9.CI.56.247；9.CI.157.157；
9.CI.157.158；9.CI.157.196；9.CI.157.223；9.CI.157.240；
9.CI.157.244；9.CI.157.243；9.CI.157.247；9.CI.196.157；
9.CI.196.158；9.CI.196.196；9.CI.196.223；9.CI.196.240；
9.CI.196.244；9.CI.196.243；9.CI.196.247；9.CI.223.157；
9.CI.223.158；9.CI.223.196；9.CI.223.223；9.CI.223.240；
9.CI.223.244；9.CI.223.243；9.CI.223.247；9.CI.240.157；
9.CI.240.158；9.CI.240.196；9.CI.240.223；9.CI.240.240；
9.CI.240.244；9.CI.240.243；9.CI.240.247；9.CI.244.157；
9.CI.244.158；9.CI.244.196；9.CI.244.223；9.CI.244.240；
9.CI.244.244；9.CI.244.243；9.CI.244.247；9.CI.247.157；
9.CI.247.158；9.CI.247.196；9.CI.247.223；9.CI.247.240；
9.CI.247.244；9.CI.247.243；9.CI.247.247；
9.CO的前药
9.CO.4.157；9.CO.4.158；9.CO.4.196；9.CO.4.223；9.CO.4.240；
9.CO.4.244；9.CO.4.243；9.CO.4.247；9.CO.5.157；9.CO.5.158；
9.CO.5.196；9.CO.5.223；9.CO.5.240；9.CO.5.244；9.CO.5.243；
9.CO.5.247；9.CO.7.157；9.CO.7.158；9.CO.7.196；9.CO.7.223；
9.CO.7.240；9.CO.7.244；9.CO.7.243；9.CO.7.247；9.CO.15.157；
9.CO.15.158；9.CO.15.196；9.CO.15.223；9.CO.15.240；
9.CO.15.244；9.CO.15.243；9.CO.15.247；9.CO.16.157；
9.CO.16.158；9.CO.16.196；9.CO.16.223；9.CO.16.240；
9.CO.16.244；9.CO.16.243；9.CO.16.247；9.CO.18.157；
9.CO.18.158；9.CO.18.196；9.CO.18.223；9.CO.18.240；
9.CO.18.244；9.CO.18.243；9.CO.18.247；9.CO.26.157；
9.CO.26.158；9.CO.26.196；9.CO.26.223；9.CO.26.240；
9.CO.26.244；9.CO.26.243；9.CO.26.247；9.CO.27.157；
9.CO.27.158；9.CO.27.196；9.CO.27.223；9.CO.27.240；
9.CO.27.244；9.CO.27.243；9.CO.27.247；9.CO.29.157；
9.CO.29.158；9.CO.29.196；9.CO.29.223；9.CO.29.240；
9.CO.29.244；9.CO.29.243；9.CO.29.247；9.CO.54.157；
9.CO.54.158；9.CO.54.196；9.CO.54.223；9.CO.54.240；
9.CO.54.244；9.CO.54.243；9.CO.54.247；9.CO.55.157；
9.CO.55.158；9.CO.55.196；9.CO.55.223；9.CO.55.240；
9.CO.55.244；9.CO.55.243；9.CO.55.247；9.CO.56.157；
9.CO.56.158；9.CO.56.196；9.CO.56.223；9.CO.56.240；
9.CO.56.244；9.CO.56.243；9.CO.56.247；9.CO.157.157；
9.CO.157.158；9.CO.157.196；9.CO.157.223；9.CO.157.240；
9.CO.157.244；9.CO.157.243；9.CO.157.247；9.CO.196.157；
9.CO.196.158；9.CO.196.196；9.CO.196.223；9.CO.196.240；
9.CO.196.244；9.CO.196.243；9.CO.196.247；9.CO.223.157；
9.CO.223.158；9.CO.223.196；9.CO.223.223；9.CO.223.240；
9.CO.223.244；9.CO.223.243；9.CO.223.247；9.CO.240.157；
9.CO.240.158；9.CO.240.196；9.CO.240.223；9.CO.240.240；
9.CO.240.244；9.CO.240.243；9.CO.240.247；9.CO.244.157；
9.CO.244.158；9.CO.244.196；9.CO.244.223；9.CO.244.240；
9.CO.244.244；9.CO.244.243；9.CO.244.247；9.CO.247.157；
9.CO.247.158；9.CO.247.196；9.CO.247.223；9.CO.247.240；
9.CO.247.244；9.CO.247.243；9.CO.247.247；
10.AH的前药
10.AH.4.157；10.AH.4.158；10.AH.4.196；10.AH.4.223；
10.AH.4.240；10.AH.4.244；10.AH.4.243；10.AH.4.247；
10.AH.5.157；10.AH.5.158；10.AH.5.196；10.AH.5.223；
10.AH.5.240；10.AH.5.244；10.AH.5.243；10.AH.5.247；
10.AH.7.157；10.AH.7.158；10.AH.7.196；10.AH.7.223；
10.AH.7.240；10.AH.7.244；10.AH.7.243；10.AH.7.247；
10.AH.15.157；10.AH.15.158；10.AH.15.196；10.AH.15.223；
10.AH.15.240；10.AH.15.244；10.AH.15.243；10.AH.15.247；
10.AH.16.157；10.AH.16.158；10.AH.16.196；10.AH.16.223；
10.AH.16.240；10.AH.16.244；10.AH.16.243；10.AH.16.247；
10.AH.18.157；10.AH.18.158；10.AH.18.196；10.AH.18.223；
10.AH.18.240；10.AH.18.244；10.AH.18.243；10.AH.18.247；
10.AH.26.157；10.AH.26.158；10.AH.26.196；10.AH.26.223；
10.AH.26.240；10.AH.26.244；10.AH.26.243；10.AH.26.247；
10.AH.27.157；10.AH.27.158；10.AH.27.196；10.AH.27.223；
10.AH.27.240；10.AH.27.244；10.AH.27.243；10.AH.27.247；
10.AH.29.157；10.AH.29.158；10.AH.29.196；10.AH.29.223；
10.AH.29.240；10.AH.29.244；10.AH.29.243；10.AH.29.247；
10.AH.54.157；10.AH.54.158；10.AH.54.196；10.AH.54.223；
10.AH.54.240；10.AH.54.244；10.AH.54.243；10.AH.54.247；
10.AH.55.157；10.AH.55.158；10.AH.55.196；10.AH.55.223；
10.AH.55.240；10.AH.55.244；10.AH.55.243；10.AH.55.247；
10.AH.56.157；10.AH.56.158；10.AH.56.196；10.AH.56.223；
10.AH.56.240；10.AH.56.244；10.AH.56.243；10.AH.56.247；
10.AH.157.157；10.AH.157.158；10.AH.157.196；10.AH.157.223；
10.AH.157.240；10.AH.157.244；10.AH.157.243；10.AH.157.247；
10.AH.196.157；10.AH.196.158；10.AH.196.196；10.AH.196.223；
10.AH.196.240；10.AH.196.244；10.AH.196.243；10.AH.196.247；
10.AH.223.157；10.AH.223.158；10.AH.223.196；10.AH.223.223；
10.AH.223.240；10.AH.223.244；10.AH.223.243；10.AH.223.247；
10.AH.240.157；10.AH.240.158；10.AH.240.196；10.AH.240.223；
10.AH.240.240；10.AH.240.244；10.AH.240.243；10.AH.240.247；
10.AH.244.157；10.AH.244.158；10.AH.244.196；10.AH.244.223；
10.AH.244.240；10.AH.244.244；10.AH.244.243；10.AH.244.247；
10.AH.247.157；10.AH.247.158；10.AH.247.196；10.AH.247.223；
10.AH.247.240；10.AH.247.244；10.AH.247.243；10.AH.247.247；
10.AJ的前药
10.AJ.4.157；10.AJ.4.158；10.AJ.4.196；10.AJ.4.223；
10.AJ.4.240；10.AJ.4.244；10.AJ.4.243；10.AJ.4.247；
10.AJ.5.157；10.AJ.5.158；10.AJ.5.196；10.AJ.5.223；
10.AJ.5.240；10.AJ.5.244；10.AJ.5.243；10.AJ.5.247
10.AJ.7.157；10.AJ.7.158；10.AJ.7.196；10.AJ.7.223
10.AJ.7.240；10.AJ.7.244；10.AJ.7.243；10.AJ.7.247
10.AJ.15.157；10.AJ.15.158；10.AJ.15.196；10.AJ.15.223
10.AJ.15.240；10.AJ.15.244；10.AJ 15.243；10.AJ.15.247
10.AJ.16.157；10.AJ.16.158；10.AJ 16.196；10.AJ.16.223
10.AJ.16.240；10.AJ.16.244；10.AJ 16.243；10.AJ.16.247
10.AJ.18.157；10.AJ.18.158；10.AJ 18.196；10.AJ.18.223
10.AJ.18.240；10.AJ.18.244；10.AJ 18.243；10.AJ.18.247
10.AJ.26.157；10.AJ.26.158；10.AJ 26.196；10.AJ.26.223
10.AJ.26.240；10.AJ.26.244；10.AJ.26.243；10.AJ.26.247
10.AJ.27.157；10.AJ.27.158；10.AJ.27.196；10.AJ.27.223
10.AJ.27.240；10.AJ.27.244；10.AJ.27.243；10.AJ.27.247
10.AJ.29.157；10.AJ.29.158；10.AJ.29.196；10.AJ.29.223
10.AJ.29.240；10.AJ.29.244；10.AJ.29.243；10.AJ.29.247
10.AJ.54.157；10.AJ.54.158；10.AJ.54.196；10.AJ.54.223
10.AJ.54.240；10.AJ.54.244；10.AJ.54.243；10.AJ.54.247
10.AJ.55.157；10.AJ.55.158；10.AJ.55.196；10.AJ.55.223
10.AJ.55.240；10.AJ.55.244；10.AJ.55.243；10.AJ.55.247
10.AJ.56.157；10.AJ.56.158；10.AJ.56.196；10.AJ.56.223
10.AJ.56.240；10.AJ.56.244；10.AJ.56.243；10.AJ.56.247
10.AJ.157.157；10.AJ.157.158；10.AJ.157.196；10.AJ.157.223；
10.AJ.157.240；10.AJ.157.244；10.AJ.157.243；10.AJ.157.247；
10.AJ.196.157；10.AJ.196.158；10.AJ.196.196；10.AJ.196.223；
10.AJ.196.240；10.AJ.196.244；10.AJ.196.243；10.AJ.196.247；
10.AJ.223.157；10.AJ.223.158；10.AJ.223.196；10.AJ.223.223；
10.AJ.223.240；10.AJ.223.244；10.AJ.223.243；10.AJ.223.247；
10.AJ.240.157；10.AJ.240.158；10.AJ.240.196；10.AJ.240.223；
10.AJ.240.240；10.AJ.240.244；10.AJ.240.243；10.AJ.240.247；
10.AJ.244.157；10.AJ.244.158；10.AJ.244.196；10.AJ.244.223；
10.AJ.244.240；10.AJ.244.244；10.AJ.244.243；10.AJ.244.247；
10.AJ.247.157；10.AJ.247.158；10.AJ.247.196；10.AJ.247.223；
10.AJ.247.240；10.AJ.247.244；10.AJ.247.243；10.AJ.247.247；
10.AN的前药
10.AN.4.157；10.AN.4.158；10.AN.4.196；10.AN.4.223；
10.AN.4.240；10.AN.4.244；10.AN.4.243；10.AN.4.247；
10.AN.5.157；10.AN.5.158；10.AN.5.196；10.AN.5.223；
10.AN.5.240；10.AN.5.244；10.AN.5.243；10.AN.5.247；
10.AN.7.157；10.AN.7.158；10.AN.7.196；10.AN.7.223；
10.AN.7.240；10.AN.7.244；10.AN.7.243；10.AN.7.247；
10.AN.15.157；10.AN.15.158；10.AN.15.196；10.AN.15.223；
10.AN.15.240；10.AN.15.244；10.AN.15.243；10.AN.15.247；
10.AN.16.157；10.AN.16.158；10.AN.16.196；10.AN.16.223；
10.AN.16.240；10.AN.16.244；10.AN.16.243；10.AN.16.247；
10.AN.18.157；10.AN.18.158；10.AN.18.196；10.AN.18.223；
10.AN.18.240；10.AN.18.244；10.AN.18.243；10.AN.18.247；
10.AN.26.157；10.AN.26.158；10.AN.26.196；10.AN.26.223；
10.AN.26.240；10.AN.26.244；10.AN.26.243；10.AN.26.247；
10.AN.27.157；10.AN.27.158；10.AN.27.196；10.AN.27.223；
10.AN.27.240；10.AN.27.244；10.AN.27.243；10.AN.27.247；
10.AN.29.157；10.AN.29.158；10.AN.29.196；10.AN.29.223；
10.AN.29.240；10.AN.29.244；10.AN.29.243；10.AN.29.247；
10.AN.54.157；10.AN.54.158；10.AN.54.196；10.AN.54.223；
10.AN.54.240；10.AN.54.244；10.AN.54.243；10.AN.54.247；
10.AN.55.157；10.AN.55.158；10.AN.55.196；10.AN.55.223；
10.AN.55.240；10.AN.55.244；10.AN.55.243；10.AN.55.247；
10.AN.56.157；10.AN.56.158；10.AN.56.196；10.AN.56.223；
10.AN.56.240；10.AN.56.244；10.AN.56.243；10.AN.56.247；
10.AN.157.157；10.AN.157.158；10.AN.157.196；10.AN.157.223；
10.AN.157.240；10.AN.157.244；10.AN.157.243；10.AN.157.247；
10.AN.196.157；10.AN.196.158；10.AN.196.196；10.AN.196.223；
10.AN.196.240；10.AN.196.244；10.AN.196.243；10.AN.196.247；
10.AN.223.157；10.AN.223.158；10.AN.223.196；10.AN.223.223；
10.AN.223.240；10.AN.223.244；10.AN.223.243；10.AN.223.247；
10.AN.240.157；10.AN.240.158；10.AN.240.196；10.AN.240.223；
10.AN.240.240；10.AN.240.244；10.AN.240.243；10.AN.240.247；
10.AN.244.157；10.AN.244.158；10.AN.244.196；10.AN.244.223；
10.AN.244.240；10.AN.244.244；10.AN.244.243；10.AN.244.247；
10.AN.247.157；10.AN.247.158；10.AN.247.196；10.AN.247.223；
10.AN.247.240；10.AN.247.244；10.AN.247.243；10.AN.247.247；
10.AP的前药
10.AP.4.157；10.AP.4.158；10.AP.4.196；10.AP.4.223；
10.AP.4.240；10.AP.4.244；10.AP.4.243；10.AP.4.247；
10.AP.5.157；10.AP.5.158；10.AP.5.196；10.AP.5.223；
10.AP.5.240；10.AP.5.244；10.AP.5.243；10.AP.5.247；
10.AP.7.157；10.AP.7.158；10.AP.7.196；10.AP.7.223；
10.AP.7.240；10.AP.7.244；10.AP.7.243；10.AP.7.247；
10.AP.15.157；10.AP.15.158；10.AP.15.196；10.AP.15.223；
10.AP.15.240；10.AP.15.244；10.AP.15.243；10.AP.15.247；
10.AP.16.157；10.AP.16.158；10.AP.16.196；10.AP.16.223；
10.AP.16.240；10.AP.16.244；10.AP.16.243；10.AP.16.247；
10.AP.18.157；10.AP.18.158；10.AP.18.196；10.AP.18.223；
10.AP.18.240；10.AP.18.244；10.AP.18.243；10.AP.18.247；
10.AP.26.157；10.AP.26.158；10.AP.26.196；10.AP.26.223；
10.AP.26.240；10.AP.26.244；10.AP.26.243；10.AP.26.247；
10.AP.27.157；10.AP.27.158；10.AP.27.196；10.AP.27.223；
10.AP.27.240；10.AP.27.244；10.AP.27.243；10.AP.27.247；
10.AP.29.157；10.AP.29.158；10.AP.29.196；10.AP.29.223；
10.AP.29.240；10.AP.29.244；10.AP.29.243；10.AP.29.247；
10.AP.54.157；10.AP.54.158；10.AP.54.196；10.AP.54.223；
10.AP.54.240；10.AP.54.244；10.AP.54.243；10.AP.54.247；
10.AP.55.157；10.AP.55.158；10.AP.55.196；10.AP.55.223；
10.AP.55.240；10.AP.55.244；10.AP.55.243；10.AP.55.247；
10.AP.56.157；10.AP.56.158；10.AP.56.196；10.AP.56.223；
10.AP.56.240；10.AP.56.244；10.AP.56.243；10.AP.56.247；
10.AP.157.157；10.AP.157.158；10.AP.157.196；10.AP.157.223；
10.AP.157.240；10.AP.157.244；10.AP.157.243；10.AP.157.247；
10.AP.196.157；10.AP.196.158；10.AP.196.196；10.AP.196.223；
10.AP.196.240；10.AP.196.244；10.AP.196.243；10.AP.196.247；
10.AP.223.157；10.AP.223.158；10.AP.223.196；10.AP.223.223；
10.AP.223.240；10.AP.223.244；10.AP.223.243；10.AP.223.247；
10.AP.240.157；10.AP.240.158；10.AP.240.196；10.AP.240.223；
10.AP.240.240；10.AP.240.244；10.AP.240.243；10.AP.240.247；
10.AP.244.157；10.AP.244.158；10.AP.244.196；10.AP.244.223；
10.AP.244.240；10.AP.244.244；10.AP.244.243；10.AP.244.247；
10.AP.247.157；10.AP.247.158；10.AP.247.196；10.AP.247.223；
10.AP.247.240；10.AP.247.244；10.AP.247.243；10.AP.247.247；
10.AZ的前药
10.AZ.4.157；10.AZ.4.158；10.AZ.4.196；10.AZ.4.223；
10.AZ.4.240；10.AZ.4.244；10.AZ.4.243；10.AZ.4.247；
10.AZ.5.157；10.AZ.5.158；10.AZ.5.196；10.AZ.5.223；
10.AZ.5.240；10.AZ.5.244；10.AZ.5.243；10.AZ.5.247；
10.AZ.7.157；10.AZ.7.158；10.AZ.7.196；10.AZ.7.223；
10.AZ.7.240；10.AZ.7.244；10.AZ.7.243；10.AZ.7.247；
10.AZ.15.157；10.AZ.15.158；10.AZ.15.196；10.AZ.15.223；
10.AZ.15.240；10.AZ.15.244；10.AZ.15.243；10.AZ.15.247；
10.AZ.16.157；10.AZ.16.158；10.AZ.16.196；10.AZ.16.223；
10.AZ.16.240；10.AZ.16.244；10.AZ.16.243；10.AZ.16.247；
10.AZ.18.157；10.AZ.18.158；10.AZ.18.196；10.AZ.18.223；
10.AZ.18.240；10.AZ.18.244；10.AZ.18.243；10.AZ.18.247；
10.AZ.26.157；10.AZ.26.158；10.AZ.26.196；10.AZ.26.223；
10.AZ.26.240；10.AZ.26.244；10.AZ.26.243；10.AZ.26.247；
10.AZ.27.157；10.AZ.27.158；10.AZ.27.196；10.AZ.27.223；
10.AZ.27.240；10.AZ.27.244；10.AZ.27.243；10.AZ.27.247；
10.AZ.29.157；10.AZ.29.158；10.AZ.29.196；10.AZ.29.223；
10.AZ.29.240；10.AZ.29.244；10.AZ.29.243；10.AZ.29.247；
10.AZ.54.157；10.AZ.54.158；10.AZ.54.196；10.AZ.54.223；
10.AZ.54.240；10.AZ.54.244；10.AZ.54.243；10.AZ.54.247；
10.AZ.55.157；10.AZ.55.158；10.AZ.55.196；10.AZ.55.223；
10.AZ.55.240；10.AZ.55.244；10.AZ.55.243；10.AZ.55.247；
10.AZ.56.157；10.AZ.56.158；10.AZ.56.196；10.AZ.56.223；
10.AZ.56.240；10.AZ.56.244；10.AZ.56.243；10.AZ.56.247；
10.AZ.157.157；10.AZ.157.158；10.AZ.157.196；10.AZ.157.223；
10.AZ.157.240；10.AZ.157.244；10.AZ.157.243；10.AZ.157.247；
10.AZ.196.157；10.AZ.196.158；10.AZ.196.196；10.AZ.196.223；
10.AZ.196.240；10.AZ.196.244；10.AZ.196.243；10.AZ.196.247；
10.AZ.223.157；10.AZ.223.158；10.AZ.223.196；10.AZ.223.223；
10.AZ.223.240；10.AZ.223.244；10.AZ.223.243；10.AZ.223.247；
10.AZ.240.157；10.AZ.240.158；10.AZ.240.196；10.AZ.240.223；
10.AZ.240.240；10.AZ.240.244；10.AZ.240.243；10.AZ.240.247；
10.AZ.244.157；10.AZ.244.158；10.AZ.244.196；10.AZ.244.223；
10.AZ.244.240；10.AZ.244.244；10.AZ.244.243；10.AZ.244.247；
10.AZ.247.157；10.AZ.247.158；10.AZ.247.196；10.AZ.247.223；
10.AZ.247.240；10.AZ.247.244；10.AZ.247.243；10.AZ.247.247；
10.BF的前药
10.BF.4.157；10.BF.4.158；10.BF.4.196；10.BF.4.223；
10.BF.4.240；10.BF.4.244；10.BF.4.243；10.BF.4.247；
10.BF.5.157；10.BF.5.158；10.BF.5.196；10.BF.5.223；
10.BF.5.240；10.BF.5.244；10.BF.5.243；10.BF.5.247；
10.BF.7.157；10.BF.7.158；10.BF.7.196；10.BF.7.223；
10.BF.7.240；10.BF.7.244；10.BF.7.243；10.BF.7.247；
10.BF.15.157；10.BF.15.158；10.BF.15.196；10.BF.15.223；
10.BF.15.240；10.BF.15.244；10.BF.15.243；10.BF.15.247；
10.BF.16.157；10.BF.16.158；10.BF.16.196；10.BF.16.223；
10.BF.16.240；10.BF.16.244；10.BF.16.243；10.BF.16.247；
10.BF.18.157；10.BF.18.158；10.BF.18.196；10.BF.18.223；
10.BF.18.240；10.BF.18.244；10.BF.18.243；10.BF.18.247；
10.BF.26.157；10.BF.26.158；10.BF.26.196；10.BF.26.223；
10.BF.26.240；10.BF.26.244；10.BF.26.243；10.BF.26.247；
10.BF.27.157；10.BF.27.158；10.BF.27.196；10.BF.27.223；
10.BF.27.240；10.BF.27.244；10.BF.27.243；10.BF.27.247；
10.BF.29.157；10.BF.29.158；10.BF.29.196；10.BF.29.223；
10.BF.29.240；10.BF.29.244；10.BF.29.243；10.BF.29.247；
10.BF.54.157；10.BF.54.158；10.BF.54.196；10.BF.54.223；
10.BF.54.240；10.BF.54.244；10.BF.54.243；10.BF.54.247；
10.BF.55.157；10.BF.55.158；10.BF.55.196；10.BF.55.223；
10.BF.55.240；10.BF.55.244；10.BF.55.243；10.BF.55.247；
10.BF.56.157；10.BF.56.158；10.BF.56.196；10.BF.56.223；
10.BF.56.240；10.BF.56.244；10.BF.56.243；10.BF.56.247；
10.BF.157.157；10.BF.157.158；10.BF.157.196；10.BF.157.223；
10.BF.157.240；10.BF.157.244；10.BF.157.243；10.BF.157.247；
10.BF.196.157；10.BF.196.158；10.BF.196.196；10.BF.196.223；
10.BF.196.240；10.BF.196.244；10.BF.196.243；10.BF.196.247；
10.BF.223.157；10.BF.223.158；10.BF.223.196；10.BF.223.223；
10.BF.223.240；10.BF.223.244；10.BF.223.243；10.BF.223.247；
10.BF.240.157；10.BF.240.158；10.BF.240.196；10.BF.240.223；
10.BF.240.240；10.BF.240.244；10.BF.240.243；10.BF.240.247；
10.BF.244.157；10.BF.244.158；10.BF.244.196；10.BF.244.223；
10.BF.244.240；10.BF.244.244；10.BF.244.243；10.BF.244.247；
10.BF.247.157；10.BF.247.158；10.BF.247.196；10.BF.247.223；
10.BF.247.240；10.BF.247.244；10.BF.247.243；10.BF.247.247；
10.CI的前药
10.CI.4.157；10.CI.4.158；10.CI.4.196；10.CI.4.223；
10.CI.4.240；10.CI.4.244；10.CI.4.243；10.CI.4.247；
10.CI.5.157；10.CI.5.158；10.CI.5.196；10.CI.5.223；
10.CI.5.240；10.CI.5.244；10.CI.5.243；10.CI.5.247；
10.CI.7.157；10.CI.7.158；10.CI.7.196；10.CI.7.223；
10.CI.7.240；10.CI.7.244；10.CI.7.243；10.CI.7.247；
10.CI.15.157；10.CI.15.158；10.CI.15.196；10.CI.15.223；
10.CI.15.240；10.CI.15.244；10.CI.15.243；10.CI.15.247；
10.CI.16.157；10.CI.16.158；10.CI.16.196；10.CI.16.223；
10.CI.16.240；10.CI.16.244；10.CI.16.243；10.CI.16.247；
10.CI.18.157；10.CI.18.158；10.CI.18.196；10.CI.18.223；
10.CI.18.240；10.CI.18.244；10.CI.18.243；10.CI.18.247；
10.CI.26.157；10.CI.26.158；10.CI.26.196；10.CI.26.223；
10.CI.26.240；10.CI.26.244；10.CI.26.243；10.CI.26.247；
10.CI.27.157；10.CI.27.158；10.CI.27.196；10.CI.27.223；
10.CI.27.240；10.CI.27.244；10.CI.27.243；10.CI.27.247；
10.CI.29.157；10.CI.29.158；10.CI.29.196；10CI.29.223；
10.CI.29.240；10.CI.29.244；10.CI.29.243；10CI.29.247；
10.CI.54.157；10.CI.54.158；10.CI.54.196；10CI.54.223；
10.CI.54.240；10.CI.54.244；10.CI.54.243；10CI.54.247；
10.CI.55.157；10.CI.55.158；10.CI.55.196；10CI.55.223；
10.CI.55.240；10.CI.55.244；10.CI.55.243；10CI.55.247；
10.CI.56.157；10.CI.56.158；10.CI.56.196；10.CI.56.223；
10.CI.56.240；10.CI.56.244；10.CI.56.243；10.CI.56.247；
10.CI.157.157；10.CI.157.158；10.CI.157.196；10.CI.157.223；
10.CI.157.240；10.CI.157.244；10.CI.157.243；10.CI.157.247；
10.CI.196.157；10.CI.196.158；10.CI.196.196；10.CI.196.223；
10.CI.196.240；10.CI.196.244；10.CI.196.243；10.CI.196.247
10.CI.223.157；10.CI.223.158；10.CI.223.196；10.CI.223.223
10.CI.223.240；10.CI.223.244；10.CI.223.243；10.CI.223.247
10.CI.240.157；10.CI.240.158；10.CI.240.196；10.CI.240.223
10.CI.240.240；10.CI.240.244；10.CI.240.243；10.CI.240.247
10.CI.244.157；10.CI.244.158；10.CI.244.196；10.CI.244.223；
10.CI.244.240；10.CI.244.244；10.CI.244.243；10.CI.244.247；
10.CI.247.157；10.CI.247.158；10.CI.247.196；10.CI.247.223；
10.CI.247.240；10.CI.247.244；10.CI.247.243；10.CI.247.247；
10.CO的前药
10.CO.4.157；10.CO.4.158；10.CO.4.196；10.CO.4.223；
10.CO.4.240；10.CO.4.244；10.CO.4.243；10.CO.4.247；
10.CO.5.157；10.CO.5.158；10.CO.5.196；10.CO.5.223；
10.CO.5.240；10.CO.5.244；10.CO.5.243；10.CO.5.247；
10.CO.7.157；10.CO.7.158；10.CO.7.196；10.CO.7.223；
10.CO.7.240；10.CO.7.244；10.CO.7.243；10.CO.7.247；
10.CO.15.157；10.CO.15.158；10.CO.15.196；10.CO.15.223；
10.CO.15.240；10.CO.15.244；10.CO.15.243；10.CO.15.247；
10.CO.16.157；10.CO.16.158；10.CO.16.196；10.CO.16.223；
10.CO.16.240；10.CO.16.244；10.CO.16.243；10.CO.16.247；
10.CO.18.157；10.CO.18.158；10.CO.18.196；10.CO.18.223；
10.CO.18.240；10.CO.18.244；10.CO.18.243；10.CO.18.247；
10.CO.26.157；10.CO.26.158；10.CO.26.196；10.CO.26.223；
10.CO.26.240；10.CO.26.244；10.CO.26.243；10.CO.26.247；
10.CO.27.157；10.CO.27.158；10.CO.27.196；10.CO.27.223；
10.CO.27.240；10.CO.27.244；10.CO.27.243；10.CO.27.247；
10.CO.29.157；10.CO.29.158；10.CO.29.196；10.CO.29.223；
10.CO.29.240；10.CO.29.244；10.CO.29.243；10.CO.29.247；
10.CO.54.157；10.CO.54.158；10.CO.54.196；10.CO.54.223；
10.CO.54.240；10.CO.54.244；10.CO.54.243；10.CO.54.247；
10.CO.55.157；10.CO.55.158；10.CO.55.196；10.CO.55.223；
10.CO.55.240；10.CO.55.244；10.CO.55.243；10.CO.55.247；
10.CO.56.157；10.CO.56.158；10.CO.56.196；10.CO.56.223；
10.CO.56.240；10.CO.56.244；10.CO.56.243；10.CO.56.247；
10.CO.157.157；10.CO.157.158；10.CO.157.196；10.CO.157.223；
10.CO.157.240；10.CO.157.244；10.CO.157.243；10.CO.157.247；
10.CO.196.157；10.CO.196.158；10.CO.196.196；10.CO.196.223；
10.CO.196.240；10.CO.196.244；10.CO.196.243；10.CO.196.247；
10.CO.223.157；10.CO.223.158；10.CO.223.196；10.CO.223.223；
10.CO.223.240；10.CO.223.244；10.CO.223.243；10.CO.223.247；
10.CO.240.157；10.CO.240.158；10.CO.240.196；10.CO.240.223；
10.CO.240.240；10.CO.240.244；10.CO.240.243；10.CO.240.247；
10.CO.244.157；10.CO.244.158；10.CO.244.196；10.CO.244.223；
10.CO.244.240；10.CO.244.244；10.CO.244.243；10.CO.244.247；
10.CO.247.157；10.CO.247.158；10.CO.247.196；10.CO.247.223；
10.CO.247.240；10.CO.247.244；10.CO.247.243；10.CO.247.247；
11.AH的前药
11.AH.4.157；11.AH.4.158；11.AH.4.196；11.AH.4.223；
11.AH.4.240；11.AH.4.244；11.AH.4.243；11.AH.4.247；
11.AH.5.157；11.AH.5.158；11.AH.5.196；11.AH.5.223；
11.AH.5.240；11.AH.5.244；11.AH.5.243；11.AH.5.247；
11.AH.7.157；11.AH.7.158；11.AH.7.196；11.AH.7.223；
11.AH.7.240；11.AH.7.244；11.AH.7.243；11.AH.7.247；
11.AH.15.157；11.AH.15.158；11.AH.15.196；11.AH.15.223；
11.AH.15.240；11.AH.15.244；11.AH.15.243；11.AH.15.247；
11.AH.16.157；11.AH.16.158；11.AH.16.196；11.AH.16.223；
11.AH.16.240；11.AH.16.244；11.AH.16.243；11.AH.16.247；
11.AH.18.157；11.AH.18.158；11.AH.18.196；11.AH.18.223；
11.AH.18.240；11.AH.18.244；11.AH.18.243；11.AH.18.247；
11.AH.26.157；11.AH.26.158；11.AH.26.196；11.AH.26.223；
11.AH.26.240；11.AH.26.244；11.AH.26.243；11.AH.26.247；
11.AH.27.157；11.AH.27.158；11.AH.27.196；11.AH.27.223；
11.AH.27.240；11.AH.27.244；11.AH.27.243；11.AH.27.247；
11.AH.29.157；11.AH.29.158；11.AH.29.196；11.AH.29.223；
11.AH.29.240；11.AH.29.244；11.AH.29.243；11.AH.29.247；
11.AH.54.157；11.AH.54.158；11.AH.54.196；11.AH.54.223；
11.AH.54.240；11.AH.54.244；11.AH.54.243；11.AH.54.247；
11.AH.55.157；11.AH.55.158；11.AH.55.196；11.AH.55.223；
11.AH.55.240；11.AH.55.244；11.AH.55.243；11.AH.55.247；
11.AH.56.157；11.AH.56.158；11.AH.56.196；11.AH.56.223；
11.AH.56.240；11.AH.56.244；11.AH.56.243；11.AH.56.247；
11.AH.157.157；11.AH.157.158；11.AH.157.196；11.AH.157.223；
11.AH.157.240；11.AH.157.244；11.AH.157.243；11.AH.157.247；
11.AH.196.157；11.AH.196.158；11.AH.196.196；11.AH.196.223；
11.AH.196.240；11.AH.196.244；11.AH.196.243；11.AH.196.247；
11.AH.223.157；11.AH.223.158；11.AH.223.196；11.AH.223.223；
11.AH.223.240；11.AH.223.244；11.AH.223.243；11.AH.223.247；
11.AH.240.157；11.AH.240.158；11.AH.240.196；11.AH.240.223；
11.AH.240.240；11.AH.240.244；11.AH.240.243；11.AH.240.247；
11.AH.244.157；11.AH.244.158；11.AH.244.196；11.AH.244.223；
11.AH.244.240；11.AH.244.244；11.AH.244.243；11.AH.244.247；
11.AH.247.157；11.AH.247.158；11.AH.247.196；11.AH.247.223；
11.AH.247.240；11.AH.247.244；11.AH.247.243；11.AH.247.247；
11.AJ的前药
11.AJ.4.157；11.AJ.4.158；11.AJ.4.196；11.AJ.4.223；
11.AJ.4.240；11.AJ.4.244；11.AJ.4.243；11.AJ.4.247；
11.AJ.5.157；11.AJ.5.158；11.AJ.5.196；11.AJ.5.223；
11.AJ.5.240；11.AJ.5.244；11.AJ.5.243；11.AJ.5.247；
11.AJ.7.157；11.AJ.7.158；11.AJ.7.196；11.AJ.7.223；
11.AJ.7.240；11.AJ.7.244；11.AJ.7.243；11.AJ.7.247；
11.AJ.15.157；11.AJ.15.158；11.AJ.15.196；11.AJ.15.223；
11.AJ.15.240；11.AJ.15.244；11.AJ.15.243；11.AJ.15.247；
11.AJ.16.157；11.AJ.16.158；11.AJ.16.196；11.AJ.16.223；
11.AJ.16.240；11.AJ.16.244；11.AJ.16.243；11.AJ.16.247；
11.AJ.18.157；11.AJ.18.158；11.AJ.18.196；11.AJ.18.223；
11.AJ.18.240；11.AJ.18.244；11.AJ.18.243；11.AJ.18.247；
11.AJ.26.157；11.AJ.26.158；11.AJ.26.196；11.AJ.26.223；
11.AJ.26.240；11.AJ.26.244；11.AJ.26.243；11.AJ.26.247；
11.AJ.27.157；11.AJ.27.158；11.AJ.27.196；11.AJ.27.223；
11.AJ.27.240；11.AJ.27.244；11.AJ.27.243；11.AJ.27.247；
11.AJ.29.157；11.AJ.29.158；11.AJ.29.196；11.AJ.29.223；
11.AJ.29.240；11.AJ.29.244；11.AJ.29.243；11.AJ.29.247；
11.AJ.54.157；11.AJ.54.158；11.AJ.54.196；11.AJ.54.223；
11.AJ.54.240；11.AJ.54.244；11.AJ.54.243；11.AJ.54.247；
11.AJ.55.157；11.AJ.55.158；11.AJ.55.196；11.AJ.55.223；
11.AJ.55.240；11.AJ.55.244；11.AJ.55.243；11.AJ.55.247；
11.AJ.56.157；11.AJ.56.158；11.AJ.56.196；11.AJ.56.223；
11.AJ.56.240；11.AJ.56.244；11.AJ.56.243；11.AJ.56.247；
11.AJ.157.157；11.AJ.157.158；11.AJ.157.196；11.AJ.157.223；
11.AJ.157.240；11.AJ.157.244；11.AJ.157.243；11.AJ.157.247；
11.AJ.196.157；11.AJ.196.158；11.AJ.196.196；11.AJ.196.223；
11.AJ.196.240；11.AJ.196.244；11.AJ.196.243；11.AJ.196.247；
11.AJ.223.157；11.AJ.223.158；11.AJ.223.196；11.AJ.223.223；
11.AJ.223.240；11.AJ.223.244；11.AJ.223.243；11.AJ.223.247；
11.AJ.240.157；11.AJ.240.158；11.AJ.240.196；11.AJ.240.223；
11.AJ.240.240；11.AJ.240.244；11.AJ.240.243；11.AJ.240.247；
11.AJ.244.157；11.AJ.244.158；11.AJ.244.196；11.AJ.244.223；
11.AJ.244.240；11.AJ.244.244；11.AJ.244.243；11.AJ.244.247；
11.AJ.247.157；11.AJ.247.158；11.AJ.247.196；11.AJ.247.223；
11.AJ.247.240；11.AJ.247.244；11.AJ.247.243；11.AJ.247.247；
11.AN的前药
11.AN.4.157；11.AN.4.158；11.AN.4.196；11.AN.4.223；
11.AN.4.240；11.AN.4.244；11.AN.4.243；11.AN.4.247；
11.AN.5.157；11.AN.5.158；11.AN.5.196；11.AN.5.223；
11.AN.5.240；11.AN.5.244；11.AN.5.243；11.AN.5.247；
11.AN.7.157；11.AN.7.158；11.AN.7.196；11.AN.7.223；
11.AN.7.240；11.AN.7.244；11.AN.7.243；11.AN.7.247；
11.AN.15.157；11.AN.15.158；11.AN.15.196；1.AN.15.223；
11.AN.15.240；11.AN.15.244；11.AN.15.243；1.AN.15.247；
11.AN.16.157；11.AN.16.158；11.AN.16.196；1.AN.16.223；
11.AN.16.240；11.AN.16.244；11.AN.16.243；11.AN.16.247；
11.AN.18.157；11.AN.18.158；11.AN.18.196；11.AN.18.223；
11.AN.18.240；11.AN.18.244；11.AN.18.243；11.AN.18.247；
11.AN.26.157；11.AN.26.158；11.AN.26.196；11.AN.26.223；
11.AN.26.240；11.AN.26.244；11.AN.26.243；11.AN.26.247；
11.AN.27.157；11.AN.27.158；11.AN.27.196；11.AN.27.223；
11.AN.27.240；11.AN.27.244；11.AN.27.243；11.AN.27.247；
11.AN.29.157；11.AN.29.158；11.AN.29.196；11.AN.29.223；
11.AN.29.240；11.AN.29.244；11.AN.29.243；11.AN.29.247；
11.AN.54.157；11.AN.54.158；11.AN.54.196；11.AN.54.223；
11.AN.54.240；11.AN.54.244；11.AN.54.243；11.AN.54.247；
11.AN.55.157；11.AN.55.158；11.AN.55.196；11.AN.55.223；
11.AN.55.240；11.AN.55.244；11.AN.55.243；11.AN.55.247；
11.AN.56.157；11.AN.56.158；11.AN.56.196；11.AN.56.223；
11.AN.56.240；11.AN.56.244；11.AN.56.243；11.AN.56.247；
11.AN.157.157；11.AN.157.158；11.AN.157.196；11.AN.157.223；
11.AN.157.240；11.AN.157.244；11.AN.157.243；11.AN.157.247；
11.AN.196.157；11.AN.196.158；11.AN.196.196；11.AN.196.223；
11.AN.196.240；11.AN.196.244；11.AN.196.243；11.AN.196.247；
11.AN.223.157；11.AN.223.158；11.AN.223.196；11.AN.223.223；
11.AN.223.240；11.AN.223.244；11.AN.223.243；11.AN.223.247；
11.AN.240.157；11.AN.240.158；11.AN.240.196；11.AN.240.223；
11.AN.240.240；11.AN.240.244；11.AN.240.243；11.AN.240.247；
11.AN.244.157；11.AN.244.158；11.AN.244.196；11.AN.244.223；
11.AN.244.240；11.AN.244.244；11.AN.244.243；11.AN.244.247；
11.AN.247.157；11.AN.247.158；11.AN.247.196；11.AN.247.223；
11.AN.247.240；11.AN.247.244；11.AN.247.243；11.AN.247.247；
11.AP的前药
11.AP.4.157；11.AP.4.158；11.AP.4.196；11.AP.4.223；
11.AP.4.240；11.AP.4.244；11.AP.4.243；11.AP.4.247；
11.AP.5.157；11.AP.5.158；11.AP.5.196；11.AP.5.223；
11.AP.5.240；11.AP.5.244；11.AP.5.243；11.AP.5.247；
11.AP.7.157；11.AP.7.158；11.AP.7.196；11.AP.7.223；
11.AP.7.240；11.AP.7.244；11.AP.7.243；11.AP.7.247；
11.AP.15.157；11.AP.15.158；11.AP.15.196；11.AP.15.223；
11.AP.15.240；11.AP.15.244；11.AP.15.243；11.AP.15.247；
11.AP.16.157；11.AP.16.158；11.AP.16.196；11.AP.16.223；
11.AP.16.240；11.AP.16.244；11.AP.16.243；11.AP.16.247；
11.AP.18.157；11.AP.18.158；11.AP.18.196；11.AP.18.223；
11.AP.18.240；11.AP.18.244；11.AP.18.243；11.AP.18.247；
11.AP.26.157；11.AP.26.158；11.AP.26.196；11.AP.26.223；
11.AP.26.240；11.AP.26.244；11.AP.26.243；11.AP.26.247；
11.AP.27.157；11.AP.27.158；11.AP.27.196；11.AP.27.223；
11.AP.27.240；11.AP.27.244；11.AP.27.243；11.AP.27.247；
11.AP.29.157；11.AP.29.158；11.AP.29.196；11.AP.29.223；
11.AP.29.240；11.AP.29.244；11.AP.29.243；11.AP.29.247；
11.AP.54.157；11.AP.54.158；11.AP.54.196；11.AP.54.223；
11.AP.54.240；11.AP.54.244；11.AP.54.243；11.AP.54.247；
11.AP.55.157；11.AP.55.158；11.AP.55.196；11.AP.55.223；
11.AP.55.240；11.AP.55.244；11.AP.55.243；11.AP.55.247；
11.AP.56.157；11.AP.56.158；11.AP.56.196；11.AP.56.223；
11.AP.56.240；11.AP.56.244；11.AP.56.243；11.AP.56.247；
11.AP.157.157；11.AP.157.158；11.AP.157.196；11.AP.157.223；
11.AP.157.240；11.AP.157.244；11.AP.157.243；11.AP.157.247；
11.AP.196.157；11.AP.196.158；11.AP.196.196；11.AP.196.223；
11.AP.196.240；11.AP.196.244；11.AP.196.243；11.AP.196.247；
11.AP 223.157；11.AP 223.158；11.AP.223.196；11.AP.223.223；
11.AP.223.240；11.AP.223.244；11.AP.223.243；11.AP.223.247；
11.AP.240.157；11.AP.240.158；11.AP.240.196；11.AP.240.223；
11.AP.240.240；11.AP.240.244；11.AP.240.243；11.AP.240.247；
11.AP.244.157；11.AP.244.158；11.AP.244.196；11.AP.244.223；
11.AP.244.240；11.AP.244.244；11.AP.244.243；11.AP.244.247；
11.AP.247.157；11.AP.247.158；11.AP.247.196；11.AP.247.223；
11.AP.247.240；11.AP.247.244；11.AP.247.243；11.AP.247.247；
11.AZ的前药
11.AZ.4.157；11.AZ.4.158；11.AZ.4.196；11.AZ.4.223；
11.AZ.4.240；11.AZ.4.244；11.AZ.4.243；11.AZ.4.247；
11.AZ.5.157；11.AZ.5.158；11.AZ.5.196；11.AZ.5.223；
11.AZ.5.240；11.AZ.5.244；11.AZ.5.243；11.AZ.5.247；
11.AZ.7.157；11.AZ.7.158；11.AZ.7.196；11.AZ.7.223；
11.AZ.7.240；11.AZ.7.244；11.AZ.7.243；11.AZ.7.247；
11.AZ.15.157；11.AZ.15.158；11.AZ.15.196；11.AZ.15.223；
11.AZ.15.240；11.AZ.15.244；11.AZ.15.243；11.AZ.15.247；
11.AZ.16.157；11.AZ.16.158；11.AZ.16.196；11.AZ.16.223；
11.AZ.16.240；11.AZ.16.244；11.AZ.16.243；11.AZ.16.247；
11.AZ.18.157；11.AZ.18.158；11.AZ.18.196；11.AZ.18.223；
11.AZ.18.240；11.AZ.18.244；11.AZ.18.243；11.AZ.18.247；
11.AZ.26.157；11.AZ.26.158；11.AZ.26.196；11.AZ.26.223；
11.AZ.26.240；11.AZ.26.244；11.AZ.26.243；11.AZ.26.247；
11.AZ.27.157；11.AZ.27.158；11.AZ.27.196；11.AZ.27.223；
11.AZ.27.240；11.AZ.27.244；11.AZ.27.243；11.AZ.27.247；
11.AZ.29.157；11.AZ.29.158；11.AZ.29.196；11.AZ.29.223；
11.AZ.29.240；11.AZ.29.244；11.AZ.29.243；11.AZ.29.247；
11.AZ.54.157；11.AZ.54.158；11.AZ.54.196；11.AZ.54.223；
11.AZ.54.240；11.AZ.54.244；11.AZ.54.243；11.AZ.54.247；
11.AZ.55.157；11.AZ.55.158；11.AZ.55.196；11.AZ.55.223；
11.AZ.55.240；11.AZ.55.244；11.AZ.55.243；11.AZ.55.247；
11.AZ.56.157；11.AZ.56.158；11.AZ.56.196；11.AZ.56.223；
11.AZ.56.240；11.AZ.56.244；11.AZ.56.243；11.AZ.56.247；
11.AZ.157.157；11.AZ.157.158；11.AZ.157.196；11.AZ.157.223；
11.AZ.157.240；11.AZ.157.244；11.AZ.157.243；11.AZ.157.247；
11.AZ.196.157；11.AZ.196.158；11.AZ.196.196；11.AZ.196.223；
11.AZ.196.240；11.AZ.196.244；11.AZ.196.243；11.AZ.196.247；
11.AZ.223.157；11.AZ.223.158；11.AZ.223.196；11.AZ.223.223；
11.AZ.223.240；11.AZ.223.244；11.AZ.223.243；11.AZ.223.247；
11.AZ.240.157；11.AZ.240.158；11.AZ.240.196；11.AZ.240.223；
11.AZ.240.240；11.AZ.240.244；11.AZ.240.243；11.AZ.240.247；
11.AZ.244.157；11.AZ.244.158；11.AZ.244.196；11.AZ.244.223；
11.AZ.244.240；11.AZ.244.244；11.AZ.244.243；11.AZ.244.247；
11.AZ.247.157；11.AZ.247.158；11.AZ.247.196；11.AZ.247.223；
11.AZ.247.240；11.AZ.247.244；11.AZ.247.243；11.AZ.247.247；
11.BF的前药
11.BF.4.157；11.BF.4.158；11.BF.4.196；11.BF.4.223；
11.BF.4.240；11.BF.4.244；11.BF.4.243；11.BF.4.247；
11.BF.5.157；11.BF.5.158；11.BF.5.196；11.BF.5.223；
11.BF.5.240；11.BF.5.244；11.BF.5.243；11.BF.5.247；
11.BF.7.157；11.BF.7.158；11.BF.7.196；11.BF.7.223；
11.BF.7.240；11.BF.7.244；11.BF.7.243；11.BF.7.247；
11.BF.15.157；11.BF.15.158；11.BF.15.196；11.BF.15.223；
11.BF.15.240；11.BF.15.244；11.BF.15.243；11.BF.15.247；
11.BF.16.157；11.BF.16.158；11.BF.16.196；11.BF.16.223；
11.BF.16.240；11.BF.16.244；11.BF.16.243；11.BF.16.247；
11.BF.18.157；11.BF.18.158；11.BF.18.196；11.BF.18.223；
11.BF.18.240；11.BF.18.244；11.BF.18.243；11.BF.18.247；
11.BF.26.157；11.BF.26.158；11.BF.26.196；11.BF.26.223；
11.BF.26.240；11.BF.26.244；11.BF.26.243；11.BF.26.247；
11.BF.27.157；11.BF.27.158；11.BF.27.196；11.BF.27.223；
11.BF.27.240；11.BF.27.244；11.BF.27.243；11.BF.27.247；
11.BF.29.157；11.BF.29.158；11.BF.29.196；11.BF.29.223；
11.BF.29.240；11.BF.29.244；11.BF.29.243；11.BF.29.247；
11.BF.54.157；11.BF.54.158；11.BF.54.196；11.BF.54.223；
11.BF.54.240；11.BF.54.244；11.BF.54.243；11.BF.54.247；
11.BF.55.157；11.BF.55.158；11.BF.55.196；11.BF.55.223；
11.BF.55.240；11.BF.55.244；11.BF.55.243；11.BF.55.247；
11.BF.56.157；11.BF.56.158；11.BF.56.196；11.BF.56.223；
11.BF.56.240；11.BF.56.244；11.BF.56.243；11.BF.56.247；
11.BF.157.157；11.BF.157.158；11.BF.157.196；11.BF.157.223；
11.BF.157.240；11.BF.157.244；11.BF.157.243；11.BF.157.247；
11.BF.196.157；11.BF.196.158；11.BF.196.196；11.BF.196.223；
11.BF.196.240；11.BF.196.244；11.BF.196.243；11.BF.196.247；
11.BF.223.157；11.BF.223.158；11.BF.223.196；11.BF.223.223；
11.BF.223.240；11.BF.223.244；11.BF.223.243；11.BF.223.247；
11.BF.240.157；11.BF.240.158；11.BF.240.196；11.BF.240.223；
11.BF.240.240；11.BF.240.244；11.BF.240.243；11.BF.240.247；
11.BF.244.157；11.BF.244.158；11.BF.244.196；11.BF.244.223；
11.BF.244.240；11.BF.244.244；11.BF.244.243；11.BF.244.247；
11.BF.247.157；11.BF.247.158；11.BF.247.196；11.BF.247.223；
11.BF.247.240；11.BF.247.244；11.BF.247.243；11.BF.247.247；
11.CI的前药
11.CI.4.157；11.CI.4.158；11.CI.4.196；11.CI.4.223；
11.CI.4.240；11.CI.4.244；11.CI.4.243；11.CI.4.247；
11.CI.5.157；11.CI.5.158；11.CI.5.196；11.CI.5.223；
11.CI.5.240；11.CI.5.244；11.CI.5.243；11.CI.5.247；
11.CI.7.157；11.CI.7.158；11.CI.7.196；11.CI.7.223；
11.CI.7.240；11.CI.7.244；11.CI.7.243；11.CI.7.247；
11.CI.15.157；11.CI.15.158；11.CI.15.196；11.CI.15.223；
11.CI.15.240；11.CI.15.244；11.CI.15.243；11.CI.15.247；
11.CI.16.157；11.CI.16.158；11.CI.16.196；11.CI.16.223；
11.CI.16.240；11.CI.16.244；11.CI.16.243；11.CI.16.247；
11.CI.18.157；11.CI.18.158；11.CI.18.196；11.CI.18.223；
11.CI.18.240；11.CI.18.244；11.CI.18.243；11.CI.18.247；
11.CI.26.157；11.CI.26.158；11.CI.26.196；11.CI.26.223；
11.CI.26.240；11.CI.26.244；11.CI.26.243；11.CI.26.247；
11.CI.27.157；11.CI.27.158；11.CI.27.196；11.CI.27.223；
11.CI.27.240；11.CI.27.244；11.CI.27.243；11.CI.27.247；
11.CI.29.157；11.CI.29.158；11.CI.29.196；11.CI.29.223；
11.CI.29.240；11.CI.29.244；11.CI.29.243；11.CI.29.247；
11.CI.54.157；11.CI.54.158；11.CI.54.196；11.CI.54.223；
11.CI.54.240；11.CI.54.244；11.CI.54.243；11.CI.54.247；
11.CI.55.157；11.CI.55.158；11.CI.55.196；11.CI.55.223；
11.CI.55.240；11.CI.55.244；11.CI.55.243；11.CI.55.247；
11.CI.56.157；11.CI.56.158；11.CI.56.196；11.CI.56.223；
11.CI.56.240；11.CI.56.244；11.CI.56.243；11.CI.56.247；
11.CI.157.157；11.CI.157.158；11.CI.157.196；11.CI.157.223；
11.CI.157.240；11.CI.157.244；11.CI.157.243；11.CI.157.247；
11.CI.196.157；11.CI.196.158；11.CI.196.196；11.CI.196.223；
11.CI.196.240；11.CI.196.244；11.CI.196.243；11.CI.196.247；
11.CI.223.157；11.CI.223.158；11.CI.223.196；11.CI.223.223；
11.CI.223.240；11.CI.223.244；11.CI.223.243；11.CI.223.247；
11.CI.240.157；11.CI.240.158；11.CI.240.196；11.CI.240.223；
11.CI.240.240；11.CI.240.244；11.CI.240.243；11.CI.240.247；
11.CI.244.157；11.CI.244.158；11.CI.244.196；11.CI.244.223；
11.CI.244.240；11.CI.244.244；11.CI.244.243；11.CI.244.247；
11.CI.247.157；11.CI.247.158；11.CI.247.196；11.CI.247.223；
11.CI.247.240；11.CI.247.244；11.CI.247.243；11.CI.247.247；
11.CO的前药
11.CO.4.157；11.CO.4.158；11.CO.4.196；11.CO.4.223；
11.CO.4.240；11.CO.4.244；11.CO.4.243；11.CO.4.247；
11.CO.5.157；11.CO.5.158；11.CO.5.196；11.CO.5.223；
11.CO.5.240；11.CO.5.244；11.CO.5.243；11.CO.5.247；
11.CO.7.157；11.CO.7.158；11.CO.7.196；11.CO.7.223；
11.CO.7.240；11.CO.7.244；11.CO.7.243；11.CO.7.247；
11.CO.15.157；11.CO.15.158；11.CO.15.196；11.CO.15.223；
11.CO.15.240；11.CO.15.244；11.CO.15.243；11.CO.15.247；
11.CO.16.157；11.CO.16.158；11.CO.16.196；11.CO.16.223；
11.CO.16.240；11.CO.16.244；11.CO.16.243；11.CO.16.247；
11.CO.18.157；11.CO.18.158；11.CO.18.196；11.CO.18.223；
11.CO.18.240；11.CO.18.244；11.CO.18.243；11.CO.18.247；
11.CO.26.157；11.CO.26.158；11.CO.26.196；11.CO.26.223；
11.CO.26.240；11.CO.26.244；11.CO.26.243；11.CO.26.247；
11.CO.27.157；11.CO.27.158；11.CO.27.196；11.CO.27.223；
11.CO.27.240；11.CO.27.244；11.CO.27.243；11.CO.27.247；
11.CO.29.157；11.CO.29.158；11.CO.29.196；11.CO.29.223；
11.CO.29.240；11.CO.29.244；11.CO.29.243；11.CO.29.247；
11.CO.54.157；11.CO.54.158；11.CO.54.196；11.CO.54.223；
11.CO.54.240；11.CO.54.244；11.CO.54.243；11.CO.54.247；
11.CO.55.157；11.CO.55.158；11.CO.55.196；11.CO.55.223；
11.CO.55.240；11.CO.55.244；11.CO.55.243；11.CO.55.247；
11.CO.56.157；11.CO.56.158；11.CO.56.196；11.CO.56.223；
11.CO.56.240；11.CO.56.244；11.CO.56.243；11.CO.56.247；
11.CO.157.157；11.CO.157.158；11.CO.157.196；11.CO.157.223；
11.CO.157.240；11.CO.157.244；11.CO.157.243；11.CO.157.247；
11.CO.196.157；11.CO.196.158；11.CO.196.196；11.CO.196.223；
11.CO.196.240；11.CO.196.244；11.CO.196.243；11.CO.196.247；
11.CO.223.157；11.CO.223.158；11.CO.223.196；11.CO.223.223；
11.CO.223.240；11.CO.223.244；11.CO.223.243；11.CO.223.247；
11.CO.240.157；11.CO.240.158；11.CO.240.196；11.CO.240.223；
11.CO.240.240；11.CO.240.244；11.CO.240.243；11.CO.240.247；
11.CO.244.157；11.CO.244.158；11.CO.244.196；11.CO.244.223；
11.CO.244.240；11.CO.244.244；11.CO.244.243；11.CO.244.247；
11.CO.247.157；11.CO.247.158；11.CO.247.196；11.CO.247.223；
11.CO.247.240；11.CO.247.244；11.CO.247.243；11.CO.247.247；
12.AH的前药
12.AH.4.157；12.AH.4.158；12.AH.4.196；12.AH.4.223；
12.AH.4.240；12.AH.4.244；12.AH.4.243；12.AH.4.247；
12.AH.5.157；12.AH.5.158；12.AH.5.196；12.AH.5.223；
12.AH.5.240；12.AH.5.244；12.AH.5.243；12.AH.5.247；
12.AH.7.157；12.AH.7.158；12.AH.7.196；12.AH.7.223；
12.AH.7.240；12.AH.7.244；12.AH.7.243；12.AH.7.247；
12.AH.15.157；12.AH.15.158；12.AH.15.196；12.AH.15.223；
12.AH.15.240；12.AH.15.244；12.AH.15.243；12.AH.15.247；
12.AH.16.157；12.AH.16.158；12.AH.16.196；12.AH.16.223；
12.AH.16.240；12.AH.16.244；12.AH.16.243；12.AH.16.247；
12.AH.18.157；12.AH.18.158；12.AH.18.196；12.AH.18.223；
12.AH.18.240；12.AH.18.244；12.AH.18.243；12.AH.18.247；
12.AH.26.157；12.AH.26.158；12.AH.26.196；12.AH.26.223；
12.AH.26.240；12.AH.26.244；12.AH.26.243；12.AH.26.247；
12.AH.27.157；12.AH.27.158；12.AH.27.196；12.AH.27.223；
12.AH.27.240；12.AH.27.244；12.AH.27.243；12.AH.27.247；
12.AH.29.157；12.AH.29.158；12.AH.29.196；12AH.29.223；
12.AH.29.240；12.AH.29.244；12.AH.29.243；12AH.29.247；
12.AH.54.157；12.AH.54.158；12.AH.54.196；12AH.54.223；
12.AH.54.240；12.AH.54.244；12.AH.54.243；12AH.54.247；
12.AH.55.157；12.AH.55.158；12.AH.55.196；12AH.55.223；
12.AH.55.240；12.AH.55.244；12.AH.55.243；12AH.55.247；
12.AH.56.157；12.AH.56.158；12.AH.56.196；12AH.56.223；
12.AH.56.240；12.AH.56.244；12.AH.56.243；12AH.56.247；
12.AH.157.157；12.AH.157.158；12.AH.157.196；12.AH.157.223；
12.AH.157.240；12.AH.157.244；12.AH.157.243；12.AH.157.247；
12.AH.196.157；12.AH.196.158；12.AH.196.196；12.AH.196.223；
12.AH.196.240；12.AH.196.244；12.AH.196.243；12.AH.196.247；
12.AH.223.157；12.AH.223.158；12.AH.223.196；12.AH.223.223；
12.AH.223.240；12.AH.223.244；12.AH.223.243；12.AH.223.247；
12.AH.240.157；12.AH.240.158；12.AH.240.196；12.AH.240.223；
12.AH.240.240；12.AH.240.244；12.AH.240.243；12.AH.240.247；
12.AH.244.157；12.AH.244.158；12.AH.244.196；12.AH.244.223；
12.AH.244.240；12.AH.244.244；12.AH.244.243；12.AH.244.247；
12.AH.247.157；12.AH.247.158；12.AH.247.196；12.AH.247.223；
12.AH.247.240；12.AH.247.244；12.AH.247.243；12.AH.247.247；
12.AJ的前药
12.AJ.4.157；12.AJ.4.158；12.AJ.4.196；12.AJ.4.223；
12.AJ.4.240；12.AJ.4.244；12.AJ.4.243；12.AJ.4.247；
12.AJ.5.157；12.AJ.5.158；12.AJ.5.196；12.AJ.5.223；
12.AJ.5.240；12.AJ.5.244；12.AJ.5.243；12.AJ.5.247；
12.AJ.7.157；12.AJ.7.158；12.AJ.7.196；12.AJ.7.223；
12.AJ.7.240；12.AJ.7.244；12.AJ.7.243；12.AJ.7.247；
12.AJ.15.157；12.AJ.15.158；12.AJ.15.196；12.AJ.15.223；
12.AJ.15.240；12.AJ.15.244；12.AJ.15.243；12.AJ.15.247；
12.AJ.16.157；12.AJ.16.158；12.AJ.16.196；12.AJ.16.223；
12.AJ.16.240；12.AJ.16.244；12.AJ.16.243；12.AJ.16.247；
12.AJ.18.157；12.AJ.18.158；12.AJ.18.196；12.AJ.18.223；
12.AJ.18.240；12.AJ.18.244；12.AJ.18.243；12.AJ.18.247；
12.AJ.26.157；12.AJ.26.158；12.AJ.26.196；12.AJ.26.223；
12.AJ.26.240；12.AJ.26.244；12.AJ.26.243；12.AJ.26.247；
12.AJ.27.157；12.AJ.27.158；12.AJ.27.196；12.AJ.27.223；
12.AJ.27.240；12.AJ.27.244；12.AJ.27.243；12.AJ.27.247；
12.AJ.29.157；12.AJ.29.158；12.AJ.29.196；12.AJ.29.223；
12.AJ.29.240；12.AJ.29.244；12.AJ.29.243；12.AJ.29.247；
12.AJ.54.157；12.AJ.54.158；12.AJ.54.196；12.AJ.54.223；
12.AJ.54.240；12.AJ.54.244；12.AJ.54.243；12.AJ.54.247；
12.AJ.55.157；12.AJ.55.158；12.AJ.55.196；12.AJ.55.223；
12.AJ.55.240；12.AJ.55.244；12.AJ.55.243；12.AJ.55.247；
12.AJ.56.157；12.AJ.56.158；12.AJ.56.196；12.AJ.56.223；
12.AJ.56.240；12.AJ.56.244；12.AJ.56.243；12.AJ.56.247；
12.AJ.157.157；12.AJ.157.158；12.AJ.157.196；12.AJ.157.223；
12.AJ.157.240；12.AJ.157.244；12.AJ.157.243；12.AJ.157.247；
12.AJ.196.157；12.AJ.196.158；12.AJ.196.196；12.AJ.196.223；
12.AJ.196.240；12.AJ.196.244；12.AJ.196.243；12.AJ.196.247；
12.AJ.223.157；12.AJ.223.158；12.AJ.223.196；12.AJ.223.223；
12.AJ.223.240；12.AJ.223.244；12.AJ.223.243；12.AJ.223.247；
12.AJ.240.157；12.AJ.240.158；12.AJ.240.196；12.AJ.240.223；
12.AJ.240.240；12.AJ.240.244；12.AJ.240.243；12.AJ.240.247；
12.AJ.244.157；12.AJ.244.158；12.AJ.244.196；12.AJ.244.223；
12.AJ.244.240；12.AJ.244.244；12.AJ.244.243；12.AJ.244.247；
12.AJ.247.157；12.AJ.247.158；12.AJ.247.196；12.AJ.247.223；
12.AJ.247.240；12.AJ.247.244；12.AJ.247.243；12.AJ.247.247；
12.AN的前药
12.AN.4.157；12.AN.4.158；12.AN.4.196；12.AN.4.223；
12.AN.4.240；12.AN.4.244；12.AN.4.243；12.AN.4.247；
12.AN.5.157；12.AN.5.158；12.AN.5.196；12.AN.5.223；
12.AN.5.240；12.AN.5.244；12.AN.5.243；12.AN.5.247；
12.AN.7.157；12.AN.7.158；12.AN.7.196；12.AN.7.223；
12.AN.7.240；12.AN.7.244；12.AN.7.243；12.AN.7.247；
12.AN.15.157；12.AN.15.158；12.AN.15.196；12.AN.15.223；
12.AN.15.240；12.AN.15.244；12.AN.15.243；12.AN.15.247；
12.AN.16.157；12.AN.16.158；12.AN.16.196；12.AN.16.223；
12.AN.16.240；12.AN.16.244；12.AN.16.243；12.AN.16.247；
12.AN.18.157；12.AN.18.158；12.AN.18.196；12.AN.18.223；
12.AN.18.240；12.AN.18.244；12.AN.18.243；12.AN.18.247；
12.AN.26.157；12.AN.26.158；12.AN.26.196；12.AN.26.223；
12.AN.26.240；12.AN.26.244；12.AN.26.243；12.AN.26.247；
12.AN.27.157；12.AN.27.158；12.AN.27.196；12.AN.27.223；
12.AN.27.240；12.AN.27.244；12.AN.27.243；12.AN.27.247；
12.AN.29.157；12.AN.29.158；12.AN.29.196；12.AN.29.223；
12.AN.29.240；12.AN.29.244；12.AN.29.243；12.AN.29.247；
12.AN.54.157；12.AN.54.158；12.AN.54.196；12.AN.54.223；
12.AN.54.240；12.AN.54.244；12.AN.54.243；12.AN.54.247；
12.AN.55.157；12.AN.55.158；12.AN.55.196；12.AN.55.223；
12.AN.55.240；12.AN.55.244；12.AN.55.243；12.AN.55.247；
12.AN.56.157；12.AN.56.158；12.AN.56.196；12.AN.56.223；
12.AN.56.240；12.AN.56.244；12.AN.56.243；12.AN.56.247；
12.AN.157.157；12.AN.157.158；12.AN.157.196；12.AN.157.223；
12.AN.157.240；12.AN.157.244；12.AN.157.243；12.AN.157.247；
12.AN.196.157；12.AN.196.158；12.AN.196.196；12.AN.196.223；
12.AN.196.240；12.AN.196.244；12.AN.196.243；12.AN.196.247；
12.AN.223.157；12.AN.223.158；12.AN.223.196；12.AN.223.223；
12.AN.223.240；12.AN.223.244；12.AN.223.243；12.AN.223.247；
12.AN.240.157；12.AN.240.158；12.AN.240.196；12.AN.240.223；
12.AN.240.240；12.AN.240.244；12.AN.240.243；12.AN.240.247；
12.AN.244.157；12.AN.244.158；12.AN.244.196；12.AN.244.223；
12.AN.244.240；12.AN.244.244；12.AN.244.243；12.AN.244.247；
12.AN.247.157；12.AN.247.158；12.AN.247.196；12.AN.247.223；
12.AN.247.240；12.AN.247.244；12.AN.247.243；12.AN.247.247；
12.AP的前药
12.AP.4.157；12.AP.4.158；12.AP.4.196；12.AP.4.223；
12.AP.4.240；12.AP.4.244；12.AP.4.243；12.AP.4.247；
12.AP.5.157；12.AP.5.158；12.AP.5.196；12.AP.5.223；
12.AP.5.240；12.AP.5.244；12.AP.5.243；12.AP.5.247；
12.AP.7.157；12.AP.7.158；12.AP.7.196；12.AP.7.223；
12.AP.7.240；12.AP.7.244；12.AP.7.243；12.AP.7.247；
12.AP.15.157；12.AP.15.158；12.AP.15.196；12.AP.15.223；
12.AP.15.240；12.AP.15.244；12.AP.15.243；12.AP.15.247；
12.AP.16.157；12.AP.16.158；12.AP.16.196；12.AP.16.223；
12.AP.16.240；12.AP.16.244；12.AP.16.243；12.AP.16.247；
12.AP.18.157；12.AP.18.158；12.AP.18.196；12.AP.18.223；
12.AP.18.240；12.AP.18.244；12.AP.18.243；12.AP.18.247；
12.AP.26.157；12.AP.26.158；12.AP.26.196；12.AP.26.223；
12.AP.26.240；12.AP.26.244；12.AP.26.243；12.AP.26.247；
12.AP.27.157；12.AP.27.158；12.AP.27.196；12.AP.27.223；
12.AP.27.240；12.AP.27.244；12.AP.27.243；12.AP.27.247；
12.AP.29.157；12.AP.29.158；12.AP.29.196；12.AP.29.223；
12.AP.29.240；12.AP.29.244；12.AP.29.243；12.AP.29.247；
12.AP.54.157；12.AP.54.158；12.AP.54.196；12.AP.54.223；
12.AP.54.240；12.AP.54.244；12.AP.54.243；12.AP.54.247；
12.AP.55.157；12.AP.55.158；12.AP.55.196；12.AP.55.223；
12.AP.55.240；12.AP.55.244；12.AP.55.243；12.AP.55.247；
12.AP.56.157；12.AP.56.158；12.AP.56.196；12.AP.56.223；
12.AP.56.240；12.AP.56.244；12.AP.56.243；12.AP.56.247；
12.AP.157.157；12.AP.157.158；12.AP.157.196；12.AP.157.223；
12.AP.157.240；12.AP.157.244；12.AP.157.243；12.AP.157.247；
12.AP.196.157；12.AP.196.158；12.AP.196.196；12.AP.196.223；
12.AP.196.240；12.AP.196.244；12.AP.196.243；12.AP.196.247；
12.AP.223.157；12.AP.223.158；12.AP.223.196；12.AP.223.223；
12.AP.223.240；12.AP.223.244；12.AP.223.243；12.AP.223.247；
12.AP.240.157；12.AP.240.158；12.AP.240.196；12.AP.240.223；
12.AP.240.240；12.AP.240.244；12.AP.240.243；12.AP.240.247；
12.AP.244.157；12.AP.244.158；12.AP.244.196；12.AP.244.223；
12.AP.244.240；12.AP.244.244；12.AP.244.243；12.AP.244.247；
12.AP.247.157；12.AP.247.158；12.AP.247.196；12.AP.247.223；
12.AP.247.240；12.AP.247.244；12.AP.247.243；12.AP.247.247；
12.AZ的前药
12.AZ.4.157；12.AZ.4.158；12.AZ.4.196；12.AZ.4.223；
12.AZ.4.240；12.AZ.4.244；12.AZ.4.243；12.AZ.4.247；
12.AZ.5.157；12.AZ.5.158；12.AZ.5.196；12.AZ.5.223；
12.AZ.5.240；12.AZ.5.244；12.AZ.5.243；12.AZ.5.247；
12.AZ.7.157；12.AZ.7.158；12.AZ.7.196；12.AZ.7.223；
12.AZ.7.240；12.AZ.7.244；12.AZ.7.243；12.AZ.7.247；
12.AZ.15.157；12.AZ.15.158；12.AZ.15.196；12.AZ.15.223；
12.AZ.15.240；12.AZ.15.244；12.AZ.15.243；12.AZ.15.247；
12.AZ.16.157；12.AZ.16.158；12.AZ.16.196；12.AZ.16.223；
12.AZ.16.240；12.AZ.16.244；12.AZ.16.243；12.AZ.16.247；
12.AZ.18.157；12.AZ.18.158；12.AZ.18.196；12.AZ.18.223；
12.AZ.18.240；12.AZ.18.244；12.AZ.18.243；12.AZ.18.247；
12.AZ.26.157；12.AZ.26.158；12.AZ.26.196；12.AZ.26.223；
12.AZ.26.240；12.AZ.26.244；12.AZ.26.243；12.AZ.26.247；
12.AZ.27.157；12.AZ.27.158；12.AZ.27.196；12.AZ.27.223；
12.AZ.27.240；12.AZ.27.244；12.AZ.27.243；12.AZ.27.247；
12.AZ.29.157；12.AZ.29.158；12.AZ.29.196；12.AZ.29.223；
12.AZ.29.240；12.AZ.29.244；12.AZ.29.243；12.AZ.29.247；
12.AZ.54.157；12.AZ.54.158；12.AZ.54.196；12.AZ.54.223；
12.AZ.54.240；12.AZ.54.244；12.AZ.54.243；12.AZ.54.247；
12.AZ.55.157；12.AZ.55.158；12.AZ.55.196；12.AZ.55.223；
12.AZ.55.240；12.AZ.55.244；12.AZ.55.243；12.AZ.55.247；
12.AZ.56.157；12.AZ.56.158；12.AZ.56.196；12.AZ.56.223；
12.AZ.56.240；12.AZ.56.244；12.AZ.56.243；12.AZ.56.247；
12.AZ.157.157；12.AZ.157.158；12.AZ.157.196；12.AZ.157.223；
12.AZ.157.240；12.AZ.157.244；12.AZ.157.243；12.AZ.157.247；
12.AZ.196.157；12.AZ.196.158；12.AZ.196.196；12.AZ.196.223；
12.AZ.196.240；12.AZ.196.244；12.AZ.196.243；12.AZ.196.247；
12.AZ.223.157；12.AZ.223.158；12.AZ.223.196；12.AZ.223.223；
12.AZ.223.240；12.AZ.223.244；12.AZ.223.243；12.AZ.223.247；
12.AZ.240.157；12.AZ.240.158；12.AZ.240.196；12.AZ.240.223；
12.AZ.240.240；12.AZ.240.244；12.AZ.240.243；12.AZ.240.247；
12.AZ.244.157；12.AZ.244.158；12.AZ.244.196；12.AZ.244.223；
12.AZ.244.240；12.AZ.244.244；12.AZ.244.243；12.AZ.244.247；
12.AZ.247.157；12.AZ.247.158；12.AZ.247.196；12.AZ.247.223；
12.AZ.247.240；12.AZ.247.244；12.AZ.247.243；12.AZ.247.247；
12.BF的前药
12.BF.4.157；12.BF.4.158；12.BF.4.196；12.BF.4.223；
12.BF.4.240；12.BF.4.244；12.BF.4.243；12.BF.4.247；
12.BF.5.157；12.BF.5.158；12.BF.5.196；12.BF.5.223；
12.BF.5.240；12.BF.5.244；12.BF.5.243；12.BF.5.247；
12.BF.7.157；12.BF.7.158；12.BF.7.196；12.BF.7.223；
12.BF.7.240；12.BF.7.244；12.BF.7.243；12.BF.7.247；
12.BF.15.157；12.BF.15.158；12.BF.15.196；12.BF.15.223；
12.BF.15.240；12.BF.15.244；12.BF.15.243；12.BF.15.247；
12.BF.16.157；12.BF.16.158；12.BF.16.196；12.BF.16.223；
12.BF.16.240；12.BF.16.244；12.BF.16.243；12.BF.16.247；
12.BF.18.157；12.BF.18.158；12.BF.18.196；12.BF.18.223；
12.BF.18.240；12.BF.18.244；12.BF.18.243；12.BF.18.247；
12.BF.26.157；12.BF.26.158；12.BF.26.196；12.BF.26.223；
12.BF.26.240；12.BF.26.244；12.BF.26.243；12.BF.26.247；
12.BF.27.157；12.BF.27.158；12.BF.27.196；12.BF.27.223；
12.BF.27.240；12.BF.27.244；12.BF.27.243；12.BF.27.247；
12.BF.29.157；12.BF.29.158；12.BF.29.196；12.BF.29.223；
12.BF.29.240；12.BF.29.244；12.BF.29.243；12.BF.29.247；
12.BF.54.157；12.BF.54.158；12.BF.54.196；12.BF.54.223；
12.BF.54.240；12.BF.54.244；12.BF.54.243；12.BF.54.247；
12.BF.55.157；12.BF.55.158；12.BF.55.196；12.BF.55.223；
12.BF.55.240；12.BF.55.244；12.BF.55.243；12.BF.55.247；
12.BF.56.157；12.BF.56.158；12.BF.56.196；12.BF.56.223；
12.BF.56.240；12.BF.56.244；12.BF.56.243；12.BF.56.247；
12.BF.157.157；12.BF.157.158；12.BF.157.196；12.BF.157.223；
12.BF.157.240；12.BF.157.244；12.BF.157.243；12.BF.157.247；
12.BF.196.157；12.BF.196.158；12.BF.196.196；12.BF.196.223；
12.BF.196.240；12.BF.196.244；12.BF.196.243；12.BF.196.247；
12.BF.223.157；12.BF.223.158；12.BF.223.196；12.BF.223.223；
12.BF.223.240；12.BF.223.244；12.BF.223.243；12.BF.223.247；
12.BF.240.157；12.BF.240.158；12.BF.240.196；12.BF.240.223；
12.BF.240.240；12.BF.240.244；12.BF.240.243；12.BF.240.247；
12.BF.244.157；12.BF.244.158；12.BF.244.196；12.BF.244.223；
12.BF.244.240；12.BF.244.244；12.BF.244.243；12.BF.244.247；
12.BF.247.157；12.BF.247.158；12.BF.247.196；12.BF.247.223；
12.BF.247.240；12.BF.247.244；12.BF.247.243；12.BF.247.247；
12.CI的前药
12.CI.4.157；12.CI.4.158；12.CI.4.196；12.CI.4.223；
12.CI.4.240；12.CI.4.244；12.CI.4.243；12.CI.4.247；
12.CI.5.157；12.CI.5.158；12.CI.5.196；12.CI.5.223；
12.CI.5.240；12.CI.5.244；12.CI.5.243；12.CI.5.247；
12.CI.7.157；12.CI.7.158；12.CI.7.196；12.CI.7.223；
12.CI.7.240；12.CI.7.244；12.CI.7.243；12.CI.7.247；
12.CI.15.157；12.CI.15.158；12.CI.15.196；12.CI.15.223；
12.CI.15.240；12.CI.15.244；12.CI.15.243；12.CI.15.247；
12.CI.16.157；12.CI.16.158；12.CI.16.196；12.CI.16.223；
12.CI.16.240；12.CI.16.244；12.CI.16.243；12.CI.16.247；
12.CI.18.157；12.CI.18.158；12.CI.18.196；12.CI.18.223；
12.CI.18.240；12.CI.18.244；12.CI.18.243；12.CI.18.247；
12.CI.26.157；12.CI.26.158；12.CI.26.196；12.CI.26.223；
12.CI.26.240；12.CI.26.244；12.CI.26.243；12.CI.26.247；
12.CI.27.157；12.CI.27.158；12.CI.27.196；12.CI.27.223；
12.CI.27.240；12.CI.27.244；12.CI.27.243；12.CI.27.247；
12.CI.29.157；12.CI.29.158；12.CI.29.196；12.CI.29.223；
12.CI.29.240；12.CI.29.244；12.CI.29.243；12.CI.29.247；
12.CI.54.157；12.CI.54.158；12.CI.54.196；12.CI.54.223；
12.CI.54.240；12.CI.54.244；12.CI.54.243；12.CI.54.247；
12.CI.55.157；12.CI.55.158；12.CI.55.196；12.CI.55.223；
12.CI.55.240；12.CI.55.244；12.CI.55.243；12.CI.55.247；
12.CI.56.157；12.CI.56.158；12.CI.56.196；12.CI.56.223；
12.CI.56.240；12.CI.56.244；12.CI.56.243；12.CI.56.247；
12.CI.157.157；12.CI.157.158；12.CI.157.196；12.CI.157.223；
12.CI.157.240；12.CI.157.244；12.CI.157.243；12.CI.157.247；
12.CI.196.157；12.CI.196.158；12.CI.196.196；12.CI.196.223；
12.CI.196.240；12.CI.196.244；12.CI.196.243；12.CI.196.247；
12.CI.223.157；12.CI.223.158；12.CI.223.196；12.CI.223.223；
12.CI.223.240；12.CI.223.244；12.CI.223.243；12.CI.223.247；
12.CI.240.157；12.CI.240.158；12.CI.240.196；12.CI.240.223；
12.CI.240.240；12.CI.240.244；12.CI.240.243；12.CI.240.247；
12.CI.244.157；12.CI.244.158；12.CI.244.196；12.CI.244.223；
12.CI.244.240；12.CI.244.244；12.CI.244.243；12.CI.244.247；
12.CI.247.157；12.CI.247.158；12.CI.247.196；12.CI.247.223；
12.CI.247.240；12.CI.247.244；12.CI.247.243；12.CI.247.247；
12.CO的前药
12.CO.4.157；12.CO.4.158；12.CO.4.196；12.CO.4.223；
12.CO.4.240；12.CO.4.244；12.CO.4.243；12.CO.4.247；
12.CO.5.157；12.CO.5.158；12.CO.5.196；12.CO.5.223；
12.CO.5.240；12.CO.5.244；12.CO.5.243；12.CO.5.247；
12.CO.7.157；12.CO.7.158；12.CO.7.196；12.CO.7.223；
12.CO.7.240；12.CO.7.244；12.CO.7.243；12.CO.7.247；
12.CO.15.157；12.CO.15.158；12.CO.15.196；12.CO.15.223；
12.CO.15.240；12.CO.15.244；12.CO.15.243；12.CO.15.247；
12.CO.16.157；12.CO.16.158；12.CO.16.196；12.CO.16.223；
12.CO.16.240；12.CO.16.244；12.CO.16.243；12.CO.16.247；
12.CO.18.157；12.CO.18.158；12.CO.18.196；12.CO.18.223；
12.CO.18.240；12.CO.18.244；12.CO.18.243；12.CO.18.247；
12.CO.26.157；12.CO.26.158；12.CO.26.196；12.CO.26.223；
12.CO.26.240；12.CO.26.244；12.CO.26.243；12.CO.26.247；
12.CO.27.157；12.CO.27.158；12.CO.27.196；12.CO.27.223；
12.CO.27.240；12.CO.27.244；12.CO.27.243；12.CO.27.247；
12.CO.29.157；12.CO.29.158；12.CO.29.196；12.CO.29.223；
12.CO.29.240；12.CO.29.244；12.CO.29.243；12.CO.29.247；
12.CO.54.157；12.CO.54.158；12.CO.54.196；12.CO.54.223；
12.CO.54.240；12.CO.54.244；12.CO.54.243；12.CO.54.247；
12.CO.55.157；12.CO.55.158；12.CO.55.196；12.CO.55.223；
12.CO.55.240；12.CO.55.244；12.CO.55.243；12.CO.55.247；
12.CO.56.157；12.CO.56.158；12.CO.56.196；12.CO.56.223；
12.CO.56.240；12.CO.56.244；12.CO.56.243；12.CO.56.247；
12.CO.157.157；12.CO.157.158；12.CO.157.196；12.CO.157.223；
12.CO.157.240；12.CO.157.244；12.CO.157.243；12.CO.157.247；
12.CO.196.157；12.CO.196.158；12.CO.196.196；12.CO.196.223；
12.CO.196.240；12.CO.196.244；12.CO.196.243；12.CO.196.247；
12.CO.223.157；12.CO.223.158；12.CO.223.196；12.CO.223.223；
12.CO.223.240；12.CO.223.244；12.CO.223.243；12.CO.223.247；
12.CO.240.157；12.CO.240.158；12.CO.240.196；12.CO.240.223；
12.CO.240.240；12.CO.240.244；12.CO.240.243；12.CO.240.247；
12.CO.244.157；12.CO.244.158；12.CO.244.196；12.CO.244.223；
12.CO.244.240；12.CO.244.244；12.CO.244.243；12.CO.244.247；
12.CO.247.157；12.CO.247.158；12.CO.247.196；12.CO.247.223；
12.CO.247.240；12.CO.247.244；12.CO.247.243；12.CO.247.247.
13.B的前药
13.B.228.228；13.B.228.229；13.B.228.230；13.B.228.231；
13.B.228.236；13.B.228.237；13.B.228.238；13.B.228.239；
13.B.228.154；13.B.228.157；13.B.228.166；13.B.228.169；
13.B.228.172；13.B.228.175；13.B.228.240；13.B.228.244；
13.B.229.228；13.B.229.229；13.B.229.230；13.B.229.231；
13.B.229.236；13.B.229.237；13.B.229.238；13.B.229.239；
13.B.229.154；13.B.229.157；13.B.229.166；13.B.229.169；
13.B.229.172；13.B.229.175；13.B.229.240；13.B.229.244；
13.B.230.228；13.B.230.229；13.B.230.230；13.B.230.231；
13.B.230.236；13.B.230.237；13.B.230.238；13.B.230.239；
13.B.230.154；13.B.230.157；13.B.230.166；13.B.230.169；
13.B.230.172；13.B.230.175；13.B.230.240；13.B.230.244；
13.B.231.228；13.B.231.229；13.B.231.230；13.B.231.231；
13.B.231.236；13.B.231.237；13.B.231.238；13.B.231.239；
13.B.231.154；13.B.231.157；13.B.231.166；13.B.231.169；
13.B.231.172；13.B.231.175；13.B.231.240；13.B.231.244；
13.B.236.228；13.B.236.229；13.B.236.230；13.B.236.231；
13.B.236.236；13.B.236.237；13.B.236.238；13.B.236.239；
13.B.236.154；13.B.236.157；13.B.236.166；13.B.236.169；
13.B.236.172；13.B.236.175；13.B.236.240；13.B.236.244；
13.B.237.228；13.B.237.229；13.B.237.230；13.B.237.231；
13.B.237.236；13.B.237.237；13.B.237.238；13.B.237.239；
13.B.237.154；13.B.237.157；13.B.237.166；13.B.237.169；
13.B.237.172；13.B.237.175；13.B.237.240；13.B.237.244；
13.B.238.228；13.B.238.229；13.B.238.230；13.B.238.231；
13.B.238.236；13.B.238.237；13.B.238.238；13.B.238.239；
13.B.238.154；13.B.238.157；13.B.238.166；13.B.238.169；
13.B.238.172；13.B.238.175；13.B.238.240；13.B.238.244；
13.B.239.228；13.B.239.229；13.B.239.230；13.B.239.231；
13.B.239.236；13.B.239.237；13.B.239.238；13.B.239.239；
13.B.239.154；13.B.239.157；13.B.239.166；13.B.239.169；
13.B.239.172；13.B.239.175；13.B.239.240；13.B.239.244；
13.B.154.228；13.B.154.229；13.B.154.230；13.B.154.231；
13.B.154.236；13.B.154.237；13.B.154.238；13.B.154.239；
13.B.154.154；13.B.154.157；13.B.154.166；13.B.154.169；
13.B.154.172；13.B.154.175；13.B.154.240；13.B.154.244；
13.B.157.228；13.B.157.229；13.B.157.230；13.B.157.231；
13.B.157.236；13.B.157.237；13.B.157.238；13.B.157.239；
13.B.157.154；13.B.157.157；13.B.157.166；13.B.157.169；
13.B.157.172；13.B.157.175；13.B.157.240；13.B.157.244；
13.B.166.228；13.B.166.229；13.B.166.230；13.B.166.231；
13.B.166.236；13.B.166.237；13.B.166.238；13.B.166.239；
13.B.166.154；13.B.166.157；13.B.166.166；13.B.166.169；
13.B.166.172；13.B.166.175；13.B.166.240；13.B.166.244；
13.B.169.228；13.B.169.229；13.B.169.230；13.B.169.231；
13.B.169.236；13.B.169.237；13.B.169.238；13.B.169.239；
13.B.169.154；13.B.169.157；13.B.169.166；13.B.169.169；
13.B.169.172；13.B.169.175；13.B.169.240；13.B.169.244；
13.B.172.228；13.B.172.229；13.B.172.230；13.B.172.231；
13.B.172.236；13.B.172.237；13.B.172.238；13.B.172.239；
13.B.172.154；13.B.172.157；13.B.172.166；13.B.172.169；
13.B.172.172；13.B.172.175；13.B.172.240；13.B.172.244；
13.B.175.228；13.B.175.229；13.B.175.230；13.B.175.231；
13.B.175.236；13.B.175.237；13.B.175.238；13.B.175.239；
13.B.175.154；13.B.175.157；13.B.175.166；13.B.175.169；
13.B.175.172；13.B.175.175；13.B.175.240；13.B.175.244；
13.B.240.228；13.B.240.229；13.B.240.230；13.B.240.231；
13.B.240.236；13.B.240.237；13.B.240.238；13.B.240.239；
13.B.240.154；13.B.240.157；13.B.240.166；13.B.240.169；
13.B.240.172；13.B.240.175；13.B.240.240；13.B.240.244；
13.B.244.228；13.B.244.229；13.B.244.230；13.B.244.231；
13.B.244.236；13.B.244.237；13.B.244.238；13.B.244.239；
13.B.244.154；13.B.244.157；13.B.244.166；13.B.244.169；
13.B.244.172；13.B.244.175；13.B.244.240；13.B.244.244；
13.D的前药
13.D.228.228；13.D.228.229；13.D.228.230；13.D.228.231；
13.D.228.236；13.D.228.237；13.D.228.238；13.D.228.239；
13.D.228.154；13.D.228.157；13.D.228.166；13.D.228.169；
13.D.228.172；13.D.228.175；13.D.228.240；13.D.228.244；
13.D.229.228；13.D.229.229；13.D.229.230；13.D.229.231；
13.D.229.236；13.D.229.237；13.D.229.238；13.D.229.239；
13.D.229.154；13.D.229.157；13.D.229.166；13.D.229.169；
13.D.229.172；13.D.229.175；13.D.229.240；13.D.229.244；
13.D.230.228；13.D.230.229；13.D.230.230；13.D.230.231；
13.D.230.236；13.D.230.237；13.D.230.238；13.D.230.239；
13.D.230.154；13.D.230.157；13.D.230.166；13.D.230.169；
13.D.230.172；13.D.230.175；13.D.230.240；13.D.230.244；
13.D.231.228；13.D.231.229；13.D.231.230；13.D.231.231；
13.D.231.236；13.D.231.237；13.D.231.238；13.D.231.239；
13.D.231.154；13.D.231.157；13.D.231.166；13.D.231.169；
13.D.231.172；13.D.231.175；13.D.231.240；13.D.231.244；
13.D.236.228；13.D.236.229；13.D.236.230；13.D.236.231；
13.D.236.236；13.D.236.237；13.D.236.238；13.D.236.239；
13.D.236.154；13.D.236.157；13.D.236.166；13.D.236.169；
13.D.236.172；13.D.236.175；13.D.236.240；13.D.236.244；
13.D.237.228；13.D.237.229；13.D.237.230；13.D.237.231；
13.D.237.236；13.D.237.237；13.D.237.238；13.D.237.239；
13.D.237.154；13.D.237.157；13.D.237.166；13.D.237.169；
13.D.237.172；13.D.237.175；13.D.237.240；13.D.237.244；
13.D.238.228；13.D.238.229；13.D.238.230；13.D.238.231；
13.D.238.236；13.D.238.237；13.D.238.238；13.D.238.239；
13.D.238.154；13.D.238.15.；13.D.238.166；13.D.238.169；
13.D.238.172；13.D.238.175；13.D.238.240；13.D.238.244；
13.D.239.228；13.D.239.229；13.D.239.230；13.D.239.231；
13.D.239.236；13.D.239.237；13.D.239.238；13.D.239.239；
13.D.239.154；13.D.239.157；13.D.239.166；13.D.239.169；
13.D.239.172；13.D.239.175；13.D.239.240；13.D.239.244；
13.D.154.228；13.D.154.229；13.D.154.230；13.D.154.231；
13.D.154.236；13.D.154.237；13.D.154.238；13.D.154.239；
13.D.154.154；13.D.154.157；13.D.154.166；13.D.154.169；
13.D.154.172；13.D.154.175；13.D.154.240；13.D.154.244；
13.D.157.228；13.D.157.229；13.D.157.230；13.D.157.231；
13.D.157.236；13.D.157.237；13.D.157.238；13.D.157.239；
13.D.157.154；13.D.157.157；13.D.157.166；13.D.157.169；
13.D.157.172；13.D.157.175；13.D.157.240；13.D.157.244；
13.D.166.228；13.D.166.229；13.D.166.230；13.D.166.231；
13.D.166.236；13.D.166.237；13.D.166.238；13.D.166.239；
13.D.166.154；13.D.166.157；13.D.166.166；13.D.166.169；
13.D.166.172；13.D.166.175；13.D.166.240；13.D.166.244；
13.D.169.228；13.D.169.229；13.D.169.230；13.D.169.231；
13.D.169.236；13.D.169.237；13.D.169.238；13.D.169.239；
13.D.169.154；13.D.169.157；13.D.169.166；13.D.169.169；
13.D.169.172；13.D.169.175；13.D.169.240；13.D.169.244；
13.D.172.228；13.D.172.229；13.D.172.230；13.D.172.231；
13.D.172.236；13.D.172.237；13.D.172.238；13.D.172.239；
13.D.172.154；13.D.172.157；13.D.172.166；13.D.172.169；
13.D.172.172；13.D.172.175；13.D.172.240；13.D.172.244；
13.D.175.228；13.D.175.229；13.D.175.230；13.D.175.231；
13.D.175.236；13.D.175.237；13.D.175.238；13.D.175.239；
13.D.175.154；13.D.175.157；13.D.175.166；13.D.175.169；
13.D.175.172；13.D.175.175；13.D.175.240；13.D.175.244；
13.D.240.228；13.D.240.229；13.D.240.230；13.D.240.231；
13.D.240.236；13.D.240.237；13.D.240.238；13.D.240.239；
13.D.240.154；13.D.240.157；13.D.240.166；13.D.240.169；
13.D.240.172；13.D.240.175；13.D.240.240；13.D.240.244；
13.D.244.228；13.D.244.229；13.D.244.230；13.D.244.231；
13.D.244.236；13.D.244.237；13.D.244.238；13.D.244.239；
13.D.244.154；13.D.244.157；13.D.244.166；13.D.244.169；
13.D.244.172；13.D.244.175；13.D.244.240；13.D.244.244；
13.E的前药
13.E.228.228；13.E.228.229；13.E.228.230；13.E.228.231；
13.E.228.236；13.E.228.237；13.E.228.238；13.E.228.239；
13.E.228.154；13.E.228.157；13.E.228.166；13.E.228.169；
13.E.228.172；13.E.228.175；13.E.228.240；13.E.228.244；
13.E.229.228；13.E.229.229；13.E.229.230；13.E.229.231；
13.E.229.236；13.E.229.237；13.E.229.238；13.E.229.239；
13.E.229.154；13.E.229.157；13.E.229.166；13.E.229.169；
13.E.229.172；13.E.229.175；13.E.229.240；13.E.229.244；
13.E.230.228；13.E.230.229；13.E.230.230；13.E.230.231；
13.E.230.236；13.E.230.237；13.E.230.238；13.E.230.239；
13.E.230.154；13.E.230.157；13.E.230.166；13.E.230.169；
13.E.230.172；13.E.230.175；13.E.230.240；13.E.230.244；
13.E.231.228；13.E.231.229；13.E.231.230；13.E.231.231；
13.E.231.236；13.E.231.237；13.E.231.238；13.E.231.239；
13.E.231.154；13.E.231.157；13.E.231.166；13.E.231.169；
13.E.231.172；13.E.231.175；13.E.231.240；13.E.231.244；
13.E.236.228；13.E.236.229；13.E.236.230；13.E.236.231；
13.E.236.236；13.E.236.237；13.E.236.238；13.E.236.239；
13.E.236.154；13.E.236.157；13.E.236.166；13.E.236.169；
13.E.236.172；13.E.236.175；13.E.236.240；13.E.236.244；
13.E.237.228；13.E.237.229；13.E.237.230；13.E.237.231；
13.E.237.236；13.E.237.237；13.E.237.238；13.E.237.239；
13.E.237.154；13.E.237.157；13.E.237.166；13.E.237.169；
13.E.237.172；13.E.237.175；13.E.237.240；13.E.237.244；
13.E.238.228；13.E.238.229；13.E.238.230；13.E.238.231；
13.E.238.236；13.E.238.237；13.E.238.238；13.E.238.239；
13.E.238.154；13.E.238.157；13.E.238.166；13.E.238.169；
13.E.238.172；13.E.238.175；13.E.238.240；13.E.238.244；
13.E.239.228；13.E.239.229；13.E.239.230；13.E.239.231；
13.E.239.236；13.E.239.237；13.E.239.238；13.E.239.239；
13.E.239.154；13.E.239.157；13.E.239.166；13.E.239.169；
13.E.239.172；13.E.239.175；13.E.239.240；13.E.239.244；
13.E.154.228；13.E.154.229；13.E.154.230；13.E.154.231；
13.E.154.236；13.E.154.237；13.E.154.238；13.E.154.239；
13.E.154.154；13.E.154.157；13.E.154.166；13.E.154.169；
13.E.154.172；13.E.154.175；13.E.154.240；13.E.154.244；
13.E.157.228；13.E.157.229；13.E.157.230；13.E.157.231；
13.E.157.236；13.E.157.237；13.E.157.238；13.E.157.239；
13.E.157.154；13.E.157.157；13.E.157.166；13.E.157.169；
13.E.157.172；13.E.157.175；13.E.157.240；13.E.157.244；
13.E.166.228；13.E.166.229；13.E.166.230；13.E.166.231；
13.E.166.236；13.E.166.237；13.E.166.238；13.E.166.239；
13.E.166.154；13.E.166.157；13.E.166.166；13.E.166.169；
13.E.166.172；13.E.166.175；13.E.166.240；13.E.166.244；
13.E.169.228；13.E.169.229；13.E.169.230；13.E.169.231；
13.E.169.236；13.E.169.237；13.E.169.238；13.E.169.239；
13.E.169.154；13.E.169.157；13.E.169.166；13.E.169.169；
13.E.169.172；13.E.169.175；13.E.169.240；13.E.169.244；
13.E.172.228；13.E.172.229；13.E.172.230；13.E.172.231；
13.E.172.236；13.E.172.237；13.E.172.238；13.E.172.239；
13.E.172.154；13.E.172.157；13.E.172.166；13.E.172.169；
13.E.172.172；13.E.172.175；13.E.172.240；13.E.172.244；
13.E.175.228；13.E.175.229；13.E.175.230；13.E.175.231；
13.E.175.236；13.E.175.237；13.E.175.238；13.E.175.239；
13.E.175.154；13.E.175.157；13.E.175.166；13.E.175.169；
13.E.175.172；13.E.175.175；13.E.175.240；13.E.175.244；
13.E.240.228；13.E.240.229；13.E.240.230；13.E.240.231；
13.E.240.236；13.E.240.237；13.E.240.238；13.E.240.239；
13.E.240.154；13.E.240.157；13.E.240.166；13.E.240.169；
13.E.240.172；13.E.240.175；13.E.240.240；13.E.240.244；
13.E.244.228；13.E.244.229；13.E.244.230；13.E.244.231；
13.E.244.236；13.E.244.237；13.E.244.238；13.E.244.239；
13.E.244.154；13.E.244.157；13.E.244.166；13.E.244.169；
13.E.244.172；13.E.244.175；13.E.244.240；13.E.244.244；
13.G的前药
13.G.228.228；13.G.228.229；13.G.228.230；13.G.228.231；
13.G.228.236；13.G.228.237；13.G.228.238；13.G.228.239；
13.G.228.154；13.G.228.157；13.G.228.166；13.G.228.169；
13.G.228.172；13.G.228.175；13.G.228.240；13.G.228.244；
13.G.229.228；13.G.229.229；13.G.229.230；13.G.229.231；
13.G.229.236；13.G.229.237；13.G.229.238；13.G.229.239；
13.G.229.154；13.G.229.157；13.G.229.166；13.G.229.169；
13.G.229.172；13.G.229.175；13.G.229.240；13.G.229.244；
13.G.230.228；13.G.230.229；13.G.230.230；13.G.230.231；
13.G.230.236；13.G.230.237；13.G.230.238；13.G.230.239；
13.G.230.154；13.G.230.157；13.G.230.166；13.G.230.169；
13.G.230.172；13.G.230.175；13.G.230.240；13.G.230.244；
13.G.231.228；13.G.231.229；13.G.231.230；13.G.231.231；
13.G.231.236；13.G.231.237；13.G.231.238；13.G.231.239；
13.G.231.154；13.G.231.157；13.G.231.166；13.G.231.169；
13.G.231.172；13.G.231.175；13.G.231.240；13.G.231.244；
13.G.236.228；13.G.236.229；13.G.236.230；13.G.236.231；
13.G.236.236；13.G.236.237；13.G.236.238；13.G.236.239；
13.G.236.154；13.G.236.157；13.G.236.166；13.G.236.169；
13.G.236.172；13.G.236.175；13.G.236.240；13.G.236.244；
13.G.237.228；13.G.237.229；13.G.237.230；13.G.237.231；
13.G.237.236；13.G.237.237；13.G.237.238；13.G.237.239；
13.G.237.154；13.G.237.157；13.G.237.166；13.G.237.169；
13.G.237.172；13.G.237.175；13.G.237.240；13.G.237.244；
13.G.238.228；13.G.238.229；13.G.238.230；13.G.238.231；
13.G.238.236；13.G.238.237；13.G.238.238；13.G.238.239；
13.G.238.154；13.G.238.157；13.G.238.166；13.G.238.169；
13.G.238.172；13.G.238.175；13.G.238.240；13.G.238.244；
13.G.239.228；13.G.239.229；13.G.239.230；13.G.239.231；
13.G.239.236；13.G.239.237；13.G.239.238；13.G.239.239；
13.G.239.154；13.G.239.157；13.G.239.166；13.G.239.169；
13.G.239.172；13.G.239.175；13.G.239.240；13.G.239.244；
13.G.154.228；13.G.154.229；13.G.154.230；13.G.154.231；
13.G.154.236；13.G.154.237；13.G.154.238；13.G.154.239；
13.G.154.154；13.G.154.157；13.G.154.166；13.G.154.169；
13.G.154.172；13.G.154.175；13.G.154.240；13.G.154.244；
13.G.157.228；13.G.157.229；13.G.157.230；13.G.157.231；
13.G.157.236；13.G.157.237；13.G.157.238；13.G.157.239；
13.G.157.154；13.G.157.157；13.G.157.166；13.G.157.169；
13.G.157.172；13.G.157.175；13.G.157.240；13.G.157.244；
13.G.166.228；13.G.166.229；13.G.166.230；13.G.166.231；
13.G.166.236；13.G.166.237；13.G.166.238；13.G.166.239；
13.G.166.154；13.G.166.157；13.G.166.166；13.G.166.169；
13.G.166.172；13.G.166.175；13.G.166.240；13.G.166.244；
13.G.169.228；13.G.169.229；13.G.169.230；13.G.169.231；
13.G.169.236；13.G.169.237；13.G.169.238；13.G.169.239；
13.G.169.154；13.G.169.157；13.G.169.166；13.G.169.169；
13.G.169.172；13.G.169.175；13.G.169.240；13.G.169.244；
13.G.172.228；13.G.172.229；13.G.172.230；13.G.172.231；
13.G.172.236；13.G.172.237；13.G.172.238；13.G.172.239；
13.G.172.154；13.G.172.157；13.G.172.166；13.G.172.169；
13.G.172.172；13.G.172.175；13.G.172.240；13.G.172.244；
13.G.175.228；13.G.175.229；13.G.175.230；13.G.175.231；
13.G.175.236；13.G.175.237；13.G.175.238；13.G.175.239；
13.G.175.154；13.G.175.157；13.G.175.166；13.G.175.169；
13.G.175.172；13.G.175.175；13.G.175.240；13.G.175.244；
13.G.240.228；13.G.240.229；13.G.240.230；13.G.240.231；
13.G.240.236；13.G.240.237；13.G.240.238；13.G.240.239；
13.G.240.154；13.G.240.157；13.G.240.166；13.G.240.169；
13.G.240.172；13.G.240.175；13.G.240.240；13.G.240.244；
13.G.244.228；13.G.244.229；13.G.244.230；13.G.244.231；
13.G.244.236；13.G.244.237；13.G.244.238；13.G.244.239；
13.G.244.154；13.G.244.157；13.G.244.166；13.G.244.169；
13.G.244.172；13.G.244.175；13.G.244.240；13.G.244.244；
13.I的前药
13.I.228.228；13.I.228.229；13.I.228.230；13.I.228.231；
13.I.228.236；13.I.228.237；13.I.228.238；13.I.228.239；
13.I.228.154；13.I.228.157；13.I.228.166；13.I.228.169；
13.I.228.172；13.I.228.175；13.I.228.240；13.I.228.244；
13.I.229.228；13.I.229.229；13.I.229.230；13.I.229.231；
13.I.229.236；13.I.229.237；13.I.229.238；13.I.229.239；
13.I.229.154；13.I.229.157；13.I.229.166；13.I.229.169；
13.I.229.172；13.I.229.175；13.I.229.240；13.I.229.244；
13.I.230.228；13.I.230.229；13.I.230.230；13.I.230.231；
13.I.230.236；13.I.230.237；13.I.230.238；13.I.230.239；
13.I.230.154；13.I.230.157；13.I.230.166；13.I.230.169；
13.I.230.172；13.I.230.175；13.I.230.240；13.I.230.244；
13.I.231.228；13.I.231.229；13.I.231.230；13.I.231.231；
13.I.231.236；13.I.231.237；13.I.231.238；13.I.231.239；
13.I.231.154；13.I.231.157；13.I.231.166；13.I.231.169；
13.I.231.172；13.I.231.175；13.I.231.240；13.I.231.244；
13.I.236.228；13.I.236.229；13.I.236.230；13.I.236.231；
13.I.236.236；13.I.236.237；13.I.236.238；13.I.236.239；
13.I.236.154；13.I.236.157；13.I.236.166；13.I.236.169；
13.I.236.172；13.I.236.175；13.I.236.240；13.I.236.244；
13.I.237.228；13.I.237.229；13.I.237.230；13.I.237.231；
13.I.237.236；13.I.237.237；13.I.237.238；13.I.237.239；
13.I.237.154；13.I.237.157；13.I.237.166；13.I.237.169；
13.I.237.172；13.I.237.175；13.I.237.240；13.I.237.244；
13.I.238.228；13.I.238.229；13.I.238.230；13.I.238.231；
13.I.238.236；13.I.238.237；13.I.238.238；13.I.238.239；
13.I.238.154；13.I.238.157；13.I.238.166；13.I.238.169；
13.I.238.172；13.I.238.175；13.I.238.240；13.I.238.244；
13.I.239.228；13.I.239.229；13.I.239.230；13.I.239.231；
13.I.239.236；13.I.239.237；13.I.239.238；13.I.239.239；
13.I.239.154；13.I.239.157；13.I.239.166；13.I.239.169；
13.I.239.172；13.I.239.175；13.I.239.240；13.I.239.244；
13.I.154.228；13.I.154.229；13.I.154.230；13.I.154.231；
13.I.154.236；13.I.154.237；13.I.154.238；13.I.154.239；
13.I.154.154；13.I.154.157；13.I.154.166；13.I.154.169；
13.I.154.172；13.I.154.175；13.I.154.240；13.I.154.244；
13.I.157.228；13.I.157.229；13.I.157.230；13.I.157.231；
13.I.157.236；13.I.157.237；13.I.157.238；13.I.157.239；
13.I.157.154；13.I.157.157；13.I.157.166；13.I.157.169；
13.I.157.172；13.I.157.175；13.I.157.240；13.I.157.244；
13.I.166.228；13.I.166.229；13.I.166.230；13.I.166.231；
13.I.166.236；13.I.166.237；13.I.166.238；13.I.166.239；
13.I.166.154；13.I.166.157；13.I.166.166；13.I.166.169；
13.I.166.172；13.I.166.175；13.I.166.240；13.I.166.244；
13.I.169.228；13.I.169.229；13.I.169.230；13.I.169.231；
13.I.169.236；13.I.169.237；13.I.169.238；13.I.169.239；
13.I.169.154；13.I.169.157；13.I.169.166；13.I.169.169；
13.I.169.172；13.I.169.175；13.I.169.240；13.I.169.244；
13.I.172.228；13.I.172.229；13.I.172.230；13.I.172.231；
13.I.172.236；13.I.172.237；13.I.172.238；13.I.172.239；
13.I.172.154；13.I.172.157；13.I.172.166；13.I.172.169；
13.I.172.172；13.I.172.175；13.I.172.240；13.I.172.244；
13.I.175.228；13.I.175.229；13.I.175.230；13.I.175.231；
13.I.175.236；13.I.175.237；13.I.175.238；13.I.175.239；
13.I.175.154；13.I.175.157；13.I.175.166；13.I.175.169；
13.I.175.172；13.I.175.175；13.I.175.240；13.I.175.244；
13.I.240.228；13.I.240.229；13.I.240.230；13.I.240.231；
13.I.240.236；13.I.240.237；13.I.240.238；13.I.240.239；
13.I.240.154；13.I.240.157；13.I.240.166；13.I.240.169；
13.I.240.172；13.I.240.175；13.I.240.240；13.I.240.244；
13.I.244.228；13.I.244.229；13.I.244.230；13.I.244.231；
13.I.244.236；13.I.244.237；13.I.244.238；13.I.244.239；
13.I.244.154；13.I.244.157；13.I.244.166；13.I.244.169；
13.I.244.172；13.I.244.175；13.I.244.240；13.I.244.244；
13.J的前药
13.J.228.228；13.J.228.229；13.J.228.230；13.J.228.231；
13.J.228.236；13.J.228.237；13.J.228.238；13.J.228.239；
13.J.228.154；13.J.228.157；13.J.228.166；13.J.228.169；
13.J.228.172；13.J.228.175；13.J.228.240；13.J.228.244；
13.J.229.228；13.J.229.229；13.J.229.230；13.J.229.231；
13.J.229.236；13.J.229.237；13.J.229.238；13.J.229.239；
13.J.229.154；13.J.229.157；13.J.229.166；13.J.229.169；
13.J.229.172；13.J.229.175；13.J.229.240；13.J.229.244；
13.J.230.228；13.J.230.229；13.J.230.230；13.J.230.231；
13.J.230.236；13.J.230.237；13.J.230.238；13.J.230.239；
13.J.230.154；13.J.230.157；13.J.230.166；13.J.230.169；
13.J.230.172；13.J.230.175；13.J.230.240；13.J.230.244；
13.J.231.228；13.J.231.229；13.J.231.230；13.J.231.231；
13.J.231.236；13.J.231.237；13.J.231.238；13.J.231.239；
13.J.231.154；13.J.231.157；13.J.231.166；13.J.231.169；
13.J.231.172；13.J.231.175；13.J.231.240；13.J.231.244；
13.J.236.228；13.J.236.229；13.J.236.230；13.J.236.231；
13.J.236.236；13.J.236.237；13.J.236.238；13.J.236.239；
13.J.236.154；13.J.236.157；13.J.236.166；13.J.236.169；
13.J.236.172；13.J.236.175；13.J.236.240；13.J.236.244；
13.J.237.228；13.J.237.229；13.J.237.230；13.J.237.231；
13.J.237.236；13.J.237.237；13.J.237.238；13.J.237.239；
13.J.237.154；13.J.237.157；13.J.237.166；13.J.237.169；
13.J.237.172；13.J.237.175；13.J.237.240；13.J.237.244；
13.J.238.228；13.J.238.229；13.J.238.230；13.J.238.231；
13.J.238.236；13.J.238.237；13.J.238.238；13.J.238.239；
13.J.238.154；13.J.238.157；13.J.238.166；13.J.238.169；
13.J.238.172；13.J.238.175；13.J.238.240；13.J.238.244；
13.J.239.228；13.J.239.229；13.J.239.230；13.J.239.231；
13.J.239.236；13.J.239.237；13.J.239.238；13.J.239.239；
13.J.239.154；13.J.239.157；13.J.239.166；13.J.239.169；
13.J.239.172；13.J.239.175；13.J.239.240；13.J.239.244；
13.J.154.228；13.J.154.229；13.J.154.230；13.J.154.231；
13.J.154.236；13.J.154.237；13.J.154.238；13.J.154.239；
13.J.154.154；13.J.154.157；13.J.154.166；13.J.154.169；
13.J.154.172；13.J.154.175；13.J.154.240；13.J.154.244；
13.J.157.228；13.J.157.229；13.J.157.230；13.J.157.231；
13.J.157.236；13.J.157.237；13.J.157.238；13.J.157.239；
13.J.157.154；13.J.157.157；13.J.157.166；13.J.157.169；
13.J.157.172；13.J.157.175；13.J.157.240；13.J.157.244；
13.J.166.228；13.J.166.229；13.J.166.230；13.J.166.231；
13.J.166.236；13.J.166.237；13.J.166.238；13.J.166.239；
13.J.166.154；13.J.166.157；13.J.166.166；13.J.166.169；
13.J.166.172；13.J.166.175；13.J.166.240；13.J.166.244；
13.J.169.228；13.J.169.229；13.J.169.230；13.J.169.231；
13.J.169.236；13.J.169.237；13.J.169.238；13.J.169.239；
13.J.169.154；13.J.169.157；13.J.169.166；13.J.169.169；
13.J.169.172；13.J.169.175；13.J.169.240；13.J.169.244；
13.J.172.228；13.J.172.229；13.J.172.230；13.J.172.231；
13.J.172.236；13.J.172.237；13.J.172.238；13.J.172.239；
13.J.172.154；13.J.172.157；13.J.172.166；13.J.172.169；
13.J.172.172；13.J.172.175；13.J.172.240；13.J.172.244；
13.J.175.228；13.J.175.229；13.J.175.230；13.J.175.231；
13.J.175.236；13.J.175.237；13.J.175.238；13.J.175.239；
13.J.175.154；13.J.175.157；13.J.175.166；13.J.175.169；
13.J.175.172；13.J.175.175；13.J.175.240；13.J.175.244；
13.J.240.228；13.J.240.229；13.J.240.230；13.J.240.231；
13.J.240.236；13.J.240.237；13.J.240.238；13.J.240.239；
13.J.240.154；13.J.240.157；13.J.240.166；13.J.240.169；
13.J.240.172；13.J.240.175；13.J.240.240；13.J.240.244；
13.J.244.228；13.J.244.229；13.J.244.230；13.J.244.231；
13.J.244.236；13.J.244.237；13.J.244.238；13.J.244.239；
13.J.244.154；13.J.244.157；13.J.244.166；13.J.244.169；
13.J.244.172；13.J.244.175；13.J.244.240；13.J.244.244；
13.L的前药
13.L.228.228；13.L.228.229；13.L.228.230；13.L.228.231；
13.L.228.236；13.L.228.237；13.L.228.238；13.L.228.239；
13.L.228.154；13.L.228.157；13.L.228.166；13.L.228.169；
13.L.228.172；13.L.228.175；13.L.228.240；13.L.228.244；
13.L.229.228；13.L.229.229；13.L.229.230；13.L.229.231；
13.L.229.236；13.L.229.237；13.L.229.238；13.L.229.239；
13.L.229.154；13.L.229.157；13.L.229.166；13.L.229.169；
13.L.229.172；13.L.229.175；13.L.229.240；13.L.229.244；
13.L.230.228；13.L.230.229；13.L.230.230；13.L.230.231；
13.L.230.236；13.L.230.237；13.L.230.238；13.L.230.239；
13.L.230.154；13.L.230.157；13.L.230.166；13.L.230.169；
13.L.230.172；13.L.230.175；13.L.230.240；13.L.230.244；
13.L.231.228；13.L.231.229；13.L.231.230；13.L.231.231；
13.L.231.236；13.L.231.237；13.L.231.238；13.L.231.239；
13.L.231.154；13.L.231.157；13.L.231.166；13.L.231.169；
13.L.231.172；13.L.231.175；13.L.231.240；13.L.231.244；
13.L.236.228；13.L.236.229；13.L.236.230；13.L.236.231；
13.L.236.236；13.L.236.237；13.L.236.238；13.L.236.239；
13.L.236.154；13.L.236.157；13.L.236.166；13.L.236.169；
13.L.236.172；13.L.236.175；13.L.236.240；13.L.236.244；
13.L.237.228；13.L.237.229；13.L.237.230；13.L.237.231；
13.L.237.236；13.L.237.237；13.L.237.238；13.L.237.239；
13.L.237.154；13.L.237.157；13.L.237.166；13.L.237.169；
13.L.237.172；13.L.237.175；13.L.237.240；13.L.237.244；
13.L.238.228；13.L.238.229；13.L.238.230；13.L.238.231；
13.L.238.236；13.L.238.237；13.L.238.238；13.L.238.239；
13.L.238.154；13.L.238.157；13.L.238.166；13.L.238.169；
13.L.238.172；13.L.238.175；13.L.238.240；13.L.238.244；
13.L.239.228；13.L.239.229；13.L.239.230；13.L.239.231；
13.L.239.236；13.L.239.237；13.L.239.238；13.L.239.239；
13.L.239.154；13.L.239.157；13.L.239.166；13.L.239.169；
13.L.239.172；13.L.239.175；13.L.239.240；13.L.239.244；
13.L.154.228；13.L.154.229；13.L.154.230；13.L.154.231；
13.L.154.236；13.L.154.237；13.L.154.238；13.L.154.239；
13.L.154.154；13.L.154.157；13.L.154.166；13.L.154.169；
13.L.154.172；13.L.154.175；13.L.154.240；13.L.154.244；
13.L.157.228；13.L.157.229；13.L.157.230；13.L.157.231；
13.L.157.236；13.L.157.237；13.L.157.238；13.L.157.239；
13.L.157.154；13.L.157.157；13.L.157.166；13.L.157.169；
13.L.157.172；13.L.157.175；13.L.157.240；13.L.157.244；
13.L.166.228；13.L.166.229；13.L.166.230；13.L.166.231；
13.L.166.236；13.L.166.237；13.L.166.238；13.L.166.239；
13.L.166.154；13.L.166.157；13.L.166.166；13.L.166.169；
13.L.166.172；13.L.166.175；13.L.166.240；13.L.166.244；
13.L.169.228；13.L.169.229；13.L.169.230；13.L.169.231；
13.L.169.236；13.L.169.237；13.L.169.238；13.L.169.239；
13.L.169.154；13.L.169.157；13.L.169.166；13.L.169.169；
13.L.169.172；13.L.169.175；13.L.169.240；13.L.169.244；
13.L.172.228；13.L.172.229；13.L.172.230；13.L.172.231；
13.L.172.236；13.L.172.237；13.L.172.238；13.L.172.239；
13.L.172.154；13.L.172.157；13.L.172.166；13.L.172.169；
13.L.172.172；13.L.172.175；13.L.172.240；13.L.172.244；
13.L.175.228；13.L.175.229；13.L.175.230；13.L.175.231；
13.L.175.236；13.L.175.237；13.L.175.238；13.L.175.239；
13.L.175.154；13.L.175.157；13.L.175.166；13.L.175.169；
13.L.175.172；13.L.175.175；13.L.175.240；13.L.175.244；
13.L.240.228；13.L.240.229；13.L.240.230；13.L.240.231；
13.L.240.236；13.L.240.237；13.L.240.238；13.L.240.239；
13.L.240.154；13.L.240.157；13.L.240.166；13.L.240.169；
13.L.240.172；13.L.240.175；13.L.240.240；13.L.240.244；
13.L.244.228；13.L.244.229；13.L.244.230；13.L.244.231；
13.L.244.236；13.L.244.237；13.L.244.238；13.L.244.239；
13.L.244.154；13.L.244.157；13.L.244.166；13.L.244.169；
13.L.244.172；13.L.244.175；13.L.244.240；13.L.244.244；
13.O的前药
13.O.228.228；13.O.228.229；13.O.228.230；13.O.228.231；
13.O.228.236；13.O.228.237；13.O.228.238；13.O.228.239；
13.O.228.154；13.O.228.157；13.O.228.166；13.O.228.169；
13.O.228.172；13.O.228.175；13.O.228.240；13.O.228.244；
13.O.229.228；13.O.229.229；13.O.229.230；13.O.229.231；
13.O.229.236；13.O.229.237；13.O.229.238；13.O.229.239；
13.O.229.154；13.O.229.157；13.O.229.166；13.O.229.169；
13.O.229.172；13.O.229.175；13.O.229.240；13.O.229.244；
13.O.230.228；13.O.230.229；13.O.230.230；13.O.230.231；
13.O.230.236；13.O.230.237；13.O.230.238；13.O.230.239；
13.O.230.154；13.O.230.157；13.O.230.166；13.O.230.169；
13.O.230.172；13.O.230.175；13.O.230.240；13.O.230.244；
13.O.231.228；13.O.231.229；13.O.231.230；13.O.231.231；
13.O.231.236；13.O.231.237；13.O.231.238；13.O.231.239；
13.O.231.154；13.O.231.157；13.O.231.166；13.O.231.169；
13.O.231.172；13.O.231.175；13.O.231.240；13.O.231.244；
13.O.236.228；13.O.236.229；13.O.236.230；13.O.236.231；
13.O.236.236；13.O.236.237；13.O.236.238；13.O.236.239；
13.O.236.154；13.O.236.157；13.O.236.166；13.O.236.169；
13.O.236.172；13.O.236.175；13.O.236.240；13.O.236.244；
13.O.237.228；13.O.237.229；13.O.237.230；13.O.237.231；
13.O.237.236；13.O.237.237；13.O.237.238；13.O.237.239；
13.O.237.154；13.O.237.157；13.O.237.166；13.O.237.169；
13.O.237.172；13.O.237.175；13.O.237.240；13.O.237.244；
13.O.238.228；13.O.238.229；13.O.238.230；13.O.238.231；
13.O.238.236；13.O.238.237；13.O.238.238；13.O.238.239；
13.O.238.154；13.O.238.157；13.O.238.166；13.O.238.169；
13.O.238.172；13.O.238.175；13.O.238.240；13.O.238.244；
13.O.239.228；13.O.239.229；13.O.239.230；13.O.239.231；
13.O.239.236；13.O.239.237；13.O.239.238；13.O.239.239；
13.O.239.154；13.O.239.157；13.O.239.166；13.O.239.169；
13.O.239.172；13.O.239.175；13.O.239.240；13.O.239.244；
13.O.154.228；13.O.154.229；13.O.154.230；13.O.154.231；
13.O.154.236；13.O.154.237；13.O.154.238；13.O.154.239；
13.O.154.154；13.O.154.157；13.O.154.166；13.O.154.169；
13.O.154.172；13.O.154.175；13.O.154.240；13.O.154.244；
13.O.157.228；13.O.157.229；13.O.157.230；13.O.157.231；
13.O.157.236；13.O.157.237；13.O.157.238；13.O.157.239；
13.O.157.154；13.O.157.157；13.O.157.166；13.O.157.169；
13.O.157.172；13.O.157.175；13.O.157.240；13.O.157.244；
13.O.166.228；13.O.166.229；13.O.166.230；13.O.166.231；
13.O.166.236；13.O.166.237；13.O.166.238；13.O.166.239；
13.O.166.154；13.O.166.157；13.O.166.166；13.O.166.169；
13.O.166.172；13.O.166.175；13.O.166.240；13.O.166.244；
13.O.169.228；13.O.169.229；13.O.169.230；13.O.169.231；
13.O.169.236；13.O.169.237；13.O.169.238；13.O.169.239；
13.O.169.154；13.O.169.157；13.O.169.166；13.O.169.169；
13.O.169.172；13.O.169.175；13.O.169.240；13.O.169.244；
13.O.172.228；13.O.172.229；13.O.172.230；13.O.172.231；
13.O.172.236；13.O.172.237；13.O.172.238；13.O.172.239；
13.O.172.154；13.O.172.157；13.O.172.166；13.O.172.169；
13.O.172.172；13.O.172.175；13.O.172.240；13.O.172.244；
13.O.175.228；13.O.175.229；13.O.175.230；13.O.175.231；
13.O.175.236；13.O.175.237；13.O.175.238；13.O.175.239；
13.O.175.154；13.O.175.157；13.O.175.166；13.O.175.169；
13.O.175.172；13.O.175.175；13.O.175.240；13.O.175.244；
13.O.240.228；13.O.240.229；13.O.240.230；13.O.240.231；
13.O.240.236；13.O.240.237；13.O.240.238；13.O.240.239；
13.O.240.154；13.O.240.157；13.O.240.166；13.O.240.169；
13.O.240.172；13.O.240.175；13.O.240.240；13.O.240.244；
13.O.244.228；13.O.244.229；13.O.244.230；13.O.244.231；
13.O.244.236；13.O.244.237；13.O.244.238；13.O.244.239；
13.O.244.154；13.O.244.157；13.O.244.166；13.O.244.169；
13.O.244.172；13.O.244.175；13.O.244.240；13.O.244.244；
13.P的前药
13.P.228.228；13.P.228.229；13.P.228.230；13.P.228.231；
13.P.228.236；13.P.228.237；13.P.228.238；13.P.228.239；
13.P.228.154；13.P.228.157；13.P.228.166；13.P.228.169；
13.P.228.172；13.P.228.175；13.P.228.240；13.P.228.244；
13.P.229.228；13.P.229.229；13.P.229.230；13.P.229.231；
13.P.229.236；13.P.229.237；13.P.229.238；13.P.229.239；
13.P.229.154；13.P.229.157；13.P.229.166；13.P.229.169；
13.P.229.172；13.P.229.175；13.P.229.240；13.P.229.244；
13.P.230.228；13.P.230.229；13.P.230.230；13.P.230.231；
13.P.230.236；13.P.230.237；13.P.230.238；13.P.230.239；
13.P.230.154；13.P.230.157；13.P.230.166；13.P.230.169；
13.P.230.172；13.P.230.175；13.P.230.240；13.P.230.244；
13.P.231.228；13.P.231.229；13.P.231.230；13.P.231.231；
13.P.231.236；13.P.231.237；13.P.231.238；13.P.231.239；
13.P.231.154；13.P.231.157；13.P.231.166；13.P.231.169；
13.P.231.172；13.P.231.175；13.P.231.240；13.P.231.244；
13.P.236.228；13.P.236.229；13.P.236.230；13.P.236.231；
13.P.236.236；13.P.236.237；13.P.236.238；13.P.236.239；
13.P.236.154；13.P.236.157；13.P.236.166；13.P.236.169；
13.P.236.172；13.P.236.175；13.P.236.240；13.P.236.244；
13.P.237.228；13.P.237.229；13.P.237.230；13.P.237.231；
13.P.237.236；13.P.237.237；13.P.237.238；13.P.237.239；
13.P.237.154；13.P.237.157；13.P.237.166；13.P.237.169；
13.P.237.172；13.P.237.175；13.P.237.240；13.P.237.244；
13.P.238.228；13.P.238.229；13.P.238.230；13.P.238.231；
13.P.238.236；13.P.238.237；13.P.238.238；13.P.238.239；
13.P.238.154；13.P.238.157；13.P.238.166；13.P.238.169；
13.P.238.172；13.P.238.175；13.P.238.240；13.P.238.244；
13.P.239.228；13.P.239.229；13.P.239.230；13.P.239.231；
13.P.239.236；13.P.239.237；13.P.239.238；13.P.239.239；
13.P.239.154；13.P.239.157；13.P.239.166；13.P.239.169；
13.P.239.172；13.P.239.175；13.P.239.240；13.P.239.244；
13.P.154.228；13.P.154.229；13.P.154.230；13.P.154.231；
13.P.154.236；13.P.154.237；13.P.154.238；13.P.154.239；
13.P.154.154；13.P.154.157；13.P.154.166；13.P.154.169；
13.P.154.172；13.P.154.175；13.P.154.240；13.P.154.244；
13.P.157.228；13.P.157.229；13.P.157.230；13.P.157.231；
13.P.157.236；13.P.157.237；13.P.157.238；13.P.157.239；
13.P.157.154；13.P.157.157；13.P.157.166；13.P.157.169；
13.P.157.172；13.P.157.175；13.P.157.240；13.P.157.244；
13.P.166.228；13.P.166.229；13.P.166.230；13.P.166.231；
13.P.166.236；13.P.166.237；13.P.166.238；13.P.166.239；
13.P.166.154；13.P.166.157；13.P.166.166；13.P.166.169；
13.P.166.172；13.P.166.175；13.P.166.240；13.P.166.244；
13.P.169.228；13.P.169.229；13.P.169.230；13.P.169.231；
13.P.169.236；13.P.169.237；13.P.169.238；13.P.169.239；
13.P.169.154；13.P.169.157；13.P.169.166；13.P.169.169；
13.P.169.172；13.P.169.175；13.P.169.240；13.P.169.244；
13.P.172.228；13.P.172.229；13.P.172.230；13.P.172.231；
13.P.172.236；13.P.172.237；13.P.172.238；13.P.172.239；
13.P.172.154；13.P.172.157；13.P.172.166；13.P.172.169；
13.P.172.172；13.P.172.175；13.P.172.240；13.P.172.244；
13.P.175.228；13.P.175.229；13.P.175.230；13.P.175.231；
13.P.175.236；13.P.175.237；13.P.175.238；13.P.175.239；
13.P.175.154；13.P.175.157；13.P.175.166；13.P.175.169；
13.P.175.172；13.P.175.175；13.P.175.240；13.P.175.244；
13.P.240.228；13.P.240.229；13.P.240.230；13.P.240.231；
13.P.240.236；13.P.240.237；13.P.240.238；13.P.240.239；
13.P.240.154；13.P.240.157；13.P.240.166；13.P.240.169；
13.P.240.172；13.P.240.175；13.P.240.240；13.P.240.244；
13.P.244.228；13.P.244.229；13.P.244.230；13.P.244.231；
13.P.244.236；13.P.244.237；13.P.244.238；13.P.244.239；
13.P.244.154；13.P.244.157；13.P.244.166；13.P.244.169；
13.P.244.172；13.P.244.175；13.P.244.240；13.P.244.244；
13.U的前药
13.U.228.228；13.U.228.229；13.U.228.230；13.U.228.231；
13.U.228.236；13.U.228.237；13.U.228.238；13.U.228.239；
13.U.228.154；13.U.228.157；13.U.228.166；13.U.228.169；
13.U.228.172；13.U.228.175；13.U.228.240；13.U.228.244；
13.U.229.228；13.U.229.229；13.U.229.230；13.U.229.231；
13.U.229.236；13.U.229.237；13.U.229.238；13.U.229.239；
13.U.229.154；13.U.229.157；13.U.229.166；13.U.229.169；
13.U.229.172；13.U.229.175；13.U.229.240；13.U.229.244；
13.U.230.228；13.U.230.229；13.U.230.230；13.U.230.231；
13.U.230.236；13.U.230.237；13.U.230.238；13.U.230.239；
13.U.230.154；13.U.230.157；13.U.230.166；13.U.230.169；
13.U.230.172；13.U.230.175；13.U.230.240；13.U.230.244；
13.U.231.228；13.U.231.229；13.U.231.230；13.U.231.231；
13.U.231.236；13.U.231.237；13.U.231.238；13.U.231.239；
13.U.231.154；13.U.231.157；13.U.231.166；13.U.231.169；
13.U.231.172；13.U.231.175；13.U.231.240；13.U.231.244；
13.U.236.228；13.U.236.229；13.U.236.230；13.U.236.231；
13.U.236.236；13.U.236.237；13.U.236.238；13.U.236.239；
13.U.236.154；13.U.236.157；13.U.236.166；13.U.236.169；
13.U.236.172；13.U.236.175；13.U.236.240；13.U.236.244；
13.U.237.228；13.U.237.229；13.U.237.230；13.U.237.231；
13.U.237.236；13.U.237.237；13.U.237.238；13.U.237.239；
13.U.237.154；13.U.237.157；13.U.237.166；13.U.237.169；
13.U.237.172；13.U.237.175；13.U.237.240；13.U.237.244；
13.U.238.228；13.U.238.229；13.U.238.230；13.U.238.231；
13.U.238.236；13.U.238.237；13.U.238.238；13.U.238.239；
13.U.238.154；13.U.238.157；13.U.238.166；13.U.238.169；
13.U.238.172；13.U.238.175；13.U.238.240；13.U.238.244；
13.U.239.228；13.U.239.229；13.U.239.230；13.U.239.231；
13.U.239.236；13.U.239.237；13.U.239.238；13.U.239.239；
13.U.239.154；13.U.239.157；13.U.239.166；13.U.239.169；
13.U.239.172；13.U.239.175；13.U.239.240；13.U.239.244；
13.U.154.228；13.U.154.229；13.U.154.230；13.U.154.231；
13.U.154.236；13.U.154.237；13.U.154.238；13.U.154.239；
13.U.154.154；13.U.154.157；13.U.154.166；13.U.154.169；
13.U.154.172；13.U.154.175；13.U.154.240；13.U.154.244；
13.U.157.228；13.U.157.229；13.U.157.230；13.U.157.231；
13.U.157.236；13.U.157.237；13.U.157.238；13.U.157.239；
13.U.157.154；13.U.157.157；13.U.157.166；13.U.157.169；
13.U.157.172；13.U.157.175；13.U.157.240；13.U.157.244；
13.U.166.228；13.U.166.229；13.U.166.230；13.U.166.231；
13.U.166.236；13.U.166.237；13.U.166.238；13.U.166.239；
13.U.166.154；13.U.166.157；13.U.166.166；13.U.166.169；
13.U.166.172；13.U.166.175；13.U.166.240；13.U.166.244；
13.U.169.228；13.U.169.229；13.U.169.230；13.U.169.231；
13.U.169.236；13.U.169.237；13.U.169.238；13.U.169.239；
13.U.169.154；13.U.169.157；13.U.169.166；13.U.169.169；
13.U.169.172；13.U.169.175；13.U.169.240；13.U.169.244；
13.U.172.228；13.U.172.229；13.U.172.230；13.U.172.231；
13.U.172.236；13.U.172.237；13.U.172.238；13.U.172.239；
13.U.172.154；13.U.172.157；13.U.172.166；13.U.172.169；
13.U.172.172；13.U.172.175；13.U.172.240；13.U.172.244；
13.U.175.228；13.U.175.229；13.U.175.230；13.U.175.231；
13.U.175.236；13.U.175.237；13.U.175.238；13.U.175.239；
13.U.175.154；13.U.175.157；13.U.175.166；13.U.175.169；
13.U.175.172；13.U.175.175；13.U.175.240；13.U.175.244；
13.U.240.228；13.U.240.229；13.U.240.230；13.U.240.231；
13.U.240.236；13.U.240.237；13.U.240.238；13.U.240.239；
13.U.240.154；13.U.240.157；13.U.240.166；13.U.240.169；
13.U.240.172；13.U.240.175；13.U.240.240；13.U.240.244；
13.U.244.228；13.U.244.229；13.U.244.230；13.U.244.231；
13.U.244.236；13.U.244.237；13.U.244.238；13.U.244.239；
13.U.244.154；13.U.244.157；13.U.244.166；13.U.244.169；
13.U.244.172；13.U.244.175；13.U.244.240；13.U.244.244；
13.W的前药
13.W.228.228；13.W.228.229；13.W.228.230；13.W.228.231；
13.W.228.236；13.W.228.237；13.W.228.238；13.W.228.239；
13.W.228.154；13.W.228.157；13.W.228.166；13.W.228.169；
13.W.228.172；13.W.228.175；13.W.228.240；13.W.228.244；
13.W.229.228；13.W.229.229；13.W.229.230；13.W.229.231；
13.W.229.236；13.W.229.237；13.W.229.238；13.W.229.239；
13.W.229.154；13.W.229.157；13.W.229.166；13.W.229.169；
13.W.229.172；13.W.229.175；13.W.229.240；13.W.229.244；
13.W.230.228；13.W.230.229；13.W.230.230；13.W.230.231；
13.W.230.236；13.W.230.237；13.W.230.238；13.W.230.239；
13.W.230.154；13.W.230.157；13.W.230.166；13.W.230.169；
13.W.230.172；13.W.230.175；13.W.230.240；13.W.230.244；
13.W.231.228；13.W.231.229；13.W.231.230；13.W.231.231；
13.W.231.236；13.W.231.237；13.W.231.238；13.W.231.239；
13.W.231.154；13.W.231.157；13.W.231.166；13.W.231.169；
13.W.231.172；13.W.231.175；13.W.231.240；13.W.231.244；
13.W.236.228；13.W.236.229；13.W.236.230；13.W.236.231；
13.W.236.236；13.W.236.237；13.W.236.238；13.W.236.239；
13.W.236.154；13.W.236.157；13.W.236.166；13.W.236.169；
13.W.236.172；13.W.236.175；13.W.236.240；13.W.236.244；
13.W.237.228；13.W.237.229；13.W.237.230；13.W.237.231；
13.W.237.236；13.W.237.237；13.W.237.238；13.W.237.239；
13.W.237.154；13.W.237.157；13.W.237.166；13.W.237.169；
13.W.237.172；13.W.237.175；13.W.237.240；13.W.237.244；
13.W.238.228；13.W.238.229；13.W.238.230；13.W.238.231；
13.W.238.236；13.W.238.237；13.W.238.238；13.W.238.239；
13.W.238.154；13.W.238.157；13.W.238.166；13.W.238.169；
13.W.238.172；13.W.238.175；13.W.238.240；13.W.238.244；
13.W.239.228；13.W.239.229；13.W.239.230；13.W.239.231；
13.W.239.236；13.W.239.237；13.W.239.238；13.W.239.239；
13.W.239.154；13.W.239.157；13.W.239.166；13.W.239.169；
13.W.239.172；13.W.239.175；13.W.239.240；13.W.239.244；
13.W.154.228；13.W.154.229；13.W.154.230；13.W.154.231；
13.W.154.236；13.W.154.237；13.W.154.238；13.W.154.239；
13.W.154.154；13.W.154.157；13.W.154.166；13.W.154.169；
13.W.154.172；13.W.154.175；13.W.154.240；13.W.154.244；
13.W.157.228；13.W.157.229；13.W.157.230；13.W.157.231；
13.W.157.236；13.W.157.237；13.W.157.238；13.W.157.239；
13.W.157.154；13.W.157.157；13.W.157.166；13.W.157.169；
13.W.157.172；13.W.157.175；13.W.157.240；13.W.157.244；
13.W.166.228；13.W.166.229；13.W.166.230；13.W.166.231；
13.W.166.236；13.W.166.237；13.W.166.238；13.W.166.239；
13.W.166.154；13.W.166.157；13.W.166.166；13.W.166.169；
13.W.166.172；13.W.166.175；13.W.166.240；13.W.166.244；
13.W.169.228；13.W.169.229；13.W.169.230；13.W.169.231；
13.W.169.236；13.W.169.237；13.W.169.238；13.W.169.239；
13.W.169.154；13.W.169.157；13.W.169.166；13.W.169.169；
13.W.169.172；13.W.169.175；13.W.169.240；13.W.169.244；
13.W.172.228；13.W.172.229；13.W.172.230；13.W.172.231；
13.W.172.236；13.W.172.237；13.W.172.238；13.W.172.239；
13.W.172.154；13.W.172.157；13.W.172.166；13.W.172.169；
13.W.172.172；13.W.172.175；13.W.172.240；13.W.172.244；
13.W.175.228；13.W.175.229；13.W.175.230；13.W.175.231；
13.W.175.236；13.W.175.237；13.W.175.238；13.W.175.239；
13.W.175.154；13.W.175.157；13.W.175.166；13.W.175.169；
13.W.175.172；13.W.175.175；13.W.175.240；13.W.175.244；
13.W.240.228；13.W.240.229；13.W.240.230；13.W.240.231；
13.W.240.236；13.W.240.237；13.W.240.238；13.W.240.239；
13.W.240.154；13.W.240.157；13.W.240.166；13.W.240.169；
13.W.240.172；13.W.240.175；13.W.240.240；13.W.240.244；
13.W.244.228；13.W.244.229；13.W.244.230；13.W.244.231；
13.W.244.236；13.W.244.237；13.W.244.238；13.W.244.239；
13.W.244.154；13.W.244.157；13.W.244.166；13.W.244.169；
13.W.244.172；13.W.244.175；13.W.244.240；13.W.244.244；
13.Y的前药
13.Y.228.228；13.Y.228.229；13.Y.228.230；13.Y.228.231；
13.Y.228.236；13.Y.228.237；13.Y.228.238；13.Y.228.239；
13.Y.228.154；13.Y.228.157；13.Y.228.166；13.Y.228.169；
13.Y.228.172；13.Y.228.175；13.Y.228.240；13.Y.228.244；
13.Y.229.228；13.Y.229.229；13.Y.229.230；13.Y.229.231；
13.Y.229.236；13.Y.229.237；13.Y.229.238；13.Y.229.239；
13.Y.229.154；13.Y.229.157；13.Y.229.166；13.Y.229.169；
13.Y.229.172；13.Y.229.175；13.Y.229.240；13.Y.229.244；
13.Y.230.228；13.Y.230.229；13.Y.230.230；13.Y.230.231；
13.Y.230.236；13.Y.230.237；13.Y.230.238；13.Y.230.239；
13.Y.230.154；13.Y.230.157；13.Y.230.166；13.Y.230.169；
13.Y.230.172；13.Y.230.175；13.Y.230.240；13.Y.230.244；
13.Y.231.228；13.Y.231.229；13.Y.231.230；13.Y.231.231；
13.Y.231.236；13.Y.231.237；13.Y.231.238；13.Y.231.239；
13.Y.231.154；13.Y.231.157；13.Y.231.166；13.Y.231.169；
13.Y.231.172；13.Y.231.175；13.Y.231.240；13.Y.231.244；
13.Y.236.228；13.Y.236.229；13.Y.236.230；13.Y.236.231；
13.Y.236.236；13.Y.236.237；13.Y.236.238；13.Y.236.239；
13.Y.236.154；13.Y.236.157；13.Y.236.166；13.Y.236.169；
13.Y.236.172；13.Y.236.175；13.Y.236.240；13.Y.236.244；
13.Y.237.228；13.Y.237.229；13.Y.237.230；13.Y.237.231；
13.Y.237.236；13.Y.237.237；13.Y.237.238；13.Y.237.239；
13.Y.237.154；13.Y.237.157；13.Y.237.166；13.Y.237.169；
13.Y.237.172；13.Y.237.175；13.Y.237.240；13.Y.237.244；
13.Y.238.228；13.Y.238.229；13.Y.238.230；13.Y.238.231；
13.Y.238.236；13.Y.238.237；13.Y.238.238；13.Y.238.239；
13.Y.238.154；13.Y.238.157；13.Y.238.166；13.Y.238.169；
13.Y.238.172；13.Y.238.175；13.Y.238.240；13.Y.238.244；
13.Y.239.228；13.Y.239.229；13.Y.239.230；13.Y.239.231；
13.Y.239.236；13.Y.239.237；13.Y.239.238；13.Y.239.239；
13.Y.239.154；13.Y.239.157；13.Y.239.166；13.Y.239.169；
13.Y.239.172；13.Y.239.175；13.Y.239.240；13.Y.239.244；
13.Y.154.228；13.Y.154.229；13.Y.154.230；13.Y.154.231；
13.Y.154.236；13.Y.154.237；13.Y.154.238；13.Y.154.239；
13.Y.154.154；13.Y.154.157；13.Y.154.166；13.Y.154.169；
13.Y.154.172；13.Y.154.175；13.Y.154.240；13.Y.154.244；
13.Y.157.228；13.Y.157.229；13.Y.157.230；13.Y.157.231；
13.Y.157.236；13.Y.157.237；13.Y.157.238；13.Y.157.239；
13.Y.157.154；13.Y.157.157；13.Y.157.166；13.Y.157.169；
13.Y.157.172；13.Y.157.175；13.Y.157.240；13.Y.157.244；
13.Y.166.228；13.Y.166.229；13.Y.166.230；13.Y.166.231；
13.Y.166.236；13.Y.166.237；13.Y.166.238；13.Y.166.239；
13.Y.166.154；13.Y.166.157；13.Y.166.166；13.Y.166.169；
13.Y.166.172；13.Y.166.175；13.Y.166.240；13.Y.166.244；
13.Y.169.228；13.Y.169.229；13.Y.169.230；13.Y.169.231；
13.Y.169.236；13.Y.169.237；13.Y.169.238；13.Y.169.239；
13.Y.169.154；13.Y.169.157；13.Y.169.166；13.Y.169.169；
13.Y.169.172；13.Y.169.175；13.Y.169.240；13.Y.169.244；
13.Y.172.228；13.Y.172.229；13.Y.172.230；13.Y.172.231；
13.Y.172.236；13.Y.172.237；13.Y.172.238；13.Y.172.239；
13.Y.172.154；13.Y.172.157；13.Y.172.166；13.Y.172.169；
13.Y.172.172；13.Y.172.175；13.Y.172.240；13.Y.172.244；
13.Y.175.228；13.Y.175.229；13.Y.175.230；13.Y.175.231；
13.Y.175.236；13.Y.175.237；13.Y.175.238；13.Y.175.239；
13.Y.175.154；13.Y.175.157；13.Y.175.166；13.Y.175.169；
13.Y.175.172；13.Y.175.175；13.Y.175.240；13.Y.175.244；
13.Y.240.228；13.Y.240.229；13.Y.240.230；13.Y.240.231；
13.Y.240.236；13.Y.240.237；13.Y.240.238；13.Y.240.239；
13.Y.240.154；13.Y.240.157；13.Y.240.166；13.Y.240.169；
13.Y.240.172；13.Y.240.175；13.Y.240.240；13.Y.240.244；
13.Y.244.228；13.Y.244.229；13.Y.244.230；13.Y.244.231；
13.Y.244.236；13.Y.244.237；13.Y.244.238；13.Y.244.239；
13.Y.244.154；13.Y.244.157；13.Y.244.166；13.Y.244.169；
13.Y.244.172；13.Y.244.175；13.Y.244.240；13.Y.244.244；
14.AH的前药
14.AH.4.157；14.AH.4.158；14.AH.4.196；14.AH.4.223；
14.AH.4.240；14.AH.4.244；14.AH.4.243；14.AH.4.247；
14.AH.5.157；14.AH.5.158；14.AH.5.196；14.AH.5.223；
14.AH.5.240；14.AH.5.244；14.AH.5.243；14.AH.5.247；
14.AH.7.157；14.AH.7.158；14.AH.7.196；14.AH.7.223；
14.AH.7.240；14.AH.7.244；14.AH.7.243；14.AH.7.247；
14.AH.15.157；14.AH.15.158；14.AH.15.196；14.AH.15.223；
14.AH.15.240；14.AH.15.244；14.AH.15.243；14.AH.15.247；
14.AH.16.157；14.AH.16.158；14.AH.16.196；14.AH.16.223；
14.AH.16.240；14.AH.16.244；14.AH.16.243；14.AH.16.247；
14.AH.18.157；14.AH.18.158；14.AH.18.196；14.AH.18.223；
14.AH.18.240；14.AH.18.244；14.AH.18.243；14.AH.18.247；
14.AH.26.157；14.AH.26.158；14.AH.26.196；14.AH.26.223；
14.AH.26.240；14.AH.26.244；14.AH.26.243；14.AH.26.247；
14.AH.27.157；14.AH.27.158；14.AH.27.196；14.AH.27.223；
14.AH.27.240；14.AH.27.244；14.AH.27.243；14.AH.27.247；
14.AH.29.157；14.AH.29.158；14.AH.29.196；14.AH.29.223；
14.AH.29.240；14.AH.29.244；14.AH.29.243；14.AH.29.247；
14.AH.54.157；14.AH.54.158；14.AH.54.196；14.AH.54.223；
14.AH.54.240；14.AH.54.244；14.AH.54.243；14.AH.54.247；
14.AH.55.157；14.AH.55.158；14.AH.55.196；14.AH.55.223；
14.AH.55.240；14.AH.55.244；14.AH.55.243；14.AH.55.247；
14.AH.56.157；14.AH.56.158；14.AH.56.196；14.AH.56.223；
14.AH.56.240；14.AH.56.244；14.AH.56.243；14.AH.56.247；
14.AH.157.157；14.AH.157.158；14.AH.157.196；14.AH.157.223；
14.AH.157.240；14.AH.157.244；14.AH.157.243；14.AH.157.247；
14.AH.196.157；14.AH.196.158；14.AH.196.196；14.AH.196.223；
14.AH.196.240；14.AH.196.244；14.AH.196.243；14.AH.196.247；
14.AH.223.157；14.AH.223.158；14.AH.223.196；14.AH.223.223；
14.AH.223.240；14.AH.223.244；14.AH.223.243；14.AH.223.247；
14.AH.240.157；14.AH.240.158；14.AH.240.196；14.AH.240.223；
14.AH.240.240；14.AH.240.244；14.AH.240.243；14.AH.240.247；
14.AH.244.157；14.AH.244.158；14.AH.244.196；14.AH.244.223；
14.AH.244.240；14.AH.244.244；14.AH.244.243；14.AH.244.247；
14.AH.247.157；14.AH.247.158；14.AH.247.196；14.AH.247.223；
14.AH.247.240；14.AH.247.244；14.AH.247.243；14.AH.247.247；
14.AJ的前药
14.AJ.4.157；14.AJ.4.158；14.AJ.4.196；14.AJ.4.223；
14.AJ.4.240；14.AJ.4.244；14.AJ.4.243；14.AJ.4.247；
14.AJ.5.157；14.AJ.5.158；14.AJ.5.196；14.AJ.5.223；
14.AJ.5.240；14.AJ.5.244；14.AJ.5.243；14.AJ.5.247；
14.AJ.7.157；14.AJ.7.158；14.AJ.7.196；14.AJ.7.223；
14.AJ.7.240；14.AJ.7.244；14.AJ.7.243；14.AJ.7.247；
14.AJ.15.157；14.AJ.15.158；14.AJ.15.196；14.AJ.15.223；
14.AJ.15.240；14.AJ.15.244；14.AJ.15.243；14.AJ.15.247；
14.AJ.16.157；14.AJ.16.158；14.AJ.16.196；14.AJ.16.223；
14.AJ.16.240；14.AJ.16.244；14.AJ.16.243；14.AJ.16.247；
14.AJ.18.157；14.AJ.18.158；14.AJ.18.196；14.AJ.18.223；
14.AJ.18.240；14.AJ.18.244；14.AJ.18.243；14.AJ.18.247；
14.AJ.26.157；14.AJ.26.158；14.AJ.26.196；14.AJ.26.223；
14.AJ.26.240；14.AJ.26.244；14.AJ.26.243；14.AJ.26.247；
14.AJ.27.157；14.AJ.27.158；14.AJ.27.196；14.AJ.27.223；
14.AJ.27.240；14.AJ.27.244；14.AJ.27.243；14.AJ.27.247；
14.AJ.29.157；14.AJ.29.158；14.AJ.29.196；14.AJ.29.223；
14.AJ.29.240；14.AJ.29.244；14.AJ.29.243；14.AJ.29.247；
14.AJ.54.157；14.AJ.54.158；14.AJ.54.196；14.AJ.54.223；
14.AJ.54.240；14.AJ.54.244；14.AJ.54.243；14.AJ.54.247；
14.AJ.55.157；14.AJ.55.158；14.AJ.55.196；14.AJ.55.223；
14.AJ.55.240；14.AJ.55.244；14.AJ.55.243；14.AJ.55.247；
14.AJ.56.157；14.AJ.56.158；14.AJ.56.196；14.AJ.56.223；
14.AJ.56.240；14.AJ.56.244；14.AJ.56.243；14.AJ.56.247；
14.AJ.157.157；14.AJ.157.158；14.AJ.157.196；14.AJ.157.223；
14.AJ.157.240；14.AJ.157.244；14.AJ.157.243；14.AJ.157.247；
14.AJ.196.157；14.AJ.196.158；14.AJ.196.196；14.AJ.196.223；
14.AJ.196.240；14.AJ.196.244；14.AJ.196.243；14.AJ.196.247；
14.AJ.223.157；14.AJ.223.158；14.AJ.223.196；14.AJ.223.223；
14.AJ.223.240；14.AJ.223.244；14.AJ.223.243；14.AJ.223.247；
14.AJ.240.157；14.AJ.240.158；14.AJ.240.196；14.AJ.240.223；
14.AJ.240.240；14.AJ.240.244；14.AJ.240.243；14.AJ.240.247；
14.AJ.244.157；14.AJ.244.158；14.AJ.244.196；14.AJ.244.223；
14.AJ.244.240；14.AJ.244.244；14.AJ.244.243；14.AJ.244.247；
14.AJ.247.157；14.AJ.247.158；14.AJ.247.196；14.AJ.247.223；
14.AJ.247.240；14.AJ.247.244；14.AJ.247.243；14.AJ.247.247；
14.AN的前药
14.AN.4.157；14.AN.4.158；14.AN.4.196；14.AN.4.223；
14.AN.4.240；14.AN.4.244；14.AN.4.243；14.AN.4.247；
14.AN.5.157；14.AN.5.158；14.AN.5.196；14.AN.5.223；
14.AN.5.240；14.AN.5.244；14.AN.5.243；14.AN.5.247；
14.AN.7.157；14.AN.7.158；14.AN.7.196；14.AN.7.223；
14.AN.7.240；14.AN.7.244；14.AN.7.243；14.AN.7.247；
14.AN.15.157；14.AN.15.158；14.AN.15.196；14.AN.15.223；
14.AN.15.240；14.AN.15.244；14.AN.15.243；14.AN.15.247；
14.AN.16.157；14.AN.16.158；14.AN.16.196；14.AN.16.223；
14.AN.16.240；14.AN.16.244；14.AN.16.243；14.AN.16.247；
14.AN.18.157；14.AN.18.158；14.AN.18.196；14.AN.18.223；
14.AN.18.240；14.AN.18.244；14.AN.18.243；14.AN.18.247；
14.AN.26.157；14.AN.26.158；14.AN.26.196；14.AN.26.223；
14.AN.26.240；14.AN.26.244；14.AN.26.243；14.AN.26.247；
14.AN.27.157；14.AN.27.158；14.AN.27.196；14.AN.27223；
14.AN.27.240；14.AN.27.244；14.AN.27.243；14.AN.27247；
14.AN.29.157；14.AN.29.158；14.AN.29.196；14.AN.29223；
14.AN.29.240；14.AN.29.244；14.AN.29.243；14.AN.29247；
14.AN.54.157；14.AN.54.158；14.AN.54.196；14.AN.54223；
14.AN.54.240；14.AN.54.244；14.AN.54.243；14.AN.54247；
14.AN.55.157；14.AN.55.158；14.AN.55.196；14.AN.55223；
14.AN.55.240；14.AN.55.244；14.AN.55.243；14.AN.55247；
14.AN.56.157；14.AN.56.158；14.AN.56.196；14.AN.56.223；
14.AN.56.240；14.AN.56.244；14.AN.56.243；14.AN.56.247；
14.AN.157.157；14.AN.157.158；14.AN.157.196；14.AN.157.223；
14.AN.157.240；14.AN.157.244；14.AN.157.243；14.AN.157.247；
14.AN.196.157；14.AN.196.158；14.AN.196.196；14.AN.196.223；
14.AN.196.240；14.AN.196.244；14.AN.196.243；14.AN.196.247；
14.AN.223.157；14.AN.223.158；14.AN.223.196；14.AN.223.223；
14.AN.223.240；14.AN.223.244；14.AN.223.243；14.AN.223.247；
14.AN.240.157；14.AN.240.158；14.AN.240.196；14.AN.240.223；
14.AN.240.240；14.AN.240.244；14.AN.240.243；14.AN.240.247；
14.AN.244.157；14.AN.244.158；14.AN.244.196；14.AN.244.223；
14.AN.244.240；14.AN.244.244；14.AN.244.243；14.AN.244.247；
14.AN.247.157；14.AN.247.158；14.AN.247.196；14.AN.247.223；
14.AN.247.240；14.AN.247.244；14.AN.247.243；14.AN.247.247；
14.AP的前药
14.AP.4.157；14.AP.4.158；14.AP.4.196；14.AP.4.223；
14.AP.4.240；14.AP.4.244；14.AP.4.243；14.AP.4.247；
14.AP.5.157；14.AP.5.158；14.AP.5.196；14.AP.5.223；
14.AP.5.240；14.AP.5.244；14.AP.5.243；14.AP.5.247；
14.AP.7.157；14.AP.7.158；14.AP.7.196；14.AP.7.223；
14.AP.7.240；14.AP.7.244；14.AP.7.243；14.AP.7.247；
14.AP.15.157；14.AP.15.158；14.AP.15.196；14.AP.15.223；
14.AP.15.240；14.AP.15.244；14.AP.15.243；14.AP.15.247；
14.AP.16.157；14.AP.16.158；14.AP.16.196；14.AP.16.223；
14.AP.16.240；14.AP.16.244；14.AP.16.243；14.AP.16.247；
14.AP.18.157；14.AP.18.158；14.AP.18.196；14.AP.18.223；
14.AP.18.240；14.AP.18.244；14.AP.18.243；14.AP.18.247；
14.AP.26.157；14.AP.26.158；14.AP.26.196；14.AP.26.223；
14.AP.26.240；14.AP.26.244；14.AP.26.243；14.AP.26.247；
14.AP.27.157；14.AP.27.158；14.AP.27.196；14.AP.27.223；
14.AP.27.240；14.AP.27.244；14.AP.27.243；14.AP.27.247；
14.AP.29.157；14.AP.29.158；14.AP.29.196；14.AP.29.223；
14.AP.29.240；14.AP.29.244；14.AP.29.243；14.AP.29.247；
14.AP.54.157；14.AP.54.158；14.AP.54.196；14.AP.54.223；
14.AP.54.240；14.AP.54.244；14.AP.54.243；14.AP.54.247；
14.AP.55.157；14.AP.55.158；14.AP.55.196；14.AP.55.223；
14.AP.55.240；14.AP.55.244；14.AP.55.243；14.AP.55.247；
14.AP.56.157；14.AP.56.158；14.AP.56.196；14.AP.56.223；
14.AP.56.240；14.AP.56.244；14.AP.56.243；14.AP.56.247；
14.AP.157.157；14.AP.157.158；14.AP.157.196；14.AP.157.223；
14.AP.157.240；14.AP.157.244；14.AP.157.243；14.AP.157.247；
14.AP.196.157；14.AP.196.158；14.AP.196.196；14.AP.196.223；
14.AP.196.240；14.AP.196.244；14.AP.196.243；14.AP.196.247；
14.AP.223.157；14.AP.223.158；14.AP.223.196；14.AP.223.223；
14.AP.223.240；14.AP.223.244；14.AP.223.243；14.AP.223.247；
14.AP.240.157；14.AP.240.158；14.AP.240.196；14.AP.240.223；
14.AP.240.240；14.AP.240.244；14.AP.240.243；14.AP.240.247；
14.AP.244.157；14.AP.244.158；14.AP.244.196；14.AP.244.223；
14.AP.244.240；14.AP.244.244；14.AP.244.243；14.AP.244.247；
14.AP.247.157；14.AP.247.158；14.AP.247.196；14.AP.247.223；
14.AP.247.240；14.AP.247.244；14.AP.247.243；14.AP.247.247；
14.AZ的前药
14.AZ.4.157；14.AZ.4.158；14.AZ.4.196；14.AZ.4.223；
14.AZ.4.240；14.AZ.4.244；14.AZ.4.243；14.AZ.4.247；
14.AZ.5.157；14.AZ.5.158；14.AZ.5.196；14.AZ.5.223；
14.AZ.5.240；14.AZ.5.244；14.AZ.5.243；14.AZ.5.247；
14.AZ.7.157；14.AZ.7.158；14.AZ.7.196；14.AZ.7.223；
14.AZ.7.240；14.AZ.7.244；14.AZ.7.243；14.AZ.7.247；
14.AZ.15.157；14.AZ.15.158；14.AZ.15.196；14.AZ.15.223；
14.AZ.15.240；14.AZ.15.244；14.AZ.15.243；14.AZ.15.247；
14.AZ.16.157；14.AZ.16.158；14.AZ.16.196；14.AZ.16.223；
14.AZ.16.240；14.AZ.16.244；14.AZ.16.243；14.AZ.16.247；
14.AZ.18.157；14.AZ.18.158；14.AZ.18.196；14.AZ.18.223；
14.AZ.18.240；14.AZ.18.244；14.AZ.18.243；14.AZ.18.247；
14.AZ.26.157；14.AZ.26.158；14.AZ.26.196；14.AZ.26.223；
14.AZ.26.240；14.AZ.26.244；14.AZ.26.243；14.AZ.26.247；
14.AZ.27.157；14.AZ.27.158；14.AZ.27.196；14.AZ.27.223；
14.AZ.27.240；14.AZ.27.244；14.AZ.27.243；14.AZ.27.247；
14.AZ.29.157；14.AZ.29.158；14.AZ.29.196；14.AZ.29.223；
14.AZ.29.240；14.AZ.29.244；14.AZ.29.243；14.AZ.29.247；
14.AZ.54.157；14.AZ.54.158；14.AZ.54.196；14.AZ.54.223；
14.AZ.54.240；14.AZ.54.244；14.AZ.54.243；14.AZ.54.247；
14.AZ.55.157；14.AZ.55.158；14.AZ.55.196；14.AZ.55.223；
14.AZ.55.240；14.AZ.55.244；14.AZ.55.243；14.AZ.55.247；
14.AZ.56.157；14.AZ.56.158；14.AZ.56.196；14.AZ.56.223；
14.AZ.56.240；14.AZ.56.244；14.AZ.56.243；14.AZ.56.247；
14.AZ.157.157；14.AZ.157.158；14.AZ.157.196；14.AZ.157.223；
14.AZ.157.240；14.AZ.157.244；14.AZ.157.243；14.AZ.157.247；
14.AZ.196.157；14.AZ.196.158；14.AZ.196.196；14.AZ.196.223；
14.AZ.196.240；14.AZ.196.244；14.AZ.196.243；14.AZ.196.247；
14.AZ.223.157；14.AZ.223.158；14.AZ.223.196；14.AZ.223.223；
14.AZ.223.240；14.AZ.223.244；14.AZ.223.243；14.AZ.223.247；
14.AZ.240.157；14.AZ.240.158；14.AZ.240.196；14.AZ.240.223；
14.AZ.240.240；14.AZ.240.244；14.AZ.240.243；14.AZ.240.247；
14.AZ.244.157；14.AZ.244.158；14.AZ.244.196；14.AZ.244.223；
14.AZ.244.240；14.AZ.244.244；14.AZ.244.243；14.AZ.244.247；
14.AZ.247.157；14.AZ.247.158；14.AZ.247.196；14.AZ.247.223；
14.AZ.247.240；14.AZ.247.244；14.AZ.247.243；14.AZ.247.247；
14.BF的前药
14.BF.4.157；14.BF.4.158；14.BF.4.196；14.BF.4.223；
14.BF.4.240；14.BF.4.244；14.BF.4.243；14.BF.4.247；
14.BF.5.157；14.BF.5.158；14.BF.5.196；14.BF.5.223；
14.BF.5.240；14.BF.5.244；14.BF.5.243；14.BF.5.247；
14.BF.7.157；14.BF.7.158；14.BF.7.196；14.BF.7.223；
14.BF.7.240；14.BF.7.244；14.BF.7.243；14.BF.7.247；
14.BF.15.157；14.BF.15.158；14.BF.15.196；14.BF.15.223；
14.BF.15.240；14.BF.15.244；14.BF.15.243；14.BF.15.247；
14.BF.16.157；14.BF.16.158；14.BF.16.196；14.BF.16.223；
14.BF.16.240；14.BF.16.244；14.BF.16.243；14.BF.16.247；
14.BF.18.157；14.BF.18.158；14.BF.18.196；14.BF.18.223；
14.BF.18.240；14.BF.18.244；14.BF.18.243；14.BF.18.247；
14.BF.26.157；14.BF.26.158；14.BF.26.196；14.BF.26.223；
14.BF.26.240；14.BF.26.244；14.BF.26.243；14.BF.26.247；
14.BF.27.157；14.BF.27.158；14.BF.27.196；14.BF.27.223；
14.BF.27.240；14.BF.27.244；14.BF.27.243；14.BF.27.247；
14.BF.29.157；14.BF.29.158；14.BF.29.196；14.BF.29.223；
14.BF.29.240；14.BF.29.244；14.BF.29.243；14.BF.29.247；
14.BF.54.157；14.BF.54.158；14.BF.54.196；14.BF.54.223；
14.BF.54.240；14.BF.54.244；14.BF.54.243；14.BF.54.247；
14.BF.55.157；14.BF.55.158；14.BF.55.196；14.BF.55.223；
14.BF.55.240；14.BF.55.244；14.BF.55.243；14.BF.55.247；
14.BF.56.157；14.BF.56.158；14.BF.56.196；14.BF.56.223；
14.BF.56.240；14.BF.56.244；14.BF.56.243；14.BF.56.247；
14.BF.157.157；14.BF.157.158；14.BF.157.196；14.BF.157.223；
14.BF.157.240；14.BF.157.244；14.BF.157.243；14.BF.157.247；
14.BF.196.157；14.BF.196.158；14.BF.196.196；14.BF.196.223；
14.BF.196.240；14.BF.196.244；14.BF.196.243；14.BF.196.247；
14.BF.223.157；14.BF.223.158；14.BF.223.196；14.BF.223.223；
14.BF.223.240；14.BF.223.244；14.BF.223.243；14.BF.223.247；
14.BF.240.157；14.BF.240.158；14.BF.240.196；14.BF.240.223；
14.BF.240.240；14.BF.240.244；14.BF.240.243；14.BF.240.247；
14.BF.244.157；14.BF.244.158；14.BF.244.196；14.BF.244.223；
14.BF.244.240；14.BF.244.244；14.BF.244.243；14.BF.244.247；
14.BF.247.157；14.BF.247.158；14.BF.247.196；14.BF.247.223；
14.BF.247.240；14.BF.247.244；14.BF.247.243；14.BF.247.247；
14.CI的前药
14.CI.4.157；14.CI.4.158；14.CI.4.196；14.CI.4.223；
14.CI.4.240；14.CI.4.244；14.CI.4.243；14.CI.4.247；
14.CI.5.157；14.CI.5.158；14.CI.5.196；14.CI.5.223；
14.CI.5.240；14.CI.5.244；14.CI.5.243；14.CI.5.247；
14.CI.7.157；14.CI.7.158；14.CI.7.196；14.CI.7.223；
14.CI.7.240；14.CI.7.244；14.CI.7.243；14.CI.7.247；
14.CI.15.157；14.CI.15.158；14.CI.15.196；14.CI.15.223；
14.CI.15.240；14.CI.15.244；14.CI.15.243；14.CI.15.247；
14.CI.16.157；14.CI.16.158；14.CI.16.196；14.CI.16.223；
14.CI.16.240；14.CI.16.244；14.CI.16.243；14.CI.16.247；
14.CI.18.157；14.CI.18.158；14.CI.18.196；14.CI.18.223；
14.CI.18.240；14.CI.18.244；14.CI.18.243；14.CI.18.247；
14.CI.26.157；14.CI.26.158；14.CI.26.196；14.CI.26.223；
14.CI.26.240；14.CI.26.244；14.CI.26.243；14.CI.26.247；
14.CI.27.157；14.CI.27.158；14.CI.27.196；14.CI.27.223；
14.CI.27.240；14.CI.27.244；14.CI.27.243；14.CI.27.247；
14.CI.29.157；14.CI.29.158；14.CI.29.196；14.CI.29.223；
14.CI.29.240；14.CI.29.244；14.CI.29.243；14.CI.29.247；
14.CI.54.157；14.CI.54.158；14.CI.54.196；14.CI.54.223；
14.CI.54.240；14.CI.54.244；14.CI.54.243；14.CI.54.247；
14.CI.55.157；14.CI.55.158；14.CI.55.196；14.CI.55.223；
14.CI.55.240；14.CI.55.244；14.CI.55.243；14.CI.55.247；
14.CI.56.157；14.CI.56.158；14.CI.56.196；14.CI.56.223；
14.CI.56.240；14.CI.56.244；14.CI.56.243；14.CI.56.247；
14.CI.157.157；14.CI.157.158；14.CI.157.196；14.CI.157.223；
14.CI.157.240；14.CI.157.244；14.CI.157.243；14.CI.157.247；
14.CI.196.157；14.CI.196.158；14.CI.196.196；14.CI.196.223；
14.CI.196.240；14.CI.196.244；14.CI.196.243；14.CI.196.247；
14.CI.223.157；14.CI.223.158；14.CI.223.196；14.CI.223.223；
14.CI.223.240；14.CI.223.244；14.CI.223.243；14.CI.223.247；
14.CI.240.157；14.CI.240.158；14.CI.240.196；14.CI.240.223；
14.CI.240.240；14.CI.240.244；14.CI.240.243；14.CI.240.247；
14.CI.244.157；14.CI.244.158；14.CI.244.196；14.CI.244.223；
14.CI.244.240；14.CI.244.244；14.CI.244.243；14.CI.244.247；
14.CI.247.157；14.CI.247.158；14.CI.247.196；14.CI.247.223；
14.CI.247.240；14.CI.247.244；14.CI.247.243；14.CI.247.247；
14.CO的前药
14.CO.4.157；14.CO.4.158；14.CO.4.196；14.CO.4.223；
14.CO.4.240；14.CO.4.244；14.CO.4.243；14.CO.4.247；
14.CO.5.157；14.CO.5.158；14.CO.5.196；14.CO.5.223；
14.CO.5.240；14.CO.5.244；14.CO.5.243；14.CO.5.247；
14.CO.7.157；14.CO.7.158；14.CO.7.196；14.CO.7.223；
14.CO.7.240；14.CO.7.244；14.CO.7.243；14.CO.7.247；
14.CO.15.157；14.CO.15.158；14.CO.15.196；14.CO.15.223；
14.CO.15.240；14.CO.15.244；14.CO.15.243；14.CO.15.247；
14.CO.16.157；14.CO.16.158；14.CO.16.196；14.CO.16.223；
14.CO.16.240；14.CO.16.244；14.CO.16.243；14.CO.16.247；
14.CO.18.157；14.CO.18.158；14.CO.18.196；14.CO.18.223；
14.CO.18.240；14.CO.18.244；14.CO.18.243；14.CO.18.247；
14.CO.26.157；14.CO.26.158；14.CO.26.196；14.CO.26.223；
14.CO.26.240；14.CO.26.244；14.CO.26.243；14.CO.26.247；
14.CO.27.157；14.CO.27.158；14.CO.27.196；14.CO.27.223；
14.CO.27.240；14.CO.27.244；14.CO.27.243；14.CO.27.247；
14.CO.29.157；14.CO.29.158；14.CO.29.196；14.CO.29.223；
14.CO.29.240；14.CO.29.244；14.CO.29.243；14.CO.29.247；
14.CO.54.157；14.CO.54.158；14.CO.54.196；14.CO.54.223；
14.CO.54.240；14.CO.54.244；14.CO.54.243；14.CO.54.247；
14.CO.55.157；14.CO.55.158；14.CO.55.196；14.CO.55.223；
14.CO.55.240；14.CO.55.244；14.CO.55.243；14.CO.55.247；
14.CO.56.157；14.CO.56.158；14.CO.56.196；14.CO.56.223；
14.CO.56.240；14.CO.56.244；14.CO.56.243；14.CO.56.247；
14.CO.157.157；14.CO.157.158；14.CO.157.196；14.CO.157.223；
14.CO.157.240；14.CO.157.244；14.CO.157.243；14.CO.157.247；
14.CO.196.157；14.CO.196.158；14.CO.196.196；14.CO.196.223；
14.CO.196.240；14.CO.196.244；14.CO.196.243；14.CO.196.247；
14.CO.223.157；14.CO.223.158；14.CO.223.196；14.CO.223.223；
14.CO.223.240；14.CO.223.244；14.CO.223.243；14.CO.223.247；
14.CO.240.157；14.CO.240.158；14.CO.240.196；14.CO.240.223；
14.CO.240.240；14.CO.240.244；14.CO.240.243；14.CO.240.247；
14.CO.244.157；14.CO.244.158；14.CO.244.196；14.CO.244.223；
14.CO.244.240；14.CO.244.244；14.CO.244.243；14.CO.244.247；
14.CO.4.157；14.CO.4.158；14.CO.4.196；14.CO.4.223；
14.CO.4.240；14.CO.4.244；14.CO.4.243；14.CO.4.247；
以上全部引用的文献和专利都在应用处明确地标出了参考文献的出处，特别是在以上文献中的引用部分或者引用的页数都在参考文献中用特殊标示做了标记。本发明已经充分公开使得本领域普通技术人员可以制造并且使用以下权利要求主题中的物质，而且对制备方法的某些修正和权利要求中的合成物在本发明的范围内都能够被实现。
在下文中的权利要求，上标和下标的特定变量是不同的，例如R1与R1是截然不同的。

Claims (131)

1.包含与一个或多个膦酸酯基团相连的抗炎化合物的缀合物；或它的药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.权利要求1所述的缀合物，或它的药学上可接受的盐或溶剂化物，它是通式500-611中任何一个的化合物，该化合物被一个或多个基团A0取代，
其中：
A0是A1，A2或W3，条件是所述缀合物包括至少一个A1；
A1是：
Figure A2004800145250004C1
A2是：
Figure A2004800145250004C2
A3是：
Figure A2004800145250004C3
Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；
Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；并且当Y2与两个磷原子相连时，Y2也可是C(R2)(R2)；
Rx独立地是H，R1，R2，W3，保护基团，或如下通式：
Figure A2004800145250005C1
其中：
Ry独立地是H，W3，R2或保护基团；
R1独立地是H或1至18个碳原子的烷基；
R2独立地是H，R1，R3或R4，其中每个R4独立地被0至3个R3基团取代或在碳原子上连接在一起，两个R2基团形成3至8个碳的环并且该环可被0至3个R3基团取代；
R3是R3a，R3b，R3c或R3d，条件是当R3与杂原子结合时，那么R3是R3c或R3d；
R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；
R3b是Y1；
R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R4是1至18个碳原子的烷基，2至18个碳原子的烯基，或2至18个碳原子的炔基；
R5是R4，其中，每个R4被0至3个R3基团取代；
W3是W4或W5；
W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SOM2R5，或-SOM2W5；
W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个R2基团取代；
W6是W3，独立地被1，2，或3个A3基团取代；
M2是0，1或2；
M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
M1a，M1c，和M1d独立地是0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
X66是氢或氟；并且
X67是氢，羟基，或酰氧基。
3.权利要求2所述的缀合物，或它的药学上可接受的盐或溶剂化物，它具有如下通式：
[DRUG]-(A0)nn
其中：
DRUG是通式500-611中任何一个的化合物；而且
nn是1，2，或3。
4.权利要求2所述的缀合物，它具有通式1-296中任何一个通式，其中：化合物，其中：
一个A0是A1；
X50是H或F；
X51是H，羟基，或酰氧基；
X52是NH2或EtC(O)N-Na+；
X53是H，甲基，CF3，或卤基；
X54是H，卤基，三氟甲基，(C1-C3)烷基，氰基，或(C1-C3)烷氧基；
X55是H，F，Cl，Br，甲基，或三氟甲基；
X56是H，卤基，三氟甲基，氰基，甲基；
X57是H，F，Cl，CF3，氰基，甲基，或叔-丁基；
X58是H或CH2OH；
X59是H或F；
X60是H，三氟甲基，或氰基；
X61是甲氧基，乙氧基，丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙烯基，乙基，甲基，丙基，丁基，环丙基，N-甲氨基，或N-甲酰氨基；
X62是甲基，氯基或三氟甲基；
X63是H，甲基，乙基，环丙基，乙烯基，或三氟甲基；
X64是H，甲基，乙基，环丙基，氯基，乙烯基，烯丙基，3-甲基-1-丁烯-1基；
X65是H或F；并且
Ar是芳基或杂芳基。
5.权利要求2-4中任何一项的缀合物，其中各A1具有以下通式：
Figure A2004800145250007C1
6.权利要求2-4中任何一项的缀合物，其中各A1具有以下通式：
Figure A2004800145250007C2
7.权利要求2-4中任何一项的缀合物，其中各A1具有以下通式：
Figure A2004800145250008C1
8.权利要求2-4中任何一项的缀合物，其中各A1具有以下通式：
Figure A2004800145250008C2
9.权利要求2-4中任何一项的缀合物，其中各A1具有以下通式：.
Figure A2004800145250008C3
其中：W5a是碳环或杂环，其中W5a独立地被0或1个R2基团取代。
10.权利要求2-4中任何一项的缀合物，其中M12a是1。
11.权利要求2-4中任何一项的缀合物，其中各A1具有以下通式：
Figure A2004800145250009C1
12.权利要求2-4中任何一项的缀合物，其中各A1具有以下通式：
13.权利要求2-4中任何一项的缀合物，其中各A1具有以下通式：
Figure A2004800145250009C3
其中：W5a是独立地被0或1个R2基团取代的碳环。
14.权利要求2-4中任何一项的缀合物，其中各A1具有以下通式：
Figure A2004800145250009C4
其中：
Y2b是O或N(R2)；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
15.权利要求2-4中任何一项的缀合物，其中各A1具有以下通式：
Figure A2004800145250010C1
其中：W5a是独立地被0或1个R2基团取代的碳环。
16.权利要求2-4中任何一项的缀合物，其中各A1具有以下通式：
Figure A2004800145250010C2
其中：W5a是碳环或杂环，其中W5a独立地被0或1个R2基团取代。
17.权利要求2-4中任何一项的缀合物，其中各A1具有以下通式：
Figure A2004800145250010C3
其中：
Y2b是O或N(R2)；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
18.权利要求2-17中任何一项的缀合物，其中备A2具有以下通式：
Figure A2004800145250011C1
19.权利要求2-17中任何一项的缀合物，其中各A2具有以下通式：
Figure A2004800145250011C2
20.权利要求2-17中任何一项的缀合物，其中各M12b是1。
21.权利要求20的缀合物，其中M12b是0，Y2是键和W5是碳环或杂环，其中W5任选地和独立地被1，2，或3个R2基团取代。
22.权利要求2-17中任何一项的缀合物，其中各A2具有以下通式：
Figure A2004800145250011C3
其中：W5a是碳环或杂环，其中W5a任选地和独立地被1，2，或3个R2基团取代。
23.权利要求22的缀合物，其中M12a是1。
24.权利要求2-17中任何一项的缀合物，其中各A2选自苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，吡啶基和取代的吡啶基。
25.权利要求2-17中任何一项的缀合物，其中各A2具有以下通式：
Figure A2004800145250012C1
26.权利要求2-17中任何一项的缀合物，其中各A2具有以下通式：
Figure A2004800145250012C2
27.权利要求26的缀合物，其中M12b是1。
28.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250013C1
29.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
30.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
其中：
Y1a是O或S；和
Y2a是O，N(Rx)或S。
31.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250014C1
其中Y2b是O或N(Rx)。
32.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250014C2
其中：
Y2b是O或N(Rx)；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
33.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
其中：
Y2b是O或N(Rx)；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
34.权利要求33的缀合物，其中M12d是1。
35.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250015C1
36.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250015C2
37.权利要求36的缀合物，其中W5是碳环。
38.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250016C1
39.权利要求38的缀合物，其中W5是苯基。
40.权利要求39的缀合物，其中M12b是1。
41.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
其中：
Y1a是O或S；和
Y2a是O，N(Rx)或S。
42.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250016C3
其中Y2b是O或N(Rx)。
43.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250017C1
其中：
Y2b是O或N(Rx)；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
44.权利要求43的缀合物，其中R1是H。
45.权利要求44的缀合物，其中M12d是1。
46.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250017C2
其中所述苯基碳环被0，1，2，或3个R2基团取代。
47.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250018C1
其中所述苯基碳环被0，1，2，或3个R2基团取代。
48.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250018C2
49.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250018C3
50.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250019C1
51.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250019C2
其中：
Y1a是O或S；和
Y2a是O，N(R2)或S。
52.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250019C3
其中：
Y1a是O或S；
Y2b是O或N(R2)；和
Y2c是O，N(Ry)或S。
53.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250020C1
其中：
Y1a是O或S；
Y2b是O或N(R2)；
Y2d是O或N(Ry)；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
54.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250020C2
其中：
Y2b是O或N(R2)；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
55.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250021C1
其中Y2b是O或N(R2)。
56.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250021C2
57.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250021C3
58.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250022C1
其中：
Y1a是O或S；和
Y2a是O，N(R2)或S。
59.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250022C2
其中：
Y1a是O或S；
Y2b是O或N(R2)；和
Y2c是O，N(Ry)或S。
60.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250022C3
其中：
Y1a是O或S；
Y2b是O或N(R2)；
Y2d是O或N(Ry)；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
61.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250023C1
其中：
Y2b是O或N(R2)；和
M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
62.权利要求2-27中任何一项的缀合物，其中各A3具有以下通式：
Figure A2004800145250023C2
其中Y2b是O或N(R2)。
63.权利要求3的缀合物，其中A0具有以下通式：
Figure A2004800145250024C1
其中各R独立地是烷基。
64.权利要求1，2，3或4的缀合物，它具有以下通式：
Figure A2004800145250024C2
或它的药物学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
DRUG是抗炎化合物；
Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；
Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；
Rx独立地是H，R2，W3，保护基，或通式：
Figure A2004800145250024C3
Ry独立地是H，W3，R2或保护基；
R2独立地是H，R3或R4，其中各R4独立地被0到3个R3基团取代；
R3是R3a，R3b，R3c或R3d，条件是当R3与杂原子结合时，则R3是R3c或R3d；
R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；
R3b是Y1；
R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；
R4是1到18个碳原子的烷基，2到18个碳原子的链烯基，或2到18个碳原子的炔基；
R5是R4，其中各R4被0到3个R3基团取代；
W3是W4或W5；
W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5，或-SO2W5；
W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0到3个R2基团取代；
M2是1，2，或3；
M1a，M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；
nn是1，2，或3；和
L是直接的键或连接基团。
65.权利要求64的缀合物，其中各Rx具有以下通式：
Figure A2004800145250025C1
其中：
Y1a是O或S；和
Y2c是O，N(Ry)或S。
66.权利要求64的缀合物，其中各Rx具有以下通式：
其中：
Y1a是O或S；和
Y2d是O或N(Ry)。
67.权利要求64的缀合物，其中各Rx具有以下通式：
Figure A2004800145250026C2
68.权利要求65-67中任何一项的缀合物，其中各Ry独立地是H或1到10个碳的烷基。
69.权利要求64的缀合物，其中各Rx具有以下通式：
Figure A2004800145250026C3
70.权利要求64的缀合物，其中各Rx具有以下通式：
Figure A2004800145250026C4
71.权利要求64的缀合物，其中各Rx具有以下通式：
72.权利要求64的缀合物，其中各Y1是O或S。
73.权利要求64的缀合物，其中各Y2是O，N(Ry)或S。
74.权利要求64-73中任何一项的缀合物，其中nn是1。
75.权利要求64-73中任何一项的缀合物，其中nn是2。
76.权利要求64-73中任何一项的缀合物，其中nn是3。
77.权利要求64的缀合物，其中所述抗炎化合物是通式500-611中任何一个的化合物。
78.权利要求77的缀合物，其中各L具有约20道尔顿到约400道尔顿的分子量。
79.权利要求77的缀合物，其中各L具有约5埃到约300埃的长度。
80.权利要求77的缀合物，其中各L以约5埃到约200埃，含该范围端值，分开通式500-611中任何一个的化合物与膦酸酯基团的亚磷。
81.权利要求77的缀合物，其中各L是二价、支化或未支化、饱和或不饱和的烃链，具有2到25个碳原子，其中所述碳原子中的一个或多个任选地被(-O-)替代，并且其中该链任选在碳上被一个或多个取代基取代，该取代基选自(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基，(C1-C6)链烷酰基，(C1-C6)链烷酰基氧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷硫基，叠氮基，氰基，硝基，卤素，羟基，氧代(＝O)，羧基，芳基，芳氧基，杂芳基，和杂芳氧基。
82.权利要求77的缀合物，其中各L具有通式W-A，其中A是(C1-C24)亚烷基，(C2-C24)亚链烯基，(C2-C24)亚炔基，(C3-C8)亚环烷基，(C6-C10)芳基或它们的组合，其中各W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R)-，-C(＝O)-，-N(R)C＝N(R)-N(R)-，-C(R)＝N(R)-，-S(O)M2-N(R)-，-N(R)-S(O)M2-，或直接的键；其中各R独立地是H或1到10个碳的烷基。
83.权利要求82的缀合物，其中各A是1到10碳的亚烷基。
84.权利要求77的缀合物，其中各L是由肽形成的二价基团。
85.权利要求77的缀合物，其中各L是由氨基酸形成的二价基团。
86.权利要求77的缀合物，其中各L是由聚-L-谷氨酸，聚-L-天冬氨酸，聚-L-组氨酸，聚-L-鸟氨酸，聚-L-丝氨酸，聚-L-苏氨酸，聚-L-酪氨酸，聚-L-亮氨酸，聚-L-赖氨酸-L-苯丙氨酸，聚-L-赖氨酸或聚-L-赖氨酸-L-酪氨酸形成的二价基团。
87.权利要求77的缀合物，其中各L具有通式W-(CH2)n，其中，n在约1和约10之间；并且W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(＝O)-，-N(R)-，-N(R)C＝N(R)-N(R)-，-C(R)＝N(R)-，-S(O)M2-N(R)-，-N(R)-S(O)M2-，或直接的键；其中各R独立地是H或(C1-C6)烷基。
88.权利要求77的缀合物，其中各L是亚甲基，亚乙基，或亚丙基。
89.权利要求77的缀合物，其中各L在L的碳原子上与P连接。
90.如权利要求1-89任何一项中描述的缀合物，它是分离和纯化的。
91.权利要求1-90任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂。
92.权利要求1-91任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是抗-癌剂。
93.权利要求1-92任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是有抗免疫-介导的状况活性的。
94.权利要求1-93任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是有抗代谢疾病活性的。
95.权利要求1-94任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是抗病毒剂。
96.权利要求1-95任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是核苷。
97.权利要求1-96任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是激酶抑制剂。
98.权利要求1-97任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是抗代谢物。
99.权利要求1-98任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是IMPDH抑制剂。
100.权利要求1-99任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是抗感染剂。
101.权利要求4-100任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式242或243中的化合物。
102.权利要求4-101任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式74-76，199-203，279-280，204-210和286-292中任何一个的化合物。
103.权利要求4-102所述的缀合物，其中所述化合物不是通式45-47，56-58，229，95-97和226-233中任何一个的化合物。
104.权利要求4-103任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式82-85中任何一个的化合物。
105.权利要求4-104任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式106-107，235-243和281-285中任何一个的化合物。
106.权利要求4-105任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式106-107和242-243中任何一个的化合物。
107.权利要求4-106任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式74-76，199-203，204-210，281-285和286-292中任何一个的化合物。
108.权利要求4-107任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式14，41-44，63-65，74-76，79-80，99-100，106-107，113-126，204-210，133-155，165-173，177-192，196-210，214-243，249-250，272-274，269-271，275-280，286-292和293-296中任何一个的化合物。
109.权利要求4-108任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式43-47，56-58，229，74-79，95-97，99-100，106-107，113-114，124-126，133-138，154-155，158-159，165-167，199-210，214-224，226-233，235-243，249-250和279-292中任何一个的化合物。
110.权利要求1-109任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式503，526-528，531，542，551，554，557，559，565，569，572-574，577，585，587，598-600，602，603，605，607，608和609中任何一个的化合物。
111.权利要求1-110任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式525-527，533，534，542，554，557，559，563，565-567，569，572-579，585，587-589，591-595，597-600，602，604-605和607-611中任何一个的化合物。
112.权利要求1-111任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式598-600，577和608中任何一个的化合物。
113.权利要求1-112任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式557或585中任何一个的化合物。
114.权利要求1-113任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式557，577，585，602，607和609中任何一个的化合物。
115.权利要求1-114任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式544中的化合物。
116.权利要求1-115任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式528，531，551和605中任何一个的化合物。
117.权利要求1-116任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式559，598-600和608中任何一个的化合物。
118.权利要求1-117任何一项中描述的缀合物，其中所述化合物不是通式585中的化合物。
119.通式MBF的化合物。
120.权利要求119所述的化合物，它选自表格100。
121.一种药物组合物，它包含药用赋形剂和权利要求1-118任何一项中描述的缀合物或权利要求119-120任何一项中描述的化合物。
122.一种单位剂量形式，它包含权利要求1-118任何一项中描述的缀合物或权利要求119-120任何一项中描述的化合物；以及药学上可接受的赋形剂。
123.体外或体内抑制炎症活性的方法，它包括使需要如此处理的样品与权利要求1-118任何一项中描述的缀合物或权利要求119-120任何一项中描述的化合物接触。
124.权利要求123所述的方法，其中所述接触是在体内。
125.一种治疗哺乳动物中炎症的方法，它包括对所述哺乳动物给予权利要求1-118任何一项中描述的缀合物或权利要求119-120任一权利要求中描述的化合物。
126.权利要求125所述的方法，其中所述缀合物或化合物与药学上可接受的赋形剂一起被配制。
127.权利要求126所述的方法，其中所述缀合物或化合物还与第二活性成分一起被配制。
128.用于医学治疗的权利要求1-118任何一项中描述的缀合物或权利要求119-120任何一项中描述的化合物。
129.权利要求1-118任何一项中描述的缀合物或权利要求119-120任何一项中描述的化合物制备用于治疗动物中炎症的药物的用途。
130.本申请中描述的膦酸酯取代的抗炎化合物。
131.根据实施例或方案制备本申请描述的化合物或缀合物的方法。
CN2004800145255A 2003-04-25 2004-04-26 抗炎的膦酸酯化合物 Pending CN101410120A (zh)

Applications Claiming Priority (152)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/465,620 2003-04-25
US60/465,640 2003-04-25
US60/465,480 2003-04-25
US60/465,335 2003-04-25
US60/465,756 2003-04-25
US60/465,452 2003-04-25
US60/465,479 2003-04-25
US60/465,632 2003-04-25
US60/465,419 2003-04-25
US60/465,406 2003-04-25
US60/465,424 2003-04-25
US60/465,682 2003-04-25
US60/465,746 2003-04-25
US60/465,380 2003-04-25
US60/465,531 2003-04-25
US60/465,749 2003-04-25
US60/465,420 2003-04-25
US60/465,638 2003-04-25
US60/465,449 2003-04-25
US60/465532 2003-04-25
US60/465,658 2003-04-25
US60/465,377 2003-04-25
US60/465,373 2003-04-25
US60/465,342 2003-04-25
US60/465,695 2003-04-25
US60/465,683 2003-04-25
US60/465,433 2003-04-25
US60/465,844 2003-04-25
US60/465,481 2003-04-25
US60/465,560 2003-04-25
US60/465,332 2003-04-25
US60/465,422 2003-04-25
US60/465,547 2003-04-25
US60/465581 2003-04-25
US60/493,310 2003-08-07
US60/493303 2003-08-07
US60/493,302 2003-08-07
US60/493309 2003-08-07
US60/495,274 2003-08-15
US60/495,414 2003-08-15
US60/495,597 2003-08-15
US60/495,425 2003-08-15
US60/495,295 2003-08-15
US60/495,563 2003-08-15
US60/495,532 2003-08-15
US60/495,472 2003-08-15
US60/495,754 2003-08-15
US60/495,389 2003-08-15
US60/495,416 2003-08-15
US60/495,680 2003-08-15
US60/495,375 2003-08-15
US60/495,752 2003-08-15
US60/495,691 2003-08-15
US60/495,276 2003-08-15
US60/495427 2003-08-15
US60/495,455 2003-08-15
US60/495,456 2003-08-15
US60/495,393 2003-08-15
US60/495,471 2003-08-15
US60/495,749 2003-08-15
US60/495,366 2003-08-15
US60/495,679 2003-08-15
US60/495,614 2003-08-15
US60/495,529 2003-08-15
US60/495,533 2003-08-15
US60/495,380 2003-08-15
US60/495,748 2003-08-15
US60/495661 2003-08-15
US60/495,537 2003-08-15
US60/495,460 2003-08-15
US60/495,398 2003-08-15
US60/495,660 2003-08-15
US60/495,530 2003-08-15
US51425803P 2003-10-24 2003-10-24
US60/514,075 2003-10-24
US60/514,160 2003-10-24
US60/514,113 2003-10-24
US60/514464 2003-10-24
US60/514,324 2003-10-24
US60/514,051 2003-10-24
US60/513,924 2003-10-24
US60/513593 2003-10-24
US60/514,111 2003-10-24
US60/514,144 2003-10-24
US60/514,097 2003-10-24
US60/513,982 2003-10-24
US60/514,203 2003-10-24
US60/514,280 2003-10-24
US60/514,325 2003-10-24
US60/513,950 2003-10-24
US60/514,298 2003-10-24
US60/514,143 2003-10-24
US60/514,394 2003-10-24
US60/513,588 2003-10-24
US60/513,976 2003-10-24
US60/514,424 2003-10-24
US60/513,975 2003-10-24
US60/513948 2003-10-24
US60/514,205 2003-10-24
US60/513,953 2003-10-24
US60/513,530 2003-10-24
US60/513,561 2003-10-24
US60/513,947 2003-10-24
US60/513,589 2003-10-24
US60/514,021 2003-10-24
US60/513,979 2003-10-24
US60/513,592 2003-10-24
US60/514,085 2003-10-24
US60/514,054 2003-10-24
US60/513,944 2003-10-24
US60/514,466 2003-10-24
US60/513,977 2003-10-24
US60/513,973 2003-10-24
US60/513,562 2003-10-24
US60/513,970 2003-10-24
US60/513,531 2003-10-24
US60/514,206 2003-10-24
US60/513,579 2003-10-24
US60/514,072 2003-10-24
US60/514,131 2003-10-24
US60/514,204 2003-10-24
US60/514,161 2003-10-24
US60/514,175 2003-10-24
US60/513,945 2003-10-24
US60/514,334 2003-10-24
US60/514,450 2003-10-24
US60/513,961 2003-10-24
US60/514,098 2003-10-24
US60/514,110 2003-10-24
US60/514,044 2003-10-24
US60/514,453 2003-10-24
US60/514140 2003-10-24
US60/513,946 2003-10-24
US60/514,130 2003-10-24
US60/514,258 2003-10-24
US60/514,201 2003-10-24
US60/514,200 2003-10-24
US60/513,971 2003-10-24
US60/514,116 2003-10-24
US60/514,326 2003-10-24
US60/513,951 2003-10-24
US60/514,202 2003-10-24
US60/514,393 2003-10-24
US60/514,107 2003-10-24
US60/513,563 2003-10-24
US60/514,244 2003-10-24
US60/514,174 2003-10-24
US60/514,360 2003-10-24
US60/532,160 2003-12-22
US60/531,940 2003-12-22
US60/514,522 2003-12-22
PCT/US2004/013198 WO2004100960A2 (en) 2003-04-25 2004-04-26 Anti-inflammatory phosphonate compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101410120A true CN101410120A (zh) 2009-04-15

Family

ID=38344791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800145255A Pending CN101410120A (zh) 2003-04-25 2004-04-26 抗炎的膦酸酯化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20070027116A1 (zh)
EP (1) EP1680129A2 (zh)
JP (1) JP2007520452A (zh)
CN (1) CN101410120A (zh)
AU (1) AU2004283710A1 (zh)
CA (1) CA2542967A1 (zh)
WO (1) WO2005039552A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106565769A (zh) * 2016-11-12 2017-04-19 青岛云天生物技术有限公司 恩替卡韦中间体的合成工艺
CN110726801A (zh) * 2019-10-31 2020-01-24 山东泰星新材料股份有限公司 一种监测烷基次膦酸反应状态的方法

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1628685E (pt) 2003-04-25 2011-03-16 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonatos antivirais
EP1740564A2 (en) 2004-04-26 2007-01-10 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof
HRP20070078A2 (hr) 2004-07-27 2007-05-31 Gilead Sciences Fosfonatni analozi spojeva koji inhibiraju hiv
CA2616314A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
DE102005057924A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
ES2393962T3 (es) 2008-07-08 2013-01-03 Gilead Sciences, Inc. Sales de compuestos inhibidores del VIH.
CN102282155B (zh) 2008-12-02 2017-06-09 日本波涛生命科学公司 磷原子修饰的核酸的合成方法
JP2012521359A (ja) * 2009-03-20 2012-09-13 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオシドアナログおよびヌクレオチドアナログ
US8816077B2 (en) 2009-04-17 2014-08-26 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
CA2767253A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Ontorii, Inc. Novel nucleic acid prodrugs and methods of use thereof
CN105061534A (zh) 2010-09-22 2015-11-18 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
DK2620428T3 (da) 2010-09-24 2019-07-01 Wave Life Sciences Ltd Asymmetrisk hjælpegruppe
JP6128529B2 (ja) 2011-07-19 2017-05-17 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドＷａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． 官能化核酸の合成のための方法
WO2013096680A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
HK1206362A1 (zh) 2012-03-21 2016-01-08 Alios Biopharma, Inc. 硫代氨基磷酸酯核苷酸前藥的固體形式
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
KR101850319B1 (ko) 2012-07-13 2018-04-20 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 비대칭 보조 그룹
EP4137572A1 (en) 2014-01-16 2023-02-22 Wave Life Sciences Ltd. Chiral design
SG10202105371YA (en) 2014-12-26 2021-07-29 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
EP3960740B1 (en) 2017-08-01 2023-11-15 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) vanillate for treating viral infections
CA3082191C (en) 2017-12-07 2021-09-21 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
IT202100005777A1 (it) 2021-03-11 2022-09-11 Hippocrates Res S R L Composizione per l’uso nel trattamento dell’occhio secco

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631370A (en) * 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5177064A (en) * 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5654286A (en) * 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
EP0708760A1 (en) * 1993-07-14 1996-05-01 Novartis AG Cyclic hydrazine compounds
US5446137B1 (en) * 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5493030A (en) * 1994-02-18 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-substituted derivatives of mycophenolic acid
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5750493A (en) * 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5874577A (en) * 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
WO1998004569A1 (en) * 1996-07-26 1998-02-05 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6174888B1 (en) * 1998-05-28 2001-01-16 Novartis Ag 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydropyrrolo[3,2-D]pyrimidin-4-ones
US6319946B1 (en) * 1999-02-12 2001-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US6258831B1 (en) * 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
AU780973B2 (en) * 1999-06-25 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of carbamate inhibitors of IMPDH
CN1426418A (zh) * 2000-02-29 2003-06-25 三菱制药株式会社 膦酸酯核苷酸化合物
UA75889C2 (uk) * 2000-07-21 2006-06-15 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Проліки аналогів фосфонатнуклеотиду, спосіб їх селекції та одержання
KR20020097384A (ko) * 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
CN101074242A (zh) * 2002-04-26 2007-11-21 吉里德科学公司 Hiv蛋白酶抑制剂化合物的膦酸酯类似物的细胞蓄积及这类化合物
JP4980059B2 (ja) * 2003-02-19 2012-07-18 エール ユニヴァーシティ 抗ウイルスヌクレオシド類似体およびウイルス感染特にｈｉｖ感染の処置方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106565769A (zh) * 2016-11-12 2017-04-19 青岛云天生物技术有限公司 恩替卡韦中间体的合成工艺
CN106565769B (zh) * 2016-11-12 2018-12-04 北京汇康博源医药科技有限公司 恩替卡韦中间体的合成工艺
CN110726801A (zh) * 2019-10-31 2020-01-24 山东泰星新材料股份有限公司 一种监测烷基次膦酸反应状态的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1680129A2 (en) 2006-07-19
US20070027116A1 (en) 2007-02-01
CA2542967A1 (en) 2005-05-06
WO2005039552A2 (en) 2005-05-06
WO2005039552A3 (en) 2005-06-09
JP2007520452A (ja) 2007-07-26
AU2004283710A1 (en) 2005-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7470724B2 (en) Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US9139604B2 (en) Antiviral phosphonate analogs
CN101410120A (zh) 抗炎的膦酸酯化合物
AU2005267800B2 (en) Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
US7300924B2 (en) Anti-infective phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) Therapeutic phosphonate compounds
KR20040108756A (ko) 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제
JP2009501724A (ja) 抗ウイルス性化合物
US20090247488A1 (en) Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7427636B2 (en) Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
JP2007254479A (ja) 免疫調節性ホスホネート抱合体
US7432261B2 (en) Anti-inflammatory phosphonate compounds
KR20060028632A (ko) 항염증 포스포네이트 화합물
CN1780643B (zh) 抗病毒的膦酸酯类似物
JP2007246533A (ja) 抗炎症性ホスホネート化合物
JP2007536194A (ja) 免疫調節性ホスホネート抱合体
KR20060061292A (ko) 면역 억제 작용을 갖는 포스포네이트 화합물
CA2523045A1 (en) Anti-inflammatory phosphonate compounds
JP2008518015A (ja) ホスホネート置換キナーゼ阻害剤
AU2004238225A1 (en) Anti-inflammatory phosphonate compounds
AU2004233992A1 (en) Immunomodulator phosphonate conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090415