SK14222003A3

SK14222003A3 - Naftotiazíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK14222003A3
Application number: SK1422-2003A
Authority: SK
Inventors: Angelo Ceci; Klaus Klinder; Thomas Weiser; Karin Winter
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2001-05-17
Filing date: 2002-05-15
Publication date: 2004-05-04
Also published as: EE200300566A; EA200301167A1; AR036332A1; BG108324A; NO20035088D0; CA2449189A1; CO5550460A2; PL364053A1; IL158642A0; EA006608B1; CZ20033112A3; WO2002100411A1; EP1404340A1; YU90403A; ECSP034852A; DE10123952A1; JP2004529980A; HUP0401273A2; KR20040007572A; ZA200308466B

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa vzťahuje na nové, pozitívne alosterické AMPA receptorové modulátory, spôsob ich výroby a ich použitie ako farmaceutických prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Ako zlúčeniny, ktoré sú štruktúrne podobné zlúčeninám podľa predkladaného vynálezu, opisuje WO 9967242 karbapenémové deriváty s antibakteriálnym účinkom, pričom ako syntézna zložka je použitý nafto[1,8-de]-2,3-dihydro-1,1-dioxid1,2-tiazífi'.''

Podstata vvnálezu

Podstatou vynálezu sú naftotiazíny všeobecného vzorca I

(I) kde

R¹ je skupina vybraná z vodíka, C-i-C6-alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, -SO2H, -SO2-C1-C6alkylu, -SO-Ci-C6-alkylu, -CO-CrC6-alkylu, -O, fenyl-Ci-C4-alkylu, -Ci-C4-alkylNR⁶R⁷, -Ci-C4-alkyl-O-Ci-C4-aIkylu a C3-C6-cykloalkylu,

R², R^{3 * *}, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z vodíka,

CrC6-alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -NO₂, -SO₂H, -SO₂-Ci-C6-alkylu, -SO-2C j - C g-a I kyl u, -CO-C-i-Cg-alkylu, -OH, -O-C-i-Cg-alkylu, -S-C-i-Cg-alkylu, -C-i-04-alkylNR⁶R⁷, -CľC^alkyl-O-CrCvalkylu a C3-Cg-cykloalkylu, alebo R¹ a R² spoločne sú C4-C6-alkylénovým mostíkom,

R⁶, R⁷, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú vodík, CrC4-alkyl alebo -COCi-C4-alkyl,

R⁴, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z C-i-Cg-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, fenyl-Ci-C4-alkylu, halogénu, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-alkylu, -SO-Ci-C6-alkylu, -SO2-NR⁶R⁷, -COOH, -CO-CrCg-alkylu, -0CO-Ci-C4-alkylu, -CO-O-Ci-C₄-alkylu, -O-CO-O-C₁-C₄-alkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -OCi-C6-alkyIu, -S-Ci-C6-alkylu, -NR⁶R⁷ a arylovej skupiny voliteľne mono aiebo polysubstituovanej atómami halogénu, -N02, -SO2H alebo Ci-C4-alkylom,

R⁵, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z CrC6-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, fenyl-C1-C4-alkylu, halogénu, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C1-C6-alkylu, -SO-Ci-C6-alkylu, -SO2-NR⁶R⁷, -COOH, -CO-CrC₆-alkylu, -0CO-Ci-C₄-alkylu, -CO-O-C₁-C₄-alkylu, -O-CO-O-C₁-C₄-alkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -OCrCg-alkylu, -S-CrCg-alkylu, -NR⁶R⁷ a arylovej skupiny voliteľne mono alebo polysubstituovanej atómami halogénu, -N0₂, -SO₂H alebo Ci-C₄-alkylom, a n, m, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú O, 1,2 alebo 3, pod podmienkou, že nafto[1,8-de]-2,3-dihydro-1,1-dioxid-1,2-tiazín je vylúčený, voliteľne vo forme ich rôznych enantíomérov a diastereomérov, a ich farmaceutický prijateľných solí.

Výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je skupina vybraná z vodíka, C-i-Cg-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými atómami halogénu, -SO₂H, -SO₂-Ci-C₆alkylu, -SO-Ci-C₆-alkylu, -CO-CrCg-alkylu, -O, -C₁-C₄-alkyl-NR⁷R⁸, -Ci-C4-alkyl-0Ci-C4-alkylu a benzylu,

R², R³, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú vybrané z vodíka, C-i-Csalkylovej skupiny, halogénu, -N02, -SO2H, -SO2-CrC6-alkylu, -SO-C-i-C6-alkylu, -CO-CrCe-alkylu, -OH, -O-Ci-C6-alkylu, -S-Ci-C6-alkylu, -C1-C4-alkyl-NR⁶R⁷ a -C1-C4-alkyl-O-Ci-C4-alkylu, alebo

-3R¹ a R² spoločne znamenajú C₄-C₆-alkylénový mostík,

R⁶, R⁷, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z vodíka, C-i-C₄-alkylu alebo -CO-Ci-C2-alkylu, a

R⁴, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z Ci-C6-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-CrCealkylu, -O-CO-CrC4-alkylu, -CO-O-CrC4-alkylu, -O-CO-O-CrC4-alkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-Ci-C6-alkylu, -S-C_rC₆-alkylu a -NR⁶R⁷,

R⁵, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z Ci-C6-alkyiovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C-i-C6aikylu, -O-CO-Ci-C4-alkylu, -CO-O-Ci-C4-alkylu, -O-CO-O-CrC4-alkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-Ci-C6-alkylu, -S-Ci-C₆-alkylu a -NR⁶R⁷, a n, m, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú 0, 1 alebo 2, voliteľne vo forme ich rôznych enantiomérov a diastereomérov, takisto ako ich farmaceutický prijateľných solí.

Obzvlášť výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je vodík, Ci-C₄-alkyl alebo benzyl,

R², R³, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú vodík alebo CrC₄-alkyl, alebo R¹ a R² spoločne znamenajú butylénový mostík, a

R⁴, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z Ci-C₆-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -CN, -NO2, -COOH, -CO-C-i-Ce-alkylu, -O-COC_rC₄-alkylu, -CO-O-Ci-C₄-alkylu, -O-CO-O-Ci-C₄-alkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-C1Ce-alkylu,-S-CrCe-alkylu a-NR⁶R⁷,

R⁵, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z Ci-C6-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -CN, -NO2, -COOH, -CO-Ci-C6-alkylu, -O-COCrC^alkylu, -CO-O-CrC^alkylu, -O-CO-O-CrC4-alkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-C1C6-alkylu, -S-Ci-C6-alkylu a -NR⁶R⁷, a n, m, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú 0, 1 alebo 2,

-4voliteľne vo forme ich rôznych enantiomérov a diastereomérov, takisto ako ich farmaceutický prijateľných solí.

Taktiež obzvlášť výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹, R², R³, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú vodík alebo C-i-C4-alkyl,

R⁴, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z Ci-C6-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -NO₂, -O-CO-C₁-C₄-alkylu, -O-CO-O-C1-C4aikylu, -O-Ci-C6-alkylu, a -NR⁶R⁷,

R⁵, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z C-i-Ce-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -NO₂, -O-CO-Ci-C₄-alkyl, -O-CO-O-Ci-C4-alkylu, -O-CrCe-alkylu, a -NR⁶R⁷, a n, m, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú 0, 1 alebo 2, voliteľne vo forme ich rôznych enantiomérov a diastereomérov, takisto ako ich farmaceutický prijateľných solí.

Mimoriadne významné v rámci predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je metyl, etyl, /-propyl, n-butyl alebo benzyl, voliteľne vo forme ich rôznych enantiomérov a diastereomérov, takisto ako ich farmaceutický prijateľných solí.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je metyl, voliteľne vo forme ich farmaceutický prijateľných solí.

Taktiež výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde R¹ je metyl,

R², R³ sú vodík,

R⁴, R⁵, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú halogén, výhodne fluór, chlór, bróm, najvýhodnejšie fluór alebo chlór, a n, m, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú 0, 1 alebo 2, voliteľne vo forme ich farmaceutický prijateľných solí.

Použité alkylové skupiny, pokiaľ nie je uvedené inak, sú rozvetvené a nerozvetvené alkylové skupiny, ktoré majú 1 až 6 uhlíkových atómov, výhodne 1

-5až 4 uhlíkové atómy. Príklady zahrnujú: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl. Skupiny metyl, etyl, propyl alebo aj butyl voliteľne môžu byť taktiež označené skratkami Me, Et, Pr alebo Bu. Pokiaľ nebude uvedené inak, zahrnujú definície propyl, butyl, pentyl a hexyl všetky možné izomérne formy daných skupín. Teda, napríklad propyl zahrnuje n-propyl a izopropyl, butyl zahrnuje izobutyl, sekundárny butyl a terc-butyl, atď.

Vo vyššie uvedených alkylových skupinách môže byť jeden alebo viacero vodíkových atómov nesubstituovaných alebo substituovaných atómami halogénu, akými sú napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód. Substituenty fluór a chlór sú výhodnými. Obzvlášť výhodným substituentom je fluór. Ak sa to vyžaduje, nahradené môžu byť všetky vodíkové atómy alkylovej skupiny.

Alkylová skupina uvedená v skupine fenyl-C-i-C4-alkyl môže byť v rozvetvenej alebo v nerozvetvenej forme. Pokiaľ nebude uvedené inak, benzyl a fenyletyl sú výhodnými fenyl-Ci-C4-alkylovými skupinami. Obzvlášť výhodným je benzyl.

Alkylové skupiny uvedené v skupinách -SO2-Ci-C6-alkyl, -SO-Ci-C6-alkyl, -CO-Ci-C₆-alkyl, -CO-CrC₄-alkyl, -Ci-C₄-alkyl-NR⁶R⁷, -Ci-C₄-alkyl-O-Ci-C₄-alkyl, -O-CrCe-alkyl, -S-C_rC₆-alkyl, -O-CO-C^-alkyl, -CO-O-C_rC₄-alkyl alebo -O-COO-Ci-C4-alkyl môžu byť v rozvetvenej alebo v nerozvetvenej forme s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť výhodne s 1 až 3 uhlíkovými atómami, najvýhodnejšie s 1 až 2 uhlíkovými atómami.

C4-C6-alkylénovým mostíkom môže byť, pokiaľ nebude uvedené inak, rozvetvená a nerozvetvená alkylénová skupina majúca 4 až 6 uhlíkových atómov, akou je napríklad n-butylén, 1-metylpropylén, 2-metylpropylén, 1,1-dimetyletyién, 1,2-dimetyletylén, atď. Obzvlášť výhodnými sú n-butylénové mostíky.

Arylovou skupinou je aromatický kruhový systém majúci 6 až 10 uhlíkových atómov, výhodne fenyl. Vo vyššie uvedených arylových skupinách môže byť jeden alebo viac vodíkových atómov nesubstituovaných alebo substituovaných atómami halogénu, -NO₂, -SO₂H alebo Ci-C₄-alkylom, výhodne fluórom, chlórom, -NO₂, etylom alebo metylom, najvýhodnejšie fluórom alebo metylom.

Výraz C₃-C₆-cykloaikyl označuje nasýtené cyklické uhľovodíkové skupiny majúce 3 až 6 uhlíkových atómov, akými sú napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.

-6Výraz halogén, pokiaľ nebude uvedené inak, sa vzťahuje na fluór, chlór, bróm a jód, výhodne fluór, chlór a bróm, výhodnejšie fluór a chlór, najvýhodnejšie fluór.

Ako už bolo uvedené, zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich rôzne enantioméry alebo diastereoméry sa môžu konvertovať na svoje soli, najmä na farmaceutické použitie na fyziologicky a farmakologicky prijateľné soli. Tieto soli môžu na jednej strane mať formu fyziologicky a farmakologicky prijateľný kyslých adičných solí zlúčenín všeobecného vzorca I s anorganickými a organickými kyselinami. Na druhej strane sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I konvertovať prostredníctvom reakcie s anorganickými bázami na fyziologicky a farmakologicky prijateľné soli s katiónmi alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín ako protiiónmi. Adičné soli s kyselinami sa môžu pripraviť s použitím napríklad kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, metánsulfonovej, octovej, fumárovej, jantárovej, mliečnej, citrónovej, vínnej alebo maleínovej. Je taktiež možné použiť zmesi vyššie uvedených kyselín. Na prípravu solí zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹ je vodík, s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín je možné použiť hydroxidy a hydridy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, výhodné sú najmä hydroxidy a hydridy alkalických kovov, zvlášť sodíka a draslíka, zatiaľ čo obzvlášť výhodnými sú hydroxid sodný a draselný.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť spôsobom známym per se. Nasledujúce všeobecné spôsoby syntézy 1 a 2 znázornené v schémach 1 a 2 nižšie, sú myslené ako ilustrujúce vynález bez toho, že by obmedzovali jeho rozsah.

Spôsob 1 Schéma 1

(Π)

->

(III)

Vychádzajúc zo zlúčeniny všeobecného vzorca II sa prostredníctvom sulfonačnej reakcie a následnej chlorinačnej reakcie pripravila zlúčenina všeobecného vzorca III. Zlúčenina všeobecného vzorca IV získaná po kondenzácii s derivátmi kyseliny aminooctovej sa cyklizuje pridaním kyseliny polyfosforečnej k terčovej zlúčenine všeobecného vzorca I.

Všeobecná príprava zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v súlade so schémou 1 je ďalej detailnejšie opísaná nižšie.

Sulfonácia naftalénov všeobecného vzorca II

Približne 10 mmol naftalénových derivátov všeobecného vzorca II sa rozpustilo v 2 až 100 ml, výhodne v 3 až 80 ml, najvýhodnejšie v približne 4 ml acetanhydridu a pridalo sa 10 až 100 mi, výhodne 11 až 80 mmol, obzvlášť výhodne 11 mmol koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote 0 až 50 °C, výhodne pri teplote 5 až 20 °C, obzvlášť výhodne pri teplote približne 18 °C. Po 2 až 16 hodinách, výhodne po približne 5 hodinách, za miešania pri teplote 20 až 100 °C, výhodne pri teplote približne 25 °C sa zmes vliala do nasýteného roztoku NaCl. Vytvorené kryštály sa izolovali.

Namiesto anhydridu kyseliny octovej sa môžu použiť metylénchlorid, diizopropyléter, etylacetát, trichlórmetán, toluén, benzén alebo 1,4-dioxín, zatiaľ čo ako alternatíva koncentrovanej kyseliny sírovej sa môže použiť dýmivá kyselina sírová, oxid sírový, chlórsulfáty alebo ich kombinácie.

Syntéza chloridov kyseliny naftalén-1-sulfónovej všeobecného vzorca III

Približne 10 mmol kyseliny naftalén-1-sulfónovej sa postupne zmiešalo s 10 až 500 mmol, výhodne s približne 90 mmol oxytrichloridu fosforečného a s 8 až 50

-8mmol, výhodne s 10 mmol chloridu fosforečného a zmes sa ohrievala 2 až 16 hodín, výhodne približne 5 hodín pri teplote 20 až 100 °C, výhodne za refluxu. Potom sa reakčná zmes odparila a zmiešala sa s vodou. Po extrakcii s organickým rozpúšťadlom sa organické extrakty vysušili a zbavili sa rozpúšťadla. Získaný surový produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez toho, aby sa čistil.

Namiesto zmesi oxytrichlorid fosforečný/chlorid fosforečný sa môžu použiť tionylchlorid, chlorid fosforečný, zmes kyselina fosforečná/chlór alebo fosgén. Reakcia sa môže alternatívne uskutočniť v riedidlách, ktorými sú etylacetát, voda, acetonitril, /V,A/-dimetylformamid, sulfolán, DMF, hexán alebo dichlóretán.

Syntéza kyselín naftalín-1-sulfonyl-amíno-octových

Približne 10 mmol chlórsulfonyl-naftalénov, 10 až 100 mmol, výhodne 11 až 30 mmol, najvýhodnejšie približne 12 mmol kyseliny aminooctovej a 10 až 100 mmol, výhodne 11 až 30 mmol, najvýhodnejšie približne 12 mmol hydroxidu sodného sa rozpustilo vo vode a toluéne. Reakčná zmes sa miešala 2 až 16 hodín pri teplote 0 až 110 °C, výhodne pri teplote približne 65 °C, potom sa fázy oddelili. Vodná fáza sa okyslila a extrahovala sa. Spojené organické extrakty sa vysušili a odparili. Purifikácia sa môže uskutočniť prostredníctvom chromatografie.

Namiesto hydroxidu sodného sa môžu použiť trietylamín, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný alebo hydrid sodný, zatiaľ čo namiesto toluénu sa môžu použiť tetrahydrofurán, dietyléter, dichlórmetán, trichlórmetán, dioxín, acetón, benzén, etanol, metanol, etylacetát alebo acetonitril.

Cyklizácia kyselín naftalén-1-sulfonyl-amino-octových všeobecného vzorca IV

Približne 10 mmol kyselín naftalén-1-sulfonyl-amino-octových sa zmiešalo s 10 až 200 g, výhodne s približne 40 g kyseliny polyfosforečnej a zmes sa miešala 2 až 16 hodín, výhodne 5 hodín pri teplote 20 až 110 °C, výhodne pri teplote 75 až 95 °C, najvýhodnejšie pri teplote približne 80 °C. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala sa. Spojené organické extrakty sa vysušili a odparili. Zvyšok sa čistil.

Spôsob 2

Schéma 2

(V) (III)

Zlúčeniny všeobecného vzorca III získané ako medziprodukty v spôsobe 1 reagujú s primárnymi amínmi, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca V a potom sa cyklizujú prídavkom zlúčeniny všeobecného vzorca R²R³C=O v prítomnosti silnej kyseliny, čím sa získajú terčové zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Aby sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ a R² sú vodík sa môžu použiť paraformaldehyd, trioxán alebo formalín a ako silné kyseliny sa môžu použiť kyselina metánsulfónová, kyselina trifluóroctová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná.

Všeobecná príprava zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v súlade so schémou 2 je detailnejšie opísaná nižšie.

Syntéza naftalén-sulfonamidov všeobecného vzorca V

Približne 10 mmol chlórsulfonyl-naftalénov všeobecného vzorca III sa zmiešalo s alkoholickým roztokom primárneho amínu (10 až 1000 mmol v 5 až 200 ml, napríklad 200 mmol v 50 ml etanolu) a potom sa zmes ohriala na 0 až 100 °C v priebehu 2 až 16 hodín, výhodne v priebehu približne 5 hodín, výhodne za refluxu. Potom sa reakčná zmes odparila a vyčistila.

Namiesto alkoholického rozpúšťadla je taktiež možné použiť toluén, benzén, trichlórmetán, dichlórmetán, dietyléter, tetrahydrofurán, vodu, acetonitril, acetanhydrid, acetón, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dioxín alebo hexán.

Cyklizácia naftalén-1-sulfónamidu všeobecného vzorca V na vytvorenie cieľových zlúčenín všeobecného vzorca I

Približne 10 mmol naftalén-1-sulfónamidu sa pridalo k 0 ž 100 ml, výhodne k 20 až 80 ml, najvýhodnejšie k približne 40 ml kyseliny metánsulfónovej a zmiešalo

-10sa s roztokom 3 až 50 mmol, výhodne 4 až 30 mmol, najvýhodnejšie 5 mmol trioxánu v 0 až 100 ml, výhodne v približne 12 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa miešala 2 až 16 hodín, výhodne 5 hodín pri teplote 20 až 100 °C, výhodne pri teplote 30 až 80 °C, najvýhodnejšie pri teplote približne 35 °C a potom sa vliala do ľadovej vody. Po extrakcii a vysušení spojených organických extraktov sa roztok odparil. Surový produkt sa čistil.

Namiesto trioxánu je možné použiť paraformaldehyd alebo formalín, zatiaľ čo namiesto kyseliny trifluóroctovej je možné použiť fluorid boritý v dietyléteri, kyselinu octovú, kyselinu polyfosforečnú, kyselinu fosforečnú alebo kyselinu sírovú. Ako možné riedidlá môžu byť použité acetanhydrid alebo dichlormetán.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu syntetizovať analogicky ako v nasledovných príkladoch syntézy. Tieto príklady sú však výlučne myslené len ako príklady spôsobov na ďalšiu ilustráciu vynálezu bez toho, že by došlo k jeho obmedzeniu len na podstatu týchto príkladov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Syntéza 2-metyl-2,3-dihydro-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-1,1 -dioxidu

2,21 g amidu kyseliny /V-metyl-1-naftalénsulfónovej sa rozpustilo v 25 ml kyseliny metánsulfónovej pri teplote 35 °C a zmes sa zmiešala s roztokom 0,30 g trioxánu v 8 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 2-hodínovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vliala do 300 ml ľadovej vody. Vytvorená tuhá látka sa odseparovala prostredníctvom filtrácie, premyla sa 100 ml vody a cez noc sa vysušila. Po kryštalizácii z metylcyklohexánu sa produkt izoloval vo forme bielej tuhej látky. Výťažok: 2,20 g. Teplota topenia: 136 °C.

Príklad 2

Syntéza 6-chlór-2-metyl-2,3-dihydro-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-1,1-dioxidu

0,45 g /V-metylamidu kyseliny 5-chlórnaftalén-1-sulfónovej sa rozpustilo v 6,8

-11ml kyseliny metánsulfónovej pri teplote 35 °C a zmes sa zmiešala s roztokom 0,07 g trioxánu v 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 2-hodinovom miešaní pri teplote 35 °C sa reakčná zmes vliala do 100 ml ľadovej vody a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom. Organické extrakty sa zhromaždili a vysušili sa nad síranom sodným, odparili sa vo vákuu a potom sa čistili prostredníctvom chromatografie. Výťažok: 0,41 g. Teplota topenia: 150 °C.

Príklad 3

Syntéza 2,3-dihydro-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-1,1-dioxidu

Terc-butylamid kyseliny naftalén-1-sulfónovej ml terc-butylamínu sa umiestnilo v 50 ml chloroformu, ochladilo sa na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridalo 5,75 g chloridu kyseliny 1-naftalénovej v 45 ml chloroformu. Potom sa zmes miešala 24 hodín pri teplote miestnosti. Po skoncentrovaní prostredníctvom odparenia vo vákuu sa získaný zvyšok rozpustil v dichlórmetáne a premyl sa 2N kyselinou chlorovodíkovou. Zhromaždené organické extrakty sa vysušili nad síranom sodným a odparili sa vo vákuu. Výťažok: 5,48 g.

2-terc-Butyl-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1X⁶-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-3-ón

4,36 g terc-butylamínu kyseliny naftalén-1-sulfónovej sa umiestnilo v 80 ml tetrahydrofuránu, ochladilo sa na teplotu -10 °C a po kvapkách sa opatrne pridalo 29 ml A/-butyllítia (1,6 molárny roztok v hexáne). Zmes sa najskôr miešala 0,5 hodiny pri teplote -10 °C, potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa potom ochladila na -5 °C a v priebehu 0,25 hodiny sa do zmesi privádzal zo suchého ľadu získaný CO2. Reakčná zmes sa miešala 2,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa zmiešala s vodou. Roztok sa vlial do 4N kyseliny chlorovodíkovej a extrahoval sa s etylacetátom. Zhromaždené organické extrakty sa vysušili nad síranom sodným a po odparení vo vákuu sa čistili prostredníctvom chromatografie. Výťažok: 0,42 g.

2-terc-Butyl-2,3-dihydro-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-1,1-dioxid

-120,17 g 2-ŕefc-butyl-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1X⁶-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-3-ónu sa suspendovalo v 2 ml tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti a potom sa pridalo 1,17 ml borán-tetrahydrofuránového komplexu (1 molárny roztok). Potom sa zmes refluxovala za miešania v priebehu 100 hodín, pričom sa v niekoľkých dávkach pridalo celkovo ďalších 8,2 ml 1M roztoku borán-tetrahydrofuránového komplexu. Reakčná zmes sa spojila s 2 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a s 2 ml metanolu, potom sa refluxovala za miešania 12 hodín. Pridali sa 2 ml amoniaku a akékoľvek vytvorené kryštály sa odfiltrovali. Filtrát sa extrahoval s etylacetátom, zhromaždené organické extrakty sa vysušili nad síranom sodným. Po odparení vo vákuu sa získaný zvyšok čistil prostredníctvom chromatografie. Výťažok: 0,06 g.

2,3-Dihydro-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-1,1-dioxid

0,06 g 2-terc-butyl-2,3-dihydro-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-1,1-dioxidu sa rozpustilo v 1 ml dichlórmetánu a pridalo sa 0,02 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa potom miešala celkom 22 hodín pri teplote refluxu a 96 hodín pri teplote miestnosti, zatiaľ čo sa v priebehu tejto doby pridalo celkom 0,07 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa odparila vo vákuu a čistila sa prostredníctvom chromatografie. Výťažok: 0,034 g. Teplota topenia: 206 až 207 °C.

Príklad 4

Syntéza [2-(1,1-d íoxo-1/-/-3/-/-1 Ä⁶-nafto[1,8-de]tiazín-2-yl)etyl]dimetyfamínu

0,028 g hydridu sodného sa suspendovalo v 0,5 ml dimetylformamidu a k zmesi sa pridalo 0,073 g 2,3-dihydro-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-1,1-dioxidu v1 ml dimetylformamidu. Potom sa v dávkach pridalo 0,053 g hydrochloridu dietylaminoetylchloridu. Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vliala do ľadovej vody. Zmes sa extrahovala s dichlórmetánom a zhromaždené organické extrakty sa vysušili nad síranom sodným. Po odparení vo vákuu sa získaný zvyšok čistil prostredníctvom chromatografie. Výťažok: 0,035 g. Teplota topenia: 97 až 98 °C.

-13Príklad 5

Syntéza /V-(2-metyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1W-n⁶-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-6-yl)-acetamidu

5-Acetylamino-naftalén-1-sulfonylchlorid

1,40 g kyseliny 5-acetylamino-naftalén-1-sulfónovej a 2,23 g chloridu fosforečného sa zmiešalo a zmes sa miešala 4 hodiny pri teplote 60 °C. Potom sa roztok vlial do ľadovej vody a extrahoval sa s dichlórmetánom. Zhromaždené organické extrakty sa vysušili nad síranom sodným a odparili sa vo vákuu. Výťažok: 1,10 g.

N-(5-Metylsulfamoyl-naftalén-1-yl)-acetamid

1,10 g 5-acetylamino-naftalén-1-sulfonylchloridu sa rozpustilo v 8 ml etanolu a po kvapkách sa pridalo 8 ml metylamínového roztoku v etanole. Potom sa výsledná zmes miešala pri teplote refluxu 3,5 hodiny a rozpúšťadlo sa oddestilovalo vo vákuu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom chromatografie. Výťažok: 0,50 g.

/V-(2-Metyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1X⁶-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-6-yl)acetamid

0,25 g /V-(5-metylsulfamoyl-naftalén-1-yl)-acetamidu sa rozpustilo v 3,4 ml kyseliny metánsulfónovej pri teplote 35 °C a zmes sa zmiešala s roztokom 0,027 g trioxánu v 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 6-hodinovom miešaní pri teplote 35 °C sa reakčná zmes vliala do ľadovej vody a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom. Zhromaždené organické extrakty sa vysušili nad síranom sodným, odparili sa vo vákuu a vyčistili sa prostredníctvom chromatografie. Výťažok: 0,136 g. Teplota topenia: 189 až 190 °C.

Príklad 6

Syntéza 2-(1,1-dioxo-1H-3H-1X⁶-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-2-yl)acetamidu

Kyselina 8-ŕerc-butylsulfamoyl-naftalén-1 -karboxylová

4,36 g ŕerc-butylamidu kyseliny naftalén-1-sulfónovej sa umiestnilo v 80 ml tetrahydrofuránu, zmes sa ochladila na teplotu -10 °C a po kvapkách sa opatrne

-14pridalo 29 ml N-butyllítia. Zmes sa najskôr miešala 0,5 hodiny pri teplote -10 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa potom ochladila na -5 °C a v priebehu 0,25 hodiny sa do zmesi privádzal zo suchého ľadu získaný CO₂. Reakčná zmes sa miešala 2,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa zmiešala s vodou. Roztok sa vlial do 4N kyseliny chlorovodíkovej a extrahoval sa s etylacetátom. Zhromaždené organické extrakty sa vysušili nad síranom sodným a po odparení vo vákuu sa čistili prostredníctvom chromatografie. Výťažok: 1,19 g.

1,1 -Dioxo-1,1 -dihydro-1 X⁶-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-3-ón

Vzalo sa 0,25 g kyseliny polyfosforečnej a pridalo sa 0,15 g kyseliny Q-tercbutylsulfamoyl-naftalén-1-karboxylovej. Zmes sa miešala 4 hodiny pri teplote 150 °C. Potom sa reakčná zmes vliala do ľadovej vody a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom. Zhromaždené organické extrakty sa vysušili nad síranom sodným a odparili sa vo vákuu. Výťažok: 0,07 g.

2,3-Dihydro-nafto-[1,8-de][1,3]tiazín-1,1-dioxid

0,07 g 1,1-dioxo-1,1-dihydro-1 Ä⁶-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-3-ónu sa rozpustilo v 2 ml tetrahydrofuránu a potom sa opatrne po kvapkách pridalo 1,2 ml 1 molárneho roztoku borán-tetrahydrofuránového komplexu. Zmes sa miešala 18 hodín pri teplote refluxu. Reakčná zmes sa zmiešala s 1,5 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a 2 ml metanolu, potom sa miešala 2 hodiny pri teplote refluxu. Pridali sa 2 ml amoniaku a akékoľvek vytvorené kryštály sa odfiltrovali. Filtrát sa extrahoval s etylacetátom, zhromaždené organické extrakty sa vysušili nad síranom sodným a odparili sa vo vákuu. Výťažok: 0,06 g.

2-(1,1 -Dioxo-1 /7-3/-/-1 Z⁶-nafto[1,8-de] [1,3]tiazín-2-yl)acetamid

0,011 g hydridu sodného sa suspendovalo v 0,5 ml dimetylformamidu a pridalo sa 0,06 g 2,3-dihydro-nafto-[1,8-de][1,3]tiazín-1,1-dioxidu v 1 ml dimetylformamidu. Zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa v dávkach pridalo 0,042 g 2-brómacetamidu. Zmes sa potom miešala 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vliala do ľadovej vody a extrahovala sa

-15s dichlórmetánom. Zhromaždené organické extrakty sa vysušili nad síranom sodným a odparili sa vo vákuu. Výťažok: 0,043 g. Teplota topenia: 195 až 169 °C.

Príklad 7

Syntéza 7-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydro-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-1,1-dioxidu

0,6 g 7-metoxy-2-metyl-2,3-dihydro-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-1,1 -dioxidu sa rozpustilo v 23 ml dichlórmetánu a roztok sa ochladil na teplotu -78 °C. Po kvapkách sa pridalo 2,3 ml bromidu boritého (1 molárny roztok v dichlórmetáne). Zmes sa potom miešala 24 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení vo vákuu sa zvyšok čistil prostredníctvom chromatografie. Výťažok: 0,36 g. Teplota topenia: 245 až 246 °C.

Príklad 8

Syntéza metyl-2-metyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1X⁶-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-7-ylkarboxylátu

0,11 g 7-hydroxy-2-metyl-2,3-dihydro-nafto[1,8-de][1,3]tiazín-1,1-dioxidu a 0,061 ml trietylamínu sa umiestnilo v 2 ml toluénu a zmes s ochladila na teplotu 0 °C. Po kvapkách sa pridalo 0,037 ml metylchlórformiátu. Zmes sa miešala 5 hodín pri teplote miestnosti. Suspenzia sa potom vliala do ľadovej vody a extrahovala sa s etylacetátom. Zhromaždené organické extrakty sa vysušili nad síranom sodným a po odparení sa vo vákuu sa čistili prostredníctvom chromatografie. Výťažok: 0,065 g. Teplota topenia: 161 až 162 °C.

Nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca IA sa získali, inter alia, analogickým postupom, ako bol opísaný vyššie:

-16Tabuľka 1

Príklad	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R^b	Teplota topenia [ °C]
9	CO ľĽ o	H	H	H	H	Br	226 - 227
10	ch₃	no₂	H	H	H	H	264 - 265
11	CO ľĽ o	H	H	OCH₃	H	H	174-175
12	ch₃	H	H	F	H	H	129-130
13	ch₃	H	H	Br	H	H	163-164
14	ch₃	H	H	ch₃	H	H	142-143
15	ch₃	H	H	I	H	H	192-193
16	ch₃	H	I	H	H	H	160-161
17	ch₃	H	no₂	H	H	H	169-170
18	ch₃	H	OH	H	H	H	160-161
19	ch₃	N(CH₃)₂	H	H	H	H
20	ch₃	H	H	H	H	N(CH₃)₂
21	ch₃	/-Pr	H	H	/-Pr	H
22	ch₃	H	OCOMe	H	H	H
23	ch₃	H	F	H	H	H

Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú charakterizované širokým rozsahom použitia v terapeutickej oblasti. Zvláštna zmienka by sa mala venovať tým použitiam, v ktorých hrá rolu pozitívna modulácia AMPA receptorov.

Účinok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu ako AMPA receptorových modulátorov sa merala elektrofyziologicky na bunkách, ktoré exprimujú funkčné AMPA receptory. Uskutočnili sa pozorovania, aby sa zistilo, či majú testované látky pozitívny alosterický vplyv na agonistom vyvolaný prúd.

Test sa uskutočnil pri koncentráciách medzi 0,3 pmol a 300 μιτιοΙ.

Tabuľka 2

Zosilnenie agonistom vyvolaného prúdu (+ dobrý, ++ veľmi dobrý účinok)

Príklad	Účinok
1	+
2	++

Nové zlúčeniny môžu byť taktiež použité na liečenie chorôb alebo porúch, pri ktorých sú neurónové siete, ktoré vyžadujú AMPA receptory, zničené alebo obmedzené vo svojej funkcii.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť teda použité pri demencii, neurodegeneratívnych alebo psychotických chorobách a pri neurodegeneratívnych poruchách a mozgových ischémiách rôzneho pôvodu, výhodne pri schizofrénii a pri poruchách učenia sa a poruchách pamäti.

Taktiež sú zahrnuté nasledovné choroby: epilepsia, hypoglykémia, hypoxia, anoxia, mozgové poranenie, mozgový edém, amyotropná latentná skleróza, Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba, pohlavná disfunkcia, poruchy senzorickej/motorickej funkcie, formovanie pamäti, hyperkinetické behaviorické zmeny (najmä u detí), hypotenzia, srdcový infarkt, mozgový tlak (zvýšený vnútrolebečný tlak), ischemický a hemoragický záchvat, celková mozgová ischémia po zastavení srdca, akútna a chronická neuropatická bolesť, diabetická polyneuropatia, hučanie v ušiach, perinatálna asfyxia, psychóza, Parkinsonova choroba a depresia a príbuzné úzkostné stavy.

Nové zlúčeniny môžu byť taktiež podávané v kombinácii s inými účinnými látkami, akými sú napríklad tie, ktoré sa používajú na rovnaké indikácie, alebo napríklad s neuroleptikami, nootropnými látkami, psychostimulujúcimi látkami, atď. Môžu sa podávať lokálne, orálne, transdermálne, nazálne, parenterálne alebo prostredníctvom inhalácie. Navyše, zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich soli môžu byť taktiež kombinované s účinnými látkami iného charakteru.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať ako také, alebo v kombinácii s inými účinnými látkami podľa vynálezu a eventuálne taktiež v kombinácii s inými farmakologicky účinnými látkami. Vhodné prípravky zahrnujú napríklad tablety, kapsuly, čapíky, roztoky - najmä roztoky pre injekcie (s.c., i.v., i.m.) a infúzie - elixíry, emulzie alebo dispergovateľné prášky. Obsah farmaceutický účinnej zlúčeniny/zlúčenín by mal byť z rozsahu od 0,1 do 90 % hmotnostných,

-18výhodne 0,5 až 50 % hmotnostných z celkovej hmotnosti prostriedku, t.j. v množstvách, ktoré sú postačujúce na dosiahnutie dávkového rozsahu určeného nižšie. Vhodné tablety môžu byť získané napríklad zmiešaním účinnej látky/látok so známymi excipientami, napríklad inertnými rozpúšťadlami, akými sú napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo laktóza, dezintegrátormi, akými sú napríklad kukuričný škrob alebo kyselina alginová, spojivami, akými sú napríklad škrob alebo želatína, mazadlami, kými sú napríklad stearan horečnatý alebo mastenec a/alebo látkami na pomalé uvoľňovanie, akými sú napríklad karboxymetylcelulóza, acetátftalát celulózy alebo polyvinylacetát. Tablety môžu taktiež zahrnovať niekoľko vrstiev.

Poťahované tablety môžu byť teda pripravené prostredníctvom pokrytia jadier vytvorených analogicky ako tablety, látkami bežne používanými na pokrývanie tabliet, akými sú napríklad kolidón alebo šelak, arabská guma, mastenec, oxid titaničitý alebo cukor. Aby sa dosiahlo pomalé uvoľňovanie, alebo aby sa predišlo nekompatibilite, môže aj jadro pozostávať z viacerých vrstiev. Podobne aj pokrytie tabliet môže pozostávať z množstva vrstiev, aby sa tak dosiahlo pomalé uvoľňovanie, eventuálne použitím excipientov uvedených vyššie pre tablety.

Sirupy alebo elixíry obsahujúce účinné látky alebo ich kombinácie podľa predkladaného vynálezu môžu dodatočne obsahovať sladidlo, akými sú napríklad sacharín, cyklamát, glyceról alebo cukor a chuťovú prísadu, t.j. príchuť, akou je napríklad vanílínový alebo pomarančový extrakt. Môžu taktiež obsahovať suspenzné adjuvans alebo zahusťovadlá, akým je napríklad karboxymetylcelulóza sodná, zvlhčujúce látky, akými sú napríklad produkty kondenzačnej reakcie mastných alkoholov s etylénoxidom, alebo konzervačné látky, akými sú napríklad para-hydroxybenzoáty.

Roztoky pre injekcia a infúzie sa pripravia bežným spôsobom, napr. prídavkom izotonických látok, konzervačných látok, akými sú napríklad parahydroxybenzoáty, alebo stabilizátorov, akými sú napríklad soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej s alkalickými kovmi, voliteľne použitím emulzifikátorov a/alebo dispergovadiel, zatiaľ čo, ak sa použije voda ako riedidlo, voliteľne sa môžu ako solvatačné látky alebo ako pomôcky pri rozpúšťaní použiť napríklad organické

-19rozpúšťadlá, a táto zmes sa potom prenesie do injekčných fľaštičiek alebo ampuliek alebo do infúznych fliaš.

Kapsuly obsahujúce jednu alebo viac účinných látok alebo kombinácií účinných látok sa môžu napríklad pripraviť zmiešaním účinných látok s inertnými nosičmi, akými sú napríklad laktóza alebo sorbitol a následným balením do želatínových kapsúl.

Vhodné čapíky sa môžu vytvoriť napríklad zmiešaním s nosičmi, vhodnými na tento účel, akými sú napríklad neutrálne tuky alebo polyetylénglykol alebo ich deriváty.

Excipienty, ktoré môžu byť použité, zahrnujú napríklad vodu, farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlá, akými sú napríklad parafíny (napr. ropné frakcie), rastlinné oleje (napr. podzemnicový alebo sezamový olej), mono- alebo polyfunkčné alkoholy (napr. etanol alebo glycerol), nosiče, akými sú napríklad prírodné minerálne prášky (napr. kaolíny, íly, mastenec, krieda), syntetické minerálne prášky (napr. vysoko rozptýlená kyselina kremičitá a silikáty), cukry (napr. trstinový cukor, laktóza a glukóza), emulzifikátory (napr. lignín, použité sulfitové lúhy, metylcelulóza, škrob a polyvinylpyrolidón) a mastivá (napr. stearan horečnatý, mastenec, kyselina stearová a laurylsulfát sodný).

Prostriedky sa podávajú bežnými spôsobmi, výhodne orálnou alebo transdermáinou cestou, najmä orálne. Tablety na orálne podanie môžu samozrejme okrem vyššie uvedených nosičov obsahovať prísady, akými sú napríklad citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spoločne s rôznymi prísadami, akými sú napríklad škrob, výhodne zemiakový škrob, želatína a im podobné. Navyše, vtabletačnom procese je súčasne možné použiť mastivá, akými sú napríklad stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. V prípade vodných suspenzií sa účinné látky okrem excipientov uvedených vyššie môžu zmiešať s rôznymi chuťovými doplnkami alebo farbivami.

Na parenterálne použitie sa môžu použiť roztoky účinných látok s vhodnými kvapalnými nosičmi.

Dávka na intravenózne použitie je od 1 do 1000 mg na hodinu, výhodne medzi 5 a 500 mg na hodinu.

-20Avšak, niekedy môže byť nevyhnutné odchýliť sa od špecifikovaných množstiev v závislosti od telesnej hmotnosti, spôsobu podania, individuálnej odpovede na liečivo, povahy zmesi a času alebo intervalu, počas ktorého sa liek podáva. Teda, v niektorých prípadoch môže byť postačujúcim použiť menej ako je minimálna dávka uvedená vyššie, pričom v iných prípadoch môže byť horný limit prekročený. V prípade podávania väčších množstiev, môže byť vhodné ich rozdeliť na viacero menších dávok podaných v priebehu dňa.

Nasledujúce príklady prostriedkov ilustrujú predkladaný vynález bez obmedzenia jeho rozsahu:

Príklady farmaceutických prostriedkov

Tablety	Na tabletu
účinná látka	100 mg
laktóza	140 mg
kukuričný škrob	240 mg
polyvinylpyrolidón	15 mg
stearan horečnatý	5 mg 500 mg

Jemne pomletá účinná látka, laktóza a trocha kukuričného škrobu sa spolu
zmiešajú. Zmes sa skontroluje,	potom sa zvlhčí roztokom polyvinylpyrolidónu vo
vode, vymieša sa, granuluje sa	za	vlhka a vysuší sa. Granule, zvyšný kukuričný
škrob a stearan horečnatý sa skontrolujú a spolu sa zmiešajú. Zmes sa stlačí, čim
sa vytvoria tablety vhodného tvaru a veľkosti.
B) Tablety		Na tabletu
účinná látka		80 mg
laktóza		55 mg
kukuričný škrob		190 mg
mikrokryštalická celulóza		35 mg
polyvinylpyrolidón		15 mg

-21sodná soľ karboxymetylškrobu stearan horečnatý mg 2 mg

400 mg

Jemne pomletá účinná látka, trocha kukuričného škrobu, laktóza, mikrokryštalická celulóza a polyvinylpyrolidón sa spolu zmiešajú, zmes sa skontroluje a spracuje sa so zvyšným kukuričným škrobom a vodou, čím sa vytvoria granule, ktoré sa vysušia a skontrolujú. Pridajú sa sodná soľ karboxymetylškrobu a stearan horečnatý a zmiešajú sa a zmes sa stlačí, čim sa vytvoria tablety vhodného tvaru a veľkosti.

C) Roztok pre ampuly účinná látka 50 mg chlorid sodný 50 mg voda pre injekcie ¹ 5 ml

Účinná látka sa rozpustí vo vode pri jej vlastnej hodnote pH alebo voliteľne pri pH 5,5 až 6,5 a aby sa vytvoril izotonický roztok, pridá sa chlorid sodný. Zo získaného roztoku sa odfiltrujú pyrogény a filtrát sa prenesie za septických podmienok do ampúl, ktoré sa potom sterilizujú a uzatvoria sa tesným spojom. Ampuly obsahujú 5 mg, 25 mg a 50 g účinnej látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Naftotiazíny všeobecného vzorca I kde

R¹ je skupina vybraná z vodíka, CrC6-alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, -SO2H, -SO2-C1-C6alkylu, -SO-C-i-C6-alkylu, -CO-Ci-C6-alkylu, -O, fenyl-C-i-C4-alkylu, -Ci-C4-alkylNR⁶R⁷, -Ci-C4-alkyl-O-Ci-C₄-alkylu a C₃-C6-cykloalkylu,

R², R³, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupina vybraná z vodíka, C-i-C6-alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -NO2, -SO2H, -SO2-Ci-C6-alkylu, -SOCi-C6-alkylu, -CO-Ci-C6-alkylu, -OH, -O-CrCô-alkylu, -S-Ci-C6-alkylu, -Ci-C4-alkylNR⁶R⁷, -Ci-C4-alkyl-O-Ci-C₄-alkylu a C3-C6-cykloalkylu, alebo

R¹ a R² spoločne sú C₄-C6-alkylénovým mostíkom,

R⁶, R⁷, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú vodík, C-i-C₄-alkyl alebo -COC-i-C₄-alkyl,

R⁴, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z Ci-C6-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, fenyl-C-|-C4-alkylu, halogénu, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SOa-CrCe-alkylu, -SO-Ci-C6-alkylu, -SO2-NR⁶R⁷, -COOH, -CO-CrC₆-alkylu, -OCO-Ci-C₄-alkylu, -CO-O-C_rC₄-alkylu, -O-CO-O-Ci-C₄-alkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -OC-|-C6-alkylu, -S-Ci-C6-alkylu, -NR⁶R⁷ a arylovej skupiny voliteľne mono alebo polysubstituovanej atómami halogénu, -NO2, -SO2H alebo C₁-C₄-alkylom,

R⁵, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z Ci-C₆-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, fenyl-C-i-C₄-alkylu, halogénu, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H,

-23-SO₂-Ci-C₆-alkylu, -SO-Ci-C₆-alkylu, -SO₂-NR⁶R⁷, -COOH, -CO-Ci-C6-alkylu, -OCO-Ci-C4-alkylu, -CO-O-CrC4-alkylu, -O-CO-O-CrC4-alkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -OCi-C6-alkylu, -S-Ci-C6-alkylu, -NR⁶R⁷ a arylovej skupiny voliteľne mono alebo polysubstituovanej atómami halogénu, -NO2, -SO₂H alebo Ci-C₄-alkylom, a n, m, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú 0,1,2 alebo 3, pod podmienkou, že nafto[1,8-de]-2,3-dihydro-1,1-dioxid-1,2-tiazín je vylúčený, voliteľne vo forme ich rôznych enantiomérov a diastereomérov, a ich farmaceutický prijateľných solí.
2. Naftotiazíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R¹ je skupina vybraná z vodíka, Ci-C6-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými atómami halogénu, -SO2H, -SO2-Ci-C6alkylu, -SO-C-t-C6-alkylu, -CO-Ci-C6-alkylu, -O, -C1-C4-alkyl-NR⁷R⁸, -C-i-C4-alkyl-OC-|-C₄-alkylu a benzylu,

R², R³, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupina vybraná z vodíka, CrC6-alkylovej skupiny, halogénu, -NO2, -SO2H, -SO2-CrC6-alkylu, -SO-CrC6alkylu, -CO-Ci-C6-alkylu, -OH, -O-Ci-C6-alkylu, -S-C-i-C6-alkylu, -CrC4-alkyl-NR⁶R⁷a -C1-C₄-alkyl-O-CrC₄-alkylu, alebo

R¹ a R² spoločne znamenajú C₄-C₆-alkylénový mostík,

R⁶, R⁷, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupina vybraná z vodíka, CrC4-alkylu alebo -CO-CrC₂-alkylu, a

R⁴, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z Ci-Ce-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -COOH, -CO-C1-C6alkylu, -O-CO-CrC^alkylu, -CO-O-CrC4-alkylu, -O-CO-O-CrC4-aíkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-Ci-C6-alkylu, -S-C_rC₆-alkylu a -NR⁶R⁷,

R⁵, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z Ci-C₆-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -CN, -NO₂, -SO₂H, -SO3H, -COOH, -CO-C-i-Cealkylu, -O-CO-C₁-C₄-alkylu, -CO-O-C-i-C4-alkylu, -O-CO-O-CrC₄-alkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-CrCe-alkylu, -S-CrCe-alkylu a -NR®R⁷, a n, m, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú 0,1 alebo 2,

-24voliteľne vo forme ich rôznych enantiomérov a diastereomérov, takisto ako ich farmaceutický prijateľných solí.
3. Naftotiazíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, kde R¹ je vodík, CrC₄-alkyl alebo benzyl,

R², R³ , ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú vodík alebo CrC₄-alkyl, alebo R¹ a R² spoločne znamenajú butylénový mostík, a

R⁴, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z CrCô-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -CN, -NO2, -COOH, -CO-Ci-C6-alkylu, -O-COCi-C4-alkylu, -CO-O-Ci-C4-alkylu, -O-CO-O-CrC^alkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-Cr Ce-alkylu, -S-C_rC₆-alkylu a -NR⁶R⁷,

R⁵, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z C-i-C6-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -CN, -NO2, -COOH, -CO-Ci-C6-alkylu, -O-COCrC^alkylu, -CO-O-Ci-C4-alkylu, -O-CO-O-Ci-C4-alkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-Cr Ce-alkylu, -S-C_rC₆-alkylu a -NR⁶R⁷, a n, m, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú 0,1 alebo 2, voliteľne vo forme ich rôznych enantiomérov a diastereomérov, takisto ako ich farmaceutický prijateľných solí.
4. Naftotiazíny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde

R¹, R², R³, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú vodík alebo CrC^alkyl,

R⁴, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z Ci-Cô-aíkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -NO2, -O-CO-Ci-C₄-alkylu, -O-CO-O-Ci-C₄alkylu, -O-Ci-C₆-alkylu, a -NR⁶R⁷,

R⁵, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z CrC6-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -NO₂, -O-CO-Ci-C₄-alkyl, -O-CO-O-C_rC₄-alkylu, -O-CrCe-alkylu, a -NR⁶R⁷, a

-25n, m, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú 0,1 alebo 2, voliteľne vo forme ich rôznych enantiomérov a diastereomérov, takisto ako ich farmaceutický prijateľných solí.
5. Naftotiazíny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde

R¹ je metyl, etyl, /-propyl, n-butyl alebo benzyl, voliteľne vo forme ich rôznych enantiomérov a diastereomérov, takisto ako ich farmaceutický prijateľných solí.
6. Naftotiazíny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde

R¹ je metyl, voliteľne vo forme ich farmaceutický prijateľných solí.
7. Naftotiazíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R¹ je metyl,

R², R³ sú vodík,

R⁴, R⁵, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú halogén, a

n, m, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú 0,1 alebo 2, voliteľne vo forme ich farmaceutický prijateľných solí.
8. Naftotiazíny všeobecného vzorca I kde

-26R¹ je skupina vybraná z vodíka, Ci-C6-alkyiovej skupiny nesubstuovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, -SO2H, -SO2-Ci-C6alkylu, -SO-C-i-Ce-alkylu, -CO-CrCe-alkylu, -O, fenyl-CrC4-alkylu, -Ci-C4-alkylNR⁶R⁷, -C-|-C4-alkyl-O-Ci-C₄-alkylu a C₃-C₆-cykloalkylu,

R², R³, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupina vybraná z vodíka, Ci-Cô-alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, halogénu, -NO2, -SO2H, -SO2-Ci-C6-alkylu, -SOC-i-C6-alkylu, -CO-Ci-C6-alkylu, -OH, -O-Ci-C6-alkylu, -S-Ci-Cô-alkylu, -Ci-C4-alkylNR⁶R⁷, -C-|-C4-alkyl-O-C-|-C₄-alkylu a C₃-C₆-cykloaIkylu, alebo

R¹ a R² spoločne sú C₄-C6-alkylénovým mostíkom,

R⁶, R⁷, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú vodík, CrC₄-aikyl alebo -COCi-C₄-alkyl,

R⁴, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z CrCô-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, fenyl-Ci-C4-alkylu, halogénu, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-Ci-C6-alkylu, -SO-CrC6-alkylu, -SO2-NR⁶R⁷, -COOH, -CO-CrC6-alkylu, -0CO-Ci-C₄-alkylu, -CO-O-C_rC₄-alkylu, -O-CO-O-C_rC₄-alkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -OCi-C6-alkylu, -S-Ci-C6-alkylu, -NR⁶R⁷ a arylovej skupiny voliteľne mono alebo polysubstituovanej atómami halogénu, -N0₂, -SO₂H alebo Ci-C₄-alkylom,

R⁵, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú skupiny vybrané z Ci-C6-alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami, fenyl-CrC4-alkylu, halogénu, -CN, -N02, -SO2H, -SO3H, -SO2-Ci-C6-alkylu, -SO-Ci-C6-alkylu, -SO2-NR⁶R⁷, -COOH, -CO-CrC₆-afkylu, -OCO-C-i-C₄-alkyiu, -CO-O-C_rC₄-alkylu, -O-CO-O-C_rC₄-alkylu, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -OCi-C6-alkylu, -S-C-i-06-alkylu, -NR⁶R⁷ a arylovej skupiny voliteľne mono alebo polysubstituovanej atómami halogénu, -N0₂, -SO₂H alebo Ci-C₄-alkylom, a n, m, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, sú 0,1,2 alebo 3, voliteľne vo forme ich rôznych enantiomérov a diastereomérov, a ich farmaceutický prijateľných solí, na použitie ako farmaceutické prostriedky.

-279. Naftotiazíny všeobecného vzorca I podľa nároku 8 na použitie ako farmaceutické prostriedky s neuroochranným účinkom.
10. Použitie naftotiazínov všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 7 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie a/alebo prevenciu neurodegeneratívnych chorôb a/alebo mozgovej ischémie rôznych pôvodov.
11. Použitie naftotiazínov všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 7 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie schizofrénie.
12. Použitie naftotiazínov všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 7 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie a/alebo prevenciu porúch pamäti.
13. Použitie naftotiazínov všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 7 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie demencie.
14. Použitie naftotiazínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na výrobu lieku obsahujúceho účinné množstvo naftotiazínu všeobecného vzorca I na liečenie a/alebo prevenciu deurodegeneratívnych chorôb a/alebo mozgovej ischémie.
15. Použitie naftotiazínov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na výrobu lieku obsahujúceho účinné množstvo naftotiazínu všeobecného vzorca I na liečenie a/alebo prevenciu porúch pamäti a/alebo demencie.
16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje jednu alebo viaceré zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného z nárokov 1 až 7 alebo ich fyziologicky prijateľné soli, voliteľne v kombinácii s bežnými excipientami a/alebo nosičmi.