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CN104177292A - 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法 - Google Patents

一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法 Download PDF

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CN104177292A
CN104177292A CN201410390897.3A CN201410390897A CN104177292A CN 104177292 A CN104177292 A CN 104177292A CN 201410390897 A CN201410390897 A CN 201410390897A CN 104177292 A CN104177292 A CN 104177292A
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CN
China
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reaction
compound
temperature
chloro
sorafenib tosylate
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Pending
Application number
CN201410390897.3A
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English (en)
Inventor
李合亭
王德强
邵宪伟
冀学芳
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Yiteng Pharmaceutical (taizhou) Co Ltd
Original Assignee
Yiteng Pharmaceutical (taizhou) Co Ltd
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Publication date
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Publication of CN104177292A publication Critical patent/CN104177292A/zh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种适合工业化生产的甲苯磺酸索拉非尼多晶型物Ⅰ的方法。以N-甲基-4-氯-吡啶甲酰胺、对氨基苯酚为原料，加入适当的碱，在有机溶剂中经过亲核取代反应得到中间体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合得到索拉非尼的游离碱，最后与对甲苯磺酸在丙酮乙腈混合溶剂中回流成盐，降温析晶得到多晶型物Ⅰ的甲苯磺酸索拉非尼，与现在的专利技术相比，本发明方案操作简单安全，反应条件温和，不需要晶型转化的步骤，得到的产品晶型单一、稳定，纯度高，适宜于大规模的工业化生产。

Description

一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的方法
技术领域
本发明属于药物生产领域，具体涉及到一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的方法。
背景技术
4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲苯磺酸盐(甲苯磺酸索拉非尼，Sorafenib Toyslate，商品名：多吉美，Nexavar)是由德国Bayer公司研发，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。2005年12月，经美国食品药品局(FDA)批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。2009年8月，中国国家食品药品监督管理局批准德国拜耳制药公司的甲苯磺酸索拉非尼片正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。
WO0042012第一次公开了索拉菲尼碱的合成方法，该专利以4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯为原料，在二氯甲烷中缩合生成索拉非尼碱，此步骤反应时间需要16小时以上，反应时间过长不仅增加了工化业生产的成本，同时也降低了生产效率。
专利WO2006034796、WO2009054004A等也给出了制备索拉非尼游离碱的方法，反应方程式如下：
化合物1和化合物Ⅴ作用制备化合物2时，用吡啶，三乙胺等有机碱促进反应的发生，污染较大，且造成大量的废液，得到的化合物2用异丙醇重结晶，析晶12小时以上；而用化合物Ⅵ时反应的产率只有20-30％，并且产物需要通过柱层析分离纯化，纯化过程产生大量的废渣和废液，整个工艺的经济性差，不适于放大生产。
WO2006034797首次公开了索拉非尼对甲苯磺酸盐多晶型Ⅰ、多晶型Ⅱ和多晶型Ⅲ，以及索拉非尼对甲苯磺酸盐甲醇溶剂化合物和乙醇溶剂化合物。同时指出多晶型Ⅰ是稳定晶型，而多晶型Ⅱ是亚稳态的。但是，多晶型Ⅰ由多晶型Ⅱ转化而来，且转化操作非常繁琐，如：⑴将多晶型Ⅱ以一定速率升温至200℃，再以一定速率降至室温得到多晶型Ⅰ；⑵多晶型Ⅱ选用甲苯，甲醇，乙醇，水的一种或两种混合溶剂，室温转晶一周得到多晶型Ⅰ等方法，不利于工业放大生产。
因此，需要开发出一种更经济环保的制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的工业化方法。
发明内容
本发明所要解决的问题在于提供一种简便易行地，高效地制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的方法，不需要晶型转化，整个步骤中只需要一次重结晶，方法简单易操作，最后成盐直接制备出纯度较高的多晶型Ⅰ的甲苯磺酸索拉非尼，整条路线简单，方便，安全，解决了现有技术中的缺陷，极大提高了生产效益，减少对环境的污染，适合工业化生产。
本发明的工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的方法，所述的甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ显示出具有2θ值为：4.5、11.1、13.2、14.8、16.7、17.9、18.8、20.1、20.4、20.8、21.5、22.9、24.5、25.0的特征峰的X射线粉末衍射图谱，所述的方法包括如下步骤：
①以N-甲基-4-氯-吡啶甲酰胺和对氨基苯酚为原料，加入适当的碱经亲核取代反应得到结构式如式Ⅱ所示的化合物1，起始原料N-甲基-4-氯-吡啶甲酰胺与对氨基苯酚用量的摩尔比为1:(1—5)，反应温度70℃-130℃；
②将化合物1与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合后得到结构式如式Ⅲ所示的化合物2，化合物1与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯之间的摩尔比为1:(1—5)，反应温度-5℃-30℃；
③化合物2和甲苯磺酸反应成盐后经降温析晶，得到结构式如式Ⅰ所示的甲苯磺酸索拉非尼的多晶型物Ⅰ，化合物2与甲苯磺酸之间用量的摩尔比为1：(1—2)；反应温度为-10℃-70℃，
反应路线如下：
优选地，
所述的步骤①中，所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钾中的一种或几种的混合；反应温度为70℃-110℃；反应溶剂为氮,氮-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜一种或两种的混合物。
所述的步骤②中，反应温度为-5℃到10℃；溶剂为甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜或二氯乙烷，重结晶的溶剂为乙醇、丙酮、乙腈的一种或两种的混合物。
所述的步骤③中，反应溶剂为丙酮和乙腈的混合物，其中丙酮和乙腈的体积比为(2—10):1，反应温度为60℃到100℃。
所述的步骤③中，所述降温析晶方法如下：先用冷水浴缓慢降温至析出固体，然后再用水浴降温至反应体系中不再析出固体。
更加优选地，
所述的步骤①中，碱为氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠，反应温度为90℃-110℃；反应溶剂为氮,氮-二甲基甲酰胺。
所述的步骤②中，反应溶剂为二氯甲烷,反应温度为不低于0℃且低于20℃，重结晶的溶剂为乙醇或乙腈。
所述的步骤③中，丙酮和乙腈的体积比为(5-8):1，反应温度为25℃-70℃。
本发明具有如下技术效果：
1、方法简便。本发明所涉及到反应后处理简单，整个路线中间只需要一次精制操作，且简便易操作。
2、适合工业化生产。本发明工艺路线简短，反应条件温和、可控，污染小，非常适合工业化生产；
3、产物纯度高。终产物成盐后无需要精制和转晶，直接得到所需晶型，且产物纯度达到99％以上。
附图说明
图1为现有技术专利CN101065360A所公布的甲苯磺酸索拉非尼几种晶型X-粉末衍射图；
图2本发明所制备的甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的X-粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的合成
①化合物1的合成
在50L反应釜中，加入12L氮,氮-二甲基甲酰胺，将对氨基苯酚1.92kg(17.58mol)，氢氧化钠960g，加入反应瓶中。然后氮气保护下，加入无水碳酸钠300g，将N-甲基-4-氯-吡啶甲酰3.0kg(17.58mol)加入12L的DMF中溶解，将N-甲基-4-氯-吡啶甲酰的DMF溶液滴加入的反应体系中。滴加完毕后，室温搅拌30min。将反应液加热升温至90℃，搅拌反应4h，原料反应完全。反应完后，体系加入16L水，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干燥，石油醚打浆1小时后抽滤，滤饼用石油醚洗涤，鼓风干燥，得棕褐色固体化合物1，2.79kg,收率70％。
②化合物2的合成
在50L反应釜中，加入2.5kg(10.28mol)化合物1和25L的二氯甲烷，反应体系降温至20℃以下，加入2.28kg(10.28mol)的4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯。滴加完毕后，搅拌1h。反应完毕后，有大量类白色固体析出。抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷淋洗。滤饼鼓风干燥，得到4.62kg，收率98.3％。粗产品利用乙醇重结晶得到纯品3.00kg，收率65.3％。
③甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的合成
在100L反应釜中，加入2.58kg(5.55mol)化合物2，丙酮24L,乙腈4L,加热升温至回流，加入对甲苯磺酸1.06kg(5.55mol)，搅拌2小时，降温至室温时抽滤，滤饼用环己烷淋洗，滤饼鼓风干燥，得3.33kgⅠ晶型甲苯磺酸索拉非尼，收率为95％，纯度99％。
1H-NMR(DMSO-d6):δ2.28(s,3H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),5.77(br.s,1H,SO3H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),7.17-7.22(m,d,J＝8.8Hz,3H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(m,1H),7.67(m,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(d,J＝5.6Hz,1H),8.87(d,J＝4.8Hz,1H),9.10(br.s,1H),9.30(br.s,1H)。
实施例2甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的合成
①化合物1的合成
在50L反应釜中，加入12L氮,氮-二甲基甲酰胺，将3.84kg(35.16mol)的对氨基苯酚，960g的氢氧化钠，加入反应瓶中。然后氮气保护下，将3.0kg(17.58mol)的N-甲基-4-氯-吡啶甲酰胺加入12L的DMF中溶解，将N-甲基-4-氯-吡啶甲酰的DMF溶液滴加入的反应体系中。滴加完毕后，室温搅拌30min。将反应液加热升温至100℃，搅拌反应4h。反应完后，体系加入16L水，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干燥，石油醚打浆1小时后抽滤，滤饼用石油醚洗涤，鼓风干燥，得棕褐色固体化合物1，2.2kg,收率63％。
②化合物2的合成
在50L反应釜中，加入2.5kg(10.28mol)的化合物1和25L的二氯甲烷，反应体系降温至20℃以下，加入3.4kg(15.42mol)的4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯。滴加完毕后，搅拌1h。反应完毕后，有大量类白色固体析出。抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷淋洗。滤饼鼓风干燥，得到4.48kg，收率94.3％。粗产品利用乙醇重结晶得到纯品,2.88kg，收率64.3％。
③甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的合成
在100L反应釜中，加入2.58kg(5.55mol)化合物2，丙酮32L,乙腈4L,加热升温至回流，加入对甲苯磺酸1.58kg(8.33mol)，搅拌2小时，降温至室温时抽滤，滤饼用环己烷淋洗，滤饼鼓风干燥，得3.0kg Ⅰ晶型甲苯磺酸索拉非尼，收率为72.6％，纯度99％。
1H-NMR(DMSO-d6):δ2.27(s,3H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),5.78(br.s,1H,SO3H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),7.17-7.22(m,d,J＝8.8Hz,3H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(m,1H),7.67(m,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(d,J＝5.6Hz,1H),8.87(d,J＝4.8Hz,1H),9.10(br.s,1H),9.30(br.s,1H)。
实施例3甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的合成
①化合物1的合成
在50L反应釜中，加入12L氮,氮-二甲基甲酰胺，将4.80kg(43.95mol)的对氨基苯酚，960g的氢氧化钠，加入反应瓶中。然后氮气保护下，加入300g的无水碳酸钠，将3.0kg(17.58mol)的N-甲基-4-氯-吡啶甲酰胺加入12L的DMF中溶解，将N-甲基-4-氯-吡啶甲酰的DMF溶液滴加入的反应体系中。滴加完毕后，室温搅拌30min。将反应液加热升温至110℃，搅拌反应4h。反应完后，体系加入16L水，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干燥，石油醚打浆1小时后抽滤，滤饼用石油醚洗涤，鼓风干燥，得棕褐色固体化合物1，2.8kg,收率75％。
②化合物2的合成
在50L反应釜中，加入2.5kg(10.28mol)的化合物1和25L的二氯甲烷，反应体系降温至10℃以下，加入3.87kg(17.48mol)的4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯。滴加完毕后，搅拌1h。反应完毕后，有大量类白色固体析出。抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷淋洗。滤饼鼓风干燥，得到4.63kg，收率98.4％。粗产品利用乙醇重结晶得到纯品3.0kg，收率65％。
③甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的合成
在100L反应釜中，加入2.58kg(5.55mol)化合物2，丙酮40L,乙腈8L,加热升温至回流，加入对甲苯磺酸2.11kg(11.10mol)，搅拌2小时，降温至室温时抽滤，滤饼用环己烷淋洗，滤饼鼓风干燥，得3.02kg Ⅰ晶型甲苯磺酸索拉非尼，收率为82％.纯度99％。
1H-NMR(DMSO-d6):δ2.29(s,3H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),5.9(br.s,1H,SO3H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),7.17-7.22(m,d,J＝8.8Hz,3H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(m,1H),7.67(m,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(d,J＝5.6Hz,1H),8.87(d,J＝4.8Hz,1H),9.10(br.s,1H),9.30(br.s,1H)。
实施例4甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的合成
①化合物1的合成
在50L反应釜中，加入12L氮,氮-二甲基甲酰胺，将9.59Kg(87.9mol)的对氨基苯酚，960g的氢氧化钠，加入反应瓶中。然后氮气保护下，加入300g的无水碳酸钾，将3.0kg(17.58mol)的N-甲基-4-氯-吡啶甲酰胺加入12L的DMF中溶解，将N-甲基-4-氯-吡啶甲酰的DMF溶液滴加入的反应体系中。滴加完毕后，室温搅拌30min。将反应液加热升温至110℃，搅拌反应4h，原料反应完全。反应完后，体系加入16L水，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干燥，石油醚打浆1小时后抽滤，滤饼用石油醚洗涤，鼓风干燥，得棕褐色固体化合物1，2.49kg,收率60％。
m.p.114-116℃
1H-NMR(DMSO-d6):δ2.76(d,J＝4.7Hz,3H),5.21(br.s,2H),6.62-6.86(m,J＝8.6Hz,4H),7.05(dd,J＝2.4,5.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(d,J＝5.5Hz,1H),8.78(br.d,J＝4.5Hz,1H)。
②化合物2的合成
在50L反应釜中，加入2.5kg(10.28mol)的化合物1和25L的二氯甲烷，反应体系降温至0℃，加入11.38kg(51.40mol)的4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯。滴加完毕后，搅拌1h。反应完毕后，有大量类白色固体析出。抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷淋洗。滤饼鼓风干燥，得到4.67kg，收率99.3％。粗产品利用丙酮，乙腈重结晶得到纯品2.80kg，收率65.3％。m.p.206-208℃。
1H-NMR(DMSO-d6):δ2.77(d,J＝4.8Hz,3H),7.15(m,3H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.62(m,4H),8.11d,J＝2.5Hz,1H),8.49(d,J＝5.5Hz,1H),8.78(br.d,1H),8.99(s,1H),9.22(s,1H)
③甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的合成
在100L反应釜中，加入2.58kg(5.55mol)化合物2，丙酮50L,乙腈10L,加热升温至回流，加入对甲苯磺酸1.16kg(6.10mol)，搅拌2小时，降温至室温时抽滤，滤饼用环己烷淋洗，滤饼鼓风干燥，得3.1kgⅠ晶型甲苯磺酸索拉非尼，收率为90％，纯度99％。m.p.223-231℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ2.29(s,3H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),5.9(br.s,1H,SO3H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),7.17-7.22(m,d,J＝8.8Hz,3H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(m,1H),7.67(m,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(d,J＝5.6Hz,1H),8.87(d,J＝4.8Hz,1H),9.10(br.s,1H),9.30(br.s,1H)。
表1为现有专利CN101065360A所公布的甲苯磺酸索拉非尼几种晶型X-粉末衍射2θ值。表2为本实施例制备的甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的X-粉末衍射2θ、d(A)值。图1:专利CN101065360A所公布的甲苯磺酸索拉非尼几种晶型X-粉末衍射图，图2为本实施例制备的甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的X-粉末衍射图；从表2和图2中可以看出，按照本专利所述方法所得到的为甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ。
表1现有专利CN101065360A所公布的甲苯磺酸索拉非尼几种晶型X-粉末衍射2θ值
表2为实施例4的方法合成甲苯磺酸索拉非尼多晶型的衍射2θ及dA0值
2θ dA0 2θ dA0 2θ dA0 2θ dA0 2θ dA0 2θ dA0
3.6 24.5 13.2 6.66 19.4 4.57 24.5 3.62 28.5 3.11 33.8 2.64
4.5 19.5 14.8 5.96 20.0 4.41 25.0 3.55 29.6 3.01 34.2 2.61
6.8 13.0 15.9 5.54 20.4 4.33 25.4 3.50 29.9 2.98 35.7 2.51
10.7 8.21 16.4 5.36 20.8 4.24 26.0 3.42 30.8 2.89 37.0 2.42
11.1 7.93 16.7 5.29 21.5 4.12 26.6 3.34 31.1 2.86 38.4 2.33
11.6 7.59 17.6 5.00 22.9 3.87 26.9 3.30 31.6 2.82 39.2 2.29
12.2 7.20 17.9 4.94 23.4 3.79 27.3 3.25 32.0 2.79 40.7 2.21
12.8 6.87 18.8 4.70 23.7 3.74 28.1 3.16 33.1 2.70

Claims (8)

1.一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的方法，所述的甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ显示出具有2θ值为：4.5、11.1、13.2、14.8、16.7、17.9、18.8、20.1、20.4、20.8、21.5、22.9、24.5、25.0的特征峰的X射线粉末衍射图谱，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
①以N-甲基-4-氯-吡啶甲酰胺和对氨基苯酚为原料，加入适当的碱经亲核取代反应得到结构式如式Ⅱ所示的化合物1，起始原料N-甲基-4-氯-吡啶甲酰胺与对氨基苯酚用量的摩尔比为1:(1—5)，反应温度70℃-130℃；
②将化合物1与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合后得到结构式如式Ⅲ所示的化合物2，化合物1与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯之间的摩尔比为1:(1—5)，反应温度-5℃-30℃；
③化合物2和甲苯磺酸反应成盐后经降温析晶，得到结构式如式Ⅰ所示的甲苯磺酸索拉非尼的多晶型物Ⅰ，化合物2与甲苯磺酸之间用量的摩尔比为1：(1—2)；反应温度为-10℃-70℃，
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤①中，所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钾中的一种或几种的混合；反应温度为70℃-110℃；反应溶剂为氮,氮-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜一种或两种的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤②中，反应温度为-5℃到10℃；溶剂为甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜或二氯乙烷，重结晶的溶剂为乙醇、丙酮、乙腈的一种或两种的混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤③中，反应溶剂为丙酮和乙腈的混合物，其中丙酮和乙腈的体积比为(2—10):1，反应温度为60℃到100℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤③中，所述降温析晶方法如下：先用冷水浴缓慢降温至析出固体，然后再用水浴降温至反应体系中不再析出固体。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的步骤①中，碱为氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠，反应温度为90℃-110℃；反应溶剂为氮,氮-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的步骤②中，反应溶剂为二氯甲烷,反应温度为不低于0℃且低于20℃，重结晶的溶剂为乙醇或乙腈。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的步骤③中，丙酮和乙腈的体积比为(5-8):1，反应温度为25℃-70℃。
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