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CN103172566A - 合成伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐的新方法 - Google Patents

合成伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐的新方法 Download PDF

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CN103172566A CN2012104430368A CN201210443036A CN103172566A CN 103172566 A CN103172566 A CN 103172566A CN 2012104430368 A CN2012104430368 A CN 2012104430368A CN 201210443036 A CN201210443036 A CN 201210443036A CN 103172566 A CN103172566 A CN 103172566A
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Abstract

本发明涉及合成伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐的新方法，具体来讲涉及合成式(I)的伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐和其水合物的方法。

Description

合成伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐的新方法
技术领域
本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定：
Figure BDA00002372885200011
或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002372885200012
-2-酮、其与可药用酸的加成盐和其水合物的方法。
背景技术
伊伐布雷定和它的可药用酸加成盐、更尤其是它的盐酸盐具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减缓心率的性质，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述。不幸的是，在该专利说明书中所述的伊伐布雷定合成路线使得仅以1％的产率得到预期产物。
基于还原胺化反应的另一种伊伐布雷定合成路线已在欧洲专利说明书EP 1 589 005中描述。
还原胺化是制备胺的有利方法。由于该方法不需要对形成的中间产物亚胺进行分离，所以在还原剂存在下醛和胺之间的该偶联反应广泛地用于合成在制药或农药领域、以及在材料科学中有价值的化合物。
通常用于进行还原胺化的程序是：
●使用化学计算量的氢化物供体例如氢硼化物(NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)，
●或催化氢化。
氢化物供体的使用产生很多的废弃物并且试剂本身是有毒的。
至于催化氢化，还原剂是分子氢的事实确实具有环境价值。专利说明书EP 1 589 005中所述的合成按照在下面的第二种路线进行。
专利说明书EP 1 589 005描述了如下合成伊伐布雷定盐酸盐：以式(II)化合物为原料，
Figure BDA00002372885200021
使其在氢气和钯催化剂存在下进行催化氢化反应，得到式(III)化合物：
Figure BDA00002372885200022
式(III)化合物没有被分离，其在氢气和钯催化剂存在下与式(IV)化合物反应：
得到盐酸盐形式的式(I)的伊伐布雷定。
该合成路线的缺点是使用钯催化剂。
与同样用于催化还原胺化反应的金属铑、钌或铱一样，钯是贵金属，其稀缺性(和由此带来的高价格)以及毒性限制了它的可接受性。
本申请描述了使得避免使用贵金属成为可能的伊伐布雷定合成路线。
发明内容
本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定的方法：
Figure BDA00002372885200031
特征在于在铁基(iron-based)催化剂存在下，
在三甲胺N-氧化物存在或不存在下，
在氢气压下，
在有机溶剂或有机溶剂混合物中，
使式(V)化合物：
Figure BDA00002372885200032
与式(VI)的胺进行还原胺化反应：
Figure BDA00002372885200033
与贵金属化合物不同，铁化合物通常是无毒的并且铁盐在自然界中大量存在。它们是对环境无害的金属实体。本发明欲使用此外还易于处理的金属络合物。
已知铁络合物在甲硅烷基化的氢化物(silylated hydrides)存在下能够催化还原胺化反应(Enthaler S.ChemCatChem 2010，2，1411-1415)，但是对于描述基于催化氢化的还原胺化的文献，仅有两个实例(Bhanage B.M.等人Tet.Lett.2008，49，965-969；Beller M.等人.Chem Asian J.2011，6，2240-2245)。
Bhanage所描述的操作条件要求在加热到高的温度的介质中存在由铁(II)盐和EDTA组成的水溶性络合物，并需要高的氢气压。
将该文献中描述的操作条件应用于伊伐布雷定的制备，没有能够获得预期产物。
下面的表格对试验进行了概述，所述试验在20-mL高压釜中、在4mL脱气水的存在下、在30bar氢气下进行18小时。所述反应以0.5mmol的规模、1/1.5的醛/胺比例(除了行1：醛/胺(1/1)并加入1％对甲苯磺酸)进行。以mol％表示的量是相对于醛计算的。
NTf是三氟甲磺酰胺的缩写。
表1.用铁(II)盐催化的还原胺化反应的结果
Figure BDA00002372885200041
Beller的文献描述在50bar氢气、65℃条件下、在Fe3(CO)12的甲苯溶液存在下用苯胺衍生物还原胺化不同的醛。
将该文献中描述的操作条件应用于伊伐布雷定的制备，没有能够获得预期产物。
下面的表格对试验进行了概述，所述试验在65℃、25bar氢气下、不同溶剂中的1.7mol％Fe3(CO)12存在下进行18小时。
所述反应是在20-mL高压釜中、在4mL脱气溶剂存在下进行的。
所述试验以1mmol的规模、1/1的醛/胺比例以及使用1％对甲苯磺酸的条件下进行。
表2.用Fe3(CO)12催化的还原胺化反应的结果
用于式(V)化合物和式(VI)化合物的还原胺化反应的铁基催化剂优选具有下面的通式：
其中R1、R2、R3和R4独立地表示：
●氢原子，或
●基团-SiR5R6R7，其中R5、R6和R7独立地表示任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团或任选取代的芳族或杂芳族基团，或
●任选取代的芳族或杂芳族基团，或
●任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团，或
●吸电子基团，或
●胺基团，其是脂肪族、芳族、杂芳族的或载有吸电子基团，或
●脂肪族、芳族或杂芳族醚基团，
或R1和R2对或R2和R3对或R3和R4对与载有它们的碳原子一起形成3-至7-元碳环或杂环，
X表示：
●氧原子，或
●-NH基团或氮原子，其被脂肪族、芳族、杂芳族或吸电子基团取代，或
●-PH基团或磷原子，其被一个或多个脂肪族、芳族或吸电子基团取代，优选形成膦、亚磷酸酯(phosphite)、亚膦酸酯(phosphonite)、亚磷酰胺(phosphoramidite)、次亚膦酸酯(phosphinite)、磷杂环戊烷(phospholane)或磷杂环戊烯(phospholene)基团，或
●硫原子，
L1、L2和L3独立地表示羰基、腈、异腈、杂芳族、膦、亚磷酸酯、亚膦酸酯、亚磷酰胺、次亚膦酸酯、磷杂环戊烷、磷杂环戊烯、脂肪族胺、芳族胺、杂芳族胺、载有吸电子基团的胺、脂肪族醚、芳族醚、杂芳族醚、砜、亚砜或亚氨代磺酰(sulphoximine)基团或具有下面两式之一的N-杂环卡宾基团：
Figure BDA00002372885200061
其中Y和Z独立地表示硫或氧原子或基团NR8，其中R8表示任选取代的烷基基团或任选取代的芳族或杂芳族基团，
K表示碳或氮原子，
R9和R10独立地表示氢原子、任选取代的烷基基团、任选取代的芳族或杂芳族基团、卤素原子、脂肪族的、芳族的或杂芳族的醚基团、脂肪族的、芳族的或杂芳族的胺基团，
或R9和R10对与载有它们的原子一起形成3-至7-元碳环或杂环，
或
Figure BDA00002372885200071
其中R11和R12独立地表示任选取代的烷基基团或任选取代的芳族或杂芳族基团，并且n是1或2。
吸电子基团是比分子中本来占据该相同位置的氢原子更加吸电子的基团。
对于吸电子基团可以提及但不限于下列基团：酯、酸、腈、醛、酮、酰胺、硝基、砜、亚砜、亚氨代磺酰、磺酰胺或磷酸二酯。
在本发明的一个实施方案中，在式(V)化合物与式(VI)化合物的还原胺化反应中使用的铁基催化剂具有下面的通式：
Figure BDA00002372885200072
其中R2和R3各表示氢原子或与载有它们的碳原子一起形成3-至7-元碳环或杂环，
且R1和R4独立地表示：
●基团-SiR5R6R7，其中R5、R6和R7独立地表示任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团或任选取代的芳基基团，
●或任选取代的芳族或杂芳族基团，
●或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团。
在式(V)化合物与式(VI)化合物的还原胺化反应中使用的式(VIII)催化剂优选选自下面的催化剂：
Figure BDA00002372885200081
在本发明的另一实施方案中，在式(V)化合物与式(VI)化合物的还原胺化反应中使用的铁基催化剂具有下面通式：
Figure BDA00002372885200082
其中R2和R3各自表示氢原子或与载有它们的碳原子一起形成3-至7-元碳环或杂环，
且R1和R4独立地表示：
●基团-SiR5R6R7，其中R5、R6和R7独立地表示任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团或任选取代的芳族或杂芳族基团，
●或任选取代的芳族或杂芳族基团，
●或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团。
在式(V)化合物与式(VI)化合物的还原胺化反应中使用的式(XIII)的催化剂优选选自下面的催化剂：
Figure BDA00002372885200091
在本发明的另一个实施方案中，在式(V)化合物与式(VI)化合物的还原胺化反应中使用的铁基催化剂具有下式：
Figure BDA00002372885200092
在本发明的另一个实施方案中，在式(V)化合物与式(VI)化合物的还原胺化反应中使用的铁基催化剂具有下式：
Figure BDA00002372885200093
在式(V)化合物与式(VI)化合物的还原胺化反应中使用的催化剂的量是相对于醛而言的1mol％至10mol％。
在式(V)化合物与式(VI)化合物的还原胺化反应中使用的三甲基胺N-氧化物的量是相对于催化剂而言的0至3当量，更优选相对于催化剂而言的0.5至1.5当量。
在式(V)化合物与式(VI)化合物的还原胺化反应中的氢气压优选是1至20bar，更优选1至10bar，且甚至更优选1至5bar。
对于可用于进行式(V)化合物与式(VI)化合物的还原胺化反应的溶剂，可以提及但不限于：醇，优选乙醇、异丙醇、三氟乙醇、叔丁醇或甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈和二氧六环。
优选用于进行式(V)化合物与式(VI)化合物的还原胺化反应的溶剂是乙醇。
式(V)化合物与式(VI)化合物的还原胺化反应的温度优选是25至100℃、更优选50至100℃、且甚至更优选80至100℃。
具体实施方式
用下面的实施例来举例说明本发明。
用70-230目的硅胶进行柱色谱纯化操作。
在400MHz记录1H NMR波谱。
化学位移以ppm来表示(内标：TMS)。
使用下面的缩写描述峰：
单峰(s)、双峰(d)、双二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)。
本发明的方法中使用的催化剂可以根据下面的出版物中描述的方法制备：Synlett 1992，pp1002-1004，Synlett 1993，pp924-926和AdvancedSynthesis and Catalysis 2012，354(4)，pp597-601。
制备3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲 基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002372885200101
-2-酮的一般方 法A
在氩气气氛下将1mmol[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺和1mmol 3-(7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002372885200102
-3-基)丙醛加入到干净且干燥的不锈钢高压釜中。通过三次真空/氩气循环将混合物脱气，并加入2mL蒸馏且脱气的乙醇。将溶液在85℃搅拌1小时。
在氩气气氛下、Schlenk管中，历经30分钟，制备5mol％铁络合物和5mol％三甲基胺N-氧化物在1mL乙醇中的混合物，然后将其引入到高压釜中。
然后将高压釜置于氢气压(5bars)下，并将反应混合物在85℃搅拌16小时，然后使高压釜回到环境温度并解除压力。
采用乙酸乙酯作为溶剂，将反应混合物经去活化的中性氧化铝(3％水)过滤。
将粗产物用硅胶纯化(洗脱剂：含有0.5％三乙胺的戊烷/乙酸乙酯(95/5))，得到期望的产物。
制备3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲 基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002372885200111
-2-酮的一般方 法B
在氩气气氛下将1mmol[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺和1mmol 3-(7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002372885200112
-3-基)丙醛加入到干净且干燥的不锈钢高压釜中。通过三次真空/氩气循环将混合物脱气，并加入3mL蒸馏且脱气的乙醇。将溶液在85℃搅拌1小时。在氩气气氛下加入铁络合物(5mol％)。然后将高压釜置于氢气压(5bar)下，并将反应混合物在85℃搅拌16小时，然后使高压釜回到环境温度并解除压力。
采用乙酸乙酯作为溶剂，将反应混合物经去活化的中性氧化铝(3％水)过滤。
将粗产物用硅胶纯化(洗脱剂：含有0.5％三乙胺的戊烷/乙酸乙酯(95/5))，得到期望的产物。
实施例1
根据一般方法A在式(IX)的铁催化剂的存在下制备3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002372885200121
-2-酮。
产率＝61％
1H NMR(CDCl3)：δ＝6.67和6.64(2s，2H)；6.55和6.50(2s，2H)；3.79和3.78(2s，12H)；3.76(s，2H)；3.67(m，2H)；3.45(m，3H)；3.17(dd，1H)；2.99(m，2H)；2.65(m，2H)；2.50(dd，1H)；2.37(t，2H)；2.26(s，3H)；1.72(q，2H).
实施例2
根据一般方法A在式(X)的铁催化剂存在下制备3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002372885200122
-2-酮。
产率＝63％
实施例3
根据一般方法A在式(XI)的铁催化剂存在下制备3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002372885200123
-2-酮。
产率＝79％
实施例4
根据一般方法A在式(XII)的铁催化剂存在下制备3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002372885200124
-2-酮。
产率＝68％
实施例5
根据一般方法B在式(XIV)的铁催化剂存在下制备3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002372885200131
-2-酮。
产率＝68％
实施例6
根据一般方法B在式(XV)的铁催化剂存在下制备3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002372885200132
-2-酮。
产率＝68％
实施例7
根据一般方法B在式(XVI)的铁催化剂存在下制备3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002372885200133
-2-酮。
产率＝59％
实施例8
根据一般方法B在式(XVII)的铁催化剂存在下制备3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002372885200134
-2-酮。
产率＝48％

Claims (15)

1.合成式(I)的伊伐布雷定的方法：
Figure FDA00002372885100011
特征在于在铁基催化剂存在下，
在三甲胺N-氧化物存在或不存在下，
在1至20bar的氢气压下，
在有机溶剂或有机溶剂的混合物中，
在25至100℃的温度下，
使式(V)化合物：
Figure FDA00002372885100012
与式(VI)的胺进行还原胺化反应
Figure FDA00002372885100013
2.根据权利要求1的合成方法，特征在于所述铁基催化剂具有下面通式：
Figure FDA00002372885100014
其中R1、R2、R3和R4独立地表示：
●氢原子或
●基团-SiR5R6R7，其中R5、R6和R7独立地表示任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团或任选取代的芳族或杂芳族基团或
●任选取代的芳族或杂芳族基团或
●任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团或
●吸电子基团或
●胺基团，其是脂肪族、芳族、杂芳族的或载有吸电子基团或
●脂肪族、芳族或杂芳族醚基团，
或R1和R2对或R2和R3对或R3和R4对与载有它们的碳原子一起形成3-至7-元碳环或杂环，
X表示：
●氧原子或
●-NH基团或氮原子，其被脂肪族、芳族、杂芳族或吸电子基团取代或
●-PH基团或磷原子，其被一个或多个脂肪族、芳族或吸电子基团取代，或
●硫原子，
L1、L2和L3独立地表示羰基、腈、异腈、杂芳族、膦、亚磷酸酯、亚膦酸酯、亚磷酰胺、次亚膦酸酯、磷杂环戊烷、磷杂环戊烯、脂肪族胺、芳族胺、杂芳族胺、载有吸电子基团的胺、脂肪族醚、芳族醚、杂芳族醚、砜、亚砜或亚氨代磺酰基团或具有下面两式之一的N-杂环卡宾基团：
Figure FDA00002372885100031
其中Y和Z独立地表示硫或氧原子或基团NR8，其中R8表示任选取代的烷基基团或任选取代的芳族或杂芳族基团，
K表示碳或氮原子，
R9和R10独立地表示氢原子、任选取代的烷基基团、任选取代的芳族或杂芳族基团、卤素原子、脂肪族的、芳族的或杂芳族的醚基团、脂肪族的、芳族的或杂芳族的胺基团，
或R9和R10对与载有它们的原子一起形成3-至7-元碳环或杂环，或
Figure FDA00002372885100032
其中R11和R12独立地表示任选取代的烷基基团或任选取代的芳族或杂芳族基团，且n是1或2。
3.根据权利要求2的合成方法，特征在于所述铁基催化剂具有下面通式：
Figure FDA00002372885100033
其中R2和R3各自表示氢原子或与载有它们的碳原子一起形成3-至7-元碳环或杂环，
且R1和R4独立地表示：
●基团-SiR5R6R7，其中R5、R6和R7独立地表示任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团或任选取代的芳基基团，
●或任选取代的芳族或杂芳族基团，
●或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团。
4.根据权利要求3的合成方法，特征在于所述铁基催化剂选自：
Figure FDA00002372885100041
5.根据权利要求2的合成方法，特征在于所述铁基催化剂具有下面通式：
其中R2和R3各自表示氢原子或与载有它们的碳原子一起形成3-至7-元碳环或杂环，
且R1和R4独立地表示：
●基团-SiR5R6R7，其中R5、R6和R7独立地表示任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团或任选取代的芳族或杂芳族基团，
●或任选取代的芳族或杂芳族基团，
●或任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团。
6.根据权利要求5的合成方法，特征在于所述铁基催化剂选自：
Figure FDA00002372885100051
7.根据权利要求2的方法，特征在于所述铁基催化剂具有下式：
Figure FDA00002372885100052
8.根据权利要求2的方法，特征在于所述铁基催化剂具有下式：
Figure FDA00002372885100053
9.根据权利要求1至8中任何一项所述的合成方法，特征在于在还原胺化反应中使用的催化剂的量是相对于醛而言的1mol％至10mol％。
10.根据权利要求1至9中任何一项所述的合成方法，特征在于在还原胺化反应中使用的三甲基胺N-氧化物的量是相对于催化剂而言的0至3当量。
11.根据权利要求10的合成方法，特征在于在还原胺化反应中使用的三甲基胺N-氧化物的量是相对于催化剂而言的0.5至1.5当量。
12.根据权利要求1至11中任何一项所述的合成方法，特征在于还原胺化反应中的氢气压是1至10bar。
13.根据权利要求1至12中任何一项所述的合成方法，特征在于还原胺化反应中的溶剂是醇。
14.根据权利要求13的合成方法，特征在于还原胺化反应中的溶剂是乙醇。
15.根据权利要求1至14中任何一项所述的合成方法，特征在于还原胺化反应的温度是50至100℃。
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