CN110028442B - 一种吡仑帕奈的简便制备方法 - Google Patents
一种吡仑帕奈的简便制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110028442B CN110028442B CN201810025674.5A CN201810025674A CN110028442B CN 110028442 B CN110028442 B CN 110028442B CN 201810025674 A CN201810025674 A CN 201810025674A CN 110028442 B CN110028442 B CN 110028442B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- perampanel
- formula
- solvent
- compound
- compound shown
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 14
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 dimethylamino, diethylamino, methoxyl Chemical group 0.000 claims description 50
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 6
- NJYLPSJRWYRWLG-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-2-pyridin-2-ylpropanenitrile Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(C#N)NC1=CC=CC=C1 NJYLPSJRWYRWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical group C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 14
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011112 process operation Methods 0.000 abstract 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 8
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- XXLKCUTUGWSJJO-UHFFFAOYSA-N (2-cyanophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C#N XXLKCUTUGWSJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXSNZYGTQTXRAD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UXSNZYGTQTXRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYOQZXOVBJIUSX-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxypyridin-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=N1 RYOQZXOVBJIUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAROGGYPTIQLCX-UHFFFAOYSA-N benzonitrile;boric acid Chemical compound OB(O)O.N#CC1=CC=CC=C1 ZAROGGYPTIQLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- GEZPMJQZYHFPFE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-cyanophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1C#N GEZPMJQZYHFPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- MBLNSABLVSWAKD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-cyanophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1C#N MBLNSABLVSWAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANPMOIQKNSVYFI-UHFFFAOYSA-N tritert-butyltin Chemical compound CC(C)(C)[Sn](C(C)(C)C)C(C)(C)C ANPMOIQKNSVYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPLZNDDFVCGRAG-UHFFFAOYSA-N (2-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C#N NPLZNDDFVCGRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRLMPLDPCKRASL-ONEGZZNKSA-N (e)-3-(dimethylamino)prop-2-enal Chemical compound CN(C)\C=C\C=O RRLMPLDPCKRASL-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- XJQSLJZYZFSHAI-DUXPYHPUSA-N (e)-3-methoxyprop-2-enal Chemical compound CO\C=C\C=O XJQSLJZYZFSHAI-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- JHBMGQOABUXDND-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-5-pyridin-2-ylpyridin-2-one Chemical compound O=C1C=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 JHBMGQOABUXDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DHSPRQBEGFHZBG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetyl-2-oxo-1-phenylpyridin-3-yl)benzonitrile Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC=C1)C=1C(N(C=C(C1)C(C)=O)C1=CC=CC=C1)=O DHSPRQBEGFHZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRVJUCXZUHFRNP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-pyridin-2-ylpyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=N1 HRVJUCXZUHFRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSESXDVCGLBTLD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-phenyl-5-pyridin-2-ylpyridin-2-one Chemical compound O=C1C(Br)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 GSESXDVCGLBTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHYUHWAHEFLCBV-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-1-phenylpyridin-2-one Chemical compound C1=C(C(=O)C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 UHYUHWAHEFLCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMNAPXPEWSOPER-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC(=O)C=1C=CC(=O)NC=1 OMNAPXPEWSOPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=N1 XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWKTZWOSIVHOL-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-yl-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 NHWKTZWOSIVHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000208367 Euonymus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVKXNKIYKAUPK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;triphenylphosphane Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DUVKXNKIYKAUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024040 fycompa Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种吡仑帕奈的简便制备方法。本发明方法包括(1)于溶剂中或无溶剂条件下，使式II化合物和式III化合物经酰胺化反应制备式IV化合物；(2)于溶剂中和催化剂存在下，使化合物IV与甲叉化试剂缩合得到化合物V，再在碱性试剂作用下脱氰化氢或氯化氢成环制备吡仑帕奈。本发明的方法原料价廉易得，工艺操作简便，所涉及单元反应选择性高，产品收率和纯度高，三废量少，反应原子经济性高，绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡仑帕奈的简便制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
吡仑帕奈(Ⅰ)，英文名为Perampanel，商品名Fycompa，卫材(Eisai)公司研发上市。吡仑帕奈是FDA批准的首个、也是唯一一个非竞争性AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸)受体拮抗剂，通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋而起作用。于2012年10月获得美国食品和药品监督管理局(FDA)批准上市，临床用于12岁及以上的癫痫部分性发作伴有或不伴有继发性全身性癫痫发作，以及原发性全身强直-阵挛性发作的辅助治疗。吡仑帕奈(Perampanel)，化学名为3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮，化学结构式如下所示：
目前，吡仑帕奈的合成路线主要有以下两种：
1、CN103980188A以2-氯-5-乙酰基吡啶或2-甲氧基-5-乙酰基吡啶为原料制备5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮，再与苯硼酸经乙酸铜催化反应制备1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮，然后经溴代反应得到3-溴-1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮，再与2-氰基苯硼酸酯经醋酸钯-三苯基膦催化偶合制备3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮，然后和(2E)-3-二甲氨基-2-丙烯醛或(2E)-3-甲氧基-2-丙烯醛于TBOK和乙酸铵存在下吡啶环化制备吡仑帕奈，总收率为37.0-42.8％，反应过程描述为以下合成路线1。
合成路线1
2、专利文献US2007014640和Synthesis 2012,57以2,5-二溴吡啶为原料，经过甲醇钠取代反应制备5-溴-2-甲氧基吡啶，再与2-吡啶三叔丁基锡经四(三苯基膦)钯催化偶合制备2-甲氧基-5-(2-吡啶基)吡啶，经氢溴酸脱除甲基得到5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮，然后乙酸铜催化和苯硼酸反应制备1-苯基-5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮，经溴代反应得到3-溴-1-苯基-5-(吡啶-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮,再与2-氰基苯硼酸酯醋酸钯催化偶合制备吡仑帕奈，总收率为26.2-31.5％，反应过程描述为以下合成路线2。
合成路线2
以上两种路线所用原料2,5-二溴吡啶、2-氯-5-乙酰基吡啶或2-甲氧基-5-乙酰基吡啶、苯硼酸、2-氰基苯硼酸酯、醋酸钯价格高，不易获得，反应路线多次涉及贵重金属催化，重金属残留高。反应路线长，操作繁琐，废水量大，反应原子经济性差。另外路线2所用2-吡啶三叔丁基锡毒性大，安全操作性差。综上所述，现有合成技术存在操作繁琐、成本高、重金属残留高、收率低、环境危害大问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种安全绿色、低成本、操作简便的吡仑帕奈的制备方法。
术语说明：
式Ⅱ中：
L＝CN时，式Ⅱ化合物为3-苯胺基-2-(吡啶-2-基)丙腈(Ⅱ1)；可市购也可自制。
L＝Cl时，式Ⅱ化合物为N-苯基-2-氯-2-(吡啶-2-基)乙胺(Ⅱ2)；可市购。
式Ⅲ化合物:2-氰基苯乙酸酯(Ⅲ)
式Ⅳ化合物：N-苯基-N-[2-取代基-2-(吡啶-2-基)]乙基-2-氰基苯乙酰胺(Ⅳ)；
本发明技术方案如下：
一种式Ⅰ所示吡仑帕奈的简便制备方法，
包括步骤：
(1)于溶剂中或无溶剂条件下，使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应制备式Ⅳ化合物；
(2)于溶剂中和催化剂存在下，使化合物Ⅳ与甲叉化试剂缩合得到化合物Ⅴ，再在碱性试剂作用下脱氰化氢或氯化氢成环制备吡仑帕奈(Ⅰ)；
其中，R＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基；L＝CN或Cl；G＝二甲氨基、二乙氨基、甲氧基或乙氧基。
根据本发明的方法，优选的，步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：
B1：所述溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜之一或其组合；
B2：所述溶剂和式Ⅲ化合物的质量比为(0-15):1；
B3：所述式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比(1.0-1.5):1；
B4：所述酰胺化反应温度为70～140℃；优选的酰胺化反应温度为95～110℃；
B5：所述酰胺化反应时间2-8小时；优选的酰胺化反应时间4-6小时。
根据本发明的方法，优选的，步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：
C1：所述溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜之一或其组合；
C2：所述溶剂和式Ⅳ化合物的质量比为(2-15):1；
C3：所述甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇；进一步优选N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇或N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇；
C4：所述甲叉化试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；
C5：所述催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合；
C6：所述催化剂的用量为式Ⅳ化合物质量的0.5-3.0％；
C7：所述甲叉化试剂和式Ⅳ化合物的缩合反应温度为60～130℃；
C8：缩合反应时间为3～9小时；
根据本发明，优选的，步骤(2)所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；进一步优选的，所述碱和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述脱氰化氢或氯化氢的反应温度为20～80℃，反应时间为1-5小时；脱除的氰化氢或氯化氢经安全吸收和安全处理后可以回收使用。
根据本发明，优选的，步骤(1)的产物不经分离，和步骤(2)“一锅法”完成。
本发明中也可以分别对步骤(1)产物分离、纯化后再进行步骤(2)。步骤(1)产物分离、纯化的方法按现有技术即可。
根据本发明的方法，优选的，当L＝CN时，式Ⅱ化合物按如下步骤制备：于溶剂中、在催化剂存在下，使吡啶-2-乙腈、甲醛类化合物与苯胺经Mannich反应制备苯胺基-2-(吡啶-2-基)丙腈(Ⅱ1)；进一步优选的，包括以下条件中任一项或多项：
A1：所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙酸之一或其组合；
A2：所述溶剂与吡啶-2-乙腈的质量比为(2-20):1；
A3：所述催化剂选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、对甲基苯磺酸或甲基磺酸；
A4：所述催化剂用量为吡啶-2-乙腈质量的0.5-5.0％；
A5：所述甲醛类化合物为甲醛溶液、三聚甲醛或多聚甲醛；
A6：反应物摩尔比为吡啶-2-乙腈：醛：苯胺＝1：(1.0-3.0):(1.0-2.0)；
A7：所述Mannich反应温度为50～100℃；优选的Mannich反应温度为70～85℃；
A8：所述Mannich反应时间2-10小时。优选的Mannich反应时间4-5小时。
优选的，以上所述催化剂为质量百分数20-30％的盐酸；所述甲醛溶液优选质量百分数20-30％的甲醛水溶液。
本发明的方法采用以下反应路线3：
L：CN、Cl
R：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基
G：二甲氨基、二乙氨基、甲氧基、乙氧基
反应路线3
本发明的技术特点和优益效果：
本发明提供了一种新的吡仑帕奈合成路线，利用吡啶-2-乙腈、甲醛和苯胺于溶剂和催化剂存在下，经Mannich反应制备3-苯胺基-2-(吡啶-2-基)丙腈，然后3-苯胺基-2-(吡啶-2-基)丙腈或N-苯基-2-氯-2-(吡啶-2-基)乙胺(市购)和2-氰基苯乙酸酯经酰胺化反应制备N-苯基-N-[2-氰基(氯)-2-(吡啶-2-基)]乙基-2-氰基苯乙酰胺，再与甲叉化试剂(N,N-二甲基甲酰胺缩二醇)缩合、脱氰化氢或氯化氢成环制备吡仑帕奈。
本发明所用原料价廉易得。不使用价格较高的2,5-二溴吡啶、2-氯-5-乙酰基吡啶或2-甲氧基-5-乙酰基吡啶、苯硼酸、2-氰基苯硼酸酯和醋酸钯等。
本发明工艺操作简便，可以采用“一锅法”完成；所涉及单元官能团反应专一性高，各步骤所涉及物料的反应专一性高，反应条件易于控制和操作，各步骤反应选择性好和产物纯度高；终产品收率和纯度高，三废量少，反应原子经济性高，绿色环保。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。基于本发明的实施例，任何本领域技术人员结合本技术方案衍生出的任何不具备创造性的方案或实施例，或基于本发明方案的任何不具备创造性的实施顺序的变化，均属于本发明的保护范围。
实施例中所用其它原料和试剂均为市售产品。其中，实施例5的原料N-苯基-2-氯-2-(吡啶-2-基)乙胺，山东瑞辉药业有限公司有售。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：3-苯胺基-2-(吡啶-2-基)丙腈(Ⅱ1，L＝CN)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入50克甲醇，80克水，11.8克(0.1摩尔)吡啶-2-乙腈，5.0克(0.17摩尔)三聚甲醛，10.0克(0.11摩尔)苯胺，0.2克30％盐酸，70～72℃搅拌反应5小时，冷却至20～25℃，二氯甲烷萃取3次，每次50克二氯甲烷，合并二氯甲烷相，10.0克5％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，蒸馏回收溶剂，得到22.1克淡黄色粘稠液体3-苯胺基-2-(吡啶-2-基)丙腈(Ⅱ1)，收率99.1％，气相纯度99.8％。
实施例2：3-苯胺基-2-(吡啶-2-基)丙腈(Ⅱ1，L＝CN)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入20克乙醇，70克水，11.8克(0.1摩尔)吡啶-2-乙腈，20.0克(0.2摩尔)30％甲醛水溶液，10.0克(0.11摩尔)苯胺，0.1克70％磷酸，80～82℃搅拌反应4小时，冷却至20～25℃，二氯甲烷萃取3次，每次50克二氯甲烷，合并二氯甲烷相，10.0克5％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，蒸馏回收溶剂，得到21.9克淡黄色粘稠液体3-苯胺基-2-(吡啶-2-基)丙腈(Ⅱ1)，收率98.2％，气相纯度99.9％。
实施例3：N-苯基-N-[2-氰基-2-(吡啶-2-基)]乙基-2-氰基苯乙酰胺(Ⅳ1)的制备
向接有搅拌、温度计和蒸馏系统的500毫升四口烧瓶中，加入100克N,N-二甲基甲酰胺，22.5克(0.1摩尔)3-苯胺基-2-(吡啶-2-基)丙腈(Ⅱ1)，19.3克(0.11摩尔)2-氰基苯乙酸甲酯，100-105℃反应4小时，同时蒸出脱除的甲醇，气相检测反应完毕。减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，降温至50-60℃，加入50克甲基叔丁醚，降至室温，过滤，滤饼用20克甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到34.3克N-苯基-N-[2-氰基-2-(吡啶-2-基)]乙基-2-氰基苯乙酰胺(Ⅳ1)，收率93.5％，气相纯度99.9％。
实施例4：N-苯基-N-[2-氰基-2-(吡啶-2-基)]乙基-2-氰基苯乙酰胺(Ⅳ1)的制备
向接有搅拌、温度计和蒸馏系统的250毫升四口烧瓶中，加入22.5克(0.1摩尔)3-苯胺基-2-(吡啶-2-基)丙腈(Ⅱ1)，20.5克(0.11摩尔)2-氰基苯乙酸乙酯，105-110℃反应4小时，同时蒸出脱除的乙醇，气相检测反应完毕。降温至50-60℃，加入50克甲基叔丁醚，降至室温，过滤，滤饼用20克甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到34.7克N-苯基-N-[2-氰基-2-(吡啶-2-基)]乙基-2-氰基苯乙酰胺(Ⅳ1)，收率94.6％，气相纯度99.8％。
实施例5：N-苯基-N-[2-氯-2-(吡啶-2-基)]乙基-2-氰基苯乙酰胺(Ⅳ2)的制备
向接有搅拌、温度计和蒸馏系统的500毫升四口烧瓶中，加入100克甲苯，23.5克(0.1摩尔)N-苯基-2-氯-2-(吡啶-2-基)乙胺(Ⅱ2)(市购)，19.3克(0.11摩尔)2-氰基苯乙酸甲酯，95-100℃反应6小时，同时蒸出脱除的甲醇，气相检测反应完毕。减压蒸馏回收甲苯，降温至50-60℃，加入50克甲基叔丁醚，降至室温，过滤，滤饼用20克甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到34.6克N-苯基-N-[2-氯-2-(吡啶-2-基)]乙基-2-氰基苯乙酰胺(Ⅳ2)，收率91.9％，气相纯度99.1％。
实施例6：N-苯基-N-[2-氰基-2-(吡啶-2-基)]乙基-2-氰基苯乙酰胺(Ⅳ2)的制备
向接有搅拌、温度计和蒸馏系统的250毫升四口烧瓶中，加入23.3克(0.1摩尔)N-苯基-2-氯-2-(吡啶-2-基)乙胺(Ⅱ2)(市购)，20.5克(0.11摩尔)2-氰基苯乙酸乙酯，105-110℃反应4小时，同时蒸出脱除的乙醇，气相检测反应完毕。降温至50-60℃，加入50克甲基叔丁醚，降至室温，过滤，滤饼用20克甲基叔丁醚洗涤，干燥，得到33.8克N-苯基-N-[2-氯-2-(吡啶-2-基)]乙基-2-氰基苯乙酰胺(Ⅳ2)，收率89.8％，气相纯度99.6％。
实施例7：吡仑帕奈(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入100克N,N-二甲基甲酰胺，36.5克(0.1摩尔)N-苯基-N-[2-氰基-2-(吡啶-2-基)]乙基-2-氰基苯乙酰胺(Ⅳ1)，20.0克(0.17摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，0.5克DBU，110-115℃反应4小时，气相检测原料Ⅳ1反应完毕。降温至40-45℃，加入20.0克(0.14摩尔)碳酸钾，40-45℃反应2小时，液相检测反应完毕。降至室温，加至300克冰水中，过滤，滤饼用30克异丙醇洗涤，干燥，得到32.5克吡仑帕奈，收率93.1％(以原料Ⅳ1计算)，液相纯度99.9％。
1H NMR(频率400MHz，溶剂为全氘代二甲亚砜)：
7.07(多重峰，1H)，7.13(单峰，1H),7.22-7.35(多重峰，4H)，7.43-7.49(多重峰，4H)，7.62-7.66(多重峰，3H)，8.21(单峰，1H),8.58(双重峰，1H)。
实施例8：吡仑帕奈(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入100克N,N-二甲基甲酰胺，37.7克(0.1摩尔)N-苯基-N-[2-氯-2-(吡啶-2-基)]乙基-2-氰基苯乙酰胺(Ⅳ2)，22.5克(0.19摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，0.5克4-二甲氨基吡啶，100-105℃反应7小时，气相检测原料Ⅳ2反应完毕。降温至30-40℃，加入20.0克(0.14摩尔)碳酸钾，30-40℃反应2小时，液相检测反应完毕。降至室温，加至300克冰水中，过滤，滤饼用30克异丙醇洗涤，干燥，得到31.7克吡仑帕奈，收率90.8％(以原料Ⅳ2计算)，液相纯度99.7％。
实施例9：步骤(1)和步骤(2)“一锅法”制备吡仑帕奈(Ⅰ)
向接有搅拌、温度计和蒸馏系统的500毫升四口烧瓶中，加入100克N,N-二甲基甲酰胺，22.5克(0.1摩尔)3-苯胺基-2-(吡啶-2-基)丙腈(Ⅱ1)，19.3克(0.11摩尔)2-氰基苯乙酸甲酯，100-105℃反应4小时，同时蒸出脱除的甲醇，气相检测反应完毕，得到化合物Ⅳ1。降温至50-60℃，加入20.0克(0.17摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，0.3克DBU，110-115℃反应4小时，气相检测原料Ⅳ1反应完毕。降温至40-45℃，加入20.0克(0.14摩尔)碳酸钾，40-45℃反应2小时，液相检测反应完毕。降至室温，加至300克冰水中，过滤，滤饼用30克异丙醇洗涤，干燥，得到32.1克吡仑帕奈，收率92.1％(以原料Ⅱ1计算)，液相纯度99.8％。
实施例10：步骤(1)和步骤(2)经由“一锅法”制备吡仑帕奈(Ⅰ)
向接有搅拌、温度计和蒸馏系统的500毫升四口烧瓶中，加入100克N,N-二甲基甲酰胺，23.3克(0.1摩尔)N-苯基-2-氯-2-(吡啶-2-基)乙胺(Ⅱ2)，22.5克(0.12摩尔)2-氰基苯乙酸乙酯，100-105℃反应5小时，同时蒸出脱除的乙醇，气相检测反应完毕，得到化合物Ⅳ2。降温至50-60℃，加入20.0克(0.17摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，0.3克DBU，110-115℃反应4小时，气相检测原料Ⅳ2反应完毕。降温至40-45℃，加入20.0克(0.14摩尔)碳酸钾，40-45℃反应2小时，液相检测反应完毕。降至室温，加至300克冰水中，过滤，滤饼用30克异丙醇洗涤，干燥，得到31.9克吡仑帕奈，收率91.1％(以原料Ⅱ2计算)，液相纯度99.6％。
Claims (13)
1.一种式Ⅰ所示吡仑帕奈的制备方法，
包括步骤：
(1)于溶剂中或无溶剂条件下，使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应制备式Ⅳ化合物；
(2)于溶剂中和催化剂存在下，使化合物Ⅳ与甲叉化试剂缩合得到化合物Ⅴ，再在碱性试剂作用下脱氰化氢或氯化氢成环制备吡仑帕奈(Ⅰ)；
其中，R＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基；L＝CN或Cl；G＝二甲氨基、二乙氨基、甲氧基或乙氧基。
2.如权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：
B1：所述溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜之一或其组合；
B2：所述溶剂和式Ⅲ化合物的质量比为(0-15):1；
B3：所述式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比(1.0-1.5):1；
B4：所述酰胺化反应温度为70～140℃；
B5：所述酰胺化反应时间2-8小时。
3.如权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述酰胺化反应温度为95～110℃；酰胺化反应时间4-6小时。
4.如权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：
C1：所述溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜之一或其组合；
C2：所述溶剂和式Ⅳ化合物的质量比为(2-15):1；
C3：所述甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇；
C4：所述甲叉化试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；
C5：所述催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合；
C6：所述催化剂的用量为式Ⅳ化合物质量的0.5-3.0％；
C7：所述甲叉化试剂和式Ⅳ化合物的缩合反应温度为60～130℃；
C8：缩合反应时间为3～9小时。
5.如权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇或N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇。
6.如权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合。
7.如权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1。
8.如权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述脱氰化氢或氯化氢的反应温度为20～80℃。
9.如权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，步骤(1)的产物不经分离，和步骤(2)“一锅法”完成。
10.如权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，当L＝CN时，式Ⅱ化合物按如下步骤制备：于溶剂中、在催化剂存在下，吡啶-2-乙腈、甲醛和苯胺经Mannich反应制备苯胺基-2-(吡啶-2-基)丙腈(Ⅱ1)。
11.如权利要求10所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物的制备包括以下条件中任一项或多项：
A1：所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙酸之一或其组合；
A2：所述溶剂与吡啶-2-乙腈的质量比为(2-20):1；
A3：所述催化剂选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、对甲基苯磺酸或甲基磺酸；
A4：所述催化剂用量为吡啶-2-乙腈质量的0.5-5.0％；
A5：所述甲醛为甲醛溶液、三聚甲醛或多聚甲醛；
A6：反应物摩尔比为吡啶-2-乙腈：醛：苯胺＝1：(1.0-3.0):(1.0-2.0)；
A7：所述Mannich反应温度为50～100℃；
A8：所述Mannich反应时间2-10小时。
12.如权利要求10所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，所述Mannich反应温度为70～85℃。
13.如权利要求10所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，所述催化剂为质量百分数20-30％的盐酸；所述甲醛为质量百分数20-30％的甲醛水溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810025674.5A CN110028442B (zh) | 2018-01-11 | 2018-01-11 | 一种吡仑帕奈的简便制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810025674.5A CN110028442B (zh) | 2018-01-11 | 2018-01-11 | 一种吡仑帕奈的简便制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110028442A CN110028442A (zh) | 2019-07-19 |
| CN110028442B true CN110028442B (zh) | 2020-07-17 |
Family
ID=67234263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810025674.5A Active CN110028442B (zh) | 2018-01-11 | 2018-01-11 | 一种吡仑帕奈的简便制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110028442B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115745876B (zh) * | 2022-11-01 | 2025-03-04 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种吡仑帕奈的制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003047577A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Eisai Co Ltd | Pharmaceutical compositions comprising dihydropyridinone compounds and an immunoregulatory or an antiinflammatory agent and their uses |
| US6949571B2 (en) * | 2000-06-12 | 2005-09-27 | Eisai Co., Ltd. | 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof |
| CN1984890A (zh) * | 2004-07-06 | 2007-06-20 | 卫材R&D管理有限公司 | 制备1,2－二氢吡啶－2－酮化合物的方法 |
| WO2007072869A1 (ja) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | １，２－ジヒドロピリジン化合物の非晶質体 |
| CN103980188A (zh) * | 2014-05-30 | 2014-08-13 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 |
| CN104144933A (zh) * | 2012-08-06 | 2014-11-12 | 意大利合成制造有限公司 | 制备2-氰基苯基硼酸和其酯的方法 |
| US20160039759A1 (en) * | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of perampanel |
-
2018
- 2018-01-11 CN CN201810025674.5A patent/CN110028442B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6949571B2 (en) * | 2000-06-12 | 2005-09-27 | Eisai Co., Ltd. | 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof |
| CN1245386C (zh) * | 2000-06-12 | 2006-03-15 | 卫材株式会社 | 1,2－二氢吡啶化合物及其制备方法和用途 |
| WO2003047577A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Eisai Co Ltd | Pharmaceutical compositions comprising dihydropyridinone compounds and an immunoregulatory or an antiinflammatory agent and their uses |
| CN1984890A (zh) * | 2004-07-06 | 2007-06-20 | 卫材R&D管理有限公司 | 制备1,2－二氢吡啶－2－酮化合物的方法 |
| WO2007072869A1 (ja) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | １，２－ジヒドロピリジン化合物の非晶質体 |
| CN104144933A (zh) * | 2012-08-06 | 2014-11-12 | 意大利合成制造有限公司 | 制备2-氰基苯基硼酸和其酯的方法 |
| CN103980188A (zh) * | 2014-05-30 | 2014-08-13 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 |
| US20160039759A1 (en) * | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of perampanel |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A Practical, Laboratory-Scale Synthesis of Perampanel;Charles J.McElhinny Jr.,et al.;《SYNTHESIS》;20110411;第44卷;全文 * |
| One step synthesis of 1,5-diaryl pyridin-2(1H)-ones from 2-aryl vinamidinium salts and N-aryl cyanoacetamides;Jiabin Yang，et al.;《Tetrahedron》;20141231;第70卷(第45期);全文 * |
| Synthesis of perampanel;S. HIBI,et al.;《Synfacts》;20131231;第9卷(第3期);全文 * |
| 吡仑帕奈原料药有关物质研究;刘晶晶等;《中国药物化学杂志》;20160831;第26卷(第4期);全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110028442A (zh) | 2019-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK145676B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxoalkyldialkylxanthiner | |
| CN112679420B (zh) | 一种2,5-二溴吡啶的制备方法 | |
| CN106831737B (zh) | 维帕他韦及其衍生物的制备 | |
| CN114292231B (zh) | 一种2-甲基-8-取代基-喹啉及其制备方法 | |
| CN109485638B (zh) | 一种奥希替尼中间体的制备方法 | |
| CN110028442B (zh) | 一种吡仑帕奈的简便制备方法 | |
| CN110746370B (zh) | 一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法 | |
| CN105418612B (zh) | 一种多索茶碱的制备方法 | |
| CN114685485B (zh) | 一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法 | |
| JP7448532B2 (ja) | ピペラジニル－エトキシ－ブロモフェニル誘導体の新しい合成方法及びそれらを含有する化合物の製造におけるその応用 | |
| CN110016023B (zh) | 一种帕博西尼的简便制备方法 | |
| CN111170992B (zh) | 一种5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮衍生物的制备方法 | |
| CN110218189B (zh) | 一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法 | |
| CN113912561B (zh) | 一种6-氨基-7-氟-2h-1,4-苯并噁嗪-3(4h)-酮的合成方法 | |
| CN104447548B (zh) | 合成取代的异喹啉的方法 | |
| CN113336703B (zh) | 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成 | |
| CN110054626B (zh) | 一种吡啶并嘧啶衍生物的制备方法 | |
| CN110577520B (zh) | 一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法 | |
| CN111574463A (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅳ | |
| CN103772308B (zh) | 5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法和异噁草胺的制备方法 | |
| CN111574520A (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅴ | |
| CN110423215B (zh) | 一种查尔酮吡啶盐及其制备方法和应用 | |
| CN114957200B (zh) | 抗癌药物埃克替尼关键中间体的合成方法 | |
| CN110878097B (zh) | 菲格替尼的制备方法 | |
| CN109651286A (zh) | 一种高选择性的4-（4-氨基苯基）吗啡啉-3-酮的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A simple preparation method of pirenpanet Effective date of registration: 20211130 Granted publication date: 20200717 Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013546 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |