TW202434599A

TW202434599A - 造血前驅細胞激酶1之吡啶酮及嘧啶酮抑制劑

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Publication number: TW202434599A
Application number: TW112143551A
Authority: TW
Inventors: 大衛卡梅倫普里德; 里特斯庫瑪什里瓦斯塔瓦; 達爾曼德拉Ｂ雅德夫; 拉杰普高希; 薩羅夫巴素; 蒙納利班納吉; 珊蒂普庫瑪米蒂雅; 賽貝亞沙奇戴內施; 阿爾瓊蘇里亞
Original assignee: 英商克拉德夫製藥有限公司
Priority date: 2022-11-15
Filing date: 2023-11-10
Publication date: 2024-09-01
Also published as: WO2024105364A1; WO2024105363A1; TW202428252A

Abstract

本發明係關於式(I)化合物。該等化合物可用於調節HPK-1蛋白之活性，且藉此治療癌症、病毒感染及免疫介導之病症。

Description

造血前驅細胞激酶1之吡啶酮及嘧啶酮抑制劑

本發明係關於適用於抑制造血前驅細胞激酶1 (HPK-1，MAP4K1)之化合物及方法。因此，抑制劑可用於治療疾病，諸如癌症及病毒感染等等。本發明擴展至化合物本身、醫藥組合物、製備化合物之方法及抑制HPK-1蛋白之方法。

HPK-1為絲胺酸/蘇胺酸激酶之Ste20家族之成員，主要表現於造血細胞中。HPK-1藉由使包括MEKK1、MLK3及TAK1在內之MAP3K蛋白磷酸化而充當MAP4K激酶，且由此經由活化JNK/SAPK信號傳導路徑參與調節各種下游信號傳導路徑(Hu等人, Genes Develop., 1996, 10, 2251-2264)。此引起對諸如細胞增殖、分化及應激反應之各種細胞過程的功能調節以幫助維持細胞造血。MAP4K家族之其他成員包括MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS及MAP4K6/MINK。儘管大多數激酶正向調節細胞功能，但HPK-1為T細胞受體信號傳導之負調節劑，這使其被研究作為用於治療癌症及病毒感染之潛在免疫調節標靶。

免疫腫瘤學作為透過調動免疫細胞識別及最終消除癌細胞之癌症治療方式發揮著愈來愈重要的作用。最近，靶向諸如CTLA-4、PD1及PD-L1之T細胞抑制查核點之單株抗體在驅動患者之持久抗腫瘤反應方面已取得了顯著的成功(Lee等人, Molecules, 2019, 24, 1190-1205)。

在對腫瘤之有效免疫反應中，腫瘤抗原之釋放與免疫細胞(包括樹突狀細胞及抗原呈遞細胞)上之抗原受體結合，最終激活及活化T細胞。此等抗原特異性T細胞運輸至腫瘤部位、浸潤腫瘤且殺死構成腫瘤之標靶癌細胞(Chen及Mellman, Immunity, 2013, 39, 1-10)。然而，這種微妙的過程平衡可能會被經設計以逃避免疫系統偵測且繞過正常免疫監視之機制打斷。對查核點抑制劑治療之反應率視所靶向之癌症類型而有所不同，且似乎對腫瘤微環境中導致T細胞效應功能降低及對治療之抗性的抑制因素敏感(Sharma等人, Cell, 2017, 168, 707-723)。抗體治療亦限於僅靶向細胞外抑制查核點/負調節劑，需要使用不同模態才能進入細胞內標靶，例如使用細胞可滲透小分子。

因此，需要用於調節免疫反應且尤其調節T細胞免疫反應以例如藉由使用小分子拓寬免疫腫瘤學治療之臨床適用性的替代方式。

已提出若干靶向參與T細胞對腫瘤之反應之負調節的特異性路徑的小分子激酶抑制劑(Adams等人, Nat.Revs.Drug Disc., 2015, 14, 603-622；Weinmann, ChemMedChem, 2016, 11, 450-466；Sasikumar等人, BioDrugs, 2018, 32, 481-497)。

由於HPK-1在造血細胞，諸如T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜中性球及肥大細胞中之細胞表現受限，因此HPK-1已研究為可能的免疫腫瘤學標靶(Kiefer等人, EMBO J., 1996, 15, 7013-7025)。其已被證明對T細胞及樹突狀細胞功能有負調節作用。HPK-1基因剔除(knockout，KO)小鼠研究已證實其在調節T細胞活化方面之作用，HPK-1 KO或激酶活性缺失小鼠顯示增強之抗原呈遞能力、增強之ERK1/2活化，且能夠增強抗腫瘤反應(Sawasdikisol等人, Immunol.Res., 2012, 54, 262-265；Liu等人, PLoS One, 2019, 14, e0212670；Hernandez等人, Cell Rep., 2018, 25, 80-94；Shui等人, Nat.Immunol., 2007, 8, 84-91)。最近，HPK-1之強效小分子抑制劑已被證明刺激自活化人類T細胞分泌細胞介素且完全逆轉前列腺素E2及腺苷路徑驅動之免疫抑制(Wang等人, PLoS One, 2020, 15, e0243145)。另一強效小分子在與抗PD1抗體組合時亦被證明抑制MC38小鼠同基因型腫瘤模型及CT26小鼠腫瘤外植體模型中之腫瘤生長(You等人, J.Immunother.Cancer, 2021, 9, e001402)。此等資料清楚地顯示，透過基因缺失及藥理學抑制兩者，HPK-1功能活性喪失促進了臨床前模型中的T細胞活化及抗腫瘤功效。

T細胞活化涉及若干酶，包括激酶，以傳播活化信號。HPK-1激酶活性係由以下誘導：T細胞及B細胞受體之活化(Liou等人, Immunity, 2000, 12, 399-408；Han等人, Immunity, 2003, 19, 621-632；Sauer等人, J.Biol.Chem., 2001, 276, 45207-45216)；轉變生長因子受體(TGF-PR)之活化(Wang等人, J.Biol.Chem., 1997, 272, 22771-22775)；PGE2受體EP2及EP4之活化(Ikegami等人, J.Immunol., 2001, 166, 4689-4696)；LPS受體之活化(Alzabin等人, J.Immunol., 2009, 182, 6187-6194)；及HPK-1之凋亡蛋白酶介導之蛋白水解裂解(Chen等人, Oncogene, 1999, 18, 7370-7377；Arnold等人, J.Biol.Chem., 2001, 276, 14675-14684)。最近由Sawasdikosol等人審查HPK-1之活化、信號傳導及免疫生物學(eLife, 2020, 9, e55122)。HPK-1藉由Tyr379之ZAP-70磷酸化以及Thr165及Ser171之自體磷酸化完全活化(Sauer等人, Mol.Cell Biol., 2005, 25, 2364-2383)。一旦具有催化活性，HPK-1就藉由在Ser376磷酸化SLP-76、破壞下游T細胞活化信號體複合物且最終導致蛋白酶體介導之SLP-76降解而充當包括T細胞之各種免疫細胞之負調節劑(DiBartolo等人, J.Expt.Med., 2007, 204, 681-691；Lasserre等人, J.Cell Biol., 2011, 195, 839-853；Wang等人, J.Biol.Chem., 2012, 287, 34091-34100)。B細胞之負調節以極類似方式操作(Sauer等人, J.Biol.Chem., 2001, 276, 45207-45216；Wang等人, J.Biol.Chem., 2012, 287, 11037-11048)。

最近，HPK-1激酶域之結構已以apo形式以及與小分子配位體之共結構形式解析(Wu等人, Structure, 2019, 27, 125-133；Johnson等人, J.Biol.Chem., 2019, 294, 9029-9036)。HPK-1蛋白由多個域組成：N端激酶域、C端香櫞(citron)同源域，及含有四個富含脯胺酸(PR)模體之本質上無序之中心域。PR模體介導與含SH3域之蛋白質，諸如Grb2及Gads之相互作用，且中心域含有凋亡蛋白酶裂解位點。所報告結構由域交換二聚體組成，其中活化片段呈現保存完好的二聚體界面。

已報告HPK-1之若干小分子抑制劑，但作為脫靶而非HPK-1抑制作為主要藥理學。此類抑制劑包括星形孢菌素(staurosporine)、伯舒替尼(bosutinib)、舒尼替尼(sunitinib)、來他替尼(lestaurtinib)、克唑替尼(crizotinib)、福瑞替尼(foretinib)、多韋替尼(dovitinib)及KW-2449。所有此等化合物均為受體酪胺酸激酶之強效抑制劑，其中HPK-1抑制係一種較弱的脫靶活性。隨後，文獻中已描述若干更強效HPK-1抑制劑(You等人, J.Immunother.Cancer, 2021, 9, e001402；Yu等人, ACS Med Chem Letts., 2021, 12, 459-466；Degnan等人, ACS Med Chem Letts., 2021, 12, 443-450；Vara等人, ACS Med Chem Letts., 2021, 12, 653-661)，其具有不同程度之HPK-1酶效能、基於細胞之效能及激酶選擇性。

因此，此項技術中仍需要用於治療可能難以用傳統的治療性方法治療之諸如癌症之疾病的改良療法。免疫戰略顯示用於治療癌症之前景且需要研發本領域中之改良的組合物及方法。詳言之，需要強效且選擇性的HPK-1小分子抑制劑以及用於治療可得益於此類抑制之疾病的方法。

激酶之吡啶酮抑制劑在文獻中已知。舉例而言，Georges等人(WO2009024332)已描述局部黏著斑激酶(FAK)之吡啶酮醯胺抑制劑，Bryan等人(ACS Med. Chem. Letts., 2016, 7, 100-104)已描述表皮生長因子受體激酶之T790M雙突變體之吡啶酮抑制劑且Pierre等人(Beilstein J. Org. Chem., 2021, 17, 156-165)已詳述用於製備吡啶酮醯胺之合成方法。此等報告中無一者指示任何HPK-1活性資料。前兩個報告描述被設計成分別使FAK及EGFR之活性最佳化的特異性取代基，尤其4-胺基苯基取代基，其並非用於HPK-1活性之較佳取代基。本發明人已發現，某些經取代之吡啶酮甲醯胺為強效且選擇性的HPK-1抑制劑。

根據本發明之第一態樣，提供一種式(I)化合物：式(I) 其中： X係CH或N； Z係苯基或5或6員雜芳基，其中苯基或雜芳基經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、視情況經取代之C _1-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、CN、OR ⁸、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹、NR ⁸R ⁹、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之C _6-10芳基或視情況經取代之C _3-9環烷基；及/或其中苯基或雜芳基之相鄰取代基可與其所連接之原子一起組合而形成視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5或6員雜芳基； R ¹至R ⁷獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹、NR ¹⁰R ¹¹、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之苯基；及/或R ³及R ⁴及/或R ⁵及R ⁶與其所結合之C原子一起形成C=O基團、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基；及/或R ³及R ⁵與其所結合之C原子一起形成視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基； R ⁸及R ⁹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₁₂烷基、視情況經取代之C ₂-C ₁₂烯基、視情況經取代之C ₂-C ₁₂炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基，及視情況經取代之5至10員雜芳基；且 R ¹⁰及R ¹¹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基，及視情況經取代之5至10員雜芳基；或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式。

在本發明之第二態樣中，提供一種包含根據第一態樣之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式及醫藥學上可接受之媒劑的醫藥組合物。

在第三態樣中，本發明亦提供用於製備根據第二態樣之組合物之過程，該過程包含接觸治療有效量之第一態樣之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式及醫藥學上可接受之媒劑。

本發明人已發現，本發明化合物可用於療法或用作藥劑。

因此，在第四態樣中，提供一種用於療法的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式或第二態樣之組合物。

本發明人已發現，式(I)化合物有效調節HPK-1之活性。

因此，在第五態樣中，提供一種用於調節HPK-1蛋白之活性的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式或第二態樣之組合物。

在第六態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式在製造用於調節HPK-1蛋白之活性之藥劑中的用途。

在第七態樣中，提供一種調節HPK-1蛋白之活性的方法，包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式或第二態樣之組合物。

較佳地，式(I)化合物用於抑制或拮抗HPK-1蛋白。

應瞭解，當係關於配位體及HPK-1時，『抑制劑』包含抑制、拮抗、抵消、下調及/或使HPK-1脫敏之分子、分子組合或複合物。『抑制劑』涵蓋抑制HPK-1之組成性活性的任何試劑。組成性活性為在配位體/HPK-1相互相用缺乏的情況下所顯現的活性。『抑制劑』亦涵蓋抑制或防止HPK-1之經刺激(或經調節)之活性的任何試劑。

本發明化合物及其醫藥學上相關之組合物可用於治療與涉及HPK-1之信號傳導路徑調節相關之多種疾病、病症及病狀。

藉由投與抑制HPK-1蛋白之本發明化合物，可在有需要之個體中顯現增強免疫反應。此增強免疫反應可包括相對於投與化合物或醫藥組合物之前顯示增強激活、增強活化、增強遷移、增強增殖、增強存活及增強溶細胞活性之T細胞群體。T細胞活化之特徵在於相對於投與化合物或醫藥組合物之前分泌細胞介素(諸如IFNγ及IL-2)含量升高或CD8 T細胞數目升高。在此實施例之某些態樣中，T細胞為抗原特異性CD8 T細胞。在此實施例之某些態樣中，相對於投與化合物或醫藥組合物之前，個體之抗原呈遞細胞之成熟及活化增強。在此實施例之某些態樣中，抗原呈遞細胞為樹突狀細胞。

本發明化合物直接結合至HPK-1蛋白且抑制其激酶活性。在某些實施例中，本發明化合物減少、抑制、拮抗或以其他方式削弱SLP76及/或Gads之HPK-1介導之磷酸化。

本發明化合物可或可不為HPK-1之特異性抑制劑。特異性HPK-1抑制劑使HPK-1之生物活性降低量在統計學上大於抑制劑對任何其他蛋白或生物標靶，例如另一絲胺酸/蘇胺酸激酶或另一類型之激酶的抑制效果。在某些實施例中，本發明化合物特別抑制HPK-1之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性。在此等實施例中之一些中，HPK-1抑制劑針對HPK-1之IC ₅₀為HPK-1抑制劑針對另一類型之激酶之IC ₅₀的90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、0.1%、0.01%、0.001%或更低。

此項技術中已知之量測HPK-1之激酶活性的任何方法可用於確定HPK-1是否已經抑制，包括體外酶素性激酶分析、使用針對HPK-1之磷酸化標靶(諸如SLP76)具有特異性之抗體的免疫墨點、HPK-1之特異性磷酸化標靶(諸如SLP76)之基於FRET的偵測或HPK-1激酶活性之下游生物效果(例如T細胞或B細胞活化)之量測。

本發明化合物可用於治療與涉及HPK-1之信號傳導路徑調節相關的疾病、病症及病狀。此等疾病、病症及病狀為病理狀態，其中HPK-1活性對於病理狀態之產生或維持為必需的。在某些實施例中，病理狀態為癌症。

本發明化合物可用於治療由T細胞功能異常產生之疾病，其特徵在於對抗原刺激之反應性降低或不存在。在特定實施例中，T細胞功能異常與HPK-1激酶活性提高相關。T細胞功能異常可導致對病原體或腫瘤之控制無效。由T細胞功能異常產生之疾病之實例包括未解決的急性感染、慢性感染及癌症。

藉由抑制HPK-1蛋白，有可能治療、改善或預防癌症、病毒感染及免疫介導之病症。

因此，在第八態樣中，提供一種用於治療、改善或預防選自癌症、病毒感染及免疫介導之病症之疾病的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式或第二態樣之組合物。

較佳地，治療、改善或預防包含抑制HPK-1蛋白。

在第九態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式在製造用於治療、改善或預防選自癌症、病毒感染及免疫介導之病症之疾病的藥劑中的用途。

在第十態樣中，提供一種治療、改善或預防選自癌症、病毒感染及免疫介導之病症之疾病的方法，該方法包含向需要此類治療之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式或第二態樣之組合物。

可瞭解，術語「預防」可意謂「降低……之可能性」。

在第十一態樣中，提供一種用於調節HPK-1蛋白之活性的式(I)化合物：式(I) X係CH或N； Z係苯基或5或6員雜芳基，其中苯基或雜芳基經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、視情況經取代之C _1-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、CN、OR ⁸、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹、NR ⁸R ⁹、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之C _6-10芳基或視情況經取代之C _3-9環烷基；及/或其中苯基或雜芳基之相鄰取代基可與其所連接之原子一起組合而形成視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5或6員雜芳基； R ¹至R ⁷獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹、NR ¹⁰R ¹¹、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之苯基；及/或R ³及R ⁴及/或R ⁵及R ⁶與其所結合之C原子一起形成C=O基團、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基；及/或R ³及R ⁵與其所結合之C原子一起形成視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基； R ⁸及R ⁹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₁₂烷基、視情況經取代之C ₂-C ₁₂烯基、視情況經取代之C ₂-C ₁₂炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基，及視情況經取代之5至10員雜芳基；且 R ¹⁰及R ¹¹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基，及視情況經取代之5至10員雜芳基；或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式。

在一些實施例中，本發明化合物可用於治療有需要之個體之病毒感染。在一些實施例中，本發明化合物可用作提高疫苗接種功效之佐劑。

病毒性疾病可為B型肝炎、C型肝炎或HIV。

在一個較佳實施例中，疾病為癌症。癌症可選自由以下組成之群：大腸直腸癌、呼吸消化鱗狀癌、肺癌、腦癌、肝癌、胃癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、子宮癌、乳癌、黑色素瘤、前列腺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、胰臟癌或腎癌。

在一些實施例中，可使用式(I)化合物治療之癌症包括但不限於實體腫瘤(例如前列腺癌、大腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌)，血液癌(例如淋巴瘤、白血病(諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML))、非何傑金氏淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。

在一些實施例中，HPK-1抑制劑可用於治療產生PGE2之腫瘤(COX-2過度表現腫瘤)及/或產生腺苷之腫瘤(CD73及CD39過度表現腫瘤)。已在若干腫瘤，諸如大腸直腸癌、乳癌、胰臟癌及肺癌中偵測到COX-2之過度表現。CD73在包括大腸癌、肺癌、胰臟癌及卵巢癌之各種癌瘤中上調。

在替代性較佳實施例中，疾病為病毒感染。病毒感染可為B型肝炎、C型肝炎病毒(HCV)感染或人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。

除非上下文另有指示，否則以下定義與本發明化合物結合使用。

貫穿本說明書之實施方式及申請專利範圍，字語「包含(comprise)」及該字語之其他形式，諸如「包含(comprising)」及「包含(comprises)」意謂包括但不限於，且並不意欲排除例如其他添加項、組分、整數或步驟。

除非上下文另外明確規定，否則如實施方式中及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「組合物」包括兩種或更多種此類組合物之混合物。

「視情況選用之」或「視情況」意謂隨後描述之事件、操作或情形可發生或可不發生，且意謂實施方式包括其中事件、操作或情形發生之情況及其中事件、操作或情形並未發生之情況。

除非另有規定，否則如本文所用之術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈烴。在某些實施例中，烷基為一級、二級或三級烴。在某些實施例中，烷基包括一至六個碳原子，亦即C ₁-C ₆烷基。C ₁-C ₆烷基包括例如甲基、乙基、正丙基(1-丙基)及異丙基(2-丙基、1-甲基乙基)、丁基、戊基、己基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、新戊基及異己基。在替代性實施例中，烷基包括一至三個碳原子，亦即C ₁-C ₃烷基。烷基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。因此，應瞭解，視情況經取代之C ₁-C ₆烷基可為視情況經取代之C ₁-C ₆鹵烷基，亦即經至少一種鹵素取代及視情況進一步經以下中之一或多者取代的C ₁-C ₆烷基：側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。視情況經取代之C ₁-C ₆烷基可為聚氟烷基，較佳地C ₁-C ₃聚氟烷基，且最佳地CF ₃。

R ¹⁶及R ¹⁷獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基或視情況經取代之5至10員雜芳基。

術語「鹵基」或「鹵素」包括氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。

術語「聚氟烷基」可表示C ₁-C ₃烷基，其中兩個或更多個氫原子經氟原子置換。該術語可包括全氟烷基，亦即其中所有氫原子經氟原子置換之C ₁-C ₃烷基。因此，術語C ₁-C ₃聚氟烷基包括但不限於二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基及2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基。

「烯基」係指可為非分支鏈或分支鏈的烯屬不飽和烴基團。在某些實施例中，烯基具有2至6個碳，亦即其為C ₂-C ₆烯基。C ₂-C ₆烯基包括例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。在替代性實施例中，烯基具有2至3個碳，亦即其為C ₂-C ₃烯基。烯基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。

「炔基」係指可為非分支鏈或分支鏈的炔屬不飽和烴基團。在某些實施例中，炔基具有2至6個碳，亦即其為C ₂-C ₆炔基。C ₂-C ₆炔基包括例如炔丙基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。在替代性實施例中，炔基具有2至3個碳，亦即其為C ₂-C ₃炔基。炔基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。

「環烷基」係指非芳族的飽和或部分飽和的單環、雙環或多環烴3至6員環系統。C ₃-C ₆環烷基之代表性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基。環烷基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。

「雜芳基」係指其中至少一個環原子為雜原子之單環或雙環芳族5員至10員環系統。該術語包括其中一個環為芳環而另一個不為芳環的雙環基團。對於一個環為芳環而另一個不為芳環的基團，若任一環或兩個環含有為雜原子之至少一個環原子，則基團將被視為雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為單環5或6員環系統，其中至少一個環原子為雜原子。該雜原子或各雜原子可獨立地選自由氧、硫及氮組成之群。雜芳基可含有1、2、3或4個雜原子。5員至10員雜芳基之實例包括呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、㗁唑、噻唑、異㗁唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡𠯤、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,3,4-㗁二唑、1,2,4-三唑、1-甲基-1,2,4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并㗁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異㗁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉及異喹啉。雙環5員至10員雜芳基包括其中苯基、吡啶、嘧啶、吡𠯤或嗒𠯤環稠合至5員或6員單環雜芳基環的彼等雜芳基。雜芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。

除非另外規定，否則「雜環」或「雜環基」係指其中至少一個環原子為雜原子之3至10員單環、雙環或橋聯分子。在一些實施例中，雜環為其中至少一個環原子為雜原子之3至6員單環分子。該雜原子或各雜原子可獨立地選自由氧、硫及氮組成之群。雜環可含有1、2、3或4個雜原子。雜環可為飽和或部分飽和的。例示性3員至8員雜環基團包括但不限於氮丙啶、環氧乙烷、環氧乙烯、環硫乙烷、吡咯啉、吡咯啶、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二硫雜環戊烷、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、四氫哌喃、哌喃、𠰌啉、哌𠯤、噻𠮿(thiane)、噻喃(thiine)、哌𠯤、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷及㗁𠯤。雜環基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。

「芳基」係指芳族6員至12員烴基。該術語包括其中一個環為芳環而另一個不為芳環的雙環基團。可瞭解，在芳基中，所有環原子均為碳。C ₆-C ₁₂芳基之實例包括但不限於苯基、α-萘基、β-萘基、聯苯、四氫萘基及二氫茚基。視情況經取代之芳基可為視情況經取代之苯基。視情況經取代之芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。

如本文中所使用，術語「雙環(bicycle)」或「雙環(bicyclic)」係指具有兩個環之分子。類似地，如本文中所使用，「三環」係指具有三個環之分子。類似地，如本文中所使用，「多環」係指具有三個或更多個環之分子。在各情況下，該等環可為視情況經取代之苯基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基或其組合。在一個實施例中，該等環跨越兩個原子之間的鍵稠合。自其形成之部分在環之間共用一鍵，且可被稱為「稠合」。在另一實施例中，該部分係藉由兩個環跨越環之一連串原子以形成橋頭之稠合而形成。類似地，「橋」為雙環或多環化合物中連接兩個橋頭之一或多個原子的非分支鏈。在另一實施例中，該分子為「螺」或「螺環」部分。螺環基團可為透過螺環部分之單個碳原子結合至碳環或雜環部分之單個碳原子的C ₃-C ₆環烷基或單環或雙環3員至8員雜環。在一個實施例中，螺環基團為環烷基且結合至另一環烷基。在另一實施例中，螺環基團為環烷基且結合至雜環基。在另一實施例中，螺環基團為雜環基且結合至另一雜環基。在又一實施例中，螺環基團為雜環基且結合至環烷基。

在一些實施例中，R ⁸及R ⁹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基、視情況經取代之C ₂-C ₃炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基，及視情況經取代之5至10員雜芳基。

R ¹可為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹或NR ¹⁰R ¹¹。更佳地，R ¹為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基、視情況經取代之C ₂-C ₃炔基、鹵素、CN或OR ¹⁰。甚至更佳地，R ¹為氫、C ₁-C ₃烷基、CN或OR ¹⁰。R ⁸及R ⁹可獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基或視情況經取代之C ₂-C ₃炔基。更佳地，R ⁸及R ⁹獨立地為氫、C ₁-C ₃烷基、C ₂-C ₃烯基或C ₂-C ₃炔基。甚至更佳地，R ⁸及R ⁹為H或甲基，且最佳為甲基。R ¹⁰及R ¹¹可獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基或視情況經取代之C ₂-C ₆炔基。更佳地，R ¹⁰及R ¹¹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基或視情況經取代之C ₂-C ₃炔基。更佳地，R ¹⁰及R ¹¹獨立地為氫、C ₁-C ₃烷基、C ₂-C ₃烯基或C ₂-C ₃炔基。甚至更佳地，R ¹⁰及R ¹¹為H或甲基，且最佳為甲基。因此，R ¹可為氫、甲基、CN或OCH ₃。

R ²可為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹或NR ¹⁰R ¹¹。更佳地，R ²為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基、視情況經取代之C ₂-C ₃炔基、鹵素、CN或OR ¹⁰。甚至更佳地，R ²為氫、C ₁-C ₃烷基、CN或OR ¹⁰。R ⁸至R ¹¹可如上文關於R ¹之定義而定義。最佳地，R ²為氫。

R ³及R ⁴可獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹、NR ¹⁰R ¹¹、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之苯基，或R ³及R ⁴可與其所結合之C原子一起形成C=O基團、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基。更佳地，R ³及R ⁴獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基、視情況經取代之C ₂-C ₃炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基，或R ³及R ⁴可與其所結合之C原子一起形成視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基。甚至更佳地，R ³及R ⁴獨立地為氫、C ₁-C ₃烷基或鹵素，或R ³及R ⁴可與其所結合之C原子一起形成C ₃-C ₆環烷基。R ⁸至R ¹¹可如上文關於R ¹之定義而定義。最佳地，R ³及R ⁴獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或氟，或R ³及R ⁴與其所結合之C原子一起形成環丙基。

R ⁵及R ⁶可獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹、NR ¹⁰R ¹¹、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之苯基，或R ⁵及R ⁶可與其所結合之C原子一起形成C=O基團、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基。更佳地，R ⁵及R ⁶獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基、視情況經取代之C ₂-C ₃炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基，或R ⁵及R ⁶可與其所結合之C原子一起形成C=O基團。甚至更佳地，R ⁵及R ⁶獨立地為氫、C ₁-C ₃烷基或鹵素，或R ⁵及R ⁶可與其所結合之C原子一起形成C=O基團。R ⁸至R ¹¹可如上文關於R ¹之定義而定義。最佳地，R ⁵及R ⁶為氫，或R ⁵及R ⁶與其所結合之C原子一起形成C=O基團。

R ⁷可為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹或NR ¹⁰R ¹¹。更佳地，R ⁷為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基、視情況經取代之C ₂-C ₃炔基、鹵素、CN或OR ¹⁰。甚至更佳地，R ⁷為氫、C ₁-C ₃烷基、CN或OR ¹⁰。R ⁸至R ¹¹可如上文關於R ¹之定義而定義。最佳地，R ⁷為氫或甲基。

因此，Y可為、、、、、、、、、、、或。

Z可為經取代之苯基、經取代之吡唑或經取代之吡啶基。

在一個較佳配置中，苯基或5或6員雜芳基Z之相鄰取代基與其所結合之苯基或雜芳基之C原子一起連接形成5或6員雜環或雜芳族基團。應瞭解，在此等實施例中，基團Z為視情況經取代之稠合基團。此外，雜環或雜芳基之相鄰取代基可與其所連接之原子一起組合而形成另一視情況經取代之3至6員雜環或另一視情況經取代之5或6員雜芳基。因此，視情況經取代之稠合基團可為視情況經取代之雙環稠合基團或視情況經取代之三環稠合基團。視情況經取代之雙環或三環稠合基團可為視情況經取代之8至14員雜環或雜芳族基團。在一些實施例中，Z為視情況經取代之雙環稠合基團，且為視情況經取代之9或10員雜環或雜芳族基團。在替代性實施例中，Z為視情況經取代之三環稠合基團，且為視情況經取代之12至14員雜環或雜芳族基團。較佳稠合基團Z為視情況經取代之苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯、視情況經取代之吲哚啉、視情況經取代之1H-吲唑、視情況經取代之1H-苯并[d]咪唑、視情況經取代之苯并[d]噻唑、視情況經取代之四氫喹啉、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤、視情況經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛、視情況經取代之異喹啉、視情況經取代之喹喏啉或視情況經取代之1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡𠯤并[1,2-d][1,4]㗁𠯤。稠合基團可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。更佳地，稠合基團未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基、視情況經取代之C ₂-C ₃炔基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷或NR ¹⁶R ¹⁷。最佳地，稠合基團未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、側氧基、OR ¹⁶或NR ¹⁶COR ¹⁷。在稠合基團經視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基取代的實施例中，烷基、烯基或炔基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷及NR ¹⁶R ¹⁷。更佳地，烷基、烯基或炔基未經取代或經OR ¹⁶取代。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。較佳地，R ¹⁶及R ¹⁷可獨立地為H、視情況經取代之C _1-3烷基或視情況經取代之C _3-6環烷基，其中烷基或環烷基未經取代或經鹵素或OH取代。最佳地，R ¹⁶及R ¹⁷獨立地為H、甲基及視情況經取代之環丙基，其中環丙基視情況經氟取代。稠合基團可未經取代或經一個與六個之間的取代基取代。更佳地，稠合基團未經取代或經1、2或3個取代基取代。視情況選用之取代基包括但不限於C ₁-C ₆烷基或F。更佳地，視情況選用之取代基為CH ₃或F。在一最佳實施例中，稠合基團未經取代或經以下中之一或多者取代：甲基、乙基、、OH、OCH ₃、側氧基或。

較佳基團Z具有下式：其中X ⁵、X ⁶、X ⁷及X ⁸各獨立地選自N及CR ²¹，其限制條件為X ⁵、X ⁶、X ⁷及X ⁸中不超過一者為N；R ²¹各次出現時獨立地為H或鹵素，較佳為F；以及A係選自視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸R ⁹、視情況經取代之3至10員雜環基及視情況經取代之5至10員雜芳基。R ⁸及R ⁹可獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基、視情況經取代之C ₂-C ₃炔基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基，或視情況經取代之5至10員雜芳基。更佳地，R ⁸及R ⁹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基或視情況經取代之5或6員雜環基。烷基可未經取代或經鹵素、OR ¹⁶或NR ¹⁶R ¹⁷中之一或多者取代。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。在一些實施例中，R ¹⁶及R ¹⁷可獨立地為H或C ₁-C ₃烷基。

替代較佳基團Z具有下式：、或其中X ⁵、X ⁶、X ⁷及X ⁸為N或CR ²¹，其限制條件為X ⁵、X ⁶、X ⁷及X ⁸中不超過一者為N； R ²¹各次出現時獨立地為H、鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、CN、OR ⁸、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹、NR ⁸R ⁹、視情況經取代之3至6員雜環基、視情況經取代之5或6員雜芳基、視情況經取代之C _6-10芳基或視情況經取代之C _3-9環烷基；且 A係選自視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、OR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹、NR ⁸R ⁹、視情況經取代之3至10員雜環基及視情況經取代之5至10員雜芳基。

在一些實施例中，X ⁵、X ⁶、X ⁷及X ⁸均為CR ²¹。

在替代性實施例中，X ⁵、X ⁷及X ⁸均為CR ²¹且X ⁶為N。

在一個實施例中，苯基或5或6員雜芳基Z經以下取代：視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之C _6-10芳基或視情況經取代之C _3-9環烷基。可瞭解，視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之環烷基可為上式中之基團A。在一些實施例中，苯基或5或6員雜芳基Z經以下取代：視情況經取代之3至10員雜環基或視情況經取代之5至10員雜芳基。

較佳的視情況經取代之雜芳基(其為Z基團上之取代基，其可視情況為上式中之A)為視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之㗁唑基或視情況經取代之2H-1,2,3-三唑基。較佳雜芳基(其為Z基團上之取代基，其可視情況為上式中之A)為吡啶基、吡唑基或㗁唑基。

較佳的視情況經取代之雜環基(其為Z基團上之取代基，其可視情況為上式中之A)為視情況經取代之吡咯啶基、視情況經取代之哌𠯤基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之四氫哌喃基、視情況經取代之𠰌啉基、視情況經取代之硫代𠰌啉基、視情況經取代之氮雜環庚烷基、視情況經取代之八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤基、視情況經取代之八氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤基、視情況經取代之八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤基、視情況經取代之八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤基、視情況經取代之1,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、視情況經取代之3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基或視情況經取代之2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基。

較佳雜環基(其為Z基團上之取代基，其可視情況為上式中之A)為式(i)或(j)之基團：

(i)

(j)

其中： T為N且M為NR ¹³、CR ¹⁴R ¹⁵、O、S或SO ₂；或T為CR ¹⁸且M為NR ¹³、O、S或SO ₂； Q為C(R ¹²) ₂且n為0、1或2； R ¹²各次出現時獨立地為H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基；及/或結合至同一碳之兩個R ¹²基團可限定側氧基，結合至相鄰碳原子之兩個R ¹²基團可連接形成稠合基團或結合至非相鄰碳原子之兩個R ¹²基團可連接形成雙環橋聯基團； R ¹³為H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基； R ¹⁴及R ¹⁵各獨立地選自H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。

(i)

(j)

其中： T為N且M為NR ¹³、CR ¹⁴R ¹⁵、O、S或SO ₂；或T為CR ¹⁸且M為NR ¹³、O、S或SO ₂； Q為C(R ¹²) ₂且n為1或2； R ¹²各次出現時獨立地為H、鹵素、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、視情況經取代之C _2-6炔基、視情況經取代之C _3-6環烷基、OR ¹⁹；或NR ¹⁹R ²⁰；及/或結合至相鄰碳原子之兩個R ¹²基團可連接形成稠合基團或結合至非相鄰碳原子之兩個R ¹²基團可連接形成雙環橋聯基團； R ¹³為H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、視情況經取代之C _2-6炔基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之5或6員雜芳基、COR ¹⁹或CONR ¹⁹R ²⁰； R ¹⁴及R ¹⁵各獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、視情況經取代之C _2-6炔基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、OR ¹⁹及NR ¹⁹R ²⁰，或R ¹⁴及R ¹⁵可與其均結合之C原子一起連接形成視情況經取代之3至6員雜環基或視情況經取代之C _3-6環烷基； R ¹⁸為氫或視情況經取代之C ₁-C ₆烷基；且 R ¹⁹及R ²⁰各自獨立地為H、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、視情況經取代之C _2-6炔基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之5或6員雜芳基或視情況經取代之3至6員雜環基。

雜環基或雜芳基(其為Z基團上之取代基)可未經取代或經可係選自由以下組成之群的一或多個視情況選用之取代基取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、視情況經取代之C _3-6環烷基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷或NR ¹⁶R ¹⁷。更佳地，雜環基或雜芳基(其為Z基團上之取代基)可未經取代或經可係選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C _3-6環烷基、鹵素、側氧基、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷或NR ¹⁶R ¹⁷。烷基可經OR ¹⁶及NR ¹⁶R ¹⁷取代。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。在一些實施例中，R ¹⁶及R ¹⁷可各自獨立地選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基或視情況鹵化之5或6員雜環。

雜環基、雜芳基、芳基或環烷基(其為Z基團上之取代基且可為上式中之基團A)可未經取代或經可係選自由以下組成之群的一或多個視情況選用之取代基取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。應瞭解，此等取代基可為基團R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及/或R ¹⁵。因此，R ¹³、R ¹⁴及/或R ¹⁵可為H或如下文所定義之取代基。類似地，R ¹²為H或如下文所定義之取代基，及/或結合至同一碳之兩個R ¹²基團可限定側氧基，結合至相鄰碳原子之兩個R ¹²基團可連接形成稠合基團或結合至非相鄰碳原子之兩個R ¹²基團可連接形成雙環橋聯基團。最佳地，此等取代基可為基團R ¹³或R ¹⁴。更佳地，雜環基、雜芳基、芳基或環烷基(其為Z基團上之取代基)可未經取代或經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、側氧基、CN、OR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5或6員雜芳基。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。較佳地，R ¹⁶及R ¹⁷獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基或視情況經取代之5至10員雜芳基。更佳地，R ¹⁶及R ¹⁷獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之4至8員雜環基或視情況經取代之5或6員雜芳基。當雜環基、雜芳基、芳基或環烷基(其為Z基團上之取代基)直接地或間接地經視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基取代時，烷基、烯基或炔基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素、側氧基、CN、OR ^16a、SR ^16a、SOR ^16a、SO ₂R ^16a、COR ^16a、COOR ^16a、CONR ^16aR ^17a、NR ^16aCOR ^17a、NR ^16aR ^17a、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。更佳地，烷基、烯基或炔基未經取代或經以下中之一或多者取代：氟、OR ^16a、SO ₂R ^16a、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之4至6員雜環或視情況經取代之5或6員雜芳基。R ^16a及R ^17a可與上述R ¹⁶及R ¹⁷相同。更佳地，R ^16a及R ^17a獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基或視情況經取代之C ₂-C ₃炔基。更佳地，R ^16a及R ^17a獨立地為氫及視情況經取代之C ₁-C ₃烷基。當雜環基、雜芳基、芳基或環烷基(其為Z基團上之取代基)直接地或間接地經視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基取代時，環烷基、雜環或雜芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、側氧基、CN、OR ^16b、SR ^16b、SOR ^16b、SO ₂R ^16b、COR ^16b、COOR ^16b、CONR ^16bR ^17b、NR ^16bCOR ^17b或NR ^16bR ^17b。更佳地，環烷基、雜環或雜芳基未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、鹵素、側氧基、CN、OR ^16b、COOR ^16b、CONR ^16bR ^17b或NR ^16bR ^17b。最佳地，環烷基、雜環或雜芳基未經取代或經以下中之一或多者取代：C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之氟、OH或OCH ₃、氟、側氧基或CONR ^16bR ^17b。R ^16b及R ^17b可與上述R ¹⁶及R ¹⁷相同。更佳地，R ^16b及R ^17b獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基或視情況經取代之C ₂-C ₃炔基。更佳地，R ^16b及R ^17b為CH ₃。若雜環基、雜芳基、芳基或環烷基具有包含基團之取代基，則其可被理解為間接地經該基團取代。在芳基或環烷基為Z基團上之取代基的實施例中，芳基或環烷基較佳地未經取代。在雜環基或雜芳基為Z基團上之取代基的實施例中，雜環基或雜芳基較佳地經取代。較佳地，雜環基或雜芳基具有1、2或3個取代基，且最佳具有1個取代基。最佳地，雜環基或雜芳基(其為Z基團上之取代基)可未經取代或經可係選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：甲基、乙基、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、側氧基、CN、OH、OCH ₃、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、COOH、CONH ₂、、、、、NH ₂、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。

因此，R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵可獨立地為H、甲基、乙基、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、側氧基、CN、OH、OCH ₃、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、COOH、CONH ₂、、、、、NH ₂、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。在M為CR ¹⁴R ¹⁵的實施例中，R ¹⁵可為H且R ¹⁴可如上文所定義。

在另一實施例中，苯基或5或6員雜芳基Z未經以下直接取代：視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之環烷基。因此，在此實施例中，苯基或5或6員雜芳基Z經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、CN、OR ⁸、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹及NR ⁸R ⁹。可瞭解，此等取代基可為基團A。更佳地，苯基或5或6員雜芳基Z經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、OR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹及NR ⁸R ⁹。最佳地，苯基或5或6員雜芳基Z經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、OR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹及NR ⁸R ⁹。R ⁸及R ⁹可獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₁₂烷基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基及視情況經取代之5至10員雜芳基。更佳地，R ⁸及R ⁹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₁₀烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基或視情況經取代之5至10員雜芳基。最佳地，R ⁸及R ⁹可為H、視情況經取代之C _1-C ₈烷基、環丙基、視情況經取代之5或6員雜環或視情況經取代之苯基。烷基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。更佳地，烷基未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素、OR ¹⁶、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之苯基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5或6員雜芳基。R ¹⁶及R ¹⁷較佳為H或C _1-3烷基。最佳地，烷基未經取代或經以下中之一或多者取代：F、OH、N(CH ₃) ₂、N(CH ₂CH ₃) ₂、視情況經取代之5或6員雜環、視情況經取代之5或6員雜芳基或視情況經取代之苯基。當R ⁸或R ⁹為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基或烷基經視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基取代時，視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。最佳地，視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：C _1-3烷基、鹵素、側氧基、OR ¹⁶及NR ¹⁶R ¹⁷。較佳地，R ¹⁶及R ¹⁷為H或C _1-3烷基。最佳地，視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基未經取代或經CH ₃、OCH ₃及/或側氧基中之一或多者取代。當R ⁸或R ⁹為視情況經取代之芳基或烷基經視情況經取代之芳基取代時，視情況經取代之芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。最佳地，視情況經取代之芳基未經取代或經C _1-3烷基、鹵素、OR ¹⁶及NR ¹⁶R ¹⁷中之一或多者取代。較佳地，R ¹⁶及R ¹⁷為H或C _1-3烷基。最佳地，視情況經取代之芳基未經取代或經CH ₃及/或OCH ₃中之一或多者取代。苯基或5或6員雜芳基Z可經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：CH ₃、CH ₂CF ₃、CF ₃、、、、、、、、、、SO ₂NH ₂、、、CONH ₂、、及。

在一較佳實施例中，雜環基或雜芳基(其為Z基團上之取代基，其可視情況為上式中之A)為視情況經取代之5或6員雜環基或視情況經取代之5或6員雜芳基。在一較佳實施例中，雜環基或雜芳基(其為Z基團上之取代基，其可視情況為上式中之A)為視情況經取代之6員雜環基或視情況經取代之6員雜芳基。

雜環基或雜芳基(其為Z基團上之取代基，其可視情況為上式中之A)可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基，或3至8員雜環基之非相鄰取代基對可組合而形成橋聯基團。更佳地，視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基(其為Z基團上之取代基，其可視情況為上式中之A)可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、鹵素、側氧基、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷或NR ¹⁶R ¹⁷，或3至8員雜環基之非相鄰取代基對可組合而形成橋聯基團。甚至更佳地，雜環基或雜芳基(其為Z基團上之取代基，其可視情況為上式中之A)可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、氟、COR ¹⁶或CONR ¹⁶R ¹⁷，或3至8員雜環基之非相鄰取代基對可組合而形成橋聯基團。烷基可未經取代或經鹵素、OR ¹⁶或NR ¹⁶R ¹⁷中之一或多者取代。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。在一些實施例中，R ¹⁶及R ¹⁷可各自獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。較佳地，R ¹⁶及R ¹⁷各獨立地選自由以下組成之群：H、甲基及視情況鹵化之5或6員雜環。較佳地，橋聯基團為視情況經取代之亞甲基或伸乙基。

n可為1或2。在一些實施例中，n為1。

在一些實施例中，T為N且M為NR ¹³。在一些實施例中，T為CR ¹⁸且M為NR ¹³。

R ¹³可為H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、C _3-6環烷基、COR ¹⁹或CONR ¹⁹R ²⁰。R ¹⁹及R ²⁰可各自獨立地為H、視情況經取代之C _1-3烷基或視情況經取代之5或6員雜環基。更佳地，R ¹⁹及R ²⁰各自獨立地為H、視情況經取代之C _1-3烷基或視情況鹵化之5或6員雜環基。烷基可未經取代或經鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶或NR ¹⁶R ¹⁷中之一或多者取代。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。較佳地，R ¹⁶及R ¹⁷為H或CH ₃。R ¹³可為CH ₃、CH ₂CH ₃、、CH ₂CH ₂OH、CH ₂CH ₂OCH ₃、、、或。

在一些實施例中，T為N且M為CR ¹⁴R ¹⁵。

R ¹⁴及R ¹⁵可各自獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、OR ¹⁹-及-NR ¹⁹R ²⁰，或R ¹⁴及R ¹⁵可與其均結合之C原子一起連接形成視情況經取代之3至6員雜環基。更佳地，R ¹⁴及R ¹⁵各獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基及NR ¹⁹R ²⁰，或R ¹⁴及R ¹⁵可與其均結合之C原子一起連接形成視情況經取代之3至6員雜環基。R ¹⁹及R ²⁰可各自獨立地為H或視情況經取代之C _1-3烷基。較佳地，R ¹⁹及R ²⁰各自為H。R ¹⁴及R ¹⁵可各自獨立地為H、F、NH ₂，或R ¹⁴及R ¹⁵可與其均結合之C原子一起連接形成5員雜環基。

在一些實施例中，T為N且M為O或SO ₂。

較佳地，R ¹⁸為氫。

較佳地，R ¹²各次出現時獨立地為H、鹵素或視情況經取代之C _1-3烷基；及/或結合至同一碳原子之兩個R ¹²基團定義側氧基；及/或結合至非相鄰碳原子之兩個R ¹²基團連接形成雙環橋聯基團。更佳地，R ¹²各次出現時為H或CH ₃；及/或結合至同一碳原子之兩個R ¹²基團定義側氧基；及/或結合至非相鄰碳原子之兩個R ¹²基團連接形成雙環橋聯基團。

例示性橋聯基團具有下式：

基團A或雜環基或雜芳基可為苯基或吡啶基Z之唯一取代基，或可存在一或多個其他取代基。當存在時，一或多個其他取代基可係選自鹵素；Ak；-OH；-OAk；-NH ₂；-NHAk；NAk ₂；視情況經取代之雜芳基；以及視情況經取代之雜環基，其中Ak各次出現時獨立地為C _1-6烷基或C _3-6環烷基。一或多個其他取代基較佳為鹵素，更佳為F。

苯基或5或6員雜芳基可不包含任何其他取代基。因此，各R ²¹可為H。

替代地，苯基或5或6員雜芳基可進一步視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、CN、OR ⁸、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹、NR ⁸R ⁹、視情況經取代之3至6員雜環基或視情況經取代之5或6員雜芳基。可瞭解，此等取代基可為上式中之一或多個R ²¹基團。上式中之其他R ²¹基團可為H。因此，各R ²¹可為H或如下文所定義之取代基。苯基或5或6員雜芳基可進一步視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、CN、OR ⁸、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹及NR ⁸R ⁹。R ⁸及R ⁹可獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基或視情況經取代之C ₂-C ₃炔基，且較佳地R ⁸及R ⁹獨立地為H或C _1-3烷基。當苯基或5或6員雜芳基進一步經視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基取代時，烷基、烯基或炔基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷及NR ¹⁶R ¹⁷。更佳地，烷基、烯基或炔基未經取代或經氟、OR ¹⁶及NR ¹⁶R ¹⁷取代。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。較佳地，R ¹⁶及R ¹⁷可獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基或視情況經取代之C ₂-C ₃炔基，且較佳地R ¹⁶及R ¹⁷獨立地為H或C _1-3烷基。在一些實施例中，苯基或5或6員雜芳基Z經以下取代：視情況經取代之5至10員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之C _3-6環烷基。在一些實施例中，苯基或5或6員雜芳基Z經以下取代：視情況經取代之5至10員雜環基或視情況經取代之5至10員雜芳基。苯基或5或6員雜芳基可不包含任何其他取代基。替代地，苯基或5或6員雜芳基可進一步視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、CN、OR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸R ⁹或5或6員雜芳基。苯基或5或6員雜芳基可進一步視情況經鹵素取代。在一些實施例中，苯基或5或6員雜芳基Z經以下取代：視情況經取代之5至7員雜環基、視情況經取代之5或6員雜芳基、苯基或環己基。在一些實施例中，苯基或5或6員雜芳基Z經以下取代：視情況經取代之5至7員雜環基或視情況經取代之5或6員雜芳基。苯基或5或6員雜芳基可不包含任何其他取代基。替代地，苯基或5或6員雜芳基可進一步視情況經鹵素取代。鹵素可為氟。在一些實施例中，苯基或5或6員雜芳基Z經視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基取代且進一步經以下中之一或多者取代：F、Cl、Br、CH ₃、CF ₃、CH ₂OH、CH ₂CH ₂OH、CH ₂NH ₂、CH ₂N(CH ₃) ₂、CN、OCH ₃、OCH ₂CH ₃、COOH、CON(CH ₃) ₂、NH ₂、NHCH ₃、N(CH ₃) ₂或。因此，各R ²¹可獨立地為H、F、Cl、Br、CH ₃、CF ₃、CH ₂OH、CH ₂CH ₂OH、CH ₂NH ₂、CH ₂N(CH ₃) ₂、CN、OCH ₃、OCH ₂CH ₃、COOH、CON(CH ₃) ₂、NH ₂、NHCH ₃、N(CH ₃) ₂或。

在一些實施例中，苯基或5或6員雜芳基Z進一步經鹵素取代，較佳進一步經氟取代。

Z可為、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

應理解，以上化合物可以鏡像異構物形式及以非鏡像異構對形式存在。此等異構體亦表示本發明之其他實施例。

用於製備/分離個別鏡像異構物之習知技術包括自適合的光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。

或者，可使外消旋體(或外消旋前驅體)與適合之光學活性化合物(例如醇，或在式(I)化合物含有酸性或鹼性部分之情況下，諸如1-苯乙胺或酒石酸之鹼或酸)反應。所得非鏡像異構混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之方法使非鏡像異構物中之一者或兩者轉化為相應純鏡像異構物。

本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅體)可使用層析(通常HPLC)在不對稱樹脂上用移動相來以鏡像異構性增濃形式獲得，該移動相由烴(通常庚烷或己烷)組成且含有按體積計之0至50% (通常2%至20%)異丙醇及按體積計之0至5%烷基胺(通常0.1%二乙基胺)。濃縮溶離液得到增濃之混合物。

立體異構物之混合物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來分離；參見例如E. L. Eliel及S. H. Wilen之「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley, New York, 1994)。

應瞭解，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式可用於可在單一療法(亦即僅使用該化合物)中使用之藥劑以用於抑制HPK-1蛋白及/或治療、改善或預防疾病。

替代地，化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式可用作已知療法之佐劑或與已知療法組合以用於抑制HPK-1蛋白及/或治療、改善或預防疾病。

因此，在一個態樣中，第二治療劑可與式(I)化合物一同投與。式(I)化合物可在第二治療劑之前、之後及/或同時投與。第二治療劑可包含抗病毒劑、抗發炎劑、習知化學療法、抗癌痘苗及/或激素療法或抗增生化合物。替代地或另外，第二治療劑可包含B7共刺激分子、介白素-2、干擾素-γ、GM-CSF、CTLA-4拮抗劑(諸如伊匹木單抗(Ipilimumab)及曲米利單抗(tremilimumab))、IDO抑制劑或IDO/TDO抑制劑(諸如艾卡哚司他(Epacadostat)、CRD1152及GDC-0919)、PD-1抑制劑(諸如納武單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、匹地利珠單抗(Pidilizumab))、PD-L1抑制劑(諸如度伐魯單抗(Durvalumab)、阿維魯單抗(Avelumab)及阿特珠單抗(Atezolizumab))、OX-40促效劑、LAG3抑制劑、TIM-3抑制劑、抗TIGIT單株抗體、CD40配位體、4-1BB/CD137促效劑、GITR促效劑、ICOS促效劑、KIR抑制劑、CD47抑制劑、CD73抑制劑、CSF1R抑制劑、NKG2A抑制劑、CD27促效劑、卡介苗(Bacille Calmette-Guerin，BCG)、脂質體、礬、弗氏完全或不完全佐劑、TLR促效劑(諸如Poly I:C、MPL、LPS、細菌鞭毛蛋白、咪喹莫特、雷西莫特、洛索立賓及CPG二核苷酸)、CAR T細胞及/或解毒內毒素。抗增生化合物包括但不限於芳香酶抑制劑(福美司坦(formestane)、阿那曲唑(anastrozole))、抗雌激素(他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant))、拓樸異構酶抑制劑(喜樹鹼(camptothecin)、伊立替康(irinotecan)、多柔比星(doxorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、依託泊苷(etoposide)、表柔比星(epirubicin))、微管活性化合物(紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、長春花鹼(vinblastine)、長春花新鹼(vincristine)、圓皮海綿內酯(discodermolide)、秋水仙鹼(colchicine)、埃坡黴素(epothilone))、烷化劑(異環磷醯胺、環磷醯胺)、組蛋白去乙醯酶抑制劑(SAHA)、抗腫瘤代謝物(5-氟尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、5-氮雜胞苷、甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲唑(pemetrexed))、環氧合酶抑制劑(塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib))、MMP抑制劑、mTOR抑制劑(西羅莫司(sirolimus))、鉑化合物(順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin))、激酶抑制劑(伊馬替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、尼羅替尼(nilotinib)、達沙替尼(dasatinib)、赫賽汀(Herceptin)、易瑞沙(iressa)、得舒緩(tarceva)、帕瑞替尼(pacritinib)、托法替尼(tofacitinib)、魯索利替尼(ruxolitinib)、依魯替尼(ibrutinib)、福他替尼(fostamatinib))、抗血管生成化合物(沙利竇邁(thalidomide))、性腺釋素促效劑(阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin))、抗雄激素(比卡魯胺(bicalutamide))、雙膦酸鹽、抗增生抗體(赫賽汀、愛必妥(Erbitux)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、利妥昔單抗(rituximab))、肝素酶抑制劑、Ras致癌同功型抑制劑、端粒酶抑制劑(特羅他汀(telomestatin))、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米(bortezomib))、HSP-90抑制劑、替莫唑胺(temozolomide)、驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑、MEK抑制劑。此外，第二治療劑可包含阿德福韋(adefovir)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱(特魯瓦達(Truvada))、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(韋瑞德(Viread))、恩替卡韋(entecavir)、拉米夫定(lamivudine)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替比夫定(telbivudine)、克拉夫定(clevudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、聚乙二醇干擾素α 2b、瑪提非隆(multiferon)、干擾素α 1b、干擾素α 2b、聚乙二醇干擾素α 2a、干擾素α n1、利巴韋林(ribavirin)、干擾素β 1a、拜氟隆(bioferon)、干擾素α 2b、4-乙炔基-2-氟-去氧腺苷、HIV/HBV/HCV疫苗、HBV/HCV DNA聚合酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV/HBV/HCV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV衣殼抑制劑、HIV Vif抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4拮抗劑、gp120抑制劑、C5a拮抗劑、親環蛋白抑制劑、表面抗原抑制劑、病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反股寡核苷酸、CCR2拮抗劑、CCR5拮抗劑、細胞介素、RIG-I刺激劑、NOD2刺激劑、PI3K抑制劑及藥物動力學增強劑。

用於與另一種治療劑共同投與之方法為此項技術中眾所周知的(Hardman等人(編), Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版, 2001, McGraw-Hill New York, NY；Poole及Peterson (編), Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach, 2001, Lippincott, Williams及Wilkins, Philadelphia, PA；Chabner及Longo (編), Cancer Chemotherapy and Biotherapy, 2001, Lippincott, Williams及Wilkins, Philadelphia, PA)。

在一個態樣中，疾病為癌症且化學治療劑可與式(I)化合物一同投與。化學治療劑可選自進一步由以下組成之群：癌症疫苗、靶向藥物、靶向抗體、抗體片段、抗代謝物、抗腫瘤物、抗葉酸物、毒素、烷化劑、DNA股斷裂劑、DNA小凹槽結合劑、嘧啶類似物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、微管蛋白相互作用劑、抗激素劑、免疫調節劑、抗腎上腺劑、細胞介素、放射療法、細胞療法、細胞耗乏療法(諸如B細胞耗乏療法)及激素療法。替代地或另外，化學治療劑可包含阿比特龍(abiraterone)、六甲蜜胺、脫水長春花鹼、奧瑞他汀(auristatin)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺、博萊黴素(bleomycin)、惡病質素、西馬多丁(cemadotin)、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、多烯紫杉醇(docetaxol)、多西他賽(doxetaxel)、卡鉑(carboplatin)、順鉑、阿糖胞苷、放線菌素d、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、小紅莓、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、非那雄胺(finasteride)、氟他胺(flutamide)、羥基尿素、鏈脲黴素(streptozocin)、絲裂黴素(mitomycin)、甲胺喋呤、紫杉烷、他莫昔芬、長春花鹼、長春花新鹼及/或長春地辛。

式(I)化合物之複合物可理解為多組分複合物，其中藥物及至少一種其他組分以化學計量或非化學計量之量存在。複合物可為除鹽或溶劑合物以外的物質。此類型之複合物包括晶籠化合物(藥物-宿主夾雜複合物)及共結晶體。後者通常定義為透過非共價相互作用結合在一起之中性分子組分的結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共結晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑再結晶或藉由將組分物理研磨在一起來製備，參見以引用之方式併入本文中的O. Almarsson及M. J. Zaworotko之Chem Commun, 17, 1889-1896 (2004)。對於多組分複合物之大體綜述，參見以引用之方式併入本文中的Haleblian之J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (1975年8月)。

術語「醫藥學上可接受之鹽」可理解為係指保留其生物特性且不為毒性的或另外對於醫藥用途不合需要的本文所提供之化合物的任何鹽。此類鹽可來源於此項技術中所熟知的各種有機及無機相對離子。此類鹽包括但不限於：(1)與有機酸或無機酸，諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、己二酸、天冬胺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、馬來酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、環己基胺磺酸、奎尼酸、黏康酸及其類似酸形成的酸加成鹽；或(2)當母體化合物中存在之酸性質子(a)被金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子或者鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、鋰、鋅及鋇)置換或(b)與有機鹼，諸如脂族、脂環族或芳族有機胺，諸如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌𠯤、三(羥基甲基)-胺基甲烷、氫氧化四甲基銨及其類似物配位時形成的鹼加成鹽。

醫藥學上可接受之鹽可包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似物，以及當該化合物含有鹼性官能性時，包括無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如氫鹵化物(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽)、碳酸鹽或碳酸氫鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、羥乙酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、苯甲酸鹽、羥乙磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、杏仁酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate/mesylate)、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、乙烷磺酸鹽、1,2-乙烷-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸鹽、葡庚糖酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、三級丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環己基胺磺酸鹽、奎尼酸鹽、黏康酸鹽、羥萘甲酸鹽及其類似物。

亦可形成酸及鹼的半鹽，例如半硫酸鹽。

熟習此項技術者應瞭解，前述鹽包括其中相對離子為光學活性的鹽，例如D-乳酸鹽，或相對離子為外消旋的鹽，例如DL-酒石酸鹽。

對於適合之鹽之綜述，參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。

式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由三種方法中之一或多者來製備： (i) 藉由使式(I)化合物與所要酸或鹼反應； (ii) 藉由使用所要酸或鹼自式(I)化合物之適合之前驅體移除酸或鹼不穩定保護基；或 (iii) 藉由經由使式(I)化合物之一種鹽與適當的酸或鹼反應或藉助於適合的離子交換柱將其轉化為另一種鹽。

所有三種反應通常在溶液中進行。所得鹽可沉澱出且藉由過濾來收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎未離子化的範圍內變化。

術語「溶劑合物」可理解為係指本文所提供之化合物或其鹽，其進一步包括化學計量或非化學計量之量的由非共價分子間力結合之溶劑。在溶劑為水的情況下，溶劑合物為水合物。根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代之彼等者，例如D ₂O、d ₆-丙酮及d ₆-DMSO。

當前公認的用於有機水合物之分類系統為定義分離位點、通道或金屬離子配位水合物之分類系統，參見以引用之方式併入本文中的K. R. Morris之Polymorphism in Pharmaceutical Solids (H. G. Brittain編, Marcel Dekker, 1995)。經分離之位點水合物為其中水分子藉由插入有機分子而彼此分離不直接接觸之水合物。在通道水合物中，水分子處於緊挨著其他水分子之晶格通道中。在金屬-離子配位之水合物中，水分子與金屬離子結合。

當緊密地結合溶劑或水時，複合物將具有與濕度無關之定義明確的化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕化合物中)，水/溶劑含量將依賴於濕度及乾燥條件。在此等情況下，非化學計量將為標準。

本發明之化合物可以在完全非晶形至完全結晶範圍內之固體狀態的連續形式存在，包括該結晶材料之多晶型物。術語「非晶形」係指其中材料在分子層面上缺乏長程規則性且可視溫度而呈現固體或液體之物理特性的狀態。此類材料通常不產生獨特X射線繞射圖案，且在呈現固體特性的同時，更正式地描述為液體。在加熱時，發生固體特性至液體特性之變化，其特徵在於狀態之變化，通常為二級(『玻璃轉移』)。術語「結晶」係指其中材料在分子層面上具有規則排序之內部結構且產生具有界定峰之獨特X射線繞射圖案的固相。此類材料在充分加熱時亦將展現液體之特性，但固體至液體之變化的特徵在於相位變化，通常為一級(『熔點』)。

本發明之化合物在經歷適合條件時亦可以介晶態(介相或液晶)存在。介晶態為真正結晶狀態與真正液態(熔體或溶液)之間的中間態。因溫度變化而出現之介晶現象描述為『熱致性的』，而因添加第二組分(諸如水或另一溶劑)而產生之介晶現象描述為『溶致性的』。具有形成溶致性介相之潛力的化合物描述為『兩親媒性』的，且由具有離子極性頭基(諸如-COO ^-Na ⁺、-COO ^-K ⁺或-SO ₃ ^-Na ⁺)或非離子極性頭基(諸如-N ^-N ⁺(CH ₃) ₃)之分子組成。對於更多資訊，參見以引用之方式併入本文中的N. H. Hartshorne及A. Stuart之Crystals and the Polarizing Microscope, 第4版(Edward Arnold, 1970)。

式(I)化合物可以組合物形式組合，該等組合物尤其視使用組合物之方式而具有多種不同形式。因此，例如，組合物可呈粉末、錠劑、膠囊、液體、軟膏、乳膏、凝膠、水凝膠、氣溶膠、噴霧劑、微膠溶液、經皮貼片、脂質體懸浮液形式或可投與至需要治療之人或動物之任何其他合適的形式。應瞭解，根據本發明之藥劑的媒劑應為接受其之個體充分耐受之媒劑。

包含本文所描述之化合物的藥劑可以多種方式使用。適合之投與模式包括經口、瘤內、非經腸、局部、吸入/鼻內、經直腸/陰道內及經眼/經耳投與。

適合於前述投與模式之調配物可經調配成即刻釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。

本發明之化合物可經口投與。經口投與可涉及吞咽，以使得化合物進入胃腸道，或可採用頰內或舌下投與，藉此使得化合物直接自口腔進入血流中。適合於經口投與之調配物包括固體調配物，諸如錠劑、膠囊(含有顆粒、液體或粉末)、口含錠(包括液體填充之口含錠)、咀嚼片、多顆粒及奈米顆粒、凝膠、固溶體、脂質體、膜、卵形栓劑、噴霧劑、液體調配物及經頰/黏膜黏著(mucoadhesive)貼片。

液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可用作軟膠囊或硬膠囊中之填充劑且通常包含例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油之媒劑及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由將固體(例如來自藥囊的固體)復原來製備。

本發明化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，諸如Liang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, (2001)中所描述之彼等劑型。

對於錠劑劑型，視劑量而定，藥物可佔劑型之1重量%至80重量%，更通常佔劑型之5重量%至60重量%。除藥物之外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳數烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預凝膠化澱粉及海藻酸鈉。崩解劑通常將佔劑型之1重量%至25重量%，較佳5重量%至20重量%。

黏合劑一般用於向錠劑調配物賦予內聚品質。適合的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預凝膠化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣

錠劑亦可視情況包含諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80之界面活性劑及諸如二氧化矽及滑石之滑動劑。在存在時，界面活性劑可佔錠劑之0.2重量%至5重量%，而滑動劑可佔錠劑之0.2重量%至1重量%。

錠劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑一般佔錠劑之0.25重量%至10重量%，較佳0.5重量%至3重量%。其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及遮味劑。

例示性錠劑含有至多約80%之藥物、約10重量%至約90重量%之黏合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10重量%之崩解劑及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之各部分可在製錠之前替代地進行濕式粒化、乾式粒化或熔融粒化、熔融凝結或擠出。最終調配物可包含一或多個層，且可經包覆包衣或未包覆包衣；其可甚至經囊封。錠劑之調配論述於H. Lieberman及L. Lachman之「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets」, 第1卷, (Marcel Dekker, New York, 1980)中。

適用於達成本發明之目的之修飾釋放型調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合之釋放技術(諸如高能分散體及經滲透且包覆包衣之粒子)的細節可見於Verma等人之「Pharmaceutical Technology On-line」, 25(2), 1-14, (2001)中。用以達成受控釋放之口嚼錠的使用描述於WO 00/35298中。

本發明之化合物亦可經直接投與至血流中、肌肉中或內部器官中。適用於非經腸投與之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下。適用於非經腸投與的裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。

非經腸調配物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳緩衝至pH為3至9)，但在一些應用中，非經腸調配物可更適合調配為無菌非水性溶液或待與適合媒劑(諸如無菌無熱原質水)結合使用的乾燥形式。

在無菌條件下例如藉由凍乾之非經腸調配物之製備可使用熟習此項技術者熟知之標準的製藥技術來容易地實現。

用於製備非經腸溶液之式(I)化合物的溶解性可藉由使用適當之調配技術(諸如與溶解性增強劑結合)來增加。用於非經腸投與之調配物可調配為立即釋放及/或修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。因此，本發明之化合物可調配為固體、半固體或搖變液體以作為植入式儲槽形式投與，從而提供活性化合物之修飾釋放。此類調配物之實例包括經藥物塗佈之支架及聚(dl-乳酸-共乙醇酸) (PGLA)微球。

本發明化合物亦可局部投與至皮膚或黏膜，亦即經真皮或經皮。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫劑、膜、皮膚貼片、粉片、植入物、海綿體、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型媒劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透增強劑，參見例如Finnin及Morgan之J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (1999年10月)。

局部投與之其他方式包括藉由電穿孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法及微針或無針(例如Powderject™、Bioject™等)注射來遞送。

本發明之化合物亦可經鼻內或藉由吸入投與，通常以乾粉形式(單獨以混合物形式，例如呈與乳糖之乾摻合物形式；或以混合組分粒子形式，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)由乾粉吸入器進行投與；或在使用或不使用適合之推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之情況下以氣溶膠噴霧形式由加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳使用電流體動力學產生細霧之霧化器)或氣霧器進行投與。對鼻內使用而言，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。

加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器含有本發明之化合物的溶液或懸浮液，包含例如乙醇、乙醇水溶液或適合於分散、溶解或延長活性物質釋放的替代性試劑、作為溶劑之推進劑及視情況選用之界面活性劑(諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。

在用於乾粉或懸浮液調配物之前，藥品經微米尺寸化至適合於藉由吸入來遞送之尺寸(通常小於5微米)。此可藉由任何適當的粉碎方法來達成，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米粒子之超臨界流體處理、高壓均質化或噴霧乾燥。

用於吸入器或吹入器之膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製得)、泡殼(blister)及筒可調配成含有本發明之化合物、適合之粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及效能修飾劑(諸如L-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形式，較佳為後者。其他適合賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

適用於使用電流體動力學來產生細霧之霧化器的溶液調配物可含有每次引動1 μg至20 mg的本發明之化合物，且引動體積可在1 μL至100 μL之範圍內變化。典型調配物可包含式(I)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可代替丙二醇使用之替代溶劑包括丙三醇及聚乙二醇。

可將適合之調味劑(諸如薄荷腦及左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至彼等意欲用於吸入/鼻內投與之本發明之調配物中。

在乾粉吸入劑及氣溶膠之情況下，藉助於閥遞送計量之量來確定劑量單位。根據本發明之單位通常經配置以投與含有1 μg至100 mg之式(I)化合物的計量劑量或「蓬鬆物」。總日劑量通常將在1 μg至200 mg之範圍內，其可以單次劑量投與，或更通常在整日中以分次劑量投與。

本發明之化合物可例如以栓劑、子宮托、殺微生物劑、陰道環或灌腸劑之形式經直腸或經陰道投與。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。

本發明之化合物亦可直接投與至眼睛或耳朵，通常以等張的、pH經調節之無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液或溶液滴劑之形式。適用於經眼及經耳投與之其他調配物包括軟膏、可生物降解(例如可吸收凝膠海綿體、膠原蛋白)及非可生物降解(例如矽酮)植入物、粉片、晶體及粒狀或囊狀系統，諸如非離子界面活性劑囊泡(niosome)或脂質體。諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜元多糖聚合物(例如結冷膠)的聚合物可與防腐劑(諸如氯化苯甲烴銨)結合在一起。此類調配物亦可藉由離子導入療法遞送。

本發明之化合物亦可藉由注射含有活性藥物物質之溶液或懸浮液來直接投與至受關注之部位。受關注之部位可為腫瘤且化合物可經由瘤內注射投與。典型注射溶液包含丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可代替丙二醇使用之替代溶劑包括丙三醇及聚乙二醇。

本發明之化合物可與可溶性巨分子實體(諸如環糊精及其適合的衍生物或含聚乙二醇之聚合物)組合以便改良溶解度、溶解速率、遮味性、生物可用性及/或穩定性以用於前述投與模式中之任一者。

舉例而言，發現藥物-環糊精複合物通常可用於大部分劑型及投與路徑。可使用夾雜複合物與非夾雜複合物。作為與藥物直接複合之替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，亦即用作媒劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於此等目的者為α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，其實例可見於國際專利申請案第WO 91/11172號、第WO 94/02518號及第WO 98/55148號中。

應瞭解，所需化合物之量係由其生物活性及生物可用性來確定，該生物活性及生物可用性又視投與模式、化合物之生理化學特性及其係以單一療法形式抑或以組合療法形式使用而定。投與頻率亦將受化合物在進行治療之個體內的半衰期影響。最佳待投與劑量可由熟習此項技術者來確定，且將隨所使用之特定化合物、醫藥組合物之強度、投與模式及疾病進展變化。視經治療特定個體而定之額外因素將引起調節劑量之需要，包括個體年齡、體重、性別、飲食及投與時間。就此而言，本發明之組合物中化合物之量足以可量測地抑制生物樣品中或患者中之HPK-1或其突變體。

一般而言，為了向人類投與，本發明化合物之總日劑量通常在100 μg至10 g，諸如1 mg至1 g，例如10 mg至500 mg範圍內。舉例而言，經口投與可需要25 mg至250 mg之總日劑量。總日劑量可呈單次劑量或分次劑量形式投與，且根據醫師判斷可能會超出本文所給出之典型範圍。此等劑量係基於體重為約60 kg至70 kg之普通人類個體。醫師將能容易地確定體重超出此範圍之個體(諸如嬰兒及老人)的劑量。

然而，熟習此項技術者瞭解到，對於調節免疫系統之試劑，其投與劑量及頻率均可不同於更傳統療法之投與劑量及頻率。詳言之，對於刺激免疫系統之試劑，例如透過調節HPK-1，其可以較小劑量形式且非常不頻繁地投與，例如每週兩次、每週一次或每月一次。當局部投與至小區域皮膚時，更小劑量亦可能為有效的。

化合物可在待治療之疾病發作之前、期間或之後投與。

諸如彼等製藥工業習知地採用之程序(例如活體內實驗、臨床試驗等)的已知程序可用於形成包含本發明之化合物之特異性調配物及精密的治療方案(諸如化合物之日劑量及投與頻率)。基於本發明化合物的使用，本發明人咸信，其首先為描述用於治療疾病之醫藥組合物。

因此，在本發明之第十態樣中，提供一種包含根據第一態樣之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式及醫藥學上可接受之媒劑的醫藥組合物。

在第十一態樣中，本發明亦提供一種用於製備根據第十態樣之組合物之過程，該過程包含接觸治療有效量之第一態樣之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式及醫藥學上可接受之媒劑。

「個體」可為脊椎動物、哺乳動物或家畜。因此，根據本發明之化合物、組合物及藥劑可用於治療例如家畜(例如馬)、寵物之任何哺乳動物或可用於其他獸醫學應用。然而，最佳地，個體為人類。

化合物之「治療有效量」為任何量，亦即當向個體投與時治療靶疾病或產生所要效應，亦即調節HPK-1蛋白所需之藥物的量。

例如，所用化合物之治療有效量可為約0.01 mg至約800 mg，且較佳約0.01 mg至約500 mg。化合物之量較佳為約0.1 mg至約250 mg且最佳約0.1 mg至約20 mg之量。

如本文中所提及之「醫藥學上可接受之媒劑」為熟習此項技術者已知之適用於調配醫藥組合物的任何已知化合物或已知化合物之組合。

在一個實施例中，醫藥學上可接受之媒劑可為固體，且組合物可呈粉末或錠劑之形式。固體醫藥學上可接受之媒劑可包括一或多種物質，其亦可充當調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、染料、填充劑、滑動劑、壓縮助劑、惰性黏合劑、甜味劑、防腐劑、染料、包衣或錠劑崩解劑。媒劑亦可為囊封材料。在粉末中，媒劑為與根據本發明之細粉狀活性劑(亦即根據第一、第二、第三及第六態樣之化合物)混合之細粉狀固體。在錠劑中，活性化合物可與具有必要壓縮特性之媒劑以適合的比例混合且以所要形狀與尺寸壓實。粉末及錠劑較佳地含有至多99%活性化合物。適合的固體媒劑包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、低熔點蠟及離子交換樹脂。在另一實施例中，醫藥媒劑可為凝膠且組合物可呈乳膏或其類似物之形式。

然而，醫藥媒劑可為液體，且醫藥組合物呈溶液之形式。液體媒劑用於製備溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑及加壓組合物。根據本發明之化合物可溶解或懸浮於醫藥學上可接受之液體媒劑，諸如水、有機溶劑、二者之混合物或醫藥學上可接受之油或脂肪中。液體媒劑可含有其他適合的醫藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、顏料、黏度調節劑、穩定劑或滲透調節劑。用於經口及非經腸投與之液體媒劑之適合實例包括水(部分含有如上文之添加劑，例如纖維素衍生物，較佳羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇及多元醇，例如二醇)及其衍生物及油(例如分餾椰子油及花生油)。對於非經腸投與，媒劑亦可為油性酯，諸如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體媒劑適用於無菌液體形式之組合物以用於非經腸投與。用於加壓組合物之液體媒劑可為鹵化烴或其他醫藥學上可接受之推進劑。

作為無菌溶液或懸浮液之液體醫藥組合物可藉由例如肌肉內、鞘內、硬膜外、腹膜內、靜脈內且尤其皮下注射來利用。化合物可製備為可在使用無菌水、生理鹽水或其他適當之無菌可注射介質進行投與時溶解或懸浮的無菌固體組合物。

本發明之化合物及組合物可呈含有其他溶質或懸浮劑(例如，使溶液具有等張性之足夠的生理鹽水或葡萄糖)、膽鹽、阿拉伯膠、明膠、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯80 (山梨糖醇之油酸酯及其與環氧乙烷共聚之酐)及其類似物的無菌溶液或懸浮液之形式投與。根據本發明使用之化合物亦可呈液體組合物或固體組合物形式經口投與。適用於經口投與之組合物包括諸如丸劑、膠囊、顆粒劑、錠劑及粉末之固體形式及諸如溶液、糊漿、酏劑及懸浮液之液體形式。適用於非經腸投與之形式包括無菌溶液、乳液及懸浮液。

在本發明之範疇內亦包括軟性藥物或安藥(antedrug)，其為含有活體內轉化成非活性衍生物之代謝上或水解上不穩定部分的式(I)化合物。藉以將活性藥物物質轉化成非活性衍生物之過程包括但不限於酯水解、S-氧化、N-氧化、脫烷及代謝氧化，如例如Pearce等人, Drug Metab. Dispos., 2006, 34, 1035-1040及B. Testa, Prodrug and Soft Drug Design, Comprehensive Medicinal Chemistry II, 第5卷, Elsevier, Oxford, 2007, 第1009-1041頁以及Bodor, N. Chem. Tech. 1984, 14, 28-38中所描述。

熟習此項技術者將已知，活性藥物成分可轉化成前藥，其為在體內轉化成活性藥物物質之代謝上不穩定衍生物。本發明之範疇內亦包括前藥，其為含有活體內轉化成式(I)之活性藥物的代謝上或水解上不穩定部分之式(I)化合物。前藥藉由其轉化成活性藥物物質之過程包括但不限於酯水解、磷酸酯水解、S-氧化、N-氧化、脫烷及代謝氧化，如Beaumont等人, Curr. Drug Metab., 2003, 4, 461-485及Huttenen等人, Pharmacol. Revs., 2011, 63, 750-771中所描述。前述前藥部分可因此涵蓋包括碳酸酯、胺基甲酸酯、酯、醯胺、脲及內醯胺之官能基。與母體藥物物質相比，此類前藥衍生物可提供改良之溶解度、穩定性或滲透性，或可更好地容許藥物物質藉由替代性投與途徑進行投與，例如以靜脈內溶液形式投與。

本文所含之化合物亦可用作蛋白水解靶向嵌合體(proteolysis-targeting chimera，PROTAC)中之活性成分。受細胞正常使用泛素-蛋白酶體系統(UPS)維持細胞內穩態的啟發，PROTAC使用內源性泛素化機制來識別及降解已被對該蛋白質具有親和力之配位體標記的特異性蛋白質。PROTAC分子為雙官能性的且由三個主要組分組成；蛋白靶向部分(PTM)、連接子(L)及靶向且補充E3泛素化連接酶複合物(ULM)以降解靶蛋白的部分。應瞭解，本發明化合物可用作PTM組分。

因此，根據另一態樣，提供一種式(II)之PROTAC： PTM-L-ULM (II) ，其中PTM為蛋白靶向部分，且為式(I)化合物； L為連接子；且 ULM為E3泛素化連接酶複合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式。

適合的連接子及E3泛素化連接酶複合物為此項技術中已知的。

式(I)化合物可透過Z基團連接至連接子。因此，Z基團可如上文所定義，不同之處在於自其移除氫原子以使該基團為二價的。

因此，式(II)之PROTAC較佳為式(IIa)之PROTAC： (IIa)

本發明之範疇包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記的本發明之化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數不同於在自然界中佔絕大多數之原子質量或質量數的原子置換。

適合包括在本發明化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如 ²H及 ³H；碳之同位素，諸如 ¹¹C、 ¹³C及 ¹⁴C；氯之同位素，諸如 ³⁶Cl；氟之同位素，諸如 ¹⁸F；碘之同位素，諸如 ¹²³I及 ¹²⁵I；氮之同位素，諸如 ¹³N及 ¹⁵N；氧之同位素，諸如 ¹⁵O、 ¹⁷O及 ¹⁸O；磷之同位素，諸如 ³²P；及硫之同位素，諸如 ³⁵S。

某些經同位素標記的本發明之化合物(例如彼等併入有放射性同位素之化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即 ³H)及碳-14(亦即 ¹⁴C)鑒於其易於併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。經諸如氘(亦即 ²H)之同位素取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳的。經正電子發射同位素(諸如 ¹¹C、 ¹⁸F、 ¹⁵O及 ¹³N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(Positron Emission Topography，PET)研究，以檢查受質受體佔有率。

經同位素標記的式(I)化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例及製備方案中所描述之彼等過程類似之過程，使用適當的經同位素標記的試劑替代先前採用之未標記之試劑來製備。

根據另一態樣，提供一種式(I)化合物：式(I) 其中： Y選自式(a)-(h)：


(a)	(b)	(c)	(d)

(e)	(f)	(g)	(h)

X為N或CH； X ¹為N或CR ¹； X ²為N或CR ²； X ³為N或CR ³； X ⁴為N或CR ⁴； L為O、S、NR ⁶或CR ⁶R ⁷； Z為苯基或5或6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、CN、OR ⁸、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹、NR ⁸R ⁹、視情況經取代之3至10員雜環基及視情況經取代之5至10員雜芳基，及/或其中該苯基或雜芳基之相鄰取代基可與其所連接之原子一起組合以形成視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5或6員雜芳基； R ¹至R ⁷獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹、NR ¹⁰R ¹¹、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之苯基；及/或一或多對相鄰R ¹至R ⁷基團與其所連接之原子一起組合以形成視情況經取代之3至6員雜環、視情況經取代之5或6員雜芳基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之苯基，及/或同一C原子上之一對R ¹至R ⁵基團及/或R ⁶及R ⁷與其所結合之C原子一起形成C=O基團； R ⁸及R ⁹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基、視情況經取代之C ₂-C ₃炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基及視情況經取代之5至10員雜芳基； R ¹⁰及R ¹¹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基或視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基及視情況經取代之5至10員雜芳基；且 b為0、1、2、3或4；或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式；其限制條件為該化合物不為：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

較佳稠合基團Y包括以下基團。為簡單起見，此等基團中之各者說明為不具有取代基，然而，應理解，此等稠合基團之各環可獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自R ¹至R ⁷之非H基團之取代基取代(若適用)：

雙環基團Y較佳為下式之基團，其可未經取代或經一或多個取代基R ¹，較佳OH取代：

式(a)-(h)之基團之較佳取代基選自：C _1-6烷基；C _3-6環烷基；-C _1-6伸烷基-OH；-OAk；OH、-C(=O)Ak；-NH ₂；-NHAk；NAk ₂；-CONH ₂；CONHAk；CON(Ak) ₂；C _1-6全氟烷基、C _1-6全氟烷氧基；CN；-NHC(=O)Ak；-NHC(=O)Ar；-NHSO ₂Ak；鹵素，較佳為F或Cl；視情況經取代之苯基；視情況經取代之吡啶基；以及N及C個環原子之雜環基，例如吡咯啶基、哌啶基或哌𠯤基，其未經取代或經一或多個取代基(例如一或多個C _1-6烷基)取代，其中Ak各次出現時獨立地為C _1-6烷基或C _3-6環烷基；以及Ar為未經取代或經一或多個取代基取代之芳基或雜芳基。

Ar較佳地選自苯基及具有選自C原子、N原子及視情況O或S原子之環原子之5或6員雜芳基。Ar可未經取代或經一或多個取代基取代，例如選自C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、F、Cl、NO ₂及CN之一或多個基團。

如上文所解釋，Y選自式(a)-(h)。

R ¹至R ⁷可獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、鹵素、CN、OR ¹⁰、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹、NR ¹⁰R ¹¹、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之苯基；及/或一或多對相鄰R ¹至R ⁷基團可與其所連接之原子一起組合以形成視情況經取代之3至6員雜環、視情況經取代之5或6員雜芳基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之苯基，及/或同一C原子上之一對R ¹至R ⁵基團及/或R ⁶及R ⁷可與其所結合之C原子一起形成C=O基團。較佳地，R ¹至R ⁷獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、鹵素、CN、OR ¹⁰、COR ¹⁰、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹、NR ¹⁰R ¹¹、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之苯基；及/或一或多對相鄰R ¹至R ⁷基團可與其所連接之原子一起組合以形成視情況經取代之3至6員雜環、視情況經取代之5或6員雜芳基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之苯基，及/或同一C原子上之一對R ¹至R ⁵基團及/或R ⁶及R ⁷可與其所結合之C原子一起形成C=O基團。R ⁸及R ⁹可獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之5或6員雜環基及視情況經取代之5或6員雜芳基。該或各烷基可未經取代或經鹵素、OH或OCH ₃中之一或多者取代。該或各環烷基、雜環基或雜芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素、C _1-3烷基、OH及側氧基，更佳地該或各環烷基、雜環基或雜芳基可未經取代或經Cl、CH ₃或側氧基取代。

R ¹至R ⁷可獨立地為氫、甲基、CF ₃、CH ₂OH、F、Cl、CN、OH、OCH ₃、OCF ₃、COCH ₃、CONH ₂、NHCOCH ₃、、、、NHSO ₂CH ₃、NH ₂、、、、、、、、、、、、、或苯基及/或一或多對相鄰R ¹至R ⁷基團與其所連接之原子一起組合而形成視情況經取代之3至6員雜環、視情況經取代之5或6員雜芳基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之苯基，及/或同一C原子上之一對R ¹至R ⁵基團及/或R ⁶及R ⁷與其所結合之C原子一起形成C=O基團。

在一些實施例中，一對相鄰R ¹至R ⁷基團與其所連接之原子一起組合而形成視情況經取代之3至6員雜環、視情況經取代之5或6員雜芳基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之苯基。更佳地，在一些實施例中，一對相鄰R ¹至R ⁵基團與其所連接之原子一起組合而形成視情況經取代之5或6員雜環、視情況經取代之5或6員雜芳基或視情況經取代之苯基。由一對相鄰R ¹至R ⁵基團形成之雜環、雜芳基、環烷基或苯基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷或NR ¹⁶R ¹⁷。

R ¹⁶及R ¹⁷可各自獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。R ¹⁶及R ¹⁷可各自獨立地選自由以下組成之群：H、視情況鹵化之C ₁-C ₆烷基、視情況鹵化之C ₂-C ₆烯基或視情況鹵化之C ₂-C ₆炔基。R ¹⁶及R ¹⁷可各自獨立地為H或甲基。在一些實施例中，R ¹⁶及R ¹⁷均為H。

更佳地，由一對相鄰R ¹至R ⁵基團形成之雜環、雜芳基、環烷基或苯基可未經取代或經以下中之一或多者取代：C ₁-C ₃烷基、C ₂-C ₃烯基、C ₂-C ₃炔基、C ₁-C ₃烷氧基、鹵素、側氧基、OH及NH ₂。最佳地，由一對相鄰R ¹至R ⁵基團形成之雜環、雜芳基、環烷基或苯基可未經取代或經甲基、氟及側氧基中之一或多者取代。

在一些實施例中，Y具有式(a)。在一些實施例中，X ¹為CR ¹，X ²為CR ²，X ³為CR ³且X ⁴為CR ⁴。在一些實施例中，X ¹為N，X ²為CR ²，X ³為CR ³且X ⁴為CR ⁴。在一些實施例中，X ¹為CR ¹，X ²為N，X ³為CR ³且X ⁴為CR ⁴。在一些實施例中，X ¹為CR ¹，X ²為CR ²，X ³為N且X ⁴為CR ⁴。在一些實施例中，X ¹為CR ¹，X ²為CR ²，X ³為CR ³且X ⁴為N。在一些實施例中，X ¹為N，X ²為N，X ³為CR ³且X ⁴為CR ⁴。在一些實施例中，X ¹為CR ¹，X ²為N，X ³為CR ³且X ⁴為N。因此，Y可為、、、、、或。在X ¹為CR ¹，X ²為CR ²，X ³為CR ³且X ⁴為CR ⁴的實施例中，接著較佳地，一或多對相鄰R ¹至R ⁵基團與其所連接之原子一起組合而形成視情況經取代之3至6員雜環、視情況經取代之5或6員雜芳基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之苯基。在Y為雙環基團的實施例中，Y可為、、、、、、、、、、、、、、、、、或。在一些實施例中，Y可為、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

在一些實施例中，Y具有式(b)。L可為NR ⁶。X ¹可為CR ¹。X ²可為CR ²。X ⁴可為CR ⁴。因此，Y可為。在Y為雙環基團的實施例中，Y可為或。在一些實施例中，Y可為或。

在一些實施例中，Y具有式(c)。L可為NR ⁶或S。X ¹可為CR ¹，X ²可為CR ²且X ³可為CR ³。替代地，X ¹可為N，X ²可為CR ²且X ³可為CR ³。替代地，X ¹可為CR ¹，X ²可為N且X ³可為CR ³。替代地，X ¹可為CR ¹，X ²可為CR ²且X ³可為N。因此，Y可為、或。在Y為雙環基團的實施例中，Y可為。在一些實施例中，Y可為、或。

在一些實施例中，Y具有式(d)或(e)。L可為O、NR ⁶或CR ⁶R ⁷。因此，Y可為、、、、或。在Y為雙環基團的實施例中，Y可為、或。在一些實施例中，Y可為、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。在較佳實施例中，Y不為環己基或4-胺基環己基。

在一些實施例中，Y具有式(f)、(g)或(h)。因此，Y可為、或。

Z可為經取代之苯基或經取代之吡啶基。

在一個較佳配置中，苯基或5或6員雜芳基Z之相鄰取代基與其所結合之苯基或雜芳基之C原子一起連接形成5或6員雜環或雜芳族基團。應瞭解，在此等實施例中，基團Z為視情況經取代之稠合基團。較佳稠合基團Z為視情況經取代之四氫喹啉或視情況經取代之四氫異喹啉。視情況選用之取代基包括但不限於C ₁- ₆烷基或F。更佳地，視情況選用之取代基為CH ₃或F。

在另一較佳配置中，苯基或5或6員雜芳基Z經視情況經取代之3至10員雜環基或視情況經取代之5至10員雜芳基取代，及苯基或5或6員雜芳基可進一步視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、CN、OR ⁸、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹及NR ⁸R ⁹，其中之各者視情況經一或多個取代基取代。在一些實施例中，苯基或5或6員雜芳基Z經視情況經取代之5至10員雜環基或視情況經取代之5至10員雜芳基取代，及苯基或5或6員雜芳基可進一步視情況經鹵素取代。在一些實施例中，苯基或5或6員雜芳基Z經視情況經取代之5至7員雜環基或視情況經取代之5或6員雜芳基取代，及苯基或5或6員雜芳基可進一步視情況經鹵素取代。鹵素可為氟。雜環基或雜芳基(其為Z基團上之取代基)可未經取代或經可係選自由以下組成之群的一或多個視情況選用之取代基取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、視情況經取代之C _3-6環烷基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷或NR ¹⁶R ¹⁷。更佳地，雜環基或雜芳基(其為Z基團上之取代基)可未經取代或經可係選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C _3-6環烷基、鹵素、側氧基、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷或NR ¹⁶R ¹⁷。烷基可經OR ¹⁶及NR ¹⁶R ¹⁷取代。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。在一些實施例中，R ¹⁶及R ¹⁷可各自獨立地選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基或視情況鹵化之5或6員雜環。

較佳基團Z具有下式：其中X ⁵、X ⁶、X ⁷及X ⁸各獨立地選自N及CR ¹¹，其限制條件為X ⁵、X ⁶、X ⁷及X ⁸中不超過一者為N；R ¹¹各次出現時獨立地為H或鹵素，較佳為F；以及A係選自視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸R ⁹、視情況經取代之3至10員雜環基及視情況經取代之5至10員雜芳基。R ⁸及R ⁹可獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基、視情況經取代之C ₂-C ₃炔基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基，或視情況經取代之5至10員雜芳基。更佳地，R ⁸及R ⁹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基或視情況經取代之5或6員雜環基。烷基可未經取代或經鹵素、OR ¹⁶或NR ¹⁶R ¹⁷中之一或多者取代。R ¹⁶及R ¹⁷可如上文所定義。在一些實施例中，R ¹⁶及R ¹⁷可獨立地為H或C ₁-C ₃烷基。

較佳雜芳基(其為Z基團上之取代基，其可視情況為上式中之A)為吡啶基、吡唑基或㗁唑基。

(i)

(j)

其中： T為N且M為NR ¹³、CR ¹⁴R ¹⁵、O、S或SO ₂；或T為CR ¹⁸且M為NR ¹³、O、S或SO ₂； Q為C(R ¹²) ₂且n為1或2； R ¹²各次出現時獨立地為H、鹵素、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、視情況經取代之C _2-6炔基、視情況經取代之C _3-6環烷基、OR ¹⁹；或NR ¹⁹R ²⁰；及/或結合至相鄰碳原子之兩個R ¹²基團可連接形成稠合基團A或結合至非相鄰碳原子之兩個R ¹²基團可連接形成雙環橋聯基團A； R ¹³為H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、視情況經取代之C _2-6炔基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之5或6員雜芳基、COR ¹⁹或CONR ¹⁹R ²⁰； R ¹⁴及R ¹⁵各獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、視情況經取代之C _2-6炔基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、OR ¹⁹及NR ¹⁹R ²⁰，或R ¹⁴及R ¹⁵可與其均結合之C原子一起連接形成視情況經取代之3至6員雜環基或視情況經取代之C _3-6環烷基； R ¹⁸為氫或視情況經取代之C ₁-C ₆烷基；且 R ¹⁹及R ²⁰各自獨立地為H、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、視情況經取代之C _2-6炔基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之5或6員雜芳基或視情況經取代之3至6員雜環基。

在一些實施例中，n為1。

在一些實施例中，T為N且M為CR ¹⁴R ¹⁵。

R ¹⁴及R ¹⁵可各自獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、OR ¹⁹-及-NR ¹⁹R ²⁰，或R ¹⁴及R ¹⁵可與其均結合之C原子一起連接形成視情況經取代之3至6員雜環基。更佳地，R ¹⁴及R ¹⁵各獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基及NR ¹⁹R ²⁰，或R ¹⁴及R ¹⁵可與其均結合之C原子一起連接形成視情況經取代之3至6員雜環基。R ¹⁹及R ²⁰可各自獨立地為H或視情況經取代之C _1-3烷基。較佳地，R ¹⁹及R ²⁰各自為H。R ¹⁴及R ¹⁵可各自獨立地為H、F、NH ₂或R ¹⁴及R ¹⁵可與其均結合之C原子一起連接形成5員雜環基。

在一些實施例中，T為N且M為O或SO ₂。

較佳地，R ¹⁸為氫。

較佳地，R ¹²各次出現時獨立地為H、鹵素或視情況經取代之C _1-3烷基；及/或結合至非相鄰碳原子之兩個R ¹²基團連接形成雙環橋聯基團。更佳地，R ¹²各次出現時為H；及/或結合至非相鄰碳原子之兩個R ¹²基團連接形成雙環橋聯基團。

例示性橋聯基團具有下式：

Z可為、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

本文(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及附圖)所描述的所有特徵及/或如此揭示之任何方法或過程的所有步驟均可以與任何上述態樣以任何組合形式進行組合，但其中至少一些此類特徵及/或步驟互斥的組合除外。

通用流程 通用流程1式( I)化合物可在下文所描述之去甲基化條件下由式( II)化合物製備。通常使用例如H ₂SO ₄或HCl水溶液在存在或不存在共溶劑(諸如二㗁烷、醚或醇)之情況下且通常在高溫下在酸性反應混合物中進行去甲基化反應。替代地，親核性溴源亦可用作去甲基化試劑，例如藉由使用BBr ₃、LiBr/pTSA或HBr水溶液，在存在或不存在共溶劑(諸如二㗁烷、DMF或醚)之情況下，在60至100℃下加熱下。式( II)化合物可由熟習此項技術者根據下文描述之方法合成。

通用流程 2式( I)化合物亦可使用下文所描述之S _NAr反應由式( III)化合物與式( IV)之胺製備。式( IV)之胺置換吡啶酮中間物( III)中之鹵素原子，例如氯原子。S _NAr反應可採用此項技術中已知之反應條件中之任一者，其通常在高溫下使用過量純胺。替代地，且尤其對於揮發性或貴重胺，將胺連同單獨鹼(通常為Et ₃N、DIPEA或NMM)一起溶解於適合溶劑，諸如EtOH、 ⁱPrOH、 ⁿBuOH或 ^tBuOH中，且將混合物在80至120℃下加熱至多24小時。在任一組分可具有有限溶解度的情況下，亦可採用相轉移催化劑，諸如適合溶劑(諸如甲苯或二甲苯)中之TBAI與適合鹼，諸如Et ₃N、DIPEA或NMM。式( IV)之胺可商購或可由熟習此項技術者合成。

通用流程3式( I)化合物亦可在下文所描述之醯胺鍵形成反應中由式( V)化合物與式( VI)之胺製備。典型條件採用使用適合的有機鹼及適合的偶合劑活化式( V)化合物之羧酸。較佳偶合劑為具有HOBt、T ₃P、HATU、HBTU之EDCI或BOP。較佳有機鹼包含諸如DCM、DMF、DMA、THF、MeOH或MeCN之適合有機溶劑中之DIPEA或TEA。可在室溫下搖動或攪拌反應物，通常持續至多24小時。式( VI)化合物可商購或可由熟習此項技術者合成。

通用流程4式( IX)化合物可以下文描述之序列由式( VII)之甲醛化合物及式( VI)之胺製備。醛( VII)氧化成相應酸( VIII)通常用強氧化劑，諸如KMnO ₄、過硼酸鈉或甲基三氧化錸於適合溶劑(諸如吡啶、水、乙酸或甲醇)中通常在室溫下進行1至24小時。應瞭解，式( VII)之醛亦可使用熟習此項技術者可已知之諸如與Br ₂及醇溶劑進行之反應經由相應酯中間物轉化成式( VIII)之酸。酸( VIII)可接著使用與通用流程3中所描述之彼等方法類似的方法而轉化成式( IX)之醯胺。因此，較佳醯胺偶合劑為具有HOBt、T ₃P、HATU、HBTU之EDCI或BOP。較佳有機鹼包含諸如DCM、DMF、DMA、THF、MeOH或MeCN之適合有機溶劑中之DIPEA或TEA。式( IX)化合物亦可使用氯化試劑，諸如SOCl ₂、SO ₂Cl ₂、POCl ₃或POCl ₅經由酸氯化物途徑由相應酸製備。可在室溫下搖動或攪拌反應物，通常持續至多24小時。式( VI)化合物可商購或可由熟習此項技術者合成。

通用流程5式( II)及( III)化合物可根據下文描述之序列由式( IX)化合物製備。式( IX)化合物可與適合的式( IV)之胺進行布赫瓦爾德(Buchwald)胺化反應以提供式( II)之胺。在高溫下，通常在60至110℃下用適合鹼，諸如DIPEA、TEA、NaOtBu、Cs ₂CO ₃、Na ₂CO ₃或NaH及適合溶劑，諸如n-BuOH、 t-BuOH、1,4-二㗁烷或EtOH進行布赫瓦爾德反應。用於反應之適合過渡金屬催化劑包括Pd ₂(dba) ₃、Pd(dppf)Cl ₂、Pd(OAc) ₂或Pd(dba)Cl ₂與適合配位體，諸如dppf、BINAP、Xantphos或S-Phos，且反應通常進行12至24小時。

式( IX)化合物可使用類似於通用流程1中所描述之彼等條件的條件直接進行去甲基化反應。因此，通常使用例如H ₂SO ₄或HCl水溶液在存在或不存在共溶劑(諸如1,4-二㗁烷、醚或醇)之情況下且通常在高溫下在酸性反應混合物中進行( IX)之去甲基化。替代地，親核性溴源亦可用作去甲基化試劑，例如藉由使用BBr ₃、LiBr/pTSA或HBr水溶液，在存在或不存在共溶劑(諸如1,4-二㗁烷、DMF或醚)之情況下，在60至100℃下加熱下，以得到式( III)之吡啶酮。

通用流程6式( V)化合物可根據下文描述之序列經由式( X)化合物由式( VIII)化合物製備。式( VIII)化合物可在類似於通用流程1中所描述之去甲基化反應中轉化成式( X)之相應吡啶酮。因此，反應通常在存在或不存在共溶劑(諸如1,4-二㗁烷或醚)之情況下且通常在60至100℃下用HCl水溶液進行6至24小時。在去甲基化反應期間，通常觀測到( VIII)之碘化物基團經氯化物置換以得到式( X)之產物化合物。式( X)之酸可接著在類似於通用流程2中所描述之彼等條件的條件下與式( IV)之胺進行S _NAr反應。因此，將胺連同單獨鹼(通常為Et ₃N、DIPEA或NMM)一起溶解於適合溶劑(諸如EtOH、 ⁱPrOH、 ⁿBuOH或 ^tBuOH)中，且將混合物在80至120℃下加熱至多24小時以得到式( V)之胺產物。在任一組分可具有有限溶解度的情況下，亦可採用相轉移催化劑，諸如適合溶劑(諸如甲苯或二甲苯)中之TBAI與適合鹼，諸如Et ₃N、DIPEA或NMM。式( IV)之胺可商購或可由熟習此項技術者合成。

通用流程 7式( II)化合物可根據下文描述之序列經由式( XI)化合物轉化成不同式( II)化合物。此序列通常適用於式( II)化合物，其中Y為熟習此項技術者將已知之保護基。舉例而言，若保護基為對甲氧基苄基或二甲氧基苄基，則基團Y可在適合溶劑(諸如DCM、二㗁烷、DCE或甲苯)中在介於20與80℃之間的溫度下加熱1至48小時之情況下用酸性試劑(諸如TFA、三氟甲磺酸或HCl)移除，以得到式( XI)之一級胺。此等胺可接著用於使用類似於通用流程5中所描述之彼等條件的條件與適合的式( XII)之鹵化物進行布赫瓦爾德胺化反應以得到式( II)之二級胺。因此，在高溫下，通常在60至110℃下用適合鹼，諸如DIPEA、TEA、NaOtBu、Cs ₂CO ₃、Na ₂CO ₃或NaH及適合溶劑，諸如n-BuOH、 t-BuOH、1,4-二㗁烷、甲苯或EtOH進行反應。用於反應之適合過渡金屬催化劑包括Pd ₂(dba) ₃、Pd(dppf)Cl ₂、Pd(OAc) ₂或Pd(dba)Cl ₂與適合配位體，諸如dppf、BINAP、Xantphos或S-Phos，且反應通常進行12至24小時。較佳試劑包括BrettPhos-Pd-G3催化劑系統。式( XII)之鹵化物可商購或可由熟習此項技術者合成。

通用流程8式( XIII)化合物可根據下文描述之序列經由式( XIV)及( XV)化合物轉化成不同式( II)化合物。式( XIII)化合物可使用類似於通用流程5中所描述之彼等條件的條件與適合的式( IV)之胺進行布赫瓦爾德胺化反應，以得到式( XIV)之胺。因此，在高溫下，通常在60至110℃下用適合鹼，諸如DIPEA、TEA、NaOtBu、Cs ₂CO ₃、Na ₂CO ₃或NaH及適合溶劑，諸如n-BuOH、 t-BuOH、1,4-二㗁烷、甲苯或EtOH進行反應。用於反應之適合過渡金屬催化劑包括Pd ₂(dba) ₃、Pd(dppf)Cl ₂、Pd(OAc) ₂或Pd(dba)Cl ₂與適合配位體，諸如dppf、BINAP、Xantphos或S-Phos，且反應通常進行12至24小時。式( IV)之胺可商購或可由熟習此項技術者合成。所得式( XIV)化合物可接著進行酯水解反應，其通常使用適合的鹼金屬或鹼來水解酯及提供式( XV)之酸。適合的鹼金屬或鹼可為LiOH、KOH、NaOH或K ₂CO ₃，且反應通常在水溶液中或在溶劑(諸如水、THF、MeOH或EtOH)之混合物中在室溫下進行1至48小時。所得式( XV)之酸可接著使用類似於通用流程3中所描述之彼等條件的條件與適合的式( VI)之胺進行醯胺鍵形成反應。典型條件採用使用適合有機鹼及適合偶合劑活化羧酸。較佳偶合劑為具有HOBt、T ₃P、HATU、HBTU之EDCI或BOP。較佳有機鹼包含諸如DCM、DMF、DMA、THF、MeOH或MeCN之適合有機溶劑中之DIPEA或TEA。可在室溫下搖動或攪拌反應物，通常持續至多24小時。式( VI)化合物可商購或可由熟習此項技術者合成以得到式( II)之產物。

通用合成程序 通用程序1 方法 a：在0至5℃下將式( II)化合物(1.0 eq)溶解於含4M HCl之1,4-二㗁烷(13 mL/mmol)中且使所得反應混合物回流2至6小時。藉由TLC或/及LCMS監測反應進程。在完成之後，減壓蒸發溶劑，以得到粗產物，藉由用醚-戊烷混合物濕磨或管柱層析對其進行純化，以得到呈固體狀之式( I)化合物(產量7-80%)。

方法 b：在室溫下向式( II)化合物(1.0 eq)於DMF (9 mL/mmol)中之攪拌溶液添加PTSA.H ₂O (5.0 eq)，隨後添加LiBr (5.0 eq)，且將所得反應混合物在100至120℃下攪拌10至15分鐘。藉由UPLC-MS或/及TLC確認反應完成。隨後，將反應物質用冷凍水稀釋且用含5-15%甲醇之DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，以得到粗產物，藉由管柱層析或製備型HPLC對其進行純化，以得到呈固體狀之式( I)化合物(產量7-80%)。

方法 c：在0至5℃下向式( II)化合物(1.0 eq，0.295 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL/mmol)中之攪拌溶液逐滴添加HBr (40%，6 mL/mmol)。在75至80℃下攪拌全部反應物隔夜。藉由LCMS檢查反應進程，且在完成之後，藉由共沸蒸餾使用乙腈來真空蒸發溶劑及過量HBr，且將剩餘殘餘物用二乙醚洗滌以得到粗產物，藉由管柱層析對其進行純化，以得到呈固體狀之式( I)化合物(產量10-65%)。

通用程序 2 向式( III)化合物(1.0 eq)於正丁醇或t-BuOH或甲苯(11 mL/mmol)中之攪拌溶液添加N,N-二異丙基乙胺或TEA (15.0 eq)且將混合物在室溫下攪拌10-20分鐘。隨後，向反應容器中添加式( IV)化合物(1.5 eq)。將所得反應混合物在100至120℃下攪拌10-16小時。藉由LCMS/TLC監測反應進程，且在反應完成之後，減壓蒸發溶劑，以得到粗物質，藉由管柱層析或製備型逆相HPLC對其進行純化，以得到呈固體狀之式( I)化合物(產量10-65%)。

通用程序3 方法a：在室溫下向式( V)化合物(1.0 eq)於THF (3.5 mL/mmol)及幾滴DMF中之攪拌溶液添加HATU (1.5 eq)及TEA (3.0 eq.l)且使所得反應混合物在室溫下攪拌10-15分鐘。接著，向反應容器中添加式( VI)化合物Z-NH ₂(1.2 eq)且將混合物在室溫下攪拌2-5小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程，TLC及LCMS確認形成所要產物。隨後，真空蒸發反應混合物，以得到殘餘物，將殘餘物用含5-10% MeOH之DCM稀釋且反覆地用水及鹽水洗滌。將有機部分經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，以得到粗產物，藉由Combi急驟管柱層析使用含5-10% MeOH之DCM作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈固體狀之式( I)化合物(產量10-80%)。

方法b：向式( V)化合物(1.0 eq)於甲苯(6.5 mL/mmol)中之攪拌溶液添加POCl ₃(0.30 mL/mmol)且使合併之混合物回流2-4小時，以得到相應酸氯化物中間物。隨後，真空蒸發溶劑，且將粗酸氯化物溶解於DCM (6.5 mL/mmol)中，且在0至5℃下添加三乙胺(5.0 eq)，隨後添加式( VI)化合物Z-NH ₂(1.5 eq)。將所得反應混合物在室溫下攪拌10-16小時。藉由LCMS或/及TLC監測反應進程，且在完成之後，真空蒸發溶劑以得到粗產物，藉由管柱層析或製備型HPLC對其進行純化，以得到呈固體狀之式( I)化合物(產量5-65%)。

通用程序4 方法 a：在0至5℃下向式( VII)化合物(1.0 eq)於三級丁醇(5.2 mL/mmol)與水(2.6 mL/mmol)之混合物中之攪拌溶液添加2-甲基-2-丁烯(3.0 eq)，隨後添加磷酸二氫鈉(2.5 eq)及亞氯酸鈉(2.0 eq)，且將整個混合物在0至5℃下攪拌1-2小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應物質用1 N甲酸溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取產物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，以得到呈固體狀之式( VIII)化合物(產量70-80%)。

方法 b：在0至5℃下向式( VII)化合物(1.0 eq)於吡啶水溶液(50%，5.2 mL/mmol)中之攪拌溶液分批添加KMnO ₄(1.0 eq)。使所得反應混合物在室溫下攪拌1-2小時。藉由TLC/LCMS監測反應進程，且在完成之後，過濾反應混合物且用乙腈及水洗滌。使用過量乙腈減壓蒸餾濾液以得到粗產物，藉由用二乙醚濕磨來對其進行純化，以得到呈其鉀鹽形式之式( VIII)化合物(產量65-85%)。

通用程序 5 在密封管中向式( IX)化合物(1.0 eq)於1,4-二㗁烷(15 mL/mmol)中之攪拌溶液添加式( IV)化合物Y-NH ₂(1.2 eq)及Cs ₂CO ₃(3.0 eq)。將合併之反應混合物用氮氣氣球脫氣10-20分鐘。接著，向反應容器中添加Pd ₂(dba) ₃(0.1 eq)及Xantphos (0.2 eq)且將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。藉由LCMS/TLC監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水稀釋且用含10%甲醇之DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮以得到粗產物，藉由矽膠管柱層析使用含3-5%甲醇之DCM作為溶離劑對其進行純化，以得到呈固體狀之式( II)化合物(產量70-80%)。

通用程序6 在0至5℃下向式( II)化合物(1.0 eq)於DCE (8 mL/mmol)中之攪拌溶液逐滴添加TFA (2 mL/mmol)且使合併之混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS/TLC監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物蒸發至乾燥以得到殘餘物，將殘餘物用TEA中和且用含15%甲醇之DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮以得到粗產物，藉由矽膠管柱層析使用含5-10%甲醇之DCM作為溶離劑對其進行純化，以得到呈固體狀之式( XI)化合物(產量70-75%)。

通用程序7 向式( XI)化合物(1.0 eq)於甲苯(40 mL/mmol)中之攪拌溶液添加式( XII)化合物(1.2 eq)，隨後添加NaO ^tBu (2.5 eq)。將反應混合物用氮氣氣球吹掃10-20分鐘。接著，向反應容器中添加BretPhos-Pd-G3 (0.2 eq)且將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。藉由LCMS/TLC監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水稀釋且用含10%甲醇之DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮以得到粗化合物，藉由矽膠管柱層析使用含4-5%甲醇之DCM作為溶離劑對其進行純化，以得到呈固體狀之式( II)化合物(產量40-50%)。

通用程序8 在室溫下向式( XIV)化合物(1.0 eq，2.1 mmol)於THF (2 mL/mmol)中之攪拌溶液添加LiOH.H ₂O (4.0 eq)於水(1 mL/mmol)中之溶液，隨後添加MeOH (2 mL/mmol)且使全部反應物在室溫下攪拌隔夜。藉由UPLC-MS/TLC監測反應進程，UPLC-MS/TLC顯示形成所要產物。隨後，真空濃縮反應混合物且將其用檸檬酸溶液稍微酸化以得到白色固體沉澱物，過濾白色固體沉澱物且用水洗滌，隨後用己烷洗滌且真空乾燥，以得到呈固體狀之式( XV)化合物(產量70-80%)。

通用純化及分析方法所有最終化合物係藉由Combi-flash或製備型HPLC純化來純化，且藉由UPLC或LCMS根據以下條件中之一者針對純度及產物屬性進行分析。

製備型 HPLC製備型HPLC係在Waters自動純化儀器上使用在環境溫度與50℃之間下操作之流動速率為16.0-50.0 mL/min之YMC Triart C18柱(250 × 20 mm，5 µm)或苯基己基柱(250 × 21.2 mm，5 µm)進行。

移動相1：A =含20 mM碳酸氫銨之水，B =乙腈；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，接著3分鐘後變成60% A及40% B，隨後20分鐘後變成30% A及70% B，接著21分鐘後變成5% A及95% B，保持在此組成下持續1分鐘以用於柱洗滌，隨後返回至初始組成持續3分鐘。

移動相2：A =含10 mM乙酸銨之水，B =乙腈；梯度概況：移動相初始組成為90% A及10% B，接著2分鐘後變成70% A及30% B，隨後20分鐘後變成20% A及80% B，接著21分鐘後變成5% A及95% B，保持在此組成下持續1分鐘以用於柱洗滌，隨後返回至初始組成持續3分鐘。

LCMS 方法通用5分鐘法：在環境溫度下操作且流動速率為1.2 mL/min之Zorbax Extend C18柱(50 × 4.6 mm，5 µm)。移動相：A =含10 mM乙酸銨之水，B =乙腈；梯度概況：1.5分鐘內自90% A及10% B變成70% A及30% B，且接著3.0分鐘內變成10% A及90% B，保持在此組成下持續1.0分鐘，且最後返回至初始組成持續2.0分鐘。

UPLC 方法UPLC係在Waters自動純化儀器上使用在環境溫度下且流動速率為1.5 ml/min之Zorbax Extend C18柱(50 × 4.6 mm，5 µm)進行。

移動相1：A =含5 mM乙酸銨之水，B =含5 mM乙酸銨之90:10乙腈/水；梯度概況：2分鐘內自95% A及5% B變成65% A及35% B，隨後3.0分鐘內變成10% A及90% B，保持在此組成下持續4.0分鐘，且最後返回至初始組成持續5.0分鐘。

移動相2：A =含0.05%甲酸之水，B =乙腈；梯度概況：98% A及2% B持續1分鐘，隨後90% A及10% B持續1分鐘，接著2% A及98% B持續2分鐘，且隨後返回至初始組成持續3分鐘。

實例核磁共振(NMR)光譜在所有情況下均與所提出之結構一致。特徵化學位移(δ)係使用以下主要峰值名稱之習知縮寫、以相對於四甲基矽烷( ¹H-NMR)低場之百萬分率及相對於三氯氟甲烷( ¹⁹F NMR)高場之百萬分率明示：例如s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬。以下縮寫已用於常見溶劑：CDCl ₃，氘代氯仿(deuterochloroform)；d ₆-DMSO，氘代二甲亞碸；及CD ₃OD，氘代甲醇。

使用電噴灑游離(ESI)記錄質譜，MS (m/z)。適當時且除非另有說明，否則所提供之m/z資料係針對同位素 ¹⁹F、 ³⁵Cl、 ⁷⁹Br及 ¹²⁷I。

所有化學品、試劑及溶劑均購自商業來源且不經進一步純化即使用。除非另外指出，否則所有反應均在氮氣氛圍下進行。

急驟管柱層析係使用預裝填矽膠筒在Combi-Flash平台中進行。製備型HPLC純化係根據上文所描述之通用純化及分析方法進行。薄層層析(TLC)係在Merck矽膠60盤(5729)上進行。除非另外說明，否則如藉由上文通用純化及分析方法中所描述之LCMS或UPLC分析方法所判定，所有最終化合物之純度均＞95%。

實例 45 ： 4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例45係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 1 ： 4- 氯 -N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 .HCl 步驟 1 ： 4- 碘 - 2- 甲氧基菸鹼酸 在0至5℃下向可商購4-碘-2-甲氧基菸鹼醛(5.0 g，19.01 mmol)於三級丁醇(100 mL)與水(50 mL)之混合物中之攪拌溶液添加2-甲基-2-丁烯(6.03 mL，57.03 mmol)，隨後添加磷酸二氫鈉(6.55 g，47.52 mmol)及亞氯酸鈉(3.43 g，38.02 mmol)，且將合併之混合物在0至5℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應物質用1 N甲酸溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取產物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.2 g，產量79.17%)。LCMS m/z: 280.0 [M+H]。

步驟 2 ： 4- 碘 - 2- 甲氧基 -N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 菸鹼醯胺 在室溫下向4-碘-2-甲氧基菸鹼酸(製備-1，步驟-1) (4.0 g，14.33 mmol)於THF (50 mL)及幾滴DMF中之攪拌溶液添加HATU (8.17 g，21.50 mmol)及TEA (5.90 mL，43.01 mmol)，且使所得反應混合物在室溫下攪拌10-15分鐘。接著，向反應容器中添加可商購4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺(3.29 g，17.20 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2-3小時。TLC及LCMS顯示所要產物之完全形成。隨後，真空蒸發反應混合物，以得到殘餘物，將殘餘物用5-10% MeOH/DCM稀釋且反覆地用水及鹽水洗滌。有機部分經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮以得到粗產物，藉由Combi急驟管柱層析使用含5-10% MeOH之DCM作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(5.0 g，產量77.1%)。LCMS m/z: 452.8 [M+H]。

步驟 3 ： 4- 氯 -N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 .HCl 在0至5℃下將4-碘-2-甲氧基-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)菸鹼醯胺(製備-1，步驟-2) (500 mg，1.11 mmol)溶解於含4M HCl之1,4-二㗁烷(15 mL)中且使反應混合物回流2小時。TLC及LCMS顯示形成所要產物，且因此減壓蒸發溶劑以得到固體粗產物，藉由用醚-戊烷混合物濕磨來對其進行純化且真空乾燥，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(250 mg，產量65.17%)。LCMS m/z: 347.18 [M+H]。

製備 2 ： 8- 甲基 - 2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b] [1,4] 㗁𠯤 -7- 胺步驟 1 ： 2-((5- 溴 -4- 甲基 - 3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯 向可商購5-溴-2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(25.0 g，99.41 mmol)於乙腈(400 mL)中之攪拌溶液添加烘箱乾燥之碳酸鉀(41.21 g，298.26 mmol)及乙醇酸乙酯(28.22 mL，298.26 mmol)。將所得反應物質在氮氣氛圍下在80℃下加熱12小時。藉由LCMS/TLC監測反應進程，且在反應完成之後，將所得反應物質冷卻至室溫，通過燒結漏斗過濾且真空蒸發濾液以得到粗物質，經由管柱層析使用含5-7%乙酸乙酯之己烷作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈灰白色固體化合物之標題化合物(15.0 g，產量47.0%)。LCMS m/z: 318.8 [M+H]。

步驟 2 ： 7- 溴 -8- 甲基 - 1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -2(3H)- 酮將2-((5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(製備-2，步驟-1) (25.0 g，78.34 mmol)於甲醇(300.0 mL)中之經攪拌溶液裝入清潔乾燥的標準搖動器容器且用氬氣吹掃，接著添加冰乙酸(20.0 mL)，隨後添加雷尼鎳(約13.12 g)。再次將整個混合物用氬氣吹掃10分鐘，且在室溫下在40 psi氫氣下氫化12小時。TLC顯示完全耗盡起始物質且形成所要產物以及一些未環化中間胺-酯。通過短矽藻土床過濾反應混合物，且在矽藻土床洗滌若干次之後，真空濃縮所得濾液以得到粗物質，將粗物質溶解於圓底燒瓶(500 mL)中且向其中添加乙醇(150 mL)，隨後添加冰乙酸(30 mL)。將所得反應混合物在80℃下加熱12小時，真空蒸發溶劑以得到粗產物，藉由用MTBE及戊烷洗滌來對其進行純化，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(13.3 g，產量70%)。LCMS m/z: 243.0 [M+H]。

步驟 3 ： 7- 溴 -8- 甲基 - 2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤在0至5℃下在氮氣氛圍下向7-溴-8-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-2(3H)-酮(製備-2，步驟-2) (10.0 g，41.32 mmol)於THF中之攪拌溶液逐滴添加BH ₃.THF溶液(170.0 mL)。接著將混合物在70℃下加熱3小時。在完成(藉由TLC確認)之後，將反應混合物冷卻至室溫且藉由添加MeOH (200 mL)，隨後添加濃縮HCl來淬滅。真空濃縮混合物以得到粗物質，將粗物質用NaHCO ₃水溶液鹼化且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空蒸發，以得到呈灰白色粗固體狀之標題化合物(7.5 g，產量80%)，其不經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟。LCMS m/z: 228.8 [M+H]。

步驟 4 ： 7- 溴 -8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -1- 甲酸 三級丁 酯在室溫下在氮氣氛圍下向7-溴-8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤(製備-2，步驟-3) (15.0 g，65.78 mmol)於DCE (200 mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(46.23 mL，328.94 mmol)、DMAP (8.03 g，65.78 mmol)及Boc-酸酐(60.52 mL，263.15 mmol)。將反應物質在70℃下加熱16小時。藉由LCMS/TLC監測反應進程，且在反應完成之後，添加水且用乙酸乙酯萃取有機物。將合併之有機層用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓蒸發以得到粗化合物，藉由管柱層析使用含20-30%乙酸乙酯之己烷對其進行純化，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(9.7 g，產量45%)。LCMS m/z: 329.0 [M+H]。

步驟 5 ： 7-((4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -1- 甲酸 三級丁 酯向7-溴-8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-1-甲酸三級丁酯(製備-2，步驟-4) (200 mg，0.61 mmol)於1,4-二㗁烷中之攪拌溶液添加4-甲氧基苄基胺(0.16 mL，1.22 mmol)及碳酸銫(497 mg，1.524 mmol)。將所得反應混合物用氮氣脫氣20分鐘，接著添加BrettphosPdG3 (112 mg，0.12 mmol)且使混合物再次脫氣10分鐘。將整個反應物質在100℃下加熱16小時。藉由LCMS/TLC監測反應進程，且在完成之後，通過矽藻土床過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌且減壓濃縮合併之洗滌液以得到粗產物，藉由管柱層析使用含30-40%乙酸乙酯之己烷作為溶離劑對其進行純化，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(120 mg，產量51.06%)。LCMS m/z: 386 [M+H]。

步驟 6 ： 8- 甲基 - 2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 胺 .TFA 將7-((4-甲氧基苄基)胺基)-8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-1-甲酸三級丁酯(製備-2，步驟-5) (120 mg，0.31 mmol)於TFA (4 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，真空蒸發反應混合物，以得到呈其TFA鹽形式之標題化合物(130 mg，粗物質)，其不經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟。LCMS m/z: 166 [M+H]。

製備 3 ： 4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 45) 向4-氯-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺.HCl (製備-1，步驟-2) (150 mg，0.43 mmol)於正丁醇(5 mL)中之攪拌溶液添加N,N-二異丙基乙胺(1.13 mL，6.50 mmol)，且將全部反應物在室溫下攪拌20分鐘。隨後，向反應混合物中添加8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-胺.TFA (製備-2，步驟-6) (126 mg，0.65 mmol)，且將全部反應物在120℃下攪拌16小時。藉由LCMS/TLC監測反應進程，且在反應完成之後，減壓蒸發溶劑以得到粗產物，藉由製備型逆相HPLC來對其進行純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，產量9.14%，藉由面積標準化之定性HPLC純度99.22%)。 ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d ₆): δ 1.92 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.43-2.45 (m, 4H), 3.07-3.09 (m, 4H), 3.31 (bs, 2H), 4.25 (t, J= 3.8 Hz, 2H), 5.55 (d, J= 7.36 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 11.35 (s, 1H), 11.90 (s, 1H), 12.86 (s, 1H); LCMS m/z: 476.46 [M+H]。

實例 167 ： N-(4-(4- 環丙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例167係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 9 ： 8- 甲基 - 2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 胺二鹽酸鹽 步驟 1 ： 7- 溴 -8- 甲基 - 1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -2(3H)- 酮在0-5℃下在冰浴中向可商購3-胺基-5-溴-4-甲基吡啶-2-醇(50.0 g，0.246 mol)於乙腈(1.0 L)中之攪拌溶液添加2-氯乙醯氯(55.66 g，0.495 mol)。接著，在攪拌2-5分鐘之後，添加K ₂CO ₃(85.4 g，0.618 mol，2.5 eq)且使合併之混合物緩慢地升溫至室溫，持續3小時。在3小時之後，將反應容器轉移至油浴且使內容物在約90℃下回流3小時。LC-MS顯示完全耗盡3-胺基-5-溴-4-甲基吡啶-2-醇且形成醯基化中間物。向反應混合物中以0.5當量的增量添加另外2.5當量的K ₂CO ₃(85.4 g，0.618 mmol，2.5 eq)以使pH約為8。接著，將所得反應混合物在回流下攪拌16小時。藉由LC-MS確認中間物完全耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，傾析且減壓濃縮溶劑以得到粗物質，將粗物質用冰冷水(1.0 L)淬滅以維持5-10℃之內部溫度。將所得懸浮液攪拌30分鐘且過濾。將殘餘的反應物質用更多冰冷水(1.0 L)稀釋。將所得懸浮液攪拌30分鐘且通過相同布赫納漏斗過濾。將濾餅用冰冷水洗滌，直至濾液之pH變為中性。將所得濕料在真空烘箱中在50℃下乾燥隔夜，以得到呈白色固體狀之標題化合物(53.0 g，產量88.5%，HPLC純度97%)。LCMS m/z: 242.97 [M+H]。

步驟 2 ： 7- 溴 -8- 甲基 - 2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤在0-5℃下在惰性氛圍下經由滴液漏斗向7-溴-8-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-2(3H)-酮(製備9，步驟1) (54 g，0.222 mol)於無水THF (0.27 L，5 V)中之攪拌溶液逐滴添加BH ₃.THF溶液(0.98 L，0.888 mol，含0.9M溶液之THF)，且將合併之混合物進一步攪拌15分鐘。使所得反應混合物升溫至室溫，接著將反應容器轉移至經預加熱油浴且將內容物在70℃下攪拌8小時。藉由LC-MS監測反應進程，直至觀測到完全耗盡起始物質且形成所要產物。將反應物質冷卻至室溫，接著轉移至冰浴且藉由逐滴添加冰冷MeOH (0.27 L，5 V)，隨後添加1N HCl (0.98 L)淬滅，且將全部反應物進一步攪拌隔夜。藉由LC-MS監測反應進程，LC-MS確認形成所要產物以及痕量雜質。在反應完成之後，自反應混合物減壓蒸發溶劑以得到殘餘物，將殘餘物在冰浴上冷卻且用NaHCO ₃飽和溶液(3 L)中和以達成約8之pH。將中和物質用水(1.0 L)稀釋且用EtOAc (2 × 2.5 L)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(2.0 L)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物(48.0 g)，藉由矽膠(60至120目)管柱層析(200 g漿液及2.5 Kg柱床)使用含10-50% EtOAc之DCM作為溶離劑對其進行純化，以得到標題化合物(44.5 g)。再次將此物質溶解於乙酸乙酯(0.9 L)中，隨後添加活性炭(2.2 g)且在室溫下攪拌30分鐘。通過矽藻土床過濾炭，將床用乙酸乙酯(0.1 L)洗滌且真空蒸發所得濾液，以得到呈白色固體狀之標題化合物(44.0 g，產量86.8%，HPLC純度99%)。LCMS m/z: 229.0 [M+H]。

步驟 3 ： (8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在室溫下向胺基甲酸三級丁酯(63.9 g，0.546 mol)於1,4-二㗁烷(1.0 L)中之攪拌溶液添加Cs ₂CO ₃(177.79 g，0.55 mol)及7-溴-8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤(製備9，步驟2) (50.0 g，0.218 mol)。將反應混合物用氮氣吹掃30分鐘。添加Brettphos-Pd-G3 (5.94 g，0.007 mol)且將混合物再次用氮氣吹掃15分鐘。將所得反應混合物轉移至經預加熱油浴且在105℃下在惰性氛圍下攪拌3小時。藉由LC-MS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土床過濾且將床用1,4-二㗁烷(200 mL)洗滌。亦將濾液與另一75 g間歇反應之濾液合併且減壓濃縮以得到殘餘物，將殘餘物用水(2.0 L)稀釋且用EtOAc (2 × 2.5 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 2.0 L)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物(250 g)，藉由60至120目矽膠管柱層析(500 g漿液及5 kg柱床)使用含5-50% EtOAc之DCM作為溶離劑對其進行純化，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(135 g，產量93%，HPLC純度99%)。LCMS m/z: 266.24 [M+H]。

步驟 4 ： 8- 甲基 - 2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 胺二鹽酸鹽 在冰冷溫度下向(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基甲酸三級丁酯(製備9，步驟3) (135.0 g，0.508 mol)於1,4-二㗁烷(1.38 L)中之攪拌懸浮液添加含4M HCl之1,4-二㗁烷(1.38 L)，且使合併之混合物在室溫下攪拌2小時。隨著添加4M HCl，懸浮液開始溶解且反應混合物中開始出現結塊。緩慢地，結塊分解且反應混合物變為濃稠懸浮液。在室溫下攪拌2小時之後，LC-MS及TLC確認反應完成，其中起始物質完全耗盡。減壓蒸發來自反應混合物之溶劑以獲得粗物質，將粗物質用庚烷濕磨，過濾且在40℃下真空乾燥30分鐘，以得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(119.0 g，產量99%，HPLC純度99%)。LCMS m/z: 166.14 [M+H]。

製備 10 ： 4-(4- 環丙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯胺 - 甲烷步驟 1 ： 1- 環丙基 -4- (4- 硝基苯基 ) 哌𠯤向可商購1-環丙基哌𠯤(107.33 g，0.9 mol)於DMF (1.0 L)中之攪拌溶液添加K ₂CO ₃(293.83 g，2.12 mol)且將所得反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物中添加可商購1-氟-4-硝基苯(100.0 g，0.709 mol)，接著在80℃下攪拌3小時。藉由HPLC及TLC監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，將反應混合物冷卻至室溫且用冰冷水(5.0 L)淬滅。將所得懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。將沉澱固體過濾且用水(2.5 L)洗滌，直至濾液之pH變為中性。最後，將固體用正庚烷(1.0 L)洗滌且在真空烘箱中在50℃下乾燥16小時，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(172.0 g，產量98%，HPLC純度98.83%)。LCMS m/z: 248.18 [M+H]。

步驟 2 ： 4-(4- 環丙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯胺將1-環丙基-4-(4-硝基苯基)哌𠯤(製備10，步驟1) (6.0 g，0.024 mol)於乙酸乙酯(60 mL)中之經攪拌溶液用氮氣吹掃，隨後在惰性氛圍下添加10% Pd/C (50%濕潤；1.2 g，20% w/w)，且將混合物在氫氣氣球壓力下在室溫下維持24小時。藉由UPLC及TLC監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，在惰性氛圍下通過矽藻土床過濾反應混合物且將床在氮氣氛圍下用乙酸乙酯(15 mL)洗滌。減壓蒸發濾液，以得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(5.105 g，產量98%，HPLC純度77.49%)。LCMS m/z: 218.2 [M+H]。

製備 11 ： N-(4-(4- 環丙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) -4- 碘 - 2- 甲氧基菸鹼醯胺 步驟 1 ： 4- 碘 - 2- 甲氧基菸鹼酸 在0至5℃下向可商購4-碘-2-甲氧基菸鹼醛(50.0 g，0.19 mol)於 t-BuOH (1.0 L)中之攪拌溶液逐份添加NaH ₂PO ₄(114.0 g，0.95 mol)及NaClO ₂(55.85 g，0.6 mol)之水溶液，持續30分鐘。在添加完成之後，將反應混合物維持在0至5℃下2小時。藉由HPLC及TLC監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，將反應混合物在0至5℃下用Na ₂SO ₃(250.0 g，在1.0 L水中)水溶液淬滅，在此期間觀測到放熱至多約10℃且混合物顏色自黃色變為淺綠色。接著添加K ₂CO ₃飽和溶液(500 mL)以使反應物質為鹼性(pH = 14)。將鹼性水溶液用EtOAc (1.0 L)洗滌且在5-10℃下使用12N HCl (500 mL)酸化(pH = 2)。最後，使用含20% t-BuOH之乙酸乙酯(2 × 2.0 L)萃取化合物。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓蒸發，以得到呈白色固體狀之標題化合物(50.0 g，產量94%，HPLC純度99%)。LCMS m/z: 279.94 [M+H]。

步驟 2 ： N-(4-(4- 環丙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) -4- 碘 - 2- 甲氧基菸鹼醯胺 在室溫下向4-碘-2-甲氧基菸鹼酸(製備11，步驟1) (100.0 g，0.358 mol)於DMF (1.0 L)中之攪拌溶液添加HATU (204.4 g，0.538 mol)，隨後逐滴添加三乙胺(149.3 mL，1.07 mol)，且使合併之混合物在室溫下攪拌10分鐘。此外，添加4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)苯胺(製備10，步驟2) (125.6 g，0.573 mol)且使所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由UPLC及TLC監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，將反應混合物倒入冰冷水(4.0 L)中且攪拌30分鐘。將沉澱固體過濾且用水洗滌，直至濾液之pH變為中性。接著，將固體在真空烘箱中在50℃下乾燥16小時，以得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(160.0 g，產量94%，HPLC純度99%)。LCMS m/z: 479.16 [M+H]。

製備 12 ：步驟 1 ： N-(4-(4- 環丙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 甲氧基 -4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 在室溫下向N-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)苯基)-4-碘-2-甲氧基菸鹼醯胺(製備11，步驟2) (35.0 g，0.073 mol)於1,4-二㗁烷(0.35 L)中之攪拌溶液添加K ₃PO ₄(62.13 g，0.29 mol)及8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-胺二鹽酸鹽(製備9，步驟4) (18.2 g，0.077 mol)。將反應混合物用氮氣吹掃30分鐘。此後，向其中添加Pd ₂(dba) ₃(2.01 g，0.0022 mol)及Xantphos (2.54 g，0.0044 mol)。將所得反應混合物轉移至經預加熱油浴且在105℃下在惰性氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土床過濾且將床用DCM (0.2 L)洗滌。減壓濃縮濾液以得到呈黃色固體狀之殘餘物(45.0 g)，將殘餘物用水(0.7 L)稀釋且用DCM (2 × 0.7 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(0.5 L)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物(38.0 g)，藉由矽膠管柱層析[90.0 g漿液(60至120目矽膠)及1.35 kg柱床(100至200目)]使用含2-2.5% MeOH之DCM作為溶離劑[0.5%之(所用總二氧化矽)三乙胺用於使矽膠為鹼性]對其進行純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(31.0 g，產量63%，HPLC純度98.72%)。LCMS m/z: 516.35 [M+H]。

步驟 2 ： N-(4-(4- 環丙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 167) 將N-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)苯基)-2-甲氧基-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)菸鹼醯胺(製備12，步驟1) (12.5 g，0.024 mol)於4M HCl-1,4-二㗁烷(0.25 L)中之經攪拌溶液在80℃下加熱1小時。最初，將化合物溶解於含4M HCl之1,4-二㗁烷中，但隨著溫度達到80℃，反應混合物中出現結塊。緩慢地，結塊分解且反應混合物變為濃稠懸浮液。藉由LCMS監測反應進程。在起始物質完全耗盡之後，減壓蒸發來自反應混合物之溶劑以獲得呈淡黃色固體狀之殘餘物，將殘餘物溶解於Milli-Q水(0.75 L，60 V)中且用乙酸乙酯(2 × 0.3 L，HPLC等級)洗滌。將酸性水層轉移至2 L RBF且藉由用冰-鹽混合物進行外部冷卻而冷卻至0至5℃，同時藉由逐滴添加NaHCO ₃飽和溶液[0.2 L，16 V (在使用之前通過燒結漏斗過濾飽和NaHCO ₃)]來中和溶液。在中和之後，溶液之pH為約7-8，且自溶液沉澱固體化合物，將其在室溫下攪拌30分鐘。接著將固體使用布赫納漏斗濾出且用水洗滌，直至濾液之pH變為中性。最後，進行庚烷(0.1 L)洗滌，以得到呈淡黃色固體狀之濕濾餅(17.0 g，HPLC純度97%)。

結晶 1 ：將濕產物(17.0 g，0.034 mol)溶解於DCM (2.5 L，200 V，HPLC等級)中且回流以在添加Mili-Q水(0.6 L)且通過棉塞過濾全部反應物之前確保最大溶解。將棉花上收集之固體用DCM (0.1 L)洗滌且與主要原始層混合。分離各層且將有機部分用鹽水(0.6 L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且轉移至3頸5 L圓底燒瓶。添加活性炭(0.6 g)且使合併之混合物回流30分鐘。通過矽藻土床過濾炭且將床用DCM (0.525 L，所用總DCM為250 V)洗滌。通過滴液漏斗向此透明黃色溶液緩慢地添加庚烷[1.1 L，(1/3體積之總DCM)]且使全部反應物回流。透明溶液變得稍微混濁且使混合物在室溫下攪拌隔夜。用外部冰-鹽混合物將懸浮液冷卻至0至5℃，持續1小時且通過布赫納漏斗過濾。最後，將合併之濕濾餅用正庚烷(2 × 0.1 L)洗滌且使其吸乾1小時。將固體在真空烘箱中在50℃下乾燥隔夜，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(28.0 g，產量76%，HPLC純度99.78%)。

結晶 2 ：將濕產物(10 g)在50℃下溶解於DMA (160 mL)中，接著添加炭(500 mg)且將全部反應物在50℃下攪拌45分鐘。通過矽藻土(15 g)床過濾混合物且將床用熱DMA (5 × 20 mL)洗滌。收集濾液且在4-5℃下逐滴添加冷凍水(420 mL)以獲得沉澱物且使懸浮液保持冷卻3小時。過濾懸浮液且用水(420 mL)洗滌。用水(2 × 300 mL)對濕濾餅進行漿液洗滌，吸乾4小時且最後在真空烘箱中在50℃下乾燥18小時，接著在75℃下乾燥10小時，以得到呈淡黃色固體之標題化合物(8.55 g，HPLC純度99.02%)。 ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d ₆): δ 0.43-0.46 (m, 2H), 0.84-0.88 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 2.67 (t, J= 4.84 Hz, 4H), 3.05 (t, J= 4.56 Hz, 4H), 3.33 (s, 2H), 4.26 (t, J= 4.12 Hz, 2H), 5.54-5.57 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.90 (d, J= 9.08 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.47 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 11.35 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 11.91 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); LCMS m/z: 502.22 [M+H]。

實例 168 ： N-(3- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫苯并 [b] 吡𠯤并 [1,2-d][1,4] 㗁𠯤 -8- 基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例168係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 13 ： 3- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫苯并 [b] 吡𠯤并 [1,2-d][1,4] 㗁𠯤 -8- 胺步驟 1 ： 3-( 羥基甲基 ) 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 在0至5℃下向可商購1-(三級丁基)3-甲基哌𠯤-1,3-二甲酸酯(1000 mg，4.093 mmol)於無水THF (10 mL)中之攪拌溶液添加1M LiAlH ₄於THF (4.912 mL，4.912 mmol)中之溶液，且將反應物質在此溫度下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程，且在完成之後，將反應物質藉由逐滴添加飽和硫酸鈉溶液來淬滅且進一步在室溫下攪拌1小時。通過矽藻土床過濾水溶液。真空蒸發濾液，以得到呈微黃色固體狀之標題化合物(1050 mg，粗物質)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 217.10 [M+H]。

步驟 2 ： 8- 硝基 -1,2,4a,5- 四氫苯并 [b] 吡𠯤并 [1,2-d][1,4] 㗁𠯤 -3(4H)- 甲酸三級丁酯 向3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(製備13，步驟1) (780 mg，3.606 mmol)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液添加可商購1,2-二氟-4-硝基苯(745.87 mg，4.688 mmol)，隨後添加KOH (627.30 mg，11.179 mmol)，且將全部反應物在30℃下攪拌18小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應物用冷凍水稀釋且用含10%甲醇之DCM萃取。蒸餾出合併之有機層以獲得粗化合物，藉由矽膠床管柱層析使用甲醇及DCM作為溶離劑對其進行純化，以得到呈黃色半固體狀之標題化合物(280 mg，產量99%)。LCMS m/z: 336.11 [M+H]。

步驟 3 ： 8- 硝基 - 1,2,3,4,4a,5- 六氫苯并 [b] 吡𠯤并 [1,2-d][1,4] 㗁𠯤 .HCl 在 0 至 5 ℃ 下向 8- 硝基 -1,2,4a,5- 四氫苯并 [b] 吡𠯤并 [1,2-d][1,4] 㗁𠯤 -3(4H)-甲酸三級丁酯(製備13，步驟2) (280 mg，0.834 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌溶液添加4M HCl-二㗁烷(3 mL)，且將所得反應混合物在室溫下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應，且在完成之後，真空蒸發反應混合物，以得到呈微黃色固體狀之標題化合物(270 mg，粗物質)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 236.02 [M+H]。

步驟 4 ： 3- 甲基 -8- 硝基 - 1,2,3,4,4a,5- 六氫苯并 [b] 吡𠯤并 [1,2-d][1,4] 㗁𠯤在室溫下向8-硝基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡𠯤并[1,2-d][1,4]㗁𠯤.HCl (製備13，步驟3) (270 mg，1.148 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液添加甲醛(0.430 mL，5.739 mmol)及NaBH ₃CN (129.83 mg，2.066 mmol)之40%溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由UPLC-MS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水稀釋且用含10%甲醇之DCM萃取。真空蒸發合併之有機層，以得到呈微黃色半固體狀之標題化合物(235 mg，粗物質)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 250.05 [M+H]。

步驟 5 ： 3- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫苯并 [b] 吡𠯤并 [1,2-d][1,4] 㗁𠯤 -8- 胺向3-甲基-8-硝基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡𠯤并[1,2-d][1,4]㗁𠯤(製備13，步驟4) (225 mg，0.903 mmol)於乙醇(5 mL)中之攪拌溶液添加Fe粉(252.02 mg，4.513 mmol)，隨後添加NH ₄Cl (241.41 mg，4.513 mmol)作為水溶液(1 mL)。使所得反應混合物在85℃下回流2小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程。在完成之後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用含10%甲醇之DCM溶液(2 × 100 mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮以得到粗化合物，藉由Combi-flash使用含4%甲醇之DCM作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈淡棕色黏稠液體狀之標題化合物(180 mg，產量90%)。LCMS m/z: 220.06 [M+H]。

製備 14 ：步驟 1 ： 4- 碘 -2- 甲氧基 -N-(3- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫苯并 [b] 吡𠯤并 [1,2-d][1,4] 㗁𠯤 -8- 基 ) 菸鹼醯胺 在室溫下向4-碘-2-甲氧基菸鹼酸(製備11，步驟1) (170 mg，0.609 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液添加HATU (278.05 mg，0.731 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著，向反應容器中添加DIPEA (0.319 mL，1.828 mmol)及3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡𠯤并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-胺(製備13，步驟5) (133.54 mg，0.609 mmol)，且將全部反應物在室溫下攪拌18小時。藉由TLC/LC-MS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用含10%甲醇之DCM (2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物，藉由矽膠(12 g)柱Combi-flash使用含5% MeOH之DCM作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈淡棕色黏稠液體狀之標題化合物(150 mg，產量51%，HPLC純度98%)。LCMS m/z: 481.04 [M+H]。

步驟 2 ： 4- 碘 -N-(3- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫苯并 [b] 吡𠯤并 [1,2-d][1,4] 㗁𠯤 -8- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡 啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 將4-碘-2-甲氧基-N-(3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡𠯤并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基)菸鹼醯胺(製備14，步驟1) (140 mg，0.291 mmol)於含4M HCl之二㗁烷(5 mL)中之攪拌懸浮液在80℃下加熱2小時。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，真空蒸發反應物質，以得到呈微黃色黏稠固體狀之標題化合物(140 mg，粗物質)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 375.05 [M+H]。

步驟 3 ： N-(3- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫苯并 [b] 吡𠯤并 [1,2-d][1,4] 㗁𠯤 -8- 基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 168) 在室溫下向4-碘-N-(3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡𠯤并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(製備14，步驟2) (140 mg，0.421 mmol)於n-BuOH (10 mL)中之攪拌溶液添加8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-胺二鹽酸鹽(製備9，步驟4) (83.40 mg，0.505 mmol)，隨後添加DIPEA (0.367 mL，2.103 mmol)。將所得反應混合物在110℃下攪拌18小時。藉由LC-MS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水(25 mL)稀釋且用含10%甲醇之DCM溶液(2 × 100 mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物，藉由製備型HPLC來對其進行純化，以得到呈棕色固體狀之標題化合物(25 mg，產量13%，HPLC純度96.82%)。 ¹H NMR (500 MHz; DMSO-d ₆): δ 1.67 (t, J= 10.65 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.57-2.63 (m, 2H), 2.78 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 2.99 (t, J= 9.65 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 11.35H, 1H), 3.89 (t, J= 9.45 Hz, 1H), 4.21-4.26 (m, 3H), 5.55 (d, J= 7.45 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.14 (d, J= 2.25 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 10.05 Hz, 2H), 11.31 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 12.82 (s, 1H); LCMS m/z: 504.29 [M+H]。

實例 363 ： 4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例363係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 15 ： 4-(4-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 苯胺步驟 1 ： 1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-(4- 硝苯基 ) 哌𠯤在室溫下向可商購1-(4-硝基苯基)哌𠯤(300 mg，1.43 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之脫氣溶液添加5-溴-2-甲基-吡啶(296 mg，1.72 mmol)、 ^tBuONa (402 mg，3.58 mmol)、BrettPhos (154 mg，0.29 mmol)及Brettphos-Pd-G3 (130 mg，0.14 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下加熱16小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土床過濾。減壓蒸發濾液以獲得粗產物，接著藉由管柱層析純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，產量93.5%)。LCMS m/z: 299.1 [M+H]。

步驟 2 ： 4-(4-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 苯胺在室溫下在惰性氛圍下向1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(4-硝苯基)哌𠯤(製備15，步驟1) (250 mg，0.88 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液添加10% Pd-C (50 mg)，且接著將反應混合物置於氫氣氣球壓力下2小時。TLC及LC-MS確認反應完成，之後通過短矽藻土床過濾反應物質且減壓蒸發濾液以獲得粗產物，藉由管柱層析對其進行純化，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(200 mg，產量85%)。LCMS m/z: 269.2 [M+H]。

製備 16 ： 2- 甲氧基 -4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸 步驟 1 ： 4- 碘 - 2- 甲氧基菸鹼酸甲酯 在冰冷溫度下向可商購4-碘-2-甲氧基菸鹼酸(300 mg，1.075 mmol)於DMF (6 mL)中之攪拌溶液添加K ₂CO ₃(371.50 mg，2.688 mmol)，隨後添加MeI (0.1 mL，1.613 mmol)，且使全部反應物在室溫下攪拌2小時。UPLC及TLC顯示所要物質已形成且起始物質完全耗盡。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物，藉由矽膠(12.0 g) Combi急驟層析使用含20%乙酸乙酯之己烷作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(190 mg，產量60%)。LCMS m/z: 294.02 [M+H]。

步驟 2 ： 2- 甲氧基 -4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸甲酯 在室溫下向8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-胺二鹽酸鹽(製備9，步驟4) (121.64 mg，0.737 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之攪拌溶液添加Cs ₂CO ₃(1000.81 mg，3.072 mmol)，隨後添加4-碘-2-甲氧基菸鹼酸甲酯(製備16，步驟1) (180 mg，0.614 mmol)。使所得混合物脫氣15分鐘，且接著添加Pd ₂(dba) ₃(56.22 mg，0.0614 mmol)及XPhos (71.05 mg，0.1228 mmol)且將全部反應物進一步在100℃下攪拌隔夜。LCMS及TLC顯示所要化合物已形成且起始物質完全耗盡。將粗混合物用水稀釋且用含10%甲醇之DCM萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空蒸發以獲得粗產物，藉由Combi-flash來對其進行純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，產量77%)。LCMS m/z: 331.22 [M+H]。

步驟 3 ： 2- 甲氧基 -4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 ) 菸鹼酸 向4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(製備16，步驟2) (140 mg，0.424 mmol)於THF (2 mL)及MeOH (1 mL)中之攪拌溶液添加溶解於H ₂O (1 mL)中之LiOH.H ₂O (89 mg，2.12 mmol)且將全部反應物在室溫下攪拌4小時。UPLC及TLC顯示所要物質已形成且起始物質完全耗盡。真空蒸發溶劑以獲得粗產物，將粗產物用少量水稀釋且藉由緩慢添加檸檬酸溶液將混合物之pH調節至約5。將所得物質用水稀釋且用含10%甲醇之DCM萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空蒸發，以得到標題化合物(130 mg，粗物質)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 317.19 [M+H]。

製備 17 ：步驟 1 ： 2- 甲氧基 -4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 - 7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 菸鹼醯胺 向2-甲氧基-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)菸鹼酸(製備16，步驟3) (100 mg，0.32 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (0.17 mL，0.95 mmol)及HATU (360 mg，0.95 mmol)且將全部反應物在室溫下攪拌30分鐘。接著，向反應容器中添加4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)哌𠯤-1-基)苯胺(製備15，步驟2) (84.8 mg，0.32 mmol)且繼續在室溫下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應物質用冰冷水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析對其進行純化，以得到呈棕色固體狀之標題化合物(100 mg，產量55.8%)。LCMS m/z: 567.3 [M+H]。

步驟 2 ： 4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 363) 在室溫下在惰性氛圍下向2-甲氧基-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)菸鹼醯胺(製備17，步驟1) (40 mg，0.07 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液添加LiCl (14.9 mg，0.35 mmol)及pTSA (67.2 mg，0.35 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，直接藉由製備型HPLC純化反應物質，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(12 mg，產量30.8%，HPLC純度99.65%)。 ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d ₆): δ 1.93 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.25-3.31 (m, 10H,合併於DMSO水中), 4.25 (s, 2H), 5.56 (d, J= 7.36 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.96 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.51 (d, J= 8.88 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 11.90 (s, 1H), 12.87 (s, 1H); LCMS m/z: 553.2 [M+H]。

實例 371 ： 4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -N-(4-(4-( 噻唑 -2- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例371係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 18 ： 4-(4-( 噻唑 -2- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 苯胺步驟 1 ： 2-( 4-(4- 硝苯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 噻唑向可商購1-氟-4-硝基-苯(400 mg，2.34 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液添加K ₂CO ₃(978 mg，7.09 mmol)及可商購2-哌𠯤-1-基噻唑(400 mg，2.84 mmol)且在室溫下繼續攪拌16小時。LCMS確認產物形成。將反應混合物用冰冷水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析對其進行純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，產量72.9%)。LCMS m/z: 291.0 [M+H]。

步驟 2 ： 4-(4-( 噻唑 -2- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 苯胺在室溫下在惰性氛圍下向2-(4-(4-硝苯基)哌𠯤-1-基)噻唑(製備18，步驟1) (250 mg，0.877 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液添加10% Pd-C (50 mg)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。LCMS確認產物形成。通過短矽藻土床過濾反應物質且減壓蒸發濾液，以得到呈固體狀之標題化合物(210 mg，產量92%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 261.1 [M+H]。

製備 19 ： 4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -N-(4-(4-( 噻唑 -2- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 371) 使用與製備17，步驟1至2中所描述完全相同之方法製備標題化合物，其中偶合胺為4-(4-(噻唑-2-基)哌𠯤-1-基)苯胺(製備18，步驟2)。HPLC純度：99.10%； ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d ₆): δ 1.93 (s, 3H), 3.23 (t, J= 5.12 Hz, 4H), 3.33 (s, 2H,合併於DMSO水中) 3.53 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 4.24 (d, J= 3.65 Hz, 2H), 5.55 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.88 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 9.04 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 11.92 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.92 Hz, 2H), 11.37 (d, J= 7.56 Hz, 1H), 11.89 (s, 1H), 12.89 (s, 1H); LCMS m/z: 545.39 [M+H]。

實例 197 ： 4-((3,8- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(2-( 甲氧基甲基 )-4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例197係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 20 ： 4-(2-( 甲氧基甲基 )-4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯胺步驟 1 ： 3-( 羥基甲基 ) -4-(4- 硝基苯基 ) 哌𠯤 -1- 甲酸 三級丁 酯在室溫下向可商購1-氟-4-硝基苯(500 mg，0.046 mmol)於DMSO (8 mL)中之攪拌溶液添加3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(製備13，步驟1) (342.51 mg，2.427 mmol)，隨後添加KOH (389.15 mg，6.935 mmol)，接著將其進一步在30℃下攪拌18小時。藉由TLC/LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用冷凍水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物，藉由Combi-flash使用3% MeOH-DCM作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈淡棕色黏稠液體狀之標題化合物(415 mg，產量51%)。LCMS m/z: 338.12 [M+H]。

步驟 2 ： 2-( 甲氧基甲基 )-4- 甲基 - 1-(4- 硝基苯基 ) 哌𠯤在0至5℃下向3-(羥基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(製備20，步驟1) (400 mg，1.186 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之攪拌溶液添加含4M HCl之二㗁烷(4 mL)且將全部反應物在30℃下攪拌5小時。藉由LC-MS監測反應進程，且在完成之後，使溶劑蒸發至乾燥以得到呈黃色固體狀之中間物(1-(4-硝苯基)哌𠯤-2-基)甲醇鹽酸鹽(432 g，粗物質)，將其溶解於MeOH (5 mL)及40%甲醛溶液(0.66 mL，8.851 mmol)中，在室溫下與NaBH ₃CN (200.23 mg，3.186 mmol)一起添加。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。藉由UPLC-MS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用含10%甲醇之DCM溶液(2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物，藉由Combi-flash使用含4% MeOH之DCM作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈淡棕色黏稠液體狀之標題化合物(235 mg，產量50%)。LCMS m/z: 266.09 [M+H]。

步驟 3 ： 4-(2-( 甲氧基甲基 )-4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯胺在室溫下向2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1-(4-硝基苯基)哌𠯤(製備20，步驟2) (200 mg，0.754 mmol)於EtOH (8 mL)中之攪拌溶液添加Fe粉(210.47 mg，3.769 mmol)及NH ₄Cl水溶液(201.61 mg，3.769 mmol於1 ML水中)。使所得反應混合物在80℃下回流2小時。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋且用含10%甲醇之DCM溶液(2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，以得到呈棕色黏稠固體狀之標題化合物(250 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 236.31 [M+H]。

製備 21 ： 3,8- 二甲基 - 2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 胺 .2HCl 步驟 1 ： N-(5- 溴 -2- 羥基 - 4- 甲基吡啶 -3- 基 )-2- 氯丙醯胺 在0至5℃下向可商購3-胺基-5-溴-4-甲基吡啶-2-醇(2000 mg，9.852 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液添加TEA (4.15 mL，29.556 mmol)。隨後，逐滴添加2-氯丙醯氯(1.17 mL，11.822 mmol)且將所得反應混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC及LC-MS監測反應進程，TLC及LC-MS顯示起始物質向所要產物之轉化。將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用含10%甲醇之DCM溶液(10 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，以得到呈淡白色固體狀之標題化合物(3.0 g，粗物質)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 292.84 [M+H]。

步驟 2 ： 7- 溴 -3,8- 二甲基 - 1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -2(3H)- 酮向N-(5-溴-2-羥基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氯丙醯胺(製備21，步驟1) (6000 mg，20.439 mmol)於DMF (60 mL)中之攪拌溶液添加K ₂CO ₃(8474 mg，61.318 mmol)且將全部反應物在室溫下攪拌幾分鐘，接著在70℃下加熱隔夜。藉由TLC及LC-MS監測反應進程，TLC及LC-MS顯示起始物質向所要產物之轉化。將反應混合物倒入冷凍水(300 mL)中且攪拌30分鐘，以產生固體沉澱物，在布赫納漏斗中收集固體沉澱物且用己烷洗滌，吸乾30分鐘，隨後烘箱乾燥隔夜，以得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(4.1 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 256.94 [M+H]。

步驟 3 ： 7- 溴 -3,8- 二甲基 - 2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤將7-溴-3,8-二甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-2(3H)-酮(製備21，步驟2) (2970 mg，11.552 mmol)於BH ₃.THF (46.2 mL，含1M溶液之THF)中之經攪拌溶液在0至5℃下攪拌幾分鐘，接著在室溫下攪拌3小時。在反應完成(藉由LC-MS及TLC監測)之後，藉由逐滴添加MeOH (100 mL)來淬滅反應混合物直至起泡停止，隨後添加1N HCl (46.2 mL)且進一步攪拌1小時。接下來，減壓蒸發MeOH以得到殘餘物，將殘餘物用飽和NaHCO ₃水溶液中和。接著，將其用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (4 × 200 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空蒸發以得到粗產物，藉由矽膠(80 g)管柱層析使用含5-7%乙酸乙酯之DCM作為溶離劑對其進行純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(2.1 g，產量75%)。LCMS m/z: 242 [M+H]。

步驟 4 ： 7- 溴 -3,8- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -1- 甲酸 三級丁 酯在0-5℃下在惰性氛圍下向7-溴-3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤(製備21，步驟3) (2100 mg，8.638 mmol)於THF (42 mL)中之攪拌溶液添加1.3M LiHMDS (9.96 mL，1.5 eq)。接著，向反應容器中添加Boc-酸酐(3.96 mL，17.277 mmol)且在室溫下繼續攪拌7小時。藉由TLC/LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc (8 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析使用含25-30% EtOAc之己烷作為溶離劑對其進行純化，以得到呈淡白色固體狀之標題化合物(2.4 g，產量81%)。LCMS m/z: 342.92 [M+H]。

步驟 5 ： 7-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3,8- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -1- 甲酸 三級丁 酯在室溫下向Boc-胺(1574 mg，13.442 mmol)於1,4-二㗁烷(46 mL)中之攪拌溶液添加Cs ₂CO ₃(6569 mg，20.16 mmol)及7-溴-3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-1-甲酸三級丁酯(製備21，步驟4) (2306 mg，6.721 mmol)。將所得反應混合物用氮氣吹掃20分鐘。隨後，向反應容器中添加Brettphos-Pd-G3 (1218 mg，1.344 mmol)且將全部反應物在105℃下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (6 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析使用含25% EtOAc之DCM作為溶離劑對其進行純化，以得到呈棕色固體狀之標題化合物(2100 mg，產量82%)。LCMS m/z: 380.40 [M+H]。

步驟 6 ： 3,8- 二甲基 - 2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 胺 .2HCl 將7-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-1-甲酸三級丁酯(製備21，步驟5) (1900 mg，5.013 mmol)於含2M HCl之二㗁烷(38 mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，真空蒸發溶劑以得到殘餘物，將殘餘物用二乙醚濕磨且乾燥，以得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(1330 mg，粗物質)。LCMS m/z: 180.22 [M+H]。

製備 22 ：步驟 1 ： 4- 碘 -2- 甲氧基 -N-(4-(2-( 甲氧基甲基 )-4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 菸鹼醯胺 向4-碘-2-甲氧基菸鹼酸(製備11，步驟1) (280 mg，1.004 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液添加HBTU (456.82 mg，1.205 mmol)且在室溫下攪拌15分鐘。接著，向反應容器添加DIPEA (0.525 mL，3.011 mmol)及4-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺(製備20，步驟3) (236.22 mg，1.004 mmol)且將全部反應物進一步在室溫下攪拌18小時。藉由LC-MS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用含10%甲醇之DCM溶液(2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物，藉由Combi-flash使用含4% MeOH之DCM作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈淡棕色黏稠固體狀之標題化合物(155 mg，產量37%)。LCMS m/z: 497.16 [M+H]。

步驟 2 ： 4-((3,8- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 甲氧基 -N-(4-(2-( 甲氧基甲基 )-4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 菸鹼醯胺 在室溫下向4-碘-2-甲氧基-N-(4-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)菸鹼醯胺(製備22，步驟1) (145 mg，0.292 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液添加3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-胺.2HCl (製備21，步驟6) (62.827 mg，0.351 mmol)，隨後添加Cs ₂CO ₃(428.32 mg，1.315 mmol)。將此混合物用氮氣吹掃15分鐘，接著向反應容器中添加Pd ₂(dba) ₃(26.75 mg，0.029 mmol)及Xantphos (33.81 mg，0.058 mmol)且在100℃下加熱隔夜。藉由TLC/LC-MS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用含10%甲醇之DCM溶液(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物，藉由Combi-flash使用4-5% MeOH-DCM作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈棕色黏稠固體狀之標題化合物(140 mg，產量87%)。LCMS m/z: 548.38 [M+H]。

步驟 3 ： 4-((3,8- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(2-( 甲氧基甲基 )-4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 197) 將4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-甲氧基-N-(4-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)菸鹼醯胺(製備22，步驟2) (130 mg，0.237 mmol)於含4M HCl之二㗁烷(5 mL)中之攪拌懸浮液在80℃下攪拌3小時。藉由LC-MS監測反應進程，且在完成之後，蒸餾出反應混合物以獲得粗產物，藉由製備型HPLC來對其進行純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，產量16%)。HPLC純度：99.84%； ¹H NMR (500 MHz; DMSO-d ₆): δ 1.26 (d, J= 6.25 Hz, 3H), 1.84-1.88 (m, 4H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.29-2.33 (m, 1H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.59-2.62 (m, 1H), 2.69-2.71 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.16-4.18 (m, 1H), 5.47-5.49 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.95 Hz, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.46 (d, J= 8.95 Hz, 2H), 11.31 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); LCMS m/z: 534.35 [M+H]。

實例 263 ： N-(3- 胺基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例263係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 23 ：步驟 1 ： 4- 碘 -2- 甲氧基 -N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 硝基苯基 ) 菸鹼醯胺 向4-碘-2-甲氧基菸鹼酸(製備11，步驟1) (200 mg，0.71 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液添加亞硫醯氯(0.10 mL，1.41 mmol)且將全部反應物在45℃下攪拌1小時。隨後，將反應物冷卻至室溫且真空濃縮以獲得相應粗酸氯化物，將其溶解於DCM (5 mL)中且添加DIPEA (0.38 mL，2.14 mmol)，隨後在0至5℃下逐滴添加可商購4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-硝基-苯胺(202 mg，0.85 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析對其進行純化，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(250 mg，產量71%)。LCMS m/z: 497.97 [M+H]。

步驟 2 ： 4- 氯 -N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 硝基苯基 )-2- 側氧基 - 1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 將4-碘-2-甲氧基-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-硝基苯基)菸鹼醯胺(製備23，步驟1) (250 mg，0.503 mmol)於含4M HCl之二㗁烷(5 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。接著，藉由LCMS監測反應，且在完成之後，減壓蒸發反應混合物以得到殘餘物，將殘餘物用二乙醚濕磨，以得到呈棕色固體狀之標題化合物(200 mg，粗物質)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 392.1 [M+H]。

步驟 3 ： 4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-3- 硝基苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 在室溫下向4-氯-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-硝基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(製備23，步驟2) (200 mg，0.51 mmol)於n-BuOH (4 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (0.27 mL，1.53 mmol)及8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-胺.2HCl (製備9，步驟4) (101 mg，0.61 mmol)。將所得反應混合物在120℃下在密封管中攪拌16小時。藉由LC-MS檢查反應進程，隨後真空蒸發溶劑以得到粗產物，藉由矽膠(100至200目)管柱層析對其進行純化，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(130 mg，產量48.9%)。LCMS m/z: 521.2 [M+H]。

製備 24 ： N-(3- 胺基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 263) 在惰性氛圍下向4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-硝基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(製備23，步驟3) (100 mg，0.19 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液添加10% Pd-C (30 mg)且將全部反應物在氫氣氣球壓力下攪拌2小時。藉由LC-MS監測反應進程，且在完成之後，通過短矽藻土床過濾反應混合物且將床用10% MeOH-DCM洗滌。接著，減壓濃縮濾液以獲得粗化合物，藉由製備型HPLC來對其進行純化，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(13 mg，產量14%)。HPLC純度：99.82%； ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d ₆): δ 1.92 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.76 (s, 4H), 3.31 (s, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 5.55 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.77-6.85 (m, 2H), 7.03 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 11.33 (d, J= 6.08 Hz, 1H), 11.93 (s, 1H), 12.77 (s, 1H); LCMS m/z: 491.34 [M+H]。

實例 132 ： 4-((8- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例132係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 25 ： 7- 溴 -8- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -1- 甲酸 三級丁 酯步驟 1 ： 5- 溴 -2- 氯 - 4- 甲氧基 -3- 硝基吡啶 在室溫下向可商購5-溴-2,4-二氯-3-硝基吡啶(1650 mg，6.069 mol)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液添加NaOMe (327.84 mg，6.069 mmol)且將合併之反應混合物在60℃下攪拌2小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程，且在完成之後，使溶劑真空蒸發至乾燥以獲得殘餘物，藉由矽膠Combi-flash使用乙酸乙酯及己烷作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈微黃色液體狀之標題化合物(1550 mg，產量95%)。

步驟 2 ： 2-((5- 溴 -4- 甲氧基 - 3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙酸甲酯 向2-羥基乙酸甲酯(3132.22 mg，34.772 mmol)於乙腈(60 mL)中之攪拌溶液添加K ₂CO ₃(4805.78 mg，34.772 mmol)且在10分鐘之後，在室溫下向反應混合物中添加5-溴-2-氯-4-甲氧基-3-硝基吡啶(製備25，步驟1) (3100 mg，11.591 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應進程，且在完成之後，將混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。使合併之有機層真空蒸發至乾燥以獲得粗化合物，藉由矽膠Combi-flash使用乙酸乙酯及己烷作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈微黃色黏稠固體狀之標題化合物(360 mg，產量10%)。LCMS m/z: 320.98 [M+H]。

步驟 3 ： 7- 溴 -8- 甲氧基 - 1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -2(3H)- 酮在室溫下向2-((5-溴-4-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙酸甲酯(製備25，步驟2) (360 mg，1.121 mmol)於AcOH (5 mL)中之攪拌溶液添加Fe粉(250.43 mg，4.484 mmol)，隨後使反應混合物在90℃下回流1.5小時。LCMS及TLC顯示所要產物已形成。真空蒸發乙酸以得到殘餘物，將殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液中和且用水稀釋。將中和水性物質用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，以獲得呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，粗物質)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 258.94 [M+H]。

步驟 4 ： 7- 溴 -8- 甲氧基 - 2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤將7-溴-8-甲氧基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-2(3H)-酮(製備25，步驟3) (300 mg，1.158 mmol)在0-5℃下於0.9M BH ₃-THF溶液(6.43 mL，5.790 mmol)中之懸浮液在反應小瓶中在室溫下攪拌2小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應物質用甲醇淬滅，隨後用1N HCl (0.2 mL)淬滅。在1小時之後，使反應物質真空蒸發至乾燥，將其用飽和碳酸氫鈉溶液中和且用水稀釋。將中和水性物質用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，以得到呈微黃色黏稠液體狀之標題化合物(360 mg，粗物質)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 244.96 [M+H]。

步驟 5 ： 7- 溴 -8- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -1- 甲酸 三級丁 酯在室溫下向7-溴-8-甲氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤(製備25，步驟4) (360 mg，1.468 mmol)於DCE (10 mL)中之攪拌溶液添加TEA (1.02 mL，7.340 mmol)、DMAP (179.34 mg，1.468 mmol)及Boc-酸酐(1.349 mL，5.878 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌6小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應物質用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。蒸餾出合併之有機層以獲得粗產物，藉由矽膠Combi-flash使用乙酸乙酯及己烷作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈微黃色黏稠固體狀之標題化合物(300 mg，產量59%)。LCMS m/z: 345.06 [M+H]。

製備 26 ： 4- 胺基 -2- 甲氧基 - N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 菸鹼醯胺 步驟 1 ： (2- 甲氧基 -3-((4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在室溫下向4-碘-2-甲氧基-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)菸鹼醯胺(製備1，步驟2) (353 mg，0.780 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液添加胺基甲酸三級丁酯(182.78 mg，1.560 mmol)，隨後添加Cs ₂CO ₃(635.3 mg，1.949 mmol)。將所得反應混合物用氮氣吹掃15分鐘。接著，向反應容器中添加Pd ₂(dba) ₃(71.42 mg，0.077 mmol)及Xantphos (90.26 mg，0.155 mmol)，將其在105℃下加熱隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水稀釋且用含10% MeOH之DCM溶液(5 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗化合物，藉由矽膠柱(12 g) Combi-flash使用含3-4% MeOH之DCM作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈黏稠固體狀之標題化合物(315 mg，產量49%)。LCMS m/z: 442.55 [M+H]。

步驟 2 ： 4- 胺基 -2- 甲氧基 - N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 菸鹼醯胺 在冰冷卻下向(2-甲氧基-3-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺甲醯基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(製備26，步驟1) (300 mg，0.679 mmol)於DCE (6 mL)中之攪拌溶液添加TFA (1.2 mL)且將合併之混合物攪拌幾分鐘。然後使其緩慢地升溫至室溫，持續2小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程，TLC及LCMS顯示起始物質轉化為所要產物以及去甲基化產物作為少量雜質。將反應混合物用水稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液中和。將產物用含10% MeOH之DCM (3 × 100 mL)萃取且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物，藉由矽膠柱(12 g) Combi-flash使用含7-9% MeOH之DCM作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈黃色黏稠固體狀之標題化合物(191 mg，產量82%)。LCMS m/z: 342.13 [M+H]。

製備 27 ：步驟 1 ： 8- 甲氧基 -7-((2- 甲氧基 -3-((4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -1- 甲酸 三級丁 酯在室溫下向4-胺基-2-甲氧基-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)菸鹼醯胺(製備26，步驟2) (80 mg，0.234 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液添加7-溴-8-甲氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-1-甲酸三級丁酯(製備25，步驟5) (96.80 mg，0.281 mmol)及NaO ^tBu (56.33 mg，0.586 mmol)。將所得反應混合物用氮氣吹掃15分鐘，之後向反應容器中添加BrettPhos-Pd-G3 (42.51 mg，0.047 mmol)且將全部反應物在100℃下加熱隔夜。藉由LCMS檢查反應進程，且在完成之後，將反應物質用水稀釋且用含10%甲醇之DCM萃取。蒸餾出合併之有機層以獲得粗化合物，藉由矽膠Combi-flash來對其進行純化，以得到呈棕色黏稠液體狀之標題化合物(200 mg，粗物質)。LCMS m/z: 606.27 [M+H]。

步驟 2 ： 4-((8- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 132) 向8-甲氧基-7-((2-甲氧基-3-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-1-甲酸三級丁酯(製備27，步驟1) (30 mg，0.049 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液添加PTSA.H ₂O (9.41 mg，0.049 mmol)，隨後添加LiBr (4.25 mg，0.049 mmol)。將全部反應物在65℃下加熱40分鐘。LCMS顯示所要物質之形成。在完成之後，將反應混合物用水稀釋且用含10% MeOH之DCM萃取。減壓蒸發合併之有機層，以得到呈棕色黏稠固體狀之去甲基化粗化合物8-甲氧基-7-((2-甲氧基-3-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-1-甲酸三級丁酯(66 mg，粗物質)，使其懸浮於含20% TFA之DCM (2 mL)中且在室溫下在惰性氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，減壓蒸發溶劑以得到粗產物，藉由製備型HPLC來對其進行純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(2.8 mg，產量11%)。HPLC純度：95.24%； ¹H NMR (500 MHz; DMSO-d ₆): δ 2.17 (s, 3H), 2.43 (s, 4H), 3.03 (s, 4H), 3.22 (d, J= 3.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.21 (t, J= 3.85 Hz, 2H), 5.68 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.85 (d, J= 9.05 Hz, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.40 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 11.35 (d, J= 5.95 Hz, 1H), 11.93 (s, 1H), 12.80 (s, 1H); LCMS m/z: 492.25 [M+H]。

實例 163 ： N-(2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例163係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 28 ： 2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 胺 .TFA 步驟 1 ： 7- 溴 -1 , 2,3,4- 四氫異喹啉 將可商購7-溴-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(340 mg，1.503 mmol)在0-5℃下於0.9M BH ₃-THF溶液(5.01 mL，4.511 mmol)中的懸浮液在室溫下攪拌1小時且接著在60℃下加熱1小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程，且在完成之後，將其用甲醇淬滅，隨後用1N HCl淬滅且用飽和碳酸氫鈉溶液中和。將水性物質用含10%甲醇之DCM萃取且真空濃縮合併之有機層以得到粗化合物，使用含甲醇之DCM作為溶離劑在矽膠上純化粗化合物，以得到呈微黃色固體狀之標題化合物(460 mg，粗物質)。LCMS m/z: 211.92 [M+H]。

步驟 2 ： 7- 溴 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 在室溫下向7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉(製備28，步驟1) (460 mg，1.428 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液添加40%甲醛溶液(0.813 mL，10.844 mmol)及NaBH ₃CN (245.33 mg，3.904 mmol)。在添加完成之後，將全部反應物在室溫下進一步攪拌16小時。在反應完成(藉由LCMS檢查)之後，真空蒸發溶劑以得到殘餘物，藉由Combi-flash使用含5% MeOH之DCM來對其進行純化，以得到呈微黃色黏稠固體狀之標題化合物(475 mg，產量97%)。LCMS m/z: 225.92 [M+H]。

步驟 3 ： N-(4- 甲氧基苄基 )-2- 甲基 - 1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 胺在室溫下向7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(製備28，步驟2) (475 mg，2.100 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液添加(4-甲氧基苯基)甲胺(0.411 mL，3.150 mmol)及NaO ^tBu (605.43 mg，6.300 mmol)。將所得混合物用氮氣吹掃10分鐘。接著，向反應混合物添加Pd ₂(dba) ₃(192.36 mg，0.210 mmol)及Brettphos (225.44 mg，0.420 mmol)且將全部反應物在100℃下加熱18小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應物用水稀釋且用含10%甲醇之DCM萃取。蒸餾出合併之有機層以獲得粗化合物，使用含甲醇之DCM作為溶離劑在矽膠上純化粗化合物，以得到呈棕色固體狀之標題化合物(355 mg，產量60%)。LCMS m/z: 282.86 [M+H]。

步驟 4 ： 2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 胺 .TFA 在0至5℃下向N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-胺(製備28，步驟3) (345 mg，1.221 mmol)於DCE (5 mL)中之攪拌溶液添加TFA (1 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應，且在完成之後，真空蒸發溶劑，以得到呈微黑色黏稠固體狀之標題化合物(500 mg，粗物質)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 163.27 [M+H]。

製備 29 ：步驟 1 ： 4- 碘 -2- 甲氧基 -N-(2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 菸鹼醯胺 在室溫下向4-碘-2-甲氧基菸鹼酸(製備11，步驟1) (280 mg，1.003 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液添加HATU (457.97 mg，1.204 mmol)及DIPEA (0.7 mL，4.012 mmol)，隨後添加2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-胺.TFA (製備28，步驟4) (195.27 mg，1.204 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3小時。在反應完成(藉由LCMS檢查)之後，將反應物質用水稀釋且用含10%甲醇之DCM萃取。真空濃縮合併之有機層以得到粗化合物，使用含甲醇之DCM作為溶離劑在矽膠上純化粗化合物，以得到呈棕色固體狀之標題化合物(185 mg)。LCMS m/z: 424.06 [M+H]。

步驟 2 ： 4- 氯 -N-(2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 .HCl 將4-碘-2-甲氧基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)菸鹼醯胺(製備29，步驟1) (165 mg，0.390 mmol)於含4M HCl之二㗁烷(5 mL)中之攪拌懸浮液在80℃下攪拌18小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，真空蒸發溶劑，以得到呈棕色半固體狀之標題化合物(135 mg，粗物質)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 318.07 [M+H]。

步驟 3 ： N-(2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 163) 在室溫下向4-氯-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺.HCl (製備29，步驟2) (125 mg，0.393 mmol)於t-BuOH (5 mL)中之攪拌懸浮液添加8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-胺二鹽酸鹽(製備9，步驟4) (77.98 mg，0.472 mmol)，隨後添加DIPEA (0.35 mL，1.965 mmol)。將所得反應混合物在80℃下加熱18小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應物質用水稀釋且用含10%甲醇之DCM萃取。真空蒸發合併之有機層以得到粗產物，使用含甲醇之DCM作為溶離劑隨後使用製備型HPLC在矽膠上純化粗產物，以得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(8 mg，產量5%)。HPLC純度：99.18%； ¹H NMR (500 MHz; DMSO-d ₆): δ 1.85 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.43 (s, 2H,合併於DMSO中), 2.50 (t, J= 5.65 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 5.25 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 5.47 (d, J= 7.45 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.95 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 6.75 Hz, 2H), 11.34 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 12.92 (s, 1H); LCMS m/z: 445.21 [M-H]。

實例 315 ： N-(4-(4- 異丁醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例315係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 30 ： 4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -N-(4-( 哌𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 4-(4-(4- 碘 - 2- 甲氧基菸鹼醯胺基 ) 苯基 ) 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 向4-碘-2-甲氧基菸鹼酸(製備11，步驟1) (2000 mg，7.168 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液添加HATU (4088.17 mg，10.75 mmol)，隨後添加DIPEA (3.68 mL，21.50，mmol)，且在10分鐘之後向反應容器中添加可商購4-(4-胺基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1789.56 mg，6.451 mmol)。使全部反應物在室溫下攪拌12小時。UPLC及TLC顯示所要產物已形成且起始材料完全耗盡。將反應混合物用水稀釋且用含15%甲醇之DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，通過矽藻土墊過濾且真空蒸發濾液以獲得粗產物，藉由Combi-flash (40 g柱)使用含60%乙酸乙酯之己烷作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈黑色固體狀之標題化合物(3220 mg，產量78%)。LCMS m/z: 539.16 [M+H]。

步驟 2 ： 4-(4-(2- 甲氧基 -4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺基 ) 苯基 ) 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 在室溫下向4-(4-(4-碘-2-甲氧基菸鹼醯胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(製備30，步驟1) (153.28 mg，0.929 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之攪拌溶液添加Cs ₂CO ₃(1514.03 mg，4.647 mmol)，隨後添加8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-胺二鹽酸鹽(製備9，步驟4) (500 mg，0.929 mmol)。將所得反應混合物用氮氣吹掃15分鐘，接著向反應容器中添加Pd ₂(dba) ₃(85.06 mg，0.0929 mmol)及Xantphos (107.56 mg，0.1859 mmol)。使全部反應物在100℃下在惰性氛圍下攪拌隔夜。LCMS及TLC顯示所要化合物已形成且起始材料完全耗盡。將反應物質冷卻至室溫，用水稀釋且用含5-6%甲醇之DCM萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，通過矽藻土床過濾且真空蒸發濾液以獲得粗產物，藉由Combi-flash (80 g柱)使用含10%甲醇之DCM作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(330 mg，產量63%)。LCMS m/z: 576.67 [M+H]。

步驟 3 ： 4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -N-(4-( 哌𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 .HCl 將4-(4-(2-甲氧基-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)菸鹼醯胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(製備30，步驟2) (500 mg，0.869 mmol)於含4M HCl之二㗁烷(10 mL)中的懸浮液在80℃下攪拌3小時。UPLC及TLC顯示所要物質已形成且起始物質完全耗盡。真空蒸發來自反應混合物之溶劑以得到粗產物，將粗產物用二乙醚濕磨，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(570 mg，粗物質)。LCMS m/z: 462.47 [M+H]。

製備 31 ： N-(4-(4- 異丁醯基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 315) 在室溫下向異丁酸(12 mg，0.136 mmol)於DMF (4 mL)中之攪拌溶液添加HATU (62.14 mg，0.238 mmol)，隨後添加DIPEA (0.119 mL，0.681 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著向反應容器中添加4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺.HCl (製備30，步驟3) (69.14 mg，0.150 mmol)且在室溫下繼續攪拌18小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用含10%甲醇之DCM溶液(2 × 50 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，通過矽藻土墊過濾且減壓濃縮濾液以得到粗產物，藉由製備型HPLC來對其進行純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(35 mg，產量44%)。HPLC純度：99.26%； ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d ₆): δ 1.02 (d, J= 6.72 Hz, 6H), 1.93 (s, 3H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 4H), 3.33 (9s, 2H), 3.60-3.64 (m, 4H), 4.26 (t, J= 3.92 Hz, 2H), 5.56 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.95 (d, J= 9.08 Hz, 2H), 7.29 (t, J= 5.44 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 11.37 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 12.92 (s, 1H); LCMS m/z: 532.05 [M+H]。

實例 389 ： N-(3- 氯 -4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-5- 氟苯基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例389係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 32 ： 3- 氯 -4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) -5- 氟苯胺 步驟 1 ： 1-(2- 氯 - 6- 氟 -4- 硝苯基 ) -4- 乙基哌 𠯤在室溫下向可商購1-氯-2,3-二氟-5-硝基苯(300 mg，1.55 mmol)於ACN (8 mL)中之攪拌溶液添加1-乙基哌𠯤(194.75 mg，1.705 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌16小時。藉由UPLC-MS監測反應進程，且在完成之後，將反應物質用含10% MeOH之DCM稀釋且用鹽水洗滌。真空濃縮有機層，以得到呈黃色黏稠固體狀之標題化合物(486 mg，粗物質)。LCMS m/z: 288.11 [M+H]。

步驟 2 ： 3- 氯 -4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) -5- 氟苯胺 在室溫下向1-(2-氯-6-氟-4-硝苯基)-4-乙基哌𠯤(製備32，步驟1) (409 mg，1.425 mmol)於溶劑EtOH (6 mL)與H ₂O (2 mL)之混合物中之攪拌溶液添加Fe粉(397.73 mg，7.123 mmol)，隨後添加NH ₄Cl (380.99 mg，7.123 mmol)。使所得反應混合物在80℃下攪拌16小時。藉由UPLC-MS監測反應進程，且在完成之後，通過矽藻土床過濾反應混合物且將床用含10% MeOH之DCM洗滌。將所得濾液用水洗滌，隨後用鹽水洗滌且真空濃縮，以得到呈黃色黏稠固體狀之標題化合物(422 mg，粗物質)。LCMS m/z: 258.11 [M+H]。

製備 33 ：步驟 1 ： N-(3- 氯 -4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-5- 氟苯基 )-4- 碘 -2- 甲氧基菸鹼醯胺 在室溫下向4-碘-2-甲氧基菸鹼酸(製備11，步驟1) (372 mg，1.333 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液添加HATU (760.37 mg，1.999 mmol)，隨後添加DIPEA (516.99 mg，3.999 mmol)，且在10分鐘之後向反應容器中添加3-氯-4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-5-氟苯胺(製備32，步驟2) (343 mg，1.333 mmol)且在室溫下繼續攪拌16小時。藉由UPLC-MS監測反應進程，且在完成之後，將反應物質用含10% MeOH之DCM稀釋，用水洗滌，隨後用鹽水洗滌且真空濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析使用含2-3% MeOH之DCM作為溶離劑對其進行純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(269 mg，產量39%)。LCMS m/z: 519.21 [M+H]。

步驟 2 ： N-(3- 氯 -4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-5- 氟苯基 )-2- 甲氧基 -4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 ) 菸鹼醯胺 將N-(3-氯-4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-5-氟苯基)-4-碘-2-甲氧基菸鹼醯胺(製備33，步驟1) (200 mg，0.386 mmol)、8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-胺二鹽酸鹽(製備9，步驟4) (76.43 mg，0.463 mmol)及Cs ₂CO ₃(565.97 mg，1.737 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之攪拌混合物用氮氣吹掃10分鐘，接著向反應容器中添加Pd ₂(dba) ₃(35.35 mg，0.039 mmol)及Xantphos (44.67 mg，0.077 mmol)且將全部反應物在100℃下加熱16小時。藉由UPLC-MS監測反應進程，且在完成之後，將反應物質用含10% MeOH之DCM稀釋，通過矽藻土床過濾且將床用MeOH-DCM洗滌。將所得濾液用水洗滌，隨後用鹽水洗滌。真空蒸發有機層以得到粗產物，藉由管柱層析使用含4-5% MeOH之DCM作為溶離劑對其進行純化，以得到呈暗黃色黏稠液體狀之標題化合物(210 mg，產量97%)。LCMS m/z: 555.98 [M+H]。

步驟 3 ： N-(3- 氯 -4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-5- 氟苯基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 389) 將N-(3-氯-4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-5-氟苯基)-2-甲氧基-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)菸鹼醯胺(製備33，步驟2) (200 mg，0.360 mmol)於4M HCl-二㗁烷(6 mL)中的懸浮液在80℃下攪拌1小時。在反應完成(藉由UPLC-MS監測)之後，真空蒸發溶劑以獲得粗化合物，藉由製備型HPLC來對其進行純化，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(51 mg，產量26%)。HPLC純度：99.85%； ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d ₆): δ 1.04 (t, J= 7.16 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.50-2.51 (m, 2H,與DMSO合併), 3.06 (s, 4H), 3.30-3.32 (m, 4H,合併於DMSO水中), 4.26 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 5.56 (d, J= 7.44 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.32 (d, J= 5.28 Hz, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.59 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 11.45 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 13.26 (s, 1H); LCMS m/z: 542.11 [M+H]。

實例 396 ： N-(4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1- 甲氧基異喹啉 -6- 基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例396係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 34 ： 2-(6- 胺基 -1- 甲氧基異喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇步驟 1 ： (1- 側氧基 - 1,2- 二氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在室溫下向可商購6-溴異喹啉-1(2H)-酮(1120.25 mg，5.00 mmol)於甲苯(20 mL)中之攪拌懸浮液添加胺基甲酸三級丁酯(1464.25 mg，12.50 mmol)及Cs ₂CO ₃(4887.30 mg，15.00 mmol)。將所得反應混合物用氮氣吹掃10分鐘，接著向反應容器中添加Brettphos-Pd-G3 (906.50 mg，1.00 mmol)且將全部反應物在100℃下加熱16小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物用水稀釋且用含10% MeOH之DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以獲得粗產物，藉由Combi-flash使用含2% MeOH之DCM作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(780 mg，產量60%)。LCMS m/z: 261.22 [M+H]。

步驟 2 ： (4- 碘 - 1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在室溫下向(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯(製備34，步驟1) (780.87 mg，3.00 mmol)於DCE (20 mL)中之攪拌懸浮液添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(742.43 mg，3.30 mmol)及PTSA.H ₂O (57.06 mg，0.30 mmol)。使所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。在反應完成(藉由LCMS檢查)之後，將反應混合物用NaHSO ₃水溶液(100 mL)處理且用含10% MeOH之DCM萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1004 mg，產量86%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 387.17 [M+H]。

步驟 3 ： (4- 碘 - 1- 甲氧基異喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在室溫下在密封管中向(4-碘-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯(製備34，步驟2) (502.03 mg，1.30 mmol)於甲苯(20 mL)中之攪拌溶液添加Ag ₂CO ₃(3584.0 mg，13.00 mmol)及MeI (0.40 mL，6.50 mmol)。使全部反應物在110℃下攪拌16小時。藉由UP-LCMS確認轉換，接著將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且通過矽藻土床，接著進一步用乙酸乙酯洗滌。將濾液經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物，藉由Combi-flash使用含5% EtOAc之己烷作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(440.23 mg，產量85%)。LCMS m/z: 401.18 [M+H]。

步驟 4 ： (4- 乙醯基 -1- 甲氧基異喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在室溫下在密封管中向(4-碘-1-甲氧基異喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯(製備34，步驟3) (440.23 mg，1.10 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(595.89 mg，1.65 mmol)及LiCl (139.88 mg，3.30 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌脫氣溶液添加Pd(PPh ₃) ₄(127.11 mg，0.11 mmol)。將所得反應混合物在100℃下攪拌16小時。藉由UP-LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物，將其吸附在矽膠上且在40℃下在旋轉器上輕輕旋轉2小時。UP-LCMS顯示醚基在重新配置之後完全轉化成所要丙酮基團。藉由Combi-flash使用含10% EtOAc之己烷作為溶離劑來純化吸附化合物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(284 mg，產量81%)。LCMS m/z: 317.19 [M+H]。

步驟 5 ： (4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) -1- 甲氧基異喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在0-5℃下向(4-乙醯基-1-甲氧基異喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯(製備34，步驟4) (474.21 mg，1.50 mmol)於無水THF (10 mL)中之攪拌溶液逐滴添加甲基溴化鎂(0.95 mL，2.70 mmol)且使合併之混合物在室溫下攪拌4小時。藉由UP-LCMS確認完全轉化，隨後將反應混合物用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗產物，藉由Combi-flash使用含30% EtOAc之己烷作為溶離劑來對其進行純化，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(265 mg，產量88%)。LCMS m/z: 333.27 [M+H]。

步驟 6 ： 2-(6- 胺基 -1- 甲氧基異喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇 .HCl 在冰冷卻下向(4-(2-羥基丙-2-基)-1-甲氧基異喹啉-6-基)胺基甲酸三級丁酯(製備34，步驟5) (99.70 mg，0.30 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌溶液添加4M HCl-二㗁烷(2 mL)，且使全部反應物在室溫下攪拌16小時。藉由LCMS確認反應完成，且之後減壓濃縮反應混合物以得到殘餘物，將殘餘物用二乙醚濕磨，以得到呈白色固體狀之標題化合物(106 mg，粗物質)。LCMS m/z: 233.27 [M+H]。

製備 35 ：步驟 1 ： 4- 氯 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 羧酸使4-碘-2-甲氧基菸鹼酸(製備11，步驟1) (558.06 mg，2 mmol)於含4M HCl之二㗁烷(8 mL)中的懸浮液在80℃下攪拌2小時。UP-LCMS及TLC顯示起始物質完全轉化成所要產物。真空蒸發來自反應混合物之溶劑以得到殘餘物，將殘餘物用二乙醚濕磨，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(399 mg，粗物質)。LCMS m/z: 173.98 [M+H]。

步驟 2 ： 4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 羧酸在室溫下向4-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(製備35，步驟1) (399.16 mg，2.00 mmol)於正丁醇(10 mL)中之攪拌懸浮液添加8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-胺二鹽酸鹽(製備9，步驟4) (396.46 mg，2.40 mmol)，隨後添加DIPEA (2 mL，12.00 mmol)。將所得反應混合物在130℃下攪拌22小時。藉由TLC及UP-LCMS監測反應進程，且在完成之後，真空蒸發溶劑以得到殘餘物，將殘餘物用二乙醚濕磨，以得到呈微灰色固體狀之標題化合物(408 mg，產量67%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z: 303.15 [M+H]。

步驟 3 ： N-(4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1- 甲氧基異喹啉 -6- 基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 396) 在室溫下向4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(製備35，步驟2) (120.91 mg，0.40 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌懸浮液添加HATU (228.13 mg，0.60 mmol)、DIPEA (0.20 mL，0.12 mmol)及2-(6-胺基-1-甲氧基異喹啉-4-基)丙-2-醇.HCl (製備34，步驟6) (92.91 mg，0.40 mmol)。使所得反應混合物在50℃下攪拌16小時。藉由TLC及UP-LCMS監測反應進程，且在完成之後，將反應混合物倒入冰水中且用含10% MeOH之DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮以得到粗產物，藉由Combi-flash使用含10% MeOH之DCM作為溶離劑隨後藉由製備型HPLC來對其進行純化，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(5 mg，產量3%)。HPLC純度：99.79%； ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d ₆): δ 1.68 (s, 6H), 1.95 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.57 (d, J= 7.28 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.33 (t, J= 4.24 Hz, 2H), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.18 (d, J= 4.24 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 11.46 (d, J= 6.04 Hz, 1H), 11.78 (s, 1H), 13.46 (s, 1H); LCMS m/z: 517.33 [M+H]。

實例 198 ： 4-((3- 氟 -8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例198係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 36 ：步驟 1 ： 7-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 氟 -8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -1- 甲酸 三級丁 酯在室溫下向可商購7-溴-3-氟-8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤(100 mg，0.41 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液添加LiHMDS (1M，0.61 mL)，隨後添加Boc-酸酐(134 mg，0.61 mmol)。使所得反應混合物回流6小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且將有機層用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮以獲得Boc保護之中間物(80 mg，0.23 mmol)，立即將其溶解於脫氣之二㗁烷(2 mL)中且添加Boc-胺(135 mg，1.16 mmol)、Cs ₂CO ₃(188 mg，0.58 mmol)、Brettphos (49.6 mg，0.09 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(42.3 mg，0.05 mmol)且將全部反應物在110℃下在氮氣氛圍下加熱16小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，通過矽藻土床過濾反應混合物且減壓蒸發濾液以獲得粗產物，藉由管柱層析對其進行純化，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(50 mg，產量56.4%)。LCMS m/z: 384.0 [M+H]。

步驟 2 ： 4-((3- 氟 -8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 198) 將7-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟-8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-1-甲酸三級丁酯(製備36，步驟1) (50 mg，0.13 mmol)於4M HCl-二㗁烷(1 mL)中的懸浮液在0至5℃下攪拌1.5小時。TLC顯示反應完成，減壓蒸發溶劑以獲得殘餘物，立即將殘餘物溶解於正丁醇(1 mL)及DIPEA (0.15 mL，0.86 mmol)中且在室溫下添加4-氯-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(製備1，步驟3) (60 mg，0.17 mmol)。將所得混合物在120℃下加熱16小時。在反應完成(藉由TLC及LCMS監測)之後，真空蒸發溶劑以獲得殘餘物，接著藉由製備型HPLC來純化殘餘物，以得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(10 mg，產量16%)。HPLC純度：99.76%； ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d ₆): δ 1.98 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 3.07-3.08 (m, 4H), 3.24 (d, J= 13.28 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 12.84 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.28 (s, 0.5H), 6.42 (s, 0.5 H), 6.91 (d, J= 8.88 Hz, 2H), 7.28 (t, J= 6.84 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 11.38 (d, J= 6.08 Hz, 1H), 11.98 (s, 1H), 12.85 (s, 1H); LCMS m/z: 394.30 [M+H]。

實例 137 ： N,N- 二甲基 -4-(4-(4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 苯基 ) 哌𠯤 -1- 甲醯胺 實例137係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 37 ： N,N- 二甲基 -4-(4-(4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7 - 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 苯基 ) 哌𠯤 -1- 甲醯胺 ( 實例 137) 在0-5℃下向4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺.HCl (製備30，步驟3) (70 mg，0.15 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液添加TEA (0.11 mL，0.76 mmol)，隨後添加二甲基胺甲醯氯(0.01 mL，0.15)且將合併之混合物進一步在室溫下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，真空蒸發溶劑以獲得粗產物，藉由製備型HPLC來對其進行純化，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(12 mg，產量13%)。HPLC純度：99.64%； ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d ₆): δ 1.93 (s, 3H), 2.77 (s, 6H), 3.08-3.10 (m, 4H), 3.22-3.25 (m, 4H), 3.32 (bs, 2H, 合併於DMSO-H ₂O中), 4.25 (s, 2H), 5.55 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.28 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 11.34 (s, 1H), 11.90 (s, 1H), 12.87 (s, 1H); LCMS m/z: 533.45 [M+H]。

實例 271 ： N-(4-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例271係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 38 ： 4- 氯 -N-(4-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 4- 碘 - N-(4-(1- 異丙基 - 1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) -2- 甲氧基菸鹼醯胺 在0-5℃下向可商購4-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)苯胺(100 mg，0.49 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (0.432 mL，2.48 mmol)及新鮮製備之4-碘-2-甲氧基菸鹼醯氯(369.40 mg，1.24 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌24小時。在反應完成(藉由LCMS及TLC監測)之後，減壓蒸發溶劑以獲得粗產物，藉由管柱層析使用含2-5% MeOH之DCM對其進行純化，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(120 mg，產量52.1%)。LCMS m/z: 463.2 [M+H]。

步驟 2 ： 4- 氯 -N-(4-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 .HCl 使4-碘-N-(4-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(製備38，步驟1) (120 mg，0.259 mmol)於6N HCl水溶液(3 mL)中的懸浮液回流16小時。在反應完成(藉由LCMS及TLC監測)之後，真空移除溶劑，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(80 mg，粗物質)。

製備 39 ： N-(4-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 271) 在室溫下向4-氯-N-(4-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺.HCl (80 mg，0.225 mmol)於n-BuOH (2 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (0.12 mL，0.67 mmol)，隨後添加8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-胺二鹽酸鹽(製備9，步驟4) (73.95 mg，0.45 mmol)。將所得反應混合物在120℃下加熱16小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，真空移除溶劑以得到殘餘物，藉由製備型HPLC來對其進行純化，以得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(10 mg，產量9%)。HPLC純度：99.89%； ¹H NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.43 (d, J= 6.64 Hz, 6H), 2.03 (d, J= 9.36 Hz, 3H), 3.44-3.47 (m, 2H), 4.35 (t, J= 4.28 Hz, 2H), 4.57-4.63 (m, 1H), 5.73 (t, J= 7.44 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.53 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 11.96 (s, 1H), 13.01 (s, 1H); LCMS m/z: 486.35 [M+H]。

實例 126 ： 4-((8- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 實例126係根據通用程序1至7中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 40 ： 7- 胺基 -8- 甲基 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -2(3H)- 酮 .HCl 步驟 1 ： (8- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 在室溫下向7-溴-8-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-2(3H)-酮(製備9，步驟1) (300 mg，1.24 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之脫氣溶液添加胺基甲酸三級丁酯(433 mg，3.703 mmol)、Cs ₂CO ₃(1209 mg，3.72 mmol)、Brettphos (270 mg，0.49 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0).CHCl ₃(260 mg，0.25 mmol)。將所得反應混合物在110℃下加熱16小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液以獲得粗產物，藉由管柱層析(70-100%乙酸乙酯-己烷)對其進行純化，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(250 mg，產量72.19%)。LCMS m/z: 279.9 [M+H]。

步驟 2 ： 7- 胺基 -8- 甲基 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -2(3H)- 酮 .HCl 將(8-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基甲酸三級丁酯(製備40，步驟1) (60 mg，0.21 mmol)於4M HCl-二㗁烷(1 mL)中的懸浮液在室溫下攪拌1小時。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，真空濃縮反應物質，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(90 mg，粗物質)。

製備 41 ： 4-((8- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 126) 在室溫下向7-胺基-8-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-2(3H)-酮.HCl (製備40，步驟2) (90 mg，0.503 mmol)於n-BuOH (2 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (0.7 mL，3.90 mmol)，隨後添加4-氯-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(製備1，步驟3) (70 mg，0.39 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，真空移除溶劑以得到殘餘物，藉由製備型HPLC來對其進行純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，產量5%)。HPLC純度：98.05%； ¹H NMR (400 MHz; DMSO-d ₆): δ; 2.04 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.44-2.45 (m, 4H), 3.08 (s, 4H), 4.50 (s, 2H), 5.56 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 11.85 (s, 1H), 13.21 (s, 1H); LCMS m/z: 490.39 [M+H]。

下表中之實例係根據如通用程序1至8中所描述之上文用於製備實例 45 、 126 、 132 、 137 、 163 、 167 、 168 、 197 、 198 、 263 、 271 、 315 、 363 、 371 、 389及 396之方法使用適當胺來製備。在大多數情況下，胺可商購或類似於上述方法合成。純化如前述方法中所陳述。

實例	結構	IUPAC 名稱	純度 (%)	LCMS [M+H]
45		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.22	476.46
93		4-((1,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.89	490.5
96		N-(3-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.68	494.43
97		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.53	475.42
105		N-(4-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.78	506.42
106		N-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.0	504.42
115		4-((2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺.TFA	98.34	462.3
118		4-((1-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.76	476.29
125		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.79	490.34
126		4-((8-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.05	490.39
130		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	95.43	455.34
132		4-((8-甲氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	95.24	492.25
133		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.57	462.23
134		N-(3-氟-4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.33	522.34
135		N-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	95.84	506.29 [M-H]
136		N-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.66	490.29
137		N,N-二甲基-4-(4-(4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺	99.64	533.45
138		N-(4-(1,1-二氧代硫代(N-𠰌啉基))苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.15	511.17
139		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.64	462.33
140		N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.27	520.28
143		N-(4-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.16	595.44
144		N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.64	444.35
145		N-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	444.1
146		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(㗁唑-5-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.89	445.37
147		N-(4-(4-環戊基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.03	530.45
151		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.61	455.40
152		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.78	455.2
153		N-(4-(3-胺基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.44	476.41
154		N-(4-(4-胺基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.7	476.42
156		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.76	520.31
161		N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.86	497.2
162		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.49	502.3
163		N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.18	445.21 [M-H]
164		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.37	488.2 [M-H]
165		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.44	488.2 [M-H]
167		N-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.97	502.31
168		N-(3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡𠯤并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.8	504.29
169		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	518.4
170		N-(4-(4-(2-羥丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.6	520.33
171		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.4	532.36 [M-H]
172		N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-4-((3,3,8-三甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	502.36 [M-H]
173		N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-4-((3,3,8-三甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.4	548.30 [M-H]
174		N-(4-(4-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.9	542.38
175		N-(4-(4-(3-羥丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	520.35
176		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	559.4
177		N-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-4-((3,3,8-三甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.4	530.32 [M-H]
178		N-(4-(4-(2-氰基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.7	515.32
179		N-(4-(4-環丁基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.1	516.36
180		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.1	459.25 [M-H]
181		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.9	516.37
182		4-(4-(4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-N,N-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺	99.7	547.35
183		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-氟-4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.6	534.35 [M-H]
184		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.9	475.28
185		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-氟-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	552.35
186		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-氟-4-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.0	538.3
187		N-(4-(4-環戊基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	544.41
188		4-((3-乙基-8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.7	504.36
189		4-((3-異丙基-8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.6	518.36
190		4-((8'-甲基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤]-7'-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	502.34
191		N-(3-氰基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	515.3
192		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	479.31
193		N-(4-(4-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.6	556.35
194		N-(3-氟-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	536.35
195		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(2-甲基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.61	488.29 [M-H]
196		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	558.33
197		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	534.35
198		4-((3-氟-8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	494.3
199		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	491.33
200		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	504.33
201		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.8	516.34
202		N-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.1	519.38
203		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	93.2	520.38
204		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-(羥基甲基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.5	520.35
205		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(N-𠰌啉基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.2	463.27
206		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.3	490.37
207		N-(2-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	494.27
208		N-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.07	547.31
209		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.7	490.37
210		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-胺磺醯基苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	95.1	457.24
211		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.7	543.41
212		N-(4-(3-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.9	519.38
213		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.1	558.38
214		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.1	475.32
215		5-(4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲酸	99.45	520.32
216		1-(4-(4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)哌啶-4-羧酸	99.5	505.32
217		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(2-甲基-4-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.27	438.32
218		N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.33	489.31
219		(S)-N-(4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	490.35
220		(R)-N-(4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.8	490.32
221		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-6-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.52	449.31
222		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	95.69	476.34
223		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.0	456.25
224		N-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	432.32
225		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(3-(甲基磺醯基)丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.6	582.46
226		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-(N-𠰌啉基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.5	575.50
227		N-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.6	533.46
228		(S)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-((2-側氧基㗁唑啶-4-基)甲基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.5	477.2
229		N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.64	480.24
230		N-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.9	436.27
231		N-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	495.1 [M-H]
232		N-(4-((1,1-二氧代硫代(N-𠰌啉基))甲基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	525.2
233		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(吡啶-4-基甲基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	469.29
234		N-(1H-吲唑-5-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.3	418.27
235		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.3	502.4
236		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	488.41
237		N-(1H-吲唑-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	418.37
238		N-(4-(4-(2-(吖呾-3-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	545.44
239		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.56	463.3
240		N-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	95.2	435.36
241		(R)-N-(4-(2,4-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	490.37
242		N-(4-胺甲醯基苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.5	419.2 [M-H]
243		N-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	92.17	436.3
244		N-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.37	422.27
245		N-(3-((2-羥乙基)磺醯基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.57	486.23
246		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.3	433.29
247		N-(4-(4-胺甲醯基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.6	504.33
248		N-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.1	435.27
249		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.1	449.28
250		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.4	461.31
251		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.4	518.36
252		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.0	447.38
253		N-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.77	500.1
254		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	90.5	433.2
255		N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.9	444.31
256		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(氧環丁-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.2	518.37
257		N-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.4	418.37
258		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	447.34
259		N-(4-(4-環戊基哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.9	548.41
260		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.59	447.34
261		N-(3-氯-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.1	510.32
262		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	540.33
263		N-(3-胺基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	491.34
264		N-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	472.3
265		N-(4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	540.36
266		(S)-N-(4-(2,4-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.3	490.0
267		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	490.4
268		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(3-側氧基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.4	476.34
269		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.6	449.24
270		N-(3-溴-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.4	554.0
271		N-(4-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.9	486.35
272		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.0	490.47
273		N-(3-羥基喹喏啉-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.65	446.00
274		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.5	559.58
275		N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)-3-甲基苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.7	532.44
276		N-(3-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.3	537.45
277		N-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	532.39
278		N-(4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.5	475.36
279		N-(4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	559.3
280		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.4	473.33
281		N-(4-((2-乙基己基)胺甲醯基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.34	533.4
282		N-(4-(4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	534.39
283		N-(4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	558.46
284		N-(4-(4-(2-甲氧基乙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	534.46
285		N-(4-(4-(3-甲氧基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	548.49
286		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.4	539.38
287		N-甲基-4-(4-(4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺	99.8	519.42
288		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.7	539.4
289		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	537.36
290		N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(4-(4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺	99.4	577.47
291		N-(3-(二甲基胺基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	519.47
292		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.9	559.5
293		N-(4-(4-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.5	546.54 [M-H]
294		N-(3-胺基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.0	505.4
295		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-(甲基胺基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.3	505.35
296		N-(2-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.52	536.3
297		N-(2-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)苯并[d]噻唑-5-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	94.16	536.29
298		N-(4-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.3	547.4
299		4-((8-氰基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	487.31
300		N-(4-(4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	519.40
301		N-(4-(4-(羥基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.4	505.4
302		N-(4-(4-(1-羥乙基)哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.9	505.38
303		N-(4-(4-(1H-吡唑-5-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.8	556.40
304		N-(4-(4-(3,3-二甲基環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.8	572.13
305		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.0	544.09
306		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	558.10
307		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(3-甲基環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.4	558.09
308		N-(4-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.0	556.10
309		N-(4-(4-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.5	558.08
310		N-(4-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.9	548.06
311		N-(3-胺基-4-(4-環戊基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	548.06
312		N-(4-(4-(2-環丙基乙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.3	544.06
313		N-(3-氯-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.1	566.05
314		N-(4-(4-(環丁烷羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.7	566.05
315		N-(4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.3	532.06
316		N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	570.05
317		N-(4-(4-(3,3-二甲基吖呾-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.0	573.11
318		N-(4-(4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.6	580.06
319		N-(4-(4-(3,3-二氟吖呾-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.3	581.15
320		N-(4-(4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.1	585.11
321		N-(4-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.7	587.11
322		N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	95.9	570.06
323		(R)-N-(4-(六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.7	518.06
324		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.0	559.08
325		N-(4-(4-(吖呾-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.5	545.10
326		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-氟-4-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.4	619.22
327		(S)-N-(4-(六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.0	518.07
328		(S)-N-(4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.5	502.07
329		(R)-N-(4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.5	502.04
330		N-(4-環己基苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.44	460.10
331		N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.56	454.07
332		N-(4-(4-(環丙烷羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.5	530.06
333		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-甲基丁醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.1	546.45
334		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(2,2,3,3-四甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.0	586.13
335		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.3	546.41
336		N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	100	542.48
337		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-甲基吡啶-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.4	553.3
338		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(嘧啶-5-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.4	540.46
339		N-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.8	543.47
340		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-甲基吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	553.47
341		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-特戊醯基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.8	546.43
342		N-(4-(4-(2-氟-2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.4	550.44
343		(S)-N-(4-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	546.45
344		N-(4-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	562.47
345		(S)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(3-甲基-4-丙醯基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.9	532.40
346		(S)-N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	534.42
347		(R)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(3-甲基-4-丙醯基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	532.4
348		(R)-N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.9	534.44
349		(R)-N-(4-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.78	546.42
350		(S)-N-(4-(4-(2-甲氧基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.5	548.42
351		N-(4-(4-(1-甲氧基丙-2-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.5	534.44
352		N-(4-(4-氰基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	487.39
353		(R)-N-(4-(4-(2-甲氧基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.5	548.40
354		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(甲基丙胺醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.8	547.42
355		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.4	544.4
356		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(1-甲基吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.1	573.46
357		N-(4-(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.2	548.42
358		N-(4-(4-(二甲基丙胺醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.6	561.45
359		(S)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.4	516.35
360		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.5	508.37
361		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.4	522.37
362		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.1	532.39
363		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	553.2
364		N-(4-(4-(2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.3	583.2
365		N,N-二甲基-4-(4-(4-(4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)哌𠯤-1-基)吡啶甲醯胺	97.7	610.3
366		N-(4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	542.2
367		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(噻唑-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.3	545.1
368		N-(4-(4-(2-乙氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	545.1
369		N-(4-(4-(2-甲氧基丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.5	534.42
370		N-(4-(4-異丁基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.0	518.41
371		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(噻唑-2-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.1	545.39
372		N-(4-(4-(環丙烷羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.4	544.39
373		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(1-甲基吖呾-3-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.3	559.41
374		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(6-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	530.39
375		N-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.3	534.42
376		N-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	520.36
377		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(2-甲基-3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-7(1H)-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.9	531.36
378		N-(4-(4-(1-(1H-吡唑-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.0	556.43
379		N-(3-氟-4-(4-(氧環丁-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.5	536.37
380		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(3-甲基氧環丁-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.5	531.95
381		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(3-(N-甲基異丁醯胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.2	545.93
382		N-(4-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	96.4	487.36
383		N-(4-(4-(三級丁基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.0	518.39
384		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	517.39
385		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.1	522.2
386		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	97.8	522.2
387		N-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	526.38
388		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.1	526.38
389		N-(3-氯-4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-5-氟苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.8	542.33
390		N-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-3,5-二氟苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.6	526.36
391		N-(3-氯-4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.9	536.35
392		N-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.3	548.43
393		N-(3-(胺基甲基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	95.4	502.91
394		N-(3-(2-羥乙基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.2	520.36
395		N-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.1	461.96
396		N-(4-(2-羥基丙-2-基)-1-甲氧基異喹啉-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.79	517.36
397		N-(4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	476.96
398		N-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.0	463.38
399		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-丙基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.4	504.34
400		N-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-3-甲基苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.9	516.35
401		N-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-3-乙氧基苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.7	924.22
402		N-(4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.9	504.43
403		N-(4-(4-(3-羥基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.6	534.21
404		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.66 (對掌性純度99.92)	518.2
405		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.51 (對掌性純度99.11)	518.4
406		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.92	548.34
407		4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.26	556.33
408		N-(4-(2-(羥基甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	98.83	506.25
409		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.75	450.13
410		N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.76	542.26
411		N-(4-(4-環丙基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺	99.87	501.27

實例 98 ： 4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲醯胺 實例98係根據通用程序1至3、8中所描述之方法以及下文所描述之方法來製備。

製備 6 ： 4- 甲氧基 -6-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 羧酸步驟 1 ： 4- 氯 -6-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸甲酯 在室溫下向可商購4,6-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯(300 mg，1.449 mmol)於t-BuOH (10 mL)中之經攪拌溶液添加8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-胺.2HCl (製備9，步驟4) (239.41 mg，1.449 mmol)，隨後添加DIPEA (1.262 mL，7.246 mmol)。將所得反應混合物在80℃下加熱18小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，使溶劑蒸發至乾燥。接著，將其用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。蒸餾出合併之有機層以獲得粗化合物，使用乙酸乙酯及己烷作為溶離劑在矽膠床上純化粗化合物，以得到呈棕色固體狀之標題化合物(90 mg，產量18%)。LCMS m/z: 336.18 [M+H]。

步驟 2 ： 4- 甲氧基 -6-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 羧酸在室溫下向4-氯-6-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)嘧啶-5-甲酸甲酯(製備6，步驟1) (90 mg，0.268 mmol)於THF (3 mL)及甲醇(1.5 mL)中之經攪拌溶液添加LiOH.H ₂O (44.99 mg，1.072 mmol，1.5 mL水)之水溶液。將全部反應物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS檢查反應進程，且在完成之後，真空蒸發溶劑以得到殘餘物，將殘餘物用水稀釋且用檸檬酸調節pH以使溶液為酸性，以獲得固體沉澱物。過濾、洗滌且乾燥沉澱物，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(65 mg，產量76%)。LCMS m/z: 318.21 [M+H]。

製備 7 ： 4- 甲氧基 -6-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺 向4-甲氧基-6-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)嘧啶-5-羧酸(製備6，步驟2) (55 mg，0.173 mmol)於THF (3 mL)中之經攪拌溶液添加HATU (79.08 mg，0.207 mmol)，且在15分鐘之後，向反應容器中添加DIPEA (0.090 mL，0.519 mmol)及4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺(39.70 mg，0.207 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3小時。藉由TLC/LC-MS監測反應進程，且在完成之後，將反應物質用水稀釋且用含10%甲醇之DCM萃取。蒸餾出合併之有機層以獲得粗產物，使用甲醇及DCM作為溶離劑在矽膠床上純化粗產物，以得到呈灰白色黏稠固體狀之標題化合物(85 mg，產量100%)。LCMS m/z: 491.35 [M+H]。

製備 8 ： 4-((8- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁𠯤 -7- 基 ) 胺基 )-N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲醯胺 ( 實例 98) 使4-甲氧基-6-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-5-甲醯胺(製備7) (75 mg，0.394 mmol)於含4M HCl之二㗁烷(3 mL)中之攪拌懸浮液在80℃下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應進程，且在完成之後，真空蒸發溶劑以得到殘餘物，將殘餘物用二乙醚濕磨且最後藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(18 mg，產量25%)。HPLC純度：99.53%； ¹H NMR (500 MHz; DMSO-d ₆): δ 1.86 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (s, 4H,與DMSO合併), 3.02 (s, 4H), 3.25 (s, 2H,與DMSO水合併)4.16 (d, J= 3.65 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.85 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 12.42 (bh, 1H); LCMS m/z: 477.43 [M+H]。

下表中之實例係根據如通用程序1至8中所描述的上文用於製備實例 98之方法使用適當胺來製備。純化如前述方法中所陳述。

實例	結構	IUPAC 名稱	純度(%)	LCMS [M+H]
98		4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺	99.53	477.43
412		N-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺	99.25	505.34
413		N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺	99.31	521.34

生物學測試 HPK-1 生物化學酶分析在HPK-1激酶抑制分析中量測化合物抑制效能。簡言之，在含有20 mM MgCl ₂、50 µM DTT及0.1 mg/mL BSA之40 mM Tris.Cl pH7.4緩衝液中，將重組全長HPK-1酶(6.8 nM)與10 μM ATP及12.5 μM豬髓磷脂鹼性蛋白(MBP)一起在各種濃度之測試化合物或媒劑存在下在25℃下培育30分鐘。淬滅反應物且接著藉由量測所形成ADP之ADP-Glo套組來分析反應混合物。考慮到100%抑制之無酶對照反應及0%抑制之僅媒劑反應，根據受質轉化計算抑制百分比。將化合物溶解於DMSO中且在10個濃度下進行評估以確定IC ₅₀值。

在下表中，A表示HPK-1 IC ₅₀≤ 10 nM，B表示HPK-1 IC ₅₀＞ 10 nM但≤ 100 nM且C表示HPK-1 IC ₅₀＞ 100 nM但≤ 1000 nM。

實例	HPK-1 IC ₅₀	實例	HPK-1 IC ₅₀	實例	HPK-1 IC ₅₀	實例	HPK-1 IC ₅₀
168	A	207	B	244	B	276	A
169	A	208	C	245	C	277	A
170	A	45	A	246	B	278	A
171	A	209	B	247	A	130	B
172	B	210	B	248	B	279	A
173	B	211	B	249	B	132	B
174	A	212	A	250	B	133	B
175	A	213	B	251	A	134	A
176	A	161	B	93	B	135	A
177	A	214	A	252	B	136	A
178	A	215	C	253	C	137	A
179	A	216	B	96	A	138	A
180	B	217	C	97	A	139	A
181	B	218	C	254	B	140	A
182	A	219	A	255	B	280	B
183	A	220	A	256	A	281	B
184	A	221	C	257	B	143	A
185	A	222	C	258	B	144	B
186	A	162	A	259	A	145	B
187	A	223	B	260	C	146	B
188	B	224	B	105	A	147	A
189	B	225	A	106	A	282	A
190	B	163	B	261	A	283	A
191	B	226	A	262	B	284	A
192	B	227	A	263	A	151	B
193	A	228	B	264	B	152	B
194	A	229	C	265	B	153	A
195	C	230	B	266	A	154	A
196	B	231	B	267	B	285	A
197	B	232	B	268	B	156	B
164	B	233	B	115	B	286	A
198	B	234	B	269	B	287	B
199	B	235	A	270	A	288	A
200	A	236	B	118	B	289	A
201	B	237	B	271	B	290	A
202	B	238	A	165	A	291	B
203	B	239	C	98	B	292	A
204	B	240	B	272	B	293	A
205	B	241	A	273	C	125	B
206	B	242	B	274	A	126	B
167	A	243	C	275	A	294	A
295	B	296	C	297	C	298	A
299	B	300	A	301	B	302	A
303	A	304	A	305	A	306	A
307	A	308	A	309	A	310	A
311	A	312	A	313	B	314	A
315	A	316	B	317	A	318	A
319	A	320	A	321	B	322	B
323	B	324	A	325	A	326	A
327	A	328	A	329	A	330	C
33	B	332	A	333	A	334	A
335	B	336	A	337	A	338	B
339	A	340	A	341	A	342	A
343	A	344	A	345	A	346	A
347	A	348	A	349	A	350	A
351	B	352	B	353	B	354	B
355	A	356	B	357	A	358	B
359	B	360	B	361	B	362	B
363	B	364	B	365	B	366	A
367	B	368	B	369	B	370	A
371	B	372	A	373	B	374	B
375	A	376	A	377	A	378	A
379	A	380	B	381	B	382	B
383	A	384	B	385	B	386	A
387	B	388	A	389	A	390	B
391	A	392	A	393	A	394	B
395	B	396	C	397	B	398	B
399	A	400	B	401	B	402	B
403	A	404	A	405	B	406	B
407	B	408	B	409	B	410	B
411	B	412	B	413	B

Claims

一種式(I)化合物：式(I) 其中： X係CH或N； Z係苯基或5或6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、視情況經取代之C _1-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、CN、OR ⁸、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹、NR ⁸R ⁹、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之C _6-10芳基或視情況經取代之C _3-9環烷基；及/或其中該苯基或雜芳基之相鄰取代基可與其所連接之原子一起組合而形成視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5或6員雜芳基； R ¹至R ⁷獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹、NR ¹⁰R ¹¹、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之苯基；及/或R ³及R ⁴及/或R ⁵及R ⁶與其所結合之C原子一起形成C=O基團、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基；及/或R ³及R ⁵與其所結合之C原子一起形成視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基； R ⁸及R ⁹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₁₂烷基、視情況經取代之C ₂-C ₁₂烯基、視情況經取代之C ₂-C ₁₂炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基，及視情況經取代之5至10員雜芳基；且 R ¹⁰及R ¹¹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基，及視情況經取代之5至10員雜芳基；或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式。
如請求項1之化合物，其中R ¹為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹或NR ¹⁰R ¹¹。
如請求項1或2之化合物，其中R ²為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹或NR ¹⁰R ¹¹。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R ³及R ⁴獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹、NR ¹⁰R ¹¹、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之苯基，或R ³及R ⁴與其所結合之C原子一起形成C=O基團、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R ⁵及R ⁶獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹、NR ¹⁰R ¹¹、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之苯基，或R ⁵及R ⁶與其所結合之C原子一起形成C=O基團、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R ⁷為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹或NR ¹⁰R ¹¹。
如前述請求項中任一項之化合物，其中： R ¹為氫、甲基、CN或OCH ₃； R ²為氫； R ³及R ⁴獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或氟，或R ³及R ⁴與其所結合之C原子一起形成環丙基； R ⁵及R ⁶為氫，或R ⁵及R ⁶與其所結合之C原子一起形成C=O基團；且 R ⁷為氫或甲基。
如前述請求項中任一項之化合物，其中Z為經取代之苯基、經取代之吡唑或經取代之吡啶基。
如前述請求項中任一項之化合物，其中該苯基或5或6員雜芳基Z之相鄰取代基與其所結合之該苯基或雜芳基之C原子連接形成5或6員雜環或雜芳族基團，視情況其中該雜環或雜芳基之相鄰取代基與其所連接之原子一起組合而形成另一視情況經取代之3至6員雜環或另一視情況經取代之5或6員雜芳基，使得該基團Z為視情況經取代之雙環稠合基團或視情況經取代之三環稠合基團。
如請求項9之化合物，其中該視情況經取代之雙環或三環稠合基團為視情況經取代之8至14員雜環或雜芳族基團且未經取代或經以下中之一或多者取代：視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基，且R ¹⁶及R ¹⁷獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基或視情況經取代之5至10員雜芳基。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中Z具有下式：、或其中X ⁵、X ⁶、X ⁷及X ⁸為N或CR ²¹，其限制條件為X ⁵、X ⁶、X ⁷及X ⁸中不超過一者為N； R ²¹各次出現時獨立地為H、鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、CN、OR ⁸、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹、NR ⁸R ⁹、視情況經取代之3至6員雜環基、視情況經取代之5或6員雜芳基、視情況經取代之C _6-10芳基或視情況經取代之C _3-9環烷基；且 A係選自視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、OR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹、NR ⁸R ⁹、視情況經取代之3至10員雜環基及視情況經取代之5至10員雜芳基。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中該苯基或5或6員雜芳基Z經以下取代：視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之C _6-10芳基或視情況經取代之C _3-9環烷基。
如請求項12之化合物，其中該苯基或5或6員雜芳基Z經式(i)或(j)之雜環基取代： (i) (j)

其中： T為N且M為NR ¹³、CR ¹⁴R ¹⁵、O、S或SO ₂；或T為CR ¹⁸且M為NR ¹³、O、S或SO ₂； Q為C(R ¹²) ₂且n為0、1或2； R ¹²各次出現時獨立地為H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基；及/或結合至同一碳之兩個R ¹²基團可限定側氧基，結合至相鄰碳原子之兩個R ¹²基團可連接形成稠合基團或結合至非相鄰碳原子之兩個R ¹²基團可連接形成雙環橋聯基團； R ¹³為H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基； R ¹⁴及R ¹⁵各獨立地選自H、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、側氧基、CN、OR ¹⁶、SR ¹⁶、SOR ¹⁶、SO ₂R ¹⁶、COR ¹⁶、COOR ¹⁶、CONR ¹⁶R ¹⁷、NR ¹⁶COR ¹⁷、NR ¹⁶R ¹⁷、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C _3-6環烷基、視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5至10員雜芳基。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中該苯基或5或6員雜芳基Z經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、CN、OR ⁸、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹及NR ⁸R ⁹。
如請求項1之化合物，其中該化合物為： 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((1,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((1-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-氟-4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N,N-二甲基-4-(4-(4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺； N-(4-(1,1-二氧代硫代(N-𠰌啉基))苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(㗁唑-5-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-環戊基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(3-胺基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-胺基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡𠯤并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-羥丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-4-((3,3,8-三甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-4-((3,3,8-三甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(3-羥丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-4-((3,3,8-三甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-氰基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-環丁基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-(4-(4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-N,N-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-氟-4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-氟-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-氟-4-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-環戊基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3-乙基-8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3-異丙基-8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8'-甲基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤]-7'-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-氰基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-氟-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(2-甲基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3-氟-8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-(羥基甲基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(N-𠰌啉基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(2-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-胺磺醯基苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(3-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 5-(4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲酸； 1-(4-(4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)哌啶-4-羧酸； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(2-甲基-4-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-6-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(3-(甲基磺醯基)丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-(N-𠰌啉基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-((2-側氧基㗁唑啶-4-基)甲基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-((1,1-二氧代硫代(N-𠰌啉基))甲基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(吡啶-4-基甲基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(1H-吲唑-5-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(1H-吲唑-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-(吖呾-3-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(4-(2,4-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-胺甲醯基苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-((2-羥乙基)磺醯基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-胺甲醯基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(氧環丁-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-環戊基哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-氯-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-胺基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(4-(2,4-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(3-側氧基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-溴-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-羥基喹喏啉-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)-3-甲基苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-((2-乙基己基)胺甲醯基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-甲氧基乙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(3-甲氧基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-甲基-4-(4-(4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(4-(4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺； N-(3-(二甲基胺基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-胺基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-(甲基胺基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(2-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)苯并[d]噻唑-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(2-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)苯并[d]噻唑-5-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((1H-吲唑-3-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-氰基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(羥基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(1-羥乙基)哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(1H-吡唑-5-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(3,3-二甲基環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(3-甲基環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-胺基-4-(4-環戊基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-環丙基乙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-氯-4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(環丁烷羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(3,3-二甲基吖呾-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(3,3-二氟吖呾-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(4-(六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(吖呾-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-氟-4-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(4-(六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-環己基苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(環丙烷羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-甲基丁醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(2,2,3,3-四甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-甲基吡啶-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(嘧啶-5-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(2-甲基吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-特戊醯基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-氟-2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(4-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(3-甲基-4-丙醯基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(3-甲基-4-丙醯基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(4-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(4-(4-(2-甲氧基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(1-甲氧基丙-2-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-氰基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(4-(4-(2-甲氧基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(甲基丙胺醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(1-甲基吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(二甲基丙胺醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； (S)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(3-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-丙醯基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N,N-二甲基-4-(4-(4-(4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)哌𠯤-1-基)吡啶甲醯胺； N-(4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(噻唑-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-乙氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(2-甲氧基丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-異丁基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-(噻唑-2-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(環丙烷羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(1-甲基吖呾-3-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(6-側氧基八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(2-甲基-3-側氧基六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-7(1H)-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(1-(1H-吡唑-5-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-氟-4-(4-(氧環丁-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(3-甲基氧環丁-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(3-(N-甲基異丁醯胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(三級丁基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-3-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-氯-4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-5-氟苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-乙基哌𠯤-1-基)-3,5-二氟苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-氯-4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-(胺基甲基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-(2-羥乙基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(2-羥基丙-2-基)-1-甲氧基異喹啉-6-基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(4-(4-丙基哌𠯤-1-基)苯基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-3-甲基苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-3-乙氧基苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(3-羥基丙醯基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((3,8-二甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(2-(羥基甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-環丙基哌啶-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺； N-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺；或 N-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-4-((8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-7-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺。
一種式(II)之PROTAC： PTM-L-ULM (II) ，其中PTM為蛋白靶向部分，且為如前述請求項中任一項之式(I)化合物； L為連接子；且 ULM為E3泛素化連接酶複合物。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之化合物、如請求項16之PROTAC或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式，及醫藥學上可接受之媒劑。
一種如請求項1至15中任一項之式(I)化合物、如請求項16之PROTAC或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式，或如請求項17之醫藥組合物，其用於療法中。
一種如請求項1至15中任一項之式(I)化合物、如請求項16之PROTAC或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式，或如請求項17之醫藥組合物，其用於調節HPK-1蛋白之活性。
一種如請求項1至15中任一項之式(I)化合物、如請求項16之PROTAC或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式，或如請求項17之醫藥組合物，其用於治療、改善或預防選自癌症、病毒感染及免疫介導之病症的疾病。
一種式(I)化合物，其用於調節HPK-1蛋白之活性：式(I) X係CH或N； Z係苯基或5或6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、視情況經取代之C _1-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、CN、OR ⁸、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ⁸、COOR ⁸、CONR ⁸R ⁹、NR ⁸COR ⁹、NR ⁸SO ₂R ⁹、NR ⁸R ⁹、視情況經取代之3至10員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之C _6-10芳基或視情況經取代之C _3-9環烷基；及/或其中該苯基或雜芳基之相鄰取代基可與其所連接之原子一起組合而形成視情況經取代之3至6員雜環或視情況經取代之5或6員雜芳基； R ¹至R ⁷獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、鹵素、CN、OR ¹⁰、SR ⁸、SOR ⁸、SO ₂R ⁸、SO ₂NR ⁸R ⁹、COR ¹⁰、COOR ⁸、CONR ¹⁰R ¹¹、NR ¹⁰COR ¹¹、NR ¹⁰SO ₂R ¹¹、NR ¹⁰R ¹¹、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之苯基；及/或R ³及R ⁴及/或R ⁵及R ⁶與其所結合之C原子一起形成C=O基團、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基；及/或R ³及R ⁵與其所結合之C原子一起形成視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基或視情況經取代之3至8員雜環基； R ⁸及R ⁹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₁₂烷基、視情況經取代之C ₂-C ₁₂烯基、視情況經取代之C ₂-C ₁₂炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基，及視情況經取代之5至10員雜芳基；且 R ¹⁰及R ¹¹獨立地為氫、視情況經取代之C ₁-C ₆烷基、視情況經取代之C ₂-C ₆烯基、視情況經取代之C ₂-C ₆炔基、視情況經取代之C _6-12芳基、視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基、視情況經取代之3至8員雜環基，及視情況經取代之5至10員雜芳基；或其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物、互變異構形式或多晶形式。