[go: up one dir, main page]

NO321059B1 - omega-karboksyarylsubstituerte difenylureaforbindelser som rafkinaseinhibitorer, farmasoytiske preparater for behandling av kreft og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamentene. - Google Patents

omega-karboksyarylsubstituerte difenylureaforbindelser som rafkinaseinhibitorer, farmasoytiske preparater for behandling av kreft og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamentene. Download PDF

Info

Publication number
NO321059B1
NO321059B1 NO20013463A NO20013463A NO321059B1 NO 321059 B1 NO321059 B1 NO 321059B1 NO 20013463 A NO20013463 A NO 20013463A NO 20013463 A NO20013463 A NO 20013463A NO 321059 B1 NO321059 B1 NO 321059B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
acid
trifluoromethyl
urea
pyridyloxy
Prior art date
Application number
NO20013463A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013463L (no
NO20013463D0 (no
Inventor
Bernd Riedl
Jacques Dumas
Uday Khire
Timothy Bruno Lowinger
William J Scott
Roger A Smith
Robert N Sibley
Mary-Katherine Monahan
Reina Natero
Joel Renick
Jill Elizabeth Wood
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO321059(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/US2000/000648 external-priority patent/WO2000042012A1/en
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO20013463D0 publication Critical patent/NO20013463D0/no
Publication of NO20013463L publication Critical patent/NO20013463L/no
Publication of NO321059B1 publication Critical patent/NO321059B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Denne oppfinnelsen vedrører en gruppe arylureaforbindelser, farmasøytiske preparater for behandling av kreft og anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamentene for inhibering av en kreftcellevekst mediert av raf-kinase.
Oppfinnelsens bakgrunn
p21<ras->onkogenet er en hovedbidragsyter til utviklingen og progresjonen av humane faste kreftformer og muteres i 30 % av alle humankreftformer (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem.,
1994, 29, 165-74; Bos. Cancer Res., 1989, 49, 4682-9). I sin normale, umuterte form er ras-proteinet et nøkkelelement i signaltransduksjonskaskaden styrt ved hjelp av vekstfaktor-reseptorer i nesten alle vev (Avruch et al., Trends Biochem.
Sei., 1994, 19, 279-83). Biokjemisk sett er ras et guaninnukleo-tidbindende protein, og ringslutning mellom en GTP-bundet, akti-vert og en GDP-bundet, hvilende form kontrolleres nøye ved hjelp av den endogene GTPase-aktivitet til ras og andre regulator-proteiner. I ras-mutantene i kreftceller dempes den endogene GTPase-aktivitet, og proteinet avgir derfor konstitutive vekst-signaler til nedstrømseffektorer, slik som enzymet raf-kinase. Dette fører til den cancerøse vekst av cellene som bærer disse mutantene (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 247-53). Det er blitt vist at inhibering av effekten av aktivt ras ved å inhibere det signalgivende reaksjonsspor for raf-kinase ved administrering av deaktiverende antistoffer til raf-kinase eller ved samekspresjon av dominant negativ raf-kinase eller dominant negativ MEK, substratet for raf-kinase, fører til reverseringen av transformerte celler til den normale vekst-fenotype (se: Daum et al., Trends Biochem. Sei., 1994, 19, 474-80; Fridman et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 30105-8. Kolch et al. (Nature, 1991, 349, 426-28) har videre indikert at inhibering av raf-ekspresjon ved hjelp av antisense-RNA blokkerer celleproliferasjon i membranforbundne onkogener. Likeledes er inhibering av raf-kinase (ved hjelp av antisense-oligodeoksy-nukleotider) blitt korrelert in vitro og in vivo med inhibering av veksten av mange forskjellige humantumortyper (Monia et al., Nat. Med., 1996, 2, 668-75).
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som er inhibitorer for enzymet raf-kinase. Ettersom enzymet er en nedstrømseffektor for p21<ras>, kan inhibitorene anvendes i farmasøytiske preparater for human- eller veterinærbruk hvor inhibering av raf-kinasereaksjonssporet er indikert, f.eks. ved behandling av tumorer og/eller kreftcellevekst mediert av raf-kinase. Forbindelsene er særlig anvendbare ved behandlingen av faste human- eller dyrekreftformer, f.eks. murinkreft, ettersom progresjonen av disse kreftformene er avhengig av ras-protein-signaltransduksjonskaskaden og derfor mottakelig for behandling ved avbrytning av kaskaden, det vil si ved inhibering av raf-kinase. Følgelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes ved behandling av kreftformer, inkludert faste kreftformer, slik som f.eks. karsinomer (f.eks. i lungene, bukspyttkjertelen, skjoldbruskkjertelen, urinblæren eller tykktarmen), myeloid-forstyrrelser (f.eks. myeloid leukemi) eller adenomer (f.eks. ullhåret tykktarmsadenom).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor forbindelser generelt beskrevet som arylureaforbindelser, inkludert både aryl- og heteroarylanaloger, som inhiberer raf-kinasereaksjonssporet. Forbindelsene kan anvendes ved en fremgangsmåte for behandling av en raf-mediert sykdomstilstand hos mennesker eller pattedyr. Oppfinnelsen er således rettet mot forbindelser som inhiberer enzymet raf-kinase, og også forbindelser og preparater for behandling av kreftcellevekst mediert av raf-kinase, hvor en forbindelse med formel I administreres, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav. Forbindelsene er kjennetegnet ved at de er valgt fra:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor D er -NH-C(O)-NH-,
A er en substituert rest med formelen:
hvor
L er fenyl, eventuelt substituert med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og Ci-Cio-alkyl;
L<1> er pyridinyl substituert med substituenten -C(0)Rx;
M er én eller flere brodannende grupper valgt fra gruppen bestående av -0- og -S-,
hvor Rx er NRaRb og Ra og Rb uavhengig av hverandre er:
a) hydrogen,
b) Ci-Cio-alkyl og
c) Ci-Cio-alkyl substituert med hydroksy, C3-Ci2-sykloalkyl som har 1-3-heteroatomer valgt fra 0, N og S, eller
-0Si(Rf)3, hvor Rf er Ci-Cio-alkyl; og
B er en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen opp til per-halo og Wn, hvor n er 0-3, og hver W er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:
a) Ci-Cio-alkyl,
b) Ci-Cio-alkoksy,
c) halosubstituert Ci-Cio-alkyl og
d) C3-Ci2-heteroaryl med 1-3 heteroatomer valgt fra 0, N og
S, eventuelt substituert med Ci-Cio-alkyl,
B) N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksy-fenyl)-N'-(4-(2-(N-(2-dimetylamin)etylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og C) N-(3-(trifluormetyl)-4-klorfenyl)-N'-(4-(2-(N-(2-dimetylamin)etylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Egnede alkylgrupper og alkyldeler av grupper, f.eks. alkoksy etc, omfatter hele tiden metyl, etyl, propyl, butyl etc, inkludert alle rettkjedede og forgrenede isomerer, slik som isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl etc.
Uttrykket "sykloalkyl". henviser, slik det her er brukt, til sykliske strukturer med eller uten alkylsubstituenter, slik at f.eks. "4-sykloalkyl" omfatter metylsubstituerte syklopropyl-grupper samt syklobutylgrupper. Uttrykket "sykloalkyl" omfatter, slik det her er brukt, også mettede heterosykliske grupper.
Egnede halogengrupper omfatter F, Cl, Br og/eller I, idet fra én- til persubstitusjon (det vil si alle H-atomer på en gruppe erstattet med et halogenatom) er mulig når en alkylgruppe er substituert med halogen, hvor blandet substitusjon av halo-genatomtyper også er mulig på en bestemt rest.
Oppfinnelsen vedrører også forbindelser per se, med formel I.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot farma-søytisk akseptable salter med formel I. Egnede farmasøytisk akseptable salter er vel kjent for fagfolk innen teknikken og omfatter basiske salter av uorganiske og organiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 1-naftalensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salisylsyre, fenyleddiksyre og mandelsyre. I tillegg omfatter farmasøytisk akseptable salter syresalter av uorganiske baser, slik som salter som inneholder alkaliske kationer (f.eks. Li<+>, Na<+> eller K+) , jordalkalikationer (f.eks. Mg<+2>, Ca<+2> eller Ba<+2>), ammoniumkationet, samt syresalter av organiske baser, inkludert alifatisk og aromatisk substituert ammonium, og kvaternære airano-niumkationer, slik som dem som oppstår fra protonering eller peralkylering av trietylamin, N,N-dietylamin, N,N-disykloheksyl-amin, lysin, pyridin, N,N-dimetylaminopyridin (DMAP), 1,4-diaza-bisyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU).
En rekke av forbindelsene med formel I har asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i racemisk og optisk aktive former. Fremgangsmåter for separasjon av enantiomer- og dia-stereomerblandinger er vel kjent for fagfolk innen teknikken. Foreliggende oppfinnelse omfatter enhver isolert racemisk eller optisk aktiv form av forbindelser beskrevet i formel I, som har raf-inhibitoraktivitet.
Generelle fremstillingsfremgangsmåter
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved anvendelse av kjente kjemiske reaksjoner og fremgangsmåter, noen fra utgangsmaterialer som er kommersielt tilgjengelige. Ikke desto mindre tilveiebringes generelle fremstillingsfremgangsmåter nedenunder for å hjelpe fagfolk innen teknikken ved syntetiser-ing av disse forbindelsene, idet mer detaljerte eksempler er tilveiebrakt i forsøksdelen som følger.
Substituerte aniliner kan fremstilles ved å anvende standardfremgangsmåter (March. Advanced Organic Chemistry,
3. utg., John Wiley: New York (1985). Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers: New York (1989)). Som
vist i reaksjonsskjema I, syntetiseres arylaminer vanligvis ved reduksjon av nitroaryler under anvendelse av en metallkatalysa-tor, slik som Ni, Pd eller Pt, og H2 eller et hydridoverførings-middel, slik som formiat, sykloheksadien eller et borhydrid (Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press: London, UK
(1985)). Nitroaryler kan også reduseres direkte ved å anvende en sterk hydridkilde, slik som LiAlH4 (Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, VCH Publishers: New York (1991)), eller ved å anvende et null-verdig metall, slik som Fe, Sn eller Ca, ofte i surt medium. Det fore-ligger mange fremgangsmåter for syntesen av nitroaryler (March. Advanced Organic Chemistry, 3. utg., John Wiley: New York
(1985); Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers: New York (1989)).
H2/katalysator
(f.eks. Fe, Sn, Ca)
Reaksjonsskjema I Reduksjon av nitroaryler til arylaminer
Nitroaryler dannes vanligvis ved hjelp av elektrofil, aromatisk nitrering under anvendelse av HNO3, eller en alternativ N02"-kilde. Nitroaryler kan bearbeides videre før reduksjon. Nitroaryler substituert med potensielle uttredende grupper (f.eks. F, Cl, Br etc.) kan således gjennomgå substitusjons-reaksjoner ved behandling med nukleofiler, slik som tiolat (eksemplifisert i reaksjonsskjema II) eller fenoksid.
Nitroaryler kan også gjennomgå koblingsreaksjoner av Ullman-type (reaksjonsskjema II).
Reaksjonsskjema II Utvalgt nukleofil, aromatisk substitusjon under anvendelse av nitroaryler
Nitroaryler kan også gjennomgå overgangsmetall-formidlede krysskoblingsreaksjoner. For eksempel gjennomgår nitroarylelektrofiler, slik som nitroarylbromider, -jodider eller -triflater, palladiumformidlede krysskoblingsreaksjoner med arylnukleofiler, slik som arylborsyrer (Suzukireaksjoner, eksemplifisert nedenunder), aryltinnforbindelser (Stille-reaksjoner) eller arylsinkforbindelser (Negishireaksjon), hvorved man får biarylet (5).
Nitroaryler eller aniliner kan omdannes til det tilsvarende arensulfonylklorid (7) ved behandling med klorsulfon-syre. Omsetning av sulfonylkloridet med en fluoridkilde, slik som KF, gir så sulfonylfluorid (8). Omsetning av sulfonylfluorid 8 med trimetylsilyltrifluormetan i nærvær av en fluoridkilde, slik som tris(dimetylamino)sulfoniumdifluortrimetylsilikonat (TASF), fører til det tilsvarende trifluormetylsulfon (9). Alternativt kan sulfonylklorid 7 reduseres til arentiolen (10), f.eks. med sinkamalgam. Omsetning av tiol 10 med CHC1F2 i nærvær av base gir difluormetylmerkaptamet (11), som kan oksideres til sulfonet (12) med hvilken som helst av mange forskjellige oksi-danter, inkludert Cr03-eddiksyreanhydrid (Sedova et al., Zh. Org. Khim., 1970, 6 (568) .
Reaksjonsskjema III Utvalgte fremgangsmåter for fluorert arylsulfonsyntese
Som vist i reaksjonsskjema IV, kan ikke-symmetrisk ureadannelse involvere omsetning av et arylisocyanat (14) med et arylamin (13). Heteroarylisocyanatet kan syntetiseres fra et heteroarylamin ved behandling med fosgen eller en fosgen-ekvivalent, slik som triklormetylklorformiat (difosgen), bis-(triklormetyl)karbonat (trifosgen) eller N,N'-karbonyldiimidazol (CDI). Isocyanatet kan også avledes fra et heterosyklisk karboksylsyrederivat, slik som en ester, et syrehalogenid eller et anhydrid ved hjelp av en omordning av Curtius-type. Omsetning av syrederivat 16 med en azidkilde, etterfulgt av omordning, gir således isocyanatet. Den tilsvarende karboksylsyre (17) kan også underkastes omordninger av Curtius-type ved å anvende difenylfosforylazid (DPPA) eller et lignende reagens.
Reaksjonsskjema IV Utvalgte fremgangsmåter for ikke-symmetrisk ureadannelse
Endelig kan ureaforbindelser manipuleres videre ved å anvende fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk innen teknikken.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske preparater, inkludert en forbindelse med formel I, og en fysiologisk akseptabel bærer.
Forbindelsene kan administreres oralt, topisk, parente-ralt, ved inhalasjon eller spray, eller rektalt i doserings-enhetsformuleringer. Uttrykket "administrering ved injeksjon" omfatter intravenøs, intramuskulær, subkutan og parenteral injeksjon, samt anvendelse av innsprøytningsteknikker. Én eller flere forbindelser kan være til stede sammen med én eller flere ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere, og om ønsket andre aktive bestanddeler.
Preparater ment for oral anvendelse kan fremstilles i henhold til enhver egnet metode som er kjent innenfor fagområdet for fremstillingen av farmasøytiske preparater. Slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av fortynningsmidler, søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og konserveringsmidler for å tilveiebringe tiltalende preparater. Tabletter inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstillingen av tabletter. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat;
granulerings- og desintegrasjonsmidler, f.eks. maisstivelse, eller alginsyre; og bindemidler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagt eller de kan være belagt ved hjelp av kjente teknikker for å forsinke desintegrasjon og adsorpsjon i mage- og tarmkanalen, og derved gi en vedvarende virkning over et lengre tidsrom. For eksempel kan et slikt tidsforsinkende materiale som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat anvendes. Disse forbindelsene kan også fremstilles i fast, hurtig frigjort form.
Formuleringer for oral anvendelse kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, f.eks. peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser som er egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser er oppslemmingsmidler, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummi tragant og gummi akasie; dispergerings- eller fuktemidler kan være et naturlig forekommende fosfatid, f.eks. lecitin, eller kondensasjonsprodukter eller et alkylenoksid med fettsyrer, f.eks. polyoksyetylenstearat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og langkjedede alifatiske alkoholer, f.eks. hepta-dekaetylenoksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og delestere avledet fra fettsyrer og heksitol, slik som polyoksyetylensorbitolmonooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. polyetylensorbitanmonooleat. De vandige suspen-sjonene kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, f.eks. etyl, eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler, og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin.
Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann gir den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fukte-middel, oppslemmingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede diserpergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert ved dem som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.
Forbindelsene kan også være i form av ikke-vandige, flytende formuleringer, f.eks. oljesuspensjoner som kan formuleres ved å oppslemme de aktive bestanddelene i en vegetabilsk olje, f.eks. arakisolje, olivenolje, sesamolje eller peanøtt-olje, eller en slik mineralolje som flytende parafin. Olje-suspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bie-voks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler, slik som dem angitt ovenfor, og smaksmidler kan tilsettes for å gi tiltalende orale preparater. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetningen av en slik antioksidant som askorbinsyre.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, f.eks. olivenolje eller arakisolje, eller en mineralolje, f.eks. flytende parafin, eller blandinger av disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende gummier, f.eks. gummi akasie eller gummi tragant, naturlig forekommende fosfatider, f.eks. soyabønne, lecitin og estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. sorbitan-monooleat, og kondensasjonsprodukter av delesterne med etylenoksid, f.eks. polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings- og smaksmidler.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, f.eks. glyserol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et konser-veringsmiddel og smaks- og fargemidler.
Forbindelsene kan også administreres i form av supposi-torier for rektal administrering av legemidlet. Disse preparatene kan fremstilles ved å blande legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektaltemperaturen, og vil derfor smelte i endetarmen, slik at legemidlet frigjøres. Slike materialer omfatter kakaosmør og polyetylenglykoler.
For alle regimer av anvendelse som er beskrevet her for forbindelser med formel I, vil det daglige orale doseringsregimet fortrinnsvis være fra 0,01 til 200 mg/kg total kroppsvekt. Den daglige dosering for administrering ved injeksjon, inkludert intravenøs, intramuskulær, subkutan og parenteral injeksjon, og anvendelse av innsprøytningsteknikker, vil fortrinnsvis være fra 0,01 til 200 mg/kg total kroppsvekt. Det daglige rektale doseringsregimet vil fortrinnsvis være fra 0,01 til 200 mg/kg total kroppsvekt. Det daglige topiske doseringsregimet vil fortrinnsvis være fra 0,1 til 200 mg administrert mellom én og fire ganger daglig. Det daglige inhalasjons-doseringsregimet vil fortrinnsvis være fra 0,01 til 10 mg/kg total kroppsvekt.
Det vil forstås av fagfolk innen teknikken at den bestemte administreringsmetoden vil avhenge av mange forskjellige faktorer, som alle anses som rutinemessige når man admini-strerer terapeutika. Det vil også forstås av fagfolk innen teknikken at det bestemte dosenivå for en bestemt pasient av-henger av mange forskjellige faktorer, inkludert spesifikk aktivitet av.forbindelsen som administreres, alderen, kroppsvekten, helsen, kjønnet, kosten, administreringstiden og
-veien, utskillingshastigheten etc. Det vil videre forstås av fagfolk innen teknikken at det optimale behandlingsforløp, det vil si behandlingsmåten og det daglige antall doser av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt
derav, gitt i et bestemt antall dager kan fastlegges av fagfolk innen teknikken ved å anvende vanlige behandlingstester.
Det vil imidlertid forstås at det bestemte dosenivå for enhver bestemt pasient vil avhenge av mange forskjellige faktorer, inkludert aktiviteten av den bestemte forbindelse som anvendes, alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, kjønnet, kosten, administreringstidspunktet, administrerings-veien og utskillingshastigheten, legemiddelkombinasjonen og alvorligheten av tilstanden som gjennomgår terapi.
Forbindelsene kan fremstilles fra kjente forbindelser (eller fra utgangsmaterialer som igjen kan fremstilles fra kjente forbindelser), f.eks. gjennom de generelle fremstillings-fremgangsmåtene som er vist nedenunder. Aktiviteten av en bestemt forbindelse når det gjelder å inhibere raf-kinase, kan analyseres rutinemessig, f.eks. i henhold til fremgangsmåter som er beskrevet nedenunder.
Eksempler
Alle reaksjoner ble utført i flammetørket eller ovns-tørket glasstøy under et positivt trykk av tørt argon eller tørt nitrogen og ble omrørt magnetisk, med mindre annet er angitt. Sensitive væsker og oppløsninger ble overført via sprøyte eller kanyle og innført i reaksjonsbeholdere gjennom gummilokk. Med mindre annet er angitt, henviser uttrykket "konsentrasjon under redusert trykk" til anvendelse av en Buchirotasjonsinndamper ved omtrent 15 mmHg. Med mindre annet er angitt, henviser uttrykket "under høyvakuum" til et vakuum på 0,4-1,0 mmHg.
Alle temperaturer er rapportert ukorrigerte i grader Celsius (°C). Med mindre annet er angitt, er alle deler og prosentandeler basert på vekt.
Reagenser og oppløsningsmidler av kommersiell finhets-grad ble brukt uten ytterligere rensing. N-sykloheksyl-N1 -
(metylpolystyren)karbodiimid ble innkjøpt fra Calbiochem-Nova-biochem Corp. 3-tert.-butylanilin, 5-tert.-butyl-2-metoksy-anilin, 4-brom-3-(trifluormetyl)anilin, 4-klor-3-(trifluormetyl-anilin, 2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin, 4-tert.-butyl-2-nitroanilin, 3-amino-2-naftol, etyl-4-isocyanatobenzoat, N-acetyl-4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin og 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ble kjøpt og brukt uten ytterligere rensing. Syntese av 3-amino-2-metoksykinolin (E. Cho et al., WO 98/00402; A. Cordi et al., EP 542 609; ibid. Bioorg. Med. Chem., 3, 1995, 129), 4-(3-karbamoylfenoksy)-1-nitrobenzen (K. Ikawa, Yakugaku Zasshi, 79, 1959, 760; Chem. Abstr., 53, 1959, 12761b), 3-tert.-butylfenylisocyanat (O. Rohr et al.,
DE 2 436 108) og 2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenylisocyanat
(K. Inukai et al., JP 42 025 067; ibid. Kogyo Kagaku Zasshi, 70, 1967, 491) er tidligere blitt beskrevet.
Tynnsjiktskromatografi (TLC) ble utført under anvendelse av "Whatman"-forbelagte plater av silikagel 60A F-254 med glassrygg og 250 |im størrelse. Visualisering av plater ble utført ved hjelp av én eller flere av de følgende teknikker:
(a) ultrafiolett bestråling, (b) eksponering for joddamp,
