[go: up one dir, main page]

CZ302846B6 - Difenylová mocovina substituovaná omega-karboxyarylovou skupinou, její použití a farmaceutická kompozice jí obsahující - Google Patents

Difenylová mocovina substituovaná omega-karboxyarylovou skupinou, její použití a farmaceutická kompozice jí obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ302846B6
CZ302846B6 CZ20060706A CZ2006706A CZ302846B6 CZ 302846 B6 CZ302846 B6 CZ 302846B6 CZ 20060706 A CZ20060706 A CZ 20060706A CZ 2006706 A CZ2006706 A CZ 2006706A CZ 302846 B6 CZ302846 B6 CZ 302846B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
urea
chloro
aniline
Prior art date
Application number
CZ20060706A
Other languages
English (en)
Inventor
Riedl@Bernd
Dumas@Jacques
Khire@Uday
B. Lowinger@Timothy
J. Scott@William
A. Smith@Roger
E. Wood@Jill
Monahan@Mary-Katherine
Natero@Reina
Renick@Joel
N. Sibley@Robert
Original Assignee
Bayer Healthcare Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302846(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare Llc filed Critical Bayer Healthcare Llc
Publication of CZ302846B6 publication Critical patent/CZ302846B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Rešení popisuje nové difenylové mocoviny substituované .omega.-karboxyarylovou skupinou a jejich použití pri ošetrení onemocnení souvisejících s raf a farmaceutické kompozice pro orální užití obsahující slouceninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky prijatelnou sul a fyziologicky prijatelný nosic, zejména pro ošetrení karcinogenního bunecného rustu zprostredkovaného rafkinázou.

Description

Oblast techniky
Tento vynález popisuje použití arylmočovin při ošetření onemocnění souvisejících s raf a použití farmaceutických pro ošetření tohoto onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Na vzniku a progresi pevných karcinomů u lidských subjektů se nejvíce podílí onkogen p21ras a je mutován ve 30 % všech lidských karcinomů (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem., 1994, 29,
165 - 74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682 -9). Ve své normální, nezmutované formě je ras protein skoro ve všech tkáních klíčový prvek kaskády signální transdukce regulované receptory růstového faktoru (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279 - 83). Biochemicky je ras guaninový nukleotid vázající protein a cyklizace mezi GTP-vázanou aktivovanou formou a GDP-vázanou klidovou formou je přesně regulována aktivitou endogenní GTPasy ras a dalšími regulačními proteiny. V mutantech ras u rakovinových buněk je aktivita endogenní GTPasy malá, a proto protein předá konstitutivní růstové signály downstreamovým efektorům, např. enzymu nafkináze, což vede k rakovinovému růstu buněk, které přenášejí tyto mutanty (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247 - 53). Bylo zjištěno, že inhibice účinku aktivní ras inhibicí signalizační dráhy rafkinázy aplikováním deaktivovaných protilátek vůči rafkináze nebo koex25 přesní dominantní negativní rafkinázy nebo dominantní negativní MEK, substrát rafkinázy, vede k reverzi transformovaných buněk na normální růstový fenotyp (viz: Daum et al., Trends Biochem. Sci., 1994, 19, 474 - 80; Fridman et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 30105 - 8. Kolch et al. (Nátuře 1991, 349, 426- 28) dále naznačuje, že inhibice exprese raf pomocí antimediátorové RNA blokuje proliferaci buněk v onkogenech přidružených k membránám. Podobným způsobem byla inhibice rafkinázy (antimediátorovými oligodeoxynukleotidy) korelována in vitro a in vivo s inhibicí růstu různých lidských nádorových typů (Monia et al., Nat. Med., 1996,2, 668 - 75).
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, které jsou inhibitory enzymu rafkináza. Poněvadž enzym je downstreamový efektor p21ras, jsou inhibitoiy účinné ve farmaceutických přípravcích pro použití u lidských nebo veterinárních subjektů, kde je indikována inhibice dráhy rafkinázy, např. při ošetření nádorů a/nebo rakovinového růstu buněk související s rafkinázou. Zejména účinné jsou sloučeniny při ošetření lidských nebo zvířecích karcinomů, např. myších karcinomů, poněvadž progrese těchto karcinomů je závislá na kaskádě signální transdukce ras proteinu, a proto je náchylná k ošetření přerušením kaskády, tj. inhibicí rafkinázy. Tudíž sloučeniny vynálezu jsou účinné při ošetření pevných nádorů, např. karcinomů (např. karcinomu plic, slinivky, štítné žlázy, močového měchýře nebo tlustého střeva), myeloidních onemocnění (např. myeloidní leukemie) nebo adenomu (např. vilózního adenomu tlustého střeva).
Proto předložený vynález poskytuje sloučeniny obecně označované jako arylmočoviny, zahrnující jak arylová, tak i heteroarylová analoga, která inhibují dráhu rafkinázy. Vynález také poskytuje způsob ošetření onemocnění souvisejících s raf u lidských nebo zvířecích subjektů.
Sloučenina obecného vzorce I:
A-D-B nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde (I)
- 1 CZ 302846 B6
D je-NH_C(O)-NHA je substituovaná část mající až 40 atomů uhlíku ve vzorci: -L-(M-L')q, kde qje I,
L je substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová nebo pyridylová skupina vázaná přímo na D,
L1 obsahuje substituovanou pyridylovou skupinu,
M je vybrán ze skupiny sestávající z -O- nebo -Sindex q je 1, a
B je substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina vázaná přímo na D, kde L1 je substituováno substituentem -C(O)NRaRb a substituenty Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo část na bází uhlíku mající až 30 atomů uhlíku vybraná z Ci-C|0 alkylu, C6-Ct2 arylu, C3-C12 heteroarylu mající 1 až 3 heteroatomů vybraných z O, N, a S, a C3-C12 cykloalkylu mající 0 až 3 heteroatomů vybraných zN, S a O, případně substituovaná halogenem nebo hydroxy skupinou, kde B je substituováno, L je substituováno nebo L1 je dodatečně substituováno, substituenty jsou vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, až po totální substituci halogenem, a Wn, kde index n má hodnotu 0 až 3;
kde každé W je nezávisle část na bázi uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, vybrána z C|-Ci0 alkylu, Cj-Cio alkoxy, C3-C10 cykloalkylu mající 0 až 3 heteroatomů vybraných zN, S a O, C6-Ci4 arylu, C3-C12 heteroarylu mající 0 až 3 heteroatomů vybraných zN, SaO, případně substituovaná halogenem, až po totální substituci halogenem;
přičemž následující sloučeniny jsou vyloučeny, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli: A-(4~c hlor-3-(tri fl uormethy l)fenyl)-AC-(3-(2-karbamoyl-4-pyr idy loxy)fenyl)močov i na,
A-(4—chlor—3—(trifluormethy l)feny I)—ΛΥ—(3—(A/—methylkarbarooy]}—4—pyridy loxy)feny 1)močovina, .V-(4—chlor-3-(trifluonnethyl)ťenyl)-;V'-(4—(2-karbamovM—pyridyloxy)fenyl)močovina,
A-(4-ch 1 or-3-(tri fl uorm ethy 1 )feny 1 ý-;V '-(4-(2-(2V-methy 1 karbamoy 1)—4—py r idy Ioxy)feny 1 )močovina,
V—(4—brom—3-{tri fl uormethy l)fenyl)—.V'—(3—(2—(A—methyl karbamoy l)-ů—pyridyloxy )fenvl)močovina,
7V-(4-brom-3-(trif1uormethyl)fenyl)-?V'_(4-^(2-CY-rnethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina, .Y(4-brom-3-(trifluonnethyl)fenyl)-A-<3-(2-<;V-methylkarbamoyl>-4-pyridylthio)fenyl)močovina, .V-(4-brom-34trifluormethyl)ťenyl)-.V'-(2-chlor^42--(A'-methyl karbamoy l)(4-pyridyloxy)fenyl)močovina a
Af-( 4-brom-3-( tri fl uormethy 1) feny 1)-~A' '-(3 -chlor—4—(2-(A'-methy Ikarbamoyl )(4-pyridy loxy)fenyl)močovina;
-2CZ 302846 B6 ;Y-(2-methoxy^-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-jV'-(4-(2-(;V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy )feny 1 )močov i na,
V-(2-methoxy-4—chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-V'-(2-chlor-4-(2-(V-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močovina.
Výhodným provedením podle vynálezu je sloučenina, kde L1 je substituovaný pouze skupinou C(O)NRaRb.
Podle dalšího aspektu se sloučenina podle vynálezu použije pro výrobu léčiva pro orální užití pro io ošetření karcinogenního buněčného růstu zprostředkovaného raťkinázou.
Zejména se sloučenina podle vynálezu použije pro výrobu léčiva pro orální užití pro léčení
i) karcinomu plic, ii) myeloidní leukemie nebo iii) vilózního adenomu tlustého střeva.
Podle dalšího provedení vynálezu se nárokovaná sloučenina použije pro výrobu léčiva pro orální užití pro léčení nádorů.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutická kompozice pro orální užití obsahující výše definovanou sloučeninu obecného vzorce í nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.
Ve vzorci I, vhodné hetarylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aromatické kruhy mající 5 až 12 atomů uhlíku nebo cyklické systémy mající 1 až 3 kruhy, ze kterých alespoň jeden je aromatický, ve kterých jeden nebo více např. 1 až 4 atomy uhlíku v jednom nebo více kruzích mohou být nahrazeny atomy kyslíku, dusíku nebo síry. Každý kruh má typicky 3 až 7 atomů. Například B může být 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 4-triazinyl, 1-, 2nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxa30 zolyl, 3-, 4- nebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-izothiazolyl, 2-, 3- nebo
4- pyridyl, 2-, 4—, 5- nebo 6-pyrimidinyl, 1,2,3-triazoH- ~4~ nebo —5—yl, 1,2,4-triazol-l- 3- nebo —5—yl, 1- nebo 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4— nebo —5—yl, l,2,4-oxadiazol-3- nebo 5- yl, l,3,4-thiadiazol-2- nebo —5—yl, l,2,4-oxadiazol-3-nebo-5-yl, l,3,4_thiadiazol-2-nebo —5—yl, l,3,4-thiadiazol-3- nebo —5—yl, 1,2,3-thiadiazoM- nebo -5—yl, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 635 2H-thiopyranyl, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4—, 5-, 6— nebo 7indolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 56- nebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzizoxazolyl, I-, 3-, 4-,5-,6- nebo 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzizothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-l ,3 -oxadiazolvl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-izochinolinyl, 1-, 2- 3-, 4nebo 9-karbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridinyl, nebo 2--, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinyl nebo dodatečně volitelně substituovaný fenyl, 2- nebo 3-thienyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 3-pyrryl, 3-pyrazolyl, 2-thiazoIyl nebo 5-thiazolyl, atd. Například B může být 4-methylfenyl, 5-methyl-2-thienyl, 4-methyl-2-thienyl, l-methyl-3-pyrryl, l-methyl-3-pyrazolyl, 545 methyl-2-thiazolyl nebo 5-methyl-l,2,4-thiadiazol-2-yl.
Vhodné alky love skupiny a alkylové části skupin, např. alkoxy skupina, atd., v celém textu zahrnují methyl, ethyl, propyl, butyl, atd., včetně všech rozvětvených nebo nerozvětvených izomerů jako např. izopropyl, izobutyl, sec-butyl, /erc-butyl, atd.
Vhodné arylové skupiny, které neobsahují heteroatomy, zahrnují např. fenyl a 1- a 2-naffyl.
Termín „cykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na cyklickou strukturu s alkylovými nebo bez alkylových substituentů tak, že např. „C4 cykloalkyl“ zahrnuje methylem substituované cyk-3CZ 302846 B6 lopropylové skupiny, jakož i cyklobutylové skupiny. Termín „cykloalkyl také zahrnuje nasycené heterocyklické skupiny.
Vynález se týká sloučenin vzorce I jako takových.
Vhodné halogenové skupiny zahrnují F, Cl, Br a/nebo I, je možná jedna až persubstituce (všechny atomy H ve skupině nahrazené atomy halogenu), kde alkylová skupina je substituována halogenem, přičemž je možná smíšená substituce.
Předložený vynález také popisuje farmaceuticky přijatelné soli vzorce I. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známy odborné veřejnosti a zahrnují bazické soli anorganických a organických kyselin, zahrnujících např, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, orthofosforečnou, methansulfonovou, trifluormethansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, 1naftalensulfonovou, 2-nafitalensulfonovou, octovou, trifluoroctovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, mléčnou, oxalovou, sukctnovou, fumarovou, maleinovou, benzoovou, salicylovou, fenyloctovou a fenylglykolovou kyselinu. Navíc, farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kyselé soli anorganických bází, např. soli obsahující kationty alkalických kovů (např. Li+, Na+ nebo K+), kationty kovů alkalických zemin (např. Mg2+, Ca2+ nebo Ba2+), amonný kationt, jakož i kyselé soli organických bází zahrnující alifatickou a aromatickou skupinu substituovanou amoniakem a kvartemí amonné kationty, např. vznikající protonací nebo peralkylací triethylaminu, N,Ndiethylaminu, A/V-dicyklohexylaminu, lysinu, pyridinu, W-dimethylaminopyridinu (DMAP), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (DABCO), l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu (DBN) a 1,8diazabicyk1o[5,4,0]undek-7-enu (DBU).
Mnoho sloučenin vzorce I má asymetrické atomy uhlíku a může proto existovat v racemických a opticky aktivních formách. Způsoby separace enantiomemích a díastereomemích směsí jsou dobře z běžné techniky. Předložený vynález zahrnuje jakoukoliv izolovanou racemickou nebo opticky aktivní formu sloučenin popsaných vzorcem I, které mají inhibiční aktivitu proti rafkináze.
Obecné způsoby přípravy
Sloučeniny vzorce 1 mohou být připraveny známými chemickými reakcemi a postupy, některé z výchozích látek, které jsou komerčně dostupné. Nicméně následující obecné způsoby přípravy jsou uvedeny níže a mají sloužit jako návod odborné veřejnosti při syntetizování těchto sloučenin. Způsoby přípravy jsou uvedeny s detailnějšími příklady popsanými v experimentální části.
Substituované aniliny mohou být připraveny standardními způsoby (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Podle schématu I jsou arylaminy obecně syntetizovány redukcí nitroarylů katalyzátory(kovy), např. Ni, Pd nebo Pt a H2, nebo agens transferujícími hydrid, např. formiát, cyklohexadien nebo hydridoboritan (Rylander. Hydrogenation Methods; Academie Press: London, UK (1985)). Nitroaryly mohou být také přímo redukovány silnými hydridovým zdrojem, např. LiAlFL} (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino— and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)) nebo kovy s nulovým nábojem, např. Fe, Sn, nebo Ca, obvykle v kyselém médiu. Existuje mnoho způsobů syntézy nitroarylů (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
-4CZ 302846 B6
H2/katalyzátor //(např.Nl, Pd, Pt)
ArNO2
Jí£i
ArNHj \ M(0) (napr.Fe, Sn, Ca)
Schéma I Redukce nitroarylů na arylaminy
Nitroaryly jsou běžně připraveny elektrofílní aromatickou nitrací pomocí HNO3 nebo alternativně zdrojem NO2 +. Nitroaryly mohou být dále před redukcí zpracovávány. Tím nitroaryly substituované
HNO3
Ar-H -AítJCh silnou odstupující skupinou (např. F, Cl, Br, atd.) mohou podléhat substitučním reakcím při reakci s nukleofily, např. thiolátem (znázorněné na příkladech ve schéma II) nebo fenoxidem. Nitroaryly mohou také podléhat kopulačním reakcím Ullmanova typu (Schéma II).
CuO Z báze
AiSH
Schéma II Vybraná nukleofilní aromatická substituce nitroaryly
Nitroaryly mohou také podléhat křížovým kopulačním reakcím zprostředkovaným kovem v tran20 žitním stavu. Například nitroarylové elektrofily, např. nitroarylbromidy, jodidy nebo trifláty, podléhají křížovým kopulačním reakcím sarylovými nukleofily zprostředkovaným palladiem, např. arylborité kyseliny (Suzukiho reakce, znázorněná níže), arylcíny (Stilleho reakce) nebo arylzinky (Negishiho reakce) k získání biarylů (5).
Are(OR*)j
Pd(0)
Buď nitroaryly, anebo aniliny mohou být konvertovány na odpovídající arensulfonylchloridy (7) reakcí s chlorsulfonovou kyselinou. Reakce sulfony lchloridů se zdrojem fluoridu, např. K.F, poskytne sulfonyl fluorid (8). Reakcí sulfony (fluoridu 8 s trimethyl sily ltrifluormethanem za přitom30 nosti zdroje fluoridu, např. tris(dimethylamino)sutfonium-difluortrimethylsilikonát (TASF), vznikne odpovídající trifluormethylsulfon (9). Jiným způsobem může být sulfonylchlorid 7 redukován na arenthiol (10) např. amalgamem zinku. Reakce thiolu 10 s CHC1F2 za přítomnosti báze poskytne difluormethylmerkaptan (11), který může být oxidován na sulfon (12) jakýmikoliv růz-5CZ 302846 B6 nými oxidanty, včetně směsi CrO, a anhydridu kyseliny octové (Sedova et at, Zh. Org. Khim. 1970, 6,(568).
chcif2 báze
SCHF2
R
IO]
O2CHF2
R 12
Schéma III Vybrané způsoby syntézy fluorovaných aiylsulfonů
Podle schématu IV zahrnuje nesymetrická příprava močoviny reakci arylizokyanátu (14) s arylaminem (13). Heteroarylizokyanát může být syntetizován z heteroarylaminu reakcí s fosgeio nem nebo s ekvivalentem fosgenu, např. trichlormethylchlorformiát (difosgen), bis(trichlormethyl)uhličitan (trifosgen) nebo N, N -karbony ld i imidazol (CDI). Izokyanát může být také odvozen od derivátu heterocyklické karboxylové kyseliny, např. esteru, od halogenidu kyseliny nebo od anhydridu Curtiovým přesmykem. Tím reakce derivátu kyseliny 16 se zdrojem azidu a následným přesmykem poskytne izokyanát. Odpovídající karboxylová kyselina (17) může být podrobena Curtiovým přesmykům použitím difenylfosforylazidu (DPPA) nebo podobných činidel.
-6CL 302846 B6
Ar’—NHj 13
COCÍ2 aP-nco
H2N—Ar2
N3^X \\DPPA
W
O
A
O
Ατ’^ΟΗ
Schéma IV Vybrané způsoby přípravy nesymetrické močoviny
Při konečném kroku mohou být močoviny dále zpracovávány způsoby známými odborné veřejnosti.
Vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky zahrnující sloučeninu vzorce I a fyziologicky přijatelný nosič.
io
Sloučeniny mohou být aplikovány perorálně, místně, parenterálně, inhalací nebo sprejem nebo rektálně v dávkových jednotkách preparátu. Termín „aplikace injekcí“ zahrnuje intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a parenterální injekce, jakož i použití in fúzních technik. Jedna nebo více sloučenin může být dohromady s jedním nebo více netoxíckými farmaceuticky přijatelnými nosiči, a pokud je požadováno, tak i s dalšími aktivními složkami.
Přípravky určené pro perorální použití mohou být připraveny podle jakýchkoliv vhodných způsobů zpracování farmaceutických přípravků. Takové přípravky mohou obsahovat jeden nebo více agens vybraných ze skupiny sestávající se z ředicích roztoků, sladidel, ochucovadel, barvicích látek a konzervačních látek k získání lehce stravitelných přípravků. Tablety obsahují aktivní složku v příměsi s netoxíckými farmaceuticky přijatelnými excipienty, které jsou vhodné pro přípravu tablet. Tyto excipienty mohou být např. inertní ředicí roztoky, např. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulující agens a látky zajišťující rozpad tablety, např. kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; a pojivá, např. stearát horečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepovlečeny nebo povlečeny známými technikami k zpoždění dezintegrace a adsorpce v gastrointestinálním traktu a tím prodloužení účinku. Například mohou být použity zpomalující látky, např. glyc eryl mono stearát nebo glycery Id i stearát. Tyto sloučeniny mohou také být připraveny v tuhé, rychle se uvolňující formě.
Přípravky pro perorální použití mohou být tuhé želatinové kapsule, kde aktivní složka je přimíchána s inertním pevným ředicím roztokem, např. uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem nebo mohou být měkké želatinové kapsule, kde aktivní složka je přimíchána s vodou nebo olejovým médiem, např. podzemnicový olej, minerální olej nebo olivový olej.
Mohou být také používány vodné suspenze obsahující aktivní složky v příměsi s excipienty vhodnými pro připravení vodných suspenzí. Takové excipienty jsou suspendační prostředky, např. karboxymethylcelulóza sodná, methylcelulóza, hydroxypropyl-methylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská klovatina; dispergátory nebo detergenty mohou být přírodní fosfatidy, např. lecithin nebo kondenzační produkty nebo alkenoxid s mastnými kyseli-7CZ 302846 B6 námi, např. polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy o dlouhém řetězci, např. heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, např. polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridu hexitolu, např. polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více konzervačních látek, např. ethyl nebo /z-propyl—(p-hydroxybenzoát), jeden nebo více barvicích látek, jeden nebo více chuťových přísad a jeden nebo více sladidel, takových jako sacharóza nebo sacharin.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody poskytují aktivní složku v příměsi s dispergátorem nebo detergentem, suspendačním prostředkem a jedním nebo více konzervačními látkami. Vhodné dispergátory nebo detergenty a suspendační prostředky jsou znázorněny na výše uvedených příkladech. Mohou být také přítomny další excipienty, např. sladidla, chuťové přísady a barvicí látky.
Sloučeniny mohou být také ve formě bezvodých tekutých přípravků, např. olejovité suspenze, které mohou být připraveny suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, např. podzemnicovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo arašídovém oleji nebo v minerálním oleji, např. parafínový olej, Olejovité suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, např. včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Sladidla, např. uvedená výše, a chuťové přísady mohou být přidány k dosažení lehce stravitelných perorálních přípravků. Tyto přípravky mohou být chráněny přidáním antioxidačního prostředku, např. kyselina askorbová.
Farmaceutické přípravky vynálezu mohou být také ve formě emulzí typu olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo podzemnicový olej nebo minerální olej, např. parafínový olej nebo jejich směsi. Vhodné emulgátory mohou být přírodní gumovité látky, např. arabská klovatina nebo tragant, přírodní fosfatidy, např. sojové boby, lecithin, a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. sorbitan monooleát a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, např, polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a chuťové přísady.
Sirupy a léčebné nápoje mohou být formulovány se sladidly, např. glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharózou. Takové formulace mohou obsahovat uklidňující látku, konzervační látku a chuťovou přísadu a barvicí látku.
Sloučeniny mohou být také aplikovány ve formě čípků pro rektální aplikaci léčiva. Tyto přípravky mohou být připraveny smícháním léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, který je pevný za normální teploty, ale tekutý při rektální teplotě, a proto se rozpustí v konečníku nebo vagíně za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují kakaový olej a polyethylenglykoly.
Pro všechny zde uvedené používané léčebné režimy sloučenin vzorce I bude denní perorální dávka výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka aplikovaná injekcí zahrnující intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a parenterální injekce a použití infúzních technik bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka pro rektální aplikaci bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka pro místní aplikací bude výhodně od 0,1 do 200 mg, která bude aplikovánajednou až čtyřikrát denně. Denní dávka pro inhalaci bude výhodně od 0,01 do 10 mg/kg celkové tělesné hmotnosti.
Nicméně odborné veřejnosti bude jasné, že jednotlivé způsoby podání budou záviset na různých faktorech, tzn. na všech, které jsou běžně brány v úvahu, pokud se aplikují terapeutika. Je zřejmé, že specifická hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících aktivitu používané specifické sloučeniny, věku pacienta, tělesné váze pacienta, celkovém zdraví pacienta, pohlaví a životosprávě pacienta, době podání, způsobu podání a míře exkrece, léků požívaných v kombinaci a vážnosti stavu probíhající terapie. Nicméně odborné veřejnosti bude dále jasné, že optimální průběh ošetření, tzn. způsob ošetření a denní počet dávek
-8CZ 302846 B6 sloučenin vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávané po stanovený počet dnů může být zjištěn osobami kvalifikovanými v oboru použitím konvenčních testů ošetření.
Je zřejmé, že specifická hladina dávky pro jakéhokoliv pacienta bude záviset na různých fakto5 rech, včetně aktivity používané specifické sloučeniny, věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví, stravovacích návycích, době a způsobu aplikace, míře exkrece, kombinace léčiv a dalších podmínkách v průběhu terapie.
Veškeré údaje všech přihlášek, patentů a publikací citovaných výše a níže jsou zde doplněna jako ío odkaz, včetně dočasné přihlášky č. 50/115 877, podané 13. ledna 1999 a neprozatímní přihlášky
č. 09/257 266, podané 25. února 1999.
Sloučeniny obrázku I je možné připravit ze známých sloučenin (nebo z výchozích látek, které je možné připravit ze známých sloučenin), např. pomocí obecných způsobů přípravy uvedených výše. Aktivita poskytnuté sloučeniny k inhibování rafkinázy může být běžně stanovena, např. postupy uvedenými níže. Následující příklady jsou zde pouze pro ilustraci a nemají nikterak limitovat předložený vynález.
Příklady provedení vynálezu
Všechny reakce jsou provedeny ve skleněných nádobách, které byly předem vysušeny plamenem nebo v sušárně za přetlaku suchého argonu nebo suchého dusíku. Míchání bylo prováděno magneticky, pokud není uvedeno jinak. S příslušnými kapalnými látkami a roztoky bylo operováno pomocí injekční stříkačky nebo kanylou a zavedeny do reakční ch nádob přes gumovou septu. Není-li uvedeno jinak, pak termín „koncentrace za redukovaného tlaku“ se vztahuje na použití rotační odparky. Buchi při zhruba 15 mmHg. Pokud není uvedeno jinak výraz „za vysokého vakua“ se vztahuje k vakuu 0,4 až 1,0 mmHg.
Všechny teploty jsou uvedeny nekorigované ve stupních Celsia (°C). Není-li uvedeno jinak, pak všechny podíly a procentní množství jsou uvedeny ve svých hmotnostních podílech a množstvích.
Technicky čistá činidla a rozpouštědla byla používána bez další purifikace. A-cyclohexyl-V'35 (methyl póly sty ren)karbodiimid byl zakoupen u Calbiochem-Novabiochem Corp. a byly zakoupeny 3-/er7-butylanilin, 5-řer/-butyl-2-methoxyanilin, 4-bromo-3-(trifluormethyl)anilin, 4— chlor-3-(trifIuormethyl)anilin, 2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin, 4-fórZ-butyl-2-nitroanilin, 3-amino-2-naftol, ethyl—4-isokyanatobenzoát, V-acetyM-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin a 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylisokyanát a používány bez dalšího čištění. Synté40 za 3-amino-2-methoxychinolinu (E. Cho et al. WO 98/00402; A. Co rdi et al. EP 542,609; IBID Bioorg. Med Chem. 3. 1995, 129), 4-(3-karbamoylfenoxy)-l-nitrobenzenu (K. Ikawa Yakugaku Zasshi 79, 1959, 760; Chem. Abstr. 53. 1959, 12761b), 3-řerí-buty Ifenyl isokyanátu (O. Rohr et al. DE 2,436,108) a 2-methoxy-5-(trifluoromethyl)fenylisokyanátu (K. Inukai et al. JP 42,025,067; IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70,1967, 491) byla popsána výše.
Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla provedena na skleněné destičce pokryté silíkagelem značky Whatman®, silikagel o velikosti 60A F-254 o 250 pm tloušťce. Vizualizace byla provedena jednou nebo více z následujících technik: (a) ultrafialovým ozářením, (b) expozicí párám jódu, (c) imerzí patra v 10% roztoku kyseliny molybdatofosforečné v ethanolu a následným zahříváním, (d) imerzí patra v roztoku sulfátu čeřitého a následným zahříváním a/nebo (e) imerzí patra v kyselém ethanolového roztoku 2,4-dinitrofenylhydrazinu a následným zahříváním. Sloupcová chromatografie (zrychlená chromatografie („flash chromatography“)) byla provedena použitím EM Science® silikagelu s 230 až 400 mesh.
-9CZ 302846 B6
Teploty tání byly stanoveny použitím přístroje Thomas-Hoover nebo přístroje Mettler FP 66 automatizovaného pro stanovení teploty tání a tyto teploty tání nejsou korigovány. Spektra z infračervené spektroskopie s Fourierovou transformací byla obdržena z spektrofotometru Mattson 4020 Galaxy Series. 'H NMR spektra byla měřena spektrometrem General Electric GNOmega 300 (300 MHz) se standardem buď Me4Si (d 0,00), anebo reziduálním protonovaným rozpouštědlem (CHCl3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49). t3C NMR spektra byla měřena spektrometrem General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) s rozpouštědlem (CDC13 δ 77,0; MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) jako standardem. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (MS) a hmotnostní spektra s vysokým rozlišením byla obdržena buď jako hmotnostní spektra s ionizací nárazem elektronů (El), anebo jako hmotnostní spektra s ionizací ostřelováním rychlými atomy (FAB). Hmotnostní spektra s ionizací nárazy elektronů (EI-MS) byla obdržena z hmotnostního spektrometru Hewllet Packard 5989A vybaveného desorpčním chemickým ionizačním čidlem Vacumetrics pro vnášení vzorků. Iontový zdroj byl udržován při teplotě 250 °C. Ionizační nárazy elektronů byly prováděny s energií elektronu o velikosti 70 eV a jímaěem toku o velikosti 300 μΑ. Sekundární iontová hmotnostní spektra s ionizací tekutým Cesiem (FAB-MS), nej novější verze hmotnostní spektra ostřelováním rychlými atomy, byla obdržena z spektrometru Kratos Concept 1-H. Hmotnostní spektra s chemickou ionizací (CI-MS) byla obdržena z spektrometru Hewlett Packard MS-Engine (5989A) s methanem nebo amoniakem jako plynným činidlem (1 x 10^ torru až 2,5 x 10^ torru). Čidlo přímé inzerční desorpční chemické ionizace (DCI) (Vaccumetrics, lne.) bylo rampováno 0 až 1,5 amps v 10 sek a podrženo při 10 amps dokud všechny stopy vzorků nezanikly (-1-2 min). Spektra se snímala od 50 až 800 amu při 2 sek na snímek. HPLC - elektrosprayová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla obdržena použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvartemí pumpou, měnitelným detektorem vlnové délky, sloupcem C-18 a hmotnostním spektrometrem Finnigan LCQ s iontovou pastí a s elektrosprayovou ionizací. Spektra byla snímána od 120 až 800 amu použitím měnitelného iontového času podle počtu iontů ve zdroji. Plynová chromatografie - iontově selektivní hmotnostní spektra (GC-MS) byla obdržena pomocí plynového chromatografu Hewlett Packard 5890 vybaveného sloupcem HP-1 methylsilikonu (povrchová vrstva 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) a hmotnostně selektivního detektoru Hewlett Packard 5971 (ionizační energie 70 eV). Elementární analýza byla provedena u Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Všechny sloučeniny zobrazené NMR spektry, LRMS a buď elementární analýzou, anebo HRMS jsou shodné s určenou strukturou.
Seznam zkratek a akronymů
AcOH kyselina octová
anh bezvodý
atm atmosféra
BOC tert-butoxy karbonyl
CDI 1,1 -karbony Idiimidazol
conc koncentrovaný
d den
dec degradace
DMAC ALV-dimethylacetarnid
DMPU 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1 //)-pyrimidinon
DMF N, N-á i methy Iformam id
DMSO dimethylsulfoxid
DPPA difenylfosforylazid
EDCI l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid
EtOAc ethylacetát
EtOH ethanol (100%)
Et2O diethylether
Et.N triethy lamin
h hodina
- 10CZ 302846 B6
HOBT 1-hydroxybenzotriazol zw-CPBA 3chlorperoxybenzoová kyselina MeOH methanol pet. ether petrolether (rozmezí varu 30 až 60 °C)
THF tetrahydrofuran
TFA trifluoroctová kyselina
Tf trifluormethansulfonyl
A, Obecné způsoby syntézy substituovaných anilinů ,o
Al. Obecný způsob přípravy arylaminu zahrnující vznik etheru, saponifikaci esteru, Curtiův přesmyk a odstranění chránící skupiny z karbamátu.
Syntéza 2-amino-3-methoxynaftalenu
Krok 1. Methy l-3-methoxy-2-naftoát
Kašovitá směs methy l-3-hydroxy-2-naftoátu (10,1 g, 50,1 mmol) a K2CO3 (7,96 g, 57,6 mmol) v DMF (200 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 min, pak se nechá reagovat sjodmethanem (3,43 ml, 55,1 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak nechá reagovat s vodou (200 ml). Výsledná směs se extrahuje EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4), koncentrují za sníženého tlaku (přibližně 0,4 mmHg přes noc), čímž se získá methyl-3-methoxy-2-naftoát jako jantarový olej (10,30 g): *H NMR (DMSO-d6) δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (app t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (app t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
Krok 2. 3-Methoxy-2-naftoová kyselina
Roztok methy l-3-methoxy-2-naftoátu (6,28 g, 29,10 mmol) a vody (10 ml) v MeOH (100 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s roztokem l N NaOH (33,4 ml, 33,4 mmol). Směs se zahřívá při refluxu po dobu 3 hodiny, ochladí na pokojovou teplotu a okyselí 10% roztokem kyseliny citrónové. Výsledný roztok se extrahuje s EtOAc (2x100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, Zbytek se trituruje hexany, pak promyje několikrát hexany, čímž se získá 3-methoxy-2-naftoová kyselina jako bílá pevná látka (5,40 g, 92 %): 'H NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 7,34 - 7,41 (m, 2H),
7,49- 7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 12,83 (br s, 1 H).
Krok 3. 2-(jV-(karbobenzyloxy)amino-3-methoxynaftalen
Roztok 3-methoxy-2-naftoové kyseliny (3,36 g, 16,6 mmol) a EhN (2,59 ml, 18,6 mmol) v bezvodém toluenu (70 ml) se míchá pri pokojové teplotě po dobu 15 min, pak se nechá reagovat s roztokem DPPA (5,12 g, 18,6 mmol) v toluenu (10 ml) zavedením do reakční směsi pipetou. Výsledná směs se zahřívá pri teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení směsi na pokojovou teplotu se injekční stříkačkou přidá benzylalkohol (2,06 ml, 20 mmol). Směs se pak přes noc ohřeje na teplotu 80 °C. Výsledná směs se ochladí na pokojovou tepotu, zháší 10% roztokem citrónové kyseliny a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCI, suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 14% EtOAc a 86% hexany, čímž se získá 2-fV-(karbobenzyloxy)amino-3-methoxynaftalen jako světle žlutý olej (5,1 g, 100 %): 'HNMR (DMSO-dó)
NHa
OMe
Krok 4. 2-Amino-3-methoxynaftalen
Kašovitá směs 2-(/V-(karbobenzyloxy)amino-3-methoxynaftalenu (5,0 g, 16,3 mmol) a 10% Pd/C (0,5 g) v EtOAc (70 ml) se udržuje přes noc pod atm. dusíku (pomocí balónku) při pokojové teplotě. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu® a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 2-amino-3-methoxynaftalen jako světle růžový prášek (2,40 g, 85 %): *H NMR (DMSOd6) δ 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04 - 7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz,
1H); EI-MS m/z 173 (M+).
A2. Syntéza ω-karbamylanilinů zahrnující přípravu karbamylpyridinu a nukleofílní kopulaci s arylaminem.
Syntéza 4-(2-jV-methylkarbamyl^4-pyridyloxy)anilinu
Cl
Krok la. Syntéza 4-chlor-/V-methyl-2-pyridinkarboxamidu Menisciho reakcí
Upozornění: tato reakce je velmi nebezpečná a potenciálně explosivní. Do míchaného roztoku 4chlorpyridinu (10,0 g) v A-methyl formám idu (250 ml) pri pokojové teplotě se přidá koncentrovaná H2SO4 (3,55 ml) k vytvoření exotermní reakce. Do této směsi se přidá H2O2 (30 hmotn, % v H2O, 17 ml), poté FeSO4.7H20 (0,56 g) k vytvoření další exotermní reakce. Výsledná směs se míchá v tmavé místnosti při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak pomalu ohřívá po dobu 4 hodin při teplotě 45 °C. Po skončení tvorby bublinek se reakce zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Výsledný zakalený hnědý roztok se zředí s H2O (700 ml), poté 10% roztokem NaOH (250 ml). Výsledná směs se extrahuje EtOAc (3 x 500 ml). Organická fáze se odděleně promyjí nasyceným roztokem NaCI (3 x 150 ml), pak se spojí, suší (MgSO4) a filtrují přes vrstvu silikagelu a promyjí EtOAc. Výsledný hnědý olej se čistí chromatografii na sloupci silikagelu gradientem 50% EtOAc/50% hexanů až 80% EtOAc/20% hexany). Výsledný žlutý olej krystalizuje při teplotě 0 °C po 72 hodinách za vzniku 4-chlor-A-methyl-2-pyridinkarboxamidu (0,61 g, 5,3 %): TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf = 0,50; *H NMR (CDCfi) δ 3,04 (d, J = 5,1
-12CZ 302846 B6
Hz, 3H), 7,43 (dd, J - 5,4, 2,4 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 8,21 (s, IH), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1 H); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
c,Y^c. Ln hci
Krok lb. Syntéza hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu přes pikolinovou kyselinu
Bezvodý DMF (6,0 ml) se pomalu přidá do SOC12 (180 ml) v rozmezí teplot 40 až 50 °C. Roztok se míchá v tomto rozpětí teplot po dobu 10 min, pak se po částech v průběhu 30 min přidává io pikolinová kyselina (60,0 g, 487 mmol). Výsledný roztok se zahřívá při teplotě 72 °C (intenzivní uvolňování SO2) po dobu 16 hodin k vytvoření precipitátu žluté pevné látky. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí toluenem (500 ml) a koncentruje na 200 ml. Přidání toluenu a následné koncentrování se provede ještě dvakrát. Výsledný téměř suchý zbytek se filtruje a pevná látka se promyje toluenem (2 x 200 ml) a suší za vysokého vakua po dobu 4 hodin, čímž se získá hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu jako žlutá až oranžová pevná látka (92,0 g, 89 %).
αγν^°Μ·
HCl
Krok 2. Syntéza hydrochloridu methyl-4—chlorpyridin-2-karboxylátu
Bezvodý DMF (10,0 ml) se pomalu přidává do SOC12 (300 ml) při teplotě 40 až 48 °C. Roztok se míchá v tomto teplotním rozmezí po dobu 10 min, pak v průběhu 30 minut se přidává pikolinová kyselina (100 g, 812 mmol). Výsledný roztok se zahřívá při teplotě 72 °C (intenzivní uvolňování
SO2) po dobu 16 hodin za vzniku žluté pevné látky. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí toluenem (500 ml) a koncentruje na 200 ml. Přidání toluenu a následné koncentrování se provede ještě dvakrát. Výsledný téměř suchý zbytek se filtruje a pevná látka se promyje toluenem (50 ml) a suší za vysokého vakua po dobu 4 hodin, čímž se získá hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu jako bílá pevná látka (27,2 g, 16%). Tato látka se dá stranou.
Červený filtrát se přidá do roztoku MeOH (200 ml) v takové míře, aby se teplota směsi udržela pod 55 °C. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 45 min, ochladí na teplotu 5 °C a nechá po kapkách reagovat s Et2O (200 ml). Výsledná pevná látka se filtruje, promyje s Et2O (200 ml) a suší za sníženého tlaku při teplotě 35 °C, čímž se získá hydrochlorid methyM-chlorpyridin-235 karboxylátu jako bílá pevná látka (110 g, 65 %): Teplota tání 108 až 112 °C; ’H NMR (DMSOd6) δ 3,88 (s, 3H); 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 10,68 (br s, l H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)+).
O
Krok 3a. Syntéza 4-chlor- V-methyl-2-pyridinkarboxamidu z methyl-4~chlorpyridin-2~ karboxylátu
Suspenze hydrochloridu methyl-4-chlorpyridin-2-karboxylátu (89,0 g, 428 mmol) v MeOH (75 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s 2,0M roztokem methylaminu v THF (1 1) v takové míře, aby se teplota směsi udržela pod 5 °C. Výsledná směs se skladuje při teplotě 3 °C po dobu
-13CZ 302846 B6 hodin, pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se suspenduje v EtOAc (1 1) a filtruje. Filtrát se promyje nasyceným roztokem NaCl (500 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-chlor-A-methyl-2-pyridinkarboxamid jako světle žluté krystaly (71,2 g, 97 %): Teplota tání 41 až 43 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 2,81 (s, 3H), 7,74 (dd, J =
5,1, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,2, 1H), 8,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,85 (br d, 1 H); Cl-MS m/z 171 ((M+H)1).
Cl
NHMe
Krok 3b. Syntéza 4 chlor-.V-methyl-2-pyridinkarboxamidu z 4—chlorpyridin-2-karbonylchloridu
Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu (7,0 g, 32,95 mmol) se po částech přidává do směsi 2,0M roztoku methylaminu v THF (100 ml) a MeOH (20 ml) při teplotě 0 °C. Výsledná směs se skladuje při teplotě 3 °C po dobu 4 hodin, pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledné téměř suché pevné látky se suspendují v EtOAc (100 ml) a filtrují. Filtrát se promyje nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4chlor-V-methyl-2-pyridinkarboxamid jako žlutá krystalická pevná látka (4,95 g, 88 %): Teplota tání 37 až 40 °C.
Krok 4. Syntéza 4-(2-(.V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu
Roztok 4-aminofenoIu (9,60 g, 88,0 mmol) v bezvodém DMF (150 ml) se nechá reagovat s tertbutoxidem draselným (10,29 g, 91,7 mmol) a červená až hnědá směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Směs se nechá reagovat s 4-chlor-jV-methyl-2-pyridinkarboxamidem (15,0 g, 87,9 mmol) a K2CO3 (6,50 g, 47,0 mmol), pak zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 8 hodin. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí mezi vrstvu EtOAc (500 ml) a nasyceného roztoku NaCl (500 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje EtOAc (300 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (4 x 1000 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledné pevné látky se suší za sníženého tlaku při teplotě 35 °C po dobu 3 hodin, čímž se získá 4-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin jako světle hnědá pevná látka 17,9 g, 84
%): 'H NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,17 (br s, 2H), 6,64, 6,86 (AABB' kvartet, J = 8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J = 5,5, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H),
8,73 (br d, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ((M+H)+).
A3. Obecný způsob syntézy anilinů nukleofilní aromatickou adicí a redukcí nitroarenu. Syntéza 5-(4-aminofenoxy)izoindolin-l,3-dionu
NH
Krok 1. Syntéza 5-hydroxyizo indol i n-l,3-dionu
- 14CZ 302846 B6
Do směsi uhličitanu amonného (5,28 g, 54,9 mmol) v koncentrované AcOH (25 ml) se pomalu přidává 4-hydroxyftalová kyselina (5,0 g, 27,45 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 120 °C po dobu 45 min, pak se čirá, světle žlutá směs se zahřívá při teplotě 160 °C po dobu 2 hodin. Výsledná směs se udržuje při teplotě 160 °C a koncentruje na přibližně 15 ml, pak ochladí na pokojovou teplotu a pH se upraví na 10 IN roztokem NaOH. Tato směs se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu okyselí na pH 5 IN roztokem HCl. Výsledný precipitat se spojí filtrací a suší za sníženého tlaku, čímž se získá 5~hydroxyindolin~l,3-díon jako světle žlutý prášek (3,24 g, 72 %): 'H NMR (DMSO-d«) δ 7,00 - 7,03 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
io Krok 2. Syntéza 5-(4-nitrofenoxy)izoindolin-l ,3-dionu
Do míchané kašovité směsi NaH (1,1 g, 44,9 mmol) v DMF (40 ml) při teplotě 0 °C se po kapkách přidává roztok 5-hydroxyizoíndolin-l,3-dionu (3,2 g, 19,6 mmol) v DMF (40 ml). Světlá žlutá až zelená směs se stáním ohřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 1 hodiny, pak se na třikrát až čtyřikrát přidává injekční stříkačkou l-fluor-4-nitrobenzen (2,67 g, 18,7 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 70 °C pres noc, pak ochladí na pokojovou teplotu a zředí pomalu vodou (150 ml), extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 5-<4-nitrofenoxy)izoindolin-l,3-dion jako žlutá pevná látka (3,3 g, 62 %): TLC (30% EtOAc/70% hexan) Rf = 0,28; 'HNMR (DMSCRU) δ 7,32 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,52 - 7,57 (m, 2H), 7,89 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J - 9 Hz, 2H), 11,43 (br s, 1H); CI-MS m/z 285 ((M+H)\ 100%).
Krok 3. Syntéza 5-(4-aminofenoxy)izoindolin-l,3-dionu
Roztok 5-(4-nitrofenoxy)izoindolin-l,3-dionu (0,6 g, 2,11 mmol) v koncentrované AcOH (12 ml) a vodě (0,1 ml) se míchá pod atm. argonu a pomalu se přidá železo ve formě prášku (0,59 g, 55,9 mmol). Tato směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin, pak se zředí vodou (25 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 5-(4-aminofenoxy)izoindolin-l,3-dion jako nahnědlá pevná látka (0,4 g, 75 %): TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf = 0,27; 'H NMR (DMSO-dé) δ 5,14 (br s, 2H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,75 (d,J = 8,4Hz, 1 Η), 11,02 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 255 ((M+H)\ 100%).
A4. Obecný způsob syntézy pyrrolylanilinů.
Syntéza 5-/er/-butyl-2~(2,5-dimethylpyrrollyl)anilinu y no2
-15CZ 302846 B6
Krok 1. Syntéza l-(4-ZerZ-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dÍmethylpyrrolu
Do míchaného roztoku 2-nitro-4-ZerZ-butylanilinu (0,5 g, 2,57 mmol) v cyklohexanu (10 ml) se injekční stříkačkou přidá AcOH (0,1 ml) a acetonylaceton (0,299 g, 2,63 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 120°C po dobu 72 hodin, přičemž se odstraní těkavé látky azeotropickým způsobem. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí CH2CI2 (10 ml) a postupně promyje IN roztokem HC1 (15 ml) a IN roztokem NaOH (15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (15 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná oranžová až hnědá pevná látka se čistí chromatografii na sloupci silikagelu (60 g SiO2; gradient 6% EtOAc/94% hexan až 25% EtOAc/75% hexan), čímž se získá l-(4-/erZ-butyl-2-nitrofenyl )-2,5-dimethylpyrrol jako oranžová až žlutá pevná látka (0,34 g, 49 %): TLC (15% EtOAc/85% hexan) Rf 0,67; 'HNMR (CDC13)6 1,34 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 5,84 (s, 2H), 7,19-7,24 (m, IH), 7,62 (dd, IH), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H); CI-MS m/z 273 ((M+H)+, 50%).
N
Krok 2. Syntéza 5-/er/-buty 1-2-(2,5-d i methylpyrrolyl)an i linu
Kašovitá směs l-(4—ZerZ-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimethylpyrrolu (0,341 g, 1,25 mmol), 10%Pd/C (0,056 g) a EtOAc (SO ml) pod atm. vodíku(balónek) se míchá po dobu 72 hodin, pak filtruje přes vrstvu celitu®. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 5-ZerZ-butyl2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin jako nažloutlá pevná látka (0,30 g, 99 %): TLC (10% EtAc/90% hexan) Rf = 0,43; Ή NMR (CDC13) δ 1,28 (s, 9H), 1,87- 1,91 (m, 8H), 5,85 (br s, 2H), 6,73 6,96 (m,3H), 7,28 (brs, IH),
A5. Obecný způsob syntézy anilinů nukleofilní aromatickou substitucí anilinů.
Syntéza hydrochloridu 4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilinu
HCI
Roztok 4-amino~3-methylfenolu (5,45 g, 44,25 mmol) v suchém dimethylacetamidu (75 ml) se nechá reagovat s ZerZ-butoxidem draselným (10,86 g, 96,77 mmol) a černá směs se míchá při pokojové teplotě, dokud teplota v baňce nedosáhne pokojové teploty. Směs se pak nechá reagovat s 4-chlor-W-rnethyl-2-pyridinkarboxamidem (způsob A2, krok 3b; 7,52 g, 44,2 mmol) a zahřívá při teplotě 110 °C po dobu 8 hodin. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí vodou (75 ml). Organická vrstva se extrahuje EtOAc (5 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (200 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbylý Čemý olej se nechá reagovat s Et2O (50 ml) a sonikuje. Roztok se pak nechá reagovat s HCI (1 M v Et2O; 100 ml) a míchá při pokojové teplotě po dobu 5 minut. Výsledná tmavě růžová pevná látka (7,04 g, 24,1 mmol) se odstraní filtrací z roztoku a skladuje před použitím za nepřístupu vzduchu při teplotě 0 °C: 'H NMR (DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H), 2,78 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 4,93 (br
- 16CZ 302846 B6
7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,99 (q, J = 4,8 Hz, 1 H).
A6. Obecný způsob syntézy anilinů z hydroxyanilinů zavedením chránící skupiny na dusík, nukleofilní aromatickou substitucí a odstraněním chránící skupiny.
Syntéza 4-(2JA-methylkarbamoyl)-4-pyrídyloxy)-2—chloranilinu
Krok 1: Syntéza 3-chlor-M-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenolu
Železo (3,24 g, 58,00 mmol) se přidá do míchaného roztoku TFA (200 ml). Do této kašovité směsi se přidá 2-chlor-4-nitrofenol (10,0 g, 58,0 mmol) a anhydrid kyseliny trifluoroctové (20 ml). Tato šedá kašovitá směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 dnů. Železo se odfiltruje z roztoku a zbylá látka se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná šedá pevná látka se rozpustí ve vodě (20 ml). Do tohoto T žlutého roztoku se přidá nasycený roztok NaHCO3 (50 ml). Pevná látka, která precipituje z roztoku, se odstraní. Filtrát se pomalu zháší roztokem hydrogenuhliěítanu sodného, dokud není produkt viditelně separován z roztoku (pro stanovení byla zvolena práce v malé baňce). Trochu tmavý žlutý roztok se extrahuje EtOAc (3 x 125 ml). Spojené organické vrstvy se promyií nasyceným roztokem NaCl (125 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Podle HNMR (DMSO-dJje výchozí nitrofenol a požadovaný 3chlor—4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenol v poměru 1:1. Surová látka se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
NHMe
Krok 2. Syntéza 4-(2-ýV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-ch!oríěnyH2,2,2-trifluor)acetamidu
Roztok surového 3-chlor-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenolu (5,62 g, 23,46 mmol) v suchém dimethylacetamidu (50 ml) se nechá reagovat s /crz-butoxidem draselným (5,16 g, 45,98 mmol) a nahnědlá směs se míchá při pokojové teplotě, dokud se reakční směs v baňce neochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se nechá reagovat s 4-chlor-A-methyl-2-pyridinkarboxamidem (způsob A2, krok 3b; 1,99 g, 11,7 mmol) a zahřívá při teplotě 100 °C pod atm. argonu po dobu 4 dnů. Černá reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a nalije do studené vody (100 mí). Směs se extrahuje EtOAc (3 x 75 ml) a spojené organické vrstvy se koncentrují za sníženého tlaku. Zbylý hnědý olej se Čistí chromatografii na sloupci silikagelu gradientem 20% EtOAc/petroletheru až 40% EtOAc/petroletheru, čímž se získá 4-(2-(V-methylkarbamoyl}-4pyridyloxy)-2-chlorfenyl-(2,2,2-trifluor)acetamid jako žlutá pevná látka (8,59 g, 23,0 mmol).
NHMe
Krok 3. Syntéza 4-(2-{V~methy1karbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilinu
- 17CZ 302846 B6
Roztok surového 4 -(2-(A-methyIkarbamoyl)-4—pyridyloxy)—2—ch lorfeny 1-(2,2,2 trifluor)acetamidu (8,59 g, 23,0 mmol) v suchém 4-dioxanu (20 ml) se nechá reagovat s IN roztokem NaOH(20ml). Tento hnědý roztok se míchá po dobu 8 hodin. Do tohoto roztoku se přidá EtOAc (40 ml). Zelená organická vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 40 ml) a koncentruje, čímž se získá 4-5 (2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilÍn jako zelený olej, který stáním ztuhne (2,86 g, 10,30 mmol): 'H NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J - 2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J - 5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J - 5,5 Hz, 1 H), 8,75 (q, J = 4,8, 1 H).
io A7. Obecný způsob odstranění chránící skupiny z acylovaného anilinu.
Syntéza 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilinu
OMe
Suspenze 3-chlor-6-(A-acetyl)-4-(trifluormethyl)anizolu (4,00 g, 14,95 15 mmol) v 6M roztoku HC1 (24 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Výsledná roztok se ochladí na pokojovou teplotu, přičemž trochu ztuhne. Výsledná směs se zředí vodou (20 ml), pak se nechá reagovat se směsí pevného NaOH a nasyceného roztoku NaHCOj, dokud není roztok bazický. Organická vrstva se extrahuje CH2C12 (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin jako hnědý olej (3,20 g, 14,2 mmol): 'H NMR (DMSO-d,) δ 3,84 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,01 (s, 2H).
A8. Obecný způsob syntézy co-alkoxy-o-karboxyfenylanilinů.
Syntéza 4-(3-(/V-methylkarbamoyl)-J-methoxyfenoxy)anilinu.
O
Krok 1. 4-(3-Methoxykarbonyl-4—methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen:
Do roztoku 4-(3-karboxy—4-hydroxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (připraveného z 2,5-dihydroxybenzoové kyseliny způsobem podle příkladu A13, krok 1,12 mmol) v acetonu (50 ml) se přidá K2CO3 (5 g) a dimethylsulfát (3,5 ml). Výsledná směs se zahřívá při refluxu přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a filtruje přes vrstvu celitu®. Výsledný roztok se koncentruje za sníženého tlaku, absorbuje na silikagel a čistí ehromatografií na sloupci silikagelu v systému 50% EtOAc a
50% hexanu, čímž se získá 4-(3-methoxykarbonyl—4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen jako žlutý prášek (3 g): Teplota tání 115 až 118 °C.
Krok 2. 4-(3-karboxyM-methoxyfenoxy)~]-nitrobenzen:
Směs 4-(3--rnethoxykarbonyl^—methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (1,2 g), KOH (0,33 g) a vody (5 ml) v MeOH (45 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak zahřívá při refluxu po dobu
- 18CZ 302846 B6 hodin. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml) a vodná směs se okyselí IN roztokem HCI, Výsledná směs se extrahuje EtOAc (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4—(3-karboxy^4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen (1,04 g).
Krok 3. 4-(3HA-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen:
ίο Do roztoku 4-(3-karboxy-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (0,50 g, 1,75 mmol) v CH2C12 (12 ml) se po částech přidá SOC12 (0,64 ml, 8,77 mmol). Výsledný roztok se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná žlutá pevná látka se rozpustí v CH2CI2 (3 ml), pak se výsledný roztok nechá po částech reagovat s roztokem methylaminu (2,0M v THF, 3,5 ml, 7,02 mmol) (pozor! intenzivně se uvolňuje plyn) a míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Výsledná směs se nechá reagovat s IN roztokem NaOH, pak extrahuje CH2C12 (25 ml). Organická vrstva se suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-(;V-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen jako žlutá pevná látka (0,50 g, 95 %).
O
Krok 4. 4—(3-(A-methylkarbamoyl)-4-methoxyťenoxy)anilin.·
Kašovitá směs 4-(3-(JV-methylkarbamoyl)—4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (0,78 g,
2,60 mmol) a 10% Pd/C (0,20 g) v EtOH (55 ml) se míchá pod 1 atm. H2 (balónek) po dobu
2,5 dne, pak se filtruje přes vrstvu celitu®. Výsledný roztok se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4—(3-(A-methylkarbamoyl)-4—methoxyfenoxy)anilin jako bělavá pevná látka (0,68 g, 96 %): TLC (0,1% Et3N/99,9% EtOAc) Rf = 0,36.
A9. Obecný způsob přípravy anilínů obsahujících ω-alkylftalimid.
Syntéza 5-(4-aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dionu
Krok 1. Syntéza 5-(4-nitrofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dionu:
Kašovitá směs 5-(4-nitrofenoxy)izoindolin-l,3-dionu (A3 krok 2; 1,0 g, 3,52 mmol) a NaH (0,13 g, 5,27 mmol) v DMF (15 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se nechá reagovat s methyljodidem (0,3 ml, 4,57 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové tep40 lote přes noc, ochladí na °C a nechá reagovat vodou (10 ml). Výsledné pevné látky se spojí a suší za sníženého tlaku, čímž se získá 5-(4-nitrofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dion jako světle žlutá pevná látka (0,87 g, 83 %): TLC (35% EtOAc/65% hexan) Rf= 0,61.
- 19CZ 302846 B6
Krok 2. Syntéza 5 (4-aminoťenoxy)-2-methylizoindolin-1,3-dionu:
Kašovitá směs 5-(4-nitrofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dionu (0,87 g, 2,78 mmol) a 10% Pd/C (0,10 g) v MeOH se míchá pod 1 atm. H2 (balónek) přes noc. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu® a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledné žluté pevné látky se rozpustí v EtOAc (3 ml) a filtrují přes vrstvu silikagelu (60% EtÓAc/40% hexan), čímž se získá 5-(4aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dion jako žlutá pevná látka (0,67 g, 86 %): TLC i o (40% EtOAc/60% hexan) Rf = 0,27.
A10. Obecný způsob syntézy ω-kabamoylarylanilinů reakcí ω-alkoxy karbonyl ary lových prekurzorů s aminy.
Syntéza 4-(2-(A-(2-morfol in-4-ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilinu
Krok 1. Syntéza 4-chlor-2-(7V-(2-morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridinu
Do roztoku hydrochloridu methyl-4-chlorpyridin-2-karboxylátu (způsob A2, krok 2; 1,01 g, 4,86 mmol) v THF (20 ml) se po kapkách přidá 4—(2-aminoethyl)morfolin (2,55 ml, 19,4 mmol) a výsledný roztok se zahřívá při refluxu po dobu 20 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s vodou (50 ml). Výsledná směs se extrahuje s EtOAc (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-chlor-2-(Ar-(2-morfolin-4— ylethyl)karbamoyl)pyridin jako žlutý olej (1,25 g, 95%); TLC (10% MeOH/90% EtOAc) Rf=0,50.
Krok 2. Syntéza 4-(2-(V-(2-morfolin—4—ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilinu.
Roztok 4-aminofenolu (0,49 g, 4,52 mmol) a terř-butoxidu draselného (0,53 g, 4,75 mol) v DMF (8 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, pak se postupně nechá reagovat s 4-chlor2(A-(2-morťolin^4-ylethyl)karbamoyl)pyridinem (1,22 g, 4,52 mmol) a K2CO3 (0,31 g,
2,26 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 75 °C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí mezi vrstvu EtAOc (25 ml) a nasyceného roztoku NaCl (25 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje s EtOAc (25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (3 x 25 ml) a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledná hnědá pevná látka se čistí chromatografii na sloupci silikagelu (58 g) gradientem 100% EtOAc až 25% MeOH/75% EtOAc), čímž se získá
4-(2 (V-(2-iriorfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilin (l,0g, 65%): TLC (10%
MeOH/90% EtOAc) Rf= 0,32,
All, Obecný způsob redukce nitroarenů na arylaminy.
Syntéza 4-(3-karboxyfenoxy)anilinu.
-20CZ 302846 B6
H2N
O
Kašovitá směs 4-(3-karboxyfenoxy>-l-nitrobenzenu (5,3 8 g, 20,7 mmol) a 10% Pd/C (0,50 g) v MeOH (120 ml) se míchá pod atm. H2 (balónek) po dobu 2 dnů. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu®, pak koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-{3-karboxyfenoxy)anílin jako hnědá pevná látka (2,26 g, 48 %): TLC (10% MeOH/90% CH2C12) Rf = 0,44 (protáhlá tečka).
A12. Obecný způsob syntézy anilinů obsahujících izoindolinon. Syntéza 4-( l-oxoizoindolin-5-yloxy)anilinu
Krok 1. Syntéza 5-hydroxyizoindolin-l-onu
Do roztoku 5-hydroxyftaí imidu (19,8 g, 121 mmol) v AcOH (500 ml) se pomalu po částech přidává zinek ve formě prášku (47,6 g, 729 mmol), pak se směs zahřívá při refluxu po dobu 40 min, za horka filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Provede se další zpracování ve stejném měřítku a spojený olejový zbytek se čistí sloupcovou chromatografii v gradientu 60% EtOAc/40% hexanu až 25% MeOH/75% EtOAc, čímž se získá 5-hydroxyizoindolin-l-on (3,77 g): TLC (100% EtOAc) Rf = 0,17; HPLC ES- MS m/z 150 ((M+H)+).
o2n
Krok 2. Syntéza 4—(l-izoindolinon-5-yloxy)-l-nitrobenzenu
Do kašovité směsi NaH (0,39 g, 16,1 mmol) v DMF při teplotě 0 °C se po částech přidá 5-hydroxyizoindolin-l-on (2,0 g, 13,4 mmol). Výsledná kašovitá směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 45 minut, pak se přidá 4-fluor-l-nitrobenzen a směs se zahřívá při teplotě 70 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a nechá po kapkách reagovat s vodou dokud nevznikne precipitát. Výsledná pevná látka se spojí, čímž se získá 4-{ 1-izoindolinon-5yloxy)-l-nitrobenzen jako tmavě žlutá pevná látka (3,23 g, 89%): TLC (100% EtOAc) Rf = 0,35.
O
Krok 3. Syntéza 4-( 1-oxoizoindolin-5-vloxy)anilinu
Kašovitá směs 4-(l-izoindoIinon-5-yloxy>-l-nitrobenzenu (2,12 g, 7,8 mmol) a 10% Pd/C 20 (0,20 g) v EtOH (50 ml) se míchá pod atm. H2 (balónek) po dobu 4 hodiny, pak titruje přes vrstvu celitu . Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-( l-oxoizoindolin-5-yloxy)anilin jako tmavě žlutá pevná látka: TLC (100% EtOAc) Rf= 0,15.
-21 CZ 302846 B6
A13. Obecný způsob syntézy ω-karbamoylanilinů pres amid připravený pomocí EDCI a redukcí nitroarenu.
Syntéza 4-(3-V-methylkarbamoylfenoxy)anilinu.
O
Krok 1. Syntéza 4-(3-ethoxykarbonylfenoxy)-l-nitrobenzenu
Směs 4-fluor-l-nitrobenzenu (16 ml, 150 mmol), ethy 1-3-hydroxybenzoátu 25 g, 150 mmol) a to K2CO3 (41 g, 300 mmol) v DMF (125 ml) se zahřívá při refluxu přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s vodou (250 ml). Výsledná směs se extrahuje EtOAc (3 x 150 ml).
Spojené organické fáze se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCI (2 x lOOml), suší (Na2SO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v systému 10% EtOAc a 90% hexanu, čímž se získá 4-(3-ethoxykarbonyl15 fenoxy)-]-nitrobenzen jako olej (38 g).
O
Krok 2. Syntéza 4-( 3-karb oxy fenoxy )-l -nitrobenzenu
Do intenzivně míchané směsi 4-(3-ethoxykarbonylfenoxy)-l-nitrobenzenu (5,14 g, 17,9 mmol) ve směsi THF a vody (3:1) (75 ml) se přidá roztok LiOH.H2O (1,50 g, 35,8 mmol) ve vodě (36 ml). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 50 °C přes noc, pak ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje za sníženého tlaku a okyselí na pH=2 1M roztokem HCI.. Výsledná světle žlutá pevná látka se odstraní filtrací a promyje hexanem, čímž se získá 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen (4,40 g, 95 %).
O
Krok 3. Syntéza 4-(3-(Ά-methylkarbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzenu
Směs 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (3,72 g, 14,4 mmol), EDCI.HC1 (3,63 g,
18,6 mmol), V-methylmorfolinu (1,6 ml, 14,5 mmol) a methylaminu (2,0M v THF; 8 ml, 16 mmol) v CH2C12 (45 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 dnů, pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v EtOAc (50 ml) a výsledná směs se extrahuje s 1M roztokem HCI (50 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCI (50 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-(Ar-methylkarbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen ve formě oleje (1,89 g).
HzN
NHMe
-22CZ 302846 B6
Krok 4. Syntéza 4-(3-( ;V-methylkarbamoyl)fcnoxy)anilinu
Kašovitá směs 4-(3-(V-methylkarbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzenu (1,89 g, 6,95 mmol) a 5% Pd/C (0,24 g) v EtOAc (20 ml) se míchá pod atm. H2 (balónek) přes noc. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu® a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v systému 5% MeOH a 95% CH2C12. Výsledný olej přes noc za vakua ztuhne, čímž se získá 4-(3-(Ár-methylkarbamoylů)fenoxy)anilin jako žlutá pevná látka (0,95 g, 56 %).
A14. Obecný způsob syntézy ω-karbamoylanilinů přes amid připravený pomocí EDCI a redukcí nitroarenu.
Syntéza 4-3-( 5-methylkarbamoyl)pyridyloxy)anilinu
ΌΜβ
Krok 1. Syntéza 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzenu
Do kašovité směsi NaH (0,63 g, 26,1 mmol) v DMF (20 ml) se přidá roztok methyl-5-hydroxynikotinátu (2,0 g, 13,1 mmol) v DMF (10 ml). Výsledná směs se přidá do roztoku 4-fluomitrobenzenu (1,4 ml, 13,1 mmol) v DMF (10 ml) a výsledná směs se zahřívá při teplotě 70 °C pres noc, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s MeOH (5 ml), poté vodou (50 ml). Výsledná směs se extrahuje EtOAc (100 ml). Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v systému 30% EtOAc a 70% hexanu, čímž se získá 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen (0,60 g).
Krok 2. Syntéza 4-{3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinu
Kašovitá směs 4—(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzenu (0,60 g, 2,20 mmol) a 10% Pd/C v MeOH/EtOAc se míchá pod atm. H2 (balónek) po dobu 72 hodin. Výsledná směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu gradientem 10% EtOAc/90%hexanu, 30% EtOAc/70%hexanu až 50% EtOAc/50%hexanu), čímž se získá 4-{3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin (0,28 g, 60%): 'HNMR (CDCI3) δ 3,92 (s, 3H), 6,71 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,73 (, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
Al5. Syntéza anilinu elektrofilní nitrací a redukcí. Syntéza 4-(3-methylsulfamoylfenoxy)anilinu.
Br
NHMe
Krok 1. Syntéza yV-methyl-3-brombenzensulfonamidu
Do roztoku 3-brombenzensulfony(chloridu (2,5 g, 11,2 mmol) v THF (15 ml) při teplotě 0 °C se přidá methylamín (2,0M v THF; 28 ml, 56 mmol). Výsledný roztok se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá při pokojové teplotě přes noc. Výsledná směs se rozdělí mezi vrstvu EtOAc (25 ml)
-23CZ 302846 B6 a 1M roztoku HC1 (25 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje EtOAc (2 x 25 ml). Spojené organické fáze se postupně promyjí vodou (2 x 25 ml) a nasyceným roztokem NaCI (25 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá A-methyl-3-brombenzensulfonamid jako bílá pevná látka (2,8 g, 99 %),
NHMe
Krok 2. Syntéza 4-(3-( V-rnethylsultámoyl)fenyloxy)benzenu
Do kašovité směsi fenolu (1,9 g, 20 mmol), K2CO3 (6,0 g, 40 mmol) a Cul (4 g, 20 mmol) v DMF (25 ml) se přidá A-methyl-3-brombenzensulfonamid (2,5 g, 10 mmol) a výsledná směs se míchá při refluxu přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí mezi vrstvu EtOAc (50 ml) a IN roztoku HC1 (50 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje s EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se postupně promyjí vodou (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCI (50 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbylý olej se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v systému 30% EtOAc a 70% hexanu, čímž se získá 4-(3-(V-methylsulfamyol)fenyIoxy)benzen (0,30 g).
Krok 3. Syntéza 4-(3-(/V-methylsulfamoyl)fenyloxy)-l-nitrobenzenu
Do roztoku 4-(3-(/V-methylsulfamoyl)fenyloxy)benzenu (0,30 g, 1,14 mmol) v TFA (6 ml) pri teplotě -10 °C se po částech přidává v průběhu 5 minut NaNO2 (0,097 g, 1,14 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě -10 °C po dobu 1 hodiny, pak se ohřeje na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu EtOAc (10 ml) a vody (10 ml). Organická fáze se postupně promyje vodou (10 ml) a nasyceným roztokem NaCI (10 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-(/V-methylsulfamoyl)fenyloxy)1-nitrobenzen (0,20 g). Tato látka se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 4. Syntéza 4-(3-(7V-methylsulfamoyl)fenyloxy)anilinu
Kašovitá směs 4-(3~{V-methylsulfamoyl)fenyloxy}-l“nÍtrobenzenu (0,30 g) a 10% Pd/C (0,030 g) v EtOAc (20 ml) se míchá pod atm. H2 (balónek) přes noc. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu®. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v systému 30% EtOAc a 70% hexanu, čímž se získá 4-(3-( ;V-methylsulfamoyl)fenyloxy)anilin (0,070 g).
A16. Modifikace ω-ketonů.
Syntéza hydrochloridu 4-(4-( l-(;V-methoxy)iminoethvl)fenoxy ani linu
-24CZ 302846 B6
Do kašovité směsi hydrochloridu 4-(4_acetylfenoxy)anilinu (připraveného analogickým způsobem jako v příkladu A13, krok 4; 1,0 g, 3,89 mmol) ve směsi EtOH (10 ml) a pyridinu (1,0 ml) se přidá O-methylhydroxylaminhydrochloridu (0,65 g, 7,78 mmol, 2,0 ekviv.). Výsledný roztok se zahřívá při refluxu po dobu 30 minut, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se trituruje vodou (10 ml) a promyje vodou, čímž se získá hydrochlorid 4-(4-( l-(;V-methoxy)iminoethyl)fénoxyanilinu jako žlutá pevná látka (0,85 g): TLC (50% EtOAc/50% petrolether) Rf = 0,78; *H NMR (DMSO-d6) 5 3,90 (s, 3H), 5,70 (s, 3H); HPLC-MS m/z 257 ((M+HV).
A17. Syntéza V-((o-silyloxyalkyl)amidů.
Syntéza 4-(4-(2-( Y-(2-triizopropyl$ilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinu.
Krok 1. 4-chlor-7V-(2-triizopropylsiIyIoxy)ethylpyridin-2-karboxamid
Do roztoku 4—chlor-/V-(2-hydroxyethyl)pyridin-2-karboxamidu, (připraveného analogickým způsobem jako v příkladu A2, krok 3b; 1,5 g, 7,4 mmol) v bezvodém DMF (7 ml) se přidá triizopropylsilylchlorid (1,59 g, 8,2 mmol, 1,1 ekviv.) a imidazol (1,12 g, 16,4 mmol, 2,2 ekviv.). Výsledný žlutý roztok se míchá po dobu 3 hodin při pokojové teplotě, pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu vody (10 ml) a EtOAc (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje EtAOc (3x10 ml). Spojené organické fáze se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 4-chlor-2-<7V-(2“triizopropylsilyloxy)ethyl)pyridinkarboxamid jako oranžový olej (2,32 g, 88 %). Tato látka se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 2. 4-(4-(2-( V-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxy anilin
Do roztoku 4-hydroxyanilinu (0,70 g, 6,0 mmol) v bezvodém DMF (8 ml) se najednou přidá /ťzv-butoxid draselný (0,67 g, 6,0 mmol, 1,0 ekviv.). Reakce je exotermní. Po vychladnutí na pokojovou teplotu se přidá roztok 4-chlor-2-(A'-(2-triizopropylsilyloxy)ethyl)pyridinkarboxamidu (2,32 g, 6 mmol, 1 ekviv.) v DMF (4 ml), poté K2CO3 (0,42 g, 3,0 mmol, 0,50 ekviv.). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 °C přes noc. Přidá se další část ZerZ-butoxidu draselného (0,34 g, 3 mmol, 0,5 ekviv.) a směs se míchá při teplotě 80 °C další 4 hodiny, ochladí na teplotu 0°C v ledové lázni, pak se pomalu po kapkách přidává voda (přibližně l ml). Organická vrstva se extrahuje EtOAc (3x10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (20 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se čistí chromatografíi na sloupci silikagelu v systému 30% EtOAc a 70% petroletheru, čímž se získá 4(4—(2-(V-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilin jako čirý světle hnědý olej (0,99 g, 38 %).
-25CZ 302846 B6
A18. Syntéza esterů 2-pyridinkarboxylátu oxidací 2-methylpyridinů. Syntéza 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinu.
Krok 1. 4-(5-(2-methyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen.
Směs 5-hydroxy2-rnethylpyridinu (10,0 g, 91,6 mmol), l-fluor-4-nitrobenzenu (9,8 ml,
91,6 mmol, 1,0 ekviv.), K2CO3 (25 g, 183 mmol, 2,0 ekviv.) v DMF (100 ml) se zahřívá při refluxu přes noc. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, nechá reagovat s vodou (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (2 x
100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 4~(5-(2-methyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen jako hnědá pevná látka (12,3 g).
iMe
Krok 2. Syntéza 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzenu.
Směs 4-(5-(2-methyl)pyridyloxy)-l -nitrobenzenu (1,70 g, 7,39 mmol) a oxidu seleniěitého (2,50 g, 22,2 minol, 3,0 ekviv.) v pyridinu (20 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 5 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná kašovitá směs se Filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v MeOH (100 ml). Roztok se nechá reagovat s koncentrovaným roztokem HCl (7 ml), pak zahřívá při refluxu po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu EtOAc (50 ml) a 1 N roztoku NaOH (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v systému 50% EtOAc a
50% hexanu, čímž se získá 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen (0,70 g).
Krok 3. Syntéza 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinu.
Kašovitá směs 4—(5—(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)—l nitrobenzenu (0,50 g) a 10% Pd/C (0,050 g) ve směsi EtOAc (20 ml) a MeOH (5 ml) se nechá pod atom H2 (balónek) přes noc. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu® a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v systému 70% EtOAc a 30% hexanu, čímž se získá 4(5-(2-methoxykarbonyI)pyridyloxy)anilin (0,40 g).
A19. Syntéza ω-sulfonylfenylanilinů. Syntéza 4-(4-methylsulfonylfenyloxy)anilinu.
-26CZ 302846 B6
Krok 1. 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen:
Do roztoku 4-(4-methylthiofenoxy)-l-nitrobenzenu (2,0 g, 7,7 mmol) v CH2C12 (75 ml) při teplotě 0 °C se pomalu přidává m-CPBA (57 až 86%, 4,0 g) a reakční směs se míchá při pokojo5 vé teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs se nechá reagovat s 1 N roztokem NaOH (25 ml). Organická vrstva se postupně promyje IN roztokem NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a nasyceným roztokem NaCI (25 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4--(4methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen jako pevná látka (2,1 g).
ío Krok 2. 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-anilin:
4-(4—Methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem popsaným v A18, krok 3.
B. Syntéza prekurzoru močoviny
B1. Obecný způsob syntézy izokyanátů z anilinů pomocí CDI. Syntéza 4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl izokyanátů.
Br
NHz-HCÍ
Krok 1. Syntéza hydrochloridu 4-brom-3-(trifluormethyl)anilinu
Do roztoku 4-brom_3-(trifluormethyl)anilÍnu (64 g, 267 mmol) v Et2O (500 ml) se po kapkách 25 přidává roztok HCI (1 M v Et2O; 300 ml) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu hodin. Výsledný růžový až bílý precipitát se odstraní filtrací a promyje Et2O (50 Ml), čímž se získá hydrochlorid 4-brom-3-(trifluormethyl)anilinu (73 g, 98 %).
Br·
NCO
Krok 2. Syntéza 4-brom-3-(trifluormethyi)fenyl izokyanátů
Suspenze hydrochloridu 4-brom-3-(trifluonnethyl)anilinu (36,8 g, 133 mmol) v toluenu (278 ml) se nechá po kapkách reagovat s trichlormethylchlorformiátem a výsledná směs se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s toluenem (500 ml), pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s CH2C12 (500 ml), pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se znovu zpracovává CH2C12 a koncentruje, čímž se získá žlutý olej, který se skladuje při teplotě -20 °C po dobu 16 hodin. Obdržený 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát je ve formě hnědé pevné látky (35,1 g, 86 %): GC-MS m/z 265 (M*).
C. Způsoby přípravy močovin
Cla. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátů s anilinem.
Syntéza V-(4_chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V'-(4-(2-(2V_methylkarbamoyl)~4-pyridyloxy)fenyl)močoviny
-27CZ 302846 B6
Roztok 4-chlor-3-(trifluorniethyl)fenylizokyanátu (14,60 g, 65,90 mmol) v CH2C12 (35 ml) se přidá po kapkách do suspenze 4-(2-(;Vmethylkarbamoyl)—4- pyridyloxy)anilinu (způsob A2, krok 4; 16,0g, 65,77 mmol) v CH2C12 (35 ml) při teplotě 0 °C. Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 22 hodin. Výsledná žlutá pevná látka se odstraní filtrací, promyje CH2C12 (2 x 30 ml) a suší za sníženého tlaku (přibližně 1 mm Hg), čímž se získá .V-(4—chlor-3(trifluormethyl)fenyl)-Ar-(4-(2-(A'-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovÍna jako bělavá pevná látka (28,5 g, 93 %): Teplota tání 207 až 209 °C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,77 (br d, 1H), 8,99 (s, l H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 465 ((M+H)+).
C1 b. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem.
Syntéza A-(4-brom-3-(trif]uormethyl)fenyl)-/V'-(4—(2-(yV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy )fe ny 1 )močov iny
NHMe
Roztok 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (způsob Bl, krok 2; 8,0 g, 30,1 mmol) v CH2C12 (80 ml) se přidá po kapkách do roztoku 4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4—pyridy 1oxy)anilinu (způsob A2, krok 4; 7,0 g, 28,8 mmol) v CH2C12 (40 ml) při teplotě 0 °C. Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Výsledná žlutá pevná látka se odstraní filtrací, promyje CH2C12 (2 x 50 ml) a suší za sníženého tlaku (přibližně 1 mm Hg) při teplotě 40 °C, čímž se získá V-(4-brom-3-(trÍfluormethyl)fenyl)-V'-(4~(2-(/V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina jako světle žlutá pevná látka (13,2 g, 90 %): Teplota tání 203 až 205 °C; lHNMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, 25 J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,5 Hz; 1 H), 8,77 (br d, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H); HPLC ES-MS m/z 509 ((M+H)+),
Cle. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem.
Syntéza Á-(4-chtor-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V'-(2-methyl-4-(2-(/V-methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyI)močoviny
Roztok 2-methyl-4-(2-(7V-methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))anilinu (způsob A5; 0,11 g, 0,45 mmol) v CH2C12 (1 ml) se nechá reagovat s Et3N (0,16 ml) a 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátem (10 g, 0,45 mmol). Výsledný hnědý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 dnů, nechá reagovat s vodou (5 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje EtOAc (3 x 5 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSQ4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá /V-( 4-ch 1 or-3-(tri fl uormethy I )feny 1 )-/V'-(2-methy 1-4—(2-( jV-methy 1 karbamoy 1 )(4-py ri dy 1 oxy))fenyl)močovina jako hnědý olej (0,11 g, 0,22 mmol): ]H NMR (DMSO-dé) δ 2,27 (s, 3H),
-28CZ 302846 B6
2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 5,5,
2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,62 (app d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H); 8,50 (d, J - 5,5 Hz, 1H), 8,78 (q, J = 5,2, 1 H), 9,52 (s, 1 H); HPLC ES-MS m/z 479 ((M+H)+).
C1 d. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem.
Syntéza V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V'-(4-aminofenyl)močoviny
io
Do roztoku 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (2,27 g, 10,3 mmol) v CH2C12 (308 ml) se přidá najednou p-fenylendiamin (3,32 g, 30,7 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, nechá reagovat s CH2C12 (100 ml) a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná růžová pevná látka se rozpustí ve směsi EtOAc (110 ml) a MeOH (15 ml) a čirý roztok se promyje 0,05N roztokem HC1. Organická vrstva se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá nečistá V-(4—chlor-3-ýtrif1uormethyl)fěnyl)-;V'{4-arninofěnyl)močovina (3,3 g): TLC (100% EtOAc) Rf-0,72.
Cle, Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem.
Syntéza jV-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-jV'~(4-ethoxykarbonylfenyl)močoviny
Do roztoku ethyl-4- i žoky anátobenzoátu (3,14 g, 16,4 mmol) v CH2C12 (30 ml) se přidá 4-chlor25 3-(trifluormethyl)anilin (3,21 g, 16,4 mmol) a roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc.
Výsledná kašovitá směs se zředí CH2C12 (50 ml) a filtruje, čímž se získá A--(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-Ar-(4-ethoxykarbonylfenyl)močovtna jako bílá pevná látka (5,93 g, 97 %): TLC (40% EtOAc/60% hexan) Rf = 0,44.
C1 f. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem.
Syntéza Ar-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-jV,-(3-karboxyfenyl)močovina
Do roztoku 4-ehlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (1,21 g, 5,46 mmol) v CH2C12 (8 ml) se přidá 4-(3-karboxyfenoxy)anilin (způsob Al 1; 0,81 g, 5,76 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se nechá reagovat s MeOH (8 ml) a míchá další 2 hodiny. Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná hnědá pevná látka se trituruje roztokem EtOAc a hexanu (1:1), čímž se získá ;V-(4-chlor-3-(trifluonnethyl)fenyl)-A/'-{3-karboxy40 fenyl)močovinajako bělavá pevná látka (1,21 g, 76 %).
C2a. Obecný způsob syntézy močoviny reakční anilinu s TVN'-karbonyIdiimidazolem a přidáním druhého anilinu.
-29CZ 302846 B6
Syntéza ;V—(2-methoxy-5-(trifluormeihyl)fenyt)~A'/ (4-(2-(JV methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)fenyl)močoviny
Do roztoku 2 -methoxy -5-{tritluormethyl)anilinu (0,15 g) v bezvodém CH2CI2 (15 ml) při teplotě 0 °C se přidá CDI (0,13 g). Výsledný roztok se ohřívá na pokojovou teplotu 1 hodinu, míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, nechá reagovat s 4—(2—(A-methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)anilinem (0,18 g). Výsledný žlutý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin, nechá reagovat s H2O (125 ml). Výsledná vodná směs se extrahuje s EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje (90% EtOAc/10% hexan). Výsledná bílá pevná látka se spojí filtrací a promyje EtOAc. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbylý olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v gradientu 33% EtOAc/67% hexan, 50% EtOAc/50% hexanu až 100% EtOAc, čímž se získá V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)feny l)-/V'-(4~(2-(A-methy 1karbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina jako světle hnědá pevná látka (0,098 g, 30 %): TLC (100% EtOAc) Rf = 0,62; ’H NMR (DMSO-dJ δ 2,76 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1 - 7,6 a 8,4-8,6 (m, 11H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,55 (s, 1 H); FAB-MS m/z 461 ((M+H)+).
C2b. Obecný způsob syntézy močoviny reakcí anilinu s N, V-karbonyldiimidazolem a přidáním druhému anilinu. Symetrické močoviny jako vedlejší produkty při přípravě VjV'-karbonyldiimidazolu.
Syntéza bis(4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4_pyridyloxy)fenyl)moěoviny
Do míchaného roztoku 3-amino~2-methoxychinolinu (0,14 g) v bezvodém CH2CI2 (15 ml) při teplotě 0 °C se přidá CDI (0,13 g). Výsledný roztok se ohřívá na pokojovou teplotu 1 hodinu, míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Výsledná směs se nechá reagovat s 4-(2-(Nmethy lkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem (0,18 g). Výsledný žlutý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin, nechá reagovat s vodou (125 ml). Výsledná vodná směs se extrahuje EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje ve směsi 90% EtOAc a 10% hexanu. Výsledná bílá pevná látka se spojí filtrací a promyje EtOAc, čímž se získá bis(4-(2-(Nmethy lkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina (0,081 g, 44 %): TLC (100% EtOAc) Rf= 0,50; 'HNMR (DMSO-d6) δ 2,76 (d, J= 5,1 Hz, 6H), 7,1 - 7,6 (m, 12H), 8,48 (d, J - 5,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,86 (s, 2H); HPLC ES-MS m/z 513 ((M+H)+).
C2c. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem.
Syntéza ;\M2-methoxy-5—(trifluormethyl)fenyl-V'-(4—(1,3-dioxoizoindolin-5-yloxy)fenyl)močoviny
-30CZ 302846 B6
Do míchaného roztoku 2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (0,10 g, 0,47 mmol) v CH2CI2 (1,5 ml) se najednou přidá 5-(4_aminofenoxy)izoindolin-l,3-dion (způsob A3, krok 3; 0,12 g, 0,47 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu 12 hodin, nechá reagovat s CH2C12 (10 ml) a MeOH (5 ml). Výsledná směs se postupně promyje IN roztokem HCI (15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (15 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá N-(2methoxy-5—( tri fluormethyl)fenyl-jV'-(4-(l,3-dioxoizoindolin_5-yloxy)fenyl)močovina jako bílá pevná látka (0,2 g, 96 %): TLC (70% EtOAc/30% hexan) Rf = 0,50; 'H NMR (DMSO-d6) δ 3,95 (s, 3H), 7,31-7,10 (m, 6H), 7,57 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,53 (br s, 2H), 9,57 (s, 1 Η), 11,27 (br s, 1 H); HPLC ES-MS 472,0 ((M+H)+, 100%).
C2d. Obecný způsob syntézy močoviny reakcí anilinu s VW -karbonyldiimidazolem a přidáním druhého anilinu.
Syntéza ;V-(5-(ZcrZ-buty 1)-2-(2,5-d imethy lpyrroly l)fenyl)—V'--( 4-(2-( Λ-methy Ikarbamoy 1)—4- pyridy loxy )feny l)močov iny
NHMe
N
Do míchaného roztoku CDI (0,21 g, 1,30 mmol) v CH2CI2 (2 ml) se najednou přidá 5-(tertbutyl)-2-{2,5-dimethylpyrrolyl)anilin (způsob A4, krok 2; 0,30 g, 1,24 mmol). Výsledná směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 4 hodin, pak se najednou přidá 4~(2-{V-methylkarbamoyl}~ 4-pyridyloxy)anilin (0,065 g, 0,267 mmol). Výsledná směs se zahřívá pri teplotě 36 °C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a zředí EtOAc (5 ml). Výsledná směs se postupně promyje vodou (15 ml) a IN roztokem HCI (15 ml), suší (MgSO4) a filtruje přes vrstvu silikagelu (50 g), čímž se získá V-(5-z<?rr-butyl)-2-(2,5-dimethylpynOlyl)fenyl)-W'-(4-(2-{W-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina jako nažloutlá pevná látka (0,033 g, 24 %): TLC (40% EtOAc/60% hexan) Rf = 0,24; ]H NMR (aceton-d*) δ 1,37 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 2,89 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,83
J = 2,1 Hz, 1 H), 8,80 (br s, IH); HPLC ES-MS 512 ((M+H)+. 100%).
C3. Kombinační způsob syntézy difenylmočovin s použitím trifosgenu
Jeden z anilinů, se kterým má být provedena kopulační reakce se rozpustí v dichlormethanu (0,10 M). Tento roztok se přidá do 8ml baňky (0,5 ml) obsahující dichlorethan (1 ml). Do této baňky se přidá roztok bis(trichlormethyl)uhličitanu (0,12 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 0,4 ekviv.), poté diizopropylethylamin (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Baňka se uzavře a zahřívá pri teplotě 80 °C po dobu 5 hodin, ohřívá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin, pak se přidá druhý anilin (0,10 M v dichlormethanu, 0,5 ml, 1,0 ekviv.), diizopropylethylamin (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Výsledná směs se zahřívá pri teplotě 80 °C po dobu 4 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s MeOH (0,5 ml). Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku a produkty se čistí na HPLC s reverzní fází.
C4. Obecný způsob syntézy močoviny reakcí anilinu s fosgenem a přidáním druhého anilinu. Syntéza 7V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-V'-(4-(2-(V-methylkarbamoyl>-4pyridyloxy)fenyl)močoviny
-31 CZ 302846 B6
Do míchaného roztoku fosgenu (1,9 M v toluenu; 2,07 ml 0,21 g, 1,30 mmol) v CH2CI2 (20 ml) při teplotě 0 °C se přidá bezvodý pyridin (0,32 ml), poté 2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin (0,75 g). Žlutý roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu, během této doby se vytvoří precipitát. Žlutá směs se míchá po dobu 1 hodiny, pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se nechá reagovat s bezvodým toluenem (20 ml), poté s 4—(2-(V-methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)anilinem (připraveným podle způsobu A2; 0,30 g) a výsledná suspenze se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 20 hodin a poté ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se zředí vodou (100 ml), zalkalizuje nasyceným roztokem NaHCO3 (2 až 3 ml). Zalkalizovaný roztok se extrahuje EtOAc (2 x 250 ml). Organické vrstvy se odděleně promyjí nasyceným roztokem NaCI, spojí, suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledný růžový až hnědý zbytek se rozpustí v MeOH a absorbuje na silikagel (100 g). Čištěním chromatografii na sloupci silikagelu (300 g) gradientem 1 % Et3N/33% EtOAc/66% hexan, l%Et3N/99% EtOAc až 1% Et3N/20% MeOH/79% EtOAc, poté koncentrací za sníženého tlaku při teplotě 45 °C se získá horký koncentrovaný roztok EtOAc, který se promyje hexanem (10 ml) za pomalého vzniku krystalů N~(2— methoxy-5—(tri ťluormethyl )fcnyl)-íV'-(4-(2-( V-methy lkarbamoyl )-4-pyridyloxy)fenyl)moěoviny (0,44 g): TLC (1% Et3N/99% EtOAc) Rf = 0,40.
D. Interkonverze močovin
D1 a. Konverze ω-am i nofenyl močovin na co-(aroylamino)fenylmočoviny.
Syntéza V-(4—chlor-3-((trifluormethyl)fenyI)-V'-(4-(3-methoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyljmočoviny
Η H
Do roztoku V—(4—chlor—3—((trifluormethyl)fenyl)—V—(4—aminofenyljmočoviny (způsob Cld; 0,050 g, 1,52 mmol), mono-methylizoftalátu (0,25 g, 1,38 mmol), HOBT.H2O (0,41 g, 3,03 mmol) a V-methylmorfolinu (0,33 ml, 3,03 mmol) v DMF (8 ml) se přidá EDCI.HCI (0,29 g, 1,52 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc zředí EtOAc (25 ml) a postupně promyje vodou (25 ml) a nasyceným roztokem NaHCO3 (25 ml). Organická vrstva se suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se trituruje roztokem EtOAc (80% EtOAc/20% hexan), čímž se získá V—(4-chlor-3-((trifluormethyl)ťenyl)-V' - (4-(3methoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyl)močovina (0,27 g, 43 %): Teplota tání 121 až 122 °C; TLC (80% EtOAc/20% hexan) Rf = 0,75.
Dlb. Konverze ω-karboxyfenylmočovin na ω-(arylkarbamoyl)fenylmočoviny.
Syntéza V~(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V'-(4-(3-methylkarbamoylfenyl)karbamoy I feny 1 )močovi ny
-32CZ 302846 B6
ΝΗΜθ
Do roztoku A-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenylHV'-(4-(3-methylkarbamoylfenyl)karboxyaminofenyl)močoviny (0,14 g, 0,48 mmol), 3-methylkarbamoylanilÍnu (0,080 g, 0,53 mmol),
HOBT.H2O (0,14 g, 1,07 mmol) a V-methylmorfolinu (0,5ml, 1,07 mmol) v DMF (3 ml) při teplotě 0 °C se přidá EDCI.HC1 (0,10 g, 0,53 mmol). Výsledná směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Výsledná směs se nechá reagovat s vodou (10 ml) a extrahuje EtOAc (25 ml). Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná žlutá pevná látka se rozpustí v EtOAc (3 ml), filtruje přes vrstvu silikagelu (17 g) gradientem 70% EtOAc/30% hexan až 10%
MeOH/90% EtOAc, čímž se získá V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V'-(4-(3methylkarbamoylfenyl)karbamoylfenyl)močovina jako bílá pevná látka (0,097 g, 41%); Teplota tání 225 až 229 °C; TLC (100% EtOAc) Rf = 0,23.
Dle. Kombinační způsob konverze ω-karboxyfenylmočovin na (o-(arylkarbamoyl)fenylmočo15 viny.
Syntéza 2V-(4-chlor-3-((trifluonnethyl)fenyl)-V'-(4-(A-(3-(#-(3-pyridyl)karbamoyl)feny l)karbamoyl)fenyl)močov iny
Směs 7V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-JV,-(3-karboxyfenyI)močoviny (způsob Clf; 0,030 g, 0,067 mmol) a A-cyklohexyl-V'-(methylpolystyren)karbodiimÍdu (55 mg) v 1.2dichlorethanu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem 3 aminopyridinu vCHoCh (1 M; 0,074 ml, 0,074 mmol). (V případě nerozpustnosti nebo zakalení se přidává malé množství DMSO). Výs25 ledná směs se zahřívá při teplotě 36 °C přes noc. Zakalená reakční směs se pak se nechá reagovat s poly(4-izokyanátomethyl)styren) (0,040 g) a výsledná směs se míchá při teplotě 36 °C po dobu 72 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Výsledný roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu (1 g). Koncentrace za sníženého tlaku poskytne .V-(4-chlor-3-((trifluonnethyl)fenyl>,V'-(4-(;V-(3-(V-(3-pyridyl)karbamoyl)fenyl)karbamoyl)fenyl)močovinu (0,024 g, 59 %): TLC (70% EtOAc/30% hexan) Rf = 0,12.
D2. Konverze ω-karboalkoxyarylmoěovin ω-karbamoylaryl močoviny.
Syntéza V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)~V'-(4-(3-methylkarbamoylfenyl)karboxyaminofenyl)močoviny
Do vzorku 7V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V'-(4-(3-karbomethoxyfenyl)karboxyaminofenyl)močoviny (0,17 g, 0,34 mmol) se přidá methylamin (2 M v THF; 1 ml, 1,7 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak koncentruje za sníženého tlaku, čímž
-33CZ 302846 B6 se získá TV-(4-ch 1 or-3 —((trifluormethyl)fenylý-.V(4—(3-methyIkarbamoylfenyl)karboxyaminofenyl)močovina jako bílá pevná látka: Teplota tání 247 °C; TLC (100% EtOAc) Rf = 0,35.
D3. Konverze ω-karboalkoxyarylmočovin na ω—karboxyarylmočoviny.
Syntéza V-(4-chlor-3-((trÍfluormethyl)fenyl)-jV'-(4-karboxyfenyl)močoviny
Do kašovité směsi ;V-(4-chlor-3—((triťluormethyl)ťenyl)—;V—(4—ethoxykarbonylfenyl)močoviny (způsob Cl; 5,93 g, 15,3 mmol) v MeOH (75 ml) se přidá vodný roztok KOH (2,5 N, 10 ml, 23 mmol). Výsledná směs se zahřívá při refluxu po dobu 12 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou (50 ml), nechá reagovat s IN roztokem HCl a pH se upraví na 2 až 3. Výsledná pevná látka se spojí a suší za sníženého tlaku, čímž se získá ;V-(4—chlor-3—((trifluormethyl)fenyl)-Ar'-(4— karboxy fenyl )močovina jako bílá pevná látka (5,05 g, 92%).
D4. Obecný způsob konverze ω—alkoxyesterů na ω-alkylamidy.
Syntéza V-(4-chlor-3-((trifluonnethyl)fenyl)-V'-((4-(3-(5-{2-dimethylaminoethyl)karbamoy 1 )pyridy 1 )oxy feny 1 )močov i ny
Krok 1. Syntéza V-(4—chlor-3-(tri fluormethyl )íenyl)-y'-{(4—(3—(5-karboxy pyridy l)oxyfenyl)močoviny
V-(4—Chlor—3-(trifluormethyl)fenyl)-V'-((4—(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxyfenyl)močovina se připraví z 4-chlor-3-(trífluormethyl)fenyIizokyanátu a 4-(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxyanilinu (způsob A14, krok 2) analogicky podle způsobu Cla. Suspenze V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)feny lý—ÝV'—((4-(3-( 5-methoxy karbonyl pyridy l)oxy feny l)močoviny (0,26 g,
0,56 mmol) v MeOH (10 ml) se nechá reagovat s roztokem KOH (0,14 g, 2,5 mmol) ve vodě (1 ml) a míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Výsledná směs se upraví na pH 5 IN roztokem (HCl. Výsledný precipitát se odstraní filtrací a promyje vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v EtOH (10 ml) a výsledný roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Tento postup se opakuje 2x, čímž se získá V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-jV'-((4—(3-(5-karboxypyridyl)-
Krok 2. Syntéza W-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-jV'-((4~{3-(5-(2-dimethylaminoethyl)karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny
Směs V—(4—chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V-((4—(3~(5-karboxypy ridyl)oxy feny l)močo viny (0,050 g, 0,011 mol), XV-dimethylmorfolinu (0,035 g, 0,28 mmol) a EDCI.HCl (0,032 g,
-34CZ 302846 B6
0,17 mmol) v DMF (2,5 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc. Výsledný roztok se rozdělí mezi vrstvu EtOAc (50 ml) a vody (50 ml). Organická fáze se promyje vodou (35 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v minimálním množství CH2C12 (přibližně 2 ml). Výsledný roztok se nechá po kapkách reagovat s Et2O, čímž se získá N-(45 chlor-3-<trifluormethyl)fenyl)-jV'-((4-{3-(5-(2-dimethylaminoethyl)karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovina jako bílý precipitát (0,48 g, 84 %: 'HNMR (DMSO-d6) δ 2,10 (s, 6H), 3,26 (s, H), 7,03 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,05 (s; 1H), 8,43 (s, IH), 8,58 (t, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H); HPLC ES-MS m/z 522 ((M+H)+).
io D5. Obecný způsob odstranění chránící skupiny z ;V-(cú-silyloxyalkyl)amidů.
Syntéza Ý-(4—chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-W'-(4-(4-(2-(jV-(2-hydroxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močoviny.
Do roztoku 7V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-jV-(4-(4-(2-(/V-(2-triizopropylsiIyIoxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močoviny (připravené analogickým způsobem jako v příkladu Cla; 0,25 g, 0,37 mmol) v bezvodém THF (2 ml) se přidá tetrabutylamoniumfluorid (1,0 M v THF; 2 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 minut, nechá reagovat s vodou (10 ml).
Vodná směs se extrahuje EtOAc (3x10 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v gradient 100% hexanu až 40% EtOAc/60% hexanu, čímž se získá V-(4—chlor-3-((trifluormethyl)fěnyl)-Ar“{4-~ (4-(2-(A-(2-hydroxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močovina jako bílá pevná látka (0,019 g, 10%).
Sloučeniny uvedené níže v tabulkách jsou syntetizovány podle výše uvedených detailních příkladů:
Syntéza sloučenin podle vynálezu (pro jednotlivé charakteristiky viz tabulky)
Příklad 1: 4—(3-(3-7V-methylkarbamoylfenoxy)anilin se připraví podle způsobu A13. A podle způsobu C3 se 3-Zerř-buty lani lín nechá reagovat s bis(trichlormethyl)uhličitanem, poté s 4-(3V-methylkarbamoylfenoxy)andinem), čímž se získá močovina.
Příklad 2: 4-Fluor-l-nitrobenzen a /7-hydroxyacetofenon se nechá reagovat podle způsobu A13, krok 1, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)-l-nitrobenzen. 4-(4-Acetylfenoxy)~l-nitrobenzen se redukuje podle způsobu A13, krok 4, čímž se získá 4-{4-acetylfenoxy)anÍlin. A podle způsobu C3 se 3-/err-butylanilin nechá reagovat s bis(trichlormethyl)uhličítanem, poté s 4-(4acetylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 3: Podle způsobu C2d se 3-/erř-butylanilin nechá reagovat sCDI, poté s 4-{3-{JV45 methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)anilinem, který se připraví podle způsobu A8, čímž se získá močovina.
-35CZ 302846 B6
Příklad 4: 5-ter/-Butyl-2-methoxyanilin se konvertuje na 5 -Zerř-buty 1-2-methoxy feny li žoky anát podle způsobu Bl. 4—(3-;V-Methylkarbamoylfenoxy)anilín, připravený podle způsobu AI 3, se nechá reagovat s izokyanátem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 5: Podle způsobu C2d se 5-/e/7~butyl--2-methoxyanilin nechá reagovat s CDI, poté s 4-(3-A'-methylkarbamoyl>-4-iTiethoxyfenoxy)ani línem, který se připraví podle způsobu A8, čímž se získá močovina.
Příklad 6: 5-{4~Aminofenoxy)izoindolin-l,3-dion se připraví podle způsobu A3. Podle způsobu 2d se 5-ter/-butyl-2-m ethoxy anilin nechá reagovat s CDI, poté s 5-(4-aminofenoxy)izoindolin-l,3-dionem, čímž se získá močovina.
Příklad 7: 4-(l-OxoÍzoindolin-5-yloxy)anilin se připraví podle způsobu AI2. A podle způsobu 2d se 5-/erZ-butyl-2-methoxyanilin nechá reagovat sCDI, poté s 4-(l-oxoizoindolin-5yloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 8: 4-(3-jV-Methylkarbamoylfenoxy)anilin se připraví podle způsobu A13. A podle způsobu C2a se 2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin nechá reagovat s CDI, poté s 4—(3—2V— methylkarbamoylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 9: 4-Hydroxyacetofenon se nechá reagovat s 2-chlor-5-nitropyridinem, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)-5-nitropyridin podle způsobu A3, krok 2. A podle způsobu A8, krok 4, se 4(4-acetylfenoxy)-5-nitropyridin redukuje na 4—(4—acetylfenoxy)-5-aminopyridin.
2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyÍizokyanát podle způsobu Bl. Izokyanát se nechá reagovat s 4-{4-acetylfenoxy)-5-aminopyridinem podle způsobu C1 a, čímž se získá močovina.
Příklad 10: 4—Fluor-1-nitrobenzen a p-hydroxyacetofenon se nechá reagovat podle způsobu A13, krok 1, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)-1-nitrobenzen. 4~(4-Acetylfenoxy)-l-nitrobenzen se redukuje podle způsobu A13, krok 4, čímž se získá 4_(4-acetylfenoxy)aniIm. Podle způsobu C3 se 5-(trifluormethyl)-2-methoxybutylanilin nechá reagovat s bis(trichlormethyl)uhličitanem, poté s 4-{4-acetylfenoxy)anilmem, čímž se získá močovina.
Příklad 11: 4-Chlor-2V-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4 použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 3-(2-( A'-methvlkarbarnoyl)-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C4 se 2methoxy-5-(trifluormethyl)aniIin nechá reagovat s fosgenem, poté s 3-(2-(jV-methylkarbamoyt}-4-pyridyloxy)anitinem, čímž se získá močovina.
Příklad 12: Hydrochlorid 4_chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s amoniakem podle způsobu A2, krok 3b za vzniku 4~chlor-2-pyridinkarboxamidu. 4—Chlor-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4 použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 3-(2-karbamoyM-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C2a se 2methoxy-5-(trifluormethyl)aniIin nechá reagovat s fosgenem, poté s 3-{2-karbamoyl--4pyridyloxy)anilínem, čímž se získá močovina.
-36CZ 302846 B6
Příklad 13: 4-Chlor-Ar-methyl-2-pyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. 4Chlor-V-methyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 4-(2-(V-methylkarbamoylý-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C2a se 2-methoxy_5-(trifluormethyl)anilin nechá reagovat s CDI, poté s
4—(2-(A-methyl karbamoyl )-4— pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 14: Hydrochlorid 4—chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s amoniakem podle způsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlor-2-pyridinkarboxamidu. 4-Chlor-2-pyridinío karboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 4-(2-karbamoyM-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C4 se 2methoxy-5-(trifluormethyl)anilin nechá reagovat s fosgenem, poté s 4-(2-karbamoyl—4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 15: Podle způsobu C2d se 5-(trifluoromethyl)-2-methoxy anilin nechá reagovat s CDI, poté 4-(3-A'-methylkarbamoyl)-4—methoxyfenoxy)anilínem, který se připraví podle způsobu A8, čímž se získá močovina.
Příklad 16: 4—(2-(jV-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilin se připraví podle způsobu A5. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilinem se konvertuje na 5-trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. Izokyanát se nechá reagovat s 4-(2-(A-methylkarbamoyl)~4— pyridyloxy)-2-methylanilinem podle způsobu Cle, čímž se získá močovina.
Příklad 17: 4-(2-7V-MethylkarbamoyI)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin se připraví podle způsobu A6. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-tnethoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(TrifluormethyI)-2-methoxy fenyl izokyanát se nechá reagovat s 4-(2-(Ar-methyIkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 18: Podle způsobu A2, krok 4, se 5-amino-2-methylfenol nechá reagovat s 4—chlor-V35 methy 1-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 3(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilÍn. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenyl izokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenyI izokyanát se nechá reagovat s 3-(2-(A-methylkarbamoyl)-4—pyridyloxy>-4—methylanilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 19: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s ethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-V-ethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(A-cthylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)anilin.
5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trif1uormethyl)-2- methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4(2-(V-ethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 20: Podle způsobu A2, krok 4, 4-amino~2-chlorfenol se nechá reagovat s 4—chlorAmethyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 4(2-Cy-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl}~2-methoxy fenyl izokyanát podle způsobu Bl, 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylÍzokyanát se nechá reagovat s 4—(2-</V—tnethylkarbamoyl)- 4 pyridyl55 oxy)-3-ehloranilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
-37CZ 302846 B6
Příklad 21: 4-(4-M ethylth i ofc noxy )-l-nitrobenzen se oxiduje podle způsobu A19, krok 1, čímž se získá 4-( 4-methy] sul fony Ifenoxy ýl-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu A19, krok 2, čímž se získá 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-anilin. Podle způsobu Cla se 55 (trifluormethyl)-2-methoxy fenyl izokyanát nechá reagovat s 4-(4-methylsulfony Ifenoxy)-1anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 22: 4—(3-karbamoyIfenoxy)-1 -nitrobenzen se redukuje na 4—(3-karbamoyIfenoxy)io anilin podle způsobu A15, krok 4. A podle způsobu Cla se 5-(trifluonnethyl)-2-methoxy fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-karbamoylfenoxy)ani!inem, čímž se získá močovina.
Příklad 23: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolin-l,3-dion se připraví podle způsobu A3. 5-(Trífluor[5 methyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 5-(4—aminofenoxy)izoindolin-l,3-dionem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 24: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s dimethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-V,2V-dimethyl-2-pyridÍnkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4—(2-(V,V-dimethylkarbamoyl)-4pyridyloxy)artilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluorniethyl)-2-methoxyfenylizoykanát se nechá reagovat s 4-(2-( N, A-dimethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)an i línem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 25: 4-(l-Oxoízoindolin-5-yloxy)anilin se připraví podle způsobu AI2. 5-(Trifluor30 methyl)-2-methoxyaniIin se nechá reagovat sCDI, poté 4-{l-oxoizoindolin-5-yloxy)anilinem podle způsobu C2d, čímž se získá močovina.
Příklad 26: 4—Hydroxyacetofenon se nechá reagovat s 4-fluomitrobenzenem podle způsobu
A13, krok 1, čímž se získá 4-(4-acetyIfenoxy)nitrobenzen, nitrobenzen se redukuje podle způsobu A13, krok 4, čímž se získá 4-(4—acetyIfenoxy)anilín, který se konvertuje na hydrochlorid 4(4-(l-(jV-methoxy)iminoethyl)fenoxyanilinu podle způsobu A16. 5-(Trifluormethyl}-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s hydrochloridem 4-(4-( 1-(jV40 methoxy)iminoethyl)fenoxyanilinu podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 27: 4-Chlor-V-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 4-aminothio feno lem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá
4-(4-(2-(jV-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. 5-{Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(triťIuormethyl}-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl}-2methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(4-(2-(V-methylkarbamoyl)fenylthio)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 28: 5-(4-Aminofenoxy)-2-methylizoindoÍin-l,3-dion se připraví podle způsobu A9. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluonnethyl)-2-methoxy fenyl izokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl}-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 5(4-aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dionem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
-38CZ 302846 B6
Příklad 29: 4-Chlor—V-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 3-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá
3-(4-(2-(A-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 3-(4-(2-(A-methylkarbamoyl)fenylthio)ani linem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 30: 4_Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s izopropytaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4_chlor-A-izopropyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s
4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-{V-izopropylkarbamoyl)—4— pyridyloxy)anilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-{trÍfluormethyl)-2methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-{2-fAr-izopropyl karbamoy l)-4-pyridyloxy)ani linem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 31: 4-(3-( 5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 5(Trifluonnethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5methoxykarbonyl)pyridyloxy)aniline podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. JV-{5-(Trifluonnethyl}-2-methoxyfenyl)-jV'-(4-{3-(5-methoxykarbonylpyrÍdyl)oxy)fenyl)močovina saponifikuje podle způsobu D4, krok l, a odpovídající kyselina se kopuluje podle způsobu D4, krok 2, s 4—(2-aminoethyl)morfolinem, čímž se získá amid.
Příklad 32: 4-(3-( 5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 5(TrÍfluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5—(trifl uormethy lj-2-methoxyfeny li žoky anát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. AC(5(Trifluormethyl)_2-methoxyfenyl)-Ar~{4-(3-(5-methoxykarbonylpyrtdyl)oxy)fenyl)tnočovina se saponifikuje podle způsobu D4, krok l, a odpovídající kyselina se kopuluje s methylaminem podle způsobu D4, krok 2, čímž se získá amid.
Příklad 33: 4-(3-( 5-Methoxy karbony l)pyr idy loxy)ani lín se připraví podle způsobu A14. 5(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. 2V-(5(Trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-Ar-(4-(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina se saponifikuje podle způsobu D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje s Λ',Λ-dimethylethylendiaminem podle způsobu D4, krok 2, čímž se získá amid.
Příklad 34: 4—(3-Karboxyfenoxy)anilÍn se připraví podle způsobu AI 1. 5-(Trifluormethyl)-2methoxyanilin se konvertuje na 5—(trifluormethyl)-2-methoxyfenylÍzokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá AJ5Jtrifluormethvl)-2-methoxyťenyl)-A,'43-karbc>\yfenyl)močovina, která se podle způsobu Dle kopuluje s 3-aminopyridinem.
Příklad 35: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu AI 1. 5-(Tri fl uormethy 1)--2methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem
-39CZ 302846 B6 podle způsobu Clf, čímž se získá N-(5-(trif1uormethyl)-2-methoxyfeny l);V'-(3--karboxyfenyl)močovina, která se podle způsobu Dle kopuluje s 2V-(4—fluorfenyl)piperazinem.
Příklad36: 4-(3-Karboxyfenoxy)anílÍn se připraví podle způsobu Al 1. 5-(TrÍfluormethyl)-2methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethy])- 2-methoxy feny li žoky anát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5—(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá jV-(5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)HV'-(3-karboxyfenyl)močovina, která se kopuluje s 4-fluoranilínem podle způsobu Dle.
Příklad 37: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu Al 1. 5-(Trifluormethyl)-2methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)—2—methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá N-(5—(trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-/V'-(3-karboxyfenyl)močovina, která se kopuluje s 4-(dimethylamino)anilinem podle způsobu Dle.
Příklad 38: 4~(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)-2methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem podle způsobu C1 f, čímž se získá A'-(5-(trifluormethyl)-2-methoxyťenyl)-Ar-(3-karboxyfenyl)močovina, která se kopuluje s 5-amino-2-methoxypyridinem podle způsobu Dle.
Příklad39: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)-2methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2—methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem podle způsobu C1 f, čímž se získá N-(5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-/V'-(3-karboxyfenyl)močovina, která se kopuluje s 4-morfolinoanilinem podle způsobu Dle.
Příklad 40: 4—(3-K.arboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Triťluormethyl)-2— methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylÍzokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-{trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá .V—(5-(trifluormethyl)—2-methoxyfenyl)—(3-karboxyfenyl)močovina, která se kopuluje s A'-(2-pyridyi)piperazinem podle způsobu Dle.
Příklad 41: 4-(3-(2V-Methylkarbamoyl)fenoxy)anilín se připraví podle způsobu A13. A podle způsobu C3 se 4-chlor-3-{trifIuormethyl)anilin konvertuje na izokyanát a nechá reagovat s 4(3-(/V-methylkarbamoyl)fenoxy)anÍIinem, čímž se získá močovina.
Příklad 42: 4-(2-V-MethvlkarbamyMí-pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A2. 4— Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(2-7V-methylkarbamyI—4-pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 43: Hydrochlorid 4—chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s amoniakem podle způsobu A2, krok 3b za vzniku 4-chlor-2-pyridinkarboxamidu. 4-Chlor-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4 za vzniku 4-(2~ karbamoyl-4-pyridyloxy)ani]inu. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-{2-karbamoyl—4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
-40CZ 302846 B6
Příklad 44: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s amoniakem podle způsobu A2, krok 3b za vzniku 4-chlor-2-pyridinkarboxamidu. 4-Chlor-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4 za vzniku 3-(2karbamoyl—4-pyridyloxy)anilinu. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyIizokyanát nechá reagovat s 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)an dinem, čímž se získá močovina.
Příklad 45: 4-Chlor-7V-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4 za vzniku 3-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 46: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolin-l,3-dion se připraví podle způsobu A3. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3~(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 5-(4—aminofenoxy)izoindolin-l,3-dionem, čímž se získá močovina.
Příklad 47: 4-(2-(;V-Methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)-2-methylanilin se připraví podle způsobu A5. A podle způsobu Cle se 4-chlor~3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 5(4-aminofenoxy)izoindolin-l,3-dionem, čímž se získá močovina.
Příklad 48: 4-(3-iV-Methylsulfamoyl)fenoxy)anilin se připraví podle způsobu A15. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-V-methylsulfamoyl)fenyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 49: 4-(2-(A--MethylkarbamoyI)-4—pyridyloxy)-2-chloranilin se připraví podle způsobu A6. A podle způsobu Cla se 4—chlor_3-(trifluarmethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2(/V-methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)-2-chloraniIinem, čímž se získá močovina.
Příklad 50: Podle způsobu A2, krok 4, 5-amino-2-methylfenol se nechá reagovat s 4-chlor-Vmethyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, kok 3b, Čímž se získá 3(2-(V-methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)-4—methylanilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4— methy lani línem, čímž se získá močovina.
Příklad 51: 4-Chlorpyridin-2-karbony Ichlorid se nechá reagovat s ethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4—chlor- V-ethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(A-ethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)ani!in. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(AethylkarbamoyI)-4-pyridyloxy)ani línem, čímž se získá močovina.
Příklad 52: Podle způsobu A2, krok 4, se 4-amino-2-chlorfenol nechá reagovat s 4-chlor-Vmethyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 4(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin. Podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(Ar-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3chloranilínem, čímž se získá močovina.
-41 CZ 302846 B6
Příklad 53: 4-(4-(Methylthiofenoxy)-l-nitrobenzen se oxiduje podle způsobu A 19, krok 1, čímž se získá 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu A19, krok 2, čímž se získá 4-{4-methylsulfonylfenoxy)~l-anilin. A podle způsobu Cla se 4chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 54: 4-Brombenzensulfonylchlorid se nechá reagovat s methylaminem podle způsobu A15, krok 1, čímž se získá Vmethyl-4-brombenzensulfonamid. V-Methyl-4-brombenzensulfonamid se kopuluje s fenolem podle způsobu A15, krok 2, čímž se získá 4-{4-(V—methylsulfamoyl)fenoxy)benzen, 4-(4-( V-Methylsulfamoyl)fenoxy)benzen se konvertuje na 4—(4-(Amethylsulfamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen podle způsobu A15, krok 3. 4-(4-(7V~Methylsulfamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen se redukuje na 4-(4-V-methyIsulfamoyl)fenyIoxy)anílin podle způsobu A15, krok 4. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-A-methylsulfamoyl)fenyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 55: 5-Hydroxy-2-methylpyridin se kopuluje s 1-fluor—4-nitrobenzenem podle způsobu A18, krok 1, čímž se získá 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen. Methylpyridin se oxiduje na karboxylovou kyselinu, esterifikuje podle způsobu A18, krok 2, čímž se získá 4-(5-(2methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu A18, krok 3, čímž se získá 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin. Anilin se nechá reagovat s 4— ch!or-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátem podle způsobu C1 a, čímž se získá močovina.
Příklad 56: 5-Hydroxy-2-methyl pyridin se kopuluje s 1-fluor—4—nitrobenzenem podle způsobu A18, krok 1, čímž se získá 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen. Methylpyridin se oxiduje na karboxylovou kyselinu, esterifikuje podle způsobu A18, krok 2, čímž se získá 4-(5-(2methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu A18, krok 3, čímž se získá 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyIoxy)anilin. Anilin se nechá reagovat s 4chlor-3-(trifluormethyl)fenylÍzokyanátem podle způsobu Cla, čímž se získá Ar-(4—chlor-3(trifluormethyl)fenyl)-;V'-(4-(2-(methoxykarbonyl)-5-pyridyloxy)fenyl)močovina. Methylester se nechá reagovat s methylaminem podle způsobu D2, čímž se získá ;V-(4-chlor-3-(trifluormethy l)feny 1)-^-(4-(2-(^^6^ lkarbamoyl)-5-pyridyloxy)fenyl)močov i na.
Příklad 57: V-(4—Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl-jV'-(4-aminofenyl)močovina se připraví podle způsobu Cld. V-(4-Chlor-3-(trifluormethyi)fenyl-M-(4-aminofenyl)močovÍna se kopuluje s znono-methylizoftalátem podle způsob Dia, čímž se získá močovina.
Příklad 58: .V- (4-Chlor-3-(triťluormethyl)fenyl-A''-(4-aminoťenyl)močovina se připraví podle způsobu Cld. V-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl-Ar'~(4~aminofenyl)moČovina se kopuluje s morto-methylizoftalátem podle způsob Dia, čímž se získá V-(4—chlor-3-(trifluormethyl)fenylV'-(4-(3-methoxykarbonylfenyt)karboxyaminofenyl)močovina. A podle způsobu D2 se A-(4chlor-3-(trifluormethyl)fenyl-Ar-(4-(3-methoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyl)močovina nechá reagovat s methylaminem, čímž se získá odpovídající methylamid.
Příklad 59: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s dimethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-?V,/V-dimethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(V,A'-dimethylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2—(A;.V-dimethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
-42CZ 302846 B6
Příklad 60: 4-Hydroxyacetofenon se nechá reagovat s 4-fluomitrobenzenem podle způsobu A13, krok 1, čímž se získá 4—(4-acetylfenoxy)nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu 13, krok 4, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)anilin, který se konvertuje na hydrochlorid 45 (4-(l-(jV-methoxy)iminoethyl)fenoxyanilinu podle způsobu A16. A podle způsobu Cla se 4— chlor-3-(triťluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-{4-acetylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
io Příklad 61: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se připraví podle způsobu A13, krok 2. 4-(3Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se kopuluje s 4-<2-aminoethyl)morfolinem podle způsobu A13, krok 3, čímž se získá 4-(3-(jV-(2-morfolinylethyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen. A podle způsobu AI3 krok 4 se 4-(3-(V-(2-morfolinylethyl)karbamoyl)fenoxy-l-nitrobenzen redukuje na 4-(3-(Ar-(2-morfolinylethyl)karbamoyl)fenoxyanilm. A podle způsobu Cla se 4—chlor-315 (trífluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-(/V-(2-mort'olinylethyl)karbamoy'l)ťenoxyanilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 62: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se připraví podle způsobu A13, krok 2. 4—(320 Karboxyfenoxy)-!-nitrobenzen se kopuluje s l-(2-aminoethyl)piperidinem podle způsobu A13, krok 3, čímž se získá 4-(3-( V-(2-piperidylethy1)karbamoyl)fenoxy)-l -nitrobenzen. A podle způsobu AI 3 krok 4 se 4-(3-( ;V-(2-p!peridylethyl)karbamoyl)fenoxy-l-nitrobenzen redukuje na 4-(3-( V-(2-piperidylethyl)karbamoyl)fenoxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-(2V-(2-piperidylethyl)karbamoyl)fenoxy)25 anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 63: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se připraví podle způsobu A13, krok 2. 4-(3Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se kopuluje s tetrahydrofurfurylaminem podle způsobu A13, krok 3, čímž se získá 4—(3-GV-(tetrahydrofurylmethyl)karbamoy])fenoxy)-l-nitrobenzen. A podle způsobu A13 krok 4 se 4—(3-(V-(tetrahydiOfurylmethyl)karbamoyl)fénoxy-l-nitrobenzen redukuje na 4-(3-(/V-(tetrahydrofurylmethyl)karbamoyl)fenoxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-(V-(tetrahydrofuryl methy 1)karbamoyl)fenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 64: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se připraví podle způsobu A13, krok 2. 4-(3Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se podle způsobu A13, krok 3, kopuluje s 2-aminomethyl-lethylpyrrolidinem, čímž se získá 4-(3-(;V-((1-methylpyrrolidinyl)methyl)karbamoyl)fenoxy)-l40 nitrobenzen. A podle způsobu A13 krok 4 se 4-(3-(V-(( 1-methy lpyrro lid inyl)methyl)kar bamoyl)fenoxy-l-nitrobenzen redukuje na 4-(3-(A'-((l-methyIpyrrolidinyl)methyl)karbamoy 1)fenoxy)anilin. Podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4—(3-(./V-((l-methylpyrrolidinyl)methyl)karbamoy!)fenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 65: 4-Chlor-V-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 4-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4-(2-(.V-methylkarbamoyl)fenylthio)fénilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 66: 4-Chlorpyridin-2-karbony leh lorid se nechá reagovat s izopropylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledná 4-chlor- V-izopropyl-2 --pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 455 aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-( A-izopropylkarbamoylM-43CZ 302846 B6 pyridyloxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(Ar-Ízopropylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anÍlinem, čímž se získá močovina.
Příklad 67: A-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl-/V'-(4-ethoxykarbonylfenyl)močovina se připraví podle způsobu Cle. A--(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl-A'-(4-ethoxykarbonylfenyl)močovina se saponifikuje podle způsobu D3, čímž se získá 7V-(4-chIor-3-(trifluormethyl)fenyljV'-(4—karboxyfenyl)močovina. A-(4-Chlor—3-(trifluormethyl)fenyl—jVf-(4-karboxyfenyl)močovina se kopuluje s 3 methylkarbamoylanilinem podle způsobu Dlb, čímž se získá 7V-(4-chlor-3(trifluonnethyl)fenyl-Ar-(4-(3-methylkarbamoyl-fenyl)karbamoylfenyl)močovina.
Příklad 68: 5-(4-Aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dion se připraví podle způsobu A9. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(triťluonnethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 5-(4—aminofenoxy)-2-methylÍzoindolin-l,3-dionem, čímž se získá močovina.
Příklad 69: 4-Chlor~iV-rnethylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 3-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 3-(4-(2-(A-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. A podle způsobu Cla se 4—chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(4-{2-(Ar-methylkarbamoyl)fenylthÍo)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 70: 4-(2-( A-(2-Morfolin—4—ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu AlO. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-{V-(2-morfolin-4—ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 71: 4—(3-(5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14, 4Chlor-(3-(triftuonnethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4—(3-(5-mcthoxykarbonyl)pyridyloxy)anilínem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. V-(4-Chlor-3-(trifl uorm ethy 1 )feny 1 )-^-(4-(3-( 5-methoxy karbony lpyridyl)oxy)fenyl)močov i na se saponifikuje podle způsobu D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje s 4—(2-aminoethyl)morfolinem, Čímž se získá amid.
Příklad 72: 4-(3-( 5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 4— Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridy 1oxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. 2V-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-.'V'-(4-(3 -(5-methoxy karbonyl pyridy l)oxy)fenyl)močovina saponifikuje podle způsobu D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje s methylaminem podle způsobu D4, krok 2, čímž se získá amid.
Příklad 73: 4-(3-(5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 4Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-( 5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. N-(5-(Triťluormethyl)-2methoxyfenyl)-ŤV'-(4-(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina se saponifikuje podle způsobu D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje s /V,.V—dimethylethylendiaminem podle způsobu D4, krok 2, čímž se získá amid.
Příklad 74: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s 2-hydroxyethylaminem podle způsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlor-jV-(2-triizopropylsilyloxy)ethyl-44CZ 302846 Β6 pyridin-2-karboxamidu. 4-Chlor-A-(2-triizopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-karboxamid se nechá reagovat s triizopropylsilylchloridem, poté s 4-aminofenolem podle způsobu AI7 za vzniku 4-(4-(2-(jV-{2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinu. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-{4-(2-(A-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinem, čímž se získá ;V~(4-ehlor-3-((trifluormethyl)fenyl)jV'-( 4-( 4-(2-( A-( 2-tri izopropyl sily loxy )ethylkarbamoyl)pyridy loxy feny l)močovina.
Příklad 75: 4—(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu AI 1. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-( 5-methoxy karbony l)pyridy loxy )an i línem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 3-aminopyridinem podle způsobu Dle.
Příklad 76: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilín se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s Λ-(4—acetylfenyl)piperazinem podle způsobu Dle.
Příklad 77: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-{3-karboxyfenoxy)anilínem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 4-fluoranilinem podle způsobu Dle.
Příklad 78: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 4-(dimethylamino)anilinem podle způsobu Dle.
Příklad 79: 4-(3-Karboxyťenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-ChIor-3—(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s A-fenylethylend i aminem podle způsobu Dle.
Příklad 80: 4-(3~Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)an dinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 2-methoxyethylaminem podle způsobu Dle.
Příklad 81: 4-<3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilínem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 5-amino-2-methoxypyridinem podle způsobu Dle.
Příklad 82: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4~(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 4-morfolinoanilinem podle způsobu Dle.
Příklad 83: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-{3-karboxyfenoxy)anilínem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s A-{2-pyridyl)piperazinem podle způsobu Dle.
Příklad 84: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridů se nechá reagovat s 2hydroxy ethyl aminem podle způsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlor-A-(2-triizopropylsilyl-45CZ 302846 B6 oxy)ethylpyridin-2-karboxamidu. 4-Chlor-;V-(2-triizopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-karboxamid se nechá reagovat s triizopropylsilylchloridem, poté s 4-am i nořeno lem podle způsobu A17 za vzniku 4-(4-(2-(A'-(2-triÍzopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinu. A podle způsobu Cla se 4—chlor—3-(trifluormethylfenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4—(2—(V-'(2triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinem, čímž se získá V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-jV'-(4-(4—(2-JW-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyrÍdyloxyfenyl)močovina. Z močoviny se odstraní chránící skupina podle způsobu D5, čímž se získá A-(4-chlor--3((trifluormethyl)fenyl)-ÍV'-(4—(4-(2-( jV-(2-hydroxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močovina.
Příklad 85: 4—(2-(N-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A2. 4Brom-3-(trif1uormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(W-methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)aniIinem, čímž se získá močovina.
Příklad 86: 4—(2—(V-Methylkarbamoyl)-4—pyridyloxyý-2-chloranilin se připraví podle způsobu A6. 4-Brom—3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4—brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-{.'V-methylkarbamoyl)—4—pyridyloxy)-2-chloranilínem, čímž se získá močovina.
Příklad 87: Podle způsobu A2, krok 4, se 4—amino-2-chlorfenol nechá reagovat s 4—chlor- Vmethyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 4(2-CV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin. 4—Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenyíizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trif]uormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4—(2-(2V-methylkarbamoyl)-4— pyridyloxy)-3-chloranilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 88: 4-ChIorpyridin-2-karbonyIchlorid se nechá reagovat s ethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-A-e thy 1-2-py rid i nkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(2V-ethyIkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilm. 4—Brom-3-{trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4—brom-3-(trifluormethyl)fenyIizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(V-ethylkarbamoyl)—4—pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 89: 4-C h 1 or-.V-methy l-2-py rid i nkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(2-(N— methy 1karbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu. 4—Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na4-brom-3(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4—brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, Čímž se získá močovina.
Příklad 90: Podle způsobu A2, krok 4, se 5-amino-2-methylfenol nechá reagovat s 4—chlor-Vmethyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 3(2-(A-methyl karbanu oyl)-4-pyridyloxy)—4-methylanilin. 4--Brom-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4—brom-3-(trifluormethyl)fenylÍzokyanat podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)—4—methy lani linem, čímž se získá močovina.
-46CZ 302846 B6
Příklad 91: 4-Chlorpyridin-2-karbony Ichlorid se nechá reagovat s dimethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-AjV-dimethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(W-dimethylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilin. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-{trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(V,A'-dimethylkarbamoyl)-4—pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 92: 4-Chlor-V-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 4-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(4-(2-{A-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom—3-(trifluormethyl)fenylÍzokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-<4-(2-<V-methylkarbamoyl)fenylthio)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 93: 4-Chlor-V-methyl pyridin karboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 3-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 3-(4-(2-(V-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom—3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4brom-3-(trif!uormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(4_(2-(V-methylkarbamoyl)fenylthio)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 94: 4-(2-(A-(2-Morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A10. 4—Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4—brom-3-(trifluonnethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(V-(2-morfolin^4-ylethyl)karbamoyl)pyridy1oxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 95: 4-(2-(A-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A2. 4— Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyI)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2-methoxy5-(trifluormethyl)aniIin se konvertuje na 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyUzokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4~chlor-2_methoxy-5-(trifluormethyl)fenylÍzokyanát nechá reagovat s 4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilínem, čímž se získá močovina.
Příklad 96: 4-(2-(A-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin se připraví podle způsobu A6. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluonnethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2methoxy-5-(trifluonnethyl)anilin se konvertuje na 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(A-methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)-2-chloranilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 97: Podle způsobu A2, krok 4, se 4-amino-2-chlorfenol nechá reagovat s 4—chlor-Amethyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 4(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin. 4-<hlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifliiormethyi)anilin se konvertuje na 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyI)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-chÍor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylÍzokyanát nechá reagovat s 4-(2-(yV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilinem, čímž se získá močovina.
-47CZ 302846 B6
Příklad 98: 4-Chlor-V-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, za vzniku 3—(2—(V—methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu. 4~Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anÍlin se konvertuje na 4-chlor-2methoxy-5-{trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4—chlor2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-(A-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 99: 4-X3hlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s ethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-V-ethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4—aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4—(2-(V—ethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2methoxy-5-(trifluonnethyl)anilin se konvertuje na 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. Podle způsobu Cla a 4—chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-( V-ethyl karbamoy l)-4-pyridyloxy)an i línem, čímž se získá močovina.
Příklad 100: 4—Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s dimethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4—chlor-V, V-dimethyl-2-pyrid i n karboxamid se nechá reagovat s 4— aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(W-dimethylkarbamoyl)—4pyridyloxy)anilin. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4—Chlor-2-methoxy-5-(tnfluormethyl)anilin se konvertuje na 4—chlor-2-methoxy-5—(triťluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4—chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(N,V-dimethylkarbamoyl}-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 101: 4-Chlor-V-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(-2-(V-methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)anilinu. 2-Amino-3-methoxynaftalen se připraví podle způsobu Al. A podle způsobu C3 se 2-amino-3-methoxynaftalen nechá reagovat s bis(trichlormethyl)uhličitanem, poté s 3-(-2-(A'-methylkarbamoy 1)—4-pyridyloxy)anilínem za vzniku močoviny.
Příklad 102: 4-(2-(A-Methy 1 karbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A2. 5tert-R uty 1-2-(2,5-d i methy lpyrrolyl)an i lín se připraví podle způsobu A4. 5-fórř-ButyI—2-(2,5dimethylpyrrolyl)anilin se nechá reagovat s CDI, poté s 4-(2-(ÝV-methyIkarbamoyl)-4—pyridyloxy)anilinem podle způsobu C2d, čímž se získá močovina.
Příklad 103: 4-Chlor-V-methyl-2-pyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. 4— Chlor-V-methyl-2-pyridÍnkarboxamid se nechá reagovat s 4—aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 4—(2-(V-methylkarbamoyl)™4—pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C2b reakce 3-amino—2-methoxychinolinu s CDI, poté s 4—(2-(N— methylkarbamoyl)-4—pyridyloxy)anilinem poskytne b i s(4-(2-( V-methyl karbamoy l)-4-pyridyloxy)fenyl)močovinu.
Sloučeniny uvedené v tabulkách níže jsou syntetizovány podle výše podrobněji popsaných způsobů.
-48CZ 302846 B6
Tabulky
Sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až 6 níže jsou připraveny podle obecných způsobů a podrob nějších postupů v příkladech uvedených výše. Jednotlivé charakteristiky jsou uvedeny v tabul kách.
Tabulka 1 3-/er/-butyl fenyl močoviny
io
Přiklad R Teplota táni ΐ°9 HPLC (min.) TLC Rf TLC Systém MS [lonlzacel Způsob syntézy
I o. Vnh 0.22 5(1% EtOAc /50% hexan 418 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
2 0.58 50% EtOAc /50% hexan 403 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
3 JVnh 133- 135 0.68 100% EtOAc 448 (M+H)+ (FAB) A8 C2d
-49CZ 302846 B6
Tabulka 2 5-/cr/-butyl-2-methoxy fenyl močoviny
Příklad R Teplota tání Γ9 HPLC (min.) TLC Rf TLC Systém MS [lonlzacel Způsob syntézy
4 ů %-NH 5.93 448 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 Bl Cla
5 ov JVnh - 120- 122 0.67 100% EtOAc 478 {M+H)+ (FAB) A8 C2d
6 -o°-qv V“ O 0.40 50% EtOAc /50% hexan 460 (ΜΉ)- (HPLC ES-MS) A3 C2d
7 0.79 50% EtOAc /50% hexan 446 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A12 C2d
-50CZ 302846 B6
Tabulka 3 5 -(trifluormethyl)-2-methoxyfenylmočoviny
Přiklad R Teplot* táni (°C) HPLC (min.) TLC TLC System MS [lonizacel Způsob syntézy
S >-NH -ZA-o-Zn 250 (dec) 460 (M+H)+ (FAB) AI3 C2a
9 206- 208 0.54 10% MeOH /90% CH2C1 2 446 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A3 krok 2. A8 krok 4, Bl, Cla
10 033 50% EtOAc /50% prt ether 445 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
11 0.20 2% Et3N/ 98% EtOAc 461 (M+H>+ (HPLC ES-MS) A2 C4
12 -θ Vnh* 0—C/N 0.27 1% EGN/ 99% EtOAc 447 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 C4
13 ov Vnh -O-°-ó “ 0.62 100% EtOAc 461 (M+H>+ (FAB) A2 C2a
14 VNH’ -O-°-O* Π4- 117 0.40 1% Et3N/ 99% EtOAc 447 (M+H)+ (FAB) A2 C4
-51 CZ 302846 B6
15 S-N.H -θ-Ο-θ-ΟΜβ 232- 235 0.54 100% EtOAc 490 (M+H)+ (FAB) A8 C2d
16 Μβ /-NH /=^ Μβ —ς y-o-^ /?Ν 210- 213 0.29 5% MeOH /45% EtOAc /50% pet ether 475 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A5 B1 Cle
17 0 ci y-NH /=< '“· 187- 188 0.17 50% EtOAc /50% pet ether 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A6 B1 Cla
18 ζΓΛ °Α —C 2“Μβ VnH2 0.48 100% EtOAc 475 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 krok 4, B1 Cla
19 ο ^~ΝΗ 194- 196 0.31 5% MeOH /45% EtOAc /50% pet ether 475 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 B1 Cla
20 0 Cl 'ý—NH —\ / °“C/N 214- 216 0.25 5% MeOH /45% EtOAc /50% pet ether 495 (M+H>+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
21 <Κ>ϊ 208- 210 0.30 50% EtOAc /50% hexan 481 (M+Hý*- (HPLC ES-MS) A19C2a
22 ο >-ΝΗ2 -0-°-Ο 188- 190 0.30 70% EtOAc /50% hexan 447 <M+H)+ (HPLC ES-MS) A15. krok 4, Cla
23 ο 0.50 70% EtOAc /30% hexan 472 (M+H)+ (FAB) A3 B1 Cla
24 0, Μβ V-N ΟΟ “ 203- 205 0,13 100% EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 BI Cla
-52CZ 302846 B6
25 0.09 75% EtOAc /25% hexan 458 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A12 C2d
26 MeO 169- 171 0.67 50% EtOAc /50% pet ether 474 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 stepi, A13 krok 4, A16, Bl Cla
27 ov Vnh yy^G· · 218- 219 0.40 50% EtOAc /50% pet ether 477 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 krok 3b, A2 krok 4, Bl, Cla
28 0 212- 214 0-30 40% EtOAc /60% hexan A9 Bl Cla
29 -Ό Vnh '-\ ~/=\ M® 0.33 50% EtOAc /50% P« ether 474 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 krok 3b, A2 krok 4, Bl. Cla
30 y„„ yy°G>PM 210- 211 A2 Bl Cla
31 O _rNH “0-ohC} '—o 210- 204 0.43 10% MeOH / CH2C1 2 A14 Bl Cla D4
32 q Vnh yy-G“' 247- 249 0.57 10% MeOH / CH2C1 2 A14 Bl Cla D4
33 ' /N-Mí X=/ '—N Me 217- 219 0.07 10% MeOH / CH2C1 2 A14 Bl Cla D4
-53CZ 302846 B6
Tabulka 4. 5
3{tr i fluormethyl)-4-chlorfenyl močoviny
Cl
-54CZ 302846 B6
Přiklad R Teplota tůni TO HPLC (min.) TLC Rf TLC Systém MS [ionizace) Způsob syntézy
41 0, 163- 0.08 50% 464 A13
Vnh 165 EtOAc/ (M+H)+ C3
-O- Me 50%pet (HPLC
Ό ether ES-MS)
42 a 215 0.06 50% 465 A2
Vnh EtOAc/ (M+H)+ Cla
O /==< Me Ό* 50%pet ether (HPLC ES-MS)
43 0 0J0 50% 451 A2
Vnh2 EtOAc/ (M+H)+ Cla
-O- -o 50%pet ether (HPLC ES-MS)
44 _/Λ o 025 30% 451 A2
Vnh2 EtOAc/ (M+HJ+ Cla
\ζγ-Ζ 70%pct (HPLC
o— o ether ES-MS)
45 -/Λ 0.31 30% 465 A2
/-NH EtOAc/ (M+H)+ Cla
\=/ /=< Me 70%pet (HPLC
O— W ether ES-MS)
46 —ΖΛ-ο /=\ D 176- 023 40% 476 A3
“Ά 179 EtOAc/ (M+HH- Cla
\\ jy i SrNH 60% hexan (FAB)
o
47 029 5% 478 A5
Me /-nh MeOH/ (M+H)+ Cle
f=\ Me 45% (HPLC
Ό EtOAc/ ES-MS)
50%pet etiier
48 O ,9 206- A15
°''S-NH 209 Cla
—o-°· /=/ Me \j
49 0 147- 022 50% 499 A6
c,\ y—NH 151 EtOAc/ (M+Hb Cla
-θ-ο- /=< Me 50%pet (HPLC
-v/ ether ES-MS)
50 -fy» o 0.54 100% 479 A2
4e /-NH EtOAc {M*H)+ Cla
\=/ /=< Me (HPLC
0“ w ES-MS) 1 1
-55CZ 302846 B6
51 0. ^-NH -Ό~οηΟν 187- 189 0.33 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50%pet ether 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
52 0 Cl V-NH 219 0.18 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50%pet ether 499 (M+H>+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
53 246- 248 0J0 50% EtOAc/ 50% hexan 485 (M+H> (HPLC ES-MS) A19, Cla
54 Me' 196- 200 0.30 70% EtOAc/ 30% hexan) 502 (M+H>+ (HPLC ES-MS) A15 Cla
55 228- 230 0.30 30% EtOAc/ 70% CH2C12 466 (M+H)+ (HPLC ES-MS)
56 Me 238- 245
57 221- 222 0.75 80% EtOAc/ 20% hexan 492 (M+HH (FAB) Cld Dia
58 ov V-NH 247 0.35 100% EtOAc Cld Dia D2
59 O Me 198- 200 0.09 100% EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
60 MeO 158- 160 0.64 50% EtOAc/ 50%pet ether
61 0. ^-NH ^oz 195- 197 0.39 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
-56CZ 302846 B6
62 óx _/NH ~0~o-0 170- 172 0.52 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
63 Vnh 168- 171 039 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
64 vy 176- 177 0.35 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
65 o, Vnh 130- 133 487 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Bl Cla
66 o /-NH /^o-hTn ’Pr‘f 155 A2 Cla
67 O /- NH 225- 229 033 100% EtOAc Cle D3 Dlb
68 V^NMe 234- 236 0.29 40% EtOAc/ 60% hexan A9 Cla
69 —C 2 >-NH S“C3N 0.48 50% EtOAc/ 50%pet ether 481 (M+H)+ (HPLC ES-MS)
70 0 _y NH ~O~°XZ^n ζΑ 0.46 5% MeOH/ 95% CH2CI2 564 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A10 Cla
-57CZ 302846 B6
71 -NH Q 199- 201 0.50 10% MeOH/ CH2C1 2 A14 Cla D4
72 0 235- 0.55 10% A14
Z—NH 237 MeOH/ Cla
-Ο-°Ό CH2C1 2 D4
73 o, 200- OJI 50% A14
_> -NH 201 MeOH/ Cla
yy°-G \— N-Me Mez CH2C1 2 D4
74 ον 145-
>-NH —^^OSlíPr-t), 148
75 N“\ 0.12 70% 527 All
C Z -NH EtOAc/ (M+HH Clf
\=/ >=0 30% (HPLC Dle
~0”o( žf hexan ES-MS)
76 .O 0.18 70% All
Me— EtOAc/ Clf
>=\ 30% Dle
Q > hexan
~O°“C í
77 o -NH >=° 0.74 70% EtOAc/ 30% All Clf Dle
í hexan
78 Mw~y Me \=/ -NH /=0 0.58 70% EtOAc/ 30% All Clf Dle
í hexan
-58QZ 302846 B6
79 Vnh ^nh 0.47 70% EtOAc/ 30% hexan 569 (M+H)+ (HPLC ES-MS) AU Clf Dle
80 V-nh -0-°+C? ^oMe 0.18 70% EtOAc/ 30% hexan 508 (M+H)+ (HPLC ES-MS) Áll Clf Dle
81 MeO-^ y-NH —O°O 0.58 70% EtOAc/ 30% hexan 557 (M+H)+ (HPLC ES-MS) AU Clf Dle
82 <k>™0 0.37 70% EtOAc/ 30% hexan 611 (M+H)+ (HPLC ES-MS) AU Clf Dle
83 <q o 0.19 70% EtOAc/ 30% hexan AU Clf Dle
84 O. y- nh -O-°-O ^°H 179- 183 A2 A17 Cla D5
Tabulka 5. 3-(trifluormethyl)-4-bromfenylmočoviny
-59CZ 302846 B6
Teplota tiní HPLC TLC TLC MS Způsob
Příklad R Γ9 (min.) Systém fíonizacel syntézy
85 Ó 186- 0.13 50% 509 A2
-NH 187 EtOAc/ (M+H)+ BI
-O-0· o Me 50% pet ether (HPLC ESMS) Cla
86 o 150- 031 50% 545 A6
Cl -NH 152 EtOAc/ (M+H)+ BI
—o-°- —J Me 50% pet (HPLC ES- Cla
ether MS)
87 0 217- 0.16 50% 545 A2
Cl -NH 219 EtOAc/ (M+H)+ BI
-0-0· Me 50% pet (HPLC ES- Cla
-w ether MS)
88 0 IS3- 031 50% 525 A2
-NH 184 EtOAc/ (M+H)+ BI
yy° 6 m* 50% pet ether (HPLC ESMS) Cla
89 — O 031 50% 511 A2
NH EtOAc/ (M+H> BI
\tt-/ z—Z Me 50% pet (HPLC ES- Cla
w ether MS)
90 -fy» 0 038 50% 525 A2
Λ© y NH EtOAc/ (M+H)+ BI
\—/ Me 50% pet (HPLC ES- Cla
0— w ether MS)
91 O. Me 214- 038 50% 522 A2
_y -N 216 EtOAc/ (M+H)+ BI
-O Me 50% pet ether (HPLC ESMS) Cla
92 O. 0.47 50% 527 A2 krok
> -NH EtOAc/ (M+H)+ 3b.
-o-- o Me 50% pet ether (HPLC ESMS) A2 krok 4, Bl. Cla
93 0 0.46 50% 527 A2 krok
NH EtOAc/ (M+H)+ 3b.
Me 50% pet (HPLC ES- A2 krok
s— Gn ether MS) 4. Bl.
Cla
94 145- 0.41 5% A10
7-nh 150 MeOH/ Bl
'—\ 0 95% CH2C12 Cla
-60CZ 302846 B6
Tabulka 6. 5-(trifluormethyl)-4-chlor-2-methoxyfenylmočoviny
Příklad R Teplota tání Γ9 HPLC (min.) TLC TLC Systém MS Ionizace] Způsob syntézy
95 o, Vnh 140- 144 0.29. 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet ether 495 (M+H> (HPLC ES-MS) A2 A7 Bl Cla
96 Cl Vnh /=< M. 244- 245 0.39 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pct ether 529 (M+Hh (HPLC ES-MS) A6 A7 Bl Cla
97 Cl )-NH /TÁ /=< '«· 220- 221 0.25 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pct ether 529 (M+H> (HPLC ES-MS) A2 A7 Bl Cla
98 V-NH ^=( /=< Me Ó“V^N 0.27 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet ether 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 Bl Cla
•99 0 7“n.h 180- 181 0.52 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet ether 509 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 Bl Cla
100 v.h 162- 165 A2 A7 Bl Cla
-61 CZ 302846 B6
Tabulka 7. Další močoviny
Příklad R Teplota tíní (eC) HPLC (min.) TLC TLC Systém MS [ionizace] Způsob syntézy
101 0 JnYV V * OM.H H 162- 165 AI A2 C3
102 QlAXTCíS: T h h 0.10 50% EtOAc/ 50% hexan 442 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A4 C2d
103 X HN NH 0 0 oz o o=P NH-Me Me-NH 125- 130 0.24 40% EtOAc/ 60% hexan 512 (M+H)+ (FAB) A2 C2b
Syntéza sloučeniny podle výše uvedených příkladů může být zopakována s podobnou úspěšností, pokud se nahradí genericky nebo specificky popsané reaktanty a/nebo podmínky reakce tohoto vynálezu uvedené ve výše popsaných příkladech.
Z výše uvedené popisné části lze snadno stanovit základní charakteristiky tohoto vynálezu, a pokud se nevzdálí od základní smyslu a rozsahu vynálezu, lze provést různé změny a modifikace na vynálezu.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    A-D-B (I), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    D je -NH-C(O)-NHA je substituovaná část mající až 40 atomů uhlíku ve vzorci: -L—(M-L')q, kde
    A je 1,
    -62CZ 302846 B6
    L je substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová nebo pyridylová skupina vázaná přímo na D,
    5 L1 obsahuje substituovanou pyridylovou skupinu,
    M je vybrán ze skupiny sestávající z -O- nebo -S-, index q je 1, a io
    B je substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina vázaná přímo na D, kde L1 je substituováno substituentem —C(O)NRaRb a
    15 substituenty Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo část na bází uhlíku mající až 30 atomů uhlíku vybraná zC|-CU) alkylu, C6-Ci2 arylu, C3-Ci2 heteroarylu mající 1 až 3 heteroatomů vybraných z O, N, a S, a C3-Cl2 cykloalkylu mající 0 až 3 heteroatomů vybraných z N, S a O, případně substituovaná halogenem nebo hydroxy skupinou,
    20 kde B je substituováno, L je substituováno nebo L1 je dodatečně substituováno, substituenty jsou vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, až po totální substituci halogenem, a Wn, kde index n má hodnotu 0 až 3;
    kde každé W je nezávisle část na bází uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, vybrána z Ci-C)0 alkylu,
    25 C|-Cio alkoxy, C3-C)0 cykloalkylu mající 0 až 3 heteroatomů vybraných zN, S a O, C6-Ci4 arylu, C3-Ct2 heteroarylu mající 0 až 3 heteroatomů vybraných zN, Sa O, případně substituovaná halogenem, až po totální substituci halogenem;
    přičemž následující sloučeniny jsou vyloučeny, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli:
    30 7V-(4~chlor-3-(trifluormethy l)fenyl)-Ar-(3-(2-karbamoyl-4_pyridy loxy )fenyl)močo vina,
    A'-(4-chlor3--(trifluormethyl)íenyl)-.V'-(3-(2-V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
    Ar-(4-chlor-3-(trifiuormcthyl)ťenyl)-íV-<4-(2-karbamoyl^-pyridyloxy)fenyl)močovina, A-(4-chlor-3-<trifiuormethyl)fenyt)-AM-(4-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)35 močovina, ,V-(4-brom-3-(trit1uormethyl)fenyl)-A''-(3-(2-(;Y-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)ťenyi)močovina,
    AM4-brom-3-<trifluormethyl)fenyl)-Ar'-(4-(2--(A'“methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
    40 A>(4-brom-34tnfluormethyl)fenyl}-W'-<3-(2-(A'-methylkarbarnoyl)-4-pyridylthio)fenyl)močovina,
    A'-(4-brom-3-(triíluonnethyl)fenyl)-Ar-(2-chlor-4-(2-(A'-methylkarbarnoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina a
    AM4~brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V'-(3-chlor-4-(2-(A/-methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy)45 fenyl)močovina;
    ,V-(2-methoxy-4-chlor-5-’(tritluormethyl)fenyl)--'V'-(4-(2-<Ar-methylkarbamoyf)-4pyri(Jyloxy )feny l)močov i na,
    A-(2-methoxy-4-chlor-5-(tritluormethyl)fenyl>-Ar'-(2-ch!or—4-(2-( Ař-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močovina.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde L1 je substituovaný pouze skupinou -C(O)NRaRb.
    -63Ί
    CZ 302846 Β6
  3. 3. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro orální užití pro ošetření karcinogenního buněčného růstu zprostředkovaného rafkinázou.
  4. 4. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro orální užití pro léčení
    i) karcinomu plic, ii) myeloidní leukemie nebo iii) vilózního adenomu tlustého střeva.
  5. 5. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro orální užití pro léčení nádorů.
  6. 6. Farmaceutická kompozice pro orální užití obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič,
    A-D-B (I), kde
    D je-NH-C(O>~NHA je substituovaná část mající až 40 atomů uhlíku ve vzorci: -L-^M-L1^, kde q je 1,
    L je substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová nebo pyridylová skupina vázaná přímo na D,
    L1 obsahuje substituovanou pyridylovou skupinu,
    M je jedna nebo více můstkových skupin vybrána ze skupiny sestávající z -O- nebo -S-, index q je 1, a
    B je substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina vázaná přímo na D, kde L1 je substituováno substituentem -C(O)NRaRb a substituenty Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo část na bází uhlíku mající až 30 atomů uhlíku vybraná zCi-Cio alkylu, C6-C12 arylu, C3-Ci2 heteroarylu mající 1 až 3 heteroatomů vybraných z O, N a S, a C3-C)2 cykloalkylu mající 0-3 heteroatomů vybraných zN, S a O, případně substituovaná halogenem nebo hydroxy skupinou, kde B je substituováno, L je substituováno nebo L1 je dodatečně substituováno, substituenty jsou vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, až po totální substituci halogenem, a
    Wn, kde index n má hodnotu 0-3;
    kde každé W je nezávisle část na bázi uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, vybrána z C]-C10 alkylu, C|-C10 alkoxy, C3-Ci0 cykloalkylu mající 0 až 3 heteroatomů vybraných zN, S a O, C6-C|4 arylu, C3-Ci2 heteroarylu mající 0 až 3 heteroatomů vybraných zN, S a O, případně substituovaná halogenem, až po totální substituci halogenem.
CZ20060706A 1999-01-13 2000-01-12 Difenylová mocovina substituovaná omega-karboxyarylovou skupinou, její použití a farmaceutická kompozice jí obsahující CZ302846B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587799P 1999-01-13 1999-01-13
US25726699A 1999-02-25 1999-02-25
US42522899A 1999-10-22 1999-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ302846B6 true CZ302846B6 (cs) 2011-12-14

Family

ID=27381740

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012489A CZ299125B6 (cs) 1999-01-13 2000-01-12 Difenylové mocoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou jako inhibitory rafkinázy, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
CZ20060706A CZ302846B6 (cs) 1999-01-13 2000-01-12 Difenylová mocovina substituovaná omega-karboxyarylovou skupinou, její použití a farmaceutická kompozice jí obsahující

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012489A CZ299125B6 (cs) 1999-01-13 2000-01-12 Difenylové mocoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou jako inhibitory rafkinázy, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Country Status (40)

Country Link
JP (2) JP3845792B2 (cs)
KR (3) KR101091101B1 (cs)
CN (2) CN100522934C (cs)
AR (1) AR035310A1 (cs)
AT (2) ATE321027T1 (cs)
AU (1) AU2501600A (cs)
BG (1) BG65945B1 (cs)
BR (2) BRPI0017535B8 (cs)
CA (1) CA2359510C (cs)
CU (1) CU23213A3 (cs)
CY (2) CY2200149T2 (cs)
CZ (2) CZ299125B6 (cs)
DE (4) DE05028442T1 (cs)
DK (1) DK1140840T3 (cs)
DZ (1) DZ3004A1 (cs)
EE (1) EE04913B1 (cs)
EG (1) EG24407A (cs)
ES (2) ES2272203T3 (cs)
GT (2) GT200000002A (cs)
HK (2) HK1045504B (cs)
HR (1) HRP20010580B1 (cs)
HU (2) HU230863B1 (cs)
IL (2) IL144030A0 (cs)
JO (1) JO2373B1 (cs)
LU (1) LU91280I2 (cs)
MA (1) MA26038A1 (cs)
ME (1) MEP36908A (cs)
MY (1) MY138897A (cs)
NL (1) NL300242I2 (cs)
NO (3) NO321059B1 (cs)
NZ (1) NZ556598A (cs)
PA (1) PA8489701A1 (cs)
PL (1) PL215029B1 (cs)
PT (2) PT1690853E (cs)
RS (1) RS51497B (cs)
SK (2) SK287419B6 (cs)
SV (1) SV2001000004A (cs)
TN (1) TNSN00010A1 (cs)
TR (1) TR200102020T2 (cs)
TW (1) TWI269791B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
AR037647A1 (es) * 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
BRPI0507198A (pt) * 2004-01-30 2007-06-26 Merck Patent Gmbh derivados de bisariluréia
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
DK1797037T3 (en) * 2004-09-29 2015-03-30 Bayer Healthcare Llc PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide
DE102005015253A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
CA2634084C (en) 2005-12-21 2015-04-07 Roger Smith Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
JP2010522163A (ja) * 2007-03-20 2010-07-01 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部位を含むＲａｆキナーゼインヒビター
KR101553211B1 (ko) * 2007-09-10 2015-09-15 씨아이피엘에이 엘티디. Ｒａｆ 키나아제 저해제의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN101298427B (zh) * 2008-06-26 2012-03-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 二芳基脲类化合物及其应用
TW201012467A (en) 2008-09-16 2010-04-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor agent containing 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid
CN103254126A (zh) * 2008-09-19 2013-08-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
CN101362717B (zh) * 2008-09-28 2013-02-06 四川大学 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
WO2010083649A1 (zh) * 2009-01-22 2010-07-29 沈阳药科大学 双芳基脲类衍生物及用途
US9181238B2 (en) * 2010-02-05 2015-11-10 Novartis Ag N-(pyridin-2-yl)sulfonamides and compositions thereof as protein kinase inhibitors
CN102219733A (zh) * 2010-04-14 2011-10-19 上海医药工业研究院 索拉非尼的制备方法
CN102617458A (zh) * 2010-05-18 2012-08-01 张南 抗癌用化合物的制备方法
CN101830847B (zh) * 2010-05-18 2012-10-10 张南 抗癌用化合物及制备方法
NZ608584A (en) 2010-10-01 2015-07-31 Bayer Ip Gmbh Substituted n-(2-arylamino)aryl sulfonamide-containing combinations
CA2824028A1 (en) * 2011-01-06 2012-07-12 Beta Pharma Canada Inc. Novel ureas for the treatment and prevention of cancer
CN102875460A (zh) * 2012-05-17 2013-01-16 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备索拉非尼的方法
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
CN103408488A (zh) * 2013-08-13 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种索拉非尼的优化合成方法
CN103435553A (zh) * 2013-09-16 2013-12-11 中国药科大学 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104672129B (zh) * 2013-11-26 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 一种脲类化合物的制备方法
CN104974132B (zh) 2014-04-08 2017-05-17 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CN104177292A (zh) * 2014-08-08 2014-12-03 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法
WO2016049774A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
CN105348186B (zh) * 2015-10-15 2018-05-22 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN105753841B (zh) * 2016-01-18 2018-01-05 西安交通大学 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105924390B (zh) * 2016-05-19 2018-07-10 广州南新制药有限公司 一种美他非尼的合成方法
CN106699652B (zh) * 2016-11-07 2020-11-13 天津大学 一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法
CN108264510A (zh) 2017-01-02 2018-07-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN107417604A (zh) * 2017-07-25 2017-12-01 新发药业有限公司 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用
KR20210151818A (ko) * 2019-04-12 2021-12-14 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 치료 용도를 위한 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
CN113831491B (zh) * 2021-09-30 2023-03-24 南昌大学 一种嘧啶唑共价有机框架的制备方法及吸附应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US5447987A (en) * 1993-12-24 1995-09-05 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Organopolysiloxane compositions
WO1995033458A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
WO1998052558A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
WO1998052559A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
CZ301102B6 (cs) * 1997-12-22 2009-11-04 Bayer Corporation Substituované arylmocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US5447987A (en) * 1993-12-24 1995-09-05 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Organopolysiloxane compositions
WO1995033458A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
WO1998052558A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
WO1998052559A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HU225780B1 (en) 2007-08-28
KR20070020158A (ko) 2007-02-16
ES2272203T1 (es) 2007-05-01
KR101091101B1 (ko) 2011-12-09
DE60026822T2 (de) 2006-08-24
PL215029B1 (pl) 2013-10-31
HK1087689A1 (en) 2006-10-20
PL360085A1 (en) 2004-09-06
CZ299125B6 (cs) 2008-04-30
NO20055863L (no) 2001-09-12
HU0600871D0 (en) 2007-01-29
TNSN00010A1 (fr) 2002-05-30
LU91280I9 (cs) 2019-01-02
TR200102020T2 (tr) 2003-01-21
NO2007002I2 (no) 2009-10-05
HRP20010580B1 (en) 2010-07-31
NO20013463L (no) 2001-09-12
ATE460398T1 (de) 2010-03-15
DE122006000059I1 (de) 2007-02-15
EE04913B1 (et) 2007-10-15
KR20010103738A (ko) 2001-11-23
HUP0300866A3 (en) 2006-04-28
NO2007002I1 (no) 2007-01-05
MY138897A (en) 2009-08-28
GT200000002A (es) 2002-01-09
BRPI0007487B1 (pt) 2015-07-07
ES2272203T3 (es) 2010-07-13
SK9882001A3 (en) 2002-04-04
JP4472669B2 (ja) 2010-06-02
CN1721397A (zh) 2006-01-18
KR20110063595A (ko) 2011-06-10
BRPI0017535B8 (pt) 2021-09-14
MEP36908A (en) 2011-02-10
JP2003526613A (ja) 2003-09-09
ES2255971T3 (es) 2006-07-16
IL144030A0 (en) 2002-04-21
DE60026822D1 (en) 2006-05-11
CY2200149T2 (el) 2010-07-28
PT1690853E (pt) 2010-04-23
SV2001000004A (es) 2001-01-10
CA2359510A1 (en) 2000-07-20
BR0007487A (pt) 2003-09-23
CY1110177T1 (el) 2015-01-14
NO321059B1 (no) 2006-03-06
BG65945B1 (bg) 2010-06-30
CN100522934C (zh) 2009-08-05
IL144030A (en) 2010-06-30
AR035310A1 (es) 2004-05-12
NZ556598A (en) 2008-11-28
HUP0300866A2 (hu) 2003-07-28
DE05028442T1 (de) 2007-02-22
BRPI0017535B1 (pt) 2018-02-14
BRPI0007487B8 (pt) 2021-05-25
CN1219764C (zh) 2005-09-21
BG109688A (bg) 2007-05-31
ATE321027T1 (de) 2006-04-15
JO2373B1 (en) 2006-12-12
LU91280I2 (fr) 2006-12-13
DE60044004D1 (de) 2010-04-22
MA26038A1 (fr) 2004-04-01
KR100719166B1 (ko) 2007-05-17
CU23213A3 (es) 2007-06-20
DZ3004A1 (fr) 2004-03-27
HU230863B1 (hu) 2018-10-29
SK285532B6 (sk) 2007-03-01
CA2359510C (en) 2007-02-13
SK287419B6 (sk) 2010-09-07
RS51497B (sr) 2011-04-30
YU49101A (sh) 2004-05-12
AU2501600A (en) 2000-08-01
EG24407A (en) 2009-05-20
HK1045504B (zh) 2006-04-07
CN1341098A (zh) 2002-03-20
GT200000002AA (es) 2007-06-15
PT1140840E (pt) 2006-05-31
CZ20012489A3 (cs) 2002-01-16
HK1045504A1 (en) 2002-11-29
NL300242I2 (nl) 2007-04-02
DK1140840T3 (da) 2006-07-31
PA8489701A1 (es) 2002-11-18
EE200100368A (et) 2003-04-15
HRP20010580A2 (en) 2002-08-31
NO337326B1 (no) 2016-03-07
NL300242I1 (nl) 2006-12-01
NO20013463D0 (no) 2001-07-12
JP3845792B2 (ja) 2006-11-15
TWI269791B (en) 2007-01-01
JP2006328075A (ja) 2006-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302846B6 (cs) Difenylová mocovina substituovaná omega-karboxyarylovou skupinou, její použití a farmaceutická kompozice jí obsahující
US8841330B2 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7235576B1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20010011135A1 (en) Omega-carboxyaryl subsituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20030207872A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20120040986A1 (en) Omega carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1690853B1 (en) Use of omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
BG65158B1 (bg) Омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа
PL203687B1 (pl) Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20200112