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DE19948417A1 - Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Publication number
DE19948417A1
DE19948417A1 DE19948417A DE19948417A DE19948417A1 DE 19948417 A1 DE19948417 A1 DE 19948417A1 DE 19948417 A DE19948417 A DE 19948417A DE 19948417 A DE19948417 A DE 19948417A DE 19948417 A1 DE19948417 A1 DE 19948417A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
optionally substituted
tumors
radicals
imidazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19948417A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Doemling
Barbara Beck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Morphochem GmbH
Original Assignee
Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie filed Critical Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
Priority to DE19948417A priority Critical patent/DE19948417A1/de
Priority to US10/089,917 priority patent/US6699883B1/en
Priority to AU18531/01A priority patent/AU1853101A/en
Priority to JP2001528159A priority patent/JP2003511373A/ja
Priority to CA002386795A priority patent/CA2386795A1/en
Priority to PCT/EP2000/009904 priority patent/WO2001025213A2/de
Priority to EP00981195A priority patent/EP1228044A2/de
Publication of DE19948417A1 publication Critical patent/DE19948417A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Pyrroloimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 worin der Imidazolrest ein gegebenenfalls substituierter Imidazolcyclus ist, X, Y, A und B unabhängig voneinander Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sind, die Reste Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Ring darstellen, an den ein oder zwei weitere gegebenenfalls substituierte Ringe anneliert sein können, und/oder mindestens zwei der Reste Z Teil eines gegebenenfalls substituierten Rings sein können, an den ein oder zwei weitere, gegebenenfalls substituierte Ringe anelliert sein können und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der vorstehenden Verbindung gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien enthalten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Pyrroloimidazol-Deri­ vate, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, ihre Herstellung und Verwendung, insbesondere als tumor- und krebs­ auflösende und antibakterielle Arzneimittel.
Krebs und Tumorerkrankungen gehören zu den problematischen Krankheitsbildern der Zivilisation. In vielen Fällen muß das Tumorgewebe operativ entfernt und/oder chemotherapeutisch be­ handelt werden. Trotzdem ist das Überleben der Patienten über einen längeren Zeitraum sehr ungewiß. Weiterhin ist die chemo­ therapeutische und operative Behandlung häufig mit Schmerzen und anderweitigen Nachteilen für den Krebspatienten verbunden. Deshalb ist die Bereitstellung neuer und komplementärer Arznei­ mittel zur Behandlung von Tumor- und Krebserkrankungen von gro­ ßem Interesse.
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Wirk­ stoffe bereitzustellen, die eine verbesserte bzw. komplementäre Wirkung bei der Prophylaxe bzw. Therapie von Krebs und Tumoren aufweisen.
Diese Aufgaben werden durch die Bereitstellung von 3-Pyrrolo­ imidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
gelöst, worin
der Imidazolrest ein gegebenenfalls substituierter Imidazolcyc­ lus ist,
X, Y, A und B unabhängig voneinander Kohlenstoff- oder Stick­ stoffatome sind,
die Reste Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Ha­ logenatom, ein Pseudohalogen, einen gegebenenfalls substitu­ ierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aral­ kinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cycloaral­ kyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyrest und/oder einen gegebenenfalls substituierten Ring darstellen können, an den ein oder zwei weitere, gegebenenfalls substitu­ ierte Ringe anelliert sein können, und/oder mindestens zwei der Reste Z Teil eines gegebenenfalls substituierten Rings sein können, an den ein oder zwei weitere, gegebenenfalls substitu­ ierte Ringe anelliert sein können. Bevorzugt sind die Reste Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom, Flu­ or, Chlor, Brom oder Jod, am stärksten bevorzugt ein Wasser­ stoffatom oder Fluor.
In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen kann der Aus­ druck "Alkyl" z. B. eine C1-50 Alkylgruppe, bevorzugt eine C1-12 Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-6 Alkylgruppe darstellen; so kann eine Alkylgruppe z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Iso­ propyl- oder Butylgruppe sein;
ist der Ausdruck "Alk" z. B. in dem Ausdruck "Alkoxy" wie "Al­ kyl" definiert;
sind "Aromaten" oder "Aryle" bzw. entsprechende Reste z. B. sub­ stituierte oder gegebenenfalls unsubstituierte Phenyl-, Benzyl- Naphthyl-, Biphenyl- oder Anthracengruppen oder aromatische Heterocyclen mit 5 oder 6 Ringatomen;
ist der Ausdruck "Ar" z. B. in den Ausdrücken "Aralkyl" etc. und "Cycloaralkyl" etc., wie "Aryl" definiert;
kann der Ausdruck "Alkenyl" z. B. eine C2-10 Alkenylgruppe, vor­ zugsweise eine C2-6 Alkenylgruppe darstellen, die die Doppel­ bindung(en) an beliebiger Stelle aufweist und unsubstituiert oder substituiert sein kann;
kann der Ausdruck "Alkinyl" z. B. eine C2-10 Alkinylgruppe, vor­ zugsweise eine C2-6 Alkinylgruppe darstellen, die die Dreifach­ bindung(en) an beliebiger Stelle aufweist und unsubstituiert oder substituiert sein kann;
kann der Ausdruck "Cycloalkyl" z. B. einen gegebenenfalls susti­ tuierten Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus keine Mehrfachbindung aufweist;
kann der Ausdruck "Cycloalkenyl" z. B. einen gegebenenfalls su­ stituierten Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus mindestens eine Doppelbindung aufweist;
kann der Ausdruck "Cycloalkinyl" z. B. einen gegebenenfalls su­ stituierten Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 9 oder 10 C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus mindestens eine Dreifachbindung aufweist;
kann der Ausdruck "Alkoxy" z. B. eine Gruppe der Formel -O-Al­ kyl, -O-Alkenyl, -O-Alkinyl, -O-Cycloalkyl, -O-Cycloalkenyl, -O-Cycloalkinyl, -O-Aryl sein,
kann der Ausdruck "Heteroaroyl" z. B. 5-6 gliedrige hetero­ cyclische aromatische Heterocyclen mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen wie z. B. substituiertes (wie nachstehend definiert) Pyrrol, Fu­ ran, Thiophen, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrylium, Thiapyrylium, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,3,4-Tetrazin, 1,2,3,5- Tetrazin, 1,2,4,5-Tetrazin, Indol, Cumaron, Thionaphthen, Car­ bazol, Bibenzofuran, Dibenzothiophen, 1H-Indazol, Indoxazol, Benzo[d]isothiazol, Anthranil, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzo­ thiazol, Benzotriazol, Chinolin, Isochinolin, Benzopyrylium, Thiabenzopyrylium, Acridin, Benzo[g]chinolin, Benzo[g]isochinolin, Benzo[c]chinolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Phenazin, Benzo[g]cinnolin, Benzo[g]chinazolin, Benzo[g]chinoxalin, 1,5-Naphthyridin, 1,6- Naphthyridin, 1,7-Naphthyridin, 1,8-Naphthyridin, 2,6- Naphthyridin, 2,7-Naphthyridin, 1,7-Phenanthrolin, 1,8- Phenanthrolin, 1,9-Phenanthrolin, 1,10-Phenanthrolin, Indolizin, 4H-Chinolizin, Carbolin, Ergolin, Purin, Pteridin, Alloxazin, Flavin, bedeuten;
kann der Ausdruck "substituiert" oder Substituent wie folgt de­ finiert sein: -H, -OH, -Ra, -O-Alkyl, -O-Aryl, -O-Heteroaroyl, -O-Heterocyclus, -NH2, -NO2, -CN, -N3, -CNRaNRbRc, -NRaRb, NRaRbRc +, Fluor, Chlor, Brom, a-, b-, bis w-Aminosäureester, - NRaCORb, -NRaCOXRb (X = -O, -NR, -PO0,2,3,4R, -SO0,1,2,4R, - NRaNRbRc), -CORa, -COORa, -OCOORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, - NRCCONRaRb, -Ra-O-Rb, -Rc-NRaRb, -Ra-S-Rb, -Ra-SO-Rb, -Ra- S(O)2-Rb, -ORa-O-Rb, -NRaRb-O-Rc, -SO2Ra, -SO1,2,3,4Ra-O-Rb, - CORa-ORb, -COORa-O-Rb, -OCORa-O-Rb, -OCOORa-O-Rb, -NRbCORa-O- Rb, -CONRaRb-O-Rc, -OCONRaRb-O-Rc, -NRcCONRaRb-O-Rd, -NRaCORb- O-Rc, -ORa-S-Rb, -NRaRb-S-Rc, -SO1,2,3,4Ra-S-Rb, CORa-S-Rb, -CORa-S-Rb, - OCORa-S-Rb, -OCORa-S-Rb, NRaCORb-S-Rc, -CONRaRb-S-Rc, - NRaCONRbRc-S-Rd, -ORa-NRbRc, -NRaRb-NRcRd, -SO1,2,3,4Rb-NRbRc, CORa-NRbRc, -COORa-NRbRc, -OCORaNRbRc, -OCOORa-NRbRc, - NRaCONRbRc-NRd, -NRaCOORb-NRcRd, -OCONRaRb-NRcRd, -NRaCONRbRc- NHRd, -NRaCOORb-NRcRd, -POORaORb, -NRcPOORaORb, -SO2NRaRb, - SONRaNRbRc, -SNRaRbNRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaSONRbRc, - NRaSNRbNRcRd, -NRaSO2NRb, -NRaSONRbNRc, -NRaSNRbNRcNRd,
wobei Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander wie oben defi­ niert Alkyl, Alkenyl, Akinyl, Aroyl, Heteroaroyl, ein Heterocy­ clus, Aralkyl, Aralkenyl oder Perhalogenalkyl sein können und wobei Ra, Rb, Rc und Rd substituiert sein können, die Substitu­ enten von Ra, Rb, Rc und Rd jedoch vorzugsweise unsubstituiert sind;
kann der Ausdruck "Ring" einen Aromaten, einen Cycloalkyl-, Cy­ cloalkenyl-, Cycloalkinyl oder heterocyclischen Ring darstel­ len.
Der Ausdruck "heterocyclischer Ring" kann z. B. einen Cycloal­ kyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl- oder aromatischen Ring dar­ stellen, der neben C-Atomen 1, 2, 3 oder 4 N, S oder O-Atome enthält, wobei 5- oder 6-gliedrige Ringe bevorzugt werden, die 1 oder 2 N-Atome enthalten.
Der Imidazolcyclus kann z. B. unsubstituiert sein oder z. B. 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aufweisen.
Ferner können die 3-Pyrroloimidazol-Derivate folgende allgemei­ ne Formel aufweisen:
stärker bevorzugt können die 3-Pyrroloimidazol-Derivate fol­ gende allgemeine Formel aufweisen:
besonders bevorzugt können die 3-Pyrroloimidazol-Derivate fol­ gende allgemeine Formel aufweisen:
wobei die Reste z wie vorstehend definiert sind und die Reste R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloal­ kyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cycloaralkyl-, Cycloaralke­ nyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Alkoxyrest ein Substituent oder ein heterocyclischer Ring sind und/oder zwei oder mehr der Reste R z. B. einen weiteren Ring bilden können. Bevorzugt sind die Reste R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, am stärksten bevorzugt ein Wasserstoffatom oder Fluor.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I ausgeschlossen, in denen X=Y=A=B=N sind. Z. B. können 2 oder 3 der Atome X, Y, A und B N-Atome sein; auch können z. B. 2 oder 3 der Atome X, Y, A und B C-Atome sein.
Ferner werden erfindungsgemäß pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, die mindestens eine der vorstehenden Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe Wirksamkeit insbesondere bei der Krebs- und Tumorprophylaxe und -therapie auf. Diese Wirkung erlaubt die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe und pharmazeutischen Zusammensetzungen als Chemothe­ rapeutika in der Human- und Tiermedizin.
Dabei können sie lokal oder systemisch eingesetzt werden. Unter systemischer Applikation versteht man z. B. eine intravenöse, intrapleurale, intraperitoneale, rectale, orale, Applikation oder die Spülung von Körperhöhlen und Harnblase. Unter lokaler Applikation versteht man z. B. die subkutane, intrakutane, in­ tratumorale, peritumorale Applikation, z. B. in Form von Injek­ tionslösungen, Injektionssuspensionen, Cremes, Lotionen, Gelen und Salben.
Die Lebenszeit von Tumorzellen in vitro wird durch die erfin­ dungsgemäßen Wirkstoffe gegenüber Kontrollen signifikant ver­ kürzt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen bei systemischer und bei lokaler Applikation eine dosisabhängige tumorauflösende Wirkung. Die Dosis der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt bei therapeutischem Einsatz pro Tag in der Größenordnung von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 2 bis 40 mg/kg Körpergewicht. In individuellen Fällen kann die Dosierung grö­ ßer oder kleiner sein als oben angegeben.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise - dem individuellen Krankheitsbild entsprechend - in einer Formu­ lierung angewendet werden, wie Pflaster, Salben, Pasten, Cremes, lösliche Pulver, Emulsionen, Puder, Suspensionen und Injektionslösungen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können beispielhaft in einer Injektionslösung gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Lösungs­ vermittlern in verdünnten physiologisch verträglichen Basen ge­ löst und durch Zugabe physiologisch verträglicher Säuren in ei­ ne injizierbare Form von pH 6 bis 8, insbesondere 6.9 bis 7.5 gebracht werden.
Beispielhafte physiologisch verträgliche Basen können Hydroxi­ de, Hydrogencarbonate, Carbonate der Alkali- und Erdal­ kalimetalle, insbesondere von Kalium, Natrium und Calcium sein.
Beispielhafte physiologisch verträgliche Säuren können Milch­ säure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Essig­ säure, Ameisensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure sein.
In der Formulierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe - die al­ lein oder zu mehreren eingesetzt werden können - können Hilfs­ stoffe beigemischt werden. Solche nichttoxischen und pharmazeu­ tisch geeigneten Hilfsstoffe können feste, halbfeste oder flüs­ sige Trägerstoffe, Emulgier- oder Dispergiermitel sein. Die Konzentration der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt zwischen 1 und 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%.
Die Dosierungseinheiten der erfindungsgemäßen Wirkstoffe können beispielsweise bestehen aus 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge an Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder gar einem Viertel einer Tagesdosis ent­ spricht.
Cremes, Pasten, Salben und Gele können neben dem oder den Wirk­ stoffen übliche dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, beispiels­ weise Wachse, Paraffine, Stärken, pflanzliche und tierische Fette, Cellulosederivate, Traganth, Kieselsäure, Talkum, Zink­ oxid, Bentonite, Silicone, Polyäthylenglycole.
Sprays und Puder können neben dem oder den Wirkstoffen übliche dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat oder Poly­ amidpulver oder Gemische davon enthalten. Sprays können zusätz­ lich Treibmittel, beispielsweise Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthalten.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen übliche dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Polyäthylenglycole, Fette oder Gemische davon enthalten.
Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Antikörper­ konjugate aus einem oder mehreren tumorspezifischen Antikörpern und einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen, die un­ ter tumorspezifischen physiologischen Bedingungen der Tumorum­ gebung oder des Tumorinneren abgespalten werden können. Diese Antikörperkonjugate können in Liposome verpackt sein.
Lokale Applikation der erfindungsgemässen Wirkstoffe kann durch Mikromaschinen erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur Erzielung besserer lokal-relevanter Wirkstoffkonzentrationen und zur besseren Ver­ träglichkeit in Liposome verpackt werden.
Soweit für die Behandlung der Tumorerkrankung oder für das All­ gemeinbefinden des Patienten oder seiner Angehörigen von Nutzen können gleichzeitig oder in zeitlicher Versetzung Kombinationen mit anderen dem Patienten dienlichen Wirkstoffen verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der be­ schriebenen Wirkstoffe sowie pharmazeutischer Zubereitungen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, zur Behandlung von atypischen Geweben in Mensch und Nutztier, die den Ablauf der normalen biologischen Funktionen hindern oder stören.
Solche Gewebe können beispielsweise sein:
Gut- und bösartige Tumore solider oder cystischer Natur, Adeno­ me, Cyst-Adenome, Papillome, Adenokarzinome auch vom cirrhoesen Typ, Basalzell Karzinome, Sarkome beispielsweise Fibrosarkom, Liposarkom, Lymphosarkom, Rhabdomyosarkom, Myxosarkom, Chondro­ sarkom, Retikulumzellsarkom, Morbus Hodgkin, embryonale Tumore beispielsweise Neuroblastom, Nephroblastom, Teratom, Adamintom, Retroblastom, Haemangiom, Chordom, Odontom, Craniopharyngom, Hamartome beispielsweise Lymphoangiom, Exostosen, Neurofibran­ tose, Melanome, Lymphome, Hepatoblastome, Mammakarzinome, Cer­ vixkarzinom, Choriokarzinom, Adenoacantom, Androblastom, Leiomyom, Arrhenoblastom, Sertolizelltumor, Theca- und Granulo­ sa-Zell-Tumor, Germinom und Seminom, Ovarial- und Vulva­ karzinom, Harnblasen- und Prostatakarzinom, durch Schistosomia­ sis hervorgerufene Tumoren, Astrocytom, Ependymogliome, Glio­ blastome, Medulloblastom; Oligodendrogliom, Spongioblastom, Me­ ningeom sowie Tumoren der Schwan'schen Scheidenzellen, Pine­ alom, Haemangioblastom, Osteoclastom, Ewings Tumor, Multiples Myelom, Mxcosis fungoides, Burkitt-Tumor, Leukaemien, bei­ spielsweise akute und chronische lymphatische Leukaemie, akute und chronische Granulocytenleukaemie, akute und chronische Mo­ nocytenleukaemie sowie Stammzellenleukaemie, Basaliom, Fibrom, Myom sowie die bei einem chirurgischen Einriff einer lokalen Injektion zugänglichen Metastasen sämtlicher Tumorformen.
Beispiele
1. 3-(1-Cyclohexyl-1H-imidazol-5-yl)-1-methyl-1H-indol
[M+H]+, Found ISP-TOF-MS: 279.3882 [M+H]+; 302.3782 [M+Na]+.
2. 5-(Benzyloxy)-3-(1-cyclohexyl-1H-imidazol-5-yl)-1H-pyr­ rolo[2,3-c]pyridin
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 373.4739 [M+H]+; 395.4639 [M+Na]+.
Wachstumshemmende und zytotoxische Eigenschaften:
Assay 1: Messung des Zellwachstums durch Bestimmung der Aktivi­ tität des intrazellulären Enzyms saure Phosphatase. Das zugege­ bene Substrat p-Nitrophenyl Phosphat wird durch saure Phospha­ tase in p-Nitrophenol umgewandelt, welches Licht bei 405 nm ab­ sorbiert. Die Intensität der Gelbfärbung ist hierbei proportio­ nal zur Anzahl der Zellen. Die Inkubation der Zellinien MCF7, HEPG-2 und A549 mit der Substanz (0,1-100 µM) erfolgte für 48 h und 96 h bei 37°C und 5% CO2.
Assay 2: Messung der Zytotoxizität durch quantitative Bestim­ mung des Enzyms Lactatdehydrogenase (LDH), einem stabilen zyto­ solischen Enzym, welches bei der Zellyse ins Medium freigesetzt wird. Freigesetztes LDH wird durch einen gekoppelten Enzymassay gemessen, welcher in der Umwandlung eines Tetrazoliumsalzes in ein rotes Formazanprodukt resultiert, welches bei 490 nm detek­ tiert werden kann. Die Menge an generierter Farbe ist hierbei proportional zur Anzahl an lysierten Zellen. Die Inkubation der Zellinie HEPG2 mit der Substanz (0,1-100 µM) erfolgte für 24 h bei 37°C und 5% CO2.
3. 3-(1-Cyclohexyl-1H-imidazol-5-yl)-1H-indol
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 266.3610 [M+H]+; 288.3511 [M+Na]+.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich üblicher Weise, z. B. gemäß von Leussen et al., J. Org. Chem., 42, 1977, 1153-1159.

Claims (12)

1. 3-Pyrroloimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I)
worin
der Imidazolrest ein gegebenenfalls substituierter Imidazolcyc­ lus ist,
X, Y, A und B unabhängig voneinander Kohlenstoff- oder Stick­ stoffatome sind,
die Reste Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Ha­ logenatom, ein Pseudohalogen, einen gegebenenfalls substitu­ ierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aral­ kinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cycloaral­ kyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Ring darstellen, an den ein oder zwei weitere gegebenenfalls substituierte Ringe anelliert sein können, und/oder mindestens zwei der Reste Z Teil eines gegebenenfalls substituierten Rings sein können, an den ein oder zwei weitere, gegebenenfalls substituierte Ringe anelliert sein können.
2. 3-Pyrroloimidazol-Derivate nach Anspruch 1, die die folgende allgemeine Formel aufweisen:
wobei die Reste R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, ein gegebenenfalls substi­ tuierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cyclo­ aralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Alkoxyrest, ein Substituent oder ein heterocy­ clischer Ring sind und/oder zwei oder mehr der Reste R einen weiteren Ring bilden.
3. 3-Pyrroloimidazol-Derivate nach Anspruch 2, die die folgende allgemeine Formel aufweisen:
4. 3-Pyrroloimidazol-Derivate nach Anspruch 2, die die folgende allgemeine Formel aufweisen:
5. 3-Pyrroloimidazol-Derivate nach einem der vorstehenden An­ sprüche, worin der Imidazolcyclus 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aufweist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein 3-Pyr­ roloimidazol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche ge­ gebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien enthält.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, die als Pflaster, Salbe, Paste, Creme, lösliches Pulver, Emulsion, Pu­ der, Suspension oder Injektionslösung formuliert ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, die mindestens einen tumorspezifischen Antikörper ent­ hält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Wirkstoffe und gegebenenfalls die tu­ morspezifischen Antikörper in Liposomen verpackt sind.
10. Verwendung der 3-Pyrroloimidazol-Derivate oder pharmazeuti­ schen Zusammensetzungen nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Therapie oder Prophylaxe von Tumor- oder Krebserkrankungen.
11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Tumor- oder Krebserkrankungen gut- und bösartige Tumoren solider oder cystischer Natur, Adenome, Cyst-Adenome, Papillo­ me, Adenokarzinome, Adenokarzinome vom cirrhoesen Typ, Basal­ zell Karzinome, Sarkome, Fibrosarkome, Liposarkome, Lymphosar­ kome, Rhabdomyosarkome, Myxosarkome, Chondrosarkome, Retikulum­ zellsarkome, Morbus Hodgkin, embryonale Tumore, Neuroblastome, Nephroblastome, Teratome, Adamintome, Retroblastome, Haemangio­ me, Chordome, Odontome, Craniopharyngome, Hamartome, Lymphoan­ giome, Exostosen, Neurofibrantose, Melanome, Lymphome, Hepa­ toblastome, Mammakarzinome, Cervixkarzinome, Choriokarzinome, Adenoacantome, Androblastome, Leiomyome, Arrhenoblastome, Ser­ tolizelltumore, Theca- und Granulosa-Zell-Tumore, Germinome und Seminome, Ovarial- und Vulvakarzinome, Harnblasen- und Prosta­ takarzinome, durch Schistosomiasis hervorgerufene Tumore, Astrocytome, Ependymogliome, Glioblastome, Medulloblastome, Oligodendrogliome, Spongioblastome, Meningeome, Tumore der Schwan'schen Scheidenzellen, Pinealome, Haemangioblastome, Osteoclastome, Ewings Tumore, Multiple Myelome, Mxcosis fungoi­ des, Burkitt-Tumore, Leukaemien, akute und chronische lymphati­ sche Leukaemien, akute und chronische Granulocytenleukaemien, akute und chronische Monocytenleukaemien, Stammzellenleukae­ mien, Basaliome, Fibrome, Myome, und die bei einem chirurgi­ schen Einriff einer lokalen Injektion zugänglichen Metastasen sämtlicher Tumorformen.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die 3-Pyrroloimidazol-Derivate oder pharma­ zeutischen Zusammensetzungen lokal oder systemisch eingesetzt werden.
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