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KR20090047534A - 양성 알로스테릭 ａｍｐａ 수용체 조절인자를 사용하여 호흡 저하를 억제하는 방법 - Google Patents

양성 알로스테릭 ａｍｐａ 수용체 조절인자를 사용하여 호흡 저하를 억제하는 방법 Download PDF

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KR20090047534A
KR20090047534A KR1020097005644A KR20097005644A KR20090047534A KR 20090047534 A KR20090047534 A KR 20090047534A KR 1020097005644 A KR1020097005644 A KR 1020097005644A KR 20097005644 A KR20097005644 A KR 20097005644A KR 20090047534 A KR20090047534 A KR 20090047534A
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South Korea
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respiratory
respiratory depression
positive allosteric
ampa receptor
subject
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KR1020097005644A
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Inventor
존 제임스 그리어
Original Assignee
더 거버너스 오브 더 유니버시티 오브 앨버타
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 더 거버너스 오브 더 유니버시티 오브 앨버타 filed Critical 더 거버너스 오브 더 유니버시티 오브 앨버타
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Abstract

본 발명은 오피에이트, 오피오이드 또는 바비투레이트 등의 약리학적 제제의 질환에 의한 피험체의 호흡 저하를 경감시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 무통각, 무감각 또는 진정작용에 의해 야기되는 호흡 저하를 경감 또는 억제하기에 충분한 양으로 진통제, 마취제 또는 진정제 및 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자를 조합하여 함유한다.

Description

양성 알로스테릭 ＡＭＰＡ 수용체 조절인자를 사용하여 호흡 저하를 억제하는 방법{METHOD OF INHIBITION OF RESPIRATORY DEPRESSION USING POSITIVE ALLOSTERIC AMPA RECEPTOR MODULATORS}
본 출원은 2006년 8월 31일에 출원된 미국 가출원 제60/824,245호를 우선권으로 주장하며, 이를 전체로 참조하여 포함시킨다.
본 발명은 질환 또는 약리 제제에 의한 피험체에서의 호흡 저하(RD)를 경감 또는 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 무통각 또는 진정작용 반응을 역전시키지 않고 약물 유도된 호흡 저하를 역전시키는 방법을 제공한다. 또한, 호흡을 억제하지 않고 피험체에서 오피에이트, 오피오이드 또는 바비투레이트 무통각, 무감각 또는 진정작용을 유도시키기 위한 방법 및 약학 조성물을 제공한다.
호흡 근육의 활성 패턴을 결정하는 전운동 및 운동뉴런 회로를 비롯하여 네트워크를 생성하는 호흡 리듬의 신경화학 제어를 이해하기 위한 의학적 연구에 대한 협동적인 노력이 존재한다. 실험 작업에서 유추되는 통찰은 다양한 의학적 병태에서 호흡 저하를 완화시키기 위한 약리적 중재물을 개발하기 위해 중요하다. 이러한 관점에서, 복측부 수질내 특정 영역인, 프리보트징거 복합체(preBotzinger complex; preBotC)는 주기적인 들숨 유발능(inspiratory drive)을 생성하는데 중요한 역할을 하기 때문에 연구 초점의 주요 영역이다(문헌 [Feldman 외 (2006) Nat. Rev. Neurosci. 7(3):232- 241] 참조).
preBotC 내에서, 비-NMDA 수용체(주로 α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이소옥사졸프로피온산(AMPA) 수용체)에 의해 매개되는 글루타메이트작동성 시냅스 신호전달(glutamatergic synaptic signaling)이 호흡 리듬을 유지하는데 특히 중요하다. 문헌 [Greer J. J., 외 (199I) J. Physiol. 437:727-749; Funk, G.D., 외 (1993) J. Neurophysiol. 70(4): 1497-1515]을 참조한다. 길항제 6-시아노-7-니트로퀴녹살린-2,3-디온(CNQX)을 이용한 비-NMDA 수용체의 차단은 두개 및 척수 운동뉴런에 대한 들숨 유발능 및 호흡 빈도의 용량 의존적 감쇠를 야기하고 결국 중지시키게 된다. 글루타메이트작동성 흡수 억제제를 이용한 내재적으로 방출되는 글루타메이트 농도의 상승(Funk, G. D., 외 (1993)) 또는 AMPA 수용체 탈감작화의 저하(문헌 [Funk, G.D., 외 (1995) J. Neurosci. 15:4046-4056] 참조)는 시험관 내에서 호흡 빈도의 증가를 야기한다.
오피에이트는 호흡 리듬을 파괴하고 숨쉬기 및 CO2에 대한 호흡 민감성을 저하시키는 것으로 오래전부터 알려져 있다(문헌 [Shook 외, (1990) Am. Rev. Respir. Dis. 142(4):895-909] 참조). 뇌교 및 수질은 마취 약물이 이러한 호흡 영향(Id.)을 일으키는 주요한 부위로 알려져 있다. 오피오이드 수용체의 μ-아형 및 δ-아형을 비롯하여 내재성 오피오이드는 본질적으로 뇌교 및 수질의 모든 호흡 영 역에 존재한다(Yeadon and Kitchen, (1989) Prog Neurobiol. 33(1): 1-16). 생체 내 및 시험관 내 연구들은 외래 오피오이드가 들숨 및 날숨 뉴런 활성을 시냅스후부((Denavit-Saubie1, Champagnat and Zieglgansberger, (1978) Brain Res. 155(l):55-67.)뿐만 아니라 시냅스전부(Johnson, Smith and Feldman, (1996) J. Appl. Physiol. 80(6):2120-33)에서 저하시키는 것을 보여주었다. 그러나, 호흡에 대해 오피에이트가 영향을 미치는 근원적인 세포 기전은 밝혀지지 않았다.
오피에이트 제제는 의약으로 광범위하게 사용된다. 하지만, 이들이 호흡을 저하시키기 때문에, 오피에이트의 사용은 여러 경우에서 금기시 되는데, 특히 면역반응이 약한 심혈관 및 폐기능을 갖는 환자에서 그러하다. 따라서, 환자의 호흡 기능을 저하시키지 않고, 오피에이트 및 오피오이드의 진통력을 이용할 수 있는 요구가 오랜기간 존재하였다.
본 발명은 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자가 호흡 저하를 대항하는 신규한 약리적 방법을 제공한다는 것을 개시하여 이러한 요구 및 다른 요구를 해결하였다. 본 발명은 AMPA 수용체 매개 전류를 강력하게 할 수 있는 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자(Nagarajan, N., 외 (2001) Neuropharmacol. 41 :650-663)가 호흡 저하에 대항하는 유효한 수단임을 증명하였다.
-본 발명의 요약-
본 발명의 일 측면에서, 호흡 저하를 갖는 피험체에서 호흡 저하를 경감 또는 억제하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 일정량을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 일정량은 호흡 저하를 경감 또는 억제시키는데 충분한 양이다. 본 발명의 일 구체예에서, 피험체는 포유류이다. 다른 구체예에서, 피험체는 인간이다.
본 발명의 일 구체예에서, 호흡 저하는 약물 과용량에 의해 야기된 것이다. 일 구체예에서, 상기 약물은 알콜, 오피에이트, 오피오이드, 바비투레이트, 마취제 또는 신경 독소이다. 다른 구체예에서, 피험체는 의학적 병태에 의해 초래된 호흡 저하를 갖는다. 대표적인 의학적 병태는 중추성 수면 무호흡증, 졸중 유도된 중추성 수면 무호흡증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 선천성 저호흡 증후군, 비만성 저호흡 증후군, 영아 급사 증후군, 레트 증후군, 척수 손상, 외상성 뇌손상, 체니-졸중 호흡증, 온딘 증상(Ondines curse), 프라더-윌리 증후군 및 익사를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 중추성 호흡 저하제의 무통각, 무감각 또는 진정작용 효과를 임상적으로 의미있는 방식으로 변경시키지 않고 피험체에서 동시에 호흡 저하를 경감 또는 억제시키면서 피험체의 무통각, 무감각 또는 진정작용을 유도하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 피험체에서 무통각, 무감각 또는 진정작용을 유도하기에 충분한 중추성 호흡 저하제의 치료적 유효량을 피험체에게 투여하는 단계, 동시에 중추성 호흡 저하제의 무통각, 무감각 또는 진정작용 효과에 임상적으로 의미있는 방식으로 영향을 주지 않으면서, 호흡 저하를 경감 또는 억제하는데 충분한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 피험체에서 호흡 저하를 경감 또는 억제하는 동시에 피험체에서 무통각, 무감각 또는 진정작용을 유도하기 위한 약학 조성물로서, 이 약학 조성물은 중추성 호흡 저하제, 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 및 적절한 담체를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 중추성 호흡 저하제는 알콜, 오피에이트, 오피오이드 또는 바비투레이트이다. 본 발명의 일 구체예에서, 오피에이트 또는 오피오이드는 알펜타닐, 부프레노르핀, 카르펜타닐, 코데인, 디히드로코데인, 디프레노르핀, 에토르핀, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, LAAM, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 날트레손, 베타-히드록시-3-메틸펜타닐, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이의 농축 또는 순수 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체; 이의 라세믹 혼합물; 및 이의 약학적으로 적합한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바비투레이트는 알로바르비탈, 아밀바르비탈, 부타바르비탈, 헥사바르비탈, 메포바르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 펜에틸바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈 및 티오펜탈로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 양성 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 AMPAKINE® 화합물이다. 다른 구체예에서, 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 CX546, CX614, l-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)-4,4-디플루오로피페리딘 및 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명을 실시하는데 사용하기 적합한 부가적인 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 화합물은 당분야의 당업자에게 공지되어 있다.
도 1은 뇌간-척수 조제물에 의해 일어난 주기적인 호흡 활성 빈도를 CX546이 자극하는 것을 도시한 도면이다. 도 1a는 CX546 배쓰 적용에 의한 E20 뇌간-척수 조제물로부터의 C4 복측근의 교정 및 적분된 흡입 전극 기록값을 나타낸다. 도 1b는 다양한 생후 연령(각 연령에 대해 n=4-5; #는 대조군과 CX546간의 유의한 편차를 나타낸다;p <0.05)에서 CX546의 배쓰 적용에 대한 뇌간-척수 조제물의 호흡 빈도에서의 변화를 나타내는 모집단 데이타를 나타낸다.
도 2는 수질 절편 조제물에 의해 발생한 주기적인 호흡 활성 빈도를 CX546이 자극하는 것을 보여주는 도면이다. 도 2a는 3 mM [K+]0을 함유하는 함침 매질로 관류시킨 P2 수질 절편 조제물의 장기 기록값(> 3시간)을 나타내는 것으로서, 교정 및 적분된 설하 신경근(XII) 활성을 보여주는 것이다. 도 2a(a-d)에서 하부 트레이스는 기록 동안 특정 기간에서 호흡 방출이 증가된 기록값을 보여준다. 도 2a(a)는 3 mM [K+]0 함침(bathing) 매질로 관류 시, 주기적인 활성이 절편 생성 직후에 존재함을 보여주는 것이다. 도 2a(b)는 파열 진폭 및 빈도가 점차적으로 , 60분내에 감소 및 중지되는 것을 보여준다. 도 2a(c)-(d)는 주기적인 활성(3 mM [K+]0)이 중지된 후, CX546의 배쓰 적용으로 XII 운동뉴런의 주기적인 활성이 회복되고, CX546 존재하에 3시간 이상 동안 호흡 리듬이 지속됨을 보여준다. 도 2b는 3 mM [K+]0 매질 또는 3 mM [K+]0 이후 t=60분(각 데이타 시점에 대해 n=3 45분 후, n=60-45분) 에서 CX546을 부가한 P2 수질 절편 조제물의 호흡 빈도 변화에 대한 시간 경과를 나타내는 모집단 데이타를 나타낸다.
도 3은 CX546이 시험관 내에서 오피오이드 유도된 호흡 저하에 대항하는 것을 보여주는 도면이다. 도 3a는 C4 복측근(P1 래트의 뇌간-척수)의 교정 및 적분한 기록값이고 도 3b는 μ-오피오이드 수용체 작동제 Tyr-D-Ala-Gly-N-메틸-Phe-Gly-올-엔케팔린(DAGO 또는 DAMGO)의 배쓰 적용에 대한 XII 신경근(9 mM[K+]0으로 관류시킨 P1 래트의 수질 절편)의 교정 및 적분한 기록값을 나타낸다. 이 조제물의 호흡 빈도 및 진폭의 DAGO 유도된 억제는 CX546의 후속 배쓰 적용에 의해 부분적으로 역전된다. 도 3C 및 도 3D는 대조군값(1.0)에 대하여, 들숨 빈도 및 파열 증폭에 대한 배쓰 적용한 DAGO 단독 및 이후 CX546(DAGO는 계속 존재하에)의 영향을 보여주는 뇌간-척수 및 수질 절편 조제물(P1-P2 래트; 각 조제물에 대해 n=7)에 대한 모집단 데이타를 나타낸다. *는 대조군에 대해 유의한 편차를 나타내고, #은 DAGO 단독 및 이후 CX546 사용간의 유의한 편차를 나타낸다.
도 4는 관류된 심장 발생부위 조제물에서 발생하는 호흡 빈도 및 진폭의 오피오이드 유도된 저하를 CX546이 대항하는 것을 보여주는 도면이다. 도 4a는 P24 래트에서 미가공 및 적분한 횡격막 신경 방출의 장기 기록값을 나타낸다. 산소처리된 관류 매질을 함유하는 저장고에 펜타닐 및 CX546을 부가하는 시점은 화살표로 표시하였다. 하부 패널은 장기 기록값에서 a-e로 표시한 영역에서 얻은 횡격막 신경 호흡 방출의 확대부를 나타낸다. 도 4b는 집적된 횡격막 신경 방출의 진폭 및 빈도에 대한 펜타닐 및 CX546(펜타닐은 계속 존재)의 상대적인 영향을 나타내는 모집단 데이타(n=8)를 나타낸다: *p<0.001; # p<0.05; +p<0.01.
도 5는 CX546이 생체 내에서 오피오이드- 및 페노바르비탈 유도된 호흡 저하를 대항하는 것을 보여주는 도면이다. 체적 변동 기록계의 기록값은 마취하지 않은 P9 새끼에서의 호흡 빈도 및 진폭에 대한 펜타닐(도 5a) 및 페노바르비탈(도 5b)의 억제 효과가 CX546에 의해 대항된다는 것을 보여준다. 도 5c는 P0 새끼에서 보는 바와 같이, 펜타닐 투여는 호흡 빈도 및 진폭을 억제하였고, 이러한 억제는 CX546에 의해 저하된다는 것을 보여주는 성체 래트의 체적 변동 기록계 기록값을 나타낸다. 도 5d 및 도 5e는 CX546 전과 후 펜타닐 또는 페노바르비탈에 의해 유발된 대조군에 대한 빈도 및 진폭 변화를 보여주는 P0 래트 새끼에 대한 모집단 데이타를 나타내는 것이다(n=4). 도 5f는 펜타닐 단독 및 CX546의 투여후 유발된 빈도 및 진폭의 상대적인 변화를 보여주는 성체 래트에 대한 모집단 데이타를 보여주는 것이다(n=4). *는 대조군에 대한 유의한 편차를 나타내고, #은 호흡 저하제 단독 존재 및 CX546의 후속 적용 이후의 값간의 유의한 편차를 나타내는 군간의 유의한 편차를 나타낸다.
도 6은 preBotC에 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 화합물 CX614 및 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린(화합물 A)을 병소 주입한 것으로 신생 래트 수질 절편 조제물에서 호흡 리듬의 DAMGO 유도된 억제가 완화된 것을 보여주는 도면이다. 도 6a는 생후(P)2 수질 절편 조제물로부터의 XII 두개근 방출(∫XII)의 교정 및 적분된 흡입 전극 기록값을 나타내는 것이다. 들숨 파열 빈도는 μ-오피에이 트 수용체 작동제 Tyr-D-Ala-Gly-N-메틸-Phe-Gly-올-엔케팔린(DAMGO 또는 DAGO)의 배쓰 적용에 의해 두드러지게 감소하였다. 약물 사용의 시기는 수평선으로 표시하였다. 화합물 A의 병소 적용은 빈도 저하를 완화시켰다. DAMGO에 대한 노출을 유지하면서, CX614의 국소 적용한 후, 화합물 A를 세척한 경우는 XII 운동뉴런 활성의 빈도 및 진폭에 대한 영향이 강력한 것으로 나타났다. 도 6b는 모집단 데이타(n=5 조제물)를 나타낸다.
도 7은 XII 운동뉴런 핵에 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 화합물 CX614 및 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린(화합물 A)을 병소 주입한 것이 신생 래트 수질 절편 조제물에서 들숨 방출 진폭의 DAMGO 유도된 억제가 완화시킨다는 것을 보여주는 도면이다. 도 7a는 생후(P) 2 수질 절편 조제물로부터의 XII 두개근 방출(∫XII)의 교정 및 적분된 흡입 전극 기록값을 나타낸다. 들숨 파열의 진폭은 μ-오피에이트 수용체 작동제 DAMGO의 배쓰 적용에 의해 감소되었다. 화합물 A의 병소 적용은 진폭 저하 일부를 완화시켰다. DAMGO에 대한 노출을 유지하면서, CX614의 국소 적용한 후, 화합물 A를 세척한 경우는 XII 운동뉴런 활성의 빈도 및 진폭에 대한 영향이 강력한 것으로 나타났다. 도 7b는 모집단 데이타(n=5 조제물)를 나타낸다.
도 8은 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 화합물 CX614 및 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린(화합물 A)의 배쓰 적용은 XII 운동뉴런핵으로 글루타메이트 국소 적용에 의해 유도된 전류 증가를 야기시켰다. 래트 수질 절편 조제물에서 XII 운동뉴런의 전압 클램프 기록값(상층 트레이스) 및 XII 신경근의 흡입 전극 기록값(하부 트레이스)을 보여준다. 좌측으로부터 우측 패널은 다음과 같다: i) 주기적인 활성 절편에서 XII 핵에 글루타메이트 국소 주입은 들숨 파열 사이에 XII 신경 방출 파열을 유도하였다; ii) 함침 매질에 테트로도톡신(TTX)의 부가 이후 글루타메이트에 의해 유도된 내부 전류는 파열 및 시냅스 전달을 억제하였다; iii) 글루타메이트 유도된 내부 전류의 진폭 및 기간은 함침 매질에 화합물 A의 첨가에 의해 유의하게 변화되지 않았다; iv) 글루타메이트 유도된 내부 전류의 진폭은 함침 매질에 CX614 첨가로 ∼2배 증가하였다; v) 화합물 A 및 CX614의 세척(주의: TTX를 세척하는 것은 어렵기때문에 호흡 리듬의 재출현이 없다).
도 9는 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린의 배쓰 적용이 preBotzinger 복합체에 글루타메이트의 국소 적용에 의해 유도된 전류를 증가시키는 것을 보여주는 도면이다. 데이타는 래트 수질 절편 조제물의 preBotzinger 복합체 내 들숨 뉴런의 전압-글램프 기록값을 보여준다. 좌측 패널은 시냅스 입력을 통한 간접 영향을 방지하도록 TTX 존재하에 국소 글루타메이트를 적용한 것에 대한 내부 전류를 보여준다. 우측 패널은 글루타메이트 주입에 대한 전류 진폭이 증가함을 보여준다.
도 10은 preBotC 내에 들숨 뉴런에 대한 CX546 영향을 전체 세포 분석한 결과를 보여주는 도면이다. 도 10a는 약한 호흡 유발능을 유도하기 위한 낮은 세포외 K+에서 함침시킨 수질 절편 조제물 중 preBotC 내에 들숨 뉴런으로부터 막전위의 전류-클램프 기록값이다. 리듬의 빈도 및 들숨 유발능 전위가 CX546에 의해 증가되었다. 도 10b는 동일한 뉴런의 막전류의 전압-클램프 기록값이다. 모든 영향은 CX546의 세척시 역전되었다.
도 11은 비제어 스프라그-다우리 래트의 호흡 빈도 및 깊이의 전체 체중 체적 변동 기록계 측정 결과를 나타내는 도면이다. 호흡은 μ-오피오이드 수용체 작동제 펜타닐(130 ㎍/kg)의 복강(i.p.) 투여에 의해 호흡이 저하되었는데 투여 수분 이내에 유의하게 호흡 빈도 및 진폭이 감소된 것으로 나타났다(좌측 트레이스의 숫자는 펜타닐 투여 후 분을 의미함). 호흡 저하는 1시간에 분명하게 나타났다. 좌측 트레이스는 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린(화합물 A)없이, 담체 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HPCD) 용액을 후속 i.p. 주입한 것이 호흡 리듬의 오피에이트 매개된 억제에 어떠한 영향도 주지 않음을 보여준다. 우측 트레이스는 상기 기술한 바와 같이 펜타닐 처리하고, 화합물 A(33 mg/kg, HPCD 용액으로 제조)를 후속 i.p. 주입한 다른 P17 래트가 5분 이내에 펜타닐 유도된 호흡 저하를 역전시킨 것을 보여준다. 화합물 A에 의한 호흡 리듬의 증강은 1시간 이상 지속되었다. 화합물 A는 동물의 행동 또는 각성 상태(즉, 자발적인 움직임, 흥분, 진정반응의 징후 등의 증가/감소 등)에 어떠한 분명한 영향도 없었다.
도 12는 비제어 스프라그-다우리 래트에서 호흡 빈도 및 깊이를 전체 체중 체적 변동 기록계로 측정한 결과를 보여주는 도면이다. 호흡은 μ-오피오이드 수용체 작동제 펜타닐(130 ㎍/kg)의 복강(i.p.) 투여에 의해 호흡이 저하되었는데 투여 수분 이내에 유의하게 호흡 빈도 및 진폭이 감소된 것으로 나타났다(좌측 트레이스의 숫자는 펜타닐 투여 후 분을 의미함). CX614(2.5 mg/kg, HPCD 용액으로 제조)의 후속 투여는 펜타닐 유도된 호흡 저하를 역전시켰다. CX614에 의한 호흡 리듬의 증강은 1시간 이상 지속되었다. CX614는 동물의 행동 또는 각성 상태(즉, 자발적인 움직임, 흥분, 진정반응의 징후 등의 증가/감소 등)에 어떠한 분명한 영향도 없었다.
I. 정의
본 발명에서 사용하는 어구 "호흡 저하(respiratory depression)" 또는 "저호흡(hypoventilation)"은 두개 및 척수 운동 뉴런에 대한 호흡 빈도 및 들숨 유발능을 저하시키는 것으로 특징되는 다양한 병태를 의미한다. 구체적으로, 호흡 저하는 호흡 리듬 생성 활성과 관련된 수질 신경 네트워크가 혈액 중 PCO2의 증가된 수준(또는 PO2의 감소 수준)에 반응하지 않아서 그 결과 폐 근육조직을 제어하는 운동뉴런을 덜자극하게되는 병태를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자"는 AMPA 수용체 복합체의 알로스테릭 조절인자인 화합물을 의미한다. 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 작동제 결합된 상태에서 AMPA 수용체 복합체에 결합하여 채널 폐쇄 및 수용체로부터의 트랜스미터 해리 및 수용체 탈감작화의 동역학을 조절하여 AMPA 수용체 신호전달을 증가시킨다. 일구체예에서, 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 AMPAKINE® 화합물이다. 본 발명에서 사용하기 적합한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 비제한적인 예들에는 l-(l,3-벤조디옥솔-5-일카르보닐)피페리딘(1-BCP); (1-(퀴녹살린-6-일카르보닐)피페리딘(CX516); 1-(1,4-벤조디옥산-6-일카르보닐)피페리딘(CX546); 2H,3H,6aH-피롤리디놀[2",l"-3',2']1,3-옥사지노[6',5'-5,4]벤조[e]1,4-디옥산-l0-온(CX614); l-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)-4,4-디플루오로피페리딘; 및 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린 등이 포함된다. 본 발명에서 사용하기 적합한 부가적인 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 본 발명에 기술하였고 당분야의 당업자에게 공지이다.
본 발명에서 사용하는 용여 "AMPA 수용체"는 글루타메이트 및 AMPA를 인지하고 이에 결합하는 세포, 특히 뉴런, 일반적으로 표면막에 존재하는 분자 또는 분자의 복합체인 수용체를 의미한다. 보통 AMPA 수용체에 대한 AMPA 또는 글루타메이트이 결합에 의해 생물학적 반응을 일으키는 일련의 분자적 사건 또는 반응이 야기된다.
본 발명에서 사용하는 용어 "오피에이트(opiate)" 및 "오피오이드(opioid)"는 일반적으로 모르핀과 유사한 중독성 또는 중독 유지성을 갖거나 또는 이러한 중독성 또는 중독 유지성을 갖는 약물로 전환될 수 있는 것을 특징으로 하는 마약성 화합물 부류를 의미한다. 구체적으로, 용어 "오피에이트"는 기본 모르핀 또는 테바인 구조를 함유하고 오피오이드 수용체 아형의 전체 또는 임의 아형에 대해 일부 친화성을 보유하는 화합물을 지칭한다. 오피오이드의 예에는 헤로인, 부프레노르핀 및 날트레손이 있다. "오피오이드"는 기본 모르핀 또는 테바인 구조를 함유하지는 않지만, 오피오이드 수용체 아형의 일부 또는 임의 아형에 대해 일부 친화성을 보유하는 임의 화합물, 펩티드 등을 의미한다. 통상의 오피오이드에는 엔도르핀, 펜타닐 및 메타돈이 있다 오피에이트 및 오피오이드의 비제한적 예에는 모핀, 헤로인, 아편, 코카인, 펜타닐, 에크고닌, 테바인 등이 포함된다. 시판되는 오피에이트 및 오피오이드에는 알펜타닐, 부프레노르핀(SUBUTEX®), 카르펜타닐, 코데인, 디히드로코데인, 디프레노르핀, 에토르핀(IMMOBILON®), 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈(VICODIN®), 히드로모르폰(DILAUDID®), LAAM, 레보르파놀 (LEVO-DROMORAN®), 메페리딘(DEMEROL®), 메타돈(DOLOPHINE®), 모르핀, 날부핀(NUBAIN®), 날트레손(TREXAN®), 베타-히드록시3-메틸펜타닐, 옥시코돈(PERCODAN®), 옥시모르폰(NUMORPHAN®), 펜타조신(TALWIN®), 프로폭시펜(DARVON®), 레미펜타닐(ULTIVA®), 수펜타닐, 틸리딘(VALERON®) 및 트라마돌(ULTRAM®)이 포함된다. 상기 정의는 천연 유래 화합물, 합성 화합물 및 반합성 화합물을 비롯한 임의 공급원 유래의 모든 오피에이트 및 오피오이드를 포함하는 것이다. 상기 정의는 또한 이성질체, 입체 이성질체, 에스테르 및 에테르의 존재가 특정 화학명 내에서 가능한 경우라면, 모든 이성질체, 입체 이성질체, 에스테르, 에테르, 염 및 이러한 이성질체, 입체 이성질체, 에스테르 및 에테르의 염을 모두 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "바비투레이트(barbiturate)"는 일반적으로 바비투르산의 염 또는 에스테르를 의미하며, 중추 신경계 저하제로서 작용하고 진정제 또는 수면제로서 사용되는 바비투르산 유도체의 임의 군을 포함한다. 바비투레이트의 비제한적 예에는 알로바르비탈, 아밀바르비탈, 부타바르비탈, 헥사바르비탈, 메포바르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈(NEMBUTAL®), 펜에틸바르비탈 (LUMINAL®), 세코바르비탈(SECONAL®), 탈부탈(LOTUSATE®) 및 티오펜탈을 포함한다. 이 정의는 또한 이성질체, 입체 이성질체, 에스테르 및 에테르의 존재가 특정 화학명 내에서 가능한 경우라면, 모든 이성질체, 입체 이성질체, 에스테르, 에테르, 염 및 이러한 이성질체, 입체 이성질체, 에스테르 및 에테르의 염을 모두 포함한다.
용어 "피험체"는 포유류, 특히 인간을 의미한다. 본 발명에서 사용하는 용어 "피험체"는 가축용 및 통상의 실험실 포유류 예컨대 인간 이외의 영장류, 소, 말, 돼지, 염소, 양, 개, 고양이, 토끼, 마우스, 래트 등을 포함하는 임의 포유류를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 "중추 신경계' 또는 "CNS"는 뇌 및 척수를 포함한다. 용어 "말초 신경계" 또는 "PNS"는 두개 및 척수 신경을 포함하는, CNS의 일부가 아닌 신경계 및 자율 신경계의 모든 부분을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 목적하는 치료 효능을 달성하는데 충분한 제제의 양 또는 용량을 의미한다. 이러한 양은 얻어지는 효과 및 사용되는 제제에 따라 다양할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "경감시키는(reducing)" 또는 "억제시키는(inhibiting)"은 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 부재시 호흡 저하 수준과 비교하여, 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 존재시 피험체의 호흡 저하가 감소한 것을 의미한다. 호흡 빈도 및 들숨 유발능의 경감은 뇌간에서 비-NMDA 수용체에 의해 매개되는 글루타메이트작동성 시냅스 신호전달을 촉진하여(AMPA 수용체 매개 전류의 증가) 완화시키거나 반전시킨다.
본 발명에서 사용되는 어구 "동시에 투여되는(concomitantly administered)"은 제2 제제(예를 들어, 중추성 호흡 저하제)의 투여 전, 동안 또는 후에 제1 제제(예를 들어, 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자)를 투여하는 것을 의미한다. 제제의 투여 순서는 중요하지 않으며, 두 제제의 투여는 완전하게 중복되거나, 부분 중복되거나 중복되지 않을 수 있다. 두 제제의 투여 시기가 중복되지 않는 구체예에서, 투여는 제1 제제의 생활성 기간 동안 제2 제제를 투여하면 여전히 동시적인 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "중추성 호흡 저하제"는 중추 신경계에 작용하여 호흡 저하 또는 저호흡을 일으키는 임의 화합물을 의미한다. 대표적인 중추성 호흡 저하제에는 예컨대 알콜, 벤조디아제핀, 바비투레이트, GHB, 오피오이드 및 오피에이트 등의 약물을 포함할 수 있는데, 이들 모두는 충분한 용량으로 흡수시 호흡 저하를 생성시킬 수 있다. 중추성 호흡 저하제로서 작용하는 것으로 공지된 오피에이트 또는 오피오이드의 비제한적 예에는 헤로인 및 펜타닐이 포함된다.
II. 서론
본 발명은 피험체에서 호흡 저하를 경감 또는 억제하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것으로서, 이를 필요로 하는 피험체에게 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자를 투여한다. 구체적으로, 본 발명은 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자, 예컨대 CX546, CX614 및 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린 등이 뇌에서 호흡 유발능(respiratory drive) 및 리듬발생성(rhythmogenesis)을 증가시켜서 호흡 저하를 제거한다는 놀라운 발견에 대해 일부가 기초하고 있다.
시험관내, 발생부위내 및 생체내 래트 모델의 병용은 다수의 발생 단계에 걸쳐서 감소되고 손상되지 않은 조제물에서 preBotC 활성 및 호흡 운동 풀에 대한 다양한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 분석을 가능하게 한다. 생체 내 연구는 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 투여가 오피오이드 유도된 호흡 저하를 완화시킬 뿐만 아니라, 오피오이드의 무통각 효과를 임상적으로 의미있는 방식으로 변경시키지 않으면서 완화시킨다는 놀라운 결과를 더욱 증명하였다. 본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면은 하기의 구체적인 설명 및 실시예에서 기술한다.
A. 호흡 저하
1. 호흡 저하의 원인
본 발명의 방법 및 조성물은 호흡 저하를 갖는 피험체에 대한 것이다. 본 발명에서 개시하는 방법 및 조성물로 치료할 수 있는 호흡 저하의 원인은 다양하고, 약물 과용량, 중추성 호흡 저하제의 약학적 사용 및 외상을 비롯한 의학적 병태를 포함한다.
일 구체예에서, 호흡 저하는 약물 과용량에 의해 야기된 것이다. 과량으로 흡수시 호흡 저하를 야기하는 것으로 알려진 약물 부류에는 마취제, 벤조디아제핀, 오피에이트, 오피오이드, 바비투레이트 및 알콜이 포함된다. 과량으로 흡수시 호흡 저하를 야기할 수 있는 바비투레이트의 비제한적인 예에는 아모바르비탈(SODIUM AMYTAL®), 아프로바르비탈(ALURATE®), 부타바르비탈(BUTISOL®), 부탈비탈(FIORINAL®), 헥소바르비탈(SOMBULEX®), 메틸페노바르비탈(MEBARAL®), 펜토바르비탈(NEMBUTAL®), 페노바르비탈(LUMINAL®), 세코바르비탈(SECONAL®), 나트륨 티오펜탈(SODIUM PETOTHAL®) 및 탈부탈(LOTUSATE®)이 포함된다. 벤조디아제핀의 비제한적인 예에는 알프라졸람(XANAX®), 클로나제팜(KLONOPIN®), 다어제팜(VALIUM®), 플루니트라제팜(ROHYPNOL®), 로라제팜(ATIVAN®), 니트라제팜(MOGADON®) 및 테마제팜(RESTORIL®)이 포함된다. 비-벤조디아제핀 GABA-A 조절인자의 비제한적인 예에는 잘레플론(SONATA®), 조피클론(LUNESTA®) 및 졸피뎀(AMBIEN®)이 포함된다. 과량으로 흡수시 호흡 저하를 일으킬 수 있는 섬망 발생 물질의 비제한적인 예에는 아트로핀, 디펜히드라민 히드로클로라이드(BENADRYL®), 디멘히드리네이트(DRAMAMINE®) 및 스코폴라민 등이 포함된다. 과량으로 흡수시 호흡 저하를 야기할 수 있는 해리성 마취제에는 플루오란탄 및 관련 휘발성 마취제, 덱스트로메토르판(DXM), 케타민(KETASET®), 아산화질소, 펜시클리딘(PCP), 살비노린 A(살비아 디피노럼에서 발견) 및 아편(양귀비)이 포함된다. 과량으로 흡수시 호흡 저하를 일으킬 수 있는 오피오이드의 비제한적인 예에는 코데인, 펜타닐(DURAGESIC®, ACTIQ®), 헤로인, 히드로코돈(VICODIN®), 히드로모르폰(DILAUDID®), 메페리딘(DEMEROL®), 메타돈(METHADOSE®), 모르핀, 옥시코돈(OXYCONTIN®, ROXICODONE®), 옥시모르폰(OP ANA®) 및 덱스트로프로폭시펜(DARVOCET®)이 포함된다.
일 구체예에서, 호흡 저하는 의학적 병태를 갖는 피험체에서 발생한다. 호흡 저하를 일으킬 수 있는 의학적 병태의 비제한적인 예에는 중추성 수면 무호흡증, 졸중 유도된 중추성 수면 무호흡증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 파킨슨병에 의한 수면 무호흡증, 선천성 저호흡 증후군, 영아 급사 증후군, 레트 증후군, 체니-졸중 호흡증, 온딘 증상 및 프라더-윌리 증후군이 포함된다. 일 구체예에서, 상기 피험체는 외상성 손상 또는 신경퇴행성 질환에 의한 호흡 저하를 갖는다. 호흡 저하와 연관될 수 있는 외상성 손상의 비제한적 예에는 척수 손상, 외상성 뇌손상 및 익사가 포함된다. 신경퇴행성 질환의 비제한적 예에는 파킨슨병, 척수성 근위축증, 근위축성 측삭경화증, 헌팅톤병 및 졸중이 포함된다.
2. 피험체에서 호흡 저하의 인지
본 발명에서 개시하는 바와 같은 방법 및 조성물을 이용하여 치료할 수 있는 호흡 저하 원인의 예는 상기에서 기술하였다. 일 구체예에서, 당분야의 당업자는 직접 관찰을 통해서 호흡 저하를 갖는 피험체를 인지할 수 있다. 호흡 저하 징후는 저호흡을 포함할 수 있는데 이는 느리거나 얕은 호흡수로 특징된다. 임상적으로 유의한 저호흡은 기류의 50% 이상 감소로 특징되고 10초 이상 동안 혈액 O2 수준의 3% 이상의 탈포화와 연관된다. 일 구체예에서, 호흡 저하를 갖는 피험체는 피부 표면 근처 혈관에 산소제거된 헤모글로불린의 존재로 인하여 피부가 푸르스름하게 색변화하는 청색증 징후를 나타내게 된다. 청색증은 동맥혈의 산소 포화도가 85% 이하로 떨어질 때 발생한다.
다른 구체에에서, 호흡 저하는 수면폴리그램을 이용하여 진단할 수 있다. 이 수면폴리그램은 대체적으로 수면 무호흡증 또는 수면 중 호흡 리듬이 방해받는 다른 의학적 병태의 일부 형태를 갖는 것으로 의심되는 환자에 대해 수행된다. 다른 구체예에서, 호흡 산증(PaCO2 > 6.3 kPa 또는 47 mm Hg 및 pH 7.35)이 호흡 저하의 지표이다. 또다른 구체예에서, 호흡 저하는 맥박 산소계측정법을 이용하여 일상적으로 모니터링할 수 있다. 호흡 기류는 압력 변환기에 연결된 비삽관을 이용하여 모니터링할 수 있고, 흉부 및 복부 호흡 운동은 통상 특히 신생아에서 압전 변형계를 이용하여 모니터링한다.
상기 기술한 바와 같은 특징적인 관찰정보 및 시험을 이용하여, 당분야의 당업자는 호흡 저하를 갖는 피험체를 인지하고, 그에 따라 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자를 이용한 치료 필요성을 인지하여 호흡 저하를 경감시키거나 억제할 수 있다. 또한, 상기 기술한 관찰정도 및 시험에 대해서 당분야의 당업자는 본 발명을 사용하기에 적합한 호흡 저하를 인지하고 진단하기 위한 다른 특징적인 징후, 증상 및 시험을 알 수 있다. 본 발명을 실시하는 다음 단계는 상기 기술한 바와 같은 호흡 저하를 갖는 피험체에게 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 (이하에 구체적으로 설명하는 바와 같음)를 투여하는 것이다.
B. 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자
1. 호흡 네트워크에 대한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 작용의 특이성
양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 AMPA 수용체 전류를 양성적으로 조절하도록 알로스테릭하게 작용하는 화합물이다. 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 신경 활성화를 직접 자극하여 작용하는 것이라기보다는, AMPA형 글루타메이트 수용체를 함유하는 뉴런의 신경 활성화 및 전달을 "상향조절"(알로스테릭 조절)하여 작용한다. 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 글루타메이트 결합 부위이외의 부위에서 AMPA-수용체에 결합하지만, 그 자체의 결합이 수용체를 통해 이온 흐름을 일으키는 것은 아니다. 하지만, 글루타메이트 분자가 수용체에 결합된 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자를 갖는 AMPA-수용체에 결합하면 이후 이온 흐름이 수용체에 결합된 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자가 없을 경우보다 길어진다. 따라서, 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자가 존재하는 경우, 시냅스후 뉴런이 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자가 결합되지 않은 시냅스후 뉴런에 비하여 더욱 낮은 농도의 글루타메이트에 의해 활성화된다.
실시예에서 구체적으로 설명하는 바와 같이, 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자, 예컨대 CX546, CX614 및 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린 등이 신경 회로의 광범위한 활성화없이 숨쉬기를 자극한다는 발견은 놀랍게도 중추 신경계에 AMPA 수용체가 편재한다는 것을 의미한다. 보다 놀라운 것은 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자(예를 들어, AMPAKINE® 화합물)가 만성적으로 해마 및 대뇌피질에서 BDNF의 생산을 증가시킨다(문헌 [Lauterborn, J. C. 외 (2000) J. Neurosci 20:8-21] 참조)는 연구 관점에서 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자가 호흡 저하를 완하시킨다는 발견인데, BDNF가 수질 절편 조제물에서 호흡 리듬 빈도를 증가시키기 보다는 감소시키기 때문이다(문헌 [Thoby-Brisson, M., 외, (2003) J. Neurosci. 23:7685-7689] 참조).
2. 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 화합물
본 발명은 부분적으로 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 화합물의 유효량을 투여하는 것이 호흡 저하의 경감 또는 완화를 필요로 하는 피험체에서 호흡 저하를 경감시키거나 완화시킬 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다. 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 공통의 기능적 특징을 공유하는 구조적으로 다양한 화합물의 거대 부류이다. 구체적으로, 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 AMPA 수용체의 알로스테릭 조절인자이다. 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 신경 활성화를 직접 자극하지 않는 것이 아니라, AMPA형 글루타메이트 수용체를 함유하는 뉴런에서 신경 활성화 및 전달을 "상향조절"(알로스테릭 조절)하여 작용하는 것이다. 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 글루타메이트 결합 부위이외의 부위에서 AMPA 수용체에 결합하지만, 그 자체의 결합이 수용체를 통해 이온 흐름을 야기하지 않는다. 그러나, 글루타메이트 분자가 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자가 결합된 AMPA 수용체에 결합하는 경우 수용체에 결합된 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자가 없는 기간에 비하여 이온 흐름이 보다 길다. 따라서, 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 존재시, 시냅스후 뉴런은 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자가 결합되지 않은 시냅스후 뉴런에 비하여 보다 낮은 글루타메이트 농도에서 활성화된다. 이는 당분야의 당업자에게 공지되고 하기에 예시된 바와 같은 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 화합물을 동정하기 위한 스크리닝 방법의 표준 전기생리학적 방법을 이용하여 측정할 수 있다.
양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 화합물은 글루타메이트 유도된 AMPA 수용체-개폐제어(gated) 내향 전류 기간을 증가시켜 AMPA (α-아미노-3-히드록시-5-메틸-이소옥사졸-4-프로피온산) 수용체 복합체를 조절한다. 문헌 [Arai, A. C, 외 (2004) Neurosci. 123(4): 1011-1024]을 참조한다. 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 화합물은 AMPA 수용체 탈활성화(채널 폐쇄 및 트랜스미터 해리) 및 탈감작화의 동역학을 조절하여 작용한다. 문헌 [Nagarajan, N., 외 (2001) Neuropharmacol. 41:650-663]을 참조한다. 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 용이하게 혈액-뇌 배리어를 횡단하고 내성이 충분한 것으로 보여진다. 문헌 [Lynch, G. (2006) Curr. Op. Pharmacol. 6:82-88; Goff, D.C., 외 (2001) J. Clin. Psychopharmacol. 21(5):484-487; Porrino, L.J., 외 (2005) PLoS Biol. 3(9): 1639-1652]을 참조한다.
본 발명을 실시하는데 사용하기 적합한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 예는 PCT 국제공개특허 WO94/02475 및 관련 US 특허 5,773,434; 5,488,049; 5,650,409; 5,736,543; 5,747,492; 5,773,434; 5,891,876; 6,030,968; 6,274,600; 6,329,368; 6,943,159; 7,026,475; 및 US 공개 특허 20020055508에 개시되어 있다. 본 발명에서 사용하기 적합한 추가적인 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 비제한적인 예는 US 특허 6,174,922; 6,303,816; 6,358,981; 6,362,230; 6,500,865; 6,515,026; 6,552,086; PCT 국제공개특허 WO0190057, WO0190056, WO0168592, WO0196289, WO02098846, WO0006157, WO9833496, WO0006083, WO 0006148, WO 0006149, WO 9943285, WO 9833496에 개시된 바와 같은 설폰아미드 유도체; WO 0194306에 개시된 바와 같은 (비스)설폰아미드 유도체; US 특허 6,525,099 및 PCT 국제공개특허 WO 0006537에 개시된 바와 같은 N-치환된 설폰아미드 유도체; US 특허 6,355,655 및 PCT 국제공개특허 WO 0214294, WO0214275 및 WO 0006159에 개시된 복소환 설폰아미드 유도체; US 특허 6,358,982 및 PCT 국제공개특허 WO 0006158에 개시된 헤테로시클릴 설폰아미드 유도체; US 특허 6,387,954 및 PCT 국제공개특허 WO0006539에 개시된 알케닐 설폰아미드 유도체; PCT 국제공개특허 WO02098847에 개시된 시클로알케닐 설폰아미드 유도체; US 특허 6,639,107 및 PCT 국제공개특허 WO0142203에 개시된 시클로펜틸 설폰아미드 유도체; PCT 국제공개특허 WO0232858에 개시된 시클로알킬플루오로 설폰아미드 유도체; PCT 국제공개특허 WO0218329에 개시된 아세틸렌계 설폰아미드 유도체; US 특허 6,596,716 및 PCT 국제공개특허 WO2006087169, WO2006015827, WO2006015828, WO2006015829, WO2007090840 및 WO2007090841에 개시된 2-프로판-설폰아미드 화합물 및 유도체; 및 WO02089734에 개시된 2-아미노벤젠설폰아미드 유도체; US 특허 5,650,409; 5,747,492; 5,783,587; 5,852,008; 및 6,274,600에 개시된 벤조일 피페리딘, 벤조일 유도체 및 피롤리딘 화합물 및 관련 구조물; US 특허 5,736,543; 5,962,447; 5,985,871; 및 PCT 국제공개특허 WO 9736907 및 WO 9933469에 개시된 벤조옥사진 고리계를 기초로하는 화합물; US 특허 6,124,278 및 PCT 국제공개특허 WO 9951240에 개시된 아실벤조옥사진; PCT 국제공개특허 WO03045315에 개시된 카보닐벤조옥사진 화합물; US 특허 5,891,871에 개시된 치환된 2,3-벤조디아제핀-4-온; US 특허 6,110,935; 6,313,115; 및 PCT 국제공개특허 WO9835950에 개시된 벤조푸라잔 화합물을 포함한다. 본 발명에서 사용하기 적합한, 특히 바람직한 벤조푸라잔 화합물은 l-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)-4,4-디플루오로피페리딘; 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린 등이다. PCT 국제공개특허 WO 9812185에 개시된 벤조티아지드 유도체; 및 PCT 국제공개특허 WO0075123에 개시된 치환된 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-1-벤조피란 및 벤조티아피란 및 관련 화합물이 본 발명을 실시하는데 있어서 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자로서 사용하기 적합하다. 본 발명을 실시하는데 사용하기 적합한 추가적인 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 US 특허 6,521,605 및 PCT 국제공개특허 WO0006176에 개시된 아미도포스페이트 유도체; PCT 국제공개특허 WO0066546에 개시된 모노플루오로알킬 유도체; 및 PCT 국제공개특허 WO9944612에 개시된 치환된 퀴나졸린 및 이의 유사체 및 PCT 국제공개특허 WO2007060144에 개시된 퀴아이녹살린 화합물 및 유도체이다. 본 발명을 실시하는데 있어 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자로서 사용하기 적합한 추가의 화합물은 US 공개특허출원 20060276532에 개시된 2-에톡시-4'-[3-(프로판-2-설포닐아미노)-티오펜-2-일]-비페닐-4-카르복실산 및 이의 유도체; US 공개특허출원 20070066573에 개시된 피롤 및 피라졸 화합물 및 유도체; 및 US 공개특허출원 20070004709에 개시된 티아디아진 화합물 및 유도체; 및 US 공개특허출원 20040171605에 개시된 벤조옥사제핀 화합물 및 유도체를 포함한다. 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자로서 사용하기 적합한 다른 화합물은 PCT 국제공개특허 WO9942456, WO 0006156, WO 0157045 및 US 특허 6,617,351에 개시되어 있다.
상기 참조문헌에 개시된 각각의 화합물 부류는 본 발명에서 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자로서 사용하기 적합하다. 당분야의 당업자는 상기 기술된 화합물들이 구조적으로 다양하지만, 상기 기술한 바와 같은 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 공통적인 기능적 특징을 공유하고, 이러한 공통적인 기능적 특징때문에, 상기 화합물들이 본 발명을 실시하는데서 사용하기 적합하다는 것을 쉽게 알게될 것이다.
C. 본 발명에서 사용하기 적합한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자를 동정하기 위한 스크리닝 방법.
본 발명에서 사용하기 적합한 화합물은 특히 흥분성 시냅스 반응을 증폭시켜, AMPA 수용체의 천연 자극인자의 활성을 증폭하거나 양성적으로 조절하는 화합물들이다. 상기 기술한 바와 같이, 광범위하게 구조적으로 다양한 화합물이 본 발명을 실시하는데 유용하고 본 발명에서 사용하기 적합한 추가 화합물의 동정은 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자가 공유하는 공통적인 기능적 특징을 기초로한다. 본 발명에서 사용하기 적합한 추가 화합물을 동정하기 위한 스크리닝 방법은 후보 화합물이 AMPA 수용체의 양성 알로스테릭 조절인자인지 아닌지를 확인하기 위한 다양한 승인된 시험법을 포함한다. 주요 분석법은 전체 세포 팻치 클램핑, 절개 팻치 클램핑 및 시험관 내 뇌 절편 예컨대 래트의 해마 절편, 또는 래트의 생체 내 해마에서의 흥분성 시냅스후 전위(EPSP)의 확대를 이용하여 글루타메이트 또는 AMPA 유도된 전류를 측정한다.
정상 EPSP의 파형은 감극 방향으로 제때에 비교적 빠르게 상승하고(∼5-10 msec) ∼20 msec 이내에 감쇠하는 AMPA 성분; 속도가 느린 것으로 특징되는(∼30-40 msec 상승 시간 및 느린 ∼40-70 msec 감쇠 시간) NMDA 성분; 및 ∼10-20 msec의 상승 시간 및 적어도 ∼50-100 msec의 매우 느린 감쇠 시간의 시간 경로를 나타내는 역(과분극) 방향의 GABA 성분으로 구성된다. EPSP의 NMDA 부분은 대체로 정상 CSF 매질에서 나타나지 않지만 낮은 마그네슘 매질에서는 나타날 수 있다.
EPSP의 상이한 성분은 개별적으로 AMPA 수용체 증강제로서 후보 분자의 효과를 분석하기 위해 측정할 수 있다. 구체적으로 이는 원치않는 성분을 차단하여 검출가능한 반응이 본질적으로 단지 AMPA 반응이도록하는 제제를 첨가하여 수행한다. 예를 들어, NMDA 수용체 차단제(예를 들어, AP-5 또는 당분야에서 공지된 다른 NMDA 차단제) 및 GABA 차단제(예를 들어, 피크로톡신 또는 당분야에서 공지된 다른 GABA 차단제)를 절편 조제물에 첨가한다. GABA 차단된 절편에서 발작성의 활성을 방지하기 위해, 테트로도톡신 등의 공지 제제를 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 절개된 막 패치 분석을 사용하여 후보 화합물이 본 발명에서 사용하기 적합한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자인지 검증할 수 있고, 이는 문헌 [Arai, 외 (1994) Brain Res. 638:343-346]에 기술된 바와 같이 절개된 막 패치를 사용한다. 구체적으로, 외면이 밖으로 향한 패치를 피라미드형 해마 뉴런으로부터 얻어서 기록 챔버에 옮길 수 있다. 문헌 [Arai 외 (1994)]에 기술된 바와 같이 글루타메이트 펄스를 가하고 패치 클램프 증폭기로부터 데이타를 수집하고 디지탈화하였다. 이들 뉴런은 글루타메이트작동성 수용체만을 함유하기 때문에 GABA작동성 전류는 확인되지 않는다. NMDA 전류는 AP-5 등의 제제를 이용하여 상기 기술한 바와 같이 차단할 수 있다.
다른 구체예에서, 잠재적인 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절 화합물은 시험관 내 뇌 절편 분석법을 이용하여 검증한다. 구체적으로, 래트 등의 포유류 유래 뇌 절편(예컨대 해마 절편)을 준비하고 당분야의 당업자에게 공지된 통상의 방법을 이용하여 인터페이스 챔버에 유지시킨다. 해마 절편을 사용하는 구체예에서, EPSP는 CA1b의 방사상층으로부터 기록하고 이전에 기술된 바와 같이 샤퍼-교련 투사부에 위치한 이극성 전극에 30초당 1회 전달되는 단일 자극 펄스를 통해 절편으로부터 유발시켰다. 문헌 [Granger 외 (1993) Synapse, 15:326-329; Staubli, V., 외 (1994) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91:777-781; Staubli, V., 외 (1994) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91:11158-11162; 및 Arai, 외 (1994) Brain Res. 638:343-346]을 참조한다.
또다른 구체예에서, 잠재적인 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 화합물의 생리적 효과는 하기 과정에 따라서 마취시킨 동물에서 생체내 시험할 수 있다. 동물은 해밀톤 시린지 펌프를 이용하여 투여한 페노바르비톨에 의해 마취 상태로 유지시켰다. 자극 및 기록 전극을 각각 해마의 관통 패치 및 치상회에 삽입하였다. 전극을 이식하면, 유발되는 반응의 안정한 기준값은 자극 전극에 3/분의 속도로 전달되는 단일 단상성 펄스(100 usec 펄스 기간)를 이용하여 유도하였다. 필드 EPSP는 안정한 기준값을 얻을 때까지(약 20-30분) 모니터링하였고, 이후 HPCD 중 시험 화합물 용액을 복강내 주입하고 발생한 필드 전위를 기록하였다. 발생한 전위는 약물 투여 이후 또는 필드 EPSP의 진폭이 기준값으로 되돌아 올때까지 대략 2시간 동안 기록하였다. 후자의 예에서, i.v. 투여를 또한 동일 시험화합물의 적정 용량을 이용하여 수행한다.
본 발명에 유용한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 글루타메이트작동성 자극에 반응하여 AMPA 수용체 복합체 채널을 통해 이온 흐름이 증가되도록하는 물질이다. 증가된 이온 흐름은 대체로 하나 이상의 하기 매개변수로서 측정한다: 예를 들어 NMDA 및 GABA 성분을 차단 처리한 조제물에서 감쇠 시간의 10% 이상 증가, 파형 및/또는 파형 곡선하 면적의 진폭 및 또는 파형 상승 시간의 10% 이상 감소 등. 증가된 이온 흐름(예를 들어, 증가된 진폭 또는 증가된 감쇠 시간)을 어떻게 이루는가는 부차적으로 중요한데, 양성 조절은 어떻게 이루는가와는 무관하게, AMPA 채널을 통해 증가된 이온 흐름을 반영하는 것이다.
III. 약학 제형
일 구체예에서, 본 발명은 호흡 저하가 있는 피험체를 치료하기 위하여 단위 제형인 하나 이상의 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 유효량을 투여하기에 적합한 약학 조성물을 사용하기 위한 방법을 제공한다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 진통제, 마취제 또는 진정제에 의한 호흡 저하를 경감 또는 완화시키기에 충분한 양으로 하나 이상의 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자이외에도 진통제, 마취제 또는 진정제를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 약학 담체를 더 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 호흡 억제를 최소화하는 동시에 무통각 또는 무감각을 유도하기 위한 약학 조성물을 제공하며, 이 조성물은 오피에이트 또는 오피오이드 화합물(이의 약학적으로 허용가능한 염 포함) 또는 바비투레이트(이의 약학적으로 허용가능한 염 포함)를 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자와 혼합하여, 허용가능 담체와 조합해서, 선택적으로는 다른 치료적으로 활성있는 성분 또는 불활성 부속 성분과 조합하여 포함한다. 상기 담체는 제형의 다른 성분과의 혼화성이라는 관점에서 약학적으로 허용가능한 것이어야 하고 수용자에게 무해하여야 한다. 상기 약학 조성물은 경구, 설하, 국소, 경피, 흡입, 직장 또는 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물의 치료적 유효 성분은 약학적으로 허용가능한 산부가 염 및/또는 염기부가 염 둘 모두를 형성할 수 있다. 이들 모든 형태는 본 발명의 범주에 속하며 호흡 저하를 치료하기 위하여 피험체에게 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 산부가 염은 이에 제한되는 것은 아니고, 비독성 무기산 예컨대, 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등에서 유도된 염을 비롯하여, 비독성 유기산 예컨대 지방족 모노디카르복실산 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등에서 유도된 염을 포함한다. 염의 비제한적 예에는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말케이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등이 포함된다. 아미노산의 염, 예컨대 알기네이트, 글루코네이트, 글락투로네이트 및 n-메틸 글루카민 등도 고려된다.
염기성 화합물의 산부가 염은 통상의 방식으로 유리 염기성 형태를 충분한 양의 목적 산과 접촉시켜서 염을 생성하여 제조한다. 유리 염기 형태는 통상의 방식으로 염기와 상기 염 형태를 접촉시키고 유리 염기를 단리하여 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 일정 물리적 특성이 염 형태와 상이하지만, 다른 점에서는 본 발명의 목적을 위한 염 형태와 동등하다.
약학적으로 허용가능한 염기부가 염은 금속 또는 아미드, 예컨대 알칼리 또는 알킬리 토금속 또는 유기 아민을 이용하여 형성시킨다. 사용할 수 있는 비제한적인 예의 금속에는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 포함된다. 비제한적인 예의 아민에는 N2, N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 염소, 디에탄올아민, 디시클로헥사민, 에틸렌디아민, N-메틸 글루카민 및 프로카인 등이 포함된다.
산성 화합물의 염기부가 염은 통상의 방식으로 유리 산성 형태를 충분한 양의 목적 염기와 접촉시켜 염을 생성하여 제조한다. 유리 산 형태는 통상의 방식으로 산과 상기 염 형태를 접촉시키고 유리 산을 단리하여 재생시킬 수 있다. 유리 산은 일정 물리적 특징이 상기 염 형태와 상이하지만, 다른 점에서는 본 발명의 목적을 위해 동등하다.
본 발명에서 사용하기 적합한 일부 화합물은 비용매화 형태 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 수화된 형태를 포함하여, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하고 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다. 본 발명에서 사용하기 적합한 일정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하고 각 중심은 상이한 입체 형태로 존재할 수 있다. 따라서 이러한 화합물 중 일부는 입체 이성질체를 형성할 수 있고, 본 발명은 개별적인 단리 이성질체 및 이의 혼합물 둘 모두의 사용을 고려한다.
본 발명에서 사용하기 위한 약학 조성물은 약학 담체 중에서 제조할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 임의 적절한 형태(예를 들어, 고체, 액체, 에어로졸, 겔 등)일 수 있다. 고체 형태 조제물의 비제한적인 예에는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셰, 좌제 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화재로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명에서 사용되는 제제는 수용액, 바람직하게는 생리적으로 혼화가능한 완충제 예컨대 행크 용액, 링거액, 생리적 완충 염수(PBS) 중에 제제화될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 침투시키려는 배리어에 적합한 침투제를 제형에 사용한다. 적절한 침투제는 당분야의 당업자에게 공지되어 있다.
제제가 분말 형태로 존재하는 구체예에서, 담체는 미분 활성 성분과 혼합물로 존재하는 미분 고체이다. 정제에서, 활성 제제는 적절한 비율로 필수 결합성을 갖는 담체와 혼합되어 목적하는 크기와 형태로 압착된다.
분말 및 정제는 대체로 활성 성분을 약 5%∼약 70%로 함유한다. 적절한 담체의 비제한적인 예에는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당류, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 등이 포함된다. 좌제용으로, 저융점 왁스, 코코아, 버터, 지방산 글리세라이드의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
액체 형태 조제물의 비제한적인 예에는 액제, 현탁제 및 에멀션(예를 들어, 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액 등)이 포함된다. 비경구 주입용으로, 액체 조제물은 수성 폴리에틸렌 글리콜 중 용액으로서 제제화할 수 있다. 경구 투여용으로 활성 성분을 물에 용해시키고 적절한 착색제, 향미제, 안정화제, 증점제 및 현탁제 등을 필요하다면 부가하여 수성 액제를 제조할 수 있다.
또한 경구 투여용으로 사용 직전에 액체 조제물로 전환시키고자하는 고체 형태 조제물을 고려할 수 있다. 이러한 액체 형태는 액제, 현탁제 및 에멀션을 포함한다. 이러한 조제물은 활성 성분이외에도, 착색제, 항미제, 안정화제, 완충제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
약학 조제물은 대체로 단위 제형이다. 이와 같이, 약학 조제물은 적절한 분량의 활성 성분(들)을 함유하는 단위 용량으로 세분한다. 단위 제형은 포장된 조제물로서, 개별 분량의 조제물을 함유하는 패키지, 예컨대 정제, 캡슐, 분말 또는 바이알 또는 앰플 내 액체일 수 있다.
약학 조제물을 제조하는 일반적인 과정은 당분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin ed., Mack Publishing Co. PA (1990)]에 기술되어 있다.
A. 용량 및 투여 경로
본 발명은 본 발명의 실시에서 사용되는 화합물의 다양한 투여 기법 및 투여 경로를 고려한다. 본 발명에서 사용하기 적합한 투여 경로의 비제한적인 예에는 경구, 설하, 직장, 경피, 질, 경점막 또는 장을 포함한다. 특히 직접 심실내 주입을 비롯하여, 근육내, 피하, 수질내, 수막강내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 비강내, 안내를 포함하는 비경구 전달을 고려한다. 사실, 본 발명을 임의 특정한 투여 경로로 한정하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면에서, 피험체에게 투여되는 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 양은 피험체에서 호흡 저하를 경감시키거나 완화하기에 유용한 양이다. 단위 용량 조제물 중 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 분량은 체중 1 kg 당 약 0.001 mg/kg∼약 100 mg/kg일 수 있다. 바람직하게, 단위 용량 당 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 양은 약 .01 mg/kg∼약 50 mg/kg의 범위이다. 보다 바람직하게, 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 단위 용량은 체중 1 kg 당 약 0.1 mg/kg∼약 10 mg/kg 범위이다. 바람직하다면, 상기 조성물은 또한 다른 혼화성 치료제를 함유할 수도 있다.
호흡 저하를 갖는 피험체에게 투여되는 정확한 용량은 치료하려는 개별 피험체에 고유한 다수의 인자, 및 투여하려는 특정 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자에 따라 좌우되고, 최종적으로는 치료 담당의(또는 수의사)의 책임이다. 피험체 평가의 일부로서, 독성 등으로 인해 어떻게 그리고 언제 투여를 종결, 중단 또는 조정해야하는지 아는 것은 의료 제공자의 기술 범주내에서 충분하다는 것을 고려한다. 반대로, 의료 제공자는 또한 독성을 방지하면서, 임상 반응이 적절하지 않은 경우에 어떻게 치료를 높은 수준으로 조정하는지 알 것이다. 호흡 저하의 관리에서 투여되는 용량의 규모는 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 호흡 저하의 중증도, 개별 개체의 생리적 상태, 생화학적 상태 등에 따라 다양하게 된다. 호흡 저하의 중증도는 표준 방법론으로 일부 평가할 수 있고, 용량, 투여 빈도 등도 또한 연령, 체중, 성별 및 각 개별 피험체에 대한 반응도 등에 부분적으로 좌우된다.
본 출원서에서 인용한 모든 특허, 특허 출원서 및 다른 공개물을 전체로 참조하여 본 발명에 포함시킨다.
IV. 실시예
하기 실시예는 설명 목적으로 포함시킨 것이며 본 발명을 임의 방식으로 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명 및 하기의 실시예에서 개시한 기법은 본 발명을 실시하는데 있어서 충분하게 기능하는 것으로 본 발명자에 의해 확인된 기법을 나타내고, 본 발명을 실시하기 위한 바람직한 모드를 나타내는 것으로 간주할 수 있 다는 것을 당분야의 당업자들은 이해할 것이다. 하지만, 당분야의 당업자는 또한, 본 발명의 개시 내용의 관점에서 본 발명에서 개시한 특정 구체예에 다양한 변화를 가할 수 있고, 본 발명의 범주 또는 의도를 벗어나지 않고 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
실시예 1. 시험관 내에서 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자를 연구하기 위한 모델
이 실시예는 제어 조건하에서 다양한 시험관 내 모델을 이용하여 호흡 관련 활성의 패턴에 대한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 영향을 상술한다. 구체적으로, 이 실험들은 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자(예를 들어, CX546, CX614 및 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린)가 E18-P0 래트에서 시험관 내 호흡 리듬의 빈도를 두드러지게 증가시키고, 뇌간-척수 및 수질 절편 조제물 둘 모두에서 성숙한 신생아의 저하된 리듬을 회복시켰다.
A. 뇌간-척수 제조
태아 및 신생아의 뇌간-척수 제조물은 특징이 잘 규명되어 있으며, 복합적이고 공동작용적인 패턴의 호흡 관련 활성을 일으키는 것으로 확인되었다. 문헌 [Smith J.C. 외, (1990) 및 Greer, J.J. 외 (1992)]을 참조한다. 경추전근 및 설하근에 의한 기록은 말초 화학수용체 및 초수질 구조의 혼동스러운 영향없이, 호흡 운동계의 핵심 배출 성분에 대한 호흡 유발능을 전달하는 경로 및 네트워크를 생성하는 호흡 리듬의 약리학에 관련된 정보를 제공한다.
뇌간-척수 조제물 제조는 다음과 같이 수행하였다: 유니버시티 오브 앨버타 의 동물 복지 위원회에서 승인한 절차에 따라서, 할로탄(95% O2 및 5% CO2 중 2%로 전달)으로 마취시킨 시간지정 임신된 어미로부터 스프라그-다우리(SD) 태아를 분만시키고 복사열을 통해 37℃에서 유지시켰다. 임신 시기는 어미의 질 세척을 통해 결정하였다. 신생 래트 새끼를 메토판으로 마취시켰다. 이어서 신생 새끼와 배아에서 대뇌를 적출하고 뇌간-척수를 주생기 래트에 대해 확립된 것과 유사한 절차에 따라서 절개하였다. 문헌 [Smith, J.C, 외 (1990) J. Neurophysiol. 64:1149-1169; Greer, J. J., 외 (1992) J. Neurophysiol. 67:996-999]을 참조한다. 95% O2-5% CO2으로 평형화되고 128 mM NaCl, 3.0 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 1.0 mM MgSO4, 24 mM NaHCO3, 0.5 NaH2PO4 및 30 mM D-글루코스를 함유하는 변형 Kreb 용액(pH=7.4)으로 27±1℃에서 연속적으로 중추신경계를 관류시켰다.
도 1a는 배발생일(E) 20인 뇌간-척수 조제물로부터 생성된 호흡 방출의 대표적인 예를 나타내는 도면이다. 주기적인 호흡 방출 빈도는 함침(bathing) 매질에 CX546(50-100 μM)을 부가하여 두드러지게 증가하였다. E18-P3 시기의 대조군과 비교하여 호흡 빈도가 증가한 것을 보여주는 모집단 데이타를 도 1b에 제공하였다. 종종 성숙한 신생체와 비교하여 기준값 리듬이 보다 느린 주생기 조재물(E18-PO)에 있어서(문헌 [Greer, JJ. 외 (1992)] 참조), CX546가 유의하게 빈도를 증가시켰다. 하지만, P3까지, 이러한 성숙한 뇌간-척수 조제물에 의해 생성된 보다 건강한 호흡 배출의 기준값 빈도에 CX546는 어떠한 영향도 없었다.
B. 수질 절편 조제물
수질 절편 조제물은 뇌간-척수 조제물의 유도물이다. 문헌 [Smith J. C, 외 (1991)]을 참조한다. 이는 호흡 리듬을 발생시키는데 필수적인 복측 수질, preBotC 내 신경 집단의 최소 성분을 함유한다. 수질 절편은 또한 들숨 운동 방출이 기록된 XII 두개 신경 지근, 설하핵, 입쪽복측 호흡 그룹의 유의한 부분을 함유한다.
신생 래트로부터 단리한 뇌간-척수를 파라핀 피복된 블록 상에 복측이 위로 향하도록 핀으로 고정시켰다 문헌 [Funk, G. D., 외 (1993); Smith, J.C., 외 (1991)]을 참조한다. 상기 블록을 진동박편기 배쓰(Leica, VTlOOOS)의 바이스에 고정시켰다. 내부 올리브의 형태로 판단하여서, 뇌간을 입쪽 수질로부터 시작해서 preBotC의 입쪽 경계의 대략 150 ㎛ 이내로 가로면에서 연속적으로 절개하였다. preBotC 및 추가로 꼬리쪽 그물형성체 영역을 함유하는 단일한 횡단 절편을 절단(500∼600 ㎛ 두께)하고, 기록 챔버로 옮기고 Sylgard 엘라스토머 상에 핀으로 고정시켰다. 이 수질 절편은 이 조제물에 의해서 장기간 안정한 리듬(> 5시간) 발생을 촉진하는 K+ 농도를 9 mM로 증가시킨 경우를 제외하고는 뇌간-척수 조제물에서 사용한 것과 동일한 함침 용액으로 연속 관류시켰다. 문헌 [Funk, G.D., 외 (1993); Smith, J.C., 외 (1991)]을 참조한다. 주기적인 절편 조제물의 표면 상에 신경근 위에 위치한 흡입 전극을 이용하여 복측 수질 내에서 설하(XII) 두개 신경근, 경부(C4) 복측근 및 신경 집단의 방출을 기록하였다.
도 2는 수질 절편 조제물에 의해 발생하는 호흡 리듬에 대한 CX546의 영향을 나타내는 도면이다. 수질 절편을 준비하고 3 mM [K+]를 함유하는 용액에서 함침시 이들 절편에서 발생한 호흡 관련 배출은 대체로 점차적으로 빈도가 감소하였고 진 폭이 갑자기 나타나고 대략 60분이내에 멈추었다. 3 mM[K+] 중에 주기적인 활성이 멈춘 후 절편에 CX546(400 μM)을 함침 적용한 결과 호흡 네트워크의 빠르고 강력한 자극이 야기되었다. CX546 적용 2분 이내에, 빈도 및 진폭이 3 mM[K+] 배쓰 수준으로 회복되었고, 일부 경우에서는 3 mM [K+]0를 함유하는 함침 매질 내 임의 지점에서 관찰되는 것보다 높은 수준으로 회복되었다 .
C. CX546는 뇌간-척수 조제물 및 수질 절편 조제물에서 DAGO 유도된 호흡 저하를 완화시킨다
다음의 일련의 실험은 μ-오피오이드 수용체 작용자 DAMGO에 의해 야기된 호흡 빈도 및 진폭의 저하를 대항하기 위한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 화합물 CX546, CX614 및 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린의 능력을 조사하였다. 도 3a 및 도 3b는 P1 뇌간-척수 및 수질 절편(9 mM [K+]0에서 함침) 조제물에 의해 발생하는 주기적인 호흡 방출 기록 결과를 보여준다. DAMGO(800 nM)는 두 조제물에서 호흡 빈도 및 진폭을 상당히 억제하였다. DAMGO 유도된 저하는 CX546(200 μM)의 후속 투여에 의해 완화되었다. 모집단 데이타를 도 3c 및 3d에 제공하였다. 그 자체에 대한 CX546의 투여는 9 mM [K+]0에 함침시킨 수질 절편 조제물에 의해 발생되는 운동 신경 방출의 호흡 빈도 또는 진폭의 대조값을 유의하게 변화시키지 않았다. preBotC(도 6) 또는 XII 운동뉴런핵(도 7)에 CX614(200 μM) 또는 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린(1 mM)을 병소 주입한 후 유사한 결과를 얻었는데, 신생 래트 수질 절편 조제물에서 호흡 리듬의 DAMGO 유도된 억제가 완화되었다.
D. 발생부위(in situ) 모델에서의 관류 심장
주기적이고, 활동적인 래트의 뇌간-척수 및 수질 절편 조제물은 신생 기간이후에는 생존하지 않는다. 그러나, 발생부위 심장-뇌간 조제물을 이용하여 성숙한 설치류의 감소 조제물에서 중추성 호흡 제어 및 이의 약리학을 조사할 수 있다(문헌 [Paton, J. F. (1996)]을 참조한다). 이러한 조제물은 증가된 횡경막 파열을 포함하는 정상(생체내 유사) 숨쉬기 운동 패턴을 일으킨다. 이들은 또한 전체적으로 산소를 공급하고 뇌조직 pH가 균일하다. 문헌 [Wilson, RJ., 외 (200I) Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 281:R528-538]을 참조한다. 도 4a는 발생부위 조제물에 P24로부터 기록한 횡경막 신경 방출의 대표적인 예를 나타내는 도면이다. 관류액에 펜타닐(4 nM) 투여는 CX546(50 μM)의 후속 투여에 의해 대항되는 호흡 빈도 및 횡경막 파열 진폭의 유의한 감소를 일으켰다. 모집단 데이타는 도 4b에 나타내었다. 모델의 구체적인 방법은 다른 곳에서 제공하고 있으며, 여기서는 간략하게만 설명하였다. 문헌 [Paton, J.F., (1996) J. Neurosci. Meth. 65:63-68; Day, T.A., 외 (2003) Auton. Neurosci. 106:50]을 참조한다. 간략하게, 젊은 SD 래트(3 주령 내지 4 주령, 80-120 g)를 이소플루란으로 마취시키고, 빙냉 산소처리 관류액에 넣고, 대뇌를 적출한 후, 횡격막까지 꼬리를 횡단절개하고 하행 대동맥을 캐뉼러로 꽂았다(< 8 분). 몸통 및 뇌간을 이어서 기록 챔버로 옮기는데 여기서 하행 동맥을 이중관 캐뉼라(한쪽 라인은 관류액을 전달하고, 다른 하나는 혈압을 모니터링하기 위함)로 꽂고 동맥 압력을 60 mmHg로 발생시키고 유지시키는데 충분한 유속으로 염수(95% O2/5% CO2로 기포발생)로 관류시켰다. 관류가 개시되고 동맥 압력이 안정화되면, 관류액을 가열하여 상기 동물을 점차적으로 32℃로 승온시켰다. 이어 조제물을 1시간 동안(절개 개시부터) 안정화시키고, 이 기간 동안 좌측 횡격막 신경을 절개하여 들숨 활성(빈도 및 파열 진폭)을 모니터링하였다. 1시간의 안정화 기간 이후, 기본값의 호흡 배출을 기록하고 다양한 약물(예를 들어, 펜타닐 및 CX546)을 직접 관류액에 부가하였다. 관류된, 발생부위 조제물에서 호흡 리듬은 두 백금 후크 전극에 놓여진 횡격막 신경에서 모니터링하였다. 아날로그-디지탈 변환기(Digidata 1200, Molecular Devices, Union City, CA) 및 데이타 취득 소프트웨어(Axoscope, Molecular Devices)를 이용하여 신호를 증폭, 교정하고, 저역 여과하여 컴퓨터에 기록하였다.
실시예 2. 생체 내 동물 모델
신생 및 성체 래트로부터 하기 기술한 바와 같은 생체 내 실험으로 시험관 내 및 발생부위에서 관찰된 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 작용이 완전한 동물에서도 일어난다는 것을 증명하였다.
A. 체적 변동 기록계 측정
이 실시예에서는 마취시킨 신생(P0-P2) 및 성체 래트가 발생시킨 호흡 패턴을 시험하였다. 성별을 제한하지 않은 SD 래트로부터 호흡 빈도 및 깊이의 전체 체중 체적 변동 기록계 측정을 하였다. 호흡과 관련된 압력 변화는 생후 (P)0-P1 래트에 대해서는 27 mL 챔버, 성체 래트(150-200 gm)에 대해서는 2200 mL 챔버, 압력 변환기(model DP 103, Validyne, Northridge, CA) 및 신호 컨디셔너(CD-I 5, Validyne)를 이용해 측정하였다. 신생체에 대해, 사육장 온도를 대략 32℃에 대개 온도를 유지하기 위하여 유아 인큐베이터(model C-86, Isolette, Warminster, PA)에 체적 변동 기록계를 포함시켰다. 문헌 [Abel, R. A., 외 (1998) Dev. Psychobiol. 32(2):91-99]을 참조한다.
μ-오피오이드 수용체 작동제 펜타닐 또는 바비투레이트 페노바르비탈의 i.p. 투여에 의해 호흡이 저하되었다. CX546을 16 mg/kg의 용량(문헌 [Lauterborn, 외 (2000)]을 기초로한 용량)으로 복강내(i.p.) 투여하였다. 펜타닐 HCl(신생 래트에 대해 60 ㎍/kg, 성체 래트에 대해 130 ㎍/kg) 및 페노바르비탈(신생 래트에 대해 28 mg/kg, 성체 래트에 대해 100 mg/kg)을 생리적 염수에 용해시키고 기준값 호흡 빈도를 ∼50% 만큼 저하시키도록 i.p. 투여하였다(신생 래트에 대해 총 부피 5∼10 ㎕, 성체 래트에 대해 150∼300 ㎕). 담체 투여는 임의 조제물에서 시험한 호흡 매개변수에 영향을 주지 않았다.
호흡간 간격 및 각 호흡과 관련된 부피 반진폭의 상대 진폭은 약물의 i.p. 투여 전후(5분)에 산출하였다. 모든 경우에서, 값은 평균과 표준 편차로 나타내었다. 통계적 유의성은 짝 또는 비짝 자료(2 그룹)에 대한 스튜던트 t 시험 또는 일 요인 반복 측정법 ANOVA(다중 그룹)와 이후 다중 비교를 위한 Holm-sidak 시험을 이용하여 측정하였다. 유의성은 p값이 0.05 이하인 것으로 인정하였다. 도 5a, 5b 및 5c의 대표적인 실시예 및 도 5d, 5e 및 5f의 모집단 데이타에 있어서, μ-오피오이드 수용체 둘은 유의하게 호흡 빈도 및 파열 진폭을 감소시켰다. CX546(16 mg/kg)의 후속 i.p. 주입은 오피에이드- 및 페노바르비탈 매개된 호흡 저하를 역전시켰다. 그러나, 신생 래트(P0-P2, n=5) 및 성체 래트(n=3, 데이타 도시하지 않음)의 기준값 빈도 및 진폭은 그 자체에 대해 동일한 용량의 CX546에 의해 유의하게 변화하지 않았다. CX546은 또한 래트의 행동 또는 각성 상태(즉, 자발적인 움직임, 흥분, 진정반응의 징후 등의 증가/감소 등)에 대해 어떠한 분명한 영향도 없었다.
B. 통각수용기 시험
CX546의 i.p. 투여가 생체 내에서 펜타닐 유도된 무통각에 영향을 주는지 확인하기 위해 열통각 시험을 이용하였다. 열통각은 이전에 기술된 방법을 변형하여 측정하였다. 문헌 [Hargreaves, K., 외, (1988) Pain 32:77-88]을 참조한다. 간략하게, 비제어 래트를 플라스틱 챔버(14 x 16 x 22 cm)에 놓고 시험 전에 10분간 적응시켰다. 발바닥 시험 장치(Ugo Basile, Comerio, VA, Italy)는 챔버 바닥 아래 20 mm로, 뒷발 아래에 직접 위치시킨 이동식 자외선 열 공급원(OSRAM 8V 5OW 할로겐 램프)으로 구성되었다. 열설정은 각각 신생 래트 및 성체 래트에 대해 30 및 50(제조사 설정)으로 하였다. 상기 장치는 0.1 sec 정확도로, 열 노출 개시로부터 발바닥 움추림 잠복기를 검출하였다. 래트가 고통을 받아들여 발바닥을 움추릴 때, 상기 장치는 자동적으로 0.1 sec에 가장 근접하게 움추림 잠복기를 검출한다. 움추림 잠복기는 각 약물 투여 전, 동안 및 후에 기록하였다. 열 자극은 개시 20초 이내에 움추림 반응이 관찰되지 않으면 자동적으로 종결하였다.
열통각 시험에 의해 측정한 결과는 뒷발 움추림 잠복기가 각각 신생 래트 및 성체 래트에 대해 4.9±3.8s 및 5.6±1.7s였다(표 1 참조). 호흡 리듬을 억제하는 농도(신생 래트에 대해 60 ㎍/kg, 성체 래트에 대해 130 ㎍/kg)를 투여는 발바닥 움추림 잠복기를 20 sec 컷오프 한계까지 확장시켰다. 따라서, 발 움추림이 없어진 것이 분명한, 펜타닐 유도된 무통각은 CX546(16 mg/kg)의 후속 i.p. 투여에도 불구하고 지속되었다. 그러나, 펜타닐 유도된 무통각 효과는 신생 및 성체 래트 둘 모두에서 날록손(1 mg/kg)의 후속 투여에 의해 차단되었다. CX546(16 mg/kg)를 투여한 경우, 이는 대조구 조건에서 열 통각 시험의 민감도를 변화시키지 않았다. 이 결과는 CX546이 오피오이드의 목적하는 무통각 작용을 억제하지 않으면서 오피오이드의 유해한 호흡 저하 효과를 경감시킨다는 것을 의미한다.
뒷발 움추림 시험을 이용한 열통각에 대한 약물 영향
신생 래트(P1-P2) 성체 래트(2-3달)
잠복기(s) n 잠복기(s) n
대조군 4.9 ± 3.8 7 5.6 ± 1.7 6
CX546 펜타닐 사전 투여 4.3 ± 3.2 4 5.3 ± 2.1 4
펜타닐 > 20* 5 > 20* 4
CX546 펜타닐 후투여 > 20* 5 > 20* 4
날록손 펜타닐 후투여 4.0 ± 3.1 4 4.8 ± 1.9 3
CX546(16 mg/kg)의 투여는 펜타닐(신생 래트에 대해 60 ㎍/kg, 성체 래트에 대해 130 ㎍/kg)의 사전 투여 및 후투여를 시험하였다. 날록산 용량은 1 mg/kg이다. 모든 약물은 i.p. 투여하였다. *는 대조군에 대한 유의한 편차(p 값 < 0.05)를 나타낸다.
C. 오피에이트 유도된 호흡 저하를 완화시키기 위한 생체 내 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 화합물의 효과
상기 기술한 실험에서 나타낸 바와 같이 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자가 CX546에 대해서만 고유한 것이 아님을 증명하기 위해서, 오피에이트 유도된 호흡 저하에 대한 CX614 및 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린의 작용을 전체 체중 제적 변동 기록계를 이용하여 SD 래트 생체 내에서 시험하였다. 호흡 빈도 및 깊이의 전체 체중 체적 변동 기록계 측정은 비제어 SD 래트에서 하였다. 호흡과 관련된 압력 변화는 P17 래트(∼35 g)에 대해 300 mL 챔버, 압력 변환기(model DP103; Validyne Engineering, Northridge, CA) 및 신호 컨디셔너(CD-I 5; Validyne Engineering)를 이용하여 측정하였다. 호흡은 μ-오피오이드 수용체 작용자 펜타닐(130 ㎍/kg)의 i.p.투여를 통해 저하시켰다. 도 11 및 12에 도시한 바와 같이, 투여 수분 이내에 호흡 빈도 및 진폭을 유의하게 감소시켰다(트레이스의 좌측 숫자는 펜타닐 주입 후 분을 의미한다). 호흡 저하는 1시간에도 여전히 분명하였다. 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자 화합물없이 담체 HPCD 용액의 후속 i.p. 주입은 호흡 리듬의 오피에이트 매개 억제에 영향이 없었다(도 11, 우측 트레이스). 담체 주입과 함께 호흡의 펜타닐 유도 억제의 시간 기간이 임의 개재없이 실험에서 이전에 관찰된 것과 동일하다는 것을 주목할만하다.
다른 P17 래트에서, 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린(33 mg/kg, HPCD 용액으로 제조)은 5분 이내에 펜타닐 유도된 호흡 저하를 역전시켰다(도 11, 좌측 트레이스 참조). 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린에 의한 호흡 리듬 증강은 1시간 이상 지속되었다. 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린은 또한 래트의 행동 또는 각성 상태(즉, 자발적인 움직임, 흥분, 진정반응의 징후 등의 증가/감소 등)에 대해 어떠한 분명한 영향도 없었다. 개별 실험에서, 펜타닐 유도된 호흡 저하는 20 mg/kg 정도로 낮은 용량의 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린을 이용하여 부분적으로 완화시켰다.
다른 P17 래트에서, CX614(2.5 mg/kg, HPCD 용액으로 제조됨)도 수분 이내에 펜타닐 유도된 호흡 저하를 역전시켰다(도 12 참조). 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린의 투여에서 처럼 호흡 리듬 증강이 1시간 이상 지속되었다. CX614는 또한 래트의 행동 또는 각성 상태(즉, 자발적인 움직임, 흥분, 진정반응의 징후 등의 증가/감소 등)에 대해 어떠한 분명한 영향도 없었다.
실시예 3
양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자를 이용한 호흡 저하를 갖는 환자의 치료
이 실시예는 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자를 이용하여 호흡 저하를 갖는 환자를 치료하는 것에 대해 구체적으로 설명한다. 치료 과정의 1단계는 당업자에 의한 호흡 저하의 진단이다. 호흡 저하의 진단은 피부에 푸르스름한 색조를 갖고, 얕고 드문 호흡으로 확인되는 저호흡이나 또는 두드러지게 호흡이 없는 환자를 육안으로 검사하여 실시한다.
멸균된 완충 생리적 염수 용액에 제조한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자(e.g. CX614)를 체중 1 kg 당 약 0.1∼10 mg CX614/kg의 용량으로 정맥내 주입을 통해 투여할 수 있다.
피부 색조 및/또는 호흡 깊이 및 빈도를 포함하는, 상기 기술한 기준을 이용하여, 호흡 변화에 대해 환자를 모니터링한다. 환자의 호흡이 정상 수준으로 안정화될 때까지 추가의 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자를 전달할 수 있다.

Claims (12)

  1. 피험체에서 호흡 저하를 경감 또는 억제하는 방법으로서, 호흡 저하를 경감시키거나 억제하기에 충분한 양성 알로스테릭(allosteric) AMPA 수용체 조절인자의 치료적 유효량을 호흡 저하를 갖는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 호흡 저하는 알콜, 오피에이트, 오피오이드 또는 바비투레이트를 이용한 치료에 의한 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 호흡 저하는 약물 과용량에 의한 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 호흡 저하는 중추성 수면 무호흡증, 졸중 유도된 중추성 수면 무호흡증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 파킨슨병에 의한 수면 무호흡증, 선천성 저호흡 증후군, 영아 급사 증후군, 레트 증후군, 체니-졸중 호흡증, 온딘 증상(Ondines Curse), 척수성 근위축증, 근위축성 측삭경화증, 프라더-윌리 증후군, 척수 손상, 외상성 뇌손상 및 익사로 이루어진 군으로부터 선택된 의학적 병태를 갖는 피험체에 의한 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 호흡 저하는 중추성 호흡 저하제의 사용에 의한 것인 방법.
  6. 피험체에서 동시에 호흡 저하를 경감 또는 억제하면서 피험체에서 무통각, 무감각 또는 진정작용을 유도하는 방법으로서,
    피험체에서 무통각, 무감각 또는 진정작용을 유도하기에 충분한 중추성 호흡 저하제의 치료적 유효량을 피험체에게 투여하는 단계; 및
    동시에 중추성 호흡 저하제에 의한 호흡 저하를 경감 또는 억제하기에 충분한 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자의 치료적 유효량을 투여하는 단계
    를 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 중추성 호흡 저하제는 알콜, 오피에이트, 오피오이드 및 바비투레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 중추성 호흡 저하제, 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자, 및 약학적으로 적합한 담체를 조합하여 포함하는, 피험체에서 동시에 호흡 저하를 경감 또는 억제하면서 피험체에서 무통각, 무감각 또는 진정작용을 유도하기 위한 약학 조성물.
  9. 제1항, 제6항 또는 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 양성 알로스테릭 AMPA 수용체 조절인자는 CX546, CX614, 1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)-4,4-디플루오로피페리딘 및 4-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제1항, 제6항 또는 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 피험체는 포유류인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 포유류는 인간인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 포유류는 인간 이외의 영장류, 소, 말, 돼지, 염소, 양, 개, 고양이, 토끼, 마우스 및 래트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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