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CN1186324C - 稠合杂芳基衍生物 - Google Patents

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CN1186324C CNB018086543A CN01808654A CN1186324C CN 1186324 C CN1186324 C CN 1186324C CN B018086543 A CNB018086543 A CN B018086543A CN 01808654 A CN01808654 A CN 01808654A CN 1186324 C CN1186324 C CN 1186324C
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Abstract

提供了用作磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂和抗癌剂的医药组合物，并且还提供了具有良好的PI3K抑制作用和癌细胞增殖抑制作用的新颖二环或三环稠合杂芳基衍生物或其盐。

Description

稠合杂芳基衍生物
技术领域
本发明涉及用作药物、特别是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂和抗癌剂的稠合杂芳基衍生物。
背景技术
磷脂酰肌醇(以下称为“PI”)是细胞膜磷脂之一，已知它起着细胞内信息传递的作用。特别是已经很好地了解到，PI(4，5)二磷酸(PI(4，5)P2)因磷脂酶C而分解成二酰基甘油和肌醇(1，4，5)三磷酸，引起蛋白激酶C的活化和细胞内钙动员[MJBerridge等，Nature(自然)，312，315，(1984)，Y Nishizuka，Science(科学)，225，1365(1984)]。
另一方面，1980年代后半期，鉴定了PI3K是使PI类肌醇环的3位磷酸化的酶[D Whitman等.，Nature，332，664(1988)]。
PI3K在当初发现时曾经被认为是单一的酶。近年，确定了PI3K存在亚型，按体外底物特异性而分成以下3类[B Vanhaesebroeck，Trend in Biol.Sci.，22，267(1997)]。
第I类酶以PI、PI(4)P、PI(4，5)P2为底物，但在细胞内最好的底物是PI(4，5)P2。第I类酶根据活化机理又分为两类(第Ia类、第Ib类)。第Ia类被酪氨酸激酶体系活化，包括p110α、p110β和p110δ亚型。第Ib类包括被G蛋白偶联的受体活化的p110γ亚型。
第II类酶以PI，PI(4)P为底物，但不以PI(4，5)P2为底物。这种酶包括PI3K C2α、C2β和C2γ亚型，其特征是C末端有C2区域，这说明它们由钙离子控制活性。第III类酶只以PI为底物。尚不清楚这种酶的活化机理。各亚型都有本身的活性调节机理，因此认为它们会响应固有的刺激而活化。
PI3K亚型中研究进行得最多的是第Ia亚型。第Ia类的亚型是由110kDa的催化亚单位(subunit)和85/55kDa的调节亚单位构成的。调节亚单位含有SH2结构域，可由与具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基结合。结果，引发了p110催化亚单位的PI3K活性。因此，认为第Ia亚型与细胞增殖·致癌有关。此外，第Ia类PI3K和活性型ras结合，表现出酶活性，已确定活性型ras存在于多种癌中，这说明第Ia类PI3K与细胞的癌变有关。
如上所述，预期PI3K抑制剂可作为新型的用于细胞增殖性疾病的药物、特别是抗癌剂。作为PI3K抑制剂，已知有wortmannin[H Yano等，J Biol Chem.，263，16178，1993]和下式所表示的LY294002[CJ Vlahos等，J Biol Chem.，269，5241，1994]，但迫切希望开发出具有更强的癌细胞增殖抑制作用的PI3K抑制剂。
Figure C0180865400061
特开平6-220059号公报中，披露了具有降血糖作用的下式(a)所表示的稠合杂芳基衍生物。此外，分别有Indian J.Chem.，Sect.B(1993)，32B(9)，965-8披露了下式(b)所表示的化合物，J.Heterocycl.Chem.(1992)，29(7)，1693-702披露了下式(c)所表示的化合物的合成方法，还有Al-Azharbull.Sci.(1992)，3(2)，767-75披露了下式(d)所表示的具有抗菌活性的化合物。但是，这些已有文献对于PI3K抑制作用既没有披露也没有说明。
Figure C0180865400062
((a)式中，Z表示O、S或N-R0、R1表示可带有取代基的氨基或可带有取代基的杂环基等，R2表示氰基、可带有取代基的氨基或可带有取代基的杂环基。其它的定义参照该公报。(b)和(c)式中，R表示(取代)氨基或(取代)含氮饱和杂环基。)
WO98/23613号公报中，披露了用作具有酪氨酸激酶受体抑制作用的抗癌剂等的稠合嘧啶衍生物，如4位上有特定的杂芳基取代的氨基、苯基取代的氨基或1-吲哚基、2位上未取代的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。
此外，后述通式(I)所表示的A环为如(b)所表示的环的化合物如下，
(1)4-(4-吗啉基)-2-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶，它用作具有消炎、解痉作用(antiinflammatory，spasmolytic)的化合物，述于Ann.Pharm，Fr.(1974)，32(11)，575-9，
(2)4-(4-吗啉基)-2-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(1H)-酮，它用作具有利尿作用(diuretic activity)的化合物，述于Chem.Pharm.Bull.(1976)，24(9)，2057-77，
(3)4-(4-吗啉基)-2-苯基-6-喹唑啉醇和6-甲氧基-4-(4-吗啉基)-2-苯基喹唑啉，它用作具有抗菌活性(antibiotic)的化合物，述于Khim.Farm.Zh.(1993)，7(7)，16-19和Khim.Geterotsiki.Soedin.(1971)，7(3)，418-20，
(4)2，4-二氨基-6-苯基-8-哌啶代嘧啶并[5，4-d]嘧啶，它用作具有脑缺血预防·治疗作用(celebral ischemia)的化合物，述于WO2000/41697公报，
(5)后述通式(Ib)中B为苯环、W为N、n为2或3、存在的R1都为-OMe、并且R4b为未取代或被选自以下的1～3个取代基取代的苯基的化合物：-卤素、-NO2、-低级烷基、-O-低级烷基、-卤代低级烷基和-CONRaRc，它用作心血管疾病药物(cardiovascular)，述于WO99/32460，
(6)后述通式(Ib)中B为苯环、W为N、n为1、R1为-卤素或-低级烷基、并且R4b为-(可带有取代基的咪唑基)的化合物，它用作抗寄生虫药(antiparasitics)，述于BE 841669号公报，
(7)后述通式(Ib)中B为噻吩环并且W为CH的化合物，它用作抗焦虑药(antianxiety)，述于WO99/43682号公报，
(8)后述通式(Ib)中B为咪唑环并且W为N的化合物，它具有消炎作用和血小板凝集抑制作用等，述于特开昭62-10085号公报和61-158983号公报，
(9)后述通式(Ib)中B为吡啶环并且R4b为未取代的苯基、未取代的吡啶基或-低级亚烷基-(可带有取代基的含氮饱和杂环基)的化合物，它具有解痉作用、利尿作用(spasmolytic、diuretic)或降血压作用(hypotensive activity)，述于US3873545号公报和Act Pol.Pharm.(1994)，51(4-5)，359-63，
(10)后述通式(Ib)中B为吡嗪环并且R4b为未取代的苯基或苄基的化合物，它具有血管扩张和镇静作用(coronary dilating，sedative acitivity)，述于US2940972号公报，
(11)后述通式(Ib)中B为苯环并且R4b为苯乙烯基或2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基的化合物，它具有消炎作用或抗菌活性，述于US 3753981号公报和德国专利第2140280号公报，以及
(12)后述通式(Ib)中B为苯环、W为CH并且R2和R3是与邻接的-N原子相连成为-(可带有取代基的哌啶基)或-(可带有取代基的哌嗪基)的化合物，分别在Eur.J.Med.Chem.(1996)，31(5)，417-425中，用作苯二氮受体配体(benzodiazepine receptor ligand)，在US 4560692号公报中，用作具有解痉作用和安定作用等的化合物，还在特开平2-129169号公报中，用作具有脂质过氧化抑制作用等的化合物。
此外，后述通式(Ib)中B为吡啶环并且n为0的化合物，披露于以下文献：特开平51-138689号公报(抗寄生虫药)、特开平56-120768号公报(热敏记录材料的色素组分)、Antimicrob.Agents Chemother.，(1975)，8(2)，216-19(抗菌作用)、Cancer Res.(1975)，35(12)，3611-17(诱变作用)、CA64：19608c、Collect.Czech.Chem.Commun.，(1994)，59(6)，1463-6、美国专利第5304554号公报(抗HIV(艾滋病病毒)作用)、Chem.Pharm.Bull.，(1982)，30(6)，1974-9，以及J.Heterocycl.Chem.(1980)，17(5)，1029-34。但是，这些已有文献中对PI3K抑制作用和抗癌作用既没有披露也没有说明。
发明内容
本发明者深入研究了对PI3K有抑制作用的化合物，发现新颖的稠合杂芳基衍生物有良好的PI3K抑制作用和癌细胞增殖抑制作用，可成为良好的PI3K抑制剂和抗癌剂，从而完成了本发明。
因此，本发明涉及作为PI3K抑制剂或抗癌剂的医药组合物，它包含下示通式(I)所表示的稠合杂芳基衍生物或其盐和制药学上允许的载体。
Figure C0180865400081
(式中的记号表示以下含义
Figure C0180865400082
或
B：苯环、或含有选自O、S和N的1～2个杂原子的5-6元单环杂芳环，
R1：-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、-卤素、-NO2、-CN、-卤代低级烷基、-ORb、-SRb、-SO2-Rb、-SO-Rb、-COORb、-CO-Rb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRa-CORb、-NRa-SO2Rb、-O-CO-NRaRb或-NRaCO-COORb、-CO-含氮饱和杂环、-CONRa-低级亚烷基-ORb、-CONRa-低级亚烷基-NRbRc、-O-低级亚烷基-ORb、-O-低级亚烷基-O-低级亚烷基-ORb、-O-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-O-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-NRc-低级亚烷基-NRaRb、-NRc-低级亚烷基-NRaRb、-N(低级亚烷基-NRaRb)2、-CONRa-ORb、-NRa-CO-NRbRc、或-OCORb，
R2和R3：可相同也可不同，为-H、-低级烷基、-低级亚烷基-ORa或-低级亚烷基-NRaRc，或者R2和R3与邻接的N原子相连成为可带有取代基的含氮饱和杂环基，
Ra和Rc：可相同也可不同，为-H或-低级烷基，
Rb：为-H、-低级烷基、环烷基、可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基，
n：0、1、2或3，
W和X：可相同也可不同，为N或CH，
Y：O、S或NH，
R4：为-H、-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-(可带有取代基的芳基)、-低级亚烷基-(可带有取代基的芳基)、-低级亚烯基-(可带有取代基的芳基)、-低级亚炔基-(可带有取代基的芳基)、-(可带有取代基的环烷基)、-(可带有取代基的环烯基)、-低级亚烷基-(可带有取代基的环烷基)、-低级亚烯基-(可带有取代基的环烷基)、-低级亚烷基-(可带有取代基的含氮饱和杂环基)、-低级亚烯基-(可带有取代基的含氮饱和杂环基)、-(可带有取代基的杂芳基)、-低级亚烷基-(可带有取代基的杂芳基)或-低级亚烯基-(可带有取代基的杂芳基)；
条件是：(1)当B表示苯环并且R4表示-H或-低级烷基时，n表示1，R1表示-OH；(2)当B表示苯环并且R4表示可带有一个或多个取代基的1-咪唑基时，-R2和-R3与相邻的N原子相连成可带有1～2个选自-OH、＝O和-低级烷基的取代基的含氮饱和杂环基即-NR2R3。以下相同。)
本发明化合物(I)包括该定义所含的前述背景技术中记载的已知化合物以及后述实施例表中记载的化合物Z等市售化合物。
本发明还涉及通式(Ia)或(Ib)所表示的新颖稠合杂芳基衍生物或其盐，以及包含该化合物或其盐和制药学上允许的载体的新颖医药组合物。
Figure C0180865400091
(式中的记号表示以下含义
R1：-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、-卤素、-NO2、-CN、-卤代低级烷基、-ORb、-SRb、-SO2-Rb、-SO-Rb、-COORb、-CO-Rb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRa-CORb、-NRa-SO2Rb、-O-CO-NRaRb或-NRaCO-COORb、-CO-含氮饱和杂环、-CONRa-低级亚烷基-ORb、-CONRa-低级亚烷基-NRbRc、-O-低级亚烷基-ORb、-O-低级亚烷基-O-低级亚烷基-ORb、-O-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-O-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-NRc-低级亚烷基-NRaRb、-NRc-低级亚烷基-NRaRb、-N(低级亚烷基-NRaRb)2、-CONRa-ORb、-NRa-CO-NRbRc、或-OCORb，
R2和R3：可相同也可不同，为-H或-低级烷基，或者R2和R3与邻接的N原子相连成可带有取代基的含氮饱和杂环基即-NR2R3，
Ra和Rc：可相同也可不同，为-H或-低级烷基，
Rb：为-H、-低级烷基、环烷基、可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基，
n：0、1、2或3，
X：N或CH，
Y：O、S或NH，
R4a：为-(可带有取代基的芳基)、-低级亚烷基-(可带有取代基的芳基)、-低级亚烯基-(可带有取代基的芳基)、-低级亚炔基-(可带有取代基的芳基)、-(可带有取代基的环烷基)、-(可带有取代基的环烯基)、-低级亚烷基-(可带有取代基的环烷基)、-低级亚烯基-(可带有取代基的环烷基)、-低级亚烷基-(可带有取代基的含氮饱和杂环基)、-低级亚烯基-(可带有取代基的含氮饱和杂环基)、-(可带有取代基的杂芳基)、-低级亚烷基-(可带有取代基的杂芳基)或-低级亚烯基-(可带有取代基的杂芳基)。但以下化合物除外，
(1)X为N、Y为S、n为3、R1为-CN、-OEt(氧乙基)和苯基的组合、并且R4a为2-硝基苯基的化合物，
(2)X为CH、并且R4a为-(可带有取代基的杂芳基)的化合物，
(3)X为CH、Y为O、n为0、并且R4a为未取代苯基的化合物，以及
(4)X为N、Y为S、n为2、R1都为未取代苯基、并且R4a为4-甲氧基苯基或未取代苯基的化合物，
(5)X表示CH、Y表示NH、-NR2R3表示吗啉代并且R4a表示吗啉代甲基的化合物，以及
(6)当X表示CH且Y表示O时，NR2R3表示吗啉代并且R4a表示吗啉代甲基的化合物、-NR2R3表示哌啶子基并且R4a表示哌啶子基甲基的化合物、或-NR2R3表示1-吡咯烷基并且R4a表示1-吡咯烷基甲基的化合物。以下相同。)
Figure C0180865400111
(式中的记号表示以下含义
B：苯环、或含有选自O、S和N的1～2个杂原子的5-6元单环杂芳环，
R1：-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、-卤素、-NO2、-CN、-卤代低级烷基、-ORb、-SRb、-SO2-Rb、-SO-Rb、-COORb、-CO-Rb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRa-CORb、-NRa-SO2Rb、-O-CO-NRaRb、-NRaCO-COORb、-NRaCOORb、-NRaCO-低级亚烷基-芳基、-NRa-SO2-低级亚烷基-芳基、-NRa-低级亚烷基-芳基、-低级亚烷基-ORb、-低级亚烷基-NRaRb、-CO-含氮饱和杂环、-CONRa-低级亚烷基-ORb、-CONRa-低级亚烷基-NRcRb、-CONRa-低级亚烷基-含氮饱和杂环、-O-低级亚烷基-ORb、-O-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-含氮饱和杂环、-O-低级亚烷基-O-低级亚烷基-ORb、-O-低级亚烷基-O-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-NRc-低级亚烷基-NRaRb、-NRc-低级亚烷基-NRaRb、-N(低级亚烷基-NRaRb)2、-CONRa-ORb、-NRa-CO-NRbRc或-OCORb，
R2和R3：与邻接的N原子相连成可带有取代基的含氮饱和杂环基即-NR2R3，
Ra和Rc：可相同也可不同，为-H或-低级烷基，
Rb：为-H、-低级烷基、环烷基、可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基，
n：0、1、2或3，但是B为苯环时n为1、2或3，
W：为N或CH，
R4b：为-(可带有取代基的芳基)、-低级亚烷基-(可带有取代基的芳基)、-低级亚烯基-(可带有取代基的芳基)、-低级亚炔基-(可带有取代基的芳基)、-(可带有取代基的环烷基)、-(可带有取代基的环烯基)、-低级亚烷基-(可带有取代基的环烷基)、-低级亚烯基-(可带有取代基的环烷基)、-低级亚烷基-(可带有取代基的含氮饱和杂环基)、-低级亚烯基-(可带有取代基的含氮饱和杂环基)、-(可带有取代基的杂芳基)、-低级亚烷基-(可带有取代基的杂芳基)或-低级亚烯基-(可带有取代基的杂芳基)。
但以下化合物除外，
(1)4-(4-吗啉基)-2-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶，
(2)4-(4-吗啉基)-2-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(1H)-酮，
(3)4-(4-吗啉基)-2-苯基-6-喹唑啉醇和6-甲氧基-4-(4-吗啉基)-2-苯基喹唑啉，
(4)2，4-二氨基-6-苯基-8-哌啶代嘧啶并[5，4-d]嘧啶，
(5)B为苯环、W为N、n为2或3、存在的R1都为-OMe(氧甲基)、并且R4b为未取代或被选自以下的1～3个取代基取代的苯基的化合物：-卤素、-NO2、-低级烷基、-O-低级烷基、-卤代低级烷基和-CONRaRc，
(6)B为苯环、W为N、n为1、R1为-卤素或-低级烷基、并且R4b为-(可带有取代基的咪唑基)的化合物，
(7)B为噻吩环并且W为CH的化合物，
(8)B为咪唑环并且W为N的化合物，
(9)B为吡啶环并且R4b为未取代的苯基、未取代的吡啶基或-低级亚烷基-(可带有取代基的含氮饱和杂环基)的化合物，
(10)B为吡嗪环并且R4b为未取代的苯基或苄基的化合物，
(11)B为苯环并且R4b为苯乙烯基或2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基的化合物，
(12)B为苯环、W为CH并且R2和R3是与邻接的N原子相连成为-(可带有取代基的哌啶基)或-(可带有取代基的哌嗪基)的化合物，
(13)B表示苯环、W表示N、n为1、R1表示-OH、R4b表示未取代苯基并且R2和R3与相邻的N原子相连成哌啶子基或4-甲基-1-哌嗪基的化合物，
(14)B表示苯环、W表示N、R4b表示2-氯苯基并且R2和R3与相邻的N原子相连成1-哌嗪基的化合物，
(15)4-(1-吡咯烷基)-2-(5-硝基-2-呋喃基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶。以下相同。)
此外，本发明还提供了与PI3K有关的疾病(特别是癌)的治疗方法，它包括给人或动物服用有效量的通式(I)、(Ia)或(Ib)所表示的稠合杂芳基衍生物或其盐，还提供了该稠合杂芳基衍生物或其盐在制造与PI3K有关的疾病的治疗用药物(特别是抗癌剂)中的用途。
发明的最佳实施方式
下面进一步说明通式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物。
本说明书中，术语“低级”是指碳原子数为1～10个、优选1～6个、更优选1～3个的直链或支链烃链。
作为“低级烷基”，优选是碳原子数为1～6个的烷基，特别优选是甲基和乙基。作为“低级烯基”，优选是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基等。作为“低级炔基”，优选是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。作为“低级亚烷基”、“低级亚烯基”和“低级亚炔基”，是前述低级烷基、低级烯基和低级炔基的二价基，优选是亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚乙炔基、和亚丙炔基。作为“环烷基”和“环烯基”，优选是碳原子数为3～8个的环烷基和环烯基，特别优选是环丙基、环戊基、环己基和环戊烯基。
作为“卤素”，可例举的有F、Cl、Br和I原子。作为“卤代低级烷基”，是可被一个以上的前述卤原子取代的前述低级烷基，优选是-CF3。
本说明书中，“含氮饱和杂环基”是环原子包含1～2个N原子、还可含有1个O或S原子的环原子、也可带有桥联的5-7元含氮饱和杂环基，可与苯环稠合。优选是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基。此外，-NR2R3形成的含氮饱和杂环基，优选是1-吡咯烷基、1-哌嗪基、哌啶子基和吗啉代，特别优选是吗啉代。
本说明书中，术语“芳基”是指芳香族烃环基，优选是碳原子数为6～14个的芳基，更优选是苯基和萘基。
本说明书中，“杂芳基”是指含有1-4个选自N、S、O的杂原子的5-6元单环杂芳基及其和苯环稠合而成的2环式杂芳基，它可以是部分饱和的。这里，作为单环杂芳基，优选是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；作为2环式杂芳基，优选是苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)。作为部分饱和的杂芳基，可例举的有1，2，3，4-四氢喹啉基等。特别优选的是5-6元单环杂芳基，其中更好的是咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基和吡嗪基。
B中，作为“含有选自O、S和N的1～2个杂原子的5-6元单环杂芳环”，可例举的有呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪环。优选是吡啶、吡嗪、噻吩环；更优选是吡啶环。
“可带有取代基的芳基”、“可带有取代基的杂芳基”、“可带有取代基环烷基”、“可带有取代基的环烯基”、“可带有取代基的含氮饱和杂环”中，作为取代基，有1～5个可相同也可不同的任意取代基。优选是选自以下A组的取代基。此外，R、R’和R”可相同也可不同，表示H或低级烷基。以下相同。
A组：-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-卤素、-卤代低级烷基、-低级亚烷基-OR、-NO2、-CN、＝O、-OR、-O-卤代低级烷基、-O-低级亚烷基-NRR’、-O-低级亚烷基-OR、-O-低级亚烷基-芳基、-SR、-SO2-低级烷基、-SO-低级烷基、-COOR、-COO-低级亚烷基-芳基、-COR、-CO-芳基、-芳基、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRR’、-NR”-低级亚烷基-NRR’、-NR’-低级亚烷基-OR、-NR-低级亚烷基-芳基、-NRCO-低级烷基、-NRSO2-低级烷基、-环烷基和-环烯基。
但是，R4、R4a和R4b中，作为“可带有取代基的芳基”和“可带有取代基的杂芳基”的取代基，优选是选自以下a)～c)中所述的A4组例举的取代基的可相同也可不同的1～5个取代基。
A4组：
a)-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-卤素、-卤代低级烷基、-低级亚烷基-OR、-NO2、-CN、＝O、-O-卤代低级烷基、-SO2-低级烷基、-SO-低级烷基、-COOR、-COO-低级亚烷基-芳基、-COR、-CO-芳基、-CONRR’、-SO2NRR’、-Cyc或-Alp-Cyc(此处，Alp表示低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，Cyc表示-可被1～5个选自A组的取代基取代的芳基，-可被1～5个选自A组的取代基取代的杂芳基、-可被1～5个选自A组的取代基取代的含氮饱和杂环基、-可被1～5个选自A组的取代基取代的环烷基或-可被1～5个选自A组的取代基取代的环烯基。以下相同。)。
b)-NR-E-F(此处，E表示-CO-、-COO-、-CONR’、-SO2NR’-或-SO2-；F表示-Cyc或-(可被选自以下的基团取代的低级烷基、低级烯基或低级炔基：-卤素、-NO2、-CN、-OR、-O-低级亚烷基-NRR’、-O-低级亚烷基-OR、-SR、-SO2-低级烷基、-SO-低级烷基、-COOR、-COR、-CO-芳基、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRCO-低级烷基、-NRR’、-NR’-低级亚烷基-OR、-NR”-低级亚烷基-NRR’和-Cyc)以下相同。)
c)-Z-R’、-Z-Cyc、-Z-Alp-Cyc、-Z-Alp-Z’-R’或-Z-Alp-Z’-Cyc(此处，Z和Z’可相同也可不同，表示O、S或NR。以下相同。)
特别优选的是，-低级亚烷基-OR、CONRR’、-NR-CO-Cyc1(此处，Cyc1表示-可被1～5个选自A组的取代基取代的芳基、-可被1～5个选自A组的取代基取代的杂芳基或-可被1～5个选自A组的取代基取代的含氮饱和杂环基，以下相同)、-NR-SO2-Cyc1、-OR、-NRR’、-O-低级亚烷基-NRR’和-O-低级亚烷基-(可被1～5个选自A组的取代基取代的含氮饱和杂环基)。
当n为2～4时，多个R1可相同也可不同。
本发明的通式(I)、(Ia)和(Ib)所表示的化合物中，作为优选的化合物有：
(1)R2和R3形成的-NR2R3为可带有选自-OH、＝O和-低级烷基的1～2个取代基的含氮饱和杂环基的化合物，
(2)R2和R3形成的-NR2R3为吗啉代的化合物，
(3)W为N的化合物，
(4)R4、R4a和R4b为-(可带有取代基的芳基)或-(可带有取代基的杂芳基)的化合物，
(5)B为苯环；R1为-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-可带有取代基的芳基、-可带有取代基的杂芳基、-卤素、-NO2、-CN、-卤代低级烷基、-ORb、-SRb、-SO2-Rb、-SO-Rb、-COORb、-CO-Rb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRa-CORb、-NRa-SO2Rb、-O-CO-NRaRb或-NRaCO-COORb的化合物，
(6)B为吡啶、吡嗪或噻吩环并且n为0的化合物，
(7)X为N、Y为O并且n为0的化合物，
(8)R4、R4a和R4b为带有选自以下取代基的芳基的化合物：-低级亚烷基-OR、-CONRR’、-NR-CO-Cyc1、-NR-SO2-Cyc1、-OR、-NRR’、-O-低级亚烷基-NRR’和-O-低级亚烷基-(可被1～5个选自A组的取代基取代的含氮饱和杂环基)，和
(9)后述实验例3中所示的黑素瘤细胞增殖抑制实验中具有5μM(微摩尔)以下抑制活性(IC50)的化合物。
作为通式(Ia)所表示的特别优选的化合物，是R4a为带有选自以下的至少一个取代基的苯基的化合物：-OH、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-O-低级亚烷基-NH2和-O-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)。
此外，作为通式(Ib)所表示的特别优选的化合物有：
(1)W为N、R4b为-(可带有取代基的芳基)、并且R2和R3形成的-NR2R3为吗啉代的化合物，
(2)B为苯环、n为1或2、R1为-卤素、-NO2、-CN、-卤代低级烷基、-ORb、-SRb、-NRaRb、-NRa-CORb或-NRa-SO2Rb的化合物，以及
(3)B为吡啶、吡嗪或噻吩环、n为0、并且R4b为可被选自-OH、-CH2OH和-CONH2的至少一个取代基取代的苯基的化合物，
本发明化合物中，作为合适的化合物，作为通式(Ia)所表示的化合物，有(Co17)6-氨基-3’-(4-吗啉代吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d](2-嘧啶基)烟酰苯胺；(Co33)4-(4-吗啉代吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d](2-嘧啶基)苯胺；(Co50)3-(4-吗啉代吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d](2-嘧啶基))苯酚；(Co69)4-吗啉代-2-[3-(2-(1-哌嗪基)乙氧基)苯基]吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶；(Co73)3’-(4-吗啉代吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d](2-嘧啶基)丙烯酰苯胺；以及它们的盐。此外，作为通式(Ib)所表示的化合物，有(co-144)N-[2-(3-苯磺酰胺基苯基)-4-吗啉代(6-喹唑啉基)]乙酰胺；(co-164)3-(4-吗啉代吡啶并[4，3-d](2-嘧啶基))苯酚；(Co 172)3-(4-吗啉代吡啶并[3，2-d](2-嘧啶基)苯酚；(Co-174)3-(4-吗啉代吡啶并[3，4-d](2-嘧啶基)苯酚；(Co186)3-(6-甲氧基-4-吗啉代(2-喹唑啉基))苯酚；(Co190)3-(4-吗啉代噻吩并[3，2-d](2-嘧啶))苯酚；(Co-191)3-(4-吗啉代(2-蝶啶基)苯酚；以及它们的盐。
本发明化合物根据取代基的种类，有时存在几何异构体和互变异构体，而本发明包括经分离的这些异构体或它们的混合物。而且，本发明化合物有时存在手性碳原子、因此存在基于手性碳原子的异构体。本发明包括这些光学异构体的混合物和它们经分离的物质。
此外，本发明化合物有时会形成盐。只要制药学上允许的盐，则没有特别的限制，作为酸加成盐，可例举的具体有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸盐；甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸盐。作为碱盐，可例举的有含有钠、钾、镁、钙、铝等金属的无机盐；或甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱盐以及铵盐等。此外，本发明包括化合物(I)、(Ia)或(Ib)及其盐的各种水合物、溶剂合物和多晶形物质。
(制造方法)
下面说明本发明化合物的典型制造方法。根据官能团的种类，有时在没有原料或中间体阶段用适当的保护基(即容易转化成该官能团的基团)取代该官能团，这在制造技术上是有效的。然后，根据需要除去保护基，就能获得所需的化合物。作为这样的官能团，可例举例如氨基、羟基、羧基等；作为它们的保护基，可例举例如Greene和Wuts著的“Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)”第2版中记载的保护基，可根据反应条件适当使用这些保护基。
第1制造方法
Figure C0180865400171
(式中，L表示离去基团。以下相同。)
本制造方法，是在用常规方法将通式(II)所表示的化合物转化为反应性衍生物(III)之后使其与胺(IV)反应来获得本发明化合物(I)的方法。在反应性衍生物(III)中A环或取代基R4上也存在具有离去基团L的反应部位的情况下，根据需要，可再与相同或不同的胺(IV)反应。同样，在发明化合物(I)中A环或R4上存在氯基、氟基等离去基团L的情况下，按照J.Am.Chem.Soc.，68，1288(1946)中记载的方法，进行水解反应，或者按照tetrahedron Lett.，40，675(1999)中记载的方法以醇盐为反应剂经本位置换反应等，就能进行官能团转换。
作为L所表示的离去基团，优选是卤素或者甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等有机磺酸残基等。
获得活性中间体(III)的反应可按照常规方法进行。离去基团为氯原子时，在冷却或加热下使化合物(II)与氧氯化磷、草酰氯、或亚硫酰二氯在反应惰性的溶剂中或无溶剂时进行反应。作为反应惰性的溶剂，可例举苯、甲苯等芳香族烃类溶剂；四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类溶剂；吡啶、三甲基吡啶等碱性溶剂。这些溶剂可单独使用也可两种以上混合使用。溶剂可根据原料化合物的种类等适当选择。反应时，可用碱(优选是二烷基苯胺、三乙胺、氨、二甲基吡啶、三甲基吡啶等)或氯化磷(例如五氯化磷)、季铵盐(例如氯化四乙铵)、N，N-二烷基酰胺化合物(例如二甲基甲酰胺(DMF))作为反应促进剂。离去基团为磺酰氧基时，可由相应的磺酰氯按照常规方法合成，例如可按照Tetrahedron Lett.23(22)，2253(1982)、TetrahedronLett.27(34)，4047(1986)中记载的方法进行。
反应性衍生物(III)与胺(IV)作用获得化合物(I)的反应，可通过在反应惰性的溶剂存在或不存在下于冷却或加热下使胺(IV)与化合物(III)反应来进行。作为溶剂，可例举和前述相同的物质，它们可单独使用也可两种以上混合使用。溶剂可根据原料化合物的种类等适当选择。反应中，在氢化钠等无机碱或三乙胺(TEA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶等有机碱的存在下反应时，有时会促进反应。
第2制造方法
(式中，Rd表示-可带有取代基的低级烷基，Rb的含义和前述相同。以下相同。)
本制造方法，是按照常规方法使通式(Ia)或(Ic)所表示的羟基取代的化合物进行O-烷基化反应获得(Ib)或(Id)。反应方法有，例如三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钾等碱的存在下，例如以卤代烷基或磺酸酯等作为烷基化试剂与化合物(Ia)和(Ic)反应。反应温度可在冷却下或加热下进行，根据原料化合物的种类等适当选择。O-烷基化反应中用水作为溶剂、或者使用加水的反应条件时，例如在硫酸氢四正丁基铵等相转移催化剂的存在下进行反应，有时会促进反应。
作为O-烷基化反应的其它方法，可例举光延反应(Mitsunobu reaction)等，例如可用Synthesis，1(1981)中记载的方法及其改良方法。而且，对羟基进行羟乙基化时，使用[1，3]二氧戊烷-2-酮的碳酸酯的方法也是有效的，例如可用J.Am.Chem.Soc.，68，781(1946)中记载的方法。
此外，本发明化合物(Ib)、(Id)中Rb、Rd上存在反应性官能团时，可用公知的反应进行官能团转换。例如，Rb、Rd上存在羟基时，可进行前述的O-烷基化反应；存在卤素等离去基团时，可通过与适当醇或胺反应进行前述方法中的O-烷基化或后述第4制造方法记载的方法中的N-烷基化。存在酯基时，可用后述第3制造方法记载的方法使官能团转化成羧酸、羟甲基、酰胺基。
本制造方法的原料化合物(Ia)和(Ic)，可用羟基被酰基类保护基(例如乙酰基、甲苯磺酰基等)所保护的原料化合物按照前述第1制造方法记载的方法制成。而且，用氧氯化磷作为合成反应性衍生物(III)的反应试剂、然后和所需的氨基反应来合成(I)时，根据原料、保护基的种类、反应条件和后处理方法，可除去羟基的保护基，有时生成O-磷酰胺化合物。此时，可用例如Chem.Pharm.Bull.，37，2564(1989)中记载的方法除去磷酰胺基。此外，通常的引入保护基·脱保护可用前述的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”中记载的方法进行。
第3制造方法
(式中，Rf表示低级烷基，Rg表示可带有取代基的低级烷基。以下相同。)
本制造方法，是通过使通式(Ie)所表示的本发明酯化合物进行官能团转化反应来分别获得本发明的其它化合物羟甲基化合物(If)、羧酸衍生物(Ig)、酰胺衍生物(Ih)的方法。各种方法都可按照常规方法进行，例如日本化学会编的《实验化学讲座》(丸善)、前述的《Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)》中记载的方法。
优选的，转化为羟甲基化合物(If)的还原反应可通过在醚类溶剂、芳香族烃类溶剂等反应惰性溶剂中使用氢化锂铝、硼氢化锂、硼氢化锌、硼烷、Vitride等还原剂来进行。转化为羧酸衍生物(Ik)的水解反应可通过在甲醇、乙醇、THF、水等溶剂中单独使用或两种以上混合使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等来进行。转化为化合物(Ih)的酰胺化反应可通过在转化为羧酸的反应性衍生物例如酰卤化物(酰氯等)或酸酐之后使之与胺反应来进行。与胺反应时，优选在反应惰性的溶剂中于碱(氢氧化钠等无机碱；或TEA、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱)的存在下进行。更优选的是，酰胺化反应也可通过在缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、1，1’-羰基二-1H-咪唑(CDI)等)的存在下于反应惰性的溶剂中与羧酸反应来进行。此时，还可加入1-羟基苯并三唑(HOBt)等添加剂。反应温度和溶剂可根据原料化合物来适当选择。
第4制造方法
Figure C0180865400201
(式中，R’为前述的含义，Rh表示-可带有取代基的低级烷基，Ri表示-Cyc或-可带有取代基的Alp。C环表示-可带有取代基的含氮饱和杂环，Rj表示-H、-低级烷基、-芳基等。以下相同。)
本制造方法包括，在通式(Ii)所表示的本发明硝基化合物经还原反应转化为氨基化合物(Ij)之后，进行N-烷基化、酰胺化、磺酰胺化、脲化、氨基甲酰化、酰亚胺化或氨基噻唑化等各种修饰反应，分别获得本发明的其它化合物(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)或(Ir)。此外，根据所需，可再对这些产物适当进行N-烷基化等公知的取代基转化。
各种反应都可按照常规方法进行。例如可用前述的《实验化学讲座》、《有机合成中的保护基》中记载的方法。以下例举了优选的方法。
硝基化合物的还原反应可在氢气气氛下于甲醇等醇类溶剂中在靶-炭(Pd-C)等催化剂的存在下进行。
以各种醛为原料时，N-烷基化反应可以通过使用硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等作为还原剂的还原胺化反应来进行、或者通过使用Dean-Stark脱水装置等形成亚胺然后使之与作为还原剂的硼氢化钠等反应的方法来进行。而用碘代甲基、溴苄等卤代烷基作为原料、以硫酸二甲酯等为烷基化试剂时，可于冷却或加热下，在DMF、乙腈、甲苯等不参与反应的溶剂中，于碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等碱的存在下进行反应。单烷基化反应可通过在用三氟乙酰基等使作为原料的胺化合物酰化后再用卤代烷基按照常规方法进行烷基化来有效地进行。然后将酰基脱保护。二烷基化反应可用2当量以上的卤代烷基进行反应，也可例如在二甲基化反应时通过在室温或加热下使福尔马林于甲酸中反应来进行。
酰胺化反应可按照和前述第3制造方法相同的方法进行。磺酰胺化反应可用作为反应衍生物的酰卤化物(酰氯等)或酸酐在反应惰性的溶剂中进行。脲化反应可通过在冷却或加热下于芳香族烃类溶剂等不参与反应的溶剂中与各种异氰酸酯反应来进行。氨基甲酸化反应可通过在冷却或加热下于反应惰性的溶剂中与各种氯甲酸酯衍生物反应来进行。酰亚胺化可用琥珀酸酐、马来酸酐等来实施。
氨基噻唑化反应可通过在氨基化合物(Ij)转化为硫脲衍生物后与α-卤代酮等反应来进行。作为转化为硫脲衍生物的方法，可例举例如Synth Commun1998，28(8)，1451.J Org Chem，1984，49(6)，997.Org Synth，1963，IV，180.J.Am.Chem.Soc，1934，56 1408等。硫脲衍生物向噻唑的转化可通过在冷却或加热下于乙醇等醇类溶剂或甲基乙基酮等羰基类溶剂中与α-卤代酮类反应而进行。反应时，通过加入碱(碳酸钾、碳酸钠等)，可使反应顺利进行。
第5制造方法
(式中，Rk和Rm表示-可带有取代基的低级烷基。)
本制造方法，是在由通式(Is)所表示的本发明硝基化合物转化成氨基化合物(It)后，进行各种修饰反应，获得本发明的其它化合物。各反应按和第4制造方法相同的方法进行。
其它制造方法
其它本发明化合物可用和上述相同的制造方法制成，也可用常规方法的各种反应制成。各种反应可适当使用例如前述《实验化学讲座》、《有机合成中的保护基》中记载的方法。
例如，通过使带有甲氧基的化合物脱甲基来获得酚衍生物时，可用《有机合成中的保护基》中记载的方法，即在室温或加热下于二甲基亚砜(DMSO)等溶剂中与作为脱甲基试剂的氰化钠、氰化钾等反应的方法。
原料化合物的制造方法
本发明化合物的原料化合物(II)可用下示合成路径图所示的反应按照常规方法进行。
(制造方法1)
(式中，Rn表示低级烷基。以下相同。)
原料化合物(IIc)可通过为酰胺化合物的中间体(5)的闭环反应或者通过为邻氨基苯甲酸衍生物的原料化合物(1)经亚胺酸酯(6)作用的闭环反应来进行合成。所用的闭环反应是嘧啶环形成反应的常规方法，例如，中间体(5)的闭环反应，有Chem.Pharm.Bull.，39(2)352(1991)中记载的方法；中间体(1)和(6)作为原料的反应，有J.Med.Chem.，9，408(1966)中记载的方法。而且，为酰胺化合物的中间体(5)可由苯胺衍生物(4)按照常规方法经酰胺化来合成，或者按照常规方法依次对(1)进行羧酸的酯化、氨基的酰化、和酯基转化为酰或者按照常规方法依次对(1)进行羧酸的酯化、氨基的酰化、和酯基转化为酰胺基来合成。例如，可采用参照J.Med.Chem.，33，1722(1990)、Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，9(3)，305(1974)等的方法。以(2)为原料经酰化获得(3)时，根据原料的种类和反应条件，可进行二酰化。此时，通过在碱性条件下进行处理，就能获得所需的单酰基物(3)。
(制造方法2)
Figure C0180865400231
原料化合物(IId)可由作为酰胺化合物的中间体(12)的闭环反应或者用酰胺化合物(10)作用于作为酯衍生物的中间体(9)的闭环反应来合成。中间体(12)的闭环反应和前述相同，作为原料的中间体(9)和(10)的反应，例如可按照J.Med.Chem.，37，2106(1994)中记载的方法进行。为酰胺化合物的中间体(12)可通过用常规方法使酯化合物(9)进行官能团转化来得到。为2环酯化合物的中间体(9)可通过在碱的存在下用使腈化合物(7)与酯化合物(8)作用的5元环形成反应来合成。例如，可按照J.Org.Chem.37，3224(1972)或J.Heterocycl.Chem.11(6)，975(1974)等方法来合成。
(制造方法3)
原料化合物(IIe)例如可由原料化合物(14)的闭环反应合成。作为适当的条件，可例举在二苯醚等高沸点溶剂中或不用溶剂对化合物(14)加热的方法。原料化合物(14)可按照常规方法合成。例如由相应的苯胺(13)和化合物(15)进行缩合反应来合成。
由此制成的本发明化合物，可以直接以游离体形式，也可以经常规方法进行成盐处理而作为其盐进行分离·提纯。分离·提纯通过适当进行萃取、浓缩、蒸馏、结晶化、过滤、再结晶、各种色谱法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可利用异构体间的物理化学性质差异用常规方法来分离。例如，外消旋化合物可由通常的光学拆分法(例如，用常用的光学活性酸(酒石酸等)转化为非对映体盐，进行光学拆分的方法)，转化成立体的纯异构体。非对映体的混合物例如可通过分别结晶或色谱法等分离。光学活性的化合物可由适当的光学活性原料制成。
工业实用性
本发明化合物具有激酶抑制活性、特别是PI3K抑制活性，因此能用于抑制与PI3K有关的异常细胞增殖。所以，它对因PI3K而异常细胞增殖所引起的疾病例如再狭窄、动脉硬化、骨骼疾病、类风湿关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、前列腺肥大、动脉粥样硬化症、炎症、血管生成、胰腺炎、肾病、癌等的治疗剂是有用的。特别是本发明化合物具有良好的癌细胞增殖抑制作用，对癌良好地在所有的实体癌和淋巴瘤、特别是白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑肿瘤的治疗中都有用。
通过以下药理实验，确定了本发明化合物的药理作用。
实验例1 PI3K(p110α亚型)的抑制实验
测定用杆状病毒表达系(expression system)制得的酶(牛p110α)进行。酶的配制按照IHile等的《Cell(细胞)》，70，419，1992进行。将评价化合物配制成10mM(毫摩尔)的DMSO溶液，连续用DMSO稀释。
评价化合物(0.5微升)和酶在25微升缓冲液(40mM Tris-HCl(pH 7.4)，200mM NaCl，2mM二硫苏糖醇，5mM MgCl2)中混合后，加入含有10微克PI(Sigma)、2μCi(微居里)[γ-32P]ATP(Amersham Pharmacia)、80μM(微摩尔)非放射性ATP(Sigma)的5mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液25微升，开始反应。于37℃反应15分钟后，加入200微升的1M HCl，400微升的CHCl3/MeOH(1∶1)、搅拌、离心分离。用150微升的MeOH/1M HCl(1∶1)再萃取有机层两次，用Cerenkov光测定其放射活性。
化合物的抑制活性IC50，是以单添加DMSO时的放射活性为100％，没有酶时的放射活性为0％，算出50％抑制时实验化合物的浓度。
本发明化合物具有良好的p110α亚型抑制活性。例如， 化合物(以下简称 为Co)10、 Co 17和 Co 24具有1μM以下的IC50。
而且，用和上述相同的方法，确定本发明化合物还具有对其它亚型(例如C2β亚型)的抑制活性。
实验例2肠癌细胞的增殖抑制实验
肠癌细胞株HCT116细胞在含有10％胎牛血清的McCoy 5A培养基(GIBCO)中培养。将HCT116(5000个细胞/穴)在96穴板(well plate)上接种，培养一晚。在其中加入以培养基稀释的化合物至最终浓度为0.1-30μM(最终DMSO浓度，1％)，培养72小时后，加入Alamar Blue试剂。2小时后，由激发波长530纳米与发射波长590纳米的荧光强度比求出抑制活性IC50。本发明的 Co 14、Co 24、 Co 25、 Co 31、 Co 46和 Co 47的化合物具有良好的癌细胞增殖抑制作用。
实验例3黑素瘤细胞的增殖抑制实验
黑素瘤细胞株A375细胞在含有10％胎牛血清的DMEM培养基(GIBCO)中培养。A375细胞预先在含有1微升/穴(最终浓度0.001-30μM)的96穴板上以10000个细胞/100微升接种。培养46小时后，加入Alamar Blue试剂(10微升/穴)。2小时后，用和上述相同的方法，由激发波长530纳米和发射波长590纳米的荧光强度比确定实验化合物的IC50。
本发明化合物具有良好的增殖抑制活性。例如， Co 17、 Co 33、 Co 50、Co 69、 Co 164、 Co 172、 Co 174、 Co 186、 Co 190和 Co 191具有良好的黑素瘤细胞增殖抑制作用。其IC50值为0.33-4.26μM。而作为公知PI3K抑制剂的LY294002的值为8.39μM。
除了上述癌细胞株以外，本发明化合物对宫颈癌细胞株HeLa细胞、肺癌细胞株A549、H460细胞、肠癌细胞株COLO 205、WiDr、Lovo细胞、前列腺癌细胞株PC3、LNCaP细胞、卵巢癌细胞株SKOV-3、OVCAR-3、CH1细胞、神经胶质瘤细胞株U87MG细胞、胰腺癌细胞株BxPC-3细胞也有良好的癌细胞增殖抑制作用。
实验例4体内癌细胞增殖抑制实验
将人宫颈癌细胞株HeLaS3株的细胞5×106个移植到雌性Balb/c裸小鼠的背侧部皮下。当肿瘤体积达到100～200毫米3时，将评价化合物每天1次腹腔内给药2周。还在对照组中将20％羟丙基-β-环糊精/盐水进行腹腔内给药。用游标卡尺测量肿瘤直径，到最终给药的第二天为止进行经时测量。由以下计算式算出肿瘤体积。
肿瘤体积(毫米3)＝1/2×短径(毫米)2×长径(毫米)
本实验中，本发明化合物表现出比对照组更良好的癌增殖抑制作用。
本发明的药物，可用1种或两种以上的通式(I)、(Ia)或(Ib)所示的本发明化合物、通常制成制剂所用的药剂用载体、赋形剂和其它添加剂按照常用的方法配制而成。给药可以片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等口服形式；静脉注射、肌肉注射等注射剂形式；或栓剂、经鼻、经粘膜、经皮等非口服形式中的任何形式进行。
作为本发明用于口服的固体组合物，可用片剂、散剂、颗粒剂等形式。这样的固体组合物中，一种或以上的活性物质可混有至少一种惰性稀释剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝镁。组合物还可按常规方法，含有除惰性的稀释剂以外的添加剂，例如硬脂酸镁这样的润滑剂和纤维素乙醇酸钙这样的崩解剂、谷氨酸或天冬氨酸这样的助溶剂。片剂或丸剂必要时还可用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯这样的糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜作为包衣。
用于口服的液体组合物，可包括药剂上允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等；常用的惰性稀释剂，例如纯水、乙醇。该组合物还可含有除惰性稀释剂以外的润湿剂、悬浮剂这样的助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
作为非口服的注射剂，包括无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂。作为水性的溶液剂、悬浮剂，含有例如注射用蒸馏水和生理盐水。作为非水溶性的溶液剂、悬浮剂，例如包括丙二醇、聚乙二醇；橄榄油这样的植物油；乙醇这样的醇类；聚山梨醇酯80等。这些组合物还可含有防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂这样的助剂。例如通过将它们经除菌滤器过滤，掺入杀菌剂或经照射，可使之无菌。或者，在使用前用无菌水或无菌的注射用溶剂溶解，将它们制成无菌的固体组合物。
通常口服时，每天的给药量约0.0001～50毫克/千克、优选约0.001～10毫克/千克、更优选约0.01～1毫克/千克是适宜的，可1次给药，也可分2～4次给药。静脉给药时，每天的给药量约0.0001～1毫克/千克、优选约0.0001～0.1毫克/千克是适宜的，可每天1次或分几次给药。给药量应考虑症状、年龄、性别等，根据个别情况适当决定。
本发明化合物可单独使用也可和其它治疗方法(例如放射疗法和外科手术)合用。此外，还可和其它抗癌剂，例如烷基化剂(顺铂、卡铂等)、代谢拮抗剂(氨甲喋呤、5-FU等)、抗癌性抗生素(阿霉素、博来霉素等)、抗癌性生物减(紫杉醇、依托泊等)、抗癌性激素剂(地塞米松、他莫昔芬等)、抗癌性免疫类药剂(干扰素α、β、γ等)等合用。
实施发明的最佳方式
下面，参照实施例更详细地说明本发明。本发明化合物不限于下述记载的化合物。
表1～3和13～16示出实施例中使用的原料化合物，表4～11和17～24示出本发明典型的化合物物理化学性质。具有表12和25～26所示的化学结构式的本发明化合物，可用和实施例或制造方法中记载的方法大致相同的方法、或用本领域中技术人员知道的若干改良方法，容易地制成。
表中省略记号的含义分别如下，Rco：原料化合物的化合物号；Rex：参考例化合物的制造方法(数字表示后述参考例编号，表示用该参考例记载的方法或预期相同的方法制造该化合物)；Co：本发明化合物的化合物编号；Str：结构式；Sal：盐；Syn：制造方法(数字表示后述实施例号，表示用该实施例记载的方法或与其相同的方法制造该化合物。)；DAT：物理化学性质(F：FAB-MS(M+H)+；FN：FAB-MS(M-H)-；E：EI-MS；M：熔点[℃]；(dec.)：分解；N1：NMR(DMSO-d6，TMS内标)的特征峰δ(ppm)；Ac：乙酰基；Bn：苄基；Ph：苯基；Ts：4-甲苯磺酰基；Ms：甲磺酰基；Me：甲基；Et：乙基。而且，有多个位置可被取代基取代时，取代基的前面记载了取代位置(如，6-MeO-7-HO：表示6-甲氧基-7-羟基)。
表1
Figure C0180865400281
表2
Figure C0180865400291
表3
Figure C0180865400301
表4
表5
Figure C0180865400321
表6
Figure C0180865400331
表7
Figure C0180865400341
表8
Figure C0180865400351
表9
Figure C0180865400361
Figure C0180865400362
表10
表11
Figure C0180865400372
表12
Figure C0180865400381
Figure C0180865400382
表13
Figure C0180865400391
表14
Figure C0180865400401
表15
表16
Figure C0180865400421
表17
Figure C0180865400431
Figure C0180865400432
表18
表19
Figure C0180865400451
表20
Figure C0180865400461
表21
Figure C0180865400471
表22
表23
Figure C0180865400491
表24
表25
Figure C0180865400512
表26
以下参考例说明了前述各表所示的原料化合物的制造方法。
参考例1
将2-氯-3-氰基吡啶、乙醇酸乙酯和碳酸钠的3-甲基-1-丁醇悬浮液加热回流3天。蒸馏掉溶剂后，在所得的残渣中加入水，使之结晶，获得 参考例化 合物(Refernce Example Compound，以下简称为Rco)1。
参考例2
将2-氯-3-氰基吡啶、甘氨酸乙酯—盐酸盐和碳酸钠的3-甲基-1-丁醇悬浮液加热回流6天。蒸馏掉溶剂后，对所得的残渣用乙酸乙酯和水稀释，过滤掉不溶物，减压下浓缩所得的有机层。将残渣溶解于乙醇中，加入乙醇钠，于室温下搅拌15分钟。浓缩该反应液，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，进行分液操作。对该有机层在减压下蒸馏掉溶剂，并用硅胶柱色谱法对残渣提纯，获得 Rco 3。
参考例3
在3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯的吡啶溶液中，加入二甲基氨基吡啶和苯甲酰氯，在室温下搅拌18小时，浓缩反应液，加入1M(摩尔)盐酸水溶液，用氯仿萃取。在减压下浓缩有机层，用硅胶柱色谱法对所得的残渣提纯，获得 Rco 4。
参考例4
于-15℃下在 Rco 49和4-硝基苯甲酸的吡啶溶液中加入氧氯化磷，于-15℃搅拌15分钟。在该反应液中加冰、再加水，滤取析出的结晶，获得 Rco 11。
参考例5
在 Rco 4的甲醇溶液中加入1M氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌2小时。加入1M盐酸水溶液，滤取析出的结晶，获得 Rco 13。
参考例6
在 Rco 13中加入亚硫酰氯，加热回流2小时。冷却后，浓缩反应液，在所得的残渣中加入DMF和氨水，于室温下搅拌2小时。加水、用氯仿萃取。在减压下浓缩有机层，获得 Rco 21。
参考例7
在 Rco 1中加入甲酰胺，于200℃搅拌2小时。冷却后，滤取析出的结晶，获得 Rco 29。
参考例8
在 Rco 21的甲醇溶液中加入2M氢氧化钾水溶液，于100℃搅拌1小时。冷却后，加入盐酸，滤取析出的结晶，获得 Roc 30。
参考例9
在 Rco 36中加入乙酸和48％氢溴酸水溶液，加热回流17小时。在减压下浓缩反应液，然后加入二乙醚，再减压浓缩。在所得的残渣中加入乙酸钠和乙酸酐，于110℃搅拌2小时。冰浴冷却下，在该反应液中加冰，再加水，滤取析出的结晶，获得 Rco 38。
参考例10
在3-氰基苯甲酸甲酯的氯仿溶液中，加入乙醇，于0℃吹入氯化氢气体15分钟。然后密封，于0℃搅拌17小时。浓缩反应液，加入乙醚，滤取析出的结晶，获得 Rco 50。
参考例11
在5-乙酰胺基邻氨基苯甲酸、3-硝基苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐和甲醇钠的混合物中，加入2-丙醇，回流3天。使反应混合物冷却到室温，滤取固体，获得Rco 52。
参考例12
室温下，在2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺、二甲基氨基吡啶的吡啶溶液中，滴加环己烷甲酰氯的苯溶液，搅拌2小时。浓缩反应液，将残渣溶解于乙酸乙酯中。用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤有机层，然后浓缩有机层，将所得的残渣溶解于甲醇中，加入2M氢氧化钠水溶液。在使反应混合物加热回流2小时后，用12M盐酸中和，蒸馏掉溶剂，滤取结晶，获得 Rco 67。
参考例13
2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺、EDCI盐酸盐、HOBt、吡嗪羧酸的混合物中，加入THF(四氢呋喃)和DMF(二甲基甲酰胺)，于室温下搅拌3天。蒸馏掉溶剂，滤取结晶。将其溶解于甲醇和2M氢氧化钠水溶液中，加热回流3小时。用12M盐酸中和反应混合物，滤取生成的结晶，获得 Roc 72。
参考例14
在 Rco 55的氯仿悬浮液中，加入二甲基氨基吡啶、TEA(三乙胺)、乙醇、甲苯磺酰氯，室温搅拌12小时。加DMSO形成均匀的溶液，然后搅拌12小时，再加二甲基氨基吡啶、TEA、甲苯磺酰氯，搅拌18小时。浓缩反应液，用乙酸乙酯稀释残渣，用常用方法提纯，获得 Rco 74。
参考例15
在 Rco 70的乙酸溶液中，加入48％氢溴酸水溶液，加热回流2天。冷却后，浓缩反应液，在所得的残渣中加入乙酸钠和乙酸酐，加热回流3小时。冷却后，浓缩反应液，加入乙醚，滤取结晶，获得 Rco 77。
参考例16
在 Rco 60中加入乙酸钠和乙酸酐，加热回流40分钟。冷却后，滤取析出的结晶，获得 Rco 83。
参考例17
在3-羟基苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐和5-羟基邻氨基苯甲酸的甲醇溶液中，加入甲醇钠，加热回流30分钟。冷却后，滤取析出的粗产物，向其加入乙酸钠和乙酸酐，加热回流30分钟。冷却后，滤取析出的结晶，获得 Rco 92。
参考例18
将 Rco 52加入浓盐酸中，于80℃下搅拌。冷却后过滤，在减压下蒸馏滤液，获得6-氨基-2-(3-硝基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐。将所得的化合物中和后，加入吡啶和二甲基氨基吡啶，再加入甲磺酰氯，于室温下搅拌20小时。蒸馏掉溶剂，滤取结晶，获得 Roc 95。
参考例19
在2-氯-3-氰基吡啶和乙醇酸乙酯的乙醇溶液中，加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)，加热回流21小时。在减压下蒸馏掉溶剂，用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和盐水洗涤。在减压下浓缩有机层，使之结晶，获得 Rco49。
参考例20
在 Rco 96的甲醇溶液中，加入氨水，于室温下搅拌3小时。在减压下蒸馏掉反应液中的甲醇，滤取结晶，获得 Rco 116。
参考例21
在 Rco 98的甲醇溶液中，加入氨水，于室温下搅拌一晚。在减压下蒸馏掉反应液中的甲醇，滤取结晶，获得 Rco 117。
参考例22
在3-乙酰氧基苯甲酸的DMF溶液中，加入EDCI盐酸盐和HOBt，于室温下搅拌10分钟。然后加入2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺，于室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏掉溶剂，加入水和THF，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和盐水洗涤。在减压下蒸馏掉溶剂，再结晶，获得 Rco 119。
参考例23
在 Rco 105和乙酸钠中，加入乙酸酐，于110℃搅拌1小时15分钟。冷却下，滤取析出的结晶，获得 Rco 121。
参考例24
在 Rco 99的二噁烷溶液中，加入氨水，于室温下搅拌13天。在减压下蒸馏掉溶剂，滤取结晶，获得3-(3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-2-羧酰胺和 Rco 122的混合物。在该混合物的2-丙醇溶液中，加入2M氢氧化钠水溶液，加热回流21小时。冷却后中和，滤取析出的结晶，获得 Rco 122。
实施例1
在 Rco 33中，加入氧氯化磷，加热回流20分钟。在减压下浓缩反应液，与甲苯共沸。在所得的残渣中加入吗啉，加热回流10分钟。在减压下浓缩反应液，用氯仿和水洗涤所得的结晶，获得 化合物(Compound，以下简称为Co)1。
实施例2
在 Co 31游离体(Free form)的DMF溶液中，加入哌啶-1，2-二羧酸1-苄酯、HOBt和EDCI盐酸盐，于室温下搅拌7小时。在减压下蒸馏掉溶剂，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法对所得的残渣提纯，使之结晶，获得 Co 3。
实施例3
冰浴冷却下，在 Co 31游离体(13.6克)的吡啶(480毫升)溶液中，加入苯磺酰氯(6.02毫升)，于室温下搅拌1.5小时。在减压下蒸馏掉溶剂，将所得的残渣溶解于乙酸乙酯中，再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝96∶4)对所得的残渣提纯，使之再结晶(乙醇)，获得 Co 8(15.6克)。
实施例4
冰浴冷却下，在 Co 31游离体(15.3克)的THF(1升)溶液中，加入吡啶甲酰氯(picolinoyl chloride)一盐酸盐(9.40克)和TEA(14.7毫升)，于室温下搅拌1.5小时。然后，再加入吡啶甲酰氯一盐酸盐(4.00克)，于室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应液，用乙酸乙酯溶解，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝96∶4)对所得的残渣提纯，使之再结晶(乙醇)，获得 Co10(15.4克)。
实施例5
在 Co 31游离体(300毫克)的DMF(20毫升)溶液中，加入3-羟基吡啶甲酸(140毫克)、EDCI盐酸盐(190毫克)和HOBt135毫克)，于室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏掉溶剂，将所得的残渣溶解于乙酸乙酯和THF中，用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶1)对所得的残渣提纯，在所得残渣的氯仿、甲醇溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯。在减压下蒸馏掉溶剂，用甲醇使之结晶，获得 Co 12(207毫克)。
实施例6
于100℃下搅拌 Co 31游离体(300毫克)和琥珀酸酐(519毫克)以及乙酸(1毫升)的悬浮液30分钟。在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2)对所得的残渣提纯，使之再结晶(用甲醇)，获得 Co 24(106毫克)。
实施例7
在 Co 18(300毫克)的THF(12毫升)和乙醇(12毫升)溶液中，加入10％Pd-C(35毫克)，在常压的氢气气氛下，于室温搅拌4小时。用硅藻土过滤反应液，减压浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2～80∶20)对所得的残渣提纯，获得 Co 25游离体(178毫克)。在该游离体(153毫克)的THF(35毫升)和甲醇(20毫升)溶液中，加入1M盐酸(1.00毫升)，于室温下搅拌，然后在减压下蒸馏掉溶剂，使之再结晶(用甲醇)，获得二盐酸盐形式的 Co 25(119毫克)。
实施例8
于100℃将 Co 31游离体(300毫克)和琥珀酸酐(519毫克)的乙酸(1毫升)的悬浮液搅拌30分钟。在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2)对所得的残渣提纯，使之再结晶(用甲醇)，获得 Co 29(57毫克)。
实施例9
在 Co 31游离体(346毫克)的THF(60毫升)溶液中，加入N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(262毫克)和TEA(0.166毫升)，于80℃搅拌1天。冷却后，在反应液中加水，然后过滤，获得 Co 30游离体(374毫克)。在该游离体(371毫克)的THF(200毫升)溶液中，加入1M盐酸(1.55毫升)，于室温下搅拌，滤取析出的结晶，获得一盐酸盐形式的 Co 30(287毫克)。
实施例10
将 Co 1(22.4克)和氯化铵(1.59克)悬浮于乙醇(717毫升)和水(269毫升)的混合液中，然后加入还原铁(33.2克)，加热回流9小时。趁反应液热时，加入热的THF，使粗产物溶解，用硅藻土过滤。在减压下蒸馏掉滤液的大部分，然后滤取析出的结晶，用二乙醚洗涤，获得 Co 31游离体(18.9克)。该游离体(101毫克)的THF(25毫升)溶液中，加入1M盐酸(0.870毫升)，于室温下搅拌。滤取析出的结晶，用甲醇洗涤，获得二盐酸盐形式的 Co 31(75毫克)。
实施例11
将 Rco 1(1.03克)的甲酰胺溶液(12毫升)加热回流2小时。冷却后滤取生成的固体，获得 Rco 29的粗产物(648毫克)。在 Rco 29粗产物(630毫克)的吡啶(3.5毫升)溶液中，加入氧氯化磷(7毫升)，加热回流2.5小时。冷却后，蒸馏掉溶剂。在所得的残渣中加入甲苯(7毫升)，冰浴冷却下缓慢滴加吗啉(7毫升)，然后加热回流3.5小时。再加入THF(3毫升)和吗啉(20毫升)，加热回流5天。在减压下浓缩反应液，用乙酸乙酯稀释，然后滤取粗结晶，用乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，使之再结晶(乙醇)，获得 Co 34(372毫克)。
实施例12
在 Rco 32(396毫克)中加入氧氯化磷(5毫升)，加热回流50分钟。在减压下蒸馏掉溶剂。冰浴冷却下对所得的残渣缓慢滴加吗啉(10毫升)，加热回流30分钟。在减压下浓缩反应液，用乙酸乙酯和水洗涤所得的结晶，使之再结晶(用乙醇)，获得 Co 35(411毫克)。
实施例13
在 Co 11(303毫克)中，加入乙二胺(1.85毫升)，于90℃搅拌2小时。在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝80∶20)对所得的残渣提纯，使之结晶(用甲醇)，获得 Co 40游离体(269毫克)。对该游离体(266毫克)进行和实施例7相同的成盐反应，使所得的残渣再结晶(用甲醇)，获得二盐酸盐形式的 Co 40(153毫克)。
实施例14
在 Co 11(285毫克)中，加入DMF(10毫升)，于110℃搅拌2小时，于80℃搅拌27小时。在减压下蒸馏掉溶剂，将所得的残渣溶解于乙酸乙酯和THF中，用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2)对所得的残渣提纯，获得 Co 44游离体(167毫克)。在该游离体(70毫克)的THF(5毫升)和甲醇(10毫升)溶液中，加入1M盐酸(0.283毫升)，于室温下搅拌，滤取析出的结晶，获得二盐酸盐形式的 Co 44(72毫克)。
实施例15
冰浴冷却下，在 Co 31游离体(297毫克)的吡啶(20毫升)溶液中，加入苯甲酰氯(0.118毫升)，于室温下搅拌20分钟。在减压下蒸馏掉溶剂，将所得的残渣溶解于乙酸乙酯和THF，用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂，使所得的残渣再结晶(用甲醇)，获得 Co 45游离体(301毫克)。使该游离体(287毫克)进行和实施例7相同的成盐反应，获得一盐酸盐结晶形式的 Co 45(249毫克)。
实施例16
在 Co 48游离体(171毫克)的甲醇(60毫升)和THF(30毫升)溶液中，分2次加入1M氢氧化钠水溶液(11毫升)，于室温下搅拌2.5小时。用1M盐酸使该反应液呈酸性，在减压下蒸馏掉有机溶剂，滤取析出的结晶，用水和乙醚洗涤。使所得的粗结晶再结晶(用甲醇/二乙醚)，获得 Co 49(116毫克)。
实施例17
在 Rco 38(452毫克)中，加入氧氯化磷(5毫升)，加热回流30分钟。冷却后，在减压下浓缩反应液。冰浴冷却下，在所得的残渣中加入THF(5毫升)，缓慢滴加吗啉(4毫升)，然后除去冰浴，加热回流1小时。冷却后，在减压下蒸馏掉溶剂，用水和二乙醚洗涤所得的粗结晶。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2)对所得的粗结晶提纯，获得 Co 50游离体(411毫克)。使该游离体(183毫克)进行和实施例7相同的成盐反应，使之再结晶(用甲醇)，获得一盐酸盐形式的 Co 50(129毫克)。
实施例18
在 Co 50游离体(956毫克)的DMF(35毫升)溶液中，加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.53克)和碳酸钾(1.90克)，于70℃搅拌2.5天。冷却后，在减压下蒸馏掉溶剂，用水和二乙醚洗涤所得的粗结晶。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2)对所得的粗结晶提纯，使之结晶(用甲醇)，获得 Co 54游离体(1.16克)。在该游离体(1.05克)的THF(140毫升)和甲醇(70毫升)的溶液中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1.14毫升)，于室温下搅拌。在减压下蒸馏掉该溶剂后，使之再结晶(用甲醇)，获得二盐酸盐结晶形式的 Co 54(1.18克)。
实施例19
在2-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(450毫克)中，加入氧氯化磷(5毫升)，加热回流3小时。浓缩反应液，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，在减压下蒸馏掉溶剂。将所得的无色结晶溶解于苯(10毫升)中。加入吗啉(325毫克)。对反应液加热回流一晚。过滤掉不溶物，用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(苯∶乙酸乙酯＝5∶1)对所得的残渣提纯，使之再结晶(用己烷-苯)，获得 Co 82(136毫克)。
实施例20
在 Co 84(190毫克)的DMSO(5毫升)溶液中，加入氰化钠(132毫克)，于180℃搅拌2小时。冷却后，在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。使所得的残渣再结晶(己烷/乙酸乙酯)，获得 Co 92(40毫克)。
实施例21
在 Co 85(500毫克)的乙酸(12毫升)溶液中，加入铁(415毫克)，于105℃搅拌1小时。冷却后，在反应液中加入氯仿和1摩尔氢氧化钠水溶液。用硅藻土过滤，用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤，然后在减压下蒸馏掉溶剂。在所得的残渣中加入1M盐酸(10毫升)，于85℃搅拌90分钟。冷却后，加入1M氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，进行过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝50∶1)对所得的残渣提纯，使之再结晶(氯仿/己烷)，获得 Co 97(374毫克)。
实施例22
在 Co 97(149毫克)的甲酸(3毫升)溶液中，加入乙酸酐(3毫升)，于室温下搅拌2小时。加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，进行过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝50∶1)对残渣提纯，使之再结晶(用氯仿/己烷)，获得 Co 98(46毫克)。
实施例23
在 Rco 74(270毫克)中，加入氧氯化磷(3毫升)，加热回流0.5小时。减压浓缩反应液，加入吗啉(10毫升)。对反应液加热回流1小时，然后减压浓缩，以乙酸乙酯进行稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提纯，加入乙醇(2毫升)、20％氢氧化钾水溶液(100毫克)，在室温下搅拌40分钟。用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。用乙酸乙酯-己烷的混合溶剂洗涤所得的结晶，然后使之再结晶(用乙酸乙酯/己烷)，获得 Co 99(30毫克)。
实施例24
在 Co 86(95毫克)的甲苯(15毫升)溶液中，加入氢氧化钠(43毫克)、碳酸钾(37毫克)和硫酸氢四正丁基铵(2毫克)，于35℃搅拌30分钟。再加入硫酸二甲酯(34毫克)，于35℃搅拌2小时。过滤反应液，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)对残渣提纯，使之再结晶(用氯仿/己烷)，获得 Co 105(62毫克)。
实施例25
在 Co 97(200毫克)的氯仿(6毫升)溶液中，加入对甲苯磺酰氯(124毫克)和吡啶(1毫升)，于室温下搅拌45分钟。加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，进行过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。使残渣再结晶(用氯仿/己烷)，获得 Co 106(165毫克)。
实施例26
在 Co 97(250毫克)中，加入35％的吗啉水溶液(5毫升)和甲酸(5毫升)，于100℃搅拌90分钟。冷却后，加入1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，进行过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)对残渣提纯，使之再结晶(用氯仿/己烷)，获得 Co 107(133毫克)。
实施例27
在 Rco 76(6.2克)中，加入氧氯化磷(50毫升)，加热回流1小时。减压浓缩反应液后，将其溶解于氯仿。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层2次，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，获得6.0克结晶。在其中的802毫克中，加入硫代吗啉(500毫克)、苯(10毫升)。于70℃对反应液加热搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥，然后进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝5∶1)提纯，获得对甲苯磺酸4-硫代吗啉代-2-苯基(6-喹唑啉基)酯(828毫克)。将其中的802毫克溶解于甲醇(10毫升)和THF(10毫升)中，加入20％的氢氧化钾水溶液(1.0克)，于70℃搅拌1小时。加入水和1M盐酸进行中和，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层。再用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。使之再结晶(用乙酸乙酯-己烷)，获得 Co 108(151毫克)。
实施例28
在乙酸2-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3](6-噁嗪基)酯(3克)中，加入乙酸铵(1.2克)，于150℃搅拌30分钟。冷却到80℃后，加入甲醇，于80℃搅拌1小时。冷却后，滤取析出的结晶，用甲醇洗涤，获得结晶(930毫克)。在所得结晶(918毫克)的DMSO(10毫升)/氯仿(5毫升)溶液中，加入甲苯磺酰氯(1毫升)、TEA(1毫升)和催化量的二甲基氨基吡啶，于室温下搅拌8小时。用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，进行过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。在所得的残渣中加入氧氯化磷(15毫升)，加热回流15小时。冷却后，在减压下蒸馏掉氧氯化磷。用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，进行过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝50∶1)对残渣提纯，获得液体产物(577毫克)。在其甲苯(20毫升)溶液中，加入吗啉(2克)，加热回流16小时。冷却后，在减压下蒸馏掉溶剂。在所得残渣的乙醇(15毫升)溶液中，加入20％氢氧化钾水溶液(1毫升)，于室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)对残渣提纯，使之再结晶(用氯仿/甲醇/己烷)，获得 Co 109(207毫克)。
实施例29
在 Rco 78(590毫克)中，加入氧氯化磷(10毫升)，加热回流0.5小时。浓缩反应液，用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，在减压下蒸馏掉溶剂。在所得的无色结晶中加入吗啉(10毫升)，加热回流12小时。反应液以氯仿稀释，以水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩所得的有机层，用氯仿-甲醇使残渣结晶。再结晶(用乙酸乙酯-己烷)，获得 Co 110(126毫克)。
实施例30
在 Rco 67(957毫克)中，加入乙酸(20毫升)、48％氢溴酸水溶液(20毫升)，于油浴温度135℃下搅拌13小时。冷却到室温后，滤取为原料和脱甲基化体的混合物的结晶。在所得的结晶中加入乙酸酐(30毫升)、乙酸钠(112毫克)，加热回流30分钟。冷却后，滤取结晶。在所得的结晶中加入氧氯化磷(10毫升)，加热回流30分钟。进行减压浓缩，将所得的残渣溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。在所得的残渣中加入吗啉(20毫升)，加热回流15小时。减压浓缩反应液。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝50∶1)提纯，用氯仿-乙醚的混合溶剂洗涤所得的结晶，获得Co127(193毫克)。
实施例31
在 Co 111(500毫克)的乙酸(12毫升)溶液中，加入铁(396毫克)，于105℃搅拌45分钟。冷却后，在反应液中加入氯仿和1M氢氧化钠水溶液。用硅藻土过滤，再用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥后，进行过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝10∶1)对所得残渣提纯，使之再结晶(氯仿/甲醇/己烷)，获得 Co 129(120毫克)。
实施例32
在 Co 116(564毫克)的乙醇(8毫升)/THF(8毫升)溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液(8毫升)，于室温下搅拌15小时。加入1M盐酸(8毫升)，用乙醚萃取。用饱和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥后，进行过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。使残渣再结晶(甲醇/乙醚/己烷，获得 Co 130(163毫克)。
实施例33
在 Co 117(325毫克)的THF(40毫升)溶液中，加入氢化锂铝(67毫克)，于0℃搅拌2小时。依次加入水(0.1毫升)、1M氢氧化钠水溶液(0.1毫升)和水(0.3毫升)。于室温下搅拌30分钟。用无水硫酸钠干燥后，通过硅胶过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。使残渣再结晶(用THF/己烷)，获得 Co 131(158毫克)。
实施例34
将 Co 112(860毫克)溶解于THF(30毫升)、甲醇(30毫升)和乙醇(30毫升)的混合溶剂中，加入10％的Pd-C(130毫克)，在常压氢气气氛下，于室温下搅拌2小时。过滤掉不溶物，蒸馏掉溶剂，获得780毫克的固体。使其中的202毫克再结晶(用乙醇/甲醇)，获得 Co 133(148毫克)。
实施例35
将 Co 133(202毫克)溶解于吡啶(10毫升)中，于室温下加入甲磺酰氯(96毫克)。搅拌15小时后，在减压下蒸馏掉溶剂。将所得的残渣溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝100∶1)对所得的粗结晶提纯，使之再结晶(用乙醇-乙酸乙酯-己烷)，获得 Co 135。
实施例36
在 Co 131(177毫克)的DMF(12毫升)溶液中，加入HOBt(75毫克)和EDCI盐酸盐(106毫克)，于0℃搅拌30分钟，于室温下搅拌30分钟。加入氨水(2毫升)，于室温下搅拌3小时。用氯仿萃取，用水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，进行过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿/甲醇＝10∶1)对残渣提纯，使之再结晶(氯仿/甲醇/己烷)，获得 Co 136(39毫克)。
实施例37
在 Rco 87(1.1克)中，加入氧氯化磷(15毫升)，加热回流1小时。冷却后，在减压下蒸馏掉氧氯化磷。用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，进行过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。在所得残渣的甲苯(40毫升)溶液中加入吗啉(5克)，加热回流17小时，冷却后，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝30∶1)对残渣提纯，使之再结晶(氯仿/乙醚/己烷)，获得 Co 138(869毫克)。
实施例38
在 Co 129(457毫克)的DMF(10毫升)溶液中，加入乙酸酐(0.75毫升)和吡啶(1毫升)，于室温下搅拌1小时。加入1M氢氧化钠水溶液(15毫升)和水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，进行过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝10∶1)对残渣提纯，使之再结晶(用氯仿/甲醇/己烷)，再用乙醚洗涤，获得 Co 139(358毫克)。
实施例39
在 Co 133(476毫克)中，依次加入苯(10毫升)、苯甲醛(249毫克)和THF(10毫升)，缓慢蒸馏掉溶剂，同时加热回流2小时。在减压下蒸馏掉溶剂，将所得的残渣溶解于甲醇(20毫升)中。冰浴冷却下，加入硼氢化钠(50毫克)，于室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏掉溶剂，将残渣溶解于乙酸乙酯中。有机层依次用水、饱和盐水洗涤，然后以无水硫酸镁干燥。再于减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)对残渣提纯，使之再结晶(乙酸乙酯/己烷)，获得 Co 140(259毫克)。
实施例40
将 Co 133(3.0克)溶解于吡啶(50毫升)中，于室温下加入苯磺酰氯(1.9克)。搅拌2小时后，在减压下蒸馏掉溶剂。在所得的残渣中加入乙酸乙酯和水，用饱和盐水洗涤有机层3次。用无水硫酸镁干燥所得的有机层后，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)对所得的粗结晶提纯，使之再结晶(用乙醇)，获得 Co 141(3.0克)。
实施例41
在 Co 133(540毫克)中，加入THF(15毫升)、异氰酸苯酯(207毫克)。加热回流3小时，再次加入异氰酸苯酯(500毫克)，加热回流4小时。加入1M氢氧化钠水溶液(5毫升)，搅拌15分钟后，加入1M盐酸(5毫升)进行中和。用氯仿萃取反应液，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)对所得的残渣提纯，使之再结晶(用2-丙醇/二乙醚/己烷)，获得 Co 148(180毫克)。
实施例42
在 Co 133(440毫克)中，加入THF(15毫升)和TEA(520毫克)。于室温下滴加氯甲酸苯酯(498毫克)，于室温下搅拌2小时。加入甲醇后，冰浴冷却下加入1摩尔氢氧化钠(5毫升)，搅拌20分钟，加入1M盐酸(5毫升)进行中和，用氯仿萃取反应液，再用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)对所得的残渣提纯，使之再结晶(乙酸乙酯)，获得Co 149(189毫克)。
实施例43
在 Co 133(253毫克)的THF(10毫升)溶液中，加入异烟酰氯盐酸盐(280毫克)和吡啶(0.127毫升)，于室温下搅拌5.5小时，再加入TEA(0.1毫升)，于室温下搅拌2.5小时。此后，加入1M氢氧化钠水溶液(0.786毫升)和甲醇(4毫升)，于室温下搅拌30分钟，使酯水解。中和后，在减压下蒸馏掉大部分溶剂，滤取析出的粗结晶，用乙酸乙酯和水洗涤结晶，使所得的粗结晶再结晶(用乙醇)，获得 Co 150(71毫克)。
实施例44
在 Co 97(285毫克)的氯仿(12毫升)溶液中，加入氯氧代乙酸乙酯(190毫克)和TEA(1毫升)，于室温下搅拌16小时。用氯仿萃取，用水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝50∶1)对残渣提纯，使之再结晶(用氯仿/甲醇/己烷)，获得Co 159(103毫克)。
实施例45
冰浴冷却下，在 Co 97(1.2克)的氯仿(30毫升)溶液中，加入异硫氰酸苯甲酰酯(1.2毫升)，于室温下搅拌3小时。滤取生成的结晶。在所得的结晶中加入40％的甲胺/甲醇溶液，于室温下搅拌l小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法提纯，获得1-(4-吗啉代-2-苯基(6-喹唑啉基)硫脲(1.1克)。在其中的266毫克中，加入乙醇(5毫升)、甲醇(3毫升)和40％的氯乙醛水溶液(300毫克)，搅拌4天。用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)对残渣提纯后，使之再结晶(用乙醇/己烷)，获得 Co 160(49毫克)。
实施例46
在 Co 9l(500毫克)中，加入乙酸(5毫升)、48％氢溴酸水溶液(5毫升)，加热回流13小时。蒸馏掉溶剂，用1M氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)对所得的粗结晶提纯，使之再结晶(用乙醇)，获得 Co 162(112毫克)。
实施例47
在偶氮二羧酸二乙酯(0.10l毫升)和三苯膦(168毫克)的THF(20毫升)溶液中，加入3-吗啉代丙醇(93毫克)和 C0 50的游离体(203毫克)，于60℃下搅拌l3小时。再加入偶氮二羧酸二乙酯(0.1毫升)和三苯膦(170毫克)以及3-吗啉代丙醇(93毫克)，于60℃下搅拌。再次进行该操作。冷却后，加入水和乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应液呈碱性。用乙酸乙酯萃取后，用饱和盐水洗涤。再用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2)对所得残渣提纯，使之再结晶(用甲醇)，获得Co 58游离体(174毫克)。使该游离体(71毫克)进行和实施例18相同的成盐反应，使之再结晶(用甲醇)，获得盐酸盐形式的 Co 58(68毫克)。
实施例48
在 Co 61(1.48克)的甲醇(15毫升)和水(15毫升)的混合溶液中，加入碳酸钾(1.10克)，于80℃搅拌后，再加入甲醇(8毫升)和水(8毫升)，于80℃搅拌12小时。冷却后，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2)对滤取所得的粗结晶提纯，使之结晶(用甲醇)，获得Co 59游离体(1.13克)。使该游离体(160毫克)进行和实施例18相同的成盐反应，使之再结晶(用甲醇)，获得二盐酸盐形式的 Co 59(146毫克)。
实施例49
冰浴冷却下，在 Co 31游离体(2.21克)的吡啶(70毫升)溶液中，加入三氟乙酸酐(1.07毫升)和二甲基氨基吡啶(78毫克)，搅拌1小时后，再加入三氟乙酸酐(0.5毫升)和二甲基氨基吡啶(30毫克)，于冰浴冷却下搅拌1小时。在减压下蒸馏掉溶剂，加入水和乙酸乙酯，滤取析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤，获得 Co 60(2.66克)。
实施例50
在 Co 50游离体(1.29克)中，加入水(0.645毫升)、二溴乙烷(1.11毫升)、硫酸氢四丁基铵(22毫克)和2M氢氧化钠水溶液(2.58毫升)，于60℃搅拌6小时。在反应液中加入氯仿，过滤掉不溶物，用氯仿萃取滤液，然后用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2)对所得的残渣提纯，获得 Co 62(376毫克)。
实施例51
在 Co 62(211毫克)的DMF(5毫升)溶液中，加入1-甲基哌嗪(139毫克)和碳酸钾(256毫克)，于60℃搅拌4小时。在减压下蒸馏掉溶剂，在所得的残渣中加入水和THF，用乙酸乙酯萃取后，在减压下蒸馏掉溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝97∶3～95∶5)对所得的残渣提纯，获得 Co 64游离体(198毫克)。使该游离体(198毫克)进行和实施例18相同的成盐反应，使之再结晶(用甲醇)，获得三盐酸盐形式的 Co 64(160毫克)。
实施例52
在 Co 62(232毫克)的DMF(5毫升)溶液中，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(285毫克)和碳酸钾(282毫克)，于60℃搅拌17小时。在减压下蒸馏掉溶剂，在所得的残渣中加水，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝99∶1)对所得的残渣提纯，获得粗结晶(227毫克)。在该粗结晶(212毫克)的二噁烷(3毫升)和甲醇(3毫升)溶液中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯(1毫升)，于室温下搅拌4小时。浓缩反应液，使残渣再结晶(用甲醇)，获得 Co 69(144毫克)。
实施例53
在 Co 59游离体(216毫克)的THF(3毫升)溶液中，加入多聚甲醛(15毫克)和乙酸(81毫升)，于室温下搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(199毫克)，于室温下搅拌21小时。此后，分3次加入甲醛液体(0.44毫升)、乙酸(5.5毫升)和三乙酰氧基硼氢化钠(704毫克)，于室温下搅拌4天。用2M氢氧化钠水溶液中和反应液，再加入THF，用乙酸乙酯萃取后，用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2)对所得的残渣提纯，获得 Co 70游离体(162毫克)。使该游离体(48毫克)进行和实施例18相同的成盐反应，使之再结晶(用甲醇)，获得二盐酸盐形式的 Co 70(53毫克)。
实施例54
于100℃将 Co 50游离体(322毫克)、1，3-二氧戊环-2-酮(814毫克)和碳酸钾(192毫克)搅拌2小时，再加入1，3-二氧戊环-2-酮(680毫克)，于100℃搅拌17小时。此后，加入DMF(3毫升)搅拌2小时，再加入1，3-二氧戊环-2-酮(670毫克)，于100℃搅拌20小时。冷却后，在减压下蒸馏掉溶剂，加水，接着加入1摩尔盐酸水溶液直到不产生气泡。滤取析出的粗结晶，使之再结晶(用甲醇)，获得 Co 77(164毫克)。
实施例55
在 Rco 48(1.07克)中，加入氧氯化磷(10毫升)，加热回流2.5小时。在减压下蒸馏掉溶剂，与甲苯共沸。在所得的残渣中，加入THF(15毫升)，冰浴冷却下缓慢滴加吗啉(10毫升)，然后除去冰浴，加热回流30分钟。在反应液中加入乙酸乙酯和THF，用水和饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2)对所得的残渣提纯，获得2-(4-吗啉代吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d](2-嘧啶基)苯基膦酸二(吗啉代酰胺)(594毫克)。在该化合物(360毫克)中加入甲酸(4毫升)，于100℃搅拌3天。在减压下蒸馏掉溶剂，加入乙酸乙酯和水，在冰浴冷却下用饱和碳酸氢钠水溶液中和。滤取析出的结晶，获得结晶(162毫克)。使所得的结晶(123毫克)再结晶(用甲醇-THF)，获得 Co 79(122毫克)。
实施例56
在 Co 80(220毫克)中，加入二噁烷(3.9毫升)和6M盐酸(5.5毫升)，加热回流3天。冷却后中和，用乙酸乙酯和THF的混合溶液萃取，用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝96∶4)对所得的残渣提纯，获得结晶(83毫克)。使所得的结晶(81毫克)再结晶(用THF-甲醇)，获得 Co 81(53毫克)。
实施例57
冰浴冷却下使 Co 168游离体(151毫克)的吡啶(9毫升)溶液冷却，加入乙酸酐(4.5毫升)，在冰浴冷却下搅拌。反应完毕后，将反应液注入冰水，用乙酸乙酯萃取，再用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂，获得 Co 183游离体(158毫克)。使该游离体(156毫克)进行和实施例18相同的成盐反应，使获得的结晶再结晶(用甲醇)，获得一盐酸盐形式的 Co 169(93毫克)。
实施例58
在60％氢化钠(63毫克)的DMF(5毫升)溶液中，滴加2-吗啉代乙醇(806毫克)，于室温下搅拌15分钟。接着加入 Co 179游离体(285毫克)，于60℃搅拌23小时。此后，在60％氢化钠(63毫克)的DMF(1毫升)溶液中，滴加2-吗啉代乙醇(806毫克)，于室温下搅拌15分钟，另外制备反应液，滴加该反应液至上述反应混合物中，于60℃搅拌。进行3次该操作。在减压下蒸馏掉溶剂，在所得的残渣中加入水和THF，用乙酸乙酯萃取后，用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝95∶5)对所得的残渣提纯，获得 Co 192游离体(529毫克)。使该游离体(404毫克)进行和实施例18相同的成盐反应，使所得的结晶再结晶(用甲醇)，获得二盐酸盐形式的 Co 192(320毫克)。

Claims (7)

1.由以下通式(Ia)表示的稠合杂芳基衍生物或其盐，
式中的记号表示以下含义
R2和R3：可相同也可不同，为-H或-C1～6烷基，或者R2和R3与邻接的N原子相连成可带有1～2个选自-OH、＝O和-C1～6烷基的取代基的含氮饱和杂环基，
X：N，
Y：O、S或NH，
R4a：为-可带有1～5个选自A4组的取代基的芳基、-C1～6亚烷基-可带有1～5个选自A4组的取代基的芳基、-C2～6亚烯基-可带有1～5个选自A4组的取代基的芳基、C2～6亚炔基可带有1～5个选自A4组的取代基的芳基、-可带有1～5个选自A组的取代基的环烷基、-可带有1～5个选自A组的取代基的环烯基、-C1～6亚烷基-可带有1～5个选自A组的取代基的环烷基、-C2～6亚烯基-可带有1～5个选自A组的取代基的环烷基、-C1～6亚烷基-可带有1～5个选自A组的取代基的含氮饱和杂环基、-C2～6亚烯基-可带有1～5个选自A组的取代基的含氮饱和杂环基、-可带有1～5个选自A4组的取代基的杂芳基、-C1～6亚烷基-可带有1～5个选自A4组的取代基的杂芳基、或-C2～6亚烯基-可带有1～5个选自A4组的取代基的杂芳基，以及，
A组包括：-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-卤素、-卤代C1～6烷基、-C1～6亚烷基-OR、-NO2、-CN、＝O、-OR、-O-卤代C1～6烷基、-O-C1～6亚烷基-NRR’、-O-C1～6亚烷基-OR、-O-C1～6亚烷基-芳基、-SR、-SO2-C1～6烷基、-SO-C1～6烷基、-COOR、-COO-C1～6亚烷基-芳基、-COR、-CO-芳基、-芳基、-CONRR’、-SO2NRR’、-NRR’、-NR”-C1～6亚烷基-NRR’、-NR’-C1～6亚烷基-OR、-NR-C1～6亚烷基-芳基、-NRCO-C1～6烷基、-NRSO2-C1～6烷基、-环烷基和-环烯基；其中R、R’和R”可相同也可不同，表示H或C1～6烷基，
A4组包括a)：-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-卤素、-卤代C1～6烷基、-C1～6亚烷基-OR、-NO2、-CN、＝O、-O-卤代C1～6烷基、-SO2-C1～6烷基、-SO-C1～6烷基、-COOR、-COO-C1～6亚烷基-芳基、-COR、-CO-芳基、-CONRR’、SO2NRR’、-Cyc或-Alp-Cyc，此处，Alp表示C1～6亚烷基、C2～6亚烯基或C2～6亚炔基，Cyc表示可被1～5个选自A组的取代基取代的芳基，可被1～5个选自A组的取代基取代的杂芳基、可被1～5个选自A组的取代基取代的含氮饱和杂环基、可被1～5个选自A组的取代基取代的环烷基、或可被1～5个选自A组的取代基取代的环烯基，
b)-NR-E-F，此处，E表示-CO-、-COO-、-CONR’-、-SO2NR’-或-SO2-；F表示-Cyc或-可被选自以下的基团取代的C1～6烷基、C2～6烯基或C2～6炔基：-卤素、-NO2、-CN、-OR、-O-C1～6亚烷基-NRR’、-O-C1～6亚烷基-OR、-SR、-SO2-C1～6烷基、-SO-C1～6烷基、-COOR、-COR、-CO-芳基、-CONRR’、SO2NRR’、-NRCO-C1～6烷基、-NRR’、-NR’-C1～6亚烷基-OR、-NR”-C1～6亚烷基-NRR’和-Cyc，和
c)-Z-R’、-Z-Cyc、-Z-Alp-Cyc、-Z-Alp-Z’-R’或-Z-Alp-Z’-Cyc，此处，Z和Z’可相同也可不同，表示O、S或NR。
2.如权利要求1所述的稠合杂芳基衍生物或其盐，其特征在于，所述的R2和R3所形成的-NR2R3为-吗啉代。
3.如权利要求1所述的稠合杂芳基衍生物或其盐，其特征在于，所述的R4a为-可带有1～5个选自A4组的取代基的芳基、或-可带有1～5个选自A4组的取代基的杂芳基。
4.如权利要求1所述的稠合杂芳基衍生物或其盐，其特征在于，所述的R4a为可带有1～5个选自以下的取代基的芳基：-C1～6亚烷基-OR、-CONRR’、-NR-CO-Cyc1、-NR-SO2-Cyc1、-OR、-NRR’、-O-C1～6亚烷基-NRR’、和-O-C1～6亚烷基-可被1～5个选自A组的取代基取代的含氮饱和杂环基；此处，Cyc1表示可被1～5个选自A组的取代基取代的芳基、可被1～5个选自A组的取代基取代的杂芳基、或可被1～5个选自A组的取代基取代的含氮饱和杂环基。
5.如权利要求1所述的稠合杂芳基衍生物或其盐，其特征在于，所述的Y为O。
6.如权利要求1所述的稠合杂芳基衍生物或其盐，其特征在于，它选自：6-氨基-3’-(4-吗啉代吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d](2-嘧啶基)烟酰苯胺；4-(4-吗啉代吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d](2-嘧啶基)苯胺；3-(4-吗啉代吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d](2-嘧啶基))苯酚；4-吗啉代-2-[3-(2-(1-哌嗪基)乙氧基)苯基]吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶；3’-(4-吗啉代吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d](2-嘧啶基)丙烯酰苯胺；以及它们的盐。
7.医药组合物，它包含权利要求1所述的稠合杂芳基衍生物或其盐和制药学上允许的载体。
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