CN118930551B

CN118930551B - 制备β-氨基吡嗪乙酸酯的方法

Info

Publication number: CN118930551B
Application number: CN202411433140.8A
Authority: CN
Inventors: 侯宪山; 王训明; 王宏威; 卢杰; 王俊琰; 王洪森
Original assignee: Shandong Shengdi Pharmaceutical Co ltd; Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Shandong Shengdi Pharmaceutical Co ltd; Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2024-10-15
Filing date: 2024-10-15
Publication date: 2025-03-14
Anticipated expiration: 2044-10-15
Also published as: CN118930551A

Abstract

本公开涉及制备β‑氨基吡嗪乙酸酯的方法。具体而言，提供了2‑氨基‑2‑（吡嗪基）乙酸酯的方法，以及该中间体在制备DPP‑IV抑制剂中应用，例如瑞格列汀。该方法操作简单、价格低廉，适合于工业化生产。

Description

制备β-氨基吡嗪乙酸酯的方法

技术领域

本公开属于医药领域，涉及制备β-氨基吡嗪乙酸酯的方法。

背景技术

瑞格列汀是一类DPP-IV抑制剂，用于2型糖尿病的治疗。同类药物西他列汀于2006年10月获美国FDA批准上市。

3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯为制备瑞格列汀重要中间体，

。

WO2009082881公开了以2-氰基吡嗪为起始物，经氰基还原、酰胺化、关环等步骤获得3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪，然而与(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸反应，随后再构造羧酸酯基。整体工艺收率偏低，同时价格昂贵的催化剂，如八羰基二钴，生产成本高，不利于放大生产。

。

CN106892926B则公开了一种3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的制备方法，并借此合成瑞格列汀，其包括2-(吡嗪-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺)乙酸甲酯在脱水剂如POCl₃条件下成环，以及还原步骤，

其中2-(吡嗪-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺)乙酸甲酯由市售的N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯在碳酸钾、四正丁基溴化铵条件下与2-氯吡嗪反应，再水解、酰胺化获得，（参见J. Med. Chem.1994,37, 4567-4571）。

发明内容

一方面，本公开提供了制备式I化合物或其盐的方法，，包括式D化合物在亚硝酸钠条件下转化为式E化合物，随后式E化合物在还原剂条件下形成式F化合物的步骤，其中，R²选自C_1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基。

在一些实施方案中，式D化合物与亚硝酸钠的摩尔比为1:1~1:6，包括但不限于1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5或1:6。

在一些实施方案中，式D化合物与亚硝酸钠反应还含有醋酸。

在一些实施方案中，式D化合物在亚硝酸钠和醋酸条件下反应生成式E化合物，其中式D化合物与亚硝酸钠摩尔比为1:1~1:6。

在一些实施方案中，式E化合物还原反应条件为锌粉/酸或H₂/金属钯。在一些实施方案中，式E化合物在锌粉/酸条件下发生还原反应。在一些实施方案中，式E化合物在锌粉/醋酸条件下发生还原反应。在另一些实施方案中，式E化合物在H₂/钯炭条件下发生还原反应。

在一些实施方案中，所述方法还包括式C化合物转化为式D化合物的步骤，其中，R¹选自C_1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基；R²选自C_1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基。

在一些实施方案中，所述方法包括式C化合物在碱性条件下形成式D-1化合物，以及式D-1化合物转化式D化合物的步骤，其中反应所用碱（2）选自不限于氢氧化钠或氢氧化钾，，其中，R¹选自C_1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基；R²选自C_1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基。

在一些实施方案中，反应所用碱（2）与式C化合物摩尔比为1:1~4:1，包括但不限于1:1、2:1、3:1或4:1。

在一些实施方案中，式C化合物脱羧反应温度为20～100℃，优选30～80℃，更优选40～60℃。

在一些实施方案中，式D-1化合物在二氯亚砜条件下与醇反应形成式D化合物，所述醇为C_1-6烷基醇或苄基醇。

在一些实施方案中，式D-1化合物在二氯亚砜条件下与甲醇反应形成相应甲酯化合物。在一些实施方案中，式D-1化合物在二氯亚砜条件下与乙醇反应形成相应乙酯化合物。

另一方面，本公开方法还包括式A化合物与式B化合物在碱性条件下反应形成式C化合物的步骤，反应所用碱（1）选自但不限于碳酸铯，

其中，R¹选自C_1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基；X为卤素，例如氯。

在一些实施方案中，式A化合物与式B化合物摩尔比为1:1～6:1，优选1:1～3:1，更优选1:1～2:1。

在一些实施方案中，反应所用碱（1）与式B化合物摩尔比为1:1~4:1，包括但不限于1:1、2:1、3:1或4:1。

在一些实施方案中，式A化合物与式B化合物反应温度为60~100℃，包括但不限于60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。

在一些实施方案中，式A化合物与式B化合物反应溶剂选自但不限于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲亚砜（DMSO）。

在一些实施方案中，式A化合物与式B化合物反应还可添加相转移催化剂，相转移催化剂选自但不限于四丁基溴化铵。

在一些实施方案中，四丁基溴化铵添加为催化量的，为式B化合物摩尔量的0.1~0.5eq（当量），包括但不限于0.1eq、0.2eq、0.3eq、0.4eq或0.5eq。

在一些实施方案中，本公开方案包括：a) 式A化合物与式B化合物在碳酸铯条件下反应形成式C化合物，b) 式C化合物转化为式D化合物，c) 式D化合物在亚硝酸钠条件下转化为式E化合物，随后式E化合物在还原剂条件下形成式F化合物，

其中，R¹选自C_1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基；R²选自C_1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基；X为卤素，例如氯。

另一方面，在一些实施方案中，式I化合物为所述方法包括化合物d在亚硝酸钠条件下反应生成化合物e，随后化合物e物在还原剂条件下形成化合物f的步骤，。

在另一些实施方案中，所述方法还包括式F化合物与三氟乙酰氯或三氟乙酰酐反应形成式G化合物，式G化合物在三氟乙酸酐条件下形成式H化合物，再经催化氢化形成式I化合物的步骤，催化氢化所用试剂为Pd/C或氢氧化钯，

其中，R²选自C_1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基。相关实验操作可参见CN114478536中所述，并将相关内容引入本文本以示说明。

在一些实施方案中，所述方法包括a) 化合物a与化合物b在碳酸铯条件下反应形成化合物c，b) 化合物c在氢氧化钠或氢氧化钾条件下反应形成式D-1化合物，c) 式D-1化合物与甲醇在二氯亚砜条件下反应形成化合物d，d) 化合物d在亚硝酸钠条件下形成化合物e，随后化合物e在H₂/钯炭下反应形成化合物f，

。

在一些实施方案中，步骤a）中化合物a与化合物b以1:1～2:1摩尔比投料，在碳酸铯条件下反应形成化合物c。

在一些实施方案中，步骤b）化合物c在氢氧化钠或氢氧化钾条件下脱羧形成式D-1化合物。

另一方面，本公开还提供制备化合物AA或其可药用盐的方法，

,包括前述制备式I化合物的步骤，以及式I化合物与式II化合物反应以形成式A-1化合物，式A-1化合物脱保护基形成化合物AA的步骤，其中，R²选自C_1-6烷基或苄基，例如甲基、乙基或苄基；P为氨基保护基，例如叔丁氧羰基（BOC）。

在一些实施方案中，式I化合物与式II化合物在N, N-羰基二咪唑/咪唑盐酸盐条件下反应形成式A-1化合物。

在一些实施方案中，在盐酸条件下脱氨基保护基。相关实验操作可参见CN114478536中所述，并将相关内容引入本文本以示说明。

本公开化合物AA可药用盐包括但不限于磷酸盐。另一方面，本公开其他化合物或以盐形式存在，如以盐酸盐或硫酸盐。例如化合物f以盐酸形式存在。

另一方面，本公开所述制备方法还包括过滤、浓缩、经柱层析纯化和干燥中一步或多步操作。

“以形成”和“转化为”并不特指两个底物间的转化反应为单步骤的，可为两个底物间的单步骤或多步骤的反应。如中间体含有保护基，所述中间体经过一步脱除保护剂，随后再与相应底物反应以获得相应目标产物。

本公开中数值为仪器测量值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10%均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，活性成分的粒径，该数值为测量后误差变化不超过正负10%，可以为正负9%、正负8%、正负7%、正负6%、正负5%、正负4%、正负3%、正负2%或正负1%，优选正负5%。

“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基。

“保护基”是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献（《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》，5^ThEd. T. W. Greene&P. G. M. Wuts）中的氨基保护基团。

具体实施方式

以下结合实施例进一步描述本公开中，但这些实施例并非限制本公开中的范围。

本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(d)以10-6(ppm)的单位给出。

NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl₃)。

MS的测定用Waters Micromass Quattro micro API三重四级杆质谱仪，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为120~1300。

HPLC色谱柱：YMC-Pack ODS-A (3μm,4.6 mmx 150 mm) 薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用硅胶板采用规格是0.2mm±0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5 mm。

实施例1

步骤1：

于250mL反应瓶中加入丙二酸二乙酯（10g，62.5mmol），DMF（50mL），碳酸铯（60.9g，187mmol，3eq），2-氯吡嗪（17.9g ，112mmol，1.8eq），TBAB（0.05eq，1g），搅拌溶解，升温至80~95℃反应。TLC检测反应基本完全后，降温至室温，过滤除去固体，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤，合并有机层，加入乙酸乙酯200mL，用100mL×3水洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，纯化后得到产物化合物c12.4g，收率83%。

步骤2：

将式化合物c （14.9g，62.5mmol）加入250mL反应瓶中，加入THF（100mL），搅拌均匀，加入2M氢氧化钠（90mL），加热至40~50℃反应，TLC检测反应基本完全后，降至室温，加入甲基叔丁基醚50mL×2萃取，将水层加入1M盐酸调节pH为2~3，纯化后得到化合物D-17.94g，收率92%。

步骤3：

将化合物D-1（10g，72.4mmol）加入100mL反应瓶中，加入50mL甲醇搅拌溶解，冰水浴降温，缓慢滴加氯化亚砜（12.8g ，108mmol），缓慢升温至室温继续反应5~6h，TLC检测反应完毕，将反应液减压浓缩至干，得到淡黄色固体。

将所得黄色固体加入30mL乙酸，搅拌溶解，冰水浴降温至0~10℃，滴加亚硝酸钠水溶液28mL（亚硝酸钠46g，水140mL），室温搅拌反应，TLC检测反应基本完全后，加入乙酸乙酯50mL萃取，分出有机层，水层用乙酸乙酯25mL×2萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到淡黄色化合物e 10.6g，收率85.6%。

步骤4：

将化合物e（8g，44mmol）加入500mL反应瓶中，加入甲醇240mL，盐酸4mL，搅拌溶解，加入5%Pd/C 0.8g，室温氢化反应16小时，TLC检测原料反应完毕，过滤，滤液浓缩至干，加入丙酮搅拌0.5~1h，过滤，30~40℃真空干燥，得到化合物f 8.42g，收率93.9%，HPLC:98.2%。

实施例2

步骤1：

将化合物D-1（5g，36.2mmol）加入100mL反应瓶中，加入50mL乙酸，搅拌溶解，冰水浴降温至0~10℃，滴加亚硝酸钠水溶液15mL（亚硝酸钠46g，水140mL），室温搅拌反应，TLC检测反应基本完全后，减压浓缩部分溶剂，加入水80mL，搅拌2，过滤，35℃真空干燥，得到淡黄色化合物e-1 4.2g，收率69.4%。

步骤2：

将化合物e-1（2g，12mmol）加入100mL反应瓶中，加入甲醇20mL搅拌溶解，加入乙酸20mL，冰水浴降温至0~10℃，分批加入锌粉（2g，30.8mmol），加毕，室温反应，原料基本反应完毕，过滤，滤液浓缩至干，得到式化合物f-1 1.63，收率89%，HPLC:99.2%。

实施例3

步骤1：

将化合物f (40.6g，0.2mol)分批加入到TFFA (105g，0.5mol)中，室温搅拌。TLC检测反应结束后，减压浓缩得到油状物，再加水室温搅拌6h，有大量固体析出，降温至10~15℃继续搅拌5h，过滤，滤饼加入异丙醇/石油醚混合液100mL打浆，过滤、洗涤、烘干，得到化合物g 66.2g，收率：79.2%。

步骤2：

将化合物g (15.3g，60mmol)加入到四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加TFAA(19g，90mmol)，之后室温搅拌反应15h。反应结束后，向反应液中滴加甲醇淬灭，减压蒸馏得到油状物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌，过滤、水洗滤饼、烘干得化合物h 13.5g，收率：92.0%。

实施例4

步骤1：

将化合物h (13g，53mmol)，乙酸乙酯150mL，碳酸氢钠(9g，106mmol)和10%湿钯碳(1.31g，含水60％)，40℃氢化反应18h，得化合物i 12.6g，收率：95.4%。

步骤2：

将化合物j (60g，180mmol)，N,N'-羰基二咪唑(30.8g，190mmol)，咪唑盐酸盐(5.84g，56mmol)，加入到四氢呋喃(750mL)中，氮气保护下将反应液升温至48～56℃搅拌50min。向体系中加入化合物i (47.2g，190mmol)，52～60℃保温搅拌反应6h。HPLC监控反应基本完全后，减压浓缩去大部分溶剂，剩余反应液滴加入到水中，析出大量固体，过滤、水洗、烘干得到粗品；粗品加入异丙醇中加热至回流搅拌2.5～3h，冷却至15～25℃再析晶14～16h，析出固体，甩滤，干燥，得白色固体化合物k 92.5g，收率91%。

步骤3：

在1000mL反应瓶中，加入乙酸乙酯600mL，控制温度20℃以下通入盐酸气40g，加入化合物k (60g,106mmol)，20～30℃搅拌反应2.5～3h，减压浓缩至干得油状物，加入二氯甲烷500mL溶解，加碳酸氢钠溶液洗涤，水层pH＝7-8，水层用二氯甲烷提取(250mL)，合并有机层，用纯化水洗涤(400mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得目标产物49.2g，收率99.8%。

将上步产物49.2g（106mmol）中加入异丙醇（1350mL）搅拌溶解，控制温度15～30℃加入配置好的磷酸异丙醇溶液(配制方法：85％磷酸14.5g溶于80mL异丙醇)，搅拌1.5～2h，过滤，异丙醇洗涤，将湿品加入到异丙醇（360mL）中悬浮搅拌，过滤，异丙醇洗涤，在45～50℃减压干燥，得类白色磷酸盐产物56.0g，收率94%。

实施例5

将2-（（二苯基亚甲基）氨基）乙酸甲酯（2.5g，9.87mmol）、TBAB(3.18g，9.86mmol)、碳酸钾（4.1g）、2-氯吡嗪（2.26g，19.7mmol）加入到DMF中，加热至86℃搅拌，反应结束后，降温至室温，加入乙酸乙酯，过滤除去固体，滤饼用少量的乙酸乙酯洗涤，合并滤液，加入水，搅拌5min后静置分出有机层，水层用乙酸乙酯100ml×2萃取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，浓缩后打浆得到2-（（二苯基亚甲基）氨基）-2-（吡嗪-2-基）乙酸甲酯2.76g，收率87.8%，HPLC:83.6%（最大单杂16.5%），实际收率73.4%。

将2-（（二苯基亚甲基）氨基）-2-（吡嗪-2-基）乙酸甲酯2.5g（7.85mmol）加入丙酮中，搅拌下冰水浴降温，加入浓盐酸-丙酮混合液（8.5ml盐酸溶解于17mL丙酮中），加毕，升温至室温搅拌反应，TLC监控反应，当原料消失，过滤，滤饼用冷的丙酮5mL洗涤，真空干燥，得到2-氨基-2-（吡嗪-2-基）乙酸甲酯盐酸盐1.52g，收率95%，HPLC:85.2%（最大单杂13.8%），实际收率80.9%。

实施例6

考察不同的条件对硝化的影响，具体反应条件如下表所示，采用不同的硝化条件，制备纯度≥98.5%中间体e收率。

从上表可以看出，采用亚硝酸钠在HAc-H₂O体系中进行硝化，产物的收率最高，为硝化反应的首选。

Claims

1.制备式i化合物或其盐的方法，所述方法包括：

a) 化合物a与化合物b在碳酸铯条件下反应形成化合物c，

b) 化合物c在氢氧化钠条件下反应形成式D-1化合物，

c) 式D-1化合物与甲醇在二氯亚砜条件下反应形成化合物d，

d) 化合物d在亚硝酸钠/醋酸条件下形成化合物e，随后化合物e在H₂/钯炭条件下形成化合物f，

e) 化合物f与三氟乙酸酐反应形成化合物g，化合物g与三氟乙酸酐反应形成化合物h，

f) 化合物h经钯炭催化氢化形成化合物i，

其中：步骤a）中化合物a与化合物b以2:1摩尔比投料，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，并添加四丁基溴化铵，80℃~100℃反应温度进行反应；

步骤b）中化合物c在氢氧化钠条件下脱羧形成式D-1化合物，反应所用氢氧化钠与式c化合物摩尔比为2:1~3:1，脱羧反应温度为40～60℃；

步骤d）中化合物d与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.5。

2.制备化合物AA或其可药用盐的方法，

包括权利要求1所述的方法的步骤，以及式I化合物与式II化合物反应以形成式A-1化合物，式A-1化合物脱保护基形成化合物AA的步骤，

其中，R²选自甲基；P为氨基保护基。