(c) nedsenking av platen i en 10 % oppløsning av fosfomolybden-syre i etanol, etterfulgt av oppvarming, (d) nedsenking av platen i en ceriumsulfatoppløsning, etterfulgt av oppvarming, og/eller (e) nedsenking av platen i en sur etanoloppløsning av 2,4-dinitrofenylhydrazin, etterfulgt av oppvarming. Kolonnekromatografi (hurtigkromatografi) ble utført ved å anvende 230-400 mesh "EM Science"-silikagel.
Smeltepunkter (smp.) ble bestemt ved å anvende et Thomas-Hoover-smeltepunktapparat eller et Mettler FP66 automati-sert smeltepunktapparat, og er ukorrigerte. Fourier-omdannelses-infrarøde spektra ble erholdt ved å anvende et Mattson 4020 Galaxy Series-spektrofotometer. Proton^<H>) kjernemagnetisk reso-nansspektra (NMR-spektra) ble målt med et General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) spektrometer, enten med Me4Si (8 0,00) eller restprotonert oppløsningsmiddel (CHC13, 8 7,26; MeOH 8 3,30; DMSO 8 2,49) som standard. Karbon(<13>C)-NMR-spektra ble målt med et General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) spektrometer med oppløs-ningsmiddel (CDC13 8 77,0; MeOD-d3; 8 49,0; DMSO-d6 8 3,95) som standard. Lavoppløsningsmassespektra (MS) og høyoppløsnings-massespektra (HRMS) ble enten erholdt som elektronstøt(El)massespektra eller som hurtigatombombardement(FAB)massespektra. Elektronstøtmassespektra (EIMS) ble erholdt med et Hewlett Packard 5989A-massespektrometer utstyrt med en Vacumetrics Desorption Chemical Ionization Probe for prøveinnføring. Ione-kilden ble holdt ved 250 °C. Elektronstøtionisering ble utført med elektronenergi på 70 eV og en fellestrøm på 300 uA. Flytende cesiumsekundærione-massespektra (FAB-MS), en oppdatert versjon av hurtigatombombardement, ble erholdt ved å anvende et Kratos Concept 1-H-spektrometer. Kjemisk ioniseringsmassespektra (CIMS) ble erholdt ved å anvende en Hewlett Packard MS-Engine (5989A) med metan eller ammoniakk som reagensgassen (1 x 10"<*> torr til 2,5 x IO"<4> torr). Proben med direkte innsprøytningsdesorpsjon og kjemisk ionisering (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) ble "rampet" fra 0 til 1,5 ampere i 10 sekunder og holdt ved 10 ampere inntil alle spor av prøven forsvant (ca. 1-2 minutter). Spektra ble skannet fra 50 til 800 amu ved 2 sekunder pr. skanning. HPLC-elektro-spray-massespektra (HPLC-ES-MS) ble erholdt ved å anvende et Hewlett Packard 1100 HPLC utstyrt med en kvaternær pumpe, en detektor med variabel bølgelengde, en C-18-kolonne og et Finnigan LCQ-ionefellemassespektrometer med elektrosprayioniser-ing. Spektra ble skannet fra 120 til 800 amu under anvendelse av en variabel ionetid ifølge antallet ioner i kilden. Gasskromato-grafiioneselektive massespektra (GC-MS) ble erholdt med en Hewlett Packard 5890-gasskromatograf utstyrt med en HP-l-metyl-silikonkolonne (0,33 mM belegg, 25 m x 0,2 mm) og en Hewlett Packard 5971 Mass Selective Detector (ioniseringsenergi 70 eV). Elementæranalyser utføres av Robertson Microlit Labs, Madison, ;NJ. ;Alle forbindelser oppviste NMR-spektra, LRMS og enten elementæranalyse eller HRMS i overensstemmelse med tildelte strukturer. ;Liste over forkortelser og akronymer ;AcOH eddiksyre ;atm. atmosfære(r) ;BOC tert.-butoksykarbonyl ;CDI 1,1'-karbonyldiimidazol ;dek. dekomponering ;DMAC N,N-dimetylacetamid ;DMPU l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon DMF N,N-dimetylformamid ;DMSO dimetylsulfoksid ;DPPA difenylfosforylazid ;EDCI 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid EtOAc etylacetat ;EtOH etanol (100 %) ;Et20 dietyleter ;Et3N trietylamin ;HOBT 1-hydroksybenzotriazol ;m-CPBA 3-klorperoksybenzosyre ;MeOH metanol ;pet.eter petroleter (kokeområde 30-60 °C) ;temp. temperatur ;THF tetrahydrofuran ;TFA trifluoreddiksyre ;Tf trifluormetansulfonyl. ;A. Generelle fremgangsmåter for syntese av substituerte ;aniliner ;Al. Generell fremgangsmåte for arylamindannelse via eter-dannelse, etterfulgt av esterforsåpning, Curtius- omordning og karbamatavbeskyttelse. Syntese av 2- amino- 3-metoksynaftalen ;;Trinn 1: metyl- 3- metoksy- 2- naftoat ;En oppslemming av metyl-3-hydroksy-2-naftoat (10,1 g, 50,1 mmol) og K2C03 (7,96 g, 57,6 mmol) i DMF (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og så behandlet med jodmetan (3,43 ml, 55,1 mmol). Blandingen fikk omrøres ved romtemperatur over natten og ble så behandlet med vann (200 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (2 x 200 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning (100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk (ca. 0,4 mmHg over natten), hvorved man fikk metyl-3-metoksy-2-naftoat som en ravgul olje (10,30 g) . ^-NMR (DMSO-d6) 6 2,70 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 7,38 (ca. t, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,44 (s, ;1 H), 7,53 (ca. t, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H). ;Trinn 2: 3- metoksy- 2- naftosyre ;En oppløsning av metyl-3-metoksy-2-naftoat (6,28 g, 29,10 mmol) og vann (10 ml) i MeOH (100 ml) ved romtemperatur ble behandlet med en 1 N NaOH-oppløsning (33,4 ml, 33,4 mmol). Blandingen ble varmet opp ved reflukstemperatur i 3 timer, av-kjølt til romtemperatur og gjort sur med en 10 % sitronsyre-oppløsning. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble triturert med heksan og så vasket flere ganger med heksan, hvorved man fikk 3-metoksy-2-naftosyre som et hvitt, fast stoff (5,40 g, 92 %) . """H-NMR (DMSO-d6) 8 3,88 (s, 3 H), 7,34-7,41 (m, 2 H), 7,49-7,54 (m, 1 H), 7,83 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 12,83 (br s, 1 H). ;Trinn 3: 2-( N-( karbobenzyloksy) amino- 3- metoksynaftalen ;En oppløsning av 3-metoksy-2-naftosyre (3,36 g, ;16,6 mmol) og Et3N (2,59 ml, 18,6 mmol) i vannfritt toluen (70 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og så behandlet med en oppløsning av DPPA (5,12 g, 18,6 mmol) i toluen ;(10 ml) via pipette. Den resulterende blanding ble varmet opp ved 80 °C i 2 timer. Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur ble benzyl alkohol (2,06 ml, 20 mmol) tilsatt via sprøyte. Blandingen ble så varmet opp til 80 °C over natten. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur, reaksjonen stanset med en 10 % sitronsyreoppløsning og reaksjonsblandingen ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml) . De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (14 % EtOAc/86 % heksan) , hvorved man fikk 2-(N-(karbobenzyloksy) amino-3-metoksynaf talen som en lysegul olje (5,1 g, 100 %) . 1H-NMR (DMS0-d6) 8 3, 89 (s, 3 H) , 5,17 (s, ;2 H) , 7,27-7,44 (m, 8 H) , 7,72-7,75 (m, 2 H) , 8,20 (s# 1 H) , 8,76 (S, 1 H) . ;Trinn 4: 2- amino- 3- metoksynaftalen ;En oppslemming av 2-(N-(karbobenzyloksy) amino-3-metoksynaftalen (5,0 g, 16,3 mmol) og 10 % Pd/C (0,5 g) i EtOAc (70 ml) ble holdt under en H2-atmosfære (ballong) ved romtemperatur over natten. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 2-amino-3-metoksynaftalen som et lyserosa pulver (2,40 g, 85 %) . <X>H-NMR (DMSO-d6) 8 3,86 (s, 3 H) , 6,86 (s, 2 H) , 7,04-7,16 (m, 2 H) , 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; EIMS m/z 173 (M+) . ;A2 . Syntese av co- karbamylaniliner via dannelse av et karba-mylpyridin, etterfulgt av nukleofil kobling med et arylamin. Syntese av 4-( 2- N- metylkarbamyl- 4- pyridyloksy) anilin ;Trinn la; Syntese av 4- klor- N- metyl- 2- pyridinkarboksamid via Meni sc i- reaks j on Advarsel: dette er en svært farlig, potensielt eksplo-siv reaksjon. Til en oppløsning under omrøring av 4-klorpyridin (10,0 g) i N-metylformamid (250 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt konsentrert H2S04 (3,55 ml) for å frembringe en eksoterm. Til denne blandingen ble det tilsatt H202 (30 vekt% i H20, 17 ml), etterfulgt av FeS04-7 H20 (0,56 g) for å frembringe en annen eksoterm. Den resulterende blanding ble omrørt i mørke ved romtemperatur i 1 time og så varmet sakte opp til 45 °C i løpet av 4 timer. Da bobling hadde stanset, ble reaksjonsblåndingen varmet opp ved 60 °C i 16 timer. Den resulterende opake, brune oppløsning ble fortynnet med H20 (700 ml) , etterfulgt av en 10 % NaOH-oppløsning (250 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (3 x 500 ml). De organiske fasene ble vasket separat med en mettet NaCl-oppløsning (3 x 150 ml), og så ble de slått sammen, tørket (MgS04) og filtrert gjennom en pute av silikagel ved hjelp av EtOAc. Den resulterende gule olje ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (gradient fra 50 % EtOAc/50 % heksan til 80 % EtOAc/20 % heksan). Den resulterende gule olje krystalliserte ved 0 °C i løpet av 72 timer, hvorved man fikk 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid (0,61 g, 5,3 %); TLC (50 % EtOAc/50 % heksan), Rf 0,50. ^-NMR (CDC13) ; 8 3,04 (d, J = 5,1 Hz, 3 H), 7,43 (dd, J = 5,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,96 (br s, ;1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1 H); CIMS m/z 171 ;( (M + H)<+>) . ;;Trinn lb: Syntese av 4- klorpyridin- 2- karbonylklorid- HCl- salt via pikolinsyre ;Vannfritt DMF (6,0 ml) ble sakte tilsatt til S0C12;(180 ml) ved 40-50 °C. Oppløsningen ble omrørt i det temperatur-området i 10 minutter, og så ble pikolinsyre (60,0 g, 487 mmol) tilsatt i porsjoner i løpet av 30 minutter. Den resulterende oppløsning ble varmet opp ved 72 °C (kraftig S02-utvikling) i 16 timer, hvorved det ble frembrakt en gul, fast utfelling. Den ;resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med toluen (500 ml) og konsentrert til 200 ml. Prosessen med toluentilsetning og -konsentrering ble gjentatt to ganger. Den resulterende nesten tørre rest ble filtrert, og de faste stoffene ble vasket med toluen (2 x 200 ml) og tørket under høyvakuum i 4 timer, hvorved man fikk 4-klorpyridin-2-karbonylklorid-HCl-salt som et guloransje, fast stoff (92,0 g, 89 %) . ;Trinn 2: Syntese av metyl- 4- klorpyridin- 2- karboksylat- HCl- salt Vannfritt DMF (10,0 ml) ble sakte tilsatt til S0C12 (300 ml) ved 40-48 °C. Oppløsningen ble omrørt i det temperatur-området i 10 minutter, og så ble pikolinsyre (100 g, 812 mmol) tilsatt i løpet av 30 minutter. Den resulterende oppløsning ble varmet opp ved 72 °C (kraftig S02-utvikling) i 16 timer, hvorved det ble frembrakt et gult, fast stoff. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med toluen (500 ml) og konsentrert til 200 ml. Prosessen med toluentilsetning og -konsentrering ble gjentatt to ganger. Den resulterende nesten tørre rest ble filtrert, og de faste stoffene ble vasket med toluen (50 ml) og tørket under høyvakuum i 4 timer, hvorved man fikk 4-klorpyridin-2-karbonylklorid-HCl-salt som et gråhvitt, fast stoff (27,2 g, 16 %). Dette materialet ble satt til side. ;Det røde filtrat ble tilsatt til MeOH (200 ml) ved en hastighet som holdt den innvendige temperatur under 55 °C. Inn-holdene ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter, avkjølt til 5 °C og behandlet dråpevis med Et20 (200 ml) . De resulterende faste stoffer ble filtrert, vasket med Et20 (200 ml) og tørket under redusert trykk ved 35 °C, hvorved man fikk metyl-4-klorpyridin-2-karboksylat-HCl-salt som et hvitt, fast stoff (110 g, 65 %) ; smp. 108-112 °C. ^-NMR (DMS0-d6) 3,88 (s, 3 H) , 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 10,68 (br s, 1 H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M + ;H)+) . ;;Trinn 3a: Syntese av 4- klor- N- metyl- 2- pyridinkarboksamid fra metyl- 4- klorpyridin- 2- karboksylat ;En suspensjon av metyl-4-klorpyridin-2-karboksylat-HCl-salt (89,0 g, 428 mmol) i MeOH (75 ml) ved 0 °C ble behandlet med en 2,0 M metylaminoppløsning i THF (1 1) ved en hastighet som holdt den indre temperatur under 5 °C. Den resulterende blanding ble lagret ved 3 °C i 5 timer og så konsentrert under redusert trykk. De resulterende faste stoffer ble oppslemmet i EtOAc (1 1) og filtrert. Filtratet ble vasket med en mettet NaCl-opp-løsning (500 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid som lysegule krystaller (71,2 g, 97 %); smp. 41-43 °C. ^-NMR (DMS0-d6) 8 2,81 (s, 3 H), 7,74 (dd, J = 5,1, 2,2 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,2, 1 H), 8,61 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,85 (br d, 1 H); CIMS m/z 171 ((M + H)+) . ;Trinn 3b: Syntese av 4- klor- N- metyl- 2- pyridinkarboksamid fra 4-klorpyridin- 2- karbonylklorid ;4-klorpyridin-2-karbonylklorid-HCl-salt (7,0 g, ;32,95 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en blanding av 2,0 M metylaminoppløsning i THF (100 ml) ved 0 °C. Den resulterende blanding ble lagret ved 3 °C i 4 timer og så konsentrert under redusert trykk. De resulterende nesten tørre faste stoffer ble oppslemmet i EtOAc (100 ml) og filtrert. Filtratet ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid som et gult, krystallinsk, fast stoff (4,95 g, 88 %); smp. 37-40 °C. ;Trinn 4: Syntese av 4-( 2- <N- metylkarbamoyl)- 4- pyridyloksy) anilin En oppløsning av 4-aminofenol (9,60 g, 88,0 mmol) i vannfritt DMF (150 ml) ble behandlet med kalium-tert.-butoksid (10,29 g, 91,7 mmol, og den rødbrune blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Innholdet ble behandlet med 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid (15,0 g, 87,9 mmol) og K2C03 (6,50 g, 47,0 mmol) og så varmet opp ved 80 °C i 8 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og separert mellom EtOAc (500 ml) og en mettet NaCl-oppløsning (500 ml). Vannfasen ble tilbakeekstrahert med EtOAc (300 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning (4 x 1000 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. De resulterende faste stoffer ble tørket under redusert trykk ved 35 °C i 3 timer, hvorved man fikk 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin som et lyse-brunt, fast stoff (17,9 g, 84 %) . <1>H-NMR (DMSO-d6) 6 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 5,17 (br s, 2 H), 6,64, 6,86 (AA<*>BB<1> kvartett, J = 8.4 Hz, 4 H), 7,06 (dd, J = 5,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,73 (br d, 1 H); HPLC ES-MS m/z 244 ( (M + H)+) . A3. Generell fremgangsmåte for syntese av aniliner ved hjelp av nukleofil, aromatisk tilsetning, etterfulgt av nitroarenreduksjon. Syntese av 5-( 4- aminofenoksy) isoindolin- 1, 3- dion
Trinn 1: Syntese av 5- hydroksyisoindolin- l, 3- dion
Til en blanding av ammoniumkarbonat (5,28 g, 54,9 mmol) i konsentrert AcOH (25 ml) ble det sakte tilsatt 4-hydroksyftal-syre (5,0 g, 27,45 mmol). Den resulterende blanding ble varmet opp ved 120 °C i 45 minutter, og så ble den klare, lysegule blanding varmet opp ved 160 °C i 2 timer. Den resulterende blanding ble holdt ved 160 °C og ble konsentrert til ca. 15 ml, så ble det avkjølt til romtemperatur og regulert til pH 10 med en 1 N NaOH-oppløsning. Denne blandingen ble avkjølt til 0 °C og sakte surgjort til pH 5 ved å anvende en 1 N HCl-oppløsning. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 5-hydroksyisoindolin-l, 3-dion som et lysegult pulver som produkt (3,24 g, 72 %) . """H-NMR (DMSO-d6) 8 7,00-7,03 (m, 2 H), 7,56 (d, J = 9,3 Hz, 1 H).
Trinn 2: Syntese av 5-( 4- nitrofenoksy) isoindolin- 1, 3- dion
Til en oppslemming av NaH (1,1 g, 44,9 mmol) i DMF
(40 ml) ved 0 °C under omrøring ble det dråpevis tilsatt en opp-løsning av 5-hydroksyisoindolin-l,3-dion (3,2 g, 19,6 mmol) i DMF (40 ml). Den lyse, gulgrønne blanding fikk vende tilbake til romtemperatur og ble omrørt i 1 time, og så ble 1-fluor-4-nitrobenzen (2,67 g, 18,7 mmol) tilsatt via sprøyte i 3-4 porsjoner. Den resulterende blanding ble varmet opp ved 70 °C over natten og så avkjølt til romtemperatur og fortynnet sakte med vann (150 ml), og ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 5-(4-nitrofenoksy)isoindolin-1,3-dion som et gult, fast stoff (3,3 g, 62 %) ; TLC (30 % EtOAc/70 % heksan), Rf 0,28. <1>H-NMR (DMSO-d6) 8 7,32 (d, J = 12 Hz, 2 H) , 7,52-7,57 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J =
9 Hz, 2 H), 11,43 (br s, 1 H); CIMS m/z 285 ((M + H)<+>, 100 %) .
Trinn 3: Syntese av 5-( 4- aminofenoksy) isoindolin- 1, 3- dion
En oppløsning av 5-(4-nitrofenoksy)isoindolin-1,3-dion (0,6 g, 2,11 mmol) i konsentrert AcOH (12 ml) og vann (0,1 ml) ble omrørt under argonstrøm mens jernpulver (0,59 g, 55,9 mmol) ble sakte tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer og ble så fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 5-(4-aminofenoksy)isoindolin-1,3-dion som et brunaktig, fast stoff (0,4 g, 75 %); TLC (50 % EtOAc/50 % heksan), Rf 0,27. <X>H-NMR (DMSO-de) 8 5,14 (br s, 2 H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 11,02 (s, 1 H); HPLC ES-MS m/z 255 ( (M + H)\ 100 %) .
A4 . Generell fremgangsmåte for syntese av pyrrolylaniliner.
Syntese av 5- tert.- butyl- 2-( 2, 5- dimetylpyrrolyl) anilin
Trinn 1: Syntese av 1-( 4- tert.- butyl- 2- nitrofenyl)- 2, 5- dimetyl-p yrro1
Til en oppløsning av 2-nitro-4-tert.-butylanilin
(0,5 g, 2,57 mmol) i sykloheksan (10 ml) under omrøring ble det tilsatt AcOH (0,1 ml) og acetonylaceton (0,299 g, 2,63 mmol) via sprøyte. Reaksjonsblåndingen ble varmet opp ved 120 °C i 72 timer med azeotropfjerning av flyktige stoffer. Reaksjonsblåndingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med CH2C12 (10 ml) og sekvensvis vasket med en 1 N HC1-oppløsning (15 ml), en 1 N NaOH-oppløsning (15 ml) og en mettet NaCl-oppløsning (15 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. De resulterende oransjebrune, faste stoffer ble renset via kolonnekromatografi (60 g Si02; gradient fra 6 % EtOAc/94 % heksan til 25 % EtOAc/75 % heksan), hvorved man fikk 1-(4-tert.-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimetylpyrrol som et oransjegult, fast stoff (0,34 g, 49 %) ; TLC (15 % EtOAc/85 % heksan), Rf 0,67. <1>H-NMR (CDC13) 8 1,34 (s, 9 H), 1,89 (s, 6 H), 5,84 (s, 2 H), 7,19-7,24
(m, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); CIMS m/z 273 ( (M + H)<+>, 50 %) .
Trinn 2: Syntese av 5- tert.- butyl- 2-( 2, 5- dimetylpyrrolyl) anilin En oppslemming av 1-(4-tert.-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimetylpyrrol (0,341 g, 1,25 mmol), 10 % Pd/C (0,056 g) og EtOAc (50 ml) under H2-atmosfære (ballong) ble omrørt i 72 timer og så filtrert gjennom en pute av celitt. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 5-tert.-butyl-2-(2,5-dimetylpyrrolyl) anilin som gulaktige, faste stoffer (0,30 g, 99 %) ; TLC (10 % EtOAc/90 % heksan), Rf 0,43. ^-NMR (CDC13) 1,28 (s, 9 H), 1,87-1,91 (m, 8 H), 5,85 (br s, 2 H), 6,73-6,96 (m, 3 H), 7,28 (br s, 1 H). A5. Generell fremgangsmåte for syntese av aniliner fra aniliner ved hjelp av nukleofil, aromatisk substitusjon. Syntese av 4-( 2-( N- metylkarbamoyl)- 4- pyridyloksy) - 2- metylanilin- HCl- salt
En oppløsning av 4-amino-3-metylfenol (5,45 g,
44,25 mmol) i tørt dimetylacetamid (75 ml) ble behandlet med kalium-tert.-butoksid (10,86 g, 96,77 mmol), og den sorte blanding ble omrørt ved romtemperatur inntil kolben hadde nådd romtemperatur. Innholdet ble så behandlet med 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid (fremgangsmåte A2, trinn 3b; 7,52 g,
44,2 mmol) og varmet opp ved 110 °C i 8 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (75 ml). Det organiske lag ble ekstrahert med EtOAc (5 x 100 ml). De kombi-
nerte organiske lag ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning (200 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Den gjenværende sorte olje ble behandlet med Et20 (50 ml) og soni-kert. Oppløsningen ble så behandlet med HCl (1 M i Et20/ 100 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Det resulterende mørkerosa, faste stoff (7,04 g, 24,1 mmol) ble fjernet ved filtrering fra oppløsning og lagret under anaerobe betingelser
ved 0 °C før bruk. <1>H-NMR (DMSO-d6) 8 2,41 (s, 3 H) , 2,78 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 4,93 (br s, 2 H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 5,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,99 (q, J = 4,8 Hz, 1 H).
A6. Generell fremgangsmåte for syntese av aniliner fra hydroksyaniliner ved hjelp av N- beskyttelse, nukleofil, aromatisk substitusjon og avbeskyttelse. Syntese av 4-( 2-( N- metylkarbamoyl)- 4- pyridyloksy)- 2- kloranilin
Trinn 1: Syntese av 3- klor- 4-( 2, 2, 2- trifluoracetylamino) fenol
Jern (3,24 g, 58,00 mmol ble tilsatt til TFA (200 ml) under omrøring. Til denne oppslemmingen ble det tilsatt 2-klor-4-nitrofenol (10,0 g, 58,0 mmol og trifluoreddiksyreanhydrid (20 ml). Denne grå oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 dager. Jernet ble filtrert fra oppløsningen, og det gjenværende materialet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende grå, faste stoff ble oppløst i vann (20 ml). Til den resulterende gule oppløsning ble det tilsatt en mettet NaHC03-oppløsning (50 ml). Det faste stoff som utfeltes fra opp-løsningen, ble fjernet. Filtratet ble sakte tilsatt natrium-bikarbonatoppløsning inntil produktet synlig skiltes fra opp-løsningen (bestemt ved å anvende en liten opparbeidelsesflaske). Den svakt grumsete, gule oppløsning ble ekstrahert med EtOAc
(3 x 125 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning (125 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. ^-NMR (DMS0-d6) indikerte et forhold på
1:1 mellom nitrofenolutgangsmaterialet og det påtenkte produkt 3-klor-4-(2 , 2 , 2-trifluoracetylamino)fenol. Råmaterialet ble tatt opp på det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2: Syntese av 4-( 2-( N- metylkarbamoyl)- 4- pyridyloksy)- 2-klorfenyl-( 2, 2, 2- trifluor) acetamid En oppløsning av urenset 3-klor-4-(2,2,2-trifluoracetylamino) fenol (5,62 g, 23,46 mmol) i tørt dimetylacetamid (50 ml) ble behandlet med kalium-tert.-butoksid (5,16 g, 45,98 mmol), og den brunsorte blanding ble omrørt ved romtemperatur inntil kolben var blitt avkjølt til romtemperatur. Den resulterende blanding ble behandlet med 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid (fremgangsmåte A2, trinn 3b; 1,99 g, 11,7 mmol) og varmet opp ved 100 °C under argon i 4 dager. Den sorte reaksjonsblanding ble avkjølt til romtemperatur og så helt over i kaldt vann (100 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 75 ml), og de kombinerte organiske lag ble konsentrert under redusert trykk. Den gjenværende brune olje ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (gradient fra 20 % EtOAc/pet.eter til 40 % EtOAc/pet.eter), hvorved man fikk 4-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy) -2 -klorf enyl (2,2, 2-trifluor)acetamid som et gult, fast stoff (8,59 g, 23,0 mmol).
Trinn 3: Syntese av 4-( 2-( N- metylkarbamoyl)- 4- pyridyloksy)- 2-kloranilin
En oppløsning av urenset 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-2-klorfenyl (2,2,2-trifluor)acetamid (8,59 g,
23,0 mmol) i tørt 4-diksan (20 ml) ble behandlet med en 1 N NaOH-oppløsning (20 ml). Denne brune oppløsning fikk stå med omrøring i 8 timer. Til denne oppløsningen ble det tilsatt EtOAc
(40 ml). Det grønne organiske lag ble ekstrahert med EtOAc (3 x 40 ml) , og oppløsningsmidlet ble konsentrert, hvorved man fikk 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-2-kloranilin som en grønn olje som størknet etter å ha stått (2,86 g, 10,30 mmol). ^-NMR
(DMSO-de) 6 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 5,51 (s, 2 H), 6,60 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 5,5, 2,6, Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,75 (q, J = 4,8, 1 H).
A7. Generell fremgangsmåte for avbeskyttelse av et acylert anilin. Syntese av 4- klor- 2- metoksy- 5-( trifluormetyl)-anilin
En suspensjon av 3-klor-6-(N-acetyl)-4-(trifluormetyl)-anisol (4,00 g, 14,95 mmol) i en 6 M HCl-oppløsning (24 ml) ble varmet opp ved reflukstemperatur i 1 time. Den resulterende opp-løsning fikk avkjøles til romtemperatur hvorunder den størknet svakt. Den resulterende blanding ble fortynnet med vann (20 ml) og så behandlet med en kombinasjon av fast NaOH og en mettet NaHC03-oppløsning inntil-oppløsningen ble basisk. Det organiske lag ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 50 ml) . De kombinerte organiske stoffer ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin som en brun olje (3,20 g, 14,2 mmol) . ^-NMR (DMSO-d6) 8 3,84 (s, 3 H), 5,30 (s, 2 H), 7,01 (s, 2 H).
A8. Generell fremgangsmåte for syntese av co- alkoksy- co-karboksyfenylaniliner. Syntese av 4-( 3-( N- metylkarbamoyl)- 4- metoksyfenoksy) anilin
Trinn 1: 4-( 3- metoksykarbonyl- 4- metoksyfenoksy)- 1- nitrobenzen
Til en oppløsning av 4-(3-karboksy-4-hydroksyfenoksy) - 1-nitrobenzen (fremstilt fra 2,5-dihydroksybenzosyre på en analog måte med den som er beskrevet i fremgangsmåte A13; trinn 1, 12 mmol) i aceton (50 ml) ble det tilsatt K2C03 (5 g) , og di-metylsulfat (3,5 ml). Den resulterende blanding ble varmet opp ved reflukstemperatur over natten og så avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en pute av celitt. Den resulterende opp-løsning ble konsentrert under redusert trykk, absorbert på Si02 og renset ved hjelp av kolonnekromatografi (50 % EtOAc/50 % heksan), hvorved man fikk 4-(3-metoksykarbonyl-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen som et gult pulver (3 g); smp. 115-118 °C.
Trinn 2. 4-( 3- karboksy- 4- metoksyfenoksy)- 1- nitrobenzen
En blanding av 4-(3-metoksykarbonyl-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (1,2 g) , KOH (0,33 g) og vann (5 ml) i MeOH
(45 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten og så varmet opp ved reflukstemperatur i 4 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann (50 ml), og vannblandingen ble gjort sur med en 1 N HCl-oppløsning. Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (50 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-(3-karboksy-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (1,04 g).
Trinn 3: 4-( 3-( N- metylkarbamoyl)- 4- metoksyfenoksy)- 1- nitrobenzen
Til en oppløsning av 4-(3-karboksy-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,50 g, 1,75 mmol) CH2C12 (12 ml) ble det tilsatt S0C12 (0,64 ml, 8,77 mmol) i porsjoner. Den resulterende oppløs-ning ble varmet opp ved reflukstemperatur i 18 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende gule faste stoff ble oppløst i CH2C12 (3 ml) , og så ble den resulterende oppløsning behandlet med en metylamin-oppløsning (2,0 M i THF, 3,5 ml, 7,02 mmol) i porsjoner (ADVARSEL: gassutvikling) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Den resulterende blanding ble behandlet med en 1 N NaOH-oppløs-ning og så ekstrahert med CH2C12 (25 ml). Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-(3-(N-metylkarbamoyl)-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen som et gult, fast stoff (0,50 g, 95 %).
Trinn 4: 4-( 3-( N- metylkarbamoyl)- 4- metoksyfenoksy) anilin
En oppslemming av 4-(3-(N-metylkarbamoyl)-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,78 g, 2,60 mmol) og 10 % Pd/C (0,20 g) i EtOH (55 ml) ble omrørt under 1 atm. H2 (ballong) i 2,5 dager og så filtrert gjennom en pute av celitt. Den resulterende opp-løsning ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-(3-(N-metylkarbamoyl)-4-metoksyfenoksy)anilin som et gråhvitt, fast Stoff (0,68 g, 96 %). TLC (0,1 % Et3N/99,9 % EtOAc), Rf 0,36.
A9. Generell fremgangsmåte for fremstilling av co- alkyl-ftalimidholdige aniliner. Syntese av 5-( 4- aminofenoksy)- 2- metylisoindolin- l, 3- dion
Trinn 1: Syntese av 5-( 4- nitrofenoksy)- 2- metylisoindolin- l, 3-dion
En oppslemming av 5-(4-nitrofenoksy)isoindolin-1,3-dion (A3, trinn 2; 1,0 g, 3,52 mmol) og NaH (0,13 g, 5,27 mmol) i DMF (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 timer og så behandlet med metyljodid (0,3 ml, 4,57 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten og så ble avkjølt til 0 °C og behandlet med vann (10 ml). De resulterende faste stoffer ble samlet opp og tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 5-(4-nitrofenoksy)-2-metylisoindolin-l,3-dion som et lysegult, fast stoff (0,87 g, 83 %). TLC (35 % EtOAc/65 % heksan), Rf 0,61.
Trinn 2: Syntese av 5-( 4- aminofenoksy)- 2- metylisoindolin- l, 3-dion
En oppslemming av nitrofenoksy-2-metylisoindolin-l,3-dion (0,87 g, 2,78 mmol) og 10 % Pd/C (0,10 g) i MeOH ble omrørt under 1 atm. H2 (ballong) over natten. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom en pute av celitt og konsentrert under redusert trykk. De resulterende gule, faste stoffer ble oppløst i EtOAc (3 ml) og filtrert gjennom en plugg av Si02 (60 % EtOAc/40 % heksan), hvorved man fikk 5-(4-aminofenoksy)-2-metylisoindolin-l, 3-dion som et gult, fast stoff (0,67 g, 86 %). TLC (40 % EtOAc/60 % heksan), Rf 0,27.
A10. Generell fremgangsmåte for syntese av oo- karbamoyl-arylaniliner gjennom omsetning av co- alkoksykarbonyl-arylforløpere med aminer. Syntese av 4-( 2-( N-( 2-morfolin- 4- yletyl) karbamoyl) pyridyloksy) anilin
Trinn 1: Syntese av 4- klor- 2-( N-( 2- morfolin- 4- yletyl) karbamoyl)-pyridin
Til en oppløsning av metyl-4-klorpyridin-2-karboksylat-HCl-salt (fremgangsmåte A2, trinn 2; 1,01 g, 4,86 mmol) i THF (20 ml) ble det tilsatt 4-(2-aminoetyl)morfolin (2,55 ml,
19,4 mmol) dråpevis, og den resulterende oppløsning ble varmet opp ved reflukstemperatur i 20 timer, avkjølt til romtemperatur
og behandlet med vann (50 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (50 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-klor-2-(N-(2-morfolin-4 -yletyl)karbamoyl)pyridin som en gul olje (1,25 g, 95 %). TLC (10 % MeOH/90 % EtOAc), Rf 0,50.
Trinn 2: Syntese av 4-( 2-( N-( 2- morfolin- 4- yletyl) karbamoyl)-pyridyloksy) anilin En oppløsning 4-aminofenol (0,49 g, 4,52 mmol) og kalium-tert.-butoksid (0,53 g, 4,75 mol) i DMF (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble så sekvensvis behandlet med 4-klor-2-(N-(2-morfolin-4-yletyl)karbamoyl)pyridin (1,22 g, 4,52 mmol) og K2C03 (0,31 g, 2,26 mmol). Den resulterende blanding ble varmet opp ved 75 °C over natten, avkjølt til romtemperatur og separert mellom EtOAc (25 ml) og en mettet NaCl-oppløsning (25 ml). Vannlaget ble tilbakeekstrahert med EtOAc (25 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning (3 x 25 ml) og konsentrert under redusert trykk. De resulterende brune, faste stoffer ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (58 g, gradient fra 100 % EtOAc til 25 % MeOH/75 % EtOAc), hvorved man fikk 4-(2-N-(2-morfolin-4-yletyl)-karbamoyl)pyridyloksy)anilin (1,0 g, 65 %). TLC (10 % MeOH/90 % EtOAc), Rf 0,32. All. Generell fremgangsmåte for reduksjon av nitroarener til arylaminer '
En oppslemming av 4-(3-arboksyfenoksy)-1-nitrobenzen (5,38 g, 20,7 mmol) og 10 % Pd/C (0,50 g) i MeOH (120 ml) ble omrørt under en H2-atmosfære (ballong) i 2 dager. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom en pute av celitt og så konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-(3-karboksyfenoksy)anilin som et brunt, fast stoff (2,26 g, 48 %). TLC (10 % MeOH/90 % CH2C12) , Rf 0,44 ("streaking").
A12. Generell fremgangsmåte for syntese av isoindolinon-holdige aniliner
Trinn 1: Syntese av 5- hydroksyisoindolin- l- on
Til en oppløsning av 5-hydroksyftalimid (19,8 g,
121 mmol) i AcOH (500 ml) ble det sakte tilsatt sinkstøv (47,6 g, 729 mmol) i porsjoner, og så ble blandingen varmet opp ved reflukstemperatur i 40 minutter, filtrert varm og konsentrert under redusert trykk. Reaksjonen ble gjentatt i den samme skala, og den kombinerte oljerest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (1,1 kg Si02; gradient fra 60 % EtOAc/40 % heksan til 25 % MeOH/75 % EtOAc), hvorved man fikk 5-hydroksyisoindolin-l-on (3,77 g). TLC (100 % EtOAc), Rf 0,17; HPLC ES-MS m/z 150 ( (M + H)+) .
Trinn 2. Syntese av 4-( l- isoindolinon- 5- yloksy)- 1- nitrobenzen
Til en oppslemming av NaH (0,39 g, 16,1 mmol) i DMF ved 0 °C ble det tilsatt 5-hydroksyisoindolin-l-on (2,0 g, 13,4 mmol) 1 porsjoner. Den resulterende oppslemming fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 4 5 minutter, og så ble 4-fluor-l-nitrobenzen tilsatt, og blandingen ble så varmet opp ved 70 °C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og behandlet med vann dråpevis inntil det ble dannet en utfelling. De resulterende faste stoffer ble samlet opp, hvorved man fikk (4-(1-isoindolinon-5-yloksy)-1-nitrobenzen som et mørkegult, fast stoff (3,23 g, 89 %) . TLC (100 % EtOAc), Rf 0,35.
Trinn 3. Syntese av 4-( l- oksoisoindolin- 5- yloksy) anilin
En oppslemming av 4-(l-isoindolinon-5-yloksy)-1-nitrobenzen (2,12 g, 7,8 mmol) og 10 % Pd/C (0,20 g) i EtOH (50 ml) ble omrørt under en H2-atmosfære (ballong) i 4 timer og så filtrert gjennom en pute av celitt. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-(l-oksoisoindolin-5-yloksy)anilin som et mørkegult, fast stoff. TLC (100 % EtOAc), Rf . 0,15.
A13. Generell fremgangsmåte for syntese av co- karbamoyl-aniliner via EDCImediert amiddannelse, etterfulgt av nitroarenreduksjon. Syntese av 4-( 3- N- metylkarbamoyl-fenoksy) anilin
Trinn 1: Syntese av 4-( 3- etoksykarbonylfenoksy- 1- nitrobenzen
En blanding av 4-fluor-1-nitrobenzen (16 ml, 150 mmol), etyl-3-hydroksybenzoat (25 g, 150 mmol) og K2C03 (41 g, 300 mmol) i DMF (125 ml) ble varmet opp ved reflukstemperatur over natten, avkjølt til romtemperatur og behandlet med vann (250 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (3 x 150 ml). De kombinerte organiske faser ble sekvensvis vasket med vann (3 x 100 ml) og en mettet NaCl-oppløsning (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (10 % EtOAc/90 % heksan), hvorved man fikk 4-(3-etoksykarbonylfenoksy)-1-nitrobenzen som en olje (38 g).
Trinn 2: Syntese av 4-( 3- karboksyfenoksy)- 1- nitrobenzen
Til en kraftig omrørt blanding av 4-(3-etoksykarbonylfenoksy) -1-nitrobenzen (5,14 g, 17,9 mmol) i en oppløsning (75 ml) av THF og vann i forholdet 3:1 ble det tilsatt en opp-løsning LiOH»H20 (1,50 g, 35,8 mmol) i vann (36 ml). Den resulterende blanding ble varmet opp ved 50 °C over natten og så avkjølt til romtemperatur, konsentrert under redusert trykk og regulert til pH 2 med en 1 M HCl-oppløsning. De resulterende lysegule, faste stoffer ble fjernet ved filtrering og vasket med heksan, hvorved man fikk 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzen (4,40 g, 95 %).
Trinn 3: Syntese av 4-( 3-( N- metylkarbamoyl) fenoksy)- 1- nitrobenzen En blanding av 4-(3-karboksyfenoksy)<1>1-nitrobenzen (3,72 g, 14,4 mmol), EDCI«HC1 (3,63 g, 18,6 mmol), N-metylmorfolin (1,6 ml, 14,5 mmol) og metylamin (2,0 M i THF, 8 ml, 16 mmol) i CH2C12 (45 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i EtOAc (50 ml), og den resulterende blanding ble ekstrahert med en 1 M HCl-oppløsning (50 ml). Vannlaget ble tilbakeekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning (50 ml) , tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-(3-(N-metylkarbamoyl) f enoksy) -1-nitrobenzen som en olje (1,89 g).
Trinn 4: Syntese av 4-( 3-( N- metylkarbamoyl) fenoksy) anilin
En oppslemming av 4-(3-(N-metylkarbamoyl)fenoksy)-1-nitrobenzen (1,89 g, 6,95 mmol) og 5 % Pd/C (0,24 g) i EtOAc (20 ml) ble omrørt under en H2-atmosfære (ballong) over natten. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom en pute av celitt og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (5 % MeOH/95 % CH2C12) . Den resulterende olje størknet under vakuum over natten, hvorved man fikk 4-(3-(N-metylkarbamoyl)fenoksy)anilin som et gult, fast stoff
(0,95 g, 56 %) .
A14. Generell fremgangsmåte for syntese av co- karbamoyl-aniliner via EDCimediert amiddannelse, etterfulgt av nitroarenreduksjon. Syntese av 4- 3-( 5- metylkarbamoyl)-pyridyloksy) anilin
Trinn 1; Syntese av 4-( 3-( 5- metoksykarbonyl) pyridyloksy)- 1-nitrobenzen
Til en oppslemming av NaH (0,63 g, 26,1 mmol) i DMF (20 ml) ble det tilsatt en oppløsning av metyl-5-hydroksy-nikotinat (2,0 g, 13,1 mmol) i DMF (10 ml). Den resulterende blanding ble tilsatt til en oppløsning av 4-fluornitrobenzen (1,4 ml, 13,1 mmol) i DMF (10 ml), og den resulterende blanding ble varmet opp ved 70 °C over natten, avkjølt til romtemperatur og behandlet med MeOH (5 ml), etterfulgt av vann (50 ml). Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (100 ml). Den organiske fase ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (30 % EtOAc/70 % heksan), hvorved man fikk 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy)-1-nitrobenzen (0,60 g).
Trinn 2: Syntese av 4-( 3-( 5- metoksykarbonyl) pyridyloksy) anilin
En oppslemming av 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy)-1-nitrobenzen (0,60 g, 2,20 mmol) og 10 % Pd/C i MeOH/EtOAc ble omrørt under en H2-atmosfære (ballong) i 72 timer. Den resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (gradient fra 10 % EtOAc/90 % heksan til 30 % EtOAc/70 % heksan til 50 % EtOAc/50 % heksan), hvorved man fikk 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy) anilin (0,28 g, 60 %) . ^-NMR (CDC13) 8 3,92 (s, 3 H), 6,71 (d, 2 H), 6,89 (d, 2 H), 7,73 (, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,87 (d, 1 H) .
A15. Syntese av et anilin via elektrofil nitrering, etterfulgt av reduksjon. Syntese av 4-( 3- metylsulfamoyl-fenoksy) anilin
Trinn 1. Syntese av N- metyl- 3- brombenzensulfonamid
Til en oppløsning av 3-brombenzensulfonylklorid (2,5 g, 11,2 mmol) i THF (15 ml) ved 0 °C ble det tilsatt metylamin (2,0 M i THF, 28 ml, 56 mmol). Den resulterende oppløsning fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt ved romtemperatur over natten. Den resulterende blanding ble separert mellom EtOAc (25 ml) og en 1 M HCl-oppløsning (25 ml). Vannfasen ble tilbakeekstrahert med EtOAc (2 x 25 ml). De kombinerte organiske faser ble sekvensvis vasket med vann (2 x 25 ml) og en mettet NaCl-oppløsning (25 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk N-metyl-3-brombenzensulfonamid som et hvitt, fast stoff (2,8 g, 99 %) .
Trinn 2: Syntese av 4-( 3-( N- metylsulfamoyl) fenyloksy) benzen
Til en oppslemming av fenol (1,9 g, 20 mmol), K2C03 (6,0 g, 40 mmol) og Cul (4 g, 20 mmol) i DMF (25 ml) ble det tilsatt N-metyl-3-brombenzensulfonamid (2,5 g, 10 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved reflukstemperatur over natten, avkjølt til romtemperatur og separert mellom EtOAc (50 ml) og en 1 N HCl-oppløsning (50 ml). Vannlaget ble tilbakeekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De kombinerte organiske faser ble sekvensvis vasket med vann (2 x 50 ml) og en mettet NaCl-oppløsning (50 ml) , tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Restoljen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (30 % EtOAc/70 % heksan), hvorved man fikk 4-(3-(N-metylsulfamoyl) f enyloksy) benzen (0,30 g).
Trinn 3; Syntese av 4-( 3-( N- metylsulfamoyl) fenyloksy)- 1- nitrobenzen
Til en oppløsning av 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloksy)-benzen (0,30 g, 1,14 mmol) i TFA (6 ml) ved -10 °C ble tilsatt NaN02 (0,097 g, 1,14 mmol) i porsjoner i løpet av 5 minutter. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved -10 °C i 1 time og fikk så varmes opp til romtemperatur og ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble separert mellom EtOAc (10 ml) og vann (10 ml). Den organiske fase ble sekvensvis vasket med vann (10 ml) og en mettet NaCl-oppløsning (10 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-(3-(N-metylsulfamoyl)-fenyloksy)-1-nitrobenzen (0,20 g). Dette materialet ble ført videre til neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 4. Syntese av 4-( 3-( N- metylsulfamoyl) fenyloksy) anilin
En oppslemming av 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloksy)-1-nitrobenzen (0,30 g) og 10 % Pd/C (0,030" g) i EtOAc (20 ml) ble omrørt under en H2-atmosfære (ballong) over natten. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom en pute av celitt. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (30 % EtOAc/70 % heksan), hvorved man fikk 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloksy)anilin (0,070 g).
A16 . Modifikasjon av eo- ketoner. Syntese 4-( 4-( 1- ( N- metoksy) -
iminoetyl) fenoksyanilin- HCl- salt
Til en oppslemming av 4-(4-acetylfenoksy)anilin-HCl-salt) (fremstilt på en analog måte med fremgangsmåte A13, trinn 4; 1,0 g, 3,89 mmol) i en blanding av EtOH (10 ml) og pyridin (1,0 ml) ble det tilsatt O-metylhydroksylamin-HCl-salt (0,65 g, 7,78 mmol, 2,0 ekv.). Den resulterende oppløsning ble varmet opp ved reflukstemperatur i 30 minutter, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. De resulterende faste stoffer ble triturert med vann (10 ml) og vasket med vann, hvorved man fikk 4-(4-(1-(N-metoksy)iminoetyl)fenoksyanilin-HCl-salt som et gult fast stoff (0,85 g). TLC (50 % EtOAc/50 % pet.eter), Rf 0,78; Hl-NMR (DMSO-d6) 8 3, 90 (s, 3 H) , 5,70 (s, 3 H) ; HPLC-MS m/z 257 ( (M + H) +) . A17. Syntese av N-( co- silyloksyalkyl) amider. Syntese av 4-( 4-( 2-( N-( 2- triisopropylsilyloksy) etylkarbamoyl) pyridyl-oksyanilin
Trinn 1: 4- klor- N-( 2- triisopropylsilyloksy) etylpyridin- 2-karboksamid
Til en oppløsning av 4-klor-N-(2-hydroksyetyl)pyridin-2-karboksamid (fremstilt på en analog måte med fremgangsmåte A2, Trinn 3b; 1,5 g, 7,4 mmol) i vannfritt DMF (7 ml) ble det tilsatt triisopropylsilylklorid (1,59 g, 8,2 mmol, 1,1 ekv.) og imidazol (1,12 g, 16,4 mmol, 2,2 ekv.). Den resulterende gule oppløsning ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og ble så konsentrert under redusert trykk. Resten ble separert mellom vann (10 ml) og EtOAc (10 ml). Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-klor-2-(N-(2-triisopropylsilyloksy)etyl)pyridinkarboksamid som en oransje olje (2,32 g, 88 %). Dette materialet ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2: 4-( 4-( 2-( N-( 2- triisopropylsilyloksy) etylkarbamoyl)-pyridyloksyanilin
Til en oppløsning av 4-hydroksyanilin (0,70 g,
6,0 mmol) i vannfritt DMF (8 ml) ble det tilsatt kalium-tert.-butoksid (0,67 g, 6,0 mmol, 1,0 ekv.) i én porsjon, noe som forårsaket en eksoterm. Da denne blandingen var blitt avkjølt til romtemperatur, ble en oppløsning av 4-klor-2-(N-(2-triisopropylsilyloksy)etyl)pyridinkarboksamid (2,32 g, 6 mmol, 1 ekv.) i DMF (4 ml) tilsatt, etterfulgt av K2C03 (0,42 g, 3,0 mmol,
0,50 ekv.). Den resulterende blanding ble varmet opp ved 80 °C over natten. En ytterligere porsjon kalium-tert.-butoksid
(0,34 g, 3 mmol, 0,5 ekv.) ble så tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80 °C i ytterligere 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 0 °C med et is-vannbad, og så ble vann (ca. 1 ml) sakte tilsatt dråpevis. De organiske lag ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning (2 0 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Den brune oljerest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (Si02; 30 % EtOAc/70 % pet.eter), hvorved man fikk 4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloksy)etylkarbamoyl)-pyridyloksyanilin som en klar, lysebrun olje (0,99 g, 38 %).
A18. Syntese av 2- pyridinkarboksylatestere via oksidasjon av 2- metylpyridiner. Syntese av 4-( 5-( 2- metoksykarbonyl)-pyridyloksy) anilin
Trinn 1: 4-( 5-( 2- metyl) pyridyloksy)- 1- nitrobenzen
En blanding av 5-hydroksy-2-metylpyridin (10,0 g,
91,6 mmol), 1-fluor-4-nitrobenzen (9,8 ml, 91,6 mmol, 1,0 ekv.), K2C03 (25 g, 183 mmol, 2,0 ekv.) i DMF (100 ml) ble varmet opp ved reflukstemperatur over natten. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med vann (200 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble sekvensvis vasket med vann (2 x 100 ml) og en mettet NaCl-oppløsning (100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-(5-(2-metyl)pyridyloksy)-1-nitrobenzen som et brunt, fast stoff (12,3 g).
Trinn 2: Syntese av 4-( 5-( 2- metoksykarbonyl) pyridyloksy)- 1-nitrobenzen En blanding av 4-(5-(2-metyl)pyridyloksy)-1-nitrobenzen (1,70 g, 7,39 mmol) og seleniumdioksid (2,50 g, 22,2 mmol, 3,0 ekv.) i pyridin (20 ml) ble varmet opp ved reflukstemperatur i 5 timer og så avkjølt til romtemperatur. Den resulterende oppslemming ble filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i MeOH (100 ml). Oppløsningen ble behandlet med en konsentrert HCl-oppløsning (7 ml), så varmet opp ved reflukstemperatur i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble separert mellom EtOAc (50 ml) og en 1 N NaOH-oppløsning (50 ml). Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble sekvensvis vasket med vann (2 x 50 ml) og en mettet NaCl-oppløsning (50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (SI02; 50 % EtOAc/50 % heksan), hvorved man fikk 4-(5-(2-metoksykarbonyl) pyridyloksy) -1-nitrobenzen (0,70 g).
Trinn 3: Syntese av 4-( 5-( 2- metoksykarbonyl) pyridyloksy) anilin
En oppslemming av 4-(5-(2-metoksykarbonyl)pyridyloksy)-1-nitrobenzen (0,50 g) og 10 % Pd/C (0,050 g) i en blanding av EtOAc (20 ml) og MeOH (5 ml) ble plassert under en H2-atmosfære (ballong) over natten. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom en pute av celitt, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (Si02; 70 % EtOAc/30 % heksan), hvorved man fikk 4-(5-(2-metoksykarbonyl)pyridyloksy)anilin (0,40 g).
A19. Syntese av co- sulfonylfenylaniliner. Syntese av 4-( 4-metylsulfonylfenoksy) anilin
Trinn 1: 4-( 4- metylsulfonylfenoksy)- 1- nitrobenzen
