CN103980188B - 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法。本发明提供了一种吡仑帕奈的合成方法，包括如下步骤：式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物进行关环反应得到式Ⅶ化合物：其中，R1是烷基氨基、氨基或烷氧基。本发明的又一目的在于提供一种吡仑帕奈的中间体的合成方法本发明在合成过程中，依次引入苯基、氰基苯基和2-吡啶基，与现有技术相比，改变了引入取代基的顺序，这样避免了先引入2-吡啶基后引入氰基苯基导致的反应收率低，副产物多，又无法除去的问题。由于路线的改变，最后一步反应不使用含Pd的催化剂，从而减少了Pd的残留，增加了药品安全性，并大幅提高反应收率及产品纯度，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法。
背景技术
吡仑帕奈(perampanel)的化学名称为：3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮，其结构式如下：
吡仑帕奈(perampanel)是一种α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂，由Eisai公司研发，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。该产品于2012年10月22日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，其商品名为Fycompa，用于12岁以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗，无论患者是否伴有继发性全面发作。
专利US20070142640于2007年1月27日公开了一种合成吡仑帕奈的方法，反应过程如下：
此路线的缺陷是：反应过程中使用了剧毒的锡试剂；最后一步反应不完全，很难通过柱层析或重结晶的方法去除原料和杂质；此步反应引入含Pd催化剂，因为有Pd残留，最终产物纯度不高，收率低，不适合作为药品开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种毒性小、成本低、收率高、适合药品开发和工业化生产的吡仑帕奈的合成方法。
为了实现这一目的，本发明提供了一种吡仑帕奈的合成方法，包括如下步骤：
(1)、式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物进行关环反应得到式Ⅶ化合物：
其中，R1是烷基氨基、氨基或烷氧基。
优选的，R1是甲基氨基、二甲基氨基、氨基、甲氧基或乙氧基。
优选的，R1是二甲基氨基。
优选的，所述的反应在碱性试剂存在，有机溶剂的条件下进行。
优选的，所述反应在叔丁醇钾和THF体系中进行。
优选的，所述反应温度为90-100℃，反应时间为8-9小时。
(2)、式Ⅳ化合物与2-氰基苯硼酸或其酯反应获得式Ⅴ化合物
其中，X1是卤素。
优选的，X1是溴，所述的反应在催化剂存在，碱性条件下进行。
优选的，步骤(2)中所用催化剂是Pd(OAc)2和PPh3，碱性条件是叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯，所述的酯是2-氰基苯硼酸二亚甲基酯或2-氰基苯硼酸-1,3-丙二醇环酯。
更优选的，所述的碱性条件是碳酸钾，所述的酯是2-氰基苯硼酸二亚甲基酯。
(3)、式Ⅲ化合物进行取代反应获得式Ⅳ化合物：
其中，X1是卤素。
优选的，X1是溴，所述的取代反应在NBS中进行。
(4)、式Ⅱ化合物与苯硼酸或其酯在金属催化剂碱性条件下反应获得式Ⅲ化合物：
优选的，所述的金属催化剂为铜或钯的盐或者络合物，碱性条件是三乙胺或吡啶，式Ⅱ化合物与苯硼酸反应。
更优选的，所述的金属催化剂为铜盐，碱性条件是三乙胺，式Ⅱ化合物与三乙胺的比例是1:1.5，1:1.7，1:3。
最优选的，式Ⅱ化合物与三乙胺的比例是1:1.7。
(5)、式Ⅰ化合物水解获得式Ⅱ化合物：
其中，X2是卤素或烷氧基。
优选的，X2是氯、溴、碘、甲氧基或乙氧基，所述的水解在酸性条件下进行。
更优选的，X2是氯，所述的水解在盐酸或氢溴酸条件下进行。
本发明的另一目的在于提供一种吡仑帕奈的中间体，如下所示：
本发明的又一目的在于提供一种吡仑帕奈的中间体的合成方法，包括如下步骤：
式Ⅳ化合物与2-氰基苯硼酸或其酯反应获得式Ⅴ化合物
其中，X1是卤素。
优选的，X1是溴，所述的反应在催化剂存在，碱性条件下进行。
优选的，所用催化剂是Pd(OAc)2和PPh3，碱性条件是叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯，所述的酯是2-氰基苯硼酸二亚甲基酯或2-氰基苯硼酸-1,3-丙二醇环酯。
更优选的，所述的碱性条件是碳酸钾，所述的酯是2-氰基苯硼酸二亚甲基酯。
式Ⅲ化合物进行取代反应获得式Ⅳ化合物：
其中，X1是卤素。
优选的，X1是溴，所述的取代反应使用NBS进行。
式Ⅱ化合物与苯硼酸或其酯在碱性条件下反应获得式Ⅲ化合物：
优选的，所述的金属催化剂为铜或钯的盐或者络合物，碱性条件是三乙胺或吡啶，式Ⅱ化合物与苯硼酸反应。
更优选的，所述的金属催化剂为铜盐，碱性条件是三乙胺，式Ⅱ化合物与三乙胺的比例是1:1.5，1:1.7，1:3。
最优选的，式Ⅱ化合物与三乙胺的比例是1∶1.7。
式Ⅰ化合物水解获得式Ⅱ化合物：
其中，X2是卤素或烷氧基。
优选的，X2是氯、溴、碘、甲氧基或乙氧基，所述的水解在酸性条件下进行。
更优选的，X2是氯，所述的水解在盐酸或氢溴酸条件下进行。
本发明在合成过程中，依次引入苯基、氰基苯基和2-吡啶基，与现有技术相比，改变了引入取代基的顺序，这样避免了先引入2-吡啶基后引入氰基苯基导致的反应收率低，副产物多，又无法除去的问题。由于路线的改变，最后一步反应不使用含Pd的催化剂，从而减少了Pd的残留，增加了药品安全性，并大幅提高反应收率及产品纯度，适合工业化生产。
具体实施例
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
实施例1：
5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮的合成
向155g2-氯-5-乙酰基吡啶中加入63ml35％的盐酸溶液，100℃回流反应。反应完全后，用碳酸钾溶液调节反应液pH至7到8，同时搅拌下加入935mlTHF和32g盐水。溶液分层后，水相用935mlTHF和32g盐水洗涤，合并有机相，并减压浓缩得到粗品。将粗品溶于乙酸乙酯中，降温至0-5℃结晶。过滤、干燥，得到130.1g目标化合物(收率95％，纯度99.7％)。
实施例2：
5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮的合成
向75.6g2-甲氧基-5-乙酰基吡啶中加入32ml35％的盐酸溶液，100℃回流反应。反应完全后，用碳酸钾溶液调节反应液pH至7到8，同时搅拌下加入468mlTHF和16g盐水。溶液分层后，水相用468mlTHF和16g盐水洗涤，合并有机相，并减压浓缩得到粗品。将粗品溶于乙酸乙酯中，降温至0-5℃结晶。过滤、干燥，得到56.2g目标化合物(收率82％，纯度99.0％)。
实施例3：
5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮的合成
向155g2-氯-5-乙酰基吡啶中加入63ml35％的氢溴酸溶液，100℃回流反应。反应完全后，用碳酸钾溶液调节反应液pH至7到8，同时搅拌下加入935mlTHF和32g盐水。溶液分层后，水相用935mlTHF和32g盐水洗涤，合并有机相，并减压浓缩得到粗品。将粗品溶于乙酸乙酯中，降温至0-5℃结晶。过滤、干燥，得到117.8g目标化合物(收率86％，纯度99.3％)。
实施例4：
1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮的合成
取120g5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮溶于DCM中，并向该溶液中依次加入Cu(OAc)232g、苯基硼酸215g和三乙胺208ml(1.7当量)，室温下搅拌混合物24h。向反应液中加入浓氨水，分液水洗，减压蒸发除去溶剂，得到目标化合物152.9g(收率82％，纯度99.6％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.63(s，3H)，7.33(m，1H)，7.52-7.59(m，5H)，7.87(m，1H)，8.01(m，1H)
实施例5：
1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮的合成
取54.8g5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮溶于DCM中，并向该溶液中依次加入Cu(OAc)214.6g、苯基硼酸98.2g和三乙胺84ml(1.5当量)，室温下搅拌混合物24h。向反应液中加入浓氨水，分液水洗，减压蒸发除去溶剂，得到目标化合物63.9g(收率75％，纯度99.3％)。
实施例6：
1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮的合成
取54.8g(0.4mol)5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮溶于DCM中，并向该溶液中依次加入Cu(OAc)214.6g、苯基硼酸98.2g和三乙胺168ml(3当量)，室温下搅拌混合物24h。向反应液中加入浓氨水。减压蒸发除去溶剂，得到粗品。粗品经过柱层析纯化，得到目标化合物53.0g(收率62.2％，纯度99.5％)。
实施例7：
1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮的合成
取120g5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮溶于DCM中，并向该溶液中依次加入Cu(OAc)232g、苯基硼酸215g和吡啶120ml，室温下搅拌混合物24h。向反应液中加入浓氨水。减压蒸发除去溶剂，得到粗品。粗品经过柱层析纯化，得到目标化合物85.8g(收率46％，纯度99.0％)。
实施例8：
3-溴-1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮的合成
将100g1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮溶于530mlN,N-二甲基甲酰胺中，低温搅拌下加入N-溴琥珀酰亚胺83.7g。加完后，室温下搅拌2小时。反应液用水稀释，然后乙酸乙酯萃取。得到的有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，得到目标化合物117.4g(收率86％，纯度99.4％)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.69(s，3H)，7.51(m，1H)，7.58-7.67(m，5H)，7.93(m，1H)
实施例9：
3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮的合成
搅拌下向反应器中依次加116.4g3-溴-1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮、90g2-氰基苯硼酸二亚甲基酯、75.9g碳酸钾和1900ml二甲基甲酰胺。然后向其中加入21.8gPd(OAc)2和25.5gPPh3，60℃下搅拌至反应完全。反应结束后，向反应液中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层分别用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂，加入乙酸乙酯和庚烷重结晶得到目标化合物89.2g(收率71％，纯度99.1％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.73(s，3H)，7.39(m，1H)，7.59-7.60(m，6H)，7.65(m，1H)，7.76(d，1H)，8.09(d，1H)，8.27(d，1H)
实施例10：
3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮的合成
搅拌下向反应器中依次加116.4g3-溴-1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮、90g2-氰基苯硼酸二亚甲基酯、61.7g叔丁醇钾和1900ml二甲基甲酰胺。然后向其中加入21.8gPd(OAc)2和25.5gPPh3，60℃下搅拌至反应完全。反应结束后，向反应液中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层分别用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂，所得粗品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)，得到目标化合物72.8g(收率58％，纯度98.3％)。
实施例11：
3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮的合成
将62.8g3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮和20.8g(2E)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯醛溶于160mlTHF中，降温至0℃，向反应液中加入27.0g叔丁醇钾，然后30℃下搅拌1小时。随后，加入80ml乙酸和93.3g乙酸铵，升温至100℃反应5小时。将温度降至50℃，补加3.6g(2E)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯醛，继续100℃下反应。反应完成后，向反应液中加入1000ml甲苯，加入25％氢氧化钠溶液萃取。有机层分别用水和10％盐水洗涤后浓缩，得目标化合物62.8g。(收率90％，纯度99.7％)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.32(m，1H)，7.52-7.62(m，6H)，7.72-7.85(m，3H)，7.93(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.48(d，1H)，8.53(d，1H)，8.59(d，1H)
实施例12：
3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮的合成
将62.8g3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮和18.1g(2E)-3-甲氧基-2-丙烯醛溶于160mlTHF中，降温至0℃，向反应液中加入27.0g叔丁醇钾，然后30℃下搅拌1小时。随后，加入80ml乙酸和93.3g乙酸铵，升温至100℃反应5小时。将温度降至50℃，补加3.1g(2E)-3-甲氧基-2-丙烯醛，继续100℃下反应。反应完成后，向反应液中加入1000ml甲苯，加入25％氢氧化钠溶液萃取。有机层分别用水和10％盐水洗涤后浓缩，得目标化合物50.9g。(收率73％，纯度98.9％)
实施例13：
按照实施例11的方法合成3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮，所用碱性试剂如下表所列，所得结果亦见下表：
| 碱性试剂 | 产率(％) | 纯度(％) |
| 碳酸铯 | 75.0 | 98.5 |
| 碳酸钾 | 79.2 | 99.0 |
| 三乙胺 | 52.1 | 98.0 |
Claims (10)
1.一种合成吡仑帕奈的方法，其特征在于，该反应路线按反应式(1)-(5)依次进行：
其中，R1是烷基氨基、氨基或烷氧基；X1是卤素；X2是卤素或烷氧基。
2.一种合成吡仑帕奈的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物进行关环反应得到式Ⅶ化合物吡仑帕奈：
其中，R1是烷基氨基、氨基或烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的合成吡仑帕奈的方法，其特征在于，所述的式Ⅴ化合物是通过式Ⅳ化合物与2-氰基苯硼酸或其酯反应获得：
其中，X1是卤素。
4.一种如式Ⅴ所示的吡仑帕奈的中间体：
5.权利要求4所述的式Ⅴ化合物的合成方法，其特征在于，所述的式Ⅴ化合物是通过式Ⅳ化合物与2-氰基苯硼酸或其酯反应获得：
其中，X1是卤素。
6.根据权利要求1或5所述的吡仑帕奈或其中间体式Ⅴ化合物的合成方法，其特征在于，式Ⅳ化合物与2-氰基苯硼酸或其酯反应是在以Pd(OAc)2和PPh3为催化剂条件下进行。
7.根据权利要求1或5所述的吡仑帕奈或其中间体式Ⅴ化合物的合成方法，其特征在于，所述的式Ⅳ化合物是通过式Ⅲ化合物进行取代反应获得：
其中，X1是卤素。
8.根据权利要求7所述的吡仑帕奈或其中间体式Ⅴ化合物的合成方法，其特征在于，所述的式Ⅲ化合物是通过式Ⅱ化合物与苯硼酸或其酯在金属催化剂碱性条件下反应获得：
9.根据权利要求8所述的合成吡仑帕奈或其中间体式Ⅴ化合物的合成方法，其特征在于，所述的金属催化剂为铜或钯的盐或络合物，碱性条件是三乙胺或吡啶。
10.根据权利要求8或9所述的合成吡仑帕奈或其中间体式Ⅴ化合物的合成方法，其特征在于，式Ⅱ化合物是通过式Ⅰ化合物在酸性条件下水解获得：
其中，X2是卤素或烷氧基。
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