[go: up one dir, main page]

SK287419B6 - Použitie difenylových močovín substituovaných omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítorov rafkinázy - Google Patents

Použitie difenylových močovín substituovaných omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítorov rafkinázy Download PDF

Info

Publication number
SK287419B6
SK287419B6 SK5096-2006A SK50962006A SK287419B6 SK 287419 B6 SK287419 B6 SK 287419B6 SK 50962006 A SK50962006 A SK 50962006A SK 287419 B6 SK287419 B6 SK 287419B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
trifluoromethyl
aniline
give
etoac
chloro
Prior art date
Application number
SK5096-2006A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Riedl
Jacques Dumas
Uday Khire
Timothy B. Lowinger
William J. Scott
Roger A. Smith
Jill E. Wood
Mary-Katherine Monahan
Reina Natero
Joel Renick
Robert N. Sibley
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287419(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Priority claimed from PCT/US2000/000648 external-priority patent/WO2000042012A1/en
Publication of SK287419B6 publication Critical patent/SK287419B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú arylmočovinové deriváty a ich použitie na prípravu liečiv na liečenie karcinogénneho bunkového rastu sprostredkovaného Raf kinázou.

Description

Tento vynález opisuje použitie arylmočovín pri ošetrení ochorení súvisiacich s raf a použitie farmaceutických prípravkov na ošetrenie tohto ochorenia.
Doterajší stav techniky
Na vzniku a progresii pevných karcinómov u ľudských subjektov sa najviac podieľa onkogén p21ras a je mutovaný v 30 % všetkých ľudských karcinómov (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem., 1994, 29, 165 - 74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682 - 9). Vo svojej normálnej, nezmutovanej forme je ras proteín skoro vo všetkých tkanivách kľúčovým prvkom kaskády signálnej transdukcie regulovanej receptormi rastového faktora (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279 - 83). Biochemický je ras guanínový nukleotid viažuci proteín a cyklizácia medzi GTP-viazanou aktivovanou formou a GDP-viazanou pokojovou formou je presne regulovaná aktivitou endogénnej GTPázy ras a ďalšími regulačnými proteínmi. V mutantoch ras u rakovinových buniek je aktivita endogénnej GTPázy malá, a preto proteín odovzdá konštitutívne rastové signály down-streamovým efektorom, napr. enzýmu rafkináze, čo vedie k rakovinovému rastu buniek, ktoré prenášajú tieto mutanty (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247 - 53). Bolo zistené, že inhibícia účinku aktívnej ras inhibíciou signalizačnej dráhy rafkinázy aplikovaním deaktivovaných protilátok proti rafkináze alebo koexpresiou dominantnej negatívnej rafkinázy alebo dominantnej negatívnej MEK, substrátu rafkinázy, vedie k reverzii transformovaných buniek na normálny rastový fenotyp (pozri: Daum et al., Trends Biochem. Sci., 1994, 19, 414 - 80; Fridman et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 30105 - 8. Kolch et al. (Náture 1991, 349, 426 - 28) ďalej naznačuje, že inhibícia expresie raf pomocou antimediátorovej RNA blokuje proliferáciu buniek v onkogénoch pridružených k membránam. Podobným spôsobom bola inhibícia rafkinázy (antimediátorovými oligodeoxynukleotidmi) korelovaná in vitro a in vivo s inhibíciou rastu rôznych ľudských nádorových typov (Monia et al, Nat. Med., 1996, 2, 668 - 75).
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi enzýmu rafkináza. Pretože enzým je down-streamový efektor p21ras, sú inhibítory účinné vo farmaceutických prípravkoch na použitie u ľudských alebo veterinárnych subjektov, kde je indikovaná inhibícia dráhy rafkinázy, t. j. pri ošetrení nádorov a/alebo rakovinového rastu buniek súvisiaceho s rafkinázou. Predovšetkým účinné sú zlúčeniny pri ošetrení ľudských alebo zvieracích karcinómov, napr. myších karcinómov, pretože progresia týchto karcinómov je závislá od kaskády signálnej transdukcie ras proteínu, a preto je náchylná na ošetrenie prerušením kaskády, t. j. inhibíciou rafkinázy. Teda zlúčeniny vynálezu sú účinné pri ošetrení pevných nádorov, napr. karcinómov (napr. karcinómu pľúc, slinivky, štítnej žľazy, močového mechúra alebo hrubého čreva), myeloidných ochorení (napr. myeloidnej leukémie) alebo adenómu (napr. vilózneho adenómu hrubého čreva).
Preto predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (I):
A-D-B (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde
Dje-NH-C(O)-NH-,
A je substituovaná časť vzorca -1- (M-L*)q, ktorá má až do 40 atómov uhlíka, kde L je substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová alebo pyridylová Časť viazaná priamo na D, L1 obsahuje substituovanú fenylovú alebo pyridylovú časť, M je skupina vytvárajúca mostík, ktorá má aspoň jeden atóm; q je celé číslo 1 až 3; a B je substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina viazaná priamo na D, kde Ľ je substituovaná substituentom -C(O)RX, kde Rx je NRaRb a substituenty Ra a Rb sú nezávisle vodík a časť na báze uhlíka, ktorá má až do 30 atómov uhlíka, prípadne obsahujúca heteroatómy vybrané z N, S a O a prípadne substituovaná halogénom, hydroxy skupinou a substituentmi na báze uhlíka, ktoré majú až do 24 atómov uhlíka, ktoré prípadne obsahujú heteroatómy vybrané z N, S a O a sú prípadne substituované halogénom; a kde substituenty pre B a L a ďalšie substituenty pre L1 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CrCi0 alkylu, Ci-Cio alkylu substituovaného halogénom až do totálnej substitúcie halogénom, CN, OH, halogénu, Ci-Cm alkoxyskupiny a CrCio alkoxyskupiny substituovanej halogénom až do totálnej substitúcie halogénom, kde M je jedna skupina vytvárajúca mostík vybraná zo skupiny pozostávajúcej z -O- alebo -S-; na prípravu liečiva na liečenie karcinogénneho bunkového rastu sprostredkovaného rafkinázou.
SK 287419 Β6
Vhodné alkylové skupiny a alkylové časti skupín, napr. alkoxy skupiny atd’., v celom texte zahrnujú metyl, etyl, propyl, butyl atd’., vrátane všetkých rozvetvených alebo nerozvetvených izomérov ako napr. izopropyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl atd’.
Vhodné halogénové skupiny zahrnujú F, Cl, Br a/alebo I, je možná jedna až persubstitúcia (všetky atómy H v skupine nahradené atómami halogénu), kde alkylová skupina je substituovaná halogénom, pričom je možná zmiešaná substitúcia.
Predložený vynález sa tiež týka použitia farmaceutický prijateľných solí vzorca (I). Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú dobre známe odbornej verejnosti a zahrnujú bázické soli anorganických a organických kyselín, zahrnujúcich napr. chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, ortofosforečnú, metánsulfónovú, trifluórmetánsulfónovú, benzénsulfónovú, p-toluénsulfónovú, 1-naftalén- sulfónovú, 2-naftalénsulfónovú, octovú, trifluóroctovú, jablčnú, vínnu, citrónovú, mliečnu, oxálovú, sukcínovú, fumarovú, maleínovú, benzoovú, salicylovú, fenyloctovú a fenylglykolovú kyselinu. Navyše, farmaceutický prijateľné soli zahrnujú kyslé soli anorganických báz, napr. soli obsahujúce katióny alkalických kovov (napr. Li+, Na+ alebo K+), katióny kovov alkalických zemín (napr. Mg2+, Ca2+ alebo Ba2+), amónny katión, ako aj kyslé soli organických báz zahrnujúce alifatickú a aromatickú skupinu substituovanú amoniakom a kvartéme amónne katióny, napr. vznikajúce protonizáciou alebo peralkyláciou trietylamínu, N,N-dietylamínu, Ν,Ν-dicyklohexylamínu, lyzínu, pyridínu, N,N-dimetylaminopyridínu (DMAP), l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktánu (DABCO), l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-énu (DBN) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (DBU).
Veľa zlúčenín vzorca (I) má asymetrické atómy uhlíka a môže preto existovať v racemických a opticky aktívnych formách. Spôsoby separácie enantiomémych a díastereomémych zmesí sú dobre známe z bežnej techniky. Predložený vynález zahrnuje akúkoľvek izolovanú racemickú alebo opticky aktívnu formu zlúčenín opísaných vzorcom (I), ktoré majú inhibičnú aktivitu proti rafkináze.
Všeobecné spôsoby prípravy
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené známymi chemickými reakciami a postupmi, niektoré môžu byť pripravené z východiskových látok, ktoré sú komerčne dostupné. Predsa však, nasledujúce všeobecné spôsoby prípravy sú uvedené neskôr a majú slúžiť ako návod pre odbornú verejnosť pri syntetizovaní týchto zlúčenín. Spôsoby prípravy sú uvedené s detailnejšími príkladmi opísanými v experimentálnej časti.
Substituované anilíny môžu byť pripravené štandardnými spôsobmi (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York ( 1989)). Podľa schémy I sú arylamíny všeobecne syntetizované redukciou nitroarylov katalyzátormi (kovmi), napr. Ni, Pd alebo Pt a H2, alebo agens transferujúcimi hydrid, ako sú napr. formiát, cyklohexadién alebo hydridoboritan (Rylander. Hydrogenation Metods; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryly môžu byť tiež priamo redukované silnými hydridovým zdrojom, napr. LiAlH4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)) alebo kovmi s nulovým nábojom, napr. Fe, Sn, alebo Ca, obvykle v kyslom médiu. Existuje mnoho spôsobov syntézy nitroarylov (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
H2 / katalyzátor
M(0) 2* (napr.Fe, Sn. Ca)
Schéma I Redukcia nitroarylov na arylamíny
Nitraryly sú bežne pripravené elektrofilnou aromatickou nitráciou pomocou HNO3 alebo alternatívne zdrojom NO2 + . Nitroaryly môžu byť ďalej pred redukciou spracovávané. Tým nitroaryly substituované
Ar-H
HNO3
-----------AtNO2 silnou odstupujúcou skupinou (napr. F, Cl, Br atď.) môžu podliehať substitučným reakciám pri reakci s nukleofilmi, napr. tiolátom (znázornené na príkladoch v schéme II) alebo fenoxidom. Nitroaryly môžu tiež podliehať kopulačným reakciám Ullmanovho typu (Schéma II).
Schéma II Vybraná nukleofilná aromatická substitúcia nitroarylmi
Nitroaryly môžu tiež podliehať krížovým kopulačným reakciám sprostredkovaným kovom v tranzitnom stave. Napríklad nitroarylové elektrofily, napr. nitroarylbromidy, jodidy alebo trifláty, podliehajú krížovým kopulačným reakciám s arylovými nukleofílmi sprostredkovaným paládiom, napr. s arylboritými kyselinami (Suzukiho reakcia, znázornená neskôr), arylcínmi (Stilleho reakcia) alebo arylzinkami (Negishiho reakcia) na získanie biarylov (5).
ArB(OR‘)2
Pd(O)
Buď nitroaryly, alebo anilíny môžu byť konvertované na zodpovedajúce arénsulfonylchloridy (7) reakciou s chlórsulfónovou kyselinou. Reakcia sulfonylchloridu so zdrojom fluoridu, napr. KF, poskytne sulfonylfluorid (8). Reakciou sulfonylfluoridu 8 s trimetylsilyltrifluórmetánom v prítomnosti zdroja fluoridu, napr. tris(dimetylamino)sulfónium-difluórtrimetylsilikonátu (TASF), vznikne zodpovedajúci trifluórmetylsulfón (9). Iným spôsobom môže byť sulfonylchlorid 7 redukovaný na aréntiol (10) napr. amalgámom zinku. Reakcia tiolu 10 s CHC1F2 za prítomnosti bázy poskytne difluórmetylmerkaptán (11), ktorý môže byť oxidovaný na sulfón (12) akýmikoľvek rôznymi oxidantmi vrátane zmesi CrO3 a anhydridu kyseliny octovej (Sedova et al., Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568).
(Me2N)3S MejSiFí MejSiCFa
V
SOaCF3
CHCIF2 báza
Schéma III Vybrané spôsoby syntézy fluórovaných arylsulfónov
Podľa schémy IV zahrnuje nesymetrická príprava močoviny reakciu arylizokyanátu (14) s arylamínom (13). Heteroarylizokyanát môže byť syntetizovaný z heteroarylamínu reakciou s fosgénom alebo s ekvivalentom fosgénu, ako je napr. trichlórmetylchlórformiát (difosgén), bis(trichlórmetyl)uhličitan (trifosgén) alebo N, V-karbonyldiimidazol (CDI). Izokyanát môže byť tiež odvodený od derivátu heterocyklickej karboxylovej kyseliny, napr. esteru, od halogenidu kyseliny alebo od anhydridu Curtiovým prešmykom. Tým reakcia derivátu kyseliny 16 so zdrojom azidu a následným prešmykom poskytne izokyanát. Zodpovedajúca karboxylová kyselina (17) môže byť podrobená Curtiovým prešmykom s použitím difenylfosforylazidu (DPPA) alebo podobných činidiel.
Ar-NH2 13
1coc'2 < h2n-a?
Ar’-NCO -------1
“7 DPPA
o \ O
.A
16 17
Schéma IV Vybrané spôsoby prípravy nesymetrickej močoviny
Pri konečnom kroku môžu byť močoviny ďalej spracovávané spôsobmi známymi odbornej verejnosti. Vynález tiež zahrnuje farmaceutické prípravky zahrnujúce zlúčeninu vzorca (I) a fyziologicky prijateľný nosič na použitie, ako je opísané skôr.
Zlúčeniny môžu byť aplikované perorálne, miestne, parenterálne, inhaláciou alebo sprejom alebo rektálne v dávkových jednotkách preparátu. Termín „aplikácia injekciou“ zahrnuje intravenózne, intramuskuláme, subkutánne a parenterálne injekcie, ako aj použitie infúznych techník. Jedna alebo viac zlúčenín môže byť spolu jedným alebo viac netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi, a pokiaľ je požadované, tak i s ďalšími aktívnymi zložkami.
Prípravky určené na perorálne použitie môžu byť pripravené podľa akýchkoľvek vhodných spôsobov spracovania farmaceutických prípravkov. Také prípravky môžu obsahovať jeden alebo viac agens vybraných zo skupiny pozostávajúcej z riediacich roztokov, sladidiel, ochuťovadiel, farbiacich látok a konzervačných látok na získanie ľahko stráviteľných prípravkov. Tablety obsahujú aktívnu zložku v prímesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými excipientmi, ktoré sú vhodné na prípravu tabliet. Tieto excipienty môžu byť napr. inertné riediace roztoky, napr. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulujúce agens a látky zaisťujúce rozpad tablety, napr. kukuričný škrob alebo kyselina algínová; a spojivá, napr. stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepotiahnuté alebo potiahnuté známymi technikami na oneskorenie dezintegrácie a adsorpcie v gastrointestinálnom trakte a tým predĺženie účinku. Napríklad môžu byť použité spomaľujúce látky, napr. glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát. Tieto zlúčeniny môžu tiež byť pripravené v tuhej, rýchlo sa uvoľňujúcej forme.
Prípravky na perorálne použitie môžu byť tuhé želatínové kapsuly, kde aktívna zložka je primiešaná s inertným pevným riediacim roztokom, napr. uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom alebo môžu byť mäkké želatínové kapsuly, kde aktívna zložka je primiešaná s vodou alebo olejovým médiom, ako je napr. podzemnicový olej, minerálny olej alebo olivový olej.
Môžu byť tiež používané vodné suspenzie obsahujúce aktívne zložky v prímesi s excipientmi vhodnými na pripravenie vodných suspenzií. Také excipienty sú suspendačné prostriedky, napr. karboxymetylcelulóza sodná, metylcelulóza, hydroxypropyl-metylcelulóza, alginát sodný, polyvinyl-pyrolidón, tragant a arabská guma; dispergátory alebo detergenty môžu byť prírodné fosfatidy, napr. lecitín alebo kondenzačné produkty alebo alkénoxid s mastnými kyselinami, napr. polyoxyetylénstearát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napr. heptadekaetylénoxycetanol, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, napr. polyoxyetylénsorbitolmonooleát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napr. polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jednu ale
SK 287419 Β6 bo viac konzervačných látok, napr. etyl alebo n-propyl-(p-hydroxybenzoát), jednu alebo viac farbiacich látok, jednu alebo viac chuťových prísad a jedno alebo viac sladidiel, takých ako sacharóza alebo sacharín.
Dispergovateľné prášky a granuly vhodné na prípravu vodnej suspenzie pridaním vody poskytujú aktívnu zložku v prímesí s dispergátorom alebo detergentom, suspendačným prostriedkom a jedným alebo viac konzervačnými látkami. Vhodné dispergátory alebo detergenty a suspendačné prostriedky sú znázornené na uvedených príkladoch. Môžu byť tiež prítomné ďalšie excipienty, napr. sladidlá, chuťové prísady a farbiace látky.
Zlúčeniny môžu byť tiež vo forme bezvodých tekutých prípravkov, napr. ako olejovité suspenzie, ktoré môžu byť pripravené suspendovaním aktívnych zložiek v rastlinnom oleji, napr. podzemnicovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo arašidovom oleji alebo v minerálnom oleji, napr. v parafínovom oleji. Olejovité suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlá, napr. včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Sladidlá, napr. uvedené skôr, a chuťové prísady môžu byť pridané na dosiahnutie ľahko stráviteľných perorálnych prípravkov. Tieto prípravky môžu byť chránené pridaním antioxidačného prostriedku, ako je napr. kyselina askorbová.
Farmaceutické prípravky vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzií typu olej vo vode. Olejová fáza môže byť rastlinný olej, napr. olivový olej alebo podzemnicový olej, alebo minerálny olej, napr. parafínový olej alebo ich zmesi. Vhodné emulgátory môžu byť prírodné gumovité látky, napr. arabská guma alebo tragant, prírodné fosfatidy, napr. sójové bôby, lecitín, a estery alebo parciálne estery odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napr. sorbitan monooleát a kondenzačné produkty uvedených parciálnych esterov s etylénoxidom, napr. polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a chuťové prísady.
Sirupy a liečebné nápoje môžu byť formulované so sladidlami, napr. glycerolom, propylénglykolom, sorbitolom alebo sacharózou. Také formulácie môžu obsahovať upokojujúcu látku, konzervačnú látku a chuťovú prísadu a farbiacu látku.
Zlúčeniny môžu byť tiež aplikované vo forme čapíkov na rektálnu aplikáciu liečiva. Tieto prípravky môžu byť pripravené zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pevný pri normálnej teplote, ale tekutý pri rektálnej teplote, a preto sa rozpustí v konečníku za uvoľnenia liečiva. Také látky zahrnujú kakaový olej a polyetylénglykoly.
Pre všetky tu uvedené používané liečebné režimy zlúčenín vzorca (I) bude denná perorálna dávka výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej váhy. Denná dávka aplikovaná injekciou zahrnujúcou intravenózne, intramuskuláme, subkutánne a parenterálne injekcie a použitie infúznych techník bude výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej váhy. Denná dávka na rektálnu aplikáciu bude výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej váhy. Denná dávka na miestnu aplikáciu bude výhodne od 0,1 do 200 mg, ktorá bude aplikovaná jedenkrát až štyrikrát denne. Denná dávka na inhaláciu bude výhodne od 0,01 do 10 mg/kg celkovej telesnej váhy.
Predsa však odbornej verejnosti bude jasné, že jednotlivé spôsoby podania budú závisieť od rôznych faktorov, tzn. od všetkých, ktoré sú bežne brané do úvahy, pokiaľ sa aplikujú terapeutiká. Je zrejmé, že špecifická hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude záležať od rôznych faktorov zahrnujúcich aktivitu používanej špecifickej zlúčeniny, vek pacienta, telesnú váhu pacienta, celkové zdravie pacienta, pohlavie a životosprávu pacienta, čas podania, spôsob podania a mieru exkrécie, lieky používané v kombinácii a vážnosť stavu prebiehajúcej terapie. Predsa však odbornej verejnosti bude ďalej jasné, že optimálny priebeh ošetrenia, tzn. spôsob ošetrenia a denný počet dávok zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podávanej počas stanoveného počtu dní môže byť zistený osobami kvalifikovanými v odbore použitím konvenčných testov ošetrenia.
Je zrejmé, že špecifická hladina dávky pre akéhokoľvek pacienta bude závisieť od rôznych faktorov vrátane aktivity používanej špecifickej zlúčeniny, veku, telesnej váhy, celkového zdravia, pohlavia, stravovacích návykov, času a spôsobu aplikácie, miery exkrécie, kombinácie liečiv a ďalších podmienok v priebehu terapie.
Zlúčeniny vzorca (I) je možné pripraviť zo známych zlúčenín (alebo z východiskových látok, ktoré je možné pripraviť zo známych zlúčenín), napr. pomocou všeobecných spôsobov prípravy uvedených skôr. Aktivita poskytnutej zlúčeniny na inhibovanie rafkinázy môže byť bežne stanovená, napr. postupmi uvedenými neskôr. Nasledujúce príklady sú tu iba na ilustráciu a nemajú nijako limitovať predložený vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všetky reakcie sú uskutočnené v sklenených nádobách, ktoré boli vopred vysušené plameňom alebo v sušiarni za pretlaku suchého argónu alebo suchého dusíka. Miešanie bolo uskutočnené magneticky, pokiaľ nie je uvedené inak. S príslušnými kvapalnými látkami a roztokmi sa operovalo pomocou injekčnej striekačky alebo kanylou a zavedením do reakčných nádob cez gumovú septu.
SK 287419 Β6
Ak nie je uvedené inak, potom termín „koncentrovanie pri zníženom tlaku“ sa vzťahuje na použitie rotačnej odparky Buchi pri 19,98 x 102 Pa (15 mmHg). Ak nie je uvedené inak, potom termín „za vysokého vákua“ sa vzťahuje na vákuum 0,53 x 102 Pa - 1,332 x 102 Pa (0,4 - 1,0 mm Hg).
Všetky teploty sú uvedené nekorigované v stupňoch Celzia (°C). Ak nie je uvedené inak, potom všetky podiely a percentuálne množstvá sú uvedené vo svojich hmotnostných podieloch a množstvách.
Technicky čisté činidlá a rozpúšťadlá boli používané bez ďalšieho čistenia. N-Cyclohexyl-N'-(metylpolystyrénjkiarbodiimid bol zakúpený u Calbiochem-Novabiochem Corp. Zakúpené boli: 3-terc-butylanilín, 5-íerc-butyl-2-metoxyanilin, 4-bróm-3-(trifluórmetyl)anilín, 4-chlór-3-(trifluórmetyl)-anilín, 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín, 4-terc-butyl-2-nitroanilín, 3-amino-2-naftol, etyl-4-izokyanatobenzoát, N-acetyl-4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)-anilín a 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát, a boli používané bez ďalšieho čistenia. Syntéza 3-amino-2-metoxychinolínu (E. Cho et al. WO 98/00402; A. Cordi et al. EP 542,609; IBID Bioorg. Med. Chem. 3, 1995, 129), 4-(3-karbamoylfenoxy)-l-nitrobenzénu (K. Ikawa Yakugaku Zasshi 79, 1959, 760; Chem. Abstr. 53, 1959, 12761b), 3-terc-butylfenylizokyanátu (O. Rohr et al .DE 2,436,108) a 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu (K. Inukai et al. JP 42,025,067; IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70, 1967, 491) bola opísaná.
Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) bola uskutočnená na sklenenej platničke pokrytej silikagélom značky Whatman®, silikagél s veľkosťou 60A F-254 s 250 um hrúbkou. Vizualizácia bola uskutočnená jednou alebo viacerými z nasledujúcich techník: (a) ultrafialovým ožiarením, (b) expozíciou parám jódu, (c) imerziou platne v 10 % roztoku kyseliny molybdátofosforečnej v etanole a následným zahrievaním, (d) imerziou platne v roztoku sulfátu ceritého a následným zahrievaním a/alebo (e) imerziou platne v kyslom etanolovom roztoku 2,4-dinitrofenylhydrazínu a následným zahrievaním. Stĺpcová chromatografia (zrýchlená chromatografia („flash chromatography“)) bola uskutočnená použitím EM Science® silikagélu s 230 - 400 mesh.
Teploty topenia boli stanovené použitím prístroja Thomas-Hoover alebo prístroja Mettler FP 66 automatizovaného na stanovenie teploty topenia a tieto teploty topenia nie sú korigované. Spektrá z infračervenej spektroskopie s Fourierovou transformáciou boli získané zo spektrofotometra Mattson 4020 Galaxy Šerieš. 'H NMR spektrá boli merané spektrometrom Generál Electric GN-Omega 300 (300 MHz) so štandardom buď Me4Si (δ 0,00) alebo reziduálnym protónovaným rozpúšťadlom (CHC13 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49). 13C NMR spektrá boli merané spektrometrom Generál Electric GN-Omega 300 (75 MHz) s rozpúšťadlom (CDC13 δ 77,0; MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) ako štandardom. Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (MS) a hmotnostné spektrá s vysokým rozlíšením boli získané buď ako hmotnostné spektrá s ionizáciou nárazom elektrónov (EI) alebo ako hmotnostné spektrá s ionizáciou ostreľovaním rýchlymi atómami (FAB). Hmotnostné spektrá s ionizáciou nárazmi elektrónov (EI-MS) boli získané z hmotnostného spektrometra Hewlett Packard 5989A vybaveného desorpčnou chemickou ionizačnou sondou Vacumetrics na vnášanie vzoriek. Iónový zdroj bol udržovaný pri teplote 250 °C. Ionizačné nárazy elektrónov boli uskutočňované s energiou elektrónu s veľkosťou 70 eV a zachytávačom toku s veľkosťou 300 uuuA. Sekundárne iónové hmotnostné spektrá s ionizáciou tekutým céziom (FAB-MS), najnovšia verzia hmotnostného spektra ostreľovaním rýchlymi atómami, boli získané zo spektrometra Kratos Concept 1-H. Hmotnostné spektrá s chemickou ionizáciou (CI-MS) boli získané zo spektrometra Hewlett Packard MS-Engine (5989A) s metánom alebo amoniakom ako plynným činidlom (1,332 x 10'2 Pa, t. j. 1 x 10'4 torr až 3,33 x 10'2 Pa, t.j. 2,5 x 10'4 torr). Sonda priamej inzerčnej desorpčnej chemickej ionizácie (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) bola rampovaná 0-1,5 amps v 10 sek. a podržaná pri 10 amps, kým všetky stopy vzoriek nezanikli (~ 1 - 2 min.). Spektrá sa snímali od 50 - 800 amu pri 2 sek. na snímku. HPLC - elektrosprayové hmotnostné spektrá (HPLC ES-MS) boli získané použitím prístroja Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvartémou pumpou, meniteľným detektorom vlnovej dĺžky, stĺpcom C-18 a hmotnostným spektrometrom Finnigan LCQ s iónovou pascou a s elektrosprayovou ionizáciou. Spektrá boli snímané od 120 - 800 amu použitím meniteľného iónového času podľa počtu iónov v zdroji. Plynová chromatografia - iónovo selektívne hmotnostné spektrá (GC-MS) boli získané pomocou plynového chromatografu Hewlett Packard 5890 vybaveného stĺpcom HP-1 metylsilikónu (povrchová vrstva 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) a hmotnostné selektívneho detektora Hewlett Packard 5971 (ionizačná energia 70 eV). Elementárna analýza bola uskutočnená u Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Všetky zlúčeniny zobrazené NMR spektrami, LRMS a buď elementárnou analýzou, alebo HRMS sú zhodné s určenou štruktúrou.
Zoznam skratiek a akronymov
AcOH kyselina octová anh bezvodý atm atmosféra
BOC terc-butoxykarbonyl
CDI Ι,Γ-karbonyldiimidazol
conc koncentrovaný
d deň (dni)
dec degradácia
DMAC N,N-dimetylacetamid
DMPU 1,3 -dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l/r)-pyriniidinón
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
DPPA difenylfosforylazid
EDCI 1 -(3 -dimetylaminopropyl) -3 -etylkarbodiimid
EtOAc etylacetát
EtOH etanol (100 %)
Et20 dietyléter
Et3N trietylamín
h hodina
HOBT 1 -hydroxybenzotriazol
m-CPBA 3-chlórperoxybenzoová kyselina
MeOH metanol
pet. éter petroléter (rozmedzie varu 30-60 °C)
THF tetrahydrofurán
TFA trifluóroctová kyselina
Tf trifluórmetánsulfonyl
A. Všeobecné spôsoby syntézy substituovaných anilínov
Al. Všeobecný spôsob prípravy arylamínu zahrnujúci vznik éteru, saponifikáciu esteru, Curtiov prešmyk a odstránenie chrániacej skupiny z karbamátu.
Syntéza 2-amino-3-metoxynaftalénu
Krok 1. Metyl-3-metoxy-2-naftoát
Kašovitá zmes metyl-3-hydroxy-2-naftoátu (10,1 g, 50,1 mmol) a K2CO3 (7,96 g, 57,6 mmol) v DMF (200 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 15 min., potom sa nechá reagovať s jódmetánom (3,43 ml, 55,1 mmol). Zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa nechá reagovať s vodou (200 ml). Výsledná zmes sa extrahuje EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (100 ml), sušia (MgSO4), koncentrujú sa pri zníženom tlaku (53,3 Pa, t. j. 0,4 mmHg cez noc), čím sa získa metyl-3-metoxy-2-naftoát ako jantárový olej (10,30 g): *H NMR (DMSO-d6) δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (app t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (app t, J=8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
Krok 2. 3-Metoxy-2-naftoová kyselina
Roztok metyl-3-metoxy-2-naftoátu (6,28 g, 29,10 mmol) a vody (10 ml) v MeOH (100 ml) pri izbovej teplote sa nechá reagovať s roztokom IN NaOH (33,4 ml, 33,4 mmol). Zmes sa zahrieva pri refluxe počas 3 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a okyslí 10 % roztokom kyseliny citrónovej. Výsledný roztok sa extrahuje s EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl, sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje hexánmi, potom premyje niekoľkokrát hexánmi, čím sa získa 3-metoxy-2-naftoová kyselina ako biela pevná látka (5,40 g, 92 %): *H NMR (DMSO-d^) δ 3,88 (s, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (br s, 1H).
Krok 3. 2-(N-(Karbobenzyloxy)amino-3-metoxynaftalén
Roztok 3-metoxy-2-naftoovej kyseliny (3,36 g, 16,6 mmol) a Et3N (2,59 ml, 18,6 mmol) v bezvodom toluéne (70 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 15 min., potom sa nechá reagovať s roztokom DPPA (5,12 g,
18,6 mmol) v toluéne (10 ml) zavedením do reakčnej zmesí pipetou. Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 2 hodín. Po ochladení zmesi na izbovú teplotu sa injekčnou striekačkou pridá benzylalkohol (2,06 ml, 20 mmol). Zmes sa potom cez noc ohreje na teplotu 80 °C. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zháša 10 % roztokom citrónovej kyseliny a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl, sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 14 % EtOAc a 86 % hexány, čím sa získa 2-(N-(karbobenzyloxy)amino-3-metoxynaftalén ako svetložltý olej (5,1 g, 100 %): *H NMR (DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 5H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
Krok 4. 2-Amino-3-metoxynaftalén
Kašovitá zmes 2-(N-(karbobenzyloxy)amino-3-metoxynaftalénu (5,0 g, 16,3 mmol) a 10 % Pd/C (0,5 g) v EtOAc (70 ml) sa udržuje cez noc pod atm. dusíka (pomocou balónika) pri izbovej teplote. Výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu® a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 2-amino-3-metoxynaftalén ako svetloružový prášok (2,40 g, 85 %). *H NMR (DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H),
7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (M+).
A2. Syntéza co-karbamylanilínov zahrnujúca prípravu karbamylpyridínu a nukleofilnú kopuláciu s arylamínom
Syntéza 4-(2-N-metylkarbamyl-4-pyridyloxy)anilínu
Krok la. Syntéza 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu Menisciho reakciou
Upozornenie: táto reakcia je veľmi nebezpečná a potenciálne explozívna. Do miešaného roztoku 4-chlórpyridínu (10,0 g) v /V-metylformamide (250 ml) pri izbovej teplote sa pridá koncentrovaná H2SO4 (3,55 ml) na vytvorenie exotermnej reakcie. Do tejto zmesi sa pridá H2O2 (30 hmotn. % v H2O, 17 ml), potom FeSO4.7H2O (0,56 g) na vytvorenie ďalšej exotermnej reakcie. Výsledná zmes sa mieša v tmavej miestnosti pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom pomaly ohrieva počas 4 hodín pri teplote 45 °C. Po skončení tvorby bubliniek sa reakcia zahrieva pri teplote 60 °C počas 16 hodín. Výsledný zakalený hnedý roztok sa zriedi s H2O (700 ml), potom 10 % roztokom NaOH (250 ml). Výsledná zmes sa extrahuje EtOAc (3 x 500 ml). Organické fázy sa oddelene premyjú nasýteným roztokom NaCl (3 x 150 ml), potom sa spoja, sušia (MgSO4) a filtrujú cez vrstvu silikagélu a premyjú EtOAc. Výsledný hnedý olej sa čistí chromatografiou na stĺpci silika gélu gradientom 50 % EtOAc/50 % hexánov až 80 % EtOAc/20 % hexánov). Výsledný žltý olej kryštalizuje pri teplote 0 °C po 72 hodinách za vzniku 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu (0,61 g, 5,3 %): TLC (50 % EtOAc/50 % hexán) Rf=0,50;
Krok lb. Syntéza hydrochloridu 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu cez pikolínovú kyselinu
Ή NMR (CDC13) δ 3,04 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 7,43 (dd, J = 5,4, 2,4 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H); CI-MS m/z 171 ((M+H)+ ).
Bezvodý DMF (6,0 ml) sa pomaly pridá do SOC12 (180 ml) v rozmedzí teplôt 40 0 až 50 °C. Roztok sa mieša v tomto rozpätí teplôt počas 10 min., potom sa po častiach v priebehu 30 min. pridáva pikolínová kyselina (60,0 g, 487 mmol) Výsledný roztok sa zahrieva pri teplote 72 °C (intenzívne uvoľňovanie SO2) počas 16 hodín na vytvorenie precipitátu žltej pevnej látky. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi toluénom (500 ml) a koncentruje na 200 ml. Pridanie toluénu a následné koncentrovanie sa uskutoční ešte dvakrát. Výsledný takmer suchý zvyšok sa filtruje a pevná látka sa premyje toluénom (2 x 200 ml) a suší za vysokého vákua počas 4 hodín, čím sa získa hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu ako žltá až oranžová pevná látka (92,0 g, 89 %).
O
HCI
Krok 2. Syntéza hydrochloridu metyl-4-chlórpyridín-2-karboxylátu
Bezvodý DMF (10,0 ml) sa pomaly pridáva do SOC12 (300 ml) pri teplote 40-48 °C. Roztok sa mieša v tomto teplotnom rozmedzí počas 10 min,, potom v priebehu 30 minút sa pridáva pikolínová kyselina (100 g, 812 mmol). Výsledný roztok sa zahrieva pri teplote 72 °C (intenzívne uvoľňovanie SO2) počas 16 hodín za vzniku žltej pevnej látky. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi toluénom (500 ml) a koncentruje na 200 ml. Pridanie toluénu a následné koncentrovanie sa uskutoční ešte dvakrát. Výsledný takmer suchý zvyšok sa filtruje a pevná látka sa premyje toluénom (50 ml) a suší za vysokého vákua počas 4 hodín, čím sa získa hydrochlorid 4-chlórpyridm-2-karbonylchloridu ako biela pevná látka (27,2 g, 16 %). Táto látka sa dá stranou.
Červený filtrát sa pridá do roztoku MeOH (200 ml) v takej miere, aby sa teplota zmesi udržala pod 55 °C. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 45 min., ochladí na teplotu 5 °C a nechá po kvapkách reagovať s Et2O (200 ml). Výsledná pevná látka sa filtruje, premyje s Et2O (200 ml) a suší pri zníženom tlaku pri teplote 35 °C, čím sa získa hydrochlorid metyl-4-chlórpyridín-2-karboxylátu ako biela pevná látka (110 g, 65 %): Teplota topenia 108-112 °C, Ή NMR (DMSO-cU) δ 3,88 (s, 3H); 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J=2,2 Hz, 1H); 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 10,68 (br s, 1H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)+).
Krok 3a. Syntéza 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxainidu z metyl-4-chlórpyridín-2-karboxylátu
Suspenzia hydrochloridu metyl-4-chlórpyridín-2-karboxylátu (89,0 g, 428 mmol) v MeOH (75 ml) pri teplote 0 °C sa nechá reagovať s 2,0 M roztokom metylamínu v THF (1 1) v takej miere, aby sa teplota zmesi udržala pod 5 °C. Výsledná zmes sa skladuje pri teplote 3 °C počas 5 hodín, potom koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa suspenduje v EtOAc (1 1) a filtruje. Filtrát sa premyje nasýteným roztokom NaCl (500 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamid ako svetložlté kryštály (71,2 g, 97 %): Teplota topenia 41-43 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 2,81 (s, 3H), 7,74 (dd, J = 5,1, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,2, 1H), 8,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,85 (br d, 1H); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
Krok 3b. Syntéza 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu zo 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu
Hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu (7,0 g, 32,95 mmol) sa po častiach pridáva do zmesi 2,0 M roztoku metylamínu v THF (100 ml) a MeOH (20 ml) pri teplote 0 °C. Výsledná zmes sa skladuje pri teplote 3 °C počas 4 hodín, potom koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledné takmer suché pevné látky sa suspendujú v EtOAc (100 ml) a filtrujú. Filtrát sa premyje nasýteným roztokom NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamid ako žltá kryštalická pevná látka (4,95 g, 88 %): Teplota topenia 37-40 °C.
Krok 4. Syntéza 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínu
Roztok 4-aminofenolu (9,60 g, 88,0 mmol) v bezvodom DMF (150 ml) sa nechá reagovať s terc-butoxidom draselným (10,29 g, 91,7 mmol) a červená až hnedá zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín. Zmes sa nechá reagovať so 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamidom (15,0 g, 87,9 mmol) a K2CO3 (6,50 g, 47,0 mmol), potom sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 8 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí medzi vrstvu EtOAc (500 ml) a nasýteného roztoku NaCl (500 ml). Vodná fáza sa znovu extrahuje EtOAc (300 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (4 x 1000 ml), sušia (Na2SO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Výsledné pevné látky sa sušia pri zníženom tlaku pri teplote 35 °C počas 3 hodín, čím sa získa 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín ako svetlohnedá pevná látka 17,9 g, 84 %): ‘H NMR (DMSO-dfi) δ 2,77 (d, J =4,8 Hz, 3H), 5,17 (br s, 2H), 6,64, 6,86 (AA'BB1 kvartet, J=8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J = 5,5, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,73 (br d, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ((M+H)+).
Krok 1 Syntéza 5-hydroxyizoindolín-l,3-diónu
A3. Všeobecný spôsob syntézy anilínov nukleofilnou aromatickou adíciou a redukciou nitroarénu. Syntéza 5-(4-aminofenoxy)izoindolín-1,3-diónu
Do zmesi uhličitanu amónneho (5,28 g, 54,9 mmol) v koncentrovanej AcOH (25 ml) sa pomaly pridáva 4-hydroxyftalová kyselina (5,0 g, 27,45 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 120 °C počas 45 min., potom sa číra, svetložltá zmes zahrieva pri teplote 160 °C počas 2 hodín. Výsledná zmes sa udržuje pri teplote 160 °C a koncentruje na približne 15 ml, potom sa ochladí na izbovú teplotu a pH sa upraví na 10 IN roztokom NaOH. Táto zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa okyslí na pH 5 IN roztokom HCl. Výsledný precipitát sa spojí filtráciou a suší pri zníženom tlaku, čím sa získa 5-hydroxyizoindolín-l,3-dión ako svetložltý prášok (3,24 g, 72 %): *H NMR (DMSO-d«) δ 7,00-7,03 (m, 2H), 7,56 (d, J=9,3Hz, 1H).
Krok 2. Syntéza 5-(4-nitrofenoxy)izoindolín-l,3-diónu
Do miešanej kašovitej zmesi NaH (1,1 g, 44,9 mmol) v DMF (40 ml) pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridáva roztok 5-hydroxyizoindolín-l,3-diónu (3,2 g, 19,6 mmol) v DMF (40 ml). Svetlá žltá až zelená zmes sa státím ohreje na izbovú teplotu a mieša počas 1 hodiny, potom sa na trikrát až štyrikrát pridáva injekčnou striekačkou l-fluór-4-nitrobenzén (2,67 g, 18,7 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 70 °C cez noc, potom sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi pomaly vodou (150 ml), extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 5-(4-nitrofenoxy)izoindolín-l,3-dión ako žltá pevná látka (3,3 g, 62 %): TLC (30 % EtOAc/70 % hexán) Rf=0,28; ’H NMR (DMSO-d6) δ 7,32 (d, J=12 Hz, 2H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,89(d, J=7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 11,43 (br s, 1H); CI-MS m/z 285 ((M+H)\100 %).
Krok 3. Syntéza 5-(4-aminofenoxy)izoindolín-l,3-diónu
Roztok 5-(4-nitrofenoxy)izoindolín-l,3-diónu (0,6 g, 2,11 mmol) v koncentrovanej AcOH (12 ml) a vode (0,1 ml) sa mieša pod atm. argónu a pomaly sa pridá železo vo forme prášku (0,59 g, 55,9 mmol). Táto zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 72 hodín, potom sa zriedi vodou (25 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 5-(4-aminofenoxy)izoindolín-l,3-dión ako nahnedlá pevná látka (0,4 g, 75 %): TLC (50 % EtOAc/50 % hexán) Rf=0,27; 'H NMR (DMSO-de) δ 5,14 (br s, 2H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J=2,l Hz, ,1H), 7,23 (dd, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 255 ((M+H)+, 100 %).
A4. Všeobecný spôsob syntézy pyrolylanilínov. Syntéza 5-terc-butyl-2-(2,5-dimetylpyrolyl)anilínu
Krok L Syntéza l-(4-terc-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimetylpyrolu
Do miešaného roztoku 2-nitro-4-terc-butylanilínu (0,5 g, 2,57 mmol) v cyklohexáne (10 ml) sa injekčnou striekačkou pridá AcOH (0,1 ml) a acetonylacetón (0,299 g, 2,63 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 120 °C počas 72 hodín, pričom sa odstránia prchavé látky azeotropickým spôsobom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi CH2CI2 (10 ml) a postupne premyje IN roztokom HC1 (15 ml) a IN roztokom NaOH (15 ml) a nasýteným roztokom NaCl (15 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku Výsledná oranžová až hnedá pevná látka sa sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (60 g SiO2; gradient 6 % EtOAc/94 % hexán až 25 % EtOAc/75 % hexán), čím sa získa l-(4-terc-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimetylpyrol ako oranžová až žltá pevná látka (0,34 g, 49 %): TLC (15 % EtOAc/85 % hexán) Rf 0,67; *H NMR (CDCI3) δ 1,34 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 5,84 (s, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1H); CI-MS m/z 273 ((M + H)+, 50 %).
Krok 2. Syntéza 5-TERC-butyl-2-(2,5-dimetylpyrolyl)anilínu
Kašovitá zmes l-(4-terc-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimetylpyrolu (0,341 g, 1,25 mmol), 10 %Pd/C (0,056 g) a EtOAc (SO ml) pod atm. vodíka (balónik) sa mieša počas 72 hodín, potom sa filtruje cez vrstvu celitu®. Filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 5-terc-butyl-2-(2,5-dimetylpyrolyl)anilín ako žltkastá pevná látka (0,30 g, 99 %): TLC (10 % EtOAc/90 % hexán) Rf=0,43; Ή NMR (CDC13) δ 1,28 (s, 9H), 1,87-1,91 (m, 8H), 5,85 (br s, 2H), 6,73-6,96 (m, 3H), 7,28 (br s, 1H).
A5. Všeobecný spôsob syntézy anilínov nukleofílnou aromatickou substitúciou anilínov.
Syntéza hydrochloridu 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-metylanilínu
Roztok 4-amino-3-metylfenolu (5,45 g, 44,25 mmol) v suchom dimetylacetamide (75 ml) sa nechá reagovať s terc-butoxidom draselným (10,86 g, 96,77 mmol) a čierna zmes sa mieša pri izbovej teplote, pokým teplota v banke nedosiahne izbovú teplotu. Zmes sa potom nechá reagovať so 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamidom (spôsob A2, krok 3b; 7,52 g, 44,2 mmol) a zahrieva sa pri teplote 110 °C počas 8 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa vodou (75 ml). Organická vrstva sa extrahuje EtOAc (5 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl(200 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zostávajúci čierny olej sa nechá reagovať s Et2O (50 ml) a sonikuje sa. Roztok sa potom nechá reagovať s HC1 (1 M v Et2O; 100 ml) a mieša sa pri izbovej teplote počas 5 minút. Výsledná tmavoružová pevná látka (7,04 g, 24,1 mmol) sa odstráni filtráciou z roztoku a skladuje sa pred použitím za neprístupu vzduchu pri teplote 0 °C: *H NMR (DMSO-de) δ 2,41 (s, 3H), 2,78 (d, J=4,4 Hz, 3H), 4,93 (br s, 2H), 7,19 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,99 (q, J=4,8 Hz, 1H).
A6. Všeobecný spôsob syntézy anilínov z hydroxyanilínov zavedením chrániacej skupiny na dusík, nukleofilnou aromatickou substitúciou a odstránením chrániacej skupiny.
Syntéza 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilínu
Krok 1: Syntéza 3-chlór-4-(2,2,2-trifluóracetylamino)fenolu
Železo (3,24 g, 58,00 mmol) sa pridá do miešaného roztoku TFA (200 ml). Do tejto kašovitej zmesi sa pridá 2-chlór-4-nitrofenol (10,0 g, 58,0 mmol) a anhydrid kyseliny trifluóroctovej (20 ml). Táto sivá kašovitá zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 6 dní. Železo sa odfiltruje z roztoku a zostávajúca látka sa koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná sivá pevná látka sa rozpustí vo vode (20 ml). Do tohto žltého roztoku sa pridá nasýtený roztok NaHCO3 (50 ml). Pevná látka, ktorá sa vyzráža z roztoku, sa odstráni. Filtrát sa pomaly zháša roztokom hydrogenuhličitanu sodného, pokým nie je produkt viditeľne separovaný z roztoku (na stanovenie bola zvolená práca v malej banke). Trochu tmavý žltý roztok sa extrahuje EtOAc (3 x 125 ml). Spo13 jené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (125 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Podľa *H NMR (DMSO-d6) je východiskový nitrofenol a požadovaný 3-chlór-4-(2,2,2-trifluóracetylamino)fenol v pomere 1:1. Surová látka sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
NHMe
Krok 2. Syntéza 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlórfenyl-(2,2,2-trifluór)acetamidu
Roztok surového 3-chlór-4-(2,2,2-trifluóracetylamino)fenolu (5,62 g, 23,46 mmol) v suchom dimetylacetamide (50 ml) sa nechá reagovať s ŕerc-butoxidom draselným (5,16 g, 45,98 mmol) a nahnedlá zmes sa mieša pri izbovej teplote, pokým sa reakčná zmes v banke neochladí na izbovú teplotu. Výsledná zmes sa nechá reagovať so 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamidom (spôsob A2, krok 3b; 1,99 g, 11,7 mmol) a zahrieva sa pri teplote 100 °C pod atm. argónu počas 4 dní. Čierna reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a naleje sa do studenej vody (100 ml). Zmes sa extrahuje EtOAc (3 x 75 ml) a spojené organické vrstvy sa koncentrujú pri zníženom tlaku. Zostávajúci hnedý olej sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientom 20 % EtOAc/petroléteru až 40 % EtO Ac/petroléteru, čím sa získa 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlórfenyl-(2,2,2-trifluór)acetamid ako žltá pevná látka (8,59 g, 23,0 mmol).
Roztok surového 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlórfenyl-(2,2,2-trifluór)acetamidu (8,59 g, 23,0 mmol) v suchom 4-dioxáne (20 ml) sa nechá reagovať s IN roztokom NaOH (20 ml). Tento hnedý roztok sa mieša počas 8 hodín. Do tohto roztoku sa pridá EtOAc (40 ml). Zelená organická vrstva sa extrahuje EtOAc (3 x 40 ml) a koncentruje sa, čím sa získa 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilín ako zelený olej, ktorý státím stuhne (2,86 g, 10,30 mmol): ’H NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,60 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=5,5, 2,6, Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,75 (q, J=4,8, 1H).
A7. Všeobecný spôsob odstránenia chrániacej skupiny z acylovaného anilínu. Syntéza 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilínu.