Til en oppløsning av 4-(4-metyltiofenoksy)-1-nitrobenzen (2,0 g, 7,7 mmol) i CH2C12 (75 ml) ved 0 °C ble det sakte tilsatt m-CPBA (57-86 %, 4,0 g), og reaksjonsblåndingen ble om-rørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblåndingen ble behandlet med en 1 N NaOH-oppløsning (25 ml). Det organiske lag ble sekvensvis vasket med en 1 N NaOH-oppløsning (25 ml), vann (25 ml) og en mettet NaCl-oppløsning (25 ml), tørket (MgSOj og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 4-(4-metyl-sulf onylf enoksy) -1-nitrobenzen som et fast stoff (2,1 g).
Trinn 2: 4-( 4- metylsulfonylfenoksy)- 1- anilin
4-(4-metylsulfonylfenoksy)-1-nitrobenzen ble redusert til anilinet på en analog måte med den som er beskrevet i fremgangsmåte A18, trinn 3.
B. Syntese av ureaforløpere
Bl. Generell fremgangsmåte for syntese av isocyanater fra aniliner under anvendelse av CDI. Syntese av 4- brom- 3-( trifluormetyl) fenylisocyanat
Trinn 1: Syntese av 4- brom- 3-( trifluormetyl) anilin- HCl- salt
Til en oppløsning av 4-brom-3-(trifluormetyl)anilin (64 g, 267 mmol) i Et20 (500 ml) ble det tilsatt en HCl-oppløs-ning (1 M i Et20; 3 00 ml) dråpevis, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende rosa-hvite utfelling ble fjernet ved filtrering og vasket med Et20 (50 ml), hvorved man fikk 4-brom-3-(trifluormetyl)anilin-HCl-salt (73 g, 98 %).
Trinn 2: Syntese av 4- brom- 3-( trifluormetyl) fenylisocyanat
En suspensjon av 4-brom-3-(trifluormetyl)anilin-HCl-salt (36,8 g, 133 mmol) i toluen (278 ml) ble behandlet dråpevis med triklormetylklorformiat, og den resulterende blanding ble varmet opp ved reflukstemperatur i 18 timer. Den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble behandlet med toluen (500 ml) og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble behandlet med CH2C12 (500 ml) og så konsentrert under redusert trykk. Fremgangsmåten for behandling/konsentrering av CH2C12 ble gjentatt, og resulterende ravgul olje ble lagret ved -20 °C i 16 timer, hvorved man fikk 4-brom-3-(trifluormetyl) f enylisocyanat som et gyllenbrunt, fast stoff (35,1 g, 86 %) . GC-MS m/z 265 (M+) .
C. Fremgangsmåter for ureadannelse
Cia. Generell fremgangsmåte for syntese av ureaforbindelser ved omsetning av et isocyanat med et anilin. Syntese av N-( 4- klor- 3-( trifluormetyl) fenyl)- N'-( 4-( 2-( N- metylkarbamoyl) - 4- pyridyloksy) fenyl) urea
En oppløsning av 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat (14,60 g, 65,90 mmol) i CH2C12 (35 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin (fremgangsmåte A2, trinn 4; 16,0 g, 65,77 mmol) i CH2C12 (35 ml) ved 0 °C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. De resulterende gule, faste stoffer ble fjernet ved filtrering, så vasket med CH2C12 (2 x 30 ml) og tørket under redusert trykk (ca. 1 mmHg), hvorved man fikk N-(4-klor-3-(trifluormetyl) fenyl)-N1-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-fenyl)urea som et gråhvitt, fast stoff (28,5 g, 93 %); smp 207-209 °C; """H-NMR (DMSO-d6) 8 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3 H) , 7,16 (m, 3 H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,62 (m, 4 H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,77 (br d, 1 H), 8,99 (s, 1 H) , 9,21 (s, 1 H); HPLC ES-MS m/z 465 ((M + H)+) . Clb. Generell fremgangsmåte for syntese av ureaforbindelser ved omsetning av et isocyanat med et anilin. Syntese av N-( 4- brom- 3-( trifluormetyl) fenyl)- N'-( 4-( 2-( N- metylkarbamoyl) - 4- pyridyloksy) fenyl) urea
En oppløsning av 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat (fremgangsmåte Bl, trinn 2; 8,0 g, 30,1 mmol) i CH2C12 (80 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy) anilin (fremgangsmåte A2, trinn 4; 7,0 g, 28,8 mmol) i CH2C12 (40 ml) ved 0 °C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. De resulterende gule, faste stoffer ble fjernet ved filtrering og så vasket med CH2C12 (2 x 50 ml) og tørket under redusert trykk (ca. 1 mmHg) ved 40 °C, hvorved man fikk N-(4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea som et lysegult, fast stoff (13,2 g, 90 %) ; smp. 203-205 °C; Hl-NMR (DMSO-d6) 8 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 7,16 (m, 3 H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,58 (m, 3 H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,77 (br d, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H) ; HPLC ES-MS m/z 509 ((M+H)+) . Clc. Generell fremgangsmåte for syntese av ureaforbindelser ved omsetning av et isocyanat med et anilin. Syntese av N-( 4- klor- 3-( trifluormetyl) fenyl)-N'-( 2- metyl- 4-( 2-( N-metylkarbamoyl)( 4- pyridyloksy)) fenyl) urea
En oppløsning av 2-metyl-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloksy))anilin (fremgangsmåte A5; 0,11 g, 0,45 mmol) i CH2C12 (1 ml) ble behandlet med Et3N (0,16 ml) og 4-klor-3-(trifluormetyl) f enylisocyanat (0,10 g, 0,45 mmol). Den resulterende brune oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 6 dager og ble så behandlet med vann (5 ml). Vannlaget ble tilbakeekstrahert med EtOAc (3 x 5 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(2-metyl-4-(2-(N-metylkarbamoyl) (4-pyridyloksy))fenyl)urea som en brun olje (0,11 g,
0,22 mmol). <X>H-NMR (DMS0-d6) 8 2,27 (s, 3 H) , 2,77 (d, J =
4.8 Hz, 3 H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J =
2.9 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 5,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J =
2,6 Hz, 1 H), 7,62 (ca. d, J = 2,6 Hz, 2 H), 7,84 (d, J =
8,8 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz,
1 H), 8,78 (q, J = 5,2, 1 H), 9,52 (s, 1 H); HPLC ES-MS m/z 479
((M + H)<+>) .
Cld. Generell fremgangsmåte for syntese av ureaforbindelser ved omsetning av et isocyanat med et anilin. Syntese av N-( 4- klor- 3-( trifluormetyl) fenyl)- N'-( 4- aminofenyl) urea
Til en oppløsning av 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat (2,27 g, 10,3 mmol) i CH2C12 (308 ml) ble det tilsatt p-fenylendiamin (3,32 g, 30,7 mmol) i én del. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, behandlet med CH2C12 (100 ml) og konsentrert under redusert trykk. De resulterende rosa, faste stoffer ble oppløst i en blanding av EtOAc (110 ml) og MeOH (15 ml), og den klare oppløsning ble vasket med en 0,05 N HCl-oppløsning. Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk urent N-(4-klor-3-(trifluormetyl) fenyl) -N' - (4-aminof enyl) urea (3,3 g). TLC (100 % EtOAc), Rf 0,72.
Cle. Generell fremgangsmåte for syntese av ureaforbindelser ved omsetning av et isocyanat med et anilin. Syntese av N-( 4- klor- 3-( trifluormetyl) fenyl)- N1-( 4- etoksykarbonyl-fenyl) urea
Til en oppløsning av etyl-4-isocyanatobenzoat (3,14 g, 16,4 mmol) i CH2C12 (30 ml) ble det tilsatt 4-klor-3-(trifluor-■ metyDanilin (3,21 g, 16,4 mmol), og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Den resulterende oppslemming ble fortynnet med CH2C12 (50 ml) og filtrert, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N<1->(4-etoksykarbonylfenyl)urea som et hvitt, fast stoff (5,93 g, 97 %). TLC (40 % EtOAc/60 % heksan), Rf 0,44.
Cif. Generell fremgangsmåte for syntese av ureaforbindelser ved omsetning av et isocyanat med et anilin. Syntese av N-( 4- klor- 3-( trifluormetyl) fenyl)- N'-( 3- karboksyfenyl)-urea
Til en oppløsning av 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat (1,21 g, 5,46 mmol) i CH2C12 (8 ml) ble det tilsatt 4-(3-karboksyfenoksy)anilin (fremgangsmåte All; 0,81 g, 5,76 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten og så behandlet med MeOH (8 ml) og omrørt i ytterligere 2 timer. Den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk. De resulterende brune, faste stoffer ble triturert med en oppløsning av EtOAc og heksan i forholdet 1:1, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-karboksyfenyl)-urea som et gråhvitt, fast stoff (1,21 g, 76 %).
C2a. Generell fremgangsmåte for ureaforbindelseryntese ved omsetning av et anilin med N, N'- karbonyldiimidazol, etterfulgt av tilsetning av et andre anilin. Syntese av N-( 2- metoksy- 5-( trifluormetyl) fenyl)- N1-( 4-( 2-( N-metylkarbamoyl)- 4- pyridyloksy) fenyl) urea
Til en oppløsning av 2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin (0,15 g) i vannfritt CH2C12 (15 ml) ved 0 °C ble det tilsatt CDI (0,13 g). Den resulterende oppløsning fikk varmes opp til romtemperatur i løpet av 1 time, ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ble så behandlet med 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin (0,18 g). Den resulterende gule oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer og ble så behandlet med H20 (125 ml). Den resulterende vandige blanding ble ekstrahert med EtOAc (2 x 150 ml). De kombinerte organiske stoffene ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning (100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble triturert (90 %
EtOAc/10 % heksan). De resulterende hvite, faste stoffer ble samlet opp ved filtrering og vasket med EtOAc. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og restoljen ble renset ved kolonnekromatografi (gradient fra 33 % EtOAc/67 % heksan til 50 % EtOAc/50 % heksan til 100 % EtOAc), hvorved man fikk N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea som et lyst, gyllenbrunt, fast stoff (0,098 g, 30 %) . TLC (100 % EtOAc), Rf 0,62; """H-NMR (DMSO-d6)
8 2,76 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 7,1-7,6 og 8,4-8,6 (m, 11 H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 9,55 (s, 1 H); FAB-MS m/z 461 ( (M + H) +) . C2b. Generell fremgangsmåte for ureaforbindelseryntése ved omsetning av et anilin med N, N'- karbonyldiimidazol, etterfulgt av tilsetning av et andre anilin. Symmetriske ureaforbindelser som biprodukter av en N, N'- karbonyldiimidazol- reaksjonsprosedyre. Syntese av bis( 4-( 2-( N- metylkarbamoyl)- 4- pyridyloksy) fenylurea
Til en omrørt oppløsning av 3-amino-2-metoksykinolin (0,14 g) i vannfritt CH2C12 (15 ml) ved 0 °C ble det tilsatt CDI (0,13 g). Den resulterende oppløsning fikk varmes opp til romtemperatur i løpet av 1 time og ble så omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende blanding ble behandlet med 4-(2(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin (0,18 g). Den resulterende gule oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer og ble så behandlet med vann (125 ml). Den resulterende vandige blanding ble ekstrahert med EtOAc (2 x 150 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning (100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble triturert (90 % EtOAc/10 % heksan). De resulterende hvite, faste stoffer ble samlet opp ved filtrering og vasket med EtOAc, hvorved man fikk bis(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy) f enyl) urea (0,081 g, 44 %). TLC (100 % EtOAc), Rf 0,50; Hl-NMR (DMSO-ds) 8 2,76 (d, J = 5,1 Hz, 6 H) , 7,1-7,6 (m, 12 H) , 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 8,86 (s,
2 H) ; HPLC ES-MS m/z 513 ( (M + H)+) .
C2c. Generell fremgangsmåte for syntese av ureaforbindelser ved omsetning av et isocyanat med et anilin. Syntese av N-( 2- metoksy- 5-( trifluormetyl) fenyl- N'-( 4-( 1, 3- dikso-soindolin- 5- yloksy) fenyl) urea
Til en omrørt oppløsning av 2-metoksy-5-(trifluormetyl) f enylisocyanat (0,10 g, 0,47 mmol) i CH2C12 (1,5 ml) ble det tilsatt 5-(4-aminofenoksy)isoindolin- 1,3-dion (fremgangsmåte A3, trinn 3; 0,12 g, 0,47 mmol) i én porsjon. Den resulterende blanding ble omrørt i 12 timer og ble så behandlet med CH2C12 (10 ml) og MeOH (5 ml). Den resulterende blanding ble sekvensvis vasket med en 1 N HCl-oppløsning (15 ml) og en mettet NaCl-oppløsning (15 ml) , tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)-fenyl-N<1->(4-(1,3-dioksoisoindolin-5-yloksy)fenyl)urea som et hvitt, fast stoff (0,2 g, 96 %). TLC (70 % EtOAc/30 % heksan), Rf 0,50; <X>H-NMR (DMS0-d6) 8 3,95 (s, 3 H) , 7,31-7,10 (m, 6 H) , 7,57 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,53 (br s, 2 H), 9,57 (s, 1 H), 11,27 (br s, 1 H); HPLC ES-MS 472,0 ( (M + H)\ 100 %) . C2d. Generell fremgangsmåte for ureaforbindelseryntese ved omsetning av et anilin med N, N'- karbonyldiimidazol, etterfulgt av tilsetning av et andre anilin. Syntese av N-( 5-( tert.- butyl)- 2-( 2, 5- dimetylpyrrolyl) fenyl)- N'-( 4-( 2-( N- metylkarbamoyl)- 4- pyridyloksy) fenyl) urea Til en omrørt oppløsning av CDI (0,2lg, 1,3 0 mmol) i CH2C12 (2 ml) ble det tilsatt 5-(tert.-butyl)-2-(2,5-dimetylpyrrolyl) anilin (fremgangsmåte A4, trinn 2; 0,3 0 g, 1,24 mmol) i én porsjon. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og så ble 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-anilin (0,065 g, 0,267 mmol) tilsatt i én porsjon. Den resulterende blanding ble varmet opp ved 36 °C over natten og så avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (5 ml). Den resulterende blanding ble sekvensvis vasket med vann (15 ml) og en 1 N HCl-oppløsning (15 ml), tørket (MgS04) og filtrert gjennom en pute av silikagel (50 g), hvorved man fikk N-(5-(tert.-butyl)-2-(2,5-dimetylpyrrolyl)fenyl)-N"-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy) f enylurea som et gulaktig, fast stoff (0,033 g, 24 %). TLC (40 % EtOAc/60 % heksan), Rf 0,24; Hl-NMR-aceton-ds) 6 1,37 (s, 9 H), 1,89 (s, 6 H), 2,89 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 5,83 (s, 2 H), 6,87-7,20 (m, 6 H), 7,17 (dd, 1 H), 7,51-7,58 (m, 3 H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,80 (br S, 1 H) ; HPLC ES-MS 5 2 ( (M + H) \ 100 %) .
C3. Kombinatorisk fremgangsmåte for syntese av difenylurea-forbindelser under anvendelse av trifosgen
Ett av anilinene som skulle kobles, ble oppløst i dikloretan (0,10 M) . Denne oppløsningen ble tilsatt til en 8 ml flaske (0,5 ml) inneholdende dikloretan (1 ml). Til dette ble det tilsatt en bis(triklormetyl)karbonatoppløsning (0,12 M i dikloretan, 0,2 ml, 0,4 ekv.), etterfulgt av diisopropyletylamin
(0,35 M i dikloretan, 0,2 ml, 1,2 ekv.). Flasken ble lukket og varmet opp ved 80 °C i 5 timer og fikk så avkjøles til romtemperatur i ca. 10 timer. Det andre anilinet ble tilsatt (0,10 M i dikloretan, 0,5 ml, 1,0 ekv.), etterfulgt av diisopropyletylamin (0,35 M i dikloretan, 0,2 ml, 1,2 ekv.). Den resulterende blanding ble varmet opp ved 80 °C i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og behandlet med MeOH (0,5 ml). Den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk, og produktene ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC.
C4 . Generell fremgangsmåte for ureaforbindelseryntese ved omsetning av et anilin med fosgen, etterfulgt av tilsetning av et andre anilin. Syntese av N-( 2- metoksy- 5-( trifluormetyl) fenyl)-N1 -( 4-( 2-( N- metylkarbamoyl)- 4-pyridyloksy) fenyl) urea
Til en omrørt oppløsning av fosgen (1,9 M i toluen; 2,07 ml, 0,21 g, 1,30 mmol) i CH2C12 (20 ml) ved 0 °C ble det tilsatt vannfritt pyridin (0,32 ml), etterfulgt av 2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin (0,75 g). Den gule oppløsning fikk varmes opp til romtemperatur hvorunder det ble dannet en utfelling. Den gule blanding ble omrørt i 1 time og så konsentrert under redusert trykk. De resulterende faste stoffer ble behandlet med vannfritt toluen (20 ml), etterfulgt av 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin (fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte A2; 0,30 g), og den resulterende suspensjon ble varmet opp ved 80 °C i 20 timer og fikk så avkjøles til romtemperatur. Den resulterende blanding ble fortynnet med vann (100 ml) og ble så gjort basisk med en mettet NaHC03-oppløsning (2-3 ml) . Den basiske oppløsning ble ekstrahert med EtOAc (2 x 250 ml). De organiske lagene ble hver for seg vasket med en mettet NaCl-oppløsning, kombinert, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rosabrune rest ble oppløst i MeOH og absorbert på Si02 (100 g) . Kolonnekromatografi (300 g Si02; gradient fra 1 % Et3N/33 % EtOAc/66 % heksan til 1 % Et3N/99 % EtOAc til 1 % Et3N/20 % MeOH/79 % EtOAc) etterfulgt av konsentrering under redusert trykk ved 45 °C ga en varm, konsentrert EtOAc-oppløsning som ble behandlet med heksan (10 ml) for sakte å danne krystaller av N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea (0,44 g). TLC (1 % Et3N/99 % EtOAc), Rf 0,40.
D. Interomdannelse av ureaforbindelser
Dia. Omdannelse av co- aminofenylureaforbindelser til co-( aroylamino) fenylureaforbindelser. Syntese av N-( 4-klor- 3-(( trifluormetyl) fenyl)- N'-( 4-( 3- metoksykarbonyl f enyl ) karboksyaminofenyl) urea
Til en oppløsning av N-(4-klor-3-((trifluormetyl)-fenyl)-N<1->(4-aminofenyl)urea (fremgangsmåte Cld; 0,050 g, 1,52 mmol), monometylisoftalat (0,25 g, 1,38 mmol), HOBT»H20 (0,41 g, 3,03 mmol) og N-metylmorfoline (0,33 ml, 3,03 mmol) i DMF (8 mmoDble det tilsatt EDCI«HC1 (0,29 g, 1,52 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten, fortynnet med EtOAc (25 ml) og sekvensvis vasket med vann (25 ml) og en mettet NaHC03-oppløsning (25 ml) . Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. De resulterende faste stoffer ble triturert med en EtOAc-oppløsning (80 % EtOAc/20 % heksan), hvorved man fikk N-4-klor-3-((trifluormetyl) fenyl)-N'-(4-(3-metoksykarbonylfenyl)karboksyamino-fenyDurea (0,27 g, 43 %) ; smp. 121-122 °C; TLC (80 % EtOAc/20 % heksan), Rf 0,75) . Dlb. Omdannelse av co- karboksyf enyl ureaforbindelser til oo-( arylkarbamoyl) fenylureaforbindelser. Syntese av N-( 4-klor- 3-(( trifluormetyl) fenyl)- N'-( 4-( 3- metylkarbamoyl-fenyl) karbamoylfenyl) urea
Til en oppløsning av N-(4-klor-3-((trifluormetyl)-fenyl)-N'-(4-(3-metylkarbamoylfenyl)karboksyaminofenyl)urea (0,14 g, 0,48 mmol), 3-metylkarbamoylanilin (0,080 g,
0,53 mmol), HOBT»H20 (0,14 g, 1,07 mmol) og N-metylmorfolin (0,5 ml, 1,07 mmol) i DMF (3 ml) ved 0 °C ble det tilsatt EDCI»HC1 (0,10 g, 0,53 mmol). Den resulterende blanding fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Den resulterende blanding ble behandlet med vann (10 ml) og ekstrahert med EtOAc (25 ml). Den organiske fase ble konsentrert under redusert trykk. De resulterende gule, faste stoffer ble oppløst i EtOAc (3 ml) og så filtrert gjennom en pute av silikagel (17 g, gradient fra 70 % EtOAc/30 % heksan til 10 % MeOH/90 % EtOAc), hvorved man fikk N-(4-klor-3-((trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(3-metylkarbamoylfenyl)karbamoylfenyl)urea som et hvitt, fast stoff (0,097 g, 41 %); smp. 225-229 °C; TLC (100 % EtOAc), Rf 0,23 .
Dlc. Kombinatorisk fremgangsmåte for omdannelse av co-karboksyf enylureaf orbindelser til co- ( arylkarbamoyl) - fenylureaforbindelser. Syntese av N-( 4- klor- 3-(( trifluormetyl) fenyl) - N'-( 4-( N-( 3-( N-( 3- pyridyl) karbamoyl)-fenyl) karbamoyl) fenyl) urea
En blanding av N-(4-klor-3-((trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-karboksyfenyl)urea (fremgangsmåte Cif; 0,030 g, 0,067 mmol) og N-sykloheksyl-N'-(metylpolystyren)karbodiimid (55 mg) i 1,2-dikloretan (1 ml) ble behandlet med en oppløsning av 3-aminopyridin i CH2C12 (1 M; 0,074 ml, 0,074 mmol). (I tilfeller med uoppløselighet eller turbiditet ble en liten mengde DMSO også tilsatt.) Den resulterende blanding ble varmet opp ved 36 °C over natten. Turbide reaksjonsblandinger ble så behandlet med THF (1 ml), og oppvarming ble fortsatt i 18 timer. De resulterende blandinger ble behandlet med poly(4-(isocyanatometyl)styren) (0,040 g), og den resulterende blanding ble omrørt ved 36 °C i 72 timer, så avkjølt til romtemperatur og filtrert. Den resulterende oppløsning ble filtrert gjennom en plugg av silikagel (1 g). Konsentrering under redusert trykk ga N-(4-klor-3-((trifluormetyl) fenyl)-N1-(4-(N-(3-(N-(3-pyridyl)karbamoyl)fenyl)-karbamoyl)fenyl)urea (0,024 g, 59 %). TLC (70 % EtOAc/30 % heksan), Rf 0,12. D2 . Omdannelse av oo- karboalkoksyarylureaf orbindelser til to-karbamoylureaforbindelser. Syntese av N-( 4- klor- 3-(( trifluormetyl) fenyl)-N'-( 4-( 3- metylkarbamoylfenyl)-karboksyaminofenyl) urea
Til en prøve av N-(4-klor-3-((trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(3-karbometoksyfenyl)karboksyaminofenyl)urea (0,17 g,
0,34 mmol) ble det tilsatt metylamin (2 M i THF; 1 ml,
1,7 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten og så konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk N-(4-klor-3-((trifluormetyl)fenyl)-N<1->(4-(3-metylkarbamoylfenyl)karboksyaminofenyl)urea som et hvitt, fast stoff; smp. 247 °C; TLC (100 % EtOAc), Rf 0,35.
D3 . Omdannelse av co- karboalkoksyarylureaf orbindelser til co-karboksyarylureaforbindelser. Syntese av N-( 4- klor- 3-(( trifluormetyl) fenyl)- N'-( 4- karboksyfenyl) urea
Til en oppslemming av N-(4-klor-3-((trifluormetyl)-fenyl)-N<1->(4-etoksykarbonylfenyl)urea (fremgangsmåte Cle; 5,93 g, 15,3 mmol) i MeOH (75 ml) ble det tilsatt en vandig KOH-oppløsning (2,5 N, 10 ml, 23 mmol). Den resulterende blanding ble varmet opp ved reflukstemperatur i 12 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann (50 ml) og så behandlet med en 1 N HCl-oppløsning for å regulere pH til 2-3. De resulterende faste stoffer ble samlet opp og tørket under redusert trykk, hvorved man fikk N-(4-klor-3-((trifluormetyl)fenyl)-N<1->(4-karboksy-fenyl)urea som et hvitt fast stoff (5,05 g, 92 %). D4. Generell fremgangsmåte for omdannelse av co- alkoksy-estere til co- alkylamider. Syntese av N-( 4- klor- 3-(( trifluormetyl) fenyl)- N'-(( 4-( 3-( 5-( 2- dimetylamino-etyl) karbamoyl) pyridyl) oksyfenyl) urea
Trinn 1. Syntese av N-( 4- klor- 3-( trifluormetyl) fenyl)- N'-(( 4-( 3-( 5- karboksypyridyl) oksyfenyl) urea
N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-((4-(3-(5-metoksy-karbonylpyridyl)oksyfenyl)urea ble syntetisert fra 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat og 4-(3-(5-metoksykarbonylpyri-dyl) oksyanilin (fremgangsmåte A14, trinn 2) på en analog måte med fremgangsmåte Cia. En suspensjon av N-(4-klor-3-(trifluormetyl) fenyl)-N'-((4-(3-(5-metoksykarbonylpyridyl)oksyfenyl)urea
(0,26 g, 0,56 mmol) i MeOH (10 ml) ble behandlet med en oppløs-ning av KOH (0,14 g, 2,5 mmol) i vann (1 ml) og ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende blanding ble regulert til pH 5 med en 1 N HCl-oppløsning. Den resulterende utfelling ble fjernet ved filtrering og vasket med vann. De resulterende faste stoffer ble oppløst i EtOH (10 ml), og den resulterende oppløsning ble konsentrert under redusert trykk. EtOH-/konsen-treringsfremgangsmåten ble gjentatt to ganger, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-((4-(3-(5-karboksypyridyl)-oksyfenyl)urea (0,18 g, 71 %).
Trinn 2. Syntese av N-( 4- klor- 3-( trifluormetyl) fenyl)- N'-(( 4-( 3-( 5-( 2- dimetylaminoetyl) karbamoyl) pyridyl) oksyfenyl) urea
En blanding av N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-((4-(3-(5-karboksypyridyl)oksyfenyl)urea (0,050 g, 0,011 mmol), N,N-dimetyletylendiamin (0,22 mg, 0,17 mmol), HOBT (0,028 g, 0,17 mmol), N-metylmorfolin (0,035 g, 0,28 mmol) og EDCI«HC1 (0,032 g, 0,17 mmol) i DMF (2,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Den resulterende oppløsning ble separert mellom EtOAc (50 ml) og vann (50 ml). Den organiske fase ble vasket med vann (35 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i en minimal mengde CH2C12 (ca. 2 ml) . Den resulterende oppløsning ble behandlet dråpevis med Et20, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N1 -((4-(3-(5-(2-di-metylaminoetyl)karbamoyl)pyridyl)oksyfenyl)urea som en hvit utfelling (0,48 g, 84 %) . Hl-NMR (DMSO-d6) 8 2,10 (s, 6 H) , 3,26 (s, H), 7,03 (d, 2 H), 7,52 (d, 2 H), 7,60 (m, 3 H), 8,05 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,58 (t, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,90 (s,
1 H) , 9,14 (s, 1 H) ; HPLC ES-MS m/z 522 ((M + H)+) .
D5. Generell fremgangsmåte for avbeskyttelse av N- ( co-silyloksyalkyl) amider. Syntese av N-( 4- klor- 3-(( trifluormetyl) fenyl)- N'-( 4-( 4-( 2-( N-( 2- hydroksy) etyl-karbamoyl ) pyridyloksyfenyl) urea
Til en oppløsning av N-(4-klor-3-((trifluormetyl)-fenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloksy)etylkarbamoyl)-pyridyloksyfenyl)urea (fremstilt på en analog måte med fremgangsmåte Cia; 0,25 g, 0,37 mmol) i vannfritt THF (2 ml) ble det tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M i THF; 2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter, og så ble den behandlet med vann (10 ml). Vannblåndingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (Si02; gradient fra 100 % heksan til 40 % EtOAc/60 % heksan), hvorved man fikk N-(4-klor-3-((trifluormetyl) fenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroksy)etylkarbamoyl)pyridyl-oksyf enyl) urea som et hvitt, fast stoff (0,019 g, 10 %).
Oppført nedenunder er forbindelser angitt i tabellene nedenfor som er blitt syntetisert i henhold til de detaljerte forsøksfremgangsmåtene som er angitt ovenfor:
Synteser av eksemplifiserte forbindelser
(se tabeller for forbindelseskarakterisering)
Nr. 1: 4-(3-N-metylkarbamoylfenoksy)anilin ble fremstilt ifølge fremgangsmåte A13. Ifølge fremgangsmåte C3 ble 3-tert.-butylanilin omsatt med bis(triklormetyl)karbonat, etterfulgt av 4-(3-N-metylkarbamoylfenoksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 2: 4-fluor-1-nitrobenzen og p-hydroksyacetofenon ble omsatt ifølge fremgangsmåte A13, trinn 1, hvorved man fikk 4-(4-acetylfenoksy)-1-nitrobenzenet. 4-(4-acetylfenoksy)-1-nitrobenzen ble redusert ifølge fremgangsmåte A13, trinn 4, hvorved man fikk 4-(4-acetylfenoksy)anilin. Ifølge fremgangsmåte C3 ble 3-tert.-butylanilin omsatt med bis(triklormetyl)karbonat, etterfulgt av 4-(4-acetylfenoksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 3: Ifølge fremgangsmåte C2d ble 3-tert.-butylanilin behandlet med CDI, etterfulgt av 4-(3-N-metylkarbamoyl)-4-metoksyfenoksy)anilin, som var blitt fremstilt ifølge fremgangsmåte A8, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 4: 5-tert.-butyl-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-tert.-butyl-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 4-(3-N-metylkarbamoylfenoksy)anilin), fremstilt ifølge fremgangsmåte A13, ble omsatt med isocyanatet ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 5: Ifølge fremgangsmåte C2d ble 5-tert.-butyl-2-metoksyanilin omsatt med CDI, etterfulgt av 4-(3-N-metylkarbamoyl) -4-metoksyf enoksy) anilin, som var blitt fremstilt ifølge fremgangsmåte A8, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 6: 5-(4-aminofenoksy)isoindolin-1,3-dion ble fremstilt ifølge fremgangsmåte A3. Ifølge fremgangsmåte 2d ble 5-tert.-butyl-2-metoksyanilin omsatt med CDI, etterfulgt av 5-(4-aminofenoksy)isoindolin-1,3-dion, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 7: 4-(l-oksoisoindolin-5-yloksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A12. Ifølge fremgangsmåte 2d ble 5-tert.-butyl-2-metoksyanilin omsatt med CDI, etterfulgt av 4-(l-oksoisoindolin-5-yloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 8: 4-(3-N-metylkarbamoylfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A13. Ifølge fremgangsmåte C2a ble 2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin omsatt med CDI, etterfulgt av 4-(3-N-metylkarbamoylfenoksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 9: 4-hydroksyacetofenon ble omsatt med 2-klor-5-nitropyridin, hvorved man fikk 4-(4-acetylfenoksy)-5-nitropyri-din ifølge fremgangsmåte A3, trinn 2. Ifølge fremgangsmåte A8, trinn 4, ble 4-(4-acetylfenoksy)-5-nitropyridin redusert til 4-(4-acetylfenoksy)-5-aminopyridin. 2-metoksy-5-(trifluormetyl)-anilin ble omdannet til 2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Isocyanatet ble omsatt med 4-(4-acetylfenoksy) -5-aminopyridin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 10: 4-fluor-1-nitrobenzen og p-hydroksyacetofenon ble omsatt ifølge fremgangsmåte A13, trinn 1, hvorved man fikk 4-(4-acetylfenoksy)-1-nitrobenzenet. 4-(4-acetylfenoksy)-1-nitrobenzen ble redusert ifølge fremgangsmåte A13, trinn 4, hvorved man fikk 4-(4-acetylfenoksy)anilin. Ifølge fremgangsmåte C3 ble 5-(trifluormetyl)-2-metoksybutylanilin omsatt med bis-(triklormetyl)karbonat, etterfulgt av 4-(4-acetylfenoksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 11: 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid, som ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3a, ble omsatt med 3-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, under anvendelse av DMAC i stedet for DMF, hvorved man fikk 3-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy) anilin. Ifølge fremgangsmåte C4 ble 2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin omsatt med fosgen, etterfulgt av 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 12: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid-HCl-salt ble omsatt med ammoniakk ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b, hvorved man fikk 4-klor-2-pyridinkarboksamid. 4-klor-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 3-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, under anvendelse av DMAC i stedet for DMF, hvorved man fikk 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)anilin. Ifølge fremgangsmåte C2a ble 2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin omsatt med fosgen, etterfulgt av 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 13: 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b. 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, under anvendelse av DMAC i stedet for DMF, hvorved man fikk 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin. Ifølge fremgangsmåte C2a ble 2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin omsatt med CDI, etterfulgt av 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 14: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid-HCl-salt ble omsatt med ammoniakk ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b, hvorved man fikk 4-klor-2-pyridinkarboksamid. 4-klor-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, under anvendelse av DMAC i stedet for DMF, hvorved man fikk 4- (2-karbamoyl-4-pyridyloksy)anilin. Ifølge fremgangsmåte C4 ble 2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin omsatt med fosgen, etterfulgt av 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 15: Ifølge fremgangsmåte C2d ble 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin omsatt med CDI, etterfulgt av 4-(3-N-metylkarbamoyl) -4-metoksyf enoksy) anilin, som var blitt fremstilt ifølge fremgangsmåte A8, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 16: 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-2-metyl-anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A5. 5-(trifluormetyl) -2 -metoksyani lin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyangt ifølge fremgangsmåte Bl. Isocyanatet ble omsatt med 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-2-metylanilin ifølge fremgangsmåte Clc, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 17: 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-2-klor-■anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A6. 5-(trifluormetyl) -2 -metoksyani lin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl) -2 -metoksyf enylisocyanat ble omsatt med 4-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy)-2-kloranilin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 18: Ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, ble 5-amino-2-metylfenol omsatt med 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid som var blitt syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b, hvorved man fikk 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-4-metylanilin.
5- (trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl) -2 -metoksyf enylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl) -2 -metoksyf enylisocyanat ble omsatt med 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-4-metylanilin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 19: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid ble omsatt med etylamin ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b. Det resulterende 4-klor-N-etyl-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 4-(2-(N-etyl-karbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin. 5-(trifluormetyl)-2-metoksy-anilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyliso-cyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl)-2-metoksy-fenylisocyanat ble omsatt med 4-(2-(N-etylkarbamoyl)-4-pyridyloksy) anilin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 20: Ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, ble 4-amino-2-klorfenol omsatt med 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid, som var blitt syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b, hvorved man fikk 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-3-kloranilin. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl) -2 -met oksyf enylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl) -2 -metoksyf enylisocyanat ble omsatt med 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-3-kloranilin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 21: 4-(4-metyltiofenoksy)-1-nitrobenzen ble oksidert ifølge fremgangsmåte A19, trinn 1, hvorved man fikk 4-(4-metylsulfonylfenoksy)-1-nitrobenzen. Nitrobenzenet ble redusert ifølge fremgangsmåte A19, trinn 2, hvorved man fikk 4-(4-metyl-sulf onylf enoksy) -1-anilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 5-(trifluormetyl) -2 -metoksyf enylisocyanat omsatt med 4-(4-metylsulfon-ylfenoksy)-1-anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 22: 4-(3-karbamoylfenoksy)-1-nitrobenzen ble redusert til 4-(3-karbamoylfenoksy)anilin ifølge fremgangsmåte A15, trinn 4. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat omsatt med 4-(3-karbamoylfenoksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 23: 5-(4-aminofenoksy)isoindolin-1,3-dion ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A3. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksy-fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ble omsatt med 5-(4-aminofenoksy)isoindolin-1 , 3-dion ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 24: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid ble omsatt med dimetylamin ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b. Det resulterende 4-klor-N,N-dimetyl-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 4-(2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksy-fenylisocyanat følge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ble omsatt med 4-(2-(N,N-dimetylkarba-moyl)-4-pyridyloksy)anilin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 25: 4-(l-oksoisoindolin-5-yloksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A12. 5-(trifluormetyl)-2-metoksy-anilin ble behandlet med CDI, etterfulgt av 4-(1-oksoisoindolin-5-yloksy)anilin ifølge fremgangsmåte C2d, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 26: 4-hydroksyacetofenon ble omsatt med 4-fluornitrobenzen ifølge fremgangsmåte A13, trinn 1, hvorved man fikk 4-(4-acetylfenoksy)nitrobenzen. Nitrobenzenet ble redusert ifølge fremgangsmåte A13, trinn 4, hvorved man fikk 4-(4-acetyl-fenoksy)anilin, som ble omdannet til 4-(4-(1-(N-metoksy)imino-etyl) f enoksyanilin-HCl-salt ifølge fremgangsmåte A16. 5-(trifluormetyl) -2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl) -2 -metoksyf enylisocyanat ble omsatt med 4-(4-(l-(N-metoksy)iminoetyl)fenoksyanilin-HCl-salt ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 27: 4-klor-N-metylpyridinkarboksamid ble syntetisert som beskrevet i fremgangsmåte A2, trinn 3b. Klorpyridinet ble omsatt med 4-aminotifenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 4-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilin. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl) -2 -metoksyf enylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl) -2-metoksyf enylisocyanat ble omsatt med 4-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 28: 5-(4-aminofenoksy)-2-metylisoindolin-l,3-dion ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A9. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl-isocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl)-2-metoksy-fenylisocyanat ble omsatt med 5-(4-aminofenoksy)-2-metylisoindolin-l, 3-dion ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 29: 4-klor-N-metylpyridinkarboksamid ble syntetisert som beskrevet i fremgangsmåte A2, trinn 3b. Klorpyridinet ble omsatt med 3-aminotiofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 3-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilin. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin) ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl) -2-metoksyf enylisocyanat ble omsatt med 3-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 30: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid ble omsatt med isopropylamin ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b. Det resulterende 4-klor-N-isopropyl-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 4-(2-(N-isopropylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin. 5-(trifluormetyl) -2 -metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl) -2-metoksyf enylisocyanat ble omsatt med 4-(2-(N-isopropyl-karbamoyl) -4-pyridyloksy) anilin ifølge fremgangsmåte Cl, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 31: 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A14. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl-isocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl)-2-metoksy-fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy) anilin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen. N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl)-N'-(4-(3-(5-metoksykarbonylpyridyl)oksy)fenyl)urea ble forsåpet ifølge fremgangsmåte D4, trinn 1, og den tilsvarende syre ble koblet med 4-(2-aminoetyl)morfolin, hvorved man fikk amidet ifølge fremgangsmåte D4, trinn 2.
Nr. 32: 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A14. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl-isocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl)-2-metoksy-fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy) anilin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen. N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl)-N'-(4-(3-(5-metoksykarbonylpyridyl)oksy)fenyl)urea ble forsåpet ifølge fremgangsmåte D4, trinn 1, og den tilsvarende syre ble koblet med metylamin ifølge fremgangsmåte D4, trinn 2, hvorved man fikk amidet.
Nr. 33: 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A14. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl-isocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 5-(trifluormetyl)-2-metoksy-fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy) anilin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen. N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl)-N'-(4-(3-(5-metoksykarbonylpyridyl)oksy)fenyl)urea ble forsåpet ifølge fremgangsmåte D4, trinn 1, og den tilsvarende syre ble koblet med N,N-dimetyletylendiamin ifølge fremgangsmåte D4, trinn 2, hvorved man fikk amidet.
Nr. 34: 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble omsatt med 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl)-N'-(3-karboksyfenyl)urea, som ble koblet med 3-aminopyridin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 35: 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble omsatt med 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl)-N<1->
(3-karboksyfenyl)urea, som ble koblet med N-(4-fluorfenyl)piper-azin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 36: 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble omsatt med 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl)-N'-(3-karboksyfenyl)urea, som ble koblet med 4-fluoranilin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 37: 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble omsatt med 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl)-N'-
(3-karboksyfenyl)urea, som ble koblet med 4-(dimetylamino)anilin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 38: 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble omsatt med 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl)-N'-(3-karboksyfenyl)urea, som ble koblet med 5-amino-2-metoksy-pyridin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 39: 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble omsatt med 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl)-N'-(3-karboksyfenyl)urea, som ble koblet med 4-morfolinoanilin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 40: 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 5-(trifluormetyl)-2-metoksyanilin ble omdannet til 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ble omsatt med 5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl)-N'-(3-karboksyfenyl)urea, som ble koblet med N-(2-pyridyl)piperazin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 41: 4-(3-(N-metylkarbamoyl)fenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A13. Ifølge fremgangsmåte C3 ble 4-klor-3-(trifluormetyl)anilin omdannet til isocyanatet, som så ble omsatt med 4-(3-(N-metylkarbamoyl)fenoksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 42: 4-(2-(N-metylkarbamyl-4-pyridyloksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A2. 4-klor-3-(trifluormetyl)-fenylisocyanat ble omsatt med 4-(2-N-metylkarbamyl-4-pyridyloksy)anilin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 43: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid-HCl-salt ble omsatt med ammoniakk ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b, hvorved det ble dannet 4-klor-2-pyridinkarboksamid. 4-klor-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved det ble dannet 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)-anilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)-fenylisocyanat omsatt med 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 44: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid-HCl-salt ble omsatt med ammoniakk ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b, hvorved det ble dannet 4-klor-2-pyridinkarboksamid. 4-klor-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 3-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved det ble dannet 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)-anilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)-fenylisocyanat omsatt med 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 45: 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid, som ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3a, ble omsatt med 3-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin ble dannet. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 46: 5-(4-aminofenoksy)isoindolin-1,3-dion ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A3. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 5-(4-aminofenoksy)isoindolin-1,3-dion, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 47: 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-2-metyl-anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A5. Ifølge fremgangsmåte Clc ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 5-(4-aminofenoksy)isoindolin-1,3-dion, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 48: 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A15. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(3-(N-metylsulfamoyl)fenyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 49: 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-2-klor-anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A6. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-2-kloranilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 50: Ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, ble 5-amino-2-metylfenol omsatt med 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid, som var blitt syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b, hvorved man fikk 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-4-metylanilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-4-metylanilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 51: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid ble omsatt med etylamin ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b. Det resulterende 4-klor-N-etyl-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 4-(2-(N-etyl-karbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-etyl-karbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin, hvorved man.fikk ureaforbindelsen.
Nr. 52: Ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, ble 4-amino-2- klorfenol omsatt med 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid, som var blitt syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b, hvorved man fikk 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-3-kloranilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-3-klor-anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 53: 4-(4-metyltiofenoksy)-1-nitrobenzen ble oksidert ifølge fremgangsmåte A19, trinn 1, hvorved man fikk 4-(4-metylsulfonylfenoksy)-1-nitrobenzen. Nitrobenzenet ble redusert ifølge fremgangsmåte A19, trinn 2, hvorved man fikk 4-(4-metyl-sulf onylf enoksy) -1-anilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3- (trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(4-metylsulfonyl-fenoksy)-1-anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 54: 4-brombenzensulfonylklorid ble omsatt med
metylamin ifølge fremgangsmåte A15, trinn 1, hvorved man fikk N-metyl-4-brombenzensulfonamid. N-metyl-4-brombenzensulfonamid ble koblet med fenol ifølge fremgangsmåte A15, trinn 2, hvorved man fikk 4-(4-(N-metylsulfamoyl)fenoksy)benzen. 4-(4-(N-metylsulfamoyl)fenoksy)benzen ble omdannet til 4-(4-(N-metylsulfamoyl)-fenoksy)-1-nitrobenzen ifølge fremgangsmåte A15, trinn 3. 4-(4-(N-metylsulfamoyl)fenoksy)-1-nitrobenzen ble redusert til 4-(4-
(N-metylsulfamoyl)fenyloksy)anilin ifølge fremgangsmåte A15, trinn 4. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)-fenylisocyanat omsatt med 4-(3-N-metylsulfamoyl)fenyloksy)-anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 55: 5-hydroksy-2-metylpyridin ble koblet med 1-fluor-4-nitrobenzen ifølge fremgangsmåte A18, trinn 1, hvorved man fikk 4-(5-(2-metyl)pyridyloksy)-1-nitrobenzen. Metylpyri-dinet ble oksidert i henhold til karboksylsyren og så forestret ifølge fremgangsmåte A18, trinn 2, hvorved man fikk 4-(5-(2-metoksykarbonyl)pyridyloksy)-1-nitrobenzen. Nitrobenzenet ble redusert ifølge fremgangsmåte A18, trinn 3, hvorved man fikk 4-(5-(2-metoksykarbonyl)pyridyloksy)anilin. Anilinet ble omsatt med 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 56: 5-hydroksy-2-metylpyridin ble koblet med 1-fluor-4-nitrobenzen ifølge fremgangsmåte A18, trinn 1, hvorved man fikk 4-(5-(2-metyl)pyridyloksy)-1-nitrobenzen. Metylpyri-dinet ble oksidert i henhold til karboksylsyren og så forestret ifølge fremgangsmåte A18, trinn 2, hvorved man fikk 4-(5-(2-metoksykarbonyl)pyridyloksy)-1-nitrobenzen. Nitrobenzenet ble redusert ifølge fremgangsmåte A18, trinn 3, hvorved man fikk 4-(5-(2-metoksykarbonyl)pyridyloksy)anilin. Anilinet ble omsatt med 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(metoksykarbonyl)-5-pyridyloksy)fenyl)urea. Metylesteren ble omsatt med metylamin ifølge fremgangsmåte D2, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N<1->(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-5-pyridyloksy)fenyl)urea.
Nr. 57: N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-aminofenyl)urea ble fremstilt ifølge fremgangsmåte Cld. N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-aminofenyl)urea ble koblet med monometylisoftalat ifølge fremgangsmåte Dia, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 58: N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-aminofenyl)urea ble fremstilt ifølge fremgangsmåte Cld. N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-aminofenyl)urea ble koblet med monometylisoftalat ifølge fremgangsmåte Dia, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl-N'-(4-(3-metoksykarbonylfenyl)-karboksyaminofenyl)urea. Ifølge fremgangsmåte D2 ble N-(4-klor-3- (trifluormetyl)fenyl-N'-(4-(3-metoksykarbonylfenyl)karboksy-aminof enyl) urea omsatt med metylamin, hvorved man fikk det tilsvarende metylamid.
Nr. 59: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid ble omsatt med dimetylamin ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b. Det resulterende 4- klor-N,N-dimetyl-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 4-(2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 60: 4-hydroksyacetofenon ble omsatt med 4-fluornitrobenzen ifølge fremgangsmåte A13, trinn 1, hvorved man fikk 4-(4-accetylfenoksy)nitrobenzen. Nitrobenzenet ble redusert ifølge fremgangsmåte A13, trinn 4, hvorved man fikk 4-(4-acetyl-fenoksy)anilin, som ble omdannet til 4-(4-(1-(N-metoksy)imino-etyl) f enoksyanilin-HCl-salt ifølge fremgangsmåte A16. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(4-acetylfenoksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 61: 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzen ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A13, trinn 2. 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzen ble koblet med 4-(2-aminoetyl)morfolin ifølge fremgangsmåte A13, trinn 3, hvorved man fikk 4-(3-(N-(2-morfo-linyletyl)karbamoyl)fenoksy)-1-nitrobenzen. Ifølge fremgangsmåte A13, trinn 4, ble 4-(3-(N-(2-morfolinyletyl)karbamoyl)fenoksy)-1-nitrobenzen redusert til 4-(3-(N-(2-morfolinyletyl)karbamoyl) - fenoksy)anilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl) f enylisocyanat omsatt med 4-(3-(N-(2-morfolinyletyl)karbamoyl) fenoksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 62: 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzen ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A13, trinn 2. 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzen ble koblet med 1-(2-aminoetyl)piperidin ifølge fremgangsmåte A13, trinn 3, hvorved man fikk 4-(3-(N-(2-piperi-dyletyl)karbamoyl)fenoksy)-1-nitrobenzen. Ifølge fremgangsmåte A13, trinn 4, ble 4-(3-(N-(2-piperidyletyl)karbamoyl)fenoksy)-1-nitrobenzen redusert til 4-(3-(N-(2-piperidyletyl)karbamoyl)-fenoksy)anilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(3-(N-(2-piperidyletyl)karbamoyl) f enoksy) anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 63: 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzen ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A13, trinn 2. 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzen ble koblet med tetrahydrofurfurylamin ifølge fremgangsmåte A13, trinn 3, hvorved man fikk 4-(3-(N-(tetrahydro-furfurylmetyl) karbamoyl) f enoksy) -1-nitrobenzen. Ifølge fremgangsmåte A13, trinn 4, ble 4-(3-(N-(tetrahydrofurfurylmetyl)-karbamoyl)fenoksy)-1-nitrobenzen redusert til 4-(3-(N-(tetra-hydrof urfurylmetyl)karbamoyl)fenoksy)anilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(3-(N-(tetrahydrofurfurylmetyl)karbamoyl)fenoksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 64: 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzen ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A13, trinn 2. 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzen ble koblet med 2-aminometyl-l-etylpyrrolidin ifølge fremgangsmåte A13, trinn 3, hvorved man fikk 4-(3-(N-((l-metylpyrrolidinyl)metyl)karbamoyl)fenoksy)-1-nitrobenzen. Ifølge fremgangsmåte A13, trinn 4, ble 4-(3-(N-((1-metylpyrrolidinyl)-metyl)karbamoyl)fenoksy)-1-nitrobenzen redusert til 4-(3-(N-((l-metylpyrrolidinyl)metyl)karbamoyl)fenoksy)anilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(3-(N-((1-metylpyrrolidinyl)metyl)karbamoyl)fenoksy)-anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 65: 4-klor-N-metylpyridinkarboksamid ble syntetisert som beskrevet i fremgangsmåte A2, trinn 3b. Klorpyridinet ble omsatt med 4-aminotiofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 4-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 66: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid ble omsatt med isopropylamin ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b. Det resulterende 4-klor-N-isopropyl-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 4-(2-(N-isopropylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-isopropylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 67: N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N<1->(4-etoksy-karbonylfenyl)urea ble syntetisert ifølge fremgangsmåte Cle. N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-etoksykarbonylfenyl)urea ble forsåpet ifølge fremgangsmåte D3, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-karboksyfenyl)urea. N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N<1->(4-karboksyfenyl)urea ble koblet med 3-metylkarbamoylanilin ifølge fremgangsmåte Dlb, hvorved man fikk N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(3-metylkarbamoyl-fenyl)karbamoylfenylurea.
Nr. 68: 5-(4-aminofenoksy)-2-metylisoindolin-l,3-dion ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A9. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 5-(4-aminofenoksy)-2-metylisoindolin-l,3-dion, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 69: 4-klor-N-metylpyridinkarboksamid ble syntetisert som beskrevet i fremgangsmåte A2, trinn 3b. Klorpyridinet ble omsatt med 3-aminotifenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 3-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilin. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 3-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 70: 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloksy) anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A10. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloksy)-anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 71: 4-3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A14. 4-klor-3-(trifluormetyl)-2-metoksyfenylisocyanat ble omsatt med 4-3-(5-metoksykarbonyl)-pyridyloksy)anilin ifølge fremgangsmåte Cal, hvorved man fikk ureaforbindelsen. N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(3-(5-metoksykarbonylpyridyl)oksyfenyl)urea ble forsåpet ifølge fremgangsmåte D4, trinn 1, og den tilsvarende syre ble koblet med 4-(2-aminoetyl)morfolin, hvorved man fikk amidet.
Nr. 72: 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A14. 4-klor-3-(trifluormetyl)-fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy) anilin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen. N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl)-N1 -(4-(3-(5-metoksykarbonylpyridyl)oksy)fenyl)urea ble forsåpet ifølge fremgangsmåte D4, trinn 1, og den tilsvarende syre ble koblet med metylamin ifølge fremgangsmåte D4, trinn 2, hvorved man fikk amidet.
Nr. 73: 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A14. 4-klor-3-(trifluormetyl)-fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy) anilin ifølge fremgangsmåte Cia, hvorved man fikk ureaforbindelsen. N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksyfenyl)-N<1->(4-(3-(5-metoksykarbonylpyridyl)oksy)fenyl)urea ble forsåpet ifølge fremgangsmåte D4, trinn 1, og den tilsvarende syre ble koblet med N,N-dimetyletylendiamin ifølge fremgangsmåte D4, trinn 2, hvorved man fikk amidet.
Nr. 74: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid-HCl-salt ble omsatt med 2-hydroksyetylamin ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b, hvorved 4-klor-N-(2-triisopropylsilyloksy)etylpyridin-2-karboks-amid ble dannet. 4-klor-N-(2-triisopropylsilyloksy)etylpyridin-2-karboksamid ble omsatt med triisopropylsilylklorid, etterfulgt av 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A17, hvorved 4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloksy)etylkarbamoyl)pyridyloksyanilin ble dannet. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)-fenylisocyanat omsatt med 4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloksy) - etylkarbamoyl)pyridyloksyanilin, hvorved man fikk N-(4-klor-3-((trifluormetyl)fenyl)-N<1->(4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloksy)-etylkarbamoyl)pyridyloksyfenyl)urea.
Nr. 75: 4-(3-karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(5-metoksykarbonyl)pyridyloksy)anilin ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk ureaforbindelsen, som ble koblet med 3-aminopyridin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 76: 4-(3-karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert
ifølge fremgangsmåte All. 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk ureaforbindelsen, som ble koblet med N-(4-acetylfenyl)piperazin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 77: 4-(3-karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk ureaforbindelsen, som ble koblet med 4-fluoranilin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 78: 4-(3-karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk ureaforbindelsen, som ble koblet med 4-(dimetylamino)anilin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 79: 4-(3-karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk ureaforbindelsen, som ble koblet med N-fenyletylendiamin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 80: 4-(3-karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk ureaforbindelsen, som ble koblet med 2-metoksyetylamin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 81: 4-(3-karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk ureaforbindelsen, som ble koblet med 5-amino-2-metoksypyridin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 82: 4-(3-karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte All. 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk ureaforbindelsen, som ble koblet med 4-morfolinoanilin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 83: 4-(3-karboksyfenoksy)anilin ble syntetisert
ifølge fremgangsmåte All. 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ble omsatt med 4-(3-(karboksyfenoksy)anilin ifølge fremgangsmåte Cif, hvorved man fikk ureaforbindelsen, som ble koblet med N-(2-pyridyl)piperazin ifølge fremgangsmåte Dlc.
Nr. 84: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid-HCl-salt ble omsatt med 2-hydroksyetylamin ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b, hvorved 4-klor-N-(2-triisopropylsilyloksy)etylpyridin-2-karboks-amid ble dannet. 4-klor-N-(2-triisopropylsilyloksy)etylpyridin-2-karboksamid ble omsatt med triisopropylsilylklorid, etterfulgt av 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A17, hvorved 4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloksy)etylkarbamoyl)pyridyloksyanilin ble dannet. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-3-(trifluormetyl)-fenylisocyanat omsatt med 4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloksy) - etylkarbamoyl)pyridyloksyanilin, hvorved man fikk N-(4-klor-3-((trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloksy)-etylkarbamoyl)pyridyloksyfenyl)urea. Ureaforbindelsen ble av-beskyttet ifølge fremgangsmåte D5, hvorved man fikk N-(4-klor-3-((trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroksy)etylkarba-moyl )pyridyloksyfenyl)urea.
Nr. 85: 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A2. 4-brom-3-(trifluormetyl) anilin ble omdannet til 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy) anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 86: 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-2-klor-anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A6. 4-brom-3-(trifluormetyl) anilin ble omdannet til 4-brom-3-(trifluormetyl)-fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-2-kloranilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 87: Ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, ble 4-amino-2-klorfenol omsatt med 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid, som var blitt syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b, hvorved man fikk 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-3-kloranilin. 4-brom-3-(trifluormetyl)anilin ble omdannet til 4-brom-3-(trifluormetyl) f enylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-3-kloranilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 88: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid ble omsatt med etylamin ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b. Det resulterende 4-klor-N-etyl-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 4-(2-(N-etyl-karbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin. 4-brom-3-(trifluormetyl)anilin ble omdannet til 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-etylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 89: 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid som ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3a, ble omsatt med 3-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin ble dannet. 4-brom-3-(trifluormetyl) anilin ble omdannet til 4-brom-3-(trifluormetyl)-fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 90: Ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, ble 5-amino-2-metylfenol omsatt med 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid, som var blitt syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b, hvorved man fikk 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-4-metylanilin. 4-brom-3-(trifluormetyl)anilin ble omdannet til 4-brom-3-(trifluormetyl) f enylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-4-metylanilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 91: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid ble omsatt med dimetylamin ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b. Det resulterende 4-klor-N,N-dimetyl-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 4-(2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin. 4-brom-3-(trifluormetyl) anilin ble omdannet til 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(NjN-di-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy) anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 92: 4-klor-N-metylpyridinkarboksamid ble syntetisert som beskrevet i fremgangsmåte A2, trinn 3b. Klorpyridinet ble omsatt med 4-aminotifenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 4-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilin. 4-brom-3-(trifluormetyl)anilin ble omdannet til 4-brom-3-(trifluormetyl) f enylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 93: 4-klor-N-metylpyridinkarboksamid ble syntetisert som beskrevet i fremgangsmåte A2, trinn 3b. Klorpyridinet ble omsatt med 3-aminotifenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 3-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilin. 4-brom-3-(trifluormetyl)anilin ble omdannet til 4-brom-3-(trifluormetyl) f enylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 3-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)fenyltio)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 94: 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloksy) anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A10. 4-brom-3-(trifluormetyl)anilin ble omdannet til 4-brom-3-(trifluormetyl)-fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-brom-3-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yletyl)karbamoyl)pyridyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 95: 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A2. 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A7. 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin ble omdannet til 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl) f enylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 96: 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-2-klor-anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A6. 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A7. 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin ble omdannet til 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-2-kloranilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 97: Ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, ble 4-amino-2-klorfenol omsatt med 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid, som var blitt syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b, hvorved man fikk 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-3-kloranilin. 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A7. 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin ble omdannet til 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-3-kloranilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 98: 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid, som ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3a, ble omsatt med 3-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin ble dannet. 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A7. 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin ble omdannet til 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenylisocyanat omsatt med 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 99: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid ble omsatt med etylamin ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b. Det resulterende 4-klor-N-etyl-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 4-(2-(N-etyl-karbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin. 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl) anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A7. 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin ble omdannet til 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)-fenylisocyanat omsatt med 4-(2-(N-etylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 100: 4-klorpyridin-2-karbonylklorid ble omsatt med dimetylamin ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b. Det resulterende 4-klor-N,N-dimetyl-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved man fikk 4-(2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin. 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A7. 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)anilin ble omdannet til 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenylisocyanat ifølge fremgangsmåte Bl. Ifølge fremgangsmåte Cia ble 4-klor-2-metoksy-5-(trifluormetyl) f enylisocyanat omsatt med 4-(2-(NjN-dimetylkarba-moyl) -4-pyridyloksy) anilin, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 101: 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid, som ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3a, ble omsatt med 3-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, hvorved 3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin ble dannet. 2-amino-3-metoksynaftalen ble syntetisert som beskrevet i fremgangsmåte Al. Ifølge fremgangsmåte C3 ble 2-amino-3-metoksynaftalen omsatt med bis(triklormetyl)karbonat, etterfulgt av 3-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy) anilin, hvorved ureaforbindelsen ble dannet.
Nr. 102: 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin
ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A2. 5-tert.-butyl-2-(2,5-dimetylpyrrolyl)anilin ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A4. 5-tert.-butyl-2-(2,5-dimetylpyrrolyl)anilin ble omsatt med CDI, etterfulgt av 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin ifølge fremgangsmåte C2d, hvorved man fikk ureaforbindelsen.
Nr. 103: 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid ble syntetisert ifølge fremgangsmåte A2, trinn 3b. 4-klor-N-metyl-2-pyridinkarboksamid ble omsatt med 4-aminofenol ifølge fremgangsmåte A2, trinn 4, under anvendelse av DMAC i stedet for DMF, hvorved man fikk 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)anilin. Ifølge fremgangsmåte C2b ga omsetning av 3-amino-2-metoksy-kinolin med CDI, etterfulgt av 4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy) anilin, bis(4- (2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)-fenyl)urea.
Angitt i tabellene nedenunder er forbindelser som er blitt syntetisert ifølge de nærmere forsøksfremgangsmåter som er gjengitt ovenfor:
Tabeller
Forbindelsene angitt i tabellene 1-6 nedenunder ble syntetisert ifølge de generelle fremgangsmåtene som er vist ovenfor, og de mer detaljerte eksempelvise fremgangsmåter finnes i nummerlisten ovenfor, og karakteriseringer er angitt i
tabellene.

Claims (42)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor D er -NH-C(O)-NH-, A er en substituert rest med formelen: -L-M-L<1>, hvor L er fenyl, eventuelt substituert med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og Cj-Cio-alkyl; L<1> er pyridinyl substituert med substituenten -C(0)Rx; M er én eller flere brodannende grupper valgt fra gruppen bestående av -0- og -S-, hvor Rx er NRaRb og Ra og Rb uavhengig av hverandre er: a) hydrogen, b) Ci-Cio-alkyl og c) Ci-Cio-alkyl substituert med hydroksy, C3-Ci2-sykloalkyl som har 1-3-heteroatomer valgt fra 0, N og S, eller -0Si(Rf)3, hvor Rf er Ci-Cio-alkyl; og B er en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen opp til per-halo og Wn, hvor n er 0-3, og hver W er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: a) Ci-Cio-alkyl, b) Ci-Cio-alkoksy, c) halosubstituert Ci-Cio-alkyl og d) C3-Ci2~heteroaryl med 1-3 heteroatomer valgt fra 0, N og S, eventuelt substituert med Ci-Cio-alkyl, B) N-(5-(trifluormetyl)-2-metoksy-fenyl)-N'-(4-(2-(N-(2-dimetylamin)etylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og C) N-(3-(trifluormetyl)-4-klorfenyl)-N'-(4-(2-(N-(2-dimetylamin)etylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Bi formel I er fenyl substituert med en substituent valgt fra halogen, Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-alkoksy og halosubstituert Ci-Cio-alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Bi formel I er fenyl substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av klor, brom, fluor, trifluormetyl, metoksy og tert.-butyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at L er fenyl, eventuelt substituert med halogen.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at L er fenyl, eventuelt substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av klor og metyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at M er -0-.
7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at M er -0-.
8. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at M er -0-.
9. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Mer -0-.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ra og Rb er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-Cio-alkyl.
11. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at Ra og Rb er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-Cio-alkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Ra og Rb er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-Cio-alkyl.
13. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at Ra og Rb er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-Cio-alkyl.
14. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at Ra og Rb er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-Cio-alkyl.
15. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at Ra og Rb er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-Cio-alkyl.
16. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor D er -NH-C(O)-NH-, A har formelen: -L-M-L<1>, hvor L er fenyl, eventuelt substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av metyl og halogen, L<1> er pyridinyl substituert med -C(0)NRaRb, M er valgt fra gruppen bestående av -0- og -S-, hvor Ra og Rb er uavhengig av hverandre: hydrogen, Ci-Cio-alkyl og substituert Ci-Cio-alkyl, substituert med hydroksy, B er en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og Wn hvor n er 0-3 og hver W er uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-Cio-alkyl Ci-Cio-alkoksy og halosubstituert Ci-Cio-alkyl.
17. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor D er -NH-C(O)-NH-, A har formelen: -L-M-L<1>, hvor L er fenyl, M er -0-, L<1> er pyridinyl substituert med -C(0)NRaRb, hvor Ra og Rb er uavhengig av hverandre hydrogen og Ci-Cio-alkyl, og B er en fenylgruppe substituert med substituenter valgt fra gruppen bestående av: halogen, Ci-Cio-alkyl, Ci-Cio-alkoksy og halosubstituert Ci-Cio-alkyl.
18. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved at Ra og Rb er uavhengig av hverandre valgt fra H og Ci-Cio-alkyl.
19. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved atRaogRber uavhengig valgt fra H og metyl.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I valgt fra gruppen bestående av: a) basiske salter av organiske syrer og uorganiske syrer valgt fra gruppen bestående av saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, trifluorsulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre (tosylatsalt), 1-naftalensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salisylsyre, fenyleddiksyre og mandelsyre; og b) syresalter av organiske og uorganiske baser som inneholder kationer valgt fra gruppen bestående av alkaliske kationer, jordalkaliske kationer, ammoniumkationet, alifatisk substituerte ammoniumkationer og aromatisk substituerte ammoniumkationer.
21. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved at den er et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I valgt fra gruppen bestående av: a) basiske salter av organiske syrer og uorganiske syrer valgt fra gruppen bestående av saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, trifluorsulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre (tosylatsalt), 1-naftalensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salisylsyre, fenyleddiksyre og mandelsyre; og b) syresalter av organiske og uorganiske baser som inneholder kationer valgt fra gruppen bestående av alkaliske kationer, jordalkaliske kationer, ammoniumkationet, alifatisk substituerte ammoniumkationer og aromatisk substituerte ammoniumkationer.
22. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den er et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I valgt fra gruppen bestående av: a) basiske salter av organiske syrer og uorganiske syrer valgt fra gruppen bestående av saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, trifluorsulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre (tosylatsalt), 1-naftalensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salisylsyre, fenyleddiksyre og mandelsyre; og b) syresalter av organiske og uorganiske baser som inneholder kationer valgt fra gruppen bestående av alkaliske kationer, jordalkaliske kationer, ammoniumkationet, alifatisk substituerte ammoniumkationer og aromatisk substituerte ammoniumkationer.
23. Farmasøytisk preparat for behandling av kreft, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I, og en fysiologisk akseptabel bærer.
24. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er den som er definert i krav 3.
25. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er den som er definert i krav 16.
26. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er den som er definert i krav 17.
27. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 2-metoksy-5(trifluormetyl)fenyl-ureaforbindelsene: N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N' -(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-(2-(N-me tylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N' -(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyltio)fenyl)urea, N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(2-klor-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloksy)fenyl)urea og N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-klor-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloksy))fenyl)urea; 4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl-ureaforbindelsene: N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)fenyl)urea og N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy)fenyl)urea, 4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl-ureaforbindelsene: N-(4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl)-N<1->(4-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl)-N<1->(3-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyltio)fenyl)urea, N-(4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(2-klor-4-(2-(N-metylkarbamoyl) (4-pyridyloksy))fenyl)urea og N-(4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-klor-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloksy))fenyl)urea; og 2-metoksy-4-klor-5-(trifluormetyl)fenyl-ureaforbind-elsene : N-(2-metoksy-4-klor-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(2-metoksy-4-klor-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(2-metoksy-4-klor-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(2-klor-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloksy))fenyl)urea og N-(2-metoksy-4-klor-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-klor-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloksy))fenyl)urea.
28. Farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at saltet er valgt fra gruppen bestående av: a) basiske salter av organiske syrer og uorganiske syrer valgt fra gruppen bestående av saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, trifluorsulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre (tosylatsalt), 1-naftalensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salisylsyre, fenyleddiksyre og mandelsyre; og b) syresalter av organiske og uorganiske baser som inneholder kationer valgt fra gruppen bestående av alkaliske kationer, jordalkaliske kationer, ammoniumkationet, alifatisk substituerte ammoniumkationer og aromatisk substituerte ammoniumkationer.
29. Anvendelse av forbindelsen med formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av medikamentene for inhibering av en kreftcellevekst mediert av raf-kinase.
30. Anvendelse av forbindelsen med formel I ifølge krav 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av medikamentene for inhibering av en kreftcellevekst mediert av raf-kinase.
31. Anvendelse av forbindelsen med formel I ifølge krav 16 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av medikamentene for inhibering av en kreftcellevekst mediert av raf-kinase.
32. Anvendelse av forbindelsen med formel I ifølge krav 17 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av medikamentene for inhibering av en kreftcellevekst mediert av raf-kinase.
33. Anvendelse ifølge krav 29, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av 2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl-ureaforbindelsene: N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N<1->(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N<*->(4-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyltio)fenyl)urea, N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(2-klor-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloksy))fenyl)urea og N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-klor-4-(2-(N-me tylkarbamoyl) (4-pyridyloksy))fenyl)urea; 4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl-ureaforbindelsene: N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)fenyl)urea og N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy)fenyl)urea; 4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl-ureaforbindelsene: N-(4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl)-N<1->(3-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl)-N<1->(4-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-(2-(N-metylkarbamoyl) -4-pyridyltio)fenyl)urea, N-(4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl)-N•-(2-klor-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloksy))fenyl)urea og N-(4-brom-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-klor-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloksy))fenyl)urea; og 2-metoksy-4-klor-5-(trifluormetyl)fenyl-ureaforbind-elsene : N-(2-metoksy-4-klor-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(3-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(2-metoksy-4-klor-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea, N-(2-metoksy-4-klor-5-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(2-klor-4-(2-(N-metylkarbamoyl) (-4-pyridyloksy) ) f enyl) urea og N-(2-metoksy-4-klor-5-(trifluormetyl)fenyl)-N<1->(3-klor-4-(2-(N-metylkarbamoyl)(4-pyridyloksy))fenyl)urea.
34. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at de eventuelle substituentene på B er uavhengig valgt fra gruppen bestående av metyl, trifluormetyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, tert.-butyl, sek.-butyl, isobutyl, metoksy, etoksy, propoksy, Cl og F.
35. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen er N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)fenyl)urea eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
36. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen er N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
37. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable salt er: a) et basisk salt av en organisk syre eller en uorganiske syre som er saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre (tosylatsalt), 1-naftalensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salisylsyre, fenyleddiksyre og mandelsyre; eller b) et syresalt av en organiske eller uorganisk base som inneholder et alkalimetallkation, et jordalkalikation, et ammoniumkation, et alifatisk substituert ammoniumkation eller et aromatisk substituert ammoniumkation.
38. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable salt er tosylatsaltet av N-(4-klor-3-(trifluormetyl) fenyl)-N' -(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloksy)fenyl)urea.
39. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable salt er tosylatsaltet av N-(4-klor-3(trifluormetyl) fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea.
40. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy) fenyl) urea eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
41. Forbindelse ifølge krav 40, karakterisert ved at den er et farmasøytisk akseptabelt salt av N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea.
42. Forbindelse ifølge krav 41, karakterisert ved at den er tosylatsaltet av N-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-N'-(4-(2-(N-metylkarbamoyl)-4-pyridyloksy)fenyl)urea.
NO20013463A 1999-01-13 2001-07-12 omega-karboksyarylsubstituerte difenylureaforbindelser som rafkinaseinhibitorer, farmasoytiske preparater for behandling av kreft og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamentene. NO321059B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587799P 1999-01-13 1999-01-13
US25726699A 1999-02-25 1999-02-25
US42522899A 1999-10-22 1999-10-22
PCT/US2000/000648 WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-01-12 φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013463D0 NO20013463D0 (no) 2001-07-12
NO20013463L NO20013463L (no) 2001-09-12
NO321059B1 true NO321059B1 (no) 2006-03-06

Family

ID=27381740

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013463A NO321059B1 (no) 1999-01-13 2001-07-12 omega-karboksyarylsubstituerte difenylureaforbindelser som rafkinaseinhibitorer, farmasoytiske preparater for behandling av kreft og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamentene.
NO20055863A NO337326B1 (no) 1999-01-13 2005-12-09 ω-karboksyarylsubstituerte difenylureaforbindelser som raf-kinaseinhibitorer, farmasøytisk akseptable salter derav, farmasøytiske preparater derav, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et medikament for behandling av faste kreftformer
NO2007002C NO2007002I2 (no) 1999-01-13 2007-01-05 Sorafenib

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055863A NO337326B1 (no) 1999-01-13 2005-12-09 ω-karboksyarylsubstituerte difenylureaforbindelser som raf-kinaseinhibitorer, farmasøytisk akseptable salter derav, farmasøytiske preparater derav, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et medikament for behandling av faste kreftformer
NO2007002C NO2007002I2 (no) 1999-01-13 2007-01-05 Sorafenib

Country Status (40)

Country Link
JP (2) JP3845792B2 (no)
KR (3) KR101091101B1 (no)
CN (2) CN100522934C (no)
AR (1) AR035310A1 (no)
AT (2) ATE321027T1 (no)
AU (1) AU2501600A (no)
BG (1) BG65945B1 (no)
BR (2) BRPI0017535B8 (no)
CA (1) CA2359510C (no)
CU (1) CU23213A3 (no)
CY (2) CY2200149T2 (no)
CZ (2) CZ299125B6 (no)
DE (4) DE05028442T1 (no)
DK (1) DK1140840T3 (no)
DZ (1) DZ3004A1 (no)
EE (1) EE04913B1 (no)
EG (1) EG24407A (no)
ES (2) ES2272203T3 (no)
GT (2) GT200000002A (no)
HK (2) HK1045504B (no)
HR (1) HRP20010580B1 (no)
HU (2) HU230863B1 (no)
IL (2) IL144030A0 (no)
JO (1) JO2373B1 (no)
LU (1) LU91280I2 (no)
MA (1) MA26038A1 (no)
ME (1) MEP36908A (no)
MY (1) MY138897A (no)
NL (1) NL300242I2 (no)
NO (3) NO321059B1 (no)
NZ (1) NZ556598A (no)
PA (1) PA8489701A1 (no)
PL (1) PL215029B1 (no)
PT (2) PT1690853E (no)
RS (1) RS51497B (no)
SK (2) SK287419B6 (no)
SV (1) SV2001000004A (no)
TN (1) TNSN00010A1 (no)
TR (1) TR200102020T2 (no)
TW (1) TWI269791B (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
AR037647A1 (es) * 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
BRPI0507198A (pt) * 2004-01-30 2007-06-26 Merck Patent Gmbh derivados de bisariluréia
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
DK1797037T3 (en) * 2004-09-29 2015-03-30 Bayer Healthcare Llc PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide
DE102005015253A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
CA2634084C (en) 2005-12-21 2015-04-07 Roger Smith Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
JP2010522163A (ja) * 2007-03-20 2010-07-01 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部位を含むＲａｆキナーゼインヒビター
KR101553211B1 (ko) * 2007-09-10 2015-09-15 씨아이피엘에이 엘티디. Ｒａｆ 키나아제 저해제의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN101298427B (zh) * 2008-06-26 2012-03-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 二芳基脲类化合物及其应用
TW201012467A (en) 2008-09-16 2010-04-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor agent containing 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid
CN103254126A (zh) * 2008-09-19 2013-08-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
CN101362717B (zh) * 2008-09-28 2013-02-06 四川大学 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
WO2010083649A1 (zh) * 2009-01-22 2010-07-29 沈阳药科大学 双芳基脲类衍生物及用途
US9181238B2 (en) * 2010-02-05 2015-11-10 Novartis Ag N-(pyridin-2-yl)sulfonamides and compositions thereof as protein kinase inhibitors
CN102219733A (zh) * 2010-04-14 2011-10-19 上海医药工业研究院 索拉非尼的制备方法
CN102617458A (zh) * 2010-05-18 2012-08-01 张南 抗癌用化合物的制备方法
CN101830847B (zh) * 2010-05-18 2012-10-10 张南 抗癌用化合物及制备方法
NZ608584A (en) 2010-10-01 2015-07-31 Bayer Ip Gmbh Substituted n-(2-arylamino)aryl sulfonamide-containing combinations
CA2824028A1 (en) * 2011-01-06 2012-07-12 Beta Pharma Canada Inc. Novel ureas for the treatment and prevention of cancer
CN102875460A (zh) * 2012-05-17 2013-01-16 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备索拉非尼的方法
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
CN103408488A (zh) * 2013-08-13 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种索拉非尼的优化合成方法
CN103435553A (zh) * 2013-09-16 2013-12-11 中国药科大学 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104672129B (zh) * 2013-11-26 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 一种脲类化合物的制备方法
CN104974132B (zh) 2014-04-08 2017-05-17 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CN104177292A (zh) * 2014-08-08 2014-12-03 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法
WO2016049774A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
CN105348186B (zh) * 2015-10-15 2018-05-22 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN105753841B (zh) * 2016-01-18 2018-01-05 西安交通大学 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105924390B (zh) * 2016-05-19 2018-07-10 广州南新制药有限公司 一种美他非尼的合成方法
CN106699652B (zh) * 2016-11-07 2020-11-13 天津大学 一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法
CN108264510A (zh) 2017-01-02 2018-07-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN107417604A (zh) * 2017-07-25 2017-12-01 新发药业有限公司 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用
KR20210151818A (ko) * 2019-04-12 2021-12-14 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 치료 용도를 위한 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
CN113831491B (zh) * 2021-09-30 2023-03-24 南昌大学 一种嘧啶唑共价有机框架的制备方法及吸附应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US5447987A (en) * 1993-12-24 1995-09-05 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Organopolysiloxane compositions
WO1995033458A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
ES2151467T3 (es) * 1997-05-23 2005-03-01 Bayer Corporation Arilureas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunomoduladoras.
CA2291065C (en) * 1997-05-23 2010-02-09 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
CZ301102B6 (cs) * 1997-12-22 2009-11-04 Bayer Corporation Substituované arylmocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití

Also Published As

Publication number Publication date
HU225780B1 (en) 2007-08-28
KR20070020158A (ko) 2007-02-16
ES2272203T1 (es) 2007-05-01
KR101091101B1 (ko) 2011-12-09
DE60026822T2 (de) 2006-08-24
PL215029B1 (pl) 2013-10-31
HK1087689A1 (en) 2006-10-20
PL360085A1 (en) 2004-09-06
CZ299125B6 (cs) 2008-04-30
NO20055863L (no) 2001-09-12
HU0600871D0 (en) 2007-01-29
TNSN00010A1 (fr) 2002-05-30
LU91280I9 (no) 2019-01-02
TR200102020T2 (tr) 2003-01-21
NO2007002I2 (no) 2009-10-05
HRP20010580B1 (en) 2010-07-31
NO20013463L (no) 2001-09-12
ATE460398T1 (de) 2010-03-15
DE122006000059I1 (de) 2007-02-15
EE04913B1 (et) 2007-10-15
KR20010103738A (ko) 2001-11-23
HUP0300866A3 (en) 2006-04-28
CZ302846B6 (cs) 2011-12-14
NO2007002I1 (no) 2007-01-05
MY138897A (en) 2009-08-28
GT200000002A (es) 2002-01-09
BRPI0007487B1 (pt) 2015-07-07
ES2272203T3 (es) 2010-07-13
SK9882001A3 (en) 2002-04-04
JP4472669B2 (ja) 2010-06-02
CN1721397A (zh) 2006-01-18
KR20110063595A (ko) 2011-06-10
BRPI0017535B8 (pt) 2021-09-14
MEP36908A (en) 2011-02-10
JP2003526613A (ja) 2003-09-09
ES2255971T3 (es) 2006-07-16
IL144030A0 (en) 2002-04-21
DE60026822D1 (en) 2006-05-11
CY2200149T2 (el) 2010-07-28
PT1690853E (pt) 2010-04-23
SV2001000004A (es) 2001-01-10
CA2359510A1 (en) 2000-07-20
BR0007487A (pt) 2003-09-23
CY1110177T1 (el) 2015-01-14
BG65945B1 (bg) 2010-06-30
CN100522934C (zh) 2009-08-05
IL144030A (en) 2010-06-30
AR035310A1 (es) 2004-05-12
NZ556598A (en) 2008-11-28
HUP0300866A2 (hu) 2003-07-28
DE05028442T1 (de) 2007-02-22
BRPI0017535B1 (pt) 2018-02-14
BRPI0007487B8 (pt) 2021-05-25
CN1219764C (zh) 2005-09-21
BG109688A (bg) 2007-05-31
ATE321027T1 (de) 2006-04-15
JO2373B1 (en) 2006-12-12
LU91280I2 (fr) 2006-12-13
DE60044004D1 (de) 2010-04-22
MA26038A1 (fr) 2004-04-01
KR100719166B1 (ko) 2007-05-17
CU23213A3 (es) 2007-06-20
DZ3004A1 (fr) 2004-03-27
HU230863B1 (hu) 2018-10-29
SK285532B6 (sk) 2007-03-01
CA2359510C (en) 2007-02-13
SK287419B6 (sk) 2010-09-07
RS51497B (sr) 2011-04-30
YU49101A (sh) 2004-05-12
AU2501600A (en) 2000-08-01
EG24407A (en) 2009-05-20
HK1045504B (zh) 2006-04-07
CN1341098A (zh) 2002-03-20
GT200000002AA (es) 2007-06-15
PT1140840E (pt) 2006-05-31
CZ20012489A3 (cs) 2002-01-16
HK1045504A1 (en) 2002-11-29
NL300242I2 (nl) 2007-04-02
DK1140840T3 (da) 2006-07-31
PA8489701A1 (es) 2002-11-18
EE200100368A (et) 2003-04-15
HRP20010580A2 (en) 2002-08-31
NO337326B1 (no) 2016-03-07
NL300242I1 (nl) 2006-12-01
NO20013463D0 (no) 2001-07-12
JP3845792B2 (ja) 2006-11-15
TWI269791B (en) 2007-01-01
JP2006328075A (ja) 2006-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321059B1 (no) omega-karboksyarylsubstituerte difenylureaforbindelser som rafkinaseinhibitorer, farmasoytiske preparater for behandling av kreft og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamentene.
EP1140840B1 (en) -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7235576B1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20030207872A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20120040986A1 (en) Omega carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1690853B1 (en) Use of omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
BG65158B1 (bg) Омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа
AU2004200722A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: NEXAVAR, 200 MG, TABLETT, FILMDRASJERT "BAYER" - 112 TABLETTER; NAT. REG. NO/DATE: EU106342001NO 20060728; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU106342001 20060721

Spc suppl protection certif: 2007002

Filing date: 20070105

Extension date: 20210721

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: NEXAVAR, 200 MG, TABLETT, FILMDRASJERT "BAYER" - 112 TABLETTER; NAT. REG. NO/DATE: EU106342001NO 20060728; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU106342001 20060721

Spc suppl protection certif: 2007002

Filing date: 20070105

Extension date: 20210721

SPCK Change in the validity period of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: SORAFENIB

Spc suppl protection certif: 2007002

Filing date: 20070105

Extension date: 20210721

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BAYER HEALTHCARE LLC, US

SPCS Change of name or address of the owner of a supplementary protection certificate

Owner name: BAYER CORP, US

Spc suppl protection certif: 2007002

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: SORAFENIB

Spc suppl protection certif: 2007002