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CN117083270A - 杂环rip1激酶抑制剂 - Google Patents

杂环rip1激酶抑制剂 Download PDF

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CN117083270A
CN117083270A CN202280020689.7A CN202280020689A CN117083270A CN 117083270 A CN117083270 A CN 117083270A CN 202280020689 A CN202280020689 A CN 202280020689A CN 117083270 A CN117083270 A CN 117083270A
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CN
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methyl
oxo
tetrahydrobenzo
oxazepin
fluoropyridin
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Application number
CN202280020689.7A
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English (en)
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S·巴米迪帕蒂
K·德弗里斯
S·肖
V·泰勒
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Rigel Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Rigel Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本文中公开了激酶抑制性化合物，诸如受体相互作用蛋白‑1(RIP1)激酶抑制剂式(I)的化合物，以及包含这样的抑制性化合物的药物组合物和组合。公开的化合物、药物组合物和/或组合可以用于治疗或预防激酶相关的疾病或病症，特别是RIP‑相关的疾病或病症。

Description

杂环RIP1激酶抑制剂
领域
本公开内容涉及化合物以及制备和使用所述化合物的方法，诸如用于抑制受体相互作用蛋白-1(“RIP1”)激酶以及用于治疗与RIP1相关的疾病和/或病症。
背景
受体相互作用蛋白-1激酶(在本文中被称作“RIP1”)属于酪氨酸激酶样家族并且是参与先天性免疫信号传递的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1在调节细胞信号传递方面起到核心作用并且其在程序性细胞死亡中的作用已经与多种炎性疾病相关联，诸如炎性肠病、银屑病以及与炎症和/或程序性坏死性细胞死亡相关的其它疾病和/或病症。
概述
根据本公开内容公开的化合物可以具有式I
或是其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。关于式I，环B是杂芳基，并且可以是单环杂芳基。在某些实施方案中，环B是5元或6元杂芳基，并且可以是吡唑基或吡啶基。
每个R1独立地是卤素或-连接基-R6基团，其中所述连接基是键或Ra，前提条件是，Ra不是H或D，并且R6是杂环基、Rb、-C(Rf)3或-C(Rf)＝C(Rf)2；R2是Ra；R3是Ra并且可以是H；如果存在，每个R4独立地是Re；并且L是杂原子或Ra，前提条件是，Ra不是H或D。
Ra在每次出现时独立地是H或D，其中L是Ra的实施方案除外、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、C5-10芳族基团、C3-6杂环基团或C3-10螺杂环基团；Rb在每次出现时独立地是-OH、-SH、-ORc、-SRc、-NRdRd、-Si(Ra)3、-C(O)OH、-C(O)ORc、-C(O)NRdRd、-OC(O)NRdRd、被一个或两个NRdRd取代的-OC(O)C1-10烷基、羧基或其组合，并且任选地进一步被芳族基团、-SH、-O-酰基或-C(O)NH2取代；Rc在每次出现时独立地是可以被1、2或3个Re取代的C1-10烷基，可以被1、2或3个Re取代的C2-10烯基，可以被1、2或3个Re取代的C2-10炔基，可以被1、2或3个Re取代的C3-6环烷基，或可以被1、2或3个Re取代的C5-10芳族基团；Rd在每次出现时独立地是H；可以被1、2或3个Re或C3-9杂环基取代的C1-6烷基；可以被1、2或3个Re取代的C3-6环烷基；可以被1、2或3个Re取代的C3-6杂环基；可以被1、2或3个Rb取代的C5-10芳基；可以被1、2或3个Re取代的C5-10杂芳基；或两个Rd基团与它们所结合的氮一起形成可以被一个或多个Re取代的C3-9杂环基或可以被一个或多个Re取代的C5-10杂芳基；Re在每次出现时独立地是卤素、C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-10杂芳基或-ORa；并且Rf在每次出现时独立地是-烷基-磷酸酯、Ra、Rb或Re，或两个Rf基团与它们所结合的碳原子一起形成C2-6烯基、可以被一个或多个Re取代的C3-6环烷基，或可以被一个或多个Re或酰基取代的C3-10杂环基。
也关于式I，X是CH2或O；Z是杂芳基；m是1、2、3或4；并且n是0、1或2。在某些实施方案中，m是1，和/或n是0或n是1。
在某些实施方案中，R2是C1-6烷基，并且可以是CH3或CD3。
在某些实施方案中，n是0，但是在其它实施方案中，n是1。在这样的实施方案中，R4可以是C1-6烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，L是杂原子，诸如O，但是在其它实例中，L是C1-6烷基，诸如CH2。
在某些实施方案中，Z可以是6元杂芳基，并且可以是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。在任何实施方案中，Z可以是未被取代的或Z可以被取代，诸如被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或OH取代。在某些实施方案中，Z是p是0、1、2、3或4，并且如果存在，每个R5独立地是Re。每个R5独立地可以是OH、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，诸如OH、CF3、甲基或氟。和/或在某些实施方案中，p是1，但是在其它实施方案中，p是0。
在某些实施方案中，Z是5元杂芳基，诸如噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、呋喃基等。与6元杂芳基Z部分一样，5元杂芳基Z部分可以被基团诸如卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或OH取代。
在特定实施方案中，所述Z部分选自每个任选地被1、2或3个基团取代，所述基团选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或OH。
并且在任何实施方案中，所述-L-Z部分可以是(6-氟吡啶-2-基)甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、(2-甲基吡啶-5-基)氧基、(2-氟吡啶-5-基)氧基、吡啶-2-基甲基、(6-三氟甲基吡啶-2-基)甲基、(6-羟基吡啶-2-基)甲基、吡啶-3-基甲基、哒嗪-3-基甲基、(2-甲基吡啶-5-基)甲基、(2-氟吡啶-5-基)甲基、(2-氟吡啶-3-基)甲基、(2，6-二氟吡啶-3-基)甲基、嘧啶-2-基甲基或吡啶-4-基甲基。
在某些实施方案中，环B是吡唑基且在某些实施方案中，所述-N(R3)C(O)-部分在环B上的环氮原子处连接至环B。
至少一个R1可以是卤素，诸如Br，和/或至少一个R1可以是-连接基-R6。在某些实施方案中，至少一个R1是8至12元螺杂环基、C1-10烷基或C2-10炔烃。且在某些实施方案中，至少一个R1是 并且可以是
普通技术人员将理解，所有立体异构体的化合物被包括在式1中，包括、但不限于具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在根据式I的化合物的特定实施方案中，所述化合物可以具有下面所示的式，包括其任何的和所有的立体异构体：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
本文中还公开了包含一种或多种公开的化合物的组合物的实施方案。所述组合物可以进一步包含赋形剂、治疗剂或其组合。
本文中还公开了使用公开的化合物或其组合物的方法的实施方案。在某些实施方案中，所述方法可以包括给对象施用一种或多种公开的化合物或其组合物。所述方法可以是一种用于治疗对象中的疾病的方法和/或可以包括向所述对象施用(i)治疗有效量的公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药；或(ii)治疗有效量的所述化合物的药物组合物。在某些实施方案中，所述对象可以具有、或可以疑似具有或发生疾病，诸如涉及受体相互作用蛋白-1(RIP1)激酶的疾病。根据该方法实施方案可以治疗的疾病的例子包括与炎症、程序性坏死或二者有关的疾病或障碍。在某些实施方案中，要用本发明化合物治疗的疾病是炎症性的或免疫调节性的障碍，包括自身免疫性和增殖性障碍。本文中公开了示例性的疾病。
本文中还公开了方法的实施方案，所述方法包括使受体相互作用蛋白-1(RIP1)激酶与一种或多种公开的化合物或其药物组合物接触。所述方法可以是体外方法或体内方法，诸如当RIP1激酶是在对象中时。
本公开内容的前述和其它目的和特征将从以下详细描述变得更显而易见。
详述
I.术语概述
提供术语和方法的以下解释以更好地描述本公开内容并指导本领域普通技术人员实践本公开内容。单数形式“一种”、“一个”和“所述”表示一个/种或超过一个/种，除非上下文另外清楚地指明。术语“或”是指所述备选要素中的单个要素，或两个或更多个要素的组合，除非上下文另外清楚地指出。本文中使用的“包含”是指“包括”。因此，“包含A或B”是指“包括A、B、或A和B”，且不排除另外的要素。
除非另外指出，否则如在本说明书或权利要求中使用的表述组分量、分子量、百分比、温度、时间等的所有数字应理解为被术语“约”修饰。因此，除非另外含蓄地或明确地指出，否则阐述的数字参数是近似值，其可能取决于寻求的期望性能和/或在标准试验条件/方法下的检测限度。当将实施方案与所讨论的现有技术直接地和明确地区分时，实施方案数字不是近似值，除非明确地列出词语“约”。
除非另外解释，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开内容的实践或试验，但是在下面描述了合适的方法和材料。所述材料、方法和实例仅仅是示例性的，且无意成为限制性的。
当描绘或描述化学结构时，除非另外明确地阐明，否则假定所有碳包括氢，使得每个碳符合四价。例如，在以下示意图的左侧结构中，暗示存在九个氢原子。在右侧结构中描绘了九个氢原子。
有时，结构中的特定原子在本文式中描述为具有一个或多个氢原子，例如-CH2CH2-。本领域普通技术人员将理解，上述描述的技术在化学领域中是常见的，以提供有机结构描述的简洁性和简单性。
如果R基团被描绘为“漂浮”在环系统上，如例如以下基团中的R1：
那么，除非另有定义，否则取代基R(例如，上面的R1)可以存在于稠合二环环系的任何原子上，除了带有具有符号的键的原子，只要形成稳定的结构即可。
当基团R被描绘为存在于含有饱和碳的环系统上时，如例如在下式中：
其中，在该实例中，y可以是多于一个，假定每个替代环上目前描绘的、暗示的、或明确定义的氢；那么，除非另有定义，否则两个R’可以存在于同一个碳上。一个简单实例是当R是甲基时。描绘的结构可以作为所描绘的环的碳(“环形”碳)上的孪位二甲基存在。在另一个实例中，同一碳上的两个R’(包括该同一碳)可以被包括在环中，从而产生螺环(“螺环基”)结构。
本文中使用的术语“被取代的”是指术语中所有后面的修饰部分，例如在术语“被取代的芳基C1-8烷基”中，取代可以发生在芳基C1-8烷基的“C1-8烷基”部分、“芳基”部分或两个部分上。
当用于修饰指定的基团或部分时，“被取代的”是指，指定的基团或部分的至少一个、以及可能两个或更多个氢原子独立地被以下定义的相同或不同的取代基替代。在一个特定实施方案中，基团、部分或取代基可以是被取代的或未被取代的，除非明确地定义为“未被取代的”或“被取代的”。因此，本文指定的基团中的任一个可以是未被取代的或被取代的，除非上下文另外指示或特定结构式排除了取代。在特定实施方案中，取代基可以或可以不明确地定义为被取代的，但仍然考虑为任选地被取代的。例如，“脂族”或“环状”部分可以是未被取代的或被取代的，但是“未被取代的脂族”或“未被取代的环状”部分未被取代。
除非另外指出，否则用于取代指定的基团或部分中的饱和碳原子上的一个或多个氢原子的“取代基”或“取代基团”可以是-R60、卤素、＝O、-OR70、-SR70、-N(R80)2、卤代烷基、全卤代烷基、-CN、-NO2、＝N2、-N3、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(O-)2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)N(R80)2、-C(NR70)(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)N(R80)2，其中R60是C1-10脂族基团、杂脂族基团或脂环族基团，通常是C1-6脂族基团，更通常是C1-6烷基，其中R60任选地可以被取代；每个R70在每次出现时独立地是氢或R60；每个R80在每次出现时独立地是R70，或可替换地，两个R80基团与它们所键合的氮原子一起形成3-至7-元杂脂环族基团，其任选地包括1-4个相同的或不同的选自O、N和S的另外的杂原子，其中N任选地具有R70取代，诸如H或C1-C3烷基取代；且每个M+是具有净单个正电荷的抗衡离子。每个M+在每次出现时独立地是，例如，碱金属离子，诸如K+、Na+、Li+；铵离子，诸如+N(R60)4；质子化的氨基酸离子，诸如赖氨酸离子或精氨酸离子；或碱土金属离子，诸如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5(下标“0.5”是指，例如，这样的二价碱土金属离子的抗衡离子之一可以是本发明的化合物的离子化形式和其它典型的抗衡离子(如氯离子)，或两个离子化的化合物可以充当这样的二价碱土金属离子的抗衡离子，或者双重离子化的化合物可以充当这样的二价碱土金属离子的抗衡离子)。作为具体的例子，-N(R80)2包括-NH2、-NH-烷基、-NH-吡咯烷-3-基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4N-甲基-哌嗪-1-基、N-吗啉基等。在单个碳上的任何两个氢原子也可以被例如＝O、＝NR70、＝N-OR70、＝N2或＝S替代。
除非另外指出，否则用于替代含有不饱和碳的基团中的不饱和碳原子上的氢原子的取代基是-R60、卤素、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、全卤代烷基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 -2(M+)2、-PO3 -2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)N(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)N(R80)2，其中R60、R70、R80和M+如前面所定义。在一个独立实施方案中，取代基不是-O-M+、-OR70、-SR70或-S-M+。
除非另外指出，否则用于替代含有氮原子的基团中的这样的氮原子上的氢原子的取代基是-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、全卤代烷基、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OS(O)2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 2-(M+)2、-PO3 2-M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)N(R80)2，其中R60、R70、R80和M+如前面所定义。
在一个实施方案中，被取代的基团具有至少一个取代基和最多对于特定部分而言可能的取代基数目，诸如1个取代基、2个取代基、3个取代基、或4个取代基。
另外，在其中基团或部分被经取代的取代基取代的实施方案中，这样的经取代的取代基的嵌套被限制为三个，从而防止聚合物的形成。因此，在包含第一基团的基团或部分(其中所述第一基团是第二基团上的取代基，所述第二基团本身是第三基团上的取代基，所述第三基团附接至母体结构)中，所述第一(最外面的)基团仅可以被未被取代的取代基取代。例如，在包含-(芳基-1)-(芳基-2)-(芳基-3)的基团中，芳基-3仅可以被其自身未被取代的取代基取代。
本领域普通技术人员将理解，本文定义的任何基团或部分可以连接至公开的结构(诸如母体结构或核心结构)的任何其它部分，诸如通过考虑化合价规则、与示例种类进行对比、和/或考虑官能度，除非上下文明确地说明或暗示了所述基团或部分与所述结构的其它部分的连接性。
“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是H、脂族基团、杂脂族基团或芳族基团(包括芳基和杂芳基)。示例性的酰基部分包括、但不限于-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-C(O)环烷基、-C(O)烯基、-C(O)环烯基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或-C(O)杂环基。具体例子包括-C(O)H、-C(O)Me、-C(O)Et或-C(O)环丙基。
“脂族基团”是指基本上基于烃的基团或部分。脂族基团或部分可以是无环的，包括烷基、烯基或炔基(以及亚烷基、亚烯基或亚炔基)，其环形式，诸如脂环族基团或部分，包括环烷基、环烯基或环炔基，并且进一步包括直链和支链排列，以及所有立体和位置异构体。除非明确地另外说明，否则脂族基团含有1至25个碳原子(C1-25)；例如，对于无环脂族基团或部分，1至15(C1-15)、1至10(C1-10)、1至6(C1-6)、或1至4个碳原子(C1-4)，或对于脂环族基团或部分，3至15(C3-15)、3至10(C3-10)、3至6(C3-6)、或3至4(C3-4)个碳原子。脂族基团可以是被取代的或未被取代的，除非明确地被称作“未被取代的脂族基团”或“被取代的脂族基团”。脂族基团可以被一个或多个取代基(对于脂族链中的每个亚甲基碳至多两个取代基，或者对于脂族链中的-C＝C-双键的每个碳至多一个取代基，或者对于末端次甲基的碳至多一个取代基)取代。
“低级脂族基团”是指含有1至10个碳原子(C1-10)的脂族基团，诸如1至6(C1-6)、或1至4(C1-4)个碳原子；或对于低级脂环族基团，3至10(C3-10)、诸如3至6(C3-6)个碳原子。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R是被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的环烷基。在某些实例中，R是C1-6烷基或C3-6环烷基。甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OCH2CH3)是示例性的烷氧基。在被取代的烷氧基中，R是被取代的烷基或被取代的环烷基，在本文公开的化合物中其例子包括卤代烷氧基，诸如-OCF2H。
“烷氧基烷基”是指基团-烷基-OR，其中R是被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的环烷基；-CH2CH2-O-CH2CH3是一个示例性的烷氧基烷基。
“烷基”是指饱和的脂族烃基，其具有1到至少25个碳原子(C1-25)，更通常1至10个碳原子(C1-10)，诸如1至6个碳原子(C1-6)。烷基部分可以是被取代的或未被取代的。作为例子，该术语包括直链和支链烃基，诸如甲基(CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(-CH2CH2(CH3)2)、仲丁基(-CH(CH3)(CH2CH3)、叔丁基(-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)和新戊基(-CH2C(CH3)3)。
“氨基”是指基团-NH2、-NHR或-NRR，其中每个R独立地选自H、脂族基团、杂脂族基团、芳族基团(包括芳基和杂芳基)或杂脂环族基团，或者两个R基团与它们所连接的氮一起形成杂环。这样的杂环的例子包括其中两个R基团与它们所连接的氮一起形成-(CH2)2-5-环的那些，其中所述环任选地被一个或两个杂原子基团(诸如-O-或-N(Rg))插入，诸如在基团和中，其中Rg是R70、-C(O)R70、-C(O)OR60或-C(O)N(R80)2。
“酰胺”是指基团-N(R)酰基，其中R是氢、杂脂族基团或脂族基团，诸如烷基，特别是C1-6烷基。
除非另有说明，否则“芳族基团”是指具有5至15个环原子的环状共轭基团或部分，其具有单环(例如，苯基、吡啶基或吡唑基)或多个稠合环，在所述稠合环中至少一个环是芳族的(例如，萘基、吲哚基或吡唑并吡啶基)，也就是说，至少一个环和任选地多个稠合环具有连续的离域π-电子系统。通常，平面外π电子的数目对应于休克尔规则(4n+2)。母体结构的连接点通常是通过稠合环系统的芳族部分。例如，但是，在某些实例中，上下文或明确的公开内容可指示连接点是通过稠合环系统的非芳族部分。例如，芳族基团或部分可以在环中仅包含碳原子，诸如在芳基基团或部分中，或其可以包含一个或多个环碳原子和一个或多个包含孤电子对的环杂原子(例如S、O、N、P或Si)，诸如在杂芳基基团或部分中。除非另外说明，芳族基团可以是被取代的或未被取代的。
除非另有说明，否则“芳基”是指6至15个碳原子的芳族碳环基团，所述基团具有单环(例如，苯基)或多个稠合环，在所述稠合环中至少一个环是芳族的(例如，1，2，3，4-四氢喹啉、苯并二氧杂环戊烯等)。如果任何芳族环部分含有杂原子，则所述基团是杂芳基并且不是芳基。芳基基团可以是，例如，单环的、二环的、三环的或四环的。除非另有说明，否则芳基基团可以是被取代的或未被取代的。
“芳脂族基团”是指经由脂族部分连接至母体的芳基基团。芳脂族基团包括芳烷基或芳基烷基基团，诸如苄基和苯基乙基。
“羧基”是指-CO2H。
“羧酰胺”是指-C(O)氨基。
“羧基酯”是指基团-C(O)OR，其中R是脂族基团、杂脂族基团或芳族基团(包括芳基和杂芳基)。
“羧酸盐”是指-C(O)O-或其盐。
“氰基”是指基团-CN。
“脂环族基团”是指环状脂族基团，其具有单环(例如，环己基)或多环，诸如在稠合的、桥连的或螺环系统中，所述环或所述系统中的至少一个环是脂族的。通常，与母体结构的连接点是通过多环系统的脂族部分。脂环族基团包括饱和的和不饱和的系统，包括环烷基、环烯基和环炔基。脂环族基团可以含有3至25个碳原子；例如，3至15、3至10、或3至6个碳原子。除非另有说明，否则脂环族基团可以是被取代的或未被取代的。示例性的脂环族基团包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基或环己烯基。
“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基部分。示例性的卤代烷基部分包括-CH2F、-CHF2和-CF3。
“杂脂族基团”是指具有至少一个杂原子和至少一个碳原子的脂族化合物或基团，即，来自包含至少两个碳原子的脂族化合物或基团的至少一个碳原子已经被具有至少一个孤电子对的原子(通常氮、氧、磷、硅或硫)替代。杂脂族化合物或基团可以是被取代的或未被取代的、分支的或未分支的、手性的或非手性的和/或无环的或环状的，诸如杂脂环族基团。
“杂芳基”是指芳族基团或部分，除非另有说明，否则其具有5至15个环原子，所述环原子包含至少一个碳原子和至少一个杂原子，诸如N、S、O、P或Si。杂芳基基团或部分可以包含单环(例如，吡啶基、嘧啶基或吡唑基)或多个稠合环(例如，吲哚基、苯并吡唑基或吡唑并吡啶基)。杂芳基基团或部分可以是例如单环的、二环的、三环的或四环的。除非另有说明，否则杂芳基基团或部分可以是被取代的或未被取代的。
“杂环基”、“杂环”(“heterocyclo”和“heterocycle”)是指芳族和非芳族环系统，并且更具体地是指包含至少一个碳原子、且通常多个碳原子和至少一个(诸如1至5个)杂原子的稳定的三至十五元环部分。所述杂原子可以是氮、磷、氧、硅或硫原子。所述杂环基部分可以是单环部分，或可以包含多个环，诸如在二环或三环环系统中，前提条件是，所述环中的至少一个含有杂原子。这样的多环部分可以包括稠合的或桥连的环系统以及螺环系统；并且杂环基部分中的任何氮、磷、碳、硅或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。为了方便，氮，特别是但非排他地，定义为环形芳族氮的那些，意图包括其相应的N-氧化物形式，尽管在特定实例中没有明确地定义为这样。因此，对于具有例如吡啶基环的化合物，对应的吡啶基-N-氧化物作为本发明的另一种化合物被包括在内，除非明确地排除或被上下文排除。此外，环形氮原子可以任选地季铵化。杂环包括杂芳基部分和杂脂环基或杂脂环族部分，其是部分地或完全地饱和的杂环基环。杂环基的例子包括、但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、咔唑基(carbazoyl)、噌啉基、二氧杂环戊烷基、吲嗪基、萘啶基、全氢氮杂环庚三烯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、二氮杂双环庚烷、二氮杂环庚烷(diazapane)、二氮杂环庚三烯(diazepine)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothieliyl)、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊烷基和噁二唑基。
“羟基”是指基团-OH。
“硝基”是指基团-NO2。
“磷酸酯基”是指基团-O-P(O)(OR’)2，其中每个-OR’独立地是-OH；-O-脂族基团，诸如-O-烷基或-O-环烷基；-O-芳族基团，包括-O-芳基和-O-杂芳基；-O-芳烷基；或-OR’是-O-M+，其中M+是具有单个正电荷的抗衡离子。每个M+可以是碱金属离子，诸如K+、Na+、Li+；铵离子，诸如+N(R”)4，其中R”是H、脂族基团、杂脂族基团或芳族基团(包括芳基和杂芳基)；或碱土金属离子，诸如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5。膦酰氧基烷基是指基团-烷基-磷酸酯，诸如，例如，-CH2OP(O)(OH)2，或其盐，诸如-CH2OP(O)(O-Na+)2，且(((二烷氧基磷酰基)氧基)烷基)是指膦酰氧基烷基的二烷基酯，诸如，例如，-CH2OP(O)(O-叔丁基)2。
“膦酸酯基”是指基团-P(O)(OR’)2，其中每个-OR’独立地是-OH；-O-脂族基团诸如-O-烷基或-O-环烷基；-O-芳族基团，包括-O-芳基和-O-杂芳基；或-O-芳烷基；或-OR’是-O-M+，且M+是具有单个正电荷的抗衡离子。每个M+是带正电荷的抗衡离子，且可以是，例如，碱金属离子，诸如K+、Na+、Li+；铵离子，诸如+N(R”)4，其中R”是H、脂族基团、杂脂族基团或芳族基团(包括芳基和杂芳基)；或碱土金属离子，诸如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5。膦酰基烷基是指基团-烷基-膦酸酯，诸如，例如，-CH2P(O)(OH)2，或-CH2P(O)(O-Na+)2，且((二烷氧基磷酰基)烷基)是指膦酰基烷基的二烷基酯，诸如，例如，-CH2P(O)(O-叔丁基)2。
“患者”或“对象”通常可以指任何生物，但是更通常是指哺乳动物和其它动物，特别是人类。因此，公开的方法可应用于人类疗法和兽医应用。
“药学上可接受的赋形剂”是指除了活性成分外的物质，其被包括在包含活性成分的组合物中。如本文中使用的，可以将赋形剂掺入药物组合物的颗粒内，或可以将其与药物组合物的颗粒物理混合。例如，可以使用赋形剂来稀释活性剂和/或改变药物组合物的性能。赋形剂可以包括、但不限于抗粘着剂、粘合剂、包衣剂、肠溶包衣剂、崩解剂、调味剂、甜味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸着剂、防腐剂、载体或媒介物。赋形剂可以是淀粉和变性淀粉、纤维素和纤维素衍生物、糖类及其衍生物(诸如二糖、多糖和糖醇)、蛋白、合成的聚合物、交联的聚合物、抗氧化剂、氨基酸或防腐剂。示例性的赋形剂包括、但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、植物性硬脂精、蔗糖、乳糖、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(也被称作维生素ETPGS或TPGS)、羧甲基纤维素、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯、硒、半胱氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、糖、二氧化硅、滑石、碳酸镁、羟乙酸淀粉钠、酒石黄、阿司帕坦、苯扎氯铵、芝麻油、没食子酸丙酯、偏亚硫酸氢钠或羊毛脂。
“佐剂”是改进其它试剂(通常是活性成分)的效果的组分。佐剂经常是药理学和/或免疫学试剂。佐剂可以通过增加免疫应答来改进活性成分的效果。佐剂也可以作为制剂的稳定剂。示例性的佐剂包括、但不限于氢氧化铝、明矾、磷酸铝、杀死的细菌、角鲨烯、去污剂、细胞因子、石蜡油和组合佐剂，诸如弗氏完全佐剂或弗氏不完全佐剂。
“药学上可接受的载体”是指作为载体或媒介物的赋形剂，诸如悬浮助剂、溶解助剂或雾化助剂。Remington：The Science and Practice of Pharmacy，The University ofthe Sciences in Philadelphia，Editor，Lippincott，Williams，&Wilkins，Philadelphia，PA，第21版(2005)(通过引用并入本文)描述了适合用于一种或多种治疗组合物和另外的药学试剂的药物递送的示例性组合物和制剂。
一般而言，载体的性质将取决于所采用的特定施用模式。例如，胃肠外制剂通常包含可注射的流体，所述流体包括药学上和生理上可接受的流体诸如水、生理盐水、平衡盐溶液、右旋糖水溶液、甘油等作为媒介物。在某些实例中，药学上可接受的载体可以是无菌的以适合于施用给对象(例如，通过胃肠外、肌肉内或皮下注射)。除了生物学中性载体之外，要施用的药物组合物可以含有微量的无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
“药学上可接受的盐”是指如本领域普通技术人员已知的衍生自各种有机和无机抗衡离子的化合物的药学上可接受的盐，并且包括，仅作为示例，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。“药学上可接受的酸加成盐”是在通过酸配偶体形成时保留游离碱的生物学有效性的“药学上可接受的盐”的子集。具体地，所公开的化合物与各种药学上可接受的酸形成盐，所述酸包括、但不限于，无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸诸如氨基酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、苯磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、羟萘甲酸(xinafoic acid)等。“药学上可接受的碱加成盐”是衍生自无机碱的“药学上可接受的盐”的子集，诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。示例性的盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括、但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺以及碱性离子交换树脂诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基还原葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。示例性的有机碱是异丙胺、二乙胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因(参见，例如，S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，其通过引用并入本文)。在特定公开的实施方案中，所述化合物可以是甲酸盐、三氟乙酸盐、盐酸盐或钠盐。
关于化合物或药物组合物的“有效量”是指足以实现特定期望结果(诸如抑制蛋白或酶)的化合物或药物组合物的量。在特定实施方案中，“有效量”是足以实现以下结果的量：抑制RIP1；在组织、系统、对象或患者中引发期望的生物学或医学应答；治疗指定的障碍或疾病；改善或根除其症状中的一种或多种；和/或预防疾病或障碍的发生。如本领域普通技术人员理解的，构成“有效量”的化合物的量可以随化合物、期望的结果、疾病状态及其严重程度、待治疗的患者的体型、年龄和性别等而变。
“前药”是指在体内被转化以产生生物活性化合物或与母体化合物相比更有生物活性的化合物的化合物。例如，通过水解或酶促转化，可以发生体内转化。前药部分的常见实例包括、但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明的化合物的药学上可接受的酯的例子包括、但不限于磷酸基团和羧酸的酯，诸如脂族酯，特别是烷基酯(例如C1-6烷基酯)。其它前药部分包括磷酸酯，诸如-CH2-O-P(O)(OR′)2或其盐，其中R′是H或C1-6烷基。可接受的酯也包括环烷基酯和芳基烷基酯，诸如，但不限于苄基酯。本发明的化合物的药学上可接受的酰胺的例子包括、但不限于，伯酰胺，以及仲和叔烷基酰胺(例如具有约一个至约六个碳)。根据常规方法可以制备根据本发明的化合物的公开的示例性实施方案的酰胺和酯。前药的全面讨论提供在以下文献中：T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series的第14卷，和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，它们二者通过引用并入本文用于所有目的。
“溶剂化物”是指通过溶剂分子与溶质的分子或离子的组合而形成的复合物。溶剂可以是有机溶剂、无机溶剂、或两者的混合物。示例性的溶剂包括、但不限于醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇；酰胺诸如N，N-二脂族酰胺，诸如N，N-二甲基甲酰胺；四氢呋喃；烷基亚砜，诸如二甲基亚砜；水；和它们的组合。当与药学上可接受的或不可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)组合时，本文所述的化合物可以以未溶剂化以及溶剂化形式存在。本文公开的化合物的溶剂化形式在本文公开的实施方案的范围内。
“磺酰胺”是指基团或部分-SO2氨基或-N(R)磺酰基，其中R是H、脂族基团、杂脂族基团或芳族基团(包括芳基和杂芳基)。
“硫基”是指基团或-SH、-S-脂族基团、-S-杂脂族基团、-S-芳族基团(包括-S-芳基和-S-杂芳基)。
“亚磺酰基”是指基团或部分-S(O)H、-S(O)脂族基团、-S(O)杂脂族基团或-S(O)芳族基团(包括-S(O)芳基和-S(O)杂芳基)。
“磺酰基”是指基团：-SO2H、-SO2脂族基团、-SO2杂脂族基团、-SO2芳族基团(包括-SO2芳基和-SO2杂芳基)。
本文中使用的“治疗”涉及治疗患者或对象(特别是具有目标疾病或病症的人)中的目标疾病或病症，并且包括，作为例子，但不限于：
(i)预防所述疾病或病症在患者或对象中发生，特别是，当这样的患者或对象易患该病症但还没有诊断为患有该病症时；
(ii)抑制所述疾病或病症，例如阻止或减慢其发展；
(iii)减轻所述疾病或病症，例如，造成症状的减少或疾病或病症或其症状的消退；或者
(iv)使所述疾病或病症稳定。
本文中使用的术语“疾病”和“病症”可以互换使用或可以不同，因为特定病或病症可能不具有已知的致病因子(所以病因尚未确定)，并且因此尚不被认为是疾病，而仅认为是不希望的病症或综合征，其中由临床医师鉴定出症状的或多或少特定集合。
以上定义和以下通式不意图包括不允许的取代型式(例如，被5个氟基取代的甲基)。本领域普通技术人员容易识别这样的不允许的取代型式。
本领域普通技术人员会明白，化合物可以表现出互变异构现象、构象异构现象、几何异构现象、和/或光学异构现象。例如，某些公开的化合物可以包括一个或多个手性中心和/或双键，并因此可以作为立体异构体存在，诸如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体、非对映异构体、及其混合物，诸如外消旋混合物。作为另一个例子，某些公开的化合物可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式、及其混合物。由于在说明书和权利要求书内的各种化合物名称、式和化合物描绘可能仅代表可能的互变异构、构象异构、光学异构或几何异构形式之一，本领域普通技术人员会明白，公开的化合物涵盖本文描述的化合物的任何互变异构、构象异构、光学异构、和/或几何异构形式，以及这些各种不同异构形式的混合物。使用本领域普通技术人员已知的技术，特别是得益于本公开内容，可以分离不同异构形式的混合物(包括对映异构体和/或立体异构体的混合物)，以提供每种单独的对映异构体和/或立体异构体。在受限旋转(例如围绕酰胺键或在两个直接连接的环(诸如吡啶基环、联苯基团等)之间)的情况下，阻转异构体也是可能的，并且也明确包括在本发明的化合物中。
在任何实施方案中，在所述化合物中或者在所述化合物内的特定基团或部分中存在的任何或所有氢可以被氘或氚替代。因此，烷基的描述包括氘代烷基，其中一个至存在的最大数目的氢可以被氘替代。例如，乙基是指C2H5或其中1至5个氢被氘替代的C2H5，例如在C2DxH5-x中。
II.RIP1-活性化合物和包含RIP1-活性化合物的药物组合物
A.化合物
本文中公开了可用于抑制RIP1和/或用于治疗与RIP1有关的疾病和/或病症的化合物和包含这样的化合物的药物组合物。在某些实施方案中，所述化合物是选择性的激酶抑制剂。例如，相对于RIP2、RIP3、或RIP2和RIP3二者，示例性化合物能够选择性抑制RIP1。
在某些实施方案中，本公开内容的化合物具有根据式I的结构
或是其药学上可接受的盐。本领域普通技术人员将理解，在式I的范围内的化合物也包括其立体异构体、N-氧化物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素和/或前药，除非另外指出。关于式I，环B是杂芳基，并且可以是单环杂芳基。在某些实施方案中，环B是5元或6元杂芳基。在某些实施方案中，环B是5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基具有1或2个环氮原子且其余的环原子是碳，也就是说，环B不是三唑、三嗪、或包含氧或硫环原子的杂芳基，诸如噁唑、噻唑或异噁唑。在某些实施方案中，环B是吡唑基，且在其它特定实施方案中，环B是吡啶基。
每个R1独立地是卤素或-连接基-R6基团，其中所述连接基是键或Ra，前提条件是，Ra不是H或D，并且R6是杂环基、Rb、-C(Rf)3或-C(Rf)＝C(Rf)2。在某些实施方案中，R1是卤素，诸如氟、氯、溴或碘，通常是溴。在某些其它实施方案中，每个R1独立地是-连接基-R6。
R2是Ra。在某些实施方案中，R2是H或C1-10脂族基团，诸如H或C1-6烷基，且在某些实施方案中，R2是C1-6烷基，诸如CH3或CD3。
R3是Ra。在某些实施方案中，R3是H或C1-10脂族基团，诸如H或C1-6烷基，且在某些实施方案中，R3是H。
如果存在，每个R4独立地是Re，并且可以是卤素，诸如F、Cl、Br或I，或C1-10脂族基团，诸如C1-6烷基，例如，甲基。
L是杂原子或Ra，前提条件是，Ra不是H或D。在某些实施方案中，L是氧或C1-10烷基，诸如C1-6烷基，更具体地是亚甲基(-CH2-)。
X是CH2或O。
Z是杂芳基，并且可以是单环杂芳基。
m是1、2、3或4。在某些实施方案中，m是1、2或3，并且可以是1或2，且在某些实施方案中，m是1。
n是0、1或2，并且可以是0或1。
Ra在每次出现时独立地是H或D，其中L是Ra的实施方案除外；C1-10脂族基团；C1-10卤代脂族基团；C5-10芳族基团；C3-6杂环基团；或C3-10螺杂环基团。
Rb在每次出现时独立地是-OH、-SH、-ORc、-SRc、-NRdRd、-Si(Ra)3、-C(O)OH、-C(O)ORc、-C(O)NRdRd、-OC(O)NRdRd、被一个或两个NRdRd取代的-OC(O)C1-10烷基、羧基或其组合，并且任选地进一步被芳族基团、-SH、-O-酰基或-C(O)NH2取代。
Rc在每次出现时独立地是可以被1、2或3个Re取代的C1-10烷基，可以被1、2或3个Re取代的C2-10烯基，可以被1、2或3个Re取代的C2-10炔基，可以被1、2或3个Re取代的C3-6环烷基，或可以被1、2或3个Re取代的C5-10芳族基团。
Rd在每次出现时独立地是H；可以被1、2或3个Re或C3-9杂环基取代的C1-6烷基；可以被1、2或3个Re取代的C3-6环烷基；可以被1、2或3个Re取代的C3-6杂环基；可以被1、2或3个Rb取代的C5-10芳基；可以被1、2或3个Re取代的C5-10杂芳基；或两个Rd基团与它们所结合的氮一起形成可以被一个或多个Re取代的C3-9杂环基或可以被一个或多个Re取代的C5-10杂芳基。
Re在每次出现时独立地是卤素、C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-10杂芳基或-ORa。
并且Rf在每次出现时独立地是-烷基-磷酸酯、Ra、Rb或Re，或两个Rf基团与它们所结合的碳原子一起形成C2-6烯基、可以被一个或多个Re取代的C3-6环烷基，或可以被一个或多个Re或酰基取代的C3-10杂环基。
在某些实施方案中，n是0。在其它实施方案中，n是1，且在这样的实施方案中，R4可以是C1-6烷基，诸如甲基。
在式I的某些实施方案中，环B是吡啶基或吡唑基；L是杂原子或C1-10烷基；Z是杂芳基；每个R1是杂环基或C1-10脂族基团；R2是H或C1-6烷基；R3是H、C1-6烷基；m是1；并且n是0。
在任何实施方案中，Z可以是5元或6元杂芳基，诸如5元或6元含氮的杂芳基，例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基或三唑基。在某些这样的实施方案中，Z是6元杂芳基，诸如6元含氮的杂芳基，并且可以是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。
在任何实施方案中，Z可以是未被取代的，或Z可以如本文中所定义被取代。在某些实施方案中，Z被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或OH取代，且在特定实施方案中，Z是未被取代的或被OH、CH3、F或CF3取代。
在任何实施方案中，环B可以是5元杂芳基环，其含有至少一个环氮原子，诸如1、2或3个、优选1或2个、更优选2个环氮原子，且其余环原子是碳。在某些实施方案中，所述-N(R3)C(O)-部分在环B上的环氮原子处连接至环B。
在某些实施方案中，环B是吡唑基且所述-N(R3)C(O)-部分在环B上的环氮原子处连接至环B。
在某些实施方案中，X是O。且在某些其它的实施方案中，X是CH2。
在任何实施方案中，每个R1独立地可以是杂环基、未被取代的C1-10脂族基团或被1或2个取代基取代的C1-10脂族基团，所述取代基选自-OH、卤素、羧基、羧基酯、杂环基、氨基、烷氧基、磷酸酯、环烷基、烯基、-OC(O)NH(C1-4烷基)-氨基、-OC(O)R8或-OC(O)(CHR9)2CO2H。所述-OC(O)-R8部分衍生自氨基酸，其中-OC(O)-R8的-OC(O)-部分对应于氨基酸上的酸部分，且R8包含-N(R10)2或含氮的非芳族杂环基，其中R70是H或羧基酯。且每个R9独立地是H或-O-酰基。
关于-OC(O)-R8部分，含氮的非芳族杂环基可以是5-或6-元不饱和的含氮的杂环基，例如，吡咯烷基。所述氨基酸可以是任何氨基酸，诸如天然存在的氨基酸，且可以是选自甘氨酸、缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸或脯氨酸的氨基酸。本领域普通技术人员会理解，如果氨基酸包含一个或多个手性中心，则涵盖所有对映异构体、非对映异构体和/或其混合物。例如，所述氨基酸可以是L-氨基酸、D-氨基酸或其混合物。在某些实施方案中，所述氨基酸是L-氨基酸。且在某些实施方案中，-OC(O)-R8是-OC(O)CH(NH2)R11、或-OC(O)-(CH2)1-2C(NH2)CO2H，其中R11是氨基酸侧链，和/或可以是H、-CH3、异丙基、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)Et、-CH2CH2SCH3、 -CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2SH、-CH2CH2CH2NHC(O)(NH)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CO2H或CH2CH2CO2H。
也关于R1，至少一个R1可以是8至12元螺杂环基、C1-10烷基或C2-10炔烃。所述C1-10烷基或所述C2-10炔烃可以是直链、支链和/或环状，并且具有1或2个取代基。一个取代基可以是OH。在某些实施方案中，一个取代基是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、氨基或磷酸酯，和/或在某些实施方案中，一个取代基是-OC(O)-R8。所述C1-10烷基或所述C2-10炔烃可以包含直链和/或支链区段和环状区段，例如，如在中。
在某些实施方案中，Z是其中如果存在，每个R5独立地是Re，且p是0、1、2、3或4，通常是0、1或2，更通常是0或1，且在某些实施方案中，p是0，且在其它某些实施方案中，p是1。在任何实施方案中，每个R5独立地可以是OH、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，诸如OH、CF3、甲基或氟。在某些实施方案中，p是1，但是在其它实施方案中，p是0。且在某些实施方案中，所述-L-Z部分是(6-氟吡啶-2-基)甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、(2-甲基吡啶-5-基)氧基、(2-氟吡啶-5-基)氧基、吡啶-2-基甲基、(6-三氟甲基吡啶-2-基)甲基、(6-羟基吡啶-2-基)甲基、吡啶-3-基甲基、哒嗪-3-基甲基、(2-甲基吡啶-5-基)甲基、(2-氟吡啶-5-基)甲基、(2-氟吡啶-3-基)甲基、(2，6-二氟吡啶-3-基)甲基、嘧啶-2-基甲基或吡啶-4-基甲基。
在式I的某些实施方案中，所述化合物可以具有根据式I-1或I-2的结构：
或是其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
在某些实施方案中，所述化合物可以具有根据下式中的一个或多个的结构
或是其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
关于式I-1至I-13，如果存在，环B、L、X、Z、R1、R2、R3、R4、m和n如本文中关于式I所定义。
在公开的式的某些实施方案中，Z是5元杂芳基，作为例子，Z是噻唑、吡唑、噁唑或呋喃，每个任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或OH取代。关于式I-1至I-13，Z可以选自 每个任选地被取代。在每个式I-1至I-13的某些实施方案中，Z选自
在关于式I和/或式I-1至I-13的以上实施方案中的任一个中，R1可以选自以下任一种：
且在式I和/或式I-1至I-13的某些实施方案中，R1可以选自以下任一种：
在式I和/或式I-1至I-13的特定实施方案中，R1是
且在式I和/或式I-1至I-13的其它特定实施方案中，R1是
在式I和/或式I-1至I-13的其它实施方案中，R1是卤素，诸如Br。
在式I和I-1至I-13中的一个或多个的范围内的某些公开的示例性化合物包括：
在式I和I-1至I-13中的一个或多个的范围内的示例性化合物包括：
I-1：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-2：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-3：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺；
I-4：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺；
I-5：(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-6：(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-7：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-8：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-9：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-10：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺；
I-11：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺；
I-12：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺；
I-13：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-14：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-15：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-16：(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-17：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-18：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-19：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-20：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-21：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-22：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-23：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-24：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-25：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-26：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-27：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-28：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-29：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-30：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-31：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-32：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-33：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-34：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-35：(S)-N-(8-溴-1-甲基-2-氧代-2,3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-36：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2,3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-37：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-38：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2,3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-39：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2,3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-40：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-41：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((1-羟基环丁基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-42：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-43：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-44：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-45：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-46：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-47：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-48：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-49：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2，6-二氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-50：(S)-4-((2，6-二氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基一4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-51：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-52：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-53：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-54：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-55：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺I-56：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-57：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶酰胺