OMe
Suspenzia 3-chlór-6-(N-acetyl)-4-(trifluórmetyl)anizolu (4,00 g, 14,95 15 mmol) v 6M roztoku HC1 (24 ml) sa zahrieva pri refluxe počas 1 hodiny. Výsledný roztok sa ochladí na izbovú teplotu, pričom trochu stuhne. Výsledná zmes sa zriedi vodou (20 ml), potom sa nechá reagovať so zmesou pevného NaOH a nasýteného roztoku NaHCO3, pokým nie je roztok bázický. Organická vrstva sa extrahuje CH2C12 (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín ako hnedý olej (3,20 g, 14,2 mmol): ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H),
5,30 (s, 2H), 7,01 (s, 2H).
A8. Všeobecný spôsob syntézy o)-alkoxy-m-karboxyfenylanilínov. Syntéza 4-(3-(N-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)anilínu.
Krok 1. 4-(3-Metoxykarbonyl-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzén:
Do roztoku 4-(3-karboxy-4-hydroxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (pripraveného z 2,5-dihydroxybenzoovej kyseliny spôsobom podľa príkladu A13, krok 1, 12 mmol) v acetóne (50 ml) sa pridá K2CO3 (5 g) a dimetylsulfát (3,5 ml). Výsledná zmes sa zahrieva pri refluxe cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu a filtruje cez vrstvu celitu®. Výsledný roztok sa koncentruje pri zníženom tlaku, absorbuje na silikagél a čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 50 % EtOAc a 50 % hexánu, čím sa získa 4-(3-metoxykarbonyl-4-metoxyfenoxy)-1-nitrobenzén ako žltý prášok (3 g): Teplota topenia 115-118 °C.
Krok 2. 4-(3-karboxy-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzén:
Krok 3. 4-(3-(N-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzén:
Zmes 4-(3-metoxykarbonyl-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (1,2 g), KOH (0,33 g) a vody (5 ml) v MeOH (45 ml) sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa zahrieva pri refluxe počas 4 hodín. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (50 ml) a vodná zmes sa okyslí IN roztokom HCl. Výsledná zmes sa extrahuje EtOAc (50 ml). Organická vrstva sa suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3-karboxy-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzén (1,04 g)·
Do roztoku 4-(3-karboxy-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (0,50 g, 1,75 mmol) v CH2C12 (12 ml) sa po častiach pridá SOC12 (0,64 ml, 8,77 mmol). Výsledný roztok sa zahrieva pri refluxe počas 18 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná žltá pevná látka sa rozpustí v CH2C12 (3 ml), potom sa výsledný roztok nechá po častiach reagovať s roztokom metylamínu (2,0 M v THF, 3,5 ml, 7,02 mmol) (pozor! intenzívne sa uvoľňuje plyn) a mieša sa pri izbovej teplote počas 4 hodín. Výsledná zmes sa nechá reagovať s IN roztokom NaOH, potom sa extrahuje CH2C12 (25 ml). Organická vrstva sa suší (Na2SO4) a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3-(N-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzén ako žltá pevná látka (0,50 g, 95 %).
O
0 0 ''ΝΗΜθ
h2nz \)Me
Krok 4. 4-(3-(N-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)anilín:
Kašovitá zmes 4-(3-(N-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (0,78 g, 2,60 mmol) a 10 % Pd/C (0,20 g) v EtOH (55 ml) sa mieša pod 1 atm. H2 (balónik) počas 2,5 dňa, potom sa filtruje cez vrstvu celitu®. Výsledný roztok sa koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3-(N-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)anilín ako belavá pevná látka (0,68 g, 96 %): TLC (0,1 % Et3N/99,9 % EtOAc) Rf=0,36.
Krok 1. Syntéza 5-(4-nitrofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-diónu:
A9. Všeobecný spôsob prípravy anilínov obsahujúcich ω-alkylftalimid. Syntéza 5-(4-aminofenoxy)-2-metylizoindolín-1,3-diónu.
Kašovitá zmes 5-(4-nitrofenoxy)izoindolín-l,3-diónu (A3 krok 2; 1,0 g, 3,52 mmol) a NaH (0,13 g, 5,27 mmol) v DMF (15 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom sa nechá reagovať s metyljodidom (0,3 ml, 4,57 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, ochladí sa na °C a nechá sa reagovať s vodou (10 ml). Výsledné pevné látky sa spoja a sušia pri zníženom tlaku, čím sa získa 5-(4-nitrofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-dión ako svetložltá pevná látka (0,87 g, 83 %): TLC (35 % EtOAc/65 % hexán) Rf=0,61.
Krok 2. Syntéza 5-(4-aminofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-diónu:
Kašovitá zmes 5-(4-nitrofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-diónu (0,87 g, 2,78 mmol) a 10 % Pd/C (0,10 g) v MeOH sa mieša pod 1 atm. H2 (balónik) cez noc. Výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu® a koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledné žlté pevné látky sa rozpustia v EtOAc (3 ml) a filtrujú sa cez vrstvu silikagélu (60 % EtOAc/40 % hexán), čím sa získa 5-(4-aminofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-dión ako žltá pevná látka (0,67 g, 86 %): TLC (40 % EtOAc/60 % hexán) Rf=0,27.
A10. Všeobecný spôsob syntézy ω-karbamoylarylanilínov reakciou ω-alkoxykarbonylarylových prekurzorov s amínmi. Syntéza 4-(2-(N-(2-morfolm-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilínu.
Krok 1. Syntéza 4-chlór-2-(N-(2-morfolŕn-4-yletyl)karbamoyl)pyridínu
Do roztoku hydrochloridu metyl-4-chlórpyridín-2-karboxylátu (spôsob A2, krok 2; 1,01 g, 4,86 mmol) v THF (20 ml) sa po kvapkách pridá 4-(2-aminoetyl)morfolín (2,55 ml, 19,4 mmol) a výsledný roztok sa zahrieva pri refluxe počas 20 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a nechá sa reagovať s vodou (50 ml). Výsledná zmes sa extrahuje s EtOAc (50 ml). Organická vrstva sa suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-chlór-2-(N-(2-morfolín-4-yletyl)karbamoyl)pyridín ako žltý olej (1,25 g, 95 %): TLC (10 % MeOH/90 % EtOAc) Rf=0,50.
Krok 2. Syntéza 4-(2-(N-(2-morfolín-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilínu.
Roztok 4-aminofenolu (0,49 g, 4,52 mmol) a terc-butoxidu draselného (0,53 g, 4,75 mol) v DMF (8 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín, potom sa postupne nechá reagovať so 4-chlór-2-(N-(2-morfolín-4-yletyl)karbamoyl)pyridmom (1,22 g, 4,52 mmol) a K2CO3 (0,31 g, 2,26 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 75 °C cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu a rozdelí medzi vrstvu EtOAc (25 ml) a nasýteného roztoku NaCl (25 ml). Vodná vrstva sa znovu extrahuje s EtOAc (25 ml). Spojené organické vrstvy sa pre
SK 287419 Β6 myjú nasýteným roztokom NaCl (3 x 25 ml) a koncentrujú sa sa pri zníženom tlaku. Výsledná hnedá pevná látka sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (58 g) gradientom 100 % EtOAc až 25 % MeOH/75 % EtOAc), čím sa získa 4-(2-(N-(2-morfolín-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilín (1,0 g, 65 %): TLC (10 % MeOH/90 % EtOAc) Rf=0,32.
Al 1. Všeobecný spôsob redukcie nitroarénov na arylamíny.
Kašovitá zmes 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (5,38 g, 20,7 mmol) a 10 % Pd/C (0,50 g) v MeOH (120 ml) sa mieša pod atm. H2 (balónik) počas 2 dní. Výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu®, potom sa koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3-karboxyfenoxy)anilín ako hnedá pevná látka (2,26 g, 48 %): TLC (10 % MeOH/90 % CH2C12) Rf=0,44 (pretiahnutá bodka).
A12. Všeobecný spôsob syntézy anilínov obsahujúcich izoindolinón. Syntéza 4-(l -oxoizoindolm-5-yloxy)anilínu.
Krok 1. Syntéza 5-hydroxyizoindolín-l-ónu
Do roztoku 5-hydroxyftalimidu (19,8 g, 121 mmol) v AcOH (500 ml) sa pomaly po častiach pridáva zinok vo forme prášku (47,6 g, 729 mmol), potom sa zmes zahrieva pri refluxe počas 40 min., za horúca filtruje a koncentruje pri zníženom tlaku. Uskutoční sa ďalšie spracovanie v rovnakom meradle a spojený olejový zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou v gradiente 60 % EtOAc/40 % hexánu až 25 % MeOH/75 % EtOAc, čím sa získa 5-hydroxyizoindolín-l-ón (3,77 g): TLC (100 % EtOAc) Rf=0,17; HPLC ES- MS m/z 150 ((M+H)+).
Krok 2. Syntéza 4-(l-izoindolinón-5-yloxy)-l-nitrobenzénu
Do kašovitej zmesi NaH (0,39 g, 16,1 mmol) v DMF pri teplote 0 °C sa po častiach pridá 5-hydroxyizoindolín-l-ón (2,0 g, 13,4 mmol). Výsledná kašovitá zmes sa ohreje na izbovú teplotu a mieša sa počas 45 minút, potom sa pridá 4-fluór-l-nitrobenzén a zmes sa zahrieva pri teplote 70 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a nechá sa po kvapkách reagovať s vodou pokým nevznikne precipitát. Výsledná pevná látka sa spojí, čím sa získa 4-(l-izoindolinón-5-yloxy)-l-nitrobenzén ako tmavožltá pevná látka (3,23 g, 89 %): TLC (100 % EtOAc) Rf=0,35.
Krok 3. Syntéza 4-(l-oxoizoindolín-5-yloxy)analínu
Kašovitá zmes 4-(l-izoindolinón-5-yloxy)-l-nitrobenzénu (2,12 g, 7,8 mmol) a 10 % Pd/C 20 (0,20 g) v EtOH (50 ml) sa mieša pod atm. H2 (balónik) počas 4 hodín, potom sa filtruje cez vrstvu celitu®. Filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(l-oxoizoindolín-5-yloxy)anilín ako tmavožltá pevná látka: TLC (100 % EtOAc) Rf=0,15.
A13. Všeobecný spôsob syntézy ω-karbamoylanilínov cez amid pripravený pomocou EDCI a redukciou nitroarénu. Syntéza 4-(3-N-metylkarbamoylfenoxy)anilínu.
Krok 1. Syntéza 4-(3-etoxykarbonylfenoxy)-l-nitrobenzénu
Zmes 4-fluór-l-nitrobenzénu (16 ml, 150 mmol), etyl-3-hydroxybenzoátu 25 g, 150 mmol) a K2CO3 (41 g, 300 mmol) v DMF (125 ml) sa zahrieva pri refluxe cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu a nechá sa reagovať s vodou (250 ml). Výsledná zmes sa extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické fázy sa postupne premyjú vodou (3 x 100 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x 100 ml), sušia sa (Na2SO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 10 % EtOAc a 90 % hexánu, čím sa získa 4-(3-etoxykarbonylfenoxy)-l-nitrobenzén ako olej (38 g).
Krok 2. Syntéza 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzénu
Do intenzívne miešanej zmesi 4-(3-etoxykarbonylfenoxy)-l-nitrobenzénu (5,14 g, 17,9 mmol) v zmesi THF a vody (3 :1) (75 ml) sa pridá roztok LiOH H2O (1,50 g, 35,8 mmol) vo vode (36 ml). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 50 °C cez noc, potom sa ochladí na izbovú teplotu, koncentruje pri zníženom tlaku a okyslí na pH=2 IM roztokom HC1. Výsledná svetložltá pevná látka sa odstráni filtráciou a premyje hexánom, čím sa získa 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén (4,40 g, 95 %).
Krok 3. Syntéza 4-(3-(N-metylkarbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzénu
Krok 4. Syntéza 4-(3-(N-metylkarbamoyl)fenoxy)anilínu
Zmes 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (3,72 g, 14,4 mmol), EDC1.HC1 (3,63 g, 18,6 mmol), N-metylmorfolínu (1,6 ml, 14,5 mmol) a metylamínu (2,0 M v THF; 8 ml, 16 mmol) v CH2C12 (45 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 3 dní, potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v EtOAc (50 ml) a výsledná zmes sa extrahuje s IM roztokom HC1 (50 ml) Vodná vrstva sa znovu extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (50 ml), sušia sa (Na2SO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3-(N-metylkarbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén vo forme oleja (1,89 g).
Kašovitá zmes 4-(3-(N-metylkarbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzénu (1,89 g, 6,95 mmol) a 5 % Pd/C (0,24 g) v EtOAc (20 ml) sa mieša pod atm. H2 (balónik) cez noc. Výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu® a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 5 % MeOH a 95 % CH2C12 Výsledný olej cez noc za vákua stuhne, čím sa získa 4-(3-(N-metylkarbamoyl)fenoxy)anilín ako žltá pevná látka (0,95 g, 56 %).
A14. Všeobecný spôsob syntézy ω-karbamoylanilínov cez amid pripravený pomocou EDCI a redukciou nitroarénu. Syntéza 4-3-(5-metylkarbamoyl)pyridyloxy)anilínu.
Krok 1. Syntéza 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzénu
Do kašovitej zmesi NaH (0,63 g, 26,1 mmol) v DMF (20 ml) sa pridá roztok metyl-5-hydroxynikotinátu (2,0 g, 13,1 mmol) v DMF (10 ml). Výsledná zmes sa pridá do roztoku 4-fluómitrobenzénu (1,4 ml, 13,1 mmol) v DMF (10 ml) a výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 70 °C cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu a nechá sa reagovať s MeOH (5 ml), potom s vodou (50 ml). Výsledná zmes sa extrahuje EtOAc (100 ml). Organická fáza sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 30 % EtOAc a 70 % hexánu, čím sa získa 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén (0,60 g)
Krok 2. Syntéza 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínu
Kašovitá zmes 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzénu (0,60 g, 2,20 mmol) a 10 % Pd/C v MeOH/EtOAc sa mieša pod atm. H2 (balónik) počas 72 hodín. Výsledná zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientom 10 % EtOAc/90 % hexánu, 30 % EtOAc/70 % hexánu až 50 % EtOAc/50 % hexánu), čím sa získa 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín (0,28 g, 60 %): 'H NMR (CDC13) δ 3,92 (s, 3H), 6,71, (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,73 (, 1H),
8,51 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
A15. Syntéza anilínu elektrofilnou nitráciou a redukciou. Syntéza 4-(3-metylsulfamoylfenoxy)anilínu.
Krok 1. Syntéza N-metyl-3-brómbenzénsulfónamidu
Krok 2. Syntéza 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloxy)benzénu
Do roztoku 3-brómbenzénsulfonylchloridu (2,5 g, 11,2 mmol) v THF (15 ml) pri teplote 0 °C sa pridá metylamín (2,0 M v THF; 28 ml, 56 mmol). Výsledný roztok sa ohreje na izbovú teplotu a mieša sa pri izbovej teplote cez noc. Výsledná zmes sa rozdelí medzi vrstvu EtOAc (25 ml) a 1 M roztoku HC1 (25 ml). Vodná fáza sa znovu extrahuje EtOAc (2 x 25 ml). Spojené organické fázy sa postupne premyjú vodou (2 x 25 ml) a nasýteným roztokom NaCl (25 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 7V-metyl-3-brómbenzénsulfónamid ako biela pevná látka (2,8 g, 99 %)
Do kašovitej zmesi fenolu (1,9 g, 20 mmol), K2CO3 (6,0 g, 40 mmol) a Cul (4 g, 20 mmol) v DMF (25 ml) sa pridá N-metyl-3-brómbenzénsulfónamid (2,5 g, 10 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri refluxe cez noc, ochladí na izbovú teplom a rozdelí medzi vrstvu EtOAc (50 ml) a 1 N roztoku HCI (50 ml). Vodná fáza sa znovu extrahuje s EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa postupne premyjú vodou (2 x 50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zostávajúci olej sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 30 % EtOAc a 70 % hexánu, čím sa získa 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloxy)benzén (0,30 g).
Krok 3. Syntéza 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloxy)-l-nitrobenzénu
Do roztoku 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloxy)benzénu (0,30 g, 1,14 mmol) v TFA (6 ml) pri teplote -10 °C sa po častiach pridáva v priebehu 5 minút NaNO2 (0,097 g, 1,14 mmol). Výsledný roztok sa mieša pri teplote -10 °C počas 1 hodiny, potom sa ohreje na izbovú teplotu a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu EtOAc (10 ml) a vody (10 ml). Organická fáza sa postupne premyje vodou (10 ml) a nasýteným roztokom NaCl (10 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloxy)-l-nitrobenzén (0,20 g). Táto látka sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 4. Syntéza 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloxy)anilínu
Kašovitá zmes 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloxy)-l-nitrobenzénu (0,30 g) a 10 % Pd/C (0,030 g) v EtOAc (20 ml) sa mieša pod atm. H2 (balónik) cez noc. Výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu®. Filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 30 % EtOAc a 70 % hexánu, čím sa získa 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloxy)anilín (0,070 g).
A16. Modifikácia ω-ketónov. Syntéza hydrochloridu 4-(4-( l-(N-metoxy)iminoetyl)fenoxy anilínu.
Do kašovitej zmesi hydrochloridu 4-(4-acetylfenoxy)anilínu (pripraveného analogickým spôsobom ako v príklade A13, krok 4; 1,0 g, 3,89 mmol) v zmesi EtOH (10 ml) a pyridínu (1,0 ml) sa pridá O-metylhydroxylamínhydrochlorid (0,65 g, 7,78 mmol, 2,0 ekviv.). Výsledný roztok sa zahrieva pri refluxe počas 30 minút, ochladí sa na izbovú teplotu a koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa trituruje vodou (10 ml) a premyje vodou, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-(l-(/V-metoxy)iminoetyl)fenoxyanilínu ako žltá pevná látka (0,85 g): TLC (50 % EtOAc/50 % petroléter) Rf=0,78; 'H NMR (DMSO-d6) δ 3,90 (s, 3H), 5,70 (s, 3H); HPLC-MS m/z 257 ((M+H)+).
A17. Syntéza N-(o;-silyloxyalkyl)amidov. Syntéza 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyanilínu.
Krok 1.4-chlór-N-(2-triizopropylsilyloxy)etylpyridín-2-karboxamid
Do roztoku 4-chlór-N-(2-hydroxyetyl)pyridín-2-karboxamidu, (pripraveného analogickým spôsobom ako v príklade A2, krok 3b; 1,5 g, 7,4 mmol) v bezvodom DMF (7 ml) sa pridá triizopropylsilylchlorid (1,59 g,
8,2 mmol, 1,1 ekviv.) a imidazol (1,12 g, 16,4 mmol, 2,2 ekviv.). Výsledný žltý roztok sa mieša počas 3 hodín pri izbovej teplote, potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu vody (10 ml) a EtOAc (10 ml). Vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (3 x 10 ml). Spojené organické fázy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-chlór-2-(N-(2-triizopropylsilyloxy)etyl)pyridínkarboxamid ako oranžový olej (2,32 g, 88 %). Táto látka sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 2. 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyanilín
Do roztoku 4-hydroxyanilínu (0,70 g, 6,0 mmol) v bezvodom DMF (8 ml) sa naraz pridá terc-butoxid draselný (0,67 g, 6,0 mmol, 1,0 ekviv). Reakcia je exotermná. Po vychladnutí na izbovú teplotu sa pridá roztok 4-chlór-2-(N-(2-triizopropylsilyloxy)etyl)pyridínkarboxamidu (2,32 g, 6 mmol, 1 ekviv.) v DMF (4 ml), potom K2CO3 (0,42 g, 3,0 mmol, 0,50 ekviv). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C cez noc. Pridá sa ďalšia časť terc-butoxidu draselného (0,34 g, 3 mmol, 0,5 ekviv.) a zmes sa mieša pri teplote 80 °C ďalšie 4 hodiny, ochladí sa na teplotu 0 °C v ľadovom kúpeli, potom sa pomaly po kvapkách pridáva voda (približne 1 ml). Organická vrstva sa extrahuje EtOAc (3x10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (20 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 30 % EtOAc a 70 % petroléteru, čím sa získa 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylsilyloxy)etyl-karbamoyl)pyridyloxyanilín ako číry svetlohnedý olej (0,99 g, 38 %).
A18. Syntéza esterov 2-pyridínkarboxylátu oxidáciou 2-metylpyridínov. Syntéza 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínu.
Krok 1 4-(5-(2-metyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén.
Zmes 5-hydroxy-2-metylpyridínu (10,0 g, 91,6 mmol), l-fluór-4-nitrobenzénu (9,8 ml, 91,6 mmol, 1,0 ekviv), K2CO3 (25 g, 183 mmol, 2,0 ekviv.) v DMF (100 ml) sa zahrieva pri refluxe cez noc. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, nechá sa reagovať s vodou (200 ml) a extrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom NaCl ((100 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-(5-(2-metyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén ako hnedá pevná látka (12,3 g).
Krok 2 Syntéza 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzénu.
Zmes 4-(5-(2-metyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzénu (1,70 g, 7,39 mmol) a oxidu seleničitého (2,50 g, 22,2 minol, 3,0 ekviv.) v pyridíne (20 ml) sa zahrieva pri refluxe počas 5 hodín, potom sa ochladí na izbovú teplo tu. Výsledná kašovitá zmes sa filtruje a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v MeOH (100 ml). Roztok sa nechá reagovať skoncentrovaným roztokom HCI (7 ml), potom sa zahrieva pri refluxe počas 3 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu EtOAc (50 ml) a IN roztoku NaOH (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (2 x 50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 50 % EtOAc a 50 % hexánu, čím sa získa 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén (0,70 g).
Krok 3. Syntéza 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínu.
Kašovitá zmes 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzénu (0,50 g) a 10 % Pd/C (0,050 g) v zmesi EtOAc (20 ml) a MeOH (5 ml) sa nechá pod atm. H2 (balónik) cez noc. Výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu celitu® a filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v systéme 70 % EtOAc a 30 % hexánu, čím sa získa 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín (0,40 g).
A19. Syntéza ω-sulfonylfenylanilínov. Syntéza 4-(4-metylsulfonylfenyoxy)anilínu.
Krok 1. 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzén:
Do roztoku 4-(4-metyltiofenoxy)-l-nitrobenzénu (2,0 g, 7,7 mmol) v CH2C12 (75 ml) pri teplote 0 °C sa pomaly pridáva m-CPBA (57-86 %, 4,0 g) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 5 hodín. Reakčná zmes sa nechá reagovať s IN roztokom NaOH (25 ml). Organická vrstva sa postupne premyje IN roztokom NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a nasýteným roztokom NaCl (25 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje pri zničenom tlaku, čím sa získa 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzén ako pevná látka (2,1 g).
Krok 2. 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-anilín: 4-(4-Metylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzén sa redukuje na anilín analogickým spôsobom opísaným v A18, krok 3.
B. Syntéza prekurzorov močoviny
BI. Všeobecný spôsob syntézy izokyanátov z anilínov pomocou CDI. Syntéza 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu.
Krok 1. Syntéza hydrochloridu 4-bróm-3-(trifluórmetyl)anilínu
Do roztoku 4-bróm-3-(trifluórmetyl)anilínu (64 g, 267 mmol) v Et2O (500 ml) sa po kvapkách pridáva roztok HCI (IM v Et2O; 300 ml) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. Výsledný ružový až biely precipitát sa odstráni filtráciou a premyje Et2O (50 ml), čím sa získa hydrochlorid 4-bróm-3-(trifluórmetyl)anilínu (73 g , 98 %).
Krok 2. Syntéza 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu
Suspenzia hydrochloridu 4-bróm-3-(trifluórmetyl)anilínu (36,8 g, 133 mmol) v toluéne (278 ml) sa nechá po kvapkách reagovať s trichlórmetylchlórformiátom a výsledná zmes sa zahrieva pri refluxe počas 18 hodín. Výsledná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá reagovať s toluénom (500 ml), potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá reagovať s CH2C12 (500 ml), potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa znovu spracováva CH2C12 a koncentruje, čím sa získa žltý olej, ktorý sa skladuje pri teplote -20 °C počas 16 hodín. Získaný 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát je vo forme hnedej pevnej látky (35,1 g, 86 %): GC-MS m/z 265 (M+).
C. Spôsoby prípravy močovín
Cla. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny
NHMe
Roztok 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu (14,60 g, 65,90 mmol) v CH2C12 (35 ml) sa pridá po kvapkách do suspenzie 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínu (spôsob A2, krok 4; 16,0 g, 65,77 mmol) v CH2C12 (35 ml) pri teplote 0°C. Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 22 hodín. Výsledná žltá pevná látka sa odstráni filtráciou, premyje CH2C12 (2 x 30 ml) a suší sa pri zníženom tlaku (1,332 * 102 Pa, t. j. 1 mm Hg), čím sa získa N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-fenyl)močovina ako belavá pevná látka (28,5 g, 93 %): Teplota topenia 207-209 °C; *H NMR (DMSO-de) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,77 (br d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 465 ((M+H)+).
Clb. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza N-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny
Roztok 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu (spôsob BI, krok 2; 8,0 g, 30,1 mmol) v CH2C12 (80 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínu (spôsob A2, krok 4; 7,0 g,
28,8 mmol) v CH2C12 (40 ml) pri teplote 0 °C. Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. Výsledná žltá pevná látka sa odstráni filtráciou, premyje sa CH2C12 (2 x 50 ml) a suší pri zníženom tlaku (1,332 x 102 Pa, t. j. 1 mm Hg) pri teplote 40 °C, čím sa získa N-(4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina ako svetložltá pevná látka (13,2 g, 90 %): Teplota topenia 203-205 °C; *H NMR (DMSO-d^) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, 25 J=2,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J=5,5 Hz; 1H), 8,77 (br d, 1H), 8,99 (s, 1H),
9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 509 ((M+H)+).
Cic. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(2-metyl-4-(2-(N-metyl-karbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny
NHMe
Roztok 2-metyl-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))anilínu (spôsob A5; 0,11 g, 0,45 mmol) v CH2C12 (1 ml) sa nechá reagovať s Et3N (0,16 ml) a 4-chlór-3-(triíluórmetyl)fenylizokyanátom (10 g, 0,45 mmol). Výsledný hnedý roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 6 dní, nechá sa reagovať s vodou (5 ml). Vodná fáza sa znovu extrahuje EtOAc (3x5 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku, čím sa získa N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(2-metyl-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina ako hnedý olej (0,11 g, 0,22 mmol): ’H NMR (DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,03 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=5,5, 2,6, Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,62 (app d, J=2,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H); 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,78 (q, J = 5,2, 1H), 9,52 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 479 ((M+H)+).
Cld. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-aminofenyl)močoviny
H H
Do roztoku 4-chIór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu (2,27 g, 10,3 mmol) v CH2C12 (308 ml) sa pridá naraz p-fenyléndiamín (3,32 g, 30,7 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, nechá sa reagovať s CH2C12 (100 ml) a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Výsledná ružová pevná látka sa rozpustí v zmesi EtOAc (110 ml) a MeOH (15 ml) a číry roztok sa premyje 0,05 N roztokom HCl. Organická vrstva sa koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa nečistá N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-aminofenyl)močovina (3,3 g): TLC (100 % EtOAc) Rf=0,72.
Cle. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-etoxykarbonylfenyl)močoviny
Do roztoku etyl-4-izokyanátobenzoátu (3,14 g, 16,4 mmol) v CH2C12 (30 ml) sa pridá 4-chlór-3-(trifluórmetyl)anilín (3,21 g, 16,4 mmol) a roztok sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Výsledná kašovitá zmes sa zriedi CH2C12 (50 ml) a filtruje, čím sa získa N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina ako biela pevná látka (5,93 g, 97 %). TLC (40 % EtOAc/60 % hexán) Rf=0,44.
Clf. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(3-karboxyfenyl)močoviny
Do roztoku 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu (1,2lg, 5,46 mmol) v CH2C12 (8 ml) sa pridá 4-(3-karboxyfenoxy)anilín (spôsob Al 1; 0,81 g, 5,76 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa nechá reagovať s MeOH (8 ml) a mieša sa ďalšie 2 hodiny. Výsledná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná hnedá pevná látka sa trituruje roztokom EtOAc a hexánu (1:1), čím sa získa N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(3-karboxyfenyl)močovina ako belavá pevná látka (1,21 g, 76 %).
C2a. Všeobecný spôsob syntézy močoviny reakciou anilínu s Ν',Ν'-karbonyldiimidazolom a pridaním druhého anilínu. Syntéza N-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny.
NHMe
Do roztoku 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilínu (0,15 g) v bezvodom CH2C12 (15 ml) pri teplote 0 °C sa pridá CDI (0,13 g). Výsledný roztok sa ohrieva na izbovú teplotu 1 hodinu, mieša sa pri izbovej teplote počas 16 hodín, nechá sa reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom (0,18 g). Výsledný žltý roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 72 hodín nechá sa reagovať s H2O (125 ml). Výsledná vodná zmes sa extrahuje s EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (100 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje (90 % EtOAc/lO % hexán). Výsledná biela pevná látka sa spojí filtráciou a premyje sa EtOAc. Filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku a zostávajúci olej sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v gradiente 33 % EtOAc/67 % hexánu, 50 % EtOAc/50 % hexánu až 100 % EtOAc, čím sa získa 7V-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina ako svetlohnedá pevná látka (0,098 g, 30 %): TLC (100 % EtOAc) Rf=0,62; 'H NMR (DMSO-de) δ 2,76 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1-7,6 a 8,4-8,6 (m, 11H), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H); FAB-MS m/z 461 ((M+H)+).
C2b. Všeobecný spôsob syntézy močoviny reakciou anilínu s A/TV'-karbonyldiimidazolom a pridaním druhého anilínu. Symetrické močoviny ako vedľajšie produkty pri reakcii Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Syntéza bis(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny (nie je zlúčeninou podľa vynálezu).
Do miešaného roztoku 3-amino-2-metoxychinolínu (0,14 g) v bezvodom CH2C12 (15 ml) pri teplote 0 °C sa pridá CDI (0,13 g). Výsledný roztok sa ohrieva na izbovú teplotu 1 hodinu, mieša sa pri izbovej teplote počas 16 hodín. Výsledná zmes sa nechá reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom (0,18 g). Výsledný žltý roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 72 hodín, nechá sa reagovať s vodou (125 ml). Výsledná vodná zmes sa extrahuje EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (100 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje v zmesi 90 % EtOAc a 10 % hexánu. Výsledná biela pevná látka sa spojí filtráciou a premyje EtOAc, čím sa získa bis(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina (0,081 g, 44 %): TLC (100 % EtOAc) Rf=0,50; ’H NMR (DMSO-d6) δ 2,76 (d, J=5,l Hz, 6H), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,48 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 2H),
8,86 (s, 2H); HPLC ES-MS m/z 513 ((M+H)+).
C2c. Všeobecný spôsob syntézy močovín reakciou izokyanátu s anilínom. Syntéza N-(2-metoxy-5-(triŕluórmetyl)fenyl-N'-(4-(l,3-dioxoizoindolín-5-yloxy)fenyl)močoviny (nie je zlúčeninou podľa vynálezu).
Do miešaného roztoku 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu (0,10 g, 0,47 mmol) v CH2C12 (1,5 ml) sa naraz pridá 5-(4-aminofenoxy)izoindolín-l,3-dión (spôsob A3, krok 3; 0,12 g, 0,47 mmol). Výsledná zmes sa mieša počas 12 hodín, nechá sa reagovať s CH2C12 (10 ml) a MeOH (5 ml). Výsledná zmes sa postupne premyje IN roztokom HC1 (15 ml) a nasýteným roztokom NaCl (15 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje sa pri zníženom tlaku, čím sa získa N-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl-N'-(4-(l,3-dioxoizoindolín-5-yloxy)fenyl)močovina ako biela pevná látka (0,2 g, 96 %): TLC (70 % EtOAc/30 % hexán) Rf=0,50; 'H NMR (DMSO-de) δ 3,95 (s, 3H), 7,31 - 7,10 (m, 6H), 7,57 (d, J=9,3Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,53 (br s, 2H), 9,57 (s, 1H), 11,27 (br s, 1H); HPLC ES-MS 472,0 ((M+H)+, 100 %).
C2d. Všeobecný spôsob syntézy močoviny reakciou anilínu s 7V,N'-karbonyldiimidazolom a pridaním druhého anilínu. Syntéza N-(5-(terc-butyl)-2-(2,5-dimetylpyrolyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny (nie je zlúčeninou podľa vynálezu).
NHMe
Do miešaného roztoku CDI (0,21 g, 1,30 mmol) v CH2C12 (2 ml) sa naraz pridá 5-(terc-butyl)-2-(2,5-dimetylpyrolyl)anilín (spôsob A4, krok 2; 0,30 g, 1,24 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 4 hodín, potom sa naraz pridá 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín (0,065 g, 0,267mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 36 °C cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu a zriedi EtOAc (5 ml). Výsledná zmes sa postupne premyje vodou (15 ml) a IN roztokom HC1 (15 ml), suší sa (MgSO4) a filtruje cez vrstvu silikagélu (50 g), čím sa získa N-(5-(terc-butyl)-2-(2,5-dimetylpyrolyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl) močovina ako žltkastá pevná látka (0,033 g, 24 %): TLC (40 % EtOAc/60 % hexán) Rf=0,24; ’H NMR (acetón-d6) δ 1,37 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 2,89 (d, J=4,8Hz, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,87-7,20 (m, 6H), 7,17 (dd, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 8,43 (d, J = 5,4Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,l Hz, 1H), 8,80 (br s, 1H); HPLC ES-MS 512 ((M + H)+ 100 %).
C3. Kombinačný spôsob syntézy difenylmočovín s použitím trifosgénu
Jeden z anilínov, s ktorým má byť uskutočnená kopulačná reakcia sa rozpustí v dichlóretáne (0,10 M) Tento roztok sa pridá do 8 ml banky (0,5 ml) obsahujúcej dichlóretán (1 ml). Do tejto banky sa pridá roztok bis(trichlórmetyl)uhličitanu (0,12 M v dichlóretáne, 0,2 ml, 0,4 ekviv.), potom diizopropyletylamín (0,35 M v dichlóretáne, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Banka sa uzavrie a zahrieva sa pri teplote 80 °C počas 5 hodín, ohrieva sa pri izbovej teplote počas 10 hodín, potom sa pridá druhý anilín (0,10 M v dichlóretáne, 0,5 ml, 1,0 ekviv.), diizopropyletylamín (0,35 M v dichlóretáne, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 4 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a nechá sa reagovať s MeOH (0,5 ml). Výsledná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku a produkty sa čistia na HPLC s reverznou fázou.
C4. Všeobecný spôsob syntézy močoviny reakciou anilínu s fosgénom a pridaním druhého anilínu. Syntéza N-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-JV-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny.
NHMe
Do miešaného roztoku fosgénu (1,9 M v toluéne; 2,07 ml 0,21g, 1,30 mmol) v CH2CI2 (20 ml) pri teplote 0 °C sa pridá bezvodý pyridín (0,32 ml), potom 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín (0,75 g). Žltý roztok sa nechá ohriať na izbovú teplotu, počas tejto doby sa vytvorí precipitát. Žltá zmes sa mieša počas 1 hodiny, potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa nechá reagovať s bezvodým toluénom (20 ml), potom so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom (pripraveným podľa spôsobu A2; 0,30 g) a výsledná suspenzia sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 20 hodín a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Výsledná zmes sa zriedi vodou (100 ml), zalkalizuje nasýteným roztokom NaHCO3 (2-3 ml). Zalkalizovaný roztok sa extrahuje EtOAc (2 x 250 ml). Organické vrstvy sa oddelene premyjú nasýteným roztokom NaCl, spoja sa, sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Výsledný ružový až hnedý zvyšok sa rozpustí v MeOH a absorbuje na silikagél (100 g). Čistením chromatografiou na stĺpci silikagélu (300 g) gradientom 1 % Et3N/33 % EtOAc/66 % hexán, 1 % Et3N/99 % EtOAc až 1 % Et3N/20 % MeOH/79 % EtOAc, potom koncentrovaním pri zníženom tlaku pri teplote 45 °C sa získa horúci koncentrovaný roztok v EtOAc, ktorý sa premyje hexánom (10 ml) za pomalého vzniku kryštálov N-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny (0,44 g): TLC (1 % Et3N/99 % EtOAc) Rf=0,40.
D. Interkonverzia močovín
D la. Konverzia ω-aminofenylmočovín na <D-(aroylamino)fenylmočoviny. Syntéza N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(3-metoxykarbonylfe-nyl)karboxyaminofenyl)močoviny (nie je zlúčeninou podľa vynálezu)
Do roztoku N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-aminofenyl)močoviny (spôsob Cld; 0,050 g, 1,52 mmol), mono-metylizoftalátu (0,25 g, 1,38 mmol), HOBT.H2O (0,41 g, 3,03 mmol) a N-metylmorfolínu (0,33 ml, 3,03 mmol) v DMF (8 ml) sa pridá EDCI.HC1 (0,29 g, 1,52 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, zriedi sa EtOAc (25 ml) a postupne sa premyje vodou (25 ml) a nasýteným roztokom NaHCO3 (25 ml). Organická vrstva sa suší (Na2SO4) a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa trituruje roztokom EtOAc (80 % EtOAc/20 % hexán), čím sa získa N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(3-metoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyl)močovina (0,27 g, 43 %): Teplota topenia 121-122 °C; TLC (80 % EtOAc/20 % hexán) Rf=0,75.
Dlb. Konverzia ω-karboxyfenylmočovín na co-(arylkarbamoyl)fenylmočoviny. Syntéza N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(3-metylkarbamoylfenyl)karbamoylfenyl)močoviny
Do roztoku N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(3-metylkarbamoyl-fenyl)karboxyaminofenyl)močoviny (0,14 g, 0,48 mmol), 3-metylkarbamoyl-anilínu (0,080 g, 0,53 mmol), HOBT.H2O (0,14 g, 1,07 mmol) a N-metylmorfolínu (0,5 ml, 1,07 mmol) v DMF (3 ml) pri teplote 0 °C sa pridá EDCI.HC1 (0,10 g, 0,53 mmol). Výsledná zmes sa ohreje na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Výsledná zmes sa nechá reagovať s vodou (10 ml) a extrahuje sa EtOAc (25 ml). Organická fáza sa koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná žltá pevná látka sa rozpustí v EtOAc (3 ml), filtruje sa cez vrstvu silikagélu (17 g) gradientom 70 %
EtOAc/30 % hexán až 10 % MeOH/90 % EtOAc, čím sa získa N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(3-metylkarbamoylfenyl)karbamoylfenyl)močovina ako biela pevná látka (0,097 g, 41 %); Teplota topenia 225-229 °C; TLC (100 % EtOAc) Rf=0,23.
Dlc. Kombinačný spôsob konverzie ω-karboxyfenylmočovín na o)-(arylkarbamoyl)fenylmočoviny. Syntéza N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(N-(3-(N-(3-pyridyl)karbamoyl)fenyl)karbamoyl)fenyl)močoviny (nie je zlúčeninou podľa vynálezu).
Zmes N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(3-karboxyfenyl)močoviny (spôsob Clf; 0,030 g, 0,067 mmol) a N-cyklohexyl-N'-(metylpolystyrén)karbodiimidu (55 mg) v 1,2-dichlóretáne (1 ml) sa nechá reagovať s roztokom 3-aminopyridínu v CH2C12 (1 M; 0,074 ml, 0,074 mmol). (V prípade nerozpustnosti alebo zakalenia sa pridáva malé množstvo DMSO). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 36 °C cez noc. Zakalená reakčná zmes sa potom nechá reagovať s THF (1 ml) a v zahrievaní sa pokračuje počas 18 hodín. Výsledná zmes sa nechá reagovať s poly(4-(izokyanátometyl)styrénom) (0,040 g) a výsledná zmes sa mieša pri teplote 36 °C počas 72 hodín, potom sa ochladí na izbovú teplotu a filtruje sa. Výsledný roztok sa filtruje cez vrstvu silikagélu (1 g). Koncentrovanie pri zníženom tlaku poskytne N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(N-(3-(N-(3-pyridyl)karbamoyl)fenyl)karbamoyl)-fenyl)močovinu (0,024 g, 59 %): TLC (70 % EtOAc/30 % hexán) Rf=0,12.
D2. Konverzia ω-karboalkoxyarylmočovín na ω-karbamoylarylmočoviny. Syntéza N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(3-metylkarbamoyl-fenyl)karboxyaminofenyl)močoviny (nie je zlúčeninou podľa vynálezu).
H H
Do vzorky N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(3-karbometoxyfenyl)karboxyaminofenyl)močoviny (0,17 g, 0,34 mmol) sa pridá metylamín (2 M v THF; 1 ml, 1,7 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa koncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(3-metylkarbamoylfenyl)karboxyaminofenyl)močovina ako biela pevná látka: Teplota topenia 247 °C; TLC (100 % EtOAc) Rf=0,35.
D3. Konverzia ω-karboalkoxyarylmočovín na ω-karboxyarylmočoviny. Syntéza N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-karboxyfenyl)močoviny
Do kašovitej zmesi N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-etoxykarbonylfenyl)močoviny (spôsob Cl;
5,93 g, 15,3 mmol) v MeOH (75 ml) sa pridá vodný roztok KOH (2,5 N, 10 ml, 23 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri refluxe počas 12 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi s vodou (50 ml), nechá sa reagovať s 1 N roztokom HC1 a pH sa upraví na 2 až 3. Výsledná pevná látka sa spojí a suší pri zníženom tlaku, čím sa získa N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-karboxyfenyl)močovina ako biela pevná látka (5,05 g, 92 %).
D4 Všeobecný spôsob konverzie ω-alkoxyesterov na ω-alkylamidy syntéza N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-((4-(3-(5-(2-dimetylaminoetyl)-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny.
Krok 1. Syntéza N-(4-chlór-3-(trifluórometyl)fenyP-V-((4-(3-(5-karboxypyridyl)oxyfenyl)močoviny
N-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-((4-(3-(5-metoxykarbonylpyridyl)oxyfenyl)močovina sa pripraví zo 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu a 4-(3-(5-metoxykarbonylpyridyl)oxyanilínu (spôsob A14, krok
2) analogicky podľa spôsobu Cla. Suspenzia N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-((4-(3-(5-metoxykarbonylpyridyl)oxyfenyl)močoviny (0,26 g, 0,56 mmol) v MeOH (10 ml) sa nechá reagovať s roztokom KOH (0,14 g, 2,5 mmol) vo vode (1 ml) a mieša sa pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Výsledná zmes sa upraví na pH 5 s IN roztokom HC1. Výsledný precipitát sa odstráni filtráciou a premyje vodou. Výsledná pevná látka sa rozpustí v EtOH (10 ml) a výsledný roztok sa koncentruje pri zníženom tlaku. Tento postup sa opakuje 2x, čím sa získa N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-((4-(3-(5-karboxypyridyl)oxyfenyl)močovina (0,18 g, 71 %).
Krok 2. Syntéza N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-((4-(3-(5-(2-dimetyl-aminoetyl)karbamoyl)pyridyl)oxyfenyljmočoviny
Zmes N-(4-chlór-3-(triíluórmetyl)fenyl)-N'-((4-(3-(5-karboxypyridyl)-oxy-fenyl)močoviny (0,050 g, 0,011 mmol), N,N-dimetyletyléndiamínu (0,22 mg, 0,17 mmol), HOBT (0,028 g, 0,17 mmol), N-metylmorfolínu (0,035 g, 0,28 mmol) a EDCI.HC1 (0,032 g, 0,17 mmol) v DMF (2,5 ml) sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Výsledný roztok sa rozdelí medzi vrstvu EtOAc (50 ml) a vody (50 ml). Organická fáza sa premyje vodou (35 ml), suší (MgSO4) a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve CH2CI2 (približne 2 ml). Výsledný roztok sa nechá po kvapkách reagovať s Et2O, čím sa získa N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-((4-(3-(5-(2-dimetylaminoetyl)-karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovina ako biely precipitát (0,48 g, 84 %: *H NMR (DMSO-d6) δ 2,10 s, 6H), 3,26 (s, H), 7,03 (d, 2H), 7,52 (d, 2H).
7,60 (m, 3H), 8,05 (s; 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,69 (s, 1 H), 8,90 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 522 ((M+H)+).
D5. Všeobecný spôsob odstránenia chrániacej skupiny z N-(<a-silyloxyalkyl)amidov. Syntéza N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močoviny.
Do roztoku N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N-(4-(4-(2-(N-(2-triizo-propylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močoviny (pripravenej analogickým spôsobom ako v príklade Cla; 0,25 g, 0,37 mmol) v bezvodom THF (2 ml) sa pridá tetrabutylamóniumfluorid (1,0 M v THF; 2 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 5 minút, nechá sa reagovať s vodou (10 ml). Vodná zmes sa extrahuje s EtOAc (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v gradiente 100 % hexánu až 40 % EtOAc/60 % hexánu, čím sa získa N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroxy)etylkarbamoyl)-pyridyloxyfenyl)močovina ako biela pevná látka (0,019 g, 10 %).
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách sú syntetizované podľa uvedených detailných príkladov:
Syntéza zlúčenín podľa vynálezu (pre jednotlivé charakteristiky pozri tabuľky)
Príklad 1: 4-(3-N-metylkarbamoylfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A13. A podľa spôsobu C3 sa 3-íerc-butylanilin nechá reagovať s bis(trichlórmetyl)uhličitanom, potom so 4-(3-N-metylkarbamoylfenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 2: 4-Fluór-l-nitrobenzén a p-hydroxyacetofenón sa nechá reagovať podľa spôsobu A13, krok 1, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)-l-nitrobenzén. 4-(4-Acetylfenoxy)-l-nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A 13, krok 4, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)anilín. A podľa spôsobu C3 sa 3-terc-butylanilín nechá reagovať s bis(trichlórmetyl)uhličitanom, potom so 4-(4-acetylfenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 3: Podľa spôsobu C2d sa 3-terc-butylanilín nechá reagovať s CDI, potom so 4-(3-N-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)anilínom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A8, čím sa získa močovina.
Príklad 4: 5-terc-Butyl-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-terc-butyl-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 4-(3-N-Metylkarbamoylfenoxy)anilín, pripravený podľa spôsobu A13, sa nechá reagovať s izokyanátom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 5: Podľa spôsobu C2d sa 5-terc-butyl-2-metoxyanilín nechá reagovať s CDI, potom so 4-(3-N-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)anilinom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A8, čím sa získa močovina.
Príklad 6: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolín-l,3-dión sa pripraví podľa spôsobu A3. Podľa spôsobu 2d sa 5-terc-butyl-2-metoxyanilín nechá reagovať s CDI, potom s 5-(4-aminofenoxy)izoindolín-l,3-diónom, čím sa získa močovina.
Príklad 7: 4-(l-Oxoizoindolín-5-yloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A12. A podľa spôsobu 2d sa 5-terc-butyl-2-metoxyanilín nechá reagovať s CDI, potom so 4-(l-oxoizoindolín-5-yloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 8: 4-(3-N-Metylkarbamoylfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A13. A podľa spôsobu C2a sa 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín nechá reagovať s CDI, potom so 4-(3-N-metylkarbamoyIfenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 9: 4-Hydroxyacetofenón sa nechá reagovať s 2-chlór-5-nitropyridínom, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)-5-nitropyridín podľa spôsobu A3, krok 2. A podľa spôsobu A8, krok 4, sa 4-(4-acetylfenoxy)-5-nitropyridín redukuje na 4-(4-acetylfenoxy)-5-aminopyridín. 2-Metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. Izokyanát sa nechá reagovať so 4-(4-acetylfenoxy)-5-aminopyridínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 10: 4-Fluór-l-nitrobenzén a p-hydroxyacetofenón sa nechá reagovať podľa spôsobu A13, krok 1, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)-l-nitrobenzén. 4-(4-Acetylfenoxy)-l-nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A13, krok 4, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)anilín. Podľa spôsobu C3 sa 5-(trifluórmetyl)-2-metoxybutylanilín nechá reagovať s bis(trichlórmetyl)uhličitanom, potom so 4-(4-acetylfenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 11: 4-Chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamid, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3a, sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4 použitím DMAC namiesto DMF, čím sa získa 3-(-2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu C4 sa 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín nechá reagovať s fosgénom, potom s 3-(-2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 12: Hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu sa nechá reagovať s amoniakom podľa spôsobu A2, krok 3b za vzniku 4-chlór-2-pyridínkarboxamidu. 4-Chlór-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4 použitím DMAC namiesto DMF, čím sa získa 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu C2a sa 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín nechá reagovať s fosgénom, potom s 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 13: 4-Chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamíd sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. 4-Chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, použitím DMAC namiesto DMF, čím sa získa 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu C2a sa 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín nechá reagovať s CDI, potom so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 14: Hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu sa nechá reagovať s amoniakom podľa spôsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlór-2-pyridínkarboxamidu. 4-Chlór-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, použitím DMAC namiesto DMF, čím sa získa 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu C4 sa 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín nechá reagovať s fosgénom, potom so 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 15: Podľa spôsobu C2d sa 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyanilín nechá reagovať s CDI, potom so 4-(3-N-metylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy)anilínom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A8, čím sa získa močovina.
Príklad 16: 4-(2-(N-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-metylanilín sa pripraví podľa spôsobu A5. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-triíluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. Izokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-metylanilínom podľa spôsobu Cic, čím sa získa močovina.
Príklad 17: 4-(2-(N-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilín sa pripraví podľa spôsobu A6. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 18: Podľa spôsobu A2, krok 4, sa 5-amino-2-metylfenol nechá reagovať so 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-metylanilín. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať s 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-metylanilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 19: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s etylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-N-etyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(N-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-(N-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 20: Podľa spôsobu A2, krok 4, 4-amino-2-chlórfenol sa nechá reagovať so 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 4-(2-(N-metylkarbamoyl)4-pyridyloxy)-3-chlóranilín. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilínompodľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 21: 4-(4-Metyltiofenoxy)-l-nitrobenzén sa oxiduje podľa spôsobu A19, krok 1, čím sa získa 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzén. Nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A19, krok 2, čím sa získa 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-anilín. Podľa spôsobu Cla sa 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát nechá reagovať so 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 22: 4-(3-Karbamoylfenoxy)-l-nitrobenzén sa redukuje na 4-(3-karbamoylfenoxy)anilín podľa spôsobu A15, krok 4. A podľa spôsobu Cla sa 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-karbamoyl-fenoxyjanilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 23: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolín-l,3-dión sa pripraví podľa spôsobu A3. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl-izokyanát sa nechá reagovať s 5-(4-aminofenoxy)izoindolín-l,3-diónom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 24: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s dimetylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-N,N-dimetyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Trifluórmetyl)-2
-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 25: 4-(l-Oxoizoindolín-5-yloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A12. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa nechá reagovať s CDI, potom 4-(l-oxoizoindolín-5-yloxy)anilmom podľa spôsobu C2d, čím sa získa močovina.
Príklad 26: 4-Hydroxyacetofenón sa nechá reagovať so 4-fluómitrobenzénom podľa spôsobu A13, krok 1, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)nitrobenzén. Nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A13, krok 4, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)anilín, ktorý sa konvertuje na hydrochlorid 4-(4-( l-(N-metoxy)iminoetyl)fenoxyanilínu podľa spôsobu A16. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať s hydrochloridom 4-(4-(l-(N-metoxy)iminoetyl)fenoxyanilmu podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 27: 4-Chlór-N-metylpyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. Chlórpyridín sa nechá reagovať so 4-aminotiofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltiojanilín. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizo-kyanát sa nechá reagovať so 4-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 28: 5-(4-Aminofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-dión sa pripraví podľa spôsobu A9. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Triíluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať s 5-(4-aminofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-diónom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 29: 4-Chlór-N-metylpyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. Chlórpyridín sa nechá reagovať s 3-aminotiofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 3-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilín. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať s 3-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilínompodľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 30: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s izopropylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-N-izopropyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(N-izopropylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl-izokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-(N-izopropylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)ani-línom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 31: 4-(3-(5-Metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A14. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluór-metyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Trifluórmetyľ)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyl)py-ridyloxy)anilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina. N-(5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-N'-(4-(3-(5-metoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina saponifikuje podľa spôsobu D4, krok 1, a zodpovedajúca kyselina sa kopuluje podľa spôsobu D4, krok 2, so 4-(2-aminoetyl)morfolínom, čím sa získa amid.
Príklad 32: 4-(3-(5-Metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A14. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina. N-(5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-N-(4-(3-(5-metoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina saponifikuje podľa spôsobu D4, krok 1, a zodpovedajúca kyselina sa kopuluje s metylaminom podľa spôsobu D4, krok 2, čím sa získa amid.
Príklad 33: 4-(3-(5-Metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A14. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyl-oxyjanilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina. N-(5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-N'-(4-(3-(5-metoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina saponifikuje podľa spôsobu D4, krok 1, a zodpovedajúca kyselina sa kopuluje s Λ) V-dimetyletyléndiamínom podľa spôsobu D4, krok 2, čím sa získa amid.
Príklad 34: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxy-fenylizokyanát podľa spôsobu BI. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa nechá reagovať s 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanátom podľa spôsobu Clf, čím sa získa N-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-N'-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa podľa spôsobu Dlc kopuluje s 3-aminopyridínom.
Príklad 35: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa nechá reagovať s 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanátom podľa spôsobu Clf, čím sa získa N-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-N'-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa podľa spôsobu Dlc kopuluje s N-(4-fluórfenyljpiperazínom.
Príklad 36: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyamlín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa nechá reagovať s 5-(trifluórrnetyl)-2-metoxyfenylizokyanátom podľa spôsobu Clf, čím sa získa N-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-N'-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa kopuluje so 4-fluóranilínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 37: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa nechá reagovať s 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanátom podľa spôsobu Clf, čím sa získa N-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-N'-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa kopuluje so 4-(dimetylamino)anilínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 38: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifhiórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa nechá reagovať s 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanátom podľa spôsobu Clf, čím sa získa N-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-N'-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa kopuluje s 5-amino-2-metoxypyridínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 39: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa nechá reagovať s 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanátom podľa spôsobu Clf, čím sa získa N-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-N'-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa kopuluje so 4-morfolinoanilínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 40: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyanilín sa konvertuje na 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát podľa spôsobu BI. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa nechá reagovať s 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanátom podľa spôsobu Clf, čím sa získa N-(5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-N'-(3-karboxyfenyl)močovina, ktorá sa kopuluje s N-(2-pyridyl)piperazínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 41: 4-(3-(N-Metylkarbamoyl)fenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A13. A podľa spôsobu C3 sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)anilín konvertuje na izokyanát a nechá reagovať so 4-(3-(N-metylkarbamoyl)fenoxyjanilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 42: 4-(2-N-Metylkarbamyl-4-pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A2. 4-Chlór-3-(trifluórmetyljfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(2-N-metylkarbamyl-4-pyridyloxy)anilinom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 43: Hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu sa nechá reagovať s amoniakom podľa spôsobu A2, krok 3b za vzniku 4-chlór-2-pyridínkarboxamidu. 4-Chlór-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4 za vzniku 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilínu. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 44: Hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu sa nechá reagovať s amoniakom podľa spôsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlór-2-pyridínkarboxamidu. 4-Chlór-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilínu. A podľa spôsobu
Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 45: 4-Chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamid, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3a, sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(-2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínu. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 46: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolín-l,3-dión sa pripraví podľa spôsobu A3. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 5-(4-aminofenoxy)izoindolín-l,3-diónom, čím sa získa močovina.
Príklad 47: 4-(2-(N-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-metylanilín sa pripraví podľa spôsobu A5. A podľa spôsobu Cic sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-izokyanát nechá reagovať s 5-(4-aminofenoxy)izoindolín-l,3-diónom, čím sa získa močovina.
Príklad 48: 4-(3-N-Metylsulfamoyl)fenyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A15. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-N-metylsulfamoyl)fenyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 49: 4-(2-(N-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilín sa pripraví podľa spôsobu A6. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-izokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 50: Podľa spôsobu A2, krok 4, 5-amino-2-metylfenol sa nechá reagovať so 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-metylanilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-metylanilmom, čím sa získa močovina.
Príklad 51: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s etylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-N-etyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(N-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 52: Podľa spôsobu A2, krok 4, sa 4-amino-2-chlórfenol nechá reagovať so 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilín. Podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 53: 4-(4-Metyltiofenoxy)-l-nitrobenzén sa oxiduje podľa spôsobu A 19, krok 1, čím sa získa 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzén. Nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A19, krok 2, čím sa získa 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-I -anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 54: 4-Brómbenzénsulfonylchlorid sa nechá reagovať s metylamínom podľa spôsobu A15, krok 1, čím sa získa N-metyl-4-brómbenzénsulfónamid. N-Metyl-4-brómbenzénsulfónamid sa kopuluje s fenolom podľa spôsobu A15, krok 2, čím sa získa 4-(4-(N-metylsulfamoyl)fenoxy)benzén. 4-(4-(N-Metylsulfamoyl)fenoxyjbenzén sa konvertuje na 4-(4-(N-metylsulfamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén podľa spôsobu A15, krok 3. 4-(4-(N-Metylsulfamoyl)fenoxy)-1-nitrobenzén sa redukuje na 4-(4-N-metylsulfamoyl)fenyloxy)anilín podľa spôsobu A15, krok 4. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-N-metylsulfamoyl)fenyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 55: 5-Hydroxy-2-metylpyridín sa kopuluje s l-fluór-4-nitrobenzénom podľa spôsobu A18, krok 1, čím sa získa 4-(5-(2-Metyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén. Metylpyridín sa oxiduje na karboxylovú kyselinu, esterifíkuje podľa spôsobu A18, krok 2, čím sa získa 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén. Nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A18, krok 3, čím sa získa 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín. Anilín sa nechá reagovať so 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina.
Príklad 56: 5-Hydroxy-2-metylpyridín sa kopuluje s l-fluór-4-nitrobenzénom podľa spôsobu A18, krok 1, čím sa získa 4-(5-(2-Metyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén. Metylpyridín sa oxiduje na karboxylovú kyselinu, esterifikuje podľa spôsobu A18, krok 2, čím sa získa 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzén. Nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu A18, krok 3, čím sa získa 4-(5-(2-metoxykarbonyl)pyrídyloxy)anilín. Anilín sa nechá reagovať so 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanátom podľa spôsobu Cla, čím sa získa N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(metoxykarbonyl)-5-pyridyloxy)fenyl)močovina. Metylester sa nechá reagovať s metylamínom podľa spôsobu D2, čím sa získa N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-5-pyridyloxy)fenyl)močovina.
Príklad 57: N-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-N'-(4-aminofenyl)močovina sa pripraví podľa spôsobu Cld. N-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-N'-(4-aminofenyl)močovina sa kopuluje s mono-metylizoftalátom podľa spôsobu Dl a, čím sa získa močovina.
Príklad 58: N-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-N'-(4-aminofenyl)močovina sa pripraví podľa spôsobu Cld. N-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-N'-(4-aminofenyl)močovina sa kopuluje s mono-metylizoftalátom podľa spôsobu D la, čím sa získa N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-N'-(4-(3-metoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyljmočovina. A podľa spôsobu D2 sa N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-N-(4-(3-metoxykarbonyl-fenyl)karboxyaminofenyljmočovina nechá reagovať s metylamínom, čím sa získa zodpovedajúci metylamid.
Príklad 59: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s dimetylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-N,N-dimetyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 60: 4-Hydroxyacetofenón sa nechá reagovať so 4-fluómitrobenzénom podľa spôsobu A13, krok 1, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)nitrobenzén. Nitrobenzén sa redukuje podľa spôsobu 13, krok 4, čím sa získa 4-(4-acetylfenoxy)anilín, ktorý sa konvertuje na hydrochlorid 4-(4-(l-(N-metoxy)iminoetyl)fenoxyanilínu podľa spôsobu A16. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(4-acetylfenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 61: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa pripraví podľa spôsobu A13, krok 2. 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa kopuluje so 4-(2-aminoetyl)morfolínom podľa spôsobu A13, krok 3, čím sa získa 4-(3-(N-(2-morfolinyletyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén. A podľa spôsobu A13 krok 4 sa 4-(3-(N-(2-morfolinyletyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén redukuje na 4-(3-(N-(2-morfolinyletyl)karbamoyl)fenoxyjanilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-(N-(2-morfolinyletyl)karbamoyl)fenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 62: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa pripraví podľa spôsobu A13, krok 2. 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa kopuluje s l-(2-aminoetyl)piperidínom podľa spôsobu A13, krok 3, čím sa získa 4-(3-(N-(2-piperidyletyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén. A podľa spôsobu A13, krok 4, sa 4-(3-(N-(2piperidyletyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén redukuje na 4-(3-(N-(2-piperidyletyl)karbamoyl)fenoxy)anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-(N-(2-piperidyletyl)karbamoyl)fenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 63: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa pripraví podľa spôsobu A13, krok 2. 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa kopuluje s tetrahydrofuríurylamínom podľa spôsobu A13, krok 3, čím sa získa 4-(3-(N-(fetrahydrofurylmetyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén. A podľa spôsobu A13 krok 4, sa 4-(3-(N-(tetrahydrofurylmetyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén redukuje na 4-(3-(N-(tetrahydroíurylmetyl)karbamoyl)fenoxy)anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-(N-(tetrahydrofurylmetyl)karbamoyl)fenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 64: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa pripraví podľa spôsobu A13, krok 2. 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzén sa podľa spôsobu A13, krok 3, kopuluje s 2-aminometyl-l-etylpyrolidínom, čím sa získa 4-(3-(N-((l-metylpyrolidinyl)metyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén. A podľa spôsobu A13 krok 4, sa 4-(3-(N-((l-metylpyrolidinyl)metyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzén redukuje na 4-(3-(N-((l-metylpyrolidinyl)metyl)karbamoyl)fenoxy)anilín. Podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(3-(N-((l-metylpyrolidinyl)metyl)karbamoyl)fenoxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 65: 4-Chlór-N-metylpyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. Chlórpyridín sa nechá reagovať so 4-aminotiofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilín a podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 66: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s izopropylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-N-izopropyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(N-izopropylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-izopropylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 67: N-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-N'-(4-etoxykarbonylfenyl)mo-čovina sa pripraví podľa spôsobu Cle. N-(4-Chlór-3-(triíluórmetyl)fenyl-N'-(4-etoxykarbonylfenyl)močovina saponifikuje podľa spôsobu D3, čím sa získa N-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-N'-(4-karboxyfenyl)močovina. N-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl-N'-(4-karboxyfenyl)močovina sa kopuluje s 3-metylkarbamoylanilínom podľa spôsobu Dl b, čím sa získa N-(4-chlór-3-(trifluór-metyl)fenyl-N'-(4-(3-metylkarbamoyl-fenyl)karbamoylfenyl)močovina.
Príklad 68: 5-(4-Aminofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-dión sa pripraví podľa spôsobu A9. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 5-(4-aminofenoxy)-2-metylizoindolín-l,3-diónom, čím sa získa močovina.
Príklad 69: 4-Chlór-N-metylpyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. Chlórpyridín sa nechá reagovať s 3-aminotiofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 3-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilín. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 3-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 70: 4-(2-(N-(2-Morfolín-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilm sa pripraví podľa spôsobu A10. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-(2-morfolín-4-yletyl)karbamo-yl)pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 71: 4-(3-(5-Metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A14. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina. N-(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(3-(5-metoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina saponifikuje podľa spôsobu D4, krok 1, a zodpovedajúca kyselina sa kopuluje so 4-(2-aminoetyl)morfolinom, čím sa získa amid.
Príklad 72: 4-(3-(5-Metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A14. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina N-(5-(Trifluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-N'-(4-(3-(5-metoxykarbonyl-pyridyl)oxy)fenyl)močovina saponifikuje podľa spôsobu D4, krok 1, a zodpovedajúca kyselina sa kopuluje s metylamínom podľa spôsobu D4, krok 2, čím sa získa amid.
Príklad 73: 4-(3-(5-Metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A14. 4-Chlór-3-(trifluórmetyljfenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu Cla, čím sa získa močovina. N-(5-(Triíluórmetyl)-2-metoxyfenyl)-N'-(4-(3-(5-metoxykarbonyl-pyridyl)oxy)fenyl)močovina saponifikuje podľa spôsobu D4, krok 1, a zodpovedajúca kyselina sa kopuluje s N,N-dimetyletyléndiamínom podľa spôsobu D4, krok 2, čím sa získa amid.
Príklad 74: Hydrochlorid 4-chlórpyridm-2-karbonylchloridu sa nechá reagovať s 2-hydroxyetylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlór-N'-(2-triizopropylsilyloxy)etylpyridín-2-karboxamidu. 4-Chlór-N-(2-triizopropylsilyloxy)etylpyridín-2-karboxamid sa nechá reagovať s triizopropylsilyl-chloridom, potom so 4-aminofenolom podľa spôsobu A17 za vzniku 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyanilínu. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyanilínom, čím sa získa N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močovina.
Príklad 75: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-(5-metoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje s 3-aminopyridínompodľa spôsobu Dl c.
Príklad 76: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxyfenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje s N-(4-acetylfenyl)piperazínompodľa spôsobu Dlc.
Príklad 77: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxyfenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje so 4-fluóranilínompodľa spôsobu Dlc.
Príklad 78: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxy-fenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje so 4-(dimetylamino)anilínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 79: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxyfenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje s N-fenyletyléndiamínompodľa spôsobu Dlc.
Príklad 80: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(triíluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxyfenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje s 2-metoxyetylamínompodľa spôsobu Dlc.
Príklad 81: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxyfenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje s 5-amino-2-metoxypyridínompodľa spôsobu Dlc.
Príklad 82: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl) fény lizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxyfenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje so 4-morfolinoanilínom podľa spôsobu Dlc.
Príklad 83: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu All. 4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát sa nechá reagovať so 4-(3-karboxyfenoxy)anilínom podľa spôsobu Clf, čím sa získa močovina, ktorá sa kopuluje s N-(2-pyridyl)piperazínompodľa spôsobu Dlc.
Príklad 84: Hydrochlorid 4-chlórpyridín-2-karbonylchloridu sa nechá reagovať s 2-hydroxyetylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlór-N-(2-triizopropylsilyloxy)etylpyridín-2-karboxamidu. 4-Chlór-N-(2-triizopropyl-silyloxy)etylpyridm-2-karboxamid sa nechá reagovať s triizopropylsilyl-chloridom, potom so 4-aminofenolom podľa spôsobu A17 za vzniku 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyanilínu. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyanilínom, čím sa získa N-4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(4-(2-N-(2-triizopropylsilyloxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močovina. Z močoviny sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D5, čím sa získa N-(4-chlór-3-((trifluórmetyl)fenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroxy)etylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl) močovina.
Príklad 85: 4-(2-(N-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A2. 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 86: 4-(2-(N-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilín sa pripraví podľa spôsobu A6. 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 87: Podľa spôsobu A2, krok 4, sa 4-amino-2-chlórfenol nechá reagovať so 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilín. 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 88: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s etylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-N-etyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(N-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy) anilín. 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 89: 4-Chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamid, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3a, sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(-2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínu. 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl-izokyanát nechá reagovať s 3-(-2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 90: Podľa spôsobu A2, krok 4, sa 5-amino-2-metylfenol nechá reagovať so 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-metylanilín. 4-Bróm-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-metylanilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 91: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s dimetylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-N,N-dimetyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. 4-Bróm-3-(trifluórmety])anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl-izokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 92; 4-Chlór-N-metylpyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. Chlórpyridín sa nechá reagovať so 4-aminotiofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltiojanilín, 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(triŕluórmetyl)fenyl-izokyanát nechá reagovať so 4-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 93: 4-Chlór-N-metylpyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. Chlórpyridín sa nechá reagovať s 3-aminotiofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 3-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilín. 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(triíluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl-izokyanát nechá reagovať s 3-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 94: 4-(2-(N-(2-Morfolín-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A10. 4-Bróm-3-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-bróm-3-(triíluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-(2-morfolín-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloxy)amlínom, čím sa získa močovina.
Príklad 95: 4-(2-(N-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A2. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa pripraví podľa spôsobu A7. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 96: 4-(2-(N-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilín sa pripraví podľa spôsobu A6. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa pripraví podľa spôsobu A7. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. Podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlóranilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 97: Podľa spôsobu A2, krok 4, sa 4-amino-2-chlórfenol nechá reagovať so 4-chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamidom, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b, čím sa získa 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilín. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórinetyl)anilín sa pripraví podľa spôsobu A7. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chlóranilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 98: 4-Chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamid, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3a, sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(-2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínu. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa pripraví podľa spôsobu A7. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať s 3-(-2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 99: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s etylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-N-etyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(N-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórnietyl)anilm sa pripraví podľa spôsobu A7. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. Podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl-izokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N-etylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 100: 4-Chlórpyridín-2-karbonylchlorid sa nechá reagovať s dimetylamínom podľa spôsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlór-N-dimetyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, čím sa získa 4-(2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyljanilín sa pripraví podľa spôsobu A7. 4-Chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa konvertuje na 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát podľa spôsobu BI. A podľa spôsobu Cla sa 4-chlór-2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanát nechá reagovať so 4-(2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom, čím sa získa močovina.
Príklad 101: 4-Chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamid, ktorý sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3a, sa nechá reagovať s 3-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(-2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínu. 2-Amino-3-metoxynaftalén sa pripraví podľa spôsobu Al. A podľa spôsobu C3 sa 2-amino-3-metoxynaftalén nechá reagovať s bis(trichlórmetyl)uhličitanom, potom s 3-(-2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxyjanilínom za vzniku močoviny.
Príklad 102: 4-(2-(N-Metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín sa pripraví podľa spôsobu A2. 5-terc-Butyl-2-(2,5-dimetylpyrolyl)anilín sa pripraví podľa spôsobu A4. 5-terc-Butyl-2-(2,5-dimetylpyrolyl)anilín sa nechá reagovať s CDI, potom so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom podľa spôsobu C2d, čím sa získa močovina.
Príklad 103: 4-Chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamid sa pripraví podľa spôsobu A2, krok 3b. 4-Chlór-N-metyl-2-pyridínkarboxamid sa nechá reagovať so 4-aminofenolom podľa spôsobu A2, krok 4, použitím DMAC namiesto DMF, čím sa získa 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilín. A podľa spôsobu C2b reakcia 3-amino-2-metoxychinolínu s CDI, potom so 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínom poskytne bis(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridlyoxy)fenyl)močovinu.
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách sú syntetizované podľa podrobnejšie opísaných spôsobov.
Tabuľky
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 1-6 sú pripravené podľa všeobecných spôsobov a podrobnejších postupov v uvedených príkladoch. Jednotlivé charakteristiky sú uvedené v tabuľkách.
Zlúčeniny označené hviezdičkou nie sú predmetom vynálezu.
Tabuľka 1 3-terc-butylfenylmočoviny
edkua R Teplou topenú rci HPLC (mm.) TLC Rf TLC Systém MS {lonizicía) Spôsob syntézy
1 O. Vnh 0.22 50% EtOAc /50% hexttn 418 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
2 * -CHX 0.58 50% EtOAc /50% hexák 403 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
3 ov ý>—NH 133- 133 0.68 100% EtOAc 448 (M+H1+ (FAB) A8 C2d
Tabuľka 2 5-terc-butyl-2-metoxyfenylmočoviny
Príklad R TeploU topenia Γ9 HPLC (min.) TLC Rf TLC Systém MS llonizácial Spôsob syntézy
4 óv V-NH 5.93 448 (M+H)+ (HPLC ES-MS) AI3 BI Cla
5 JVnh 120- 122 0.67 100% EtOAc 478 (M+H)+ (FAB) A8 C2d
6 ý YNH o 0.40 50% EtOAc /50% hexán 460 (M-H)+ (HPLC ES-MS) A3 C2d
7 t 0.79 50% EtOAc /50% hexan 446 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A12 C2d
Tabuľka 3 5-(trifluórmetyl)-2-metoxyfenylmočovmy
rrflo*d R Teplou topenia Γ9 HPLC (min.) TLC Rf TLC Syvtóm MS (Ionizácia] Spteob ynlázy
8 ΰ Vnh -0-0 “ 250 (dec) 460 (M+H)* (FAB) A13 C2a
9 t <HX 206- 208 0.54 10% MeOH /90% CH2C1 2 446 (M*H)+ (HPLC ES-MS) A3krok 2, ABkrak 4, BI. Cla
10 * -o-o< 0.33 50% EtOAc 150% P« ítér 445 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
11 -Q JVnh O-ó //N 0.20 2% EON7 98% EtOAc 461 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 C4
u -O JA 'o-ZýN 0.27 1% Et3N/ 99% EtOAc 447 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 C4
B OK Vnh -0—0 “ 0.62 100% EtOAc 461 (M+H)* (FAB) A2 C2a
14 o Vnh2 Ό-Ό 114- 117 0.40 1% Et3N/ 09% EtOAc 447 (M*H)+ (FAB) A2 C4
15 S-NH 232- 235 0.54 100% EtOAc 490 (M+H)* (FAB) A8 C2d
16 o Me y-NH —\ / °~C //N 210213 0.29 5% MeOH /45% EtOAc /$0% pet oúg 475 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A5 BI Cic
17 O Cl V-NH /=< Me —\ / °~C aN 187- 188 0.17 50% EtOAc /50% pct étor 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A6 BI Cla
18 s \ Y —2~Me 9-NH2 Ο-γ^Ν 0.48 100% EtOAc 475 (M+H}+ (HPLC ES-MS) A2 krok 4. BI Cit
19 OK V-NH 194- 196 0.31 5% MeOH /45% EtOAc /50% pet éter. 475 (M+H>* (HPLC ES-MS) A2 BI Cla
20 0 Cl >-NH /==< M® —\ /~°A /N 214216 0.2$ 5% MeOH /45% EtOAc /50% P« éfcr 495 (M+H>* (HPLC ES-MS) A2 Cla
21 ¥ -0-0¾ 208- 210 0.30 50% EtOAc /50% hexMh 481 (M*H>* (HPLC ES-MS) A19C2a
22 0 _ ,=/NH2 -O°O 188- 190 0.30 70% EtOAc /50% hexú 447 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A15. krok 4, Cla
23 ¥ -Ô—Q-ť° Y“ 0 0.50 70% EtOAc /30% hexán 472 (M+H)+ (FAB) A3 BI Cla
24 O Me 203’ 205 0.13 100% EtOAc 479 (M+H)* (HPLC ES-MS) A2 BI Cla
25 * 0.09 75% EtOAc /25% hexán 458 (M+H)* (HPLC ES-MS) A12 C2d
26 * MeO -Ο-θ-Ό^Ι 169- 171 0.67 50% EtOAc /30% pet <tef 474 (M+Hh (HPLC ES-MS) A13 kiokl, A13 krok 4. A16. BI Cit
27 0. Vnh 218- 219 0.40 50% EtOAc /30% P«t étet 477 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2krok 3b. A2krok 4, BI. Cla
28 X ^O-o-Q-ť“ NMe 0 212- 214 030 40% EtOAc /60% hcxú A9 BI Cla
29 —4 /*~WH 033 50% EtOAc /50% pet éter 474 (M+H)+ HPLC ES-MS) A2krek 3b. A2kr«k 4, BI. Cla
30 Ox y- nh -€K> Pr” 210211 A2 BI Cla
31 0. Vnh -Ao-Q ^-o 210204 0.43 10% MeOH / CH2C1 2 A14 BI Cla D4
32 O Vnh -o<f“ 247- 249 0.57 10% MeOH / CH2C1 2 A14 BI Cla D4
33 Vnh —Xn-m< ^=7 '—N Me 217219 0.07 10% MeOH / CH2C1 2 AM BI Cla D4
34 O V—NH ~Ο-°-Ο 0N 0.11 70% EtOAc /30% hcxáii Al 1 BI Clf DIc
35 Y b o 0.38 70% EtOAc /30% hexán Al 1 BI Clf D1C
36 FO,±t, -&-Ό 0.77 70% EtOAc /30% hexán All BI Clf Dlc
37 M\^ryNH Me 0.58 70% EtOAc /30% hcxan All BI Clf Dlc
38 MeO— 0.58 70% EtOAc /30% hexán All B1 Clf Dlc
39 ô-O-to -O~O 0.17 70% EtOAc /30% hexán All BI Clf Dlc
40 Ο-Ό 0.21 70% EtOAc /30% hexán All BI Clf Dlc
Tabuľka 4
3-(trifluórmetyl)-4-chlórfenylmočoviny
H H
Príklad R Tapieta topenia Γ9 HPLC (mm.1 TLC Rf TLC Systém MS PoBÍUcia} Spôwb tyrttty
4] 0. Vnh -0-0 “ 163- 165 0.08 50% EtOAc/ 50%pet éter 464 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
42 'Vnh -σο“ 215 0.06 50% EtOAc/ 50%pet éter 465 (M+HH (HPLC ES-MS) A2 Cla
43 0 NHl 0.10 50% EtOAc/ 50%pe( éter 451 (M+H)* (HPLC ES-MS) A2 Cla
44 °ON 025 30% EtOAc/ 70%pet éter 451 (M+H)* (HPLC ES-MS) A2 Cla
45 —f? ^-NH '-«ς /=( m· 0—4 ΛΝ OJI 30% EtOAc/ 70% pat éter 465 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
4« X o-Qť O 176- 179 0.23 40% EtOAc/ 60% hexafe 476 (M+H>* (FAB) A3 Cla
47 Me 7— NH -O-ohQ “· 0.29 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet éter 478 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A5 Cle
48 7 206- 209 A1S Cla
49 0. Cl >-NH _>X_ /=< “O-°-Gn 147- 151 022 50% EtOAc/ 30% pet éter 499 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A6 Cla
50 —7Λ-Μ· °ý-NH >=( z=A M· ° u 0.54 100% EtOAc 479 (M*H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
51 Vnh -^0-0 E' 187- 189 033 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet éw; 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
52 0. a y—nh / /=( Me —\ /° oN 219 018 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet éter 499 (M+H>* (HPLC ES-MS) A2 Cla
S3 K -0=0¾ 246- 248 030 50% EtOAc/ 50% hram 485 (M+H>* (HPLC ES-MS) A19. Cla
54 f -οοΛη Me 196- 200 030 70% EtOAc/ 30% hexan) 502 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A15 Cla
55 V-0 -OO ' 228- 230 030 30% EtOAc/ 70% CH2O2 466 (M*H>+ (HPLC ES-MS)
56 O<H Me 238- 245
57 F 231- 222 0.75 80% EtOAc/ 20% hexáa 492 (M+H)+ (FAB) Cld Dla
58 X ov V NH -o»o 247 035 100% EtOAc Cld Dla D2
59 Ov Me N -oo 198- 200 0.09 100% EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
60 f MeO, ooi 158- 160 0.64 50% EtOAc/ 50% pet éter
61 jy-NH ~o°o 195- 197 039 10% MeOH/ CH2CI 2 A13 Cla
62 0. >-NH -^-ď q 170- 172 0.52 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
63 168. 171 0.39 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
64 y«. v -O-O 176. 177 0J5 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
65 <5 Vnh 130. 133 487 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 BI Cla
66 o, Vnh -o-°<ýp’4 155 A2 Cla
67 * V NH -O-s^ď^ 225. 229 023 100% EtOAc Cle D3 Dlh
68 * -O-QV Xy,NM® 234. 236 029 40% EtOAc/ 60% hexín A9 Cla
69 —f y y—NH X=\ /={ Me S—< N 0.48 50% EtOAc/ 50%pet éťer 481 (M+H)* (HPLC ES-MS)
70 0 y- NH 0.46 5% MeOH/ 95% CH2C12 564 (M+H)+ (HPLC ES-MS) AtO Cla
71 V-NH X>°-Q Yy 199- 201 0.50 10% MeOH/ CH2C1 2 A14 Cla D4
72 0v Vnh -W 235- 237 0.55 10% MeOH/ CH2C1 2 AI4 Cla D4
73 S-NH ~xy°~Q ζ?·Μβ 200. 201 0.21 50% MeOH/ CH2C1 2 A14 Cla D4
74 ov y—NH 'λβΚΡτ-Ο, 145MS
75 fVNH ^=O -0-0 0.12 70% EtOAď 30%, hexaá 527 (M+H)+ (HPLC ES-MS) AU Clf Dlc
76 * o '—N 0.18 70% EtOAc/ 30% beiuín AH Clf Dlc
77 XXj=0 -O-0 O 0.74 70% EtOAc/ 30% hexán All Clf Dlc
78 Me'NHfyNH Me ^=O o-o 0.58 70% EtOAc/ 30%, hexán AU Clf Dlc
79 Ov Vnh > W 0.47 70% EtOAc/ 30% bexíti 569 (M+H)* (HPLC ES-MS) All Clf Dlc
80 0“NH -cy°-o ^om· 0.18 70% EtOAc/ 30% hexrá 508 (M+H)+ (HPLC ES-MS) ΑΠ Clf Dlc
81 MeO-^ p-NH \=/ 038 70% EtOAc/ 30% hextín 357 (M+H)* (HPLC ES-MS) All Clf Dlc
82 Ο<>^=ο 0.37 70% EtOAc/ 30% 611 (M+H)* (HPLC ES-MS) All Clf Dlc
83 * ~ Q* O 0.19 70% EtOAc/ 30% hexán All Clf Dlc
84 OK NH -hO-°-Q' ^oH 179- 183 A2 A17 Cl» D5
Tabuľka 5
3-(trifluórmetyl)-4-brómfenylmočoviny
Príklad R Teplou Γ9 HPLC (min.) TLC *ŕ TLC Systún MS flonízlcnV Spócob i «ynléry
85 Q Vnh 186- 187 0.13 50% EtOAc/ 50%pet éter 509 (M+H)+ HPLC ESMS) A2 BI Cla
86 O Cl ý-NH —ír* 150- 152 0.31 50% EtOAc/ 50%pet éter 545 (M+H)+ (HPLC ESMS) A6 BI Cla
«7 o. Cl P-NH ΌΧ/ 217219 0.16 50% EtOAc/ 30%pct éter 345 (M+H)* HPLC ESMS) A2 B) Cla
88 ot Vnh E’ 183- 184 0.31 50% EtOAc/ 50%pet éter 325 (M+H)* (HPLC ESMS) A2 BI Cla
89 011 50% EtOAc/ 50%pet éter 511 (M+H)* (HPLC ESMS) AŽ BI Cla
90 —C y—M· 2“NH O—G .N 018 50% EtOAc/ 50%pet éter* 525 (M*H>+ HPLC ESMS) A2 BI Cla
91 O M· -O-O* 214216 038 50% EtOAc/ 50%pct éter 522 (M+H)+ HPLC ESMS) A2 BI Cla
92 o, Vnh Ό-Ο * 0.47 50% EtOAc/ 50%pet éter 527 (M+H)* (HPLC ESMS) Až kr»k 3b. AŽ kr»k 4. BI. Cla
93 -ΖΛ Vnh /=( M· S—G N 0.46 50% EtOAc/ 50% pet éter 527 [M+H)+ (HPLC ESMS) Až krik 3b. A2 kr»k BI, Cla
94 O P-NH -0~°0 0) '“O 145- 130 0 41 5% MeOH/ 95% CH2C12 A10 BI Cla
Tabuľka 6 5-(trifluórmetyl)-4-chlór-2-metoxyfenylmočoviny
ľríklud R TeploU topenia Γ9 HPLC (min.) TLC Rr TLC Systém MS (Ionizácia) . Spôsob syntézy
95 0 V—NH 140- 144 0J9 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50%pet éter 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 BI Cle
96 o Cl r-NH j=\ M· —\ Z~°A _/* 244245 0.39 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50%pet éter 529 (M+H> (HPLC ES-MS) A6 A7 BI Cla
97 o Cl 'y—NH -θ-OHQt Me 220- 221 0.25 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50%pct éter 529 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 Bi Cla
98 -ΛΛ Vnh /==( Me °~V/ 0.27 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50%pet éter 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 BI Cla
'99 0, V-nh a 180181 0.52 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet éter 509 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 BI Cla
IOO ox Vnh yy^p,i 162165 A2 A7 BI Cla
Tabuľka 7 Ďalšie močoviny
Príklad R Teplo·* topenia (•q HPLC (min.) TLC Rf TLC Syatém MS [Ionizácia]] Spôsob ayntózy
101 * OMe” ” 162- 165 At A2 C3
102 / 0.10 50% EtOAc/ 50% hexín 442 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A4 C2d
103 f 'K. >=o o 125- 130 0.24 40% EtOAc/ 60% hexán 512 (M+H)(FAB) A2 C2b
Syntéza zlúčeniny podľa uvedených príkladov, môže byť zopakovaná s podobnou úspešnosťou, pokiaľ sa nahradia genericky alebo špecificky opísané reaktanty a/alebo podmienky reakcie tohto vynálezu uvedené v opísaných príkladoch.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

1. Použitie zlúčeniny vzorca (I):
A-D-B (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde D je -NH-C(O)-NH-,
A je substituovaná časť vzorca -L-(M-L*)q, ktorá má až do 40 atómov uhlíka, kde L je substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová alebo pyridylová časť viazaná priamo na D, L1 obsahuje substituovanú fenylovú alebo pyridylovú časť, M je skupina vytvárajúca mostík, ktorá má aspoň jeden atóm; q je celé číslo 1 až 3; a B je substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina viazaná priamo na D, kde L1 je substituovaná substituentom -C(O)RX, kde Rx je NRaRb a substituenty Ra a Rb sú nezávisle vodík a časť na báze uhlíka, ktorá má až do 30 atómov uhlíka, prípadne obsahujúca heteroatómy vybrané z N, S a O a prípadne substituovaná halogénom, hydroxy skupinou a substituentmi na báze uhlíka, ktoré majú až do 24 atómov uhlíka, ktoré prípadne obsahujú heteroatómy vybrané z N, S a O a sú prípadne substituované halogénom; a kde substituenty pre B a L a ďalšie substituenty pre L1 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Ci-C10 alkylu, Ci-Cio alkylu substituovaného halogénom až do totálnej substitúcie halogénom, CN, OH, halogénu, CpCio alkoxyskupiny a Ci-Cw alkoxyskupiny substituovanej halogénom až do totálnej substitúcie halogénom, kde M je jedna skupina vytvárajúca mostík vybraná zo skupiny pozostávajúcej z -O- alebo -S-; na prípravu liečiva na liečenie karcinogénneho bunkového rastu sprostredkovaného raf kinázou.
2. Použitie podľa nároku 1, kde farmaceutický akceptovateľná soľ zlúčeniny vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z bázických solí organických kyselín a anorganických kyselín vybraných zo skupiny pozostávajúcej z kyseliny chlorovodíkovej, bromo-vodíkovej, sírovej, fosforečnej, metánsulfónovej, trifluórsulfónovej, benzénsulfónovej, p-toluénsulfónovej (tosylátová soľ), 1-naftalén-sulfónovej, 2-naftalénsulfónovej, octovej, trifluóroctovej, jablčnej, vínnej, citrónovej, mliečnej, oxálovej, jantárovej, fumárovej, maleínovej, benzoovej, salicylovej, fényloctovej a mandľovej; a kyslých solí organických a anorganických báz obsahujúcich katióny vybrané zo skupiny pozostávajúcej z katiónov alkalických kovov, kovov alkalických zemín, amónneho katiónu, amónnych katiónov substituovaných alifatickou skupinou a amónnych katiónov substituovaných aromatickou skupinou.
3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde karcinogénny bunkový rast sprostredkovaný raf kinázou je karcinóm pľúc, pankreasu, štítnej žľazy, močového mechúra alebo hrubého čreva, myeloidná leukémia, alebo vilózny adenóm hrubého čreva.
SK5096-2006A 1999-01-13 2000-01-12 Použitie difenylových močovín substituovaných omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítorov rafkinázy SK287419B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587799P 1999-01-13 1999-01-13
US25726699A 1999-02-25 1999-02-25
US42522899A 1999-10-22 1999-10-22
PCT/US2000/000648 WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-01-12 φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK287419B6 true SK287419B6 (sk) 2010-09-07

Family

ID=27381740

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5096-2006A SK287419B6 (sk) 1999-01-13 2000-01-12 Použitie difenylových močovín substituovaných omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítorov rafkinázy
SK988-2001A SK285532B6 (sk) 1999-01-13 2000-01-12 Difenylové močoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítory rafkinázy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK988-2001A SK285532B6 (sk) 1999-01-13 2000-01-12 Difenylové močoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítory rafkinázy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom

Country Status (40)

Country Link
JP (2) JP3845792B2 (sk)
KR (3) KR101091101B1 (sk)
CN (2) CN100522934C (sk)
AR (1) AR035310A1 (sk)
AT (2) ATE321027T1 (sk)
AU (1) AU2501600A (sk)
BG (1) BG65945B1 (sk)
BR (2) BRPI0017535B8 (sk)
CA (1) CA2359510C (sk)
CU (1) CU23213A3 (sk)
CY (2) CY2200149T2 (sk)
CZ (2) CZ299125B6 (sk)
DE (4) DE05028442T1 (sk)
DK (1) DK1140840T3 (sk)
DZ (1) DZ3004A1 (sk)
EE (1) EE04913B1 (sk)
EG (1) EG24407A (sk)
ES (2) ES2272203T3 (sk)
GT (2) GT200000002A (sk)
HK (2) HK1045504B (sk)
HR (1) HRP20010580B1 (sk)
HU (2) HU230863B1 (sk)
IL (2) IL144030A0 (sk)
JO (1) JO2373B1 (sk)
LU (1) LU91280I2 (sk)
MA (1) MA26038A1 (sk)
ME (1) MEP36908A (sk)
MY (1) MY138897A (sk)
NL (1) NL300242I2 (sk)
NO (3) NO321059B1 (sk)
NZ (1) NZ556598A (sk)
PA (1) PA8489701A1 (sk)
PL (1) PL215029B1 (sk)
PT (2) PT1690853E (sk)
RS (1) RS51497B (sk)
SK (2) SK287419B6 (sk)
SV (1) SV2001000004A (sk)
TN (1) TNSN00010A1 (sk)
TR (1) TR200102020T2 (sk)
TW (1) TWI269791B (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
AR037647A1 (es) * 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
BRPI0507198A (pt) * 2004-01-30 2007-06-26 Merck Patent Gmbh derivados de bisariluréia
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
DK1797037T3 (en) * 2004-09-29 2015-03-30 Bayer Healthcare Llc PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide
DE102005015253A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
CA2634084C (en) 2005-12-21 2015-04-07 Roger Smith Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
JP2010522163A (ja) * 2007-03-20 2010-07-01 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部位を含むＲａｆキナーゼインヒビター
KR101553211B1 (ko) * 2007-09-10 2015-09-15 씨아이피엘에이 엘티디. Ｒａｆ 키나아제 저해제의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN101298427B (zh) * 2008-06-26 2012-03-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 二芳基脲类化合物及其应用
TW201012467A (en) 2008-09-16 2010-04-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor agent containing 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid
CN103254126A (zh) * 2008-09-19 2013-08-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
CN101362717B (zh) * 2008-09-28 2013-02-06 四川大学 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
WO2010083649A1 (zh) * 2009-01-22 2010-07-29 沈阳药科大学 双芳基脲类衍生物及用途
US9181238B2 (en) * 2010-02-05 2015-11-10 Novartis Ag N-(pyridin-2-yl)sulfonamides and compositions thereof as protein kinase inhibitors
CN102219733A (zh) * 2010-04-14 2011-10-19 上海医药工业研究院 索拉非尼的制备方法
CN102617458A (zh) * 2010-05-18 2012-08-01 张南 抗癌用化合物的制备方法
CN101830847B (zh) * 2010-05-18 2012-10-10 张南 抗癌用化合物及制备方法
NZ608584A (en) 2010-10-01 2015-07-31 Bayer Ip Gmbh Substituted n-(2-arylamino)aryl sulfonamide-containing combinations
CA2824028A1 (en) * 2011-01-06 2012-07-12 Beta Pharma Canada Inc. Novel ureas for the treatment and prevention of cancer
CN102875460A (zh) * 2012-05-17 2013-01-16 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备索拉非尼的方法
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
CN103408488A (zh) * 2013-08-13 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种索拉非尼的优化合成方法
CN103435553A (zh) * 2013-09-16 2013-12-11 中国药科大学 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104672129B (zh) * 2013-11-26 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 一种脲类化合物的制备方法
CN104974132B (zh) 2014-04-08 2017-05-17 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CN104177292A (zh) * 2014-08-08 2014-12-03 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法
WO2016049774A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
CN105348186B (zh) * 2015-10-15 2018-05-22 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN105753841B (zh) * 2016-01-18 2018-01-05 西安交通大学 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105924390B (zh) * 2016-05-19 2018-07-10 广州南新制药有限公司 一种美他非尼的合成方法
CN106699652B (zh) * 2016-11-07 2020-11-13 天津大学 一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法
CN108264510A (zh) 2017-01-02 2018-07-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN107417604A (zh) * 2017-07-25 2017-12-01 新发药业有限公司 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用
KR20210151818A (ko) * 2019-04-12 2021-12-14 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 치료 용도를 위한 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
CN113831491B (zh) * 2021-09-30 2023-03-24 南昌大学 一种嘧啶唑共价有机框架的制备方法及吸附应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US5447987A (en) * 1993-12-24 1995-09-05 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Organopolysiloxane compositions
WO1995033458A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
ES2151467T3 (es) * 1997-05-23 2005-03-01 Bayer Corporation Arilureas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunomoduladoras.
CA2291065C (en) * 1997-05-23 2010-02-09 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
CZ301102B6 (cs) * 1997-12-22 2009-11-04 Bayer Corporation Substituované arylmocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití

Also Published As

Publication number Publication date
HU225780B1 (en) 2007-08-28
KR20070020158A (ko) 2007-02-16
ES2272203T1 (es) 2007-05-01
KR101091101B1 (ko) 2011-12-09
DE60026822T2 (de) 2006-08-24
PL215029B1 (pl) 2013-10-31
HK1087689A1 (en) 2006-10-20
PL360085A1 (en) 2004-09-06
CZ299125B6 (cs) 2008-04-30
NO20055863L (no) 2001-09-12
HU0600871D0 (en) 2007-01-29
TNSN00010A1 (fr) 2002-05-30
LU91280I9 (sk) 2019-01-02
TR200102020T2 (tr) 2003-01-21
NO2007002I2 (no) 2009-10-05
HRP20010580B1 (en) 2010-07-31
NO20013463L (no) 2001-09-12
ATE460398T1 (de) 2010-03-15
DE122006000059I1 (de) 2007-02-15
EE04913B1 (et) 2007-10-15
KR20010103738A (ko) 2001-11-23
HUP0300866A3 (en) 2006-04-28
CZ302846B6 (cs) 2011-12-14
NO2007002I1 (no) 2007-01-05
MY138897A (en) 2009-08-28
GT200000002A (es) 2002-01-09
BRPI0007487B1 (pt) 2015-07-07
ES2272203T3 (es) 2010-07-13
SK9882001A3 (en) 2002-04-04
JP4472669B2 (ja) 2010-06-02
CN1721397A (zh) 2006-01-18
KR20110063595A (ko) 2011-06-10
BRPI0017535B8 (pt) 2021-09-14
MEP36908A (en) 2011-02-10
JP2003526613A (ja) 2003-09-09
ES2255971T3 (es) 2006-07-16
IL144030A0 (en) 2002-04-21
DE60026822D1 (en) 2006-05-11
CY2200149T2 (el) 2010-07-28
PT1690853E (pt) 2010-04-23
SV2001000004A (es) 2001-01-10
CA2359510A1 (en) 2000-07-20
BR0007487A (pt) 2003-09-23
CY1110177T1 (el) 2015-01-14
NO321059B1 (no) 2006-03-06
BG65945B1 (bg) 2010-06-30
CN100522934C (zh) 2009-08-05
IL144030A (en) 2010-06-30
AR035310A1 (es) 2004-05-12
NZ556598A (en) 2008-11-28
HUP0300866A2 (hu) 2003-07-28
DE05028442T1 (de) 2007-02-22
BRPI0017535B1 (pt) 2018-02-14
BRPI0007487B8 (pt) 2021-05-25
CN1219764C (zh) 2005-09-21
BG109688A (bg) 2007-05-31
ATE321027T1 (de) 2006-04-15
JO2373B1 (en) 2006-12-12
LU91280I2 (fr) 2006-12-13
DE60044004D1 (de) 2010-04-22
MA26038A1 (fr) 2004-04-01
KR100719166B1 (ko) 2007-05-17
CU23213A3 (es) 2007-06-20
DZ3004A1 (fr) 2004-03-27
HU230863B1 (hu) 2018-10-29
SK285532B6 (sk) 2007-03-01
CA2359510C (en) 2007-02-13
RS51497B (sr) 2011-04-30
YU49101A (sh) 2004-05-12
AU2501600A (en) 2000-08-01
EG24407A (en) 2009-05-20
HK1045504B (zh) 2006-04-07
CN1341098A (zh) 2002-03-20
GT200000002AA (es) 2007-06-15
PT1140840E (pt) 2006-05-31
CZ20012489A3 (cs) 2002-01-16
HK1045504A1 (en) 2002-11-29
NL300242I2 (nl) 2007-04-02
DK1140840T3 (da) 2006-07-31
PA8489701A1 (es) 2002-11-18
EE200100368A (et) 2003-04-15
HRP20010580A2 (en) 2002-08-31
NO337326B1 (no) 2016-03-07
NL300242I1 (nl) 2006-12-01
NO20013463D0 (no) 2001-07-12
JP3845792B2 (ja) 2006-11-15
TWI269791B (en) 2007-01-01
JP2006328075A (ja) 2006-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287419B6 (sk) Použitie difenylových močovín substituovaných omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítorov rafkinázy
EP1140840B1 (en) -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7235576B1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8841330B2 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20030207872A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20080108672A1 (en) Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
EP1690853B1 (en) Use of omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
BG65158B1 (bg) Омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа
PL203687B1 (pl) Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER HEALTHCARE LLC, TARRYTOWN, NEW YORK, US

Free format text: FORMER OWNER: BAYER CORPORATION, PITTSBURGH, PA, US

Effective date: 20110107

MK4A Patent expired

Expiry date: 20200112