CZ20033112A3

CZ20033112A3 - Naphtothiazine positive allosteric ampa receptor modulators (paarm)

Info

Publication number: CZ20033112A3
Application number: CZ20033112A
Authority: CZ
Inventors: Angelo Ceci; Klaus Klinder; Thomas Weiser; Karin Winter
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2001-05-17
Filing date: 2002-05-15
Publication date: 2004-03-17
Also published as: EE200300566A; EA200301167A1; AR036332A1; BG108324A; NO20035088D0; CA2449189A1; CO5550460A2; PL364053A1; IL158642A0; EA006608B1; WO2002100411A1; SK14222003A3; EP1404340A1; YU90403A; ECSP034852A; DE10123952A1; JP2004529980A; HUP0401273A2; KR20040007572A; ZA200308466B

Description

Dosavadní stav techniky *

Jako sloučeniny, které jsou strukturálně podobné sloučeninám podle vynálezu, popisuje WO 9967242 karbapenemové deriváty s antibakteriální aktivitou, kde se sloučenina nafto[1,8-de]-2,3-dihydro-1,1 -dioxid-1,2-thiazin používá jako složka syntézy.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I),

kde

R1 znamená skupinou, zvolenou z atomu vodíku, skupiny Ci-C₆-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy vodíku, -SO2H, -SO₂-C₁-C₆-alkyl, -SO

Ci-Ce-alkyl, -CO-CrCe-alkyl, -O, fenyl-Ci-C₄-alkyl, -C_rC₄-alkyl-NR⁶R⁷ a -CrC^alkyl-O-C-i-C^alkyl a C₃-C6-cykloalkyl,

R², R³, které mohou být stejné nebo různé, znamenají skupinu, zvolenou z atomu vodíku, skupiny Cí-C6-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen, -NO2, -SO2H, -SO^C^Ce-alkyl, -SO-Ci-C6-alkyl, -CO-Cr C6-alkyl, -OH, -O-CrCe-alkyl, -S-Ci-C6-alkyl, -C1-C4-alkyl-NR⁶R⁷ a -Ci-C4alkyl-O-Ci-C₄-alkyl a C₃-C₆-cykloalkyl, nebo . R¹ a R² společně znamenají C₄-C6-alkylenový můstek, ř

R⁶, R⁷, které mohou být stejné nebo různé, znamenají vodík, Ci-C₄-alkyl nebo -COC-i-C₄-alkyl,

R⁸, R⁹, které mohou být stejné nebo různé, znamenají vodík nebo Ci-C₄-alkyl,

R⁴, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny C1-C6alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, fenyl-CrC4 alkyl, halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-Ci-C6-alkyl, -SO-Ci-C6-alkyl, -SO2-NR⁶R⁷, -COOH, -CO-CrCe-alkyl, -O-CO-CrC^alkyl, -CO-O-CrC4-alkyl, -O-CO-O-Ci-C₄-alkyl, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-CrCe-alkyl, -S-CrCe-alkyl,

-NR⁶R⁷ a skupinu aryl, případně mono nebo polysubstituovanou atomy halogenu, -NO₂, -SO₂H nebo Ci-C₄ -alkyl,

R⁵, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny C1-C6alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, fenylCrCd-alkyl, halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-CrC6-alkyl, -SO-CrC6alkyl, SO2-NR⁶R⁷, -COOH, -CO-Ci-C6-alkyl, -O-CO-Ci-C₄-alkyl, -CO-O-C1-C4alkyl, -O-CO-O-C_rC₄-alkyl, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-CrC6-alkyl, -S-Ci-C6-alkyl, -NR⁶R⁷ a skupinu aryl, případně mono- nebo polysubstituovanou atomy halogenu, -NO2, -SO₂HTiebo’Ci-Cý^:álkyl7a n, m, které mohou být stejné nebo různé, znamenají 0, 1, 2 nebo 3, ....... — í

s podmínkou, že je vyloučena sloučenina nafto[1,8-de]-2,3-dihydro-1,1 -dioxid-1,2thiazin, případně ve formě jejich různých enantiomerů a diastereomerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde

R¹ znamená skupinu, zvolenou z atomu vodíku, skupiny Ci-C6-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy vodíku, -SO2H, -SO2-Ci-C6-alkyl, -SOCi-C6-aÍkyí, -CO-CrC6-aÍkyÍ, -O, -Ci-C4-a!ky!-NR⁷R⁸ a -CrC4-alkyl-O-Ci-C₄-_ alkyl, benzyl,

R², R³, které mohou být stejné nebo různé, znamenají skupinu, zvolenou z atomu vodíku, skupiny Ci-Ce-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, -NO2, -SO₂H, -SO2-Ci-C6-alkyl, -SO-C_rC6-alkyl, -CO-Ci-C6-alkyl, -OH, -O-C-i-C₆-alkyl, -S-CrCe-alkyl, -Ci-C₄-alkyl-NR₆R7 a -Ci-C₄-alkyl-OCi-C₄-alkyl, nebo

R¹ a R² společně znamenají C₄-C₆-alkylenový můstek,

R⁶, R⁷, které mohou být stejné nebo různé, znamenají vodík, CrC₄-alkyl nebo -COC-i-C2-alkyl, a

R⁴, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny CrCealkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen,

-CN, -NO2, -SO₂H, -SO3H, -COOH, -CO-CrCe-alkyl, -O-CO-C₁-C₄-alkyl, -COO-CrC^alkyl, -O-CO-O-Ci-C₄-alkyl, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-CrCe-alkyl,

-S-CrC₆-alkyl a -NR⁶R⁷,

R⁵, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny Ο-ι-Οθalkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen,

-CN, -NO2, -SO₂H, -SO3H, -COOH, -CO-Ci-C₆-alkyl, -Ó-CO-CrC^alkyl, -COO^CÁČTWir^CO-OXFCFalkylT-CO-NR^^OHr-Q-Gt-Ce-alkyl____

-S-Ci-C₆-alkyl a -NR₆R7, a _________________________ n, m, které mohou být stejné nebo různé, znamenají 0, 1 nebo 2, případně ve formě jejich různých enantiomerů a diastereomerů a také jako jejich farmakologicky přijatelné soli.

·· ···· __

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde

R¹ znamená vodík, Ci-C₄-alkyl nebo benzyl,

R², R³, které mohou být stejné nebo různé, znamenají vodík nebo Ci-C₄-alkyl nebo R¹ a R² společně znamenají butylenový můstek a

R⁴, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny Ců-Cealkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen,

-CN, -NO2, -COOH, -CO-O-CrCe-alkyl, -O-CO-CrC^alkyl, -CO-O-CrC^alkyl, -O-CO-O-Ci-C₄-alkyl, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-C_rC₆-alkyl, -S-Ci-C₆-alkyl a -NR⁶R⁷,

R⁵, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny C_rC6alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen,

-CN, -NO₂, -COOH, -CO-CrCe-alkyl, -O-CO-Ci-C₄-alkyl, -CO-O-CrC^alkyl, -O-CO-O-Ci-C₄-alkyl, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-CrCe-alkyl, -S-Ci-C₆-alkyl a -NR^eR⁷, a n, m, které mohou být stejné nebo různé, znamenají 0, 1 nebo 2, případně ve formě jejich různých enantiomerů a diastereomerů a také jako jejich farmakologicky přijatelné soli.