I-58：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶酰胺
I-59：(S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-60：(S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-61：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶酰胺
I-62：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶酰胺
I-63：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶酰胺
I-64：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)吡啶酰胺
I-65：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
I-66：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
I-67：(S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺I-68：(S)-4-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-69：(S)-4-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-70：(S)-4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-71：(S)-4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-72：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶酰胺
I-73：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶酰胺
I-74：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-75：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-76：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(噻唑-4-基甲基)吡啶酰胺
I-77：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(噻唑-4-基甲基)吡啶酰胺
I-78：(S)-4-((2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-79：(S)-4-((2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-80：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-81：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-82：(S)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-83：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-84：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺I-85：(S)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
I-86：(S)-4-羟基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-87：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-88：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-89：(S)-4-羟基-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-90：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
I-91：(S)-4-((2-氰基吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-92：(S)-4-((2-氰基吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-93：(S)-4-((6-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-94：(S)-4-((6-氰基吡啶-2一基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3一基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-95：(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-96：(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2一甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
I-97：(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔一1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺
I-98：(S)-4-((2-乙基噻唑-4-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-99：(S)-4-((2-乙基噻唑-4-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-100：(S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-101：(S)-N-(7一(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-102：(S)-N-(7一(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶酰胺
I-103：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-104：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-105：(±)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-((3S)-5-甲基-4-氧代-7-(4，4,4-三氟-3-羟基丁-1-炔-1-基)-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-106：(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-107：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-7-(3-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁-1-炔-1-基)-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-108：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-109：(S)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-110：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-111：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-112：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-113：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-114：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-115：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-116：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-117：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((1-羟基环丁基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-118：(S)-N-(8-溴-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-119：(S)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-120：(S)-N-(8-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-121：(S)-N-(6-氟-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-122：(S)-N-(6-氟-8-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2,3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-123：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
I-124：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
I-125：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-126：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶酰胺
I-127：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶酰胺
I-128：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡啶酰胺
I-129：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡啶酰胺
I-130：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶酰胺
I-131：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶酰胺
I-132：(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((1-甲基-iH-吡唑-4-基)氧基)吡啶酰胺
I-133：(S)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶酰胺
I-134：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-135：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-136：(S)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-137：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(噁唑-4-基甲基)吡啶酰胺
I-138：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(噁唑-4-基甲基)吡啶酰胺
I-139：(S)-4-((3-(4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-7-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
I-140：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-7-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-141：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-4-基乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺。
在式I和I-1至I-13中的一个或多个的范围内的另外的示例性化合物包括：
在式I和I-1至I-13中的一个或多个的范围内的其它示例性化合物包括：
B.治疗剂的组合
本文所述的化合物可以单独地使用，彼此组合地使用，在分开的药物组合物中使用，在单一药物组合物中一起使用，或作为其它已建立的疗法的辅助物或与所述疗法联合使用。所述一种或多种化合物或包含所述一种或多种化合物的组合物可以施用一次或施用多次。在某些实施方案中，本发明的化合物可以与对受治疗的障碍或病症有用的其它治疗剂组合使用。这些其它治疗剂可以通过与本文公开的化合物相同的施用途径或不同的途径同时施用、以任何顺序依次施用。对于依次施用，可以施用所述一种或多种化合物和所述一种或多种治疗剂，使得至少一种化合物和治疗剂的有效时间段与至少一种其它化合物和/或治疗剂的有效时间段重叠。在包含四种组分的组合的一个示例性实施方案中，所施用的第一组分的有效时间段可以与第二、第三和第四组分的有效时间段重叠，但是第二、第三和第四组分的有效时间段独立地可以彼此重叠或不重叠。在包含四种组分的组合的另一个示例性实施方案中，所施用的第一组分的有效时间段与第二组分的有效时间段重叠，但不与第三或第四组分的有效时间段重叠；第二组分的有效时间段与第一和第三组分的有效时间段重叠；以及第四组分的有效时间段仅与第三组分的有效时间段重叠。在某些实施方案中，所有化合物和/或治疗剂的有效时间段彼此重叠。
在某些实施方案中，与另一种治疗剂(诸如镇痛药、抗生素、抗凝血剂、抗体、抗炎剂、免疫抑制剂、鸟苷酸环化酶-C激动剂、肠促分泌剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗真菌剂或它们的组合)一起施用所述化合物。所述抗炎剂可以是类固醇或非类固醇抗炎剂。在某些实施方案中，所述非类固醇抗炎剂选自氨基水杨酸盐、环加氧酶抑制剂、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮(nambumetone)、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁或它们的组合。在某些实施方案中，所述免疫抑制剂是巯基嘌呤、皮质类固醇、烷化剂、神经钙蛋白抑制剂、肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂、抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗-T-细胞抗体或它们的组合。在一个实施方案中，所述抗体是英夫利昔单抗。
在某些实施方案中，本发明化合物可以与抗癌剂或细胞毒性剂一起使用。各类抗癌和抗肿瘤化合物包括、但不限于烷化剂、抗代谢药、BCL-2抑制剂、长春花生物碱、紫杉烷、抗生素、酶、细胞因子、铂配位络合物、蛋白酶体抑制剂、被取代的脲、激酶抑制剂、激素和激素拮抗剂和低甲基化剂，例如DNMT抑制剂，诸如阿扎胞苷和地西他滨。示例性的烷化剂包括、但不限于，氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、亚乙基亚胺、甲基三聚氰胺、烷基磺酸酯(例如，白消安)和卡莫司汀。示例性的抗代谢药包括，作为示例且不作为限制，叶酸类似物甲氨蝶呤；嘧啶类似物氟尿嘧啶、阿糖胞苷；嘌呤类似物巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和硫唑嘌呤。示例性的长春花生物碱包括，作为示例且不作为限制，长春碱、长春新碱、紫杉醇和秋水仙碱。示例性的抗生素包括，作为示例且不作为限制，放线菌素D、柔红霉素和博来霉素。作为抗肿瘤剂有效的示例性酶包括L-天门冬酰胺酶。示例性的配位化合物包括，作为示例且不作为限制，顺铂和卡铂。示例性的激素和激素相关的化合物包括，作为示例且不作为限制，肾上腺皮质类固醇泼尼松和地塞米松；芳香酶抑制剂氨鲁米特、福美坦和阿那曲唑；黄体酮化合物己酸羟孕酮、甲羟孕酮；和抗雌激素化合物他莫昔芬。
这些和其它有用的抗癌化合物描述在Merck Index，第13版(O′Neil M.J.等人编)Merck Publishing Group(2001)以及Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第12版，Brunton L.L.编，第60-63章，McGraw Hill，(2011)，它们二者通过引用并入本文。
在CTLA 4抗体中，可以与本文公开的抑制剂组合使用的是伊匹单抗，其由Bristol-Myers Squibb以出售。
用于组合的其它化学治疗剂包括免疫肿瘤药剂，诸如检查点途径抑制剂，例如，PD-1抑制剂，诸如纳武单抗和帕姆单抗(1ambrolizumab)，和PD-L1抑制剂，诸如派姆单抗、MEDI-4736和MPDL3280A/RG7446。用于与本文中公开的化合物组合的另外的检查点抑制剂包括抗-LAG-3剂，诸如BMS-986016(MDX-1408)。
用于与本文公开的抑制剂组合的其它化学治疗剂包括抗-SLAMF7剂，诸如人源化的单克隆抗体埃罗妥珠单抗(BMS-901608)，抗-KIR剂，诸如抗-KIR单克隆抗体利瑞鲁单抗(1irilumab)(BMS-986015)，和抗-CD137剂，诸如全人单克隆抗体乌瑞芦单抗(BMS-663513)。
本文公开的化合物也可以有利地与CAR-T疗法一起使用。目前可用的CAR-T疗法的例子是阿基仑赛(axicabtagene ciloleucel)和替沙仑赛(tisagenlecleucel)。
可用于与本发明的化合物组合的另外的抗增殖化合物包括，作为示例且不作为限制，针对生长因子受体的抗体(例如，抗-Her2)；和细胞因子诸如干扰素-α和干扰素-γ、白介素-2和GM-CSF。
可用于与本发明化合物组合的另外的化学治疗剂包括蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米、卡非佐米、马里佐米(marizomib)等。
可用于与本文公开的化合物组合的激酶抑制剂的例子，特别是在治疗恶性肿瘤中，包括：Btk抑制剂，诸如依鲁替尼；CDK抑制剂，诸如帕博西尼；EGFR抑制剂，诸如阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、奥希替尼和凡德他尼；Mek抑制剂，诸如曲美替尼；Raf抑制剂，诸如达拉非尼、索拉非尼和威罗非尼；VEGFR抑制剂，诸如阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕唑帕尼；BCR-Abl抑制剂，诸如波舒替尼、达沙替尼、伊马替尼和尼洛替尼；FLT-3抑制剂，诸如吉瑞替尼和奎扎替尼，PI3-激酶抑制剂，诸如艾代拉里斯，Syk抑制剂，诸如福他替尼；和JAK抑制剂，诸如鲁索替尼和菲达替尼。
在其它实施方案中，第二种治疗剂可以选自以下任一种：
镇痛药-吗啡，芬太尼，氢吗啡酮，羟考酮，可待因，对乙酰氨基酚，氢可酮，丁丙诺啡，曲马多，文拉法辛，氟吡汀，哌替啶，喷他佐辛，右吗拉胺，地匹哌酮；
抗生素-氨基糖苷类(例如，阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素和巴龙霉素)，碳青霉烯类(例如，厄他培南、多立培南、亚胺培南、西司他丁和美罗培南)，头孢菌素类(例如，头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟和头孢吡普(cefobiprole))，糖肽类(例如，替考拉宁、万古霉素和特拉万星)，林可胺类(例如，克林霉素和incomysin)，脂肽类(例如，达托霉素)，大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素和大观霉素)，单酰胺菌素类(例如，氨曲南)，硝基呋喃类(例如，呋喃唑酮和呋喃妥因)，青霉素类(例如，阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替莫西林和替卡西林)，青霉素组合(例如，阿莫西林/克拉维酸盐、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦和替卡西林/克拉维酸盐)，多肽类(例如，杆菌肽、粘菌素和多粘菌素B)，喹诺酮类(例如，环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司帕沙星和替马沙星)，磺酰胺类(例如，磺胺米隆、磺胺柯衣定、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、对氨基苯磺酰胺(sulfanilimide)、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑)，四环素类(例如，地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素和四环素)，抗分支杆菌化合物(例如，氯法齐明、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平(rifampicin、rifampin)、利福布汀、利福喷汀和链霉素)，以及其它，诸如胂凡纳明、氯霉素、磷霉素、夫西地酸、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、平板霉素、奎奴普丁/达福普汀、利福昔明、甲砜霉素、替加环素和替硝唑；
抗体-抗-TNF-α抗体，例如，英夫利昔单抗(类克TM)、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗；抗-B细胞抗体，例如，利妥昔单抗；抗-IL-6抗体，例如，托珠单抗；抗-IL-1抗体，例如，阿那白滞素；抗PD-1和/或抗-PD-L1抗体，例如纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736；伊西贝单抗、布罗达单抗、奥法木单抗、sirukumab、克立昔单抗、克拉扎珠单抗、非扎奴单抗、夫来库单抗、玛弗利木单抗、奥瑞珠单抗、沙利鲁单抗(sarilumab)、苏金单抗、托利珠单抗、扎木单抗；
抗凝血剂-华法林(可密定TM)、醋硝香豆素、苯丙香豆素、裂盒蕈色素(atromentin)、苯茚二酮、肝素、磺达肝素、依达肝素、利伐沙班、阿哌沙班、水蛭素、来匹卢定、比伐芦定、阿加曲班(argatrobam)、达比加群、希美加群、巴曲酶、血纤维蛋白原细胞溶素(hementin)；
抗炎剂-类固醇，例如，布地奈德，非类固醇抗炎剂，例如，氨基水杨酸盐(例如，柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉秦和巴柳氮)，环加氧酶抑制剂(COX-2抑制剂，诸如罗非昔布、塞来考昔)、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮(nambumetone)、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁；
免疫抑制剂-巯基嘌呤，皮质类固醇诸如地塞米松、氢化可的松、泼尼松、甲泼尼龙和泼尼松龙，烷化剂诸如环磷酰胺，神经钙蛋白抑制剂诸如环孢菌素、西罗莫司和他克莫司，肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)诸如麦考酚酯、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤，以及设计成抑制细胞免疫同时保持接受者的体液免疫学应答完整性的药剂，包括各种抗体(例如，抗淋巴细胞球蛋白(ALG)，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，单克隆抗-T-细胞抗体(OKT3))和辐照。硫唑嘌呤目前可在商标名称Azasan下从Salix Pharmaceuticals，Inc.得到；巯基嘌呤目前可在商标名称巯基嘌呤下从Gate Pharmaceuticals，Inc.得到；泼尼松和泼尼松龙目前可从Roxane Laboratories，Inc.得到；甲泼尼龙目前可从Pfizer得到；西罗莫司(雷帕霉素)目前可在商标名称雷帕鸣下从Wyeth-Ayerst得到；他克莫司目前可在商标名称Prograf下从Fujisawa得到；环孢菌素目前可在商标名称Sandimmune下从Novartis得到和在商标名称Gengraf下从Abbott得到；IMPDH抑制剂诸如吗替麦考酚酯和麦考酚酸目前可在商标名称Cellcept下从Roche得到和在商标名称Myfortic下从Novartis得到；硫唑嘌呤目前可在商标名称依木兰下从Glaxo Smith Kline得到；和抗体目前可在商标名称Orthoclone下从Ortho Biotech得到，在商标名称舒莱(巴利昔单抗)下从Novartis得到和在商标名称赛尼哌(达克珠单抗)下从Roche得到；和
鸟苷酸环化酶-C受体激动剂或肠促分泌剂，例如利那洛肽，其在名称Linzess下销售。
可以根据其标准或常规剂量使用这些不同的药剂，如在伴随药物的商购可得形式的处方信息中所指明的(也参见，The Physician′s Desk Reference的2006年版本中的处方信息)，其公开内容通过引用并入本文。
III.制备化合物的方法
通过本领域普通技术人员理解的任意合适的方法，可以制备本发明化合物的公开的实施方案。在下面参考实施例中的具体化合物提供了一种示例性的合适方法，且可以包括根据方案1的下述第一反应步骤。
参考方案1，使用金属介导的交叉偶联反应，可以使受保护的胺前体100与R1基团102偶联，R1基团102包含如方案1所示的“R6-连接基”基团，以提供交叉偶联的产物104。在某些实施方案中，使用过渡金属催化剂，诸如钯催化剂，可以进行金属介导的交叉偶联反应。示例性的钯催化剂包括、但不限于Pd(0)催化剂(例如，Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4等)或Pd(II)催化剂(例如，XPhos Pd第2代或第3代、PdCl2、Pd(OAc)2等)。在某些实施方案中，所述钯催化剂可以与另一种助催化剂(诸如CuI)联合使用以促进交叉偶联反应，诸如在Sonogoshira反应中。金属介导的交叉偶联也可以包括使用碱，诸如胺碱(例如，Et3N)或无机碱(例如，Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3等)和溶剂(例如，二甲基甲酰胺)。参考方案1，X是金属介导的交叉偶联的合适基团，诸如卤素或三氟甲磺酸酯基，且PG是胺保护基，其可以选自、但不限于9-芴基甲氧基羰基(“Fmoc”)基团、叔丁基氧基羰基(“Boc”)基团、三苯甲基(“Tr”)基团、烯丙氧基羰基(“Alloc”)基团、苄氧基羰基(“Cbz”)基团等。
下面在方案2中提供了方案1中所示的方法步骤的代表性例子。
一旦产生交叉偶联的产物104，可以对其进行任选的连接基还原步骤，其中可以将包含一个或多个不饱和位点的连接基还原成饱和的连接基和/或具有更少不饱和度的连接基。如果使用连接基还原基团，则在之后可以是脱保护步骤，然后是酰胺形成步骤，如方案3中所示。可替换地，如果不使用连接基还原步骤，则可以将交叉偶联的产物104脱保护并转化成酰胺化合物302。
参考方案3，可以进行任选的连接基还原步骤。例如，如果连接基包含不饱和位点(例如，双键或三键)，可以将不饱和位点还原，使得其变成完全饱和的(例如，诸如将双键和/或三键还原成单键)，或其具有更少不饱和度(例如，诸如将三键还原成双键)。本领域普通技术人员受益于本公开内容会认识到用于进行这样的任选的连接基还原步骤的合适试剂；但是，一组示例性的条件包括在碳载Pd存在下将交叉偶联的产物104暴露于H2。由于这些步骤是任选的，它们不需要在所有实施方案中进行。相反，在某些实施方案中，可以将交叉偶联的产物104脱保护以提供胺，然后通过使所述胺与合适的酸偶联配偶体300反应，将所述胺转化成酰胺化合物302，如在方案3中所示。
可替换地，可以从交叉偶联的产物104制备脲连接的化合物，如在方案4中所示。
关于方案4，将交叉偶联的产物104脱保护以提供胺，然后用光气或光气替代物(诸如双光气或三光气)处理，以形成异氰酸酯1500。通常，在合适的碱(诸如三烷基胺，例如，三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，和在非质子溶剂(诸如甲苯、己烷或氯代溶剂，例如，二氯甲烷)中，进行光气或光气替代物处理。然后可以将异氰酸酯1500用氮杂环1502处理以形成脲连接的化合物1504。所述反应通常在合适的溶剂中和在合适的碱存在下进行，诸如用于光气或光气替代物处理的溶剂和/或碱。在某些实施方案中，所述异氰酸酯1500在形成后不进行分离，且简单地将氮杂环1502加入反应混合物中。
许多示例性的公开的化合物是炔基取代的类似物。使用如上面讨论的金属介导的偶联策略参考方案1可以制备这些化合物。方案5例示了用于制备根据本公开内容的炔基取代的类似物的更详细的一般方法。
参考方案5，将氮气鼓泡通过在瓶中的卤化物(1当量)、化合物700、CuI(0.1-0.2当量)和Pd(PPh3)4(0.05-0.1当量)在干燥DMF(3-4mL/mmol)中的搅拌溶液3分钟。随后，向深色反应溶液中加入NEt3(10当量)，随后紧接着加入对应的炔烃(1.5-3当量)，即化合物702。将氮气鼓泡通过反应混合物2分钟，并将瓶盖帽。将反应混合物在有效反应温度(诸如70-90℃)搅拌有效反应的一段时间，诸如3-6小时。可替换地，可以将反应混合物在微波反应器中加热(30-45分钟)，直到卤化物700或706耗尽。通过下述方法之一处理深色反应溶液：a)用冰水/有机溶剂稀释的后处理；b)浓缩至干燥，随后在用冰水/有机溶剂稀释以后后处理；或c)将粗残余物用冰水稀释，超声处理，并将浆料温热至室温。将得到的灰色/深色固体通过过滤进行收集，抽吸干燥，溶解在THF(20mL)中，通过/硅胶垫过滤，并将垫用THF洗涤。随后，将粗制物质通过反相柱色谱法或通过正相硅胶快速柱色谱法纯化以提供对应的炔基取代的类似物(收率：25-69％)，即化合物704。
IV.使用化合物的方法
A.疾病/障碍
通过在体内或离体使RIP1激酶与本公开内容的一种或多种化合物、或包含本公开内容的一种或多种化合物的组合物接触，公开的化合物以及其组合和/或药物组合物可以用于抑制RIP1激酶。公开的一种或多种化合物、或包含公开的一种或多种化合物的组合物也可以用于改善、治疗或预防多种疾病和/或障碍。在特定实施方案中，公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以用于治疗其中RIP1或包含RIP1的途径的抑制在治疗上有用的病症。在某些实施方案中，所述化合物直接抑制RIP1激酶活性。在某些实施方案中，公开的化合物可用于治疗自身免疫疾病、炎症性障碍、心血管疾病、神经障碍、神经变性障碍、变应性障碍、呼吸系统疾病、肾疾病、癌症、缺血性病症、红细胞缺乏、肺和脑损伤(例如，由缺血-再灌注或顺铂和/或脑血管意外诱导)、以及细菌和病毒感染。
在某些实施方案中，公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以用于治疗或预防变态反应性疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳氏肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼肌病(Graves ophthalmyopathy)或哮喘。
公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物也可以用于治疗与骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主病有关的免疫调节性障碍。可以用所述化合物(或其药物组合物或组合)治疗的炎症性和免疫调节性障碍的例子包括、但不限于器官或组织的移植，由移植造成的移植物抗宿主病，自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、系统性硬化症、全身性炎症反应综合征、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎，感染后自身免疫性疾病，包括风湿热和感染后肾小球肾炎，炎症性和过度增殖性皮肤疾病，银屑病，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔藓，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解症，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸性粒细胞增多症，红斑狼疮，痤疮，斑秃，角膜结膜炎，春季结膜炎，与贝切特氏病有关的葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，莫伦氏溃疡，巩膜炎，格雷夫斯眼病变，伏格特-小柳-原田三氏综合征，结节病，花粉变态反应，可逆阻塞性气道疾病，支气管哮喘，变应性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，粉尘性哮喘，慢性或顽固性哮喘，晚期哮喘和气道高反应性，支气管炎，胃溃疡，由缺血性疾病和血栓形成造成的血管损伤，缺血性肠疾病，缺血-再灌注损伤，炎性肠病，坏死性小肠结肠炎，与热灼伤有关的肠损伤，乳糜泻，直肠炎，嗜酸性粒细胞性胃肠炎，肥大细胞增多，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，偏头痛，鼻炎，湿疹，间质性肾炎，古德帕斯彻氏综合征，溶血性尿毒综合征，糖尿病性肾病，多发性肌炎，格-巴二氏综合征，梅尼埃病，多神经炎，多发性神经炎，单神经炎，神经根病，甲状腺机能亢进，巴塞多氏病，纯红细胞再生障碍性贫血，再生障碍性贫血，再生不良性贫血，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏症，恶性贫血，巨幼红细胞性贫血，红细胞发生不能，骨质疏松症，结节病，纤维化肺，特发性间质性肺炎，皮肌炎，寻常性白斑病，寻常性鱼鳞病，光变应性敏感性，皮肤T细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，心肌病或心肌梗塞，硬皮病(包括全身性硬皮病)，抗磷脂综合征，韦格纳氏肉芽肿，舍格伦综合征，肥胖病，嗜酸细胞性筋膜炎，牙龈、牙周组织、牙槽骨、牙骨质的病变，肾小球肾炎，男性型脱发或老年性脱发(通过阻止脱毛或提供毛发萌发和/或促进毛发产生和毛发生长)，肌营养不良，脓皮病和Sezary综合征，阿狄森氏病，在保存、移植或缺血性疾病后发生的器官的缺血-再灌注损伤，内毒素休克，假膜性结肠炎，由药物或辐射造成的结肠炎，缺血性急性肾功能不全，慢性肾功能不全，由肺氧或药物造成的毒素病，肺癌，肺气肿，白内障，铁尘肺，色素性视网膜炎，视网膜变性，视网膜脱离，老年性黄斑变性，玻璃体瘢痕形成，角膜碱烧伤，多形性红斑皮炎，线性IgA大疱性皮炎和水泥皮炎，牙龈炎，牙周炎，脓毒症，胰腺炎，由环境污染造成的疾病，衰老，致癌作用，癌转移和低气压病，由组胺或白三烯-C4释放造成的疾病，贝切特氏病，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎，部分肝切除术，急性肝坏死，由毒素造成的坏死，病毒性肝炎，休克，或缺氧症，乙型病毒性肝炎，非甲型/非乙型肝炎，肝硬化，酒精性肝病，包括酒精性肝硬化，酒精性脂肪性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，自身免疫性肝胆疾病，对乙酰氨基酚毒性，肝毒性，肝功能衰竭，暴发性肝功能衰竭，迟发性肝功能衰竭，“慢性加急性”肝衰竭，慢性肾疾病，肾损害/损伤(由以下引起，例如，肾炎、肾移植、外科手术、肾毒性药物的施用、急性肾损伤)，化疗效果增加，巨细胞病毒感染，HCMV感染，AIDS，癌症，老年性痴呆，帕金森病，创伤或慢性细菌感染。
在某些实施方案中，本发明化合物可用于治疗神经疼痛，包括神经性疼痛和炎症诱导的疼痛。
在某些实施方案中，所述化合物可用于治疗白介素-1转换酶-相关的发热综合征，肿瘤坏死因子受体-相关的周期性综合征，NEMO-缺乏综合征，HOIL-1缺乏，线性泛素链组装复合物缺乏综合征，溶酶体贮积病(例如，戈谢病，GM2神经节苷脂贮积病，α-甘露糖苷贮积症，天冬氨酰基葡糖胺尿症，胆固醇酯贮积病，慢性己糖胺酶A缺乏，胱氨酸病，Danon病，法布里病，法伯病，岩藻糖苷贮积症，半乳糖唾液酸苷贮积症，GM1神经节苷脂贮积病，粘脂质贮积症，婴儿游离唾液酸贮积病，青少年己糖胺酶A缺乏，克拉伯病，溶酶体酸性脂酶缺乏症，异染性脑白质营养不良，粘多糖贮积病障碍，多种硫酸酯酶缺乏症，Niemann-Pick病，神经元蜡样脂褐质沉积症，庞贝病，致密性成骨不全症，桑德霍夫病，Schindler病，唾液酸贮积病，泰-萨克斯病和沃尔曼病)。
在某些实施方案中，公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可用于治疗和/或预防类风湿性关节炎，银屑病关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮，狼疮肾炎，强直性脊柱炎，骨质疏松症，系统性硬化症，多发性硬化，银屑病(尤其是脓疱性银屑病)，I型糖尿病，II型糖尿病，炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)，高免疫球蛋白血症d和周期热综合征，冷吡啉-相关的周期性综合征，Schnitzler氏综合征，全身性青少年特发性关节炎，成人发作型斯蒂尔病，痛风，痛风急性发作，假痛风，sapho综合征，Castleman病，脓毒症，中风，动脉粥样硬化，乳糜泻，DIRA(Il-1受体拮抗剂的缺乏)，阿尔茨海默氏病，亨廷顿病或帕金森病。
本发明化合物与其它疗法的联合使用在治疗过度增殖障碍中是特别有用的。本发明化合物可以与标准护理联合使用来治疗障碍诸如癌症、白血病和淋巴瘤。作为例子，可以用本文公开的化合物与标准护理一起治疗骨髓增生异常综合征(MDS)。用于与本发明化合物联合使用的治疗剂包括低甲基化剂，诸如阿扎胞苷和地西他滨，和其它化学治疗剂，诸如阿糖胞苷、柔红霉素和伊达比星。免疫调节性疗法(诸如来那度胺)和CAR-T疗法也可以与本发明化合物联合使用用于治疗MDS。
通过公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以治疗的增殖性疾病包括良性或恶性肿瘤，实体瘤，脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫颈、睾丸、生殖泌尿道、食管、喉、皮肤、骨或甲状腺的癌，肉瘤，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，头颈肿瘤，表皮增殖过度，银屑病，前列腺增生，瘤形成，上皮性瘤形成，腺瘤，腺癌，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，淋巴瘤，诸如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，乳腺癌，滤泡癌，未分化的癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑素瘤，IL-1驱动的障碍，造血组织肿瘤，诸如上述的淋巴瘤，MyD88驱动的障碍(诸如ABC弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症)，霍奇金淋巴瘤，原发性皮肤T-细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病)，郁积性或无痛性多发性骨髓瘤，或血液学恶性肿瘤(包括白血病，急性髓样白血病(AML)，DLBCL，ABCDLBCL，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，慢性淋巴细胞性淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤/白血病，急性淋巴细胞白血病，B-细胞幼淋巴细胞白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓纤维化，真性红细胞增多症，卡波西肉瘤，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)，脾边缘带淋巴瘤，多发性骨髓瘤，浆细胞瘤，血管内大B细胞淋巴瘤)。特别是，本文公开的化合物可用于治疗药物抗性的恶性肿瘤，诸如JAK抑制剂抗性的恶性肿瘤，依鲁替尼抗性的恶性肿瘤，包括依鲁替尼抗性的血液学恶性肿瘤，诸如依鲁替尼抗性的CLL和依鲁替尼抗性的瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。
使用公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以治疗的变应性障碍的例子包括、但不限于哮喘(例如特应性哮喘，变应性哮喘，特应性的支气管IgE介导的哮喘，非特应性哮喘，支气管哮喘，非变应性哮喘，特发性哮喘，真哮喘，由病理生理性紊乱造成的内源性哮喘，未知或不明原因的特发性哮喘，肺气肿性哮喘，锻炼诱导的哮喘，情绪诱导的哮喘，由环境因素造成的外源性哮喘，冷空气诱导的哮喘，职业性哮喘，由细菌、真菌、原生动物或病毒感染造成或与其有关的感染性哮喘，初期哮喘，喘鸣婴儿综合征，细支气管炎，咳嗽变异性哮喘或药物诱发的哮喘)，变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)，变应性鼻炎，常年性变应性鼻炎，常年性鼻炎，血管舒缩性鼻炎，后鼻滴涕，脓性的或非脓性的鼻窦炎，急性或慢性鼻窦炎，以及筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎、或蝶窦炎。
作为另一个例子，类风湿性关节炎(RA)通常导致肿胀、疼痛、活动能力丧失和全身目标关节的压痛。RA的特征在于密集淋巴细胞的慢性发炎性滑膜。通常为一个细胞层厚的滑膜变得细胞密集并呈现与淋巴组织类似的形式，包括树突细胞、T细胞、B细胞和NK细胞、巨噬细胞和浆细胞簇。此过程以及包括抗原-免疫球蛋白复合物的形成的大量免疫病理学机制最终导致关节完整性的破坏，从而导致在关节处或附近的畸形、功能永久丧失和/或骨侵蚀。公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以用于治疗、改善或预防RA的这些症状中的任何一种、几种或全部。因此，在RA的上下文中，当实现通常与RA相关的任何症状的减轻或改善时，认为化合物提供治疗益处，不管治疗是否导致对根本性RA的伴随治疗和/或循环类风湿因子(“RF”)的量的减少。
美国风湿病学会(ACR)已经开发了用于定义RA的改善和临床缓解的标准。一个这样的参数ACR20(20％临床改善的ACR标准)要求在压痛和肿胀的关节计数中的20％改善，以及以下5个参数中的3个的20％改善：患者总体评估、医师总体评估、患者疼痛评估、残疾程度和急性期反应物水平。这些标准在ACR50和ACR70中分别扩大至50％和70％改善。其它标准包括Paulu氏标准和放射摄影进展(例如Sharp评分)。
在某些实施方案中，当患者表现出ACR20时，在遭受RA的患者中实现治疗益处。在具体实施方案中，可以实现ACRC50或甚至ACR70的ACR改善。
在一个实施方案中，本文公开的化合物可以用于减缓衰老后果的发生。例如，本发明化合物减轻与高龄相关的慢性炎症加重(“炎性衰老”)。无数症状和病症与炎性衰老有关，作为例子，可以用本发明化合物治疗的这样的病症包括神经变性障碍，诸如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病，造血组织肿瘤和骨髓增生性障碍。本发明化合物可治疗或改善的其它病症包括在Franceschi C，Campisi J.Chronic inflammation(inflammaging)and itspotential contribution to age-associated diseases.J Gerontol A Biol Sci MedSci.2014；69增刊1：S4-S9中描述的那些。在另一个方面，本发明化合物可以用于减少对生殖系统的衰老影响。例如，Li等人.eLife 2017；6：e27692和Chaudhary等人.Journal ofBiomedical Science(2019)26：11指出，由RIP1信号传递诱导的坏死性凋亡与生殖器官的衰老有关，因此本发明化合物可用于治疗与衰老相关的症状，诸如睾酮水平降低、能育性降低和前列腺增生。
使用本发明的化合物和组合物可以治疗和/或预防的另外的疾病或障碍包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)，自身免疫综合征，类风湿性关节炎，I型糖尿病，炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，胆汁性肝硬化，多发性硬化，韦格纳氏肉芽肿病，鱼鳞病，哮喘，花粉变态反应，可逆阻塞性气道疾病，支气管哮喘，变应性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，粉尘性哮喘，慢性或顽固性哮喘，晚期哮喘和气道高反应性，变应性鼻炎，脊椎关节炎，强直性脊柱炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性肝胆疾病，脑血管意外，变态反应性疾病，慢性阻塞性肺疾病，肺气肿，弗里德赖希氏共济失调，路易体痴呆病，糖尿病性神经病，多谷氨酰胺(polyQ)疾病，Fahr病，Menke氏病，威尔森氏病，朊病毒障碍，破坏性骨障碍诸如骨质吸收疾病，多发性骨髓瘤相关的骨障碍；良性肿瘤，增殖性障碍，炎症性和过度增殖性皮肤障碍，表皮增殖过度，银屑病，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，脓疱性银屑病，大疱性皮炎，多形性红斑皮炎，线性IgA大疱性皮炎，水泥皮炎，牙龈炎，牙周炎，牙龈、牙槽骨、牙骨质的损伤，脓毒症，胰腺炎，扁平苔藓，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解症，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸性粒细胞增多症，肥胖病，嗜酸细胞性筋膜炎，痤疮，斑秃，男性型脱发，老年性脱发，角膜结膜炎，春季结膜炎，角膜碱烧伤，贝切特氏病，与贝切特氏病有关的葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，莫伦氏溃疡，巩膜炎，伏格特-小柳-原田三氏综合征，血液学障碍，血液学恶性肿瘤，淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，乳腺癌，滤泡癌，未分化的癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑素瘤，ABC弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症，原发性皮肤T-细胞淋巴瘤，郁积性或无痛性多发性骨髓瘤，白血病，急性髓样白血病(AML)，DLBCL，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，慢性淋巴细胞性淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤/白血病，急性淋巴细胞白血病，B-细胞幼淋巴细胞白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓纤维化，真性红细胞增多症，卡波西肉瘤，脾边缘带淋巴瘤，多发性骨髓瘤，浆细胞瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，IL-1驱动的障碍，MyD88驱动的障碍，药物抗性的恶性肿瘤，诸如JAK抑制剂-抗性的恶性肿瘤和依鲁替尼抗性的恶性肿瘤，例如依鲁替尼抗性的血液学恶性肿瘤，依鲁替尼抗性的CLL和依鲁替尼抗性的瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症，急性髓性白血病，慢性髓性白血病；血管生成性障碍诸如血管生成性障碍包括实体瘤，眼新生血管形成，血管瘤，诸如婴儿血管瘤；脓毒症，脓毒性休克，志贺氏菌病；偏头痛，支气管炎，胃溃疡，坏死性小肠结肠炎，与热灼伤有关的肠损伤，乳糜泻，直肠炎，嗜酸性粒细胞性胃肠炎，肥大细胞增多，白介素-1转换酶-相关的发热综合征，肿瘤坏死因子受体-相关的周期性综合征，NEMO-缺乏综合征，HOIL-1缺乏，线性泛素链组装复合物缺乏综合征，溶酶体贮积病，戈谢病，GM2神经节苷脂贮积病，α-甘露糖苷贮积症，天冬氨酰基葡糖胺尿症，胆固醇酯贮积病，慢性己糖胺酶A缺乏，胱氨酸病，Danon病，法布里病，法伯病，岩藻糖苷贮积症，半乳糖唾液酸苷贮积症，GM1神经节苷脂贮积病，粘脂质贮积症，婴儿游离唾液酸贮积病，青少年己糖胺酶A缺乏，克拉伯病，溶酶体酸性脂酶缺乏症，异染性脑白质营养不良，粘多糖贮积病障碍，多种硫酸酯酶缺乏症，Niemann-Pick病，神经元蜡样脂褐质沉积症，庞贝病，致密性成骨不全症，桑德霍夫病，Schindler病，唾液酸贮积病，泰-萨克斯病，沃尔曼病，亨廷顿病，帕金森病，神经变性疾病，亨廷顿病，帕金森病，转移性黑素瘤，与HIV感染和CMV视网膜炎有关的神经变性(诸如与神经认知障碍或痴呆有关)，纤维化病症诸如，非酒精性脂肪性肝炎，和心脏病症诸如，缺血再灌注；变态反应，成人呼吸窘迫综合征，慢性阻塞性肺疾病，肾小球肾炎，红斑病(erythematosis)，慢性甲状腺炎，格雷夫斯病，自身免疫性胃炎，自身免疫性嗜中性粒细胞减少症，血小板减少症，移植物抗宿主病，由内毒素诱导的炎症反应，结核病，动脉粥样硬化，肌肉退化，恶病质，莱特尔综合症，风疹关节炎，急性滑膜炎，胰腺β-细胞疾病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊柱炎，痛风性关节炎，银屑病关节炎和其它关节炎病症，脑型疟疾，慢性肺炎性疾病，硅沉着病，肺结节病，纤维化肺，特发性间质性肺炎，同种异体移植物排斥，骨髓排斥，由感染造成的发热和肌痛，瘢痕疙瘩形成，瘢痕组织形成，热病，流感，慢性髓样白血病；血管生成性障碍包括实体瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)，AIDS，ARC或恶性肿瘤，疱疹；中风，心肌梗塞，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，心肌缺血，在中风心脏病发作中的局部缺血，器官缺氧，血管增生，心脏和肾再灌注损伤，在保存、移植或缺血性疾病后发生的器官的缺血-再灌注损伤，心脏肥大，凝血酶诱导的血小板聚集，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，与前列腺素内过氧化酶合成酶(syndase)-2有关的病症，寻常型天疱疮，自身免疫性/多发性肌炎，皮肌炎，寻常性白斑病，光变应性敏感性，缺血再灌注损伤，由心肌梗塞造成的心肌缺血再灌注损伤，多系统萎缩，帕金森叠加综合征，额颞叶痴呆，颅内出血，脑出血，进行性肌萎缩，假性延髓麻痹，进行性延髓性麻痹，脊髓性肌萎缩，遗传性肌萎缩，周围神经病，进行性核上性麻痹，皮质基底变性，脱髓鞘疾病，全身发作性青少年特发性关节炎(SoJIA)或斯蒂尔病，系统性红斑狼疮(SLE)，舍格伦综合征，抗磷脂综合征(APS)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肾移植，外科手术，急性肾损伤(AKI)，全身性炎症反应综合征(SIRS)，细胞因子释放综合征(CRS)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，由COVID-19造成的ARDS，感染后自身免疫性疾病，风湿热，感染后肾小球肾炎，系统性硬化症，脑血管意外(CVA)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，NEMO-缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也被称作IKKγ或IKKG)缺乏综合征)，实体器官恶性肿瘤，溶酶体贮积病，青光眼，视网膜退行性疾病，视网膜缺血/再灌注损伤，肾缺血再灌注损伤，白内障，铁尘肺，色素性视网膜炎，视网膜变性，视网膜脱离，老年性黄斑变性，玻璃体瘢痕形成，炭疽致命毒素诱导的脓毒性休克，由LPS诱导的细胞死亡，传染性脑病，脑炎，变应性脑脊髓炎，自身免疫性葡萄膜视网膜炎，巨细胞动脉炎，局限性肠炎，肉芽肿性肠炎，远侧回肠炎，节段性回肠炎，末端回肠炎，胰岛素依赖型糖尿病，硬皮病，全身性硬皮病，黄斑水肿，糖尿病性视网膜病变，中央网状脉络膜营养不良，BEST病，成年人卵黄状疾病，图形营养不良，近视性变性，中心性浆液性视网膜病变，Stargardt氏病，视锥-视杆营养不良，北卡罗来纳营养不良，传染性视网膜炎，炎症性视网膜炎，葡萄膜炎，后葡萄膜炎，中毒性视网膜炎和光诱导的毒性，黄斑水肿，中央网状脉络膜营养不良，BEST病，成年人卵黄状疾病，图形营养不良，视神经损伤，视神经炎，视神经病，视网膜中央动脉阻塞，缺血性视神经病(例如，动脉炎性或非动脉炎性前部缺血性神经病和后部缺血性视神经病)，压迫性视神经病，浸润性视神经病，创伤性视神经病，线粒体视神经病(例如，Leber氏视神经病)，营养性视神经病，中毒性视神经病和遗传性视神经病，明显视神经萎缩，Behr氏综合征，克雅病)，进行性核上性麻痹，遗传性痉挛性轻瘫，蛛网膜下腔出血，围产期脑损伤，亚临床脑损伤，脊髓损伤，缺氧-缺血性脑损伤，脑缺血，局灶性脑缺血，全脑缺血和低氧性缺氧，由腹膜透析流体(PDF)和PD相关的副作用造成的腹膜损伤，肾小球疾病，小管间质性疾病，间质性肾炎，梗阻，多囊性肾病)，局灶性肾小球硬化症，免疫复合物肾病，糖尿病性肾病，古德帕斯彻氏综合征，肝细胞癌，胰腺癌，泌尿系统癌，膀胱癌，结肠直肠癌，结肠癌，乳腺癌，前列腺癌，前列腺增生，肾癌，肾脏癌，肝癌，肾上腺癌，甲状腺癌，胆囊癌，腹膜癌，卵巢癌，宫颈癌，胃癌，子宫内膜癌，食管癌，胃癌，头颈癌，神经内分泌癌，中枢神经系统癌，脑肿瘤(例如，脑癌、神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成年人多形性胶质母细胞瘤和成年人间变性星形细胞瘤)，骨癌，软组织肉瘤，视网膜母细胞瘤，神经母细胞瘤，腹膜渗出液，恶性胸腔积液，间皮瘤，肾母细胞瘤，滋养层肿瘤，上皮瘤形成，胃癌，卵巢癌，直肠癌，前列腺癌，胰腺癌，肺癌，阴道癌，子宫颈癌，睾丸癌，生殖泌尿道癌，食管癌，喉癌，皮肤癌，骨癌，甲状腺癌，肉瘤，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，胃肠癌，腺瘤，腺癌，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，淋巴瘤，结肠癌，结肠直肠腺瘤，血管外皮细胞瘤，粘液样癌，圆形细胞癌，鳞状细胞癌，食管鳞状细胞癌，口腔癌，外阴癌，肾上腺皮质癌症，产生ACTH的肿瘤和白血病，呼吸传染性病毒，诸如流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、呼肠孤病毒等)，由疱疹病毒造成的带状疱疹，由轮状病毒造成的腹泻，病毒性肝炎，AIDS，细菌感染性疾病，诸如蜡状芽孢杆菌(Bacilluscereus)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、肠出血性大肠杆菌(Enterohemorrhagic Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRS A)、沙门氏菌属(Salmonella)、肉毒杆菌(Botulinus)、念珠菌属(Candida)，佩吉特病，软骨发育不全，骨软骨炎，甲状旁腺功能亢进，成骨不全，部分肝切除术，急性肝坏死，由毒素造成的坏死，由病毒性肝炎造成的坏死，由休克造成的坏死，由缺氧造成的坏死，乙型病毒性肝炎，非甲型/非乙型肝炎，肝硬化，酒精性肝病，酒精性肝硬化，酒精性脂肪性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，对乙酰氨基酚毒性，肝毒性，肝功能衰竭，暴发性肝功能衰竭，迟发性肝功能衰竭，“慢性加急性”肝衰竭，慢性肾疾病，肾损害/损伤，由肾炎造成的肾损害/损伤，由肾移植造成的肾损害/损伤，由外科手术造成的肾损害/损伤，由肾毒性药物的施用造成的肾损害/损伤，化疗效果增强，巨细胞病毒感染，HCMV感染，AIDS，癌症，老年性痴呆，创伤，慢性细菌感染，由环境污染造成的疾病，衰老，低气压病，由组胺或白三烯-C4释放造成的疾病，肌营养不良，脓皮病和Sezary综合征，阿狄森氏病，假膜性结肠炎，由药物或辐射造成的结肠炎，缺血性急性肾功能不全，慢性肾功能不全，由肺氧或药物造成的毒素病，先天性低磷酸酯酶症，纤维瘤性病变，纤维发育不良，骨转换，溶骨性骨病，治疗创伤后骨外科手术，治疗修复后关节外科手术，治疗整形后骨外科手术，治疗牙齿后外科手术，骨化学疗法治疗或骨放射疗法治疗，骨癌，脆性斑块，障碍，闭塞性障碍，狭窄，冠状动脉障碍，周围动脉障碍，动脉阻塞，动脉瘤形成，创伤后动脉瘤形成，再狭窄，手术后移植物阻塞，格-巴二氏综合征，梅尼埃病，多神经炎，多发性神经炎，单神经炎，神经根病，甲状腺机能亢进，巴塞多氏病，自身免疫性特发性血小板减少性紫癜(自身免疫性ITP)，膜性肾炎，自身免疫性甲状腺炎，桥本甲状腺炎，重症肌无力，冷和温凝集素疾病，埃文斯综合征，溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)，自身免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏症，恶性贫血，巨幼红细胞性贫血，红细胞发生不能，和它们的组合。
