[go: up one dir, main page]

DE69918552T2 - Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-verbindungen - Google Patents

Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-verbindungen Download PDF

Info

Publication number
DE69918552T2
DE69918552T2 DE69918552T DE69918552T DE69918552T2 DE 69918552 T2 DE69918552 T2 DE 69918552T2 DE 69918552 T DE69918552 T DE 69918552T DE 69918552 T DE69918552 T DE 69918552T DE 69918552 T2 DE69918552 T2 DE 69918552T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
aryl
pyrrolo
alkoxy
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69918552T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69918552D1 (de
Inventor
Andrew Todd BLUMENKOPF
Edward Mark FLANAGAN
Frank Matthew BROWN
Steven Paul CHANGELIAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69918552D1 publication Critical patent/DE69918552D1/de
Publication of DE69918552T2 publication Critical patent/DE69918552T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindungen, die Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen wie dem Enzym Janus-Kinase 3 (im weiteren auch als JAK3 bezeichnet) sind und die als solche therapeutische Nützlichkeit bzw. Anwendbarkeit als Immunsupressiva für Organtransplantate, Lupus, multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Typ I-Diabetes und Komplikationen von Diabetes, Krebs, Asthma, atopische Dermatitis, Autoimmun-Thyroid-Störungen, Colitis ulcerosa, Crohn'sche Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und andere Indikationen sind, bei denen eine Immunsuppression wünschenswert wäre.
  • Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der vorgenannten Indikationen bei Säugetieren, insbesondere Menschen, und dafür nützliche pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • JAK3 ist ein Mitglied der Janus-Familie von Proteinthyrosinkinasen. Obwohl die anderen Mitglieder dieser Familie im Wesentlichen durch sämtliche Gewebe exprimiert werden, ist die JAK3-Expression auf hämatopoetische Zellen beschränkt. Dies ist in Übereinstimmung mit seiner wesentlichen Funktion in der Signalübertragung durch die Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 und IL-15 durch nicht kovalente Verbindung von JAK3 mit der Gammakette, die diesen vielkettigen Rezeptoren gemein ist. XSCID-Patientenpopulationen sind mit stark reduzierten JAK3-Protein-Spiegeln identifiziert worden oder mit genetischen Defekten der gemeinsamen Gammakette, was nahe legt, dass die Immunsuppression von der Blockierung der Signalübertragung durch den JAK3-Pfad herrührt. Tierstudien legen nahe, dass JAK3 nicht nur eine kritische Rolle bei der B- und T-Lymphozytenreifung spielt, sondern dass JAK3 in konstitutiver Form erforderlich ist, um die T-Zellenfunktion aufrecht zu erhalten. Die Modulation der Immunaktivität durch diesen neuen Mechanismus kann sich in der Behandlung von proliferativen T-Zellen-Störungen, wie Transplantatabstoßung und Autoimmunerkrankungen, nützlich erweisen.
  • Die WO-A-97/27199 beschreibt Pyrrolopyrimidinverbindungen, die Inhibitoren von Proteinkinasen sind und zum Beispiel Antitumoraktivität aufweisen. Die WO-A-96/40142 und WO-A-98/23613 beschreiben heterozyklische ringverknüpfte Pyrimidinderivate, die nützlich in der Behandlung von hyperproliferativen Krankheiten, wie zum Beispiel Krebs und Akne, bei Säugetieren sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, wobei
    R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00020002
    ist, worin die gestrichelte Linie fakultative Doppelbindungen darstellt;
    m 0, 1, 2 oder 3 ist;
    n 0, 1, 2 oder 3 ist;
    X, B und D jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff, S(O)d, worin d 0, 1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8 sind;
    A und E jeweils CR7R8 sind; und
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6) alkyl, (C1-C6)Alkyl(difluormethylen), (C1-C3)Alkyl(difluormethylen)(C1-C3)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl (C1-C6)alkyl, Hydroxy(C2-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C2-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C2-C6)alkyl, Piperazinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, R13CO(C1-C6)Alkyl, worin R13 für R20O oder R20R21N steht, worin R20 und R21 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl; und R19 (C2-C6)Alkyl, worin R19 für (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)-Arylpiperazino, (C5-C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylipiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C1- C6)Alkoxyacyl, (C1-C6)Alkylaminoaryl, ((C1-C6)Alkyl)2aminoacyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl steht;
    R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Deuterium, (C1-C6)Alkyl, Amino, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)amino, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acyl(C1-C6)alkylamino, Carboxy, (C1-C6)Alkoxyacyl, (C1-C6)Alkylaminoacyl, ((C1-C6)Alkyl)2aminoacyl, Aminoacyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(difluormethylen), (C1-C3)Alkyl(difluormethylen)(C1-C3)alkyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, Piperazinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl (C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Amino (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, R13CO(C1-C6)Alkyl oder R13CO(C3-C10)Cyloalkyl, worin R13 für R20O oder R20R21N steht, worin R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, ausgewählt sind; R14, R14(C1-C6)Alkyl oder R14(C3-C10)Cycloalkyl, worin R14 (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)Arylpiperazino, (C5-C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl (C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl ist; oder einer Gruppe der Formel
    Figure 00050001
    worin p 0, 1, 2 oder 3 ist; und
    Z Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy oder NR1R2 ist, worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C1-C6)Acylpiperidyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, R5(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(CHR5)(C1-C6)alkyl, worin R5 Hydroxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkoxy, Piperazino, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfoxyl, (C6-C10)Arylsulfoxyl, Amino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Acylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino oder Pyrrolidino ist; R6 (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-(CHR6)(C1-C6)alkyl, worin R6 Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl ist;
    oder wenn n mindestens 1 ist, D und E oder D und X jeweils CR7R8 sind, die benachbarten R7-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, Gruppen der Formeln
    Figure 00060001
    bilden, wobei die gestrichelten Linien fakultative Doppelbindungen darstellen;
    a 0, 1 oder 2 ist;
    m, A, B und X wie oben definiert sind; und
    G, J, L und M jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff, S(O)d, worin d 0, 1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8, worin R6, R7 und R8 wie oben definiert sind, sind;
    oder wenn n 1 ist, D und E jeweils CR7R8 sind und m 1 ist, A und B jeweils CR7R8 sind, die jeweiligen benachbarten R7-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Gruppe der folgenden Formel bilden
    Figure 00060002
    worin die gestrichelte Bindung fakultative Doppelbindungen darstellt;
    a, G, J, L und M wie oben definiert sind;
    r 0 oder 1 ist;
    c 0, 1 oder 2 ist; und
    R, W, Y und S jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff, S(O)d, worin d 0, 1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8, worin R6, R7 oder R8 wie oben definiert sind; sind;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Deuterium, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Carboxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, worin die Alkyl- oder Alkoxygruppen gegebenenfalls durch eine bis drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino(C1-C6)alkylthio, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl oder (C6-C10)Aryl substituiert sind; oder R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander sind: (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C10)Cycloalkoxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C6-C10)Arylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl oder (C6-C10)Aryl, wobei die Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind durch ein bis drei Halogene, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH- (C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, Carboxy (C1-C6)alkoxy, Benzyloxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C6-C10)Aryl, Amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, Cyano, (C5-C9)Heterocycloalkyl, Amino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Sulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C6- C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonylamino, (C6-C10)Arylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl oder (C2-C9)Heterocycloalkyl;
    mit der Maßgabe, dass, wenn A, B oder X in der Formel V oder VI als NR6 oder CR7R8 definiert ist, R2 und/oder R3 Halogen sein muss/müssen;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl sind, R1 nicht unsubstituiertes Piperidinyl sein kann;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, R1 nicht unsubstituiertes Morpholinyl oder Pyrrolidinyl sein kann;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, R1 nicht Piperazinyl sein kann; und
    mit der Maßgabe, dass die Gruppen der Formeln IV, V, VI oder XIII nicht zwei oder mehr Sauerstoff, Schwefel oder Kombinationen davon in benachbarten Positionen enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorher erwähnten erfindungsgemäßen basischen Verbindungen herzustellen, sind solche, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Säurephosphat, Acetat, Lactat, Citrat, Säurecitrat, Tartrat, Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze.
  • Die Erfindung betrifft auch basische Additionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden können, um die pharmazeutisch annehmbaren Basensalze solcher Verbindungen der Formel I herzustellen, die ihrer Natur nach sauer sind, sind solche, die nicht toxische Basensalze mit solchen Verbindungen bilden. Solche nicht toxischen Basensalze schließen solche ein, die von solchen pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Alkalimetallkationen (zum Beispiel Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (zum Beispiel Calcium und Magnesium), abgeleitet sind, Ammonium oder wasserlösliche Aminadditionssalze, wie N-Methylglucamin(meglumin), und die niederen Alkanolammonium- und andere Basensalze pharmazeutisch annehmbarer organischer Amine, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „Alkyl" schließt, so wie er hier verwendet wird, sofern nichts anderes angegeben ist, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffradikale mit geradkettigen, verzweigtkettigen oder zyklischen Gruppen oder Kombinationen davon ein.
  • Der Begriff „Alkoxy" schließt, so wie er hier verwendet wird, O-Alkylgruppen ein, worin „Alkyl" wie oben definiert ist.
  • Der Begriff „Halogen" schließt, so wie er hier verwendet wird, wenn nichts anderes angegeben ist, Fluor, Chlor, Brom oder Iod ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Doppelbindungen enthalten. Wenn solche Doppelbindungen vorliegen, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in cis- und trans-Konfigurationen und als Gemische davon vorliegen.
  • Soweit nichts anderes angegeben ist, können die hier erwähnten Alkyl- und Alkenylgruppen sowie die Alkylreste anderer hier erwähnten Gruppen (zum Beispiel Alkoxy) linear oder verzweigt sein und sie können auch zyklisch (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohep tyl) sein oder linear oder verzweigt sein und zyklische Reste enthalten. Soweit nichts anderes angegeben ist, schließt Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • (C3-C10) Cycloalkyl bezieht sich, wenn es hier verwendet wird, auf Cycloalkylgruppen, die null bis zwei Unsättigungsgrade enthalten, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, 1,3-Cyclohexadien, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Bicyclo[3.2.1]octan, Norbornanyl etc.
  • (C2-C9)Heterocycloalkyl bezieht sich, wenn es hier verwendet wird, auf Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Aziridinyl, Oxiranyl, Methylendioxyl, Chromenyl, Isoxazolidinyl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidinyl, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Piperidinyl, Thio- morpholinyl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-1-yl, Tetrahydroazepinyl, Piperazinyl, Chromanyl etc. Der Fachmann wird kennen, dass die Verknüpfung der genannten (C2-C9)Heterocycloalkyl-Ringe über ein Kohlenstoffatom oder ein sp3-hybridisiertes Stickstoffheteroatom erfolgt.
  • (C2-C9)Heteroaryl bezieht sich, wenn es hier verwendet wird, auf Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, 1,3,5-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,3,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Purinyl, 6,7-Dihydro-5H-[1]pyridinyl, Benzo[b]thiophenyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-3-yl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Thianaphthenyl, Isothianaphthenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Indolyl, Indolizinyl, Indazolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzoxazinyl etc. Es versteht sich für den Fachmann, dass die Verknüpfung der (C2-C9)Heterocycloalkyl-Ringe über ein Kohlenstoffatom oder ein sp3-hybridisiertes Stickstoffheteroatom erfolgt.
  • (C6-C10)Aryl bezieht sich, wenn es hier verwendet wird, auf Phenyl oder Naphthyl.
  • Verbindungen der Formel (I) können in pharmazeutisch annehmbarer Form entweder einzeln oder in Verbindung mit einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln, die ein Säugetierimmunsystem modulieren, oder zusammen mit antiinflammatorischen Mitteln verabreicht werden. Diese Mittel schließen Cyclosporin A (zum Beispiel Sandimmune® oder Neoral®), Rapamycin, FK-506 (Tacrolimus), Leflunomid, Deoxyspergualin, Mycophenolat (zum Beispiel Cellcept®), Azathioprin (zum Beispiel Imuran®), Daclizumab (zum Beispiel Zenapax®), OKT3 (zum Beispiel Orthoclone®), AtGam, Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam und antiinflammatorische Steroide (zum Beispiel Prednisolon oder Dexamethason) ein. Diese Mittel können als Teil derselben oder als separate Dosierungsformen über denselben oder einen verschiedenen Verabreichungsweg und mit derselben oder einer verschiedenen Verabreichungshäufigkeit gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen sämtliche Konfigurationsisomeren (zum Beispiel cis- und trans-Isomere) und sämtliche optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I (zum Beispiel Enantiomere und Diastereomere) sowie racemische, diastereomere und andere Gemische solcher Isomeren ein. Die Erfindung schließt auch sämtliche Rotamere der Verbindungen der Formel I sowie scelemische Gemische ein.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00120001
    ist, worin die gestrichelte Linie fakultative Doppelbindungen darstellt;
    m 0, 1, 2 oder 3 ist;
    n 0, 1, 2 oder 3 ist;
    X, B und D jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff, S(O)d, worin d 0, 1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8 sind;
    A und E jeweils unabhängig voneinander CR7R8 oder NR6 sind;
    oder wenn n 1 ist, D und E jeweils CR7R8 sind und m 1 ist, A und B jeweils CR7R8 sind, die jeweiligen benachbarten R7-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Gruppe der folgenden Formel bilden können:
    Figure 00120002
    worin die gestrichelte Bindung fakultative Doppelbindungen darstellt;
    a, G, J, L und M wie oben definiert sind;
    r 0 oder 1 ist;
    c 0, 1 oder 2 ist; und
    R, W, Y und S jeweils unabhängig Sauerstoff, S(O)d, worin d 0, 1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8, worin R6, R7 und R8 wie oben definiert sind, sind.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C10)Cycloalkoxy, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C5-C9)Heteroaryl oder (C6-C10)Aryl ausgewählt sind.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen die folgenden ein:
    5-Fluor-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
    4-Piperidin-1-yl-5-trifluormethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
    N,N-Dimethyl-N'-[3-(4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzyl]ethan-1,2-diamin;
    2-[1-(5-m-Tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]ethanol;
    5-(3-Isopropylphenyl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
    5-(3-Methyl-3H-imidazol-4-yl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
    5-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
    5-(2-Methylpyridin-4-yl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
    5-Chlor-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
    5-Ethinyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
    4-Piperidin-1-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; und
    4-(3,3-Dimethylpiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur (a) Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustandes, ausgewählt aus Organtransplantat abstoßung, Lupus, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ I-Diabetes und Komplikationen, die aus Diabetes resultieren, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, Autoimmun-Schilddrüsen-Störungen, Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunkrankheiten, oder (b) Inhibierung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) in einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die bei solchen Störungen oder Zuständen wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur (a) Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustandes, ausgewählt aus Organtransplantatabstoßung, Lupus, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Komplikationen, die aus Diabetes resultieren, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, Autoimmun-Schilddrüsen-Störungen, Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunkrankheiten, oder (b) Inhibierung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) in einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes allein oder in Kombination mit T-Zellen-immunsuppressiven Mitteln oder mit Mitteln gegen Entzündungen, die bei solchen Störungen oder Zuständen wirksam sind, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Inhibierung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) in einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustandes, ausgewählt aus Organtransplantatabstossung, Lupus, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Komplikationen, die aus Diabetes resultieren, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, Autoimmun-Schilddrüsen-Störungen, Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunkrankheiten, in einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, allein oder in Kombination mit T-Zellen-immunsuppressiven Mitteln oder mit Mitteln gegen Entzündungen, zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) in einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, allein oder in Kombination mit T-Zellen-immunsuppressiven Mitteln oder mit Mitteln gegen Entzündungen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustandes, ausgewählt aus Organtransplantatabstossung, Lupus, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-I-Diabetes und Komplikationen, die aus Diabetes resultieren, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, Autoimmun-Schilddrüsen-Störungen, Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunkrankheiten in einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Reaktionsschemata illustrieren die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Soweit nichts anderes angegeben ist, sind R1, R2, R3 und R9 in den folgenden Reaktionsschemata und in der folgenden Erörterung wie oben definiert.
  • SCHEMA 1
    Figure 00160001
  • SCHEMA 2
    Figure 00170001
  • SCHEMA 3
    Figure 00180001
  • SCHEMA 4
    Figure 00190001
  • In Reaktion 1 von Schema 1 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XVII zu der entsprechenden Verbindung der Formel XVI, worin R für Benzolsulfonyl oder Benzyl steht, durch Behandlung von XVII mit Benzolsulfonylchlorid, Benzylchlorid oder Benzylbromid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, und eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C bis etwa 70°C, vorzugsweise etwa 30°C, über einen Zeitraum zwischen etwa einer Stunde und etwa drei Stunden, vorzugsweise etwa zwei Stunden, gerührt.
  • In Reaktion 2 von Schema 1 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XVI zu der entsprechenden 4-Aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XV durch Kupplung von XVI mit einer Verbindung der Formel R1H umgewandelt. Die Reaktion wird in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie tert-Butanol, Methanol oder Ethanol, oder anderen hochsiedenden organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, 1,4-Dioxan oder 1,2-Dichlorethan, bei einer Temperatur zwischen etwa 60°C bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 80°C durchgeführt. Typische Reaktionszeiten liegen zwischen etwa zwei Stunden bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden.
  • In Reaktion 3 von Schema 1 wird die Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XV, worin R für Benzolsulfonyl steht, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel I abgespalten, indem XV mit einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder gemischten Lösungsmitteln, wie Alkohol/Tetrahydrofuran oder Alkohol/Wasser, behandelt wird. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa eine Stunde, vorzugsweise 30 Minuten durchgeführt. Die Entfernung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XV, worin R Benzyl ist, wird durch Behandlung von XV mit Natrium in Ammoniak bei einer Temperatur von etwa –78°C über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa eine Stunde durchgeführt.
  • In Reaktion 1 von Schema 2 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XXI, worin R Wasserstoff oder Benzolsulfonat ist, zu der 4-Chlor-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XX, worin Y für Chlor, Brom oder Iod steht, durch Umsetzung von XXI mit N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid oder N-Iodsuccinimid umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird in Chloroform über einen Zeitraum zwischen etwa einer Stunde bis etwa drei Stunden, vorzugsweise etwa einer Stunde unter Rückfluss erhitzt. Alternativ wird in Reaktion 1 von Schema 2 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel XXI, worin R für Wasserstoff steht, zu dem entsprechenden 4-Chlor-5-Nitropyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel XX, worin Y Nitro bedeutet, durch Umsetzung von XXI mit Salpetersäure in Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen etwa –10°C bis etwa 10°C, vorzugsweise etwa 0°C, über einen Zeitraum zwischen etwa fünf Minuten bis etwa 15 Minuten, vorzugsweise etwa 10 Minuten, umgewandelt. Die Verbindung der Formel XXI, worin Y Nitro ist, wird zu dem entsprechenden 4-Chlor-5-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel XX, worin Y für Amino steht, durch Umsetzen von XXI unter einer Reihe von Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, wie Palladium-Hydrogenolyse oder Zinn(IV)chlorid und Salzsäure, umgewandelt.
  • In Reaktion 2 von Schema 2 wird die 4-Chlor-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XX, worin R für Wasserstoff steht, zu der entsprechenden Verbindung der Formel XIX, worin R2 (C1-C6)Alkyl oder Benzyl ist, durch Behandlung von XX mit N-Butyllithium bei einer Temperatur von etwa –78°C und Umsetzung der Dianionzwischenstufe, die so hergestellt worden ist, mit einem Alkylhalogenid oder Benzylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise Raumtemperatur, umgewandelt. Alternativ wird das so hergestellte bzw. gebildete Dianion mit molekularem Sauerstoff unter Bildung der entsprechenden 4-Chlor-5-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XIX, worin R2 Hydroxy ist, umgesetzt. Die Verbindung der Formel XX, worin Y für Brom oder Iod steht und R Benzolsulfonat bedeutet, wird zu der Verbindung der Formel XIX, worin R2 (C6-C12)Aryl oder Vinyl ist, durch Behandlung von XX mit N-Butyllithium bei einer Temperatur von etwa –78°C und anschließender Zugabe von Zinkchlorid bei einer Temperatur von etwa –78°C umgewandelt. Die so hergestellte entsprechende Organozinkzwischenstufe wird anschließend mit Aryliodid oder Vinyliodid in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladiums umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 70°C, über einen Zeitraum zwischen etwa einer Stunde bis etwa drei Stunden, vorzugsweise etwa eine Stunde, gerührt.
  • In Reaktion 3 von Schema 2 wird die Verbindung der Formel XIX zu der entsprechenden Verbindung der Formel XVI durch Behandlung von XIX mit N-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamin oder Natriumhydrid bei einer Temperatur von etwa –78°C in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, umgewandelt. Die so hergestellte anionische Zwischenstufe wird weiter mit (a) einem Alkylhalogenid oder Benzylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –78°C, wenn R3 für Alkyl oder Benzyl steht, umgesetzt, (b) einem Aldehyd oder Keton bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –78°C, wenn R3 für Alkoxy steht und (c) Zinkchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –78°C, und die so gebildete entsprechende Organozinkzwischenstufe wird anschließend mit Aryliodid oder Vinyliodid in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladiums umgesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 70°C, über einen Zeitraum zwischen etwa einer Stunde bis etwa drei Stunden, vorzugsweise etwa eine Stunde, gerührt. Alternativ wird das so gebildete Anion mit molekularem Sauerstoff umgesetzt, um die entsprechende 4-Chlor-6-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XVI, worin R3 Hydroxy ist, herzustellen.
  • In Reaktion 1 von Schema 3 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XXI zu der entsprechenden Verbindung der Formel XXII gemäß den oben in Reaktion 3 von Schema 2 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 2 von Schema 3 wird die Verbindung der Formel XXII zu der entsprechenden Verbindung der Formel XVI gemäß den oben in Reaktionen 1 und 2 von Schema 3 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 1 von Schema 4 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XX zu der entsprechenden 4-Aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XXIV gemäß dem oben in Reaktion 2 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 2 von Schema 4 wird die 4-Amino-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XXIV, worin R Benzolsulfonat ist und Z für Brom oder Iod steht, zu der entsprechenden Verbindung der Formel XXIII durch Umsetzung von XXIV mit (a) Arylboronsäure, wenn R2 für Aryl steht, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium(0) bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 70°C, über einen Zeitraum zwischen etwa zwei Stunden bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 12 Stunden, (b) Alkinen, wenn R2 für Alkinyl steht, in Gegenwart einer katalytischen Menge von Kupfer(I)iodid und Palladium(0) und einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa einer Stunde und etwa fünf Stunden, vorzugsweise etwa drei Stunden und (c) Alkenen oder Styrolen, wenn R2 für Vinyl oder Styryl steht, in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium in Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen etwa 80°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 100°C, über einen Zeitraum zwischen etwa zwei Stunden bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 48 Stunden, umgewandelt.
  • In Reaktion 3 von Schema 4 wird die Verbindung der Formel XXIII zu der entsprechenden Verbindung der Formel XV gemäß dem oben in Reaktion 3 von Schema 2 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die ihrer Natur nach basisch sind, können eine große Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Tieren pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es in der Praxis häufig zweckmäßig, die erfindungsgemäße Verbindung aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren und das letztere einfach zu der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens zurückzuverwandeln und die letztgenannte freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen basischen Verbindungen werden in einfacher Weise durch Behandeln der basischen Verbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Eindampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten. Das gewünschte Säuresalz kann auch aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel durch Zugabe einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure zu der Lösung ausgefällt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die ihrer Natur nach sauer sind, können mit zahlreichen pharmakologisch annehmbaren Kationen basische Salze bilden. Beispiele solcher Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden sämtlich durch übliche Verfahren hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren erfindungsgemäßen basischen Salze herzustellen, sind solche, die nichttoxische basische Salze mit den erfindungsgemäßen sauren Verbindungen bilden. Solche nichttoxischen basischen Salze schließen solche ein, die von solchen pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw., abgeleitet sind. Diese Salze können in einfacher Weise durch Behandlung der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch annehmbaren Kationen enthält, und anschließendem Eindampfen der resultierenden Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Mischen von Niedrigalkanol-Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und anschließendem Eindampfen der resultierenden Lösung zur Trockene in derselben Weise wie zuvor hergestellt werden. In beiden Fällen werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien verwendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Ausbeuten an dem gewünschten Endprodukt sicherzustellen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden. So können die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, bukka le, intranasale, parenterale (zum Beispiel intravenöse, intramuskuläre oder subkutane) oder rektale Verabreichung oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignete Form formuliert werden. Die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die verzögerte Freisetzung formuliert werden.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln annehmen, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienzien wie Bindemitteln (zum Beispiel vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (zum Beispiel Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Sprengmitteln (zum Beispiel Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Netzmitteln (zum Beispiel Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können nach im Stand der Technik gut bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen oder sie können als ein Trockenprodukt für die Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung dargereicht werden. Solche flüssige Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen, wie Suspendiermittel (zum Beispiel Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten Speisefetten); Emulgatoren (zum Beispiel Lecithin oder Akazienöl); nichtwässrigen Vehikeln (zum Beispiel Mandelöl, Ölester oder Ethylalkohol); und Konservierungsstoffen (zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
  • Für die bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf übliche Weise formuliert werden, annehmen.
  • Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, einschließlich der Verwendung konventioneller Katheter-Techniken oder Infusion, formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, zum Beispiel in Ampullen oder in Behältern mit Mehrfachdosis, zusammen mit einem zugesetzten Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können in der Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in ölartigen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungshilfsmittel wie Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für die Zubereitung mit einem geeigneten Vehikel, zum Beispiel sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können auch in Form von rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklestiren, zum Beispiel mit üblichen Grundlagen für Suppositorien, wie Kakaobutter oder anderen Glyceriden, formuliert werden.
  • Für die intranasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen zweckmäßigerweise in der Form einer Lösung oder einer Suspension aus einem Pumpspraybehälter, der durch den Patienten bedient, d. h. gedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspray-Darreichungsform aus einem unter Druck stehenden Behälter oder Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, dargereicht. Im Fall eines unter Druck stehen den Aerosols kann die Druckeinheit bestimmt werden, indem ein Ventil vorgesehen wird, das eine abgemessene bzw. bestimmte Menge abgibt. Der unter Druck stehende Behälter oder der Vernebler können eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindungen enthalten. Kapseln und Patronen (die zum Beispiel aus Gelatine hergestellt sind) für die Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose oder Stärke enthalten.
  • Eine empfohlene Dosis der aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, parenterale oder bukkale Verabreichung beträgt für die Behandlung der oben erwähnten Krankheitszustände (zum Beispiel Asthma) bei einem durchschnittlichen Erwachsenen 0,1 bis 1000 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, die beispielsweise ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden könnte.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der oben genannten Krankheitszustände (zum Beispiel rheumatoider Arthritis) werden vorzugsweise für den durchschnittlichen Erwachsenen so eingestellt, dass jede abgemessene Dosis oder jeder „Hub" des Aerosols 20 μg bis 1000 μg der erfindungsgemäßen Verbindungμ enthält. Die tägliche Gesamtdosis an Aerosol liegt innerhalb des Bereichs von 0,1 mg bis 1000 mg. Die Verabreichung kann mehrmals am Tag, zum Beispiel 2-, 3-, 4-, oder 8-mal erfolgen, wobei beispielsweise jedes Mal 1, 2 oder 3 Dosen verabreicht werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I) wird in einer pharmazeutisch annehmbaren Form entweder einzeln oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln, die ein Säugetierimmunsystem modulieren, oder mit antiinflammatorischen Mitteln, Mitteln, die Cyclosporin A (zum Beispiel Sandimmun® oder Neo ral®), Rapamycin, FK-506 (Tacrolimus), Leflunomid, Deoxyspergualin, Mycophenolat (zum Beispiel Cellcept®), Azathioprin (zum Beispiel Imuran®), Daclizumab (zum Beispiel Zenapax®), OKT3 (zum Beispiel Orthocolon®), AtGam, Aspirin, Acctaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam und antiinflammatorische Steroide (zum Beispiel Prednisolon oder Dexamethanson) einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, verabreicht und solche Mittel können als ein Teil derselben oder separater Dosierungsformen über denselben oder einen verschiedenen Verabreichungsweg und mit derselben oder einer verschiedenen Häufigkeit gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis verabreicht werden.
  • FK506 (Tacrolimus) wird oral in einer Menge von 0,10 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden innerhalb der ersten 48 Stunden postoperativ verabreicht. Die Dosis wird über den Minimumbereich der Tacrolimus-Spiegel im Serum überwacht.
  • Cyclosporin A (eine oral oder intravernöse Sandimmun-Formulierung oder Neoral®, eine orale Lösung oder Kapseln) wird oral mit einer Menge von 5 mg/kg Köpergewicht alle 12 Stunden innerhalb von 48 Stunden postoperativ verabreicht. Die Dosis wird über den Minimumbereich der Cyclosporin-A-Spiegel im Blut überwacht.
  • Die Wirkstoffe können für die verzögerte Freisetzung nach dem Fachmann an sich bekannten Verfahren formuliert werden. Beispiele für solche Formulierungen finden sich in den US-Patenten 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 und 3,492,397.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbarer Salze, die Janus-Kinase 3 zu inhibieren und folglich ihre Wirksamkeit zur Behandlung der durch die Janus-Kinase 3 gekennzeichneten Störungen oder Zustände zu demonstrieren, wird durch die folgenden in-vitro-Assay-Tests gezeigt.
  • Biologischer Assay
  • JAK3 (JH1 : GST) Enzymatischer Assay
  • Der JAK3-Kinase-Assay verwendet ein Protein, das in mit Baculovirus infizierten SF9-Zellen exprimiert wurde (ein Fusionsprotein aus GST und der katalytischen Domäne von menschlichem JAK3), welches durch Affinitätschromatographie auf Glutadion-Sepharose gereinigt wurde. Das Substrat für die Reaktion ist poly-Glutaminsäure-Tyrosin (PGT (4 : 1), Sigma-Katalog Nr. P0275), welches auf Nunc-Maxi-Sorp-Platten in einer Menge von 100 μg/ml über Nacht bei 37°C aufgetragen wurde. Am Morgen nach dem Aufbringen werden die Platten dreimal gewaschen und JAK3 wird in die Vertiefungen gegeben, die 100 μl Kinasepuffer (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2) + 0,2 μM ATP + 1 mM Na-Orthovanadat) enthielten. Die Reaktion läuft 30 Minuten lang bei Raumtemperatur ab und die Platten werden noch dreimal gewaschen. Die Menge bzw. Konzentration an phosphoryliertem Tyrosin in einer bestimmten Vertiefung wird durch einen Standard-ELISA-Assay unter Verwendung eines Antiphosphotyrosin-Antikörpers (ICN PY20, Kat. Nr. 69-151-1) quantifiziert.
  • DND39/IL-4 Zellulärer Assay für JAK3-Kinaseinhibitoren
  • Der DND39/IL-4-Assay ist angelegt, um Inhibitoren der JAK3-Kinaseaktivität zu identifizieren, welche die besten Kandidaten für die Immunsuppression und/oder Allergie wären. Dieser Assay verwendet eine B-Zelllinie, genannt DND39, welche das Luciferasegen durch den Keimlinien-IgE-Promoter stabil in eines der Chromosomen integriert treiben ließ. Wenn diese Zellen mit IL-4 stimuliert werden, phosphoryliert die Kinase JAK3, die mit dem IL-4-Rezeptor assoziiert ist, den Signal überträger STAT6. STAT6 bindet anschließend an den Keimlinien-IgE-Promoter und beginnt die Transkription des Luciferasegens. Die Luciferase wird in einem Lysat dieser Zellen unter Verwendung des Promega-Luciferase-Assayreagenssystems bestimmt.
  • Anmerkung: Die DND39-Zellen werden in RPMI 1640 kultiviert, das mit 10% durch Wärme inaktiviertem FCS, 2 mM L-Glutamin und 100 Einheiten/ml Pen./Strep. ergänzt wurde. Die Zellen werden in einer Menge von 1 × 105 bis 1 × 106 Zellen/ml gehalten. Freitags auf 1 × 105 geteilt beträgt ihre Anzahl montags etwa 1 × 106. Anschließend werden sie unter der Woche im Verhältnis 1 : 2 geteilt und 200 ml in einem Kolben wie erforderlich aufbewahrt.
  • 3 × 105 DND39-Zellen werden in 100 μl RPMI 1640 plattiert, das mit 1% durch Wärme inaktiviertem FCS, 2 mM L-Glutamin und 100 Einheiten/ml Pen/Step in einer Vee-Tüpfelplatte mit 96 Vertiefungen (Nunc) ergänzt wurde. Die Verbindungen werden aufeinander folgend 1 : 2 in DMSO verdünnt, wobei man bei 4 mM bis 1,9 μM beginnt. Auf einer Polypropylen-Platte mit 96 Vertiefungen werden die Pipettenspitzen nach jeder Verdünnung gewechselt. Anschließend werden 5 μl jeder Verdünnung zu 500 μl an RPMI/1% Serum in einem Gestell mit 96 Röhrchen gegeben. 125 μl der verdünnten Lösungen der Verbindungen werden zu den Zellen gegeben und eine Stunde lang bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Nach einer Stunde werden 25 μl von 25 ng/ml IL-4 den Zellen zugesetzt und vermischt. Die Endkonzentration an IL-4 beträgt 2,5 ng/ml und die Endkonzentration der Verbindung reicht von 20 μM bis 156 nM. Die Zellen werden anschließend über Nacht 16 bis 18 Stunden lang inkubiert. Die Platte wird anschließend in einer Tischzentrifuge fünf Minuten lang bei 2500–3000 U/min zentrifugiert. Der Kulturüberstand wird vorsichtig durch Ansaugen mit einer achtfachen Spitze entfernt. 100 μl PBS mit Calcium und Magnesium werden den pelletierten Zellen zugesetzt. Die Zellen werden in dem PBS wieder suspendiert und auf eine weiße Packard-OptiPlate transferiert. 100 μl Packards LucLite-Reagenz werden in die Vertiefungen der OptiPlate gegeben.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sie ist aber nicht auf Einzelheiten davon beschränkt. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die NMR-Daten sind in „Parts per Million" (δ) angegeben und beziehen sich auf das Deuterium-Lock-Signal aus dem Lösungsmittel der Probe (Deuterochloroform, sofern nichts anderes angegeben). Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bedeutet Tetrahydrofuran. DMF bedeutet N,N-Dimethylformamid. Niedrig auflösende Massenspektren (LRMS) wurden entweder auf einem Hewlett Packard 5989®-Spektrometer unter Verwendung chemischer Ionisation (Ammonium) oder auf einer Fisons- (oder MicroMass-) Plattform mit chemischer Ionisation bei Atmosphärendruck (APCI) aufgenommen, wobei ein 50/50-Gemisch aus Acetonitril/Wasser mit 0,1% Ameisensäure als Ionisierungsmittel verwendet wird. Raum- oder Umgebungstemperatur bedeutet 20–25°C.
  • BEISPEIL 1
  • Cyclohexylmethyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • METHODE A
  • Cyclohexylmethyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Ein Gemisch von 200 mg (1,30 mmol) von 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (hergestellt nach dem Verfahren von Davoll, J. Am. Chem. Soc., (1960), 82, 131), dem Produkt aus Methode A (589 mg/5,21 mmol) und 3 ml tert-Butanol wurde in einem verschlossen Rohr 24 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert, zweimal mit Diethylether (Ether) gewaschen und mit 1 N Natriumhydroxid (NaOH) auf pH 14 gebracht. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch 263 mg (88%) der Titelverbindung erhalten wurden, Schmelzpunkt 177–180°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,11–1,22 (m, 1H), 1,43–1,63 (m, 4H), 1,73 (br d, 1H, J = 13,3 Hz), 1,83–1,90 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,69 (br, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,30 (s, 1H), 10,6 (br, 1H), LMRS: 231 (M + 1).
  • Die Titelverbindungen von Beispielen 2 bis 51 wurden durch eine Methode hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen analog ist.
  • BEISPIEL 2
  • 9-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-carbazol
  • BEISPIEL 3
  • 4-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 2,6-Dimethylmorpholin. LRMS: 233,3.
  • BEISPIEL 4
  • 4-Morpholin-4-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 4-Morpholin. LRMS: 205.
  • BEISPIEL 5
  • 4-(2,5-Dimethylpyrrolidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 2,5-Dimethylpyrrolidin. Schmelzpunkt: 227–229°C; LRMS: 216,3.
  • BEISPIEL 6
  • 4-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 4-Benzylpiperidin. Schmelzpunkt: 188–190°C; LRMS: 292,4.
  • BEISPIEL 7
  • 4-Phenyl-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ol
  • 4-Phenylpiperidin-4-ol. Schmelzpunkt: 201–202°C; LRMS: 294,4.
  • BEISPIEL 8
  • 1-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • Piperidin-4-yl-1,3-dihydrobenzimidazol. Schmelzpunkt: 182–184°C; LRMS: 334,4.
  • BEISPIEL 9
  • 1-Phenyl-8-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on. Schmelzpunkt: 232–234°C.
  • BEISPIEL 10
  • 4-(3-Methylpiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 3-Methylpiperidin. Schmelzpunkt: 176–178°C; LRMS: 217,1.
  • BEISPIEL 11
  • 4-(3,5-Dimethylpiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 3,5-Dimethylpiperidin. Schmelzpunkt: 258–260°C; LRMS: 231.
  • BEISPIEL 12
  • 4-(2-Methylpiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 2-Methylpiperidin. Schmelzpunkt: 144–146°C; LRMS: 217,1.
  • BEISPIEL 13
  • 4-(2-Ethylpiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 2-Ethylpiperidin. Schmelzpunkt: 112–114°C; LRMS: 231.
  • BEISPIEL 14
  • [1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-2-yl]methanol
  • Piperidin-2-ylmethanol. Schmelzpunkt: 135–136°C; LRMS: 232,9.
  • BEISPIEL 15
  • 1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-carbonsäurediethylamid
  • Piperidin-3-carbonsäurediethylamid. LRMS: 302,1.
  • BEISPIEL 16
  • 2-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-2-yl]ethanol
  • Piperidin-2-ylethanol. Schmelzpunkt: 139–140°C.
  • BEISPIEL 17
  • 4-Azocan-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Azapan. Schmelzpunkt: 225–226°C; LRMS: 231,3.
  • BEISPIEL 18
  • 1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-carbonsäure amid
  • Piperidin-3-carbonsäureamid. Schmelzpunkt: 283–285°C.
  • BEISPIEL 19
  • Dimethyl-[1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl]amin
  • Dimethylpyrrolidin-3-ylamin. Schmelzpunkt: 210–212°C; LRMS: 232,2.
  • BEISPIEL 20
  • N-Ethyl-N-[1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl]acetamid
  • N-Ethylpyrrolidin-3-ylacetamid. Schmelzpunkt: 197–199°C; LRMS: 274,3.
  • BEISPIEL 21
  • 4-(2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 2-Methoxymethylpyrrolidin. Schmelzpunkt: 134–135°C; LRMS: 233,2.
  • BEISPIEL 22
  • [1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-yl]methanol
  • Pyrrolidin-2-ylmethanol. Schmelzpunkt: 188–189°C; LRMS: 219,3.
  • BEISPIEL 23
  • N-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl]acetamid
  • Pyrrolidin-3-ylacetamid. Schmelzpunkt: 260–261°C; LRMS: 246,3.
  • BEISPIEL 24
  • 4-(2-Propylpiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Propylpiperidin. Schmelzpunkt: 106–107°C; LRMS: 245,3.
  • BEISPIEL 25
  • 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 4-Methylpiperazin. Schmelzpunkt: 141–142°C.
  • BEISPIEL 26
  • 4-Piperazin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperazin. Schmelzpunkt: 164–166°C.
  • BEISPIEL 27
  • 4-Azepan-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Azapan. Schmelzpunkt: 210°C; LRMS: 217,3.
  • BEISPIEL 28
  • 1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol
  • Pyrrolidin-3-ol. Schmelzpunkt: 220–225°C; LRMS: 205,2.
  • BEISPIEL 29
  • [1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]methanol
  • Piperidin-3-ylmethanol. Schmelzpunkt: 161,5–163,5°C; LRMS: 234,3.
  • BEISPIEL 30
  • 1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Piperidin-4-carbonsäureethylester. Schmelzpunkt: 139–141°C; LRMS: 275,3.
  • BEISPIEL 31
  • 1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-carbonsäureethylester
  • Piperidin-3-carbonsäureethylester. Schmelzpunkt: 139,5–141,5°C; LRMS: 275,3.
  • BEISPIEL 32
  • 2-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]ethanol
  • Piperidin-4-ylethanol. Schmelzpunkt: 129–131°C; LRMS: 265,3.
  • BEISPIEL 33
  • 4-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 4-Phenylpiperidin. Schmelzpunkt: 195°C; LRMS: 279.
  • BEISPIEL 34
  • 4-(4-Trifluormethylpiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 4-Trifluormethylpiperidin. Schmelzpunkt: 198°C; LRMS: 271.
  • BEISPIEL 35
  • 4-[4-(3-Phenylpropyl)piperidin-1-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 4-(3-Phenylpropyl)piperidin. Schmelzpunkt: 134°C; LRMS: 321.
  • BEISPIEL 36
  • 4-(3,3-Dimethylpiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 3,3-Dimethylpiperidin. Schmelzpunkt: 204°C; LRMS: 231.
  • BEISPIEL 37
  • 1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-carbonsäure
  • Piperidin-3-carbonsäure. Schmelzpunkt: 159–160°C; LRMS: 307,3.
  • BEISPIEL 38
  • 1-Methyl-10-oxa-4-azatricyclo[5.2.1.0%2,6&]decan
  • 1-Methyl-4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-10-oxa-4-azatricyclo[5.2.1]decan. Schmelzpunkt: 251–252°C; LRMS: 271,3.
  • BEISPIEL 39
  • 1-(5-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)decahydrochinolin
  • Decahydrochinolin. Schmelzpunkt: 190–192°C; LRMS: 291,8.
  • BEISPIEL 40
  • 3-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]propionsäureethylester
  • Piperidin-3-ylpropionsäureethylester. Schmelzpunkt: 101–103°C; LRMS: 303,4.
  • BEISPIEL 41
  • 3-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]propionsäure
  • Piperidin-3-ylpropionsäure. Schmelzpunkt: 217–219°C; LRMS: 275,3.
  • BEISPIEL 42
  • 1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol
  • Piperidin-3-ol. Schmelzpunkt: 152–154°C; LRMS: 219,3.
  • BEISPIEL 43
  • 3-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]propionamid
  • Piperidin-3-ylpropionamid. Schmelzpunkt: 212–214°C; LRMS: 274,3.
  • BEISPIEL 44
  • 4-(2,6-Dimethylpiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 2,6-Dimethylpiperidin. LRMS: 231.
  • BEISPIEL 45
  • 2-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]propan-2-ol
  • Piperidin-3-ylpropan-2-ol: Schmelzpunkt: 182,8–183,6°C; LMRS: 261.
  • BEISPIEL 46
  • 2-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]propan-2-ol
  • Piperidin-4-ylpropan-2-ol. Schmelzpunkt: 170,1–171,3°C; LRMS: 261.
  • BEISPIEL 47
  • 4-Methyl-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ol
  • 4-Methylpiperidin-4-ol. Schmelzpunkt: 163,8–165,1°C; LRMS: 233,1.
  • BEISPIEL 48
  • 3-Methyl-8-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
  • 3-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol. Schmelzpunkt: 142,1–143,8°C; LRMS: 259,1.
  • BEISPIEL 49
  • 2-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-yl]propan-2-ol
  • Pyrrolidin-2-ylpropan-2-ol. Schmelzpunkt: 173°C (Zers.); LRMS: 247,1.
  • BEISPIEL 50
  • 3-Methyl-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol
  • 3-Methylpyrrolidin-3-ol. LRMS: 219.
  • BEISPIEL 51
  • 4-Pyrazol-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Pyrazol. LRMS: 186,2.
  • BEISPIEL 52
  • Cyclohexylmethyl-(6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin
  • Cyclohexylmethylamin.
  • METHODE B
  • 7-Benzolsulfonyl-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • In einem mit einer Flamme getrockneten Kolben wurden unter Stickstoff 780 mg 60%iges Natriumhydrid (19,5 mmol) in Mineralöl 30 ml Dimethylformamid (DMF) zugesetzt und das resultierende Gemisch auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 2,0 g (13,0 mmol) 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 10 ml DMF wurde langsam über einen Zeitraum von 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang gerührt, wonach die Wasserstoffbildung (H2) aufhörte. Benzolsulfonylchlorid (1,7 ml/13,0 mmol) wurde zugesetzt, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde lang gerührt. Wasser wurde zugesetzt, der resultierende Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch 3,4 g (89%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten wurden, Schmelzpunkt 163–167°C.
  • METHODE C
  • 7-Benzolsulfonyl-4-chlor-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • In einem mit einer Flamme getrockneten Kolben wurden unter Stickstoff 0,53 ml (3,79 mmol) Diisopropylamin in 5 ml Tetrahydrofuran (THF) aufgelöst und die Lösung auf –78°C abgekühlt. n-Butyllithium (3,75 mmol als eine 2,5 M-Lösung in Hexan) wurde zugegeben und das resultierende Gemisch auf 0°C unter kontinuierlichem Rühren über einen Zeitraum von 10 Minuten abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde wiederum auf –78°C abgekühlt und zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 1,0 g (3,40 mmol) des Produkts von Methode B in 10 ml THF über einen Zeitraum von 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei –78°C gerührt, wonach 8,2 ml (4,10 mmol) einer 0,5 M-Lösung Zinkchlorid in THF zugesetzt wurden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde lang gerührt. Iodbenzol (0,46 ml/4,11 mmol) und eine Suspension von 197 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 2 ml THF wurden zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss drei Stunden lang gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 1 N HCl angesäuert und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphasen wurden vereinigt mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. LRMS: 370, 372 (M + 2).
  • METHODE D
  • 4-Chlor-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Das Produkt von Methode C wurde in 10 ml THF aufgelöst und diese Lösung wurde mit 5,0 ml Methanol und 1,0 g NaOH versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, im Vakuum konzentriert und zwischen einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-(NH4Cl)-Lösung und Ethylacetat verteilt. Die resultierende wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie (1 : 5 Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch 0,59 g (76%) der Titelverbindung als blassgelber Feststoff erhalten wurden, Schmelzpunkt: 145°C (Zers.). LRMS: 230, 232 (M + 2).
  • METHODE E
  • Cyclohexylmethyl-(6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Das Produkt von Methode D (50 mg/0,218 mmol) wurde mit 0,12 ml N-Methylcyclohexylamin (0,920 mmol) wie in Methode beschrieben umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, Methanol wurde zugesetzt und der resultierende Niederschlag filtriert, wodurch 7 mg (10%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,18–1,25 (m, 1H), 1,47–1,66 (m, 4H), 1,75–1,90 (m, 5H), 3,30 (s, 3H), 4,74 (br, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,32–7,36 (m, 1H), 7,47–7,51 (m, 2H), 7,77 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 8,33 (s, 1H). LMRS: 307 (M + 1).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 53–58 wurden nach einer Methode hergestellt, die der in Beispiel 52 beschriebenen analog ist.
  • BEISPIEL 53
  • 1-(6-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)decahydrochinolin
  • Decahydrochinolin. LRMS: 333,4.
  • BEISPIEL 54
  • 4-(2-Ethylpiperidin-1-yl)-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 2-Ethylpiperidin. LRMS: 307,4.
  • BEISPIEL 55
  • 4-(3,3-Dimethylpiperidin-1-yl)-6-phenyl-78-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 3,3-Dimethylpiperidin. LRMS: 307,4.
  • BEISPIEL 56
  • 6-Phenyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperidin. LRMS: 279,4.
  • BEISPIEL 57
  • 4-Piperidin-1-yl-6-thiophen-3-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperidin. LRMS: 285,4.
  • BEISPIEL 58
  • 4-Piperidin-1-yl-6-thiophen-2-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperidin. LRMS: 285,4.
  • BEISPIEL 59
  • Cyclohexylmethyl-(6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Cyclohexylmethylamin.
  • METHODE F
  • 7-Benzolsulfonyl-4-chlor-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • In einem mit einer Flamme getrockneten Kolben wurden unter N2 0,57 ml (4,07 mmol) Diisopropylamin und 5,0 ml trockenes THF vorgelegt. Die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und 1,63 ml (4,08 mmol) einer 2,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde auf 0°C erwärmt und 10 Minuten lang gerührt. Nach Abkühlen des Gemischs auf nochmals –78°C wurde eine Lösung von 1,0 g (3,40 mmol) des Rohprodukts von Methode C in 10 ml trockenem THF über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt und danach wurden 0,28 ml (4,50 mmol) Iodmethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang gerührt, mit einer gesättigten NH4Cl-Lösung gequencht und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. LRMS: 308, 310 (M + 2).
  • METHODE G
  • 4-Chlor-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Das Produkt von Methode F wurde wie in Methode E beschrieben entschützt. Das Rohprodukt wurde durch Verreibung mit Hexan und Dichlormethan gereinigt, wodurch 250 mg (44%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden. Schmelzpunkt: 205°C (Zers.), LRMS 168, 170 (M + 2).
  • METHODE H
  • Cyclohexylmethyl-(6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Das Produkt von Methode G (50 mg/0,298 mmol) wurde mit 100 mg (0,883 mmol) N-Methylcyclohexylamin wie in Methode A beschrieben umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Methode A aufgearbeitet mit der Ausnahme, dass Ethylacetat anstelle von Ether verwendet wurde. Die Titelverbindung (42 mg, 58% Ausbeute) wurde als weißer Feststoff erhalten. Schmelzpunkt 221°C (Zers.). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,15–1,25 (m, 1H), 1,43–1,62 (m, 4H), 1,73 (br s, 1H, J = 13,7 Hz), 1,82–1,90 (m, 4H), 2,41 (d, 3H, J = 0,8 Hz), 3,21 (s, 3H) 4,63 (br s, 1H), 6,20 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H). LRMS: 245 (M + 1).
  • Die Titelverbindung von Beispiel 60 wurde durch eine Methode hergestellt, die der in Beispiel 59 beschriebenen analog ist.
  • BEISPIEL 60
  • 6-Methyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperidin. LRMS: 217,3.
  • BEISPIEL 61
  • 5-Chlor-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • METHODE I
  • 4,5-Dichlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (154 mg, 1,0 mmol) wurden in 6,0 ml trockenem Dichlormethan in einem mit einer Flamme getrockneten Kolben suspendiert und diesem Gemisch wurde N-Chlorsuccinimid (147 mg, 1,1 mmol) in einer Portion zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben und durch Filtration isoliert, wodurch 137 mg (72%) der Titelverbindung als grauer Feststoff erhalten wurde, Schmelzpunkt: 224–227°C (dec). LRMS: 188 (M + 1).
  • METHODE J
  • 5-Chlor-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Das Produkt von Methode I (57 mg, 0,3 mmol) wurde in 3,0 ml tert-Butanol suspendiert und diese Lösung wurde mit Piperidin (90 μl, 0,9 mmol) versetzt und das resultierende System eine Stunde lang refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (4,0 ml) versetzt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl auf pH 1 eingestellt und anschließend mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 2 N NaOH auf pH 12 eingestellt. Anschließend wurde die Lösung mit 2 × 15 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte 45 mg eines gelben Feststoffs, der durch Kieselgelchromatographie (3 : 1 Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, wodurch 23 mg (32%) der Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten wurden. Schmelzpunkt 170–172°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,67–1,74 (m, 6H), 3,65–3,67 (m, 4H), 7,10 (s, 1H), 8,31 (s, 1H). LRMS: 237 (M + 1).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 62–63 wurden durch eine Methode hergestellt, die der in Beispiel 61 beschriebenen analog ist.
  • BEISPIEL 62
  • 5-Chlor-4-(octahydroindol-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Octahydroindol. Schmelzpunkt: 193°C; LRMS: 277,8.
  • BEISPIEL 63
  • 1-(5-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)decahydrochinolin
  • Decahydrochinolin. Schmelzpunkt: 190–192°C; LRMS: 291,8.
  • BEISPIEL 64
  • 5-Phenyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • METHODE K
  • 5-Brom-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (30 g/0,02 mol), aufgelöst in 75 ml Chloroform, wurden 3,5 g (0,02 mol) N-Bromsuccinamid zugesetzt und das resultierende Gemisch eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag durch Filtration abgetrennt und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 4,1 g (89%) der Titelverbindung er halten wurden. 1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ: 7,93 (d, 1H, J = 2,8 Hz). 8,60 (s, 1H).
  • METHODE L
  • 7-Benzolsulfonyl-5-brom-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Zu einer Aufschlämmung des Produkts von Methode K (4,1 g/0,018 mol) in DMF (15 ml), das auf 0°C abgekühlt worden war, wurden 1,0 g (0,025 mol) 60% Natriumhydrid in Mineralöl gegeben und das resultierende Gemisch 15 Minuten lang bei 0°C gerührt. Benzolsulfonylchlorid (3,2 g/0,018 mol) wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und zwei Stunden lang gerührt. Anschließend wurde Wasser (15 ml) zugesetzt und der resultierende Feststoff durch Filtration abgetrennt und anschließend im Vakuum getrocknet, wodurch 5,9 g (89%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • METHODE M
  • 7-Benzolsulfonyl-5-brom-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Ein Gemisch aus 2,0 g (5,37 mmol) des Produkts von Methode L und 1,1 g (13,4 mmol) Pipieridin in 10 ml tert-Butanol wurde zwei Stunden lang unter Rühren bei 60°C gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan (25 ml) und Wasser (25 ml) verteilt. Die Dichlormethan-Phase wurde über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert, wodurch 2,2 g (97%) der Titelverbindung erhalten wurden. 1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ: 1,63–1,72 (m, 6H), 3,54–3,57 (m, 4H), 7,53 (t, 2H, J = 2,0 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 8,17–8,20 (m, 2H), 8,43 (s, 1H). LRMS: 422,7, 420,7 (M + 1).
  • METHODE N
  • 5-Phenyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Methode M (100 mg/ 0,237 mmol) in 1,0 ml Dioxan wurden 32 mg (0,261 mmol) Phenylboronsäure und 75 mg (0,356 mmol) von dreibasischem Kaliumphosphat gegeben und danach 7 mg (0,006 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium. Das resultierende Gemisch wurde mit Stickstoff entgast und 48 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 1,0 ml Methanol zugesetzt und anschließend 50 mg NaOH und das neue Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die Dichlormethan-Phase über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie (2 : 1 Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch 13 mg (20%) der Titelverbindung erhalten wurden. 1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ: 1,33–1,34 (m, 4H), 1,43–1,44 (m, 2H), 3,26–3,28 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,27 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 0,8 Hz), 8,42 (s, 1H). LRMS: 279,2 (M + 1).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 65–77 wurden durch eine Methode hergestellt, die der in Beispiel 64 beschriebenen analog ist.
  • BEISPIEL 65
  • 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperidin. LRMS: 331,8.
  • BEISPIEL 66
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperidin. LRMS: 297.
  • BEISPIEL 67
  • 5-(4-Chlorphenyl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperidin. LRMS: 313.
  • BEISPIEL 68
  • 5-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperidin. LRMS: 415,4.
  • BEISPIEL 69
  • 4-Piperidin-1-yl-5-o-tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperidin. LRMS: 293,4.
  • BEISPIEL 70
  • 4-Piperidin-1-yl-5-p-tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperidin. LRMS: 293,4.
  • BEISPIEL 71
  • 5-(4-Methoxyphenyl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperidin. LRMS: 309,4.
  • BEISPIEL 72
  • 4-Piperidin-1-yl-5-(3-trifluormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperidin. LRMS: 347,4.
  • BEISPIEL 73
  • 5-(3-Chlorphenyl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Piperidin. LRMS: 427,8.
  • BEISPIEL 74
  • 3-(4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzoesäureethylester
  • Piperidin. LRMS: 465,4.
  • BEISPIEL 75
  • 2-[3-(4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]propan-2-ol
  • Piperidin. LRMS: 451,4.
  • BEISPIEL 76
  • 4-(2-Methylpiperidin-1-yl)-5-m-tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 2-Methylpiperidin. LRMS: 307,2.
  • BEISPIEL 77
  • 4-Azepan-1-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Azepan. LRMS: 307,2.
  • BEISPIEL 78
  • METHODE O
  • 4-Piperidin-1-yl-78-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonitril (54 mg/0,3 mmol) (hergestellt durch die Methode von Townsend, et al., J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 2102), das in 3,0 ml tert-Butanol suspendiert war, wurde Piperidin (59 μl/0,60 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend 2,5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und nach Abkühlen auf Raumtemperatur in einen Scheidetrichter überführt und mit Ether (20 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit 2 × 10 ml 1 N HCl extrahiert, die vereinigten wässrigen Schichten auf pH 7 mit 2 N Kaliumhydroxid-(KOH)-Lösung eingestellt, wodurch ein Niederschlag gebildet wurde, welcher durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet wurde, wodurch 29 mg (42%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurden. Schmelzpunkt 209–211°C; 1H NMR (400 MHz) (Aceton-d6) δ: 1,72–1,74 (m, 6H), 3,72–3,79 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,29 (s, 1H). LRMS: 228 (M + 1).
  • BEISPIEL 79
  • 5-Ethinyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • METHODE P
  • 4-Chlor-5-iod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (30 g/0,02 mol), aufgelöst in 80 ml Chloroform, wurden 4,5 g (0,02 mol) N-Iodsuccinimid gegeben und das resultierende Gemisch eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag durch Filtration abgetrennt und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 4,6 g (82%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • METHODE Q
  • 7-Benzolsulfonyl-4-chlor-5-iod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde wie vorher in Methode L beschrieben hergestellt, indem das Produkt von Methode O verwendet wurde, wodurch 5,4 g (80%) des Materials erhalten wurden. LRMS: 419,6 (M + 1), 279,7.
  • METHODE R
  • 7-Benzolsulfonyl-5-iod-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Methode M beschriebene Verfahren hergestellt, wobei das Produkt von Methode O verwendet wurde, um die Titelverbindung herzustellen. LRMS: 469 (M + 1), 329,1.
  • METHODE S
  • 7-Benzolsulfonyl-4-piperidin-1-yl-5-triethylsilanylethinyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • In einem mit einer Flamme getrockneten Kolben wurden unter Stickstoff 211 mg (0,5 mmol) des Produkts aus Methode R, 19 mg (0,1 mmol) Kupfer(I)iodid und 58 mg (0,05 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium vorgelegt. Dieses Gemisch wurde anschließend mit 0,14 ml (1,0 mmol) Triethylamin und 0,27 ml (1,5 mmol) Triethylsilylacetylen als Lösung in 1,5 ml trockenem DMF versetzt. Das resultierende Gemisch wurde drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und danach wurden 5,0 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wurde anschließend durch Kieselgelchromatographie (7 : 1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch 194 mg (89%) der Titelverbindung erhalten wurden. LRMS: 481 (M + 1), 341.
  • METHODE T
  • 5-Ethinyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Eine gerührte Lösung des Produkts von Methode S (194 mg/0,40 mmol) aufgelöst in 2,0 ml trockenem THF wurde tropfenweise mit 0,4 ml (0,4 mmol) einer 1 M-Lösung Tetrabutylammoniumfluorid in THF versetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt, anschließend in eine methanolische Lösung (3,0 ml), die 1 g KOH enthielt, transferiert, das neue Gemisch 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die Ethylacetatschicht mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie (2 : 1 Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch 72 mg (64%) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden. Schmelzpunkt 179–181°C. 1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ: 1,72 (br s, 6H), 3,20 (s, 1H), 3,82–3,83 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). LRMS: 227 (M + 1).

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00520001
    oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, wobei R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00520002
    ist, worin die gestrichelte Linie fakultative Doppelbindungen darstellt; m 0, 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1, 2 oder 3 ist; X, B und D jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff, S(O)d, worin d 0,1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8 sind; A und E jeweils CR7R8 sind; und R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(difluormethylen), (C1-C3)Alkyl(difluormethylen)(C1-C3)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6) acyl), (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C2-C6)alkyl, (C1-C6)-Acyloxy(C2-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C2-C6)alkyl, Piperazinyl-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl-(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkoxy(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfinyl-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino-(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, R13CO(C1-C6)-Alkyl, worin R13 für R20O oder R20R21N steht, worin R20 und R21 j eweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl oder (C5-C9)Heteroaryl (C1-C6)alkyl; und R14(C2-C6)Alkyl, worin R14 für (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)Arylpiperazino, (C5-C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylipiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)-alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C5)Alkylpiperidyl, (C6-C10)-Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)Aryl-(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C1-C6)Alkoxyacyl, (C1-C5)Alkylaminoaryl, ((C1-C6)-Alkyl)2aminoacyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl steht; R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Deuterium, (C1-C6)Alkyl, Amino, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)-Alkyl)amino, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acyl(C1-C6)alkylamino, Carboxy, (C1-C6)Alkoxyacyl, (C1-C6)Alkylaminoacyl, ((C1-C6)-Alkyl)2aminoacyl, Aminoacyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl(difluormethylen), (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)(C1-C3)alkyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl-(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)-aryl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3- C6)Cycloalkyl-(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino-(C1-C6)alkyl, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Aryl-(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl, (C5-C9) Heteroaryl (C1-C6)alkoxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylthio(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylthio-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl-sulfinyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, R13CO(C1-C6)Alkyl oder R13CO(C3-C10)Cyloalkyl, worin R13 für R20O oder R20R21N steht, worin R20 und R21 unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)-alkyl ausgewählt sind; R14, R14(C1-C6)Alkyl oder R14(C3-C10)-Cycloalkyl, worin R14 (C1-C6)Acylpiperazino, (C6-C10)Aryl-piperazino, (C5-C9)Heteroarylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpi- perazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl-piperidyl oder (C1-C6)Acylpiperidyl ist; oder einer Gruppe der Formel
    Figure 00540001
    worin p 0, 1, 2 oder 3 ist; und Z Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy oder NR1R2 ist, worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Piperidyl, (C1-C6)Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C5-C9)Hetero-arylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C5-C9)-Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperidyl, (C1-C6)Acylpiperidyl, (C6-C10)Aryl, (C5-C9)Heteroaryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl, (C6-C10)Aryl(C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C5)alkyl, R5(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl(CHR5)(C1-C6)alkyl, worin R5 Hydroxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)-Alkoxy, Piperazino, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfoxyl, (C6-C10)Arylsulfoxyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Acylpiperazino, (C1-C6)Alkylpiperazino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkylpiperazino, (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino oder Pyrrolidino ist; R6(C1-Cs)Alkyl, (C1-C5)Alkyl-(CHR6)(C1-C6)alkyl, worin R6 Piperidyl, (C1-C6)-Alkylpiperidyl, (C6-C10)Arylpiperidyl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)-alkylpiperidyl, (C5-C9)Heteroarylpiperidyl oder (C5-C9)Heteroaryl(C1-C6)-alkylpiperidyl ist; oder wenn n mindestens 1 ist, D und E oder D und X jeweils CR7R8 sind, die benachbarten R7-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, Gruppen der Formeln
    Figure 00550001
    bilden, wobei die gestrichelten Linien fakultative Doppelbindungen darstellen; a 0, 1 oder 2 ist; m, A, B und X wie oben definiert sind; und G, J, L und M jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff, S(O)d, worin d 0, 1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8, worin R6, R7 und R8 wie oben definiert sind, sind; oder wenn n 1 ist, D und E jeweils CR7R8 sind und m 1 ist, A und B jeweils CR7R8 sind, die jeweiligen benachbarten R7-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Gruppe der folgenden Formel bilden:
    Figure 00560001
    worin die gestrichelte Bindung fakultative Doppelbindungen darstellt; a, G, J, L und M wie oben definiert sind; r 0 oder 1 ist; c 0, 1 oder 2 ist; und R, W, Y und S jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff, S(O)d, worin d 0, 1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8, worin R6, R7 oder R8 wie oben definiert sind; sind; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Deuterium, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Carboxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, worin die Alkyl- oder Alkoxygruppen gegebenenfalls durch eine oder drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino(C1-C6)alkylthio, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl oder (C6-C10)Aryl substituiert sind; oder R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander sind: (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C10)Cycloalkoxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C6-C10)Arylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C5-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl oder (C6-C10)Aryl, wobei die Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind durch ein bis drei Halogene, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, Carboxy(C1-C6)alkoxy, Benzyloxycarbonyl-(C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C6-C10)-Rryl, Amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)alkyl)2amino, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)-Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxy-carbonyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, Cyano, (C5-C9)Heterocycloalkyl, Amino-CO-NH-, (C1-C6)-Alkylamino-CO-NH-, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-, (C6-C10)Aryl-amino-CO-NH-, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-amino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Hetero-arylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Sulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonylamino, (C6-C10)Aryl-sulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C5-C9) Heteroaryl oder (C2-C9)Heterocycloalkyl; mit der Maßgabe, dass, wenn A, B oder X in der Formel V oder VI als NR6 oder CR7R8 definiert ist, R2 und/oder R3 Halogen sein muss/müssen; mit der Maßgabe, dass, wenn R2 und R3 j eweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl sind, R1 nicht unsubstituiertes Piperidinyl sein kann; mit der Maßgabe, dass, wenn R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, R1 nicht unsubstituiertes Morpholinyl oder Pyrrolidinyl sein kann; mit der Maßgabe, dass, wenn R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, R1 nicht Piperazinyl sein kann; und mit der Maßgabe, dass die Gruppen der Formeln IV, V, VI oder XIII nicht zwei oder mehr Sauerstoff, Schwefel oder Kombinationen davon in benachbarten Positionen enthalten.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00580001
    ist, worin die gestrichelte Linie fakultative Doppelbindungen darstellt; m 0, 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1, 2 oder 3 ist; X, B und D jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff, S(O)d, worin d 0, 1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8 sind; A und E jeweils unabhängig voneinander CR7R8 oder NR6 sind; oder wenn n 1 ist, D und E jeweils CR7R8 sind und m 1 ist, A und B jeweils CR7R8 sind, die jeweiligen benachbarten R7-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Gruppe der folgenden Formel bilden können:
    Figure 00580002
    worin die gestrichelte Bindung fakultative Doppelbindungen darstellt; a, G, J, L und M wie oben definiert sind; r 0 oder 1 ist; c 0, 1 oder 2 ist; und R, W, Y und S jeweils unabhängig Sauerstoff, S(O)d, worin d 0, 1 oder 2 ist, NR6 oder CR7R8, worin R6, R7 und R8 wie oben definiert sind, sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C10)Cycloalkoxy, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C5-C9)Heteroaryl oder (C6-C10)Aryl ausgewählt sind.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus: 5-Fluor-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; 4-Piperidin-1-yl-5-trifluormethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; N,N-Dimethyl-N'-[3-(4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzyl]ethan-1,2-diamin; 2-[1-(5-m-Tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]ethanol; 5-(3-Isopropylphenyl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; 5-(3-Methyl-3H-imidazol-4-yl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; 5-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; 5-(2-Methylpyridin-4-yl)-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; 5-Chlor-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; 5-Ethinyl-4-piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; 4-Piperidin-1-yl-5-m-tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; und 4-(3,3-Dimethylpiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ausgewählt ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medikament.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur (a) Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustandes, ausgewählt aus Organtransplantatabstossung, Lupus, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ I-Diabetes und Komplikationen, die aus Diabetes resultieren, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, Autoimmun-Schild-drüsen-Störungen, Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunkrankheiten, oder (b) Inhibierung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) in einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die eine Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die bei solchen Störungen oder Zuständen wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur (a) Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustandes, ausgewählt aus Organtransplantatabstossung, Lupus, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ I-Diabetes und Komplikationen, die aus Diabetes resultieren, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, Autoimmun-Schild-drüsen-Störungen, Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunkrankheiten, oder (b) Inhibierung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) in einem Säuger, einschließlich eines Menschen, die eine Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Agentien, die ein Säugerimmunsystem modulieren, oder mit Mitteln gegen Entzündungen, die bei solchen Störungen oder Zuständen wirk sam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  8. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Inhibierung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) in einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  9. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustandes, ausgewählt aus Organtransplantatabstossung, Lupus, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ I-Diabetes und Komplikationen, die aus Diabetes resultieren, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, Autoimmun-Schilddrüsen-Störungen, Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunkrankheiten, in einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  10. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Agentien, die ein Säugerimmunsystem modulieren, oder mit Mitteln gegen Entzündungen, zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase 3 (JAK3) in einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  11. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Agentien, die ein Säugerimmunsystem modulieren, oder mit Mitteln gegen Ent zündungen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustandes, ausgewählt aus Organtransplantatabstossung, Lupus, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ I-Diabetes und Komplikationen, die aus Diabetes resultieren, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, Autoimmun-Schild-drüsen-Störungen, Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunkrankheiten in einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
DE69918552T 1998-06-19 1999-06-14 Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-verbindungen Expired - Lifetime DE69918552T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8988698P 1998-06-19 1998-06-19
US89886P 1998-06-19
PCT/IB1999/001110 WO1999065909A1 (en) 1998-06-19 1999-06-14 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69918552D1 DE69918552D1 (de) 2004-08-12
DE69918552T2 true DE69918552T2 (de) 2004-11-04

Family

ID=22220084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69918552T Expired - Lifetime DE69918552T2 (de) 1998-06-19 1999-06-14 Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-verbindungen

Country Status (47)

Country Link
US (2) US6635762B1 (de)
EP (1) EP1087971B1 (de)
JP (1) JP3497823B2 (de)
KR (1) KR100452054B1 (de)
CN (1) CN1125070C (de)
AP (1) AP1157A (de)
AR (1) AR016498A1 (de)
AT (1) ATE270673T1 (de)
AU (1) AU758427B2 (de)
BG (1) BG65063B1 (de)
BR (1) BR9912171A (de)
CA (1) CA2335186C (de)
CO (1) CO5320601A1 (de)
CZ (1) CZ20004726A3 (de)
DE (1) DE69918552T2 (de)
DK (1) DK1087971T3 (de)
EA (2) EA006034B1 (de)
EG (1) EG23758A (de)
ES (1) ES2223172T3 (de)
GE (1) GEP20084336B (de)
GT (1) GT199900091A (de)
HK (1) HK1036800A1 (de)
HN (1) HN1999000083A (de)
HR (1) HRP20000886B1 (de)
HU (1) HUP0103472A3 (de)
ID (1) ID27595A (de)
IL (2) IL139598A0 (de)
IS (2) IS2395B (de)
MA (1) MA26653A1 (de)
MY (1) MY125802A (de)
NO (2) NO318786B1 (de)
NZ (1) NZ508034A (de)
OA (1) OA11571A (de)
PA (1) PA8474101A1 (de)
PE (1) PE20000639A1 (de)
PL (1) PL198639B1 (de)
PT (1) PT1087971E (de)
SA (1) SA99200285B1 (de)
SI (1) SI1087971T1 (de)
SK (1) SK286685B6 (de)
TN (1) TNSN99125A1 (de)
TR (1) TR200003720T2 (de)
TW (1) TW542834B (de)
UA (1) UA63013C2 (de)
WO (1) WO1999065909A1 (de)
YU (1) YU79700A (de)
ZA (1) ZA994003B (de)

Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EP1065207A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Naphthyridin derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammenfassungen
ES2306671T3 (es) 1999-10-07 2008-11-16 Amgen Inc. Inhibidores de triazina quinasa.
DE19948417A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2208433T3 (es) 1999-12-10 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como inhibidores de proteina quinasas.
IL150763A0 (en) * 2000-01-24 2003-02-12 Genzyme Corp Jak/stat inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
EP1782800B1 (de) * 2000-01-24 2013-12-18 Genzyme Corporation Verfahren zur Detektion von JAK3 Inhibitoren
MY137020A (en) * 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
PT1294724E (pt) 2000-06-26 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo (2,3-d ) pirimidina como agentes imunosupressivos
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
MXPA03011998A (es) * 2001-06-23 2005-07-01 Aventis Pharma Inc Pirrolopirimidinas como inhibidores de protein cinasa.
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6642381B2 (en) 2001-12-27 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diamine compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
KR100980163B1 (ko) 2002-01-07 2010-09-03 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 데아자퓨린 및 이의 용도
GB0202679D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1388541A1 (de) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazine als Kinasehemmer
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
US7253166B2 (en) * 2003-04-22 2007-08-07 Irm Llc 6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells
CA2543116A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2'-substituted-.szlig.-d-ribofuranosyl)-4-(nr2r3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US20050165029A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
GB0403606D0 (en) * 2004-02-18 2004-03-24 Novartis Ag Organic compounds
US8076338B2 (en) 2004-04-23 2011-12-13 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
EP1768662A2 (de) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunstimulatoren kleiner moleküle und assays für deren nachweis
JP2008505088A (ja) 2004-06-29 2008-02-21 アムゲン インコーポレイティッド ＡＣＫ１およびＬＣＫ活性を調節するピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
US7465726B2 (en) 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
FR2880626B1 (fr) * 2005-01-13 2008-04-18 Aventis Pharma Sa Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation
WO2006091450A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 Lexicon Genetics Incorporated 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
AU2006247757B2 (en) 2005-05-13 2009-08-27 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2615291A1 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
EP1926735A1 (de) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclische inhibitoren von januskinasen
RU2008117151A (ru) 2005-09-30 2009-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Деазапурины, пригодные в качестве ингибиторов янус-киназ
SG10201506912RA (en) 2005-12-13 2015-10-29 Incyte Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
AU2015201850B2 (en) * 2005-12-13 2017-03-02 Incyte Holdings Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
KR20090007319A (ko) * 2006-03-11 2009-01-16 베르날리스 (알 앤드 디) 리미티드 Ｈｓｐ90 억제제로서 사용되는 피롤로피리미딘 유도체
US8741912B2 (en) * 2006-04-05 2014-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of Janus kinases
EP3421471B1 (de) 2006-04-25 2021-05-26 Astex Therapeutics Limited Purin- und deazapurinderivate als pharmazeutische verbindungen
GB0608176D0 (en) * 2006-04-25 2006-06-07 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical Compounds
WO2008012635A2 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
WO2008033745A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2008033747A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
WO2008075007A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Cancer Research Technology Limited Morpholino-substituted bicycloheteroaryl compounds and their use as anti cancer agents
AR064416A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
KR20090106604A (ko) 2007-01-12 2009-10-09 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 피리딘 화합물
CA2682646A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Palau Pharma, S.A. Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
SI2740731T1 (sl) 2007-06-13 2016-07-29 Incyte Holdings Coroporation Kristalinične soli inhibitorja za janus kinazo (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopen tilpropannitrila
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
DK2185562T3 (en) * 2007-07-27 2016-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
US8507672B2 (en) 2007-08-08 2013-08-13 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as LIM kinase 2 inhibitors
WO2009030871A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
PL2201012T3 (pl) 2007-10-11 2014-11-28 Astrazeneca Ab Pochodne pirolo[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory kinazy białkowej b
EA020777B1 (ru) 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
SG191660A1 (en) 2008-03-11 2013-07-31 Incyte Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
NZ588353A (en) 2008-04-21 2011-10-28 Lexicon Pharmaceuticals Inc Limk2 inhibitors, compositions comprising them, and methods of their use
WO2009132202A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
NZ605292A (en) 2008-08-20 2014-06-27 Zoetis Services Llc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
DE102009005193A1 (de) * 2009-01-20 2010-07-22 Merck Patent Gmbh Neue heterocyclische Verbindungen als MetAP-2 Inhibitoren
US8765727B2 (en) 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
EP2396004A4 (de) 2009-02-11 2012-07-25 Reaction Biology Corp Selektive kinasehemmer
CN102459270B (zh) 2009-04-20 2015-04-29 奥斯拜客斯制药有限公司 Janus激酶3的哌啶抑制剂
KR101771401B1 (ko) * 2009-05-22 2017-08-25 인사이트 홀딩스 코포레이션 야누스 키나제 억제제로서 피라졸­４­일­피롤로［２,３­ｄ］피리미딘 및 피롤­３­일­피롤로［２,３­ｄ］피리미딘의 Ｎ­(헤테로)아릴­피롤리딘 유도체
MY161416A (en) * 2009-05-22 2017-04-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane-or heptane-nitrile as jak inhibitors
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
TWI466885B (zh) * 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201111385A (en) * 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
PT2473049T (pt) 2009-09-04 2019-03-04 Sunesis Pharmaceuticals Inc Inibidores de tirosina quinase de bruton
US8993552B2 (en) 2009-09-04 2015-03-31 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of leukemia
KR101805936B1 (ko) 2009-10-09 2017-12-07 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
AU2010308028A1 (en) 2009-10-15 2012-04-19 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds
US9074143B2 (en) * 2009-12-11 2015-07-07 Uop Llc Process for producing hydrocarbon fuel
JP5739446B2 (ja) 2009-12-18 2015-06-24 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
AU2011213198B2 (en) 2010-02-05 2014-04-24 Zoetis Llc Pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidine urea compounds as JAK inhibitors
EP2536729A1 (de) * 2010-02-18 2012-12-26 Incyte Corporation Cyclobutan- und methylcyclobutanderivate als janus-kinase-hemmer
TWI850648B (zh) 2010-03-10 2024-08-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
MY178634A (en) 2010-05-21 2020-10-19 Incyte Corp Topical formulation for a jak inhibitor
EP2590981B1 (de) * 2010-07-09 2014-09-03 Leo Pharma A/S Neue homopiperazinderivate als proteintyrosinkinasehemmer und ihre pharmazeutische verwendung
WO2012022045A1 (en) * 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
CN102372717B (zh) * 2010-08-20 2014-06-18 和记黄埔医药（上海）有限公司 吡咯并嘧啶类化合物及其用途
WO2012022265A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
TWI401258B (zh) * 2010-09-08 2013-07-11 Hutchison Medipharma Ltd 吡咯並嘧啶類化合物及其用途
PH12013501001A1 (en) 2010-11-19 2019-09-02 Incyte Holdings Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
CA2818545C (en) 2010-11-19 2019-04-16 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
US9045485B2 (en) 2010-12-16 2015-06-02 Convergence Pharmaceuticals Limited ASK 1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives
WO2012088682A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
MX2013007792A (es) 2011-01-07 2013-07-30 Leo Pharma As Nuevos derivados de sulfamida piperazina como inhibidores de proteina tirosina cinasa y uso farmaceutico de los mismos.
DE102011008352A1 (de) * 2011-01-12 2012-07-12 Merck Patent Gmbh 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate
EP2670244B1 (de) 2011-02-04 2018-04-11 Duquesne University of The Holy Spirit Bicyclische und tricyclische pyrimidintyrosin-kinasehemmer mit antitubulinwirkung und verfahren zur behandlung eines patienten
EP2675451B9 (de) 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG Kombinationstherapie aus mtor/jak-hemmer
BR112013024267A2 (pt) 2011-03-22 2018-06-26 Advinus Therapeutics Ltd compostos tricíclicos fundidos substituídos, composições e aplicações medicinais dos mesmos.
MY169449A (en) 2011-04-01 2019-04-11 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
TWI577676B (zh) 2011-06-20 2017-04-11 英塞特控股公司 作為ｊａｋ抑制劑之吖丁啶基苯基、吡啶基或吡基羧醯胺衍生物
MX341299B (es) * 2011-06-29 2016-08-11 Merck Sharp & Dohme Nuevas formas cristalinas de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-iv.
US9233111B2 (en) 2011-07-08 2016-01-12 Novartis Ag Pyrrolo pyrimidine derivatives
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013082476A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
PL2785349T5 (pl) 2011-11-30 2023-01-30 Astrazeneca Ab Kombinacja do leczenia nowotworu
WO2013085802A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
BR112014032913A2 (pt) * 2012-06-29 2017-06-27 Pfizer novas 4-(amino-substituídas)-7h-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inibidores de lrrk2
AU2013312477B2 (en) * 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2015529242A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 アドヴィヌス セラピューティクス リミテッドＡｄｖｉｎｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 置換された縮合三環式化合物、組成物およびその医薬用途
KR20150060839A (ko) * 2012-10-26 2015-06-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 브루톤 티로신 키나아제의 억제제
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
HUE055894T2 (hu) 2012-11-15 2021-12-28 Incyte Holdings Corp A ruxolitinib nyújtott felszabadulású dózisformái
ME02904B (de) 2013-02-22 2018-04-20 Pfizer Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-derivate als inhibitoren von janus-verwandten kinasen (jak)
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
WO2014139388A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CR20190343A (es) 2013-08-07 2019-10-02 Incyte Corp FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN PROLONGADA PARA UN INHIBIDOR DE JAK 1 (Divisional de Exp: 2016-0102)
TN2016000227A1 (fr) 2013-12-05 2017-10-06 Pfizer Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyle, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyle et pyrollo[2,3-d]pyridinyle acrylamides.
EP3083618B1 (de) 2013-12-17 2018-02-21 Pfizer Inc Neuartige 3,4-disubstituierte-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine und 4,5-disubstituierte 7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazine als lrrk2-hemmer
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
WO2016040330A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 The Regents Of The University Of Michigan Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
CN105524067A (zh) * 2014-09-28 2016-04-27 江苏柯菲平医药股份有限公司 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
CA2984183C (en) 2015-05-01 2021-11-09 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl, pyrrolo[2,3-b]pyridinyl acrylamides and epoxides thereof
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
EP3302057A4 (de) 2015-06-04 2018-11-21 Kura Oncology, Inc. Verfahren und zusammensetzungen zur hemmung der interaktion von menin mit mll-proteinen
CA2989989C (en) 2015-07-31 2021-07-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound or salt thereof
KR101771219B1 (ko) * 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
WO2017046675A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Pfizer Inc. Novel imidazo [4,5-c] quinoline and imidazo [4,5-c][1,5] naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
CN107098908B (zh) 2016-02-23 2021-01-08 欣凯医药科技(上海)有限公司 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用
SG11201807834WA (en) 2016-03-16 2018-10-30 Kura Oncology Inc Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
BR112018068703B1 (pt) 2016-03-16 2024-02-06 Kura Oncology, Inc. Inibidores substituídos de menin-mll e métodos de uso
CN107513067A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
CN107513069A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 正大天晴药业集团股份有限公司 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法
BR112019001158A2 (pt) 2016-07-21 2019-04-30 Biogen Ma, Inc. formas de succinato e composições de inibidores da tirosina quinase de bruton
WO2018140648A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Eric Jon Jacobsen Pyrrolopyrimidine itk inhibitors for treating inflammation and cancer
EP3576743B1 (de) * 2017-02-03 2023-01-18 LEO Pharma A/S 5-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2 5]octane-8-carbonsäure-derivate als jak-kinase-hemmer
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
CN108794480A (zh) * 2017-04-28 2018-11-13 天津药物研究院有限公司 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法和用途
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3684361A4 (de) 2017-09-20 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. Substituierte inhibitoren von menin-mll und verfahren zur verwendung
AU2018360059B2 (en) 2017-11-03 2023-07-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyrimidine JAK inhibitors and methods of making and using the same
WO2019090143A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrimidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
HRP20220510T1 (hr) 2018-01-30 2022-05-27 Incyte Corporation Postupci za pripravu (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinil) piperidin-4-ona)
FI3773593T3 (fi) 2018-03-30 2024-06-18 Incyte Corp Hidradenitis suppurativan hoito jak-estäjiä käyttäen
WO2020033955A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrimidine itk inhibitors
GB201818750D0 (en) * 2018-11-16 2019-01-02 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
CN109394768B (zh) * 2018-12-10 2019-08-23 牡丹江医学院 一种治疗湿疹的药物及其制备方法
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
WO2020198583A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Insilico Medicine Ip Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
SG11202108927UA (en) 2019-05-02 2021-09-29 Aclaris Therapeutics Inc Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors
KR20230031981A (ko) 2019-05-14 2023-03-07 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
CN115038443A (zh) 2019-11-22 2022-09-09 因西特公司 包含alk2抑制剂和jak2抑制剂的组合疗法
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
MX2022015872A (es) 2020-06-11 2023-05-16 Provention Bio Inc Metodos y composiciones para prevenir diabetes tipo 1.
US20250051337A1 (en) * 2021-09-28 2025-02-13 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitors of serine/threonine protein kinase stk3 or stk4 and uses thereof

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915303A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof
NO169490C (no) 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP2983254B2 (ja) * 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
CA2130937A1 (en) * 1992-04-03 1993-10-14 Gordon L. Bundy Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
DK0831829T3 (da) * 1995-06-07 2003-12-15 Pfizer Heterocykliske, ringkondenserede pyrimidinderivater
PL324486A1 (en) 1995-07-05 1998-05-25 Du Pont Fungicidal pyrimidinones
DE69619114T2 (de) * 1995-07-06 2002-10-02 Novartis Ag, Basel Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
EP0802914B1 (de) 1995-11-14 2001-06-06 PHARMACIA & UPJOHN S.p.A. Aryl- und heteroaryl- purin- und pyridopyrimidin- derivate
PT888349E (pt) * 1996-01-23 2002-10-31 Novartis Ag Pirrolopirimidinas e processos para a sua preparacao
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007855A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios, uso en medicinay composiciones farmaceuticas que los contienen
ES2297864T3 (es) 1996-08-23 2008-05-01 Novartis Ag Pirrolopirimidinas sustituidas y procesos para su preparacion.
IL129825A0 (en) * 1996-11-27 2000-02-29 Pfizer Fused bicyclic pyrimidine derivatives
DE69839338T2 (de) 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
JP2001520748A (ja) 1997-03-24 2001-10-30 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー Ｊａｋ２／サイトカイン受容体結合の阻害剤を同定する方法
AU3378799A (en) * 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo(2,3-b)pyridine and pyrrolo(2,3-d)pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
MXPA00011773A (es) 1998-05-28 2002-06-04 Parker Hughes Inst Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro.
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
IL139586A0 (en) * 1998-06-19 2002-02-10 Pfizer Prod Inc PYRROLO [2,3-d] PYRIMIDINE COMPOUNDS
AU4851599A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
DE69924500T2 (de) 1998-08-21 2006-02-09 Parker Hughes Institute, St. Paul Chinazolinderivate
SK3842001A3 (en) 1998-09-18 2002-04-04 Basf Ag Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors (revised)
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
US6664252B2 (en) * 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
ES2208433T3 (es) * 1999-12-10 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como inhibidores de proteina quinasas.
PT1294724E (pt) * 2000-06-26 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo (2,3-d ) pirimidina como agentes imunosupressivos
US6680324B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
KR20040006555A (ko) * 2002-07-12 2004-01-24 삼성전자주식회사 액정 표시 장치

Also Published As

Publication number Publication date
PA8474101A1 (es) 2000-09-29
YU79700A (sh) 2003-04-30
SK18992000A3 (sk) 2002-08-06
TNSN99125A1 (fr) 2005-11-10
HRP20000886A2 (en) 2001-10-31
CZ20004726A3 (cs) 2002-03-13
OA11571A (en) 2004-07-01
KR100452054B1 (ko) 2004-10-08
HN1999000083A (es) 2001-05-22
IS5721A (is) 2000-11-21
US7569569B2 (en) 2009-08-04
JP3497823B2 (ja) 2004-02-16
CO5320601A1 (es) 2003-09-30
NO20050201L (no) 2001-02-15
WO1999065909A1 (en) 1999-12-23
PL198639B1 (pl) 2008-07-31
EP1087971B1 (de) 2004-07-07
EG23758A (en) 2007-08-08
US20040058922A1 (en) 2004-03-25
EP1087971A1 (de) 2001-04-04
CA2335186A1 (en) 1999-12-23
IL139598A0 (en) 2002-02-10
AP9901583A0 (en) 1999-06-30
EA200001188A1 (ru) 2001-06-25
EA006034B1 (ru) 2005-08-25
GT199900091A (es) 2000-12-09
GEP20084336B (de) 2008-03-25
TR200003720T2 (tr) 2001-03-21
NO318786B1 (no) 2005-05-09
SK286685B6 (sk) 2009-03-05
AP1157A (en) 2003-06-30
US6635762B1 (en) 2003-10-21
AU758427B2 (en) 2003-03-20
ATE270673T1 (de) 2004-07-15
PL345118A1 (en) 2001-12-03
EA010377B1 (ru) 2008-08-29
AR016498A1 (es) 2001-07-04
PE20000639A1 (es) 2000-07-26
TW542834B (en) 2003-07-21
BG105122A (en) 2001-10-31
IS2461B (is) 2008-11-15
NO20006454L (no) 2001-02-15
NZ508034A (en) 2003-11-28
MA26653A1 (fr) 2004-12-20
DK1087971T3 (da) 2004-10-11
KR20010053005A (ko) 2001-06-25
PT1087971E (pt) 2004-10-29
SI1087971T1 (en) 2004-10-31
EA200500614A1 (ru) 2005-12-29
NO20006454D0 (no) 2000-12-18
ES2223172T3 (es) 2005-02-16
CN1305479A (zh) 2001-07-25
HRP20000886B1 (en) 2008-07-31
HK1036800A1 (en) 2002-01-18
IS2395B (is) 2008-08-15
HUP0103472A3 (en) 2002-12-28
IS5722A (is) 2000-11-21
HUP0103472A2 (hu) 2002-02-28
DE69918552D1 (de) 2004-08-12
JP2002518394A (ja) 2002-06-25
BG65063B1 (bg) 2007-01-31
ID27595A (id) 2001-04-12
CA2335186C (en) 2005-03-29
CN1125070C (zh) 2003-10-22
UA63013C2 (en) 2004-01-15
SA99200285B1 (ar) 2006-05-23
MY125802A (en) 2006-08-30
AU4054599A (en) 2000-01-05
ZA994003B (en) 2000-12-18
IL139598A (en) 2008-08-07
BR9912171A (pt) 2001-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69918552T2 (de) Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-verbindungen
DE69916833T2 (de) Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-verbindungen
DE60118917T2 (de) PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-VERBINDUNGEN ALS IMMUNOSUPPRESSIVE WIRKSTOFFE '
DE60037345T2 (de) Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
US7494992B2 (en) Antiparasitic terpene alkaloids
DE60216115T2 (de) BENZIMIDAZO 4,5-föISOCHINOLINON-DERIVATE
DE60209251T2 (de) Adenosine a2a receptor antagonisten
DE69115833T2 (de) 2-(4-Piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one und verwandte Verbindungen, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60026848T2 (de) C-6 ringsubstituierte pyridoä1,2-aübenzimidazolderivate zur behandlung von störungen des zentralen nervensystems
MXPA00012853A (en) PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
DE10309927A1 (de) Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition