CN1251097A

CN1251097A - 具有血管生成抑制活性的酞嗪类化合物

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Publication number: CN1251097A
Application number: CN98803604A
Authority: CN
Inventors: G·波德; J·弗莱; P·特拉克斯勒; K-H·奥特曼; H·麦特; D·R·斯多沃; J·伍德
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1998-02-11
Publication date: 2000-04-19
Anticipated expiration: 2018-02-11
Also published as: CO4950519A1; CA2281721C; SI0970070T1; AU6621898A; WO1998035958A1; ES2234097T3; JP2001508800A; KR20000071049A; DE69826841D1; MY128645A; CA2281721A1; CZ285399A3; ZA981155B; CY2550B1; HUP0001046A3; TWI250151B; RU2207132C2; CZ297534B6; NO317367B1; CN1251097B

Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的化合物,其中r是0－2,n是0－2,m是0－4,R₁和R₂(i)各自是低级烷基,或者(ii)一起形成亚式I^*中的桥,或者(iii)一起形成亚式I^*中的桥,其中环元素T₁、T₂、T₃和T₄中的一个或两个是氮原子,其它各自均为CH;A、B、D和E是N或CH,其中至多两个基团是N;G是低级亚烷基、酰氧基－或羟基－低级亚烷基、－CH₂－O一、－CH₂－S－、－CH₂－NH－、氧杂、硫杂或亚氨基;Q是甲基;R是H或低级烷基;X是亚氨基、氧杂或硫杂;Y是芳基、吡啶基或者(未)取代的环烷基;并且Z是一或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、链烷酰基、氨基甲酰基、N－一－或N,N－二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基低级烷疏基、烷基苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基－低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基－低级烷基磺酰基或烷基苯基磺酰基;并且其中以波折线表示的键是单键或双键;或者所述化合物的N－氧化物,条件是:如果Y是吡啶基或未取代的环烷基,X是亚氨基,并且其余的基团如上所定义,则G选自低级亚烷基、－CH₂－0－、－CH₂－S－、氧杂和硫杂;或其盐。该化合物抑制血管生成。

Description

具有血管生成抑制活性的酞嗪类化合物

本发明涉及新的酞嗪衍生物、其制备方法和其在人体或动物体的治疗方法中的应用，涉及其单独或与一种或多种其它的药物活性化合物联合治疗尤其是增殖性疾病，如肿瘤的用途和一种治疗动物，尤其是人类的这类疾病的方法，还涉及这类化合物单独或与一种或多种其它药物活性化合物联合用于制备治疗尤其是增殖性疾病，如肿瘤的药物制剂(药物)的用途。

发明背景

动物器官和组织的血管系统的生长涉及两种过程，即在发育的胚胎中由分化的内皮细胞或成血管细胞从头生成血管(血管发生)和由已存在的血管到新毛细血管的生长(血管生成)。新血管形成的短暂过程(血管再生)也发生于成人体内，例如在月经周期、妊娠或伤口愈合期间。

另一方面，有许多疾病已知与失控的血管生成有关，例如视网膜病、牛皮癣、成血管细胞瘤、血管瘤和肿瘤(实体瘤)。

现已发现血管发生和血管生成的复杂过程与所有各种分子，尤其是生血管生长因子和它们的内皮受体以及细胞粘附分子有关。

最近的发现表明无论是在胚胎发育和正常生长过程中，还是在各种病理性异常和疾病中，在调节血管系统和其成分生长和分化的网络中心都存在着已知为“血管内皮生长因子”(＝VGEF)的生血管因子和其细胞受体(参见Breier，G.等，细胞生物学趋势(Trends in CellBiology)6，454-6[1996]和其中引用的文献)。

VEGF是一种二聚的二硫键连接的46-kDa糖蛋白，它与“血小板衍生生长因子”(PDGF)有关。它通过正常细胞系和肿瘤细胞系生产，是一种内皮细胞特异性促细胞分裂剂，在体内试验系统(如兔角膜)中表现出血管生成活性，对内皮细胞和单核细胞的趋化性并诱导内皮细胞中的纤溶酶原激活物，随后参与毛细血管形成期间胞外基质的蛋白水解降解。已知有许多同种型VEGF，它们表现出可比的生物活性，但分泌它们的细胞类型不同，它们结合肝素的能力也不同。此外，VEGF家族中还有其它成员，如“胎盘生长因子”(PLGF)和VEGF-C。

相反，VEGF受体是跨膜受体酪氨酸激酶。它们的特征表现为具有七个免疫球蛋白样结构域的胞外域和胞内酪蛋白激酶结构域。各种类型的VEGF受体是已知的，如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。

许多人类肿瘤，尤其是神经胶质瘤和癌均表现出高水平的VEGF及其受体。由此可以设想通过肿瘤细胞释放的VEGF可以旁分泌方式刺激毛细血管的生长和肿瘤内皮的增殖，因此改善了血液供给，加速了肿瘤生长。提高了的VEGF表达可解释神经胶质瘤患者脑水肿的发生。从其中VEGF表达或VEGF活性受到抑制的研究获得了VEGF体内作为肿瘤血管生成因子作用的直接证据。使用抑制VEGF活性的抗体、使用抑制信号转导的显性失活的VEGFR-2突变体或使用反义-VEGF RNA技术获得这一结果。由于抑制了肿瘤血管生成，任何手段都将减慢体内神经胶质瘤细胞系或其它肿瘤细胞系的生长。

低氧及许多生长因子和细胞因子，如表皮生长因子、转化生长因子α、转化生长因子β、白介素1和白介素6在细胞实验中诱导VEGF的表达。血管生成被认为是那些生长至最大直径超过约1-2mm的肿瘤的必要条件；达到该极限，氧和营养物可通过扩散提供给肿瘤细胞。每一种肿瘤，无论其起源和其起因，在达到一定尺寸后，其生长都是取决于血管生成作用。

在血管生成抑制剂对抗肿瘤的活性中，三种机理起着重要作用：1)抑制血管，尤其是毛细血管生长到无血管的静止期肿瘤中，结果由于细胞程序死亡和增殖间达到平衡，肿瘤不再生长；2)由于没有血流进出肿瘤，阻止肿瘤细胞的迁移；和3)抑制内皮细胞增殖，由此避免了正常排列在血管上的内皮细胞施于外围组织的旁分泌生长刺激作用。

德国专利申请DE 1061788提到了酞嗪类抗高血压药的通用中间体。但没有公开这些中间体的药物用途。

发明概述

现在，出人意料地发现下述的式I酞嗪衍生物具有有益的药理学性质，可抑制例如VEGF受体酪氨酸激酶的活性和肿瘤的生长。

式I化合物提供了一种意想不到的，尤其是对血管生成和/或VEGF受体酪氨酸激酶的抑制显示有益作用的疾病治疗和预防中的新治疗手段。发明详述

本发明涉及式I化合物或其盐，

其中r是0-2，n是0-2，m是0-4，R₁和R₂(i)是低级烷基，尤其是甲基，或者(ii)一起形成亚式I^*中的桥

键合是通过两个末端碳原子完成的，或者(iii)一起形成亚式I^**中的桥

其中环元素T₁、T₂、T₃和T₄中的一个或两个是氮原子，其它各自均为CH，键合通过T₁和T₄完成；A、B、D和E彼此独立地是N或CH，条件是其中至多两个基团是N；G是低级亚烷基、酰氧基或羟基取代的低级亚烷基、-CH₂-O-、-CH₂-S-、-CH₂-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚氨基(-NH-)；Q是低级烷基，尤其是甲基；R是H或低级烷基；X是亚氨基、氧杂或硫杂；Y是芳基、吡啶基或者未取代或被取代的环烷基；并且Z是一或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、链烷酰基、氨基甲酰基、N-一-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基或烷基苯基磺酰基，其中如果存在不止一个Z基团(m＝≥2)，取代基Z彼此可以相同或不同；并且其中以波折线表示的键(如果存在的话)是单键或双键；或者所定义化合物的N-氧化物，其中一个或多个N原子带有氧原子；条件是：如果Y是吡啶基或未取代的环烷基，X是亚氨基，并且其余的基团如上所定义，则G选自低级亚烷基、-CH₂-O-、-CH₂-S-、氧杂和硫杂。

除非另有说明，上下文采用的通用术语在整个公开文本中优选具有下面的含义。

前缀“低级”是指具有至多为(包括)7，尤其是至多为(包括)4个碳原子的基团，所述基团可以是直链或带有一个或多个分支的支链基团。

用于化合物、盐等的复数形式也指单个化合物或盐等。

任何不对称碳原子(例如式I化合物[或其N-氧化物]中，其中n＝1并且R是低级烷基)可以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。位于双键或环上的取代基可以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。因此化合物可以异构体混合物或纯净异构体的形式存在，优选作为对映体纯的非对映体形式存在。

如果R₁和R₂一起形成亚式I^*中的桥，则相关式I化合物具有式IA的结构(在本文中提及式I化合物时，该式化合物是尤其优选的)，

其中各基团如上面的式I化合物所定义。

如果R₁和R₂一起形成亚式I^**中的桥，则相关式I化合物具有式IB的结构，

其中各基团如上面的式I化合物所定义。

T₁、T₂、T₃和T₄的环元素中，优选只有一个是氮原子，剩余的三个是CH；优选仅有T₃，尤其是仅有T₄是氮原子，同时其它的环元素T₁、T₂和T₄或T₁、T₂或T₃都是CH。

指数r优选为0或1。

指数n优选为0或1，尤其是0。

指数m优选为0、1或2，尤其是0或1。

式I的环元素A、B、D和E中，至多2个是N，其余是CH。优选环元素A、B、D和E均为CH。

如果G是二价基团-CH₂-O-、-CH₂-S-或-CH₂-NH-，其中的亚甲基连于带环元素A、B、D和E的环，同时杂原子(O、S或NH)与式I的酞嗪环相连。

低级亚烷基G可以是支链，但优选是直链的，尤其是支链或优选直链C₁-C₄亚烷基，尤其是亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂-CH₂-)、1，3-亚丙基(-CH₂-CH₂-CH₂-)或1，4-亚丁基(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)。G优选是亚甲基。

被酰氧基取代的低级亚烷基中的酰基优选是芳基羰氧基，其中的芳基如下所定义，尤其是苯甲酰氧基或低级链烷酰氧基，特别是苯甲酰氧基；被酰氧基取代的低级亚烷基优选是苯甲酰氧基取代的亚甲基。

被羟基取代的低级亚烷基优选是羟基亚甲基(-CH(OH)-)。

被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基G是优选的，或者本文中其它定义的G在各种情况下均是尤其优选的。

Q优选与A或D结合(r＝1)或与二者同时结合(r＝2)，其中在结合Q的情况下，A和/或D是C(-Q)。

低级烷基优选是C₁-C₄烷基，如正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、异丙基或者尤其是甲基或乙基。

在优选的实施方案中，芳基是具有6～14个碳原子的芳族基团，尤其是苯基、萘基、芴基或菲基，上述定义的基团可以是未取代的或被一个或多个，优选至多三个，尤其是一个或两个取代基取代，所述取代基尤其选自氨基、一或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、链烷酰基、氨基甲酰基、N-一或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基和烷基苯基磺酰基，或(作为另外的选择或除以上取代基之外)还可选自低级链烯基(如乙烯基)、苯基、低级烷硫基(如甲硫基)、低级链烷酰基(如乙酰基)、低级烷基巯基(如甲基巯基-S-CH₃)、卤素-低级烷基巯基(如三氟甲基巯基-S-CF₃)、低级烷基磺酰基、卤素-低级烷基磺酰基(如三氟甲烷磺酰基)、二羟基硼烷基(dihydroxybora，-B(OH)₂)、杂环基和与环上邻位碳原子相连的低级亚烷二氧基(如亚甲二氧基)；芳基优选是苯基，它可以是未取代的或独立地被一个或两个选自下述的取代基取代：氨基；低级链烷酰氨基，尤其是乙酰氨基；卤素，尤其是氟、氯或溴；低级烷基，尤其是甲基、乙基或丙基；卤素-低级烷基，尤其是三氟甲基；羟基；低级烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基；苯基-低级烷氧基，尤其是苄氧基；和氰基，或者(作为另外的选择或除以上取代基之外)还可选自C₈-C₁₂烷氧基(尤其是正癸氧基)、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(尤其是N-甲基或N-叔丁基氨基甲酰基)、低级链烷酰基(如乙酰基)、苯氧基、卤素-低级烷氧基(如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基)、低级烷氧羰基(如乙氧羰基)、低级烷基巯基(如甲基巯基)、卤素-低级烷基巯基(如三氟甲基巯基)、羟基-低级烷基(如羟甲基或1-羟基甲基)、低级烷基磺酰基(如甲磺酰基)、卤素-低级烷基磺酰基(如三氟甲基磺酰基)、苯基磺酰基、二羟基硼烷基(-B(OH)₂)、2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基和与两个相邻的碳原子相连的低级亚烷基二氧基(如亚甲二氧基)。

本文提及“作为另外的选择或除前述基团或取代基以外”的基团或取代基时，这些基团或取代基和前述的基团均被认为是一组取代基，从中分别选择基团；或者特别是作为单独的取代基组。这种表达并不意味着该表达后面的基团之一可以通过键合加到前面的取代基组中。即使不再提及“作为另外的选择或除此以外”的表达，这也适用于下面定义的优选的式I化合物中的基团或取代基。

一或二取代的氨基优选是被一个或两个独立选自下述的取代基取代的氨基：低级烷基，如甲基；羟基-低级烷基，如2-羟乙基；苯基-低级烷基；低级链烷酰基，如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中苯基是未取代的或特别是被一个或多个，优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自硝基或氨基，或还选自卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基；以及苯基-低级烷氧羰基，其中苯基是取代基的或者特别是被一个或多个，优选一个或两个选自下述的取代基取代：硝基或氨基，或还选自卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基；并且优选是N-低级烷基氨基(如N-甲氨基)，羟基-低级烷基氨基(如2-羟乙基氨基)，苯基-低级烷基氨基(如苄氨基)，N，N-二低级烷基氨基、N-苯基低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基苯基氨基、低级链烷酰氨基(如乙酰氨基)，或者选自苯甲酰氨基和苯基-低级烷氧羰基氨基的取代基，其中苯基在各种情况下是未取代的或者特别是被下述基团取代：硝基或氨基，还可以是卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基或氨基甲酰基，或者作为另外的选择或除前述基团以外还被氨基羰基氨基取代。

卤素优选是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。

在优选的实施方案中，烷基具有至多12个碳原子，尤其是低级烷基、尤其是甲基以及乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。

取代的烷基是刚才所定义的烷基，尤其是低级烷基，优选是甲基；其中可存在一个或多个，尤其是一个至三个取代基，它们主要选自卤素，尤其是氟；还有氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-低级链烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基和苯基-低级烷氧羰基。三氟甲基是特别优选的。

醚化的羟基尤其是C₈-C₂₀烷氧基，如正癸氧基，低级烷氧基(优选的)，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正戊氧基，苯基-低级烷氧基，如苄氧基，还有苯氧基，或者作为另外的选择和除前述基团C₈-C₂₀烷氧基，如正癸氧基以外，卤素-低级烷氧基，如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。

酯化羟基尤其是低级链烷酰氧基、苯甲酰氧基、低级烷氧羰氧基，如叔丁氧羰氧基；或苯基-低级烷氧羰氧基，如苄氧羰氧基。

酯化的羧基是低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基或乙氧羰基；苯基-低级烷氧羰基或苯基氧羰基。

链烷酰基主要是烷基羰基，尤其是低级链烷酰基，如乙酰基。

N-一或N，N-二取代基的氨基甲酰基尤其是被一个或两个取代基、低级烷基、苯基-低级烷基或羟基-低级烷基在末端氮原子上取代的基团。

烷基苯硫基尤其是低级烷基苯硫基。

烷基苯基亚磺酰基尤其是低级烷基苯基亚磺酰基。

吡啶基Y优选是3-或4-吡啶基。

Z优选是氨基、羟基-低级烷基氨基，如2-羟基乙氨基、低级链烷酰氨基，如乙酰氨基、硝基苯甲酰氨基，如3-硝基苯甲酰氨基、氨基苯甲酰氨基，如4-氨基苯甲酰氨基、苯基-低级烷氧羰基氨基，如苄基氧羰基氨基或卤素，如溴；优选仅存在一个取代基(m＝1)，尤其是最后提及的基团之一，特别是卤素。式I化合物(或其N-氧化物)，其中Z不存在(m＝0)，是特别优选的。

未取代或取代的环烷基优选是C₃-C₈环烷基，该基团是未取代或被取代的(以与芳基相同的方式，尤其是在苯基中所定义的)。环己基、环戊基或环丙基也是优选的。

杂环基优选是具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的五或六元杂环系，该环系可以是不饱和的或完全或部分饱和的，并且可以是未取代的或尤其是被低级烷基，如甲基取代的；选自2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基吡唑-3-基的基团是优选的。

被与两个相邻的碳原子相连的低级亚烷二氧基，如亚甲二氧基取代的苯基形式的芳基优选是3，4-亚甲二氧苯基。

以波折线形式表示的式I中的键是单键或双键。优选两个键同时为单键或双键。

式I化合物的N-氧化物优选是其中酞嗪环氮或带有环元素A、B、D和E的环中的氮带有氧原子，或者所述氮原子中的几个带有氧原子的N-氧化物。

盐尤其是式I化合物(或其N-氧化物)的可药用盐。

这类盐是例如酸加成盐，优选用有机或无机酸与具有碱性氮原子的式I化合物(或其N-氧化物)形成，尤其是可药用盐。适宜的无机酸是例如氢卤酸，如盐酸，硫酸或磷酸。适宜的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、2-羟基丁酸、葡糖酸、葡萄糖一羧酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸(如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰基氨基乙酸、N-乙酰基天冬酰胺或N-乙酰基半胱氨酸、丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸丝氨酸、2-甘油磷酸或3-甘油磷酸，葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-1-磷酸、果糖-1，6-二磷酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、1-或3-羟基萘基-2-羧酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲苯磺酸，甲基硫酸、乙基硫酸、月桂基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基、N-乙基或N-丙基氨基磺酸或其它有机质子酸，如抗坏血酸。

在阴性电荷基团，如羧基或磺基的存在下，也可与碱形成盐，如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐；或者与氨或适宜的有机胺，如一元叔胺(如三乙胺或三(2-羟乙基)胺)或杂环碱，例如N-乙基哌啶或N，N’-二甲基哌嗪形成铵盐。

当碱性基团与酸性基团存在于同一分子中时，式I化合物(或其N-氧化物)也可形成内盐。

为分离或纯化目的，也可使用非可药用盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。为治疗目的，只能使用可药用盐或游离化合物(可以药物制剂形式使用时)，因此它们是优选的。

基于游离形式的新化合物与其盐形式的化合物(包括例如在新化合物的纯化或分析中那些可用作中间体的盐)之间的密切关系，本文中有关游离化合物的任何描述在适当和有利时都应理解为还包括其相应的盐。

如本文所述，式I化合物(或其N-氧化物)具有有价值的药理学特性。

本发明化合物作为VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂的效果可证实如下：

对抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性试验。该试验用Flt-1 VEGF受体酪氨酸激酶进行。详细的过程如下：将在20mM Tris-HCl pH7.6，5mM二氯化锰(MnCl₂)，5mM氯化镁(MgCl₂)，1mM二硫苏糖醇，10μMNa₃VO₄(钒酸钠)和30μg/ml聚(Glu，Tyr)4：1(Sigma，Buchs，瑞士)中的30μl激酶溶液(10ng激酶结构域Flt-1，Shibuya等，肿瘤基因5，519-24[1990])，8μM[³³P]-ATP(0.05μCi/批)，1％二甲亚砜和0～100μM试验化合物在室温下一起温育15分钟。然后通过加入10μl0.25M乙二胺四乙酸(EDTA)pH 7使反应停止。使用多通道分配器(LABSYSTEMS，USA)将20μl等份样加到一PVDF＝(聚二氟乙烯)ImmobilonP膜(Millipore，USA)上，加入Millopore微滴过滤歧管，并与真空连接。待液体完全消除后，膜用含0.5％磷酸(H₃PO₄)的浴液依次洗涤4次，每次在振摇的同时温育10分钟，然后安放在Hewlett PackardTopCount Manifold中并在加入10μl Microscint(β-闪烁计数液)后测定放射活性。通过对各种化合物在三种浓度(0.01，0.1和1μmol)下抑制百分数的线性回归分析，测定IC₅₀-值。

本发明化合物的抗肿瘤活性可获得体内证实如下：

裸鼠异种移植模型的体内活性：使雌性BALB/c裸鼠(8～12周龄，Novartis Animal Farm，Sisseln，瑞士)保持在无菌条件下自由进食水和食物。通过皮下注射肿瘤细胞引入肿瘤(人上皮细胞系A-431；American Type Culture Collection(ATCC)，Rockville，MD，USA，Catalogue Number ATCC CRL 1555；细胞系来自85岁妇女；表皮样瘤癌细胞系)。开始治疗前，将所得肿瘤进行至少三次连续移植。在Forene(Abbott，瑞士)麻醉下，用13规套针将肿瘤碎片(约25mg)皮下植入动物的左胁腹。一旦肿瘤的平均体积达到100mm³，就开始用试验化合物治疗。通过测定两个垂直轴的长度，每周和在最后一次治疗24小时后测量肿瘤生长2～3次。按照已知的方法(参见Evans等，英国癌症杂志45，466-8[1982])计算肿瘤体积。以治疗动物的肿瘤体积的平均增长除以未治疗动物(对照组)的肿瘤体积的平均增长，之后乘以100测定抗肿瘤效果，表示为T/C％。以最小平均肿瘤体积对治疗开始时的平均肿瘤体积报告肿瘤消退(以％表示)。采用管饲法每日给予试验化合物。

作为细胞系A-431的替代物，也可以类似方式使用其它细胞系，例如

-MCF-7乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 22；参见《国立癌症研究所杂志》(Bethesda)51，1409-16(1973))；

-MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 132；参见In Vitro 14，911-15(1978))；

-MDA-MB 231乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 26；参见《国立癌症研究所杂志》(Bethesda)53，661-74(1974))；

-Colo 205结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 222；参见《癌症研究》38，1345-55[1978])；

-HCT 116结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 247；参见《癌症研究》41，1751-6[1981])；

-DU 145前列腺癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；参见《癌症研究》37，4049-58[1978])；和

-PC-3前列腺癌细胞系PC-3(ATCC No.CRL 1435；参见《癌症研究》40，524-34[1980])。

式I化合物或其N-氧化物也不同程度地抑制其它与信号转导有关的、由营养因子介导的酪氨酸激酶，例如Abl激酶、Src家族的激酶，尤其是c-Src激酶、Lck和Fyn；还有EGF家族的激酶，例如c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erB4激酶；胰岛素样生长因子受体激酶(IGF-1激酶)，尤其是PDGF受体酪氨酸激酶家族的成员，如PDGF受体激酶、CSF-1受体激酶、Kit-受体激酶和VEGF受体激酶；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，它们在哺乳动物细胞，包括人类细胞的生长调节和转化中均起着作用。

c-erB2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制作用例如采用测定EGF-R蛋白激酶抑制作用的相同方式进行测定(House等，《欧洲生物化学杂志》140，363-7[1984])。可采用本身已知的方法分离erbB2激酶并测定erbB2激酶的活性(参见T.Akiyama等，《科学》232，1644[1986])。

按照Trinks等描述的方法测定也可发现对PDGF受体激酶的抑制作用(参见《医药化学杂志》37(7)：1015-27[1994])。使用微摩尔范围下的式I化合物(或其N-氧化物)显示抑制活性；实施例1定义的化合物尤其以约为1μM的IC₅₀值体现了较好的抑制活性。

基于这些研究，本发明的式I化合物(或其N-氧化物)显示了治疗功效，尤其是对抗依赖于蛋白激酶的病症，尤其是增殖性疾病。

基于本发明化合物作为VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂的作用，它们主要抑制血管的生长，因此可有效地对抗许多与血管生成失调有关的疾病，尤其是视网膜病、牛皮癣、成血管细胞瘤、血管瘤，尤其是肿瘤疾病(实体瘤)，特别是例如乳腺癌、结肠癌、肺癌(尤其是小叶细胞肺癌)，或者前列腺癌。式I化合物(或其N-氧化物)抑制肿瘤的生长，尤其适于预防肿瘤的扩散转移和微转移瘤的生长。

式I化合物(或其N-氧化物)可单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药，可能的联合治疗采取固定结合的形式或将本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂交错或彼此独立地给药，或者固定结合与一种或多种其他治疗剂联合给药。此外，采用式I化合物(或其N-氧化物)给药的肿瘤治疗还可与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、外科手术或者其组合联合进行。如上所述，长期治疗也是可行的，正如其它治疗策略中的辅助疗法一样。其它可行的治疗是维持肿瘤消退后患者状况的治疗，甚至是处在危险阶段的患者的化学保护性治疗。

可联合使用的治疗剂是一种或多种细胞抑制化合物或细胞毒性化合物，例如化疗药物或几种选自多胺类生物合成抑制剂、蛋白激酶抑制剂，尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂，如蛋白激酶C抑制剂或酪氨酸蛋白激酶抑制剂，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、细胞因子、阴性生长调节剂，如TGF-β或IFN-β，芳香酶抑制剂、典型细胞抑制剂和SH2结构域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂。

本发明化合物不仅用于人的(预防和治疗)处理，还用于其他温血动物如商业上有用的动物，例如啮齿动物，如小鼠、兔和大鼠，或豚鼠的治疗。此类化合物也可在上述试验体系中用作参考标准以与其他化合物作对比。

一般来说，本发明还涉及式I化合物(或其N-氧化物)抑制VEGF受体酪氨酸活性的用途。

式I化合物(或其N-氧化物)也可用于诊断目的，例如将从温血动物“宿主”，尤其是“人”获得的肿瘤植入试验小鼠，测试采用这类化合物治疗后肿瘤生长的降低，以观察它们对所述化合物的敏感性，改进对原宿主的肿瘤疾病的检测和可能的治疗方法的确定。

对于下面提及的优选式I化合物，前述通用定义中取代基的定义可合理地加以应用，例如用更具体的定义或尤其是表征为优选的定义替换更通用的定义。

优选这样的式I化合物或其盐，其中r是0-2，优选为0，n是0或1，m是0，也可以是1，R₁和R₂(i)是低级烷基，尤其是甲基，或者(ii)一起形成亚式I^*中的桥

键合是通过两个末端碳原子完成的，或者(iii)一起形成亚式I^**中的桥其中环元素T₁、T₂、T₃和T₄中的一个是氮原子，其它各自均为CH，键合通过T₁和T₄完成。A、B、D和E各自都是CH，或者A、D和E各自是CH，而B是N；G是低级亚烷基，尤其是亚甲基或亚乙基(-CH₂-CH₂-)、-CH₂-NH-、-CH₂-O-、羟亚甲基或苯甲酰氧基亚甲基，Q是甲基，它与A、与D或者与A和D相连；R是H或低级烷基，尤其是H或甲基，X是亚氨基、氧杂或硫杂；Y是苯基，它们是未取代的或被一个或两个彼此独立的取代基取代，所述取代基包括氨基；低级链烷酰基氨基，尤其是乙酰氨基；卤素，尤其是氟、氯或溴；低级烷基，尤其是甲基或乙基或丙基；卤素-低级烷基，尤其是三氟甲基；羟基；低级烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基；苯基-低级烷氧基，尤其是苄氧基；和氰基，或者(作为另外的选择或除前述取代基以外)还可选自低级链烯基(如乙烯基)、C₈-C₁₂烷氧基(尤其是正癸氧基)、低级烷氧羰基(如叔丁氧羰基)、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(如N-甲基或N-叔丁基氨基甲酰基)、低级链烷酰基(如乙酰基)、苯氧基、卤素-低级烷氧基(如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基)、低级烷氧羰基(如乙氧羰基)、低级烷基巯基(如甲基巯基)、卤素-低级烷基巯基(如三氟甲基巯基)、羟基-低级烷基(如羟甲基或1-羟基甲基)、低级烷基磺酰基(如甲磺酰基)、卤素-低级烷基磺酰基(如三氟甲基磺酰基)、苯基磺酰基、二羟基硼烷基(-B(OH)₂)、2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基和与两个相邻的碳原子相连的低级亚烷基二氧基(如亚甲二氧基)，或是吡啶基，尤其是3-吡啶基；尤其是苯基，2-、3-或4-氨基苯基，2-、3-或4-乙酰氨基苯基，2-、3-或4-氟苯基，2-、3-或4-氯苯基，2-、3-或4-溴苯基，2，3-、2，4-、2，5-或3，4-二氯苯基、氯氟苯基，如3-氯-4-氟苯基或4-氯-2-氟苯氨基，2-、3-或4-甲苯基，2-、3-或4-乙基苯基，2-、3-或4-丙基苯基，甲基氟苯基，如3-氟-4-甲基苯基，2-、3-或4-三氟甲基苯基，2-、3-或4-羟基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2-、3-或4-乙氧基苯基，甲氧基氯苯基，如3-氯-4-甲氧基苯基，2-、3-或4-苄氧基苯基，2-、3-或4-氰基苯基，还有2-、3-或4-吡啶基；Z是氨基；N-低级烷基氨基，如N-甲氨基；羟基-低级烷基氨基，如2-羟乙氨基；苯基-低级烷基氨基，如苄基氨基；N，N-二低级烷基氨基；N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基；N，N-二低级烷基苯基氨基；低级链烷酰氨基，如乙酰氨基；或选自苯甲酰氨基或苯基-低级烷氧羰基氨基的取代基，其中苯基各自是未取代的或尤其是被硝基或氨基取代，也可以被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基或氨基甲酰基取代；或是卤素，尤其是溴；尤其是氨基、乙酰氨基、硝基苯甲酰氨基、氨基苯甲酰氨基、2-羟乙氨基、苄氧羰基氨基或溴；和如果存在的话(在式IA中)，以波折线表示的键可以各自是单键或双键。

特别优选的是式I化合物，尤其是式IA化合物或其盐，其中r是0；n是0或1；m是0；A、B、D和E各自都是CH；G是低级亚烷基，尤其是亚甲基；R是H，X是亚氨基；Y是苯基，它是未取代的或被一个或两个彼此独立的取代基取代，所述取代基包括氨基；低级链烷酰基氨基，尤其是乙酰氨基；卤素，尤其是氟、氯或溴；低级烷基，尤其是甲基；卤素-低级烷基，尤其是三氟甲基；羟基；低级烷氧基，尤其是甲氧基；苯基-低级烷氧基，尤其是苄氧基；和氰基；尤其是苯基，2-、3-或4-氨基苯基，2-、3-或4-乙酰氨基苯基，2-、3-或4-氟苯基，2-、3-或4-氯苯基，2-、3-或4-溴苯基，2，3-、2，4-、2，5-或3，4-二氯苯基，氯氟苯基，如3-氯-4-氟苯基，2-、3-或4-甲苯基，2-、3-或4-三氟甲基苯基，2-、3-或4-羟基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，甲氧基氯苯基，如3-氯-4-甲氧基苯基，2-、3-或4-苄氧基苯基，2-、3-或4-氰基苯基，并且以波折线表示的键是双键。

特别优选式I化合物，尤其是式IA化合物，例如下述实施例中提及的化合物或其可药用盐，尤其是实施例中具体提及的化合物或其盐。

尤其优选的是实施例80中IC₅₀低于1μM的所有式I化合物。

高度优选选自下述的化合物：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-苯氨基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-苄氨基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(4-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-苄氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(2-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(4-三氟甲基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(4-氟苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-羟基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(4-羟基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-氨基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3，4-二氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(4-溴苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(4-氰基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(4-甲基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-氯-4-氟苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；和1-(3-甲基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；或它们的可药用盐。

本发明化合物可采用先前已知的用于制备其它化合物的方法制备，具体地是通过a)使式II化合物

其中A、B、D、E、Q、G、R₁、R₂和n如式I化合物所定义[尤其是式IIA的酞嗪衍生物，其中r，m，A，B，D，E，G，Q和Z以及用波折线表示的键如式IA化合物所定义]并且L是离核离去基团，与式III化合物反应，式III中n，R，X和Y如式I化合物所定义，式II和式III化合物中不参与反应的功能基必要时以被保护形式存在，然后除去任何存在的保护基，或者b)使式IV化合物

其中A、B、D、E、Q、G、R₁、R₂和r如式I化合物所定义[尤其是式IVA的酞嗪化合物，

其中r，m，A，B，D，E，G，Q和Z以及用波折线表示的键如式IA化合物所定义]与方法a)中的式III化合物在脱水试剂和一种叔胺的存在下反应，式III和式IV化合物中不参与反应的功能基必要时以被保护形式存在，然后除去任何存在的保护基，或者c)为制备式I化合物，其中G是-CH₂-、-CH₂-O-、-CH₂-S-或-CH₂-NH-，或是氧杂、硫杂或亚氨基，其它的符号如式I化合物中所定义，使式V化合物

其中基团R₁、R₂、X、Y、R和r如式I化合物中所定义，[尤其是式VA的化合物，其中Z、Y、x、R、n和m如式IA化合物中所定义]并且其中L是离核离去基团，与式VI化合物反应，其中G是-CH₂-O-、-CH₂-S-、-CH₂-NH-、氧杂、硫杂或亚氨基，并且A、B、D、E、Q和r如式I化合物中所定义，或(为制备式I化合物，其中G是二价基团-CH₂-)与相应的式VI化合物的金属化物(metallate)反应，其中基团-CH₂-Me置换G-H，其中Me是一种金属，式V和式VI化合物或其金属化物中不参与反应的功能基必要时以被保护形式存在，然后除去任何存在的保护基，或者d)为制备式I化合物，其中G是-CH₂-O-、-CH₂-S-或-CH₂-NH-，或是氧杂、硫杂或亚氨基，其它的符号如式I化合物中所定义，使式VII化合物

其中X、Y、R₁、R₂、R和n如式I化合物中所定义，[尤其是式VIIA的化合物，

其中X、Y、Z、R、m和n如式IA化合物中所定义]并且其中K是氨基、羟基或巯基，或其互变异构体与式VIII化合物反应，

其中M是-CH₂-L^**或-L^**，其中L^**是离核离去基团；并且其它符号如式I化合物中所述，式VII和式VIII化合物中不参与反应的功能基必要时以被保护形式存在，然后除去任何存在的保护基，或者e)为制备式I化合物，其中G是被酰氧基取代的低级亚烷基，并且其它的符号如式I化合物中所定义，使式XV化合物

其中Ac是酰基，如式I中对被酰氧基取代的低级亚烷基G所定义，并且X、Y、R₁、R₂、R和n如式I化合物中所定义，与式XVI的醛在强碱的存在下反应，

式XVI中A、B、D、E、Q和r如式I化合物中所定义，式XV和式XVI化合物中不参与反应的功能基必要时以被保护形式存在，然后除去任何存在的保护基，其中a)～e)中定义的原料化合物也可以盐的形式存在，条件是存在成盐基团并且以盐形式的反应是可行的；并且如果需要，将可得到的式I化合物或其N-氧化物转化为另一种式I化合物或其N-氧化物，将游离的式I化合物或其N-氧化物转化为盐，将可得到的式I化合物或其N-氧化物的盐转化为游离的化合物或另一种盐，和/或将式I化合物或其N-氧化物的异构体混合物分离为单一异构体。各种方法的详述：

除非另有说明，在下面更详细的方法描述中，r、n、m、R₁、R₂、A、B、D、E、G、Q、R、X、Y和Z以及波折线表示的键如式I化合物中所定义。方法a)

在式II化合物中，离核离去基团L具体地是卤素，如溴、碘或尤其是氯。

式II与式III化合物之间的反应在适宜的惰性极性溶剂，尤其是醇，例如低级链烷醇，如甲醇、丙醇或尤其是乙醇或正丁醇中进行；或者在无需添加溶剂的熔化物中进行，尤其是在一种反应原料是以液体形式存在的情况下。该反应在升高的温度下进行，优选在约60℃～回流温度，例如在回流条件下，或在约90℃和约110℃之间进行。式III化合物可以盐，例如与强酸，如氢卤酸的酸加成盐(如盐酸盐)形式使用。

如果式II和/或式III化合物中的一个或多个功能基，如羧基、羟基、氨基或巯基由于不参与反应而加以或需要加以保护的话，这些保护基是肽化合物，也是头孢菌素和青霉素以及核酸衍生物和糖的合成中常用的那些。

用于原料中功能基(其转化应予避免)，尤其是羧基、氨基、羟基和巯基的保护基尤其包括在肽化合物的合成中常用的那些保护基，也包括那些在头孢菌素和青霉素以及核酸和糖的合成中使用的那些。保护基也已存在于前体中，应阻止有关功能基参与不希望发生的次级反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解及类似反应。在某些情况下，保护基在反应过程中除起该保护作用外，还起着选择性，典型的是立体选择性的作用。保护基的特征之一是它们可方便地(即不发生不希望的次级反应)除去，典型的是通过溶剂分解、还原、光解或酶活性的作用除去，例如在类似于生理条件的条件下，因此它们不存在于终产物中。专业人员都知道或可容易地确定适于本文所述反应的保护基。

这类保护基对功能基的保护作用、保护基自身和它们的开裂反应记载于例如标准参考书，例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基”，Plenum Press，London and New York 1973，T.W.Greene，“有机合成中的保护基”，Wiley，New York 1981，“肽(The Peptides)”，第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London和New York 1981，“有机化学方法”，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminosuren，Peptide，Proteine(氨基酸、肽、蛋白)”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982，以及Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide undDerivate(糖化学：单糖及其衍生物)”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。

不作为所需式I终产物(或其N-氧化物)构成部分的保护基，典型的是羧基、氨基、羟基和/或巯基保护基可采用已知的方式除去，例如通过溶剂分解，尤其是水解、醇解或酸解作用，或通过还原，尤其是氢解或使用其它还原剂，以及通过光解，它们可逐步或同时使用；也可使用酶解方法。有关保护基的除去记述于例如上述参考书中的“保护基”章节。

实施例中涉及的保护基优选按照所述方法引入并在需要时除去。方法b)

式IV化合物是以互变异构体平衡存在的(内酰胺/内酰亚胺形式)，估计内酰胺形式(式IV)是占主导的。式IV用于表示两种可能的平衡形式。

内酰亚胺形式具有式IV^*的结构，

其中各基团如上面式IV化合物中所定义。

作为脱水剂，尤其使用强化学脱水剂，尤其是五氧化二磷(P₄O₁₀)。

适宜的叔胺是被三个彼此独立地选自烷基，尤其是低级烷基，如甲基或乙基，和3～7个碳原子的环烷基，尤其是环己基的基团取代的氨，例如N，N-二甲基-N-环己基胺、N-乙基-N，N-二异丙基胺或三乙胺，或者还可以是吡啶、N-甲基吗啉或4-二甲氨基吡啶。

在优选的实施方案中，叔胺是以与强酸，优选无机酸，典型的是硫酸、磷酸或者尤其是氢卤酸，如盐酸的盐形式存在的。

式IV的酞嗪酮和式III化合物之间的反应在升高的温度下，例如160-250℃下进行。

使用的保护基类型、引入的方式以及将它们从式III和IV化合物以及可由式I化合物(如果合适还有其N-氧化物)得到的化合物上除去的方法相应于方法a)中的说明。方法c)

式V化合物中的离核离去基团L^*，具体地说可以是卤素，如溴、碘或尤其是氯。

式V化合物与式VI化合物之间的反应优选在如方法a)中所述的式II化合物与式III化合物之间的反应条件下进行，条件是G是-CH₂O-、-CH₂-S-、-CH₂-NH-、氧杂、硫杂或亚氨基；如果使用式VI化合物，其中G-H基团的位置被基团-CH₂-Me占据(式VI化合物，其中G是-CH₂-，并且是以金属化物形式存在)，该反应可用钯配合物催化进行，例如用四(三苯膦基)钯配合物、钯(O)-P(邻甲苯基)₃配合物、与二(磷化氢)螯合的钯(O)配合物(参见例如《有机化学杂志》61，7240-1[1996])或类似物。在基团-CH₂-Me中，Me具体可以是Li或Sn。

方法c)优选用于制备式I化合物(和其N-氧化物)，其中G是-CH₂O-、-CH₂-S-、-CH₂-NH-、氧杂、硫杂或亚氨基(根据相应的式VI和V化合物)。

使用的保护基类型、引入的方式以及将它们从式V和III化合物(如果G＝-CH₂-，包括金属化物)以及可由式I化合物(如果合适还有其N-氧化物)得到的化合物上除去的方法相应于方法a)中的说明。方法d)

式VII的原料化合物也可以互变异构体形式存在；因此属于K的质子可转移到酞嗪环系的环氮原子上，这样亚氨基(＝NH)、氧代(＝O)或硫代(＝S)就代替了K，酞嗪环上的双键就消失了。专业人员十分熟悉这类互变异构化合物的转化。如果在反应条件下式VII化合物是以两种异构体形式平衡存在的，那么该化合物可以互变异构体的混合物形式存在。

式VIII化合物中存在的离核离去基团L^**具体地说可以是卤素，例如溴、碘或尤其是氯。

式VII和式VIII化合物之间的反应优选如在方法a)中所述的式II与式III化合物的反应条件下进行。

使用的保护基类型、引入的方式以及将它们从式VII和VIII化合物以及可由式I化合物得到的化合物上除去的方法相应于方法a)中的说明。方法e)

式XV化合物与式XVI化合物之间的反应优选在适宜的惰性溶剂，典型的是醚，例如四氢呋喃中在低温，优选在-80～-50℃，如在约-78℃下，在强碱，例如二(三低级烷基甲硅烷基)氨基碱金属，如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂或钾的存在下进行，式XV化合物优选先在溶剂中与碱保温，然后加入式XVI化合物。

使用的保护基类型、引入的方式以及将它们从式XV和XVI化合物以及可由式I化合物得到的化合物上除去的方法相应于方法a)中的说明。附加方法步骤

在按需进行的附加方法步骤中，起始化合物中不参与反应的功能基可以来保护或被保护的形式存在，例如可被一个或多个方法a)中提到的保护基保护。然后按照方法a)中所述的方法之一全部或部分地除去保护基。

式I化合物(或其N-氧化物)与成盐基团的盐可按照先前已知的方法制备。式I化合物或其N-氧化物的酸加成盐可通过用酸或用适宜的阴离子交换剂处理获得。每个化合物与两个酸分子形成的盐(例如式I化合物[或其N-氧化物]的二卤化物)可转化为与一个酸分子形成的盐(例如一卤化物)；这可以通过加热至熔融完成，或者例如通过在高真空和高温，如130～170℃下加热固体而完成，这样一个分子的酸就被从每个式I化合物或其N-氧化物分子中排除。

盐通常可转化为游离化合物，例如通过用适宜的碱性试剂处理，例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，典型的是碳酸钾或氢氧化钠处理。

立体异构体混合物，如非对映体混合物可采用先前已知的方法通过适宜的分离方法分离为其相应的异构体。非对映体混合物，例如可通过分级结晶、色谱、溶剂分配和类似的方法分离为它们的单个非对映体。分离可对原料化合物之一或式I化合物本身进行。对映体可通过形成非对映体的盐，例如与对映体纯的手性酸形成盐，或通过色谱，如用具有手性配体的色谱底物通过HPLC进行分离。

式I化合物可转化为相应的N-氧化物。该反应用适宜的氧化剂，优选过氧化物，如间氯过苯甲酸在适宜的溶剂，如卤代烃，典型的是氯仿或二氯甲烷，或在低级链烷羧酸，典型的是乙酸中，优选在0℃和反应混合物的沸点温度之间，尤其是在大约室温下进行。

其中Z是低级链烷酰氨基的式I化合物(其N-氧化物)可水解为相应的氨基化合物(Z＝氨基)，例如通过用无机酸，尤其是盐酸(HCl)在水溶液中(也可加入其它溶剂)，优选在高温，如回流下水解。

式I化合物或其N-氧化物(其中Z是被一个或两个独立地选自低级烷基、羟基-低级烷基和苯基-低级烷基的基团取代的氨基)可通过与低级烷基卤化物，若必要与羟基被保护的(见方法a)羟基-低级烷基卤化物或苯基-低级烷基卤化物在如方法a)所述的条件下反应转化为氨基上相应被取代的化合物。为在氨基Z上引入2-羟基低级烷基取代基，可与环氧化物(如环氧乙烷)加成。该加成反应具体地说可在水溶液中和/或在极性溶剂，典型的是醇(如甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇)、醚(如二氧六环)、酰胺类(典型的是二甲基甲酰胺)或酚类(典型的是苯酚)的存在下，也可在非水条件下在非极性溶剂(典型的是苯和甲苯)或在苯/水乳液中，如果合适，可在酸或碱催化剂，例如灰汁(leaches)(典型的是氢氧化钠溶液)的存在下，或在掺杂肼的固相催化剂(典型的是氧化铝)的存在下，在醚(如乙醚)中，通常在约0℃～相应的反应混合物的沸点温度下，优选在20℃～回流温度下进行，如果需要可在加压条件下，如在密封的管中进行，也可在超过沸点的温度下，和/或在惰性气体(典型的是氮气或氩气)中进行。用低级烷醛、苯基-低级烷醛或羟基-低级烷醛对氨基Z的还原烷基化也是可行的，如果需要可对羟基加以保护。还原烷基化优选在催化剂，尤其是在贵金属催化剂(典型的是铂或钯)的存在下进行氢化，所述催化剂优选与载体，如碳结合，或在重金属催化剂(典型的是阮内镍)的存在下，在常压或在0.1～10MPa下，或使用复合氢化物，典型的是硼烷，尤其是碱金属氰基硼氢化物，例如氰基硼氢化钠，在适宜酸，优选相对较弱的酸，典型的是链烷羧酸或尤其是磺酸，如对甲苯磺酸还原；在常规溶剂，例如醇类(如甲醇或乙醇)或醚类(例如环醚，如四氢呋喃)中在有或没有水的存在下进行。

在式I化合物(或其N-氧化物)中，氨基Z可通过酰化转化为被低级链烷酰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基或苯基-低级烷氧羰基(其中苯基可以是未取代的或被取代的)取代的氨基。相应的酸包含游离羧基或者可以其反应性酸衍生物形式存在，例如活化酯或反应性酸酐衍生物，以及反应性环酰胺衍生物。反应性酸衍生物也可就地形成。活化酯具体地说可以是在待酯化基团的结合碳原子处不饱和的酯，例如乙烯基酯类，典型的是乙烯基酯(可例如通过用乙酸乙烯酯对适宜的酯进行再酯化获得；活化的乙烯基酯方法)，氨基甲酰基酯(可例如通过用异噁唑鎓试剂处理相应的酸获得；1，2-噁唑鎓或Woodward方法)，或1-低级烷氧基乙烯基酯(可例如通过用低级烷氧基乙炔处理相应的酸获得；乙氧基乙炔法)，或脒基酯类，典型的是N，N’-二取代的脒基酯(可通过例如用适宜的N，N’-二取代的碳化二亚胺，如N，N’-二环己基碳化二亚胺或尤其是N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺处理相应的酸获得；碳化二亚胺法)，或N，N-二取代的脒基酯(可通过例如用N，N-二取代的氨基氰处理相应的酸获得；氨基氰法)，适宜的芳基酯，尤其是被亲电性取代基适宜取代的苯基酯(可通过例如用适宜取代的苯酚在缩合剂，典型的是N，N’-二环己基碳化二亚胺存在下处理相应的酸获得，所述苯酚是如4-硝基苯酚、4-甲基磺酰基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基重氮苯酚；活化芳基酯法)，氰甲基酯(可通过例如用氯代乙腈在碱的存在下处理相应的酸获得；氰甲基酯法)，硫酯，如果合适尤其是如硝基取代的苯硫酯(可通过例如借助酸酐或碳化二亚胺法(合适的话)用如硝基取代的苯硫酚处理相应的酸获得；活化硫羟酸酯法)，或尤其是氨基或酰氨基酯(可按照酸酐或碳化二亚胺方法，例如用N-羟氨基或N-羟酰氨基化合物处理相应的酸获得，所述化合物是N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基哌啶、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺、1-羟基苯并三唑或3-羟基-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-4-酮；活化N-羟基酯法)。内酯，例如γ-内酯也可使用。酸酐可以是对称的或优选这些酸的混合酐；例如与无机酸的酐，典型的是酰卤，尤其是酰氯(可通过例如用亚硫酰氯，五氯化磷、光气或草酰氯处理相应的酸获得；酰氯法)，叠氮化物(可通过例如由相应的酸酯经相应的酰肼，并用亚硝酸处理而获得；叠氮化物法)，与碳酸半酯的酸酐，如碳酸的低级烷基半酯(尤其是氯代甲酸甲酯)(可通过例如用氯代甲酸低级烷基酯或1-低级烷氧羰基-2-低级烷氧基-1，2-二氢喹啉处理相应的酸获得；混合O-烷基碳酸酐法)，或与二卤化的，尤其是二氯化的磷酸的酸酐(可通过例如用三氯氧化磷(phosphoroxychloride)处理相应的酸获得；三氯氧化磷法)，与其它磷酸衍生物的酸酐(例如，如可通过用苯基-N-苯基磷酰氨基氯化物获得或通过在磺酸酐和/或降低外消旋化的添加剂，典型的是N-羟基苯并三唑存在下，或在氰基膦酸二乙酯的存在下与烷基磷酰胺的反应获得)或与亚磷酸衍生物的酸酐，或与有机酸的酸酐，例如与有机碳酸的混合酸酐(可通过例如用低级烷烃或苯基-低级链烷羧酰卤(如果合适，可被取代)，典型的是苯基乙酰氯、新戊酰氯或三氟乙酰氯处理相应的酸而获得；混合羧酸酐法)或与有机磺酸的混合酸酐(可通过例如用适宜的有机磺酰卤，典型的是低级烷基或芳基，如甲或对甲苯磺酰氯处理盐，典型的是碱金属盐，相应的酸获得；混合磺酸酐法)，以及对称酸酐(可通过例如在碳化二亚胺或1-二乙氨基丙炔存在下缩合相应的酸获得；对称酸酐法)。适宜的环酰胺是与具有芳香特性的五元二氮杂环的酰胺，典型的是与咪唑烯(imidazolene)，例如咪唑(可通过例如用N，N’-羰基二咪唑处理相应的酸获得；咪唑法)或吡唑，如3，5-二甲基吡唑(可通过例如用乙酰基丙酮处理酰肼获得；吡唑烷(pyrazolide)法)的酰胺。如上所述，被用作酰化试剂的羧酸衍生物也可就地形成。例如N，N’-二取代的脒基酯可通过式I的原料与用作酰化试剂的酸的混合物在适宜的N，N’-二取代的碳化二亚胺(例如N，N’-环己基碳化二亚胺或尤其是N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺)的存在下反应就地形成。用作酰化剂的酸的氨基或酰氨基酯也可在式I原料的存在下形成，所述原料通过相应的酸和氨基原料的混合物在N，N’-二取代的碳化二亚胺(例如N，N’-二环己基碳化二亚胺)和N-羟胺或N-羟基酰胺(如N-羟基琥珀酰亚胺)的存在下反应酰化，如果合适可在适宜碱(如4-二甲氨基吡啶)的存在下。活化也可就地通过与N，N，N’，N’-四烷基脲鎓(uronium)化合物，典型的是O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(在有或没有1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯-(1，5-5)存在下)或O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑啉-3-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐的反应完成。最后，可通过将烷基磷酰胺，典型的是六甲基磷酰三胺在磺酸酐，典型的是4-甲苯磺酸酐的存在下与盐，如四氟硼酸盐(例如四氟硼酸钠)反应就地制备羧酸的磷酸酐，或与另一种六甲基磷酰三胺衍生物，典型的是苯并三唑-1-基氧-三-(二甲氨基)鏻六氟化物反应。如果需要，可加入有机碱，优选叔胺，例如三低级烷基胺，尤其是乙基二异丙基胺或三乙胺，和/或杂环碱，例如4-二甲氨基吡啶或优选N-甲基吗啉或吡啶。缩合反应优选在惰性的、非质子传递，优选非水溶剂或溶剂混合物中进行，典型的是羧酰胺类，如甲酰胺或二甲基甲酰胺；卤代烃，例如二氯甲烷、四氯甲烷或氯苯；酮类，例如丙酮；环醚，如四氢呋喃或二氧六环；酯类，如乙酸乙酯；或腈类，如乙腈或者它们的混合物，如果合适在低温或高温，例如在约-40℃～约+100℃，优选在约-10℃～约+70℃下，当使用芳基磺酰基酯时，也可以在约+100℃～约+200℃下，尤其是在10～30℃下反应，如果合适可在惰性气体，例如氮气或氢气中进行。水性的，尤其是醇类，例如乙醇或芳族溶剂，例如苯或甲苯也可使用。

式I化合物中的硝基Z可还原为氨基，例如通过用金属还原或通过选择性氢化；例如通过与镁/硫酸铵在水/醇混合物，典型的是甲醇/水中在升高的温度下，例如30～60℃下反应(参见《合成通讯》(Synth.Commun.)25[2]，4025-8[1995])；通过与锌/氢化硼在酰胺，典型的是二甲基甲酰胺中在低于室温，例如约0℃下反应；通过与1，1’-二辛基-4，4’-联吡啶鎓二溴化物/连四硫酸钠/碳酸钾在水/卤代烃混合物，例如水/二氯甲烷混合物中在升高的温度，例如约25～35℃下反应(参见《四面体通讯》，34(46)，7445-6(1993))；与AmberlyteIRA-400离子交换剂(氯化物型)上的硼氢化钠在醇，典型的是甲醇/水中在优选0～40℃的温度下反应(参见《合成通讯》，19(5/6)，805-11(1989))；与硼氢化钾在卤代烃/醇混合物，如二氯甲烷/甲醇中在优选10～35℃的温度下反应(参见《合成通讯》，19(17)，3047-50(1989))；与硼氢化钠在二噁烷中反应；与甲硼烷在四氢呋喃中反应；通过在Pd/C的存在下在醇中在优选0～35℃的温度下以及在甲酸铵的存在下进行氢化(参见《四面体通讯》，25(32)，3415-8(1989))；与四氯化钛/氢化铝锂或四氯化钛/镁在醚，典型的是四氢呋喃中反应(参见《比利时化学学会通报》97[1]，51-3(1988))；或与氯化铁铵/水在升高的温度下，优选在回流下反应(合成通讯，22，3189-95[1992])。

在其中G是被酰氧基取代的低级烷基并且其它基团如式I中所定义的式I化合物中，酰基可通过水解除去，得到相应的式I化合物，其中G是被羟基取代的低级亚烷基。该水解反应优选在常规条件，典型的是在酸或碱，如HCl或NaOH的存在下在水溶液或合适的溶剂或溶剂混合物中进行。

由其中G是被酰氧基取代的低级烷基的式I化合物，也可制备其中G是低级亚烷基的式I化合物。该反应优选在常规溶剂或溶剂混合物中以催化氢化进行(在适宜催化剂的存在下氢化)。通用方法的条件

本文所述的所有方法步骤均可在已知的反应条件下，优选在那些具体描述的条件下进行，在没有或通常是在有溶剂或稀释剂，优选例如对所用试剂呈惰性并可溶解它们的溶剂或稀释剂存在下；在没有或有催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，典型的是阳离子交换剂(如H⁺型)存在下，根据反应的类型和/或反应物在低温、常温或高温下，例如-100～190℃，优选在约-80～150℃，例如-80～-60℃、在室温下、在-20～40℃或在所用溶剂的沸点下；在大气压或在封闭容器中，合适的话在加压下；和/或在惰性气氛，例如在氩气或氮气下进行。

如果各种原料化合物和中间体包含成盐基团，那么它们可以盐形式存在。在这类化合物的反应中，也可以存在盐，前提是反应不会受到它们的干扰。

在各反应阶段中，出现的异构体混合物可分离为其单一异构体，如非对映体或对映体，或分离为任意异构体的混合物，如外消旋体或非对映体混合物，典型的如“附加方法步骤”中所述。

在某些情况下，典型的是氢化过程中，可实现立体选择性反应，这使例如单一异构体的回收变得更容易。

除非另有说明，这些反应的溶剂可选自适于所述反应的溶剂，例如水；酯类，典型的是低级链烷酸的低级烷基酯，如乙酸二乙酯；醚类，典型的是脂族醚，如乙醚或环醚类，如四氢呋喃；液体芳族烃，典型的是苯或甲苯；醇类，典型的是甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，典型的是乙腈；卤代烃类，典型的是二氯甲烷；酰胺类，典型的是二甲基甲酰胺；碱类，典型的是含氮杂环碱，如吡啶；羧酸类，典型的是低级链烷羧酸，如乙酸；羧酸酐类，典型的是低级链烷羧酸酐，如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，典型的是环己烷、己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物，如水溶液。这些溶剂混合物也可用在例如色谱或分配加工中。

本发明还涉及这样一些方法，其中该方法由在任意阶段可作为中间体获得的化合物开始并进行其余的步骤，或在任意阶段停止反应，或在反应条件下形成原料，或使用反应性衍生物或盐形式的所述原料，或生产通过本发明的方法可获得的化合物并就地形成所述化合物。在优选的实施方案中，由得到本文所述优选的，尤其是特别优选的，更优选的和/或最优选的化合物的那些原料开始。

在优选的实施方案中，式I化合物(或其N-氧化物)是按照实施例中限定的方法和方法步骤制备的。

式I化合物(或其N-氧化物)，包括它们的盐也可以水合物的形式获得，或者它们的结晶可包含例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物形式存在)。药物制剂、方法和用法

本发明还涉及含式I化合物(或其N-氧化物)作为活性成分的药物组合物，它们尤其可用于治疗本文开头所述的疾病。对于温血动物，尤其是人类而言，肠内给药，如经鼻、颊、直肠或尤其是口服给药和非肠道给药，如静脉内、肌内或皮下给药的组合物是特别优选的。组合物可仅含有活性成分，或者优选含有活性成分与可药用载体。活性成分的剂量取决于所治疗的疾病、患者种类、年龄和个体健康状况，个体药代动力学数据以及给药方式。

本发明还涉及用于预防或尤其是治疗人或动物体的方法中的药物组合物，涉及制备这类组合物的方法(尤其是治疗肿瘤的组合物)以及治疗肿瘤疾病，尤其是上文中所述的那些肿瘤的方法。

本发明还涉及式I化合物(或其N-氧化物)用于制备含式I化合物(或其N-氧化物)为活性组分(活性成分)的药物制剂的方法和应用。

在优选的实施方案中，药物组合物含有抑制血管生成或VEGF-受体酪氨酸激酶有效量的式I化合物(或其N-氧化物)或其可药用盐(如果存在成盐基团)与至少一种可药用载体，所述组合物适于给药于患有响应于对血管生成或VEGF-受体酪氨酸激酶的抑制作用的疾病如牛皮癣或尤其是肿瘤疾病的温血动物，尤其是人或有商业价值的哺乳动物。

用于预防或尤其是治疗需此治疗、尤其是患有此类疾病的温血动物、尤其是人类或有商业价值的哺乳动物的肿瘤和其它增殖性疾病且含有对抗所述疾病的预防或尤其是治疗活性量的新式I化合物(或其N-氧化物)作为活性成分的药物组合物也是优选的。

药物组合物含有约1％～95％活性成分，单剂量给药剂型的优选实施方案含有约20％～90％的活性成分，非单剂量剂型的优选实施方案含有约5％～20％活性成分。单位剂量形式是例如包衣和未包衣的片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。其它的剂量形式是例如软膏、乳剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散液等。实施例是含约0.05g～1.0g活性成分的胶囊。

本发明的药物组合物采用先前已知的方式制备，例如采用常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备。

优选使用活性成分的溶液，还有悬浮液或分散液，尤其是等渗水溶液、分散液或悬浮液，例如可在使用前用仅含活性成分或含有活性成分与载体，如甘露醇的冻干组合物制备。药物组合物可以是灭菌的和/或含有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，它们可以先前已知的方式制备，例如采用常规溶解和冻干方法。所述溶液或悬浮液可含有增粘剂，典型的是羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶，还可以含有增溶剂，例如Tween80[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯；ICI Americas，Inc的商标，USA]。

油中悬浮液含有常用于注射的植物、合成或半合成油作为油性成分。为此，可具体列举的液体脂肪酸酯含8～22个，尤其是12～22个碳原子的长链脂肪酸作为酸成分，例如月桂酸、十三烷酸、肉桂酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、二十烷酸、二十二烷酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，如果需要可加入抗氧剂，如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。这类脂肪酸酯的醇成分至多为6个碳原子，是一元或多元醇，例如一元、二元或三元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或它们的异构体，但优选的是乙二醇和甘油。因此作为脂肪酸酯可列举下述：油酸乙酯、肉桂酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Labrafil M 1944CS”(不饱和的聚乙二醇化甘油酯，通过杏仁油的醇解制备，组成为甘油酯和聚乙二醇酯，Gattefossé，法国)、“Labrasol”(饱和的聚乙二醇化甘油酯，通过TCM的醇解制备，组成为甘油酯和聚乙二醇酯，Gattefossé，法国)、和/或“Miglyol 812”(链长为C₈～C₁₂的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)，但优选植物油，如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，更优选花生油。

可注射制剂的制备通常在无菌条件下进行，如填充到安瓿或小瓶中，然后将容器密封。口服的药物组合物可通过例如将活性成分与一种或多种固体载体混合，如果需要将所得混合物制粒，将混合物或颗粒加工，如果需要通过加入另外的赋形剂以形成片剂或片剂核。

适宜的载体尤其是填充剂，如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；还有粘合剂，如淀粉，例如玉米、小麦、稻米或土豆淀粉，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或(如果需要)还有崩解剂，如上述的淀粉，还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐，如藻酸钠。其它赋形剂具体是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇或其衍生物。

片剂核可以有适宜的(任选肠溶性)包衣，所述包衣可使用含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液或采用适宜有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者为制备肠溶包衣，可使用适宜的纤维素制品，如乙酸邻苯二甲酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素的溶液。例如为区别目的或区分不同剂量的活性成分，可将颜料或染料加到片剂或片剂包衣中。

口服的药物组合物还包括硬明胶胶囊和由明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇组成的密封的软明胶胶囊。硬胶囊可包含颗粒形式的活性成分，如与填充剂的混合物，所述填充剂是例如玉米淀粉，粘合剂和/或助流剂，如滑石或硬脂酸镁，还任选有稳定剂。在软胶囊中，优选将活性成分溶于或悬浮于适宜的液态赋形剂，如脂肪油、石蜡油、液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，也可加入稳定剂和清洁剂，如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类。

其它口服形式是例如采用常规方法制备的糖浆，它含有如悬浮形式的或浓度为约5％～20％，优选为约10％的活性成分，或以类似浓度得到的合适单次剂量，例如给药量为5或10ml时。另外，用于在如牛奶中搅拌的粉末或液体浓缩物也是适宜的。这类浓缩物也可包装为单剂单位。

适于直肠给药的药物组合物是，例如栓剂，其中包含活性成分和栓剂基质。适宜的栓剂基质是，例如天然的或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。

用于胃肠外给药的合适形式有水溶性活性成分，如水溶性盐的水溶液或含增粘物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖的水性注射悬浮液，如果需要还可含有稳定剂。

活性成分(任选与赋形剂一起)也可以是冻干物形式，可在胃肠外给药前通过加到适宜的溶剂中制备成溶液。

这类用于胃肠外给药的溶液也可用作输注液。

优选的防腐剂是例如抗氧剂，如抗坏血酸或杀微生物剂，如山梨酸或苯甲酸。

本发明还涉及治疗上述病理性适应症的方法，所述适应症具体地说是响应于对VEGF-受体酪氨酸激酶的抑制作用或血管生成的抑制作用的疾病，尤其是相应的肿瘤疾病或牛皮癣。式I化合物(或其N-氧化物)可以其本身的形式或尤其以药物组合物的形式对需此治疗的温血动物，尤其是人类优选以对抗所述疾病有效的量预防或治疗性地给药。对于体重为约70kg的个体患者而言，本发明化合物的每日给药剂量为约0.1g～约5g，优选为约0.5g～约2g。

本发明还涉及式I化合物(或其N-氧化物)或其可药用盐，尤其是所述优选的式I化合物或其可药用盐本身或以与至少一种可药用载体的药物制剂用于治疗和预防一种或多种所述疾病的用途，所述疾病尤其是肿瘤疾病或牛皮癣，更具体地说是响应于对血管生成的抑制作用或对VEGF-受体酪氨酸激酶的抑制作用的疾病。

本发明还涉及式I化合物(或其N-氧化物)或其可药用盐，尤其是所述优选的式I化合物或其可药用盐本身或以与至少一种可药用载体的药物制剂用于治疗和预防一种或多种所述疾病的用途，所述疾病优选是响应于对血管生成的抑制作用或对VEGF-受体酪氨酸激酶的抑制作用的疾病，尤其是肿瘤疾病或牛皮癣，更具体地说是响应于对VEGF-受体酪氨酸激酶或血管生成的抑制作用的疾病。

本发明还涉及式I化合物(或其N-氧化物)或其可药用盐，尤其是所述优选的式I化合物或其可药用盐用于制备治疗和预防一种或多种所述疾病的药物制剂的用途，所述疾病具体地说是肿瘤疾病或牛皮癣，更具体地说是响应于对VEGF-受体酪氨酸激酶或血管生成的抑制作用的疾病。

上面描述了各种情况下使用的药物制剂(药物)的优选剂量、组成和制备。原料

新的原料和/或中间体以及它们的制备方法也是本发明的主题。在优选的实施方案中，使用这类原料和选择的反应条件来获得优选的化合物。

式II、III、IV、V、VI、VII和VIII以及式XV和XVI的原料是已知物质，可按照本领域已知的方法制备或从市场购得；它们尤其可采用实施例中所描述的方法制备。

在原料的制备过程中，如果需要，那些不参与反应的功能基应加以保护。优选的保护基、它们的引入和除去在方法a)或实施例中描述。在反应中代替各种原料和中间体的也可以是它们的盐，只要它们带有成盐基团并且使用盐的反应可行。在本文中凡是引用了原料的地方，都暗含了它们的盐，只要它们的使用是适宜的和可行的。

其中G是亚甲基并且其它符号如式I化合物中所定义的式II化合物可例如通过将式IX的酸酐，[尤其是式IXA的酸酐，

其中各符号如式I[尤其是式IA]化合物中所定义，在升高的温度，优选在50～200℃下以熔融物形式用其中G^*是亚甲基并且其它符号如式I化合物中所定义的式X化合物转化为式XI化合物，

[尤其是式XIA化合物，其中各基团如式I[尤其是式IA]化合物中所定义，然后将所得式XI[尤其是式XIA]化合物与肼，优选水合肼在100～150℃下反应，获得式IV[尤其是式IVA]化合物，其中G是亚甲基并且其它的基团定义如上。该化合物然后可转化为相应的式II[尤其是式IIA]化合物，其中L是卤素，尤其是氯，G是亚甲基并且剩余的基团如式II[尤其是式IIA]中所定义，该转化反应是通过与磷酰卤或五卤化磷，尤其是磷酰氯(POCl₃)或五氯化磷在没有或有适宜溶剂，如乙腈的存在下，在优选的40℃至回流温度下，优选在回流温度下反应进行。可在常规条件下通过取代引入其它的离核基团来代替卤素L。

式II[尤其是式IIA]化合物，其中G是-CH₂-O-、-CH₂-S-、-CH₂-NH-、氧杂、硫杂或亚氨基并且其它的基团如式II中所定义，可优选由式XII化合物制备，[尤其是式XIIA化合物

其中L是离核离去基团，尤其是卤素，如氯，通过该化合物与式VI化合物(如方法c)定义的)在如方法c)所述的条件下反应，也可加入叔胺。适宜的叔胺是被三个彼此独立地选自烷基，尤其是低级烷基，如甲基或乙基，和3～7个碳原子的环烷基，尤其是环己基取代的氨，例如N，N-二甲基-N-环己基胺、N-乙基-N，N-二异丙基胺或三乙胺，或者吡啶、N-甲基吗啉或4-二甲基氨基吡啶。叔胺优选以与强酸，优选无机酸(典型的是硫酸、磷酸或氢卤酸，如盐酸)形成的盐形式存在。

式XII的离析物是已知的或可按照先前已知的方法制备，例如德国专利申请2021195(1970年11月12日公开)或瑞士专利文件516563(1972年1月31日公开)描述的方法，如《化学会志》(1948)，777-82或《加拿大化学会志》43，2708-10(1965)描述的方法，或它们可从市场购得(例如1，4-二氯酞嗪，Aldrich，Milwaukee，USA)。

其中G是亚甲基并且其余的基团如式I中所定义的式IV的酞嗪酮化合物可按照例如《医药化学杂志》36(25)，4052-60(1993)中所述的方法制备。式V化合物可例如通过将上述式XII化合物与式III化合物(如方法a)所定义的)在其下所定义条件下反应获得，该反应中也可加入叔胺。适宜的叔胺是被三个彼此独立地选自烷基，尤其是低级烷基，如甲基或乙基，和3～7个碳原子的环烷基，尤其是环己基取代的氨，例如N，N-二甲基-N-环己基胺、N-乙基-N，N-二异丙基胺或三乙胺，或者吡啶、N-甲基吗啉或4-二甲基氨基吡啶。

式VI化合物的金属化物，其中存在二价基团-CH₂-Me代替-G-H基团，其中Me是金属，尤其是Li或Sn，可优选由相应的式VI^*化合物制备

其中各符号如式I化合物中所定义，通过该化合物与相应的低级烷基金属化物，例如叔丁基锂或三低级烷基卤化锡，如氯化锡在适宜的溶剂，如四氢呋喃中反应制备。

式VII化合物可由式V化合物在常规反应条件下，例如通过氨解、水解或硫醇解作用获得。

其中各符号定义如上的式XI化合物也可通过将式XIII的内酯化合物

[尤其是式XIIIA化合物，其中各符号如式I[尤其是式IA]化合物中所定义，与式XIV的醛，在溶剂，例如酯(典型的是丙酸乙酯)中，在醇，典型的是甲醇和相应的醇化物，典型的是甲醇的碱金属化物(例如甲醇钠)的存在下，在升高的温度下，优选在回流下反应，获得式XI[尤其是XIA]化合物。

在优选的实施方案中，式XV原料可按如下制备：从式XVII化合物开始首先通过与磷酰卤或五卤化磷，尤其是磷酰氯(POCl₃)或五氯化磷在没有或有溶剂，例如乙腈的存在下，在优选的40℃至回流温度下，优选在回流下反应转化为相应的式XVIII化合物，

其中各基团如式I化合物中所定义；然后将该化合物与式XIX化合物在方法a)所述的条件下反应

H₂N-X-(CHR)_n-Y (XIX)其中各基团和符号如式I化合物所述，得到式XX化合物

其中各基团和符号如式I化合物中所述，然后在适宜溶剂，如二氯甲烷存在下与氯化铝和三低级烷基甲硅烷基氰化物如三甲基甲硅烷基氰化物反应，然后再与酰氯，如苯甲酰氯优选在-10～40℃，例如在约0℃下，优选在惰性气体，如氮气中反应，得到式XV化合物。

该原料是已知的，可按照已知的方法制备或从市场购得；它们尤其可采用实施例描述的方法制备。

实施例：

下列实施例用于说明本发明，而不是对本发明的范围构成限制。

温度以摄氏度计。除非另有说明，反应均在室温下进行。

HPLC梯度：

Grad_20-100 20％→100％a)在b)中13分钟+5分钟100％a)。

Grad_5-40 5％→40％a)在b)中7.5分钟+7分钟40％a)。

洗脱液a)：乙腈+0.05％TFA；洗脱液b)：水+0.05％TFA。色谱柱(250×4.6mm)填充反相材料C18-Nucleosil(平均粒径为5μm，用十八烷基硅烷共价衍生化的硅胶，Macherey & Nagel，Düren，德国)。在254nm检测紫外吸收。保留时间(t_Ret)以分钟表示。流速：1ml/min。

采用的缩写和缩略语定义如下：abs. 无水(非水溶剂)DIPE 二异丙基醚DMSO 二甲亚砜DMEU 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮DMF 二甲基甲酰胺ESI-MS 电子喷雾离子化质谱Acetate 乙酸乙酯Ether 乙醚FAB-MS 快速原子轰击质谱sat. 饱和h 小时HV 高真空min 分钟RT 室温RE 旋转蒸发仪m.p. 熔点Brine 饱和氯化钠溶液THF 四氢呋喃(经二苯甲酮钠蒸馏)

下列原料由所示供销商提供：

4-氯苯胺，3-氯苯胺，苯胺，苄胺，4-甲氧基苯胺，3-甲氧基苯胺，4-氨基-N-乙酰苯胺，(S)-1-苯基乙基胺，(R)-1-苯基乙基胺，4-氨基三氟甲苯(＝4-(三氟甲基)苯胺)，4-氟苯胺，1，3-苯二胺，甲磺酸，3，4-二氯苯胺，4-溴苯胺：Fluka，Buchs，瑞士。

3-苄氧基苯胺，2-氨基苯酚，4-氨基苯酚：Aldrich，Buchs，瑞士。

1-氯-(4-吡啶甲基)酞嗪按照已知的方法制备(参见德国专利公开1061788[1959年7月23日公开])。

Hyflo Super Cel是用作助滤剂的硅藻土(Fluka，Buchs，瑞士)。实施例1：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪二盐酸盐

将15.22g(59.52mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(参考德国专利申请1061788制备[1959年7月23日公开])，7.73g(60.59mmol)4-氯苯胺和200ml 1-丁醇的混合物加热回流2小时。将该混合物缓慢冷却到5℃时获得的结晶滤出并用1-丁醇和乙醚洗涤。过滤器上的残余物溶于约200ml热甲醇中，该溶液用0.75g活性炭处理并滤过HyfloSuper Cel，用7ml 3N HCl甲醇溶液调滤液pH至约2.5。将滤液蒸发至原始体积的约一半，加入乙醚直至微浊；冷却得到结晶沉淀。滤出结晶，用甲醇/乙醚(1∶2)混合液和乙醚洗涤，在高真空下于110℃干燥8小时，然后在20℃和室温平衡72小时。如此，得到水含量为8.6％的标题化合物。m.p.＞270℃；¹H NMR(DMSO-d₆)11.05-12.20(br)，9.18-9.23(m，1H)，8.88(d，2H)，8.35-8.40(m，1H)，8.18-8.29(m，2H)，8.02(d，2H)，7.73(d，2H)，7.61(d，2H)，5.02(s，2H)；ESI-MS：(M+H)⁺＝347.实施例2：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

将0.972g(3.8mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、0.656g(4mmol)4-氯苯胺盐酸盐(Research Organics，Inc.，Cleveland，Ohio，USA)和20ml乙醇在回流下加热2小时。将该反应混合物在冰浴中冷却，过滤，结晶用少量乙醇和乙醚洗涤。在高真空下于110℃干燥8小时后，于150℃干燥10小时，得到通过加热除去了盐酸的标题化合物；

m.p.＞270℃；¹H NMR(DMSO-d₆)9.80-11.40(br)，8.89-8.94(m，1H)，8.67(d，2H)，8.25-8.30(m，1H)，8.06-8.17(m，2H)，7.87(d，2H)，7.69(d，2H)，7.49(d，2H)，4.81(s，2H)；ESI-MS：(M+H)⁺＝347.实施例3：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

在搅拌和氮气氛下，将1.28g(5mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、0.67g(5.25mmol)4-氯苯胺和15ml 1-丁醇的混合物在100℃加热0.5小时。然后将该混合物冷却到室温，过滤，滤液用1-丁醇和乙醚洗涤。为进行纯化，将结晶物溶于40ml热甲醇中，该溶液用活性炭处理，滤过Hyflo Super Cel，将滤液蒸发至原始体积的约一半，得到结晶沉淀。冷却至0℃后。过滤并用乙醚洗涤过滤残渣，在高真空下于130℃干燥8小时，得到标题化合物。

m.p.＞270℃；¹H NMR(DMSO-d₆)9.80-11.40(br)，8.89-8.94(m，1H)，8.67(d，2H)，8.25-8.30(m，1H)，8.06-8.17(m，2H)，7.87(d，2H)，7.69(d，2H)，7.49(d，2H)，4.81(s，2H)；ESI-MS：(M+H)⁺＝347.实施例4：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将14.19g(0.1mol)五氧化二磷、13.77g(0.1mol)三乙胺盐酸盐和12.76g(0.1mol)4-氯苯胺的混合物在氮气氛下加热并于200℃搅拌直至形成均相熔融物(约20分钟)。往该熔融物中，加入5.93g(0.025mol)4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮(制备参见德国专利申请1061788[1959年7月23日公开])，然后将该反应混合物在200℃下搅拌3小时。反应混合物冷却至约100℃后，加入200ml水。继续搅拌直至温度到达约30℃，然后依次加入20ml浓氨水(30％氢氧化铵水溶液)和900ml氯仿。一旦形成两相混合物，将有机相分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并在RE上蒸发滤液至约50ml体积，往其中加入100ml乙酸乙酯，将该混合物在冰浴中冷却。滤出获得的结晶并用乙酸乙酯和乙醚洗涤。在甲醇中重结晶后，在高真空下于120℃干燥8小时，获得标题化合物：熔点194-195℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝347。实施例5：1-(3-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪1.8盐酸盐

将1.28g(5mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和2.6ml(25mmol)3-氯苯胺的混合物在氮气氛下于90℃搅拌45分钟。然后在高真空下于60℃蒸除过量的3-氯苯胺，将残余物分配到30ml二氯甲烷和20ml 20％碳酸钾水溶液之间。有机溶液经无水硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶快速色谱，使用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱纯化。含产物的级分溶于3ml甲醇，用2.3ml 3N盐酸的甲醇溶液酸化，然后搅拌下加入乙醚直至发生微浊，将该混合物冷却到0℃，形成结晶沉淀。过滤后，滤器残余物用乙醚洗涤，在高真空下干燥(8小时，110℃)并在20℃和常压下平衡65小时，获得水含量为7.3％的标题化合物。Smp.233-236℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝347。实施例6：1-苯氨基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪二盐酸盐

类似于实施例5，由1.28g(5mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和1.37ml(15mmol)苯胺开始并使用2.5ml 3N盐酸的甲醇溶液，得到含水量为7.96％的标题化合物。熔点：217-220℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝313。实施例7：1-苄氨基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将1.28g(5mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和1.64ml(15mmol)苄胺的混合物在氮气氛下于90℃搅拌4分钟。然后将该反应混合物分配到二氯甲烷和20％碳酸钾的水溶液之间。有机相经无水硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶快速色谱，用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱纯化。将含产物的级份用乙腈结晶并在高真空下干燥(8小时，80℃)后得到标题化合物；熔点：137-138℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝327。实施例8：1-(4-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

类似于实施例7，由1.28g(5mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和1.85g(15mmol)4-甲氧基苯胺开始获得标题化合物，但反应时间为2小时，结晶用乙酸乙酯进行；熔点：223-224℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝343。实施例9：1-(3-苄氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

类似于实施例7，由0.767g(3mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和1.793g(9mmol)3-苄氧基苯胺开始获得标题化合物，但反应时间为2小时；熔点：142-143℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝419。实施例10：1-(3-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

类似于实施例7，由1.28g(5mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和1.68ml(15mmol)3-甲氧基苯胺开始获得标题化合物，但反应时间为2小时；熔点：118-120℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝343。实施例11：1-(4-乙酰氨基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.511g(2mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、0.901g(6mmol)4-氨基-N-乙酰苯胺和5ml 1-丁醇的混合物于110℃加热3小时。然后将该反应混合物在真空下蒸发，搅拌下结晶残余物加到20ml二氯甲烷和10ml 20％碳酸钾水溶液的混合物中，然后过滤，过滤残余物用水和二氯甲烷洗涤。用二氯甲烷/甲醇重结晶并在高真空下干燥(8小时，100℃)，得到甲醇含量为1.27％的标题化合物。m.p.＞270℃；¹H NMR(DMSO-d₆)9.91(s，1H)，9.13(s，1H)，8.59-8.64(m，1H)，8.48(d，2H)，8.08-8.13(m，1H)，7.91-8.01(m，2H)，7.85(d，2H)，7.58(d，2H)，7.32(d，2H)，4.58(s，2H)，2,05(s，3H)，[甲醇：4.13(q，0.15H)，3.19(d，0.45H)]；ESI-MS：(M+H)⁺＝370.实施例12：(S)-1-(1-苯乙基氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪1.85盐酸盐

将0.511g(2mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1.273ml(10mmol)(S)-1-苯乙胺和5ml 1-丁醇的混合物于110℃搅拌24小时。将该反应混合物真空蒸发，残余物分配到二氯甲烷和20％碳酸钾水溶液之间。有机相经无水硫酸钠干燥并在RE中蒸发，然后在高真空下蒸发，残余物经硅胶快速色谱，用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脱纯化。将含产物的级份溶于5ml甲醇，用0.75ml 3N盐酸的甲醇溶液酸化并真空蒸发。残余物用甲醇/乙腈重结晶后，结晶在高真空下干燥(8小时，100℃)并于20℃在常压下平衡15小时，得到含水量为10.66％的标题化合物；熔点：190℃(分解)；ESI-MS：(M+H)⁺＝341；[a]_D ²⁰＝+42.1±0.8°(c＝1.272％，甲醇)。实施例13：(S)-1-(1-苯乙基氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪二盐酸盐

将0.511g(2mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1.273ml(10mmol)(S)-1-苯乙胺和5ml 1-丁醇的混合物于110℃搅拌40小时。经过实施例12描述的加工后，于20℃和常压下平衡65小时，得到含水量为10.53％的标题化合物；熔点：190℃(分解)；ESI-MS：(M+H)⁺＝341；[a]_D ²⁰＝+38.4±0.7°(c＝1.507％，甲醇)。实施例14：1-(2-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

类似于实施例7，由0.511g(2mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和0.677ml(6mmol)3-甲氧基苯胺开始得到标题化合物，但反应时间为1小时；熔点：190-191℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝343。实施例15：1-(3-吡啶氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.511g(2mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和0.565g(6mmol)3-氨基吡啶的混合物于90℃加热3小时。然后将残余物分配到乙酸乙酯和20％碳酸钾水溶液之间。有机相经无水硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇混合液(49∶1～4∶1)洗脱纯化。将含产物的级份用乙腈结晶并在高真空下干燥(6小时，80℃)后，获得标题化合物。熔点：137-139℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝314。实施例16：1-(4-三氟甲基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.511g(2mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和0.746ml(6mmol)4-氨基三氟甲苯的混合物于100℃加热2.5小时。然后将该反应混合物分配到乙酸乙酯和20％碳酸钾水溶液之间。经过实施例7描述的其他加工后获得标题化合物；熔点：205-206℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝381。实施例17：1-(4-氟苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.511g(2mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和0.576ml(6mmol)4-氟苯胺的混合物于90℃加热2小时。然后将残余物分配到乙酸乙酯和20％碳酸钾水溶液之间。有机相用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇混合液(50∶1和25∶1)纯化。将含产物的级份用乙腈结晶并在高真空下干燥(6小时，100℃)后，得到标题化合物。熔点：129-131℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝331。实施例18：1-(3-羟基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.384g(1.5mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和0.491g(4.5mmol)3-氨基苯酚的混合物在氮气氛下于90℃加热1小时，然后在120℃下加热3小时。将反应混合物加到30ml乙酸乙酯和20ml 20％碳酸钾水溶液的混合物中，同时搅拌约4小时，将过滤物在20ml沸腾甲醇中浸提20分钟。冷却到室温后，过滤，滤出残余物用甲醇洗涤，在高真空下干燥(8小时，130℃)，获得水含量为1.94％的标题化合物。熔点：217-219℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝329。实施例19：1-(4-羟基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.384g(1.5mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和0.491g(4.5mmol)4-氨基苯酚的混合物在氮气氛下于150℃搅拌2小时。经实施例18描述的加工后，在高真空下干燥(于100℃8小时，于145℃24小时)后，获得含水量为0.68％的标题化合物。熔点：239-241℃；

¹H NMR(DMSO-d₆)9.19(s，1H)，8.99(brs，1H)，8.56(d，1H)，8.44(d，2H)，8.06(d，1 H)，7.86-7.96(m，2H)，7.61(d，2H)，7.30(d，2H)，6.77(d，2H)，4.53(s，2H)；ESI-MS：(M+H)⁺＝329.实施例20：1-(3-氨基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪三甲磺酸盐

将0.384g(1.5mmol)1-氯-1，3-(4-吡啶甲基)酞嗪和0.487g(4.5mmol)苯二胺的混合物在氮气氛下于90℃搅拌1小时。然后将残余物分配到乙酸乙酯和20％碳酸钾水溶液之间。有机相经无水硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇混合液(49∶1～9∶1)洗脱纯化。将含产物的级份溶于3ml甲醇，并在搅拌下加入0.16ml(2.47mmol)甲磺酸在1ml甲醇中的溶液，然后加入己烷搅拌直至发生微浊，将该混合物在冰浴中冷却，形成结晶沉淀。过滤并在高真空下干燥(于100℃，8小时)后，获得标题化合物。熔点：249-251℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝328。实施例21：1-(3，4-二氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.384g(1.5mmol)1-氯-3，4-(4-吡啶甲基)酞嗪和0.729g(4.5mmol)4-二氯苯胺的混合物在氮气氛下于90℃加热2小时。然后搅拌下将该反应混合物加到30ml乙酸乙酯和20ml 20％碳酸钾水溶液的混合物中，有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液在真空下蒸发。过滤物和蒸发残余物合并并经硅胶快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇(50∶1和25∶1)洗脱纯化。将含产物的级份在二氯甲烷/甲醇中结晶并在高真空下干燥(8小时，110℃)后，获得标题化合物。熔点：249-250℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝381和383(由两种同位素氯原子产生的两个峰)。实施例22：1-(4-溴苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.384g(1.5mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和0.774g(4.5mmol)4-溴苯胺的混合物在氮气氛下于90℃搅拌1.5小时。然后进行实施例21描述的过程。用乙酸乙酯/己烷重结晶并在高真空下干燥(于100℃，8小时)后，获得标题化合物。熔点：201-202℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝391和393。实施例23：1-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

类似于实施例22，从0.384g(1.5mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和0.709g(4.5mmol)3-氯-4-甲氧基苯胺开始，产物用乙腈重结晶并用甲醇/乙腈进行快速色谱后，获得标题化合物。熔点：195-197℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝337。实施例24：1-(4-氰基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.384g(1.5mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和0.532g(4.5mmol)4-氨基苄腈的混合物于90℃加热1.5小时。然后将该反应混合物分配到二氯甲烷和20％碳酸钾水溶液之间，有机相用水洗涤并经无水硫酸钠干燥，蒸发。残余物经硅胶快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇混合物(50∶1和25∶1)洗脱纯化。将含产物的级份在二氯甲烷中结晶并在高真空下干燥(8小时，90℃)后，获得标题化合物。熔点：228-230℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝338。实施例25：7-乙酰氨基-1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

排除空气下，将207mg(0.66mmol)7-乙酰氨基-1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪在2.7ml 1-丁醇中与253mg(1.98mmol)4-氯苯胺加热沸腾4小时。冷却后，过滤深色悬浮液，用1-丁醇和乙醇洗涤，干燥，获得标题化合物；熔点：260-265℃；HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝10.9；FAB MS(M+H)⁺＝404。原料的制备如下：25.1)7-乙酰氨基-1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

在氮气氛下，往2.24g(7.6mmol)7-乙酰氨基-1-羟基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐(＝1-氧代-4-[吡啶基-(4’)-甲基]-7-乙酰氨基-1，2-二氢酞嗪盐酸盐：制备参见德国专利公开1061788，1959年7月23日公开)在22ml乙腈中的悬浮液中加入1.74ml(19mmol)磷酰氯并用4小时加热至95℃。将该混合物冷却到10℃，加入7.5g碳酸氢钠的30ml水溶液。将该深红色悬浮液搅拌15分钟，过滤并用水洗涤。在高真空下干燥获得标题化合物：HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝10.2；FAB MS(M+H)⁺＝313。实施例26：7-乙酰氨基-1-(4-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

排除空气下，将354mg(2.88mmol)4-甲氧基苯胺和13mg碘化锂加到300mg(0.96mmol)7-乙酰氨基-1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪在3.9ml1-丁醇中的悬浮液中并加热沸腾20小时。冷却后，过滤深色悬浮液，用1-丁醇和乙醇洗涤，干燥，获得标题化合物；熔点：160-163℃；HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝9.5；FAB MS(M+H)⁺＝400。实施例27：7-乙酰氨基-1-(3-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

类似于实施例25，将300mg(0.96mmol)7-乙酰氨基-1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪在3.9ml 1-丁醇中与321μl(2.88mmol)3-甲氧基苯胺反应获得标题化合物；熔点：156-159℃；HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝11.0；FAB MS(M+H)⁺＝400。实施例28：7-乙酰氨基-1-(3-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

类似于实施例25，将300mg(0.96mmol)7-乙酰氨基-1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪在3.9ml 1-丁醇中与302μl(2.88mmol)3-氯苯胺反应。将粗产物悬浮于1ml沸腾的乙醇中并过滤，获得标题化合物；HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝11.3；FAB MS(M+H)⁺＝404。实施例29：7-乙酰氨基-1-苯氨基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

类似于实施例25，将250mg(0.80mmol)7-乙酰氨基-1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪在3.2ml 1-丁醇中与0.22ml(2.4mmol)苯胺反应获得标题化合物；熔点：162-166℃；HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝9.75；FAB MS(M+H)⁺＝370。

下面的实施例31和33至36采用与上文描述的实施例或方法相同的方法制备。实施例30：7-乙酰氨基-1-(3，4-二氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

按照实施例25描述的方法进行制备，由7-乙酰氨基-1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和3，4-二氯苯胺开始。实施例31：7-苯甲酰氧基羰基氨基-1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

由7-氨基-1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和苯甲氧甲酰氯开始制备。实施例32：A：7-氨基-1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

在排除空气下，将381mg(0.77mmol)7-三氟乙酰氨基-1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪在3.1ml正丁醇中与295mg(2.31mmol)4-氯苯胺于100℃加热5小时。冷却后，过滤深色悬浮液，用正丁醇和乙醇洗涤，干燥获得标题化合物：熔点：＞300℃；HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝12.9；FABMS(M+H)⁺＝362。用二异丙基醚(DIPE)，仍有产物从滤液中沉淀出来。原料的制备如下：32A.1)7-三氟乙酰氨基-4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮盐酸盐

将500mg(1.98mmol)7-氨基-4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮(＝1-氧代-4-[吡啶基-(4’)-甲基]-7-氨基-1，2-二氢酞嗪，其制备参见德国专利公开1061788，1959年7月23日公开)在1.65ml(11.88mmol)三氟乙酸酐中的悬浮液在室温下搅拌过周末。加入水并超声得到悬浮液，将其过滤并用水洗涤。将结晶悬浮在15ml乙酸中。当加入2.47ml2.4M盐酸的二噁烷溶液时，该悬浮液变为溶液，最终经刮擦重新又获得结晶。过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物：HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝11.3；FAB MS(M+H)⁺＝349。32A.2)7-三氟乙酰氨基-1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

在氮气氛下，将552mg(1.44mmol)7-三氟乙酰氨基-4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮盐酸盐加到4.2ml乙腈和0.328ml(3.58mmol)磷酰氯中并于100℃加热4小时。然后冷却到10℃，加入1.4g碳酸氢钠的7ml水溶液。加入乙酸乙酯后，形成红色悬浮液，过滤并洗涤。在高真空下干燥后得到标题化合物：HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝12.1；FAB MS(M+H)⁺＝367。以类似方式制备下列化合物：

HPLC：(Grad_5-40)¹Fluka，Buchs/瑞士；²收集的产物为7-氨基-和7-三氟乙酰氨基-衍生物的混合物→用甲醇/氨(25％水溶液)9∶1在室温处理后，完全除去了三氟乙酸盐。实施例33：7-(3-硝基苯甲酰氨基)-1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

以实施例32A的标题化合物和3-硝基苯甲酰氯为原料进行制备。实施例34：7-(3-氨基苯甲酰氨基)-1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

通过还原实施例33的标题化合物进行制备。实施例35：7-(2-羟乙基氨基)-1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

以实施例32A的标题化合物为原料，通过用O-保护的羟基乙醛还原烷基化并除去保护基进行制备。实施例36：7-溴-1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪盐酸盐

以7-溴-1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和4-氯苯胺为原料进行制备。原料的制备如下：36.1)5-溴-2-(1H-吡啶-4-亚基)-2，3-二氢化茚-1，3-二酮

在氮气氛下，将30g(132mmol)5-溴异苯并呋喃-1，3-二酮(＝4-溴邻苯二甲酸酐；Apin，GB)和12.87ml(132mmol)4-甲基吡啶的混合物于180℃加热5小时。将得到的黑色物质冷却到100℃，与160ml乙醇混合，沸腾2小时并过滤。干燥的残余物在乳钵中研制，再于180ml乙醇中沸腾1小时，过滤并用乙醇洗涤。残余物在140℃下溶于90mlDMEU中，冷却，与250ml乙酸乙酯混合并过滤(→残余物用乙酸乙酯洗涤后摒弃)。蒸发滤液中的乙酸乙酯，残余物用260ml乙腈稀释，在该过程中结晶出标题化合物。HPLC：t_Ret(Grad_20-100)＝12.1；MS(M)⁺＝301/302。36.2)1-氧代-4-[(吡啶-4-基)-甲基]-7-溴-1，2-二氢酞嗪

排除空气下，将4.75g(15.7mmol)5-溴-2-(1H-吡啶-4-亚基)-2，3-二氢化茚-1，3-二酮和14ml水合肼于130℃加热4小时。冷却，过滤并用乙醇洗涤，获得标题化合物A(为与少量1-氧代-4-[(吡啶-4-基)-甲基]-6-溴-1，2-二氢酞嗪(B)的混合物形式)。

A：HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝11.5；¹H-NMR(DMSO-d₆)12.76(HN)，8.46(d，J＝6，2H)，8.34(d，J＝2，1H)，8.07(dd，J＝8，2，1H)，7.85(d，J＝8，1H)，7.30(d，J＝6，2H)，4.33(s，2H)；B：HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝11.3；¹H-NMR(DMSO-d₆)12.76(HN)，8.46(d，J＝6，2H)，8.16(d，J＝8，1H)，8.14(d，J＝2，1H)，8.00(dd，J＝8，2，1H)，7.3(d，J＝6，2H)，4.35(s，2H).36.3)7-溴-1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪实施例37：1-(4-甲基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

在氮气氛下，将0.384g(1.5mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪与0.482g(4.5mmol)对甲苯胺的混合物在90℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物分配到30ml乙酸乙酯和20ml 20％碳酸钾水溶液之间。有机相用水洗涤并经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，残余物经硅胶快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇混合液(50∶1～9∶1)洗脱纯化。将含产物的级分在乙腈中结晶并在高真空下干燥后，获得标题化合物；熔点：152-153℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝327。实施例38：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

在氩气氛下，将17.03g(0.12mol)五氧化二磷、11.56g(0.084mol)三乙胺盐酸盐和15.31g(0.12mol)4-氯苯胺的混合物加热并于200℃(油浴温度)下搅拌直至形成均相熔融物(约45分钟)。往该熔融物(内部温度约160℃)中加入7.12g(0.03mol)4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮(制备参见德国专利公开1061788，1959年7月23日公开)，使该反应混合物在160～170℃的内部温度下搅拌4小时。内部温度冷却至约120℃后，滴加28ml四甲基脲，使温度暂时升至150℃。在120℃保持约10分钟后，往反应混合物中加入100ml水，并于100～103℃(内部温度)搅拌0.5小时，然冷却到60℃，之后往该棕色溶液中滴加40ml水与37ml浓氨水溶液的混合液，形成悬浮液。最终冷却至15℃，同时将悬浮液搅拌0.5小时，然后与80ml乙醚混合并搅拌约10分钟。将该混合物过滤，滤器残余物用水洗涤，然后用乙醚洗涤，在空气中干燥。在甲醇/乙醚中重结晶(在活性炭处理下)后，在高真空下于120℃干燥8小时，获得含水量为0.31％的标题化合物。熔点：207～209℃；

¹H NMR(DMSO-d₆)9.29(s，1H)，8.58-8.63(m，1H)，8.44-8,47(m，2H)，8.10-8.15(m，1H)，7.89-8.05(m，4H)，7.37-7.45(m，2H)，7.31-7.34(m，2H)，4.59(s，2H)。从母液中还可获得一部分标题化合物。实施例39：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪半富马酸盐

将0.696g(6mmol)富马酸的20ml甲醇溶液加到热的1.04g(3mmol)1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪的30ml甲醇溶液中。冷却到0℃时，沉淀出结晶；将结晶滤出并用甲醇重结晶。在高真空下干燥(8小时，100℃)后，获得标题化合物。熔点202℃(分解)；ESI-MS：(M+H)⁺＝347。实施例40：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪二甲磺酸盐

在约30℃下，将0.583ml(9mmol)甲磺酸的乙醚溶液加到热的1.56g(4.5mmol)1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪的溶液中直至发生微浊。冷却到0℃时，沉淀出结晶；将结晶滤出并用甲醇重结晶。经高真空干燥(8小时，120℃)并在20℃和常压下平衡24小时，获得含水量为3.97％的标题化合物。熔点145-150℃；

¹H NMR(DMSO-d₆)10.50-11.70(br)，8.82-8.88(m，3H)，8.33-8.39(m，1H)，8.18-8.29(m，2H)，7.98(d，2H)，7.58-7.70(m，4H)，4.94(s，2H)，2.32，(s，6H)；ESI-MS：(M+H)⁺＝347.实施例41：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪二盐酸盐

搅拌下，在约50℃将6.24g(18mmol)1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪溶于180ml甲醇。将该溶液冷却到室温并缓慢地与3.15ml(38.2mmol)浓(约37％)盐酸混合。当往该反应混合物中滴加100ml乙醚时，有结晶沉淀形成。将该悬浮液在室温下搅拌15分钟。再往该悬浮液中滴加80ml乙醚，将其在20℃搅拌15分钟，然后在冰冷却下搅拌0.5小时。过滤后，滤器残余物用乙醚洗涤，在高真空下干燥(5小时，90℃)并平衡(常压，24小时，20℃)，获得含水量为8.63％的标题化合物：熔点268～270℃；¹H NMR(DMSO-d₆)：除信号高场位移0.03ppm外，与实施例1相同。实施例42：1-(3-氯-4-氟苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

在氮气氛下，将1.42g(10mmol)五氧化二磷、1.38g(10mmol)三乙胺盐酸盐和1.46g(10mmol)3-氯-4-氟苯胺的混合物于200℃加热并搅拌直至形成均相熔融物。往该熔融物中，加入0.593g(2.5mmol)4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮并将该反应混合物再于200℃搅拌3小时。冷却到室温后，在剧烈搅拌和超声下，将含透明结晶的反应混合物分配到150ml二氯甲烷与10ml水和20ml 2N氢氧化钠混合液之间。有机相用水洗涤并经硫酸钠干燥，将滤液蒸发浓缩，残余物在乙酸乙酯中重结晶。在甲醇/水中进行第二次重结晶并在高真空下干燥(8小时，100℃)后，获得标题化合物。熔点：185-187℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝365。实施例43：1-(3-甲基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

在氮气氛下，将2.39g(16.8mmol)五氧化二磷、2.31g(16.8mmol)三乙胺盐酸盐和1.82ml(16.8mmol)间甲苯胺的混合物于200℃加热并搅拌直至熔融物形成。往该熔融物中加入1g(4.2mmol)4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮并将该反应混合物再于205℃搅拌3.5小时。冷却至约170℃后，往该反应混合物中加入4ml四甲基脲，然后于约110℃加入2ml水。将该混合物再搅拌30分钟，同时冷却到室温，然后分配到二氯甲烷与20ml水和5ml浓氨水的混合液之间。有机相经硫酸钠干燥并蒸发浓缩，残余物经硅胶快速色谱，用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇(99∶1和19∶1)洗脱纯化。将含产物的级份用乙腈结晶，随后用乙酸乙酯重结晶后获得标题化合物。熔点：141-143℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝327。实施例44：

以与上述方法之一相同的方式制备下列化合物。实施例44：A)1-(4-乙基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；熔点：163-164℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝341。B)1-(4-丙基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；熔点：180-181℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝355。C)1-(3-氟-4-甲基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；熔点：210-212℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝345。D)1-(4-氯-2-氟苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；熔点：157-159℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝365。E)1-(4-乙氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；熔点：223-224℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝357(参见实施例52)。F)1-(4-氯苯氨基)-4-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]酞嗪；熔点：158-159℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝361(参见实施例59)。G)1-(4-氯苯氨基)-4-[(2，6-甲基-4-吡啶基)甲基]酞嗪；熔点：175-176℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝375(参见实施例60)。H)1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪；熔点：181-183℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝351(参见实施例51)。实施例45：1-(3，4-二甲基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

在氮气氛下，将1.80g(12.68mmol)五氧化二磷、1.73g(12.6mmol)三乙胺盐酸盐和1.529g(12.6mmol)3，4-二氯甲基苯胺的混合物于200℃加热并搅拌直至熔融物形成。往该熔融物中加入1g(4.2mmol)4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮(制备参见德国专利公开1061788，1959年7月23日公开)并将该反应混合物再于200℃搅拌4小时。稍稍冷却后，往该反应混合物中加入4ml四甲基脲，然后于约120℃加入2ml水。然后将所得溶液分配到二氯甲烷与20ml水和5ml浓氨水的混合液之间。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残余物用乙腈进行两次重结晶并在高真空下干燥(8小时，120℃)得到标题化合物。熔点：180-181℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝341。实施例46：1-(3，5-二甲基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

如实施例45所述，用3，5-二甲基苯胺代替3，4-二甲基苯胺进行制备。标题化合物：熔点174-175℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝341。实施例47：1-(4-异丙基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪二盐酸盐

按照实施例45描述的方法，将1.80g(12.68mmol)五氧化二磷、1.73g(12.6mmol)三乙胺盐酸盐、1.8ml(12.74mmol)4-异丙基苯胺和1g(4.2mmol)4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮的混合物于210℃搅拌4小时。然后用超声浴将冷冻的熔融物悬浮到水中，过滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸发。油状残余物分配到二氯甲烷与20ml水和5ml浓氨水的混合液之间。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。然后将残余物与乙腈搅拌，滤除一些未转化的4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮，滤液真空蒸发。残余物经硅胶(粒径为0.04～0.06mm)快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇混合物(20∶1和10∶1)洗脱纯化，得到一树脂样物质(标题化合物的游离碱)，将其溶于4ml甲醇和1.5ml 3N盐酸的甲醇溶液的混合物中。真空蒸发后，残余物用甲醇/乙醚重结晶，在高真空下干燥(8小时，120℃)，并在20℃和常压下平衡16小时，得到含水量为9.4％的标题化合物；熔点：＞250℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝355。实施例48：1-(4-叔丁基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪二盐酸盐

按照实施例45描述的方法，将1.80g(12.68mmol)五氧化二磷、1.73g(12.6mmol)三乙胺盐酸盐、1.9ml(12.5mmol)4-叔丁基苯胺和1g(4.2mmol)4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮的混合物于210℃搅拌4.5小时。然后用超声浴将冷冻的熔融物悬浮到水中，过滤除去未溶解的成分，将滤液在旋转蒸发仪上蒸发。油状残余物分配到二氯甲烷与20ml水和5ml浓氨水的混合液之间。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。然后将残余物与10ml乙腈搅拌，滤除一些来转化的4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮，滤液真空蒸发。残余物经硅胶(粒径为0.04～0.06mm)快速色谱，用甲苯/丙酮混合物(7∶3)洗脱，得到一树脂样物质(标题化合物的游离碱)，将其溶于4ml甲醇和1.5ml 3N盐酸的甲醇溶液的混合物中。真空蒸发后，残余物用甲醇/乙醚重结晶，在高真空下干燥(6小时，80℃)，并在20℃和常压下平衡16小时，得到含水量为4.47％的标题化合物；熔点：196-200℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝369。实施例49：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基氨基)酞嗪

将0.5g(1.5436mmol)1-氯-4-(4-氯苯氨基)酞嗪盐酸盐(制备参见《化学会志》1948，777-782)和2g(18.50mmol)4-氨基甲基吡啶的混合物于90℃搅拌36小时，然后用硅胶(粒径为0.04～0.06mm)快速色谱，用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱纯化，蒸发含产物的级份，残余物用甲醇重结晶，并将该结晶在高真空下干燥，得到标题化合物；熔点：233-236℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝362。实施例50：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲氧基)酞嗪

在氮气氛下，将1g(9.16mmol)4-羟甲基吡啶、0.44g(11.0mmol)氢化钠(60％油分散体)和15ml DMF的混合物于0℃保温20分钟并同时搅拌。在室温下，将1g(3.07mmol 1-氯-4-(4-氯苯氨基)酞嗪盐酸盐加到该混合物中，于50℃搅拌1小时，再于80℃搅拌15小时。往该反应混合物中加入少量水，真空蒸发，残余物用甲醇重结晶，在高真空下干燥，得到含水量为3.36％的标题化合物。熔点139-141℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝363。实施例51：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)-5，6，7，8-四氢酞嗪

如实施例45制备至真空蒸发步骤，但使用4-氯苯胺代替3，4-二甲基苯胺。然后将残余物通过硅胶(粒径为0.04～0.06mm)快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇混合液(40∶1和20∶1)洗脱进一步纯化。真空蒸发含产物的级分后并将残余物用乙腈重结晶后，获得标题化合物。熔点：181-183℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝351。

原料的制备如下：51.1)2-[4(1H)-吡啶亚基]-4，5，6，7-四氢茚-1，3-二酮

在0℃下，每间隔5分钟，将四份各为0.99ml 5.4M甲醇钠的甲醇溶液(21.4mmol)搅拌加到2.957g(21.4mmol)4，5，6，7-四氢-1(3H)-异苯并呋喃酮(制备参见《美国化学会志》118，1-12[1996])、2.02ml(21.4mmol)吡啶-4-甲醛和10.7ml(93.2mmol)丙酸乙酯在17.4ml甲醇中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌20分钟，然后加热回流2小时，之后真空蒸发。将残余物于5ml水中搅拌，过滤，滤器残余物用水洗涤，在高真空下干燥(8小时，100℃)，获得标题化合物。熔点：258-261℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝228。

通过用乙醚萃取水性滤液，用冰醋酸将水相pH调至7，过滤并且滤器残余物用水洗涤，可获得稍微不纯的标题化合物。51.2)4-(4-吡啶甲基)-5，6，7，8-四氢-1(2H)-酞嗪酮

将0.773g(3.4mmol)2-[4(1H)-吡啶亚基]-4，5，6，7-四氢茚-1，3-二酮与5ml水合肼的混合物加热回流4小时。冷却至0℃后，过滤，滤器残余物用水洗涤，然后用乙醚洗涤，并在高真空下干燥(8小时，100℃)获得标题化合物。熔点：193-194℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝242。实施例52：1-(4-乙氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.3g(1.173mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(制备参见德国专利公开1061788，1959年7月23日公开)和0.483g(3.52mmol)4-乙氧基苯胺的混合物于90℃加热30分钟。将冷却的反应混合物在充分搅拌下分配到二氯甲烷/甲醇(18∶1)混合液与饱和碳酸钠水溶液之间。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用乙酸乙酯/甲醇和乙腈重结晶后获得标题化合物。熔点：223-224℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝357。实施例53：1-(4-苯基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

在氮气氛下，将2.41g(16.98mmol)五氧化二磷、2.32g(16.85mmol)三乙胺盐酸盐、3g(17.73mmol)4-氨基联苯和1g(4.21mmol)4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮的混合物于200℃搅拌20小时。冷却到室温后，在剧烈搅拌下，使用超声浴将透明结晶熔融物分配到二氯甲烷/甲醇混合液(99∶1)与水和饱和碳酸盐水溶液的混合物(1∶1)之间。有机相经硫酸钠干燥，将滤液真空蒸发，残余物通过硅胶(粒径为0.04～0.06mm)快速色谱，用二氯甲烷/甲醇混合液(49∶1)洗脱纯化。真空蒸发含产物的级分后并将残余物用乙腈重结晶后，获得标题化合物。熔点：189-191℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝389。实施例54：1-(3，4，5-三甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.3g(1.173mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(制备参见德国专利公开1061788，1959年7月23日公开)和0.645g(3.52mmol)3，4，5-三甲氧基苯胺的混合物于110℃加热1小时。将冷却的反应混合物在充分搅拌下分配到二氯甲烷/甲醇(20∶1)混合液与饱和碳酸钠水溶液之间。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶(粒径为0.04～0.06mm)快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇混合液(19∶1)洗脱纯化。真空蒸发含产物的级分后并将残余物用二氯甲烷/己烷重结晶后，获得标题化合物。熔点：110-111℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝403。实施例55：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪-3-氧化物

将1.53g(4.41mmol)1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(参见实施例4)、1.74g(约5.75mmol)3-氯过苯甲酸(约57％)和80ml乙酸乙酯的混合物在室温下搅拌1小时。然后将25ml 1N碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中，搅拌10分钟，过滤，用水洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤，滤器残余物通过硅胶(粒径为0.04～0.06mm)快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇混合液(19∶1)洗脱纯化。真空蒸发含产物的级分并将滤器残余物用甲醇重结晶后，获得标题化合物。熔点：226-228℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝363。实施例56：1-(3-羟基苯氧基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.2g(1.82mmol)间苯二酚的5ml二氧六环溶液与0.37ml 5.4M甲醇钠的甲醇溶液(2mmol)混合。将结晶残余物悬浮到5ml二氧六环中，加入0.511g(2mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪，并将该反应混合物在氮气氛下于120℃搅拌18小时。冷却到室温后，将滤液真空蒸发，残余物通过硅胶(粒径为0.04～0.06mm)快速色谱，用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇混合液(50∶1和25∶1)洗脱纯化。真空蒸发含产物的级分，结晶残余物悬浮到约5ml二氯甲烷中，过滤。结晶在高真空下干燥(6小时，100℃)后，获得标题化合物。熔点：206-207℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝330。实施例57：1-环己基氨基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.3g(1.173mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和0.523g(5.278mmol)环己基胺的混合物于115℃搅拌8小时。将冷却的反应混合物分配到二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脱纯化。将含产物的级分在乙腈中结晶并在高真空下干燥后，获得含水量为0.56％的标题化合物。熔点：137-139℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝319。实施例58：1-环戊基氨基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将0.3g(1.173mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和0.4g(4.692mmol)环戊基胺的混合物于115℃搅拌6小时。将冷却的反应混合物分配到二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱纯化。将含产物的级分在乙腈/水中结晶并在高真空下干燥(8小时，100℃)后，获得标题化合物。熔点：163-165℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝305。实施例59：1-(4-氯苯氨基)-4-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]酞嗪

将910mg(6.36mmol)五氧化二磷、876mg(6.36mmol)三乙胺盐酸盐和812mg(6.36mmol)4-氯苯胺的混合物于200℃加热直至均相熔融物形成。往该熔融物中加入400g(1.59mmol)4-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]-1(2H)-酞嗪酮并将该反应混合物再于200℃搅拌16小时。通过充分搅拌并使用超声浴将冷却的反应混合物分配到二氯甲烷/甲醇(约20∶1)与饱和碳酸钠水溶液之间。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空蒸发，残余物经硅胶(粒径为0.04～0.06mm)快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脱纯化。将含产物的级分真空蒸发并用乙腈结晶后，获得标题化合物。熔点：158-159℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝361。

原料的制备如下：59.1)2-[2-甲基-1.H.-吡啶-4-亚基]-2，3-二氢化茚-1，3-二酮

在氮气氛下，将27.7g(0.187mol)邻苯二甲酸酐和20.04g(0.187mol)2，4-二甲基吡啶的混合物在搅拌下于180℃加热20小时。使用超声浴将反应混合物于约75℃悬浮在250ml乙醇中。将悬浮液过滤，滤液真空蒸发，残余物经硅胶(粒径为0.04～0.06mm)快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇(49∶1和19∶1)洗脱纯化。将含产物的级分真空蒸发，残余物在甲醇/二氯甲烷(3∶1)中加热后在冰浴中冷却。过滤并将滤器残余物在高真空下干燥(8小时，100℃)得到标题化合物；熔点：＞260℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝238。59.2)4-[2-甲基-1.H.-吡啶-4-亚基]-1(2H)-酞嗪酮

在氮气氛下，将5.5g(23.18mmol)2-[2-甲基-1.H.-吡啶-4-亚基]-2，3-二氢化茚-1，3-二酮和21.8ml水合肼的混合物于130℃加热4小时。然后将50ml乙醇加到该反应混合物中，冷却到室温，过滤，滤器残余物用乙醇和乙醚洗涤。在高真空下干燥后获得标题化合物。熔点：183-184℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝252。实施例60：1-(4-氯苯氨基)-4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲基]酞嗪

采用实施例59描述的方法，但使用4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲基]-1(2H)-酞嗪酮代替4-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]-1(2H)-酞嗪酮获得标题化合物。熔点：175-176℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝375。

原料的制备如下：60.1)2-[2，6-二甲基-1.H.-吡啶-4-亚基]-2，3-二氢化茚-1，3-二酮

采用实施例59.1的方法，但使用2，4，6-三甲基吡啶代替2，4-二甲基吡啶制备标题化合物。熔点：＞250℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝252。60.2)4-[(2，6-二甲基-吡啶-4-基)甲基]-1(2H)-酞嗪酮

采用实施例59.2的方法，但使用2-[2，6-二甲基-1.H.-吡啶-4-亚基]-2，3-二氢化茚-1，3-二酮和水合肼制备标题化合物。熔点：229-230℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝266。实施例61：1-环丙基氨基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪1.58盐酸盐

将0.3g(1.173mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和1.4ml(14.076mmol)环丙胺的混合物于110℃搅拌8小时。将冷却的反应混合物分配到二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶快速色谱，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱纯化。将含产物的级分真空蒸发，残余物与1ml 3N盐酸的甲醇溶液搅拌。用少量甲醇滤出所得结晶并用乙醚洗涤。在高真空下干燥(8小时，160℃)后，获得含水量为8.63％的标题化合物。熔点：＞250℃；ESI-MS：(M+H)⁺＝277。实施例62：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪琥珀酸盐

将1.77g(15mmol)琥珀酸的35ml乙醇溶液加到热的5.0g(14.4mmol)1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪的150ml乙醇溶液中。将混合物冷却(刮擦)到0℃，有结晶缓慢地沉淀出来。过滤并用乙醇洗涤，干燥。元素分析(C₂₄H₂₁N₄ClO₄)计算值：C 62.00％，H4.55％，N 12.05％；实测值：C 62.02％，H 4.75％，N 12.04％。实施例63：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪草酸盐

将1.35g(15mmol)草酸的35ml乙醇溶液加到热的5.0g(14.4mmol)1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪的150ml乙醇溶液中。搅拌下，有结晶沉淀出来。冷却，过滤并用乙醇洗涤，干燥获得标题化合物。元素分析(C₂₂H₁₇N₄ClO₄)计算值：C 60.49％，H 3.92％，N 12.83％；实测值：C 60.69％，H 4.05％，N 12.97％。实施例64：外消旋1-(4-氯苯氨基)-4-[1-(4-吡啶基)乙基]酞嗪

将300mg(1.19mmol)外消旋4-[1-(4-吡啶基)乙基]-1(2H)-酞嗪酮、683mg(4.77mmol)五氧化二磷、657mg(4.77mmol)三乙胺盐酸盐和609mg(4.77mmol)4-氯苯胺的混合物于205℃加热8小时。将该棕色溶液加到二氯甲烷/甲醇19∶1中，依次用饱和碳酸钠溶液洗涤，用水和盐水洗涤三次，将有机相(Na₂O₄)洗涤并蒸发浓缩。经硅胶色谱(SiO₂；乙酸乙酯/甲醇19∶1)获得标题化合物；熔点：132-134℃；元素分析(C₂₁H₁₇N₄Cl·1/2CH₃OH)计算值：C 68.52％，H 5.08％，N 14.87％；实测值：C 68.4％，H 5.0％，N 14.9％。

原料的制备如下：64.1)3-(1-吡啶-4-基-亚乙基)-3-.H.-异苯并呋喃-1-酮

将25.0g(168.9mmol)邻苯二甲酸酐、11.8g(77.9mmol)3-吡啶-4-基丙酸[制备参见《医药化学杂志》39，609(1996)]，1.065g(13mmol)乙酸钠和40ml二甲基乙酰胺的混合物于180℃搅拌4小时。将该反应混合物倾入冰和250ml 0.2N氢氧化钠溶液的混合液中，搅拌并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na₂O₄)并蒸发浓缩。进行硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇19∶1)和用乙醇结晶，获得标题化合物：FAB MS(M+H)⁺＝238。64.2)外消旋4-[1-(4-吡啶基)乙基]-1(2H)-酞嗪酮

在50ml乙醇中，将2.2g(9.27mmol)3-(1-吡啶-4-基-亚乙基)-3-.H.-异苯并呋喃-1-酮和597ml(12mmol)水合肼的混合物沸腾回流4.5小时。有白色固体产生，将其滤出并弃去。将滤液蒸发浓缩，用乙腈结晶出标题化合物。熔点：201-203℃；元素分析(C₁₅H₁₃N₃O·0.15H₂O)计算值：C 70.93％，H 5.28％，N 16.54％；实测值：C 70.8％，H 5.2％，N 16.8％。实施例65：1-(4-氯苯氨基)-4-[(1-氧吡啶-4-基)甲基]酞嗪

往437.7mg(3.407mmol)4-氯苯胺的25ml乙醇溶液中加入1.25g(≈80％；3.245mmol)1-氯-4-[(1-氧吡啶-4-基)甲基]酞嗪盐酸盐并加热回流2小时。将该悬浮液过滤并用乙醇洗涤。所得粗产物含约6～7％1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪副产物。进行硅胶色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇/氨70∶15∶15∶1)并用乙酸乙酯结晶，获得标题化合物。熔点249-251℃；

¹H-NMR(DMSO-d₆)9.27(s，1H)，8.59(d，1H)，8.14(d，1H)，8.10(d，2H)，7.99(m，3H)，7.95(m，1H)，7.39(d，2H)，7.33(d，2H)，4.55(s，2H)；FAB MS(M+H)⁺＝363.原料的制备如下：65.1)4-[(1-氧吡啶-4-基)甲基]-1(2H)-酞嗪酮

往冰冷却的5.0g(21.07mmol)4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮[制备参见德国专利公开1061788，1959年7月23日公开]的30ml乙酸溶液中加入14ml过乙酸(Fluka，Buchs/瑞士；32％乙酸溶液)并在室温搅拌52小时。将反应溶液蒸发浓缩，残余物悬浮到15ml水并用饱和碳酸氢钠溶液中和。过滤并用水洗涤，得到标题化合物，其中仍含有约20％4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮。该粗产物用于下步。进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇9∶1)得到纯净的标题化合物。熔点274-275℃；FAB MS(M+H)⁺＝254。65.2)1-氯-4-[(1-氧吡啶-4-基)甲基]酞嗪盐酸盐

将4.45g(17.6mmol)4-[(1-氧吡啶-4-基)甲基]-1(2H)-酞嗪酮在65ml乙腈中的悬浮液与8.8ml(35.2mmol)4N盐酸的二氧六环溶液混合，最终再与4.17ml(45.7mmol)磷酰氯混合。于45℃搅拌30小时后，将该红色悬浮液过滤，用乙腈洗涤：FAB MS(M+H)⁺＝272。实施例66：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-嘧啶甲基)酞嗪

将100mg(0.45mmol)1-氯-4-(4-嘧啶甲基)酞嗪盐酸盐和149mg(1.17mmol)4-氯苯胺的混合物用1.5小时加热到100℃。将该反应混合物分配到二氯甲烷/甲醇(19∶1)与饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇19∶1)洗脱纯化并用乙酸乙酯/乙醚结晶获得标题化合物。熔点：174-176℃；FAB-MS：(M+H)⁺＝348。

原料的制备如下：66.1)2-嘧啶-4-基-2，3-二氢化茚-1，3-二酮

将7.87g(53.1mmol)邻苯二甲酸酐和22ml(0.24mol)4-甲基嘧啶于140℃搅拌1小时，再于210℃搅拌4小时。然后将反应混合物与15ml甲醇搅拌，过滤，残余物用甲醇洗涤。通过蒸发滤液并将残余物与水搅拌可获得另一些标题化合物：熔点：168-169℃；元素分析(C₁₃H₈N₂O₂)计算值：C 69.64％，H 3.60％，N 12.49％；实测值：C 69.8％，H 3.7％.N 12.4％；FAB MS(M+H)⁺＝225。66.2)4-(4-嘧啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮

将1.20g(5.35mmol)2-嘧啶-4-基-2，3-二氢化茚-1，3-二酮的30ml乙醇溶液与345μl(6.96mmol)水合肼混合并加热5小时至100℃。冷却后，将产物滤出并用乙醇洗涤：熔点：204-206℃；元素分析(C₁₃H₁₀N₄O·0.5H₂O)计算值：C 63.15％，H 4.48％，N 22.66％；实测值：C 63.3％，H 4.5％，N22.7％；FAB MS(M+H)⁺＝239。66.3)1-氯-4-(4-嘧啶甲基)酞嗪盐酸盐

将850mg(3.57mmol)4-(4-嘧啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮的15ml乙腈溶液与1.78ml(7.14mmol)4N HCl的二氧六环溶液混合，然后再与1.14ml(12.5mmol)磷酰氯混合。于50℃搅拌36小时后，将红色悬浮液过滤并用乙腈洗涤：FAB MS(M-H)⁺＝255。通过将蒸发的滤液分配到二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间可获得另一部分产物。实施例67：A：1-(3-苯氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将256mg(1.00mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪和556mg(3.00mmol)4-苯氧基苯胺(Aldrich)的混合物于90℃加热2小时。将熔融物冷却并与6ml氨溶液(10％水溶液：或10ml饱和碳酸氢钠溶液)和15ml二氯甲烷/甲醇50∶1搅拌30分钟。分离水相并用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸发浓缩，进行硅胶色谱(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇19∶1→10∶1)。用乙腈结晶，获得标题化合物：熔点：186-189℃；元素分析(C₂₆H₂₁N₄O)计算值：C 77.02％，H 5.22％，N 13.82％；实测值：C 77.2％，H 4.9％，N 13.8％。

原料的制备如下：67.A1)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

在排除空气下，将29g(122mmol)4-(4-吡啶甲基)-1(2H)-酞嗪酮[制备参见德国专利公开1061788，1959年7月23日公开]的450ml乙腈溶液与61ml 4N HCl/二氧六环和28ml(306mmol)磷酰氯混合并于50℃搅拌27小时。在冰冷却下，往该白色悬浮液中滴加119g碳酸氢钠的1.45L水溶液，搅拌该混合物并将标题化合物滤出。元素分析(C₁₄H₁₀N₃Cl)计算值：C 65.76％，H 3.94％，N 16.43％，Cl 13.86％；实测值：C 65.40％，H 4.12％，N 16.45％，Cl 13.66％；FAB MS(M+H)⁺＝256。以类似方式，通过熔融物形式的反应制备下列化合物：

¹偏差≤0.4％；制造商：²Fluka；³Lancaster；⁴JRD Fluorochemicals；⁵Aldrich；⁶TCI；⁷Maybridge.实施例68：A：1-(3-癸氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

往262mg(1.05mmol)癸氧基苯胺(Salor)的5ml乙醇溶液中加入0.26ml 4N HCl/二氧六环，将该混合物搅拌约3分钟，然后加入256mg(1.00mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(实施例67A.1)。沸腾回流2小时后，将该混合物冷却并蒸发浓缩。残余物与6ml氨溶液(10％水溶液：或10ml饱和碳酸氢钠溶液)和15ml二氯甲烷/甲醇50∶1搅拌30分钟。分离水相并用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸发浓缩，用乙腈(或甲醇)结晶[可在进行硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇19∶1)后]，获得标题化合物：熔点：116-119℃；元素分析(C₃₀H₃₆N₄O)计算值：C76.89％，H 7.74％，N 11.96％；实测值：C 76.7％，H 7.7％，N 11.9％；FAB MS(M+H)⁺＝469。

以相同方法，通过在乙醇中加热制备下列化合物：

¹偏差≤0.4％；²通过氢化(阮内镍；EtOH/THF)4-氯-3-甲氧基硝基苯(Riedel de Haen)制备；³加入2当量盐酸/二氧六环；⁴不加入盐酸/二氧六环；⁵经蒸发浓缩的反应混合物加到水/二氯甲烷中，加入氨水得到标题化合物结晶；⁶正丁醇作为溶剂，120℃；⁷分离得到盐酸盐。制造商：⁸Fluka；⁹Bayer；¹⁰Maybridge；¹¹TCI；¹²Aldrich；¹³Acros；¹⁴Salor；¹⁵Butt Park；¹⁶半硫酸盐衍生物。实施例69：A：1-(4-乙酰基-3-羟基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

将302mg(2.0mmol)2-乙酰基-5-氨基苯酚(Maybridge)和256mg(1.00mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(实施例67A.1)在2ml DMEU中加热3-18小时至100℃。将该反应混合物与10ml氨溶液(10％水溶液)和25ml乙酸乙酯(或二氯甲烷)搅拌，滤过硅藻土。滤液的有机相经硫酸钠干燥，蒸发并进行硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇40∶1→10∶1)。用乙腈结晶，得到标题化合物。熔点：234-236℃；HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝9.5；FAB MS(M+H)⁺＝371。

以类似方法(用DMEU并加热)，制备下列化合物：

¹偏差≤0.4％；²HPLC：t_Ret(Grad_4-50)；制造商：³Aldrich；⁴Fluka。实施例70：1-(3-乙酰基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(A)和1-[(2’-甲基-1’，3’-二氧戊环-2’-基)-苯氨基]-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(B)

将256mg(1.00mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(实施例67A.1)与537mg(3.00mmol)3-(2’-甲基-1’，3’-二氧戊环-2’-基)-苯胺(A.Bader Chem.)的混合物于90℃搅拌2小时。将该熔融物冷却并与10ml20％碳酸钾溶液和30ml二氯甲烷搅拌。分离水相，用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸发浓缩并进行硅胶色谱(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇100∶1→19∶1)。将蒸发的产物级份在4ml乙腈中分级结晶，首先获得A：熔点229-231℃；HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝8.2；FABMS(M+H)⁺＝355。将第一母液在冰浴中冷却导致B结晶：HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝9.3；FAB MS(M+H)⁺＝399。实施例71：1-(4-氯-3-羟基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

在0℃和氮气氛下，将2ml三溴化硼溶液(约1M二氯甲烷溶液)与0.19g(0.50mmol)1-(4-氯-3-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(实施例68B)在4ml二氯甲烷中的悬浮液混合。将该树脂样混合物在室温放置18小时，弃去二氯甲烷相，将粘稠残余物与10ml THF和5ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌。过滤所得悬浮液，滤器残余物用THF洗涤并弃去。分离THF相并经硫酸钠干燥，蒸发浓缩，进行硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇40∶1→19∶1)并用乙腈/甲醇结晶得到标题化合物。熔点245-246℃；HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝8.8；FAB MS(M+H)⁺＝363。实施例72：A：1-(3-氯苯氧基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪

在排除空气下，将200mg(0.78mmol)1-氯-4-(4-吡啶甲基)酞嗪(实施例67A.1)、173mg(1.25mmol)碳酸钾和120mg(0.94mmol)3-氯苯酚(Fluka)在2ml DMSO中于90℃加热3小时。将该反应混合物分配到20ml水和20ml乙酸乙酯之间，将分离的水相用2份乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发浓缩。将残余物溶于约15ml THF中，用己烷沉淀并过滤。进行硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇4∶1)后蒸发滤液获得标题化合物。熔点143-145℃；HPLC：t_Ret(Grad_20-100)＝8.9；FAB MS(M+H)⁺＝348。

以类似方式制备下列化合物：

制造商：¹Fluka实施例73：5-(4-氯苯氨基)-8-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]哒嗪

在氮气氛下，将1.19g(8.38mmol)五氧化二磷、1.156g(8.4mmol)三乙胺盐酸盐和1.072g(8.4mmol)4-氯苯胺的混合物于200℃加热5分钟。然后将0.50g(2.1mmol)8-(4-吡啶甲基)-6H-吡啶并[2，3-d]哒嗪-5-酮加到该熔融物中，并于200℃再搅拌3小时。冷却后，将熔融物加到25ml二氯甲烷、10ml水和5ml饱和氨溶液中，分离有机相，经硫酸钠干燥，蒸发浓缩。进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇50∶1→25∶1)并用乙腈/甲醇结晶得到标题化合物。熔点：220-222℃；元素分析(C₁₉H₁₄N₅Cl)计算值：C 65.61％，H 4.06％，N 20.14％；实测值：C 65.7％，H 4.1％，N 20.1％；FAB MS(M+H)⁺＝348。

原料的制备如下：73.1)6-(吡啶-4-基)-[1]氮茚-5，7-二酮

在冰冷却下和氮气氛下，往20.27g(150mmol)呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮(制备参见《合成》1997，113)和14.13ml(150mmol)4-吡啶甲醛在120ml甲醇和75ml丙酸乙酯中的悬浮液中滴加27.8ml(150mmol)5.4M甲醇钠的甲醇溶液。该混合物加热15分钟至室温，然后加热2小时至回流温度。在固体形成之前该悬浮液暂时变为溶液。冷却后，加入120ml水，然后搅拌，过滤并用水洗涤产物。通过用乙酸酸化滤液可获得另一部分产物：FAB MS(M+H)⁺＝225。73.2)8-(4-吡啶甲基)-6H-吡啶并[2，3-d]哒嗪-5-酮(A)和5-(4-吡啶甲基)-7H-吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-酮(B)

将8.7g(38.8mmol)6-(吡啶-4-基)-[1]氮茚-5，7-二酮在40ml水合肼中的悬浮液加热4小时至回流。该悬浮液暂时变为溶液，然后再次沉淀出固体，冷却到室温后过滤，用水和乙醚洗涤并干燥。用沸腾甲醇分级结晶得到A和B的混合物。进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇19∶1→7∶3)并在沸腾甲醇中搅拌获得A，然后获得B。A：m.p.：246-248℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)12.83(s，HN)，9.13(dd，1H)，8.59(dd，1H)，8.43(d，2H)，7.85(dd，1H)，7.29(d，2H)，4.38(s，2H；在7.29^吡啶处的信号上的NOE)；元素分析(C₁₃H₁₀N₄O)计算值：C65.54％，H4.23％，N23.52％；实测值：C65.2％，H4.3％，N23.5％。B：m.p.：＞260℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)12.83(s，HN)，9.04(dd，1H)，8.46(d，2H)，8.33(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.30(d，2H)，4.34(s，2H；在7.29^吡啶和8.33^HC-4处的信号上的NOE)；元素分析(C₁₃H₁₀N₄O)计算值：C65.54％，H4.23％，N23.52％；实测值：C65.2％，H4.3％，N23.5％。实施例74：8-(4-氯苯氨基)-5-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]哒嗪

按照实施例73描述的方法，将1.025g(7.22mmol)五氧化二磷、0.994g(7.22mmol)三乙胺盐酸盐、0.921g(7.22mmol)4-氯苯胺和0.43g(1.8mmol)5-(4-吡啶甲基)-7H-吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-酮(实施例73.2)转化为标题化合物。熔点：196-197℃；元素分析(C₁₉H₁₄N₅Cl)计算值：C 65.61％，H 4.06％，N 20.14％；实测值：C 65.5％，H 4.1％，N 20.1％；FAB MS(M+H)⁺＝348。实施例75：1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)吡啶并[3，4-d]哒嗪

按照实施例73描述的方法，将714mg(5.03mmol)五氧化二磷、694mg(5.04mmol)三乙胺盐酸盐、643mg(5.04mmol)4-氯苯胺和300mg(1.26mmol)4-(4-吡啶甲基)-2H-吡啶并[3，4-d]哒嗪-1-酮转化为标题化合物。熔点：227-228℃；HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝9.1；FABMS(M+H)⁺＝348。

原料的制备如下：75.1)6-(吡啶-4-基)-[2]氮茚-5，7-二酮

按照实施例73.1的方法，用4.44g(32.9mmol)呋喃并[3，4-c]吡啶-1(3H)-酮和呋喃并[3，4-c]吡啶-3(1H)-酮的混合物[制备参见《加拿大化学杂志》64(1986)，1031]和3.1ml(32.9mmol)4-吡啶甲醛在26ml甲醇和16.4ml丙酸乙酯与6.1ml(32.9mmol)5.4M甲醇钠的甲醇溶液制备标题化合物。FAB MS(M+H)⁺＝225。75.2)4-(4-吡啶甲基)-2H-吡啶并[3，4-d]哒嗪-1-酮(A)和1-(4-吡啶甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]哒嗪-4-酮(B)

将2.69g(12mmol)6-(吡啶-4-基)-[2]氮茚-5，7-二酮在12ml水合肼中加热回流3小时。冷却至5℃后，过滤该混合物，用水和乙醚洗涤并干燥。进行硅胶柱色谱(硅胶以在乙酸乙酯/甲醇中的溶液形式使用；洗脱剂：甲苯/异丙醇19∶1→甲苯/异丙醇/氨水90∶10∶0.25→90∶20∶0.5)并在异丙醇中结晶获得A，然后获得B。A：m.p.：236-237℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)12.9(s，HN)，9.32(s，1H)，8.96(d，1H)，8.47(d，2H)，8.08(d，1H)，7.34(d，2H)，4.43(s，2H；在9.32处的单峰上的NOE)；FAB MS(M+H)⁺＝239.B：¹H-NMR(DMSO-d₆)12.93(s，HN)，9.45(s，1H)，9.00(d，1H)，8.47(d，2H)，7.80(d，1H)，7.33(d，2H)，4.34(s，2H；在7.80处的双峰上的NOE)；FAB MS(M+H)⁺＝239.实施例76：4-(1-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)吡啶并[3，4-d]哒嗪

按照实施例73描述的方法，将714mg(5.03mmol)五氧化二磷、694mg(5.04mmol)三乙胺盐酸盐、643mg(5.04mmol)4-氯苯胺和300mg(1.26mmol)1-(4-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，4-d]哒嗪-4-酮(实施例75.2)转化为标题化合物。熔点：220-221℃；HPLC：t_Ret(Grad_5-40)＝9.3；FAB MS(M+H)⁺＝348。实施例77：外消旋苯甲酸-[4-(4-氯苯氨基)酞嗪-1-基](吡啶-4-基)甲酯

在氮气氛下，将500mg(1.29mmol)2-苯甲酰基-4-(4-氯苯氨基)-1，2-二氢酞嗪-1-甲腈的13ml THF溶液与1.94ml(1M THF溶液，1.94mmol)二(三甲基甲硅烷基)氨基锂于-70℃混合并搅拌60分钟。然后加入2.13ml(1M THF溶液，2.13ml)新鲜蒸馏的4-吡啶甲醛，搅拌3小时并将该溶液倾入冰水中。用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤并用硫酸钠干燥和进行硅胶柱色谱(甲苯/丙酮3∶1→2∶1)，得到标题化合物。熔点：183-185℃；HPLC：t_Ret(Grad_20-100)＝8.4；FABMS(M+H)⁺＝467。

原料的制备如下：77.1)1-(4-氯苯氨基)酞嗪

将30g(149mmol)1-氯酞嗪(由酞嗪按照实施例67A.1描述的方法制备)和20g(157mmol)4-氯苯胺在630ml正丁醇中于65℃加热30分钟。滤出粗产物，用乙醚洗涤，加到2L二氯甲烷/甲醇9∶1中并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。水相用二氯甲烷/甲醇9∶1萃取三次，有机相经硫酸钠干燥并蒸发至剩余体积为约50ml，结晶出标题化合物。熔点211℃；元素分析(C₁₄H₁₀N₃Cl)计算值：C 65.76％，H 3.94％，N 16.43％，Cl 13.86％；实测值：C 66.02％，H 3.92％，N 16.53％，Cl13.51％。77.2)2-苯甲酰基-4-(4-氯苯氨基)-1，2-二氢酞嗪-1-甲腈

在氮气氛下，首先将164mg(1.2mmol)无水氯化铝加到12.6g(49.3mmol)1-(4-氯苯氨基)酞嗪的90ml二氯甲烷溶液中，然后加入12.3ml(98.6mmol)三甲基甲硅烷基氰化物。最后在冰冷却下加入11.5ml(98.6mmol)苯甲酰氯并在室温搅拌3小时。将该悬浮液倾入0.6ml水中，过滤，用水洗涤并干燥。将所得产物在150ml沸腾乙醇中混合，得到纯净的标题化合物。熔点201-202℃；元素分析(C₂₂H₁₅N₄ClO)计算值：C 68.31％，H 3.91％，N 14.48％，Cl 9.16％；实测值：C 68.03％，H 3.89％，N 14.22％，Cl 9.42％。实施例78：外消旋[4-(4-氯苯氨基)酞嗪-1-基](吡啶-4-基)甲醇

将100mg(0.214mmol)外消旋苯甲酸-[4-(4-氯苯氨基)酞嗪-1-基](吡啶-4-基)甲酯在2ml二氧六环、1ml甲醇和1ml水中用9.9mg(0.235mmol)氢氧化锂一水合物皂化。16小时后，滤出标题化合物。熔点：196-197℃；FAB MS(M+H)⁺＝363。实施例79：按照该说明书描述的，尤其是实施例中的方法制备下列化合物：

制造商：¹Fluka；²Bayer；³Merck；⁴JRD Fluorochemicals；⁵Maybridge；⁶Butt Park；⁷ICN；⁸Aldrich。实施例80：对抗Flt-1 VEGF-受体酪蛋白激酶活性的试验

如上文所述，使用Flt-1VEGF-受体酪氨酸激酶进行试验。下面给出了精确记录的IC₅₀测定值：实施例的标题化合物 IC₅₀(μM)

1至4 0.1至0.26

5 0.21

6 0.23

7 0.64

8 0.33

9 0.97

10 0.2

14 0.74

16 0.52

17 0.29

18 0.21

19 0.73

20 0.5

21 0.41

22 0.18

23 0.515

24 0.666

32A 0.042

32B 1

32D 0.48

32F 0.793

37 0.154

39 0.251

42 0.211

43 9.07

44A 0.277

44B 0.234

44C 0.042

44D 0.317

44E 0.49

44F 0.624

44H 11.4

45 0.345

46 0.349

47 0.188

48 0.549

50 0.195

53 1.04

56 1

57 16

58 7.3

64 0.907

66 2.4

67B 0.335

67D 0.401

67E 0.44

67F 1.2

67H 0.615

67Q 0.328

67S 1.2

69 0.742

70A 1

70B 1

72A 1.27

72B 0.284

72C 0.747

72D 0.593

72E 1.2

73 0.397

74 1

75 1

76 3.2

82A 0.478

82B 0.774

82E 2.5

对于其他化合物，虽进行了测量，但未测得准确的IC₅₀值，这些值一般都高于1μM。实施例81：在裸鼠异种移植模型(A-431肿瘤)中的体内活性

采用引言部分描述的试验体系，测量给予和未给予实施例1的标题化合物(溶于水)的肿瘤体积。在肿瘤移植后第5天测量，之后每周测量两次，直至治疗结束后24小时(治疗开始后第28天)的最后一次测量。每种剂量给予六只动物。测得了下列肿瘤直径：

给予剂量 T/C％

(实施例1标题化合物)

100mg/kg，口服，每日一次 9

50mg/kg，口服，每日一次 16

25mg/kg，口服，每日一次 21

载体(没有活性物质的对照) 100

该试验表明了对肿瘤生长有非常显著的抑制作用。实施例82：如下所述制备下列化合物：A：R_x＝4-ClB：R_x＝4-CH₃C：R_x＝4-OCH₃D：R_x＝3-ClE：R_x＝3-CH₃82A：3-(4-氯苯氨基)-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪(R_x＝对氯)的制备

将0.070g 3-氯-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪和0.153g对氯苯胺的溶液在密封的管中于130℃加热20小时。冷却到室温后，蒸发浓缩该溶液，残余物用100ml二氯甲烷稀释并用100ml饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机相经硫酸镁干燥，蒸发浓缩，残余物经硅胶快速色谱(FC)，用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱纯化。获得标题化合物。熔点：196-199℃。¹H NMR(250MHz，CDCl₃)：δ＝8.45(s，宽，2H)；7.55(d，2H)；7.25(d，2H)；7.10(d，2H)；6.20(s，宽，1H)；4.25(s，2H)；2.15(s，3H)；2.10(s，3H)。ES-MS 325，327(M+H，e³⁵Cl和³⁷Cl)。82B：3-(4-甲基苯氨基)-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪(R_x＝对甲基)的制备

该化合物由0.070g 3-氯-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪和0.129g对甲基苯胺按照实施例82A描述的方法制备。经用二氯甲烷/甲醇19/1进行FC后获得标题化合物。熔点：68-70℃。¹HNMR(250MHz，CDCl₃)：δ＝8.45(s，宽，2H)；7.45(d，2H)；7.10(“d”，宽，4H)；6.10(s，宽，1H)；4.25(s，2H)；2.30(s，3H)；2.15(s，3H)；2.10(s，3H)。ES-MS 305(M+H)。82C：3-(4-甲氧基苯氨基)-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪(R_x＝对甲氧基)的制备

该化合物由0.070g 3-氯-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪和0.129g对甲氧基苯胺按照实施例82A描述的方法制备。经用二氯甲烷/甲醇19/1进行FC后获得标题化合物。¹H-NMR(250MHz，CDCl₃)：δ＝8.45(d，2H)；7.45(d，2H)；7.10(d，2H)；6.85(d，2H)；6.05(s，宽，1H)；4.25(s，2H)；3.80(s，3H)；2.30(s，3H)；2.15(s，3H)；2.10(s，3H).ES-MS 321(M+H).82D：3-(3-氯苯氨基)-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪(R_x＝间氯)的制备

该化合物由0.070g 3-氯-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪和0.153g间氯苯胺按照实施例82A描述的方法制备。加热20小时至130℃后，仍有明显量的3-氯-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪存在(TLC)。为此，再加入0.153g间氯苯胺并再加热24小时至130℃。加工与实施例82A相同。经用二氯甲烷/甲醇19/1进行FC后获得标题化合物。熔点：164-167℃。¹H-NMR(250MHz，CDCl₃)：δ＝8.45(s，宽，2H)；7.70(t，1H)；7.45(dd，1H)；7.25-7.10(m，3H))；7.00(dd，1H)；6.20(s，宽，1H)；4.25(s，2H)；2.15(s，3H)；2.10(s，3H).ES-MS 325，327(M+H，³⁵Cl和³⁷Cl).82E：3-(3-甲基苯氨基)-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪(R_x＝间甲基)的制备

该化合物由0.070g 3-氯-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪和0.129g间甲基苯胺按照实施例82A描述的方法制备。加热20小时至130℃后，仍有明显量的3-氯-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪存在(TLC)。为此，再加入0.153g间甲基苯胺并再加热24小时至130℃。加工与实施例82A相同。经用二氯甲烷/甲醇19/1进行FC后获得标题化合物。熔点：68-90℃。¹H-NMR(250MHz，CDCl₃)：δ＝8.45(d，2H)；7.70(t，1H)；7.50(s，1H)；7.40-7.10(m，4H))；6.90(d，1H)；6.15(s，宽，1H)；4.30(s，2H)；2.35(s，3H)；2.15(s，3H)；2.10(s，3H).ES-MS 305(M+H).

原料的制备如下：82.1)2H-3-氧代-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪：

在0℃下，往26.1ml二异丙基胺的200ml THF溶液中加入124ml1.6M丁基锂的THF溶液。于-20～-30℃下，滴加19.3ml 4-甲基吡啶的200ml THF溶液并于-30℃搅拌60分钟。往该黄色溶液中，于-78℃滴加10g马来酸酐的100ml THF溶液，随后于-78℃搅拌1小时，再于室温搅拌2小时。然后将该反应混合物与500ml 2N盐酸混合并用乙酸乙酯洗涤两次。水相蒸发浓缩，用2N氢氧化钠调pH至碱性，再用乙酸乙酯洗涤两次。该水溶液再次用2N盐酸酸化并蒸发浓缩。如此获得的橙色残余物滤过硅胶(二氯甲烷/甲醇5/1)，所得物质无需纯化即可使用。(¹H-NMR(250MHz，CDCl₃)：δ＝3.20(s，2H)；1.25(s，3H)；1.20(s，3H)。ES-MS 220(M+H))。

将2g上述获得的粗产物与1.11ml水合肼在2ml正丁醇中的溶液在氮气氛下于120℃加热2小时。冷却到室温后，蒸发浓缩所得乳液，再与少量水混合，然后用二氯甲烷萃取三次。有机相滤过棉绒，蒸发浓缩，所得黄色油溶于二氯甲烷并用二异丙基醚沉淀。得到白色结晶形式的标题化合物。¹H-NMR(250MHz，CDCl₃)：δ＝8.55(dd，2H)；7.10(d，2H)；3.95(s，2H)；2.15(s，3H)；2.00(s，3H).ES-MS 216(M+H).82.2)3-氯-4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)甲基哒嗪

将0.700g 82.1的标题化合物在7ml POCl₃中的溶液于120℃加热3小时。将所得悬浮液先倾入冰水中，然后用2N氢氧化钠将其pH调至碱性，再用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相滤过棉绒，蒸发浓缩，残余物经硅胶FC，用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱纯化。获得棕色结晶形式的标题化合物。¹H NMR(250MHz，CDCl₃)：δ＝8.50(dd，2H)；7.10(d，2H)；4.25(s，2H)；2.35(s，3H)；2.15(s，3H)。ES-MS 234，236(M+H，³⁵Cl和³⁷Cl)。实施例83：外消旋苯甲酸-{1-[4-(4-氯苯氨基)酞嗪-1-基]-3-(吡啶-4-基)丙基}酯

按照实施例77所述，由2-苯甲酰基-4-(4-氯苯氨基)-1，2-二氢酞嗪-1-甲腈和3-(吡啶-4-基)丙醛开始制备得到标题化合物：FAB-MS(M+H)⁺＝495。实施例84：1-(4-氯苯氨基)-4-[3-(4-吡啶基)丙基]酞嗪

氢化外消旋苯甲酸-{1-[4-(4-氯苯氨基)酞嗪-1-基]-3-(吡啶-4-基)丙基}酯得到标题化合物。实施例85：软胶囊

如下制备5000枚软明胶胶囊，每枚含有0.05g前述实施例提及的式I化合物之一作活性成分：组成活性成分 250g月桂基丙二醇(Lauroglycol) 2升制备方法：将活性成分粉末悬浮在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)，在湿粉碎机中研磨以获得粒径为约1～3μm的颗粒。用胶囊填充机将每份0.419g的该混合物填充到软明胶胶囊中。实施例85：软胶囊

如下制备5000枚软明胶胶囊，每枚含有0.05g前述实施例提及的式I化合物之一作活性成分：组成活性成分 250gPEG 400 1升土温80 1升制备方法：将活性成分粉末悬浮在PEG 400(M_r为约380～420的聚乙二醇，Fluka，瑞士)和土温Tween^80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，Atlas Chem.Ind.，Inc.，USA，由Fluka，瑞士供应)，在湿粉碎机中研磨以获得粒径为约1～3μm的颗粒。用胶囊填充机将每份0.43g的该混合物填充到软明胶胶囊中。实施例87：Klucel制剂

微粉化后，在Klucel HF水溶液(0.5％)中配制实施例62的化合物，活性成分(游离碱)存在的浓度为7mg/ml。估计颗粒的平均粒径为约5μm，粒径范围约为3～12μm。

Claims

1.式I化合物或其盐，

其中r是0-2，n是0-2，m是0-4，R₁和R₂(i)是低级烷基，或者(ii)一起形成亚式I^*中的桥键合是通过两个末端碳原子完成的，或者(iii)一起形成亚式I^**中的桥

其中环元素T₁、T₂、T₃和T₄中的一个或两个是氮原子，其它各自均为CH，键合通过T₁和T₄完成；A、B、D和E彼此独立地是N或CH，条件是其中至多两个基团是N；G是低级亚烷基、酰氧基或羟基取代的低级亚烷基、-CH₂-O-、-CH₂-S-、-CH₂-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚氨基(-NH-)；Q是低级烷基；R是H或低级烷基；X是亚氨基、氧杂或硫杂；Y是芳基、吡啶基或者未取代或被取代的环烷基；并且Z是氨基、一或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、链烷酰基、氨基甲酰基、N-一或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基或烷基苯基亚磺酰基，其中如果存在不止一个Z基团，取代基Z彼此可以相同或不同；并且其中以波折线表示的键，如果存在的话，是单键或双键；或者所定义化合物的N-氧化物，其中一个或多个N原子带有氧原子；条件是：如果Y是吡啶基或未取代的环烷基，X是亚氨基，并且其余的基团如上所定义，则G选自低级亚烷基、-CH₂-O-、-CH₂-S-、氧杂和硫杂。

2.权利要求1的式IA化合物或其盐，

其中r是0-2，n是0-2，m是0-4，A、B、D和E各自独立地是N或CH，条件是这些基团中至多2个是N；G是低级亚烷基、-CH₂-O-、-CH₂-S-、-CH₂-NH-、氧杂、硫杂或亚氨基；Q是甲基；R是H或低级烷基；X是亚氨基、氧杂或硫杂；Y是芳基、吡啶基或未取代或取代的环烷基；和Z是氨基；一或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、链烷酰基、氨基甲酰基、N-一或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基或烷基苯基亚磺酰基，如果有一个以上的基团Z存在，取代基Z可以彼此相同或不同；并且其中以波折线表示的键是单键或双键；或所定义化合物的N-氧化物，其中一个或多个氮原子带有氧原子；条件是，如果Y是吡啶基或未取代的环烷基，X是亚氨基并且剩余的基团定义如上，则G选自低级亚烷基、-CH₂-O-、-CH₂-S-、氧杂和硫杂。

3.权利要求2的式IA化合物或其盐，其中r是0-2，n是0或1，m是0或1，A、B、D和E各自是CH，G是低级亚烷基，尤其是亚甲基，Q是甲基，它与A或D相连，或者同时与A和D相连；R是H或低级烷基；X是亚氨基；Y是苯基，它可以是未取代的或者被一个或两个彼此独立地选自下述的取代基取代：氨基、低级链烷酰氨基、卤素、低级烷基、卤素-低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基和氰基；或是吡啶基；Z是氨基；N-低级烷基氨基；羟基-低级烷基氨基；苯基-低级烷基氨基；N，N-二低级烷基氨基；N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基；N，N-二低级烷基苯基氨基；低级链烷酰氨基；或选自苯甲酰氨基或苯基-低级烷氧羰基氨基的取代基，其中苯基各自是未取代的或尤其是被硝基或氨基取代，也可以被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基或氨基甲酰基取代；或是卤素；并且其中以波折线表示的键各自是双键或单键。

4.权利要求1的式I化合物或其盐，其中r是0-2，n是0或1，m是0或1，R₁和R₂(i)是低级烷基，或者(ii)一起形成亚式I^*中的桥

其中环元素T₁、T₂、T₃和T₄中的一个是氮原子，其它各自均为CH，键合通过T₁和T₄完成；A、B、D和E各自是CH，或者A、D和E各自是CH而B是N；G是低级亚烷基，-CH₂-NH-、-CH₂-O-、羟基亚甲基或苯甲酰氧基亚甲基；Q是甲基，它与A或D相连，或者同时与A和D相连；R是H或低级烷基；X是亚氨基、氧杂或硫杂；Y是苯基，它可以是未取代的或者被一个或两个彼此独立地选自下述的取代基取代：氨基、低级链烷酰氨基、卤素、低级烷基、卤素-低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、氰基、苄氧基、低级链烯基、C_8-12烷氧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级链烷酰基、苯氧基、卤素-低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基巯基、卤素-低级烷基巯基、羟基-低级烷基、低级烷基磺酰基、卤素-低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、二羟基硼烷基、2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基和与两个相邻的碳原子相连的低级亚烷二氧基；或也可以是吡啶基；Z是氨基；N-低级烷基氨基；羟基-低级烷基氨基；苯基-低级烷基氨基；N，N-二低级烷基氨基；N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基；N，N-二低级烷基苯基氨基；低级链烷酰氨基；或选自苯甲酰氨基或苯基-低级烷氧羰基氨基的取代基，其中苯基各自是未取代的或被硝基或氨基取代，也可以被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基或氨基甲酰基取代；或是卤素；并且其中以波折线表示的键，在式IA中如果存在的话，各自是双键或单键。

5.权利要求2的式IA化合物或其盐，其中r是0；n是0或1；m是0；A、B、D和E各自都是CH；G是低级亚烷基；R是H，X是亚氨基；Y是苯基，它是未取代的或被一个或两个彼此独立的取代基取代，所述取代基选自氨基；低级链烷酰基氨基；卤素；低级烷基；卤素-低级烷基；羟基；低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；和氰基；并且其中以波折线表示的键是双键。

6.权利要求2的式IA化合物或其盐，其中r是0；n是0或1；m是0；A、B、D和E各自都是CH；G是亚甲基；R是H，X是亚氨基；Y是苯基，2-、3-或4-氨基苯基，2-、3-或4-乙酰氨基苯基，2-、3-或4-氟苯基，2-、3-或4-氯苯基，2-、3-或4-溴苯基，2，3-、2，4-、2，5-或3，4-二氯苯基，氯氟苯基，2-、3-或4-甲苯基，2-、3-或4-三氟甲基苯基，2-、3-或4-羟基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，甲氧基氯苯基，2-、3-或4-苄氧基苯基，2-、3-或4-氰基苯基，并且其中以波折线表示的键是双键。

7.权利要求1的式I的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪或其可药用盐。

8.权利要求1的式I化合物，选自1-(4-甲基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-苯氨基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-苄氨基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(4-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-苄氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(2-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(4-三氟甲基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(4-氟苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-羟基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(4-羟基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-氨基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3，4-二氯苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(4-溴苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(4-氰基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；1-(3-氯-4-氟苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；和1-(3-甲基苯氨基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪；或它们的可药用盐。

9.权利要求1-8任一项的式I化合物或其可药用盐，用于治疗人类或动物体的方法中。

10.一种药物制剂，含有权利要求1-8任一项的式I化合物或其可药用盐，或其水合物或溶剂化物和至少一种可药用载体。

11.权利要求1-8任一项的式I化合物或其可药用盐用于制备治疗疾病的药品的用途，所述疾病响应于对血管生成的抑制作用。

12.权利要求1-8任一项的式I化合物或其可药用盐用于制备治疗疾病的药品的用途，所述疾病响应于对VEGF-受体酪氨酸激酶的抑制作用。

13.权利要求1-8任一项的式I化合物或其可药用盐治疗响应于对VEGF-受体激酶的抑制作用的疾病的用途。

14.一种药物制剂，其适于施用于温血动物，尤其是患有响应于对血管生成或VEGF-受体酪氨酸激酶的抑制作用的疾病的温血动物，它含有有效量的权利要求1的式I化合物(或其N-氧化物)或存在成盐基团时为其可药用盐和至少一种可药用载体。

15.一种治疗疾病的方法，所述疾病响应于对VEGF-受体酪氨酸激酶的抑制作用或响应于对血管生成的抑制作用，该方法包括将适于治疗所述疾病的有效量的权利要求1的式I化合物或其可药用盐施用于需此治疗的温血动物。

16.一种制备权利要求1的式I化合物或其可药用盐的方法，特征在于通过a)使式II化合物

其中A、B、D、E、Q、G、R₁、R₂和n如式I化合物中所定义并且L是离核离去基团，与式III化合物反应，

式III中n，R，X和Y如式I化合物中所定义，式II和式III化合物中不参与反应的功能基必要时以被保护形式存在，然后除去任何存在的保护基，或者b)使式IV化合物

其中A、B、D、E、Q、G、R₁、R₂和r如式I化合物中所定义，与方法a)中的式III化合物在脱水试剂和一种叔胺的存在下反应，式III和式IV化合物中不参与反应的功能基必要时以被保护形式存在，然后除去任何存在的保护基，或者c)为制备式I化合物，其中G是-CH₂-、-CH₂-O-、-CH₂-S-或-CH₂-NH-，或是氧杂、硫杂或亚氨基，其它的符号如式I化合物中所定义，使式V化合物

其中R₁、R₂、X、Y、R和n如式I化合物中所定义，并且L^*是离核离去基团，与式VI化合物反应，其中G是-CH₂-O-、-CH₂-S-、-CH₂-NH-、氧杂、硫杂或亚氨基，并且A、B、D、E、Q和r如式I化合物中所定义，或(为制备式I化合物，其中G是二价基团-CH₂-)与相应的式VI化合物的金属化物反应，其中基团-CH₂-Me置换G-H，其中Me是一种金属，式V和式VI化合物或其金属化物中不参与反应的功能基必要时以被保护形式存在，然后除去任何存在的保护基，或者d)为制备式I化合物，其中G是-CH₂-O-、-CH₂-S-或-CH₂-NH-，或是氧杂、硫杂或亚氨基，其它的符号如式I化合物中所定义，使式VII化合物

其中X、Y、R₁、R₂、R和n如式I化合物中所定义，并且K是氨基、羟基或巯基，或其互变异构体与式VIII化合物反应，其中M是-CH₂-L^**或-L^**，其中L^**是离核离去基团；并且其它符号如式I化合物中所述，式VII和式VIII化合物中不参与反应的功能基必要时以被保护形式存在，然后除去任何存在的保护基，或者e)为制备式I化合物，其中G是被酰氧基取代的低级亚烷基，并且其它的符号如式I化合物中所定义，使式XV化合物

式XVI中A、B、D、E、Q和r如式I化合物中所定义，式XV和式XVI化合物中不参与反应的功能基必要时以被保护形式存在，然后除去任何存在的保护基，其中a)～e)中定义的原料化合物也可以盐的形式存在，条件是存在成盐基团并且以盐形式的反应是可行的；并且如果需要，可将可得到的式I化合物或其N-氧化物转化为另一种式I化合物或其N-氧化物，将游离的式I化合物或其N-氧化物转化为盐，将可得到的式I化合物或其N-氧化物的盐转化为游离的化合物或另一种盐，和/或将式I化合物或其N-氧化物的异构体混合物分离为单一异构体。