对于特定实施方案，将根据本发明的至少一种化合物或包含至少一种化合物的组合物施用给具有或可能发生特应性皮炎的对象。在另一个特定实施方案中，将根据本发明的至少一种化合物或包含至少一种化合物的组合物施用给具有或可能发生类风湿性关节炎的对象。在另一个特定实施方案中，将根据本发明的至少一种化合物或包含至少一种化合物的组合物施用给具有或可能发生强直性脊柱炎的对象。在另一个特定实施方案中，将根据本发明的至少一种化合物或包含至少一种化合物的组合物施用给具有或可能发生骨髓增生异常综合征的对象。
B.制剂和施用
通过任何合适的方法，诸如混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包封、包埋或冻干过程，可以制备包含本发明的一种或多种活性化合物的药物组合物。使用一种或多种生理上可接受的赋形剂(例如，稀释剂、载体、或助剂)、一种或多种佐剂、或其组合，可以配制所述药物组合物，以提供在药学上可使用的制品。
一种或多种活性化合物可以以其本身或以其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药的形式配制在药物组合物中。通常，这样的盐比对应的游离酸和碱更易溶于水性溶液，但是也可能形成比对应的游离酸和碱具有更低溶解度的盐。
本发明的药物组合物可以采取适合用于基本上任何施用模式的形式，所述施用模式包括例如局部、眼部、口服、含服、全身、经鼻、注射(诸如静脉内或腹膜内)、透皮、直肠、阴道等，或适合用于吸入或吹入施用的形式。
对于局部施用，可以将一种或多种活性化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药配制为本领域众所周知的溶液、凝胶、软膏剂、乳膏剂、混悬液等。
全身性制剂包括为通过注射(例如，皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射)施用而设计的那些，以及为透皮、透粘膜、口服或经肺施用而设计的那些。
有用的可注射制剂包括一种或多种活性化合物在水性或油性媒介物中的无菌混悬液、溶液或乳剂。药物组合物还可以含有调配剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如，在安瓿中或在多剂量容器中，并且可以含有添加的防腐剂。
可替换地，可注射制剂可以以粉末形式提供，所述粉末形式在使用之前用合适的媒介物重构，所述媒介物包括、但不限于无菌的、无热原的水、缓冲液、右旋糖溶液等。为此目的，可以将一种或多种活性化合物通过任何本领域已知的技术(诸如冻干)干燥，并且在使用之前重构。
对于透粘膜施用，在所述制剂中使用适合要透过的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域已知的。
对于口服施用，药物组合物可以呈例如锭剂、片剂或胶囊剂的形式，其通过常规方式用药学上可接受的赋形剂制备，所述赋形剂诸如：粘合剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；和/或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)。通过本领域众所周知的方法用例如糖、薄膜或肠溶包衣可以将片剂包衣。
用于口服施用的液体制品可以呈例如，酏剂、溶液、糖浆剂或混悬液的形式，或者它们可以呈现为在使用之前用水或其它合适媒介物构造的干燥产品。这样的液体制剂可以通过常规方式用药学上可接受的赋形剂制备，所述赋形剂诸如：助悬剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油酯类、乙醇、cremophoreTM.或分级分离的植物油)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。所述制品还可以含有适当的缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
如众所周知的，可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的控释。
对于含服施用，药物组合物可以呈以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于直肠和阴道施用途径，可以将一种或多种活性化合物配制为含有常规栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)的溶液(对于保留灌肠剂)、栓剂或软膏剂。
对于经鼻施用或通过吸入或吹入施用，可以使用合适的抛射剂从增压包或喷雾器中以气溶胶喷雾的形式方便地递送所述一种或多种活性化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药，所述抛射剂是例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的情况下，通过提供阀来递送计量的量，可以确定剂量单位。可以配制用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊和筒(例如包含明胶的胶囊和筒)，其含有化合物和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
适合于使用商业上可获得的鼻喷雾装置进行经鼻施用的水性混悬液制剂的具体实例包括以下成分：活性化合物(0.520mg/ml)；苯扎氯铵(0.10.2mg/mL)；聚山梨酯80(80；0.55mg/ml)；羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(115mg/ml)；苯基乙醇(14mg/ml)；和右旋糖(2050mg/ml)。可以将最终混悬液的pH调节至约pH 5至pH 7的范围，其中约pH5.5的pH是典型的。
适合于经由吸入施用化合物的水性混悬液的另一个具体实例含有20mg/mL的公开的一种或多种化合物、1％(v/v)聚山梨酯80(80)、50mM柠檬酸盐和/或0.9％氯化钠。
对于眼部施用，可以将一种或多种活性化合物配制成适合于向眼睛施用的溶液、乳剂、混悬液等。适合于向眼施用化合物的多种媒介物是本领域已知的。具体的非限制性例子描述在美国专利号6,261,547；6,197,934；6,056,950；5,800,807；5,776,445；5,698,219；5,521,222；5,403,841；5,077,033；4,882,150；和4,738,851中，它们通过引用并入本文。
对于延长递送，可以将一种或多种活性化合物配制成用于通过植入或肌肉内注射进行施用的贮库制剂。可以将活性成分与合适的聚合物或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或配制为略溶的衍生物，例如，略溶的盐。可替换地，可以使用透皮递送系统，其被制造为缓慢释放一种或多种活性化合物以经皮吸收的粘着盘或贴剂。为此目的，可使用渗透增强剂以促进一种或多种活性化合物的透皮渗透。合适的透皮贴剂描述在例如，美国专利号5,407,713；5,352,456；5,332,213；5,336,168；5,290,561；5,254,346；5,164,189；5,163,899；5,088,977；5,087,240；5,008,110；和4,921,475中，它们通过引用并入本文。
可替换地，可以采用其它药物递送系统。脂质体和乳剂是可以用于递送一种或多种活性化合物的递送媒介物的众所周知的例子。还可以采用某些有机溶剂诸如二甲基亚砜(DMSO)，尽管通常是以更大的毒性为代价。
如果需要，药物组合物可以呈现于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可以含有一个或多个单位剂型，所述单位剂型含有一种或多种活性化合物。所述包装可以包含例如金属或塑料箔，诸如泡罩包装。所述包装或分配器装置可以伴有施用说明书。
存在几种穿过血脑屏障运输分子的方案。这些包括、但不限于物理方法、基于脂质的方法以及基于受体和通道的方法。穿过血脑屏障运输化合物的物理方法包括、但不限于完全绕过血脑屏障和/或在血脑屏障中产生开口。绕过方法包括、但不限于直接注射(例如，Papanastassiou等人，Gene Therapy 9：398-406，2002)，间质输注/对流增强的递送(Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080，1994)，以及在脑中植入递送装置(参见，例如，Gill等人，Nature Med.9：589-595，2003)。在血脑屏障中开口包括、但不限于超声、渗透压(例如，通过施用高渗甘露醇)，和通过用例如缓激肽或透化剂A-7透化(参见，例如，美国专利号5，112,596，5,268，164，5,506,206,和5，686,416)。也可以将化合物包封在与抗体结合片段偶联的脂质体中，所述抗体结合片段与血脑屏障的血管内皮上的受体结合。
对于某些实施方案，通过向中枢神经系统的流体贮池中输注或通过推注，可以连续施用所述化合物。可以使用留置导管和连续施用装置(诸如泵)或通过植入持续释放媒介物施用化合物。例如，通过长期植入的套管或者在渗透微型泵的帮助下长期输注，可以注射这些化合物。皮下泵可以将化合物递送到脑室。
C.剂量
公开的化合物、药物组合物或公开的化合物的组合通常以有效实现预期结果的量来使用，例如，以有效抑制RIP1激酶和/或有效治疗、预防或改善特定病症的量。可以将一种或多种公开的化合物或其药物组合物治疗性地施用以实现治疗益处或预防性地施用以实现预防益处。治疗益处是指受治疗的根本障碍的根除或改善，和/或与根本障碍相关的一种或多种症状的根除或改善，使得尽管患者可能仍被根本障碍折磨，但是所述患者报告在感觉或状况方面的改善。例如，化合物向患有变态反应的患者的施用会提供治疗益处，这不仅在根本变应性反应被根除或改善时，而且在所述患者报告在暴露于变应原后与变态反应相关的症状的严重程度减轻或持续时间减短时。作为另一个例子，在哮喘的情况下的治疗益处包括在哮喘发作开始后的呼吸改善或者哮喘发作的频率或严重程度的降低。无论是否实现了改善，治疗益处还包括停止或减慢疾病的进展。
如本领域普通技术人员已知的，公开的化合物的优选剂量可能取决于多种因素，包括受治疗的患者或对象的年龄、体重、一般健康状况和病症的严重程度。当通过吸入施用时，也可能需要调节剂量以适应个体的性别和/或个体的肺容量。也可以调节剂量以适应患有超过一种病症的个体或具有影响肺容量和正常呼吸能力的另外病症(例如，肺气肿、支气管炎、肺炎、呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病和呼吸道感染)的那些个体。公开的化合物或其药物组合物的剂量和施用频率还将取决于公开的化合物是否配制用于治疗病症的急性发作或用于障碍的预防性治疗。本领域普通技术人员将能够为特定个体确定最佳剂量。
对于预防性施用，可以将公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物施用给处于发生先前描述的病症之一的风险中的患者或对象。例如，如果不知道患者或对象对特定药物是否过敏，可以在施用所述药物之前施用公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物以避免或改善对所述药物的过敏反应。可替换地，可以使用预防性施用以避免或改善被诊断出根本障碍的患者中症状的发作。例如，在向变应原的预期暴露之前，可以向变态反应患者施用公开的化合物或其药物组合物。还可以将公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物预防性地施用给健康个体以预防所述障碍的发作，所述健康个体反复暴露于对于上述疾病之一已知的因素。例如，可以将公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物施用给反复暴露于已知诱发变态反应的变应原(诸如胶乳)的健康个体，以试图防止所述个体发生变态反应。可替换地，可以在参加引发哮喘发作的活动之前向患有哮喘的患者施用公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物，以减轻哮喘发作的严重程度或完全避免哮喘发作。
可以最初从体外测定中估计有效剂量。例如，可以配制用于对象的初始剂量以实现如在体外测定中测量的等于或高于特定化合物的IC50或ECso的活性化合物的循环血液或血清浓度。考虑特定化合物的生物利用度，可以计算剂量以实现这样的循环血液或血清浓度。Fingl和Woodbury，“General Principles”，见：Goodman and Gilman′s ThePharmaceutical Basis of Therapeutics，第1章，第1-46页，Pergamon Press，以及其中引用的参考文献，提供了关于有效剂量的另外指导。
在某些实施方案中，公开的化合物具有大于0至20μM的EC50，诸如大于0至10μM，大于0至5μM，大于0至1μM，大于0至0.5μM，大于0至0.1μM，或大于0至0.05μM。
也可以从体内数据(诸如动物模型)估计初始剂量。可用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病的效力的动物模型是本领域众所周知的。超敏反应或变态反应的合适动物模型描述在：Foster，(1995)Allergy 50(21增刊)：6-9，discussion 34-38和Tumas等人，(2001)，J.Allergy Clin.Immunol.107(6)：1025-1033。变应性鼻炎的合适动物模型描述在：Szelenyi等人，(2000)，Arzneimittelforschung 50(11)：1037-42；Kawaguchi等人，(1994)，Clin.Exp.Allergy 24(3)：238-244和Sugimoto等人，(2000)，Immunopharmacology48(1)：1-7。本领域普通技术人员可以调整这样的信息以确定适合于人类施用的剂量。
在某些实施方案中，可以使用适合用于确定RIP1活性的测定。这样的测定方法可以用于评价本文公开的化合物实施方案的效力，和/或可以用于确定可以提供期望效力的化合物实施方案的量/剂量。在某些实施方案中，所述测定可以是ADP-GloTM测定，其评估化合物实施方案的抑制RIP1的能力。在其它实施方案中，可以进行使用小鼠和/或人细胞的全细胞测定，诸如U937和/或L929细胞坏死性凋亡测定，以确定可以用于人体内研究的化合物的安全且有效剂量。使用这些全细胞测定，可以在体外背景下评估化合物对人和/或鼠RIP1的活性，这然后允许本领域普通技术人员确定用于体内使用的安全且有效剂量。可以用于评估本文所述化合物实施方案治疗涉及RIP1的疾病或病症的活性的再另一个测定是急性低体温小鼠模型，其评估化合物抑制TNF-α诱导的低体温的能力。这些测定中的每一种和来自使用这些测定的不同结果，详细描述于本公开内容的实施例部分。
公开的化合物的剂量通常在大于0mg/kg/天(诸如0.0001mg/kg/天或0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天)直到至少约100mg/kg/天的范围内。更通常，剂量(或有效量)可以在每天至少一次施用的约0.0025mg/kg至约1mg/kg的范围内，诸如0.01mg/kg至约0.5mg/kg或约0.05mg/kg至约0.15mg/kg。总日剂量通常在每天约0.1mg/kg至约5mg/kg或至约20mg/kg的范围内，诸如每天0.5mg/kg至约10mg/kg或约0.7mg/kg/天至约2.5mg/kg/天。剂量可以更高或更低，除了其它因素之外，取决于公开的化合物的活性、其生物利用度、施用模式以及以上讨论的各种因素。
可以针对个体调整剂量和剂量间隔，以提供足以维持治疗或预防效果的公开的化合物的血浆水平。例如，可以每天一次、每天多次、每周一次、每周多次(例如，每隔一天)、每月一次、每月多次或每年一次施用所述化合物，除了其它因素之外，取决于施用模式、受治疗的具体适应症以及处方医师的判断。无需过度实验，本领域普通技术人员能够优化有效的局部剂量。
包含一种或多种公开的化合物的药物组合物通常包含大于0直到99％的公开的一种或多种化合物和/或其它治疗剂(按总重量％)。更通常，包含一种或多种公开的化合物的药物组合物包含约1至约20总重量％的公开的化合物和其它治疗剂，以及约80至约99重量％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物可以进一步包含佐剂。
优选地，公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物将提供治疗或预防益处，而不引起实质毒性。使用标准药学程序可以确定公开的化合物的毒性。毒性和治疗(或预防)作用之间的剂量比率是治疗指数。表现出高治疗指数的公开的化合物是优选的。
V.实施例
实施例1
使用在以上方案中所示的合适起始化合物，诸如化合物200或化合物206，可以制备本公开内容的化合物。在方案6A中示例了用于制备化合物200的一种代表性方法，且在方案6B中示例了用于制备化合物206的一种代表性方法。
3-(S)-N-三苯甲基-氨基-7-溴-5-甲基-4-氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(200)的光谱表征：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.38(6H，m，C(C6H5)3的6H)，7.25-7.15(10H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-8，C(C6H5)3的9H)，7.00(1H，d，J 2.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6)，6.91(1H，d，J 8.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，4.50(1H，dd，J 10.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.37(1H，dd，J 11.5，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.53(1H，dd，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，3.30(1H，br s，NH)，2.87(3H，s，NCH3)。
实施例2
(S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-酮的合成：将溴代氧杂氮杂环庚烯(0.210g，0.410mmol，1.0eq)、碳酸钾(0.566g，4.101mmol，10.0eq)和碘化亚铜(I)(0.008g，0.041mmol，0.1eq)在二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物通过用氩气在其中鼓泡5分钟进行脱气。加入2-甲基-2-羟基丁-3-炔(0.052g，0.060mL，0.615mmol，1.5eq)和四(三苯基膦)钯(0.024g，0.021mmol，0.05eq)，并将反应密封，然后在微波中加热至120℃保持1小时。将反应在EtOAc(80mL)和水(80mL)之间分配。将有机物用盐水(80mL)、水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。MPLC(10→80％EtOAc-己烷)产生起始材料(0.091g)和为无色油的标题化合物(0.079g)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.38(6H，m，C(C6H5)3的6H)，7.24-7.7.14(9H，m，C(C6H5)3的9H)，7.13(1H，dd，J 8.0，2.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-8)，6.96(1H，d，J 8.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.95(1H，d，J 2.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6)，4.48(1H，dd，J 10.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.37(1H，dd，J 11.5，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.55(1H，dd，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，2.78(3H，s，NCH3)，1.62(6H，s，C(CH3)2)；m/z：555[M+K]+，243[C(C6H5)3]+。
三苯甲基基团的脱保护：向三苯甲基保护的胺(0.079g，0.153g，1.0eq)在二氧杂环己烷(2.0mL)中的溶液中加入氯化氢溶液(0.15mL的4M的在二氧杂环己烷中的溶液，0.614mmol，4.0eq)。将反应在室温搅拌6小时，然后浓缩至干燥以得到白色固体，将其不经纯化地使用；m/z：275[M+H]+。
实施例3
本实施例提供了根据方案7通过中间体吡唑-1-碳酰氯形成制备N-取代的-4-[(杂芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酰胺的方法(途径1)。
在氮气下在0℃向化合物1400(1eq)和三光气(1.5eq)在CH2Cl2(15mL/mmol)中的搅拌异质混合物中随时间(15min/mmol)加入i-Pr2NEt(5-9eq)。将红色反应溶液在0℃搅拌1h，温热至室温(2h)，通过LC/MS分析4-[(杂芳基)甲基]-1H-吡唑消耗，并浓缩至干燥以提供1402。将红色半固体浓缩物加入1404或对应的胺或其盐(1eq)和DMAP(0.1eq)中并在氮气下在冰浴中冷却。将CH2Cl2(15mL/mmol)加入烧瓶中，搅拌15min，并将搅拌的红色溶液随时间(15min/mmol)用i-Pr2NEt(5-9eq)处理。在1小时以后除去冰浴并将反应溶液温热至室温。在分析反应进程后，将反应溶液浓缩至干燥，用水稀释并用EtOAc或CH2Cl2进行萃取后处理。粗制浓缩物的硅胶快速柱色谱纯化提供所需的N-取代的-4-[(杂芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酰胺1406(收率：20-75％)。
实施例4
本实施例提供了根据方案8通过中间体异氰酸酯形成制备N-取代的-4-[(杂芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酰胺的方法(途径2)。
在氮气下在0℃随时间(20min/mmol)将i-Pr2NEt(10-15eq)加入化合物1420或其对应胺或其盐(1eq)和三光气(2.3eq)在CH2Cl2(15mL/mmol)中的搅拌异质混合物中。将淡黄色反应溶液在0℃搅拌1小时，温热至室温(2小时)，通过LC/MS分析对应胺消耗并浓缩至干燥。向包含化合物1422的红色半固体浓缩物中加入4-[(杂芳基)甲基]-1H-吡唑盐酸盐1424(0.9eq)和DMAP(0.1eq)并在氮气下在冰浴中冷却。将CH2Cl2(15mL/mmol)加入烧瓶，搅拌15分钟并将搅拌的红色溶液随时间(15min/mmol)用i-Pr2NEt(10-15eq)处理。在1小时以后除去冰浴并将反应溶液温热至室温(6-8小时)。在分析进程后，将反应溶液浓缩至干燥，用水稀释，并使用EtOAc或CH2Cl2进行萃取后处理。得到的粗制物的硅胶快速柱色谱纯化提供所需的N-取代的-4-[(杂芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酰胺1426(收率：19-73％)。
实施例5
本实施例提供了根据方案9制备公开的炔基取代的化合物的实施方案的方法(途径3)。
在瓶中用氮气在卤化物1440(1eq)和CuI(0.1-0.2eq)、Pd(PPh3)4(0.05-0.1eq)在干燥DMF(3-4mL/mmol)中的搅拌溶液中鼓泡3分钟。随后，将NEt3(10eq)加入深色反应溶液中，然后紧接着加入对应的炔烃1442(1.5-3eq)。用氮气在反应混合物中鼓泡2分钟，给瓶盖帽，并将反应混合物在70-75℃搅拌5-6小时。通过LC/MS分析法分析反应进展以后，将深色反应溶液浓缩至干燥。将粗残余物用冰水稀释，超声处理并将浆料温热至室温。将得到的灰色/深色固体通过过滤进行收集，抽吸干燥，溶解在THF(20mL)中，通过/硅胶垫过滤，并将垫用THF洗涤。浓缩滤液以后，将粗制物质通过快速色谱法纯化以得到炔基取代的类似物1444(收率：25-69％)。
实施例6
本实施例提供了根据方案10制备公开的4-[(杂芳基)甲基]-1H-吡唑化合物的实施方案的方法。
将1-boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯1450(1mmol)、(氯甲基)杂芳烃(1.3mmol)1452、XPhos-Pd-G2(0.05mmol)和K2CO3(3-4mmol)在1,4-二氧杂环己烷：H2O(9：1，10mL/mmol)中的搅拌混合物通过高真空进行脱气，并在5-10分钟的时段内用在气囊中的氩气在三个循环中进行反吹，并在70-75℃加热2-6小时。将反应混合物冷却并浓缩至干燥。将粗残余物用EtOAc(或CH2Cl2)、水和饱和Na2CO3水溶液(6mL/mmol)稀释。将有机层分离，并将水层用EtOAc(或CH2Cl2)萃取。将合并的有机层用NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4搅拌，并通过过滤。在浓缩滤液后，将粗制物通过硅胶色谱法纯化以得到4-[(杂芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(产率49-85％)1454。在室温将4.0N的HCl/1，4-二氧杂环己烷(5-7eq)加入4-[(杂芳基)甲基]-1H-吡唑(1eq)在CH2Cl2(3-6mL/mmol)中的搅拌溶液中。搅拌反应混合物直到4-[(杂芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯耗尽并浓缩至干燥。将粗制的固体在EtOAc(6-7mL/mmol)中超声处理，过滤，用EtOAc在漏斗上洗涤，并抽吸干燥短的时间。因而，将收集的半干燥的固体在高真空下进一步干燥并得到4-[(杂芳基)甲基]-1H-吡唑盐酸盐1456(80-98％)，并不经进一步纯化用于下一步(纯度>95％)。
4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.49(ddd，J＝4.9，1.9，1.0Hz，1H)，7.89(q，J＝0.9Hz，1H)，7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.15-6.99(m，2H)，3.94(d，J＝0.9Hz，2H)，1.57(s，9H)。LCMS：纯度95％，MS(m/e)260(M+H)+。
2-((1H-吡唑-4-基)甲基)吡啶二盐酸盐
LC/MS：纯度96％，MS(m/e)160(M-2HCl+H)+。
4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.92(q，J＝0.9Hz，1H)，7.62(d，J＝0.9Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(ddd，J＝7.7，1.1，0.5Hz，1H)，6.96-6.89(m，1H)，3.96(app m，2H)，2.54(s，3H)，1.63(s，9H)。LCMS：纯度94％，MS(m/e)274(M+H)+。
2-((1H-吡唑-4-基)甲基)-6-甲基吡啶二盐酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(t，J＝7.9Hz，1H)，8.23-7.81(br s，2H)，7.75(s，1H)，7.72(dt，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.66(dt，J＝7.9，0.9Hz，1H)，4.32(s，2H)，2.77(s，3H)。LCMS：纯度94％，MS(m/e)174(M-2HCl+H)+。
4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.94(s，1H)，7.69(q，J＝7.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.00(dd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.2，2.8Hz，1H)，3.92(s，2H)，1.62(s，9H)。LCMS：纯度98％，MS(m/e)278(M+H)+。
2-((1H-吡唑-4-基)甲基)-6-氟吡啶盐酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(br s，2H)，7.89(td，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.76(s，2H)，7.20(ddd，J＝7.4，2.7，0.7Hz，1H)，6.98(ddd，J＝8.2，2.8，0.7Hz，1H)，3.91(s，2H)。LCMS：纯度98％，MS(m/e)178(M-HCl+H)+。
4-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
LC/MS：纯度92％，MS(m/e)261(M+H)+。
3-((1H-吡唑-4-基)甲基)哒嗪二盐酸盐
LC/MS：纯度92％，MS(m/e)161(M-2HCl+H)+。
4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.99(d，J＝0.9Hz，1H)，7.78(t，J＝7.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，4.08(s，2H)，1.63(s，9H)。LCMS：纯度96％，MS(m/e)328(M+H)+。
2-((1H-吡唑-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(br，2H)，8.00(tt，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.83(s，2H)，7.72(d，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.06(s，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-66.47。LCMS：纯度96％，MS(m/e)228(M+H)+。
4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
LC/MS：纯度95％，MS(m/e)260(M+H)+。
2-((1H-吡唑-4-基)甲基)吡啶二盐酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.5(br s，3H)，8.88-8.83(m，1H)，8.79(d，J＝5.2Hz，1H)，8.47(ddd，J＝8.1，2.0，1.3Hz，1H)，8.00(ddd，J＝8.1，5.7，0.7Hz，1H)，7.74(s，2H)，4.06(2H)。LCMS：纯度95％，MS(m/e)160(M-2HCl+H)+。
4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
LC/MS：纯度97％，MS(m/e)260(M+H)+。
4-((1H-吡唑-4-基)甲基)吡啶二盐酸盐
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.82-8.72(m，2H)，8.16(s，2H)，8.04-7.98(m，2H)，4.36(s，2H)。LCMS：纯度98％，MS(m/e)160(M-2HCl+H)+。
实施例7
方案11提供了一种制备4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲酸的方法。
参考方案11，将碳酸铯(1.1eq)加入4-氟吡啶腈90(1.0eq)和6-甲基吡啶-3-醇92(1.05eq)在二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应加热至80℃保持8小时并冷却。将反应倒入冰水中并分离4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶腈94。
将4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶腈94在盐酸(6M)中的混合物加热至100℃保持8小时。将反应冷却至室温并分离4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲酸96。
实施例8
本实施例涉及根据方案12制备(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺的方法。
将二甲基甲酰胺(80mL)加入溴代氧代苯并氧杂氮杂环庚烯1100(8.36g，16.3mmol，1.0eq)和碘化亚铜(0.31g，1.6mmol，0.1eq)的混合物中。将混合物通过用氩气在其中鼓泡5分钟进行脱气。加入三乙胺(11.4mL，81.6mmol，5.0eq)，随后加入羟基乙炔基氧杂环丁烷1102(3.20g，32.7mmol，2.0eq)和四(三苯基膦)钯(0.94g，0.8mmol，0.05eq)。将得到的棕色溶液加热至80℃保持4小时。将反应冷却且在EtOAc(200mL)和水(200mL)之间分配。将有机物用盐水(150mL)、水(200mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。MPLC(10至70％EtOAc-己烷)产生为黄色固体的化合物1104(6.18g，72％)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ7.41-7.39(6H，m，C(C6H5)3的6H)，7.25-7.15(10H，m，C(C6H5)3的9H，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-8)，7.00-6.98(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-9)，4.94(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.80(2H，d，J 7.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.50(1H，dd，J 10.0，7.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.39(1H，dd，J 11.5，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.59-3.52(1H，m，氧代苯并氧杂氮杂环三烯H-3)，3.29(1H，d，J 9.0Hz，NH)，2.89(3H，s，NCH3)。
将甲酸(50mL)加入三苯甲基保护的胺1104(7.49g，14.1mmol，1eq)中并将混合物在室温搅拌4小时。加入水(50mL)并将反应在室温搅拌15小时。将反应浓缩以除去一些甲酸，然后用水(100mL)稀释。将有机物用EtOAc(50mL)萃取并放在一边。通过添加NaOH(5M，逐份添加至大约40mL)来中和水相。将有机物用EtOAc(4x 150mL)萃取。将合并的中和的有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到为黄色固体的(S)-3-氨基-7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-酮1106(3.78g，93％)，将其不经进一步纯化地使用。1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ7.51(1H，d，J 2.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6)，7.29(1H，dd，J 8.0，2.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-8)，7.14(1H，d，J 8.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，4.74(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.58(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.25(1H，dd，J 10.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.01(1H，dd，J 11.5，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.59(1H，dd，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，3.28(3H，s，NCH3)；13CNMR(100MHz，D6-DMSO)δ173.7，150.7，137.7，130.2，126.2，126.6，123.3，119.1，90.9，84.5，83.7，80.3，66.3，51.1，35.1；m/z：289[M+H]+。
通过用氮气在其中鼓泡5分钟，将氨基氧代苯并氧杂氮杂环庚烯1106(1.0eq)在二甲基甲酰胺中的溶液脱气。加入4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶甲酸96(1.0eq)并将溶液冷却至0℃，然后加入二异丙基乙胺(2.5eq)。逐份加入HATU(1.1eq)并将反应在0℃搅拌1小时和在室温搅拌15小时。将反应倒入冰水中并分离产物。
实施例9
本实施例描述了(S)-3-氨基-8-溴-6-氟-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[b]氮杂环庚三烯-2-酮的合成并提供了每种中间体的表征数据。
(E/Z)-7-溴-5-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.94-7.83(m，2H)，7.16(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，2.78(dd，J＝7.1，6.2Hz，2H)，2.73-2.66(m，3H)，1.85(ddd，J＝12.7，7.0，6.3Hz，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-116.28。LCMS：纯度98％，MS(m/z)256/258(M-H)-。
8-溴-6-氟-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[b]氮杂环庚三烯-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，7.27(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，6.99(s，1H)，2.65(td，J＝7.2，1.5Hz，2H)，2.20(t，J＝7.2Hz，2H)，2.13-2.01(m，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-116.08。LCMS：纯度95％，MS(m/z)258/260(M+H)+。
8-溴-6-氟-3-碘-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[b]氮杂环庚三烯-2-酮
将粗制的滤液不经进一步纯化地使用。LCMS：纯度70％，MS(m/z)383.8/385.8(M+H)+。
(±)-3-叠氮基-8-溴-6-氟-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[b]氮杂环庚三烯-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，7.32(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.05(dd，J＝11.4，7.7Hz，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.45-2.27(m，2H)，2.14-2.00(m，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-115.69。LCMS：纯度97％，MS(m/z)270.8/272.8(M-N2)+。
(±)-3-氨基-8-溴-6-氟-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[b]氮杂环庚三烯-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.00-6.97(m，1H)，3.21(dd，J＝11.4，7.5Hz，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.37-2.15(m，2H)，1.83-1.72(m，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-116.16。LCMS：纯度94％，MS(m/z)272.8/274.8(M+H)+。
(S)-3-氨基-8-溴-6-氟-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[b]氮杂环庚三烯-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，7.27(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，6.97(s，1H)，3.15(dd，J＝11.4，7.5Hz，1H)，2.92-2.80(m，1H)，2.38-2.12(m，2H)，1.81-1.68(m，1H)，1.62(s，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-116.24。LCMS：纯度97％，MS(m/z)272.8/274.8(M+H)+。
实施例10
本实施例描述了(S)-3-氨基-8-溴-6-氟-1-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[b]氮杂环庚三烯-2-酮的合成并提供了中间体的表征数据。
(S)-(8-溴-6-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，7.31(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03(s，1H)，3.85(dt，J＝11.8，8.2Hz，1H)，2.91(dd，J＝14.0，6.4Hz，1H)，2.39-2.25(m，1H)，2.23-1.99(m，2H)，1.31(s，9H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-115.83。LCMS：纯度96％，MS(m/z)272.9/274.9(M-Boc+H)+。
(S)-(8-溴-6-氟-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将粗制的滤液不经进一步纯化地使用。LCMS：纯度89％，MS(m/z)286.9/288.9(M-Boc+H)+。
(S)-3-氨基-8-溴-6-氟-1-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[b]氮杂环庚三烯-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.36(m，2H)，3.43-3.23(m，3H)，3.25-3.04(m，1H)，2.99-2.75(m，1H)，2.63-2.43(m，1H)，2.42-1.98(m，1H)，1.88-1.53(m，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-115.92。LCMS：纯度98％，MS(m/z)286.8/288.8(M+H)+。
(S)-N-(8-溴-6-氟-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.98(d，J＝0.9Hz，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(q，J＝7.3Hz，1H)，7.53(d，J＝0.8Hz，1H)，7.20-7.14(m，2H)，6.99(ddd，J＝7.4，2.4，0.7Hz，1H)，6.76(ddd，J＝8.2，2.8，0.7Hz，1H)，4.46(dt，J＝11.2，7.8Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.39(s，3H)，3.14-3.03(m，1H)，2.73-2.58(m，1H)，2.47(tdd，J＝13.5，7.7，2.4Hz，1H)，2.13-2.02(m，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-67.05，-114.73。LCMS：纯度93％，MS(m/z)511.9/513.9(M+Na)+。
实施例11
下面提供了示例性化合物和表征数据。
(S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(1H，d，J 2.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6)，7.22(1H，dd，J 8.0，2.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-8)，7.06(1H，d，J 8.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，4.41(1H，dd，J 10.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.12(1H，dd，J 11.5，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.72(1H，dd，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)；m/z：275[M+H]+(实测值[M+H]+，275.1390，C15H18N2O3理论值[M+H]+275.1404)。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-1)
途径3。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.99-7.93(m，2H)，7.68(td，J＝8.2，7.3Hz，1H)，7.55(d，J＝0.8Hz，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.76(dd，J＝8.2，2.8Hz，1H)，4.86(dt，J＝11.3，7.2Hz，1H)，4.68(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.41(s，3H)，1.61(s，6H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-66.98(d，J＝8.2Hz)。LC/MS：纯度98％，MS(m/e)478(M+H)+。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-2)
途径3。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92(d，J＝0.9Hz，1H)，7.54(d，J＝0.8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.14-7.07(m，1H)，6.98(d，J＝7.7Hz，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.86(dt，J＝11.3，7.3Hz，1H)，4.67(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.40(s，3H)，2.52(s，3H)，1.61(s，6H)。LC/MS：纯度98％，MS(m/e)474(M+H)+。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺(I-3)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.47(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.33(1H，d，J 2.5Hz，Me-pyH-2)，7.58(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.34-7.26(3H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8，Me-pyH-4)，7.23(1H，d，J 8.5Hz，Me-pyH-5)，7.15(1H，d，J9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.70(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.02(1H，dt，J11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.93(2H，d，J 5.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.80(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.31(1H，t，J10.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.42(3H，s，NCH3)，2.59(3H，s，pyCH3)；m/z：501[M+H]+(实测值[M+H]+，501.1776，C27H24N4O6理论值[M+H]+ 501.1769)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺(I-4)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.47(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.33(1H，d，J 2.5Hz，Me-pyH-2)，7.58(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.32(1H，dd，J 8.5，3.0Hz，Me-pyH-4)，7.29-7.26(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.22(1H，d，J 8.5Hz，Me-pyH-5)，7.12(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.97(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.02(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)，2.59(3H，s，pyCH3)，1.63(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：487[M+H]+，469[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，487.1991，C27H26N4O5理论值[M+H]+487.1976)。
(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-5)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.50(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.05(1H，dd，J 2.5，1.0Hz，F-pyH-2)，7.58(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.54(1H，ddd，J 9.0，6.0，3.0Hz，F-pyH-4)，7.33-7.30(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.16(1H，d，J9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.02(1H，dd，J 9.0，3.5Hz，F-pyH-5)，6.98(1H，dd，J5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.03(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.94-4.92(2H，m，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.79(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J 10.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.31(1H，dd，J 11.5，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)，2.95(1H，s，OH)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-70.4；m/z：505[M+H]+(实测值[M+H]+，505.1516，C26H21FN4O6理论值[M+H]+505.1518)。
(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-N.(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-6)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.50(1H，d，J 5.5Hz，pyH-3)，8.05(1H，dd，J 3.0，1.0Hz，F-pyH-2)，7.58(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.53(1H，ddd，J 9.0，6.0，3.0Hz，F-pyH-4)，7.29-7.26(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.13(1H，d，J9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.02(1H，dd，J 9.0，3.0Hz，F-pyH-5)，6.98(1H，dd，J5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.71(1H，dd，J 10.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.5，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)，1.62(6H，s，C(CH 3)2OH)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-70.4；m/z：491[M+H]+，473[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，491.1722，C26H23FN4O5理论值[M+H]+491.1725)。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-7)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.51(1H，dd，J 5.0，1.0Hz，pyH-6)，7.95(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.70(1H，m，F-pyH-4)，7.36(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.31-7.28(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.15(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.00(1H，dd，J 7.5，2.0Hz，F-pyH-3或H-5)，6.79(1H，dd，J 8.0，2.5Hz，F-pyH-3或H-5)，5.05(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，dd，J6.5，4.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.79(2H，ddd，J 7.0，2.0，1.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.11(2H，s，pyCH2py)，3.41(3H，s，NCH3)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-66.6(d，J 8.0Hz)；m/z：503[M+H]+(实测值[M+H]+，503.1724，C27H23FN4O5理论值[M+H]+ 503.1725)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-8)
途径3。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.54(d，J＝4.9Hz，1H)，7.97(d，J＝7.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.60(td，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.27(d，J＝9.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.13(dt，J＝9.0，5.0Hz，3H)，4.87(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.68(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.41(s，3H)，2.10(s，1H)，1.62(s，6H)。LC/MS：纯度97％，MS(m/e)460(M+H)+。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-9)
途径3。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ8.00(q，J＝0.8Hz，1H)，7.91(d，J＝7.1Hz，1H)，7.82(td，J＝7.8，0.7Hz，1H)，7.62(d，J＝0.9Hz，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝1.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，4.86(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.71(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.31(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.41(s，3H)，1.60(s，6H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.40.LC/MS：纯度95％，MS(m/e)528(M+H)+。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺(I-10)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(1H，d，J 5.0Hz，pyH-3)，7.51(1H，d，J 2.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6)，7.49(1H，dd，J 9.0，7.0Hz，(OH)-pyH-4)，7.42(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.37(1H，dd，J 8.0，2.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-8)，7.93(1H，br d，J1.0Hz，pyH-3)，7.20(1H，d，J 8.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.40(1H，d，J 9.0Hz，(OH)-pyH-3或H-5)，6.20(1H，d，J 7.0Hz，(OH)-pyH-3或H-5)，5.01(1H，dd，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.89-4.87(2H，m，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(2H，d，J6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.63(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.41(1H，dd，J 11.5，10..0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.98(2H，s，pyCH2(OH)-py)，3.41(3H，s，NCH3)；m/z：501[M+H]+(实测值[M+H]+，501.1776，C27H24N4O6理论值[M+H]+ 501.1769)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺(I-11)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.49(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，7.97(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.48(1H，t，J 8.0Hz，Me-pyH-4)，7.33(1H，dd，J 5.0，1.5Hz，pyH-5)，7.29-7.26(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.12(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.01(1H，d，J 8.0Hz，Me-pyH-3或H-5)，6.88(1H，d，J 8.0Hz，Me-pyH-3或H-5)，5.05(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.71(1H，dd，J10.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.0，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.16(2H，s，pyCH2py)，3.42(3H，s，NCH3)，2.53(3H，s，pyCH3)，1.62(6H，s，C(CH3)2OH)；m/z：485[M+H]+，467[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，485.2182，C28H28N4O4理论值[M+H]+ 485.2183)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺(I-12)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.49(1H，d，J Hz，pyH-6)，7.96(1H，br d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.49(1H，t，J 7.5Hz，MepyH-4)，7.33(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.31-7.29(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.15(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.01(1H，d，J 7.5Hz，MepyH-3或H-5)，6.89(1H，d，J 7.5Hz，MepyH-3或H-5)，5.06(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.94-4.92(2H，m，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.80(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.31(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.16(2H，s，pyCH2py)，3.42(3H，s，NCH3)，2.53(3H，s，pyCH3)；m/z：499[M+H]+(实测值[M+H]+，499.1972，C28H26N4O5理论值[M+H]+499.1976)。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-13)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.0Hz，NH)，8.52(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，7.96(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.70(1H，q，J 8.0Hz，F-pyH-4)，7.36(1H，dd，J 5.0，3.0Hz，pyH-5)，7.29-7.26(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.13(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.00(1H，dd，J 7.5，2.5Hz，F-pyH-3或H-5)，6.80(1H，dd，J 8.0，3.0Hz，F-pyH-3或H-5)，5.04(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.13，10(2H，2d AB系统，J 11.0Hz，pyCH2py)，3.42(3H，s，NCH3)，1.62(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：489[M+H]+(实测值[M+H]+，489.1944，C27H25FN4O4理论值[M+H]+ 489.1933)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-14)
途径3。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ8.53-8.42(app m，2H)，7.95-7.87(m，2H)，7.56-7.49(m，2H)，7.32(d，J＝1.9Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，4.86(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.70(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.31(dd，J＝11.2，9.8Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.40(s，3H)，1.60(s，6H)。LC/MS：纯度98％，MS(m/e)442(M-H2O+H)+。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-15)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝7.1Hz，1H)，7.87(q，J＝0.9Hz，1H)，7.50(d，J＝0.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.0，0.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.2，0.4Hz，1H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，4.86(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.70(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.31(dd，J＝11.2，9.8Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.41(s，3H)，2.49(s，3H)，1.60(s，6H)。LCMS：纯度97％，MS(m/e)474(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-16)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.08-8.03(m，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(q，J＝0.9Hz，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.45(d，J＝0.9Hz，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.4，3.0，0.6Hz，1H)，4.86(dt，J＝11.3，7.2Hz，1H)，4.68(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.41(s，3H)，2.02(s，1H)，1.61(s，6H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-70.88(d，J＝5.9Hz)。LCMS：纯度96％，MS(m/e)478(M+H)+。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-17)
途径3。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ9.07(d，J＝4.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.91(d，J＝7.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.45(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.39-7.27(m，3H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，4.86(dt，J＝10.8，7.1Hz，1H)，4.70(dd，J＝9.7，7.3Hz，1H)，4.31(t，J＝10.5Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.41(s，3H)，1.60(s，6H)。LC/MS：纯度95％，MS(m/e)443(M-H2O+H)+。
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-18)
途径2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.54(dt，J＝4.6，1.6Hz，1H)，7.99-7.92(m，2H)，7.60(td，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝0.8Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.14(t，J＝6.2Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，4.89(dt，J＝11.2，7.3Hz，1H)，4.67(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.41(s，3H)。LC/MS：纯度98％，MS(m/e)457(M+H)+。
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-19)
途径2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.33(t，J＝8.0Hz，1H)，8.16(q，J＝0.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，4.86(dd，J＝7.9，3.5Hz，1H)，4.58(dd，J＝9.9，7.5Hz，1H)，4.45(ddd，J＝11.1，9.9，1.1Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.38(s，3H)，2.75(s，3H)。LC/MS：纯度98％，MS(m/e)471(M+H)+。
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4Z((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-20)
途径2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97(d，J＝1.0Hz，1H)，7.94(d，J＝7.3Hz，1H).，7.68(td，J＝8.2，7.3Hz，1H)，7.55(d，J＝0.8Hz，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.06(dd，J＝8.1，0.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.2，2.8Hz，1H)，4.87(dt，J＝11.2，7.3Hz，1H)，4.66(dd，J＝9.8，7.4Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.40(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-66.96(d，J＝8.0Hz)。LC/MS：纯度98％，MS(m/e)475(M+H)+。
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-21)
途径2。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ8.00(q，J＝0.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.1Hz，1H)，7.82(td，J＝7.8，0.7Hz，1H)，7.62(d，J＝0.8Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，4.88(dt，J＝11.2，7.3Hz，1H)，4.70(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.41(s，3H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.40.LC/MS：纯度95％，MS(m/e)525(M+H)+。
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-22)
途径2。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ8.49(d，J＝2.3Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，7.93-7.84(m，2H)，7.58-7.53(m，1H)，7.52(d，J＝0.9Hz，1H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.27(ddd，J＝7.9，4.9，0.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，4.87(dt，J＝11.3，7.3Hz，1H)，4.70(dd，J＝9.8，7.4Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.41(s，3H)。LC/MS：纯度98％，MS(m/e)457(M+H)+。
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-23)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.85(app q，J＝0.9Hz，1H)，7.45(d，J＝0.9Hz，1H)，7.38-7.31(m，3H)，7.07(app dd，J＝7.9，0.9Hz，2H)，4.87(dt，J＝11.3，7.3Hz，1H)，4.66(dd，J＝9.8，7.4Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.40(s，3H)，2.51(s，3H)。LC/MS：纯度94％，MS(m/e)472(M+H)+。
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-24)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.06(ddd，J＝2.6，1.2，0.6Hz，1H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(q，J＝0.9Hz，1H)，7.60-7.51(m，1H)，7.45(d，J＝0.9Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.11-7.03(m，1H)，6.86(ddd，J＝8.3，3.0，0.7Hz，1H)，4.87(dt，J＝11.3，7.3Hz，1H)，4.67(dd，J＝9.8，7.4Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.41(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-70.85(d，J＝5.7Hz)。LCMS：纯度96％，MS(m/e)475(M+H)+。
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-25)
途径2。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ9.06(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.02(q，J＝0.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61(d，J＝0.9Hz，1H)，7.48-7.31(m，4H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，4.88(dt，J＝11.2，7.3Hz，1H)，4.70(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，4.22(d，J＝0.8Hz，2H)，3.41(s，3H)。LC/MS：纯度97％，MS(m/e)458(M+H)+。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-26)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.52(1H，dd，J 5.0，0.5Hz，pyH-6)，8.11(1H，dt，J 5.0，1.0Hz，FpyH-4)，7.92(1H，br s，pyH-3)，7.55(1H，ddd，J 9.5，7.5，2.0Hz，FpyH-6)，7.31-7.26(3H，m，pyH-5，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.14(1H，d，J9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.15-7.12(1H，m，FpyH-5)，5.04(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，dd，J 6.5，4.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.80-4.48(2H，m，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.02(2H，s，pyCH2Fpy)，3.41(3H，s，NCH3)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-71.1(d，J9.5Hz)；m/z：503[M+H]+(实测值[M+H]+，503.1746，C27H23FN4O5理论值[M+H]+503.1725)。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-27)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.52(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，8.11(1H，br d，J 4.5Hz，FpyH-6)，7.92(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.54(1H，ddd，J 9.5，7.5，2.0Hz，FpyH-4)，7.28-7.25(3H，m，pyH-5，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.15-7.11(2H，m，FpyH-5，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，5.03(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.02(2H，s，pyCH2Fpy)，3.41(3H，s，NCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-71.1(d，J 9.5Hz)；m/z：489[M+H]+，471[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，489.1938，C27H25FN4O4理论值[M+H]+489.1933)。
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-28)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ8.52-8.46(m，2H)，7.93(q，J＝0.9Hz，1H)，7.90(d，J＝7.4Hz，1H)，7.52(d，J＝0.9Hz，1H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，4.88(dt，J＝11.1，7.2Hz，1H)，4.70(dd，J＝9.8，7.4Hz，1H)，4.31(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.41(s，3H)。LC/MS：纯度99％，MS(m/e)457(M+H)+。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-29)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ8.53(s，2H)，7.96-7.90(m，2H)，7.51(d，J＝0.8Hz，1H)，7.32(d，J＝1.9Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.18-7.11(m，3H)，4.87(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.71(dd，J＝9.7，7.3Hz，1H)，4.32(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.40(s，3H)，1.60(s，6H)。LC/MS：纯度98％，MS(m/e)460(M+H)+。
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-30)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ8.65(d，J＝4.9Hz，2H)，8.04(app q，J＝0.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝0.8Hz，1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.15(t，J＝4.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，4.87(dt，J＝11.2，7.3Hz，1H)，4.68(dd，J＝9.8，7.4Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.39(s，3H)。LCMS：纯度96％，MS(m/e)457/459(M+H)+。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-31)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.66(d，J＝4.9Hz，2H)，8.05(app q，J＝0.8Hz，1H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(d，J＝0.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝4.8，1.9Hz，2H)，7.14(t，J＝4.9Hz，1H)，7.12-7.08(m，1H)，4.85(dt，J＝11.3，7.3Hz，1H)，4.66(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.28(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.39(s，3H)，2.02(s，1H)，1.60(s，6H)。LCMS：纯度99％，MS(m/e)461(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-32)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.97(app q，J＝0.9Hz，1H)，7.90(d，J＝7.0Hz，1H)，7.72(td，J＝8.3，7.4Hz，1H)，7.59(d，J＝0.8Hz，1H)，7.38(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(ddd，J＝7.4，2.6，0.7Hz，1H)，6.78(appdd，J＝8.1，2.9Hz，1H)，4.93-4.82(m，3H)，4.76-4.67(m，3H)，4.32(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.41(s，3H)，2.71(s，1H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.27(d，J＝8.2Hz)。LCMS：纯度98％，MS(m/e)492(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-33)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.97(app q，J＝0.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.1Hz，1H)，7.72(td，J＝8.3，7.4Hz，1H)，7.58(d，J＝0.8Hz，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.16(dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，7.05(ddd，J＝7.4，2.5，0.7Hz，1H)，6.82-6.73(app m，1H)，4.86(dt，J＝11.3，7.2Hz，1H)，4.70(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.31(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.92-3.86(m，2H)，3.68(ddd，J＝11.8，9.0，2.9Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.22(s，1H)，2.04-1.98(m，2H)，1.84(ddd，J＝13.0，9.1，4.0Hz，2H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.27(d，J＝8.2Hz)。LCMS：纯度97％，MS(m/e)520(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-34)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.97(q，J＝0.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.1Hz，1H)，7.72(td，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.58(d，J＝0.8Hz，1H)，7.33-7.24(m，2H)，7.13(dd，J＝8.2，0.4Hz，1H)，7.05(ddd，J＝7.4，2.5，0.7Hz，1H)，6.78(ddd，J＝8.2，2.8，0.7Hz，1H)，4.85(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.69(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.2，9.8Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.92-3.88(m，2H)，3.50(ddd，J＝11.7，8.9，2.9Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.84(tt，J＝8.7，4.1Hz，1H)，1.93-1.86(m，2H)，1.79-1.67(m，2H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.27(d，J＝8.2Hz)。LCMS：纯度91％，MS(m/e)504(M+H)+。
(S)-N-(8-溴-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-35)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.97(app q，J＝0.8Hz，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(td，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.56(d，J＝0.9Hz，1H)，7.41-7.33(m，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(ddd，J＝7.4，2.5，0.7Hz，1H)，6.78(ddd，J＝8.2，2.8，0.7Hz，1H)，4.40(dt，J＝11.4，7.4Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.39(s，3H)，2.91-2.76(m，1H)，2.78-2.52(m，2H)，2.12-2.00(m，1H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.34(d，J＝8.2Hz)。LCMS：纯度94％，MS(m/e)472/474(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-36)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97(q，J＝0.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.68(td，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.53(d，J＝0.8Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.25-7.18(m，1H)，7.04-6.94(m，1H)，6.76(ddd，J＝8.1，2.8，0.7Hz，1H)，4.93(dd，J＝6.6，0.8Hz，2H)，4.79(dd，J＝6.6，0.9Hz，2H)，4.45(dt，J＝11.4，7.4Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.41(s，3H)，2.95-2.80(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.14-2.04(m，1H)，2.03(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-67.08(d，J＝8.2Hz)。LCMS：纯度97％，MS(m/e)490(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-37)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.98(app q，J＝0.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.1Hz，1H)，7.72(app td，J＝8.3，7.4Hz，1H)，7.58(d，J＝0.8Hz，1H)，7.33-7.22(m，2H)，7.16-7.06(m，1H)，7.05(ddd，J＝7.4，2.5，0.7Hz，1H)，6.78(ddd，J＝8.2，2.8，0.7Hz，1H)，4.84(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.69(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.40(s，3H)，1.83(t，J＝6.8Hz，1H)，1.29(s，6H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.27(d，J＝8.2Hz)。LCMS：纯度98％，MS(m/e)492(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-38)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.97(t，J＝0.9Hz，1H)，7.88(d，J＝7.4Hz，1H)，7.71(td，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝0.8Hz，1H)，7.28-7.23(m，3H)，7.04(ddd，J＝7.4，2.5，0.6Hz，1H)，6.77(ddd，J＝8.2，2.9，0.6Hz，1H)，4.39(dt，J＝11.4，7.4Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.39(s，3H)，2.96-2.81(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.12-1.98(m，1H)，1.59(s，6H)。19FNMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.35(d，J＝8.1Hz)。LCMS：纯度95％，MS(m/e)476(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-39)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.97(q，J＝0.9Hz，1H)，7.87(d，J＝7.4Hz，1H)，7.71(td，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝0.8Hz，1H)，7.28-7.18(m，3H)，7.04(ddd，J＝7.4，2.6，0.7Hz，1H)，6.77(ddd，J＝8.1，2.8，0.7Hz，1H)，4.38(dt，J＝11.5，7.4Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.48(d，J＝6.8Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.95-2.81(m，1H)，2.73-2.58(m，2H)，2.09-2.01(m，1H)(td，J＝11.5，8.0Hz，1H)，1.82(t，J＝6.9Hz，1H)，1.29(s，6H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.35(d，J＝8.3Hz)。LCMS：纯度94％，MS(m/e)490(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-40)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.97(d，J＝1.0Hz，1H)，7.88(d，J＝7.4Hz，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.56(app m，1H)，7.32-7.20(m，3H)，7.04(dd，J＝7.4，2.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.2，2.8Hz，1H)，4.39(dt，J＝11.5，7.3Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.90-3.86(m，1H)，3.68(ddd，J＝11.8，9.1，2.9Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.94-2.84(m，1H)，2.72-2.61(m，3H)，2.13-1.95(m，3H)，1.90-1.82(m，2H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.30(d，J＝8.5Hz)。LCMS：纯度97％，MS(m/e)518(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((1-羟基环丁基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-41)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97(q，J＝0.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.67(td，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.27(d，J＝6.9Hz，2H)，7.22-7.15(m，1H)，6.98(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，4.45(dt，J＝11.0，7.3Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.41(s，3H)，2.94-2.81(m，1H)，2.75-2.59(m，2H)，2.59-2.44(m，2H)，2.40-2.24(m，2H)，2.23(s，1H)，2.11-2.03(m，1H)1.94-1.81(m，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-67.09(d，J＝8.1Hz)。LCMS：纯度96％，MS(m/e)488(M+H)+。