Také zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde

R¹, R², R³, které mohou být stejné nebo různé, znamenají vodík nebo Ci-C₄-alkyl,

R⁴, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny Ο-ι-Οθalkyl, případně substituované jedmmTíe5dVíče^tomy~haíogenurhalogen^-NO₂, -O-CO-C_rC₄-alkyl, -0-C0,0-Ci-C₄-alkyl, O-CrCe-alkyl a -NR⁶R⁷,

R⁶, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny Ci-C₆alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen, -NO₂, -O-CO-CrC₄-alkyl, -O-CO-O-CrC^alkyl, -O-CrC₆-alkyl a -NR⁶R⁷, a n, m, které mohou být stejné nebo rlzné, znamenají 0, 1 nebo 2, • ·

případně ve formě jejich různých enantiomerů a diastereomerů a také jejich farmakologicky přijatelných solí.

Zvláště důležité jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I), kde R1 znamená meíhyi, ethyl, i-propyI, n-buíy! nebo benzyl, případně ve formě jejich různých enantiomerů a diastereomerů a také jako jejich farmakologicky přijatelné soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ znamená methyl, případně ve formě jejich farmakologicky přijatelných solí.

Také zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (I), kde

R¹ znamená methyl,

R², R³ znamenají vodík,

R⁴, R⁵, které mohou být stejné nebo různé, znamenají halogen, výhodně fluor, chlor, brom, nejvýhodněji fluor nebo chlor, a

n, m, které mohou být stejné nebo různé, znamenají 0, 1 nebo 2, výhodně 0 nebo 1, případně ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Použité skupiny alkyl, pokud není uvedeno jinak, jsou alkylové~škupihý s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl. Skupiny methyl, ethyl, propyl nebo butyl mohou být případně uvedeny zkratkami Me, Et, Pr nebo Bu. Pokud není uvedeno jinak, mohou pojmy propyl, butyl, pentyl a hexyl také zahrnovat všechny možné izomerní formy těchto skupin. Proto například propyl zahrnuje npropyl a iso-propyl, butyl zahrnuje iso-butyl, sek.-butyl a terc.-butyl, atd.

Ve výše uvedených alkylových skupinách může být jeden nebo více atomů vodíku substituováno atomy halogenu, fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodné jsou subtituenty fluoru a chloru. Zvláště výhodný je subtituent fluoru. Pokud je to žádoucí, mohou být nahrazeny všechny atomy vodíku alkylové skupiny.

Alkylová skupina, uvedená ve skupině fenyl-Ci-C₄-alkyl může být v rozvětvené nebo nerozvětvené formě. Pokud není uvedeno jinak, jsou výhodnými skupinami fenyl-C;C₄-alkyl skupiny benzyl a fenylethyl. Skupina benzyl je zvláště výhodná.

Alkylové skupiny, uvedené ve skupinách -SO₂-C-i-C₆-alkyl, -SO-Ch-Ce-alkyl, -CO-Cr Ce-alkyl, -CO-Ci-C₄-alkyl, -Ci-C₄-alkyl-NR⁶R⁷, -C₁-C₄-alkyl-O-C₁-C₄-alkyl, -O-Ci-C₆alkyl, -S-CrC6-alkyl, -O-CO-Ci-C₄-alkyl, -CO-O-CrC₄-alkyl nebo -O-CO-O-C-|-C₄alkyl, mohou být ve formě rozvětveného nebo přímého řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště výhodně s 1 až 3 atomy uhlíku, nejvýhodněji s 1 až 2 atomy uhlíku.

^;C₄-C₆-alkylenovým můstkem mohou být, pokud není uvedeno jinak, rozvětvené nebo nerozvětvené alkylenové skupiny, které mají 4 až 6 atomů uhlíku, například nbutylen, 1-methylpropylen, 2-methylpropylen, 1,1-dimethylethylen, 1,2-dimethylethylen atd. n-Butylenové můstky jsou zvláště výhodné.

Arylová skupina je aromatický kruhový systém, který má 6 až 10 atomů uhlíku, výhodně fenyl ---U výše uvedených arylových skupin může být jeden nebo více atomů vodíku případně substituováno atomy halogenu, -NO₂, -SO₂H nebo -C-i-C₄-alkyl, výhodně fluor, chlor, -NO₂, ethyl nebo methyl, nejvýhodněji fluor nebo methyl.

Pojem C₃-C₆-cykloalkyl znamená nasycené cyklické uhlovodíkové skupiny, které mají 3-6 atomů uhlíku, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Pojem halogen, pokud není uvedeno jinak, znamená fluor, chlor, brom a jod, výhodně fluor, chlor a brom, ještě výhodněji fluor a chlor a nejvýhodněji fluor.

Jak se již uvedío, sloučeniny vzorce (I) nebo jejich různé enantiomery a diastereomery se mohou převést na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky a farmakologicky přijatelné soli. Tyto soli mohou s anorganickými nebo organickými kyselinami na jedné straně tvořit fyziologicky a farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin vzorce (I). Na druhé straně se sloučeniny vzorce (I), kde R¹ je vodík, mohou kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako opačnými ionty, převést reakcí s anorganickými bázemi na fyziologicky a farmakologicky přijatelné soli. Adiční soli s kyselinami se mohou připravit například za použití kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodikové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny octové, kyseliny fumarové, kyseliny jantarové, kyseliny, mléčné, kyseliny citrónové, kyseliny vinné nebo kyseliny maleinové. Je také možné použití směsí výše uvedených kyselin. Pro přípravu solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin sloučenin obecného vzorce (I), kde R¹znamená vodík, je výhodné použít hydroxidy a hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, hydroxidy a hydridy alkallických kovů, zvláště sodíku a draslíku, přičemž hydroxid sodný a draselný je zvláště výhodný.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrobit způsobem známým per se. Následující obecné způsoby syntézy 1 a 2, uvedené v diagramech 1 a 2 níže, mají vynález blíže objasnit, aniž by tím omezily jeho rozsah.

·· ··

Způsob 1

(IV) (0

Vychází se ze sloučeniny vzorce (II) a její sulfonací a následnou chlorací se vyrobí sloučenina vzorce (II). Sloučenina vzorce (IV), která se získala po kondenzaci s deriváty kyseliny aminooctové, se cyklizuje přidáním kyseliny polyfosforečné za vzniku finální sloučeniny (I).

