SK280564B6 - Injekčný prípravok so spomaleným uvoľňovaním účinn - Google Patents
Injekčný prípravok so spomaleným uvoľňovaním účinn Download PDFInfo
- Publication number
- SK280564B6 SK280564B6 SK1816-91A SK181691A SK280564B6 SK 280564 B6 SK280564 B6 SK 280564B6 SK 181691 A SK181691 A SK 181691A SK 280564 B6 SK280564 B6 SK 280564B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- microspheres
- injectable preparation
- active substance
- pharmaceutical active
- preparation according
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims description 22
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 107
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 54
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 27
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 27
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 14
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 14
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 14
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 7
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 6
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 9
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 11
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100327050 Caenorhabditis elegans cbp-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940085675 polyethylene glycol 800 Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000037211 monthly cycles Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001931 thermography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka injekčného prípravku so spomaleným uvoľňovaním účinnej látky, ktorá má formu suspenzie pevných častíc v kvapalnom nosiči. Vynález sa rovnako týka použitia tohto injekčného prípravku na výrobu antikoncepčného prípravku podávaného parenterálnou injekciou a spôsobu výroby mikrosfér obsiahnutých v uvedenom injekčnom prípravku.
Doterajší stav techniky
Biologicky účinné látky slabo rozpustné vo fyziologickom prostredí už boli použité vo forme suspenzie častíc a podávané intramuskulárnou injekciou s cieľom pomaly rozpúšťať účinnú látku, a teda s cieľom dosiahnuť prolongovaný účinok účinnej látky v ľudskom alebo zvieracom organizme. Tak boli napríklad testované zmesi noretisterónu a mcstranolu vo forme kryštalického prášku vo vodnej suspenzii, a to s cieľom prípravy intramuskulárne injikovateľných antikoncepčných prostriedkov (J. Garza Flores a kol., Contraception, máj 1988, zv. 35, č. 5, 471 - 481).
Pravdepodobne v dôsledku nepravidelnosti v granulometrii a nerovnomemosti vo forme častíc majú tieto doteraz známe kompozície všeobecne niekoľko nedostatkov:
- krivka uvoľňovania účinných látok dosahuje vysoký pík bezprostredne po injekcii a krivka potom klesá, čo zvyšuje celkovú dávku nevyhnutnú na dosiahnutie dostatočného trvanlivého účinku,
- v suspenzii sa príležitostne tvoria chuchvalce alebo vrstvy,
- je nevyhnutné použiť hypodermické ihly s veľkým priemerom, aby sa vylúčilo riziko upchatia výstupu z injekčnej striekačky.
V európskom patente EP 257 368 (Američan Cyanamid Co.) sa opisuje kompozícia na parenterálne použitie tvorená mikrosférami z tukov a/alebo voskov prírodného alebo syntetického pôvodu s nízkou teplotou topenia (40 až asi 60 °C), ktoré obsahujú častice polypeptidu, napríklad rastového hormónu. V prípade, že sú tieto kompozície injikované hovädziemu dobytku, dochádza v dôsledku zapuzdrenia do vosku alebo tuku k retardovanému rozpúšťaniu rastového hormónu, čo má za následok predĺženie jeho prítomnosti v živočíšnom organizme a zintenzívnenie rastu alebo laktácie. Opísané mikrosféry však majú sklon k mäknutiu, deformácii, aglutinácii a koalescencii v prípade, keď dôjde k zvýšeniu okolitej teploty, hlavne v tropických krajoch (40 až 60 °C), čo môže spôsobiť problémy pri manipulácii s takýmito kompozíciami a pri skladovaní takýchto kompozícii.
Vzhľadom na to, že množstvo účinného polypeptidu v častici je prakticky obmedzené na 30 až 40 %, má injekcia týchto častíc rovnako nevýhodu spočívajúcu v tom, že sa do organizmu injikuje značné množstvo nosiča, ktorý' je cudzí pre organizmus (včelí vosk, tuk rastlinného, minerálneho alebo syntetického pôvodu atď.) a ktorého množstvo tvorí asi 1,5- až 3-násobok množstva účinnej látky.
V minulosti sa používali i ďalšie zapuzdrovacie a mikrokapsulové techniky, z ktorých niektoré sú opísané napríklad v „Encyclopedia of Chemical Technology“ 3. vydanie, zv. 15, str. 470 - 493 (1981), nakl. John Wiley and Sons. Mikrokapsuly vytvorené týmito postupmi často obsahujú „centrálne častice veľmi rozdielnej veľkosti alebo pripadne neobsahujú tieto centrálne častice vôbec.
Mikrosféry alebo mikrokapsuly patriace do doterajšieho stavu techniky umožňujú spomalené rozpúšťanie, a teda i globálne retardované uvoľňovanie účinných látok. Ale vzhľadom na tvarovú a rozmerovú rôznorodosť centrálnych častíc alebo ultrajemných častíc v dispergovanom stave, kioré môžu byť zapuzdrené v kapsulách podobných rozmerov, nie je rýchlosť uvoľňovania účinnej látky homogénna, pričom neexistuje žiadna jemná kontrola uvoľňovania účinnej látky a rovnako nie je dokonca možné citlivo programovať uvoľňovanie účinnej látky v závislosti od času.
Vzhľadom na to nie je reprodukovateľnosť a spoľahlivosť takto získaných výsledkov dostatočná na niektoré použitia zodpovedajúcich formulácií vo farmakologickej oblasti, napríklad pri použití týchto formulácií ako antikoncepčných prostriedkov, čo predstavuje prekážku pri použití takýchto formulácií v praxi vo veľkom meradle.
Uvedené programované uvoľňovanie účinnej látky je vl ak žiaduce hlavne v prípade, keď účinok biologicky účinnej látky musí koincidovať s prirodzeným biologickým cyklom ľudského alebo zvieracieho organizmu (napríklad s nenštruačným cyklom) alebo keď je dôležité (napríklad v prípade analgetika, alkaloidu, tonikardiaka a pod.), aby sa kontrolovali množstvá látky uvoľnené za časovú jednotku s cieľom zabrániť časovej perióde, v ktorej by mohlo dôjsť k pi edávkovaniu alebo poddávkovaniu organizmu v okamihu injekcie nasledujúcej po injekcii predchádzajúcej.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je injekčný prípravok so spomaleným uvoľňovaním účinnej látky, ktorá má formu suspenzi e pevných častíc v kvapalnom nosiči, a ktorého podstata spočíva vtom, že ako pevné častice obsahuje neporézne mikrosféry majúce priemer 1 až 300 mikrometrov a sú tvorené výlučne alebo takmer výlučne aspoň jednou farmaceutický účinnou látkou.
Mikrosféry majú výhodne priemer 5 až 100 mikrometrov a teplotu topenia vyššiu ako 60 °C. Výhodne mikrosféry obsahujú farmaceutický prijateľné prísady pôsobiace ako stabilizačné a/alebo štruktúrne činidlá a netvoriace vehikvlum. Mikrosféry výhodne obsahujú ako farmaceutický úči tnú látku zo skupiny steroidov, výhodnejšie progesterón alibo 173-estradiol, alebo analgetikum, výhodnejšie naproxén alebo indometacín.
Predmetom vynálezu je tiež použitie uvedeného injekčného prípravku obsahujúceho mikrosféry, tvorené zmesou k: librovaných mikrosfér progesterónu a kalibrovaných m krosfér 17(J-estradiolu, na výrobu antikoncepčného prípravku podávaného parenterálnou injekciou.
Predmetom vynálezu je konečne tiež spôsob výroby mkrosfér obsiahnutých v uvedenom injekčnom prípravku, kt jrého podstata spočíva v tom, že zahrnuje:
a) roztavenie aspoň jednej farmaceutický účinnej látky v nertnej atmosfére,
b) rozprášenie roztavenej aspoň jednej farmaceutický úči inej látky pod tlakom inertného plynu do stavu hmly tvoretej kvapôčkami aspoň jednej farmaceutický účinnej látky,
c) zmrazenie kvapiek aspoň jednej farmaceutický účinnej lá ky v chladnej atmosfére,
d) rozdelenie získaných mikrosfér na granulometrické frakcie a
e) oddelenie frakcie mikrosfér majúcich priemer 1 až 300 m krometrov.
Výhodne sa rozdelenie získaných mikrosfér na granulo netrické frakcie vykoná tak, že viac ako 70 % mikrosfér má priemer medzi 70 a 130 % špecifikovaného priemeru. Výhodne majú mikrosféry získané v stupni e) formu prášku získaného v okamihu bezprostredne predchádzajúcemu príprave injekčného prípravku suspendovaním prášku vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči, zvolenom z množiny zahrnujúcej vodné roztoky a oleje. Výhodne sa použije farmaceutický prijateľný kvapalný nosič, v ktorom sú farmaceutický účinná látka alebo látky tvoriace mikrosféry rozpustné.
Ako už bolo uvedené, cieľom vynálezu je poskytnúť formulácie s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky určenej na podanie parenterálnou injekciou a umožňujúcej jemnú kontrolu uvoľňovania účinnej látky, pričom tieto formulácie by nemali mať nedostatky doteraz známych suspenzií častíc alebo mikrokapsúl.
Z uvedeného je zrejmé, že tento cieľ sa dosiahne použitím neporéznych a kalibrovaných pevných mikrosfér, ktoré sú v podstate tvorené farmaceutický účinnými látkami.
Rýchlosť rozpúšťania mikrosféry v danom rozpúšťadlovom prostredí (predpokladané výhodné prostredie: interné fyziologické prostredie) je v podstate funkciou polomeru sfér vzhľadom na vzťahy panujúce medzi objemom, povrchom a polomerom sféry.
Podľa jedného zo znakov vynálezu umožňuje skutočnosť, že sa používajú pevné neporézne sféry, presne poznať pomer hmotnosť - povrch častíc, a teda ovládať vďaka voľbe kalibra sfér, t. j. vďaka voľbe polomeru a distribúcie polomerov sfér, kontrolný parameter, od ktorého závisí stupeň uvoľňovania podávanej účinnej látky alebo podávaných účinných látok. Tá istá presnosť kontroly umožňuje v rámci zabránenia predávkovaniu alebo kompenzácie poddávkovania obmedziť celkové množstvo biologicky aktívnej látky alebo biologicky aktívnych látok určených na terapeutické podanie na minimálne množstvo nevyhnutné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku; tým sa u pacientov obmedzí riziko výskytu nežiaducich vedľajších účinkov.
V prípade, že sa použijú vo forme čistých účinných látok, majú mikrosféry podľa vynálezu oproti zapuzdreným alebo mikrokapsulovaným časticiam podľa známeho stavu techniky výhodu spočívajúcu v tom, že sa pri ich použití zníži objem pevnej látky, ktorý' musí byť injikovaný živému organizmu. Výhodou mikrosfér podľa vynálezu je rovnako to, že do organizmu nezavádzajú viac alebo menej degradovateľné zbytočné farmaceutické pomocné látky.
Ďalšou výhodou je to, že sa v mikrosférach podľa vynálezu nepoužíva pomocná látka s nízkou teplotou topenia (nižšou ako 60 °C), ktorá má tendenciu k tomu, že jednotlivé mikrosféry navzájom aglutinujú, čo môže vyvolať nežiaduci jav v okamihu injekcie.
V mikrosférach môžu byť rovnako obsiahnuté prísady, ktoré nie sú priamo farmakologicky účinné na príjemcov organizmus aspoň v požadovanom terapeutickom zmysle a ktoré netvoria základ sférickej štruktúry. Tieto prísady môžu zahrnovať rôzne farmaceutický prijateľné prostriedky zlepšujúce stabilitu alebo chemickú integritu látok alebo celku štruktúry. Medzi tieto látky patria napríklad povrchovo aktívne látky, antioxidačné prísady, antimikrobiálne prostriedky a pufre. Obzvlášť užitočné je zníženie teploty topenia alebo zabránenie rozkladnej reakcii v priebehu prípravy (napríklad roztavením - zmrazením) mikrosfér.
V porovnaní so suspenziami čistých účinných látok vo forme častíc nepravidelných tvarov zahrnutých do známeho stavu techniky spočíva výhoda mikrosfér podľa vynálezu v tom, že majú menší sklon k aglutinácii a že plynulejšie prechádzajú hypodermickou ihlou. Okrem toho mikrosféry môžu byť jemnejšie a spoľahlivejšie triedené a rozdeľované podľa ich veľkosti ako podobné časti, ktoré však majú nepravidelný tvar.
