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TW200413331A - Small molecule PI 3-kinase inhibitors and methods of their use - Google Patents

Small molecule PI 3-kinase inhibitors and methods of their use Download PDF

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TW200413331A
TW200413331A TW092132755A TW92132755A TW200413331A TW 200413331 A TW200413331 A TW 200413331A TW 092132755 A TW092132755 A TW 092132755A TW 92132755 A TW92132755 A TW 92132755A TW 200413331 A TW200413331 A TW 200413331A
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TW
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unsubstituted
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alkyl
hydrogen
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TW092132755A
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John M Nuss
Sabina Pecchi
Paul A Renhowe
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Chiron Corp C
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Publication date
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Publication of TWI339204B publication Critical patent/TWI339204B/zh

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Description

200413331 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 feJL申請案之交至jj述 本申請案主張於2003年11月19日提出申請之第 5 ^^·81號美國暫時申請案、於2003年1月7曰提出申請之 第60/ 438,568號美國暫時申請案及於2〇〇2年11月21日提出 申請之第60/428,473號美國暫時申請案之利益，藉此依據35 U.S.C. § 119主張其等申請曰期之優先權。該等申請案中之 各者在此併入本案以為參考資料。 10 發明所屬之技術領嫉 本發明整體上係有關疾病諸如癌症之治療，該等疾病 之特徵在於生長因子、蛋白質絲胺酸/稣胺酸激及填脂激 之異常活性。就其他方面而言，本發明提供碟脂醯肌醇 (ΡΙ) 3-激之小分子抑制劑；含有該抑制劑之藥學配方；使 15用该樂學配方治療病患之方法；及製備該等藥學配方與抑 制劑之方法。 【先前3 發明背景 構脂醯肌醇3_激 （ΡΙ3Κ)同時為一種磷脂激與一種 20 蛋白質絲胺酸/穌胺酸激，如Carpenter等人於Mol. Cell. Biol.第13期第1657-1665頁（1993年）乙文所述。PI3K係由生 長因子所刺激之一種酵素，其負責磷脂醯肌醇(PI)在肌醇環 的D-3’位置之填醢化作用，如Whitman等人於Nature第332 期第644-646頁（1988年）乙文所述。PI3K與Src類型或受器酪 Ά
5 胺酸激酶之結合作用，亦顯示PI3K涉及該等激酶所引發的 致癌或致有絲分裂反應，如述於Cantley等人於Cell第64期 第 281-302頁（1991 年）乙文；Escobedo與 Williams於Nature第 335期第85-87頁（1988年）乙文；及Fantl等人於Cell第69期第 413-423 頁（1992 年）乙文。 先前，曾藉由建構用以改變PI3K的訊息轉導作用之受 為突變體’進行用於說明鱗脂醯肌醇3-激酶活化作用的下 游效應之研究；或藉由建構突變致癌基因，而研究PI3K所 引發的致癌反應。血小板衍生型生長因子(PFGf)受器之受 器突變體未能活化ΡΙ3Κ之現象，係與在觸發致有絲分裂反 應時缺乏該受器突變體相關聯。類似地，特定致癌基因的 突變體未能觸發藉由母體致癌基因所引起的致癌轉形作 用。之後建構出毋需生長因子活化作用即可直接促進ρΙ3Κ 的下游效應之一種方法，以判定ΡΙ3Κ是否明確地涉及致癌 作用與致有絲分裂作用。該等結果闡明pi3K可直接或間接 負貝多種細胞作用，諸如致有絲分裂作用與致癌作用以及 組織胺之分泌、嗜中性白血球之活化作用、血小板之活化 作用、細胞之遷移、葡萄糖之輸送、抗脂類分解作用及囊 泡分類作用。 許多的調節反應與磷脂醯肌醇3_激酶相關聯，及已知 ΡΙ3Κ涉及訊息級聯，而該訊息級聯涉及其他熟知的致癌蛋 白質諸如受器酪胺酸激酶(如VEGF -RTK);因而若製造能調 節例如抑制磷脂醯肌醇弘激酶的活性之小分子，將非常適 合需要。 200413331 本發明之一目標係提供強力的PI3K抑制劑。本發明之 另一目標係提供該化合物本身或與其他藥劑之組合物，以 在需要的病患中調控細胞增殖作用。此外，本發明之一目 標係提供用於治療癌症之藥物。 5 【發明内容】 發明概要
本發明提供新穎的以嘧啶為基礎之化合物，提供含有 該化合物之藥學配方，提供抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K) 之方法，及提供治療癌症之方法。 10 就一方面而言，本發明提供具化學式（I)的化合物：
(I)
其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受的鹽類、酯類 及藥物前體，其中： 15 Y係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的crc6烷基， (2) 被取代或未被取代的C2-C6烯基， (3) 被取代或未被取代的C2-C6炔基， (4) 被取代或未被取代的芳基， 20 (5)被取代或未被取代的雜環基，及 (6)被取代或未被取代的雜芳基； X係選自下列群中： 7 200413331 (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)- ’ (3HCH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-， (4)-氧-’ 5 (5)-硫_， (6) -SO-， (7) -S02-， (8) -C(R2x，R3x)，及 (9) -N N—； 10 其中Rlx、R2x與R3x係選自下列群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (c) 被取代或未被取代的C2-C6烯基， (d) 被取代或未被取代的C2-C6炔基， 15 (e)被取代或未被取代的芳基， (f) 被取代或未被取代的雜環基， (g) 被取代或未被取代的雜芳基；及 m為0、1、2、3或4 ; &係選自下列群中： 20 ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (3) -COOH， (4) 鹵代基， (5) 视屮，及 200413331 (6)-NHRu-； 其中Ru為氫或CrQ烷基； R2係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的芳基， (2) 被取代或未被取代的雜芳基，及 (3) 被取代或未被取代的雜環基；及 W係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (2) -N(Rlw，R2w)_，及
I ίο (3) R-_f：Nvl ; kz.(CH2)r 其中尺^與尺^係選自下列群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (c) 被取代或未被取代的芳基， 15 (d) 被取代或未被取代的雜環基， (e) 被取代或未被取代的雜芳基，其中尺^與尺2"並 非同時為氫； Z係選自下列群中： ⑷-氧-’ (b) -NRz-， (c) -硫-， (d) -SO-， (e) -S〇2-，及 20 (f)-CH2-； 其中Rz為氫或被取代或未被取代的烷基；及尺杨係 選自下列群中： ⑷氫， 5 (b)被取代或未被取代的CrC6烷基， (c) -COOR5w， (d) -CONH2， (e) -OR5w，及 (f) -NHR5w ； 10 其中R5w為氫或CrC6烷基；及r為〇、1或2 ; 前提在於當X為氧時，則Υ為被取代或未被取代的芳 基、被取代或未被取代的雜環基或被取代或未被取代的雜 芳基； 前提在於當W為嗎琳代基、硫嗎琳代基、丨_氧化基_硫 15嗎琳代基、1，卜二氧化基嗎琳代基、嗓嗉基或Ν-取代的CT辰嗉 基’ R2為嗎嚇^代基、硫嗎琳代基、1-氧化基-硫嗎琳代基、 1，1-二氧化基嗎啉代基、哌嗉基或Ν，-[乙醯基（具1至3個碳原 子的烷醯基)]哌嗉基，及X為ΝΗ時，則Υ並非氫、具丨至3個 碳原子的烷基、環己基、苯基、氯-苯基、羧基-苯基、羧甲 20 氧基-苯基或吼0定基； 前提在於當W為嗎啉代基、硫嗎啉代基、；μ氧化基-硫 嗎琳代基、1，1-二氧化基嗎啉代基、哌嗉基或Ν_取代的哌嗉 基，R2為嗎啉代基、硫嗎啉代基、^氧化基-硫嗎啉代基、 一氧化基嗎啉代基、哌嗉基或Ν，-[乙醯基(具1至3個碳原 10 200413331 子的烧醯基)]°辰嗪基，及χ為一個直接鍵結時，則γ並非苯 基、被取代或未被取代的Crc6烷基或丨_氧化基_硫嗎啉代 基；及 别提在於當&為獨立地被1至5個選自下列群中的取代 5基所取代之苯基··氫、環烷基、雜環烷基、i代基、硝基、 胺基、磺醯胺基或烷基磺醯基胺基，Ri為氫、鹵代烷基、 烷基或鹵代基，及X*NRix時，則γ為被取代或未被取代的 雜芳基或為被取代或未被取代的雜環基。 在一實施例中，本發明提供具化學式⑴的化合物，其 10 中： Y係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的Ci_c6烧某， (2) 被取代或未被取代的芳& (3) 被取代或未被取代的雜環其，及 (4)被取代或未被取代的雜芳& X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， ，及 (2) -N(Rlx)-， (3HCH2)m-C(R2x，R3x
(4)—N
R2x與R3x_立㈣氫鎌取代或未被取 其中R HR 代的CrC6烷基；及 W係選自下列群中： 200413331
其中z為-氧-或-NRZ- ’其中r4w為氫或被取代或未被取 代的CrC6烷基。 在另一實施例中，本發明提供具化學式(I)的化合物， 5其中： Y係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的雜環基， (2) 被取代或未被取代的雜芳基； X係選自下列群中： 10 (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)-， (3) -(CH2)m-C(R2x，R'NCR1^，及 ⑷一h/"Sn—； v } \一f 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被取 15 代的Ci_C6烧基，及 w係選自下列群中：
其中Z為-氧-或-NRZ-，其中R4w為氫或被取代或未被取 代的CVC6燒基。 在另一實施例中，本發明提供具化學式⑴的化合物， 其中： γ為被取代或未被取代的芳基； 12 200413331 X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)- ’ (3) -(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-，及 5 (4)-^"SN—； 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被取 代的Ci_C6烧基，及 W係選自下列群中：
10 其中Z為-氧-或-NRZ-，其中11#為氫或被取代或未被取 代的CVC6烧基。 在另一實施例中，本發明提供具化學式(I)的化合物， 其中： Y為被取代或未被取代的烷基； 15 X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)_， (3HCH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-，及 (4)-N N—； 20 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被取 代的crc6烧基；及 W係選自下列群中： 13 200413331
其中Z為-氧-或-NRZ- ’其中R4wg氫或被取代或未被取 代的Ci_C6炫基。 在另一實施例中，本發明提供具化學式⑴的化合物， 5其中： Y係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的雜環基， (2) 被取代或未被取代的雜芳基； X係選自下列群中： 1〇 (1) —個直接鍵結’ (2) -N(Rlx)-， (3) -(CH2)m-C(R2x，，及 ⑷-Ν0Ν 一； 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被取 15 代的Ci_C6烧基， R2為被取代或未被取代的芳基；及 W為
其中Z為-氧•或-NH-。 20 在另一實施例中，本發明提供具化學式(I)的化合物， 其中： 14 200413331 Y為被取代或未被取代的芳基； X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)-， 5 (3HCH2)m-C(R2x，R3x)-N(Ri”_，及 ⑷一; 其中R x、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被取 代的CrC6烷基；
&為被取代或未被取代的芳基；及 10 W為
其中Z為-氧-或-NH-。 在另一實施例中，本發明提供具化學式(I)的化合物， 其中： Y為被取代或未被取代的烷基；
X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)-， (3) -(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-，及 ⑷-^0Ν—; 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被取 代的Ci_C6烧基； 112為被取代或未被取代的芳基；及 15 200413331 w為
其中Z為-氧-或-NH_。 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(II)之具化 5 學式(I)的化合物：
(II) 其中Y係選自下列群中： (1)被取代或未被取代的crc6烷基， 10 (2)被取代或未被取代的芳基， (3) 被取代或未被取代的雜環基，及 (4) 被取代或未被取代的雜環基； X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， 15 (2)-N(Rlx)- ’ (3HCH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-，及 (4)—N、尸一〇 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(II)之具化 學式(I)的化合物，其中Υ與X—起係選自下列群中： 16 200413331
在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(II)之具化 學式(I)的化合物，其中Y與X—起係選自下列群中：
17 200413331
HO
H ?Me H
H N、H2N、 H H3CO、 H3CO"
H ^ HO^ Η30〇Χ^ ^
在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(II)之具化 學式(I)的化合物，其中Y與X—起係選自下列群中：
H3C Η
Η ΗΝ^ H3C〇x^/
及
5 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(III)之具 化學式(I)的化合物：
18 200413331 其中R3、R4、R5與R6係選自下列群中： ⑴氫， (2)被取代或未被取代的CrQ烷基， PVCOORt1， 5 (4)-COONH2， (5) -ORH，及 (6) -NHRu。 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(IV)之具 化學式(I)的化合物：
10 (IV) 其中R3、R4、115與116係選自下列群中： ⑴氫， (2)被取代或未被取代的CVC6烷基， 15 (3)-COORu， (4) -COONH2， (5) -ORu，及 (6) -NHRu。 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(V)之具化 20 學式(I)的化合物： 19 200413331
(V) 其中R3、R4、R5與R6係選自下列群中： ⑴氫， 5 (2)被取代或未被取代的CrC6烷基，
(3) -COORu， (4) -COONH2， (5) -ORu，及 ⑹-丽# ;及 10 其中R^^R2b係選自下列群中： ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的烷基， (3) 鹵代基，
(4HCH2)q-N(R2c, R2d)， 15 (5)-(CH2)q-N(R2c，R2d)COR2e， (6) -(CH2)q-OR2e， (7) _(CH2)q-OCOR2e， (8) -(CH2)q-OCOOR2e， (9) -(CH2)q-COOR2e， 20 (l〇HCH2)q-CONR2c， (ll)-CN， 20 200413331 (12) -N02， (13) -S02NH2， (14) -NHS02CH3，及 (15) -S02R2f， 5 其中R2e、R2d、《^與1^係選自下列群中： ⑷氫， (b) 被取代或未被取代的烷基，及
(c) 被取代或未被取代的苯基；及 q為0、1、2、3或4。 10 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(VI)之具化 學式(I)的化合物： Η
(VI) 其中R2係選自下列群中：
21 200413331
och3 OH h3c OCH2CH3
/Ok
C02CH3 JX2CH3 XX(叫 々 众—H3从XX众以 /^/〇ch3 从
在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(VII)之具 化學式(I)的化合物：
R8 W 5 (VII) 其中R7、R8、R9與R10係選自下列群中： ⑴氫， (2)被取代或未被取代的CrC6烷基， 22 200413331 PVCOOR11， (4) -COONH2， (5) -01^，及 (6) -NHRu。 5 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(VIII)之具 化學式(I)的化合物：
RlO 14
(VIII) 其中R7、R8、R9與R10係選自下列群中： 10 ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的Q-C6烷基， (3) _COORu，
(4) -CONH2， (5) -ORu，及 15 (6)-NHRu。 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(IX)之具 化學式(I)的化合物：
23 (IX) 200413331 其中111&與1111)係選自下列群中： ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的烷基， (3) 鹵代基， 5 (4HCH2)q-N(R2c，R2d)， (5) -(CH2)q-N(R2c，R2d)COR2e， (6) -(CH2)q-OR2e， (7) -(CH2)q_OCOR2e，
(8) -(CH2)q-OCOOR2e， 10 (9HCH2)q-COOR2e， (10) _(CH2)q-CONR2c， (11) -CN， (12) -N02， (13) -S02NH2， 15 (14)-NHS02CH3，及
(15)-S02R2f， 其中R2c、R2d、尺“與只^係選自下歹群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的烷基，及 20 (c)被取代或未被取代的苯基；及 其中R7係選自下列群中： ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (3) _COORu， 24 200413331 (4) -COONH2， (5) -ORu，及 (6) -NHRu。 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(X)之具化 5 學式(I)的化合物： Η
其中r2係選自下列群中：
/0-0 人 CH3 JOv〇A ch3 c(ch3)3
och3 nh2
〇〜N、
、CN /00众X)从
Ok co2ch3 /O-no, ^0-so2ch3 /0-c(ch3)3 /0-ch3 ^ 、nhso2ch3 ,〇ch3
众―众.众众；aF 25 200413331 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(XI)之具 化學式(I)的化合物： OR2g
(XI)
5 其中R2g係選自下列群中： ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的烷基， (3) -CONHR2h， (4) -CON(R2hHCH2)2_3-N(R2h，R2i)， 10 (5)-COR2j， (6) -C02R2j，
(7) -COCrC6烷基-C02H， (8) -CH2-0C(=0)R2i， (9) -CH2-0C(=0)NHCHR2iC02R2j， 15 (10)-P(=O)(OR2k，OR2p)，
26 200413331 其中R2h、R2i、R2』、R2k|^R2P係選自下歹群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的烷基，及 (c) 被取代或未被取代的芳基。 5 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(XII)之具 化學式(I)的化合物： or2s
其中112§係選自下列群中： 10 ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的烷基， (3) -CONHR2h， (4) -CON(R2h)-(CH2)2_3-N(R2h，R2i)， (5) -COR2j， 15 (6)-C02R2j， (7) -COCrC6烷基-C02H， (8) -CH2-0C(=0)R2i， (9) -CH2-0C(=0)NHCHR2iC02R2j， (10) -P(=O)(OR2k，OR2p)， 27 200413331
ο (12)厂ν、
其中R 、R21、R2j、R2k與R2p係選自下列群中： . (a) 氫，
(b) 被取代絲被取代❸⑥^A S (c) 被取代或未被取代的芳基。 在另一實施例中，本發明提供具化學式⑴的化合物：
w 10 其中W為：
其中Z係選自下列群中：-Ch2-、-NH-、-氧-、-硫-及 -NIV ’其中R6為烧基或被取代的烧基； R3不存在或選自下列群中：烷基、被取代的烷基、胺 15 基、烷基胺基、胺基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、 烷氧基、烯基、被取代的烯基、炔基、羰基胺基及烷氧基 28 200413331 羰基；及 m與η為〇至2之一整數； X為一個共價鍵或選自下列群中：-CH2-、-CHF-、 -CFV ' -NH-、_氧_、-硫·及_NR5-，其中R5為烷基或被取代 5 的烧基； γ係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基；
Ri係選自下列群中：氫、鹵素、羧酸及烷基；及 R2係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 10 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基； 其互變異構物； 及其藥學上可接受的鹽類、酯類或藥物前體。 就具化學式⑴的化合物之另一方面而言，W為如下所 示之一個嗎琳基：
其中R3、m與η係如上戶斤述。 在化合物(I)之另一個更特定的實施例中，％係_個未 被取代的嗎琳基。 在化合物⑴之另一個更特定的實施例中，χ為七Η_。 在化合物(I)之另一個更特定的實施例中，γ為選自吼 啶基與烷氧基吡啶基之一個雜芳基或被取代的雜芳基。 在化合物(I)之另一個更特定的實施例中，Ri為氫。 29 200413331 在化合物(I)之另一個更特定的實施例中，化2為一個芳 基或被取代的芳基。 在化合物(I)之另一個更特定的實施例中，R2係選自下 列群中：苯基、苯酚、苯胺、羥基节基、苯基烷氧基羰基、 5 苯基幾基烧氧基、苯基胺基幾基及本基幾基胺基。 在化合物(I)之另一個更特定的實施例中，R3不存在。 在另一個實施例中，提供具化學式(II)的化合物：
