JPH05507694A - 注射可能な医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 注射可能な医薬組成物 本発明は、医薬的に活性な物質の薬物動力学的且つ薬理学的性質の制御を改良す るための方法に関する。それはまた、活性物質の粒子及び、徐放性注射可能配合 物へのそれらの使用にも関する。

従来の技術 生理学的媒体に弱い溶解性である生物学的活性物質は、粒子の懸濁液の形ですで に使用されており、そして遅い溶解性及び従ってヒト又は動物に長期の効果を得 るために筋肉内注射により投与されて来た。たとえば、水性懸濁液中、結晶性粉 末の形でのルチステロン及びメストラノールの混合物が、筋肉内注射可能避妊薬 の製造に関して試験されて来た（Ｊ、Ｇａｒｚａ　Ｆｌａｒｅｓなど０、Ｃｏｎ ｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ。

１９８８年５月、第３５巻、Ｎｏ、５．　４７１〜４８１）。

たぶん、粒子の大きさの変動及び粒子の形状の不規則性のために、これらの従来 技術の組成物は一般的にいくつかの欠点を示すニー注射のすぐ後、鋭いピーク及 び次に低下する傾斜を示す活性物質の開放についての曲線（適切な持続効果を得 るのに必要な合計用量を高める）、 一＠濁液におけるかたまり又はクラストの時々の形成、−注射器の出口における 封鎖の危険性を回避するために大きな直径の皮下注射針の使用の必要性。

ＰＲ特許第２０７０１５３号（ＤＵＰＯＮＴ　ＤＥ　ＮＥＭＯＵＲＳ）は、ポリ ラクチドポリマーマトリックスにより被覆された活性成分の粒子の懸濁液を記載 する。この技法は、初期の医薬のショック効果を低め、そして活性物質の開放を 遅くする。しかしながら、この場合、鋭い不規則性が、注射の時での操作上の偶 然な出来事の危険性を創造し、そしてそれらの粒子の形状、大きさ及び内部組成 の変化は、受ける生物における溶解の速度の所望しない変動性、すなわち、正確 な薬物動力学的予測を可能にしない結果の散乱を引き起こす。

ＢＰ特許第２５７３６８号（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａｍｉｄ　Ｃｏ）は、 低い融点（４０゜〜約６０℃）の天然又は合成起原の脂肪及び／又はワックス及 びポリペプチド、たとえば成長ホルモンの粒子により充填された微小球から成る 非経口使用のための組成物を記載する。これらの組成物が家畜に注射される場合 、成長ホルモンの溶解性は、ワックス又は脂肪被膜により遅くされ、動物におけ るその存在を延長し、成長期又は授乳期における上昇を引き起こす。これらの微 小球は、周囲温度が特に熱帯地方において高い場合（４０〜６０°）、軟化し、 そして劣化し、凝集し又は融合する傾向を有する。粒子における活性ポリペプチ ドの割合が３０〜４０％に実際、制限される場合、これらの粒子の注射はまた、 生物に対して外来性の多量のキャリヤー物質（蜜蝋、植物の脂肪、合成起原の鉱 物及び同様のもの）（活性物質の量の少なくとも１．５〜３倍である）を生物に 導入する欠点を有する。他の被覆又はマイクロカプセル化技法が、従来技術、た とえば’Ｅｎｃｙｃｌｏ−ｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏ ｌｏｇｙ’、第３版、第１５巻、４７０〜４９３ページ（１９８１）　、Ｊｏｈ ｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓに使用されている。このようにして形成され るマイクロカプセルはしばしば、ひじように異なった大きさの“中心”粒子を含 み、又は中心粒子さえまったく含まない、従来技術の微小球又はマイクロカプセ ルは、遅い溶解及び従って、活性成分の全体の遅延された開放性を可能にする。

しかしながら、中心粒子又は類似する外部寸法のカプセルにおいて被覆され得る 分散された超微細粒子の形状及び質量不均質性が与えられる場合、活性成分の開 放速度は均等ではなく、そして時間の関数としてのその開放のすばらしい調節又 は適切にプログラムされた開放性は可能ではない。

さらに、薬理学的観点から、それらの従来技術の製剤により得られる結果の再現 性及び依鯨性は、一定の用途、たとえば大規模でのそれらの実際の使用に対して 障害を構成する避妊剤のためには適切ではない。

それにもかかわらず、そのようなプログラムされた開放は、特に、生物学的に活 性な物質の作用がヒト又は動物の自然な生物学的サイクル（たとえば月経）と同 時に起こる場合、又は開放速度が過剰粒子のいづれかの期間を回避するために又 は初期注射に続く注射の時点での過少投与に対して、十分に調節されることが重 要である場合（たとえば鎮痛薬、アルカロイド、強心剤及び同様のものの場合） 、所望される。

発明の要約 本発明の目的は、従来技術の粒子懸濁液又はマイクロカプセルの欠点を示さない で遅延された開放性の良好な制御を可能にする、前記で言及された用途のために 向けられた、非経口注射による投与のための遅延開放性製剤を供給することであ る。

この目的は、医薬的に活性な物質から実質的に成る固体で非多孔性の且つ検量さ れた微小球体の使用により達成される。

一定の溶媒における微小球の溶解の速度は、その球体の半径の関数である（球体 の体積、表面積及び半径の間の関係が考慮される）。

本発明の１つの観点によれば、固体の非多孔性球体の使用は、粒子の質量−表面 積関係の正確な知識の獲得を可能にし、そして従つて、球体の大きさの選択によ り、すなわちその半径又は半径の分布の選択により、活性成分又は投与される活 性成分の開放の速度の調節パラメーターの調節を可能にする。過剰投与又は過少 投与のための補充の必要性を回避することによるこの１１節の精度は、所望する 治療効果を得、そしてそれによって愚者における所望しない二次効果の生成の危 険性を減じるために、生物学的に活性な物質又は活性物質の合計投与を、必要と される最少量に減じることを可能にする。

純粋な活性成分の形で使用される場合、本発明の微小球体は、従来の被覆された 又はマイクロカプセル封入された粒子に比較して、生存生物中に注射されるべき である固体材料の体積を減じる利点を有する。それらはまた、生物体中に、多か れ少なかれ分解性の不必要な固体賦形側を導入しない利点を有する。それらはさ らに、低い融点の賦形剤（鵬、ｐ、＜６０℃）を用いない利点を有し、ここでそ れらの粒子は注射後、凝集し、そして取扱い問題を引き起こす。

いくらかの＠５ｔが受容生物に対して直接的に活性的でないアジュバントと組合 され得：その組合せは、生物学的に活性な物質の安定的又は化学的結合性を高め るために種々の医薬的に許容できる添加手段を含むことができ、それらはベクタ ータイプの賦形剤ではないことが理解される。特に、微小球製造工程（たとえば 溶融／凍結）の間、溶融点を下げ又は分解反応を阻止することが有用である。当 業界において知られている不規則な形状の粒子の形での純粋な活性成分の懸濁液 に関して、本発明の微小球は、凝集する低い傾向を有し、そして皮下注射針を通 してより流動的に通過する利点を存する。

他方、微小球は、それらの大きさに従って、より正確に且つより容易に分離され 、分別され、そして検量され得る０本発明の一投与形は、懸濁液として容易に調 製される、バイアル／アンプルにおける微小球粉末の形を取ることができ、又は ヒト又は家畜用医薬に容易に投与される、注射用アンプル中に又は注射器に直接 的に充填される、容易に調製された懸濁液の形を取ることができる。懸濁液の媒 体は、懸濁において物質の物理的及び化学的結合性の脅威ではなく、そしてそれ を受けるであろう生物のために適切である注射用物質又はいづれか他の物質又は それらの組合せを調製するために薬理学技術者により通常使用される水、塩溶液 又は油（Ｉｋ衝液、界面活性剤又は保存剤を含む）であり得る。受容性物の内部 媒体における活性成分のレベルの突然の初期上昇を回避することが所望される場 合、前記活性成分が実質的に不溶性である液体ベクターを使用することが、すぐ 使用するための′！Ａ濁液の場合に好ましいであろう、微温の液体ベクターに一 部溶解性であるが、しかし冷温で不溶性である活性物質の場合、注射の時点での み混合されるであろう別々の微小球粉末及び液体ベクターの形で製剤を調製する ことによって、沈殿物（“ケーキング効果と呼ばれる）の形成を回避することが 、薬理学的観点から好ましい。

所望する効果の持続期間がひじょうに長い（たとえば成熟雌の授乳期間）家畜用 途においては、数百ミクロンの直径が用いられ得る。

患者の快適さのためには注射針の直径を限定することが所望される場合、微小球 の直径は、３００ミクロン及びより好ましくは、１００ミクロンに制限されるべ きである。対照的に、ひじょうに短い効果の持続期間（たとえば日周期性）に関 しては、微小球の直径は、５ミクロンに減じられ得る。

ヒト医薬におけるほとんどの用途に関しては（日周期性サイクルと月経サイクル との間の活性成分の作用の持続期間）、活性物′１ｔ／キャリヤー物質の組合せ に依存して、直径が５〜１００　ミクロンの間である微小球を用いることが好ま しい。

本発明の投与形を達成するための必須条件は、検量された微小球、すなわち直・ 径において均等なバッチを有することである。それらの直径に従っての微小球の 分離は、既知の方法、たとえばサイクロン分離器により、空気吸引を用いての篩 分けにより又は水性媒体における篩分けにより、製造工程の間に行なわれ得る。

実際、微小球の７０％以上が、言及された直径の７０〜１３０％の直径を有する 場合に、それは十分である。必要なら、提案された適用により決定される理想の 溶解曲線は、適切な種々の直径とハツチとを混合することによって接近せしめら れ得る。さらに、規格に合わない粒子は、再循環され得る。

機械的研磨により微小球の形での固体生成物を調製するための方法は、当業界に おいて知られている。他の方法は、たとえば、液体ヘタター中、微小球滴の形で 溶融状態での生成物（該生成物は前記ベクターと非混和性である）の撹拌による 懸濁、続く前記生成物の固化を用いる。特許Ｗ０９０／１３２８５は、適切な溶 媒に前もって溶解された冷たい気体物質において噴霧し、凍結し、そして凍結乾 燥することによって得られる多孔性微小球体の製造方法を記載する９本発明の固 体で非多孔性の微小球体を得るためには、融点以上で化学的に安定した状態で支 持され得る物質のために、圧力下で及び／又は溶融された状態で前記物質（場合 によっては添加剤と共に）を熱い気体により噴霧し、そして冷たい気体において そのようにして形成される雲状物を急速に凍結することから成る方法を開発する ことが好ましい。

さらに、本明細書に従わない粒子が再循環され得る。

薬理学的観点から、使用条件を考慮する場合、本発明の製剤は特に、製造方法を 得ることができるように、融点が６０°以上であり、そしてそれらの融点以上で 熱安定性である（又は添加剤により熱安定性にされ得る）物質に適切である。添 加剤はまた、球体の構造をたぶん弱くする、固体相から他の固体相への相転移を 排除するためにも使用され得る。その方法はまた、固体溶液における活性物質の 混合物にも適切である。

本発明は下記図及び例によりさらに理解されるであろう。しかしながら、それは それらの態様に制限されないが、しかし請求の範囲の内容物によってのみ制限さ れる。

図面の簡単な説明 第１図は、本発明の微小球の製造の図を示す。

第２図は、プロゲステロン微小球（平均直径＝５０μｍ〜１００μｍ）を示す。

第３図は、１７−β−エストラジオール微小球（平均直径＝１００μｍ）を示す 。

第４図は、コレステロール球体（平均直径＝２５μｍ）の画分の粒子サイズ分布 を示す。

第５図は、微小球の溶解速度を決定するための実験機構を示す。

第６図は、微小球及びプロゲステロン結晶（５０〜１２５μｍ）の比較溶解プロ フィールを示す。

第７図は、プロゲステロン微小球及び結晶の比較溶解速度を示す（光学吸収度対 時間の関数）。

第８及び９図は、１７−β−エストラジオール微小球及び結晶（５０〜１００μ ｍ）の比較溶解プロフィールを示す。

第１０及び１１図は、プロゲステロン微小球及び結晶（５０〜１００μｍ）の比 較溶解プロフィールを示す。

第１２及び１３図は、ナプロキセン微小球及び結晶の比較溶解プロフィールを示 す。

第１４．１５及び１６図は、平均大きさ４４μｍの結晶及び平均大きさ４４μｍ の微小球のそれぞれの油溶液の注射によりプロゲステロンから得られた血漿レベ ル（ウサギ）を示す。

