CN115212170B

CN115212170B - 一种致密圆整的药物球形微晶及其制备方法和其应用

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Publication number: CN115212170B
Application number: CN202110417837.6A
Authority: CN
Inventors: 郑爱萍; 张慧; 魏飒爽; 王玥; 高静; 刘楠; 高翔; 王增明; 李蒙
Original assignee: Academy of Military Medical Sciences AMMS of PLA
Current assignee: Academy of Military Medical Sciences AMMS of PLA
Priority date: 2021-04-19
Filing date: 2021-04-19
Publication date: 2024-01-26
Anticipated expiration: 2041-04-19
Also published as: CN115212170A

Abstract

本发明涉及一种致密圆整的药物球形微晶及其制备方法和其应用。本发明的药物微晶为致密圆整、微晶球形度好、光洁度高、粒径分布均匀的实心球形微晶，其溶出释放曲线平稳光滑且缓释效果更优，显著提高了药物的生物利用度，能够精确控制给药剂量及其体内释药过程，降低给药频率，提高患者顺应性等优点。本发明药物微晶的制备方法具有操作简便、收率高、适合工业化生产等优点。

Description

一种致密圆整的药物球形微晶及其制备方法和其应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种致密圆整的药物球形微晶及其制备方法和其应用。

背景技术

缓控释制剂维持血药循环中恒定的药物浓度，减少甚至避免了普通制剂反复给药引起的血药浓度波动，进而降低了药物副作用，提高用药安全性，并控制药物持续恒速释放，有效延长药物作用时间，显著减少给药次数和给药频率，提高患者用药依从性，而具有广阔的市场潜力和发展前景。

缓释口服液体制剂将药物(活性成分)微晶分散在液体介质中形成非均相长效制剂，提高了混悬液中药物的流动性并显著降低其胃肠道刺激性，且可根据疾病治疗需要灵活选择调整药物的口服剂量。

缓释注射剂将药物(活性成分)制备成微米级药物晶体(简称微晶)并将其缓慢溶解到体液中而延缓药物释放，主要包括药物混悬剂和载药微球两大类。注射用药物混悬剂直接将药物微粒分散于溶剂中，并具有制备流程短、辅料用量少和成本低等优点而备受人们重视。

FDA批准的缓释注射混悬剂中，Eligard、Sublocade和Atridox利用PLGA实现药物缓释；Sustol使用三甘醇聚(原酸酯)聚合物实现药物缓释；帕利哌酮棕榈酸酯和阿立哌唑月桂酸酯则被制成前药微晶来延缓药物释放。药物球形微晶的球体孔隙、密度均一性、粒径大小、粒径分布、微晶形状等影响药物释放。药物微晶缓释混悬剂中的控释载体组成及配比，以及药物球形微晶的球体孔隙、密度均一性、粒径大小、粒径分布、微晶形状等影响并控制药物(活性成分)释放，有效解决超剂量用药或用药不足等问题，降低甚至避免药物副作用(不良反应)。为此，亟需研究开发新的药物球形微晶及其制备方法来精确控制药物释放，实现药品质量可控，以保障临床用药的有效性和安全性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物球形微晶，所述药物熔点≥50℃，药物球形微晶的平均粒径为0.5μm-300μm。

本发明的优选技术方案中，所述药物选自难溶性药物、易溶性药物、可溶性药物、微溶性药物的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述药物选自黄体酮、醋酸甲地孕酮、莫西沙星、帕利哌酮、姜黄素的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述药物的熔点为60℃-300℃，优选为80℃-200℃。

本发明的优选技术方案中，所述药物球形微晶为实心球，优选为致密圆整的实心球。

本发明的优选技术方案中，所述药物球形微晶的平均粒径为10μm-250μm，优选为50μm-200μm。

本发明的优选技术方案中，所述药物球形微晶的制备方法包括熔融、雾化、凝固步骤。

本发明的优选技术方案中，所述熔融步骤将药物在惰性气体保护下加热至熔融态。

本发明的优选技术方案中，所述惰性气体选自氩气、氮气中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述熔融加热温度为50℃-300℃，优选80℃-250℃。

