JP2013129650A - イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の新規合成方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】イバブラジン（Ｉ）及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の調製法の提供。
【解決手段】式（Ｖ）で示される化合物を鉄系触媒の存在下で、トリメチルアミンＮ−オキシドの存在下又は非存在下で、水素圧下で、有機溶媒中又は有機溶媒の混合物中での還元的アミノ化反応に付すことを特徴とする方法。
【選択図】なし
【解決手段】式（Ｖ）で示される化合物を鉄系触媒の存在下で、トリメチルアミンＮ−オキシドの存在下又は非存在下で、水素圧下で、有機溶媒中又は有機溶媒の混合物中での還元的アミノ化反応に付すことを特徴とする方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、式（Ｉ）：
で示されるイバブラジン、即ち、３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物の合成方法に関する。
イバブラジン、及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、そして特にその塩酸塩は、非常に有用な薬理学的及び治療的特性、特に徐脈特性を持つため、これらの化合物は、心筋虚血の種々の臨床的状況（狭心症、心筋梗塞及び調律異常の合併など）の治療又は予防において、更にはまた調律異常を伴う種々の病態、特に上室性調律異常において、及び心不全において有用である。
イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、そして特にその塩酸塩の調製法及び治療的使用は、ヨーロッパ特許明細書EP 0,534,859に記載されている。残念ながら、この特許明細書に記載されるイバブラジンの合成経路では、目的生成物がわずか１％の収率でしか得られない。
還元的アミノ化反応に基づく別のイバブラジン合成経路が、ヨーロッパ特許明細書EP 1,589,005に記載されている。
還元的アミノ化は、アミン類を調製するのに好適なアプローチである経路である。このアプローチは生成する中間体イミンの単離を必要としないため、還元剤の存在下でのアルデヒドとアミンとの間のこのカップリング反応は、医薬又は農薬分野において、更には材料科学において有用な化合物の合成に広く使用されている。
還元的アミノ化を実施するために従来から利用される手順のプロトコールは以下である：
・化学量論量の水素化ホウ素（ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）のようなヒドリド供与体の使用、又は
・接触水素化
のいずれか。
・化学量論量の水素化ホウ素（ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）のようなヒドリド供与体の使用、又は
・接触水素化
のいずれか。
ヒドリド供与体の使用により多数の廃棄物が生じ、そして試薬はそれ自体で毒性である。
接触水素化の場合には、還元剤が水素分子であるという事実は、確かに環境的に価値がある。特許明細書EP 1,589,005に記載される合成法は、この第２の経路をたどる。
即ち、特許明細書EP 1,589,005は、式（II）：
で示される化合物から出発するイバブラジン塩酸塩の合成法であって、この化合物を水素及びパラジウム触媒の存在下での接触水素化反応に付すことにより、式（III）：
で示される化合物を得、これを単離することなく、水素及びパラジウム触媒の存在下で式（IV）：
で示される化合物と反応させることにより、塩酸塩の形で式（Ｉ）のイバブラジンを得る合成法を記述している。
この合成経路の不都合な点は、パラジウム触媒の使用である。
パラジウムは、還元的アミノ化反応を触媒するために同様に使用される金属である、ロジウム、ルテニウム又はイリジウムのように、貴金属であり、希少であり、そして結果として高価であり、またその毒性がその許容性を限定する。
本出願は、貴金属の使用を省くことができるイバブラジン合成経路を記述する。
即ち、本発明は、式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンの合成方法であって、式（Ｖ）：
で示される化合物を、式（VI）：
で示されるアミンとの、
鉄系触媒の存在下で、
トリメチルアミンＮ−オキシドの存在下又は非存在下で、
水素圧下で、
有機溶媒中又は有機溶媒の混合物中での
還元的アミノ化反応に付すことを特徴とする方法に関する。
貴金属化合物とは異なり、鉄化合物は通常非毒性であり、そして鉄塩は自然界に豊富に存在する。これらは、環境に対して有害でない金属体である。本発明は、更には扱いやすい金属錯体を使用することを提案する。
鉄錯体は、シリル化ヒドリドの存在下で還元的アミノ化反応を触媒することが知られている（Enthaler S. ChemCatChem 2010, 2, 1411-1415）が、接触水素化に基づく還元的アミノ化を記述している文献はわずか２例しか存在しない（Bhanage B. M. et al Tet. Lett. 2008, 49, 965-969; Beller M. et al. Chem Asian J. 2011, 6, 2240-2245）。
Bhanageにより記載された操作条件は、高温に加熱した媒体中及び高水素圧下で、鉄（II）塩及びＥＤＴＡからなる水溶性錯体の存在を必要とする。
この刊行物に記載された操作条件をイバブラジンの調製に適用しても、目的生成物を入手できなかった。
下記の表に、２０mLオートクレーブ中で脱気水４mLの存在下で３０barの水素下で１８時間実施した試験を要約する。この反応は、１／１．５のアルデヒド／アミン比（１行目は除く：アルデヒド／アミン（１／１）及び１％ ｐ−トルエンスルホン酸添加）で０．５mmolのスケールで実施した。量（mol%）は、アルデヒドに対して算出する。
下記の表に、２０mLオートクレーブ中で脱気水４mLの存在下で３０barの水素下で１８時間実施した試験を要約する。この反応は、１／１．５のアルデヒド／アミン比（１行目は除く：アルデヒド／アミン（１／１）及び１％ ｐ−トルエンスルホン酸添加）で０．５mmolのスケールで実施した。量（mol%）は、アルデヒドに対して算出する。
ＮＴｆは、トリフルオロメタンスルホンアミドの略語である。
Bellerの刊行物は、トルエン中Ｆｅ３（ＣＯ）１２の存在下で５０barの水素下で６５℃でのアニリン誘導体による種々のアルデヒドの還元的アミノ化を記述している。
この刊行物に記載された操作条件をイバブラジンの調製に適用しても、目的生成物を入手できなかった。
下記の表に、種々の溶媒中１．７mol% Ｆｅ３（ＣＯ）１２の存在下で６５℃で２５barの水素下で１８時間実施した試験を要約する。この反応は、２０mLオートクレーブ中で脱気溶媒４mLの存在下で実施した。
本試験は、１mmolスケールで１％ ｐ−トルエンスルホン酸を含む１／１のアルデヒド／アミン比により実施した。
下記の表に、種々の溶媒中１．７mol% Ｆｅ３（ＣＯ）１２の存在下で６５℃で２５barの水素下で１８時間実施した試験を要約する。この反応は、２０mLオートクレーブ中で脱気溶媒４mLの存在下で実施した。
本試験は、１mmolスケールで１％ ｐ−トルエンスルホン酸を含む１／１のアルデヒド／アミン比により実施した。
式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物との還元的アミノ化のための反応に使用される鉄系触媒は、好ましくは下記の一般式（VII）：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、以下：
・ 水素原子、又は
・ −ＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７基（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立に、場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表す）、又は
・ 場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基、又は
・ 場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
・ 電子求引基、又は
・ アミン基（脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族であるか又は電子求引基を有する）、又は
・ 脂肪族、芳香族若しくはヘテロ芳香族エーテル基
を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２、又はＲ２とＲ３、又はＲ３とＲ４の対は、これらを有する炭素原子と一緒に、３〜７員の炭素環又は複素環を形成し、
Ｘは、以下：
・ 酸素原子、又は
・ −ＮＨ基若しくは窒素原子（脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族又は電子求引基により置換されている）、又は
・ −ＰＨ基若しくはリン原子（１個以上の脂肪族、芳香族又は電子求引基により置換され、好ましくはホスフィン、ホスファイト、ホスホナイト、ホスホラミダイト、ホスフィナイト、ホスホラン又はホスホレン基を形成している）、又は
・ 硫黄原子
を表し、
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立に、カルボニル、ニトリル、イソニトリル、ヘテロ芳香族、ホスフィン、ホスファイト、ホスホナイト、ホスホラミダイト、ホスフィナイト、ホスホラン、ホスホレン、脂肪族アミン、芳香族アミン、ヘテロ芳香族アミン、電子求引基を有するアミン、脂肪族エーテル、芳香族エーテル、ヘテロ芳香族エーテル、スルホン、スルホキシド若しくはスルホキシイミン基、又は下記の２つの式：
（式中、
Ｙ及びＺは、独立に、硫黄若しくは酸素原子又はＮＲ８基（ここで、Ｒ８は、場合により置換されているアルキル基又は場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表す）を表し、
Ｋは、炭素又は窒素原子を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、場合により置換されているアルキル基、場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基、ハロゲン原子、脂肪族、芳香族若しくはヘテロ芳香族エーテル基、脂肪族、芳香族若しくはヘテロ芳香族アミン基を表すか、あるいは
Ｒ９とＲ１０の対は、これらを有する原子と一緒に、３〜７員の炭素環又は複素環を形成する）、若しくは
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、場合により置換されているアルキル基又は場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表す）のうちの１つを有するＮ−複素環式カルベン基を表す］を有する。
電子求引基は、分子中の同じ位置を占める水素原子よりも電子を求引する基である。
電子求引基としては、何ら限定を意味することなく、以下の基：エステル、酸、ニトリル、アルデヒド、ケトン、アミド、ニトロ、スルホン、スルホキシド、スルホキシイミン、スルホンアミド又はリン酸ジエステルに言及することができる。
本発明の実施態様において、式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物との還元的アミノ化のための反応に使用される鉄系触媒は、下記の一般式（VIII）：
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子を表すか、又はこれらを有する炭素原子と一緒に、３〜７員の炭素環若しくは複素環を形成し、そして
Ｒ１及びＲ４は、独立に、以下：
・ −ＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７基（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立に、場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は場合により置換されているアリール基を表す）、又は
・ 場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基、又は
・ 場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
のいずれかを表す］を有する。
式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物との還元的アミノ化のための反応に使用される式（VIII）の触媒は、好ましくは下記式（IX）〜（XII）：
で示される触媒から選択される。
本発明の別の実施態様において、式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物との還元的アミノ化のための反応に使用される鉄系触媒は、下記の一般式（XIII）：
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子を表すか、又はこれらを有する炭素原子と一緒に、３〜７員の炭素環若しくは複素環を形成し、そして
Ｒ１及びＲ４は、独立に、以下：
・ −ＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７基（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立に、場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表す）、又は
・ 場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基、又は
・ 場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
のいずれかを表す］を有する。
式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物との還元的アミノ化のための反応に使用される式（XIII）の触媒は、好ましくは下記式（XIV）及び（XV）：
で示される触媒から選択される。
本発明の別の実施態様において、式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物との還元的アミノ化のための反応に使用される鉄系触媒は、下記の一般式（XVI）：
を有する。
本発明の別の実施態様において、式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物との還元的アミノ化のための反応に使用される鉄系触媒は、下記の一般式（XVII）：
を有する。
式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物との還元的アミノ化のための反応に使用される触媒の量は、アルデヒドに対して１mol%〜１０mol%である。
式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物との還元的アミノ化のための反応に使用されるトリメチルアミンＮ−オキシドの量は、触媒に対して０〜３当量、更に好ましくは触媒に対して０．５〜１．５当量である。
式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物との還元的アミノ化のための反応に使用される
水素圧は、好ましくは１〜２０bar、更に好ましくは１〜１０bar、そして更に好ましくは１〜５barである。
水素圧は、好ましくは１〜２０bar、更に好ましくは１〜１０bar、そして更に好ましくは１〜５barである。
式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物との還元的アミノ化のための反応を実施するために使用できる溶媒としては、何ら限定を意味することなく、アルコール類（好ましくはエタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、tert−ブタノール又はメタノール）、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル及びジオキサンに言及することができる。
式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物との還元的アミノ化のための反応を実施するために好ましく使用される溶媒は、エタノールである。
式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との間の還元的アミノ化反応の温度は、好ましくは２５〜１００℃、更に好ましくは５０〜１００℃、そして更に好ましくは８０〜１００℃である。
本明細書に後述の実施例により本発明を例証する。
カラムクロマトグラフィー精製法は、７０〜２３０メッシュのシリカゲルで実施する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００MHzで記録する。
化学シフトは、ppmで表現する（内部標準：ＴＭＳ）。
ピークを記述するために以下の略語を使用している：一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、多重項（ｍ）。
カラムクロマトグラフィー精製法は、７０〜２３０メッシュのシリカゲルで実施する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００MHzで記録する。
化学シフトは、ppmで表現する（内部標準：ＴＭＳ）。
ピークを記述するために以下の略語を使用している：一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、多重項（ｍ）。
本発明の方法に使用される触媒は、以下の刊行物に記載された方法により調製することができる：Synlett 1992, pp1002-1004、Synlett 1993, pp924-926 及び Advanced Synthesis and Catalysis 2012, 354 (4), pp597-601。
３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンの調製のための一般手順Ａ
［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン１mmol及び３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパナール１mmolを清潔で乾燥したステンレスのオートクレーブにアルゴン雰囲気下で導入する。この混合物は、３回の真空／アルゴンサイクルにより脱気し、そして蒸留し脱気したエタノール２mLを加える。この溶液を８５℃で１時間撹拌する。
［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン１mmol及び３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパナール１mmolを清潔で乾燥したステンレスのオートクレーブにアルゴン雰囲気下で導入する。この混合物は、３回の真空／アルゴンサイクルにより脱気し、そして蒸留し脱気したエタノール２mLを加える。この溶液を８５℃で１時間撹拌する。
エタノール１mL中の５mol%の鉄錯体及び５mol%のトリメチルアミンＮ−オキシドの混合物は、シュレンク管内でアルゴン雰囲気下で３０分かけて調製し、次にオートクレーブに導入する。
次いでオートクレーブを水素圧（５bar）下に置いて、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌し、次にオートクレーブを周囲温度に戻して減圧する。
この反応混合物を、酢酸エチルを溶媒として用いて不活性化中性アルミナ（３％水）で濾過する。
次いでオートクレーブを水素圧（５bar）下に置いて、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌し、次にオートクレーブを周囲温度に戻して減圧する。
この反応混合物を、酢酸エチルを溶媒として用いて不活性化中性アルミナ（３％水）で濾過する。
粗生成物をシリカゲル（溶離液：０．５％トリエチルアミンを含むペンタン／酢酸エチル（９５／５））で精製することにより、目的生成物を得る。
３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンの調製のための一般手順Ｂ
［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン１mmol及び３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパナール１mmolを清潔で乾燥したステンレスのオートクレーブにアルゴン雰囲気下で導入する。この混合物は、３回の真空／アルゴンサイクルにより脱気し、そして蒸留し脱気したエタノール３mLを加える。この溶液を８５℃で１時間撹拌する。鉄錯体（５mol%）をアルゴン下で加える。次にオートクレーブを水素圧（５bar）下に置いて、この反応混合物を８５℃で１６時間撹拌し、次いでオートクレーブを周囲温度に戻して除圧する。
この反応混合物を、酢酸エチルを溶媒として用いて不活性化中性アルミナ（３％水）で濾過する。
［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン１mmol及び３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロパナール１mmolを清潔で乾燥したステンレスのオートクレーブにアルゴン雰囲気下で導入する。この混合物は、３回の真空／アルゴンサイクルにより脱気し、そして蒸留し脱気したエタノール３mLを加える。この溶液を８５℃で１時間撹拌する。鉄錯体（５mol%）をアルゴン下で加える。次にオートクレーブを水素圧（５bar）下に置いて、この反応混合物を８５℃で１６時間撹拌し、次いでオートクレーブを周囲温度に戻して除圧する。
この反応混合物を、酢酸エチルを溶媒として用いて不活性化中性アルミナ（３％水）で濾過する。
粗生成物をシリカゲル（溶離液：０．５％トリエチルアミンを含むペンタン／酢酸エチル（９５／５））で精製することにより、目的生成物を得る。
式（IX）の鉄触媒の存在下で一般手順Ａにより３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを調製する。
収率＝６１％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ= 6.67 及び 6.64 (2s, 2H); 6.55 及び 6.50 (2s, 2H); 3.79 及び 3.78 (2s, 12H); 3.76 (s, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.45 (m, 3H); 3.17 (dd, 1H); 2.99 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.50 (dd, 1H); 2.37 (t, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.72 (q, 2H).
収率＝６１％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ= 6.67 及び 6.64 (2s, 2H); 6.55 及び 6.50 (2s, 2H); 3.79 及び 3.78 (2s, 12H); 3.76 (s, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.45 (m, 3H); 3.17 (dd, 1H); 2.99 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.50 (dd, 1H); 2.37 (t, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.72 (q, 2H).
式（Ｘ）の鉄触媒の存在下で一般手順Ａにより３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを調製する。
収率＝６３％
収率＝６３％
式（XI）の鉄触媒の存在下で一般手順Ａにより３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを調製する。
収率＝７９％
収率＝７９％
式（XII）の鉄触媒の存在下で一般手順Ａにより３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを調製する。
収率＝６８％
収率＝６８％
式（XIV）の鉄触媒の存在下で一般手順Ｂにより３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを調製する。
収率＝６８％
収率＝６８％
式（XV）の鉄触媒の存在下で一般手順Ｂにより３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを調製する。
収率＝６８％
収率＝６８％
式（XVI）の鉄触媒の存在下で一般手順Ｂにより３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを調製する。
収率＝５９％
収率＝５９％
式（XVII）の鉄触媒の存在下で一般手順Ｂにより３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを調製する。
収率＝４８％
収率＝４８％
Claims (15)
- 式（Ｉ）：
で示されるイバブラジンの合成方法であって、式（Ｖ）：
で示される化合物を、式（VI）：
で示されるアミンとの、
鉄系触媒の存在下で、
トリメチルアミンＮ−オキシドの存在下又は非存在下で、
１〜２０barの水素圧下で、
有機溶媒中又は有機溶媒の混合物中で、
２５〜１００℃の温度での
還元的アミノ化反応に付すことを特徴とする方法。 - 鉄系触媒が、下記の一般式（VII）：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、以下：
・ 水素原子、又は
・ −ＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７基（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立に、場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表す）、又は
・ 場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基、又は
・ 場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は
・ 電子求引基、又は
・ アミン基（脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族であるか又は電子求引基を有する）、又は
・ 脂肪族、芳香族若しくはヘテロ芳香族エーテル基
を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２、又はＲ２とＲ３、又はＲ３とＲ４の対は、これらを有する炭素原子と一緒に、３〜７員の炭素環又は複素環を形成し、
Ｘは、以下：
・ 酸素原子、又は
・ −ＮＨ基若しくは窒素原子（脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族又は電子求引基により置換されている）、又は
・ −ＰＨ基若しくはリン原子（１個以上の脂肪族、芳香族又は電子求引基により置換されている）、又は
・ 硫黄原子
を表し、
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立に、カルボニル、ニトリル、イソニトリル、ヘテロ芳香族、ホスフィン、ホスファイト、ホスホナイト、ホスホラミダイト、ホスフィナイト、ホスホラン、ホスホレン、脂肪族アミン、芳香族アミン、ヘテロ芳香族アミン、電子求引基を有するアミン、脂肪族エーテル、芳香族エーテル、ヘテロ芳香族エーテル、スルホン、スルホキシド若しくはスルホキシイミン基、又は下記の２つの式：
（式中、
Ｙ及びＺは、独立に、硫黄若しくは酸素原子又はＮＲ８基（ここで、Ｒ８は、場合により置換されているアルキル基又は場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表す）を表し、
Ｋは、炭素又は窒素原子を表し、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素原子、場合により置換されているアルキル基、場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基、ハロゲン原子、脂肪族、芳香族若しくはヘテロ芳香族エーテル基、脂肪族、芳香族若しくはヘテロ芳香族アミン基を表すか、あるいは
Ｒ９とＲ１０の対は、これらを有する原子と一緒に、３〜７員の炭素環又は複素環を形成する）、若しくは
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、場合により置換されているアルキル基又は場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表す）のうちの１つを有するＮ−複素環式カルベン基を表す］を有することを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。 - 鉄系触媒が、下記の一般式（VIII）：
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子を表すか、又はこれらを有する炭素原子と一緒に、３〜７員の炭素環若しくは複素環を形成し、そして
Ｒ１及びＲ４は、独立に、以下：
・ −ＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７基（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立に、場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は場合により置換されているアリール基を表す）、又は
・ 場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基、又は
・ 場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
のいずれかを表す］を有することを特徴とする、請求項２に記載の合成方法。 - 鉄系触媒が、下記式（IX）〜（XII）：
から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の合成方法。 - 鉄系触媒が、下記の一般式（XIII）：
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子を表すか、又はこれらを有する炭素原子と一緒に、３〜７員の炭素環若しくは複素環を形成し、そして
Ｒ１及びＲ４は、独立に、以下：
・ −ＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７基（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立に、場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基を表す）、又は
・ 場合により置換されている芳香族若しくはヘテロ芳香族基、又は
・ 場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
のいずれかを表す］を有することを特徴とする、請求項２に記載の合成方法。 - 鉄系触媒が、下記式（XIV）及び（XV）：
から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の合成方法。 - 鉄系触媒が、下記式（XVI）：
を有することを特徴とする、請求項２に記載の方法。 - 鉄系触媒が、下記式（XVII）：
を有することを特徴とする、請求項２に記載の方法。 - 還元的アミノ化反応に使用される触媒の量が、アルデヒドに対して１mol%〜１０mol%であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の合成方法。
- 還元的アミノ化反応に使用されるトリメチルアミンＮ−オキシドの量が、触媒に対して０〜３当量であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の合成方法。
- 還元的アミノ化反応に使用されるトリメチルアミンＮ−オキシドの量が、触媒に対して０．５〜１．５当量であることを特徴とする、請求項１０に記載の合成方法。
- 還元的アミノ化反応における水素圧が、１〜１０barであることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の合成方法。
- 還元的アミノ化反応における溶媒が、アルコールであることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の合成方法。
- 還元的アミノ化反応における溶媒が、エタノールであることを特徴とする、請求項１３に記載の合成方法。
- 還元的アミノ化反応の温度が、５０〜１００℃であることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の合成方法。
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