[go: up one dir, main page]

CZ299125B6 - Difenylové mocoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou jako inhibitory rafkinázy, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem - Google Patents

Difenylové mocoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou jako inhibitory rafkinázy, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ299125B6
CZ299125B6 CZ20012489A CZ20012489A CZ299125B6 CZ 299125 B6 CZ299125 B6 CZ 299125B6 CZ 20012489 A CZ20012489 A CZ 20012489A CZ 20012489 A CZ20012489 A CZ 20012489A CZ 299125 B6 CZ299125 B6 CZ 299125B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
urea
chloro
pyridyloxy
Prior art date
Application number
CZ20012489A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012489A3 (cs
Inventor
Riedl@Bernd
Dumas@Jacques
Khire@Uday
B. Lowinger@Timothy
J. Scott@William
A. Smith@Roger
E. Wood@Jill
Monahan@Mary-Katherine
Natero@Reina
Renick@Joel
N. Sibley@Robert
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299125(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of CZ20012489A3 publication Critical patent/CZ20012489A3/cs
Publication of CZ299125B6 publication Critical patent/CZ299125B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Rešení popisuje difenylové mocoviny substituované.omega.-karboxyarylovou skupinou vybrané ze skupiny 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylmocovin, 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylmocovin a 2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenylmocovin, jejich použití pri ošetrení onemocnení souvisejících s rafkinázou afarmaceutické prípravky pro použití pri této terapii, zejména karcinomu, myeloidní leukemie nebo vilózního adenomu tlustého streva.

Description

Tento vynález popisuje použití arylmočovin při ošetření onemocnění souvisejících s raf a použití farmaceutických přípravků pro ošetření tohoto onemocnění souvisejících sraf a použití farmaceutických přípravků pro ošetření tohoto onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Na vzniku a progresi pevných karcinomů u lidských subjektů se nejvíce podílí onkogen p21ras aje mutován ve 30 % všech lidských karcinomů (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem., 1994 29, 165-174; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682-4689). Ve své normální nezmutované formě je ras protein skoro ve všech tkáních klíčový prvek kaskády signální transdukce regulované receptory růstového faktoru (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-283). Biochemicky je ras guaninový nukleotid vázající protein a cyklizace mezi GTP-vázanou aktivovanou formou a GDP-vázanou klidovou formou je přesně regulována aktivitou endogenní GTPasy ras a dalšími regulačními proteiny. V mutantech ras u rakovinových buněk je aktivita endogenní GTPasy malá, a proto protein předá konstitutivní růstové signály downstreamovým efektorům, např. enzymu rafkináze, což vede k rakovinovému růstu buněk, které přenášejí tyto mutanty (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-253). Bylo zjištěno, že inhibice účinku aktivní ras inhibici signalizační dráhy rafkinázy aplikováním deaktivovaných protilátek vůči rafkináze nebo koexpresí dominantní negativní rafkinázy nebo dominantní negativní MEK, substrát rafkinázy, vede k reverzi transformovaných buněk na normální růstový fenotyp (viz: Daum et al., Trends Biochem. Sci., 1994,19, 474-480; Fridman et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 30105-30108. Kolch et al. (Nátuře 1991, 349, 426-28) dále naznačuje, že inhibice exprese raf pomocí antimediátorové
RNA blokuje proliferaci buněk v onkogenech přidružených k membránám. Podobným způsobem byla inhibice rafkinázy (antimediátorovými oligodeoxynukleotidy) korelována in vitro a in vivo s inhibici růstu různých lidských nádorových typů (Monia et al., Nat. Med., 1996, 2, 668-675).
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, které jsou inhibitory enzymu rafkináza. Poněvadž enzym je downstreamový efektor p21ras, jsou inhibitory účinné ve farmaceutických přípravcích pro použití u lidských nebo veterinárních subjektů, kde je indikována inhibice dráhy rafkinázy, např. při ošetření nádorů a/nebo rakovinového růstu buněk souvisejících s rafkinázou. Zejména účinné jsou sloučeniny při ošetření lidských nebo zvířecích karcinomů, např. myších karcinomů, poněvadž progrese těchto karcinomů je závislá na kaskádě signální transdukce ras proteinu, a proto je náchylná k ošetření přerušením kaskády, tj. inhibici rafkinázy. Tudíž sloučeniny vynálezu jsou účinné při ošetření pevných nádorů, např. karcinomů (např. karcinomu plic, slinivky, štítné žlázy, močového měchýře nebo tlustého střeva), myeloidních onemocnění (např. myeloidní leukémie) nebo adenomu (např. vilózního adenomu tlustého střeva).
Proto předložený vynález poskytuje sloučeniny obecně označované jako arylmočoviny, zahrnující jak arylová, tak i heteroarylová analoga, která inhibují dráhu rafkinázy. Vynález tedy poskytuje sloučeniny, které inhibují enzym rafkinázu a rovněž sloučeniny, kompozice i způsoby léčení rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafkinázou, přičemž sloučeninou podle vynálezu je její přijatelná sůl.
-1 CZ 299125 B6
Sloučenina podle vynálezu je vybraná ze skupiny sestávající z 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylmočovin:
AM-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-jV’-(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(3-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
7V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-(V’-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina a
ÍV-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(2-chlor-A-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)15 fenyl)močovina;
4-brom-3-(trifluormethyl)fenylmočovin:
V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-V-(3-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)20 močovina,
AL-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl>-jV’(4-(2-(A/-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-jV’-(3-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyltio)fenyl)močovina,
N-(4-brom-3-(trifluormethyl)fényl)-V’-(2-chlor-4-(2-(V-methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina a
JV-(4-brom-3_(trifluormethyl)fenyl)-jV-(3-chlor-4-(2-(jV-methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina;
2-methoxy-A-chlor-5-(trifluormethyl)fenylmočovin:
jV-(2-methoxy^l-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-jV’-(4-(2-(2V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina, a
Λ/—(2—methoxy—4—chlor—5—(trifluormethy l)fenyl)—yV(2—chlor-M—(2—(jV-methylkarbamoyl)(4— pyridyloxy))fenyl)močovina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Předložený vynález také popisuje farmaceuticky přijatelné soli vzorce I.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známy odborné veřejnosti a zahrnují bazické soli anorganických a organických kyselin, zahrnujících např. chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, orthofosforečnou, methansulfonovou, trifluormethansulfonovou, benzensulfonovou, ptoluensulfonovou, 1-nafitalensulfonovou, 2-naftalensulfonovou, octovou, trifluoroctovou, jableč50 nou, vinnou, citrónovou, mléčnou, oxalovou, sukcinovou, fumarovou, maleinovou, benzoovou, salicylovou, fenyloctovou a fenylglykolovou kyselinu. Navíc, farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kyselé soli anorganických bází, soli obsahující kationty alkalických kovů (např. Li+, Na+ nebo K+), kationty kovů alkalických zemin (např. Mg2+, Ca2+ nebo Ba2+), amonný kationt, jakož i kyselé soli organických bází zahrnující alifatickou a aromatickou skupinu substituovanou amo-2CZ 299125 B6 niakem a kvartémí amonné kationty, např. vznikající protonací nebo peralkylací triethylaminu, Α,Α-diethylaminu, AA-dicyklohexylaminu, lysinu, pyridinu, A,A-dimethylaminopyridinu (DMAP), l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (DABCO), l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu (DBN) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu (DBU).
Mnoho sloučenin vzorce má asymetrické atomy uhlíku a může proto existovat v racemických a opticky aktivních formách. Způsoby separace enantiomerních a diastereomemích směsí jsou dobře známé z běžné techniky. Předložený vynález zahrnuje jakoukoliv izolovanou racemickou nebo opticky aktivní formu sloučenin popsaných v přihlášce, které mají inhibiční aktivitu proti io rafkináze.
Obecné způsoby přípravy
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny známými chemickými reakcemi a postupy, některé z výchozích látek, které jsou komerčně dostupné. Nicméně následující obecné způsoby přípravy jsou uvedeny níže a mají sloužit jako návod odborné veřejnosti při syntetizování těchto sloučenin. Způsoby přípravy jsou uvedeny s detailnějšími příklady popsanými v experimentální části.
Substituované aniliny mohou být připraveny standardními způsoby (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Podle schématu I jsou arylaminy obecně syntetizovány redukcí nitroarylů katalyzátory (kovy), např. Ni, Pd nebo Pt a H2, nebo agens transferující25 mi hydrid, např. formát, cyklohexadien nebo hydridoboritan (Rylander. Hydrogenation Methods; Academie Press: London, UK (1985)). Nitroaryly mohou být také přímo redukovány silným hydridovým zdrojem, např. LiAlH4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)) nebo kovy s nulovým nábojem, např. Fe, Sn, nebo Ca, obvykle v kyselém médiu. Existuje mnoho způsobů syntézy nitroarylů (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
Ha/katalyzátor /(napřMM,Ř ArNOj -EJ-ArNHj (napf.Fe.Sn, Ca)
Schéma I. Redukce nitroarylů na arylaminy
Nitroaryly jsou běžně připraveny elektrofilní aromatickou nitrací pomocí HNO3 nebo alternativně zdrojem NO2 +. Nitroaryly mohou být dále před redukcí zpracovávány. Tím nitroaryly substituo40 vaně
HNO,
Ar-H -► AíNQj silnou odstupující skupinou (např. F, Cl, Br, atd.) mohou podléhat substitučním reakcím při 45 reakci s nukleofily, např. thiolátem (znázorněné na příkladech ve schéma II) nebo fenoxidem.
Nitroaryly mohou také podléhat kopulačním reakcím Ullmanova typu (Schéma II).
-3 CZ 299125 B6
OjN,
RAfSH báze
CuO/báze
Schéma II: Vybraná nukleofilní aromatická substitutce nitroaryly
Nitroaryly mohou také podléhat křížovým kopulačním reakcím zprostředkovaným kovem v tranzitním stavu. Například nitroarylové elektrofily, např. nitroarylbromidy, jodidy nebo trifláty, podléhají křížovým kopulačním reakcím s arylovými nukleofily zprostředkovaným palladiem, např. arylborité kyseliny (Suzukiho reakce, znázorněná níže), arylcíny (Stilleho reakce) nebo arylzinky ío (Negishiho reakce) k získání biarylů (5).
OjN. AfB(ORlj > y_x -► RXL_/ Pd{0)
5
Buď nitroaryly anebo aniliny mohou být konvertovány na odpovídající arensulfonylchloridy (7) reakcí s chlorsulfonovou kyselinou. Reakce sulfonylchloridu se zdrojem fluoridu, např. KF, poskytne sulfonylfluorid (8). Reakcí sulfonylchloridu 8 s trimethylsilyltrifluormethanem za přítomnosti zdroje fluoridu, např. tris(dimethylamino)sulfonium-difluortrimethylsilikonát (TASF), vznikne odpovídající trifluormethylsulfon (9). Jiným způsobem může být sulfonylchlorid 7 redukován na arenthiol (10) např. amalgamem zinku. Reakce thiolu 10 s CHC1F2 za přítomnosti báze poskytne difluormethylmerkaptan (11), který může být oxidován na sulfon (12) jakýmikoliv různými oxidanty, včetně směsi CrO3 a anhydridu kyseliny octové (Sedova et al., Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568).
-4CZ 299125 B6
SOjCI
Schéma 3: Vybrané způsoby syntézy fluorovaných arylsulfonů
Podle schématu IV zahrnuje nesymetrická příprava močoviny reakci arylizokyanátu (14) s arylaminem (13). Heteroarylizokyanát může být syntetizován z heteroarylaminu reakcí s fosgenem nebo s ekvivalentem fosgenu, např. trichlormethylchlorformiát (difosgen), bis(trichlormethyl)uhličitan (trifosgen) nebo N,N -karbonyldiimidazol (CDI). Izokyanát může být také odvozen od ío derivátu heterocyklické karboxylové kyseliny, např. esteru, od halogenidu kyseliny nebo od anhydridů Curtiovým přesmykem. Tím reakce derivátu kyseliny 16 se zdrojem azidu a následným přesmykem poskytne izokyanát. Odpovídající karboxylová kyselina (17) může být podrobena Curtiovým přesmykům použitím difenylfosforylazidu (DPPA) nebo podobných činidel.
Ar’-NH2 1$ | 000,2
At1-NCO HžN „A?
H H
14 \^DPPA
0 0
|X^X ArlxOH
« 17
Schéma IV: Vybrané způsoby přípravy nesymetrické močoviny
-5CZ 299125 B6
Při konečném kroku mohou být močoviny dále zpracovávány způsoby známými odborné veřejnosti.
Vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky zahrnující sloučeninu vzorce I a fyziologicky přijatelný nosič.
Sloučeniny mohou být aplikovány perorálně, místně, parenterálně, inhalací nebo sprejem nebo rektálně v dávkových jednotkách preparátu. Termín „aplikace injekcí“ zahrnuje intravenozní, intramuskulámí, subkutánní a parenterální injekce, jakož i použití infúzních technik. Jedna nebo více sloučenin může být dohromady sjedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči, a pokud je požadováno, tak i s dalšími aktivními složkami.
Přípravky určené pro perorální použití mohou být připraveny podle jakýchkoliv vhodných způso15 bů zpracování farmaceutických přípravků. Takové přípravky mohou obsahovat jeden nebo více agens vybraných ze skupiny sestávající se z ředicích roztoků, sladidel, ochucovadel, barvicích látek a konzervačních látek k získání lehce stravitelných přípravků. Tablety obsahují aktivní složku v příměsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými excipienty, které jsou vhodné pro přípravu tablet. Tyto excipienty mohou být např. inertní ředicí roztoky, např. uhličitan vápenatý, uhliči20 tan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulující agens a látky zajišťující rozpad tablety, např. kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; a pojivá, např. stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepovlečeny nebo povlečeny známými technikami k zpoždění dezintegrace a adsorpce v gastrointestinálním traktu a tím prodloužení účinku. Například mohou být použity zpomalující látky, např. glycerylmonostearát nebo glyce25 ryldistearát. Tyto sloučeniny mohou také být připraveny v tuhé, rychle se uvolňující formě.
Přípravky pro perorální použití mohou být tuhé želatinové kapsule, kde aktivní složka je přimíchána s inertním pevným ředicím roztokem, např. uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem nebo mohou být měkké želatinové kapsule, kde aktivní složka je přimíchá30 na s vodou nebo olejovým médiem, např. podzemnicový olej, minerální olej nebo olivový olej.
Mohou být také používány vodné suspenze obsahující aktivní složky v příměsi s excipienty vhodnými pro připravení vodných suspenzí. Takové excipienty jsou suspendační prostředky, např. karboxymethylcelulóza sodná, methylcelulóza, hydroxypropyl-methylcelulóza, alginát sod35 ný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská klovatina; dispergátory nebo detergenty mohou být přírodní fosfatidy, např. lecithin nebo kondenzační produkty nebo alkenoxid s mastnými kyselinami, např. poyloxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy o dlouhém řetězci, např. heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, např. polyoxyethylen40 sorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více konzervačních látek, např. ethyl nebo «-propyl-Q?hydroxybenzoát), jeden nebo více barvicích látek, jeden nebo více chuťových přísad a jeden nebo více sladidel, takových jako sacharóza nebo sacharin.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody poskytují aktivní složku v příměsi s dispergátorem nebo detergentem, suspendačním prostředkem a jedním nebo více konzervačními látkami. Vhodné dispergátory nebo detergenty a suspendační prostředky jsou znázorněny na výše uvedených příkladech. Mohou být také přítomny další excipienty, např. sladidla, chuťové přísady a barvicí látky.
Sloučeniny mohou být také ve formě bezvodých tekutých přípravků, např. olejovité suspenze, které mohou být připraveny suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, např. podzemnicovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo arašídovém oleji nebo v minerálním oleji, např. parafinový olej. Olejovité suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, např. včelí vosk, tvrdý
-6CZ 299125 B6 parafin nebo cetylalkohol. Sladidla, např. uvedena výše, a chuťové přísady mohou být přidány k dosažení lehce stravitelných perorálních přípravků. Tyto přípravky mohou být chráněny přidáním antioxidačního prostředku, např. kyselina askorbová.
Farmaceutické přípravky vynálezu mohou být také ve formě emulzí typu olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo podzemnicový olej nebo minerální olej, např. parafinový olej nebo jejich směsi. Vhodné emulgátory mohou být přírodní gumovité látky, např. arabská klovatina nebo tragant, přírodní fosfatidy, např. sojové boby, lecithin, a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. sorbitan monooleát a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, např. polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a chuťové přísady.
Sirupy a léčebné nápoje mohou být formulovány se sladidly, např. glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharózou. Takové formulace mohou obsahovat uklidňující látku, konzer15 vační látku a chuťovou přísadu a barvicí látku.
Sloučeniny mohou být také aplikovány ve formě čípků pro rektální aplikaci léčiva. Tyto přípravky mohou být připraveny smícháním léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, který je pevný za normální teploty, ale tekutý při rektální teplotě, a proto se rozpustí v konečníku nebo vagíně za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují kakaový olej a polyethylenglykoly.
Pro všechny zde uvedené používané léčebné režimy sloučenin vzorce 1 bude denní perorální dávka výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka aplikovaná injekcí zahrnující intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a parenterální injekce a použití infúzních technik bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka pro rektální aplikaci bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka pro místní aplikaci bude výhodně od 0,1 do 200 mg, která bude aplikována jednou až čtyřikrát denně. Denní dávka pro inhalaci bude výhodně od 0,01 do 10 mg/kg celkové tělesné hmotnosti.
Nicméně odborné veřejnosti bude jasné, že jednotlivé způsoby podání budou záviset na různých faktorech, tzn. na všech, které jsou běžně brány v úvahu, pokud se aplikují terapeutika. Je zřejmé, že specifická hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících aktivitu používané specifické sloučeniny, věku pacienta, tělesné váze pacienta, celkovém zdraví pacienta, pohlaví a životosprávě pacienta, době podání, způsobu podání a míře exkrece, léků používaných v kombinaci a vážnosti stavu probíhající terapie. Nicméně odborné veřejnosti bude dále jasné, že optimální průběh ošetření, tzn. způsob ošetření a denní počet dávek sloučenin vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávané po stanovený počet dnů může být zjištěn osobami kvalifikovanými v oboru použitím konvenčních testů ošetření.
Je zřejmé, že specifická hladina dávky pro jakéhokoliv pacienta bude záviset na různých faktorech, včetně aktivity používané specifické sloučeniny, věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví, stravovacích návycích, době a způsobu aplikace, míře exkrece, kombinace léčiv a dalších podmínkách v průběhu terapie.
Sloučeniny obrázku 1 je možné připravit ze známých sloučenin (nebo z výchozích látek, které je možné připravit ze známých sloučenin), např. pomocí obecných způsobů přípravy uvedených výše. Aktivita poskytnuté sloučeniny k inhibování rafkinázy může být běžně stanovena, např. postupy uvedenými níže. Následující příklady jsou zde pouze pro ilustraci a nemají nikterak limitovat předložený vynález.
Příklady provedení vynálezu
Všechny reakce jsou provedeny ve skleněných nádobách, které byly předem vysušeny plamenem nebo v sušárně za přetlaku suchého argonu nebo suchého dusíku. Míchání bylo prováděno mag-7CZ 299125 B6 neticky, pokud není uvedeno jinak. S příslušnými kapalnými látkami a roztoky bylo operováno pomocí injekční stříkačky nebo kanylou a zavedeny do reakčních nádob přes gumovou septu. Není-li uvedeno jinak, pak termín „koncentrace za redukovaného tlaku“ se vztahuje na použití rotační odparky Buchi při zhruba 15 mmHg. Pokud není uvedeno jinak, výraz „za vysokého vakua“ se vztahuje k vakuu 0,4 až 1,0 mmHg.