本发明的优选技术方案中，所述雾化步骤在高压惰性气流保护下，将熔融态药物输送至雾化器中雾化成球形雾滴。

本发明的优选技术方案中，所述雾化压力为0.05Mpa-5Mpa,优选为0.05Mpa-2Mpa。

本发明的优选技术方案中，所述药物熔融液的雾化流速为1000mL/h-2000mL/h，优选为1200mL/h-1800mL/h。

本发明的优选技术方案中，所述雾化器的孔径为0.5mm-5mm，优选0.5mm-3mm。

本发明的优选技术方案中，所述凝固将所获得的药物熔融雾滴经冷凝固化、干燥、分离，制得药物微晶。

本发明的优选技术方案中，所述冷凝温度为-25℃--80℃，优选为-20℃--50℃。

本发明的优选技术方案中，所述凝固步骤在干燥环境下进行。

本发明的优选技术方案中，所述凝固步骤在空气或惰性气体环境下进行。

本发明的优选技术方案中，所述干燥选自减压干燥、真空干燥的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述分离为旋风分离。

本发明的优选技术方案中，所述药物球形微晶中任选地加入药学上可接受的载体。

本发明的优选技术方案中，所述药物球形微晶可与药学上可接受的载体制备临床需要的药物制剂。

本发明的另一目的在于提供一种药物球形微晶的制备方法，包括下述步骤：

1)在惰性气体保护下，将药物加热至熔融态；

2)在高压惰性气流保护下，将熔融态药物雾化成雾滴；

3)将所得雾滴冷凝固化、干燥，制得药物球形微晶。

本发明的优选技术方案中，所述分离为旋风分离。

本发明的另一目的在于提供一种药物微晶制剂，所述制剂中含有本发明所述的药物微晶和药学上可接受的载体。

本发明的优选技术方案中，所述制剂为普通制剂、缓释制剂、控释制剂的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述缓释制剂选自缓释注射剂、缓释口服制剂的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述制剂剂型选自注射剂、片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、贴剂的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述的药学上可接受的载体选自表面活性剂、助悬剂、等渗剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、矫味剂的任一种或其组合。

本发明的目的在于提供一种黄体酮微晶缓释混悬剂，所述缓释混悬剂将粒径为20-200μm的黄体酮微晶分散在水性基质中，其中，所述水性基质由溶剂与选自表面活性剂、助悬剂、等渗剂、防腐剂的任一种或其组合组成。

本发明的优选技术方案中，所述黄体酮微晶粒径为30-100μm，优选为35-90μm。

本发明的优选技术方案中，所述黄体酮选自无定型黄体酮、黄体酮晶体、黄体酮微晶的任一种。

本发明的优选技术方案中，缓释混悬剂中黄体酮微晶的含量为5％-40％(w/v)，优选为10-30％(w/v)。

本发明的优选技术方案中，缓释混悬剂中含有表面活性剂含量为0.01％-3％(w/v)，优选为0.02-2％(w/v)。

本发明的优选技术方案中，所述表面活性剂选自吐温20、吐温80、聚山梨酯、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、司盘、卖泽、苄泽中的一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，缓释混悬剂中含有助悬剂含量为0.03％-3％(w/v)，优选为0.05-2％(w/v)。

本发明的优选技术方案中，所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甲基纤维素、海藻酸钠中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，缓释混悬剂中含有等渗剂含量为1％-10％(w/v)，优选为4-6％(w/v)。

本发明的优选技术方案中，所述等渗剂选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、海藻糖、蔗糖中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，缓释混悬剂中含有防腐剂含量为0.05％-3％(w/v)，优选为0.10-2％(w/v)。

本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸或其盐、山梨酸或其盐、对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠、氯己定、柠檬酸钠、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、生育酚、乙二胺四乙酸、没食子酸丙酯、季铵化合物的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述溶剂选自注射用水、氯化钠溶液的任一种。

本发明的优选技术方案中，缓释混悬剂中含有黄体酮微晶含量为5％-40％(w/v)、表面活性剂含量为0.01％-3％(w/v)、助悬剂含量为0.03％-3％(w/v)、等渗剂含量为1％-10％(w/v)、防腐剂含量为0.05％-3％(w/v)。

本发明的优选技术方案中，缓释混悬剂中含有黄体酮微晶含量为10-30％(w/v)、表面活性剂含量为0.02-2％(w/v)、助悬剂含量为0.05-2％(w/v)、等渗剂含量为4-6％(w/v)、防腐剂含量为0.10-2％(w/v)。

本发明的优选技术方案中，缓释混悬剂中含有黄体酮微晶10-30％(w/v)、吐温80含量为0.02-2％(w/v)、羧甲基纤维素钠含量为0.05-2％(w/v)、甘露醇含量为4-6％(w/v)、羟苯甲酯和羟苯丙酯总含量为0.10-2％(w/v)。

本发明的优选技术方案中，缓释混悬剂中黄体酮微晶含量为10％(w/v)、吐温80含量为0.02％(w/v)、羧甲基纤维素钠含量为0.07％(w/v)、甘露醇含量为4.44％(w/v)、羟苯甲酯含量为0.13％(w/v)、羟苯丙酯含量为0.10％(w/v)。

本发明的目的在于提供一种莫西沙星微晶缓释片剂，所述缓释片剂将粒径为1-200μm的莫西沙星微晶与药学上可接受的载体混合、制粒、干燥、压片，即得，其中，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述莫西沙星微晶粒径为5-100μm，优选为5-60μm。

本发明的优选技术方案中，所述莫西沙星选自无定型、晶体、微晶的任一种。

本发明的优选技术方案中，缓释片剂中莫西沙星微晶的含量为5％-40％(w/w)，优选为10-30％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，缓释片剂中填充剂含量为30％-90％(w/w)，优选50％-80％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、蔗糖、糊精、山梨醇、甘露醇、淀粉、麦芽糖醇中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，缓释片剂中崩解剂含量为2％-15％(w/w)，优选为3％-12％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，缓释片剂中粘合剂含量为0.5％-10％(w/w)，优选0.8％-4％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、淀粉浆、预胶化淀粉、聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、乙基纤维素、明胶、聚乙二醇中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，缓释片剂中润滑剂含量为0.5％-10％(w/w)，优选0.8％-4％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，缓释片中含有莫西沙星微晶的含量为5％-40％(w/w)、填充剂含量为30％-90％(w/w)、崩解剂含量为2％-15％(w/w)、粘合剂含量为0.5％-10％(w/w)、润滑剂含量为0.5％-10％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，缓释片中含有莫西沙星微晶的含量为10-30％(w/w)、填充剂含量为50％-80％(w/w)、崩解剂含量为3％-12％(w/w)、粘合剂含量为0.8％-4％(w/w)、润滑剂含量为0.8％-4％(w/w)。

本发明的目的在于提供一种醋酸甲地孕酮微晶缓释混悬剂，所述缓释混悬剂将粒径为5-200μm的醋酸甲地孕酮微晶分散在药学上可接受的载体中，所述药学上可接受的载体选自表面活性剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述醋酸甲地孕酮微晶粒径为5-50μm，优选为1-30μm。

本发明的优选技术方案中，所述醋酸甲地孕酮选自无定型、晶体、微晶的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、司盘、卖泽、苄泽的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述助悬剂选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述矫味剂选自蔗糖、阿斯巴甜、草莓香精、香草香精、香橙香精、香蕉香精中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自苯甲酸或其盐、山梨酸或其盐、对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠、氯己定、柠檬酸钠、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、生育酚、乙二胺四乙酸、没食子酸丙酯、季铵化合物的任一种或其组合。

本发明采用激光衍射法检测球形晶体的粒径分布：Mastersizer 2000Mu激光粒度仪(英国Malvern公司)，以水为分散介质，样品池泵速设置为2200rpm，分析模式选择通用模式。待对光及背景测量完成后，取混悬液搅拌均匀加入进样器中，至遮光度稳定在10±1％，开始粒径测量。

本发明采用JSM-7900F热场发射扫描电子显微镜(日本JEOL公司)观察待测品表面形貌，经喷金处理，扫描电压为30kV。

本发明采用D/MAX2000转靶阳极X射线衍射仪(日本Rigaku公司)测定待测品的晶型，待测品置于X射线粉末衍射仪中，使样品处于X光光路中，沿固定轴旋转，改变θ角角度，同时记录数据。测试条件：铜靶，高压强度：40kV，管流：40mA，扫描速度：5°/min，扫描范围：3-190°，闪烁探测器。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

1、本发明的药物微晶为致密圆整、微晶球形度好、光洁度高、粒径分布均匀(平均粒径为0.5-200μm)的实心球形微晶，其溶出释放曲线平稳光滑且缓释效果更优，显著提高了药物的生物利用度，利于精确控制药物的释放速率并根据用药需求选择所需的药物微晶粒径及其粒径分布，保障药品质量及其有效性和安全性。

2、本发明的药物微晶分散于水性基质用于制备缓释混悬剂或缓释片剂并用于口服给药或注射给药，降低甚至避免了注射部位局部刺激性等不良反应，且药物微晶球形圆整利于良好通针并延缓药物释放，显著提高了药物的生物利用度及其有效性和安全性，显著减少患者服药次数并降低药物毒副作用。

3、本发明的药物微晶制备方法具有操作简便、总收率高，利于实现工业化生产等特点。

附图说明

图1a-1b对比例1制得的黄体酮不规则微晶的扫描电镜成像结果；

图2a-2b对比例2制得的黄体酮球形微晶的扫描电镜成像结果；

图3a-3b对比例3制得的黄体酮球形微晶的扫描电镜成像结果；

图4a-4b实施例1制得的黄体酮球形微晶的扫描电镜成像结果；

图5实施例1制得的黄体酮球形微晶粒度分布；

图6黄体酮药物微晶体外释放度研究；

图7黄体酮缓释混悬剂的体外释放度研究；

图8黄体酮缓释混悬剂的体内释放度研究。

具体实施方式

下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。

对比例1不规则黄体酮微晶的制备

在搅拌条件下，按照黄体酮乙醇溶液：蒸馏水的质量比为1：12，将浓度为40mg/ml的黄体酮乙醇溶液加入至冷蒸馏水中，沉淀，制得黄体酮微米级混悬液，继续搅拌30min后，将其经布氏漏斗抽滤后，置于真空干燥箱内，在40℃条件下干燥24h后，制得黄体酮微晶。其扫描电镜结果见图1a-1b。

对比例2黄体酮球形微晶的制备

将黄体酮加热至135℃至其完全熔融，将熔融态黄体酮以流速为1200mL/h输送至雾化压力为0.1MPa的雾化器中雾化，将所得的黄体酮雾化液导入液氮冷凝室中冷却凝固结晶，制得的黄体酮微球经旋风分离后，收集所需粒径及粒径分布的黄体酮微晶。其扫描电镜结果见图2a-2b。

对比例3黄体酮球形微晶的制备

将黄体酮加热至135℃至其完全熔融，将熔融态黄体酮以流速为1200mL/h输送至雾化压力为0.1MPa的雾化器中雾化，将所得的黄体酮雾化液导入空气冷凝室中冷却凝固结晶，制得的黄体酮微球经旋风分离后，收集所需粒径及粒径分布的黄体酮微晶。扫描电镜结果见图3a-3b。

实施例1黄体酮球形微晶的制备

将黄体酮加热至135℃至其完全熔融，将熔融态黄体酮以流速为1200mL/h输送至雾化压力为0.1MPa的雾化器中雾化，将所得的黄体酮雾化液导入-20℃的干燥空气冷凝室中冷却凝固结晶，制得的黄体酮微球经旋风分离后，收集黄体酮微晶。扫描电镜结果见图4a-4b，粒径分布见图5。

实施例2黄体酮缓释混悬剂的制备

黄体酮缓释混悬剂的组成：

黄体酮混悬型长效注射液的制备方法，包括下述步骤：

1)称取所需量的羟苯甲酯、羟苯丙酯及甘露醇，将其溶解于注射用水中，随后加入所需量的羧甲基纤维素钠和吐温80，在60℃水浴条件下加热，搅拌至分散完全后，将其冷却至室温，制得水性载体200ml；

2)精密称取20g实施例1制得的黄体酮药物微晶，将其分散至步骤1)制得的水性载体中，即得黄体酮混悬长效注射液。

试验例1黄体酮药物微晶的体外释放度研究

采用取样分离法检测对比例1和实施例1制得的黄体酮药物微晶的体外释放度：

释放介质：含0.5％吐温80的PBS缓冲液

温度：37±0.5℃

转速：100rpm

分别取对比例1和实施例1制备的10mg黄体酮微晶，将其加入到释放介质(含0.5％吐温80的PBS缓冲液)中并定容至400mL，分别于1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、48h、72h取样1.5mL，将其经高速离心后，取上清液1mL，补加释放介质并定容至1.5mL，振摇后倒回锥形瓶中。检测结果见图6。

计算公式：X_累积＝X_i+(X₁+X₂+......+X_i-1)*V₂/V₁

其中，X_i为第i次实际测得的相对百分释放度，X_i累积为第i次的相对累积百分释放度，V₁为释放介质总体积，V₂为每次取样后所补充的体积数。

试验例2黄体酮缓释混悬剂的体外释放度研究

采用取样分离法检测黄体酮缓释混悬剂的体外释放度：

释放介质：含0.5％吐温80的PBS缓冲液

温度：37±0.5℃

转速：100rpm

用移液枪移取100μL市售缓释混悬剂(商品名：prosphere，Carnot实验室)及实施例2制备的黄体酮缓释混悬剂，将其加入到释放介质(含0.5％吐温80的PBS缓冲液)中并定容至400ml，分别于1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、48h、72h取样1.5mL，取样经高速离心后，量取上清液1mL，补加释放介质并定容至1.5mL,振摇后倒回锥形瓶中。检测结果见图7。

(计算公式：X_累积＝X_i+(X₁+X₂+......+X_i-1)*V₂/V₁；X_i为第i次实际测得的相对百分释放度，X_i累积为第i次的相对累积百分释放度，V₁为释放介质总体积，V₂为每次取样后所补充的体积数。

试验例3黄体酮缓释混悬剂的体内释放度研究

将体重为190-200g的雄性SD大鼠12只在标准试验环境下饲养，自由进水和采食。将试验动物随机分成2组(每组6只)，分别肌内注射黄体酮市售油针(浙江仙琚制药股份有限公司)、实施例2制得的黄体酮缓释混悬剂，给药剂量为50mg/kg，于给药前和给药后10min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h、36h、48h、3d、4d、6d、8d、10d，眼底静脉丛采血150μL，血样置于含肝素的EP管中，离心机转速设置3000rpm，离心10min，取血浆150μL，测定其血药浓度，结果见图8。

结果显示，本发明制得的黄体酮缓释混悬剂的体内平均滞留时间明显大于市售黄体酮油针，缓释性能优异。

实施例3莫西沙星球形微晶的制备

将莫西沙星加热至195℃至其完全熔融，将熔融态莫西沙星以流速为2000mL/h输送至雾化压力为4MPa的雾化器中雾化，将所得的莫西沙星雾化液导入-20℃的干燥空气冷凝室中冷却凝固结晶，制得的莫西沙星微球体经旋风分离后，收集所需粒径及粒径分布的莫西沙星微晶。

实施例4醋酸甲地孕酮球形微晶的制备

将醋酸甲地孕酮加热至215℃至其完全熔融，将熔融态醋酸甲地孕酮以流速为2000mL/h输送至雾化压力为1MPa的雾化器中雾化，将所得的醋酸甲地孕酮雾化液导入-20℃干燥空气冷凝室中冷却凝固结晶，制得的醋酸甲地孕酮微晶经旋风分离后，收集所需粒径及粒径分布的醋酸甲地孕酮微晶。

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims

1.一种药物球形微晶，所述药物选自黄体酮、醋酸甲地孕酮、莫西沙星的任一种；所述药物球形微晶为致密圆整的实心球；所述药物球形微晶的平均粒径为50μm-200μm；

所述药物球形微晶的制备方法包括下述步骤：

1)在惰性气体保护下，将药物加热至熔融态，所述熔融加热温度为80℃-250℃；

2)在高压惰性气流保护下，将熔融态药物雾化成雾滴，所述惰性气体选自氩气、氮气中的任一种或其组合；所述雾化步骤在高压惰性气流保护下，将熔融态药物输送至雾化器中雾化成球形雾滴；所述雾化压力为0.05Mpa-2Mpa；所述雾化器的孔径为0.5mm-3mm；所述药物熔融液的雾化流速为1200mL/h-1800mL/h；

3)将所得雾滴冷凝固化、干燥、分离，制得药物球形微晶，所述冷凝温度为-20℃--50℃；凝固步骤在干燥环境下进行；凝固步骤在空气下进行；

所述干燥选自减压干燥、真空干燥的任一种或其组合；所述分离为旋风分离。

2.一种黄体酮微晶缓释混悬剂，所述缓释混悬剂将权利要求1所述的黄体酮球形微晶分散在水性基质中，其中，所述水性基质由溶剂与选自表面活性剂、助悬剂、等渗剂、防腐剂的任一种或其组合组成；

所述黄体酮微晶粒径为35-90μm；

所述混悬剂中含有黄体酮微晶含量为5％-40％(w/v)、表面活性剂含量为0.01％-3％(w/v)、助悬剂含量为0.03％-3％(w/v)、等渗剂含量为1％-10％(w/v)、防腐剂含量为0.05％-3％(w/v)。

3.根据权利要求2所述的缓释混悬剂，缓释混悬剂中含有黄体酮球形微晶含量为10-30％(w/v)、表面活性剂含量为0.02-2％(w/v)、助悬剂含量为0.05-2％(w/v)、等渗剂含量为4-6％(w/v)、防腐剂含量为0.10-2％(w/v)。

4.根据权利要求3所述的缓释混悬剂，缓释混悬剂中含有黄体酮球形微晶10-30％(w/v)、吐温80含量为0.02-2％(w/v)、羧甲基纤维素钠含量为0.05-2％(w/v)、甘露醇含量为4-6％(w/v)、羟苯甲酯和羟苯丙酯总含量为0.10-2％(w/v)。

5.根据权利要求4所述的缓释混悬剂，缓释混悬剂中黄体酮球形微晶含量为10％(w/v)、吐温80含量为0.02％(w/v)、羧甲基纤维素钠含量为0.07％(w/v)、甘露醇含量为4.44％(w/v)、羟苯甲酯含量为0.13％(w/v)、羟苯丙酯含量为0.10％(w/v)。