CN107673994A - 一种芳基甲烷类化合物的制备方法 - Google Patents
一种芳基甲烷类化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107673994A CN107673994A CN201710289064.1A CN201710289064A CN107673994A CN 107673994 A CN107673994 A CN 107673994A CN 201710289064 A CN201710289064 A CN 201710289064A CN 107673994 A CN107673994 A CN 107673994A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- grams
- preparation
- methyl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*c1c(*)c(*)c(*)c(*)c1* Chemical compound C*c1c(*)c(*)c(*)c(*)c1* 0.000 description 2
- FMSLRLCMXBPJIM-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(OC)=O)c(ccc(C#N)c1)c1F)=O Chemical compound COC(C(C(OC)=O)c(ccc(C#N)c1)c1F)=O FMSLRLCMXBPJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBFCBQZFMQBNT-UHFFFAOYSA-N N#Cc(cc1)cc(F)c1F Chemical compound N#Cc(cc1)cc(F)c1F BTBFCBQZFMQBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种芳基甲烷类化合物的制备方法。所述的芳基甲烷类化合物I的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，在氯化钙和水作用下，将化合物I‑2进行脱酯反应，得到所述的化合物I即可，所述反应的温度为130℃至所述溶剂的沸点，其中，R’和R”各自独立地任意选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基中的一种；n＝0或1；R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H或吸电子基团，且其中至少一个为吸电子基团。本发明的制备方法原料易得，成本较低，三废少，工艺安全，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种芳基甲烷类化合物的制备方法。
背景技术
现有技术中，脱酯的常用方法为Krapcho脱羰(Krapcho decarboxylation)反应(A.P.Krapcho et al,Tetrahedron Letters 1967,215)，主要脱除在β位有吸电子基团的酯，例如β-酮酯、丙二酸酯、o-氰基酯和α-磺酰基酯。但是该方法的特点是只能脱除一个酯基。
Mukund Gurjar在Synthesis,2000,1659-1661中提供了一种改进的方法，通过脱除硝基取代的芳基丙二酸酯上的两个酯基，得到芳基甲烷。为芳基上引入甲基提供了一个新的方法。
但是，该方法仅适用于芳基上有强吸电子的硝基取代时才能反应，且仍存在有时转化不完全(仅脱除一个酯基)，尤其是当硝基与丙二酸酯处于对位时，存在转化率低、收率不高的缺陷。
因此，如果能扩大适用的底物的范围，并且进一步提高收率，在化学领域将带来极大的工业应用价值。
例如，3-氟-4-甲基苯腈(CAS号170572-49-3)用于制备治疗用于高血压、心力衰竭的药物Osilodrostat的重要原料，合成反应路线如下：
但是现有的3-氟-4-甲基苯腈的合成路线和工艺有较多缺点：步骤多、操作繁琐、污染大、成本相对较高、收率低，总收率只有40～50％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中芳基甲烷类化合物的制备方法适用的底物范围小、转化不完全、收率低的缺陷，而提供了一种芳基甲烷类化合物的制备方法，该方法底物适用范围广、原料易得，三废少，工艺安全，转化率高、收率高、成本较低，适合工业化生产。
本发明提供了一种芳基甲烷类化合物I的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，在氯化钙和水作用下，将化合物I-2进行脱酯反应，得到所述的化合物I即可，所述反应的温度为130℃至所述溶剂的沸点，
其中，R’和R”各自独立地选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基中的一种；
n＝0或1；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H或吸电子基团，且其中至少一个为吸电子基团。
所述的吸电子基团为取代基取代苯环上的氢后，导致苯环上电子密度相对原来降低。
所述的化合物I-2，当n＝1时为化合物I-3，当n＝0时为化合物I-4；
所述的R’和/或R”优选甲基。
所述的吸电子基团优选硝基、氰基和卤素中的一种或多种；所述的卤素优选氟或氯。
所述的吸电子基团优选位于邻位或对位。
所述的化合物I-2优选2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯、2-氟-4-氰基苯乙酸甲酯、2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二乙酯或2-(4-氰基-2-氯苯基)-1,3-丙二酸二甲酯。
所述的化合物I优选3-氟-4-甲基苯腈或3-氯-4-甲基苯腈。
所述的有机溶剂可为本领域中该类脱酯反应常规的有机溶剂，以不参与反应的即可，本发明中特别优选二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为N,N-二乙基乙酰胺。
所述的化合物I-2与所述的水的摩尔比可为本领域该类脱酯反应常规的摩尔比，例如1:1～1:5，本发明中特别优选为1:2～1:3。
所述的化合物I-2与所述的氯化钙的摩尔比可为本领域该类脱酯反应常规的摩尔比，例如1:0.5～1:5.0，本发明中特别优选为1:2.0～1:3.0。
所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可；本发明中所述的有机溶剂与所述的化合物I-2的质量比优选4:1。
所述的反应温度优选130～160℃，更优选140～145℃。
所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物I-2消失或不再反应时为反应终点；所述的反应时间可为20～48小时，优选20～24小时。
如上所述的一种芳基甲烷类化合物的制备方法，其还可包括如下步骤：有机溶剂中，在碱作用下，将化合物I-1和化合物I-5进行取代反应，得到所述的化合物I-3即可，
其中，R’、R”、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上；
n＝1；
X为F、Cl、Br或I。
所述的吸电子基团为取代基取代苯环上的氢后，导致苯环上电子密度相对原来降低。
所述的取代反应中，所述的R’和/或R”优选甲基。
X优选F或Cl。
所述的吸电子基团优选硝基、氰基和卤素中的一种或多种；所述的卤素优选氟或氯。
所述的吸电子基团优选位于邻位或对位。
所述的取代反应中，所述的化合物I-3优选2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯、2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二乙酯或2-(4-氰基-2-氯苯基)-1,3-丙二酸二甲酯。
所述的取代反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，以不参与反应的，即可；本发明中特别优选二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选N,N-二乙基乙酰胺。
所述的取代反应中，所述的碱可为本领域该类取代反应常规的碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾和钠氢中的一种或多种，本发明中特别优选为碳酸钠、碳酸钾和钠氢中的一种或多种，更优选碳酸钾。
所述的取代反应中，所述的化合物I-1与所述的化合物I-5的摩尔比可不作具体限定，可根据为本领域该类取代反应常规摩尔比进行选择，本发明优选为1:1～3:1，更优选为2:1～3:1。
所述的取代反应中，所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可；本发明中，所述的有机溶剂与所述的化合物I-5的质量比优选3:1。
所述的取代反应中，所述的碱与所述的化合物I-5的摩尔比可不作具体限定，可根据为本领域该类取代反应常规的摩尔比进行选择，本发明优选为1:1～5:1，更优选为2:1～3:1。
所述的反应温度可为本领域该类取代反应中常规的温度，本发明中较佳地为50～155℃，更佳地为85～90℃。
所述的取代反应中，所述的取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的化合物I-5消失或不再反应时为反应终点；所述的反应时间较佳地为3～12小时，更佳地为4～6小时。
所述的取代反应中，较佳地，所述的取代反应完成后，所述的化合物I-2不经分离(即，不分离纯化化合物I-2、或者获得含有化合物I-2的混合物；例如，取代反应的反应液不经后处理，或者取代反应的反应液进行简单后处理等，获得含有化合物I-2的混合物；所述的简单后处理可以为过滤、pH调节等)，直接进行所述的脱酯反应，制备所述的化合物I；例如，所述的取代反应的反应液经过滤(可包含洗涤滤饼)后，直接制备所述的化合物I。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的芳基甲烷类化合物的制备方法，底物适用范围广、原料易得、操作简单、转化率高、收率高，成本较低，三废少，工艺安全，适于工业化应用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯的合成：
1L四口瓶中加入100克3,4-二氟苯腈、190克丙二酸二甲酯(2.0eq)、298克无水碳酸钾(3eq)和300克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，85～90℃保温反应4至6小时，(HPLC监测，转化率>99％)降温至25～30℃，700克水加入反应，搅拌10分钟，过滤，滤液分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相。浓缩有机相得到2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯粗品。将粗品在40～45℃下，溶于120mL的甲醇中，降温至0～5℃下，保温1小时结晶，过滤，30mL冰甲醇洗涤，50～55℃下真空干燥得到151.5克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯，收率83.9％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：3.70(s,6H,-℃H3)；5.34(s,1H,-CH),7.60-7.65(m,1H,Ar-H)；7.72(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,Ar-H)；7.90(dd,1H,J1＝10.0Hz,J2＝1.2Hz,Ar-H)。
实施例2：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入151.5克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入21.7克水(2eq)、140.9克95％无水氯化钙(2eq)和606克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，140～145℃保温反应20至24小时(HPLC监测，转化率>99％)，降温至30℃，加入352.5克水，303克二氯甲烷，滴加浓盐酸约70.2克，至体系pH＝5～7，分液，水层二氯甲烷萃取，有机相合并，减压浓缩有机相，得3-氟-4-甲基苯腈的DMAc浓缩液，继续减压精馏，收集3-氟-4-甲基苯腈，至无产品蒸出，得到70.0克白色固体，收率85.9％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：2.29(s,3H,-CH3)；7.50(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H)；7.58(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,Ar-H)；7.74(dd,1H,J1＝9.6Hz,J2＝1.2Hz,Ar-H)。
实施例3：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
50mL四口瓶中投入1.0克2-氟-4-氰基苯乙酸甲酯固体，加入0.19克水、1.15克95％无水氯化钙和15克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，140～145℃保温反应20至24小时(HPLC监测，转化率>99％)，降温至60-70℃，减压浓缩，过柱提纯，得到3-氟-4-甲基苯腈，0.62克的淡黄色固体，收率89.0％。
实施例4：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入168.4克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二乙酯(1eq)，加入21.7克水(2eq)、140.9克95％无水氯化钙(2eq)和606克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，140～145℃保温反应20至24小时，降温至30℃，加入352.5克水，303克二氯甲烷，滴加浓盐酸约70.2克，至体系pH＝5～7，分液，水层二氯甲烷萃取，有机相合并，减压浓缩有机相，得3-氟-4-甲基苯腈的DMAc浓缩液，继续减压精馏，收集3-氟-4-甲基苯腈，至无产品蒸出，得到58.0克白色固体，收率71.2％。
实施例5：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入15.2克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入2.2克水(2eq)、3.53克95％无水氯化钙(0.5eq)和60.6克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，140～145℃保温反应20至24小时，降温至30℃，HPLC结果显示，原料只转化了76％。延长反应时间到36小时，HPLC结果显示，原料也只转化了93％。
实施例6：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入15.2克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入2.2克水(2eq)、21.2克95％无水氯化钙(3eq)和60.6克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，140～145℃保温反应20至24小时，降温至30℃，HPLC结果显示，原料转化了>99％。
实施例7：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入15.2克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入2.2克水(2eq)、14.1克95％无水氯化钙(2eq)和60.6克N,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温，140～145℃保温反应20至24小时，降温至30℃，HPLC结果显示，原料转化了>99％。
实施例8：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入15.2克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入2.2克水(2eq)、14.1克95％无水氯化钙(2eq)和60.6克二甲基亚砜，搅拌升温，140～145℃保温反应20至24小时，降温至30℃，HPLC结果显示，原料转化了>99％。
实施例9：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入15.2克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入1.1克水(1eq)、14.12克95％无水氯化钙(2eq)和60.6克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，140～145℃保温反应20至24小时，降温至30℃，HPLC结果显示，原料转化了76％。
实施例10：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入15.2克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入3.3克水(3eq)、14.1克95％无水氯化钙(2eq)和60.6克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，140～145℃保温反应20至24小时，降温至30℃，HPLC结果显示，原料转化了97％。
实施例11：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入15.2克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入2.2克水(2eq)、14.1克95％无水氯化钙(2eq)和60.6克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，155～160℃保温反应20至24小时，降温至30℃，HPLC结果显示，原料转化了99％。
实施例12：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入15.2克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入2.2克水(2eq)、14.1克95％无水氯化钙(2eq)和60.6克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，130～135℃保温反应20至24小时，降温至30℃，HPLC结果显示，原料转化了72％。
实施例13：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入15.2克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入3.3克水(3eq)、14.1克95％无水氯化钙(2eq)和60.6克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，155～160℃保温反应20至24小时，降温至30℃，HPLC结果显示，原料转化了>99％。
实施例14：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入15.2克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入5.5克水(5eq)、14.1克95％无水氯化钙(2eq)和60.6克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，155～160℃保温反应20至24小时，降温至30℃，HPLC结果显示，原料转化了>87％。
实施例15：2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯的合成：
1L四口瓶中加入10.0克3,4-二氟苯腈、10.0克丙二酸二甲酯(1.05eq)、29.8克无水碳酸钾(3eq)和30.0克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，85～90℃保温反应4至6小时，HPLC结果显示，原料转化了89％。
实施例16：2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯的合成：
1L四口瓶中加入10.0克3,4-二氟苯腈、28.5克丙二酸二甲酯(3eq)、29.8克无水碳酸钾(3eq)和30.0克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，85～90℃保温反应4至6小时，HPLC结果显示，原料转化了>99％。
实施例17：2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯的合成：
1L四口瓶中加入10.0克3,4-二氟苯腈、19.0克丙二酸二甲酯(2eq)、29.8克无水碳酸钾(3eq)和30.0克N,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温，85～90℃保温反应4至6小时，HPLC结果显示，原料转化了>99％。
实施例18：2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯的合成：
1L四口瓶中加入10.0克3,4-二氟苯腈、19.0克丙二酸二甲酯(2eq)、29.8克无水碳酸钾(3eq)和30.0克二甲基亚砜，搅拌升温，85～90℃保温反应4至6小时，HPLC结果显示，原料转化了>99％。
实施例19：2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯的合成：
1L四口瓶中加入10.0克3,4-二氟苯腈、19.0克丙二酸二甲酯(2eq)、22.8克无水碳酸钠(3eq)和30.0克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，85～90℃保温反应4至6小时，HPLC结果显示，原料转化了88％。
实施例20：2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯的合成：
1L四口瓶中加入10.0克3,4-二氟苯腈、19.0克丙二酸二甲酯(2eq)、8.6克钠氢(3eq)和30.0克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌，15～20℃保温反应4至6小时，HPLC结果显示，原料转化了95％。
实施例21：2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯的合成：
1L四口瓶中加入10.0克3,4-二氟苯腈、19.0克丙二酸二甲酯(2eq)、19.9克无水碳酸钾(2eq)和30.0克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，85～90℃保温反应4至6小时，HPLC结果显示，原料转化了90％。
实施例22：2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯的合成：
1L四口瓶中加入10.0克3,4-二氟苯腈、19.0克丙二酸二甲酯(2eq)、49.7克无水碳酸钾(5eq)和30.0克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，85～90℃保温反应4至6小时，HPLC结果显示，原料转化了>99％。
实施例23：2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯的合成：
1L四口瓶中加入10.0克3,4-二氟苯腈、19.0克丙二酸二甲酯(2eq)、19.0克无水碳酸钾(3eq)和30.0克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，50～55℃保温反应4至6小时，HPLC结果显示，原料转化了62％。
实施例24：2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯的合成：
1L四口瓶中加入10.0克3,4-二氟苯腈、19.0克丙二酸二甲酯(2eq)、19.0克无水碳酸钾(3eq)和30.0克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，150～155℃保温反应4至6小时，HPLC结果显示，原料转化了>99％。
实施例25：2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯的合成：
1L四口瓶中加入10.0克3,4-二氟苯腈、19.0克丙二酸二甲酯(2eq)、19.0克无水碳酸钾(3eq)和30.0克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，85～90℃保温反应3小时，HPLC结果显示，原料转化了94％。
实施例26：2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯的合成：
1L四口瓶中加入10.0克3,4-二氟苯腈、19.0克丙二酸二甲酯(2eq)、19.0克无水碳酸钾(3eq)和30.0克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，85～90℃保温反应12小时，HPLC结果显示，原料转化了>99％。
实施例27：3-氯-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入161.4克2-(4-氰基-2-氯苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入21.7克水(2eq)、140.9克95％无水氯化钙(2eq)和606克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，140～145℃保温反应20至24小时，降温至30℃，加入352.5克水，303克二氯甲烷，滴加浓盐酸约70.2克，至体系pH＝5～7，分液，水层二氯甲烷萃取，有机相合并，减压浓缩有机相，得3-氟-4-甲基苯腈的DMAc浓缩液，继续减压精馏，收集3-氯-4-甲基苯腈，至无产品蒸出，得到75.9克白色固体，收率83.0％。
对比例1：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入151.5克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入21.7克水(2eq)、114.8克无水氯化镁(2eq)和606克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，140～145℃保温反应20至24小时，HPLC结果显示，原料只转化了47％。延长反应时间到36小时，HPLC结果显示，原料也只转化了55％，收率<50％。
对比例2：3-氟-4-甲基苯腈的合成：
1L四口瓶中投入15.2克2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯(1eq)，加入2.2克水(2eq)、14.1克95％无水氯化钙(2eq)和60.6克N,N-二甲基乙酰胺，搅拌升温，120～125℃保温反应20至24小时，降温至30℃，HPLC结果显示，原料转化了<10％。
Claims (10)
1.一种芳基甲烷类化合物I的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，在氯化钙和水作用下，将化合物I-2进行脱酯反应，得到所述的化合物I即可，所述反应的温度为130℃至所述溶剂的沸点，
其中，R’和R”各自独立地选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基中的一种；
n＝0或1；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H或吸电子基团，且其中至少一个为吸电子基团。
2.如权利要求1所述的芳基甲烷类化合物I的制备方法，其特征在于，所述的R’和/或R”为甲基；
和/或，所述的吸电子基团为硝基、氰基和卤素中的一种或多种；
和/或，所述的吸电子基团位于邻位或对位。
3.如权利要求2所述的芳基甲烷类化合物I的制备方法，其特征在于，所述的化合物I-2为2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯、2-氟-4-氰基苯乙酸甲酯、2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二乙酯或2-(4-氰基-2-氯苯基)-1,3-丙二酸二甲酯；
和/或，所述的化合物I为3-氟-4-甲基苯腈或3-氯-4-甲基苯腈。
4.如权利要求1～3任一项所述的芳基甲烷类化合物I的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
和/或，所述的化合物I-2与所述的水的摩尔比为1:1～1:5；
和/或，所述的化合物I-2与所述的氯化钙的摩尔比为1:0.5～1:5.0；
和/或，所述的有机溶剂与所述的化合物I-2的质量比为4:1；
和/或，所述的反应温度为130～160℃。
5.如权利要求4所述的芳基甲烷类化合物I的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N,N-二乙基乙酰胺；
和/或，所述的化合物I-2与所述的水的摩尔比为1:2～1:3；
和/或，所述的化合物I-2与所述的氯化钙的摩尔比为1:2.0～1:3.0；
和/或，所述的反应温度为140～145℃。
6.如权利要求1～3任一项所述的芳基甲烷类化合物I的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：有机溶剂中，在碱作用下，将化合物I-1和化合物I-5进行取代反应，得到所述的化合物I-3即可，
其中，R’、R”、R1、R2、R3、R4和R5的定义均如权利要求1～3任一项所述；
n＝1；
X为F、Cl、Br或I。
7.如权利要求6所述的芳基甲烷类化合物I的制备方法，其特征在于，所述的取代反应中，所述的R’和/或R”为甲基；
和/或，X为F或Cl；
和/或，所述的吸电子基团为硝基、氰基和卤素中的一种或多种；
和/或，所述的吸电子基团位于邻位或对位。
8.如权利要求7所述的芳基甲烷类化合物I的制备方法，其特征在于，所述的取代反应中，所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
和/或，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾和钠氢中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的芳基甲烷类化合物I的制备方法，其特征在于，所述的取代反应中，所述的化合物I-1与所述的化合物I-5的摩尔比为1:1～3:1；
和/或，所述的有机溶剂与所述的化合物I-5的质量比为3:1；
和/或，所述的碱与所述的化合物I-5的摩尔比为1:1～5:1；
和/或，所述的反应温度为50～155℃。
10.如权利要求9所述的芳基甲烷类化合物I的制备方法，其特征在于，所述的取代反应中，所述的化合物I-1与所述的化合物I-5的摩尔比2:1～3:1；
和/或，所述的碱与所述的化合物I-5的摩尔比为2:1～3:1；
和/或，所述的反应温度为85～90℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710289064.1A CN107673994A (zh) | 2017-04-27 | 2017-04-27 | 一种芳基甲烷类化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710289064.1A CN107673994A (zh) | 2017-04-27 | 2017-04-27 | 一种芳基甲烷类化合物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107673994A true CN107673994A (zh) | 2018-02-09 |
Family
ID=61133598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710289064.1A Pending CN107673994A (zh) | 2017-04-27 | 2017-04-27 | 一种芳基甲烷类化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107673994A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114230513A (zh) * | 2022-01-07 | 2022-03-25 | 大连九信精细化工有限公司 | 一种3-氯-2-甲基-5-三氟甲基吡啶的合成方法 |
| CN115160134A (zh) * | 2022-08-10 | 2022-10-11 | 无锡科华生物科技有限公司 | 一种4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101311249A (zh) * | 2007-05-25 | 2008-11-26 | 北京化工大学 | 一种润滑油脱酸剂的制备方法 |
| CN101321736A (zh) * | 2005-09-30 | 2008-12-10 | 葛兰素集团有限公司 | 对m1受体具有活性的化合物及其在医药中的用途 |
-
2017
- 2017-04-27 CN CN201710289064.1A patent/CN107673994A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101321736A (zh) * | 2005-09-30 | 2008-12-10 | 葛兰素集团有限公司 | 对m1受体具有活性的化合物及其在医药中的用途 |
| CN101311249A (zh) * | 2007-05-25 | 2008-11-26 | 北京化工大学 | 一种润滑油脱酸剂的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MUKUND GURJAR等: "Bis(dealkoxycarbonylation) of Nitroarylmalonates: A facile Entry to Alkyklated Nitroaromatics", 《SYNTHESIS》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114230513A (zh) * | 2022-01-07 | 2022-03-25 | 大连九信精细化工有限公司 | 一种3-氯-2-甲基-5-三氟甲基吡啶的合成方法 |
| CN115160134A (zh) * | 2022-08-10 | 2022-10-11 | 无锡科华生物科技有限公司 | 一种4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法 |
| CN115160134B (zh) * | 2022-08-10 | 2023-10-10 | 无锡科华生物科技有限公司 | 一种4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113292535B (zh) | 一种制备阿帕鲁胺中间体及阿帕鲁胺的方法 | |
| JP7368636B2 (ja) | ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体 | |
| CN111646922B (zh) | 一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法 | |
| CN104177292A (zh) | 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法 | |
| CN113429330A (zh) | 一种铜催化下三组份串联环化反应制备2-吡咯烷酮衍生物方法 | |
| CN107673994A (zh) | 一种芳基甲烷类化合物的制备方法 | |
| CN110606839B (zh) | 一种多取代喹唑啉衍生物的绿色合成方法 | |
| JP2019507156A (ja) | ４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を製造する方法 | |
| CN111285821A (zh) | 一种连续制备非布司他的方法 | |
| CN104910113B (zh) | 一种羟基苯酐的制备方法 | |
| CN111004141B (zh) | 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法 | |
| CN104892485A (zh) | 2-全氟烷基吲哚衍生物及其合成方法 | |
| CN106146485B (zh) | 一种制备泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺结晶体 | |
| CN110028409B (zh) | 一种多取代萘衍生物及其制备方法 | |
| CN110092751B (zh) | 一种2-烃基喹啉的合成方法 | |
| CN104098509B (zh) | 一种制备a型阿扎那韦硫酸盐的方法 | |
| CN112920078A (zh) | 一种制备4-氰基苯甲酸甲酯的方法和一种制备4-氰基苯甲酸的方法 | |
| JP3814742B2 (ja) | ４−フルオロサリチル酸類 | |
| CN112552261B (zh) | 左氧氟沙星及其中间体的制备方法 | |
| CN115260092B (zh) | 一种2-氯烟酰胺及其n取代衍生物的合成方法 | |
| CN105254560B (zh) | 一种癸氧喹酯的制备方法 | |
| CN105348280B (zh) | 一种3‑烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法 | |
| RU2314301C2 (ru) | Способ получения и очистки пиромеллитового диангидрида | |
| KR102719583B1 (ko) | 테리플루노미드의 신규한 제조 공정 | |
| CN108117524B (zh) | 5-溴尿嘧啶的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180209 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |