BG108324A - Нафтотиазин положителни алостерични модулатори на амра - рецептор - Google Patents
Нафтотиазин положителни алостерични модулатори на амра - рецептор Download PDFInfo
- Publication number
- BG108324A BG108324A BG108324A BG10832403A BG108324A BG 108324 A BG108324 A BG 108324A BG 108324 A BG108324 A BG 108324A BG 10832403 A BG10832403 A BG 10832403A BG 108324 A BG108324 A BG 108324A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- different
- halogen atoms
- optionally substituted
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 title abstract description 7
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 title abstract description 7
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- -1 -SO2NR 6 R 7 Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- MESFXNGUDNODTJ-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NC=CC=C1 MESFXNGUDNODTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SFCNHCQPKLXWBW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydronaphtho[1,8-de][1,3]thiazine-1,1-dioxide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CN2)=C3C2=CC=CC3=C1 SFCNHCQPKLXWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHHQJJRGLTVYHF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-naphthalen-1-ylsulfonylacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)C(C(O)=O)N)=CC=CC2=C1 BHHQJJRGLTVYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAGAICHLGQDUTL-UHFFFAOYSA-N 4h-thiazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CSN1 GAGAICHLGQDUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- ICTATMLMXVBHFW-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-2,3-dihydro-naphtho[1,8-de][1,3]thiazin-1,1-dioxide Chemical compound C1=CC(S(C(C(C)(C)C)N2)(=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 ICTATMLMXVBHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCMTYCKLUSZRPQ-UHFFFAOYSA-N 5-acetamidonaphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O SCMTYCKLUSZRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYXEHPIYJPUPL-UHFFFAOYSA-N 8-(tert-butylsulfamoyl)naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=CC=CC2=C1 VHYXEHPIYJPUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- BMNHZXMZLUHLHU-UHFFFAOYSA-N n-[5-(methylsulfamoyl)naphthalen-1-yl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NC)=CC=CC2=C1NC(C)=O BMNHZXMZLUHLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQUUAVJWRYBSGX-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylnaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=CC=CC2=C1 VQUUAVJWRYBSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- XRQQHZFWAKIKQH-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-ylsulfonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCC(=O)O)=CC=CC2=C1 XRQQHZFWAKIKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGMVJFGRWOHEFN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-sulfonylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)=S(=O)=O ZGMVJFGRWOHEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGPCCJBOHQGWLW-UHFFFAOYSA-N 5-acetamidonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O VGPCCJBOHQGWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWIIJDPKSQITPS-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydronaphtho[1,8-de][1,3]thiazine-1,1-dioxide Chemical compound C1=CC(S(C(C)N2)(=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1O GWIIJDPKSQITPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMGCKSPHKSKRZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-methyl-2,3-dihydronaphtho[1,8-de][1,3]thiazine-1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC=C3S(=O)(=O)C(C)NC1=C23 KKMGCKSPHKSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- GJDKOQHWFNUMQP-UHFFFAOYSA-N S1(CN=CC=C1)(=O)=O Chemical compound S1(CN=CC=C1)(=O)=O GJDKOQHWFNUMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- YGJMWVCEUNWDOU-UHFFFAOYSA-N methyl carbonofluoridate Chemical compound COC(F)=O YGJMWVCEUNWDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical group CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPQEGIVKMNZCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylnaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NC)=CC=CC2=C1 JXPQEGIVKMNZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- MBDNRNMVTZADMQ-UHFFFAOYSA-N sulfolene Chemical compound O=S1(=O)CC=CC1 MBDNRNMVTZADMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid hydrochloride Chemical class Cl.OS(O)(=O)=O FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нови положителни алостерични модулатори на АМРА-рецептор с формула@в която R1, R2, R3, R4 и R5 имат значенията, посочени в описанието, и до метод за изготвянето им и до употребата им като фармацевтични състави. а
Description
НАФТОТИАЗИН ПОЛОЖИТЕЛНИ АЛОСТЕРИЧНИ
МОДУЛАТОРИ НА АМРА-РЕЦЕПТОР
Настоящето изобретение се отнася до нови положителни алостерични модулатори на АМРА-рецептор, процес за изготвянето им и употребата им като фармацевтични състави.
WO 9967242 описва производни на карбапенем с антибактериална активност, при които нафто[1,8-де]-2,3-дихидро-1,1-диоксид-1,2тиазин се използва като компонент в синтезата, като съединения, които са структурно подобни на съединенията, съгласно настоящето изобретение.
Съединенията, съгласно настоящето изобретение, са съединения с обща формула (I)
в която
R1 означава група, избрана измежду водород, Ci-Сб-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, -SO2H, -SO2-C]-Сб-алкил, -SO-Ci-Сб-алкил, СО-С1-Сбалкил, -О, фенил-С1-С4-алкил, -СгС4-алкил-КК6К7 и -СГС4алкил-О-С1-С4-алкил и Сз-Сб-циклоалкил,
R2, R3, които могат да са идентични или различни, означават група, избрана измежду водород, СгСб-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -NO2, -SO2H, -БОг-СрСб-алкил, -SO-CrC6алкил, СО-СгСб-алкил, -ОН, О-СрСб-алкил, S-Ci-Сб-алкил, СрСд-алкил-Ж R и -С1-С4-алкил-О-С]-С4-алкил и Сз-Свциклоалкил, или
R1 и R2 заедно означават С4-С6-алкиленов мост,
R6, R7, които могат да са идентични или различни, означават водород, СгС4-алкил или СО-С1-С4-алкил,
R8, R9, които могат да са идентични или различни, означават водород, СгС4-алкил,
R4, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду С1-С6-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, фенил-С[-С4-алкил, халогенен елемент, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-Ci-C6алкил, -SO-Ci-Сб-алкил, -SO2-NR6R7, -СООН, -CO-Cj-Сб-алкил, О-СО-СгС4-алкил, -СО-О-СгС4-алкил, -О-СО-О-СгС4-алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -О-СгС6-алкил, -S-Ci-Сб-алкил, -NR6R7 и арилна група, по желание едно- или полизаместена с халогенни атоми, -NO2, -SO2H или СгС4-алкил,
R5, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду С1-С6-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, фенил-С1-С4-алкил, халогенен елемент, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-C]-C6алкил, -SO-Ci-Сб-алкил, -SO2-NR6R7, -СООН, -СО-СрСб-алкил, О-СО-СгС4-алкил, -СО-О-СгС4-алкил, -О-СО-О-СгС4-алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-Ci-Сб-алкил, -S-Ci-Сб-алкил, -NR6R7 и арилна група, по желание едно- или полизаместена с халогенни атоми, -NO2, -SO2H или С]-С4-алкил, и n, m, които могат да са идентични или различни, са 0, 1,2 или 3, при условие, че нафто[1,8-де]-2,3-дихидро-1,1-диоксид-1,2тиазин се изключва, по желание под формата на техни различни енантиомери и диастериомери и техни фармакологично приемливи соли.
Предпочитани съединения са съединенията с обща формула (I), при които R1 означава група, избрана измежду водород, Ср С6-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, -SO2H, -БОг-СгСб-алкил, -SO-Ci-Сб-алкил, СО-С]-С6-алкил, -О, -CpC4-anKHfl-NR7R8 и -СгС4-алкил-О-Ср С4-алкил, бензил,
R2, R3, които могат да са идентични или различни, означават група, избрана измежду водород, СрС6-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -NO2, -SO2H, -8О2-СрС6-алкил, -SO-СрСбалкил, СО-СрСб-алкил, -ОН, О-СрС6-алкил, -S-Ci-Сб-алкил, Ci-C4-anKHn-NR6R7 и -СрС4-алкил-О-СрС4-алкил или
R1 и R2 заедно означават С4-С6-алкиленов мост,
R6, R7, които могат да са идентични или различни, означават водород, С1-С4-алкил или -СО-С1-С4-алкил, и
R4, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду СрСб-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -CN, NO2, -SO2H, -SO3H, -СООН, -СО-СрСб-алкил, О-СО-СГС4алкил, -СО-О-С]-С4-алкил, -О-СО-О-С1-С4-алкил, -CO-NR6R7, ОН, -О-СрСб-алкил, -S-Ci-Сб-алкил, -NR6R7,
| - | R5, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду Ci-Сб-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -CN, NO2, -SO2H, -SO3H, -СООН, -СО-С1-Сб-алкил, O-CO-Ci-Сдал кил, -СО-О-С1-С4-алкил, -О-СО-О-СгС4-алкил, -CO-NR6R7, ОН, -О-Ci-Сб-алкил, -S-Ci-Сб-алкил и -NR6R7 и п, ш, които могат да са идентични или различни, са 0, 1 или 2, по желание под формата на техни различни енантиомери и диастериомери, както и техни фармакологично приемливи соли. |
| с | Особено предпочитани са съединенията с обща формула (I), в които R1 означава водород, СгС4-алкил група или бензил, R2, R3, които могат да са идентични или различни, означават водород или С1-С4-алкил група, или R1 и R2 заедно означават бутиленов мост, и R4, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду СрСб-алкил група, по желание заместена е един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -CN, NO2, -СООН, -СО-С1-Сб-алкил, О-СО-СгС4-алкил, -СО-О-СГ |
| С4-алкил, -О-СО-О-СгС4-алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -О-СрСбалкил, -S-Ci-Сб-алкил и -NR6R7, R5, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду С1-С6-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -CN, NO2, -СООН, -СО-СгСб-алкил, О-СО-С]-С4-алкил, -СО-О-СГ С4-алкил, -О-СО-О-СрСд-алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -О-СрСбалкил, -S-Ci-Сб-алкил и -NR6R7 и п, ш, които могат да са идентични или различни, са 0, 1 или 2, |
по желание под формата на техни различни енантиомери и диастериомери, както и техни фармакологично приемливи соли.
Освен това, особено предпочитани са съединенията с обща формула (I), в които
R1, R2, R3, които могат да са идентични или различни, означават водород или С1-С4-алкил,
R4, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду СгС6-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -NO2, О-СО-С1-С4-алкил, -О-СО-О-СгС4-алкил, -О-СгС6-алкил, и NR6R7,
R5, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду Ci-Сб-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -NO2, О-СО-СгС4-алкил, -О-СО-О-СгС4-алкил, -О-С1-С6-алкил и NR6R7 и n, т, които могат да са идентични или различни, са 0, 1 или 2, по желание под формата на техни различни енантиомери и диастериомери, както и техни фармакологично приемливи соли.
От особена важност, съгласно изобретението, са съединенията с обща формула (I), в които R1 означава метил, етил, i-пропил, п-бутил или бензил, по желание под формата на различни енантиомери или диастериомери, както и фармакологично приемливи техни соли.
Особено предпочитани са съединенията с обща формула (I), в които
R1 означава метил, по желание под формата на фармакологично приемливи соли.
Също така особено предпочитани са съединенията с обща формула (I), в които
R1 означава метил,
R2, R3, означават водород,
R1 и R2 заедно означават С4-Сб-алкиленов мост,
R4, R5, които могат да са идентични или различни, означават халогенен атом, за предпочитане флуорин, хлорин, бромин, най-вече за предпочитане флуорин или хлорин, и п, т, които могат да са идентични или различни, са 0, 1 или 2, за предпочитане 0 или 1, по желание под формата на фаркологично приемливи соли.
Алкидните групи, които са употребени, освен ако не е специално упоменато, са разклонени и неразклонени алкилни групи, притежаващи 1 до 6 въглеродни атоми, за предпочитане, с 1 до 4 въглеродни атоми. Примери за тях включват: метил, етил, пропил, бутил, пентил и нхксил. Групите метил, етил, пропил или бутал могат по желание да бъдат означавани със съкращенията Ме, Ет, Пр или Бу. Освен ако не е специално упоменато, дефинициите пропил, бутил, пентил и хексил включват също така всички възможни изомерни форми на въпросните форми. По този начин, например пропил включва η-пропил и изо-пропил, бутил включва изо-бутил, вторичен бутил и четвъртичен бутил и т.н.
Алкидната група, спомената в групата на фенил-СгС4-алкил може да бъде в разклонена или неразклонена форма. Ако не е специално упоменато бензил и фенилетил са предпочитаните фенил-СгС4алкил групи. Бензил е особено предпочитан.
Алкидните групи, споменати в групите -SOrCi-Сб-алкил, -SO-Cj-Сбалкил, -СО-С]-Сб-алкил, -СО-СгС4-алкил, -Ci-C4-anKHn-NR6R7, и С1-С4-алкил-О-С1-С4-алкил, -O-Ci-Сб-алкил, -S-Ci-Сб-алкил, -О-СОС1-С4-алкил, -СО-О-СгС4-алкил или -О-СО-О-С1-С4-алкил могат да бъдат в разклонена или неразклонена форма с 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане с 1 до 4 въглеродни атома, особено за предпочитане с 1 до 3 въглеродни атома, най-вече с 1 до 2 въглеродни атома.
С4-Сб-алкиловият мост може да съдържа, освен ако не е специално упоменато, разклонени или неразклонени алкиленови групи с 4 до 6 въглеродни атома, например n-бутилен, 1-метилпропилен, 2метилпропилен, 1.1-диметилетилен, 1.2-диметилетилен, и т.н. пБутиленовите мостове са особено предпочитани.
Ариловата група е аротна пръстенова система с 6 до 10 въглеродни атома, за предпочитане фенил.
В гореспоменатите арилни групи, един или повече водородни атоми могат по желание да бъдат заместени с халогенни атоми, -NO2, SO2H или -СгС4-алкил, за предпочитане флуорен, хлорен, -NO2, етил или метил, най-вече за предпочитане с флуорен атом или метил.
Терминът С3-С6-циклоалкил означава наситени циклични въглеводородни групи с 3 - 6 въглеродни атома, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил.
Терминът халогенен атом, освен ако не е специално обозначено, се отнася до флуорен атом, хлорен, бромен и йоден, за предпочитане флуорен, хлорен и бромен, най-вече за предпочитане флуорен и хлорен, най-вече флуорен атом.
Както вече беше отбелязано съединенията с формула (I) или различните енантиомери и диастериомери могат да се превърнат в техни соли, особено за фармацевтично приложение - във физиологично и фармакологично приемливи соли. Тези соли могат от една страна да приемат формата на физиологично и фармакологично приемливи кисели соли на съединенията с формула (I) с неорганични или органични киселини. От друга страна, съединението по формула (I), в което R1 е водороден атом може да бъде превърнато чрез реакция с неорганични основи във физиологично и фармакологично приемливи соли с основи или с катиони на алкалоземни метали като йони-партньори. Солите, получени с добавянето на киселина, могат да се изготвят например с помощта на хлороводородна киселина бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метансулфониева киселина, оцетна киселина, фумарова киселина, янтърна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина или ябълчна киселина. Възможно е също така да се използват смеси от гореспоменатите киселини. За изготвяне на соли на съединението с формула (I) с алкални и алкалоземни метали, в които R1 означава водороден атом, за предпочитане е да се използват хидроксиди и хидриди на алкални и алкалоземни метали, особено натрий и калий, които са предпочитани, докато натриева и калиева основа са особено предпочитани.
Съединенията, съгласно изобретението, могат да се изготвят по принципно известен начин. Следните основни методи за синтезиране на 1 и 2, показани на диаграми 1 и 2 по-долу, са предназначени за илюстрация на изобретението, без да го ограничават съдържанието му.
Метод 1
Диаграма 1
(IV) (I)
Започвайки със съединението с формула (II) се изготвя съединението с формула (III) чрез сулфониране и последващо хлориране. Съединението е формула (IV), получено след кондензация с производни на аминооцетна киселина, се циклизира чрез добавяне на полифосфорна киселина до целевото съединение (I).
Основното изготвяне на съединенията, съгласно изобретението, в съответствие с Диаграма 1 е описано в детайли тук по-долу.
Сулфониране на наталени (II):
Около 10 mmol от нафталеново производно (II) се поставят в 2 - 100 ml, за предпочитане 3 - 80 ml, особено за предпочитане в около 4 ml оцетен анхидрид и 10 - 100 mmol, за предпочитане 11-80 mmol, преди всичко за предпочитане 11 mmol концентрирана сярна киселина се добавят при 0 - 50°С, за предпочитане 5 - 20°С, особено за предпочитане около 18°С. След 2-16 часа, за предпочитане около 5 часа, разбъркване при 20 - 100°С, за предпочитане около 25°С, сместа се излива в наситен разтвор на NaCl. Образуваните кристали се изолират.
Метиленхлорид, диизопропиленов етер, етил ацетат, трихлор-метан, толуен, бензен или 1,4-диоксин могат да се използват вместо оцетен анхидрид, докато пари от сярна киселина, серен триоксид, хлорни сулфати или техни комбинации могат да се използват като алтернатива на концентрираната сярна киселина.
Синтеза на хлориди на нафтален-1-сулфониева киселина (III):
Около 10 mmol от нафтален-1-сулфониева киселина се смесват постепенно с 10 - 500 mmol, за предпочитане около 90 mmol фосфорен окситрихлорид и 8 - 50 mmol, за предпочитане около 10 mmol фосфорен пентахлорид, и нагряват за 2 - 16 часа, за предпочитане около 5 часа на 20 - 100°С, за предпочитане чрез отливане. След това реакционната смес се изпарява и смесва с вода. След екстракция с органичен разтворител смесените органични екстракти се изсушават и освобождават от разтворителя. Суровият продукт, получен по този начин, се използва в последващите стъпки без да се пречиства.
Вместо фосфорен пентахлорид, може да се използва смес от фосфорна киселина / хлорин или фосген. Алтернативно, реакцията може да се проведе в разтворител етил ацетат, вода, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилацетамид, сулфолен, DMF, хексан или дихлоретан.
Синтеза на нафтален-1-1сулфонил-амино оцетна киселина:
Около 10 mmol от хлоросулфонил-нафталени, 10 - 100 mmol, за предпочитане 11-30 mmol, преди всичко за предпочитане около 12 mmol аминооцетна киселина и 10 - 100 mmol, за предпочитане 11 30 mmol, най-вече около 12 mmol натриева основа се разтварят във вода и толуен. Реакционната смес се разбърква за 2 - 16 часа при 0 110°С, за предпочитане на около 65°С, след това фазите се отделят. Водната фаза се подкислява и екстрахира. Комбинираните органични екстракти се изсушават и изпаряват. Пречистването може да се осъществи чрез хроматография. Могат да се използват триетиламин, калиев карбонат, натриев хидроген карбонат или натриев хидрид вместо натриева основа, докато тетрахидрофуран, диетилов етер, дихлорметан, трихлорметан, доиксин, ацетон, бензен, етанол, метанол, етил ацетат или ацетонитрил могат да се използват вместо толуен.
Кристализация на нафтален-1-сулфонил-амино-оцетна киселина (IV)
Около 10 mmol от нафтален-1-сулфонил-амино оцетна киселина се смесват с 10 - 200 g, за предпочитане около 40 g полифосфорна киселина и се разбъркват за 2 - 16 часа, за предпочитане за около 5 часа при 20 - 110°С, за предпочитане 75 - 95°С, най-вече при около 80°С. След това реакционната смес се излива върху ледена вода и се екстрахира. Комбинираните органични екстракти се изсушават и изпаряват. Остатъкът се пречиства.
Метод 2
Диаграма 2
SO2CI
(V)
| ίΐΊ | |
| R4 -tt- 1 | 4so, 1 2 |
| m <7 AL | Λ |
| R3^ (I) | R2 |
Съединенията е формула (III), получени като междинни съединения по Метод 1, реагират с първични амини за получаване на съединенията с формула (V) и след това циклизират с добавянето на съединението с формула R R С=О в присъствие на силна киселина за получаване на целевите съединения (I).
За да се изготвят съединенията с формула (I), в които R1 и R2 представляват водород, могат да се използват параформалдехид, триоксан или формалин, а метансулфониева киселина, трифлуор оцетна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина или полифосфорна киселина могат да се използват като силни киселини. Основното изготвяне на съединенията, съгласно изобретението, в съответствие е Диаграма 2, е описано в детайли тук по-долу.
Синтеза на нафтален-сулфонамиди (V)
Около 10 mmol от хлоросулфонил-нафталени (III) се смесват с алкохолен разтвор на първичен амин (10 - 1000 mmol в 5 - 200 ml, например 200 mmol в 50 ml, етанол) и след това нагряват до 0 100°С за 2 - 16 часа, за предпочитане около 5 часа, за предпочитане е отливане. След това реакционната смес се изпарява и пречиства.
Вместо алкохолният разтворител е възможно използването на толуен, бензен, трихлорметан, дихлорметан, диетилов етер, тетрахидрофуран, вода, ацетонитрил, оцетен анхидрид, ацетон, диметилсулфоксид, диметилформамид, доиксин, или хексан.
Кристализация на нафтален-1-сулфонамиди (V) за образуване на целевите съединения! (I)
Около 10 mmol от нафтален-1-сулфонамиди се добавят към 0-100 ml, за предпочитане 20 - 80 ml, най-вече за предпочитане 40 ml метасулфониева киселина и се прибавят към разтвор на 3 - 50 mmol, за предпочитане 4-30 mmol, най-вече за предпочитане 5 mmol триоксан в 0 - 100 ml, за предпочитане около 12 ml трифлуорооцетна киселина. Реакционната смес се разбърква за 2 16 часа, за предпочитане за около 5 часа при 20 - 100°С, за предпочитане 30 - 80°С, най-вече при около 35°С и след това се излива върху ледена вода. След екстрахиране и изсушаване на комбинираните органични екстракти разтворът се изпарява. Суровият продукт се пречиства.
Вместо триоксан е възможно да се използва параформалдехид или формалин, докато вместо трифлуороцетна киселина е възможно да се използва борон трифлуорид*диетилов етер, оцетна киселина, полифосфорна киселина, фосфорна киселина или сярна киселина. Оцетният анхидрид или дихлорметан може да се използват като възможни разтворители.
Новите съединения с основна формула (I) може да се синтезират по аналогичен начин на Примерите за синтезите. Тези Примери обаче са посочени само като примерни процедури, за да илюстрират изобретението по-нататък, без ограничение към обекта на изобретението.
Синтеза на 2-метил-2,3-дихидро-нафто[1,8-деШ,3]тиазин-1,1-диоксид (Пример 1):
2.21 g амид на N-метил-!-нафталенсулфониева киселина се разтварят в 25 ml метансулфониева киселина при 35°С и смесват с разтвор на 0.30 g триоксан в 8 ml трифлуроцетна киселина. След 2 часа разбъркване при стайна температура реакционната смес се излива върху 300 ml ледена вода, твърдата субстанция се отделя чрез филтруване, промива със 100 ml вода и изсушава за една нощ. След кристализация от метилциклохексан продуктът се изолира като бяла твърда субстанция. Добив: 2.20 g. Т.к. 136°С.
Синтеза на 6-хлоро-2-метил-2,3-дихидро-на<Ьто11,8-де]П,31 тиазин-1,1-диоксид (Пример 2):
0.45 g 5-хлоро-нафтален-1-сулфониева киселина-И-метиламин се разтварят в 6.8 ml метансулфониева киселина при 35°С и смесват с разтвор на 0.07 g триоксан в 2 ml трифлуороцетна киселина. Реакционната смес се излива върху 100 ml ледена вода и водната фаза се екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти, които се събират, се изсушават с натриев сулфат, изпаряват под вакуум и след това се пречистват чрез хроматография. Добив: 0.41 g. Т.к.: 150°С.
Синтеза на 2,3-дихидро-нафто11,8-деН1,3] тиа-зин-1,1-диоксид (Пример 3):
Терт-бутиламид нафтален-1-сулфониева киселина:
ml терт-бутиламид нафтален-1-сулфониева киселина се поставя в 50 ml хлороформ, охладен на 0°С и 5.75 g 1-нафтален-1-сулфониева киселина хлорид в 45 ml хлороформ се добавят на капки. След това сместа се разбърква за 24 часа при стайна температура. След концентриране чрез изпаряване под вакуум остатъкът, който се получава, се разтваря в дихлорметан и промива с 2N хлороводородна киселина. Органичните екстракти, които се събират, се изсушават с натриев сулфат и изпаряват под вакуум. Добив: 5.48 g.
2- терт-бутил-1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1 Х6-нафто[ 1,8-де][ 1,3]тиазин-
3- он:
4.36 g терт-бутиламид нафтален-1-сулфониева киселина се поставят в 80 ml тетрахидрофуран, охладен до -10°С и 29 ml N-бутил литий (1.6 моларен разтвор в хексан) внимателно се добавя под формата на капки. Сместа първо се разбърква за 0.5 часа при -10°С, след това за 3 часа при стайна температура. Разтворът се излива в 4 N хлороводородна киселина и екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти, които се събират, се изсушават с натриев сулфат и след изпаряване под вакуум се пречистват чрез хроматография.. Добив: 0.42 g.
2-терт-бутил-2,3-дихидро-нафто[1,8-де] [ 1,3]тиазин-1,1 -диоксид:
0.17 g 2-терт-бутил-1,1 -диоксо-1,2-дихидро-1 Х6-нафто[ 1,8-де][1,3]тиазин-3-он се суспендират в 2 ml тетрахидрофуран на стайна температура и се добавят 1.17 ml боран-тетрахидрофуран комплекс (1 моларен разтвор). След това сместа се разбърква за 100 часа с общо допълнителни 8.2 ml разтвор на 1М боран-тетрахидрофуран комплекс, добавян на няколко порции. Реакционната смес се смесва с 2 ml 2 N хлороводородна киселина и с 2 ml метанол, след това се оставя да спадне за 12 часа с разбъркване. Добавят се 2 ml амоняк и всички образували се кристали се филтруват. Филтратът се екстрахира с етил ацетат, органичните екстракти се събират и изсушават с натриев сулфат. След изпаряване под вакуум полученият остатък се пречиства чрез хроматография. Добив: 0.06 g.
2,3-Дихидро-нафто[1,8-де] [1,3] тиа-зин-1,1-диоксид:
0.06 g 2-терт-бутил-2,3-дихидро-нафто[1,8-де][1,3]тиазин-1,1-диоксид се разтварят в 1 ml дихлорметан и се добавят 0.02 ml трифлуороцетна киселина. След това сместа се разбърква общо за 22 часа при температура на спадане на нивото и за 96 часа при стайна температура, докато през този период се добавят общо 0.07 ml трифлуороцетна киселина. Реакционната смес се изпарява под вакуум и пречиства чрез хроматография. Добив: 0.034 g. Т.к.: 206 207°С.
Синтеза на [2-(1,1-диоксо-1Н-ЗН-1Х6нафто[1,8-де]тиазин-2ил)етил]диметиламин (Пример 4):
0.028 g натриев хидрид се суспендират в 0.5 ml диметилформамид и се добавят 0.073 g 2,3-дихидро-нафто[1,8][1,3]тиазин-1,1-диоксид в 1 ml диметилформамид. След това се добавят на порции 0.053 g диетиламиноетил хлорид-хидрохлорид хлороформ. Реакционната смес се разбърква за 18 часа при стайна температура и след това се излива върху студена вода. Сместа се екстрахира с дихлорметан и органичните екстракти, които се събират, се изсушават с натриев сулфат. След изпаряване под вакуум полученият остатък се пречиства чрез хроматография. Добив: 0.035 g. Т.к. 97 - 98°С.
Синтеза на Х-(2-метил-1Д-диоксо-2,3-дихидро-1Н-1Х6нафто[1,8де]тиазин-6-ил)-етил!-ацетамид: (Пример 5):
5-ацетиламино-нафтален-1 -сулфонилхлорид:
1.40 g 5-ацетиламино-нафтален-1-сулфониева киселина и 2.23 g фосфор пентахлорид се смесват и разбъркват за 4 часа при 60°С. След това разтворът се излива върху студена вода и екстрахира с дихлорметан. Органичните екстракти, които се събират, се изсушават с натриев сулфат и изпаряват под вакуум. Добив: 1.10 g.
1Ч-(5-метилсулфамоил-нафтален-1 -ил)-ацетамид:
1.10 g 5-ацетиламино-нафтален-1-сулфонил хлорид се разтварят в 8 ml етанол и на капки се добавят 8 ml разтвор на метиламин в етанол. След това получената смес се разбърква при температура на спадане за 3.5 часа и разтворителят се отдистилирва под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография. Добив: 0.50 g.
Г\-(2-метил-1,1-диоксо-2,3-дихидро-1Н-1Хб-нафто[1,8-де][1,3] тиазин-6-ил)-ацетамид:
0.25 g М-(5-метилсулфамоил-нафтален-1-ил)-ацетамид се разтварят в 3.4 ml метансулфониева киселина при 35°С и смесват с разтвор на 0.027 g триоксан в 1 ml трифруороцетна киселина. След 6 часа разбъркване при 35°С реакционната смес се излива върху ледена вода и водната фаза се екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти, които се събират, се изсушават с натриев фосфат, изпаряват под вакуум и пречистват чрез хроматография. Добив: 0.136 g. Т.к.: 189°-190°С.
1Ч-(2-метил-1,1-диоксо-2,3-дихидро-1Н-1Хб-нафто[1,8-деШ,31 тиазин-2-ил)-ацетамид: (Пример 6):
8-терт-бутилсулфамоил-нафтален-1 -карбоксилова киселина:
4.36 g нафтален-1-сулфониева киселина терт-бутиламид се поставят в 80 ml тетрахидрофуран, изстуден до -10°С и внимателно на капки се поставят 29 ml N-бутил литий (1.6 моларен разтвор в хексан). Сместа се разбърква първо за 0.5 часа при -10°С, след това за 3 часа при стайна температура. След това се охлажда до -5°С и се продухва за период от 0.25 часа с СО2, получен от сух лед. След това реакционната смес се разбърква за 2.5 часа при стайна температура и после се смесва с вода. Разтворът се излива върху 4 N хлороводородна киселина и екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти, които се събират, се изсушават с натриев сулфат и след изпаряване под вакуум се пречистват чрез хроматография. Добив:
1.19 g.
1,1-Диоксо-1,1 -дихидро- 1Хб-нафто[ 1,8-де] [ 1,3]тиазин-3-он:
Към 0.25 g полифосфорна киселина се добавят 0.15 g 8-тертбутилсулфамоил-нафтален-1-карбоксилова киселина. Сместа се разбърква за 4 часа при 150°С. След това реакционната смес се излива върху ледена вода и водната фаза се екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти се изсушават с натриев сулфат и изпарява под вакуум. Добив: 0.07 g.
2,3-Дихидро-нафто[ 1,8-де][ 1,3]тиазин-1,1 -диоксид:
0.07 g 1,1-диоксо-1,1-дихидро-1Х6-нафто[1,8-де][1,3]тиазин-3-он се разтварят в 2 ml тетрахидрофуран и внимателно на капки се добавят
1.2 ml 1 моларен разтвор на комплекс боран-тетрахидрофуран. Сместа се разбърква за 18 часа в 2 N хлороводородна киселина и 2 ml метанол, след това се разбърква за 2 часа при температура на спадане. Добавят се 2 ml амоняк и всеки образуван кристал се филтрува. Филтратът се екстрахира с етил ацетат, органичните екстракти, които се събират, се изсушават с натриев сулфат и изпаряват под вакуум. Добив: 0.06 g.
2-(1,1-Диоксо-1Н,ЗН-1Х6-нафто[1,8-де][1,31тиазин-2-ил)ацетамид:
0.011 g натриев хидрид се суспендират в 0.5 ml диметилформамид и се добавят 0.06 g 2,3-дихидро-нафто[1,8-де][1,3]тиазин-1,1-диоксид в 1 ml диметилформамид. Сместа се разбърква за 1 час при стайна температура и след това се добавят 0.042 g 2-бромацетамид на порции. След това сместа се излива върху ледена вода и екстрахира с дихлорметан. Органичните екстракти се събират и изсушават с натриев сулфат и след изпаряване под вакуум се пречистват чрез хроматография. Добив: 0.043 g. Т.к.: 195°-196°С.
Синтеза на 7-хидрокси-2-метил-2,3-дихидро-нафто[1,8-деШ,31 тиазин-1,1-диоксид (Пример 7):
0.6 g 7-метокси-2-метил-2,3-дихидро-нафто[ 1,8-де][ 1,3]тиазин-1,1диоксид се разтварят в 23 ml дихлорметан и разтворът се охлажда до -78°С. Добавят се на капки 2.3 ml борон трибромид (1 моларен разтвор в дихлорметан). След това сместа се разбърква за 24 часа при стайна температура. След изпаряване под вакуум остатъкът се пречиства чрез хроматография. Добив: 0.36 g. Т.к.: 245°-246°С.
Синтеза на метил2-метил-1,1-диоксо-2,3-дихидро-1Н-1Х6-нафто[1.8-деШ,31тиазин-7-илов естер карбоксилат (Пример 8);
0.11 g 7-хидрокси-2-метил-2,3-дихидро-нафто[1,8-де][1,3]тиазин-1,1диоксид и 0.061 ml триетиламин се поставят в 2 ml толуен и охлаждат до 0°С. На капки се добавят 0.037 ml метил флороформат. След това сместа се разбърква за 5 часа при стайна температура. След това суспензията се излива върху ледена вода и екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти, които се събират, се изсушават с натриев сулфат и, след изпаряване под вакуум, се пречистват чрез хроматография.
Добив: 0.065 g. Т.к.: 161° - 162°С.
Получени са следните състави с формула IA, като цяло по аналогична на гореописаната процедура:
(IA)
Таблица 1
| Пример | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | Т.к. [°C] |
| 9 | СН3 | Н | Н | Η | Н | Вг | 226-227 |
| 10 | СН3 | no2 | Н | Н | Н | Н | 264-265 |
| 11 | СН3 | н | Н | ОСН3 | Н | Н | 174-175 |
| 12 | СН3 | н | Н | F | Н | Н | 129-130 |
| 13 | СН3 | н | Н | Вг | Н | Н | 163-164 |
| 14 | СН3 | н | Н | СН3 | Н | Н | 142-143 |
| 15 | СН3 | н | Н | I | Н | Н | 192-193 |
| 16 | СН3 | н | I | Н | Н | Н | 160-161 |
| 17 | СН3 | н | no2 | Н | н | Н | 169-170 |
| 18 | СН3 | н | он | Н | н | Н | 160-161 |
| 19 | СНз | N(CH3)2 | н | Н | н | Н | |
| 20 | СН3 | н | н | Н | н | N(CH3)2 | |
| 21 | СНз | i-Pr | н | Н | Iso-Pr | н | |
| 22 | СН3 | Н | ОСОМе | Н | Н | н | |
| 23 | СН3 | Н | F | Н | Н | н |
Установено е, че съединенията с обща формула (I) се характеризират със своя широк обхват на приложение в областта на терапията. Особено внимание трябва да се обърне на тези приложения, в които играе роля положителния модулатор на АМРА-рецептори.
Ефектът на съединенията, съгласно изобретението, като модулатори на АМРА-рецептор, беше измерен електрофизиологично върху клетки, които експресират функционални АМРА-рецептори. Проведени бяха проучвания, за да се установи дали тест субстанциите имат положителен алостеричен ефект върху агонистиндуцирания ток.
Тестът беше проведен при концентрации от 0.3 pmol и 300 pmol.
Таблица 2: Интензификация на агонист-индуциран ток (+ добра, ++ много добра активност)
| Пример | Активност |
| 1 | + |
| 2 | ++ |
Новите съединения могат също така да се използват за лечение на болести или състояния, в които невралните мрежи, които изискват АМРА-рецептори за да функционират, са повредени или ограничени в своите функции.
Съединенията с обща формула (I) може в такъв случай да бъдат използвани при деменции, в невродегенеративни или психични заболявания и при невродегенеративни нарушения и церебрални исхемии с различен произход, за предпочитане при шизофрения или нарушения във функциите на изучаване и запомняне.
Следните също се включват: епилепсия, хипогликемия, хипоксия, аноксия, церебрална травма, мозъчна едема, амиотропична латерална склероза, болест на Хънтингтън, болест на Алцхаймер, полова дисфункция, нарушения на сензорно/моторната функция, образуване на паметта, хиперкинетични промени на поведението (особено в деца), хипотензия, сърдечен инфаркт, церебрално налягане (повишено интракраниално налягане), исхемичен и хеморагичен удар, обща церебрална исхемия при спиране на сърцето, остра и хронична невропатична болка, диабетична полиневропатия, тинитус, пренатална асфикция, психоза, болест на Паркинсон и депресия, и сродни състояния на превъзбуда.
Новите съединения могат да се дават в комбинация с други активни субстанции, като тези употребявани за същите индикации, например с невролептици, ноотропици, психостимуланти и т.н. Те могат да се прилагат повърхностно, орално, трансдермално, назално, парентерално или чрез инхалиране. Нещо повече, съединенията с обща формула I или техни соли могат да се комбинират с активни съставки от други видове.
Съединения с обща формула (I) могат да се дават самостоятелно или в комбинация с други активни субстанции, съгласно изобретението, възможно е също така и в комбинация с други фармакологично активни субстанции. Подходящи препарати включват например таблети, капсули, супозитории, разтвори, - особено разтвори за инжектиране (подкожно, интравенозно, интрамедуларно) и преливане - елексири, емулсии или дисперсионни прахове. Съдържанието на фармацевтично активните съединения трябва да бъде в обхват от 0.1 до 90 тегловни %, за предпочитане 0.5 до 50 тегловни % от състава като цяло, т.е. в количества, които са достатъчни, за да се достигне обхват на дозите, посочен по-долу. Подходящи таблети могат да се получат например чрез смесване на активни субстанции с известни пълнители, например инертни пълнители като калциев карбонат, калциев фосфат или лактоза, дизентегранти като царевична скорбяла или алгинат, свързватели като скорбяла или желатин, смазки като магнезиев стеарат или талк и/или агенти за забавено освобождаване като карбоксиметил целулоза, целулозен ацетат фталат или поливинил ацетат. Таблетките могат също така да бъдат многослойни.
Покритите таблетки могат да се изготвят по съответния начин чрез покриване на сърцевина, продуцирана по начин, аналогичен на този за получаване на таблетките, със субстанции обикновено използвани за покриване на таблетки, например колидон или шелак, гума арабика, талк, титаниев диоксид или захар. За постигане на забавено освобождаване или за предотвратяване на несъвместимост, сърцевината може също така да е многослойна. По подобен начин покривката на таблетките може да се състои от редица слоеве за осигуряване на забавено освобождаване, по възможност използвайки пълнителите, споменати по-горе за таблетките.
Сиропи или елексири, съдържащи активни субстанции или техни комбинации, съгласно изобретението, могат допълнително да съдържат подсладител като захарин, цикламат, глицерол или захар и усилител на аромата, напр. ароматизатор като ванилия или екстракт от портокали. Те могат да съдържат също така помощни агенти или уплътнители като натриев карбоксиметил целулоза, овлажняващи агенти като например кондензационни продукти на мастни алкохоли с етилен оксид или консерванти като р-хидроксибензоати.
Разтворите за инжектиране и преливане се изготвят по обикновен начин, т.е. с добавяне на изотонични агенти, консерванти като рхидроксибензоати или стабилизатори като соли на алкални метали с етилендиамин тетраацетат, по желание използвайки емулгатори и/или дисперганти, докато ако се използва вода като разтворител например, като разтварящи агенти или агенти, помагащи разтварянето, могат по желание да се използват органични разтворители, и се прехвърлят във флаконите или ампулите за инжектиране или инфузионните бутилки.
Капсулите, съдържащи една или повече активни субстанции или комбинации от активни субстанции, могат да се изготвят например чрез смесване на активни субстанции с инертни носители като лактоза или сорбитол или пакетирането им в желатинови капсули. Подходящи супозитории могат да се изготвят например чрез смесване с носители, осигурени за тази цел, като неутрални мазнини или полиетиленгликол или негови производни. Пълнителите, които могат да се използват, например вода, фармацевтично приемливи органични разтворители като парафини (напр. петролни фракции), растителни мазнини (напр. фъстъчено или сусамено масло), монокли полифункционални алкохоли (напр. етанол или глицерол), носители като напр. природни минерални прахообразни субстанции (напр. каолини, клей, талк, шалк), синтетични минерални прахообразни субстанции (напр. високо дисперсна силициева киселина и силикати), захари (напр. захар от захарна тръстика, лактоза и глюкоза), емулгатори (напр. лигнин, отпадни сулфитни течности, метилцелулоза, скорбяла и поливинилпиролидон) и смазки (напр. магнезиев стеарат, талк, стеаринова киселина и натриев лаурил сулфат).
Препаратите се прилагат чрез обикновените методи, за предпочитане чрез орално или трансдермално прилагане, особено орално. За орално прилагане таблетите могат разбира се да съдържат, отделно от горепосочените носители, добавки като натриев цитрат, калциев карбонат и дикалциев фосфат, заедно с различни добавки като скорбяла, за предпочитане картофена скорбяла, желатин и други подобни. Нещо повече, смазки като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк могат същевременно да се използват в процеса на таблетиране. В случай на водни суспензии активните субстанции могат да се комбинират с различни усилители на аромата или колоранти в допълнение на пълнителите, посочени по-горе.
За парентерална употреба могат да се използват разтвори на активните съставки в подходящи течни носители.
Дозирането за интравенозна употреба е от 1 - 1000 mg за час, за предпочитане между 5 и 500 mg за час.
Възможно е обаче, понякога да се наложи отклонение от посочените количествата в зависимост от телесното тегло, пътя на прилагане, индивидуалният отговор на лекарството, природата на неговия състав и времето или интервала, през който лекарството се прилага. По този начин, в някои случаи може да е достатъчно да се използва по-малко от минималната давана доза, докато в други случаи горната граница може да се надскочи. Когато се прилагат големи количества може да е желателно да се разделят тези количества на поредица от по-малки дози, разпределение през деня.
Следните примери на състави илюстрират настоящето изобретение, без да ограничават неговия обхват:
Примери на фармакологични състави
| Таблети | за Таблета |
| Активна субстанция | 100 mg |
| Лактоза | 140 mg |
| Царевична скорбяла | 240 mg |
| Поливинилпиролидон | 15 mg |
| Магнезиев стеарат | 5 mg |
500 mg
Фино смлените активни съставки, лактоза и част от царевичната скорбяла се смесват заедно. Сместа се пресява, след това се овлажнява с разтвор на поливинилпиролидон във вода, размесва се, гранулира се на мокро и изсушава. Гранулите, останалата царевична скорбяла и магнезиевия стеарат се пресяват и смесват заедно. Сместа се компресира за получаване на таблети с подходяща форма и размер.
В) Таблети за Таблета
| Активна субстанция | 80 mg |
| Лактоза | 55 mg |
| Царевична скорбяла | 190 mg |
| Микрокристална целулоза | 35 mg |
| Поливинилпиролидон | 15 mg |
| Натрий карбоксиметил скорбяла | 23 mg |
| Магнезиев стеарат | 2 mg |
400 mg
Фино смлените активни съставки, част от царевичната скорбяла, лактозата, микрокристалната целулоза и поливинилпиролидона се смесват заедно, сместа се пресява и обработва с останалата царевична скорбяла и вода до образуване на гранулат, които се изсушава и пресява. Добавят се натрий карбоксиметилскорбялата и магнезиевият стеарат, смесват се и сместа се компресира за получаване на таблети с подходящ размер.
С)
Ампулен разтвор
Активна субстанция
Натриев хлорид
Вода за инжектиране mg mg ml
Активната субстанция се разтваря във вода при собственото си pH или по-желание при pH 5.5 до 6.5 и се добавя натриев хлорид, за да стане разтворът изотоничен. Полученият разтвор се филтрува за освобождаване от пирогени и филтратът се прехвърля при стерилни условия в ампули, които след това се стерилизират и запояват чрез сливане. Ампулите съдържат 5 mg, 25 mg и 50 mg активна субстанция.
Claims (16)
- Патентни претенции1) Състави с обща формула (I)Характеризиращи се с това, че в тях фR1 означава група, избрана измежду водород, СгСб-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, -SO2H, -SO2С1-С6-алкил, -SO-Ci-Сб-алкил, СО-С1-С6-алкил, -О, фенил-СгС4алкил, -Ci-C4-anKM-NR6R7 и -С1-С4-алкил-О-СгС4-алкил и С3-С6циклоалкил,R2, R3, които могат да са идентични или различни, означават група, избрана измежду водород, Q-Сб-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халоген, -NO2, -SO2H, -SO2-CiСб-алкил, -SO-Ci-Сб-алкил, СО-Сι-Сб-алкил, -ОН, О-СгС6-алкил, SС1-С6-алкил, -С1-С4-алкил-ККбК7 и -С1-С4-алкил-О-С1-С4-алкил и С3Сб-циклоалкил илиR1 и R2 заедно означават С4-С6-алкиленов мост,R6, R7, които могат да са идентични или различни, означават водород, СгС4-алкил или -СО-СгС4-алкил,R4, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду СгСб-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, фенил-С]-С4-алкил, халогенен елемент, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -8О2-С1-Сб-алкил, -SO-Ci-Сб-алкил, -SO2NR6R7, -СООН, -CO-Ci-C6- алкил, -О-СО-СрСд-алкил, -СОО-С1-С4-алкил, -О-СО-О-СгС4-алкил, -CO-NR6R7, -OH, -O-Ci-C6алкил, -S-Cj-Сб-алкил, -NR6R7 и арилна група, по желание едно- или полизаместена с халогенни атоми, -NO2, -SO2H или СгС4-алкил, R5, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду Ci-Сб-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, фенил-СгС4-алкил, халогенен елемент, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SOrCi-Сб-алкил, -SO-Ci-Сб-алкил, -SO2NR6R7, -СООН, -СО-С1-С6-алкил, О-СО-СгС4-алкил, -СО-О-С]-С4алкил, -О-СО-О-С1-С4-алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -О-СрСб-алкил, -SС1-Сб-алкил, -NR R и арилна група, по желание едно- или полизаместена с халогенни атоми, -NO2, -SO2H или С1-С4-алкил, и n, т, които могат да са идентични или различни, са 0, 1,2 или 3, при условие, че нафто[1,8-де]-2,3-дихидро-1,1-диоксид-1,2-тиазин се изключва, по желание под формата на техни различни енантиомери и диастериомери, както и техни фармакологично приемливи соли.
- 2) Съединения с обща формула (I), съгласно Претенция 1, характеризиращи се с това, че при тяхR1 означава група, избрана измежду водород, С]-С6-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, -SO2H, -SO2С1-С6-алкил, -SO-Ci-Сб-алкил, СО-С]-Сб-алкил, -0, -С]-С4-алкилNR7R8 и -С1-С4-алкил-О-С]-С4-алкил, бензил,R2, R3, които могат да са идентични или различни, означават група, избрана измежду водород, Ci-Сб-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халоген, -NO2, -SO2H, -SO2-Cr Сб-алкил, -SO-Cj-Сб-алкил, СО-С]-С6-алкил, -ОН, -О-С1-С6-алкил, -SС1-С6-алкил, -Ci-C4-anKHn-NR6R7 и -С1-С4-алкил-О-СгС4-алкил илиR1 и R2 заедно означават С4-С6- алкиленов мост,R6, R7, които могат да са идентични или различни, означават водород, С1-С4-алкил или -СО-С]-С4-алкил, иR4, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду Ci-Сб-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -CN, -NO2, -SO2H, SO3H, -СООН, -СО-СгС6-алкил, О-СО-С1-С4-алкил, -СО-О-СГС4алкил, -О-СО-О-С1-С4-алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-Ci-Сб-алкил, -SСрСб-алкил, -NR6R7,R5, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду С]-Сб-алкил група, по желание заместена е един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -CN, -NO2, -SO2H, SO3H, -СООН, -СО-С1-С6-алкил, О-СО-С]-С4-алкил, -СО-О-СГС4алкил, -О-СО-О-СгС4-алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -О-С1-С6-алкил, -SС[-Сб-алкил и -NR6R7 и n, т, които могат да са идентични или различни, са 0, 1 или 2, по желание под формата на техни различни енантиомери и диастериомери, както и техни фармакологично приемливи соли.
- 3) Съединенията с обща формула (I), съгласно всяка една от Претенции 1 или 2, характеризиращи се е това, че в тяхR1 означава водород, СгС4-алкил група или бензил,R2, R3, които могат да са идентични или различни, означават водород или СгС4-алкил група, или r’hR2 заедно означават бутиленов мост, иR4, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду СрСб-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -CN, NO2, -СООН, CO-Ci-Сб-алкил, О-СО-С1-С4- алкил, -СО-О-СгС4-алкил, -0С0-0-С1-С4-алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -О-С1-С6-алкил, -S-Ci-Сб-алкил и -NR6R7,R5, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду С ]-С6-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -CN, -NO2, -СООН, -СО-С]-С6-алкил, 0-С0-С1-С4-алкил, -СО-О-С]-С4-алкил, -О-СО-ОС1-С4-алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-Ci-Сб-алкил, -S-Ci-Сб-алкил и NR6R7 и n, т, които могат да са идентични или различни, са 0,1 или 2, по желание под формата на техни различни енантиомери и диастериомери, както и техни фармакологично приемливи соли.
- 4) Съединения с обща формула (I), съгласно Претенции 1 до 3, характеризиращи се с това, че в тях:R1, R2, R3, които могат да са идентични или различни, означават водород или С]-С4-алкилR4, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду С1-С6-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -NO2, -О-СО-С]-С4алкил, -О-СО-О-СгС4-алкил, -О-Сι-Сб-алкил, hNR6R7,R5, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду Ci-Сб-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халогенен елемент, -NO2, -О-СО-С1-С4алкил, -О-СО-О-С1-С4-алкил, -O-Ci-Сб-алкил и -NR6R7 и n, т, които могат да са идентични или различни, са 0,1 или 2, по желание под формата на техни различни енантиомери и диастериомери, както и техни фармакологично приемливи соли.
- 5) Съединенията с обща формула (I), съгласно всяка една от Претенции 1 до 4, характеризиращи се с това, че в тях:R1 означава метил, етил, i-пропил, n-бутил или бензил, по желание под формата на различни енантиомери или диастериомери, както и фармакологично приемливи техни соли.
- 6) Съединенията с обща формула (I), съгласно всяка една отПретенции 1 до 5, характеризиращи се с това, че в тях:R1 означава метил, по желание под формата на фармакологично приемливи соли.
- 7) Съединенията с обща формула (I), съгласно Претенция 1, характеризиращи се с това, че в тях:R1 означава метил,R2, R3, означават водород,R4, R5, които могат да са идентични или различни, означават халогенен атом, иn, т, които могат да са идентични или различни, са 0, 1 или 2, по желание под формата на фаркологично приемливи соли.
- 8) Състави с обща формула (I) характеризиращи с това, че в тяхR1 означава група, избрана измежду водород, СгС6-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, -SO2H, -SO2Cj-Сб-алкил, -SO-Ci-Сб-алкил, СО-С1-С6-алкил, -О, фенил-СгС4алкил, -Ci-C4^khh-NR6R7 и -С1-С4-алкил-О-С]-С4-алкил и С3-С6циклоалкил,R2, R3, които могат да са идентични или различни, означават група, избрана измежду водород, С]-С6-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, халоген, -NO2, -SO2H, -SO2-Cr Сб-алкил, -SO-Ci-Сб-алкил, СО-С1-С6-алкил, -ОН, О-СгСб-алкил, SС1-С6-алкил, -Ci-C4-anKHH-NR6R7 и -С1-С4-алкил-О-С]-С4-алкил и С3Сб-циклоалкил илиR1 и R2 заедно означават С4-С6-алкиленов мост,R6, R7, които могат да са идентични или различни, означават водород, СгС4-алкил или -СО-С]-С4-алкил,R4, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду Ci-Ce-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, фенил-С1-С4-алкил, халогенен елемент, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-Cι-Сб-алкил, -SO-Ci-Сб-алкил, -SO2NR6R7, -СООН, -СО-СрСб-алкил, -О-СО-СгС4-алкил, -CO-O-CrC4алкил, -О-СО-О-С1-С4-алкил, -CO-NR6R7, -OH, -О-С1-С6-алкил, -SCi-Сб-алкил, -NR6R7 и арилна група, по желание едно- или полизаместена с халогенни атоми, -NO2, -SO2H или С1-С4-алкил,R5, който може да е идентичен или различен, означава група, избрана измежду С1-С6-алкил група, по желание заместена с един или повече халогенни атоми, фенил-С1-С4-алкил, халогенен елемент, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -8О2-С1-С6-алкил, -SO-Ci-Сб-алкил, -SO2NR6R7, -СООН, -СО-СрСб-алкил, О-СО-СгС4-алкил, -СО-О-СГС4алкил, -О-СО-О-С]-С4-алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -О-СрСб-алкил, -SCi-Сб-алкил, -NR6R7 и арилна група, по желание едно- или полизаместена с халогенни атоми, -NO2, -SO2H или СрСд-алкил, и п, т, които могат да са идентични или различни, са 0, 1,2 или 3, по желание под формата на техни различни енантиомери и диастериомери, и техните фармакологично приемливи соли за употреба като фармацевтични състави.
- 9) Състав с обща формула (I), съгласно Претенция 8, за употреба като фармацевтични състави с невропротективен ефект.
- 10) Употреба на съединение с обща формула (I), съгласно всяка една от Претенции 1 до 7 за изготвяне на фармацевтичен състав за лечение на и/или предпазване от невродегенеративни заболявания и/или мозъчна исхемия с различен произход.
- 11) Употреба на съединение с обща формула (I), съгласно всяка една от Претенции 1 до 7 за изготвяне на фармацевтичен състав за лечение на шизофрения.
- 12) Употреба на съединение с обща формула (I), съгласно всяка една от Претенции 1 до 7 за изготвяне на фармацевтичен състав за лечение на и/или предпазване от нарушения в паметта.
- 13) Употреба на съединение с обща формула (I), съгласно всяка една от Претенции 1 до 7 за изготвяне на фармацевтичен състав за лечение на деменции.
- 14) Метод за лечение на и/или предпазване от невродегенеративни заболявания и/или мозъчна исхемия, характеризиращ се с това, че на пациент се дава ефективно количество от съединение е формула I, съгласно Претенции 1 до 7.<»
- 15) Метод за лечение на и/или предпазване от нарушения на паметта и/или деменции, характеризиращ се е това, че на пациент се дава ефективно количество от съединение е формула I, съгласно Претенции 1 до 7.
- 16) Фармацевтични препарати, съдържащи като активна субстанция едно или повече съединения е обща формула (I), съгласно една от Претенции 1 до 7, или физиологично приемливи техни соли, по желание смесени с конвенционални пълнители и/или носители.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10123952A DE10123952A1 (de) | 2001-05-17 | 2001-05-17 | Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108324A true BG108324A (bg) | 2004-12-30 |
Family
ID=7685080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108324A Pending BG108324A (bg) | 2001-05-17 | 2003-11-07 | Нафтотиазин положителни алостерични модулатори на амра - рецептор |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1404340A1 (bg) |
| JP (1) | JP2004529980A (bg) |
| KR (1) | KR20040007572A (bg) |
| CN (1) | CN1533278A (bg) |
| AR (1) | AR036332A1 (bg) |
| BG (1) | BG108324A (bg) |
| BR (1) | BR0209796A (bg) |
| CA (1) | CA2449189A1 (bg) |
| CO (1) | CO5550460A2 (bg) |
| CZ (1) | CZ20033112A3 (bg) |
| DE (1) | DE10123952A1 (bg) |
| EA (1) | EA006608B1 (bg) |
| EC (1) | ECSP034852A (bg) |
| EE (1) | EE200300566A (bg) |
| HR (1) | HRP20030933A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0401273A3 (bg) |
| IL (1) | IL158642A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA03010373A (bg) |
| NO (1) | NO20035088L (bg) |
| NZ (1) | NZ530154A (bg) |
| PL (1) | PL364053A1 (bg) |
| SK (1) | SK14222003A3 (bg) |
| UY (1) | UY27290A1 (bg) |
| WO (1) | WO2002100411A1 (bg) |
| YU (1) | YU90403A (bg) |
| ZA (1) | ZA200308466B (bg) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20090047534A (ko) * | 2006-08-31 | 2009-05-12 | 더 거버너스 오브 더 유니버시티 오브 앨버타 | 양성 알로스테릭 ａｍｐａ 수용체 조절인자를 사용하여 호흡 저하를 억제하는 방법 |
| CN111518058B (zh) * | 2020-05-29 | 2021-03-09 | 四川大学华西医院 | 一种噁噻嗪类化合物及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4345297A (en) * | 1996-09-17 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of California, The | Benzothiadiazide derivatives and their use as allosteric up-modulators of the ampa receptor |
| WO1999067242A1 (en) * | 1998-06-25 | 1999-12-29 | Merck & Co., Inc. | Naphtho[1,8-de]thiasin-2-yl methyl carbapenem antibacterials |
| DE10004572A1 (de) * | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
2001
- 2001-05-17 DE DE10123952A patent/DE10123952A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-15 EP EP02750931A patent/EP1404340A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-15 JP JP2003503232A patent/JP2004529980A/ja not_active Abandoned
- 2002-05-15 IL IL15864202A patent/IL158642A0/xx unknown
- 2002-05-15 BR BR0209796-6A patent/BR0209796A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 EE EEP200300566A patent/EE200300566A/xx unknown
- 2002-05-15 KR KR10-2003-7014965A patent/KR20040007572A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-15 MX MXPA03010373A patent/MXPA03010373A/es unknown
- 2002-05-15 PL PL02364053A patent/PL364053A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-15 YU YU90403A patent/YU90403A/sh unknown
- 2002-05-15 WO PCT/EP2002/005338 patent/WO2002100411A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-05-15 CN CNA028100832A patent/CN1533278A/zh active Pending
- 2002-05-15 UY UY27290A patent/UY27290A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-15 CZ CZ20033112A patent/CZ20033112A3/cs unknown
- 2002-05-15 HU HU0401273A patent/HUP0401273A3/hu unknown
- 2002-05-15 NZ NZ530154A patent/NZ530154A/en unknown
- 2002-05-15 SK SK1422-2003A patent/SK14222003A3/sk unknown
- 2002-05-15 CA CA002449189A patent/CA2449189A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-15 EA EA200301167A patent/EA006608B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 AR ARP020101827A patent/AR036332A1/es not_active Suspension/Interruption
-
2003
- 2003-10-30 ZA ZA200308466A patent/ZA200308466B/en unknown
- 2003-11-07 BG BG108324A patent/BG108324A/bg active Pending
- 2003-11-14 NO NO20035088A patent/NO20035088L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-14 HR HR20030933A patent/HRP20030933A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-11-17 EC EC2003004852A patent/ECSP034852A/es unknown
- 2003-12-01 CO CO03105591A patent/CO5550460A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EE200300566A (et) | 2004-02-16 |
| EA200301167A1 (ru) | 2004-06-24 |
| AR036332A1 (es) | 2004-09-01 |
| NO20035088D0 (no) | 2003-11-14 |
| CA2449189A1 (en) | 2002-12-19 |
| CO5550460A2 (es) | 2005-08-31 |
| PL364053A1 (en) | 2004-12-13 |
| IL158642A0 (en) | 2004-05-12 |
| EA006608B1 (ru) | 2006-02-24 |
| CZ20033112A3 (en) | 2004-03-17 |
| WO2002100411A1 (en) | 2002-12-19 |
| SK14222003A3 (sk) | 2004-05-04 |
| EP1404340A1 (en) | 2004-04-07 |
| YU90403A (sh) | 2006-05-25 |
| ECSP034852A (es) | 2003-12-24 |
| DE10123952A1 (de) | 2002-11-21 |
| JP2004529980A (ja) | 2004-09-30 |
| HUP0401273A2 (hu) | 2004-10-28 |
| KR20040007572A (ko) | 2004-01-24 |
| ZA200308466B (en) | 2004-05-24 |
| HRP20030933A2 (en) | 2004-04-30 |
| MXPA03010373A (es) | 2004-03-16 |
| NO20035088L (no) | 2003-11-14 |
| UY27290A1 (es) | 2002-12-31 |
| HUP0401273A3 (en) | 2006-11-28 |
| NZ530154A (en) | 2005-09-30 |
| CN1533278A (zh) | 2004-09-29 |
| BR0209796A (pt) | 2004-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2756742B2 (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法 | |
| HU211575A9 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US5672705A (en) | Imidazo (1,2-A)pyrazine-4-one derivatives/useful as antagonists of AMPA and NMDA receptors | |
| HUT71494A (en) | Pharmaceutical compositions containing of condensed heterocyclic amino acid derivatives | |
| JP4891510B2 (ja) | 新規な正のアロステリックａｍｐａ受容体モジュレーター（ｐａａｒｍ）、その製法及び医薬組成物としての使用 | |
| BG108324A (bg) | Нафтотиазин положителни алостерични модулатори на амра - рецептор | |
| UA80046C2 (en) | Thiadiazine compounds, method for obtaning thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| JP3643325B2 (ja) | 新規なベンゾチアジアジン化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US7026475B2 (en) | Positive allosteric AMPA receptor modulators (PAARM), processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions | |
| JP2006151972A (ja) | 新規なベンゾチアジアジン化合物、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CZ289468B6 (cs) | Thiazolobenzoheterocykly, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují | |
| JP2005002114A (ja) | 新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物、それらの製造方法、ならびにそれらを含む医薬組成物 | |
| US6602865B1 (en) | Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds | |
| JP2022548859A (ja) | 認知機能の改善における使用および物質依存症に対する使用のためのチアゾールおよびジフェニル置換スルホキシド | |
| KR20040089615A (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| AU2002345759A1 (en) | Naphtothiazine positive allosteric AMPA receptor modulators (PAARM) | |
| AU762526B2 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| WO2019082910A1 (ja) | バソプレシン受容体拮抗剤 | |
| WO2012136356A1 (en) | 6,7-diydro-[1,3,4]thiadiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as hypnotic or anesthetic agent and method for their preparation | |
| JPS634545B2 (bg) | ||
| JP2002138053A (ja) | 中枢神経系疾患予防・治療剤 |