SA99200285B1 - مركبات بيرولو[3.2-d] بيريميدينpyrrolo[2.3-d]pyrimidine - Google Patents

Abstract

الملخص : يتعلق الإختراع الحالي بمركب من الصيغة:كمثبط protein tyrosine kinases، مثل enzyme 3 Janus Kinase كما أنه مفيد كعلاج مثبط للمناعة عند زراعة الأعضاء، الذئبة الحمراء، تصلب الأنسجة المتعدد، إلتهاب المفاصل الروماتويدي، الصدفية، مرض السكر من النوع ١ ومضاعفات مرض السكر، السرطان، الربو، إلتهاب الجلد الناتج بسبب حساسية وراثية، إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة، إلتهاب القولون التقرحي، مرض Crohn، مرض Alzheimer، سرطان الدم وأراض مناعة ذاتية أخرى.

Description

مركبات بيرولو[7؛0-7] بيريميدين ‎pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ ‏الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الإختراع الحالي بمركبات ‎pyrrolo[2,3-dJpyrimidine‏ التي هي مثبطات ‎«protein tyrosine kinases‏ مثل 3 ‎enzyme Janus Kinase‏ (يشار إلبه هنا فيما بعد على أنه ‎LS (JAK‏ أنه مفيد كعلاج مثبط للمناعة عند زراعة الأعضاءء الذئبة الحمراء؛ تصلب الأنسجة م المتعدد؛ إلتهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع ‎١‏ ومضاعفات مرض السكر؛ السرطان؛ الربو؛ إلتهاب الجلد الناتج بسبب حساسية وراثية؛ إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتهاب القولون التقرحي ‎٠‏ مرض ‎«Crohn‏ مرض ‎Alzheimer‏ سرطان الدم ودواعي إستعمال أخرى حيث يكون تثبيط المناعة مرغوبا فيه. يتعلق هذا الإختراع أيضا بإستخدام هذه المركبات في تصنيع دواء لمعالجة الأعراض المشار ‎٠‏ إليها أعلاه في الثدييات؛ بصفة خاصة الآدميين» والتركيبات الدوائية المفيدة لذلك. إن ‎JAK3‏ هو عضو من عائلة ‎Janus‏ من ‎protein tyrosine kinases‏ بالرغم من أن الأعضاء الأخرى لهذه العائلة يعبر عنها أساسا بواسطة كل الأنسجة.؛ فإن تعبير 18123 محدود على الخلايا المكونة للدم. هذا يتناغم مع دوره الأساسي في التبليغ بالإشارة خلال المستقبلات إلى ‎IL-9 «IL-7 JJL-4 (IL-2‏ و15-.11 بواسطة إرتباط غير تساهمي إلى 3 مع ‎gamma lw Ls‏ ‎ve‏ الشائعة للمستقبلات ذات السلسلة العديدة. يتميز مرضى ‎XSCID‏ بإنخفاض شديد لمستويات ‎JAK3 protein‏ أو بنقص جيني لسلسلة ‎gamma‏ الشائعة؛ موحيا بأن التثبيط المناعي ينتج من إعاقة الإشارة خلال مسار ‎JAKS‏ توحي دراسات الحيوان ‎JAKS ob‏ لا يلعب دورا حرجا فقط في نضج الخلايا الليمفاوية ‎TB‏ لكنه مطلوبا للحفاظ على وظيفة خلية 7. إن التعديل في النشاط المناعي خلال هذه الطريقة الجديدة يثبت أهميته في علاج إضطرابات إنقسام الخلية 7 مثل لفظ ‎Yn‏ زراعة الأعضاء وأمراض المناعة الذاتية. تصف ‎WO-A-97/27199‏ مركبات ‎pyrrolopyrimidine‏ التي تكون مثبطات ‎protein kinases‏ ولهاء على سبيل المثال؛ نشاط مضاد للورم. تصف ‎WO-A-96/40142‏ و ‎WO-A-98/23613‏ ‏مشتقات ‎heterocyclic ring-fused pyrimidine‏ مفيدة في معالجة أمراض إنقسام الخلية مثل السرطانات وحب الشباب في الثدييات. ‎AYY‏ r ‏الوصف العام للإختراع‎ ‏يتعلق الإختراع الحالي بمركب من الصيغة:‎ ‏م لم‎

Code

NTR

‏أو ملح مقبول دوائيا منه؛ حيث:‎ ‏هو مجموعة من الصيغة:‎ R ° oro, ١ 1

A UE ee ‏إختيارية؛‎ double bonds ‏حيث أن الخط المتقطع يمثل روابط ثنائية‎

YY) ‏صفرء‎ sam ‏؟ أو ؟؛‎ ١ ‏هو صفرء‎ ©

NR 7 ‏أو‎ ١ ‏حيث يكون 8 هو صفرء‎ S(O) oxygen ‏و0 كل منهم على حدة يكون‎ BX ٠ ‏تطتعل؛‎ Jf ‏هما 27 و‎ ES A trifluoromethyl «(C;-Ce)alkyl hydrogen ‏من المجموعة المتكونة من‎ RS ‏ينتقى‎ ‎«(Cy -Cy)alkyl(difluoromethyl ene) drifluoromethyl(C,-Cg)alkyl «(Cy-Cg)alkoxy(C,-Ce)acyl «(Ci-C3)alkyl(difluoromethylene)(C,-Cz)alkyl ‏مد‎ ‎«(Ce-Crolaryl «((C1-Cglalkyl),amino(Ci-Ceacyl «(Ci-Colalkylamino(Cy-Ce)acyl «(Cs-Co)heteroaryl(C,-Ce)alkyl (C4-Cyp)aryl(C-Cg)alkyl «(Cs-Co)heteroaryl «(C3-Cg)eycloalkyl «(Ce-Cig)arvl(Cg-Cio)aryl(Ci-Ce)alkyl «(Ce-Cio)aryl(Ce-Cio)aryl «(C1-Cg)acyloxy(Cp-Celalkyl <hydroxy(C,-Celalkyl «(Cs-Ce)cycloalkyl(C;-Ce)alkyl «piperazinyl(C;-Cg)alkyl «(Ci-Cylalkoxy(Cy-Cg)alkyl «(Ce-Cio)aryl(C)-Cg)alkoxy(C;-Ce)alkyl «(C-Cg)acylamino(C,-Cg)alkyl «(C1-Cg)alkylthio(C;-Ce)alkyl «((Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkoxy(C-Cg)alkyl «(C-Cy)alkylsulfinyl(C;-Ce)alkyl (C-Cp)arylthio(C-Cg)alkyl «(C1-Cg)alkylsulfonyl(C,-Cq)alkyl «(Co-Cip)arylsulfinyl(C;-Ce)alkyl

AYY

¢ «amino(C,;-Ce)alkyl ((C¢-Cip)arylsulfonyl(C,-Ce)alkyl «((Cy-Cgalkyl),amino(C,-Cg)alkyl «(C-Cy)alkylamino(C,-Ce)alkyl ‏على‎ JSR? RY ‏أو 18208217 حيث ينتقى‎ RPO ‏حيث يكون 18.7 هو‎ R1CO(C,-Coalky] ) ‏الوالدل(و-0) اصدلو رم‎ «(Ci-Colalkyl hydrogen ‏حدة من المجموعة المتكونة من‎ a a RM ‏أو انمللد(و0-0) الصدهعاعنا(و0-:)؛ أو الوللة(و0-0))" 1 حيث يكون‎ «(Cs-Co)heteroarylpiperazino «(Cg-Cp)arylpiperazino «(C-Cg)acylpiperazino «(Cs-Cyp)aryl(C,-Ce)alkylpiperazino «(C,-Cg)alkylpiperazino «piperidino «thiomorpholino «morpholino «(Cs-Co)heteroaryl(C,-Ce)alkylpiperazino «(Ce-Cp)arylpiperidyl «(C-Cg)alkylpiperidyl «piperidyl «pyrrolidino «(Cg-Co)aryl(C,-Cg)alkylpiperidyl «(Cs-Cy)heteroarylpipernidyl ٠ «(C-Ce)alkylaminoaryl «(C;-Ce)alkoxyacyl «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Ce)alkylpiperidyl ¢(C,-Cg)acylpiperidyl si ((Ci-Ce)alkyl),aminoacyl «deuterium hydrogen ‏ينتقى 187 و15 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ((C}-Cg)alkylamino «(Cy-Cg)alkoxy hydroxy «amino (C-Coalkyl «carboxy «(C-Cglacyl(Ci-Ce)alkylamino «(C;-Cg)acylamino «((C;-Cg)alkyl)amino ‏مد‎ ‎caminoacyl «((C;-Cg)alkyl)raminoacyl «(C;-Cg)alkylaminoacyl «(C;-Ce)alkoxyacyl «(C1-Cg)alkyl(difluoromethylene) «trifluoromethyl(C;-Cs)alkyl trifluoromethyl «(Cs-Co)heteroaryl «(Co-Cioaryl «(C;-Cs)alkyl(difluoromethylene)(C;-Cj)alkyl «(Cg-C1o)aryl(Cg-Cp)aryl «(Cs-Co)heteroaryl(C,-Ce)alkyl (Ce-Crp)arvl(C-Ce)alkyl (C3-Cg)eycloalkyl (Ce-Cio)aryl(Ce-Ciplaryl(C-Co)alkyl v. «(C1-Coacyloxy(C-Celalkyl <hydroxy(C;-Cglalkyl «(C;3-Cg)cycloalkyl(C,-Cy)alkyl «(C,-Cg)acylamino(C,-Cg)alkyl «piperazinyl(C;-Ce)alkyl «(C;-Cg)alkoxy(C;-Cg)alkyl «(Ce-Cio)aryl(C-Cy)alkoxy(C,-Ce)alkyl «(C-Cg)alkylpiperidyl «piperidyl ((C-Cp)alkylthio(C;-Cg)alkyl «(Cs-Cy)heteroaryl(C-Ce)alkoxy(C,-Ce)alkyl «(C1-Cy)alkylsulfinyl(C,-Cg)alkyl (Ce-Cip)arylthio(C-Cglatkyl ‏م‎ ‎«(C-Ce)alkylsulfonyl(C,-Cg)alkyl «(Cg-Cyp)arylsulfinyl(C,-Cg)alkyl «amino(C;-Ce)alkyl (Ce-Cp)arylsulfonyl(C,-Ce)alkyl

AYY

° «((C1-Cg)alkyl)amino(C;-Cg)alkyl «(Cy-Ce)alkylamino(C;-Ce)alkyl ‏ار بقوع‎ R?0 ‏حيث يكرون قلع مر‎ RPCO(Cs-Cio)eyeloalkyl ‏أر‎ RCO(C)-Ce)alkyl «(C1-Ce)alkyl hydrogen ‏و1821 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RY ‏حيث ينتقى‎

R'(Ci-Colalkyl (R'™ ¢(Cs-Co)heteroaryl(Ci-Cglalkyl ‏أى‎ (Ce-Cig)aryl(Cy-Ce)alkyl «(C,-Co)acylpiperazino s— a ‏حبثث يكون “ل‎ R'™(C3-Cip)cycloalkyl ‏أو‎ ٠ «(C1-Cgalkylpiperazino ~~ «(Cs-Co)heteroarylpiperazino ~~ «(Cg-Cig)arylpiperazino «(Cs-Co)heteroaryl(C,-Cq)alkylpiperazino «(Cg-Cyp)aryl(C,-Cg)alkylpiperazino «piperidyl «pyrrolidino «piperidino «thiomorpholino «morpholino «(Cs-Co)heteroarylpiperidyl (Cs-Cyp)arylpiperidyl «(C-Cg)alkylpiperidyl ‏أو‎ (Cs-Co)heteroaryl(C,-Cg)alkylpiperidyl «(Ce-Cip)aryl(C,-Cy)alkylpiperidyl ٠ ‎¢(Ci-Cgacylpiperidyl‏ أو مجموعة من الصيغة: ‎0 ‎EN II

SET ‏؟ أو‎ ١٠ ‏حيث يكون م هو صفر؛‎ ‏من‎ bia ‏على‎ J SRS RY ‏حيث ينتقى‎ NR'R? ‏أو‎ (C-Cg)alkoxy hydroxy ‏هو‎ 2 ‏اجاعتع صم انوالد(و-)‎ «piperidyl ‏الوللةنو0-0)‎ chydrogen ‏المجموعة المتكونة من‎ ١ «(Cs-Co)heteroarylpiperidyl (Cs-Cp)arylpiperidyl «(Cs-Co)heteroaryl(C;-Cq)alkylpiperidyl «(Cg-Cig)aryl(C,-Cy)alkylpiperidyl «(Ce-C0)aryl(C-Cg)alkyl «(Cs-Co)heteroaryl «(Ce-Cig)aryl «(Cy-Ce)acylpiperidyl ((Cs-Cio)aryl(Ce-Cip)aryl ((Cs-Co)heteroaryl(C;-Cg)alkyl «(C5-Cg)cycloalkyl (Ce-Crp)aryl(Ce-Chp)aryl(Ci-Celalkyl v- (C,-Cs)alkyl(CHR®)(C,-Cy)alkyl R(Ci-Cealkyl «(C3-Cg)eycloalkyl(Cy-Cealkyl piperazino «(C,-Cq)alkoxy «(C;-Cg)acyloxy chydroxy ‏حيث يكون 5ع فيو‎ «(C,-Coalkylsulfinyl ~~ «(Ce-Cip)arylthio ‏ممنسهالعهزا-نا) . متطتلوللووونا-0)‎ «amino «(C4-Cyg)arylsulfoxyl «(C,-Cg)alkylsulfoxyl (Cy-Cp)arylsulfinyl «(C-Cg)acylpiperazino «((C-Cy)alkyl) amino «(Cy-Cy)alkylamino ~~ ve «(C4-Cio)aryl(C,-Cg)alkylpiperazino «(C,-Cg)alkylpiperazino

AYY

ٍِ ‎«thiomorpholino «morpholino «(Cs-Co)heteroaryl(C,-Ce)alkylpiperazino‏ ‎¢pyrrolidino si piperidino‏ الوللةل(و0-ر)ئثل انولاةلو- )1197 ) الوالد(ي0-ر) حيث يبكون “ع ‎«(Cg-Co)arylpiperidyl «(C;-Ce)alkylpiperidyl «piperidyl sua‏ ‎(Cs-Co)heteroarylpiperidyl «(Cs-Cp)aryl(C;-Cg)alkylpiperidyl‏ أو ‎¢(Cs-Co)heteroaryl(C,-Ce)alkylpiperidyl ٠‏ أو عندما يكون ‎san‏ على الأقل ‎٠‏ © و8 أو © و هما ‎«CR'R®‏ فإن مجموعات ‎R7‏ ‏المتجاورة قد تؤخذ معاء مع ‎carbons‏ المرتبطة معهم؛ لتشكيل مجموعات من الصيغة: 1 الاي ‎Lr‏ اطي ‎pu.‏ ْ - أ ‎Te‏ ‎Vi v‏ حيث أن الخطوط المتقطعة تمثل روابط ثنائية ‎double bonds‏ إختيارية؛ ‎ve‏ 8 هو ‎١ Lua‏ أو ؟؛ ‎aa X 5B cA im‏ كما تحدد أعلاه؛ و ‎SSM LG‏ منهم على حدة يكون ‎S(O) oxygen‏ حيث يكون 0 هو صفر؛ ‎XY‏ ‎NR®‏ أو 8717© حيث يكون 8 ‎RES RT‏ هم كما تحدد أعلاه؛ أو عندما يكون © هو ١ء ‎ESD‏ هما 01877 ‎A) ams‏ و5 هما ‎CR'RE‏ فإن مجموعات © المتجاورة المعينة قد تؤخذ ‎cle‏ مع ‎carbons‏ المرتبطة معهم؛ لتشكيل مجموعة من الصيغة: ا ; ‎pe‏ ‎١ 0 ٍ 011‏ ‎N M 2‏ 5 - ل ‎Cua‏ أن الخطوط المتقطعة تمثل روابط ثنائية ‎double bonds‏ إختيارية؛ ‎<G a‏ ل .1 و11 هم كما تحدد أعلاه؛ هو صفر أو ١؛‏ ‎Y.‏ وهو صفرء ١أو ‎SY‏ ‎WR‏ 7 و5 كل منهم على حدة يكون ‎oxygen‏ و(5)0 حيث يكون 0 هو صفرء ‎١‏ أو كت ‎NR®‏ أو 01878 حيث يكون ‎RPS 187 GR‏ هم كما تحدد أعلاه؛ كام

ل ينتقى 182 و13 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎camino «deuterium <hydrogen‏ ملقطء ‎«(Cy-Ce)alkenyl carboxy «nitro <hydroxy‏ الإصسوللةزمن-من) ‎«trifluoromethyl‏ ‎(C)-Ceoalkoxy «(Cy-Cglalkyl «trifluoromethoxy‏ حيث تستبدل إختياريا مجموعات ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ بواسطة مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات مختارة من ‎«carboxy hydroxy «halo‏ ٠ه ‎«amino(C,-Cg)alkylthio‏ ممتسمابوللدلم-ر0)؛ ‎«(Cs-Co)heteroaryl‏ اوللقماهروسعاعتا(وة-ي) ‎{Ce-Crp)aryl § (C3-Co)cycloalkyl‏ أو و3 كل منهما على حدة يكون ‎«(C3-C g)eycloalkoxy «(C3-Co)eycloalkyl‏ ممتصماعللدزون-0) ‎ «(C¢-Cip)arylamino «((C;-Cg)alkyl)amino‏ منطتاطالدة0--0) متطناصودن-م ارسصطلنةاوللوون-رة اممطلنياصدو ري ‎«(C-Cg)alkylsulfonyl‏ ‎٠‏ الإصمللسيالصة(و رن -))؛ العدوو0-0) -00-011 <ر«مالدو0-0) ‎(Cy-Cy)heterocycloalkyl «(C;s-Co)heteroaryl «((C-Cy)alkylamino-CO-‏ أو ‎(Co-Cio)aryl‏ حيث تستبدل إختياريا مجموعات ‎aryl 5 heterocycloalkyl heteroaryl‏ بواسطة واحد إلى ثلاثة من ‎«(C1-Cg)alkoxy-CO-NH- «(C,-Cg)alkyl-CO-NH- «(C;-Cgalkyl <halo‏ ‎«(C}-Cg)alkoxy-CO-NH-(C;-Cg)alkyl ((C-Cg)alkyl-CO-NH-(C,-Cg)alkyl‏ م ‎«carboxy (C-Cg)alkyl «carboxy «(C-Ce)alkoxy-CO-NH-(C,-Ceg)alkoxy‏ ‎<benzyloxycarbonyl(C;-Cg)alkoxy «carboxy(C,-Cg)alkoxy‏ ‎«amino(C;-Cealkyl «amino «(Ce-Cip)aryl «(C,-Cg)alkoxycarbonyl(C;-Ce)alkoxy‏ ‎«((Cg-Cp)aryl(C-Co)alkoxycarbonylamino «(C-Cgalkoxycarbonylamino‏ ‎«(C1-Cg)alkylamino(C;-Ce)alkyl «((C,-Cg)alkyl),amino «(C-Cg)alkylamino‏ ‎«carboxy «(C;-Cy)alkoxy hydroxy «((C,-Cg)alkyl)oamino(C;-Ce)alkyl) v.‏ ‎«(C-Ce)alkoxycarbonyl(C;-Cg)alkyl «(C,-Cg)alkoxycarbonyl «carboxy(Ci-Cq)alkyl‏ ‎«cyano «(Cy-Cg)alkyl-CO-NH- (C-Cy)alkoxy-CO-NH-‏ ‎«(C;-Cyalkylamino-CO-NH- «amino-CO-NH- «(Cs-Co)heterocycloalkyl‏ ‎«(Ce-Cyp)arylamino-CO-NH- «((C)-Cy)alkyl);amino-CO-NH-‏ م ‎«(C-Cy)alkylamino-CO-NH-(C;-Cg)alkyl «(Cs-Cy)heteroarylamino-CO-NH-‏ ‎«((Cs-C1p)arylamino-CO-NH-(C,-Cg)alkyl «((C,-Cyg)alkyl)ramino-CO-NH-(C,-Cq)alky]‏ ‎«(C;-Cg)alkylsulfonyl «(Cs-Co)heteroarylamino-CO-NH-(C;-Cyg)alkyl‏ ‎AYY‏

A

«(C-Cg)alkylsulfonylamino(C;-Cg)alkyl «(C,-Cg)alkylsulfonylamino «(Cs-Cp)arylsulfonylamino «(C¢-Cyo)arylsulfonyl «(C;-Cy)alkylsulfonylamino «(Cq-Cyp)arylsulfonylamino(C,-Ce)alkyl ‏أو‎ (Cs-Co)heteroaryl «(C-Cy)alkylsulfonylamino(C;-Cg)alkyl ¢(Cy-Cy)heterocycloalkyl ٠ «CRTR® ‏أر‎ NR® ‏هو المحدد بأنه‎ VI ‏الصيغ 17 أو‎ 3X BA ‏بشرط أنه عندما يكون‎ thalo ‏و/أو .18 يجب أن يكون‎ RY ‏فإن‎ ‏أو انوالة(م0-0)؛ فإن‎ hydrogen ‏و18 كل منهما على حدة يكون‎ R? ‏يكون‎ Lexie ‏بشرط أنه‎ ‏غير مستبدل؛‎ piperidinyl ‏لي لا يمكن أن يكون‎ ‏أو‎ morpholinyl ‏لا يمكن أن يكون‎ RY ‏فإن‎ hydrogen ‏و13 هما‎ R? ‏بشرط أنه عندما يكون‎ ٠١ ‏غير مستبدل؛‎ pyrrolidinyl ‏و‎ ¢piperazinyl ‏لا يمكن أن يكون‎ 18١ ‏فإن‎ hydrogen ‏بشرط أنه عندما يكون 12 و83 هما‎ ‏على إثنين أو أكثر من‎ 70111 VI 7 dV ‏بشرط أن لا تحتوي المجموعات من الصيغ‎ ‏أو إتحادات منهم في مواضع متجاورة.‎ sulfurs «oxygens ‏مقبولة دوائيا‎ acid addition salts ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بأملاح إبضافة حمض‎ Vo ‏من مركبات الصيغة 1. إن الأحماض التي تستخدم لتحضير أملاح إضافة حمض مقبولة دوائيا‎ ‏من مركبات القاعدة المذكورة سابقا من هذا الإختراع هي الأحماض التي تشكل أملاح‎ ‏مقبولة دوائياء‎ anions ‏إضافة حمض غير سامة؛ أي؛ أملاح تحتوي على أنيونات‎ «bisulfate «sulfate «nitrate <hydroiodide <hydrobromide <hydrochloride ‏مثنل أملاح‎ tartrate «acid citrate «citrate «lactate «acetate «acid phosphate «phosphate ٠ «benzoate «saccharate «gluconate fumarate «maleate «¢succinate «bitartrate p-toluenesulfonate «benzenesulfonate cethanesulfonate «methanesulfonate .[1,1"-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) « ‏[أي‎ pamoate ‏يتعلق الإختراع أيضا بأملاح إضافة قاعدة من الصيغة 1. إن القواعد الكيميائية التي قد تستخدم‎ ‏كعوامل كاشفة لتحضير أملاح قاعدة مقبولة دوائيا من هذه المركبات من الصيغة ] التي هي حمضية‎ vo ‏في طبيعتها هي تلك التي تشكل أملاح قاعدة غبر سامة مع هذه المركبات. تتضمن أملاح القاعدة‎ ‏مقبولة فارماكولوجيا‎ cations ‏غير السامة هذه؛ لكن لا تقتصر على الأملاح المشتقة من كاتيونات‎ ‏كام‎

‎Jie‏ كاتيونات فلز قلوي ‎alkali metal cations‏ (مثلاء ‎(sodium potassium‏ وكاتيونات فلز أرضي قلوي ‎alkaline earth metal cations‏ (مثلاء ‎ammonium «(magnesium calcium‏ أو أملاح إضافة ‎amine‏ قابلة للذوبان في الماء مقثل ‎«N-methylglucamine-(meglumine)‏ ‏و ‎lower alkanolammonium‏ وأملاح قاعدة أخرى من ‎amines‏ عضوية مقبولة دوائيا. 0 إن المصطلح ‎Malkyl"‏ كما هو مستخدم هناء مالم يحدد بخلاف ذلك؛ يتضمن شقوق ‎hydrocarbon‏ أحادية التكافؤ مشبعة لها أجزاء مستفيمة؛ متفرعة أو دائرية أو إتحادات منهم. إن المصطلح ‎alkoxy”‏ كما هو مستخدم ‎clin‏ يتضمن مجموعات ‎O-alkyl‏ حيث يكون ‎"alkyl"‏ كما تحدد أعلاه. إن المصطلح ‎halo”‏ كما هو مستخدم هناء مالم يحدد بخلاف ذلك؛ يتضمن ‎«chloro «fluoro‏ ‎bromo ٠٠‏ أو ‎iodo‏ ‏قد تحتوي مركبات هذا الإختراع على روابط ثنائية ‎Lexie double bonds‏ تكون هذه الروابط موجودة؛ فإن مركبات الإختراع تظهر على أنها هيئات ‎trans 5 cis‏ وكخلطات منهما. مالم يحدد بخلاف ذلك؛ فإن مجموعات ‎alkenyl 5 alkyl‏ المشار إليها هناء بالإضافة إلى أجزاء ‎alkyl‏ من مجموعات أخرى المشار إليها هنا (مثلاء ‎«(alkoxy‏ قد تكون خطية أو متفرعة؛ وقد ‎he‏ تكون أيضا ‎a jis‏ (مستااف ‎cyclohexyl «cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl‏ أو ‎(cycloheptyl‏ أو تكون خطية أو متفرعة وتحتوي على أجزاء دائرية. مالم يحدد بخلاف ذلك؛ فإن ‎halogen‏ يتضمن ‎.1odine 5 «bromine «chlorine «fluorine‏ يشير ‎(C3-Chg)eycloalkyl‏ عندما يستخدم هنا إلى مجموعات ‎cycloalkyl‏ تحتوي على مستوى واحد إلى مستويين من عدم التشبع مثل ‎«cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl‏ ‎«cycloheptyl «1,3-cyclohexadiene «cyclohexenyl «cyclohexyl «cyclopentenyl ٠‏ ‎«norbornanyl «bicyclo[3.2.1]octane «cycloheptenyl‏ الخ. يشير ‎Lexie (Cy-Co)heterocycloalkyl‏ يستخدم هنا إلى ‎«tetrahydrofuranyl «pyrrolidinyl‏ ‎coxiranyl «aziridinyl «thiopyranyl «pyranyl «tetrahvdropyranyl «dihydrofuranyl‏ ‎«isothiazolidinyl ¢1,3-oxazolidin-3-yl <isoxazolidinyl :chromeny! ¢methylenedioxyl‏ ‎wpiperidinyl ~~ ¢1,3-pyrazolidin-1-yl ~~ ¢1,2-pyrazolidin-2-yl «1 3-thiazolidin-3-yl | ve‏ ‎¢1,3-tetrahydrothiazin-3-yl ¢1,2-tetrahydrothiazin-2-yl «thiomorpholinyl‏ ‎«1,2-tetrahydrodiazin-2-yl «morpholinyl «tetrahydrothiadiazinyl‏ كام

٠٠ aly ‏إن‎ A «chromanyl «piperazinyl «tetrahydroazepinyl «1,3-tetrahydrodiazin-1-yl ‏المذكورة تكون‎ (Cp-Codheterocycloalkyl ‏من المهرة العاديين في الفن سيدرك أن إرتباط حلقات‎ .Sp> ‏مهجنة‎ nitrogen hetero ‏أو ذرة‎ carbon ‏خلال‎ ‎«pyrazolyl cthiazolyl «thienyl furyl ‏يستخدم هنا إلى‎ Laie (Cy-Co)heteroaryl ‏يشير‎ ‎damidazolyl «tetrazolyl «triazolyl «pyrrolyl «isoxazolyl <oxazolyl «sothiazolyl ٠ «1,3,5-thiadiazolyl ~~ «1,2,3-oxadiazolyl «1,2,4-oxadiazolyl «1,3 ,5-oxadiazolyl pyridazinyl «pyrazinyl «pyrimidyl «pyridyl «1,2 ,4-thiadiazolyl «1,2,3-thiadiazolyl «pyrazolo[3,4-b]pyridinyl ¢1,3,5-triazinyl «1,2,3-triazinyl ¢1,2,4-triazinyl «benzo[b]thiophenyl «6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl «purinyl «pteridinyl <cinnolinyl <benzisothiazolyl <benzothiazolyl <benzoxazolyl ¢5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-3-yl ٠ <benzofuranyl «isothianaphthenyl «thianaphthenyl <benzimidazolyl <benzisoxazolyl «quinolyl «soquinolyl «indazolyl <indolizinyl «indolyl «isoindolyl <isobenzofuranyl ‏الخ. إن واحد من المهرة‎ tbenzoxazinyl «quinazolinyl <quinoxalinyl «phthalazinyl ‏العاديين في الفن سيدرك أن إرتباط حلقات 6160©7010211(1(و0-©0)المذكورة تكون خلال ذرة‎ . sp’ ‏مهجنة‎ nitrogen hetero ‏أو ذرة‎ carbon ve naphthyl ‏أى‎ phenyl ‏عندما يستخدم هنا إلى‎ (Cg-Coaryl ‏يشير‎ ‏قد تعطى مركبات الصيغة (1) في شكل مقبول دوائيا إما بصورة منفردة أو في إتحاد مع واحد‎ ‏أو أكثر من عوامل إضافية التي تضبط جهاز المناعة للثدييات أو مع عوامل مضادة للإلتهاب. إن‎ (Neoral® § Sandimmune® ٠ ‏(مثل‎ cyclosporin A ‏قد تتضمن لكن بدون تحديد‎ Jol gall ‏هذه‎ ‎mycophenolate «deoxyspergualin «leflunomide «(tacrolimus) FK-506 «rapamycin ٠

OKT3 «Zenapax® Sis) daclizumab «(Imuran® Mis) azathioprine «(Cellcept® ‏(مثلا‎ ‎aiaproxen «ibuprofen acetaminophen «aspirin <AtGam «(Orthoclone® dai) ‏قد تعطى‎ (dexamethasone ‏أو‎ prednisolone Mis) ‏مضادة للإلتهاب‎ steroids s «piroxicam ‏هذه العوامل كجزء من نفس أشكال الجرعة أو منفصلة؛ خلال طرق مشابهة أو مختلفة للإعطاءء؛‎ ‏وبنفس نظم الإعطاء أو مختلفا عنها طبقا للممارسة الدوائية النموذجية.‎ ve ‏وكل‎ (cis and trans isomers ‏تطابقية (مثل؛‎ isomers ‏إن مركبات هذا الإختراع تتضمن كل‎ ‏بالإضافة إلى‎ (diastereomers «enantiomers (Jie) I ‏الضوئية لمركبات الصيغة‎ 5

AYY

١ ‏يتضمن هذا الإختراع‎ isomers ‏وخلطات أخرى من هذه‎ diastereomeric racemic ‏خلطات‎ ‎.scelemic ‏من المركبات من الصيغة ] بالإضافة إلى خلطات‎ rotamers ‏أيضا كل‎ ‏إن مركبات مفضلة من الصيغة 1 تتضمن المركبات حيث يكون 18 هو مجموعة من الصيغة:‎ a 0 Iv

AT dw ‏إختيارية؛‎ double bonds ‏حيث أن الخط المتقطع يمثل روابط ثنائية‎ 0 ‏أو ؟؛‎ 7 ٠ ‏صفرء‎ sam ‏هو صفرء ٠١ء "أو ؟؛‎

NRC ‏أر ت‎ ١ ‏و(5)0 حبث يكون 1 هو صف‎ oxygen ‏و0 كل منهم على حدة يكون‎ 5 «CR'R® ‏أو‎ ‎NR ff 08087 ‏و1 كل منهما على حدة يكون‎ A ١ ‏فإن مجموعات‎ CR'R* ‏هما‎ Bs; ‏له‎ ١١ ‏هما 018787 وى هو‎ Es 0 ١٠ ‏هو‎ n ‏أو عندما يكون‎ ‏المرتبطة معهم؛ لتشكيل مجموعة من الصيغة:‎ carbons ‏المتجاورة المعينة قد تؤخذ معاء مع‎ RT

Tr “>

I |" x ~~ N ie

A. ‏إختيارية؛‎ double bonds ‏حيث أن الخطوط المتقطعة تمثل روابط ثنائية‎ ‏هم كما تحدد أعلاه؛‎ ML ‏ل‎ «Gea vo ؛١ ‏هو صفر أو‎ ‏هو صفرء ١أو "؛و‎ ‏أو ؟؛‎ ١ ‏حيث يكون 8 هو صفر؛‎ S(0)g coxygen ‏لا و5 كل منهم على حدة يكون‎ WR ‏أو 0878 حيث يكون 85 187 و1085 هم كما تحدد أعلاه.‎ NR® إن مركبات مفضلة أخرى من الصيغة [ تتضمن مركبات حيث ينتقى “18 وأ18 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎chydrogen‏ انوللةزو- 0 ‎«(C3-Cyp)eycloalkyl «(Ci-Celalkoxy‏ <«مىالممك نب (و رديت ‎(C¢-Crglaryl (Cs-Co)heteroaryl «(C,-Co)heterocycloalkyl‏ إن مركبات مفضلة بصفة خاصة من الصيغة 1 تتضمن المركبات التالية: ‎AYY‏

VY

5-Fluoro-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine; 4-Piperidin-1-yl-5-trifluoromethyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine;

N,N-Dimethyl-N'-[3-(4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-benzyl]- ethane-1,2-diamine; 2-[1-(5-m-Tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-ethanol; o 5-(3-Isopropyl-phenyl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine; 5-(3-Methyl-3H-imidazol-4-yl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine; 5-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine; 5-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine; 5-Chloro-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine; ١ 5-Ethynyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine; 4-Piperidin-1-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine; and 4-(3,3-Dimethyl-piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d pyrimidine. ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بتركيبة دوائية من أجل )1( علاج أو منع إضطراب أو حالة‎ ‏مختارة من لفظ زراعة العضوء الذئبة الحمراء؛ تصلب الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفاصسل‎ Ve ‏السرطان؛ الربوء‎ Sd ‏ومضاعفات مرض‎ ١ ‏الروماتوبدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع‎ ‏إلتهاب الجلد بسبب حساسية وراثية؛ إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتهاب القولون‎ ‏وأمراض ذاتية المناعة أخرى أو‎ pall ‏سرطان‎ cAlzheimer ‏مرض‎ «Crohn ‏التقرحي؛ مرض‎ ‏في كائن ثشديي»؛ متضمن‎ (JAKS) Janus Kinase 3 ‏أو‎ protein tyrosine kinases ‏(ب) تقيط‎ ‏الإنسان؛ تشمل كمية من مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا منه؛ مؤثرة في هذه الإضطرابات‎ © أو الحالات ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. يتعلق الإختراع الحالي أيضا بتركيبة دوائية من أجل (أ) علاج أو منع إضطراب أو حالة مختارة من لفظ زراعة العضوء الذئبة الحمراء» تصلب الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفاصسل الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع ‎١‏ ومضاعفات مرض ‎Sd‏ السرطان؛ الربوء ‎ve‏ التهاب الجلد بسبب حساسية وراثية؛ إضطرابات الغدة ‎A Hal‏ ذاتية المناعة؛ إلتهاب القولون التقرحي؛ مرض ‎«Crohn‏ مرض ‎(Alzheimer‏ سرطان الدم؛ وأمراض ذائية المناعة أخرى أو )«( تقيط ‎protein tyrosine kinases‏ أو 3 ‎(JAKS) Janus Kinase‏ في كائن ‎soa‏ متضمن ‎AYY‏

VY

‏الإنسان؛ تشمل كمية من مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا منه؛ بمفرده أو في إتحاد مع مثبط‎ ‏مناعة للخلية 1 أو عوامل مضادة للإلتهاب؛ مؤثرة في هذه الإضطرابات أو الحالات ومادة حاملة‎ ‏مقبولة دوائيا.‎ ‏أو ملح مقبول دوائيا‎ od ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بإستخدام كمية مؤثرة من مركب الصيغة‎ ‏في كائن‎ (JAK3) Janus Kinase 3 ‏أو‎ protein tyrosine kinases ‏منه؛ لتصنيع دواء لتثبيط‎ ٠ ‏ثديي؛ متضمن الإنسان.‎ ‏أو ملح مقبول دوائيا‎ ol ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بإستخدام كمية مؤثرة من مركب الصيغة‎ ‏منه؛ لتصنيع دواء لعلاج أو منع إضطراب أو حالة مختارة من لفظ زراعة العضوء؛ الذئبة‎ ‏الحمراء؛ تصلب الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع‎ ‏الجلد بسبب حساسية وراثية؛ إضطرابات‎ QL ‏ومضاعفات مرض السكرء السرطان؛ الربوء‎ ١ ٠ (Alzheimer ‏مرض‎ «Crohn ‏الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتهاب القولون التفرحي»؛ مرض‎ ‏سرطان الدم؛ وأمراض ذاتية المناعة أخرى في كائن ثديي؛ متضمن الإنسان.‎ ‏بإستخدام كمية مؤثرة من مركب الصيغة ]؛ أو ملح مقبول دوائيا‎ Lad ‏يتعلق الإختراع الحالي‎ ‏منه؛ بمفرده أو في إتحاد مع مثبط مناعة للخلية 1 أو عوامل مضادة للإلتهاب؛ لتصنيع دواء لعلاج‎ ‏مختارة من لفظ زراعة العضوء الذئبة الحمراء؛ تصلب الأنسجة المتعدد؛‎ Alla ‏أو منع إضطراب أو‎ . ‏ومضاعفات مرض السكرء‎ ١ ‏إلتهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع‎ ‏السرطانء الربوء إلتهاب الجلد بسبب حساسية وراثية؛ إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛‎ ‏سرطان الدم؛ وأمراض ذاتية‎ Alzheimer ‏مرض‎ «Crohn ‏إلتهاب القولون التقرحي؛ مرض‎ ‏المناعة أخرى في كائن ثدبي؛ متضمن الإنسان.‎ ‏اع‎ HAN ‏الوصف التفصيلي‎ Y.

RI ‏مالم يحدد خلاف ذلك فإن‎ JBI ‏توضح برامج التفاعل التالية تحضير مركبات الإختراع‎ ‏في برامج التفاعل والشرح التالي تتحدد كما جاء أعلاه.‎ R25 RI ‏2ع.‎ ‏ام‎

\¢ \ ‏نامج‎ ‎Cl ‏مج‎ =

N= ‏ل“‎ ‏3ج | ا‎ XVII

N N

H

:

Y

0 2 ‏تلا | جا‎ XVI

NT TN

\

R

A rR! R® a

ATR

=~ ‏برحل‎ XV

R v ‏2ج اج‎ ‏ا‎ ‏ابن‎ ‎N N

H

AYY

\o

Y ‏برنا مج‎

Ci

N dd 00 > N

N \

R

Cl 7

N 77 ‏با‎ | N XX

N N

\

R

:

Cl R2

N ~~

N N

\

R

. cl ‏قم‎ ‎N ted

N

N \

R

‏كم‎

‏برنامج ؟‎ §

N rd yw

N N

R

Y

Cl

N ‏صر‎ ‏3ج حت‎ XXII

N N

\

R

١ cl ‏ثم‎ ‎N AA ‏ملا‎ XVI ‏اسل‎ 8 8 ‏لم‎

VV

£ ‏برنامج‎ ‎Cl 7

N Ar

XX

\

R

R' y

AK

N 2 ‏جا‎ 0 3 XXIV

J

NT

R

:

R' 2 7 ‏يح‎ XXII] x

NT TN

R

-

Y

R' R?

N =~ =~

NTN

R

‏من الصيغة‎ 4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏يتحول مركب‎ ١ ‏من برنامج‎ ١ Jeli ‏في‎ ‎benzyl sl benzenesulfonyl sa R ‏حيث يكون‎ (XVI ‏إلى المركب المقابل من الصيغة‎ 1 benzylbromide i benzylchloride «benzenesulfony! chloride ‏مع‎ XVII ‏بمعالجة مركب‎ © ‏ومذيب قطبي غير‎ potassium carbonate ‏أو‎ sodium hydride ‏في وجود قاعدة؛ مثل‎ ‏يقلب خليط التفاعل عند درجة‎ tetrahydrofuran dimethylformamide Jie ‏بروتوني؛‎ ‏ام‎

YA

‏**مئوية لفترة زمتية بين‎ ٠ ‏7*مئوية؛ يفضل حوالي‎ ١ ‏حرارة بين حوالي صفرمئوية إلى حوالي‎ ‏حوالي ساعة واحدة إلى ؟ ساعات؛ يفضل حوالي ساعتين.‎ ‏من الصيغة‎ 4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏في تفاعل ؟ من برنامج ١؛ يتحول مركب‎ ‏بواسطة‎ XV ‏المقابل من الصيغة‎ 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏إلى المركب‎ XVI ‏مثل‎ «alcohol ‏مع مركب من الصيغة 18111. يجرى التفاعل في مذيب‎ XVI ‏إقتران مركب‎ © ‏أو مذيبات عضوية مرتفعة درجة الغليان أخرى؛ مقل‎ cethanol ‏أو‎ methanol «tert-butanol ‏عند درجة حرارة بين حوالي‎ (1 2-dichloroethane ‏أو‎ 1,4-dioxane «dimethylformamide ‏يفضل حوالي 80*مثوية. إن أوقات التفاعل النموذجية تكون‎ agi Te ‏إلى حوالي‎ gies ‏ساعة.‎ ١١ ‏ساعة؛ يفضل حوالي‎ $A ‏بين ساعتين إلى حوالي‎ ‏حيث‎ XV ‏في تفاعل ؟ من برنامج ١؛ تجرى إزالة مجموعة الحماية من المركب من الصيغة‎ ٠ ‏لإعطاء المركب المقابل من الصيغة ]؛ بواسطة معالجة مركب‎ cbenzenesulfonyl ‏يكون +1 هو‎ «alcohol ‏في مذيب‎ «potassium hydroxide ‏أو‎ sodium hydroxide Jie ‏مع قاعدة قلوية؛‎ XV

Jalcohol Jl tetrahydrofuran [alcohol Jie ‏أو مذيبات مخلوطة؛‎ «ethanol § methanol Ji ‏دقيقة إلى حوالي ساعة‎ ١١5 ‏ماء. يجرى التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لفترة زمنية بين حوالي‎ ‏حيث يكون‎ XV ‏دقيقة. تجرى إزالة مجموعة الحماية من المركب من الصيغة‎ Te ‏واحدة؛ يفضل‎ ve ‏عند درجة حرارة‎ ammonia ‏في‎ sodium ‏مع‎ XV ‏بواسطة معالجة مركب‎ benzyl ‏هو‎ R ‏دقيقة إلى حوالي ساعة واحدة.‎ ١© ‏حوالي -//ا*مثوية لفترة زمنية بين حوالي‎ ‏من‎ 4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏من برنامج 7؛ يتحول مركب‎ ١ ‏في تفاعل‎ ‏إلى مركب‎ <benzenesulfonate ‏أو‎ hydrogen ‏هو‎ R ‏الصيغة 370701 حيث يكون‎ «chloro ‏حو‎ Y ‏يكون‎ dus «(XX ‏من الصيغة‎ 4-chloro-5-halopyrrolo{2,3-d]pyrimidine ٠

N-bromosucinimide «N-chlorosuccinimide ‏مع‎ XXI ‏بواسطة تفاعل مركب‎ dodo ‏أو‎ bromo ‏لفقرة‎ «chloroform ‏التفاعل مع إعادة تكثيف البخار؛ في‎ Jada ‏يسخن‎ .N-iodosuccinimide ‏أو‎ ‎Abin ‏زمنية بين حوالي ساعة واحدة إلى حوالي ؟ ساعات؛ يفضل حوالي ساعة واحدة. بطريقة‎ ‏من برنامج ؟؛ يتحول مركب 4-010100317010]2,3-0[17111010106 من الصيغة‎ ١ ‏في تفاعل‎ 4-chloro-S-nitropyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏إلى‎ hydrogen ‏هو‎ R ‏كرد حيث يكون‎ Yo nitric acid ‏مع‎ XXI ‏هو 0100 بواسطة تفاعل مركب‎ Y ‏حيث يكون‎ XX ‏المقابل من الصيغة‎ ‏عند درجة حرارة بين حوالي -١٠٠*مئوية إلى حوالي ١٠*مثوية؛ يفضل‎ sulfuric 8010 ‏في‎ ‏كام‎

٠ ‏دقيقة؛ يفضل‎ ١# ‏إللى حوالي‎ Elio ‏حوالي صفر مئوية؛ لفترة زمنية بين حوالي‎ ‏إلسى‎ nitro ‏حيث يكون لآ هو‎ XXT ‏دقائق. يتحول المركب من الصيغة‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏هو‎ Y ‏حيث يكون‎ XX ‏المقابل من الصيغة‎ 4-chloro5-aminopyrrolo{2,3-d]pyrimidine ‏تحت تشكيلة من شروط معروفة للماهر في الفن مثل التحلل‎ XXT ‏بواسطة تفاعل مركب‎ camino ‘hydrochloric acid s tin(IV)chloride i palladium ‏الهيدروجيني‎ ٠

في تفاعل ؟ من برنامج ‎oY‏ يتحول مركب ‎4-chloro-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ من الصيغة ‎(XX‏ حيث يكون ‎R‏ هو ‎chydrogen‏ إلى المركب المقابل من الصيغة ‎KIX‏ حيث يكون ‎sa R2‏ انوالد(يم©0-) أو ‎benzyl‏ بواسطة معالجة مركب ‎XX‏ مع ‎«{N-butyllithium‏ عند درجة حرارة حوالي -/7*مئوية؛ وتفاعل المركب الوسطي ‎dianion‏ المتكون مع ‎alkylhalide‏ أو ‎benzylhalide ٠‏ عند درجة حرارة بين حوالي -/7*مئوية إلى درجة حرارة الغرفة؛ يفضل درجة حرارة الغرفة. بطريقة بديلة؛ يتفاعل ‎dianion‏ المتكون مع 00880 جزيثي ليتكون مركب ‎4-chloro-5-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ المقابل من الصيغة ‎KIX‏ حيث يكون ‎RZ‏ ‏هو ‎hydroxy‏ يتحول المركب من الصيغة ‎(XX‏ حيث يكون 1 هو ‎bromine‏ أو ‎iodine‏ ويكون ‎R‏ هو ‎cbenzenesulfonate‏ إلى المركب من الصيغة ‎XIX‏ حيث يكون ‎R2‏ هو الصد(ور0-م) أر ‎evinyl oe‏ بواسطة معالجة مركب ‎XX‏ مع ‎(N-butyllithium‏ عند درجة حرارة حوالي -/7”مئوية؛ ‎sa Aa die zine chloride Glial 5‏ ل ‎zine‏ العضوي المقابل المتكون مع ‎aryliodide‏ أو ‎vinyl iodide‏ في وجود كمية تحفيزية من ‎palladium‏ يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة بين حوالي ٠*”مئوية‏ إلى حوالي 0 8/*مثوية؛ يفضل حوالي ١7*مئوية؛‏ لفترة زمنية بين حوالي ساعة واحدة إلى ؟ ساعات؛ يفضل حوالي ساعة

‎YL‏ واحدة. في تفاعل © من برنامج ‎oF‏ يتحول المركب من الصيغة ‎XIX‏ إلى المركب المقابل من الصيغة ‎XVI‏ بواسطة معالجة مركب ‎XIX‏ مع ‎lithium diisopropylamine «N-butyllithium‏ أو ‎sodium hydride‏ عند درجة حرارة حوالي -/7*مئوية؛ في وجود مذيب قطبي غير بروتوني؛ ‎tetrahydrofuran Jie‏ بتفاعل المركب الوسطي الأنيوني المتكون إضافيا مع (أ) ‎alkylhalide‏ أو ‎ve‏ عل10لمل2ا02؛ عند درجة حر ارة بين حوالي ‎(VAS‏ درجة حرارة الغرفة؛ يفضل -8لا"مئوية؛ عندما يكون ‎R3‏ هر ‎alkyl‏ أو ‎tbenzyl‏ (ب) ‎aldehyde‏ أو ‎ketone‏ عند درجة حرارة بين حوالي -<748”مئوية إلى درجة حرارة الغرفة؛ يفضل -7/8*مئوية؛ عندما يكون

‏كم

‏عند درجة حرارة بين حوالي -8لا"مئوية إلى‎ ezine chloride ‏و(ج)‎ talkoxy ‏هو‎ Rr’ ‏العضوي‎ zine ‏درجة حرارة الغرفة؛ يفضل 7/7*مئوية؛ وعندئذ يتفاعل المركب الوسطي‎ palladium ‏في وجود كمية تحفيزية من‎ vinyl 1odide ‏أو‎ aryliodide ‏المقابل المتكون مع‎

GAs ‏*"مئوية إلى حوالي‎ ٠ ‏يقلب خليط التفاعل الناتج عند درجة حرارة بين حوالي‎ ‏يفضل‎ lel wu ‏يفضل حوالي ١7*مئوية؛ لفترة زمنية بين حوالي ساعة واحدة إلى حوالي ؟‎ 0 ‏جزيئي ليتكون مركب‎ oxygen ‏مع‎ (Stal anjon ‏واحدة. بطريقة بديلة؛ يتفاعل‎ dels ‏حوالي‎ ‎R3 ‏حيث يكون‎ XVI ‏المقابل من الصيغة‎ 4-chloro-6-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidine hydroxy ‏هو‎ ‏من الصيغة‎ 4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏يتحول مركب‎ oF ‏من برنامج‎ ١ ‏في تفاعل‎ ‏طبقا للإجراء الموصوف أعلاه في تفاعل ؟ من‎ XXII ‏كلخد إلى المركب المقابل من الصيغة‎ 0٠

Y ‏البرنامج‎ ‏يتحول مركب الصيغة 3611 إلى المركب المقابل من الصيغة‎ oF ‏في تفاعل ؟ من برنامج‎ .7 ‏و7 من البرنامج‎ ١ Jel ‏طبقا للإجراءات الموصوفة أعلاه في‎ (XVI ‏من الصيغة‎ 4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏من برنامج 4؛ يتحول مركب‎ ١ ‏في تفاعل‎ ‏طبقا‎ (XXIV ‏المقابل من الصيغة‎ 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏إلى المركب‎ XX ve .١ ‏للإجراء الموصوف أعلاه في تفاعل ؟ من برنامج‎ ‏من‎ 4-amino-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏في تفاعل ؟ من برنامج 4؛ يتحول مركب‎ ‏إلى‎ dodine ‏أو‎ bromin ‏هو‎ Zs benzenesulfonate ‏هو‎ R ‏حيث يكون‎ XXIV ‏الصيغة‎ ‎carylboronic acid (1) ‏مع‎ XXIV ‏بواسطة تفاعل مركب‎ XXII ‏المركب المقابل من الصيغة‎ ‏في‎ «dioxane teterahydrofuran Jie ‏حيث يكون 142 هو 1ل81؛ في مذيب غير بروتوني؛‎ Ye ‏**مثوية إلى حوالي‎ ٠ ‏عند درجة حرارة بين حوالي‎ palladium )0( ‏وجود كمية تحفيزية من‎ dela 4 ‏يفضل حوالي ١٠7*مئوية؛ لفترة زمنية بين حوالي ساعتين إلى حوالي‎ ؛ةيوئم"٠‎ ‏في وجود كمية تحفيزية‎ calkynyl ‏هو‎ R2 ‏حيث يكون‎ alkynes ‏ساعة؛ (ب)‎ ١١ ‏يفضل حوالي‎ ‏عند درجة‎ «dimethylformamide ‏و(0) 081180110 ومذيب قطبي؛ مثل‎ copper (I) iodide ‏من‎ ‏حرارة الغرفة؛ لفترة زمنية بين حوالي ساعة واحدة إلى حوالي © ساعات؛ يفضل حوالي ؟‎ ve ‏أو [ل5177©0؛ في وجود كمية‎ vinyl ‏عندما يكون 1082 هو‎ cstyrenes ‏أو‎ alkenes ‏ساعات؛ و(ج)‎ ‏عند درجة‎ detrahydrofuran ‏أر‎ dioxane «dimethylformamide ‏في‎ palladium ‏تحفيزية من‎ ‏كم‎

حرارة بين حوالي 0 8*مئوية إلى حوالي ١٠٠”مئوية؛‏ يفضل حوالي ١٠٠*مئوية؛‏ لفترة زمنية بين حوالي ساعتين إلى حوالي 8؟ ساعة؛ يفضل حوالي 5/8 ساعة. في تفاعل © من برنامج ‎of‏ يتحول المركب من الصيغة ‎XX‏ إلى المركب المقابل من الصيغة ‎lida (XV‏ للإجراء الموصوف أعلاه في تفاعل ؟ من برنامج ؟. إن مركبات الإختراع الحالي القاعدية في طبيعتها تكون قادرة على تكوين تشكيلة واسعة من أملاح مختلفة مع أحماض عضوية وغير عضوية عديدة. على الرغم من أنه يجب أن تكون تلك الأملاح مقبولة دوائيا للإعطاء للحيوانات؛ من المرغوب غالبا في الممارسة العملية العزل مبدئيا لمركب الإختراع الحالي من خليط التفاعل كملح غير مقبول دوائيا ثم يتحول الباقي ببساطة لمركب قاعدي حر بالمعالجة مع كاشف قلوي وبالتالي تحول القاعدة الحرة الباقية إلى ملح حمض إضافي ‎٠‏ مقبول دوائيا. تحضر أملاح الحمض الإضافية المقبولة دوائيا للمركبات القاعدية للإختراع بسهولة بواسطة معالجة مركبات القاعدة مع كمية مكافئة فعليا للفلز المختار أو حمض عضوي في وسط مذيب ماني أو مذيب عضوي ملائم؛ ‎methanol Jie‏ أو ‎ethanol‏ عند تبخير المذيب بعناية؛ يتم الحصول على الملح الصلب المرغوب بسهولة. يمكن أيضا أن يترسب ملح الحمض المرغوب من محلول القاعدة الحرة في مذيب عضوي بإضافة فلز ملائم أو حمض عضوي للمحلول. ‎vo‏ إن مركبات الإختراع الحالي تلك الحمضية في طبيعتها قادرة على تكوين أملاح قاعدية مع عديدة مقبولة دوائيا. إن أمثلة على هذه الأملاح تتضمن فلز قلوي أو أملاح فلز أرضي قلوي وبالتحديد؛ أملاح ‎potassium s sodium‏ تحضر هذه الأملاح بطرق تقليدية. إن المواد القاعدية الكيميائية التي تستخدم كمواد كاشفة لتحضير أملاح قاعدية مقبولة دوائيا لهذا الإختراع هي تلك التي تشكل أملاح قاعدية غير سامة مع مركبات حمضية للإختراع الحالي؛ تلك الأملاح ‎ov‏ القاعدية غير السامة تتضمن تلك المشتقة من ‎cations‏ المقبولة دوائياء مثل ‎«potassium «sodium‏ ‎cmagnesium s calcium‏ إلخ. يمكن أن تحضر هذه الأملاح بسهولة بمعالجة المركبات الحمضية المصاحبة بواسطة محلول مائي محتويا على ‎cations‏ مقبولة دوائياء ثم يتبخر المحلول الناتج بالتجفيف؛ يفضل تحت ضغط مخفض. بطريقة ‎Ala‏ يمكن تحضيرها بخلط محاليل ‎alkanolic‏ ‏أدنى من مركبات حمضية ‎alkoxides‏ فلز قلوي المرغوب معاء؛ ثم يتبخر المحلول الناتج حتى ‎ve‏ التجفيف بنفس الأسلوب أعلاه. في أي ‎Alla‏ يفضل إستخدام كميات مقاسة العناصر للمواد الكاشضفة للتأكد من إتمام التفاعل والإنتاج الأقصى للمنتج النهائي المرغوب. ‎AYY‏

YY

‏يمكن أن تصاغ تركيبات الإختراع الحالي بأسلوب تقليدي بإستخدام واحد أو أكثر من مواد‎ ‏حاملة مقبولة دوائيا. لذا فإن المركبات النشطة للإختراع يمكن أن تصاغ للتناول بالفم؛ تجويف الفم؛‎ ‏(مثل؛ حقن الوريد؛ العضل؛ تحت الجلد) أو بالشرج؛ أو على شكل ملائم للتتاول‎ cially ‏بالأنف؛‎ ‏بالإستنشاق أو بالنفخ. يمكن أيضا صياغة المركبات النشطة للإختراع للتوصيل الباقي الممتد.‎ ‏للإعطاء بالفم؛ يمكن أن تأخذ التركيبات الدوائية شكل؛ على سبيل المثال؛ أقراص أو‎ ° ‏نشا‎ edie) ‏كبسولات تحضر بوسائل تقليدية مع مواد مسوغة مقبولة دوائيا مثل عوامل ربط‎ polyvinylpyrrolidone «pregelatinized maize starch ‏الذرة مسبق الجيلاتينية‎ microcrystalline cellulose «lactose ‏مواد حشى (مثل‎ ¢(hydroxypropyl methylcellulose (silica i talc «magnesium stearate ‏؛ مواد مزلقة (مقلء‎ (calcium phosphate ‏أو‎ ‎(Jie) ‏أو عوامل ترطيب‎ ¢(sodium starch glycolate ‏مواد تحلل (مثل؛ نشا بطاطس أو‎ ٠ ‏يمكن أن تغلف الأقراص بواسطة طرق معروفة في الفن. يمكن أن‎ ¢(sodium lauryl sulphate ‏تأخذ المستحضرات السائلة للتناول بالفم شكل؛ على سبيل المثال؛ محاليل؛ شراب أو معلقات أو‎ ‏ملائمة أخرى قبل الإستخدام. يمكن أن‎ ABU sale ‏يمكن أن توجد كمنتج جاف لتشكل بالماء أو‎ ‏تحضر هذه المستحضرات السائلة بوسائل تقليدية مع مواد إضافية مقبولة دوائيا مثل عوامل تعليق‎ ‏أو دهون مهدرجة صالحة للأكل)؛ لمواد إستحلاب‎ methyl cellulose sorbitol ‏د (مثلء شراب‎ ‏زيتية أو‎ esters ‏زيت اللوزء‎ ote) ‏أو #نعوعة)؛ مواد ناقلة غبر مائية‎ decithin ‏(مثل»‎ ‏أو‎ propyl p-hydroxybenzoates ‏أن‎ methyl ‏ومواد حافظة (مثل؛‎ ¢(ethyl alcohol (sorbic acid ‏للإعطاء عن طريق تجويف الفم؛ يمكن أن يأخذ التركيب شكل أقراص أو حبوب إستحلاب‎ ‏تصاغ بأسلوب تقليدي.‎ x ‏يمكن أن تصاغ المركبات النشطة للإختراع للإعطاء بالحقن عن طريق الحقن؛ متضمنة‎ ‏إستخدام طرق القسطرة التقليدية أو التشريب. إن الصياغات للحقن يمكن أن تأخذ شكل وحدة‎ ‏جرعة؛ مثل؛ في أمبول أو حاويات عديدة الجرعة؛ مع مادة حافظطة إضافية. يمكن أن تأخذ‎ ‏معلقات؛ محاليل أو مواد إستحلاب في مواد ناقلة مائية أو زيتية.‎ Jie ‏التركيبات تلك الأشكال‎ ‏يمكن‎ Aly ‏عوامل تعليق؛ تثبيت و/أو نشتيت. بطريقة‎ Jie ‏ويمكن أن تحتوي على مواد تكوينية‎ vo ‏معقم‎ pyrogen Jie ‏ملائمة؛‎ ABU ‏أن تكون المقوم الفعال في شكل مسحوق لإعادة التكوين مع مادة‎ ‏خالي الماء؛ قبل الإستخدام.‎

AYY

YY

‏أقماع شرجية‎ Jie ‏المركبات النشطة للإختراع في شكل تركيبات شرجية‎ Lad ‏يمكن أن تصاغ‎ ‏أخرى.‎ glycerides ‏زبدة كاكاو أو‎ Jie ‏أو وسائل حقنة شرجية مثل؛ محتوية قواعد أقماع تقليدية‎ ‏للإعطاء بالأنف؛ أو بالإستنشاق؛ توصل المركبات النشطة للإختراع بطريقة ملائمة في شكل‎ ‏محلول أو معلق حاوية ضخ الرزاز والتي تضغط أو تضخ بواسطة المريض أو رش هوائي من‎ (Je ‏م حاوية مضغوطة أو أداة عمل رزاز؛ مع إستخدام مادة دافعة ملائمة‎ «dichlorotetrafluoroethane drichlorofluoromethane 7. «dichlorodifluoromethane ‏أو غاز ملائم آخر. في حالة الرزاز المضغوط يمكن أن تقدر وحدة الجرعة‎ carbon dioxide ‏بتوفير صمام ليوصل كمية حاوية مضغوطة أو أداة عمل رزاز يمكن أن تحتوي على محول أو‎ ‏للإستخدام في أداة‎ (gelatin ‏معلق للمادة النشطة. كبسولات ولفيفات (تصنع؛ على سبيل المثال؛ من‎ ‏إستنشاق أو نفخ يمكن أن تصاغ محتوية خليط مسحوق لمركب الإختراع وقاعدة مسحوق مثل‎ ٠ ‏أو نشا.‎ lactose ‏إن الجرعة المطلوبة للمركبات النشطة للإختراع للإعطاء بالفم؛ بالحقن أو التجويف الفمي‎ ‏مجم من‎ ٠٠٠١ ‏إلى‎ ١١ ‏الربو) هي‎ (Jie) ‏لإنسان متوسط بالغ لعلاج حالات مشار إليها أعلاه‎ ‏إلى ؛ مرات يوميا.‎ ١ (Jal ‏المقوم الفعال لكل وحدة جرعة يتم تناولها؛ على سبيل‎ ‏إن صياغات رش هوائي لعلاج الحالات المشار إليها أعلاه (مثل؛ إلتهاب المفاصسل‎ ‏من رش هوائي‎ AE ‏الروماتويدي) لإنسان متوسط بالغ يفضل أن تعد بحيث كل جرعة مقاسة أو‎ ‏ميكروجرام من مركب الإختراع. إن الجرعة اليومية‎ ٠٠٠١ ‏ميكروجرام إلى‎ 7١ ‏تحتوي على‎ ‏مجم. يمكن أن يكون الإعطاء عدة مرات‎ ٠٠٠١ ‏مجم إلى‎ ١١ ‏الكلية من رش هوائي تكون خلال‎ ‏؟ أو ؟ جرعات كل‎ ٠ ‏؛ 4 أو © مرات؛ يعطى على سبيل المثال‎ oF ‏بومياء على سبيل المثال؛‎ ‏مرة.‎ YN ‏يتم إعطاء مركب الصيغة )1( في شكل مقبول دوائيا إما بمفرده أو في إتحاد مع واحد أو أكشر‎ ‏مضادة للإلتهاب؛ عوامل يمكن‎ Jal go ‏عوامل إضافية التي تضبط الجهاز المناعي للتدييات أو مع‎

Neoral® 4 Sandimmune® ٠ Jie) cyclosporin A (le ‏أن تشمل لكن ليست مقصورة‎ mycophenolate «deoxyspergualin leflunomide «(tacrolimus) 212-2506 «rapamycin

OKT; «(Zenapax® «i) daclizumab «(Imuran® « Jia) azathioprine «Cellcept® ‏(مثلء‎ vo sriaproxen «ibuprofen «acetaminophen aspirin «AtGam «(Orthocolone® (ic) ‏ويمكن‎ ¢(dexamethasone ‏أو‎ Prednisolone (Jie) ‏مضادة للإلتهاب‎ steroids s «piroxicam ‏ام‎

إعطاء تلك العوامل كجزء من نفس أشكال الجرعة أو منفصلاء خلال نفس طرق الإعطاء أو مختلفا عنهاء؛ وبنفس جداول التناول أو مختلفا عنها طبقا للممارسة الدوائية القياسية. ‎(Tacrolimus) FKS06‏ يعطى بالفم عند ‎١.٠١‏ إلى 0,15 مجم/ كجم من وزن الجسم؛ كل ‎VY‏ ساعة. خلال أول 8؛ ساعة بعد إجراء جراحة. تراقب الجرعة بمستويات نطاق ‎Tacrolimus‏ ‎٠‏ بمصل الدم. يعطى ‎Sandimmune) Cyclosporin A‏ صياغة بالفم أو بالوريد؛ أو ‎(Neoral®‏ محلول بالفم أو كبسولات) بالفم © مجم/ كجم من وزن الجسم؛ كل ‎١١‏ ساعة خلال ‎fA‏ ساعة بعد إجراء الجراحة. تراقب الجرعة بمستويات نطاق م ‎Cyclosporin‏ في الدم. يمكن صياغة العوامل النشطة من أجل التوصيل الباقي الممتد طبقا لطرق معروفة جيدا للمهرة ‎٠‏ العاديين بالفن. يمكن أن توجد أمثلة لتلك الصياغات في براءات الإختراع الأمريكية أرقام ذا تم ‎eA‏ تف تت انكف تللكث لا و4775 إن قدرة مركبات الصيغة 1 أو أملاحها المقبولة دوائيا على تشبيط 3 ‎Janus Kinase‏ و وبالتالي؛ تحديد فعاليتها لعلاج إضطرابات أو حالات تتميز بواسطة 3 ‎Janus Kinase‏ مبينة بالإختبارات التالية داخل الجسم. ‎ve‏ إختبار حبوي يستخدم إختبار ‎JAKS kinase‏ البروتين المعبر عنه في خلايا ‎SFO‏ المصابة بفيروس عصوي (البروتين المدمج من ‎GST‏ ونطاق محفز من ‎JAKS‏ أدمي) ينقى بتحليل كروماتوجرافي الجاذبية على ©111811006-560818:05ع. ان المادة الخاضعة للتفاعل هي ‎poly-Glutamic acid-Tyrosine‏ ‎PGT) ٠‏ (1:4)؛ بيان ‎Simga‏ رقم ‎(P0275‏ تغلف في أطباق ‎Nunc Maxi Sorp‏ عند ‎٠٠١‏ ‏ميكروجرام/ ملليلتر طوال الليل عند 7١“"منوية.‏ صباحا بعد التغليف؛ تغسل الأطباق ثلاث مرات ويضاف 12143 للأوعية المحتوية على ‎٠٠١‏ ميكرولتقر من مثبت أس هيدروجيني ‎kinase‏ ‎٠١ HEPES)‏ مللي جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني ‎١7٠ Nacl VF‏ مللي جزيئني جراميء ‎YE MgCl,‏ مللي جزيني جرامي) + ‎ATP‏ ؟ ميكروجزيئي جرامي + ‎١ Na Orthovandate‏ مللي ‎ve‏ جزيئي جرامي). يستمر التفاعل لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وتغسل الأطباق ؟ مرات إضافية. إن مستوى ‎phosphorylated tyrosine‏ في الوعاء المتناول بواسطة إختبار ‎ELISA‏ ‏قياسي بإستخدام مضاد- مضاد جسيم ‎JCN PY20) phosphotyrosine‏ كتالوج رقم 69-151-1). ‎AYY‏

: Yo

JAK3 kinase ‏من أجل مثبطات‎ IL-4/DND 39 ‏إختبار خلوي‎ ‏الذي سيكون المرشح‎ JAKS kinase ‏يصمم ليجد مثبطات لنشاط‎ IL-4/DND 39 ‏إختبار‎ ‎DND39 ‏الرئيسي من أجل تثبيط المناعة و/أو الحساسية. يستخدم الإختبار خط خلية-38 المسماة‎ ‏الخط الجرثومي المندمج بإستقرار في واحد‎ IgE ‏بواسطة معزز‎ luciferase ‏الذي فيه يوجه جين‎ ‏الذي يصاحب‎ JAK3 kinase ‏.من الكروموسومات. عند تحفيز هذه الخلايا بواسطة 11-4 يقوم‎ ٠ ‏لمحلول طاقة الإشارة 51/876؛ ثم يستتر 518716 لمعزز‎ phosphorylates ‏مستقبل 11-4 بعملية‎ ‏تلك‎ lysate ‏في‎ luciferase ‏ع101011]8:85. يقاس‎ gene ‏عملية نسخ‎ fang [gE ‏الخط الجرثومي‎

Promega luciferase lial ‏الخلايا بإستخدام نظام كاشف‎ ‏مثبط بالحرارة؛‎ FCS 7٠١ ‏مزودة بواسطة‎ RPMI 1640 ‏تنمو في‎ DND39 ‏ملحوظة: خلابا‎ ‏تبقى الخلايا من‎ Strep/Pen ‏مللي جزيئي جرامي؛ و١٠٠ وحدة/ ملليلتر‎ ¥ L-Glutamine ٠ ‏خلية/ ملليلتر. في يوم الجمعة تتقسم إلى ١<١٠©؛ يوم الإثنين تكون الخلابا‎ 7٠١7١ ‏إلى‎ ©٠٠١١ ‏ملليلتر في قارورة للإحتياج.‎ ٠٠١0 ‏أثناء الأسبوع محتفظة بكمية‎ 7:١ ain ‏ثم‎ ١٠١7١ ‏حوالي‎ ‏مزود‎ RPMI 1640 ‏ميكرولتر من‎ ٠٠١ ‏في أطباق في‎ DND39 ‏خلايا‎ ©٠١١7 ‏توضع‎ ‎lle ‏مللي جزيئي جرامي؛ و١٠٠ وحدة/‎ Y Leglutamine ‏مثبط بالحرارة‎ FCS 7١ ‏بواسطة‎ ‏تبدأ‎ DMSO ‏في‎ 7:١ ‏تخفف المركبات بالتسلسل‎ (Nunc) ‏في لوح قاع به 57 وعاء‎ Step/Pen ٠ ‏عند ؛ مللي جزيئي جرامي إلى 5,٠ميكروجزيئي جرامي. تغير الرؤوس في لوح به 57 وعاء‎ ‏ميكرولتر‎ 5٠0 ‏بعد كل تخفيف. ثم يضاف © ميكرولتر عند كل تخفيف إلى‎ polypropylene ‏ميكرولتر من المركب المخفف للخلايا‎ ١7# ‏يضاف‎ LN ‏وصل في أنبوبة تصفية‎ 72١ 1

Yo ‏ميكرولتر من‎ Yo ‏لمدة ساعة. بعد ساعة واحدة؛ يضاف‎ CO, 70 ؛ةيوئم*7١ ‏وتحضن عند‎ ‏نانوجرام/ ملليلتر‎ V0 ‏نانوجرام/ ملليلتر 11-4 للخلايا وتخلط. إن التركيز النهائي من 11-4 يكون‎ _ »© ‏نانوجزيئي جرامي. ثم تحضن‎ TY ‏ميكروجزيئي جرامي إلى‎ Tr ‏والتركيز النهائي للمركب من‎ ©٠٠٠١-١”*٠0 ‏ساعة. بعدئذ تعالج الأطباق بالطرد المركزي عند‎ 18-١3 ‏الخلايا طوال الليل لمدة‎ ‏دورة في الدقيقة في جهاز طرد مركزي قمة لوح لمدة © دقائق. تزال المادة الطافية من المزرعة‎ magnesium calcium ‏مع‎ PBS ‏ميكرولتر‎ ٠٠١ ‏أوعية؛ يضاف‎ A ‏بالسفط بواسطة عدد رئيسي‎ ٠٠١ ‏يضاف‎ Packard White OptiPlate ‏وتنقل إلى‎ PBS ‏في‎ LIAN ‏للخلايا الكروية يعاد تعليق‎ vo ‏إلى الأوعية.‎ Packard's LucLite ‏ميكرولتر من كاشف‎

AYY vi ‏توضح الأمثلة التالية تحضير مركبات الإختراع الحالي لكنها ليست مقصورة على تفاصيل من‎ ‏مدونة أجزاء لكل مليون )3( ومشار إليها‎ NMR ‏ذلك. إن نقاط الإنصهار ليست مصححة بيانات‎ ‏إلا إذا أوصى غير ذلك). مواد‎ deuteriochloroform) ‏من عينة مذيب‎ deuterium ‏إشارة غلق‎ ‏إلى‎ DMF ‏يشير‎ tetrahydrofuran ‏إلى‎ THF ‏كاشفة تجاريا إستخدمت دون تنقية إضافية. يشير‎

Low Resolution Mass Spectra ‏طيف كتلة منخفض الإتنحلال‎ N N-dimethylformamide ٠ ‏بإستخدام تأين كيميائي‎ (Hewlett Packard 59899 ‏تم تسجيلها على إما‎ (LRMS) (APC) ‏لوح حامل تأين كيميائي ضغط جوي‎ (Micro Mass ‏(أو‎ Fisons ‏أى‎ «(ammonium) ‏لعامل تأين. يشار إلى‎ formic acid 70.1 ‏مع‎ ele [acetonitrile ‏خليط من‎ 90/5 ١ ‏الذي يستخدم‎ ‏7"مئوية.‎ 5-7١8 ‏درجة حرارة الغرفة أو المحبط بواسطة‎ ١ ‏مثل‎ -

Cyclohexyl-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine (1) ‏طريقة‎ ‎Cyclohexyl-methyl-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-amine ‎VT) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏ساعة خليط من‎ YE ‏يقلب في أنبوبة محكمة الغلق عند ١٠٠”مئوية لمدة‎ ‏(محضر بواسطة الطربقة‎ 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ vo 5,71١ ‏المنتج من الطريقة 0 (كه مجم/‎ «((Davoll, J. Am. Chem. Soc., (1960), 82, 131) ‏يضاف خليط التفاعل إلى ماء؛ بتحمض إلى‎ tert-butanol ‏مللي جزئ جرامي) و؟ ملليلتر من‎ ‏عياري (مائي)؛ يغسل مرتين مع‎ ١ (HCI) hydrochloric acid ‏مع‎ ١ ‏أس هيدروجيني‎ (NaOH) sodium hydroxide ‏مع‎ ١6 ‏ويصبح قاعديا إلى أس هيدروجيني‎ diethylether (ether) ‏من‎ (TAA) ‏مجم‎ YAY ‏عياري. ترشح المادة المترسبة الناتجة وتجفف بالشفط لنحصل على‎ VY .ةيوئم"٠86-19797 ‏مركب العنوان» نقطة الإنصهار‎ 'H NMR (400MHz, CDCl3): 6 1.11-1.22(m,1H), 1.43-1.63(m,4H), 1.73(br d,1H,

J=13.3Hz), 1.83- 1.9(m,4H), 3.23(s,3H), 4.69(br,1H), 6.53(d,1H,J=3.5Hz), 7.03 (d,1H,J=3.5Hz), 8.3(s,1H), 10.6(br, 1H). (M+1) Y¥) :LRMS ٠ .١ ‏بواسطة طريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في مثال‎ 0١-7 ‏تحضر مركبات عنوان الأمتلة‎ ‏مثال ؟‎

AYY

Yv 9-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)-2,3.4.4a,9.9a-hexahydro-1H-carbazole

Todos 4-(2,.6-Dimethyl-morpholin-4-y})-7H-pyrrolo[2.,3-d]pyrimidine

JYYLY LRMS .2,6-dimethylmorpholine + ‏مثال‎ ° 4-Morpholin-4-yl-7H-pyirolo[2,3-d]pyrimidine .٠١١ :LRMS .4-morpholine ° ‏مثال‎ ‎4-(2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1-y1)-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine ‎ALY CLRMS ‏"مثرية؛‎ 77 5-77١ ‏نقطة الإنصهار:‎ L2,5-dimethylpyrrolidine Ve ١ ‏مثال‎ ‎4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo{2.3-d]pyrimidine ‎YAY, £ (LRMS $4 68 = VAA ‏نقطة الإنصهار:‎ .4-benzylpiperidine ٠ ‏مثال‎ ‎4-Phenyl-1-(7H-pyrrolo{2.3-d}pyrimidin-4-y)-piperidin-4-ol vo ‏2ر1‎ LRMS (40 58°Y ٠١7-7١٠ ‏نقطة الإنصهار:‎ 4-phenylpiperidin-4-ol 1-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-benzoimidazol- 2-one ‏نقطة الإنصهار: 4-177 18"مئوية؛‎ Lpiperidin-4-yl-1,3-dihydrobenzoimidazole 9 ١ 8 ‏خا‎ ‎4 ‏مثال‎ ‎1-Phenyl-8-(7H-pyrrolo[2.3-d]pvrimidin-4-yl)-1.3.8-triaza-spiro{4.5]decan-4-one ‏نقطة الإنصهار: 7 77-؟ #7منوية.‎ L]-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-one 4-(3-Methvl-piperidin-1-y1)-7H-pyrrolo[2,3-d pyrimidine

AVY CLRMS $4 al 1/١177 ‏نقطة الإنصهار:‎ 3-methylpiperidine

AYY

YA

4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d pyrimidine

YY CLRMS ‏نقطة الإنصهار: 8 70-7 #7مئوية؛‎ L3,5-dimethylpiperidine ٠١ ‏مثال‎ ‎4-(2-Methyl-piperidin-1-y1)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine °

AVY GLRMS ؛ةيوئم#١‎ 41-1464 4 ‏نقطة الإنصهار:‎ L2-methyl-piperidine ٠١ ‏مثال‎ ‎4-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine ‎YY CLRMS ؛ةيوئم#١١‎ 4-117 ‏نقطة الإنصهار:‎ 2-ethylpiperidine ٠4 ‏مثل‎ ١ [1-(7H-Pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-vyl)-piperidin-2-yi]-methanol

YYY,4 cLRMS ؛ةيونم#١‎ 1-176 ‏نقطة الإنصهار:‎ .piperidine-2-yl-methanol

Yo ‏مثال‎ ‎1-(7H-Pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidine-3-carboxylic acid diethylamide ٠١ ‏لبت‎ (LRMS .piperidine-3-carboxylic acid diethylamide vo ٠١ ‏مثال‎ ‎2-[1-(7H-Pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-vl)-piperidin-2-yl]-ethanol ‎.ةيونئم"١‎ 40-1١5 ‏نقطة الإنصهار:‎ Lpiperidin-2-yl-ethanol ٠١ ‏مثال‎ ‎4-Azocan-1-yl-7H-pyrrolo{2.3-d]pyrimidine Y. ‏7ر7‎ LRMS $4527 ‏؟‎ 1-7 Yo ‏نقطة الإنصهار:‎ azapane ٠5 ‏مثال‎ ‎1-(7H-Pyrrolo[2.3-d]pvrimidin-4-vyl)-piperidine-3-carboxylic acid amide ‏نقطة الإنصهار: 80-777 7"منوية.‎ Lpiperidine-3-carboxylic acid amide ٠3 ‏مثال‎ "

Dimethyl-[1-(7H-pyrrolo[2.3-d]pvrimidin-4-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amine

YY,Y GLRMS ‏"#مئوية؛‎ ١7-7٠١ ‏نقطة الإنصهار:‎ dimethylpyrrolidin-3-yl-amine ‏ككلم‎

Ye ‏مثل‎ ‎N-Ethyl-N-[1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)-pyrrolidin-3-vl]-acetamide ‎LRMS ؛ةيوثم#١‎ 4-137 ‏نقطة الإنصهار:‎ N-ethylpyrrolidin-3-yl-acetamide ‏ا‎ ‎؟١ ‏مل‎ ٍ 4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 77١ LRMS ؛ةيوئم#١‎ 8-17 4 ‏نقطة الإنصهار:‎ .2-methoxymethylpyrrolidine

YY Je 1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol 7٠7 LRMS ؛ةيوئم#١‎ 4-174 ‏نقطة الإنصهار:‎ .pyrrolidin-2-yl-methanol Ve ٠١ ‏مثال‎ ‎N-[1-(7H-Pyrrolo{2,3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrrolidin-3-vyl]-acetamide ‎YEU LRMS $4 65 71-77١ ‏نقطة الإنصهار:‎ Lpyrrolidin-3-yl-acetamide 74 ‏مثل‎ ‎4-(2-Propyl-piperidin-1-yD-7H-pvrrolo[2.3-d]pyrimidine Vo

YEo,¥ iLRMS 461°) + 7-٠١١ ‏نقطة الإنصهار:‎ .propylpiperidine

Yo ‏مثال‎ ‎4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine ‎.ةيوئم#١‎ 47-١ EY ‏نقطة الإنصهار:‎ (4-methylpiperazine

Ja َ 4-Piperazin-1-yl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine

A eV 77-15 4 ‏نقطة الإنصهار:‎ piperazine

TV ‏مثال‎ ‎4-Azepan-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‎.7 ١ LRMS ‏"مئوية؛‎ 7٠١ ‏نقطة الإنصهار:‎ Lazapane yo

TA ‏مثال‎ ‎1-(7H-Pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-pyrrolidin-3-ol ‎AY'Y

Ye.

Xo Y (LRMS ‏؟#منوية؛‎ 78-77٠١ ‏نقطة الإنصهار:‎ .pyrrolidin-3-ol 3 ‏مثال‎ ‎|] 1-)711-07-010]2.3-12[ 7 ‏اممقطاع ص [ 0010-3-71 71-(4-7/1-سمنة‎ 7 :1115 ¢a550) 1, 0-11) 0 ‏امصتقطا010©:10106-3-71-00. نقطة الإنصهار:‎ 7٠ ‏مثل‎ : 1-)711-2727-01012.,3-2 [0771 ‏ع1انر*وطايعه- 4-ع صل ست 1ج -(1ن4-7حصنة‎ acid ethyl ester :112115 ؛ةيوئم*١‎ 41-١795 ‏ع0106210106-4-8:00<11. نقطة الإنصهار:‎ acid ethyl ester ‏ال‎ ‎ARISES ‎1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester ٠١ ؛ةيوئمل١‎ 41,17 5,8 ‏ع010610176-3-02:0<711. نقطة الإنصهار:‎ acid ethylester

YYo,¥ :LRMS

TY ‏مثال‎ ‎2-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-vl)-piperidin-4-yl]-ethanol ‏ارم‎ (LRMS ؛ةيوئم#١‎ 1-1794 ‏نقطة الإنصهار:‎ .piperidin-4-yl-ethanol Vo

ARIE

4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

YVA LRMS ؛ةيوئم*١‎ 20 ‏نقطة الإنصهار:‎ 4-phenylpiperidine

TE ‏مثال‎ ‎4-(4-Trifluoromethyl-piperidin-1-vl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine v.

YY GLRMS ؛ةيونم"١‎ AA ‏نقطة الإنصهار:‎ L4-trifluoromethylpiperidine

To Jue 4-[4-(3-Phenyl-propyl)-piperidin-1-y1]-7H-pvyrrolo[2.3-d pyrimidine

YY GLRMS 40552 TE ‏نقطة الإنصهار:‎ L4-(3-phenylpropyl)piperidine

A 2 4-(3,3-Dimethyl-piperidin-1-y)-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine

NYY CLRMS $45 60Y 0 4 ‏نقطة الإنصهار:‎ L3 3-dimethylpiperidine

AYY

TY ‏مثال‎ ‎1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidine-3-carboxylic acid

NOVY LRMS ؛ةيونم"١1‎ 0-194 ‏نقطة الإنصهار:‎ Lpiperidine-3-carboxylic acid

TA ‏مثال‎ ‎1-Methyl-10-oxa-4-aza-tricyclo[5.2.1.0%2.6&]decane ° .I-methyl-4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-10-oxa-4-o0za-tricyclo[5.2. 1 Jdecane

YVY,Y LRMS ti iY 87-7 0) ‏نقطة الإنصهار:‎

Th ‏مثال‎ ‎1-(5-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-decahydro-quinoline ‎YAY, A LRMS ؛ةيوئم"١‎ 47-14٠6 ‏نقطة الإنصهار:‎ .decahydroquinoline ٠١ 4٠ ‏مثل‎ ‎3-[1-(7H-Pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-3-yl]-propionic acid ethyl ester $58) YY 0) ‏نقطة الإنصهار:‎ Lpiperidin-3-yl-propionic acid ethyl ester ٠١ LRMS © Ji - 3-[1-(7H-Pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-v])-piperidin-3-yl]-propionic acid

YoY LRMS ؛ةيونمت7١‎ 4-71١7 ‏نقطة الإنصهار:‎ .piperidine-3-yl-propionic acid 47 ‏مثال‎ ‎1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y])-piperidin-3-ol ‎VAY CLRMS ؛ةيوئم#"١‎ 8 4-١597 ‏نقطة الإنصهار:‎ Lpiperidin-3-ol Y. iY ‏مثال‎ ‎3-[1-(7H-Pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-3-yl]-propionamide ‎VEY LRMS ‏تمئوية؛‎ 7١4-71١7 ‏نقطة الإنصهار:‎ .piperidin-3-yl-propionamide tt ‏مثال‎ ‎4-(2.6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-7H-pvrrolo[2.3-d]pyrimidine Yo

TY LRMS .2,6-dimethylpiperidine to Jha

AYY

YY

2-[1-(7TH-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-3-yl]-propan-2-ol . 7١ LRMS $40 PV AY, T-YAY A ‏نقطة الإنصهار:‎ Lpiperidin-3-yl-propan-2-ol 57 ‏مثال‎ ‎2-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-propan-2-ol ‎YY GLRMS ؛ةيونم#٠١1,7-116,١ ‏نقطة الإنصهار:‎ Lpiperidin-4-yl-propan-2-ol ° £ ‏مثال‎ ‎4-Methyl-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ol ‎YY CGLRMS fA 6210, = VY A ‏نقطة الإنصهار:‎ 4-methylpiperidin-4-o] 44 ‏مثل‎ ‎3-Methyl-8-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-8-aza-bicyclo{3.2.1]octan-3-o0l ٠١

SABC 7,81 547,١ ‏له-11-3ة71-8-228-0107010]3.2.1[0©1ا3-716. نقطة الإنصهار:‎ ‏لبك‎ :LRMS

J

2-[1-(7H-Pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yD)-pyrrolidin-2-yl]-propan-2-ol

CY 7,١ LRMS ‏(تحلل)؛‎ 4503 VY: leat ‏نقطة‎ pyrrolidin-2-yl-propan-2-ol Vo ٠ Ji 3-Methyl-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-v)-pyrrolidin-3-ol ٠١ :LRMS .3-methylpyrrolidin-3-ol 2١ ‏مثال‎ ‎4-Pyrazol-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 9 ‏قاطاانا: تمتخ‎ .pyrazole ov Ju.

Cyclohexyl-methyl-(6-phenvl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-vl)-amine .cyclohexylmethylamine (©) ‏طريقة‎ Yo 7-Benzenesulfonyl-4-chloro-7H-pyrrolo{2.3-d]pyrimidine

AYY vy 72٠١ sodium hydride ‏مجم من‎ YA ‏يضاف‎ nitrogen ‏في قارورة مجففة بلهب تحت جو‎ (DMF) dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ Vo ‏مللي جزئ جرامي) في زيت معدني إلى‎ 14,0) ‏مللي‎ VY) ‏ويبرد الخليط الناتج إلى صفر*مئوية. يضاف ببطء خلال مدة 0 دقائق محلول من ؟ جم‎ ‏يقلب‎ DMF alle ٠١ ‏في‎ 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏جزئ جرامي) من‎ ‏يضاف‎ (Hy) hydrogen ‏دفائق خلالها يتوقف توليد‎ ٠١ ‏التفاعل لمدة‎ oo ‏التفاعل إلى درجة حرارة‎ by ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ ١/رتليللم‎ VY) benzenesulfonylchloride ‏الغرفة ويقلب لمدة ساعة واحدة. يضاف ماء؛ ترشح المادة المترسبة الناتجة وتجفف بالشفط‎ “VY ‏جم (7845) من مركب العنوان كمادة صلبة متبلورة؛ نقطة الإنصهار‎ TE ‏لنحصل على‎

SA PNY

‏طريقة (ج)‎ ١ 7-Benzenesulfonyl-4-chloro-6-phenyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine ‏مللي جزئ جرامي)‎ TV) ‏ملليلتر‎ «oF ‏يذاب‎ nitrogen ‏في قارورة مجففة بلهب تحت جو‎ ‏ويبرد المحلول إلى‎ (THF) tetrahydrofuran ‏من‎ ill © ‏في‎ diisopropylamine ‏من‎ ‏جزيئي جرامي‎ V0 ‏مللي جزئ جرامي كمحلول‎ ,78( n-butyllithium ‏</لا*مئوية. يضاف‎ ‏دقائق. يبرد مرة‎ ٠١ ‏ويصل الخليط الناتج إلى صفر مئوية مع إستمرار التقليب لمدة‎ (hexanes ‏.في‎ ve ‏مللسي جزئ‎ TLE) ‏جم‎ ١ ‏أخرى خليط التفاعل إلى -78*مئوية ويضاف لهذا الخليط محلول من‎ ‏دقائق. يقلب خليبط‎ ٠١ ‏خلال مدة‎ THE ‏مللبلتر من‎ ٠١ ‏جرامي) من المنتج من طريقة (ب) في‎ ‏مللي جزئ جرامي)‎ ٠ ) ‏يضاف 8,7 ملليلتر‎ (Mate (Ao 5PVA=— ‏التفاعل لمدة ساعة واحدة عند‎ ‏يصل خليط التفاعل إلى درجة‎ (THF ‏في‎ 2106 chloride ‏جزيئي جرامي من‎ ١,8 ‏من محلول‎ ‏مللي جزئ‎ £0) / lle + £7) 100008602606 ‏حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعة واحدة. يضاف‎ © ‏في ؟ ملليلتر من‎ tetrakis(triphenylphosphine) palladium ‏مجم من‎ VAY ‏جرامي) ومعلق من‎ ‏يقلب الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛‎ THF ‏عياري وتستخلص مرتين‎ ١ HCL ‏وماء. تحمض الطبقة الماثية مع‎ dichloromethane ‏ويقسم بين‎ ‏عياري ومحلول‎ ١ HCI ‏تغسل مع‎ dichloromethane ‏تتحد طبقات‎ dichloromethane ‏مع‎ ‏(ب50ع01)؛ ترشح وتركز بالشفط لنحصل على مركب‎ magnesium sulfate ‏ملحي؛ تجفف فوق‎ vo (MH2) ‏العنوان. 1845 أ ل‎ ‏طريقة (د)‎

AYY

Ye 4-Chloro-6-phenyl-7H-pyrrolof2,3-d]pyrimidine يذاب المنتج من طريقة (ج) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎THE‏ ويضاف إلى هذا المحلول © ‎bile‏ ‎methanol‏ و١‏ جم من ‎NaOH‏ يقلب خليط التفاعل لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ يركز بالشفط ويقسم بين محلول مائي مشبع من ‎ethyl acetate s ammonium chloride (NH4Cl)‏ تستخلص الطبقة ‎٠‏ المائية الناتجة مرتين مع ‎ethyl acetate‏ تتحد طبقات ‎cethylacetate‏ تغسل مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ‎MSO‏ ترشح وتركز بالشفط. ينقى المنتج الخام بتحليل كروماتوجرافي ‎silica-gel‏ ‎(hexane [ethyl-acetate ©:V)‏ لنحصل على ‎١,595‏ جم ‎(£VT)‏ من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر باهت؛ نقطة الإنصهار £0 ١*مئوية‏ (تحلل). 1845 ىت ‎(MA2) YYY‏ طريقة (ه)

Cyclohexyl-methyl-(6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-yl)-amine ٠١ ‏ملليلقر من‎ + VY ‏جزئ جرامي) مع‎ lle 718 ‏يتفاعل المنتج من طريقة (د) )00 مجم/‎ (1) ‏جزئ جرامي) كما هو موصوف في الطريقة‎ He ,57( Nemethyleyclohexylamine ‏مجم‎ ١ ‏وترشح المادة المترسبة الناتجة لتوفير‎ omethanol ‏يركز خليط التفاعل بالشفطء يضاف‎ ‎)7٠(‏ من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر. ‎1.18-1.25(m,1H), 1.47-1.66(m,4H), 1.75-1.9(m,5H), Vo‏ :ة ‎"HNMR (400MHz, CDCl3)‏ ‎3.3(s,3H), 4.74(br,1H), 6.79(s,1H), 7.32-7.36(m,1H), 7.47-7.51(m,2H), 7.77(d,2H,‏ ‎J=7.9Hz), 8.33(s,1H).‏ ‎.(M+1) ١١ :LRMS‏ تحضر مركبات عنوان الأمثلة 08-58 بواسطة طريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في مثال الآ مثال ‎or‏ ‎1-(6-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-decahydro-quinoline‏ ‎NYY, ¢ :LRMS .decahydroquinoline‏ ‎of Ju‏ ‎4-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)-6-phenyl-7H-pyrrolo{2.3-d pyrimidine Yo‏ ‎JV, 8 (LRMS 2-ethylpiperidine‏ مثال ‎oo‏ ‎AYY‏

Yo 4-(3.3-Dimethyl-piperidin-1-y})-6-phenyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine

Nov, LRMS L3,3-dimethylpiperidine 51 ‏مثال‎ ‎6-Phenyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2.3-d pyrimidine ‏كات‎ (LRMS piperidine ° oY ‏مثال‎ ‎4-Piperidin-1-yl-6-thiophen-3-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏ع‎ :LRMS .piperidine 4-Piperidin-1-yl-6-thiophen-2-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ٠١ .YAe,¢ :LRMS .piperidine 94 ‏مثال‎ ‎Cyclohexyl-methyl-(6-methyl-7H-pyrrolo{2.3-d]pyrimidin-4-vl)-amine ‎.cyclohexylmethylamine ‎(5) ‏طريقة‎ Ye 7-Benzenesulfonyl-4-chloro-6-methyl-7TH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏ملليلتر )£0 مللي جزئ جرامي) من‎ + oY ‏يعبأ‎ Np ‏إلى قارورة مجففة بلهب تحت‎

V0 ‏ويضاف‎ A VAS ‏جاف. يبرد المحلول إلى‎ THF ‏ملليلتر‎ © 5 diisopropylamine ‏في‎ n-butyllithium ‏ملليلتر )£04 مللي جزئ جرامي) من محلول 0,¥ جزيئي جرامي من‎ ‏دقائق. بعد تبريد الخليط مرة‎ ٠١ ‏068ه*16. يصل الخليط الناتج إلى صفر مئوية ويقلب لمدة‎ © ‏مللي جزئ جرامي)‎ Vote) ‏جم‎ ١ ‏دقائق محلول من‎ ٠١ ‏أخرى إلى -8"*مئوية؛ يضاف خلال مدة‎ ‏جاف. يقلب الخليط الناتج لمدة ساعة‎ THE ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏من المنتج الخام من طريقة (ج) في‎ ‏ملليلتر )£00 مللي جزئ جرامي) من إيودوميثان. يقلب خليط‎ + YA ‏واحدة؛ عندئذ؛ يضاف‎ ‏إلى درجة حرارة الغرفة. يقلب‎ Bag 2011401 ‏التفاعل لمدة ساعتين؛ يخمد مع محلول مشبع من‎ ‏تغسل المواد‎ ethyl acetate ‏الخليط لمدة © دقائق؛ يخفف مع ماء ويستخلص ثلاث مرات مع‎ ve ‏المستخلصة المتحدة مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ,24880 ترشح وتتبخر بالشفط لنحصل على‎ (M+2) ٠١ ‏ىت‎ LRMS ‏مركب العنوان.‎

AYY

طريقة (ز) ‎4-Chloro-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d pyrimidine‏ تزال حماية المنتج من الطريقة (و) كما هو موصوف في الطريقة (ه). ينقى المنتج الخام بالسحق مع ‎dichloromethane 5 hexanes‏ لنحصل على ‎Yoo‏ مجم ‎(LEE)‏ من مركب العنوان ‎oo‏ كمادة صلبة بلون أصفر. نقطة الإنصهار ‎٠٠‏ 7"مئوية (تحلل). 12845: ‎M42) ٠٠١ VTA‏ طريقة (ح) ‎Cvclohexyl-methyl-(6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amine‏ ‏يتفاعل المنتج من الخطوة (ز) )00 مجم/ 754 مللي جزئ جرامي) مع ‎٠٠١‏ مجم ‎CAAT)‏ ‎Sle‏ جزئ جرامي) من ‎N-methylcyclohexylamine‏ كما هو موصوف في الطريقة 0 يتطور ‎٠‏ تفاعل خليط التفاعل كما في الطريقة (أ) مع إستثناء إستخدام ‎ethyl acetate‏ مكان ‎ether‏ نحصل على مركب العنوان )£7 مجمء إنتاجية 784) كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة الإنصهار ‎A OY YY‏ تحلل. ‎(m,1H), 1.43-1.62(m,4H), 1.73(br s,1H,‏ 1.15-1.25 :ة ‎TH NMR (400MHz, CDCl3)‏ ‎J=13.7Hz), 1.82-1.9(m,4H), 2.41(d,3H,J=0.8Hz), 3.21(s,3H), 4.63(br 5,1H), 6.2‏ ‎(s,1H), 8.22(s,1H), 10.1(br s,1H). vo‏ ‎AM+1) Yio :LRMS‏ يحضر مركب عنوان المثال ‎٠١‏ بواسطة طريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في مثال 08 مثل :3 ‎6-Methyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ ‎AVY CLRMS piperidine YT.‏ مثال ‎1١‏ ‎5-Chloro-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ ‏طريقة (ط) ‎4.5-Dichloro-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine‏ ‎١ amma Vo) 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d pyrimidine (sla Yo‏ مللي جزئ جرامي) في + ملليلتر ‎dichloromethane‏ جاف في 8 55 مجففة بلهب ويضاف إلى هذا الخليط ‎١ 7( N-chlorosuccinimide‏ مجم؛ ‎٠١١‏ مللي جزئ جرامي) في دفعة واحدة. يقلب الخليط كام

ب الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة؛ عندئذ يزال المذيب تحت ضغط مخفض. تسحق المادة المتخلفة مع ‎elo‏ وتعزل بالترشيح ليتوفر ‎١١7‏ مجم ‎(AVY)‏ من مركب العنوان كمادة صلبة بلون رمادي؛ نقطة الإنصهار 4 797-77 7*مئوية (تحلل). 5215]: ‎YAA‏ (01+1. طريقة (ى) ‎5-Chloro-4-piperidin-1-yl-7H-pvrrolo[2.3-d]pyrimidine °‏ يعلق المنتج من الطريقة (ط) ‎0V)‏ مجم؛ ‎١,7‏ مللي جزئ جرامي) في * ملليلتر 16-5018001 ويضاف إلى هذا المحلول ‎١9 «ily Sie 4+) piperidine‏ مللي جزئ جرامي) ويسخن النظام الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف ‎ele‏ )€ ملليلتر). يضبط المحلول إلى أس هيدروجيني ‎١‏ مع 110 ‎١‏ ‎Y NaOH ‏مع‎ ١١ ‏تزال الطبقة المائية وتضبط إلى أس هيدروجيني‎ ether ‏عياري ثم يغسل مع‎ ٠ ‏وتغسل المواد العضوية‎ dichloromethane ‏ملليلتر مع‎ YOXY ‏عياري. بعدئذ يستخلص المحلول‎ ‏إن تبخير المذيب يوفر £0 مجم من مادة‎ MgSO, ‏المتحدة مع ماء ثم محلول ملحي وتجفف فوق‎ (hexanes/ethyl acetate ٠:7( silica gel ‏صلبة بلون أصفر التي تنقى بتحليل كروماتوجرافي‎

SIV ‏من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر فاتح. نقطة الإنصهار‎ (ATT) ‏مجم‎ YY ‏لينتج‎ ‎.ةيونم١77‎ ١ ‎TH NMR (400MHz, CDCl) &: 1.67-1.74(m,6H), 3.65-3.67(m,4H), 7.1(s,1H), 8.31 (s,1H). (M+1) ١ :LRMS .7١ ‏تحضر مركبات عنوان الأمثلة 1-77 بطريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في مثال‎ 5-Chloro-4-(octahydro-indol-1-y1)-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine ‏الات‎ GLRMS $4514 Y ‏نقطة الإنصهار:‎ Loctahydroindole

IT ‏مثال‎ ‎1-(5-Chloro-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)-decahvdro-quinoline ‎YAY, A CLRMS 404°) 47-140 ‏نقطة الإنصهار:‎ .decahydroquinoline ve ‏مثال‎ ‎S-Phenvyl-4-piperidin-1-yl-7H-pvrrolo[2.3-d]pyrimidine ‎AYY

YA

‏طريقة (ك)‎ 5-Bromo-4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏جزئ‎ ١,١7 ‏جم/‎ Y) 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidine ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏يضاف 3,5 جم )07+ جزئ جرامي) من‎ chloroform ‏ملليلتر‎ Vo ‏جرامي) مذاب في‎ ‏ويعاد تكثيف بخار الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة. بعد التبريد إلى درجة‎ N-bromosuccinamide ٠ (ZAR) ‏حرارة الغرفة؛ تزال المادة المترسبة بالترشيح وتجفف تحت ضغط مخفض ليتوفر ١,؛ جم‎ ‏من مركب العنوان.‎ 'H NMR (400MHz) (CDCl) 8: 7.93(d,1H,J=2.8Hz), 8.6(s,1H). (J) ‏طريقة‎ ‎7-Benzenesulfonyl-5-bromo-4-chlore-7H-pyrrolof2,3-dJpyrimidine ١

Vo) DMF ‏إلى ملاط من المنتج من الطريقة (ك) )£1 جم/ 0 جزئ جرامي) في‎ sodium hydride ‏جم (0075 جزئ جرامي) من‎ ١ ‏ملليلتر) ومبرد إلى صفر#مئوية يضاف‎ ‏دقيقة. يضاف‎ ١١ ‏في زيت معدني ويقلب الخليط الناتج عند صسفر"مئوية لمدة‎ 16 ‏خليط التفاعل إلى درجة‎ Bay ‏جزئ جرامي)؛‎ ١,١ ‏جم/‎ YY) benzenesulfonyl chloride ‏ملليلتر) وتزال المادة الصلبة الناتجة‎ Vo) ‏حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعتين. بعدئذ يضاف ماء‎ ve ‏من مركب العنوان.‎ (TAG) ‏بالترشيح وتجفف بالشفط ليتوفر 8,5 جم‎ ‏طريقة (م)‎ 7-Benzenesulfonyl-5-bromo-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 0TY) ‏يسخن مع التقليب عند ١٠”مئوية لمدة ساعتين خليط من ؟ جم‎ ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏في‎ piperidine ‏جزئ جرامي) من‎ Sle ١7,4( ‏جم‎ ١و‎ (J) ‏المنتج من الطريقة‎ - © dichloromethane ‏بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يقسم خليط التفاعل بين‎ tert-butanol sodium sulfate ‏فرق‎ dichloromethane ‏مللبلتر). تجفف طبقة‎ Yo) ‏ملليلتر) وماء‎ Yo) ‏من مركب العنوان.‎ (FAY) ‏وتركز حتى الجفاف بالشفط ليتوفر 7,7 جم‎ (N22SOy)

TH NMR (400MHz) ‏(يل02)‎ 8: 1.63-1.72(m,6H), 3.54-3.57(m.4H), 7.53),211,1- 2Hz), 7.6(s,1H), 7.61(t,11,J=2Hz), 8.17-8.2(m,2H), 8.43(s,1H). Yo (M+1) ‏الا‎ (£YY,Y :LRMS (0) ‏طريقة‎ ‎AYY

‎5-Phenyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ ‏إلى محلول مقلب من المنتج من الطريقة (م) ‎٠٠١(‏ مجمه ‎TTY‏ مللي جزئ جرامي) في ‎١‏ ‏ملليلتر ‎dioxane‏ يضاف ‎YY‏ مجم ) ‎SY‏ مللي جزئ جرامي) من ‎Yo 4 phenylboronic acid‏ مجم ‎١785(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎potassium phosphate‏ ثلاثي قاعدي ثم ‎١‏ مجم ‎co)‏ ‏© مللي جزئ جرامي) من ‎palladium‏ (عمتتام 05م الإصع1011نا)615ل1602. يزال غاز الخليط الناتج مع ‎nitrogen‏ ويقلب عند ١٠٠*مئوية‏ لمدة 58 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يضاف ‎١‏ ملليلتر ‎methanol‏ ثم © مجم من ‎NaOH‏ ويقلب الخليط الجديد عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعدئذ ‎andy‏ الخليط الناتج بين ‎dichloromethane‏ وماء؛ تجفف طبقة ‎dichloromethane‏ فوق ,14850 وتركز حتى الجفاف بالشفط. ينقى المنتج الخام بتحليل ‎٠‏ كروماتوجرافي ‎(hexanes/ethyl acetate ٠:7( silica-gel‏ ليتوفر ‎١١‏ مجم ‎(AY)‏ من مركب العنوان. ‎١11 NMR (400MHz) (CDCl5) 6: 1.33-1.34(m,4H), 1.43-1.44(m,2H), 3.26-3.28(m,‏ ‎4H), 7.12(s,1H), 7.27(t,1H,J=7.2Hz), 7.38(t,2H,J=8Hz), 7.45(d,2H,}=0.8Hz), 8.42‏ ‎(s,1H).‏ ‏مدا ‎(M+1) YV4,Y :LRMS‏ تحضر مركبات عنوان الأمثلة 7-76 بطريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في ‎Je‏ ‏مثال 16 ‎5-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-4-piperidin-1-yI-7H-pvrrolo[2.3-d]pyrimidine‏ ‎NYY A CLRMS piperidine‏ 2 مثل 15 ‎5-(4-Fluoro-phenyl)-4-piperidin-1-vi-7H-pyrrolo{2,3-d]pyrimidine‏ ‎YAY :LRMS .piperidine‏ مثال ‎IY‏ ‎5-(4-Chloro-phenyl)-4-piperidin-1-vI-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine‏ ‎YAY :LRMS piperidine Ye‏ ‎TA Jha‏ ‎5-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenvl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo{2.3-d]pyrimidine‏ ‏كم

١ t :LRMS .piperidine 13 ‏مثال‎ ‎4-Piperidine-1-yl-5-o-tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‎.Y4Y,¢ :LRMS .piperidine ٠١ ‏مثل‎ : 4-Piperidin-1-yl-5-p-tolyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine

YAY, ¢ ‏قالطال‎ .piperidine ‏مثل الا‎ 5-(4-Methoxy-phenyl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine ٠١ ‏ةق‎ :LRMS .piperidine Ve vr ‏مثل‎ ‎4-Piperidin-1-vyl-5-(3-trifluoromethyl-phenyl)-711-pyrrolo[2,3-d pyrimidine ev, ¢ :LRMS .piperidine ‏مثال لا‎ 5-(3-Chloro-phenyl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2.3-d pyrimidine vo . ‏لانت‎ CLRMS piperidine

Ye ‏مثال‎ ‎3-(4-Piperidin-1-y1-7H-pvrrolo[2.3-d]pyrimidin-5-yl)-benzoic acid ethyl ester £70, :LRMS .piperidine ve Ji " 2-[3-(4-piperidin-1-vyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-5-yl)-phenyl]-propan-2-ol £03, ¢ (LRMS piperidine ال١ ‏مثال‎ ‎4-(2-Methyl-piperidin-1-vl)-5-m-tolvl-7H-pyrrolo[2.3-d pyrimidine

NOVY (LRMS 2-methylpiperidine vo

YY ge. 4-Azepan-1-yl-S-m-tolyl-7H-pvrrolo{2.3-d]pyrimidine

AYY

١ ١ ‏قالطالا: كا‎ .azepane

YA ‏مثال‎ ‏طريقة (س)‎ 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-S-carbonitrile 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile ‏إلى محنول ملب من‎ ° ‏مللسي جزئ جرامي) (محضر بواسسطة طريقة‎ YT ‏مجم/‎ Of) ble ‏معلق في ؟‎ (Townsend, et. al, J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 2102) ‏مللي جزئ جرامي). 25 يسخن‎ ١10 ‏ميكرولتر/‎ 04) piperidine ‏يضاف‎ tert-butanol ‏الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين ونصف وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛‎ ‏مع‎ ole ٠١7 ‏ملليلتر). يستخلص المحلول‎ ٠0( ether ‏_ينقل إلى قمع إنفصال ويخفف مع‎ ٠ ‏مع محلول‎ ١ ‏عياري؛ تضبط الطبقات المائية المتحدة إلى أس هيدروجيني‎ ١ HCI ‏لتكوين مادة مترسبة التي تجمع بالترشيح؛ تغسل مع‎ (KOH) ‏؟ عياري‎ potassium hydroxide ‏وتجفف تحت ضغط مخفض لإعطاء 795 مجم (7؛ 7) من مركب العنوان كمادة صلبة عديمة‎ sla

Cu AY VY mY 04 ‏اللون. نقطة الإنصهار‎ 'H NMR (400MHz) (acetone-d6) 8: 1.72-1.74(m,6H), 3.72-3.79(m 4H), 8.12(s,1H), ‏م‎ ‎8.20(s, 1H).

AM+1) YYA :LRMS 5-Ethynyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏طريقة (ع)‎ 3 4-Chloro-5-iodo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine ‏جم كب‎ T+) 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d}pyrimidine ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏يضاف 4,9 جم (07 جزئ جرامي) من‎ chloroform ‏جزئ جرامي) مذاب في 80 ملليلتر‎ ‏تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. بعد التبريد‎ sale] ‏ويسخن الخليط الناتج مع‎ 11-10005001106 £7 ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ تزال المادة المترسبة بالترشيح وتجفف تحت ضغط مخفض ليتوفر‎ ve ‏من مركب العنوان.‎ (FAY) ‏جم‎ ‏طريقة (ف)‎ ‏كم‎

ل ‎7-Benzenesulfonyl-4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolof2.3-d]pyrimidine‏ ‏يحضر مركب العنوان كما هو موصوف سابقا في الطريقة ‎(J)‏ بإستخدام المنتج من الطريقة (س) ليتوفر 8,4 جم (780) من مادة. ‎LRMS‏ ترح ‎VAY (MHD)‏ طريقة (ص) ‎7-Benzenesulfonyl-5-iodo-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolof2.3-d]pyrimidine °‏ يحضر مركب العنوان بواسطة الإجراء الموصوف في الطريقة (م) بإستخدام المنتج من الطريقة (ف) لإنتاج مركب العنوان. 1145: £79 ‎(MHD)‏ ١ر5‏ 37. طريقة (ق) ‎7-Benzenesulfonyl-4-piperidin-1-yl-5-triethylsilanylethynyl-7H-pyrrolo[2,3-d]‏ ‎pyrimidine ١‏ إلى قارورة مجففة بلهب تحت جو ‎1١١ Li nitrogen‏ مجم ‎١,5(‏ مللي جزئ جرامي) من المنتج من الطريقة (ص)؛ ‎١5‏ مجم )0+ مللي جزئ جرامي) من 100108 ‎copper (I)‏ 5 © مجم )00+ مللي جزئ جرامي) من ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ بعدئذ يضاف إلى هذا الخليط ‎١,14‏ ملليلتر ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎triethylamine‏ و ‎«YY‏ ملليلتر )1,0 مللي ‎٠‏ جزئ جرامي) من ‎triethylsilylacetylene‏ كمحلول في ‎٠,#‏ ملليلتر ‎DMF‏ جاف. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ عندئذ يضاف 0 مللبلتر ماء وبستخلص الخليط مع 71016©. تجفف المادة المستخلصة ‎ethyl acetate‏ فوق ‎MgSO,‏ وتركز بالشفط. بعدئذ ينقى المنتج الخام الناتج بتحليل كروماتوجرافي ‎(ethyl acetate/hexanes 1:7( silica-gel‏ ليتوفر 54 مجم (78495) من مركب العنوان. 18415: ل (ا+) ‎TEV‏ ‎Y.‏ طريقة (ر) ‎5-Ethynyl-4-piperidin-1-yl-7H-pvyrrolo|2.3-d pyrimidine‏ إلى محلول مقلب من المنتج من الطريقة (ق) ‎VRE)‏ مجم/ ‎١5460‏ مللي جزئ جرامي) مذاب في ؟ ملليلتر من ‎THF‏ جاف يضاف بالتنقيط ‎١4‏ ملليلتر ‎+E)‏ مللي جزئ جرامي) من محلول ‎١‏ ‏جزيئي جرامي من 11001106 ‎tetrabutylammonium‏ في ‎THF‏ يقلب الخليط الناتج عند درجة ‎Yo‏ حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ثم ينقل إلى محلول ‎methanol‏ (؟ ملليلتر) يحتوي على ‎١‏ جم ‎(KOH‏ يقلب الخليط الجديد عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١©‏ دقيقة ويركز بالشفط. تقسم المادة المتخلفة بين ‎ethyl acetate 5 ele‏ تغسل طبقة ‎ethyl acetate‏ مع ماء ومحلول ملحي؛ تجفف فوق ‎AYY‏

IY

VY) silica-gel ‏وتركز حتى الجفاف بالشفط. ينقى المنتج الخام بتحليل كروماتوجرافي‎ 11850 ‏مجم (774) من مركب العنوان كمادة صلبة متبلورة بلون‎ VY ‏ليتوفر‎ (hexanes/ethyl acetate

Lal YM IVA ‏أبيض. نقطة الإنصهار‎

IH NMR (400MHz)(CDCL;) d: 1.72(br 5,611, 3.2(s,1H), 3.82-3.83(m 4H), 7.47 (s,1H), 8.35(s, 1H). . (M+1) 77١ :LRMS ‏كام‎

Claims (1)

1. عناصر الحماية ‎compound بكرم-١ ١‏ من الصيغة: م ‎RW‏ ‎CI‏ ‎NN ;‏ ‎ »‏ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ حيث: ‎R 1‏ هو مجموعة من الصيغة: ‎oe‏ ‎on 17‏ ‎ALL E‏ ‎L :‏ 4 حيث أن الخط المتقطع يمثل روابط ثنائية ‎double bonds‏ إختيارية؛ لا ‎am‏ صفرء ‎١٠‏ 7 أو ؟؛ ‎A‏ © هو صفرء ‎١7 ١٠‏ أو ؟؛ ‎BX 1‏ و0 كل منهم على حدة يكون ‎S(0)g oxygen‏ حيث يكون 0 هو صفرء ‎١‏ أو ‎NR oY‏ ‎٠‏ أابر ‎«CR'R®‏ ‎A 1‏ رع هما 071 و ‎VY‏ ينتقى ‎RS‏ من المجموعة المتكونة من ‎darifluoromethyl «(C;-Cglalkyl hydrogen‏ جد ‎«(C-Cy)alkyl(difluoromethylene) drifluoromethyl(C;-Cylalkyl‏ ‎«(C-Cg)alkoxy(C;-Cg)acyl (C-Cy)alkyl(difluoromethylene)(C,-Cs)alkyl 1¢‏ مد ‎(Ce-Crplaryl «((C-Cylalkyl)samino(C-Celacyl «(Ci-Colalkylamino(C-Cylacyl‏ ‎«(Cs-Co)heteroaryl(C;-Cg)alkyl «(Cg-Cyp)aryl(C-Ce)alkyl «(Cs-Co)heteroaryl 5‏ ا ‎«(Ce-Cig)aryl(Ce-Cig)aryl‏ انوطللدزون- 0) الصتدل نادو ) انلصوو نادو ابمللدماونو(ون -رن) مد انوللوزين- )ا بةالدماعنه(ونا-رنا) انوللةلونا-ينا )لول«مضل بط ‎(Cy-Cgacyloxy(Cy-Celalkyl‏ ‏ف ‎«piperazinyl(C,-Cslalkyl (C-Celalkoxy(Ca-Cqlalkyl‏ ‎(Cy-Cp)aryl(C-Ce)alkoxy(C,-Cg)alkyl «(Cy-Cglacylamino(C,;-Cglalkyl ~~ v.‏ ‎(C-Cyalkylthio(C,-Cyg)alkyl (Cs-Co)heteroaryl(C-Cg)alkoxy(C-Cylalkyl‏ ‎«(C,-Cg)alkylsulfinyl(C,-Ce)alkyl (Ce-Cp)arylthio(C,-Cy)alkyl rv‏ ‎«(C-Ce)alkylsulfonyl(C;-Cg)alkyl «(Ce-Cyp)arvisulfinyl(C,-Celalkyl vr‏ ‎AYY‏ to camino(C-Ce)alkyl «(Cg-Cp)arylsulfonyl(C,-Cglalkyl 6 «((C-Cg)alkyl)amino(C,-Ce)alkyl «(C-Cg)alkylamino(C,-Cg)alkyl ٠ ‏حيث ينتقى 1829 و1021 كل على‎ RPR'N ‏هو 8290 أو‎ RP ‏حيث يكون‎ RPCO(Ci-Colalkyl vv (Ce-Cro)aryl(C-Coalkyl ‏انوللة(و0- ري‎ chydrogen ‏حدة من المجموعة المتكونة من‎ YY a aR ‏أو الوللةم1'")0-0 حيسث يكون‎ ((Cs-Co)heteroaryl(Ci-Colalkyl ‏أو‎ va «(Cs-Co)heteroarylpiperazino «(Cs-Cyp)arylpiperazino «(C-Cg)acylpiperazino va «(C4-C)p)aryl(C,-Ce)alkylpiperazino «(C)-Cyalkylpiperazino © «piperidino «thiomorpholino «morpholino «(Cs-Cg)heteroaryl(C;-Ce)alkylpiperazino ~~ 1 «(C¢-Cp)arylpiperidyl «(C,-Cg)alkylpiperidyl «piperidyl «pyrrolidino ~~ ¥Y «(Ce-Cig)aryl(C,-Cg)alkylpiperidyl «(Cs-Co)heteroarylpiperidyl rr «(C,-Cg)alkylaminoaryl «(C,-Cg)alkoxyacyl «(Cs-Cgo)heteroaryl(C,-Cy)alkylpiperidyl ~~ v¢ ¢(Cy-Co)acylpiperidyl si ((Ci-Ce)alkyl)raminoacyl ٠

   «deuterium hydrogen ‏ينتقى 187 و15 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ a «(C-Cy)alkylamino ((C;-Cg)alkoxy <hydroxy «amino (C-Cealkyl rv «carboxy «(C1-Ce)acyl(Ci-Cg)alkylamino «(C,-Ce)acylamino «((C)-Cy)alkyl)amino ~~ va caminoacyl «((C,-Cg)alkyl)zaminoacyl «(C;-Ce)alkylaminoacyl «(C;-Ce)atkoxyacyl vs «(C,-Cg)alkyl(difluoromethylene) . «trifluoromethyl(C-Ce)alkyl drifluoromethyl ٠ (Cs-Coheteroaryl «(Cg-Croaryl «(Cy-Cs)alkyl(difluoromethylenc)(C, -Cyalkyl © «(C4-Co)aryl(Cg-Cio)aryl «(Cs-Co)heteroaryl(C,-Ce)alkyl (Ce-Cip)aryl(C-Cg)alkyl ¢v «((C3-Cg)cycloalkyl «(Ce-Cro)aryl(Ce-Cio)aryl(Cy-Ceolalkyl ex «(C,-Cg)acyloxy(Cy-Ce)alkyl <hydroxy(C;-Ce)alkyl «(C3-Ce)cycloalkyl(C-Ce)alkyl «x «(C-Co)acylamino(C -Ce)alkyl «piperazinyl(C;-Ce)alkyl «(Ci-Ce)alkoxy(Cy-Co)alkyl ‏من‎ ‎«(Cg-C)aryl(C-Colalkoxy(C;-Cyp)alkyl «(C,-Cgalkylpiperidyl (piperidyl 1 «(C-Cealkylthio(C;-Cg)alkyl «(Cs-Co)heteroaryl(C,-Ce)alkoxy(C-Ce)alkyl ev «(C;-Coalkylsulfinyl(C,-Ce)alkyl (Cy¢-Cjo)arylthio(C;-Cgalkyl ‏م‎ ‎«(C-Ce)alkylsulfonyl(C,-Ce)alkyl «(Ce-Cp)arylsulfinyl(C-Cg)alkyl ‏فنا‎ ‎camino(C,-Ce)alkyl (C¢-Cro)arylsulfonyl(C,-Ce)alkyl | ٠

   كم

   «((C-Cg)alkyl)ramino(C;-Cg)alkyl (C-Cyp)alkylamino(C,-Cg)alkyl ‏دم‎ ‎RPR*'N ‏ار‎ R*0 ‏حيث يكرون قا مر‎ RPBCO(C3-Chp)eycloalkyl of R'PCO(C|-Coalkyl ov «(Ci-Ce)alky! <hydrogen ‏حيث ينتقى 1829 و1821 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ or ‏كلل االلومللد0و0- )قم‎ ¢(Cs-Coheteroaryl(C-Cglalkyl of (Cg-Cio)aryl(Ci-Cglalkyl ot «(C,-Cg)acylpiperazino ‏وى‎ RY ‏حيسث يكون‎ RY(C3-Chp)eycloalkyl ‏أر‎ oo «(Cy-Ce)alkylpiperazino «(Cs-Co)heteroarylpiperazino (Cs-Cip)arylpiperazino © «(Cs-Co)heteroaryl(C,-Cg)alkylpiperazino (C4-Cp)aryl(C,-Cg)alkylpiperazino ov «piperidyl «pyrrolidino «piperidino «thiomorpholino «morpholino ‏يهم‎ ‎«(C5-Co)heteroarylpiperidyl (C4-Cyp)arylpiperidyl «(C-Cg)alkylpiperidyl ‏مهم‎ ‏أو‎ (Cs-Co)heteroaryl(C,-Cg)alkylpiperidyl (Ce-Cip)aryl(C,-Colalkylpiperidyl ٠ ‏أو مجموعة من الصيغة:‎ ¢(Cy-Colacylpiperidyl ١

   0

   Keng A, 111 ny ‏؟ أو ذو‎ Gia ap ‏يكون‎ er ‏حيث ينتقى 18 و18 كل على حدةمن‎ NR'R? ‏تورهالد0-00) أى‎ hydroxy ss Z Tt «(C1-Cg)alkylpiperidyl «piperidyl «(C,-Cq)alkyl hydrogen ‏المجموعة المتكونة من‎ vo «(Cs-Co)heteroarylpiperidyl «(Ce-Cp)arylpiperidyl 11 «(Cs-Cy)heteroaryl(C,-Cp)alkylpiperidyl (C¢-Cyp)aryl(C-Cg)alkylpiperidyl ‏د‎ ‎(Ce-Cro)aryl(C-Cglalkyl «(Cs-Co)heteroaryl «(Cg¢-Ciglaryl «(Ci-Celacylpiperidyl ‏مد‎ ‎(Ce-Cp)aryl(Cs-Cip)aryl (Cs-Co)heteroaryl(C-Celalkyl ‏فح‎ ‏لاوللوزمن-ر0)) الحتدلو ن-ون0)) الحتد(ورا-ونا ) ابوالممالعن و0 -ر0)‎ ٠ (C)-Cs)alkyl(CHR?)(C,-Cg)alkyl (R(C-Cg)alkyl «(C3-Co)eycloalkyl(C-Colalkyl «piperazino «(C,;-Cglalkoxy «(C;-Cg)acyloxy ‘hydroxy s— ‏حيث يكون تع‎ vy ‏ابمصطلسيابالمو0-0))؛‎ «(C4-Cg)arylthio «(Cy-Cglalkylthio ‏ممتصوداعهرون-).‎ ٠ «amino «(Cg-Cypjarylsulfoxyl ((C-Cy)alkylsulfoxyl «(Co-Cyp)arylsulfinyl «(Cy-Cg)acylpiperazino ((C-Cy)alkyl),amino «(C,-Cgalkylamino ٠ (Cq-Cp)aryl(C,-Ce)alkylpiperazino «(C,-Cgalkylpiperazino v= ‏كام‎

   ا ‎«thiomorpholino «morpholino (Cs5-Co)heteroaryl(Ci-Ce)alkylpiperazino vv‏ ‎piperidino ~~ va‏ أى ‎(C,-Cs)alkyl(CHR®)(C-Cg)alkyl (R%(C,-Cgaltkyl ¢pyrrolidino‏ حيث ‎va‏ يكون ‎«(Ce-Cip)arylpiperidyl «(C,-Co)alkylpiperidyl «piperidyl sa R®‏ ‎(Cs-Co)heteroarylpiperidyl (Ce-Cyp)aryl(Cy-Celalkylpiperidyl A.‏ أو د ‎¢(Cs-Co)heteroaryl(C,-Ce)alkylpiperidyl‏ ‎AY‏ أو عندما يكون ‎san‏ على الأقل ‎٠‏ 0 و8 أو © و6؛ هما ‎(CR'R®‏ فإن مجموعات 187 ‎av‏ المتجاورة قد تؤخذ معاء مع ‎carbons‏ المرتبطة معهم؛ لتشكيل مجموعات من الصيغة: ‎a ]‏ د 1 وحص ‎or‏ حي ! - 1 أو ‎E‏ ب ب ~~ علب سل

   0 0 الا ‎ae‏ حيث أن الخطوط المتقطعة تمثل روابط ثنائية ‎double bonds‏ إختيارية؛ ‎AT‏ 8 هو صفرء ‎١‏ أو ؟؛ ‎X 5B A am AY‏ هم كما تحدد أعلاه؛ و ‎Gm‏ 1.1 و14 كل منهم على حدة يكون ‎S(O) oxygen‏ حيث يكون ل هو ‎١ im‏ أو ‎as‏ 1085 أو 81 حيث يكون ‎RES RT GRE‏ هم كما تحدد أعلاه؛ ‎ds‏ أو عندما يكون ‎١١ san‏ 1 و2 هما 8787© و هو ١ء‏ لم و3 هما 018775؛ فإن مجموعات ‎RT 0‏ المتجاورة المعينة قد تؤخذ معاء مع ‎carbons‏ المرتبطة معهم؛ لتشكيل مجموعة من الصيغة:

   UY 0

   Yq NN y Ne ‏ميا‎ ay ‏اختيارية؛‎ double bonds ‏أن الخطوط المتقطعة تمثل روابط ثنائية‎ dm ar ‏هم كما تحدد أعلاه؛‎ ML JG ca qs ؛١ ‏صفر أو‎ sar so ‏وهو صفرء ١أو "؛و‎ 41 Yo) ‏و(5)0 حيث يكون 8 هو صصفرء‎ coxygen ‏و35 كل منهم على حدة يكون‎ Y WR av ‏هم كما تحدد أعلاه؛‎ RPS RT GRE ‏حيث يكون‎ CR'R® SNR an AYY

   EA

   1 ينتقى 2 و0 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎camino «deuterium <hydrogen‏ trifluoromethyl «(Cp-Cg)alkynyl «(C,-Ce)alkenyl «carboxy «nitro <hydroxy halo ٠ ‏أو‎ alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات‎ (Ci-Cg)alkoxy ‏انواللوروم0-0)ي»‎ «trifluoromethoxy ‏د‎ ‎«carboxy <hydroxy ¢halo ‏بواسطة مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات مختارة من‎ alkoxy ٠ ‏مصتصية أبوللولم ا -رن))؛ ممتنصدو( الوللدلمو0-رن)))‎ «amino(C;-Cg)alkylthio ٠٠ ‏اوللةماعن(و0-:©) أو الإنةلور0م)؛ أو‎ «(Cy-Codheterocycloalkyl ((Cs-Co)heteroaryl ٠ «((C5-Cyo)eycloalkoxy «(C3-Cip)eycloalkyl ‏03ر13 كل منهما على حدة يكون‎ <٠ «(Cy-Ce)alkylthio (Cs-Cjplarylamino ‏ا مصنصما كلدو - ©) مصتصور(ابوللدرو-ر))‎ ‏ارصم لنوابواللدرون-رن))‎ «(Cs-Cjo)arylsulfinyl «(C,-Cealkylsulfinyl «(C¢-Ciglarylthio ‏».د‎ ‎«(C-Ce)alkoxy-CO-NH- «(C-Cy)acyl «(Ce-Cyp)arylsulfonyl ‏مدا‎ ‏أو‎ (Cy-Co)heterocycloalkyl «(Cs-Co)heteroaryl «(Ci-Cglalkylamino-CO- 4 ‏بواسطة‎ aryl 5 heterocycloalkyl heteroaryl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات‎ (Co-Crolaryl ٠ ‏-لإ«مىالد(منا-رن)‎ 00-11- «(C;-Cs)alkyl-CO-NH- ‏واحد إلى ثلاثة من وتم ابوللدرو-0)‎ ١ ‏ححا اتمللورو0-0)-00-111-ابوللةرونا-رن)) ابوالدرو0-))-0-411 0 - نواه للد(ونا -رن))‎ ccarboxy(C;-Cy)alkyl «carboxy «(Cy-Co)alkoxy-CO-NH-(C,-Cg)alkoxy ‏عد‎ ‏ته »ا لد لو - 0 )1 نوصت اسه نوه الرهدوطء‎ «carboxy(C;-Cglalkoxy 4 «amino(C;-Celalkyl camino «(Ce-Cjglaryl «(C;-Co)alkoxycarbonyl(C,-Cg)alkoxy 1ve (Ce-Cyp)aryl(C-Ce)alkoxycarbonylamino «(C,-Cg)alkoxycarbonylamino ‏جد‎ ‎«(C-Ce)alkylamino(C,-Cg)alkyl «((C)-Cpalkyl),amino «(Cy-Cg)alkylamino ‏ددا‎ ‎«carboxy «(C,-Cg)alkoxy hydroxy «((Ci-Cg)alkyl),amino(C;-Cg)alkyl) ‏مد‎ ‎«(Cy-Ce)alkoxycarbonyl(C;-Ce)alkyl «(C;-Ce)alkoxycarbonyl «carboxy(C;-Celalkyl 11a «cyano «(C-Cg)alkyl-CO-NH- «(C-Cg)alkoxy-CO-NH- ٠ «(C-Cs)alkylamino-CO-NH- «amino-CO-NH- ((Cs-Co)heterocycloalkyl vv» «(Cs-Cyg)arylamino-CO-NH- ((Cy-Cg)alkyl)samino-CO-NH- YY «(C-Ce)alkylamino-CO-NH-(C,-Cy)alkyl «(Cs-Co)heteroarylamino-CO-NH- ‏»د‎ ‎«(Ce-Cyp)arylamino-CO-NH-(C,-Cq)alkyl «((C,-Cg)alkyl)amino-CO-NH-(C;-Cglalkyl ٠٠ «(C-Cy)alkylsulfonyl «(Cs-Cy)heteroarylamino-CO-NH-(C-Cgalkyl ‏مج‎

   AYY

   «(C-Ce)alkylsulfonylamino(C,;-Ce)alkyl «(C,-Cgalkylsulfonylamino ~~ v1 «(Cg-Cp)arylsulfonylamino (C4-Cp)arylsulfonyl ‏عد‎ ‎«(C;-Ce)alkylsulfonylamino «(Cg-Cjp)arylsulfonylamino(C,;-Cg)alkyl ‏معد‎ ‏أو‎ (Cs-Co)heteroaryl «(C,-Cg)alkylsulfonylamino(C,-Cg)alkyl ‏مج‎ ‎¢(Cy-Co)heterocycloalkyl ٠ CRR® J NR® ‏هو المحدد بأنه‎ VI ‏أو‎ V ‏الصيغ‎ 3X ‏أو‎ 13 A ‏بشرط أنه عندما يكون‎ ١1 thalo ‏يجب أن يكون‎ RP ‏فإن 182 و/أو‎ ٠ ‏أو انوللدم0-,0)؛ فإن‎ hydrogen ‏كل منهما على حدة يكون‎ R75 182 ‏بشرط أنه عندما يكون‎ Vr ‏غير مستبدل؛‎ piperidinyl ‏أ لا يمكن أن يكون‎ are ‏أو‎ morpholinyl ‏لا يمكن أن يكون‎ R' ‏فإن‎ hydrogen ‏بشرط أنه عندما يكون 12 وتع هما‎ yro ‏غير مستبدل؛‎ pyrrolidiny! ‏عد‎ ‏و‎ spiperazinyl ‏لا يمكن أن يكون‎ R' ‏فإن‎ hydrogen ‏ب بشرط أنه عندما يكون 182 وتع هما‎ ‏أو 7011 على إشين أو أككقر من‎ VI eV dV ‏بشرط أن لا تحتوي المجموعات من الصيغ‎ 1 ‏أو إتحادات منهم في مواضع متجاورة.‎ sulfurs «oxygens rs

   ‎٠١‏ ”؟-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎Cun)‏ يكون ‎RD‏ هو مجموعة من الصيغة:

   ‎oo, ‎| 0 v A ‏ب‎ oe E

   ‎he ;

   ‎ov‏ حيث أن الخط المتقطع يمثل روابط ثنائية ‎double bonds‏ إختيارية؛

   ‏¢ 2 هو صفرء ‎٠‏ ؟ أو ؟؛

   ‎sam °‏ صفرء ‎JY)‏ ؟؛

   ‎BX 1‏ و1 كل منهم على حدة يكون ‎S(O) oxygen‏ حيث يكون ل هر صف ١أر ‎NR‏

   ‎«CR'R® § v

   ‎(NR® ‏أر‎ CR'R® ‏وج كل منهما على حدة يكون‎ A A

   ‏4 أو عندما يكون ‎١٠ san‏ 0 و15 هما 1877© و« هو ‎A ١‏ و13 هما ‎CR'RE‏ فإن مجموعات ‎RT‏ المتجاورة المعبنة قد تؤخذ معاء مع ‎carbons‏ المرثبطة معهم؛ لتشكيل مجموعة من الصيغة:

   ‎AYY

   0“ ب ب ‎LE‏ ‎Tg N Me‏ ‎١١‏ يبب ‎٠‏ حيث أن الخطوط المتقطعة تمثل روابط ثنائية ‎double bonds‏ إختيارية؛ ‎My LJ <G a VY‏ هم كما تحدد أعلاه؛ ‎sar Ve‏ صفر أو ١؛‏ ‎ac‏ صفرء ١أو‏ ؟؛و ‎WR 1‏ لا و3 كل منهم على حدة يكون ‎S(O) oxygen‏ حيث يكون 8 هو صفرء ‎١‏ أو 7 ‎٠"‏ لعل أو ‎CRTR®‏ حيث يكون ‎RES RT (RE‏ هم كما تحدد أعلاه. ‎١‏ ؟'-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ أو عنصر الحماية ‎oF‏ حيث ينتقى 13ر13 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«(C,-Ce)alkoxy «(Ci-Celalkyl hydrogen‏ ‎«(Cy-Co)heterocycloalkyl «(C5-Cyg)cycloalkoxy «(C3-Cp)cycloalkyl 1‏ ‎(Cs-Co)heteroaryl‏ أر اصدل-). ‎٠‏ ؛-مركب ‎compound‏ طبقا لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث ينتقى المركب المذكور من ‎Y‏ المجموعة المتكونة من: ‎5-Fluoro-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine; v‏ ‎4-Piperidin-1-yl-5-trifluoromethyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine; 1‏ ‎N,N-Dimethyl-N'-[3-(4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-benzyl]- °‏ ‎ethane-1,2-diamine; 5‏ لا ‎2-[1-(5-m-Tolyl-7TH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-ethanol;‏ ‎5-(3-Isopropyl-phenyl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo{2,3-d pyrimidine; A‏ ‎5-(3-Methyl-3H-imidazol-4-yl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d ]pyrimidine; 5‏ ‎5-(1-Methyl-1H-imidazol-4-y1)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d pyrimidine; ٠١‏ ‎5-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine; ١‏ ‎S-Chloro-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine; VY‏ ‎5-Ethynyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine; VY‏ ‎4-Piperidin-1-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine; and Ve‏ ‎4-(3,3-Dimethyl-piperidin-1-y)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. ve‏ كام

   ‎compound Same ٠‏ طبقا لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؛ للإستخدام كدواء.

   ‎٠١‏ +“-تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ من أجل 0 علاج أو منع إضطراب أو حالة 0 مختارة من لفظ زراعة العضوء الذئبة الحمراء» تصلب الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفامصسل ِ الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع ‎١‏ ومضاعفات مرض السكر؛ السرطان؛ ‎cp‏ إلتهاب الجلد بسبب حساسية وراثية؛ إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ ‎Clg)‏ ‏8 القولون التقرحي؛ مرض ‎«Crohn‏ مرض ‎(Alzheimer‏ سرطان الدم؛ وأمراض ذاتية المناعة 1 أخرى أو (ب) تشيط ‎protein tyrosine kinases‏ أو 3 ‎(JAK3) Janus Kinase‏ في كائن ‎v‏ ثديي؛ متضمن الإنسان؛ تشمل كمية من مركب طبقا لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؛ أو ملح ‎A‏ مقبول دوائيا منه؛ مؤثرة في هذه الإضطرابات أو الحالات ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا.

   ‎١‏ 7-تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ من أجل 0( علاج أو منع إضطراب أو حالة ‎Y‏ مختارة من لفظ زراعة العضوء الذئبة الحمراء؛ تصلب الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفاصسل ‎r‏ الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع ‎١‏ ومضاعفات مرض السكر؛ السرطان؛ ‎pl ٠:‏ إلتهاب الجلد بسبب حساسية وراثية؛ إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتهاب القولون التقرحي؛ مرض ‎«Crohn‏ مرض ‎cAlzheimer‏ سرطان الدم؛ وأمراض ذائية المناعة 1 أخرى أى (ب) تشيط ‎(JAK3) Janus Kinase 3 protein tyrosine kinases‏ في كائن ل ثديي؛ متضمن الإنسان؛ تشمل كمية من مركب طبقا لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎cf‏ أو ملح ‎A‏ مقبول دوائيا منه؛ بمفرده أو في إتحاد مع واحد أو أكثر من عوامل إضافية التي تضبط جهاز 4 المناعة للتدييات أو عوامل مضادة للإلتهاب؛ مؤثرة في هذه الإضطرابات أو الحالات ومادة ‎Ve‏ حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا.

   ‏3 +-إستخدام كمية مؤثرة من مركب طبقا لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؟؛ أو ملح مقبول دوائيا ¥ منه؛ لتصنيع دواء ‎protein tyrosine kinases Jail‏ أو 3 ‎(JAK3) Janus Kinase‏ في كائن 1و ثديي؛ متضمن الإنسان.

   ‏4- إستخدام كمية مؤثرة من مركب طبقا لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؟؛ أو ملح مقبول دوائيا منه؛ لتصنيع دواء لعلاج أو منع إضطراب أو ‎Als‏ مختارة من لفظ زراعة ‎gm all‏ الذئبة ‎col peal 1‏ تصلب الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع ‎١‏ ومضاعفات مرض السكرء؛ السرطان؛ الربو؛ إلتهاب الجلد بسبب حساسية وراثية؛

   ‎AYY oY ‏مرض‎ «Crohn ‏إضطرابات الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتهاب القولون التقرحيء مرض‎ ° ‏سرطان الدم» وأمراض ذاتية المناعة أخرى في كائن ثديي؛ متضمن الإنسان.‎ Alzheimer 1 ‏إلى 4؛ أو ملح مقبول‎ ١ ‏إستخدام كمية مؤثرة من مركب طبقا لأي من عناصر الحماية‎ -٠١ ١ ‏دوائيا منه؛ بمفرده أو في إتحاد مع واحد أو أكثر من عوامل إضافية التي تضبط جهاز المناعة‎ Y ‏أو‎ protein tyrosine kinases Jar iil ‏للثدبيات أو مع عوامل مضادة للإلتهاب؛ لتصنيع دواء‎ 3 ‏في كائن ثديي؛ متضمن الإنسان.‎ )18163( Janus Kinase 3 ‏أو ملح مقبول دوائيا‎ of ‏إلى‎ ١ ‏إستخدام كمية مؤثرة من مركب طبقا لأي من عناصر الحماية‎ -١١ ١ ‏منه؛ بمفرده أو في إتحاد مع مثبط مناعة للخلية أو عوامل مضادة للإلتهماب؛ لتصنيع دواء‎ Y ‏لعلاج أو منع إضطراب أو حالة مختارة من لفظ زراعة العضوء؛ الذئبة الحمراء؛ تصلب‎ Y ١ ‏الأنسجة المتعدد؛ إلتهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض السكر من النوع‎ 1 ‏ومضاعفات مرض السكرء؛ السرطان؛ الربوء إلتهاب الجلد بسبب حساسية وراثية؛ إضطرابات‎ ° «Alzheimer ‏مرض‎ (Crohn ‏الغدة الدرقية ذاتية المناعة؛ إلتهاب القولون التقرحي؛ مرض‎ " ‏سرطان الدم؛ وأمراض ذاتية المناعة أخرى في كائن ثديي: متضمن الإنسان.‎ v

   AYY