Galenická formulácia podľa vynálezu môže mať formu mikrosférového prášku v liekovke, pripraveného na suspendovanie alebo formu už pripravenej suspenzie v ampulke alebo priamo v injekčnej striekačke pripravenej na podanie v rámci humánnej alebo veterinárnej terapie. Suspendačným prostredím môže byť voda, fyziologický roztok, olej obsahujúci pufre, povrchovo aktívne látky a konzervačné prostriedky, ktoré sa zvyčajne používajú v injikovateľných suspenziách alebo akákoľvek látka alebo kombinácia látok, ktorá neohrozuje fyzikálnu a chemickú integritu suspendovaných látok a je prijateľná pre príjemcov organizmus. V prípade, že je žiaduce vyvarovať sa počiatočného prudkého zvýšenia koncentrácie účinnej látky v internom prostredí príjemcovho organizmu, potom je výhodné v prípade suspenzií pripravených na použitie použiť kvapalný nosič, v ktorom sú účinné látky prakticky nerozpustné. V prípade účinných látok, ktoré sú čiastočne rozpustné vo vlažnom kvapalnom nosiči, ale nerozpustné v chladnom kvapalnom nosiči, je výhodné vyvarovať sa tvorby zrazenín tým, že sa pripraví formulácia, v ktorej sú mikrosfér}' v prášku a kvapalný nosič navzájom oddelené a zmiešajú sa až bezprostredne pred podaním uvedenej formulácie.
Pri veterinárnych aplikáciách, keď požadovaný čas účinku môže byť veľmi dlhý (napríklad obdobie laktácie dospelej samice), je možné použiť priemery niekoľkých stoviek mikrometrov. Ak je žiaduce zmenšiť priemer ihly injekčnej striekačky s cieľom pacientovho pohodlia, je potom dobré obmedziť priemer mikrosfér na 300 mikrometrov, výhodne na 100 mikrometrov. Naopak, na veľmi krátky účinok (napríklad pri dennom cykle) môže byť priemer mikrosfér znížený na 1 mikrometer.
Na väčšinu aplikácií v humánnej medicíne (čas účinku zodpovedajúci najviac mesačnému cyklu) je výhodné použiť mikrosféry, ktorých priemer sa rovná 5 až 100 mikrometrom, a to podľa danej účinnej látky.
Základnou podmienkou na prípravu galenickej formy podľa vynálezu je mať k dispozícii šarže kalibrovaných mikrosfér, t. j. súbory mikrosfér s rovnorodými priemermi.
Triedenie mikrosfér podľa ich priemeru môže byť vykonané v priebehu ich prípravy známymi spôsobmi; je napríklad možné použiť cyklónové triediče, sitové triediče s odsávaním vzduchu alebo triedenie na sitách vo vodnom prostredí. V praxi je dostatočné, ak viac ako 70 % mikrosfér má priemery medzi 70 a 130 % špecifikovaného priemeru. V prípade potreby sa možno priblížiť ideálnej rozpúšťacej krivke stanovenej na zamýšľanú aplikáciu tým, že sa zmiešajú šarže majúce rôzne vhodné priemery. Okrem toho častice nezodpovedajúce daným požiadavkám môžu byť recyklované.
Spôsoby prevedenia pevného produktu do formy mikrosfér mechanickou abráziou sú známe. Ostatné spôsoby používajú napríklad suspendovanie roztaveného produktu vo forme mikrokvapiek za miešania v kvapalnom nosiči, s ktorým nie je uvedený produkt miešateľný a následné stuhnutie uvedeného produktu.
V patentovom spise WO 90/13285 je opísaný spôsob prípravy poréznych mikrosfér získaných rozprášením, zmrazením a lyofilizáciou v chladnom plyne látok, ktoré boli priebežne rozpúšťané v adekvátnom rozpúšťadle. Kvôli príprave pevných a neporéznych mikrosfér podľa vynálezu sa ukázalo výhodné vyvinúť pre látky, ktoré sa môžu udržiavať v chemicky stabilnom stave pri teplote, ktorá je vyššia ako ich teplota topenia, spôsob, ktorého podstata spočíva v tom, že sa účinná látka, prípadne zmiešaná s prísadami, v roztavenom stave rozpráši pod tlakom a/alebo pomocou teplého plynu a potom sa takto vytvorená hmla kvapôčok rýchlo zmrazí v chladnom plyne.
Vzhľadom na podmienky použitia vo farmakologickej oblasti sú formulácie podľa vynálezu obzvlášť vhodné pre látky, ktorých teplota topenia je vyššia ako 60 °C a ktoré sú tepelne stabilné pri teplotách vyšších ako je ich teplota topenia (alebo ktoré sa môžu stať tepelne stabilnými pomocou prísad), aby boli schopné spracovania spôsobom podľa vynálezu. Rovnako môže byť použitá prísada, ktorá potláča fázový prechod, t. j. prechod z jednej pevnej fázy do inej pevnej fázy, ktorá by mohla spôsobiť krehkosť štruktúry sféry. Spôsob podľa vynálezu je rovnako vhodný pre zmesi účinných látok tvorené pevnými roztokmi jednej pevnej látky na iné.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na pripojených výkresoch: obr. 1 znázorňuje schému prípravy mikrosfér podľa vynálezu, obr. 2 ukazuje mikrosféry progesterónu (stredný priemer 50 až 100 pm), obr. 3 ukazuje mikrosféry 17P-estradiolu, obr. 4 ukazuje granulometrické rozdelenie frakcie (stredný priemer 25 pm) sfér cholesterolu, obr. 5 znázorňuje experimentálne usporiadanie na stanovenie rýchlosti rozpúšťania mikrosfér, obr. 6 ukazuje porovnanie rozpúšťacích profilov mikrosfér a kryštálov progesterónu (50 až 125 pm), obr. 7 ukazuje porovnanie rozpúšťacích rýchlostí mikrosfér a kryštálov progesterónu vo forme derivácie optickej absorbancie v závislosti od času, obr. 8 a 9 ukazujú porovnanie rozpúšťacích profilov mikrosfér a kryštálov 17[j-estradiolu (50 až 100 pm), obr. 10 a 11 ukazujú porovnanie rozpúšťacích profilov mikrosfér a kryštálov progesterónu (50 až 100 pm), obr. 12 a 13 ukazujú porovnanie rozpúšťacích profilov mikrosfér a kryštálov naproxénu, obr. 14, 15 a 16 ukazujú hladiny progesterónu vplazme (králika) získané injekciou olejového roztoku kryštálov progesterónu s veľkosťou častíc 44 pm a mikrosfér progesterónu s veľkosťou častíc 44 pm, obr. 17, 18 a 19 ukazujú hladiny 17P-estradiolu vplazme (králika) dosiahnuté injekciou olejového roztoku kryštálov 17p-estradiolu a mikrosfér 17p-estradiolu, obr. 20 ukazuje hladiny naproxénu v plazme (králika) dosiahnuté injekciou roztoku naproxénu (krivka 0), kryštálov naproxénu (krivka 1) a mikrosfér naproxénu (krivka 2), obr. 21 a 22 ukazujú porovnanie rozpúšťacích profilov mikrosfér a kryštálov indometacínu (50 až 100 pm).