_Obecná výroba sloučenin podle vynálezu podle diagramu 1 je popsána podrobněji níže.

Sulfonace naftalenu (II)

Přibližně 10 mmol naftalenového derivátu (II) se pohltí ve 2 - 100 ml, výhodně 3 80 ml, nejvýhodněji asi 4 ml anhydridu kyseliny octové a při teplotě 0-50 °C, výhodně 5 - 20 °C, zvláště výhodně asi 18 °C se přidá 10 - 100 mmol, výhodně 11 -9• · ·· mmol, zvláště výhodně 11 mmol koncentrované kyseliny sírové. Po 2 - 16 hodinách, výhodně 5 hodinách, míchání při teplotě 20 - 100 °C, výhodně asi 25 °C, se směs nalije do nasyceného roztoku NaCl. Vytvořené krystaly se izolují.

Místo anhydridu kyseliny octové se mohou použit methylenchlorid, diisopropylether, ethylacetát, trichlormethan, toluen, benzen nebo 1,4-dioxin, zatímco dýmavá kyselina sírová, oxid sírový, chlorsírany nebo jejich kombinace se mohou použít jako alternativa ke koncentrované kyselině sírové.

Syntéza chloridu kyseliny naftalen-1-sulfonové (lil)

Přibližně 10 mmol kyseliny naftalen-1-sulfonové se postupně sloučí s 10 - 500 mmol, výhodně asi 90 mmol, oxochloridu fosforečného a 8 - 50 mmol, výhodně asi 10 mmol, chloridu fosforečného a směs se zahřívá 2-16 hodin, výhodně asi 5 hodin, při teplotě 20 - 100 °C, výhodně při refluxu. Potom se reakční směs odpařuje a sloučí s vodou. Po extrakci organickým ředidlem se organické extrakty suší a zbaví rozpouštědla. Získaný surový produkt se použije v následujících krocích bez čištění.

Místo směsi oxochlorid fosforečný/chlorid fosforečný se může použít thionylchlorid, chlorid fosforečný, směs kyselina fosforečná/chlor nebo fosgen. Reakce lze alternativně provést v ředidlech, jako je ethylacetát, voda, acetonitril, N,N-dimethylacetamid, sulfolan, DMF, hexan nebo dichlorethan.

Syntéza kyseliny naftalen-1-sulfonyl-aminooctové

Přibližně 10 mmol chlorosulfonyl-naftalenu, 10-100 mmol, výhodně 11-30 mmol, nejvýhodněji asi 12 mmol, kyseliny aminooctové a 10 - 100 mmol, výhodně 11-30 -mmol-nejv-ýhodněji-asjJ-2-mmoJ.-hydroxidu sodného se rozpustí ve vodě a toluenu. Reakční směs se míchá 2-16 hodin při teplotě 0 - 110 °C, výhodně při asi 65 °C, potom se fáze oddělí. Vodná fáze se okyselí a extrahuje. Spojené organické extrakty se suší a odpařují. Čištění se může provést chromatograficky. Místo hydroxidu sodného se může použít triethylamin, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrid sodný, zatímco místo toluenu se může použít tetrahydrofuran, diethylether, dichlormethan, trichlormethan, dioxin, aceton, benzen, ethanol, methanol, ethylacetát nebo acetonitril.

Cyklízace kyseliny naftalen-1-sulfonyl-amino-octové (IV)

Přibližně 10 mmol kyseliny naftalen-1-sulfonyl-amino-octové se sloučí s 10 - 200 g, výhodně 40 g, kyseliny polyfosforečné a míchá 2 -16 hodin, výhodně asi 5 hodin, při teplotě 20-110 °C, výhodně 75 - 95 °C, nejvýhodněji při asi 80 °C. Potom se reakční směs nalije do vody a extrahuje. Spojené organické extrakty se suší a odpařují. Zbytek se čistí.

Způsob 2

Diagram 2

so₂ci

(V)

Sloučeniny vzorce (III), získané jako meziprodukty ve způsobu 1 se podrobí reakci s primárními aminy, přičemž se získají sloučeniny vzorce (V) a potom se provede cyklízace přidáním sloučeniny vzorce R²R³C=O za přítomnosti silné kyseliny za vzniku finálních sloučenin (I).

Pro^výrobu-sfouěenw-vzorce-CD.-kde R¹ a R² znamenají vodík, se mohou použít paraformaldehyd, trioxan nebo formalin a jako silné kyseliny se mohou použít kyselina methansulfonová, kyselina trifluoroctová, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná.

Obecná výroba sloučenin podle vynálezu podle diagramu 2 je popsána podrobněji níže.

·· ···· —1-1----

Syntéza naftalen-suifonamidu (V)

Přibližně 10 mmol chlorosulfonyl-naftalenu (III) se sloučí s alkoholovým roztokem primárního aminu (10-1000 mmol v 5-200 ml, například 200 mml v 50 ml ethanolu) a potom se zahřívá na teplotu 0-100 °C 2-16 hodin, výhodně asi 5 hodin výhodně při refluxu. Potom se reakční směs odpařuje a čistí.

Místo alkoholového roztoku se také může použít toluen, benzen, trichlormethan, dichloromethan, diethylether, tetrahydrofuran, voda, acetonitril, acetanhydrid, aceton, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dioxin nebo hexan.

Cyklizace naftalen-1-sulfonamidů (V) za vzniku finálních sloučenin (I)

Přibližně 10 mmol naftalen-1-sulfonamidu se přidá do 0 - 100 ml, výhodně 20 - 80 ml, nejvýhodněji asi 40 ml, kyseliny methansulfonové a sloučí s roztokem 3 - 50 mmol, výhodně 4 - 30 mmol, nejvýhodněji 5 mmol trioxanu v 0 - 100 ml, výhodně asi 12 ml, kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá 2-16 hodin, výhodně 5 hodin, při teplotě 20 - 100 °C, výhodně 30 - 80 °C, nejvýhodněji asi 35 °C, a potom se nalije do ledové vody. Po extrakci a sušení spojených organických extraktů se roztok odpaří. Surový produkt se suší.

Místo trioxanu je možné použít paraformaldehyd nebo formalin, zatímco místo kyseliny trifluoroctové je možné použít fluorid boritý*diethylether, kyselinu octovou, kyselinu polyfosforečnou, kyselinu fosforečnou nebo kyselinu sírovou. Acetanhydrid nebo dichlormethan se mohou použít jako možná ředidla.

Nové sloučeniny obecného vzorce (I) se mohou syntetizovat analogicky podle následujících příkladů syntézy. Tyto příklady dále objasňují vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah.

