SK284071B6 - Spôsob prípravy dihalogénazolopyrimidínov - Google Patents
Spôsob prípravy dihalogénazolopyrimidínov Download PDFInfo
- Publication number
- SK284071B6 SK284071B6 SK1377-96A SK137796A SK284071B6 SK 284071 B6 SK284071 B6 SK 284071B6 SK 137796 A SK137796 A SK 137796A SK 284071 B6 SK284071 B6 SK 284071B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- haloalkoxy
- haloalkyl
- alkoxy
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- -1 malonic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- OFBLHCZYUXCKJZ-UHFFFAOYSA-N N1C(O)=NC(O)=C2N=CC=C21 Chemical compound N1C(O)=NC(O)=C2N=CC=C21 OFBLHCZYUXCKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 9
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004476 heterocycloamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CYTSAIIWPRPCIU-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=C(F)C=CC=C1Cl CYTSAIIWPRPCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 5
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZGUZCNWURZVWBJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-6-fluorophenyl)-7-hydroxy-1h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-one Chemical compound OC1=NC2=NC=NN2C(O)=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl ZGUZCNWURZVWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUTNJVRNHDFKJR-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-6-(2-chloro-6-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)N2N=CN=C2N=C1Cl TUTNJVRNHDFKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHCMLGWKJKQHTQ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=NNN=C21 ZHCMLGWKJKQHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVGVKLAEBAIPLN-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-hydroxy-8H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-one Chemical compound OC1=NC=C2C3=NC=NC3=CC(O)=C2N1C1=C(F)C=CC=C1Cl JVGVKLAEBAIPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGVQTOQSNJTJI-UHFFFAOYSA-N 8-azaxanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NN=N2 KVGVQTOQSNJTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBMZETXPKBDNAD-UHFFFAOYSA-N C1(=CC(=CC(=C1)C)C)C.C(C)N(CC)CC Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1)C)C)C.C(C)N(CC)CC RBMZETXPKBDNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTKVWOTYTNWGRK-UHFFFAOYSA-N P.Br.Br.Br Chemical compound P.Br.Br.Br NTKVWOTYTNWGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGWFDTKFTGTOAF-UHFFFAOYSA-N P.Cl.Cl.Cl Chemical compound P.Cl.Cl.Cl DGWFDTKFTGTOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical class BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Opísaný je účinný a výkonný spôsob prípravy dihalogénazolopyrimidínu so všeobecným štruktúrnym vzorcom (I), pri ktorom reaguje ester kyseliny malónovej s heterocyklickým amínom za vzniku prechodnej soli, ktorá môže byť ľubovoľne okyslená za vzniku dihydroxyazolopyrimidínu, soľ alebo dihydroxyazolopyrimidín sa potom halogenuje.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy dihalogénazolopyrimidínov.
Doterajší stav techniky
Dihalogénazolopyrimidíny sú užitočné ako medziprodukty pri príprave rôznych agrochemických a farmaceutických zlúčenín. Najmä 5,7-dihalogén-6-aryl-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidíny sú kľúčovými medziproduktmi pri príprave fungicídnych triazolopyrimidínových derivátov, ktoré sú opísané v EP-A2-550113.
EP-A2-550113 opisuje spôsob prípravy 5,7-dihalogén-6-aryl-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidínov z esterov kyseliny malónovej a 3-amino-l,2,4-triazolu. Táto metóda však nie je celkom uspokojivá, pretože dané pyrimidínové zlúčeniny sa získavajú s malým výťažkom.
G. Fischer (Advances in Hetrocyclic Chemistry, 1993, 57, 81-138) opisuje vznik triazolopyrimidínov z 1,3-dikarbonylových zlúčenín a 3-amino-l,2,4-triazolu a konštatuje, že refluxovanie v ľadovej kyseline octovej predstavuje „štandardné podmienky“. Y. Makisumi (Chem. Pharm. Bull., 1961, 9, 801 - 808) oznamuje, že za týchto podmienok neprebieha kondenzácia dietylmalonátu s 3-amino-1,2,4-triazolom. Makisumi zverejňuje, že reakcia by sa mohla uskutočniť za prítomnosti etoxidu sodného v etanole, a že produkt dihydroxytriazolopyrimidín by sa mohol premeniť na zodpovedajúci dichlórtriazolopyrimidín s použitím veľkého nadbytku trichloridoxidu fosforečného. Makisumiho metóda však nie je celkom uspokojivá na prípravu dihalogénazolopyrimidínov, pretože je potrebný veľký nadbytok trichloridoxidu fosforečného a celkový výťažok reakcií vychádzajúcich z dietylmalonátu je často nízky.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje účinný a výkonný spôsob prípravy dihalogénazolopyrimidínu, ktorý má štruktúrny vzorec (I)
kde
X1 je chlór alebo bróm;
R je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, CrC6-alkylmi, CrC6-halogénalkylmi, C,-C6-alkoxyskupinami, CľQ-halogénalkoxyskupinami, Cj-C^alkoxykarbonylskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, naftyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, CrC6-alkylmi, CrC6-halogénalkylmi, Q-Ce-alkoxyskupinami, CrC6-halogénalkoxyskupinami, Ci-C4-alkoxykarbonylskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, Cj-C6-alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, Cr -C4-alkylmi, C]-C4-halogénalkylmi, C1-C4-alkoxyskupinami alebo Ci-C4-halogénalkoxyskupinami,
C3-C8-cykloalkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, Cr
-C4-alkylmi, C|-C4-halogénalkyImi, C|-C4-alkoxyskupinami alebo C1-C4-halogénalkoxyskupinami, alebo
C2-C6-alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C]-C4-alkylmi, Cl-C4-halogénalkylmi, Q-Q-alkoxvskupinami alebo C1-C4-halogénalkoxyskupinami;
X je CR1 alebo N;
Y je CR2 alebo N;
Z je CR3 alebo N;
R1, R2 a R3 je každý nezávisle vodík alebo
Ci-C6-alkyl pripadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C4-C4-alkylmi, C|-C4-halogénalkylmi, Ci-C4-alkoxyskupinami, Ci-C4-halogénalkoxyskupinami, aminoskupinami, C]-C4-alkylaminoskupinami alebo di(Ci-C4-alkyl)aminoskupinami;
vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
a) reakciu (1) esteru kyseliny malónovej štruktúrneho vzorca (II)
CO R*
R-<
CORS (II), kde R8 a R9 je každý nezávisle C,-Cs-alkyl a R má uvedený význam, s (2) heterocykloamínom štruktúrneho vzorca (III)
kde X, Y a Z majú uvedený význam, pri teplote aspoň 100 °C a v prítomnosti aspoň jedného molového ekvivalentu zásady, vzhľadom na ester kyseliny malónovej, za vzniku prechodnej soli;
b) prípadné okyslenie prechodnej soli vodným roztokom kyseliny za vzniku dihydroxyazolopyrimidínu štruktúrneho vzorca (IV)
OH
kde R, X, Y a Z majú uvedený význam, a
c) halogenáciu prechodnej soli alebo dihydroxyazolopyrimidínu s aspoň dvoma molovými ekvivalentmi halogenačného činidla, napríklad trichloridoxidu fosforečného, tribromidoxidu fosforečného, chloridu fosforečného alebo bromidu fosforečného, alebo ich vhodnej zmesi, pri teplote aspoň približne 100 °C.
Predložený vynález poskytuje aj účinný a výkonný spôsob prípravy dihydroxyazolopyrimidínu štruktúrneho vzorca (IV)
OH
OH
(V) kde R, X, Y a Z majú uvedený význam. Tento produkt (IV) sa vyrába opísaným spôsobom, pri ktorom sa okyslí prechodná soľ; produkt (IV) sa potom môže izolovať, ak je to potrebné.
Predmetom predloženého vynálezu je preto poskytnutie výkonného nového spôsobu prípravy dihalogénazolopyrimidínov.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie nového spôsobu prípravy dihydroxyazolopyrimidínov.
Ostatné predmety a výhody predloženého vynálezu budú odborníkom v tomto odbore jasné z nasledujúceho opisu a priložených nárokov.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
V jednom uskutočnení predloženého vynálezu reaguje ester kyseliny malónovej vzorca (II) s približne aspoň jedným molovým ekvivalentom heterocykloamínu vzorca (III), prednostne pri teplote v rozpätí od približne 120 °C do 200 °C, viac prednostne od približne 150 °C do 180 “C, a v prítomnosti zásady a/alebo rozpúšťadla za vzniku prechodnej soli. Prechodná soľ sa halogénuje približne aspoň dvoma molovými ekvivalentmi trichloridoxidu fosforečného, tribromidoxidu fosforečného, chloridu fosforečného alebo bromidu fosforečného, alebo ich vhodnej zmesi, prednostne pri teplote v rozpätí približne 120 “C až 150 °C.
Výhodne sa teraz zistilo, že dihalogénazolopyrimidíny sa môžu získať s vysokým výťažkom a s vysokou čistotou účinným a výkonným spôsobom podľa predloženého vynálezu. Naopak dihalogénazolopyrimidíny sa získavajú s pomerne nízkym výťažkom, keď sa pripravujú podľa metód z doterajšieho stavu techniky.
Ďalšou výhodou predloženého vynálezu je to, že vynájdený spôsob sa môže uskutočniť v jednej nádobe, ak sa prechodná soľ neokysľuje. Reakčný sled v jednej nádobe je veľmi žiadaný, pretože sa zaobíde bez izolácie prechodných zlúčenín a významne redukuje rozsah produkcie chemických odpadov.
Prechodná soľ sa pripravuje v prítomnosti pridanej zásady. Zásada je prítomná v množstve približne aspoň jedného molového ekvivalentu vzhľadom na ester kyseliny malónovej. Zásady vhodné na použitie pri spôsobe podľa predloženého vynálezu zahŕňajú terciáme amíny, ako sú napríklad tri(C2-C6-alkyl) amíny, pyridín, substituované pyridíny, chinolín, substituované chinolíny a močoviny; hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný a hydroxid draselný; hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je hydroxid vápenatý a hydroxid horečnatý; Ci-C6-alkoxidy alkalických kovov, ako je etoxid sodný a lerc-butoxid draselný; C|-C6-alkoxidy kovov alkalických zemín, ako je etoxid horečnatý; uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný a uhličitan draselný; a uhličitany kovov alkalických zemín, ako je uhličitan vápenatý. Prednostné zásady zahŕňajú tri(C2-C6-alkyl)amíny, ako je trietylamín a tributylamín, pyridín, 4-(N,N-dimetylamino)pyridm, chinolín a Ν,Ν,Ν'Ν'-tetrametylmočovina, trietylamín a tributylamín je výhodnejší.
Prechodná soľ podľa tohto vynálezu je predstavovaná štruktúrnym vzorcom (V), keď sa pripravuje bez prítomnosti prídavku zásady, a štruktúrnym vzorcom (VI), keď sa pripravuje za prítomnosti prídavku zásady:
kde R, X, Y a Z majú uvedený význam a „zásada“ predstavuje pridanú zásadu.
V ďalšom prednostnom uskutočnení predloženého vynálezu je prítomné rozpúšťadlo. Rozpúšťadlá vhodné na použitie pri spôsobe podľa predloženého vynálezu majú teplotu varu aspoň približne 80 °C a zahŕňajú aromatické uhľovodíky, ako je mezitylén, toluén, xylény a ich zmesi; chlórované aromatické uhľovodíky, ako sú mono- a dihalogénbenzény a ich zmesi; polycyklické aromatické uhľovodíky, ako je naftalén, alkylnaftalény a ich zmesi; alkoholy, ako je butanol; a ich zmesi. Rozpúšťadlo podľa predloženého vynálezu má výhodne teplotu varu v rozmedzí približne 80 °C až 220 °C, výhodnejšie približne 120 °C až 180 °C. Mezitylén je jedným z prednostných rozpúšťadiel podľa predloženého vynálezu.
Reakcia medzi esterom kyseliny malónovej a heterocyklickým amínom sa výhodne uskutočňuje pri tlaku približne 101 kPa alebo vyššom. Ak reakcia zahŕňa rozpúšťadlo s teplotou varu (definovanou pri normálnom atmosférickom tlaku) nižšou ako reakčná teplota, reakčný tlak musí byť zvýšený tak, že sa teplota varu rozpúšťadla zvýši aspoň na reakčnú teplotu.
V niektorých uskutočneniach spôsobu podľa vynálezu sa používa vodný roztok kyseliny na okyslenie prechodnej soli. Vodné roztoky kyselín vhodne na použitie zahŕňajú vodné roztoky minerálnych kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina sírová, a vodné roztoky organických kyselín, ako je kyselina trifluóroctová kyselina, chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina sírová je prednostná.
Halogenačná reakcia môže zahŕňať reakciu prechodnej soli alebo dihydroxyazolopyrimidínu s vhodným halogenačným činidlom za podmienok tvorby žiadaného dihalogénazolopyrimidínu. Môže sa použiť akékoľvek halogenačné činidlo a podmienky známe v odbore. Prednostnými halogenačnými činidlami a podmienkami sú tie, ktoré sú opísané na prednostné uskutočnenia predloženého vynálezu. Výhodne sa môže halogenačná reakcia uskutočňovať pri atmosférickom tlaku alebo pri tlaku vyššom ako atmosférický tlak. Výraz „ich vhodná zmes“, ako sa používa v opise a v nárokoch, vzhľadom na tu opísané halogenačné činidlá je definovaný ako zmes trichlorid-oxidu fosforečného a chloridu fosforečného alebo zmes tribromid-oxidu fosforečného a bromidu fosforečného.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je užitočný najmä na prípravu dihalogenazolopyrimidínov, kde
X1 je chlór;
R je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, Cj-Cralkylmi, C|-C4-haIogénalkylmi, Cr
-C4-alkoxyskupinami, C1-C4-halogénalkoxyskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, alebo naftyl;
X je CR1 alebo N;
Y je CR2;
Z je N; a
R1 a R2 je každý vodík.
Výhodne je predložený vynález užitočný najmä na prípravu 5,7-dihalogén-6-aryl-l ,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidínov vzorca (I), kde
XI je chlór;
R je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CrC4-alkylmi, CpC/halogénalkylmi, Cr -C4-alkoxyskupinami alebo Ci-C4-halogénalkoxyskupinami;
XaZ jeN;a
Y je CH.
Spôsob podľa predloženého vynálezu môže produkovať prekvapujúco vysoké výťažky dihydroxyazolopyrimidínov a dihalogénazolopyrimidínov. Kľúčovým faktorom je teplota reakcie medzi esterom kyseliny malónovej a heterocykloamínom a použitie zásady. Rozpúšťadlo môže tiež zvýšiť výťažok v niektorých uskutočneniach. Odborník v tomto odbore bude schopný bez neobvyklého experimentovania zvoliť výhodnú kombináciu teploty a ľubovoľnej zásady a/alebo rozpúšťadla na akékoľvek uskutočnenie v rámci rozsahu tohto vynálezu so zreteľom na predchádzajúci opis prednostných uskutočnení a príkladov, ktoré nasledujú.
Na uľahčenie ďalšieho pochopenia vynálezu sú uvedené nasledovné ilustrativne príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava soli 5,7-dihydroxy-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidínu a 3-amino-l,2,4-triazolu
Mezitylén
(Porovnávací príklad)
Zmes dietyl-(2-chlór-6-fluórfenyl)malonátu (29 g, 0,1 mol), 3-amino-l,2,4-triazolu (8,4 g, 0,1 mol) a rozpúšťadla mezitylénu (10 ml) sa zohrieva pri 160 °C 7 hodín a filtruje za získania tuhej látky. Tuhá látka sa premýva diizopropyléterom a suší za získania produktu uvedeného v nadpise vo forme tuhej látky (18 g, výťažok 50 %, t. t. 260 - 266 °C). (Podľa vynálezu)
Nasledujúcim v podstate tým istým postupom, ale s použitím vhodného rozpúšťadla a/alebo zásady sa získajú 5,7-dihydroxy-6-(2-chlór-6-fluórťenyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidínové soli uvedené v tabuľke I.
Tabuľka I
| Ro2pQJtad2o | Zásada | Teplota *C | Výťažok t | Sol |
| mezitylén | trietylamín | 160 | 32 | 8 trietylamínom |
| toluén | trietylamín | no | 64 | 8 trietylaminom |
| oez rozpúšťadla | trietylamín | 160 | 64 | s tríetylaminom |
| bei rojpúiťadla | chlnolin | 180 | 20 | s chinolínom |
Príklad 2
Príprava 5,7-dichlór-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)-l ,2,4-triazolo[1,5-ajpyrimidmu
Zmes soli 5,7-dihydroxy-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidínu a 3-amino-l,2,4-triazolu (34,8 g, 0,095 mol) a trichloridoxidu fosforečného (100 ml) sa zohrieva v autokláve pri 140 °C (2,8 bar) 4 hodiny a nadbytok trichlorid-oxidu fosforečného sa odstráni destiláciou. Výsledná reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vleje do zmesi vody a dichlórmetánu (300 ml, 1 : 1), zatiaľ čo sa teplota zmesi udržiava pod 30 °C. Oddelí sa organická fáza, vysuší nad bezvodým síranom sodným a koncentruje vo vákuu za získania oleja, ktorého kryštalizáciou cez noc vznikne produkt uvedený v nadpise vo forme tuhej látky (22,4 g, výťažok 74 %, 1.1. 118 -120 °C).
Príklad 3
Príprava 5,7-dichlór-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidínu
Zmes 3-amino-l,2,4-triazolu (12,6 g, 0,15 mol), dietyl(2-chlór-6-fluórfcnyl)malonátu (47,6 g, 0,15 mol) a tributylamínu (27,8 g, 0,15 mol) sa zohrieva pri 170 °C, zatiaľ čo sa vyskytujúci etanol, vzniknutý počas reakcie, oddestiluje. Po 2 hodinách sa zvyškový etanol odstráni pomocou pomalého prúdu dusíka počas 30 minút. Reakčná zmes sa potom ochladí na 130 °C a počas 20 minút sa po kvap4 kách pridáva trichloridoxid fosforečný (69 g, 0,45 mol). Výsledný číry hnedý roztok sa refluxuje 6 hodín, ochladí na teplotu miestnosti a pomaly pridá k zmesi toluénu a vody (5 : 6) (1,100 ml) za miešania. Organická fáza sa oddelí, premyje postupne zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a koncentruje vo vákuu za vzniku hnedého viskózneho oleja (44,5 g), ktorý obsahuje 90 % produktu uvedeného v nadpise (výťažok 83 %).
NaOCjHj
Príklad 4
Príprava 5,7-dihydroxy-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pyrimidínu
2) HCI/H,o i 2
V
Dietyl-(2-chlór-6-fluórfenyl)malonát (108 g, 0,37 mol) a 3-amino-l,2,4-triazol (31,2 g, 0,37 mol) sa pridá k roztoku etoxidu sodného (pripravený predtým rozpustením sodíka (8,5 g; 0,37 mol) v etanole (250 ml)). Výsledná reakčná zmes sa refluxuje 50 hodín, ochladí na teplotu miestnosti a filtruje za získania tuhej látky, ktorá sa premyje diizopropyléterom. Roztok premytej tuhej látky vo vode sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná zrazenina sa zachytí, premyje vodou a suší za získania produktu uvedeného v nadpise vo forme tuhej látky (15,7 g, výťažok 14,5 %, 1.1. 215 °C).
Zmes dietyl-(2-chlór-6-fluórfenyl)malonátu (7,3 g, 0,025 mol), 3-amino-l,2,4-triazolu (2,1 g, 0,025 mol), mezitylénu (20 ml) a pyridínu (5 ml) sa refluxuje 7 hodín pri 170 °C, ochladí na teplotu miestnosti a dekantuje za vzniku tuhej látky. Roztok tuhej látky vo vode (50 ml) sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a výsledná zrazenina sa zachytí, premyje vodou a suší za získania produktu uvedeného v nadpise vo forme tuhej látky (5 g, výťažok 71 %, 1.1. 220 °C).
Nasledujúcim v podstate tým istým postupom, ale s použitím vhodného rozpúšťadla a/alebo zásady sa získa 5,7— dihydroxy-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pyrimidín s výťažkami uvedenými v tabuľke II.
Tabuľka II
Príklad 5
Príprava soli 5,7-dihydroxy-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)benzimidazopyrimidínu a 2-aminobenzimidazolu
Zmes dietyl-(2-chlór-6-fluórfenyl)malonátu (5,8 g, 0,02 mol) a mezitylénu sa zohrieva za spätného toku, spracuje po dávkach počas 2 hodín s 2-aminobenzimidazolom (2,7 g, 0,02 mol), refluxuje 4 hodiny, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi acetónom. Výsledná zmes sa filtruje a získa sa produkt uvedený v nadpise vo forme bielych kryštálov (5,1 g, výťažok 55 %, 1.1. 313 - 325 °C).
| Rozp'iiíadlo | Zásade | Teplota °C | Výíežok ' |
| eezityKn | hydroxid sodný | 170 | 27 |
| msiitylén | terc-butoxid draselný | 170 | 28 |
| ®ezityl4n | 4-(N,N-diíietylataino)pyridín | 150 | 61 |
| meiitylén | chinolín | 1Θ0 | 48 |
| ae&itylén | etoxid sodný | 170 | 55 |
| SHELLSOL® | pyrldín | 180 | 38 |
| bez pridania toapúéfedla | pyrldín | 160 | 42 |
| bes pridania roipúôleílla | N,tí,N*N*~tetrawetyltsočovine | 170 | 50 |
Porovnávací príklad
Príprava 5,7-dihydroxy-6-(2-chlór-6-fluórfenyl)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pyrimidínu
Claims (14)
1. Spôsob prípravy dihalogénazolopyrimidínov štruktúrneho vzorca (I)
X4 kde
X1 je chlór alebo bróm;
R je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, CrC6-alkylmi, CpQ-halogénalkylmi, CrC6-alkoxyskupinami, Cr -C6-halogénalkoxyskupinami, C1-C4-alkoxykarbonylskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, naftyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C|-C6-alkylmi, CpCts-halogénalkylmi, C|-C6-alkoxyskupinami, CrC6-halogénalkoxyskupinami, Ci-C4-alkoxykarbonylskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami,
C|-C6-alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, Cr -C4-alkylmi, CrC4-halogénalkylmi, C,-C4-alkoxyskupinami alebo Ci-C4-halogénalkoxyskupinami, C3-C8-cykloalkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, Cr -C4-alkylmi, CrC4-halogénalkylmi, Ci-C4-alkoxyskupinami alebo CrC4-halogénalkoxyskupinami, alebo C2-C6-alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, C|-C4-alkylmi, CrC4-halogénalkylmi, CrC4-alkoxyskupinami alebo CrC4-halogénalkoxyskupinami, X je CR1 alebo N;
Y je CR2 alebo N; Z je CR3 alebo N;
R1, R2 a R3 je každý nezávisle vodík alebo
CrCs-alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, nitroskupinami, kyanoskupinami, CrC4-alkylmi, CrC4-halogénalkylmi, C|-C4-alkoxyskupinami, Cr -C4-halogénalkoxyskupinami, aminoskupinami, CrC4-alkylaminoskupinami alebo di(C|-C4-alkyl)aminoskupinami, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
a) reakciu (1) esteru kyseliny malónovej štruktúrneho vzorca (II)
CO. R*
R kde R8 a R9 je každý nezávisle CrC6-alkyl a R má uvedený význam, s (2) heterocykloamínom štruktúrneho vzorca (III) kde X, Y a Z majú uvedený význam, pri teplote aspoň 100 °C v prítomnosti aspoň jedného molového ekvivalentu zásady, vzhľadom na ester kyseliny malónovej, za vzniku prechodnej soli;
b) prípadné okyslenie prechodnej soli vodným roztokom kyseliny za vzniku dihydroxyazolopyrimidínu štruktúrneho vzorca (IV)
OH kde R, X, Y a Z majú uvedený význam, a
c) halogenáciu prechodnej soli alebo dihydroxyazolopyrimidínu s aspoň dvoma molovými ekvivalentmi halogenačného činidla.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zásada je vybraná zo súboru zahŕňajúceho terciámy amín, hydroxid alkalického kovu, hydroxid kovu alkalických zemín, C]-C6-alkoxid alkalického kovu, CrC6-alkoxid kovu alkalických zemín, uhličitan alkalického kovu a uhličitan kovu alkalických zemín.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že terciámy amín je vybraný zo súboru zahŕňajúceho tri(C2-C6-alkyl)amín, pyridín, substituovaný pyridín, chinolín, substituovaný chinolín a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylmočovinu.
4. Spôsob podľa nároku I, vyznačujúci sa tým, že halogenačné činidlo je vybrané zo súboru zahŕňajúceho trichloridoxid fosforečný, tribromidoxid fosforečný, chlorid fosforečný, bromid fosforečný a ich vhodnú zmes a že stupeň halogenácie sa uskutočňuje pri teplote aspoň 100 °C.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ester kyseliny malónovej reaguje s heterocykloamínom pri teplote 120 °C až 200 °C.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ester kyseliny malónovej reaguje s heterocykloamínom v prítomnosti rozpúšťadla.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo má teplotu varu 80 °C až 220 °C.
8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je zvolené zo súboru zahŕňajúceho aromatický uhľovodík, chlórovaný aromatický uhľovodík, polycyklický aromatický uhľovodík, alkohol a ich zmesi a že teplota varu rozpúšťadla je aspoň 80 °C.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že aromatický uhľovodík je zvolený zo súboru zahŕňajúceho mezitylén, toluén, xylén a ich zmesi, polycyklický aromatický uhľovodík je vybraný zo súboru zahŕňajúceho naftalén, alkylnaftalén a ich zmesi a alkoholom je butanol.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vodným roztokom kyseliny je vodný roztok anorganickej kyseliny vybranej zo súboru zahŕňajúceho kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú a kyselinu sírovú.
11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že halogenácia sa uskutočňuje pri tlaku vyššom ako 101 kPa.
12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
X1 je chlór;
R je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CpC^alkylmi, CpCj-halogénalkylmi, Cr -C4-alkoxyskupinami, C|-C4-halogénalkoxyskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, alebo naftyl;
X je CR1 alebo N;
Y je CR2;
Z je N a
R1 a R2 je každý vodík.
13. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (IV) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakčné stupne a) a b) podľa nároku 1.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že vo vzorci (IV)
R je fenyl pripadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, C]-C4-alkylmi, CrC4-halogénalkylmi, Cr -C4-alkoxyskupinami, C1-C4-halogénalkoxyskupinami, fenylmi, fenoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, alebo naftyl;
X je CR1 alebo N;
Y je CR2;
Z jeNa
R1 a R2 je každý vodík.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US802295P | 1995-10-27 | 1995-10-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK137796A3 SK137796A3 (en) | 1997-05-07 |
| SK284071B6 true SK284071B6 (sk) | 2004-09-08 |
Family
ID=21729405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1377-96A SK284071B6 (sk) | 1995-10-27 | 1996-10-25 | Spôsob prípravy dihalogénazolopyrimidínov |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5808066A (sk) |
| EP (1) | EP0770615B1 (sk) |
| JP (1) | JP4018182B2 (sk) |
| KR (1) | KR100443182B1 (sk) |
| AR (1) | AR004122A1 (sk) |
| AT (1) | ATE243211T1 (sk) |
| BR (1) | BR9605258A (sk) |
| CA (1) | CA2188905C (sk) |
| DE (1) | DE69628712T2 (sk) |
| DK (1) | DK0770615T3 (sk) |
| ES (1) | ES2202419T3 (sk) |
| HU (1) | HU217773B (sk) |
| IL (1) | IL119496A (sk) |
| MX (1) | MX9604882A (sk) |
| PT (1) | PT770615E (sk) |
| RU (1) | RU2147584C1 (sk) |
| SG (1) | SG55239A1 (sk) |
| SI (1) | SI0770615T1 (sk) |
| SK (1) | SK284071B6 (sk) |
| TR (1) | TR199600792A2 (sk) |
| UA (1) | UA48132C2 (sk) |
| ZA (1) | ZA968957B (sk) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6117876A (en) * | 1997-04-14 | 2000-09-12 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines |
| AU750489B2 (en) * | 1998-02-11 | 2002-07-18 | Wyeth Holdings Corporation | Fungicidal 7-alkyl-triazolopyrimidines |
| US6117865A (en) * | 1998-09-10 | 2000-09-12 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines |
| US6156925A (en) * | 1998-09-25 | 2000-12-05 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of halogenated phenylmaloates |
| US6380202B1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-04-30 | Basf Aktiengesellschaft | Fungicidal fluoro-substituted 7-heterocyclyl-triazolopyrimidines |
| US6242451B1 (en) * | 1998-09-25 | 2001-06-05 | Klaus-Juergen Pees | Fungicidal trihalophenyl-triazolopyrimidines |
| US6559151B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-05-06 | Basf Aktiengesellschaft | 6-(2-trifluoromethyl-phenyl)-triazolopyrimidines |
| US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
| US6756379B2 (en) | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
| US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
| DE10063115A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Triazolopyrimidine |
| JP2002249492A (ja) * | 2000-12-22 | 2002-09-06 | Nippon Bayer Agrochem Co Ltd | トリアゾロピリミジン類 |
| DE10121101A1 (de) * | 2001-04-27 | 2002-10-31 | Bayer Ag | Triazolopyrimidine |
| ATE353901T1 (de) | 2001-07-05 | 2007-03-15 | Basf Ag | Fungizide triazolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel |
| WO2003008416A1 (en) | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Basf Aktiengesellschaft | Substituted 6-(2-methoxyphenyl) triazolopyrimides as fungicides |
| UA76486C2 (en) | 2001-07-26 | 2006-08-15 | Basf Ag | 7-amino triazolopyrimidines, a process of praparation, a fungicidal preparations based thereon and a method to control phytopathogenic fungi |
| ES2287312T3 (es) | 2001-09-04 | 2007-12-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Imidazo(1,2-a)pirimidinas y composiciones fungicidas que las contienen. |
| ATE384064T1 (de) | 2002-03-21 | 2008-02-15 | Basf Ag | Fungizide triazolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel |
| BR0317289A (pt) * | 2002-12-11 | 2005-11-08 | Taro Pharma Ind | Método para tratar distúrbios do movimento usando derivados do ácido barbitúrico |
| ATE398452T1 (de) * | 2003-09-24 | 2008-07-15 | Wyeth Corp | 6-aryl-7-halo-imidazoä1,2-aüpyrimidine als mittel gegen krebs |
| US7419982B2 (en) * | 2003-09-24 | 2008-09-02 | Wyeth Holdings Corporation | Crystalline forms of 5-chloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine salts |
| RU2006107579A (ru) * | 2003-09-24 | 2007-10-27 | Вайет Холдингз Корпорейшн (Us) | 6-[(замещенный)фенил]триазолопиримидины в качестве противораковых препаратов |
| MY179926A (en) * | 2003-12-08 | 2020-11-19 | Wyeth Corp | Process for the preparation of tubulin inhibitors |
| TW200533670A (en) * | 2003-12-19 | 2005-10-16 | Basf Ag | 6-(aminocarbonylphenyl)triazolopyrimidines, their preparation and their use for controlling harmful fungi, and compositions comprising these compounds |
| DE102004007076A1 (de) * | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Bayer Cropscience Ag | Imidazolopyrimidine |
| CN1930166B (zh) * | 2004-03-10 | 2011-05-25 | 巴斯福股份公司 | 5,6-二烷基-7-氨基三唑并嘧啶、其制备方法及其在防治致病性真菌中的用途以及包含这些化合物的组合物 |
| DE502005009861D1 (de) * | 2004-03-10 | 2010-08-19 | Basf Se | 5,6-dialkyl-7-amino-triazolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel |
| PE20060020A1 (es) * | 2004-03-30 | 2006-03-10 | Basf Ag | 5-6-cicloalquil-7-amino-triazolopirimidinas para combatir hongos fitopatogenos y procedimientos para su obtencion |
| CA2572797A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Daniella Gutman | A process for preparing 1-methoxymethyl-5,5-diphenylbarbituric acid |
| EP1856118A1 (de) * | 2005-03-01 | 2007-11-21 | Basf Aktiengesellschaft | 5,6-dialkyl-7-amino-azolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel |
| EP1856121A1 (de) * | 2005-03-01 | 2007-11-21 | Basf Aktiengesellschaft | 5,6-dialkyl-7-amino-azolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel |
| JP2008536806A (ja) * | 2005-03-01 | 2008-09-11 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | ５，６−ジアルキル−７−アミノアゾロピリミジン、それらの製造方法、植物病原性菌類を防除するためのそれらの使用、および該化合物を含む薬剤 |
| EP1856122A2 (de) * | 2005-03-02 | 2007-11-21 | Basf Aktiengesellschaft | 2-substituierte 7-amino-azolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel |
| US20080176744A1 (en) * | 2005-03-10 | 2008-07-24 | Basf Aktiengesellschaft | Use of 4-Aminopyrimidines for Controlling Harmful Fungi, Novel 4-Aminopyrimidines, Processes for Their Preparation and Compositions Comprising Them |
| JP2008533099A (ja) * | 2005-03-18 | 2008-08-21 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | ５−ハロ−２，４，６−トリフルオロイソフタル酸の製造方法 |
| CN101208287A (zh) * | 2005-06-27 | 2008-06-25 | 巴斯福股份公司 | 生产取代的苯基丙二酸酯的方法，新的苯基丙二酸酯及其用途 |
| CN101208289A (zh) * | 2005-06-27 | 2008-06-25 | 巴斯福股份公司 | 生产取代的苯基丙二酸酯中间体化合物的方法及其在生产5,7-二羟基-6-(2,4,6-三氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶中的用途 |
| WO2008066704A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-06-05 | Taro Pharmaceuticals North America, Inc. | Method of improving bioavailability for non-sedating barbiturates |
| EP2111404A1 (de) * | 2007-01-11 | 2009-10-28 | Basf Se | Verfahren zur herstellung arylsubstituierter anellierter pyrimidine |
| WO2011082271A2 (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Arqule, Inc. | Substituted triazolo-pyrimidine compounds |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3907799A (en) * | 1971-08-16 | 1975-09-23 | Icn Pharmaceuticals | Xanthine oxidase inhibitors |
| AU557300B2 (en) * | 1982-03-16 | 1986-12-18 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 1h-pyrazolo(1,5-alpha)pyrimidines and processes for their preparation |
| JPS5962593A (ja) * | 1982-09-30 | 1984-04-10 | Ss Pharmaceut Co Ltd | ３―置換―５，７―ジクロルトリアゾロピリミジン誘導体 |
| DE3522463A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Bayer Ag | Herbizide mittel |
| US4910306A (en) * | 1987-11-09 | 1990-03-20 | The Dow Chemical Company | Preparation of substituted 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonanilides |
| US4892945A (en) * | 1987-12-21 | 1990-01-09 | Ciba-Geigy Corporation | Isoindoline pigments containing at least one triazolopyrimidone radical |
| US5006656A (en) * | 1990-02-26 | 1991-04-09 | Dowelanco | Preparation of 5,7-dihydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonanilides |
| ATE174917T1 (de) * | 1991-04-22 | 1999-01-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Pyrazolo(1,5-a>pyrimidinderivate und sie enthaltende antiinflammatorische mittel |
| US5356897A (en) * | 1991-09-09 | 1994-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines |
| US5177206A (en) * | 1991-10-08 | 1993-01-05 | Dowelanco | Process for the preparation of substituted N-(aryl)-1,2,4-triazolopyrimidine-2-sulfonamides |
| TW224044B (sk) * | 1991-12-30 | 1994-05-21 | Shell Internat Res Schappej B V | |
| IL108731A (en) * | 1993-03-04 | 1997-03-18 | Shell Int Research | 6, N-DISUBSTITUTED-£1, 2, 4| TRIAZOLO-£1, 5-a| PYRIMIDINE- 7-AMINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS FUNGICIDES |
| RU2066295C1 (ru) * | 1993-05-19 | 1996-09-10 | Институт структурной макрокинетики РАН | Способ получения порошкового материала на основе карбида титана |
| EP0628559B1 (en) * | 1993-06-10 | 2002-04-03 | Beiersdorf-Lilly GmbH | Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals |
| AU681913B2 (en) * | 1993-10-18 | 1997-09-11 | Dow Agrosciences Llc | Process for preparing N-(2,6-dichloro-3-methylphenyl)-5-7-dihalo(1,2,4)triazolo(1, 5A)pyrimidine-2-sulfonamide by cyclization and halo-dehydroxylation |
-
1996
- 1996-09-30 RU RU96120421A patent/RU2147584C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-03 TR TR96/00792A patent/TR199600792A2/xx unknown
- 1996-10-15 US US08/729,204 patent/US5808066A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 DE DE69628712T patent/DE69628712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 DK DK96307528T patent/DK0770615T3/da active
- 1996-10-16 EP EP96307528A patent/EP0770615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 ES ES96307528T patent/ES2202419T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 PT PT96307528T patent/PT770615E/pt unknown
- 1996-10-16 AT AT96307528T patent/ATE243211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 MX MX9604882A patent/MX9604882A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 SI SI9630630T patent/SI0770615T1/xx unknown
- 1996-10-18 SG SG1996010896A patent/SG55239A1/en unknown
- 1996-10-23 JP JP29790396A patent/JP4018182B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 UA UA96104029A patent/UA48132C2/uk unknown
- 1996-10-24 ZA ZA9608957A patent/ZA968957B/xx unknown
- 1996-10-25 HU HU9602957A patent/HU217773B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 CA CA002188905A patent/CA2188905C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 AR ARP960104928A patent/AR004122A1/es active IP Right Grant
- 1996-10-25 BR BR9605258A patent/BR9605258A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 SK SK1377-96A patent/SK284071B6/sk unknown
- 1996-10-26 KR KR1019960048877A patent/KR100443182B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-27 IL IL11949696A patent/IL119496A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2202419T3 (es) | 2004-04-01 |
| JP4018182B2 (ja) | 2007-12-05 |
| HUP9602957A3 (en) | 1998-01-28 |
| EP0770615A1 (en) | 1997-05-02 |
| IL119496A (en) | 2001-07-24 |
| SK137796A3 (en) | 1997-05-07 |
| MX9604882A (es) | 1997-04-30 |
| HU9602957D0 (en) | 1996-12-30 |
| CA2188905C (en) | 2005-12-06 |
| US5808066A (en) | 1998-09-15 |
| JPH09124651A (ja) | 1997-05-13 |
| TR199600792A2 (tr) | 1997-05-21 |
| DK0770615T3 (da) | 2003-07-14 |
| SI0770615T1 (en) | 2003-12-31 |
| HUP9602957A2 (en) | 1997-06-30 |
| DE69628712T2 (de) | 2004-04-29 |
| PT770615E (pt) | 2003-10-31 |
| ATE243211T1 (de) | 2003-07-15 |
| RU2147584C1 (ru) | 2000-04-20 |
| KR970021081A (ko) | 1997-05-28 |
| ZA968957B (en) | 1998-04-24 |
| UA48132C2 (uk) | 2002-08-15 |
| SG55239A1 (en) | 1998-12-21 |
| CA2188905A1 (en) | 1997-04-28 |
| BR9605258A (pt) | 1998-07-21 |
| AR004122A1 (es) | 1998-09-30 |
| DE69628712D1 (de) | 2003-07-24 |
| EP0770615B1 (en) | 2003-06-18 |
| KR100443182B1 (ko) | 2005-04-19 |
| HU217773B (hu) | 2000-04-28 |
| IL119496A0 (en) | 1997-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284071B6 (sk) | Spôsob prípravy dihalogénazolopyrimidínov | |
| EP0812845B1 (en) | Process for preparing sildenafil | |
| SK286894B6 (sk) | Spôsob výroby imidazotriazinónov substituovaných sulfónamidom | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| SK284852B6 (sk) | Spôsob výroby pyridín-2,3-dikarboxylátových zlúčenín a ich medziprodukty | |
| US4143227A (en) | Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines | |
| EP1259509B1 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo 1,2-a]pyridine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| US20090221828A1 (en) | Process for Preparing 1-Halo-2,7-Naphthyridinyl Derivatives | |
| EP0273321B1 (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| EP1002788B1 (en) | Process for preparing halogenated phenylmalonates | |
| CA1063106A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
| KR100187475B1 (ko) | 1-아릴-4-옥소 피롤로(3,2-c)퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| US4091095A (en) | Phosphinyl compounds | |
| HK1009964B (en) | Process for the preparation of dihaloazolopyrimidines | |
| HK1009964A1 (en) | Process for the preparation of dihaloazolopyrimidines | |
| US4313950A (en) | Antireproductive tricyclic ortho-fused nitrogen containing compounds | |
| EP0588372B1 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| SU679143A3 (ru) | Способ получени производных ариламинопиримидинов | |
| US5262402A (en) | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives | |
| EP1359149B1 (en) | Process for preparing triazolopyrimidine derivatives | |
| FI76789B (fi) | Foerfarande foer framstaellning 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. | |
| JP2003327586A (ja) | トリアゾロピリミジン誘導体の製造方法 | |
| PL69863B1 (sk) | ||
| JPH1045762A (ja) | オキソテトラヒドロインドリジン誘導体の製造法 |