Na obr. 6 až 13 a 20 až 22 sú údaje na osi úsečiek uvedené v hodinách po injekcii, zatiaľ čo na obrázkoch 14 až 19 sú údaje uvedené na osi úsečiek uvedené v dňoch po injekcii.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho vyhotovenia. Tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava mikrosfér progesterónu
Ako je zjavné z obr. 1 vstupným vedením Al rozprašovacieho zariadenia sa zavádza pod tlakom predhriaty dusík; tento dusík prechádza potom teplotné regulovanou ohrievacou zónou B, v ktorej sa zahreje na teplotu 125 až 130 °C, a o ešte predtým, ako je zavedený do rozprašovača D. Rozprašovač D je spojený s hrdlom vyhrievanej nádobky C. v ktorej je cholesterol udržiavaný v roztavenom stave (teplota = 130 °C) a pod tlakom dusíka, privádzaným vstupom A2.
Cholesterol jc strhávaný a unášaný prúdom dusíka, s 1 torým sa mieša a vytvára vo výstupnej dýze rozprašovača D hmlu, ktorá preniká do rozprašovacej - zmrazovacej komory F. V zásobníku E je obsiahnutý kvapalný dusík, ktorý sa odparuje a preniká ako veľmi chladný plyn s veľkou rýchlosťou niekoľkými rúrkami do rozprašovacej - ž mrazovacej komory F, v ktorej prichádza do styku s uvefenou hmlou cholesterolu. Kvapôčky cholesterolu hneď po ich vytvorení rozprašovačom sú obklopené prúdom ľadového plynu, ktorý' spôsobí ich kryštalizáciu do tvaru mikrosfér a ktorý im takto zabráni dosiahnuť steny komory skôr ako prišlo k ich úplnému stuhnutiu. Teplota na výstupe z rozprašovacej - zmrazovacej komory je -15 až -50 °C. Všetky mikrosféry vyrobené pomocou tejto komory F majú dokonalú sférickú formu.
Na výstupe z rozprašovacej - zmrazovacej komory F sa nachádzajú dva cyklónové separátory G1 a G2 usporiadané do série. Odtriedené mikrosféry sa potom zberajú v zásobníkoch Hl a H2. Nosný plyn prechádza na výstupe z cyklónových separátorov dekontaminačným filtrom I, v ktorom vládne mierny podtlak vzhľadom na tlak v prvom cy ,Iónovom separátore; tento podtlak sa udržiava pomocou čerpadla. Získaná frakcia cholesterolových mikrosfér je zobrazená na obr. 2 predstavujúcom mikrofotografiu týchto mikrosfér získanú v elektrónovom mikroskope (stredný priemer = 50 až 100 pm). Kvôli jemnejšej frakcionácii mikro: fér môže byť počet cyklónových separátorov zvýšený.
Príklad 2
Pri príprave mikrosfér 17p-estradiolu sa použijú rovnaké pracovné podmienky (okrem TF = 185 °C) ako v predchádzajúcom príklade 1, pričom sa dosiahnu rovnaké výsledky.
Obrázok 3 ukazuje mikrofotografiu frakcie týchto inikroí fér so stredným priemerom 100 pm.
Príklad 3 Grinulometrické rozdelenie
Mikrosféry cholesterolu sa pripravia rovnakým postupon ako v príklade 1, pričom frakcie so stredným priemerom častíc 25 pm majú granulometrickú distribúciu, ktorá je :lustrovaná na obrázku 4.
Príklad 4
Príprava mikrosfér naproxénu
Použije sa postup podľa príkladu 1.
Pracovné podmienky: roztavenie: pri teplote 160 °C v atmosfére dusíka, rozprášenie: ventilom pri tlaku vzduchu 0,014 MPa, zmrazenie: vzduchom pri teplote -20 °C pod tlakom 0,4 MPa, izolácia: v cyklónach, triedenie: vo vodnom prostredí na sitách podľa granulometrie.
Príklad 5
Mikrosféry progesterónu
Použije sa postup podľa príkladu 1.
Pracovné podmienky: roztavenie: pri teplote 130 °C pod atmosférou dusíka, rozprášenie: ventilom pri tlaku vzduchu 7 kPa, zmrazenie: vzduchom pri teplote -20 °C pod tlakom 0.4 MPa, izolácia: v cyklónach, triedenie: vo vodnom prostredí na sitách podľa granulometrie.
Príklad 6
Mikrosféry 17P-estradiolu
Použije sa postup podľa príkladu 1.
Pracovné podmienky: roztavenie: pri teplote 185 °C pod atmosférou dusíka, rozprášenie: ventilom pri tlaku vzduchu 0,014 MPa, zmrazenie: vzduchom pri teplote -10 °C pod tlakom 0,3 MPa, izolácia: v cyklónach, selekcia: vo vodnom prostredí na sitách podľa granulometrie.
Príklad 7
Mikrosféry indometacinu
Použije sa postup podľa príkladu 1.
Pracovné podmienky: roztavenie: pri teplote 165 °C v atmosfére dusíka, rozprášenie: ventilom pri tlaku vzduchu 0,011 MPa, zmrazenie: vzduchom pri teplote -20 °C pod tlakom 0,4 MPa, izolácia: v cyklónach, selekcia: vo vodnom prostredí na sitách podľa granulometrie.
Porovnávacie UV- a IR-spektrofotometrické analýzy pred tvorobou a po tvorbe mikrosfér
Ukazuje sa ako nevyhnutné overiť, že v priebehu procesu roztavenie - zmrazenie nedochádza k chemickej degradácii použitých látok, čo by v prípade, že k takejto degradácii dochádza, mohlo modifikovať terapeutický účinok použitých látok. Porovnáva sa východisková látka vo forme kryštálov a mikrosféry získanej procesom rozprášenia - zmrazenia. Toto porovnanie sa vykonáva pomocou spektrofotometrickej analýzy v UV- a IR-svetle. Grafy „pred“ a „po“ musia byť vždy v U V- a IR-oblasti superponovateľné. V prípade, že sa v infračervenej oblasti zistia nejaké rozdiely v získaných krivkách, potom je vhodné overiť, či tieto rozdiely neboli spôsobené polymorfným javom pomocou kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou s usporiadaním diód. Rovnako je vhodné použiť na tento účel termografiu, a to nielen s cieľom presne stanoviť teploty topenia, ale tiež s cieľom stanoviť, či nedochádza k endotermii alebo exotermii, ktoré by mohli odrážať štruktúrne modifikácie alebo polymorfizmus, ktoré by mohli mať vplyv na proces tvorby mikrosfér, a chemické degradácie spôsobené roztavením.
Zariadenie použité na spektrografiu v ultrafialovom svetle: Hcwlett Packard Model 8452A s usporiadaním fotodiód s kremennou fotónkou so zväzkom 0,1 cm.
Rozpúšťadlá: etanol pre 17P-estradiol, progesterón a cholesterol; 0,lN kyselina chlorovodíková pre naproxén, O,1N hydroxid sodný pre indometacín.
Získané výsledky neukazujú ani stopu degradácie použitých látok.
Zariadenie použité na spektrografiu v ultrafialovom svetle: Beckmann Acculab 10. Dispergačné prostredie: bromid draselný.
Kvapalinová chromatografia s vysokou rozlišovacou schopnosťou s usporiadaním diód: značka Waters s fotodiódou (array detector) mod. Waters a N. E. C. Powermate 2 Workstation.
Získané výsledky nevykazujú žiadne zhoršenie kvality indometacinu, progesterónu, 17P-estradiolu a naproxénu po ich prevedení do formy mikrosfér.
Termograf: Shimadzu DSC-50 Calormeter a CR4A Workstation.
Teploty topenia stanovené pomocou diferenčných termogramov ukazujú, že neprišlo k chemickej zmene látok (príklad: teplota topenia kryštálov progesterónu: 130 °C, teplota topenia mikrosfér progesterónu: 129 °C). Termogramy progesterónu a 17P-estradiolu ukazujú iba morfologickú modifikáciu pevných kryštalických fáz.
Príklad 8
Rozpúšťacie krivky mikrosfér progesterónu
Testy sa môžu vykonať buď v čistej vode alebo s cieľom urýchliť rozpúšťanie v prostredí tvorenom zmesou vody a polypropylenglykolu v pomere 1:1. Experimentálne usporiadanie použité pri tomto teste je zobrazené na obrázku 5. Perfuzna bunka 1 obsahujúca testovanú vzorku je zásobovaná rozpúšťacím prostredím z miešaného zásobníka 2; tak perfúzna bunka 1, ako i zásobník 2 sú ponorené do vodného kúpeľa 3. Optická hustota rozpúšťacieho prostredia sa meria spektrofotometrom 4 a zmerané rozpúšťacie prostredie sa potom odvádza do zásobníka. Obvod dopĺňa lapač bublín 5 a peristaltické čerpadlo 6.
Obrázok 6 ukazuje porovnanie rozpúšťacích profilov mikrosfér (krivka 2) a kryštálov (krivka 1) s granulometriou v rozmedzí 50 až 125 pm, meraných zmenou optickej absorbancie v závislosti od času. Tento test sa vykonáva v prostredí voda'PPG v pomere 50 : 50. Zistilo sa, že rozpúšťanie účinnej látky je retardované prevedením účinnej látky do formy mikrosfér.
Príklad 9
Opakuje sa rovnaký postup ako v príklade 8, ale použije sa 17p-estradiol. Rozpúšťacie krivky sú zobrazené na obrázku 7 ( kryštály : 1, mikrosféry : 2).
Nasledujúce príklady ukazujú porovnanie reprodukovateľnosti východiskových častí rozpúšťacích kriviek kryštálov a mikrosfér rovnakého produktu s porovnateľnou granulometriou. Použitým prístrojom je prístroj zobrazený na obr. 5. Niekoľko (3 až 6) meracích obvodov (rozpúšťacie bunky a vedenie) obsahujúcich identické vzorky sa paralelne pripoja k tej istej peristaltickej pumpe a meranie v týchto obvodoch sa vykonáva súčasne.
Príklad 10
Rozpúšťanie kryštálov progesterónu (obrázok 11) a mikrosfér progesterónu (obrázok 10)
Rozpúšťacie prostredie: H2Ó kvality HPLC s 0,01 % Tweenu 80, vzorka: 50 mg, granulometria: 50 až 100 gm, intervaly merania: 0, 2, 4, 8, 14 a 20 hodín, vlnová dĺžka spektrofotometrického merania: 240 nm.
Príklad 11
Rozpúšťanie mikrosfér naproxénu (obrázok 12) a kryštálov naproxénu (obrázok 13). Použité zariadenie je zobrazené na obrázku 5.
Rozpúšťacie prostredie: H2O kvality HPLC s 0,01 % Tweenu 80, vzorka: 50 mg, granulometria: 50 až 100 gm, intervaly merania: 0, 1, 3, 6, 9, 12 a 24, vlnová dĺžka spektrofotometrického merania: 232 nm.
Príklad 12
Rozpúšťanie mikrosfér 17p-estradiolu (obrázok 9) a kryštálov 170-estradiolu (obrázok 8). Použité zariadenie je zobrazené na obrázku 5.
Rozpúšťacie prostredie: H2O kvality HPLC s 0,01 % Tweenu 80, vzorka: 50 mg, granulometria: 50 až 100 gm, intervaly merania: 0, 2,4 a 18 hodín, vlnová dĺžka spektrofotometrického merania: 282 nm.
Súhrn kriviek ukazuje, že reprodukovateľnosť výsledkov a pravidelnosť rozpúšťacích profilov je lepšia v prípade mikrosfér ako v prípade kryštálov v počiatočnej fáze rozpúšťania (čo je najkritickejšia perióda).
Príklad 13
Injikovateľné formulácie
Formulácia č. 1
Mikrosféry progesterónu 75 mg
Polyetylénglykol 800 20 mg
N átriumkarboxymetylcelulóza 1,66 mg
Polysorbát 80 2,0 mg
Propylparabén 0,14 mg
Chlorid sodný 1,2 mg
H2O cbp 1 ml
Formulácia č. 2
Mikrosféry 17P-estradiolu 2,5 mg
Polyetylénglykol 800 20 mg
Nátriumkarboxymetylcelulóza 1,66 mg
Polysorbát 80 2,0 mg
Propylparabén 0,14 mg
Chlorid sodný 1,2 mg
H2O cbp 1 ml
Formulácia č. 3
Mikrosféry naproxénu 100 mg
Nátriumkarboxymetylcelulóza 5,0 mg
Polysorbát 80 4,0 mg
Chlorid sodný 9,0 mg
Benzylalkohol 9,0 mg
H2O cbp 1 ml
Príklad 14
Štúdium hladiny progesterónu v plazme králika (obr. 14, 15 a 16)
Táto štúdia zahrnuje porovnanie účinkov na hladinu progesterónu v plazme králika, dosiahnutých parenterálnym podaním progesterónu vo forme olejového roztoku (0), vodnej suspenzie kryštálov (1) a vodnej suspenzie mikrosfér (2) (formulácia č. 1, stredná granulometria: 44 gm).
Skupine 10 králičích samčekov rasy Nový Zéland so strednou hmotnosťou 3,5 kg sa podá jediná intramuskulárna dávka 150 mg progesterónu (2 ml).
Intervaly merania sú: 1, 2, 4 a 24 hodín v priebehu 20 dní a potom každé tri dni až na dosiahnutie 30 dní. Punkcie u do žily sa odoberajú 2 ml vzorky, ktoré sa odstredia a uchovávajú až do okamihu rádioimunoanalýzy pri teplote -20 °C.
Príklad 15
Studium hladiny estradiolu v plazme králika
Táto štúdia zahrnuje porovnanie účinkov na hladinu estradiolu v plazme králika, dosiahnutých parenterálnym po .laním estradiolu vo forme olejového roztoku (0), vodnej suspenzie kryštálov (1) a vodnej suspenzie mikrosfér estradiolu (2) (formulácia č. 2, granulometria 50 až 100 gm).
Skupine ôsmich králičích samčekov rasy Nový Zéland so strednou hmotnosťou 3,5 kg sa podá jediná dávka (intramuskuláme) obsahujúca 5 mg estradiolu (2 ml).
Intervaly merania sú 1, 2, 4 a 24 hodín v priebehu 20 dní a potom každé tri dni až do dosiahnutia 30 dní. Punkcie u do žily sa odoberajú 2 ml vzorky, ktoré sa odstredia a po.om sa uchovávajú až do okamihu rádioimunoanalýzy pri tep lote-20 °C.
Príklad 16
Porovnávací vývoj hladín naproxénu v plazme (olejový roztok a suspenzia mikrosfér)
Pokusnými zvieratami pri tomto teste sú králiky rasy Nc vý Zéland vo veku asi 5 mesiacov a so strednou telesnou hmotnosťou 3,7 kg.
Ako referenčná vzorka sa srdcovou punkciou odoberie 5 nl krvi, potom sa králikom intramuskuláme do pravej zadnej nohy podajú 2 ml testovanej formulácie (formulácia 3). Vzorky na analýzu sa odoberajú v 30-minútových intervaloch v priebehu dvoch hodín a potom v 60-minútových intervaloch až do dovŕšenia 6 dní. Pri niektorých testoch (v zá' islosti od kinetických charakteristík lieku) sa odoberajú ešte dodatočné vzorky. 2 ml vzorky na analýzu, ktoré boli ro' nako odobraté srdcovou punkciou, sa zavedú do kyviet s obsahom heparínu a odstredia pri 3000 otáčkach za minú u počas 10 minút, potom sa plazma oddelí a zmrazí v 1 rvokyvetách pri teplote -20 °C až do okamihu analýzy.
Obrázok 20 ukazuje, že zmena plazmatickej hladiny dosiahnutá po injekcii mikrosfér je oveľa pravidelnejšia ako zmena dosiahnutá po injekcii častíc ľubovoľnej formy (50 až 100 gm).
Všetky uvedené výsledky ukazujú, že v úvodnej rozpúšťacej fáze majú farmaceutický účinné látky reprodukovaieľnejšie číselné hodnoty a pravidelnejší profil rozpúšťaní; v prípade, že tieto účinné látky majú formu kalibrovaných mikrosfér v porovnaní s nepravidelnou formou častíc. To umožňuje presnejšie vypočítať účinnú farmaceutickú dá /ku. Okrem toho zmiznutie alebo aspoň silné potlačenie uvedeného počiatočného rozpúšťacieho piku (v porovnaní s kryštálmi alebo ľubovoľnými časticami), rovnako ako spomalenie a globálne prolongovanie rozpúšťacieho procesu umožňuje vypočítať väčšie unitáme dávky určené na podanie v oveľa dlhších časových intervaloch.
Okrem toho uvedené výsledky ukazujú, že použitie tol to typu štruktúry' je vhodné tak na výrobu liekov, ktorý<h čas účinku má byť relatívne krátky, t. j. niekoľko hodír až niekoľko dni (napríklad v prípade analgetík), ako i na výrobu liekov s plánovaným časom účinku niekoľkých týždňov. Ako príklady naposledy uvedených liekov a prípr; vkov je možné uviesť hlavne použitie pohlavných hor mónov (progesterón a 17P-estradiol) na výrobu antikoncepčných prostriedkov určených na mesačné injekcie alebo na výrobu antikoncepčných prostriedkov určených najmä pre ženy po pôrode alebo tiež na výrobu liekov s dlhodobým účinkom, ktoré sú injikovateľné a určené na prevenciu osteoporózy u žien v období po skončení prechodu.
Opísaný spôsob výroby mikrosfér, sférickej štruktúry, získané formulácie a ich použitie parenterálnym injekčným podaním nie sú samozrejme obmedzene na látky uvedené tu formou príkladov, ale sú aplikovateľné na všetky farmakologicky účinné látky, ktoré sú chemicky stabilné pri ich prevedení do formy mikrosfér, s podmienkou, že farmakokinetické modifikácie, ktoré umožňujú mikrosféry (krátky alebo dlhý čas účinku podľa priemeru mikrosfér, možnosť regulácie profilu účinnej látky v plazme), predstavujú terapeutickú výhodu alebo zvýšené pohodlie pacienta a že dávky určené na podanie neprekračujú rozumný objem. Podľa zamýšľanej aplikácie možno zvoliť nasledujúce spôsoby podania: hypodermická injekcia, subkutánna injekcia, intramuskulárna injekcia, intraartikulárna injekcia a vnútrochrbticová injekcia.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Injekčný prípravok so spomaleným uvoľňovaním účinnej látky, ktorá má formu suspenzie pevných častíc v kvapalnom nosiči, vyznačujúci sa tým, že ako pevné častice obsahuje neporézne mikrosféry, ktoré majú priemer 1 až 300 mikrometrov a sú tvorené výlučne alebo takmer výlučne aspoň jednou farmaceutický účinnou látkou.
- 2. Injekčný prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že mikrosféry majú priemer 5 až 100 mikrometrov.
- 3. Injekčný prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyzná č u j ú c i sa tým, že mikrosféry majú teplotu topenia vyššiu ako 60 °C.
- 4. Injekčný prípravok podľa nároku 1 alebo 2, v y značujúci sa tým, že mikrosféry obsahujú farmaceutický prijateľné prísady pôsobiace ako stabilizačné alebo štruktúrne činidlá a netvoriace vehikulum.
- 5. Injekčný prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že ako farmaceutický účinnú látku obsahuje látku zo skupiny steroidov.
- 6. Injekčný prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že ako farmaceutický účinnú látku obsahuje progesterón.
- 7. Injekčný prípravok podľa nároku 5, vyznačujú c i sa t ý m , že ako farmaceutický účinnú látku obsahuje 17p-estradiol.
- 8. Injekčný prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že ako farmaceutický účinnú látku obsahuje analgetikum.
- 9. Injekčný prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ako farmaceutický účinnú látku obsahuje naproxén.
- 10. Injekčný prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ako farmaceutický účinnú látku obsahuje indometacín.
- 11. Použitie injekčného prípravku podľa niektorého z nárokov 1 až 4 obsahujúceho mikrosféry, tvorené zmesou kalibrovaných mikrosfér progesterónu a kalibrovaných mikrosfér 173-estradiolu, na výrobu antikoncepčného prípravku podávaného parenterálnou injekciou.
- 12. Spôsob výroby mikrosfér obsiahnutých v injekčnom prípravku podľa niektorého z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že zahrnujea) roztavenie aspoň jednej farmaceutický účinnej látky v inertnej atmosfére,b) rozprášenie roztavenej aspoň jednej farmaceutický účinnej látky pod tlakom inertného plynu do stavu hmly tvorenej kvapkami aspoň jednej farmaceutický účinnej látky,c) zmrazenie kvapiek aspoň jednej farmaceutický účinnej látky v chladnej atmosfére,d) rozdelenie získaných mikrosfér na granulometrické frakcie ae) oddelenie frakcie mikrosfér, ktoré majú priemer 1 až 300 mikrometrov.
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že rozdelenie získaných mikrosfér na granulometrické frakcie sa vykoná tak, že viac ako 70 % mikrosfér má priemer medzi 70 a 130 % špecifikovaného priemeru.
- 14. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že mikrosféry získané v stupni e) majú formu prášku získaného v okamihu bezprostredne predchádzajúcemu príprave injekčného prípravku podľa niektorého z nárokov 1 až 10 suspendovaním prášku vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči, zvolenom z množiny zahrnujúcej vodné roztoky a oleje.
- 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije farmaceutický prijateľný kvapalný nosič, v ktorom sú farmaceutický účinná látka alebo látky tvoriace mikrosféry nerozpustné.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9007416A FR2663223B1 (fr) | 1990-06-14 | 1990-06-14 | Forme galenique parenterale. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK280564B6 true SK280564B6 (sk) | 2000-03-13 |
Family
ID=9397598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1816-91A SK280564B6 (sk) | 1990-06-14 | 1991-06-13 | Injekčný prípravok so spomaleným uvoľňovaním účinn |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5360616A (sk) |
| EP (1) | EP0533739B1 (sk) |
| JP (1) | JP2675675B2 (sk) |
| KR (1) | KR0157439B1 (sk) |
| CN (1) | CN1057442C (sk) |
| AT (1) | ATE109658T1 (sk) |
| AU (1) | AU661275B2 (sk) |
| BG (1) | BG61179B1 (sk) |
| BR (1) | BR9106545A (sk) |
| CA (1) | CA2085344C (sk) |
| CZ (1) | CZ286793B6 (sk) |
| DE (1) | DE69103419T2 (sk) |
| DK (1) | DK0533739T3 (sk) |
| ES (1) | ES2059142T3 (sk) |
| FI (1) | FI107698B (sk) |
| FR (1) | FR2663223B1 (sk) |
| HU (1) | HUT68709A (sk) |
| IE (1) | IE62679B1 (sk) |
| IL (1) | IL98459A (sk) |
| NO (1) | NO302998B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ238542A (sk) |
| PL (1) | PL167234B1 (sk) |
| PT (1) | PT97975B (sk) |
| RU (1) | RU2104692C1 (sk) |
| SK (1) | SK280564B6 (sk) |
| TN (1) | TNSN91048A1 (sk) |
| UA (1) | UA27043C2 (sk) |
| UY (1) | UY23240A1 (sk) |
| WO (1) | WO1991019484A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA914550B (sk) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2663224B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1995-01-20 | Applicationes Farmaceuticas Sa | Forme galenique parenterale. |
| NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| GB9313642D0 (en) * | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| FR2732621B1 (fr) * | 1995-04-10 | 1997-06-06 | Rhone Poulenc Chimie | Perles d'un produit presentant le phenomene de surfusion et leur procede d'obtention |
| US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| US6028057A (en) * | 1998-02-19 | 2000-02-22 | Thorn Bioscience, Llc | Regulation of estrus and ovulation in gilts |
| ATE265846T1 (de) * | 1998-02-25 | 2004-05-15 | Abbott Lab | Butorphanol enthaltende formulierungen mit verzögerter freisetzung |
| US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| JP2003526629A (ja) * | 1999-08-20 | 2003-09-09 | ノートン ヘルスケアー リミテッド | 経肺または経鼻投与のための粉末の製造法 |
| US20070254008A1 (en) * | 2001-07-13 | 2007-11-01 | Flow Focusing, Inc. | Antibiotic formulation and method of treatment |
| US20030055075A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-03-20 | Rubsamen Reid M. | Programmable controlled release injectable opioid formulation |
| US20070254009A1 (en) * | 2001-07-13 | 2007-11-01 | Flow Focusing, Inc. | Antibiotic/bone morphogenic protein formulation and method of treatment |
| GB0117696D0 (en) * | 2001-07-20 | 2001-09-12 | Bradford Particle Design Plc | Particle information |
| AU2004246870B2 (en) * | 2003-06-13 | 2009-07-23 | Skendi Finance Ltd | Slow release estradiol-progesterone formulation for contraception and hormone replacement therapy |
| US20050032811A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
| ES2535430T3 (es) | 2003-09-03 | 2015-05-11 | Miscon Trading S.A. | Métodos para el tratamiento de la endometriosis |
| EP1684782B1 (en) | 2003-10-03 | 2015-09-30 | Thorn BioScience, LLC | Process for the synchronization of ovulation for timed breeding without heat detection |
| PL1675573T4 (pl) * | 2003-10-23 | 2016-04-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sterylny preparat do wstrzykiwań arypiprazolu o kontrolowanym uwalnianiu i sposób |
| US7413690B1 (en) | 2003-10-29 | 2008-08-19 | The University Of Mississippi | Process and apparatus for producing spherical pellets using molten solid matrices |
| US7491263B2 (en) | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
| US7392635B2 (en) * | 2005-06-09 | 2008-07-01 | Tipper Tie, Inc. | Breech loader packaging systems and associated breech loading chutes and methods |
| US20070197435A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Webel Stephen K | Process for the synchronization of ovulation for timed breeding without heat detection |
| EP2078052B1 (en) | 2006-10-31 | 2010-07-28 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Spheronized polymer particles |
| JP4879349B2 (ja) | 2007-07-31 | 2012-02-22 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾール懸濁液及び凍結乾燥製剤の製造方法 |
| JP2011516606A (ja) * | 2008-04-14 | 2011-05-26 | ポジ ビジョナリー ソリューションズ エルエルピー | 様々な治療指標に必要な血漿プロゲステロン濃度を得るための方法および医薬組成物 |
| CN104906556A (zh) | 2009-04-23 | 2015-09-16 | Jbs联合动物健康二有限公司 | 用于同步授精时间的方法和组合物 |
| UY33103A (es) * | 2009-12-15 | 2011-07-29 | Techsphere S A De C V | Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico |
| WO2014085674A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Jbs United Animal Health Ii Llc | Method for synchronizing time of insemination in gilts |
| WO2017105512A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Proinvet Innovations S.A. | Formulations and methods for controlling the reproductive cycle and ovulation |
| JP2019506443A (ja) * | 2016-02-24 | 2019-03-07 | イースタン バージニア メディカル スクール | 改良された持効性注射用デポ型ブタン酸レボノルゲストレル懸濁製剤 |
| CN106063783B (zh) * | 2016-06-16 | 2019-03-12 | 浙江爱生药业有限公司 | 一种黄体酮缓释微囊制剂及其制备方法 |
| US11376220B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-07-05 | Therio, LLC | Single-injection methods and formulations to induce and control multiple ovarian follicles in bovine, caprine, ovine, camelid and other female animals |
| CN115212170B (zh) * | 2021-04-19 | 2024-01-26 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种致密圆整的药物球形微晶及其制备方法和其应用 |
| CN116036022A (zh) * | 2021-12-24 | 2023-05-02 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种新型的含载体材料的药物微球制备及应用 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE670438A (sk) * | 1964-10-06 | 1966-01-31 | ||
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US3928566A (en) * | 1970-08-14 | 1975-12-23 | Du Pont | Lyophilized biological products |
| JPS5017525A (sk) * | 1973-06-14 | 1975-02-24 | ||
| CA1077842A (en) * | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
| US4244949A (en) * | 1978-04-06 | 1981-01-13 | The Population Council, Inc. | Manufacture of long term contraceptive implant |
| US4349580A (en) * | 1978-08-18 | 1982-09-14 | Queen's University At Kingston | Process and solution for preserving green plant tissues |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4349530A (en) * | 1980-12-11 | 1982-09-14 | The Ohio State University | Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| IL79407A (en) * | 1985-08-01 | 1991-03-10 | Theragenics Corp | System and method for delivering insoluble material into a living body |
| ATE74009T1 (de) * | 1986-08-11 | 1992-04-15 | American Cyanamid Co | Zusammensetzungen zur parenteralen verabreichung und deren verwendung. |
| US4837381A (en) * | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
| ATE109941T1 (de) * | 1987-04-06 | 1994-09-15 | Endocon Inc | Durch schnellschmelzen hergestellte medizinische implantate. |
| US4748024A (en) * | 1987-04-06 | 1988-05-31 | Endocon, Inc. | Flash flow fused medicinal implants |
| US4892734A (en) * | 1987-04-06 | 1990-01-09 | Endocon, Inc. | Dispensing paste for forming medicinal pellets |
| US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| ATE99546T1 (de) * | 1989-05-01 | 1994-01-15 | Alkermes Inc | Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekuelen. |
-
1990
- 1990-06-14 FR FR9007416A patent/FR2663223B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-11 IL IL9845991A patent/IL98459A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 ES ES91910762T patent/ES2059142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 JP JP3510331A patent/JP2675675B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 DK DK91910762.3T patent/DK0533739T3/da active
- 1991-06-12 BR BR919106545A patent/BR9106545A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-12 AT AT91910762T patent/ATE109658T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 KR KR1019920703205A patent/KR0157439B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 EP EP91910762A patent/EP0533739B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 WO PCT/EP1991/001096 patent/WO1991019484A1/fr active IP Right Grant
- 1991-06-12 HU HU9203958A patent/HUT68709A/hu unknown
- 1991-06-12 CA CA002085344A patent/CA2085344C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 UA UA93004686A patent/UA27043C2/uk unknown
- 1991-06-12 AU AU80847/91A patent/AU661275B2/en not_active Ceased
- 1991-06-12 DE DE69103419T patent/DE69103419T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 RU RU92016471A patent/RU2104692C1/ru active
- 1991-06-13 CZ CS19911816A patent/CZ286793B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 UY UY23240A patent/UY23240A1/es not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 IE IE201791A patent/IE62679B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 SK SK1816-91A patent/SK280564B6/sk unknown
- 1991-06-13 US US07/714,583 patent/US5360616A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 TN TNTNSN91048A patent/TNSN91048A1/fr unknown
- 1991-06-14 PL PL91290677A patent/PL167234B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 CN CN91104859A patent/CN1057442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 ZA ZA914550A patent/ZA914550B/xx unknown
- 1991-06-14 NZ NZ238542A patent/NZ238542A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 PT PT97975A patent/PT97975B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-11 FI FI925661A patent/FI107698B/fi active
- 1992-12-11 NO NO924792A patent/NO302998B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 BG BG97166A patent/BG61179B1/bg unknown
-
1994
- 1994-05-17 US US08/243,823 patent/US5512303A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-15 US US08/632,616 patent/US5633014A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280564B6 (sk) | Injekčný prípravok so spomaleným uvoľňovaním účinn | |
| KR0157438B1 (ko) | 주사가능한 서서히 방출하는 게이렌 약제 | |
| MXPA01002323A (es) | Microparticulas. | |
| CN114748428A (zh) | 一种高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法 |