第１７．１８及び１９図は、それぞれ結晶及び微小球の油溶液の注射により１７ −β−エストラジオールから得られた血清レベル（ウサギ）を示す。

第２０図は、それぞれ結晶（曲線１）及び微小球（曲線２）の溶液（曲線Ｏ）の 注射によりナプロキセンから得られた血漿レベル（ウサギ）を示す。

第２１及び２２図は、インドメタシン微小球及び結晶（５０〜１００μｍ）の比 較溶解プロフィールを示す。

第６〜１３図及び第２１〜２２図において、時間スケールは時で与えられ；第１ ４〜１９図において、時間スケールは日数で与えられる（それぞれ注射の後）。

ＬＬ：プロゲステロン微小球の製造。

第１図に関して、圧力下での予備加熱された窒素が、噴霧装置中に及び熱調節さ れた加熱領域Ｂを通して入口管Ａ、により供給され、ここでその窒素は、噴霧器 り中に入る前、１２５°〜１３０℃の温度に高められる。噴霧器りは、管により 加熱されたチャンバーＣに連結され、ここでプロゲステロンが窒素圧力（入口Ａ ｍ）下で及び溶融状ｕ　（Ｔ＝　１３０℃）に維持される。それは窒素の流れに より行なわれ、そして噴霧器りの出口ノズルにより雲状物（ｃｌｏｕｄ）中に噴 霧されるように窒素と共に混合され、そして噴霧／凍結チャンバーＦ中に侵入す る。溜めＥは、蒸発し、そして噴霧／凍結チャンバーＦ中に高速度で超冷却ガス の形でいくつかの管を通して浸透する液体窒素を含み、前記チャンバーＦで、窒 素ガスはプロゲステロン雲状物と合う、噴霧器によるそれらの形成後すぐに、液 滴が、微小球中にそれらを結晶化せしめ、そしてそれらの完全な固化の前、横壁 へのそれらの接触を防ぐ氷検知ガスの流れにより取り囲まれる。噴霧器／凍結チ ャンバーの出口での温度は、−１５°〜−５０℃の間である。チャンバーＦによ り生成されたすべての微小球は、完全な球形状を有する。このチャンバーＦの出 口で、連続して取付けられている２つのサイクロン分離器Ｇ、及びＧ　ｚ　（既 知の構造体）が存在する。良好な画分部分を得るためには、サイクロンの数が高 められ得る。微小球は、収集容器Ｈ３及びＨ２に回収され；サイクロンの出口で 、ガスは汚染物除去のフィルター■を通過し、ここで第１サイクロンにおける圧 力に相対して、わずかな真空が、ポンプにより維持される。

第２図は、マイクロ写真（電子顕微鏡）を用いての回収されたプロゲステロン微 小球（直径＝５０μｍ〜１００μｍ）の画分を示す。

奥１： 同じ操作条件（但し＠ｐ＝　１８５℃を除く）が、１７−β−エストラジオール 微小球の製造に適用され、そして同じ結果を有した。

第３図は、平均直径１００μｍのそれらの微小球の百分のマイクロ写真を示す。

■ユニ コレステロール微小球を、例１におけるのと同じ操作方法により製造する０分離 の後、平均直径２５μｍの画分は、第４図に示される粒度分布を示す。

斑土：ナブロキセン微小球の製造。

例１における方法が使用される。操作条件：溶融：窒素雰囲気下で１６０℃。

撒布：　２．０ｐｓｉ（１４０ｇ　／　ａｍ”）の空気圧による弁により。

凍結：４ｋｇ／ｃｔｓ”の圧力下で、−２０℃で空気により。

回収：サイクロンにより。

選択：水性媒体に及び粒度に従ってスクリーニングすることにより。

班ｌ：プロゲステロン微小球。

例１における方法を用いる。操作条件：溶融：窒素雰囲気下で１３０℃。

撒布：　０．５ｐｓｉ　（７０ｇ　／ｃｍりの空気圧による弁により。

凍結７４ｋｇ／ｃｍ”の圧力下で、−２０℃で空気により。

回収：サイクロンにより。

選択：水性媒体に及び粒度に従ってスクリーニングすることにより。

側１ｊ１７−β−エストラジオール。

例１における方法を使用する。操作条件：溶融：窒素雰囲気下で１８５℃。

撒布：　２．Ｏｐｓｉ（１４０ｇ　／ｃｍ”）の空気圧による弁により。

凍結：　３ｋｇ／ｃｍ”の圧力下で、−１０℃で空気により。

回収：サイクロンにより。

選択：水性媒体に及び粒度に従ってスクリーニングすることにより。

ｆ！ＬＬ：インドメタシン微小球。

例１の方法を用いる。操作条件： 溶融：窒素雰囲気下で１６５℃。

撒布：　１．５ｐｓｉ　（１１０ｇ　／　ｃｍ”）の空気圧による弁により。

凍結：　４ｋｇ／ｃｍ”の圧力下で、−２０℃で空気により。

回収：サイクロンにより。

選択：水性媒体に及び粒度に従ってスクリーニングすることにより。

′ハ　のノ　の才　び′での　・ＵＶ　び■Ｒ′−〜　。

噴霧−凍結工程の間、治療性質を変性する物質の化学的損傷が生じないことを調 べる必要がある。出発材料（結晶）及び噴霧−凍結により得られた微小球を、Ｉ Ｊｖ及びＩＲ分光計により比較する。Ｕｖスペクトルは、常に重なることができ 、そしてＩｌｌスペクトルは一致するであろう、赤外線スペクトルの差異が現わ れる場合、それは、それらが二極管アレイ検出によるｉｐｔ、ｃａｌ構により、 多形現象によるかどうかを調べられるであろう、示差熱分析がまた、溶融点を調 べるのみならず、また微小球形成工程に影響を及ぼす構造変化又は多形現象のい づれかにより、又は熱誘発された化学反応により、発熱又は吸熱転移が生じるか どうかも決定するために使用される。

紫外線分光写真法に使用される装置：光二極管集成装置及び０．１ｃｍのビーム を有する石英セルを有するＨｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄモデル８４５２Ａ。

溶媒＝１７−β−エストラジオール、プロゲステロン及びコレステロールのため にはエタノール；ナプロキセンのためには０．ＩＮのＨＣｌ、インドメタシンの ためには（１，ＩＮの水酸化ナトリウム。

その結果は少々の変性も示さない。

赤外線分光写真法に使用される装置：　Ｂｅｃｋｒｍａｎ　Ａｃｃｕｌａｂ　１ ０ゆ分散用媒体：臭化カリウム。

クロマトグラフィー：光二極管アレイ検出器を有するＩＩＰＬＣ装置；モデル− ａｔｅｒｓ　９９０及びＮｅｃ　Ｐｏｗｅｒｗａｔｅ　２ワークステーシヨン。

その結果は、インドメタシン、プロゲステロン、１７−β−エストラジオール及 びナプロキセンのための微小球の形成の後、変性を示さない。

熱分析：　Ｓｈｉｗａｄｚｕ　ＤＳＣ５０カロリーメーター及びＣＲ４Ａワーク ステーション。

示差サーモグラムに基づけば、測定された融点は、その物質のいづれの化学的劣 化も示さない（たとえば、結晶の＋ｍ、ｐ、＝　１３０℃、微小球の■、ｐ、＝ プロゲステロンのために１２９℃）。プロゲステロン及び１７−β〜エストラジ オールのサーモグラムは、固体結晶性相の形態的変化のみを示すゆ ｆｌ：プロゲステロン微小球の熔解曲線。

試験は、溶解を促進するために純粋な水又は１：１の水：ポリプロピレングリコ ール媒体のいづれかにおいて行なわれ得る。その実験機構が第５図に示される。

サンプルを含む注入セル１が溶解媒体２の溜め（撹拌された）により供給され； 両者は水槽３上に維持される。媒体の２４ｏｎ−での光学濃度を分光計４により 記録し、そして媒体を溜めに戻す。バブルトラ、ブ５及び輸動性ポンプ６がその 循環路を完結にする。

第６図は、光学密度対時間の変化により測定された同し粒度（５０〜１２５μｍ ）の結晶（曲線１）及び微小球（曲線２）の溶解プロフィールを示す。この試験 は、５０　：　５０の水：　ＰＰＧ媒体において行なわれる。微小球の溶解は、 結晶の溶解よりも遅いと思われる。第７図は、同じ平均粒度（約１５０μｍ）の 結晶（１）及び微小球の溶解速度を示す（光学密度対時間の変化の関数）。結晶 の粒度分布はより不均等であり、そしてそれらの溶解プロフィールは微小球のプ ロフィールよりもより不規則である。

次の例は、同じ生成物に関して、比較できる大きさの結晶及び微小球の溶解曲線 の初期部分の比較再生能力を示す。使用される装置は第５図におけるものである 。同一のサンプルを含むいくつかの（３〜６）測定循環器（溶解セル及びチュー ブ〉が、同じ輸動性ポンプにより同時に処理され、そして同時に測定される。

五刊：プロゲステロン結晶：　（第１１図）／プロゲステロン微小球（第１０図 ）の溶解。

使用される溶解媒体：　０．０１％のＴｗｅｅｎ　８０と共にＨＰＬＣ品賞の水 サンプル：　５０＋ｓｇ 粒度：５０〜１００ミクロン サンプリング間隔：　０．　２．　４．　８．１４．２０時間分光計の波長：　 ２４０ｎｍ 劃旧じナプロキセン微小球：　（第１２図）／ナプロキセン結晶（第１３図）の 溶解。

使用される装置は第５図におけるものである。

使用される溶解媒体：　０．０１％のＴｗｅｅｎ　８０と共にＩＩＰＬｃ品賞の 水サンプル＝５抛ｇ 粒度：５０〜１００　ミクロン サンプリング間隔：　０，１，３，６，９，１２．２４時間分光計の波長：　２ ３２ｎ■ ■肥：１７−β−エストラジオール微小球＝　（第９図）／１７−β−エストラ ジオール（第８図）の溶解。

使用される装置は第５図におけるものである。

使用される溶解媒体：　０．０１％のＴｗｅｅｎ　８０と共にＨＰＬＣ品賞の水 サンプル：　５０ｍｇ 粒度：５０〜１００　ミクロン サンプリング間隔：　０．２，４．１８時間分光計の波長：２８２ｎＩ１１ すべての曲線は、その結果の再現性及び溶解プロフィールの規則性が溶解工程の 初期部分における結晶バッチのためよりも微小球バチのためにより良好であるこ とを示す（これは最っとも決定的な重要性のものである）。

プロゲステロン微小球　′７５Ｉ１ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム　１．６６ｍｇポリソルベート８０　２ ．０ｍｇ プロピルパラベン　０．１４ｆｆｉ’ｇ筐金表１ １７−β−エストラジオール微小球２．５−ｇポリエチレングリコール８００　 ’　２０−ｇカルボキシメチルセルロースナトリウム　１　、６６ｍｇポリソル ベートＢ□　、　２．０鴎ｇ プロピルパラベン　０．１４繻ｇ ＮａＣ１１，２ｍｇ 水ｃｂｐ　１ｍｌ 況イ旨ＬＬ ナプロキセン微小球　１００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム　５．０−ｇポリソルベー）８０　４． ＯＩＩｇ ＮａＣｌ　９．０ｍｇ ベンジルアルコール　９．（１＋＋ｇ 水ｃｂｐ　ｂ＋１ 五垣：ウサギにおけるプロゲステロンの血漿レベルの研究（第１４゜１５、１６ 図）。

研究は、油状溶液（０）、結晶の水性懸濁液（１）及び微小球の水性懸濁液（２ ）の形でのプロゲステロンの非経口投与により生成されたウサギにおける血漿レ ベルに対する効果の比較評価を含んで成る（配合表１、平均粒度：４４μｍ）。

プロゲステロン１５０ｍｇ　（２ｍｌ）の−回の筋肉内投与量が、３．５ｋｇの 平均体重を有するニューシーラント産の１０匹の雄のウサギに投与される。

サンプリング間隔は、２０日間は、１．２．４及び２４時間であり、そして次に 、３０日目まで３日間隔である。

２ｓ＋１のサンプルが、静脈を突き刺すことによって採血され、そして遠心分離 され、そしてラジオイムノアッセイによる分析まで、２０℃で維持される。

胴上レウサギにおけるエストラジオールの血漿レベルの研究（第１７゜１８、１ ９図）。

研究は、油状溶液（０）、結晶の水性懸濁液（１）及びエストラジオール微小球 の水性懸濁液（２）の形でのエストラジオールの非経口投与により生成されたウ サギにおける血漿レベルに対する効果の比較評価を含んで成る（配合表２、平均 粒度：５０〜１００μｍ）。

エストラジオール５ｍｇ（２ｍｌ）の−回の筋肉内投与量が、３．５ｋｇの平均 体重を有するニューシーラント産の１０匹の雄のウサギに投与される。

サンプリング間隔は、２０日間は、１．２．４及び２４時間であり、そして次に 、３０日目まで３日間隔である。

２ｍｌのサンプルが、静脈を突き刺すことによって採血され、そして遠心分離さ れ、そしてラジオイムノアッセイによる分析まで、２０℃で維持される。

五■：ウサギにおけるナプロキセンの血漿レベルの比較評価。

実験動物：生後約５カ月で平均３．７ｋｇの体重のニュージーランド産のウサギ 。

対照サンプルは、心臓を突き刺すことによって採血された血液５■ｌであり、続 いて右足の下部に試験配合＠！Ｊ２ｍｌを筋肉的投与する（配合表３）。

分析用サンプルを、２時間、３０分の間隔で及び６時間の最後まで６０分間隔で 取る。多くの場合、医薬生成物の動力学的特徴に依存して、追加のサンプルが取 られた。

また、心臓を突き刺すことによって取られた２ｍｌの分析用サンプルを、Ｖａｃ ａ　ｔａ　ｉ　ｎｅｒに入れ、ヘパリンを添加し、そしてその混合物を３０００ ｒｐ−で１０分間、遠心分離し、そして血漿を分離した。そしてその分析まで一 ２０℃で凍結管中において凍結した。

第２０図は、微小球の注射後に得られる血漿レベルの変動が、ランダムな形状の 粒子（５０〜１００μｍ）の注射後に得られるそのレベルの変動よりもより規則 的であることを示す。

要約すれば、上記結果は、溶解工程の初期部分において、医薬的に活性な物質が 、ランダムの形状の粒子の形でよりも検量された微小球の形で、より一層の再生 可能な数値及びより一層の滑らかなプロフィールを表わすことを示す、これは、 医薬的に有効な用量のより正確な計算を可能にする。さらに、初期溶解ピークの 消出（又は結晶又はランダム粒子と比較する場合、少なくともその劇的な低下） 並びに遅延され、そして全体的に拡張された溶解工程は、より拡張された期間で 投与される予定である高められた単位用量の計算を可能にする。さらに、上記結 果は、このタイプ構造体が、有効期間が比較的短い、すなわち数時間〜数日であ る薬物（たとえば鎮痛薬）並びに意図された有効期間が数週間、続く物質のため にも使用され得ることを示す。後者の中では、１力月ごとの非経口注射を意図さ れる避妊薬の製造のために又は産後の避妊薬の製造のために、又は閉経期の女性 におけるオステオポローシスの防止に向けられる非経口注射のための医薬徐放性 生成物の製造のために、特に性ホルモン（プロゲステロン又は１７−β−エスト ラジオールのような）の使用が言及され得る。

上記製造方法、得られる球状構造体及び裂開、及び注射により非経口路によるそ れらの使用は、上記例として与えられる物質に限定されず、そして微小球を可能 にする医薬的変性（直径に依存しての短い又は長い持続期間又は血漿プロフィー ルの調整）が治療利点又は便利さの１つを有し、そして投与されるべき用量が適 切な量を越えない条件に基づいて、微小化の間、化学的に安定するすべての医薬 的活性物質に通用できる。意図された用途に依存して、投与方法は、皮下注射、 筋肉注射、関節内注射及びを稚内注射の中から選択され得る。