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-42)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.09(d，J＝5.0Hz，1H)，7.97(d，J＝7.3Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.55(ddd，J＝9.7，7.4，1.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.12(ddd，J＝7.1，4.9，1.7Hz，1H)，4.88(dt，J＝11.3，7.3Hz，1H)，4.67(dd，J＝9.8，7.4Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.41(s，3H)。13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ168.47，162.93，149.10(d，J＝14.4Hz)，146.01(d，J＝14.6Hz)，143.07，140.69(d，J＝5.3Hz)，137.52，130.71，127.14，126.49，124.57，121.99(d，J＝30.7Hz)，121.78(d，J＝4.4Hz)，121.30，118.23，77.27，50.16，35.65，23.71.19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-71.94。LCMS：纯度96％，MS(m/z)474/476(M+H)+。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-43)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.06(d，J＝4.7Hz，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.52(t，J＝8.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.12-7.05(m，2H)，4.84(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.65(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.37(s，3H)，1.58(s，6H)。13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ168.40，162.80，160.42，149.79，148.93，145.81(d，J＝14.4Hz)，142.96，140.69(d，J＝5.0Hz)，135.98，130.94，127.09，126.52，123.06，121.95(d，J＝30.6Hz)，121.72(d，J＝4.2Hz)，121.16，120.58，94.89，80.41，77.11，65.42，50.03，35.55，31.42，23.57.19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-72.07。LCMS：纯度97％，MS(m/z)478(M+H)+。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-44)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05(d，J＝4.8Hz，1H)，7.95(d，J＝7.3Hz，1H)，7.90(d，J＝1.0Hz，1H)，7.52(ddd，J＝9.5，7.3，2.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.14-7.05(m，2H)，6.19(d，J＝16.0Hz，1H)，5.77(d，J＝16.0Hz，1H)，4.84(dt，J＝11.3，7.3Hz，1H)，4.64(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.96-3.82(m，2H)，3.79(s，2H)，3.76-3.56(m，4H)，3.38(s，3H)。13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ168.47，162.88，160.50，150.08(d，J＝15.7Hz)，149.03，145.88(d，J＝14.5Hz)，143.04，140.74(d，J＝5.4Hz)，136.19，131.13，127.12，126.65，123.25，121.99(d，J＝30.5Hz)，121.76(d，J＝4.4Hz)，121.29，120.24，107.45，92.79，92.55，83.34，82.77，77.19，69.29，66.07，64.87，63.47，50.10，39.99，37.35，35.62，23.66.19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-72.03。LCMS：纯度95％，MS(m/z)520(M+H)+。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-45)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.07(s，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.52(t，J＝9.9Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.28-7.21(m，2H)，7.13-7.05(m，2H)，4.85(dt，J＝11.2，7.3Hz，1H)，4.66(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.28(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.92(ddd，J＝11.6，5.4，3.7Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.52(ddd，J＝11.7，8.8，2.9Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.82(tt，J＝8.5，4.1Hz，1H)，1.96-1.83(m，2H)，1.74(dtd，J＝12.8，8.8，3.7Hz，2H)。13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ168.37，162.79，160.41，149.51，145.82(d，J＝14.5Hz)，142.87，140.52(d，J＝5.3Hz)，135.94，130.91，126.99，126.40，122.96，122.05，121.72-121.49(m)，121.36，121.11，93.17，79.97，77.13，66.38，50.03，35.45，32.13，26.81，23.55.19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-71.95。LCMS：纯度98％，MS(m/z)504(M+H)+。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-46)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.10-8.03(m，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.52(ddd，J＝9.6，7.3，1.9Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.28-7.18(m，2H)，7.12-7.06(m，2H)，4.84(dt，J＝11.2，7.3Hz，1H)，4.66(dd，J＝9.7，7.3Hz，1H)，4.28(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.49(s，2H)，3.40(s，3H)，1.29(s，6H)。13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ168.50，162.92，160.54，149.64，149.01，145.95(d，J＝14.5Hz)，143.00，140.65(d，J＝5.3Hz)，136.07，131.04，127.12，126.53，123.09，122.18，121.83-121.65(m)，121.49，121.24，93.30，80.10，77.26，66.51，50.16，35.58，32.26，26.94，23.68.19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-71.97。LCMS：纯度96％，MS(m/z)492(M+H)+。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-47)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.10-8.03(m，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.50(s，1H)，7.43(s，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.16-7.08(m，2H)，4.94-4.90(m，2H)，4.87(dt，J＝11.3，7.3Hz，1H)，4.81-4.77(m，2H)，4.67(dd，J＝9.7，7.3Hz，1H)，4.32(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.85(s，1H)，3.81(s，2H)，3.40(s，3H)。13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ168.37，162.80，160.42，150.35，148.95，145.81(d，J＝14.5Hz)，145.37(d，J＝14.3Hz)，142.96，140.64(d，J＝5.3Hz)，136.17，133.20，131.00，127.03，126.58，123.28，121.90(d，J＝30.5Hz)，121.67(d，J＝4.4Hz)，121.57(d，J＝4.4Hz)，121.20，119.58，88.93，84.60，77.11，67.38，50.02，35.54，23.58.19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-72.04。LCMS：纯度95％，MS(m/z)492.6(M+H)+。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-48)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.07(d，J＝5.0Hz，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.53(ddd，J＝9.5，7.3，2.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，4.86(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.67(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.40(s，3H)，2.58-2.45(m，2H)，2.40-2.26(m，2H)，1.94-1.80(m，2H)。13C NMR(101MHz，氯仿-S)δ168.37，162.80，160.42，149.90，148.91，145.83(d，J＝14.6Hz)，142.91，140.58(d，J＝5.3Hz)，136.01，130.98，127.02，126.54，123.07，121.89(d，J＝30.7Hz)，121.63(d，J＝4.4Hz)，121.14，120.52，93.47，81.79，77.12，68.19，50.03，38.55，35.50，23.55，12.98.19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-71.98。LCMS：纯度98％，MS(m/z)490.6(M+H)+。
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2，6-二氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-49)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.47(m，1H)，8.09(s，1H)，8.02(dt，J＝9.9，8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.43(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11-7.07(m，1H)，4.74-4.61(m，2H)，4.48-4.35(m，1H)，3.82(s，2H)，3.27(s，3H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.76，161.97-159.22(m)，158.38(d，J＝13.7Hz)，149.36，149.18，147.11(dd，J＝7.8，5.5Hz)，143.27，138.48，130.33，127.88，126.75，124.93，121.79，119.49(dd，J＝28.0，5.5Hz)，117.79，107.19(dd，J＝34.3，5.4Hz)，76.09，50.62，35.27，22.24.19F NMR (376 MHz，DMSO-d6)δ-72.95(ddd，J＝10.9，7.9，2.5Hz)，-73.77(t，J＝11.0Hz)。LCMS：纯度97％，MS(m/z)492/494(M+H)+。
(S)-4-((2，6-二氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-50)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.63(dt，J＝9.5，7.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.14-7.07(m，1H)，6.75(dd，J＝8.0，2.9Hz，1H)，4.85(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.67(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.40(s，3H)，1.61(s，6H)。13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ168.36，160.80(dd，J＝122.8，13.8Hz)，158.35(dd，J＝123.2，14.0Hz)，149.83，148.86，144.76(dd，J＝7.6，5.3Hz)，142.75，135.97，132.09(d，J＝10.0Hz)，130.94，128.51(d，J＝12.1Hz)，126.98，126.51，123.03，121.04，120.54，118.19(dd，J＝28.4，6.0Hz)，106.23(dd，J＝34.4，5.7Hz)，94.74，80.48，77.09，65.51，50.04，35.50，31.39，22.67.19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-71.01(t，J＝9.7Hz)，-71.98(t，J＝10.5Hz)。)。LCMS：纯度97％，MS(m/z)496(M+H)+。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-51)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.51(1H，dd，J 5.0，0.5Hz，pyH-6)，8.10(1H，dt，J 4.5，1.5Hz，FpyH-4或H-6)，7.92(1H，br d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.53(ddd，J9.5，7.5，2.0Hz，FpyH-4或H-6)，7.27-7.24(3H，m，pyH-5，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.13-7.10(1H，m，pyH-5)，7.10(1H，d，J 8.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，5.03(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.69(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.27(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.01(2H，s，pyCH 2Fpy)，3.94(2H，ddd，J 11.5，5.5，4.0Hz，吡喃H-2、H-6的2H)，3.53(2H，ddd，J 11.5，9.0，3.0Hz，吡喃H-2、H-6的2H)，3.41(3H，s，NCH3)，2.85-2.80(1H，m，吡喃H-4)，1.94-1.87(2H，m，吡喃H-3、H-5的2H)，1.79-1.71(2H，m，吡喃H-3、H-5的2H)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-77.1(d，J 9.5Hz)；m/z：516[M+H]+(实测值[M+H]+，515.2092，C29H27FN4O4理论值[M+H]+515.2089)。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-52)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.51(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，8.11(1H，dt，J 4.5，1.5Hz，FpyH-4或H-6)，7.92(1H，br d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.54(1H，ddd，J9.5，7.5，2.0Hz，FpyH-4或H-6)，7.28-7.24(3H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8，pyH-5)，7.14-7.11(1H，m，FpyH-5)，7.12(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，5.04(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.88(2H，dd，J 8.5，5.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.80(2H，dd，J 7.5，5.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.10-4.04(1H，m，氧杂环丁烷H-3)，4.02(2H，s，pyCH2py)，3.41(3H，s，NCH3)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-71.1(d，J 9.5Hz)；m/z：488[M+H]+(实测值[M+H]+，487.1780，C27H23FN4O4理论值[M+H]+487.1776)。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-53)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(1H，d，J 7.0Hz，NH)，8.51(1H，dd，J 5.0，0.5Hz，pyH-6)，7.95(1H，dd，J 2.0，1.0Hz，pyH-3)，7.72-7.66(1H，m，FpyH-4)，7.34(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.27-7.24(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6、H-8的2H)，7.10(1H，d，J9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.99(1H，dd，J 7.5，2.5Hz，FpyH-3或H-5)，4.78(1H，dd，J 8.0，2.5Hz，FpyH-3或H-5)，5.04(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.27(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.10(2H，s，pyCH2Fpy)，3.94(2H，ddd，J 11.5，5.5，3.5Hz，吡喃H-2、H-6的2H)，3.54(2H，ddd，J 11.5，8.5，3.0Hz，吡喃H-2、H-6的2H)，3.43(3H，s，NCH3)，2.87-2.81(1H，m，吡喃H-4)，1.94-1.88(2H，m，吡喃H-3、H-5的2H)，1.80-1.71(2H，m，吡喃H-3、H-5的2H)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-66.6(d，8.0Hz)；m/z：516[M+H]+(实测值[M+H]+，515.2094，C29H27FN4O4理论值[M+H]+ 515.xxxx)。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-54)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.0Hz，NH)，8.50(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.11(1H，ddd，J 5.0，2.0，1.5Hz，FpyH-6)，7.59(1H，ddd，J 9.5，8.0，2.0Hz，FpyH-4)，7.54(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.28-7.25(3H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8，FpyH-5)，7.11(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-99)，6.97(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.00(1H，dt，J 11.0，7.5Hz.氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.69(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.41(3H，s，NCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-79.8(d，J9.5Hz)；m/z：492[M+H]+(实测值[M+H]+，491.1729，C26H23FN4O5理论值[M+H]+491.1725)。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-55)
IR(薄膜法)v 3363，2958，2881，1665，1590，1574，1505，1452，1363，1300，1236，1178，1103，979，915，840，732cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.50(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.12(1H，dt，J 5.0，1.5Hz，FpyH-6)，7.59(1H，ddd，J 9.5，8.0，2.0Hz，FpyH-4)，7.56(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.29-7.25(3H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8，FpyH-5)，7.12(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.97(1H，dd，J5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.02(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.87(2H，dd，J 8.5，5.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.80(2H，dd，J 7.0，5.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.10-4.02(1H，m，氧杂环丁烷H-3)，3.42(3H，s，NCH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.9，164.7，163.2，155.6(d，J 242.0Hz)，151.7，150.4，149.9，144.0(d，J 13.5Hz)，136.2，136.1(d，J 27.0Hz)，133.0(d，J 3.0Hz)，130.8，126.4，123.1，122.6(d，J 4.5Hz)，120.6，113.9，109.7，89.0，82.7，77.1，77.0，49.4，35.4，26.4；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-79.8(d，J 9.5Hz)；m/z：489[M+H]+(实测值[M+H]+，489.1569，C26H21FN4O5理论值[M+H]+ 489.1569)。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-56)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.0Hz，NH)，8.50(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.12(1H，dt，J 5.0，1.5Hz，FpyH-6)，7.59(1H，ddd，J 9.5，8.0，2.0Hz，FpyH-4)，7.56(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.32-7.24(3H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8，FpyH-3)，7.14(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.97(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.02(1H，dt，J11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.78(2H，dd，J 7.0，0.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚三烯H-2的1H)，3.42(3H，s，NCH3)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-79.8(d，J 9.5Hz)；m/z：505[M+H]+(实测值[M+H]+，505.1502，C26H21FN4O6理论值[M+H]+505.1518)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶酰胺(I-57)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.52(1H，dd，J 4.5，1.5Hz，OpyH-6)，8.49(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.45(1H，d，J 2.5Hz，OpyH-2)，7.60(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.42(1H，ddd，J 8.0，2.5，1.5Hz，OpyH-4)，7.37(1H，dd，J 8.0，4.5Hz，OpyH-5)，7.31-7.28(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.14(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.98(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.02(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.78(2H，d，J6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.70(1H，dd，J9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J 11.0，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.42(3H，s，NCH3)；m/z：487[M+H]+(实测值[M+H]+，487.1624，C26H22N4O6理论值[M+H]+487.1612)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶酰胺(I-58)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.0Hz，NH)，8.52(1H，dd，J 4.5，1.5Hz，OpyH-2或H-6)，8.48(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.45(1H，d，J2.5Hz，OpyH-2或H-6)，7.60(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.41(1H，ddd，J 8.0，2.5，1.5Hz，OpyH-4或H-5)，7.36(1H，ddd，J 8.0，4.5，0.5Hz，OpyH-4或H-5)，7.27-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.11(1H，d，J9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.98(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.41(3H，s，NCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：455[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，473.1833，C26H24N4O5理论值[M+H]+ 473.1819)。
(S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-59)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.23(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.41(1H，br s，Opy的1H)，8.30(1H，br s，Opy的1H)，7.63(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.32-7.29(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.18-7.15(1H，m，Opy的1H)，7.15(1H，d，J9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.02(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.02(1H，dt，J11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.78(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.31(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.42(3H，s，NCH3)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-123.3(d，J 8.0Hz)；m/z：505[M+H]+(实测值[M+H]+，505.1519，C26H21FN4O6理论值[M+H]+505.1518)。
(S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-60)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.52(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.40(1H，d，J 2.5Hz，Opy的1H)，8.29(1H，d，J 2.0Hz，Opy的1H)，7.63(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.28-7.18(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.17(1H，dt，J 9.0，2.5Hz，Opy的1H)，7.11(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.02(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.42(3H，s，NCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-123.3(d，J8.0Hz)；m/z：491[M+H]+，473[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，491.1741，C26H23FN4O5理论值[M+H]+491.1725)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶酰胺(I-61)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.0Hz，NH)，8.49(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，8.49-8.45(2H，m，CH2pyH-2，H-6)，7.92(1H，br d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.42(1H，br d，J8.0Hz，CH2pyH-5)，7.27-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.23-7.7.20(1H，m，CH2pyH-4)，7.19(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.11(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，5.02(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.00(2H，s，CH2py)，3.41(3H，s，NCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：453[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，471.2020，C27H26N4O4理论值[M+H]+ 471.2027)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶酰胺(I-62)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.50(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.94-8.46(2H，m，CH2pyH-2，H-6)，7.92(1H，br d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.45(1H，br d，J8.0Hz，CH2pyH-5)，7.30-7.27(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.26-7.23(1H，m，CH2pyH-4)，7.20(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.14(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，5.03(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，dd，J 6.5，2.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.78(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.01(2H，s，CH2Py)，3.40(3H，s，NCH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.9，163.9，150.5，150.3，149.9，149.4，148.8，148.2，136.5，136.4，134.1，110.9，126.7，126.5，123.8，123.3，122.5，119.4，88.9，84.6，84.6，77.2，67.4，49.3，38.4，35.4；m/z：485[M+H]+(实测值[M+H]+，485.1829，C27H24N4O5理论值[M+H]+485.1819)。
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶酰胺(I-63)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.52(1H，dd，J 4.5，1.5Hz，OpyH-6)，8.47(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.45(1H，d，J 2.5Hz，OpyH-2)，7.60(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.41(1H，ddd，J 8.5，2.5，1.5Hz，OpyH-5)，7.36(1H，dd，J 8.0，4.5Hz，OpyH-4)，7.62-7.24(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.09(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.97(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.69(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.27(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.93(2H，ddd，J 13.0，5.5，4.0Hz，吡喃H-2、H-6的2H)，3.52(2H，ddd，J 11.5，8.5，3.0Hz，吡喃H-2、H-6的2H)，3.42(3H，s，NCH3)，2.86-2.79(1H，m，吡喃H-4)，1.93-1.87(2H，m，吡喃H-3、H-5的2H)，1.79-1.70(2H，m，吡喃H-3、H-5的2H)；m/z：499[M+H]+(实测值[M+H]+，499.1975，C28H26N4O5理论值[M+H]+499.1976)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)吡啶酰胺(I-64)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.54-8.52(1H，m，CH2pyH-6)，8.49(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，7.96(1H，br d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.60(1H，td，J 7.5，2.0Hz，CH2pyH-4)，7.33(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.30-7.27(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.16-7.11(3H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9，CH2pyH-3，H-5)，5.04(1H，dt，J11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，dd，J 7.0，1.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.78(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.18(2H，s，CH2py)，3.41(3H，s，NCH3)；m/z：485[M+H]+(实测值[M+H]+，485.1810，C27H24N4O5理论值[M+H]+ 485.1819)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺(I-65)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.49(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，7.94(1H，br d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.31(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.26-7.24(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.11(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.72(1H，s，噻唑H-5)，5.03(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.10(2H，s，pyCH2噻唑)，3.41(3H，s，NCH3)，2.65(3H，s，噻唑CH3)，1.60(6H，s，C(CH 3)2)OH)；m/z：491[M+H]+(实测值[M+H]+，491.1750，C26H26N4O4S理论值[M+H]+491.1748)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺(I-66)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.49(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，7.94(1H，brd，J 1.0Hz，pyH-3)，7.32(1H，dd，J 5.0，1.5Hz，pyH-5)，7.29-7.24(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.13(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.72(1H，s，噻唑H-5)，5.04(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.91(2H，dd，J 6.5，2.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.77(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.10(2H，s，pyCH2噻唑)，3.40(3H，NCH3)，2.65(3H，s，噻唑CH3)；m/z：505[M+H]+(实测值[M+H]+，505.1545，C26H24N4O5S理论值[M+H]+505.1540)。
(S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-67)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.0Hz，NH)，8.53(1H，dd，J 5.5，0.5Hz，pyH-6)，8.41(1H，d，J 2.5Hz，Opy的1H)，8.29(1H，d，J 2.0Hz，Opy的1H)，7.63(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.28-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.17(1H，dt，JHz，Opy的1H)，7.12(1H，d，J9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.02(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.02(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.87(2H，dd，J 8.5，5.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.80(2H，dd，J 6.5，5.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.10-4.02(1H，m，氧杂环丁烷H-3)，3.42(3H，s，NCH3)；19FNMR(380MHz，CDCl3)δ-123.3(d，J 9.5Hz)；m/z：489[M+H]+(实测值[M+H]+，489.1565，C26H21FN4O5理论值[M+H]+489.1569)。
(S)-4-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-68)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.49(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，7.86(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.28-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.12(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.12-7.10(1H，m，pyH-5)，5.03(1H，dt，J11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 10.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.70(2H，s，CH2异噁唑)，3.41(3H，s，NCH3)，2.29(3H，s，1x异噁唑CH3)，2.04(3H，s，1x异噁唑CH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：471[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，489.1246，C27H28N4O5理论值[M+H]+489.1232)。
(S)-4-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-69)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.49(1H，dd，J 5.0，0.5Hz，pyH-6)，7.86(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.32-7.29(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.15(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.11(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，5.04(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，ddd，J 6.5，2.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.91(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.71(2H，s，CH2异噁唑)，3.43(3H，s，NCH3)，2.29(3H，s，1x异噁唑CH3)，2.04(3H，s，1x异噁唑CH3)；m/z：525[M+Na]+，503[M+H]+，485[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，503.1924，C27H26N4O6理论值[M+H]+ 503.1925)。
(S)-4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-70)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.53(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，7.85(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.57(1H，d，J 1.5Hz，吡唑H-3或H-5)，7.43(1H，d，J 2.0Hz，吡唑H-3或H-5)，7.31-7.28(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.14(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.09(1H，dt，J 5.0，1.0Hz，pyH-5)，6.32(1H，dd，J 2.5，2.0Hz，吡唑H-4)，5.38(2H，s，pyCH 2吡唑)，5.03(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.91(2H，dd，J 7.0，2.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.77(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.41(3H，s，NCH3)；m/z：474[M+H]+(实测值[M+H]+，474.1765，C25H23N5O5理论值[M+H]+474.1772)。
(S)-4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-71)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(1H，d，J 7.0 Hz，NH)，8.52(1H，dd，J 5.0，0.5Hz，pyH-6)，7.86(1H，dd，J 2.0，0.5Hz，pyH-3)，7.56(1H，d，J 2.0Hz，吡唑H-3或H-5)，7.43(1H，dd，J 2.5，0.5Hz，吡唑H-3或H-5)，7.28-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.11(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.08(1H，dt，J 5.0，1.0Hz，pyH-5)，6.32(1H，dd，J 2.5，2.0Hz，吡唑H-4)，5.37(2H，s，pyCH 2吡唑)，5.02(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.07(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.27(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.41(3H，s，NCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：442[M+H]+(实测值[M+H]+，460.1984，C25H25N5O4理论值[M+H]+460.1979)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶酰胺(I-72)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.47(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，8.34(1H，d，J 2.0Hz，MepyH-2)，7.90(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.30(1H，dd，J 8.0，2.5Hz，Mepy-4)，7.26-7.22(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.18(1H，dd，J 5.0，1.5Hz，pyH-5)，7.10(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.06(1H，d，J 8.0Hz，MepyH-5)，5.02(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.69(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.27(1H，dd，J 11.0，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.95(2H，s，pyCH 2MePy)，3.40(3H，s，NCH3)，2.50(3H，s，pyCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：486[M+H]+，468[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，485.2190，C28H28N4O4理论值[M+H]+485.2183)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶酰胺(I-73)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.47(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，8.33(1H，d，J 2.0Hz，MepyH-2)，7.90(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.31(1H，dd，J 8.0，2.0Hz，MepyH-4)，7.27-7.18(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.17(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.12(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.07(1H，d，J 8.0Hz，MepyH-5)，5.02(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，dd，J 6.5，1.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.79(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.69(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.95(2H，s，pyCH 2MePy)，3.39(3H，s，NCH3)，2.51(3H，s，pyCH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.9，164.0，157.0，150.7，150.5，149.1，148.7，147.1，136.9，136.4，130.9，130.8，130.9，130.8，126.6，126.5，123.4，123.3，122.5，119.4，89.1，84.6，84.5，77.2，67.2，60.4，49.3，37.9，35.4，23.8；m/z：499[M+H]+(实测值[M+H]+，499.1997，C28H26N4O5理论值[M+H]+ 499.1976)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺(I-74)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.46(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.43(1H，dd，J 4.5，1.0Hz，MepyH-6)，7.52(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.31(1H，dd，J 8.0，1.0Hz，MepyH-4)，7.27-7.24(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.20(1H，dd，J8.0，4.5Hz，MepyH-5)，7.11(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.87(1H，dd，J5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.00(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.69(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.41(3H，s，NCH3)，2.39(3H，s，pyCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：488[M+H]+，470[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，487.1985，C27H27N4O5理论值[M+H]+487.1976)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺(I-75)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.46(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.43(1H，dd，J 4.5，1.5Hz，MepyH-6)，7.52(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.33-7.29(3H，m，MepyH-4，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.21(1H，dd，J 8.0，4.5Hz，MepyH-5)，7.14(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.88(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.02(1H，dt，J11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.79(2H，dd，J 6.5，1.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.42(3H，s，NCH3)，2.40(3H，s，pyCH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.9，165.2，163.4，152.0，151.5，150.5，150.4，148.2，146.5，136.3，130.9，128.7，126.5，123.3，122.6，119.4，113.8，110.0，88.8，84.7，84.5，77.1，67.4，49.3，35.4，19.2；m/z：501[M+H]+(实测值[M+H]+，501.1771，C27H24N4O6理论值[M+H]+ 501.1769)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(噻唑-4-基甲基)吡啶酰胺(I-76)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.76(1H，d，J 1.0Hz，噻唑H-2)，8.51(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，7.95(1H，s，pyH-3)，7.33(1H，dd，J 4.5，1.0Hz，pyH-5)，7.30-7.27(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.13(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.99(1H，s，噻唑H-5)，5.04(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.91(2H，dd，J 6.5，3.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.77(2H，d，J 6.5，Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.0，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.21(2H，s，pyCH2噻唑)，3.40(3H，s，NCH3)；m/z：513[M+H]+，491[M+H]+(实测值[M+H]+，491.1391，C25H22N4O5S理论值[M+H]+491.1384)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(噻唑-4-基甲基)吡啶酰胺(I-77)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.76(1H，d，J 2.0Hz，噻唑H-2)，8.50(1H，dd，J 5.0，0.5Hz，pyH-6)，7.96(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.33(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.27-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.11(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.98(1H，d，J 2.0Hz，噻唑H-5)，5.03(1H，td，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.21(2H，s，pyCH2噻唑)，3.41(3H，s，NCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：499[M+Na]+，477[M+H]+，459[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，477.1588，C25H24N4O4S理论值[M+H]+477.1591)。
(S)-4-((2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-78)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.44(1H，dd，J 5.5，0.5Hz，pyH-6)，7.50(1H，d，J 2.0Hz，pyH-3)，7.27-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.20(1H，d，J 8.0Hz，OpyH-4或H-5)，7.11(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.03(1H，d，J 8.0Hz，OpyH-4或pyH-5)，6.86(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.00(1H，dt，J11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.69(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.41(3H，s，NCH3)，2.54(3H，s，1x OpyCH3)，2.33(3H，s，1x OpyCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：501[M+H]+，483[M+H-H2O]+。
(S)-4-((2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-79)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.44(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，7.49(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.30-7.28(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.20(1H，d，J 8.0Hz，OpyH-4或H-5)，7.14(1H，d，J 8.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.04(1H，d，J 8.5Hz，OpyH-4或H-5)，6.86(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，dd，J 7.0，1.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.78(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.69(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.92(1H，dd，J11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.41(3H，s，NCH3)，2.54(3H，s，1x OpyCH3)，2.34(3H，s，1x OpyCH3)；m/z：515[M+H]+(实测值[M+H]+，515.1934，C28H26N4O6理论值[M+H]+515.1925)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺(I-80)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.55(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.53(1H，d，J 2.5Hz，CF3pyH-6)，7.54(1H，d，J 9.0Hz，CF3pyH-3)，7.65(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.53(1H，dd，J 8.5，2.5Hz，CF3pyH-4)，7.27-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.11(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.05(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.42(3H，s，NCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-67.4；m/z：541[M+H]+，523[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，541.1689，C27H23F3N4O5理论值[M+H]+541.1693)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺(I-81)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.56(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.53(1H，d，J 2.5Hz，CF3pyH-6)，7.74(1H，d，J 8.5Hz，CF3pyH-3)，7.65(1H，d，J 2.0Hz，pyH-3)，7.53(1H，dd，J 8.5，2.5Hz，CF3pyH-4)，7.32-7.29(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.15(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.05(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.02(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，dd，J 7.0，1.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.78(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.31(1H，dd，J 11.5，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.8，164.3，163.1，152.8，152.0，150.7，150.5，144.8(q，J 35.5Hz)，142.8，136.3，131.0，128.1，126.5，123.3，122.0(q，J 2.5Hz)，119.4，115.2，111.1，88.6，84.8，84.4(2C)，77.1，67.5，49.4，35.5；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-67.4；m/z：555[M+H]+(实测值[M+H]+，555.1494，C27H21F3N4O6理论值[M+H]+ 555.1486)。
(S)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺(I-82)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.46(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.43(1H，dd，J 4.5，1.5Hz，CH3pyH-6)，7.52(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.33-7.28(3H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8，CH3pyH-4)，7.21(1H，dd，J 8.0，4.5Hz，CH3pyH-5)，7.12(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.88(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)，2.56-2.50(2H，m，cBu的2H)，2.39(3H，s，pyCH3)，2.38-2.30(2H，m，cBu的2H)，1.90-1.85(2H，m，cBu的2H)；m/z：521[M+Na]+，499[M+H]+(实测值[M+H]+，499.1991，C28H26N4O5理论值[M+H]+ 499.1976)。
(S)-4-((2-氟吡啶-3.基)氧基)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-83)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.50(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.12(1H，dt，J 4.5，1.5Hz，Fpy的1H)，7.59(1H，ddd，J9.5，8.0，2.0Hz，Fpy的1H)，7.56(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.31-7.25(3H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8，Fpy的1H)，7.13(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.97(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.42(3H，s，NCH3)，2.56-2.50(2H，m，cBu的2H)，2.38-2.30(2H，m，cBu的2H)，1.92-1.85(2H，m，cBu的2H)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-79.8(d，J 9.5Hz)；m/z：525[M+Na]+，503[M+H]+(实测值[M+H]+，503.1733，C27H23FN4O5理论值[M+H]+503.1725)。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2,3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3.基)吡啶酰胺(I-84)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.0Hz，NH)，8.51(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，7.95(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.69(1H，dd，J 15.5，8.0Hz，FpyH-3)，7.35(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.28-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.12(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.99(1H，dd，J 7.5，2.5Hz，FpyH-5)，6.78(1H，dd，J 8.0，2.5Hz，FpyH-4)，5.05(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.88(2H，dd，J8.5，5.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.80(2H，dd，J 7.5，5.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.11(2H，s，CH2py)，4.10-4.04(1H，m，氧杂环丁烷H-3)，3.42(3H，s，NCH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.0，164.0，163.2(d，J 240.0Hz)，157.3(d，13.0Hz)，150.0，149.3，149.1，148.7，141.7(d，J 7.5Hz)，136.3，130.7，127.1，126.4，123.1，122.7，120.5(d，J 8.0Hz)，120.4，107.7(d，J 37.0Hz，)，89.0，82.7，77.2，49.3，43.0，35.4，26.4；19FNMR(380MHz，CDCl3)δ-66.5(d，J 8.0Hz)；m/z：509[M+Na]+，487[M+H]+(实测值[M+H]+，487.1783，C27H23FN4O4理论值[M+H]+487.1776)。
(S)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺(I-85)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.50(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，7.94(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.32(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.29-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.12(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.73(1H，s，噻唑H-5)，5.05(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.88(2H，dd，J 8.5，5.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.80(2H，dd，J 7.5，5.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.10(2H，s，pyCH2噻唑)，4.10-4.02(1H，m，氧杂环丁烷H-3)，3.42(3H，s，NCH3)，2.65(3H，s，噻唑CH3)；m/z：489[M+H]+(实测值[M+H]+，489.1597，C26H24N4O4S理论值[M+H]+ 489.1591)。
(S)-4-羟基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-86)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(1H，m，NH)，8.28-8.10(1H，br m，py的1H)，7.54-7.38(1H，br m，py的1H)，7.25-7.21(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.07(1H，d，J8.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.84-6.72(1H，br m，py的1H)，5.01(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.60(1H，dd，J 10.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.36(1H，dd，J 10.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.38(3H，s，NCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：378[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，396.1572，C21H21N3O5理论值[M+H]+396.1554)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基).5.甲基.4.氧代.2，3，4，5.四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺(I-87)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.0Hz，NH)，8.60(1H，dd，J 4.5，1.0Hz，CF3pyH-6)，8.53(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，7.59-7.56(2H，m，pyH-3，CF3pyH-5)，7.50(1H，d，J8.0Hz，CF3pyH-4)，7.28-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.11(1H，d，J9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.01(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.00(1H，dt，J11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.69(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.41(3H，s，NCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-65.8；m/z：541[M+H]+，523[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，541.1700，C27H23F3N4O5理论值[M+H]+ 541.1693)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺(I-88)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.60(1H，dd，J 4.5，1.0Hz，CF3pyH-6)，8.53(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，7.59-7.56(2H，m，pyH-3，CF3pyH-5)，7.51(1H，d，J7.5Hz，CF3pyH-4)，7.31-7.29(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.14(1H，d，J9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.01(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92-4.90(2H，m，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.78(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.70(1H，dd，J 10.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J10.5，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.42(3H，s，NCH3)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-65.8；m/z：555[M+H]+(实测值[M+H]+，555.1476，C27H21F3N4O6理论值[M+H]+ 555.1486)。
(S)-4-羟基-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-89)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18(1H，br m，pyOH的1H)，7.53(1H，d，J 2.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6)，7.38(1H，dd，J 8.0，2.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-8)，7.31(1H，br m，pyOH的1H)，7.21(1H，d，J 8.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.79(1H，br m，pyOH的1H)，5.00(1H，dd，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.86(2H，d，J7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.70(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.59(1H，dd，J9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.42(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.40(3H，s，NCH3)；m/z：410[M+H]+(实测值[M+H]+，410.1335，C21H19N3O6理论值[M+H]+ 410.1347)。
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺(I-90)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.49(1H，d，J 4.5Hz，pyH-3)，7.94(1H，s，pyH-3)，7.31(1H，d，J 4.5Hz，pyH-5)，7.26-7.24(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.10(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.72(1H，s，噻唑H-5)，5.04(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.69(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.27(1H，t，J 10.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.10(2H，s，pyCH2噻唑)，3.94(2H，dt，J 12.0，4.5Hz，吡喃H-2、H-6的2H)，3.54(2H，ddd，J 11.5，9.0，3.0Hz，吡喃H-2、H-6的2H)，3.41(3H，s，NCH3)，2.86-2.80(1H，m，吡喃H-4)，2.65(3H，s，噻唑CH3)，1.92-1.87(2H，m，吡喃H-3、H-5的2H)，1.79-1.71(2H，m，吡喃H-3、H-5的2H)；m/z：518[M+H]+(实测值[M+H]+，517.1914，C28H28N4O4S理论值[M+H]+517.1904)。
(S)-4-((2-氰基吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-91)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.0Hz，NH)，8.60-8.58(2H，m，pyH-6，CNpyH-6)，7.62(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.57(1H，dd，J 8.5，4.5Hz，CNpyH-5)，7.48(1H，dd，J 8.5，1.5Hz，CNpyH-4)，7.28-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.13(1H，dd，J5.5，2.5Hz，pyH-5)，7.12(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，5.00(1H，dt，J11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.0，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.42(3H，s，NCH3)，1.61(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：498[M+H]+(实测值[M+H]+，498.1777，C27H23N5O5理论值[M+H]+498.1772)。
(S)-4-((2-氰基吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-92)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.61-8.59(2H，m，pyH-6，CNpyH-6)，7.62(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.57(1H，dd，J 8.5，4.5Hz，CNpyH-5)，7.49(1H，dd，J 8.5，1.5Hz，CNpyH-4)，7.32-7.30(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.15(1H，d，J9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.13(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.02(1H，dt，J11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.78(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.31(1H，dd，J 11.0，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)；m/z：512[M+H]+(实测值[M+H]+，512.1584，C27H21N5O6理论值[M+H]+512.1565)。
(S)-4-((6-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-93)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.0Hz，NH)，8.53(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，7.94(1H，s，pyH-3)，7.74(1H，dd，J 8.0，7.5Hz，CN-pyH-4)，7.56(1H，d，J 7.5Hz，CN-pyH-3或H-5)，7.38-7.32(2H，m，pyH-5，CN-pyH-3或H-5)，7.28-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.12(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，5.03(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.21(2H，s，pyCH2py)，3.42(3H，s，NCH3)，1.62(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：496[M+H]+，478[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，496.1998，C28H25N5O4理论值[M+H]+ 496.1979)。
(S)-4-((6-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-94)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.0Hz，NH)，8.53(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，7.94(1H，s，pyH-3)，7.74(1H，dd，J 8.0，7.5Hz，CN-pyH-4)，7.56(1H，d，J 7.5Hz，CN-pyH-3或H-5)，7.36-7.34(2H，m，pyH-5，CN-pyH-3或H-5)，7.32-7.30(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.15(1H，d，J 8.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，5.05(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.78(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J 11.09.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.22(2H，s，pyCH2py)，3.42(3H，s，NCH3)；m/z：510[M+H]+(实测值[M+H]+，510.1774，C28H23N5O5理论值[M+H]+ 510.1772)。
(S).N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基).5.甲基.4.氧代.2，3，4，5.四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯.3.基).4.((2.氟吡啶.3.基)氧基)吡啶酰胺(I.95)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.51(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.13(1H，dt，J 5.0，1.5Hz，FpyH-6)，7.60(1H，ddd，J 9.5，8.0，2.0Hz，FpyH-4)，7.57(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.27(1H，ddd，J 8.0，5.0，1.0Hz，FpyH-5)，7.26-7.23(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.09(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.98(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.00(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.27(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)，1.31(9H，s，C(CH3)3)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-79.8(d，J 9.5Hz)；m/z：490[M+H]+(实测值[M+H]+，489.1938，C27H25FN4O4理论值[M+H]+ 489.1933)。
(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基).5.甲基.4.氧代.2，3，4，5.四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2.甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺(I-96)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.50(1H，dd，J 5.0，0.5Hz，pyH-3)，7.95(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.32(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.25-7.22(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.08(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.73(1H，s，噻唑H-4)，5.03(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.27(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.11(2H，s，pyCH2噻唑)，3.42(3H，NCH3)，2.66(3H，s，噻唑CH3)，1.31(9H，s，C(CH3)3)；m/z：490[M+H]+(实测值[M+H]+，489.1954，C27H28N4O3S理论值[M+H]+489.1955)。
(S).N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺(I-97)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.52(1H，d，J 5.0Hz，pyH-3)，7.96(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.70(1H，dd，J 8.0，7.5Hz，FpyH-4)，7.35(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.26-7.23(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.09(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.00(1H，dd，J 7.5，2.0Hz，FpyH-43或H-5)，6.79(1H，dd，J8.0，2.5Hz，FpyH-3或H-5)，5.03(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.27(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.11(2H，s，pyCH2Fpy)，3.42(3H，s，NCH3)，1.32(9H，s，C(CH3)3)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-66.6(d，J 8.0Hz)；m/z：488[M+H]+(实测值[M+H]+，487.2153，C28H27FN4O3理论值[M+H]+ 487.2140)。
(S)-4-((2-乙基噻唑.4-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-98)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.50(1H，d，J 4.5Hz，pyH-6)，7.96(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.33(1H，dd，J 4.5，1.5Hz，pyH-5)，7.27-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.11(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.72(1H，s，噻唑H-4)，5.04(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.12(2H，s，pyCH2噻唑)，3.42(3H，s，NCH3)，2.98(2H，q，J 7.5Hz，CH 2CH3)，1.42(6H，s，C(CH 3)2OH)，1.35(3H，t，J 7.5Hz，CH2CH 3)；m/z：505[M+H]+，487[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，505.1902，C27H28N4O4S理论值[M+H]+ 505.1904)。
(S)-4-((2-乙基噻唑-4-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-99)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.51(1H，dd，J 5.0，0.5Hz，pyH-6)，7.96(1H，d，J 1.0Hz，pyH-3)，7.33(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.31-7.28(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.15(1H，d，J 8.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.73(1H，s，噻唑H-4)，5.06(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，ddd，J 6.5，2.0，1.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.79(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.72(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.31(1H，dd，J11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.12(2H，s，pyCH2噻唑)，3.42(3H，s，NCH3)，2.98(2H，q，J 7.5Hz，CH 2CH3)，1.35(3H，t，J 7.5Hz，CH2CH 3)；m/z：519[M+H]+(实测值[M+H]+，519.1712，C27H26N4O5S理论值[M+H]+ 519.1697)。
(S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-100)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.54(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.42(1H，d，J 2.5Hz，FpyH-2，H-4或H-6)，8.30(1H，d，J2.0Hz，FpyH-2，H-4或H-6)，7.64(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.31-7.29(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.18(1H，dt，J9.0，2.5Hz，FpyH-2，H-4，H-6)，7.13(1H，d，J 8.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.03(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.03(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.72(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)，2.57-2.51(2H，m，cBu的2H)，2.38-2.31(2H，m，cBu的2H)，1.93-1.86(2H，m，cBu的2H)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-123.3(J8.0Hz)；m/z：503[M+H]+，485[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，503.1731，C27H23FN4O5理论值[M+H]+503.1725)。
(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基).5.甲基.4.氧代.2，3，4，5.四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺(I-101)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.53(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.41(1H，d，J 2.5Hz，FpyH-2，H-4或H-6)，8.30(1H，d，J2.0Hz，FpyH-2，H-4或H-6)，7.64(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.26-7.22(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.18(1H，dt，J9.0，2.5Hz，FpyH-2，H-4或H-6)，7.09(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.03(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)，1.32(9H，s，C(CH3)3)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-123.2(d，J 8.0Hz)；m/z：489[M+H]+(实测值[M+H]+，489.1932，C27H25FN4O4理论值[M+H]+ 489.1933)。
(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基).5.甲基.4.氧代.2，3，4，5.四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶酰胺(I-102)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.53(1H，dd，J 4.6，1.5Hz，OpyH-6)，8.49(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.46(1H，d，J 2.5Hz，OpyH-2)，7.61(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.42(1H，ddd，J 8.0，2.5，1.5Hz，OpyH-4)，7.37(1H，ddd，J 8.0，4.5，0.5Hz，OpyH-5)，7.26-7.22(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.09(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.98(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.27(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.42(3H，s，NCH3)，1.31(9H，s，C(CH3)3)；m/z：471[M+H]+(实测值[M+H]+，471.2039，C27H26N4O4理论值[M+H]+471.2027)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-103)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.96(d，J＝7.1Hz，1H)，7.93(d，J＝0.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，6.90(d，J＝7.7Hz，1H)，4.93(d，J＝6.6Hz，2H)，4.90-4.83(m，1H)，4.79(dd，J＝6.5，0.9Hz，2H)，4.69(dd，J＝9.8，7.2Hz，1H)，4.32(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.42(s，3H)，2.52(s，3H)。LCMS：纯度97％，MS(m/e)488(M+H)+。
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-104)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92(d，J＝0.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，4.87(dt，J＝11.2，7.3Hz，1H)，4.67(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.97-3.91(m，4H)，3.54(ddd，J＝11.7，8.8，2.9Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.83(dq，J＝8.5，4.3Hz，1H)，2.52(s，3H)，1.94-1.87(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)。LCMS：纯度94％，MS(m/e)500(M+H)+。
(±)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-((3S)-5-甲基-4-氧代-7-(4，4，4-三氟-3-羟基丁-1-炔-1-基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-105)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.97(app s，1H)，7.89(d，J＝7.0Hz，1H)，7.72(apptd，J＝8.3，7.4Hz，1H)，7.59(d，J＝0.8Hz，1H)，7.46-7.34(m，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.3，2.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.2，2.8Hz，1H)，4.97(q，J＝5.8Hz，1H)，4.86(dt，J＝11.2，7.1Hz，1H)，4.71(dd，J＝9.8，7.2Hz，1H)，4.38-4.27(m，1H)，3.93(s，2H)，3.41(s，3H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.29(d，J＝8.2Hz)，-79.65(d，J＝5.8Hz)。LCMS：纯度91％，MS(m/e)518(M+H)+。
(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-106)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.98(app q，J＝0.8Hz，1H)，7.90(d，J＝7.1Hz，1H)，7.73(td，J＝8.3，7.4Hz，1H)，7.59(d，J＝0.9Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.9，0.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.12(app dd，J＝8.2，0.4Hz，1H)，7.05(app ddd，J＝7.4，2.5，0.7Hz，1H)，6.79(ddd，J＝8.2，2.8，0.6Hz，1H)，4.85(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.69(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.28(dd，J＝11.2，9.7Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.41(s，3H)，1.32(s，9H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.29(d，J＝8.4Hz)。LCMS：纯度98％，MS(m/e)476(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-7-(3-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁-1-炔-1-基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-107)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.98(app s，1H)，7.89(d，J＝7.1Hz，1H)，7.72(td，J＝8.2，7.3Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(app dd，J＝7.4，2.5Hz，1H)，6.79(app dd，J＝8.2，2.8Hz，1H)，4.85(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.69(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.2，9.8Hz，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.93(s，2H)，3.41(s，3H)，3.40-3.32(m，2H)，1.76(app d，J＝3.3Hz，1H)，1.64-1.43(m，4H)，1.27(s，6H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.26(d，J＝8.2Hz)。LCMS：纯度96％，MS(m/e)546(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-108)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00-7.94(m，2H)，7.68(app td，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.55(app s，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.15-7.08(m，1H)，6.99(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.2，2.8Hz，1H)。4.93-4.83(m，3H)，4.80(dd，J＝7.3，5.5Hz，2H)，4.68(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.92(s，2H)，3.41(s，3H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)δ-66.97(d，J＝8.0Hz)。LCMS：纯度97％，MS(m/e)476(M+H)+。
(S)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-109)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.98(s，1H)，7.89(d，J＝7.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.34(d，J＝1.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12-6.94(m，3H)，4.92-4.81(m，3H)，4.76(dd，J＝7.2，5.5Hz，2H)，4.70(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，4.07(app tt，J＝8.5，7.2Hz，3H)，3.41(s，3H)，2.57(s，3H)。LCMS：纯度97％，MS(m/e)472(M+H)+。
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-110)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ8.27(d，J＝0.8Hz，1H)，7.95(d，J＝7.1Hz，1H)，7.82(q，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝0.9Hz，1H)，7.44(d，J＝2.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86(app dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.67(app dd，J＝7.5，2.8Hz，1H).，4.90(dt，J＝11.2，7.3Hz，1H)，4.73(dd，J＝9.8，7.4Hz，1H)，4.33(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)，3.42(s，3H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-69.89(d，J＝8.3Hz)。LCMS：纯度99％，MS(m/e)477(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-111)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ8.27(d，J＝0.8Hz，1H)，7.96(d，J＝7.0Hz，1H)，7.82(q，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.32(d，J＝1.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝7.9Hz，1H)，6.67(dd，J＝7.2，2.5Hz，1H).，4.89(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.73(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.32(dd，J＝11.2，9.8Hz，1H)，3.92(appdt，J＝11.6，4.4Hz，2H)，3.52(app ddd，J＝11.6，8.9，2.8Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.85(apptt，J＝8.7，4.1Hz，1H)，1.91-1.62(m，4H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-69.89(d，J＝8.3Hz)。LCMS：纯度96％，MS(m/e)506(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-112)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ8.27(s，1H)，7.97(d，J＝7.0Hz，1H)，7.82(q，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝1.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.67(dd，J＝7.8，2.5Hz，1H)，4.89(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.33(dd，J＝11.2，9.7Hz，1H)，3.43(s，3H)，1.60(s，6H)。19FNMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-69.88(d，J＝8.2Hz)。LCMS：纯度96％，MS(m/e)502(M+Na)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-113)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97(q，J＝0.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.68(td，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.53(d，J＝0.8Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.25-7.18(m，1H)，7.04-6.94(m，1H)，6.76(ddd，J＝8.1，2.8，0.7Hz，1H)，4.93(dd，J＝6.6，0.8Hz，2H)，4.79(dd，J＝6.6，0.9Hz，2H)，4.45(dt，J＝11.4，7.4Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.41(s，3H)，2.95-2.80(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.14-2.04(m，1H)，2.03(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-67.08(d，J＝8.2Hz)。LCMS：纯度97％，MS(m/e)490(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-114)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.97(t，J＝0.9Hz，1H)，7.88(d，J＝7.4Hz，1H)，7.71(td，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝0.8Hz，1H)，7.28-7.23(m，3H)，7.04(ddd，J＝7.4，2.5，0.6Hz，1H)，6.77(ddd，J＝8.2，2.9，0.6Hz，1H)，4.39(dt，J＝11.4，7.4Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.39(s，3H)，2.96-2.81(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.12-1.98(m，1H)，1.59(s，6H)。19FNMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.35(d，J＝8.1Hz)。LCMS：纯度95％，MS(m/e)476(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-115)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.97(q，J＝0.9Hz，1H)，7.87(d，J＝7.4Hz，1H)，7.71(td，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝0.8Hz，1H)，7.28-7.18(m，3H)，7.04(ddd，J＝7.4，2.6，0.7Hz，1H)，6.77(ddd，J＝8.1，2.8，0.7Hz，1H)，4.38(dt，J＝11.5，7.4Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.48(d，J＝6.8Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.95-2.81(m，1H)，2.73-2.58(m，2H)，2.09-2.01(m，1H)(td，J＝11.5，8.0Hz，1H)，1.82(t，J＝6.9Hz，1H)，1.29(s，6H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.35(d，J＝8.3Hz)。LCMS：纯度94％，MS(m/e)490(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-116)
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.97(d，J＝1.0Hz，1H)，7.88(d，J＝7.4Hz，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.56(app m，1H)，7.32-7.20(m，3H)，7.04(dd，J＝7.4，2.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.2，2.8Hz，1H)，4.39(dt，J＝11.5，7.3Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.90-3.86(m，1H)，3.68(ddd，J＝11.8，9.1，2.9Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.94-2.84(m，1H)，2.72-2.61(m，3H)，2.13-1.95(m，3H)，1.90-1.82(m，2H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)δ-68.30(d，J＝8.5Hz)。LCMS：纯度97％，MS(m/e)518(M+H)+。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((1-羟基环丁基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-117)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97(q，J＝0.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.67(td，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.27(d，J＝6.9Hz，2H)，7.22-7.15(m，1H)，6.98(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，4.45(dt，J＝11.0，7.3Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.41(s，3H)，2.94-2.81(m，1H)，2.75-2.59(m，2H)，2.59-2.44(m，2H)，2.40-2.24(m，2H)，2.23(s，1H)，2.11-2.03(m，1H)1.94-1.81(m，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-67.09(d，J＝8.1Hz)。LCMS：纯度96％，MS(m/e)488(M+H)+。
(S)-N-(8-溴-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-118)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.96-7.88(app m，2H)，7.52(d，J＝0.8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.14-7.08(app m，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，4.45(app dt，J＝11.1，7.4Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.39(s，3H)，2.88-2.74(m，1H)，2.74-2.60(m，2H)，2.52(s，3H)，2.12-1.95(m，1H)。LCMS：纯度99％，MS(m/e)470(M+H)+。
(S)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-119)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97-7.91(app m，2H)，7.52(d，J＝0.8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.27-7.14(m，3H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，4.44(appdt，J＝11.1，7.4Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.40(s，3H)，2.93-2.78(m，1H)，2.77-2.60(m，2H)，2.52(s，3H)，2.10-2.04(m，1H)，2.03(s，1H)，1.61(s，6H)。LCMS：纯度92％，MS(m/e)472(M+H)+。
(S)-N-(8-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-120)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97-7.91(m，2H)，7.52(d，J＝0.8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.24-7.18(m，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，4.93(d，J＝6.7Hz，2H)，4.79(dd，J＝6.6，0.9Hz，2H)，4.44(dt，J＝11.4，7.5Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.40(s，3H)，2.95-2.80(m，1H)，2.75(d，J＝16.6Hz，1H)，2.73-2.59(m，2H)，2.52(s，3H)，2.08(app td，J＝11.4，7.7Hz，1H)。LCMS：纯度92％，MS(m/e)486(M+H)+。
(S)-N-(6-氟-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-121)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.98(s，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.07-7.01(m，2H)，7.01-6.96(m，1H)，6.78-6.74(m，1H)，4.45(dt，J＝11.3，7.7Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.39(s，3H)，3.10(dd，J＝13.5，6.6Hz，1H)，2.72-2.58(m，1H)，2.51(tdd，J＝13.4，7.6，2.3Hz，1H)，2.13-2.00(m，1H)，1.61(s，6H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-67.09，-116.77。LCMS：纯度95％，MS(m/z)516.0(M+Na)+。
(S)-N-(6-氟-8-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(I-122)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.98(s，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(q，J＝7.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.98(ddd，J＝7.4，2.4，0.7Hz，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.44(dt，J＝11.3，7.7Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.50(s，2H)，3.39(s，3H)，3.09(dd，J＝13.5，6.6Hz，1H)，2.72-2.58(m，1H)，2.50(tdd，J＝13.4，7.5，2.3Hz，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.29(s，6H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-67.09，-117.08。LCMS：纯度99％，MS(m/z)530.1(M+Na)+。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺(I-123)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.55(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，7.98(1H，br s，pyH-3)，7.36(1H，dd，J 5.0，1.5Hz，pyH-5)，7.29-7.26(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.15(1H，s，噻唑H-4)，7.13(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，5.05(1H，dt，J11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.73(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J 11.0，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.24(2H，s，pyCH2噻唑)，3.43(3H，s，NCH3)，1.63(6H，s，C(CH 3)2OH)；19FNMR(380MHz，CDCl3)δ-61.1；m/z：545[M+H]+，527[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，545.1483，C26H23F3N4O4S理论值[M+H]+ 545.1465)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺(I-124)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.55(1H，d，J 5.0Hz，pyH-6)，7.98(1H，s，pyH-3)，7.36(1H，dd，J 5.0，1.5Hz，pyH-5)，7.33-7.31(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.16(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.16(1H，s，噻唑H-4)，5.07(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.93(2H，dd，J 6.5，1.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.80(2H，d，J 7.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.73(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.32(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.24(2H，s，pyCH2噻唑)，3.43(3H，s，NCH3)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-61.1；m/z：559[M+H]+(实测值[M+H]+，559.1273，C26H21F3N4O5S理论值[M+H]+ 559.1258)。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-125)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.51(1H，d，J 6.6Hz，pyH-6)，8.13(1H，br d，J 5.0Hz，OpyH-6)，7.63-7.57(1H，m，OpyH-4或H-5)，7.57(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.29-7.26(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.11(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.98(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.02(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.95(2H，ddd，J12.5，5.5，4.0Hz，吡喃H-2、H-6的2H)，3.55(2H，ddd，J 11.5，8.5，3.0Hz，吡喃H-2、H-6的2H)，3.43(3H，s，NCH3)，2.87-2.82(1H，m，吡喃H-4)，1.961.88(2H，m，吡喃H-3、H-5的2H)，1.80-1.74(2H，m，吡喃H-3、H-5的2H)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-79.8(d，J 9.5Hz)；m/z：517[M+H]+(实测值[M+H]+，517.xxxx，C28H25FN4O5理论值[M+H]+ 517.xxxx)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶酰胺(I-126)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.44(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，7.66(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.35(1H，d，J 1.0Hz，吡唑H-3或H-5)，7.31(1H，s，吡唑H-3或H-5)，7.29-7.26(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.13(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.03(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.03(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.91(3H，s，吡唑CH3)，3.43(3H，s，NCH3)，1.63(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：476[M+H]+(实测值[M+H]+，476.xxxx，C25H23N5O5理论值[M+H]+ 476.xxxx)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶酰胺(I-127)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.44(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，7.66(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.35(1H，s，吡唑H-3或H-5)，7.33-7.30(3H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8，吡唑H-3或H-5)，7.16(1H，d，J 8.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.03(1H，dd，J5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.03(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.93(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.79(2H，dd，J 7.0，0.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.72(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.31(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.90(3H，s，吡唑CH3)，3.43(3H，s，NCH3)；m/z：490[M+H]+(实测值[M+H]+，490.xxxx，C25H23N5O6理论值[M+H]+490.xxxx)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡啶酰胺(I-128)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(1H，d，J 7.0Hz，NH)，8.73(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.09(1H，d，J 2.0Hz，pyH-3)，7.68(1H，dd，J 5.5，2.0Hz，pyH-57.41(1H，ddd，J 9.5，6.5，2.0Hz，OpyH-4)，7.32(1H，ddd，J 7.0，2.0，0.5Hz，OpyH-6)，7.29-7.26(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.13(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.65(1H，dd，J9.5Hz，OpyH-3)，6.30(1H，td，J 7.0，1.0Hz，OpyH-5)，5.06(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.74(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.31(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.44(3H，s，NCH3)，1.62(6H，s，C(CH 3)2)OH)；m/z：455[M+H]+(实测值[M+H-H2O]+，473.xxxx，C26H24N4O5理论值[M+H]+473.xxxx)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡啶酰胺(I-129)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.73(1H，dd，J 5.5，0.5Hz，pyH-6)，8.09(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.67(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，7.41(1H，ddd，J 9.0，6.5，2.0Hz，OpyH-4)，7.33-7.29(3H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8，OpyH-6)，7.16(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.65(1H，br d，J 9.0Hz，OpyH-3)，6.31(1H，td，J 7.0，1.0Hz，OpyH-5)，5.06(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.92(2H，ddd，J 7.0，2.0，0.5Hz，氧杂环丁烷H-2，H-4)，4.78(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.75(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.32(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.8，163.0，161.4，151.1，150.5，149.6，149.1，140.5，136.3，136.1，130.9，126.6，124.1，123.3，122.3，119.4，119.3，107.1，88.8，84.7，84.5，77.1，67.4，49.4，35.5；m/z：487[M+H]+(实测值[M+H]+，487.xxxx，C26H22N4O6理论值[M+H]+ 487.xxxx)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶酰胺(I-130)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.51(1H，d，J 6.0Hz，pyH-6)，7.77(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.66(1H，t，J 8.0Hz，MepyH-4)，7.28-7.26(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.17(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，7.12(1H，dd，J 7.5，1.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.00(1H，d，J 7.5Hz，MepyH-3或H-5)，7.79(1H，d，J 8.0Hz，MepyH-3或H-5)，5.04(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.72(1H，dd，J9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.31(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)，2.45(3H，s，pyCH3)，1.62(6H，s，C(CH3)2OH)；m/z：487[M+H]+，469[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，487.xxxx，C27H26N4O5理论值[M+H]+ 487.xxxx)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶酰胺(I-131)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.51(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，7.77(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.66(1H，t，J 8.0Hz，MepyH-4)，7.31-7.29(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.18(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，7.15(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.00(1H，d，J 7.5Hz，MepyH-3或H-5)，6.79(1H，d，J 8.0Hz，MepyH-3或H-5)，5.06(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.93(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.79(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.73(1H，dd，J9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.33(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)，2.45(3H，s，pyCH3)；m/z：501[M+H]+(实测值[M+H]+，501.xxxx，C27H24N4O6理论值[M+H]+501.xxxx)。
(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶酰胺(I-132)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.43(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，7.66(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.35(1H，s，吡唑H-3或H-5)，7.31(1H，s，吡唑H-3或H-5)，7.26-7.23(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.09(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.02(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.27(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.90(3H，s，吡唑CH3)，3.43(3H，s，NCH3)，1.32(9H，s，C(CH3)3)；m/z：474[M+H]+(实测值[M+H]+，474.xxxx，C26H27N5O4理论值[M+H]+474.xxxx)。
(S)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶酰胺(I-133)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.43(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，7.66(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.35(1H，d，J 1.0Hz，吡唑H-3或H-5)，7.31-7.28(3H，m，吡唑H-3或H-5，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.13(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.02(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.03(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.71(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.90(3H，s，吡唑CH3)，3.43(3H，s，NCH3)，2.57-2.51(2H，m，cBu的2HH-2，H-4)，2.39-2.31(2H，m，cBu的2HH-2，H-4)，1.93-1.86(2H，m，cBuH-3)；13C(100MHz，CDCl3)δ168.9，166.7，163.6，151.1，150.0，137.6，136.2，131.2，130.9，126.5，123.1，121.4，120.3，113.5，109.4，93.3，82.0，77.2，68.2，49.4，39.8，38.6，35.4，13.0；m/z：488[M+H]+(实测值[M+H]+，488.xxxx，C26H25N5O5理论值[M+H]+488.xxxx)。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-134)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.57(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，7.85(1H，q，J 8.0Hz，FpyH-4)，7.81(1H，d，J 2.0Hz，pyH-3)，7.28-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.24(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，7.12(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.89(1H，dd，J Hz，J 8.0，1.0Hz，FpyH-3或H-5)，6.74(1H，dd，J Hz，J8.0，2.5Hz，FpyH-3或H-5)，5.04(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.73(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.30(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)，1.62(6H，s，C(CH 3)2OH)；19FNMR(380MHz，CDCl3)δ-67.3(d，J 8.0Hz)；m/z：490[M+H]+(实测值[M+H]+，490.xxxx，C26H23FN4O5理论值[M+H]+ 490.xxxx)。
(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-135)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.57(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，7.85(1H，q，J 8.0Hz，FpyH-4)，7.81(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.32-7.30(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.25(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，7.16(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.90(1H，dd，J 8.0，1.5Hz，FpyH-3或H-5)，6.74(1H，dd，J 8.0，2.5Hz，FpyH-3或H-5)，5.05(1H，dt，J 11.0，7.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.93(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.79(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.73(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.33(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.43(3H，s，NCH3)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-67.3(d，J 8.0Hz)；m/z：505[M+H]+(实测值[M+H]+，505.xxxx，C26H21FN4O6理论值[M+H]+505.xxxx)。
(S)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-136)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.44(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，7.67(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.35(1H，d，J o.5Hz，吡唑H-3或H-5)，7.31(1H，s，吡唑H-3或H-5)，7.28-7.25(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.11(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.03(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.03(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.95(2H，ddd，J 11.5，5.5，4.0Hz，吡喃H-2、H-6的2H)，3.90(3H，s，吡唑NCH3)，3.52(2H，ddd，J 11.5，9.0，3.0Hz，吡喃H-2、H-6的2H)，3.43(3H，s，NCH3)，2.88-2.81(1H，m，吡喃H-4)，1.94-1.88(2H，m，吡喃H-3、H-5的2H)，1.80-1.72(2H，m，吡喃H-3、H-5的2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.0，166.7，163.6，151.4，150.0，149.7，137.6，136.2，131.3，130.8，126.4，123.0，121.5，121.2，113.5，109.4，93.0，80.1，77.2，66.4，49.4，39.9，35.4，32.2，26.8；m/z：502[M+H]+(实测值[M+H]+，502.xxxx，C27H27N5O5理论值[M+H]+ 502.xxxx)。
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(噁唑-4-基甲基)吡啶酰胺(I-137)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.52(1H，dd，J 5.0，0.5Hz，pyH-6)，7.96(1H，d，J 2.0Hz，pyH-6)，7.84(1H，s，噁唑H-2或H-5)，7.43(1H，d，J 1.0Hz，噁唑H-2或H-5)，7.34(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.28-7.26(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.12(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，5.04(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.72(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.29(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.94(2H，s，pyCH2噁唑)，3.42(3H，s，NCH3)，1.62(6H，s，C(CH 3)2OH)；m/z：461[M+H]+，443[M+H-H2O]+(实测值[M+H]+，461.xxxx，C25H24N4O5理论值[M+H]+ 461.xxxx)。
(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(噁唑-4-基甲基)吡啶酰胺(I-138)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.52(1H，dd，J 5.0，0.5Hz，pyH-6)，7.96(1H，dd，J 2.0，0.5Hz，pyH-3)，7.84(1H，s，噁唑H-2或H-5)，7.44(1H，d，J 1.0Hz，噁唑H-2或H-5)，7.35(1H，dd，J 5.0，2.0Hz，pyH-5)，7.33-7.30(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.16(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，5.06(1H，dt，J 11.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.93(2H，ddd，J 6.5，2.0，1.0Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.79(2H，d，J 6.5Hz，氧杂环丁烷H-2、H-4的2H)，4.72(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.31(1H，dd，J 11.5，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.94(2H，s，pyCH2噁唑)，3.43(3H，s，NCH3)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ169.0，164.0，151.5，150.6，149.3，149.0，148.7，137.4，136.4，135.6，130.9，126.8，126.6，123.3，122.5，119.3，88.6，84.3，84.5(2C)，77.2，67.5，49.3，35.5，31.9；m/z：475[M+H]+(实测值[M+H]+，475.xxxx，C25H22N4O6理论值[M+H]+475.xxxx)。
(S)-4-((3-(4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-7-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-139)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.51(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.12(1H，dt，J 4.5，1.5Hz，FpyH-6)，7.60(1H，ddd，J 9.5，8.0，2.0Hz，FpyH-4或H-5)，7.56(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.29-7.24(3H，m，FpyH-4或H-5，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.10(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.98(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.70(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.79-3.71(2H，m，哌啶H-2、H-6的2H)，3.42(3H，s，NCH3)，3.22(2H，ddd，J13.5，9.0，3.5Hz，哌啶H-2、H-6的2H)，2.82-2.74(1H，m，哌啶H-4)，1.88-1.83(2H，m，哌啶H-3、H-5的2H)，1.70-1.64(2H，m，哌啶H-3、H-5的2H)，1.46(9H，s，C(CH3)3)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-79.8(d，J 9.5Hz)，；m/z：560[M+H-C4H8]+，516[M+H-C4H8-CO2]+(实测值[M+H]+，504.xxxx，C33H34FN5O6理论值[M+H]+ 504.xxxx)。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-7-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-140)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(1H，d，J 5.5Hz，pyH-3)，8.14(1H，ddd，J 4.5，2.0，1.5Hz，FpyH-6)，7.85(1H，ddd，J 9.5，9.0，2.0Hz，FpyH-4或H-5)，7.50(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.44-7.41(2H，m，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，FpyH-4或H-5)，7.29(1H，dd，J 8.0，2.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-8)，7.16(1H，d，J 8.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，7.15(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，4.97(1H，dd，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.61(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.39(1H，dd，J11.5，10.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.39(3H，s，NCH3)，3.10(2H，ddd，J12.5，6.0，4.0Hz，哌啶H-2、H-6的2H)，2.85-2.78(1H，m，哌啶H-4)，2.76(2H，ddd，J 12.5，9.0，3.0Hz，哌啶H-2、H-6的2H)，1.98-1.91(2H，m，哌啶H-3、H-5的2H)，1.74-1.65(2H，m，哌啶H-3、H-5的2H)；19F NMR(380MHz，CD3OD)δ-83.6(d，J9.5Hz)；m/z：516[M+H]+(实测值[M+H]+，516.xxxx，C28H26FN5O3理论值[M+H]+ 516.xxxx)。
(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-4-基乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-141)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J 7.5Hz，NH)，8.51(1H，d，J 5.5Hz，pyH-6)，8.12(1H，dt，J 4.5，1.5Hz，FpyH-6)，7.60(1H，ddd，J 9.5，8.0，2.0Hz，FpyH-4或H-5)，7.56(1H，d，J 2.5Hz，pyH-3)，7.29-7.24(3H，m，FpyH-4或H-5，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-6，H-8)，7.11(1H，d，J 9.0Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-9)，6.98(1H，dd，J 5.5，2.5Hz，pyH-5)，5.01(1H，dt，J 11.0，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-3)，4.69(1H，dd，J 9.5，7.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，4.28(1H，dd，J 11.0，9.5Hz，氧代苯并氧杂氮杂环庚烯H-2的1H)，3.42(3H，s，NCH3)，2.85-2.76(2H，m，哌啶H-2、H-6的2H)，2.73-2.65(1H，m，哌啶H-4)，2.44-2.32(5H，m，哌啶H-2、H-6的2H，NCH3)，2.05-2.00(2H，m，哌啶H-3、H-5的2H)，1.87-1.79(2H，m，哌啶H-3、H-5的2H)；19F NMR(380MHz，CDCl3)δ-79.8(d，J 8.0Hz)；m/z：530[M+H]+(实测值[M+H]+，530.xxxx，C29H28FN5O3理论值[M+H]+ 530.xxxx)。
实施例12
在该实施例中，使用ADP-GloTM技术，使用生化测定评价了本公开内容的化合物。
将ADP-GloTM(Promega，Madison，WI，美国)试剂在环境温度解冻。通过将激酶检测缓冲液与冻干的激酶检测底物混合，制备激酶检测试剂。
通过混合1000μl 1M MgCl2、500μl 1M Tris-HCL pH7.4、0.5mg/ml(25mg)的BSA和3475μl蒸馏H2O，制备500ml储备体积的5X反应激酶缓冲液。制备3ml 2X工作储备体积的反应激酶缓冲液，其含有100μM DTT和4mM MnCl2的终浓度。
将RIPK1酶的组分(Rigel Pharmaceuticals，South San Francisco，CA，美国)在冰上解冻。在1X激酶反应缓冲液(从2X缓冲液稀释)中制备稀释的RIPK1至31ng/孔。在1X激酶反应缓冲液(从2X缓冲液稀释)中制备166μM工作储备液ATP测定溶液。
在96孔板中，将化合物从250uM以4倍稀释在DMSO中连续稀释，然后在2X反应缓冲液中1∶5稀释。将1.0ul的稀释的化合物一式两份地添加至384孔板中。将2μl的稀释的活性RIPK1添加至384孔板(不添加至第1列)，添加2X反应缓冲液至第1列。将150nM的AKT(Anaspec，Fremont，CA，美国)以等体积与ATP工作储备液合并，并且将2ul/孔添加至384孔板。最终的反应体积为5.0μl。
将平板快速离心，并将反应在30℃温育30分钟。添加5μl ADP-GloTM终止反应。将平板快速离心，并将反应在室温温育40分钟。然后添加激酶检测试剂，并且在室温温育30分钟。使用Wallac Victor2光度计(PerkinElmer，Waltham，MA，美国)，通过发光(发光0.1s)确定激酶反应的相对光单位(RLU)。表1提供了从本实施例获得的IC50值。
实施例13
在该实施例中，将U937和L929细胞暴露于本公开内容的化合物，并且进行细胞程序性坏死测定以评价化合物对人RIP1和鼠RIP1的活性。
U937和L929细胞得自美国典型培养物保藏中心(Manassa,VA，美国)。在37℃和5％CO2下，在补充有10％胎牛血清(Sigma，ST Louis，MO，美国)的完全RPMI 1640培养基(Sigma，ST Louis，MO，美国)中，将两种细胞维持在对数生长期。对于程序性坏死测定，将L929细胞在Costar 96-孔黑色透明底平板(Fisher Scientific，Hampton，NH，美国)中按10000个细胞/孔在100μL/孔培养基中铺板18h；在测定当天，将U937细胞按50000个细胞/孔在50μL/孔的含有60uM zVAD-fmk(Lonza，Basel，瑞士)的培养基中铺板。从96孔板的L929细胞除去培养基，并且用50μL/孔的新的含有40uM zVAD-fmk的培养基替换。将在该实施例中评价的本公开内容的每种化合物在DMSO中从2.5mM按4倍稀释连续稀释，然后在完全培养基中1：125稀释。然后将50μL/孔的2x的化合物添加到平板中的细胞中。将细胞与化合物一起在37℃和5％CO2下预温育1小时，然后添加10μL/孔的11x TNFa(Peprotech，Rocky Hill，NJ，美国)以得到TNFa的最终浓度2ng/mL。在37℃和5％CO2下TNFa刺激18小时以后，使用Wallac Victor2光度计(PerkinElmer，Waltham，MA，美国)和发光细胞活力试剂测定(Promega，Madison，WI，美国)(根据生产商的说明书添加)，通过发光确定程序性坏死细胞的相对量。将来自该实施例的结果总结在表2中。该实施例确定了本文所述的化合物的实施方案对人RIP1和鼠RIP1具有出乎意料的有效活性，这允许在体内小鼠疾病模型中评估它们。这些结果可用于确定对于人类而言安全且有效的剂量。
*ND指示没有检测到活性或抑制曲线显示伪像。该值不一定指示无活性的化合物，但是指示实验由于某种原因没有产生数据。作为例子，不溶性化合物或其它实验伪像可以产生“ND”值。
实施例14
在该实施例中，将急性低体温小鼠模型测定用于评价本文公开的化合物抑制TNF-α诱导的低体温的能力。
将雌性C57BL/6小鼠随机分组并且在第1天称重。在研究当天(第0天)，通过经口管饲法给小鼠施用媒介物或试验物。在口服施用试验试剂后十五分钟，给每只小鼠施用含有重组人肿瘤坏死因子α(TNF-a，25.0μg)和zVAD-FMK(200μg)的溶液的腹膜内(IP)注射。经由直肠探头温度测量装置，在第0小时(在腹膜内注射前)和每小时测量体温。在腹膜内注射TNF-a和zVAD/FMK后三(3)小时，通过CO2窒息将小鼠安乐死，并且经由心脏穿刺收集血液。收获血清和血浆，分别用于确定细胞因子和化合物水平。包括单独组的小鼠(卫星小鼠)，用于确定在施用TNFa/zVAD-FMK时血浆中的化合物水平。
本发明的某些实施方案提供了穿过血脑屏障的化合物或其组合物。公开的化合物和组合物实施方案表现出作为神经学疾病的潜在治疗剂的足够的脑穿透。如在啮齿类动物中的体内药代动力学研究中所测量的，通过评价游离脑/血浆比率(Bu/Pu)，可以评估脑穿透。作为示例，化合物I-104表现出1.7的Bu/Pu比率。其它实施例表现出更高的分配比-例如，化合物I-120表现出10.98的Bu/Pu分配比。不受限于理论，据信，具有更高脑/血浆分配比的化合物可能对神经学障碍具有更多的药理学活性。用于评估脑穿透的其它方法是本领域的普通技术人员已知的。参见，例如，Liu，X.等人，J.Pharmacol.Exp.Therap.，325：349-56，2008.1I-MDRl Permeability。在该方法中，使用MDCKII-MDR1细胞系作为化合物穿过BBB的有效渗透性的体外模型来确定被动膜渗透性(Papp)和P-gp(P-糖蛋白)底物流出潜力。具有小于或等于2.5的MDCKII-MDR1外流比的化合物可能表现出穿过血脑屏障的能力。
实施例15
2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)螺[3.3]庚烷-2-醇
将含有搅拌棒的双颈烧瓶加热，在真空下冷却至室温，并通过气囊用氩气回填。先后将三甲基甲硅烷基乙炔(1.4mL，1.0g，10.2mmol)和干燥THF转移至烧瓶并冷却至-78℃。历时15分钟将n-BuLi(1.6M在己烷中的溶液，7.0mL，11.2mmol)逐滴加入到以上搅拌溶液中。30分钟以后，向反应溶液中加入螺[3.3]庚酮(1.0mL，1.0g，9.09mmol)15分钟，在相同温度搅拌1小时并在0℃搅拌1小时。将反应溶液用冰冷的NH4Cl水溶液(5mL)缓慢地淬灭，浓缩以除去挥发物，用Et2O(30mL)和H2O(10mL)稀释。分离有机层后，将水层用另外的Et2O(2X20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4搅拌，精制过滤(polishfiltered)并浓缩。在高真空下干燥粗制浓缩物后，提供为白色固体的2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)螺[3.3]庚烷-2-醇(1.71g，81％)，将其不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ2.54-2.43(m，2H)，2.26-2.19(m，2H)，2.12(s，1H)，2.12-2.07(m，2H)，2.04-1.93(m，2H)，1.88-1.75(m，2H)，0.15(s，9H)。(PMA、KMnO4和钼酸铵染色剂用于跟踪反应进程)。
2-乙炔基螺[3.3]庚烷-2-醇
在0℃在氮气下向2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)螺[3.3]庚烷-2-醇(1.71g，8.2mmol)在干燥Et2O(30mL)中的搅拌溶液中一次性加入固体n-Bu4NF.3H2O。2小时以后，将澄清的淡棕色反应溶液用饱和NH4Cl水溶液(10mL)历时10分钟缓慢地淬灭，温热至室温，用H2O(6mL)和Et2O(20mL)稀释。在分离有机层后，将水层用另外的Et2O(3X20mL)萃取。在将合并的有机层接连地用水(10mL)、NaHCO3水溶液(10mL)和盐水洗涤后，将有机层分离，经无水Na2SO4搅拌，精制过滤(polish filtered)，浓缩并得到为淡棕色液体的乙炔基螺[3.3]庚烷-2-醇(1.11g，99％)。将如此得到的标题化合物不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ2.58-2.46(m，3H)，2.43(br s，1H)，2.30-2.21(m，2H)，2.16-2.06(m，2H)，2.09-1.95(m，2H)，1.89-1.76(m，2H)。(PMA、KMnO4和钼酸铵染色剂用于跟踪反应进程)。
6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-醇
与2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)螺[3.3]庚烷-2-醇的制备类似，通过三甲基甲硅烷基乙炔化锂与2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮的反应得到为粗制淡棕色固体的6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-醇，并不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.75-4.62(m，4H))，2.77-2.60(m，2H)，2.47-2.36(m，2H)，2.23(s，1H)，0.14(s，9H)。
6-乙炔基-2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-醇
以与2-乙炔基螺[3.3]庚烷-2-醇的制备类似的方式，制备6-乙炔基-2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-醇，并作为淡棕色固体得到，并在进一步纯化后用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.74(s，2H)，4.66(s，2H)，2.76-2.67(m,2H)，2.50(s，1H)，2.48-2.39(m，2H)，2.24(s，1H)。
1-甲基-4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌嗪
通过Imada，Y.；Yurasa，M.；Nakamura，I.；Murahashi，S.-i.J.Org.Chem.1998，63，2342-2347的改进程序制备1-甲基-4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)哌嗪。
在氩气下在室温向CuCl(0.10g，10mmol)在干燥THF中的搅拌的淡绿色溶液中，经20分钟时段接连地加入1-甲基哌嗪(1.10g，1.22mL，11mmol)、NEt3(1.11g，1.53mL，11mmol)。将蓝色异质混合物搅拌10分钟以后，经20分钟时段缓慢地加入乙酸2-甲基丁-3-炔-2-基酯(1.27g，10mmol)(Lepronier，A.；Achard，T.；Giordano，L.；Tenaglia，A.；Buono，G.；Clavier，H.Adv.Synth.Catal.2016.358(4)，631-642.Bartoli，G.；Bosco，M.；Dalpozzo，R.；Marcantoni，E.；Massaccesi，M.；Rinaldi，S.；Sambri，L.Synlett 2003，39-42.)/干燥THF(5mL)，并观察到轻度放热。将反应混合物继续搅拌30分钟，在58℃加热7小时并冷却。将棕红色反应混合物用Et2O(70mL)和NaHCO3水溶液(40mL)稀释。在分离有机层后，将红色异质水层用Et2O(3X 75mL)萃取。将合并的淡绿色有机层接连地先后用NaHCO3水溶液(40mL)和NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4搅拌并通过过滤。将滤液浓缩并得到为粗制黄色固体的标题化合物(1.16g)。通过硅胶色谱法(Teledyne12G金柱.A：CH2Cl2B B：20％MeOH/CH2Cl2@15％B/A。检测λ220和230nm)进一步纯化，得到灰白色固体(0.54g，收率33％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ2.67(br s，4H)，2.46(br s，4H)，2.26(app s，4H)，1.37(s，6H)。13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ85.55，71.50，55.45，53.82，46.64，45.88，27.71。
考虑到可以对其应用所公开的发明的原理的许多可能的实施方案，应当认识到，所示例的实施方案仅仅是本发明的优选实施例，并且不应视作限制本发明的范围。相反，本发明的范围由下述权利要求限定。因此，我们声明落入这些权利要求的范围和精神内的所有内容作为我们的发明。

Claims (51)

1.根据式I的化合物
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
环B是杂芳基；
每个R1独立地是卤素或-连接基-R6基团，其中所述连接基是键或Ra，前提条件是，Ra不是H或D，且R6是杂环基、Rb、-C(Rf)3或-C(Rf)＝C(Rf)2；
R2是Ra；
R3是Ra；
如果存在，每个R4独立地是Re；
L是杂原子或Ra，前提条件是，Ra不是H或D；
X是CH2或O；
Z是杂芳基；
m是1、2、3或4；
n是0、1或2；
Ra在每次出现时独立地是H或D，其中L是Ra的实施方案除外、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、C5-10芳族基团、C3-6杂环基团或C3-10螺杂环基团；
Rb在每次出现时独立地是-OH、-SH、-ORc、-SRc、-NRdRd、-Si(Ra)3、-C(O)OH、-C(O)ORc、-C(O)NRdRd、-OC(O)NRdRd、被一个或两个NRdRd取代的-OC(O)C1-10烷基、羧基或其组合，并且任选地进一步被芳族基团、-SH、-O-酰基或-C(O)NH2取代；
Rc在每次出现时独立地是可以被1、2或3个Re取代的C1-10烷基，可以被1、2或3个Re取代的C2-10烯基，可以被1、2或3个Re取代的C2-10炔基，可以被1、2或3个Re取代的C3-6环烷基，或可以被1、2或3个Re取代的C5-10芳族基团；
Rd在每次出现时独立地是H；可以被1、2或3个Re或C3-9杂环基取代的C1-6烷基；可以被1、2或3个Re取代的C3-6环烷基；可以被1、2或3个Re取代的C3-6杂环基；可以被1、2或3个Rb取代的C5-10芳基；可以被1、2或3个Re取代的C5-10杂芳基；或两个Rd基团与它们所结合的氮一起形成可以被一个或多个Re取代的C3-9杂环基或可以被一个或多个Re取代的C5-10杂芳基；
Re在每次出现时独立地是卤素、C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-10杂芳基或-ORa；且
Rf在每次出现时独立地是-烷基-磷酸酯、Ra、Rb或Re，或两个Rf基团与它们所结合的碳原子一起形成C2-6烯基、可以被一个或多个Re取代的C3-6环烷基、或可以被一个或多个Re或酰基取代的C3-10杂环基。
2.权利要求1所述的化合物，其中环B是5元或6元杂芳基。
3.权利要求1所述的化合物，其中环B是吡唑基或吡啶基。
4.权利要求1所述的化合物，其中环B是吡唑基，且所述-N(R3)C(O)-部分在环B上的环氮原子处连接至环B。
5.权利要求1所述的化合物，其中R2是C1-6烷基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R2是CH3或CD3。
7.权利要求1所述的化合物，其中R3是H。
8.权利要求1所述的化合物，其中n是0。
9.权利要求1所述的化合物，其中n是1。
10.权利要求9所述的化合物，其中R4是C1-6烷基。
11.权利要求1所述的化合物，其中X是O。
12.权利要求1所述的化合物，其中X是CH2。
13.权利要求1所述的化合物，其中L是杂原子。
14.权利要求13所述的化合物，其中L是O。
15.权利要求1所述的化合物，其中L是C1-6烷基。
16.权利要求15所述的化合物，其中L是CH2。
17.权利要求16所述的化合物，其中Z是6元杂芳基。
18.权利要求17所述的化合物，其中Z是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。
19.权利要求1所述的化合物，其中Z是未被取代的。
20.权利要求1所述的化合物，其中Z被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或OH取代。
21.权利要求1所述的化合物，其中：
Z是
p是0、1、2、3或4；且
如果存在，每个R5独立地是Re。
22.权利要求21所述的化合物，其中每个R5独立地是OH、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
23.权利要求21所述的化合物，其中每个R5独立地是OH、CF3、甲基或氟。
24.权利要求21所述的化合物，其中p是1。
25.权利要求21所述的化合物，其中p是0。
26.权利要求1所述的化合物，其中所述-L-Z部分是(6-氟吡啶-2-基)甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、(2-甲基吡啶-5-基)氧基、(2-氟吡啶-5-基)氧基、吡啶-2-基甲基、(6-三氟甲基吡啶-2-基)甲基、(6-羟基吡啶-2-基)甲基、吡啶-3-基甲基、哒嗪-3-基甲基、(2-甲基吡啶-5-基)甲基、(2-氟吡啶-5-基)甲基、(2-氟吡啶-3-基)甲基、(2，6-二氟吡啶-3-基)甲基、嘧啶-2-基甲基或吡啶-4-基甲基。
27.权利要求1所述的化合物，其中m是1。
28.权利要求1所述的化合物，其中至少一个R1是卤素。
29.权利要求1所述的化合物，其中至少一个R1是-连接基-R6。
30.权利要求29所述的化合物，其中至少一个R1是8至12元螺杂环基、C1-10烷基或C2-10炔烃。
31.权利要求1所述的化合物，其中至少一个R1选自以下基团：
32.权利要求1所述的化合物，其中至少一个R1是
33.权利要求1所述的化合物，其中至少一个R1是
34.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
35.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
36.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
I-1：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-2：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-3：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺；
I-4：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺；
I-5：(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-6：(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-7：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-8：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-9：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-10：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺；
I-11：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6一甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺；
I-12：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺；
I-13：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-14：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-15：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-16：(S)-4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-17：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-18：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-19：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-20：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-21：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-22：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-23：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-24：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-25：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-26：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-27：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
I-28：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-29：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-30：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-31：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-32：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-33：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-34：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-35：(S)-N-(8-溴-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-36：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-37：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-38：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-39：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-40：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-41：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((1-羟基环丁基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-42：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-43：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-44：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-45：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-46：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-47：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
I-48：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-49：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2，6--二氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；或
I-50：(S)-4-((2，6-二氟吡啶-3-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺。
37.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物。
38.根据权利要求37所述的组合物，所述组合物包含赋形剂、治疗剂或其组合。
39.一种方法，其包括给对象施用根据权利要求1所述的化合物或其组合物。
40.一种方法，其包括使受体相互作用蛋白-1(RIP1)激酶与根据权利要求1所述的化合物或其组合物接触。
41.一种用于治疗对象中的疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用(i)治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药；或(ii)治疗有效量的所述化合物的药物组合物；其中所述对象具有或疑似具有或发生所述疾病，其中所述疾病是涉及受体相互作用蛋白-1(RIP1)激酶的疾病。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述疾病是炎症性的或免疫调节性的障碍。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述疾病是衰老障碍。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述疾病选自肌萎缩性侧索硬化(ALS)，自身免疫综合征，类风湿性关节炎，I型糖尿病，炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，胆汁性肝硬化，多发性硬化，韦格纳氏肉芽肿病，鱼鳞病，哮喘，花粉变态反应，可逆阻塞性气道疾病，支气管哮喘，变应性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，粉尘性哮喘，慢性或顽固性哮喘，晚期哮喘和气道高反应性，变应性鼻炎，脊椎关节炎，强直性脊柱炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性肝胆疾病，脑血管意外，变态反应性疾病，慢性阻塞性肺疾病，肺气肿，弗里德赖希氏共济失调，路易体痴呆病，糖尿病性神经病，多谷氨酰胺(polyQ)疾病，Fahr病，Menke氏病，威尔森氏病，朊病毒障碍，破坏性骨障碍诸如骨质吸收疾病，多发性骨髓瘤相关的骨障碍；良性肿瘤，增殖性障碍，炎症性和过度增殖性皮肤障碍，表皮增殖过度，银屑病，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，脓疱性银屑病，大疱性皮炎，多形性红斑皮炎，线性IgA大疱性皮炎，水泥皮炎，牙龈炎，牙周炎，牙龈、牙槽骨、牙骨质的损伤，脓毒症，胰腺炎，扁平苔藓，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解症，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸性粒细胞增多症，肥胖病，嗜酸细胞性筋膜炎，痤疮，斑秃，男性型脱发，老年性脱发，角膜结膜炎，春季结膜炎，角膜碱烧伤，贝切特氏病，与贝切特氏病有关的葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，莫伦氏溃疡，巩膜炎，伏格特-小柳-原田三氏综合征，血液学障碍，血液学恶性肿瘤，淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，乳腺癌，滤泡癌，未分化的癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑素瘤，ABC弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症，原发性皮肤T-细胞淋巴瘤，郁积性或无痛性多发性骨髓瘤，白血病，急性髓样白血病(AML)，DLBCL，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，慢性淋巴细胞性淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤/白血病，急性淋巴细胞白血病，B-细胞幼淋巴细胞白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓纤维化，真性红细胞增多症，卡波西肉瘤，脾边缘带淋巴瘤，多发性骨髓瘤，浆细胞瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，IL-1驱动的障碍，MyD88驱动的障碍，药物抗性的恶性肿瘤，诸如JAK抑制剂-抗性的恶性肿瘤和依鲁替尼抗性的恶性肿瘤，例如依鲁替尼抗性的血液学恶性肿瘤，依鲁替尼抗性的CLL和依鲁替尼抗性的瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症，急性髓性白血病，慢性髓性白血病；血管生成性障碍诸如血管生成性障碍包括实体瘤，眼新生血管形成，血管瘤，诸如婴儿血管瘤；脓毒症，脓毒性休克，志贺氏菌病；偏头痛，支气管炎，胃溃疡，坏死性小肠结肠炎，与热灼伤有关的肠损伤，乳糜泻，直肠炎，嗜酸性粒细胞性胃肠炎，肥大细胞增多，白介素-1转换酶-相关的发热综合征，肿瘤坏死因子受体-相关的周期性综合征，NEMO-缺乏综合征，HOIL-1缺乏，线性泛素链组装复合物缺乏综合征，溶酶体贮积病，戈谢病，GM2神经节苷脂贮积病，α-甘露糖苷贮积症，天冬氨酰基葡糖胺尿症，胆固醇酯贮积病，慢性己糖胺酶A缺乏，胱氨酸病，Danon病，法布里病，法伯病，岩藻糖苷贮积症，半乳糖唾液酸苷贮积症，GM1神经节苷脂贮积病，粘脂质贮积症，婴儿游离唾液酸贮积病，青少年己糖胺酶A缺乏，克拉伯病，溶酶体酸性脂酶缺乏症，异染性脑白质营养不良，粘多糖贮积病障碍，多种硫酸酯酶缺乏症，Niemann-Pick病，神经元蜡样脂褐质沉积症，庞贝病，致密性成骨不全症，桑德霍夫病，Schindler病，唾液酸贮积病，泰-萨克斯病，沃尔曼病，亨廷顿病，帕金森病，神经变性疾病，亨廷顿病，帕金森病，转移性黑素瘤，与HIV感染和CMV视网膜炎有关的神经变性，诸如与神经认知障碍或痴呆有关，纤维化病症诸如，非酒精性脂肪性肝炎，和心脏病症诸如，缺血再灌注；变态反应，成人呼吸窘迫综合征，慢性阻塞性肺疾病，肾小球肾炎，红斑病(erythematosis)，慢性甲状腺炎，格雷夫斯病，自身免疫性胃炎，自身免疫性嗜中性粒细胞减少症，血小板减少症，移植物抗宿主病，由内毒素诱导的炎症反应，结核病，动脉粥样硬化，肌肉退化，恶病质，莱特尔综合症，风疹关节炎，急性滑膜炎，胰腺β-细胞疾病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊柱炎，痛风性关节炎，银屑病关节炎和其它关节炎病症，脑型疟疾，慢性肺炎性疾病，硅沉着病，肺结节病，纤维化肺，特发性间质性肺炎，同种异体移植物排斥，骨髓排斥，由感染造成的发热和肌痛，瘢痕疙瘩形成，瘢痕组织形成，热病，流感，慢性髓样白血病；血管生成性障碍包括实体瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)，AIDS，ARC或恶性肿瘤，疱疹；中风，心肌梗塞，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，心肌缺血，在中风心脏病发作中的局部缺血，器官缺氧，血管增生，心脏和肾再灌注损伤，在保存、移植或缺血性疾病后发生的器官的缺血-再灌注损伤，心脏肥大，凝血酶诱导的血小板聚集，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，与前列腺素内过氧化酶合成酶(syndase)-2有关的病症，寻常型天疱疮，自身免疫性/多发性肌炎，皮肌炎，寻常性白斑病，光变应性敏感性，缺血再灌注损伤，由心肌梗塞造成的心肌缺血再灌注损伤，多系统萎缩，帕金森叠加综合征，额颞叶痴呆，颅内出血，脑出血，进行性肌萎缩，假性延髓麻痹，进行性延髓性麻痹，脊髓性肌萎缩，遗传性肌萎缩，周围神经病，进行性核上性麻痹，皮质基底变性，脱髓鞘疾病，全身发作性青少年特发性关节炎(SoJIA)或斯蒂尔病，系统性红斑狼疮(SLE)，舍格伦综合征，抗磷脂综合征(APS)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肾移植，外科手术，急性肾损伤(AKI)，全身性炎症反应综合征(SIRS)，细胞因子释放综合征(CRS)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，由COVID-19造成的ARDS，感染后自身免疫性疾病，风湿热，感染后肾小球肾炎，系统性硬化症，脑血管意外(CVA)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，NEMO-缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也被称作IKKγ或IKKG)缺乏综合征)，实体器官恶性肿瘤，溶酶体贮积病，青光眼，视网膜退行性疾病，视网膜缺血/再灌注损伤，肾缺血再灌注损伤，白内障，铁尘肺，色素性视网膜炎，视网膜变性，视网膜脱离，老年性黄斑变性，玻璃体瘢痕形成，炭疽致命毒素诱导的脓毒性休克，由LPS诱导的细胞死亡，传染性脑病，脑炎，变应性脑脊髓炎，自身免疫性葡萄膜视网膜炎，巨细胞动脉炎，局限性肠炎，肉芽肿性肠炎，远侧回肠炎，节段性回肠炎，末端回肠炎，胰岛素依赖型糖尿病，硬皮病，全身性硬皮病，黄斑水肿，糖尿病性视网膜病变，中央网状脉络膜营养不良，BEST病，成年人卵黄状疾病，图形营养不良，近视性变性，中心性浆液性视网膜病变，Stargardt氏病，视锥-视杆营养不良，北卡罗来纳营养不良，传染性视网膜炎，炎症性视网膜炎，葡萄膜炎，后葡萄膜炎，中毒性视网膜炎和光诱导的毒性，黄斑水肿，中央网状脉络膜营养不良，BEST病，成年人卵黄状疾病，图形营养不良，视神经损伤，视神经炎，视神经病，视网膜中央动脉阻塞，缺血性视神经病(例如，动脉炎性或非动脉炎性前部缺血性神经病和后部缺血性视神经病)，压迫性视神经病，浸润性视神经病，创伤性视神经病，线粒体视神经病(例如，Leber氏视神经病)，营养性视神经病，中毒性视神经病和遗传性视神经病，明显视神经萎缩，Behr氏综合征，克雅病)，进行性核上性麻痹，遗传性痉挛性轻瘫，蛛网膜下腔出血，围产期脑损伤，亚临床脑损伤，脊髓损伤，缺氧-缺血性脑损伤，脑缺血，局灶性脑缺血，全脑缺血和低氧性缺氧，由腹膜透析流体(PDF)和PD相关的副作用造成的腹膜损伤，肾小球疾病，小管间质性疾病，间质性肾炎，梗阻，多囊性肾病)，局灶性肾小球硬化症，免疫复合物肾病，糖尿病性肾病，古德帕斯彻氏综合征，肝细胞癌，胰腺癌，泌尿系统癌，膀胱癌，结肠直肠癌，结肠癌，乳腺癌，前列腺癌，前列腺增生，肾癌，肾脏癌，肝癌，肾上腺癌，甲状腺癌，胆囊癌，腹膜癌，卵巢癌，宫颈癌，胃癌，子宫内膜癌，食管癌，胃癌，头颈癌，神经内分泌癌，中枢神经系统癌，脑肿瘤(例如，脑癌、神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成年人多形性胶质母细胞瘤和成年人间变性星形细胞瘤)，骨癌，软组织肉瘤，视网膜母细胞瘤，神经母细胞瘤，腹膜渗出液，恶性胸腔积液，间皮瘤，肾母细胞瘤，滋养层肿瘤，上皮瘤形成，胃癌，卵巢癌，直肠癌，前列腺癌，胰腺癌，肺癌，阴道癌，子宫颈癌，睾丸癌，生殖泌尿道癌，食管癌，喉癌，皮肤癌，骨癌，甲状腺癌，肉瘤，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，胃肠癌，腺瘤，腺癌，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，淋巴瘤，结肠癌，结肠直肠腺瘤，血管外皮细胞瘤，粘液样癌，圆形细胞癌，鳞状细胞癌，食管鳞状细胞癌，口腔癌，外阴癌，肾上腺皮质癌症，产生ACTH的肿瘤和白血病，呼吸传染性病毒，诸如流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、呼肠孤病毒等)，由疱疹病毒造成的带状疱疹，由轮状病毒造成的腹泻，病毒性肝炎，AIDS，细菌感染性疾病，诸如蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、肠出血性大肠杆菌(Enterohemorrhagic Escherichiacoli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRS A)、沙门氏菌属(Salmonella)、肉毒杆菌(Botulinus)、念珠菌属(Candida)，佩吉特病，软骨发育不全，骨软骨炎，甲状旁腺功能亢进，成骨不全，部分肝切除术，急性肝坏死，由毒素造成的坏死，由病毒性肝炎造成的坏死，由休克造成的坏死，由缺氧造成的坏死，乙型病毒性肝炎，非甲型/非乙型肝炎，肝硬化，酒精性肝病，酒精性肝硬化，酒精性脂肪性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，对乙酰氨基酚毒性，肝毒性，肝功能衰竭，暴发性肝功能衰竭，迟发性肝功能衰竭，“慢性加急性”肝衰竭，慢性肾疾病，肾损害/损伤，由肾炎造成的肾损害/损伤，由肾移植造成的肾损害/损伤，由外科手术造成的肾损害/损伤，由肾毒性药物的施用造成的肾损害/损伤，化疗效果增强，巨细胞病毒感染，HCMV感染，AIDS，癌症，老年性痴呆，创伤，慢性细菌感染，由环境污染造成的疾病，衰老，低气压病，由组胺或白三烯-C4释放造成的疾病，肌营养不良，脓皮病和Sezary综合征，阿狄森氏病，假膜性结肠炎，由药物或辐射造成的结肠炎，缺血性急性肾功能不全，慢性肾功能不全，由肺氧或药物造成的毒素病，先天性低磷酸酯酶症，纤维瘤性病变，纤维发育不良，骨转换，溶骨性骨病，治疗创伤后骨外科手术，治疗修复后关节外科手术，治疗整形后骨外科手术，治疗牙齿后外科手术，骨化学疗法治疗或骨放射疗法治疗，骨癌，脆性斑块，障碍，闭塞性障碍，狭窄，冠状动脉障碍，周围动脉障碍，动脉阻塞，动脉瘤形成，创伤后动脉瘤形成，再狭窄，手术后移植物阻塞，格-巴二氏综合征，梅尼埃病，多神经炎，多发性神经炎，单神经炎，神经根病，甲状腺机能亢进，巴塞多氏病，自身免疫性特发性血小板减少性紫癜(自身免疫性ITP)，膜性肾炎，自身免疫性甲状腺炎，桥本甲状腺炎，重症肌无力，冷和温凝集素疾病，埃文斯综合征，溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)，自身免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏症，恶性贫血，巨幼红细胞性贫血，红细胞发生不能，或其组合。
45.权利要求41所述的方法，其中所述疾病是特应性皮炎、类风湿性关节炎或强直性脊柱炎。
46.权利要求41所述的方法，其中所述疾病是骨髓增生异常综合征。
47.根据权利要求1-16中的任一项所述的化合物，其中Z是5元杂芳基。
48.根据权利要求1-16中的任一项所述的化合物，其中Z选自噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和呋喃基，其中每个Z任选地被1、2或3个基团取代，所述基团选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OH。
49.根据权利要求1-16中的任一项所述的化合物，其中所述Z部分选自
每个任选地被1、2或3个基团取代，所述基团选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或OH。
50.根据权利要求1-16中的任一项所述的化合物，其中所述Z部分选自：
51.化合物，其为
I-51：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
1-52：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
1-53：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺；
1-54：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-55：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
1-56：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-57：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5一甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶酰胺
I-58：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶酰胺
1-59：(S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
1-60：(S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-61：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶酰胺
I-62：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基)吡啶酰胺
I-63：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶酰胺
I-64：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基甲基)吡啶酰胺
I-65：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
I-66：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
1-67：(S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-68：(S)-4-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-69：(S)-4-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-70：(S)-4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-71：(S)-4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-72：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶酰胺
I-73：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶酰胺
I-74：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-75：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-76：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(噻唑-4-基甲基)吡啶酰胺
I-77：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(噻唑-4-基甲基)吡啶酰胺
I-78：(S)-4-((2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-79：(S)-4-((2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-80：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-81：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-82：(S)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-83：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-84：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-85：(S)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
I-86：(S)-4-羟基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
1-87：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-88：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-89：(S)-4-羟基-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-90：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
I-91：(S)-4-((2-氰基吡啶-3-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-92：(S)-4-((2-氰基吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-93：(S)-4-((6-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-94：(S)-4-((6-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-95：(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-96：(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
I-97：(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺
I-98：(S)-4-((2-乙基噻唑-4-基)甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-99：(S)-4-((2-乙基噻唑-4-基)甲基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-100：(S)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-101：(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺
I-102：(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶酰胺
I-103：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-104：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-105：(±)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-((3S)-5-甲基-4-氧代-7-(4，4，4-三氟-3-羟基丁-1-炔-1-基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-106：(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-107：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-7-(3-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁-1-炔-1-基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-108：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-109：(S)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-110：(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-111：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-112：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-113：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-114：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑一1-甲酰胺
I-115：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-116：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-iH-吡唑-1-甲酰胺
I-117：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(8-((1-羟基环丁基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-118：(S)-N-(8-溴-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-119：(S)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-120：(S)-N-(8-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-121：(S)-N-(6-氟-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-122：(S)-N-(6-氟-8-(4-羟基-3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
I-123：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
I-124：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)吡啶酰胺
I-125：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-126：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶酰胺
I-127：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶酰胺
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I-129：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡啶酰胺
I-130：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶酰胺
I-131：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡啶酰胺
I-132：(S)-N-(7-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶酰胺
I-133：(S)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶酰胺
I-134：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-135：(S)-4-((6-氟吡啶-2-基)氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-136：(S)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-137：(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(噁唑-4-基甲基)吡啶酰胺
I-138：(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(噁唑-4-基甲基)吡啶酰胺
I-139：(S)-4-((3-(4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)吡啶酰胺基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-7-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
I-140：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-7-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺
I-141：(S)-4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(哌啶-4-基乙炔基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺。
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