Všechny teploty jsou uvedeny nekorigované ve stupních Celsia (°C). Není-li uvedeno jinak, pak všechny podíly a procentní množství jsou uvedeny ve svých hmotnostních podílech a množstvích.
Technicky čistá činidla a rozpouštědla byla používána bez další purifikace. V-cyclohexyl-V (methylpolystyren)karbodiimid byl zakoupen u Calbiochem-Novabiochem Corp. a byly zakoupeny 3-Zerř-butylanilin, 5-/er/-butyl-2-methoxyanilin, 4-bromo-3-(trifIuormethyl)anilin a4chlor-3-(trifluormethyl)anilin, 2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin, 4-/er/-butyl-2-nitroanilin,
3-amino-2-naftol, ethyl -4-izokyanatobenzoát, A-acetylA-chlor-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)anilin a 4-chlor-3-(trifluoromethyl)fenylizokyanát a používány bez dalšího čištění. Syntéza 3-amino-2-methoxychinolinu (E. Cho et al. WO 98/00402; A. Cordi et al. EP 542,609; IBID Bioorg. Med. Chem., 3, 1995, 129), 4-3-karbamoylfenoxy)-l-nitrobenzenu (K. Ikawa Yakugaku Zasshi 79, 1959, 760; Chem. Abstr. 53, 1959, 12761b), 3-Zer/-butylfeny 1 izokyanátu (O. Rohr et al. DE 2,436,108) a 2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (K. Inukai et al.
JP 42,025,067; IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70, 1967, 491) byla popsána výše.
Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla provedena na skleněné destičce pokryté silikagelem značky Whatman®, silikagel o velikosti 60A F-254 o 250 pm tloušťce. Vizualizace byla prove25 děna jednou nebo více z následujících technik: (a) ultrafialovým ozářením, (b) expozici párám jódu, (c) imerzí patra v 10% roztoku kyseliny molybdatofosforečné v ethanolu a následným zahříváním, (d) imerzí patra v roztoku sulfátu čeřitého a následným zahříváním a/nebo (e) imerzí patra v kyselém ethanolovém roztoku 2,4-dinitrofenylhydrazinu a následným zahříváním. Sloupcová chromatografie (zrychlená chromatografie („flash chromatography“)) byla provedena použitím EM Science® silikagelu s 230 až 400 mesh.
Teploty tání byly stanoveny použitím přístroje Thomas-Hoover nebo přístroje Mettler FP 66 automatizovaného pro stanovení teploty tání a tyto teploty tání nejsou korigovány. Spektra z infračervené spektroskopie s Fourierovou transformací byla obdržena ze spektrofotometru Mat35 tson 4020 Galaxy Series. 1H NMR spektra byla měřena spektrometrem General Electric GNOmega 300 (300 MHz) se standardem buď Me4Si (d 0,00) anebo reziduálním protonovaným rozpouštědlem (CHCI3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49). 13C NMR spektra byla měřena spektrometrem General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) s rozpouštědlem (CDC13 δ 77,0; MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) jako standardem. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (MS) a hmotnostní spektra s vysokým rozlišením byla obdržena buď jako hmotnostní spektra s ionizací nárazem elektronů (El) anebo jako hmotnostní spektra s ionizací ostřelováním rychlými atomy (FAB). Hmotnostní spektra s ionizací nárazy elektronů (EI-MS) byla obdržena z hmotnostního spektrometru Hewlett Packard 5989A vybaveného desorpčním chemickým ionizačním čidlem Vacumetrics pro vnášení vzorků. Iontový zdroj byl udržován při teplotě 250 °C. Ionizační nárazy elektronů byly prováděny s energií elektronu o velikosti 70 eV a jímačem toku o velikosti 300 μΑ. Sekundární iontová hmotnostní spektra s ionizací tekutým cesiem (FAB-MS), nejnovější verze hmotnostní spektra ostřelováním rychlými atomy, byla obdržena ze spektrometru Kratos Concept 1-H. Hmotnostní spektra s chemickou ionizací (CI-MS) byla obdržena ze spektrometru Hewlett Packard MS-Engine (5989A) s methanem nebo amoniakem jako plynným činidlem (1 x 10 4 torru až 2,5 x 10“4 torru). Čidlo přímé inzerční desorpční chemické ionizace (DCI) (Vaccumetrics, lne.) bylo rampováno 0 až 1,5 amps v 10 sek a podrženo při 10 amps dokud všechny stopy vzorků nezanikly (~ 1 - 2 min). Spektra se snímala od 50-800 amu při 2 sek na snímek. HPLC-elektrosprayová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla obdržena použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvartérní pumpou, měnitelným detektorem
-8CZ 299125 B6 vlnové délky, sloupcem C-18 a hmotnostním spektrem Finnigan LCQ s iontovou pastí a s elektrosprayovou ionizací. Spektra byla snímána od 120 až 800 amu použitím měnitelného iontového času podle počtu iontů ve zdroji. Plynová chromatografie - iontově selektivní hmotnostní spektra (GC-MS) byla obdržena pomocí plynového chromatografu Hewlett-Packard 5890 vybaveného sloupcem HP-1 methylsilikonu (povrchová vrstva 0,33 mM; 25 mx0,2 mm) a hmotnostně seletivního detektoru Hewlett-Packard 5971 (ionizační energie 70 eV). Elementární analýza byla provedena u Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Všechny sloučeniny zobrazené NMR spektry, LRMS a buď elementární analýzou anebo HRMS ío jsou shodné s určenou strukturou.
Seznam zkratek a akronymů
AcOH anh atm
BOC
CDI conc d
dec
DMAC
DMPU
DMF
DMSO DPPA EDCI
EtOAc
EtOH
Et2O Et3N h
HOBT w-CPBA
MeOH pet. ether THF TFA
Tf kyselina octová bezvodý atmosféra /er/-butoxykarbonyl
1,1 ’-karbonyldiimidazol koncentrovaný den degradace
A/A-dimethylacetamid
1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1 H)-pyrimidinon
A,iV-dimethylformamid dimethylsulfoxid difenylfosforylazid l-(3-diinethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid ethylacetát ethanol (100%) diethylether triethylamin hodina
-hydroxybenzotriazol
3-chlorperoxybenzoová kyselina methanol petrolether (rozmezí varu 30 až 60 °C) tetrahydrofuran trifluoroctová kyselina trifluormethansulfonyl
-9CZ 299125 B6
A. Obecné způsoby syntézy substituovaných anilinů
Al. Obecný způsob přípravy arylaminu zahrnující vznik etheru, saponifikaci esteru, Curtiův přesmyk a odstranění chránicí skupiny z karbamátu.
Syntéza 2-amino-3-methoxynaftalenu
Krok 1. Methyl-3-methoxy-2-naftoát
Kašovitá směs methyl-3-hydroxy-2-naftoátu (10,1 g, 50,1 mmol) aK2CO3 (7,96 g, 57,6 mmol) v DMF (200 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 min, pak se nechá reagovat s jodmethanem (3,43 ml, 55,1 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se nechá reagovat s vodou (200 ml). Výsledná směs se extrahuje EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4), koncentrují za sníženého tlaku (přibližně 0,5 mmHg přes noc), čímž se získá methyl-3-methoxy-2-naftoát jako jantarový olej (10,30 g): 'HNMR (DMSO-d6)) δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (app t, J=8,09 Hz, IH), 7,44 (s, IH), 7,53 (app t, J=8,09 Hz, IH), 7,84 (d, J=8,09 Hz, IH), 7,90 (s, IH), 8,21 (s, IH).
Krok 2. 3-Methoxy-2-naftoová kyselina
Roztok methyl-3-methoxy-2-naftoátu (6,28 g, 29,10 mmol) a vody (10 ml) v MeOH (100 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s roztokem 1 N NaOH (33,4 ml, 33,4 mmol). Směs se zahřívá při refluxu po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a okyselí 10% roztokem kyseliny citrónové. Výsledný roztok se extrahuje s EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje hexany, pak promyje několikrát hexany, čímž se získá 3-methoxy-2-naftoová kyselina jako bílá pevná látka (5,40 g, 92 %): ‘HNMR (DMSO-d6)) δ 3,88 (s, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, IH), 7,38 (d, J=8,09 Hz, IH), 7,91 (d, J=8,09 Hz, IH), 8,19 (s, IH), 12,83 (br s, IH).
Krok 3. 2-(7V-(karbobenzyloxy)amino-3-methoxynaftalen
Roztok 3-methoxy-2-naftoové kyseliny (3,36 g, 16,6 mmol) a Et3N (2,59 ml, 18,6 mmol) v bez40 vodém toluenu (70 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 min, pak se nechá reagovat
-10CZ 299125 B6 s roztokem DPPA (5,12 g, 18,6 mmol) v toluenu (10 ml) zavedením do reakční směsi pipetou. Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení směsi na pokojovou teplotu se injekční stříkačkou přidá benzylalkohol (2,06 ml, 20 mmol). Směs se pak přes noc ohřeje na teplotu 80 °C. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zháší 10% roztokem citrónové kyseliny a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 14% EtOAc a 86% hexany, čímž se získá 2-(N- (karbobenzyloxy)amino-3-methoxynaftalen jako světle žlutý olej (5,1 g, 100%): *HNMR (DMSOd6)) δ 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 5H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, IH), 8,76 (s, IH).
Krok 4. 2-Amino-3-methoxynaftalen
Kašovitá směs 2-(Ář-(karbobenzyloxy)amino-3-methoxynaftalenu (5,0 g, 16,3 mmol) a 10% Pd/C (0,5 g) v EtOAc (70 ml) se udržuje přes noc pod atm. dusíku (pomocí balónku) při pokojové teplotě. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu® a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 2-amino-3-methoxynaftalen jako světle růžový prášek (2,40 g, 85 %): 'HNMR (DMSO-d6)) δ 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,56 (d,
J=8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (M+).
A2. Syntéza ω-karbamylanilinů zahrnující přípravu karbamylpyridinu anukleofilní kopulaci s arylaminem.
Syntéza 4-(2-V-methylkarbamyl-4-pyridyloxy)anilinu
O °u NHMe
Krok la. Syntéza 4-chlor-V-methyl-2-pyridinkarboxamidu Menisciho reakcí
Upozornění: tato reakce je velmi nebezpečná a potenciálně explozivní. Do míchaného roztoku 4— chlorpyridinu (10,0 g) v V-methylformamidu (250 ml) při pokojové teplotě se přidá koncentrovaná H2SO4 (3,55 ml) k vytvoření exotermní reakce. Do této směsi se přidá H2O2 (30 hmotn. % v H2O, 17 ml), poté FeSO4.7H2O (0,56 g) k vytvoření další exotermní reakce. Výsledná směs se míchá v tmavé místnosti při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak pomalu ohřívá po dobu 4 hodin při teplotě 45 °C. Po skončení tvorby bublinek se reakce zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Výsledný zakalený hnědý roztok se zředí s H2O (700 ml), poté 10% roztokem NaOH (250 ml). Výsledná směs se extrahuje EtOAc (3 x 500 ml). Organické fáze se odděleně promyjí nasyceným roztokem NaCl (3 x 150 ml), pak se spojí, suší (MgSO4) a filtrují přes vrstvu silikagelu a promyjí EtOAc. Výsledný hnědý olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu gradientem 50% EtOAc/50% hexanů až 80% EtOAc/20% hexany). Výsledný žlutý olej krystalizuje při teplotě 0 °C po 72 hodinách za vzniku 4-chlor-V-methyl-2-pyridinkarboxamidu (0,61 g, 5,3%): TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf=0,50; 'HNMR (DMSO^fy) δ 3,04 (d, J=5,1 Hz, 3H), 7,43 (dd, >5,4, 2,4 Hz, IH), 7,96 (br s, IH), 8,21 (s, IH), 8,44 (d, J=5,l Hz, IH);
CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
- 11 CZ 299125 B6
Cl
HCI
Krok lb. Syntéza hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu přes pikolinovou kyselinu
Bezvodý DMF (6,0 ml) se pomalu přidá do SOC12 (180 ml) v rozmezí teplot 40 až 50 °C. Roztok se míchá v tomto rozpětí teplot pod dobu 10 min, pak se po částech v průběhu 30 min přidává pikolinová kyselina (60,0 g, 487 mmol). Výsledný roztok se zahřívá při teplotě 72 °C (intenzivní uvolňování SO2) po dobu 16 hodin k vytvoření precipitátů žluté pevné látky. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí toluenem (500 ml) a koncentruje na 200 ml. Přidání toluenu ío a následné koncentrování se provede ještě dvakrát. Výsledný téměř suchý zbytek se filtruje a pevná látka se promyje toluenem (2 x 200 ml) a suší za vysokého vakua po dobu 4 hodin, čímž se získá hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu jako žlutá až oranžová pevná látka (92,0 g, 89%).
O °γγ\»ι.
HCI
Krok 2. Syntéza hydrochloridu methyl-4-chlorpyridin-2-karboxylátu
Bezvodý DMF (10,0 ml) se pomalu přidává do SOC12 (300 ml) při teplotě 40 až 48 °C. Roztok se míchá v tomto teplotním rozmezí po dobu 10 min, pak v průběhu 30 minut se přidává pikolinová kyselina (100 g, 812 mmol). Výsledný roztok se zahřívá při teplotě 72 °C (intenzivní uvolňování SO2) po dobu 16 hodin za vzniku žluté pevné látky. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí toluenem (500 ml) a koncentruje na 200 ml. Přidání toluenu a následné koncentrování se provede ještě dvakrát. Výsledný téměř suchý zbytek se filtruje a pevná látka se promyje tolue25 nem (50 ml) a suší za vysokého vakua po dobu 4 hodin, čímž se získá hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu jako bílá pevná látka (27,2 g, 16%). tato látka se dá stranou.
Červený filtrát se přidá do roztoku MeOH (200 ml) v takové míře, aby se teplota směsi udržela pod 55 °C. Směs se míchá při pokojové teplotě pod obu 45 min, ochladí na teplotu 5 °C a nechá po kapkách reagovat s Et2O (200 ml). Výsledná pevná látka se filtruje, promyje s EtO2 (200 ml) a suší za sníženého tlaku při teplotě 35 °C, čímž se získá hydrochlorid methyl-4-chlorpyridin-2karboxylátu jako bílá pevná látka(110g, 65%): Teplota tání 108 až 112°C; 'HNMR (DMSOd6)) δ 3,88 (s, 3H); 7,82 (dd, J=5,5, 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J=2,2 Hz, 1H); 8,68 (d, J=5,5 Hz, 1H); 10,68 (br s, 1H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)+).
O
Xú NHMe
Krok 3 a. Syntéza 4-chlor-iV-methyl-2-pyridinkarboxamidu z methyl-4-chlorpyridin-2-karboxylátu
Suspenze hydrochloridu methyM-chlorpyridin-2-karboxylátu (89,0 g, 428 mmol) v MeOH (75 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s 2,0 M roztokem methylaminu v THF (1 1) v takové míře, aby se teplota směsi udržela pod 5 °C. Výsledná směs se skladuje při teplotě 3 °C po dobu 5 hodin, pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se suspenduje v EtOAc (1 1) a filtruje. Filtrát se promyje nasyceným roztokem NaCl (500 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-chlor-V-methyl-2-pyridinkarboxamid jako světle žluté krysta-12CZ 299125 B6 ly (71,2 g, 97%); Teplota tání 41 až 43 °C; 'H NMR (DMSO-d6)) δ 2,81 (s, 3H), 7,74 (dd, J=5,1, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,2, 1H), 8,61 (d, J=5,l Hz, 1H), 8,85 (brd, 1H); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
O
Krok 3b. Syntéza 4-chlor-V-methyl-2-pyridinkarboxamidu z 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu io Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu (7,0 g, 32,95 mmol) se po částech přidává do směsi 2,0 M roztoku methylaminu v THF (100 ml) a MeOH (20 ml) při teplotě 0 °C. Výsledná směs se skladuje při teplotě 3 °C po dobu 4 hodin, pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledné téměř suché pevné látky se suspendují v EtOAc (100 ml) a filtrují. Filtrát se promyje nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 415 chlor-A-methyl-2-pyridinkarboxamid jako žlutá krystalická pevná látka (4,95 g, 88%): Teplota tání 37 až 40 °C.
H2N
NHMe
Krok 4. Syntéza 4-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu
Roztok 4-aminofenolu (9,60 g, 88,0 mmol) v bezvodém DMF (150 ml) se nechá reagovat s tertbutoxidem draselným (10,29 g, 91,7 mmol) a červená až hnědá směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Směs se nechá reagovat s 4-chlor-V-methyl-2-pyridinkarboxamidem (15,0 g, 87,9 mmol) a K2CO3 (6,50 g, 47,0 mmol), pak zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 8 hodin.
Směs se ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí mezi vrstvu EtOAc (500 ml) a nasyceného roztoku NaCl (500 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje EtOAc (300 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (4x 1000 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledné pevné látky se suší za sníženého tlaku při teplotě 35 °C po dobu 3 hodin, čímž se získá 4-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin jako světle hnědá pevná látka 17,9g, 84%); 'HNMR (DMSO-46)) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,17 (br s, 2H), 6,64, 6,86 (ΑΑ’ΒΒ’ kvartet, J=8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J=5,5, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,73 (br d, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ((M+H)+).
A3. Obecný způsob syntézy anilinů nukleofilní aromatickou adicí a redukcí nitroarenu.
Syntéza 5-(4-aminofenoxy)izoindolin-l ,3-dionu
Krok 1. Syntéza 5-hydroxyizoindolin-l,3-dionu
Do směsi uhličitanu amonného (5,28 g, 54,9 mmol) v koncentrované AcOH (25 ml) se pomalu přidává 4-hydroxyftalová kyselina (5,0 g, 27,45 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě
- 13 CZ 299125 B6
120 °C po dobu 45 min, pak se čirá, světle žlutá směs zahřívá při teplotě 160 °C po dobu 2 hodin. Výsledná směs se udržuje při teplotě 160 °C a koncentruje na přibližně 15 ml, pak ochladí na pokojovou teplotu apH se upraví na 10 IN roztokem NaOH. Tato směs se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu okyselí na pH 5 IN roztokem HC1. Výsledný precipitát se spojí filtrací a suší za sníženého tlaku, čímž se získá 5-hydroxyizoindolin-l,3-dion jako světle žlutý prášek (3,24 g, 72%): 'H NMR (DMSO-d6)) δ 7,00-7,03 (m, 2H), 7,56 (d, J=9,3 Hz, 1H).
ío Krok 2. Syntéza 5-(4-nitrofenoxy)izoindolin-l,3-dionu
Do míchané kašovité směsi NaH (1,1 g, 44,9 mmol) v DMF (40 ml) při teplotě 0 °C se po kapkách přidává roztok 5-hydroxyizoindolin-l,3-dionu (3,2 g, 19,6 mmol) v DMF (40 ml). Světle žlutá až zelená směs se stáním ohřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 1 hodiny, pak se na třikrát až čtyřikrát přidává injekční stříkačkou I-fluor—4-nitrobenzen (2,67 g, 18,7 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 70 °C přes noc, pak ochladí na pokojovou teplotu a zředí pomalu vodou (150 ml), extrahuje EtOAc (2x100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 5-(4-nitrofenoxy)izoindolin-l,3-dion jako žlutá pevná látka (3,3 g, 62%): TLC (30% EtOAc/70% hexan) Rf = 0,28; Ή NMR (DMSO20 d6)) δ 7,32 (d, J=12 Hz, 2H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J=9 Hz, 2H),
11,43 (br s, 1H); CI-MS m/z 285 ((M+H)+).
Krok 3. Syntéza 5-(4-aminofenoxy)izoindolin-l,3-dionu
Roztok 5-(4-nitrofenoxy)izoindolin-l,3-dionu (0,6 g, 2,11 mmol) v koncentrované AcOH (12 ml) a vodě (0,1 ml) se míchá pod atm. argonu a pomalu se přidá železo ve formě prášku (0,59 g, 55,9 mmol). Tato směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin, pak se zředí vodou (25 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 5-(4-aminofenoxy)izoindolin-l ,3-dion jako nahnědlá pevná látka (0,4 g, 75%): TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf = 0,27; 'H NMR (DMSO-d6)) δ 5,14 (br s, 2H), 6,62 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 255 ((M+H)+, 100%).
A4. Obecný způsob syntézy pyrrolylanilinů
Syntéza 5-/er/-butyl-2—(2,5—dimethylpyrrolyl)anilinu
- 14CZ 299125 B6
Krok 1. Syntéza l-(4-ZerZ-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimethylpyrrolu
Do míchaného roztoku 2—nitiO-4-/er/-butylanilinu (0,5 g, 2,57 mmol) v cyklohexanu (10 ml) se 5 injekční stříkačkou přidá AcOH (0,1 ml) a acetonylaceton (0,299 g, 2,63 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 120 °C po dobu 72 hodin, přičemž se odstraní těkavé látky azeotropickým způsobem. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí CH2CI2 (10 ml) a postupně promyje IN roztokem HCl (15 ml) a IN roztokem NaOH (15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (15 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná oranžová až hnědá pevná látka 10 se čistí chromatografii na sloupci silikagelu (60 g SiO2; gradient 6% EtOAc/94% hexan až 25%
EtOAc/75% hexan), čímž se získá l-(4-/er/-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimethylpyrrol jako oranžová až žlutá pevná látka (0,34 g, 49%): TLC (15% EtOAc/85% hexan) Rf=0,67; 'HNMR (DMSO-d3) δ 1,34 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 5,84 (s, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1H); CI-MS m/z 273 ((M+H)+, 50%).
Krok 2. Syntéza 5-ZcrZ-butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilinu
Kašovitá směs l-(4-/erZ-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimethylpyrrolu (0,341 g, 1,25 mmol), 10%Pd/C (0,056 g) a EtOAc (SO ml) pod atm. vodíku (balónek) se míchá po dobu 72 hodin, pak filtruje přes vrstvu celitu®. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 5-ZerZ-butyl2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin jako nažloutlá pevná látka (0,30 g, 99%): TLC (10% EtOAc/90% hexan) Rf = 0,43; ]H NMR (DMSO-d3) δ 1,28 (s, 9H), 1,87-1,91 (m, 8H), 5,85 (br s, 2H), 6,7325 6,96 (m,3H), 7,28 (brs, 1H).
A5. Obecný způsob syntézy anilinů nukleofilní aromatickou substitucí anilinů
Syntéza hydrochloridu 4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilinu
Roztok 4-amino-3-methylfenolu (5,45 g, 44,25 mmol) v suchém dimethylacetamidu (75 ml) se nechá reagovat s ZerZ-butoxidem draselným (10,86 g, 96,77 mmol) a černá směs se míchá při pokojové teplotě, dokud teplota v baňce nedosáhne pokojové teploty. Směs se pak nechá reagovat s 4-chlor-/V-methyl-2-pyridinkarboxamidem (způsob A2, krok 3b; 7,52 g, 44,2 mmol) a zahřívá při teplotě 110 °C po dobu 8 hodin. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí vodou (75 ml). Organická vrstva se extrahuje EtOAc (5 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (200 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku.
Zbylý černý olej se nechá reagovat s Et2O (50 ml) asonikuje. Roztok se pak nechá reagovat sHCl (IM vEt2O; 100 ml) a míchá při pokojové teplotě po dobu 5 minut. Výsledná tmavě růžová pevná látka (7,04 g, 24,1 mmol) se odstraní filtrací z roztoku a skladuje před použitím za nepřístupu vzduchu při teplotě 0 °C: 'HNMR (DMSO-d6)) δ 2,41 (s, 3H), 2,78 (d, J=4,4 Hz,
- 15CZ 299Í25 B6
3H), 4,93 (br s, 2H), 7,19 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, IH), 7,23 (dd, J=5,5,2,6 Hz, IH), 7,26 (d, J=2,6 Hz, IH), 7,55 (d, J=2,6 Hz, IH), 7,64 (d, J=8,8 Hz, IH), 8,55 (d, J=5,9 Hz, IH), 8,99 (q, J=4,8 Hz, IH).
A6. Obecný způsob syntézy anilinů z hydroxyanilinů zavedením chránicí skupiny na dusík, nukleofilní aromatickou substitucí a odstraněním chránicí skupiny
Syntéza 4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilinu
Krok 1: Syntéza 3-chlor-4-(2,2,2-(trifluoracetylamino)fenolu
Železo (3,24 g, 58,00 mmol) se přidá do míchaného roztoku TFA (200 ml). Do této kašovité směsi se přidá 2-chlor-4-nitrofenol (10,0 g, 58,0 mmol) a anhydrid kyseliny trifluoroctové (20 ml). Tato šedá kašovitá směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 dnů. Železo se odfiltruje z roztoku a zbylá látka se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná šedá pevná látka se rozpustí ve vodě (20 ml). Do tohoto žlutého roztoku se přidá nasycený roztok NaHCO3 (50 ml). Pevná látka, která precipituje z roztoku, se odstraní. Filtrát se pomalu zháší roztokem hydrogen20 uhličitanu sodného, dokud není produkt viditelně separován z roztoku (pro stanovení byla zvolena práce v malé baňce). Trochu tmavý žlutý roztok se extrahuje EtOAc (3 x 125 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (125 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Podle *H NMR (DMSO-d6)) δ je výchozí nitrofenol a požadovaný 3-chlor4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenol v poměru 1:1. Surová látka se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 2. Syntéza 4-(2-(JV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlorfenyl-(2,2,2-trifIuor)acet30 amidu
Roztok surového 3-chlor-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenolu (5,62 g, 23,46 mmol) v suchém dimethylacetamidu (50 ml) se nechá reagovat s fer/-butoxidem draselným (5,16 g, 45,98 mmol) anahnědlá směs se míchá při pokojové teplotě, dokud se reakční směs v methyl-2-pyridin35 karboxamidem (způsob A2, krok 3b; 1,99 g, 11,7 mmol) a zahřívá při teplotě 100 °C pod atm. argonu po dobu 4 dnů. Černá reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a nalije do studené vody (100 ml). Směs se extrahuje EtOAc (3 x 75 ml) a spojené organické vrstvy se koncentrují za sníženého tlaku. Zbylý hnědý olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu gradientem 20% EtOAc/petroletheru až 40% EtOAc/petroletheru, čímž se získá 4-(2-(N-methylkarbamoyl)-440 pyridyloxy)-2-chlorfenyl-(2,2,2-trifluor)acetamid jako žlutá pevná látka (8,59 g, 23,0 mmol).
NHMe
HjN
- 16CZ 299125 B6
Krok 3. Syntéza 4-{2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilinu
Roztok surového 4-(2-(yV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlorfényl-(2,2,2-trifluor)acetamidu (8,59 g, 23,0 mmol) v suchém 4-dioxanu (20 ml) se nechá reagovat s IN roztokem NaOH (20 ml). Tento hnědý roztok se míchá po dobu 8 hodin. Do tohoto roztoku se přidá EtOAc (40 ml). Zelená organická vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 40 ml) a koncentruje, čímž se získá 4(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin jako zelený olej, který stáním ztuhne (2,86 g, 10,30 mmol); 'HNMR (DMSO-46)) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,60 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,6 Hz), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,27 ío (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,75 (q, >4,8, 1H).
A7. Obecný způsob odstranění chránící skupiny z acetylovaného anilinu
Syntéza 4-ch Ior-2-methoxy-5-(tr i fl uormethy l)an i 1 inu
Suspenze 3-chIor-6-fV-acetyl)-4-(trifluormethyl)anizolii (4,00 g, 14,95 15 mmol) v 6M roztoku HC1 (24 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Výsledný roztok se ochladí na pokojo20 vou teplotu, přičemž trochu ztuhne. Výsledná směs se zředí vodou (20 ml), pak se nechá reagovat se směsí pevného NaOH a nasyceného roztoku NaHCO3, dokud není roztok bazický. Organická vrstva se extrahuje CH2C12 (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin jako hnědý olej (3,20 g, 14,2 mmol): 'H NMR (DMSO-d6)) δ 3,84 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,01 (s, 2H).
A8. Obecný způsob syntézy co-alkoxy-co-karboxyfenylanilinů
Syntéza 4-(3-(A-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)anilinu
Krok 1.4—(3-Methoxykarbonyl>-methoxyfenoxy)—l-nitrobenzen
Do roztoku 4-(3-karboxy-4-hydroxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (připraveného z 2,5-dihydroxy35 benzoové kyseliny způsobem podle příkladu A13, krok 1,12 mmol) v acetonu (50 ml) se přidá
K2CO3 (5 g) a dimethylsulfát (3,5 ml). Výsledná směs se zahřívá při refluxu přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a filtruje přes vrstvu celitu®. Výsledný roztok se koncentruje za sníženého tlaku, absorbuje na silikagel a čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 50% EtOAc a 50% hexanu, čímž se získá 4-(3-methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy-i-nitrobenzen jako žlu40 tý prášek (3 g): Teplota tání 115 až 118 °C.
OjN
- 17CZ 299125 B6
Krok 2. 4-(3-karboxy-A-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen
Směs 4-(3-methoxykarbonyl^l-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (1,2 g), KOH (0,33 g) a vody (5 ml) v MeOH (45 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak zahřívá při refluxu po dobu
4 hodin. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku.
Zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml) a vodná směs se okyselí IN roztokem HCl. Výsledná směs se extrahuje EtOAc (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-karboxy-M-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen (1,04 g).
Krok 3. 4-(3-(V-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen
Do roztoku 4-(3-karboxy-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (0,50 g, 1,75 mmol) v CH2CI2 15 (12 ml) se po částech přidá SOC12 (0,64 ml, 8,77 mmol). Výsledný roztok se zahřívá při refluxu pod dobu 18 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná žlutá pevná látka se rozpustí v CH2C12 (3 ml), pak se výsledný roztok nechá po částech reagovat s roztokem methylaminu (2,0 M v THF, 3,5 ml, 7,02 mmol) (pozor! intenzivně se uvolňuje plyn) a míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Výsledná směs se nechá reagovat s IN roztokem
NaOH, pak extrahuje CH2C12 (25 ml). Organická vrstva se suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-(V-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen jako
Krok 4. 4-(3-(V-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)anilin
Kašovitá směs 4-(3-(V-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (0,78 g, 2,60 mmol) a 10% Pd/C (0,20 g) v EtOH (55 ml) se míchá pod 1 atm. H2 (balónek) po dobu 2,5 dne, pak se filtruje přes vrstvu celitu®. Výsledný roztok se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-(/V-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)anilin jako bělavá pevná látka (0,68 g, 96%): TEC (0,1% Et2N/99,9% EtOAc) Rf = 0,36.
A9. Obecný způsob přípravy anilinů obsahujících ω-alkylftalimid
Syntéza 5-(4-aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l ,3-dionu
Krok 1. Syntéza 5-(4-nitrofenoxy)-2-methylizoindolin-l ,3-dionu
Kašovitá směs 5-(4-nitrofenoxy)izoindolin-l,3-dionu (A3 krok 2; 1,0 g, 3,52 mmol) a NaH (0,13 g, 5,27 mmol) v DMF (15 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se
-18CZ 299125 B6 nechá reagovat s methyljodidem (0,3 ml, 4,57 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, ochladí a nechá reagovat s vodou (10 ml). Výsledné pevné látky se spojí a suší za sníženého tlaku, čímž se získá 5-(4-nitrofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dion jako světle žlutá pevná látka (0,87 g, 83%): TLC (35% EtOAc/65% hexan) Rf = 0,61.
Krok 2. Syntéza 5-(4-aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dionu ío Kašovitá směs 5-(4-nitrofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dionu (0,87 g, 2,78 mmol) a 10% Pd/C (0,10 g) v MeOH se míchá pod atm. H2 (balónek) přes noc. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu® a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledné žluté pevné látky se rozpustí v EtOAc (3 ml) a filtrují přes vrstvu silikagelu (60% EtOAc/40% hexan), čímž se získá 5-(4-aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dion jako žlutá pevná látka (0,67 g, 86%): TLC (40% EtOAc/60% hexan) Rf= 0,27.
A10. Obecný způsob syntézy ω-karbamoylarylanilinů reakcí ω-alkoxykarbonylarylových prekurzorů s aminy
Syntéza 4-(2-(V-(2-morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilinu
Krok 1. Syntéza 4-chlor-2-(A,-(2-morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridinu 25
Do roztoku hydrochloridu methyl-4-chlorpyridin-2-karboxylátu (způsob A2, krok 2; 1,01 g, 4,86 mmol) v THF (20 ml) se po kapkách přidá 4-(2-aminoethyl)morfolin (2,55 ml, 19,4 mmol) a výsledný roztok se zahřívá při refluxu po dobu 20 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s vodou (50 ml). Výsledná směs se extrahuje s EtOAc (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-chlor-2-(V (2-morfolin-4-ylethyl)karbamoyljpyridin jako žlutý olej (1,25 g, 95%): TLC (10% MeOH/90% EtOAc) Rf= 0,50.
Krok 2. Syntéza 4-(2-(V-(2-morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilinu
Roztok 4-aminofenolu (0,49 g, 4,52 mmol) a fór/-butoxidu draselného (0,53 g, 4,75 mol) v DMF (8 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, pak se postupně nechá reagovat s 4-chlor2-(V-(2-morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridinem (1,22 g, 4,52 mmol) a K2CO3 (0,31 g,
2,26 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 75 °C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí mezi vrstvu EtOAc (25 ml) a nasyceného roztoku NaCl (25 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje s EtOAc (25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (3 x 25 ml) a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledná hnědá pevná látka se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (58 g) gradientem 100% EtOAc až 25% MeOH/75% EtOAc), čímž se získá 4-19CZ 299125 B6 (2-(/V-(2-morfolÍn-4-ylethyl)karbamoyl)pyridyk)xy)anilin (1,0 g, 65%): TLC (10% MeOH/90% EtOAc) Rf = 0,32.
Al 1. Obecný způsob redukce nitroarenů na arylaminy Syntéza 4-(3-karboxyfenoxy)ani linu
O
ío Kašovitá směs 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (5,38 g, 20,7 mmol) a 10% Pd/C (0,50 g) v MeOH (120 ml) se míchá pod atm. H2 (balónek) po dobu 2 dnů. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu®, pak koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-karboxyfenoxy)anilin jako hnědá pevná látka (2,26 g, 48%): TLC (10% MeOH/90% CH2C12) Rf = 0,44 (protáhlá tečka).
A12. Obecný způsob syntézy anilinů obsahujících izoindolinon Syntéza 4-(l-oxoizoindolin-5-yloxy)anilinu
HO
Krok 1. Syntéza 5-hydroxyizoindolin-l-onu
Do roztoku 5-hydroxyftalimidu (19,8 g, 121 mmol) v AcOH (500 ml) se pomalu po částech při25 dává zinek ve formě prášku (47,6 g, 729 mmol), pak se směs zahřívá při refluxu po dobu 40 min, za horka filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Provede se další zpracování ve stejném měřítku a spojený olejový zbytek se čistí sloupcovou chromatografií v gradientu 60% EtOAc/40% hexanu až 25% MeOH/75% EtOAc, čímž se získá 5-hydroxyizoindolin-l-on (3,77 g): TLC (100% EtOAc) Rf= 0,17; HPLC ES-MS m/z 150 ((M+H)+).
o2n o
Krok 2. Syntéza 4-(l-izoindolinon-5-yloxy)-l-nitrobenzenu
Do kašovité směsi NaH (0,39 g, 16,1 mmol) v DMF při teplotě 0 °C se po částech přidá 5hydroxyizoindolin—1-on (2,0 g, 13,4 mmol). Výsledná kašovitá směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 45 minut, pak se přidá 4—fluor—1—nitrobenzen a směs se zahřívá při teplotě 70 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a nechá po kapkách reagovat s vodou dokud nevznikne precipitát. Výsledná pevná látka se spojí, čímž se získá 4-(l-izoindoli40 non-5-yloxy)-l-nitrobenzen jako tmavě žlutá pevná látka (3,23 g, 89%): TLC (100% EtOAc) Rf=0,35.
-20CZ 299125 B6 .NH
Krok 3. Syntéza 4-(l-oxoizoindolin-5-yloxy)anilinu
Kašovitá směs 4-(l-izoindolinon-5-yloxy)-l-nitrobenzenu (2,12 g, 7,8 mmol) a 10% Pd/C 20 (0,20 g) v EtOH (50 ml) se míchá pod atm. H2 (balónek) po dobu 4 hodiny, pak filtruje přes vrstvu celitu®. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(l-oxoizoindolin-5yloxy)anilin jako tmavě žlutá pevná látka: TLC (100% EtOAc) Rf = 0,15.
ίο A13. Obecný způsob syntézy ω-karbamoylanilinů přes amid připravený pomocí EDCI a redukcí nitroarenu. Syntéza 4-(3-/V-methylkarbamoylfenoxy)anilinu.
Krok 1. Syntéza 4-(3-ethoxykarbonyl)-l-nitrobenzenu
Směs 4-fluor-l-nitrobenzenu (16 ml, 150 mmol), ethyl-3-hydroxybenzoátu 25 g, 150 mmol) a K2CO3 (41 g, 300 mmol) v DMF (125 ml) se zahřívá při refluxu přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s vodou (250 ml). Výsledná směs se extrahuje EtOAc (3 x 150 ml).
Spojené organické fáze se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 10% EtOAc a 90% hexanu, čímž se získá 4-(3-ethoxykarbonylfenoxy)-l-nitrobenzen jako olej (38 g).
Krok 2. Syntéza 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzenu
Do intenzivně míchané směsi 4-(3-ethoxykarbonylfenoxy)-l-nitrobenzenu (5,14 g, 17,9 mmol) 30 ve směsi THF a vody (3:1) (75 ml) se přidá roztok LiOH.H2O (1,50 g, 35,8 mmol) ve vodě (36 ml). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 50 °C přes noc, pak ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje za sníženého tlaku a okyselí na pH = 2 1M roztokem HCI. Výsledná světle žlutá pevná látka se odstraní filtrací a promyje hexanem, čímž se získá 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen (4,40 g, 95%).
-21 CZ 299125 B6
Krok 3. Syntéza 4-(3-(W-methylkarbamoyl)fěnoxy)-l-nitrobenzenu
Směs 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (3,72 g, 14,4 mmol), EDCI.HC1 (3,63 g, 18,6 mmol), V-methylmorfolinu (1,6 ml, 14,5 mmol) a methylaminu (2,0 M v THF; 8 ml,
16 mmol) v CH2C12 (45 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 dnů, pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v EtOAc (50 ml) a výsledná směs se extrahuje s IM roztokem HC1 (50 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-(A-methylkarbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen ve formě oleje (1,89 g).
Krok 4. Syntéza 4-(3-(V-methylkarbamoyl)fenoxy)anilinu
Kašovitá směs 4-(3-(A-methylkarbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzenu (1,89 g, 6,95 mmol) a 5% Pd/C (0,24 g) v EtOAc (20 ml) se míchá pod atm. H2 (balónek) přes noc. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu® a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 5% MeOH a 95% CH2C12. Výsledný olej přes noc za vakua ztuhne, čímž se získá 4-(3-( V-methylkarbamoyl)fenoxy)anilin jako žlutá pevná látka (0,95 g, 56%).
A14. Obecný způsob syntézy ω-karbamoylanilinů přes amid připravený pomocí EDCI a redukcí nitroarenu
Syntéza 4-(3-(5-methylkarbamoyl)pyridyloxy)anilinu
Krok 1. Syntéza 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzenu
Do kašovité směsi NaH (0,63 g, 26,1 mmol) v DMF (20 ml) se přidá roztok methyl-5-hydroxynikotinátu (2,0 g, 13,1 mmol) v DMF (10 ml). Výsledná směs se přidá do roztoku 4-fluomitrobenzenu (1,4 ml, 13,1 mmol) v DMF (10 ml) a výsledná směs se zahřívá při teplotě 70 °C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s MeOH (5 ml), poté vodou (50 ml). Výsledná směs se extrahuje EtOAc (100 ml). Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 30% EtOAc a 70% hexanu, čímž se získá 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l -nitrobenzen (0,60 g).
Krok 2. Syntéza 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinu
Kašovitá směs 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzenu (0,60 g, 2,20 mmol) a 10% Pd/C v MeOH/EtOAc se míchá pod atm. H2 (balónek) po dobu 72 hodin. Výsledná směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci
-22CZ 299125 B6 silikagelu gradientem 10% EtOAc/90% hexanu, 30% EtOAc/70% hexanu až 50% EtOAc/50% hexanu), čímž se získá 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin (0,28 g, 60%); 'H NMR (DMSO-d6)) δ 3,92 (s, 3H), 6,71, (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,73 (d, 1H, 8,51 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
Al 5. Syntéza anilinu elektrofilní nitrací a redukcí Syntéza 4-(3-methylsulfamoylfenoxy)anilinu
io
Krok 1. Syntéza /V-methy 1-3-brombenzensulfonamidu
Do roztoku 3-brombenzensulfonylchloridu (2,5 g, 11,2 mmol) v THF (/15 ml) při teplotě 0 °C se přidá methylamin (2,0 M v THF; 28 ml, 56 mmol). Výsledný roztok se ohřeje na pokojovou tep15 lotu a míchá při pokojové teplotě přes noc. Výsledná směs se rozdělí mezi vrstvu EtOAc (25 ml) a 1M roztoku HC1 (25 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje EtOAc (2 x 25 ml). Spojené organické fáze se postupně promyjí vodou (2 x 25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá A-methyl-3-brombenzensulfonamid jako bílá pevná látka (2,8 g, 99%).
Krok 2. Syntéza 4-(3-(A-methylsulfamoyl)fenyloxy)benzenu
Do kašovité směsi fenolu (1,9 g, 20 mmol), K2CO3 (6,0 g, 40 mmol) a Cul (4 g, 20 mmol) v DMF (25 ml) se přidá A-methyl-3-brombenzensulfonamid (2,5 g, 10 mmol) a výsledná směs se míchá při refluxu přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí mezi vrstvu EtOAc (50 ml) a IN roztoku HC1 (50 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje s EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se postupně promyjí vodou (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbylý olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 30% EtOAc a 70% hexanu, čímž se získá 4-(3-A-methylsulfamoyl)fenyloxy)benzen (0,30 g).
Krok 3. Syntéza 4-(3-(A- methylsiilfamoyl)fenyIoxy)-l-nitrobenzenu
Do roztoku 4-(3-(A-methylsulfamoyl)fenyloxy)benzenu (0,30 g, 1,14 mmol) v TFA 6 ml) při teplotě -10 °C se po částech přidává v průběhu 5 minut NaNO2 (0,097 g, 1,14 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě -10 °C po dobu 1 hodiny, pak se ohřeje na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu EtOAc (10 ml) a vody (10 ml). Organická fáze se postupně promyje vodou (10 ml) a nasyceným roztokem NaCl (10 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-(A-methylsulfamoyl)fenyIoxy)1-nitrobenzen (0,20 g). Tato látka se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
-23 CZ 299125 B6
V
NHMe
H2N
Krok 4. Syntéza 4-(3-(2V-methylsulfamoyl)fenyloxy)anilinu
Kašovitá směs 4-(3-(A-methylsulfamoyl)fenyloxy)-l-nitrobenzenu (0,30 g) a 10% Pd/C (0,030 g) v EtOAc (20 ml) se míchá pod atm. H2 (balónek) přes noc. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu®. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v systému 30% EtOAc a 70% hexanu, čímž se získá 4-(3-(/V-methylsulfamoyl)fenyloxy)anilin (0,070 g).
A16. Modifikace ω-ketonů
Syntéza hydrochloridu 4-(4-(l-(JV-methoxy)iminoethyl)fenoxyanilinu
Do kašovité směsi hydrochloridu 4-(4-acetylfenoxy)anilinu (připraveného analogickým způsobem jako v příkladu A13, krok 4; 1,0 g, 3,89 mmol) ve směsi EtOH (10 ml) a pyridinu (1,0 ml) se přidá O-methylhydroxylaminhydrochlorid (0,65 g, 7,78 mmol, 2,0 ekviv.). Výsledný roztok se zahřívá při refluxu po dobu 30 minut, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se trituruje vodou (10 ml) a promyje vodou, čímž se získá hydrochlorid 4-(4-(l-(A-methoxy)iminoethyl)fenoxyanilinu jako žlutá pevná látka (0,85 g): TLC (50% EtOAc/50% petrolether) Rf=0,78; 'HNMR (DMSO-d6)) δ 3,90 (s, 3H) 5,70 (s, 3H); HPLC-MS m/z 257 ((M+H)+).
A17. Syntéza A-(<o-sílyloxyalkyl)amidů
4-(4-(2-ýV-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyI)pyridyloxyanilinu
Krok 1.4-chlor-/V-(2-triizopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-karboxamid
Do roztoku 4-chlor-A-(2-hydroxyethyl)pyridin-2-karboxamidu, (připraveného analogickým 35 způsobem jako v příkladu A2, krok 3b; 1,5 g, 7,4 mmol) v bezvodém DMF (7 ml) se přidá triizopropylsilylchlorid (1,59 g, 8,2 mmol, 1,1 ekviv.) aimidazol (1,12 g, 16,4 mmol, 2,2 ekviv.).
Výsledný žlutý roztok se míchá po dobu 3 hodin při pokojové teplotě, pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu vody (10 ml) a EtOAc (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 4-chlor-2-(/V-(2-triizopropylsilyloxy)ethyl)pyridinkarboxamid jako oranžový olej (2,32 g, 88%). Tato látka se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
-24CZ 299125 B6
Krok 2. 4-(4-(2-( V-(2-tri izopropylsi lyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilin
Do roztoku 4-hydroxyanilinu (0,70 g, 6,0 mmol) v bezvodém DMF (8 ml) se najednou přidá /erř-butoxid draselný (0,67 g, 6,0 mmol), 1,0 ekviv.). Reakce je exotermní. Po vychladnutí na pokojovou teplotu se přidá roztok 4-chlor-2-(V-(2-triizopropylsilyloxy)ethyl)pyridinkarboxamidu (2,32 g, 6 mmol, 1 ekviv.) v DMF (4 ml), poté K2CO3 (0,42 g, 3,0 mmol, 0,50 ekviv.). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 °C přes noc. Přidá se další část Zerř-butoxidu draselného (0,34 g, 3 mmol, 0,5 ekviv.) a směs se míchá při teplotě 80 °C další 4 hodiny, ochladí na teplotu °C v ledové lázni, pak se pomalu po kapkách přidává voda (přibližně 1 ml). Organická vrstva se extrahuje EtOAc (3x10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (20 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 30% EtOAc a 70% petroletheru, čímž se získá 4-(4-(215 (V-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilin jako čirý světle hnědý olej (0,99 g, 38%).
Al 8. Syntéza esterů 2-pyridinkarboxylátu oxidací 2-methylpyridinů
Syntéza 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinu
Krok 1.4-(5-(2-methyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen 25
Směs 5-hydroxy-2-methylpyridinu (10,0 g, 91,6 mmol), l-fluor-4-nitrobenzenu (9,8 ml, 91,6 mmol, 1,0 ekviv.), K2CO3 (25 g, 183 mmol, 2,0 ekviv.) v DMF (100 ml) se zahřívá při refluxu přes noc. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, nechá reagovat s vodou (200 ml) a extrahuje EtOAc (3x100 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (2 x
100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(5-(2-methyl)pyndyloxy)-l-nitrobenzen jako hnědá pevná látka (12,3 g).
O
Krok 2. Syntéza 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzenu
Směs 4-(5-(2-methyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzenu (1,70 g, 7,39 mmol) a oxidu seleničitého (2,50 g, 22,2 minol, 3,0 ekviv.) v pyridinu (20 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 5 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná kašovitá směs se filtruje a koncentruje za sníženého tla40 ku. Zbytek se rozpustí v MeOH (100 ml). Roztok se nechá reagovat s koncentrovaným roztokem HC1 (7 ml), pak zahřívá při refluxu po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu EtOAc (50 ml) a IN roztoku NaOH (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého
-25CZ 299125 B6 tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 50% EtOAc a 50% hexanu, čímž se získá 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen (0,70 g).
O
Krok 3. Syntéza 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinu
Kašovitá směs 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy-l-nitrobenzenu (0,50 g) a 10% Pd/C (0,050 g) ve směsi EtOAc (20 ml) a MeOH (5 ml) se nechá pod atom H2 (balónek) přes noc. ío Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu® a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 70% EtOAc a 30% hexanu, čímž se získá
4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin (0,40 g).
A19. Syntéza ω-sulfonylfenylanilinů 15
Syntéza 4-(4-methylsulfonylfenyloxy)anilinu
Krok 1.4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l -nitrobenzen
Do roztoku 4-(4-methylthiofenoxy)-l-nitrobenzenu (2,0 g, 7,7 mmol) v CH2C12 (75 ml) při teplotě 0 °C se pomalu přidává m-CPBA (57 až 86%, 4,0 g) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs se nechá reagovat s IN roztokem NaOH (25 ml). Organic25 ká vrstva se postupně promyje 1 N roztokem NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen jako pevná látka (2,1 g).
Krok 2. 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-anilin:
4-(4-Methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem popsaným v A18, krok 3.
B. Syntéza prekurzorů močoviny
Β1. Obecný způsob syntézy izokyanátů z anilinů pomocí CDI Syntéza 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu :F3
Br
-26CZ 299125 B6
Krok 1. Syntéza hydrochloridu 4-brom-3-(trifluormethyl)anilinu
Do roztoku 4-brom-3-(trifluormethyl)anilinu (64 g, 267 mmol) v Et2O (500 ml) se po kapkách přidává roztok HCI (ÍM v Et2O; 300 ml) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu
16 hodin. Výsledný růžový až bílý precipitát se odstraní filtrací a promyje Et2O (50 ml), čímž se získá hydrochlorid 4-brom-3-(trifluormethyl)anilinu (73 g, 98%).
ío Krok 2. Syntéza 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu
Suspenze hydrochloridu 4-brom-3-(trifluormethyl)anilinu (36,8 g, 133 mmol) v toluenu (278 ml) se nechá po kapkách reagovat s trichlormethylchlorformiátem a výsledná směs se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s toluenem (500 ml), pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s CH2C12 (500 ml), pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se znovu zpracovává CH2C12 a koncentruje, čímž se získá žlutý olej, který se skladuje při teplotě -20 °C po dobu 16 hodin. Obdržený 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát je ve formě hnědé pevné látky (35,1 g, 86%): GC-MS m/z 265 (M+).
C. Způsoby přípravy močovin
Cla. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem
Syntéza /V-(4-chlor-3-(trifluonnethyl)fenyl)-V’-(4-(2-(V-methylkarbamoy])-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny
Roztok 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (14,60 g, 65,90 mmol) v CH2C12 (35 ml) se přidá po kapkách do suspenze 4—(2—(V-methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)anilinu (způsob A2, krok 4; 16,0 g, 65,77 mmol) v CH2C12 (35 ml) při teplotě 0 °C. Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 22 hodin. Výsledná žlutá pevná látka se odstraní filtrací, promyje CH2C12 (2 x 30 ml) a suší za sníženého tlaku (přibližně 1 mmHg), čímž se získá /V-(4-chlor-335 (trifluormethyl)fenyl)—jV’-(4—(2-(jV-methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)fenyl)močovina jako bělavá pevná látka (28,5 g, 93%): Teplota tání 207 až 209 °C; 'HNMR (DMSO-d6)) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,77 (br d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 465 ((M+H)+)·
-27CZ 299125 B6
Clb. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem
Syntéza V-(4-brom-3-(trifluormethyl))fenyl)-A’-(4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močoviny
Roztok 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (způsob Bl, krok 2; 8,0 g, 30,1 mmol) v CH2CI2 (80 ml) se přidá po kapkách do roztoku 4-(2-(VmethyIkarbamoyl)-4-pyridyloxy)10 anilinu (způsob A2, krok 4; 7,0 g, 28,8 mmol) v CH2C12 (40 ml) při teplotě 0 °C. Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Výsledná žlutá pevná látka se odstraní, promyje CH2C12 (2 x 50 ml) a suší za sníženého tlaku (přibližně 1 mmHg) při teplotě 40 °C, čímž se získá V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’(4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina jako světle žlutá pevná látka (13,2 g, 90%): Teplota tání 203 až 205 °C; 'HNMR (DMSO-cU)) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, 25, J=2,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J=5,5 Hz; 1H), 8,77 (brd, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 509 ((M+H)+)·
Cle. Obecný způsob syntézy močoviny reakcí izokyanátu s anilinem
Syntéza /V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-jV’-(2-methyl-4-(2-(A-methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny
Roztok 2-methylH-(2-(A-methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))anilinu (způsob A5; 0,11 g, 0,45 mmol) v CH2C12 (1 ml) se nechá reagovat s Et3N (0,16 ml) a 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátem (10 g, 0,45 mmol). Výsledný hnědý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 dnů, nechá reagovat s vodou (5 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje EtOAc (3x5 ml).
Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 2V-(4chlor-3-(trifluormethyI)fenyl)-A’-(2-methyM-(2-(/V-methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina jako hnědý olej (0,11 g, 0,22 mmol): *HNMR (DMSO-d6)) δ 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,03 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=5,5, 2,6, Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,62 (app d, J=2,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H),
8,17 (s, 1H); 8,50 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,78 (q, J=5,2, 1H), 9,52 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 479 ((M+H)+).
-28CZ 299125 B6
Cld. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem
Syntéza #(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-N’-(4-arninofenyl)močoviny
Do roztoku (4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (2,27 g, 10,3 mmol) v CH2C12 (308 ml) se přidá najednou p-fenylendiamin (3,32 g, 30,7 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, nechá reagovat s CH2C12 (100 ml) a koncentruje za sníženého tlaku, ío Výsledná růžová pevná látka se rozpustí ve směsi EtOAc (110 ml) a MeOH (15 ml) a čirý roztok se promyje 0,05 N roztokem HC1. Organická vrstva se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá nečistá 2V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-N’-(4-aminofenyl)močovina (3,3 g): TLC (100% EtOAc) Rf = 0,72.
Cle. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem
Syntéza /V-(4-chlor-3-(trifliiormethyl)fenyl)-A’-(4-ethoxykarbonylfenyl)močoviny
Do roztoku ethyM-izokyanátobenzoátu (3,14 g, 16,4 mmol) v CH2C12 (30 ml) se přidá 4-chlor3-(trifluormethyl)anilin (3,21 g, 16,4 mmol) a roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc. Výsledná kašovitá směs se zředí CH2C12 (50 ml) a filtruje, čímž se získá V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-A’-(4-ethoxykarbonylfenyl)močovina jako bílá pevná látka (5,93 g, 97%): TLC (40% EtOAc/60% hexan) Rf = 0,44.
Clf. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem
Syntéza /V-(4-chlor—3-(trifluormethyl)fenyl)—V’-(3-karboxyfenyl)močovina
Do roztoku 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (1,21 g, 5,46 mmol) v CH2C12 (8 ml) se přidá 4—(3—karboxyfenoxy)anilin (způsob Al 1; 0,81 g, 5,76 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se nechá reagovat s MeOH (8 ml) a míchá další 2 hodiny. Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná hnědá pevná látka se trituruje roztokem EtOAc a hexanu (1:1), čímž se získá V-(4-chIor-3-(trifluormethyl)fenyl)-A’-(3-karboxyfenyl)močovina jako bělavá pevná látka (1,21 g, 76%).
-29CZ 299125 B6
C2a. Obecný způsob syntézy močoviny reakcí anilinu s N’,/V’ karbonyldiimidazolem a přidáním druhého anilinu
Syntéza A(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fcnyl)-Ar(4-(2-(A-methylkarbamoyl)^l5 pyridyloxy)fenyl)močoviny
Do roztoku 2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilinu (0,15 g) v bezvodém CH2C12 (15 ml) při teplotě ío 0 °C se přidá CDI (0,13 g). Výsledný roztok se ohřívá na pokojovou teplotu 1 hodinu, míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, nechá reagovat s 4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem (0,18 g). Výsledný žlutý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin, nechá reagovat s H2O (125 ml). Výsledná vodná směs se extrahuje s EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje (90% EtOAc/10% hexan). Výsledná bílá pevná látka se spojí filtrací a promyje EtOAc. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbylý olej se čistí chromatografií na sloupci, silikagelu v gradientu 33% EtOAc/67% hexan, 50% EtOAc/50% hexanu až 100% EtOAc, čímž se získá /V-(2-methoxy-5-(tri fluorm ethy l)fenyl)-íV’-(4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina jako světle hnědá pevná látka (0,098 g, 30%); TEC (100% EtOAc)Rf = 0,62; 'H NMR (DMSO-d6)) δ 2,76 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1-7,6 a 8,4-8,6 (m, 1 IH), 8,75 (d, J=4,8 Hz, IH), 9,55 (s, IH); FAB-MS m/z 461 ((M+H)+).
C2b. Obecný způsob syntézy močoviny reakcí anilinu s N,N -karbonyldiimidazolem a přidáním druhého anilinu. Symetrické močoviny jako vedlejší produkty při přípravě A/V-karbonyl25 diimidazolu.
Syntéza bis(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny
Do míchaného roztoku 3-amino-2-methoxychinolinu (0,14 g) v bezvodém CH2C12 (15 ml) při teplotě 0 °C se přidá CDI (0,13 g). Výsledný roztok se ohřívá na pokojovou teplotu 1 hodinu, míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Výsledná směs se nechá reagovat s4—(2-(JVmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem (0,18 g). Výsledný žlutý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin, nechá reagovat s vodou (125 ml). Výsledná vodná směs se extrahuje EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje ve směsi 90% EtOAc a 10% hexanu. Výsledná bílá pevná látka se spojí filtrací a promyje EtOAc, čímž se získá bis(4—(2—(/Vmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina (0,081 g, 44%): TLC (100% EtOAc) Rf = 0,50;
’H NMR (DMSO-d6)) δ 2,76 (d, J=5,l Hz, 6H), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,48 (d, J=5,4 Hz, IH), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 2H; HPLC ES-MS m/z 513 ((M+H)+).
-30CZ 299125 B6
C2c. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem
Syntéza V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-jV’-(4-( 1,3-dioxoizoindolin-5-yloxy)fenyl)močoviny
Do míchaného roztoku 2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (0,10 g, 0,47 mmol) v CH2C12 (1,5 ml) se najednou přidá 5-(4-aminofenoxy)izoindolin-l,3-dion (způsob A3, krok 3; ío 0,12 g, 0,47 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu 12 hodin, nechá reagovat s CH2C12 (10 ml) a MeOH (5 ml). Výsledná směs se postupně promyje IN roztokem HCI (15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (15 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá N-(2methoxy-5-(triťluormethyl)fenyl)-,V’-(4-( 1,3-dioxoizoindolin-5-yloxy)fenyl)močovina jako bílá pevná látka (0,2 g, 96%): TLC (70% EtOAc/30% hexan) Rf = 0,50; 'H NMR (DMSO-d6)) δ
3,95 (s, 3H), 7,31-7,10 (m, 6H), 7,57 (d, J=9,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,53 (br s, 2H),
9,57 (s, 1H), 11,27 (br s, 1H); HPLC ES-MS 472,0 ((M+H)+), 100%).
C2d. Obecný způsob syntézy močoviny reakcí anilinu s N,N -karbonyldiimidazolem a přidáním druhého anilinu
Syntéza V-(5-(fór/-butyl)-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)fenyl}-Y (4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny
Do míchaného roztoku CDI (0,21 g, 1,30 mmol) v CH2C12 (2 ml) se najednou přidá 5-(tertbutyl)-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin (způsob A4, krok 2; 0,30 g, 1,24 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, pak se najednou přidá 4-(2-(V-methylkarbamoyl)4-pyridyloxy)anilin (0,065 g, 0,267 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 36 °C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a zředí EtOAc (5 ml). Výsledná směs se postupně promyje vodou (15 ml) a IN roztokem HCI (15 ml), suší (MgSO4) a filtruje přes vrstvu silikagelu (50 g), čímž se získá V-(5-(ZerZ-butyl)-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)fenyl)-/V’-( 4-(2-( V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina jako nažloutlá pevná látka (0,033 g, 24%): TLC (40% EtOAc/60% hexan) Rf = 0,24; 'H NMR (aceton-d6)) δ 1,37 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 2,89 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,87-7,20 (m, 6H), 7,17 (dd, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 8,43 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,57 (d,
J=2,l Hz, 1H), 8,80 (br s, 1H); HPLC ES-MS 512 ((M+H)+), 100%).
C3. Kombinační způsob syntézy difenylmočovin s použitím trifosgenu
Jeden z anilinů, se kterým má být provedena kopulační reakce se rozpustí v dichlorethanu (0,10 M). Tento roztok se přidá do 8 ml baňky (0,5 ml) obsahující dichlorethan (1 ml). Do této baňky se přidá roztok bis(trichlormethyl)uhlíčitanu (0,12 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 0,4 ekviv.), poté diizopropylethylamin (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Baňka se uzavře a zahří-31 CZ 299125 B6 vá při teplotě 80 °C po dobu 5 hodin, ohřívá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin, pak se přidá druhý anilin (0,10 M v dichlorethanu, 0,5 ml, 1,0 ekviv.), diizopropylethylamin (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s MeOH (0,5 ml). Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku a produkty se čistí na HPLC s reverzní fází.
C4. Obecný způsob syntézy močoviny reakcí anilinu s fosgenem a přidáním druhého anilinu
Syntéza V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-íV’-(4-(2-(V-fflethylkarbamoyl)-4ío pyridyloxy)fenyl)močoviny
Do míchaného roztoku fosgenu (1,9 M v toluenu; 2,07 ml 0,21 g, 1,30 mmol) v CH2C12 (20 ml) při teplotě 0 °C se přidá bezvodý pyridin (0,32 ml), poté 2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin (0,75 g). Žlutý roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu, během této doby se vytvoří precipitát. Žlutá směs se míchá po dobu 1 hodiny, pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se nechá reagovat s bezvodým toluenem (20 ml), poté s 4-(2-(V methylkarbamoylU4-pyridyloxy)anilinem (připraveným podle způsobu A2; 0,30 g) a výsledná suspenze se zahřívá při teplotě
80 °C po dobu 20 hodin a poté ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se zředí vodou (100 ml), zalkalizuje nasyceným roztokem NaHCO3 (2-3 ml). Zalkalizovaný roztok se extrahuje EtOAc (2 x 250 ml). Organické vrstvy se odděleně promyjí nasyceným roztokem NaCl, spojí, suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledný růžový až hnědý zbytek se rozpustí v MeOH a absorbuje na silikagel (100 g). Čištěním chromatografii na sloupci silikagelu (300 g) gradientem 1% Et3N/33% EtOAc/66% hexan, 1% Et3N/99% EtOAc až 1% Et3N/20% MeOH/79% EtOAc, poté koncentrací za sníženého tlaku při teplotě 45 °C se získá horký koncentrovaný roztok EtOAc, který se promyje hexanem (10 ml) za pomalého vzniku krystalů V-(2methoxy-5—(trifluormethyl)fenyl)—jV’-(4-(2-(Vmethylkarbamoyl)-4-pyridyIoxy)fenyl)močoviny (0,44 g): TLC (1% Et3N/99% EtOAc) Rf = 0,40.
D. Interkonverze močovin
Dia. Konverze ω-aminofenylmočovin na (B-(aroylamino)fenylmočoviny
Syntéza 7V-(4—chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-A’-(4-(3-methoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyl)močoviny
Do roztoku V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-aminofenyl)močoviny (způsob Cld; 0,050 g, 1,52 mmol), wono-methylizoftalátu (0,025 g, 1,38 mmol), HOBT.H2O (0,41 g, 3,03 mmol) a V-methylmorfolinu (0,33 ml, 3,03 mmol) v DMF (8 ml) se přidá EDCI.HC1 (0,29 g, 1,52 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc zředí EtOAc (25 ml) a postupně promyje vodou (25 ml) a nasyceným roztokem NaHCO3 (25 ml). Organická vrstva se
-32CZ 299125 B6 suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se trituruje roztokem EtOAc (80% EtOAc/20% hexan), čímž se získá A-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(3methoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyl)močovina (0,27 g, 43%): Teplota tání 121 až 122 °C; TLC (80% EtOAc/20% hexan) Rf = 0,75.
Dlb. Konverze ω-karboxyfenylmočovin na co-(ary lkarbamoy ljfěnylmočoviny
Syntéza V(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-'V’-(4~(3-methylkarbamoylfényl)karbamoylfenyl)močoviny
Do roztoku V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)feny 1 )-N ’(4-(3-methylkarbamoylfeny 1 )karbamoy 1fenyl)močoviny (0,14 g, 0,48 mmol), 3-methylkarbamoylanilinu (0,080 g, 0,53 mmol),
HOBT.H2O (0,14 g, 1,07 mmol) a V-methylmorfolinu (0,5 ml, 1,07 mmol) v DMF (3 ml) při teplotě 0 °C se přidá EDCI.HC1 (0,10 g, 0,53 mmol). Výsledná směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Výsledná směs se nechá reagovat s vodou (10 ml) a extrahuje EtOAc (25 ml). Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná žlutá pevná látka se rozpustí v EtOAc (3 ml), filtruje přes vrstvu silikagelu (17 g) gradientem 70% EtOAc/30% hexan až 10%
MeOH/90% EtOAc, čímž se získá V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(3-methylkarbamoylfenyl)karbamoylfenyl)močovina jako bílá pevná látka (0,097 g, 41%); Teplota tání 225 až 229 °C; TLC (100% EtOAc) Rf = 0,23.
Dle. Kombinační způsob konverze ω-karboxyfenylmočovin na co-(arylkarbamoyl)fenylmočo25 viny
Syntéza A'-(4-chlor-3-((trifiuormethyl)fenyl)-V’-(4-(AL(3-(Ař(3-pyridyl)karbamoyl)fenyl)karbamoyl)fenyl)močoviny
Směs V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-A’-(3-karboxyfenyl)močoviny (způsob Clf; 0,030 g, 0,067 mmol) a 2V-cyklohexyl-V-(methylpolystyren)karbodiimidu (55 mg) v 1,2dichlorethanu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem 3-aminopyridinu v CH2C12 (1 M; 0,074 ml,
0,074 mmol). (V případě nerozpustnosti nebo zakalení se přidává malé množství DMSO).
Výsledná směs se zahřívá při teplotě 36 °C přes noc. Zakalená reakční směs se pak nechá reagovat s THF (1 ml) a v zahřívání se pokračuje po dobu 18 hodin. Výsledná směs se nechá reagovat s poly(4-(izokyanátomethyl)styren) (0,040 g) a výsledná směs se míchá při teplotě 36 °C po dobu 72 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Výsledný roztok se filtruje přes vrst40 vu silikagelu (1 g). Koncentrace za sníženého tlaku poskytne V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-jV’-(4-(.y-(3-(V-(3-pyridyl)karbamoyl)fenyl)karbamoyl)fenyl)močovinu (0,024 g, 59%): TLC (70% EtOAc/30% hexan) Rf = 0,12.
-33 CZ 299125 B6
D2. Konverze ω-karboalkoxyarylmočovin ω-karbamoylarylmočoviny
Syntéza V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-íV'-(4-(3-rnethylkarbamoylfenyl)karboxyaminofenyl)močoviny
Do vzorku A-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(3-karbomethoxyfenyl)karboxyaminofenyl)močoviny (0,17 g, 0,34 mmol) se přidá methylamin (2 M v THF; 1 ml, 1,7 mmol) a výsledío ná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(3-methylkarbamoylfenyl)karboxyaminofenyl)močovinajako bílá pevná látka: Teplota tání 247 °C; TLC (100% EtOAc) Rf = 0,35.
D3. Konverze ω-karboalkoxyarylmočovin na ω-karboxyarylmočoviny 15
Syntéza A-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-A'’(4-karboxyfenyl)močoviny
Do kašovité směsi A-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-2V’-(4-ethoxykarbonylfenyl)močoviny (způsob Cl; 5,93 g, 15,3 mmol) v MeOH (75 ml) se přidá vodný roztok KOH (2,5 N, 10 ml, 23 mmol). Výsledná směs se zahřívá při refluxu po dobu 12 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou (50 ml), nechá reagovat s 1 N roztokem HC1 apH se upraví na 2 až 3. Výsledná pevná látka se spojí a suší za sníženého tlaku, čímž se získá /V-(4—chIor-3—((trifluormethyljfenylj-V—(4-karboxyfenyl)močovina jako bílá pevná látka (5,05 g, 92%).
D4. Obecný způsob konverze ω-alkoxyesterů na o-alkylamidy
Syntéza A-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V’-((4-(3-(5-(2-dimethylaminoethyl)karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny
Cl ?F3
o.
OH
Krok 1. Syntéza V—(4—chlor—3—((trifluormethyl)fenyl)-A’- ((4—(3—(5—karboxypyridyl)oxyfenyl)močoviny
A-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-A’-((4-(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxyfenyl)močovina se připraví z 4—chlor—3—(trifluormethyl)fenylizokyanátu a 4—(3—(5—methoxykarbonylpyridyl)40 oxyanilinu (způsob A14, krok 2) analogicky podle způsobu Cla. Suspenze A-(4-chlor-3(trifluormethyl)fenyl)-V’ ((4-(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxyfenyl)močoviny (0,26 g, 0,56 mmol) v MeOH (10 ml) se nechá reagovat s roztokem KOH (0,14 g, 2,5 mmol) ve vodě
-34CZ 299125 B6 (1 ml) a míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Výsledná směs se upraví na pH 5 1 N roztokem HC1. Výsledný precipitát se odstraní filtrací a promyje vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v EtOH (10 ml) a výsledný roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Tento postup se opakuje 2 s, čímž se získá V-(4-chlor-3-(trif1uormethyl)fenyl)-A’-((4-(3-(5-karboxypyridyl)5 oxyfenyl)močovina (0,18 g, 71 %).
Krok 2. Syntéza /V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-.V’((4-(3-(5-(2-dimethylaminoethyr)i o karbamoy 1 )pyridy l)oxyfeny l)močoviny
Směs /V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-A’-((4-(3-(5-karboxypyridyl)oxyfenyl)močoviny (0,050 g, 0,011 mmol), Λ/jV-dimethylethylendiaminu (0,22 mg, 0,17 mmol), HOBT (0,028 g, 0,17 mmol), yV-methylmorfolinu (0,035 g, 0,28 mmol) a EDCI.HC1 (0,032 g, 0,17 mmol) v DMF (2,5 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc. Výsledný roztok se rozdělí mezi vrstvu EtOAc (50 ml) a vody (50 ml). Organická fáze se promyje vodou (35 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v minimálním množství CH2CI2 (přibližně 2 ml). Výsledný roztok se nechá po kapkách reagovat s Et2O, čímž se získá 2V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)V-((4-(3-(5-(2-dimethyIaminoethyl)karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovina jako bílý precipitát (0,48 g, 84%); 'H NMR (DMSO-d6)) δ 2,10 s, 6H), 3,26 (s, H), 7,03 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 522 ((M+H)+).
D5. Obecný způsob odstranění chránící skupiny z A-(m-silyloxyalkyl)amidů)
Syntéza /V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V -(4-(4-(2-(>V-(2-hydroxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močoviny
Do roztoku V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-Y-(4-(4-(2-(/V (2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močoviny (připravené analogickým způsobem jako v příkladu Cla; 0,25 g, 0,37 mmol) v bezvodém THF (2 ml) se přidá tetrabutylamoniumfluorid (1,0 M v THF; 2 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 minut, nechá reagovat s vodou (10 ml).
Vodná směs se extrahuje EtOAc (3x10 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v gradient 100% hexanu až 40% EtOAc/60% hexanu, čímž se získá A-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-/V’-(4(4-(2-(A-(2-hydroxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)moěovina jako bílá pevná látka (0,019 g, 10%).
Sloučeniny uvedené níže v tabulkách jsou syntetizovány podle výše uvedených detailních experimentálních příkladů. Dále v příkladech 42-45, 49, 85-87, 89, 93, 95 a 96 se vztahují na sloučeniny podle vynálezu. Zbývající sloučeniny se vztahují na porovnávací sloučeniny.
-35CZ 299125 B6
Syntéza sloučenin podle vynálezu (pro jednotlivé charakteristiky viz tabulky)
Příklad 1: 4-(3-A-methylkarbamoylfenoxy)anilin se připraví podle způsobu A13. A podle způsobu C3 se 3-fer/-butylaniIin nechá reagovat s bis(trichlormethyl)uhličitanem, poté s 4-(3-/Vmethylkarbamoylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 2: 4-Fluor-l-nitrobenzen a p-hydroxyacetofenon se nechá reagovat podle způsobu A13, krok 1, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)-l-nitrobenzen. 4-(4-Acetylfenoxy)-l-nitrobenzen se redukuje podle způsobu A13, krok 4, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)anilin. A podle způsobu
C3 se 3-Zert-butylanilin nechá reagovat s bis(trichlormethyl) uhličitanem, poté s 4-(4-acetylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 3: Podle způsobu C2d se 3-Zerí-butylanilin nechá reagovat s CD1, poté s 4-(3-A-methyl20 karbamoyl-4-methoxyfenoxy)anilinem, který se připraví podle způsobu A8, čímž se získá močovina.
Příklad 4: 5-fér/-Butyl-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-/erZ-butyl-2-methoxyfenylizo25 kyanát podle způsobu Bl. 4-(3-ZV-Methylkarbamoylfenoxy)anilin, připravený podle způsobu
A13, se nechá reagovat s izokyanátem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 5: Podle způsobu C2d se 5-/er/-butyl-2-methoxyanilin nechá reagovat s CDI, poté s 430 (3-A-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)anilinem, který se připraví podle způsobu A8, čímž se získá močovina.
Příklad 6: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolin-l,3-don se připraví podle způsobu A3. Podle způsobu 35 2d se 5-fér/-butyl-2-methoxyanilin nechá reagovat s CDI, poté s 5-(4-aminofenoxy)izoindolin1,3-dionem, čímž se získá močovina.
Příklad 7: 4-(l-Oxoizoindolin-5-yloxy)anilin se připraví podle způsobu A12. A podle způsobu 40 2d se 5-/er/-butyl-2-methoxyanilin nechá reagovat s CDI, poté s 4-(l-oxoizoindolin-5-yloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 8: 4-(3-A-Methylkarbamoylfenoxy)anilin se připraví podle způsobu A13. A podle způ45 sobu C2a se 2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin nechá reagovat s CDI, poté s 4-(3-A- methylkarbamoylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 9: 4-Hydroxyacetofenon se nechá reagovat s 2-chlor-5-nitropyridinem, čímž se získá 450 (4-acetylfenoxy)-5-nitropyridin podle způsobu A3, krok 2. A podle způsobu A8, krok 4, se 4(4-acetylfenoxy)-5-nitropyridin redukuje na 4-(4-acetylfenoxy)-5-aminopyridin.
2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. Izokyanát se nechá reagovat s 4—(4—acetylfenoxy)—5—aminopyridinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
-36CZ 299125 B6
PříkladlO: 4-Fluor-l-nitrobenzen a/xhydroxyacetofenon se nechá reagovat podle způsobu A13, krok 1, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)-l-nitrobenzen. 4-(4-Acetylfenoxy)-l-nitrobenzen se redukuje podle způsobu A13, krok 4, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)anilin. Podle způsobu C3 se 5-(trifluormethyl)-2-methoxybutylanilin nechá reagovat s bis(trichlormethyl)uhličitanem, poté s 4-{4-acetylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 11: 4-Chlor-A-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 10 3a, nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4 použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 3-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C4 se 2methoxy-5-(trifluormethyl)anilin nechá reagovat s fosgenem, poté s 3-(2-(A methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 12: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s amoniakem podle způsobu A2, krok 3b za vzniku 4-chlor-2-pyridinkarboxamidu. 4-Chlor-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4 použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C2a se 220 methoxy-5-(trifluormethyl)anilin nechá reagovat s fosgenem, poté s 3-(2-karbamoyM-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 13: 4-Chlor-jV-methyl-2-pyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. 425 Chlor-A- methyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 4-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C2a se 2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin nechá reagovat s CDI, poté s 4-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 14: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s amoniakem podle způsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlor-2-pyridinkarboxamidu. 4-Chlor-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 4-(2-karbamoyMl-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C4 se 235 methoxy-5-(trifluormethyl)anilin nechá reagovat s fosgenem, poté s 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxyjanilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 15: Podle způsobu C2d se 5-(trifluormethyl)-2-methoxyanilin nechá reagovat s CDI, 40 poté 4—(3—N—methylkarbamoyl)-4—methoxyfenoxyjanilinem, který se připraví podle způsobu
A8, čímž se získá močovina.
Příklad 16: 4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilin se připraví podle způso45 bu A5. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilinem se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. Izokyanát se nechá reagovat s 4-(2-(Ar-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)-2-methylanilinem podle způsobu Cle, čímž se získá močovina.
Příklad 17: 4-(2-(A-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin se připraví podle způsobu A6. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyIoxy)-2-chloranilínem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
-37CZ 299125 B6
Příklad 18: Podle způsobu A2, krok 4, se 5-amino-2-methylfenol nechá reagovat s 4—chlor-Amethyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 3(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin
5. se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 3-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxyý-4-methylani línem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
io Příklad 19: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s ethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-A'-ethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(A-ethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. 5-(Trifluormethyl-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 415 (2-(A-ethylakarbamoyl)—4-pyridyloxy)anilinem podle způsobu C1 a, čímž se získá močovina.
Příklad 20: Podle způsobu A2, krok 4, 4-amino-2-chlorfenol se nechá reagovat s 4-chlor-Amethyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 420 (2-(jV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl, 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 21: 4-(4-Methylthiofenoxy)-l-nitrobenzen se oxiduje podle způsobu A19, krok 1, čímž se získá 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu A19, krok 2, čímž se získá 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-anilin. Podle způsobu Cla se 5—(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-anili30 nem, čímž se získá močovina.
Příklad 22: 4-(3-Karbamoylfenoxy)-l-nitrobenzen se redukuje na 4-(3-karbamoylfenoxy)anilin podle způsobu A15, krok 4. A podle způsobu Cla se 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizo35 kyanát nechá reagovat s 4-(3-karbamoylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 23: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolin-l,3-dionem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 24: 4—Chlorpyridin—2—karbonylchlorid se nechá reagovat s dimethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4—chlor-A,A-dimetliyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(A,A- dimethylkarbamoyl)-445 pyridyloxyjanilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(2-(A,A-dimethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 25: 4-(l-Oxoizoindolin-5-yloxy)anilin se připraví podle způsobu A12. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se nechá reagovat s CDI, poté 4-(l-oxoizoindolin-5-yloxy)anilinem podle způsobu C2d, čímž se získá močovina.
-38CZ 299125 B6
Příklad 26: 4-Hydroxyacetofenon se nechá reagovat s 4-fluomitrobenzenem podle způsobu A13, krok 1, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)nítrobenzen, nitrobenzen se redukuje podle způsobu A13, krok 4, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)anilin, který se konvertuje na hydrochlorid 4-(4(l-(A-methoxy)iminoethyl)fenoxyanilinu podle způsobu A16. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxy5 anilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s hydrochloridem 4-(4-( 1-(2Vmethoxy)iminoethyl)fenoxyanilinu podle způsobu C1 a, čímž se získá močovina.
ío Příklad 27: 4-Chlor-jV-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 4-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(4(2-(V-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(4-(2-(N methylkarbamoyl)fenylthio)anilinem podle způsobu C1 a, čímž se získá močovina.
Příklad 28: 5-(4-Aminofenoxy)-2-methylizoindolin -1,3-dion se připraví podle způsobu A9. 5(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 5-(4aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dionem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 29: 4-Chlor-2V-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlor25 pyridin se nechá reagovat s 3-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 3-(4(2-(A-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 3-(4—(2—(A methylkarbamoyl)fenylthio)anilinem podle způsobu C1 a, čímž se získá močovina.
Příklad 30: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s izopropylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-A-izopropyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(A-izopropylkarbamoyl)-435 pyridyloxy)anilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(2—(A-izopropylkarbamoyl)-4-pyridyloxyjanilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 31: 4-(3-(5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. A-(545 (Trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-jV’-(4-(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina saponifikuje podle způsobu D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje podle způsobu D4, krok 2, s 4-(2-aminoethyl)morfolinem, čímž se získá amid.
Příklad 32: 4-(3-(5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 5(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. N-(5(Trifluormethyl)—2-methoxyfenyl)—A’-(4—(3—(5-methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina
-39CZ 299125 B6 se saponifíkuje podle způsobu D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje s methylaminem podle způsobu D4, krok 2, čímž se získá amid.
Příklad 33: 4-(3-(5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 5(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl}-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. 2V-(5(Trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-jV’-(4-(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina ío se saponifíkuje podle způsobu D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje s N,TV-dimethylethylendiaminem podle způsobu D4, krok 2, čímž se získá amid.
Příklad 34: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)-215 methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá A-(5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-A’-(3-karboxyfenyl)močovina, která se podle způsobu Dle kopuluje s 3-aminopyridinem.
Příklad 35: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)-2_ methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá /V-(5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-A’-(3-karboxyfenyl)močovina, která se podle způsobu Dle kopuluje s 2V-(4-fluorfenyl)piperazinem.
Příklad 36: 4-(3-K.arboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)-2methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem podle způsobu C1 f, čímž se získá N-(5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-Ν’-(3-karboxyfenyl)močovina, která se kopuluje s 4-fluoranilinem podle způsobu Dle.
Příklad 37: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)-235 methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá A-(5-(trifIuormethyl)-2-methoxyfenyl)-A-(3-karboxyfenyl)močovina, která se kopuluje s 4-(dimethylamino)anilinem podle způsobu Dle.
Příklad38: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)-2methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá/V-(5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-,'V' (3-karboxyfenyl)45 močovina, která se kopuluje s 5-amino-2-methoxypyridinem podle způsobu Dle.
Příklad 39: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)-2methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl.
4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá A-(5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-/V’-(3-karboxyfenyl)močovina, která se kopuluje s 4-morfolinoanilinem podle způsobu Dle.
-40CZ 299125 B6
Příklad 40: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)-2methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá /V- (5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-A’-(3-karboxyfenyl)5 močovina, která se kopuluje s A-(2-pyridyl)piperazinem podle způsobu Dle.
Příklad 41: 4-(3-(A-Methylkarbamoyl)fenoxy)anilin se připraví podle způsobu A13. A podle způsobu C3 se 4-chlor-3-(trifluormethyl)anilin konvertuje na izokyanát a nechá reagovat s 4ío (3-(2V-methylkarbamoyl)fenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 42: 4-(2-A-Methylkarbamyl-4-pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A2. 4Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(2-A methyIkarbamyl-4-pyridyl15 oxy)anilinem podle způsobu C1 a, čímž se získá močovina.
Příklady 43: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s amoniakem podle způsobu A2, krok 3b za vzniku 4-chlor-2-pyridinkarboxamidu. 4-Chlor-2-pyridin20 karboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4 za vzniku 4-(2karbamoyl-4-pyridyloxy)anilinu. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 44: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s amoniakem podle způsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlor-2-pyridinkarboxamidu. 4-Chlor-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(2karbamoyl-4-pyridyloxy)anilinu. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trif]uormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 45: 4-Chlor-A-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(2-(Amethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy (anilinu. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizo35 kyanát nechá reagovat s 3-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy (anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 46: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolin-l,3-dion se připraví podle způsobu A3. A podle způ40 sobu Cla se 4—chlor—3—(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 5—(4—aminofenoxyjizoindolin-1,3-dionem, čímž se získá močovina.
Příklad 47: 4-(2-(/V-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methy lan i lin se připraví podle způ45 sobu A5. A podle způsobu Cle se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 5(4-aminofenoxy)izoindolin-l,3-dionem, čímž se získá močovina.
Příklad 48: 4-(3-(A-Methylsulfamoyl)fenyloxy)anilin se připraví podle způsobu A15. A podle 50 způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-(A-methylsulfamoyl)fenyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
-41 CZ 299125 B6
Příklad 49: 4-(2-(A-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin se připraví podle způsobu A6. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 50: Podle způsobu A2, krok 4, 5-amino-2-methylfenol se nechá reagovat s 4-chlor-V methyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3 b, čímž se získá 3(2-(W-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4ío methylanilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 51: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s ethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-A-ethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-amino15 fenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(A-ethylkarbamoyI)-4-pyridyloxy)anilín. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(Nethylakarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilmem, čímž se získá močovina.
Příklad 52: Podle způsobu A2, krok 4, se 4-amino-2-chlorfenol nechá reagovat s 4-chlor-Vmethyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 4(2-CY-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin. Podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3chloranilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 53: 4-(4-Methylthiofenoxy)-l-nitrobenzen se oxiduje podle způsobu A19, krok 1, čímž se získá 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu A19, krok 2, čímž se získá 4-(4-methylsuIfonylfenoxy)-l-anilin. A podle způsobu Cla se 430 chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 54: 4-Brombenzensulfonylchlorid se nechá reagovat s methylaminem podle způsobu 35 A15, krok 1, čímž se získá V-methyl-4-brombenzensulfonamid. Α-Methyl—4-brombenzensulfonamid se kopuluje s fenolem podle způsobu A15, krok 2, čímž se získá 4-(4-(A-methylsulfamoyl)fenoxy)benzen. 4—(4—(V-Methylsulfamoyl)fenoxy)benzen se konvertuje na 4-(4-(Amethylsulfamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen podle způsobu A15, krok 3. 4-(4-(A-Methylsulfamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen se redukuje na 4—(4—(A-methylsulfamoyl)íényloxy)anilin pod40 le způsobu A15, krok 4. A podle způsobu Cla se 4—chlor—3—(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-(A-methylsulfamoyl)fenyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 55: 5—Hydroxy—2—methylpyridin se kopuluje s 1—fIuor-4—nitrobenzenem podle způsobu 45 A18, krok 1, čímž se získá 4-(5-(2-methyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen. Methylpyridin se oxiduje na karboxylovou kyselinu, esterifikuje podle způsobu A18, krok 2, čímž se získá 4-(5-(2methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu A18, krok
3, čímž se získá 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin. Anilin se nechá reagovat s 4chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 56: 5—Hydroxy—2—methylpyridin se kopuluje s 1—fluor—4—nitrobenzenem podle způsobu A18, krok 1, čímž se získá 4-(5-(2-methyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen. Methylpyridin se oxiduje na karboxylovou kyselinu, esterifikuje podle způsobu A18, krok 2, čímž se získá 4-(5-(255 methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu A18, krok
-42CZ 299125 B6
3, čímž se získá 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin. Anilin se nechá reagovat s 4chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátem podle způsobu Cla, čímž se získá A-(4-chlor-3(trifluormethyl)fenyl)-A’-(4-(2-(methoxykarbonyl)-5-pyridyloxy)fenyl)močovina. Methylester se nechá reagovat s methylaminem podle způsobu D2, čímž se získá A-(4-chlor-3-(trifluor5 methyl)fenyl)-V’-(4-(2-(A-methylkarbamoyl)-5-pyridyloxy)fenyl)močovina.
Příklad 57: A-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-aminofenyl)močovina se připraví podle způsobu Cld. A-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-aminofenyl)močovina se kopuluje io s woM«-methylizoftalátem podle způsobu Dia, čímž se získá močovina.
Příklad 58: V-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-aminofenyl)močovina se připraví podle způsobu Cld. A-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-A’-(4-aminofenyl)močovina se kopuluje s mono-methylizoftalátem podle způsobu Dia, čímž se získá V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(3-methoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyl)močovina. A podle způsobu D2 se V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-A’-(4-(3-methoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyI)močovina nechá reagovat s methylaminem, čímž se získá odpovídající methylamid.
Příklad 59: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s dimethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-jV,A-dimethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(A,A-dimethylakarbamoyl)-4pyridyloxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(VV-dimethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 60: 4-Hydroxyacetofenon se nechá reagovat s 4-fluomitrobenzenem podle způsobu A13, krok 1, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)anilin, který se konvertuje na hydrochlorid 4-(4-(1-(^30 methoxy)iminoethyl)fenoxyanilinu podle způsobu A16. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4-acetylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 61: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se připraví podle způsobu A13, krok 2. 4-(3Karboxyfenoxy)-1 -nitrobenzen se kopuluje s 4-(2-aminoethyl)morfolinem podle způsobu A13, krok 3, čímž se získá 4-(3-(V-(2-morfolinylethyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen. A podle způsobu A13 krok 4 se 4-(3-(V-(2-morfolinylethyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen redukuje na 4-(3-(V-(2-morfolinylethyl)karbamoyl)fenoxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-340 (trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-(Y-(2-morfolinylethyl)karbamoyl)fenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 62: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se připraví podle způsobu A13, krok 2. 4-345 (Karboxyfenoxy)-1-nitrobenzen se kopuluje s l-(2-aminoethyl)piperidinem podle způsobu A13, krok 3, čímž se získá 4-(3-(V-(2-piperidylethyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen. A podle způsobu A13, krok 4, se 4-(3-(7-(2-piperidylethyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen redukuje na 4-(3-(7-(2-piperidylethyl)karbamoyl)fenoxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-(V-(2-piperidylethyl)karbamoyl)fenoxy)anili50 nem, čímž se získá močovina.
Příklad 63: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se připraví podle způsobu A13, krok 2. 4-(3Karboxyfenoxy)-1 -nitrobenzen se kopuluje s tetrahydrofurfurylaminem podle způsobu A13, krok 3, čímž se získá 4-(3-(A-(tetrahydrofurylmethyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen. a pod-43 CZ 299125 B6 le způsobu A13 krok 4, se 4—(3—(/V-(tetrahydro fůry I methy l)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen redukuje na 4-(3-(/V-(tetrahydrofiirylmethyl)karbamoyl)fenoxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-(V-(tetrahydrofurylmethyl)karbamoyl)fenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 64: 4-(3-Karboxyfenoxy)-1-nitrobenzen se připraví podle způsobu A13, krok 2, 4-(3Karboxyfenoxy)-1-nitrobenzen se podle způsobu A13, krok 3, kopuluje s 2-aminomethyl-lethylpyrrolidinem, čímž se získá 4-(3-(A-((l-methylpyrrolidinyl)methyI)karbamoyl)řenoxy)-lío nitrobenzen. A podle způsobu A13 krok 4, se 4-(3-(A-(( 1-methylpyrrolidinyl)methyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen redukuje na 4-(3-(A-((l-methylpyrrolidinyl)methyl)karbamoyl)fenoxy)anilin. Podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-{3-(/V-((l-methyIpyrroIidinyl)methyl)karbamoyl)fenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 65: 4-Chlor-A-methyIpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 4-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(4(2-(A-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4-(2-(A-methylkarbamoyl)fenylthio)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 66: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s izopropylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-A-izopropyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 425 aminofenolem podle způsobu A2, čímž se získá 4—(2—(/V izopropylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4—(2—(V-izopropylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 67: V-(4—Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’—(4—ethoxykarbonylfenyljmočovina se připraví podle způsobu Cle. V-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-ethoxykarbonylfenyl)močovina se saponifikuje podle způsobu D3, čímž se získá V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)V’-(4-karbonylfenyl)močovina. V-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-karboxyfenyl)močovina se kopuluje s 3-methylkarbamoylanilinem podle způsobu Dlb, čímž se získá V-(435 chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(3-methylkarbamoyl-fenyl)karbamoylfenyl)močovina.
Příklad 68: 5-(4-Aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dion se připraví podle způsobu A9. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 5-(4-amino40 fenoxy)—2—methylizoíndolin—1,3—dionem, čímž se získá močovina.
Příklad 69: 4-Chlor-V-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 3-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 3-(445 (2—(V-methylkarbamoyl)fenylthio)aniIin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3—(4—(2-(V-methylkarbamoyl)fenylthio)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 70: 4-(2-(A-(2-Morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
-44CZ 299125 B6
Příklad 71: 4—(3—(5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 4Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. 7V--(4-Chlor-3-(trií1uormethyl)fenyl)-7V’-(4-(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina se saponifikuje podle způsobu
D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje s 4-(2-aminoethyl)morfolinem, čímž se získá amid.
Příklad 72: 4-(3-(5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 4ío Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxyjanilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. A-(5-('[’rifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-A’-(4-(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina se saponifikuje podle způsobu
D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje s methylaminem podle způsobu D4, krok 2, čímž se získá amid.
Příklad 73: 4-(3-(5-MethoxykarbonyI)pyridyIoxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 4Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. A-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxy20 fenyl)-.íV’-(4-(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina se saponifikuje podle způsobu D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje s/V.V-dimethylethylendiaminem podle způsobu D4, krok 2, čímž se získá amid.
Příklad 74: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s 2-hydroxyethylaminem podle způsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlor-A-(2-triizopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-karboxamidu. 4-Chlor-A-(2-triizopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-karboxamid se nechá reagovat s triizopropylsilylchloridem, poté s 4-aminofenolem podle způsobu A17 za vzniku 4-(4-(2-(A-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinu. A podle způsobu
Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4-(2-(A-(2-triizopropyIsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinem, čímž se získá 2V-(4-chlor-3-((trifiuormethyl)fenyl)-íV’-(4-(4-(2-(X-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močovina.
Příklad 75: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 3-aminopyridinem podle způsobu Dle.
Příklad 76: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyljfenylizokyanát se nechá reagovat s4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 2V-(4-acetylfenyl)piperazinem podle způsobu Dle.
Příklad 77: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyljfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 4-fluoranilinem podle způsobu Dle.
Příklad 78: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyljfenylizokyanát se nechá reagovat s4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 4-(dimethylamino)anilinem podle způsobu Dle.
-45 CZ 299125 B6
Příklad 79: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s Λ-fenylethylendiaminem podle způsobu Dle.
Příklad 80: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyljfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 2-methoxyethylaminem podle způsobu Dle.
Příklad 81: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyljfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 5-amino-2-methoxypyridinem podle způsobu Dle.
Příklad 82: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4Chlor3—(trifluormethyljfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 4-morfolinoanilinem podle způsobu Dle.
Příklad 83: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3-(trifluormethyljfenylizokyanát se nechá reagovat s4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s A’- (2-pyridyl)piperazinem podle způsobu Dle.
Příklad 84: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s 2-hydroxyethylaminem podle způsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlor-A-(2-triizopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-karboxamidu. 4-Chlor-A(2-triizopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-karboxamid se nechá reagovat s triizopropylsilylchloridem, poté s 4-aminofenolem podle způsobu A17 za vzniku 4-(4-(2-(/V-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinu. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4-(2-(A-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinem, čímž se získá A-(4-chlor-3-((trifluorrnethyl)fenyl)-A'-(4-(4-(2-(A-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močovina.
Z močoviny se odstraní chránicí skupina podle způsobu D5, čímž se získá 2V-(4-chlor-335 ((trifluormethyl)fenyl)-7V’-(4-(4-(2-(?v-(2-hydroxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyI)močovina.
Příklad 85: 4-(2-(7V-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A2. 4Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4—brom—3—(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(íV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 86: 4-(2-(Ar-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin se připraví podle způsobu
A6. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 87: Podle způsobu A2, krok 4, se 4—amino—2—chlorfenol nechá reagovat s 4—chlor-N— methyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 4(2—(ΛΑ-methylkarbamoyl)—4—pyridyloxy)-3—chloranilin. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(Ar-methylkarbamoyl)-455 pyridyloxy)-3-chloranilinem, čímž se získá močovina.
-46CZ 299125 B6
Příklad 88: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s ethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-V-ethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(/V ethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. 45 Brom-3-(trifluorniethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(jV-ethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
ío Příklad 89: 4-Chlor-V-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3 a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(2-(Ά-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyljfenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-(Ar-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 90: Podle způsobu A2, krok 4, se 5-amino-2-methylfenol nechá reagovat s 4-chlor-Vmethyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 320 (2-(jV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin. 4-Brom-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-(V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)-4-methylanilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 91: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s dimethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-V,yV-dimethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(jV,V-dimethylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilin. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)30 fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(V,V-dimethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 92: 4-Chlor-jV-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(4-(2-(A-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4-(2-(V methylkarbamoyl)fenylthio)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 93: 4-Chlor-V-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 3-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 3—(4— (2—(A-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-345 (trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(4-2-(jV-methylkarbamoyl)fenylthio)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 94: 4-(2-(Ar-(2-Morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způ50 sobu A10. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(N-(2-morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
-47CZ 299125 B6
Příklad 95: 4-(2-(V-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A2. 4Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2-methoxy5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizo5 kyanát nechá reagovat s 4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 96: 4-(2-(/V-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin se připraví podle způsobu ίο A6. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. Podle způsobu Cla se 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 97: Podle způsobu A2, krok 4, se 4-amino-2-chlorfenol nechá reagovat s 4-chlor-Amethyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 4(2-(2V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)20 anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-ý2-(Vmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 98: 4-Chlor-yV-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(2-( V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-chlor-230 methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Β1. A podle způsobu C1 a se 4-chlor2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-(jV-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 99: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s ethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-Methyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(A-ethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl40 izokyanát podle způsobu Β1. Podle způsobu C1 a se 4—chlor—2—methoxy—5—(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(A-ethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 100: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s dimethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4—chIor-Λζ Vdimethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-ýV,V-dimethyIkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilin. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluor50 methyljfenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-chlor-2-methoxy-5(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(V,V-dimethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
-48CZ 299125 B6
Příklad 101: 4-Chlor-jV-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(2-(A- methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu. 2-Amino-3-methoxynaftalen se připraví podle způsobu Al. A podle způsobu C3 se 2-amino-3-methoxynaftalen nechá reagovat s bis(trichlormethyl)uhliči5 taném, poté s 3-(2-(/Vmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem za vzniku močoviny.
Příklad 102: 4-(2-(A-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A2. 5Zé77-Butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin se připraví podle způsobu A4. 5-/er/-Butyl-2-(2,5io dimethylpyrrolyl)anilin se nechá reagovat s CDI, poté s 4-(2-(.A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem podle způsobu C2d, čímž se získá močovina.
Příklad 103: 4-Chlor-AL-methyl-2-pyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. 415 Chlor-/V-methy 1-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 4-(2-(yV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C2b reakce 3-amino-2-methoxychinolinu s CDI, poté s 4-(2-(7Vmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem poskytne bis(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovinu.
Sloučeniny uvedené v tabulkách níže jsou syntetizovány podle výše podrobněji popsaných způsobů.
Tabulky
Sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až 6 níže jsou připraveny podle obecných způsobů a podrobnějších postupů v příkladech uvedených výše. Jednotlivé charakteristiky jsou uvedeny v tabulkách.
-49CZ 299125 B6
Tabulka 1
3-terf-butylfenylmočoviny
FHUad R Teplota tfoi fC) HPLC (mb.) TLC Rf TLC Systém MS Ikeabaeel Zpňsofc eyatfay
1 V NH -oo * $22 50% EtOAc /30% 418 (M+H> (HPLC ES-MS) A13 α
2 -£WH 0,58 30% EtOAc /30% hexan 403 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
3 %-nh oo* 133* 133 0,68 100% EtOAc 448 (M+H)+ (FAB) A8 Qd
Tabulka 2
5-/ert-butyI-2-inethoxyfenylmoííoviny
Přiklad R Teplota ttai Γ9 HPLC (min.) TLC Rf TLC Systém MS flaatocd Zpteab lýatézy
4 a Vnh 0-0 * 3,93 448 (M+H> (HPLC ES-MS) A13 Bl Cla
5 Vnh -O-°-O— 120· 122 0/57 100% EtOAc 478 (M+H)+ (FAB) A8 CM
6 oo 0 0^40 30% EtOAc /50% hexan 460 (M-Hh (HPLC ES-MS) A3 CM
-50CZ 299125 B6
7 -O- 6p9 50% 446 A12
EtOAc (M+H)+ C2d
\^NH /50% (HPLC
hexan ES-MS)
Tabulka 3 5-(trifluormethyl)-2-raethoxyfenylmočoviny
MkM R Teplot* t*«i pq HPLC (min.) TLC Ttc Systém MS ZfR&Mtb »y»tfay
8 Vnh -CH) 250 (<fcc) 460 (M+HH (FAB) A13 C2a
9 -O-o-O-f 'CSN Μ* 206- 208 V* 10* MeOH /90* CH2C1 2 446 (M+H>f (HPLC ES-MS) A3 krok 2, A8 krok 4. Bl. Cla
10 -O-O^C. 0^33 50* BtGAc /50* pet β&βί 445 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
11 —f~\ V-NH /=< Me My 0,20 2* BON/ 98% EtOAc «61 (M+H>+ (HPLC ES-MS) A2 C4
12 -O 3nh2 '“a /88¾ °“V op 1* aaw CMM& ysn» EtOAc 447 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 C4
15 op 100* EtOAc 461 (M+H> (FAB) A2 C2a
14 y- nkí -CH) 114. 117 op 1* EON/ 99* EtOAc 447 (M+HH (FAB) A2 C4
-51 CZ 299125 B6
15 -/Λ-ο- Ό -NH Me -OMe 232- 235 0p4 100% EtOAc 490 (M+H)+ (FAB) A8 C2d
16 Q 210. 0.29 5% 475 AS
Me -NH 213 MeOH (M+H)+ Bl Cle
zsssC Μβ /45% (HPLC
—^Λ-ο- VL >N EtOAc ES-MS)
X fí 750%
pet
ether
17 O 187* 0,17 50% 495 A6
α -NH 188 EtOAc (M+H)+ Bt Cla
Me /50% (HPLC
_ff X-Q. -Ol pct ES-MS)
Χ-—/ X fí ether
18 F'\ 0,48 100% 475 A2 krok
—7 rM« z-nh. EtOAc (M+H)+ 4.
\SSS< /“SSS\ (HPLC Bl Cla
w1 ES-MS)
19 194. 0,31 5% 475 A2
-NH 196 MeOH (M+H)+ Bl Cla
-ZVn. /5BBS\ Et /45% (HPLC
-4 ,N EtOAc ES-MS)
\sstf X fí /50%
pet
ether
20 214. 0,25 5% 495 A2 Cla
P -NH 216 MeOH (M+H>+
JfiSSSSS\ Me /45% (HPLC
V-o- 4 JN EtOAc ES-MS)
Xss/ X fí /50%
pet
ether
21 a—w f=\ 0 Λ 208. 0-30 50% 481 A19C2a
x a~ -S*° 210 EtOAc (M+Hfy
\=z \-!ί Me /50% (HPLC
hexan ES-MS)
22 <K 188- opo 70% 447 A15.
-NHj 190 EtOAc (M+Hh krok 4,
A.........A. «β/ /50% (HPLC Cla
U-0· O hexan ES-MS)
23 /Ά ~ _/=\ zO 0.50 70% 472 A3
—auZf *» t >4 Vzr Y EtOAc (M+H)+ Bl Cla
,NH /30% (FAB)
r hexan
0
24 α Me 203* ομ3 100% 479 A2 Bi
X- -N 205 EtOAc (M*H)* Cla
O-0· /==\ Ό Me <HPLC ES-MS)
-52CZ 299125 B6
25 ~c >~f0 ’ 0#09 75% EtOAc /25% hexan 458 (M+HF (HPLC ES-MS) A12 C2d
26 Meq τχχ 169- 171 <^67 50% EtOAc /50% pet ether 474 (M+HF (HPLC ES-MS) A13 «epi, A13 krok 4, A16, Bl Cla
27 -0-3. < χ~ΝΗ =( Μβ y 218- 219 C^40 50% EtOAc /50% pet csocr 477 (M+HF (HPLC ES-MS) A2krok 3b, A2krek 4, Bl, Cla
28 -Q-Ο- < w Ny-NMe 0 212- 214 OpO 40% EtOAc /60% hexan A9 Bl Cla
29 Vnh ( Me Cp3 50% EtOAc /50% pet ether 474 (M+HF (HPLC ES-MS) A2krok 3b, A2krok 4, Bl. Cla
30 __Z~V0_ X /~nh s( PH N 210. 211 A2 Bl Cla
31 —Q......... -NH '““X Q 210- 204 0,43 10% MeOH / CH2CI 2 A14 Bl Cle D4
32 -0-0- < 0 /-NH =/ Me 3 247. 249 0,57 10% MeOH / CH2Q 2 A14 Bl Cla D4
33 —#—0— \SSSSZ \m -N -NH N~M< Me 217. 219 0j07 10% MeOH / CH2CI 2 AI4 Bl Cla D4
-53CL 299125 B6
34 ty 0,11 70% EtOAc /30% hexan All Bl Clf Dle
35 FV Q O Mí )bsO -0-0 0,38 79% EtOAc /30% tm»·»» All Bl Clf Dle
36 r p mu i 0,77 70% EtOAc /30% hexan All Bl Clf Dle
37 ii* \sss/ V— mw -Q-^Q 0,58 70% EtOAc /39% hexan All Bl Clf Dle
38 N-&. μλ4)-νη -CMO* QjSS 70% EtOAc /39% hexan All Bl Clf Dle
39 /vy, \aaáK»f XSSSf ySSřQ -o°-o 70% EtOAc /30% hexan All Bl Clf Dle
40 Oo-o* \=/ \__/ \eatZ \ss0 “0^0^ <^21 70% EtOAc /30% boom All Bl Clf Dle
Tabulka 4.
3-(trifluormethyl)-4-chlorfenylinočoviny
-54CZ 299125 B6
PMdad R Teplota tfai pq HPLC (mm.) TLC Rf TLC Systém MS ffoalxftcel Způtob ayattzy
41 fc y-NH *** 163* 165 φ» 50% EtOAc/ 50%pet ether 464 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
42 Vnh -0^0* ** 215 <^06 50% EtOAc/ 50% pct ether 465 (M+H}+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
43 5~ΝΜ2 -Ο-°-0· 0)10 50% EtOAc/ 50%pet ether 451 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
44 0,25 30% EtOAc/ 70%pet ether 451 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
4$ -() 7 N H opi 30% EtOAc/ 70%pet ed» 465 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
44 176* 179 ¢)23 40% EtOAc/ 60% hexan 476 (M+HK (PAB) Λ3 Cla
47 0)29 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50%pet ether 478 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A5 Cle
48 °/nh od * 206- 209 A15 Cla
49 0 ct y-NH /x /==< 147- 151 0)22 50% EtOAc/ 50%pet ether 499 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A6 Cla
SO —/~NH 0—ζ N 0)54 100% EtOAc 479 (M*Hh (HPLC ES-MS) A2 Cla
-55CZ 299125 B6
51 ά_νη 187- 189 0,33 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50%pet etber 479 <M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
52 0 α /-ΝΗ —**· 219 0,18 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pct ether 499 <M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
53 -O-°-Q-fe 246- 248 0,30 50% EtOAc/ 50% hexan 485 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A19, Cla
54 -0-0¾ Μβ 196- 200 0)30 70% EtOAc/ 30% hexan) 502 (M+H>+· (HPLC ES-MS) AIS Cla
55 0 -τν-ο-Λ ** 228- 230 ορο 30% EtOAc/ 70% CH2C12 466 (M+HH- (HPLC ES-MS)
5« -ČWHh Μβ 238- 245
57 -Ο-“1-»· 221- 222 0,75 80% EtOAc/ 20% hexan 492 (M+H)+ (FAB) Cld Ola
58 y—NH 247 <^35 100% EtOAc Cld Dia D2
59 Ο Μβ ZA 198- 200 0,09 100% EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
60 ΜβΟ( -οο-ί 158- 160 ¥* 50% EtOAc/ 50%pet ether
61 οκ ,^-ΝΗ 195- 197 0p9 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
-56CZ 299125 B6
62 0, 170- 172 <^S2 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
63 168- 171 0p9 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
64 176 177 0p5 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
65 O y-NH 130- 133 487 (M+H)*· (HPLC ES-MS) A2 Bl Cla
66 Vnh 155 A2 Cla
67 Q Vnh 225- 229 <p3 100% EtOAc Cle D3 Dlb
68 -O_o-Qv5 V. NMe 234- 236 φΐ9 40% EtOAc/ 60% hemt A9 Cla
69 -Q8H>s. 0j48 50% EtOAc/ 50%pet ether 481 (M+H)+ (HPLC ES-MS)
70 0 ’^-ΗΗ 0|46 5% MeOH/ 95% CH2O2 564 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A10 Cla
-57CZ 299125 B6
71 0 ''n—i N Q 199- 201 0^0 10% MeOH/ CH2C1 2 A14 Cla D4
72 Vnh -θ-0-O “* vaaz N 235- 237 0^55 10% MeOH/ CH2C1 2 A14 Cle D4
73 V- NH 0—0 O. 200- 201 cpi 50% MeOH/ CH2C1 2 A14 Cle D4
74 O W-UU rIWI —( Vo-< ) OSKPr-J), \fiSS8» Ιμμμ^ι 145- 148
75 fy<i \=/ \sbQ “O^°”W 0^12 70% EtOAc/ 30% hexan 527 <M+H> (HPLC ES-MS) All Clí Dle
76 o -o-J” 0jl8 70% EtOAc/ 30% hexan All Clf Dle
77 F-f V-NH \=/ \=0 -0-0 0j74 70% EtOAc/ 30% hexan All Clf Dle
78 vu Me >=0 0-0 Oj58 70% EtOAc/ 30% hexan AU. Clf Dle
-58CZ 299125 B6
79 ~O_c^Q 'D* ¥7 70% EtOAc/ 30% 569 (MW (HPLC ES-MS} AU Clf Dle
80 K nu 0^18 70% EtOAc/ 30%^ 508 (M*Hh (HPLC ES-MS) Alt Clf Dle
81 -Οχ Ό—w 0^58 70% &ΩΛλ/ 30% 557 (MW (HPLC ES-MS) AU Clf Dle
82 P~\ /ΓΛ -OO ¥7 70% EtOAc/ 30% [ 611 (MW (HPLC ES-MS) AU Clf Dle
83 -o-cČ 0^19 70% EtOAc/ 30% AU Clf Dle
84 ά_νη -OO % 179- 183 A2 A17 CU D5
Tabulka 5. 3-Ctrifluorniethyl)-4-bronifenylmočovíny
-59CZ 299125 B6
PHktad R Teplou tini Γ9 HPLC (mm.) TLC Rf TLC Systém MS (ionizace] Způsob syntézy
85 a P—NH z> a Me //* 186- 187 0,13 50% EtOAc/ 50% pct ether 509 (M+H)+ (HPLC ESMS) A2 Bl Cis
86 Ol α __/~n.h 1». 152 Opi 50% EtOAc/ 50%pet ether 545 (M+H)+ (HPLC ESMS) A6 Bl Cis
87 x JHl -OO 217- 219 0,16 50% EtOAc/ 50%pet βοΟΒΓ 545 (M+H)+ (HPLC ESMS) A2 Bl Cl»
88 Qa p-nh 183- 184 Opi 50% EtOAc/ 50%pet 525 (M+H)* (HPLC ESMS) A2 Bl Cis
89 -ΖΛ V NH /=/ Me 0 v/ opi 50% EtOAc/ 50% pct ether 511 (M*H)+ (HPLC ESMS) A2 Bl Cl*
90 —σ V-Me V-NH ope 50% EtOAc/ 50%pet ether 525 (M+H)+ (HPLC ESMS) A2 Bl Cla
91 0 Me -cw?“ 214- 216 0^8 50% EtOAc/ 50%pet ether 522 (M+H)+ (HPLC ESMS) A2 Bl Cla
92 0. Y-NH -OsoN 0/(7 50% EtOAc/ 50%pet ether 527 (M+H)+ (HPLC ESMS) A2 krok 3b. A2 krok 4. Bl, CIS
93 XJ*- 0/(6 50% EtOAc/ 50% p« ether 527 (M+H)+ (HPLC ESMS) A2krok 3b. A2 krok 4. Bl. Cil
-60CZ 299125 B6
Tabulka 6.
5-(trifluormethyl)-4-chlor-2-methoxyfenylmočoviny
PNUM R Teplota Hol Γ9 HPLC (min.) TLC Rf TLC Systém MS Uabacel Zpóaofc ayatízy
95 /-NH -0-0 · 140- 144 φ» 5* MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pot 495 (M+Hh (HPLC ES-MS) A2 A7 Bl Cla
96 0. a /—NH -Ó-K?1” 244- 245 ψ9 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pot ether 529 (M+Hh (HPLC ES-MS) A6 A7 Bl Cls
97 a /-NH /-</==< *** 220- 221 0,25 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pot 529 (M+Hh (HPLC ES-MS) A2 A7 Bl Cla
98 —%-NM /“«χ M· °~v/ op 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50%pet ether 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 Bl CH
99 S-NH -0-0B 180- 181 op 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50%pet edter 509 (M+H)* (HPLC ES-MS) A2 A7 Bl Cla
100 0 V-NH -0—0 162- 165 A2 A7 Bl Cla
-61 CZ 299125 B6
Tabulka 7.
Další močoviny
PHktad R Teplota tini R HPLC TLC Rf TLC Systém MS [ionizace] Způsob syntézy
101 OM»” 162- 165 Al A2 C3
102 OjlO 50% EtOAc/ 50% hex*B 442 (M+HH (HPLC ES-MS) A2 A4 C2d
193 X HN NH 0 0 v 0 0 o=( y=o NH-Μβ Me—NH 125- 130 0jj24 40% EtOAc/ 60% hexan 512 (M+H)+ (FAB) A2 C2b
Syntéza sloučeniny podle výše uvedených příkladů může být zopakována s podobnou úspěšností, pokud se nahradí genericky nebo specificky popsané reaktanty a/nebo podmínky reakce tohoto vynálezu uvedené ve výše popsaných příkladech.

Claims (18)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z
2-methoxy—4-chlor-5-(trifluormetliyl)fenylmočovin:
Ař-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-Ař’-(4-(2-(íYmethylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močoviny, a
-66CZ 299125 B6
7V-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(2-chlor-4-(2-(AA-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močoviny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli na přípravu léčiva na léčení nádorů.
2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenylmočovin·.
/V-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-Af (4-(2-( jV-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močoviny, a
A-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-Ař’-(2-chlor-4-(2-(At-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močoviny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli na přípravu léčiva na léčení
i) karcinomu plic, pankreasu, štítné žlázy, močového měchýře, tlustého střeva, ii) myeloidní leukémie nebo
2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenylmočovin:
2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je její farmaceuticky přijatelná sůl vybraná ze skupiny sestávající z
a) bazických solí organických a anorganických kyselin vybraných ze skupiny sestávající z chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, methansulfonové, trifluorsulfonové, benzensulfonové,/?—toluensulfonové (tosylátová sůl), 1-nafitalensulfonové, 2-naftalensulfonové, octové, trifluoroctové, jablečné, vinné, citrónové, mléčné, oxalové, sukcinové, fumarové, maleinové,
35 benzoové, salicylové, fenyloctové a mandlové kyseliny; a
b) kyselých solí organických a anorganických bází obsahujících kationty vybrané ze skupiny sestávající z alkalických kationtů, kationtů alkalických zemin, amonného kationtu, amonných kationtů substituovaných alifatickou částí a amonných kationtů substituovaných aromatickou
40 částí.
2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenylmočovin:
20 M-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-Ar’-(4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina, a
TV-(2-methoxy-A-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-ÍV’-(2-chlor-M-(2-(7V-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močovina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.
45 4. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z
V~(4—chlor-3—(trifluormethyl)fenyl)—/V’-(4-(2—(W-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)lényl)močoviny,
50 N—(4—chlor—3—(trifluormethyl)fenyl)-Ν’—(4—(2—karbamoyl—4—pyridyloxy)fenyl)močoviny,
V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(2-chlor-4-(2-(?/-methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)fenyljmočoviny,
-63CZ 299125 B6
TV-(4-brom-3-(trif1uormethyl)fenyl)-Á’(4-(2“(M-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fényl)močoviny,
V-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(2-(ALmethylkarbamoyl)-45 pyridyloxy)fenyl)močoviny, a
A-(2-methoxy-4-chIor-5-(trifluormethyl)fenyl)-;V’-(2-chlor-4-(2-(7V-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močoviny i o nebo jej i farmaceuticky přijatelná sůl.
4-brom-3-(trifluormethyl)fenylmočovin:
AL-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(3—(2—(A,-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
Ař-(4-brom-3-(trifluormetliyl)fenyl)-Ař’-(4-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)40 močoviny,
N-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-AC-(3-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridylthio)fenyl)močoviny,
45 A,-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(2-chlor-4-(2-(A-methyIkarbamoyl)(4-pyridyloxy)) fenyl)močoviny a
Ar-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-Ar’-(3-chlor-4-(2-(Ař-methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy)) fenyl)močoviny;
4-brom-3-(trifluormethyl)fenylmočovin:
A-(4—brom—3—(trifluormethyl)fenyl)—;V’-(3—(2—(/Vmethylkarbamoyl)—4—pyridyloxy)fenyl)močoviny,
V—( 4-brom-3—(trifluormethyl)fenyl)-íV’-(4-(2-(/V-methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
N—(4—brom—3—(trifluormethyl)fenyl)—Ν’-(3—(2—(íV-methylkarbamoyl)—4—pyridylthio)fenyl)45 močoviny, /V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-Ar’-(2-chlor-4—(2-(/V-methylkarbamoyl)(4—pyridyloxy))fenyl (močoviny a
50 Y—(4—brom—3-(trifluormethyl)fenyl)—Ν’—(3—chlor—4-{2—(/V-methylkarbamoyl)(4—pyridyloxy))fenyljmočoviny;
-65CZ 299125 B
6
4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylmočovin:
/V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-íV’-(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
25 V-(4—chlor-3—(trifIuormethyl)fenyl)-jV’-(3—(2—(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
V-(4-chlor-3-(trifluonnethyl)fenyl)-/V’-(4-(2”karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
30 /V-(4—chlor-3—(trifluormethyljfenylj-A'”-(4-(2-(/V-mcthylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)fenyI)močoviny a
N-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-7V'-(2—chlor-4-(2-(jV-methylkarbamoyl)—4-pyridyloxy)fenyljmočoviny;
4-brom-3-(trifluormethyl)fenylmočovin:
M-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-íV’-(3-(2-(Vmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fényl)močoviny,
Ac(4-brom-3-(trifiuormethyl)fenyl)-/V’-(4-(2-(Ař-methylkarbamoylpl-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
AL(4-brom-3-(trifluormethyl)fcnyl)-Á’(3-(2-(jV-mcthylkarbamoyl)-4-pyridylthio)fenyl)55 močoviny,
-64CZ 299125 B6 /V-(4-brom-3-(trifluomiethyl)fenyl)-/V’(2-chlor—4-(2-( A/methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny a
4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylmočovin:
jV-(4—chlor-3—(trifluormethyl)fenyl)-A'”—(3—(2-karbamoyl-4—pyridyloxy)fenyl)močoviny,
35 7V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-N (3-(2-(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)moČoviny,
ΛΜ4—chlor-3—(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(4—(2-karbamoyl-4—pyridyloxy)fenyl)močoviny,
40 Á-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-JV’-(4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny a
N—(4—chlor—3—(trifluormethyl)fenyl)-jV —(2—chlor-4—(2—(TV-methylkarbamoyl)—4—pyridyloxy)fenyl)močoviny;
4-brom-3-(trifluormethyl)fenylmočovin:
7V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-7V ’-(3-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
A-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(4-(2-(jV-methylkarbaiTioyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
7V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(3-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridylthio)fenyl)10 močovina, /V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-jV’-(2-chlor-4-(2-(/V-methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyljmočovina a
4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylmočovin:
/V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-jV’-(3-(2-karbamoylM-pyridyloxy)fenyl)močovina, /V-(4-chlor-3-(trifluormethyljfenylj-A-(3-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
AL(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxyjfenyl)močovina,
V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(2-/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina a /V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-jV’-(2-chlor-4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyljmočovina;
-62CZ 299125 B6
5 /V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(3-clilor-4-(2-(Ar-methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močoviny;
5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je její farmaceuticky přijatelná sůl vybraná ze skupiny sestávající z
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 4 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.
7. Použití sloučeniny podle nároku 1 vybrané ze skupiny sestávající z
8. Použití sloučeniny podle nároku 1 vybrané ze skupiny sestávající z
9. Použití sloučeniny podle nároku 1 vybrané ze skupiny sestávající z 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylmočovin:
Ař-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-jV’-(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
Ac(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-jV’-(3-(2-(A'-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
Y-(4-chlor-3-(trifliiormethyl)fenyl)-A''’-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
JV-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-.A’-(4-(2-( A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny a
Aí-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-A’-(2-chlor—4-(2-(Ar-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny;
10. Použití sloučeniny podle nároku 4 vybrané ze skupiny sestávající z
A/-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-Ař’-(4-(2-(A,-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, /V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V'-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, /V-(4-chlor-3-{trifluormethyl)fenyl}-7V’-(2-chlor—4-(2-(íV-methylkarbamoyl)-4-pvridyloxy)fenyljmočoviny,
Ař-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(4-(2-(ALmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxyjfěnyl)močoviny,
7V-(2-mcthoxy—4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-V-(4-(2-(yV-methylkarbamoyl)-4-pyridyl20 oxy)fenyl)močoviny, a
Y-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(2-chlor-4-(2-(Aí-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močoviny
25 nebo její farmaceuticky přijatelné soli na přípravu léčiva na léčení rakovinového růstu buněk zprostředkovaného raf kinázou.
10 A-(2-methoxy—4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močoviny, a
V-(2-methoxy^-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-jV’-(2-chlor-4-(2-(/V-rnethylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močoviny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli na přípravu léčiva na léčení rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafkinázou.
11. Použití sloučeniny podle nároku 4 vybrané ze skupiny sestávající z
30 7V-(4-chlor-3-(trifluonnethyl)fenyl)-/V’-(4-(2-(ALmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, /V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-íV’-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
35 /V—(4-chlor-3—(trifluormethyl)fenyl)-íV’-(2-chlor-4-(2—(íY-methylkarbamoylj^-pyridyloxy)fenyljmočoviny,
N—(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-( 4-(2-(2V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
7V-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-jV’-(4-(2-(ŤV-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močoviny, a jV-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(2-chlor-4-(2-(jV-methylkarbamoyl)(445 pyridyloxy))fenyl)močoviny nebo její farmaceuticky přijatelné soli na přípravu léčiva na léčení
i) karcinomu plic, pankreasu, štítné žlázy, močového měchýře, tlustého střeva, ii) myeloidní leukémie nebo iii) vilózního adenomu tlustého střeva.
-67CZ 299125 B6
12. Použití sloučeniny podle nároku 4 vybrané ze skupiny sestávající z
2V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-AA’-(4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)5 močoviny, /V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl}-2V’-(4-(2-karbamoyl—4-pyridyloxy)fenyl)močoviny, jV-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-'V’(2-chlor-4-(2-(A-methylkarbamoyl)^t-pyridyloxy)ío fenyl)močoviny,
ÝV-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(4-(2-(2V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny,
13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je A'-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(4-(2-karbamoyM-pyridyloxy)fenyl)močovina.
14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je yV-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-JV’-(4-(2-(2Vmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina.
15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 7V-(4-chlor-3-(tri30 fluormethyljfenyl)-Ν’-(4-(2-karbamoyl^4-pyridyloxy)fenyl)močovinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.
15 jV-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-iV ’-(4-(2-(JV-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močoviny, a /V-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(2-chlor-4-(2-(A'-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močoviny nebo její farmaceuticky přijatelné soli na přípravu léčiva na léčení nádorů.
15 iii) vilózního adenomu tlustého střeva.
15 a) bazických solí organických a anorganických kyselin vybraných ze skupiny sestávající z chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, methansulfonové, trifluorsulfonové, benzensulfonové, /7-toluen-sulfonové (tosylátová sůl), 1-naftalensulfonové, 2-nafitalensulfonové, octové, trifluoroctové, jablečné, vinné, citrónové, mléčné, oxalové, sukcinové, fumarové, maleinové, benzoové, salicylové, fenyloctové a mandlové kyseliny; a
b) kyselých solí organických a anorganických bází obsahujících kationty vybrané ze skupiny sestávající z alkalických kationtů, kationtů alkalických zemin, amonného kationtu, amonných kationtů substituovaných alifatickou částí a amonných kationtů substituovaných aromatickou částí.
15 /V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(3-chlor-4-(2-(A''-methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyljmočovina;
16. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje N-(4-chlor-3(trifluormethyl)fenylj-jV’-(4-(2-(JV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovinu nebo její
35 farmaceuticky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.
17. Použití N-(4-chlor-3-(trifluormethyl)feny 1)-N ’-(4—(2-karbamoy 1-4-pyridyloxy)fényI )močoviny nebo její farmaceuticky přijatelné soli na přípravu léčiva na léčení rakovinového růstu buněk zprostředkovaných raf kinázou.
18. Použití /V-(4—chlor-3—(trifluormethyl)fenyl)—yV’—(4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny nebo její farmaceuticky přijatelné soli na přípravu léčiva na léčení rakovinového růstu buněk zprostředkovaného raf kinázou.
CZ20012489A 1999-01-13 2000-01-12 Difenylové mocoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou jako inhibitory rafkinázy, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem CZ299125B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587799P 1999-01-13 1999-01-13
US25726699A 1999-02-25 1999-02-25
US42522899A 1999-10-22 1999-10-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012489A3 CZ20012489A3 (cs) 2002-01-16
CZ299125B6 true CZ299125B6 (cs) 2008-04-30

Family

ID=27381740

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012489A CZ299125B6 (cs) 1999-01-13 2000-01-12 Difenylové mocoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou jako inhibitory rafkinázy, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
CZ20060706A CZ302846B6 (cs) 1999-01-13 2000-01-12 Difenylová mocovina substituovaná omega-karboxyarylovou skupinou, její použití a farmaceutická kompozice jí obsahující

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060706A CZ302846B6 (cs) 1999-01-13 2000-01-12 Difenylová mocovina substituovaná omega-karboxyarylovou skupinou, její použití a farmaceutická kompozice jí obsahující

Country Status (40)

Country Link
JP (2) JP3845792B2 (cs)
KR (3) KR101091101B1 (cs)
CN (2) CN100522934C (cs)
AR (1) AR035310A1 (cs)
AT (2) ATE321027T1 (cs)
AU (1) AU2501600A (cs)
BG (1) BG65945B1 (cs)
BR (2) BRPI0017535B8 (cs)
CA (1) CA2359510C (cs)
CU (1) CU23213A3 (cs)
CY (2) CY2200149T2 (cs)
CZ (2) CZ299125B6 (cs)
DE (4) DE05028442T1 (cs)
DK (1) DK1140840T3 (cs)
DZ (1) DZ3004A1 (cs)
EE (1) EE04913B1 (cs)
EG (1) EG24407A (cs)
ES (2) ES2272203T3 (cs)
GT (2) GT200000002A (cs)
HK (2) HK1045504B (cs)
HR (1) HRP20010580B1 (cs)
HU (2) HU230863B1 (cs)
IL (2) IL144030A0 (cs)
JO (1) JO2373B1 (cs)
LU (1) LU91280I2 (cs)
MA (1) MA26038A1 (cs)
ME (1) MEP36908A (cs)
MY (1) MY138897A (cs)
NL (1) NL300242I2 (cs)
NO (3) NO321059B1 (cs)
NZ (1) NZ556598A (cs)
PA (1) PA8489701A1 (cs)
PL (1) PL215029B1 (cs)
PT (2) PT1690853E (cs)
RS (1) RS51497B (cs)
SK (2) SK287419B6 (cs)
SV (1) SV2001000004A (cs)
TN (1) TNSN00010A1 (cs)
TR (1) TR200102020T2 (cs)
TW (1) TWI269791B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
AR037647A1 (es) * 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
BRPI0507198A (pt) * 2004-01-30 2007-06-26 Merck Patent Gmbh derivados de bisariluréia
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
DK1797037T3 (en) * 2004-09-29 2015-03-30 Bayer Healthcare Llc PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide
DE102005015253A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
CA2634084C (en) 2005-12-21 2015-04-07 Roger Smith Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
JP2010522163A (ja) * 2007-03-20 2010-07-01 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部位を含むＲａｆキナーゼインヒビター
KR101553211B1 (ko) * 2007-09-10 2015-09-15 씨아이피엘에이 엘티디. Ｒａｆ 키나아제 저해제의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN101298427B (zh) * 2008-06-26 2012-03-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 二芳基脲类化合物及其应用
TW201012467A (en) 2008-09-16 2010-04-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor agent containing 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid
CN103254126A (zh) * 2008-09-19 2013-08-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
CN101362717B (zh) * 2008-09-28 2013-02-06 四川大学 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
WO2010083649A1 (zh) * 2009-01-22 2010-07-29 沈阳药科大学 双芳基脲类衍生物及用途
US9181238B2 (en) * 2010-02-05 2015-11-10 Novartis Ag N-(pyridin-2-yl)sulfonamides and compositions thereof as protein kinase inhibitors
CN102219733A (zh) * 2010-04-14 2011-10-19 上海医药工业研究院 索拉非尼的制备方法
CN102617458A (zh) * 2010-05-18 2012-08-01 张南 抗癌用化合物的制备方法
CN101830847B (zh) * 2010-05-18 2012-10-10 张南 抗癌用化合物及制备方法
NZ608584A (en) 2010-10-01 2015-07-31 Bayer Ip Gmbh Substituted n-(2-arylamino)aryl sulfonamide-containing combinations
CA2824028A1 (en) * 2011-01-06 2012-07-12 Beta Pharma Canada Inc. Novel ureas for the treatment and prevention of cancer
CN102875460A (zh) * 2012-05-17 2013-01-16 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备索拉非尼的方法
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
CN103408488A (zh) * 2013-08-13 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种索拉非尼的优化合成方法
CN103435553A (zh) * 2013-09-16 2013-12-11 中国药科大学 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104672129B (zh) * 2013-11-26 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 一种脲类化合物的制备方法
CN104974132B (zh) 2014-04-08 2017-05-17 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CN104177292A (zh) * 2014-08-08 2014-12-03 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法
WO2016049774A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
CN105348186B (zh) * 2015-10-15 2018-05-22 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN105753841B (zh) * 2016-01-18 2018-01-05 西安交通大学 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105924390B (zh) * 2016-05-19 2018-07-10 广州南新制药有限公司 一种美他非尼的合成方法
CN106699652B (zh) * 2016-11-07 2020-11-13 天津大学 一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法
CN108264510A (zh) 2017-01-02 2018-07-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN107417604A (zh) * 2017-07-25 2017-12-01 新发药业有限公司 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用
KR20210151818A (ko) * 2019-04-12 2021-12-14 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 치료 용도를 위한 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
CN113831491B (zh) * 2021-09-30 2023-03-24 南昌大学 一种嘧啶唑共价有机框架的制备方法及吸附应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US5447987A (en) * 1993-12-24 1995-09-05 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Organopolysiloxane compositions
WO1995033458A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
WO1998052558A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
WO1998052559A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
CZ301102B6 (cs) * 1997-12-22 2009-11-04 Bayer Corporation Substituované arylmocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US5447987A (en) * 1993-12-24 1995-09-05 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Organopolysiloxane compositions
WO1995033458A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
WO1998052558A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
WO1998052559A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HU225780B1 (en) 2007-08-28
KR20070020158A (ko) 2007-02-16
ES2272203T1 (es) 2007-05-01
KR101091101B1 (ko) 2011-12-09
DE60026822T2 (de) 2006-08-24
PL215029B1 (pl) 2013-10-31
HK1087689A1 (en) 2006-10-20
PL360085A1 (en) 2004-09-06
NO20055863L (no) 2001-09-12
HU0600871D0 (en) 2007-01-29
TNSN00010A1 (fr) 2002-05-30
LU91280I9 (cs) 2019-01-02
TR200102020T2 (tr) 2003-01-21
NO2007002I2 (no) 2009-10-05
HRP20010580B1 (en) 2010-07-31
NO20013463L (no) 2001-09-12
ATE460398T1 (de) 2010-03-15
DE122006000059I1 (de) 2007-02-15
EE04913B1 (et) 2007-10-15
KR20010103738A (ko) 2001-11-23
HUP0300866A3 (en) 2006-04-28
CZ302846B6 (cs) 2011-12-14
NO2007002I1 (no) 2007-01-05
MY138897A (en) 2009-08-28
GT200000002A (es) 2002-01-09
BRPI0007487B1 (pt) 2015-07-07
ES2272203T3 (es) 2010-07-13
SK9882001A3 (en) 2002-04-04
JP4472669B2 (ja) 2010-06-02
CN1721397A (zh) 2006-01-18
KR20110063595A (ko) 2011-06-10
BRPI0017535B8 (pt) 2021-09-14
MEP36908A (en) 2011-02-10
JP2003526613A (ja) 2003-09-09
ES2255971T3 (es) 2006-07-16
IL144030A0 (en) 2002-04-21
DE60026822D1 (en) 2006-05-11
CY2200149T2 (el) 2010-07-28
PT1690853E (pt) 2010-04-23
SV2001000004A (es) 2001-01-10
CA2359510A1 (en) 2000-07-20
BR0007487A (pt) 2003-09-23
CY1110177T1 (el) 2015-01-14
NO321059B1 (no) 2006-03-06
BG65945B1 (bg) 2010-06-30
CN100522934C (zh) 2009-08-05
IL144030A (en) 2010-06-30
AR035310A1 (es) 2004-05-12
NZ556598A (en) 2008-11-28
HUP0300866A2 (hu) 2003-07-28
DE05028442T1 (de) 2007-02-22
BRPI0017535B1 (pt) 2018-02-14
BRPI0007487B8 (pt) 2021-05-25
CN1219764C (zh) 2005-09-21
BG109688A (bg) 2007-05-31
ATE321027T1 (de) 2006-04-15
JO2373B1 (en) 2006-12-12
LU91280I2 (fr) 2006-12-13
DE60044004D1 (de) 2010-04-22
MA26038A1 (fr) 2004-04-01
KR100719166B1 (ko) 2007-05-17
CU23213A3 (es) 2007-06-20
DZ3004A1 (fr) 2004-03-27
HU230863B1 (hu) 2018-10-29
SK285532B6 (sk) 2007-03-01
CA2359510C (en) 2007-02-13
SK287419B6 (sk) 2010-09-07
RS51497B (sr) 2011-04-30
YU49101A (sh) 2004-05-12
AU2501600A (en) 2000-08-01
EG24407A (en) 2009-05-20
HK1045504B (zh) 2006-04-07
CN1341098A (zh) 2002-03-20
GT200000002AA (es) 2007-06-15
PT1140840E (pt) 2006-05-31
CZ20012489A3 (cs) 2002-01-16
HK1045504A1 (en) 2002-11-29
NL300242I2 (nl) 2007-04-02
DK1140840T3 (da) 2006-07-31
PA8489701A1 (es) 2002-11-18
EE200100368A (et) 2003-04-15
HRP20010580A2 (en) 2002-08-31
NO337326B1 (no) 2016-03-07
NL300242I1 (nl) 2006-12-01
NO20013463D0 (no) 2001-07-12
JP3845792B2 (ja) 2006-11-15
TWI269791B (en) 2007-01-01
JP2006328075A (ja) 2006-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299125B6 (cs) Difenylové mocoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou jako inhibitory rafkinázy, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
EP1140840B1 (en) -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8841330B2 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7235576B1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20030207872A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20120040986A1 (en) Omega carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1690853B1 (en) Use of omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
PL203687B1 (pl) Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie
BG65158B1 (bg) Омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210721