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TW202300490A - 雜環rip1激酶抑制劑 - Google Patents

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TW202300490A
TW202300490A TW111107595A TW111107595A TW202300490A TW 202300490 A TW202300490 A TW 202300490A TW 111107595 A TW111107595 A TW 111107595A TW 111107595 A TW111107595 A TW 111107595A TW 202300490 A TW202300490 A TW 202300490A
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methyl
oxo
tetrahydrobenzo
disease
pyrazole
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TW111107595A
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索瑪塞克哈 巴米迪帕堤
凱爾 迪福里斯
西蒙 肖
凡妮莎 泰勒
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美商雷傑製藥公司
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Abstract

本發明揭示激酶抑制性化合物，諸如受體相互作用蛋白-1 (RIP1)激酶抑制劑化合物，以及包含該等抑制性化合物之醫藥組合物及組合。所揭示之該等化合物、醫藥組合物及/或組合可用於治療或預防激酶相關疾病或病狀，尤其RIP1相關疾病或病狀。

Description

雜環RIP1激酶抑制劑
本發明係關於化合物以及製造及使用該等化合物之方法，諸如用於抑制受體相互作用蛋白-1(「RIP1」)激酶及用於治療與RIP1相關之疾病及/或病狀。
受體相互作用蛋白-1激酶(在本文中稱為「RIP1」)屬於酪胺酸激酶樣家族且為參與先天性免疫信號傳導之絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。RIP1在調節細胞信號傳導中起主要作用且其在計劃性細胞死亡中之作用與各種發炎性疾病有關，諸如發炎性腸病、牛皮癬及其他與發炎及/或壞死性細胞死亡相關之疾病及/或病狀。
所揭示之根據本發明之化合物可具有式I
Figure 02_image003
式 I或其醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。關於式I，環B為雜芳基，且可為單環雜芳基。在一些實施例中，環B為5或6員雜芳基，且可為吡唑基或吡啶基。
各R 1獨立地為鹵素或-連接基團-R 6基團，其中該連接基團為鍵或R a，其限制條件為R a不為H或D，且R 6為雜環基、R b、-C(R f) 3或-C(R f)=C(R f) 2；R 2為R a；R 3為R a且可為H；若存在，各R 4獨立地為R e；且L為雜原子或R a，其限制條件為R a不為H或D。
R a在每次出現時獨立地為H或D，除其中L為R a之實施例外；C 1-10脂族基；C 1-10鹵脂族基；C 5-10芳族基；C 3-6雜環基；或C 3-10螺雜環基；R b在每次出現時獨立地為-OH、-SH、-OR c、-SR c、-NR dR d、-Si(R a) 3、-C(O)OH、-C(O)OR c、-C(O)NR dR d、-OC(O)NR dR d、-OC(O)C 1-10烷基，其經一或兩個NR dR d、羧基或其組合取代，且視情況進一步經芳族部分、-SH、-O-醯基或-C(O)NH 2取代；R c在每次出現時獨立地為C 1-10烷基，其可經1、2或3個R e取代；C 2-10烯基，其可經1、2或3個R e取代；C 2-10炔基，其可經1、2或3個R e取代；C 3-6環烷基，其可經1、2或3個R e取代；或C 5-10芳族基，其可經1、2或3個R e取代；R d在每次出現時獨立地為H；C 1-6烷基，其可經1、2或3個R e或C 3-9雜環基取代；C 3-6環烷基，其可經1、2或3個R e取代；C 3-6雜環基，其可經1、2或3個R e取代；C 5-10芳基，其可經1、2或3個R b取代；C 5-10雜芳基，其可經1、2或3個R e取代；或兩個R d基團與其所鍵結之氮一起提供C 3-9雜環基，其可經一或多個R e取代，或C 5-10雜芳基，其可經一或多個R e取代；R e在每次出現時獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 5-10雜芳基或-OR a；且R f在每次出現時獨立地為-烷基-磷酸根、R a、R b或R e，或兩個R f基團與其所鍵結之碳原子一起提供C 2-6烯基；C 3-6環烷基，其可經一或多個R e取代；或C 3-10雜環基，其可經一或多個R e或醯基取代。
亦關於式I，X為CH 2或O；Z為雜芳基；m為1、2、3或4；且n為0、1或2。在一些實施例中，m為1，及/或n為0或n為1。
在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，且可為CH 3或CD 3。
在某些實施例中，n為0，但在其他實施例中，n為1。在該等實施例中，R 4可為C 1-6烷基，諸如甲基。
在某些實施例中，L為雜原子，諸如O，但在其他實例中，L為C 1-6烷基，諸如CH 2。
在一些實施例中，Z可為6員雜芳基，且可為吡啶基、嘧啶基或嗒𠯤基。在任何實施例中，Z可未經取代或Z可諸如經鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或OH取代。在一些實施例中，Z為
Figure 02_image005
，p為0、1、2、3或4，且若存在，則各R 5獨立地為R e。各R 5可獨立地為OH、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，諸如OH、CF 3、甲基或氟。及/或在一些實施例中，p為1，但在其他實施例中，p為0。
在一些實施例中，Z為5員雜芳基，諸如噻唑基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、呋喃基及其類似者。如同6員雜芳基Z部分，5員雜芳基Z部分可經諸如鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或OH之基團取代。
在特定實施例中，Z部分係選自
Figure 02_image007
，其各自視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或OH之基團取代。
且在任何實施例中，-L-Z部分可為(6-氟吡啶-2-基)甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、(2-甲基吡啶-5-基)氧基、(2-氟吡啶-5-基)氧基、吡啶-2-基甲基、(6-三氟甲基吡啶-2-基)甲基、(6-羥基吡啶-2-基)甲基、吡啶-3-基甲基、嗒𠯤-3-基甲基、(2-甲基吡啶-5-基)甲基、(2-氟吡啶-5-基)甲基、(2-氟吡啶-3-基)甲基、(2,6-二氟吡啶-3-基)甲基、嘧啶-2-基甲基或吡啶-4-基甲基。
在一些實施例中，環B為吡唑基且在一些實施例中，-N(R 3)C(O)-部分在環B上之環氮原子處連接於環B。
至少一個R 1可為鹵素，諸如Br，及/或至少一個R 1可為-連接基團-R 6。在一些實施例中，至少一個R 1為8至12員螺雜環基、C 1-10烷基或C 2-10炔基。且在某些實施例中，至少一個R 1為
Figure 02_image009
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image015
，且可為
Figure 02_image017
Figure 02_image019
。
一般技術者應瞭解，所有立體異構體之化合物包括於式1中，包括(但不限於)具有下式之化合物：
Figure 02_image021
， 或其醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在根據式I之化合物之特定實施例中，化合物可具有如下文所指示之式，包括其任何及所有立體異構體：
Figure 02_image023
Figure 02_image025
， 或其醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。
本文亦揭示包含所揭示之化合物中之一或多者的組合物之實施例。組合物可進一步包含賦形劑、治療劑或其組合。
本文亦揭示使用所揭示之化合物或其組合物之方法之實施例。在一些實施例中，該方法可包含向個體投與一或多種所揭示之化合物或其組合物。該方法可為治療個體之疾病的方法及/或可包含向個體投與(i)治療有效量之所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、N-氧化物、互變異構體、水合物、溶劑合物、同位素或前藥；或(ii)治療有效量之化合物之醫藥組合物。在一些實施例中，個體可能患有或可能疑似患有或罹患疾病，諸如涉及受體相互作用蛋白酶1 (RIP1)激酶之疾病。可根據此方法實施例治療之疾病之實例包括與發炎、壞死性凋亡或兩者相關之疾病或病症。在某些實施例中，用本發明化合物治療之疾病為發炎性或免疫調節病症，包括自體免疫性及增生性病症。例示性疾病揭示於本文中。
本文亦揭示一種方法之實施例，該方法包含使受體相互作用蛋白1 (RIP1)激酶與一或多種所揭示之化合物(其醫藥組合物)接觸。該方法可為活體外方法或活體內方法，諸如當RIP1激酶在個體中時。
本發明之前述及其他目標及特徵將自以下實施方式而變得更顯而易見。
相應美國申請之詳情本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2021年3月11日申請的美國臨時申請案序列號63/159,970之權益，其揭示內容以引用之方式併入本文中。
I. 術語綜述提供術語及方法之以下解釋以便較好地描述本發明且指導一般熟習此項技術者來實踐本發明。除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一個(種)(a/an)」及「該(the)」係指一個(種)或超過一個(種)。除非上下文另外明確指明，否則術語「或」係指所述替代要素中之單一要素或兩種或更多種要素之組合。如本文所用，「包含(comprise)」意謂「包括(include)」。因此，「包含A或B」意謂「包括A、B或A及B」而不排除其他要素。
除非另外指明，否則如本說明書或申請專利範圍中所用之所有表示組分數量、分子量、百分比、溫度、時間等之數值均應理解為由術語「約」修飾。因此，除非另外含蓄地或明確地指明，否則所述數值參數為可視所尋求之所需特性及/或在標準測試條件/方法下之偵測極限而定的近似值。當直接且明確地區分實施例與所述先前技術時，除非用字語「約」明確地敍述，否則實施例數值為非近似值。
除非另外解釋，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解含義相同的含義。儘管類似或等效於本文中所述之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但下文描述適合方法及材料。材料、方法及實例僅為說明性的，且並不意欲為限制性的。
當描繪或描述化學結構時，除非另外明確陳述，否則假定所有碳均包括氫，使得各碳符合四價數。舉例而言，在下文示意圖之左側上的結構中，存在九個氫原子。九個氫原子描繪於右側結構中。
Figure 02_image027
有時，結構中之特定原子在本文化學式中描述為具有氫或氫原子，例如-CH 2CH 2-。一般熟習此項技術者應理解，前述描述性技術在化學技術中常見，為有機結構之描述提供簡潔及簡單性。
若R基團被描繪為「浮」於環系統上，例如該基團中之R 1：
Figure 02_image029
那麼除非另外定義，否則取代基R (例如以上R 1)可存在於稠合雙環系統之任何原子上，不包括攜載具有「
Figure 02_image031
」符號之鍵的原子，只要形成穩定結構即可。
當基團R描繪為存在於含有飽和碳之環系統上時，如例如下式中：
Figure 02_image033
其中，在此實例中，y可大於一，假定各自置換環上之當前描繪、隱含或明確界定之氫；那麼除非另外定義，否則兩個R可存在於同一碳上。簡單實例為當R為甲基時。所描繪之結構可以所描繪之環之碳(「環形」碳)上的偕二甲基之形式存在。在另一實例中，同一碳上之兩個R (包括該同一碳)可包括於環中，由此形成螺環(螺環基)結構。
如本文所用，術語「 經取代」係指術語中之所有後續修飾語，例如在術語「經取代之芳基C 1-8烷基」中，取代可能發生在「C 1-8烷基」部分、「芳基」部分或芳基C 1-8烷基之兩個部分上。 「經取代」在用於修飾指定基團或部分時意謂指定基團或部分之至少一個且可能兩個或更多個氫原子獨立地經如下文所定義之相同或不同取代基置換。在一特定實施例中，除非明確定義為「未經取代」或「經取代」，否則基團、部分或取代基可經取代或未經取代。因此，除非上下文另外指示或特定結構式排除取代，否則本文中指定之基團中之任一者可未經取代或經取代。在特定實施例中，取代基可或可不明確地定義為經取代，但仍考慮為視情況經取代。舉例而言，「脂族」或「環狀」部分可未經取代或經取代，但「未經取代之脂族」或「未經取代之環狀」者則未經取代。
除非另外指定，否則用於取代指定基團或部分中之飽和碳原子上之一或多個氫原子的「取代基(substituent/substituent group)」可為-R 60、鹵基、=O、-OR 70、-SR 70、-N(R 80) 2、鹵烷基、全鹵烷基、-CN、-NO 2、=N 2、-N 3、-SO 2R 70、-SO 3 -M +、-SO 3R 70、-OSO 2R 70、-OSO 3 -M +、-OSO 3R 70、-P(O)(O -) 2(M +) 2、-P(O)(O -) 2M 2+、-P(O)(OR 70)O -M +、-P(O)(OR 70) 2、-C(O)R 70、-C(S)R 70、-C(NR 70)R 70、-CO 2 -M +、-CO 2R 70、-C(S)OR 70、-C(O)N(R 80) 2、-C(NR 70)(R 80) 2、-OC(O)R 70、-OC(S)R 70、-OCO 2 -M +、-OCO 2R 70、-OC(S)OR 70、-NR 70C(O)R 70、-NR 70C(S)R 70、-NR 70CO 2 -M +、-NR 70CO 2R 70、-NR 70C(S)OR 70、-NR 70C(O)N(R 80) 2、-NR 70C(NR 70)R 70及-NR 70C(NR 70)N(R 80) 2，其中R 60係C 1-10脂族基、雜脂族基或環脂族基，通常為C 1-6脂族基，更通常為C 1-6烷基，其中R 60視情況可經取代；各R 70在每次出現時獨立地為氫或R 60；各R 80在每次出現時獨立地為R 70或替代地，兩個R 80基團與其所鍵結之氮原子一起形成3至7員雜環脂族基，其視情況包括1至4個選自O、N及S之相同或不同的其他雜原子，其中N視情況具有R 70取代，諸如H或C 1-C 3烷基取代；且各M +為具有單一淨正電荷之相對離子。各M +在每次出現時獨立地為例如鹼金屬離子，諸如K +、Na +、Li +；銨離子，諸如 +N(R 60) 4；質子化胺基酸離子，諸如離胺酸離子或精胺酸離子；或鹼土金屬離子，諸如[Ca 2+] 0.5、[Mg 2+] 0.5或[Ba 2+] 0.5(下標「0.5」意謂例如該等二價鹼土金屬離子之相對離子中之一者可為本發明化合物之離子化形式，且另一者為典型相對離子，諸如氯離子；或兩種離子化化合物可充當該等二價鹼土金屬離子之相對離子；或雙重離子化化合物可充當該等二價鹼土金屬離子之相對離子)。作為特定實例，-N(R 80) 2包括-NH 2、-NH-烷基、-NH-吡咯啶-3-基、 N-吡咯啶基、 N-哌𠯤基、4 N-甲基-哌𠯤-1-基、 N-嗎啉基及其類似者。單一碳上之任兩個氫原子亦可用例如=O、=NR 70、=N-OR 70、=N 2或=S置換。
除非另外指定，否則用於置換含有不飽和碳之基團中的不飽和碳原子上之氫原子的取代基為-R 60、鹵基、-O -M +、-OR 70、-SR 70、-S -M +、-N(R 80) 2、全鹵烷基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO 2、-N 3、-SO 2R 70、-SO 3 -M +、-SO 3R 70、-OSO 2R 70、-OSO 3 -M +、-OSO 3R 70、-PO 3 -2(M +) 2、-PO 3 -2M 2+、-P(O)(OR 70)O -M +、-P(O)(OR 70) 2、-C(O)R 70、-C(S)R 70、-C(NR 70)R 70、-CO 2 -M +、-CO 2R 70、-C(S)OR 70、-C(O)NR 80R 80、-C(NR 70)N(R 80) 2、-OC(O)R 70、-OC(S)R 70、-OCO 2 -M +、-OCO 2R 70、-OC(S)OR 70、-NR 70C(O)R 70、-NR 70C(S)R 70、-NR 70CO 2 -M +、-NR 70CO 2R 70、-NR 70C(S)OR 70、-NR 70C(O)N(R 80) 2、-NR 70C(NR 70)R 70及-NR 70C(NR 70)N(R 80) 2，其中R 60、R 70、R 80及M +係如先前所定義。在一獨立實施例中，取代基不為-O -M +、-OR 70、-SR 70或-S -M +。
除非另外規定，否則用於置換含有氮原子之基團中的該等氮原子上之氫原子的取代基為-R 60、-O -M +、-OR 70、-SR 70、-S -M +、-N(R 80) 2、全鹵烷基、-CN、-NO、-NO 2、-S(O) 2R 70、-SO 3 -M +、-SO 3R 70、-OS(O) 2R 70、-OSO 3 -M +、-OSO 3R 70、-PO 3 2-(M +) 2、-PO 3 2-M 2+、-P(O)(OR 70)O -M +、-P(O)(OR 70)(OR 70)、-C(O)R 70、-C(S)R 70、-C(NR 70)R 70、-CO 2R 70、-C(S)OR 70、-C(O)NR 80R 80、-C(NR 70)NR 80R 80、-OC(O)R 70、-OC(S)R 70、-OCO 2R 70、-OC(S)OR 70、-NR 70C(O)R 70、-NR 70C(S)R 70、-NR 70CO 2R 70、-NR 70C(S)OR 70、-NR 70C(O)N(R 80) 2、-NR 70C(NR 70)R 70及-NR 70C(NR 70)N(R 80) 2，其中R 60、R 70、R 80及M +係如先前所定義。
在一個實施例中，經取代之基團具有至少一個取代基，至多達特定部分可能的取代基之數目，諸如1個取代基、2個取代基、3個取代基或4個取代基。
另外，在基團或部分係被經取代之取代基取代之實施例中，該等經取代之取代基之入駐(nesting)限於三個，由此防止形成聚合物。因此，在包含第一基團之基團或部分中，該第一基團為第二基團上之取代基，而該第二基團本身為與母結構連接之第三基團上之取代基，第一(最外)基團可僅被未經取代之取代基取代。例如，在包含-(芳基-1)-(芳基-2)-(芳基-3)之基團中，芳基-3可僅被自身並未經取代之取代基取代。
如一般熟習此項技術者將理解，除非明確地陳述或由上下文暗示基團或部分與結構之另一部分的連接性，否則本文中所定義之任何基團或部分可連接至所揭示結構之任何其他部分，諸如母結構或核心結構，諸如藉由考慮化合價規則、與例示性物種之比較及/或考慮官能性。
「 醯基」係指基團-C(O)R，其中R為H、脂族基、雜脂族基或芳族基(包括芳基及雜芳基)。例示性醯基部分包括(但不限於)-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)C 1-C 6烷基、-C(O)C 1-C 6鹵烷基、-C(O)環烷基、-C(O)烯基、-C(O)環烯基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基或-C(O)雜環基。具體實例包括-C(O)H、-C(O)Me、-C(O)Et或-C(O)環丙基。
「 脂族」係指實質上基於烴之基團或部分。脂族基或部分可為非環狀的，包括 烷基、 烯基或 炔基(以及伸烷基、伸烯基或伸炔基)；其環狀形式，諸如 環脂族基或部分，包括 環烷基、 環烯基或 環炔基，且進一步包括直鏈及分支鏈配置以及所有立體異構體及位置異構體。除非另外明確陳述，否則脂族基含有一至二十五個碳原子(C 1-25)；例如對於非環狀脂族基或部分，一至十五個(C 1-15)、一至十個(C 1-10)、一至六個(C 1-6)或一至四個(C 1-4)碳原子，或對於環脂族基或部分，三至十五個(C 3-15)、三至十個(C 3-10)、三至六個(C 3-6)或三至四個((C 3-4))碳原子。脂族基可經取代或未經取代，除非明確地稱為「未經取代之脂族基」或「經取代之脂族基」。脂族基可經一或多個取代基取代(對於脂族鏈中之各亞甲基碳，至多兩個取代基；或對於脂族鏈中之-C=C-雙鍵之各碳，至多一個取代基；或對於末端次甲基之碳，至多一個取代基)。
「 低級脂族」係指含有一至十個碳原子(C 1-10)，諸如一至六個(C 1-6)或一至四個(C 1-4)碳原子之脂族基；或對於低級環脂族基，三至十個(C 3-10)，諸如三至六個(C 3-6)碳原子。
「 烷氧基」係指基團-OR，其中R為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之環烷基。在某些實施例中，R為C 1-6烷基或C 3-6環烷基。甲氧基(-OCH 3)及乙氧基(-OCH 2CH 3)為例示性烷氧基。在經取代之烷氧基中，R為經取代之烷基或經取代之環烷基，其實例在本發明所揭示之化合物中包括鹵烷氧基，諸如OCF 2H。
「 烷氧基烷基」係指基團-烷基-OR，其中R為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之環烷基；-CH 2CH 2-O-CH 2CH 3為例示性烷氧基烷基。
「 烷基」係指具有1至至少25個(C 1-25)碳原子，更通常1至10個(C 1-10)碳原子，諸如1至6個(C 1-6)碳原子之飽和脂族烴基。烷基部分可經取代或未經取代。此術語包括例如直鏈及分支鏈烴基，諸如甲基(CH 3)、乙基(-CH 2CH 3)、正丙基(-CH 2CH 2CH 3)、異丙基(-CH(CH 3) 2)、正丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 3)、異丁基(-CH 2CH 2(CH 3) 2)、二級丁基(-CH(CH 3)(CH 2CH 3)、三級丁基(-C(CH 3) 3)、正戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)及新戊基(-CH 2C(CH 3) 3)。
「 胺基」係指基團-NH 2、-NHR或-NRR，其中各R獨立地選自H；脂族基；雜脂族基；芳族基，包括芳基及雜芳基；或雜環脂族基，或兩個R基團與其所連接之氮一起形成雜環。該等雜環之實例包括其中兩個R基團與其所連接之氮一起形成-(CH 2) 2-5-環的彼等雜環，其視情況間雜有一或兩個雜原子基團，諸如-O-或-N(R g)，諸如在基團
Figure 02_image035
中，其中R g為R 70、-C(O)R 70、-C(O)OR 60或-C(O)N(R 80) 2。
「 醯胺」係指基團-N(R)醯基，其中R為氫、雜脂族基或脂族基，諸如烷基，尤其C 1-6烷基。
除非另外規定，否則「 芳族」係指5至15個環原子之環狀共軛基團或部分具有連續非定域π電子系統，該基團或部分具有單一環(例如苯基、吡啶基或吡唑基)或多個稠環，其中至少一個環為芳族的(例如萘基、吲哚基或吡唑并吡啶基)，亦即至少一個環及視情況選用之多個稠環。通常，平面外π電子之數量對應於休克爾規則(Hückel rule) (4n + 2)。與母結構之連接點通常係經由稠環系統之芳族部分。例如，
Figure 02_image037
。然而，在某些實例中，上下文或明確的揭示內容可指示連接點係經由稠環系統之非芳族部分。例如，
Figure 02_image039
。芳族基或部分可僅包含環中之碳原子，諸如在芳基或部分中，或其可包含一或多個環碳原子及一或多個包含非共用電子對之環雜原子(例如S、O、N、P或Si)，諸如在雜芳基或部分中。除非另外陳述，否則芳族基可經取代或未經取代。
除非另外規定，否則「 芳基」係指6至15個碳原子之芳族碳環基，其具有單一環(例如苯基)或多個稠環，其中至少一個環為芳族的(例如1,2,3,4-四氫喹啉、苯并間二氧雜環戊烯及其類似者)。若任何芳環部分含有雜原子，則該基團為雜芳基且不為芳基。芳基可為例如單環、雙環、三環或四環的。除非另外陳述，否則芳基可經取代或未經取代。
「 芳脂族」係指經由脂族部分連接至母體之芳基。芳脂族包括芳烷基或芳基烷基，諸如苯甲基及苯乙基。
「 羧基」係指-CO 2H。
「 羧醯胺」係指-C(O)胺基。
「 羧基酯 (carboxyl ester/carboxy ester)」係指基團-C(O)OR，其中R為脂族、雜脂族或芳族的(包括芳基及雜芳基)。
「 羧酸根」係指-C(O)O -或其鹽。
「 氰基」係指基團-CN。
「 環脂族」係指具有單一環(例如，環己基)或多個環，諸如呈稠合、橋接或螺環系統之環脂族基團，環或系統中之至少一個環為脂族的。通常，與母結構之連接點係經由多環系統之脂族部分。環脂族包括飽和及不飽和系統，包括 環烷基、 環烯基及 環炔基。環脂族基可含有三至二十五個碳原子；例如三至十五個、三至十個或三至六個碳原子。除非另外陳述，否則環脂族基可經取代或未經取代。例示性環脂族基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基或環己烯基。
「 鹵基」、「 鹵」或「 鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
「 鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代之烷基部分。例示性鹵烷基部分包括-CH 2F、-CHF 2及-CF 3。
「 雜脂族」係指具有至少一個雜原子及至少一個碳原子，亦即來自包含至少兩個碳原子之脂族化合物或基團的至少一個碳原子已經具有至少一個非共用電子對之原子，通常氮、氧、磷、矽或硫置換的脂族化合物或基團。雜脂族化合物或基團可為經取代或未經取代、分支鏈或非分支鏈、對掌性或非對掌性及/或非環狀或環狀的，諸如雜環脂族基。
除非另外規定，否則「 雜芳基」係指具有5至15個包含至少一個碳原子及至少一個雜原子，諸如N、S、O、P或Si之環原子的芳族基或部分。雜芳基或部分可包含單一環(例如，吡啶基、嘧啶基或吡唑基)或多個稠環(例如，吲哚基、苯并吡唑基或吡唑并吡啶基)。雜芳基或部分可為例如單環、雙環、三環或四環的。除非另外陳述，否則雜芳基或部分可經取代或未經取代。
「 雜環基」、「 雜環 (heterocyclo)」及「 雜環 (heterocycle)」係指芳環及非芳環系統，且更特定言之，係指包含至少一個碳原子，且通常複數個碳原子及至少一個，諸如一至五個雜原子的穩定之三至十五員環部分。雜原子可為氮原子、磷原子、氧原子、矽原子或硫原子。雜環基部分可為單環部分，或可包含多個環，諸如在雙環或三環系統中，其限制條件為該等環中之至少一者含有雜原子。此類多環部分可包括稠合或橋接環系統以及螺環系統；且雜環基部分中之任何氮原子、磷原子、碳原子、矽原子或硫原子可視情況氧化成各種氧化態。出於方便起見，氮，尤其(但非排他地)定義為環形芳族氮之彼等者意謂包括其相應的N-氧化物形式，儘管在特定實例中並未如此明確地定義。因此，對於具有例如吡啶基環之化合物，除非明確排除或由上下文排除，否則相應的吡啶基-N-氧化物作為另一種本發明化合物包括在內。此外，環形氮原子可視情況四級銨化。雜環包括 雜芳基部分及 雜脂環基或 雜環脂族部分，其為部分或完全飽和之雜環基環。雜環基之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吖啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二㗁烷基、苯并呋喃基、肼甲醯基、㖕啉基、二氧戊環基、吲哚𠯤基、㖠啶基、全氫氮呯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、四氫異喹啉基、哌啶基、哌𠯤基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、㗁唑基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、三唑基、異㗁唑基、異㗁唑啶基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑基、
Figure 111107595-001
啶基、異噻唑啶基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、呋喃基、二氮雜雙環庚烷、二氮環庚烷、二氮呯、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、二氧雜磷㖦基及㗁二唑基。
「 羥基」係指基團-OH。
「 硝基」係指基團-NO 2。
「 磷酸根」係指基團-O-P(O)(OR') 2，其中各-OR'獨立地為-OH；-O-脂族基，諸如-O-烷基或-O-環烷基；-O-芳族基，包括-O-芳基及-O-雜芳基；-O-芳烷基；或-OR'為-O-M +，其中M +為具有單一正電荷之相對離子。各M +可為鹼金屬離子，諸如K +、Na +、Li +；銨離子，諸如 +N(R'') 4，其中R''為H、脂族基、雜脂族基或芳族基(包括芳基及雜芳基)；或鹼土金屬離子，諸如[Ca 2+] 0.5、[Mg 2+] 0.5或[Ba 2+] 0.5。膦醯氧基烷基係指基團-烷基-磷酸根，諸如-CH 2OP(O)(OH) 2或其鹽，諸如-CH 2OP(O)(O -Na +) 2，且(((二烷氧基磷醯基)氧基)烷基)係指膦醯氧基烷基之二烷基酯，諸如-CH 2OP(O)(O-三級丁基) 2。
「 膦酸根」係指基團-P(O)(OR') 2，其中各-OR'獨立地為-OH；-O-脂族基，諸如-O-烷基或-O-環烷基；-O-芳族基，包括-O-芳基及-O-雜芳基；或-O-芳烷基；或-OR'為-O-M +，且M +為具有單一正電荷之相對離子。各M +為帶正電荷之相對離子，且可為例如鹼金屬離子，諸如K +、Na +、Li +；銨離子，諸如 +N(R'') 4，其中R''為H、脂族基、雜脂族基或芳族基(包括芳基及雜芳基)；或鹼土金屬離子，諸如[Ca 2+] 0.5、[Mg 2+] 0.5或[Ba 2+] 0.5。膦醯基烷基係指基團-烷基-膦酸根，諸如-CH 2P(O)(OH) 2或-CH 2P(O)(O -Na +) 2，且((二烷氧基磷醯基)烷基)係指膦醯基烷基之二烷基酯，諸如-CH 2P(O)(O-三級丁基) 2。
「 患者」或「 個體」可通常指任何生物，但更通常指哺乳動物及其他動物，尤其人類。因此，所揭示方法適用於人類療法及獸醫學應用。
「 醫藥學上可接受之賦形劑」係指除活性成分外的包括於包含活性成分之組合物中的物質。如本文所用，賦形劑可併入醫藥組合物之顆粒內，或其可以物理方式與醫藥組合物之顆粒混合。賦形劑可用於例如稀釋活性劑及/或調節醫藥組合物之特性。賦形劑可包括(但不限於)抗黏劑、黏合劑、包衣、腸溶包衣、崩解劑、調味劑、甜味劑、著色劑、潤滑劑、助滑劑、吸附劑、防腐劑、載劑或媒劑。賦形劑可為澱粉及改質澱粉、纖維素及纖維素衍生物、醣類及其衍生物(諸如雙醣、多醣及糖醇)、蛋白質、合成聚合物、交聯聚合物、抗氧化劑、胺基酸或防腐劑。例示性賦形劑包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸、植物硬脂、蔗糖、乳糖、澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、明膠、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(亦稱為維生素E TPGS或TPGS)、羧甲基纖維素、二軟脂醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、維生素A、維生素E、維生素C、棕櫚酸視黃酯、硒、半胱胺酸、甲硫胺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、糖、二氧化矽、滑石、碳酸鎂、羥基乙酸澱粉鈉、酒石黃、阿斯巴甜糖、氯化苯甲烴銨、芝麻油、沒食子酸丙酯、偏亞硫酸氫鈉或羊毛脂。
「 佐劑」為調節其他(通常活性成分)之作用的組分。佐劑通常為藥用及/或免疫藥劑。佐劑可藉由增加免疫反應來調節活性成分之作用。佐劑亦可充當調配物之穩定劑。例示性佐劑包括(但不限於)氫氧化鋁、礬、磷酸鋁、滅活細菌、角鯊烯、清潔劑、細胞介素、石蠟油及複合佐劑，諸如完全弗氏佐劑或不完全弗氏佐劑。
「 醫藥學上可接受之載劑」係指作為載劑或媒劑之賦形劑，諸如懸浮助劑、溶解助劑或氣溶膠化助劑。以引用方式併入本文中之 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott, Williams及Wilkins(編), Philadelphia, PA, 第21版(2005)描述了適於在醫藥學上遞送一或多種治療性組合物及其他藥劑之例示性組合物及調配物。
一般而言，載劑之性質將視採用之特定投與模式而定。舉例而言，非經腸調配物通常包含包括醫藥學上及生理學上可接受之流體的可注射流體，諸如水、生理鹽水、平衡鹽溶液、右旋糖水溶液、甘油或其類似者作為媒劑。在一些實例中，醫藥學上可接受之載劑可為無菌的以適用於向個體投與(例如藉由非經腸、肌肉內或皮下注射)。除生物學中性載劑以外，待投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑及pH緩衝劑及其類似者，例如乙酸鈉或脫水山梨醇單月桂酸酯。
「 醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之醫藥學上可接受之鹽，其係衍生自如一般熟習此項技術者將已知之多種有機及無機相對離子，且包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似者，且當分子含有鹼性官能基時，有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及其類似者。「醫藥學上可接受之酸加成鹽」為藉由酸搭配物形成的同時保留游離鹼之生物學有效性之一小類「醫藥學上可接受之鹽」。詳言之，所揭示之化合物係用多種醫藥學上可接受之酸形成鹽，該等酸包括(但不限於)無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者，以及有機酸，諸如胺基酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、昔奈酸(xinafoic acid)及其類似者。「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」為衍生自無機鹼，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似者之一小類「醫藥學上可接受之鹽」。例示性鹽為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、 N-乙基哌啶、聚胺樹脂及其類似者。例示性有機鹼為異丙胺、二乙胺、參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。(參見例如，S. M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19，其以引用之方式併入本文中。)  在特定的所揭示之實施例中，化合物可為甲酸鹽、三氟乙酸鹽、鹽酸鹽或鈉鹽。
關於化合物或醫藥組合物之「 有效量」係指足夠達成特定所需結果，諸如抑制蛋白質或酶的化合物或醫藥組合物之量。在特定實施例中，「有效量」為足夠抑制RIP1；引起組織、系統、個體或患者之所需生物或醫學反應；治療指定病症或疾病；改善或根除一或多種其症狀；及/或預防疾病或病症發生之量。如將由所屬領域普通技術人員所理解，構成「有效量」的化合物之量可視化合物、所需結果、疾病病況及其嚴重程度、待治療之患者之身材、年齡及性別及其類似者而變化。
「 前藥」係指經活體內轉變得到生物活性化合物或比母化合物更具生物活性之化合物的化合物。活體內轉變可例如藉由水解或酶促轉化進行。前藥部分之常見實例包括(但不限於)具有帶有羧酸部分之活性形式之化合物的酯及醯胺形式。本發明化合物之醫藥學上可接受之酯的實例包括(但不限於)磷酸類及羧酸之酯，諸如脂族酯，尤其烷基酯(例如C 1-6烷基酯)。其他前藥部分包括磷酸酯，諸如-CH 2-O-P(O)(OR') 2或其鹽，其中R'為H或C 1-6烷基。可接受之酯亦包括環烷基酯及芳烷基酯，諸如(但不限於)苯甲基。本發明化合物之醫藥學上可接受之醯胺之實例包括(但不限於)一級醯胺以及二級及三級烷基醯胺(例如具有約一個與約六個之間的碳)。根據本發明之化合物之所揭示例示性實施例的醯胺及酯可根據習知方法製備。前藥之透徹論述係提供於T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S. Symposium Series之第14卷；及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，出於所有目的，兩者均以引用之方式併入本文中。
「 溶劑合物」係指藉由組合溶劑分子與溶質之分子或離子而形成的複合物。溶劑可為有機溶劑、無機溶劑或兩者之混合物。例示性溶劑包括(但不限於)醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇；醯胺，諸如N,N-二脂族醯胺，諸如N,N-二甲基甲醯胺；四氫呋喃；烷基亞碸，諸如二甲亞碸；水；及其組合。當與醫藥學上可接受或不可接受之溶劑，諸如水、乙醇及其類似者之溶劑組合時，本文所述之化合物可以未溶合以及溶合形式存在。本發明所揭示之化合物之溶合形式在本文所揭示之實施例之範疇內。
「 磺醯胺」係指基團或部分-SO 2胺基或-N(R)磺醯基，其中R為H、脂族基、雜脂族基或芳族基(包括芳基及雜芳基)。
「硫基」係指基團或-SH、-S-脂族基、-S-雜脂族基、-S-芳族基(包括-S-芳基及-S-雜芳基)。
「 亞磺醯基」係指基團或部分-S(O)H、-S(O)脂族基、-S(O)雜脂族基或-S(O)芳族基(包括-S(O)芳基及-S(O)雜芳基)。
「 磺醯基」係指基團：-SO 2H、-SO 2脂族基、-SO 2雜脂族基、-SO 2芳族基(包括-SO 2芳基及-SO 2雜芳基)。
如本文所用，「 治療 (treating/treatment)」涉及治療患者或個體之所關注之疾病或病狀，尤其患有所關注之疾病或病狀之人類，且包括例如且不限於： (i)    預防患者或個體中出現該疾病或病狀，詳言之，當該患者或個體易患該病狀但尚未經診斷為患有該病狀時； (ii)   抑制該疾病或病狀，例如遏制或減緩其發展； (iii)  緩解該疾病或病狀，例如引起症狀減弱或疾病或病狀或其症狀消退；或 (iv)   使該疾病或病狀穩定。
如本文所用，術語「疾病」及「病狀」可互換使用，或其不同之處可在於特定不適(malady)或病狀可能不具有已知病原體(使得病因尚未判定)且因此尚未被認可為疾病而僅被認可為不當病狀或症候群，其中一組或多或少之特定症狀已由臨床醫師鑑別出。
以上定義及以下通式並不意欲包括不容許之取代模式(例如，經5個氟基取代之甲基)。一般熟習此項技術者容易認識到此類不容許之取代模式。
一般熟習此項技術者應瞭解，化合物可展現互變異構、構形異構、幾何異構及/或光學異構現象。舉例而言，某些所揭示之化合物可包括一或多個對掌性中心及/或雙鍵且因此可以立體異構體形式存在，諸如雙鍵異構體(亦即幾何異構體)、對映異構體、非對映異構體及其混合物，諸如外消旋混合物。作為另一實例，某些所揭示之化合物可以若干互變異構形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。由於本說明書及申請專利範圍內之各種化合物名稱、式及化合物圖式可僅表示可能的互變異構、構形異構、光學異構或幾何異構形式中之一者，所以一般熟習此項技術者應瞭解，所揭示之化合物涵蓋本文所述之化合物之任何互變異構、構形異構、光學異構及/或幾何異構形式，以及此等各種不同異構形式之混合物。可使用一般熟習此項技術者已知之技術，尤其利用本發明分離不同異構形式之混合物，包括對映異構體及/或立體異構體之混合物，以提供單獨的各對映異構體及/或立體異構體。在例如圍繞醯胺鍵或在兩個直接連接之環(諸如吡啶基環、聯苯基及其類似者)之間旋轉受限之情況下，滯轉異構體亦為可能的且亦特定地包括於本發明化合物中。
在任何實施例中，化合物中或化合物中之特定基團或部分中所存在的任何或所有氫可經氘或氚置換。因此，對烷基之敍述包括氘化烷基，其中一個至最大數目個之存在之氫可經氘置換。例如，乙基係指C 2H 5或C 2H 5，其中1至5個氫係經氘置換，諸如在C 2D xH 5-x中。
II. RIP1 活性化合物及包含 RIP1 活性化合物之醫藥組合物 A. 化合物本文揭示適用於抑制RIP1及/或用於治療與RIP1相關之疾病及/或病狀的化合物及包含該等化合物之醫藥組合物。在一些實施例中，化合物為選擇性激酶抑制劑。舉例而言，例示性化合物能夠相對於RIP2、RIP3或RIP2及RIP3兩者選擇性地抑制RIP1。
在一些實施例中，本發明化合物具有根據式I之結構：
Figure 02_image041
式 I或其醫藥學上可接受之鹽。一般熟習此項技術者應瞭解，除非另外規定，否則式I範疇內之化合物亦包括其立體異構體、N-氧化物、互變異構體、水合物、溶劑合物、同位素及/或前藥。關於式I，環B為雜芳基，且可為單環雜芳基。在一些實施例中，環B為5或6員雜芳基。在一些實施例中，環B為5員或6員雜芳基，其中雜芳基具有一或兩個環氮原子且環原子之其餘部分為碳，亦即環B不為三唑、三𠯤或雜芳基，其包含氧或硫環原子，諸如㗁唑、噻唑或異㗁唑。在某些實施例中，環B為吡唑基，且在其他特定實施例中，環B為吡啶基。
各R 1獨立地為鹵素或-連接基團-R 6基團，其中該連接基團為鍵或R a，其限制條件為R a不為H或D，且R 6為雜環基、R b、-C(R f) 3或-C(R f)=C(R f) 2。在一些實施例中，R 1為鹵素，諸如氟、氯、溴或碘，通常為溴。在某些其他實施例中，各R 1獨立地-連接基團-R 6。
R 2為R a。在一些實施例中，R 2為H或C 1-10脂族基，諸如H或C 1-6烷基，且在某些實施例中，R 2為C 1-6烷基，諸如CH 3或CD 3。
R 3為R a。在一些實施例中，R 3為H或C 1-10脂族基，諸如H或C 1-6烷基，且在某些實施例中，R 3為H。
若存在，各R 4獨立地為R e，且可為鹵素，諸如F、Cl、Br或I，或C 1-10脂族基，諸如C 1-6烷基，例如甲基。
L為雜原子或R a，其限制條件為R a不為H或D。在一些實施例中，L為氧或C 1-10烷基，諸如C 1-6烷基，更特定言之，亞甲基(-CH 2-)。
X為CH 2或O。
Z為雜芳基，且可為單環雜芳基。
m為1、2、3或4。在一些實施例中，m為1、2或3，且可為1或2，且在某些實施例中，m為1。
n為0、1或2，且可為0或1。
R a在每次出現時獨立地為H或D，除了其中L為R a之實施例外；C 1-10脂族基；C 1-10鹵脂族基；C 5-10芳族基；C 3-6雜環基；或C 3-10螺雜環基。
R b在每次出現時獨立地為-OH、-SH、-OR c、-SR c、-NR dR d、-Si(R a) 3、-C(O)OH、-C(O)OR c、-C(O)NR dR d、-OC(O)NR dR d、-OC(O)C 1-10烷基，其經一或兩個NR dR d、羧基或其組合取代，且視情況進一步經芳族部分、-SH、-O-醯基或-C(O)NH 2取代。
R c在每次出現時獨立地為C 1-10烷基，其可經1、2或3個R e取代；C 2-10烯基，其可經1、2或3個R e取代；C 2-10炔基，其可經1、2或3個R e取代；C 3-6環烷基，其可經1、2或3個R e取代；或C 5-10芳族基，其可經1、2或3個R e取代。
R d在每次出現時獨立地為H；C 1-6烷基，其可經1、2或3個R e或C 3-9雜環基取代；C 3-6環烷基，其可經1、2或3個R e取代；C 3-6雜環基，其可經1、2或3個R e取代；C 5-10芳基，其可經1、2或3個R b取代；C 5-10雜芳基，其可經1、2或3個R e取代；或兩個R d基團與其所鍵結之氮一起提供C 3-9雜環基，其可經一或多個R e取代，或C 5-10雜芳基，其可經一或多個R e取代。
R e在每次出現時獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 5-10雜芳基或-OR a。
且R f在每次出現時獨立地為-烷基-磷酸根、R a、R b或R e，或兩個R f基團與其所鍵結之碳原子一起提供C 2-6烯基；C 3-6環烷基，其可經一或多個R e取代；或C 3-10雜環基，其可經一或多個R e或醯基取代。
在一些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1，且在該實施例中，R 4可為C 1-6烷基，諸如甲基。
在式I之某些實施例中，環B為吡啶基或吡唑基；L為雜原子或C 1-10烷基；Z為雜芳基；各R 1為雜環基或C 1-10脂族基；R 2為H或C 1-6烷基；R 3為H、C 1-6烷基；m為1；且n為0。
在任何實施例中，Z可為5員或6員雜芳基，諸如5員或6員含氮雜芳基，例如吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吡唑基、咪唑基、吡咯基或三唑基。在某些此類實施例中，Z為6員雜芳基，諸如6員含氮雜芳基，且可為吡啶基、嘧啶基或嗒𠯤基。
在任何實施例中，Z可未經取代，或Z可如本文所定義經取代。在一些實施例中，Z係經鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或OH取代，且在特定實施例中，Z未經取代或經OH、CH 3、F或CF 3取代。
在任何實施例中，環B可為具有至少一個環氮原子，諸如一個、兩個或三個、較佳一或兩個、更佳兩個環氮原子之5員雜芳基環，且其餘環原子為碳。在一些實施例中，-N(R 3)C(O)-部分在環B上之環氮原子處連接於環B。
在一些實施例中，環B為吡唑基且-N(R 3)C(O)-部分在環B上之環氮原子處連接於環B。
在一些實施例中，X為O。且在一些其他實施例中，X為CH 2。
在任何實施例中，各R 1獨立地為雜環基、未經取代之C 1-10脂族基或經一或兩個選自以下之取代基取代的C 1-10脂族基：-OH、鹵素、羧基、羧基酯、雜環基、胺基、烷氧基、磷酸根、環烷基、烯基、-OC(O)NH(C 1-4烷基)-胺基、-OC(O)R 8或-OC(O)(CHR 9) 2CO 2H。-OC(O)-R 8部分係衍生自胺基酸，其中-OC(O)-R 8之-OC(O)-部分對應於胺基酸上之酸部分且R 8包含-N(R 10) 2或含氮非芳族雜環基，其中R 10為H或羧基酯。且各R 9獨立地為H或-O-醯基。
關於-OC(O)-R 8部分，含氮非芳族雜環基可為5或6員不飽和含氮雜環基，例如吡咯啶基。胺基酸可為任何胺基酸，諸如天然存在之胺基酸，且可為選自以下之胺基酸：甘胺酸、纈胺酸、丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、酪胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、半胱胺酸或脯胺酸。一般熟習此項技術者應理解，當胺基酸包含一或多個對掌性中心時，涵蓋所有對映異構體、非對映異構體及/或其混合物。舉例而言，胺基酸可為L-胺基酸、D-胺基酸或其混合物。在一些實施例中，胺基酸為L-胺基酸。且在某些實施例中，-OC(O)-R 8為-OC(O)CH(NH 2)R 11、
Figure 02_image043
或-OC(O)-(CH 2) 1-2C(NH 2)CO 2H，其中R 11為胺基酸側鏈，及/或可為H、-CH 3、異丙基、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)Et、-CH 2CH 2SCH 3、
Figure 02_image045
、-CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-CH 2C(O)NH 2、-CH 2CH 2C(O)NH 2、-CH 2SH、-CH 2CH 2CH 2NHC(O)(NH)NH 2、
Figure 02_image047
、-CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2CO 2H或CH 2CH 2CO 2H。
亦關於R 1，至少一個R 1可為8至12員螺雜環基、C 1-10烷基或C 2-10炔基。C 1-10烷基或C 2-10炔基可為直鏈、分支鏈及/或環狀，且具有一或兩個取代基。一個取代基可為OH。在一些實施例中，一個取代基為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡啶基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、胺基或磷酸根，及/或在一些實施例中，一個取代基為-OC(O)-R 8。C 1-10烷基或C 2-10炔基可包含直鏈及/或分支鏈部分及環狀部分，例如如
Figure 02_image049
中。
在一些實施例中，Z為
Figure 02_image051
，其中若存在，則各R 5獨立地為R e，且p為0、1、2、3或4，通常為0、1或2，更通常為0或1，且在一些實施例中，p為0且在其他某些實施例中，p為1。在任何實施例中，各R 5可獨立地為OH、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，諸如OH、CF 3、甲基或氟。在一些實施例中，p為1，但在其他實施例中，p為0。且在某些實施例中，-L-Z部分為(6-氟吡啶-2-基)甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、(2-甲基吡啶-5-基)氧基、(2-氟吡啶-5-基)氧基、吡啶-2-基甲基、(6-三氟甲基吡啶-2-基)甲基、(6-羥基吡啶-2-基)甲基、吡啶-3-基甲基、嗒𠯤-3-基甲基、(2-甲基吡啶-5-基)甲基、(2-氟吡啶-5-基)甲基、(2-氟吡啶-3-基)甲基、(2,6-二氟吡啶-3-基)甲基、嘧啶-2-基甲基或吡啶-4-基甲基。
在式I之一些實施例中，化合物可具有根據式I-1或I-2之結構：
Figure 02_image053
式I-1                                 式I-2， 或其醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。
在一些實施例中，化合物可具有根據下式中之一或多者的結構：
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
， 或其醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。
關於式I-1至I-13，環B、L、X、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、m及n (若存在)係如本文關於式I所定義。
在所揭示之各式之某些實施例中，Z為五員雜芳基，舉例而言，Z為噻唑、吡唑、㗁唑或呋喃，其各自視情況經鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或OH取代。就式I-1至I-13而言，Z可選自
Figure 02_image061
，其各視情況經取代。在各式I-1至I-13之某些實施例中，Z係選自由以下組成之群：
Figure 02_image063
。
在以上關於式I及/或式I-1至I-13之實施例中之任一者中，R 1可選自以下中之任一者：
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
。
且在式I及/或式I-1至I-13之某些實施例中，R 1可選自以下中之任一者：
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
。
在式I及/或式I-1至I-13之特定實施例中，R 1為
Figure 02_image083
Figure 02_image085
Figure 02_image087
。
且在式I及/或式I-1至I-13之其他特定實施例中，R 1為
Figure 02_image089
Figure 02_image091
。
在式I及/或式I-1至I-13之其他實施例中，R 1為鹵素，諸如Br。
式I及I-1至I-13中之一或多者之範疇內的某些所揭示之例示性化合物包括：
Figure 02_image093
Figure 02_image095
Figure 02_image097
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Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
Figure 02_image117
Figure 02_image119
式I及I-1至I-13中之一或多者之範疇內的例示性化合物包括： I-1：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-2：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-3：(S)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺； I-4：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺； I-5：(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-6：(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-7：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-8：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-9：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-10：(S)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)吡啶甲醯胺； I-11：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶甲醯胺； I-12：(S)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶甲醯胺； I-13：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-14：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-15：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-16：(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-17：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(嗒𠯤-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-18：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-19：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-20：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-21：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-22：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-23：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-24：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-25：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(嗒𠯤-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-26：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-27：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-28：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-29：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-30：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-31：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-32：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-33：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-34：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-35：(S)-N-(8-溴-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-36：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-37：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-38：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-39：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-40：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-41：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((1-羥基環丁基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-42：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-43：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-44：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-45：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-46：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-47：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-48：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((1-羥基環丁基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-49：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2,6-二氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-50：(S)-4-((2,6-二氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-51：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-52：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-53：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-54：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-55：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-56：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-57：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶甲醯胺 I-58：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶甲醯胺 I-59：( S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-60：( S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-61：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲醯胺 I-62：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲醯胺 I-63：( S)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶甲醯胺 I-64：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)吡啶甲醯胺 I-65：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-66：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-67：( S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-68：( S)-4-((3,5-二甲基異㗁唑-4-基)甲基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-69：( S)-4-((3,5-二甲基異㗁唑-4-基)甲基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-70：( S)-4-((1 H-吡唑-1-基)甲基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-71：( S)-4-((1 H-吡唑-1-基)甲基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-72：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-73：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-74：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-75：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-76：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(噻唑-4-基甲基)吡啶甲醯胺 I-77：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(噻唑-4-基甲基)吡啶甲醯胺 I-78：( S)-4-((2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-79：( S)-4-((2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-80：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-81：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-82：( S)- N-(7-((1-羥基環丁基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-83：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(7-((1-羥基環丁基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-84：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-85：( S)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-86：( S)-4-羥基- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-87：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-88：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-89：( S)-4-羥基- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-90：( S)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-91：( S)-4-((2-氰基吡啶-3-基)氧基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-92：( S)-4-((2-氰基吡啶-3-基)氧基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-93：( S)-4-((6-氰基吡啶-2-基)甲基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-94：( S)-4-((6-氰基吡啶-2-基)甲基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-95：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-96：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-97：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-98：( S)-4-((2-乙基噻唑-4-基)甲基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-99：( S)-4-((2-乙基噻唑-4-基)甲基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-100：( S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(7-((1-羥基環丁基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-101：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-102：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶甲醯胺 I-103：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-104：( S)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-105：(±)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-((3 S)-5-甲基-4-側氧基-7-(4,4,4-三氟-3-羥基丁-1-炔-1-基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-106：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-107：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(5-甲基-7-(3-甲基-3-(四氫-2 H-哌喃-4-基)丁-1-炔-1-基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-108：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-109：( S)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺 I-110：( S)- N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-111：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-112：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-113：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(8-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ b]氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-114：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[b]氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-115：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺 I-116：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(8-((4-羥基四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[b]氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-117：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(8-((1-羥基環丁基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[b]氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-118：( S)- N-(8-溴-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-119：( S)- N-(8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ b]氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-120：( S)- N-(8-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ b]氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-121：( S)- N-(6-氟-8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ b]氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-122：( S)- N-(6-氟-8-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ b]氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-123：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-124：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-125：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-126：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-127：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-128：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡啶甲醯胺 I-129：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡啶甲醯胺 I-130：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-131：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-132：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-133：( S)- N-(7-((1-羥基環丁基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-134：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-135：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-136：( S)-4-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)氧基)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-137：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(㗁唑-4-基甲基)吡啶甲醯胺 I-138：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(㗁唑-4-基甲基)吡啶甲醯胺 I-139：( S)-4-((3-(4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-7-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 I-140：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(5-甲基-7-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-141：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-(哌啶-4-基乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺。
式I及I-1至I-13中之一或多者之範疇內的其他例示性化合物包括：
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
Figure 02_image131
Figure 02_image133
式I及I-1至I-13中之一或多者之範疇內的其他例示性化合物包括：
Figure 02_image135
Figure 02_image137
Figure 02_image139
Figure 02_image141
Figure 02_image143
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Figure 02_image155
B. 治療劑之組合本文所述之化合物可單獨、彼此組合、以單獨醫藥組合物形式、一起以單一醫藥組合物形式或作為其他現有療法之佐劑或與其他現有療法組合使用。一或多種化合物或包含該化合物(或多種化合物)之組合物可投與一次，或以複數次投與。在一些實施例中，本發明化合物可與適用於所治療之病症或病狀的其他治療劑組合使用。此等其他治療劑可同時、以任何次序依序、藉由相同投藥途徑或藉由與本發明所揭示之化合物不同的途徑投與。對於依序投與，可投與一或多種化合物及一或多種治療劑以使得至少一種化合物及治療劑之有效時段與至少一種其他化合物及/或治療劑之有效時段重疊。在一包含四種組分之組合的例示性實施例中，所投與之第一組分之有效時段可與第二、第三及第四組分之有效時段重疊，但第二、第三及第四組分之各有效時段獨立地可或可不彼此重疊。在包含四種組分之組合的另一例示性實施例中，所投與之第一組分之有效時段與第二組分之有效時段重疊，但不與第三或第四組分之有效時段重疊；第二組分之有效時段與第一及第三組分之有效時段重疊；且第四組分之有效時段僅與第三組分之有效時段重疊。在一些實施例中，所有化合物及/或治療劑之有效時段均彼此重疊。
在一些實施例中，化合物與另一治療劑一起投與，該治療劑諸如鎮痛劑、抗生素、抗凝血劑、抗體、消炎劑、免疫抑制劑、鳥苷酸環化酶-C促效劑、腸促泌素、抗病毒劑、抗癌劑、抗真菌劑或其組合。消炎劑可為類固醇或非類固醇消炎劑。在某些實施例中，非類固醇消炎劑係選自胺基水楊酸、環加氧酶抑制劑、雙氯芬酸、依託度酸(etodolac)、法莫替丁(famotidine)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nambumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、雙水楊酸、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)或其組合。在一些實施例中，免疫抑制劑為巰基嘌呤、皮質類固醇、烷基化劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、肌核苷單磷酸脫氫酶抑制劑、抗淋巴球球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、抗T細胞抗體或其組合。在一個實施例中，抗體為英利昔單抗(infliximab)。
在一些實施例中，本發明化合物可與抗癌劑或細胞毒素劑一起使用。各種類別之抗癌及抗贅生性化合物包括(但不限於)烷基化劑、抗代謝物、BCL-2抑制劑、長春花生物鹼、紫杉烷、抗生素、酶、細胞介素、鉑配位錯合物、蛋白酶體抑制劑、經取代之脲、激酶抑制劑、激素及激素拮抗劑以及低甲基化劑、例如DNMT抑制劑，諸如氮胞苷及地西他濱(decitabine)。例示性烷基化劑包括(但不限於)甲基二(氯乙基)胺(mechlorothamine)、環磷醯胺、依弗醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、氯芥苯丁酸、伸乙亞胺、甲基三聚氰胺、磺酸烷酯(例如，白消安(busulfan))及卡莫司汀(carmustine)。例示性抗代謝物包括例如(但不限於)葉酸類似物甲胺喋呤；嘧啶類似物氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯醣；嘌呤類似物巰基嘌呤、硫鳥嘌呤及硫唑嘌呤。例示性長春花生物鹼包括例如(但不限於)長春鹼、長春新鹼、紫杉醇及秋水仙鹼。例示性抗生素包括例如(但不限於)放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)及博萊黴素(bleomycin)。作為抗贅生劑有效之例示性酶包括L-天冬醯胺酶。例示性配位化合物包括例如(但不限於)順鉑及卡鉑。例示性激素及激素相關化合物包括例如(但不限於)腎上腺皮質類固醇普賴松及地塞米松(dexamethasone)；芳香酶抑制劑胺麩精(amino glutethimide)、福美司坦(formestane)及阿那曲唑(anastrozole)；孕激素化合物羥基孕酮己酸鹽、甲羥孕酮；及抗雌激素化合物他莫昔芬(tamoxifen)。
此等及其他適用之抗癌化合物係描述於Merck Index, 第13版 (O'Neil M. J.等人編) Merck Publishing Group (2001)及Goodman及Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第12版, Brunton L.L.編, 第60-63章, McGraw Hill, (2011)中，兩者均以引用之方式併入本文中。
可與本發明所揭示之抑制劑組合使用之CTLA 4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)，其由Bristol-Myers Squibb以YERVOY ®出售。
用於組合之其他化學治療劑包括免疫腫瘤學藥劑，諸如檢查點路徑抑制劑，例如PD-1抑制劑，諸如納武單抗(nivolumab)及蘭利珠單抗(lambrolizumab)；及PD-L1抑制劑，諸如帕博利珠單抗(pembrolizumab)、MEDI-4736及MPDL3280A/RG7446。用於與本文所揭示之化合物組合的另外之檢查點抑制劑包括抗LAG-3劑，諸如BMS-986016 (MDX-1408)。
用於與本發明所揭示之抑制劑組合的其他化學治療劑包括抗SLAMF7劑，諸如人類化單株抗體埃羅妥珠單抗(elotuzumab) (BMS-901608)；抗KIR劑，諸如抗KIR單株抗體利瑞路單抗(lirilumab) (BMS-986015)；及抗CD137劑，諸如完全人類單株抗體優瑞路單抗(urelumab) (BMS-663513)。
本發明所揭示之化合物亦可宜與CAR-T療法一起使用。當前可獲得的CAR-T療法之實例為阿基侖賽(axicabtagene ciloleucel)及替沙侖賽(tisagenlecleucel)。
適用於與本發明化合物組合之其他抗增生化合物包括例如(但不限於)針對生長因子受體之抗體(例如抗Her2)；及細胞介素，諸如干擾素-α及干擾素-γ、介白素-2及GM-CSF。
適用於與本發明化合物組合之其他化學治療劑包括蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、馬瑞佐米(marizomib)及其類似者。
適用於與本發明所揭示之化合物組合尤其治療惡性病的激酶抑制劑之實例包括：Btk抑制劑，諸如依魯替尼；CDK抑制劑，諸如帕泊昔布(palbociclib)；EGFR抑制劑，諸如阿法替尼(afatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、奧希替尼(osimertinib)及凡德替尼(vandetinib)；Mek抑制劑，諸如曲美替尼(trametinib)；Raf抑制劑，諸如達拉非尼(dabrafenib)、索拉非尼(sorafenib)及維羅非尼(vemurafenib)；VEGFR抑制劑，諸如阿西替尼(axitinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、尼達尼布(nintedanib)、帕唑帕尼(pazopanib)；BCR-Abll抑制劑，諸如伯舒替尼(bosutinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)及尼羅替尼(nilotinib)；FLT-3抑制劑，諸如吉列替尼(gilteritinib)及奎紮替尼(quizartinib)；PI3-激酶抑制劑，諸如艾德昔布(idelalisib)；Syk抑制劑，諸如福他替尼；及JAK抑制劑，諸如魯索替尼(ruxolitinib)及非達替尼(fedratinib)。
在其他實施例中，第二治療劑可選自以下中之任一者： 鎮痛劑-嗎啡、芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、氫可酮(hydrocodone)、丁基原啡因(buprenorphine)、曲馬多(tramadol)、文拉法辛(venlafaxine)、氟魯匹汀(flupirtine)、嘜啶(meperidine)、戊唑星(pentazocine)、右旋嗎拉邁得(dextromoramide)、地匹哌酮(dipipanone)； 抗生素-胺基糖苷(aminoglycoside) (例如，阿米卡星(amikacin)、慶大黴素(gentamicin)、卡那黴素(kanamycin)、新黴素(neomycin)、奈替黴素(netilmicin)、妥布黴素(tobramycin)及巴龍黴素(paromycin))；碳青黴烯(carbapenem) (例如，厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)、西司他汀(cilastatin)及美羅培南(meropenem))；頭孢菌素(例如，頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢若林(cefazolin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢吡肟(cefepime)及頭孢比普(cefobiprole))；醣肽(例如，替考拉寧(teicoplanin)、萬古黴素(vancomycin)及特拉萬星(telavancin))；林可醯胺類(lincosamides) (例如，克林達黴素(clindamycin)及林肯黴素(incomysin))；脂肽(例如，達托黴素(daptomycin))；巨環內酯(阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、紅黴素、羅紅黴素(roxithromycin)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、泰利黴素(telithromycin)及奇黴素(spectinomycin))；單醯胺菌素(例如，安曲南(aztreonam))；硝基呋喃(例如，呋喃唑酮(furazolidone)及硝基呋喃妥因(nitrofurantoin))；青黴素(例如，阿莫西林、安比西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、卡本西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、二甲氧苯青黴素(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青黴素G、青黴素V、哌拉西林(piperacillin)、替莫西林(temocillin)及替卡西林(ticarcillin))；青黴素組合(例如，阿莫西林/棒酸鹽、安比西林/舒巴坦(sulbactam)、哌拉西林/他唑巴坦(tazobactam)及替卡西林/棒酸鹽)；多肽(例如，桿菌肽、可利斯汀(colistin)及多黏菌素B (polymyxin B))；喹啉酮(例如，環丙沙星(ciprofloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酸(nalidixic acid)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)及替馬沙星(temafloxacin))；磺醯胺(例如，磺胺米隆(mafenide)、磺醯胺基柯衣定(sulfonamidochrysoidine)、磺胺醋醯胺(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺甲基異㗁唑(sulfamethoxazole)、胺苯磺胺(sulfanilimide)、柳氮磺胺吡啶、磺胺異㗁唑、甲氧苄啶(trimethoprim)及甲氧苄啶-磺胺甲㗁唑(trimethoprim-sulfamethoxaxzole))；四環素(例如，地美環素(demeclocycline)、強力黴素、二甲胺四環素、土黴素及四環素)；抗分支桿菌化合物(例如，氯法齊明(clofazimine)、二胺苯碸(dapsone)、卷麯黴素(capreomycin)、環絲胺酸、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫異煙胺(ethionamide)、異煙肼(isoniazid)、吡𠯤甲醯胺(pyrazinamide)、立複黴素(rifampicin) (利福平(rifampin))、利福布汀(rifabutin)、利福噴丁(rifapentine)及鏈黴素)；及其他抗生素，諸如阿斯凡納明(arsphenamine)、氯黴素、磷黴素、梭鏈孢酸(fusidic acid)、利奈唑胺(linezolid)、甲硝噠唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、平板黴素(platensimycin)、奎奴普汀(quinuprisin)/達福普汀(dalfopristin)、利福昔明(rifaximin)、甲碸黴素(thiamphenicol)、替加環素(tigecycline)及替硝唑(timidazole)； 抗體-抗TNF-α抗體，例如英利昔單抗(Remicade TM)、阿達木單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗；抗B細胞抗體，例如利妥昔單抗；抗IL-6抗體，例如托西利單抗；抗IL-1抗體，例如阿那白滯素；抗PD-1及/或抗PD-L1抗體，例如納武單抗、帕博利珠單抗、皮立珠單抗(pidilizumab)、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736；伊科奇單抗(ixekizumab)、布羅達單抗(brodalumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、思魯庫單抗(sirukumab)、克立昔單抗(clenoliximab)、克拉紮克單抗(clazakiumab)、非紮奴單抗(fezakinumab)、夫來庫單抗(fletikumab)、馬瑞利單抗(mavrilimumab)、奧克珠單抗(ocrelizumab)、賽瑞單抗(sarilumab)、塞庫金單抗(secukinumab)、托珠單抗(toralizumab)、紮木單抗(zanolimumab)； 抗凝血劑-華法林(Coumadin TM)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、苯丙香豆醇(phenprocoumon)、裂盒蕈色素(atromentin)、苯茚二酮、肝素、磺達肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿派沙班(apixaban)、水蛭素、來匹盧定(lepirudin)、比伐盧定(bivalirudin)、阿加曲班(argatrobam)、達比加群(dabigatran)、希美加群(ximelagatran)、巴曲酶(batroxobin)、吻蛭素(hementin)； 消炎劑-類固醇，例如布地奈德(budesonide)；非類固醇消炎劑，例如胺基水楊酸(例如，柳氮磺胺吡啶、美沙拉明、奧沙拉嗪(olsalazine)及巴柳氮(balsalazide))、環加氧酶抑制劑(COX-2抑制劑，諸如羅非昔布(rofecoxib)、塞內昔布(celecoxib))、雙氯芬酸、依託度酸、法莫替丁、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奧沙普嗪、吡羅昔康、雙水楊酸、舒林酸、托美丁； 免疫抑制劑-巰基嘌呤；皮質類固醇，諸如地塞米松、氫皮質酮、普賴松、甲基普賴蘇穠及普賴蘇穠；烷基化劑，諸如環磷醯胺；鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如環孢靈、西羅莫司(sirolimus)及他克莫司(tacrolimus)；肌核苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，諸如黴酚酸酯、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)及硫唑嘌呤；及經設計以抑制細胞免疫同時使接受者體液免疫反應保持完好之藥劑，包括各種抗體(例如抗淋巴球球蛋白(ALG)、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、單株抗T細胞抗體(OKT3))及照射。硫唑嘌呤目前可以商品名Azasan購自Salix Pharmaceuticals公司；巰基嘌呤目前可以商品名Purinethol購自Gate Pharmaceuticals公司；普賴松及普賴蘇穠目前可購自Roxane Laboratories公司；甲基普賴蘇穠目前可購自Pfizer；西羅莫司(雷帕黴素)目前可以商品名Rapamune購自Wyeth-Ayerst；他克莫司目前可以商品名Prograf購自Fujisawa；環孢靈目前可以商品名Sandimmune購自Novartis以及以商品名Gengraf購自Abbott；諸如黴酚酸嗎啉乙酯及黴酚酸之IMPDH抑制劑目前可以商品名Cellcept購自Roche以及以商品名Myfortic購自Novartis；硫唑嘌呤目前可以商品名Imuran購自Glaxo Smith Kline；且抗體目前可以商品名Orthoclone購自Ortho Biotech，以商品名Simulect (巴利昔單抗(basiliximab))購自Novartis，以及以商品名Zenapax (達利珠單抗(daclizumab))購自Roche；及 鳥苷酸環化酶-C受體促效劑或腸促泌素，例如利那洛肽(linaclotide)，其以商品名Linzess出售。
此等各種藥劑可根據其標準或常用劑量使用，如可商購之藥物形式所附帶之處方資訊(亦參見醫師案頭參考(Physician's Desk Reference)之2006版中的處方資訊)中所指定，其揭示內容係以引用之方式併入本文中。
III. 製備化合物之方法所揭示之本發明化合物之實施例可藉由如一般熟習此項技術者所理解之任何適合方法來製備。下文參考實例中之特定化合物提供一種例示性適合方法，且該方法可包括根據流程1之以下第一反應步驟。
Figure 02_image157
流程 1
參考流程1，受保護之胺前驅體 100可使用金屬介導之交叉偶合反應與包含如流程1中所示之「R 6-連接基團」的R 1基團 102偶合，得到交叉偶合產物 104。在一些實施例中，金屬介導之交叉偶合反應可使用諸如鈀催化劑之過渡金屬催化劑進行。例示性鈀催化劑包括(但不限於) Pd(0)催化劑(例如Pd 2(dba) 3、Pd(dba) 2、Pd(PPh 3) 4及其類似者)或Pd(II)催化劑(例如XPhos Pd第2代或第3代、PdCl 2、Pd(OAc) 2及其類似者)。在一些實施例中，鈀催化劑可與另一助催化劑(諸如CuI)組合使用以促進交叉偶合反應，諸如在薗頭(Sonogoshira)反應中。金屬介導之交叉偶合亦可包含使用鹼，諸如胺鹼(例如Et 3N)或無機鹼(例如Cs 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3或其類似者)及溶劑(例如二甲基甲醯胺)。參考流程1，X為用於金屬介導之交叉偶合之適合基團，諸如鹵素或三氟甲磺酸酯基，且PG為胺保護基，其可選自(但不限於) 9-茀基甲氧基羰基(「Fmoc」)、三級丁氧基羰基(「Boc」)、三苯甲基(Tr)、烯丙氧基羰基(「Alloc」)、苯甲氧羰基(「Cbz」)及其類似者。
流程1中所示之方法步驟之代表性實例提供於下文流程2中。
Figure 02_image159
流程 2
在製得交叉偶合產物 104之後，其可經歷視情況選用之連接基團還原步驟，其中包含一或多個不飽和位點之連接基團可還原成飽和連接基團及/或具有較低不飽和度之連接基團。若使用連接基團還原基團，則其可隨後繼之以脫除保護基步驟且隨後進行醯胺形成步驟，如流程3中所示。替代地，若不使用連接基團還原步驟，則可使交叉偶合產物 104脫除保護基且轉化成醯胺化合物 302。
Figure 02_image161
流程 3
參考流程3，可進行視情況選用之連接基團還原步驟。舉例而言，若連接基團包含不飽和位點(例如雙鍵或參鍵)，則不飽和位點可還原以使得其變得完全飽和(例如雙鍵及/或參鍵還原為單鍵)或其具有較低不飽和度(例如參鍵還原為雙鍵)。受益於本發明之一般熟習此項技術者認識到適用於進行此類視情況選用之連接基團還原步驟的試劑；然而，一組例示性條件包括在Pd/碳存在下使交叉偶合產物 104暴露於H 2。由於此等步驟為視情況選用的，因此其無需在所有實施例中進行。實際上，在一些實施例中，可使交叉偶合產物 104脫除保護基以得到胺，隨後藉由使胺與適合之酸偶合搭配物 300反應而轉化成醯胺化合物 302，如流程3中所示。
替代地，可由交叉偶合產物 104製得脲鍵聯之化合物，如流程4中所示。
Figure 02_image163
流程 4
關於流程4，使交叉偶合產物 104脫除保護基以得到胺，且隨後用光氣或光氣替代物(諸如雙光氣或三光氣)處理以形成異氰酸酯 1500。通常，在適合鹼(諸如三烷基胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下及在非質子性溶劑(諸如甲苯、己烷或氯化溶劑，例如二氯甲烷)中進行光氣或光氣替代物處理。異氰酸酯 1500隨後用氮雜環 1502處理以形成脲鍵聯之化合物 1504。反應通常在適合溶劑中且在適合鹼(諸如用於光氣或光氣替代物處理之溶劑及/或鹼)存在下進行。在一些實施例中，異氰酸酯 1500在形成之後不分離，且將氮雜環 1502簡單地添加至反應混合物中。
多種所揭示之例示性化合物為經炔基取代之類似物。此等化合物可使用如上文參考流程1所論述之金屬介導之偶合策略製得。流程5示出用於製得根據本發明之經炔基取代之類似物的更詳細通用方法。
Figure 02_image165
流程 5
參考流程5，使氮氣在小瓶中鼓泡通過鹵化物(1當量)、化合物700、CuI (0.1-0.2當量)及Pd(PPh 3) 4(0.05-0.1當量)於無水DMF (3-4 mL/mmol)中之攪拌溶液3分鐘。隨後，向深色反應溶液中快速依序添加NEt 3(10當量)，接著添加相對應炔烴(1.5-3當量)、化合物702。使氮氣鼓泡通過反應混合物2分鐘，且使小瓶封蓋。在諸如70-90℃之有效反應溫度下攪拌反應混合物持續諸如3-6小時之有效反應時段。替代地，反應混合物可在微波反應器中加熱(30-45分鐘)直至鹵化物700或706耗盡。藉由以下方法中之一者處理深色反應溶液：a)用冰水/有機溶劑稀釋進行處理；b)用冰水/有機溶劑稀釋之後，濃縮至乾燥，接著進行處理；或c)用冰水稀釋粗殘餘物，音波處理且使漿料升溫至室溫。藉由過濾收集所得灰色/深色固體，抽吸乾燥，溶解於THF (20 mL)中，經由celite®/矽膠墊過濾，且用THF洗滌墊。隨後，藉由逆相管柱層析或藉由正相矽膠急驟管柱層析純化粗物質，得到相應的經炔基取代之類似物(產率：25%至69%)化合物704。
IV. 使用化合物之方法 A. 疾病 / 病症所揭示之化合物以及其組合及/或醫藥組合物可用於藉由活體內或離體使激酶與本發明之一或多種化合物或包含本發明之一或多種化合物之組合物接觸來抑制RIP1激酶。所揭示之一或多種化合物或包含所揭示之一或多種化合物之組合物亦可用於改善、治療或預防多種疾病及/或病症。在特定實施例中，所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物可適用於治療其中RIP1或涉及RIP1之路徑之抑制在治療上適用之病狀。在一些實施例中，化合物直接抑制RIP1激酶活性。在某些實施例中，所揭示之化合物適用於治療自體免疫疾病、發炎性病症、心血管疾病、神經病症、神經退化性病症、過敏性病症、呼吸疾病、腎病、癌症、缺血性病狀、紅血球缺乏症、肺及腦損傷(例如，由缺血再灌注或順鉑及/或腦血管意外誘發)以及細菌及病毒感染。
在一些實施例中，所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物可用於治療或預防過敏性疾病、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、I型糖尿病、發炎性腸病、膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、多發性硬化症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、大皰性類天疱瘡、類肉瘤病、牛皮癬、自體免疫性肌炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、魚鱗癬、格雷夫斯氏眼病(Graves ophthalmyopathy)或哮喘。
所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物亦可適用於治療與骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主病相關之免疫調節病症。可用化合物(或醫藥組合物或其組合)治療之發炎性及免疫調節病症之實例包括(但不限於)器官或組織移植；移植所引起之移植物抗宿主病；自體免疫性症候群，包括類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、多發性硬化症、全身性硬化症、全身性發炎反應症候群、重症肌無力、I型糖尿病、葡萄膜炎、後葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎、絲球體腎炎；感染後自體免疫疾病，包括風濕熱及感染後絲球體腎炎；發炎性及過度增生性皮膚病、牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、大皰性類天疱瘡、大皰性表皮鬆懈、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜伊紅血球增多症、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結膜炎、春季結膜炎、與白塞氏病(Behcet's disease)相關之葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天疱瘡、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、鞏膜炎、格雷夫斯氏眼病、沃格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、類肉瘤病、花粉過敏、可逆性阻塞性氣管疾病、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、慢性或頑固性哮喘、遲發型哮喘及氣管過度反應、支氣管炎、胃潰瘍、由缺血性疾病所引起之血管損傷及血栓形成、缺血性腸病、缺血再灌注損傷、發炎性腸病、壞死性小腸結腸炎、與熱燒傷相關之腸道病變、腹瀉病、直腸炎、嗜伊紅血球性胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、偏頭痛、鼻炎、濕疹、間質性腎炎、古巴斯德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、溶血性尿毒症候群、糖尿病性腎病變、多發性肌炎、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、梅尼爾氏病(Meniere's disease)、多神經炎、多發性神經炎、單神經炎、神經根病變、甲狀腺高能症、巴西多氏病(Basedow's disease)、純紅血球形成不全、再生不全性貧血、低形成性貧血、特發性血小板減少性紫癜、自體免疫溶血性貧血、顆粒性球缺乏症、惡性貧血、巨紅血球貧血、紅血球發生不能、骨質疏鬆症、類肉瘤病、纖維樣肺、特發性間質性肺炎、皮肌炎、尋常性白斑病、尋常性魚鱗癬、光過敏性敏感、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎症候群、結節性多動脈炎、非炎性心肌病或心肌梗塞、硬皮病(包括全身性硬皮病)、抗磷脂症候群、韋格納氏肉芽腫、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、牙齦病變、牙周組織病變、齒槽骨病變、牙骨質病變、絲球體腎炎、男性型禿髮或老年性禿髮(藉由預防脫髮或提供毛髮胚髮及/或促進毛髮產生及毛髮生長)、肌肉萎縮症、膿皮病及塞澤里症候群(Sezary's syndrome)、艾迪森氏病(Addison's disease)、器官在保存、移植或缺血性疾病時發生之缺血再灌注損傷、內毒素休克、偽膜性結腸炎、由藥物或放射所引起之結腸炎、缺血性急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、由肺-氧或藥物所引起之毒素病、肺癌、肺氣腫、白內障、鐵質沈著病、色素性視網膜炎、視網膜變性、視網膜脫落、老年性黃斑變性、玻璃體疤痕、角膜鹼燒傷、皮膚炎多形性紅斑、線性IgA大皰性皮膚炎及水泥性皮膚炎、齒齦炎、齒根骨膜炎、敗血症、胰臟炎、由環境污染所引起之疾病、衰老、癌發生、癌瘤之癌轉移及低氣壓病、由組織胺或白三烯-C4釋放所引起之疾病、白塞氏病、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化症、硬化性膽管炎、部分肝臟切除、急性肝臟壞死、由毒素所引起之壞死、病毒性肝炎、休克或缺氧症、B型病毒肝炎、非A型/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝病(包括酒精性肝硬化、酒精性脂肪變性肝炎)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、自體免疫肝膽疾病、乙醯胺苯酚毒性、肝毒性、肝衰竭、爆發性肝衰竭、晚發型肝衰竭、「慢加急性」肝衰竭、慢性腎病、腎損傷(kidney damage/injury) (由例如腎炎、腎臟移植、手術、投與腎毒性藥物、急性腎損傷所引起)、增強之化學治療作用、細胞巨大病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年癡呆症、帕金森氏病、外傷或慢性細菌感染。
在某些實施例中，本發明化合物適用於治療神經疼痛，包括神經痛及炎症誘發之疼痛。
在某些實施例中，化合物適用於治療介白素-1轉化酶相關發熱症候群、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群、NEMO缺乏症候群、HOIL-1缺乏症、線性泛素鏈裝配複合物缺乏症候群、溶酶體貯積病(例如，高歇氏病(Gaucher disease)、GM2神經節苷脂貯積病、α-甘露糖苷貯積病、天冬胺醯葡萄糖胺尿症、膽甾醇酯貯積病、慢性己醣胺酶A缺乏症、胱胺酸症、達農病(Danon disease)、法布立病(Fabry disease)、法伯病(Farber disease)、岩藻糖苷貯積症、半乳糖唾液酸貯積症、GM1神經節苷脂貯積病、黏脂貯積症、嬰兒游離唾液酸貯積病、青少年己醣胺酶A缺乏症、克拉培病(Krabbe disease)、溶酶體酸性脂肪酶缺乏症、異染性腦白質營養不良(metachromatic leukodystrophy)、黏多醣貯積症、多發性硫酸酯酶缺乏症、尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease)、神經元蠟樣質脂褐質沈積症(neuronal ceroid lipofuscinosis)、龐貝症(Pompe disease)、密骨發育障礙、桑多霍夫病(Sandhoff disease)、辛德勒病(Schindler disease)、唾液酸貯積病、戴-薩克斯病(Tay-Sachs disease)及沃爾曼氏病(Wolman disease))。
在某些實施例中，所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物適用於治療及/或預防類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、僵直性脊椎炎、骨質疏鬆症、全身性硬化症、多發性硬化症、牛皮癬(尤其膿皰型牛皮癬)、I型糖尿病、II型糖尿病、發炎性腸病(克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、高免疫球蛋白d及週期性發熱症候群、隱熱蛋白相關週期性症候群、施尼茨勒氏症候群(Schnitzler's syndrome)、全身型幼年特發性關節炎、成人發病史迪爾氏病(adult's onset Still's disease)、痛風、痛風發作、假性痛風、sapho症候群、卡索氏病(Castleman's disease)、敗血症、中風、動脈粥樣硬化、乳糜瀉、IL-1受體拮抗劑缺乏症(DIRA)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)或帕金森氏病。
本發明化合物與其他療法組合使用尤其適用於治療過度增生性病症。本發明化合物可與標準照護組合用於治療諸如癌症、白血病及淋巴瘤之病症。舉例而言，骨髓發育不良症候群(MDS)可用本文所揭示之化合物以及標準照護治療。與本發明化合物組合使用之治療劑包括低甲基化劑，諸如氮胞苷及地西他濱，及其他化學治療劑，諸如阿糖胞苷(cytarabine)、道諾黴素及艾達黴素(idarubicin)。免疫調節療法，諸如來那度胺(lenalidomide)及CAR-T療法亦可與本發明化合物組合使用以治療MDS。
可藉由所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物治療之增生性疾病包括良性或惡性腫瘤、實體腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌，尤其結腸癌或大腸直腸腺瘤、頸部及頭部腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、贅瘤、上皮性贅瘤、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌瘤、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(諸如霍奇金氏(Hodgkins)及非霍奇金氏淋巴瘤)、乳癌、濾泡性癌瘤、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤、IL-1驅動病症、造血性贅瘤(諸如上述淋巴瘤)MyD88驅動病症(諸如ABC彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia))、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤或慢性淋巴球性白血病)、和緩性或惰性多發性骨髓瘤、或血液惡性病(包括白血病、急性骨髓白血病(AML)、DLBCL、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴球性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓纖維化、真性紅血球增多症、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤)。特定言之，本發明所揭示之化合物適用於治療耐藥性惡性病，諸如抗JAK抑制劑，依魯替尼(ibrutinib)之惡性病，包括抗依魯替尼血液惡性病，諸如抗依魯替尼性CLL及抗依魯替尼性瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。
可使用所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物治療的過敏性病症之實例包括(但不限於)哮喘(例如異位性哮喘、過敏性哮喘、異位性支氣管IgE介導之哮喘、非異位性哮喘、支氣管哮喘、非過敏性哮喘、原發性哮喘、真性哮喘、由病理生理學紊亂引起之內源性哮喘、未知或不明病因之原發性哮喘、肺氣腫性哮喘、運動誘發之哮喘、情緒誘發之哮喘、由環境因素引起之外源性哮喘、冷空氣誘發之哮喘、職業性哮喘、由細菌、真菌、原蟲或病毒感染引起或與其相關之感染性哮喘、初期哮喘、喘鳴嬰兒症候群、細支氣管炎、咳嗽變異性哮喘或藥物誘發之哮喘)、過敏性支氣管與肺之麴菌病(ABPA)、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性鼻炎、血管舒縮性鼻炎、鼻後滴流症、化膿性或非化膿性鼻竇炎、急性或慢性鼻竇炎及篩竇炎、額竇炎、上頜竇炎或蝶竇炎。
作為另一實例，類風濕性關節炎(RA)通常導致全身目標關節腫脹、疼痛、無法運動及觸痛。RA之特徵在於與淋巴細胞密佈的長期發炎之滑膜。通常為一個細胞層厚的滑膜變得細胞密集且呈現類似於淋巴組織之形式，包括樹突狀細胞、T細胞、B細胞及NK細胞、巨噬細胞及漿細胞群。此過程以及多種免疫病理學機制(包括抗原-免疫球蛋白複合物之形成)最終導致關節完整性之破壞，導致關節處或附近之變形、功能之永久喪失及/或骨侵蝕。所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物可用於治療、改善或預防RA之此等症狀中之任一者、若干者或全部。因此，在RA之情形下，當達成通常與RA相關之症狀中之任一者減少或改善時，化合物被視為提供治療益處，不管該治療是否引起潛在RA之伴隨治療及/或循環類風濕因子(「RF」)之量減少。
美國風濕病學會(ACR)已建立關於界定RA之改善及臨床緩解之標準。此類參數中有一個為ACR20 (20%臨床改善之ACR標準)，需要觸痛及腫脹關節計數改善20%，以及以下5個參數中有3個改善20%：患者之總體評定、醫師之總體評定、患者之疼痛評定、失能程度及急性期反應物含量。此等標準已擴展至ACR50及ACR70中分別有50%及70%改善。其他標準包括保羅斯氏標準(Paulu's criteria)及放射照相進展(例如夏普評分(Sharp score))。
在一些實施例中，當患者展現ACR20時，達成罹患RA之患者之治療益處。在特定實施例中，可達成ACRC50或甚至ACR70之ACR改善。
在一個實施例中，本發明所揭示之化合物可用於減緩衰老後果的發生。舉例而言，本發明化合物減少與年齡增長相關之加劇之慢性發炎(「炎性衰老」)。多種症狀及病狀係與炎性衰老相關，舉例而言，可用本發明化合物治療之此類病狀包括神經退化性病症(諸如帕金森氏病及阿茲海默氏病)、造血性贅瘤及骨髓增生病。可藉由本發明化合物治療或改善之其他病狀包括由Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2014;69 增刊1:S4-S9描述之病狀。在另一態樣中，本發明化合物可用於減少對生殖系統之衰老影響。舉例而言，根據Li等人 eLife2017;6:e27692及Chaudhary等人 Journal of Biomedical Science(2019) 26:11，由RIP1信號傳導誘發之壞死性凋亡涉及生殖器官之衰老，因此本發明化合物可用以治療與衰老相關之症狀，諸如睾固酮含量降低、生育力下降及前列腺增生。
可使用本發明之化合物及組合物治療及/或預防之其他疾病或病症包括：肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、自體免疫症候群、類風濕性關節炎、I型糖尿病、發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、膽汁性肝硬化、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、魚鱗癬、哮喘、花粉過敏、可逆性阻塞性氣管疾病、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、慢性或頑固性哮喘、遲發型哮喘及氣管過度反應、過敏性鼻炎、脊椎關節炎、僵直性脊椎炎、自體免疫肝炎、自體免疫肝膽疾病、腦血管意外、過敏性疾病、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)、路易體疾病(Lewy body disease)、糖尿病神經病變、聚麩醯胺酸(polyQ)病、華氏病(Fahr disease)、孟克斯氏病(Menke's disease)、威爾森氏病(Wilson's disease)、普里昂蛋白病症、破壞性骨病症，諸如骨骼再吸收病、多發性骨髓瘤相關骨病症；良性腫瘤、增生性病症、發炎性及過度增生性皮膚病症、表皮過度增生、牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、膿皰型牛皮癬、大皰性皮膚炎、皮膚炎多形性紅斑、線性IgA大皰性皮膚炎、水泥皮膚炎、齒齦炎、牙周炎、牙齦病變、齒槽骨病變、牙骨質病變、敗血症、胰臟炎、扁平苔癬、天疱瘡、大皰性類天疱瘡、大皰性表皮鬆懈、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜伊紅血球增多症、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、痤瘡、斑禿、男性型禿髮、老年性禿髮、角膜結膜炎、春季結膜炎、角膜鹼燒傷、白塞氏病、與白塞氏病相關之葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天疱瘡、穆倫氏潰瘍、鞏膜炎、沃格特-小柳-原田症候群、血液病症、血液惡性病、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、乳癌、濾泡性癌瘤、未分化性瘤、乳頭狀癌瘤、精原細胞瘤、黑素瘤、ABC彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、原發性皮膚T細胞淋巴瘤、和緩性或惰性多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓白血病(AML)、DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴球性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓纖維化、真性紅血球增多症、卡堡氏肉瘤、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、IL-1驅動病症、MyD88驅動病症、耐藥性惡性病，諸如抗JAK抑制劑之惡性病及抗依魯替尼之惡性病，例如抗依魯替尼血液惡性病、抗依魯替尼性CLL及抗依魯替尼性瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、血管生成病症，諸如包括實體腫瘤之血管生成病症、眼部新血管生成、血管瘤(諸如嬰兒血管瘤)；敗血症、敗血性休克、志賀桿菌病(shigellosis)；偏頭痛、支氣管炎、胃潰瘍、壞死性小腸結腸炎、與熱燒傷相關之腸道病變、腹瀉病、直腸炎、嗜伊紅血球性胃腸炎、肥大細胞增多症、介白素-1轉化酶相關發熱症候群、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群、NEMO缺乏症候群、HOIL-1缺乏症、線性泛素鏈裝配複合物缺乏症候群、溶酶體貯積病、高歇氏病、GM2神經節苷脂貯積病、α-甘露糖苷貯積病、天冬胺醯葡萄糖胺尿症、膽甾醇酯貯積病、慢性己醣胺酶A缺乏症、胱胺酸症、達農病、法布立病、法伯病、岩藻糖苷貯積症、半乳糖唾液酸貯積症、GM1神經節苷脂貯積病、黏脂貯積症、嬰兒游離唾液酸貯積病、青少年己醣胺酶A缺乏症、克拉培病、溶酶體酸性脂肪酶缺乏症、異染性腦白質營養不良、黏多醣貯積症、多發性硫酸酯酶缺乏症、尼曼-匹克病)、神經元蠟樣質脂褐質沈積症、龐貝症、密骨發育障礙、桑多霍夫病、辛德勒病、唾液酸貯積病、戴-薩克斯病、沃爾曼氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、神經退化性疾病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、轉移性黑素瘤、與HIV感染及CMV視網膜炎相關之神經退化，諸如相關神經認知病症或癡呆、纖維變性病狀，諸如非酒精性脂肪變性肝炎及心臟病狀，諸如缺血再灌注；過敏、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、絲球體腎炎、紅斑、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、自體免疫胃炎、自體免疫嗜中性球減少症、血小板減少症、移植物抗宿主疾病、由內毒素誘發之發炎反應、肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、風疹性關節炎、急性滑膜炎、胰臟β-細胞病；特徵為大規模嗜中性白血球浸潤之疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、牛皮癬性關節炎及其他關節炎病狀、腦瘧疾、慢性肺發炎性疾病、矽肺病、肺類肉瘤病、纖維樣肺、特發性間質性肺炎、同種異體移植排斥、骨髓排斥、歸因於感染之發熱及肌痛、瘢痕瘤形成、疤痕組織形成、發熱、流行性感冒、慢性骨髓性白血病；包括實體腫瘤之血管生成病症；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、AIDS、ARC或惡性疾病、疱疹；中風、心肌梗塞、動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎症候群、結節性多動脈炎、心肌缺血、中風心臟病發作中之缺血、器官缺氧、血管增生、心臟及腎臟再灌注性損傷、器官在保存、移植或缺血性疾病時發生之缺血再灌注損傷、心臟肥大、凝血酶誘發之血小板凝集、內毒素血症及/或毒性休克症候群、與前列腺素內過氧化酶合酶-2相關之病狀、尋常天疱瘡、自體免疫/多發性肌炎、皮肌炎、尋常性白斑病、光過敏性敏感、缺血再灌注損傷、由心肌梗塞產生之心臟缺血再灌注損傷、多發性系統萎縮症、帕金森疊加症候群、額顳葉型癡呆、顱內出血、腦出血、進行性肌萎縮、假延髓麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、遺傳性肌萎縮、外周神經病變、進行性核上麻痹、皮質基底核退化症、脫髓鞘病、全身發作幼年特發性關節炎(SoJIA)或史迪爾氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格連氏症候群、抗磷脂症候群(APS)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、腎臟移植、手術、急性腎損傷(AKI)、全身性發炎反應症候群(SIRS)、細胞介素釋放症候群(CRS)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、由COVID-19引起之ARDS、感染後自體免疫疾病、風濕熱、感染後絲球體腎炎、全身性硬化症、腦血管意外(CVA)、慢性阻塞性肺病(COPD)、NEMO缺乏症候群(F-κ-B必需調節基因(亦稱為IKK γ或IKKG)缺乏症候群)、實體器官惡性病、溶酶體貯積病、青光眼、視網膜退化疾病、視網膜缺血/再灌注損傷、腎臟缺血再灌注損傷、白內障、鐵質沈著病、色素性視網膜炎、視網膜變性、視網膜脫落、老年性黃斑變性、玻璃體疤痕、炭疽致死性毒素誘發之敗血性休克、由LPS誘發之細胞死亡、感染性腦病、腦炎、過敏性腦脊髓炎、自體免疫葡萄膜視網膜炎、巨大細胞動脈炎、區域性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠端迴腸炎、區域性迴腸炎、末端迴腸炎、胰島素依賴型糖尿病、硬皮病、全身性硬皮病、黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變、中心性暈輪狀脈絡膜營養不良、貝斯特氏病(BEST disease)、成人卵黃樣病、圖形樣營養不良(pattern dystrophy)、近視性退化、中心漿液性視網膜病變、斯特格氏病(Stargardt's disease)、視錐-視桿細胞營養不良、北卡羅萊納營養不良、傳染性視網膜炎、發炎性視網膜炎、葡萄膜炎、後葡萄膜炎、毒性視網膜炎及光誘發性毒性、黃斑水腫、中心性暈輪狀脈絡膜營養不良、貝斯特氏病、成人卵黃樣病、圖形樣營養不良、視神經損傷、視神經炎、視神經病變、視網膜中央動脈堵塞、缺血性視神經病變(例如動脈炎性或非動脈炎性前部缺血性神經病變及後部缺血性視神經病變)、壓迫性視神經病變、浸潤性視神經病變、創傷性視神經病變、粒線體視神經病變(例如，雷伯氏視神經病變(Leber's optic neuropathy))、營養性視神經病變、毒性視神經病變及遺傳性視神經病變、顯性視萎縮症、貝爾氏症候群(Behr's syndrome)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、進行性核上麻痹、遺傳性痙攣性不全麻痹、蛛膜下出血、外周腦損傷、亞臨床腦損傷、脊髓損傷、缺氧-缺血性腦損傷、腦缺血、病灶性腦缺血、全腦缺血及乏氧性缺氧、腹膜透析流體(PDF)及PD相關副作用引起之腹膜損傷、腎絲球病、腎小管間質性疾病、間質性腎炎、阻塞、多囊性腎病)、病灶性腎小球硬化、免疫複合性腎病變、糖尿病性腎病變、古巴斯德氏症候群、肝細胞癌、胰臟癌、泌尿癌、膀胱癌、大腸直腸癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、前列腺增生、腎癌、腎臟癌、肝臟癌、腎上腺癌、甲狀腺癌、膽囊癌、腹膜癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、神經內分泌癌、CNS癌症、腦瘤(例如腦部癌瘤、神經膠質瘤、退行性寡樹突狀神經膠質瘤、成人多形性膠質母細胞瘤及成人退行性星形細胞瘤)、骨癌、軟組織肉瘤、視網膜胚細胞瘤、神經母細胞瘤、腹膜積液、惡性胸膜積液、間皮瘤、威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)、滋養細胞贅瘤、上皮贅瘤、胃癌、卵巢癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌、甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃腸癌、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌瘤、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、結腸癌、大腸直腸腺瘤、血管外皮細胞瘤、黏液癌瘤、圓細胞癌、鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、口癌、外陰癌、腎上腺皮質癌、ACTH產生腫瘤及白血病、呼吸傳染性病毒，諸如流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒、RS病毒、腺病毒、呼腸孤病毒及其類似者)、由疱疹病毒引起之帶狀疱疹、由輪狀病毒引起之腹瀉、病毒性肝炎、AIDS、細菌性傳染病，諸如蠟樣芽胞桿菌( Bacillus cereus)、腸炎弧菌( Vibrio parahaemolyticus)、腸出血性大腸桿菌( Enterohemorrhagic Escherichia coli)、金黃色葡萄球菌( Staphylococcus aureus)、MRS A、沙門氏菌屬( Salmonella)、肉毒桿菌屬( Botulinus)、念珠菌屬( Candida)、佩吉特氏病(Paget's disease)、軟骨發育不全、骨軟骨炎、副甲狀腺高能症、成骨不全、部分肝臟切除、急性肝臟壞死、由毒素所引起之壞死、由病毒性肝炎所引起之壞死、由休克所引起之壞死、由缺氧症所引起壞死、B型病毒肝炎、非A型/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝病、酒精性肝硬化、酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、乙醯胺苯酚毒性、肝毒性、肝衰竭、爆發性肝衰竭、晚發型肝衰竭、「慢加急性」肝衰竭、慢性腎病、腎損傷(kidney damage/injury)、由腎炎所引起之腎損傷、由腎臟移植所引起之腎損傷、由手術所引起之腎損傷、由投與腎毒性藥物所引起之腎損傷、增強之化學治療作用、細胞巨大病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年癡呆症、外傷、慢性細菌感染、由環境污染所引起之疾病、衰老、低氣壓病、由組織胺或白三烯-C4釋放所引起之疾病、肌肉萎縮症、膿皮病及塞澤里症候群、艾迪森氏病、偽膜性結腸炎、由藥物或放射所引起之結腸炎、缺血性急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、由肺-氧或藥物所引起之毒素病、先天性低磷酸酶症、纖維瘤病變、纖維性結構不良、骨骼轉換、溶骨性骨病、創傷性骨手術後治療、假體關節手術後治療、整形性骨手術後治療、牙科手術後治療、骨化療治療或骨放射線療法治療、骨癌、易損性斑塊、病症、阻塞性病症、狹窄、冠狀動脈病症、外周動脈病症、動脈阻塞、動脈瘤形成、創傷後動脈瘤形成、再狹窄、術後移植物阻塞、格-巴二氏症候群、梅尼爾氏病、多神經炎、多發性神經炎、單神經炎、神經根病變、甲狀腺高能症、巴西多氏病、自體免疫特發性血小板減少性紫癜(自體免疫ITP)、膜性腎炎、自體免疫甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎、重症肌無力、冷及熱凝集素病、艾瓦氏症候群(Evan's syndrome)、溶血性尿毒症候群/血栓性血小板減少性紫癜(HUS/TTP)、自體免疫溶血性貧血、顆粒性球缺乏症、惡性貧血、巨紅血球貧血、紅血球發生不能及其組合。
對於特定實施例，向患有或可能罹患異位性皮膚炎之個體投與根據本發明之至少一種化合物或包含至少一種化合物之組合物。在另一特定實施例中，向患有或可能罹患類風濕性關節炎之個體投與根據本發明之至少一種化合物或包含至少一種化合物之組合物。在另一特定實施例中，向患有或可能罹患僵直性脊椎炎之個體投與根據本發明之至少一種化合物或包含至少一種化合物之組合物。在另一特定實施例中，向患有或可能罹患骨髓發育不良症候群之個體投與根據本發明之至少一種化合物或包含至少一種化合物之組合物。
B. 調配物及投藥包含一或多種本發明活性化合物之醫藥組合物可藉由任何適合方法製造，諸如混合、溶解、粒化、製糖衣錠、水磨、乳化、囊封、包覆或凍乾製程。醫藥組合物可使用一或多種生理上可接受之賦形劑(例如稀釋劑、載劑或助劑)、一或多種佐劑或其組合來調配，以提供醫藥學上可使用之製劑。
活性化合物可以醫藥組合物本身形式調配或以其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、N-氧化物、互變異構體、水合物、溶劑合物、同位素或前藥形式調配。典型地，此類鹽比相應的游離酸及鹼更可溶於水溶液中，但亦可形成溶解度比相應的游離酸及鹼更低的鹽。
本發明之醫藥組合物可呈適用於幾乎任何投與模式之形式，包括例如局部、經眼、經口、經頰、全身性、經鼻、注射(諸如i.v.或i.p.)、經皮、經直腸、經陰道等，或適用於藉由吸入或吹入投與之形式。
對於局部投與，如此項技術中所熟知，活性化合物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、N-氧化物、互變異構體、水合物、溶劑合物、同位素或前藥可調配為溶液、凝膠、軟膏、乳膏、懸浮液等。
全身調配物包括經設計用於藉由注射，例如皮下、靜脈內、肌肉內、鞘內或腹膜內注射投與者以及經設計用於經皮、經黏膜、經口或肺投與者。
適用的可注射製劑包括活性化合物於水性或油性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。醫藥組合物亦可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。用於注射之調配物可呈單位劑型形式，例如在安瓿中或在多劑量容器中的單位劑型，且可含有所添加之防腐劑。
替代地，可注射調配物可以在使用之前用適合媒劑復原的粉末形式提供，適合媒劑包括(但不限於)無菌、無熱原質水、緩衝液、右旋糖溶液等。為此目的，活性化合物可藉由此項技術中已知的任何技術(諸如凍乾)乾燥且在使用前復原。
對於經黏膜投藥，在調配物中使用適於待滲透之屏障的滲透劑。此類滲透劑為此項技術中已知的。
對於經口投與，醫藥組合物可採用例如藉由習知方法，用醫藥學上可接受之賦形劑製備的口含錠、錠劑或膠囊的形式，該等賦形劑諸如：黏合劑(例如，預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如，馬鈴薯澱粉或羥基乙酸澱粉鈉)；及/或濕潤劑(例如，月桂基硫酸鈉)。錠劑可藉由此項技術中熟知之方法，例如用糖、膜或腸溶包衣塗佈。
用於經口投與之液體製劑可呈例如酏劑、溶液、糖漿或懸浮液形式，或其可呈現為乾燥產品，在使用之前用水或其他適合媒劑復原。該等液體製劑可藉由習知手段用醫藥學上可接受之賦形劑製備，該等賦形劑諸如：懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒劑(例如杏仁油、油性酯、乙醇、cremophore TM或分餾植物油)；及防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。該等製劑亦可按需要含有緩衝鹽、防腐劑、調味劑、著色劑及甜味劑。
如所熟知，可適當調配用於經口投與之製劑以獲得活性化合物之控制釋放。
對於經頰投與，醫藥組合物可呈以習知方式調配之錠劑或口含錠之形式。
對於經直腸及經陰道投與途徑，活性化合物可調配為溶液(用於保留灌腸劑)、栓劑或含有習知栓劑基質(諸如可可脂或其他甘油酯)之軟膏。
對於經鼻投與或藉由吸入或吹入投與，活性化合物、醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、N-氧化物、互變異構體、水合物、溶劑合物、同位素或前藥宜使用適合推進劑自加壓包裝或噴霧器以氣溶膠噴霧形式遞送，該適合推進劑例如為二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他適合氣體。在加壓氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供遞送計量之量的閥來確定。可調配用於吸入器或吹入器之膠囊及藥筒(例如由明膠組成之膠囊及藥筒)使其含有化合物之粉末混合物及諸如乳糖或澱粉之適合粉末基質。
適合於使用可商購的鼻用噴霧裝置經鼻投與的水性懸浮液調配物之特定實例包括以下成分：活性化合物(0.5 20 mg/ml)；苯紮氯銨(0.1 0.2 mg/mL)；聚山梨醇酯80 (TWEEN ®80；0.5 5 mg/ml)；羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素(1 15 mg/ml)；苯乙醇(1 4 mg/ml)；及右旋糖(20 50 mg/ml)。可調整最終懸浮液之pH在約pH 5至pH 7之範圍內，其中約pH 5.5之pH係典型的。
適用於經由吸入投與化合物之水性懸浮液之另一具體實例含有20 mg/mL所揭示之化合物、1% (v/v)聚山梨醇酯80 (TWEEN ®80)、50 mM檸檬酸鹽及/或0.9%氯化鈉。
對於經眼投與，活性化合物可調配為適用於向眼部投與之溶液、乳液、懸浮液等。適用於向眼部投與化合物之多種媒劑為此項技術中已知的。特定非限制性實例描述於美國專利第6,261,547號；第6,197,934號；第6,056,950號；第5,800,807號；第5,776,445號；第5,698,219號；第5,521,222號；第5,403,841號；第5,077,033號；第4,882,150號；及第4,738,851號中，其以引用之方式併入本文中。
對於長期遞送，可將活性化合物調配為用於藉由植入或肌肉內注射投與之儲槽式製劑。活性成分可用適合聚合物或疏水性材料(例如調配為於可接受之油中之乳液)或離子交換樹脂來調配，或調配為微溶性衍生物，例如調配為微溶鹽。替代地，可使用被製造為黏著盤或貼片之經皮遞送系統，其緩慢釋放活性化合物供經皮吸收。為此目的，可使用滲透增強劑來促進活性化合物之經皮滲透。適合之經皮貼片描述於例如美國專利第5,407,713號；第5,352,456號；第5,332,213號；第5,336,168號；第5,290,561號；第5,254,346號；第5,164,189號；第5,163,899號；第5,088,977號；第5,087,240號；第5,008,110號；及第4,921,475號，其以引用之方式併入本文中。
替代地，可採用其他醫藥遞送系統。脂質體及乳液為可用於遞送活性化合物之遞送媒劑的熟知實例。亦可採用某些有機溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)，但通常以較大毒性為代價。
必要時，醫藥組合物可在可含有一或多個含有活性化合物之單位劑型的包裝或施配器裝置中呈遞。包裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。封裝或施配器裝置可附有投藥用法說明書。
存在用於跨越血腦屏障輸送分子之若干方法。此等方法包括(但不限於)物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。跨越血腦屏障輸送化合物之物理方法包括(但不限於)完全規避血腦屏障及/或在血腦屏障中產生開口。規避方法包括(但不限於)直接注射(例如Papanastassiou等人, Gene Therapy 9:398-406, 2002)、間質輸注/對流增強遞送(Bobo等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994)及在大腦中植入遞送裝置(參見例如，Gill等人, Nature Med. 9:589-595, 2003)。血腦屏障開口包括(但不限於)超音波、滲透壓(例如藉由投與高滲甘露糖醇及藉由例如緩激肽或滲透劑A-7滲透) (參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。化合物亦可囊封於與結合於血腦屏障之血管內皮上之受體的抗體結合片段偶合的脂質體中。
對於某些實施例，化合物可藉由輸注至CNS之流體儲層中或藉由彈丸注射連續投與。化合物可使用留置導管及諸如泵之連續投與手段或藉由持續釋放媒劑之植入來投與。舉例而言，化合物可經由長期植入之插管注射或藉助於滲透微型泵長期輸注。皮下泵可將化合物遞送至腦室。
C. 劑量所揭示之化合物、醫藥組合物或所揭示之化合物之組合一般將以可有效達成預期結果的量，例如以有效抑制RIP1激酶及/或治療、預防或改善特定病狀的量使用。所揭示之化合物或其醫藥組合物可治療性地投與以達成治療益處或預防性地投與以達成預防益處。治療益處意謂根除或改善待治療之潛在病症及/或根除或改善與潛在病症相關之症狀中之一或多者，使得該患者報告感覺或狀況改善，儘管患者可能仍然患有潛在病症。舉例而言，向患有過敏之患者投與化合物不僅在根除或改善潛在過敏反應時提供治療益處，而且在該患者報導與暴露於過敏原後之過敏有關的症狀的嚴重程度或持續時間降低時亦提供治療益處。作為另一實例，在哮喘之情況下的治療益處包括在哮喘發作開始後呼吸改善，或哮喘發作頻率或嚴重程度降低。治療益處亦包括中斷或減緩疾病進展，無論是否實現了改善。
如一般熟習此項技術者所知，所揭示化合物之較佳劑量可視各種因素而定，包括所治療患者或個體之年齡、體重、一般健康狀況及病狀之嚴重程度。當藉由吸入投與時，劑量亦可需要根據個體之性別及/或個體之肺活量進行調整。劑量亦可針對罹患超過一種病狀之個體或具有影響肺活量及呼吸正常能力之其他病狀，例如肺氣腫、支氣管炎、肺炎、呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病及呼吸道感染之彼等個體進行調整。所揭示之化合物或其醫藥組合物之投與劑量及頻率亦將視所揭示之化合物是否調配用於治療病狀之急性發作或用於預防性治療病症而定。一般熟習此項技術者將能夠確定特定個體之最佳劑量。
對於預防性投與，可向處於罹患上述病狀中之一者之風險下的患者或個體投與所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物。舉例而言，若未知患者或個體對特定藥物是否過敏，則所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物可在投與藥物之前投與以避免或改善對藥物之過敏反應。替代地，可在經診斷患有潛在病症之患者中使用預防性投與以避免症狀發作。舉例而言，所揭示之化合物或其醫藥組合物可在預期暴露於過敏原之前即向過敏者投與。所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物亦可預防性地投與至反覆暴露於已知之針對上述不適中之一者之藥劑的健康個體以預防病症發作。舉例而言，所揭示之化合物、所揭示之化合物組合或其醫藥組合物可投與至重複暴露於已知會誘發過敏之過敏原(諸如乳膠)的健康個體以致力於防止個體出現過敏。替代地，所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物可在參與引發哮喘發作之活動之前向罹患哮喘之患者投與以減輕哮喘發作之嚴重程度或完全避免哮喘發作。
有效劑量最初可根據活體外分析估計。舉例而言，用於個體之初始劑量可經調配以達成活性化合物之循環血液或血清濃度等於或高於特定化合物之IC 50或EC 50，如在活體外分析中所量測。可考慮特定化合物之生物可用性計算劑量以達成此類循環血液或血清濃度。Fingl及Woodbury, 「General Principles,」於：Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 第1章, 第1-46頁, Pergamon Press，及其中所引用之參考文獻提供關於有效劑量之其他指導。
在一些實施例中，所揭示之化合物之EC 50大於0至20 µM，諸如大於0至10 µM、大於0至5 µM、大於0至1 µM、大於0至0.5 µM、大於0至0.1 µM或大於0至0.05 µM。
初始劑量亦可根據活體內資料，諸如動物模型估計。適用於測試化合物治療或預防以上所述之各種疾病之功效的動物模型為此項技術中熟知的。過敏反應或過敏性反應之適合動物模型描述於Foster, (1995) Allergy 50(21增刊):6-9, 論述34-38及Tumas等人, (2001), J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033中。過敏性鼻炎之適合動物模型描述於Szelenyi等人, (2000), Arzneimittelforschung 50(11):1037-42；Kawaguchi等人, (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244及Sugimoto等人, (2000), Immunopharmacology 48(1):1-7中。一般熟習此項技術者可調整此類資訊以確定適用於人類投與之劑量。
在一些實施例中，可使用適用於測定RIP1活性之分析。此類分析方法可用於評估本文所揭示之化合物實施例的功效及/或可用於確定可提供所需功效之化合物實施例的量/劑量。在一些實施例中，該分析可為ADP-Glo TM分析，其評定化合物實施例抑制RIP1之能力。在其他實施例中，可進行使用小鼠及/或人類細胞之全細胞分析(諸如U937及/或L929細胞壞死性凋亡分析)以確定可用於人類活體內研究中之化合物的安全且有效劑量。使用此等全細胞分析，針對人類及/或鼠類RIP1之化合物活性可在活體外情形下評定，其隨後使得一般熟習此項技術者可確定安全且有效的供活體內使用之劑量。可用於評估本文所述之化合物實施例治療涉及RIP1之疾病或病狀之活性的又一分析為急性體溫過低小鼠模型，其評定化合物抑制TNF-α誘發之體溫過低的能力。此等分析中之每一者及使用此等分析之各種結果詳細描述於本發明之實例部分中。
所揭示化合物之劑量通常在大於0毫克/公斤/天，諸如0.0001毫克/公斤/天或0.001毫克/公斤/天或0.01毫克/公斤/天，至至少約100毫克/公斤/天範圍內。更通常，劑量(或有效量)可在每天至少一次投與之約0.0025 mg/kg至約1 mg/kg範圍內，諸如0.01 mg/kg至約0.5 mg/kg或約0.05 mg/kg至約0.15 mg/kg。總日劑量通常在每天約0.1 mg/kg至約5 mg/kg或至約20 mg/kg範圍內，諸如每天0.5 mg/kg至約10 mg/kg或每天約0.7 mg/kg至約2.5 mg/kg。劑量可更高或更低，尤其視所揭示之化合物之活性、其生物可用性、投與模式及如上文所述之各種因素而定。
可針對個體調節劑量及劑量間隔以提供足以維持治療性或預防性效應的所揭示之化合物之血漿含量。舉例而言，視尤其投與模式、所治療之特定適應症及處方醫師之判斷而定，化合物可每天一次、每天多次、每週一次、每週多次(例如每隔一天)、每月一次、每月多次或每年一次投與。一般熟習此項技術者將能夠在無不當實驗之情況下最佳化有效局部劑量。
包含所揭示之化合物中之一或多者的醫藥組合物通常包含總重量百分比大於0至99%的所揭示之化合物或化合物及/或其他治療劑。更通常，包含所揭示之化合物中之一或多者的醫藥組合物包含約1至約20總重量百分比之所揭示之化合物及其他治療劑及約80至約99重量百分比之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物可進一步包含佐劑。
較佳地，所揭示之化合物、所揭示之化合物之組合或其醫藥組合物將提供治療或預防益處而不會引起實質性毒性。所揭示之化合物之毒性可使用標準醫藥程序確定。毒性與治療(或預防)作用之間的劑量比為治療指數。呈現高治療指數之所揭示之化合物為較佳的。
V. 實例 實例 1本發明化合物可使用以上流程中所示之適合起始化合物，諸如化合物 200或化合物 206製得。流程6A中示出製備化合物 200之代表性方法且流程6B中示出製備化合物 206之代表性方法。
Figure 02_image167
流程 6A
Figure 02_image169
流程 6B
3-( S)- N- 三苯甲基 - 胺基 -7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基苯并氧氮呯 (200) 之光譜表徵： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41-7.38 (6H, m, C(C 6H 5)3之6H), 7.25-7.15 (10H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-8, C(C 6H 5) 3之9H), 7.00 (1H, d, J 2.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-6), 6.91 (1H, d, J 8.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 4.50 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.37 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.53 (1H, dd, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 3.30 (1H, br s, NH), 2.87 (3H, s, NCH 3)。
實例 2
Figure 02_image171
合成 ( S)-7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -3-( 三苯甲基胺基 )-2,3- 二氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -4(5 H)- 酮：藉由氬氣鼓泡通過五分鐘使溴氧氮呯(0.210 g，0.410 mmol，1.0 eq)、碳酸鉀(0.566 g，4.101 mmol，10.0 eq)及碘化銅(I) (0.008 g，0.041 mmol，0.1 eq)於二甲基甲醯胺(3.0 mL)中之混合物脫氣。添加2-甲基-2-羥基丁-3-炔(0.052 g, 0.060 mL, 0.615 mmol, 1.5 eq)及肆(三苯基膦)鈀(0.024 g，0.021 mmol，0.05 eq)，且密封反應物，之後在微波中加熱至120℃持續1小時。將反應物分配於EtOAc (80 mL)與水(80 mL)之間。用鹽水(80 mL)、水(80 mL)及鹽水(80 mL)洗滌有機物，乾燥(Na 2SO 4)且減壓濃縮。MPLC (10→80% EtOAc-己烷)產生起始物質(0.091 g)及呈無色油狀之標題化合物(0.079 g)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40-7.38 (6H, m, C(C 6H 5) 3)之6H, 7.24-7.7.14 (9H, m, C(C 6H 5) 3之9H), 7.13 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-8), 6.96 (1H, d, J 8.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.95 (1H, d, J 2.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-6), 4.48 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.37 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.55 (1H, dd, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 2.78 (3H, s, NCH 3), 1.62 (6H, s, C(CH 3) 2); m/z: 555 [M+K] +, 243 [C(C 6H 5) 3] +。
Figure 02_image173
三苯甲基之脫保護 ：向經三苯甲基保護之胺(0.079 g，0.153 g，1.0 eq)於二㗁烷(2.0 mL)中之溶液中添加鹽酸溶液(0.15 mL之於二㗁烷中之4M溶液，0.614 mmol，4.0 eq)。在室溫下攪拌反應物6小時，之後濃縮至乾燥以獲得白色固體，其不經純化即使用； m/z: 275 [M+H] +。
實例 3此實例提供用於根據流程7 (途徑1)，經由吡唑-1-羰基氯之中間體形成製得 N取代之4-[(雜芳基)甲基]-1 H-吡唑-1-甲醯胺之方法。
Figure 02_image175
流程 7
隨時間推移(15分鐘/mmol)在氮氣下在0℃下向化合物 1400(1 eq)及三光氣(1.5 eq)於CH 2Cl 2(15 mL/mmol)中之攪拌非均勻混合物中添加 i-Pr 2NEt (5-9 eq)。將紅色反應溶液在0℃下攪拌1小時，升溫至室溫(2小時)，藉由LC/MS分析4-[(雜芳基)甲基]-1H-吡唑消耗且濃縮至乾燥，得到 1402。將紅色半固體濃縮物添加至 1404或相應胺或其鹽(1 eq)及DMAP(0.1 eq)中且在氮氣下在冰浴中冷卻。向燒瓶中添加CH 2Cl 2(15 mL/mmol)，攪拌15分鐘且隨時間推移(15分鐘/mmol)用 i-Pr 2NEt (5至9 eq)處理攪拌紅色溶液。在1小時之後移除冰浴且使反應溶液升溫至室溫。在分析反應進程後，將反應溶液濃縮至乾燥，用水稀釋且用EtOAc或CH 2Cl 2進行萃取處理。進行粗濃縮物之矽膠急驟管柱層析純化，得到所需 N取代之4-[(雜芳基)甲基]-1 H-吡唑-1-甲醯胺 1406(產率：20-75%)。
實例 4此實例提供用於根據流程8 (途徑2)，經由中間體異氰酸酯形成製得 N取代之4-[(雜芳基)甲基]-1 H-吡唑-1-甲醯胺之方法。
Figure 02_image177
流程 8
隨時間推移(20分鐘/mmol)在氮氣下在0℃下將 i-Pr 2NEt (10-15 eq)添加至化合物1420或其相應胺或其鹽(1 eq)及三光氣(2.3 eq)於CH 2Cl 2(15 mL/mmol)中之攪拌非均勻混合物中。在0℃下攪拌淡黃色反應溶液1小時，升溫至室溫(2小時)，藉由LC/MS分析相應的胺消耗且濃縮至乾燥。向包含化合物 1422之紅色半固體濃縮物中添加4-[(雜芳基)甲基]-1-吡唑鹽酸鹽 1424(0.9 eq)及DMAP (0.1 eq)且在氮氣下在冰浴中冷卻。向燒瓶中添加CH 2Cl 2(15 mL/mmol)，攪拌15分鐘且隨時間推移(15分鐘/mmol)用 i-Pr 2NEt (10-15 eq)處理攪拌紅色溶液。在1小時之後移除冰浴且使反應溶液升溫至室溫(6-8小時)。在分析進程後，將反應溶液濃縮至乾燥，用水稀釋且用EtOAc或CH 2Cl 2進行萃取處理。進行所得粗物質之矽膠急驟管柱層析純化，得到所需 N取代之4-[(雜芳基)甲基]-1 H-吡唑-1-甲醯胺 1426(產率：19-73%)。
實例 5此實例提供用於根據流程9 (途徑3)，製得所揭示之炔基取代之化合物之實施例的方法。
Figure 02_image179
流程 9
使氮氣在小瓶中鼓泡通過鹵化物 1440(1 eq)及CuI (0.1-0.2 eq)、Pd(PPh 3) 4(0.05-0.1 eq)於無水DMF(3-4 mL/mmol)中之攪拌溶液持續3分鐘。隨後，向深色反應溶液中快速依序添加NEt 3(10 eq)，之後加相應炔烴 1442(1.5-3 eq)。使氮氣鼓泡通過反應混合物2分鐘，將小瓶封蓋，且在70℃-75℃下攪拌反應混合物5至6小時。在藉由LC/MS分析分析反應進程之後，將深色反應溶液濃縮至乾燥。粗殘餘物用冰水稀釋，音波處理且使漿液升溫至室溫。藉由過濾收集所得灰色/深色固體，抽吸乾燥，溶解於THF (20 mL)中，經由celite®/矽膠墊過濾，且用THF洗滌墊。在濃縮濾液之後，藉由急驟層析純化粗物質，獲得炔基取代之類似物 1444(產率：25-69%)。
實例 6此實例提供根據流程10製得所揭示之4-[(雜芳基)甲基]-1H-吡唑化合物之實施例的方法。
Figure 02_image181
流程 10
藉由高真空使1-boc-吡唑-4-
Figure 111107595-002
酸頻哪醇酯 1450(1 mmol)、(氯甲基)雜芳烴(1.3 mmol) 1452、XPhos-Pd-G2 (0.05 mmol)及K 2CO 3(3-4 mmol)於1,4-二㗁烷:H 2O (9:1，10 mL/毫莫耳)中之攪拌混合物脫氣，且歷經5-10分鐘之時段在球囊中以三次循環用氬氣反吹掃，且在70℃-75℃下加熱2-6小時。將反應混合物冷卻且濃縮至乾燥。用EtOAc (或CH 2Cl 2)、水及飽和Na 2CO 3水溶液(6 mL/毫莫耳)稀釋粗殘餘物。分離有機層，且用EtOAc (或CH 2Cl 2)萃取水層。用NaCl水溶液洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4攪拌，且經由celite®過濾。在濃縮濾液後，藉由矽膠層析純化粗物質，獲得4-[(雜芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(產率49-85%) 1454。在室溫下將4.0 N HCl之1,4-二㗁烷溶液(5至7 eq)添加至4-[(雜芳基)甲基]-1H-吡唑(1 eq)於CH 2Cl 2(3-6 mL/mmol)中之攪拌溶液中。攪拌反應混合物直至4-[(雜芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯耗盡且濃縮至乾燥。將粗固體在EtOAc (6-7 mL/mmol)中音波處理，過濾，用EtOAc在漏斗上洗滌且抽吸乾燥持續較短時間。因此，所收集之半乾燥固體在高真空下進一步乾燥且以4-[(雜芳基)甲基]-1H-吡唑鹽酸鹽 1456(80-98%)形式獲得且不經進一步純化即用於下一步驟中(純度＞95%)。
4-( 吡啶 -2- 基甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image183
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.49 (ddd, J= 4.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.89 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 2H), 3.94 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H)。LCMS：純度95%, MS (m/e) 260 (M+H) +
2-((1 H- 吡唑 -4 - 基 ) 甲基 ) 吡啶二鹽酸鹽
Figure 02_image185
LC/MS：純度96%, MS (m/e) 160 (M-2HCl+H) +。
4-((6- 甲基吡啶 -2 - 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image187
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.92 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J= 7.7, 1.1, 0.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 3.96 (app m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.63 (s, 9H)。LCMS：純度94%, MS (m/e) 274 (M+H) +。
2-((1 H- 吡唑 -4 - 基 ) 甲基 )-6- 甲基吡啶二鹽酸鹽
Figure 02_image189
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 8.23 - 7.81 (br s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (dt, J= 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dt, J= 7.9, 0.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.77 (s, 3H)。LCMS：純度94%, MS (m/e) 174 (M-2HCl+H) +。
4-((6- 氟吡啶 -2 - 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image191
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.94 (s, 1H), 7.69 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.00 (dd, J= 7.4, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 8.2, 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.62 (s, 9H)。LCMS：純度98%, MS (m/e) 278 (M+H) +。
2-((1 H- 吡唑 -4 - 基 ) 甲基 )-6- 氟吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image193
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.24 (br s, 2H), 7.89 (td, J= 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.20 (ddd, J= 7.4, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J= 8.2, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H)。LCMS：純度98%, MS (m/e) 178 (M-HCl+H) +。
4-( 嗒 𠯤 -3- 基甲基 )-1 H- 吡唑 - 1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image195
LC/MS：純度92%, MS (m/e) 261 (M+H) +。
3-((1 H- 吡唑 -4 - 基 ) 甲基 ) 嗒 𠯤 二鹽酸鹽
Figure 02_image197
LC/MS：純度92%, MS (m/e) 161 (M-2HCl+H) +。
4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2 - 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image199
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.99 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 1.63 (s, 9H)。LCMS：純度96%, MS (m/e) 328 (M+H) +。
2-((1H- 吡唑 -4 - 基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶
Figure 02_image201
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (br , 2H), 8.00 (tt, J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.72 (d, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -66.47。LCMS：純度96%, MS (m/e) 228 (M+H) +。
4-( 吡啶 -3- 基甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image203
LC/MS：純度95%, MS (m/e) 260 (M+H) +。
2-((1 H- 吡唑 -4 - 基 ) 甲基 ) 吡啶二鹽酸鹽
Figure 02_image205
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.5 (br s, 3H), 8.88 - 8.83 (m, 1H), 8.79 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J= 8.1, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J= 8.1, 5.7, 0.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 4.06 (2H)。LCMS：純度95%, MS (m/e) 160 (M-2HCl+H) +。
4-( 吡啶 -4- 基甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image207
LC/MS：純度97%, MS (m/e) 260 (M+H) +。
4-((1 H- 吡唑 - 4 - 基 ) 甲基 ) 吡啶二鹽酸鹽
Figure 02_image209
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.82 - 8.72 (m, 2H), 8.16 (s, 2H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 4.36 (s, 2H)。LCMS：純度98%, MS (m/e) 160 (M-2HCl+H) +。
實例 7流程11提供用於製得4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲酸之方法。
Figure 02_image211
流程 11
參考流程11，將碳酸銫(1.1 eq)添加至4-氟吡啶甲腈 90(1.0 eq)及6-甲基吡啶-3-醇 92(1.05eq)於二甲基甲醯胺中之溶液中。將反應物加熱至80℃持續8小時且冷卻。將反應物倒入冰水中，且分離4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲腈 94。 將4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲腈 94於鹽酸(6M)中之混合物加熱至100℃持續8小時。將反應物冷卻至室溫且分離4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲酸 96。
實例 8此實例關於用於根據流程12製得(S)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺之方法。
Figure 02_image213
流程 12
將二甲基甲醯胺(80 mL)添加至溴側氧基苯并氧氮呯 1100(8.36 g，16.3 mmol，1.0 eq)及碘化銅(0.31 g，1.6 mmol，0.1 eq)之混合物中。藉由使氬氣鼓泡通過五分鐘來使混合物脫氣。添加三乙胺(11.4 mL，81.6 mmol，5.0 eq)，之後加羥基乙炔基氧雜環丁烷 1102(3.20 g，32.7 mmol，2.0 eq)及肆(三苯基膦)鈀(0.94 g，0.8 mmol，0.05 eq)。將所得棕色溶液加熱至80℃持續4小時。使反應物冷卻且分配於EtOAc (200 mL)與水(200 mL)之間。用鹽水(150 mL)、水(200 mL)及鹽水(150 mL)洗滌有機物，乾燥(Na 2SO 4)且減壓濃縮。MPLC (10至70%EtOAc-己烷)產生呈黃色固體狀之化合物 1104(6.18 g，72%)。1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.41-7.39 (6H, m, C(C6H5)3之6H), 7.25-7.15 (10H, m, C(C6H5)3之9H, 側氧基苯并氧氮呯H-8), 7.00-6.98 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-9), 4.94 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.80 (2H, d, J 7.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.50 (1H, dd, J 10.0, 7.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.39 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.59-3.52 (1H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 3.29 (1H, d, J 9.0 Hz, NH), 2.89 (3H, s, NCH3)。
向三苯甲基保護之胺 1104(7.49 g，14.1 mmol，1 eq)中添加甲酸(50 mL)且在室溫下攪拌混合物4小時。添加水(50 mL)且在室溫下攪拌反應物15小時。濃縮反應物以移除一些甲酸，隨後用水(100 mL)稀釋。有機物用EtOAc (50 mL)萃取且擱置一旁。藉由添加NaOH (5M，逐份，至大約40 mL)中和水相。用EtOAc (4×150 mL)萃取有機物。乾燥(Na2SO4)合併之經中和之有機物且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之(S)-3-胺基-7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮 1106(3.78 g, 93%)，其不經進一步純化即使用。1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.51 (1H, d, J 2.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-6), 7.29 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-8), 7.14 (1H, d, J 8.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 4.74 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.58 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.25 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.01 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.59 (1H, dd, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 3.28 (3H, s, NCH3); 13C NMR (100 MHz, D6-DMSO) δ 173.7, 150.7, 137.7, 130.2, 126.2, 126.6, 123.3, 119.1, 90.9, 84.5, 83.7, 80.3, 66.3, 51.1, 35.1; m/z: 289 [M+H]+。
藉由使氮氣鼓泡通過五分鐘使胺基側氧基苯并氧氮呯 1106(1.0 eq)於二甲基甲醯胺中之溶液脫氣。添加4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲酸 96(1.0 eq)且將溶液冷卻至0℃，之後添加二異丙基乙胺(2.5 eq)。逐份添加HATU (1.1 eq)且在0℃下攪拌反應物1小時且在室溫下攪拌15小時。將反應物倒入冰水中且分離產物。
實例 9此實例描述合成( S)-3-胺基-8-溴-6-氟-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮且提供各中間體之表徵資料。
Figure 02_image215
流程 13
( E/Z)-7-溴-5-氟-3,4-二氫萘-1(2 H)-酮肟
Figure 02_image217
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.16 (dd, J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 2.78 (dd, J= 7.1, 6.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 3H), 1.85 (ddd, J= 12.7, 7.0, 6.3 Hz, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -116.28。LCMS：純度98%, MS (m/z) 256/258 (M-H) -。
8-溴-6-氟-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮
Figure 02_image219
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.65 (td, J= 7.2, 1.5 Hz, 2H), 2.20 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -116.08。LCMS：純度95%, MS (m/z) 258/260 (M+H) +。
8-溴-6-氟-3-碘-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮
Figure 02_image221
粗濾液不經進一步純化即使用。LCMS：純度70%, MS (m/z) 383.8/385.8 (M+H) +。
(±)-3-疊氮基-8-溴-6-氟-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[b]氮呯-2-酮
Figure 02_image223
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.27 (s, 1H), 7.32 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.05 (dd, J= 11.4, 7.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -115.69。LCMS：純度97%, MS (m/z) 270.8/272.8 (M-N2) +。
(±)-3-胺基-8-溴-6-氟-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮
Figure 02_image225
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.28 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 3.21 (dd, J= 11.4, 7.5 Hz, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.37 - 2.15 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -116.16。LCMS：純度94%, MS (m/z) 272.8/274.8 (M+H) +。
( S)-3-胺基-8-溴-6-氟-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮
Figure 02_image227
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.92 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.15 (dd, J= 11.4, 7.5 Hz, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.38 - 2.12 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (s, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -116.24。LCMS：純度97%, MS (m/z) 272.8/274.8 (M+H) +。
實例 10此實例描述合成( S)-3-胺基-8-溴-6-氟-1-甲基-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮且提供中間體之表徵資料。
Figure 02_image229
流程 14
( S)-(8-溴-6-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[b]氮呯-3-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image231
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.95 (s, 1H), 7.31 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.85 (dt, J= 11.8, 8.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J= 14.0, 6.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 1.99 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -115.83。LCMS：純度96%, MS (m/z) 272.9/274.9 (M-Boc+H) +。
( S)-(8-溴-6-氟-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ b]氮呯-3-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image233
粗濾液不經進一步純化即使用。LCMS：純度89%, MS (m/z) 286.9/288.9 (M-Boc+H) +。
( S)-3-胺基-8-溴-6-氟-1-甲基-1,3,4,5-四氫-2 H-苯并[ b]氮呯-2-酮
Figure 02_image235
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.58 - 7.36 (m, 2H), 3.43 - 3.23 (m, 3H), 3.25 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.53 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -115.92。LCMS：純度98%, MS (m/z) 286.8/288.8 (M+H) +。
( S)- N-(8-溴-6-氟-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ b]氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺
Figure 02_image237
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.98 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.99 (ddd, J= 7.4, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J= 8.2, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 4.46 (dt, J= 11.2, 7.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.47 (tdd, J= 13.5, 7.7, 2.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -67.05, -114.73。LCMS：純度93%, MS (m/z) 511.9/513.9 (M+Na) +。
實例 11例示性化合物及表徵資料提供於下文。
( S)-3- 胺基 -7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -4(5 H)- 酮
Figure 02_image239
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.24 (1H, d, J 2.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-6), 7.22 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-8), 7.06 (1H, d, J 8.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 4.41 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.12 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.72 (1H, dd, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3); m/z: 275 [M+H] +(實測值[M+H] +, 275.1390, C 15H 18N 2O 3需要[M+H] +275.1404)。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 - 4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-1)
Figure 02_image241
途徑3. 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.68 (td, J= 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.76 (dd, J= 8.2, 2.8 Hz, 1H), 4.86 (dt, J= 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -66.98 (d, J= 8.2 Hz)。LC/MS：純度98%, MS (m/e) 478 (M+H) +。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 - 1- 甲醯胺 (I-2 )
Figure 02_image243
途徑3. 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.98 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.86 (dt, J= 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。LC/MS：純度98%, MS (m/e) 474 (M+H) +。
(S)-N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-3 )
Figure 02_image245
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.47 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.33 (1H, d, J 2.5 Hz, Me-pyH-2), 7.58 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.34-7.26 (3H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8, Me-pyH-4), 7.23 (1H, d, J 8.5 Hz, Me-pyH-5), 7.15 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.70 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.02 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.93 (2H, d, J 5.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.80 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.31 (1H, t, J 10.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.42 (3H, s, NCH 3), 2.59 (3H, s, pyCH 3); m/z: 501 [M+H] +(實測值[M+H] +, 501.1776, C 27H 24N 4O 6需要[M+H] +501.1769)。
(S)-N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-4)
Figure 02_image247
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.47 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.33 (1H, d, J 2.5 Hz, Me-pyH-2), 7.58 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.32 (1H, dd, J 8.5, 3.0 Hz, Me-pyH-4), 7.29-7.26 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.22 (1H, d, J 8.5 Hz, Me-pyH-5), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.97 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.02 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH 3), 2.59 (3H, s, pyCH 3), 1.63 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 487 [M+H] +, 469 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 487.1991, C 27H 26N 4O 5需要[M+H] +487.1976)。
(S)-4-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )-N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-5)
Figure 02_image249
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.50 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.05 (1H, dd, J 2.5, 1.0 Hz, F-pyH-2), 7.58 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.54 (1H, ddd, J 9.0, 6.0, 3.0 Hz, F-pyH-4), 7.33-7.30 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.16 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.02 (1H, dd, J 9.0, 3.5 Hz, F-pyH-5), 6.98 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.03 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.94-4.92 (2H, m, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.79 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.31 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH3), 2.95 (1H, s, OH); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -70.4; m/z: 505 [M+H] +(實測值[M+H] +, 505.1516, C 26H 21FN 4O 6需要[M+H] +505.1518)。
(S)-4-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )-N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-6)
Figure 02_image251
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.50 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-3), 8.05 (1H, dd, J 3.0, 1.0 Hz, F-pyH-2), 7.58 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.53 (1H, ddd, J 9.0, 6.0, 3.0 Hz, F-pyH-4), 7.29-7.26 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.13 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.02 (1H, dd, J 9.0, 3.0 Hz, F-pyH-5), 6.98 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.01 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.71 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH 3), 1.62 (6H, s, C(C H 3) 2OH); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -70.4; m/z: 491 [M+H] +, 473 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 491.1722, C 26H 23FN 4O 5需要[M+H] +491.1725)。
(S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-7)
Figure 02_image253
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.51 (1H, dd, J 5.0, 1.0 Hz, pyH-6), 7.95 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.70 (1H, m, F-pyH-4), 7.36 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.31-7.28 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.15 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.00 (1H, dd, J 7.5, 2.0 Hz, F-pyH-3或H-5), 6.79 (1H, dd, J 8.0, 2.5 Hz, F-pyH-3或H-5), 5.05 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, dd, J 6.5, 4.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.79 (2H, ddd, J 7.0, 2.0, 1.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.11 (2H, s, pyCH 2py), 3.41 (3H, s, NCH 3); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -66.6 (d, J 8.0 Hz); m/z: 503 [M+H] +(實測值[M+H] +, 503.1724, C 27H 23FN 4O 5需要[M+H] +503.1725)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -2- 基甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-8)
Figure 02_image255
途徑3. 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.54 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H),7.60 (td, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (dt, J= 9.0, 5.0 Hz, 3H), 4.87 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.62 (s, 6H)。LC/MS：純度97%, MS (m/e) 460 (M+H) +。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-9)
Figure 02_image257
途徑3. 1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 8.00 (q, J= 0.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.82 (td, J= 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.37 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.86 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ -68.40. LC/MS：純度95%, MS (m/e) 528 (M+H) +。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四 氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 羥基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-10 )
Figure 02_image259
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-3), 7.51 (1H, d, J 2.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-6), 7.49 (1H, dd, J 9.0, 7.0 Hz, (OH)-pyH-4), 7.42 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.37 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-8), 7.93 (1H, br d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.20 (1H, d, J 8.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.40 (1H, d, J 9.0 Hz, (OH)-pyH-3或H-5), 6.20 (1H, d, J 7.0 Hz, (OH)-pyH-3或H-5), 5.01 (1H, dd, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.89-4.87 (2H, m, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.63 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.41 (1H, dd, J 11.5, 10..0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.98 (2H, s, pyCH 2(OH)-py), 3.41 (3H, s, NCH 3); m/z: 501 [M+H] +(實測值[M+H] +, 501.1776, C 27H 24N 4O 6需要[M+H] +501.1769)。
(S)-N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-11)
Figure 02_image261
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.49 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 7.97 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.48 (1H, t, J 8.0 Hz, Me-pyH-4), 7.33 (1H, dd, J 5.0, 1.5 Hz, pyH-5), 7.29-7.26 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.01 (1H, d, J 8.0 Hz, Me-pyH-3或H-5), 6.88 (1H, d, J 8.0 Hz, Me-pyH-3或H-5), 5.05 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.71 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.16 (2H, s, pyCH 2py), 3.42 (3H, s, NCH 3), 2.53 (3H, s, pyCH 3), 1.62 (6H, s, C(CH 3) 2OH); m/z: 485 [M+H] +, 467 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 485.2182, C 28H 28N 4O 4需要[M+H] +485.2183)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四 氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-12 )
Figure 02_image263
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.49 (1H, d, J Hz, pyH-6), 7.96 (1H, br d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.49 (1H, t, J 7.5 Hz, MepyH-4), 7.33 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.31-7.29 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.15 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.01 (1H, d, J 7.5 Hz, MepyH-3或H-5), 6.89 (1H, d, J 7.5 Hz, MepyH-3或H-5), 5.06 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.94-4.92 (2H, m, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.80 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.31 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.16 (2H, s, pyCH 2py), 3.42 (3H, s, NCH 3), 2.53 (3H, s, pyCH 3); m/z: 499 [M+H] +(實測值[M+H] +, 499.1972, C 28H 26N 4O 5需要[M+H] +499.1976)。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-13)
Figure 02_image265
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.52 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 7.96 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.70 (1H, q, J 8.0 Hz, F-pyH-4), 7.36 (1H, dd, J 5.0, 3.0 Hz, pyH-5), 7.29-7.26 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.13 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.00 (1H, dd, J 7.5, 2.5 Hz, F-pyH-3或H-5), 6.80 (1H, dd, J 8.0, 3.0 Hz, F-pyH-3或H-5), 5.04 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.13, 10 (2H, 2d AB系統, J 11.0 Hz, pyCH 2py), 3.42 (3H, s, NCH 3), 1.62 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 489 [M+H] +(實測值[M+H] +, 489.1944, C 27H 25FN 4O 4需要[M+H] +489.1933)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -3- 基甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-14)
Figure 02_image267
途徑3. 1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 8.53 - 8.42 (app m, 2H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.32 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.86 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 11.2, 9.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。LC/MS：純度98%, MS (m/e) 442 (M-H 2O+H) +。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-15 )
Figure 02_image269
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 8.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.87 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 2.0, 0.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.2, 0.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.86 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 11.2, 9.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。LCMS：純度97%, MS (m/e) 474 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 - 4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-16 )
Figure 02_image271
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.87 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J= 8.4, 3.0, 0.6 Hz, 1H), 4.86 (dt, J= 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.61 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -70.88 (d, J= 5.9 Hz)。LCMS：純度96%, MS (m/e) 478 (M+H) +。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 嗒 𠯤 -3- 基甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-17)
Figure 02_image273
途徑3. 1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 9.07 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (dd, J= 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.86 (dt, J= 10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 9.7, 7.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。LC/MS：純度95%, MS (m/e) 443 (M-H 2O+H) +。
( S)- N-(7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -2- 基甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-18)
Figure 02_image275
途徑2. 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.54 (dt, J= 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (td, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.14 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 7.07 (dd, J= 8.2, 0.6 Hz, 1H), 4.89 (dt, J= 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.41 (s, 3H)。LC/MS：純度98%, MS (m/e) 457 (M+H) +。
( S)- N-(7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-19)
Figure 02_image277
途徑2. 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (q, J= 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.86 (dd, J= 7.9, 3.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J= 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J= 11.1, 9.9, 1.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。LC/MS：純度98%, MS (m/e) 471 (M+H) +。
( S)- N-(7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 - 1- 甲醯胺 (I-20)
Figure 02_image279
途徑2. 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.97 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.68 (td, J= 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.06 (dd, J= 8.1, 0.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 7.4, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.2, 2.8 Hz, 1H), 4.87 (dt, J= 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J= 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.40 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -66.96 (d, J= 8.0 Hz)。LC/MS：純度98%, MS (m/e) 475 (M+H) +。
( S)- N-(7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-21)
Figure 02_image281
途徑2. 1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 8.00 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.82 (td, J= 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.88 (dt, J= 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.41 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ -68.40. LC/MS：純度95%, MS (m/e) 525 (M+H) +。
( S)- N-(7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -3- 基甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-22)
Figure 02_image283
途徑2. 1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 8.49 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J= 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.52 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J= 7.9, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.87 (dt, J= 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.41 (s, 3H)。LC/MS：純度98%, MS (m/e) 457 (M+H) +。
( S)-N-(7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-23)
Figure 02_image285
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.35 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.85 (app q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.07 (app dd, J= 7.9, 0.9 Hz, 2H), 4.87 (dt, J= 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J= 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。LC/MS：純度94%, MS (m/e) 472 (M+H) +。
( S)- N-(7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-24)
Figure 02_image287
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.06 (ddd, J= 2.6, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.87 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (ddd, J= 8.3, 3.0, 0.7 Hz, 1H), 4.87 (dt, J= 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.41 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -70.85 (d, J= 5.7 Hz)。LCMS：純度96%, MS (m/e) 475 (M+H) +。
( S)- N-(7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 嗒 𠯤 -3- 基甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-25)
Figure 02_image289
途徑2. 1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 9.06 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 4H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.88 (dt, J= 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H)。LC/MS：純度97%, MS (m/e) 458 (M+H) +。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-26)
Figure 02_image291
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.52 (1H, dd, J 5.0, 0.5 Hz, pyH-6), 8.11 (1H, dt, J 5.0, 1.0 Hz, FpyH-4), 7.92 (1H, br s, pyH-3), 7.55 (1H, ddd, J 9.5, 7.5, 2.0 Hz, FpyH-6), 7.31-7.26 (3H, m, pyH-5, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.14 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.15-7.12 (1H, m, FpyH-5), 5.04 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, dd, J 6.5, 4.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.80-4.48 (2H, m, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.02 (2H, s, pyCH 2Fpy), 3.41 (3H, s, NCH 3); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -71.1 (d, J 9.5 Hz); m/z: 503 [M+H] +(實測值[M+H] +, 503.1746, C 27H 23FN 4O 5需要[M+H] +503.1725)。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-27)
Figure 02_image293
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.52 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 8.11 (1H, br d, J 4.5 Hz, FpyH-6), 7.92 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.54 (1H, ddd, J 9.5, 7.5, 2.0 Hz, FpyH-4), 7.28-7.25 (3H, m, pyH-5, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.15-7.11 (2H, m, FpyH-5, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 5.03 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.02 (2H, s, pyCH 2Fpy), 3.41 (3H, s, NCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -71.1 (d, J 9.5 Hz); m/z: 489 [M+H] +, 471 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 489.1938, C 27H 25FN 4O 4需要[M+H] +489.1933)。
( S)- N-(7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -4- 基甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-28)
Figure 02_image295
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 8.52 - 8.46 (m, 2H), 7.93 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.88 (dt, J= 11.1, 7.2 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.41 (s, 3H)。LC/MS：純度99%, MS (m/e) 457 (M+H) +。
( S)-N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -4- 基甲基 )-1 H- 吡唑 - 1- 甲醯胺 (I-29)
Figure 02_image297
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 8.53 (s, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.51 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 4.87 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J= 9.7, 7.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。LC/MS：純度98%, MS (m/e) 460 (M+H) +。
( S)- N-(7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 嘧啶 -2- 基甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-30)
Figure 02_image299
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 8.65 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.04 (app q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.87 (dt, J= 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.68 (dd, J= 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。LCMS：純度96%, MS (m/e) 457/459 (M+H) +。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 嘧啶 -2- 基甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-31)
Figure 02_image301
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.66 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.05 (app q, J= 0.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 4.8, 1.9 Hz, 2H), 7.14 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 4.85 (dt, J= 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.60 (s, 6H)。LCMS：純度99%, MS (m/e) 461 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-32)
Figure 02_image303
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 7.97 (app q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.72 (td, J= 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J= 7.4, 2.6, 0.7 Hz, 1H), 6.78 (app dd, J= 8.1, 2.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 3H), 4.76 - 4.67 (m, 3H), 4.32 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.71 (s, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ -68.27 (d, J= 8.2 Hz)。LCMS：純度98%, MS (m/e) 492 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(7-((4- 羥基四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-33)
Figure 02_image305
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 7.97 (app q, J= 0.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.72 (td, J= 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (dd, J= 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J= 7.4, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (app m, 1H), 4.86 (dt, J= 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.68 (ddd, J= 11.8, 9.0, 2.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.84 (ddd, J= 13.0, 9.1, 4.0 Hz, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷-d2) δ -68.27 (d, J= 8.2 Hz)。LCMS：純度97%, MS (m/e) 520 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -7-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-34)
Figure 02_image307
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2) δ 7.97 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.72 (td, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (dd, J= 8.2, 0.4 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J= 7.4, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J= 8.2, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 4.85 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.69 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 11.2, 9.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.50 (ddd, J= 11.7, 8.9, 2.9 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.84 (tt, J= 8.7, 4.1 Hz, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷-d2) δ -68.27 (d, J= 8.2 Hz)。LCMS：純度91%, MS (m/e) 504 (M+H) +。
( S)- N-(8- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 )-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-35)
Figure 02_image309
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2) δ 7.97 (app q, J= 0.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.71 (td, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J= 7.4, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J= 8.2, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 4.40 (dt, J= 11.4, 7.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.78 - 2.52 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷-d2) δ -68.34 (d, J= 8.2 Hz)。LCMS：純度94%, MS (m/e) 472/474 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(8-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ b] 氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-36 )
Figure 02_image311
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.97 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (td, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.76 (ddd, J= 8.1, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J= 6.6, 0.8 Hz, 2H), 4.79 (dd, J= 6.6, 0.9 Hz, 2H), 4.45 (dt, J= 11.4, 7.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.03 (s, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -67.08 (d, J= 8.2 Hz)。LCMS：純度97%, MS (m/e) 490 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(7-(4- 羥基 -3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-37)
Figure 02_image313
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2) δ 7.98 (app q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.72 (app td, J= 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 7.05 (ddd, J= 7.4, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J= 8.2, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 4.84 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.69 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.48 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.83 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 1.29 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷-d2) δ -68.27 (d, J= 8.2 Hz)。LCMS：純度98%, MS (m/e) 492 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(8-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-38)
Figure 02_image315
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2) δ 7.97 (t, J= 0.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.71 (td, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 3H), 7.04 (ddd, J= 7.4, 2.5, 0.6 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J= 8.2, 2.9, 0.6 Hz, 1H), 4.39 (dt, J= 11.4, 7.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.59 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷-d2) δ -68.35 (d, J= 8.1 Hz)。LCMS：純度95%, MS (m/e) 476 (M+H) +。
(S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-(8-(4- 羥基 -3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-1- 甲 基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-39 )
Figure 02_image317
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2) δ 7.97 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.71 (td, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.04 (ddd, J= 7.4, 2.6, 0.7 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J= 8.1, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 4.38 (dt, J= 11.5, 7.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.48 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H) (td, J= 11.5, 8.0 Hz, 1H), 1.82 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 1.29 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ -68.35 (d, J= 8.3 Hz)。LCMS：純度94%, MS (m/e) 490 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(8-((4- 羥基四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-40)
Figure 02_image319
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2) δ 7.97 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.56 (app m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 7.04 (dd, J= 7.4, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 8.2, 2.8 Hz, 1H), 4.39 (dt, J= 11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.68 (ddd, J= 11.8, 9.1, 2.9 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 3H), 2.13 - 1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷-d2) δ -68.30 (d, J= 8.5 Hz)。LCMS：純度97%, MS (m/e) 518 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(8-((1- 羥基環丁基 ) 乙炔基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-41)
Figure 02_image321
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.97 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (td, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.98 (dd, J= 7.5, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.2, 2.9 Hz, 1H), 4.45 (dt, J= 11.0, 7.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.23 (s, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H) 1.94 - 1.81 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -67.09 (d, J= 8.1 Hz)。LCMS：純度96%, MS (m/e) 488 (M+H) +。
( S)- N-(7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-42)
Figure 02_image323
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (ddd, J= 9.7, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.12 (ddd, J= 7.1, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 4.88 (dt, J= 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.41 (s, 3H)。 13C NMR (101 MHz, 氯仿- d) δ 168.47, 162.93, 149.10 (d, J= 14.4 Hz), 146.01 (d, J= 14.6 Hz), 143.07, 140.69 (d, J= 5.3 Hz), 137.52, 130.71, 127.14, 126.49, 124.57, 121.99 (d, J= 30.7 Hz), 121.78 (d, J= 4.4 Hz), 121.30, 118.23, 77.27, 50.16, 35.65, 23.71。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -71.94。LCMS：純度96%, MS (m/z) 474/476 (M+H) +。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 - 4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-43 )
Figure 02_image325
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.06 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 4.84 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)。 13C NMR (101 MHz, 氯仿- d) δ 168.40, 162.80, 160.42, 149.79, 148.93, 145.81 (d, J= 14.4 Hz), 142.96, 140.69 (d, J= 5.0 Hz), 135.98, 130.94, 127.09, 126.52, 123.06, 121.95 (d, J= 30.6 Hz), 121.72 (d, J= 4.2 Hz), 121.16, 120.58, 94.89, 80.41, 77.11, 65.42, 50.03, 35.55, 31.42, 23.57。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -72.07。LCMS：純度97%, MS (m/z) 478 (M+H) +。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )- N-(7-((4- 羥基四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-44)
Figure 02_image327
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.05 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J= 9.5, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.19 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.84 (dt, J= 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.76 - 3.56 (m, 4H), 3.38 (s, 3H)。 13C NMR (101 MHz, 氯仿- d) δ 168.47, 162.88, 160.50, 150.08 (d, J= 15.7 Hz), 149.03, 145.88 (d, J= 14.5 Hz), 143.04, 140.74 (d, J= 5.4 Hz), 136.19, 131.13, 127.12, 126.65, 123.25, 121.99 (d, J= 30.5 Hz), 121.76 (d, J= 4.4 Hz), 121.29, 120.24, 107.45, 92.79, 92.55, 83.34, 82.77, 77.19, 69.29, 66.07, 64.87, 63.47, 50.10, 39.99, 37.35, 35.62, 23.66。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -72.03。LCMS：純度95%, MS (m/z) 520 (M+H) +。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )- N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -7-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-45)
Figure 02_image329
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.85 (dt, J= 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J= 11.6, 5.4, 3.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.52 (ddd, J= 11.7, 8.8, 2.9 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.82 (tt, J= 8.5, 4.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (dtd, J= 12.8, 8.8, 3.7 Hz, 2H)。 13C NMR (101 MHz, 氯仿- d) δ 168.37, 162.79, 160.41, 149.51, 145.82 (d, J= 14.5 Hz), 142.87, 140.52 (d, J= 5.3 Hz), 135.94, 130.91, 126.99, 126.40, 122.96, 122.05, 121.72 - 121.49 (m), 121.36, 121.11, 93.17, 79.97, 77.13, 66.38, 50.03, 35.45, 32.13, 26.81, 23.55。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -71.95。LCMS：純度98%, MS (m/z) 504 (M+H) +。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )- N-(7-(4- 羥基 -3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-46)
Figure 02_image331
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (ddd, J= 9.6, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 4.84 (dt, J= 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J= 9.7, 7.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.29 (s, 6H)。 13C NMR (101 MHz, 氯仿- d) δ 168.50, 162.92, 160.54, 149.64, 149.01, 145.95 (d, J= 14.5 Hz), 143.00, 140.65 (d, J= 5.3 Hz), 136.07, 131.04, 127.12, 126.53, 123.09, 122.18, 121.83 - 121.65 (m), 121.49, 121.24, 93.30, 80.10, 77.26, 66.51, 50.16, 35.58, 32.26, 26.94, 23.68。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -71.97。LCMS：純度96%, MS (m/z) 492 (M+H) +。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-47)
Figure 02_image333
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.94 - 4.90 (m, 2H), 4.87 (dt, J= 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 2H), 4.67 (dd, J= 9.7, 7.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (s, 3H)。 13C NMR (101 MHz, 氯仿- d) δ 168.37, 162.80, 160.42, 150.35, 148.95, 145.81 (d, J= 14.5 Hz), 145.37 (d, J= 14.3 Hz), 142.96, 140.64 (d, J= 5.3 Hz), 136.17, 133.20, 131.00, 127.03, 126.58, 123.28, 121.90 (d, J= 30.5 Hz), 121.67 (d, J= 4.4 Hz), 121.57 (d, J= 4.4 Hz), 121.20, 119.58, 88.93, 84.60, 77.11, 67.38, 50.02, 35.54, 23.58。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -72.04。LCMS：純度95%, MS (m/z) 492.6 (M+H) +。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )- N-(7-((1- 羥基環丁基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-48)
Figure 02_image335
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.07 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (ddd, J= 9.5, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 4.86 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H)。 13C NMR (101 MHz, 氯仿- d) δ 168.37, 162.80, 160.42, 149.90, 148.91, 145.83 (d, J= 14.6 Hz), 142.91, 140.58 (d, J= 5.3 Hz), 136.01, 130.98, 127.02, 126.54, 123.07, 121.89 (d, J= 30.7 Hz), 121.63 (d, J= 4.4 Hz), 121.14, 120.52, 93.47, 81.79, 77.12, 68.19, 50.03, 38.55, 35.50, 23.55, 12.98。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -71.98。LCMS：純度98%, MS (m/z) 490.6 (M+H) +。
( S)- N-(7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2,6- 二氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-49)
Figure 02_image337
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (dt, J= 9.9, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 2H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.27 (s, 3H)。 13C NMR (101 MHz, DMSO- d6) δ 168.76, 161.97 - 159.22 (m), 158.38 (d, J= 13.7 Hz), 149.36, 149.18, 147.11 (dd, J= 7.8, 5.5 Hz), 143.27, 138.48, 130.33, 127.88, 126.75, 124.93, 121.79, 119.49 (dd, J= 28.0, 5.5 Hz), 117.79, 107.19 (dd, J= 34.3, 5.4 Hz), 76.09, 50.62, 35.27, 22.24。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6) δ -72.95 (ddd, J= 10.9, 7.9, 2.5 Hz), -73.77 (t, J= 11.0 Hz)。LCMS：純度97%, MS (m/z) 492/494 (M+H) +。
( S)-4-((2,6- 二氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-50)
Figure 02_image339
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (dt, J= 9.5, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.75 (dd, J= 8.0, 2.9 Hz, 1H), 4.85 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。 13C NMR (101 MHz, 氯仿- d) δ 168.36, 160.80 (dd, J= 122.8, 13.8 Hz), 158.35 (dd, J= 123.2, 14.0 Hz), 149.83, 148.86, 144.76 (dd, J= 7.6, 5.3 Hz), 142.75, 135.97, 132.09 (d, J= 10.0 Hz), 130.94, 128.51 (d, J= 12.1 Hz), 126.98, 126.51, 123.03, 121.04, 120.54, 118.19 (dd, J= 28.4, 6.0 Hz), 106.23 (dd, J= 34.4, 5.7 Hz), 94.74, 80.48, 77.09, 65.51, 50.04, 35.50, 31.39, 22.67。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -71.01 (t, J= 9.7 Hz), -71.98 (t, J= 10.5 Hz)。LCMS：純度97%, MS (m/z) 496 (M+H) +。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )- N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -7-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-51)
Figure 02_image341
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.51 (1H, dd, J 5.0, 0.5 Hz, pyH-6), 8.10 (1H, dt, J 4.5, 1.5 Hz, FpyH-4或H-6), 7.92 (1H, br d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.53 (ddd, J 9.5, 7.5, 2.0 Hz, FpyH-4或H-6), 7.27-7.24 (3H, m, pyH-5, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.13-7.10 (1H, m, pyH-5), 7.10 (1H, d, J 8.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 5.03 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.69 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.27 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.01 (2H, s, pyC H 2Fpy), 3.94 (2H, ddd, J 11.5, 5.5, 4.0 Hz, 哌喃H-2之2H, H-6), 3.53 (2H, ddd, J 11.5, 9.0, 3.0 Hz, 哌喃H-2之2H, H-6), 3.41 (3H, s, NCH 3), 2.85-2.80 (1H, m, 哌喃H-4), 1.94-1.87 (2H, m, 哌喃H-3之2H, H-5), 1.79-1.71 (2H, m, 哌喃H-3之2H, H-5); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -77.1 (d, J 9.5 Hz); m/z: 516 [M+H] +(實測值[M+H] +, 515.2092, C 29H 27FN 4O 4需要[M+H] +515.2089)。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )- N-(5- 甲基 -7-( 氧雜環丁烷 -3- 基乙炔基 )-4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-52)
Figure 02_image343
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.51 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 8.11 (1H, dt, J 4.5, 1.5 Hz, FpyH-4或H-6), 7.92 (1H, br d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.54 (1H, ddd, J 9.5, 7.5, 2.0 Hz, FpyH-4或H-6), 7.28-7.24 (3H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8, pyH-5), 7.14-7.11 (1H, m, FpyH-5), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 5.04 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.88 (2H, dd, J 8.5, 5.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.80 (2H, dd, J 7.5, 5.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.10-4.04 (1H, m, 氧雜環丁烷H-3), 4.02 (2H, s, pyCH 2py), 3.41 (3H, s, NCH 3); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -71.1 (d, J 9.5 Hz); m/z: 488 [M+H] +(實測值[M+H] +, 487.1780, C 27H 23FN 4O 4需要[M+H] +487.1776)。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -7-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-53)
Figure 02_image345
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.51 (1H, dd, J 5.0, 0.5 Hz, pyH-6), 7.95 (1H, dd, J 2.0, 1.0 Hz, pyH-3), 7.72-7.66 (1H, m, FpyH-4), 7.34 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.27-7.24 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6之2H, H-8), 7.10 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.99 (1H, dd, J 7.5, 2.5 Hz, FpyH-3或H-5), 4.78 (1H, dd, J 8.0, 2.5 Hz, FpyH-3或H-5), 5.04 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.27 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.10 (2H, s, pyCH 2Fpy), 3.94 (2H, ddd, J 11.5, 5.5, 3.5 Hz, 哌喃H-2之2H, H-6), 3.54 (2H, ddd, J 11.5, 8.5, 3.0 Hz, 哌喃H-2之2H, H-6), 3.43 (3H, s, NCH 3), 2.87-2.81 (1H, m, 哌喃H-4), 1.94-1.88 (2H, m, 哌喃H-3之2H, H-5), 1.80-1.71 (2H, m, 哌喃H-3之2H, H-5); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -66.6 (d, 8.0 Hz); m/z: 516 [M+H] +(實測值[M+H] +, 515.2094, C 29H 27FN 4O 4需要[M+H] +515.xxxx)。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-54)
Figure 02_image347
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.50 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.11 (1H, ddd, J 5.0, 2.0, 1.5 Hz, FpyH-6), 7.59 (1H, ddd, J 9.5, 8.0, 2.0 Hz, FpyH-4), 7.54 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.28-7.25 (3H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8, FpyH-5), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-99), 6.97 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.00 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz. 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.69 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.41 (3H, s, NCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -79.8 (d, J 9.5 Hz); m/z: 492 [M+H] +(實測值[M+H] +, 491.1729, C 26H 23FN 4O 5需要[M+H] +491.1725)。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(5- 甲基 -7-( 氧雜環丁烷 -3- 基乙炔基 )-4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-55)
Figure 02_image349
IR (膜) ν 3363, 2958, 2881, 1665, 1590, 1574, 1505, 1452, 1363, 1300, 1236, 1178, 1103, 979, 915, 840, 732 cm -1; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.50 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.12 (1H, dt, J 5.0, 1.5 Hz, FpyH-6), 7.59 (1H, ddd, J 9.5, 8.0, 2.0 Hz, FpyH-4), 7.56 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.29-7.25 (3H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8, FpyH-5), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.97 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.02 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.87 (2H, dd, J 8.5, 5.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.80 (2H, dd, J 7.0, 5.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.10-4.02 (1H, m, 氧雜環丁烷H-3), 3.42 (3H, s, NCH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 168.9, 164.7, 163.2, 155.6 (d, J 242.0 Hz), 151.7, 150.4, 149.9, 144.0 (d, J 13.5 Hz), 136.2, 136.1 (d, J 27.0 Hz), 133.0 (d, J 3.0 Hz), 130.8, 126.4, 123.1, 122.6 (d, J 4.5 Hz), 120.6, 113.9, 109.7, 89.0, 82.7, 77.1, 77.0, 49.4, 35.4, 26.4; 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -79.8 (d, J 9.5 Hz); m/z: 489 [M+H] +(實測值[M+H] +, 489.1569, C 26H 21FN 4O 5需要[M+H] +489.1569)。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-56)
Figure 02_image351
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.50 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.12 (1H, dt, J 5.0, 1.5 Hz, FpyH-6), 7.59 (1H, ddd, J 9.5, 8.0, 2.0 Hz, FpyH-4), 7.56 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.32-7.24 (3H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8, FpyH-3), 7.14 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.97 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.02 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.78 (2H, dd, J 7.0, 0.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.42 (3H, s, NCH 3); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -79.8 (d, J 9.5 Hz); m/z: 505 [M+H] +(實測值[M+H] +, 505.1502, C 26H 21FN 4O 6需要[M+H] +505.1518)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-57)
Figure 02_image353
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.52 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, OpyH-6), 8.49 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.45 (1H, d, J 2.5 Hz, OpyH-2), 7.60 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.42 (1H, ddd, J 8.0, 2.5, 1.5 Hz, OpyH-4), 7.37 (1H, dd, J 8.0, 4.5 Hz, OpyH-5), 7.31-7.28 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.14 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.98 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.02 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.78 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.42 (3H, s, NCH 3); m/z: 487 [M+H] +(實測值[M+H] +, 487.1624, C 26H 22N 4O 6需要[M+H] +487.1612)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-58)
Figure 02_image355
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.52 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, OpyH-2或H-6), 8.48 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.45 (1H, d, J 2.5 Hz, OpyH-2或H-6), 7.60 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.41 (1H, ddd, J 8.0, 2.5, 1.5 Hz, OpyH-4或H-5), 7.36 (1H, ddd, J 8.0, 4.5, 0.5 Hz, OpyH-4或H-5), 7.27-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.98 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.01 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.41 (3H, s, NCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 455 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 473.1833, C 26H 24N 4O 5需要[M+H] +473.1819)。
( S)-4-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-59)
Figure 02_image357
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.23 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.41 (1H, br s, Opy之1H), 8.30 (1H, br s, Opy之1H), 7.63 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.32-7.29 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.18-7.15 (1H, m, Opy之1H), 7.15 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.02 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.02 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.78 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.31 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.42 (3H, s, NCH 3); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -123.3 (d, J 8.0 Hz); m/z: 505 [M+H] +(實測值[M+H] +, 505.1519, C 26H 21FN 4O 6需要[M+H] +505.1518)。
( S)-4-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-60)
Figure 02_image359
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.52 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.40 (1H, d, J 2.5 Hz, Opy之1H), 8.29 (1H, d, J 2.0 Hz, Opy之1H), 7.63 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.28-7.18 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.17 (1H, dt, J 9.0, 2.5 Hz, Opy之1H), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.02 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.01 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.42 (3H, s, NCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -123.3 (d, J 8.0 Hz); m/z: 491 [M+H] +, 473 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 491.1741, C 26H 23FN 4O 5需要[M+H] +491.1725)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-61)
Figure 02_image361
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.49 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 8.49-8.45 (2H, m, CH 2pyH-2, H-6), 7.92 (1H, br d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.42 (1H, br d, J 8.0 Hz, CH 2pyH-5), 7.27-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.23-7.7.20 (1H, m, CH 2pyH-4), 7.19 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 5.02 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.00 (2H, s, CH 2py), 3.41 (3H, s, NCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 453 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 471.2020, C 27H 26N 4O 4需要[M+H] +471.2027)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-62)
Figure 02_image363
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.50 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.94-8.46 (2H, m, CH 2pyH-2, H-6), 7.92 (1H, br d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.45 (1H, br d, J 8.0 Hz, CH 2pyH-5), 7.30-7.27 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.26-7.23 (1H, m, CH 2pyH-4), 7.20 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.14 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 5.03 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, dd, J 6.5, 2.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.78 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.01 (2H, s, CH 2Py), 3.40 (3H, s, NCH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 168.9, 163.9, 150.5, 150.3, 149.9, 149.4, 148.8, 148.2, 136.5, 136.4, 134.1, 110.9, 126.7, 126.5, 123.8, 123.3, 122.5, 119.4, 88.9, 84.6, 84.6, 77.2, 67.4, 49.3, 38.4, 35.4; m/z: 485 [M+H] +(實測值[M+H] +, 485.1829, C 27H 24N 4O 5需要[M+H] +485.1819)。
( S)- N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -7-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-63)
Figure 02_image365
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.52 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, OpyH-6), 8.47 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.45 (1H, d, J 2.5 Hz, OpyH-2), 7.60 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.41 (1H, ddd, J 8.5, 2.5, 1.5 Hz, OpyH-5), 7.36 (1H, dd, J 8.0, 4.5 Hz, OpyH-4), 7.62-7.24 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.09 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.97 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.01 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.69 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.27 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.93 (2H, ddd, J 13.0, 5.5, 4.0 Hz, 哌喃H-2之2H, H-6), 3.52 (2H, ddd, J 11.5, 8.5, 3.0 Hz, 哌喃H-2之2H, H-6), 3.42 (3H, s, NCH 3), 2.86-2.79 (1H, m, 哌喃H-4), 1.93-1.87 (2H, m, 哌喃H-3之2H, H-5), 1.79-1.70 (2H, m, 哌喃H-3之2H, H-5); m/z: 499 [M+H] +(實測值[M+H] +, 499.1975, C 28H 26N 4O 5需要[M+H] +499.1976)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-64)
Figure 02_image367
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.54-8.52 (1H, m, CH 2pyH-6), 8.49 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.96 (1H, br d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.60 (1H, td, J 7.5, 2.0 Hz, CH 2pyH-4), 7.33 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.30-7.27 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.16-7.11 (3H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-9, CH 2pyH-3, H-5), 5.04 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, dd, J 7.0, 1.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.78 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.18 (2H, s, CH 2py), 3.41 (3H, s, NCH 3); m/z: 485 [M+H] +(實測值[M+H] +, 485.1810, C 27H 24N 4O 5需要[M+H] +485.1819)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-65)
Figure 02_image369
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.49 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 7.94 (1H, br d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.31 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.26-7.24 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.72 (1H, s, 噻唑H-5), 5.03 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.10 (2H, s, pyCH 2噻唑), 3.41 (3H, s, NCH 3), 2.65 (3H, s, 噻唑CH 3), 1.60 (6H, s, C(C H 3) 2)OH); m/z: 491 [M+H] +(實測值[M+H] +, 491.1750, C 26H 26N 4O 4S需要[M+H] +491.1748)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四 氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-66)
Figure 02_image371
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.49 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 7.94 (1H, br d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.32 (1H, dd, J 5.0, 1.5 Hz, pyH-5), 7.29-7.24 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.13 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.72 (1H, s, 噻唑H-5), 5.04 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.91 (2H, dd, J 6.5, 2.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.77 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.10 (2H, s, pyCH 2噻唑), 3.40 (3H, NCH 3), 2.65 (3H, s, 噻唑CH 3); m/z: 505 [M+H] +(實測值[M+H] +, 505.1545, C 26H 24N 4O 5S需要[M+H] +505.1540)。
( S)-4-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(5- 甲基 -7-( 氧雜環丁烷 -3- 基乙炔基 )-4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-67)
Figure 02_image373
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.53 (1H, dd, J 5.5, 0.5 Hz, pyH-6), 8.41 (1H, d, J 2.5 Hz, Opy之1H), 8.29 (1H, d, J 2.0 Hz, Opy之1H), 7.63 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.28-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.17 (1H, dt, J Hz, Opy之1H), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.02 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.02 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.87 (2H, dd, J 8.5, 5.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.80 (2H, dd, J 6.5, 5.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.10-4.02 (1H, m, 氧雜環丁烷H-3), 3.42 (3H, s, NCH 3); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -123.3 (d, J 9.5 Hz); m/z: 489 [M+H] +(實測值[M+H] +, 489.1565, C 26H 21FN 4O 5需要[M+H] +489.1569)。
( S)-4-((3,5- 二甲基異㗁唑 -4- 基 ) 甲基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-68)
Figure 02_image375
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.49 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 7.86 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.28-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.12-7.10 (1H, m, pyH-5), 5.03 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.70 (2H, s, CH 2異㗁唑), 3.41 (3H, s, NCH 3), 2.29 (3H, s, 1 x 異㗁唑CH 3), 2.04 (3H, s, 1 x 異㗁唑CH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 471 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 489.1246, C 27H 28N 4O 5需要[M+H] +489.1232)。
( S)-4-((3,5- 二甲基異㗁唑 -4- 基 ) 甲基 )- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-69)
Figure 02_image377
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.49 (1H, dd, J 5.0, 0.5 Hz, pyH-6), 7.86 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.32-7.29 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.15 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.11 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 5.04 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, ddd, J 6.5, 2.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.91 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.71 (2H, s, CH 2異㗁唑), 3.43 (3H, s, NCH 3), 2.29 (3H, s, 1 x 異㗁唑CH 3), 2.04 (3H, s, 1 x 異㗁唑CH 3); m/z: 525 [M+Na] +, 503 [M+H] +, 485 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 503.1924, C 27H 26N 4O 6需要[M+H] +503.1925)。
( S)-4-((1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-70)
Figure 02_image379
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.83 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.53 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.85 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.57 (1H, d, J 1.5 Hz, 吡唑H-3或H-5), 7.43 (1H, d, J 2.0 Hz, 吡唑H-3或H-5), 7.31-7.28 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.14 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.09 (1H, dt, J 5.0, 1.0 Hz, pyH-5), 6.32 (1H, dd, J 2.5, 2.0 Hz, 吡唑H-4), 5.38 (2H, s, pyC H 2吡唑), 5.03 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.91 (2H, dd, J 7.0, 2.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.77 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.41 (3H, s, NCH 3); m/z: 474 [M+H] +(實測值[M+H] +, 474.1765, C 25H 23N 5O 5需要[M+H] +474.1772)。
( S)-4-((1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-71)
Figure 02_image381
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.83 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.52 (1H, dd, J 5.0, 0.5 Hz, pyH-6), 7.86 (1H, dd, J 2.0, 0.5 Hz, pyH-3), 7.56 (1H, d, J 2.0 Hz, 吡唑H-3或H-5), 7.43 (1H, dd, J 2.5, 0.5 Hz, 吡唑H-3或H-5), 7.28-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.08 (1H, dt, J 5.0, 1.0 Hz, pyH-5), 6.32 (1H, dd, J 2.5, 2.0 Hz, 吡唑H-4), 5.37 (2H, s, pyC H 2吡唑), 5.02 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.07 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.27 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.41 (3H, s, NCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 442 [M+H] +(實測值[M+H] +, 460.1984, C 25H 25N 5O 4需要[M+H] +460.1979)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-72)
Figure 02_image383
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.47 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 8.34 (1H, d, J 2.0 Hz, MepyH-2), 7.90 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.30 (1H, dd, J 8.0, 2.5 Hz, Mepy-4), 7.26-7.22 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.18 (1H, dd, J 5.0, 1.5 Hz, pyH-5), 7.10 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.06 (1H, d, J 8.0 Hz, MepyH-5), 5.02 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.69 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.27 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.95 (2H, s, pyC H 2MePy), 3.40 (3H, s, NCH 3), 2.50 (3H, s, pyCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 486 [M+H] +, 468 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 485.2190, C 28H 28N 4O 4需要[M+H] +485.2183)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四 氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-73 )
Figure 02_image385
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.83 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.47 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 8.33 (1H, d, J 2.0 Hz, MepyH-2), 7.90 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.31 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, MepyH-4), 7.27-7.18 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.17 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.07 (1H, d, J 8.0 Hz, MepyH-5), 5.02 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, dd, J 6.5, 1.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.79 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.69 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.95 (2H, s, pyC H 2MePy), 3.39 (3H, s, NCH 3), 2.51 (3H, s, pyCH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 168.9, 164.0, 157.0, 150.7, 150.5, 149.1, 148.7, 147.1, 136.9, 136.4, 130.9, 130.8, 130.9, 130.8, 126.6, 126.5, 123.4, 123.3, 122.5, 119.4, 89.1, 84.6, 84.5, 77.2, 67.2, 60.4, 49.3, 37.9, 35.4, 23.8; m/z: 499 [M+H] +(實測值[M+H] +, 499.1997, C 28H 26N 4O 5需要[M+H] +499.1976)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-74)
Figure 02_image387
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.46 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.43 (1H, dd, J 4.5, 1.0 Hz, MepyH-6), 7.52 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.31 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, MepyH-4), 7.27-7.24 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.20 (1H, dd, J 8.0, 4.5 Hz, MepyH-5), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.87 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.00 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.69 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.41 (3H, s, NCH 3), 2.39 (3H, s, pyCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 488 [M+H] +, 470 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 487.1985, C 27H 27N 4O 5需要[M+H] +487.1976)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四 氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-75 )
Figure 02_image389
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.46 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.43 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, MepyH-6), 7.52 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.33-7.29 (3H, m, MepyH-4, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.21 (1H, dd, J 8.0, 4.5 Hz, MepyH-5), 7.14 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.88 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.02 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.79 (2H, dd, J 6.5, 1.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.42 (3H, s, NCH 3), 2.40 (3H, s, pyCH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 168.9, 165.2, 163.4, 152.0, 151.5, 150.5, 150.4, 148.2, 146.5, 136.3, 130.9, 128.7, 126.5, 123.3, 122.6, 119.4, 113.8, 110.0, 88.8, 84.7, 84.5, 77.1, 67.4, 49.3, 35.4, 19.2; m/z: 501 [M+H] +(實測值[M+H] +, 501.1771, C 27H 24N 4O 6需要[M+H] +501.1769)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 噻唑 -4- 基甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-76)
Figure 02_image391
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.76 (1H, d, J 1.0 Hz, 噻唑H-2), 8.51 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 7.95 (1H, s, pyH-3), 7.33 (1H, dd, J 4.5, 1.0 Hz, pyH-5), 7.30-7.27 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.13 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.99 (1H, s, 噻唑H-5), 5.04 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.91 (2H, dd, J 6.5, 3.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.77 (2H, d, J 6.5, Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.21 (2H, s, pyCH 2噻唑), 3.40 (3H, s, NCH 3); m/z: 513 [M+H] +, 491 [M+H] +(實測值[M+H] +, 491.1391, C 25H 22N 4O 5S需要[M+H] +491.1384)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 噻唑 -4- 基甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-77)
Figure 02_image393
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.76 (1H, d, J 2.0 Hz, 噻唑H-2), 8.50 (1H, dd, J 5.0, 0.5 Hz, pyH-6), 7.96 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.33 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.27-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.98 (1H, d, J 2.0 Hz, 噻唑H-5), 5.03 (1H, td, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.21 (2H, s, pyCH 2噻唑), 3.41 (3H, s, NCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 499 [M+Na] +, 477 [M+H] +, 459 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 477.1588, C 25H 24N 4O 4S需要[M+H] +477.1591)。
( S)-4-((2,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-78)
Figure 02_image395
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.44 (1H, dd, J 5.5, 0.5 Hz, pyH-6), 7.50 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-3), 7.27-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.20 (1H, d, J 8.0 Hz, OpyH-4或H-5), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.03 (1H, d, J 8.0 Hz, OpyH-4或pyH-5), 6.86 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.00 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.69 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.41 (3H, s, NCH 3), 2.54 (3H, s, 1 x OpyCH 3), 2.33 (3H, s, 1 x OpyCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 501 [M+H] +, 483 [M+H-H 2O] +。
( S)-4-((2,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-79)
Figure 02_image397
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.44 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.49 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.30-7.28 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.20 (1H, d, J 8.0 Hz, OpyH-4或H-5), 7.14 (1H, d, J 8.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.04 (1H, d, J 8.5 Hz, OpyH-4或H-5), 6.86 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.01 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, dd, J 7.0, 1.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.78 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.69 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.92 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.41 (3H, s, NCH 3), 2.54 (3H, s, 1 x OpyCH 3), 2.34 (3H, s, 1 x OpyCH 3); m/z: 515 [M+H] +(實測值[M+H] +, 515.1934, C 28H 26N 4O 6需要[M+H] +515.1925)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-80 )
Figure 02_image399
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.55 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.53 (1H, d, J 2.5 Hz, CF 3pyH-6), 7.54 (1H, d, J 9.0 Hz, CF 3pyH-3), 7.65 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.53 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, CF 3pyH-4), 7.27-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.05 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.01 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.42 (3H, s, NCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -67.4; m/z: 541 [M+H] +, 523 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 541.1689, C 27H 23F 3N 4O 5需要[M+H] +541.1693)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-81)
Figure 02_image401
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.56 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.53 (1H, d, J 2.5 Hz, CF 3pyH-6), 7.74 (1H, d, J 8.5 Hz, CF 3pyH-3), 7.65 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-3), 7.53 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, CF 3pyH-4), 7.32-7.29 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.15 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.05 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.02 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, dd, J 7.0, 1.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4(, 4.78 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.31 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 168.8, 164.3, 163.1, 152.8, 152.0, 150.7, 150.5, 144.8 (q, J 35.5 Hz), 142.8, 136.3, 131.0, 128.1, 126.5, 123.3, 122.0 (q, J 2.5 Hz), 119.4, 115.2, 111.1, 88.6, 84.8, 84.4 (2C), 77.1, 67.5, 49.4, 35.5; 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -67.4; m/z: 555 [M+H] +(實測值[M+H] +, 555.1494, C 27H 21F 3N 4O 6需要[M+H] +555.1486)。
( S)- N-(7-((1- 羥基環丁基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-82)
Figure 02_image403
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.46 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.43 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, CH 3pyH-6), 7.52 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.33-7.28 (3H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8, CH 3pyH-4), 7.21 (1H, dd, J 8.0, 4.5 Hz, CH 3pyH-5), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.88 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.01 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH 3), 2.56-2.50 (2H, m, cBu之2H), 2.39 (3H, s, pyCH 3), 2.38-2.30 (2H, m, cBu之2H), 1.90-1.85 (2H, m, cBu之2H); m/z: 521 [M+Na] +, 499 [M+H] +(實測值[M+H] +, 499.1991, C 28H 26N 4O 5需要[M+H] +499.1976)。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(7-((1- 羥基環丁基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-83)
Figure 02_image405
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.50 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.12 (1H, dt, J 4.5, 1.5 Hz, Fpy之1H), 7.59 (1H, ddd, J 9.5, 8.0, 2.0 Hz, Fpy之1H), 7.56 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.31-7.25 (3H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8, Fpy之1H), 7.13 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.97 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.01 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.42 (3H, s, NCH3), 2.56-2.50 (2H, m, cBu之2H), 2.38-2.30 (2H, m, cBu之2H), 1.92-1.85 (2H, m, cBu之2H); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -79.8 (d, J 9.5 Hz); m/z: 525 [M+Na]+, 503 [M+H] +(實測值[M+H] +, 503.1733, C 27H 23FN 4O 5需要[M+H] +503.1725)。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(5- 甲基 -7-( 氧雜環丁烷 -3- 基乙炔基 )-4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-84)
Figure 02_image407
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.51 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 7.95 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.69 (1H, dd, J 15.5, 8.0 Hz, FpyH-3), 7.35 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.28-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.99 (1H, dd, J 7.5, 2.5 Hz, FpyH-5), 6.78 (1H, dd, J 8.0, 2.5 Hz, FpyH-4), 5.05 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.88 (2H, dd, J 8.5, 5.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.80 (2H, dd, J 7.5, 5.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.11 (2H, s, CH 2py), 4.10-4.04 (1H, m, 氧雜環丁烷H-3), 3.42 (3H, s, NCH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 169.0, 164.0, 163.2 (d, J 240.0 Hz), 157.3 (d, 13.0 Hz), 150.0, 149.3, 149.1, 148.7, 141.7 (d, J 7.5 Hz), 136.3, 130.7, 127.1, 126.4, 123.1, 122.7, 120.5 (d, J 8.0 Hz), 120.4, 107.7 (d, J 37.0 Hz,), 89.0, 82.7, 77.2, 49.3, 43.0, 35.4, 26.4; 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -66.5 (d, J 8.0 Hz); m/z: 509 [M+Na] +, 487 [M+H] +(實測值[M+H] +, 487.1783, C 27H 23FN 4O 4需要[M+H] +487.1776)。
( S)- N-(5- 甲基 -7-( 氧雜環丁烷 -3- 基乙炔基 )-4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-85)
Figure 02_image409
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.50 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 7.94 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.32 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.29-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.73 (1H, s, 噻唑H-5), 5.05 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.88 (2H, dd, J 8.5, 5.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.80 (2H, dd, J 7.5, 5.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.10 (2H, s, pyCH 2噻唑), 4.10-4.02 (1H, m, 氧雜環丁烷H-3), 3.42 (3H, s, NCH 3), 2.65 (3H, s, 噻唑CH 3); m/z: 489 [M+H] +(實測值[M+H] +, 489.1597, C 26H 24N 4O 4S需要[M+H] +489.1591)。
( S)-4- 羥基 - N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-86)
Figure 02_image411
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.82 (1H, m, NH), 8.28-8.10 (1H, br m, py之1H), 7.54-7.38 (1H, br m, py之1H), 7.25-7.21 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.07 (1H, d, J 8.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.84-6.72 (1H, br m, py之1H), 5.01 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.60 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.36 (1H, dd, J 10.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.38 (3H, s, NCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 378 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 396.1572, C 21H 21N 3O 5需要[M+H] +396.1554)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-87 )
Figure 02_image413
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.60 (1H, dd, J 4.5, 1.0 Hz, CF 3pyH-6), 8.53 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.59-7.56 (2H, m, pyH-3, CF 3pyH-5), 7.50 (1H, d, J 8.0 Hz, CF 3pyH-4), 7.28-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.01 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.00 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.69 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.41 (3H, s, NCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -65.8; m/z: 541 [M+H] +, 523 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 541.1700, C 27H 23F 3N 4O 5需要[M+H] +541.1693)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-88)
Figure 02_image415
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.60 (1H, dd, J 4.5, 1.0 Hz, CF 3pyH-6), 8.53 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.59-7.56 (2H, m, pyH-3, CF 3pyH-5), 7.51 (1H, d, J 7.5 Hz, CF 3pyH-4), 7.31-7.29 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.14 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.01 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.01 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92-4.90 (2H, m, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.78 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.70 (1H, dd, J 10.0 , 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 10.5, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.42 (3H, s, NCH 3); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -65.8; m/z: 555 [M+H] +(實測值[M+H] +, 555.1476, C 27H 21F 3N 4O 6需要[M+H] +555.1486)。
( S)-4- 羥基 - N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-89)
Figure 02_image417
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (1H, br m, pyOH之1H), 7.53 (1H, d, J 2.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-6), 7.38 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-8), 7.31 (1H, br m, pyOH之1H), 7.21 (1H, d, J 8.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.79 (1H, br m, pyOH之1H), 5.00 (1H, dd, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.86 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.70 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.59 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.42 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.40 (3H, s, NCH 3); m/z: 410 [M+H] +(實測值[M+H] +, 410.1335, C 21H 19N 3O 6需要[M+H] +410.1347)。
( S)- N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -7-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-90)
Figure 02_image419
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.49 (1H, d, J 4.5 Hz, pyH-3), 7.94 (1H, s, pyH-3), 7.31 (1H, d, J 4.5 Hz, pyH-5), 7.26-7.24 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.10 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.72 (1H, s, 噻唑H-5), 5.04 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.69 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.27 (1H, t, J 10.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.10 (2H, s, pyCH 2噻唑), 3.94 (2H, dt, J 12.0, 4.5 Hz, 哌喃H-2之2H, H-6), 3.54 (2H, ddd, J 11.5, 9.0, 3.0 Hz, 哌喃H-2之2H, H-6), 3.41 (3H, s, NCH 3), 2.86-2.80 (1H, m, 哌喃H-4), 2.65 (3H, s, 噻唑CH 3), 1.92-1.87 (2H, m, 哌喃H-3之2H, H-5), 1.79-1.71 (2H, m, 哌喃H-3之2H, H-5); m/z: 518 [M+H] +(實測值[M+H] +, 517.1914, C 28H 28N 4O 4S需要[M+H] +517.1904)。
( S)-4-((2- 氰基吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-91)
Figure 02_image421
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.60-8.58 (2H, m, pyH-6, CNpyH-6), 7.62 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.57 (1H, dd, J 8.5, 4.5 Hz, CNpyH-5), 7.48 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, CNpyH-4), 7.28-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.13 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 5.00 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.42 (3H, s, NCH 3), 1.61 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 498 [M+H] +(實測值[M+H] +, 498.1777, C 27H 23N 5O 5需要[M+H] +498.1772)。
( S)-4-((2- 氰基吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )- 5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-92 )
Figure 02_image423
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.61-8.59 (2H, m, pyH-6, CNpyH-6), 7.62 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.57 (1H, dd, J 8.5, 4.5 Hz, CNpyH-5), 7.49 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, CNpyH-4), 7.32-7.30 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.15 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.13 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.02 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.78 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.31 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH 3); m/z: 512 [M+H] +(實測值[M+H] +, 512.1584, C 27H 21N 5O 6需要[M+H] +512.1565)。
( S)-4-((6- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-93)
Figure 02_image425
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.53 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 7.94 (1H, s, pyH-3), 7.74 (1H, dd, J 8.0, 7.5 Hz, CN-pyH-4), 7.56 (1H, d, J 7.5 Hz, CN-pyH-3或H-5), 7.38-7.32 (2H, m, pyH-5, CN-pyH-3或H-5), 7.28-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 5.03 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.21 (2H, s, pyCH 2py), 3.42 (3H, s, NCH 3), 1.62 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 496 [M+H] +, 478 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 496.1998, C 28H 25N 5O 4需要[M+H] +496.1979)。
( S)-4-((6- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )- 5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-94 )
Figure 02_image427
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.53 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 7.94 (1H, s, pyH-3), 7.74 (1H, dd, J 8.0, 7.5 Hz, CN-pyH-4), 7.56 (1H, d, J 7.5 Hz, CN-pyH-3或H-5), 7.36-7.34 (2H, m, pyH-5, CN-pyH-3或H-5), 7.32-7.30 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.15 (1H, d, J 8.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 5.05 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.78 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 11.0 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.22 (2H, s, pyCH 2py), 3.42 (3H, s, NCH 3); m/z: 510 [M+H] +(實測值[M+H] +, 510.1774, C 28H 23N 5O 5需要[M+H] +510.1772)。
( S)- N-(7-(3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-95)
Figure 02_image429
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.51 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.13 (1H, dt, J 5.0, 1.5 Hz, FpyH-6), 7.60 (1H, ddd, J 9.5, 8.0, 2.0 Hz, FpyH-4), 7.57 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.27 (1H, ddd, J 8.0, 5.0, 1.0 Hz, FpyH-5), 7.26-7.23 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.09 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.98 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.00 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.27 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH 3), 1.31 (9H, s, C(CH 3) 3); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -79.8 (d, J 9.5 Hz); m/z: 490 [M+H] +(實測值[M+H] +, 489.1938, C 27H 25FN 4O 4需要[M+H] +489.1933)。
( S)- N-(7-(3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-96)
Figure 02_image431
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.50 (1H, dd, J 5.0, 0.5 Hz, pyH-3), 7.95 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.32 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.25-7.22 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.08 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.73 (1H, s, 噻唑H-4), 5.03 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.27 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.11 (2H, s, pyCH 2噻唑), 3.42 (3H, NCH 3), 2.66 (3H, s, 噻唑CH 3), 1.31 (9H, s, C(CH 3) 3); m/z: 490 [M+H] +(實測值[M+H] +, 489.1954, C 27H 28N 4O 3S需要[M+H] +489.1955)。
( S)- N-(7-(3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-97)
Figure 02_image433
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.52 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-3), 7.96 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.70 (1H, dd, J 8.0, 7.5 Hz, FpyH-4), 7.35 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.26-7.23 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.09 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.00 (1H, dd, J 7.5, 2.0 Hz, FpyH-43或H-5), 6.79 (1H, dd, J 8.0, 2.5 Hz, FpyH-3或H-5), 5.03 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.27 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.11 (2H, s, pyCH 2Fpy), 3.42 (3H, s, NCH 3), 1.32 (9H, s, C(CH 3) 3); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -66.6 (d, J 8.0 Hz); m/z: 488 [M+H] +(實測值[M+H] +, 487.2153, C 28H 27FN 4O 3需要[M+H] +487.2140)。
( S)-4-((2- 乙基噻唑 -4- 基 ) 甲基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-98)
Figure 02_image435
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.50 (1H, d, J 4.5 Hz, pyH-6), 7.96 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.33 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, pyH-5), 7.27-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.72 (1H, s, 噻唑H-4), 5.04 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.12 (2H, s, pyCH 2噻唑), 3.42 (3H, s, NCH 3), 2.98 (2H, q, J 7.5 Hz, C H 2CH 3), 1.42 (6H, s, C(C H 3) 2OH), 1.35 (3H, t, J 7.5 Hz, CH 2C H 3); m/z: 505 [M+H] +, 487 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 505.1902, C 27H 28N 4O 4S需要[M+H] +505.1904)。
( S)-4-((2- 乙基噻唑 -4- 基 ) 甲基 )- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )- 5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-99 )
Figure 02_image437
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.51 (1H, dd, J 5.0, 0.5 Hz, pyH-6), 7.96 (1H, d, J 1.0 Hz, pyH-3), 7.33 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.31-7.28 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.15 (1H, d, J 8.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.73 (1H, s, 噻唑H-4), 5.06 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, ddd, J 6.5, 2.0, 1.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.79 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.72 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.31 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.12 (2H, s, pyCH 2噻唑), 3.42 (3H, s, NCH 3), 2.98 (2H, q, J 7.5 Hz, C H 2CH 3), 1.35 (3H, t, J 7.5 Hz, CH 2C H 3); m/z: 519 [M+H] +(實測值[M+H] +, 519.1712, C 27H 26N 4O 5S需要[M+H] +519.1697)。
( S)-4-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(7-((1- 羥基環丁基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-100)
Figure 02_image439
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.54 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.42 (1H, d, J 2.5 Hz, FpyH-2, H-4或H-6), 8.30 (1H, d, J 2.0 Hz, FpyH-2, H-4或H-6), 7.64 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.31-7.29 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.18 (1H, dt, J 9.0, 2.5 Hz, FpyH-2, H-4, H-6), 7.13 (1H, d, J 8.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.03 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.03 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.72 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH3), 2.57-2.51 (2H, m, cBu之2H), 2.38-2.31 (2H, m, cBu之2H), 1.93-1.86 (2H, m, cBu之2H); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -123.3 (J 8.0 Hz); m/z: 503 [M+H] +, 485 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 503.1731, C 27H 23FN 4O 5需要[M+H] +503.1725)。
( S)- N-(7-(3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-101)
Figure 02_image441
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.53 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.41 (1H, d, J 2.5 Hz, FpyH-2, H-4或H-6), 8.30 (1H, d, J 2.0 Hz, FpyH-2, H-4或H-6), 7.64 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.26-7.22 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.18 (1H, dt, J 9.0, 2.5 Hz, FpyH-2, H-4或H-6), 7.09 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.03 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.01 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH 3), 1.32 (9H, s, C(CH 3) 3); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -123.2 (d, J 8.0 Hz); m/z: 489 [M+H] +(實測值[M+H] +, 489.1932, C 27H 25FN 4O 4需要[M+H] +489.1933)。
( S)- N-(7-(3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-102)
Figure 02_image443
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.53 (1H, dd, J 4.6, 1.5 Hz, OpyH-6), 8.49 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.46 (1H, d, J 2.5 Hz, OpyH-2), 7.61 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.42 (1H, ddd, J 8.0, 2.5, 1.5 Hz, OpyH-4), 7.37 (1H, ddd, J 8.0, 4.5, 0.5 Hz, OpyH-5), 7.26-7.22 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.09 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.98 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), , 5.01 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.27 (1H, dd, J 11.0, 9.5Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.42 (3H, s, NCH 3), 1.31 (9H, s, C(CH 3) 3); m/z: 471 [M+H] +(實測值[M+H] +, 471.2039, C 27H 26N 4O 4需要[M+H] +471.2027)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-103)
Figure 02_image445
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.96 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.79 (dd, J= 6.5, 0.9 Hz, 2H), 4.69 (dd, J= 9.8, 7.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。LCMS：純度97%, MS (m/e) 488 (M+H) +。
( S)- N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -7-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-104)
Figure 02_image447
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.87 (dt, J= 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 4H), 3.54 (ddd, J= 11.7, 8.8, 2.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.83 (dq, J= 8.5, 4.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H)。LCMS：純度94%, MS (m/e) 500 (M+H) +。
( ± )-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-((3 S)-5- 甲基 -4- 側氧基 -7-(4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -1- 炔 -1- 基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-105)
Figure 02_image449
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 7.97 (app s, 1H), 7.89 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.72 (app td, J= 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 7.3, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 8.2, 2.8 Hz, 1H), 4.97 (q, J= 5.8 Hz, 1H), 4.86 (dt, J= 11.2, 7.1 Hz, 1H), 4.71 (dd, J= 9.8, 7.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.41 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ -68.29 (d, J= 8.2 Hz), -79.65 (d, J= 5.8 Hz)。LCMS：純度91%, MS (m/e) 518 (M+H) +。
( S)- N-(7-(3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-106 )
Figure 02_image451
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 7.98 (app q, J= 0.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.73 (td, J= 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 1.9, 0.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (app dd, J= 8.2, 0.4 Hz, 1H), 7.05 (app ddd, J= 7.4, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J= 8.2, 2.8, 0.6 Hz, 1H), 4.85 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.69 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 11.2, 9.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ -68.29 (d, J= 8.4 Hz)。LCMS：純度98%, MS (m/e) 476 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(5- 甲基 -7-(3- 甲基 -3-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 )-4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-107)
Figure 02_image453
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 7.98 (app s, 1H), 7.89 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.72 (td, J= 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.05 (app dd, J= 7.4, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (app dd, J= 8.2, 2.8 Hz, 1H), 4.85 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.69 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 11.2, 9.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 1.76 (app d, J= 3.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 4H), 1.27 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ -68.26 (d, J= 8.2 Hz)。LCMS：純度96%, MS (m/e) 546 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(5- 甲基 -7-( 氧雜環丁烷 -3- 基乙炔基 )-4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-108)
Figure 02_image455
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.68 (app td, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.55 (app s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.99 (dd, J= 7.3, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 8.2, 2.8 Hz, 1H)。4.93 - 4.83 (m, 3H), 4.80 (dd, J= 7.3, 5.5 Hz, 2H), 4.68 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.41 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -66.97 (d, J= 8.0 Hz)。LCMS：純度97%, MS (m/e) 476 (M+H) +。
( S)- N-(5- 甲基 -7-( 氧雜環丁烷 -3- 基乙炔基 )-4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-109 )
Figure 02_image457
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.12 - 6.94 (m, 3H), 4.92 - 4.81 (m, 3H), 4.76 (dd, J= 7.2, 5.5 Hz, 2H), 4.70 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 4.07 (app tt, J= 8.5, 7.2 Hz, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。LCMS：純度97%, MS (m/e) 472 (M+H) +。
( S)- N-(7- 溴 -5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-110)
Figure 02_image459
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 8.27 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.82 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.86 (app dd, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.67 (app dd, J= 7.5, 2.8 Hz, 1H)。, 4.90 (dt, J= 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.73 (dd, J= 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ -69.89 (d, J= 8.3 Hz)。LCMS：純度99%, MS (m/e) 477 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )- N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -7-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-111)
Figure 02_image461
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 8.27 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.82 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 7.2, 2.5 Hz, 1H)。, 4.89 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 11.2, 9.8 Hz, 1H), 3.92 (app dt, J= 11.6, 4.4 Hz, 2H), 3.52 (app ddd, J= 11.6, 8.9, 2.8 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.85 (app tt, J= 8.7, 4.1 Hz, 1H), 1.91 - 1.62 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ -69.89 (d, J= 8.3 Hz)。LCMS：純度96%, MS (m/e) 506 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 - 4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-112 )
Figure 02_image463
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 8.27 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.82 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 7.8, 2.5 Hz, 1H), 4.89 (dt, J= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J= 9.8, 7.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J= 11.2, 9.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ -69.88 (d, J= 8.2 Hz)。LCMS：純度96%, MS (m/e) 502 (M+Na) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(8-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ b] 氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-113 )
Figure 02_image465
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.97 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (td, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.76 (ddd, J= 8.1, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J= 6.6, 0.8 Hz, 2H), 4.79 (dd, J= 6.6, 0.9 Hz, 2H), 4.45 (dt, J= 11.4, 7.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.03 (s, 1H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -67.08 (d, J= 8.2 Hz)。LCMS：純度97%, MS (m/e) 490 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(8-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-114)
Figure 02_image467
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 7.97 (t, J= 0.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.71 (td, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 3H), 7.04 (ddd, J= 7.4, 2.5, 0.6 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J= 8.2, 2.9, 0.6 Hz, 1H), 4.39 (dt, J= 11.4, 7.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.59 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ -68.35 (d, J= 8.1 Hz)。LCMS：純度95%, MS (m/e) 476 (M+H) +。
(S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-(8-(4- 羥基 -3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-115 )
Figure 02_image469
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 7.97 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.71 (td, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.04 (ddd, J= 7.4, 2.6, 0.7 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J= 8.1, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 4.38 (dt, J= 11.5, 7.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.48 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H) (td, J= 11.5, 8.0 Hz, 1H), 1.82 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 1.29 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ -68.35 (d, J= 8.3 Hz)。LCMS：純度94%, MS (m/e) 490 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(8-((4- 羥基四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-116)
Figure 02_image471
1H NMR (400 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ 7.97 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.56 (app m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 7.04 (dd, J= 7.4, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 8.2, 2.8 Hz, 1H), 4.39 (dt, J= 11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.68 (ddd, J= 11.8, 9.1, 2.9 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 3H), 2.13 - 1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 二氯甲烷- d 2) δ -68.30 (d, J= 8.5 Hz)。LCMS：純度97%, MS (m/e) 518 (M+H) +。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(8-((1- 羥基環丁基 ) 乙炔基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-117)
Figure 02_image473
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.97 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (td, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.98 (dd, J= 7.5, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.2, 2.9 Hz, 1H), 4.45 (dt, J= 11.0, 7.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.23 (s, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H) 1.94 - 1.81 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -67.09 (d, J= 8.1 Hz)。LCMS：純度96%, MS (m/e) 488 (M+H) +。
( S)- N-(8- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [b] 氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-118)
Figure 02_image475
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.96 - 7.88 (app m, 2H), 7.52 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (app m, 1H), 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.45 (app dt, J= 11.1, 7.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 1H)。LCMS：純度99%, MS (m/e) 470 (M+H) +。
( S)- N-(8-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ b] 氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-119)
Figure 02_image477
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.97 - 7.91 (app m, 2H), 7.52 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 3H), 6.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.44 (app dt, J= 11.1, 7.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.61 (s, 6H)。LCMS：純度92%, MS (m/e) 472 (M+H) +。
( S)- N-(8-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ b] 氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-120)
Figure 02_image479
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.52 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 4.79 (dd, J= 6.6, 0.9 Hz, 2H), 4.44 (dt, J= 11.4, 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.75 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.08 (app td, J= 11.4, 7.7 Hz, 1H)。LCMS：純度92%, MS (m/e) 486 (M+H) +。
( S)- N-(6- 氟 -8-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ b] 氮呯 -3- 基 )-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-121 )
Figure 02_image481
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 4.45 (dt, J= 11.3, 7.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.10 (dd, J= 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.51 (tdd, J= 13.4, 7.6, 2.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.61 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -67.09, -116.77。LCMS：純度95%, MS (m/z) 516.0 (M+Na) +。
( S)- N-(6- 氟 -8-(4- 羥基 -3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ b] 氮呯 -3- 基 )-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲醯胺 (I-122)
Figure 02_image483
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.68 (q, J= 7.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.98 (ddd, J= 7.4, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 4.44 (dt, J= 11.3, 7.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.09 (dd, J= 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.50 (tdd, J= 13.4, 7.5, 2.3 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.29 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -67.09, -117.08。LCMS：純度99%, MS (m/z) 530.1 (M+Na) +。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2-( 三氟甲基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-123 )
Figure 02_image485
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.88 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.55 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 7.98 (1H, br s, pyH-3), 7.36 (1H, dd, J 5.0, 1.5 Hz, pyH-5), 7.29-7.26 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.15 (1H, s, 噻唑H-4), 7.13 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 5.05 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.73 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.24 (2H, s, pyCH 2噻唑), 3.43 (3H, s, NCH 3), 1.63 (6H, s, C(C H 3) 2OH); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -61.1; m/z: 545 [M+H] +, 527 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 545.1483, C 26H 23F 3N 4O 4S需要[M+H] +545.1465)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((2-( 三氟甲基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-124)
Figure 02_image487
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.88 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.55 (1H, d, J 5.0 Hz, pyH-6), 7.98 (1H, s, pyH-3), 7.36 (1H, dd, J 5.0, 1.5 Hz, pyH-5), 7.33-7.31 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.16 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.16 (1H, s, 噻唑H-4), 5.07 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.93 (2H, dd, J 6.5, 1.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.80 (2H, d, J 7.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.73 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.32 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.24 (2H, s, pyCH 2噻唑), 3.43 (3H, s, NCH 3); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -61.1; m/z: 559 [M+H] +(實測值[M+H] +, 559.1273, C 26H 21F 3N 4O 5S需要[M+H] +559.1258)。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -7-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-125)
Figure 02_image489
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.51 (1H, d, J 6.6 Hz, pyH-6), 8.13 (1H, br d, J 5.0 Hz, OpyH-6), 7.63-7.57 (1H, m, OpyH-4或H-5), 7.57 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.29-7.26 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.98 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.02 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.95 (2H, ddd, J 12.5, 5.5, 4.0 Hz, 哌喃H-2之2H, H-6), 3.55 (2H, ddd, J 11.5, 8.5, 3.0 Hz, 哌喃H-2之2H, H-6), 3.43 (3H, s, NCH 3), 2.87-2.82 (1H, m, 哌喃H-4), 1.961.88 (2H, m, 哌喃H-3之2H, H-5), 1.80-1.74 (2H, m, 哌喃H-3之2H, H-5); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -79.8 (d, J 9.5 Hz); m/z: 517 [M+H] +(實測值[M+H] +, 517.xxxx, C 28H 25FN 4O 5需要[M+H] +517.xxxx)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-126 )
Figure 02_image491
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.44 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.66 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.35 (1H, d, J 1.0 Hz, 吡唑H-3或H-5), 7.31 (1H, s, 吡唑H-3或H-5), 7.29-7.26 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.13 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.03 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.03 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.91 (3H, s, 吡唑CH 3), 3.43 (3H, s, NCH 3), 1.63 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 476 [M+H] +(實測值[M+H] +, 476.xxxx, C 25H 23N 5O 5需要[M+H] +476.xxxx)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-127)
Figure 02_image493
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.44 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.66 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.35 (1H, s, 吡唑H-3或H-5), 7.33-7.30 (3H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8, 吡唑H-3或H-5), 7.16 (1H, d, J 8.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.03 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.03 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.93 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.79 (2H, dd, J 7.0, 0.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.72 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.31 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.90 (3H, s, 吡唑CH 3), 3.43 (3H, s, NCH 3); m/z: 490 [M+H] +(實測值[M+H] +, 490.xxxx, C 25H 23N 5O 6需要[M+H] +490.xxxx)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-128)
Figure 02_image495
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.88 (1H, d, J 7.0 Hz, NH), 8.73 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.09 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-3), 7.68 (1H, dd, J 5.5, 2.0 Hz, pyH-57.41 (1H, ddd, J 9.5, 6.5, 2.0 Hz, OpyH-4), 7.32 (1H, ddd, J 7.0, 2.0, 0.5 Hz, OpyH-6), 7.29-7.26 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.13 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.65 (1H, dd, J 9.5 Hz, OpyH-3), 6.30 (1H, td, J 7.0, 1.0 Hz, OpyH-5), 5.06 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.74 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.31 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.44 (3H, s, NCH 3), 1.62 (6H, s, C(C H 3) 2)OH); m/z: 455 [M+H] +(實測值[M+H-H 2O] +, 473.xxxx, C 26H 24N 4O 5需要[M+H] +473.xxxx)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-129)
Figure 02_image497
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.88 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.73 (1H, dd, J 5.5, 0.5 Hz, pyH-6), 8.09 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.67 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 7.41 (1H, ddd, J 9.0, 6.5, 2.0 Hz, OpyH-4), 7.33-7.29 (3H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8, OpyH-6), 7.16 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.65 (1H, br d, J 9.0 Hz, OpyH-3), 6.31 (1H, td, J 7.0, 1.0 Hz, OpyH-5), 5.06 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.92 (2H, ddd, J 7.0, 2.0, 0.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2, H-4), 4.78 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.75 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.32 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 168.8, 163.0, 161.4, 151.1, 150.5, 149.6, 149.1, 140.5, 136.3, 136.1, 130.9, 126.6, 124.1, 123.3, 122.3, 119.4, 119.3, 107.1, 88.8, 84.7, 84.5, 77.1, 67.4, 49.4, 35.5; m/z: 487 [M+H] +(實測值[M+H] +, 487.xxxx, C 26H 22N 4O 6需要[M+H] +487.xxxx)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-130)
Figure 02_image499
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.88 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.51 (1H, d, J 6.0 Hz, pyH-6), 7.77 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.66 (1H, t, J 8.0 Hz, MepyH-4), 7.28-7.26 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.17 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 7.12 (1H, dd, J 7.5, 1.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.00 (1H, d, J 7.5 Hz, MepyH-3或H-5), 7.79 (1H, d, J 8.0 Hz, MepyH-3或H-5), , 5.04 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.72 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.31 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH 3), 2.45 (3H, s, pyCH 3), 1.62 (6H, s, C(CH 3) 2OH); m/z: 487 [M+H] +, 469 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 487.xxxx, C 27H 26N 4O 5需要[M+H] +487.xxxx)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四 氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-131 )
Figure 02_image501
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.88 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.51 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.77 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.66 (1H, t, J 8.0 Hz, MepyH-4), 7.31-7.29 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.18 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 7.15 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.00 (1H, d, J 7.5 Hz, MepyH-3或H-5), 6.79 (1H, d, J 8.0 Hz, MepyH-3或H-5), 5.06 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.93 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.79 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.73 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.33 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH 3), 2.45 (3H, s, pyCH 3); m/z: 501 [M+H] +(實測值[M+H] +, 501.xxxx, C 27H 24N 4O 6需要[M+H] +501.xxxx)。
( S)- N-(7-(3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-132 )
Figure 02_image503
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.43 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.66 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.35 (1H, s, 吡唑H-3或H-5), 7.31 (1H, s, 吡唑H-3或H-5), 7.26-7.23 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.09 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.02 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.01 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.27 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.90 (3H, s, 吡唑CH 3), 3.43 (3H, s, NCH 3), 1.32 (9H, s, C(CH 3) 3); m/z: 474 [M+H] +(實測值[M+H] +, 474.xxxx, C 26H 27N 5O 4需要[M+H] +474.xxxx)。
( S)- N-(7-((1- 羥基環丁基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺 (I-133 )
Figure 02_image505
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.43 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.66 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.35 (1H, d, J 1.0 Hz, 吡唑H-3或H-5), 7.31-7.28 (3H, m, 吡唑H-3或H-5, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.13 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.02 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.03 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.71 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.90 (3H, s, 吡唑CH 3), 3.43 (3H, s, NCH 3), 2.57-2.51 (2H, m, cBu之2HH-2, H-4), 2.39-2.31 (2H, m, cBu之2HH-2, H-4), 1.93-1.86 (2H, m, cBuH-3); 13C (100 MHz, CDCl 3) δ 168.9, 166.7, 163.6, 151.1, 150.0, 137.6, 136.2, 131.2, 130.9, 126.5, 123.1, 121.4, 120.3, 113.5, 109.4, 93.3, 82.0, 77.2, 68.2, 49.4, 39.8, 38.6, 35.4, 13.0; m/z: 488 [M+H] +(實測值[M+H] +, 488.xxxx, C 26H 25N 5O 5需要[M+H] +488.xxxx)。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-134)
Figure 02_image507
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.88 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.57 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.85 (1H, q, J 8.0 Hz, FpyH-4), 7.81 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-3), 7.28-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.24 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.89 (1H, dd, J Hz, J 8.0, 1.0 Hz, FpyH-3或H-5), 6.74 (1H, dd, J Hz, J 8.0, 2.5 Hz, FpyH-3或H-5), 5.04 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.73 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.30 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH 3), 1.62 (6H, s, C(C H 3) 2OH); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -67.3 (d, J 8.0 Hz); m/z: 490 [M+H] +(實測值[M+H] +, 490.xxxx, C 26H 23FN 4O 5需要[M+H] +490.xxxx)。
( S)-4-((6- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 )- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-135)
Figure 02_image509
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.88 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.57 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.85 (1H, q, J 8.0 Hz, FpyH-4), 7.81 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.32-7.30 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.25 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 7.16 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.90 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, FpyH-3或H-5), 6.74 (1H, dd, J 8.0, 2.5 Hz, FpyH-3或H-5), 5.05 (1H, dt, J 11.0, 7.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.93 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.79 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.73 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.33 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.43 (3H, s, NCH3); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -67.3 (d, J 8.0 Hz); m/z: 505 [M+H] +(實測值[M+H] +, 505.xxxx, C 26H 21FN 4O 6需要[M+H] +505.xxxx)。
( S)-4-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 )- N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -7-(( 四氫 -2 H- 哌 喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-136 )
Figure 02_image511
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.44 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.67 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.35 (1H, d, J o.5 Hz, 吡唑H-3或H-5), 7.31 (1H, s, 吡唑H-3或H-5), 7.28-7.25 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.03 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.03 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.95 (2H, ddd, J 11.5, 5.5, 4.0 Hz, 哌喃H-2之2H, H-6), 3.90 (3H, s, 吡唑NCH 3),  3.52 (2H, ddd, J 11.5, 9.0, 3.0 Hz, 哌喃H-2之2H, H-6), 3.43 (3H, s, NCH 3), 2.88-2.81 (1H, m, 哌喃H-4), 1.94-1.88 (2H, m, 哌喃H-3之2H, H-5), 1.80-1.72 (2H, m, 哌喃H-3之2H, H-5); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 169.0, 166.7, 163.6, 151.4, 150.0, 149.7, 137.6, 136.2, 131.3, 130.8, 126.4, 123.0, 121.5, 121.2, 113.5, 109.4, 93.0, 80.1, 77.2, 66.4, 49.4, 39.9, 35.4, 32.2, 26.8; m/z: 502 [M+H] +(實測值[M+H] +, 502.xxxx, C 27H 27N 5O 5需要[M+H] +502.xxxx)。
( S)- N-(7-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 㗁唑 -4- 基甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-137)
Figure 02_image513
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.52 (1H, dd, J 5.0, 0.5 Hz, pyH-6), 7.96 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-6), 7.84 (1H, s, 㗁唑H-2或H-5), 7.43 (1H, d, J 1.0 Hz, 㗁唑H-2或H-5), 7.34 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.28-7.26 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.12 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 5.04 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.72 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.29 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.94 (2H, s, pyCH 2㗁唑), 3.42 (3H, s, NCH 3), 1.62 (6H, s, C(C H 3) 2OH); m/z: 461 [M+H] +, 443 [M+H-H 2O] +(實測值[M+H] +, 461.xxxx, C 25H 24N 4O 5需要[M+H] +461.xxxx)。
( S)- N-(7-((3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 )-4-( 㗁唑 -4- 基甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-138)
Figure 02_image515
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.52 (1H, dd, J 5.0, 0.5 Hz, pyH-6), 7.96 (1H, dd, J 2.0, 0.5 Hz, pyH-3), 7.84 (1H, s, 㗁唑H-2或H-5), 7.44 (1H, d, J 1.0 Hz, 㗁唑H-2或H-5), 7.35 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz, pyH-5), 7.33-7.30 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.16 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 5.06 (1H, dt, J 11.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.93 (2H, ddd, J 6.5, 2.0, 1.0 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.79 (2H, d, J 6.5 Hz, 氧雜環丁烷H-2之2H, H-4), 4.72 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.31 (1H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.94 (2H, s, pyCH 2㗁唑), 3.43 (3H, s, NCH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 169.0, 164.0, 151.5, 150.6, 149.3, 149.0, 148.7, 137.4, 136.4, 135.6, 130.9, 126.8, 126.6, 123.3, 122.5, 119.3, 88.6, 84.3, 84.5 (2C), 77.2, 67.5, 49.3, 35.5, 31.9; m/z: 475 [M+H] +(實測值[M+H] +, 475.xxxx, C 25H 22N 4O 6需要[M+H] +475.xxxx)。
( S)-4-((3-(4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶甲醯胺基 )-5- 甲基 -4- 側氧基 - 2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -7- 基 ) 乙炔基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (I-139)
Figure 02_image517
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.51 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.12 (1H, dt, J 4.5, 1.5 Hz, FpyH-6), 7.60 (1H, ddd, J 9.5, 8.0, 2.0 Hz, FpyH-4或H-5), 7.56 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.29-7.24 (3H, m, FpyH-4或H-5, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.10 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.98 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.01 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.70 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.79-3.71 (2H, m, 哌啶H-2之2H, H-6), 3.42 (3H, s, NCH 3), 3.22 (2H, ddd, J 13.5, 9.0, 3.5 Hz, 哌啶H-2之2H, H-6), 2.82-2.74 (1H, m, 哌啶H-4), 1.88-1.83 (2H, m, 哌啶H-3之2H, H-5), 1.70-1.64 (2H, m, 哌啶H-3之2H, H-5), 1.46 (9H, s, C(CH 3) 3); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -79.8 (d, J 9.5 Hz),; m/z: 560 [M+H-C 4H 8] +, 516 [M+H-C 4H 8-CO 2] +(實測值[M+H] +, 504.xxxx, C 33H 34FN 5O 6需要[M+H] +504.xxxx)。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(5- 甲基 -7-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙炔基 )-4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-140)
Figure 02_image519
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.57 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-3), 8.14 (1H, ddd, J 4.5, 2.0, 1.5 Hz, FpyH-6), 7.85 (1H, ddd, J 9.5, 9.0, 2.0 Hz, FpyH-4或H-5), 7.50 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.44-7.41 (2H, m, 側氧基苯并氧氮呯H-6, FpyH-4或H-5), 7.29 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-8), 7.16 (1H, d, J 8.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 7.15 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 4.97 (1H, dd, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.61 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.39 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.39 (3H, s, NCH 3), 3.10 (2H, ddd, J 12.5, 6.0, 4.0 Hz, 哌啶H-2之2H, H-6), 2.85-2.78 (1H, m, 哌啶H-4), 2.76 (2H, ddd, J 12.5, 9.0, 3.0 Hz, 哌啶H-2之2H, H-6), 1.98-1.91 (2H, m, 哌啶H-3之2H, H-5), 1.74-1.65 (2H, m, 哌啶H-3之2H, H-5); 19F NMR (380 MHz, CD 3OD) δ -83.6 (d, J 9.5 Hz); m/z: 516 [M+H] +(實測值[M+H] +, 516.xxxx, C 28H 26FN 5O 3需要[M+H] +516.xxxx)。
( S)-4-((2- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(5- 甲基 -4- 側氧基 -7-( 哌啶 -4- 基乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫苯并 [ b][1,4] 氧氮呯 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-141)
Figure 02_image521
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 8.51 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 8.12 (1H, dt, J 4.5, 1.5 Hz, FpyH-6), 7.60 (1H, ddd, J 9.5, 8.0, 2.0 Hz, FpyH-4或H-5), 7.56 (1H, d, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.29-7.24 (3H, m, FpyH-4或H-5, 側氧基苯并氧氮呯H-6, H-8), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-9), 6.98 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.01 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-3), 4.69 (1H, dd, J 9.5, 7.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 側氧基苯并氧氮呯H-2之1H), 3.42 (3H, s, NCH 3), 2.85-2.76 (2H, m, 哌啶H-2之2H, H-6), 2.73-2.65 (1H, m, 哌啶H-4), 2.44-2.32 (5H, m, 哌啶H-2之2H, H-6, NCH 3), 2.05-2.00 (2H, m, 哌啶H-3之2H, H-5), 1.87-1.79 (2H, m, 哌啶H-3之2H, H-5); 19F NMR (380 MHz, CDCl 3) δ -79.8 (d, J 8.0 Hz); m/z: 530 [M+H] +(實測值[M+H] +, 530.xxxx, C 29H 28FN 5O 3需要[M+H] +530.xxxx)。
實例 12在此實例中，使用利用ADP-Glo TM技術之生物化學分析評估本發明化合物。
在環境溫度下對ADP-Glo™ (Promega, Madison, WI, USA)試劑進行解凍。藉由將激酶偵測緩衝液與凍乾激酶偵測受質混合來製備激酶偵測試劑。
藉由混合1000µl之1M MgCl 2、500µl之1M Tris-HCL pH 7.4、0.5 mg/ml (25 mg)之BSA及3475 µl之蒸餾H 2O製得500 ml儲備體積之5×反應激酶緩衝液。製得3 ml 2×工作儲備體積之反應激酶緩衝液，其含有100 µM DTT及4 mM MnCl 2之最終濃度。
在冰上對RIPK1酶(Rigel Pharmaceuticals, South San Francisco, CA, USA)之組分進行解凍。在1×激酶反應緩衝液(自2×緩衝液稀釋)中製備經稀釋之RIPK1直至31 ng/孔。在1×激酶反應緩衝液(自2×緩衝液稀釋)中製備166 μM工作儲備ATP分析溶液。
將化合物在DMSO中自250 μM開始以4倍稀釋度連續稀釋，隨後在96孔盤中在2×反應緩衝液中按1:5稀釋。一式兩份地將1.0 μl稀釋化合物添加至384孔盤中。將2 μl經稀釋之活性RIPK1添加至384孔盤(不添加至管柱1)，將2×反應緩衝液添加至管柱1。將150 nM之AKT (Anaspec, Fremont, CA, USA)與相等體積之ATP工作儲備液合併且向384孔盤中每孔添加2 μl。最終反應體積為5.0 µl。
快速離心培養盤且在30℃下培育反應物30分鐘。添加5 µl ADP-Glo TM，終止反應。快速離心培養盤且在室溫下培育反應物40分鐘。隨後添加激酶偵測試劑且在室溫下培育30分鐘。藉由發光(螢光 0.1s)，使用Wallac Victor2光度計(PerkinElmer, Waltham, MA, USA)測定激酶反應之相對光單位(RLU)。由此實例獲得之IC 50值係由表1提供。
表1
化合物 RIPK1 ADP-Glo 激酶(IC 50)
I-1 0.0206
I-2 0.0422
I-3 0.0289
I-4 0.0553
I-5 0.0246
I-6 0.0409
I-7 0.0186
I-8 0.0264
I-9 0.0643
I-10 0.3035
I-11 0.1203
I-12 0.0252
I-13 0.0212
I-14 0.0176
I-15 0.0194
I-16 0.0379
I-17 0.111
I-18 0.0652
I-19 0.1045
I-20 0.0217
I-21 0.168
I-22 0.0083
I-23 0.0257
I-24 0.0403
I-25 0.83
I-26 0.0355
I-27 0.0193
I-28 0.1019
I-29 0.0694
I-30 0.4798
I-31 0.1057
I-32 0.0162
I-33 0.0171
I-34 0.0153
I-35 0.0194
I-36 0.0118
I-37 0.0162
I-38 0.0194
I-39 0.0283
I-40 0.0129
I-41   
I-42 0.0182
I-43 0.0177
I-44 0.0629
I-45 0.045
I-46 0.0375
I-47 0.0175
I-48 0.6455
I-49 0.2067
I-50 0.1806
I-51 0.0183
I-52 0.0165
I-53 0.0351
I-54 0.0168
I-55 0.0143
I-56 0.0105
I-57 0.0181
I-58 0.0202
I-59 0.0159
I-60 0.0128
I-61 0.0243
I-62 0.0215
I-63 0.0195
I-64 0.0307
I-65 0.0181
I-66 0.0154
I-67 0.0201
I-68 0.4672
I-69 0.3256
I-70 0.0449
I-71 0.0878
I-72 0.0331
I-73 0.0276
I-74 0.0359
I-75 0.0104
I-76 0.0128
I-77 0.0218
I-78 0.0361
I-79 0.0672
I-80 4.526
I-81 0.3917
I-82 0.0294
I-83 0.0191
I-84 0.0193
I-85 0.0206
I-86 9999
I-87 0.0513
I-88 0.0563
I-89 9999
I-90 0.02
I-91 0.1005
I-92 0.0208
I-93 0.0299
I-94 0.018
I-95 0.0634
I-96 0.3964
I-97 0.0832
I-98 0.024
I-99 0.0267
I-100 0.028
I-101 0.0552
I-102 0.0295
I-103 0.0154
I-104 0.0164
I-105 0.0168
I-106 0.0224
I-107 0.0538
I-108 0.088
I-109 0.0263
I-110 6.466
I-111 9999
I-112 0.0804
I-113 0.0118
I-114 0.0194
I-115 0.0283
I-116 0.0129
I-117 0.0123
I-118 0.0384
I-119 0.0171
I-120 0.0172
I-121 0.0261
I-122 0.0325
I-123 0.02
I-124 0.0304
I-125 0.0234
I-126 0.0153
I-127 0.015
I-128 2.149
I-129 2.281
I-130 0.0334
I-131 0.0245
I-132 0.0242
I-133 0.014
I-136 0.0077
I-137 0.0119
實例 13在此實例中，使U937及L929細胞暴露於本發明化合物，且進行細胞壞死性凋亡分析以評估化合物對人類RIP1及鼠類RIP1之活性。
U937及L929細胞係由美國菌種保藏中心(Manassa,VA, USA)獲得。使兩種細胞在完全RPMI 1640培養基(Sigma, ST Louis, MO, USA)中保持對數生長期，該培養基補充有10%胎牛血清(Sigma, ST Louis, MO, USA)，在37℃下有5% CO 2。對於壞死性凋亡分析，將L929細胞以10K個細胞/孔接種於Costar 96孔黑色透明底培養盤(Fisher Scientific, Hampton, NH, USA)中之100 μL/孔培養基中持續18小時；在分析當天將U937細胞以50K個細胞/孔塗鋪於含有60 μM zVAD-fmk (Lonza, Basel, Switzerland)之50 μL/孔培養基中。自96孔盤移除L929細胞之培養基且用50 μL/孔含有40 μM zVAD-fmk之新培養基置換。在此實例中評估之本發明之各化合物在DMSO中自2.5 mM開始以4倍稀釋度連續稀釋，且隨後在完全培養基中按1:125稀釋。隨後將50 μL/孔2×化合物添加至盤中之細胞中。將細胞在37℃下在5% CO 2下與化合物一起預培育1小時且之後添加10 μL/孔 11× TNFa (Peprotech, Rocky Hill, NJ, USA)，得到2 ng/mL之TNFa最終濃度。在37℃下在5% CO 2下，進行18小時TNFa刺激之後，藉由發光，使用Wallac Victor2光度計(PerkinElmer, Waltham, MA, USA)及根據製造商說明書添加之CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Reagent Assay (Promega, Madison, WI, USA)測定壞死性凋亡細胞之相對量。來自此實例之結果概述於表2中。此實例確定本文所述之化合物之實施例針對人類RIP1及鼠類RIP1具有出乎意料之有效活性，其實現在疾病之活體內小鼠模型中進行評定。此等結果適用於測定安全且有效之人類用劑量。
表2
化合物 L929-CTG- 恢復, L929, TNFa+zVAD (IC 50) U937 Zvad TNF CTG 恢復, U937, TNFa+zVAD (IC 50)
I-1 2.303 0.0114
I-2 1.801 0.0497
I-3 3.847 0.1523
I-4 7.062 0.3612
I-5 2.016 0.0349
I-6 3.425 0.0496
I-7 0.4492 0.0148
I-8 0.1072 0.009
I-8 2.334 0.0492
I-9 2.693 0.1631
I-10 ND* 2.831
I-11 7.431 0.1263
I-12 3.471 0.0734
I-13 1.312 0.042
I-14 1.174 0.0143
I-15 1.683 0.0275
I-16 2.39 0.0172
I-17 ND 0.7147
I-18 5013 0.2858
I-19 ND 0.2639
I-20 5004 0.0502
I-21 30.42 1.37
I-22 5004 0.0351
I-23 5000 0.0818
I-24 ND 0.0698
I-25 ND 4.119
I-26 0.4069 0.0053
I-27 0.6218 0.0097
I-28 5027 0.2353
I-29 1.724 0.0472
I-30 ND 7.21
I-31 ND 1.977
I-32 0.6825 0.0163
I-33 1.127 0.0116
I-34 0.0681 0.0013
I-35 6.859 0.07
I-36 0.037 0.0013
I-37 0.6966 0.004
I-38 0.0512 0.001
I-39 0.0385 0.0005
I-40 0.0694 0.0005
I-41 0.0131 0.0012
I-42 28.38 0.0586
I-43 2.519 0.0179
I-44 4.115 0.018
I-45 0.5123 0.0052
I-46 2.369 0.0097
I-47 2.895 0.0408
I-48 1.466 0.0249
I-49 ND 0.1696
I-50 17.65 0.0623
I-51 0.0096 0.0004
I-52 0.6569 0.0022
I-53 0.1138 0.003
I-54 0.5728 0.0071
I-55 0.1546 0.0012
I-56 0.2747 0.0029
I-57 0.4369 0.0016
I-58 1.176 0.0038
I-59 0.3821 0.0035
I-60 4.593 0.0121
I-61 2.415 0.0192
I-62 1.371 0.0109
I-63 0.06 0.0007
I-64 0.767 0.0679
I-65 0.0763 0.0434
I-66 0.098 0.0354
I-67 0.3475 0.0013
I-68 9999 7.164
I-69 9999 2.832
I-70 2.638 0.2807
I-71 2.154 0.5486
I-72 3.009 0.1902
I-73 1.949 0.0917
I-74 3.519 0.1258
I-75 1.87 0.0343
I-76 0.5376 0.0247
I-77 0.7236 0.0622
I-78 6.781 0.4615
I-79 4.328 0.1825
I-80 9999 7.306
I-81 9999 5.291
I-82 4.477 0.0302
I-83 0.2183 0.0014
I-84 0.7677 0.0094
I-85 0.2522 0.0158
I-86 9999 59.62
I-87 11.22 0.5361
I-88 10.55 0.1332
I-89 9999 28.21
I-90 0.0205 0.0019
I-91 9.53 0.2903
I-92 7.868 0.158
I-93 5.668 0.0522
I-94 3.793 0.0237
I-95 0.3538 0.0032
I-96 0.242 0.0842
I-97 0.386 0.0164
I-98 0.1113 0.0155
I-99 0.2249 0.0268
I-100 1.098 0.0041
I-101 1.575 0.0091
I-102 0.6448 0.0075
I-103 1.29 0.1053
I-104 0.1899 0.0073
I-105 1.538 0.0086
I-106 0.7501 0.0043
I-107 0.3066 0.002
I-108 2.09 0.0128
I-109 3.514 0.1884
I-110 9999 9.07
I-111 85.18 7.274
I-112 9999 1.848
I-113 0.037 0.0013
I-114 0.0512 0.001
I-115 0.0385 0.0005
I-116 0.0694 0.0005
I-117 0.0131 0.0012
I-118 7.67 0.2557
I-119 0.4071 0.0166
I-120 0.233 0.0095
I-121 11.02 0.1741
I-122 8.673 0.0974
I-123 0.8532 0.0978
I-124 1.587 0.1129
I-125 0.0115 0.0009
I-126 0.1553 0.0089
I-127 0.1977 0.0067
I-128 9999 198.8
I-129 9999 1.204
I-130 5.045 0.3107
I-131 2.671 0.2628
I-132 0.0718 0.0041
I-133 0.0582 0.0052
I-136 0.0054 0.0007
I-137 0.0874 0.0255
I-138 0.1063    0.0129
* ND指示未偵測到活性或抑制曲線顯示假影。此值未必指示非活性化合物，但指示實驗出於某一原因未能產生資料。舉例而言，不溶性化合物或其他實驗假影可產生「ND」值。
實例 14在此實例中，使用急性體溫過低小鼠模型分析評估本文所揭示之化合物抑制TNF-α誘發之體溫過低的能力。
在第-1天將雌性C57BL/6小鼠隨機分組且進行稱重。在研究當天(第0天)，藉由經口管飼向小鼠投與媒劑或測試物。在經口投與測試藥劑之後十五分鐘，向各小鼠投與含有重組人類腫瘤壞死因子α (TNF-a，25.0 µg)及zVAD-FMK (200 µg)之腹膜內(IP)注射液。在0小時(IP注射之前)及每一小時經由直腸探針溫度量測裝置量測體溫。在IP注射TNF-a及zVAD/FMK之後三(3)小時，藉由CO 2窒息使小鼠安樂死且經由心臟穿刺收集血液。收集血清及血漿分別用於測定細胞介素及化合物含量。包括單獨的小鼠組(衛星小鼠)以用於在投與TNFa/zVAD-FMK時測定血漿中之化合物含量。本發明之某些實施例提供一種化合物、多種化合物或其組合物以跨越血腦屏障。所揭示之化合物及組合物實施例作為用於神經疾病之潛在治療劑展現充足腦滲透。腦滲透可藉由評估游離腦/血漿比(Bu/Pu)評定，如在嚙齒動物中之活體內藥物動力學研究所量測。藉助於實例，化合物I-104展現1.7之Bu/Pu比率。其他實例展現較高分配比，例如化合物I-120展現10.98之Bu/Pu分配比。在不受理論限制之情況下，咸信具有較高腦/血漿分配比之化合物對神經病症可具有更多藥理學活性。用於評定腦滲透之其他方法為一般熟習此項技術者已知的。參見例如Liu, X.等人, J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008。 1I-MDR1 滲透率 .在此方法中，使用MDCKII-MDR1細胞株作為化合物穿過BBB之有效滲透率的活體外模型來測定被動膜滲透率(Papp)及P-醣蛋白(P-gp)基質流出潛能。具有小於或等於2.5之MDCKII-MDR1流出比之化合物可能展示跨越血腦屏障之能力。
實例 15 2-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 醇
Figure 02_image523
加熱含有攪拌棒之雙頸燒瓶，在真空下冷卻至室溫且藉由球囊用氬氣回填。將三甲基矽烷基乙炔(1.4 mL，1.0 g，10.2 mmol)，之後將無水THF轉移至燒瓶且冷卻至-78℃。將 n-BuLi (1.6 M於己烷中之溶液，7.0 mL，11.2 mmol)逐滴添加至以上攪拌溶液中持續15分鐘之時段。在30分鐘之後，向反應溶液添加螺[3.3]庚酮(1.0 mL，1.0 g，9.09 mmol)持續15分鐘，在相同溫度下且在℃下攪拌1小時。用冰冷NH 4Cl水溶液(5 mL)緩慢淬滅反應溶液，濃縮以移除用Et 2O (30 mL)及H 2O (10 mL)稀釋之揮發物。在分離有機層後，用額外Et 2O (2×20 mL)萃取水層。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4攪拌，精緻過濾且濃縮。在高真空下乾燥粗濃縮物後，得到呈白色固體狀之2-((三甲基矽烷基)乙炔基)螺[3.3]庚-2-醇(1.71g, 81%) ，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 0.15 (s, 9H)。(PMA、KMnO 4及鉬酸銨染色用於知曉反應進展)
2- 乙炔基螺 [3.3] 庚 -2- 醇
Figure 02_image525
在0℃下在氮氣下向2-((三甲基矽烷基)乙炔基)螺[3.3]庚-2-醇(1.71g，8.2 mmol)於無水Et 2O (30 mL)中之攪拌溶液中一次性添加固體 n-Bu 4NF.3H 2O。2小時後，歷經10分鐘之時段用NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)緩慢淬滅透明淡棕色反應溶液，升溫至室溫，用H 2O (6 mL)及Et 2O (20 mL)稀釋。在分離有機層時，用額外Et 2O (3×20 mL)萃取水層。在依次用水(10 mL)、NaHCO 3水溶液(10 mL)及鹽水洗滌合併之有機層之後，分離有機層，經無水Na 2SO 4攪拌，精緻過濾，濃縮且獲得呈淡棕色液體狀之乙炔基螺[3.3]庚-2-醇(1.11 g，99%)。由此獲得之標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 2.58 - 2.46 (m, 3H), 2.43 (br s, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H)。(PMA、KMnO 4及鉬酸銨染色用於知曉反應進展)
6-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 )-2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 醇
Figure 02_image527
類似於2-((三甲基矽烷基)乙炔基)螺[3.3]庚-2-醇之製備，6-((三甲基矽烷基)乙炔基)-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇係藉由三甲基矽烷基鋰乙炔化物與呈粗淡棕色固體狀之2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮的反應獲得，且不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.75 - 4.62 (m, 4H)), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.23 (s, 1H), 0.14 (s, 9H)。
6- 乙炔基 -2- 氧雜螺 [3.3] 庚 -6- 醇
Figure 02_image529
以與製備2-乙炔基螺[3.3]庚-2-醇類似之方式製備6-乙炔基-2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇，且以淡棕色固體狀獲得，且經進一步純化用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.74 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.76 - 2.67 (m,2H), 2.50 (s, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.24 (s, 1H)。
1- 甲基 -4-(2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 基 ) 哌 𠯤
Figure 02_image531
1-甲基-4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌𠯤係藉由Imada, Y.; Yurasa, M.; Nakamura, I.; Murahashi, S.-i. J.Org.Chem.1998, 63, 2342-2347之調整程序製備。
在氬氣下在室溫下歷經20分鐘之時段向CuCl (0.10 g，10 mmol)於無水THF中之淡綠色攪拌溶液中依次添加1-甲基哌𠯤(1.10 g，1.22 mL，11 mmol)、NEt 3(1.11 g，1.53 mL，11 mmol)。在攪拌藍色非均勻混合物10分鐘之後，歷經20分鐘之時段緩慢添加乙酸2-甲基丁-3-炔-2-基酯(1.27 g，10 mmol) (Lepronier, A.; Achard, T.; Giordano, L.; Tenaglia, A.; Buono, G.; Clavier, H. Adv. Synth. Catal. 2016. 358 (4), 631-642。Bartoli, G.; Bosco, M.; Dalpozzo, R.; Marcantoni, E.; Massaccesi, M.; Rinaldi, S.; Sambri, L. Synlett2003, 39-42。)之無水THF (5 mL)溶液且觀測到輕微放熱。使反應混合物繼續攪拌30分鐘，在58℃下加熱7小時且冷卻。用Et 2O (70 mL)及NaHCO 3水溶液(40 mL)稀釋棕紅色反應混合物。在分離有機層後，用Et 2O (3×75 mL)萃取紅色非均勻水層。依次用NaHCO 3水溶液(40 mL)，之後NaCl水溶液洗滌合併之淡綠色有機層，經無水Na 2SO 4攪拌且經由celite®過濾。濃縮濾液且獲得呈黃色粗固體狀之標題化合物(1.16 g)。藉由矽膠層析(Combiflash ®Teledyne RediSep ®12G金管柱. A：CH 2Cl 2B B：20% MeOH/ CH 2Cl 2以15% B/A. 偵測λ 220及230 nm)進一步純化，得到灰白色固體(0.54 g，產率33%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 2.67 (br s, 4H), 2.46 (br s, 4H), 2.26 (app s, 4H), 1.37 (s, 6H)。 13C NMR (101 MHz, 氯仿- d) δ 85.55, 71.50, 55.45, 53.82, 46.64, 45.88, 27.71。
鑒於所揭示之發明之原理可應用於許多可能的實施例，應認識到所說明之實施例僅為本發明之較佳實例且不應視為限制本發明之範疇。而本發明之範疇係由以下申請專利範圍界定。吾人因此主張吾人之本發明全部在此等申請專利範圍之範疇及精神內。
Figure 111107595-A0101-11-0002-1

Claims (51)

  1. 一種根據式I之化合物
    Figure 03_image001
    式 I或其醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中： 環B為雜芳基； 各R 1獨立地為鹵素或-連接基團-R 6基團，其中該連接基團為鍵或R a，其限制條件為R a不為H或D，且R 6為雜環基、R b、-C(R f) 3或-C(R f)=C(R f) 2； R 2為R a； R 3為R a； 若存在，各R 4獨立地為R e； L為雜原子或R a，其限制條件為R a不為H或D； X為CH 2或O； Z為雜芳基； m為1、2、3或4； n為0、1或2； R a在每次出現時獨立地為H或D，除其中L為R a之實施例外；C 1-10脂族基；C 1-10鹵脂族基；C 5-10芳族基；C 3-6雜環基；或C 3-10螺雜環基； R b在每次出現時獨立地為-OH、-SH、-OR c、-SR c、-NR dR d、-Si(R a) 3、-C(O)OH、-C(O)OR c、-C(O)NR dR d、-OC(O)NR dR d、-OC(O)C 1-10烷基，其經一或兩個NR dR d、羧基或其組合取代，且視情況進一步經芳族部分、-SH、-O-醯基或-C(O)NH 2取代； R c在每次出現時獨立地為C 1-10烷基，其可經1、2或3個R e取代；C 2-10烯基，其可經1、2或3個R e取代；C 2-10炔基，其可經1、2或3個R e取代；C 3-6環烷基，其可經1、2或3個R e取代；或C 5-10芳族基，其可經1、2或3個R e取代； R d在每次出現時獨立地為H；C 1-6烷基，其可經1、2或3個R e或C 3-9雜環基取代；C 3-6環烷基，其可經1、2或3個R e取代；C 3-6雜環基，其可經1、2或3個R e取代；C 5-10芳基，其可經1、2或3個R b取代；C 5-10雜芳基，其可經1、2或3個R e取代；或兩個R d基團與其所鍵結之氮一起提供C 3-9雜環基，其可經一或多個R e取代，或C 5-10雜芳基，其可經一或多個R e取代； R e在每次出現時獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 5-10雜芳基或-OR a；及 R f在每次出現時獨立地為-烷基-磷酸根、R a、R b或R e，或兩個R f基團與其所鍵結之碳原子一起提供C 2-6烯基；C 3-6環烷基，其可經一或多個R e取代；或C 3-10雜環基，其可經一或多個R e或醯基取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中環B為5員或6員雜芳基。
  3. 如請求項1之化合物，其中環B為吡唑基或吡啶基。
  4. 如請求項1之化合物，其中環B為吡唑基且-N(R 3)C(O)-部分在環B上之環氮原子處連接於環B。
  5. 如請求項1之化合物，其中R 2為C 1-6烷基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R 2為CH 3或CD 3。
  7. 如請求項1之化合物，其中R 3為H。
  8. 如請求項1之化合物，其中n為0。
  9. 如請求項1之化合物，其中n為1。
  10. 如請求項9之化合物，其中R 4為C 1-6烷基。
  11. 如請求項1之化合物，其中X為O。
  12. 如請求項1之化合物，其中X為CH 2。
  13. 如請求項1之化合物，其中L為雜原子。
  14. 如請求項13之化合物，其中L為O。
  15. 如請求項1之化合物，其中L為C 1-6烷基。
  16. 如請求項15之化合物，其中L為CH 2。
  17. 如請求項16之化合物，其中Z為6員雜芳基。
  18. 如請求項17之化合物，其中Z為吡啶基、嘧啶基或嗒𠯤基。
  19. 如請求項1之化合物，其中Z係未經取代。
  20. 如請求項1之化合物，其中Z係經鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或OH取代。
  21. 如請求項1之化合物，其中： Z為
    Figure 03_image534
    ； p為0、1、2、3或4；及 若存在，則各R 5獨立地為R e。
  22. 如請求項21之化合物，其中各R 5獨立地為OH、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。
  23. 如請求項21之化合物，其中各R 5獨立地為OH、CF 3、甲基或氟。
  24. 如請求項21之化合物，其中p為1。
  25. 如請求項21之化合物，其中p為0。
  26. 如請求項1之化合物，其中-L-Z部分為(6-氟吡啶-2-基)甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、(2-甲基吡啶-5-基)氧基、(2-氟吡啶-5-基)氧基、吡啶-2-基甲基、(6-三氟甲基吡啶-2-基)甲基、(6-羥基吡啶-2-基)甲基、吡啶-3-基甲基、嗒𠯤-3-基甲基、(2-甲基吡啶-5-基)甲基、(2-氟吡啶-5-基)甲基、(2-氟吡啶-3-基)甲基、(2,6-二氟吡啶-3-基)甲基、嘧啶-2-基甲基或吡啶-4-基甲基。
  27. 如請求項1之化合物，其中m為1。
  28. 如請求項1之化合物，其中至少一個R 1為鹵素。
  29. 如請求項1之化合物，其中至少一個R 1為-連接基團-R 6。
  30. 如請求項29之化合物，其中至少一個R 1為8至12員螺雜環基、C 1-10烷基或C 2-10炔基。
  31. 如請求項1之化合物，其中至少一個R 1係選自以下：
    Figure 03_image536
    Figure 03_image538
    Figure 03_image540
    Figure 03_image542
    。
  32. 如請求項1之化合物，其中至少一個R 1為
    Figure 03_image544
    Figure 03_image546
    Figure 03_image548
    Figure 03_image550
    。
  33. 如請求項1之化合物，其中至少一個R 1為
    Figure 03_image552
    Figure 03_image554
    。
  34. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有選自以下之式：
    Figure 03_image556
    式I-1                            式I-2， 或其醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。
  35. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有選自以下之式：
    Figure 03_image558
    Figure 03_image560
    Figure 03_image562
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。
  36. 如請求項1之化合物，其中該化合物為： I-1：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-2：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-3：(S)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺； I-4：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺； I-5：(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-6：(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-7：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-8：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-9：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-10：(S)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)吡啶甲醯胺； I-11：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶甲醯胺； I-12：(S)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶甲醯胺； I-13：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-14：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-15：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-16：(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-17：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(嗒𠯤-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-18：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-19：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-20：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-21：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-22：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-23：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-24：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-25：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(嗒𠯤-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-26：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-27：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-28：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-29：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-30：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-31：(S)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-32：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-33：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-34：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-35：(S)-N-(8-溴-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-36：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-37：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-38：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-39：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-40：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-41：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((1-羥基環丁基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-42：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-43：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-44：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-45：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-46：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-47：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-48：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((1-羥基環丁基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺； I-49：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2,6-二氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺；或 I-50：(S)-4-((2,6-二氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺。
  37. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物。
  38. 如請求項37之組合物，其包含賦形劑、治療劑或其組合。
  39. 一種如請求項1之化合物或其組合物之用途，其用於製造藥劑。
  40. 一種如請求項1之化合物或其組合物之用途，其用於製造供接觸受體相互作用蛋白1 (RIP1)激酶用之藥劑。
  41. 一種(i)治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、N-氧化物、互變異構體、水合物、溶劑合物、同位素或前藥；或(ii)治療有效量之該化合物之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療個體之疾病之藥劑；其中該個體患有或疑似患有或罹患該疾病，其中該疾病為涉及受體相互作用蛋白-1(RIP1)激酶之疾病。
  42. 如請求項41之用途，其中該疾病為發炎性或免疫調節病症。
  43. 如請求項41之用途，其中該疾病為衰老病症。
  44. 如請求項41之用途，其中該疾病係選自肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、自體免疫症候群、類風濕性關節炎、I型糖尿病、發炎性腸病(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、膽汁性肝硬化、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、魚鱗癬、哮喘、花粉過敏、可逆性阻塞性氣管疾病、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、慢性或頑固性哮喘、遲發型哮喘及氣管過度反應、過敏性鼻炎、脊椎關節炎、僵直性脊椎炎、自體免疫肝炎、自體免疫肝膽疾病、腦血管意外、過敏性疾病、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)、路易體疾病(Lewy body disease)、糖尿病神經病變、聚麩醯胺酸(polyQ)病、華氏病(Fahr disease)、孟克斯氏病(Menke's disease)、威爾森氏病(Wilson's disease)、普里昂蛋白病症、破壞性骨病症，諸如骨骼再吸收病、多發性骨髓瘤相關骨病症；良性腫瘤、增生性病症、發炎性及過度增生性皮膚病症、表皮過度增生、牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、膿皰型牛皮癬、大皰性皮膚炎、皮膚炎多形性紅斑、線性IgA大皰性皮膚炎、水泥皮膚炎、齒齦炎、牙周炎、牙齦病變、齒槽骨病變、牙骨質病變、敗血症、胰臟炎、扁平苔癬、天疱瘡、大皰性類天疱瘡、大皰性表皮鬆懈、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜伊紅血球增多症、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、痤瘡、斑禿、男性型禿髮、老年性禿髮、角膜結膜炎、春季結膜炎、角膜鹼燒傷、白塞氏病(Behcet's disease)、與白塞氏病相關之葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天疱瘡、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、鞏膜炎、沃格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、血液病症、血液惡性病、淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkins)淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、乳癌、濾泡性癌瘤、未分化性瘤、乳頭狀癌瘤、精原細胞瘤、黑素瘤、ABC彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、原發性皮膚T細胞淋巴瘤、和緩性或惰性多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓白血病(AML)、DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴球性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓纖維化、真性紅血球增多症、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、IL-1驅動病症、MyD88驅動病症、耐藥性惡性病，諸如抗JAK抑制劑之惡性病及抗依魯替尼(ibrutinib)之惡性病，例如抗依魯替尼血液惡性病、抗依魯替尼性CLL及抗依魯替尼性瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、血管生成病症，諸如包括實體腫瘤之血管生成病症、眼部新血管生成、血管瘤(諸如嬰兒血管瘤)；敗血症、敗血性休克、志賀桿菌病(shigellosis)；偏頭痛、支氣管炎、胃潰瘍、壞死性小腸結腸炎、與熱燒傷相關之腸道病變、腹瀉病、直腸炎、嗜伊紅血球性胃腸炎、肥大細胞增多症、介白素-1轉化酶相關發熱症候群、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群、NEMO缺乏症候群、HOIL-1缺乏症、線性泛素鏈裝配複合物缺乏症候群、溶酶體貯積病、高歇氏病(Gaucher disease)、GM2神經節苷脂貯積病、α-甘露糖苷貯積病、天冬胺醯葡萄糖胺尿症、膽甾醇酯貯積病、慢性己醣胺酶A缺乏症、胱胺酸症、達農病(Danon disease)、法布立病(Fabry disease)、法伯病(Farber disease)、岩藻糖苷貯積症、半乳糖唾液酸貯積症、GM1神經節苷脂貯積病、黏脂貯積症、嬰兒游離唾液酸貯積病、青少年己醣胺酶A缺乏症、克拉培病(Krabbe disease)、溶酶體酸性脂肪酶缺乏症、異染性腦白質營養不良(metachromatic leukodystrophy)、黏多醣貯積症、多發性硫酸酯酶缺乏症、尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease))、神經元蠟樣質脂褐質沈積症、龐貝症(Pompe disease)、密骨發育障礙、桑多霍夫病(Sandhoff disease)、辛德勒病(Schindler disease)、唾液酸貯積病、戴-薩克斯病(Tay-Sachs disease)、沃爾曼氏病(Wolman disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病、神經退化性疾病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、轉移性黑素瘤、與HIV感染及CMV視網膜炎相關之神經退化，諸如相關神經認知病症或癡呆、纖維變性病狀，諸如非酒精性脂肪變性肝炎及心臟病狀，諸如缺血再灌注；過敏、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、絲球體腎炎、紅斑、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、自體免疫胃炎、自體免疫嗜中性球減少症、血小板減少症、移植物抗宿主疾病、由內毒素誘發之發炎反應、肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、風疹性關節炎、急性滑膜炎、胰臟β-細胞病；特徵為大規模嗜中性白血球浸潤之疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、牛皮癬性關節炎及其他關節炎病狀、腦瘧疾、慢性肺發炎性疾病、矽肺病、肺類肉瘤病、纖維樣肺、特發性間質性肺炎、同種異體移植排斥、骨髓排斥、歸因於感染之發熱及肌痛、瘢痕瘤形成、疤痕組織形成、發熱、流行性感冒、慢性骨髓性白血病；包括實體腫瘤之血管生成病症；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、AIDS、ARC或惡性疾病、疱疹；中風、心肌梗塞、動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎症候群、結節性多動脈炎、心肌缺血、中風心臟病發作中之缺血、器官缺氧、血管增生、心臟及腎臟再灌注性損傷、器官在保存、移植或缺血性疾病時發生之缺血再灌注損傷、心臟肥大、凝血酶誘發之血小板凝集、內毒素血症及/或毒性休克症候群、與前列腺素內過氧化酶合酶-2相關之病狀、尋常天疱瘡、自體免疫/多發性肌炎、皮肌炎、尋常性白斑病、光過敏性敏感、缺血再灌注損傷、由心肌梗塞產生之心臟缺血再灌注損傷、多發性系統萎縮症、帕金森疊加症候群、額顳葉型癡呆、顱內出血、腦出血、進行性肌萎縮、假延髓麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、遺傳性肌萎縮、外周神經病變、進行性核上麻痹、皮質基底核退化症、脫髓鞘病、全身發作幼年特發性關節炎(SoJIA)或史迪爾氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、抗磷脂症候群(APS)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、腎臟移植、手術、急性腎損傷(AKI)、全身性發炎反應症候群(SIRS)、細胞介素釋放症候群(CRS)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、由COVID-19引起之ARDS、感染後自體免疫疾病、風濕熱、感染後絲球體腎炎、全身性硬化症、腦血管意外(CVA)、慢性阻塞性肺病(COPD)、NEMO缺乏症候群(F-κ-B必需調節基因(亦稱為IKK γ或IKKG)缺乏症候群)、實體器官惡性病、溶酶體貯積病、青光眼、視網膜退化疾病、視網膜缺血/再灌注損傷、腎臟缺血再灌注損傷、白內障、鐵質沈著病、色素性視網膜炎、視網膜變性、視網膜脫落、老年性黃斑變性、玻璃體疤痕、炭疽致死性毒素誘發之敗血性休克、由LPS誘發之細胞死亡、感染性腦病、腦炎、過敏性腦脊髓炎、自體免疫葡萄膜視網膜炎、巨大細胞動脈炎、區域性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠端迴腸炎、區域性迴腸炎、末端迴腸炎、胰島素依賴型糖尿病、硬皮病、全身性硬皮病、黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變、中心性暈輪狀脈絡膜營養不良、貝斯特氏病(BEST disease)、成人卵黃樣病、圖形樣營養不良(pattern dystrophy)、近視性退化、中心漿液性視網膜病變、斯特格氏病(Stargardt's disease)、視錐-視桿細胞營養不良、北卡羅萊納營養不良、傳染性視網膜炎、發炎性視網膜炎、葡萄膜炎、後葡萄膜炎、毒性視網膜炎及光誘發性毒性、黃斑水腫、中心性暈輪狀脈絡膜營養不良、貝斯特氏病、成人卵黃樣病、圖形樣營養不良、視神經損傷、視神經炎、視神經病變、視網膜中央動脈堵塞、缺血性視神經病變(例如動脈炎性或非動脈炎性前部缺血性神經病變及後部缺血性視神經病變)、壓迫性視神經病變、浸潤性視神經病變、創傷性視神經病變、粒線體視神經病變(例如，雷伯氏視神經病變(Leber's optic neuropathy))、營養性視神經病變、毒性視神經病變及遺傳性視神經病變、顯性視萎縮症、貝爾氏症候群(Behr's syndrome)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、進行性核上麻痹、遺傳性痙攣性不全麻痹、蛛膜下出血、外周腦損傷、亞臨床腦損傷、脊髓損傷、缺氧-缺血性腦損傷、腦缺血、病灶性腦缺血、全腦缺血及乏氧性缺氧、腹膜透析流體(PDF)及PD相關副作用引起之腹膜損傷、腎絲球病、腎小管間質性疾病、間質性腎炎、阻塞、多囊性腎病)、病灶性腎小球硬化、免疫複合性腎病變、糖尿病性腎病變、古巴斯德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、肝細胞癌、胰臟癌、泌尿癌、膀胱癌、大腸直腸癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、前列腺增生、腎癌、腎臟癌、肝臟癌、腎上腺癌、甲狀腺癌、膽囊癌、腹膜癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、神經內分泌癌、CNS癌症、腦瘤(例如腦部癌瘤、神經膠質瘤、退行性寡樹突狀神經膠質瘤、成人多形性膠質母細胞瘤及成人退行性星形細胞瘤)、骨癌、軟組織肉瘤、視網膜胚細胞瘤、神經母細胞瘤、腹膜積液、惡性胸膜積液、間皮瘤、威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)、滋養細胞贅瘤、上皮贅瘤、胃癌、卵巢癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌、甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃腸癌、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌瘤、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、結腸癌、大腸直腸腺瘤、血管外皮細胞瘤、黏液癌瘤、圓細胞癌、鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、口癌、外陰癌、腎上腺皮質癌、ACTH產生腫瘤及白血病、呼吸傳染性病毒，諸如流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒、RS病毒、腺病毒、呼腸孤病毒及其類似者)、由疱疹病毒引起之帶狀疱疹、由輪狀病毒引起之腹瀉、病毒性肝炎、AIDS、細菌性傳染病，諸如蠟樣芽胞桿菌( Bacillus cereus)、腸炎弧菌( Vibrio parahaemolyticus)、腸出血性大腸桿菌( Enterohemorrhagic Escherichia coli)、金黃色葡萄球菌( Staphylococcus aureus)、MRS A、沙門氏菌屬( Salmonella)、肉毒桿菌屬( Botulinus)、念珠菌屬( Candida)、佩吉特氏病(Paget's disease)、軟骨發育不全、骨軟骨炎、副甲狀腺高能症、成骨不全、部分肝臟切除、急性肝臟壞死、由毒素所引起之壞死、由病毒性肝炎所引起之壞死、由休克所引起之壞死、由缺氧症所引起壞死、B型病毒肝炎、非A型/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝病、酒精性肝硬化、酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、乙醯胺苯酚毒性、肝毒性、肝衰竭、爆發性肝衰竭、晚發型肝衰竭、「慢加急性」肝衰竭、慢性腎病、腎損傷(kidney damage/injury)、由腎炎所引起之腎損傷、由腎臟移植所引起之腎損傷、由手術所引起之腎損傷、由投與腎毒性藥物所引起之腎損傷、增強之化學治療作用、細胞巨大病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年癡呆症、外傷、慢性細菌感染、由環境污染所引起之疾病、衰老、低氣壓病、由組織胺或白三烯-C4釋放所引起之疾病、肌肉萎縮症、膿皮病及塞澤里症候群(Sezary's syndrome)、艾迪森氏病(Addison's disease)、偽膜性結腸炎、由藥物或放射所引起之結腸炎、缺血性急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、由肺-氧或藥物所引起之毒素病、先天性低磷酸酶症、纖維瘤病變、纖維性結構不良、骨骼轉換、溶骨性骨病、創傷性骨手術後治療、假體關節手術後治療、整形性骨手術後治療、牙科手術後治療、骨化療治療或骨放射線療法治療、骨癌、易損性斑塊、病症、阻塞性病症、狹窄、冠狀動脈病症、外周動脈病症、動脈阻塞、動脈瘤形成、創傷後動脈瘤形成、再狹窄、術後移植物阻塞、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、梅尼爾氏病(Meniere's disease)、多神經炎、多發性神經炎、單神經炎、神經根病變、甲狀腺高能症、巴西多氏病(Basedow's disease)、自體免疫特發性血小板減少性紫癜(自體免疫ITP)、膜性腎炎、自體免疫甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoito's thyroiditis)、重症肌無力、冷及熱凝集素病、艾瓦氏症候群(Evan's syndrome)、溶血性尿毒症候群/血栓性血小板減少性紫癜(HUS/TTP)、自體免疫溶血性貧血、顆粒性球缺乏症、惡性貧血、巨紅血球貧血、紅血球發生不能或其組合。
  45. 如請求項41之用途，其中該疾病為異位性皮膚炎、類風濕性關節炎或僵直性脊椎炎。
  46. 如請求項41之用途，其中該疾病為骨髓發育不良症候群。
  47. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中Z為5員雜芳基。
  48. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中Z係選自由以下組成之群：噻唑基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基及呋喃基，其中各Z視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及OH之基團取代。
  49. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中該Z部分係選自
    Figure 03_image564
    ，其各自視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或OH之基團取代。
  50. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中該Z部分係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image566
    。
  51. 一種化合物，其為 I-51：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-52：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-53：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺； I-54：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-55：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-56：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-57：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶甲醯胺 I-58：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶甲醯胺 I-59：( S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-60：( S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-61：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲醯胺 I-62：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲醯胺 I-63：( S)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶甲醯胺 I-64：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)吡啶甲醯胺 I-65：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-66：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-67：( S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-68：( S)-4-((3,5-二甲基異㗁唑-4-基)甲基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-69：( S)-4-((3,5-二甲基異㗁唑-4-基)甲基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-70：( S)-4-((1 H-吡唑-1-基)甲基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-71：( S)-4-((1 H-吡唑-1-基)甲基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-72：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-73：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-74：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-75：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-76：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(噻唑-4-基甲基)吡啶甲醯胺 I-77：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(噻唑-4-基甲基)吡啶甲醯胺 I-78：( S)-4-((2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-79：( S)-4-((2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-80：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-81：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-82：( S)- N-(7-((1-羥基環丁基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-83：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(7-((1-羥基環丁基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-84：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-85：( S)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-86：( S)-4-羥基- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-87：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-88：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-89：( S)-4-羥基- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-90：( S)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-91：( S)-4-((2-氰基吡啶-3-基)氧基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-92：( S)-4-((2-氰基吡啶-3-基)氧基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-93：( S)-4-((6-氰基吡啶-2-基)甲基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-94：( S)-4-((6-氰基吡啶-2-基)甲基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-95：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-96：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-97：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-98：( S)-4-((2-乙基噻唑-4-基)甲基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-99：( S)-4-((2-乙基噻唑-4-基)甲基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-100：( S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(7-((1-羥基環丁基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-101：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-102：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶甲醯胺 I-103：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-104：( S)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-105：(±)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-((3 S)-5-甲基-4-側氧基-7-(4,4,4-三氟-3-羥基丁-1-炔-1-基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-106：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-107：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(5-甲基-7-(3-甲基-3-(四氫-2 H-哌喃-4-基)丁-1-炔-1-基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-108：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-109：( S)- N-(5-甲基-7-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲醯胺 I-110：( S)- N-(7-溴-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-111：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-112：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-113：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(8-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ b]氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-114：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[b]氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-115：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1H-吡唑-1-甲醯胺 I-116：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(8-((4-羥基四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[b]氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-117：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)- N-(8-((1-羥基環丁基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[b]氮呯-3-基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-118：( S)- N-(8-溴-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[b]氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-119：( S)- N-(8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ b]氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-120：( S)- N-(8-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ b]氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-121：( S)- N-(6-氟-8-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ b]氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-122：( S)- N-(6-氟-8-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ b]氮呯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲醯胺 I-123：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-124：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)吡啶甲醯胺 I-125：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-126：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-127：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-128：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡啶甲醯胺 I-129：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡啶甲醯胺 I-130：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-131：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-132：( S)- N-(7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-133：( S)- N-(7-((1-羥基環丁基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)氧基)吡啶甲醯胺 I-134：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-135：( S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-136：( S)-4-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)氧基)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-((四氫-2 H-哌喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-137：( S)- N-(7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(㗁唑-4-基甲基)吡啶甲醯胺 I-138：( S)- N-(7-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)-4-(㗁唑-4-基甲基)吡啶甲醯胺 I-139：( S)-4-((3-(4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶甲醯胺基)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-7-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 I-140：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(5-甲基-7-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺 I-141：( S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)- N-(5-甲基-4-側氧基-7-(哌啶-4-基乙炔基)-2,3,4,5-四氫苯并[ b][1,4]氧氮呯-3-基)吡啶甲醯胺。
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