0
II 10 其中X係選自下列群中：-NH-、-氧-及-硫-; Y係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基；
Ri為氣、鹵素或一個魏酸基；
R2係選自下列群中：芳基、被取代的芳基、雜芳基及 15 被取代的雜芳基； 其互變異構物； 及其藥學上可接受的鹽類、酯類或藥物前體。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，X為-NH-。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，γ為選自吼 20 唆基與院氧基吡啶基之一個雜芳基或被取代的雜芳基。 就具化學式(II)的化合物之另一方面而言，Rl不存在。 30 200413331 就具化學式(II)的化合物之另"方面而言’ R2為"個芳 基或被取代的芳基。 就具化學式(II)的化合物之另一方面而言，R2係選自下 列群中：苯基、苯酚、苯胺、羥基节基、苯基烷氧基羰基、 5 苯基羰基烷氧基、苯基胺基羰基及苯基羰基胺基。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，r3不存在。 在另一個實施例中，提供具化學式(XIII)的化合物：
XIII 10 其中 X係選自下列群中：-NH-、-氧-及-硫-; Y係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基；
Ri為氫、鹵素或一羧酸； 15 R4係獨立地選自下列群中：氮、_素、燒基、被取代 的烷基、羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、二 烷基胺基、二烷基胺基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羰 基胺基及烷氧基羰基；及 q為自1至5之一整數 20 其互變異構物； 31 及其藥學上可接受的鹽類、酯類或藥物前體。 就具化學式（ΧΙΠ)的化合物之另一方面而言，X為 -NH-，及心為氫。 就具化學式(ΧΠΙ)的化合物之另一方面而言，R4係選自 下列群中：氫、鹵素、烷基、被取代的烷基、羥基、烷氧 基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、二烷基胺基、二烷基胺 基烷基、羰基胺基及烷氧基羰基。 提供用於治療需要磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑的 10 一病患之一種方法，其包括對於需要之一病患投予一有效 量之如本發明的藥學配方。 提供如本發明的藥學配方，其包括上述之任一化合物 及組合使用一種藥學上可接受的載劑。 將自下列詳細說明中明瞭本發明的其他目標、特性與 優點。 15 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 本發明提供新4 _ ^ 、碩的化合物，其作用為絲胺酸/酥胺酸激
St、磷脂激酶之扣 20 激酶(PI3K) Q 劑，及更詳細地作用為雜醯肌醇3_ 學配方，其適用卩制劑。可將在此所提供的化合物配製成藥 定的實施例中療需要^〖抑制劑之病患；特別在特 組成物與方法。提供用於降低細胞增殖作用與治療癌症之 下列縮寫與定 、欠義適用於整個申請案： 32 200413331 細寫 含意 PI3K 磷脂醯肌醇3-激酶 AcOH 乙酸 ATP 腺嘌呤核苔三磷酸 BOC 特-丁氧基羰基 CPT 11 依利諾泰侃(irinotecan) DIBAL-H 氫化二異丁基鋁 DCM 二氯甲烷 DDQ 2,3 -二氣-5,6 -二氣基-1,4 -苯酉昆 DIEA 二異丙基乙基胺 DMA Ν,Ν-二曱基乙醯胺 DMF Ν，Ν-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞礙 EDTA 乙烯二胺四乙酸 縮寫 含意 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 5-FU 5-氟尿嘧啶 GCMS 氣相色層分析/質譜分析 HBTU 0-苯並三唑-1-基-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基-脲陽離子六氟磷酸鹽 HPLC 高性能液相色層分析 IC50 值 造成所測量活性降低5 0 %之一抑制劑 濃度 LCMS 液相色層分析/質譜分析 MeOH 甲醇 NMP Ν-甲基咄咯烷酮 NMR 核磁共振 Rt 室溫（25°C) THF 四氫呋喃 TLC 薄層色層分析
33 “烷基”一詞係指不含有雜原子之烷基。因此，該詞包 括直鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、 庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。該詞 亦包括直鏈烷基的支鏈異構物，包括但不限於舉例說明用 5 之下列各者：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、_ch(ch2ch3)2、 -c(ch3)3、-c(ch2ch3)3、-ch2ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)-(ch2ch3)、-ch2ch(ch2ch3)2、-ch2c(ch3)3、-ch2c(ch2-ch3)3、-ch(ch3)ch(ch3)(ch2ch3)、-ch2ch2ch(ch3)2、 -ch2ch2ch(ch3)(ch2ch3)、-ch2ch2ch(ch2ch3)2、_ch2-10 ch2ch(ch3)3、-ch2ch2ch(ch2ch3)3、_ch(ch3)ch2ch- (CH3)2 ^ -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2 ^ -CH(CH2CH3)CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)及其他。該詞亦包括環狀烷基，諸如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基與環辛基及被上所 界定的直鏈與支鏈烧基取代的該等環。因而，“烧基，，一詞 15包括一級烧基、二級烧基及三級烧基。較佳的烧基包括具 有1至12個碳原子之直鏈與支鏈烷基及環狀烷基。 “被取代的烷基”一詞係指如上所界定之一烷基，其中 與碳或氫之一或多個鍵被與非氫及非碳原子之一鍵所取 代；該非氫及非碳原子諸如但不限於一鹵素原子，諸如氟、 20氯、溴與碘；在諸如羥基、烷氧基、芳氧基及酯基中之氧 原子；在諸如硫代基、烷基與芳基硫化物基、颯基、磺醯 基及亞礙基中之硫原子；在諸如胺、醯胺、烷基胺、二烷 基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N_氧化物、亞胺 及烯胺等基中之氣原子；在諸如三烧基甲矽烧基、二烧基 34 200413331
芳基甲矽烷基、烷基二芳基甲矽烷基及三芳基甲矽烷基中 之矽原子；及在其他各種基中之其他雜原子。被取代的烷 基亦包括其中與碳或氫原子之一或多個鍵被與一雜原子之 一個更高階的鍵(如一個雙鍵或三鍵)所取代之烷基；該雜原 5 子諸如在氧代基、羰基、羧基及酯基中之氧；在亞胺、肟、 腙及腈等基中之氮。被取代的烷基進一步包括其中與碳或 氫原子之一或多個鍵被與一芳基、雜環基或環烷基之一鍵 所取代之院基。較佳的被取代的烧基包括其中與碳或氫原 子之一或多個鍵被與氟原子之一或多個鍵所取代之烷基。 10另一種較佳的被取代的烷基為三氟甲基及其他含有三氟甲 基之烧基。其他較佳的被取代的烷基包括其中與碳或氫原 子之一或多個鍵被與氧原子之一鍵所取代之烷基，藉此被 取代的烧基含有一個羥基、烷氧基或芳氧基。其他較佳的 被取代的烧基包括具有一個胺或一個被取代或未被取代的 15烷基胺、二烷基胺、芳基胺、（烷基)(芳基)胺、二芳基胺、
雜環基胺、二雜環基胺、（烷基)(雜環基)胺或（芳基)(雜環基) 胺基之烧基。 “鹵代基”係指氣代基、溴代基、碘代基或氟代基，‘‘鹵 素”係指氣、溴、峨或氣。 20 “烯基一詞係指直鏈與支鏈及環狀基，諸如上所界定 的烷基部份所述者，除了在二個碳原子之間存在至少一個 雙鍵之外。實例包括但不限於乙烯基…CH=C(H)(CH3)、 -CH-C(CH3)2、-c(CH3)=C(H)2、-c(CH3)=C(H)(CH3)、 (CH2CH3)=CH2、環己稀基、環戊烯基、環己二稀基、丁二 35 200413331 烯基、戊二烯基及己二烯基等。“被取代的烯基，，一詞相對 於烯基之含意，係相同於被取代的垸基相對於未被取代的 烷基之含意。被取代的烯基包括其中一個非碳或非氫原子 鍵結至一個與另一碳雙鍵鍵結的碳原子上之烯基，及其中 5 非碳或非氫原子中之一者鍵結至一個未與另一碳雙鍵鍵結 的碳原子上之烯基。 “炔基”一詞係指直鏈與支鍵基，諸如上所界定的烧基 部份所述者，除了在二個碳原子之間存在至少一個三鍵之 外。實例包括但不限於乙烯基、-CHeC(H)、-C三C(CH3)、 10 -Cec(CH2CH3)、-C(CH2)CeC(H)、-C(CH2)CeC(CH3)及 -C(CH2)C ξ C(CH2CH3)等。“被取代的炔基，，一詞相對於炔基 之含意’係相同於被取代的烷基相對於未被取代的烷基之 含意。被取代的快基包括其中一個非碳或非氫原子鍵結至 一個與另一碳三鍵鍵結的碳原子上之炔基，及其中一個非 15奴或非氣原子鍵結至一個未與其他碳三鍵鍵結的碳原子上 之炔基。 夕“雜環基”一詞係指含有3個或更多的環員及其中一或 2為雜原子諸如但不限於氮、氧與硫之芳香族與非芳香 20 衣化σ物’包括單環、雙環及多環化合物，諸如但不限 於奎寧環基。 “ ^ 禾被取代的雜環基，，一詞包括縮合雜環 諸如笨並咪唑基，复 _ L /、亚不包括具有鍵結至一環員的其他基 因為諸如2-甲基苯並咪唑基 雜環基的實例包括但不限於： 诸如烷基或齒代基之雜環基， 之化合物係被取代的雜環。 的3至8員環，諸如但不限於：
含有1至4氧料之不飽和 36 200413331 口比略基、吼略琳基、味σ坐基、吼0坐基、吼0定基、二氫吼咬 基、定基、吼嗉基、噠嗉基、三唑基(如4Η•丨，2,三唑基、 1Η-1，2,3-三唾基、2Η-1，2,3-三唑基等）、四唑基(如1Η-四唑 基、2Η-四唾基等）；含有1至4個氮原子之飽和的3至8員環， 5諸如但不限於：吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗉基； 含有1至4個氮原子之縮合不飽和雜環基，諸如但不限於： σ弓卜朶基、異叫卜朶基、吲哚滿基、吲嗉基、苯並咪唑基、喳 啉基、異喳啉基、吲唑基、苯並三唑基；含有丨至2個氧原 子與1至3個氮原子之不飽和的3至8員環，諸如但不限於： 10噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1，2，‘噁二唑基、1，3,4-噁 一唾基、1，2,5’二唑基等含有丨至2個氧原子與丨至3個氮 原子之飽和的3至8員環，諸如但不限於：嗎琳基；含有1至 2個氧原子與1至3個氮原子之不飽和的縮合雜環基，例如： 苯並噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噁嗉基(如2Η-1，‘苯並噁 15嗉基等）；含有1至3個硫原子與1至3個氮原子之不飽和的3 至8員環，諸如但不限於：噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(如 1，2,3-噻二唑基、丨二‘噻二唑基、u，4_噻二唑基、丨又^ 嘆-唾基等），含有！至2個硫原子與個氮原子之飽和的 3至8員環，諸如但不限於··噻唑烷基；含有丨至〕個硫原子 2〇之飽和與不飽和的3至8員環，諸如但不限於··噻吩基、二 氫二噻吩基、亞硫醯基、四氫噻吩、四氫噻喃；含有丨至2 们石’IL原子與1至3個氮原子之不飽和的縮合雜環基，諸如但 不限於··苯並嘴唾基、苯並嚷二絲、苯並嗔嗔基(如2H从 苯亚嚷嗪基等）、二氫苯並嗔嗉基(如2凡3,4_二氯苯並嚷嗔 37 二寺），含有氧原子之不飽和的3至8員環，諸如但不限於： 夫南基，各有1至2個氧原子之不飽和的縮合雜環基，諸如 ^限於·本亚：韻基(如•苯並二韻基等）；含有1 们氧原子與1至2個硫原子之不飽和的⑻員環，諸如但不 5限於：二氫°惡噻吩基；含有1至2個氧原子與⑴個硫原子 之飽和的3至8員環，諸如但不限於：认舍塞烧；含有⑴ 個硫原子之不飽和的縮合環，諸如笨並。塞吩基、苯並二嘴 吩基·，及含有i個氧原子與⑴個硫原子之不飽和的縮合雜 裱基，諸如苯並㈣吩基。雜環基亦包括其中該環中的一 或夕個敗原子與1或2個氧原子雙鍵鍵結之上述的該等基 (亞礙或礙）。麻，雜環基包括四氫嚷吩、四氫嘆吩氧化物 及四氫嚷吩1，1_二氧化物。較佳的雜環基含有5或6個環員。 更佳的雜環基包括嗎琳、。辰啳、σ辰咬“比略烧、嗦唾、吼 1’2,3 一唾、ι，2,4-二唑、四唑、硫代嗎琳、其中硫代 15嗎琳的硫原子與-或多個氧原子鍵結之硫代嗎琳"比嘻、 高哌嗉、噁唑烷-2-酮、咄唑烷、噁唑、奎寧環、噻唑、 異σ惡唾、吱喃及四氫吱σ南。 “被取代的雜環基”一詞係指如上所界定的一雜環基， 其中環員與諸如上述被取代的烷基與被取代的芳基部份所 2〇述之一個非氫原子鍵結。實例包括但不限於2-甲基苯並咪 唑、5-甲基苯並咪唑、5-氣苯並噻唑、；μ甲基哌嗉基及2-氣 吡啶基等。 “芳基”一詞係指不含有雜原子的芳基。因而，該詞包 括但不限於諸如苯基、聯苯基、蔥基 '萘基等基。雖然‘‘被 38 200413331 取代的芳基”一詞包括諸如萘之含有縮合環之基，其並不包 栝具有鍵結至一環員的其他基諸如烷基或i代基之芳基， 因諸如甲苯基之芳基在此視為後述之被取代的芳基。較佳 的未被取代的芳基為苯基。然而，未被取代的芳基可與母 5 體化合物的一或多個碳原子、氧原子、氮原子及/或硫原子 鍵結。
“被取代的芳基，，一詞相對於芳基之含意，係相同於被 取代的烷基相對於未被取代的烷基之含意。然而，被取代 的芳基亦包括其中一芳香族碳與上述的一個非碳或非氫原 10 子鍵結之芳基，及亦包括其中該芳基的一或多個碳原子與 在此所界定的一個被取代及/或未被取代的烷基、烯基或炔 基鍵結之芳基。其包括其中一芳基的二個碳原子與一烷 基、烯基或炔基的二個原子鍵結之鍵結配置，以界定一個 稠合環系統(如二氫萘基或四氫萘基）。因而，“被取代的芳 15 基”一詞包括但不限於甲苯基與羥基苯基等。
“雜芳基”一詞係指在各環中含有5至1 〇個環原子之一 環狀或雙環芳香族自由基’其中該環狀或雙環的一個原子 係選自硫、氧與氮；0、1或2個環原子係獨立地選自硫、氧 與乳之附加的雜原子’剩餘的％原子為碳；該自由基經由 2〇任$衣原子與该分子的剩餘部份結合，諸如吼σ定基、σ比嗉 基、嘧啶基、吡咯基、咣唑基、咪唑基、σ塞唑基、噁唑基、 異°惡σ坐基、嚷二吐基、嚼一 σ坐基、σ塞吩基、吱喃基' π奎琳 基、異喳啉基及萘啶基等。 如用於此之“被取代的雜芳基，，一詞係指在此所界定之 39 200413331 一雜芳基，其上的1、2或3個氫原子獨立地被下列各者取 代：氯；溴；氟；碘；羥基；氰基；CrC3烷基；CrC6烷氧 基；被芳基、鹵代芳基、硫代烷氧基、胺基、烷基胺基、 二烧基胺基、魏基、硝基、羧醛、羧基、烷氧基羰基及羧 5醯胺取代之CrC6烷氧基。此外，任一取代基可為芳基、雜 芳基或雜環烷基。
“聯芳基”一詞係指非彼此縮合的二個芳基所鍵結之一 基或取代基。聯芳基的實例例如包括：苯基苯、聯苯基二 氮烯、4-甲基硫代-1-苯基苯、苯氧基苯、（2_苯基乙炔基) 10苯、聯苯基酮、（4-苯基丁]，3-二炔基)苯、苯基苄基胺、（苯 基甲氧基）苯等。較佳之選擇性地被取代的聯芳基包括： 2-(2-苯基胺基)_N-[4-(2_苯基乙炔基）苯基]乙醯胺、i，4_聯苯 基本、N-[4-(2-苯基乙炔基）苯基]-2-[苄基胺基]乙醯胺、2_ 胺基-N-[4_(2_苯基乙炔基）苯基]丙醯胺、2-胺基-N-[4-(2-苯 15 基乙炔基）苯基]乙酸胺、2-(氯丙基胺基)-N-[4-(2-苯基乙炔 基）苯基]乙醯胺、2-(乙基胺基)-N-[4-(2-苯基乙炔基）苯基] 乙醯胺、2-[(2-甲基丙基）胺基]-N_[4-(2-苯基乙炔基）苯基] 乙驗胺、5-苯基-2H-苯並[(1]1，3-二°惡茂浠、2"氯-l_甲氧基 苯基笨、2-[(咪唑甲基)胺基]_N-[4-(2-苯基乙炔基）苯基]乙醯 2〇 胺、4-苯基-1-苯氧基苯、N-(2-胺基乙基)[4-(2-笨基乙炔基) 苯基]羧醯胺、2-{[(4-氟苯基）甲基]胺基}-N-[‘(2-苯基乙炔 基)苯基]乙醯胺、2-{[(4-甲基苯基）甲基]胺基卜N-[4-(2-苯基 乙炔基）苯基]乙酿胺、4-苯基-1-(三氟甲基）苯、ι_ 丁基_4_ 苯基苯、2-(環己基胺基)-N-[4-(2-苯基乙炔基）苯基]乙醯 40 月女、2_(乙基甲基月女基)_N-[4_(2·苯基乙快基）苯基]乙酸胺、 2-(丁基胺基)-Ν·|>(2-苯基乙炔基）苯基]乙醯胺、N-[4-(2_ 苯基乙炔基）苯基]-2-(吼啶基胺基）乙醯胺、N-[4-(2-苯基乙 炔基）苯基]-2-(奎寧環-3-基胺基）乙醯胺、N-[4-(2-笨基乙炔 基）苯基]-吡咯烷-2-基羧醯胺、2-胺基_3_甲基-N-[4-(2-苯基 乙炔基）苯基]丁醯胺、4-(4-苯基丁-1，3-二炔基）苯基胺、 2-(二甲基胺基)-N-[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基）笨基]乙醯胺、 2_(乙基胺基)-N-|>(4-苯基丁 _：1，3_二炔基）苯基]乙醯胺、‘ 乙基-1-苯基苯、1-[4-(2-苯基乙炔基）苯基]乙烷-丨_酮、N-(1-胺基甲醯基-2-羥基丙基）[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基）笨基]羧 醯胺、N-[4-(2-苯基乙炔基）苯基]丙醯胺、4_甲氧基苯基苯 基酮、笨基N-苯甲醯胺、（特_丁氧基)_N_[(4_苯基苯基）甲基] 羧醯胺、2-(3-苯基笨氧基）乙烷氧肟酸、苯基苯基丙酸酯、 卜乙氧基苯基甲氧基苯及[4-(2-苯基乙炔基）苯基]吼 咯0 “雜芳基芳基，，一詞係指其中芳基中的一者為雜芳基之 一聯芳基。雜芳基芳基的實例例如包括：2-笨基毗淀、苯 基比各、3-(2-苯基乙炔基比σ定、苯基π比唾、5-(2_苯基乙炔 基Η，3·二氫嘧啶-2,4-二酮、4-苯基-1，2,3-噻二唑、2-(2-苯 基乙炔基)吼嗉、2_苯基噻吩、苯基咪唑、3_(2_哌嗉基苯基) 吹喃、3-(2,4-二氣苯基)_4_甲基吡咯等。較佳之選擇性地被 取代的雜芳基芳基包括·· 5-(2-苯基乙炔基)嘧啶基胺、1-甲氣基噻吩基)苯、1-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯、％甲基 -2-笨基呪啶、5-曱基-3_苯基異噁唑、2-[3_(三氟甲基)苯基] 呋喃、3_氟_5_(2_呋喃基)-2-甲氧基-1-丙-2-烯基苯、（羥基亞 胺基)(5_苯基(2-噻吩基)）甲烷、5-[(4-甲基哌嗉基）甲基]-2-苯基嚷吩、2-(4_乙基苯基)噻吩、4-甲基硫代基-1-(2-噻吩基) 1、2_(3_硝基苯基)噻吩、（特丁氧基)N_[(5-苯基(3_σ比啶基)) 5甲基]幾酿胺、羥基_Ν·[(5_苯基(3』比啶基)）甲基]醯胺、2_(苯 基甲基硫代基)吼°定及节基咪嗤。 “雜芳基雜芳基，，一詞係指其中芳基中的二者皆為雜芳 基之一聯芳基。雜芳基雜芳基的實例例如包括：3-吡啶咪 唾、2-咪唾基吡嗪等。較佳之選擇性地被取代的雜芳基雜 10务基包括：2-(4-°辰啳基-3_吼cr定基)咬喃、二乙基(3-吼嗔-2-基（4-吼啶基））胺及二甲基{2-[2-(5-甲基吼嗉_2_基）乙炔 基](4-咄啶基）}胺。 “選擇性地被取代”一詞係指選擇性地以一或多個單價 或二價自由基取代氫。選擇性地被取代的基包括此述之該 15 等基，其中就各基提供取代作用之獨特定義。此外，適宜 的取代基例如包括：經基、硝’基、胺基、亞胺基、氰基、 鹵代基、硫代基、硫代醯胺基、脒基、亞脒基、氧代基、 甲氧脒基、亞脒基、胍基、磺醯胺基、羧基、甲醯基、烷 基、被取代的烷基、i代低級烷基、低級烷氧基、iS代低 20 級烷氧基、低級烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷 基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷基硫代基、胺基 烷基、氰基烷基、节基、吼啶基、吼唑基、吼咯基、σ塞吩、 咪唑基等。 代表性之被取代的胺基羰基例如包括下列所示者。其 42 200413331
等可進一步被雜環基與雜芳基取代，如嫻熟有機與醫學化 學技藝以及此述的揭露内容者所顯而易見的。較佳的胺基 羰基包括：N-(2-氰基乙基)羧醯胺、N-(3-甲氧基丙基)羧醯 胺、N-環丙基羧醯胺、N-(2-羥基-異丙基)羧醯胺、甲基-2-5 羰基胺基-3-羥基丙酸酯、N-(2-羥基丙基）羧醯胺、N-(2-羥 基-異丙基)羧醯胺、N-[2-羥基-1-(羥基甲基）乙基]羧醯胺、 N-(2-羰基胺基乙基）乙醯胺、N-(2-(2-吼啶基）乙基）羧醯胺、 Ν-(2·-比啶基甲基）羧醯胺、N-(氧雜環戊烷-2-基甲基）羧醯 胺、N-(4-羥基咣咯烷-2-基）羧醯胺、N-[2-(2-羥基乙氧基) 10 乙基]羧醯胺、N_(4-羥基環己基）羧醯胺、N-[2-(2-氧代-4-咪唑啉基）乙基]羧醯胺、N-(羰基胺基基甲基）乙醯胺、N-(3-吼咯烷基丙基）羧醯胺、N-[l-(羰基胺基基甲基）吼咯烷-3-基]乙醯胺、N-(2-嗎啉-4-基乙基)羧醯胺、N-[3-(2-氧代咄咯 烷基）丙基]羧醯胺、4-甲基-2-氧代哌嗉羰基醛、N-(2-羥基 15 -3-^比鳴^炫^基丙基酿胺、N-(2-經基-3-嗎°林-4-基丙基)竣^酉盘
胺、N-{2-[(5 -氣基-2·^比σ定基）胺基]乙基}魏酿胺、3-(二甲基 胺基）吼咯烷嗉羰基醛、Ν-[(5-甲基咄嗉-2-基）甲基]羧醯 胺、2,2,2-三氟-N-(l-甲醯基吼咯烷-3-基）乙醯胺、 〇Η·
νη2 Ύ° ν° ΗΝ. I Π ΗΝ、
43 200413331 代表性之被取代的烷氧基羰基例如包括下列所示者 該等烷氧基羰基可進一步被取代，如嫻熟有機與醫學化風 技藝以及此述的揭露内容者所顯而易見的。 代表性之被取代的烷氧基羰基例如包括下列所示者 該等烷氧基羰基可進一步被取代，如嫻熟有機與醫學化風 技藝以及此述的揭露内容者所顯而易見的。 予
IΎ°?Η 〇
針對於羥基、胺基與氫硫基之“被保護的，，一詞，係於 以嫻熟技藝者所知之一保護基保護該等官能度免於非所: 10的反應之形式，及該等保護基可藉由在此所說明的程序: 以移除；該等保護基諸如Greene, T· W· ; Wuts，P. G· Μ之” 有機合成作用中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)’’乙書弟二版（美國紐約John Wiley & Sons公司於 1999年出版）所述者。受到保護的羥基之實例包括但不限 15 於：甲矽烷基醚’諸如該等藉由羥基與一試劑的反應所製 得者，該試劑諸如但不限於特-丁基二甲基-氣矽烷、三甲基 氣矽烷、三異丙基氯矽烷、三乙基氯矽烷；受到保護的甲 基與乙基醚，諸如但不限於甲氧基甲基醚、甲基硫代甲基 44 醚、节氧基甲基醚、特-丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲 基醚、四氫咣喃醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、节基醚； 酉旨類諸如但不限於苯曱醯基甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三 氯乙酸酯及三氟乙酸酯。受到保護的胺基之實例包括但不 5 限於··醯胺類諸如甲醯胺、乙醯胺、三氟乙醯胺及苯甲醯 胺；醯亞胺類諸如鄰苯二甲醯亞胺與二硫代琥珀醯亞胺； 及其他者。受到保護的氫硫基之實例包括但不限於：硫醚 類諸如S-苄基硫醚及S-4-吼啶甲基硫醚；被取代的S-曱基衍 生物諸如半硫代基、二硫代基及胺基硫代基；及其他者。 〇 藥學上可接受的鹽類包括與一無機驗、有機驗、無機 酸、有機酸或鹼性或酸性胺基酸所形成之一鹽類。本發明 的無機驗鹽類例如包括：鹼金屬諸如納或鉀；驗土金屬諸 如辦與鎮或铭；及氨。本發明的有機驗鹽類例如包括三甲 基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺及 15 二乙醇胺。本發明的無機酸鹽類例如包括氫氣酸、氫棚酸、 確酸、硫酸及鱗酸。本發明的有機酸鹽類例如包括曱酸、 乙酸、三氟乙酸、反式丁烯二酸、草酸、酒石酸、順式丁 烯二酸、檸檬酸、破珀酸、蘋果酸、曱續酸、笨續酸及對-曱苯磺酸。本發明的鹼性胺基酸鹽類例如包括精胺酸、離 20 胺酸及鳥胺酸。酸性胺基酸例如包括天冬胺酸與麩胺酸。 如用於此之“藥學上可接受的酯”係指在活體内水解及 該等在人體内即可分解而留下母體化合物或其鹽類之醋 類。適宜的酯基例如包括該等自藥學上可接受的脂肪族叛 酸特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環鏈烷酸與鏈烷二峻所衍生者， 45 200413331 其中各烷基或烯基部份有利地具有少於6個的碳原子。特定 酯類的代表性貫例包括但不限於甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、 丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯。 如用於此之“藥學上可接受的藥物前體，，一詞係指本發 5明化合物的該等藥物前體以及在可能情況下之本發明化合 物的兩性離子形式；在良好的醫學判斷範疇内，其係適於 與人類組織接觸，及降低對於動物之過度的毒性、刺激性、 過敏反應等，其伴隨具有合理的效益/風險比值，及在其等 的規劃用途上具有效用。“藥物前體，，一詞係指在活體内快 10速轉化產生具上述化學式的母體化合物之化合物，例如藉 由血液中的水解作用。在τ· Higuchi與ν· SteUaiA· c· S·研 討會系列第14冊“作為新穎輸送系統之藥物前體，，及Edw_ Β· Roche編輯的“藥物設計中之生物可逆性載劑，，(美國製藥 學會與Pergam〇n Press公司於1987年出版）中，提供完整的 15論述；該二文獻在此併入本案以為參考資料。 如用於此之“限制，，、“治療，，、“治療作用”係可互換的辭 囊，如同“限制性，，與“治療性，，一般，其包括防止性(如預防 性)與減輕㈣療，或者包括提供預防性與減輕性治療之動 作0 20 在本發明内文中之“治療
你相减輕與一病症或邊 相關聯的癥狀，或遏止該等癥狀之進一步發展或惡化， 防止或預防該疾病或病症。例如，在教導需要ρΐπ抑希 的病患之内容中’成功的治療可能包括減少供給—腫鴻 罹病組織的微血管之增生作用；減輕與癌症生長或腫^ 46 从血&增生作用或罹病組織相關之癥狀；遏止微血管增生 作用；或遏止-疾病諸如癌症之發展或癌細胞的生長。治 療亦可包括組合投予本發明的藥學配方與其他療法。例 如，本發明的化合物與藥學配方可在手術及/或放射治療之 5 ^期間或之後投予。本發明的化合物亦可與其他抗癌藥 物共同投藥，包括該等用於反訊息與基因療法者。 此述之本發明的PI3K抑制劑，可以酸加成鹽類形式投 藥。若一化合物為鹼性，則藉由該化合物與諸如上述者之 一適宜酸反應，而方便地形成該等鹽類。在中等溫度以高 〇產率迅速地形成该等鹽類，及通常在合成作用的最後步驟 中僅藉由自一適宜的酸性清洗液中分離該化合物而製備 之將忒成鹽性酸溶於一適宜的有機溶劑或含水的有機溶 劑中，諸如烷醇、酮或酯。另一方面，若本發明化合物的 所欲形式為游離鹼形式，則依據慣用之操作，自一驗性最 15終清洗步驟中分離之。用於製備鹽酸鹽之一較佳技術，係 將游離鹼溶於一適宜的溶劑中及將該溶液完全乾燥，如在 刀子師上，然後再通入氣化氮氣體。亦將瞭解可能投予非 晶質形式的PI3K抑制劑。 本發明亦包括經同位素標記之Π3Κ抑制劑，其在結構 20上與上所揭露者相同，除了一或多個原子被原子質量或質 量數不同於自然中常見的原子質量或質量數之一原子所置 換之外。可納入本發明的化合物中之同位素實例，包括氫、 石反、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，其分別諸如：2氫、 氫、U碳、14碳、15氮、18氧、17氧、31磷、32磷、35硫、18 47 氟及36氯。含有前述同位素及/或其他原子的同位素之本發 明的化合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前體之藥學 上可接受的鹽類，係涵蓋於本發明的範疇内。本發明經特 定同位素標記之化合物，例如該等納入放射性同位素諸如3 5 氫與14碳者，係適用於藥物及/或受質之組織分布分析。就 其等在製備上之容易性與可偵測性而言，以氣標記（即3氳) 與碳-14(即14碳）同位素係為特佳者。更進一步，若以諸如氘 (即2氫）之較重的同位素取代，可因較高的代謝安定性例如 增加活體内之半衰期或降低所需之劑量，而提供治療上的 10 優點，因此其在一些情況下係為較佳者。一般可藉由習知 或參考製程，及以即可取得之經同位素標記的試劑取代未 經同位素標記的試劑，而製備本發明之經同位素標記的化 合物與其藥物前體。 一般而言，本發明提供具有化學結構I的化合物。本發 15 明亦提供該化合物、藥學上可接受的鹽類、酯類及化合物 的藥物前體之互變異構物，及該互變異構物之藥學上可接 受的鹽類、酯類及藥物前體。結構式I具有下列化學式：
其中W為：
200413331 其中Z係選自下列群中：-CH2-、-NH-、-氧-、-硫-及 -NR6-，其中R6為烷基或被取代的烷基； R3不存在或選自下列群中：烷基、被取代的烷基、胺 基、烷基胺基、胺基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、 5 烷氧基、烯基、被取代的烯基、炔基、羰基胺基及烷氧基 Μ 述· ΤΧ 暴，及 m與η為〇至2之一整數；
χ為一個共價鍵或選自下列群中：-CH2-、-CHF-、 -CFr、-NH-、_氧-、_硫-及-NII5-，其中R5為烷基或被取代 10 的烷基； Y係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基；
Ri係選自下列群中：氫、_素、魏酸及燒基；及 R2係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 15被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基； 其互變異構物；
及其藥學上可接受的鹽類、酯類或藥物前體。 就具化學式（I)的化合物之另一方面而言，χ為一個共 價鍵，及Υ為如下所示之一個嗎琳基··
其中I、m與η係如上所述。 在化合物(I)之另一個更特定的實施例中，χ為一個共價 49 200413331 鍵，及Y為一個未被取代的嗎啉基。 在化合物(I)之另一個更特定的實施例中，X為-ΝΗ-。 在化合物(I)之另一個更特定的實施例中，Υ為選自咄啶 基與烷氧基吼啶基之一個雜芳基或被取代的雜芳基。 5 在化合物⑴之另一個更特定的實施例中，心為氫。 在化合物(I)之另一個更特定的實施例中，R2為一個芳 基或被取代的芳基。
在化合物（I)之另一個更特定的實施例中，R2係選自下 列群中：苯基、苯酚、苯胺、羥基节基、苯基烷氧基羰基、 10 苯基羰基烷氧基、苯基胺基羰基及苯基羰基胺基。 在化合物(I)之另一個更特定的實施例中，R3不存在。 在本發明的另一方面，提供具化學式(II)的化合物：
0
II 15 其中X係選自下列群中· -NH-、-氧-及-硫-， Y係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基；
Ri為氫、鹵素或一個羧酸基； R2係選自下列群中：芳基、被取代的芳基、雜芳基及 20 被取代的雜芳基； 其互變異構物； 50 200413331 及其藥學上可接受的鹽類、酯類或藥物前體。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，X為-NH-。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，Y為選自咄 啶基與烷氧基吼啶基之一個雜芳基或被取代的雜芳基。 5 就具化學式(II)的化合物之另一方面而言，K為氫。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，R2為一個芳 基或被取代的芳基。
就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，R2係選自下 列群中：苯基、苯酚、苯胺、羥基节基、苯基烷氧基羰基、 10 苯基羰基烷氧基、苯基胺基羰基及苯基羰基胺基。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，r3不存在。 在本發明的另一方面，提供具化學式(XIII)的化合物：
rNi
XIII 15 其中 X係選自下列群中：-NH-、-氧-及-硫-; Y係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基；
Ri為氫、鹵素或一叛酸； 20 R4係獨立地選自下列群中：氫、鹵素、烷基、被取代 51 200413331 的烧基、經基、烧氧基、胺基、烧基胺基、胺基烧基、二 烷基胺基、二烷基胺基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羰 基胺基及烷氧基羰基；及 q為自1至5之一整數 5 其互變異構物； 及其藥學上可接受的鹽類、酯類或藥物前體。 就具化學式（XIII)的化合物之另一方面而言，X為 -NH-，及心為氫。
就具化學式（XIII)的化合物之另一方面而言，R4係選 10 自下列群中：氫、iS素、烧基、被取代的烧基、經基、烧 氧基、胺基、烧基胺基、胺基烧基、二烧基胺基、二烧基 胺基烧基、幾基胺基及烧氧基魏基。 提供用於治療需要磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑的 一病患之一種方法，其包括對於需要之一病患投予一有效 15 量之如本發明的藥學配方。
提供如本發明的藥學配方，其包括上述之任一化合物 及組合使用一種藥學上可接受的載劑。 用於抑制一病患的腫瘤生長之一種方法，其包括對於 具有腫瘤的一病患投予一有效量之該化合物或其藥學上可 20 接受的鹽類。 用於抑制一病患的微血管增生之一種方法，其包括對 於需要的一病患投予一有效量之該化合物或其藥學上可接 受的鹽類。 用於製備藥學配方之一種方法，其包括混合任一種上 52 200413331 述化合物與一種藥學上可接受的載劑及水或一種水溶液。
本發明的化合物與其他習知細胞毒性劑之組合物，該 細胞毒性劑諸如依利諾泰侃（irinotecan)、拓樸泰侃 (topotecan)、詹昔塔賓（gemcitabine)、格列衛(gleevec)、贺 5 癌平(herceptin)、5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、碳化氯氨鉑、 順氣氨翻、紫杉烧、泰札西塔賓（tezacitabine)、環鱗酿胺、 長春ί匕生物驗、依麥替尼布（imatinib)、蔥環素 (anthracycline)、里圖西馬（rituximab)、泰莫辛芬 (tamoxifen)、CPT 11與川杜筑馬（trastuzumab)等，係視作涵 10 蓋於本發明的範疇之内。 藥學組成物
本發明的藥學組成物包括與一或多種藥學上可接受的 載劑配製在一起之一治療有效量之本發明的一化合物。如 用於此之“藥學上可接受的載劑，，一詞，係指一種無毒性的 15惰性固態、半固態或液態填料、稀釋劑、包膠物質或任一 類型的配製助劑。可作為藥學上可接受的載劑之物質實例 為：糖類諸如乳糖、葡萄糖與蔗糖；澱粉類諸如玉米殺粉 與馬鈴薯殺粉；纖維素及其衍生物諸如魏甲基纖維素納、 乙基纖維素及纖維素乙酸酷；粉末狀西黃書膠；麥芽·，明 20膠；滑石；賦形劑諸如可可豆脂與检劑虫鼠；油類諸如花生 油、棉籽油、紅花油、芝麻油、概檀油、玉米油與大豆油； 二元醇類諸如丙二醇；賴諸如油酸乙基醋與月桂酸乙基 醋·’瓊脂；緩衝劑諸如氫氧化鎮與氮氧化銘；褐藻酸·: 致熱原的水；等滲壓鹽水；林格氏(Rmger)溶液；乙基醇與 53 200413331 磷酸鹽緩衝溶液；以及其他可相容的無毒性潤滑劑，諸如 月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂；以及依據配製者之判斷，在該 組成物中亦可存在著色劑、防黏劑、塗覆劑、調味劑與香 料劑、防腐劑與抗氧化劑。本發明的藥學配方可依口服、 5 直腸、非經腸、腦池内、陰道内、腹膜内、局部（以粉末、 油貧或液滴形式）、頰、口或鼻喷劑、供吸入之液態氣霧或 乾燥粉末配方而投藥至人類與其他動物。
用於口服投藥的液態劑型包括藥學上可接受的乳化 液、微乳化液、溶液、懸浮液、稠漿液與祕劑。除了活性 10 化合物之外，該液態劑型可含有技藝中常用的惰性稀釋 劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑諸如乙基醇、異 丙基醇、碳酸乙基酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄基酯、 丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺；油類（特別是棉籽油、 落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油）； 15 甘油；四氫糠基醇；聚乙二醇與脫水山梨糖醇的脂肪酸酯； 及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組成物亦可包括 佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑與懸浮劑、增甜劑、調味劑與 香料劑。 可依據已知技藝，使用適宜的分散或潤濕劑與懸浮 20 劑，而配製可注射式製劑，例如可注射式無菌水性或油性 懸浮液。無菌的可注射式製劑，亦可為位於一種可接受的 非經腸無毒性稀釋劑或溶劑中之可注射式無菌溶液或懸浮 液，例如位於1,3-丁二醇中之一溶液。適用之可接受的載劑 與溶劑為水、林格氏(Ringer)溶液、U.S.P.及等滲壓的氯化 54 200413331 鈉溶液。此外，習知使用無菌的定性油作為一溶劑或懸浮 基質。就該目的而言，可使用任一溫合的定性油，包括合 成的單甘油酯或雙甘油醋。此外，在可注射式製劑的製備 作用中，亦可使用脂肪酸諸如油酸。 5 例如，可藉由過濾通過一個留置細菌的過濾器，或藉 由納入無菌固態組成物形式的殺菌劑及其可在使用前溶於 或分散於無菌水或其他無菌可注射性基質中，而進行可注 射式配方的殺菌工作。
為了延長一藥物的效應，通常需要減緩自皮下或肌内 10 注射之藥物吸收作用。其可藉由使用水溶性不佳的晶質或 非晶質物質之一液態懸浮液而達成。該藥物的吸收速率則 依其溶解速率而定，溶解速率則進而依結晶尺寸與結晶形 式而定。任擇地，可藉由將該藥物溶解或懸浮於一油性載 劑中，而延遲以非經腸方式投藥的藥物形式之吸收作用。 15 藉由形成該藥物於生物可分解性聚合物諸如聚交酯-聚乙 交酯中之微膠囊矩陣，而製造可注射式積存形式。可依據 藥物相對於聚合物的比例及所用特定聚合物的性質，而控 制藥物釋出速率。其他生物可分解性聚合物包括聚(原酸酯） 與聚（酐）。亦可藉由將藥物截留於與身體組織相容的脂質體 20 或微乳化液中，而製備積存型可注射配方。 用於直腸或陰道投藥之組成物較佳為栓劑，其可藉由 將本發明的化合物與適宜的非刺激性賦形劑或載劑混合而 製備之，賦形劑或載劑諸如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟， 其在環境溫度為固態而在體溫為液態，及因此可在直腸或 55 200413331 陰道中熔化而釋出活性化合物。
用於口服投藥的固態劑型可包括膠囊、錠劑、丸劑、 粉末及顆粒。在該等的固態劑型中，活性化合物係與至少 一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載劑諸如檸檬酸鈉或磷 5 酸二妈混合，及/或a)填料或增量劑諸如;殿粉、乳糖、嚴糖、 葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑諸如羧甲基纖維素、 褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吼咯烷酮、蔗糖與阿拉伯膠； c)濕潤劑諸如甘油；d)崩散劑諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯與 木薯澱粉、褐藻酸、特定的矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滞 10 劑諸如石蠟；f)加速吸收劑諸如四級銨化合物；g)潤濕劑諸 如乙醯基醇與單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑諸如高嶺土與膨 潤土；及i)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚 乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑與丸劑 的情況下，該劑型亦可包括緩衝劑。 15 類似類型的固態組成物亦可作為軟式與硬式填充明膠
膠囊中之填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作為 賦形劑。 錠劑、糖錠劑、膠囊、丸劑與顆粒之固態劑型可以塗 層或殼層製備之，諸如藥學製備技藝中所熟知的腸溶膜或 20 其他塗層。其等可選擇性地含有遮光劑，及可為僅在或差 示性地在腸道的一特定部份選擇性地以延遲方式釋出活性 成份之一組成物。可使用之嵌入式組成物的實例包括聚合 性物質與蝶。 類似類型的固態組成物亦可作為軟式與硬式填充明膠 56 200413331 膠囊中之填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作為 賦形劑。
活性化合物亦可為與上述的一或多種賦形劑之微包膠 形式。錠劑、糖錠劑、膠囊、丸劑與顆粒之固態劑型可以 5 塗層或殼層製備之，諸如腸溶膜、控制釋出型塗層或藥學 製備技藝中所熟知的其他塗層。在該等固態劑型中，活性 化合物可與至少一種惰性稀釋劑諸如蔗糖、乳糖或澱粉掺 合。依一般操作，該等劑型亦可包含除了惰性稀釋劑以外 的附加物質，如製錠潤滑劑及其他製錠助劑諸如硬脂酸鎂 10 與微晶纖維素。在膠囊、錠劑與丸劑的情況下，該劑型亦 可包括緩衝劑。其等可選擇性地含有遮光劑，及可為僅在 或差示性地在腸道的一特定部份選擇性地以延遲方式釋出 活性成份之一組成物。可使用之嵌入式組成物的實例包括 聚合性物質與躐。 15 用於以局部或透皮方式投藥本發明的一化合物之劑
型，包括油膏、軟膏、乳霜、乳液、凝膠、粉末、溶液、 喷劑、吸入劑或貼片。活性化合物在無菌條件下與一種藥 學上可接受的載劑及任一所需的防腐劑或可能需要的緩衝 劑摻合。亦可預期眼用配方、耳用滴劑等涵蓋於本發明的 20 範疇内。 油膏、軟膏、乳霜與凝膠除了含有本發明的一活性化 合物之外，尚含有賦形劑諸如動物與植物脂肪、油、堪、 石蠟、澱粉、西黃耆膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、 斑脫土、矽酸、滑石及氧化鋅，或其混合物。 57 200413331 ^配製本發明料成物，以供m氣㈣可吸 _粉末形式輸送之用。可將《'氣膠財対，使 其大部分成為稍射.支氣管之雜尺寸。 可使用-種氣膠形成裝置，諸如噴射器、振動式多孔 板或超音波傾n，較麵擇卿成之氣義粒的質 ίο
t平均f部分纽丨均絲之間之—裝置，而輸送本 《X月的軸方。再者’該配方較佳具有均_渗透壓離 子強度與氯化物濃度，及具有能夠將本發明化合物的有效 劑量輸送至❹位址之最小的可氣膠化體積。此外，該氣 膠化配枝佳不似氣_功祕，衫造心利的副作 用0
/用於投予本發明的氣膠配方之氣膠化裝置，例如包 括噴射為、振動式多孔板、超音波喷霧器及電動式乾燥粉 末吸入裔，其等可將本發明的配方喷霧，使得氣膠顆粒尺 15寸大部分介於自1至5微米之尺寸範圍。在本申請案中，“大 部分”係指所產生的氣膠顆粒中之至少70%及較佳超過90% 係介於1至5微米之範圍。喷射喷霧器係藉由空氣壓力而將 液悲溶液分散成為氣膠液滴。振動式多孔板噴霧器係藉由 使用由一個快速振動的多孔板所產生的聲波真空，而經由 20 一多孔板擠製出一溶劑液滴。超音波喷霧器藉由一個壓電 晶體，而將一液體剪切為小型的氣膠液滴。可取得多種適 宜的裝置，例如包括AeroNeb™與AeroDoseTM振動式多孔板 T霧态（美國加州桑尼維爾（Sunnyvale)的AeroGen公司）； Sidestream®噴霧器（英國加州西薩克斯（West Sussex)的 58 200413331
Medic-Aid有限公司）；Pari LC®與Pari LC Star·®喷設喷霧器 (美國維吉尼亞州利奇蒙（Richmond)的Pari呼吸設備公 司）；及 Aerosonic™(德國海頓（Heiden) GmbH的 DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland)公司）；及UltraAire®(美 5 國伊利諾州維農山莊（Vernon Hills)的Omron Healthcare公 司）。 本發明的化合物亦可配製作為局部粉末與喷劑之用， 除了本發明的化合物之外，其尚含有賦形劑諸如乳糖、滑 石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣與聚醯胺粉末，或該等物質 10的混合物。喷劑可附加地含有常用的推進劑，諸如氟氣化 石反氣化合物。 15 20
透皮貼片具有以受控方式輸送一化合物至身體之附加 優點。可藉由將該化合物溶於或分散於適宜基質，而製造 該等劑型。亦可使用吸收增進劑，以增加該化合物通過^ 膚的通量。可藉由提供-個速率控制_藉由_化= 分散於-種聚合物基質或凝膠中，而控制該速率。°
如本發明的治療方法，藉由對於—病患諸如人 等哺乳類動物，以達成所欲結果所需之該量與該日^= 一治療有效量之本發明的-化合物，而降低或預防 中之腫瘤生長。本發明的一化合物之治療有效量，係^ -合理的效益/風險比值施用於任—醫學療法之用於二 腫瘤生長之-充分的化合物量。然而，應峡本發明= 合物與組成物之每日總劑量，將由負責醫_決 合理醫學判斷的_之内。用於任—特定病患之特定^ 59 療有效劑量水平，將依多子而定，包括所治療的病症 與遠病症的嚴重性；所用特定化合物的活性；所用的特定 組成物，相患的年齡、體重、整體健康狀況、性別與飲 &賴特定化合物的投藥時間、投藥途徑及排出速率； =療的時間長度；與所則权化合·合朗同時使用之 藥物；及醫學技藝中所熟知的類似因子。 以單一或分開劑量投予人類或其他哺乳類動物之本發 明化合物的每曰總劑量，例如自〇.〇1至50毫克/公斤體重， 10 =更节自0,1至25毫克/公斤體重。單—劑量組成物可含有該 量或其次倍量’以組成每日劑量。_般而言，本發明的治 療方式包括對於需要之—病患每日投予約1G毫克至約2_ 毫克的本發明化合物，其係置於單—或多個劑量中。 配製方法係技藝中所熟知的，或例如揭露於“雷明頓： 15 製劑學之科學與操作，’乙書第陳(美國賓州伊斯頓(Easton) 之Mack出版公司於1995年出版）。用於本發明的藥學組成物 可為热囷與非致熱原性液體溶液或懸浮液、經塗覆的膠 囊、栓劑、冷綠燥粉末、透皮貼片之形式，或技藝中所 知的其他形式。 20 如用於本申請案中之―“套組，，，包含用於容納該藥學 組成物之-容H，及亦可包含分_容_如分開的瓶或 -分開的純包裝。該容器可為技藝中所知之任—習知形 狀或形式，及係自藥學上可接受的材料製成，例如紙張、 紙板盒、玻璃或_瓶或罐、可重㈣封袋(例 充疑劑以供置入-個不同的容器中）或依據療程自包裝中 60 擠出個別劑量之泡殼包裝 劑型而定，偽 可依所涉及的實際 n 1 丨如，習知的紙板盒-般不會用 =液。上市行鎖的-種單—_，可能在單—包裝= 用一種以上的容器。例如， " 5裝在一盒中。 ^丨了衣在-瓶中，而該瓶係 10 15 穿掌nr—實例係為所謂的泡殼包裝。泡殼包裝係包 厂所热知者’及被廣泛地用於包裝藥學單位劑型(錠 2膠囊寻）。泡殼包裝-般包括—剛性較高的材料薄層， 由較佳錢明塑膠材料之一薄片所覆蓋。在包裝過程 2塑膠缚片中形成凹槽。該凹槽具有待包裝的個別錠 =膠囊之尺寸與形狀，或可具有容納多個待包裝的鍵劑 或膠囊之尺寸與形狀。接著，將㈣或膠囊置於凹槽中， 然後在與凹槽形成方向相反之薄片表面上，以一剛性較古 的材料薄層密封該塑膠薄片。結果，鍵劑或膠囊被被二 地或集體地密封於該塑膠薄片與該薄層之間之凹槽中。該 Μ所具有的強度，係當以“方式在凹槽上施用壓力 可在該薄層之凹槽處形成一開口，使得以自該泡殼包 衣中取出錠劑或膠囊。該旋劑或膠囊然後可經由該開口取 出。 20 、在套組上提供—書寫式助記裝置可為有利的，其中書 寫式助吕己裝置係具有供醫師、藥師或其他醫療從業人員或 個體使狀Oil及/或說明之雜難；如位於錠劑或膠囊 方之數字形^ ’藉此該數字係對應於應服賴指定錠劑或 膠囊之療程曰數，或具有相同類型資訊之一卡片。該助記 61 200413331 裝置之另一實例，係在一卡片上印上曰程表，如“第一週· 星期一、星期二、、、等；第二週：星期一、星期二、、、，， 等。其他的助記裝置之實例，係即可明瞭者。‘‘每日劑量，， 可為在一特定日子須服用之單一錠劑或膠囊或數個錠劑或 5膠囊。當該套組含有不同的組成物時，該套組的一或多種 組成物之每日劑量可包括一錠劑或膠囊，而該套組的另一 個一或多種組成物之每日劑量可包括數個銳劑或膠囊。 在套組之另一特定具體例為一種給藥器，其設計係一 次一個地供給每日劑量，以按規劃地服用。該給藥器較佳 ίο 配備有助記裝置’藉此促進遵循該療法。該助記穿置之 實例，係一機械計數器，其可顯示已給藥之每日劑量數目 該助記裝置之另一實例，係一個由電池驅動的微晶片圮情 體，其附有一液晶顯示裝置或一音響提醒訊號，例如讀出 上次服用每日劑量之日期及/或提醒一個體何時服用下— 15 劑量。 本發明的套組除了包含一種Π3Κ抑制劑之外，尚可包 含一或多種附加的藥學活性化合物。該附加的化合物較佳 馨 為另一種Π3Κ抑制劑或適用於治療癌症、金管生成或腫瘤 生長之另一種化合物。附加的化合物能以與pI3K抑制劑相 20同的劑量形式或不同的劑量形式投藥。類似地，附加的化 合物能以與Ρ13 Κ抑制劑相同的時間或不同的時間投藥。 在此所引述的所有參考文獻與專利案，皆在此併入本 案以為參考資料。 藉由參照下列實例可更加瞭解前述所整體說明之本發 62 200413331 明，而該等實例之提供僅作為說明之用，而非意欲限制本 發明。 實例 實驗 一般使用嫻热技藝者所熟知之程序，例如依據下列代 表性方法(如下列的第1與第2方法）與反應流程圖，製備本發 明的化合物。 第1方法
榭脂結合型2-(吼唑）三龜^啶-4-酮（第1步驟） 10 Q、 〇 〇 OH D丨EA,甲笨.室溫 王氏樹脂
p1,CH〇 DMF
Piperidine
NaHCO
15
將王氏(Wang)樹脂（1·〇克，〇·55毫莫耳，i當量）懸浮於 曱苯(10毫升）中，添加DIEA(0.377毫升，2.2毫莫耳，4·〇當 量），接著添加甲基丙二醯氯(0.236毫升，2.2毫莫耳，4.0 當量）。該混合物在室溫中振動過夜。將樹脂濾出，以二氯 甲烷、甲醇、水、DMF、二氣甲烷清洗，然後乾燥而得樹 脂結合型甲基丙二酸甲基酯1。將第1樹脂(300毫克，0.165 毫莫耳，1.0當量）懸浮於哌啶（16.3微升，0.165毫莫耳，lo 當量）與乙酸(9.4微升，0.165毫莫耳，1.0當量）於DMF(3毫 升）中之一溶液中，及添加酸（10當量）。該混合物在室溫中 20 振動過夜。將樹脂濾出，以DMF與二氣甲烷清洗，然後乾 燥而得樹脂結合型α，/5不飽和二酯2，其毋需分析及用於 下一步驟，因為自樹脂之切開作用造成廣泛的分解作用。 將第2樹脂(300毫克，〇·ΐ65毫莫耳，1.0當量）懸浮於ΝΜΡ(3 63 200413331 毫升）中，及添加l-H-咄唑羧脒鹽酸鹽（121毫克，0.825毫莫 耳，5.0當量），接著添加碳酸氫鈉(35毫克，0.412毫莫耳， 2.5當量）。反應混合物在50°C振動過夜，然後將樹脂遽出， 以DMF、水、甲醇、二氣甲烧清洗，及乾燥而得所欲的樹 5 脂結合型氧代-2-咄唑-3,5,6-三氫嘧啶-5-羧酸3。在室 溫中以95% TFA/水處理樹脂1.5小時，加以過濾及在減壓下 蒸發，而製得切開產物之一分析試樣。 嶎脂結合型2_吡唑嘧啶酮（第2舟鰥、
10第2步驟 將第3樹脂(200毫克，〇·ιι毫莫耳，1當量）懸浮於DDq 於甲苯(2·5毫升，253毫莫耳，2.3當量）中之〇·：[ μ溶液中， 該反應混合物在5〇°C振動過夜。將樹脂濾出，以DMF、20% 乙酸水溶液、水、甲醇、二氣甲烷清洗，及乾燥而得所欲 15 的樹脂結合型R -4-經基-2-吼σ坐基σ密咬-5-魏酸4。在室溫中 以95% TFA/水處理樹脂1.5小時，加以過濾及在減壓下蒸 發，而製得切開產物之一分析試樣。 在第4位置以鞋崖行經PyBop調節的取兔作用（第3步驟）
20 第3步驟 64 200413331 將第4樹脂（150毫克，0.082吝替旦，1香量）、所選擇的 ch3cn/h2o 胺（10當量）與PyBop(85毫克，0.1G4宅旲斗，2當量）於NMP 中之一混合物，置於室溫中振動過夜。將樹脂濾出，以 DMF、甲醇與二氣曱烷清洗，及乾燥而得所欲的樹脂結合 5 型胺基烷基（或芳基)-2·咄唑基嘧啶_5_羧酸5。在室溫 中以95% TFA/水處理樹脂1.5小時，加以過濾及在減壓下蒸 發，而製得切開產物之一分析試樣。 在第2位置以嗎啉谁粁(第4步驟）
10第4步驟 將第5樹脂（100毫克，〇·〇55毫莫耳，i當量）懸浮於NMp 中’添加嗎琳(144微升，144毫克，1.65毫莫耳，3·〇當量）， 接著添加乙酸(31微升，31毫克，0.55毫莫耳，1〇當量）。反 應混合物在90°C振動過夜。將樹脂濾出，以dMF '水、甲 15醇、二氣甲烷清洗，然後加以乾燥。在室溫中以95% TFA/ 水處理樹脂1.5小時。加以過濾及在減壓下蒸發，而得 I燒基（或芳基)胺基嗎琳代嘧啶_5_敌酸6。 匙鼓^作用（第5步驟） 〇RVR3 CH3CN/H201:1 60 *C, 20 小時 6
Ο 20第5步驟 65 200413331 將羧酸6溶於乙腈與水（1:丨，2毫升）之一混合物中，該 溶液於60°C加熱過夜。將該溶液冷卻至室溫，然後加以冷 凍乾馀。在藉由逆相液體色層分析法純化之後，製得一固 體形式的經三取代的σ密σ定7。 5 第1例 3 [6(1Η引吐_5-基胺基)_2_嗎琳-4-基嘴咬_4-基]苯酴之合 成作用 咣唑-3,5,6-三 ft 嘧啶-5-羧酸 將王氏(Wang)樹脂（1·〇克，〇·55毫莫耳，1當量）懸浮於 10甲苯（10毫升）中，添加DIEA(0.377毫升，2.2毫莫耳，4.0當 量），接著添加甲基丙二醯氯(〇·236毫升，2·2毫莫耳，4 〇 當量）。該混合物在室溫中振動過夜。將樹脂濾出，以二氯 曱烷、曱醇、水、DMF、二氯甲烷清洗，然後乾燥而得樹 脂結合型曱基丙二酸甲基酯（1)。將第丨樹脂(3〇〇毫克，〇165 15毫莫耳’ 當量）懸浮於哌啶(16.3微升，0.165毫莫耳，1.〇 當量）與乙酸(9·4微升，0.165毫莫耳，1.0當量）之一溶液中， 及添加3-經基笨甲醛(201毫克，1.65毫莫耳，1〇.〇當量）。該 混合物在室溫中振動過夜。將樹脂濾出，以DMF與二氯甲 烷清洗，加以乾燥，懸浮於ΝΜΡ中，及添加1-Η-咄唑羧月米 20鹽酸鹽（121毫克，0.825毫莫耳，5.0當量），接著添加碳酸氫 納(35毫克，〇·4ΐ2毫莫耳，2·5當量）。反應混合物在50。(：振 動過夜’然後將樹脂濾出，以DMF、水、甲醇、二氯甲烷 清洗，及加以乾燥。為製得一分析試樣，在室溫中以95% TFA/水處理20毫克的樹脂丨·5小時。過濾及在減壓下蒸發， 66 200413331 而得6-(3-羥基苯基)-4-氧代-2-啦唑-3,5,6-三氫嘧啶-5_羧酸。 HPLC(緩衝液a : 〇·ΐ% TFA/水；緩衝液B : 0.1% Tfa/ 乙腈；管柱：C18，4.6 x 250毫米；流速：1毫升/分鐘；梯 度：於36分鐘内 2.1〇/0、5%-80%B) : Rt= 14.70。LC/MS(離 5 子噴霧，50 eV，m/z) : 275 (M+H20+H+)。 幾基-6-(3·羥基策某V2·吡咄某嘧啶-5-羧酸^
將樹脂結合型6-(3-經基苯基)-4-氧代-2-吼唾-3，5卜： 氫嘧啶-5-羧酸(200毫克，0.11毫莫耳，1當量）懸浮於 於曱苯(2.5毫升，253毫莫耳，2.3當量）中之〇·ΐ μ溶液中， 10該反應混合物在5〇°C振動過夜。將樹脂濾出，以DMF、 乙酸水溶液、水、甲醇、二氣甲烷清洗，及加以乾燥。為 製得一分析試樣，在室溫中以95% TFA/水處理20毫克的樹 月旨1.5小時。過濾及在減壓下蒸發，而得4-羥基_6-(3_輕基笨 基)-2-吼峻基喊唆-5-羧酸。 15 HPLC(緩衝液A : 0.1% TFA/水；緩衝液B : 〇·1% TFa/ 乙腈；管柱：Cl8 ’ 4.6 x 250毫米；流速：1毫升/分鐘；梯
度：於36分鐘内 2.1%、5%-80%B) : Rt= 15.78。LC/MS(離 子噴霧，50 eV，m/z) ·· 299 (M+H+)。 樹月旨^^麥6-(3-羥基笨基)-4-ΠΗ-吲唑-5-某脸其# 20 嘧啶-5-羧酸 將樹脂結合型4-經基-6-(3-經基苯基)-2-吼。坐基喊咬_5_ 羧酸(150毫克，〇·〇82毫莫耳，1當量）、5-胺基吲唑（110毫克， 〇·82毫莫耳，1〇當量）與PyBop(85毫克，0.164毫莫耳，2當 量）於NMP中之一混合物，置於室溫中振動過夜。將樹脂濾 67 200413331 出，以DMF、甲醇與二氣甲烷清洗，及加以乾燥。為製得 一分析試樣，在室溫中以95% TFA/水處理20毫克的樹脂1.5 小時。過渡及在減壓下条發’而得6-(3-經基苯基)-4-( 1 H_ 吲唑-5-基胺基)-2-咄唑基嘧啶-5-羧酸。 5 HPLC(緩衝液A : 0.1% TFA/水；緩衝液B : 0.1% TFA/ 乙腈；管柱：C18，4.6 x 250毫米：流速：1毫升/分鐘；梯 度··於36分鐘内 2.1%、5%-80% B) : Rt = 20.72。LC/MS(離 子喷霧，50 eV，m/z) : 414 (M+H+)。
樹脂結合型6-(3-羥基笨基）-4-(1 H-吲唑-5-基胺基）·2-嗎啉 10 -4-基喊。定-5-魏酸 將樹脂結合型6-(3-經基苯基)-4-( 1 σ坐-5-基胺基)-2·
吼唑基嘧啶-5-羧酸（100毫克，0.055毫莫耳，1當量）懸浮於 NMP中，添加嗎啉（144微升，144毫克，1.65毫莫耳，3.0當 量），接著添加乙酸(31微升，31毫克，0.55毫莫耳，10當量）。 15 反應混合物在90°C振動過夜。將樹脂濾出，以DMF、水、 甲醇、二氣甲烷清洗，然後加以乾燥。在室溫中以95% TFA/ 水處理樹脂1.5小時。過濾及在減壓下蒸發，而得6-(3-羥基 苯基)-4-(1Η-吲唑-5-基胺基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-羧酸。 HPLC(緩衝液A : 0.1% TFA/水；緩衝液B : 0.1% TFA/ 20 乙腈；管柱：C18，4.6 X 250毫米：流速：1毫升/分鐘；梯 度：於36分鐘内 2.1%、5%-80%B) : Rt= 16.97。LC/MS(離 子喷霧，50 eV，m/z) : 433 (M+H+)。 3-「6-ΠΗ-吲唑-5-基胺基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基1笨酚 將6-(3-羥基苯基)-4-(1Η-吲唑-5-基胺基)-2-嗎啉-4-基 68 嘧啶-5-羧酸溶於乙腈與水（1 ·· i，2毫开）之一混合物中，該 溶液於6(TC加熱過夜。將該溶液冷卻炙爹溫，然後加以冷 凍乾燥。在藉由逆相液體色層分析法（缓衝液A ·· 0.1% TFA/ 水；緩衝液B : 0.1% tfa/乙腈；管柱·· ci8，5微米，1〇 X 50 5宅米；梯度··於9分鐘内5% B至95% B)純化之後，製得淡 汽色固體形式之3-[6-(1Η-σ弓卜坐-5-基胺基)-2-嗎琳-4-基。密咬 -4-基]苯紛的雙tfa鹽。 4 NMR (鹽酸鹽，6〇% CD3CN/D20,300 MHz)5 8.09 (s， 1H)，8·03 (bs，1H)，7.61 (1H，d，/=8·7)，7.55 (bm，1H)，7·38 10 (app· t，1H，J=7.8)，7·17 (bd，1H，/=7.8)，7·10 (bs，1H)，7·06 (d，1H，J=8.7)，6·42 (bs，1H)，3.75 (app. s，8H)。 HPLC(緩衝液a : 0.1% TFA/水；緩衝液B : 0.1% TFA/ 乙腈；管柱：C18，4.6 x 250毫米；流速：1毫升/分鐘；梯 度：於36分鐘内 2.1%、5%-80% B) : Rt = 18.17。LC/MS(離 15 子噴霧，50 eV，m/z) : 389 (M+H+)。 第2方法 3-〇嗎啉-4-基_6-(3-咄啶基胺基）嘧啶-4-基]苯酚之溶液相 合成作用 69 200413331
在氮氣下，在3’-羥基乙醯苯（1當量）與苄基溴（1.5當量) 5 於無水DMF中之經攪拌的一溶液中，一次添加固態的碳酸 鉀(2當量）。該反應混合物於60°C攪拌3天，然後冷卻至室 溫。在減壓下蒸餾除去大部分的DMF。將殘餘物溶於乙酸 乙酯中，以1N鹽酸、水、鹽水清洗，及加以乾燥（硫酸鈉）。 在減壓下蒸發除去溶劑，而得一褐色油，其為起始物質與 10 所欲產物之約1 : 1混合物。後者藉由矽膠（以1 : 1的乙酸乙 酉旨/庚烧洗提）上的色層分析加以分離，而得所欲的3’-苄氧 基乙醯苯（51%)。如見 Schmidhammer，H·與 Brossi，A.於 J. Org· Chem· (1983 年）第 48 期第 1469 頁乙文。 TLC(矽膠，以1 : 2的乙酸乙酯/庚烷洗提，香草醛染 15 色）·· Rf = 0.58，橘褐色(Rf起始物質=0·28)。 70 ^NMR CCDCb^OO MHz)^7.6«7.l (9H5 m) ^5.11 (2H5 s，CH2Ph)，2·59 (3H，s，CH3)。 第2步驟
5 在氮氣環丨兄下，在經烘相乾燥的一圓底燒瓶中裝入特_ 丁醇钾（2.2當量），及添加無水的甲苯。將懸浮液冷卻至〇 c，及在劇烈的攪拌作用下，經由一滴液漏斗添加3，_苄氧 基乙醯苯（1當量）與(2當量）於甲笨中之一溶液。在添加期 間，溫度不應升高超過10°C。在添加完成之後，反應混合 10物在室溫中攪拌1小時，然後在攪拌過夜。將反應混合 物再度冷卻至室溫，及以乙酸與水的丨：丨混合物加以驟冷。 該添加作用必須緩慢，及可能需要不時的加以冷卻，以將 溫度維持在20°C以下。將二層分離，以乙酸乙酯（3次）萃取 水層。收集有機萃取物，及加以乾燥(硫酸鈉）。在減壓下蒸 15發除去溶劑之後，製得粗製的3-氧代-3-[3-(苯基甲氧基）苯 基]丙酸酯。該化合物毋需進一步的純化，即可進行下一步 驟。 TLC(石夕膠，以1 : 5的乙酸乙酯/庚烷洗提，香草醛染 色）· Rf = 0.26，淡橘褐色。 20 LC-MS(離子喷霧，50 eV，m/z) : 299 (M+H+)。 4 NMR (CDC13’ 300 MHz) 5 7.6-7.1 (9H，m)，5.10 (2H， s，CH2Ph)，4·21 (2H，q，/=7.2 Hz，〇CH2)，3·96 (23H，s， 71 200413331 c〇CH2)，ι·25 (3H，t，戶7·2 hz，CH32)。 第3步驟
在氮氣環境下，在經烘箱乾燥的一圓底燒瓶中，將碳 5酸铯（1·5當量）懸浮於無水DMF中。添加嗎啉代基甲脒氫溴 ， 化物（I·2當量），接著添加3_氧代苯基甲氧基)苯基]丙 酸S曰（1當量）。該反應混合物在115它拌過夜，然後冷卻至室 馨 溫。在減壓下蒸餾除去DMF，將殘餘物溶於水中，以5%鹽 酸溶液中和。以二氣甲烧(5次）萃取水層。收集有機萃取物， 10 及加以乾燥（硫酸鈉）。在減壓下蒸發除去溶劑之後，製得灰 白色固體形式之所欲的2-嗎琳-4-基-6·[3-(苯基曱氧基）苯 基]-3-氫嘧啶酮(60%)。該粗製產物的純度已足以進行下 一步驟，但其可藉由乙腈的研製作用而進一步純化。 TLC(石夕膠，以1: 10的二氣甲烷/曱醇洗提）：Rf= 0.32(Rf 拳 15 起始物質=0.9)。 LC-MS(離子喷霧，50 eV，m/z) : 364 (M+H+)。 lH NMR (CDC13 ^ 300 MHz) (5 7.65-7.3 (8H? m) 5 7.06 (1H，ddd，J=8.4、2·7、0.9 Hz)，6·25 (1H，s)，5·13 (2H，s， CH2Ph)，3·83 (8H，bs，嗎啉）。 20 第4步驟 72 200413331
在經烘箱乾燥的一圓底燒瓶中，將2-嗎琳I基 -6-[3-(本基甲氧基）苯基]-3 -鼠吻σ定-4-酿I(1當量）溶於二氯甲 烷中，及置於氮氣環境下。該化合物並非完全溶解。添加 5三乙基胺（1.4當量），接著添加Ν-苯基三氟甲基磺醯胺2 當5)與〇]\4八？(1〇莫耳％)。該反應混合物在室溫中搜拌過 夜’而得一亮橘色溶液。在減壓下蒸發除去溶劑，殘餘物 在矽膠（以1 : 5的乙酸乙酯/庚烷洗提）上藉由色層分析加以 純化，而付所欲的2-嗎琳-4-基-6-[3-(苯基甲氧基）苯基]0密。定 10 -4-基(三氟甲基)石黃酸酯（99%)。 TLC(石夕膠，以1 : 5的乙酸乙酯/庚烧洗提）：Rf = 0.31。 iH NMR (CDC13，300 MHz) 5 7.64 (1H，dd，J=2.4、1.5 Hz)，7·55 (1H，app· dt，J=7.8、1.2 Hz)，7·2-7·3 (6H，m)，7.12 (1H，ddd，/=8.4、2·4、0·9 Ηζ)，6·66 (1H，s，嘧啶CH)，5.14 (2H， 15 s，CH2Ph)，3·86 (4H，bm，嗎琳），3.796 (4H，m，嗎琳）。 第5步驟 ΟΤΙ
ο
Cs2C03, Pd(0Ac)2 binap, thf 60*c過夜
HN-O
o 在氮氣環境下，在經烘箱乾燥的一圓底燒瓶中裝入碳 酸铯（1.4當量）、Pd(OAc)2(5莫耳％)與S-㈠-BINAP(把催化劑 73 200413331
的莫耳數之1.5倍）。在該燒瓶中通入氮氣約5至10分鐘，經 由一注射器添加2-嗎啉-4-基-6-[3-(苯基甲氧基）苯基]嘧啶 -4-基（三氟甲基)磺酸酯（1當量）於無水THF(20毫升）中之一 溶液，接著一次添加3-胺基咄啶(2當量）。該燒瓶配備有迴 5 流冷凝器，再次通入氮氣約5分鐘，及該反應混合物迴流過 夜。充分的攪拌作用非常重要。將反應混合物冷卻至室溫， 及在減壓下蒸發除去溶劑。以水清洗殘餘物（2次），以甲醇 加以研製，而得所欲的{2-嗎啉-4-基-6-[3-(苯基甲氧基）苯基] 嘧啶-4-基}-3-咄啶胺。 10 第6步驟
在通入氮氣的一圓底燒瓶中，將{2-嗎啉-4-基-6-[3-(苯 基甲氧基）苯基]嘧啶-4-基}-3-咏啶胺（1當量）懸浮於乙醇 中，添加10°/。鈀/碳(20°/。重量）。將燒瓶抽空與裝滿氫氣（包 15 含於一氣球中）及總共進行5次，然後該反應混合物在氫氣 下攪拌20小時。經由過濾通過一矽藻土墊而將催化劑濾 出，以乙醇、甲醇、二氣甲烷及乙腈徹底地清洗(使用幾乎 1公升的溶劑混合物以確保該產物的完全溶解）。在減壓下 蒸發除去溶劑，殘餘物藉由逆相色層分析法（緩衝液A :位 20 於水中的0.1% TFA ;緩衝液B :位於乙腈中的0.1% TFA ; 管柱：華特斯(Waters) C18，47 X 300毫米；梯度：於45分 鐘内1.1%、10%-60%B)加以純化。依此方式所製得的游離 74 200413331 鹼自乙腈與IN鹽酸的1 : 1混合物中冷凍乾燥，而得雙鹽酸 鹽形式之所欲的3-[2-嗎琳-4-基-6-(3-吼淀基胺基密淀-4-基] 苯紛。光譜數據如下： HPLC(緩衝液A ··位於水中的01。/〇 TFA ;緩衝液B :位 5於乙腈中的〇·1% TFA;管柱：華特斯（Waters) C18，4 6 x 250 毫米；梯度：於18分鐘内 4.2%、5%_80% B) : Rf = 4.47。 LC-MS(離子噴霧，50 eV，m/z) : 350 (M+H+)。 h NMR (DMS0+D20，300 MHz) (5 9·22 (1H，bs)，8.37 (2H，app· d，J=5.7)，7.79 (1H，dd，J=7.2、5·4)，7·43 (2H，m)， 10 7.30 (1H，app· t，/=7.5)，6·89 (1H，dd，/=7.0、2·1)，6·59 (1H， s)，3.6-3.8 (8H，m)。 依據上述第1與第2方法中所述之合成方法，合成下列 實例中的化合物。嫻熟技藝者即可認知該等先質，及可自 Aldrich公司（美國威斯康辛州密爾瓦基(Milwaukee))、Acros 15 Organics 公司（美國賓州匹兹堡（Pittsburgh))、Biosynth International公司（美國伊利諾州納帕維爾（Naperville))、 Asymchem International公司（美國北卡羅萊納州德；翰 (Durham))、Maybridge化學有限公司（康瓦爾（Cornwall))及/ 或UK Peakdale Molecular公司（英國高皮克(High Peak))以 20 商品取得。 化合物之命名係使用來自Chemlnovation軟體公司之 ACD/命名第5·04版本(2000年）及命名者(Nomenclator)第6.0 版本。 75 200413331 實例 化學結構 名稱 LC/MS m/z (MH+) 2 HN- J0 CX)Ac N-[6-(2,3-二氫-1，4-苯並二 噁英-6-基）-2-嗎啉-4-基嘧 啶-4-基]-1H-吲唑-6-胺 431.5 3 η 0 να翁 OH 4-(3-羥基苯基)-6- (1H-吲唑 -5 -基胺基）-2-嗎0林-4-基吻' 啶-5-羧酸 433.4 4 η 0 ca彻 X 4-[3-(2-羥基乙氧基）苯 基]-6-(1Η-吲唑-5-基胺 基）-2-嗎琳-4-基。密σ定-5-竣 酸 477.5 5 η 0 必ΐΧαο 4-(1Η-吲唑-5-基胺基）-2-嗎 啉_4_基-6- (4-苯氧基苯基） 嘧啶-5-羧酸 509.5 6 Χ^ΝΗ A Crr^o 4-(2,3-二氫-1,4-苯並二噁英 -6-基）-6-(1Η- σ弓丨σ坐-5 -基胺 基>2-嗎啉_4_基嘧啶-5-羧 酸 475.5 7 η 〔:〕 Ν^Ν β^6^4η3 0 υ 4-(1Η-。引唑-5-基胺 基）-6-[4-(甲基磺驢基）苯 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-羧 酸 495.5 8 Η 0 Ν^Ν XV 4-[3-(4-特-丁基苯氧基）苯 基]-6-(1Η-吲唑-5-基胺 基）-2-嗎琳-4-基喊咬-5-竣 酸 565.6
76 9 h 0 \τα α 4-[3-(3,5-二氣苯氧基）苯 基]-6-(1Η-吲唑-5-基胺 基）-2-嗎琳-4-基喊σ定-5-竣 酸 578.4 10 c〕 Ν 人 4-(4-特-丁基苯基)-6- (lH-吲唑-5-基胺基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-羧酸 473.5 11 η 0 ca伽 ΗΟ 入 0 4-(1Η-吲唑-5-基胺基）-2-嗎 啉-4-基-6-苯基嘧啶-5-羧酸 417.4 11a °^rRXX-N ά0Η 12 & H O'CHj N-[6-(4-甲氧基-3-甲基苯 基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑-5-胺 417.5 13 0交如 U^o^OH 2-{3-[6-(1Η·吲唑-5-基胺 基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基] 苯氧基}乙醇 433.5 14 、°Ό N-[2-嗎啉-4-基-6-(4-苯氧 基苯基）嘧啶-4-基]-1H-吲 嗤-5-胺 465.5 15 °^Ύ^ΧΧ> o=s=o CH, N-{6-[4-(甲基磺醯基）苯 基]-2-嗎°林-4-基°密σ定-4-基卜1Η-吲唑-5-胺 451.5 16 °*ΚΧΧΝ α0 ί H今' Ν-{6-[3-(4-特-丁基苯乳基） 苯基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基卜1Η-吲唑-5-胺 521.6 77 200413331 17 i。η 〇Αα Ν-{6-[3-(3,5-二氯苯氧基） 本基]-2 -嗎°林-4 -基。密σ定-4 _ 基}-1Η-吲唑_5_胺 534.4 18 Ν-[6-(4-特-丁基苯基）-2-嗎 啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑 -5-胺 429.5 19 N-(2-嗎啉-4-基-6-苯基嘧啶 -4-基)-1Η-吲唑-5-胺 373.4 20 ΟΗ 4-[6-(1Η-吲唑-5-基胺基)·2-嗎琳-4-基嘴淀-4-基]苯紛 389.4 21 0lf Ν-[6-(3-氣苯基）-2-嗎嚇^ -4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑-5_ 胺 391.4 22 。。客 Ηνό^ F N-[6-(4-氟苯基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑-5- 胺 391.4 23 〇cvyOc> σ N-[6-(2-氟苯基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑-5- 胺 391.4 24 °iirKOQN άα N-[6-(3-氣苯基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑-5- 胺 407.9 25 όγ。 ό" N-[2-嗎啉-4-基-6-(3-硝基 苯基）嘧啶-4-基]-1H-吲唑 -5-胺 418.4 78 200413331 26 H Ν-{2-嗎啉-4-基-6- [3-(三氟 甲氧基）苯基]嘧啶-4-基}-1&吲唑-5-胺 457.4 27 V N-{2_嗎啉-4-基-6- [3-(三氟 甲基）苯基]嘧啶-4-基}-111-吲峻-5-胺 441.4 28 Η T^NtXN Clc^Q N-{6-[3-(苄氧基）苯基]-2-嗎 啉-4-基嘧啶-4-基}-1沁吲唑 -5-胺 479.6 29 °^ΊΫΌ^ N-[6-(3-乙氧基苯基）-2-嗎 啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑 -5-胺 417.5 30 3-[6_(1Η-σ3|。坐-5-基胺基)-2_ 嗎啉-4-基嘧啶-4-基]苯甲腈 398.4 31 〇νϊ>ΗνΧ» Ν-[6-(3-甲基苯基）-2-嗎啉 -4-基嘧啶-4-基]-1H-呻唑 -5-胺 387.5 32 H，C八。又〇 Η χτχ» t Η 乙基4-[4-(3-經基苯 基）-6-(1Η-吲唑-5-基胺基） °密σ定-2-基]°瓜嗉-1 -基魏酸酉旨 460.5 33 ά0Η 3-[2_(4-乙；^ 基 σ瓜嗔-1_ 基）-6-(1Η-吲唑-5-基胺基） °密。定-4-基]苯盼 430.5 34 Η 、V〇 ^Νΐ^ΝΧΧ> &0Η 3-{6-[(1-乙坤基-2,3-二氮 -1Η-吲哚-6-基）胺基]-2-嗎 琳-4-基嘧啶-4-基}苯酚 432.5 35 °^ΊΫΧΧ) ά〇Η 3-[6-(2,3-二氫-1Η-茚-5-基 胺基）-2-嗎琳-4-基♦ σ定-4_ 基]苯酚 389.5
79 200413331 36 9^1 η ^Ν^ΝΌ> ά〇Η 3-[6_(9Η_ 芴-2-基胺基)-2-嗎 琳-4-基嘴σ定-4-基]苯盼 437.5 37 άΟΗ 3-[6-(2,3-二氫-1,4-苯並二 σ惡央-6-基胺基）-2-嗎琳-4-基嘧啶-4-基]苯酚 407.4 38 ^ΊΥΧΧΰΆ 3-{6-[(3,4-二甲氧基苯基） 胺基]-2-嗎琳-4-基喊σ定-4-基}苯酚 409.5 39 °^ίυό5 ά0Η 3-[6-(2,3-二氫-1Η-吲口朶-6-基胺基）-2-嗎琳-4-基。密σ定 -4-基]苯酚 390.5 40 〇Ν亨W ά〇Η 3-[6-(1Η-吲唑-6-基胺基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]苯酚 389.4 41 3-[6-(1，3 -苯並二σ惡戊-5-基 胺基）-2-嗎嚇^ -4-基嘴σ定-4-基]苯酚 393.4 42 ά〇Η 3-{6-[(3-氣-4-甲氧基苯基） 胺基]-2-嗎淋-4-基喊σ定-4- 基}苯酚 413.9 43 °iJrRO：：c, 5-{[6-(3-羥基苯基）-2-嗎啉 -4-基嘧啶-4-基]胺基}-2-甲 氧基苯酚 395.4 44 〇°ΊΥΧΧ0^ ά0Η 3-{6-[(3-l_4-甲氧基苯基） 胺基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基}苯酚 397.4 45 0々也。 1 Η 5-{[6-(3 -姓基苯基）-2-嗎°林 -4-基♦唆-4-基]胺基}-1，3-二氮-2Η-苯並味σ坐-2-S同 405.4
80 200413331 46 α0Η 3-{6-[(3，4-二甲基苯基）胺 基]-2-嗎琳-4-基°密σ定-4 -基]· 苯酚 377.5 47 θγΝγΝ0 Nn^ CX〇H 3-(2,6-二嗎琳-4-基嘧啶-4-基）苯驗 343.4 48 °^ΊΥΌ^：：' 4-{[6-(3-羥基苯基）-2-嗎啉 -4-基。密咬-4-基]胺基} -2-石肖 基苯紛 410.4 49 0ΐ/χΧ α〇Η 2-氣-4-{[6-(3-經基苯基）-2_ 嗎琳-4-基喊σ定-4-基]胺基} 苯紛 399.8 50 〇^iyN>(Xr ά0Η 3-{6-(1Η-。弓丨唑-5-基胺 基)-2-[(2-甲氧基乙基)胺基] 嘧啶-4-基}苯酚 377.4 51 ά0Η 3-[2-azepanyM-基-6-(1Η-吲唑-5-基胺基）嘧啶-4-基] 苯盼 401.5 52 ^ΊΥΌ^ ά0Η 3-[2-(1，4-二 azepanyl- 1-基）-6-(1Η-吲唑-5-基胺基） 嘧啶-4-基]苯酚 402.5 53 乂 Η3 ^ΟΗ 3-[2-[(2R，6S)-2,6-二甲基嗎 啉-4-基]-6- (1H-吲唑-5-基 胺基)定-4-基]苯驗 417.5 54 °Ϊ>ΒΧΧΝ 1Η 3-[6-(1Η-吲唑-5-基胺基)-2-硫代嗎琳-4-基嘴咬-4-基] 苯紛 405.5 55 〇ΝγΗχςΝ UL^ch, N-[6-(3-甲氧基苯基）-2-嗎 啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑 -5-胺 403.5 56 o f 3-{6-[(4-甲基苄基)(。比啶-2-基甲基）胺基]-2-嗎琳-4-基 。密咬-4-基}苯盼 468.6 57 α0Η 3-{2-嗎啉-4-基-6- [(2-吼啶 -4-基乙基）胺基]σ密σ定-4-基} 苯酚 378.4 58 Η hytx d ^ 3-{6-[(6-甲氧基。比0定-3-基） 胺基]-2-嗎琳-4-基0密。定-4_ 基}苯酚 380.4 59 °^ΊΥΌ &〇H 3-[2-嗎啉-4-基-6-(咄啶-3-基胺基)嘧啶-4-基]苯酚 350.4 60 C1 ^ Ι^ΝγΝ N ά6 OH 3- [6-(二节基胺基)-2-嗎琳- 4- 基嘧啶-4-基]苯酚 453.6 61 〇〇 Θ 3-{6-[苄基（1,3-噻唑-2-基甲 基）胺基]-2-嗎琳-4-基ϋ密17定 -4-基}苯酚 460.6 62 W^f、'CH3 3-(2-嗎啉-4-基-6-{[(lR)-l-苯基乙基]胺基}嘧啶-4-基） 苯紛 377.5 63 °γΗΝΌ U〇H 3-(6-苯胺基-二-嗎^^林-4-基。密 啶-4-基）苯酚 349.4 64 Ο Η 9Η3 ά， 3-{2-嗎啉-4-基-6-[(3,4,5-三甲氧基苯基）胺基]嘧啶 -4-基}苯酚 439.5 65 ^ΝνΝγΝγ^ Ny ^A〇^^CH3 α0Η 3-{6-[(4- 丁氧基苯基）胺 基]-2-嗎琳-4-基0密0定-4-基} 苯酚 421.5 82 200413331 66 ^ΝγΝγΝγ^ ά0Η 3-(2-嗎°林-4-基-6- {[4-(戍 基氧）苯基]胺基}嘧啶-4-基) 苯紛 435.5 67 一 CHi uloh 3-(6-{[4-(己基氧）苯基]胺 基}2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基) 苯紛 449.6 68 ά0Η 3-[6-(1Η-苯並咪唑-6-基胺 基)-2-嗎琳-4-基°密σ定-4-基] 苯紛 389.4 69 h 4-[4-(3-羥基苯基）-6- (1Η-吲唑-5-基胺基）嘧啶-2-基] 哌嗉-1-羧醛 416.5 70 °TJHXXn Ογαακ 0 甲基3-[6-(1Η-吲唑-5-基胺 基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基] 苯甲酸酯 431.5 71 θ^γΝγθ ά〇^〇Η3 4-[4-(3-甲氧基苯基）-6-嗎 啉-4-基嘧啶-2-基]嗎啉 357.4 72 ^ Η 2-[6-(1Η-吲唑-5-基胺基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]苯酚 389.4 73 Ο^γΝ Nv^〇.CH3 α0Η 3-{6-[(2-甲氧基乙基）胺 基]-2-嗎琳-4-基嘴。定-4-基} 苯酚 331.4 74 5; 2-乙基-2-{[6-(3-經基苯 基)-2-嗎°林-4-基σ密ϋ定-4-基] 胺基}丙烷-1，3-二醇 375.4 75 ^ΝγΝγΝ·〇Η3 ΧοΗ 3-[6-(甲基胺基)-2-嗎。林-4_ 基嘧啶-4-基]苯酚 287.3
83 76 On^N nO 、〇Η 3-{6<2-(經基甲基）吼口各烧 -1 -基]-2-嗎°林-4-基'°密σ定-4-基}苯酚 357.4 77 y X7 ά〇Η 3-{6-[(3-胺基環己基）胺 基]-2 -嗎琳-4 -基。密咬-4-基} 苯酚 370.5 78 3-(6-{[(lR，2R)-2-胺基環己 基]胺基} -2-嗎琳-4-基喊σ定 -4-基）苯酚 370.5 79 0τ/χχ ά0Η 3-{6-[(4-羥基環己基）胺 基]-2-嗎琳-4-基。密σ定-4-基}· 苯驗 371.4 80 pi rr0H ^ΝγΝτΝν^ άΟΗ 1-[6-(3-羥基苯基）-2-嗎啉 -4-基α密唆-4-基]°底唆-4-醇 357.4 81 α0Η 3-{6-[(3R，5S)-3,5_二甲基嗎 嚇^ -4-基]-2-嗎咐^ -4-基喊唆 -4-基}苯盼 371.4 82 9· ry^ ΟνγΟ^ Νγϋ ά. 3-{2-嗎嚇^-4-基-6- [4-(4-石肖 基苯基）σ底嗔-1 -基]♦唆_4_ 基}苯酚 463.5 83 A °τΥ° 1 3-{6-[4-(3-氯苯基）哌啳-1-基]-2 -嗎琳-4 -基。密σ定-4 -基} 苯酚 453.0 84 ογ)αχο S〇H 3-{6-[4-(1，3-苯並二°惡茂-5-基甲基）哌嗉-1-基]-2-嗎啉 -4-基嘧啶-4-基}苯酚 476.5 84 85 Ο ^ΝγΝτΝ^ S〇H 3-[2-嗎啉-4-基-6-(4-吡啶 -2-基σ底嗔-1 -基）。密σ定-4-基] 苯紛 419.5 86 0 ά〇Η 3-[6-(4_乙醯基。底嗉-1-基)-2-嗎琳-4-基♦ σ定-4-基] 苯酚 384.4 87 0ΝγΝγΟ^ Χ0Η 3_[6-(1，4-二 azepanyl- 1-基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基] 苯酚 356.4 88 δ〇Η 3-[6-(4-甲基-1，4-二 azepanyl-1 -基）-2-嗎琳-4-基 嘧啶-4-基]苯酚 370.5 89 ^nyV^v^j^ 6〇η 3-{2-嗎啉-4-基-6-[(吼啶-2-基甲基）胺基]嘧啶-4-基}苯 酚 364.4 90 OwgvxO y ά0Η 3-{2-嗎°林-4-基-6-[(11比17定-3· 基甲基）胺基]嘧啶-4-基}苯 酚 364.4 91 〇w^〇N y ά0Η 3-{2-嗎啉-4-基-6-[(吡啶-4_ 基甲基）胺基]嘧啶-4-基}苯 紛 364.4 92 〇loh 3-{2-嗎啉-4-基-6- [(2-咄啶 -2-基乙基）胺基]♦ϋ定-4-基} 苯酚 378.4 93 ?^Ί Η ^N*rN^〇 α〇Η 3-{2-嗎琳_4-基-6-[(2-11比口定 -3-基乙基）胺基]。密。定-4-基} 苯驗 378.4 94 Ον^ν β ι〇 S〇H 3-(6-{[3-(1Η-咪唑-1-基）丙 基]胺基}-2-嗎啉-4-基嘧啶 -4-基)苯紛 381.4 85 200413331 95 αΟΗ 3-{6-[(4-甲基苄基）（吼啶 -3-基甲基）胺基]-2-嗎琳-4-基嘧啶-4-基}苯酚 468.6 96 3-(6-{[雙（2,4-二甲基苯基） 甲基]胺基卜2-嗎啉-4-基嘧 啶-4-基）苯酚 495.6 97 〇〇 H rCH= 6l〇h 3-{6-[(2-甲氧基苯基）胺 基]-2 -嗎琳-4-基♦。定-4-基} 苯酚 379.4 98 〇 H ?H3 a0H 3-{6-[(3-甲氧基苯基）胺 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基} 苯盼 379.4 99 〇τ/χχ〜 0loh 3-{6-[(4-甲氧基苯基）胺 基]-2 -嗎琳-4-基0密唆-4-基} 苯盼 379.4 100 0γκά0.〇Η, άΟΗ 3-{6-[(2,4-二甲氧基苯基） 胺基]-2-嗎琳-4-基。密唆-4-基}苯酚 409.5 101 ά。， 3-{6-[(2,5-二甲氧基苯基） 胺基]-2-嗎°林-4-基。密唆-4-基}苯酚 409.5 102 &OH 3-{6-[(2,3-二甲氧基苯基） 胺基]-2 -嗎嚇^ - 4 -基♦唆-4 - 基}苯盼 409.5 103 α0Η 3-{6-[(2-乙氧基苯基）胺 基]-2-嗎琳-4-基喊σ定-4-基} 苯盼 393.5 104 〇Ντ/χχ、 3-{6-[(4-乙氧基苯基）胺 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基} 苯盼 393.5
86 200413331 105 〇 c/3 ά〇Η ^ 3-{6-[(2,5-二乙氧基苯基） 胺基]-2-嗎琳-4-基喊σ定-4- 基}苯酚 437.5 106 ά0Η 3-{6-[(2-甲氧基-6-甲基苯 基）胺基]-2-嗎琳-4-基嘴ϋ定 -4-基}苯紛 393.5 107 Of灯。勺 αΗ 3-{2-嗎啉-4-基-6- [(3-苯氧 基苯基）胺基]嘧啶-4-基}苯 酚 441.5 108 °T"rBx>0X) ά0Η 3-{2-嗎啉-4-基-6- [(4-苯氧 基苯基）胺基]嘧啶-4-基}苯 酚 441.5 109 <0 η r® 3-(6-{[3-(苄氧基）苯基]胺 基}-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基） 苯酚 455.5 110 p Η Χ〇Η3 i。 3-{6-[(4-曱氧基二苯並[b，d] σ夫喃-3-基）胺基]-2-嗎琳-4-基α密σ定-4-基}苯盼 469.5 111 〇αγ^ΟΗ α0Η 2-{[6-(3-經基苯基)-2 -嗎0林 -4-基σ·σ定-4-基]胺基}苯盼 365.4 112 O*rsX>0H α0Η 3-{[6-(3-羥基苯基）胺 基]-2-嗎°林-4-基°密σ定-4-基} 苯紛 365.4 113 Οτ/χχ ά0Η 3-{[6-(4-經基苯基）胺 基]-2-嗎琳-4-基♦σ定-4-基} 苯紛 * 365.4 114 αΟΗσ 4-氣-2_{[6-(3-輕基本基）-2_ 嗎琳-4-基♦ σ定-4-基]胺基} 苯紛 399.8
87 200413331 115 ά0Ηό 3-{[6-(3-¾基苯基)-2 -嗎琳 -4 -基嘴11定-4 -基]胺基}-1，1’-聯苯基-4-醇 441.5 116 °χτΗΝά:χ) 1 Η 3-{[6-(4·苯胺基-2-甲氧基 苯基）胺基]-2-嗎琳-4-基。密 啶-4-基}苯酚 470.5 117 〇Νι^ια 卜 3-{[6-(1-乙基-2-甲基-1Η-4-苯並咪唑-5-基）胺基]-2-嗎 琳-4-基。密σ定-4-基}苯紛 431.5 118 ch3 CxJt Ν-(4-乙氧基-3-{[6-(3 -經基 苯基）-2-嗎嚇^ -4-基♦。定_4_ 基]胺基}苯基）乙醯胺 450.5 119 〇Ντ/Ό：> α0Η 3-[6-(1Η-1，2,3-苯並三唑-6-基胺基）-2-嗎淋-4-基♦ σ定 -4-基]苯紛 390.4 120 〇ν《χΧ:3 2-甲氧基-5-[(2-嗎啉-4-基 -6-苯基。密。定-4-基）胺基]苯 酚 379.4 121 〇ΝγΝ ΝΙ^ α0Η 3 -(6-胺基-2-嗎。林-4-基^密σ定 -4-基）苯紛 273.3 122 α。〜ό Ν_{2-嗎啉-4-基-6- [3-(2-哌 啶-1-基乙氧基）苯基]嘧啶 -4-基} -1H-吲唑-5-胺 500.6 123 〇NxXD α°0,. 4-(3-甲氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-6-(吼啶-3-基胺基）嘧啶 -5-羧酸 408.4 124 Ο 〇^? ^ΝγΝγΝν^ CH3 5οη 3-{6-[4-(3-甲氧基苯基）°辰 嗔-1 -基]-2-嗎琳-4-基♦ σ定 -4-基}苯盼 448.5 88 200413331 125 3 - {2 -嗎嚇^ - 4 -基-6 - [ 4 - (2 -嗎 琳-4-基-2-氧雜乙基）σ底嗔 -1-基]°密°定-4-基}苯紛 496.6 126 CHj 〇τγ〇"Ό 3_{2_嗎啉-4-基-6-[4- (1-苯 基乙基）°辰嗔-1 _基]°密σ定-4-基}苯紛 446.6 127 0 0』 a. 3-{2-嗎啉_4-基-6-[4_ (2-苯 基乙基）哌嗉-1-基]嘧啶-4- 基}苯酚 446.6 128 οτ^ο^^ S0H 3_(6-{4-[2-(二甲基胺基）乙 基]11辰嗔-1 -基} -2-嗎琳-4-基 嘧啶-4-基）苯酚 413.5 129 °ϊ>βΧΧ：} άοΗ 3-[6-(3,4-二氫-2Η- 1，5-苯並 二氧雜環庚三烯-7-基胺 基)-2-嗎琳-4-基♦ σ定-4-基] 苯酚 421.5 130 〇〇 H ? 亨 Νχχ# ά0Η 3-(6-{[3-(環戊基氧)-4-甲氧 基苯基]胺基} -2-嗎琳-4-基 嘧啶-4-基）苯酚 463.5 131 caf Η ά. 3-[6-(1Η-。弓丨唑-5-基胺 基）-2-(1_氧化基硫代嗎啉 -4-基)嘧啶-4-基]苯酚 421.5 132 ά0Η 3-[2-(2,6-二甲基嗎哨^ -4_ 基）-6-(1Η-吲唑-5-基胺基） 定-4-基]苯盼 417.5 133 0γΒχχ άΟΗ 5-{[6-(3-羥基苯基)-2-嗎啉 -4-基嘴唆-4-基]胺基}σ比淀 -2-醇 366.4 134 0 Ν^Ν 6-(3-氟苯基）-2-嗎啉-4-基 -N-π比°定_ 3 -基。密。定-4 -胺 352.4
89 200413331 135 0 2-嗎啉-4-基-N-吼啶-3-基 -6-[3-(三氟甲基）苯基]嘧啶 -4-胺 402.4 136 0 N^N jj^ 6-(3-甲氧基苯基)-2-嗎啉-4-基-N-吼啶-3-基嘧啶-4-胺 364.4 137 0 N^N 3-[2-嗎啉-4-基-6-(嘧啶-2-基胺基)嘧啶-4-基]苯酚 351.4 138 0 N^N 3-[2-嗎琳-4-基-6-(吼啳-2-基胺基)嘧啶-4-基]苯酚 351.4 139 〇OH j^N oi ‘。 3-[6-(異σ奎琳-5-基胺基）-2_ 嗎嚇^-4-基°密σ定-4-基]本盼 400.5 140 0 〇C^KAA^y〇H 3-[2-嗎啉-4-基-6-(喹啉-6-基胺基)嘧啶-4-基]苯酚 400.5 141 0 3 - [ 2 -嗎嚇► _ 4 -基-6 - (°奎嚇^ - 3 -基胺基)嘧啶-4-基]苯酚 400.5 142 C〕 N^N fj^i 3-[2-嗎啉-4-基-6-(咄啶-2-基胺基)嘧啶-4-基]苯酚 350.4 143 0 3 - [ 2 -嗎 °林-4 -基 _ 6 - (°定-3 -基胺基）♦ σ定-4-基]苯基丁 酸酯 420.5 144 0 N^N |j^| ν^γ〇^0^ΑΛ N 3-[2-嗎啉-4-基-6-(咄啶-3-基胺基）°密σ定-4-基]苯基乙 酸酯 392.4 145 0 3_[2-嗎啉-4-基-6-(吼啶-3-基胺基）嘧啶-4-基]苯基特 戊酸酯 434.5 146 0 3-[2-嗎嚇^ -4-基-6-( 口比 σ定-3·* 基胺基)嘧啶-4-基]苯基2-甲 基丙酸西旨 420.5 147 〔:〕 N^N U H 6-(3-胺基苯基)-2-嗎啉-4-基 -N-吼啶-3-基嘧啶-4-胺 349.4 148 0 F N^N 2-氣-3-[2·嗎咐^ -4-基-6-( 口比 唆-3 -基胺基）嘴嗓-4-基]苯 酚 368.4 149 0 3-[2-巧馬琳-4-基-6-( 口比口定-3-基胺基）嘧啶-4-基]苯基纈 胺酸酉旨 449.5 150 0 αχρΑΰ OH 2-氣-5-[2-嗎琳-4-基-6-(口比 啶-3-基胺基）嘧啶-4-基]苯 酚 384.8 151 0 1^1-{3-[2-嗎0林-4-基-6-(。比12定 -3-基胺基σ定-4-基]苯基} 甲磺醯胺 427.5 152 0 N^N fj^j 4-氣-3-[2-嗎嚇^ -4-基-6-( 口比 啶-3-基胺基）嘧啶-4-基]苯 酚 368.4 153 0 Η〇ν0^Λ^-θΝ 4-〉臭-3-[2 -嗎琳-4-基-6-( 口比 啶-3-基胺基）嘧啶-4-基]苯 酚 429.3 154 0 h3c 2-甲基-5-[2-嗎啉-4-基 -6-(吡啶-3 -基胺基）嘧啶-4-基]苯酚 364.4 91 155 0 甲基-3-[2-嗎琳-4-基-6-( η比 啶-3-基胺基）嘧啶-4-基]笨 基碳酸酉旨 408.4 156 0 ΟΗ 4-甲基-3-[2-嗎琳-4-基 -6-(吡啶-3 -基胺基）嘧啶 基]苯酚 364.4 157 〇Η V ά0Η 6-(3-經基苯基)-2-嗎琳-4-基 嘧啶-4-醇 274.3 158 ch3 4-(lH-吲唑-5-基胺基)-6-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-嗎。林 -4-基嘧啶-5-羧酸 461 159 OH 〇ζτΛο 4-( 1H-吲唑-5 -基胺基)-2_嗎 琳-4-基-6-唆琳-3-基。密咬-5、 羧酸 468 160 GlirK>CC-N Ό N-(2-嗎嚇^ -4-基-6-17奎嚇^ -3^ 基嘧啶-4-基）-1H-吲唑-5-胺 4—24 161 N-[6-(3-溴苯基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4_基]-1H-吲唑-5-胺 452 άΒΓ 第162例 經4-取代之定基化合物 200413331 如下列第1流程圖所示，可自4-酯部份開始，而達成在 定基核心的第4位置之修飾作用。可將酯1還原為醇2，然 後再度氧化成為對應的醛3。該醛可在以一級或二級胺所進 行的還原性胺化作用中作為一受質，而得經‘烷基（或；炼 基)取代的嘧啶4(代表性程序如後所示）。就一任擇的途授而 a，可將醇2轉化為一個良好的離去基諸如甲磺酸鹽、肀笨 5鹽、二氟甲基磺酸鹽等，及與適宜的親核劑諸如〆级 或二級胺、醇類、硫醇反應。就另一任擇的途徑而言，玎 將忒S曰水解為羧酸，然後可輕易地與多種一級或二級胺偶 合而得4-醯胺6。藉由醯胺的還原作用，而製得所欲之經4-炫基（或二烧基)胺基甲基取代的,咬4(見第1流程圖）。可經 ίο由適宜的醛類與乙酸乙酯之諾文葛爾（Knoevenagel)縮合作 用，接著藉由二氫嘧啶核心與DDQ之氧化作用，以實質上 與該類型化合物的固相合成作用中所用者相同之一程序 (亦可在芳化步驟中使用其他已知試劑如CAN),而製得化合 物1及其類似物。
LiAIH4 第1流程圖 用於合成{[6-(3-甲氧基苯基)-2-嗎琳-4-基-4-(3-吼°定胺基) 93 200413331 嘧啶-5-基]甲基}二烷基胺之通用程序 甲氧基蒸.基)-2-嗎啉-4-基-4-(3-咄啶胺基）嘧啶-5_ & iMill 將酯1懸浮於THF中，及經由一注射器逐滴添加 5 DIBALH(位於THF中之1·6 N溶液，3當量）。該反應混合物 在50°C攪拌過夜，然後冷卻至室溫及以水加以驟冷。沈澱 出產物2，將其濾出、乾燥及用於後續步驟中。將醇2溶於 DMA中，及添加二氧化錳(xs)。反應混合物在室溫中攪拌 過仪’及將固體物濾出。澄清溶液在減壓下濃縮，以蒸餘 10除去溶劑，及添加水。將所製得的沈澱物濾出，以更多的 水研製，及乾燥而得醛3，其未進一步地純化。 甲乳基本基)_2_嗎琳_4_基_4_(3_p比咬胺基）痛p定基1 基丨二烷某脸(4、 將酸3(1當量）、所欲的胺(2.5至3當量）及NaCNBH3於甲 15醇中之一混合物，進行迴流過夜。將反應混合物冷卻至室 溫，及添加2 N的碳酸鈉水溶液。將混合物攪拌丨小時，以 氣仿萃取數次。收集有機萃取物，及加以乾燥（硫酸鈉）。將 溶劑蒸發，及藉由逆相製備級HPLC純化該殘餘物，而得所 欲的化合物4。 2〇 第163例 在弟2位置具有碳-碳鍵結之g密咬基化合物 藉由在以經適宜取代的乙酸苯曱醯基酯進行的環化反 應中使用多種脒，可製得在第2位置具有碳_碳鍵結之嘧 啶。在下列第1與第2流程圖中說明一些實例。所欲的脒能 94 200413331 以商品取得，或可經由嫻熟技藝者所知的程序自可取得的 先質製得。
h2n Cs2C〇3· DMF
nh ο HCI
OMe N-笨基三氟甲 基磺酿亞胺 a OTf
Cs2C〇3, Pd(〇Ac)2 BJNAP, THF
Et3N, DMAP, CH2Cl2
第2流程圖
代乙基V3 -翁嘧嘧土 酮⑻ 在氮氣下，在經烘箱乾燥的i底祕中，將碳_ (h5曰當量）懸浮於DMF中。、添加3-嗎琳-4-基-3-氧代丙脒（1 當ϊ)’接著添加3-(3,甲蓋| * τ礼暴本基)_3_氧代丙酸酯7(1當量） 10反應混合物在115°C攪抹禍^ , +過從’然後冷卻至室溫。在減壓，
將DMF蒸餾除去，將 、馀物 >谷於水中，以5〇/。鹽酸溶液 和。Λ、;、後以一氣甲燒萃取& g ^ ^ 取水層（5次）。收集有機萃取物，, 加以乾煉（硫酸鈉）。在減 ^下洛發除去溶劑之後，製得所^ 的6-(3-甲氧基笨基)_2 (馬啉基-2-氧代乙基)-3-氫嘧t 15 -4_酮 8。 氟甲基)確酸酯Γ9、 在經烘箱乾、} 氧代乙基）嘧啶-4-基
圓底燒瓶中，將6-(3-甲氧J 95 基)-2-(2-嗎琳-4-基-2-氧代乙基m密变领(ι當量）懸浮 於二氣甲院中，及置於氮氣下。添加三乙基胺（1.4當量）， 接著添加N-苯基三I甲續酿亞胺〇 2當量)與DMAp⑽莫耳 %)。反應混合物在室溫中_過夜。在減壓下蒸發除去溶 5劑，殘餘物藉由石夕膠（以1 : 5的乙酸乙醋/庚院洗提)上的色 層分析加以純化，而得所欲的6_(3·甲氧基苯基)_2_(2_嗎琳 -4-基-2-氧代乙基)射_4_基(三氣甲基)石黃酸醋9。 -(3-甲氧基苯基胺 -4-基乙-1-酮 Π(Τ> 1〇 在氮氣下，在經烘箱乾燥的-圓底燒瓶中裝入碳酸铯 (I·4當 Ϊ)、Pd(OAc)2(^i%^s_(+BINAp(7·5莫耳％)。 在该燒瓶中通入氮氣約5至1〇分鐘，經由一注射器添加化合 物9(1當量）於無水THF中之一溶液，接著一次添加3_胺基吼 啶(2當量）。該燒瓶配備有迴流冷凝器，再次通入氮氣約5 15义鐘，及5玄反應混合物迴流過夜。將反應混合物冷卻至室 溫，及在減壓下蒸發除去溶劑。以水清洗殘餘物(2次），以 甲醇加以研製，而得所欲的甲氧基苯基)-4_(3_咄啶 基胺基)·定-2-基]小嗎琳-4-基乙-1-酮1〇。
1~6-(3-·甲I基苯基基乙基）嘧。定-4_基1-3-吼咬 20 基胺（1U 在一個乾燥的圓底燒瓶中裝入氫化鋁鋰(4當量）與無水 THF。將該懸浮液冷卻至〇t，及逐滴添加化合物10於THF 中之一溶液。該反應混合物在室溫中攪拌4小時，然後冷卻 至〇°C及依序以水、10%氳氧化鈉及再度以水加以驟冷。將 96 混合物攪拌過夜，及將固體物濾出。以二氯甲烷萃取水層， 收集有機萃取物及加以乾燥（硫酸鈉）。在減壓下蒸發除去溶 劑之後，藉由製備級HPLC純化而製得[6-(3_曱氧基苯 基)_2·(2·嗎啉_4_基乙基)嘧啶基]_3_吡啶基胺u。
第3流程圖 基)-6-(3-甲氧基苯基V密啶-4_基[3-吼啶基胺（15) 將[2-乙基-6-(3-甲氧基苯基）喷唆基]-3-吼唆基胺 14(以類似於前述的一程序合成，丨當量）溶於乙酸，然後添 10加乙酸鈉（2當量）。在該混合物中逐滴添加溴（1當量）於乙酸 中之一溶液。該反應在室溫中攪拌3小時。反應混合物在減 壓下濃縮，添加水，及以飽和的碳酸鈉水溶液鹼化(PH值約 10-11)。沈澱出產物15，將其濾出與乾燥，及用於下一步驟。 甲氣基笨基)-2-(嗎啉-4-基基Η-吼啶基 15 ΜΙ61 將化合物15溶於3毫升的二甲基乙酿胺，及添加嗎啉(5 當量）。反應混合物在60°C攪拌4小時，然後冷卻至室溫。 在混合物中添加水，將沈澱物濾出，以水清洗及藉由逆相 97 200413331 製備級HPLC加以純化，而得[6-(3-甲氧基苯基)_2_(嗎啉_4_ 基乙基)0密。定-4-基]σ定基胺16。 第164例 在4-碳輿4-氣被取代的嘧啶基化合物 5 如第163例所述，在第4位置的取代作用並不限於胺 基。第4位置亦可能具有一個氧或一個碳連接基。可經由嫻 熟技藝者所知及由下列第4與5流程圖所例示的標準程序 (亦即SNAr、鈐木(Suzuki)、史戴爾（stille)、海克(Heck)與
索諾蓋虛拉（Sonogashira)偶合作用），製得醚與‘芳基、烧 10 基或4-取代的烧基定。
第4流程圖 用於合成4_您_氧基-6-(3-甲氣基茉某)-2-嗎啉-4-某嘧咜riR、 之通用程序 15 將氫化鈉（位於礦物油中之60% ’約1.2當量）懸浮於無 水NMP中，及添加所欲的醇。反應混合物在室溫中攪拌i 小時，然後一次添加三氟曱基磺酸鹽17，及該混合物在1〇〇 °C加熱2小時。將該反應冷卻至室溫，以水驟冷，及於6〇。〇 98 200413331 加熱。以二氣甲烧萃取水，將有機萃取物乾燥(硫酸納），加 以蒸發，及藉由逆相製備級HPLC純化，而得化合物18。 里里甲氧基笔基芳某以雜若基) 里^啶（2〇)之诵用鞀序 5 將所欲之經羥基取代的芳香族或雜芳香族化合物（1當 量）與三氟甲基磺酸鹽17(1當量）溶於DMF中，及一次添加固 心石反自欠鉀(2§畺）。反應混合物在115艺加熱過夜。將反應混 β物冷部至至溫，蒸館除去大部分的DMF，在殘餘物中添 加水，而得一沈澱物。將固體物濾出，加以乾燥，及藉由 〇逆相‘備級HPLC純化，而得化合物19。將g旨19溶於乙醇與 30%氫氧化鈉之1 : 1的混合物中，該溶液於6(rc加熱過夜。 將溶液冷卻至室溫，及加以濃縮。藉由逆相製備級HpLC純 化’而得化合物20。 偶合作用之通用程序：3_甲童其_w?_唾咐丄 15 基ϋ基（或雜若某V密啶_4_某）苯之厶成作闲 在一圓底燒瓶中裝入2 Ν碳酸納溶液(4當量）與THF，及 經由一分散管在該混合物中通入氮氣。依序添加三氟曱基 磺酸鹽21(1當量）與所欲的二羥基硼酸或二羥基硼酸鹽2 當量），接著添加？邮?？〇2(：12(2.5莫耳％)。該反應混合物迴 20流過夜，冷卻至室溫，及以乙酸乙酯稀釋之。將二層分離， 以2Ν碳酸鈉水溶液、鹽水清洗有機層，及加以乾燥（硫酸 鈉）。在減壓下蒸發除去溶劑，藉由矽膠上的色層分析加以 純化，而得所欲的化合物22。
皇羞^虛拉（Sonogashira)偶合作用之通用程序：3_甲筚J 99 200413331 -1-(2-嗎琳_4_基-6-快基°密°定-4-基）笨(23)之合作用 在一圓底燒瓶中裝入THF，及使用一分散管在該溶劑 中通入氮氣10分鐘。添加炔（1當量）、吼咯烷(2當量）與三氟 甲基磺酸鹽21(1當量），同時在該溶液中通入氮氣。最後添 5加Pd[P(Ph)3]4(2.5莫耳％)，及停止通入氣體。該燒瓶配備有 一迴流冷凝器，及該反應混合物在氮氣下進行迴流過夜， 然後冷卻至室溫。將THF蒸發，以水與乙醚研製該殘餘物， 及藉由逆相製備級HPLC純化，而得化合物23。
10 第5流程圖 6-(3-曱氣某茉某)-2-嗎啉-4-基嘴啶-4-腈（2_4) 在一個乾燥的圓底燒瓶中裝入三氟甲基磺酸鹽21(1當 量）與氰化鋅(2當量），及添加DMF。在該溶液中通入氮氣5 100 200413331 分鐘，及一次添加？〇1[?(?11)3]4(2.5莫耳％)。該反應混合物在 90°C振動過夜。在冷卻至室溫之後，添加飽和的碳酸氫鈉， 及以乙酸乙酯萃取該混合物。收集有機萃取物，及加以乾 燥（硫酸鈉）。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由矽膠（以位於 5 二氣甲烷中的10%甲醇洗提)上的色層分析加以純化，而得 所欲的產物24。 6-(3二甲乳基笨基V2-嗎啦-4-某嘴咬-4-錄酸(29) 將化合物24溶於乙醇與30%氫氧化鈉水溶液之1: 1混合 物中。該溶液在l〇〇°C加熱2小時。將混合物冷卻至室溫， 10加以濃縮及以1N鹽酸中和。以水清洗所形成的沈澱物2次， 及乾燥而得所欲的產物25。 也座雙取代的丨6二嗎啉_4_篡嘧啶-冬某]^ 基醯胺之合成作 將魏S复29(1當量）懸浮於〇_中。添加Et3N(2當量）與所 15奴的胺（1·3當，接著添加EDC(1.2當量）HOAT與（1.2當 幻。反應混合物在室溫中檀掉2天。添加水，以乙酸乙醋 萃取u物。殘餘物藉由逆相製備級hplc純化而得所 欲的產物3 0。 20
可進-步經由嫻熟技藝者所知之合成方法，而修飾上 述的化合物。在化合物23中，可在氫化條件下，藉由適宜 也k擇催化d諸如鎳、i〇%把/碳、5%把/碳或林德勒(Lind㈣ 催化d & το王或部份還原該三鍵。可在不同的條件下， 將腈24還原為4·胺基甲基㈣料成為㈣，其可經由還 原性胺化作用（在25舆27上）覆蓋羧酸(在25上）而進-步官 101 200413331 能化，而製得多種經4-胺基甲基取代的嘧啶。 第165例 6-取代的定基化合物 如第6流程圖所例示者，當在諾文葛爾（Knoevenagel) 5 縮合步驟中使用芳香族1，2-二醛、1，3-二醛與1，4-二醛作為 受質時，可在形成一先進的中間產物之後，在第6位置上進 行合成修飾作用。然後可將甲醯基直接還原為羥基甲基， 或作為還原性胺化作用之一柄。
第6流程圖 二乙基2-f(3-曱醯基笨基）亞曱基1丙烷-1,3-二酸酯（32) 將苯1，3-二羧醛（1當量）溶於甲苯中，及添加丙二酸二 乙基酯（1當量），接著添加哌啶(〇·1當量）與AcOH(0.1當量）。 該燒瓶配備有一個迪恩-史塔克(Dean Stark)截留器，及該反 102 200413331 應混合物進行迴流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以水、 2%鹽酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，及加 以乾燥。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由矽膠上的色層分 析分離而得產物32。 5 一 ^>—基2-[(3-(1，3-二°惡茂院-2-基）苯基）亞甲基1丙烧_1 一 酸酯（33) 將來自前一反應之產物32於甲苯中的溶液過濾，轉移 至一個圓底燒瓶中，添加乙二醇(2·4當量），接著添加對_甲 苯石黃酸(0.5當量）。該反應混合物以一個迪恩_史塔克 10 Stark)截留器進行迴流過夜，然後冷卻至室溫，以飽和的碳 酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，及加以乾燥（硫酸鈉）。產物％ 未經進一步純化即用於後續步驟。 乙基土(3-(1,3-二虚 -1，3,4-三氫吼α定-3-%酸酷Π4、 15 在一個圓底燒瓶中裝入無水乙醇，及添加鈉(3當量）。 授拌該反應混合物，直至鈉完全溶解為止，然後添加嗎琳 羧基醯胺鹽酸鹽(2當量），接著添加化合物33(1當量）。該反 應混合物在室溫中攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，及在殘 餘物中添加水。將所製得的固體物渡出，以水清洗及加以 乾燥，而得粗製的34,其未經進一步純化即用於下—㈣。 將受質34(1當量）溶於乙腈中。添加ddq(12當量）。反 應混合物在室溫中授拌過夜。將溶劑蒸發，殘餘 膠（以位於二氣甲燒中之祕甲醇洗提)上的管枝色層日分析 103 413331 加以純化，而得所欲的酯35，其在類似於前述化合物2〇所 述之條件下，進行水解作用與脫羧基作用，而成為化合物 36 〇 —嚷A院-2-基）笨基)-6-嗎琳，4-某-2-口比口定基（三氣 5 酸酯 G7、 依據與前述化合物9所使用之相同程序，製備標題化合 物。 一°惡戊、院-2-基）苯基）-6_嗎p林-4-某比ρ定基）1-3_ ^^胺（38) 在經烘箱乾燥及置於在氮氣環境下之_圓底燒瓶中， 衣入石反酸铯（1.4當量）、卩(1(0八(：)2(5莫耳％)與S-㈠-BINAP (7·5莫耳°/〇)。在該燒瓶中通入氮氣約5至1〇分鐘，經由一注 射器添加化合物37(1當量）於無水THF中之一溶液，接著一 次添加3-胺基咣啶(2當量）。該燒瓶配備有迴流冷凝器，再 人通入氮氣約5分鐘，及該反應混合物迴流過夜。將反應混 合物冷卻至室溫，及在減壓下蒸發除去溶劑。以水清洗殘 餘物（2次），以甲醇加以研製，而得化合物％。 1211^.琳-4-棊«3-吼口定基胺基)_4·π比哈其n甲齡门 將化合物38懸浮於含水丙酮，及添加對_甲苯磺酸(〇·2 20 §里）。該反應混合物迴流過夜，然後在減壓下濃縮。殘餘 物以二乙基醚、水與甲醇研製，而得所欲的醛39。 琳_4-基二6-(3_吡啶基胺基V4-口比啶某〗笨基}曱-1·醇 (401 將醛39懸浮於THF中，添加EtsN(2當量）與所欲的胺（1.3 104 200413331 當量），經由-注射器逐滴添加DIBALH(位於thf中之Μ n 溶液，3當量）。反應混合物在室溫中搜掉過夜，然後以水 加以驟冷。以乙酸乙複萃取水層。㈣有機萃取物， 及藉由逆相 5 及加以乾燥（硫酸鈉）。在減壓下蒸發除去溶劑 製備級HPLC純化而得化合物4〇。
如前述’可藉由在諾文葛目（KnGeVenagel)步驟中使用 適宜的醛，而變化第6位置的取代基。該等受質不需要侷限 於芳香祕。該合成路徑可擴及雜芳香族、雜環:及_ 族路。更詳細地’如第7流程圖所示，被取代的苯基乙駿 1〇 (41 ’ n=1W-苯基丙路⑷，n=2)可製成諸如化合物42之該 ' 等化合物，其倾取代的芳錢祕由-個單—的碳或— 個二碳間隔區而與。密咬核心連接。
第166姓 第7流程圖
15 PI3K分赶程序 均質溶液相分析 將待試驗的化合物溶於DMSO中，及以每槽ι·25微升直 接分裝至384槽式閃爍平瓜。為起始反應，在各槽中添加2〇 Μ升的6 ηΜ磷脂醯肌醇3-激酶，接著添加2〇微升之含有微 量放射性標記的ΑΤΡ之400 ηΜ ΑΤΡ及900 ηΜ l-α-磷脂醯 105 20 200413331 肌醇(pi)。將平皿短暫離心，以除去任一空氣間隙。反應進 行15分鐘，然後藉由添加20微升的100 mM EDTA而終止。 停止後的反應在室溫中培養過夜，以容許脂質受質藉由疏 水丨生又互作用而與閃爍平皿的表面結合。然後清洗除去槽 5中的液體，及藉由閃燦計數而偵測經標記的受質。 复?-方法Ll-覃一步驟因相公柯· 该方法係類似於第丨方法，除了脂質受質（1_“_磷脂醯 肌醇）首先溶於一塗覆緩衝液之外，及在閃爍平皿上在室溫 中k養過仪，以谷許脂質受質藉由疏水性交互作用而與閃 · 1〇爍平皿的表面結合。然後清洗除去未結合的受質。在分析 當日，在各槽中添加2〇微升的6 nM磷脂醯肌醇3_激酶，接 著添加20微升之含有微量放射性標記的ATP之400 ηΜ ATP。化合物與酵素及Ατρ一起添加至經脂質塗覆的平皿。 將平皿紐暫離心，以除去任一空氣間隙。反應進行^至]小 15時。藉由添加20微升的100 mM EDTA，或藉由立即清洗平 皿，而終止該反應。藉由閃爍計數而偵測經磷醯化的脂質 受質。 ' <1 當在上述的均質溶液分析（第1方法）試驗時，第11a、 13、19、34-39、51-53、55、57-59、61-64、68、71-76、79、 20 8卜 82、85_87、89-9卜 118、119、12卜 122、124與 133-156 , 例之化合物所展現之相對於!>13&的1(：5()數值小於2〇 #M。 _ 當在上述的單一步驟固相分析（第2方法)試驗時，第2〇、21、 23、47、55-60、62、63、65、70、71-75、77-95、97-120、 122-125、127、129、130、133、137與 143-155例之化合物 106 200413331 所展現之相對於PI3K的IC5G數值小於20 //Μ。 應瞭解如本發明的有機化合物可展現互變異構現象。 當本說明書内的化學結構僅能代表可能的互變異構形式中 之一者時，應瞭解本發明涵蓋所示結構之任一互變異構形 5 式。 應瞭解本發明不侷限於在此所述之說明用的實施例， 反而涵蓋位於上述揭露内容的範疇内之其所有該等形式。
雖然曾說明與述及本發明的較佳實施例，應瞭解可在 其中進行各種的變化，而不偏離本發明的精神與範疇。 10 【圖式簡單說明】 (無） 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 107

Claims (1)

  1. 200413331 拾、申請專利範圍： 1. 一種具化學式I的化合物：
    (I) 5 或其一立體異構物、互變異構物、藥學上可接受的
    鹽類、酯類及藥物前體，其中： Y係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的crc6烷基， (2) 被取代或未被取代的C2-C6烯基， 10 (3)被取代或未被取代的C2-C6炔基， (4) 被取代或未被取代的芳基， (5) 被取代或未被取代的雜環基，及 (6) 被取代或未被取代的雜芳基；
    X係選自下列群中： 15 (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)- ’ (3) -(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-， ⑷-氧-’ (5)-硫-， 20 (6)-SO-， (7) -S02-， (8) -C(R2x，R3x)-，及 108 200413331 (9)-N N— W \一/ 其中Rlx、R2x與R3x係選自下列群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的CrC6烷基， 5 (c)被取代或未被取代的C2-C6烯基， (d) 被取代或未被取代的C2-C6炔基， (e) 被取代或未被取代的芳基，
    (f) 被取代或未被取代的雜環基， (g) 被取代或未被取代的雜芳基；及 10 m為0、1、2、3或4 ; 心係選自下列群中： ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的Q-C6烷基， (3) -COOH， 15 (4)鹵代基，
    OOR1、，及 (6)-NHRlt-； 其中Ru為氫或CrC6烷基； 係選自下列群中： 20 (1)被取代或未被取代的芳基， (2) 被取代或未被取代的雜芳基，及 (3) 被取代或未被取代的雜環基；及 W係選自下列群中： (1)被取代或未被取代的CrC6烷基， 109 200413331 (2) -N(Rlw，R2w)-，及 (3) <Χ 其中11^與112"係選自下列群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的Q-C6烷基， (c) 被取代或未被取代的芳基， (d) 被取代或未被取代的雜環基， (e) 被取代或未被取代的雜芳基，其中Rlw與R2w 並非同時為氮； ίο Z係選自下列群中： ⑷-氧-’ (b) -NRz_， (c) -硫-， (d) -SO-， 15
    (e) -S〇2- ’ >5^ (f) -CH2-； 其中Rz為氫或被取代或未被取代的烷基；及 尺^係選自下列群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (c) -C0〇R5w， (d) -C0NH2， (e) -0R5w，及 110 20 (f)-NHR5w ； 其中RDW為氫或ci_C6烷基；及r為〇、1或2 ; 前提在於當X為氧時，則γ為被取代或未被取代的 芳基、被取代或未被取代的雜環基或被取代或未被取代 5 的雜芳基；
    如提在於當W為嗎琳代基、硫嗎琳代基、1 _氧化基-疏嗎啉代基、1，1-二氧化基嗎啉代基、哌嗉基或Ν-取代 的°辰嗉基，R2為嗎琳代基、硫嗎琳代基、1-氧化基-硫嗎 啉代基、U-二氧化基嗎啉代基、哌嗉基或N，-[乙醯基(具 10 1至3個碳原子的烷醯基)]哌嗉基，及X為NH時，則Y並 非氫、具1至3個碳原子的烷基、環己基、苯基、氣-苯 基、羧基-苯基、羧甲氧基-苯基或吼啶基； 前提在於當W為嗎啉代基、硫嗎啉代基、1-氧化基-硫嗎啉代基、1，1-二氧化基嗎啉代基、哌啳基或N-取代 15 的哌嗉基，R2為嗎啉代基、硫嗎啉代基、1-氧化基-硫嗎
    啉代基、U-二氧化基嗎啉代基、哌嗉基或Ν’-[乙醯基(具 1至3個碳原子的烧酸基)]旅嗉基，及X為一個直接鍵結 時，則Υ並非苯基、被取代或未被取代的CrC6烷基或1-氧化基硫嗎琳代基；及 20 前提在於當R2為獨立地被1至5個選自下列群中的 取代基所取代之苯基：氫、環烧基、雜環烧基、代基、 石肖基、胺基、磺酿胺基或烧基磺基胺基’ Ri為氫、鹵 代烷基、烷基或i代基，及X為NRlx時，則γ為被取代 或未被取代的雜芳基或為被取代或未被取代的雜環基。 111 200413331 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： Y係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (2) 被取代或未被取代的芳基，
    5 (3)被取代或未被取代的雜環基 (4)被取代或未被取代的雜芳基 X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)-， 10 (3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)·， ⑷—l/"^N—， 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被 取代的Ci-C6烧基；及 W係選自下列群中：
    其中Z為-氧-或-NRZ-，其中R4w為氫或被取代或未 被取代的CrC6烧基。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： Y係選自下列群中： 20 (1)被取代或未被取代的雜環基， (2)被取代或未被取代的雜芳基； X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， 112 200413331 (2) -N(Rlx)_， (3) -(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-，及 (4) —N N—， 其中R1 x、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被 取代的crc6烧基；及 W係選自下列群中：
    其中Z為-氧-或-NRZ-，其中R4w為氫或被取代或未 被取代的Ci-C6烧基。 ίο 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： Y為被取代或未被取代的芳基； X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)- ’ 15 (3HCH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-，及 (4)-N N—， 其中R1 X、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被 取代的CrC6烷基；及 W係選自下列群中：
    其中Z為-氧-或-NRZ-，其中R4w為氫或被取代或未 被取代的(：1<6烷基。 200413331 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中· Υ為被取代或未被取代的烷基； X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)-， (3HCH2)m-C(R2x，R3x)_n(r1x)_，及 (4)-N^~\—， 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被 取代的Ci-C6烧基；及 W係選自下列群中：
    其中Z為-氧-或-NR2-，其中R4w為氫或被取代或未 被取代的Cl_C6炫基。 6·如申請專利範圍第1項之化合物’其中： 15 Y係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的雜環基， (2) 被取代或未被取代的雜芳基； X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)_， (3) -(CH2)m-C(R2x, R3x)-N(rix)·，及 (4) -hO 一， 其中r1x、r2^r3x係獨立地為氫或被取代或未被 114 20 200413331 取代的crc6烧基； R2為被取代或未被取代的芳基；及 W為
    5 其中Z為-氧-或-NH-。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： Y為被取代或未被取代的芳基 X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， 10 15
    (2) -N(Rlx)- ’ (3HCH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-，及 (4)~N、/N—， 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被 取代的crc6烧基；
    r2為被取代或未被取代的芳基；及 W為
    其中Z為-氧-或-NH-。 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： 20 Y為被取代或未被取代的烷基 X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， 115 200413331 (2)-N(Rlx)-， (3HCH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-，及 (4)~N、/N—， 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被 5 取代的Ci-C6烧基； 為被取代或未被取代的芳基；及 W為
    其中Z為-氧-或-NH-。 10 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式II :
    0
    (II) Y係選自下列群中： (1)被取代或未被取代的crc6烷基， 15 (2)被取代或未被取代的芳基， (3) 被取代或未被取代的雜環基，及 (4) 被取代或未被取代的雜芳基；及 X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)-， 20 200413331 (3HCH2)m-C(R2x，r3x)-n(r1x)-，及 (4)-N N—。 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式II :
    0
    5 (II) 其中Y與X—起係選自下列群中：
    117 200413331 11.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式II:
    0 (II) 其中Y與X—起係選自下列群中：
    12·如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式II ·· Y XVl^R2 ΝγΝ ο (II) 118 200413331 其中γ與x—起係選自下列群中： H3C Η
    13.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式III :
    5 (III) 其中R3、R4、115與116係選自下列群中： ⑴氫， (2)被取代或未被取代的CVC6烷基， OVCOORt1， 10 (4)-COONH2， (5) -ORu，及
    (6) -NHRu。 14.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式IV :
    15 (IV) 其中R3、R4、R5與R6係選自下列群中： ⑴氫， 119 200413331 (2) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (3) -COORu， (4) -COONH2， (5) -ORu，及 5 (6)-NHRu。 15.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式V :
    (V) 其中R3、R4、尺5與116係選自下列群中： 10 (1)氫， (2)被取代或未被取代的CrC6烷基， ^-COOR11，
    (4) _COONH2， (5) -ORH，及 15 ⑹-丽尺1';及 其中112&與11213係選自下列群中： ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的烷基， (3) 鹵代基， 20 (4)-(CH2)q-N(R2c? R2d) ^ (5)-(CH2)q-N(R2c，R2d)COR2e， 120 200413331 (6HCH2)q-OR2e， (7HCH2)q-OCOR2e， (8)-(CH2)q-OCOOR2e ^ (9HCH2)q-COOR2e， 5 (l〇HCH2)q-CONR2c， (11) -CN， (12) -N02，
    (13) -S02NH2， (14) -NHS02CH3，及 10 (15)-S02R2f， 其中R2c、R2d、尺以與只^係選自下歹群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的烷基，及 (c) 被取代或未被取代的苯基；及 15 q為0、1、2、3或4。
    16.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式VI : Η
    其中r2係選自下列群中： 121 200413331
    /〇H H3C OCH2CH3
    、co2ch3
    从众众 iX2CH3 XX(叫 々 XX—3 众2 XX 众 XX /w〇ch3 XXh3
    17.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式VII :
    (VII) 5 其中R7、R8、R9與R你選自下歹|J群中： 〇 ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (3) -(3001111， 122 200413331 (4) -COONH2， (5) -ORu，及 (6) -順1111。 18.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式VIII :
    (VIII) 其中R7、R8、R9與R10係選自下列群中： ⑴氫， (2)被取代或未被取代的CVC6烷基， 10 (3)-COORu， (4) -CONH2， (5) -ORu，及
    (6) -NHRu。 19.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式IX :
    (IX) 其中111&與1111)係選自下列群中： ⑴氫， 123 200413331 (2) 被取代或未被取代的烷基， (3) 鹵代基， (4) -(CH2)q-N(R2c，R2d)， (5) -(CH2)q-N(R2c，R2d)COR2e， 5 (6)-(CH2)q-OR2e， (7)-(CH2)q-OCOR2e， (8HCH2)q-OCOOR2e，
    (9) -(CH2)q-COOR2e， (10) _(CH2)q-CONR2c， 10 (ll)-CN， (12) -N02， (13) -S02NH2， (14) -NHS02CH3，及 (15) -S02R2f， 15 其中R2e、R2d、1^與1^係選自下列群中：
    (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的烷基，及 (c) 被取代或未被取代的苯基；及 其中R7係選自下列群中： 20 (1)氫， (2) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (3) -COORu， (4) _CONH2， (5) -ORu，及 124 200413331 (6)-NHR11 〇20.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式X·· Η
    (X)其中r2係選自下列群中： 〆〇!! H3C、 nu XXcf3 ΛΛη3公人⑶3公。夂 .Cl XX:來： F从众众
    O CH3
    0, 丫、ch3 nh2
    丨丨」、〇 U
    •/^^vN02 /^^v-S〇2CH3 -^^0(^3)3 och3 OCH2CH3 、ch3 人〇ch3 C(CH3)3 Br、 I :1 I OH 、OH co2ch3
    众—众H2 XX众;〇r j〇 、nhso2ch3 ^och3 21.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式XI 125 200413331 OR2g
    (XI) 其中尺2§係選自下列群中： ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的烷基， (3) -CONHR2h， (4) -CON(R2hHCH2)2_3-N(R2h，R2i)， (5) -COR2j， (6) -C02R2j， ίο
    (7) -COCrC6烷基-C02H， (8) -CH2-0C(=0)R2i，
    (9) -CH2-0C(=0)NHCHR2iC02R2j， (10) -P(=O)(OR2k，OR2p)， co2h
    及 0 ό'〇 (12)厂N:
    其中R2h、R2i、R2j、1^與11213係選自下歹群中： 126 15 200413331 (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的烷基，及 (c) 被取代或未被取代的芳基。 22.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式XII :
    (XII) 其中112§係選自下列群中： ⑴氫， (2)被取代或未被取代的烷基， 10 (3)-CONHR2h， (4) -CON(R2h)-(CH2)2_3-N(R2h，R2i)，
    (5) -COR2j， (6) -C02R2j， 烷基_C02H， 15 (8)-CH2-OC(=0)R2i， (9) _CH2-0C(=0)NHCHR2iC02R2j， (10) -P(=O)(OR2k，OR2p)， co2h
    及 127 200413331 ο
    jL Φ T?2h ’、 、汉1、R2j、R24R2M選自下列群中： (a) 氣， (b) 被取代或未被取代的烷基，及 5 (C)彳皮取代或未被取代的芳基。
    23. -種組成物’其包括—種藥學上可接受的載劑與一量之 申月專範圍第1項之一化合物，其當投藥至一人類 或動物個體時’可有效抑制咖旨醯肌醇(PI) 3_激酶活性。 24·如申明專利範圍第23項之組成物，其進一步包括用於治 10 療癌症之至少一種附加的藥劑。
    25·如申請專利範圍第Μ項之組成物，其巾該祕治療癌症 之至少一種附加的藥劑係選自：依利諾泰侃 (irinotecan)、枯樸泰侃（t〇p〇tecan)、詹昔塔賓 (gemcitabine)、格列衛(gleevec)、賀癌平(herceptin)、^ 15 氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、碳化氯氨鉑、順氯氨鉑、紫 杉烷、泰扎西塔賓（tezacitabine)、環磷醯胺、長春花生 物驗依麥替尼布（imatinib)、葱環素里 圖西馬（rituximab)、泰莫辛芬(tamoxifen)、CPT 11與川 杜筑馬（trastuzumab)。 2〇 一種藉由調控磷脂醯肌醇(PI) 3-激酶活性而治療一病況 之方法，其包括對於需要該項治療之一人類或動物個體 投予一有效量之如申請專利範圍第1項之一化合物。 128 ^uu41J331 27·如申请專利範圍第仏項之方法，其中該化合物在一種細 胞增殖分析中之IC50數值巧 、於約20 //Μ。 28·如中請專利範圍幻6項之方法，其中該病況為癌症。 •一種用於抑制一人類或動物個體中的磷脂醯肌醇(PI) 3-5 激酶活性之方法’其包括對於該人類或動物個體投予一 組成物’其包括有效抑制該人類或動物個體中的磷脂醯 机醇(PI) 3-激酶活性之一量之如申請專利範圍第1項的 一化合物。
    30· —種用於治療一人類或動物個體中的一癌症病症之方 1〇 法，其包括對於該人類或動物個體投予一組成物，其包 括有效抑制該人類或動物個體中的磷脂醯肌醇(ρι) 3_激 酶活性之一量之如申請專利範圍第1項的一化合物。 31. 如申請專利範圍第3〇項之方法，其進一步包括對於該人 類或動物個體投予用於治療癌症之至少一種附加的藥 15 齊J 〇
    32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該用於治療癌症之 至少一種附加的藥劑係選自：依利諾泰侃(irinotecan)、 拓樸泰侃(topotecan)、詹昔塔賓（gemcitabine)、格列衛 (gleevec)、賀癌平(herceptin)、5-氟尿嘧啶、甲醯四氯葉 20 酸、碳化氯氨鉑、順氣氨鉑、紫杉烷、泰扎西塔賓 (tezacitabine)、環磷醯胺、長春花生物鹼、依麥替尼布 (imatinib)、蔥環素（anthracycline)、里圖西馬 (rituximab)、泰莫辛芬(tamoxifen)、CPT 11與川杜筑辱 (trastuzumab) 〇 129 200413331 33. —種用於抑制一人類或動物個體中的腫瘤生長之方 法，其包括對於需要之該人類或動物個體投予一有效量 之如申請專利範圍第1項的一化合物。 34. —種用於抑制一人類或動物個體中的微血管增生之方 5 法，其包括對於需要之該人類或動物個體投予一有效量 之如申請專利範圍第1項的。 35. —種用於治療癌症之如申請專利範圍第1項之化合物。
    36. 如申請專利範圍第1項之化合物在製造用於治療癌症的 一藥物之用途。 10 37. —種具化學式I之化合物：
    w (I)
    或其一立體異構物、互變異構物、藥學上可接受的 鹽類、酯類及藥物前體，其中： 15 Y係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的crc6烷基， (2) 被取代或未被取代的C2-C6烯基， (3) 被取代或未被取代的C2-C6炔基， (4) 被取代或未被取代的芳基， 20 (5)被取代或未被取代的雜環基，及 (6)被取代或未被取代的雜芳基； X係選自下列群中： 130 200413331 (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)-， (3) -(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-， ⑷-氧，， 5 (5)-硫-’ (6) -SO-， (7) -S02-，
    (8) -C(R2x，R3x)-，及 (9) —Ν Ν—， V } \^f 10 其中Rlx、R2x與R3x係選自下列群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (c) 被取代或未被取代的C2-C6烯基， (d) 被取代或未被取代的C2-C6炔基， 15 (e)被取代或未被取代的芳基，
    (f) 被取代或未被取代的雜環基， (g) 被取代或未被取代的雜芳基；及 m為0、1、2、3或4 ; &係選自下列群中： 20 ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (3) -COOH， (4) 鹵代基， (5) -0#，及 131 200413331 (6)-NHRlt-； 其中R11為氫或CrC6烷基； R2係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的芳基， (2) 被取代或未被取代的雜芳基，及 (3) 被取代或未被取代的雜環基；及 W係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (2) -N(Rlw，R2w)-，及 I ίο (3) R4w ^ ， kz.(CH2)r 其中尺^與尺^係選自下列群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的Q-C6烷基， (c) 被取代或未被取代的芳基， 15
    (d) 被取代或未被取代的雜環基， (e) 被取代或未被取代的雜芳基，其中尺^與尺^ 並非同時為氫； Z係選自下列群中： ⑷-氧-’ (b) -NRz-， (c) -硫-， (d) -SO-， (e) -S〇2- ’ 及 132 20 200413331 ⑴-CH2-; 其中Rz為氫或被取代或未被取代的烷基；及 尺#係選自下列群中： ⑷氫， 5 (b)被取代或未被取代的CrC6烷基， (c) -COOR5w， (d) -CONH2，
    (e) -OR5w，及 (f>NHR5w ; 10 其中R5w為氫或CVC6烷基；及r為0、1或2。 38· —種組成物，其包括一種藥學上可接受的載劑與一量之 如申請專利範圍第37項之一化合物，其當投藥至一 人頰 或動物個體時，可有效抑制磷脂醯肌醇(ΡΙ) 3-激酶活性。 39. 如申請專利範圍第38項之組成物，其進一步包括用於户 15 療癌症之至少一種附加的藥劑。
    40. 如申請專利範圍第39項之組成物，其中該用於治療癌症 之至少一種附加的藥劑係選自：依利諾泰侃 (irinotecan)、拓樸泰侃（t〇p〇tecan)、詹昔塔賓 (gemcitabine)、格列衛(gieevec)、賀癌平(herceptin)、5_ 20 氟尿°治°定、甲酸四氫葉酸、碳化氯氨鉑、順氣氨鉑、紫 杉烧、泰扎西塔賓（tezacitabine)、環碟醯胺、長春花生 物鹼、依麥替尼布（imatinib)、蔥環素(anthraCydine)、里 圖西馬（rituximab)、泰莫辛芬(tam〇xifen)、CPT n 與川 杜筑馬(trastuzumab)。 133 5 之方法__3侧活性而治療一病況 投予—右二括對於需要該項治療之一人類或動物個體 42·如申請之如申請專利範圍第37項之-化合物。 胞増殖耗圍弟41項之方法’其中該化合物在-種細 43·如申5°數值小於約2〇_。 44.—種11)1圍第41項之方法’其中該病況為癌症。 教酶料抑制—人類或動物個體巾_紐肌醇(ΡΙ)3-組= 其包括對料人誠祕個體投予- 10
    肌醇Ά括有效抑制遠人類或動物個體中的磷脂酿 ^ 〇 3_激酶活性之—量之如巾請專利㈣第η項的 —化合物。 15 法種^於治療一人類或動物個體中的一癌症病症之方 /、包括對於該人類或動物個體投予一組成物，其包 令有放抑制该人類或動物個體中的磷脂醯肌醇(ρι) 3-激 酶'舌性之一量之如申請專利範圍第37項的一化合物。
    46·如申請專利範圍第45項之方法，其進一步包括對於該人 〕負或動物個體投予用於治療癌症之至少一種附加的藥 劑0 47·如申睛專利範圍第46項之方法，其中該用於治療癌症之 至ν' —種附加的藥劑係選自：依利諾泰侃(irin〇tecan)、 拓樸泰侃(t〇p〇tecan)、詹昔塔賓（gemcitabine)、格列衛 (gleevec)、贺癌平(herceptin)、5-氟尿°密°定、甲醯四氫葉 酸、碳化氣氨鉑、順氣氨鉑、紫杉烷、泰扎西塔賓 (tezacitabine)、環磷醯胺、長春花生物鹼、依麥替尼布 134 200413331 (imatinib)、蔥環素（anthracycline)、里圖西馬 (rituximab)、泰莫辛芬(tamoxifen)、CPT 11與川杜筑馬 (trastuzumab) 〇 48. —種用於抑制一人類或動物個體中的腫瘤生長之方 5 法，其包括對於需要之該人類或動物個體投予一有效量 之如申請專利範圍第37項的一化合物。
    49. 一種用於抑制一人類或動物個體中的微血管增生之方 法，其包括對於需要之該人類或動物個體投予一有效量 之如申請專利範圍第37項的。 10 50. —種用於治療癌症之如申請專利範圍第37項之化合物。
    135 200413331 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    ^2 (I) 4
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Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
CN1642422A (zh) * 2002-03-15 2005-07-20 西巴特殊化学品控股有限公司 4－氨基嘧啶及其在表面抗菌处理中的应用
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
WO2005007648A2 (en) 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
BRPI0414736A (pt) 2003-09-24 2006-11-21 Wyeth Corp 5-aril-pirimidinas como agentes anticáncer
GB0323137D0 (en) 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses
CA2542031A1 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
WO2005077938A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AU2005256659A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Nycomed Gmbh 4,6-disubstituted pyrimidines and their use as protein kinase inhibitors
GB0415364D0 (en) * 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
MY145822A (en) * 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
RU2007110731A (ru) 2004-09-23 2008-10-27 Редди Юс Терапевтикс Новые соединения пиримидина, способ их получения и содержащие их композиции
CA2579067A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Astrazeneca Ab Cancer combination therapy comprising azd2171 and imatinib
US7696202B2 (en) * 2004-11-10 2010-04-13 Synta Pharmaceuticals Corp. IL-12 modulatory compounds
US20080167297A1 (en) * 2005-04-05 2008-07-10 Astrazeneca Ab Pyrimidine Derivatives for Use as Anticancer Agents
CA2604836A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer
GB0520657D0 (en) * 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
GB2431156A (en) * 2005-10-11 2007-04-18 Piramed Ltd 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
GB0525080D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525083D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525081D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0616747D0 (en) * 2006-08-24 2006-10-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0706395A2 (pt) * 2006-01-11 2011-03-22 Astrazeneca Ab composto, uso do mesmo, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente e para tratar doença, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
CA2650140A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Mriganka Sur Identifying and modulating molecular pathways that mediate nervous system plasticity
CN101522717A (zh) 2006-08-04 2009-09-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 针对ErbB2的人抗体
CA2659604C (en) * 2006-08-08 2015-04-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivative as pi3k inhibitor and use thereof
CN101501035B (zh) * 2006-08-08 2013-01-23 中外制药株式会社 作为pi3k抑制剂的嘧啶衍生物及其用途
US20090325957A1 (en) * 2006-08-24 2009-12-31 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
WO2008023159A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
WO2008032036A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 6-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032089A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032041A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives having inhibitory activity against pi3k enzymes
WO2008032033A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032091A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032060A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
CA2675558A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2008116185A2 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2008125839A2 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Piramed Limited Pyrimidine derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol-3-kinase
US20100256143A1 (en) * 2007-04-12 2010-10-07 Stewart James Baker Pharmaceutical compounds
GB0707087D0 (en) * 2007-04-12 2007-05-23 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
EP2142536B1 (en) 2007-04-20 2015-10-21 Probiodrug AG Aminopyrimidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8263585B2 (en) 2007-05-04 2012-09-11 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0814688A2 (pt) 2007-07-09 2017-06-06 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, e para tratar doenças, e, composição farmacêutica
CN101765591B (zh) * 2007-07-26 2013-11-27 诺华股份有限公司 用于治疗炎性或过敏性病症的嘧啶衍生物
TW200908984A (en) * 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
ES2365966T3 (es) 2007-09-14 2011-10-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-disustituidas.
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
WO2009033703A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
EP2209785A1 (en) * 2007-10-05 2010-07-28 S*BIO Pte Ltd 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
AU2013251254B2 (en) * 2007-10-05 2015-10-08 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine derivatives
RU2681081C2 (ru) * 2007-10-05 2019-03-04 Верастэм, Инк. Пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ, и способ лечения пролиферативных заболеваний
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
WO2009093981A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
RU2496500C2 (ru) * 2008-03-05 2013-10-27 Новартис Аг Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
BRPI0920354A2 (pt) 2008-10-16 2017-06-27 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
US8461158B2 (en) 2009-03-27 2013-06-11 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
WO2010114484A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 S*Bio Pte Ltd Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors
CN105037364B (zh) * 2009-04-03 2018-04-27 维拉斯通股份有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶取代的嘌呤化合物
CA2760791C (en) * 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG176021A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
DK2448938T5 (en) 2009-06-29 2015-10-05 Incyte Corp Pyrimidinones AS PI3K inhibitors
ES2706185T3 (es) 2009-07-07 2019-03-27 Mei Pharma Inc Pirimidinil y 1,3,5-triazinil bencimidazoles y sus usos en la terapia contra el cáncer
WO2011075630A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
EP2519102B1 (en) * 2009-12-28 2016-10-19 Development Center For Biotechnology NOVEL PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR AND PI3K INHIBITORS
US9315491B2 (en) 2009-12-28 2016-04-19 Development Center For Biotechnology Pyrimidine compounds as mTOR and PI3K inhibitors
JP6114554B2 (ja) 2010-02-03 2017-04-12 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｔｏｒキナーゼ阻害剤に対する感受性についての予測的なバイオマーカーとしてのｌｋｂ１変異の同定
AR081823A1 (es) 2010-04-14 2012-10-24 Incyte Corp DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd
GB201007227D0 (en) * 2010-04-30 2010-06-16 Univ Basel Piperazinotriazines
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
CN103140479B (zh) 2010-10-01 2015-04-08 诺华有限公司 制造嘧啶衍生物的方法
LT2629776T (lt) 2010-10-18 2017-11-10 Cerenis Therapeutics Holding Sa Junginiai, kompozicijos ir būdai, tinkami cholesterolio mobilizavimui
US8440662B2 (en) 2010-10-31 2013-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinazoline and pyrido-pyrimidine derivatives
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AR084366A1 (es) 2010-12-20 2013-05-08 Incyte Corp N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
ES2608967T3 (es) 2011-03-28 2017-04-17 Mei Pharma, Inc. (Aralquilamino sustituido en alfa y heteroarilalquilamino)pirimidinil y 1,3,5-triazinil benzimidazoles, composiciones farmacéuticas que los contienen, y estos compuestos para usar en el tratamiento de enfermedades proliferativas
KR101255939B1 (ko) * 2011-05-31 2013-04-23 동화약품주식회사 4-(1ｈ-인다졸-6-일아미노)-ｎ-아이소프로필-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복스아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물
BR112013033940A2 (pt) 2011-07-01 2017-02-14 Novartis Ag terapia combinada compreendendo um inibidor de cdk4/6 e um inibidor de pi3k para uso no tratamento de câncer
AU2012290056B2 (en) 2011-08-03 2015-03-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for LKB1 status
LT2753606T (lt) 2011-09-02 2017-09-25 Purdue Pharma Lp Pirimidinai, kaip natrio kanalų blokatoriai
HRP20170285T1 (hr) 2011-09-02 2017-04-21 Incyte Holdings Corporation Heterociklilamini kao inhibitori pi3k
JP6026544B2 (ja) 2011-09-27 2016-11-16 ノバルティス アーゲー 変異体ｉｄｈの阻害剤としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン類
US9744134B2 (en) * 2012-02-03 2017-08-29 Asahi Kasei Chemicals Corporation Orally disintegrating tablet containing bitterness-masking granules
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9617225B2 (en) * 2012-08-23 2017-04-11 Virostatics Srl 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives have anti-HIV activity
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
BR112015007243B1 (pt) * 2012-10-23 2022-02-08 Novartis Ag Processo aperfeiçoado para fabricação de 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4- trifluorometilpiridin-2-amina
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
EP2742940B1 (en) 2012-12-13 2017-07-26 IP Gesellschaft für Management mbH Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily
CN105050602B (zh) * 2013-01-12 2018-05-25 张大为 作为pi3激酶抑制剂的吡啶化合物
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
JP6064062B2 (ja) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
JP6382949B2 (ja) 2013-04-17 2018-08-29 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌を治療するためのｔｏｒキナーゼ阻害剤及び５−置換キナゾリノン化合物を含む組合せ療法
EP3549940A1 (en) 2013-04-17 2019-10-09 Signal Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical formulations, of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one
SG11201508223YA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
HK1221150A1 (zh) 2013-04-17 2017-05-26 西格诺药品有限公司 用二氢吡嗪并-吡嗪类对癌症的治疗
WO2014172431A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a dihydropyrazino-pyrazine compound and an androgen receptor antagonist for treating prostate cancer
EP2986319A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
US9782427B2 (en) 2013-04-17 2017-10-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
US9604939B2 (en) 2013-05-29 2017-03-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-YL)pyridin-3-YL)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-B]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
SI3080100T1 (sl) * 2013-12-11 2023-04-28 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitorji lizin specifične demetilaze-1
JP5746777B2 (ja) * 2014-01-21 2015-07-08 ベラステム・インコーポレーテッドＶｅｒａｓｔｅｍ，Ｉｎｃ． キナーゼ阻害剤としてのピリミジン置換プリン化合物
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
PH12021552653A1 (en) 2014-01-21 2023-07-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
JP2017511367A (ja) 2014-04-16 2017-04-20 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー １−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び共形成物を含む固体形態、その組成物及び使用方法
AU2015253040B2 (en) 2014-05-01 2020-04-09 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
CN106604997B (zh) * 2014-07-03 2021-02-19 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂
CN112125901A (zh) 2014-09-05 2020-12-25 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂
MA40957A (fr) * 2014-10-09 2017-09-19 Biomarin Pharm Inc Inhibiteurs de biosynthèse d'héparane sulfate pour traiter des maladies
MX373232B (es) 2015-02-27 2020-05-08 Incyte Holdings Corp Sales del inhibidor fosfoinositida 3-cinasa (pi3k) y procesos para su preparación.
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
KR101845931B1 (ko) 2015-06-18 2018-04-05 한국화학연구원 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN110128425B (zh) 2015-07-11 2021-09-07 南京爱德程医药科技有限公司 作为pi3k/mtor抑制剂的芳环或杂环取代的稠合喹啉化合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
PT3416957T (pt) 2016-02-19 2020-09-25 Sprint Bioscience Ab Compostos 6-heterociclil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona úteis para o tratamento do cancro e da diabetes
AU2017219846B2 (en) 2016-02-19 2021-05-13 Sprint Bioscience Ab 6-aryl-4-morpholin-1-ylpyridone compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
IT201700047189A1 (it) * 2017-05-02 2018-11-02 Fondazione St Italiano Tecnologia Composti e composizioni per il trattamento di cancro, disordini della retina e cardiomiopatie
KR20240097982A (ko) 2017-05-23 2024-06-27 메이 파마, 아이엔씨. 병용 요법
MY198676A (en) 2017-06-22 2023-09-15 Celgene Corp Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection
AU2018294054B2 (en) 2017-06-30 2022-05-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
US10329282B2 (en) 2017-06-30 2019-06-25 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
KR102469161B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-23 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도
MX2020001727A (es) 2017-08-14 2020-03-20 Mei Pharma Inc Terapia de combinacion.
AU2019267166C1 (en) * 2018-05-11 2023-11-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Furin inhibitors
MX2020012826A (es) 2018-06-01 2021-03-09 Incyte Corp Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con fosfatidilinositol 3-cinasas (pi3k).
KR102338609B1 (ko) 2019-05-20 2021-12-14 보령제약 주식회사 피리도-피리미딘 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3k 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2020405068A1 (en) 2019-12-18 2022-07-07 Stinginn Llc Substituted 1,2, 4-triazoles and methods of use
US11897888B1 (en) 2020-04-30 2024-02-13 Stinginn Llc Small molecular inhibitors of sting signaling compositions and methods of use
EP4251166A1 (en) 2020-11-25 2023-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Morpholino derivatives as vsp34 inhibitors for use in the treatment of a viral infection
US12319655B2 (en) 2021-12-09 2025-06-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc RAF kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2024026430A1 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 1910 Genetics Inc. Substituted pyrimidine compounds as tyk2 inhibitors

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB581334A (en) * 1943-09-29 1946-10-09 Francis Henry Swinden Curd New pyrimidine compounds
JPS4921149B1 (zh) * 1970-12-28 1974-05-30
DE2341925A1 (de) * 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT340933B (de) * 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
US4929726A (en) * 1988-02-09 1990-05-29 Georgia State University Foundation, Inc. Novel diazines and their method of preparation
GB9012311D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
DE69624437T2 (de) * 1995-04-13 2003-08-07 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio/Tokyo 4,6-diarylpyrimidin-derivate und deren salze
JP3734907B2 (ja) * 1996-12-19 2006-01-11 富士写真フイルム株式会社 現像処理方法
EP1020462B1 (en) * 1997-07-24 2004-02-11 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient
US6150362A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Henkin; Jack Triazine angiogenesis inhibitors
PT930302E (pt) * 1998-01-16 2003-07-31 Hoffmann La Roche Derivados de benzo-sulfona
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
ATE274510T1 (de) * 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
US6495558B1 (en) * 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
WO2000043373A2 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Amgen Inc. Kinase inhibitors
AU5636900A (en) * 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
EP1194152A4 (en) * 1999-06-30 2002-11-06 Merck & Co Inc Links to SRC kinase inhibition
WO2001000207A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
WO2001005783A1 (en) * 1999-07-15 2001-01-25 Pharmacopeia, Inc. Bradykinin b1 receptor antagonists
HUP0300382A3 (en) 2000-03-29 2006-11-28 Cyclacel Ltd 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatmetn of proliferative disorders and pharmaceutical compositions containing the compounds
CN1186324C (zh) * 2000-04-27 2005-01-26 山之内制药株式会社 稠合杂芳基衍生物
CN1440393A (zh) 2000-04-28 2003-09-03 田边制药株式会社 环状化合物
JP2004501913A (ja) * 2000-06-23 2004-01-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー ヘテロアリール−フェニル置換Ｘａ因子阻害剤
AU9502601A (en) * 2000-09-06 2002-03-22 Chiron Corp Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CA2422367C (en) * 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
SE0004053D0 (sv) 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
WO2002059111A2 (en) * 2000-12-21 2002-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1363890A4 (en) * 2001-02-07 2009-06-10 Ore Pharmaceuticals Inc MELANOCORTIN-4-RECEPTOR BINDING COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR APPLICATION
MXPA03010724A (es) * 2001-05-25 2004-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos de carbamato y oxamida como inhibidores de la produccion de citocina.
WO2002102313A2 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
US6603000B2 (en) * 2001-07-11 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis for heteroarylamine compounds
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
AU2003220300A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Binch, Hayley Compositions useful as inhibitors of protein kinases
ATE466580T1 (de) * 2002-03-15 2010-05-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
US20040009981A1 (en) * 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1485381B8 (en) * 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
US20040171073A1 (en) * 2002-10-08 2004-09-02 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
CA2519677A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted 6-membered heterocycles as sodium channel blockers
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005009977A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyrimidin-4-ylamina analogues as vanilloid receptor ligands
WO2005007648A2 (en) 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
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