—_____

·· 999 • ·

9 9

9 ·· ··

Příklady provedení vynaiezu

Syntéza 2-methyl-2,3-dihydro-nafto[ 1,8-deH 1,31thiazin-1,1 -dioxidu (příklad 1)

V 25 ml kyseliny methansulfonové se při teplotě 35 °C rozpustí 2,21 g amidu kyseliny N-methyl-1-naftalensulfonové a roztok se sloučí s roztokem 0,30 g trioxanu v 8 ml kyseliny trifluoroctové. Po 2 hodinách míchání při okolní teplotě se reakční směs nalije do 300 ml ledové vody. Vytvořená pevná fáze se oddělí filtrací, promyje 100ml vody a suší přes noc. Po krystalizaci z methylcyklohexanu se produkt izoluje ve formě bíle pevné látky.

Výtěžek: 2,20 g

Teplota tání: 136 °C

Syntéza 6-chloro-2-methvl-2,3-dihvdro-naftoí1,8-deH1,3jthiazin-1,1-dioxidu (příklad

V 6,8 ml kyseliny methansulfonové se při teplotě 35 °C rozpustí 0,45 g N-methylamidu kyseliny 5-chloro-naftalen-1-sulfonové a roztok se sloučí s roztokem 0,07 g trioxanu ve 2 ml kyseliny trifluoroctové. Po 2 hodinách míchání se při teplotě 35 °C reakční směs nalije do 100 ml ledové vody a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, odpařují ve vakuu potom čistí chromatograficky.

Výtěžek: 0,41 g

Teplota tání: 150 °C ·· ····

-134 4 ··

Syntéza 2,3-dihydro-nafto!'1,8-de1l'1,31thiazin-1,1-dioxidu (příklad 3) terc.-Butylamid kyseliny naftalen-1-sulfonové

Do 50 ml chloroformu se umístí 8 ml terc.-butylaminu, roztok se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidává roztok 5,75 g chloridu kyseliny 1-naftalenové ve 45 ml chloroformu. Potom se směs míchá 24 hodin při teplotě okolí. Po koncentraci odpařováním ve vakuu se získaný zbytek rozpustí v dichlormethanu a promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a odpařují ve vakuu.

Výtěžek: 5,48 g

2terc.-Butvl-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1-Á⁶-naftof1,8-de1f1,3jthiazin-3-on

Do 80 ml tetrahydrofuranu se umístí 4,36 g terc.-butylamidu kyseliny naftalen-1sulfonové, roztok se ochladí na teplotu -10 °C a po kapkách se opatrně přidává 29 ml N-butyllithia (1,6 molární roztok v hexanu). Směs se nejprve míchá 0,5 hodiny při teplotě -10 °C, potom 3 hodiny při teplotě okolí Potom se ochladí na teplotu -5 C a 0,25 hodiny se zavádí CO2, získaný ze suchého ledu. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při okolní teplotě, potom se sloučí s vodou. Roztok se nalije do 4N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a po odpaření ve vakuu se čistí chromatograficky.

Výtěžek: 0,42 g

2-terc.-Butyl-2,3-dihvdro-naftof1,8-de]f 1,3jthiazin-1,1 -dioxid

Ve 2 mol tetrahydrofuranu se při okolní teplotě suspenduje 0,17 g 2-terc.-butyl-1,1dioxo-1,2-dihydro-1X⁶-nafto[1,8-de][1,3]thiazin-3-onu a potom se přidá 1,17 ml komplexu boran-tetrahydrofuran (1 molární roztok). Potom se směs refluxuje a míchá 100 h a v několika dávkách se přidá celkem 8,2 ml 1M roztoku komplexu boran-tetrahydrofuran. Reakční směs se sloučí s 2 mí 2N kyseliny chlorovodíkové a s 2 ml methanolu, potom se směs refluxuje 12 hodin a míchá. Přidají se 2 ml čpavku a vytvořené krystaly se zfiltrují. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické extrakty se suší síranem sodným. Po odpaření ve vakuu se získaný zbytek čistí chromatograficky.

Výtěžek: 0,06 g

2,3-Dihydro-naftof 1,8-delf 1,3]thiazin-1,1 -dioxid

V 1 ml dichlormethanu se rozpustí 0,06 g 2-terc.-butyl-2,3-dihydro-nafto[1,8de][1,3jthiazin-1,1-dioxidu a do roztoku se přidá 0,02 ml kyseliny trifluoroctové. Potom se směs míchá celkem 22 hodin při repluxní teplotě a 96 hodin při okolní teplotě, zatímco se v této době přidá celkem 0,07 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se odpaří ve vakuu a čistí chromatograficky.

Výtěžek: 0,034 g

Teplota tání: 206 - 207 °C

Syntéza (2-(1,1-dioxo-1 H-3H-n⁶-naftof1,8-delthiazin-2-yl)-ethvn-dimethylamin (příklad 4) ·

V 0,5 ml dimethylformamidu se suspenduje 0,028 g hydridu sodného a přidá se 0,073 g 2,3-dihydro-nafto[1,8-dej[1,3]thiazin-1,1-dioxidu v 1 ml dimethylformamidu. Potom se po dávkách přidá 0,053 g diethylaminoethylchlorid hydrochloridu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí a potom se nalije do ledové vody. Směs se extrahuje dichlormethanem a spojené organické extrakty se suší síranem sodným. Po odpaření ve vakuu se získaný zbytek čistí chromatograficky.

Výtěžek/-0_T035-g___

Teplota tání: 97 - 98 °C ee

--15— ογι ιΐοζ-α

Μ /Ο /1 ι ί ion ι y ι ·· ··« ····

-1,1-d!oxo-2,3-d!hydro-1H-1,\⁶-n3fto[1,8-delf1,31th!azin-6-y!)ee ·«·· • · · • · · • · *

-·— ·· ·· acetamidu (příklad 5)

5-Acetvlamino-naftalen-1-sulfonylchlorid

1,40 g kyseliny 5-acetylamino-naftalen-1-sulfonové a 2,23 g chloridu fosforečného se sloučí a míchá 4 hodiny při teplotě 60 °C. Potom se roztok nalije do vody a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a odpařují ve vakuu.

Výtěžek. 1,10 g

N-(5-Methvlsulfanoyl-naftalen-1-vl)-acetamid

V 8 ml ethanolu se rozpustí 1,10 g 5-acetylamino-naftalen-1-sulfonylchloridu a po kapkách se přidá 8 ml roztoku methylaminu v ethanolu. Potom se výsledná směs míchá při refluxní teplotě 3,5 hodiny a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se čistí chromatograficky.

Výtěžek: 0,50 g

N-(2-Methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1X⁶-nafto[1,8-del[1,31thiazin-6-vl)-acetamid

Ve 3,4 ml kyseliny methansulfonové se při teplotě 35 °C rozpustí 0,25 g N-(5methylsulfamoyl-naftalen-1-yl)-acetamid a roztok se sloučí s roztokem 0,027 g trioxanu v 1 ml kyseliny trifluoroctové. Po 6 hodinách míchání při teplotě 35 °C se reakční směs nalije do ledové vody a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, odpařuji ve vakuu a čistí chromatograficky.

Výtěžek: 0,136 g

Teplota tání: 180 - 190 °C • · ·

__o l Λ oyiiicZca z.-\ i

Ί '-Jiřwrv . I UHJAU

1H, 3H-1X6-nafto[1,8-delfl ,31thiazin-2-vl)-ž

Kyselina 8-terc.-butylsulfamoyl-naftalen-1 -karboxylová

Do 80 ml tetrahydrofuranu se umístí 4,36 g terc.-butylamidu kyseliny naftalen-1suifonové, roztok se ochladí na teplotu -10 °C a po kapkách se opatrně přidá 29 ml N-butyllithia (1,6 molární roztok v hexanu). Směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě -10 °C, potom 3 hodiny při okolní teplotě. Potom se ochladí na teplotu -5 °C a 0,25 hodiny se přivádí CO₂, získaný ze suchého ledu. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při okolní teplotě a potom sloučí s vodou. Roztok se nalije do 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a po odpaření ve vakuu se čistí chromatograficky.

Výtěžek: 1,19 g l,l-Dioxo-1,1-dihydro-1X6-nafto[1,8-deK1,31thiazin-3-on

Vezme se 0,25 g kyseliny polyfosforečné a přidá se 0,15 g kyseliny 8-terc.-butylsulfamoyl-naftalen-1-karboxylové. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 150 °C. Potom se reakční směs nalije do ledové vody a vodná váze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a odpařují ve vakuu.

Výtěžek: 0,07 g

2,3-Dihvdro-naftoH,8-de1f1.31thiazen-1.1-dioxid

Ve 2 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 0,07 g 1,1 -dioxo-1,1 -dihydro-1 X⁶-nafto[1,8de][1,3]thiazin-3-onu a potom se opatrně po kapkách přidá 1,2 ml 1 molárního roztoku komplexu boran-tetrahydrofuran. Směs se míchá 18 hodin při repluxní teplotě. Reakční směs se sloučí s 1,5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 2 ml methanolu, potom se míchá 2 hodiny při refluxní teplotě. Přidají se 2 ml čpavku a vytvořené krystaly se zfiltrují. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické extrakty se suší síranem sodným a odpařují ve vakuu.

__-17- ____

-···-··_··

Výtěžek: 0,06 g

2-(11-DÍOXO-1H, 3H-1X⁶-nafto[1,8-de][1,3]thiazin-2-yl)-acetamid

V 0,5 ml dimethylformamidu se suspenduje 0,011 g hydridu sodného a přidá se roztok 0,06 g 2,3-dihydro-náfto[1,8-dejjl ,3jíhiazin-1,1 -dioxidu v 1 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a potom se po dávkách přidává 0,042 g 2-bromacetamidu. Potom se směs míchá 18 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje dichlomethanem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a po odpaření ve vakuu se čistí chromatograficky.

Výtěžek: 0,043 g

Teplota tání: 195 - 196 °C

Syntéza 7-hvdroxy-2-methyl-2,3-dihvdro-naftoí1,8-dej[1,3jthiazin-1,1-dioxidu (příklad

ZI

Ve 23 ml dichlormethanu se rozpustí 0,6 g 7-methoxy-2-methyl-2,3-dihydronafto[1,8-de][1,3]thiazin-1,1-dioxidu a roztok se ochladí na teplotu -78 °C. Po <kapkách se přidá 2,3 ml bromidu boritého (1 molární roztok v dichlormethanu). Potom se směs míchá 24 hodin při okolní teplotě. Po odpaření ve vakuu se zbytek čistí chromatograficky.

Výtěžek: 0,36 g

Teplota tání: 245 - 246 °C

Syntéza methyl 2-methyl-1,1.díoxo-2,3-dihvdro-1H-1X6-maftof1,8-de1f1,3jthiazin-7-vl ester karboxylat (příklad 8)

Do 2 ml toluenu se umístí 0,11 g 7-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-nafto[1,8de][1,3]thiazin-1,1 -dioxidu a 0,061 ml triethylaminu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá 0,037 ml methylchlormravenčanu. Potom se směs míchá 5 hodin při teplotě okolí. Suspenze se potom nalije do ledové vody a extrahuje

ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a po odpaření ve vakuu se čistí chromatograficky. Výtěžek: 0,065 g

Teplota tání; 161 -162 °C

Následující sloučeniny vzorce (IA) se získají, inter alia, analogickými způsoby, popsanými výše:

Tabulka 1

Příklad	R¹	R²	R³	R⁴.	R⁵	R⁶	T.t. [°C]
9	CH₃	H	H	H	H	Br	226-227
10	ch₃	no₂	H	H	H	H	264-265
11	ch₃	H	H	och₃	H .	H	174-175
12	ch₃	H	H	F	H	H	129-130
-1-3--	-GH₃-	-H	H	Br	H	H	163-164
14---------------	CH₃	H	H	CH₃	H	H	142-143
15	ch₃	H	H	J	H	H	192-193
16	ch₃	H	J	H	H	H	160-161
17	ch₃	H	no₂	H	H	H	169-170
18	ch₃	H	OH	H	H	H	160-161

se · ·

Pokračování tabulky 1

19	ch₃	n/ch₃)₂	H	H	H	t 1 Π
20	ch₃	H	H	H	H	N(CH₃)₂
21	ch₃	i-Pr	H	H	iso-Pr	H
22	ch₃	H	OCOMe	H	H	H
23	ch₃	H	F	H	H	H

Zjistilo se, že se sloučeniny obecného vzorce (I) vyznačují velkým množstvím aplikací v terapeutické oblasti. Zvláštní význam mají aplikace, při nichž hraje roli pozitivní modulace receptorů AMPA.

Účinek sloučenin podle vynálezu jako modulátory receptorů AMPA se zjistil elektrofyziologicky na buňkách, které expresují funkční receptory AMPA. Sledování se provedla proto, aby se zjistilo, zda testované látky mají pozitivní alosterický vliv na proud indukovaný agonistou.

Test se provedl při koncentracích mezi 0,3 pmol a 300 pmol.

Tabulka 2: Intenzifikace proudu indukovaný agonistou (+ dobrá, ++ velmi dobrá aktivita)

Nové sloučeniny se mohou také použít pro léčbu onemocnění nebo stavů, kde jsou potlačeny nebo omezeny funkce neoronových sítí, které potřebují receptory AMPA pro svou fukci.

-20Sloučeniny obecného vzorce (I) se mohou proto použít při demencích, při neurodegenerativních nebo psychických onemocněních a při neurodegenerativních poruchách a cerebrálních ischemiícn různého původu, výhodné při schizofrenii nebo poruchách učení nebo paměti.

Následující onemocnění lze také zahrnout: epilepsie, hypoglykémie, hypoxie, anoxie, cerebrální trauma, otok mozku, amyotropní laterální skleróza, Huntingtonova nemoc, Alzheimerova nemoc, sexuální dyfunkce, poruchy senzorické a motorické funkce, tvorba paměti, hyperkinetické změny ve způsobu chování (zvláště u dětí), hypotenze, srdeční infarkt, cerebrální tlak (zvýšení intrakraniálního tlaku), ischemická a hemoragická mrtvice, globální cerebrální ischemie při zástavě srdce, akutní a chronická neuropatická bolest, diabetická polyneuropatie, tinitus (hučení v uších), perinatální asfyxie, psychózy, Parkinsonova nemoc a deprese a podobné stavy úzkosti.

Nové sloučeniny se také mohou podávat v kombinaci s jinými aktivními látkami, jako jsou látky používané pro stejné indikace, nebo například s neuroleptiky, nootropiky, psychostimulanty atd. Mohou se podávat lokálně, orálně, transdermálně, nazálně, parenterálně nebo inhalativně. Navíc se sloučeniiny obecného vzorce (I) nebo jejich soli mohou také kombinovat s aktivními látkami jiných druhů.

Sloučeniny obecného vzorce (I) se mohou podávat samostatně nebo v kombinaci s jinými aktivními látkami podle vynálezu a možná také v kombinaci s jinými farmakologicky aktivními látkami. Vhodné přípravky zahrnují například tablety, kapsle, čípky, roztoky, zvláště injekční roztoky (s.c., i.v., i7m.TA1nfGzeTe1ixíryremulze nebo' disperzní prášky Obsah farmaceuticky aktivních sloučenin by měl být v rozmezí 0,1 až 90 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 50 % hmotnostních směsi jako celek, například v množstvích, která jsou dostatečná pro dosažení rozmezí dávek, specifikovaných níže. Vhodné tablety se mohou získat například smícháním aktivní látky nebo látek se známými pomocnými látkami, například s inertními ředidly, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo laktóza, dezintegrátory, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako je škrob nebo želatina, _Λ ' · · ·

----- · -— - — ......- - - - -—- --____— -...........·. · __·_.·_»

Λ. I · · · ‘e’ ··· ···· ··· ···· ·· lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, nebo mastek a/nebo prostředky pro zpožděné uvolňování, jako je karboxymethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou také obsahovat několik vrstev.

Potažené tablety se mohou vyrobit potažením jader, vyrobených analogicky jako tablety, látkami, které se běžně používají pro potahování tablet, například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. Pro dosažení zpožděného uvolňování nebo preventivní inkompatibility se může jádro také skládat z většího množství vrstev. Podobně se potahování tablety může skládat z většího množství vrstev pro dosažení zpožděného uvolňování, pokud možno za použití pomocných látek uvedených výše pro tablety.

Syrupy nebo elixíry, obsahující aktivní látky nebo jejich kombinace podle vynálezu, mohou navíc obsahovat sladidlo, jako je sacharin, cyklamat, glycerol nebo cukr a. látky pro zlešení chuti, například chuťové látky, jako je vanilka nebo pomerančový, extrakt. Mohou také obsahovat adjuvanty suspenze nebo zahušťovadla, jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy, zvlhčovači látky, jako jsou například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem, nebo konzervační látky, jako jsou phydroxybenzoáty.

Injekční roztoky a infuze se připraví obvyklou cestou, například přidáním izotonických prostředků, konzervačních látek, jako jsou p-hydroxybenzoáty, nebo stabilizátorů, jako jsou soli alkalických kovů ethylendiaminu kyseliny tetraoctové, případně za použití emulzifikátorů a/nebo disperzních látek, když se použije voda jako ředidlo, například organická rozpouštědla se mohou případně použít jako solvatační činidla nebo rozpouštěcí činidla, a naplní se do injekčních lahviček nebo ampulí nebo infuzních lahví.

Kapsle, obsahující jednu nebo více aktivních látek nebo kombinací aktivních látek, se mohou například připravit smícháním aktivních látek s inertními nosiči, jako je laktóza nebo sorbitol a jejích zabalením do želatinových kapslí.

Vhodné čípky se mohou vyrobit například smícháním s nosiči pro tento účel, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol nebo jejich deriváty.

Pomocné látky, které se mohou použít, zahrnují například vodu, farmaceuticky přijatelná organická rozpouštědla, jako jsou parafiny (například petroleum frakce), rostlinné oleje (například podzemnice olejná nebo sezamový olej), jedno- nebo vícesytné alkoholy (například ethanol nebo glycerol), nosiče, jako jsou například přírodní minerální prášky (například kaolíny, jíly, mastek, křída), syntetické minerální prášky (například vysoce disperzní kyselina křemičitá a silikáty), cukry (například třtinový cukr, laktóza a glukóza), emulzifikátory (například lignin, odpadní sulfitový výluh, methylcelulóza, škrob a polyvinylpyrrolidon) a lubrikanty (například stearan hořečnatý, mastek, kyselina stearová a laurylsulfát sodný).

Přípravky se podávají obvyklými způsoby, výhodně orální nebo transdermální cestou, zvláště orálně. Pro orální podávání mohou tablety samozřejmě obsahovat některé z výše uvedených nosičů, aditiva, jako je citronan sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý společně s různými aditivy, jako je škrob, výhodně bramborový škrob, želatinu a podobně. Navíc lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek, se mohou použít současně s tabletami. V případě vodných suspenzí se mohou aktivní látky kromě pomocných látek uvedených výše navíc kombinovat s různými látkami pro zlepšení chuti nebo koloranty.

Pro parenterální použití se mohou použít roztoky aktivních látek se vhodnými kapalnými nosiči.

Dávkování pro intravenózní použití je 1 až 1000 mg za hodinu, výhodně 5 až 500 mg za hodinu.

Avšak může být někdy nutné vycházet z množství specifikovaných v závislosti na tělesné hmotnosti, cestě podávání, individuální reakce na léčivo, povahy jeho formulace a doby nebo intervalu, po který je léčivo podáváno. Proto v mnoha případech může být dostatečné použití menší než minimální dávka uvedená výše,

23-	• ·· '0 0· 0* 0000 00 0 0 00 · · 0 0 · • · 0 ®000 • 0 0 9 0 0 0 6 ' 0
	• 0 0 ' '0'~ ” ......0 '00 0

0 načež v jiných případech se horní limit může přesáhnout. Když se podávají velká množství, může být lepší rozdělit je na několik menších dávek, rozvržených na celý den.

Následující příklady formulací objasňují předkládaný vynález, aniž by omezily jeho rozsah.

Příklady farmaceutických formulací

A) Tablety	na tabletu
aktivní látka	100 mg
laktóza	140 mg
kukuřičný škrob	240 mg
polyvinylpyrrolidon	15 mg
stearan hořečnatý	5 mg
	500 mg
Jemně mletá aktivní látka, laktóza a část kukuřičného škrobu se společně smíchají.
Směs se prošije, potom se	navlhčí roztokem polyvínylpyrrolidonu ve vodě, hněte,
granuluje za vlhka a suší. Granule, zbývající kukuřičný škrob a stearan hořečnatý se
prošijí a společně smíchají. V-eJJikosíL	Směs se lisuje za vzniku tablet vhodného tvaru a

A

	e ee · ee ee eeee ♦ · » ♦ ···· · · · • * » 9 9 9 · -24- : .’ · : : t. :
ΒΊ Tablety	na tabletu
aktivní látka	80 mg
laktóza	55 mg
kukuřičný škrob	190 mg
mikrokrystalická celulóza	35 mg
polyvinylpyrrolidon	15 mg
karboxymethylškrob sodný	23 mg
stearan hořečnatý	2 mg 400 mg

Zastupuje:

Claims

fV

Patentové nároky

1. Sloučeniny obecného vzorce (I), kde

R¹ znamená skupinu, zvolenou z atomu vodíku, skupiny Ci-C6-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, -SO2H, -SO2-C1-C6-alkyl, -SO-Ci-C6-alkyl, -CO-Ci-C6-alkyl, -O, fenyl-Ci-C4alkyl, -Ci-C4-alkyl-NR⁶R⁷ a -Ci-C4-alkyl-O-C_rC₄-alkyl a C₃-C₆-cykloalkyl,

R², R³, které mohou být stejné nebo různé, znamenají skupinu, zvolenou z atomu vodíku, skupiny Ci-C6-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen, -ΝΟ2, -SO2H, -SO2-Ci-C6-alkyl, -SO-CrCe-alkyl, -CO-CrCe-alkyl, -OH, -O-Ci-C6-alkyl, -S-Ci-C6-alkyl, -Ci-C4-alkyl-NR⁶R⁷ a -CrC^alkyl-O-CrC^alkyl a C3-C₆-cykloalkyl, nebo

R¹ a R² společně znamenají C₄-C₆-alkylenový můstek,

R⁶, R⁷, které mohou stejné nebo různé, znamenají vodík, Ci-C₄-alkyl nebo -CO-CrC₄-alkyl,

R⁴, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu zvolenou ze skupiny CrCe-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, fenyl-Ci-C4-alkyl, halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-Ci-C6-alkyl, -SO-CrCe-alkyl, -SO2-NR⁶R⁷, -COOH, -CO-CrCe-alkyl, -O-CO-CrC4- alkyl, -CO-O-C₁-C₄-alkyl, -O-CO-O-CrC^alkyl, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-Ci-C6-alkyl, -S-Ci-C6-alkyl, -NR⁶R⁷ a skupinu aryl, případně mononebo polysubstituované atomy halogenu, skupinou -NO2, -SO2H nebo Ci-C4-alkyl,

R⁵, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny C-i-06-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, skupinou fenyl-Ci-C4-alkyl, halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2Ci-C6-alkyl, -SO-Ci-C6-alkyl, -SO2-NR⁵R⁷, -COOH, -CO-CrCe-alkyl, -O-CO-Ci-C4-alkyl, -CO-O-Ci-C₄-alkyl, -O-CO-O-CrC^alkyl, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-CrCe-alkyl, -S-CrC6-alkyl, -NR⁶R⁷ a skupiny aryl, případně mono- nebo polysubstituované atomy halogenu, -NO2, -SO3H nebo Ci-C4-alkyl, a n, m, které mohou být stejné nebo různé, znamenají 0, 1, 2 nebo 3, s podmínkou, že je vyloučena sloučenina nafto[1,8-de]-2,3-dihydro-1,1 -dioxid1,2-thiazin, případně ve formě jejich různých enantiomerů a diastereomerů a také jako jejich farmakologicky přijatelné soli.
2. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde

R¹ znamená skupinu, zvolenou z atomu vodíku, skupiny Ci-C6-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, -SO2H, -SO2-C1-C6-alkyl, -SO-C-i-C6-alkyl, -CO-C-i-Cg-alkyl, -O, -C-i-C4-alkylNR⁶R⁷a^CFC^a1kyl-O-CFCFalkyl7benzyl;-—-:R², R³, které mohou být stejné nebo různé, znamenají skupinu, zvolenou z atomu vodíku, skupiny Ci-C6-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen, -NO₂, -SO2H, -SO2-C₁-C6-alkyl, -SO-Ci-C₆-alkyl, -CO-CrCe-alkyl, -OH, -O-Ci-C₆-alkyl, -S-Ci-C₆-alkyl, -Ci-C₄-alkyl-NR⁶R⁷ a -Ci-C₄-alkyl-O-Ci-C₄-alkyl, nebo

R¹ a R² společně znamenají C₄-C6-alkylenový můstek,

ΉR⁶, R⁷, které mohou být stejné nebo různé, znamenají vodík, C-i-C₄-alkyl nebo -CO-C₁-C₂-alkyl,

R⁴, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny adně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen, -CN, -NO₂, -SO₂H, -SO₃H, -COOH, -CO-Ci-C₆-alkyí, -O-COCi-C₄-alkyl, -CO-O-Ci-C₄-alkyl, -O-CO-O-C_rC₄-alkyl, -CO-NR⁶R⁷, -OH,

-O-CrCe-alkyl, -S-Ci-C₆-alkyl a -NR⁶R⁷,

R⁵, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny Ci-C₆-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen, -CN, -NO₂, -SO₂H, -SO₃H, -COOH, -CO-Ci-C₆-alkyl, -O-COCi-C₄-alkyl, -CO-O-Ci-C₄-alkyl, -O-CO-O-Ci-C₄-alkyl, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-Ci-C6-alkyl, -S-C-i-C6-alkyl a -NR⁶R⁷, a n, m, které mohou být stejné nebo různé, znamenají 0, 1 nebo 2, případně ve formě jejich různých enantiomerů a diastereomerů a také jako jejich farmakologicky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo 2, kde

R¹ znamená vodík, Ci-C₄-alkyl nebo benzyl,

R², R³, které mohou být stejné nebo různé, znamenají vodík nebo Ci-C₄-alkyl nebo “R^J“a“R²-spotečně-znamenajH
3utyienový-můstek-aR⁴, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny _ , . CrCs -alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen, -CN, -NO2, -COOH, -CO-Ci-C6-alkyl, -O-CO-Ci-C4-alkyl, -COO-Ci-C4-alkyl, -O-CO-O-CrC4-alkyl, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-Ci-C6-alkyl, -S-Ci-Cs-alkyl a -NR⁶R⁷,

R⁵, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny Ci-C6-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu,

..... _______... _ .... no • ·· ·· · · • · • ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · · - Zo - • · . 9 · . · · '· ·

halogen, -CN, -NO₂, -COOH, -CO-CrCe-alkyl, -O-CO-C_rC₄-alkyl, -COO-Ci-C₄-alkyl, -O-CO-O-C_rC₄-a1kyl, -CO-NR⁶R⁷, -OH, -O-C_rC₆-alkyl, -S-CrCe-alkyl a-NR⁶R⁷, a n, m, které mohou být stejné nebo různé, znamenají 0, 1 nebo 2, případně ve formě jejich různých enantiomerů a diastereomerů a také jako jejich farmakologicky přijatelné soli.
4. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle náromů 1 až 3, kde

R¹, R², R³, které mohou být stejné nebo různé, znamenají vodík nebo CrC₄alkyl,

R⁴, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny Ci-C₆ -alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen,-NO₂,-O-CO-Ci-C₄-alkyl,-O-CO-O-Ci-C₄-alkyl_r-O-Ci-C₆-alkyl a-NR^SR⁷,

R⁵, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny Ci-C₆-alky1, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen,-NO₂,-O-CO-Ci-C₄-alkyl,-O-CO-O-Ci-C₄-alkyl,-O-Ci-C6-alkyl a-NR⁶R⁷a n, m, které mohou být stejné nebo různé, znamenají 0, 1 nebo 2, případně ve formě jejich různých enantiomerů a diastereomerů a také jako jejich-faTmakologicky-přijatelné-soli;-—
5. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 4, kde

R¹ znamená methyl, ethyl, i-propy), n-butyl nebo benzyl, případně ve formě jejich různých enantiomerů a diastereomrů a také jako jejich farmakoíogicky přijatelné soli.
6. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5, kde R¹ znamená methyl, případně ve formě jejich farmakoíogicky přijatelných solí.
7. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R¹ znamená methyl,

R², R³ znamenají vodík,

R⁴, R⁵, které mohou být stejné nebo různé, znamenají halogen a

n, m, které mohou být stejné nebo různé, znamenají 0, 1 nebo 2, případně ve formě jejich farmakoíogicky přijatelných solí.
8. Sloučeniny obecného vzorce (I), (!) 'β ^ββ ' -·- -β β ·-·- 99 9

99 9 9 99 9 9 9 9 ' ·· kde

R¹ znamená skupinu, zvolenou z atomu vodíku, skupiny Ci-C6-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, -SO2H, -SO2-Ci-C6-aIkyí, -Su-Ci-C6-aikyi, -CO-Ci-C6-alkyl, -O, íeny!-C-j-C4alkyl, -CrC4-alkyl-NR⁶R⁷ a -C1-C₄-alkyl-O-Ci-C₄-alkyl a C₃-C₆-cykloalkyl,

R², R³, které mohou být stejné nebo různé, znamenají skupinu, zvolenou z atomu vodíku, skupiny Ci-C6-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, halogen, -NO2l -SO2H, -SO2-C-i-C6-alkyl, -SO-CrCe-alkyl, -CO-Ci-C6-alkyl, -OH, -O-Ci-C6-alkyl, -S-Ci-C6-alkyl, -C1-C4-alkyl-NR⁶R⁷ a -Ci-C4-alkyl-O-C₁-C₄-alkyl a C₃-C₆-cykloalkyl nebo

R¹ a R² společně znamenají C₄-C₆-a1kylenový můstek,

R⁶, R⁷, které mohou být stejné, nebo různé, znamenají vodík, Ci-C₄-alkyl nebo -CO-C₁-C₄-alkyl,

R⁴, který může být stejný nebo různý, znamená skupinu, zvolenou ze skupiny CrCe-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, fenyl-CrC4-alkyl, halogen, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-Ci-C6-alkyl, -SO-Ci-C6-alkyl, -SO2-NR⁶R⁷, -COOH, -CO-CrCe-alkyl, -O-CO-C1-C4alkyl, -CO-O-Ci-C4-alkyl, -O-CO-O-CrC₄-alkyl, -CO-NR^SR⁷, -OH, -O-CrCe-alkyl, -S-Ci-C6-alkyl, -NR⁶R⁷ a skupina aryl, případné mononebo polysubstituovaná atomy halogenu, -NO2, -SO₂H nebo C1-C4 alkyl,

R^rktěřynŤůzě^ýťsTejnýmebOTŮznýrznamená-sk-upinu—zvelenou-z-e-skupínyCrCe-alkyl, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, fenyl-Ci-C₄-alkyl, halogen, -CN, -NO₂, -SO₂H, -SO₃H, -SO₂Ci-C₆-alkyl, -SO-CrCe-alkyl, -SO₂-NR⁶R⁷, -COOH, -CO-CrCe-alkyl, -O-CO-C1-C4-alkyl, -CO-O-CrC4-alkyl, -O-CO-O-Ci-C4-alkyl, -CONR⁶R⁷, -OH, -O-Ci-C6-alkyl, -S-CrC₆-alkyl, -NR⁶R⁷ a skupinu aryl, případně mono- nebo polysubstituovanou atomy halogenu, -NO₂, -SO₂H nebo Ci-C₄-alkyl, a

···· n, m, které mohou být stejné nebo různé, znamenají O, 1, 2 nebo 3, případně ve formě jejich různých enantiomerů a distereomerů a jejich farmakologicky přijatelných solí pro použití jako farmaceutické prostředky.
9. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 8 pro použití jako farmaceutické ’ prostředky s neuroprotektivním účinkem.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci neurodegenerativních proruch a/nebo cerebrální ischemie různého původu.

I
11. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 7 pro

I . výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu schizofrenie.

I
12. Použití sloučeniny pbecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 7 pro

I výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci poruch paměti.

I ’
13. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 7 pro

I— --výmbjí-farmacetjtického prostředku pro léčbu demencí._
14. Způsob léčby a/nebo prevence neurodegenerativních poruch a/nebo cerebrální ischemie, vyznačující se t i m, že se pacientovi podává účinné množství sloučeniny vzorce (I) podle nároků 1 až 7.

·· 9 99 9

9 9 9
15. Způsob léčby a/nebo prevence poruch paměti a/nebo demencí, v y z n a č u j i c i s e t í m, že se pacientovi podává účinné množství sloučeniny vzorce (I) podle nároků 1 až 7.
16. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že jako aktivní látku obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 7 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, případně v kombinaci s obvyklými pomocnými látkami a/nebo nosiči.

Zastupuje: