TW201326132A

TW201326132A - 合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之新穎方法

Info

Publication number: TW201326132A
Application number: TW101141192A
Authority: TW
Inventors: Jean-Luc Renaud; Nicolas Pannetier; Jean-Pierre Lecouve; Lucile Vaysse-Ludot; Solenne Moulin
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2011-12-20
Filing date: 2012-11-06
Publication date: 2013-07-01
Also published as: CN103172566B; CA2795741C; ZA201208160B; JO3031B1; EP2607353A1; US8513410B2; SG191471A1; KR20130071350A; CN103172566A; MD4336C1; SI2607353T1; GEP20156350B; EP2607353B1; MY170662A; HK1186733A1; UA111329C2; PE20131097A1; EA026510B1; AR088678A1; BR102012028614A2

Abstract

本發明係關於合成式(I)之依伐布雷定(ivabradine)：□其與醫藥上可接受酸之加成鹽及其水合物的方法。

Description

合成依伐布雷定(IVABRADINE)及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之新穎方法

本發明係關於一種合成式(I)之依伐布雷定(ivabradine)：或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮，其與醫藥上可接受酸之加成鹽及其水合物的方法。

依伐布雷定及其與醫藥上可接受酸之加成鹽(且更特別者為其鹽酸鹽)具有極高價值之藥理學及治療特性，尤其是心律減緩特性，致使彼等化合物適用於治療或預防各種心肌局部缺血脂臨床病狀(諸如心絞痛、心肌梗塞及相關心律紊亂)，及與心律紊亂(尤其是室上性心律紊亂)及心臟衰竭有關之各種病態。

依伐布雷定及其與醫藥上可接受酸之加成鹽(且更特別者為其鹽酸鹽)之製備及治療用途已描述於歐洲專利說明書EP 0 534 859中。令人遺憾的是，彼專利說明書所述之依伐布雷定合成途徑會得到產率僅為1%之預期產物。

另一種以還原胺化反應為基礎之依伐布雷定合成途徑已描述於歐洲專利說明書EP 1 589 005中。

還原胺化是一種用以製備胺之有利方法的途徑。因為此方法不需要分離所形成之中間亞胺，所以在還原劑存在下醛與胺之間發生的此偶合反應可廣泛地用於合成在醫藥或農用化學領域及材料科學中有價值的化合物。

常規用於進行還原胺化之程序性方案為：‧使用化學計量之量的氫化物供體，例如硼氫化物(NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃)，‧或催化性氫化作用。

使用氫化物供體會產生許多廢物，且該等試劑本身有毒。

在催化性氫化作用之情況下，還原劑為分子氫之實情必然具有環境價值。專利說明書EP 1 589 005中所述之合成是遵循此第二途徑。

亦即，專利說明書EP 1 589 005係描述以式(II)化合物為起始物來合成依伐布雷定鹽酸鹽：

該式(II)化合物在氫及鈀催化劑存在下進行催化性氫化作用反應，得到式(III)化合物：該式(III)化合物未經分離，即在氫及鈀催化劑存在下與式 (IV)化合物反應：得到呈鹽酸鹽形式之式(I)依伐布雷定。

彼合成途徑之缺點是使用鈀催化劑。

類似於同樣用於催化還原胺化反應之金屬銠、釕或銥，鈀為貴金屬，其稀缺性及由此所致之高價以及毒性限制了其可接受性。

本申請案描述一種依伐布雷定合成途徑，其可免除使用貴金屬。

亦即，本發明係關於一種合成式(I)之依伐布雷定的方法：其特徵在於式(V)化合物：與式(VI)之胺：在鐵基催化劑存在下，在存在或不存在三甲胺N-氧化物之情況下，在氫氣壓力下，在有機溶劑或有機溶劑之混合物中，進行還原胺化反應。

不同於貴金屬化合物，鐵化合物通常無毒且鐵鹽大量存在於自然界中，該等為對環境無害之金屬實體。本發明建議使用另外易於處理之金屬錯合物。

已知鐵錯合物在矽烷化氫化物存在下可催化還原胺化反應(Enthaler S.ChemCatChem 2010,2,1411-1415)，但在描述以催化性氫化作用為基礎之還原胺化的文獻方面僅有兩個實例(Bhanage B.M.等人Tet.Lett. 2008,49,965-969；Beller M.等人Chem Asian J. 2011,6,2240-2245)。

由Bhanage描述之操作條件需要在加熱至高溫之介質中及在高氫壓下存在由鐵(II)鹽及EDTA構成之水溶性錯合物。

應用彼公開案中所述之操作條件來製備依伐布雷定並無法獲得預期產物。

下表概述在30巴(bar)氫氣下在4 mL脫氣水存在下於20 mL高壓釜中進行18小時之測試。反應在0.5 mmol規模下以1/1.5之醛/胺比(除第1行：醛/胺(1/1)且添加1%對甲苯磺酸)進行。量(mol%)以醛計。

NTf為三氟甲烷磺醯胺之縮寫。

Beller之公開案描述在65℃下於50巴氫氣下在甲苯中於Fe₃(CO)₁₂存在下多種醛由苯胺衍生物進行還原胺化。

應用彼公開案中所述之操作條件來製備依伐布雷定無法獲得預期產物。

下表概述在25巴氫氣下於65℃下在多種溶劑中於1.7 mol% Fe₃(CO)₁₂存在下進行18小時之測試。

反應在4 mL脫氣溶劑存在下於20 mL高壓釜中進行。

測試在1 mmol規模下以1/1之醛/胺比與1%對甲苯磺酸進行。

式(V)化合物與式(VI)化合物之還原胺化反應中所用之鐵基催化劑較佳具有以下通式：其中R₁、R₂、R₃及R₄獨立地表示：‧氫原子，或‧基團-SiR₅R₆R₇，其中R₅、R₆及R₇獨立地表示視情況經取代之直鏈或分支鏈(C₁-C₆)烷基或視情況經取代之芳族或雜芳族基團，或‧視情況經取代之芳族或雜芳族基團，或‧視情況經取代之直鏈或分支鏈(C₁-C₆)烷基，或‧吸電子基團，或‧脂族、芳族、雜芳族或帶有吸電子基團之胺基，或‧脂族、芳族或雜芳族醚基，或成對R₁與R₂或R₂與R₃或R₃與R₄與帶有其之碳原子一起形成3員至7員碳環或雜環，X表示：‧氧原子，或‧-NH基團或經脂族、芳族、雜芳族或吸電子基團取代之氮原子，或‧-PH基團或經一或多個脂族、芳族或吸電子基團取代之磷原子，較佳形成膦、亞磷酸酯、亞膦酸二酯、胺基磷酸酯、亞膦酸酯、磷或磷琳基團，或‧硫原子， L₁、L₂及L₃獨立地表示羰基、腈、異腈、雜芳族、膦、亞磷酸酯、亞膦酸二酯、胺基磷酸酯、亞膦酸酯、磷、磷琳、脂族胺、芳族胺、雜芳族胺、帶有吸電子基團之胺、脂族醚、芳族醚、雜芳族醚、碸、亞碸或磺醯亞胺(sulphoximine)基團，或具有以下兩式之一的N-雜環碳烯基團：其中Y及Z獨立地表示硫或氧原子或基團NR₈，其中R₈表示視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳族或雜芳族基團， K表示碳或氮原子，R₉及R₁₀獨立地表示氫原子，視情況經取代之烷基，視情況經取代之芳族或雜芳族基團，鹵素原子，脂族、芳族或雜芳族醚基，脂族、芳族或雜芳族胺基，或成對R₉與R₁₀與帶有其之原子一起形成3員至7員碳環或雜環；或其中R₁₁及R₁₂獨立地表示視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳族或雜芳族基團，且n為1或2。

吸電子基團為吸引電子能力超過分子中佔據相同位置之氫原子的基團。

在吸電子基團中，可提及以下基團：酯、酸、腈、醛、酮、醯胺、硝基、碸、亞碸、磺醯亞胺、磺醯胺或磷酸二酯，而不意味任何限制。

在本發明之一個實施例中，式(V)化合物與式(VI)化合物之還原胺化反應中所用之鐵基催化劑具有以下通式：其中R₂及R₃各自表示氫原子，或與帶有其之碳原子一起形成3員至7員碳環或雜環，且R₁及R₄獨立地表示：‧基團-SiR₅R₆R₇，其中R₅、R₆及R₇獨立地表示視情況經取代之直鏈或分支鏈(C₁-C₆)烷基或視情況經取代之芳基，‧或視情況經取代之芳族或雜芳族基團，‧或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C₁-C₆)烷基。

式(V)化合物與式(VI)化合物之還原胺化反應中所用之式(VIII)催化劑較佳係選自以下催化劑：

在本發明之另一實施例中，式(V)化合物與式(VI)化合物之還原胺化反應中所用之鐵基催化劑具有以下通式：其中R₂及R₃各自表示氫原子，或與帶有其之碳原子一起形成3員至7員碳環或雜環，且R₁及R₄獨立地表示：‧基團-SiR₅R₆R₇，其中R₅、R₆及R₇獨立地表示視情況經取代之直鏈或分支鏈(C₁-C₆)烷基或視情況經取代之芳族或雜芳族基團，‧或視情況經取代之芳族或雜芳族基團，‧或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C₁-C₆)烷基。

式(V)化合物與式(VI)化合物之還原胺化反應中所用之式(XIII)催化劑較佳係選自以下催化劑：

在本發明之另一實施例中，式(V)化合物與式(VI)化合物之還原胺化反應中所用之鐵基催化劑具有下式：

式(V)化合物與式(VI)化合物之還原胺化反應所用之催化劑含量以相對於醛計為1 mol%至10 mol%。

式(V)化合物與式(VI)化合物之還原胺化反應所用之三甲胺N-氧化物含量以相對於催化劑計為0至3當量，更佳以相對於催化劑計為0.5至1.5當量。

式(V)化合物與式(VI)化合物之還原胺化反應中的氫氣壓力較佳為1至20巴，更佳為1至10巴，且甚至更佳為1至5 巴。

在可用於進行式(V)化合物與式(VI)化合物之還原胺化反應的溶劑中，可以為醇(較佳為乙醇、異丙醇、三氟乙醇、第三丁醇或甲醇)、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈及二噁烷，沒有任何限制。

較佳用於進行式(V)化合物與式(VI)化合物之還原胺化反應的溶劑為乙醇。

式(V)化合物與式(VI)化合物之間的還原胺化反應之溫度較佳為25℃至100℃，更佳為50℃至100℃，且甚至更佳為80℃至100℃。

下文中之實例說明本發明。

在70-230目矽膠上進行管柱層析純化程序。

在400 MHz下記錄¹H NMR光譜。

化學位移以ppm表示(內標：TMS)。

已使用以下縮寫來描述峰：單峰(s)、二重峰(d)、雙二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)。

本發明方法所用之催化劑可根據以下公開案中所述之方法來製備：Synlett 1992,第1002-1004頁；Synlett 1993,第924-926頁；及Advanced Synthesis and Catalysis 2012,354(4),第597-601頁。

製備3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮之通用程序A

在氬氣氛圍下，將1 mmol[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺及1 mmol 3-(7,8-二甲氧基-2-側氧基-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-基)丙醛引入至潔淨且乾燥之不鏽鋼高壓釜中。藉由三次真空/氬氣循環將混合物進行脫氣，並添加2 mL經蒸餾及脫氣之乙醇。在85℃下攪拌該溶液1小時。

在氬氣氛圍下，於舒侖克管(Schlenk tube)中歷經30分鐘製備於1 mL乙醇中之5 mol%鐵錯合物與5 mol%三甲胺N-氧化物之混合物，隨後將其引入至高壓釜中。

隨後將高壓釜置於氫壓(5巴)下，且在85℃下攪拌反應混合物16小時，隨後將高壓釜返回至周圍溫度，且使其減壓。

使用乙酸乙酯作為溶劑經去活化中性氧化鋁(3%水)過濾該反應混合物。

在矽膠上(溶離劑：戊烷/乙酸乙酯(95/5)，含0.5%三乙胺)純化粗產物，以獲得預期產物。

製備3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮之通用程序B

在氬氣氛圍下，將1 mmol[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺及1 mmol 3-(7,8-二甲氧基-2-側氧基-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-基)丙醛引入至潔淨且乾燥之不鏽鋼高壓釜中。藉由三次真空/氬氣循環將混合物進行脫氣，且添加3 mL經蒸餾及脫氣之乙醇。在85℃下攪拌該溶液1小時。在氬氣下添加鐵錯合物(5 mol%)。隨後將高壓釜置於氫壓(5巴)下，且在85℃下攪拌反應混合物16小時，隨後將高壓釜返回至周圍溫度且使其減壓。

實例1

在式(IX)之鐵催化劑存在下，根據通用程序A製備3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮。

產率=61%

¹H NMR(CDCl₃)：δ=6.67及6.64(2s,2H)；6.55及6.50(2s,2H)；3.79及3.78(2s,12H)；3.76(s,2H)；3.67(m,2H)；3.45(m,3H)；3.17(dd,1H)；2.99(m,2H)；2.65(m,2H)；2.50(dd,1H)；2.37(t,2H)；2.26(s,3H)；1.72(q,2H)。

實例2

在式(X)之鐵催化劑存在下，根據通用程序A製備3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮。

產率=63%

實例3

在式(XI)之鐵催化劑存在下，根據通用程序A製備3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮。

產率=79%

實例4

在式(XII)之鐵催化劑存在下，根據通用程序A製備3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮。

產率=68%

實例5

在式(XIV)之鐵催化劑存在下，根據通用程序B製備3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮。

產率=68%

實例6

在式(XV)之鐵催化劑存在下，根據通用程序B製備3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮。

產率=68%

實例7

在式(XVI)之鐵催化劑存在下，根據通用程序B製備3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮。

產率=59%

實例8

在式(XVII)之鐵催化劑存在下，根據通用程序B製備3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮。

產率=48%

Claims

一種合成式(I)之依伐布雷定(ivabradine)之方法，其中係將式(V)化合物：與式(VI)之胺：在鐵基催化劑存在下，在存在或不存在三甲胺N-氧化物之情況下，在1至20巴(bar)之氫氣壓力下，在有機溶劑或有機溶劑之混合物中，在25℃至100℃之溫度下，進行還原胺化反應。
如請求項1之合成方法，其中該鐵基催化劑具有以下通式：其中R₁、R₂、R₃及R₄獨立地表示：氫原子，或基團-SiR₅R₆R₇，其中R₅、R₆及R₇獨立地表示視情況經取代之直鏈或分支鏈(C₁-C₆)烷基，或視情況經取代之芳族或雜芳族基團，或視情況經取代之芳族或雜芳族基團，或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C₁-C₆)烷基，或吸電子基團，或脂族、芳族、雜芳族或帶有吸電子基團之胺基，或脂族、芳族或雜芳族醚基，或R₁與R₂，或R₂與R₃，或R₃與R₄配對與帶有其等之碳原子一起形成3員至7員碳環或雜環，X表示：氧原子，或經脂族、芳族、雜芳族或吸電子基團取代之NH基團或氮原子，或經一或多個脂族、芳族或吸電子基團取代之PH基團或磷原子，或硫原子，L₁、L₂及L₃獨立地表示羰基、腈、異腈、雜芳族、膦、亞磷酸酯、亞膦酸二酯、胺基磷酸酯、亞膦酸酯、磷、磷琳、脂族胺、芳族胺、雜芳族胺、帶有吸電子基團之胺、脂族醚、芳族醚、雜芳族醚、碸、亞碸或磺醯亞胺(sulphoximine)基團，或具有以下兩式之一的N-雜環碳烯基團：其中Y及Z獨立地表示硫或氧原子或基團NR₈，其中R₈表示視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳族或雜芳族基團，K表示碳或氮原子，R₉及R₁₀獨立地表示氫原子，視情況經取代之烷基，視情況經取代之芳族或雜芳族基團，鹵素原子，脂族、芳族或雜芳族醚基，脂族、芳族或雜芳族胺基，或R₉與R₁₀配對與帶有其等之原子一起形成3員至7員碳環或雜環；或其中R₁₁及R₁₂獨立地表示視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳族或雜芳族基團，且n為1或2。
如請求項2之合成方法，其中該鐵基催化劑具有以下通式：其中R₂及R₃各自表示氫原子，或與帶有其等之碳原子一起形成3員至7員碳環或雜環，且R₁及R₄獨立地表示：基團-SiR₅R₆R₇，其中R₅、R₆及R₇獨立地表示視情況經取代之直鏈或分支鏈(C₁-C₆)烷基或視情況經取代之芳基，或視情況經取代之芳族或雜芳族基團，或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C₁-C₆)烷基。
如請求項3之合成方法，其中該鐵基催化劑係選自：
如請求項2之合成方法，其中該鐵基催化劑具有以下通式：其中R₂及R₃各自表示氫原子，或與帶有其等之碳原子一起形成3員至7員碳環或雜環，且R₁及R₄獨立地表示：基團-SiR₅R₆R₇，其中R₅、R₆及R₇獨立地表示視情況經取代之直鏈或分支鏈(C₁-C₆)烷基或視情況經取代之芳族或雜芳族基團，或視情況經取代之芳族或雜芳族基團，或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C₁-C₆)烷基。
如請求項5之合成方法，其中該鐵基催化劑係選自：
如請求項2之方法，其中該鐵基催化劑具有下式：
如請求項2之方法，其中該鐵基催化劑具有下式：
如請求項1至8中任一項之合成方法，其中該還原胺化反應所用之催化劑含量以相對於醛計為1 mol%至10 mol%。
如請求項1至8中任一項之合成方法，其中該還原胺化反應所用之三甲胺N-氧化物含量以相對於該催化劑計為0當量至3當量。
如請求項10之合成方法，其中該還原胺化反應所用之三甲胺N-氧化物含量以相對於該催化劑計為0.5當量至1.5當量。
如請求項1至8中任一項之合成方法，其中該還原胺化反應中之氫氣壓力為1巴至10巴。
如請求項1至8中任一項之合成方法，其中該還原胺化反應中之溶劑為醇。
如請求項13之合成方法，其中該還原胺化反應中之溶劑為乙醇。
如請求項1至8中任一項之合成方法，其中該還原胺化反應之溫度為50℃至100℃。