SK10793A3 - Antibacterial penem esters derivatives - Google Patents
Antibacterial penem esters derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK10793A3 SK10793A3 SK10793A SK10793A SK10793A3 SK 10793 A3 SK10793 A3 SK 10793A3 SK 10793 A SK10793 A SK 10793A SK 10793 A SK10793 A SK 10793A SK 10793 A3 SK10793 A3 SK 10793A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- groups
- Prior art date
Links
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title abstract description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 4
- -1 5-substituted 2-oxo-1,3- -dioxolen-4-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N chloro(chlorosulfonyloxy)methane Chemical compound ClCOS(Cl)(=O)=O PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008422 chlorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AOEKHRLNPVEHKG-PGMHMLKASA-M sodium;(2r)-oxolane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@H]1CCCO1 AOEKHRLNPVEHKG-PGMHMLKASA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/861—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hydrocarbon radical or a substituted hydrocarbon radical, directly attached in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/893—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero ring or a condensed hetero ring system, directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález sa týka penem-derivátov, konkrétne penem-derivátov u ktorých sa očakáva, že nájdu klinické využitie ako sľubné antibiotiká.
^2Íe££Úší_stav_techniky
Pôvodcovia tohto vynálezu už skôr zistili, že skupina penem-derivátov zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu V
v ktorom lí^ znamená atóm vodíku alebo allylovú skupinu,
A znamená atóm kyslíka alebo metylénovú skupinu a
B znamená metylénovú, etylénovú alebo karbonylovú skupinu, a ich soli majú vynikajúce antibakteriálne účinky ako na grampozitívne tak aj na gramnegatívne aeróbné a anaeróbne baktérie / japonská patentová publikácia č.207387/1986 /·
Vysoká bezpečnosť týchto zlúčenín bola potvrdená bezpečnostným testom s použitím laboratórnych zvierat. Teraz sa očakáva vývoj týchto zlúčenín ako liečiv.
Útúdiom korelácie medzi štruktúrou a antibakteriálnou účinnosťou týchto zlúčenín / J.Antibiotics, 41, 1685/1988 / sa medzi tým zistilo, že zo substituontov v polohe 2 penemového jadra , prepožičiava /k/-2-tetrahydroľurylová skupina výslednému produktu najvyššiu antibakteriálnu účinnosť, zatiaľ čo /8/-2-tetrahydrofurylová skupina, čo je diastereomer v polohe 2 tohto substi_ tuentú , a /Ii/- alebo /S/-5-tetrahydrofurylová skupina predstavujúca polohový izomér , prepožičiavajú výslednému produktu slabsiu účinnosť, osobitne proti gramnegatívnym baktériám.
Z týchto dôvodov upútali pozornosť ako antibiotiká zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu VI
v ktorom
R predstavuje atóm vodíka alebo skupinu schopnú vytvoriť farmaceutický upotrebiteľnú soľ.
Tieto látky sú zaujímavé tiež preto, že nie je potrebné ich chemicky modifikovať pre orálnu absorbciu a že samá osebe tieto látky môžu slúžiť ako liečivá pre injekčné a orálne podávanie .
Pri testovaní na laboratórnych zvieratách /krysách/ sa zistilo, že biologická dostupnosť hore popísaných zlúčenín nie je v žiadnom smere horšia než dostupnosť komerčných klinicky používaných liečiv.
Z hľadiska bezpečnosti a hospodárnosti by pochopiteľne bolo žiaduce áaľšie zvýšenie biologickej dostupnosti týchto látok po orálnom podaní. V prípade hore uvedených zlúčenín teda stále existuje priestor pre ich zlepšovanie v tomto smere.
Z hľadiska zlepšenia absorpcie po orálnom podaní boli s penicilínovými a cefalosporínovými antibiotikami uskutočňované aktívne štúdie, v ktorých dôsledku sa mnohé z týchto antibiotík používajú ako lcuratívne liečivá. Je ale opísaných len niekoľko málo štúdii tohoto typu, ktoré by boli uskutočňované s penemovýrni a karbapenemovými antibiotikami / J.Antibiotics, 96, 958 / 1985/,· japonská patentová publikácia č. 6/287/1990 /. Existoval teda záujem zistiť, či prístupy používané pri penicilínových a cefalosporínových antibiotikách je možné analogicky použiť aj v prípade penemových zlúčenín.
- 5 Podstát ί*_ΥΣΪ}2ΐθζπ
Pôvodcovi^ vynálezu uskutočnili rozsiahly výskum zlúčenín všeobecného vzorca VI s cieľom zlepšiť ich biologickú dostúp nosť. Pri týchto výskumoch bolo zistené, že ochranou karboxy lovej skupiny týchto látok konkrétnou esterotvornou skupinou , je možné významne zvýšiť biologickú dostupnosť uvedených látok. Na tomto zistení je uvedený vynález založený.
V súlade s týmto vynález opisuje penem-deriváty všeobec ného vzorca I
HO
A.S
'COOR /1/ v ktorom
R predstavuje skupinu všeobecného vzorca II,
- CH0C0/CII2/n coor2
I /11/ R1 kde ^1 znamená atóm vodíku alebo prianiu či rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ιϊ2 znamená alkylovú alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo ktorúkoľvek z vyššie uvedených skupín substituovaných jedným alebo niekoľkými substituentami zo skupiny zahrňujúcej alkylové skupiny s 1 az 6 atómami uhlíka , arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, aralky-. lové skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómy halogénov, a n je celé číslo o hodnote 1 až 6, alebo skupinu všeobecného vzorca III
-CIIOCO - Y /111/ kde má hore uvedený význam a
Y predstavuje päť- alebo šesťčlenný heterocyklický alifatický zvyšok obsahujúci v kruhu 1 alebo 2 atómy kyslíku, alebo skupinu všeobecného vzorca IV
- CII2 - Z /IV/ v ktorom
Z znamená v polohe 5 substituovanú 2-oxo-l,5-dioxolén- 4 - ylovú skupinu, v ktorej substituentom v polohe 5 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka alebo aralkylová skupina so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom tento substituent v polohe 5 môže byť sám substituovaný; jedným či niekoľkými substituentami vybratými zo skupiny zahŕňajúcej alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka , aralkylové skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka , hydroxylovú skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami
- 5 uhlíka a atómy halogénov.
Penem-deriváty všeobecného vzorca I podľa vynálezu je možné pripraviť napríklad reakciou halogenovaneho alkylderivatu všeobecného vzorca VII s penemovou zlúčeninou všeobecného vzorca Vi'v zmysle nasledujúcej reakčnej schémy :
v ktorom
X znamená atóm halogénu, predstavuje atóm vodíka, atóm alkalického kovu alebo ainínový zvyšok a
K má hore uvedený význam · ’
Ale PZ| v zlúčenine všeobecného vzorca VI' znamená atóm alkalického kovu alebo amínový zvyšok, je možné žiadaný produkt všeobecného vzorca I získať miešaním zlúčeniny všeobecného vzorca VI a halogénovaného alkylderivátu všeobecného vzorca VII v organickom rozpúšťadle.
- 6 Pokiaľ oproti tomu Ii2 v zlúčenine všeobecného vzorca VI* znamená atóm vodíka, nechá sa táto zlúčenina reagovať naskôr s hydroxidom alkalického kovu, so soľou alkalického kovu alebo amínom v organickom rozpúšťadle za vzniku zodpovedajúcich solí. bo získanou reakčnou zmesou sa nechá potom zreagovať alkylderivát všeobecného vzorca VII , za vzniku žiadanej zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Halogenovaný alkylderivát všeobecného vzorca VII slúži na účinnú esterifikáciu karboxylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca Vl'zvyškom R za vzniku žiadanej zlúčeniny všeobecného vzorca I. Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca VII je možné uviesť tie, ktoré ako zvyšok R obsahujú tetrabydrofurylkarbonyloxymetylovú skupinu, tetrahydropyranylkarbonyloxymetylovú skupinu, 1,3-dioxolanylkarbonyloxymetylovú skupinu, 2-oxo-1,3-dioxolanylkarbonyloxrnetylovú skupinu, 1,4-dioxanylkarbonyl-oxymetylovú skupinu a pod., alebo jej opticky aktívny izomér, ako /R/-2-tetrahydrofurylkarbonyloxymetylovú skupinu, /S/-2-tetrahydrofurylkarbonyloxymetylovú skupinu alebo /5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl/metylovú skupinu, a ako atóm halogénu vo význame symbolu X atóm chlóru, brómu alebo jódu.
Pre alkalický kov za predpokladu, že dokáže tvoriť soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca VI*, neexistuje inak žiadne obmedzenie. Ako príklady vhodných alkalických kovov je možné uviesť lítium, sodík, draslík. A.ko príklady hydroxidov a solí týchto alkalických kovov je možné uviesť hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný a uhličitan draselný. Ako príklady použiteľných amínov sa uvádzajú amoniak, trietylamín a diisopropyletylamín.
Výber reakčného rozpúšťadla nie je prakticky nijako obmedzený. Ako príklady vhodných reakčných rozpúšťadiel je možné uviesť aromatické uhľovodíky, ako sú -toluén a xylén; alifatické uhľovodíky, ako je pentan a hexan; halogenované alkylderiváty, ako je metylénchlorid a chloroform; halogenované arylderiváty, ako sú chlórbenzény; ketóny, ako acetón a metyletylketón; nitrily, ako sú acetonitril a propionitril; amidy, ako dimetylformamid; sulfoxidy, ako dimetylsulfoxid; étery ako dietyléter a tetrahydrofurán, a alkoholy ako isopropanol a terc.butanol. Tieto rozpúšťadlá je možné používať alebo samostatne alebo v kombiné cii.
Reakciu je možné uskutočňovať pri teplote miestnosti, alebo ak je to žiadúce pri zahrievaní na teplotu nižšiu ako 80° C· Reakčná doba sa obvykle pohybuje od 1 do 48 hodín, aj keď sa môžu vyskytnúť odchýlky v závislosti od použitého halogenovaného alkylderivátu.
Alternatívny spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu spočíva v .premene zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca VI na príslušný chlórmetyl- alebo jódmetylester,.čo sa vykonáva postupom , ktorý popísali B. Balzer a spol. / J._Antibiotics,33» 1183 / 1980 // a jeho nasledujúcou reakciou so soľou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca VIII
- COOM /VIII/ v ktorom
R^ má význam uvedený hore pre Y a
M predstavuje alkalický kov alebo amínový zvyšok.
Hore uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od -40° C do teploty miestnosti a normálne je ukončená za 1 až 48 hodín.
Penem-derivát všeobecného vzorca I, ktorý je získaný hore uvedeným opísaným spôsobom, je možné používať ako taký. Všeobecne sa ale čistí pre použitie v medicíne podľa potreby takými metódami ako sú stĺpcová chromatografia alebo prekryštalizácia.
Na orálne, parenterálne alebo miestne podávanie je možné · zlúčeniny podľa vynálezu zpracťivať na obvyklé liekové formy spôsobom známym v odbore antibiotík.
Aj keď dávkovanie individuálnych penem-derivátov podľa vynálezu sa mení v závislosti na mnohých faktoroch,pohybuje 3a viac rnenej typická denná dávka pre štandard, neho dospelého jedinca v rozmedzí od 50 mg do 3 g, s výhodou od 100 mg do 2 g, pričom táto celková denná dávka sa výhodne podáva v niekoľkých
- 8 čiastkových dávkach. Všeobecne sa hore uvedená dávka aplikuje vo forme dávkovacej jednotky obsahujúcej príslušné množstvo účinnej látky a vhodný fyziologicky prijateľný nosič a/alebo pomocnú látku.
Na orálnu aplikáciu je možné používať tabletky alebo kapsle. Tieto liekové formy môžu obsahovať okrem účinnej látky aj nosič, napríklad laktózu, glukózu, sacharózu, mannitol,sorbitol, celulózu, a látku znižujúcu trenie, napríklad mastenec, kyselinu stearovú alebo jej soli. Tabletky môžu okrem toho obsahovať spojivo, napríklad hydroxypropylcelulózu alebo škrob.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno využívať nielen v humánnej, ale aj veterinárnej medicíne.
V nasledujúcej časti sú popísané príklady zloženia a prípravy konkrétnych liekových foriem uvedených vyššie. V týchto príkladoch môže byť účinnou látkou napríklad zlúčenina č.5 alebo ekvivalentné množstvo ľubovoľnej inej zlúčeniny podľa vynálezu. Príklad zloženia 1
Kapsľa
2Í22^2_2jt____________5_i_2_2_í5_2_________________mG/íSapsľa zlúčenina podľa vynálezu laktóza stearát borečnatý spolu
150
174
Zložky č. 1 a 2 sa zmiešajú vo vhodnom miešacom pridása zložka e.3 a pokračuje sa v miešaní. Takto sa pomocou plniaceho zariadenia plní do kapslí.
zariadení, získaná zmes
- 9 Príklad zloženia 2
Tablety zložka_č.___________z_l_o_ž_k_a_______________Π!2/Ϊ2ί1®ί2, zlúčenina, podľa vynálezu 150 kryštalická celulóza 50 kalcium-karboxymetylcelulóza 10
4- staerát horečnatý 4
2-2-2-1-2- = - = = = = = = = = = = = = = = = = = = = - = = =¾^
Op222l?-P-YÍDY2YY_i
Zložky č.l až 5 sa zmiešajú vo vhodnom miešacom zariadení, pridá sa zložka č.4 a zmes sa mieša niekoľko minút. Z takto pri pravenej zmesi sa potom na tabletovacom stroji vylisujú tablety vopred určenej veľkosti a hmotnosti.
Bližšia ilustrácia vynálezu je pOrnocou nasledujúcich príkladov vyhotovenia, ktorými nie je obmedzený rozsah vynálezu v žiadnom smere.
PpíYlady_yyhotoyenia_yynálezu_
Príklad 1
Chlórmetyl-/5R,68/-6-//R/-l-hydroxyetyl/ -2-J/R/-2-tetrahydrofuryl)penem-3-karboxylát /zlúčenina č.6/
K zmesi 27,4 g nátrium-/5R,68/-6-J/R/-l-hydroxyetylJ-2- |/R/-2-tetrahyd.rofuryl J penem-3-karboxylát-2,5-hydrátu / zlúčenina č.l./, 2,58 g tetrabutylamónium-sulfátu a 21,0 g hydrogénuhličitanu draselného sa pridá 70 ml vody a 70 ml metylénchloridu. K zmesi sa za chladenia ľadomd miešania nakvapká počas 10 minút roztok 11,5 g chlórmetyl-chlórsulfátu v 280 ml metyléncliloridu, reakčná zmes sa 2,5 hod. mieša pri teplote miestnosti, potom sa organická vrstva oddelí a premyje sa vodou Organická fáza sa vysuší, zahustí sa a zvyšok sa vyčistí chromatografiou na sĺpci silikagelu. Získa sa 9,92 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 2
JÓdmetyl-/5R, 68/-6- |/lí/-l-hydroxyetyl| -2- |/R/-2-tetrahydrofuryljpenem-3-karboxylát /zlúčenina č.7/
Zmes 334 mg chlórmetyl-/5R,6S/-6-|/R/-l-hydroxyetyl|-2_J/R/-2-tetrahydrofuryljpenem-3-karboxylátu /zlúčenina č.6/,
225 mg jódidu sodného a 2 ml acetónu sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom sa reakčná zmes zahustí a k zvyšku sa pridá etylacetát. Výsledný roztok sa premyje vodou, vysuší sa a zahustí, čím sa získa 359 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 3 |5-/allyloxy/glutaryl| oxymctyl-/5R,68/-6- J/R/-l-hydroxyetyl/-2-|/lí/-2-tetrahydro.furýll penem-3-karboxylát /zlúčenina č.2 /
Zmes 3,4 g jódmetyl-/5R,68/-6-|/R/-l-hydroxyetyl| -2-f/R/-2-tetrahydrofu.rylJ penem-3-karboxylátu /zlúčenina č.7 /, 3,83 S nátrium-monoallylglutarátu a 20 ml N,N-dimetylformamídu nechá sa cez noc stáť pri teplote -20°C. Reakčná zmes sa zriedi etyléterom, premyje sa vodou a organická vrstva sa vysuší a zahustí.
Po vyčistení zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagelu získa sa 0,553 G zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad /(.
/R/-2-tetrahydrofurylkarbonyloxymetyl-/5R,60/-6-1/R/-4-hydroxyetylj -2- J/R/-2-tetrahydrofurylJ penem-3-karboxyl.át /zlúčenina č.3 /
Zmes 3,4 g jódmetyl-/5R,6G/-8-,/R/-l-hydroxyetyl|-2»|/R/-2-tetrahydrofuryl| penem-3-karboxylátu / zlúčenina č.7/, 1,38 g sodnej soli /R/-tetrahydro-2-furankarboxylovej kyseliny a 20 ml N,N-dimetylformamídu sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etyléterom, premyje sa vodou a organická vrstva sa vysuší a zahustí sa. Po fiou na sítpci silikagelu získa sa názve· vyčistení zvyšku chromatogra· 0,72 g zlúčeniny uvedenej v
- 11 Príklad 5 /3/ -2-tetrahydrofurylkarbonyloxymetyl-/5R,63/-6- |/R/-l-hydroxyetyl|~2-J/R/-2- tetrahydrofurylJpenem-3-karboxylát /zlúčenin a č.4/
Zmes 3,ú- g jódmetyl-/5ľí,63/-6- )/R/-l-hydroxyetyl| -2- J/R/-2-tetrabydro.ruryl|penem-3-karboxylátu /zlúčenina č.?/, 1,38 S sodnej soli /3/-tetrahydro-2-furankurboxylovej kyseliny a 20 ml Π,Ι'ϊ-dimetylformamídu sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etyléterom, potom sa premyje vodou, organická vrstva sa vysuší a zahustí sa. Zvyšok sa vyčistí chromatografický na sĺpci silikagelu, čím sa získa 0,02 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 6 /5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolčn-4- yl / metyl-/5R,6G/-6-|/R/-l-hydroxyetyl|-2-J/R/-2-tetrahydrofurylJpenem-3-karboxylát /zlúčenina č. 5/
Zmes 3,R G nátrium-/3R,6S/-6-j/R/-l-hydroxyetyll-2-J/R/~ -2-tctrahydroiuryl| penem-3-karboxylátu /zlúčenina č.l/, 1,38 g É-jódinetyl-5-metyl-2-oxo-l, 3~dioxolénu a 20 ml N, N-dimetylformamidu sa 3 hodín mieša pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda a výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou a po vysušení sa zahusťuje. Zvyšok poskytne po vyčistení chromatografiou na stĺpci silikagelu 1,75 G zlúčeniny uvedenej v názve.
Fyzikálne vlastnosti zlúčenín vyrobených podľa príkladov 1 až 6 sťi súborne uvedené v nasledujúce j tabuľke 1.
'.I
H m
r-1 u
Q
U (X
S
Z
P
4) .Q — m 3 i ω F.
.y >u υ
M »—I d
_Q (O ŕ-l rti Jd
N
H >
>
O
N '0)
C >u
Φ >υ m '3 c r—I -H N C
| m | K | P | cn | * | |||||||
| O | TJ | P | r—* | o | x | ||||||
| E | E | E | E | - | «— | ||||||
| ’sT | ·» | t—- | p | p | tr | m | ·—- | ||||
| X | 1 | X | p_z | X | —> | 1 | m | ||||
| r- | e | o | OI | CO | e | OJ | - | r— | |||
| s | CO | Γ- | p | 00 | in | ||||||
| x | ΙΟ | a: | - | 1 | * | ||||||
| CO | CO | 00 | p | 3* | r- | ro | ľ- | in | |||
| CO | *—- | m | lO | »— | *—* | sj* | |||||
| X | «X | p | z—x | p | * | p | |||||
| r— | CO | z~x | P | E | OJ | C0 | —x | ||||
| | | m | N | z~-χ | 1 | IO | N | N | ||||
| OJ | K | x | *» | E | x | o | p | □J | *· | X | |
| r^ | OJ | CO | z—. | >. | CO | CO | OJ | CO | ·—- | co | |
| 1 | x. | E | x | — | - | 1 | p | E | *. | ||
| T“ | ’=J* | CO | p | CO | T— | CO | CO | * | P- | to | |
| CO | x | 00 | ro | x | II | *» | |||||
| P | •x | « | r— | Ολ | p | ·. | p· | r— | x | ||
| z—x | OI | N | p-z | [p. | P | z—. | OI | N | p-z | p | Γ4 |
| N | X | CO | lO | N | a: | -P | *—· | ||||
| x | K | ro | 1^ | p | 1 | tú | P | CO | co | P | |
| CO | z-x | •x | OJ | LO | o | O | - | OJ | a | O | |
| *. | E | r— | p | 1 | 00 | - | E | r- | - | »— | cn |
| CO | K | II | Ό1 | o | p | CO | p | II | *— | »-· | |
| II | x | *3 | 1 | OJ | io | II | X | 1 | ICJ | ||
| *“) | CO | 00 | p | »D | «— | p | m | OJ | |||
| s | •x—r | TJ | «— | io | p | 4 | '0 | »— | CO | * | |
| Ό | Ό | - | Ό | TJ | - | - | |||||
| cn | K | •^r | p | N | p | 1- | p | in | N | ||
| X | o | u: | z—x | X | X | ΓΟ | x | p: | |||
| co | ·» | »— | p | N | CO | ro | p | T— | p | *» | ΡΊ |
| OJ | X_Z | z— | x | p | P_z | OI | —- | z--. | z—x | ·» | |
| 1 | R | CO | r- | I | G | E | |||||
| o | OJ | p | p | II | CO | 1— | r— | p | *» | II | |
| ro | o\ | r* | x | IO | PO | »— | l~- | x | x | t-J | |
| •x | OJ | H | p | p | p | p | r— | *· | |||
| *— | CO | ·— | Ό | Ό | ’— | OJ | CO | *— | —' | TJ | |
| K | x. | x. | p | ||||||||
| CO | o | CO | io | CO | ro | ||||||
| I- | cn | T— | r- | 00 | OJ | ||||||
| o> | r·* | r- | cn | r- | ro | ||||||
| OJ | r— | — | OJ | »—* | r— | ||||||
| K, | p | p | p | ||||||||
| m | cn | 00 | *^r | 00 | r- | cn | |||||
| cn | r-' | CO | fN | CJO | Γ- | »— | |||||
| r? | 00 | r^ | CO | <3· | ΟΟ | r- | |||||
| CO | OJ | r— | »— | ro | OJ | r— |
| 'X | •m | '>/ | ΓΊ |
| P | (D | •P | (U |
| rH | rH | r-1 | »—1 |
| >N | O | >N | 0 |
| 1 | 1 o P TJ >, | 1 o P T) | 1 .-1 >. c o | TJ ^1 í. I | 1 TJ ľP jd | P | |
| x | x: | >1 | .0 | I | (0 | 'Ifl | |
| 0 | 1 | -C | JJ | P | P | rH | |
| \ | Τ- | nJ | 'fd | (0 | Dí | P | |
| r—1 | Ι | P | r—1 | -X | — | (D | x |
| >1 | z—x | P | ζ>Ί | i—1 | — | P | O |
| K | a; | (U | X | >1 | I | 1 | Ό |
| rtl | x-z | P | o | P | vo | (N | P |
| P | — | 1 | .o | 3 | I | 1 | (ti |
| 3 | 1 | <N | P | 4-1 | r-x | -X | |
| r-t | CO | 1 | ftí | O | ω | (t | 1 |
| tn | | | -X | P | vo | x— | m | |
| z-x. | (4 | 1 | TJ | - | — | 1 | |
| >1 | ω | rn | >1 | ní | 1 | G | |
| x | CO | — | 1 | .C | m | Γ4 | ω |
| 0 | 1 | G | Π3 | — | 1 | c | |
| »—I | a: | fN | Φ | P | I | — | o, |
| ►>1 | in | 1 | c | P | 1· | CL | |
| r—J | «m* | — | Φ | (U | T—1 | r-1 | — |
| i—1 | 1 | r-1 | Q. | P | >1 | |P | i—1 |
| oJ | r-1 | — | 1 | P | P | >. | |
| .· | ;a | r-1 | (N | QJ | OJ | P | |
| 1 | >1 | p | >1 | 1 | G | >1 | 3 |
| in | P | (U | >-1 | —- | >1 | X | >P |
| OJ | >. | 3 | X | 0 | 0 | ||
| — | e | x | 4-1 | — | 0 | P | P |
C4 m
m r-H
U
Q
U
P in —.
P <3 I w E u υ
TJ nj x:
£ '(3
C
I
OJ >υ >υ c
•H
C
| ,__, | vo o | X | N | «—» | N | N | |||||||||
| G | - | «— | x — | - | * | * | O | E | X | TJ | X | ||||
| K. | P’ | vo | — | in in | .—- | . | n | *. | O | O | * | 00 | |||
| n: | <-x | m | G | N | N | * | x | * | CO | X | * | ||||
| VO | E | Γ- | o | X | X | X | n | vo | CM | *· | r— | fO | |||
| — | K | ΟΟ | p* | LO | ·— rO | X | m | in | —' | II | CM | ||||
| X | 1 | * | co | II | II | *7) | 1 | ||||||||
| Ό | r— | CO | m | m | *. | '—' | *Ί> | en | * | ro | ·* | ||||
| T— | T31 | CM O | •w | *. | CM | o | TJ | r·“ | n | N | |||||
| - | ·. | - | X CM | o | TJ | tr | X | - | TJ | *· | X | ||||
| CM | CM | *T | Γ-. | σ> | ,— | 1. | *. | r- | CM | *· | in | θ'» | |||
| | | m | n | CM | * CM | -. | x | x | II | I | X | *· | ||||
| ÍM | «. | x | * | X | m | CM | τ- | «— | 00 | r— | *· | *· | in | ||
| m | CM | VO | co | II | I | ι—- | «— | *. | CO | II | |||||
| - | < | e | - | ^0 | m | 4-» | * | G | G | ||||||
| r— | OO | vo | *. | r~- | CM | *· | r— | CO | |||||||
| co | x | II | TJ | - | r- | CM | X | r- | X | X | 'Ό | ||||
| «- | *. | r- | ra | r— | - | t— | - | *· | CM | »— | Ό | ||||
| x-x | CM | N | —- | CO | P’ | — | ·—·. | ro | — | ·«· | |||||
| N | X | -P | x | •k | CM | X | |||||||||
| X | co | 00 | CM | «·. | »— | X | * | M* | CM | ||||||
| CO | <w | CM | x | N | -—s | .-'V | ro | VO | C> | C) | |||||
| H | r— | X | G | G | * | * | G | - | - | ||||||
| m | «< | II | ^r | «— | 00 | vo | •K | *- | n | VO | * | ’Ú’ | m | O | |
| II | X | r> | CO | II | X | X | II | X | 1 | 00 | |||||
| f— | •k | m | »— | *. | r— | CM | «* | T— | CO | CO | ·* | ||||
| x. | —- | TJ | Γ- | ro | uO | «—« | '— | 03 | CM | m | |||||
| r0 | TJ | »» | - | TJ | w | TJ | »» | *· | |||||||
| *. | •^r | in | O | m | *. | *. | co | ro | in | »· | |||||
| x | CO | X | ,Χ~Κ | x | m | O | X | x | in | ||||||
| ro | K. | r— | - | CM | co | - | CM | CO | * | *- | *> | N | |||
| CM | ___ | X | CM | «ď | —- | ^-S | • S—· | CM | - | X | |||||
| E | G | CM | ω | CM | G | ro | |||||||||
| Tj1 | 00 | r— | •w | II | <n | m | o | m | »» | vo | CO | n: | * | ·» | |
| CO | r- | I''- | x | x | CO | ro | 00 | cr» | x | co | ^r | vo | x | ||
| *. | K | K | 'tr | r— | *. | ·. | K | K | r— | *. | ·» | K | r— | II | |
| r— | CM | CO | TJ | r— | CM | CO | r— | CM | VO | T) | |||||
| «* | |||||||||||||||
| K. | K, | - | s | ||||||||||||
| in | VO | CO | o | VO | |||||||||||
| 1** | 00 | CM | CM | O | |||||||||||
| o^ | ľ-* | íO | CO | r» | |||||||||||
| CM | *- | r- | r— | r- | |||||||||||
| K | |||||||||||||||
| VO | VO | σ> | O | in | CM | 1 | |||||||||
| vo | c~- | r— | o | CO | CM | ||||||||||
| OO | r^ | m | r- | CO | |||||||||||
| CO | CM | ro | 'fO | ||||||||||||
| I | b | tí | |||||||||||||
| 0 | MO | U_1 | fO | ||||||||||||
| ’>1 | o | •—I P | OJ | P | P | MO | P | Λ< | |||||||
| P | G) | (D | P | >1 p | a) | P | • 0 | P | |||||||
| Ή | Γ-1 | > | r-l | >1 | > | Γ—1 | F: | 'OJ | |||||||
| •N | 0 | V) | >N | £ | t—i | w | >N | fO | r-j |
I I
| | | TJ | 0 | ||||||||||
| <—i | ^*1 | p | 1 | 1 | ||||||||
| Ι>Ί | .C | c | 1 | i— | 1 | |||||||
| C | 1 | >1 | OJ | 1 | P | 1 | ||||||
| 0 | »— | x: | Γ—1 | X | 1 | Q) | 0 | |||||
| .Ω | l | fO | o | -—· | CM | 1 | & | P | P | |||
| P | x—s | P | P | x | — | 1 | n | — | 1 | kl | ||
| rO | X | P | '<0 | o | 1 | r~- | 1 | — | CM | (0 | ||
| -M | OJ | r-l | • P | vo | a | E | 1 | 1 | x | |||
| r—1 | — | P | Ό | 1 | OJ | >£> | r-. | 1 | ||||
| >. | I | 1 | x | 1 | —- | — | C, | 1 | « | Cl | ||
| M | vo | CM | 0 | CQ | ω | 1 | 0) | —- | —- | 1 | ||
| U | I | 1 | .Q | - | VO | CM | Qi | w | — | g | ||
| U-4 | M | ·— | ·» | 1 | — | x> | 1 | d) | ||||
| O | ω | (X | n) | 1 | x | — | rp | *» | CM | c | ||
| M | VO | -X | 0 | 1 | >1 | CX | 1 | <D | ||||
| •ϋ | *. | — | 1 | x | -— | >< | P | m | — | CU | ||
| X | 1 | n | o | 1 | p | — | — | |||||
| .c | m | CM | 1 | 1 | P | ‘IM | 1 | i—1 | >-1 | |||
| <d | 1 | E | CM | r-l | d) | O | P | 5>ί | >1 | |||
| M | 1 | — | Φ | 1 | >< | 5-1 | M | 'nJ | rrí | P | n | |
| P | C | P | X | Ό | ^1 | 5~í | <u | 3 | ||||
| Q) | -1 | •-I | Q) | ľrl «s. | Φ | O | 5-i | >1 | P | 5-i | <w | |
| P | > | Q« | G | M | -C | x | OJ | X | 0 | |||
| 1 | •J ‘ | P | — | P | Ό | nJ | 0 | g | O | M | ||
| CM | <1> | 0) | r-4 | Φ | rP | >M | P | M | M | 'C | P | |
| 1 | G | ?*Ί | >1 | G | >4 | rC | P | M | 0 | Ό | >1 | '(U |
| — | x | P | 1 | I | 1 | 0) | Φ | r-l | >1 | P | r-l | |
| to | x | o | □ | in | r— | P | rX | P | P | (Ú | >1 | |
| — | 0 | p | U-4 | 1 | 1 | 1 | 1 | U | 1 | M | X |
LD
VO i
NMR (CDC1 n
ω .Q <o i ω F; ><J d '0 (tí .C
N >
>
o
N '(0 c
I >υ (U >υ n) c r-( H
N c
| X | x | |||
| x-x | N | |||
| e | :c | |||
| x | m | r— | ||
| tu | χ | m | ||
| m | r— | χ | CM | |
| II | •3* | in | ||
| »O | 1 | χ | ||
| CM | x | CO | m | |
| T— | Ό | r— | ||
| X | Ό | X | x | |
| CM | x | ’ď4 | x-x | x—» |
| 1 | a: | N | w | |
| m | r— | x | X | x |
| r- | x-x | m | x: | |
| < | G | χ | cm | |
| — | m | χ | 1- | |
| r* | x: | II | ||
| x | x | (N | i-j | T— |
| - | ΡΊ | <— | x | o |
| N | -P | X | ||
| rc | χ | - | kO | |
| kO | o | x: | ||
| * | G | χ | ,— | x |
| kO | x | -— | X-X | |
| II | x: | 1 | N | |
| r> | r— | »— | m | :c |
| *. | '— | 00 | m | m |
| fO | * | χ | χ | |
| *. | O | <n | m | r— |
| x: | kD | II | ||
| CO | * | χ | * | |
| —x | CM | x—> | x—- | x |
| 1 | N | G | TJ | |
| kO | in | a: | x | |
| m | M4 | σ\ | x | X! |
| x | χ | x | 1— | 1- |
| t— | fN | m | x-* |
'(1) P >—I >N
I >in >1
M
-M >1 •—I' '(tí p i i
| DÍ | 1 CN | m 1 | |
| ·—χ | 1 | E | |
| — | — | <u | |
| 1 | Λ | C | |
| kO | Φ | ||
| 1 | — | Q. | |
| *—. | 1 | — | |
| CO | fN | r—I | |
| kO | 1 | >1 | |
| X | — | M | |
| tá | 3 | ||
| m | —1 | iw | |
| χ_χ | >1 | O | 4-» |
| I | 4-> | M | '(tí |
| ω | Ό | i—I | |
| r-H | >1 | >4 | >Ί |
| >1 | M | -C | X |
| P | O | (tí | O |
| (U | M | M | X» |
| e | Ό | P | M |
| Ό | OJ | (tí | |
| 0 | x: | 4J | Λί |
•n I I I !
Pri. k 1.--(1 7
Biologická, dostupnosť zlúčenín podlo vynálezu bolo testovaná. no základe x'ýchlosti ich vylúč o vôni o v moči.
Každá teskovaná zlúčenina sa v dávke á U yumol/kg orálne aplikuje krysám / kmeň íll); každú skupinu tvoria traja sanici/.
Po dobu 6'hodín od začiatku kontu sa zhromaždi)jo moč pokusných zvieral; a biologickou skúškou sa stanoví množstvo testovanej zlúčeniny pri. Lomnej v moči.
Ziskené výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 7.
T a b u 1’ k a 2
| zlúčen:i na č . | zvyšok I? vo vzorci T | obsah kes kovanej látky v moci /*// | pomer |
| 1 | Ma | 4,38 | 1 (kontrola) |
| 2 | -cn2oco (cn2) 3coocii2ciicii2 | 7,53 | 1,7 |
| 3 | -cii?ocoj·. J II | 10,90 | 2,5 |
| 4 | -ClInOCO-L^. j II ° | 11,57 | 2,6 |
| 5 | -C’2-,=r CII3 Y | 22,27 | 5jl |
Ako vyplýva z hore uvedených výsledkov, vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, v porovnaní s penem-derivátom zodpovedajúcemu uvedenému všeobecnému vzorcu VI, vyššiu rýchlosť vylučovania v moči, a teda inými slovami vyššiu biologickú dostupnosť.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú vynikajúcu biologickú dostupnosť, preto ich je možné s výhodou používať ako antibiotiká k orálnemu podávaniu.
L; iZ ľ
i f
r t?
i
I i
I i
í
I
Claims (15)
- PATENTOVÍ; N A N O K Y1. Penem-deriváty všeobecného vzorca I v ktoromR predstavuje skupinu všeobecného vzorca II,-CHOCO/CIL·/ C00RoI d n /11/· %kdePjL znamená atóm vodíka alebo priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,Ro znamená alkylovú či alkenylovú skupinu obsahujúcu vždy až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo ktorúkoľvek z vyššie uvedených skupín sub.stiit.upyanui jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej allylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, arallcylové skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxy skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómy halogénov, a n je celé číslo o hodnote 1 až 6, alebo skupinu všeobecného vzorca IIIII-CIIOCO- Y / III / kdeR^ má horeuvedený význam aY predstavuje 5- alebo 6-členný heterocyklický alifatický zvyšok obsahujúci v kruhu 1 alebo 2 atómy kyslíka, alebo skupinu všeobecného vzorca IV-cn2 -Z / IV / v ktoromZ znamená v polohe 5 substituovanú 2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylovú skupinu, v ktorej substituentom v polohe 5 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka alebo aralkylová skupina so 7 aŽ 11 atómami uhlíka, pričom tento sub- stituent v polohe 5 môže byť -sám isubstitupv^ný- jedným či niekoľkými substitucntami vybratými zo skupiny zahŕňajúcej alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylové skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupiny.s 1 až 6 atómami uhlíka a atómy halogénov.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Y znamená tetrahydrofurylovú skupinu.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c a sa tým, že Y znamená tetrahydropyranylovú skupinu.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Y znamená 1,3-dioxolanylovú skupinu.III
- 5. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že Y znamená 2 - oxo - 1,5 - dioxolanylovú skupinu.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca š a t ý m, že Y znamená 1,4 - dioxanylovú skupinu.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Y znamená /R/ - 2 - tetrahydrofurylovú skupinu.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m, že Y znamená /S/ - 2 - tetrahydrofurylovú skupinu.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že Y znamená /5 - metyl - 2 - oxo - 1,5 - dioxolén - 4 - yl / metylovú skupinu.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R^ znamená allylovú skupinu.
- 11. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca 3a t ý m, že R^ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
- 12. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m, že je vybratá zo skupiny zahŕňajúcej //5-(all.yloxyýglutaryl/oxyj metyl - /5R, 6S /-6- J/R /- 1 - hydroxyetylj-2 - J/11/-2 -tetrahydrofurylj penem - 5 - karboxylát, /R/-2—tetrahydrofurylkarbonyloxymetyl- />R,6S /-6- j/í?/ -1-hydroxyetylj-2- J/R/-2-tetrahydrof uryljpenem - 5 - karboxylát, /8 /-2-tetrahydrof urylkarbonyloxymetyl -/?R,6í/ -6- J/R/-l-hydroxyetylj-2- J/R/-2-tetrahydrofuryljpenem - 5 - karboxylát,IV /3-metyl- 2 -oxo -l,3-dioxolén-4-yl/ metyl - /5R,68/-6- J/R/-1- hydroxyetylj-2-|/R/ -2- tetrahydrofuryl j penem-3-karboxylát.
- 13. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R predstavuje opticky aktívnu skupinu.
- 14. Antibiotický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktoromR predstavuje skupinu všeobecného vzorca II,-CII0C0/CIIo/ COORcĹ Π c./11/ kde lvl znamená atóm vodíka alebo priamu či rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,R'2 znamená alkylovú či alkenylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo ktorúkoľvek z vyššie uvedených skupín ísubstituovaných jedným,či niekoľkými spbstituentarai vybratými so skupiny zahŕňajúcej alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylové skupiny so 7 až Íl· atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómy halogénov, a n je celé číslo o hodnote 1 až 6, alebo skupinu všeobecného vzorca III- CIIOCO - YI / III/ Ri kdeR^ má hore uvedený význam aY predstavuje päť - alebo šesť-Členný heterocylclický alifatický zvyšok obsahujúci v kruhu 1 alebo 2 atómy kyslíka, alebo skupinu všeobecného vzorca IV- CII2 - Z / IV / v ktoromZ znamená v polohe 5 substituovanú 2-oxo-l,3-dioxolén-4-ylovú skupinu, v ktorej substituentom v polohe 5 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka alebo aralkylová skupina so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom tento substituenť v polohe 5 môže byť sám substituovaný, jedným či niekoľkýrni substituentami vybratými zo skupiny zahŕňajúcej alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylové sku-. piny so 6 až 10 atómami uhlíka, aralkylové skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupiny o 1 až 6 atómami uhlíka a atómy halogénov, a farmaceutický prijateľný nosič.
- 15· Prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m, že je vhodný pre orálnu aplikáciu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21705290 | 1990-08-20 | ||
| PCT/JP1991/001098 WO1992003442A1 (en) | 1990-08-20 | 1991-08-16 | Antibacterial penem esters derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10793A3 true SK10793A3 (en) | 1993-09-09 |
| SK280188B6 SK280188B6 (sk) | 1999-09-10 |
Family
ID=16698076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK107-93A SK280188B6 (sk) | 1990-08-20 | 1991-08-16 | Penem-deriváty a antibiotický prostriedok ktorý ic |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5830889A (sk) |
| EP (2) | EP0757050B1 (sk) |
| JP (2) | JP3148234B2 (sk) |
| KR (1) | KR0178956B1 (sk) |
| AT (2) | ATE186053T1 (sk) |
| AU (1) | AU652954B2 (sk) |
| BR (1) | BR9106789A (sk) |
| CA (1) | CA2089368C (sk) |
| CZ (1) | CZ282086B6 (sk) |
| DE (2) | DE69131753T2 (sk) |
| DK (1) | DK0544907T3 (sk) |
| ES (2) | ES2198455T3 (sk) |
| FI (1) | FI105186B (sk) |
| GR (1) | GR3032372T3 (sk) |
| HU (1) | HU213403B (sk) |
| IE (1) | IE20000929A1 (sk) |
| IL (1) | IL99243A (sk) |
| MX (1) | MX9203822A (sk) |
| NO (1) | NO302236B1 (sk) |
| PL (1) | PL169584B1 (sk) |
| RU (1) | RU2051919C1 (sk) |
| SK (1) | SK280188B6 (sk) |
| WO (1) | WO1992003442A1 (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE283707T1 (de) * | 1998-01-13 | 2004-12-15 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | Antibakterille zusammensetzung zur topischen anwendung, enthaltend faropenem |
| WO2000076556A2 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| JP2004536034A (ja) | 2001-01-08 | 2004-12-02 | ネオルクス コーポレイション | 治療的および診断的化合物、組成物および方法 |
| WO2003051403A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-06-26 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
| CN100519563C (zh) * | 2002-10-02 | 2009-07-29 | 日本曹达株式会社 | 有机化合物的制造方法 |
| CN1314691C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-05-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 法罗培南钠的制备方法 |
| EP1934230A1 (en) * | 2005-10-05 | 2008-06-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | A process for the preparation of faropenem |
| US20080125408A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-29 | Pfizer Inc | Penem prodrug |
| CN101235044B (zh) * | 2008-03-03 | 2010-11-03 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 法罗培南酯的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019908B2 (ja) * | 1980-04-30 | 1985-05-18 | カネボウ株式会社 | １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体 |
| CA1212105A (en) * | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
| US4479947A (en) * | 1981-07-13 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| US4654331A (en) * | 1981-07-13 | 1987-03-31 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| JPS58159496A (ja) * | 1983-03-02 | 1983-09-21 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セフエム系化合物 |
| JPH075463B2 (ja) * | 1985-03-09 | 1995-01-25 | サントリー株式会社 | 抗菌剤 |
| EP0275002A1 (en) * | 1987-01-09 | 1988-07-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] hept-2-ene derivatives |
| GB8713515D0 (en) * | 1987-06-10 | 1987-07-15 | Erba Farmitalia | Methoxymethyl compounds |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| JPH026728A (ja) | 1988-06-23 | 1990-01-10 | Japan Radio Co Ltd | 弾性表面波による液体粘性測定装置 |
| GB2220203B (en) * | 1988-07-04 | 1991-09-11 | Erba Carlo Spa | Process for penems |
| DE3839987A1 (de) * | 1988-11-26 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0399228A1 (de) * | 1989-04-29 | 1990-11-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen |
-
1991
- 1991-08-16 SK SK107-93A patent/SK280188B6/sk unknown
- 1991-08-16 IE IE20000929A patent/IE20000929A1/en unknown
- 1991-08-16 HU HU9300461A patent/HU213403B/hu unknown
- 1991-08-16 AU AU83333/91A patent/AU652954B2/en not_active Ceased
- 1991-08-16 JP JP51345591A patent/JP3148234B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-16 ES ES96117054T patent/ES2198455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 KR KR1019930700426A patent/KR0178956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 WO PCT/JP1991/001098 patent/WO1992003442A1/en active IP Right Grant
- 1991-08-16 MX MX9203822A patent/MX9203822A/es unknown
- 1991-08-16 AT AT91914618T patent/ATE186053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 EP EP96117054A patent/EP0757050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 AT AT96117054T patent/ATE242251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 ES ES91914618T patent/ES2137929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 BR BR919106789A patent/BR9106789A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-16 PL PL91297971A patent/PL169584B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 US US07/971,829 patent/US5830889A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-16 RU RU93005114/04A patent/RU2051919C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 CA CA002089368A patent/CA2089368C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 DE DE69131753T patent/DE69131753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 EP EP91914618A patent/EP0544907B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 DK DK91914618T patent/DK0544907T3/da active
- 1991-08-16 CZ CZ93209A patent/CZ282086B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 DE DE69133273T patent/DE69133273T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-20 IL IL9924391A patent/IL99243A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-16 FI FI930682A patent/FI105186B/fi active
- 1993-02-19 NO NO930588A patent/NO302236B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/470,944 patent/US5885981A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-14 GR GR20000400071T patent/GR3032372T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-04-10 JP JP2000108222A patent/JP3274854B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2022211789B2 (en) | Heteroaryl derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component | |
| SK10793A3 (en) | Antibacterial penem esters derivatives | |
| DE2751624A1 (de) | 1-carba-2-penem-3-carbonsaeure | |
| US11524961B2 (en) | JAK kinase inhibitor and preparation method and use thereof | |
| DE60116106T2 (de) | Benzofuran derivate und ihre verwendung als antibakterielle wirkstoffe | |
| US4631285A (en) | β-Carboline-3-carboxylic acid derivatives, and their use as psychotropic agents | |
| DE3750842T2 (de) | Penem-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| US5703068A (en) | Penem compounds | |
| EA001733B1 (ru) | Производные эритромицина, способ их получения и применение | |
| DE69130363T2 (de) | Antibakterielle penemverbindungen | |
| US10597401B2 (en) | Methods and intermediates for the preparation of omacetaxine and cephalotaxine derivatives thereof | |
| DE3427617A1 (de) | Penem-carbonsaeuren und ihre herstellung | |
| CN111187281A (zh) | 含胍基的头孢菌素衍生物及其制备方法 | |
| DE2511585A1 (de) | Pyrrolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2747303A1 (de) | Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte bei diesen verfahren, und derivate dieser verbindungen | |
| DE3306199A1 (de) | 7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carbonsaeuren und deren derivate |