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TW200410945A - Vanilloid receptor ligands and their use in treatments" - Google Patents

Vanilloid receptor ligands and their use in treatments" Download PDF

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TW200410945A
TW200410945A TW092121826A TW92121826A TW200410945A TW 200410945 A TW200410945 A TW 200410945A TW 092121826 A TW092121826 A TW 092121826A TW 92121826 A TW92121826 A TW 92121826A TW 200410945 A TW200410945 A TW 200410945A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
nrara
dihydro
group
nrarf
Prior art date
Application number
TW092121826A
Other languages
English (en)
Inventor
Partha P Chakrabarti
Ning Chen
Elizabeth M Doherty
Celia Dominguez
James Richard Falsey
Christopher H Fotsch
Christopher Hulme
Jodie Katon
Thomas Nixey
Mark Henry Norman
Vassil Ognyanov
Liping Pettus
Rzasa Rob
Markian Stec
Hui Ling Wang
Jiawang Zhu
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

200410945 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有通式結構之化合物
及含彼等之組合物。 【先前技術】 _ 香草酸受體1 (VR1)係辣椒素（在辣椒中的活性成份）的分 子標的。猶利（Julius)等人提出VR1的分子選殖（凱提瑞納 (Caterina)等人，1997)。VR1係在老鼠、鼷鼠及人類中以不 同的刺激物系列（包括辣椒素及神經毒素）、熱和酸刺激作用 及脂肪雙層代謝產物（大麻素）（普庫馬（Premkumar等人， 2000;斯薩玻（Szabo)等人，2000;高爾戴（Gauldie)等人， 2001;歐拉（Olah)等人，2001)和脂肪氧合酶代謝物（黃 (Hwang)等人，2000); VR1在主感應神經元具高度表現（凱提 瑞納，1997)活化或敏感化的非選擇性陽離子通道（歐諾薩瓦 (Onozawa)等人，2000;梅任（Mezey)等人，2000;亥利威爾 (Helliwell)等人，1998;寇退特（Cortright)等人，2001)。這些 感應神經元刺激許多血管器官，包括真皮、骨頭、膀胱、胃 腸道及肺；VR1也表現在其它的神經元及非神經元組織中， 包括（但不限於此）CNS核、腎、胃及T-細胞（諾薩瓦（Nozawa) 等人，2000;依安高（Yiangou)等人，2001;博德（Birder)等人 ，2001)。假設在這些各種細胞中的表現可歸因於彼等的基 87192.doc 200410945 本特性，如細胞傳導及細胞分裂。 在VR1的分子選殖之前，以辣椒素的實驗顯示有辣椒素 敏感性受體的存在，其可以增加在人類、老鼠及鼷鼠中的 感應神經元的活性（候薩（Holzer)，1991;德雷（Dray)，1992; 斯薩拉希（Szallasi)和布博格（Blumberg)，1996，1999)。在人 類中以辣椒素的急性活化作用的結果係在注射位置的疼痛 ’而在其它物種中係增加對感應刺激物的行為敏感性（斯薩 拉希和布博格，1999)。塗抹於人類皮膚的辣椒素引起不僅 以熱感受及在投藥位置上的疼痛，並也以更廣泛的痛覺過 敏和觸摸痛區域為特徵（兩種在人類的神經疼痛症狀的特 徵徵候群）之疼痛反應（候薩，1991)。似乎有可能與經增加的 VR1活性一起在疼痛症狀的建立及維持中扮演重要的角色 。也已經證明經局邵或皮内注射的辣椒素產生區域化的血 管擴張及水腫（斯薩拉希和布博格，1999;辛格（Singh)等人， 2001)。該證據顯示經由vri活化作用的辣椒素可以調節感 應神經的傳入及傳出機能。因此使香草酸受體機能達成增 加或降低感應神經活性的分子可以改進涉及疾病的感應神 經。 已證明VR1基因替除之鼷鼠已減低對熱及酸刺激物的感 應敏感性（訊提瑞納，2000))。其支持VR1不僅促成疼痛反應 (即經由熱、酸或辣椒素刺激物），並也促成維持基本的感應 神經活性的觀念。該證據與論證涉及疾病的辣椒素敏感性 神、·’二的研九一致。可將在人類及其它物種中的主感應神經 以連續的辣椒素刺激作用失去活性。該典範引起以受體活 87192.doc 200410945 化作用誘發之主感應神經的去敏感化作用-這種減低活體 内的感應神經活性的作用使得病患對後續的疼痛刺激物具 有較低的敏感性。關於此點，以辣椒素及神經毒素（VR1之 外源活化劑）兩者產生去敏感化作用，並以彼等在疾病模式 的活體内用於許多觀念研究的證明（侯薩，1991;德雷， 1992;斯薩拉希和布博格，1999)。 參考文獻
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(2000)之 Inflammation-induced upregulation of VR1 in rat spinal cord and DRG correlates with enhanced nociceptive processing. Society for Neuroscience Abstracts 26: 1-2: 632.15 o 【發明内容】 本發明包含一種對疾病治療有用的新類別化合物，如以 香草酸受體介入之疾病及其它疾病，如發炎或神經病變疼 痛及涉及感應神經機能的疾病，如氣喘病、類風濕性關節 炎、骨關節炎、發炎性腸道異常、尿失禁、偏頭痛及牛皮 癬。本發明的化合物對急性發炎及神經病變疼痛、牙痛、 一般頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管或非血管徵 候群、緊張性頭痛、一般發炎、關節炎、風濕病、骨關節 炎、發炎性腸道異常、發炎性眼部異常、發炎性或不穩定 性膀胱異常、牛皮癬、發炎性眼部異常、發炎性或不穩定 性膀胱異常、牛皮癬、具有發炎成份的皮膚疾病、慢性發 炎症狀、發炎性疼痛及有關連的痛覺過敏和觸摸痛、神經 病變疼痛及有關連的痛覺過敏和觸摸痛、糖尿病神經病變 疼痛、灼熱痛、交感神經維持性疼痛、去轉入神經徵候群 、氣喘病、上皮組織傷害或機能障礙、單純疱疹、在呼吸 道、泌尿生殖器、胃腸或血管區域的内臟移動阻礙、創傷 、燒傷、過敏性皮膚反應、搔癢症、白斑、一般性胃腸道 異常、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、由壞死劑誘發的胃 87192.doc -14- 200410945 病、頭髮增長、血管收縮或過敏性鼻炎、支氣管異常或膀 胱異常的治療特別有用。因此，本發明也關於含有化合物 之醫藥組合物、使用本發明的化合物和组合物治療以香草 酸受體介入之疾病（如發炎或神經病變疼痛、氣喘病、類風 濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸道異常、尿失禁、偏頭 痛及牛皮癬疾病）的方法及製備本發明的化合物有用的中 間物和方法。 以下的通式結構代表本發明的化合物：
或其在醫藥上可接受之鹽，其中卜尺^尺^^及^係如以下 的定義。 以上只是總結本發明特定的觀點，並非限制，也不應該 將其解釋成以任何方式限制本發明。將所有在本文引用的 專利、專利申請書及其它申請書以其全文併入本文以供參 考。 詳細說明 【實施方式】 本發明的一個觀點係具有通式結構之化合物：
或任何其在醫藥上可接受之鹽，其中·· 87192.doc -15- 200410945 j係〇或s ; X係=N-或=C(R2> ; γ係=N_或=C(R3)·，其中χ&γ的至少其中之一不是 η在每一個實例中係獨立為〇、j或2 ; R1係
或R係以0、1、2或3個獨立選自r5之取代基取代之苒美· 或R係以1、2或3個獨立選自r5之取代基取代之y ; R2在每一個實例中係獨立為Rl〇、以〇、1或2個選自r1〇之 取代基取代之Cw烷基、以〇、！、2或3個獨立選自RlG之取 代基取代之-(CH2)n苯基或包括1、2或3個獨立選自N、〇及§ 之雜原子的飽和或不飽和5-或6_員環雜環（其中不超過2個 以上的環成員係0或S)，其中將雜環視需要與苯基環稠合， 並將雜環或經稠合之苯基環以〇、丨、2或3個獨立選自R10之 取代基取代； R3在每一個實例中係獨立為Η、鹵基、-NH2、-NHCw烷 基〜-叫匸…奴基⑹一垸基或匸“燒基：其中當乂係:::^尺^-及 Y係=C(R3)-時，則R2及R3的至少其中之一不是η; R4係
87192.doc 200410945 R4係包括1、2或3個選自〇、N&s之原子的飽和或不飽和5_ 或6-員環雜環，將其視需要與包括〇、i、2或3個選自〇、n 及s之原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和或個原子的 橋（只要0與S原子的組合不超過2個即可）在附近稠合，其中 將雜環及橋的碳原子以0、i、2或3個獨立選自Re、Cm画烷 基、自基、硝基、氰基、氧基、_0Rf、_s(=〇)nRe、_〇ci4 齒燒基、-OC2_6烷基NRaRf、-〇C2.6烷基〇Rf、_〇Ci 6燒基 C(=0)0Re、-NRaRf、.NRaCi-4_ 烷基…NRaC26 烷基 NRaRf 、-NR C2-6垸基 ORf、-C(=0)Re、-C(=0)〇Re、-〇c( = 〇)Re、 -C(=〇)NRaRf及-NRaC(=〇)Re之取代基取代；並可將不飽和 奴原子另外以=〇取代，並將任何在雜環及橋中可用的氮原 子以 Η、-CN6 烷基 〇Rf、Re、_Cl 6 烷基 NRaRf、_Cl-3 烷基 C(=0)0Re、-Cu 燒基 C(=0)NRaRf、-Cu 烷基 〇C(=〇)Re、-Cu 健基NRaC(=0)Re、-C(=0)Rc或-Cw烷基Rc取代；或r4係以1 、2或3個獨立選自Ci-4鹵燒基、鹵基、硝基、氰基、-S(=0)nRe 、-OC^il 烷基、_〇c2.6 烷基 NRaRf、-OC2.6 烷基 〇Rf、-〇Cl6 烷基 C(=0)0Re、-NVCm 自烷基、-NRaC2_6 烷基 NRaRf、 -NRaC2.6 烷基 〇Rf、-C(=0)Re、-C(=0)0Re、_〇C(=〇)Re 及 -C(=0)NRaRf之取代基取代之萘基，但是沒有任何一個實例 中的R4係-苯基-(Cw烷基)、-苯基-CHCw烷基）、-苯基-NRaRa 或-苯基-NCRqChOKCw烷基）； R5在每一個實例中係獨立為Rf、Rg、鹵基、硝基、氰基 、-ORe、-ORg、-〇C2_6烷基 NRaRf、-OC2.6烷基 ORf、-NRaRf 、-NRaRg、-NRfC2_6 烷基 NRaRf、-NRfC2-6 烷基 ORf、莕基、 87192.doc -17- 200410945 -C02Re> -C(=〇)r > >C(=〇)NRaRf. -C(=〇)NRaR^ -NRfC(=〇)Re 、-NRfC(=0)Rg、-NRfc卜〇)NRaRf、NRfc〇2Re、〈Μ烷基 〇Rf、-Cw 烷基 NRaRf、_s(=〇)nRe、_s(=〇)2NRaRf : -NRaS(=〇）2Re、-OC(==〇)NRaRf、以 〇、！、2或 3個獨立選自 R之取代基取代之苯基環；或“係包括i、2或3個選自〇、 Ν及S之原子及以〇、丨、2或3個獨立選自r1Q之取代基取代之 飽和或不飽和5-或6-員環雜環； R6在每一個實例中係獨立為H、Gw烷基、鹵烷基、 自基、-OCu燒基、-〇Cl 4自烷基、〇c2 6燒基NRaRa、_〇C2 6 烷基 ORa、-NRaRa、-NRaCwii 烷基、-NRaC2.6 烷基 NRaRa 或 -歡&(：2.6坑基〇1^、_Cl8 烷基 〇Ra烷基 NRaRa、_s(Ci.6 fe基）、以1、2或3個獨立選自rig之取代基取代之苯基環； 或R6係包括1、2或3個選自ο、N及S之原子及以0、1、2或3 個獨立選自RlG之取代基取代之飽和或不.飽和5-或6-員環雜 環； R7在每一個實例中係獨立為Η、脂環系Cw烷基、Cm鹵 燒基、自基、-OCw烷基、_〇<：1-4鹵烷基、_〇c2 6燒基NRaRa 、-〇C2.6 燒基 〇Ra、_NRaRa、·ΝΚ&(：ι_4_ 烷基、-NRaC26 烷基 NRaRa、-NRaC2_6烷基 〇Ra、-Cu烷基 ORa、-Ci.6烷基 NRaRa 或-sew烷基）；或以7係包括單一氮原子之飽和或不飽和‘ 或5-員環雜環，其中將環以〇、1或2個獨立選自鹵基、Cn2 1#燒基及CN3烷基之取代基取代； r8在每一個實例中係獨立為Η、Cv-5烷基、Cw鹵烷基、 画基、-〇Cb6烷基、-OCwiS 烷基、-〇C2-6烷基NRaRa、-〇C2_6 87192.doc -18· 200410945 烷基 ORa、-NRaRa、-NRaCi-4鹵烷基、-NRaC2-6 烷基NRaRa、 -NRaC2.6^^〇Ra ^ -Ci.8^l：〇Ra > -C!.6^1：NRaRa > -S(Ci.6 烷基）、以1、2或3個獨立選自R1G之取代基取代之苯基環； 或R8係包括1、2或3個選自Ο、N及S之原子及以〇、1、2或3 個獨立選自R1G之取代基取代之飽和或不飽和5_或6_員環雜 環； R9在每一個實例中係獨立為Rf、Rg、鹵基、硝基、氰基 、-〇Re、_〇Rg、_〇C2_6燒基 NRaRf、_〇C2.6燒基 〇Rf、_NRaRf 、-NRaRg、-NRfC2_6烷基 NRaRf、-NRfC2.6烷基 〇Rf、莕基、 -C〇2Re、-C(=0)Re、-C(=0)NRaRf、-C(=0)NRaRg、-NRfC(=0)Re 、·ΝΕ/€：(=0)Γ^、-NRfC(=〇)NRaRf、-NRfC02Re、-Cu烷基 〇Rf、-Cu燒基NRaRf、-S(=0)nRe、-S(=0)2NRaRf、-NRaS(=0)2Re 、-0C(=0)NRaRf、以〇、1、2或3個獨立選自R1。之取代基取 代之苯基環；或R9係包括1、2或3個選自0、N及S之原子及 以0、1、2或3個獨立選自r1g之取代基取代之飽和或不飽和 5-或6-員環雜環；或R9係包括單一氮原子之飽和或不飽和4_ 或5-員環雜環；其中將環以〇、丨或2個獨立選自_基、Ci 2 鹵燒基及Cl·3燒基之取代基取代；其中R5、R6、R7、R8及R9 的至少其中之一係Cu烷基、c1-4鹵烷基、鹵基、-OCi一鹵 烷基、-OC2_6 烷基 NRaRa、_〇(：：26烷基〇]^、_NRaCi4 函烷基 、-NRaC2.6垸基皿 aRa、_NRaC2.6 燒基 0Ra、Cl-8 烷基 〇Ra、Ci6 烷基NRaRa或-SCCw烷基）； R10在每一個實例中係獨立選自H、Ci8烷基、Ci4鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-C(=〇)(c1-8烷基）、-C(=〇）〇(Cl-8烷基) 87192.doc -19- 200410945 、-C(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-〇(：( = 〇）（<^.8烷基） 、-0C(=0)NRaRa、-OCpC^NWPeOMCw烷基）、-OC2.6 炫基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、-SpOKCu 烷基）、 -SpOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、-烷基） 、-3(=0)^(1^)0:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-^lOChOKCu烷基）、-NCRICPCOOCCw烷基） --N(Ra)C(=0)NRaRa - -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基NRaRa&-NRaC2.6 烷基ORa ;或R1G係包括1、2或3個選自N、O及S之原子（其中 沒有超過2個以上的N原子）的飽和或不飽和5-、6-或7-員單 環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與〇 或1個苯并基及0或1個包括1、2或3個選自Ν、Ο及S之原子 的飽和或不飽和5-、6-或7-員雜環系環稠合；其中將環的碳 原子以0、1或2個氧基取代，其中將環以〇、1、2或3個選自 Cu燒基.、Cm鹵燒基、鹵基、氰基、硝基、-(:(=0)((^.8垸基） 、-0(=0)0((：“烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra 、-OCpOXCu烷基）、-OC(=0)NRaRa、-0(:(=0)^1^)8(=0)2((:^ 烷基）、-〇C2.6烷基NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、 烷基）、-S(=0)2(C“8烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)2^1^)(:(=0)((^.8 ^Sh-SpOLNCRlCpC^C^Ci-sfeSk-SpOhNCRlCpC^NRaRa 、-NRaRa、-i^RlCpOKCM烷基）、-NCRiCeCOCKCw烷基） 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、- 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa 及-NRaC，< 烷基ORa之基取代；或R1G係以0、1、2或3個選自Cm卣垸基 -20- 87192.doc 200410945 、鹵基、氰基、硝基、-0(=0)((^-8烷基）、-c(=o)o(cN8烷 基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOKCw 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2(Ci-8烷基）、 -OC2_6烷基 NRaRa、-OC2-6烷基 ORa、-SRa、-SpOXCu烷基) 、-SpOMCu烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRqCCsOXCw 烷基V-SpOhNCRiCpCOCKCu 烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCRiCpOXCu烷基）、-N(Ra)C(=〇)〇(CN8烷基） 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-NiRlShOMCu 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa之基取代之Cw烷基； R11在每一個實例中係獨立選自Η、Cw烷基、鹵基、氰基 、硝基、-CeOKCu 烷基）、-CPCOCKCw 烷基）、-C(=0)NRaRa 、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCeOKCw烷基）、-0C(=0)NRaRa 、-OCpCOlSKinseOMCw烷基）、-OC2.6烷基NRaRa、-0(：2.6烷 基ORa、-SRa、-SPOXCu烷基）、-SOOMCm烷基）、-S(=0)2NRaRa 、-SOOhNCRiCeOXCw烷基）、-SpOhisKR^CpCOCKCu烷基） 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-NCiOChOXCw烷基） 、-1^(1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa 、-NCR^SpOMCw烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷 基NRaRURaC2-6烷基ORa ;或R11係包括i、2或3個選自N 、Ο及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與〇或1個苯并基 及0或1個包括1、2或3個選自N、Ο及S之原子的飽和或不飽 和5-、6-或7-員雜環系環稠合；其中將環的碳原子以〇、1 -21 - 87192.doc 200410945 或2個氧基取代，其中將環以0、1、2或3個選自CN8烷基、 Cw鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、/(=0)((^-8烷基）、 -C(=0)0(CN8烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa 、-0C(=0)(CN8烷基）、-0C(=0)NRaRa、-0<：(=0)州1^)3(=0)2((^8 烷基）、-〇C2_6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 0Ra、-SRa、-SOOKCw 烷基）、4(=0)2((^.8烷基 V-SpOhNRaRa^SpOhNCRlCpOXC^ 烷基V-SpOhNCRiCeCOCKCM 烷基）、-S(=0)2N(Ra)C〇=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCRICPOKCw烷基）^1^(1^)(:(=0)0((^-8烷基） 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa及-NRaC2_6 烷基ORa之基取代；或R11係以0、1、2或3個選自Cw鹵烷基 、氰基、硝基、-CpOXCu烷基）、-0(=0)0((^.8烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-00(=0)((^.8烷基） > -0C(=0)NRaRa ^ -0C(=0)N(.Ra)S(=0)2(C1.8^ 1：) > -OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2-6 烷基 ORa、-SRa、-SPOKCu 烷基）、 -SpOMCu烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRiepOKCu 烷基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-^[(FOCPOKCw烷基）、-NCRqcpCOCKCw烷基） > -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa之基取代之C!_4烷基；或R1G與Ru—起係包括1、2 或3個選自0、N及S之原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和 3-或4-原子橋（只要Ο與S原子的組合不超過2即可），其中將 橋以0、1或2個選自=0、Re、鹵基、氰基、硝基、-C( = 〇)Re 87192.doc -22- 200410945 、-C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、-ORf、-OC(=0)Re 、-0C(=0)NRaRf、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、·002_6烷基 NRaRf 、-〇C2.6烷基 〇Rf、-SRf、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf --S(=0)2N(Rf)C(=0)Re' -S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re ^ -S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf > -NRaRf > -N(Rf)C(=0)Re ^ -N(Rf)C(=0)0Re ^ -N(Rf)C(=〇)NRaRf 、-N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2_6烷基NRaRfK-NRfC2_6烷基ORf之取代基取代； R12在每一個實例中係獨立選自Η、Ci_8烷基、Cy鹵燒基 、鹵基、氰基、硝基、-CPOKCu烷基）、-0(=0)0((^-8烷 ' -C(=0)NRaRa > -C(=NRa)NRaRa ^ -〇Ra ^ -〇C(=〇)(C!_8 垸基）、-0C(=0)NRaRa、-OCpCONCRqspOMCu烷基）、 -〇C2_6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 〇Ra、-SRa、-SbOKCu 烷基） 、-SOOMCu烷基）、-S(=〇)2NRaRa、-SpOhNCRSCpOKCu 燒基^-8(=0)^(1^)(:(=0)0((^-8 垸基）、S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-N(Ra)C(=0)(CN8 垸基）、-1^(1^)(:(=0)0((^-8 燒基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa> -N(Ra)C(=NRa)NRaRa> -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 燒基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 燒基 NRaRa 及-NRaC2.6 燒基ORa ;或R12係包括1、2或3個選自n、〇及S之原子的飽 和或不飽和5-、6-或7-員單環系或6_、7·、8-、9_、i〇n 員雙環系環；其中將環與〇或丨個苯并基及〇或丨個包括丨、2 或3個選自N、Ο及S之原子的飽和或不飽和5_、6-或7-員雜 環系環稠合；其中將環的碳原子以〇、丨或2個氧基取代，其 中將環以0、1、2或3個選自Cn8烷基、q j烷基、函基、 氰基、硝基、-c(=〇)(Cn8烷基）、_c卜〇)〇(Ci 8烷基）、 B7192.doc -23 - 200410945 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOKCu烷基） 、-0C(=0)NRaRa、-OCpCON^lSpC^JCu烷基）、-OC2_6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、-3(=0)((^-8 烷基）、 -ShOMCw 烷基）、-S(=0)2NRaRa、 烷基）、4(=0)21^(1^)(:(=0)0((^8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCRiChOKCw烷基）、-^1^)0(=0)0((^.8烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=0)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa之基取代；或R12係以0、1、2或3個選自Cw鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-ChOKCu烷基）、-(:(=0)0((^-8烷 基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOKCu 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-OChC^NCRlSpCOdCu烷基）、 -OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、-SeOKCw 烷基） 、-SpOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SOOhNCRiCpOXCw烷 基）、4(=0)21^(1^)(:(=0)0((:^烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCI^CPOKCu烷基）、-^1^)(3(=0)0((^8烷基） > -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(Ci，8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基0Ra之基取代之CN4烷基；或R11與R12—起係包括1、2 或3個選自0、N及S之原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和 3-或4-原子橋（只要0與S原子的組合不超過2即可），其中將 橋以0、1或2個選自=0、Re、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Re 、-C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、-〇Rf、-0C( = 0)Re 、-0C(=0)NRaRf、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-0C2.6烷基NRaRf 87192.doc -24- 200410945 、-OC2.6 烷基 ORf、-SRf、-S(=〇)Re、-S(=0)2Re、-S( = 0)2NRaRf ^ -S(=0)2N(Rf)C(=0)Re ^ -S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re ^ -S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf 、-NRaRf、-N(Rf)C(=〇)Re、-N(Rf)C(=〇)ORe、-N(Rf)C(=0)NRaRf 、-N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2_6烷基NRaRf及-NRfC2_6垸基〇Rf之取代基取代；其 中當R3係NH2時，則-Ru-R12-不是-C=C-C=N-或任何其經取 代之型式； R13在每一個實例中係獨立選自Η、Ci.8烷基、鹵基、氰基 、硝基、-CpOKCM 烷基）、-(:(=0)0((^.8 烷基）、-C(=0)NRaRa 、垂C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOXCw烷基）、-0C(=0)NRaRa、 -0(:(=0)^1(1^(=0)2((^-8烷基）、-〇C2-6烷基NRaRa、-OC2_6烷基 〇Ra、-SRa、-SpOXCu烷基）、-SPOMCu烷基）、-S(=0)2NRaRa 、職S(=〇)2N(Ra)C(=0)(CN8烷基）、4(=0)^(1^)(:(=0)0((^.8 烷基）、-S(=0)2N(Ra)c(=〇)NRaRa、-NRaRa、-NCinChOKCu 烷基）、· 烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2_6 烷基 NRaRa 及 _NRaC2.6 烷基 〇Ra ;或 R13 係包括i、2 或3個選自N、O及S之原子的飽和或不飽和5_、6-或7-員單 環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與〇 或1個苯并基及〇或1個包括1、2或3個選自Ν、Ο及S之原子 的飽和或不飽和5-、6-或7-員雜環系環稠合；其中將環的碳 原子以0、1或2個氧基取代，其中將環以〇、1、2或3個選自 Ci-8燒基、Cm鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-CpOKCw烷 基）、-0(=0)0((^.8烷基）、-C(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra -25- 87192.doc 200410945 、-OCPOXCm烷基）、-0C(=0)NRaRa、-OCpCONCR^SpOMCM 烷基）、-OC2-6烷基NRaRa、_OC2.6烷基ORa、-SRa、-SPOKCw 烷基）、4(=0)2((:^烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)^(1^)0:(=0)((^.8 烷基）、4(=0)^(1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、烷基）、^(1^)(:(=0)0((^-8烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6垸基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa之基取代；或R13係以0、1、2或3個選自Cw鹵烷基 、氰基、硝基、-CPOKCw烷基）、-(:(=0)0((^.8烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOXCu烷基） 、-OC(=0)NRaRa、-OCpCONCRiSpOKCu烷基）、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2-6 烷基 ORa、-SRa、-ShOKCu 烷基）、 -SPOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)^(5^)(:(=0)((^8烷基） 、-3(=0)2^1^)(:(=0)0((^-8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-^1^)(:(=0)((^-8烷基）、-^1^)(:(=0)0((^8烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa之基取代之Cm烷基； R14在每一個實例中係獨立選自Η、Cw烷基、Cm鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)(C!-8 烷基）、-(:(=0)0((^-8 烷 基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOXCu 烷基）、-OC(=0)NRaRa、-OCpCONCRqSpCOKCu烷基）、 -〇C2.6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、-SpOKCu烷基） 、-3(=0)2((^.8烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRqcpOXCw -26- 87192.doc 200410945 坑基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Ci_8燒基）、-S(=0)2N(Ra)C(=〇)NRaRa 、-NRaRa、-^RICPOKC^烷基）、烷基） 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa ;或R14係包括1、2或3個選自N、O及S之原子（其中 沒有2個以上的N原子）的飽和或不飽和5-、6-或7-員單環系 或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與〇或1 個苯并基及0或1個包括1、2或3個選自N、Ο及S之原子的飽 和或不飽和5-、6-或7-員雜環系環稠合；其中將環的碳原子 以0、1或2個氧基取代，其中將環以〇、1、2或3個選自Cu 坑基、Ci-4鹵fe基、鹵基、氰基、硝基、= 垸基） 、-(3(=0)0((^-8燒基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra 、-OCpOXCu烷基）、-0C(=0)NRaRa、-OCpCOi^RlSHDMCu 烷基）、-OC2_6烷基 NRaRa、-OC2_6烷基 ORa、_SRa、4(=0)((^.8 烷基^4(=0)2((^.8烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)^(1^)(:(=0)((^8 燒基）、-3(=0)21^(^)(3(=0)0((^1.8^ 基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-^E^CPOKCm烷基）、-^1(1^)(:(=0)0((^8烷基） > -N(Ra)C(=0)NRaRa > -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=〇)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及 _NRaC2-6 烷基0Ra之基取代；或R14係以0、1、2或3個選自Cw鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-C( = 0)(C 1-8燒基）、-0( = 0)0((^-8垸 基）、-C(=〇)NRaRa、_C(=NRa)NRaRa、-0Ra、-OCPOKCu 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-OCPCONCRISPOMCu烷基）、 -〇C2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 0Ra、-SRa、-SbOKCw 烷基） 87192.doc -27- 200410945 、-SPOMCw烷基）、-S(二0)2NRaRa、-SpOhNCRiepOXCw烷 基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((^8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-1^(1^)0(=0)((^.8烷基）、-^1^)0(=0)0((^.8烷基） 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-^1^)3(=0)2((^.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa之基取代之Ci.4烷基；其中R10、R11、R12、R13及R" 的至少其中一個不是H ;
Ra在每一個實例中係獨立為Η、苯基、芊基或Ci_6烷基； R係選自由P塞吩、p比咯、惡峻、l，3-p塞唆、1，3,4-ρ惡二 唑、1，3,4-噻二唑、噁二唑、1，2,3-嘍二唑、1H-1，2,3-三吐、異噻唑、1，2,4-噁二唑、1，2,4-嘧二唑、1，2,3,4_噁三 吐、1，2,3,4_嘧三唑、ih-1，2,3,4-四唑、1，2,3,5-噁三唑、1，2,3,5-魂三峻、呋喃、咪唑-1-基、咪唑-4-基、1，2,4-三唑-4-基、 1’2’4 -二唆-5-基、異p惡峻-3-基、異11 惡吐基、p比吐-3-基、 叶匕唾-5-基、硫π東、p比哈燒、四氫吱喃、4,5-二氫ρ塞吩、2-外匕咯啉、4,5-二氫呋喃、噠畊、嘧啶、吡畊、1，2,3-三畊、 i，2,4·三畊、1，3,5·三畊、吡啶、2H-3,4,5,6-四氫吡喃、嘧烷 、I2-二氮全氫畊、1,3-二氮全氫畊、六氫吡畊、1，3-氧氮 全氫啡、嗎啉、1，3_硫氮全氫畊、1,4-硫氮全氫畊、六氫吡 淀、2H-3,4-二氫p比喃、2,3-二氫-4H-硫畊、1，4,5,6-四氳p比 淀、2H-5,6-二氫吡喃、2,3-二氫-6H-硫畊、1，2,5,6-四氫吡 淀、3,4,5,6-四氫卩比淀、411-?比喃、4H-硫井、1，4-二氫p比淀 、1，4-二 p墓燒、][，4_ 二 u惡垸、ι，4-峻 0塞燒、1，2-嗔唆垸、1，2-嘧吐烷、吡唑烷、1，3-噁唑烷、1，3-嘧唑烷、咪唑烷、1，2,4- 87192.doc -28- 200410945 嗔二峻燒、1，3,4-噁二唑烷、1，2,4-魂二唑燒、l，3,4-p塞二唑 $完、1，2,4-三峻燒、2-咪口坐淋、3-咪口坐淋、2-p比口坐琳、4-咪 唑啉、2,3-二氫異嘧唑、4,5-二氫異噁唑、4,5-二氩異嘧唑 、2,5-二氫異噁唑、2,5-二氫異嘧唑、2,3-二氫異噁唑、4,5-二氫噁唑、2,3-二氫噁唑、2,5-二氫噁唑、4,5-二氫噻唑、 2,3-二氫嘧唑、2,5-二氫嘧唑、1，3,4-噁噻唑烷、1，4,2-噁嘧 唑烷、2,3-二氫-1H-[1，2,3]三唑、2,5_二氫-1H-[1，2,3]三唑、 4.5- 二氫-1H-[1，2,3]三唑、2,3-二氫 _1H-[1，2,4]三唑、4,5-二 氫-1H-[1，2,4]三唑、2,3-二氫-[1，2,4]噁二唑、2,5-二氳-[1，2,4] 噁二唑、4,5-二氩-[l，2,4]p塞二唑、2,3-二氫-[1，2,4]噻二唑、 2.5- 二氫-[1，2,4]嘧二唑、4,5-二氫-[1，2,4]嘧二唑、2,5-二氫 -[1，2,4]。惡二吐、2,3-> — 氣-[1，2,4]^«— 峻、4,5 - — 鼠-[1，2,4] 噁二唑、2,5-二氫-[1，2,4]噻二唑、2,3-二氫-[1，2,4]噻二唑、 4.5- 二氫-[1，2,4]噻二唑、2,3-二氫-[1，3,4]噁二唑、2,3-二氫 -[1，3,4]嘧二唑、[1，4,2]噁嘧唑、[1，3,4]噁嘧唑、1，3, 5-三氮 全氫畊、1，2,4-三氮全氫畊、1，4,2-二硫氮全氫畊、1，4,2-二 氧氮全氫畊、1，3,5-二氧氮全氫啡、1，2,5-氧二氮全氫畊、 1，3,4-硫二氮全氫畊、1，3,5-硫二氮全氫畊、1，2,5-硫二氮全 氫啡、1，3,4-氧二氮全氫畊、1,4,3-氧硫氮全氫畊、1，4,2-氧 硫氮全氫畊、1，4,5,6-四氫噠畊、1，2,3,4-四氫噠啡、1，2,3,6-四氫噠畊、1，2,5,6-四氫嘧啶、1，2,3,4-四氫嘧啶、1，4,5,6-四氫嘧啶、1，2,3,6-四氫吡畊、1，2,3,4-四氫吡畊、5,6-二氫 -4H-[1，2]噁畊、5,6-二氫-2H-[1，2]噁畊、3,6-二氫-2H_[1，2] 噁畊、3,4-二氫 _2Η·[1，2]噁畊、5,6-二氫-4H-[1，2]嘍畊、5,6- 87192.doc -29- 200410945 二氫-2H-[1，2]嘧畊、3,6-二氫-2H-[l，2p塞畊、3,4-二氫 -2H-[1，2]嘧畊、5,6-二氫-2H-[1，3]噁畊、5,6-二氫 _4H-[1，3] 噁畊、3,6-二氫-2H-[1，3]噁畊、3,4-二氫 _2H-[1，3]噁畊、3,6-二氫 _2H-[1，4]噁畊、3,4-二氫-2H-[1，4]噁啡、5,6-二氩 -2H-[1，3]噻畊、5,6-二氫-4H-[1，3]嘧畊、3,6-二氫-2H-[1，3] 嘧畊、3,4-二氫-2H-[1，3]嘧畊、3,6-二氫 _2H-[1，4]魂畊、3,4-二氫-2H-[1，4]嘧畊、1，2,3,6-四氫-[1，2,4]三畊、1，2,3,4-四氫 -[1，2,4]三畊、1，2,3,4-四氫-[1，3,5]三畊、2,3,4,5-四氫-[1，2,4] 三畊、1，4,5,6-四氫-[1，2,4]三畊、5,6-二氫-[1，4,2]二噁畊、 5,6-二氫-[1，4,2]二噁畊、5,6-二氫-[1，4,2]二嘍畊、2,3-二氫 -[1，4,2]二噁畊、3,4-二氩-2H-[1，3,4]噁二畊、3,6-二氫 -2H-[1，3,4]噁二畊、3,4-二氫-2H-[1，3,5]噁二畊、3,6-二氫 -2H-[1，3,5]噁二畊、5,6-二氫-2H-[1，2,5]噁二畊、5,6-二氫 -4H-[1,2,5]噁二畊、3,4-二氫-2H-[1，3,4]嘧二畊、3,6_二氫 -2H-[1，3,4]嘧二畊、3,4-二氫-2H-[1，3,5]嘍二畊、3,6-二氫 -2H-[1，3,5]嘧二畊、5,6-二氫-2H-[1，2,5]嘍二畊、5,6-二氫 -4H-[1，2,5]嘧二畊、5,6-二氫-2H-[1，2,3]噁二畊、3,6-二氫 -2H-[1，2,5]噁二畊、5,6-二氫-4H-[1，3,4]噁二畊、3,4-二氫 -2H-[1，2,5]噁二畊、5,6-二氫·2Η-[1，2,3]嘧二畊、3,6_ 二氫 -2Η-[1，2,5]噻二畊、5,6-二氫-4Η-[1，3,4]嘧二畊、3,4-二氫 -2^1-[1，2,5>墓二畊、5,6-二氫-[1，4,3]噁噻畊、5,6-二氫-[1，4,2] 噁嘧畊、2,3-二氫-[1，4,3]噁嘍畊、2,3-二氫-[1，4,2]噁嘧畊、 4,5·二氫ρ比淀、1，6-二氫ρ比淀、5,6-二氫ρ比淀、2Η4比喃、2Η-硫畊、3,6-二氫吡啶、2,3-二氫噠畊、2,5-二氩噠畊、4,5- -30- 87192.doc 200410945 氫噠_、1，2. 5,6-二氫嘧啶、3,6^^/、、2,3-二氫嘧啶、二氫嘧啶、 、3,6-二氫吡啡' 氧：哫、4,5·二氫吡啡、5,6_二氫毗4 、1，4-二氧_、2H ]氫比井、K二氫p比啡、1，4-二硫11 井 2H-UH、4H、;，2^、6H]，2H、4H-i，2-^井、 4H-1，4剔、2H、/3’4、叫，3·，、，、犯·1，4-禮 4、 6Η-1，3-4_、叫:3H 瓜1，4··，、纽-1，2々井、 氧硫呼、2Η，5Η-ι’2 Ί211·1，2'1^、611-1，2-^、1，4--1，2,3-三畊、1Η，6ϊί 井一 1Η，4Η-1，2,3-三畊、4,5-二氫 二氫-U2,三啡：扣U，3-三啩、I2·二氫_1，2,3-三畊、2,3 3,4·二氫-山士井，6Η-1，2,4·三呼、1H，6H]，2,4-?井、 _、4,5-二氫旧，411·1，2,4'三 H6·二氫-1，2，心三 ，丄三畊、i 2· - k 、 畊、1，4,2·二噁哪、 ，—氧-1，3,5-三畊、Μ，2-二嚷 6Η-1，2,5-噁二畊、 ，，…〜畊、2Η-1，3,5-噁二畊、 4Η-1，2,5-噁二啩 ，，〜—畊、4Η-1，3,5-噁二畊、 4Η-1，3,44 二哜、广，Ή:啩、6Η-1，2,54 二畊、 2Η-1，3,4-口塞二哜、印，，塞—啩、4Η-1，2,5-嘧二畊、 ,¾ ^ ^ ^ μ ^ ^ 6η' 13 1 ί4>2· /、Τ將_每視需要與包括Ο、1或2個 獨JL選自Ν、〇及S之原子的飽和或不飽和5_、6_或7_員環在 附近稠合；
Re在每一個實例中係獨立為〇、1或2個選自鹵基、CN4烷 基、Cw鹵烷基、-ον及之基取代之笨基；或^係包 括1、2或3個獨立選自N、〇及S之雜原子（其中不超過2個以 -31 - 87192.doc 200410945 上的環成員係〇或s)的飽和或不飽和5-或卜員環雜環，其中 將雜環視需要與苯基稠合，並將雜環的碳原子以〇、1或2個 氧基取代，其中將雜環或經稠合之苯基環以〇、1、2或3個 選自函基、Cw烷基、CU3函烷基、_〇Ra& _NRaRa之取代基 取代；
Rd係氫或-CH3 ;
Re在每一個實例中係獨立為Cl_9烷基或Cm烷基（苯基）， 其中將任何一個以0、1、2、3或4個選自鹵基、氰基、硝基 、-C(=0)Rb、-C(=0)〇Rb、_c(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、 -ORa、-0C(=0)Rb、-〇C(=〇)NRaRa、-〇C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb 、-〇C2.6烷基 NRaRa、-〇c2.6烷基 〇Ra、-SRa、-S(=〇)Rb、 -S(=0)2Rb、-S(=〇)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)〇Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa 、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(’Ra)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2_6烷基NRaRa及-NRaC2_6烷基ORa之取代基取代；其 中將Cw烷基另外以〇或1個獨立選自Rg之基取代；
Rf在每一個實例中係獨立為!^或η ;及 ^在每一個實例中係獨立為包括1、2或3個選自Ν、Ο及S 之原子的飽和或不飽和5-或6-員單環系環（只要〇與S原子 的組合不超過2個即可），其中將環的碳原子以〇或1個氧基 取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的一個具體實 施例中，X係或=C(R2)- ; Υ係=Ν-或=C(R3)_，其中X及γ 87192.doc -32- 200410945 的至少其中之一不是=N-。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，X係=C(R2)- ; Y係<C(R3)-;並以R3係函基、-nh2 、-NHCu烷基、_N(Cl 3烷基）C1-3烷基或Cu烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 貫施例中，X係=C(R2)- ; Y係=C(R3)-;並以R3係η。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，X係=^_及¥係=€(113)-。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，X係=C(R2)-及γ係。 具體實施例A ··在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，Ri係
87192.doc 200410945 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 貫施例中’ R1係以〇、1、2或3個獨立選自R5之取代基取代 之奈基。 具體貫施例C :在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R1係以1、2或3個獨立選自R5之取 代基取代之Rb。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 貫施例中’ R2在每一個實例中係獨立為Rio、以〇、1或2個選 自R1G之取代基取代之C18烷基、以〇、1、2或3個獨立選自 R10之取代基取代之_(CH2)n苯基或包括1、2或3個獨立選自N 、0及S之雜原子（其中不超過2個以上的環成員係〇或s)的飽 和或不飽和5-或6-員環雜環，其中將雜環視需要與苯基環稠 合’並將雜環或經稠合之苯基環以0、1、2或3個獨立選自 R1G之取代基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R2在每一個實例中係獨立為Rio、以〇、1或2個選 自R1G之取代基取代之(^·8烷基、以〇、1、2或3個獨立選自 R1G之取代基取代之-(CH2)苯基或包括1、2或3個獨立選自N 、0及S之雜原子的飽和或不飽和5 -或6 -員環雜環（其中不超 過2個以上的環成員係〇或S)，其中將雜環視需要與苯基環 稠合’並將雜環或經稠合之苯基環以〇、1、2或3個獨立選 自R1G之取代基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R2係以0、1或2個選自R1G之取代基取代之Ci 8燒 •34- 87192.doc 200410945 基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另/個具體 實施例中，R2係以〇、1、2或3個獨立選自Ri〇之取代基取代 之-(CHJu苯基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R2係包括1、2或3個獨立選自N、〇及s之雜原子 的飽和或不飽和5-或6-員環雜環（其中不超過2個以上的環 成員係Ο或S)，其中將雜環視需要與苯基環稠合，並將雜環 或經稠合之苯基環以〇、1、2或3個獨立選自Ri〇之取代基取 代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R2係Η。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R3在每一個實例中係獨立為Η、鹵基、-ΝΗ2、 -NHC!·3烷基、_N(Cl-3烷基）Ci3烷基或Cl_3烷基；其中當X係 =C(R2)-及γ係，則R2&R3的至少其中之一不是Η。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R3係鹵基、-NH2、-NHCw烷基、-NCCw烷基）Cw 垸基或Ch垸基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R3係Η。 具體實施例D :在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R4係 87192.doc -35- 200410945
係匕括1、2或3個選自〇、n及S之原子的飽和或不飽和$ 或6-員環雜環，將其視需要與包括〇、丨、2或3個選自〇、n及 S之原子及其餘原子係碳的飽和或不飽和弘或‘原子橋（口 要〇與S原子的组合不超過2個即可）在附近稠合，其中將雜 %及橋的碳原子以〇、i、2或3個獨立選自Re、Cw鹵烷基、 鹵基、硝基、氰基、氧基、-0Rf、_S( = 〇)nRe、_〇Ci_4自烷基 、-〇C2-6燒基 NRaRf、-〇c2.6垸基 0Rf、-0Cl 6虎基 c卜〇)〇Re
、-NRaRf、，NRaC“4自燒基、-NRaC2.6垸基NRaRf、_NRaC ^2-6 烷基 ORf、-C(=0)Re、-C(=0)〇Re、-〇C(=〇)Re、-C(=〇)NRaRf 及-NRaC(=0)Re之取代基取代；並可將不飽和碳原子另外以 ==〇取代，並將任何在雜環及橋中可用的氮原子以Η、6 基 ORf、Re、-Cu 烷基 NRaRf、-Cw 烷基 C(=0)0Re、-Cw 燒基 C( = 〇)NRaRf、-CN3烷基 〇C(=〇)Re、-Cu烷基 NRaC(=0)Re 、-C(=〇)Re或_CN3烷基Re取代；或r4係以！、2或3個獨立選 自Ci-4鹵烷基、鹵基、硝基、氰基、_S( = 〇)nRe、-〇Ci 4鹵烷 基、-〇C2-6 烷基 NRaRf、-OC2.6 燒基 0Rf、-〇c1-6 烷基 C(=〇）ORe 、-NR/CMi 烷基、-NRaC2.6 烷基 NRaRf、-NRaC2-6 烷基 ORf 、-C(=0)Re、-C(=0)0Re、-〇C(=〇)m-C(=0)NRaRf之取代 基取代之莕基，但是沒有任何一個實例中的R4係-苯基_(Cl_8 烷基）、-苯基-0-(CN6烷基）、-苯基-NRaRa或-苯基 -NCI^CpOKCi.s烷基）。 -36- 87192.doc 200410945 上或以下的具體實施例 具體實施例E ··在連同任何一個以 的另一個具體實施例中，R4係
但是沒有任何-個實例中的苯基充基）、_苯基 _NRaRa 或-苯基·N(Ra)c(=〇)(Ci-8 燒基）。 具體實施例F:在連同任何-個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R4係包括卜2或3個選自〇、娜 之原子的飽和或不飽和5_或6•員環雜環，將其視需要與包括 〇、卜2或3個選自〇、^s之原子及其餘原子係碳之飽和 或不飽和3·或4·原子橋（只料與3原子的組合不超過2個即 可）在附近稠合’其中將雜環及橋的碳原子以〇、i、如個 獨互選自Re、C丨-4鹵烷基、鹵基、硝基、氰基、氧基、-〇Rf 、-S(=〇)nRe、-OC丨.4_ 烷基、_OC2-6燒基NRaRf、_〇c2 6燒基 〇Rf、-OCw 燒基 C( = 0)0Re、_NRaRf、_NRa(：i 4 _ 烷基、 -NR C2.6燒基 NRaRf、NRaC2_6垸基 〇Rf、-C(=〇)Re、-c(=〇)〇Re 、-〇C(=0)Re、-C(=0)NRaRf 及-NRac(=〇)Re< 取代基取代； 並可將不飽和碳原子另外以=〇取代，並將任何在雜環及橋 中可用的氮原子以Η ' -Cu垸基ORf、Re、-C1-6垸基NRaRf 、-Cw 烷基 C(=0)〇Re、-Cl.3 烷基 c(=0)NRaR/、_Ci 3 垸基
〇C(=〇)Re、-Cw 烷基 NRaC(=0)Re、-C(=0)R1_Cl 3 烷基 RC 取代。 87192.doc -37- 200410945 具體實施例G:在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R4係包括1n2或3個選自〇、N&S 之原子的飽和或不飽和5-或6-員環雜環，將其與包括〇、1 、2或3個選自〇、N及S之原子及其餘原子係碳之飽和或不 飽和3-或4-原子橋（只要〇與s原子的組合不超過2個即可）在 附近稠合，其中將雜環及橋的碳原子以〇、丨、2或3個獨立 選自Re、Cw鹵烷基、鹵基、硝基、氰基、氧基、_〇Rf、_s卜〇、Re 、-OCi.4鹵烷基、-〇c2_6 燒基皿aRf、〇c26 烷基 〇Rf ^ 1-6 燒基 C(=0)〇Re、-NRaRf、_NRaCU4 卣烷基、-NRaC2_6燒基NRaRf 、-NRaC2.6烷基 〇Rf、.c(=0)Re、_c(=〇)〇Re、-〇c(=:〇)Re、 -C(=0)NRaRf及_NRac(=〇)Rei取代基取代；並可將不飽和 碳原子另外以=〇取代，並將任何在雜環及橋中可用的氮原 子以 Η、-Ci-6 烷基 〇Rf、Re、_Ci-6 烷基 NRaRf、_Cl 3 烷基 C(=0)0Re、-Cu 烷基 C(=〇)NRaRf、-Ci.3 燒基 0C(=0)Re、-c“3 燒基 NRa.C(=〇)Re、或 _Cl3 烷基 RC 取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中’ R4係以1、2或3個獨立選自Cm鹵烷基、鹵基、 硝基、氰基、-S(=〇)nRe、—oCulS 烷基、-〇C2.6 烷基 NRaR/ 、-〇C2.6 燒基 〇Rf、_〇(：1 6 烷基 C( = 〇)〇Re、_NRaCi 4 自烷基、 -NRaC2.6烷基 NRaR/、_NRaC2 6烷基 〇Rf、_C( = 〇)Re、-C( = 〇)〇Re 、-0C〇0)Re及·C( = 〇)NRaRf之取代基取代之莕基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R5在每一個實例中係獨立為Rf、Rg、鹵基、峭 基、氰基、-〇Re、-0Rg、_〇C2.6烷基NRaRf、-OC2.6烷基〇Rf 87192.doc 200410945 、-NRaRf、-NRaRg、-NRfC26 燒基 NRaRf、-NRfCw 烷基⑽ f 、奈基、-C02Re、-C(=0)Re、-C(=0)NRaRf、-C( = 〇)NRaRg ^ -NRfC(-〇)R^ .NRfC(=〇)Rg_NRfC(^〇)NRaRf> ,NRfc〇2Re 、-Cw烷基 〇Rf、-Ci 6烷基 NRaRf、-S( = 〇)nRe、-S( = 〇)2NRaRf 、-NRaS( = 〇)2Re、_〇C( = 〇)NRaRf、以 〇、卜 2或 3個獨立選自 R10之取代基取代之苯基環；或R5係包括i、2或3個選自〇、 N及S之原子及以〇、i、2或3個獨立選自rig之取代基取代之 飽和或不飽和5-或6-員環雜環。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R5係Η。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R5係Rf或Rg。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R5在每一個實例中係獨立為Re、Rg、鹵基、硝 基、氰基、_〇Re、-〇Rg、_〇(：2·6 烷基 NRaRf、-OC2.6 烷基 〇Rf 、-NRaRf、_NRaRg、_NRfC2-6烷基 NRaRf、_NRfC2-6烷基 〇Rf 、莕基、-C02Re、-C(=0)Re、-C(=0)NRaRf、-C(=〇)NRaRg 、-NRfC(=0)Re、_NRfC(=0)Rg、-NRfC(=0)NRaRf、-NRfC02Re 、-CN8 烷基 〇Rf、_Cl 6 烷基 NRaRf、-S( = 0)nRe、_S卜〇)2NRaRf 、_NRaS(=0)2Re、-〇c(=〇)NRaRf、以 〇、1、2或 3個獨立選自 R1G之取代基取代之苯基環；或R5係包括1、2或3個選自〇、 Ν及S之原子及以〇、丨、2或3個獨立選自R1G之取代基取代之 飽和或不飽和5-或6-員環雜環。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 87192.doc -39- 200410945 男她例中，· R6在每一個實例中係獨立為H、c卜5烷基、ci-4 函k基、函基、-〇CH烷基、-〇(^4鹵烷基、-〇C2_6烷基NRaRa -〇<^6燒基〇1^、-NRaRa、_贱％"函虎基、_NRaC2_6燒基 NR R 或 _NRaC2.6 烷基 〇Ra、_Ci8 烷基 〇Ra、烷基 NRaRa 、_S(Cl4烷基）、以1、2或3個獨立選自R1G之取代基取代之 苯基J衣’或R6係包括1、2或3個選自〇、N及S之原子及以0 、1、2或3個獨立選自Ri〇之取代基取代之飽和或不飽和5_ 或6-員環雜環。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R6在每一個實例中係獨立為Cw烷基、Cm鹵烷 基 _ 基、0Cb6：i充基、_〇(^.4 商烷基、-OC2-6 统基 NRaRa、 -〇C2-6烷基 〇Ra、-NRaRa、-NRaCy _ 烷基、_NRaC2-6烷基 NRaRSi^NRac2-6烷基 ORa、-Cw烷基 ORa、-Cw烷基 NRaRa 、-S(Cl·6烷基）、以1、2或3個獨立選自R1G之取代基取代之 苯基壤，·或R6係包括1、2或3個選自〇、N及S之原子及以〇 、1、2或3個獨立選自Rl〇之取代基取代之飽和或不飽和5_ 或6-員環雜環。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R6在每一個實例中係獨立為Gw烷基、Cw鹵烷 基、鹵基、-〇Ci-6烷基、-OCw鹵烷基、-〇C2_6烷基NRaRa、 -〇C2.6 燒基 〇Ra、NRaRa、-NRaCi 4 -垸基、舰％_6 燒基 NRH-NRaC2-6烷基 0Ra、-C卜8烷基 〇Ra、-Cu烷基 NRaRa 或-Sfu烷基）。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 87192.doc -40- 200410945 貫施例中’ R6係以卜2或3個獨立選自R1G之取代基取代之苯 基環。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 貝犯例中’ R0係包括1、2或3個選自Ο、N及S之原子及以0 、1、2或3個獨立選自Ri〇之取代基取代之飽和或不飽和5_ 或6-員環雜環。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R6係Η。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 貫施例中，R7在每一個實例中係獨立為H、脂環系CU8烷基 、CN4自烷基、！|基、-〇Ci6垸基、_〇Cm函烷基、_〇C26燒 基 NRaRa、-〇C2.6 烷基 〇Ra、-NRaRa、-NRaCi4_ 烷基、_取％ 6 烷基 NRaRa、-NRaC2_6烷基 〇Ra、-Cl-8烷基 0Ra、_Ci-6烷基 NRaRa 或烷基）；或R7係包括單一氮原子之飽和或不飽和‘ 或5-員環雜環，其中將環以〇、丨或2個獨立選自鹵基、Cl 2 鹵烷基及匚^3烷基之取代基取代。 具體貫施例Η:在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R7在每一個實例中係獨立為脂環 系CN8烷基、Cw鹵烷基、鹵基、-〇Ci 6烷基、-〇Ci 4鹵烷基 、-OC2.6 烷基 NRaRa、-〇C2.6 烷基 〇Ra、-NRaRa、_NRaCi4 鹵 烷基、-NRaC2.6 燒基 NRaRa、-NRaC26 境 *〇Ra、Ci8 垸基〇Ra 、-Cw烷基NRaRa或-Sfw烷基）；或R7係包括單一氮原子之 飽和或不飽和4-或5-員環雜環，其中將環以〇、丨或2個獨立 選自_基、Ci·2 _健基及燒基之取代基取代。 87192.doc -41 - 200410945 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R7係Η。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R7係包括單一氮原子之飽和或不飽和4-或5-員環 雜環，其中將環以〇、！或2個獨立選自鹵基、鹵烷基及 Ci-3燒基之取代基取代。 . 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R7在每一個實例中係獨立為脂環系CN8烷基、CN4 鹵燒基、I#基、-OCu烷基、-OCmiI烷基、_〇C2-6烷基NRaRa 、-〇C2.6 烷基 〇Ra、_NRaRa、_NRaCi4_ 烷基、-NRaC2-6 烷基 NRaRa、-NRaC2.6燒基 ORa、_C卜8烷基 ORa、-Ci.6烷基 NRaRa 或-VCw烷基）。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R7在每一個實例中係獨立為脂環系C18烷基、Ci 4 鹵烷基、Br或Cl 〇 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實犯例中’ R7在每一個實例中係獨立為脂環系8烷基或 Cl-4鹵烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 貝她例中’ R7在每一個實例中係獨立為C3_5烷基或Cu鹵烷 基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 貫施例中，R7係c3-5燒基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 87192.doc 200410945 實施例中，R7係_C(CH3)3。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R7係_CF3。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R8在每一個實例中係獨立為Η、Cl-5烷基、Cl_4 lS燒基、鹵基、-OCu烷基、_0Cl_4鹵烷基、-〇c2.6烷基NRaRa 、-〇C2-6 垸基 〇Ra、-NRaRa、-NRaCi4 鹵烷基、-NRac2_6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6烷基 ORa、-Ci-8烷基 ORa、-Ci.6烷基 NRaRa 、-S(Ci·6燒基）、以1、2或3個獨立選自Rio之取代基取代之 苯基環；或R8係包括1、2或3個選自Ο、N及S之原子及以〇 、：I、2或3個獨立選自rig之取代基取代之飽和或不飽和％ 或6-員環雜環。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中’ R8在每一個實例中係獨立為Ci 5烷基、Cn4鹵烷 基、齒基、-OCu烷基、-OCi.4鹵烷基、-OC2-6烷基NRaRa、 -〇C2-6燒基0Ra、-NRaRa、-NRaC^ # 烷基、-NRaC2.6烷基 NRRa、-NRaC2.6烷基 ORa、-C!-8烷基 〇Ra、-Cu烷基 NRaRa 、-S(Cl·6燒基）、以1、2或3個獨立選自R1G之取代基取代之 苯基環；或R8係包括1、2或3個選自Ο、N及S之原子及以0 、1、2或3個獨立選自R1G之取代基取代之飽和或不飽和5-或6-員環雜環。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 87192.doc -43- 200410945 貫施例中，]^8太— ,^ ΪΙ在母一個貫例中係獨立為C15烷基、C14函烷 基、鹵基、_〇r ^ ^ 、 卜6 70 土、-〇Ci-4li 烷基、-〇c2.6 烷基 NRaRa、 -OC2.6 燒基 〇Ra、 a 、 . _NR Cl_4 自烷基、-NRaC2-6烷基 NRaRa > -NRap p 甘 Ana RC2.6 烷基 〇R、_Ci8 垸基 〇Ra、-Cw烷基 NRaRa 或烷基）、 —在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 只她例中，係以i、2或3個獨立選自R1。之取代基取代之苯 基環。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R8係包括1、2或3個選自0、N及s之原子及以〇 、1、2或3個獨立選自Rig之取代基取代之飽和或不飽和5_ 或6-員環雜環。 具體實施例J :在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R9在每一個實例中係獨立為Rf、 Rg、商基、硝基、氰基、-〇Re、_〇Rg、_〇C2_6 垸基 NRaRf、 -〇C2-6 烷基 〇Rf、-NRaRf、-NRaRg、-NRfC2.6 烷基 NRaRf、 -NR C2-6 燒基 OR、奈基、_C〇2Re、-C(=〇)Re、-C(=0)NRaRf 、-C(=0)NRaRg、-NRfC(=〇)Re、-NRfC(=0)Rg、-NRfC(=0)NRaRf 、-NRfC02Re、-Cle8烷基 〇Rf、-Cu烷基 NRaRf、-S(=0)nRe 、-S(=〇)2NRaRf、-NRaS(=0)2Re、_〇c(=〇)NRaRf、以 〇、j、 2或3個獨立選自R1G之取代基取代之苯基環；4R9係包括j 、2或3個選自0、N及S之原子及以〇、1、2或3個獨立選自 R10之取代基取代之飽和或不飽和5-或6-員環雜環，·其中尺5 、R6、R7、R8及R9的至少其中之一係Cl-8燒基、CN4鹵烷基 87192.doc -44- 200410945 、鹵基、-OCV确烷基、_〇C26燒基NRaRa…〇c2_6炫基〇Ra 、-NRaCl-4_ 垸基、-NRac2_6fe*NRaRa、小Rac2-6燒基〇Ra 、烷基0Ra、_C1.6烷基NRaRa或·s(cl-6烷基）；或y係包 括早一氮原子之飽和或不飽和4_或5-員環雜環；其中將環以 〇、1或2個獨立選自函基、Ci2画烷基及坑基之取代基取 代。 具體實施例K:在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R9係Η。 具體實施例L ··在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R9在每一個實例中係獨立為Re、 Rg、|| 基、硝基、氰基、_〇Re、_〇Rg、_〇C2_6烷基 NRaRf、 -0C2.6 烷基 〇Rf、-NRaRf、NRaRg、NRfC2 6 烷基 NRaRf、 NRC2-6fe 基 0Rf、笨基、_c〇2Re、-c(=0)Re、-C(=0)NRaRf 、-C(=0)NRaRg、-NRfC(=0)Re、-NRfc(=〇)Rg、-NRfc(=〇)NRaRf 、-NRfC〇2Re、-Cu垸基 〇Rf、_Cl 6燒基 NRaRf、-S(=0)nRe 、膚S(=0)2NRaRf、-NRaS(=0)2Re、-〇c(=〇)NRaRf、以 0、1、 2或3個獨立選自r1g之取代基取代之苯基環；或反9係包括i 、2或3個選自〇、N及S之原子及以〇、1、2或3個獨立選自 R1G之取代基取代之飽和或不飽和5-或6_員環雜環；其中R5 、R6、R7、R8及R9的至少其中之一係Ci 8垸基、Cl-4鹵烷基 、鹵基、-0(^.4鹵燒基、_〇C2.6：^iNRaRa、·〇(：2.6 燒基 0Ra 、-NR/Cm 自烷基、-NRaC2.6烷基 NRaRa、-NRaC2.6烷基 0Ra 、-CN8烷基0Ra、-Cu烷基NRaRa或-SCCw烷基）；或R9係包 括單一氮原子之飽和或不飽和4-或5-員環雜環；其中將環以 87192.doc -45- 200410945 〇、1或2個獨立選自鹵基、Cm鹵烷基及〇1·3烷基之取代基取 代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中’ R9在每一個實例中係獨立為Re。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R9在每一個實例中係獨立為Rg。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R9在每一個實例中係獨立為鹵基、硝基、氰基 、-〇Re、-ORg、-〇C2 6垸基 NRaRf、_〇C2 6貌基 〇Rf、视aRf 、-NR Rg、-NRfC2.6燒基NRaRf、-NRfC2.6：^i〇Rf、_c〇2Re 、-C( = 0)Re、_C卜〇)NRaRf、_C(==〇)NRaRg、_NRfc( = 〇)Re、 -NRfC( = 〇)Rg、-NRfC(==〇)NRaRf …皿fC〇2Re、-Ci 8烷基 〇Rf 、-CN6烷基 NRaRf、-S(==〇)nRe、-S( = 〇)2NRa；Rf、_NRas(==〇)2Re 或-OC(=〇)NRaRf。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R9在每一個實例中係獨立為0、1、2或3個獨立 選自R1G之取代基取代之苯基環；或R9係包括卜2或3個選自 0、N及S之原子及以〇、1、2或3個獨立選自r1g之取代基取 代之飽和或不飽和5-或6-員環雜環。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R9係包括單一氮原子之飽和或不飽和4-或5-員環 雜環；其中將環以〇、1或2個獨立選自鹵基、Cl-2鹵烷基及 Cμ烷基之取代基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 87192.doc -46- 200410945 實施例中，R1G在每一個實例中係獨立為Η、Ci_8烷基、CN4 鹵烷基、iS基、氰基、硝基、-CPOKCu烷基）、-CPCOCKCh 烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-OCPOKCh 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-00:(=0)1^(1^)3(=0)2(0^8烷基）、 -〇C2_6烷基 NRaRa、-〇C2.6烷基 ORa、-SRa、4(=0)((^.8燒基） 、-S(=0)2(CN8烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRayCpOKCw 烷基）、4(=0)^(^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-^1^)(:(=0)((^-8 烷基）、-^1^)(3(=0)0(^.8 烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ ^(^)8(=0)2(0^8 燒基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基0Ra ;或R10係包括1、2或3個選自Ν、Ο及S之原子（其中 沒有超過2個以上的N原子）的飽和或不飽和5-、6-或7-員單 環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與〇 或1個苯并基及〇或1個包括1、2或3個選自Ν、Ο及S之原子 的飽和或不飽和5-、6-或7-員雜環系環稠合；其中將環的碳 原子以0、1或2個氧基取代，其中將環以〇、1、2或3個選自 CN8烷基、Cm鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-CpOKCu烷基） 、-¢:(=0)0((^8烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0Ra 、-00(=0)((^.8烷基）、-0C(=0)NRaRa、-0(:(=0)^1^)3(=0)2((^.8 烷基）、-OC2_6烷基 NRaRa、-OC2_6烷基 〇Ra、-SRa、-SPOKCw 燒基）、-S(=0)2(Ci-8燒基）、-S(=0)2NRaRa、-3(=0)21^(1^)0(=0)((^.8 烷基）、4(=0)2^1^)0:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-T^RlCpOKCw烷基）、-N(Ra)C(=0)0(CU8烷基） 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、- 87192.doc -47- 200410945 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、_NRaC2_6烷基 NRaRa及-NRaC2_6 烷基ORa之取代基取代；或R1G係以0、1、2或3個選自CN4 鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-CPOKC^烷基）、-(:(=0)0((^.8 烷基）、-C(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC( = 0)(Cu8 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-0(3(=0)^:(^)3(=0)2((^.8烷基）、 -OC2_6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 0Ra、-SRa、-SpOXCw 烷基） 、-SPOMCw 烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRqCOOKCw 烷基）、-SpOhNCRiCeCOCKCM烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、^(1^)(:(=0)((^.8烷基）、-^RICPCOCKCw烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa > -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=0)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa之取代基取代之Cm烷基。 具體實施例Μ :在連同任何一個以上或以下的具體實施 例的另一個具體實施例中，R1G係Η。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R1G在每一個實例中係獨立為Cw烷基、Cm鹵烷 基、鹵基、氰基、硝基、-(3(=0)((^.8 烷基）、-0(=0)0((^-8 烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0Ra、-OCPOKCh 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-00(=0)^1^)3(=0)2((^.8烷基）、 -〇C2.6烷基 NRaRa、_OC2.6烷基 ORa、-SRa、-SPOKCw烷基） 、-SPOMCw 烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRqChOKCw 烷基）、4(=0)^(11)(^(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NiRiChOKCu烷基）、-^RICPCOCHCw烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa ' -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 -48- 87192.doc 200410945
烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC 2-6 坡基ORa ;或R1G係包括1、2或3個選自N、〇及s之原子（其中 沒有超過2個以上的N原子）的飽和或不飽和5_、6-或7-員單 環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與〇 或1個苯并基及〇或1個包括1、2或3個選自Ν、Ο及S之原子 的飽和或不飽和5-、6-或7-員雜環系環稠合；其中將環的碳 原子以0、1或2個氧基取代，其中將環以0、1、2或3個選自 Cm烷基、Cm鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、烷基） 、-(:（=0)0((^.8烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0Ra 、-0C(=0)(C“8烷基）、-0C(=0)NRaRa、-00(=0)^1^)3(=0)2((^8 烷基）、-OC2.6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、-SOOKCw 烷基）、4(=0)2((^8烷基）、-S(=0)2NRaRa、- 烷基）、4(=0)^(1^)0:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、烷基）、-1^(10(:(=0)0((^8烷基） > -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(Ci：8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、_NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa之取代基取代；或R1G係以0、1、2或3個選自Ci.4 鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-0(=0)((^.8烷基）、-(:(=0)0((^8 烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OChOXCu 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-OCpCONCRqSpOMCu烷基）、 -〇C2.6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 0Ra、-SRa、-SpOKCu烷基） 、-SPOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、-烷 基）、4(=0)^(1^)(:(=0)0((^8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-^1^)(:(=0)((^.8烷基）、烷基）、 -49- 87192.doc 200410945 -N(Ra)C(=〇)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa&-NRaC2-6 垸基ORa之取代基取代之Cl_4烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，Ru在每一個實例中係獨立為Η、Ci-8燒基、鹵基 、氰基、硝基、烷基）、-0(=0)0((^.8 烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOXCw烷基） ^ -〇C(=〇)NRaRa > -0C(=0)N(Ra)S(=0)2(Ci.8^ & ) ^ -〇C2-6 烷基 NRaRa、_〇C2.6 烷基 〇Ra、-SRa、-SpOKCw烷基）、 4(=0)2((^.8 烷基）、-S(=〇)2NRaRa、4(=0)^(1^)0:(=0)((^8 烷基）、4(=0)^(1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)(C“8烷基）、烷基）、 -N(Ra)C(=〇)NRaRa> -N(Ra)C(=NRa)NRaRa> -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 燒基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2-6 燒基OR';或R11係包括1、2或3個選自N、O及S之原子的飽 和或不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7_、8-、9_、10-或11-員雙環系環；其中將環與〇或1個苯并基及〇或“固包括1、2 或3個選自N、Ο及S之原子的飽和或不飽和、6_或7_員雜 環系環稠合；其中將環的碳原子以〇、1或2個氧基取代，其 中將環以0、1、2或3個選自Cu烷基、Ci_4鹵烷基、鹵基、 氰基、硝基、/(=0)((^.8 烷基）、/(=0)0((^.8 烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、.〇c(=〇)(Cl 8烷基） 、-OC(=〇)NRaRa、-〇C(=0)N(Ra)S(==〇)2(Ci 8烷基）、_〇C2 6 燒基 NRaRa、-OC2.6 烷基 〇Ra、_SRa、4(=0)((^.8 烷基）、 87i92.doc 200410945 -SpCOKCu烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhl^RlCpOKCw 燒基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((^.8燒基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)(CN8烷基）、-N(Ra)C(=0)0(C“8烷基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa^ -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa之基取代；或Rn係以0、1、2或3個選自CN4鹵烷基 、氰基、硝基、-CPOKCu烷基）、-(:(=0)0((^-8烷基）、 -C(=0)NRaRa、_C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0(3(=0)((^.8烷基） 、-0C(=0)NRaRa、-0(3(=0)1^(1^)3(=0)2((^8烷基）、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2-6烷基 ORa、-SRa、-SPOKCu 烷基）、 -SPOMCu 烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNiRiCeOKCu 烷基）、4(=0)21^(10(:(=0)0((^8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-^1^)(:(=0)((^8烷基）、-NCRiCeCOCKCw烷基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa> -N(Ra)S(=0)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基NRaRa及-NRaC2.6烷基 ORa之基取代之CN4烷基；或R1Q與R11—起係包括1、2或3個選 自Ο、N及S之原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-或4-原 子橋（只要0與S原子的組合不超過2即可），其中將橋以〇、1 或2個選自=0、Re、齒基、氰基、硝基、-C(=0)Re、-C(=0)0Re 、-C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、-ORf、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf 、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2.6烷基NRaRf、-〇C2.6烷基 ORf、-SRf 、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、 -N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 87192.doc -51 - 200410945 -N(Rf)C(，Ra)NRaRf、-N(Rf)S( = 0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2_6烷基NRaRf及-NRfC2-6烷基〇Rf之取代基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R11在每一個實例中係獨立為Ci-8烷基、鹵基、 乱基、硝基、-C(=0)(Ci-8 跪基）、-C(=0)0(Ci-8 燒基）、 -C(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-00(=0)((^.8烷基） ^ -〇C(=〇)NRaRa > -0C(=0)N(Ra)S(=0)2(C1.8^l：) ^ -OC2.6 烷基 NRaRa、_〇c2_6 烷基〇Ra、_SRa、-ShOKCu 烷基）、 -SpOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)^(1^)(:(=0)((^.8 烷基）、4(=0)^(1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)(CN8烷基）、-^FOCPCOCKCm烷基）、 -N(Ra)C(=〇)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-T^RlSpOMCu 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基0Ra ;或R11係包括1、2或3個選自N、0及S之原子的飽 和或不飽和5-、6·或7-員單環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與〇或1個苯并基及〇或1個包括1、2 或3個選自Ν、Ο及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員雜 環系環稠合；其中將環的碳原子以〇、1或2個氧基取代，其 中將環以0、1、2或3個選自CU8烷基、Ci-4鹵烷基、鹵基、 氰基、硝基、-C(=0)(Ch8 烷基）、-0(=0)0((^.8 烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-00(=0)((^.8烷基） 、-〇C(=0)NRaRa、-OC卜燒基）、-〇C2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、_SRa、_s( = 〇)(Cu 烷基）、 -3(=0)2((1^.8烷基）、-S(=〇)2NRaRa、-SpOLNCRqCpOXCu 87192.doc •52- 200410945 烷基V-SeOhNiRiCeCOCKCu 烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCRiCpOXCu烷基）、-1^(1^)(:(=0)0((^8烷基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa> -N(Ra)C(=NRa)NRaRa^ -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 燒基ORa之基取代；或R11係以0、1、2或3個選自C i -4鹵燒基 、氰基、硝基、-CpOKCu烷基）、·CpCOOCCu烷基）、 -C(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpCOCCu烷基） 、-0C(=0)NRaRa、-OCpC^NCRlShOMCu烷基）、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 ORa、-SRa、-SpOKCw烷基）、 -SpOMCu 烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRiChOKCw 烷基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((:^烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、烷基）、-1^(1^)(:(=0)0((^-8烷基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-NiiOSpCOJCu 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa及-NRaC2_6 烷基ORa之基取代之Cm烷基；或R1G與R11—起係包括卜2或·3 個選自Ο、Ν及S之原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-或 4-原子橋（只要Ο與S原子的組合不超過2即可），其中將橋以0 、1或 2個選自=0、Re、# 基、氰基、硝基、-C(=0)Re、_C(=0)0Re 、-C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、_ORf、-OC(=0)Re、-OC(=0)NRaRf 、-〇C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2.6烷基NRaRf、-OC2_6烷基ORf、 -SRf、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、 -N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)ORe、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf、 87192.doc -53 - 200410945 -NRfC2-6烷基NRaRf& _NRfC2-6烷基〇Rf之取代基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R"在每一個實例中係獨立為C1-8烷基、鹵基、 氰基、硝基、-COOXCu 烷基）、-0(=0)0((^.8 烷基）、 _C( = 〇)NRaRa、-C( = NRa)NRaRa、-〇Ra、-〇C( = 〇)(Ci 8烷基） 、-〇C(=〇）NRaRa、_〇c(=〇）N(Ra)S(=〇）2(C1_8fe；i：)、_OC2.6 燒基 NRaRa、-〇c2 6 烷基 〇Ra、_SRa、_s(=〇)(Ci-8 烷基）、 -S(=0)2(C“8烷基）、-s(=0)2NRaRa、烷基） 、-烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、 -NRaRa、_N(Ra)C(=0)(C“8烷基）、-i^RlChCOCKCu烷基）、 -N(Ra)C(=〇)NRaRa- -N(Ra)C(=NRa)NRaRa- -N(Ra)S(=0)2(C1.8 燒基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2_6 烷基ORa。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R11係包括丨、2或3個選自N、0及S之原子的飽和 或不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7-、8_、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與〇或1個苯并基及〇或1個包括1、2 或3個選自N、Ο及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員雜 維系環稠合；其中將環的碳原子以〇、1或2個氧基取代，其 中將環以〇、1、2或3個選自Cl-8烷基、Cl_4鹵烷基、鹵基、 氰基、硝基、_c(=〇)(Cl-8 烷基）、4(==0)0((：1-8 烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-0(:(=0)((^.8烷基） 、-〇C卜〇)NRaRa、-〇C(=〇)N(Ra)S(=0)2(Ci 8燒基）、_〇C2 6 烷基 NRaRa、-〇C2.6 烷基 QRa、-SRa、_s( = 〇)(Ci 8 烷基）、 87192.doc -54- 200410945 -SpOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRlCeOXCw烷基) 、-SeOhNClOCeCOCKCM烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、 -NRaRa、-NCRICCOXCm烷基）、-^1^)0(=0)0((^-8烷基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa' -N(Ra)C(=NRa)NRaRa^ -N(Ra)S(=0)2(CN8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、_NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2-6 烷基ORa之基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R11係以0、1、2或3個選自Cw鹵烷基、氰基、 硝基、-CpOXCw烷基）、_0(=0)0((^-8烷基）、_C(=0)NRaRa 、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCPOKCu烷基）、-0C(=0)NRaRa 、-OCpCOi^RlSOOMCw烷基）、-OC2_6烷基NRaRa、-〇C2-6烷 基ORa、-SRa、-S(=0)(CN8烷基）、4(=0)2((^.8烷基）、-S(=0)2NRaRa 、-烷基）、4(=0)^(1^)(:(=0)0((^.8烷基） 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-NCRICPOXCh烷基）、 -1^(11)(:(=0)0((^.8烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa 、-NCRlSpOMCw烷基）、_N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷 基NRaRa&-NRaC2_6烷基0Ra之基取代之Cw烷基。 具體實施例N:在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R1G與R11—起係包括1、2或3個選 自Ο、N及S之原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-或4-原子橋（只要0與S原子的組合不超過2即可），其中將橋以0 、1或2個選自=0、Re、鹵基、氰基、硝基、- C(=0)Re、-C(=0)0Re 、-C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、-0Rf、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf 、-〇C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2_6烷基NRaRf、-OC2_6烷基ORf、 87192.doc -55- 200410945 -SRf、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=〇)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、 -N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2.6烷基NRaRf及-NRfC2_6烷基ORf之取代基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R1G與R11—起係包括1、2或3個選自Ο、N及S之 原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-原子橋（只要〇與S 原子的組合不超過2即可），其中將橋以0、1或2個選自=0、 Re、卣基、氰基、硝基、-C(=0)Re、-C(=0)〇Re、-C(=0)NRaRf 、-C(=NRa)NRaRf、-ORf、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf、 -0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2.6烷基 NRaRf、-OC2_6烷基 ORf 、祕SRf、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=〇)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、 -N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2-6烷基NRaRf及-NRfC2_6烷基OR/之取代基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R1Q與R11—起係包括1、2或3個選自Ο、N及Si 原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和4-原子橋（只要〇與S 原子的組合不超過2即可），其中將橋以0、1或2個選自=0、 Re、自基、氰基、硝基、-C(=0)Re、-C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf 、-C(=NRa)NRaRf、-ORf、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf、 -0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2.6烷基 NRaRf、-OC2.6烷基 ORf -56- 87192.doc 200410945 、-SRf、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=〇)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=〇)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、 -N(Rf)C(=〇）Re、-N(Rf)C(=0)〇Re、-N(Rf)C(=〇）NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2-6 烷基 NRaRf&-NRfC2-6 烷基 ORfi取代基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R1G與R11—起係包括1、2或3個選自Ο、N及Si 原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-或4-個原子的橋（只 要Ο與S原子的組合不超過2即可），其中將橋以1或2個選自 Re、lS 基、氰基、硝基、-C(=0)Re、-C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf 、-C(=NRa)NRaRf、-ORf、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf、 -0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2_6烷基 NRaRf、-OC2_6烷基 ORf 、-SRf、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、 -N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2_6烷基NRaRf及-NRfC2.6烷基ORf之取代基取代。 具體實施例O :在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R1G與R11—起係包括1或2個選自0 、NKS之原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-原子橋，其 中將橋以1或2個選自Re、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Re、 -C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、麵ORf、-0C(=0)Re 、-0C(=0)NRaRf、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2.6烷基NRaRf、 -OC2-6烷基 ORf、-SRf、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、 -57- 87192.doc 200410945 -S(=0)2N(Rf)C(=0)Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf 、-NRaRf、-N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf 、-N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S( = 0)2NRaRf 、-NRfC2.6烷基NRaRf及-NRfC2.6烷基ORf之取代基取代。 具體實施例P ··在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R1G與R11—起係包括1或2個選自0 、N&S之原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-原子橋， 其中將橋以選自 Re、-C(=0)Re、-C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf 、-ORf、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re 、-〇C2_6 烷基 NRaRf、-OC2_6 烷基 ORf、-SRf、-S(=0)Re、 -S(=0)2Re 、 -S(=0)2NRaRf 、 -S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、 S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf 、-N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2.6烷基NRaRf及-NRfC2.6烷基ORfi取代基取代；並 將橋另外以0或1個選自Re、氧基、鹵基、氰基、硝基、 -C(=0)Re、_C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、-ORf 、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2.6 烷基 NRaRf、-〇C2.6烷基 ORf、-SRf、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、 S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)ORe 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、-N(Rf)C(=0)Re、 -N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、-N(Rf)C(=NRa)NRaRf 、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf、-NRfC2.6烷基NRaRf 及-NRfC2.6烷基ORf之取代基取代。 -58- 87192.doc 200410945 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R1G與R11—起係包括1或2個選自〇、N&s之原子 及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-原子橋’其中將橋以選 自 _C(=〇)Re、_C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf、-0Rf、_oc(=〇)Re、 -〇C(=〇)NRaRf、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2-6 烷基 NRaRf、 -OC2-6烷基 〇Rf、-SRf、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、 -S(=0)2N(Rf)C(=0)Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=〇)2N(Rf)C(=0)NRaRf 、-NRaRf、-N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf 、-N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2.6烷基NRaRf及-NRfC2.6烷基ORf之取代基取代 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，在每一個實例中的R12係獨立選自Η、Cw烷基、 Ci-4鹵燒基、鹵基、氰基、硝基、-C( = 0)(Ci-8燒基）、 -CpCOCHCu烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa 、-OCPOXCm烷基）、-0C(=0)NRaRa、 烷基）、-OC2_6烷基 NRaRa、-〇C2.6烷基 0Ra、-SRa、-SpCOCCw 烷基卜 SpOMCu 烷基 hspOhNRaRa'-SOOhNCRiCpOXCM 烷基）、-SpOhNCRiCpCOCKCu烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-N(Ra)C(=O)(Cb8 烷基）、-^1^)(3(=0)0((^.8 烷基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa- -N(Ra)C(=NRa)NRaRa> -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基0Ra ;或R12係包括1、2或3個選自N、0及S之原子的飽 和或不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與〇或1個苯并基及〇或1個包括1、2 87192.doc -59- 200410945 或3個選自N、0及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員雜 環系環稠合；其中將環的碳原子以0、1或2個氧基取代，其 中將環以0、1、2或3個選自（：丨_8烷基、Cw鹵烷基、鹵基、 氰基、硝基、-(:(=0)((^8 烷基）、-(:(=0)0((^-8 烷基）、 C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOXCw烷基） ^ -0C(=0)NRaRa ^ -0C(=0)N(Ra)S(=0)2(C1.8^l：) > -〇C2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、-SPOKCu 烷基）、 -StOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRiCpCOCCM烷基) 、-SpOhNCRiCpCOCKCw烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、 -NRaRa ^ -N(Ra)C(=0)(C!.8^ &) ^ -N(Ra)C(=0)0(C1.8^&) ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、_NRaC2_6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa之基取代；或R12係以0、1、2或3個選自Cw鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-CPOKCh^ 基）、-0(=0)0((^.8烷 基）、-C(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCPOKCw 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-OCpCONCRiSpCOdCu烷基）、 -OC2.6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、_SRa、-SPCOCCu烷基） 、-S(=0)2(CN8烷基）、-S(=〇)2NRaRa、-SpOhNCincpoXCw烷 基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCincpOKCM烷基）、-1^(1^)(:(=0)0((^.8烷基） > -N(Ra)C(=0)NRaRa > -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2_6烷 基0Ra之基取代之CU4烷基；或R11與R12—起係包括1、2或3個 選自0、N及S之原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-或4- 87192.doc -60- 200410945 原子橋（只要0與S原子的組合不超過2即可），其中將橋以〇 、1或2個選自=0、Re、函基、氰基、硝基、-C(=0)Re、-C(=0)〇Re 、-C(=〇)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、-ORf、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf 、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-0C2.6烷基NRaRf、-0C2.6烷基0Rf ^ -SRf^ -S(=0)Re^S(=0)2Re-S(=0)2NRaRf' -S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf 、-N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2-6烷基NRaRf及-NRfC2-6烷基ORf之取代基取代；其 中當R3係NH2時，則-Ru-R12-不是-C=C-C=N-或任何其經取 代之型式。 具體實施例Q:在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R12係Η。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R12在每一個實例中係獨立為Cw烷基、Cw鹵烷 基、鹵基、氰基、硝基、烷基）、-(:(=0)0((^-8 烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0Ra、-OCPOXCw 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-OCpCONCRiSpOMCu烷基）、 -〇C2.6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 ORa、-SRa、-SPOKCw 烷基） 、-烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)2^1^)(:(=0)((:^烷 基）、4(=0)^(1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NCFOCPOKCw 烷基）、烷基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-NCRqspCOdCH 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2-6 87192.doc -61 - 200410945 烷基ORa;或R12係包括丨、2或3個選自N、〇及§之原子的飽 和或不飽和5.、6.或7·員單環系、或卜m、1〇-或⑴ 員雙％系裱，其中將環與〇或丨個苯并基及〇或丨個包括丨、2 或3個選自N、〇及3之原子的飽和或不飽和5_、卜或7-員雜 銥系银稠合；其中將環的碳原子以〇、1或2個氧基取代，其 中將環以0、1、2或3個選自Cl_8烷基、Ci4l|烷基、_基、 氰基、硝基、-CPOXCw烷基）、-cpCOCKCu垸基）、 -C(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-0(:(=0)((^.8烷基） 、-〇C(=0)NRaRa、-OChCONCRiSeOMCw燒基）、-OC2.6 燒基 NRaRa、-〇C2.6 烷基 〇Ra、_SRa、-SpOKCu 烷基）、 -SpOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)^(1^)(:(=0)((^.8烷基） 、-3(=0)^(1^)(:(=0)0((^.8烷基）、·3(=Ο)2Ν(Ι^)0：(=Ο)ΝΙ^Ι^、 -NRaRa > -N(Ra)C(=0)(C!.8^ 1.) ^ -N(Ra)C(=0)0(Ci.8^ i ) ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa > -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=0)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基NRaRa&-NRaC2.6 燒基ORa之基取代；或R12係以0、1、2或3個選自Ci-4鹵燒基 、鹵基、氰基、硝基、-ChOKCM烷基）、-0:(=0)0(0^8烷 基）、-C(=0)NRaRa、·<：(=ΝΙ^)ΝΙΙΤ、-ORa、_OC(=0)(C“8 烷基）、-OC(=0)NRaRa、-0(：(=0)州1^)3(=0)2((：1.8烷基）、 -OC2.6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)(C“8烷基） 、婦烷基）、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)(Cle8烷 基）、-SpOhNCRqChCOCKCw烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NiRiChCOCCu烷基）、-^1^)(:(=0)0((^.8烷基） 、-N(Ra)C(=〇)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=〇)2(Cl-8 87192.doc -62- 200410945 炫基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6燒基 NRaRa及 _NRaC2-6坑 基O R之基取代之Ci_4：fe基，或R11與R12 一起係包括1、2或3個 選自0、N及S之原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和^-或心 原子橋（只要Ο與S原子的組合不超過2即可），其中將橋以〇 、1或2個選自=〇、Re、_基、氰基、硝基、^(=0)^、_c(=〇)〇Re 、-C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、-〇Rf、-〇c(=〇)Re、_〇c(=〇)NRaRf 、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-〇C2.6垸基NRaRf、-〇C2-6烷基0Rf、 -SRf、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、麵S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、 -N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)>iRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2_6燒基NRaRf及-NRfC2-6烷基〇Rf之取代基取代；其 中當R係NH2時，則-RU-R12·不是-c=C-C=N-或任何其經取 代之型式。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R12係包括卜2或3個選自Ν、Ο及S之原子的飽和 或不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-貝雙環系環，其中將環與0或1個苯并基及0或1個包括1、2 或3個選自N、0及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員雜 環系環稠合；其中將環的碳原子以〇、1或2個氧基取代，其 中將環以0、1、2或3個選自Ci.8烷基、Cm鹵烷基、鹵基、 氰基、硝基、_C(=〇)(Ci 8 烷基）、：c(=:〇)〇(Ci 8 烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-0(:(=0)((^8烷基） ^ -〇C(=〇)NRaRa ^ -0C(=0)N(Ra)S(=0)2(Ci.8^ &) ^ -OC2.6 87192.doc -63- 200410945 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 ORa、-SRa、SpOKCw 烷基）、 4(=0)2((^.8烷基）、-S(=〇)2NRaRa、-SpOhNCRlCpOKC^烷基) 、-SOOhi^RlCpCOCHCw烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、 -NRaRa、-1^)(:(=0)((^8烷基）、-N^CPCOOCCu烷基） > -N(Ra)C(=0)NRaRa > -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa及-NRaC2_6 烷基ORa之基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R11與R12—起係包括1、2或3個選自Ο、N及Si 原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-或4-原子橋（只要0 與S原子的組合不超過2即可），其中將橋以0、1或2個選自 =0、Re、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Re、-C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf 、-C(=NRa)NRaRf、-0Rf、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf、 -0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2.6烷基NRaRf、-OC2_6烷基0Rf、-SRf 、_S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、 -N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2-6烷基NRaRfX-NRfC2-6烷基0Rf之取代基取代；其 中-Rn_R12-不是-C(NH2)=C-C=N-或任何其經取代之型式。 具體實施例R:在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R"與R12—起係包括1、2或3個選 自0、N及S之原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-或4-原子橋（只要0與S原子的組合不超過2即可），其中將橋以〇 87192.doc -64- 200410945 、1或2個選自=0、Re、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Re、-C(=0)0Re ^ -C(=0)NRaRf^ -C(=NRa)NRaRf^ -ORf^ -0C(=0)Re> -0C(=0)NRaRf 、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2-6烷基NRaRf、-OC2_6烷基ORf、 -SRf、_S(=0)Re、-S(=0)2Re、导0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、 -N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2-6烷基NRaRf及-NRfC2_6烷基ORf之取代基取代；其 中當R3係NH2時，則-Rn-R12-不是-C=C_C=N-或任何其經取 代之型式。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R11與R12—起係包括1、2或3個選自Ο、N及Si 原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和3 -或4 -原子橋（只要〇 與S原子的組合不超過2即可），並就4-原子橋而言，在R12 中的第一個附接原子不是N，其中將橋以0、1或2個選自=0 、Re、自基、氰基、硝基、-C(=0)Re、-C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf 、-C(=NRa)NRaRf、-ORf、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf、 -0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2_6烷基 NRaRf、-OC2_6烷基 ORf ^ -SRf^ -S(=0)Re> -S(=0)2Re' -S(=0)2NRaRf^ -S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、 -N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=〇)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2-6烷基NRaRf及-NRfC2.6烷基ORfi取代基取代；其 中當R3係NH2時，則-Rn-R12-不是-C=C-C=N-或任何其經取 87192.doc -65- 200410945 代之型式。 具體實施例s ··在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R11與R12—起係包括1、2或3個選 自0、N及S之原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-原子橋 (只要Ο與S原子的組合不超過2即可），其中將橋以0、1或2 個選自=0、Re、|| 基、氰基、硝基、-C(=0)Re、_C(=0)0Re、 -C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、-ORf、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf 、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2.6烷基NRaRf、-OC2-6烷基ORf、 -SRf^ -S(=0)Re^-S(=0)2Re> -S(=0)2NRaRf^ -S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf 、-N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2_6烷基NRaRf及-NRfC2_6烷基ORf之取代基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R11與R12—起係包括1或2個選自Ο、N及S之原子 及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-原子橋，其中將橋以0、 1或2個選自=0、Re、齒基、氰基、硝基、-C(=0)Re、-C(=0)0Re 、-C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、-ORf、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf 、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2.6烷基NRaRf、-OC2.6烷基ORf、 -SRf、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、 -N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2_6烷基NRaRf及-NRfC2.6烷基ORf之取代基取代。 -66- 87192.doc 200410945 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R11與R12—起係包括1或2個選自Ο、N及S之原子 及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-原子橋，其中將橋以1或 2<固選自=〇、、鹵基、氰基、硝'基、_C( = 〇)Re、-C( = 〇）〇Re 、-C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、-ORf、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf 、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2_6烷基NRaRf、-OC2-6烷基ORf、 -SRf、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、 -N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2-6烷基NRaRf及-NRfC2_6烷基ORf之取代基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R11與R12—起係包括1或2個選自Ο、N及S之原子 及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-原子橋，其中將橋以Re 、-C(=0)Re、-C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、 -ORf、_0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re 、-〇C2_6 燒基 NRaRf、_〇C2.6 垸基 ORf、_SRf、-S(=0)Re、 -S(=0)2Re 、 -S(=0)2NRaRf 、 -S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、 -S(=〇）2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf 、-N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2_6烷基 NRaR%t-NRfC2_6烷基 0Rf取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R11與R12—起係包括1或2個選自Ο、N及S之原子 87192.doc -67- 200410945 及其餘原子係碳之飽和或不飽和3-原子橋，其中將橋以 _C(=0)Re、-C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf、：C(=NRa)NRaRf、 -OC(=〇)NRaRf、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2-6 烷基 NRaRf 、-OC2-6烷基〇Rf、-SRf、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf 、-NRaRf、-N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf 、-N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NF/C2.6烷基 NRaRf或-NRfC2.6烷基 ORf取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R11與R12—起係包括1、2或3個選自Ο、N及Si 原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和4-原子橋（只要0與S 原子的組合不超過2及在R12中的第一個附接原子不是N即 可），其中將橋以0、1或2個選自=0、Re、鹵基、氰基、硝 基、-C(=〇)Re、-C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf 、-〇Rf、，0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re 、-〇C2-6 垸基 NRaRf、_OC2.6 垸基 ORf、-SR/、_S(=0)Re、 -S(=0)2Re 、 -S(=0)2NRaRf 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、 -S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf 、-N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2.6烷基NRaRf及-NRfC2.6烷基0Rfi取代基取代。 具體實施例T :在連同任何一個以上或以下的具體實施例 的另一個具體實施例中，R11與R12 一起形成選自-0-C-C-0-、-N-C-C-C -及-N^C-C^C -之-Ri -R12 -橋’其中將橋以 〇、1 -68- 87192.doc 200410945 或2個選自=0、Re、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Re、-C(=0)0Re 、-C(=0)NRaRf、_C(=NRa)NRaRf、-ORf、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf 、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2-6烷基NRaRf、-OC2.6烷基ORf、 -SRf- -S(=0)Re^ -S(=0)2Re' -S(=0)2NRaRf^ -S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf、 -N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2.6 烷基 NRaRf&-NRfC2.6 烷基ORfi取代基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R11與R12—起形成選自-0-C-C-0-、-N-C-C-C-及 -N=C-C=C-之_RU-R12-橋，其中將橋以1或2個選自=〇、Re 、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Re、-C(=0)0Re、-C(=〇)NRaRf 、-C(=NRa)NRaRf、-ORf、-0C(=0)Re、-OC(=〇)NRaRf、 -0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、-OC2-6烷基 NRaRf、-OC2-6烷基 〇Rf 、-SRf、-S(=0)Re、-S〇=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf、_NRaRf、 -N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)0Re、-N(Rf)C〇〇)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=0)2Re、-N(Rf)S(=〇)2NRaRf 、-NRfC2.6烷基NRaRf及-NRfC2-6烷基ORf之取代基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R13在每一個實例中係獨立選自Η、Cu烷基、画 基、氰基、硝基、/(=0)((^.8 烷基）、-C(=0)0(CK8 燒基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=〇)(Ci 8燒基） 、-0C(=0)NRaRa、-OChCONCinseOMCw烷基）、-C)C2 6 87192.doc -69- 200410945 燒基 NRaRa、-OC2.6 烷基 0Ra、-SRa、_s(=〇)(Ci 8 烷基）、 4(=0)2((^-8燒基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRiCeOXCi.s烷基) 、-3(=0)^(1^)(:(=0)0((^.8燒基）、-s(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、 -NRaRa、-NCRiCpOKCu烷基）、-^1^)(3(=0)0((^.8烷基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa> -N(Ra)C(=NRa)NRaRa> -N(Ra)S(=0)2(Ci-8 燒基）、_N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2-6 烷基0Ra ;或R13係包括1、2或3個選自N、0及S之原子的飽 和或不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與0或1個苯并基及〇或1個包括1、2 或3個選自N、Ο及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員雜 環系環稠合；其中將環的碳原子以〇、1或2個氧基取代，其 中將5承以0、1、2或3個選自Ci-8燒基、Cm函燒*基、函基、 氰基、硝基、-cpoKCw烷基）、-cpcocKCu烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-0(3(=0)((^-8烷基） ^ .〇C(=0)NRaRa ^ -〇C(=0)N(Ra)S(=0)2(CN8^ > .〇C2-6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 〇Ra、-SRa、4(=0)((^.8 烷基）、 -ShOMCM烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhisKR^CpCOCCu烷基） 、-3(=0)2^1^)(:(=0)0((^8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-^1^)(:(=0)((^8烷基）、-:^(1^)(:(=0)0((^.8烷基） 、_N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2(Ci-8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6烷基 NRaRa&-NRaC2-6 烷基ORa之基取代；或R13係以0、1、2或3個選自Cm鹵烷基 、氰基、硝基、-(:(=0)((^8烷基）、-(:(=0)0((^8烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCPOKCw烷基） 87192.doc -70- 200410945 、-〇C(=0)NRaRa、-OCpCONCRlSpOhCCw烷基）、-OC2-6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 ORa、-SRa、-ShOKCw烷基）、 -SPOMCm烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)2^1^)(:(=0)((^8烷基) 、-SpOhNCRiCpCOCKCw烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、 -NRaRa ^ -N(Ra)C(=0)(CN8^ i) ^ ^(^)0(=0)0(0^8¾¾) 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N^SpOMCw 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa&_NRaC2.6 烷基ORa之基取代之Cm烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R13係Η。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R13在每一個實例中係獨立選自Cw烷基、氰基、 硝基、-CeOKCu烷基）、-CPCOCKCu烷基）、-C(=0)NRaRa、 糖C(=NRa)NRaRa、-OCPOKCu 垸基）、-0C(=0)NRaRa、 -OCpCO^RqspOMCw烷基）、-OC2_6烷基 NRaRa、-OC2:6 烷基 0Ra、411^(=0)((^.8 烷基 V-SPOMCw 烷基）、-S(=0)2NRaRa 、-3(=0)21^(1^)(:(=0)((:^烷基）、4(=0)21^(1^)(:(=0)0((:^烷基） 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-NCRiCpOKCu烷基） 、-1^(1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa 、-NXRISPOMCw烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷 基 NRaRa& -NRaC2.6烷基 0Ra。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R13係包括1、2或3個選自N、0及S之原子的飽和 或不飽和5-、6 -或7-員單環系或6-、7-、8-、9-、10 -或11- -71 - 87192.doc 200410945 員雙環系環；其中將環與0或1個苯并基及0或1個包括1、2 或3個選自Ν、0及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員雜 環系環稠合；其中將環的碳原子以0、1或2個氧基取代，其 中將環以0、1、2或3個選自Cw烷基、CN4鹵烷基、鹵基、 氰基、硝基、-CpOKCu 烷基）、-0(=0)0((^-8 烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0Ra、-OCpOKCu烷基） 、-0C(=0)NRaRa、-OCpCONCRqspOMCw烷基）、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、-SPOKCw烷基）、 -SpOMCu烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)2^1^)0:(=0)(0^8烷基） 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0(C卜8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、 -NRaRa、-^1^)(3(=0)((^.8烷基）、-风1^)(：(=0)0((^8 烷基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(C1.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 燒基ORa之基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R13係以0、1、2或3個選自Cw鹵烷基、氰基、 硝基、-(:(=0)((^.8烷基）、/(=0)0((:^烷基）、-C(=0)NRaRa、 C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)(CN8烷基）、-0C(=0)NRaRa、 -0(:(=0)^1^)3(=0)2((^-8烷基）、-OC2.6烷基NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、-SPOXCw烷基）、-SPOMCm烷基）、-S(=0)2NRaRa 、-3(=0)21^(1^)(:(=0)((^.8烷基）、4(=0)^(1^)0:(=0)0((^.8烷基） 、-1^(1^)(:(=0)0((^8烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa 、-NCrOSpOMCw烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷 87192.doc -72- 200410945 基NRaRa及-NRaC2-6燒基ORa之基取代之c μ烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R14在每一個實例中係獨立選自H、cN8烷基、Cw lS 燒基、_ 基、氰基、硝基、_C(=0)(Cl8 烷基）、4(=0)0((^8 燒基）、-C(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-0(:( = 0)((^.8 统基）、-0C(=0)NRaRa、-0(:(=0^(1^)3(=0)2((^.8烷基）、 -〇C2.6烷基 NRaRa、-〇C2.6烷基 0Ra、-SRa、-SpOKCu烷基） 、-SpOWCu烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)2^1^)(:(=0)((^8烷 基）、4(=0)^(1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-^[(RqcpOKCw烷基）、-1^(1^)(:(=0)0((^8烷基） ' -N(Ra)C(=0)NRaRa > -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2,6 烷基0Ra ;或R14係包括1、2或3個選自N、0及S之原子（其中 沒有2個以上的N原子）的飽和或不飽和5-、6-或7-員單環系 或6-、7-_、8_、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與〇或1 個苯并基及0或1個包括1、2或3個選自N、0及S之原子的飽 和或不飽和5-、6-或7-員雜環系環稠合；其中將環的碳原子 以0、1或2個氧基取代，其中將環以〇、1、2或3個選自Cu 烷基、CN4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-CpOKCw烷基） 、-¢:(=0)0((^.8烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、_〇Ra 、-0(3(=0)((^.8烷基）、-0C(=0)NRaRa、-0(:(=0)^1^)3(=0)2((^.8 烷基）、-OC2.6烷基NRaRa、-OC2.6烷基0Ra、-SRa、-ShOXCu 烷基）、-S(=0)2(CU8 烷基 V-SeOhNRaR'-SpOhNCRlCOOXCw 烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0(CN8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 87192.doc -73- 200410945 、-NRaRa、-NCIOCPOKCu烷基）、烷基） > -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基0Ra之基取代；或R14係以0、1、2或3個選自CN4鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-0(=0)((^.8烷基）、-0:(=0)0((^-8烷 基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0Ra、-OCpOKCw 烷基）、_0C(=0)NRaRa、-0(^(=0)1^(1^)3(=0)2((^.8烷基）、 -OC2_6 烷基 NRaRa、-OC2-6 烷基 ORa、_SRa、-SPCOCCu 烷基） 、-ShOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、-3(=〇)2叫11，0：(=〇)((^8烷 基）、-SpOhNCRlCXK^CKCw烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、4(5^)(:(=0)((^.8烷基）、-^1^)(:(=0)0((^.8烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及 _NRaC2.6 烷基ORa之基取代之Cm烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R14係Η。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R14在每一個實例中係獨立選自CN8烷基、CN4 鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-CPOKCu烷基）、-(:(=0)0((^.8 烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0(3(=0)((^.8 烷基）、-OC(=0)NRaRa、-OCpCONCRqspOMCu烷基）、 -OC2.6 烷基 NRaRa、_OC2.6 烷基 0Ra、-SRa、-SpCOCCw 烷基） 、4(=0)2((^.8烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)2叫1^)(：(=0)((：卜8烷 基）、4(=〇)2州1^)<：(=0)0((^8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 87192.doc -74- 200410945 、-NR R、-NCRqcpCOCCH燒基）、卜⑺〇(Ci 8燒基） ^ -N(R )C(=〇)NRaRa > -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 坑基）、N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6垸基 NRaRa及-NRaC2-6 烷基OR ,或R14係包括1、2或3個選自N、〇及3之原子的飽 和或不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環（其中沒有2個以上的N原子）；其中將環與〇或1 個革·并基及〇或1個包括1、2或3個選自N、Ο及S之原子的飽 和或不飽和5-、6-或7-員雜環系環稠合；其中將環的碳原子 以0、1或2個氧基取代，其中將環以〇、1、2或3個選自c1-8 烷基、Cw鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-C(=〇)(Ci8烷基） 、-(：(=0)0((^-8烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa 、-0C(=0)(Ci.8烷基）、-0C(=0)NRaRa、-0(3(=0)1^(1^)3(=0)2((^.8 烷基）、-OC2-6烷基NRaRa、-〇C2_6烷基 〇Ra、-SRa、-SPOKCw 烷基）、-S(=0)2(CN8烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRiCpOXCu 烷基）、4(=0)^(1^)(:(=0)0((^8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、^(RlChOKCw烷基）、^(1^)(:(=0)0((^8烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=0)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa之基取代；或R14係以0、1、2或3個選自Cm鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-CpOKCbs烷基）、-(:(=0)0((^.8烷 基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOKCw 烷基）、-OC(=〇)NRaRa、-0(:(=0)^1^)3(=0)2((^.8烷基）、 -〇C2-6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、烷基） 、-SpOMCu烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)21^(1^)(:(=0)((:^烷 87192.doc -75 · 200410945 基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0(CN8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、烷基）、烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ .N(Ra)C(=NRa)NRaRa - -N(Ra)S(=0)2(Ci-8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基0Ra之基取代之CN4烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R1〇、Ru、R12、R13及R14的至少其中一個不是H。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，、RU、Rl2、&13及R14的至少其中兩個不是 Ra在 | , 個實例中係獨立為Η、苯基、爷基或CN6境基； {手由 “、自由噻吩、吡咯、1，3-噁唑、1，3-嘍唑、1，3,4_噁二 峻、1 3 4 & ^ ’ ’嚷二吐、1，2,3_嗔二咬、1，2,3-喧二峻、9 1 三唑、異嘧， · ，，3_ 、1唑、1，2,4-噁二唑、1，2,4-嘍二唑、1，2,3,‘噁三 ，，，夂嘍三唑、1H-1，2,3,4-四唑、1，2,3,5_噁三唑、12,3^ 口塞三口坐、咕 5 犮％、咪唑-K基、咪唑-4-基、1，2,4·三唑_4_美、 1，2,4_三嗅 ς 基、異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、吡唑_3-荚、 口比也-5 -美、 ·土 土、硫味、吡咯烷、四氫呋喃、4，t二氫噻吩 叶匕洛啦、4 ς 一 > , " ，-二氫啥喃、噠ρ井、喊淀、峨呼、1，2,3-三ρ并、 1，2,4_ 三呼、 ~ 、1，3,5-三畊、吡啶、2Η·3,4,5,6-四氫吡喃、噻烷 ’ 氮全氫畊、1，3-二氮全氫畊、六氫吡畊、1 3羞务 全氫啩、嗎说 ，-虱虱 与休、1，3-硯氮全氫4、I，4-硫氮全氫畊、六氣咐 哫、2Η·3,4-二氫吡喃、2,3_二氫_411_硫畊、丨人之心
啶、2H-5 L ，匕二氫吡喃、2,3-二氫-6H-硫畊、i，2,5,6，四惫 淀、3 4 5 6 ’，，^四氫吡啶、4H-吡喃、4H-硫畊、I，4-二氣ρ比唉 87192.doc 200410945 、1，4-二違燒、1，4-二噁4完、1，4-噁魂燒、1，2-鳴、峻燒、1，2-碟ϋ坐燒、p比吐虎、1，3 -鳴17坐燒、1，3 - p塞唆燒、味嗤燒、1，2，4 -。惡二峻燒、1，3,4-噁二唑虎、1，2,4^塞二吐燒、1，3,4-ρ塞二口坐 燒、1，2,4-三吐燒、2-咪峻淋、3-咪唾ρ林、2-ρ比竣淋、4-咪 唑啉、2,3-二氫異噻唑、4,5-二氫異噁唑、4,5-二氫異嘧唑 、2,5-二氫異鳴、17坐、2,5-二氫異ρ塞唆、2,3-二氫異σ惡峻、4,5-二氫噁唑、2,3-二氫噁唑、2,5-二氫噁唑、4,5-二氫噻唑、 2,3-二氫嘧唑、2,5-二氫嘧唑、1，3,4-噁嘧唑烷、1，4,2-噁嘍 唑烷、2,3-二氫-1Η-[1，2,3]三唑、2,5-二氫-1Η-[1，2,3]三唑、 4.5- 二氫-1Η-[1，2,3]三唑、2,3-二氫-1Η-[1，2,4]三唑、4,5-二 氫-1Η-[1，2,4]三唑、2,3-二氫 _[1，2,4]噁二唑、2,5-二氫-[1，2,4] 噁二唑、4,5-二氫 _[1，2,4]嘍二唑、2,3-二氩-[1，2,4]嘍二唑、 2.5- 二氫-[1，2,4]嘍二唑、4,5-二氫-[1，2,4]嘧二唑、2,5-二氫 -[1，2,4]噁二唑、2,3-二氫-[1，2,4]噁二唑、4,5-二氫-[1，2,4] 噁二唑、2,5-二氩-[1，2,4]嘍二唑、2,3-二氫-[1，2,4]噻二唑、 4.5- 二氫-[1，2,4]嘧二唑、2,3-二氫-[1，3,4]噁二唑、2,3-二氫 -[1，3,4]魂二吐、[1，4,2]口惡違吐、[1，3,4]ρ惡口塞。坐、1，3,5-三氮 全氫畊、1，2,4-三氮全氫畊、1，4,2-二硫氮全氫畊、1，4,2-二 氧氮全氫畊、1，3,5-氧二氮全氫畊、1，2,5-氧二氮全氫畊、 1，3,4-硫二氮全氫畊、1，3,5-硫二氮全氫畊、1，2,5-硫二氮全 氫畊、1，3,4-氧二氮全氫畊、1，4,3-氧硫氮全氫畊、1，4,2-氧 硫氮全氫畔、1，4,5,6-四氫噠畊、1，2,3,4-四氫噠呼、1，2,3,6-四氫噠畊、1，2,5,6-四氫嘧啶、1，2,3,4-四氫嘧啶、1，4,5,6-四氫嘧淀、1，2,3,6-四氫卩比畊、1，2,3,4-四氫卩比畊、5,6-二氫 87192.doc -77- 200410945 -4H-[1，2]噁畊、5,6_ 二氫-2H-[1，2]噁畊、3,6-二氫-2H-[1，2] 噁畊、3,4-二氫-2H-[1，2]噁畊、5,6-二氫-4H_[1，2]嘧畊、5,6-二氫-2H-[1，2]嘧畊、3,6-二氫-2H-[1，2]噻畊、3,4-二氫 -2H-[1，2]嘍畊、5,6-二氫-2H-[1，3]噁畊、5,6-二氫-4H-[1，3] 噁畊、3,6-二氫-2H-[1，3]噁畊、3,4-二氫-2H-[1，3]噁畊、3,6-二氫-2H-[1，4]噁畊、3,4-二氫-2H-[1，4]噁啡、5,6-二氫 -2H-[1，3]噻畊、5,6-二氫-4H-[1，3]噻畊、3,6-二氫-2H-[1，3] 噻畊、3,4-二氫-2H-[1，3]嘍畊、3,6-二氫-2H-[1，4]嘧畊、3,4-二氫 _2H-[1，4]嘍畊、1，2,3,6-四氫-[1，2,4]三畊、1，2,3,4-四氫 -[1，2,4]三畊、1，2,3,4-四氫-[1，3,5]三畊、2,3,4,5-四氫-[1，2,4] 三畊、1，4,5,6-四氫-[1，2,4]三畊、5,6-二氫-[1，4,2]二噁畊、 5,6-二氫-[1，4,2]二噁畊、5,6-二氫-[1，4,2]二嘧畊、2,3-二氫 -[1，4,2]二噁畊、3,4-二氫-2H-[1，3,4]噁二畊、3,6-二氫 -2H-[1，3,4]噁二畊、3,4-二氫 _2H-[1，3,5]噁二畊、3,6-二氫 -2H-[1，3,5]噁二畊、5,6_ 二氫-2H-[1，2,5]噁二畊、5,6-二氫 -4H-[1，2,5]噁二畊、3,4-二氩-2H-[1，3,4]嘧二畊、3,6-二氫 -2H-[1，3,4]噻二畊、3,4-二氫-2H-[1，3,5]嘧二畊、3,6-二氫 -2H-[1，3,5]嘧二畊、5,6-二氫-2H-[1，2,5]嘍二畊、5,6-二氫 -4H-[1，2,5]嘍二啩、5,6-二氫-2H-[1，2,3]噁二畊、3,6-二氫 -2H-[1，2,5]噁二畊、5,6-二氫-4H-[1，3,4]噁二畊、3,4-二氫 -2H-[1，2,5]噁二畊、5,6-二氫-2H-[1，2,3]嘧二畊、3,6-二氫 -2H-[1，2,5]嘍二畊、5,6-二氫-4H-[1，3,4]嘍二畊、3,4-二氫 -2H-[1，2,5]嘍二畊、5,6-二氫-[1，4,3]噁嘧畊、5,6-二氫-[1，4,2] 噁嘧畊、2,3-二氫-[1，4,3]噁魂啡、2,3-二氫-[1，4,2]噁噻畊、 87192.doc -78- 200410945 4，5 -二氫p比淀、1，6 -二氫p比淀、5，6 -二氫p比淀、2 Η - p比喃、2 Η -硫畊、3,6_二氫吡啶、2,3-二氫噠畊、2,5-二氫噠畊、4,5-二氫噠畊、1,2-二氩噠畊、2,3-二氫嘧啶、2,5-二氫嘧啶、 5,6-二氫嘧啶、3,6-二氫嘧啶、4,5-二氫吡畊、5,6-二氫吡畊 、3,6-二氫吡畊、4,5-二氫吡畊、1，4-二氫吡畊、1，4-二硫畊 、1，4-二氧畊、2Η-1，2_噁畊、6Η-1，2-噁畊、4Η-1，2_噁啡、 2Η-1，3-噁畊、4Η_1，3-噁畊、6Η-1，3-噁啡、2Η-1，4-噁畊、 4Η-1，4-噁畊、2Η-1，3-嘍畊、2Η-1，4-嘧畊、4Η-1，2-噻畊、 6只-1，3-口塞畊、4!1-1，4_嘧畊、211-1，2-噻啩、611-1，2-噻畊、1，4-氧硫啼、211，5沁1，2,3-三畊、111，411-1，2,3-三畊、4,5-二氫 -1，2,3-三啩、1Η，6Η_1，2,3-三啼、1，2_二氫-1，2,3-三畊、2,3 二氫-1，2,4-三畊、3Η，6Η-1，2,4_三畊、1Η，6Η_1，2,4-三畊、 3,4-二氫-1，2,4-三畊、1Η，4Η-1，2,4_三畊、5,6-二氫-1，2,4-三 畊、4,5-二氫-1，2,4-三畊、2Η，5Η-1，2,4-三畊、1，2-二氫-1，2,4-三畊、1Η，4Η-1，3,5-三啡、1，2-二氫-1，3,5-三畊、1，4,2-二噻 畊、1，4,2-二噁畊、2Η-1，3,4-噁二畊、2Η-1，3,5-噁二畊、 6Η-1，2,5-噁二畊、4Η-1，3,4-噁二畊、4Η-1，3,5-噁二畊、 4Η-1，2,5-噁二畊、2Η-1，3,5-嘧二畊、6Η-1，2,5〇塞二畊、 4H-1，3,4-嘧二畊、4H-1，3,5-嘧二畊、4H-1，2,5-嘧二畊、 2H-1，3,4-嘧二畊、6H-1，3,4-嘧二畊、6H-1，3,4_噁二畊及 1，4,2-噁噻哜所組成的雜環，其中將雜環視需要與包括〇、1或2個 獨立選自N、Ο及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員環在 附近稠合；
Re在每一個實例中係獨立為0、1或2個選自鹵基、Cm烷 87192.doc -79- 200410945 基、CN3鹵烷基、-〇Ra及-NRaRa之基裏弋之苯基；或11。係包 括1、2或3個獨立選自N、Ο及S之雜f子（其中不超過2個以 上的環成員係Ο或S)的飽和或不飽和5-或6_員環雜環，其中 將雜環視需要與苯基稠合，並將雜環乾碳原子以0、1或2個 氧基取代，其中將雜環或經稠合之芡基環以0、1、2或3個 選自鹵基、CN4烷基、CN3鹵烷基、-〇5^及-NRaRa之取代基 取代；
Rd係氫或-CH3 ;
Re在每一個實例中係獨立為Gw烷基或Cm烷基（苯基）， 其中將任何一個以0、1、2、3或4個選自鹵基、氰基、硝基 、-C(=0)Rb、-C(=0)〇Rb、_c(=0)NW、_C(=NRa)NRaRa、 -ORa ^ -0C(=0)Rb > -0C(=0)NRaRa > -OC(=〇)N(Ra)S(=0)2Rb 、-〇C2.6 燒基 NRaRa、-OC2.6 烷基 〇Ri、-SRa、_s(=〇)Rb、 -S(=0)2Rb、-S(=〇)2NRaRa、-S(-0)2N(Ra)C(=0)Rb ^ -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、· NRaRa
中將 中將Ci·9烷基另外以(^戈丨個獨立選自以之基取代； Rf在每一個實例中係獨立為^或h :天
87192.doc 200410945 如上所述，可將以上的具體實施例及副具體實施例連同 所陳列的其它具體實施例及副具體實施例一起使用。下表 係非獨特及非限制性的一些具體實施例的組合陳列。雖然 以下的具體實施例組合意味欲使用任何以上的具體實施例 ，但是也將彼等視為其中R5、R0、r8、RliRl4全部都是氫 之具體實施例。 在此X係=N-及Y係-CH-:
卜禮實施罐 R1 R4 Ry rAu RAi R1Z 1001 C E - - N N Q 1002 C E - - 〇 0 Q 1003 C E - P P Q 1004 C E - - M R R 1005 C E - "1 M S s 1006 C E - - M T T 1007 C D - • - - - 1008 C F - - - - - 1009 C G •- - - - - 1010 A E H J N N Q 1011 A E H J 0 0 Q 1012 A . E H J P P -Q 1013 A E H J M R 'R 1014 A E H J M S S 1015 A E H J M T T 1016 A D H J - 一 - 1017 A F H J - - - 1018 A G H J - - - 1019 A E H K N N Q 1020 A E H K 0 0 Q 1021 A E H K P P Q
-81 - 87192.doc 200410945 87192.doc
具體實施众供 R1 R4 Ry Ry RiU R1A Rlz 1022 A E H K M R R 1023 A E H K M S S 1024 A E H K M T T 1025 A D H K - - - 1026 A F H K - - - 1027 A G H K - - - 1028 A E H L N N Q 1029 A E H L 0 0 Q 1030 A E H L P P Q 1031 A E H L M R R 1032 A E H L M S s 1033 A E H L M T T 1034 A D H L - - - 1035 A F H L ! - - - 1036 A G H L 、 _ - - 1037 A E I J N N Q 1038 A E I J 0 0 Q 1039 A E I J P P Q 1040 A E I J M R R 1041 A E I J M s s 1042 A E I J M T -T 1043 A D I J - - - 1044 A F I J - - - 1045 A G I J - - - 1046 A E I K N N Q 1047 A E I K 0 0 Q 1048 A E I K P P Q 1049 A E I K M R R 1050 A E I K M s S 1051 A E I K M T T
-82- 200410945 具體實施w RA R4 RJ Ry κίύ RA1 RAZ 1052 A D I K - - - 1053 A F I K - 每 • 1054 A G I K - - - 1055 A E I L N N Q 1056 A E I L 0 〇 Q 1057 A E I L P P Q 1058 A E I L M R R 1059 A E I L M S S 1060 A E I L M T T 1061 A D I L - - 祕 1062 A F I L - - 1063 A G I L - - - 1064 B E H J N N Q 1065 B E H J < 0 0 Q 1066 B E H J 、P P Q 1067 B E H J M R R 1068 B E H J M s S 1069 B E H J M T T 1070 B D H J - - 麵 1071 B F H J - - • 1072 B G H J - - - - 1073 B E H K N N Q 1074 B E H K 0 0 Q 1075 B E H K P P Q 1076 B E H K M R R 1077 B E H K M s S 1078 π B E H K M T T 1079 B D H K - - • 1080 B F H K - - 春 1081 B G H K - - • 87192.doc -83 - 200410945 87192.doc
具體實施w Rl R4 Ry R1U RA1 R1" 1082 B E H L N N Q 1083 B E H L 0 0 Q 1084 B E H L P P Q 1085 B E H L M R R 1086 B E H L M S S 1087 B E H L M 丁 丁 1088 B D H L - - - 1089 B F H L - - - 1090 B G H L - - - 1091 B E I J N N Q 1092 B E I J 0 0 Q 1093 B E I J P P Q 1094 B E I J M R R 1095 B E I J l M S S 1096 B E I J ‘ M T T 1097 B D I J - - - 1098 B F I J - - - 1099 B G I J -- - - 1100 B E I K N N Q 1101 B E I K 0 0 Q 1102 B E I K P P -Q 1103 B E I K M R R 1104 B E I K M S s 1105 B E I K M T T 1106 B D I K - - - 1107 B F I K - - - 1108 B G I K - - - 1109 B E I L N N Q 1110 B E I L 0 0 Q 1111 B E I L P P Q
-84- 200410945 丨其體實施w RA R4 R/ Ry R1U R11 1112 B E I L M R R 1113 B E I L M S S 1114 B E I L M T T 1115 B D I L - - - 1116 B F I L - - - 1117 B G I L - - - 在此X係-CH-及Y係=N-: 87192.doc
具禮實施伸 RA r RJ Ry Rw R1A Ru 2001 C E - - N N Q 2002 C E - - 0 0 Q 2003 c E - -、 P P Q 2004 c E - - M R R 2005 c E - 1 M S s 2006 c E - - :.M T T 2007 c D - - - - - 2008 c F - - - - 2009 c G - - - - - 2010 A E H J N N Q 2011 A E H J 0 0 Q 2012 A E H J P P .Q 2013 A E H J M R •R 2014 A E H J M S S 2015 A E H J M T T 2016 A D H J - 看 - 2017 A F H J - - - 2018 A G H J - - - 2019 A E H K N N Q 2020 A E H K 0 0 Q 2021 A E H .K P P Q
-85- 200410945
具體實施娜 R1 R4 R1 RAU R1A Rlz 2022 A E H K M R R 2023 A E H K M S S 2024 A E H K M 丁 丁 2025 A D H K - - - 2026 A F H K - - - 2027 A 、G H K - - - 2028 A E H L N N Q 2029 A E H L 0 0 Q 2030 A E H L P P Q 2031 A E H L M R R 2032 A E H L M S S 2033 A E H L M T T 2034 A D H L - - - 2035 A F H L | - - - 2036 A G H L - - 2037 A E I J N N Q 2038 A E I J 0 0 Q 2039 A E .1 J P P Q 2040 A E I J M R R 2041 A E I J M S s 2042 A . E I J M T -T 2043 A D I J - - - 2044 A F I J - - - 2045 A G I J - - - 2046 A E I K N N Q 2047 A E I K 0 0 Q 2048 A E I K P P Q 2049 A E I K M R R 2050 A E I K M S s 2051 A E I • K M 丁 T
87192.doc -86- 200410945 具體實施娜 R1 R4 R7 R1U R11 R1Z 2052 A D I K - - - 2053 A F I K - - - 2054 A G I K - - - 2055 A E I L N N Q 2056 A E I L 0 0 Q 2057 A E I L P P Q 2058 A E I L M R R 2059 A E I L M S s 2060 A E I L M T 丁 2061 A D I L - - - 2062 A F I L - - - 2063 A G I L - - - 2064 B E H J N N Q 2065 B E H J ! 0 0 Q 2066 B E H J 、P P Q 2067 B E H J M R R 2068 B E H J M S s 2069 B E H J M T T 2070 B D H J - - - 2071 B F H J - - - 2072 B· G H J - - ^ - 2073 B E H K N N Q 2074 B E H K 0 0 Q 2075 B E H K P P Q 2076 B E H K M R R 2077 B E H K M S s 2078 B E H K M T T 2079 B D H K - - - 2080 B F H K - - - 2081 B G H 、K •- - -
87192.doc -87- 200410945
具體實施钟 RA R4 R7 R1U RAi Ru 2082 B E H L N N Q 2083 B E H L 〇 0 Q 2084 B E H L P P Q 2085 B E H L M R R 2086 B E H L M S s 2087 B E H L M T T 2088 B D H L - - - 2089 B F H L - - - 2090 B G H L - - - 2091 B E I J N N Q 2092 B E I J 〇 0 Q 2093 B E I J、 P P Q 2094 B E I J M R R 2095 B E I J 1 M S s 2096 B E I J :.M T T 2097 B D I J - - - 2098 B F I J - - - 2099 B G I J - - - 2100 B E I K N N Q 2101 B E I K 0 0 Q 2102 B . E I K P P -Q 2103 B E I K M R •R 2104 B E I K M S S 2105 B E I K M 丁 T 2106 B D I K - - - 2107 B F I K - - - 2108 B G I K - - - 2109 B E I L N N Q 2110 B E I L 0 0 Q 2111 B E I -L P P Q
87192.doc -88 - 200410945 具體實施娜 R1 R4 R/ R1U Ru Ru 2112 B E I L Μ R R 2113 B E I L Μ S S 2114 B E I Μ 丁 丁 2115 B D I • 2116 B F I L • _ 2117 B G I L 本發明的一個目的係關於具有通式結構之化合物：
或其任何在醫藥上可接受之鹽，其中： X係 C(R2)&Y#C(R3);或 X係 Ν&γ係 C(R3);或 X係 C(R2) 及Y係N ; J係0或S ; n在每一個實例中係獨立為0、1或2。 R1係
或R係以0、1、2或3個獨立選自R5之取代基取代之莕基； 或R係以1、2或3個獨立選自r5之取代基取代之Rb ; R2在每一個實例中係獨立為R1G、以0、1或2個選自R10之 取代基取代之Cm烷基、-(CH2)n苯基（其中將苯基以〇、1、2 或3個獨互選自r1g之取代基取代），將其視需要與包括〇、夏 、2或3個選自〇、N&s之原子及其餘原子係碳的飽和或不 87192.doc •89- 200410945 飽和3-或4-原子橋（只要〇與S原子的組合不超過2個即可）在 附近稠合，將雜環及橋以〇、1、2或3個獨立選自rig之取代 基取代； R在每一個貫例中係獨立為Η、鹵基、_NH2、-NHCi 3烷 基' -Nfw燒基）Cw燒基、_〇c1-3烷基、_Ci2鹵烷基、_〇Ci2 鹵烷基或Cle3烷基； R4係
其中當R1係溴苯基、甲基苯基或三氟甲基苯基時，則R4不 是三氟甲基苯基或三氟甲基鹵苯基；或R4係包括1、2或3個 選自Ο、N及S之原子的飽和或不飽和5-或6-員環雜環（只要〇 與S原子的組合不超過2個即可），其中將雜環的每一個碳原 子以Η、Ci-9烷基、Cm鹵烷基、鹵基、氰基、氧基、-〇Ra 、-SpOhCu烷基、-OCwii 烷基、_OC2.6烷基NRaRa、-〇C2.6 烷基 ORa、-OCu烷基 C(=0)0Ra、-NRaRa、自烷基 、-NRaC2.6烷基 NRaRa、-NRaC2_6烷基 ORa、-ChCOCu烷基 、-¢:(=0)0(^.6烷基、-OCpCOCw烷基、·CpCONRaCu烷基 或-NRaC(=0)Ci-6统基取代；並可將不飽和碳原子另外以=〇 取代，並將在雜環中的每一個氮原子以Η、-Cw烷基〇Ra、 C(=0)NRaRa、-Cu 烷基 〇c(=0)ci-6 烷基、-C“3 烷基 NRaCpCOCu烷基、-C(=〇)Re或-Cu烷基Re取代；或R4係包 87192.doc -90- 200410945 括0、1、2、3或4個N原子及〇、1或2個選自S及〇之原子和 其餘係碳原子之8-、9-、10-或11-員雙環系環，其中將環的 每一個碳原子以Η、C!-9烷基、Cw鹵烷基、鹵基、氰基、 氧基、-0Ra、-S(=0)nCi-6燒基、-〇Ci-4 鹵燒基、·〇C2-6垸基 NRaRa、_〇c2-6虎基〇Ra、-OC^垸基 C(=0)0Ra、_NRaRa、 -NRaCw^ 烷基、-NRaC26 烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 〇Ra、 -CPCOCu烷基、-cpcoocu烷基、_oc(=o)cN6烷基、 -CpC^NRaCw烷基或-NRacpCOC^烷基取代；並可將不飽 和碳原子另外以=〇取代，並將在環中任何可用的氮原子以 Η、-Cw烷基 〇Ra、_Cl 6烷基、_Cl-6烷基 NRaRa、-C1-3烷基 C(=0)0Ra、-CN3燒基 c(=〇)NRaRa、-CN3燒基 燒 基、-CN3烷基 NRacpcOCw烷基、-C(=0)R。或-Cw烷基 Rc 取代； R5在每一個實例中係獨立為Η、Cw烷基、Cw鹵烷基、 自基、硝基、-OCu烷基、-OCm自烷基、-〇C2-6烷基NRaRa 、-〇C2-6 虎基 〇Ra、_NRaRa、-NRacN4|| 烷基、_NRaC26 烷基 NRaRa、-NRaC2.6烷基 0Ra、莕基、_C〇2(Cl 6烷基）、-C(=〇)(Ci 6 纪基）、-C(=〇)NRaRa、-NRaC(=0)Ra、-NRaC(=0)NRaRa、 -NRaCOKCw 烷基）、_Ci 8 烷基 〇Ra、_Ci 6 烷基 NRaRa、 -SpCOJCu燒基）、_S( = 〇)2NRaRa、烷基）、 -0C( = 0)NRaRa、以〇、i、2或3個獨立選自Rl〇之取代基取代 之苯基壤，或r5係包括1、2或3個選自ο、N及S之原子及以 0、1、2或3個獨立選自rig之取代基取代之飽和或不飽和5_ 或6-員環雜環； 87192.doc -91 - 200410945 R6在每一個實例中係獨立為Η、Ci·5虎基、Ci·4鹵境基、 鹵基、-OCw烷基、-OCwiS 烷基、-OC2.6烷基NRaRa、_〇c 烷基 ORa、-NRaRa、烷基、-NRaC2.6 烷基 >jRaRa^ _NRaC2-6 烷基 〇Ra、-C1-8 烷基 〇Ra、-C"烷基 NRaRa、,Ci 烷基）、以1、2或3個獨立選自R1G之取代基取代之笨基環； 或R6係包括1、2或3個選自〇、N及S之原子及以0、1、2或3 個獨立選自R1G之取代基取代之飽和或不飽和5_或心員環雜 環； R7在每一個實例中係獨立為Η、Cw烷基、Cw鹵烷基、 溴基、-OCu烷基、·OCi.j 烷基、-〇C2.6 烷基 NRaRa、-〇c2_6 燒基 ORa、_NRaRa、-NRaCMii 烷基、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、 -NRaC2.6 烷基 〇Ra、-Cu 烷基 〇Ra、-Cu 烷基 NRaRa 或-S(CN6 坑基）；或R7係包括單一氮原子之飽和或不飽和4-或5-員環 雜環’其中將環以0、1或2個獨立選自画基、Cn2鹵烷基及 Cw烷基之取代基取代； R8在每一個實例中係獨立為Η、Cl_5烷基、cN4鹵烷基、 函基、-OC^虎基、-〇cU4_ 燒基、-〇C2.6垸基NRaRa、-OC2-6 烷基ORa、-NRaRa、-NRaCy 卣烷基、-NRaC2.6烷基NRaRa、 -皿％2.6燒基〇1〇、-Cu 烷基 〇Ra、-Cu 烷基 NRaRa、-SCCu 燒基）、以1、2或3個獨立選自r1g之取代基取代之苯基環； 或R8係包括1、2或3個選自〇、n及S之原子及以〇、1、2或3 個獨jl選自r1g之取代基取代之飽和或不飽和5_或6_員環雜 環； R9在每一個實例中係獨立為H、Cw烷基、Ci 4[|烷基、 87192.doc -92- 200410945 函基、硝基、-OCw烷基、-OCyil烷基、_〇c2-6烷基NRaRa 、-〇C2.6 烷基 〇Ra、_NRaRa、-ΝΙΙ%·^ 烷基、-NRfC2-6 烷基 NRaRa或-NRaC2.6垸基 〇r、-C〇2(Cl_6烷基）、-C(==0)(Cn6烷 基）、-C(=〇)NRaRa、-NRacpOKC^烷基）、-NRaC(=0) NRaRa 、-NR/cOKCu烷基）、-Cw 烷基 〇Ra、-Cu烷基 NRaRa、 -SpCOnCCu烷基）、-S(=0)2NRaRa、-NRaspCOJCu烷基）、 _0C(=0)NRaRa、以〇、1、2或3個獨立選自R1G之取代基取代 之苯基環；或R9係包括1、2或3個選自〇、N及S之原子及以 〇、1、2或3個獨立選自R1Q之取代基取代之飽和或不飽和5-或6-員環雜環；其中R5、R6、R7、的至少其中一個係 Cw燒基、Cw鹵烷基、鹵基、-OCm鹵烷基、-〇c2.6烷基NRaRa 、-〇C2_6 烷基 ORa、-ΝΚ/ί：!·』烷基、_NRaC2.6 烷基 NRaRa、 -NRaC2_6 烷基 ORa、-Cu 烷基 〇Ra、-Cu 烷基 NRaRa 或-SCCu 烷基）；或R9係包括單一氮原子之飽和或不飽和4_或5_員環 雜環，其中將壤以0、1或2個獨立選自鹵基、Ci-2鹵烧基及 CN3烷基之取代基取代； R1G在每一個實例中係獨立選自Η、Cw烷基、CN4鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-(:(=0)((^8烷基）、-0(=0)0((^.8烷 基）、_C(=0)NRaRa、_C(=NRa)NRaRa、_〇Ra、-0(:(=0)((^8 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-0(:(=0^(1^)3(=0)2((^-8烷基）、 -OC2_6烷基NRaRa、·0(：2·6烷基 〇Ra、-SRa、-SpOKCu垸基） 、-SpOMCu烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRiCpOXCu烷 基）、-ShOhNCRiCpCOCKCu烷基）、-S(=〇)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCmcpOKCw烷基）、-N(Ra)C(=0)〇(cN8烷基） -93- 87192.doc 200410945 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-NCRiSpOhCCw 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa&-NRaC2_6 烷基ORa;或R1G係包括1或2個選自N、O及S之原子的飽和或 不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙 環系環；將其視需要與包括0、1、2或3個選自Ο、N及S之 原子和其餘原子係碳的飽和或不飽和3-或4-原子橋（只要〇 與S原子的組合不超過2個即可）在附近稠合；其中將環的碳 原子以0、1或2個氧基取代，其中將環以0、1、2或3個選自 Ci.8虎基、Ci-4鹵燒基、鹵基、氰基、硝基、_C( = 0)(Ci.8^ 基）、-(:(=0)0((^.8烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa 、-OCPOXCu烷基）、-0C(=0)NRaRa、 烷基）、-OC2.6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、-StOKCu 烷基）、4(=0)2((^.8烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)2^1^)(:(=0)((^.8 烷基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCRqCpOKCu烷基）、-NCRqCpCOOCCu烷基) > -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=0)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa及 _NRaC2-6 烷基ORa之基取代；或R1G係以0、1、2或3個選自Cm鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-CpOKCu烷基）、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOKCu烷基）、-0C(=0)NRaRa 、-0(:(=0)1^(1^)3(=0)2((^8烷基）、-OC2.6烷基NRaRa、-OC2_6烷 基 ORa'-SR^-SpOXCu 烷基 ^4(=0)2((^8 烷基）、-S(=0)2NRaRa 、-3(=0)21^(1^)(:(=0)((:^烷基）、4(=0)2^1^)(:(=0)00^8烷基） 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-NCRqcpOKCw烷基） 87192.doc -94- 200410945 、-NClOCpCOCXCw烷基）、-N(Ra)C(=〇)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa 、-N(Ra)S(=0)2(CN8烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷 基NRaRa及-NRaC2.6烷基ORa之基取代之Cw烷基； R11在每一個實例中係獨立選自H、Cw烷基、鹵基、氰基 、硝基、-CPOKCu烷基）、/(=0)0((^.8烷基）、-C(=0)NRaRa 、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOKCu烷基）、-0C(=0)NRaRa 、-OCPCONCR^SPOMCw烷基）、-OC2.6烷基NRaRa、-0(：2.6烷 基ORa、-SRa、4(=0)((^.8烷基）、-SOOMCm烷基）、-S(=0)2NRaRa 、-3(=0)2^1^)(:(=0)((:^烷基）、4(=0)21^(1^)(:(=0)0((^.8烷基） 、-S(=0)2N(Ra)C(=〇)NRaRa、_NRaRa、燒基)、 -1^(1^)(:(=0)0((^8 烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa 、-NCR^SpOMCw烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa ;或Ru係包括1、2或3個選自N、 Ο及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與〇或1個苯并基 及0或1個包括1、2或3個選自N、Ο及S之原子的飽和或不飽 和5-、6-或7-員雜環系環稠合；其中將環的碳原子以〇、i 或2個氧基取代，其中將環以〇、1、2或3個選自Cl 8烷基、 (^•4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-c卜〇)(Ci 8烷基）、 -C(=0)0(Ci.8烷基）、-C(=0)NRaRa、'C(=NRa)NRaRa、-ORa 、-0(:(=0)((^.8烷基）、-〇c(=〇)NRaRa、-OCpC^NCRlSpOMCu 燒基）、-0(：2.6垸基腿3!^、-〇C2.6垸基 〇Ra、-SRa、-S(=0)(Cb8 燒基h-SOOMCu燒基）、4(=0)2^1^(=0^(1^)(:(=0)((^.8 基）、4(=0)2^^(1^)(:(=0)0((^8燒基）、s(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 87192.doc -95 - 200410945 、-NRaRa、-NCRqcpOKCu烷基）、-NCRqCpC^CKCu烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa > -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、_N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa之基取代；或R11係以0、1、2或3個選自Cm鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-CPOKCw烷基）、-0(=0)0((^.8烷 基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOKCu 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-OCpCONCRiSpCOdCw烷基）、 -OC2_6烷基NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、-SpOKCu烷基） 、-SpOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)^(1^)(:(=0)((^.8烷 基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCRqChOKCu烷基）、-NCR^CpCOCKCu烷基） 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-NCrOSeOMC^ 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、_NRaC2-6 烷基 NRaRa 及-NRaC2:6 烷基ORa之基取代之Cm烷基；
R12在每一個實例中係獨立選自Η、Cw烷基、C!-4鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)0(Cb8烷基）、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OChOKCw烷基）、-0C(=0)NRaRa 、-OCpC^NCRlSpOMCw烷基）、-OC2.6烷基NRaRa、-OC2-6烷 基ORa、-SRa、-SPOXCm烷基）、-SPOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)(Ci-8健基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Ci.8燒基） 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)(Cb8烷基）、 -^1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa 、-NCrOShOMCw烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷 基NRaRa及-NRaC2.6烷基〇Ra ;或尺12係包括1、2或3個選自N 87192.doc -96- 200410945 、0及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與0或1個苯并基 及0或1個包括1、2或3個選自N、Ο及S之原子的飽和或不飽 和5-、6-或7-員雜環系環稠合；其中將環的碳原子以0、1 或2個氧基取代，其中將環以0、1、2或3個選自Cw烷基、 CN4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-CPOKCu垸基）、 -(:(=0)0((^.8烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra 、-OCtOXCu烷基）、-0C(=0)NRaRa、-OCPCONCR^SPOMCm 烷基）、-OC2.6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、4(=0)((^.8 烷基）、-SPOMCm 烷基 烷基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCRiCpOKCu烷基）、-NCRqceC^CKCu烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa&-NRaC2.6 烷基0Ra之基取代；或R12係以Ο、1、2或3個選自Cw鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-0(=0)((^-8烷基）、-(:(=0)0((^.8烷 基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0Ra、-OCpOKCw 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-OCPC^NCRISPCOKCu烷基）、 -〇C2_6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 0Ra、-SRa、-SpOKCw烷基） 、-SPOMCm烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhisKinceOXCM烷 基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCR^CPOKCu烷基）、-NCFOCPC^OCCw烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ' -N(Ra)S(=0)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 87192.doc -97- 200410945 烷基ORa之基取代之CN4烷基； R13在每一個實例中係獨立選自Η、Cus烷基、Ci_4鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-ChOKCu烷基）、-(3(=0)0(0^8烷 基）、_C(=〇)NRaRa、_C(=NRa)NRaRa、_〇Ra、_〇C(=0)(Ci-8 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-00(=0)1^(1^)3(=0)2((^.8烷基）、 -〇C2.6烷基 NRaRa、·0(：2.6烷基 〇Ra、_SRa、-SpOKCu烷基） 、-SpOMCu烷基）、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)(Ci-8烷 基）、4(=0)^(1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、烷基）、烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa > -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2-6 燒基ORa ;或R13係包括1、2或3個選自N、O及S之原子的飽 和或不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與0或1個苯并基及〇或1個包括1、2 或3個選自N、0及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員雜 環系環稠合；其中將環的碳原子以〇、1或2個氧基取代，其 中將環以0、1、2或3個選自Cb8烷基、Cm鹵烷基、鹵基、 氰基、硝基、-(:(=0)((^.8 烷基）、-C(=0)0(CN8 烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-〇C(=0)(C卜8烷基） 、-0C(=0)NRaRa、-0(:(=0^(1^)3(=0)2((^.8烷基）、_OC2.6 烷基 NRaRa、-〇C2.6 烷基 〇Ra、-SRa、-SpOKCu 烷基）、 -SpOMCw烷基）、-S(=〇)2NRaRa、-SpOhNCR^CpOXCu烷基） 、-SpOhNClOCpCOOds烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、 -NRaRa、-NCRiCOOXCu烷基）、-^^)(3(=0)0((^.8烷基） 87192.doc -98- 200410945 > -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(CN8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa及 _NRaC2.6 烷基ORa之基取代；或R13係以0、1、2或3個選自Cw鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-ceoKCu烷基）、-cpcooccw烷 基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0(：(=0)((：!.8 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-0(3(=0)1^(1^)3(=0)2((^.8烷基）、 -OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2-6 烷基 ORa、-SRa、-SpCOCCu烷基） 、-烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)2^1^)(:(=0)((^.8烷 基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((^8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCRiCpOXCu烷基）、-NCRiCpCOCHCu烷基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa> -N(Ra)C(=NRa)NRaRa^ -N(Ra)S(=0)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2-6 烷基ORa之基取代之Cm烷基； R14在每一個實例中係獨立選自Η、Cw烷基、Ci.4鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-CPOKCu烷基）、-0(=0)0((^-8烷 基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOKCu 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-0(:(=0)1^(1^)3(=0)2((^8烷基）、 -OC2.6烷基 NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、-SpOKCu烷基） 、-SPOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)^(1^)0(=0)((^.8 烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0(CN8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCRiChOXCu烷基）、-NCR^CpCOOCCu烷基） > -N(Ra)C(=0)NRaRa > -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa及-NRaC2_6 烷基ORa;或R14係包括1或2個選自N、O及S之原子的飽和或 87192.doc -99- 200410945 不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙 環系環，將其視需要與包括〇、1、2或3個選自Ο、N及Si 原子及其餘原子係碳的飽和或不飽和3-或4-原子橋（只要0 與S原子的組合不超過2個即可）在附近稠合；其中將環的碳 原子以0、1或2個氧基取代，其中將環以0、1、2或3個選自 CN8烷基、Cm鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-CPOXCw烷 基）、-(:(=0)0((^.8烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa 、-OCPOXCm烷基）、-0C(=0)NRaRa、-0(:(=0)^1^)3(=0)2((^8 烷基）、-OC2.6烷基NRaRa、-OC2.6烷基ORa、-SRa、4(=0)((^.8烷 基）、-SPOMCm烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRiCpOXCw 烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(0)0(C“8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCRICPOKCu烷基）、-^1^)(:(=0)0((^.8烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa > -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa之基取代；或R14係以0、1、2或3個選自Cw鹵烷基 、鹵基、氰基、硝基、-CpOKCu烷基）、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0(3(=0)((^.8烷基）、-0C(=0)NRaRa 、-OCpCONCRiSOOMCw烷基）、-OC2.6烷基NRaRa、-OC2.6烷 基ORa、-SRa、4(=0)((^.8烷基）、-SpOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)(C!-8烷基）、-ShOhNCRiCpCOCKCw烷基） 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-NCRqChOKCu烷基) 、-NCRICPCOCKCw 烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa 、_N(Ra)S(=0)2(CN8烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6烷 基NRaRa& -NRaC2.6烷基〇Ra之基取代之Cm烷基； 87192.doc -100- 200410945
Ra在每一個實例中係獨立為Η、苯基、芊基或Cw燒基， 將苯基、芊基及Cw烷基以0、1、2或3個選自鹵基、Cw烷 基、Ci-3 鹵烷基、_〇Ci.4烷基、-NH2、-NHCl-4燒基、-NCCm 燒基）Ci-4烷基之取代基取代；
Rb係選自由噻吩、吡咯、1，3-噁唑、1，3^塞唑-5-基、1，3,4-口惡二咬、1，3,44 塞二吐、1，2,3-口惡二咬、1，2,3-?塞二吐、1H-1，2,3-三唑、異噻唑、1，2,4-噁二唑、I，2,4-嘧二唑、1，2,3,4-噁三 唑、1，2,3,4-嘧三唑、1H-1，2,3,4-四唑、1，2,3,5-噁三唑、1，2,3,5-嘧三唑、呋喃、咪唑-1-基、咪唑_4_基、咪唑-3-基、1，2,4_ 三吐、異p惡峻、p比吐_ 3 _基、说峻_ 4 -基、峨吨_ 5 -基、硫咪、 吡咯烷、四氫呋喃、4,5-二氫嘧吩、2-说咯啉、4,5_二氫呋 喃、噠畊、嘧啶、吡畊、1，2,3-三啡、1，2,4-三畊、1，3,5_三 畊、吡啶、2H-3,4,5,6-四氫吡喃、嘧燒、丨，2-二氮全氫畊、 1，3 -二氮全氫？井、六氫咏g井、1，3 -氧氣全氫_、嗎琳、1，3 -硫氮全氫畊、丨，4-硫氮全氫畊、六氫?比淀、2H_3,4-二氫p比喃 、2,3-二氫·4Η-硫畊、1，4,5,6-四氫卩比淀、2H_5,6-二氫吡喃 、2,3-二氫-6H-硫畊、1，2,5,6-四氫说淀、3,4,5,6-四氫吡啶 、4^1_口比喃、‘^硫"7井、1，4-二氫？比淀、1，4_ 二 0塞燒、1，4-二 噁烷、1，4-噁嘧烷、1，2-噁唑烷、1，2_嘍唑烷、吡唑烷、1，3-噁唑烷、1，3-嘧峻燒、咪唑烷、1，2,4_嗔二唾燒、1，3,4-噁二 唑烷、1，2,4-嘧二唑烷、1，3,4-4二唑烷、1，2,4-三唑燒、2_ 咪唑啉-1-基、2-咪唑啉-2-基、2-咪唆淋-5-基、3-咪唑啉、 2-吡唑啉、4-咪唑啉、2,3-二氫異嘧吐、4,5-二氫異噁唑、 4,5-二氫異嘧唑、2,5_二氫異噁唑、2,5-二氫異噻唑、2,3- -101 - 87192.doc 200410945 二氫異噁唑、4,5-二氫噁唑、2,3-二氫噁唑、2,5_二氫噁唑 、4,5-二氫噻唑、2,3-二氩噻唑、2,5-二氫嘧唑、1，3,4-噁口塞 唑烷、1，4,2-噁噻唑烷、2,3-二氫-1H-[1，2,3]三唑、2,5-二氫 -1H-[1，2,3]三唑、4,5-二氫-1H-[1，2,3]三唑-1-基、4,5-二氫 -1H-[1，2,3]三唑-3-基、4,5-二氫-1H-[1，2,3]三唑-5-基、2,3-二氩-1Η·[1，2,4]三唑、4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑、2,3-二氫 -[1，2,4]噁二唑、2,5-二氫-[1，2,4]噁二唑、4,5-二氫-[1，2,4] 噻二唑、2,3-二氫-[1，2,4]嘧二唑、2,5_二氫-[1，2,4]噻二唑、 4,5-二氫-[1，2,4]嘍二唑、2,5-二氫-[1，2,4]噁二唑、2,3-二氫 -[1，2,4]噁二唑、4,5-二氫-[1，2,4]噁二唑、2,5-二氫-[1，2,4] 口塞二唑、2,3-二氫-[1，2,4]嘧二唑、4,5-二氫-[1，2,4]噻二唑、 2,3-二氫-[1，3,4]噁二唑、2,3-二氫-[1，3,4]嘧二唑、[1，4,2]噁 口塞唑、[1，3,4]噁嘧唑、1，3,5-三氮全氫畊、1，2,4-三氮全氫畊 、1，4,2-二硫氮全氫畊、1，4,2-二氧氮全氫畊、1，3,5-氧二氮 全氫畊、1，2,5-氧二氮全氫畊、1，3,4-硫二氮全氫畊、1，3,5-硫二氮全氫畊、1，2,5_硫二氮全氫畊、1，3,4-氡二氮全氫畊 、1，4,3-氧硫氮全氫ρ井、1，4,2-氧硫氮全氫啡、1，4,5,6-四氫 噠畊、1，2,3,4-四氫噠畊、1，2,3,6-四氫噠呼、1，2,5,6-四氫嘧 淀、1，2,3,4-四氫喊淀、1，4,5,6-四氫ρ密淀、1，2,3,6-四氫卩比ρ井 、1，2,3,4-四氫吡畊、5,6_ 二氫-4Η_[1，2]噁畊、5,6-二氫 -2Η-[1，2]噁畊、3,6-二氫 _2Η-[1，2]噁畊、3,4-二氫-2Η-[1，2] 噁畊、5,6-二氫 _4Η-[1，2]喳畊、5,6-二氫-2Η-[1，2]嘍啩、3,6-二氫 _2Η-[1，2]嘍畊、3,4-二氫-2Η-[1，2]嘍畊、5,6-二氫 -2Η-[1，3]噁畊、5,6-二氫 _4Η-[1，3]噁畊、3,6-二氫-2Η-[1，3] -102- 87192.doc 200410945 噁畊、3,4-二氫-2H-[1，3]噁啡、3,6-二氫-2H-[1，4]噁畊、3,4· 二氫-2Η-[1，4]噁畊、5,6-二氫-2Η-[1，3]嘧畊、5,6-二氫 -4Η-[1，3]嘍畊、3,6-二氫-2Η-[1，3]嘧畊、3,4-二氫 _2Η-[1，3] 嘧畊、3,6-二氫-2Η-[1，4]嘧畊、3,4-二氫-2Η-[1，4]嘍畊、 1，2,3,6-四氫-[1，2,4]三畊、1，2,3,4-四氫-[1，2,4]三啡、1，2,3,4-四氫-[1，3,5]三畊、2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三畊、1，4,5,6-四氫 -[1，2,4]三畊、5,6-二氫-[1，4,2]二噁啡、5,6-二氫-[1，4,2]二噁 畊、5,6-二氫-[1，4,2]二嘧畊、2,3-二氫-[1，4,2]二噁啡、3,4-二氫-2Η-[1，3,4]噁二畊、3,6-二氫-2Η_[1，3,4]噁二畊、3,4-二氫-2Η-[1，3,5]噁二畊、3,6-二氫-2Η-[1，3,5]噁二畊、5,6-二氩-2Η-[1,2,5]噁二畊、5,6_ 二氫-4Η-[1，2,5]噁二啩、3,4-二氫-2Η-[1，3,4]嘍二畊、3,6-二氫-2Η-[1，3,4]嘧二畊、3,4-二氫-2Η-[1，3,5]嘍二畊、3,6-二氫-2Η-[1，3,5]嘧二畊、5,6-二氩-2Η_[1，2,5]嘧二畊、5,6-二氫-4Η-[1，2,5]嘧二啩、5,6-二氫-2Η-[1，2,3]噁二畊、3,6_ 二氫-2Η-[1，2,5]噁二畊、5,6-二氫-4Η_[1，3,4]噁二啡、3,4-二氫-2Η_[1，2,5]噁二畊、5,6-二氫 _2Η-[1，2,3]嘧二畊、3,6-二氫-2Η-[1，2,5]噻二啡、5,6-二氫-4Η-[1，3,4]嘧二畊、3,4_ 二氫-2Η-[1，2,5]嘍二呼、5,6-二氫-[1，4,3]噁嘧畊、5,6-二氫-[1，4,2]噁噻畊、2,3-二氫 -[1，4,3]噁嘍畊、2,3-二氫-[1，4,2]噁嘧啡、4,5-二氫吡啶、1，6-二氫吡啶、5,6_二氫吡啶、2Η-吡喃、2Η-硫畊、3,6-二氫吡 啶、2,3-二氫噠畊、2,5-二氫..噠畊、4,5-二氫噠畊、1，2-二氫 噠畊、1，4-二氫嘧啶-1-基、1，4-二氫嘧啶-4-基、1，4-二氫嘧 淀-5-基、1，4-二氫ρ密淀-6-基、2,3-二氫ρ密淀、2,5-二氫ρ密淀 -103- 87192.doc 200410945 、5,6-二氫嘧啶、3,6-二氫嘧啶、4,5-二氫吡啡、5,6-二氫毗 畊、3,6-二氫吡畊、4,5·二氫吡畊、；ι，4-二氫吡畊、丨，4•二硫 呼、1，4-二氧畊、2H-1，2H、6H_1，2H、411-1，2^惡畊 、2H-1，3-。惡 p井、4H-1，3-口惡 口井、6H-1，3-鳴井、井、 4H-1，4-噁畊、2H-l，3-p塞畊、2Η-1，4-4 畊、4H-1，2-p塞 口井、 6Η-1，3-4_、4Η-1，4-4_、2Η·1，2-4_、6Η-1，2-4%、1，4-氧硫畊、2Η,5Η-1，2,3-三畊、1Η，4Η_1，2,3-三命、4,5-二氫 •1，2,3-三_、111，6^^1，2,3-三17井、1，2-二氫_1，2,3-三啡、2,3 二氫-1，2,4-三呼、311，611-1，2,4-三_、出，611-1，2,4-三呼、3,4-二氫 _1，2,4-三_、111，411-1，2,4-三_、5,6-二氫_1，2,4-三畊、 4,5·二氫-1，2,4-三畊、2反5仏1，2,4-三畊、1，2_二氫_1，2,4-三 啡、1Η，4Η-1，3,5-二 u井、1，2-一 氣· 1，3,5-三啡、1，4,2-二 口塞 口井 、1，4,2- — Ί井、2H-1，3,4_p惡 一 v井、2H-1，3,5-v惡二 ^井、6H_ 1，2,5-口惡二口井、4H-1，3,4j惡二 口井、4H-1，3,5-嗔二啡、411-1，2,5-口惡二 口井、2H-l，3,5-p塞二 β井、6H-1，2,5-口塞二 p井、4Η-1，3,4·喧二 _ .、 4Η-1，3,5-嘧二畊、4Η-1，2,5-違二畊、2Η-1，3,4-4 二啼、 6Η-1，3,4-ρ塞一 ρ井、6Η-1，3,4-嗯一 口井及1，4,2-口惡ρ塞ρ井所組成的 雜環，其中將雜環視需要與包括0、1或2個獨立選自Ν、〇 及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員環在附近稠合；
Rc係以0、1或2個選自卣基、Cl-4烷基、Cij烷基、-〇Ra 及-NR R之基取代之苯基；或&。係包括i、2或3個獨立選自 N、〇及St雜原子（其中不超過2個以上的環成員係〇或幻的 飽和或不飽和5-或6項環雜環，其中將雜環視需要與苯基稠 合，並將雜％的碳原子以〇、丨或2個氧基取代，其中將雜環 87192.doc -104- 200410945 或經稠合之苯基環以〇、1、2或3個選自鹵基、Cm炫基、Ci_3 鹵:基、_〇Ra及_NRaRa之取代基取代；及 Rd係氫或_CH3。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R 1係
在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R7係C2 6烷基或Cm鹵烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R1係以0、1、2、或3個獨立選自R5之取代基取 代之莕基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R1係以1、2、或3個獨立選自R5之取代基取代之 Rb。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，Rl係4-特丁基苯基或4_三氟甲基苯基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實她例中，將Rb# 1個選自鹵基、Cw鹵烷基及c1-5烷基之取 •耳代並另外以〇、1或2個獨立選自R5之取代基取代。 在連同佐何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R2係H〇 87192.doc 200410945 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R2係Rio、以〇、：!或2個選自Ri〇之取代基取代之 Q-8虎基或包括丨、2或3個獨立選自N、〇及S之雜原子的飽 和或不飽和5-或6-員環雜環，將其視需要與包括〇、丨、2或3 個選自Ο、N及S之原子及其餘原子係碳的飽和或不飽和3-或4-原子橋（只要〇與s原子的組合不超過2個即可）在附近 稠合，將雜環及橋以〇、1、2或3個獨立選自rig之取代基取 代；或R2係以〇、1、2或3個獨立選自Η、Cw烷基、Cm鹵烷 基、卣 4、氰基、硝基、_c(=0)(c 1-8烷基）、4(=0)0((^-8 烷基）、-C(=〇)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-OCpOKCu烷基） 、-0C(=0)NRaRa、_0C(=0)N(Ra)S(=0)2 (Cu 烷基）、_OC2_6 烷基 NRaRa、-OC2-6 烷基 ORa、_SRa、烷基）、 -SpOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SeOhNCRiCeCOCCw烷基） 、-SpOhNCR^CpCOCKCu烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、 -NRaRa、-NCRqceOKCu烷基）、^(1^)(3(=0)0((^.8燒基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2(CN8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa、-NRaC2-6 烷基ORa之取代基取代之_(CH2)n苯基，並係以〇、1、2或3 個選自Ci-4鹵院基、鹵基、氰基、硝基、-C( = 〇)(Ci_8坑基） 、-CpCOCKCw烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra 、-OCpOXCw烷基）、-〇C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2 (Ci-8 烷基）、-〇C2-6燒基NRaRa、-OC2.6烷基ORa、-SRa、-ShOXCw燒 基）、-S(=〇)2(Cw烷基）、-S(=0)2NRaRa、- 烷基）、4(=0)2^1^(=0)0((^.8燒基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 87192.doc -106- 200410945 、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)(C“8院基）、-N(Ra)C(=0)0(Cl-8嫁基）、 -N(Ra)C(=〇)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa Λ -N(Ra)S(=0)2(Ci-sfe 基）、-N(Ra)S(=〇)2NRaRa、-NRaC2-6燒基 NRH-NRaC2-6&基 ORa之基取代之Cl_4烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R3係Η。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R3係鹵基、-NHCp烷基、-Ν((^3烷基）Cw烷基 、-OCu烷基、-Cl2_烷基、-〇Ci_2鹵烷基或（^_3烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R4係
其中Rl0、Rl1、R12、R13及R14中之至少一者非為CN4鹵烷基 或函基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，Rl〇、Ru、Rl2、RljR4_〇Ra 或屮RaRa。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 只她例中，R4係包括1、2或3個選自〇、N及s之原子的飽和 或不飽和5-或6-員環雜環（只要〇與S原子的組合不超過2個 即可），其中將雜環的每一個碳原子以^、Cu烷基、〔η鹵 燒基、_基、氰基、氧基、挪、骨0)nCi6燒基、ο。 、基 _〇C2-6 烷基 NW、-〇(：2-6烷基 〇Ra、_〇c“6 烷基 87192.doc -107- 200410945
C(=0)0Ra、-NRaRa、-NRa 烷基、-NRaC2.6 烷基 NRaR
烷基 0(3(=0)(^.6 烷基、一 JK、-CN3烷基 C(=0)NRaRa、-Ci.3 -Cw 烷基 NRacpCOC^ 烷基、 •C(=0)Re 或-Ci-3 燒基 Re 取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R4係包括1或2個選自〇、s之原子的飽和或 不飽和5_或6-員環雜環，其中將雜環的每一個碳原子以H、 Cw烷基、Cm鹵烷基、鹵基、氰基、氧基、-〇Ra、-S(=〇)nCi6 燒基、-OCud 烷基、-〇c2-6 燒基 NRaRa、-〇c2.6 垸基 〇Ra、 -OCu 燒基 C(=0)0Ra、-NRaRa、-NRaU 烷基、-NRaC2.6 垸基 NRaRa、-NRaC2.6烷基 〇R、C(=0)Cn6烷基、/(=0)0(^ 燒基、-0C(=0)Ci-6烷基、-CpCONRaCu烷基或-NRacpCOCu 坑基取代；並可將不飽和碳原子另外以=〇取代，並將任何 在鏈中可用的氮原子以Η、-C卜6烷基0Ra、-Cw烷基、-CN6 燒基 NRaRa、-Cu燒基 C(=0)0Ra、-Cu垸基(：(=0)ΝΚ/ΙΙΆ_3 烷基 0(:(=0)(^.6 烷基、-Cu 烷基 NRacpCOCu 烷基、 -C(=0)Re或-Ci_3 垸基 Re取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R4係包括1、2、3或4個N原子及〇、1或2個選自S 及0之原子和其餘係碳原子之8-、9-、10-或11-員雙環系環 87192.doc -108 - 200410945 ’其中將環的每一個碳原子以Η、Cw烷基、CN4鹵烷基、 由基、氰基、氧基、-〇Ra、·SpCOnCu烷基、-OCm函烷基 、-〇C2.6烷基 NRaRa、-〇C2.6烷基 〇Ra、-OCu烷基 C( = 0)0Ra 、-NRaRa、-NRaCyii 烷基、-NRaC2_6烷基NRaRa、-NRaC2.6 基 0Ra、-C(=0)Cb6 烷基、-CpCOOCu 烷基、-OCpCOCu 故基、-ChC^NRaCu烷基或-NRacpCOCw烷基取代；並可 將不飽和碳原子另外以=〇取代，並將在環中任何可用的氮 原子以H、-Cw烷基ORa、-Cu烷基、-CN6烷基NRaRa、-Cw 燒基 C(=9)〇Ra、-Cw 烷基 C(=0)NRaRa、-Ci.3 烷基 0(3(=0)(^.6 燒基、-CN3烷基NRaC(=0)CN6烷基、-C(=0)Re或-Ci.3烷基Rc 取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R4係包括1、2、3或4個N原子和其餘係碳原子之 8-、9-、10-或11-員雙環系環，其中將環的每一個碳原子以 1<1、€：1-9垸基、(1；1-4鹵燒基、鹵基、氰基、氧基、-〇1^、-3(=0)11(2：「 烷基、-OCw函烷基、-〇C2.6 烷基 NRaRa、-〇C2.6 烷基〇Ra、 -OCi.6烷基C(=0)0Ra、-NRaRa、-NRaCw自烷基、-NRac 2,6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6烷基 ORa、-C(=〇)Cl.6烷基、-C(=〇)〇c 烷基、-OCpCOCu烷基、-CpCONRaCu烷基或-NRacOO)^ 燒基取代；並可將不飽和碳原子另外以==〇取代，並將在 中任何可用的氮原子以Η、-C!·6烷基〇Ra、-Cl-6烷基、 烷基 NRaRa、-Cw烷基 C(=0)0Ra、-Cw烷基 C(=〇)NRaRa、C 燒基 〇C( = 〇)Ci.6 纪基、-Ci.3 燒基；KRaepC^Cu 垸基、 -Ci_3 健基 Re取代。 87192.doc -109- “6 200410945 一在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R4係包括1、2、3或4_原子和其餘係碳原子之 9-或10-員雙環系環，其中將環的每一個碳原子以h、ci9 烷基、CN4南烷基、函基、氰基、氧基、·〇Ra、_s(,nCij 燒基、-OCm自燒基、-〇C2_6燒基NRaRa、垸基〇Ra、 -OCi.6 烷基 C卜〇)〇Ra、、_NRaCi 4 自烷基、_NRac2 6 k 基 NR R、-NR C2-6燒基 ORa、-0(=0)(^.6院基、_c(=0)0Ci-6 k 基-〇C(—〇)Cl·6说基、4(=0)ΝΚ^ι-6燒基或-NRaC(=0)C卜6 k基取彳戈；並可將不飽和碳原子另外以=〇取代，並將在環 中任何可用的氮原子以H'-Cw烷基ORa、-CN6烷基、-Cw烷 基 NRaRa、-Cl 3 烷基 C( = 〇)〇Ra、_Ci 3 烷基 c( = 〇)NRaRa、_Ci 3 燒基 OC(=〇)Cl-6烷基、_Cl-3烷基 NRaC(：=0)Cl 6烷基、_c(=0)Rc 或-CN3烷基R。取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R4係包括1或2個N原子和其餘係碳原子之10-員 雙環系環，其中將環的每一個碳原子以Η、Cw烷基、Cw 函垸基、鹵基、氰基、_0Ra、-S(=0)nCl_6烷基、-〇Cl-4鹵烷 基、_〇C2.6烷基NRaRa、-〇C2-6烷基 〇Ra、-OCu烷基 C(=0)0Ra 、-NRaRa、-NRaCw自烷基、-NRaC2.6烷基NRaRa、-NRaC2.6 燒基 ORa、_C(=〇)C“6烷基、4(=0)0(^.6烷基、-ocpcocw 烷基、-Cpc^NRaCw烷基或-NRacpC^Cw烷基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R4係選自2_喳啉、3-喹啉、4-喳啉、5-喳啉、7-p奎淋、8-4：琳、1-異p奎淋、3-異林、4-異p奎淋、5_異口奎琳 87192.doc -110- 200410945 、6-異喳啉、7-異喳啉、異喹啉、p奎唑啉、4-喳唑啉、 5-喳唑啉、7-喳唑啉及喳唑啉，將任何一個以1或2個選自 Cu烷基、Cu卣烷基、_基、氰基…〇ch3、-OH、-NH2 及-NHCH3之取代基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R4係包括0、1、2、3或4個N原子及〇、1或2個選 自S及0之原子和其餘係碳原子之8_、、、ι〇-或1丨_員雙環系 環’其中將環的至少其中一個碳原子以C1-9燒基、Cle4鹵烷 基、卣基，、氰基、氧基、_0Ra、_s(==〇)nCl-6烷基、_〇(：1-4鹵 燒基、-〇C2-6 烷基 NRaRa、-OC2-6 烷基 〇Ra、-OCu 烷基 C(=0)0Ra、-NRaRa、-NRaCw自烷基、-NRaC2.6 烷基 NRaRa 、-NRaC2.6烷基 〇Ra、-C(:=〇)Ci 6烷基…c( = 〇)〇Ci 6烷基、 -0(：(=0)(：“烷基、-C(==0)NRaCl j 基或-NRacpCOCu烷基 取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 貫施例中，R係峻琳_ g _基或p奎淋_ 7 -基，其中將p奎琳環的每 一個碳原子以Η、C!-9烷基、Cm鹵烷基、鹵基、氰基、氧 基、-ORa、-SpCOnCu烷基、-OCi-4 || 烷基、-〇C2-6烷基 NRaRa 、罐〇C2.6烷基 0Ra、-0Cl 6烷基 c(=〇)〇Ra、-NRaRa、-NVCw 鹵烷基、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 〇Ra、-C(=0)Cl.6 燒基、<(=〇)〇〇；1.6娱:基、-〇C(=〇)Ci.6燒基、-CpC^NRaCu 烷基或-NRacpCOCw烷基取代。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R5及R9係各自獨立選自H、Ci-j烷基、函基、 -111 - 87192.doc 200410945 确基、-〇ci-6烷基、-OCi.4自烷基、-OC2_6烷基NRaRa、-OC2-6 燒基0Ra、，RaRa、-NRaCi.j 烷基、_NRaC2_6 烷基 NRaRa、 -NRaC2.6 烷基 〇Ra、-C〇2(Ci 6 烷基）、·〇(==〇)((：：ι·6 烷基）、 _C⑼NRaRa、-NRaC(=0)Ra、-NRaC(=0)NRaRa、-皿饥“。“ 燒基）、-Cm 烷基 〇Ra、_Ci6 烷基 NRaRa、_S(==〇)n(C1-6 烷基） 、-S( = 〇)2NRaRa、_NRas( = 〇)2(Ci 6烷基）及 _〇c( = 〇)NRaRa。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 貫施例中，R5及R9兩者係Η。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，以及尺9的至少其中一個係選自Ci4鹵烷基、鹵基 硝基 _〇Cl-6坑基、-〇Ci-4 li 健基、-OC2-6燒基 NRaRa、-OC2-6 燒基 0Ra、-NRaRa、-NRaCi-4lS 烷基、_NRaC26 烷基 NRaRa、 -NRaC2-6 烷基 〇Ra、_c〇2(Ci 6 烷基）、_c( = 〇)(Ci 6 烷基）、 -C(0)NRaRa、-NRaC(=:〇)Ra、_NRaC( = 〇)NRaRa、NRac〇2(Ci 6 燒基）、-Cw 烷基 0Ra、-Cu 烷基 NRaRa、-SpcOJCu 烷基） 、-S( = 〇)2NRaRa、-NRas(:=〇)2(Ci 6烷基）及 _〇c( = 〇)NRaRa。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R6及R8係各自獨立選自H、Ci5烷基、Cw鹵烷 基、鹵基、_〇Ci-6fe基、_〇Ci.4鹵燒基、_〇C2.6^^NRaRa、 -〇C2-6 烷基 0Ra、-NRaRa、-NRaCi-4 齒烷基、七RaCw 烷基 NR R 或-NRaC2.6垸基 〇Ra、-Ci.8燒基 ORa、-Cu境基 NRaRa 及- S(Ci.6虎基）。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R6及R8兩者係Η。 87192.doc -112- 200410945 在連同任何一個以上或以T的具體實施例的另一個具體 實施例中，R6及R8的至少其中/個係選自Cw烷基、CN4鹵 基、_ 基、-〇Ci6 烷基、-〇Cl-4_ 烷基、-〇C2_6 烷基 NRaRa 、-0C2.6 烷基 〇Ra、-NRaRa、烷基 ' -NRaC2_6 烷基 NRaRa 或-NRaC26 烷基 〇Ra、_Ci』烷基 〇Ra、_Ci6 烷基 NRaRa 及-S(Ch6烷基）。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R7在每一個實例中係獨立為Cw烷基、CN4鹵烷 基、-OCy 鹵烷基、_〇c2_6烷基 NRaRa、-〇C2-6烷基 〇Ra、-NRaRa 、-NRaCy自烷基、-NRaC26 烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 ORa 、-CU8 烷基 〇Ra、-Ci6 烷基^^%3 或-SCCk 烷基）。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R7係Cl_5烷基或Cw鹵烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，R10及R14係各自獨立選自Η、Ci-8烷基、Ci-4鹵烷 基、鹵基、氰基、硝基、-CeOKCw烷基）、-(:(=0)0((^-8 烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOKCw 烷基）、-0C(=0)NRaRa、-OCpCONCRiSpOhCCu烷基）、 -〇C2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 0Ra、-SRa、-SPOKCw 烷基） 、-SbOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、-ShOhNaaKPOKCw 烷基）、4(=0)2:^(1^)(:(=0)0((:^烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、烷基）、-NCRICPCOCKCm烷基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基NRaRa及-NRaC2.6 -113- 87192.doc 200410945 烷基ORa，並係以〇、1、2或3個選自CN4鹵烷基、鹵基、氰 基、硝基、-CpOXCw烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0Ra 、-OChOXCw烷基）、-〇C(=0)NRaRa、-00(=0^(11^=0)2((^ 烷基）、-OC2.6烷基NRaRa、_OC2.6烷基 ORa、-SRa、-SPOKCw 烷基 h-SpOMCw 烷基 V-SeOhNRaR'-SpOhi^R^CpOXCw 烷基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCmCtOXCw烷基）、-^1^)(:(=0)0((^-8烷基） > -N(Ra)C(=0)NRaRa ^ -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2-6 烷基ORa之基取代之Cm烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，在每一個實例中的R11及R13係獨立選自Η、Cw 烷基、CN4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-CPOKCw烷基） 、-CpCOOCCu烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa 、-OCpOXCu烷基）、-0C(=0)NRaRa、-OCpCONCI^SpOMCQ 烷基）、-OC2_6烷基NRaRa、_OC2.6烷基 ORa、-SRa、-SpOKCu 烷基 h-SpOMCu 烷基 h-SpOhNRaRa'-SpOhNCiOChOXCM 烷基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-^1^)(:(=0)((^8烷基）、-NCRICPCOCHCu烷基） 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2(CN8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基ORa，並係以0、1、2或3個選自Ci.4鹵烷基、鹵基、氰 基、硝基、-CpOXCu烷基）、-CPCOCKCm烷基）、·0：(=Ο)Ν^ 、-C(=NRa)NRaRa、-0Ra、-0(:(=0)((^.8烷基）、-0C(=0)NRaRa 87192.doc -114- 200410945 、-00(=0)^1^)3(=0)2((^.8烷基）、-OC2_6烷基NRaRa、_〇C2-6烷 基ORa、-SRa、4(=0)((^.8烷基）、-S(=0)2(CU8烷基）、-S(=0)2NRaRa 、-spohNCioceoxcM烷基）、4(=0)2^1^)0:(=0)0((:^烷基） 、-S(=〇)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-NCRlCpOKCw烷基） 、-NCRICPCOCKCm烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa 、-NCRISPCOJCw烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2·6烷 基NRaRa及-NRaC2.6烷基ORa之基取代之CN4烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，在每一個實例中的R12係獨立選自Η、Cw烷基、 (^_4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-0:(=0)0((^-8烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OChOKCu烷基） 、-0C(=0)NRaRa、-OCpC^NCRlSeCOJCu烷基）、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、-ShOKCu 烷基）、 4(=0)2((^.8烷基）、、S(=0)2NRaRa、4(=0)21^(1^)(:(=0)((^.8 烷基）、4(=0)21^(11)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-^1^)(3(=0)((^.8烷基）、-^1^)(:(=0)0((^-8烷基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N^Si^OMCw烷 基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基NRaRa及-NRaC2.6烷 基0Ra ;或R12係以0、1、2或3個選自Cm鹵烷基、鹵基、氰 基、硝基、-(:(=0)((:^ 烷基）、-(:(=0)0((^.8 烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0Ra、-OCpOKCu烷基） 、-0C(=0)NRaRa、-0(:(=0)1^(1^)8(=0)2((^.8烷基）、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 0Ra、-SRa、-SpOKCu 烷基）、 -SbOMCus烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)2^1^)0:(=0)((^-8烷基) 87192.doc -115- 200410945 、-3(=0)21^(1^)(3(=0)0((^8虎基）、-S(=〇)2N(Ra)C(=〇)NRaR、 -NRaRa、_N(Ra)c(=〇)(Ci 8烷基）、-N(Ra)C(=0)0(C卜8烷基） 、-N(Ra)c(=〇)NRaRa、)NR R、-N(Ra)S(=0)2(Ci-8 燒基）、_N(Ra)S(=0)2NRaRa、C2-6燒基NR R 及-NR C2-6 燒基ORa之基取代之Cl_4烷基。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，X係N及γ係C(R3)。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，X係C(R2)及Y係]Si。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，X係C(R2)及Y係C(R3)。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，j係〇。 在連同任何一個以上或以下的具體實施例的另一個具體 實施例中，j係S。 本發明的另一個觀點係關於治療急性發炎及神經病變疼 痛、牙痛、一般頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管 或非血管徵候群、緊張性頭痛、一般發炎、關節炎、風濕 病、骨關節炎、發炎性腸道異常、發炎性眼部異常、發炎 性或不穩定性膀胱異常、牛皮癖、具有發炎成份的皮膚疾 病、慢性發炎症狀、發炎性疼痛及有關連的痛覺過敏和觸 摸痛神、、Λ病變痛及有關連的痛覺過敏和觸摸痛、糖尿病 神經病變疼痛、灼熱痛、交感神經維持性疼痛、去轉入神 經徵候群、氣喘病、上皮組織傷害或機能障礙、單純疱疹 87192.doc 200410945 、在呼吸道、泌尿生殖器、胃腸或血管區域的内臟移動阻 礙、創傷、燒傷、過敏性皮膚反應、搔癢症、白斑、一般 性胃腸異常、胃溃瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、由壞死劑誘 無的θ病4髮增長、血管收縮或過敏性鼻炎、支氣管異 常或膀胱異常的方法，其包含投予根據任何一個以上的具 體貫施例的化合物之步驟。 本發明的另一個觀點係關於包含根據任何一個以上的具 體實施例的化合物及在醫藥上可接受之稀釋劑或載體之醫 藥組合物。 本發月的另個觀點係關於根據任何一個以上的具體實 施例的化合物作為藥劑之用途。 本發明的另一個觀點係關於根據任何一個以上的具體實 施例的化合物在製造用於治療急性發炎及神經病變疼痛、 牙痛、一般頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管或非 血管徵候群、緊張性頭痛、一般發炎、關節炎、風濕病、 骨關節炎、發炎性腸道異常、發炎性眼部異常、發炎性或 不穩定性膀胱異常、牛皮癖、具有發炎成份的皮膚疾病、 慢性發炎症狀、發炎性疼痛及有關連的痛覺過敏和觸摸痛 、神經病變痛及有關連的痛覺過敏和觸摸痛、糖尿病神經 病變疼痛、灼熱痛、交感神經維持性疼痛、去轉入神經徵 候群、氣喘病、上皮組織傷害或機能障礙、單純疱疹、在 呼吸道、泌尿生殖器、胃腸或血管區域的内臟移動阻礙、 創傷、燒傷、過敏性皮膚反應、搔癢症、白斑、一般性胃 腸異常、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、由壞死劑誘發的 87192.doc -117- 200410945 胃病、頭髮增長、血管收縮或過敏性鼻炎、支氣管異常或 膀胱異常之藥劑中的用途。 本發明的另—個觀點係關於製備根據以上的具體實施例 的化合物之方法，其包含以
與R4JH反應的步驟，以形成 X、
本發明的化合物通常可以具有許多不對稱中心，並典型 係以外消旋性混合物描述。希望以本發明包含外消旋性混 合物、部份外消旋性混合物及單獨的對映異構物和非對映 異構物。 以下的定義適用於在說明書及申請專利範圍中發現的術 語’除非有其它另外的說明： “Cw烷基”代表在支化、環系或直鏈關係中含有最少α個 石灭原子及最多/5個碳原子之燒基或三種關係的任何組合物 ，其中α及沒代表整數。在本章節所述之烷基也可以包括} 或2個雙鍵或二鍵。Ci·6燒基的實例包括以下，但不限於此··
單獨或組合的“苯并基”代表二價基C4HU=，其的一個代表 係-CH=CH-CH=CH_，在附近與另一個環附接時，則形成似 環之苯，例如，四氫莕撐、吲哚及類似物。 基”或“南素，，代表選自F、Cl、之自素原子。 “Cv-W鹵烷基’’代表其中將與烷基鏈附接的任何數量的氫 87192.doc -118- 200410945 原子（至少一個）以F、α、Br*或I取代之如上述的烷基。
旅環代表包含至少1個碳原子及至少1個選自N、Ο和S 的其匕原子之環。可在申請專利範圍中發現的雜環實例包 括以下，但不限於此··
成為雜環一部份及以兩個單鍵接 下可用於例如Η或CH3之取代作用 “可用的氮原子”係那些 合（例如，六氫Ϊ7比淀），留 的氮原子。 87192.doc -119- 200410945 在醫藥上可接受之鹽，，代表以慣用的方式製備及那些熟 悉本技蟄的人所熟知的鹽。“在藥理上可接受之鹽類，，包括 無機及有機酸（包括（但不限於此）氫氣酸、氫溴酸、硫酸、 磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、蘋果酸、醋酸、草酸、酒石 酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、水楊酸、 苯甲酸、苯基醋酸、扁桃酸及類似物）的鹼性鹽類。當本發 明的化合物包括酸性官能時（如羧酸），則那些熟悉本技藝的 人熟知適用於幾酸的在醫藥上可接受之陽離子對，並包括 驗、驗土、銨、四級銨陽離子及類似物。另外的“在藥理上 可接受之鹽類，，實例參考以下博菊（Berge)等人之L pharm
Sci· 66:1 (1977) 0 “飽和或不飽和”包括以氫飽和的取代基、以氫完全不飽 和的取代基及以氫部份飽和的取代基。 “離棄基”通常係指可輕易以親核劑置換之基，如胺、硫 醇或醇親核劑。這些係本技藝所熟知的離棄基。這些離棄 基只例包括（但不限於此）N_幾基琥拍龜亞胺、N-經基苯并 二唾、_化物、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及類似物。在本 又的適當之處標示較佳的離棄基。“保護基，，通常係指本技 蟄所熱知用於保護經選擇之反應性基（如羧基、胺基、經基 、爲免基及類似物）免於進行不希望的反應（如親核性、親電子 性、氧化作用、還原作用及類似反應）之基。在本文的適當 之處標示較佳的保護基。胺基保護基的實例包括（但不限於 此）芳燒基、經取代之芳烷基、環烯基烷基和經取代之環缔 基燒基、晞丙基、經取代之晞丙基、醯基、烷氧基羰基、 87192.doc -120- 200410945 芳燒氧基羰基、甲矽烷基及類似物。芳烷基的實例包括（但 不限於此）苄基、原甲基芊基、三苯甲基及二苯甲基，可將 其視需要以鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、醯胺基、 醯基及類似物和鹽類（如鱗鹽及銨鹽）取代。芳基的實例包括 冬基、奈基、印滿基、蒽基、9-(9 -苯基苟基）、菲基、杜埽 基及類似物。環晞基烷基或經取代之環晞基烷基（以具有 6-10個碳原子較佳）的實例包括（但不限於此）環己烯基甲基 及類似物。適合的醯基、烷氧基羰基及芳烷氧基羰基包括 爷氧基羰基、特丁氧基羰基、異丁氧基羰基、苯醯基、經 取代之苯醯基、丁炔基、乙醯基、三氟基乙醯基、三氯基 乙酿基、酞醯基及類似物。可以使用保護基的混合物保護 相同的胺基，如可將一級胺基以芳烷基及芳烷氧基羰基保 護。胺基保護基也可以和與彼等附接之氮原子形成雜環系 環，例如，1，2-雙（亞甲基）苯、酞醯亞胺基、琥珀醯亞胺基 、馬來醯亞胺基及類似物，並在此這些雜環系基可以進一 步包括鄰接的芳基及環烷基環。此外，可將雜環係基經單_ 、二-或三-取代，如硝基酞醯亞胺基。也可經由加成鹽的形 成作用（如氫氣酸鹽、甲苯磺酸、三氟醋酸及類似物）保護胺 基免於不希望的反應，如氧化作用。許多胺基保護基也適 合保護羧基、羥基及鲩基。例如，芳烷基。烷基也係適合 於保護羥基及巯基的基，如特丁基。 甲矽烷基保護基係以一或多個烷基、芳基及芳烷基取代 之矽原子。適合的甲矽纪基保護基包括（但不限於此）三曱基 甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、特丁基 87192.doc -121 - 200410945 二甲基甲石夕烷基、二甲基苯基甲矽烷基、丨，2_雙（二甲基甲 石夕fe基）苯、1，2_雙（二甲基甲矽烷基）乙烷及二苯基甲基甲矽 燒基。以胺基的甲矽烷基化作用題供單-或二-甲矽烷基胺基 。以胺基醇化合物的甲矽烷基化作用可以得到N，N，〇_三甲 基甲石夕fe基衍生物。以例如金屬氫氧化物或氟化銨試劑的 處理（或成為單獨的反應步驟，或當場在與醇基反應期間） 可輕易％成自甲矽烷基醚官能除去甲矽烷基官能。適合的 甲矽烷基化試劑係例如三甲基甲矽烷基氯、特丁基二甲基 甲矽烷基氯、苯基二甲基甲矽烷基氯、二苯基甲基甲矽烷 基氯或彼等與咪唑或DMF之組合產物。那些熟悉本技藝的 人熟知使胺經甲矽烷基化及除去甲矽烷基保護基的方法。 那些熟悉有機化學技藝的人（包括胺基酸/胺基酸酯或胺基 醇化學）也熟知自對應的胺基酸、胺基酸醯胺或胺基酸酯製 備這些胺衍生物的方法。 在不影響分子的其餘邵份的條件下除去保護基。這些係 本技藝熟知的方法，並包㈣水解作用、氫解作用及類似 作用。較佳的方法包含以利用在適合的溶劑系統中（如醇、 醋酸及類似物或其混合物）的碳之氫解作用除去保護基 ，如除去节氧基羰基。τ以利用在冑合的溶劑系統中（如二 噁烷或二氣甲烷）的無機或有機酸（如HC1或三氟醋酸）除去 特丁氧基羰基保護基。可輕易中和所得胺基鹽，產生自由 胺。可在那些熟悉本技藝的人熟知的水解及氫解條件下除 去幾基保護基’如甲基、乙基，、特丁基、4-甲氧基 苯基甲基及類似物。 87192.doc •122 200410945 應注意的是本發明的化合物可以包括以互變體形式存在 的基，如在以下的實例中例證的環系及非環系脒和胍基、 以雜原子取代之雜芳基（Y’=0、S、NR)及類似物： NR*
NHR·
R NHR" NHR* RHN^^NR"
R
雖然在本文以一種形式命名、說明、展示及/或提出申請， 但是企圖在本質上將所有的互變體形式囊括在這些命名、 說明、展示及/或申請專利範圍内。 - 也以本發明涵蓋本發明化合物的前體藥物。前體藥物係 活性或非活性化合物，在以前體藥物投予病患之後，使其 經由在活體内的生理作用（如水解作用、代謝作用或類似作 用）以化學方式變更成本發明化合物。適用性及技術涉及製 備及使用以那些熟悉本技藝的人熟知的前體藥物。關於涉 及S旨類的前體藥物的一般性討論，參考史文森（Svensson) 和吐奈克（Tunek)之 Drug Metabolism Reviews 165 (1988)及 巴德嘉得（Bundgaard)之 Design of Prodrugs，Elsevier (1985) 。經隱藏之羧酸鹽陰離子的實例包括各種酯類，如烷基（例 -123- 87192.doc 200410945 如，甲基、乙基）、環燒基（例如，環己基）、芳燒基（例如， 苄基、對-甲氧基苄基）及烷基羰氧基烷基（例如，特戊醯氧基 甲基）。已將胺隱藏成芳基羰氧基甲基取代之衍生物，將其 在活體内以酯酶裂解，釋出自由藥物及甲醛（巴德嘉得之j. Med· Chem. 2503 (1989))。也已將包括酸性NH基之藥物（如 咪唑、醯亞胺、吲哚及類似物）以N-醯氧基甲基隱藏（巴德嘉 得之 Design of Prodrugs，Elsevier (1985))。已將羥基隱藏成 酯及醚類。EP 039,051 (史隆（Sloan)和利陀（Little)，4/11/81) 揭示曼尼希（Mannich)-鹼氧肟酸前體藥物、彼等的製備作用 及用途。 說明書及申請專利範圍包括使用“選自…及…，，和‘‘係…或 …之措辭的種類清單（有時稱為馬庫氏組群（Markush groups))。當本申請書使用該措辭時，則意味其包全部的組 群或任何其單一成員或任何其副組群，除非有其它另外的 陳述。該措辭的使用只是就速記的目的而言，並不意味以 任何方式限制排除若必要的各個成員或副組群。 實驗 概括 所有的材料係獲自市場的供應商，並使用未進一步純化 的該材料’除非有其它另外的註明。所有的份量係以重量 計及溫度係以攝氏度數計，除非有其它另外的指定。所有 的化合物顯示與彼等選定的結構一致的Nmr光譜。在Buchi 裝置上測定溶點，並未校正。以電喷霧離子化技術測定質 譜數據。將所有的實例純化成>95%純度，如高性能色層分 87192.doc -124- 200410945 離法的測定。反應係在室溫下及氮氣下進行，除非有其它 另外的陳述。使用Synthesizer、瑞典Upssala之Personal Chemistry，Inc.)裝置進行微波反應。 使用以下的縮窝： aq·- 水性 BINAP- 2,2’-雙（二苯膦基）-l，l’-聯莕 cond- 濃縮的 DMF- N，N-二甲基甲醯胺 DMSO- 甲基亞颯 Et20- 二乙醚 EtOAc- 醋酸乙酯 EtOH- 乙醇 h- 小時 min- 分鐘 MeOH- 甲醇 satd- 飽和 THF- 四氫吱喃 87192.doc -125 - 200410945 製備吡啶核心（I)之通用流程： 流程1. a
R1-M Rd 過渡金i 氧化作用 屬偶合 Μ = B(OH)2, SnBu3, r3 ZnCI, BF3_, MgBr專
流程1 .b
1.重氮化作用 2·溴基去重氮化作用 87192.doc
口=芳基(：112-
-126- 200410945
R2 - Μ 過渡金 屬偶合 Μ = Β(〇Η)2, SnBu3， ZnCI, BF3*. MgBr, ^
r4-jh 鹼 丫」、R4 r2^S^n加熱區域 R3 特異性[4+2] 環加成作用
-n2 -TMSOH 87192.doc -127- 200410945 製備嘧啶核心（η)之通用流程·· 流程2. a
p =烷基
鹼鹼N^N
ο ο R^OP ρ =烷基 I Η-Mc,vVc,過渡金
ZnCI，BF3'MgBr，等 POCI3 屬偶合 M =： B(OH)2f SnBu3l
R4—JH
流程2 · b
R1 - M
過渡金屬偶合I ci
流程2.c M = B(OH)2i SnBu3, R4—JH W〇· BF3·，MgBr,等 ^ nyn I~n
R3 R2—H (例如：p比淀，六氫叶井等） 鹼
Cl
R1-M過渡金 R M.= B^H)2f SnBu3l Ζήα，BF3-，MgBr，等
流程2.d
Rd Cl
SMe R1-M Rd 過渡金 氧化作用 屬偶合^ n^n ^ M = B(OH)2f SnBu3l ^Me ZnCI，BF3'MgBr,等 -128. 87192.doc 200410945
Rd
Rd 丨 r4-jh r1Y^j、r' ΝγΝ " S〇2Me
、R4 R3H
NrN 驗 S02Me 流程2.e 丫
Rd SiO 、R4 ’ —加熱 [4+2】環加成作用
R4 製備噠畊核心（III)之通用流程 流程3. a R2 POCI3 r2A/h —^
-HCN • TMSOH
r2^n III ,c丨 r4jh,驗 R1\^ o
Rl-Br
人 KN(TMS)2 Pd(dba)2 DPPF R1-B(OH)2 Cl Na2C03> Pd[P(Ph3)]4 .N DME-H20, 90 eC R2^N"N 0
B「2
Rd RR2、V流程3.b
o Rd POCI3 R^^k/CI R4JH,驗
.N
Ml 87192.doc
過渡金屬偶合 Μ = B(OH)2, SnBu3l ZnCI, Bf=3.· MgBr,等 RUM
Rd Br,
Cl cr N
Rd
POCI3 .NH
h2nnh2 Br>^ =0 -- ct、n H
Rd Br
-129- 200410945
X八N丄（分離異構物）γ、N x = Cl 或 Br 111
Rd pd R4JH, base r2-m
過渡金屬偶合I Μ = B(OH)2, SnBu3, J、r4 ZnCI’BF3·，MgBr，等 or R2-H，驗 (例如：胺，醇，硫醇等）
流程3.C Rd〇^Y〇H 〇
OK N 彡 K2C03/MeOH ^ 〇 HC02H R\ H2SO4
Rd
Rd _〇 H2NNH2
,0 P〇X3 .NH
R2-M過渡金屬偶合 Μ = B(OH)2, SnBu3l
R2 N
ϊ1 丄.OMe •-N 無機或 路易士酸Ri
,ΟΗ P〇X3 R2〜N
X R4JH,驗 m R2〜Nx=Cl 或 Br 流程3. d r2-m . 過渡金屬偶合
Ri ? Μ = B(OH)2, SnBu3t Rd NH4OH，加熱 Ι<^γΝΗ2 ZnCI，BF3·，MgBr，等 Ri^J^NHa X一(分離異構物)x^n^n r2^N^ ** X=C1 或 Br
Rd
R4JH,鹼 R2〜N ΠΙ ;.重氮化作用 2·破基去重氮 化作用 87192.doc -130- 200410945 流程3. e 1^-日(〇1"〇2 鹼
Cl Br2 Na2C03, Pd[P(Ph3)】4 Ris^^s^CI R^JH,
Η2ΓΤ NMe〇23 h2N^N^N DME-H20, 90°C H2N"^VN r2-m 過渡▲屬偶合 Μ = B(OH)2, SnBu3， 丨T、R4 1.重氮化作用 R^Y^YJ、r4 ZnCI，BF3-，MgBr,等 R、 H2dN 2·碘基去重氮^ Λν^ ^ R2〆
Ri 'R4 化作用 、!T m 流程3. f 丫 S、
^NYS N、 \ FeCI3
NaOH
彳NH Na〇H
r2-m I
過渡金屬偶合M C， M ri B(OH)2l SnBu3. '
.N ,N丫C1 R4JH,鹼 C，2, Η^Νγ° ZnCl.BFa'.MgBr, % 一 αΛτΝ ^
Rd v>/ 域[4作 區性成 熱I加 加特環
-n2 -TMSOH m 實例
Cl (a) 4-(4-特丁基苯基）-6-氣基嘧啶。將4-特丁基苯基_酸 (1.9 公克，11 毫莫耳，阿德瑞曲（Alddch))及 Pd(PPh3)4(0.62 公克，0.54毫莫耳，阿德瑞曲）加入包括在CH3CN (80毫升) -131 87192.doc 200410945 中的4,6-二氯基p密矣（4.0公克，27毫莫耳，阿德瑞曲）的250 毫升圓底燒瓶中。加入10% NaaCO3溶液（50毫升），並將混 合物在A下以90°C攪拌8小時。允許反應混合物冷卻至室溫 ，並接著加入EtOAc (200毫升）及5%食鹽水（80毫升）。形成 固體，並以過濾收集。將過濾物倒入分液漏斗中，並收集 有機層。將先前已收集的固體與有機相合併，並將所得溶 液在真空中濃縮。將殘餘物溶解在CH2C12中，經Na2S04乾 燥，過濾及在真空中濃縮。以己烷/EtOAc (5:1)之矽膠色層分 離法得到成為白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 247 (M+1) 〇
(b) 4-(4-特丁基苯基）-6-(3-甲氧基苯氧基）-嘧啶。將NaH (0.032公克，〇·81毫莫耳，在油中的60%分散液）加入在室溫 下包括4-(4-特丁基苯基）-6-氯基嘧啶（實例la)(0· 10公克， 0.41毫莫耳）、3-甲氧基酚（0.10公克，〇·81毫莫耳，阿德瑞 曲）及DMF (4毫升）的25毫升圓底燒瓶中。反應混合物變成 綠色，並發現有氣體放出。將溶液在N2氣下攪拌20小時。 將反應以出0 (50毫升）中止，並將溶液以EtOAc (3 X 25毫升） 萃取。將合併的萃取液以H20 (3 X 25毫升）及食鹽水清洗， 經NaeCU乾燥及吸附在矽膠上。將粗物質在矽膠上以色層 分離法（0至20%之醋酸乙酯/己烷）純化，供應成為白色固體 之標題化合物。熔點：73-76°C °MS (ESI，正離子）m/z: 335.1 87192.doc -132- 200410945 (M+l) 0 實例2 (方法A)
(a) 4-氯基-6-[4-(三氟甲基）苯基]嘧啶。將4,6_二氯基嘧啶 (14公克，95¾莫耳，阿德瑞曲）、4-(三氟甲基）苯基關酸（6:〇 公克，32毫莫耳，阿德瑞曲）、乙腈（95毫升）及1克分子量碳 酸鈉（95毫升）加入500毫升圓底燒瓶中。將混合物以a沖洗 15分鐘。接著加入Pd(PPh3)4 (1·9公克，1.6毫莫耳，史提姆 (Strem)) ’並將所得黃色混合物在a氣下以8〇°C加熱15小時 。在冷卻至25°C之後，將溶液在真空中濃縮，並將溶液以 水性NaHC〇3稀釋，並以CH2C12萃取。將合併的有機萃取液經 NajCU乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度 :1.5至10%之醋酸乙酯/己烷）的純化作用供應成為白色固體 之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 259 (M+1)。
(b) 8-[6-(4-三氟甲基苯基）喊淀-4-基氧基]奎淋-2-基胺 。將NaH (175毫克，4.37毫莫耳，在礦物油中的60%分散液 ，阿德瑞曲）及無水DMF (10毫升）加入5〇毫升圓底燒瓶中。 將所得懸浮液在N2下以25°C攪拌，並以2-胺基奎淋醇 87192.doc -133 - 200410945 (700¾克，4.37¾莫耳，西裔瑪（Sigma))處理。在25。〇下攪拌 10分鐘之後，將鮮黃色溶液以4_氯基_6_[4·(三氟甲基）苯基] 嘧啶（1.24公克，4.79毫莫耳）處理及在5〇°c之油浴中攪拌3小 時。允許反應混合物冷卻至25 C，以1當量Na〇H (100毫升)稀 釋，並以EtOAc (200¾升）萃取。將有機相以1當量Na〇Ii (1〇〇 毫升）、水（50毫升）及飽和NaCl (50毫升）清洗，經Na2S〇4乾燥 ，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（98:2之二氯甲燒 :在MeOH中的2克分子量NH3)的純化作用供應成為白色固體 之標題化合物。溶點：203°C。MS (ESI，正離子）m/z: 383 (M+1)。 實例2 (方法B)
OH
(a) 2 -氣基p奎淋_8_醇。將在POCI3 (20毫升，阿德瑞曲）中 的2, 8-二羥基喳啉（4.0公克，25毫莫耳，福路卡（Fluka))之 混合物以100°C攪拌1小時。允許混合物冷卻至室溫，並倒 入冰（200公克）與30%水性NH3 (100毫升）之混合物中。以過 滤收集所形成的白色固體及以水清洗。將白色固體溶解在 12當量HC1 (200毫升）中，並將所得混合物以i〇(rc擾掉 時。允許混合物冷卻至室溫，並加入30%水性NH3，直到不 再形成沉澱為止。以過濾收集所得白色沉澱物及在真空中 乾燥（25°C，18小時），產生標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 179·9 (M+1)。
OH
87192.doc -134- 200410945 (b) 2-疊氮基喳啉-8-醇。將在DMF (20毫升）中的2-氣基峻 醇（2.5公克，14毫莫耳）與疊氮鈉（4.6公克，70毫莫耳 ，阿德瑞曲）之混合物以ll〇°C攪拌16小時。在冷卻至室溫 之後，加入水（50毫升），並將混合物以EtOAc (2 X 50毫升） 萃取。將合併的有機相以水（2 X 20毫升）及食鹽水（20毫升） 清洗，乾燥（Na2S04)及過濾。在真空中除去約3/4的溶劑之 後，形成固體。以過濾收集固體，以20%之EtOAc/己烷清洗 及在室内真空下乾燥（25°C，16小時），得到標題化合物= MS (ESI，正離子）m/z: 187·2 (M+1)。
(c) 2-疊氮基-8-[6-(4-三氟甲基苯基）嘧啶-4-基氧基]-喹 啉。將在DMF (15毫升）中的4-氯基-6-(4-三氟甲基苯基）-嘧咬( 實例2(a)，方法Α)(2·0公克，7.7毫莫耳）、2-氯基喹啉-8-醇 (3.0公克’ 7.0毫莫耳）與尺2(：〇3 (1·9公克，14毫莫耳）之混合 物以80 C攪拌6小時。在冷卻至室溫之後，加入水（5〇毫升） ，並將混合物以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。將合併的有機相 以水（2 x30毫升）及食鹽水（30毫升）清洗，乾燥（Na2S04)及過 滤。在真玄中除去約3/4的溶劑之後，以過濾收集所形成的 固體。將固體以20%之EtOAc/己烷清洗及在室内真空下乾燥 (25°C ’ 16小時），得到標題化合物。ms (ESI，正離子）m/z: 409·0 (M+1) 〇 87192.doc -135- 200410945
(d) 8-[6-(4-三氟甲基苯基）嘧啶_4_基氧基喳啉基胺 。將在甲苯（50毫升）中的2_疊氮基[卜(4-三氟甲基苯基） 嘧啶-4-基氧基]-喳啉（2·7公克，6·6毫莫耳）與三苯膦（3.5公 克，13耄莫耳，阿德瑞曲）之混合物以回流加熱4小時。在 真空中除去溶劑，並將殘餘物溶解在AcOH:H2〇 (2:1，3〇毫 升）中，並將所得混合物以5〇1攪拌18小時。在真空中除去 落劑之後，將殘餘物以60%之EtOAc/己烷之矽膠色層分離法 純化。在自20%之EtOAc/己烷再結晶之後，分離出標題化合 物。熔點：225.6-227.9〇。乂8斤81，正離子）111/7:3 82.8 (^1+1) ;以分析計算 C20H13F3N4O: C，62.83; Η，3·43; N，14.65 ;實 驗值：C，62.53; Η，3·43; N，14.74。 實例3 .
2-氟基-8-[6-(4-二氟甲基苯基）p密淀-4-基氧基]-p奎琳。將 碳酸鉀（276毫克，2毫莫耳）加入在2毫升DMF中的4-氯基 -6-(4_三氟甲基苯基）-嘧啶（實例2(a)，方法a)(259毫克，1 毫莫耳）及2-氯基喳啉-8-醇（實例2(a)，方法B)( 180毫克，1 毫莫耳）之溶液中。將反應在9〇°C之油浴中攪拌2小時。加 入EtOAc及食鹽水，並將水層以EtOAc萃取。將合併的EtOAc 87192.doc -136- 200410945 層以食鹽水清洗，經NadCU乾燥，過濾及在真空中濃縮。 以1:4之EtOAc/己坑作為溶離劑之碎膠色層分離法的閃蒸 色層分離純化作用得到成為白色固體之標題化合物。Ms (ESI，正離子）m/z:402 (M+l)。溶點：i71.5-173.0°C ;以分 析計算 C^oHuClFsI^O: C，59.79; Η，2·76; N，10.46 ;實驗值： C，60.01; Η，2·80; N，10.50 ° 實例4
4-(4-特丁基苯基）-6-(3-甲氧基苯硫基）_ π密淀。將NaH (0.066公克，1.6毫莫耳，在油中的60%分散液，阿德瑞曲） 加入在N2氣及室溫下包括4-(4-特丁基苯基）-6-氣基嘧啶（實 例l(a))(0.20公克，0.82毫莫耳）、3-甲氧基苯硫醇（〇·23公克 ，1.6毫莫耳，阿德瑞曲）及DMF (4毫升）的25毫升圓底燒瓶 中。混合物變成綠色及發現有氣體放出。將溶液在n2氣下 以室溫攪拌20小時。將反應以HA (50毫升）中止，並將所得 溶液以EtOAc (3 X 25毫升）萃取。將合併的萃取液以h20 (3 X 25毫升）及食鹽水清洗，經NadCU乾燥及吸附在碎膠上。將 粗物質在矽膠上以色層分離法（〇至15%之醋酸乙酯/己垸） 純化’供應成為無色油之標題化合物。]VIS (ESI，正離子） m/z: 351.2 (M+1)。 實例5 87192.doc -137- 200410945 ο Η。》 (a) 2-嗎啉-4-基喳啉-8_醇。將2-氯基喳啉_8-醇（實例2(a) ，方法B)(180毫克，1毫莫耳）、嗎啉（1 75毫升，2〇毫升）及3 毫升二噁烷加入5毫升小瓶中。將反應混合物在微波合成器 中以220t加熱12分鐘。將混合物分溶在i當量Na〇H與 EtOAc之間。將水層分開及以Et〇Ac萃取，並將合併的Et〇Ac 層以食鹽清洗，經NadO4乾燥，過濾及濃縮。自Me〇H/H2〇 的再結晶作用提供成為黃褐色固體之標題化合物。MS (ESI， 正離子）m/z: 231 (M+1)。
F N
(b) 2-嗎啉-4-基-8-[6-(4-三氟甲基苯基）嘧啶基氧基卜 喳啉。根據實例3所述之方法，使用在DMF (1.5毫升）中的2-氣基-4-(4-二氟甲基麥基）-喃咬（實例2(a)，方法A) (196毫克 ，0.76毫莫耳）、2 -嗎琳-4-基p奎淋-8-醇（175毫克，〇·76毫莫 耳）及碳酸鉀(210毫克，1.5毫莫耳）製備該物質。以矽膠管 柱色層分離法（3: 1之己烷·· EtOAc)的純化作用提供成為白 色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 453 (M+1)。 溶點：162.8-174.3°C ;以分析計算 C24H19F3N4〇2: C，63.71; H， 87192.doc - 138- 200410945 4·23; N，12.38 ;實驗值：C，63.52; Η，4·24; N，12.41。 實例6
7·[6-(4-特丁基苯基）_嘧啶_4-基氧基卜喳啉。將NaH (34毫 克’ 〇·85毫莫耳，在礦物油中的60%分散液，阿德瑞曲）在 室溫下加入包括在DMF (4毫升）中的4_(‘特丁基苯基）-6_氯 基嘧啶（實例l(a))(〇.15公克，〇·61毫莫耳）及7-羥基喳啉（〇·ΐ2 公克’ 0·85毫莫耳，阿括斯（Aciros))的1〇〇毫升圓底燒瓶中。 接著將溶液以室溫攪拌4小時。在真空中除去溶劑之後，將 殘餘物以EtOAc (10毫升）整理，並將有機層以水（8毫升）清 洗，經NadCU乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分 離法（3· 1之己烷/Et〇Ac)得到成為白色固體之標題化合物 。熔點：133_135。(： QMS(ESI，正離子）m/z:356 (M+1)。以 分析計算 C23H21N3〇: C，77·72; Η，5·96; Ν，η·82 ;實驗值：c， 77·43; Η，5.99; Ν，11.74。 實例7 〇〆
2·甲氧基_8-[6_(4_三氟甲基笨基）κ4_基氧基]-ρ奎琳。 在實例6的條件下，自4_氣基_6·(4_三氟甲基苯基）_嘧啶（實 87192.doc -139, 200410945 例2(a)，方法A)及2-甲氧基喳啉-8-醇（根據阿塔維（Ataev)，A 等人之 Teoreticheskaya i Eksperimental’naya Khimya 1980, 16(2)，243-249所製得的）製備標題化合物。熔點：158.5-161°C。MS (ESI，正離子）m/z: 398 (M+1)。 實例8
8-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-異喳啉。在實例6 的條件下，自4-氯基-6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶（實例2(a)，方 法A)及異ρ奎琳- 8-Sf* (早體化學（MonomerChein))製備標題化 合物。熔點：194-195°C。MS (ESI，正離子）m/z: 368.2 (M+1)。 實例9
5-[6-(4-特丁基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-ΐΗ-β丨哚。將NaOH (8·0毫升’ 8·0毫莫耳，1·〇當量）加入包括在丨，4_二噁烷（12毫 升）中的4-(4-特丁基苯基）-6-氣基嘧啶（實例i(a))(0.15公克 ，0.61毫莫耳）及5-羥基吲哚（〇·24公克，1.8毫莫耳，阿德瑞 曲）的100毫升圓底燒瓶中。將溶液在回流下加熱4小時，並 在冷卻至室溫之後，在真空中除去溶劑。將Et〇Ac(15毫升） 加入殘餘物中，並將有機層以1當量Na0ii (10毫升）、水（1〇 毫升）清洗，經NaJO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。在以矽 87192.doc -140- 200410945 膠色層分離法（4:1之己烷/EtOAc)純化粗產物之後，將所得 固體溶解在丙酮（3毫升）中。將水（5毫升）逐滴加入該混合物 中，並自溶液產生白色沉澱物，將其以過濾收集，以水（〇.5 毫升）清洗及在50°C的真空下經48小時乾燥，供應標題化合 物。熔點：143-145°C。MS (ESI，正離子）m/z: 344 (M+1) 。以分析計算 C22H2iN30· (H20)1/8: C，76·44; Η，6·20; N，12.16 ;實驗值：C，76·63; Η，6.20; Ν，12.12。 實例10 -
5·[6-(4·特丁基苯基）·喊啶_4-基氧基]-2-甲基苯并嘧唑。 將NaH (34毫克，〇·85毫莫耳，在礦物油中的60%分散液， 阿德瑞曲）在室溫下加入包括在DMF (10毫升）中的4-(4-特 丁基苯基）-6-氯基嘧啶（實例i(a))(0 15公克，〇 61毫莫耳）及 2-甲基苯并嘍唑-5-醇（〇·ΐ4公克，0.85毫莫耳，阿德瑞曲）的 100耄升圓底燒瓶中。接著將溶液在室溫下攪拌4小時。在 真空中除去溶劑之後，將Et〇Ac(1〇毫升）加入殘餘物中，並 將有機層以水（8毫升）清洗，經Na2S〇4乾燥，過濾及在真空 中濃縮。在以矽膠色層分離法（4:丨之己烷/Et〇Ac)純化粗產 物义後，將所得固體溶解在丙酮（5毫升）中。將水（8毫升）逐 滴加入该混合物中，並自溶液產生白色沉澱物，將其以過 濾收集’以水（0.5毫升）清洗及在5〇〇c的真空下經48小時乾燥 ，供應標題化合物。溶點：163_ 165t。Ms _，正離子）m/z: 87192.doc 200410945 376 (Μ+l)。以分析計算 c23H21N3〇S · (H20)1/3: C，69.26; H， 5.72; N，11.01 ;實驗值：C，69.19; H，5·61; N，11.03。 實例11
7-[6-(4-三氟甲基苯基密淀-4-基氧基]^奎淋。將NaH (5.4 公克，14毫莫耳，在礦物油中的60%分散液，阿德瑞曲）在 主溫下加入包括在DMF (30¾升）中的4 -氯基- 6-(4-三氣甲基 苯基）-嘧啶（實例2(a)，方法Α)(2·5公克，9.7毫莫耳）及7-幾 基喹啉（2.0公克，14毫莫耳，阿括斯）的250毫升圓底燒瓶中 。接著將溶液在室溫下攪拌4小時。在真空中除去溶劑之後 ，將EtOAc (100毫升）及水（50毫升）加入殘餘物中。將固體 沉澱物過濾及將過濾物倒入分液漏斗中。將有機層分開， 與先前已分離的固體合併，在真空中濃縮及以石夕膠色層分 離法（2: 1之己垸/EtOAc)純化。將純化的產物溶解在丙嗣（3〇 毫升）及MeOH (10毫升）中，並將水（3〇毫升）以少量加入溶液 中。將沉澱的固體過濾，以水（5毫升）清洗及在5〇。〇的真空 下經48小時乾燥，供應成為白色固體之標題化合物。熔點 :178_180°C。MS (ESI，正離子。以分析計 算<：2(^12?川30·· C，65.40; Η, 3·29; N，11.44;實驗值·· c， 65.42; Η，3·23; N，11.43 〇 實例12 87192.doc -142- 200410945
4 (3_甲氧基苯氧基）-6-(4-三氟甲基苯基）_嘧淀。將NaH (32¾克，〇·81毫莫耳，在礦物油中的6〇%分散液，阿德瑞 曲）在室溫下加入包括在DMF (6毫升）中的4_氯基_心（4_三氟 甲基苯基）-嘧啶（實例2(a)，方法α)(0·15公克，〇·58毫莫耳） 及3-甲氧基酚（0,10公克，〇·81毫莫耳，阿德瑞曲）的1〇〇毫升 圓底燒瓶中。接著將溶液在室溫下攪拌4小時。在真空中除 去/谷劑之後’將Et〇Ac (丨〇毫升）加入殘餘物中，並將混合物 以水（8毫升）清洗，經Na2S〇4乾燥，過濾及在真空中濃縮。 以石夕膠色層分離法（5: 1之己烷/Et〇Ac)供應成為白色固體 之標題化合物。熔點：87-88°C。MS (ESI，正離子）m/z: 347(M+1)。以分析計算 Ci8Hi3F3N2〇2: c，62·54; Η, 3·75; N， 8.09 ;實驗值：c，62 54; Η，3 75; Ν，7 99。 · 實例13
(a) 1-苯基_2-(4-三氟甲基苯基）-乙酮。將1-溴基-4-三氟甲 基笨（10公克，44毫莫耳，阿德瑞曲）及THF (50毫升）加入250 毫升圓底燒瓶中。將雙（三甲基甲矽烷基）疊氮鉀（176毫升， 88·0毫莫耳，阿德瑞曲）、雙（二芊叉）丙酮鈀（3〇8公克，3.37 毫莫耳，阿括斯）及1，1，_雙（二苯膦基）二茂鐵（2.2公克，3.99 87192.doc -143- 200410945 愛莫耳’阿德瑞曲）加入反應混合物中。在氮氣下攪掉1 〇分 鐘之後’加入乙驢苯（5·4毫升，46.6毫莫耳，阿德瑞曲），並 將混合物在回流下加熱18小時。允許反應混合物冷卻至室 溫，以EtOAc (100毫升）稀釋，並以〇·5克分子量磷酸（5〇毫升） 、H2〇(50毫升）及食鹽水（50毫升）清洗。將有機層經Na2S〇4 乾燥，過滤及在真芝中濃縮。將粗物質以閃蒸石夕膠色層分 離法（在己烷中的5% EtOAc)純化，得到成為深棕色油之標 題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 265 (M+1)。 ·
(b) 4-氧基-4-苯基-3-(4-三氟甲基苯基）_丁酸乙酯。將氫 化鈉（416毫克’ 10.4毫莫耳，在礦物油中的6〇%懸浮液，阿 德瑞曲）放入圓底燒瓶中，並以己烷清洗兩次。接著加入卜 苯基_2_(4-三氟甲基苯基）-乙酮（2·0公克，7.57毫莫耳）及 DMSO (90毫升）’並將反應混合物在室溫下攪拌丨小時。接 著逐滴加入氯基醋酸乙酯（1·〇5毫升，1〇·4毫莫耳，阿德瑞 曲），並將混合物在室溫下攪拌丨8小時。將反應混合物以 Et〇Ac (100毫升）稀釋，並將有機層以0.5克分子量磷酸（50 耄升）、He (5〇毫升）及食鹽水（5〇毫升）清洗。將有機層經 NaJO4乾燥，過濾及在真空中濃縮，得到成為黃褐色油之 標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 351 (m+1)。 87192.doc 200410945
(c) 6-苯基-5-(4-三氟甲基苯基）-4,5-二氫-2H-噠畊-3-酮。 將4-氧基-4-苯基-3-(4-三氟甲基苯基）-丁酸乙酯（2.0公克， 5.71毫莫耳）、二噁烷（5毫升）及肼（〇·28毫升，8.57毫莫耳， 阿德瑞曲）放入圓底燒瓶中，並將反應混合物在回流下加熱 18小時。接著將反應混合物以EtOAc (100毫升）稀釋，並將 有機層以0.5克分子量磷酸（50毫升）、H20 (50毫升）及食鹽水 (50毫升）清洗。將有機層經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃 縮’得到成為黃褐色油之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 319 (M+1)。
(d) 6_丰基-5-(4-二氟甲基苯基）-噠啡·3_醇。將溴（1〇〇公 克’ 6.28毫莫耳）加入在醋酸（6毫升）中的6_苯基-5_(各三氟甲 基私基）-4,5-二氫- 2Η-噠呼-3-銅（1.00公克，3.14毫莫耳）之溶 液中’並將混合物在6〇°C下加熱1 〇分鐘。允許反應混合物 ▽卻至立溫，以Et〇Ac (1〇〇毫升）稀釋，以飽和(1〇〇 么升）及食鹽水（50毫升）清洗，經NaJCU乾燥，過濾及在真 2中濃縮，得到標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 317 87192.doc -145 - 200410945 (M+l) 0
(e) 6-氯基-3-苯基-4-(4-三氟甲基苯基）-噠畊。將6_苯基 -5-(4-三氟甲基苯基）-噠畊-3-醇（1·〇〇公克，3.16毫莫耳）與 POCh (6毫升）之混合物在l〇〇t下加熱18小時。在將反應务 卻至室溫之後，在真空中除去揮發物，並將殘餘物溶解在 EtOAc (100毫升）中。將溶液以飽和NaHC03 (1〇〇毫升）及食 鹽水（50毫升）清洗，經NazSCU乾燥，過濾及在真空中濃縮。 將粗產物以閃蒸矽膠色層分離法（在己垸中的1〇% Et〇Ae) 純化，得到成為棕色油之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 335 (M+l) 〇
(f) 2-疊氮基-8-[6-苯基-5-(4-三氟甲基苯基）_噠畊基氧 基奎琳。將氫化鈉（19.6毫克，0.816毫莫耳，在礦物油中 的60%懸浮液’阿德瑞曲）加入圓底燒瓶中，並以己燒清洗雨 次。接著加入6-氯基-3-苯基-4-(4-三氟甲基苯基）_噠π井（250 耄克’ 0.749¾莫耳）’接著加入2-疊氮基p查琳醇（實例 2(b))(123毫克，0.680毫莫耳）及DMF (15毫升），並將混合物 87192.doc •146- 200410945 在200 C下加熱48小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物 XEtOAc稀釋’以H2〇及食鹽水清洗，經叫3〇4乾燥，過遽 在〃二中；辰縮，得到成為棕色油之粗標題化合物。 (ESI，正離子）m/z: 485 (M+1)。
(g) 8-[6-苯基-5_(4_三氟甲基苯基）_噠畊基氧基喳啉 -2-基胺。將2-疊氮基-8-[6·苯基-5-(4-三氟甲基苯基）-噠畊 -3-基氧基]-喳琳（230毫克，〇·475毫莫耳）、三苯膦（249毫克 ’ 0·950愛莫耳，阿德瑞曲）與甲苯（25毫升）之混合物在回流 加熱4小時。在真空中除去溶劑，將殘餘物以醋酸及Η2〇 (1〇 毫升：5毫升）處理，並將混合物在5〇^下攪拌18小時。在 真2中除去溶劑’並將殘餘物以石夕膠色層分離法（在二氯曱 烷中的2.5%MeOH)純化，供應成為白色固體之標題化合物 。MS (ESI，正離子）m/z: 459 (M+1)。熔點：103-105°C。 實例14
8-[6-(4-三氟甲基苯基嘧啶-4-基氧基卜喳啉。將NaH (56 毫克，1·4毫莫耳，在礦物油中的60%分散液，阿德瑞曲）在 室溫下加入包括在DMF (5毫升）中的4-氣基-6-(4-三氟甲基 -147- 87192.doc 200410945 苯基）-嘧啶（實例2(a)，方法Α)(0·30公克，1.2毫莫耳）及8_輕 基喳啉（0.17公克，1.2毫莫耳，阿德瑞曲）的1〇〇毫升圓底燒 瓶中，並接：#將混合物在室溫下擾掉4 8小時。在真空中除 去溶劑之後，將EtOAc (25毫升）加入殘餘物中，並將混合物 以水（2 X 15毫升）清洗，經NaaSO4乾燥，過滤及在真空中濃 縮。以石夕膠色層分離法（4: 1之己燒/EtOAc)供應成為白色固 體之標題化合物。熔點：155-157°C。MS (ESI，正離子）m/z: 368 (M+1)。以分析計算 C20H12F3N3O: C，65·40; H，3.29; N， 11.44 ;實驗值：C，65.29; Η，3.25; Ν，11.41。 實例15
6-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-1Η-4丨哚。將 NaOH (8.0毫升，8.0毫莫耳，1.0當量）加入包括在ι，4-二噁 烷（10毫升）中的4-氣基-6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶（實例2(a) ，方法Α)(0·20公克，0.77毫莫耳）及6-羥基啕哚（0.21公克， 1 ·5毫莫耳，阿德瑞曲）的100毫升圓底燒瓶中。將混合物在 回流下加熱8小時，並在冷卻至室溫之後，將反應混合物在 真空中濃縮。加入EtOAc (30毫升），並將有機層以食鹽水（10 毫升）及水（15毫升）清洗，經Na2S04乾燥，過濾及在真空中 濃縮。在將產物以矽膠色層分離法（5: 1之己烷/EtOAc)純化 之後，將殘餘物溶解在丙酮（3毫升）中。接著逐滴加入水（4 毫升），供應白色沉澱物，將其以過濾收集，以水（0.5毫升） 87192.doc -148- 200410945 m洗及在50 C的真空下經48小時乾燥，供應標題化合物。 熔點·· 206-209。(：。MS(ESI，正離子）m/z:356 (M+1)。以分 析計算 C19H12F3N3O.(H2O)0.2: C，63·58; Η，3·48; N，11.71 ;實 驗值：C，63·82; Η, 3·37; N，11.61。 實例16
6-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基] -喳啉。將NaH (48¾克，1·2毫莫耳，在礦物油中的6〇%分 散液，阿德瑞曲）在室溫下加入包括在DMF (5毫升）中的4-氯基- 6-(4-二氟甲基冬基）_ρ密咬（實例2 (a)，方法a) (026公克 ，1·0毫莫耳）及6-甲氧基-2_甲基喳啉-4-醇（0·19公克，10毫 莫耳，烏畢凱姆（Ubichem))的1〇〇毫升圓底燒瓶中。接著將 溶液在室溫下攪拌24小時。在真空下除去溶劑之後，將 EtOAc(30毫升）加入殘餘物中，並將混合物以食鹽水（2义15 毫升）清洗，經NazSCU乾燥，過濾及在真空中濃縮。在將產 物以碎膠色層分離法（5:1之己烷/Et〇Ac)純化之後，將所得 固體溶解在丙酮（10毫升）及MeOH (8毫升）中。接著逐滴加 入水（15毫升），供應白色沉澱物，將其以過濾收集，以水（2 毫升）清洗及在50°C的真空下經48小時乾燥，供應標題化合 物。熔點：165- 166°C QMS(ESI，正離子）m/z:412;以分: 計算 C22H16F3N302: C，64·23; Η，3·92; Ν，10·21 ;實驗值：c 87192.doc -149- 200410945 64.20; H，3.85; N，10.14。 實例17
(a) 4-(4-特丁基苯基）-6-氯基嘧啶-2-基胺。將2-胺基-4,6- 二氣基嘧啶（1·4公克，8.1毫莫耳，阿德瑞曲）、‘特丁基苯 基圃酸（1.2公克，6.7毫莫耳，阿德瑞曲）、乙腈（3〇毫升）及i 克分子量水性碳酸鈉（25毫升）加入250毫升圓底燒瓶中。接 著加入Pd(PPh3)4(0.39公克，〇·34毫莫耳，史提姆），並將所 得黃色混合物在A及90°C下加熱15小時。允許反應混合物 冷卻至25°C，並以EtOAc (100毫升）稀釋。將有機層分開， 以水（30毫升）清洗，經Na2S04乾燥，過滤及在真空中濃縮。 以矽膠色層分離法（梯度：4:1之己烷：EtOAc)的殘餘物純化 作用供應成為澄清的油之標題化合物。MS (E SI，正離子） m/z: 263 (Μ+1) 〇
(b) 4-(4·特丁基苯基）-6-(喳啉-7-基氧基）-嘧啶-2-基胺。將 4-(4-特丁基苯基）-6-氯基嘧啶-2-基胺（0.25公克，0.96毫莫 耳）、7-羥基喳啉（70毫克，0.48毫莫耳，阿括斯）、K2C03 (66 毫克，0·48毫莫耳）及無水DMF (10毫升）加入50毫升圓底燒 -150- 87192.doc 200410945 瓶中。將所得懸浮液在loot及N2下以攪拌加熱3小時。允 許反應混合物冷卻至25°C，以1當量Na〇H(l〇〇毫升）稀釋， 並以EtOAc (50愛升）萃取。將有機相以1當量Na〇H (1 〇毫升） 、水（10¾升）及飽和NaCl(10毫升）清洗，經Na2S〇4乾燥，過 濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度·· 1:1之己垸·· Et〇Ac)的殘餘物純化作用供應成為白色固體之標題化合物 。溶點· 154-157 C。MS (ESI，正離子）m/z: 371 (M+1)。 實例18 ，
(a) 7-窄氧基喳啉。將NaH (ο·”公克，19毫莫耳，在礦物 油中的60%分散液，阿德瑞曲）在〇。〇下以少量攪拌加入包括 在DMF(15毫升）中的7-羥基喳啉（2.3公克，16毫莫耳，阿括 斯）的250毫升圓底燒瓶中。在〇°c下攪拌15分鐘之後，在 下經15分鐘逐滴加入在丁^^ (1〇毫升）中的芊基溴（1·9毫升 ，16毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液中。在加完之後，將混合物 在0C下攪拌30分鐘，並以EtOAc (65毫升）及水（30毫升）稀 釋。將有機相分開，以水（2 x 2〇毫升）清洗，經Na2S04乾燥 ，過遽及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度：1:1之己 烷：EtOAc)的殘餘物純化作用得到標題化合物。Ms (ESI， 正離子）m/z: 236 (M+1)。
⑻7-爷氧基喹啉丨·氧化物。將h2〇2(15毫升，015莫耳， 87192.doc -151 - 200410945 在水中的35重量％溶液，阿德瑞曲）在室溫下經1〇分鐘以揽 拌加入包括在二氯乙烷（15毫升）中的芊氧基喹啉（〇 7〇公 克，3·〇毫莫耳）與MeReO〆74毫克，〇·3〇毫莫耳，阿德瑞曲） 的10 0愛升圓底燒瓶中。接著將混合物在室溫下揽拌3小時 ，以水（15毫升）稀釋及以CHKh (2 X 30毫升）萃取。將合併 的有機萃取液以水（2 X 20毫升）清洗，經Na2S04乾燥，過濾 及在真2中濃縮’得到標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z· 252 (M+1)。 ，
(c) 2-氣基-7-芊氧基咱:淋。將7-苄氧基4琳1·氧化物（ο.?] 公克，2.9毫莫耳）及POC13(4.0毫克，44毫莫耳，阿德瑞曲） 加入100毫升圓底燒瓶中，並將混合物在N2下以回流加熱3 小時。在冷卻至室溫之後，在真空中除去溶劑，並將殘餘 物溶解在EtOAc (50毫升）中。將溶液以5% K2C03 (2 X 20毫 升）及水（2x20毫升）清洗，經NaJCU乾燥，過濾及在真空中 濃縮。經矽膠的殘餘物色層分離法（梯度：3:1之己烷：EtOAc) 得到標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 270 (M+1)。
(d) 2 -受鼠基-7-卞氧基·2 - p奎林。將2_氯基-7-卞氧基p奎琳 (0.35公克，1.3毫莫耳）、NaN3 (0.34公克，5.2毫莫耳，阿德 瑞曲）及DMSO (10毫升）加入100毫升圓底燒瓶中。將混合物 在回流下以ll〇°C加熱2小時，允許冷卻至室溫，以水（1〇毫 -152- 87192.doc 200410945 升）稀釋及以EtOAc (2 x 50¾升）萃取。將合併的有機萃取液 以水（15毫升）清洗’經Na2SΟ*乾燥，過滤及在真空中濃縮。 經矽膠的殘餘物色層分離法（梯度：3:1之己烷：EtOAc)得到 標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 277 (M+1)。
(e) 2-疊氮基喳啉-7-醇。將在二氯甲烷中的1〇克分子量 ΒΒι*3溶液（5.8毫升，5·8毫莫耳，阿德瑞曲）在_4〇。〇及仏下以 攪拌逐滴加入包括在CHei2 (5毫升）中的2-疊氮基-7-;氧 基-2-喳啉（〇·32公克，1.2毫莫耳）之溶液的1〇〇毫升圓底燒瓶 中。接著將反應混合物在室溫下攪拌1〇小時，並以揽拌及 以冰浴冷卻之冰水（10毫升）中止。在真空中除去大部份的有 機溶劑，並將水性殘餘物的酸度以2當量NaOH調整成pH 5 。將沉澱的產物以Ε^Ο (3 X 40毫升）萃取，並將合併的有機 萃取液以水（20毫升）清洗，經NaJCU乾燥，過濾及在真空中 濃縮，得到標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: is? (M+1)。
(f) 2 -疊氮基- 7-[6-(4-三|L甲基苯基密淀一 4-基氧基]-邊 ρ林。將4-氯基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-喃咬（實例2 (a)，方法 A) (0.27公克，1.0毫莫耳）、2-疊氮基喳琳-7-醇（0.13公克， 0.69毫莫耳）、K2C03 (0.19公克，1.6毫莫耳）及無水DMF (15 毫升）加入50毫升圓底燒瓶中。將所得懸浮液在9〇°c及n2下 87192.doc -153- 200410945 揽拌3小時。允终反應混合物冷卻至25°C，以EtOAc (100毫 升）稀釋及以5%食鹽水（35毫升）清洗。將有機相經Na2S〇4乾 燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度·· 2:1 之己烷·· EtOAc)的殘餘物純化作用供應標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 409 (M+1)。
(g) 7-[6-(4• —氟甲基冬基密淀基氧基]奎琳·2·基胺 。將2-疊氮基-7-[6-(4_三氟甲基苯基）_嘧啶_4-基氧基]_喳啉 (0.20公克，0.49毫莫耳）、PPh3 (0.26公克，0.98毫莫耳，阿 德瑞曲）及甲冬（10愛升）加入5 0毫升圓底燒瓶中。將混合物 在回流加熱4小時，允許冷卻至室溫及在真空中除去溶劑。 將水（3 t升）及AcOH (6毫升）加入殘餘物中，並將所得混合 物在50°C下加熱5小時。在真空中除去溶劑，並將殘餘物溶 解在EtOAc(50毫升）中，以5%K2C03 (25毫升）及水（25毫升） 清洗，經NazSCU乾燥，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物懸 浮在5:1之CH/h ·· MeOH中，並以過濾分離出成為固體之 標題化合物。以矽膠色層分離法（梯度：1〇: Me〇印 的殘餘物純化作用得到另外的產物量，將其與以上的固體 合併，供應標題化合物。熔點：257-259°C。MS (ESI，正離 子）m/z: 383 (M+1)。 實例19
-154- 87192.doc 200410945 (a) 3,4-二胺驗鈉鹽。將在ch2C12中的BBr3溶液（15毫升， 15毫莫耳，1.0克分子量，阿德瑞曲）在_3〇1及％下以攪拌 逐滴加入包括在（¾¾ (5毫升）中的ι，2-二胺基-4-甲氧基苯 (0.50公克’ 3.6¾莫耳’阿沃卡多（Avocad〇))之溶液的2〇〇毫 升圓底燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌5小時及接著以冰浴 冷卻之冰水（25毫升）中止。將混合物以1當量Na〇H鹼化成 pH 9及以水（2 X 8毫升）萃取。在以下的反應直接使用包括標 越化合物的合併的水性萃取液。將少量水溶液以1當量 NaOH中和，得到3,4-二胺酚之分析樣品。MS (]ESI，正離子） m/z: 125 (M+1)。
(1})7_說基-1，4^奎嗔淋。將來自以上步驟（&)之3,4-二胺酴 鈉鹽（1·6毫莫耳，8毫升）及乙二醛（〇·7〇毫升，4.8毫莫耳， 在水中的40重量％溶液，阿德瑞曲）之水溶液加入ι〇〇毫升圓 底燒瓶中。將反應混合物在室溫下授掉2小時，以2當量JJC1 酸化成pH 5及以EtOAc : THF (3 x20毫升，1:丨）萃取。將合 併的有機萃取液以5%食鹽水（20毫升）清洗，經Na2S04乾燥 ，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度·· 2:1之己 烷：EtOAc)的殘餘物純化作用供應標題化合物。MS (esi， 正離子）m/z: 147 (M+1)。
B7192.doc -155- 200410945 (c) 6-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶_4_基氧基]_喹噁啉。將心 氣基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-嘧啶（實例2(a)，方法八）（〇.4〇公 克，1.6毫莫耳）、7-羥基-1，4-喳噁啉（〇.19公克，1.3毫莫耳） 、無水DMF(10毫升）及NaH(78毫克，1.9毫莫耳，在礦物油 中的60%分散液，阿德瑞曲）加入5〇毫升圓底燒瓶中，並將 所得懸浮液在90°C及A下攪拌1〇小時。允許反應混合物冷 卻至室溫，以EtOAc (50毫升）稀釋，以5%食鹽水（2 X 20毫 升）清洗，經NaaSO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色 層分離法（梯度：3:1之己燒：EtOAc)的殘餘物純化作用供應 標題化合物。熔點：168-170°C。MS (ESI，正離子）m/z: 369 (M+1)。 實例20
(a)4-羥基-7-甲氧基喳啉-3-羧酸。將2當量NaOH(25毫升 ，50毫莫耳）加入包括4-經基-7-甲氧基峻淋-3-羧酸乙酯（2.6 公克，11毫莫耳，阿德瑞曲）的200毫升圓底燒瓶中，並將 混合物在回流加熱3小時。在冷卻至室溫之後，將混合物以 2當量HC1中和成pH 7，並將白色沉殿物過濾及在真空下以 60°C經3天乾燥，供應標題化合物。MS (ESI,正離子）m/z: 220 (M+1)。
-156- 87192.doc 200410945 (b) 7-甲氧基-4·經基p奎琳。將4-經基-7-甲氧基 酸（1.2公克，5.5毫莫耳）及苯醚（15毫升）加入50毫升圓底燒 瓶中。將混合物在200°C及N2下以攪拌加熱1小時。在冷卻 至室溫之後，將混合物以EtOAc (50毫升）稀釋及以1當量 NaOH (30毫升）清洗。將水相分開，以2當量HC1酸化成pH 5 及以EtOAc (3 X 40毫升）萃取。將合併的萃取液經Na2S04乾 燥，過濾及在真空中濃縮，產生成為黃色油之標題化合物 。MS (ESI，正離子）m/z: 176 (M+1)。 ’
(c) 7-甲氧基-4-氯基喳啉。將7-甲氧基-4-羥基喳啉（0.43 公克，2·5毫莫耳）及P〇C13(5.0毫克，55毫莫耳，阿德瑞曲） 加入100毫升圓底燒瓶中，並將混合物在％下以回流加熱2 小時。在冷卻至室溫之後，在真空中除去溶劑，並將殘餘 物溶解在EtOAc (40毫升）中。將溶液以5。/〇 k2C03 (2 X 20毫 升）及水（2 X 20毫升）清洗，經Na2S04乾燥，過濾及在真空中 濃縮。經矽膠的殘餘物色層分離法（梯度·· 3:1之己烷：Et〇Ac) 得到標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 194 (M+1)。
(d) 7-羥基-4-氣基喳啉。將在二氣甲烷中的1〇克分子量 BBr3落液（6.9毫升，6.9毫莫耳，阿德瑞曲）在-川艽及乂下以 攪拌逐滴加入包括在二氣乙烷（5毫升）中的7-甲氧基_4_氯 基0奎淋（0.17公克，0.86¾莫耳）之溶液的1〇〇毫升圓底燒瓶中 -157- 87192.doc 200410945 。接著將反應混合物在室溫下攪拌20小時，並以攪拌及以 冰浴冷卻之冰水（10毫升）中止。在真空中除去大部份的有機 溶劑，並將水性殘餘物的酸度以1當量NaOH調整成pH 6。 將沉澱的產物以Et20 (3 X 20毫升）萃取，並將合併的有機萃 取液以5%食鹽水（2 X 10毫升）清洗，經Na2S04乾燥，過濾及 在真空中濃縮，得到標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 180 (M+1)。
(e) 4 -氯基- 7-[6-(4-三氟甲基苯基密矣-4-基氧基]奎淋 。將4-氣基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-嘧啶（實例2 (a)，方法 Α)(0·35公克，1.4毫莫耳）、7-羥基-4·氯基4淋（0.12公克， 0.68毫莫耳）、無水DMF (8毫升）及NaH (54毫克，1.4毫莫耳 ’在礦物油中的60%分散液，阿德瑞曲）加入;15〇毫升圓底燒 瓶中。將所得懸浮液在室溫下攪拌6小時，並接著以Et0Ac (80毫升）稀釋。將溶液以5%食鹽水（2 x 20毫升）清洗，經 NaJCU乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯 度.3:1之己烷：EtOAc)的殘餘物純化作用供應標題化合物 。熔點· 205-208 C。MS (ESI，正離子）m/z: 402 (M+1)。 實例21
87192.doc -158- 200410945 (a)7-卞氧基羰氧基·2_氣基喳啉。以類似於實例i8 ^)、（b) 及（c)之條件的三個步驟，自 '羥基喳啉（阿括斯）及氯基甲酸 芊酯（阿德瑞曲）製備標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 314 (M+1)。
(b) 7-羥基-2-氯基喳啉。將7-芊氧基羰氧基氯基喹啉 (0.32公克，1.0愛莫耳）、NaN3 (0.26毫克，4.0毫莫耳，阿德 ^曲）及DMF (10¾升）加入毫升圓底燒瓶中，並將混合 物在100 C及N2下以揽拌加熱3小時。在冷卻至室溫之後， 將混合物以EtOAc (50毫升）稀釋及1當量HC1酸化成pH 4。將 有機相分開’以5%食鹽水（2x20毫升）清洗，經Na2S04乾燥 ，過濾及在真空中濃縮。經矽膠的殘餘物色層分離法（梯度 :3:1之己烷：EtOAc)得到標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 180 (M+1) 〇 .
(c) 2-氯基-7-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶_4_基氧基]-喳啉 。將4 -氯基-6-[4·(二氟甲基）苯基]-a密淀（實例2 (a)，方法 Α)(0·27公克，1·〇毫莫耳）、7-羥基-2-氣基喹啉（56毫克，0.31 毫莫耳）、Κ/Ο3 (42毫克，〇.3〇毫莫耳）及無水DMF (6毫升） 加入50毫升圓底燒瓶中。將所得懸浮液在90°C及N2下攪拌4 87192.doc -159- 200410945 小時。允許反應混合物冷卻至25°C，以EtOAc (50毫升）稀釋 ，以5%食鹽水（15毫升）清洗，經Na2S04乾燥，過濾及在真 空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度·· 6:1之己烷：EtOAc) 的殘餘物純化作用供應標題化合物。熔點：171 _ 1。MS (ESI，正離子）m/z: 402 (M+1)。 實例22
F
F F (a) 4-三氟甲基-7-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基] -1H-4啉-2-酮。將4-氣基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-嘧啶（實例2 ⑷，方法Α)(1·07公克，4·1毫莫耳）、2, 7-二羥基-4-三氟甲基 喳啉（0·79公克，3.5毫莫耳，阿德瑞曲）、k2C03 (0.67公克， 4.8毫莫耳）及無水DMF (15毫升）加入250毫升圓底燒瓶中。 將所得懸浮液在90°C及Ν2下以攪拌加熱4小時。允許反應混 合物冷卻至25°C，以EtOAc (50毫升）稀釋，並將白色沉澱物過 濾，得到標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 452 (M+1)。
F
? F
(b) 4-氯基-4-三氟甲基-7-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-氧 基]-喳啉。將P〇Cl3 (1·8毫升，19毫莫耳，阿德瑞曲）在0°C 87192.doc -160- 200410945 及乂下以攪拌逐滴加入包括在甲苯（20毫升）中的4_三氟甲 基-7]6_(4-二氟甲基苯基l·嘧啶-4-氧基]-1H-喳啉-2-酮（1.1 2 · 4 4莫耳）之’谷液的2 5 〇愛升圓底燒瓶中。將反應混 合物在1：溫下攪拌〇·5小時及在回流下加熱5小時。在真空中 除去溶劑，並將殘餘物溶解在Et〇Ac (2〇〇毫升）中。將溶液 以5% ΚΧ〇3(2 X 40毫升）及水（2 x 40毫升）清洗，經Na2s〇4 乾燥，過濾及在真空中濃縮。自CH2C12·· Me〇H(i〇:i)的殘 餘物再結晶作用得到標題化合物。熔點：l92_194t：。 (ESI，正離子）m/z: 470(M+1)。 實例23
F F 4-二氣甲基-7-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶_4•基氧基]_喹啉 。將Ζη (0·87公克，13毫莫耳，阿德瑞曲）、Ac〇H (61毫克，j工 毫莫耳）及水（40毫克，1·1毫莫耳）加入包括在Et〇Ac (2〇毫升） 中的2-氯基-4-三氟甲基-7-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶-4•氧 基]-喳啉（實例22(b))(0.25公克，〇·53毫莫耳）之溶液的1〇〇毫 升圓底燒瓶中。將混合物在70°C下以攪拌加熱2·5小時，在 冷卻至室溫之後’加入5%水性NaaCO3，並將反應混合物以 Et〇Ac (30愛升）萃取。將有機相以水（2 X 1 〇毫升）清洗，妙 Na2SCU乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯 度：3: 1之己烷：EtOAc)的殘餘物純化作用得到標題化合物 87192.doc -161 - 200410945 。熔點：129-131°C。MS (ESI，正離子）m/z: 436 (Μ+l)。 實例24
a (a) 4-六氫吡畊-1-基峻淋-7-醇鈉鹽。將在二氯甲燒中的ί ο 克分子量ΒΒγ3溶液（8.2毫升，8.2毫莫耳，阿德瑞曲）在_7〇亡 及A下以攪拌逐滴加入包括在二氯乙烷（15毫升）中的7-甲 氧基-4-六氫ρ比畊〃奎琳（0.40公克，1.7毫莫耳，烏畢飢姆，pic.) 之溶液的100毫升圓底燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌2〇小 時’並接著以冰浴冷卻之冰水（20毫升）中止。在真空下除去 大部份的有機溶劑，並將水性殘餘物以1當量NaOH驗化成 pH 9。將水液以EtOAc (30毫升）清洗，得到標題化合物的水 落液’在以下的反應中直接使用。將少量水溶液以1各量 NaOH中和，得到4-六氫叶1:哨"-1-基嗜琳-7-醇之分析樣品。 MS(ESI，正離子）m/z:230(M+l)。
(b) 4-(7-羥基喹啉-4-基）-六氫吡畊-i_羧酸特丁酯。將二 碳酸二特丁酯（0.42公克，1.9毫莫耳，阿德瑞曲）、K2c〇3⑺ •162- 87192.doc 200410945 公克，2·72毫莫耳，阿德瑞曲）、水（15毫升）及THF (25毫升） 加入包括來自以上步驟⑷之4_六氫吡啩基喳啉·7_醇剩 鹽（0.31公克，ι·36毫莫耳）之水溶液的1〇〇毫升圓底燒瓶中。 將混合物在室溫下攪拌丨小時，以：當量]^^酸化成ρΗ 6及以 EtOAc (50毫升）萃取。將有機相以水（2〇毫升）清洗，經 NaJO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯 度：5:5:1之己烷：EtOAc : MeOH)的殘餘物純化作用得到標 題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 330 (M+1)。 ，
(c) 4_{7-[6-(4-三氟甲基苯基)-嘧啶-4-基氧基]-喳啉-4-基 氧基卜六氫吡啡-1-羧酸特丁酯。將4-氯基-6-[4-(三氟甲基） 苯基]-嘧啶（實例2(a)，方法Α)(0·40公克，1.5毫莫耳）、4-(7-羥基喳琳_4_基）-六氫吡畊-1-羧酸特丁酯（0.34公克，1.〇毫莫 耳）、K2C03 (0.28公克，2.0毫莫耳）及無水DMF (12毫升）加入 100毫升圓底燒瓶中。將混合物在90°C及N2下以攪拌加熱2 小時。允許反應混合物冷卻至25°C，以EtOAc (80毫升）稀釋， 以水（20毫升）清洗，經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮。 以矽膠色層分離法(梯度：2:1之己烷：EtOAc)的殘餘物純化 作用得到標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 552 (M+1)。 87192.doc -163- 200410945
⑷4-六氫例4_三氣甲基苯基）-喃#基氧 基⑷林。將CF3C00H (15毫升，195毫莫耳，阿德瑞曲）加 入包括在CH2Cl2(15毫升）中的4·{7.[6·(4_三氟甲基苯基）“密 淀-4-基氧基]+林_4_氧基}•六氫吨呼小幾酸特丁酉旨_ 公克’0.74毫莫耳)的100毫升圓底燒瓶中。將混合物在室溫 下撥拌小時及在真空中除去溶劑。將殘餘物溶解在 Et〇AC (4〇毫升）中，以5% ΚΚ〇3 (2 Χ20毫升）及水（2 χ 1〇毫升) 清洗，經NhSO4乾燥，過濾及在真空中濃縮，得到標題化合 物。熔點：143-145°C «MS (ESI，正離子）m/z: 452 (M+1)。 實例25
(a) 2-(二苯甲又胺基p苯并嘍唑醇。將二苯甲酮（11公 克’ 6·0毫莫耳，阿德瑞曲）加入包括在THF (30毫升）中的2-胺基-6-羥基苯并^塞唑（1〇公克，6 〇毫莫耳，阿斯塔泰克公 司（Astatech，lnc·))之溶液的200毫升圓底燒瓶中。將混合物 在回流下加熱3小時，允許冷卻至室溫及將溶劑在真空下蒸 發，產生標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 333 (M+1)。 87192.doc -164· 200410945
N\^N
F F
(b) 6-[6-(4-二氟甲基苯基密淀-4 -基氧基]-苯并p塞哇_2_ 基胺。將4-氣基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-嘧啶（實例2(a)，方 法Α)(0·26公克，1.0毫莫耳）、2-(二苯甲叉胺基）-苯并嘧唑-6-醇（0.39公克，1.2毫莫耳）、K2C03 (0.25公克，1.8毫莫耳）及無 水DMF (10毫升）加入100毫升圓底燒瓶中。將所得懸浮液在 50°C及N2下以攪拌加熱5小時。允許反應混合物冷卻至25°C ，以EtOAc (45毫升）稀釋，以5%食鹽水（2 X 20毫升）清洗， 經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮。將丙酮（15毫升）及1 當量NaOH (15毫升）加入殘餘物中，並將混合物在室溫下攪 拌15分鐘。將混合物以EtOAc (40毫升）萃取，並將有機相分 開，以5%食鹽水（2x20毫升）清洗，經Na2S04乾燥，過濾及 在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度：20:10:3之己烷 EtOAc:MeOH)的殘餘物純化作用得到標題化合物。溶點： 222-225°C。MS (ESI，正離子）m/z: 389 (M+1)。 實例26 NH〇
2_[6-(4-二氟甲基苯基密淀-4-基氧基]-苯基胺。將氮化 鈉（0·09公克，2.2毫莫耳，在礦物油中的60%分散液，阿德 瑞曲）加入在DMF (10毫升）中的4-氣基-6-(4-三氟甲基苯基 87192.doc -165 200410945 l·嘧啶（實例2 (a)，方法Α)(0·52公克，2〇毫莫耳）與2_胺酚 (0.26公克，2·4毫莫耳，阿德瑞曲）之混合物中。將混合物在 5〇°C下加熱2小時，允許冷卻至室溫及以ha稀釋。將所得 固體過滤’以HsO清洗及在真空中以室溫經2〇小時乾燥，供 應成為白色粉末之標題化合物。溶點：188。〇。(ESI正 離子）m/z: 332 (M+1)。 實例27
N-{2-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶基氧基]-苯基卜丁醯 胺。將Ε4Ν(0·21毫升，1.5毫莫耳，阿德瑞曲）加入在cH2Cl2 (5愛升）中的2-[6-(4-三氟甲基苯基> 嘧啶基氧基卜苯基胺 (實例26)(0.33公克，1·〇毫莫耳）、丁醯氣（〇15毫升，15毫 莫耳，阿德瑞曲）與4-二甲胺基Ϊ7比淀（0.006公克，〇 毫莫耳 ，阿德瑞曲）之混合物中。將混合物攪拌30分鐘，以己烷（10 耄升）稀釋及以H2〇 (2毫升）處理。將所得固體過濾，以H2〇 及己烷清洗，並在真空中以室溫經16小時乾燥，得到成為 白色粉末之標題化合物。熔點：U2t：。Ms (ESI，正離子） m/z: 402 (M+1) 0 實例28 〇
87192.doc -166 - 200410945 8 [6-(4-二氟甲基冬基密淀·4_基氧基]奎淋·2_嗣。將 1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_烯（0·069毫升，〇46毫莫耳 ，阿德瑞曲）加入在乙腈（5毫升）中的4-氯基·心（4-三氟甲基 苯基）-响淀（實例2(a)，方法Α)(0·10公克，〇 39毫莫耳）與2,8_ 喳啉二醇（0·075公克，〇·46毫莫耳，福路卡）之混合物中。將 混合物加熱至回流經6小時，允許冷卻至室溫及以£(〇&稀 釋。將固體過濾，以EtOAc清洗及在真空中經μ小時乾燥， 產生成為白色長針狀之標題化合物。炫點：3 12。〇。ms (ESI 正離子）m/z: 384 (M+1)。 實例29
2-甲基-8-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶基氧基卜喳噁啉。 將氫化鈉（0.040公克，1.0毫莫耳，在礦物油中的6〇%分散液 ，阿德瑞曲）加入在DMF (3毫升）中的‘氣基·&(私三氟甲基 苯基）-嘧啶（實例2 (a)，方法Α)(0·20公克，〇·77毫莫耳）與3_
1988, 41，4062-4079所製得的）之混合物中。將混合物在6〇〇c 下加熱24小時，允許冷卻至室溫，並分溶在价〇八()與112〇之 間。將水層以EtOAc (4x)萃取。將合併的有機相經MgS〇4 乾燥’過濾、及在真2中除去溶劑。將殘餘物以閃蒸色層分 離法（0->75% EtOAc/己燒）純化’得到成為象牙色粉末之標 正離子）m/z: 383 題化合物。熔點：139-141°C。MS (ESI, -167- 87192.doc 200410945 (M+l) 〇 實例30
2 -甲基- 5-[6-(4-三氟甲基苯基密淀-4-基氧基]奎α惡ϊτ林。 以類似於實例29的步驟，使用4-氯基-6-(4-三氟甲基苯基）_ 嘧啶（實例2(a)，方法Α)(0·2〇公克，0·77毫莫耳）、2-甲基喹 嗔琳_5-醇（0.14 公克，0.85 毫莫耳，J. Med. Chem. 1988，41， 4062)、DMF (3毫升）及在礦物油中的60%之氫化鈉分散液 (0.040公克，ι·〇毫莫耳，阿德瑞曲）製備標題化合物。以閃 蒸色層分離法（0—75%之EtOAc/己烷）的純化作用得到成為 象牙色粉末之標題化合物。熔點：135-141°C。MS (ESI，正 離子）m/z: 383 (M+1)。 實例3 1
(a)喹噁啉-5-醇。將40重量％之乙二醛水溶液（1·4毫升， 12.4毫莫耳，阿德瑞曲）加入在2克分子量醋酸（24毫升）及4 克分子量醋酸鈉（15毫升）中的3,4-二胺酚（1.5公克，12毫莫 耳，阿德瑞曲）之懸浮液中。將混合物在60。(：下加熱40分鐘 ，允許冷卻至室溫’並將溶液的pH以飽和水性NaHC03調整 成pH 8。將溶液以CH2C12 (3X)萃取。將合併的有機層以飽 和水性NaHC〇3、及食鹽水清洗。將有機層經MgS04乾 -168- 87192.doc 200410945 燥及在真空中濃縮。以閃蒸色層分離法（0—20%之EtOAc/己 烷）的純化作用得到成為黃色粉末之標題化合物。MS (ESI， 正離子）m/z: 147 (M+1)。
(b) 5-[6-(4-三氟甲基苯基）-p密淀-4-基氧基]-峻嗔琳。以類 似於實例29的步驟，使用4-氯基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-¾ 啶（實例2(a)，方法Α)(0·30公克，1.2毫莫耳）、喹噁啉-5-醇 (0· 19公克，1.3毫莫耳）、DMF (5毫升）及在礦物油中的60% 之氫化鈉分散液（0.060公克，1.5毫莫耳，阿德瑞曲）製備標 題化合物。以閃蒸色層分離法（0—75%之Et〇Ac/己烷）的純化 作用得到成為白色粉末之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 369 (M+1)。 實例32
U) 3-甲氧基-2-硝苯基胺。將在DMF (65毫升）中的2-胺基 -3-硝酚（25.0公克，162毫莫耳，阿德瑞曲）與K2C〇3(27公克 ’ 19 5毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌1小時。加入甲基蛾 (12.2¾升，195毫莫耳，阿德瑞曲），並將反應在室溫下授 拌30小時。將反應以仏0稀釋及以Et0Ac(3x)萃取。將合併 的有機層經Na2S〇4乾燥，過濾、及在真空中濃縮。自己燒再 87192.doc -169- 200410945 結晶出深紅色固體，產生成為橘色針狀的標題化合物。Ms (ESI,正離子）m/z:169(M+l)。
(b) 3-甲氧基苯-1，2-二胺硫酸鹽。將3-甲氧基-2-硝苯基胺 (4.6公克’ 27¾莫耳）、鐵粉（ΐ〇·7公克’ 191毫莫耳，阿德瑞 曲）、EtOH (130毫升）與H20 (10毫升）之混合物在5(rC下加暴 。以攪拌逐滴加入HC1溶液（12.1克分子量，1.7毫升）。將混 合物加熱至回流經3小時及允許其冷卻至室溫。在以Na〇H 中和及經由C鹽®過濾之後，在真空中除去溶劑，並將殘餘 物分溶在CH2C12與飽和水性NaHC03之間。在以CH2Cl2(3x) 萃取之後，將合併的有機層濃縮。將殘餘物再溶解在Et〇H (30毫升）中及以濃縮HJO4處理，直到不再形成沉殿物為止 。以過濾除去所得固體，以Et0H清洗及在真空中以室溫經 20小時乾燥，得到成為灰白色粉末之標題化合物。MS (Esi， 正離子）m/z: 139 (M-HSCV)。
(c) 8-甲氧基-1H-喳噁啉-2-酮及5-甲氧基·1Η_喳噁啉_2二 酮。將在Et〇H(21毫升）及H2〇（48毫升）中的3_甲氧基苯_i，2_ 二胺硫酸鹽（4.1公克，17毫莫耳）之溶液以小心加入的固體 NaHC〇3中和。在加入二羥醋酸乙酯溶液（在甲苯中的5〇%溶 87192.doc -170· 200410945 液，3.8毫升，19毫莫耳，福路卡）之後，將混合物加熱至回 流經1小時。允許反應冷卻’並分溶在飽和水性NH4C1與250/〇 i-PrOH/CHCl3之間。將水層以 25% i-PrOH/CHCl3 (3X)萃取 。將合併的有機層經Na2S〇4乾燥，過濾及在真空中濃縮。 以矽膠色層分離法（0->2·5%之MeOH/CH2Cl2)的純化作用供 應成為灰白色粉末之8-甲氧基-1H-喹噁啉-2-酮[MS CESI， 正離子）m/z: 177 (M+1)]及成為灰白色粉末之5-甲氧基-1H-喹噁啉-2-酮[MS (ESI，正離子）m/z: 177 (M+1)]。 3
(d) 8-羥基-1H-喹噁啉-2-酮。將A1C13 (2.0公克，15.5毫莫 耳，阿德瑞曲）加入在苯（20毫升）中的8-甲氧基-1H-喹噁啉 -2-酮（〇·3公克，1.7毫莫耳）之懸浮液中，並將混合物加熱至 回流經2小時。允許反應冷卻至室溫，並以小心加入的飽和 水性NaHC03中止。將所得混合物以25% i-PrOH/CHCl3 (5x) 萃取。將合併的有機層經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃 縮。以閃蒸色層分離法（0—8%之MeOH/CH2Cl2)的純化作用 供應成為棕色粉末之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 163 (M+1) 〇
(e) 8-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧淀-4-氧基]-1 Η-4：嗔淋-2-酮 87192.doc -171 - 200410945 。將4-氯基-6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶（實例2 (a),方法A) (0.43公克，1.6毫莫耳）加入在CHWN (2〇毫升）中的8_羥基 -1H-喹嗔淋_2_酮（0.22公克，1.4毫莫耳）及ι，8_二氮雜雙環 [5 ·4·0]十一碳_7_晞（0.25毫升，1.6毫莫耳，阿德瑞曲）之懸浮 液中。將溶液加熱至回流經18小時，允許冷卻至室溫及在 真空中濃縮。以閃蒸色層分離法（0 — 80%之EtOAc/己垸）的純 化作用供應成為灰白色粉末之標題化合物。溶點：〉2 6 5 ，MS (ESI，正離子）m/z: 385 (M+1)。 二 實例33
8- [6-(4-三氟甲基苯基）_π密咬-4-基氧基]_3,4-二氫奎 0惡淋-2-S同。將硼氩化鈉（0.11毫克，2.8毫莫耳，阿德瑞曲） 加入在EtOH (5毫升）中的8-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基 氧基]-1H-喳噁啉_2_酮（實例32(e))(0.25公克，〇·65毫莫耳）之 懸浮液中。在室溫下攪拌2小時之後，將混合物以飽和水性 NaHC03中止及以25%i-Pr〇H/CHCl3(3x)萃取。將合併的有機 層經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮。以閃蒸色層分離 法（0—1.5%之2克分子量NH3/在CH2C12中的MeOH)的純化作 用得到成為淺黃色粉末之標題化合物。熔點：305°C，MS (ESI，正離子）m/z: 387 (M+1)。 實例34
87192.doc -172- 200410945 (a) 5-炙基-1H-喳噁啉_2_酮。以類似於實例32 (d)所使用 的方法’使用在苯（2〇毫升）中的5•甲氧基· 1H•喹噁啉_2_酮（實 例32 (c))(0.3公克，毫莫耳）及Alcl3(2〇公克，15·5毫莫 耳’阿德瑞曲)製備標題化合物。以閃蒸色層分離法(〇 — 8% 4 MeOH/CI^Cl2)的純化作用供應成為棕色粉末之標題化合 物。MS (ESI，正離子）m/z: 163 (M+1)。
(b) 5-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶_4_基氧基卜1H_喳噁啉-2_ 酉同。以類似於實例32 (e)所使用的方法，使用在ch3CN (20 毫升）中的4-氣基-6-(4·三氟甲基苯基）_嘧啶（實例2 (a)，方法 Α)(0·38公克’ 1.5耄莫耳）、5_巍基-1H-0奎嚼淋-2-酮（0.20公 克，1.2毫莫耳）及1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.22毫 升，1.5毫莫耳，阿德瑞曲）製備標題化合物。以閃蒸色層分 離法（0->80%之EtOAc/己烷）的純化作用供應成為灰白色粉 末之標題化合物。熔點>265°C，MS (ESI，正離子）m/z: 385 (Μ十 1) 〇 實例35
5-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶-4-基氧基]_3,4_二氫-1Η-喳 噁啉-2-酮。以類似於實例33所使用的方法，使用在EtOH (5 87192.doc -173- 200410945 毫升）中的5-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基卜1H-喳噁 啉-2-酮（實例34(b))(0.25公克，0.65毫莫耳）及硼氫化鈉（o.ii 毫克，2.8毫莫耳，阿德瑞曲）製備標題化合物。以閃蒸色層 分離法（0->1·5%之2克分子量NH3/在CH2C12中的MeOH)的純 化作用得到成為淺黃色粉末之標題化合物。熔點：305°C， MS (ESI，正離子）m/z: 387 (M+1)。 實例36
(a) 臭基- 5- [6-(4-二氣甲基苯基）-喊淀-4-基氧基]-峻口惡 啉。將5-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-1H-喳噁啉 -2-酮（實例34(b))(0.5公克，1.3毫莫耳）與ΡΟΒγ3(10·0公克， 35毫莫耳，α -艾沙（Aesar))之混合物在105°C下加熱2小時。 允許混合物冷卻至室溫，溶解在CH2C12中及以飽和水性 NaHC03小心處理。將水層以CH2C12(4X)萃取。將合併的有 機層經Na2S04乾燥，過濾及濃縮。以閃蒸色層分離法（0—1.5% 之2克分子量NH3/在CH2C12中的MeOH)的純化作用得到成為 白色粉末之標題化合物。熔點：81°C，MS (ESI，正離子）m/z: 447 (M+1) 0
(b) 2-甲氧基-5-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-喳 200410945 噁啉。將甲醇鈉溶液（在MeOH中的25〇/〇溶液，0.090毫升， 〇·33毫莫耳，阿德瑞曲）加入在Me〇H (5毫升）中的2_溴基 -5-[6-(4-三氟甲基苯基）·嘧啶基氧基]_喹噁啉（〇. 12公克 ，0.27¾莫耳）之溶液中。將溶液在室溫下攪拌以小時。加 入水及將產物以25% i-PrOH/CHCl3 (4X)萃取。將合併的有機 層經NazSO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。以閃蒸色層分離 法（0->25%之EtOAc/己烷）的純化作用得到成為白色晶體之 標題化合物（0.088公克，81%)。熔點：162t，MS(ESI，χ 離子）m/z: 399 (Μ+1)。 實例37 OMe
(a) 2-氣基-8-甲氧基喳噁啉。將8_甲氧基-1H-喳噁啉_2_ 酮（實例32 (c))(0.62公克，3.5毫莫耳）與p〇ci3 (6.0毫升，64 毫莫耳，阿德瑞曲）之混合物在105艺下加熱4小時。允許反 應冷卻至室溫及在真空中濃縮。將殘餘物分溶在飽和水性 NaHC〇3與CH2C12之間，並攪拌3小時。將水層以CH2Ci2 (3χ) 萃取。將合併的有機層經NazSO4乾燥及經由以EtOAc溶離之 石夕膠過滤。在真空中除去溶劑。MS (ESI，正離子）m/z: 195 (M+1) 〇 OMe
(b) 8-甲氧基喳噁啉基胺。將在濃縮νη4ΟΗ (1·5毫升， 貝克（Baker))中的2-氣基-8-甲氧基喳噁啉（〇·42公克，2.2毫 87192.doc -175- 200410945 莫耳）與Cul (0.21公克，1.1毫莫耳，阿德端曲）之混合物在 微波合成器中以140°C下加熱10分鐘。將反應以Η20稀釋及以 過滤除去固體，並以大量的KhO清洗。將棕色粉末在真空中 以室溫經20小時乾燥。MS (ESI，正離子）m/z: 176 (Μ+1)。
(c) 3-胺基喹噁啉-5-醇。以類似於實例32(d)所使用的方朵 ’使用在苯（10毫升）中的8-甲氧基喳噁啉-2-基胺（0.12公克 ’ 0.68¾莫耳）及A1C13(0.82公克，6.2毫莫耳，阿德瑞曲）製 備標題化合物。以閃蒸色層分離法（〇—7.5%之Me〇H/ c&ci2)的純化作用供應成為棕色粉末之標題化合物。MS (ESI，正離子）^/2:162(1^+1)。
(d) 8-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶氧基]_喳噁啉_2_基胺 。以類似於實例32(e)所使用的方法，使用在CH3Cn (5毫升） 中的4-氯基-6_(4-三氟甲基苯基嘧啶（實例2(a)，方法A) (0·13α克’ 0.51¾莫耳）、3-胺基峻嗔琳醇（0.069公克， 〇.43耄莫耳）及丨，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.077毫 升，0.51¾莫耳，阿德瑞曲）製備標題化合物。以閃蒸色層 分離法（〇 — 75%之Et〇Ac/己烷）的純化作用供應成為灰白色 粉末之標題化合物。熔點：215t，MS (ESI，正離子）m/z: 87192.doc -176- 200410945 384 (M+l) 〇 實例38 〇 ηΛ
Ν-{8-[6-(4_三氟甲基苯基）_嘧啶_4_基氧基]-喹噁啉-2-基} -乙醯胺。將在甲苯（15毫升）中的8_[心(4_三氟曱基苯基）^| 啶-4-基氧基]-喳嗔啉_2_基胺（實例37⑷)(〇·55公克，14毫莫 耳）與醋酸酐（〇·82毫升，8.6毫莫耳，阿德瑞曲）之混合物在 75 C下加熱4小時。在室溫下攪拌16小時之後，將混合物以己 烷處理。以過濾除去固體，以己烷清洗及在真空中以室溫 經24小時乾燥，得到成為黃褐色粉末之標題化合物。熔點： 237 C。MS (ESI，正離子）m/z: 426 (Μ+1)。 實例39 OMe
Ν、 N X! (a) 2-氯基-5-甲氧基喳噁啉。以類似於實例37(勾的方法 自5_甲氧基·ΐΗ+惡啉·2-酮（實例^⑷⑽一公克m 耳）及POCh (6.0毫升’ 64毫莫耳，阿德瑞曲）製備標題化^ 物。MS(ESI，正離子）ln/z:195(M+l)。 OMe
方法 ⑻5-甲氧基料#_2_基胺。以類似於實例的 87192.doc -177· 200410945 ’以在NKUOH (1.5毫升，貝克）中的2-氣基-5-甲氧基喳噁啉 (0.2公克，1.0毫莫耳）與CuI(〇.〇98公克，0.52毫莫耳，阿德 曲）製備知:適化合物，並分離出成為黃褐色粉末之該化合 物。MS (ESI，正離子）m/z: 176 (M+1)。
(c) 2-胺基喳噁啉-5-醇。以類似於實例32(d)所使用的方落 ，使用在苯（10毫升）中的5_甲氧基喳噁啉_2-基胺（〇15公克 ，〇·88毫莫耳）及AICI3 (1.1公克，8.0毫莫耳，阿德瑞曲）製 備標題化合物。以閃蒸色層分離法（0—7 5%之Me〇H/ CHaCh)的純化作用供應成為棕色粉末之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 162 (M+1)。
⑷5-[6_(4-三氟甲基苯基7-嘧啶-4_基氧基]-1Η·喳噁啉-2-胺。以類似於實例32(e)所使用的方法，使用在ch3CN (10毫 升）中的4-氣基-6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶（實例2(a)，方法A) (0.2公克’ 0.85¾莫耳）、2-胺基p奎〃惡琳-5-醇（〇·11公克，0.71 毫莫耳）及1，8-二氮雜雙環[5·4·〇] ^--碳缔（0.13毫升， 0.85毫莫耳’阿德瑞曲）製備標題化合物。以閃蒸色層分離 法（0 — 75%之EtOAc/己烷）的純化作用供應成為灰白色粉末 之標題化合物。熔點：225t , MS (ESI，正離子）m/z: 384 87192.doc -178- 200410945 (M+l) 0 實例4〇
(a) 3-胺基-8-甲氧基-1H-喳噁啉-2-酮及3-胺基_5-甲氧基 -1H-喳噁啉_2_酮。將NaHC03 (1.68公克，20毫莫耳，JT貝 克）加入在EtOH (15毫升）及H20 (1毫升）中的3-甲氧基系 -1，2-二胺硫酸鹽（實例32(b))(2.36公克，10毫莫耳）之懸浮液 中。當氣體完全放出時，則加入乙氧基亞胺基醋酸乙酯（1.6 公克，11 毫莫耳，根據J. Chem. Soc· Perkin. Trans. 1，1999, 1789所製得的），並將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應 以飽和水性NaHC03稀釋及以25 %i-PrOH/CHCl3 (5X)萃取。 將合併的有機層經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮。以 閃蒸色層分離法（0 —5%之MeOH/CH2Cl2)的純化作用供應成 為淺棕色粉末之3-胺基-8-甲氧基-1H-喹噁啉-2-酮[0.75公 克，39%，MS (ESI，正離子）m/z: 192 (M+1)]及成為淺棕色 粉末之3-胺基-5-甲氧基-1H-喳噁啉-2-酮[MS (ESI,正離子） m/z: 192 (M+1)]。
(b) 3-胺基-8-羥基-1H_喳噁啉-2·酮。以類似於實例32(d) 所使用的方法，使用在苯（50毫升）中的弘胺基甲氧基-1Η_ 喳噁啉-2-酮（0·75公克，3.9毫莫耳）及八1(：13 (47公克，35毫 87192.doc -179- 200410945 莫耳，阿德瑞曲）製備標題化合物。將反應以小心加入的飽 和水性NaHC〇3中止，並經由〇鹽®的過濾作用除去固體。將 濾塊以HA及DMSO清洗，取出產物，並將過濾物在真空中 濃縮。與He的共沸蒸餾作用除去DMS〇，得到標題化合物 。MS (ESI，正離子）m/z: 178 (M+1)。
(c) 3-胺基-8-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基]_1H-P奎 噁啉-2-酮。以類似於實例32(e)所使用的方法，使用在 CK^CN (50愛升）中的4-氯基-6-(4-三氟甲基苯基）《^密淀（1〇 公克，3.9毫莫耳）、3-胺基-8·羥基-1H·-奎噁啉-2-酮（0.69公 克’ 3.9¾莫耳）及1，8_二鼠雜雙環[5.4.0]十一碳_7-稀^(0.70毫 升，4.7毫莫耳，阿德瑞曲）製備標題化合物。以閃蒸色層分 離法（0->2·5%之MeOH/CH^Ch)的純化作用供應成為白色粉 末之標題化合物。熔點：288°C，MS (ESI，正離子）m/z: 4〇〇 (M+1) 0 實例41
7-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-1H·喹啉酮。以 類似於實例32(e)所使用的方法’使用在CH3CN (4〇毫升）中 的4-氯基-6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶（實例2(a)，方法A)(〇.5〇 87192.doc -180- 200410945 公克，1.9毫莫耳）、7-羥基-1H-喳啉-2-酮（〇·37公克，2·3毫 莫耳，根據Synthesis 1997，87-90所製得的）及1,8-二氮雜雙 環[5·4·0]十一碳-7-烯（0.35毫升，2.3毫莫耳，阿德瑞曲）製備 標題化合物。以閃蒸色層分離法（〇—2.5%之]\^011/0^2(：12) 的純化作用供應成為灰白色粉末之標題化合物。熔點：288 °C ’ MS (ESI，正離子）m/z: 384 (Μ+1)。 實例42
1-甲基-8-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-1H-喳噁 啉-2-酮。將甲基碘（0.019毫升，〇·31毫莫耳，阿德瑞曲）加 入在DMF (1毫升）中的8-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧 基]-1Η-喳噁啉-2-酮（實例32(e))(0.10公克，0.26毫莫耳）與 KWO3 (0.043公克，0.31毫莫耳，阿德瑞曲）之混合物中。將 混合物在室溫下攪拌20小時，以水稀釋及以25% i-Pr〇H/ CHC13 (3 X )萃取。在真空中濃縮之後，將殘餘物以閃蒸色 層分離法（0—2%之在MeOH中的2克分子量NH3/CH2C12)純化 ，供應成為灰白色非晶形固體之標題化合物。熔點：158。(： ，MS (ESI，正離子）m/z: 399 (M+1)。 實例43
87192.doc -181 - 200410945 1-甲基-5-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-1H-喳噁 淋-2-酮。以類似於實例42所使用的方法，使用在DMF (1毫 升）中5-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶-4-基氧基]-1H-喳噁啉-2-酮（實例 34(b))(〇.l〇公克，0.26毫莫耳）、K2C03 (0.043公克， 〇·31毫莫耳，阿德瑞曲）及甲基碘（〇019毫升，0.31毫莫耳， 阿德瑞曲）製備標題化合物。以閃蒸色層分離法— 5%之在 MeOH中的2克分子量NH3/Ch2C12)的純化作用供應成為白 色非晶形固體之標題化合物。熔點：258°C，MS (ESI, i 離子）m/z: 399 (M+1)。 實例44
(a) 胺基-5-經基-iH-p奎噁琳。以類似於實例32⑷ 所使用的方法！使用在苯（25毫升）中的弘胺基-5_甲氧基·1H_ 喳噁啉_2-酮（實例40(a))(0.47公克，2.5毫莫耳）及A1Cl3(0.97 公克，7·4毫莫耳，阿德瑞曲）製備標題化合物。將反應以小 心加入的飽和水性NaHC〇3中止及以25% i-Pr〇H/CHc^(5x) 萃取。將合併的有機層經NazSCU乾燥，過濾及在真空中濃 縮，供應成為棕色粉末之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 178 (M+1)。
87192.doc 182- 200410945 (b) 3-肽基-5-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶基氧基]_1H-喹 噁啉-2-酮。將在DMs〇 (5毫升）中的各氯基_6_(4_三氟甲基苯 基）-嘧啶（實例2(a)，方法Α)(0·49公克，19毫莫耳）、2_胺基 -5-羥基-1Η-喹噁啉_2-酮（ο”公克，19毫莫耳）與κπ〇3 (0·3 1 a克2.3毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液在室溫下授拌64 小時。接著將混合物在10(rc下加熱2小時，允許冷卻至室 溫，以出0稀釋，並以過濾收集固體。將固體以閃蒸矽膠色 層分離法（0—2.5%之在Me0H中的2克分子量NH3/CH2Ci2)莼 化，供應成為灰白色非晶形固體之標題化合物。熔點： C，MS (ESI，正離子）m/z: 400 (M+1)。 實例45
(a) (Z) 3-(4_二氟甲基苯基>3-氰基丙晞酸卸。（類似於丹 (Dan)，W.D.和布魯姆⑼um)，D M之了〇rg％， 7916-7917的步驟）。將二羥醋酸單水合物（11186公克，[Μ 莫耳，阿德瑞曲）分批加入在甲醇（1·6毫升）中的碳酸鉀 (284.4公克，2·06莫耳）的攪拌及水浴冷卻之懸浮液中。接著 將4-三氟〒基苯基乙腈(15〇公克，〇·81莫耳，阿德瑞曲)以 少里加入淺棕色懸浮液中，將混合物在室溫下攪拌5小時， 並將所得的稠固m物過濾及以」氯甲燒清《。將過滤 物濃縮成600毫升的體積，造成更多的固體沉澱，將其過濾 及二氣甲烷清洗。將固體合併及接著懸浮在冷水（4公升）中 87192.doc -183 - 200410945 除去過量的碳酸鉀。將沉澱物過滤，以水清洗及以空氣 乾燥’提供成為白色固體之標題化合物，在以下的步驟中 使用未另外純化的該化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 279 (Μ) 〇
(b) 4-三氟甲基苯基馬來酸酐。（類似於丹，w· D·和布魯$， D· Μ·之 j· 〇rg· chem. 1993，58，7916-7917 的步驟）。將 (Z)-3-(4_二鼠甲基苯基）-3-氰基丙錦r酸奸（1〇〇公克，358毫莫 耳）溶解在包括濃縮硫酸（45毫升）的88%甲酸（600毫升，阿德 瑞曲）中，並將混合物在回流下加熱3小時。接著允許反應 此合物冷卻至室溫及倒入冰水（丨公升）中。將所得固體過濾 以水α洗及以芝氣乾燥’得到成為淡黃色固體之標題化 泛物’在以下的步驟中使用未另外純化的該化合物。M、s (ESI，正離子）m/z:243 (M+l)。
(c) 4-(4_二氟甲基苯基）_i，2-二氫噠啡-3,6-二酮。（類似於 奥格斯汁（Augustin)，M.和瑞納曼（Reinemann)，p Z iChem· 19?3，13，12-13)。將4_三氟甲基苯基馬來酸奸（57 2公克， 235.8 ¾莫耳）加入水（325毫升）與醋酸（88毫升）之混合物中 接著在室溫下逐滴加入|覺拌的肼水合物（丨144毫升，235·8 87192.doc -184- 200410945 毫莫耳’阿德瑞曲）。接著將攪拌及在冰浴中冷卻的濃縮硫 酸（177毫升）逐滴加入所得淡黃色懸浮液中，其造成糊狀稠 液的形成作用。將反應混合物在1〇〇-115t下以攪拌加熱3 小時’並接著在冰浴中冷卻。將沉澱物以水清洗，直到沉 殿物顯現中性pH為止，並接著以二乙醚（2 X 1〇〇毫升）清洗 及以空氣乾燥，得到成為白色固體之標題化合物，在以下 的步驟中使用未另外純化的該化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 257 (M+1)。 一
(d) 3，6-二氯基-4-(4-三氟甲基苯基）-噠畊。（類似於奥格斯 汁，M·和瑞納曼，ρ· ζ·之 Chem· 1973，13, 12-13)。將 4_(4-三 氟甲基苯基）-1，2-二氫噠畊-3,6-二酮（25.6公克，1〇〇毫莫耳） 與磷醯氣（192毫升）之混合物在回流及氮氣下以攪拌加熱〕 小時。允許反應混合物冷卻至室溫，並將以劇烈攪拌的少 量混合物倒入水與碎冰（2.6公升）之混合物中。分離出成為 白色沉澱物之產物，將其過濾，以水（3 X 50毫升）清洗，在 真丄下乾媒及自二0惡燒/甲if*再結晶’得到成為白色固體之 標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 293 (M+1)。
87192.doc -185- 200410945 (e) 6-氣基-3,4-雙- (4-二氟甲基苯基）-缝啡。將包括心二 氣基-4-(4-三氟甲基苯基兴噠"1井（996毫克，3.4毫莫耳）、4-( 二氣曱基）苯基酬敗（647¾克’ 3.4¾莫耳，阿德瑞曲）、 Na2C03(1.81公克，17毫莫耳，馬利克洛德特（Mallinkr〇dt)) 及肆（三苯膦）鈀（0)(120毫克，〇·1毫莫耳，史提姆）之燒瓶抽 氣及以A沖洗3次。將DME (24毫升）及Ηβ (8毫升）加入燒瓶 中。將反應配備氬氣球及在9 0 °C下加熱2 0小時。允許反靡 冷卻至室溫及在真空中除去溶劑。將殘餘物分溶表 H2〇/CH2Cl2之間，並將層分開。將水層以ch2C12萃取，並將 合併的有機層在Si〇2上蒸發。以EtOAc/己烷（0:141:9)作為 落離劑之矽膠色層分離法的純化作用供應成為黃褐色非晶 形固體之標題化合物。MS(ESI，正離子）m/z:4〇3(M+i)。
(f) 5-[5,6-雙-(4-三氟甲基苯基）-噠畊_3_基氧基甲基 苯并噻唑。將NaH(25毫克，〇·6毫莫耳，在礦物油中的6〇% 懸浮液，阿德瑞曲）加入在Ν，Ν-二甲基乙醯胺（5毫升）中的卜 氯基_3,4-雙_(4_三氟甲基苯基）_噠畊（177毫克，〇.4毫莫耳） 及2-甲基-5-苯并嘧唑醇（72毫克，〇·4毫莫耳）之溶液中，並 將此5物在室溫下攪拌6小時。在真空中除去溶劑，並將殘 餘物刀/4在食鹽水/EtOAc之間。將水層分開及以Et〇Ac萃取 將口併的有機層在Si〇2上蒸發，並以在]^6〇11中的2克分 87192.doc -186- 200410945 子量NHVCH/l2 (0:143:197)作為溶離劑之閃蒸矽膠色層分 離法純化。以EtOAc/己烷（0:1 —1:4)作為溶離劑之矽膠色層 分離法的第二次純化作用得到成為淡黃色非晶形固體之標 題化合物。熔點：175-177°C。MS (ESI，正離子）m/z: 532 (M+l) < 實例46
7-[6-苯基-5-(4-三氟甲基苯基）_噠畊_3_基氧基卜喳啉。將 NaH (22宅克’ 0·6愛莫耳，在礦物油中的懸浮液，阿德 瑞曲）加入在DMF (2.5毫升）中的6-氯基-3-笨基-4-(4-三氟甲 基苯基）-噠畊（實例13(e))(l〇6毫克，0.3毫莫耳）及7_羥基,奎 淋（55毫克，0.4毫莫耳，阿括斯）之溶液中，並將混合物在 室溫下攪拌15小時。接著將反應混合物在5〇艺下再加熱28 小時，允許冷卻至室溫及在真空中除去溶劑。將殘餘物分 溶在EtOAc/H2〇之間，並將水層以EtOAc萃取。將合併的有 機層在si〇2上蒸發，並以Et0Ac/己烷（0:143:7)作為溶離劑 之閃蒸石夕膠色層分離法純化，得到成為灰白色非晶形固體 之標題化合物。熔點：178-183°C °MS (ESI，正離子）m/z: 444 (M+l) 〇 實例47 87192.doc -187- 200410945
2-甲基-5-[6-苯基-5-(4-三氟甲基苯基广噠啡-3_基氧基 琴并p塞峻。以類似於製備實例45(f)所使用的步驟，使用在 DMF (5毫升）中的2-甲基-5-苯并塞唾醇（117毫克，〇·7毫莫耳 ，阿德瑞曲）、6-氯基-3-苯基-4-(4-三氟甲基苯基）_噠畊（實例 13(e))(197毫克，〇·6毫莫耳）及NaH(37毫克，〇·9毫莫耳，在 礦物油中的60%懸浮液，阿德瑞曲）製備標題化合物。以在 MeOH中的2克分子量NH3/CH2C12 (0:1~>1:49)作為溶離劑之 閃蒸矽膠色層分離法的純化作用得到成為淡橘色非晶形固 體之標題化合物。熔點：208-209°〇MS (ESI，正離子）m/z: 464 (M+1)。 實例48
7-[(6-(7-喹啉氧基）-4-(4-(三氟甲基）苯基)-3-噠啩基）氧基] -喳啉。將60% NaH (150毫克，3.8毫莫耳）加入在DMF (10 毫升）中的3,6-二氣基-4-(4-三氟甲基苯基）-噠畊（實例45(d)) (441毫克，1.5毫莫耳）及7-羥基喳啉（441毫克，3.0毫莫耳， 阿括斯）之溶液中，並將混合物在80°C下加熱14小時。在真 -188 - 87192.doc 200410945 空中除去溶劑，並將殘餘物分溶在Et〇Ac/H2〇之間，並將水 層以EtOAc萃取。將合併的有機層在si〇2上蒸發，並以 EtOAc/己烷（0:141:0)作為溶離劑之閃蒸矽膠色層分離法純 化，得到成為灰白色非晶形固體之標題化合物。熔點·· 158-162°C 〇MS(ESI，正離子）m/z:5U(M+1)。 實例49
7-[(6-(7-異喳啉氧基）-4-(4-(三氟甲基）苯基p3_噠畊基）氧 基]-異喳啉。以類似於製備實例48所使用的步驟，使用在 DMF (10毫升）中的3,6-二氯基·4-(4-三氟甲基苯基）_噠啩（實 例45(d))(443毫克，1·5毫莫耳）、7_經基異喹琳（444毫克，3 1 毫莫耳，蘭卡斯特（Lancaster))及NaH (151毫克，3.8毫莫耳 ，在礦物油中的60%懸浮液，阿德瑞曲）製備標題化合物。 以在]\^011中的2克分子量^^113/(1：112€：12(〇:1«>>1:24)作為溶離 劑之閃蒸矽膠色層分離法的純化作用得到成為黃褐色非晶 形固體之標題化合物。熔點·· 82-86°C。MS (ESI，正離子） m/z: 511 (M+1) 0 實例50
-189- 87192.doc 200410945 5-((6-(5-異喳啉基氧基）-4-(4-(三氟甲基）苯基）_3_噠哜基） 氧基）-異喳啉。將NaH (32毫克，〇.8毫莫耳，在礦物油中的 60%懸浮液，阿德瑞曲）加入在DMF (2·5毫升）中的3,6-二氯 基-4-(4-三氟甲基苯基）_噠畊（實例45(d))(1〇〇毫克，〇.3毫莫 耳）及5-羥基異喳啉（112毫克，〇·7毫莫耳，阿括斯）之溶液中 ’並將反應混合物在微波合成器中以14〇°c加熱1 〇分鐘。允 許反應混合物冷卻至室溫，並分溶在H2〇/CH2Cl2之間。將 水層以CHeh萃取’並將合併的有機層在真空中濃縮。將 殘餘物在Si〇2上蒸發，並以在MeOH中的2克分子量 NHs/CH^Ch (0:1 — 1:49)作為溶離劑之閃蒸矽膠色層分離法 純化’得到成為白色非晶形固體之標題化合物。熔點·· 197-199 C。MS (ESI，正離子）m/z: 511 (M+1)。 實例5 1
(a) 3-氯基-6-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基）_噠畔。將Na〇H (607毫克，15毫莫耳）加入在Me〇H(5〇毫升）中的3,6•二氯基 -4-(4-三氟甲基苯基）_噠，井（實例45⑷）(4〇公克，14毫莫耳） 之落液中’並將混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中除 去溶劑’並將殘餘物分溶在H2〇/CHCl3之間。將水層以chC13, 萃取’並將合併的有機層在Si02上蒸發。以EtOAc/己烷 (0:141:9)作為溶離劑之閃蒸矽膠色層分離法的純化作用得 到成為白色非晶形固體之標題化合物。MS (ESI，正離子） 87192.doc -190- 200410945 m/z: 289 (Μ+l)。
(b) 6-甲氧基-3-莕撐-2-基-4-(4-三氟甲基苯基）-噠畊。將在 H2〇 (1毫升）及DME (3毫升）中的3-氯基-6-甲氧基-4-(4-三氟 甲基苯基）-噠畊（434毫克，1.5毫莫耳）、2-莕撐_酸（314毫 克，1.8毫莫耳，阿德瑞曲）、Na2C03 (640毫克，6.0毫莫耳 ，馬利克洛德特）與肆（三苯膦）免（〇)(125毫克，（^毫莫耳， 史提姆）之混合物在微波合成器中以l4〇°c加熱3〇分鐘。將 反應w合物分溶在H2〇/CH2Cl2之間，並將水層以CH2CI2萃 取。將合併的有機層在Si02上蒸發，並以Et0AC/己烷 (0·1 — 1·9)作為溶離劑之閃蒸碎膠色層分離法純化，得到成 為典色泡沫之標題化合物。MS (ESI，正離子）ι (M+l) 0
(c) 6-莕撐·'基-%(‘三氟甲基苯基）_噠畊醇。將在 Me〇H (5毫升）中的6-甲氧基-3·莕撐-2-基-4-(4-三氟甲基苯 基）-噠畊（389毫克，丨.02毫莫耳）與47%111(3毫升）之混合物 在65°C下加熱丨.5小時，接著在75°C下6小時。允許混合物冷 87192.doc -191 - 200410945 卻至皇m ’並將所得沉殿物過濾，以h2〇清洗及在真空中乾 燥’得到成為白色結晶狀固體之標題化合物。MS (ESI，正 離子）m/z: 367 (M+1)。
(d) 6-氣基-3-莕撐-2-基-4-(4-三氟甲基苯基）-噠畊。將裝 入6-蕃撐-2-基-5-(4-三氟甲基苯基）_噠畊-3-醇（300毫克，0.8 毫莫耳）及P0C13 (5.0毫升，54毫莫耳，阿德瑞曲）之燒瓶在 105 C下加熱3.5小時。允許反應冷卻至室溫，並在真空除除 去過量POCh。將殘餘物溶解在CH2C12中及加入冰。將層分 開’並將水層以CH2C12萃取。將合併的有機層以稀釋的 NaHC〇3清洗，經Na2S04乾燥，過濾及在將溶劑在真空中蒸發 。以EtOAc/己烷（0:141:2)之矽膠色層分離法的殘餘物純化 作用供應標題化合物。MS(ESI，正離子）m/z: 3 85 (M+1)。
(e) 7-[6-秦撐-2-基- 5-(4-三氟甲基苯基）_噠-氧基]套 琳。以類似於製備實例46所使用的步驟，使用在DMF (2.5 毫升）中的6-氯基-3-莕撐-2-基-4-(4-三氟甲基苯基）_噠哨: (2 51毫克，0.7毫莫耳）、7-經基p奎琳（98毫克，〇.7毫莫耳， 阿括斯）及NaH (37毫克，〇·9毫莫耳，在礦物油中的6〇%懸 87192.doc -192- 200410945 浮液，阿德瑞曲）製備標題化合物。以Et〇Ac/己燒（〇:ι — 作為溶Μ之閃蒸謂色層分料的純化作用㈣成為白 色非晶形固體之標題化合物。燦點：194_l95t>Ms _，正 離子）m/z: 494 (M+1)。 實例52
(a)3-(4_氟苯基）-6-甲氧基-‘(4-三氟甲基苯基）_噠畊。以 類似於製備實例51(b)所使用的步驟製備標題化合物，其係 使用在札0 (1·5毫升）及DME (3·5毫升）中的％氣基甲氧 基-4-(4-二氟甲基苯基）_噠畊（實例51(a》(5〇〇毫克，毫莫 耳）、4-氟苯基_酸（287毫克，毫莫耳，阿德瑞曲）、Na2c〇3 (694¾克，6·5毫莫耳，馬利克洛德特）及肆（三苯膦）鈀（〇) (145¾克’ 0.1¾莫耳，史提姆），並在微波合成器中以i5〇〇c 加熱25分鐘。將該步驟重複進行兩次。將反應混合物合併 ’分落在EtOAc/H2〇之間，並將水層以Et〇Ac萃取。將合併 的有機層在Si〇2上蒸發，並以Et0Ac/己烷（0:143:17)作為溶 離劑之閃蒸矽膠色層分離法純化，得到成為灰白色非晶形 固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 349 (M+1)。
(b) 6_(4_氟苯基）-5-(4-三氟甲基苯基）-噠畊-3-醇。以類似 87192.doc -193- 200410945 於製備實例5 1(c)所使用的步驟製備標題化合物，其係使用 3-(4-氟苯基）-6-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基）-噠畊（384毫克 ’ 1.1耄莫耳）、47% HI (3毫升）及MeOH (3毫升），並加熱至 7 5 C Ik 14小時’供應成為白色非晶形固體之標題化合物。 MS (ESI，正離子）m/z: 335 (M+l) ; MS (ESI，負離子）m/z: 333 (M-1)。
蜉（300毫克， 阿德瑞曲）。將粗 (c)6_氯基-3-(4_氟苯基）-4-(4-三氟甲基苯基達畊。以類 似於製備實例5 1 (d)所使用的步驟製備標題化合物，其係使 用6_(4_氟苯基）-5-(4-三氟甲基苯基噠畊醇（3〇〇毫克， 〇·9毫莫耳）及P〇C13(5.0毫升，54毫莫耳， 物質通過以EtOAc溶離之SiO,短執，徑5丨丨, 物兔通過以EtOAc溶離之Si〇2短墊，得到成為淺黃色油之標 題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 353 (M+1)。 不
在碾物油中的60%懸浮液， 油中的60%懸浮液，阿德瑞曲）。 1.25毫莫耳， 以EtOAc/己燒 87192.doc -194- 200410945 (0:1 — 1:1)作為溶離劑之閃蒸矽膠色層分離法的純化作用得 到成為白色非晶形固體之標題化合物。熔點：191-194°c。 MS(ESI，正離子）m/z:462 (M+l)。 實例53
(a) 6-氯基-5-(4-三氟甲基苯基）-噠畊-3-基胺及6-氣基 -4-(4-三氟甲基苯基）-噠畊-3-基胺。將3,6-二氯基-4-(4-三氟 甲基苯基）·噠畊（實例45(d))、28-30%之水性NH4OH (13毫升 ，貝克）與EtOH (1毫升）之混合物在密封的管子中以130-140°C 攪拌加熱22小時。允許反應混合物冷卻至室溫，並將少量 的沉澱物過濾，以水清洗及在空氣中乾燥。將乾燥的沉澱 物懸浮在Et20中及過濾，得到成為淡黃色針狀物之0.814公 克（40%)6-氣基-5-(4-三氟甲基苯基）-噠畊-3-基胺。MS (ESI， 正離子）m/z: 274 (M+1)。將過濾、物在真空中蒸發，並將殘 餘物以EtOAc/己烷（1:1->1:〇)作為溶離劑之閃蒸Si02色層分 離法純化，得到先溶離出成為淡黃色固體之6-氯基-4-(4-三 氟甲基苯基）-噠畊-3-基胺。MS (ESI，正離子）m/z: 274 (M+1)。自第二個溶離份分離出6-氯基-5-(4-三氟甲基苯基）-噠畊-3-基胺。
195- 87192.doc 200410945 (b) 6-(4-二氟甲氧基苯基）-5-(4-三氟甲基苯基）_噠畊-3_ 基胺。將包括在DME(14毫升）、H2〇(6毫升）及Et〇H(4毫升） 中來自以上步驟（a)之6-氯基-5-(4-三氟甲基苯基）_噠畊 基月文（531笔克，1.9毫莫耳）、4-(三氟甲氧基）苯基_酸（889 毫克，4.3毫莫耳，阿德瑞曲）、Na2C〇3 (955毫克，9〇毫莫 耳，馬利克洛德特）及二氯基雙（三苯膦με(Π)(22〇毫克，〇.3 毫莫耳，阿德瑞曲）之混合物在80。(：及乂下以攪拌加熱15小 時。允许反應冷卻至室溫’分溶在EtOAc/H2〇之間，並將層 分開。將水層以EtOAc萃取，並將合併的有機層在以〇2上蒸 發。以EtOAc/己燒（〇: 1-»1 :〇)作為溶離劑之秒膠色層分離法 的純化作用供應成為黃褐色非晶形固體之標題化合物。 (ESI，正離子）m/z: 400 (M+1)。
(c) 6-碘基-3_(4-三氟甲氧基苯基）-4-(4-三氟甲基苯基）_ 噠畊。將在DME (10毫升)中的6-(4-三氟甲氧基苯基）_5_(4_ 三氟甲基苯基）-噠畊-3-基胺（598毫克，1.5毫莫耳）、碘化铯 (400毫克，1.5毫莫耳，阿德瑞曲）、硪（203毫克，0.8毫莫耳 ，阿德瑞曲）、Cul (95毫克，0.5毫莫耳，阿德瑞曲）與亞硝 酸異戊酯（1.2毫升，8.9毫莫耳，阿德瑞曲）之混合物在60。(： 下加熱1小時。允許反應混合物冷卻至室溫及過濾。將過滤 物以甲苯（50毫升）稀釋，並以25% NH3、5% Na2S203、5% NaCl清洗，並經MgS04乾燥。將溶液過濾，在Si02上蒸發及 -196- 87192.doc 200410945 以EtOAc/己烷（〇·· 1 —丨：4)作為溶離劑之矽膠色層分離法純化 ，產生成為無色油之標題化合物。MS (ESI，正離子） 511 (Μ+1) 〇
(d) 7-[6-(4-三氟甲氧基苯基）_5_(4•三氟甲基苯基）_噠畊 -3-氧基]-喳啉。以類似於製備實例46所使用的步驟製備標 題化合物，其係使用在DMF(4毫升）中的6_碘基_3_(4_三氟甲 氧基苯基）-4-(4-三氟甲基苯基噠啡（377毫克，〇·7毫莫耳） 、7-喪基喳淋（130毫克，0.9毫莫耳，阿括斯）及NaH (33毫克 ，0.8¾莫耳，在礦物油中的6〇%懸浮液，阿德瑞曲）。以 EtOAc/己烷（0:1—7:13)作為溶離劑之閃蒸矽膠色層分離法 的純化作用得到成為白色非晶形固體之標題化合物。M、s (ESI，正離子）m/z:528 (M+l)。 實例54
N-{3-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4_基氧基苯基卜乙醯 胺。將在DMF (10毫升）中的4-氯基-6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶 (貫例2(a)，方法A)(520毫克，2·〇毫莫耳）、3-乙醯胺酚（320 愛克，2.1毫莫耳，阿德瑞曲）與尺2(：03 (368毫克，2.7毫莫耳) 87192.doc -197- 200410945 之混合物在80°C下加熱8小時。允許混合物冷卻至室溫，倒 入H2〇中’以EtOAc萃取，並將合併的有機層在si〇2上蒸發 。以EtOAc/己烷（0:142:3)作為溶離劑之閃蒸矽膠色層分離 法的純化作用得到成為白色非晶形固體之標題化合物。熔 點：202-205°C，MS (ESI，正離子）m/z: 374 (M+1)。 實例55
(a) 4-甲基喳唑啉-8-醇。將2，-胺基-3，-羥基乙醯苯（500毫 克，3.3毫莫耳，TCI America)與甲龜胺（1.0毫升，25毫莫耳 ’阿德瑞曲）之混合物在微波合成器中以150°C加熱20分鐘 ，接著以160°C加熱30分鐘。將反應混合物以H20稀釋，並 將固體過濾及以H20清洗。將固體溶解在MeOH中，在Si02 上蒸發，並以EtOAc/己烷（0:1^2:3)作為溶離劑之閃蒸矽膠 色層分離法純化，得到成為橘色非晶形固體之標題化合物 。MS (ESI，正離子）m/z: 161 (M+1)。
(b) 4-甲基-8-[6-(4-三氟甲基苯基)_嘧啶-4-基氧基；μ喳唑 琳。將在DMF (2¾升）中的4 -氯基-6-(4-二氟甲基苯基密淀 (實例2(a)，方法A)(l〇2毫克，0.4毫莫耳）、4-甲基4吐琳-8-醇（60毫克，0.4毫莫耳）與K2C03 (57毫克，0.4毫莫耳）之混 合物在80°C下加熱L5小時。將反應混合物以H2〇稀釋，並 87192.doc -198- 200410945 將固體過濾及以Ηβ清洗。將固體溶解在MeOH中，在Si02 上蒸發，並以EtOAc/己烷（〇:1->1··ΐ)作為溶離劑之閃蒸矽膠 色層分離法純化，得到成為灰白色非晶形固體之標題化合 物。熔點：237-240°C。MS (ESI，正離子）m/z: 383 (Μ+1)。 實例56
(a) 8-甲氧基喳唑啉-2-基胺。將鐵粉（2〇·5公克，367毫莫 耳’阿德瑞曲）加入在80%水性MeOH (250毫升）中的3-甲氧 基-2-硝基苯醛（14.8公克，81毫莫耳，阿德瑞曲）及NH4C1 (4.4 公克’ 82毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液中，並將反應混合物在 60°C下以攪拌加熱2小時。允許反應混合物冷卻至室溫及經 由C鹽⑧墊過濾。將濾塊以MeOH清洗及將溶液在真空中濃縮 。將濃縮的水溶液以萃取，並將合併的有機層以食 鹽水清洗及經NaeCU乾燥。以EtOAc/己烷（0:1 — 1:4)作為溶 離劑的純化作用得到成為黃色油之3·84公克（31%)2-胺基 -3-甲氧基苯酸。將該油在胍氫氯酸鹽（4·9公克，51毫莫耳 ，阿德瑞曲）、Na2C03(5.4公克，51毫莫耳）及莕烷（55毫升） 的存在下以19〇°C加熱2.5小時。將反應傾析，同時加熱，並 允許溶液冷卻至室溫。將所得沉澱物與己烷攪拌，過濾， 以己燒清洗及在真空中乾燥，得到成為黃色非晶形固體之 標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 176 (M+1)。 87192.doc -199- 200410945
(b) 2-胺基峻π坐P林醇。將乙燒硫醇（5·〇毫升，π毫莫耳 ’阿德瑞曲）加入在DMF (100毫升）中冷卻至〇。〇的NaH (14 公克’ 35毫莫耳，在礦物油中的60%懸浮液，阿德瑞曲）之 泥漿液中，並允許反應混合物溫熱至室溫。接著加入8_甲氧 基喳唑啉-2-基胺（1.5公克，8.6毫莫耳），並將混合物在8〇t 下加熱14小時。允許反應混合物冷卻至室溫及在真空中除 去溶劑。將殘餘物以H2〇處理，將揮發物在真空中蒸發，並 將殘餘物溶解在MeOH中及在Si02上蒸發。以在MeOH中的2 克分子量NHVCH^Cl2 (0:1 — 1:1)溶離之閃蒸矽膠色層分離 法的純化作用得到成為淡綠色非晶形固體之標題化合物。 MS (ESI，正離子）m/z: 162 (M+1)。
(c) 8-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶基氧基]-喳峻啉-2-基 胺。以類似於實例46所使用的步驟製備標題化合物，其係 使用2-胺基喹唑啉-8-醇（217毫克，1·3毫莫耳）、4-氯基-6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶（實例2(a)，方法A)(386毫克，1.5毫莫 耳）、NaH (65毫克，1.6毫莫耳，在礦物油中的60%懸浮液 ’阿德瑞曲）及DMF (5毫升）。以EtOAc/己烷/在MeOH中的2 克分子量 NH3/CH2C12 (0··1:0:0->2:5:0:040:〇:〇:1->0:0:1:19) 87192.doc -200· 200410945 〉谷離之閃条石夕膠色層分離法的純化作用得到成為白色非晶 形固體之標題化合物。熔點·· 251_253t。MS (ESI，正離子） m/z: 384 (M+1)。 實例57
(a) 4 丁胺基峻吐琳醇。以類似於實例所使用的 步驟製備標題化合物，其係使用丁基气甲氧基喳唑啉_4_ 基）胺（1.4a 克 6.1¾ 莫耳’根據 jsci· ind· Research (印度） 1956, 15C，1所製得的）、乙烷硫醇（3 〇毫升，4〇毫莫耳）、NaH (1·2公克，30毫莫耳，在礦物油中的6〇%懸浮液，阿德瑞曲） 及DMF (30毫升）。aMe〇H/CH2Cl2(〇:1—2:23)溶離之閃蒸矽 膠色層刀離法的純化作用得到不純的物質。再以Et〇A"己 烷（1:3 — 1:0)溶離之閃蒸矽膠色層分離法的純化作用得到成 為淺黃色非晶形固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 218 (M+1) 〇
(b) 丁基-{8-[6_(4-三氟f基苯基）_嘧啶_4_基氧基喹唑啉 •4-基卜胺。以類似於實例46所使用的步驟製備標題化合物 ，其係使用4-丁胺基喳唑啉-8-醇（364毫克，17毫莫耳）、4_ 氯基二氟甲基苯基卜嘧啶（實例2(a)，方法毫克 ’ 1.9毫莫耳）、NaH (86毫克，2·2毫莫耳，在礦物油中的6〇% 87192.doc -201 - 200410945 懸浮液，阿德瑞曲）及DMF (10毫升）。以EtOAc/己燒 (0:1->2:3)溶離之閃蒸矽膠色層分離法的純化作用得到成為 淺黃色非晶形固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z· 440 (M+1) 〇 實例5 8
(a)二乙基- (8 -甲氧基p奎唆淋-4-基）-胺。將分別包括4_氣基 -8-甲氧基喳唑啉（510毫克，2.6毫莫耳，根據J. Med. Chem. 1994, 37, 2106所製得的）、二乙胺（1.0毫升，9.7毫莫耳，阿德 瑞曲）及苯（3毫升）的兩個反應小瓶在微波合成器中以15 〇 加熱10分鐘。將反應混合物合併，在真空中除去揮發物及 將殘餘物與戊烷攪拌。將溶液分溶在EtOAc/飽和NaHC03之 間，並將層分開。將有機層以H20及食鹽水清洗，並經Na2S04 乾燥，得到成為棕色油之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 232 (M+1) 〇
(b) 4-二乙胺基喳唑啉-8-醇。以類似於實例56(b)所使用 的步驟製備標題化合物，其係使用二乙基_(8_甲氧基喳唑淋 -4-基）_胺（1 〇公克，4·4毫莫耳）、乙烷硫醇（3.8毫升，51毫 莫耳）、NaH (0.9公克，23毫莫耳，在礦物油中的60%懸浮 -202- 87192.doc 200410945 液，阿德瑞曲）及DMF (27毫升）。以 NH4OH/EtOH/CH2Cl2 (〇·〇· 1 — 1:7:92)溶離之閃蒸矽膠色層分離法的純化作用得到成 為灰色非晶形固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z· 218 (M+1) 〇
(c)二乙基_{8-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-喹噁 啉-4-基卜胺。以類似於實例46所使用的步驟製備標題化合 物，其係使用4-二乙胺基喳唑啉-8-醇（444毫克，2.0毫莫耳） 、4-氯基-6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶（實例2 (a)，方法a)(82〇 毫克，3·2毫莫耳）、NaH (106毫克，2.7毫莫耳，在礦物油 中的60%懸浮液，阿德瑞曲）及DMF (20毫升）。以EtOAc/己 燒（0:1—2:3)溶離之閃蒸矽膠色層分離法的純化作用得到成 為白色非晶形固體之標題化合物。熔點：l58-162°c。m、S (ESI，正離子）ηι/ζ:440(Μ+1)。 實例59
(a)3-(3-氟苯基）-6-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基）-噠畊。以 類似於實例51(b)所使用的步騾，將在DME (3.5毫升）及H20 (1.5毫升）中的3-氣基-6-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基）-噠畊（實 •203 · 87192.doc 200410945 例51(a))(0.50公克，ι·7毫莫耳）、3-氟苯S朋酸（0·29公克，2.1 毫莫耳，蘭卡斯特）、肆（三苯膦）鈀（〇)(〇· 15公克，0.13毫莫 耳，蘭卡斯特）與Na2C03 (0.69公克，6.5毫莫耳，馬利克洛 德特）之混合物在微波合成器中以15 0 °C加熱2 5分鐘。允許 反應混合物冷卻至室溫，分溶在H20與EtOAc之間，並將水 層以EtOAc (3x)萃取。將合併的有機層濃縮。以閃蒸色層分 離法（0·»> 15%之EtOAc/己烷）的純化作用得到標題化合物。 MS (ESI，正離子）m/z: 349 (M+1)。
(b) 6-(3-氟苯基）-5-(4-三氟甲基苯基）_噠畊_3_醇。以類似 於實例51(c)所使用的方法，將在MeOH (2毫升）中的3-(3-氟 本基）-6-甲氧基-4-(4-二氟甲基丰基）_健哨*(〇·27公克，0.78 毫莫耳）與HI (在KhO中的47%溶液，2毫升，阿德瑞曲）之混 合物在75°C下加熱丨6小時。允許反應混合物冷卻至室溫， 以HW稀釋及過濾。將白色固體在真空中以室溫經4小時乾 燥，得到標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 335 (m+u。
(c) 6 -氯基- 3- (3-氟+基）-4-(4-二氟甲基苯基）_p達ρ井。以類 87192.doc -204- 200410945 似於貫例5 1 (d)所使用的方法製備標題化合物，其係使用 6-(3 -氟苯基）-5-(4_三氟甲基苯基）-噠畊-3-醇（〇·2〇公克，058 毫莫耳）及POCI3 (3.0毫升，阿德瑞曲）。在真空中濃縮之後 ，將殘餘物與CHWh及飽和水性NaHC〇3攪拌3天。將水層 以CHAh (3x)萃取，並將合併的有機層經Na2S04乾燥及經由 以EtOAc溶離之Si〇2墊過濾。在真空中除去溶劑，產生成為淺 黃色油之標題化合物。MS(ESI，正離子）rn/z: 353 (M+1)。
(d) 7-[6-(3 -氟苯基）-5-(4-三氟甲基苯基）·噠呼-3 -氧基]- 喳啉。以類似於實例29的步驟製備標題化合物，其係使用 6-氯基-3-(3-氟苯基）-4-(4-三氟甲基苯基）-噠畊（0.22公克， 0·62毫莫耳)、7-羥基喳啉（0.099公克，0.68毫莫耳，阿括斯） 、DMF (3毫升）及NaH (0.033公克，0.81毫莫耳，在礦物油 中的60%懸浮液，阿德瑞曲）。以閃蒸色層分離法（0 — 50%之 EtOAc/己烷）的純化作用得到成為白色粉末之標題化合物 。熔點：165°C，MS (ESI，正離子）m/z: 462 (M+1)。 實例60
(a) 7-甲氧基喹啉-3-羧醛。將在無水THF (60毫升）中的7-甲氧基11奎琳-3-叛fei乙S旨（2.0公克’ 8.6¾莫耳，根據艾瑞克 87192.doc -205 - 200410945 森（Erickson) Ε. Η·等人之 j Med ⑶亂 i979, 22 ⑺， 816_823所製得的）之$液在N2下及在-23m中以磁揽拌 ，並以二異丁基氳化鋁（12毫升，Μ毫莫耳，在甲苯中的 克分子T洛液，阿德瑞曲）逐滴處理。將反應混合物在_23它 下攪拌45分鐘，接著以加入另一份二異丁基氫化鋁（12毫升 ，18¾莫耳，在曱苯中的15克分子量溶液，阿德瑞曲）處理 。將反應在-23°C下攪拌1〇分鐘，接著以逐滴加入的飽和 NEUC1 (10毫升）及然後以加入的羅卻利氏（R〇cheUe，s)鹽飽 和水溶液（100毫升）中止。將混合物在25t下劇烈攪拌2〇分 鐘及在真2中濃縮成〜11〇毫升體積。將水相以Et〇AC (3 X 100毫升）萃取。將合併的有機萃取液以水（1〇〇毫升）及飽和 NaCl (50毫升）清洗，經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮 ，提供1.9公克的兩種主產物之混合物。將產物以矽膠色層 分離法（梯度：0-10%在EtOAc中的MeOH)分開，提供先溶離 的溶離份[3 80毫克，23%;]\13(£81，正離子）111/2:192(]^+1)] 及後溶離的溶離份[745毫克，46% ; MS (ESI，正離子）m/z: 190 (M+1)]。將兩種產物在2:1之CH2C12 :己烷（30毫升）中合 併，在25°C下以磁攪拌及以氧化錳（IV)(10公克，115毫莫耳 ，阿德瑞曲）處理。將懸浮液在40°C之油浴中攪拌1小時， 允許冷卻至室溫及經由C鹽®墊過濾。將墊子以CH2C12 (200 毫升）清洗，並將合併的過濾物在真空中濃縮，供應成為白 色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 188 (M+1)。
200410945 (b) 7-{6-[4-(三氟甲基）苯基]嘧啶基氧基卜喳啉_3_羧 醛。將在48%之水性氫溴酸（10毫升，阿德瑞曲）中的7_甲氧 基喳啉-3-羧醛（790毫克，4.2毫莫耳）之溶液平均分配在配備 攪拌棒的兩個單獨的10毫升之微波安全性破璃反應容器中 。將反應容器在微波合成器中以18(rc各加熱15分鐘，接著 再合併及在真空中濃縮，供應黃褐色固體（丨·丨公克）。將固 體以4-氯基-6-[4-(三氟甲基）苯基]嘧啶（實例2(a)，方法 A)(1.2公克，4.6毫莫耳）、甲基亞砜（1〇毫升，阿德瑞曲）及 碳酸铯（6·8公克，21毫莫耳，阿德瑞曲）處理。將反應混合 物在A下及在8(TC之油浴中以磁攪拌18小時，接著冷卻至 室溫，並分溶在Et〇Ac(200毫升）與水（2〇〇毫升）之間。將水 相以EtOAc (2 X 100毫升）萃取，並將合併的有機相以水（1〇〇 毫升）及飽和NaCl(50毫升）清洗，經NaJCU乾燥，過濾及在 真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度：1〇-35%之Et〇Ac/ 己烷’接著以35%之EtOAc/己烷）的純化作用提供成為灰白 色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 396 (M+1)。
(c) (7-{6-[4-(二氟甲基）苯基]-π密淀-4-基氧基卜3-p奎琳基） 甲-1-醇。將在EtOH (20毫升）中的7-{6-[4-(三氟甲基）苯基]口密 啶-4-氧基卜喹啉-3-羧醛（2 10毫克，0.53毫莫耳）之懸浮液在〇 °C下攪拌，並以硼氫化鈉（20毫克，0.53毫莫耳，阿德端曲） 87192.doc -207 - 200410945 處理，得到黃色溶液。允許反應混合物在25°C下攪拌5分鐘 ’接著以水（5毫升）中止及在真空中濃縮。將殘餘物分溶在 EtOAc (1〇〇毫升）與10% Na2C03 (50毫升）之間。將有機層分 開’並以10% Na2C03 (50毫升）及飽和NaCl (50毫升）清洗，經 NaJO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度 :75-95%之EtOAc/己烷）的純化作用提供成為白色固體之標 題化合物。熔點：181°C。MS (ESI，正離子）m/z: 398 (M+1) 。以分析計算 C21H14F3N302: C，63.48; Η，3·55; Ν，1〇·58; F, 14·34 ;實驗值：c，63·43; Η, 3.62; N，10.46; F，14.23。 實例61
1-(7-{6-[4_(三氟甲基）苯基]_嘧啶-‘基氧基}_3_喳啉基、) 乙小醇。將在無水THF (10毫升）中的7_{6_[4气三氟甲基）苯 基]嘧呢-4_氧基卜喳啉_3_羧醛（實例6〇b)(22〇毫克，〇·56毫莫 耳）之溶液在Ν2下及在-78。(：之浴中以磁攪拌，同時快速加入 甲基溴化鎂（0.22毫升，〇·66毫莫耳，在玢2〇中的3.0克分子 量/春液，阿德瑞曲）。將反應混合物在下搅拌$分鐘， 接著以飽和NHUC1 (5毫升）處理。移開浴，並將混合物攪拌5 分鐘，接著以EtOAc (60毫升）稀釋，並以飽*NH4C1 (2〇毫 升）、水（20毫升）、飽和NaHC〇3 (20毫升）、飽和NaC1 (2〇毫 升）清洗，經NaJO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色 87192.doc -208 - 200410945 層分離法（梯度：60-85%在己烷中的EtOAc)的純化作用提供 成為灰白色固體之標題化合物。熔點：l56-157〇c。Ms (ESI， 正離子）m/z: 412 (M+1)。以分析計算 C22H16F3N302: C，64.23; H，3.92; N，10.21; F，13·85 ;實驗值：C，63·99; Η，4·〇5; N， 10·〇1; F，13.63。 實例62
(a) 7-羥基喳啉-3-羧酸甲酯。將在48%之水性氫溴酸（2.5 毫升，阿德瑞曲）中的7-甲氧基喳啉-3-羧酸乙酯（500毫克， 2·1毫莫耳’根據艾瑞克森，Ε·等人之JMed· chem. 1979, 22 (7)，816-823所製得的）之溶液加入配備攪拌棒的10毫升之 微波安全性玻璃反應容器中。將反應容器在微波合成器中 以160°C加熱20分鐘。加入另一份48%之水性氫溴酸（10毫升 ’阿德瑞曲）’並將混合物在16 0 °C下再加熱3 5分鐘。以過滤 收集所得固體沉澱物，以水（10毫升）清洗及在真空中以6〇°c 乾燥，供應固體（255毫克）。將過濾物在真空中濃縮，供應 另外260毫克產物。將固體產物在MeOH (250毫升）中合併， 在冰浴中攪拌，並以重氮甲烷（總計約80毫升，在Et20中的 〜0.2克分子量溶液，根據布萊克（Black)，TH iAld. Acta
1983，16(1)，3-10所製得的）分批處理。完全依照HPLC-MS 進行反應，以避免過度烷基化作用。將反應混合物在真空 中濃縮，提供標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 204 -209- 87192.doc 200410945 (M+l) 〇
(b) 7-{6-[4-(三氟甲基）苯基]嘧啶基氧基}喳啉_3_羧酸 甲酯。將7_羥基喳啉-3-羧酸曱酯（350毫克，1·7毫莫耳）以4-氯基-6-[4-(三氟甲基）苯基]嘧啶（實例2 (a)，方法Α)(49〇毫克 ’ 1.9¾莫耳）、甲基亞砜（1〇毫升，阿德瑞曲）及碳酸铯（17 A克5 · 2 I莫耳，阿德知；曲）處理。將反應混合物在n 2下及 在50°C之油浴中以磁攪拌5小時，接著允許冷卻至室溫，並 分落在EtOAc (300毫升）與水（150毫升）之間。將有機相以水 (2 X 1〇〇毫升）及飽和NaC1 (5〇毫升）清洗，經Na2S〇4乾燥， 過滤及咅真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度：1〇_25%在 己fe中的EtOAc，接著25%在己烷中的Et〇Ac)的純化作用提 供成為白色固體之標題化合物。熔點：216-2i7°C。MS (ESI， 正離子）m/z: 426 (M+1)。 實例63
2-(7-{6-[4-(三氟甲基）苯基]-嘧啶-4-基氧基}-3-喳啉基） 丙-2-醇。將在無水THF (10毫升）中的7-{6-[4-(三氟甲基）苯 87192.doc -210- 200410945 基]嘧啶-4-基氧基}-喳啉-3-羧酸甲酯（實例62b)(l50毫克， 〇·35愛莫耳）之溶液在〇°C之浴中以磁攪拌，並以甲基鋰（0.63 笔升，1.0毫莫耳’在Et20中的1.6克分子量溶液，阿德瑞曲） 逐滴處理。在加完之後，將反應以飽和Nh4C1 (5毫升）中止 ’接著以EtOAc (120毫升）稀釋及以水（3〇毫升）清洗。將有 機相以飽和NaCl (10毫升）清洗，經Na2S04乾燥，過濾及在 真芝中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度：5〇_6〇%之EtOAc/己 、虎）的純化作用提供成為黃色非晶形固體之標題化合物。Ms (ESI，正離子）m/z:426 (M+l)。 實例64
HO
(a) 2H，3H-苯并[e]i，4_ 二氧雜環己·6-醇。將在 MeOH (20 I升）中的2,3 - 一氲-1，4 -苯并二氧^7井-6 -基酷酸@旨（1.35公克 ’ 6.95¾ 莫耳’根據貝森（Besson)，T·等人之Tetrahedron 1995, 55，3197-3204所製得的）之溶液以1當量NaOH (5毫升）處理 及在2 5 C下攪拌3 0分鐘。將反應混合物在真空中濃縮成〜5 毫升體積，並以1當量HC1酸化成pH 1。將水性混合物以 EtOAc (3 X 50毫升）萃取。將合併的有機萃取液以水（50毫升） 及飽和NaCl (50毫升）清洗，經MgS04乾燥，過濾及在真空 中濃縮，供應成為黏的棕色油之標題化合物。MS (ESI，正 離子）m/z: 153 (M+1)。
-211 - 87192.doc 200410945 (b) 6-{6-[4-(三氟甲基）苯基]-嘧啶氧基}-2H，3H-苯并 [e]l，4-一氧雜環己燒。將在乙腈（1〇毫升）中的2h，3 Η-苯并 [e]l，4-二氧雜環己-6_醇（300毫克，2.0毫莫耳）及4-氯基 -6-[4-(二氟甲基）-木基]密淀（實例2(a)，方法八)（56〇毫克， 2.2毫莫耳）之溶液以丨，8_二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯 (0.60¾升，4.0毫莫耳，阿德瑞曲）處理。將反應混合物在8yc 之油浴中及在回流濃縮器下以磁攪拌丨小時，接著允許冷卻 至室溫。將混合物以EtOAc(75毫升）稀釋，以丨當量HCi(30 耄升）、飽和NaHC03 (30毫升）、水（30毫升）、飽和NaC1(2〇 耄升）清洗，經NaJCU乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠 色層分離法（梯度：10-20%之EtOAc/己烷，接著以20%之 EtOAc/己燒）的純化作用提供成為白色固體之標題化合物 。溶點：163.6-163.7°C。MS (ESI，正離子）m/z: 375 (M+1) 。以分析計算 CwHbF^O3: c，60.97; Η，3·50; N，7.48; F， 15·23 ;實驗值·· C，60·56; Η，3·36; Ν，7·29; F，15·56。、 實例65
4-[6-(4·二氟甲基苯基）喃啶氧基]-笨并嘍唑_2_基胺。 將碳酸钾⑶·14公克，1毫莫耳）加人在DMF(1毫升）中的4-氣 基冬(4·三氟甲基苯基），<(實例2(a)，方法A)((M3公克， 〇·5毫莫耳）及2·胺基-4,基苯并㈣（83毫克，G.5毫莫耳， 87192.doc -212- 200410945 阿斯塔泰克）之溶液中，並將混合物在8 0 °C下以攪；拌加熱16 小時。允許反應混合物冷卻至室溫，並分溶在EtOAc與食鹽 水之間。將層分開，並將水層以EtOAc萃取。將合併的有機 萃取液經NaJO4乾燥，過濾及在真空下濃縮。以矽膠色層 分離法（2:1之己燒·· EtOAc)的殘餘物純化作用提供成為白色 固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 389 (M+1)。溶
點：232.0-233.5°C ;以分析計算 C18HuF3N4Os: C，55.67; H， 2.85; N，14.43; S，8.26;實驗值：C，55.52; H，3·08; N，14.23; S 8·36 〇 實例66
Ν-{4-[6-(4-三氟甲基苯基）嘧啶_4_氧基]-苯并嘧唑基卜 乙醒胺。將4-[6-(4-三氟甲基苯基）嘧啶氧基]_苯并噻唑 -2-基胺（實例65)(97毫克，〇25毫莫耳）與醋酸酐（〇24毫升， 2.5毫莫耳）之混合物在1〇5艺之油浴中加熱8小時。將溶劑蒸 各，並自EtOAc/己烷再結晶所形成的固體，並在真空下乾 燥，得到標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 431 (m+i)。 溶點：219.0-22〇_5t，·以分析計算 C2〇Hi3F3N4〇2S〇75H2〇 c， 54.11; H，3.29; N，12.62; S，7.22 ;實驗值：C，54.12; H，3 〇7; N，12.61; S，7.30。 實例67 87192.doc -213- 200410945
2-經基-N-{ 4-[6-(4-三氟甲基苯基）喊淀-4-基氧基]-苯并 嘧唑-2-基卜丙醯胺。將在亞硫醯氯（1毫升）中的（+Λ)_2_乙酿 氧基丙酸（56微升，0.5毫莫耳，福路卡）之混合物在回流下 加熱3小時。在將溶劑蒸發之後，將殘餘物溶解在TIiF中， 並以4_ [6-(4-三乳甲基苯基）喊咬-4-氧基]•苯并魂唆·2_基胺（ 實例65)(97毫克，0.25毫莫耳）及2-特丁基亞胺基二乙胺 基-1，3-二甲基全氫-1，3,2-二氮雜三磷雜苯（束缚之聚合物） (BEMP樹脂）（0.17公克，0.38毫莫耳，阿德瑞曲）處理。將反 應混合物在25 C下揽拌16小時。將不溶解物質過滤及以 CH2C1：2清洗。將過滤物濃縮及接著溶解在Me〇H中。加入碳 酸鉀（69$克，0.5毫莫耳），並將反應混合物在25°c下攪拌、2 小時。將溶劑在真空中蒸發，並將CHAU (3〇毫升）加入殘 餘物中。在攪拌5分鐘之後，以過濾收集沉澱物，並以矽膠 色層分離法（3: 1之EtOAc/己燒）純化，得到標題化合物。ms (ESI，正離子）m/z: 461 (M+1)。 實例68
87192.doc -214- 200410945 (a)(S)-醋酸l-{4-[6-(4-三氟甲基苯基）嘧啶_4_基氧基]-苯 并嘧唑-2-基胺甲醯基卜乙酯。根據實例67所述之步驟，使 用在THF(10毫升）中的4-[6-(4-三氟甲基笨基）嘧啶氧基]_ 苯并噻唑-2-基胺（實例65)(0.39公克，1毫莫耳）、（sh_)-2_ 乙酸氧基丙醯氣（0.25毫升，2毫莫耳，阿德瑞曲）及2-特丁 基亞胺基-2-二乙胺基-1，3-二甲基全氫_；ι，3,2_二氮雜三磷雜 + (束缚之聚合物）（BEMP樹脂）（〇·68公克，1.5毫莫耳，阿抻 瑞曲）製備標題化合物。以矽膠色層分離法（1: 3之Et〇Ac/己 烷）的純化作用提供標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 503 (M+1) 0
(b) 2_(S)_#呈基-Ν_{4-[6·(4_三氟甲基苯基）嘧啶_4-基氧基] -苯并噻唑-2-基卜丙醯胺。將碳酸钾（〇11公克，〇·76毫莫耳） 加入在MeOH (4毫升）中的（s)_醋酸ΐ-{4-[6-(4-三氟甲基苯基) 嘧啶-4-基氧基]-苯并嘍唑-2-基胺甲醯基}-乙酯（〇· 19公克， 0.38毫莫耳）之溶液中，並將混合物在25°C下攪拌2小時。將 溶劑在真空中蒸發，並將殘餘物以矽膠色層分離法（Et〇Ac/ 己烷=1:2)純化，提供成為白色固體之標題化合物。在 Chiralpak AD管柱上以80:20:0.2之己烷·· IPA :二乙胺的對 掌性LC純化作用得到成為白色固體之預期的異構物。ms (ESI，正離子）m/z: 461 (M+1)。 87192.doc -215- 200410945
2-(R)-^基_Ν·{4·[6_(4_三氟甲基苯基嘧啶基氧基 11 04 _2-基卜丙醯胺。以實例⑽…）之反應產物的對掌性 LC/刀離作用也得到成為白色固體的少量W-異構物。MS
實例70
(a) 2-胺基苯_丨，3_二醇氫氯酸鹽。將1〇%鈀-碳⑶二6公克） 及濃縮HC1 (0.4毫升）加入在Et〇H (5〇毫升）中的孓硝基間苯 二酚（0.79公克，5毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液中，並將反應 混合物在1大氣壓的H2下攪拌3小時。將混合物經由c鹽⑧墊 過滤’將濾塊以EtOH清洗，並將過濾物在真空中濃縮，得 到成為灰白色固體之標題化合物，在以下的步驟中使用未 另外純化之該化合物。MS(ESI，正離子）m/z: 126(m+i)。
(⑴-胺基苯并嗯唆冬醇^將：-胺基苯十^醇氫氯酸鹽 87192.doc -216- 200410945 (粗，5毫莫耳）溶解在水（3毫升）中及以NaHC〇3(0.42公克，5 毫莫耳）中和。接著將溴化氰（0.48公克，4·5毫莫耳，阿德瑞 曲）在室溫下分批以攪拌加入溶液中。將混合物放置在25°C 下2天。將不溶解物質過濾及將過濾物以水性Na2C03中合成 PH 5 °以過濾收集沉澱物，以水（1毫升）清洗及在真空下乾 燥’得到成為黃褐色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 151 (M+1) 〇
(c) 4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶_4-基氧基]-苯并噁唑-2_ 基胺。根據實例3所述之方法，使用在DMF (6毫升）中的4-氣基-6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶（實例2 (a)，方法A)(〇 78公克 ，3¾莫耳）、2-胺基苯并噁唑醇（0.3公克，2毫莫耳）及 KAO3 (0.83公克，6毫莫耳）製備該物質。以過濾收集所形 成的沉澱物，以醚（4毫升）清洗及乾燥，得到成為灰白色固 體之標題化合物^ MS(ESI，正離子）m/z:373 (M+1)。熔點 :235.0- 247.9°C 〇 實例71
87192.doc -217- 200410945 N-{4-[6-(4-二氟甲基苯基）_嘧啶_4_基氧基]-苯并噁唑-2_ 基}_乙醯胺。根據實例66所述之方法，使用在吡啶（3毫升） 中的4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶_4_氧基]_苯并噁唑_2_基胺 (實例70(c))(0.27公克，〇·72毫莫耳）及醋酸酐（82微升，〇·87 毫莫耳）製備該物質。以矽膠色層分離法（1: h5之Et〇Ac/己 烷）的純化作用提供成為白色固體之標題化合物。MS (ESI， 正離子）m/z·· 415 (M+1)。熔點·· 205 1-2〇5 2χ：。 實例72
HO (a) 2-甲胺基喳啉-8-醇。根據實例5(a)所述之方法，使用 在二噁烷（3毫升）中的2-氯基喳啉-8-醇（實例2(a)，方法B) (〇·18公克，1毫莫耳）及甲胺（10毫升，20毫莫耳，在THF中 的2克分于量落液’阿德瑞曲）製備該物質。自Me〇H/H2〇的 再結晶作用提供成為淺黃色固體之標題化合物。MS (ESI， 正離子）m/z: 175 (M+1)。
HN^
〇 (b)甲基-丨8-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-喳啉 2·基卜胺。根據實例3所述之方法，使用在DMF (1.5毫升） 中的‘氯基三氟甲基苯基）-嘧啶（實例2 (a)，方法A) 87192.doc -218- 200410945 (0.22么克，0.85¾莫耳）、2 -甲胺基p奎琳醇（〇 ·ΐ2公克，〇 71 毫莫耳）及碳酸鉀（〇·2公克，1.4毫莫耳）製備該物質。以矽膠 色層分離法（5:1之己烷：Et0Ac)的純化作用提供成為白色固 體之標題化合物。ms(esi，正離子）m& 397 (M+1)。熔點 • 163.0-165.0 C，以分析計算 C21H15F3N40.〇.25H2〇: C，62.92; Η，3·90; N，13.98 ;實驗值：C，62·98; Η，3·83; N，13.77。 實例73 〇
N-{8-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基]_喹啉_2_基}_ 乙醯胺。根據實例66所述之方法，使用8-[6-(4-三氟甲基苯 基）密淀-4-基氧基]奎淋_2-基胺（實例2 (d)，方法Β)(0·79公 克2,1零莫耳）及醋酸酐（2.5毫升，2.6毫莫耳）製備該物質 。以攻膠色層分離法（2:1之己烷：EtOAc)的純化作用提供成 為白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 425 (M+l)。熔點：2〇3.8-206.0°C。以分析計算 C22H15F3N402: C， 62·26; Η，3·56; N，13.20 ;實驗值：C5 62·28; Η，3·51; N，13.15。 實例74
(a) 8-苄氧基喳啉_2_基胺。將碳酸鉀（1·2公克，9毫莫耳） 87192.doc -219- 200410945 加入落解在丙酮（30毫升）中的2-胺基羥基喹啉（〇96公克 ’ 6笔莫耳，福路卡）中，並將反應混合物在25。〇下揽拌1 〇分鐘 。接著逐滴加入卞基溴（1 · 1毫升，9毫莫耳，阿德瑞曲），並將 反應混合物在50°C下加熱16小時。在冷卻至室溫之後，將沉 澱物過濾，以丙酮及水清洗，並在真空下乾燥，得到成為灰 白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 25 1 (M+1)。
(b) N-(8-芊氧基喳啉-2-基）-甲烷磺醯胺。將NaH (0.14公 克，3.6毫莫耳，在礦物油中的60%懸浮液，阿德瑞曲）加入 懸浮在THF (6毫升）及DMF (1毫升）中的8-芊氧基喳啉-2-基 胺中。在25°C下攪拌10分鐘之後，加入甲燒績酿氯（〇·26毫 升，3.3考莫耳，阿德瑞曲）。將反應混合物在室溫下攪拌 小時，並接著分溶在EtOAc與10%檸檬酸之間。將水層分開 ，以NaCl飽和，並以MeOH與EtOAc之混合物萃取。將合併 的有機層以食鹽水清洗，經Na2S04乾燥及在真空中濃縮。 以矽膠色層分離法（1.5: 1之己烷：EtOAc)的殘餘物純化作 用提供成為灰白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 329 (M+1) 〇
87192.doc -220· 200410945 ⑷N-(8-藉基如林_2-基）-甲烷磺醯胺。將1〇%鈀碳（〇18 公克，阿德瑞曲）加入懸浮在Et0II (2·5毫升）中的N-(8-爷氧 基喳啉-2-基）-甲烷磺醯胺（0·18公克，〇54毫莫耳）中，接著 加入環己二晞（0.51毫升，5·4毫莫耳，阿德瑞曲）。將反應混 合物在25°C下攪拌2小時，並經由〇：鹽®墊過濾，並將過濾物 在真2中濃縮，得到成為灰白色固體之標題化合物。ms (ESI,正離子）m/z: 239 (M+1)。 r HN成、〇
(d) N-{8-[6-(4-三氟甲基苯基）嘧啶_4_基氧基]_喹啉_2_基} -甲燒績酸胺。根據實例3所述的方法，使用在DMf (〇·5毫升） 中的4-氣基-6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶（實例2(a)，方法Α) ((^:^公克^^莫耳^化仏羥基喳啉^基卜甲烷磺醯胺 (0.11公克’ 0.46毫莫耳）及碳酸鉀（〇13公克，〇 92毫莫耳）製備 泫物質。以矽膠色層分離法（丨：丨之己烷：Et〇 Ac)的純化作用 提供成為白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 461 (M+1)。溶點：216.7-219.7X ;以分析計算 C21H15F3N4〇3S: C，54·78; Η，3·28; N，12.17; S，6.96 ;實驗值：C，54,69; H， 3·35; Ν，12·〇6; S，7.11。 實例75
87192.doc 200410945 ，⑷2·(2,基乙胺基）初_8_醇。根據實^⑷所述之方 法’使用在H(2毫升）中的2_氯基料I醇（實例2⑷， 万法B)(0.12公克，〇.67毫莫耳）及乙醇胺㈣毫升，。毫莫 耳，阿德瑞曲）製備該物質。自Me〇H/H2〇的再結晶作用提 供成為黃色固體之標題化合物eMS(ESI，正離子）m/z:2〇5 (M+1) °
(b) 2- {8-[6-(4-三氟甲基苯基）-喊淀-4-基氧基]^奎淋_2_基} -乙醇。根據實例3所述的方法，使用在DMF (1 ·5毫升）中的 4-鼠基- 6-(4-三氟甲基苯基）-ρ密淀（實例2(a)，方法Α)(0· 14公 克，〇·56毫莫耳）、2-(2-羥基乙胺基）-喳啉-8-醇（95毫克，0.47 毫莫耳）！碳酸鉀（0.16公克，1.1毫莫耳）製備該物質。以硬 膠色層分離法（1:1之己烷：EtOAc)的純化作用提供成為白色 固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 427 (M+1)。溶 點：157.5_160.5°C ;以分析計算 C22H17F3N402·· C，61.97; H， 4·〇2; N，13.14 ;實驗值：C，61·93; H，4.02; N，13.17。 實例76
87192.doc -222- 200410945 (a)[2-(8-羥基喳啉-2-基胺基）_乙基]_胺基甲酸特丁酯。根 據實例5⑷所述之方使用在H(3毫升）中的2•氣基嗜 啉-8-醇（0.18公克，i毫莫耳）及沭（2_胺乙基）胺基甲酸特丁 酯（3.2公克，20毫莫耳，阿德瑞曲）製備該物質。自Me〇H/H2〇 的再結晶作用提供成為黃褐色固體之標題化合物^ms(e^， 正離子）m/z: 304 (M+1)。
(b)(2-{8-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶_4_基氧基]_喳啉基 胺基卜乙基）-胺基甲酸特丁酯。根據實例3所述之方法，使 用在DMF (1.5¾升）中的4-氯基-6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶（ 實例2(a)'，方法Α)(0·17公克，〇·65毫莫耳）、[2_(8_羥基喳啉 -2-基胺基）-乙基卜胺基甲酸特丁酯（〇·16公克，〇·54毫莫耳） 及碳酸鉀（0.15公克，1·1毫莫耳）製備該物質。以矽膠色層分 離法（3·· 1之己燒：EtOAc)的純化作用提供成為白色固體之標 題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 526 (M+1)。
87192.doc -223 - 200410945 -乙知^1.2-二胺三氟醋酸酯。將三氟醋酸（〇·5毫升，阿德瑞曲） 逐滴加入懸浮在CH2C12 (1毫升）中的（2-{8-[6-(心三氟甲基 苯基）嘧啶-4-基氧基]-喳啉-2-基胺基卜乙基）-胺基甲酸特丁 酯（60毫克，〇·ΐΐ毫莫耳）中。將反應混合物在“^下攪拌2小時 ，將落劑蒸發，並自MeOH再結晶殘餘物，得到成為白色固 體之標題化合物。MS(ESI，正離子）m/z:426 (M+1)。熔點 • 16l(M63.0°C ;以分析計算 c22Hl8F3N5〇2CF3C〇2H2H2〇: C，45·29; Η，3·51; N，10.16 ;實驗值：c，45·24; Η，3·51; N， 10.06。 ’ 實例77
Ac〇
(a)醋哮{4-[6-(4-三氟甲基苯基>嘧啶_4_基氧基]_苯并噻 嗤-2-基胺甲酸基卜甲酯。根據實例67所述之步驟，使用在 THF (10毫升）中的4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基]_ 苯并噻唑-2-基胺（實例65)(0.39公克，i毫莫耳）、乙醯氧基 乙醯氯（0.22毫升，2毫莫耳，阿德瑞曲）及孓特丁基亞胺基 二乙胺基-1，3-二甲基全氫-1，3,2_二氮雜三磷雜苯（束縛之聚 合物)(BEMP樹脂）（0.68公克，1.5毫莫耳）製備標題化合物。以 石夕膠色層分離法（1:3之EtOAc/己烷）的純化作用提供成為白 色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 489 (M+1)。 87192.doc -224- 200410945
HN-^ ^ 〇 (b) 2-¾基-N-{4-[6-(4-三氟甲基苯基密淀_4_基氧基]_苯 并。塞嗤-2-基}-乙醯胺。根據實例68(b)所述之步驟，使用在 MeOH (2毫升）與CH2C12 (2毫升）之混合物中的醋酸{4-[6-(心 二氟曱基苯基密淀基氧基]-苯并p塞唆-2-基胺甲醯基}· 甲醋（〇·1公克，0.2毫莫耳）及碳酸鉀（57毫克，〇·4毫莫耳）製 備該物質。以矽膠色層分離法（1:1 ·5之EtOAc/己烷）的純化 作用提供成為白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 447 (M+1) 〇 實例78
(a)醋酸1-甲基-1-{4_[6-(4_三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基] -苯并p塞唆-2-基胺甲醯基丨·乙酯。將三乙胺（〇.27毫升，2毫 莫耳’阿德瑞曲）加入懸浮在二噁烷（3毫升）中的4-[6-(4-三 氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基卜苯并嘧唑-2-基胺（實例 65)(0.39公克’1毫莫耳）中，接著加入丨_氯羰基甲乙基醋 酸醋（0.29毫升’ 2毫莫耳）。將反應混合物在i〇〇°C下加熱16 小時，允許冷卻至室溫，並分溶在Et〇Ac與食鹽水之間。將 87192.doc -225 - 200410945 層分開，並將水層以Et0Ac萃取。將合併的有機層經 乾燥，過濾及在真空下濃縮。以矽膠色層分離法0:1之己烷 /EtOAc)的殘餘物純化作用提供成為白色泡沫之標題化合 物。MS (ESI，正離子）m/z: 517 (M+1)。
(b) 2-羥基-2-甲基-N-{4-[6_(4-三氟甲基苯基）_嘧啶_4_基 氧基]-苯并嘍唑-2-基卜丙醯胺。根據實例68 所述之步驟 ，使用在MeOH (10毫升）中的醋酸^甲基三氟甲 基苯基）_嘧啶-4-基氧基]_苯并噻唑_2_基胺甲醯基}_乙酯 (〇·5公克，1毫莫耳）及碳酸鉀（〇 27公克，i 9毫莫耳）製備該 物質。以矽膠色層分離法（1:3之Et〇Ac/己烷）的純化作用提 供成為白、色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 4乃 (M+1)。熔點：213.1-215.。 實例79
醋酸{4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基]-苯并P塞唑 -2-基胺甲醯基卜甲酯。根據實例78 (a)所述之步驟，使用在 二噁烷（3毫升）中的4-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]_ 87192.doc -226- 200410945 苯并嘧唑-2-基胺（實例65)(0.36公克，〇·9毫莫耳）、〇-乙醯基 扁桃酸（0·41毫升，1.8毫莫耳，亥寇化學公司（Heic〇 chemicals， Inc))及三乙胺（〇·25毫升，1.8毫莫耳）製備該物質。以矽膠 色層分離法（3: 1之己烷/EtOAc)的純化作用提供成為淺黃 色泡沫之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 565 (M+1)。 熔點：118.6-138.4°C。 實例80
2-羥基-2-苯基-N-{4-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基] -苯并違吐-2-基卜乙醯胺。根據實例68(b)所述之步驟，使用 在MeOH (8毫升）中的醋酸苯基-{4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧 淀-4-基氧基]•苯并嘍唑基胺甲醯基卜甲酯（實例79)(〇4、4 公克’ 0.78毫莫耳）及碳酸鉀（0·22公克，1.6毫莫耳）製備該 物③。以矽膠色層分離法（1:2之EtOAc/己烷）的純化作用提 供成為白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 523 (M+1)。溶點：197·7_2〇5·4Τ：。 實例81
87192.doc 200410945 2-苯基-N-{4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶_‘基氧基]-苯并 喧嗤I基卜乙酿胺。根據實例67所述之步驟，使用在響（5 毫升）中的4-[6_(4-三氟甲基苯基）·嘧啶氧基]-苯并嘍唑 基胺（實例65)(0.19公克，〇·5毫莫耳）、苯基乙醯氣（〇13 毛升，1¾:莫耳，阿德瑞曲）及2-特丁基亞胺基_2_二乙胺基 1，3-一甲基全氫- i，3,2-二氮雜三磷雜苯（束縛之聚合物） (BEMP樹脂）（0.34公克，〇·75毫莫耳）製備標題化合物。以矽 膠色層分離法（1:4之EtOAc/己烷）的純化作用提供成為白色 固m之松趨化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 5〇7 (M+1)。熔 點：188.6-191.0°C。 實例82
N-{4-[6-(4-三氟甲基苯基嘧啶-基氧基卜苯并嘍唑 基卜丙龜胺。根據貫例67所述之步驟，使用在TfjF (5毫升） 中的4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶氧基卜苯并嘧唑基胺 (實例65)(0.19公克，〇·5毫莫耳）、丙醯氯（87微升，}毫莫耳 ，阿德瑞曲）及2-特丁基亞胺基_2_二乙胺基-丨，^二甲基全氫 -1，3,2_二氮雜三磷雜苯（束縛之聚合物xbeMP樹脂）（0.34公 克’ 0.75毫莫耳）製備標題化合物。以矽膠色層分離法（1:4 之EtOAc/己烷）的純化作用提供成為白色固體之標題化合物 。MS (ESI，正離子）m/z: 445 (M+1)。熔點：196.9-197.6°C。 87192.doc •228- 200410945 實例83
(a) 2-氯基-N-{4-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶_4_基氧基]_苯 并嘧唑-2-基}-乙醯胺。將氯基乙醯氯（96微升，1.2毫莫耳， 阿德瑞曲）在10°C下加入在甲苯（3·5毫升）中的4-[6-(4-三氟 甲基苯基）-嘧啶-4_基氧基卜苯并Ρ塞唑_2_基胺（實例65)(〇39 公克，1毫莫耳）與吡啶（97微升，1.2毫莫耳）之混合物中。 將反應混合物在io°c下攪拌1小時，接著在25°Ct16小時， 並分溶在EtOAc與水之間。將層分開，並將水層以扮〇八〇萃 取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經Na2S〇4乾燥，過滤 及在真空中濃縮，得到標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 465 (M+1)。 、
(b) 2-二甲胺基-N_{4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶基氧 基]-苯并嘧唑-2-基卜乙醯胺三氟醋酸酯。將在Me〇H中的2 克分子量二甲胺溶液（〇·41毫升，〇·82毫莫耳，阿德瑞曲）加 入懸浮在CH2C12 (1·5毫升）中的2-氯基-Ν-{4-[6-(4•三氟甲基 苯基)-嘧啶-4-基氧基]-苯并魂唑基卜乙醯胺（〇· 15公克， 0.33毫莫耳）中，並將反應混合物在25t下攪拌16小時。將溶 87192.doc -229- 200410945 劑蒸發，並將殘餘物以矽膠色層分離法（1:1<Et〇Ac/己烷） 純化，接著以製備性HPLC分離法（10-90%在〇 1% TFA水中 的0.1% TFA乙腈，經20分鐘）純化，得到成為灰白色固體之 掭題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 474 (M+1)。熔點：
67.9-68.〇°C 實例84
2-嗎啉基-4-基-N- {4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶_4-基氧基] -苯并嘧唑-2-基卜乙醯胺。根據實例83(b)所述之步驟，使用 在CH2C12 (1·5毫升）中的氯基_n_《4_[6_(4_三氟甲基苯基）_ 嘧呢-4-基氧基]_苯并嘧唑_2_基卜乙醯胺（實例Μ。)）㈧· 口公 克，0.33¾莫耳）及嗎啉（72微升，〇.82毫莫耳，阿德瑞曲、) 製備忒物貝。以矽膠色層分離法（liiEtOAc/己烷）的純化 作用提供成為白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z·· 516 (M+1)。熔點·· 177.8-181.7t：。 實例85
(a) 2,2,2_二氟基-Ν44_[6·(4·三氟甲基苯基）·嘧啶_4•基氧 87192.doc 200410945 基]-苯并嘧唑-2-基卜乙醯胺。將在cf^ch (2毫升）中的 4-[6-(4-二氟甲基苯基密淀_4_氧基]_苯并者峻基胺（實 例65)(0.15公克，0.38¾莫耳）及p比咬（33微升，〇·41毫莫耳） 之懸浮液在0°C及氮氣下以三氟醋酸酐（58微升，0·41毫莫耳 ，阿德瑞曲）處理。將反應混合物在〇°c下攪拌2小時，並分 溶在CHKh與食鹽水之間。將層分開，並將水層以Et〇Ac 萃取。將合併的有機層經NaJCU乾燥，過濾及在真空中濃 縮，得到成為白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 485 (M+1) 〇
(b)甲基-{4-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶基氧基]-苯并嘍 唑-2-基}-胺。將甲基碘（51微升，〇·82毫莫耳，阿德瑞曲） 及碳酸绝（0.25公克，0.78毫莫耳，阿德瑞曲）加入溶解在DM、f (1毫升）中的2,2,2-三氟基-Ν_{4·[6_(4-三氟甲基苯基）_嘧啶 -4-氧基]-苯并ρ塞吐-2-基卜乙醯胺（〇·ΐ8公克，〇·37毫莫耳）中 。將反應混合物在70 C下加熱22小時，允許冷卻至室溫， 並分各在EtOAc與食鹽水之間。將層分開及將水層以价〇 ac 萃取。將合併的有機層經NadO4乾燥，過滤及在真空中濃 縮。以矽膠色層分離法（1:1之EtOAc/己烷）的殘餘物純化作 用提供成為灰白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 403 (M+1) 〇 實例86 -231 - 87192.doc 200410945
2-溴基-4-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧淀_4_基氧基]-苯并遠吐 。將亞硝酸異戊酯（0.4毫升，3毫莫耳，阿德瑞曲）逐滴加入 在無水乙腈（4毫升）中的無水CuBr2 (0.54公克，2.4毫莫耳， 阿德瑞曲）之懸浮液中，並將混合物在室溫下揽拌1 〇分鐘。 將4-[6-(4-三氟甲氧基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-苯并嘧唑-2-基 胺（0.78公克’ 2¾莫耳）以少量加入，並將反應混合物在25。〇 下攪拌1小時，並接著在65°C下加熱1·5小時。將混合物經由 (：鹽®墊過濾及以乙腈清洗。將過濾物在真空中濃縮，並以 矽膠色層分離法（1: 6之EtOAc/己烷）純化，得到成為白色固 體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 453 (M+1)。 實例87
2-{4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基]-苯并嘧唑_2_ 基胺基卜乙醇。將乙醇胺（〇·〇6毫升，1毫莫耳，阿德瑞曲） 加入溶解在二噁烷（1毫升）中的2_溴基三氟甲氧基 苯基）-嘧啶-4-氧基]-苯并嘍唑（實例86)(9〇毫克，ο』毫莫耳） 中。將反應混合物在微波合成器中以2〇〇它加熱1〇分鐘，允 許冷卻至室溫及在真空中蒸發。以矽膠色層分離法（丨：丨之 87192.doc 232 - 200410945
EtO Ac/己烷）的殘餘物純化作用提供成為白色固體之標題 化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 433 (M+1)。 實例88
N-{4-[6-(4-二氟甲基苯基密淀_心基氧基]-苯并p塞竣-2-基}甲烷磺醯胺。將甲烷磺醯氯（92微升，1.2毫莫耳）及三乙 胺（0·2毫升，1·5毫莫耳）加入在DMF (1.5毫升）中的4-[6-(4-二氟甲基表基）-喊咬-4-基氧基]-苯并ρ塞峻_2_基胺（實例65) (0·19公克，〇·5毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在6〇〇c下攪拌 1小時，在110°C下16小時，允許冷卻至室溫，並分溶在EtOAc 與食鹽水之間。將層分開，並將水層以Et〇ac萃取。將合併 的有機層經NaaSCU乾燥，過濾及在真空下濃縮。以矽膠色層 分離法（1:1之EtO Ac/己烷）的殘餘物純化作用提供成為灰白 色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 467 (M+1)。-實例89
(a) 3-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶_4_基氧基]-苯- i，2-二胺 二氟醋酸酯。將K2C〇3 (138毫克，1毫莫耳）加入2,3-二胺基 87192.doc -233 - 200410945 @分（100¾克，0.8 1耄莫耳，阿德瑞曲）、4-氯基- 6-(4-三氟甲 基苯基）-嘧啶（實例2(a)，方法A)(2〇2毫克，0·80毫莫耳）及 DMF (2毫升）之溶液中，並將所得混合物在微波合成器中以 1 80 °C照射10分鐘。在減壓下除去溶劑，並以製備性Lc (10-90%以0.1%TFA改良之CH3CN/H20)純化，得到成為黑色 油之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 347 (M+1)。
(b) 4-[6-(4-三氟甲基苯基嘧啶基氧基]-1H-笨并咪。坐 。將3-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-苯-1，2-二胺（5〇 毫克，0.14毫莫耳）、EtOH(l毫升）、甲酸乙酯（1毫升，阿德 瑞曲）及HOAc (50微升）之溶液在微波合成器中以16〇它照射 10分鐘。將反應混合物在室溫下放置2小時，並將所得沉殿 物過濾，、以甲酸乙酯清洗及在減壓下乾燥，得到成為灰白 色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/Z: 357 (M+1)。 實例90
4-[6-(4-二氣甲基苯基）-p密淀-4-基氧基]-1H-苯并味吐_2_ 基胺三氟醋酸酯。將溴化氰（16毫克，0.15毫莫耳，阿德瑞曲） 加入在EtOH (2毫升）中的3-[6-(4-三氟甲基苯基嘧啶基 87192.doc -234- 200410945 氧基]-苯-1，2-二胺（實例89)(50毫克，〇· 14毫莫耳）之溶液中。 在攪拌3天之後，在減壓下除去溶劑，並將混合物以製備性 LC(10-90%以0.1%TFA改良之CH3CN/H2〇)純化，得到成為 白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z:372 (M+1)。 實例91
2-碘基-4-[6-(4-三氟甲基苯基嘧啶-‘基氧基]-苯并嘧唑 二氟醋酸酯及4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶4-基氧基]-苯并 嘍峻三氟醋酸酯。將4-[6_(4-三氟甲基苯基）_嘧啶_4_基氧基] -苯并p塞吐-2-基胺（實例65)(1〇〇毫克，〇·26毫莫耳）、亞硝酸 異戊酯（0.21毫升，1.6毫莫耳，阿德瑞曲）、Csl (68毫克，0.26 毫莫耳，阿德瑞曲）、I: (33毫克，0.13毫莫耳，阿德瑞曲） 、Cul (15毫克，0.079毫莫耳，阿德瑞曲）與DME (5毫升）之 混合物在65°C下加熱1.5小時。允許混合物冷卻至室溫，並 在減壓下除去溶劑。將所得混合物以製備性LC (10-90%以 0.1% TFA改良之CH3CN/H20)純化，得到成為白色固體之2-琪基-4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶氧基]-苯并p塞吐[(3〇毫 克’23%)’MS(ESI，正離子）m/z: 500(M+1)]及成為棕色固 體之4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶-4-氧基]-苯并p塞峻[MS (ESI，正離子）m/z: 374 (M+1)]。 實例92 87192.doc -235 - 200410945
2-氯基-4-[6-(4-三氟甲基苯基卜嘧啶基氧基]-苯并噻唑 。以類似於貫例91的條件方式，以4-[6-(4-三氟甲基笨基） 嘧哫-4-基氧基]-苯并嘍唑_2_基胺（實例^乃與以^及^^的 反應製備標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 408 (M+1)。 實例93
2_吡啶-4-基-4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基]_苯 并噻唑三、氟醋酸酯。將2-碘基-4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶 -4-基氧基]-苯并嘧唑（實例91)(35毫克，0.070毫莫耳）、4_ 吡啶基酬酸（13毫克，0.11毫莫耳）、Pd(PPh3)4(12毫克，〇 〇1〇 毫莫耳）、NazCO3 (0.20毫升，2克分子量水溶液）與二嗔垸（1 毫升）之混合物在微波合成器中以2〇(TC照射1〇分鐘。在減 壓下除去溶劑，並將殘餘物以製備性LC (10-90%以0.1% TFA改良之CH3CN/H2〇)純化，得到成為白色粉末之標題化 合物。MS (ESI，正離子）m/z: 451 (M+1)。 額外的實例 依照以上的實例93所述之步驟或其稍微修改的步驟及依 87192.doc - 236 · 200410945 照熟悉本技藝的人熟知的# 下的實例： 自市售的商品試劑製備以 實例 _ ----- 結構 MS 卿正離子） m/z 94 451 (M+l) 95 _ 518 (M+l) 96 440 (M+l) 實例97
一甲基-{4-[6-(4-二乳甲基苯基）<^密淀_4-基氧基]-苯并p塞 唑-2-基卜胺三氟醋酸酯。將2-溴基-4-[6-(4-三氟甲基苯基）_ 嘧啶-4-基氧基]-苯并p塞唑（實例86)(24毫克，0.053毫莫耳） 與二甲胺（在THF中的2克分子量，〇·7毫升，1.4毫莫耳，阿 87192.doc -237- 200410945 德瑞曲）之混合物在微波合成器中以！ 00。(3照射2分鐘。將所 得混合物在減壓下蒸發，並將殘餘物以製備 以0.1%TFA改良之CHKN/^o)純化，得到成為白色固體之 標題化合物。MS(ESI，正離子）m/z:417(M+1)。 額外的實例 依照 ; 所述之步驟或其稍微修改的步驟及依 市售的商品試劑製備以 照熟悉本技藝的人熟知的步賢2 下的實例：
87192.doc '238 . 200410945 叶匕淀-2-基-{4-[6-(4-三氟甲基苯基密淀基氧基]-苯并 口塞嗤-2-基}-胺三氟醋酸酯。將2-琪基-4_[6-(4-三氟甲基苯基) -嘧啶-4-氧基]-苯并嘍唑（實例91)(25毫克，〇·050毫莫耳）、 2 -胺基ρ比淀（6¾克’ 0.06¾莫耳，阿德瑞曲）、參（二爷又丙 酉同）二把（0)(5毫克，0.005毫莫耳，阿德瑞曲）、特丁醇鋼（7 毫克’ 0.07耄莫耳’阿德瑞曲）、2-二環己膦基_2，_(n，N-二 甲胺基）聯苯（8毫克，0.02毫莫耳，阿括斯）與二噁烷/NMp (3/1，1·5毫升）之混合物在微波合成器中以2〇〇它加熱1〇分鐘 。在真空中除去溶劑，並將殘餘物以製備性LC (10-90%以 0.1%TFA改良之CHbCN/I^O)純化，得到成為白色固體之標 題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 466 (M+1)。 實例102
CI
(a) 7-(6-氯基嘧淀-4-基氧基）-p奎淋。將碳酸鉀（4.8公克， 35毫莫耳，阿德瑞曲）加入在室溫下包括4,6-二氯基嘧啶（5.i 公克，35毫莫耳，阿德瑞曲）、7-羥基喳啉（5·0公克，35毫 莫耳，阿德瑞曲）及DMF (30毫升）的100毫升圓底燒瓶中。 將懸浮液在8CTC及乂氣下攪拌20小時。將反應以Η20 (2〇〇 毫升）稀釋，並將溶液以二氯甲烷（2 X 200毫升）萃取。將合 併的萃取液經Na2S04乾燥，過濾及在真空下濃縮。將粗物 質懸浮在EtOAc中，以過濾收集及以EtOAc清洗，提供成為 淡棕色固體之標題化合物。熔點：151-152°C。MS (ESI，正 87192.doc -239- 200410945 離子）m/z: 258 (Μ+l)。
(b) 7-[6_(4-氣+基）-p密咬-4-基氧基]奎琳。將4-氯苯基石朋 酸（1.7公克，6.6毫莫耳，蘭卡斯特）及1當量碳酸鈉（20毫升） 加入包括7-(6-氯基嘧啶-4-氧基）-喳啉（ι·5公克，9.9毫莫耳） 及乙二醇二甲醚（20毫升）的50毫升圓底燒瓶中。將溶液在室 溫下以％沖洗15分鐘，並加入鈀（〇)_肆-三苯膦（〇·38公克， 0.33¾莫耳，史提姆化學）。將反應混合物在1〇〇它及乂氣下 加熱16小時，並在室溫下以水（5〇毫升）稀釋。將反應混合物 以EtOAc (2 X 1〇〇毫升）萃取，將有機相經硫酸鈉乾燥及在真 空下濃縮。將粗物質以矽膠色層分離法（梯度··丨_5%在甲醇 中的2當量氨/二氯甲烷）純化，獲得成為白色固體之標題化合 物。熔點、：184-185。〇。MS (ESI，正離子）m/z: 334 (M+1p 額外的實例 依照以上的實mG2(b)所述之步驟或其稍微修改的步帮 及依照熟悉本技藝的人熟知的步驟製備以下的實例： 87192.doc 240- 200410945 實例 結構 MS 卿正離子) m/z 熔點°C 103 Όγγγγ’ 318.1 (M+l) 167.6- 168.8 104 丨 N^N I 370.2 (M+l) 186.2- 188.1 105 Nv^N 350.1 (M+l) 164.1- 165.9 106 Nv^N 325.2 (M+l) 232.6- 234.2. 107 Cl ^\τγ0γγΝ’ N^N li^A^ 367.5 (M+l) 236.5-238 108 Cl N^N 352.2 (M+l) 240.6- 242.8 87192.doc 241 - 200410945 實例 結構 MS 卿正離子) m/z 熔點°c 109 ^Vy〇yY， 〇、ΝβΝ 330.2 (M+l) 115.1 110 N^N 335.8 (M+l) 194.4· 196.2 f3co
實例111
7-[6-(4-三氟甲氧基苯基）-嘧啶_4_基氧基]-喹啉。將4-三 氟甲氧基苯基硼酸（〇·30公克，1.9毫莫耳，阿德瑞曲）、2當 量碳酸鉀（2.5毫升）及鈀（0)-肆-三苯膦（0.070公克，〇〇6〇毫 莫耳，史提姆化學）加入包括7-(6-氣基嘧啶-4-基氧基）-喳啉 (貫例102 (a))(0.30公克，1.2毫莫耳）及1: 1之甲苯：Et〇H (2.5 毫升）的5毫升微波小瓶中。將反應混合物在微波合成器中以 140°C加熱1〇分鐘，允許冷卻至室溫，並以水（5毫升）及1當 量氫氧化鈉（50毫升）稀釋。將產物以二氯甲烷（2χ 1〇〇毫升） 萃取，經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。將粗物質以矽膠色 層刀離去（梯度· 1_ 17%在甲醇中的2當量氨/二氯甲燒）純化 狁得成為白色固體之標題化合物。熔點：。 87192.doc -242- 200410945 (ESI，正離子）m/z:384 (M+l)。 額外的實例 依知、以上的實例 、 依照熟悉本技藝的人或其稍微修改的步驟及 勺人热知的步锦製備以下的實例：
87192.doc -243、 200410945 實例 結構 MS 卿正離子) m/z 溶點°C 117 335 (M+l) 176.4- 183.6 118 330.9 (M+l) 172.2- 178.0 119 CF3 n^n 435.8 (M+l) 146.1- 149.8 120 OL〇y^ . N^N 424.2 (M+l) 170.2- 171.6 121 Nv^N 332.2 (M+l) 165.K 166.5 122 [^^Vv°YVn3 N^N ii^K^ 394 (M+l) 207.7- 208.4 87192.doc -244- 200410945
實例 結構 MS 卿正離子) m/z 熔點°c 123 °^Vr〇YYS 353.1 (M+l) 164-176 實例124 (a) 8-(6-氯基嘧啶氧基喳啉基胺。將Κκ〇3 (〇·52 公克’ 3.8¾莫耳，阿德瑞曲）加入在室溫下包括4,6_二氯基 嘧哫（丨·1公克，入5毫莫耳，阿德瑞曲）、2-胺基-8-羥基喳啉 (〇·60公克，3·8毫莫耳，西格瑪）及DMF (7毫升）的1〇〇毫升阖 底燒瓿中。將懸浮液在N2及6〇°C下攪拌2小時。將反應混合 物以H2〇 (50¾升）處理，並將混合物以二氯甲烷（2 X i⑼毫 升）萃取。將合併的萃取液經乾燥，過濾，在真空中 /辰、’偈及在真空下經丨6小時乾燥。將粗物質以矽膠色層分離 法（梯度·Κ3·5%在甲醇中的2當量氨/二氯甲烷）純化，獲得標 題化合物。溶點·· 185-18代。MS _，正離子）★ 2乃 (M+1) 〇
87192.doc -245- 200410945 (b) 8-[6-(二氟甲氧基苯基）_嘧啶_4_基氧基]林_2_基胺 。將3-三氟甲氧基苯基硼酸（〇·23公克，15毫莫耳，阿德瑞 曲）、2當量碳酸鉀（2·5毫升）及鈀（〇)·肆·三苯膦（〇 〇4〇公克， 〇·〇40毫莫耳，史提姆化學）加人包括8_(6_氯基哺淀冰氧基 喹啉-2-基胺（〇·2〇公克，〇·73毫莫耳）及1:1之甲苯·· Et〇H(2 5 毫升）的5毫升微波小瓶中。將反應混合物在微波合成器中 以14(TC加熱1〇分鐘，允許冷卻至室溫，並以水（5毫升^及工 當量氫氧化鈉（5G毫升）稀釋。將混合物以二氯甲燒（2 χ _ *升）萃取，經NaJO4乾燥及在真空下濃縮。將粗物質以矽 膠色層分離法（梯度：(Μ·2%在曱醇中的2當量氨/二氯甲燒） 純化’獲得成為白色固體之標題化合物。溶點：i体i5〇〇c ° MS (ESI，正離子）ηι/ζ: 399 (M+1)。 實例125
胺基啥琳_8_氧基）密咬_4_基]_爷腈。根據實例 1 J4(b)所述之步驟，以8_(6_氯基㈣_4_基氧基）_七林_2_基胺 (實例124⑷)(〇.2〇公克，〇.73毫莫耳）及4_氰苯基蝴酸（〇 16 a克1.1笔莫耳’阿德瑞曲）提供成為白色固體之標題化合 物。溶點：234-236°C。MS(ESI，正離子）m/z:340 (M+1)。 實例126
87192.doc -246- 200410945 7-[6-(3-吡咯烷基苯基）_嘧啶_4_基氧基]_喳啉。根據實 例124(b)所述之步驟，自7-(6_氯基喊咬_4_基氧基卜奎啉（實 例102(a))(0.070公克，〇25毫莫耳）及3-吡咯烷苯基蝴酸 (0.070公克，〇·38毫莫耳，艾斯凱姆（Asymchem))獲得成為淡 黃色油之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 369 ” 實例127
(a) 7-(6-苯并呋喃基嘧啶_4_基氧基）_喳啉。將苯并呋喃 -5-硼酸（0.14公克，1.2毫莫耳，根據顧德拜（G〇〇dby) JW; 托尼（Toyne)，K.J·;海爾德（Hird)，Μ·;費德曼（Friedman)， M.R.;遭斯（Jones)約翰，（j〇hn)C·之PCT國際專利案w〇 0121606, 2001所製得的）、！當量碳酸鈉（2·3毫升）、醋酸鈀 (0.010公克，0.040¾莫耳，阿德瑞曲）及三-鄰·甲苯膦（〇 〇3、❸ 公克，0.090毫莫耳，阿德瑞曲）加入包括7-(6_氯基嘧啶_4_ 基氧基）-喳啉（實例102 (a))(0.2〇公克，〇·78毫莫耳）及乙二醇 二甲醚（3毫升）的25毫升壓力小瓶中。將反應混合物在室溫 下以A沖洗15分鐘，接著將反應燒瓶密封及在8yc下加熱 16小時。在冷卻之後，將反應混合物以水（5〇毫升）及1當量 氫氧化鈉（50毫升）稀釋。將產物以二氯甲垸（2 & ι〇〇毫升） 萃取’經NadO4乾燥’過遽及在真空中濃縮。將粗物質以石夕 膠色層分離法(梯度：0-2%在甲醇中的2當量氨/二氣甲烷）純 化，獲得成為灰白色固體之標題化合物。熔點：234_237^ 87192.doc -247- 200410945 。MS (ESI，正離子）m/z: 340 (Μ+l)。 實例128
(a) 7-(6-硤基嘧啶-4-基氧基）-喳淋。將氫蛾酸（2.5毫升， 阿德瑞曲）加入包括7-(6-氯基嘧啶-4-基氧基）-喳啉（實例 102(a))(0.20公克，80毫莫耳）及碘化鈉（〇.2〇公克，1.2毫莫 耳，阿德瑞曲）的圓底燒瓶中。將反應混合物在4〇°C下攪拌 2小時，以1當量氫氧化鈉處理及以二氣甲烷（2 X 40毫升）萃 取。將合併的有機層經NajCU乾燥及在真空中濃縮。將粗 物質以矽膠色層分離法（梯度：2-2.5%在甲醇中的2當量氨/ 二氣甲烷）純化，獲得成為黃色固體之標題化合物。
(b) 7-[6-(4-溴苯基）-喊淀-4-基氧基]琳。將4-溴苯基酬 酸（0.14公克，0.68毫莫耳，阿德瑞曲）當量碳酸鈉（14毫 升）加入包括7-(6-碘基嘧啶-4-基氧基）-喳啉（〇」6公克，〇·45 ¢:莫耳）及乙一醇一甲醚（2¾升）的5毫升圓底燒瓶中。將反 應混合物在室溫下以N2沖洗15分鐘，並加入細（〇)_肆-三苯 膦（0.030公克，0.020毫莫耳，史提姆化學）。將反應混合物 在100°C及N2氣下加熱1.5小時，接著在室溫下以水（5〇毫升） 處理。將混合物以EtOAc (2 X 1〇〇毫升）萃取，並將合併的有 機層經NaJO4乾燥及在真空中濃縮。將粗物質以石夕膠色層 -248- 87192.doc 200410945 分離法（梯度：1—2%在甲醇中的2當量氨/二氣甲烷）純化，獲 得成為白色固體之標題化合物。熔點·· 160-162°C。MS (ESI， 正離子）m/z: 378 (M+1)。 實例129 (a) 4,6-二碘基嘧啶。將4,6-二氯基嘧啶（ΐ·〇公克，6.7毫莫 耳’阿德瑞曲）、Nal (1.4公克，9·0毫莫耳）與氫碘酸（20毫升 ’ 0.15莫耳）之混合物在4〇°C下加熱1小時及在室溫下再揽拌 20小時。將反應混合物以1〇當量Na〇H鹼化成PH 10。以過 濾收集所得沉澱物，以水清洗及在真空中乾燥，得到成為淺 黃色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 332 (M+2)。
(b) 4-(6-碘基嘧啶-4-基氧基）-苯并嘧唑-2-基胺。將在 DMSO (3·〇毫升）中的4,6-二碘基嘧啶（720毫克，2.2毫莫耳） 、2-胺基苯并嘧唑-4-醇（360毫克，2.2毫莫耳，卡波吉 (〇&11)〇〇611))與1(：2€：〇3 (430 毫克，3.1 毫莫耳）之混合物在 80〇c 下加熱1小時。允許反應混合物冷卻至室溫，以水處理及揽 拌18小時。以過濾收集所得沉澱物，以水清洗及在真空中 乾燥，得到成為淺黃色固體之標題化合物。MS (ESI，正離 子）m/z: 371 (M+1)。 -249- 87192.doc 200410945
(c) 4-[6-(4-溴苯基）-p密淀-4-基氧基]-苯并P塞吐_2_基胺。將 4-溴苯基關酸（0.23公克，1.5毫莫耳，阿德瑞曲）、2當量碳 酸鉀（1.2毫升）及鈀（0)-肆-三苯膦（〇·〇5〇公克，〇·〇4〇毫莫耳 ’史知:姆化學）加入包括4-(6 -ί典基ρ密淀-4-基氧基）-苯并p塞吐 -2-基胺（0.30公克’0.81毫莫耳）及1:1之甲苯：EtOH (2毫升） 的5毫升微波小瓶中。將反應混合物在微波合成器中以ι4〇 C加熱10分鐘’允許冷卻至室溫，並以水（5毫升）及1當量氫 氧化鈉（50毫升）稀釋。將混合物以EtOAc (2 X 100毫升）萃取 ’並將合併的有機層經NadCU乾燥及在真空中濃縮。將粗 物質以矽膠色層分離法（梯度：〇_65%之Et〇Ac/己烷）純化， 獲得標題化合物。熔點：228-229°C。MS (ESI，正離子）m/_z: 401 (M+1) 〇 、 實例130
N-{4-[6-(4-溴苯基）-嘧啶-4-基氧基]-苯并嘍唑-2-基卜乙 醯胺。將無水甲苯（3毫升）及醋酸酐（0.010毫升，〇·39毫莫耳 ’阿德瑞曲）加入包括4-[6-(4-溴苯基）-嘧啶-4-氧基]-苯并ρ塞 哇_2_基胺（實例129⑷）(0.050公克，0.13毫莫耳）的50毫升圓 底燒脱中。將混合物在9〇°c下加熱，並以TLC監控反應進度 87192.doc -250- 200410945 (在50%之EtOAc/己垸中顯像）。在達到完成之後，允許反應 混合物冷卻至室溫，以過濾收集白色沉澱物，以Μ· (5 毫升）清洗及在真空下乾燥，獲得选 行成為白色固體之標題化合 物。熔點：271-272°C。MS (ESI 正鉍工、, 、w，止離子）m/z: 441 (M+1)。 實例13 1
Vyv°yy% 2-[6十奎琳-7-基氧基基]着。將二氯甲燒（3毫升） 加入包括7-[6-(2-甲氧基苯基）_嘧啶_4_基氧基卜喹啉（實例 109)(0.09公克，〇·27毫莫耳）的5〇毫升圓底燒瓶中。將溶液 冷卻至-78°C，並加入ΒΒγ3(〇.82毫升，〇·82毫莫耳，在二氯 甲烷中的1當量溶液，阿德瑞曲）。允許反應混合物經丨小時溫 熱至罜溫及接著冷卻至_78°c，並以飽和碳酸氫鈉（1〇毫升） 中止。將反應混合物水（50毫升）稀釋及以二氯甲烷（2 χ 1〇Ό 耄升）萃取。將合併的有機層經Na2S〇4乾燥及在真空中濃縮 。將所得固體懸浮在甲醇（丨5毫升）中，並以過滤收集剩餘固 體及在真芝下乾燥，獲得成為白色固體之標題化合物。熔 點·· 188-191t。MS (ESI，正離子）m/z: 316 (M+i)。 實例132
7-(6-吡啶-3-基嘧啶-4-基氧基）_喳啉。將3_二乙基（3_吡啶 87192.doc -251 - 200410945 基）甲硼烷（0.21公克，15毫莫耳，阿德瑞曲”工當量碳酸鈉 (1·8愛升）及鈀（0)-肆-三苯膦（〇 14公克，〇15毫莫耳，史提 姆化學）加入包括7-(6-氯基嘧啶_4_基氧基）_喳啉（實例 102(a))(0.30公克，1.2毫莫耳）及乙二醇二甲醚（2毫升）的5毫 升微波小瓶中。將小瓶密封，並在微波合成器中以2〇(rc加 熱20分鐘，允許冷卻至室溫，並將反應混合物以1當量氫氧 化鈉（25¾升）稀釋及以二氣甲烷χ 5〇毫升）萃取。將有機 層合併，經Na2S〇4乾燥，過濾及在矽膠上濃縮。將粗物質以 矽膠色層分離法（梯度：1_2%在甲醇中的2當量氨/二氯甲烷） 純化’獲得成為灰白色固體之標題化合物。熔點：155_158。〇 。MS (ESI，正離子）m/z: 301 (M+1)。 實例133
(a) 4-(6-氯基嘧啶-4_基氧基）-苯并嘍唑基胺。將碳酸鉀 (4.1公克，30毫莫耳，阿德瑞曲）及二甲基亞砜（1〇毫升）加入 包括4,6-二氣基嘧咬（9·〇公克，60毫莫耳，阿德瑞曲）及2-胺 基苯并嘍吐-4-醇（5.0公克，30毫莫耳，卡波吉）的1〇〇毫升圓 底燒瓶中。將反應混合物在95°C下以攪拌加熱4.5小時，並 在室溫下16小時。以過濾收集所得固體，以水（5〇〇毫升）及 二氯甲烷（500毫升）清洗，並在真空下乾燥，獲得成為黃色 固體之標題化合物。 87192.doc -252- 200410945
(b)4_[6-(2,2-二甲基_2,3-二氫苯并呋喃-6_基嘧啶-心基 氧基]-苯并魂咬-2-基胺。將包括2,3_二氫-2,2-二甲基苯并吱 喃-6-硼酸（ι·〇公克，5.4毫莫耳，凱姆夏普（chemshop))、4_(6- 氯基嘧啶-4-基氧基）-苯并噻唑-2-基胺（1.0公克，3.6毫莫耳） 及乙二醇二甲醚（6毫升）的5〇毫升圓底燒瓶以沁脫氣15分鐘 。加入2當量碳酸鉀（5.4毫升）及鈀（〇)_肆_三苯膦（〇.62公克， 0.54¾莫耳’史提姆化學），並將反應混合物在9〇勺下加熱 16小時，接著允許達到室溫，以水（2〇〇毫升）稀釋及以二氯 甲烷（2 x 200耄升）萃取。將二氯甲烷層經Na2S〇4乾燥，過濾 及在真2下 >辰縮。將橘色固體懸浮在甲醇（5〇毫升）中，以過 /慮^集，並接著以甲醇（50毫升）及二氯甲燒（50毫升）清洗」 1又仵‘題化合物。熔點：247-2481。MS (ESI，正離子）m/2: 391 (M+1) 〇 實例134
N，{4_[6-(2,2、 氧基l·苯并p塞嗤 (〇·4〇 毫升，3.8 | 基-2,3_二氲1址 氫苯并呋喃-6_基）-嘧啶-4-基氧基]-笨并崎 (2,2·二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基）_嘧啶基 .嗜嗤-2-基卜乙醯胺。將甲苯（7毫升）及醋酸纤 毫莫耳，阿德瑞曲）加入包括4·[6-(22-二甲 ρ塞唾-2-基 87192.doc 200410945 胺（實例133(b))(0.50公克，1.3毫莫耳）的1〇〇毫升圓底燒瓶中 。將反應混合物在85t下加熱2小時。在真空中除去甲苯， 並將所得橘色固體再溶解在二氯甲烷（125毫升）中，以水 (150毫升）清洗，經Na2S〇4乾燥及在真空中濃縮。將所得橘 色固體懸浮在二氣甲烷（100毫升）中，以過濾收集及在真空 下乾燥，獲得成為白色固體之標題化合物。熔點：224_225t ° MS (ESI，正離子）m/z: 433 (M+1)。 實例135
(a) 1-甲氧基甲氧基-3-三氟甲基苯。將氯甲基甲醚（1·5毫 升，20毫莫耳，阿德瑞曲）逐滴加入在〇它下包括在二氯甲 烷（6毫升）中的α，α，α-三氟基間-甲酚（2〇毫升，16毫莫耳， 阿德瑞曲）及Ν，Ν_二異丙基乙胺（5·7毫升，33毫莫耳，阿德 瑞曲）之溶液的50毫升圓底燒瓶中。允許反應混合物達到室 溫及攪拌3小時，然後在真空下除去溶劑。接著將扮〇八以1〇 耄升）加入反應燒瓶中，並以過濾除去所得白色固體。將過 濾物在矽膠上濃縮，並將粗物質以矽膠色層分離法（梯度： 2.4-10%足EtOAc/己烷）純化，獲得成為澄清的無色油之標題 化合物。 f3c
b-oh OH
87192.doc -254- 200410945 (b) 2-甲氧基甲氧基-6-三氟甲基苯基_酸。將第二丁基鋰 (220毫升，290毫莫耳，在己烷中的h35當量，阿德瑞曲）逐 滴加入在-40 °C及氬氣下在無水醚（250毫升）中攪拌的 N，N，N’，N’-四甲基乙撐二胺（45毫升，〇·29毫莫耳，阿德瑞曲） 之溶液中。在-40°C下攪拌15分鐘之後，逐滴加入1 _甲氧基甲 氧基-3-三氟甲基苯溶液（1〇〇毫升，在無水醚中的2·4當量） ，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在_78。(：下緩慢加 入硼酸三甲酯（82毫升，〇·72毫莫耳，阿德瑞曲），並將反應 混合物在室溫下攪拌16小時。將冰水（1 〇〇毫升）加入反應混 合物中，在攪拌ίο分鐘之後，將其轉移至2公升摩頓（Morton) 燒瓶中及與1當量氫氧化鈉（1公升）劇烈攪拌丨小時。將有機 與水層分開’並將水層以醚（5〇〇毫升）清洗。將水層在冰浴 中冷卻及以冰醋酸處理，直到其達到pH 5為止。以過濾收 集白色固體’並以水（1公升）、己烷（1公升）清洗，並在真空 下乾燥，獲得成為灰白色固體之標題化合物。 、
(c) 4-[6-(2-甲氧基甲氧基—4-三氟甲基苯基)_嘧啶-4-基氧 基]-苯并噻唑-2-基胺。將2當量碳酸鉀（u毫升，22毫莫耳） 加入包括2-甲氧基甲氧基-4-三氟甲基苯基_酸（3.6公克，14 毫莫耳）、4-(6-氯基嘧啶-4-基氧基）-苯并嘍唑基胺（實例 133(a))(2.0公克，7.2¾莫耳）及乙二醇二甲醚（13毫升）的圓 -255 - 87192.doc 200410945 底燒瓶中。接著將混合物以N2沖洗15分鐘，並加入鈀（〇)_ 肆-三苯膦（〇·42公克，0.36毫莫耳，史提姆化學）。將反應混 合物在8 0 C下加熱16小時，允許冷卻至室溫，以水（3 〇 〇毫 升）稀釋及以二氯甲烷（2 X 200毫升）萃取。將合併的二氯甲 烷層以食鹽水（200毫升）清洗，經Na2S04乾燥及在真空下濃 縮。將所得白色固體懸浮在MeOH (50毫升）中及以過濾收集 ’獲得成為白色固體之標題化合物。熔點：175-1761：。MS (ESI，正離子）m/z: 449 (M+1)。 實例136
(a) N-[4-(6-氣基嘧啶-4-基氧基）-苯并嘍唑-2-基]-乙醯胺 。將甲苯（10毫升）及醋酸酐（41毫升，43毫莫耳，阿德瑞曲） 加入包括4-(6-氣基嘧啶-4-基氧基）-苯并P塞唑-2-基胺（實例 133(a))(4.0公克，14毫莫耳）的圓底燒瓶中。將反應混合物 在85°C下加熱2小時，接著在室溫下攪拌16小時。在真空下 除去溶劑’並將所得橘色固體懸浮在二氯甲烷中，以過濾 收集及在真空下乾燥’獲得成為灰白色固體之標題化合物 。溶點：268-275°C。MS (ESI，正離子）m/z: 321 (M+1)。
〇 87i92.doc 256- 200410945 (b) N-{4-[6-(2-甲氧基甲氧基-4-三氟甲基苯基）_p密咬_4-基氧基]-苯并p塞峻-2-基卜乙酸胺。將2當量碳酸鮮（19毫升，38 毫莫耳）加入包括2-甲氧基甲氧基-4-三氟甲基苯基g朋酸（實 例135(b))(6.2公克，25毫莫耳）、N-[4-(6-氯基嘧啶-4_氧基）_ 苯并嘍唑-2-基]-乙醯胺（4.0公克，13毫莫耳）及乙二醇二甲 醚（25毫升）的圓底燒瓶中。接著將混合物以氮沖洗15分鐘， 並加入鈀（0)-肆-三苯膦（0.73公克，0.63毫莫耳，史提姆化 學）。將反應混合物在80°C下加熱16小時，以水（3〇〇毫升） 稀釋及以二氯甲烷（2 X 200毫升）萃取。將合併的有機萃取液 以食鹽水（200毫升）清洗，經NadCU乾燥及在真空中濃縮。 將所得白色固體懸浮在MeOH (50毫升）中及以過濾收集，獲 得成為灰白色固體之標題化合物。熔點：223.0-225.3。(：。 MS (ESI，正離子）m/z: 492 (M+1)。 實例137
N-{4-[6-(2-經基-4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-苯并 噻唑-2-基卜乙醯胺。將三氟醋酸（01〇毫升，ι·3毫莫耳，阿 德瑞曲）逐滴加入在二氯甲烷（1〇毫升）中攪拌及在冰浴中冷 卻的Ν- {4-[6·(2-甲氧基甲氧基-4-三氟甲基苯基 >嘧啶-4-基 氧基卜苯并嘍唑-2-基}-乙醯胺（實例136(b))(〇.5〇公克，1.0毫 莫耳）之落液中。將反應混合物在室溫揽拌16小時，以二氯 甲心（5耄升）稀釋及以碳酸氫鋼飽和溶液中止。將反應混合 87192.doc - 257 - 200410945
物以水（100毫升）稀釋， 將合併的有機萃跑说如 離子）m/z: 445 (M+1)。 實例138 、口併的有機萃取液在真空中濃縮。將所得白色固體懸浮 eMeOH (50¾升）中，以過濾收集及在真空下乾燥，獲得成 為白色固體之標題化合物。熔點：3〇2_3〇4。。。ms (esi，正
2-[6·(2-胺基苯并噻唑_4_基氧基）_嘧啶_4_基]_5•三氟甲基 酉π。將二氟化硼二乙醚（1·5毫升，12毫莫耳，阿德瑞曲 下以攪拌加入包括在二氯甲烷（39毫升）中的4_[6_(2_甲氧基 甲氧基-4-三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基卜苯并噻唑基胺 (實例135(C))(1.8公克，3.9毫莫耳）之溶液的1〇〇毫升圓底燒 瓶中。接著將反應混合物在下攪拌丨小時及在室溫下》 時。將混合物在0°C下以飽和碳酸氫鈉中止及以二氯甲烷 X 100毫升）萃取。將合併的有機萃取液經Na2S〇4乾燥，過濾 及在真$中濃縮。將粗物質以矽膠色層分離法（梯度：〇-3% 在甲醇中的2當量氨/二氯甲烷）純化，產生成為非晶形白色 固體之標題化合物。ms(esi，正離子）m/z:4〇6(M+i)。 實例139
87192.doc - 258 - 200410945 N-{4-[6-(2-芊氧基-4-三氟甲基苯基嘧啶基氧基]-苯 并嘧唑-2-基卜乙醯胺。將芊基溴（〇〇53毫升，〇.45毫莫耳， 阿德瑞曲）加入在無水丙酮（2毫升）中的N_{心[6-(2_羥基-4-二氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-苯并p塞唑_2_基卜乙醯胺（實 例137)(0.20公克’ 0.50毫莫耳）與碳酸鉀（〇〇62公克，〇.45毫 莫耳，阿德瑞曲）之混合物中，並將反應混合物在7〇。〇下加 熱2小時。在真空下除去溶劑，並將殘餘物以水（5()毫升）稀 釋及以醚（2 X 100毫升）萃取。將合併的有機萃取液以水（1〇〇 笔升）清洗’經NajCU乾燥，過濾及在真空下濃縮。將粗物 質以矽膠色層分離法（梯度：5_60%之Et〇Ac/己烷）純化，獲得 成為白色固體之標題化合物（〇·〇3〇公克，13%)。溶點： 201-203 C。MS (ESI，正離子）m/z: 537 (M+1)。 實例140
三氟甲烷磺酸2-[6-(2-乙醯基胺基苯并嘧唑-4-基氧基）-口密淀-4-基]三氟甲基苯酯。將Ν，Ν·二異丙基乙胺（2·4毫升 ’ 14毫莫耳，阿德瑞曲）加入在二氣甲烷（10毫升）及DMF (10 毫升）中的Ν-{‘[6-(2-羥基-4-三氟甲基苯基）_嘧啶-4-基氧 基l·苯并嘍唑_2-基}-乙醯胺（實例137)(1.5公克，3.4毫莫耳） 及N-苯基三氟甲烷績醯亞胺（15公克，4〇毫莫耳，阿德瑞 曲）之溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌2〇小時。加入 87192.doc - 259 - 200410945 水（50毫升），並將混合物以二氯甲燒（2χ⑼毫升）萃取。將 合併的有機萃取液以水⑽毫升）清洗，經Ν_4乾燥，過 濾及在真空下濃縮.將白色固體懸浮在甲醇毫升）中，以 過濾收集及在真空下乾燥，獲得成為白色固體之標題化合 物。熔點：209-212t；。MS (ESI，正離子）m/z: 58〇(m+i)。 實例141
>1_{4-[6_(4_二氟甲基-2-乙烯基甲基）_嘧啶_4-基氧基卜苯 并嘧唑-2-基卜乙醯胺。將三氟甲烷磺酸2_[6_(2_乙醯基胺基 苯并嘧唑-4-基氧基）-嘧啶_4_基]-5-三氟甲基苯酯（實例 140)(1.0公克，L7毫莫耳）溶解在1〇〇毫升圓底燒瓶中的二噁 烷（7.7毫升）中。將三丁基乙烯基甲錫烷（〇·6〇毫升，19毫莫 耳，福路卡）、氯化鋰（〇·22公克，5.1毫莫耳，阿德瑞曲）， 鈀（〇)-肆-三苯膦（0.040公克，〇·030毫莫耳，史提姆化學）及 少量2,6-二特丁基-4-甲基酚晶體（阿德瑞曲）加入溶液中。將 反應在98。(：下加熱5小時，然後在真空下除去溶劑，並將粗 物質以矽膠色層分離法（梯度·· 〇-1〇%之甲醇/二氯甲烷）純化 ’獲知成為黃色固體之標題化合物。溶點：234-237 °C。MS (ESI，正離子）m/z: 458 (M+1)。 實例142
200410945 2-[6-(2-乙驢基胺基苯并p塞吐-4-基氧基）_u密淀_4_基]_5_三 氟甲基苯甲酸甲酯。將臭氧通過在-78°C下在二氯甲燒（1毫 升）中的N-{4-[6-(4-二氟甲基-2-乙稀*基甲基）_7密咬基氧 基]-苯并嘍唑-2-基卜乙醯胺（實例ΐ4ΐ)(〇·〇5〇公克，〇11毫莫 耳）及氫氧化鈉（0.22毫升，在甲醇中的2.5當量溶液）之溶液 中。在溶液顯示明顯的藍色及發現黃色沉澱物時，則將反應 混合物以氧氣沖洗及以水（50毫升）稀釋。將產物以醚（2 χ5〇 毫升）萃取。將合併的醚層經NaJCU乾燥，過濾及在真空下 濃縮。將粗物質以矽膠色層分離法（梯度：〇-6〇%之Et〇Ac/己 烷）純化，產生成為非晶形白色固體之標題化合物。Ms (ESI， 正離子）m/z: 489 (M+1)。 實例143
(a) 1-(6-胺基- 3,3-二甲基-2,3-二氫啕噪_1_基）_乙酮。將氣 化錫（II)二水合物（〇·67公克，2.96毫莫耳，阿德瑞曲）及濃縮 HC1 (0.3毫升）加入在下在圓底燒瓶中以磁攪拌的在乙 醚（3毫升）中的1-(3,3-二甲基-6-硝基-2,3-二氫吲哚基）乙酮 (110毫克，0.47毫莫耳，根據w〇 03/049702 A2所製得的）之溶 液中。將反應混合物在0它下攪拌1〇分鐘，允許溫熱至25。〇， 接著在該溫度下攪拌18小時。將反應混合物以丨〇當量Na〇H (10毫升）清洗，以EtOAc萃取及在真空中濃縮，得到標題化 合物’在以下的步驟中使用未另外純化之該化合物。 87192.doc -261 - 200410945
(b) 1-(6-琪基- 3,3_二甲基-2,3-二氫峭嗓-1 —基）_乙酮。將亞 硝酸異戊酯（4毫升，30毫莫耳，阿德瑞曲）加入在〇]^£ (6〇 耄升）中的1-(6-胺基-3,3-二甲基-2,3-二氫啕哚_1-基）_乙酮 (2·2公克，10¾莫耳）、琪化銅（ι·9公克，毫莫耳，阿德瑞 曲）、碘（1.3公克，5毫莫耳，阿德瑞曲）與碘化鉀（1·7公克， 1 〇毫莫耳’阿德瑞曲）之混合物中。將反應在6 5。〇下加熱1 小時’並將不溶解物質經由（3鹽⑧墊過滤及以EtoAc清洗。 將過濾物以水性氫氧化銨、水性亞硫酸氫鈉及食鹽水清洗 。將有機層經NajO4乾燥，過濾，在真空下蒸發，並將殘 餘物以矽膠色層分離法（1:4之EtOAc/己烷）純化，得到成為 淺黃色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 316 (M+1) 〇 、
(c) 1-[3,3-二甲基 _6_(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼味-2-基）-2,3-二氫吲哚-1-基]-乙酮。將雙（頻哪醇根）二硼（56毫克 ，〇·22毫莫耳，阿德瑞曲）、醋酸鉀（59毫克，0.6毫莫耳）及 與二氣甲烷複合之[1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氣鈀（11)(1〇 毫克，0.07毫莫耳％，阿德瑞曲）加入溶解在DMSO (〇·5毫升） 中的1-(6•碘基-3,3_二甲基-2,3-二氫吲哚-1-基）-乙酮（63毫 87192.doc -262 - 200410945 克’ 0.2¾莫耳）中。將氮經$分鐘起泡流經反應。接著將反 應混合物在微波合成器以220°C加熱10分鐘，允許冷卻至室 溫’並分溶在EtOAc與食鹽水之間。將水層分開，以Et0Ac 萃取’並將合併的有機萃取液經Na2S04乾燥，過濾及在真 空下濃縮。以矽膠色層分離法（1: 25iEt〇Ac/己烷）的殘餘 物純化作用提供標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 316 (M+1) 〇
HO (d) 1_乙酸基-2,3-二氫_3,3-二甲基蚓哚-6-基關酸。將高碘 酸鋼（0.28公克，1.3毫莫耳，阿德瑞曲）加入在thF (4毫升） 與水（1毫升）之混合物中的1_[3,3_二甲基_6-(4,4,5,5-四甲基 -[1，3,2]-二氧硼味-2-基）-2,3-二氫<哚-1_基]-乙酮（〇.14公克 ’ 〇·44毫莫耳）之溶液中，並將混合物在25它下攪拌5分鐘、。 接著逐滴加入2當量HC1，並將反應混合物在25 °C下攪拌16 小時。將混合物分溶在Et〇Ac與食鹽水之間，將水層分開及 以EtOAc萃取。將合併的有機萃取液經Na2s〇4乾燥，過濾及 在真芝下;辰縮。以石夕膠色層分離法（5:1之EtOAc/己燒）的殘 餘物純化作用提供成為黃褐色固體之標題化合物。MS (ESi， 正離子）m/z: 234 (M+1)。
87192.doc -263 - 200410945 (e) l-{3,3-二甲基-6-[6_(峻琳 _7-基氧基）_嘧啶 _4-基]_2,3- 二氫喇哚-l-基卜乙酮三氟醋酸酯。將pd(pph3)4 (2〇毫克， 〇·〇17φ莫耳，史提姆化學）及水性Na2C〇3加入在〇]^£ (〇5 *升）中的1-乙醯基-2,3-二氫_3,3_二甲基啕哚基g明酸（4〇 Φ克，0.17毫莫耳）及7-(6-氯基嘧啶-4-基氧基）-喳啉（實例 102(a))(50毫克，0.19毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在8(rc 下加熱16小時，允許冷卻至室溫，並分溶在Et〇Ac與食鹽水 之間。將水層分開，以Et0Ac萃取，並將合併的有機萃取液 經NadO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法 (5:1之EtOAc/己烷）的殘餘物純化作用及接著以製備性 HPLC分離法供應成為白色泡沫之標題化合物。MS (ESI，正 離子）m/z: 411 (M+1)。 實例144
(a) 5-氯基-2-氟基-4-(4-三氟甲基苯基）-吡啶。類似於實例 1，使用在甲苯（1〇毫升）中的5_氯基_2_氟基-4•碘基吡啶（〇64 公克’ 2.5毫莫耳，艾斯凱姆）、4兴三氟甲基）苯晒酸（〇·52公 克’ 2.8毫莫耳，阿德瑞曲）、肆（三苯膦μ巴⑼(〇·29公克，〇 25 笔莫耳’史提姆化學）及水性碳酸鈉（在1〇毫升水中，〇.29公 克）製備標題化合物。以矽膠色層分離法（1:9之EtOAc/已烷） 的純化作用提供成為白色固體之標題化合物。MS m/z: 276 (M+1) 〇 87192.doc -264- 200410945
將溶劑蒸發，得到成為黃褐色固體之標題化合物。MSm/z 251 (M+1)。
(c) N-(4_羥基苯并噻唑基）-乙醯胺。將碳酸_(11公克 ，78¾莫耳）加入在MeOH (200毫升）中的醋酸2_乙醯基胺基 苯并違吐-4-基酯（9·7公克，39毫莫耳）之懸浮液中。將反應 混合物在2 5 C下揽掉6小時’將大邵份的溶劑在真空下蒸發 ，並將殘餘物以10% HC1酸化成pH 5。接著將混合物以Et0Ac (3 X)萃取，將合併的EtOAc萃取液以食鹽水清洗，經Na2S〇4 乾燥’過滤及在真空中濃縮’得到成為黃褐色固體之標題 化合物。MS m/z: 209 (M+1)。
CI 87192.doc -265 - 200410945 (d) N-{4-[5-氣基-4-(4-三氟甲基苯基）-吡啶-2-基氧基]-苯 并嘧吐-2-基卜乙醯胺。將NaH (29毫克，0.72毫莫耳）加入溶 解在DMSO (2毫升）中的N-(4-羥基苯并嘧唑-2-基）-乙醯胺 (0.13公克’ 0.6毫莫耳）中。在25°C下攪拌10分鐘之後 ，加入 5 -氣基-2-氟基-4-(4_三氟甲基苯基）_吡啶（實例^40))(0.11 公克’ 0.4毫莫耳）及碘化銅（8毫克，〇·〇4毫莫耳）。將反應混 合物在90 °C下加熱20小時，允許冷卻至室溫，並分溶在 EtOAc與食鹽水之間。將水層分開，以Et〇Ac萃取，並將合 併的有機萃取液經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮。以 石夕膠色層分離法（1:2.5之EtOAc/己烷）的殘餘物純化作用得 到成為白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 411 (M+1” 熔點：240.2-240.3〇C。 實例145
(a) 5-溴基-2-氣基-4-琪基p比啶。將正丁基麵（16·3毫升， 26¾莫耳，在己烷中的16克分子量溶液，阿德瑞曲）逐滴加 入在-78°C下在THF (15毫升）中攪拌的二異丙胺（3·6毫升，26 笔莫耳，阿德瑞曲）之溶液中。在加完之後，將反應混合物 在-78t下攪拌30分鐘。接著逐滴引入溶解在THF (15毫升） 中的5-溴基-2-氯基吡啶（5公克，26毫莫耳，蘭卡斯特），並 將反應在-78 C下再揽拌5小時。緩慢加入在丨5毫升中的 碘（8公克，31·5毫莫耳）之溶液，並將反應在-78T：下攪拌2 小時。加入THF與水（1:1，1〇〇毫升），以中止反應。允許混 87192.doc -266- 200410945
/ 。將水層以EtOAc萃取，並將合併的有機萃取液經Na2S〇4 乾煤，過濾及在真空下蒸發。自Et〇Ac/己烷的殘餘物再結 曰日作用提供成為棕色固體之標題化合物。
(b) 5-溴基-2-氯基-4-(4-三氟甲基苯基吡啶。類似於實 例1，使用在曱苯（1毫升）中的5_溴基_2_氯基碘基吡啶（〇1 公克’ 0.3毫莫耳）、4-(三氟甲基）苯g朋酸（68毫克，〇·36毫莫 耳’阿德瑞曲）、肆（三苯膦）麵（〇)(35毫克，〇〇3毫莫耳，阿 德瑞曲）及水性碳酸鈉（38毫克，在〇.3毫升水中）製備標題化 合物。以石夕膠色層分離法（1:9iEt〇Ac/己烷）的純化作用提 供成為白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 337、， 339 (M+1) 〇
(c) N-{4-[5-溴基-4-(4-三氟甲基苯基）-吡啶-2-基氧基]-苯 并p塞峻-2-基}-乙酸胺。類似於實例144(d) ’使用在DMF (0.5 毫升）中的N-(4-羥基苯并噻唑-2-基）-乙醯胺（實例144(c)) (94¾克，0.45毫莫耳）、5-溴基-2-氯基-4-(4-三氟甲基苯基）_ 87192.doc -267 - 200410945 吡啶（84毫克，0·25毫莫耳）及NaH (16毫克，〇4毫莫耳，阿 德瑞曲）’在150°C下加熱6小時，以製備標題化合物。以矽 膠色層分離法（1:3之EtOAc/己烷）的純化作用得到成為白色 固骨豆之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 5〇9，511 (M+1) 。熔點：245.7-245.8°C。 實例14 6
仏{4_[5_(4-氟苯基）-4_(4-三氟甲基苯基）_吡啶-2-氧基]-苯并噻峻-2-基}_乙醯胺。將Pd(PPh3)4(6毫克，0.005毫莫耳 ’阿德瑞曲）及水性NazCO3 (16毫克，在0.2毫升水中）加入在 二鳴、燒（1毫升）中的N-{4-[5-溴基-4-(4-三氟甲基苯基）·吡啶 氧基]-笨并P塞唑-2-基卜乙醯胺（實例l45(b))(51毫克，（M 毫莫耳）與‘氟苯基_酸（18毫克，0.13毫莫耳，阿德瑞曲） 之混合物中。將反應混合物在微波合成器中以160°C下加熱 30分鐘。以矽膠色層分離法（EtOAc/己烷）的純化作用得到成 為白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 524 (M+1)。熔點：112.3-130.1°C。 實例147
87192.doc -268 - 200410945 Ν-{4_[5·(4·三氟甲氧基苯基Η*三氟甲基苯基… -2-氧基]-苯并嘧峻·2_基卜乙酸胺三氟醋酸醋。類似於實例 "6,使用在二錢(2毫升)中的Ν部漠基邻·三氣甲基 苯基）_峨淀-2-氧基]_苯并嗓哇·2_基卜乙酿胺（實例⑷⑻) (〇 Ια克0.2毛莫耳）、4-(二敗甲氧基）苯基蝴酸（5 3毫克， 0.26毫莫耳’阿德瑞曲）、pd(pph3)4(23毫克，〇〇2毫莫耳， 阿“瑞曲）及水性NaaCO3 (32毫克，在0 4毫升水中）製備 該物 質。以矽膠色層分離法（1:REt〇Ac/己燒）的純化作用及接 著以製備性HPLC分離法得到成為白色固體之標題化合物。 MS (ESI，正離子）m/z: 590(M+1)。熔點·· 212 9_222 3<t。 實例148
(a) (3-三氟甲基苯基）胺基甲酸特丁酯。將3-(三氟甲基） 私胺（5.0公克’ 3 1耄莫耳，阿德瑞曲）、thf (100毫升）、二 碳酸二特丁酯（20公克，93毫莫耳，阿德瑞曲）及4-(二甲胺 基）吡啶（0.38公克，3.1毫莫耳，阿德瑞曲）加入250毫升圓底 燒瓶中。將混合物在回流下加熱3小時。加入K2C〇3 (13公克 ，93毫莫耳）及MeOH (50毫升），並繼續加熱18小時。在冷 卻至室溫之後，將混合物以CH2C12稀釋，接著過濾及以 CH2C12清洗。將過渡、物濃縮，供應棕色油。將油溶解在EtOAc (200毫升）中，並以H20 (2 X 100毫升）、食鹽水（1 X 1〇〇毫升） -269- 87192.doc 200410945 清洗，經Na2S〇4乾燥，過濾及在矽膠上以真空濃縮。以從 〇%至15%在己烷中的£沁心溶液梯度的矽膠色層分離法的 純化作用供應成為無色油之標題化合物，在放置時固化成 白色固體。]VIS (ESI，負離子）m/z: 260 (M-1)。
(b) [2-(6-氯基嘧啶-4-基）-5-三氟甲基苯基]胺基甲酸特丁 醋。（類似於伯斯那德（B〇isnard)，S·;卡玻奈爾（Carbonnelle)， A. C·;朱（Zhu)，J·之 〇rg· Let· 2001，3, 2061-2064 及海瓦瓦山 (Hewawasam)，Ρ·;明威爾（Meanwell) Ν· Α·之 Tetrahedron Lett· 1994, 35, 7303的步驟）。將第二BuLi (17毫升，在環己烷中的 1.3克分子量溶液，阿德瑞曲）經1〇分鐘加入包括在-4〇1下 在THF (100毫升）中攪拌的（3-三氟甲基苯基）胺基曱酸特丁 酉旨（2.5公克’ 9.6毫莫耳）的500毫升圓底燒瓶中。將混合物 在-40°C下攪掉1小時，並接著冷卻至-78。〇。經1〇分鐘加入 硼酸三甲酯（4·4毫升，38毫莫耳，阿德瑞曲）。允許反應混 合物溫熱至室溫及在該溫度下攪拌丨〇分鐘。將混合物以水 性ΚΗβΟ4中止及濃縮，以除去thf。接著將水性混合物以 £tOAc (3 X 100毫升）萃取，並將合併的萃取液以食鹽水清洗 ，經NaJCU乾燥，過濾及濃縮，供應黃色泡沫。將泡沫溶 解在CH3CN (30毫升）中，並以4,卜二氣基嘧啶（41公克，28 毫莫耳’阿德瑞曲）處理及接著以在H2〇 (30毫升）中的 87192.doc -270- 200410945
Na2C03 (2·9公克，28毫莫耳）之溶液處理。接著加入肆丨二苯 膦）鈀（0)(0.53公克，0.46毫莫耳，史提姆），並將混合物在 75°C下攪拌15小時。在允許冷卻至室溫之後，將混合物在 真空中濃縮，除去CHfN，並接著以EtOAc萃取。將合併的 萃取液以Ηβ及食鹽水清洗，經Na2S〇4乾燥及在真空中濃縮 。以從0%至10%在己烷中的EtOAc溶液梯度的石夕膠色層分離 法的殘餘物純化作用供應成為無色油之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 374 (M+1)。
(c) {2-[6-(2-胺基峻淋-8-氧基）密淀-4-基]-5-三氟甲基苯 基}-胺基甲酸特丁酯。將氫化鈉（0.21公克，8.8毫莫耳，95% 乾燥，阿德瑞曲）分批加入在〇°C下在THF (75毫升）中的2-胺基喹啉-8-醇（1.2公克，8.0毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液中。 在〇°C下攪拌15分鐘之後，緩慢加入在THF (25毫升）中的 [2-(6-氣基嘧啶-4-基）-5-三氟甲基苯基]胺基甲酸特丁酯（3.0 公克’ 8.0毫莫耳）之溶液。允許反應溫熱至室溫及攪拌2小 時。將反應冷卻至〇°C，並分批加入另外的NaH (0.11公克， 4.4毫莫耳，95%乾燥，阿德瑞曲）。允許反應溫熱至室溫及 攪拌2小時，並接著冷卻至〇。〇，小心加入H20 (10毫升）。將 反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物溶解在醋酸乙酯（50 毫升）中，以H2〇 (2 X 25毫升）、1當量Na〇H (20毫升）、H20 (2 87192.doc -271 - 200410945 X 50毫升）清洗，經MgS〇4乾燥，過濾及在真空中濃縮。以 矽膠色層分離法（2:1之EtOAc:己烷）的純化作用供應成為白 色固體之標題化合物。熔點：194-195°C。MS (ESI，正離子） m/z: 498 (M+1)。以分析計算 C25H22F3N503: C，60.36; H，4.46; F，11·46; N，14.08 ;實驗值·· C，60.56; Η，4·50; F，11.57; N， 14.11 〇 實例149
8-[6-(2-胺基-4-三氟甲基苯基密淀-4-基氧基]-π奎淋_2_ 基胺。將在二噁烷中的4克分子量HC1 (15毫升）加入{2-[6-(2-胺基喳啉-8-基氧基）-嘧啶-4-基]-5-三氟甲基苯基卜胺基 甲酸特丁酯（實例148)(0.10公克，0.20毫莫耳）中。將反應混 合物攪拌16小時及接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解在 EtOAc (20毫升）中，並以NaHC03 (2 X 50毫升）清洗，經
NaeCU乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（2: i 之EtO Ac ··己燒）的純化作用供應成為稠的黃色油之標題化 合物。熔點：233-234°C 〇MS (ESI，正離子）m/z: 398 (M+1)。 實例150
-272- 87192.doc 200410945 {2-[6-(2-乙醯基胺基苯并嘧唑-4-基氧基）-嘧啶-4-基] 三氟甲基苯基卜胺基甲酸特丁酯。將NaH (0.68公克，28毫 莫耳，在礦物油中的60%分散液）加入在DMF (200毫升）中的 Ν_(4·經基苯并TT塞吐-2-基）-乙酿胺（實例i44(c))(96公克，27 毫莫耳）之溶液中，並將混合物在〇°C下攪拌15分鐘。接著 加入[2-(6-氣基嘧啶-4-基）-5-三氟甲基苯基]胺基甲酸特丁 酉旨（實例148(b))(10公克，26毫莫耳），並允許反應混合物溫 熱至室溫及攪拌4.5小時。將反應混合物以jj2〇 (2〇〇毫升）中 止，並倒入包括30%之醋酸乙酯/己烷（5〇〇毫升）及1當量 NaOH (800毫升）之溶液中。將所形成的白色沉澱物過濾， 並將遽塊以H2〇 (100毫升）及1〇%之Et〇Ac/己烷（1〇〇毫升）清 洗。將濾塊在真2中乾燥，再溶解在丙酮/甲醇混合物中及 吸附在矽膠上。以矽膠色層分離法（2niEt〇Ac/己烷）的純 化作用供應成為白色結晶狀固體之產物。熔點：194_195ac。 MS (ESI，正離子）m/z: 546 (M+1)。 、 實例151
N-{4_[6-(2-胺基冰三氟甲基苯基）_峻啶-4氧基]_苯并嘧
丁酯（實例150)(0.35公克 87192.doc -273 - 200410945 0.60毫莫耳）中。將混合物攪拌16小時及接著在真空中濃缩 。將殘餘物溶解在醋酸乙醋（40毫升）中，並以飽和肺⑺^ X 70毫升）清洗，經Na2S〇4乾燥及在真空中濃縮”^夕膠色 層分離法（2:REt0Ac:己燒）的純化作用供應成為稠的黃色 油之標題化合物。熔點：16〇_161t。Ms (Esi，正離子）汝 446 (M+1)。以分析計算 c20H14F3N5〇2S.0·4Η2Ο: C, 53.07; H， 3.30; F，15.47; Ν，12.59 ;實驗值：c，5312; H，3 27; f，i$ ι9; N，12.70。 ’ ’ 實例152
N-{2-[6-(2-乙醯基胺基苯并p塞嗅氧基）_峻淀_4_基]_5_ 二氟甲基苯基卜乙醯胺。將醋酸酐（〇〇9〇公克，〇·8〇毫莫耳 ，阿德瑞曲）加入在甲苯（1〇毫升）中的Ν_{4_[6_(2_胺基_4_三 氟甲基苯基）-嘧呢-4-基氧基]_苯并噻唑_2_基卜乙醯胺（實例 151)(0.20公克，0.50¾莫耳）之懸浮液中。將反應混合物在 回流下加熱3小時，允許冷卻至室溫及在真空中濃縮。將殘 餘物落解在EtOAc (20毫升）中，並以飽和NaHC〇3 (2 χ 2〇毫 升）清洗’經NadO4乾燥’過濾及在真空中濃縮。以矽膠色 層分離法（1:1:0.5之CHei2/己烷/EtOAc)的純化作用提供成 為灰白色固體之標題化合物。溶點：259_261°C。MS (ESI，正 離子）m/z: 488 (M+1)。 87192.doc -274- 200410945 實例153 0=^
NH N-{2-[6-(2-乙Si基胺基苯并p塞嗤-4-氧基）-喊淀-4-基]-5-三氟甲基苯基卜2-環己基乙醯胺。將草醯氯（0.84毫升，I/； 毫莫耳，在CHKh中的2克分子量溶液，阿德瑞曲）逐滴加 入在CH2C12 (5毫升）及DMF (2滴）中的環己基醋酸（〇16公克 ，Μ毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液中。在加完及氣體的放出停 止之後’將反應混合物在40°C下加熱30分鐘。將過量草醯 氯及CHAh在真2中蒸發，提供黃色油。將油逐滴加入在 室溫下在丙酮（15毫升）中的N-{4-[6-(2-胺基-4-三氟甲基苯 基）-嘧啶-4-基氧基]-苯并魂吐-2-基卜乙醯胺（實例15 ι)(〇·25 公克，0.56毫莫耳）及三乙胺（〇·2〇毫升，丨.7毫莫耳，阿德瑞 曲）之落液中。將反應混合物攪拌16小時及接著在真空中濃 縮。將殘餘物溶解在EtOAc (1〇毫升）中，並以飽和NaHc〇3 (2 X 20毫升）清洗，經Nhscu乾燥，過濾及在真空中濃縮。以 矽膠色層分離法（1:1:0.5之CHaCh/己烷/EtOAc)的純化作用 提供成為白色結晶狀固體之標題化合物。熔點：288_289。〇 。MS (ESI，正離子）m/z: 570(M+1)。 額外的實例 依照以上的實例153所述之步驟或其稍微修改的步驟及 87192.doc -275 - 200410945 依照熟悉本技藝的人熟知的步驟，自市售的商品試劑製備 以下的實例：
87192.doc 276- 200410945 156、 --- ΤΓ~ ΗΝ-Υ F3C>y^ Ν— ' tvv°yVs O^/NH N^N 530 (M+l) 273-275 157 NH ^rr°^s O^NH N^N 6 N 551.1 (M+l) >295 158 1 〇=^ NH I。汐 O^NH N^N ά 551.1 (M+l) 294- 295 實例159 4
Ν-(4-{6-[2·(環己基甲胺基l·4-三氟甲基苯基]-嘧啶-4-氧 基卜苯并嘧唑-4-基）-乙醯胺。將環己烷羧醛（〇」公克，ο; 耄莫耳，阿德瑞曲）加入在1，2_二氣乙烷（1〇毫升）中的 [6-(2-胺基-4-二氟甲基苯基）_嘧啶_4_基氧基]_苯并嘍唑 87192.doc -277- 200410945 基卜乙醯胺（實例151)(0.17公克，0·3毫莫耳）之溶液中，並將 混合物在40 C下攪拌2小時。加入三乙酿氧基调氫化鈉（〇 公克，1 · 9毫莫耳’阿德瑞曲）’並將反應混合物在室溫下揽 拌18小時。在加完水（2毫升）之後，將反應混合物在真空中 蒸發。將殘餘物以Η2〇(ιο毫升）稀釋，並以Et〇Ac(2x2〇€ 升）萃取，經NajO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色 層分離法（6:1之己坑· EtO Ac)的純化作用供應成為黃色固體 之標題化合物。熔點：232-234°C。MS (ESI，正離子）m/z: 542 (M+1) 〇 實例160 0=^
NH
4-({2-[6-(2-乙醯基胺基苯并嘧唑-4-基氧基）-嘧啶-4-基 ]-5-三氟甲基苯基胺基卜甲基）_六氩吡啶-^羧酸特丁酯。根 據實例159所述之步驟，自N-{4-[6-(2-胺基-4-三氟甲基苯基) -嘧啶-4-基氧基]-苯并，塞唑_2-基}-乙醯胺（實例151)及 N-Boc-4-六氫吡啶基羧醛製備標題化合物。MS (ESI，正離 子）m/z: 643 (M+1)。 實例161 87192.doc -278 - 200410945
NH
N-[4-(6-{2-[(六氫吡啶-4-基甲基）-胺基]-4-三氟甲基苯基} 呢-4-基氧基苯并嘧唑基卜乙醯胺。將三氟醋酸（3〇 毫升’阿德瑞曲）加入在CH2C12(10毫升）中的4-({2-[6-(2-乙 驢基胺基苯并嘧唑_4_基氧基）_嘧啶_4_基]-5-三氟甲基苯基 胺基}-甲基）-六氫吡啶-；μ羧酸特丁酯（實例16〇)(〇·2〇公克， 〇·30毫莫耳）之溶液中。允許反應混合物在室溫下攪拌3小時 及接著在真2中濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc (30毫升）中， 以飽和NaHC〇3 (2 X 30毫升）清洗，經NaJCU乾燥，過濾及 在真2中濃縮。以矽膠色層分離法（2:1<Et〇Ac :己烷）的純 化作用供應成為黃色膜之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 543 (M+1)。 實例162
心· 一-」〆二軋τ I笨基丨·胺』 甲酸特丁醋。（類似於伯斯那德，s.;卡破奈爾，ac•朱_
之 〇rg.Let.2〇(n，3,2061_206^M^，p;MH 87192.doc •279- 200410945 之 Tetrahedron Leu. 1994, 35, 7303 的步驟）。將第二BuLi (1〇〇 毫升’在環己炫中的1.3克分子量溶液’阿德瑞曲）經2〇分鐘 加入包括在-40°C下在THF (400毫升）中攬拌的〇_三氟甲基 苯基）胺基曱酸特丁酯（15公克，57毫莫耳）的1公升三頸圓底 燒瓶中。將混合物在-40°C下攪拌1小時及接著冷卻至_78t 。經10分鐘加入爛酸三甲酷（26毫升，23〇莫耳，阿德瑞曲） 。允許反應混合物溫熱至室溫及攪拌0·5小時，並接著以i 克分子量水性NaH2P〇4 (200^升）及H2〇 (200毫升）中止。將 浴液丨辰細’除去THF及5衣己fe，並將水性殘餘物以Et〇Ac (2 X 250毫升）萃取。將合併的萃取液以食鹽水清洗，經Na2S〇4 乾燥，過濾及在真空中濃縮，供應黃色泡沫（丨6公克）。將黃 色泡沫（6.2公克）、7-(6-氯基嘧啶-4-氧基）-喳啉（實例1〇2 (a)) (3.0公克，11·6毫莫耳）、甲·苯（50毫升）、EtOH (12毫升）及水 性K2C〇3 (35毫升，1克分子量）加入配備回流濃縮器之25〇 毫升圓底燒瓶中。將燒瓶小心移出及以N2回充兩次。接著 加入肆（三苯膦）免（〇)(〇·67公克，0.58毫莫耳，史提姆），並再 將燒瓶小心移出及以Ν2回充兩次。接著將混合物在80°C下 劇烈攪拌17小時。在允許反應冷卻至室溫之後，加入1當量 NaOH (100毫升）及H20 (100毫升）。將混合物以EtOAc (3 X 100毫升）萃取，並將合併的萃取液以H2〇 (2 X 100毫升）及食 鹽水（1 X 100毫升）清洗，經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃 縮。將殘餘物以EtOAc稀釋及在矽膠上濃縮。以矽膠色層分 離法（梯度：35至70%之EtOAc/己烷）的純化作用供應成為淡 黃色固體之標題化合物。熔點：159-162°C。MS (ESI，正離 87192.doc -280- 200410945 子）m/z: 483.2 (Μ+1) 〇 實例163
2-[6-(喳啉-7-基氧基）-嘧啶-4-基]-5-三氟曱基苯基胺。將 [2-(6-喳啉-7-基氧基）-嘧啶-4-基]-5-三氟曱基苯基卜胺基甲 酸特丁酯（實例162)(3.2公克，6.6毫莫耳）及Ch2C12(1〇〇毫升 )加入圓底燒瓶中。將混合物冷卻至〇。〇，並加入三氟酷酸（25 毫升）。在0°C下攪拌5分鐘之後，允許混合物溫熱至室溫及 攪拌1.5小時。將反應混合物在真空中濃縮，並以ch2C12 (200 毫升）及飽和NaHC〇3 (200毫升）稀釋。將相分開，並將水性 以CH2C12 (100毫升）萃取。將合併的萃取液以飽和NaHC03 (20%之飽和NaHC03/H20)、H20、食鹽水清洗，並接著經 Na2S04乾燥，過濾及在矽膠上濃縮。以矽膠色層分離法（梯 度：40至75%之EtOAc/己烷）的純化作用供應成為黃色固體 之標題化合物。溶點：193-194°C。MS (ESI，正離子）m/z: 383.2 (M+1)。 實例164
環己基甲基-{2-[6-(喳啉-7-基氧基）-嘧啶-4-基]-5-三氟甲 87192.doc -281 - 200410945 基苯基卜胺。將環己烷羧醛（0.32毫升，2.6毫莫耳，阿德瑞 曲）加入在1,2-二氣乙烷（11毫升）中的2-[6-(喳啉-7-氧基）_嘧 啶-4-基]-5-三氟甲基苯基胺（實例163)(0.40公克，1.1毫莫耳 )之溶液中，並將混合物在室溫下攪拌18小時。加入NaBH (OAc)3 (0.55公克，2.6毫莫耳），並在40°C下繼續攪拌8小時 。將反應以飽和NaHC03及H20稀釋，並以EtOAc (2 X 75毫 升）萃取。將合併的萃取液以H2〇 (75毫升）及食鹽水（75毫升） 清洗，經NadO4乾燥，過滤及在石夕膠上濃縮。以碎膠色層 分離法（梯度：10至40%之EtOAc/己垸）的純化作用供應成為 黃色固體之標題化合物。熔點：137-138^。MS (ESI，正離 子）m/z: 479.2 (M+1) 〇 額外的實例 依照以上的實例164所述之步驟或其稍微修改的步驟及 依照熟悉本技藝的人熟知的步鞞，ήσ，丄士 W 7鄱，自帀售的商品試劑製備 以下的實例： 87192.doc 282 - 200410945 實例 結構 MS (ESI正離子) 1 mJz ,熔點°C 165 Ν^Ν 453.2 (M+l) 98-102 166 ^rv°rvs ΝΗ Ν^Ν 0 473.5 (M+l) 108-110 167 Vrv°r^ ό 1 529.2 (M+l) 62-65 168 '•1PWoyV3 ^νη ν^,ν Λ Ν 474.1 (M+l) 132-133
實例169
N^N (a) 4-氟基-6-[4-(三氟甲基）苯基]嘧啶。將4-氣基-6-[4-(三 氟甲基）苯基]嘧啶（實例2(a)，方法Α)(3·0公克，11毫莫耳） - 283 - 87192.doc 200410945 叫化鉀（5.4公克，93毫莫耳，阿德瑞曲）及無彳：h M, 、：丨卜）加入500毫升圓底燒瓶中。將反應混合物在U)()( ;七下攪拌4小時。將混合物以水（200毫升）稀釋及以EtOA、（， X 50毫升）萃取。將合併的萃取液經Na2S〇4乾燥，過濾及，| 真空中濃縮。以從5%至10%在己烷中的醋酸乙酯梯度之矽 膠色層分離法的純化作用供應成為白色結晶狀固體之標題 化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 243 (M+1)。
(b) 6-[6-(4-三氟甲基苯基）—嘧啶基氧基]_異喹啉。將4_ 氟基-6-(4-二氟甲基苯基）-喃淀（〇18公克，〇.74毫莫耳）、異 喹啉-6-醇（0.060公克，0.41毫莫耳，單體化學）、K2C〇3(〇11 公克，0.82¾莫耳）及DMF (5毫升）加入；[5毫升圓底燒瓶中_。 將混合物在室溫下攪拌48小時及接著在6〇°c下2小時。在允 許反應混合物冷卻至室溫之後，將其倒入飽和NaHC〇3 (5〇 毫升）與出0 (50毫升）之溶液中。將混合物以价〇心（2 X乃
濾及在矽膠上濃縮。
EtOAc/己燒）的純化作用供應成為灰白 (0.058克 ’ 39%)。熔點：195-196<t。μ 368·2 (Μ+1)。 丨分開’並將有機相經Na2S04乾燥，過 以石夕膠色層分離法（梯度，10至50%之 用供應成為灰白色固體之標題化合物 :195-1961。MS (ESI，正離子）m/z: S7192.doc -284 - 200410945 實例170
(實例169(a))及異喳啉-4-醇（單體化學）製備標題化合物。熔 點：206-211°C。MS (ESI，正離子）m/z: 368·2 (M+1)。 實例171
乙醯胺。將醋酸酐（〇·15毫升，1.6毫莫耳）加入在二氯乙 燒（6.5愛升）中的2-[6-(0奎淋-7-氧基）-喊淀_4_基]_5_三氟甲基 苯基胺（實例163)(0.25公克，0.65毫莫耳）之溶液中。將混合 物在室溫下攪拌18小時，並接著以NaHC:〇3及h2〇處理。將 混合物以EtOAc (2 X 75毫升）萃取，並將合併的萃取液以H2〇 (75毫升）及食鹽水（75毫升）清洗，經Na2S〇4乾燥，過濾及在 石夕膠上濃縮。以;ε夕膠色層分離法（梯度：丨〇至4〇%之Et〇Ac/ 己嫁）的純化作用供應成為黃色固體之標題化合物。熔點： 137-138°C。MS (ESI，正離子）m/z·· 479.2 (M+1)。 實例172
87192.doc •285 - 200410945 N-{2-[6_(峻淋-7-基氧基密淀-4-基]-5-三It甲基苯基 甲烷磺醯胺。將甲烷磺醯氯（0.12毫升，1.6毫莫耳，阿德瑞曲） 加入在1，2 - 一鼠乙燒（6.5¾升）中的2-[6-(峻琳-7-基氧基）_cr密 咬-4-基]-5-三轨甲基苯基胺（實例163)(0.25公克，〇·65毫莫 耳）及N，N-二異丙基乙胺（0.57毫升，3.3毫莫耳）之溶液中。 將混合物在40°C下攪拌72小時。在冷卻至室溫之後，將反 應混合物以飽和NaHC〇3及出0處理，並以EtOAc (2 X 75毫 升）萃取。將合併的萃取液以Ηβ (75毫升）及食鹽水（75毫升 )清洗，經NadCU乾燥，過濾及在矽膠上濃縮。以矽膠色層 分離法（梯度：30至60%之EtOAc/己垸）的純化作用供應淡黃 色固體。將MeOH (5毫升）、CH2C12 (5毫升）&K2C03 (〇·〇5〇公 克）加入固體中。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，並接 著以H2〇稀釋及以EtOAc (2 X 75毫升）萃取。將合併的萃取 液以H2〇 (75¾升）、食鹽水（75¾升）清洗，經Na2S04乾燥-， 過濾及在矽膠上濃縮。以矽膠色層分離法（梯度：3〇至6〇% 之EtOAc/己烷）的純化作用供·應成為白色固體之標題化合物 。熔點：203_204t。MS (ESI，正離子）m/z: 461〇(M+1)。 實例173
N-{2-[6-(喳啉-7_基氧基）_嘧啶_4_基]_5_三氟甲基苯基}_ 苯磺醯胺。以類似於實例172所述之條件，自2_[6_(喳啉-7_ 氧基）_嘧啶_4_基]_5_三氟甲基苯基胺（實例163)及苯基磺醯氣 87192.doc -286 - 200410945 (阿德瑞曲）製備標題化合物。熔點·· 168-170°C。MS (ESI，正 離子）m/z: 523.1 (M+1)。 實例174
7-[6-(2 -溴基-4-三氣甲基苯基）_响淀-4-基氧基]-峻琳。將 CuBr2(0.14公克，0.63毫莫耳，阿德瑞曲）及CH3CN(5毫升） 加入15毫升圓底燒瓶中。加入亞硝酸異戊酯（〇·ιι毫升，0.78 毫莫耳，阿德瑞曲），並將以水浴冷卻之混合物在室溫下揽 拌10分鐘。經1小時分批加入2-[6-〇奎淋-7-基氧基）-ρ密淀-4-基]-5-三氟甲基苯基胺（實例163)(0.20公克，〇·52毫莫耳）。 將反應在室溫下攪拌1 · 5小時，在6 5 °C下2小時及接著在室溫 下72小時。將反應混合物以Ci^Cb稀釋，經由（:鹽⑧過滤及 將濾塊以CH2C12清洗。將過滤物在石夕膠上濃縮。以石夕膠色 層分離法（梯度：0.5至25%之MeOH (在NH3中的2克分子量）/ CH2C12)的純化作用供應成為白色固體之標題化合物。溶點 :185-187°C。MS (ESI，正離子）m/z: 447.9 (M+1)。 實例175
N-{4-[6-(2->臭基-4-三乳甲基苯基）-η密淀_4_基氧基]_苯并 -287 - 87192.doc 200410945 噻唑-2-基卜乙醯胺。將亞硝酸異戊酯（〇_ιι毫升，〇·84毫莫 耳）加入在CH3CN (8毫升）中的CuBr2(0.15公克，0.67毫莫耳） 之溶液中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，並接著經4〇分 鐘分批加入N-{4-[6-(2-胺基-4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧 基]-苯并噻唑-2-基}-乙醯胺（實例151)。將反應混合物在室 溫下攪拌1小時，在65°C下3小時及在室溫下16小時。將混 合物以MeOH稀釋及濃縮。接著將其以MeOH (在NH3中的2 克分子量）稀釋及在矽膠上濃縮。以矽膠色層分離法（梯度·· 0·5至1.7%之MeOH (在NH3中的2克分子量）/CH2Cl2)的純化 作用供應成為白色固體之標題化合物。熔點·· 259.6-259.8。(： 。MS (ESI，正離子）m/z: 510.8 (M+1)。 實例176
N-{4-[6-(2-氯基-4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-苯并 嘧唑-2-基卜乙醯胺。將亞硝酸異戊酯（0·；π毫升，〇·84毫莫 耳，阿德瑞曲）加入在CH3CN (8毫升）中的CuCl2 (0·090公克 ，〇·67毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液中，並將以24°C之水浴冷卻 之混合物授掉1 〇分鐘。經4 0分鐘分批加入N - {4 - [ 6 - (2 -胺基 -4-三氟甲基苯基）_p密淀-4-基氧基]-苯并p塞峻-2-基卜乙酿胺 (實例15 1)(0.25公克，〇·56毫莫耳）。將反應混合物在室溫下 攪拌1小時，在65°C下3小時及接著在室溫下16小時。將混 87192.doc -288 · 200410945 合物濃縮，並接著以MeOH (在NH3中的2克分子量）稀釋及在 矽膠上濃縮。以矽膠色層分離法（梯度：0.5至1.7%之MeOH (在NH3中的2克分子量）/CH2Cl2)的純化作用供應成為白色 固體之標題化合物。熔點：263-264°C。MS (ESI，正離子） m/ζ: 465·1 (M+1) 〇 實例177
N-{4-[6-(2-碘基-4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]-苯并 嘧唑-2-基卜乙醯胺。將Csl (0.15公克，0.56毫莫耳，阿德瑞 曲）、12 (0.071公克，0.28毫莫耳，阿德瑞曲）、CuI (0.032公 克，0.17毫莫耳，阿德瑞曲）及乙二醇二曱醚（6毫升）加入 N-{4-[6-(2-胺基-4-三氟甲基苯基嘧啶-4-基氧基]-苯并嘧 唑-2-基卜乙醯胺（實例151)(〇·25公克，0.56毫莫耳）中。將亞 硝酸異戊酯（0·45毫升，3.4毫莫耳，阿德瑞曲）加入混合物中 ’並將反應在室溫下攪拌1小時，在65它下3小時及接著在 室溫下18小時。將反應混合物以MeOH (在NH3中的2克分子 量）稀釋及濃縮。將殘餘物在MeOH中整理及在矽膠上濃縮 。以矽膠色層分離法（梯度：〇4至(在]sfH3中的 2克分子量）/CH2Cl2)的純化作用供應成為白色固體之標題 化合物。熔點：242-243°C。MS (ESI，正離子）m/z: 557.0 (M+1) 〇 87192.doc 289- 200410945 實例178
(a) 4-(3-溴苯氧基）-6-(心三氟甲基苯基）峻淀。將氮化納 (0.680公1，17毫莫耳，在礦物油中的6〇%懸浮液，阿德瑞 曲）以少量加入在DMF (2〇毫升）中的弘溴酚（2·595公克，15 笔莫耳，阿德瑞曲）之溶液中，並將混合物在室溫下攪拌〇·5 小時。接著加入4-氯基-6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶（實例2(a) ’方法Α)(2·586公克，1〇毫莫耳），並將混合物在室溫下攪 拌18小時。將溶劑在真空下蒸發，將殘餘物溶解在Et〇Ac 中，以1當量NaOH及水清洗，經MgS〇4乾燥及過濾。將過 遽物在真空下蒸發，並自Et0Ac/己烷再結晶出殘餘物，.得 到成為白色針狀之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 397.0 (M+1) 〇
(b) 4-(3-说咬-3-基苯氧基）-6-(4-三氟甲基苯基）-π密淀。將 (Ph3P)2PdCl2 (0.032公克，0.075毫莫耳，史提姆）加入 4-(3-溴苯氧基）-6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶（0.395公克，1毫莫耳） 、吡啶-3-酬酸1，3-丙烷二醇環系酯（0.488公克，1.5毫莫耳， 蘭卡斯特）、碳酸鉀（0·106公克，1毫莫耳）、水（1.2毫升）、 87192.doc -290- 200410945
EtOH (0.8毫升）及二甲氧基乙烷（2.8毫升）之泥漿液中，並將 攪拌的混合物在氮氣下在微波合成器中以120°C加熱15分 鐘。允許反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc (100毫升）稀釋 ，以1當量NaOH及水清洗，經MgS04乾燥及過濾。將過濾 物在真空下蒸發，並將殘餘物以矽膠色層分離法（CHC13)純 化，得到成為油之標題化合物。自EtOAc/己烷結晶出油， 得到淡黃色針狀物。熔點：66°C。MS (ESI，正離子）m/z: 394 (M+1) 〇 實例179
4-(冬并[bp塞吩-4-基氧基）-6-(4-三氟甲基苯基）-p密症。將 氫化鈉（0.104公克，2.6毫莫耳，在礦物油中的60%懸浮液-， 阿德瑞曲）以少量加入在DMF (4毫升）中的苯并[b]嘍吩-4-醇 (〇·3公克，2毫莫耳，根據WO 01/68653所製得的）之溶液中 ’並將混合物在室溫下攪拌0.5小時。接著加入4-氯基«4-二氟甲基苯基）-嘧啶（實例2 (a)，方法Α)(〇·776公克，3毫莫 耳）’並將混合物在室溫下揽拌18小時。將溶劑在真空下蒸 發，將殘餘物溶解在EtOAc (50毫升）中，以1當量NaOH及水 清洗，經MgSCU乾燥及過濾。將過濾物在真空下蒸發，並 將殘餘物以矽膠色層分離法（在己烷中的1〇% Et〇Ac)純化 ，得到標題化合物。熔點：122.3-122.4t。MS (ESI，正離 子）m/z: 373.1 (M+1)。 87192.doc -291 - 200410945 實例180
(a)經基苯并噻唑_2-羧酸醯胺。將攪拌的A1C13 (0.939公克 7¾莫耳’阿德瑞曲）在室溫下以少量加入在無水苯（25毫 + )中的4-甲氧基苯并嘧唑-2-羧酸醯胺（0.244公克，1.175毫 ^ ^ 根據懷特，Ε·Η·和沃特（Worter)，H.之 J. Org. Chem. 1966’ 31，1484_1488所製得的）之懸浮液中。將反應混合物在 :了我*下以报掉回流2小時’以冰浴冷卻的水（2 · $毫升）中止及 以過量KAO3中止。將混合物過濾，並將濾塊以chc13 (4 X ) /月洗。將合併的有機萃取液以水清洗，經MgS04乾燥及過 濾將過濾物在真空下蒸發，得到成為棕色固體之標題化 0 物。MS(ESI，正離子）m/z: 195.2 (M+1)。
(b) M6-(4-三氟甲基苯基）。密淀冰氧基]•笨心塞吐幾 酸si胺。以類似於會也M , 、貫{ U79所述 < 條件，自幾基苯并嘍唑_2_ 棱fei酿月及4 -鼠基一备田 、 土 6-(4-二亂甲基苯基卜嘧啶（實例2(勾，方 法Α)製備標題化合物，並分離 離出白色非日εϊ形固體。MS (ESI， 正離子）m/z·· 417.3 (M+1)。 實例181 87192.doc -292- 200410945
(a) 4-甲氧基苯并嘧唑-2-羧酸甲酯。將s〇Cl2 (9.6毫升）逐 滴加入在MeOH (160毫升）中的4-甲氧基苯并嘧唑_2-複酸 (16.74公克，80毫莫耳，根據懷特，ε·Η·和沃特，H.iJ.Org· Chem· 1966, 3 1，1484-1488所製得的）之懸浮液中，並將混合 物在室溫下攪拌18小時。將包括白色沉澱物之反應混合物 在-10°C下冷卻4小時及過濾。將沉殿物以冷Me〇H (10毫升） 清洗及在真空下乾燥，得到成為白色固體之標題化合物。 MS (ESI，正離子）m/z: 224 (M+1)。
(b) 4-甲氧基苯并嘍唑—2-羧酸二甲基醯胺。將在THF中的 2克分子量一甲胺溶液（3毫升，6毫莫耳，阿德瑞曲）加入在 MeOH (10毫升）中的4-甲氧基苯并p塞唑_2_羧酸甲酯（0.446公 克，2毫莫耳）之溶液中，並將混合物在室溫下攪拌3小時。 將溶劑在真空下蒸發，得到成為白色固體之純標題化合物 。MS (ESI，正離子）m/z: 237 (M+1)。
(0 4-羥基苯并嘧唑_2-羧酸二甲基醯胺。在實例18〇(幻的 87192.doc -293 - 200410945 條件下，以A1C13處理4-甲氧基苯并噗唑-2-羧酸二甲基醯胺 ，以製備標題化合物，並在自EtOAc再結晶之後分離出棕色 晶體。MS (ESI，正離子）m/z: 223.3 (M+1)。 〇
(d) 4-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶氧基]-苯并遠唆-2-羧 酸二甲基醯胺。以類似於實例Π9所述之條件，自4-羥基苯 并嘍唑-2-羧酸二甲基醯胺及‘氣基_6_(仁三氟甲基苯基兴嘧 淀（實例2 (a)，方法A)製備標題化合物，並在自EtOAc再結 晶之後分離出白色晶體。熔點：152.5-152.6°C。MS (ESI，正 離子）m/z: 445.4 (M+1)。 實例182
(a)咪唑并[l，2_a]吡啶-8_醇。將氯基乙醛（2.0毫升，15.7 笔莫耳’在水中的50重量％溶液，阿德瑞曲）加入3〇毫升 EtOH中的2-胺基-3-羥基吡啶（丨.65公克，15毫莫耳，阿德瑞 曲）< 溶液中，並將混合物在回流下加熱丨8小時。將反應混 合物以冰浴冷卻，並將沉澱的白色固體過濾，以冷Et〇H沖 洗及在減恩下乾燥，得到標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 135 (M+1)。 87192.doc •294- 200410945
(b) 8-[6-(4·二氟甲基苯基）·嘧啶-4-氧基]-咪唑并[l，2-a] 叶匕呢二氣醋酸醋。將在CH3CN (0.5毫升）中的4-氯基-6-(4-二氣甲基苯基）_嘧啶（實例2(a)，方法Α)(46·2毫克，0.18毫莫 耳）、1，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一碳_7_烯（4〇微升，〇·26毫莫 耳’阿德瑞曲）及咪唑并[Ha]吡啶_8_醇（24毫克，〇18毫莫 耳）之落液在微波合成器中以180°C加熱15分鐘。允許反應 混合物冷卻至室溫，在真空下蒸發，並將殘餘物以製備性 LC (10-90%以〇·ι% TFA改良之CH3cN/H2〇)純化，得到成為 白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 357 (M+1)。 實例183
(a) 2,6-一胺基苯并遠吐-4-醇氫氣酸鹽。將在氫溴酸（2毫 升’在水中的48重量％溶液，阿德瑞曲）中的N-(6-胺基-4· 甲氧基苯并p塞哇-2-基）-乙醯胺（350毫克，1·8毫莫耳，阿辛 父克斯（Asinex))之溶液在微波合成器中以17〇°C加熱1〇分 鐘。允許反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下除去揮發物 。將殘餘物以EtOAc (10毫升）及1當量NaOH (5毫升）處理。 87192.doc -295 - 200410945 將水層分開，並以2當量HC1(5毫升）處理及以Et〇Ac(2x20 當升）萃取。將合併的有機萃取液經Na2S〇4乾燥，過滤及在 真2中蒸發，供應成為棕色固體之標題化合物。MS (ESI，正 離子）m/z: 182 (M+1)。
(b) 4-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶基氧基]-苯并嘍唑 -2,6-二胺三氟醋酸酯。將N，N_二異丙基乙胺（0.29毫升，165 愛莫耳，阿德瑞曲）及二碳酸二特丁酯（13〇毫克，〇61毫莫 耳’阿德瑞曲）在〇°C下以攪拌加入在MeOH (1毫升）及THF (1 毫升）中的2,6-二胺基苯并p塞吐-4-醇氫氯酸鹽（144毫克， 〇·55毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時 ，以EtOAc稀釋及以飽和NaHC03清洗。將有機層分開，經 NadCU乾燥，過濾及在真空中蒸發。將固體殘餘物溶解在 DMF (2毫升）中，並以k2C〇3 (138毫克，1毫莫耳）及4_氯基 -6-(4-三氟甲基苯基>嘧啶（實例2(a)，方法~(142毫克，〇55 愛莫耳）處理。將所得混合物在8〇°C下以攪拌加熱1小時， 允許冷卻至室溫，過濾及以MeOH沖洗。將過濾物在真空下 蒸發’將所得棕色固體溶解在二氣曱烷（5毫升）及三氟醋酸 (2.5毫升）中。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，將溶劑在真 空下蒸發，並將殘餘物以製備性LC (10-90%以0.1% TFA改 良之CH3CN/H20)純化，得到成為白色固體之標題化合物。 -296- 87192.doc 200410945 熔點：220-221°C。MS (ESI，正離子）m/z: 404 (Μ+l)。 實例184
(a) N-(6-二甲胺基-4 -甲氧基苯并p塞吐-2-基）-乙醢胺。將 冰醋酸（2滴）及三乙醯氧基硼氫化鈉（557毫克，2·64毫莫耳 ，阿德瑞曲）加入在MeOH (2毫升）中的Ν-(6-胺基-4-甲氧基 私并4唆-2-基）-乙酿胺（156毫克，0.66毫莫耳，阿辛艾克斯） 及甲駿（0.5毫升，在水中的37重量％溶液，阿德瑞曲）之溶液 中’並將所得混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物以 EtOAc稀釋，並以1當量Na0H及水清洗。將EtOA(^分開， 經NazSO4乾燥’過滤及在真空中蒸發，得到粗標題化合物 ，在以下的步驟中使用未另外純化之該化合物。Ms (ESI，正 離子）m/z: 266 (Μ+l)。
(b) Ν-{6·二甲胺基-4-[6-(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧 基l·苯并噻唑-2-基}-乙醯胺三氟醋酸酯。將NaH (87毫克， 3 ·45愛莫耳，阿德瑞曲）加入在DMF (3毫升）中的乙垸硫醇 (〇·2毫升，2.7〇毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液中，並將混合物在 87192.doc -297 - 200410945 〇 C下攪拌1 〇分鐘。接著加入在DMF (3毫升）中來自以上步 驟（a)的粗N-(6-二甲胺基-4-甲氧基苯并噻唑基）_乙醯胺 之溶液，並將混合物在130°C下加熱3小時。允許反應混合 物冷卻至室溫’在減壓下濃縮至乾燥，並將殘餘物以Et〇Ac 及飽和丽⑹處理。將EtOAc層分開，經Na2S04乾燥，過濾 及在真空中蒸發。將殘餘物溶解在DMF (3毫升）中，並與碳 酸鉀（284毫克，2.07毫莫耳)及4-氯基-6-(4-三氟甲基苯基)-嘧 啶(實例2(a)，方法A)(266毫克，1.03毫莫耳）處理。將混合物在 80 C下加熱3小時，允許冷卻至室溫及過濾。將過濾物在真 芝下蒸發’並將殘餘物以製備性LC (10-90%以0.1 % TFA改 良之CH3CN/H2〇)純化’得到成為黃色固體之標題化合物。 熔點· 243-245°C。MS (ESI，正離子）m/z: 474 (M+1)。 實例185
{4-[6-(4-三氟甲基苯基嘧啶-4_基氧基卜苯并噻唑_2_基} -胺基甲酸甲酯。將氯基甲酸甲酯（28毫克，〇·29毫莫耳，阿 德瑞曲）在0 C下加入在p比淀（2毫升）中的4-[6-(4-三氟甲基 苯基）-嘧啶-4-基氧基]-苯并ρ塞唑基胺（實例65)(1〇〇毫克 ，0.26毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時 ，以EtOAc稀釋，並以1當量Na〇H&水清洗。將Et〇Ac層分 開’經NadO4乾燥，過滤及在真空中蒸發。以石夕膠色層分 87192.doc -298 - 200410945 離法（梯度：在己烷中的40至80%Et〇Ac)的殘餘物純化作用 得到成為灰白色固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 447 (M+1) 〇 實例186
〇 X
MeO
〇Bn (a)(4-甲氧基苯并噻唑_2-基）_胺基甲酸芊酯。將氯基甲酸 芊酯（10毫升，71.2毫莫耳，阿德瑞曲）經6小時分3批加入在 9〇°C下在吡啶（20毫升）中的4•甲氧基苯并嘍唑_2_基胺（42 公克，23.4¾莫耳，阿德瑞曲）之冷卻溶液中。接著將反應 混合物蒸發至乾燥，將殘餘物以食鹽水（1〇〇毫升）處理及以 一氯甲烷（3 X 1〇〇毫升）萃取。將合併的有機萃取液 經 Na2S〇4 乾燥’過滤及在真空中蒸發。以石夕膠色層分離法⑻之二氯 甲烷/EtOAc)的殘餘物純化作用得到成為灰白色固體之標 題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 315 (M+1)。
(b)(7-破基-4-甲氧基苯并嘍唑·2_基）_胺基甲酸节酿。將單 氯化碘（648¾克，4¾莫耳，阿德瑞曲）在〇艺下以攪拌加入 在冰醋酸（10毫升）中的（4_甲氧基苯并違吐_2_基）_胺基甲酸 下酯（628¾克，2¾莫耳）與醋酸鈉（々％毫克，6毫莫耳）之混 87192.doc -299- 200410945 5物中。將反應混合物在室溫下攪拌1 5小時及以水（2〇〇毫 升）稀釋。將沉澱物過濾， 以水清洗，溶解在EtO Ac中及以 飽和水性Na2S2〇3清洗。將有機層分開，經Na2S〇4乾燥，過 濾及在真空中蒸發，得到成為深棕色固體之標題化合物， 在以下的步騍中使用未另外純化之該化合物。MS (ESI，正 離子）m/z: 441 (M+1)。
(c) 4-甲氧基-7-吡啶-4-基苯并嘍唑-2-基胺。將在i，4-二噁 k (3毫升）及2克分子量NazCO3 (1毫升）中的（7-蛾基-4-甲氧 基苯并嘍唑-2-基）-胺基甲酸苄酯（197毫克，〇·45毫莫耳）、 吡啶_4_關酸（61毫克，〇·49毫莫耳，阿德瑞曲） 毫克，0.04毫莫耳，阿德瑞曲）之混合物在微波合成器中以 170°C加熱15分鐘。允許混合物冷卻至室溫，以Et〇Ac稀釋 及以飽和水性NaHCCb清洗。將Et〇Ac層分開，經Na2S〇4乾 燥’過濾及在真空中蒸發，得到成為棕色固體之標題化合 物（100毫克），在以下的步驟中使用未另外純化之該化合物 。MS (ESI，正離子）m/z: 258 (M+1)。
300- 87192.doc 200410945 (d) 7-吡啶-4-基-4-[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶_4_氧基]_苯 并嘧唑-2;基胺。將在濃縮HBr (0.5毫升）中的4-甲氧基-7-吡 呢-4-基苯并噻唑基胺（1〇〇毫克，〇·38毫莫耳）之混合物在 微波合成器中以165。(：加熱12分鐘。允許反應混合物冷卻至 室溫，並將溶劑在真空下蒸發。將甲苯（5毫升）加入殘餘物 中，並將混合物再蒸發，供應棕色固體。將固體溶解在dmf (2毫升）中，並將4-氯基-6-(4_三氟甲基苯基）_嘧啶（實例2 (a) ，方法A)(98毫克，〇·38毫莫耳）及k2C03 (267毫克，193毫莫 耳）加入溶破中。將所得混合物在8〇t下加熱2小時，在減 壓下除去溶劑，並將Et〇Ac(5〇毫升當量Na〇H(1〇毫升） 加入殘餘物中。將有機相分開，經Na2S〇4乾燥，過濾及濃 縮。以矽膠色層分離法（梯度：在己烷中的4〇至9〇% Et〇Ac) 的殘餘物純化作用得到成為灰白色固體之標題化合物。ms (ESI，正離子）m/z: 466 (M+1)。 實例187
Cl OH ()2氣基-6- 一氟甲基p比淀-3-基S朋酸。將在無水Tfjpr (7·〇 耄升）中的N，N，-二異丙胺（99〇微升，7·〇毫莫耳，阿德瑞曲） 之溶液在下攪拌，並以正丁基鋰（在己烷中的16克令 子f，3.8毫升，6.0毫莫耳，阿德瑞曲）處理。在 拌15分鐘之後，引入在無水THF (2〇毫升）中的2-氯基_6_( 三氟〒基）吡啶（910毫克，5·〇毫莫耳，麥翠斯科學（Μ_χ 87192.doc -301 - 200410945
Scientific))之溶液，並將反應混合物在-78°C下攪拌1·5小時 。接著將/斤得混合物在-78°C下以硼酸三甲酯（17毫升，15 毫莫耳，阿德瑞曲）處理，並接著在室溫下攪拌20小時。將 反應混合物冷卻至〇°C，並以2當量水性HC1處理，達到ρΗ 6 。將有機相分開，並將水相以EtOAc萃取。將合併的萃取液 以水及食鹽水清洗，經Na2S04乾燥，過滤及在真空中濃縮 ，提供成為淺棕色泡沫之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 224 (M-1) 〇
(b) 7-[6-(2-氣基-6-三氟甲基吡啶-3-基）-嘧啶-4-基氧基]-喳啉。將2克分子量ΚΚΟ3 (2.0毫升，4.0毫莫耳）及Pd(PPh3)4 (58毫克，0.050毫莫耳，史提姆）加入在甲苯/Et〇H (1:1，3-.0 毫升）中的2_氣基_6_三氟甲基吡啶-3-基關酸（340毫克，1.5 愛莫耳）及7-(6-氯基嘧啶-4-基氧基）-喳啉（實例i〇2)(260毫 克’ 1.0毫莫耳）之懸浮液中。將反應混合物攪拌及在微波合 成器中以140 C加熱10分鐘。將混合物分溶在ch2C12與1當 量NaOH之間。將有機相分開，並將水相以ch2C12萃取。將 合併的萃取液經NaeCU乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽 膠色層分離法（1:120之MeOH/CH2Cl2)的純化作用供應黃^ 色固體。在自MeOH再結晶之後獲得成為白色固體之標題也 合物。熔點：209°C。MS (ESI，正離子）m/z: 4〇3 (M+1)。 以分析計算 Ci9H10ClF3N4O: C，56.66; H，2.50; N，13.91 ;實驗 87192.doc -302 - 200410945 值：C，56.47; Η，2·53; N，13.83。 實例188
3 [6 (峻琳_7_基氧基）·Ρ密咬-4-基]-6’-三氟甲基_3,4,5 6_ 四氫-2H-[1，2，]聯吡啶基三氟醋酸酯。將六氫吡啶（14〇微升 ，1.43耄莫耳，阿德瑞曲）加入在6〇。〇下在DMF (4.6毫升）中攪 拌的7-[6=(·2-氯基-6-三氟甲基吡啶_3-基）-嘧啶_4_基氧基> 4淋（實例187)(190毫克，〇·47毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液中 。在原料元全消耗之後’將反應混合物在真空中濃縮，除 去DMF。將粗產物以矽膠色層分離法（梯度：〇至4%之1^^〇11/ C^Ch)及接著以HPLC純化，供應成為黃色泡沫之標題化合 物。MS (ESI，正離子）m/z: 452 (M+l)。c24H2〇F3N5〇: C， 63.85，Η，4·47; N，15.51。貫驗值：C，63·84; H，4.49; N，15 39。 實例189
支衣己基甲基-{3-[6-(0奎淋-7-氧基）-p密淀基]·6-三氣甲 ρ比淀-2-基卜胺。根據實例188所述之步驟，以[6_(2_氯基_6' 三氟甲基0比咬-3-基）-p密淀-4-氧基]-η奎琳（實例is?) (no毫克 ，〇·27毫莫耳）及環己烷甲胺（43微升，〇·33毫莫耳，阿德瑞 87192.doc -303 - 200410945 曲），在以矽膠色層分離法（梯度：〇至3%之Me〇H/CH2C丨2)及 接著以製備性TLC純化之後，提供成為黃色固體之標題化合 物。熔點：151-152t。MS (ESI，正離子）m/z: 48〇(M+1)。 實例190
7-[6-(2-甲氧基甲氧基三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基卜 喳啉。將2克分子量K2C〇3(1.2毫升，2·3毫莫耳）&pd(pph3>_4 (34¾克，0.030毫莫耳，史提姆）加入在甲苯/Et〇H 〇 4，3』 毫升）中的2-甲氧基甲氧基_4_三氟甲基苯基_酸（實例 135(b))(220毫克’〇·87毫莫耳)及7-(6•氯基嘧啶_4_基氧基）-喳 啉（實例102(a))(150毫克，〇·58毫莫耳）之懸浮液中。將反應 混合物攪拌及在微波合成器中以14(rc加熱1〇分鐘。將混合 物分溶在CI^Cl2與1當量Na0H之間。將有機相分開，並將水 相以CH^ci2萃取。將合併的萃取液經Na2S〇4乾燥，過濾及在 真空中濃縮。以矽膠色層分離法（1:125及接著1:1〇〇iMe〇H/ CH^Cl2)的純化作用供應黃_橘色膠。在自Me〇H再結晶之後 獲得成為白色固體之標題化合物。熔點·· 98 8_99 4σ(：。MS (ESI，正離子）m/z: 428 (M+1)。以分析計算 C22Hi6F3N3〇3: c， 61·83; H，3.77; Ν，9·83 ;實驗值：C，62.13; H，3.87; N，9.52上 實例191 -：
87192.doc 200410945 2-[6-(喳啉-7-基氧基）_嘧啶-4_基]-5_三氟甲酚。將三氟化 硼二乙醚（0.95毫升，7·6毫莫耳，阿德瑞曲）加入在-78〇c下 在CH^2 (25毫升）中的7_[6·(2_甲氧基甲氧基|三氟甲基苯 基嘧咬基氧基]-喹啉（實例190)(1.1公克，2.5毫莫耳）之 擅拌浴液中。允許反應混合物經丨小時溫熱至〇。〇，並接著 留置在1：溫下攪拌16小時。將反應混合物在〇艽下以飽和 NaHC〇3中止。將有機相分開，並將水相以ch2C12萃取。將 合併的萃取液以食鹽水清洗，經NadO4乾燥，過濾及在真 空中濃縮上將黃色粗固體懸浮在Me〇H中，以過濾收集，從 MeOH清洗及在高真空下乾燥，得到成為淺黃色固體之標題 化合物。熔點：210.5-212.3°C。MS (ESI，正離子）m/z: 384 (M+1)，382 (M-1)。以分析計算 C2()Hi2F3N3〇2: c，62·67; & 3·16; N，10.96; F，14.87 ;實驗值：c，62·85; H，3 18; N，u 〇2; F，14.57 〇 實例192
U)三氟甲烷磺酸2_[6-(喳啉基氧基）_嘧啶-‘基]巧_三 氟甲基苯醋。將N，N，-二異丙基乙胺（3〇毫升，17毫莫耳， 阿德瑞曲）在室溫下以檀拌加入sCH2Cl2/DMF⑴i，减 升）中的2-[6-(峻琳-7-氧基）H心基]_5三氟甲酉分（實# )(1·6α克4.3¾莫耳）與仏苯基三氟甲烷磺醯亞胺（18 a克1笔莫耳，阿德瑞曲）之混合物中。將反應混合物在 87192.doc -305 - 200410945 室溫下攪掉20小時，接著以水（20毫升）稀釋。將有機相分開 ，並將水相以CHAh萃取。將合併的萃取液以水清洗，經 N a2 S Ο 4乾!，過滤及在真空中丨辰纟偈。將黃色粗固體以碎膠 色層分離法（1:110之Me〇H/CH2Cl2)純化，得到成為淺黃色 固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 516 (M+1)。
(b) 7-[6-(5-三氟甲基聯苯_2-基）-响啶氧基]林。將在 二噁烷（2.0毫升）中的三氟甲烷磺酸2q6_h奎啉氧基兴嘧 啶-4-基]-5-三氟甲基苯酯（100毫克，〇19毫莫耳）、苯基_酸 (36毫克，〇·29毫莫耳，阿德瑞曲）、κ3Ρ〇4(82毫克，〇·39毫 莫耳）、KBr (35毫克，〇·29毫莫耳）與 Pd(PPh3)4 (11毫克，〇 〇1〇 毫莫耳，史提姆）之混合物攪拌及在85它下加熱2〇小時。將 混合物分溶在CH2C12與1當量Na0H之間。將有機相分開， 並將水相以CE^Cl2萃取。將合併的萃取液經Na2S〇4乾燥， 過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度·· 〇 5至3 〇〇/ 之MeOH/C^Cl2)的純化作用供應成為白色非晶形固體之棒5 題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 444 (M+1)。 ^ 實例193
87192.doc 200410945 ^-[^-(々’-氟基^-二氟甲基聯苯^^-基^^密淀^-基氧基卜峻 淋。將在二噁烷（2.0毫升）中的三氟甲烷磺酸2-[6-(喳啉-7_ 基氧基)-ρ密咬-4-基]-5-二氣甲基表g旨（實例i92(a))(i〇〇毫克 ，〇·19毫莫耳）、4-氟苯基目朋酸（41毫克，〇·29毫莫耳，阿德 瑞曲）、Κ3Ρ04 (82毫克，0.39毫莫耳）、KBr (35毫克，〇 29 毫莫耳）與Pd(PPh3)4(ll毫克，0.010毫莫耳，史提姆）之混合 物攪拌’並在微波合成器中以140°c加熱10分鐘。將混合物 分溶在CH^Cl2與1當量NaOH之間。將有機相分開，並將水 相以CH2Ch萃取。將合併的萃取液經Na2S04乾燥，過滤及 在真空中濃縮。以石夕膠色層分離法（梯度·· 至3.0%之 MeOH/ CHAl2)的純化作用供應成為白色非晶形固體之標 題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 462 (M+1)。 實例194
7-[6-(2-吡啶-3-基-4-三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基]-喳 琳。將在二噁烷（2.0毫升）中的三氟甲烷磺酸2_[6_(喹琳_7_ 基氧基)-嘧呢-4-基]-5-三氟甲基苯酯（實例丨92 (a))(200毫克 ’ 0.39毫莫耳）、二乙基（3·吡啶基）甲硼垸（230毫克，1.6毫 莫耳’阿德瑞曲）、K3P〇4 (170毫克，0.78毫莫耳）、KBr @9 Φ克’ 0.58毫莫耳）與pd(pph3)4 (23毫克，0·020毫莫耳，吏 提姆）之混合物攪拌，並在微波合成器中以l5(rc加熱2〇分 鐘。將混合物過濾及以CH2C12清洗。將過濾物在真空中濃 87192.doc -307- 200410945 縮至乾燥。以矽膠色層分離法（梯度：〇·5至4 〇%之 MeOH/CH^Ch)的純化作用供應成為白色非晶形固體之標題 化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 445 (M+1)。 實例195
7-{6-[2-(2-嗎啉-4-基乙氧基）-4-三氟甲基苯基]_嘧啶冲_ 基氧基卜喳啉。將在DMF (1.0毫升）中的4_(2_氯乙基）嗎啉氫 鼠故鹽（58¾克’ 0.31¾莫耳’阿德瑞曲）之溶液在室溫下揽 拌，並以K2C〇3 (86毫克，0.62毫莫耳）處理。在攪拌5分鍾之 後，將所得溶液加入在室溫下在DMF (2.0毫升）中的2-[6-〇奎 琳-7-基氧基）-嘧啶-4-基]-5-三氟甲酚（實例191)(1〇〇毫克_， 0.26¾莫耳）與NaH (13毫克，0.52毫莫耳，95%，阿德瑞曲）之 混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時及接著在7〇。0 下加熱20小時。允許所得混合物冷卻至室溫及以水稀釋。 將有機相分開，並將水相以CH2C12萃取。將合併的萃取液 以水及食鹽水清洗，經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮 。以矽膠色層分離法（梯度：〇%至4.0%之MeOH/CH2Cl2)的純 化作用供應成為白色固體之標題化合物。熔點：132-133X 。MS (ESI，正離子）m/z: 497 (M+1)。 - 實例196 87192.doc -308 - 200410945
(a) 7-{6-[2-(2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基）-4-三 鼠曱基苯基]-喊咬-4-基氧基}-峻17林。將2-[6-(峻琳-7-基氧基） -嘧啶_4·基]_5_三氟甲酚（實例191)(100毫克，0.26毫莫耳）、D-心点-異丙叉甘油-r-甲苯磺酸酯（150毫克，0.52毫莫耳，福路 卡）與K2C03 (110毫克，〇·73毫莫耳）之混合物攪拌及在8〇。0 下加熱20小時。允許所得混合物冷卻至室溫及以水稀釋。 將有機相分開，並將水相以CH2C12萃取。將合併的萃取液 以水及食鹽水清洗，經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮 。以矽膠色層分離法（梯度：〇〇/(^4 〇%iMe〇H/CH2Cl2)的純 化作用提供成為無色油之標題化合物。MS (ESI，正離子) m/z: 498 (M+1) 〇
(b) 3-{2-[6-(喳啉_7_基氧基 > 嘧啶基卜5_三氟甲基苯氧 土}▲丙虼-1，2-一醇。將水（〇·4毫升）及對-甲苯磺酸單水合逝 (25¾克’ G.35*莫耳，阿德瑞曲）加人在室溫下在μ· 毫^中攪拌的7.{H2_(2,2.二甲基·叩]二氧戊K基甲 甲基苯基]•錢·4·基氧基}+林（13(3毫克， 87192.doc -309- 200410945 〇·26毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在60°C下攪拌3小時， 接著在80°C下1小時。允許所得混合物冷卻至室溫及以飽和 NaHC03處理。將反應混合物以CH2C12萃取。將合併的萃取 液以水及食鹽水清洗，經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃 縮。以製備性TLC (40: 1之MeOH/CH2Cl2)的純化作用提供成 為淺黃色非晶形固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 458 (M+1) 〇 實例197
7-[6-(2-環己基甲氧基-4-三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基卜 ^查琳。將（/臭甲基）環己垸（2〇微升，〇· 14毫莫耳，阿德瑞曲）加 入在DMF (2.0毫升）中的2_[6-(喳啉基氧基）_嘧啶_4•基] -5-二II甲酚（實例191)(50毫克，〇13毫莫耳）與〖2(：03 (54毫 克，0.39¾莫耳）之混合物中。將反應混合物在6(rc下攪拌 23小時。允許所得混合物冷卻至室溫及過濾。將過濾物在 真空中濃縮，並以矽膠色層分離法（梯度：〇%至3 〇%之
MeOH/ (¾¾)純化’提供成為白色非晶形固體之標題化合 物。MS (ESI，正離子）m/z:斗的⑽+丄）。 實例198
87192.doc -310- 200410945 7-[6-(2-芊氧基-4_三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基]_喳啉。 將下基溴（17微升，〇·14毫莫耳，阿德瑞曲）加入在]〇1^]?(2.〇 毛升）中的2_[6-(喳啉-7-基氧基）_嘧啶_4-基]-5-三氟甲酚（實 例191)(50¾克，〇·13毫莫耳）與K2C〇3(54毫克，〇·39毫莫耳） 之混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將所得 混合物以水稀釋及以C^Cl2萃取。將合併的萃取液以水及 食鹽水清洗，經NhSCU乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽 膠色層分離法（梯度：0%至3 〇%之]^〇11/〇：1_12(：12)的純化作 用提供成為淺黃色非晶形固體之標題化合物。MS (ESI，正 離子）m/z: 474 (M+1)。 實例199
7-[6-(4-三氟甲基-2-乙烯基苯基）·嘧啶_4_基氧基卜喳啉。_ 將乙晞基三丁基甲錫烷（370微升，1·6毫莫耳，福路卡）、Licl (150¾ 克 ’ 3.5¾ 莫耳’阿德瑞曲）、pd(pph3)4 (27毫克，0.02 毫莫耳’史提姆）與少量的2,6-二特丁基-4-甲酚（阿德瑞曲） 加入在二噁烷（6.0毫升）中的三氟甲烷磺酸2_[6-(喹啉-7-基 氧基）-嘧啶-4-基]-5-三氟甲基苯酯（實例i92(a))(600毫克， 1.2毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌21小日參一。 允許所得混合物冷卻至室溫及在真空中濃縮。以矽膠色層 分離法（1 %之MeOH/ChCl2)的純化作用提供成為白色非晶 形固體之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 394 (M+1)。 87192.doc 311 - 200410945 實例200
4-[6-(2-胺基苯并違咬-4-氧基）-嘧淀-4-基]-3,6-二氫-211-吡啶-1-羧酸特丁酯。將在DME/Et0H/H20 (2:1:2，2·0毫升） 中的4-(6-碘基嘧啶-4-基氧基）-苯并嘧唑-2-基胺（實例 129(b))(200毫克，0.54毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼咮-2-基）-3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲乙酯（200毫克 ’0.65耄莫耳’根據伊斯特烏德（Eastwood)，P. R.之Tetrahedron Lett· 2000, 41，3705-3708所製得的）、PdCl2(PPh3)2 (38毫克， 0.050毫莫耳，阿德瑞曲）與Na2C〇3(86毫克，0.81毫莫耳）之 混合物攪拌，並在微波合成器中以120°C加熱15分鐘。將反 應混合物在真空中濃縮至乾燥。以矽膠色層分離法（梯度 0%至5.0%之MeOH/CH2Cl2)的純化作用提供成為淺黃色固 體之標題化合物。熔點：188°C (分解）。MS (ESI，正離子） m/z: 426 (M+1) 〇 實例201
4-[6-(2-乙醯基胺基苯并嘍唑-4-基氧基）-嘧啶-4-基；|-3,6- 87192.doc -312- 200410945 二氫-2H-吡啶-1-幾酸特丁酯。將4-[6-(2-胺基苯并嘧唑_4_基 氧基密淀-4-基]-3，6-二氲-2H_咐;違-1-幾酸特丁 g旨（實例 200)( 110毫克，0.26毫莫耳）溶解在甲苯（ι·〇毫升）中，並在室 溫下以醋酸酐（100微升，1.0毫莫耳，阿德瑞曲）處理。將反 應混合物在90°C下授拌30分鐘。允許所得混合物冷卻至室溫 ，並在真空中除去溶劑。將殘餘物以矽膠色層分離法（梯度 :0%至4.0%之MeOH/CE^Cl2)純化，提供成為淺黃色泡泳之 標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 468 (Μ+1)，466 (Μ·1)。 實例202 ，
(a) Ν-{4-[6-(2_甲酸基-4_三氟甲基笨基）-ϊτ密咬_4_基氧基]· 苯并嘧唑-2-基卜乙醯胺。將水（0.5毫升）、Ν-甲基嗎啉（44毫 克，0.38¾莫耳’阿德瑞曲）及〇s〇4 (160微升，〇〇2毫莫耳 ，在水中的4重量％溶液，阿德瑞曲）加入在丙酮（5 〇毫升） 中的N-{4-[6-(4-三氟甲基-2-乙烯基苯基）_嘧啶基氧基]_ 苯并嘍唑-2-基卜乙醯胺（實例141)(120毫克，〇·25毫莫耳）之 懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌20小時，接著以在水（1 5 耄升）中的NaICU( 160毫克，0.75毫莫耳，阿德瑞曲）之溶液處 理。將反應混合物攪拌3小時，並以CHKl2及EtOAc萃取。將 合併的萃取液以〇·5克分子量NajaO3及食鹽水清洗，^ NaJO4乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分離法（梯 度：0°/。至4.0%之MeOH/CI^C!2)的純化作用提供成為黃色泡 87192.doc -313 - 200410945 沫之標題化合物。MS (ESI，正離子）m/z: 459 (M+1)，457 (M-l) 〇
(b) N-{4_[6-(2-經甲基-4-三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基]_ 苯并嘍唑_2-基}-乙醯胺。將NaBH4 (10毫克，〇·27毫莫耳， 阿德瑞曲）加入在〇°C下在MeOH (2.0毫升）中的Ν-{4_[6-(2一 甲醯基-4_三氟甲基苯基）_嘧啶-4_基氧基]_苯并嘧唑_2_基卜 乙醯胺（83¾克，0.18毫莫耳）之溶液中，並將反應混合物攪 拌1小時。將反應混合物以水處理，並以CH2Cl2&Et〇Ac萃 取。將合併的萃取液以食鹽水清洗，經Na2S〇4乾燥，過濾 及在真2中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度：至4.〇%之 MeOH/CHei2及接著1:1之己烷/Et0Ac)經兩次的純化作用 提供成為白色非晶形固體之標題化合物。MS(ESI，正離子） m/z: 461 (M+l)，459 (M-1) 〇 實例203
4-[6-(4-三氟甲基六氫吡啶-1-基>嘧啶基氧基]_苯并嗓 唑-2-基胺。將ΚΑ〇3 (590毫克，4.3毫莫耳）及4-(三氟甲基） 六氫吡啶氫氣酸鹽（410毫克，2·1毫莫耳，麥翠斯科學）加入 在室溫下在無水DMF (3·0毫升）中攪拌的4气心氯基嘧淀 87192.doc -314- 200410945 基氧基）-苯并嘍唑-2-基胺（實例133(a))(300毫克，Μ毫莫耳） 之溶液中。將反應混合物在80°C下攪拌4小時。允許所得混 合物冷卻至室溫及以水（2〇毫升）處理。以過濾收集所得沉澱 物，以水（2x)、MeOH (lx)及EtOAc (3x)清洗，接著在真空 中乾燥。獲得成為白色非晶形固體之標題化合物。MS (ESI， 正離子）m/z: 396 (M+1)。以分析計算 c17H16F3N5〇S: c， 51.64; Η，4·08;Ν，17.71; F, 14.41 ;實驗值：C，51.62; H，4 〇9; N，17.61; F，14.33。 ’ 額外的實例 依照以上的實例203所述之步驟或其稍微修改的步騾 備以下的實例：
87192.doc -315- 200410945 實例 結構 MS 卿正離子) m/z 熔點°c 206 1 |] NHAc η ^nyv°yVs 446 (M+l) 208 (分解） 207 nh2 390 (M+l) 230-232 208 NHAc 432 (M+l) 236-238 209 人 1 n-<NH2 ' ^nw°yVs Nv^N 371 (M+l) 214 210 I NHAc N-< ^nyy°yVs Nv^N 413 (M+l) 264-265 211 Cl NH2 Vo n=< cF3InyVtV N^N 474 (M+l) 247 212 Ct NHAC T nl^i o Nv^N L^J 516 (M+l) 208-209 213 397.2 (M+l) 101.9-102.0 87192.doc 316- 200410945 實例 結構 MS 卿正離子) m/z 熔點°c A， ^nyv°yVs N^N ^ 214 (1 nh2 ^nyv°yVs 425.4 (M+l) 245.5-252.7 215 \\ NHAc InyVVys N^N 1 447.1 (M十 1) 292.0-292.3 216 [ || NHAc nM； CF3 ^γ^Ογ^3 Nv^N 515 (M+l) 236.1-238.0 217 -.Γ 1 NHAc N=< ^nW°yVs N^N 515 (M+l) 254.7-255.0 218 \\ NHAc 1 LNrVVYs N^N 476 (M+l) 270.5-271.0 87192.doc 317- 200410945 實例 結構 MS 卿正離子) m/z 熔點°c 219 N=rc “γν0γΥ 471.2 (M+l) 230.8-233.4 220 CX。 ,=<NH2 LnyVyY 405.2 (M+l) 256.6-258.9 221 HN—C i iXOWYbs 0 Nv^N 461 (M+l) 217-218 222 丄 (TO^o^s 0 475 (M+l) 132-135 實例223 4-(吡啶-3-基甲氧基）-6-(4-三氟甲基苯基）-嘧淀。將2-外匕 淀甲醇（179微升，1·85毫莫耳，阿德瑞曲）在室溫下以少量 攪拌加入在無水DMF (3.0毫升）中的NaH (56毫克’ 2·33毫莫 耳，95%，阿德瑞曲）之懸浮液中。在攪拌5分鐘之後’引入 -318 - 87192.doc
200410945 在…、水DMF (1錢升）中的心氯基三氟甲基笨基）一癌咬 (實例圳，方法A胸毫克，l55毫莫耳）之溶液，並將反 應混合物在室溫下料2小時。將所得混合物以水稀釋及以 CH2C12萃取。將合併的有機萃取液乾燥，過滤及 在真2中濃縮。以矽膠色層分離法（梯度·· 〇·5至 CHei2)的殘餘物純化作用供應成為白色固體之標題化合 物。熔點：1〇3-1〇代。MS (ESI，正離子）m/z: 332 (M+1)
。以分析計算 C17H12F3N30: C，61.63; H，3.65; N，12.68· F 17·20 ;實驗值：C，61.67; Η，3·59; N，12.78; F，17·37。 額外的實例 依照以上的實例223所述之步驟或其稍微修改的步驟製 備以下的實例： 實卹 結構 1 MS (ESI正離子) m/z 熔點。c 224 F3CX^j3 N^N 332 (M+l) 128-129 225 ' F3CXVr°^N N^N 332 (M+l) 92-93 226 ------ 346 (M+l) 93-94 87192.doc -319- 200410945 實例 結構 MS 卿正離子) m/z 熔點°c 227 346 (M+l) 114-115 228 N^N ^ , 397 (M+1), 非晶形 固體 229 368 (M+l) 156.8- 159.6 230 ·· ^Vv° yv^ 368.4 (M+l) 166.5- 167¾. 231 368.3 (M+l) 144.8- 148.9 232 367.2 (M+l) 152.1- 153.4 87192.doc - 320- 200410945 實例 結構 MS 卿正離子) m/z 熔點°c 233 367.2 (M+l) 181-182.5 234 368.4 (M+l) 209-210 235 Ν^Ν 1 400.3 (M+l) 171.1- 172.5 236 F3C^Vr〇x9N 368.4 (M+l) 183-185 237 388 (M+l) 158-159 238 fA^^yv^9n 368 (M+l) 159-161
87192.doc -321 - 200410945 實例 結構 MS 卿正離子) m/z 熔點°c 239 385 (M+l) 非晶形 固體 240 368 (M+l) 165-166 241 ρ3°γ^ ΗΝ^ 1 Ν^Ν ^ 374 (M+l) 166-169 242 〇 ΗΝ^^〇丫0 1 Ν^Ν ^ 432 (M+l) 132-134 243 - Ο ι Ρ3〇Υ^ ΗΝ 人J、 Νν^Ν 417 (M+l) 140-143 244 F3XW# 426 (M+l) 145-147
87192.doc - 322 - 200410945 實例 結構 MS 卿正離子) m/z 熔點°C 245 437 (M+l) 194-197 246 352 (M+l) 非晶形 固體 247 ^w°YVNH2 N^N 1 U 383 (M+l) 非晶形 固體 248 333 (M+l) 非晶形 固體
實例249
(a) 4-[6-苯基-5-(4-三氟甲基苯基）-噠畊-3_基氧基卜苯并 噻唑-2-基胺。將在DMF (5毫升）中的6-氯基-3,4-雙-(4-三氟 曱基苯基）_噠畊（實例13(e))(399毫克，1.2毫莫耳）、胺基 -4-經基苯并嘧吐（200毫克，1·2毫莫耳，阿斯塔泰克）與 K2C〇3 (225毫克，1.6毫莫耳）之混合物在8〇°C下加熱24小時 87192.doc -323 - 200410945 。允許反應混合物冷卻至室溫，以H20稀釋及以EtOAc(3x) 年取。將合併的有機層經Na2S〇4乾燥，過滤及在真空中濃 縮。將殘餘物落解在MeOH中，在Si〇2上蒸發，並以EtOAc/ 己烷（0:1->2··3)作為溶離劑之閃蒸矽膠色層分離法純化，得 到成為白色非晶形固體之標題化合物。MS (ESI，正離子） m/z: 465 (M+1) 〇
(b) N-{4-[6-苯基-5-(4-三氟甲基苯基）-噠畊-3-基氧基]-苯 并噻唑-2-基}-乙醯胺。將在3毫升甲苯中的4-[6-苯基-5-(4-三氟甲基苯基）-噠畊-3-基氧基]-苯并嘧唑-2-基胺（142毫克 ，〇·3毫莫耳）與醋酸酐（〇·6毫升，6·3毫莫耳，阿德瑞曲）之 混合物在75°C下加熱4小時。允許反應冷卻至室溫，並將沉 殿物過濾，以甲苯清洗及在真空中乾燥，得到成為白色非 晶形固體之標題化合物。熔點：>250°C。MS (ESI，正離子） m/z: 507 (M+1) 〇 在主背根節神經元中以辣椒素誘導之Ca2 +流入 自懷孕末期麻醉的Sprague-Dawley鼠（馬里蘭州威明頓 (Wilmington)之查理士（Charles)河）解剖19天齡（E19)胚胎之 背根節（DRG)，並收集在冰冷的L-15培養基中（紐约州格蘭 島（Grand Island)之生學科技（Life Technologies)，其包括 5% 以熱失活之馬血清（生命科技）。接著將DRG使用木瓜酵素解 87192.doc -324- 200410945 離系統（紐澤西州斐瑞候德（Freehold)之沃斯頓生化公司 (Worthington Biochemical Corp·)解離成單細胞懸浮液。將解 離的細胞以200 xg經5分鐘成片狀，並再懸浮在包括1毫克/ 耄升卵類黏蛋白抑制劑、1毫克/毫升卵清蛋白及〇.〇〇5% DNase之EBSS中。將細胞懸浮液經由包括1〇毫克/毫升黏蛋 白抑制劑、10毫克/毫升卵清蛋白之梯度溶液以2〇〇 x g經6 分鐘離心，除去細胞碎屑，並經由88微米耐隆網（賓州匹茲 堡之費曲科學（Fisher Scientific))過濾，除去任何凝塊。以 血球計數器測定細胞數’並將細胞以1 〇 X 1 〇3個細胞/井計接 種在完全培養基中以100微克/毫升聚鳥胺酸（西格瑪）及1微 克/毫升縫鼠昆布胺酸（生命科技）塗佈之96井平盤中。完全 培養基係由最少的基本培養液（MEM)和漢姆氏（Ham’s) F12 、1:1、青霉素（100 U/毫升）和鏈霉素（1〇〇微克/毫升）、神經 生長因子（10毫微克/毫升）及10%以熱失活之馬血清（生命科 技）所組成的。將培養物保存在37°C、5% C02及100%濕度 下。為了控制非神經元細胞的生長，故在培養基中包括5-氟基-2’-脫氧尿苷（75微克分子量）及尿甞（180微克分子量） 。在使用或辣椒素刺激物（以從0.01-10微克分子量為範圍） 或以酸刺激物（加入以pH 4.1緩衝之30毫克分子量 Hepes/Mes)的這些細胞檢定中達成VR1活化作用。也在該檢 定型式中測試化合物，以評估彼等在VR1上的促動劑特性。 辣椒素拮抗劑檢定：將在培養物中5天的E-19 DRG細胞在 37°C下以在HBSS中（以0.1毫克/毫升BSA及pH 7.4之1毫克分 子量Hepes補充的以漢克斯（Hanks)緩衝之食鹽水）的VR1拮 87192.doc -325 - 200410945 抗劑濃度系列培育15分鐘。接著將細胞在37°C以在包括0· 1 毫克/毫升BSA、15亳克分子量HepeS (pH 7.4) VR1促動劑、 200毫微克分子量辣椒素及在漢姆氏F12中的10 μ(：[/毫升 45Ca+2 (艾莫薛姆（Amersham))之活化緩衝液中的VR1促動劑 及200毫微克分子量辣椒素經2分鐘攻毒。 酸拮抗劑檢定：在加入在30毫克分子量Hepes/Mes緩衝液 中（最終的檢定pH 5)中的鈣-45之前，先將化合物以E-19 DRG細胞培育2分鐘，並在清洗化合物之前，先將化合物再 留置2分鐘。最終的45Ca (艾莫薛姆CES3-2mCi)係在10 μ(：ί/ 毫升。 促動劑檢定：在清洗化合物之前，先將化合物在齊-45的 存在下以E-19 DRG細胞培育2分鐘。最終的45Ca2+ (艾莫薛姆 CES3-2mCi)係在 10 pCi/毫升。 化合物清洗及分析：在機能檢定之後，將檢定平盤立即 使用ELX405平盤请洗劑（拜爾泰克（Bio-Tek)儀器公司）清洗 。以不含0.1毫克/毫升BSA之PBS Mg2+/Ca2 +清洗3次。在清 洗之間送氣。使用MicroBeta Jet (華雷克公司（Wallac，Inc·)) 讀取平盤。接著使用適當的電腦化對數計算化合物活性。 45鈣2+檢定型式 可以使用穩定表現或人類VR1或老鼠VR1之中國倉鼠卵 巢細胞株在CMV促進劑下檢定化合物。在評估化合物之前 ，可先將細胞在生長培養基中培育，依慣例以使用酪蛋白 的70%融合液移動及覆蓋在檢定平盤中24小時。 可能的生長培養基： 87192.doc -326- 200410945 DMEM，高葡萄糖（吉博科（Gibco 11965-084) 10%之透析血清（亥克龍（Hyclone)SH30079.03) IX非基本胺基酸（吉博科11140-050) IX穀胺酸-Pen-Strep (吉博科 10378-016) 450微克 /毫升 Geneticin (吉博科 10131-035) 將化合物在100% DMSO中稀釋及以數個濃度的對數單元 [40微克分子量-2微微克分子量]測試其活性。在評估之前， 先將化合物進一步以0.1毫克/毫升BSA之HBSS緩衝液（pH 7.4)稀釋。在檢定中的DMSO最終濃度可以係0.5%。可以只 以緩衝液及已知的拮抗劑化合物（或辣椒素受體阻斷劑 (capsazepine)或其中一種上述的VR1拮抗劑）控制每一個檢 定平盤。 可在使用或辣椒素刺激物（以從0.1-1微克分子量為範圍) 或以酸刺激物（加入以pH 4.1緩衝之30毫克分子量 Hepes/Mes)的這些細胞檢定中達成VR1活化作用。也在該檢 定型式中測試化合物，以評估彼等在VR1上的促動劑特性。 辣椒素拮抗劑檢定：在加入#5 -45及辣椒素之前，可先將 在化合物以細胞（表現或人類或老鼠VR1)預培育2分鐘，並 在清洗化合物之前，先將化合物再留置2分鐘。可將辣椒素 (0.5毫微克分子量）加入漢姆氏F12、0.1毫克/毫升BS A及15 毫克分子量Hepes (pH 7.4)中。最終的45Ca (艾莫薛姆 CES3-2mCi)係在 10 pCi/毫升。 酸拮抗劑檢定：在加入在30毫克分子量Hepes/Mes緩衝液 中（最終的檢定pH 5)的鈣-45之前，可先將化合物以細胞（表 87192.doc -327 - 200410945 現或人類或老鼠VR1)預培育2分鐘，並在清洗化合物之前， 先將化合物再留置2分鐘。最終的45Ca (艾莫薛姆CES3-2mCi) 係在10 pCi/毫升。 促動劑檢定：在清洗化合物之前，可先將化合物在药-45 的存在下以細胞（表現或人類或老鼠VR1)培育2分鐘。最終 的45Ca (艾莫薛姆CES3-2mCi)係在10 pCi/毫升。 化合物清洗及分析：在機能檢定之後，將檢定平盤立即 使用ELX405平盤清洗劑（拜爾泰克儀器公司）清洗。以不含 〇·1毫克/毫升BSA之PBS Mg2+/Ca2+清洗3次，在清洗之間送 氣。可以使用MicroBeta Jet (華雷克公司）讀取平盤。接著可 以使用適當的電腦化對數計算化合物活性。 可在美國專利第6,335，180號、第6,406,908號及第 6，239，267號中發現有用的核酸序列及蛋白質，將彼等以其 全文併入本文以供參考。 為了治療香草酸受體疾病，如急性發炎及神經病變疼痛 、牙痛、一般頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管或 非血管徵候群、緊張性頭痛、一般發炎、關節炎、風濕病 、骨關卽炎、發炎性腸道異常、發炎性眼部異常、發炎性 或不穩定性膀胱異常、牛皮癖、具有發炎成份的皮膚疾病 、慢性發炎症狀、發炎性疼痛及有關連的痛覺過敏和觸摸 痛、神經病變痛及有關連的痛覺過敏和觸摸痛、糖尿病神 經病變疼痛、灼熱痛、交感神經維持性疼痛、去轉入神經 徵候群、氣喘病、上皮組織傷害或機能障礙、單純疱疹、 在呼吸道、泌尿生殖器、胃腸或血管區域的内臟移動阻礙 87192.doc -328- 200410945 、創傷、燒傷、過敏性皮膚反應、搔癢症、白斑、一般性 « %道異常、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、由壞死劑誘 發的胃病、頭髮增長、血管收縮或過敏性鼻炎、支氣管異 苇或膀脱異常’故可將本發明的化合物以包括在醫藥上可 接受之載體、佐劑及媒劑之單位劑型調配物經口、非經腸 、以吸入喷霧、經直腸或局部投藥。如本文所使用的非經 腸術語包括皮下、靜脈内、肌肉内、胸骨内、灌注技術或 腹膜内。 希k本文的疾病及異常治療也包括以本發明的化合物、 其醫藥鹽類或任何一種的醫藥組合物投予病患（即動物，以 哺乳類較佳，以人類最佳）的預防投藥，咸信其需要預防治 療，如例如疼痛、發炎及類似治療。 以本發明的化合物及/或本發明的組合物治療以香草酸 受體介入之疾病、癌症及/或高血糖症的劑量攝取係以各種 因素為基準，包括疾病型式、病患的年齡、體重、性別、 病況、症狀的嚴重性、投藥路徑及所使用的特殊組合物。 因此，劑量攝取可以有廣泛的改變，但是可以使用標準方 法依慣例測定。以每天以每公斤體重計從約〇 〇丨毫克至3〇 毫克（以從約〇·ι毫克至10毫克/公斤較佳，以從約〇.25毫克至 1毫克/公斤更佳）之劑量值範圍適用於所有在本文揭示的使 用方法。 可以根據慣用的醫藥方法處理本發明的醫藥活性化合物 ’以生產用於病患（包括人類及其它哺乳類）投藥之醫藥試劑。 用於經口投藥之醫藥組合物可具有有例如膠囊、藥片、 87192.doc -329- 200410945 懸浮液或液體形式。較佳係將醫藥組合物製成包括既定的 活性成份量之劑型單元形式。例如，這些可以包括從約1至 2000毫克活性成份，以從約1至500毫克較佳，以從約5至15〇 毫克更佳。適合於人類或其它哺乳類的日服用量可以依據 病患症狀及其它因素而有廣泛的改變，但是再一次可以使 用慣例的方法測定。 也可將活性成份與適合的載體（食鹽水、右旋糖或水）製成 的組合物經注射投藥。非經腸之日劑量攝取可從約〇1至約 30毫克/以公斤計的總體重，以從約01至約1〇毫克/公斤較 佳，並以從約0.25毫克至1毫克/公斤更佳。 可以根據已知使用適合的分散或濕潤劑及懸浮劑調配可 注射製劑’如無菌的水性或油性注射懸浮液。無菌的注射 製劑也可以係在非經腸的無毒性稀釋劑或溶劑中無菌的注 射溶液或懸浮液，例如，在1，3-丁燒二醇中的溶液。其中可 以使Μ的可接受之媒劑及溶劑係水、林格氏（Ringer，s)液及 氯化鈉等滲溶液。此外，慣用無菌的固定油作為溶劑或懸 浮介質。就該目的而言，可以使用任何摻合的固定油，包 括合成的單-或二甘油酯。此外，在注射製劑中使用脂肪酸 (如油酸）。 以藥物與適合的無刺激性賦形劑（由椰子油及聚乙二醇） 混合，可以製備以藥物用於直腸投藥的栓劑，其在常溫下 係固體’但是在直腸溫度下係液體，並因此在直腸中熔融 及釋出藥物。 本發明化合物適合的局部活性成份劑量係以每天投予丄 87192.doc -330- 200410945 至4次的〇· 1毫克至150毫克，以每天1或2次較佳。用於局部 投藥的活性成份包含從0.001%至1〇重量/重量％之調配物， 例如，從1至2重量％，雖然其可以包含多達10重量/重量％ 之調配物，但是以不超過5重量/重量％之調配物較佳，並以 從0.1%至1%之調配物更佳。 適合於局部投藥之調配物包括適合於穿過皮膚之液體或 半液體製劑（例如，擦劑、乳液、軟膏、乳膏或糊狀物）及適 合於投予眼睛、耳朵或鼻子之滴劑。 可將本發明的化合物與一或多種適合於指定的投藥路徑 的佐劑以慣例方式組合投藥。可將化合物與乳糖、蔗糖、 殿粉、烷醇酸之纖維素酯、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鎂、 氧化鎂、磷酸及硫酸的鈉及鈣鹽、阿拉伯膠、白明膠、藻 酸鈉、聚乙烯基環吡啶酮及/或聚乙烯醇混合，並就慣用的 投藥方式製錠或包膠。另一選擇係可將本發明的化合物溶 解在食鹽水、水、聚乙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉 籽油、芝麻油、黃耆膠及/或各種緩衝劑。在醫藥技藝中熟 知其B的佐劑及投藥模式。載體或稀釋劑可以包括時間延 緩物質’如單獨或與蠟的單硬脂酸單油酯或二硬脂脂酸甘 油酯或其它本技藝熟知的物質。 可將醫藥組合物製成固體形式（包括顆粒、藥粉或栓劑） 或液體形式（例如，溶液、懸浮液或乳液”可將醫藥組合物 進行丨貝用的醫藥操作（如殺菌作用）及/或可以包括慣用的佐 劑（如保存劑、安定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑等）。 經口投藥之固體劑型可以包括膠囊、藥片、藥丸、藥粉 87192.doc -331 · 200410945 及顆粒。在這些固體劑型中，可將活性化合物與至少一種 十同性稀釋劑（如薦糖、乳糖或殿粉）摻合。在一般的實地應用 中’這些劑型也可以包含除了惰性稀釋劑之外的另外物質 ，例如，潤滑劑（如硬脂酸鎂）。在膠囊、藥片及藥丸的實例 中，劑型也可以包含緩衝試劑。另外可以製備具有腸衣塗 佈之藥片及藥丸。 趙口投樂之液 ，叫不丄μ牧叉 < 孑匕液
溶液、懸浮液、糖漿及酏劑，其包括常在本技藝中使用 惰性稀釋劑（如水）。這些組合物也可以包含佐劑，如濕潤 、甜味劑、調味劑及芳香劑。
本發明的化合物可以具有一或多個不對稱碳原子，並 此能夠以旋光異構物形式與其外消旋性或非外消旋性混 物形式存在。根據慣用的方法（例如，非對映異構物鹽類 形鱗用、以旋総性酸或驗處理），以外消旋性混合物 拆解作用可以獲;^旋光異；m適當的酸實例係酒石酸 二乙酿基酒石酸、二苯酿基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸 樟腦磺酸’並接著以結晶作用分開非對映異構物之混合 ’接著自這些鹽類產生旋光活性驗。不同的旋光異構物 開作用包含使用選擇最適宜的對掌性色層分離管柱，達 最大的對映異構物分開作用。還有另―個有效的方法包 林發明的化合物與活化形式的旋光性純酸或旋光性純 =鹽反應，合成共價非對映異構分子。可以慣用的方 成的⑽映異構物，如以色層分離法、㈣作用 —作用或昇華作用，並接著轉，讀料掌異構性$ 87192.doc -332 - 200410945 化合物。使聽性原料同樣可以獲得本發 合物。這些異構物可以具有自由酸、自由驗、醋或鹽二 本發明的化合物同樣可以異構物存在，其係相同的分子 式之化合物’但是其中原子彼此以相對不同的方式排列。 本發明化合物的伸燒基取代基特別以正常及較佳的方式排 列’並插人指疋在每一個自左至右辨認的這些基定義的分 子中。但是’在特定的情況中，熟悉本技藝的人明白有可 能製備其中這些取代基以相料分子中的纟它原子方向相 反的本發明化合物。插入的取代基可與如以上說明的取代 基相同’除了以相反方向插入分子中的取代基之外。熟悉 本技藝的人明白將本發明化合物的異構物形式解釋成在本 發明的範圍内涵蓋的化合物。 了以使用以梁機或有機故衍生的鹽類形式的本發明化合 物。鹽類包括以下（但不限於此）：醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸 鹽、擰檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸 氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環 戊燒丙酸鹽、十一 基硫酸鹽、乙垸續酸鹽、葡糖庚酸鹽 、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、 氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫蛾酸鹽、2-經基乙烷績酸鹽、乳 酸鹽、馬來酸鹽、甲娱：績酸鹽、煙驗酸鹽、2-萘績酸鹽、 草酸鹽、雙羥莕酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、2-苯基丙酸 鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥、酒石酸鹽、硫代 氰酸鹽、甲苯績酸鹽、甲績酸鹽及十一燒酸鹽。也可將驗 性含氮基以如低碳燒基画化物（如〒基、乙基、丙基及丁基 87192.doc - 333 - 200410945 氯、>臭和琪）、硫酸二烷基酯（如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁 醋及二戊酯）、長鏈自化物（如癸基、月桂醯、肉豆蔻醯及硬 脂醯氯、溴和碘）、芳烷基_化物（如苄基及苯乙基溴）及其 它之類的試劑季鹼化。因此獲得水或油溶性可分散產物。 可用於形成在醫藥上可接受之酸加成鹽類的酸實例包括 如氫氯酸、硫酸及磷酸之類的無機酸及如草酸、馬來酸、 琥拍fel及杯檬酸之類的無機酸。其它的實例包括具有驗金 屬或驗土金屬（如鈉、鉀、鈣或鎂）或具有有機鹼之鹽類。 也在本發明的範圍内涵蓋含羧酸或經基之基在醫藥上可 接受之醋類，包括本發明化合物易代謝之酯或前體藥物形 式。易代謝之酯係一種可以造成例如血液值增加及延長對 應於化合物的非酯化形式的藥效之酯。前體藥物形式係一 種在投藥時不具活性形式，但是在一些活體内的活動或生 物轉變（如代謝作用，例如，酵素或水解裂解）之後變成具有 治療活性之形式。關於涉及酯類的前體藥物的一般性討論 ’參考史文森和吐奈克之Drug Metabolism Reviews 165 (1988)及巴德嘉仔之 Design of Pro drugs，Elsevier (1985)。經 1¾藏之叛鹽陰離子的實例包括各種g旨類，如燒基（例如， 甲基、乙基）、環烷基（例如，環己基）、芳烷基（例如，苄基 、對-甲氧基芊基）及烷羰氧基烷基（例如，特戊醯氧基甲基） 。已將胺隱藏成以芳羰氧基甲基取代之衍生物，將其在活 體内以酯酶裂解，釋出自由藥物及甲醛（巴德嘉得之j. Med.
Chem· 2503 (1989))。也已將包括酸性nh基之藥物（如咪唑 、醯亞胺、W哚及類似物）以N-醯氧基甲基隱藏（巴德嘉得之 87192.doc -334- 200410945
Design 〇f Prodrugs，Elsevier (1985))。已將羥基隱藏成酯及 链類。EP 〇39,〇51 (史隆和利陀，4/11/81)揭示曼尼希_驗氧肟 酸前體藥物、彼等的製備作用及用途。本發明化合物的酯 類可以包括例如甲基、乙基、丙基和丁基酯與在酸性部份 與含經基部份之間所形成的其它適合的鹼。易代謝之酯類 可以包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丙氧基曱基、 甲氧基乙基、如a-GCrC4)烷氧基）乙基之類的基（例如 ，甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、異丙氧基乙基 等）、2-氧基- l，3-二氧戊環烯基甲基（如5-甲基-2-氧基 - 1，3-一氧戊環烯-4-基甲基等）、CrC3烷硫基甲基（例如，甲 硫基甲基、乙硫基甲基、異丙硫基甲基等）、醯氧基甲基（例 如，特戊醯氧基甲基、α·乙醯氧基甲基等）、乙氧基羰-卜 甲基或以α -醯氧基_ α _取代之甲基（例如，α _乙醯氧基乙 基）。 本發明的化合物進一步可以自常用的溶劑（如乙醇、ν，ν· 二甲基甲醯胺、水或類似物）結晶的結晶狀固體存在。因此 ，以結晶形式的本發明化合物可以本發明化合物或彼等在 醫藥上可接受之鹽類的多晶形、媒合物及/或水合物存在。 同樣將所有的這些形式解釋成落在本發明範圍内的形式。 雖然可將本發明的化合物以單獨的醫藥活性劑投藥，但 是也可以使用彼等與一或多種本發明的化合物或其它試劑 的組合。在以組合投藥時，可將治療劑調配成在相同的時 間或不同的時間提供的單獨的組合物，或可將治療劑以單 一組合物投藥。 87192.doc - 335 - 200410945 以上的說明只是做為本發明的例證而已’並不希望將本 發明限制成所揭示的化合物。希望以熟悉本技藝的人明白 的變異及變化係在以所附之申請專利範圍定義之本發明的 範圍及特性内。 熟悉本技藝的人可自以上的說明輕易確定本發明的其本 特徵，並可以在不達背本發明的精神及範圍下完成各種改 變及修改，使其適用於各種用途及條件。 87192.doc 336·

Claims (1)

  1. 200410945 拾、申請專利範園·· 1· 一種具有以下結構之化合物：
    或任何其在㈣上可接受之鹽，其中： J係Ο或S ; X係=N-或=c(R2)-; γ係=N-或=C(R3)·，其中X及Y的至少其中之一不是=Ν· η在每一個實例中係獨立為〇、丨或2; R1係
    或R係以0、1、2或3個獨立選自R5之取代基取代之萘基 ;或汉1係以1、2或3個獨立選自R5之取代基取代之…； R在母個實例中係獨立為R10、以〇、1或2個選自rio 之取代基取代之Cw烷基、以〇、丨、2或3個獨立選自Ri〇 之取代基取代之-(CH2)n苯基或包括1、2或3個獨立選自N 、◎及S之雜原子的飽和或不飽和5_或6-員環雜環（其中不 超過2個以上的環成員係〇或S)，其中將雜環视需要與苯 基環稠合，並將雜環或經稠合之苯基環以〇、1 2或3個 獨立選自R1G之取代基取代； 87192.doc 200410945 R3在每一個實例中係獨立為Η、鹵基、-NH2、-NHCy 燒基、-Νβυ烷基）Cu3烷基或c1-3烷基；其中當X係 = C(R2)-及γ係=C(R3)_時，則r2&r3的至少其中之一不是 Η ； R4係
    R4係包括1、2或3個選自〇、ν及S之原子的飽和或不飽和 5-或6-員環雜環，將其視需要與包括〇、1、2或3個選自〇 、N&S之原子及其餘原子係碳之飽和或不飽和3_或4_個 原子的橋（只要0與S原子的組合不超過2個即可）在附近 稠合’其中將雜環及橋的碳原子以〇、1、2或3個獨立選 自Re、CN4鹵烷基、鹵基、硝基、氰基、氧基、_〇Rf、 -S(=0)nRe、-〇Cl^ 烷基、-〇C2 6烷基NRaRf、_〇Cw烷基 OR、-OCufe 基 c( = 〇)〇Re、-NRaRf、NRu 烷基、 -NRaC2.6 烷基 NRaRf、-NRaC2 6 烷基 〇Rf、_c(=〇)Re、 -C( = 〇)〇n(==〇)Re、-C( = 〇)NRaRf 及·服义㈣…之 取代基取代；並可將不飽和碳原子另外以=0取代，並將 任何在雜環及橋中可用的氮原子以H、c16_0Rf、Re / 、丨-3 >元 C( = 0)NRf、_Cl_3 燒基 〇C( = 〇)Re、戈 3 燒基顺如〇 、-C㈣)RC或-Cl.3垸基RC取代；或尺4係以i、2或3個獨 87192.doc -2- 200410945 選自Ci_4鹵燒基、鹵基、硝基、氰基、-S(=0)nRe、-oq 4 鹵烷基、-OC2.6烷基NRaRf、-OC2_6烷基ORf、-OCw烷基 C(=0)0Re、-NRaCw 卣烷基、-NRaC2.6烷基 NRaRf、-NRaC2.6 火克基 OR 、-C(=0)Re、-C(=0)0Re、-〇C(=〇)Re 及 -CpC^NRaRf之取代基取代之莕基，但是沒有任何一個實 例中的R4係3,5-二氟甲基苯基或3-三氟甲基-4-氟苯基、_ 苯基基）、-苯基-0-(Ci-6燒基）、-苯基-NRaRa*-苯基-NCRICPOXCw 烷基）； R5在每一個實例中係獨立為Rf、Rg、鹵基、硝基、氰 基、-ORe、-ORg、-OC2.6烷基 NRaRf、-OC2 6烷基 〇Rf、_NRaRf 、-NRaRg、-NRfC2.6 烷基 NRaRf、-NRfC2.6 烷基 〇Rf、蕃基 、-C02Re、_C(=0)Re、_C(=0)NRaRf、_C(=〇)NRaRg、 -NRfC(=0)Re、-NRfC(=0)Rg、-NRfC(=0)NRaRf、-NRfC02Re 、-Cw烷基 ORf、-Cu烷基 NRaRf、-S(=0)nRe、-S(=〇)2NRaRf 、-NRaS(=0)2Re、-0C(=0)NRaRf、以 0、1、2或 3個獨立 選自R1G之取代基取代之苯基環；或R5係包括1、2或3個 選自Ο、N及S之原子及以〇、1、2或3個獨立選自Rig之取 代基取代之飽和或不飽和5-或6-員環雜環； R6在每一個實例中係獨立為Η、Ci·5烷基、c1-4齒烷基 、鹵基、-OCi-6坑基、-〇Ci-4自燒基、-OC2-6燒基NRaRa 、-〇C2.6 燒基 〇Ra、-NRaRa、-NRaCwiI 垸基、_NRaC2-6 燒基NRaRa或-NRaC2_6燒基〇Ra、-Cu燒基〇Ra、<16燒基 NRaRa、-S(Ci-6烷基）、以1、2或3個獨立選自Ri〇之取代 基取代之冬基壤，或R6係包括1、2或3個選自q、n及S 87192.doc -3 - 200410945 之原子及以0、卜2或3個獨立選自Rl〇之取代基取代之飽 和或不飽和5_或6-員環雜環； R7在每一個實例中係獨立為H、脂環系Cm烷基、 函烷基、齒基、-OCl-6燒基、_0Cl‘烷基、_〇C26燒基 NRaRa、-〇C2-6燒基 〇Ra、·ΝΚτ、_NRaCi 4 齒燒基、·NRac“ 烷基NRH _NRaC2.6烷基0Ra、_Ci 8烷基〇Ra、_c丨·6烷基 NR R或-SKb6烷基）；或r7係包括單一氮原子之飽和或 不飽和4-或5-員環雜環，其中將環以〇、丨或2個獨立選自 画基、Cw鹵烷基及Cl_3烷基之取代基取代； _ R8在每一個實例中係獨立為H、Cw烷基、Ci 4由烷基 、南基、-OCw燒基、-0(：1·4 # 烷基、_〇C2-6燒基 NRaRa 、-0C2.6 燒基 〇Ra、-NRT、-NRaCi·』烷基…NRaCw 烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 〇Ra、-Cl-8 烷基 〇Ra、-Ci6 烷基 NRaRa、-Sfu烷基）、以i、2或3個獨立選自之取代 基取代之苯基環；或R8係包括1、2或3個選自〇、N&s 之原子及以0、1、2或3個獨立選自rig之取代基取代之飽 _ 和或不飽和5-或6·員環雜環； R9在每一個實例中係獨立為Rf、Rg、鹵基、硝基、氰 基、-0Re、-ORg、-〇C2-6燒基 NRaRf、_〇C2 6燒基 〇Rf、_NRaRf 、-NRaRg、-NRfC2.6 燒基 NRaRf、-NRfC2.6 烷基 ORf、莕基 -C02Re ^ -C(=0)Re ^ -C(=0)NRaRf - -C(=〇)NRaRg - -NRfC(=0)Re、-NRfC(=0)Rg、-NRfC(=0)NRaRf、-NRfC02Re 、-Cu烷基〇Rf、-CU6烷基 NRaRf、-S(=0)nRe、-S(=0)2NRaRf 、-NR S (-0)2R、-〇C(=0)NRaRf、以 〇、1、2或 3個獨立 87192.doc -4- 200410945 選自R1G之取代基取代之苯基環；或R9係包括1、2或3個 選自0、N及S之原子及以〇、ι、2或3個獨立選自R1G之取 代基取代之飽和或不飽和5-或6-員環雜環；或R9係包括 單一氮原子之飽和或不飽和4-或5-員環雜環；其中將環 以0、1或2個獨立選自_基、c卜2自烷基及<^-3烷基之取 代基取代；其中R5、R6、R7、R8及R9的至少其中之一係 匸1-8挺基、匸1-4鹵燒基、鹵基、-〇(^1-4鹵燒基、-〇€2-6規基 NRaRa、-OC2_6 燒基 〇Ra、-NRaCM鹵燒基、-NRaC2-6 燒基 NRaRa、-NRaC2.6烷基 〇Ra、-Cw烷基 ORa、-Cu烷基NRaRa 或-SCCw烷基）； R1G在每一個實例中係獨立選自H、CN8烷基、Cw鹵烷 基、ll 基、氰基、硝基、·CPOKCw 烷基）、/(=0)0((^8 烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OChOKCu ' -0C(=0)NRaRa > -0C(=0)N(Ra)S(=0)2(C1.8^l：) > -〇C2.6烷基NRaRa、-〇C2.6烷基 ORa、_SRa、4(=0)((^-8烷基） 、-SpOMCy烷基）、-S(=0)2NRaRa、-烷 基）、4(=0)2:^(11)0:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-1^(1^)(:(=0)((^-8燒基）、-:^(1^)0(=0)0((^8烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa> -N(Ra)C(=NRa)NRaRa-N(Ra)S(=〇)2(C1.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa及-NRaC2.6 烷基0Ra ;或R10係包括卜2或3個選自N、O及S之原子（其 中沒有超過2個以上的N原子）的飽和或不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7_、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中 將環與0或1個苯并基及0或1個包括1、2或3個選自N、〇 87192.doc 200410945 及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員雜環系環稠合； 其中將環的碳原子以〇、1或2個氧基取代’其中將環以〇、 1、2或3個選自Cw烷基、CN4鹵燒基、鹵基、氰基、硝基 、-(:(=0)((^.8烷基）、-0(=0)0((^8烷基）、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0Ra、-OCpOXCu烷基）、-〇C(=0)NRaRa 、-燒基）、-OC2-6燒基NRaRa、-〇C2.6统基 ORa、-SRa、-SpOXCu燒基）、，=0)2(<^·8燒基）、_S(=0)2NRaRa 、-烷基）、-SK^NClOCpCOCKCu烷 基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-NClOCpOXCu 烷基）、-N(Ra)C(=0)0(CN8烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=〇)2(Cb8 烷基）、 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6烷基 NRH-NRaC2_6烷基 ORa之基取代；或R10係以0、1、2或3個選自Cm鹵烷基、 鹵基、氰基、硝基、4(=0)((^.8烷基）、-ChCOCKCu烷 基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-OCpOKCu 烷基）、-OC(=0)NRaRa、-00(=0)1^(1^)3(=0)2(6.8烷基） 、-〇C2.6烷基NRaRa、-〇C2_6烷基0Ra、-SRa、-SpCOCCw烷基） 、-SpOMCu烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOkNCRDCpOXCw 烷基）、4(=0)21^(1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-^1^)(:(=0)((^.8烷基）、-NCRICPCOCKCm烷基） 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-^P^SpOMCu 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa 及 -NRaC2-6烷基ORa之基取代之Cm烷基； R11在每一個實例中係獨立選自Η、Cu烷基、鹵基、 r 87192.doc -6- 200410945 氰基、硝基、-CPOKCh^ 基）、/(=0)0(0^8烷基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOKCu烷基） 、-〇C(=〇）NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S (=0)2((^.8烷基）、-OC2_6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 ORa、-SRa、-SPOKCw 烷基）、 -SPOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCincpOXCw 烷基 h-SpOhNCR^CtCOCKCM 烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-T^RqChOKCu烷基）、-NCRiCeCOCHCu 烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -NCRlSbOMCw烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、_NRaC2.6 烷基NRaRa及-NRaC2_6烷基ORa;或R11係包括卜2或3個選 自Ν、Ο及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員單環系或 6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與0或1 個苯并基及0或1個包括1、2或3,個選自N、0及S之原子的飽 和或不飽和5-、6-或7-員雜環系環稠合；其中將環的碳原 子以0、1或2個氧基取代，其中將環以0、1、2或3個選自 CN8烷基、Cm鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-CPOKCw烷基) 、-(:(=0)0((^8烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra 、-OCpOXQ-s烷基）、-0C(=0)NRaRa、-OCpCONCRiSpOMCM 烷基）、-OC2.6烷基NRaRa、-〇C2_6烷基ORa、-SRa、4(=0)((^.8 烷基）、-SPOMCu烷基）、-SpOhNRaRa'-SpOhNCR^CpOXCM 烷基）、烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-Ν(ν)(：(=0)((^.8烷基）、-^1^)(:(=0)0((:^烷基） > -N(Ra)C(=0)NRaRa-N(Ra)C(=NRa)NRaRa-N(Ra)S(=0)2(C!.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa及-NRaC2_6 87192.doc 200410945 烷基ORa之基取代；或R11係以0、1、2或3個選自Cw鹵烷 基、氰基、硝基、烷基）、-(:(=0)0((^.8烷基） 、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-0Ra、-OCpOKCw 烷基）、-〇C(=0)NRaRa、-0(:(=0)^1^)3(=0)2((^-8烷基） 、-OC2.6烷基NRaRa、-0<：2-6烷基01^、-SRa、4(=0)((^8烷基） 、-S(=0)2(CN8烷基）、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)(C卜8 烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0(CM烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCRiCpOKCu烷基）、-N(Ra)C(=0)0(C卜8 烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C (=NRa)NRaRa、 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6 烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基0Ra之基取代之Ci-4烷基；或 R1G與R11—起係包括1、2或3個選自〇、N及S之原子及其 餘原子係碳之飽和或不飽和3-或4-原子橋（只要Ο與S原 子的組合不超過2即可），其中將橋以〇、1或2個選自=0 、Re、南基、氰基、硝基、-C(=0)Re、-C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf 、-C(=NRa)NRaRf、_〇Rf、_〇C(=〇)Re、_〇C(=0)NRaRf、 -0C(=0)N(Rf)S (=0)2Re、-OC2_6垸基NRaRf、-〇C2.6燒基0Rf、-SRf 、-S(=0)Re、-S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re 、-S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re、-S(=〇)2N(Rf)C(=0)NRaRf、-NRaRf 、-N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=〇)〇Re、_N(Rf)C(=0)NRaRf、 -N(Rf)C(=NRa)NRaRf> -N(Rf)S(=〇)2Re> -N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2-6烷基NRaRf及-NRfC2_6烷基〇Rf之取代基取代； R12在每一個實例中係獨立選自Η、Cu烷基、Cw鹵烷 基、画基、氰基、硝基、烷基）、-(:(=0)0((^-8烷 87192.doc 200410945 基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCPOXCw烷 基）、-0C(=0)NRaRa、-0(:(=0)^1^)3(=0)2((^.8烷基）、-〇C2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 烷基 h-SOOMCw 烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)21^(1^)(:(=0)((^8 烷基）、 -SpOhNCRlCi^COCKCu烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、 -NCI^CPOKCm 烷基）、-^1^)0(=0)0((^.8 烷基）、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-NCRlSOOMCw 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa 及 -NRaC2-6烷基ORa ;或R12係包括1、2或3個選自N、O及S 之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員單環系或6-、7-、8-、9-、10-或11-員雙環系環；其中將環與0或1個苯并基及 0或1個包括1、2或3個選自N、Ο及S之原子的飽和或不飽 和5-、6-或7-員雜環系環稠合；其中將環的碳原子以〇、 1或2個氧基取代，其中將環以0、1、2或3個選自Ci_8烷 基、Ci_4鹵燒基、鹵基、氰基、硝基、-cpoKCu燒基） 、-C(=0)0(CN8烷基）、_C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa 、-OCPOXCm烷基）、-OC(=0)NRaRa、-0(:(=0)1^(1^)3(=0)2((:^ 烷基）、-OC2-6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 ORa、-SRa、 -8(=0)((^1.8燒基）、-S(=0)2(Ci_8燒基）、-S(=0)2NRaRa、 4( = 0)21^(1^)0:(=0)((^.8烷基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((^.8 烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、 烷基）、-NCRICPCOCHCu烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 ^(R^CeNR^NRaRa'-^ROSOOMC^ 烷基)、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2-6 烷基 NRaRa&-NRaC2_6 烷基 ORa 之基取代；或 R12 -9- 87192.doc 200410945 係以0、1、2或3個選自Cm鹵烷基、鹵基、氰基、硝基 、-CpOKCw烷基）、-0(=0)0((^.8烷基）、-C(=0)NRaRa 、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOXCw烷基）、-0C(=0)NRaRa 、垂OCOOMCIOSPOMCw烷基）、-OC2.6烷基NRaRa、-OC2_6 烷基 〇Ra、-SRa、4(=0)((^-8烷基）、-SPOMCu 烷基）、 -S(=0)2NRaRa 、4(=0)2^1^)(:(=0)((^.8 烷基）、 4(=0)21^(10(:(=0)0((^8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-^1^)(:(=0)((^.8烷基）、-NCRiChCOCKCu 烷基）、_N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -N(Ra)S(=0)2(C!.8^ *) > -N(Ra)S(=0)2NRaRa ^ -NRaC2.6 烷基NRaRa&-NRaC2-6烷基ORa之基取代之Cw烷基；其中 如果R11或R13係CF3時，則R12不是F ;或R11與R12—起係 包括1、2或3個選自0、N及S之原子及其餘原子係碳之飽 和或不飽和3-或4-原子橋（只要〇與S原子的組合不超過2 即可），其中將橋以0、1或2個選自=〇、Re、鹵基、氰基、硝 基、-C(=0)Re、-C(=0)0Re、-C(=0)NRaRf、-C(=NRa)NRaRf、_0Rf 、-0C(=0)Re、-0C(=0)NRaRf、-0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re、 -〇C2.6烷基 NRaRf、-OC2.6烷基 〇Rf、-SRf、-S(=0)Re、 -S(=0)2Re、-S(=0)2NRaRf、-S(=0)2N(Rf)C(=0)Re、 -S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re > -S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf - -NRaRf 、-N(Rf)C(=0)Re、-N(Rf)C(=0)〇Re、-N(Rf)C(=0)NRaRf 、-N(Rf)C(=NRa)NRaRf、-N(Rf)S(=〇)2Re、-N(Rf)S(=0)2NRaRf 、-NRfC2-6坑基NRaRf及-NRfC2.6垸基〇Rf之取代基取代； 其中當R3係NH2時，則-Ru-R12-不是_c=C_C=N_或任何其 87192.doc -10- 200410945 經取代之型式； R13在每一個實例中係獨立選自Η、Ci-8烷基、鹵基、 氰基、硝基、-CpOKCu烷基）、-c(=0)0 (Cw烷基）、 -C(=〇)NRaRa、-C (=NRa)NRaRa、-〇Ra、-OCpOXCu烷 基）、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S (=0)2(0^.8烷基）、-OC2-6 垸基 NRaRa、_〇C2.6 虎基 ORa、_SRa、-SC^OKC^ 燒基)、 -SpOMCw烷基）、-S(=0)2NRaRa、-烷基) 、-3(=0)21^(1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-isKRqceOKCw烷基）、-NCRlCOC^CKCu 烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、 -叫咖㈣)…“烷基）、_N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6 烷基NRaRa&-NRaC2-6烷基〇Ra;或R13係包括卜2或3個選 自Ν、Ο及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員單環系或 6-、7-、8-、9-、10-或11·員雙環系環；其中將環與Oii 個苯并基及0或1個包括1、2或3個選自N、0及S之原子的 飽和或不飽和5-、6-或7-員雜環系環稠合；其中將環的 碳原子以0、1或2個氧基取代，其中將環以〇、1、2或3 個選自Cm烷基、CU4 _烷基、自基、氰基、硝基、 -COOXCu 烷基）、-C(=0)0(Ci.8 烷基）、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-OCpOXCw烷基）、-〇C(=0)NRaRa 、-燒基）、-〇(：2-3完基NRaRa、-〇C2.6 燒基 ORa、-SRa、-S(=〇)(Cn^ 基）、-SPOMCw烷基）、 -S(=〇)2NRaRa > 4(=0)^(1^)(:(=0)((^.8 烷基）、 -S卜0)^(1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 87192.doc -11 - 200410945 、-NRaRa、-NCmChOKCw烷基）、-NCFncpCOCHCw 烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C (=NRa)NRaRa、 氺(Ra)S(=0)2(Cl.8烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基NRaRa及-NRaC2-6烷基ORa之基取代；或R13係以〇、1 、2或3個選自Ci-4鹵燒基、氰基、硝基、/(=0)((1^-8燒基） 、禱(:(=0)0((^.8烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa 、-0C(=0)(Q_8烷基）、-〇C(=0)NRaRa、-OCPCO^R^SPOMCm 烷基）、_〇C2-6 烷基 NRaRa、_OC2-6 烷基 ORa、_SRa、 -ShOKCM烷基）、-SPOMCm烷基）、-S(=0)2NRaRa、 -spohisKRqcpoKCu烷基）、4(=0)2^1^)(:(=0)0((^-8 烷基）、·3(=0)2Ν(Ι^)(：(=0)Ν^、-NRaRa、-NCRiCeOXCw 烷基）、-NClOChCOCKCw烷基）、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-NCRiSpOhCCu 烷基）、 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa&-NRaC2.6烷基 ORa之基取代之Cw烷基； R14在每一個實例中係獨立選自H、Cw烷基、Cm鹵烷 基、自基、氰基、硝基、4(=0)((^8烷基）、4(=0)0((^.8 烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OCpOXCw 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、-SpOXCw 烷基）、 4(=0)2((^.8烷基）、-S(=0)2NRaRa、4(=0)21^(1^)(:(=0)((^8 烷基）、4(=0)2^5^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa 、-NRaRa、-NCRICPOXCm烷基）、-^^)0(=0)0((^.8烷基） -N(Ra)C(=0)NRaRa-N(Ra)C(=NRa)NRaRa-N(Ra)S(=0)2(C1.8 -12- 87192.doc 200410945 燒基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、_NRaC2.6 烷基 NRaRa 及 -NRaC2.6烷基0Ra ;或rM係包括1、2或3個選自N、〇及3 之原子（其中沒有2個以上的N原子）的飽和或不飽和5_、 6-或7_員單環系或6_、7-、8…9·、⑻或u •員雙環系環 ;其中將環與0或1個苯并基及〇或1個包括1、2或3個選自 N、0及S之原子的飽和或不飽和5-、6-或7-員雜環系環稠 合，其中將環的碳原子以〇、1或2個氧基取代，其中將環 以〇、1、2或3個選自Cw烷基、Ci-4鹵烷基、鹵基、氰基 、硝基、-C(=0)(Ci.8 fe 基）、-C(=0)0(Ci_8 燒基）、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0(3(=0)((^-8烷基） 、-0C(=0)NRaRa、-0(:(=0^(1^)3(=0)2((^8烷基）、-〇C2·^ 基 NRaRa、-〇C2.6燒基 ORa、-SRa、4(=0)((^8烷基h-SpOMCw 烷基）、-S(=0)2NRaRa、-SpOhNCRiCpOXCw 烷基）、 4(=0)2^1^)(:(=0)0((^.8烷基）、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa ' -NRaRa、-NCrnChOKCu烷基）、烷基） ^ -N(Ra)C(=0)NRaRa-N(Ra)C(=NRa)NRaRa-N(Ra)S(=0)2(Ci.8 烷基）、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa 及 -NRaC2-6烷基ORa之基取代；或R14係以〇、1、2或3個選自 C!-4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-(:(=0)((^.8烷基）、 -(:(=0)0(0^8烷基）、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra 、-OCpOXCw烷基）、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2(Ci-8 烷基）、-〇c2-6 烷基 NRaRa、_OC2-6 烷基 〇Ra、_SRa、 -S(二〇)((^-8烷基）、4(=0)2((^.8烷基）、-S(=0)2NRaRa、 -S(=〇)2N(Ra)C(=0)(CnJ^ 基）、-SpOh^RlCpCOCKCM燒基) -13 - 87192.doc 200410945 、-S(=0)2N(Ra)C(=〇)NRaRa、-NRaRa、烷基） 、-1^(1^)(:(=0)0((^8烷基)、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2(Ci.8^i) ^ -N(Ra)S(=0)2NRaRa > -NRaC2.6^ 基NRaRa及-NRaC2-6烷基〇Ra之基取代之CN4烷基；其中 R10、R11、R12、R13及R14的至少其中一個不是Η; Ra在每一個實例中係獨立為Η、苯基、苄基或Cw烷基； Rb係選自塞吩、、吡咯、丨，3·噁唑、1，3^塞唑、1，3,4-噁二唑、1，3,4-嘧二唑、1，2,3-噁二唑、1，2,3-嘍二唑、 1H-1，2,3-三唑、異p塞唑、1，2,4-噁二唑、1，2,4-噻二唑、 1，2,3,4_噁三唑、1，2,3,4-噻三唑、111-1，2,3,4-四唑、1，2,3,5-鳴、三複、1，2,3,5-遠三峻、吃喃、咪峻-1-基、咪峻-4-基 、1，2,4-三峻-4-基、1，2,4-三也-5-基、異鳴:峻-3-基、異口惡 吐-5-基、ρ比唆-3-基 '、峨吐-5-基、硫味、ρ比洛燒、四氫 吱喃、4,5-二氫遠吩、2-吡咯淋、4,5-二氫咬嘀、噠畊、 嘧啶、吡畊、1，2,3-三畊、1，2,4-三畊、1，3,5-三呼、吡啶 、2Η-3,4,5,6-四氫吡喃、嘧烷、1，2_二氮全氫畊、1，3-二 氮全氫_、六氣ρ比ρ井、1，3_氧氮全氫"7井、嗎琳、1，3-硫氮 全氫p井、I，4-硫氮全氫井、六氫ρ比淀、2H-3,4-二氫？比喃 、2,3-二氫-4H-硫畊、1，4,5,6-四氫吡啶、2Η-5,6·二氫吡 喃、2,3-二、氫-6Η-硫畊、1，2,5,6-四氫吡啶、3,4,5,6·四氫 外匕咬、4H-p比喃、4Η-硫畊、1，4-二氫批淀、1，4-二ρ塞燒、 1，4-二嗔跪、1，4-鳴違燒、1，2-嗯唆虎、1，2-ρ塞嗤燒、外(:吐 烷、1，3-噁唑燒、1，3-嘧也烷、咪唑燒、1，2,4_噁二唑烷 、1，3,4-噁二吐烷、1，2,4-喳二唑烷、1，3,4-Ρ塞二峻烷、1，2,4- 87192.doc -14- 200410945
    三峻燒、2 -咪口坐琳、3 -味峻p林、2 - ρ比嗤琳、4 -味唆啦、2，3 -二氩異噻唑、4,5-二氫異噁唑、4,5-二氫異噻唑、2,5-二 氫異噁唑、2,5-二氫異噻唑、2,3-二氫異噁唑、4,5-二氫 噁唑、2,3-二氫噁唑、2,5-二氫噁唑、4,5-二氫遠也、2,3-二氫坐、2,5-二氫坐、1，3,4-鳴、0塞嗅院、1，4,2-鳴《ρ塞哇 烷、2,3-二氫 _1Η-[1，2,3]三唑、2,5-二氫-1Η-[1，2,3]三唑 、4,5_ 二氫-1Η-[1，2,3]三唑、2,3-二氩-1Η-[1，2,4]三唑、 4,5-二氫-1Η-[1，2,4]三唑、2,3-二氫-[1，2,4]噁二唑、2,5-二氫-[1，2,4]噁二唑、4,5-二氫-[1，2,4]嘧二唑、2,3-二氫 -[1，2,4]嘧二唑、2,5-二氫-[1，2,4]嘧二唑、4,5-二氫-[1，2,4] 嘧二唑、2,5-二氫-[1，2,4]噁二唑、2,3·二氫-[1，2,4]噁二 唑、4,5-二氫-[1，2,4]噁二唑、2,5-二氫-[1，2,4]噻二唑、 2,3-二氫-[1，2,4]嘍二唑、4,5-二氫-[1，2,4]嘍二唑、2,3-二 氫-[1，3,4]噁二唑、2,3-二氫-[1，3,4]嘍二唑、[1，4,2]噁嘧 唑、[1，3,4]噁噻唑、1，3,5-三氮全氫啩、1，2,4-三氮全氫 啡、1，4,2-二硫氮全氫畊、1，4,2-二氧氮全氫畊、1，3,5-氧二氮全氫畊、1，2,5-氧二氮全氫畊、1，3,4-硫二氮全氫 畊、1，3,5-硫二氮全氫畊、1，2,5-硫二氮全氫畊、1，3,4-氧二氮全氫畊、1，4,3-氧硫氮全氫畊、1，4,2-氧硫氮全氫 畊、1，4,5,6-四氫噠畊、1，2,3,4-四氫噠啩、1，2,3,6-四氫 噠啡、1，2,5,6-四氫嘧啶、1，2,3,4-四氩嘧啶、1，4,5,6-四 氫口密淀、1，2,3,6_四氫井、1，2,3,4-四氫卩比口井、5,6-二氫 -4Η-[1，2]噁畊、5,6-二氫-2Η-[1，2]噁畊、3,6-二氫-2Η-[1，2] 噁畊、3,4-二氫-2Η-[1，2]噁畊、5,6-二氫-4Η-[1，2]噻畊、 87192.doc -15- 200410945 5.6- 二氫-2H-[1，2]嘧啼、3,6-二氫-2H-[1，2]嘧畊、3,4-二 氫-2H-[1，2]嘧畊、5,6_ 二氫-2H_[1，3]噁畊、5,6-二氫 -4H-[1，3]噁畊、3,6-二氫-2H-[1，3]噁畊、3,4-二氫-2H-[1，3] 噁呼、3,6-二氫-2H_[1，4]噁啩、3,4_二氫-2H-[1，4]噁畊、
    5.6- 二氫-2H-[1，3]嘧啩、5,6-二氫-4H-[1，3]噻啡、3,6-二 氫-2H-[1，3]噻畊、3,4-二氫-2H-[1，3]嘧畊、3,6-二氫 -2H-[1，4]4 畊、3,4-二氫-2H-[1，4]噻啩、1，2,3,6-四氫 -[1，2,4]三啡、1，2,3,4-四氫-[1，2,4]三畊、1，2,3,4-四氫 -[1，3,5]三畊、2,3,4,5-四氫-[1，2,4]三畊、1，4,5,6_四氫 -[1，2,4]三啩、5,6-二氫-[1，4,2]二噁畊、5,6_二氫-[1，4,2] 二噁畊、5,6-二氫-[1，4,2]二噻畊、2,3-二氫-[1，4,2]二噁 啡、3,4-二氫-2H-[1，3,4]噁二畊、3,6-二氫 _2H-[1，3,4]噁 二畊、3,4-二氫-2H-[1，3,5]噁二畊、3,6-二氫-2H-[1，3,5] 噁二畊、5,6_ 二氫-2H_[1，2,5]噁二喷、5,6_ 二氫 _4H-[1，2,5] 噁二畊、3,4-二氫-2H-[1，3,4]嘧二畊、3,6-二氫·2Η-[1，3,4] 口塞二畊、3,4-二氫-2Η-[1，3,5]嘧二口井、3,6-二氫-2Η_[1，3,5] 4 二畊、5,6-二氫-2Η-[1，2,5]噻二畊、5,6-二氫-4Η-[1，2,5] 噻二畊、5,6-二氫-2Η-[1，2,3]噁二畊、3,6-二氫-2Η-[1，2,5] 噁二畊、5,6-二氫-4Η-[1，3,4]噁二畊、3,4_二氫-2Η_[1，2,5] 噁二畊、5,6-二氫-2Η·[1，2,3]嘧二畊、3,6-二氫-2Η-[1，2,5] 嘧二畊、5,6-二氫-4Η-[1，3,4]嘧二畊、3,4_二氫-2Η-[1，2,5] 噻二畊、5,6-二氫-[1，4,3]噁噻畊、5,6-二氫-[1，4,2]噁嘍 畊、2,3-二氫-[1，4,3]噁噻畊、2,3-二氫-[1，4,2]噁嘧畊、 4,5-二風^7比淀、1，6-二氮0比症、5,6-二氮^1比淀、211-^7比喃、 87192.doc -16- 200410945 2H_硫呼、3,6-二氫吨唉、2 1 —— 严 ，-一氧噠p井、2，5 -二氯缝p井、 4,5-二氩噠_、1，2-二氫噠畊 、， 开 2,3-二氫口密沒：、2,5-二氫嘧 淀、5,6-二氫口密淀、3,6_ - _ + ^ —虱嚯啶、4,5-二氳吡畊、5,6- 二氫说P井、3,6-二氫P比唯、4 χ η ^ ，5_二氫ϋ比_、1，4_二氫ρ比口井 、1，4-二硫畊、1，4-二氧畊、 2Η-1，2-Ί#、6Η-1，2-^_ 、4Η·1，2-噁畊、2Η-1，3_口亞喵 %、井、4Η-1，3-噁畊、6Η-1，3-噁 畊、2Η-1，4-噁畊、4Η-1，4^< ^ ^ w 井、2Η-1，3-嗒畊、2Η-1，4- 口塞 ρ井、4Η-1，2-口塞 ρ井、6Η-1 3 a 4 , α 塞啩、4Η-1，4-嚜畊、2Η-1，2- 嘧畊、6Η-1，2“塞啡、1，‘氣石^ ^井、2Η，5Η-1，2,3-三畊、1Η， 三畊、1H， 6H-1，2,3-三 2,3 二氫-1，2,4-三畔、3H， 4Η-1，2,3-三畊、4,5_二氫·% 畊、1，2-二氫-1，2,3-三 p井、 6H-1，2,4-三畊、1H， 6Η·1 ο , , 斤 η ί，2,4-三畊、3,4-二氫三 畊、1Η，4Η-1，2,4-三畊、5 — ，6_—氫-1，2,4-三啩、4,5_二氫 _1，2,4_三畊、2H，5H_1 2 4 i’2，、二畊、二氫 _1，2,4_ 三畊、 1H，4H-1，3,5-三畊、1，2- -备，， 一氧-1，3,5-三畊、1，4,2_ 二噻畊、 1，4,2-二噁畊、2H_1，3,4_ 婭-# ^ , %、一畊、2H-1，3,5-噁二畊、 6H-1，2,5-ff惡二 p井、4H-1 3 4 述 。 ，八、噁二喑、4H-1，3,5-噁二畊、 4H-1，2,5-噁二畊、2Hq，3 % γ ’ 噃―^井、6Η-1，2,5-嚜二畊、 4Η-1，3,4-噻二啩、4Η-1，3 ^ 、 ’塞 一*ρ井、4H-1，2, 2H-U，4-P塞二^他^塞二^山“惡二呼及 1，4,2H井所、、且成的雜環，其中將雜環視需要與包括〇 、1或2個搞jl選自Ν、〇及3之原子的飽和或不飽和5_、 6-或7-員環在附近稠合； R在每個貫例中係獨立為0、1或2個選自自基、C ρ 87192.doc -17- 200410945 烷基、Cw函烷基、-0Ra及_NRaRa之基取代之苯基·或 RC係包括1、2或3個獨立選自N、〇及3之雜原子（其中不 起過2個以上的環成員係〇或S)的飽和或不飽和5 ·或6_員 環雜環，其中將雜環視需要與苯基稠合，並將雜環的碳 原子以0、1或2個氧基取代，其中將雜環或經稠合之苯基 環以〇、卜2或3個選自函基、Cl.4烷基、Cl-3自烷基、_〇Ra 及-NRaRa之取代基取代； Rd係氫或-ch3 ; Re在每一個實例中係獨立為CN9烷基或c1-4烷基（苯基） ’其中將任何一個以0、1、2、3或4個選自鹵基、氰基、 峭基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa 、-ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb 、-〇C2.6烷基NRaRa、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=〇)2Rb ^ -S(=0)2NRaRa ^ -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb > -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa 、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa 及-NRaC2-6烷基ORa之取代基取代；其中將Cw烷基另外 以0或1個獨立選自Rg之基取代； Rf在每一個實例中係獨立為Re或Η ;及 1^在每一個實例中係獨立為包括'1、2或3個選自Ν、Ο 及S之原子的飽和或不飽和5-或6-員單環系環（只要〇與S 原子的組合不超過2個即可），其中將環的碳原子以〇或1 個氧基取代。 87192.doc -18- 200410945 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係選自 4- (4-特丁基苯基）-6-(3-甲氧基苯氧基）-嘧啶； 7_[4_(4-三氟甲基苯基）·吡啶_2_基氧基]-喳啉； 2 (3 -甲乳基丰氧基）-4-(4-二氟甲基苯基）-ϊτ比淀； [4-(4-三氟甲基苯基）_吡啶-2-基氧基；μρ奎淋-2-基胺； 8-[6_(4-三氟甲基苯基密淀基氧基]-峻琳_2_基胺； 2_氯基-8_[6_(4-三氟甲基苯基）-嘧啶-4-基氧基]^奎啉； ‘(4-特丁基苯基）_6_(3_甲氧基苯硫基）_嘧啶； 7_[6-(4_三氟甲基苯基）_嘧啶_4_基氧基卜喳啉； 4·(4-特丁基苯基）·6·(4-[1，2,4]三唑·1-基-苯氧基）_嘧啶； 5- [6-(4-特丁基苯基）_嘧啶基氧基]丨哚； 5- [6-(4-特丁基苯基）_嘧啶_4_基氧基卜2-甲基苯并嘧唑； 7_[6-(4-三氟甲基苯基）_嘧啶基氧基卜喹啉； 4-0-甲氧基苯氧基三氟甲基苯基嘧啶； 8_[6-苯基-5-(4-三氟甲基苯基）·噠畊-3_基氧基卜喳啉-2-基胺； 8_[6-(4-二氟甲基苯基）_嘧啶·4·基氧基]•峻琳；及 6- [6-(4-三氟甲基苯基y嘧啶·4_基氧基]·1Η_β丨哚。 3 · 一種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第丨項之化合 物及在醫藥上可接受之稀釋劑或載體〆 4·根據申請專利範圍第丨項之化合物作為藥劑之用途。 5·使用根據申請專利範圍、第丨項之化合物製造用於治療急 性發炎及神經病變疼痛、牙痛、一般頭痛、偏頭痛、叢 集性頭痛、混合型血管或非血管徵候群、緊張性頭痛、 87192.doc -19- 200410945 :般發炎、關節炎、風濕病、骨關節炎、發炎性腸道異 常：發炎性眼部異常、發炎性或不穩定性膀胱異常、牛 皮癖、具有發炎成份的皮膚疾病、慢性發炎症狀、發炎 性疼痛及有關連的痛覺過敏和觸摸痛、神經病變痛及有 關連的痛見過敏和觸摸痛、糖尿病神經病變疼痛、灼熱 痛、交感神經維持性疼痛、去轉入神經徵候群、氣喘病 上皮、、且、、哉傷害或機能障礙、單純癌療、在呼吸道、泌 尿生殖σσ 3知或血管區域的内臟移動阻礙、創傷、燒 傷k敏丨生皮膚反應、搔癢症、白斑、一般性胃腸道異 苇3々瘍：、十一指腸潰瘍、腹瀉、由壞死劑誘發的胃 病、頭髮增長、血管收縮或過敏性鼻炎、支氣管異常或 膀腕異常之藥劑。 6·種製造根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，其包 含步驟： ' Rd Rd
    J、R4 入、 ν"Γ 離棄基· 以 與R4JH反應，形成 一種製造根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，其包 含步驟： 八 離棄基 以 Rd
    Χ、.，Ν Rd I 丫-、r4 γ，卜. 丨丨1 、R4 與R!M反應，形成 、’ 係 B(OH)2、SnBu3、ZnC1、Bpy 或 MgBr 其中Μ 87192.doc 200410945 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    87192.doc
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