ＦＩＧ、　４ 粒度分布 プロゲステロンの溶解プロフィール ｌ：結晶　２：微小球 １：結晶　２：微小球 １７β−エストラジオールの溶解プロフィール、結晶１７β−エストラジオール の溶解プロフィール、微小球ナプロキセンの溶解プロフィール、微小球ナプロキ センの溶解プロフィール、結晶プロゲステロンの溶解プロフィール、微小球プロ ゲステロンの溶解プロフィール、結晶注射後の日数 日数 ２００ｍｇの注射後、ウサギにおけるナプロキセン血漿レベルインドメタシンの 溶解プロフィール、結晶インドメタシンの溶解プロフィール、微小球要約書 活性物質の検量された固体微小球（１〜３００ミクロン）を含んで成る、注射に よる非経口投与のために向けられたプログラムされた開放性の医薬生成物の配合 に関する。この形で供給される場合、ステロイド（たとえばプロゲステロン及び １７−β−エストラジオール）は、注射可能避妊薬を構成し、そしてほぼ２４時 間持続する効果を有する薬物の作用が調節され、そして拡張され得る。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年１２月午日

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも１種の医薬的に活性な注射可能物質から実質的に成る１〜３０μ ｍの直径の固体非多孔性徴小球。
2. ２．前記微小球の直径が５〜１００μｍである請求の範囲第１項記載の微小球。
3. ３．その融点が６０℃よりも高い請求の範囲第２項記載の微小球。
4. ４．その組成物がまた、医薬的に許容できる添加剤を含む請求の範囲第３項記載 の微小球。
5. ５．溶融された状態で前記物質を噴霧し、そして冷たい気体においてその液滴を 急速に凍結することによって得られた請求の範囲第１項記載の微小球。
6. ６．前記医薬的に活性な物質がステロイドから選択される請求の範囲第１項記載 の微小球。
7. ７．前記医薬的に活性な物質がプロゲステロンである請求の範囲第５項記載の微 小球。
8. ８．前記医薬的に活性な物質が１７−β−エストラジオールである請求の範囲第 ５項記載の微小球。
9. ９．前記医薬的に活性な物質が鎮痛薬から選択される請求の範囲第１記載の微小 球。
10. １０．前記医薬的に活性な物質がナプロキセンである請求の範囲第５項記載の微 小球。
11. １１．前記医薬的に活性な物質がインドメタシンである請求の範囲第５項記載の 微小球。
12. １２．医薬的に活性な注射可能物質の薬物動力学的及び薬理学的性質の調節の改 良方法であって、請求の範囲第１〜１１のいづれか１項記載の１〜３０μｍの平 均直径を有する微小球の形で前記物質を調製し、そして前記微小球をそれらの直 径に従って検量された画分に分離することから成る方法。
13. １３．前記画分の分離が、前記微小球の７０％以上が特定された直径の７０％〜 １３０％の間の直径を有する請求の範囲第１１項記載の方法。
14. １４．次の段階： ａ．不活性雰囲気下で活性物質を溶融し、ｂ．不活性雰囲気下での圧力下で液滴 の雲状物に噴霧し、ｃ．冷たい不活性雰囲気下で凍結し、 ｄ．サイズ画分に従って分離することを含んで成る請求の範囲第１３項記載の方 法。
15. １５．注射による非経口投与のために向けられた配合物の製造のために、検量さ れた形での、請求の範囲第１〜１１のいづれか１項記載の微小球の使用。
16. １６．投与の態様が皮下注射、筋肉注射、関節内注射及び脊椎内注射から選択さ れる請求の範囲第１５項記載の使用。
17. １７．前記徴小球が、水溶液、特に塩溶液及び油から選択された医薬的に許容で きる液体ベクターにおける懸濁液に、使用時点で容易に調製するために粉末の形 で供給される請求の範囲第１６項記載の使用。
18. １８．前記微小球が、その微小球が実質的に不溶性である医薬的に許容できる液 体ベクターにおける懸濁液の形で供給される請求の範囲第１６項記載の使用。
19. １９．前記配合物が検量されたプロゲステロン微小球及び検量された１７−β− エストラジオール微小球の組合せを含むことを特徴とする、非経口注射のために 向けられた避妊薬の製造のためへの請求の範囲第１項記載の後小球の使用。
20. ２０．非経口注射のために向けられた分娩後避妊薬の製造のためへの請求の範囲 第５項記載のプロゲステロン微小球の使用。
21. ２１．閉経期の女性におけるオステオポローシスの防止のために向けられた非経 口注射のための医薬生成物の製造のためへの請求の範囲第５項記載のプロゲステ ロン微小球の使用。
22. ２２．非経口注射のために向けられた遅延開放性鎮痛薬の製造のためへの請求の 範囲第９，１０，１１のいづれか１項記載の微小球の使用。