[go: up one dir, main page]

SA109300094B1 - مركبات داي ازاسبيرو مفيدة لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن - Google Patents

مركبات داي ازاسبيرو مفيدة لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن Download PDF

Info

Publication number
SA109300094B1
SA109300094B1 SA109300094A SA109300094A SA109300094B1 SA 109300094 B1 SA109300094 B1 SA 109300094B1 SA 109300094 A SA109300094 A SA 109300094A SA 109300094 A SA109300094 A SA 109300094A SA 109300094 B1 SA109300094 B1 SA 109300094B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
ring
formula
compound
cycloalkyl
Prior art date
Application number
SA109300094A
Other languages
English (en)
Inventor
ستوكس مايكل جوهن
اندريو ستوارت
تيوبالد باري جوهن
روبينس اندريو جيمس
الكاراز ليليان
بلير اندرو
بول ريتشارد جيمس
جوهنسون ثيموثي
كيندون نيكولاس ديفيد
Original Assignee
بولماجين ثيرابيوتيكس (سينيرجي) ليمتد
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0802192A external-priority patent/GB0802192D0/en
Priority claimed from GB0822437A external-priority patent/GB0822437D0/en
Application filed by بولماجين ثيرابيوتيكس (سينيرجي) ليمتد, استرازينيكا ايه بي filed Critical بولماجين ثيرابيوتيكس (سينيرجي) ليمتد
Publication of SA109300094B1 publication Critical patent/SA109300094B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

مركبات داي ازاسبيرو مفيدة لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن Diazaspiro compounds useful for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) الملخص يتعلق الاختراع الحـالي بمشتقات أميد حلقية مغزلية Spiro cyclic amide derivatives بالصيغة I،وأملاحها المقبولة صيدلياً pharmaceutically acceptable salts ، وطريقة لتحضيرها ، وتركيبات صيدلية pharmaceutical تحتـوي عليها، واستخدامها في العلاج.

Description

Y
‏مركبات داي ازاسبيرو مفيدة لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن‎
Diazaspiro compounds useful for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ spirocyclic amide derivatives ‏يتعلق الاختراع الحالى بمشتقات أميد حلقية مغزلية‎ ‏(مشتقات آميد عضوية ثنائية الحلقة حلقاتها مرتبطة خلال ذرة واحدة فقط)؛ طريقة لتحضيرهاء‎ ‏تحتوى عليها؛ طريقة لتحضير هذه المركبات الصيدلية‎ Al pharmaceutical ‏المركبات الصيدلية‎ ‏استخدامها فى العلاج؛ والمتوسطات المستخدمة فى تحضيرها.‎ pharmaceutical © ‏التى تتضمن‎ pulmonary disorders ‏نوع العلاج الأول للعديد من الاضطرابات الرئوية‎ ‏باستخدام موسعات الشعب الهوائية‎ asthma ‏والربو‎ (COPD) ‏الداء الرثوى المسد المزمن‎ asthma is through bronchodilators ‏مضادات المستقبل الموسكاريتى‎ . bronchodilators ‏هى‎ Muscarinic-receptor antagonists ~(anti-cholinergics) ‏(المضادات كولينية المفعول)‎ ‏تعمل بواسطة اختزال الحالة الكولينية للعصب الحائر‎ bronchodilators ‏موسعات شعب هوائية‎ ٠ ‏لأساسي المتقلب لضيق المسالك الهوائية فى‎ ١ ‏المكون‎ creducing vagal cholinergic tone
B- ‏منشطات المستقبلات الادرينالية البيتاوية‎ COPD obstructive pulmonary disease ‏بسبب قدرتها‎ bronchodilators due ‏هى أيضاً موسعات شعب هوائية‎ adrenoceptor agonists 2 ‏لأنوا‎ bronchoconstrictor responses ‏على العمل ضد الاستجابات المضيقة للشعب الهوائية‎ .including acetylcholine ‏المتوسطات؛ التي تتضمن الآسيتو كولين‎ ١ ‏تعمل هذه‎ caddition to improving lung function ‏بالإضافة إلى تحسين وظيفة الرنة‎ agents improve dyspnoea | ‏العوامل على تحسين بحة الصوت (ضيق التنفس)‎ reduce ‏تحمل المجهود وتختزل التفاقمات‎ cquality of life ‏طبيعة الحياة‎ (breathlessness)
r ‏أن التعاطي المتحد‎ clinical studies ‏أوضحت العديد من الدرإسات الاكلينيكية‎ exacerbations
Br-receptor ‏ومنشط مستقبل-‎ administration of an anti-cholinergic ‏للمضاد الكولينى‎ ‏يكون فعال أكثر من تعاطى كل منهم على حدة‎ 41 (van Noord, J.A., Aumann, J-L., Janssens, E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse, B.,
Muéller, A. & Cornelissen, P.J.G., 2005. “Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD”, Eur.
Respir. J., vol 26, pp 214-222.) activities at muscarinic - ‏الجزئ المفرد له فاعليات عند المستقبلات الموسكارينية ومستقبلات‎ ‏بالنسبة للفاعلية وشكل‎ COPD ‏قد توفر فوائد إضافية لمرضى‎ and By-receptors (MABAS) ‏الأعراض الجانبية أكثر من كل عامل بمفرده. علاوة على ذلك؛ يكون للجزئ فاعلية مزدوجة قد‎ ٠ ‏تعطى أيضاً فوائد أكثر بالنسبة لسهولة الاستخدام وأمتثال المريض للتعاطي المشترك عن‎ ‏المفرد أيضاً أكثر فائدة من حيث الصياغة مقارنة بمركبان‎ Jalal ‏العلاجات المفردة. قد يكون‎ ‏لعلاجات ثلاثية المفعول.‎ «aT ‏إذا كان متحداً مع علاج‎ «JST ‏منفصلان؛ يقدم أيضاً قوى‎ ‏ب) المنشور في ١١سبتمبر 7007 عن‎ - TS) YYW Yay ‏التطبيق الدولي رقم‎ ‏مفيده كمنشطات لمستقبلات بيتا-7 أدرينالين.‎ Fhembphanolamimn ‏مشتقات سيناأيسأنول - أمين‎ ٠ ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏طبقاً للجانب الأول من الاختراع نوفر الآن مركب الصيغة آ‎ ) ‏حر د‎
L L mV/ Ww ‏ين‎ L = ‏بل‎ ‏ل‎ L? L* ‏اجا 270 ه‎
Ar 0
B-adrenoceptor ‏تمثل مجموعة مرتبطة بالمستقبل الادرينالى البيتاوى‎ Ar ‏والذى به‎ ‏؛‎ binding group ٠٠
‎L‏ تمثل رابط يشتمل على سلسلة هيدروكربيل خطية ‎branched hydrocarbyl‏ أو متفرعة تصل إلى ‎٠‏ ذرةٍ كربون ‎carbon atoms‏ 15؛ والتى بها مايصل إلى ثلاث ذرات كربون ‎carbon‏ ‎atoms‏ فى السلسلة تكون مستبدلة اختيارياً ‎Ley‏ يصل إلى أربعة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎S(0),NR¥R®, C(O)NR®'R?, ‘halogen‏ لاتقلل ‎S(0)2R*,‏ ‏© حون بتتعاتعتارمى "تعب ‎«C(0)OR®, NR*S(0),R*, NR*C(0)R*, NR®C(0)OR®,‏ الكيل ‎alkyl‏ .© والكيل حلقى ‎cycloalkyl‏ مع + والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ‎alkyl‏ ».© والكيل حلقى اوللدما»» ».© مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎alkoxy‏ م0 ؛ والتى بها يمكن استبدال ما يصل إلى خمسة ذرات كربون ‎carbon atoms‏ من السلسلة ‎٠‏ بمجموعات يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎NR, 5, S(0), S(O), C(0)0, OC(0),‏ ,0 ‎NR**S(0),NR®,‏ اتعسدرموائع لعتدرم؟ ‎NR¥C(0), C(O)NRY, NR*S(0),,‏ ‎COC(O)NR®, NR¥C(0)0‏ بشرط ‎of‏ تكون أى من هذه المجموعات فى السلسلة مفصولة بذرتان كربون ‎carbon atoms‏ 2 على الأقل؛ و والتى بها قد يكون ما يصل إلى ستة ذرات كربون ‎carbon atoms‏ من السلسلة جزء من ‎vo‏ حلقة اليفاتية ثنائية الحلقة ‎cmono- or bicyclic aliphatic‏ اليفاتية مخلطة ‎<heteroaliphatic‏ ‏آروماتية ‎aromatic‏ أو آروماتية مخلطة ‎heteroaromatic ring‏ بها مايصل إلى أربعة ذرات مخلطة ‎four heteroatoms‏ يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎esulfur‏ تشتمل الحلقة المذكورة على ما يصل إلى ‎٠١‏ ذرات للحلقة 10:08 5؛ والتى بها يتم استبدال الحلقة اختيارياً بواسطة مايصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على ‎Ye‏ نحو مستقل من هالوجين ‎S(0);NR¥R®, C(OINR®'R®, halogen‏ نطلا ‎$(0)02R*,‏ ‎«C(0)OR®, NR*S(0),R%, NR*C(0)R®’, NR®C(0)OR®, NR™C(O)NR”'R”, OR”,‏ الكيل ‎Cgalkyl‏ والكيل حلقى ‎lly Cygeycloalkyl‏ بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Crsalkyl‏
° والكيل حلقى ‎Cageycloalkyl‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎Crsalkoxy‏ ؛ وقد تشتمل السلسلة على مايصل إلى ثلاثة من هذه الحلقات يتم اختيار كل منهم على نحو مستقل؛ 0 والتى بها تمثل كل من ‎RE‏ ,ِنع و ‎R®‏ بشكل مستقل الكيل انوالة ,© والكيل حلقى ‎Cag cycloalkyl‏ والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ولاه .© والكيل حلقى ‎Css cycloalkyl‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎halogen‏ ‏هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎Crealkoxy‏ و
R*, R* RY, R® RR, ‏رائج‎ RZ, ‏كتج باك بتكو‎ RY, ‏اث‎ R¥, ‏بتكو اكور تكو‎ ‎٠‏ لو بات باتع | ‎R RY, R®‏ راك ‎R™5 RS,‏ كل منهم تمثل بصورة مستقلة هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل اتوللة ».© والكيل حلقى ‎Cig cycloalkyl‏ والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Cp alkyl‏ والكيل ‎cycloalkyl ils‏ .و مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎Cre alkoxy‏ ؛ أو أى من ‎R® R®',R% RY, RY‏ رقي ‎R”,R" J‏ » معاً مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ ‎4 to 8 ‏التى يتصل كل منهم بهاء قد يكونا حلقة اليفاتية مخلطة الحلقة رباعية إلى ثمانية‎ ١ ‏والتى بها قد تشتمل حلقة السيكليك المخلطة‎ 60 aliphatic heterocyclic ring ‏يتم اختيارها على‎ three heteroatoms ‏على ما يصل إلى ثلاث ذراإت مخلطة‎ heterocyclic ring ‏والتى بها قد تكون‎ esulfur ‏وكبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ nitrogen ‏نحو مستقل من نيتروجين‎ ‏الحلقة مستبدلة اختيارياً بواسطة مايصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎« Cygcycloalkyl ‏أو الكيل حلقى‎ Cpgalkyl ‏الكيل‎ chydroxyl ‏هيدروكسيل‎ <halogen ‏هالوجين‎ ٠ ‏حيث قد يكون الالكيل 1توالة ,© أو الالكيل حلقى ‎eycloalkyl‏ :© مستبدلان اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎halogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‏كد
والكوكسى ‎Cpgalkoxy‏ ؛ والتى بها قد تشتمل السلسلة على نحو إضافى على ما يصل إلى ثلاث روابط كربون- -كربون ‎carbon-carbon double bonds ail‏ ©6:؛ ‎Ally‏ بها قد تشتمل السلسلة على نحو إضافى على ما يصل إلى ثلاث روابط كربون-كربون ثلاثية ‎three carbon-‏ ‎carbon triple bonds‏ ؛ © 1.1 و12 تمثل بصورة مستقلة هيدروجين ‎crepresent hydrogen‏ الكيل ‎Crgalkyl‏ والكيل حلقى ‎¢Cs. cycloalkyl‏ ‎LY, L?‏ تمتل بصورة مستقلة هيدروجين ‎«represent hydrogen‏ الكيل ‎Crgalkyl‏ والكيل حلقى ‎«C34 cycloalkyl‏ والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Crgalkyl‏ والكيل حلقى ‎cycloalkyl‏ :© مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎٠‏ هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎alkoxy‏ .0 ؛ أيضاً 1 و/أو 13 قد يكونا مرتبطان بذرات كربون ‎carbon atoms‏ سلسلة الهيدروكربيل ‎branched hydrocarbyl‏ فى الرابط .1 لتكوين حلقات اليفاتية ‎aliphatic rings‏ تصل ذرات الحلقة بها إلى ستة ذرات ‎ring atoms‏ 6< والتى بها قد تشتمل كل حلقة على مايصل إلى ثلاثة ذرات مخلطة ‎three heteroatoms‏ يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين 01008860 أكسجين ‎oxygen Vo‏ وكبريت ‎sulfur‏ ؛ ‎Jia R!‏ حلقة فنيل ‎phenyl ring‏ حلقة اليفاتية مخلطة رباعية ‎heteroaliphatic ring‏ إلى ثمانية؛ حلقة اليفاتية ‎aliphatic ring‏ ثلاثية إلى ثمانية أو حلقة آريل مخلطة ‎heteroaryl ring‏ خماسية إلى سداسية كل منها بها مايصل إلى أربعة ذرات مخلطة ‎four heteroatoms‏ يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين ‎‘nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎sulfur‏ قد تكون ‎٠‏ أى من هذه الحلقات مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎S(0),NR®R’, «nitro ii ccyano‏ تت ‎SH, S(0)2R’,‏ ‎NRPS(O1R", NR“C(OR', NR’C(O)ORY,‏ عورم ‎CONR'R',‏ ‎Y4oA‏
ل ‎NRC(O)NRPR?, OR%,‏ أو الكيل ‎Cpalkyl‏ والكيل حلقى ‎Cagcycloalkyl‏ (والتى بها قد تكون أى من الكيل انولاه © والكيل حلقى ‎Cy.‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ستة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎«cyano‏ نيترى ‎SH, S(0)2R’, «nitro‏ بكلعرم ع1 عيرم وتاعي عورم ‎S(O),NRR’, C(O)NR'R',‏ لتكتلا ‎OR®), ٠‏ باقع العسدرم !118 ‎(NR''C(O)OR'®,‏ حلقة فنيل ‎«phenyl ring‏ حلقة اليفاتية مخلطة رباعية ‎heteroaliphatic ring‏ إلى ثمانية؛ حلقة آريل مخلطة ‎heteroaryl ring‏ خماسية إلى سداسية؛ كل بها ما يصل إلى أربعة ذرات مخلطة ‎four heteroatoms‏ يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎csulfur‏ كل منها حلقة فنيل ‎phenyl‏ ‎ring‏ حلقة اليفاتية مخلطة رباعية ‎heteroaliphatic ring‏ إلى ثمانية؛ حلقة اليفاتية مخلطة ثلاثية ‎٠‏ إلى ثمانية أو حلقة آريل مخلطة ‎heteroaryl ring‏ خماسية إلى سداسية قد تكون مستبدلة اختيارياً بمايصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎«cyano‏ ‏نيترى ‎S(0)NR’R’, C(O)NR'RY, C(O)OR', OR? «nitro‏ قايرو(5)0 ‎SH,‏ الكيل ‎alkyl‏ © والكيل حلقى ‎Cigeycloalkyl‏ , والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Crsalkyl‏ ‏والكيل حلقى ‎Cygycloalkyl‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو ‎٠‏ مستقل من هالوجين ‎halogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎Cpgalkoxy‏ سيانو ‎«cyano‏ ‏نيترى ‎(NH,, nitro‏ (الكيل لله م:©) ‎NH‏ وو(الكيل ‎¢N(Crsalkyl‏ ‏أو !8 ‎Jia‏ حلقة اليفاتية مدمجة ‎fused aliphatic‏ اليفاتية مخلطة مدمجة ‎fused‏ ‎cheteroaliphatic‏ أروماتية مدمجة ‎fused aromatic‏ أو آريل مخلطة مدمجة ‎fused heteroaryl‏ ع8 من ما يصل إلى ‎٠‏ ذرات وبها مايصل إلى أربعة ذرات مخلطة ‎four heteroatoms‏ يتم ‎٠‏ اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين 1006 أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎esulfur‏ فى كل منها قد تكون الحلقة مستبدلة اختيارياً بمايصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎«cyano‏ نيترى ‎SH, S(0).2R’, NR’R’, 5) 587 «nitro‏ ‎Y40A‏
A
CONR'R", C(O)OR"?, NRPS(O),R", NRUCOR", NR"C(0)ORY, ‏؛ والتى بها قد تكون‎ Cag cycloalkyl ‏الكيل الله .© والكيل حلقى‎ NR'C(O)NRZR?!, ‏تين‎ ‏يصل إلى‎ Lo ‏مستبدلة اختيارياً‎ Cygeycloalkyl ‏والكيل حلقى‎ Crgalkyl ‏المجموعات الكيل‎ hydroxyl ‏ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين 1810860 هيدروكسيل‎ ‏(الكيل أتوللة :)1111 وو(الكيل 1وللة م6)آ1؛‎ <NH,, «Cygalkoxy Selly © ‏والتى بها يمكن استبدال ذرةٍ أو اثنان من‎ Cpgalkyl ‏سلسلة الكيل‎ Lad ‏تمثل‎ R! ‏أو‎ ‏و‎ nitrogen ‏أو نيتروجين‎ sulfur ‏كبريت‎ oxygen ‏بأكسجين‎ carbon atom ‏ذرات الكربون‎ ‏وقد يتصل‎ ©, alkyl ‏حيث أ قد تكون مستبدلة بمايصل إلى ثلاثة سلاسل الكيل‎ ‏بها قد تكون سلاسل‎ lly Cag cycloalkyl ‏من هذه السلاسل لتكوين سلسلة الكيل حلقى‎ oll ‏مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل‎ Cy cycloalkyl ‏و الكيل حلقى‎ Cry alkyl ‏الكيل‎ ٠
SH, ‏و(5)0‎ «nitro 5,34 «cyano sili halogen ‏يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ ‏بال«العلارم ,تعتعسورم؟ تتلا ناا‎ C(O)OR'?, NR"S(0),R", ‏بكلعرم لعي‎ ‏بللعمرم تلط‎ NR’ C(O)NR¥R?!, ‏تن‎ ‏أيضاً مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل‎ Cpgalkyl JS) ‏حيث تكون سلسلة‎
SH, 8(0)p. ¢nitro ‏نيترى‎ «cyano ‏سيانى‎ halogen ‏يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ vo oR’, NR'R’, ‏,تعتعتورم؟‎ C(O)NR!’R'!, ‏عورم‎ NRPs(0)RY, NR’ C(O)R'®, ‏حلقة اليفاتية مخلطة‎ phenyl ring Jud ‏حلقة‎ (NR'C(O)OR'®, ‏باقع لسارم "لعي‎ OR® ‏ثلاثية إلى ثمانية؛ حلقة‎ aliphatic ring ‏إلى ثمانية؛ حلقة اليفاتية‎ heteroaliphatic ring ‏رباعية‎ ‎four ‏خماسية إلى سداسية كل بها مايصل إلى أربعة ذرات مخلطة‎ heteroaryl ring ‏مخلطة‎ Sof ‏أو‎ oxygen (pas nitrogen ‏نيتروجين‎ Oe لقتسم ‏اختيارها على نحو‎ au heteroatoms ٠ ‏والتى بها يتم استبدال كل حلقة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها‎ sulfur ‏كبريت‎ ‎S(0)02R’, S(OLNR’R’, nitro ‏على نحو مستقل من هالوجين» سيان مصون؛ نيترى‎ q ‏(والتى بها‎ Cygeycloalkyl ‏الكيل ولاه :© والكيل حلقى‎ ‘C(O)NR'RY, C(O)OR'2, ‏تون‎ ‏مستبدلة اختيارياً‎ ©: cycloalkyl ila ‏قد تكون كل من المجموعات الكيل الله © والكيل‎ «cyano ‏سيانو‎ chalogen ‏بما يصل إلى ستة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎
SH, S(0)2R’, NRR’, S(O)LNR®R’, C(O)NR'R', C(O)ORZ, «nitro ‏نيترو‎ ‏فنيل‎ dds (NRPS(0),R"™, NRPC(O)R', NR'C(0)OR'®, ‏ضعو اللعاتعيدرم) "عير‎ oo ‏إلى ثمانية؛ حلقة اليفاتية‎ heteroaliphatic ring ‏حلقة اليفاتية مخلطة رباعية‎ «phenyl ring ‏خماسية إلى سداسية والتى‎ heteroaryl ring ‏ثلائية إلى ثمانية؛ حلقة آريل مخلطة‎ aliphatic ring ‏يتم اختيارها على نحو مستقل‎ four heteroatoms ‏كل منها بها ما يصل إلى أربعة ذرات مخلطة‎ «phenyl ring ‏منها حلقة فنيل‎ JS sulfur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ nitrogen ‏من نيتروجين‎ aliphatic ring ‏إلى ثمانية؛ حلقة اليفاتية‎ heteroaliphatic ring ‏حلقة اليفاتية مخلطة رباعية‎ ٠ ‏خماسية إلى سداسية قد تكون مستبدلة‎ heteroaryl ring ‏إلى ثمانية؛ أو حلقة آريل مخلطة‎ AB ‏سيانو‎ chalogen ‏اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ ‏الكيل‎ ¢8(0)02R’, S(0),NR’R’, C(O)NR'R'!, C(0)OR'%, ORnitro ‏نيترى‎ cyano
Cisalkyl ‏والتى بها قد تكون المجموعات الكيل‎ + Cygeycloalky sia ‏الله ».© والكيل‎ ‏والكيل حلقى 1الة07010.:© مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو‎ ١ 0 «cyano sits «Crgalkoxy ‏والكوكسى‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ chalogen ‏مستقل من هالوجين‎ ‏أوللة م:0)ل1؛‎ Jl); ‏(الكيل ولاه ى )1111 و‎ «(NH,, «nitro ‏نيترى‎ ‎substituted by fused ‏مستبدلة بحلقة اليفاتية مدمجة‎ Cpgalkyl ‏أو قد تكون سلسلة الكيل‎ fused ‏أو حلقة آريل مخلط مدمجة‎ fused heteroaliphatic ‏حلقة آروماتية مدمجة‎ caliphatic ‏يذرات وبها ما يصل إلى أربعة ذرات‎ ٠ ‏بها ما يصل إلى‎ aromatic or fused heteroaryl ‏عضت‎ ٠ ‏أكسجين‎ nitrogen ‏يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين‎ four heteroatoms ‏مخلطة‎ ‏أو كبريت +:18ن؟؛ والتى بها قد تكون الحلقة مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل‎ oxygen
١
SH, S(O)o. «nitro ‏سيانو مصون؛ نيترو‎ halogen ‏يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ ‏ناا‎ NR°R’, S(O),NR®R’, C(O)NR'R!!, ‏عورم‎ NR"S(0),R", NR'*C(O)RY, « Cys cycloalkyl ‏والكيل حلقى‎ Crgalkyl ‏الكيل‎ (NRUC(O)OR®, NR"C(0)NR*R?!, ORZ ‏مستبدلة اختيارياً‎ Cygcycloalkyl ‏والكيل حلقى‎ Crsalkyl ‏والتى بها قد تكون المجموعات الكيل‎ ‏هيدروكسيل‎ chalogen ‏بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ ٠ ‏:1])6؟؛‎ alkyl ‏م.:1111)0 و و(الكيل‎ alkyl ‏(الكيل‎ «NH, 0. alkoxy ‏والكوكسى‎ hydroxyl ‏والكيل حلقى‎ Crgalkyl ‏تمثل كل منهم على نحو مستقل الكيل‎ R'E,RM RS ‏والكيل حلقى‎ Crgatkyl ‏والتى بها قد تكون المجموعات الكيل‎ Cy cycloalkyl ‏مستبدلة اختيارياً ببديل أو أكثر يتم اختيارهم على نحو مستقل من هالوجين‎ Cog cycloalkyl ‏(الكيل أولله م1111)0‎ <NH,, ‏مت‎ alkoxy ‏والكوكسى‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ chalogen ٠٠ ‏و‎ N(Crsalkyl ‏وو(الكيل‎ ‏وخعج تمثل‎ RS, R, RS, R’, RO R! t ‏شا‎ RE, RY, RS, RY, RY, ‏20ج‎ RZ! ‏كل من‎ ‏والكيل حلقى‎ Crealkyl ‏الكيل‎ crepresent hydrogen ‏بصورة مستقلة هيدروجين‎
Cy. cycloalkyl ils ‏والكيل‎ Cy galkyl ‏والتى بها قد تكون المجموعات الكيل‎ «Cs6 cycloalkyl ‏هيدروكسيل‎ halogen ‏مستبدلة اختيارياً ببديل أو أكثر يتم اختيارهم على نحو مستقل من هالوجين‎ vo ‏آٍّ‎ ‏و و(الكيل الله :©)21؛ أو‎ 1111): alkyl ‏(الكيل‎ NH, ‏مر‎ alkoxy ‏والكوكسى‎ hydroxyl ‏بالاتحاد مع ذرة النيتروجين‎ RM RY Sic ‏"لع والع‎ RO, ‏لبر‎ R7,RS ‏قد يكون أى من‎ ‏التى يتصلا بها؛ حلقة سيلكيك مخلطة اليفاتية رباعية إلى ثمانية؛ حيث قد تكون‎ nitrogen atom ‏مستبدلة اختيارياً ببديل أو أكثر يتم اختيارهم على‎ heterocyclic ring ‏حلقة السيكليك المخلطة‎ ‏والكيل حلقى‎ Crgalkyl ‏الكيل‎ chydroxyl ‏هيدروكسيل‎ chalogen ‏ال مستقل من هالوجين‎ ‏والكيل‎ Cg ‏حيث قد تكون المجموعات الكيل انو11‎ Crgalkoxy ‏مر والكوكسى‎ cycloalkyl ‏مستبدلة اختيارياً ببديل أو أكثر يتم اختيارهم‎ Crgalkoxy ‏مي أوالكوكسى‎ cycloalkyl als
١١ «NH; «Cy.galkyl ‏والكوكسى‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ chalogen ‏على نحو مستقل من هالوجين‎ {N(C.6 alkyl ‏و و(الكيل‎ NH(C.¢ alkyl ‏(الكيل‎ ‏“تبرثثين؛‎ J 0, 8, S(0), ‏تمثل‎ X ‏أو ؛‎ 7 ١٠ ‏صفرء‎ - ١ ‏؛ ؛ بشرط أن 0+0 أكبر من أو يساوى‎ FY) =p ° ¢Y ١ =o (CRPRZCRPR¥CR¥RY f CRVRECRPRY Jit W ‏بشرط أنه عندما‎ «CRPRCRYR? ‏أو‎ CRVR®® ‏و2 يمثلان على نحو مستقل رابطة؛‎ 7 ‏و7 يكونوا بحيث تكون كل‎ V am ‏فإن‎ S(O), ‏أو‎ sulfur ‏كبريت‎ coxygen ‏إما أكسجين‎ X ‏تمثل‎ ‏على‎ carbon atoms ‏فى الحلقات مفصولة بواسطة ذرثان كربون‎ heteroatoms ‏الذرات المخلطة‎ ٠ ‏رابطة فإن « لا تكون صفر؛ 2 لا تكون رابطة)؛‎ V ‏الأقل (على سبيل المثال عندما تمثل‎ ‘SO,NR" ‏أو‎ CO, CONR®, 80, ‏لا تمثل‎ ‏تثبل‎ R¥, RY, R® RY, RY, ‏انور‎ R®, R®, RY, RY, RR". R*® R¥ R* RY ‏غير‎ ‎Crs alkyl ‏أو الكيل‎ fluorine ‏ا860ع:0©»؛ فلور‎ hydrogen ‏كل تمثل بصورة مستقلة هيدروجين‎ ‏فقد‎ fluorine ‏أو فلور‎ hydrogen ‏؛ وعندما لا تمثل هيدروجين‎ Cygeycloalkyl ‏والكيل حلقى‎ ٠ ْ
SRP ‏تلز رتل‎ CRG ‏كنج‎ CRM, RP ‏تكون تراث تررق لللزرائق الور‎ ‏حلقة اليفاتية‎ (Lg ‏التى يتصلا‎ carbon atom ‏بالاتحاد مع ذرة الكربون‎ R*,R* J R¥ ‏ثلاثية إلى سداسية؛‎ aliphatic ring ‏الكيل‎ crepresent hydrogen ‏ذا و8 كل منهم تمثل بصورة مستقلة هيدروجين‎ pharmaceutically ‏لأملاح المقبولة صيدلياً‎ ly Cis cycloalkyl ils ‏1وطلديى0 أو الكيل‎ ٠ ‏الخاصة بها.‎ acceptable salts ‏اتاد‎
VY
‏نعنى‎ " B-adrenoceptor binding group ‏الارتباط بالمستقبل الأدرينالى البيتاوى‎ ic gan tbinding B-adrenergic receptor ‏بها المجموعة القابلة للارتباط بالمستقبل الادرينالي البيتاوى‎ “B-adrenergic receptors Comprehensive ‏على سبيل المثال المجملة في فقرةٍ المراجعة‎ Ji ‏هذه المجموعات‎ -Medicinal Chemistry, 1990, B.E. Main, p187 (Pergamon Press)
WO0/2005092841, | ‏أيضاً من؛ على سبيل المثال فى براءات الاختراع‎ lg, 2a o
US/2005021 5542, W0/20050708 72, W0/2006023460, WO0/20060513 73,
WO0/200608731 5, 7 binding a B-adrenergic ‏تتضمن أمثلة مجموعات الارتباط بالمستقبل الادرينالى البيتاوى‎ ‏المعتادة‎ receptor 2 ٍ 2 2 ‏م لذ ل‎ ‏يل ميا‎
HO A* A’ A HO
AS ‏3م 3م‎
A? AZ
A * HO * ee
HN ‏الاب‎ HN \r M2 ve 0 0 *S, C(0), NA’, ‏,تحكف‎ CH,CH,, CH=CH, CH,0 or OCH, Ji; ‏ابر‎ ‎| ‘S, C(0), NA’, CA®A’, CH, CH, CH=CH, CH,0 or OCH, ‏مث‎ M2 ‏هالوجين‎ represent hydrogen ‏يمثلون؛ على نحو مستقل» هيدروجين‎ Algal AL Al ‏هيدروكسى‎ «carboxy ‏كربوكسى‎ cyano ‏سيانو‎ trifluoromethyl ‏ثالث فلورو ميثيل‎ chalogen ‏حو(0)؟ الكيل‎ 5 NA’S(0),A", C(O)NA! ‏للها‎ NABC(O)A™ nitro ‏نيترو‎ chydroxy 5 ‏0(0))؛‎ Crgalkyl ‏أو الكيل‎ C(O)( Crsalkyl ‏م « (الكيل‎ alkoxy ‏الكوكسى‎ «Cg alkyl
VY
NHSO;A" 5 CH,OH, NHCHO, NHS(O),NA A! ‏ثم قد تكون أيضاً‎ ‏ماح يمثلون» على نحو مستقل» هيدروجين‎ SAS, AS A, A’ Al, A", AP, AM All ‏؛‎ Crsalkyl ‏أو الكيل‎ represent hydrogen ‏؛‎ Croalkyl ‏يمثلون؛ على نحو مستقل؛ الكيل‎ AT, ‏ثم‎ Al binding a ‏بشكل أكثر ملائمة يتم اختيار مجموعة الارتباط بالمستقبل الادرينالى البيتاوى -م‎ ‏من‎ Ar adrenergic receptor
A? A’ A’
Al * Al * HO *
CL hey 8 x
A
I ¥ ‘OCH, ‏أر‎ 5, CH=CH, CH,0 ‏تمثل‎ M! ‘OCH, ‏أر‎ 8, CH=CH, CH,0 Ji<i MP ‏الكيل‎ ¢halogen ‏هالوجين‎ hydrogen ‏يمثلون؛ على نحو مستقل؛ هيدروجين‎ AY Al, A? ¢ Crealkoxy ‏الكوكسى‎ «Cj galkyl
NHS0,A"” I CH,OH, NHCHO, NHS(O),NA'A 6 ‏قد تكون أيضاً‎ A 0 ‏أو الكيل‎ Croaliyl ‏الكيل‎ hydrogen ‏يتم اختيارهم» على نحو مستقل» من هيدروجين‎ AIS ‏كام أو‎ ‏؛‎ Csgcycloalkyl ‏د حلقى‎ ‏؛‎ Csgcycloalkyl ‏تمثل الكيل 1تولله .© أو الكيل حلقى‎ AY
Crp ‏الكيل اوللة مر والكيل أوللة‎ Cpgalkyl ‏تتضمن أمثلة الكيل‎ ‏الكيل حلقى اوالداماعن» ...و والكيل‎ Cy cycloalkyl ‏نتضمن أمثلة الكيل حلقى‎
Cs ‏الوللة‎ ‎٠ 0.2 alkoxy ‏والكوكسى‎ Crqalkoxy ‏الكوكسى‎ Cgalkoxy ‏تتضمن أمثلة الكوكسى‎ Y.
بصورة أكثر ملائمة يتم اختيار مجموعة الارتباط بالمستقبل الأدرينالى البيتاوى ‎binding a‏ ‎Ar B-adrenergic receptor‏ من: ‎A? A? A‏ ‎Al * A * HO *‏ ‎XL XX A TX‏ ‎A’ HN wr HN _M?‏ ¥ 5 حيث تمثل كل من ‎A?‏ ,لحر وم هيدروجين ‎A’ hydrogen‏ تمثل ‎M' «CH,OH, NHCHO‏ ‎«CH=CH «sulfur Cup Jig ©‏ أو ‎Sidi M? «OCH,‏ كبريت ‎«CH=CH «sulfur‏ أر ‎.OCH,‏ ‏بصورة أكثر ملائمة يتم اختيار مجموعة 1 ‎Tals‏ بالمستقبل الأدرينالى البيتاوى ‎binding a‏ ‎Ar f-adrenergic receptor‏ من : ‎ol A AL‏ ‎N~ Tr‏ 0 0 على نحو مناسب تمثل ‎L‏ رابط يشتمل على سلسلة هيدروكربيل خطية ‎branched‏ ‎hydrocarbyl ٠‏ أو متفرعة تصل إلى ‎١١‏ ذرةٍ كربون ‎carbon atom‏ أو تصل إلى ‎٠١‏ ذرات كربون ‎carbon atoms 0‏ أو تصل إلى ‎A‏ ذرات كربون ‎‘carbon atoms‏ حيث يتم استبدال ما يصل إلى ذرتان كربون ‎carbon atoms‏ فى السلسلة اختيارياً بواسطة مايصل إلى أربعة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎S(0)62R*, halogen‏ ‎NR*'R*, 5) 4 C(ONR®'R®, C(0)OR®, NR*S(0),R%, NR®C(O)RY,‏ م ‎NR®C(0O)OR?, NR C(O)NR'R™, OR”?‏ الكيل ‎alkyl‏ ».© والكيل حلقى ‎Cy cycloalkyl‏ « ‎lly‏ بها قد تكون المجموعات الكيل ‎alkyl‏ مز والكيل حلقى ‎Cygeyeloalkyl‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎halogen‏ ‏هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎Crealkoxy‏ ؟ ال
Yo ‏بمجموعات يتم‎ carbon atoms ‏على نحو مناسب يمكن استبدال ما يصل إلى ذرتان كربون‎ 0, 1187, 8, 0 5)0(:, C(0)0, 020 NR¥C(0), ‏اختيارها على نحو مستقل من‎ ‏أو يتم اختيارها‎ ‘C(ONRY, 111“ 5)0( S(0),NR¥, NR*’C(O)NR®", NR’?S(0),NR*3 ‏بشرط أنه فى كل حالة تكون‎ ‘0, S, S(0), S(O), NR*C(0), ‏بصورة مستقلة من ترما‎ ‏على الأقل؛‎ carbon atoms ‏هه كل من هذه المجموعات فى السلسلة تكون مفصولة بذرثان كربون‎ ‏من السلسلة جزء‎ carbon atoms ‏على نحو مناسب قد تكون مايصل إلى أربعة ذرات كربون‎ ‏اليفاتية مخلطة‎ ¢mono- or bicyclic aliphatic ‏من حلقة اليفاتية احادية أو ثنائية‎ ‏بها مايصل إلى‎ heteroaromatic ring ‏أو آروماتية مخلطة‎ aromatic ‏آروماتية‎ <heteroaliphatic
Nitrogen ‏يتم اختيارها بصورة مستقلة من نيتروجين‎ three heteroatoms ‏ثلاث ذرات مخلطة‎ ‏ذرات للحلقة‎ ٠١ ‏الحلقة المذكورة على مايصل إلى‎ RR. ‏أو كبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ ٠ ‏وحيث يتم استبدال الحلقة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على‎ 10 ring atoms
S(0)o2R*’, NR¥R, S(0),NR¥R C(ONR®R®, ‘halogen ‏نحو مستقل من هالوجين‎ ‘C(O)OR”, NR*S(0),R%, NR*C(O)R". NR*C(0)OR®, NR™C(O)NR”'R”, OR”
Crsalkyl ‏والتى بها قد تكون المجموعات الكيل‎ «Cy cycloalkyl ‏والكيل حلقى‎ © alkyl ‏الكيل‎ ‏مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو‎ Cas cycloalkyl ils ‏والكيل‎ yo ¢ ‏ور‎ alkoxy ‏والكوكسى‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ <halogen ‏مستقل من هالوجين‎ ‏تشتمل السلسلة على مايصل إلى أثنان» أو واحدة من هذه الحلقات‎ a ‏على نحو مناسب‎ ‏يتم اختيار كل منها على نحو مستقل؛‎ ‏أوالكيل‎ Cryalkyl ‏1874و 187 بصورة مستقلة الكيل‎ RS ‏على نحو مناسب تمثل كل من‎ ‏والكيل حلقى‎ cpl alkyl ‏بها قد تكون المجموعات الكيل‎ lly Cigcycloalkyl ‏حلقى‎ ٠ ‏مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ ©. cycloalkyl ‏والكوكسي ««معللة مر ؛‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ <halogen ‏هالوجين‎ ‏اا‎
على نحو مناسب تمثل ‎JS‏ من ‎R® R¥ R%,‏ كك رانو راث ‎RY, R* R%,‏ ركع ‎RY,‏
‎R7‏ اتور ‎RY RS R™‏ كج رك ركع ‎RS?‏ اكز اكيز ‎R?,RY, R, RY,‏ بصورة مستقلة
‏هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل انوالة © أوالكيل ‎Crgeyeloalkyl ils‏ ؛ والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Cryalkyl‏ والكيل حلقى ‎cycloalkyl‏ »-:© مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة
‎oo‏ بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎alkoxy‏ بر ؛ أو قد تشكل أى من ‎RY‏ رانو نبز رائع اك و1842 أو 17 و2 ؛ بالاتحاد
‏مع ذرةٍ التيتروجين ‎nitrogen atom‏ المتصلين بهاء حلقة سيكليك مخلطة اليفاتية ‎aliphatic‏
‎dey, heterocyclic ring‏ إلى ثمانية؛ حيث يمكن استبدال حلقة السيكليك المخلطة
‎heterocyclic ring‏ اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها بصورة مستقلة من هالوجين
‎chalogen ٠‏ هيد روكسيل ‎hydroxyl‏ و الكيل ‎alkyl‏ بر© أوالكيل حلقى ‎«Cig cycloalkyl‏ والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Cpgalkyl‏ والكيل حلقى 101 :© مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏
‏والكوكسى ‎alkoxy‏ مر)؛ تتضمن أمثلة أنظمة الحلقة المناسبة التى قد تكون جزء من رابط الهيدروكربيل ‎branched‏ ‎hydrocarbyl ٠١ ِ‏ تل ‎OD De‏ * / = = لت ‎v=‏ ‎—N Wr 0 136 =‏ يلار اللا م“ ‎—N AR‏ /__\ حيث تكون حلقة السيكليل المخلطة غير مستبدلة ‎heterocyclyl ring is unsubstituted‏ أو مستبدلة ببديل أو اثنان يتم اختيارهم على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ الكيل أوللة من ‎YdoA‏
و (مستبدلة اختيارياً ‎OR”, NR'R' or NR'*C(O)R'®), OR', NRIZR'™, il.‏ ‎NRP'C(O)R'Z, CN, S(0),R >‏ اتاج درم أى ‎(S(0)NR'™R'3‏ ‎RI‏ تمثل الكيل ‎Cy galkyl‏ والكيل حلقى ‎Crgeycloalkyl‏ ؛ والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ابوااة ».© والكيل حلقى ‎cycloalkyl‏ 4.6 مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم ‎oo‏ اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎Cig alkoxy‏ ؛ ‎JS,‏ من ‎RIS‏ اتا ‎R128 RI% RIO R131 ps2‏ تتا تج ‎RIZ RI pis‏ تقل ‎SR‏ ‎JiR‏ بصورة مستقلة هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎Cigalkyl‏ والكيل حلقى ‎lly Cag cycloalkyl‏ بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Cpgalkyl‏ والكيل حلقى ‎Cs.g cycloalkyl‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين؛ ‎٠‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎Cy galkoxy‏ ؛ أو قد تشكل أي من ‎SRP RPGR‏ قتي تلج وقلع أو ‎RPP RB‏ ؛ بالاتحاد مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ المتصلان بهاء حلقة سيكليك مخلطة اليفاتية ‎aliphatic heterocyclic ring‏ رباعية إلى ثمانية؛ ‎Ally‏ بها قد تكون حلقة السيكليك المخلطة ‎heterocyclic ring‏ مستبدلة اختيارياً بمايصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎chydroxyl‏ الكيل ‎alkyl Vo 3‏ برت والكيل حلقى انوالة10© »مو ؛ والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Crgalkyl‏ والكيل حلقى ‎Cp geyeloatiy]‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎thydroxyl‏ ‏على نحو مناسب قد تشتمل السلسلة إضافياً على مايصل إلى اثنان من روابط كربون - كربون الثنائية ‎two carbon-carbon triple bonds‏ أو رابطة كربون-كربون ثنائية مفردة ‎single‏ ‎٠ carbon-carbon triple bond ٠٠‏ ‎Ya0A‏
YA
TOS ‏على نحو مناسب قد تشتمل السلسلة إضافياً على مايصل إلى اثتان من روابط‎ single ‏أو رابطة كربون- كربون ثلاثية واحدة‎ two carbon-carbon triple bonds ‏كربون الثلاثية‎ ٠ carbon-carbon triple bond chydrogen ‏على نحو مناسب تمثل كل من 13 2 ,رآ و1 بصورة مستقلة هيدروجين‎ ‏والتى بها قد تكون المجموعات الكيل‎ » Cs.¢ cycloalkyl ‏والكيل حلقى‎ cp alkyl ‏ه الكيل‎ ‏مي مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم‎ cycloalkyl ‏ب والكيل حلقى‎ alkyl
L! ‏أيضاً قد ترتبط‎ ¢ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ <halogen ‏اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ ‏فى الرابط‎ branched hydrocarbyl ‏من سلسلة الهيدروكربيل‎ carbon atom ‏و/أو 3 بذرة كربون‎ ‏والتى بها قد‎ ering atoms ‏ذرات للحلقة‎ ١ ‏بها مايصل إلى‎ aliphatic ring ‏لتكوين حلقة اليفاتية‎ IL ‏يتم اختيارها على‎ Al heteroatoms ‏تشتمل الحلقة على مايصل إلى اثنان من الذرات المخلطة‎ ٠ -sulfur ‏وكبريت‎ oxygen ‏نحو مستقل من نيتروجين 0ع0100؛ اكسجين‎ ‏من السلسلة جزء من حلقة اليفاتية احادية‎ carbon atoms ‏تشكل أربعة ذرات كربون‎ Lovie ‏آروماتية 6 أو آروماتية مخلطة‎ <heteroaliphatic ‏أو ثنائية الحلقة؛ اليفاتية مخلطة‎ ‏يتم‎ three heteroatoms ‏يكون بها مايصل إلى ثلاث ذرات مخلطة‎ heteroaromatic ring ‏قد‎ sulfur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين 01170880 أكسجين‎ ٠ 0
Ae) ‏مايصل إلى‎ caliphatic ring ‏يشتمل الحلقة المذكورة؛ إذا كان نظام الحلقة اليفاتى‎ ‏فإنه قد‎ aromatic ‏؛ إذا كان نظام الحلقة آروماتى‎ ring atoms ‏»ب , 0( ¢ أو ؟ ذرات للحلقة‎ ‏؛ يتم اختيار كل منها بصورة مستقلة؛‎ ring atoms ‏أو * ذرات للحلقة‎ 1 ٠ ‏يشتمل على‎ 510 6 membered ‏أو حلقة آريل مخلط خماسية إلى سداسية‎ phenyl ring ‏تمثل حلقة فنيل‎ R! ‏يتم اختيارها على‎ three heteroatoms ‏كل بها مايصل إلى ثلاث ذرات مخلطة‎ heteroaryl ring 0 ٠ ‏أو !© تمثل حلقة‎ sulfur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ ‘nitrogen ‏نحو مستقل من نيتروجين‎
Ailey yl ¢fused heteroaliphatic ‏اليفاتية مخلطة مدمجة‎ fused aliphatic ‏اليفاتية مدمجة‎ ‏مح‎
مدمجة ‎fused aromatic‏ أو آريل مخلطة مدمجة ‎fused heteroaryl ring‏ بها مايصل إلى ‎٠١‏ ‏ذرات وبها مايصل إلى ثلاث ذرات مخلطة ‎three heteroatoms‏ يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين ‎‘Nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎sulfur‏ حيث قد تكون كل حلقة مستبدلة اختيارياً ‎Ly‏ يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين 0000800 سيانو ‎ccyano ©‏ نيترو نم ‎S(0),NR®R’, C(O)NRR", C(0)OR,‏ 11257 ,ثقايو(5)0 ‎SH,‏ ‎(NRPS(0),RY, NRPC(O)R'S, NR"C(0)OR™, NR”C(O)NR¥R? QRZ‏ الكيل ‎Cy; alkyl‏ والكيل ‎Cg cycloalkyl ils‏ (حيث قد تكون كل من الكيل ‎Cyalkyl‏ والكيل حلقى ‎cycloalkyl‏ © مستبدلة اختيارياً بمايصل إلى ستة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎ceyano‏ نيترو ‎SH, S(0)2R’, NR'R”, S(O),NR®’R’, «nitro‏ ‎NRPS(0),R", NRPC(O)R', NR'C(O)OR', ٠‏ بللعورمءه ‎CONR™R",‏ ‎ORZ)‏ العا لعتدرم)” !218 حلقة فنيل ‎cphenyl ring‏ مستبدلة اختيارياً بمايصل إلى ثلاث بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎<halogen‏ سيانو ‎«cyano‏ نيترو ‎SH, «nitro‏ تون ‎S(0):NR'R’, C(O)NR''R", C(0)OR™2,‏ 185ن(5)0؛ الكيل ‎Crgalkyl‏ والكيل حلقى ‎«Cy cycloalkyl‏ والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Crs alkyl‏ والكيل حلقى ‎cycloalkyl ٠ ْ‏ ,© مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيد روكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ الكوكسى ‎«Cg alkoxy‏ سيأنو ‎«cyano‏ نيترو ‎(NH; «nitro‏ (الكيل ولاه ‎NH(C‏ و و(الكيل ‎alkyl‏ م 0)ل1؛ دج ‎RIE,RM‏ تمثل كل منهم على نحو مستقل الكيل ‎Crgalkyl‏ والكيل حلقى ‎Cs.6 cycloalkyl‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارهم على نحو مستقل من ‎٠‏ هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎Crgalkoxy‏ ؟ ‎RD‏ الج ‎RS RY‏ ,85 و1222 تمثل كل منهم على نحو مستقل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎«Cg cycloalkyl ila J, Ciealkyl‏ والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Crsalkyl‏
١ ‏والكيل حلقى 1نواادهاعر» :© مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو‎ ‏؛ أو قد تشكل‎ op alkoxy ‏؛ الكوكسى‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ chalogen ‏مستقل من هالوجين‎ ‏المتصلان بهاء حلقة‎ nitrogen atom ‏بالاتحاد مع ذرةٍ النيتروجين‎ 80! RI ‏أى من و09 ؛ أو‎ ‏رباعية إلى سداسية؛ حيث قد تكون حلقة‎ aliphatic heterocyclic ring ‏سيكليك مخلطة اليفاتية‎ ‏مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها‎ heterocyclic ring ‏السيكليك المخلطة‎ © ‏و الكيل‎ Cysalkoxy ‏الكوكسى‎ chydroxyl ‏على نحو مستقل من هالوجين 1810860؛ هيدروكسيل‎ ‏؛‎ Crealkyl .S(0), ‏أو‎ ¢ sulfur ‏كبريت‎ «oxygen ‏أكسجين‎ Jia X
CY SY) ‏صفرء‎ > 0 ‏أو ؛‎ ١ =p ٠١ ٠ ن١يناربنت ‏أر تو تنح *تبرثنين‎ 2722930 is Ww 00070043 ‏أو‎ CRVR™ ١ ‏على نحو مستقل رابطة‎ BZ ‏و‎ 7 ‏و2 تكون‎ ١7 am ‏أو «(5)0 فإن‎ csulfur ‏كبريت‎ coxygen ‏إما أكسجين‎ X ‏عندما تمثل‎ carbon ‏فى الحلقات مفصولة بذرتان كربون‎ heteroatoms ‏بحيث تكون كل الذرات المخلطة‎ ‏تساوى صفر؛ 7 لا تمثل‎ Ym ‏رابطة فإن‎ v ‏على الأقل (على سبيل المثال عندما تكون‎ atoms ٠ - ‏رابطة).‎ ‎-CO, 00118, 50, Jui Y ‏على‎ JSR* 3 RY, R® R® ‏تنج انج اتج‎ R¥ R¥ RR RY, R® R¥® R% ‏افير‎ ‏والكيل حلقى‎ Cg alkyl ‏الكيل‎ «fluorine ‏فلور‎ chydrogen ‏نحو مستقل تمثل هيدروجين‎ ‏اوللدماعن يمنا.‎ ٠ ‏احا‎
AR
‏ثثج ران انع‎ (R%, RY ‏فإن‎ fluorine ‏أو فلور‎ hydrogen ‏عندما لا تمثل هيدروجين‎ ‏مع ذرة الكربون المتصلان بهاء‎ RZ, RY ‏أو‎ RY, RY ‏ر اليل‎ RY R¥*, RY RM, ‏تئج‎ RY, ‏ثلاثية إلى سداسية؛ و‎ aliphatic ring ‏اليفاتية‎ dala ‏قد يشكلا‎ ‏والكيل حلقى‎ Crgalkyl ‏الكيل‎ chydrogen ‏بشكل مستقل هيدروجين‎ Jie ‏تج كل منها‎ -Csscycloalkyl © ‏بشكل أكثر ملائمة:‎ ‏أو متفرعة‎ branched hydrocarbyl ‏تمثل رابط يشتمل على سلسلة هيدروكربيل خطية‎ ] ‏أو ؛ ذرات كربون‎ »5 Tv ‏مثل أن تصل إلى‎ carbon atoms ‏ذرات كربون‎ A ‏تصل إلى‎ 1 ‏ذلا‎ omg ‏حت‎ =f Ly ‏تتضمن أمثلة هذه السلسلة تلك التي‎ . carbon atoms -carbon atoms ‏ذرات كربون‎ 1-٠ ‏و‎ 0٠ ‏مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى أربعة (مثل مايصل إلى‎ Cup alkyl ‏تمثل سلسلة الكيل‎ ] ¢methyl ‏أو مجموعات ميثيل‎ fluorine ‏ثلاثة؛ اثنان أو واحد) من الفلور‎ ‏من السلسلة‎ carbon atoms ‏على نحو ملائم يمكن استبدال مايصل إلى ذرتان كربون‎ 0 5 $(0), NR¥C(0), CONRY, ‏بمجموعات يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ ‏تكون أى من هذه المجموعات مفصولة بواسطة‎ Alla ‏بشرط أنه فى كل‎ NR™S(0),, SO,NRY ١ ٍِ ‏على الأقل؛‎ carbon atoms ‏ذرتان من الكربون‎ ‏مايصل إلى‎ Jia ccarbon atoms ‏على نحو ملاثم قد تشكل مايصل إلى أربعة ذرات كربون‎ mono- ‏من السلسلة جزء من حلقة آروماتية ثنائية الحلقة‎ carbon atoms ‏ثلاثة أو ذرتان كربون‎ ‏بها مايصل إلى ثلاثة‎ heteroaromatic ring ‏حلقة آروماتية مخلطة‎ for bicyclic aromatic nitrogen ‏يتم اختيارهما على نحو مستقل من نيتروجين‎ three heteroatoms ‏ذرات مخلطة‎ ov ‏ذرات للحلقة‎ ٠١ ‏تشتمل الحلقة المذكورة على مايصل إلى‎ esulfur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ ‏والتى بها تكون الحلقة مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارما‎ 610 ring atoms
YY
«S(0)02R™, S(0),NR¥R, C(O)NR®*'R®, OR” ¢halogen ‏على نحو مستقل من هالوجين‎
Crsalkyl ‏والتى بها تكون المجموعات الكيل‎ «Cag cycloalkyl ‏مر والكيل حلقى‎ alkyl ‏الكيل‎ ‏يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو‎ Les ‏مستبدلة اختيارياً‎ Co cycloalioyl ila J tCrealkoxy ‏الكوكسى‎ ¢hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ chalogen ‏مستقل من هالوجين‎ على نحو ملائم قد تشتمل السلسلة على إحدئ هذه السلاسل؛ على نحو ملائم 877 تمثل الكيل ‎alkyl‏ بز والكيل حلقى ‎cycloalkyl‏ :0 والتى بها قد تكون المجموعات الكيل انوالة ‎C14‏ والكيل حلقى ‎cyclolalkyl‏ ,© مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ الكوكسى ‎¢Crqalkoxy‏ و 0 على نحو ملائم تمثل ‎JS‏ من ‎RRS?‏ ركع اكيز ‎RP SRY RY, RS, R®,‏ على نحو مستقل هيدروجين ‎<hydrogen‏ الكيل ‎alkyl‏ مر والكيل حلقى ‎eycloalkyl‏ :© والتى بها قد تكون المجموعات الكيل 1نوللة م6 والكيل حلقى ‎Cy cycloalkyl‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين 1810880 هيدروكسيل ‎¢hydroxyl‏ الكوكسى ‎alkoxy‏ مر ؛ أو قد تشكل أى من "كير راك أو أكبزو 1 ,مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen‏ ‎atom Vo -‏ المتصلان بهاء؛ حلقة سيكليك مخلطة اليفاتية ‎aliphatic heterocyclic ring‏ رباعية إلى سداسية؛ والتى بها قد تكون حلقة السيكليك المخلطة ‎heterocyclic ring‏ مستبدلة اختيارياً ‎Las‏ ‏يصل إلى إثنان من البدائل التى يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎halogen‏ ‏هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكيل ‎Cy alkyl‏ والكيل حلقى ‎Cy cycloalkyl‏ والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Cpgalkyl‏ والكيل حلقى ‎Cy cycloalkyl‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة ‎٠‏ بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎¢hydroxyl‏ الكوكسى معلل يبرن ؛ ‎LY, 3‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ميثيل ‎¢methyl‏
Yy ‏خماسية إلى سداسية بها‎ heteroaryl ring ‏أو حلقة آريل مخلطة‎ phenyl ‏تمثل فنيل‎ R!
Y4aoA
مايصل إلى ثلاثة ذرات مخلطة ‎three heteroatoms‏ يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين ‎‘nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎csulfur‏ والتى بها قد تكون الحلقة مستبدلة اختيارياً بما ‎R‏ ‎(Co) GI"‏ يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎‘Cyano‏ ‎«c(0)oR™?, p22‏ الكيل ‎alkyl‏ رن أوالكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ من والتى بها قد تكون ‎٠‏ المجموعات الكيل ‎alkyl‏ ىرن والكيل حلقي ‎Cas cycloalkyl‏ مستيدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستفل من هالوجين ‎halogen‏ سيانو ‎coyano‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو الكوكسى ‎R! SIC, alkoxy‏ تمثل حلقة آروماتيك مدمجة ‎fused aromatic‏ أو حلقة ‎Jul‏ مخلطة مدمجة ‎Le fused heteroaryl ring‏ مايصل إلى ‎٠١‏ ذرات منهم ما يصل إلى ثلاثة ذرات مخلطة ‎three heteroatoms‏ يثم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين 0170860 ‎٠‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎sulfur‏ حيث قد تكون وذه الحلقة مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى 0 ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين» سيانو ‎‘cyano‏ نيترى دنه ‎COYOR™,‏ ‎coR22‏ الكيل ‎Cy alkyl‏ والكيل حلقى ‎Cs cycloalkyl‏ » والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ‎alkyl‏ :© والكيل حلقى ‎Ca cycloalkyl‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎«cyano‏ هيدروكسي ‎hydroxyl‏ ¢ ‎Cras vo‏ كل من ‎Jig R®,4R2‏ على نحو مستقل هيدروجين 0:06 الكيل ‎alkyl‏ و والكيل ‎Cag ila‏ ؛ والتى بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Cg alkyl‏ والكيل حلقى ‎Cy cycloalkyl‏ مستبدلة اختيارياً ببديل واحد يتم اختياره من هالوجين؛ هيدروكسيل ‎hydroxy]‏ أو الكوكسى 13 ‎tC‏ على نحو ملاثم تتضمن بدائل الحلقة هالوجين ‎ring substituents include‏ ‎<halogen‏ على سبيل المثال فلور ‎fluorine‏ وعلى سبيل المثال كلور ‎-chlorine‏ ‎Y4oA‏
Yo ‏على نحو ملائم يتم تمثيل الأنواع -.1- بواسطة‎ ‏أو ثيازول‎ furan ‏فيوران‎ cthiophene (ud of «phenyl ring ‏حلقة فنيل‎ D ‏حيث تمثل الحلقة‎ ¢ thiazole ring ‏ما يصل إلى ثلاثة بدائل للحلقة يتم اختيار كل منها على نحو مستقل من‎ Jia R ‏صفر أو‎ =t ‏؛‎ CFs «C4alkyl ‏الكيل‎ «chlorine ‏كلور‎ «fluorine ‏فلور‎ chydrogen ‏هيدروجين‎ © ‏أو كبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ =G ‏عندما‎ ¢ sulfur ‏أو كبريت‎ CRPR* coxygen ‏أكسجين‎ =G 0 - ‏والتى بها تكون الأنواع‎ oF ‏أو‎ ١ haa =v ‏كربون فإن‎ =G ‏أو ؟؛ عندما‎ ١ =y ‏فإن‎ sulfur ‏متصلة بالذرات المجاورة فى اتجاهها.‎ 1. ‏على نحو أكثر ملائمة يتم اختيار الأنواع -1- من‎ phenyl ‏(©1:80-1,4-7160م)-»؛ حيث تكون الفنيل‎ 0011 - OCH, (hy - £4) ‏-(فن-‎ ٠١ ‏(يتم اختيارها على‎ fluorine ‏أو فلور‎ chlorine ‏من كلور‎ YY Or ‏مستبدلة اختيارياً بواسطة‎ ‏نحو مستقل)؛‎ -(phen-1,4-ylene)OCH,CH,-; ‏(فن- )= يلين)-؛‎ CH -CHy(phen-1,4-ylene)-; s— CH, (ods — £6) ‏(فن-‎ CH, ~(CHy)s- Vo 0 ‏حيث تكون حلقة الفنيل‎ -CHy(phen-1 4-ylene)OCH,- ‏يلين)-‎ = Ye) ‏(فن-‎ CHp- «chlorine ‏كلور‎ «fluorine ‏؛ فلور‎ ©: alkyl ‏يصل إلى ثلاثة من الكيل‎ Ly ‏مستبدلة اختيارياً‎ ‏(يتم اختيارها على نحو مستقل)؛‎ CF; -CHy(thien-2,5-ylene)CH,- : ¢~CH, (cub -*١7-نيث(‎ CH,- -CHy(thien-2,5-ylene)- ; ‏يلين) -؛‎ —o.¥ ‏(ثين-‎ CHy— Y. -CH(thien-3,5-ylene)- ; ¢—CH, ‏يلين)‎ -٠ ‏(شين-؛‎ CH -CHy(thien-2,4-ylene)- ; ‏-و11© (ثين- 7 - يلين) -؛‎ 70 ‏ض‎
‎CH,0-‏ (فن- ‎Ve)‏ = يلين)-؛ 5 ‎-CH;O(phen-1,3-ylene)- ; and‏ ‎CH,S-‏ (فن- ١ء-‏ يلين)-. . ‎-CH,S(phen-1,3-ylene)-‏ ‏تتضمن روابط مناسبة أخرى: -(نافث- ‎—o¢)‏ يلين)- ‎-(naphth-1,5-ylene)-‏ ‎C(CH3)2- °‏ (فنيل- ‎YO‏ يلين)- ‎-C(CH;)2-(phenyl-1,3-ylene)-‏ ‏-(فن- ‎-(phen-1,3-ylene)OCH,CH,- — OCH,CH, (eh -Y)‏ -(فن- ٠ء+-‏ يلين) ‎-(phen-1,3-ylene)‏ ‏-م(و[]0)-(011))ن)- ‎-C(CH3),-(CHa)s-‏ ‎CH,- 0٠‏ (فن- ‎—Y¢)‏ يلين ):0011 -؛ ‎-CHy(phen-1,3-ylene)OCH,-;‏ ‎-CH,S(CH)s-‏ ض كل من الروابط السابقة مأخوذة بمفردها تمثتل جانب مستقل للاختراع. على نحو أكثر ملائمة يتم اختيار الأنواع -17- من: ‎—o« ١-نيث( CH‏ يلين) -؛ ‎-CHa(thien-2,5-ylene)-;‏ ‎CH,- 2‏ (فن-٠؛7”-‏ يلين)- ‎-CH,(phen-1,3-ylene)-‏ حيث قد تكون حلقة الفنيل أحادية الاستبدال ‎mono-substituted‏ بفلور ‎fluorine‏ ¢ ‎CH,‏ (ثين- 7 - يلين) -؛ ‎-CHy(thien-2,4-ylene)-; and‏ و -و011 (ثين-؟؛ ‎-٠‏ يلين)-؛ ‎-CHy(thien-3,5-ylene)-;‏ ‏على نحو أكثر ملائمة 13,13 ,أ.1؛ و 1 - هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏.1 الوصف التفصيلى على نحو أكثر ملائمة يتم اختيار ‎RY‏ من أى من الأنواع الخاصة كما هو معطى فى الأمثلة اللاحقة.
Yv sulfur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏تمثل أكسجين‎ X
Y ‏أو‎ ١ =m ‎١ =p‏ أو '؛ ‎CRYRPCRERMCR¥RY ‏تمثل وى كوتتع أر‎ W ‏0 و 7 تمثل على نحو مستقل رابطة أو 08778. ‏7 و 7 تكون بحيث تكون كل الذرات المخلطة ‎heteroatoms‏ فى الحلقات مفصولة بواسطة ذرتان كربون ‎carbon atoms‏ على الأقل (على سبيل المثال ‎V‏ تمثل رابطة عندما 7 تمثل ران ). ‏7 تمثل ,$0 ,001087 ,0©؛ مثل ‎CO‏ أو ,50؛ على سبيل المثال 00. ‎RS R¥ RY 0‏ انور لتو ‎R®‏ رائع ‎RY‏ تبر ‎RY, RS‏ و17 يمثل كل منها على نحو مستقل هيدروجين ‎chydrogen‏ فلور ‎fluorine‏ أو الكيل © 1 أو الكيل حلقى ‎-Cs cycloalkyl‏ عندما لا تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو فلور ‎fluorine‏ 13 تشكل ‎«Ry R¥ (R®, RY‏ انيز ‎RZ,‏ تنج وات كتج وكتعلء أو ‎R¥,RY‏ مع ذرة الكربون المتصلان بهاء حلقة اليفاتية ‎aliphatic ring Ve -‏ ثلاثية إلى سداسية. كل ‎IG R®‏ على نحو مستقل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل :© ‎alkyl‏ أو الكيل حلقى ‎-C3 cycloalkyl‏ على نحو أكثر ملائمة تكون الحلقة المغزلية ‎spirocycle‏ المشتملة بواسطة نظام الحلقة ثنائى الحلقة ‎bicyclic ring‏ التى تشتمل على ‎~N-("m-C-V-X-W-N(Y-R")-Z-(C)-(M)n-‏ ‎Yo‏ بحيث: ‎v Y= n,m 0)‏ = رابطة؛ 2 = ‎X «CH;‏ = أكسجين ‎CHyCH, = W 5 oxygen‏ ‎v «Y= nym (¥ )‏ = رايطة؛ 2 = ‎X (CH,‏ = أكسجين ‎Ws oxygen‏ = و2011
YA
CH,CH, = W 4 oxygen ‏أكسجين‎ = x «CH; = Z ‏رابطة‎ =v ‏د‎ nym (¥)
CHCH, = W oxygen ‏أكسجين‎ = X (CH, CH, = 7 ‏رابطة؛‎ =v Y=nym (¢) ‏أو‎ thiazole ‏أو تيازول‎ thiophene ‏من ثيوفين‎ R! ‏على نحو أكثر ملاثئمة يتم اختيار‎ ‏كل تكون مستبدلة اختيارياً ببديل أو اثنان . يتم اختيار بديل من البدائل‎ benzofuran ‏بنزوفيوران‎ ‏البديل‎ alkyl ‏والكيل من‎ fluorine ‏فلور‎ «chlorine ‏الاختيارية من هيدروجين 170:0 كلور‎ oo «butyl ‏بيوتيل‎ «propyl ‏بروبيل‎ cethyl ‏إيثيل‎ «methyl ‏الاختياري الآخر يتم اختياره من ميثيل‎ «CH,CF;, CH(CH;),, CH(CH,CH3;),, CH(CH;)CH,,CH;, CH,CH(CH,),, C(CHs); ‏؛‎ cyclopentyl ‏وينتيل حلقى‎ cyclobutyl ‏بيوتيل حلقى‎ «cyclopropyl ‏بروبيل حلقى‎ ‏كل من المركبات التمثيلية للاختراع تمثل جانب خاص ومستقل للاختراع.‎ ‏ى فى تاك فك‎ ory ‏تتضمن المركبات المناسبة للاختراع مركبات المقلة كت‎ ٠
EY ١ ‏مت‎ YY ‏بك‎ Ya ‏كك تمت‎ (Yo YY ‏عمط كدت لكت‎ NEY yy
AE AY (AY (VT vo VY Ve ‏تك اك‎ OA (ov ‏كم‎ (oY EA (EV ($0 ‏وى‎ ‎YA SYVA YY (Yio ‏فى كك ميل قل كنل ملل‎ (9) (AA AY (AT
EV EEE cf oF YY (YY ‏تتضمن المركبات المناسبة للاختراع مركبات الأمثلة‎ . ‏حك او‎ (AY AT CAE ‏“الى‎ (AY AT OV ‏د مي‎ 0 ‏سيكون من المدرك أن مركبات معينة للاختراع الحالي قد توجد فى شكل منذابء على‎ ‏سبيل المثال هيدرات 0 بالإضافة إلى الأشكال غير المذابة . يجب أيضاً إدراك أن‎
ALG ‏الاختراع الحالي يشتمل على كل أشكال المذابات هذه . مركبات معيئة بالصيغة )1( تكون‎ ‏سيكون من المدرك أن‎ . stereoisomeric forms ‏على التواجد فى الأشكال الآيسومرية الفراغية‎ ‏والآيسومرات البصرية‎ encompasses all geometric ‏الاختراع يشتمل على كل الأشكال الهندسية‎ ٠ ‏التى تتضمن الراسيماتات‎ mixtures ‏لمركبات الصيغة (1) ومخاليطها‎ optical isomers
Ya ila ‏أيضاً‎ mixtures ‏ومخاليطهاً‎ Tautomers ‏تشكل التيوتومرات‎ . including racemates ‏للاختراع الحالى.‎ ‏المستبدلة‎ carbon atom ‏على نحو ملائم يكون لمركز عدم التناظر المرآتى لذرة الكربون‎ - ‏المجاورة لمجموعة الارتباط بالمستقبل الادرينالى البيتاوى الكيمياء الفراغية‎ hydroxy ‏بهيدروكسى‎ م ‎B-adrenoceptor binding group has R-stereochemistry R‏ يجب أيضاً إدراك أن الاختراع الحالي يشتمل على استبدال أى من ذرات الكربون الرباعية ‎‘quaternary carbon‏ بالأخص أكثر ذرة الكربون الرباعية ‎quaternary carbon‏ الموجودة فى النظام الحلقى المغزلي؛ بذرة سيليكون ‎silicon atom‏ على سبيل المثال كما هو موضح فى ‎“Silicon switches of Marketed Drugs: Mini-reviews in Med. Chem. ”, 2006, 6, 1169-‏
A177 ٠ ‏إلى‎ "heteroaromatic’ ‏فى سياق المواصفة الحالية يشير المصطلح "آروماتي مخلط‎ substituted ‏مجموعة أو أجزاء من مجموعة تشتمل على شق آروماتى عضوى أحادى الحلقة‎ ‏ذرة‎ ٠١4 ‏إلى‎ ٠ ‏مستبدل اختيارياً به من‎ multicyclic ‏أو عديد الحلقة‎ aromatic monocyclic ‏ذرات للحلقة؛ والذى به مايصل إلى أربعة من ذرات‎ ٠١ ‏المفضل من © إلى‎ ring atoms ‏للحلقة‎ ‏على سبيل المثال‎ «carbon ‏تكون عنص ر/عناصر أخرى غير الكربون‎ ring atoms ‏الحلقة‎ ٠١ ‏ن‎ نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎sulfur‏ . تتضمن أمثلة هذه المجموعات مجموعات بنزيميدازوليل ‎<benzimidazolyl‏ بنزوكسازوليل 1زاه20ة*6020ط؛ بنزوتيازوليل ‎<benzothiazoly]‏ بنزوفيورانيل ‎«benzofuranyl‏ بنزوتيونيل ‎«<benzothienyl‏ فيوريل ‎dfuryl‏ ‏إيميدازوليل ‎«imidazolyl‏ إندوليل ‎cindolyl‏ إندوليزينيل ‎sindolizinyl‏ ايزوكسازوليل ‎«isoxazolyl‏ ‎٠‏ آيزوكوينولينيل ‎disoquinolinyl‏ آيزوثيازوليل 5011520171 أوكسازوليل ‎coxazolyl‏ أوكساثانى أزوليل ‎coxadiazolyl‏ بيرازينيل ‎epyrazinyl‏ بيريدازينيل ‎«pyridazinyl‏ بيرازوليل ‎«pyrazolyl‏ ‏بيريديل ‎«pyridyl‏ بيريميدينيل ‎«pyrimidinyl‏ بيروليل ‎pyrrolyl‏ كوينازولينيل ‎squinazolinyl‏ يت دنه
Ye «1 »3,4-thiadiazoly] ‏ثيا ثانى آزوليل‎ - ١ “tetrazoly] ‏رابع آزوليل‎ ‘quinoliny] ‏كوينولينيل‎
ثيازوليل ‎sthiazoly]‏ ثينيل وثالث آزوليل ‎thieny] and triazoly] groups‏ . قد تكون مجموعة
‎Joy!‏ المخلطة مستبدلة بمجموعة بديل ‎heteroary] 8TOUp may be substituted‏ أو أكثر. قد
‏تكون مجموعة الأريل المخلط ‎heteroaryl‏ متصلة بباقى مركب الاختراع عن طريق أى ذرة
‎oo‏ كربون ‎carbon atom‏ أو نيتروجين ‎nitrogen‏ متاحة.
‏يشير المصطلح ' حلقة سيكليك مخلطة اليفاتية ' ‎heterocyclic ring‏ 0 إلى حلقات لآروماتية ‎rings‏ 000-27070216 تشتمل على ذرة مخلطة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل يتم
‏اختيارها من المجموعة التى تتكون من نيتروجين 60ع0110) أكسجين ‎oxygen‏ وكبريت ‎٠ sulfur‏
‏تتضمن أمثلة حلقات السيكليك المخلطة الاليفاتية ‎aliphatic heterocyclic rings‏ الرباعية إلى
‎٠‏ ثمانية طبقاً للاختراع الحالى بي روليدينيل ول بيبيريدينيل ‎<piperidiny]‏ بيبيرازينيل ‎‘piperazinyl‏ موروفولينيل 0100101 بيبيرازينيل متجانس ‎<homopiperaziny]‏ بيبيريدينيل متجانس ‎homopiperidiny]‏ وآزيتيدينيل ‎-azetidiny]‏ ‏مالم يذكر غير ذلك» فى سياق الوصف الحالى فقد تكون مجموعات وشقوق الالكيل سلسلة 03 خطية ‎Specification alkyl groups‏ :ع أو فرعية وتتضمن على سبيل المثال ميثيل م ‎methyl‏ إيثيل ‎=n ethyl‏ بروبيل ‎n-propyl‏ أيزو- بروبيل ‎—p 150-propyl‏ بيوتيل ‎‘n-butyl‏ ‎Ji su ~ 53‏ أو بيوتيل ثلاثي ‎-_iso-butyl or tert-butyl‏ مجموعات الالكيل الحلقى تكون أحادية الحلقة ‎«Cycloalkyl 8101005 are monocyclic‏ على سبيل المثال بنتيل حلقى ‎cyclopentyl‏ أو هكسيل ‎cyclohexyl ils‏ . الهالوجين ‎halogen‏ على سبيل المثال ‎(8S‏ فلور ‎«fluorine‏ كلور ‎chlorine‏ أو بروم 010106
‎r.‏ فى سياق الوصف الحالي؛ حيث يتم ذكر أن المجموعة قد تكون مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة ‎«ily‏ فإن المجموعة قد تكون غير مستبدلة أو مستبدلة؛ ‎Lovie‏ تكون مستبدلة فإن المجموعة ‎iq,‏ مستبدلة بوجه عام ببديل , ‎yy‏ أو ثلاشة بدائل . عموماً؛ء شق
الهيدروكسيل ‎hydroxyl moiety‏ لن يكون متصل بذرة الكربون ‎carbon atom‏ والتى تكون مجاورة لذرةٍ النيتروجين ‎«nitrogen atom‏ 8)3 أكسجين ‎oxygen‏ أخرى أو ذرة كبريت ‎sulfur atom‏ يوفر الاختراع أيضاً طريقة لتحضير مركب الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ كما هو معرف سابقاً والتى تشتمل على: 0 عندما أ.آ تمثل هيدروجين ‎<hydrogen‏ تفاعل مركب الصيغة ‎(II)‏ , أو ملح مناسب منه؛ > ب 3ق ‎HE‏ ‏ا ا سار ‎LG’ L* n 2 ‘ Rr 00‏ حيث ‎LG!‏ تمثل مجموعة تاركة (على سبيل المثال كلور ‎«chlorine‏ بروم ‎¢<bromide‏ يود ‎dodide‏ مشثان سلفونات ‎methanesulfonate‏ أو بارا طولوين سلفونات ‎para-‏ ‎LL R, m,n, V.W, X,Y, (toluenesulfonate‏ 12 مآ و2 تكون كما هى معرفة فى ‎٠‏ الصيغة ‎oD)‏ مع مركب الصيغة ([1)؛ أو ملح مناسب منه (على سبيل ‎JU‏ هيدروبروميد ‎acetate lip] <hydrobromide‏ أو هيدروكلوريد ‎«(hydrochloride‏ ‎NH,‏ ‏+ 0١م‏ ‎am 0‏ 4 حيث :م تكون كما هي معرفة فى الصيغة () وأ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة حماية (على سبيل المثال بيوتيل ثلاثي ثانى ميثيل سيليل ‎(tert-butyldimethyl silyl‏ ‎vo‏ فى وجود قاعدة (على سبيل المثال كربونات بوتاسيوم ‎‘potassium carbonate‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ أو ثاني آيزو بروبيل إيثيل أمين ‎(diisopropylethylamine‏ متبوعاً بإزالة مجموعة الحماية (على سبيل ‎JU‏ باستخدام مركب حمض هيدروفلوريك- بيريدين ‎(hydrofluoric acid-pyridine complex‏ ؛ أو (ب) ‎Loe‏ أ.1 تمثل هيدروجين ‎‘hydrogen‏ تفاعل مركب الصيغة (7؛ أو ملح مناسب منه؛ راض
YY
, , ZN
L L mV w } L | ‏ا‎ N—Y 2 \ © ١ 0. 2 ‏ون‎ ‏,مآ و2 تكون كما هى معرفة فى الصيغة (1)؛‎ 12, 12, LR myn, V, W, ‏حيث 77 6ل‎ ‏أو ملح مناسب منه فى وجود عامل اختزال مناسب (على سبيل المثال‎ (IID) ‏مع مركب الصيغة‎ ‏صوديوم ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد‎ csodium cyanoborohydride ‏سيانو بوروهيدريد صوديوم‎ ‏فى وجود عامل حفاز مناسب‎ hydrogen ‏أو هيدروجين‎ «sodium triacetoxyborohydride ٠ ‏؛ أو‎ (platinum oxide catalyst ‏أو أكسيد بلاتين‎ palladium on carbon ‏بلاديوم على كربون‎ ‏تفاعل مركب الصيغة (17)؛ أو ملح مناسب منه؛‎ (z)
ZN
LN ‏ا /" قثا‎ ) J N=Y
H=N 5 » ZR 3
P (v) ‏و7 تكون كما هى معرفة فى الصيغة‎ LLL 12, 1 LR myn, V, W, X,Y ‏حيث‎ ‏نيترو فنيل‎ =F ‏أو مجموعة تنشيط (على سبيل المثال‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ PY (I) ٠ ‏ملح مناسب منه؛‎ of (VI) ‏مع مركب الصيغة‎ (3-nitrophenylsulfonyl ‏سلفونيل‎ ‎LG? ‎Ar (VI) ‏تمثل مجموعة تاركة (على سبيل‎ LG? ‏تكون كما هى معرفة فى الصيغة (1)؛‎ Ar ‏حيث‎ ‏أو‎ methanesulfonate ‏ميثان سلفونات‎ iodide ‏يوديد‎ <bromide ‏المثال كلوريد 0110©06؛ بروميد‎ (I) ‏تكون كما هى معرفة فى الصيغة‎ PY, (para-toluenesulfonate ‏بارا- طولوين سلفونات‎ ٠ ‏كربونات بوتاسيوم‎ chydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ PP ‏عندما‎ JU ‏فى وجود قاعدة (على سبيل‎ ‏ثانى آيزوبروبيل إيثيل أمين‎ ctriethylamine ‏ثالث آيثيل أمين‎ potassium carbonate
Y40A vr 3-nitrophenylsulfony] ‏فنيل سلفونيل‎ IY ‏تمثل‎ PP ‏عندما‎ , 3 diisopropylethylamine lithium di-iso- ‏أو ليثيوم ثانى- آيزو- بروبيل آميد‎ sodium hydride ‏هيدريد صوديوم‎ ‏المثال باستخدام مركب حمض‎ Jy, ‏متبوعاً بإزالة مجموعات الحماية (على‎ «(propylamide ‏حمض‎ thiopheno] ‏ثيوفينول‎ <hydrofluorjc acid-pyridine complex ‏هيد روفلوريك- بيريدين‎ ‏أو‎ ¢(thioacetic acid ‏ثيو خليك‎ oo
Ais ‏أو ملح مناسب‎ (VI) ‏مع مركب الصيغة‎ 0 ‏خّ‎ ‎: Ar (VID) ‏تكون كما هى معرفة فى الصيغة (1) فى وجود قاعدة (على سبيل المثال عندما‎ Ar ‏حيث‎ ‏ثالت إيثيل أمين‎ ‘potassium carbonate ‏كربونات بوتاسيوم‎ <hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ p? -' ‏لح تمثل‎ Lose ‏و‎ diisopropylethylamine ‏ثانى آيزوبروبيل إيئيل أمين‎ dtriethylamine ٠ ‏أو ليثيوم ثانى-‎ sodium hydride ‏هيدريد صوديوم‎ 3-nitrophenylsulfony] ‏نيترو فنيل سلفونيل‎ ‏متبوعاً بإزالة مجموعات الحماية (على سبيل‎ ‘ (lithium di-iso-propylamide ‏آيزو- بروبيل آميد‎ ‏حمض ثيو خليك‎ ‘thiophenol ‏ثيوفينول‎ trifluoroacetic acid ‏ن المثال حمض ثالث فلورو خليك‎ ‏أو‎ ¢(thioacetic acid
Ae ‏أو ملح مناسب‎ , (VII) ‏مع مركب الصيغة‎ Vo
LG? 4 vim ‏حيث ,م تكون كما هى معرفة فى الصيغة )0 6 تمثل مجموعة تاركة (على سبيل‎ ‏أو‎ methanesulfonate ‏ميثان سلفونات‎ ‘iodide ‏بروميد 006 يوديد‎ «chloride ‏المثال كلوريد‎
P’ ‏في وجود قاعدة (على سبيل المثال عندما‎ (para-toluenesulfonate ‏بارا- طولوين سلفونات‎ ‏أمين‎ J) ‏ثالث‎ ‘potassium carbonate ‏تمثل هيدروجين 006 كربونات بوتاسيوم‎ vy.
YdoA
‎«triethylamine‏ ثانى آيزوبروبيل إيثيل أمين ‎og diisopropylethylamine‏ عندما "م تمثل ‎-٠‏ ‏نيترو فنيل ‎«3-nitrophenylsulfonyl Jil.‏ هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ أو ليثيوم ثاني- آيزو- بروبيل آميد ‎«(lithium di-iso-propylamide‏ متبوعاً باختزال الكيتون ‎ketone‏ ‏(على سبيل المثال باستخدام بوروهيدريد صوديوم ‎sodium borohydride‏ أو مركب عامل حفاز ‎ane 0‏ التناظر ‎complex‏ 1 ل المراتى/ بوران ‎«(borane/chiral‏ متبوعاً بإزالة مجموعات الحماية (على سبيل ‎JUAN‏ حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ تيوفينول 11001600)» حمض ثيو خليك ‎¢(thioacetic acid‏ أو ‎hiophenol‏ و خليك ‎¢(thioacetic acid‏ أ )© عندما تمثل كل من 13 ‎LY‏ هيدروجين ‎<hydrogen‏ تفاعل مركب الصيغة ‎(IX)‏ أو ملح مناسب منه؛ تا ‎Ly‏ ‏0 ‏بم ‎H‏ يدم 0 ب ب ‎٠ Ar (IX)‏ حيث ‎LL Ar‏ و12 تكون كما هى معرفة فى الصيغة ()؛ !7 تكون كما هى معرفة فى 0 الصيغة ‎PP (III)‏ تمثل مجموعة حماية (على سبيل ‎JU‏ ثلاشى- بيوتيل كربامات ‎tert-‏ ‎butylcarbamate‏ أو *- نيترو فنيل سلفونيل ‎(3-nitrophenylsulfonyl‏ مع مركب الصيغة (غ)؛ أو ملح مناسب ‎edie‏ ‏اح ‎mV w‏ ‎ey‏ = با 2 "0 + ' ٍ' حيث ‎Rm, n, V, W, X, Y‏ و7 تكون كما هى معرفة فى الصيغة (1)؛ فى وجود عامل اختزال مناسب (على سبيل المثال سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium‏ ‏77812000107006 ثالث اسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎triacetoxyborohydride‏ 002
Yo palladium on ‏فى وجود عامل حفاز مناسب بلاديوم على كربون‎ hydrogen ‏أو هيدروجين‎ ‏متبوعاً بإزالة مجموعات الحماية (على‎ «(platinum oxide catalyst ‏أو أكسيد بلاتين‎ carbon treatment with ‏سبيل المثال المعالجة بثيوفينول حمض هيدروكلوريك أو ثالث فلورو خليك‎ ‏أو‎ (thioacetic acid ‏حمض ثيو خليك‎ hydrochloric or trifluoroacetic acid thiophenol ‏أو‎ ¢(XI) ‏تفاعل مركب الصيغة‎ hydrogen ‏أو كلاهما هيدروجين‎ LL? ‏*(ه)عندما تمثل واحدة من‎ ‏ملح مناسب منه؛‎ ‏ل ا‎ =
LE
PIN L
‏ب 0 اح‎
Ar (XT) ‏و1 تكون كما هى معرفة فى الصيغة ([)؛ !2 تكون كما هى معرفة فى‎ 1 AL Ar ‏حيث‎ ‎tert- ‏تمثل مجموعة حماية (على سبيل المثال كربونيل بيوتيل ثلاثى‎ PP (ID) ‏الصيغة‎ ‏تمثل مجموعة تاركة‎ 103 ٠+ (3-nitrophenylsulfonyl ‏سلفونيل‎ (Jui ‏نيترو‎ =v ‏أو‎ butylcarbonyl ٠ ‏ميثان سلفونات‎ dodide ‏يوديد‎ bromide ‏بروميد‎ «chloride ‏(على سبيل المثال كلوريد‎ ‏مع مركب الصيغة‎ «(para-toluenesulfonate ‏أو بارا- طولوين سلفونات‎ methanesulfonate potassium ‏فى وجود قاعدة (على سبيل المثال كربونات بوتاسيوم‎ cate ‏أو ملح مناسب‎ (X) ‏ثانى آيزوبروبيل إيثيل أمين‎ triethylamine ‏أمين‎ Jf} ‏ثالث‎ carbonate ‏حمض ثالث‎ JU ‏متبوعاً بإزالة مجموعات الحماية (على سبيل‎ «(diisopropylethylamine ٠ ¢(thioacetic acid ‏حمض ثيو خليك‎ «thiophenol ‏ثيوفينول‎ «trifluoroacetic acid ‏فلورو خليك‎ ‏أو‎ ‏أو ملح‎ (XID) ‏تفاعل مركب الصيغة‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ Ji ‏(و) عندما .1 و12 كل منهم‎ ‏مناسب منه؛‎ ‏همح‎
‏اخ‎ ‎0 L mV ‏يا‎ ‏ار بال سر‎
H—N L4 f 7 P م١0 ‏ب‎ ‎Ar (X11) حيث ‎ALLL’ LY mn, Vv, w, X,Y‏ و7 تكون كما هى معرفة فى الصيغة )1( ‎Ps‏ ‏تكون كما هى معرفة فى الصيغة ‎PY (II)‏ تكون مجموعة حماية نيتروجين ‎nitrogen‏ مناسبة (على سبيل المثال كربونات بيوتيل ثلاثى ‎(tert-Butylcarbonate‏ مع عامل اختزال مناسب © (على سبيل المثال مركب بوران رابع هيدروفيوران ‎(borane tetrahydrofuran‏ , متبوعاً بإزالة مجموعة الحماية (على سبيل المثال باستخدام مركب حمض هيدروفلوريك- بيريدين ‎(hydrofluoric acid-pyridine complex‏ وتفاعل مع مركب الصيغة ‎(XII)‏ أو ملح مناسب منه؛ ل با ‎(x1)‏ “" ‎٠١‏ حيث !18 و7 تكون كما هى معرفة فى الصيغة ‎(I)‏ و1635 تمثل هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو 3 مجموعة تاركة (على سبيل المثال هاليد ‎halide‏ كلوريد ‎«(chloride‏ أو ملح مناسب ‎cate‏ متبوعاً بإزالة مجموعات الحماية (على سبيل المثال باستخدام مركب حمض هيدروفلوريك- بيريدين ‎acid-pyridine complex‏ 170101100 حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ أو حمض ثالث فلورو خليك ‎«(trifluoroacetic acid‏ ‎Lave Vo‏ “16 تمثل هيدروكسيل ‎chydroxyl‏ يتم إجراء التفاعل على نحو مناسب فى وجود عامل ‎chal‏ على سبيل المثال؛ كربونيل ثانى إيميدازول 810007101107102 ‎-١‏ بروبان حمض فوسفونيك سيكليك انهيدريد ‎-Propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P)‏ 1 أو ‎V)= sil‏ - آزا بنزو ثالث آزول- ‎-١‏ يل)- ‎"NUN NN‏ رابع ميثيل يورونيوم سادس فلورو و ات ات سفات ‎O-(7-azabenzotriazol-1 -Y)-NNN’ N-‏ اا vv corganic solvent ‏فى مذيب عضوى‎ ‘tetramethyluroniumhexafluorophosphate (HATU) ‏أو ثانى كلورو‎ NV N-dimethylformamide ‏على سبيل المثال؛ 11,11- ثانى ميثيل فورماميد‎ ‏اختيارياً فى وجود قاعدة (على سبيل المثال ثالث إيثيل أمين‎ «dichloromethane ‏ميثان‎ ‏درجة مئوية؛‎ ٠١ ‏عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال فى المدى من صفر إلى‎ » (triethylamine
° عندما “16 تمثل هاليد ‎halide‏ (على سبيل المثال كلوريد ‎«(chloride‏ يتم إجراء التفاعل على نحو مناسب فى وجود قاعدة؛ على سبيل المثال؛ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ثانى آيزوبروبيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ أو بيريدين ‎pyridine‏ فى مذيب عضوى ‎organic‏ ‎«solvent‏ على سبيل المثال؛ ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ أو رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل ‎JU‏ فى المدى من صفر إلى ‎Yo‏ درجة
‎٠‏ مثوية؛ واختيارياً بعد ‎off)‏ (ب)» ‎dg)‏ (د)؛ (ه) أو (و) يتم إجراء خطوة أو أكثر من الخطوات التالية:
‏تحويل المركب الناتج إلى مركب آخر للاختراع
‏تكوين ملح مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ للمركب.
‏فى العمليات ‎of)‏ (ج) و(ه)؛ يمكن إجراء التفاعل على نحو مناسب فى مذيب عضوى
‎organic solvent ٠١‏ مثل ‎-NN‏ ثانى ميثيل فورماميد 072-06 1016171ل-17,7» إيثانول
‎ethanol‏ 1~ بيوتانول ‎n-butanol‏ أو ثانى ميثيل سلفوكسيد ‎dimethyl sulfoxide‏ عند درجة ‎Bla‏ على سبيل المثال» فى المدى من ‎٠ ٠‏ إلى ‎٠٠‏ درجة مئوية.
‏فى العمليات (ب) و(د)؛ يمكن إجراء التفاعل على نحو مناسب فى مذيب عضوي ‎(Jia organic solvent‏ ميثانول ‎«methanol‏ إيثانول ‎LS ethanol‏ كلورو ميشان
‎«acetic acid Nmethylpyrolidinone ‏ميثيل بيروليدينون‎ —N ‏حمض خليك‎ «dichloromethane ٠٠ ‏من‎ 7٠١ ‏يحتوى على ما يصل إلى‎ oN, N-dimethylformamide ‏أو 11,11- ثانى ميثيل فورماميد‎ -acetic acid ‏الوزن ماء وحمض خليك‎ ‏م1‎
YA
OrgaNiC ‏في العملية ( و )؛ يمكن إجراء التفاعل على نحو مناسب فى مذيب عضوي‎ ‏عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال؛ فى المدى‎ «tetrahydrofuran ‏رابع هيدروفيوران‎ Jie solvent ‏مئوية.‎ dap Ar ‏من صفر إلى‎ ‏أو ملح مناسب‎ (XIV) ‏بتفاعل مركب الصيغة‎ (I) ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏منه؛‎ © ‏حر‎ ‎H L VW ‏سر‎ L CK ‏لا‎ ‎4 7 ‏با‎ ‎0 L #2 R' 007 ‏و2 تكون كما هى معرفة فى الصيغة ([1)؛ مع‎ LL LY RY ‏رن يت‎ V, W, X,Y ‏حيث‎ ‎(XV) ‏مركب الصيغة‎ ‏ألا ًا‎ xv ‏مثل ليثيوم‎ metal ‏تمثل فلز‎ Mt, (I) ‏حيث .1 تكون كما هى معرفة فى الصيغة‎ ٠ ‏(على سبيل‎ boron ‏أو بورون‎ aluminium ‏أو ماغنسيوم 018806510170 أو ألومنيوم‎ lithium «methyl magnesium bromide ‏بروميد ميثيل ماغنسيوم‎ cmethyl lithium ‏ميثيل ليثيوم‎ JU sodium ‏بوروهيدريد صوديوم‎ clithium aluminium hydride ‏هيدريد ليثيوم الومنيوم‎ ‏رابع هيدروفيوران‎ (JU ‏على سبيل‎ ‘organic 5017601 ‏عضوى‎ Cuda ‏فى‎ (borohydride ‏فى المدى من صفر إلى‎ JU) ‏عند درجة حرارة؛ على سبيل‎ ether ‏أو إيثير‎ tetrahydrofuran Vo ‏الناتجة إلى مجموعة ترك‎ hydroxyl ‏درجة مئوية؛ متبوعاً بتحويل مجموعة الهيدروكسيل‎ ٠ ‏ميثان سلفونات‎ dodide ‏يوديد‎ <bromide ‏بروميد‎ chloride ‏مناسبة (على سبيل المثال كلوريد‎ -(para-toluenesulfonate ‏أو بارا- طولوين سلفونات‎ methanesulfonate ‏مع مركب الصيغة‎ (XIV) ‏بتفاعل مركب الصيغة‎ (IV) ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏على سبيل المثال» رابع هيدروفيوران‎ organic solvent ‏فى مذيب عضوى‎ (XV) ٠٠ ‏إلى‎ ٠١- ‏عند درجة حرارة» على سبيل المثال فى المدى من‎ «ether ‏أو إيثير‎ tetrahydrofuran
Ys ‏الناتجة بعامل‎ hydroxyl ‏مجموعة الهيدروكسيل‎ oxidation ‏متبوعاً بأكسدة‎ (sie ‏درجة‎ ٠
Dess- ‏مارتين‎ Ton ‏كاشف‎ Swern ‏مناسب (على سبيل المثال كاشف‎ oxidation ‏أكسدة‎ ‏فى مذيب عضوى‎ (pyridinium chlorochromate ‏كرومات بيردينيوم‎ 4), i ‏أو‎ Martin ‏ثانى ميثيل فورماميد‎ - «dichloromethane ‏مثل ثانى كلورو ميثان‎ organic solvent ‏عند درجة حرارة؛‎ dimethyl sulfoxide ‏أو ثاني ميثيل سلفوكسيد‎ N.N-dimethylformamide ° ‏درجة منوية.‎ ٠١ ‏علي سبيل المثال فى المدى من -4لا إلى‎ ‏مآ‎ 1%, 5 hydrogen ‏هيدروجين‎ Jig! ‏والتى بها‎ (v) ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏بواسطة تفاعل‎ (V) ‏جز ,117 و2 تكون كما هى معرفة فى الصيغة‎ y L’, LY PPR! m, n, V ‏على‎ organic solvent ‏مذيب عضوي‎ disodium azide ‏مركب الصيغة (11) مع أزيد صوديوم‎
NN- ‏ثانى ميثيل فورماميد‎ - 7 <tetrahydrofuran ‏رايع هيدروفيوران‎ JUAN ‏سبيل‎ ٠ ‏عند درجة حرارة» على‎ dimethyl sulfoxide ‏أو ثانى ميثيل سلفوكسيد‎ dimethylformamide ‏متبوعاً باختزال مركب 5153 الناتج‎ , Liste ‏درجة‎ Ac ‏سبيل المثال فى المدى من © إلى‎ ‏فى‎ (triphenylphosphine ‏باستخدام عامل اختزال مناسب (على سبيل المثال ثالث فنيل فوسفين‎ ‏وماء؛‎ tetrahydrofuran ‏على سبيل المثال» رابع هيدروفيوران‎ organic solvent ‏مذيب عضوى‎ ‏نيتروفنيل‎ -٠ ‏وأخيراً متبوعاً بحماية الأمين الناتج (على سبيل المثال المعالجة بواسطة كلوريد‎ ١ 0 ‏أو‎ ‘(pyridine ‏فى وجود قاعدة مثل البيريدين‎ 3-nitrophenylsulfonyl chloride ‏سلفونيل‎ ‏الفا-‎ cbenzylamine ‏مع أمين (على سبيل المثال بنزيل أمين‎ (IV) ‏تفاعل مركب الصيغة‎ 4- ‏ا §— ميثوكسى بنزيل أمين‎ benzylamine ‏بنزيل أمين‎ Jd ‏متبوعاً‎ (24-methoxybenzylamine ‏أو 7 - ميثوكسى بنزيل أمين‎ methoxybenzylamine ‏سيانو‎ JE ‏الناتج باستخدام عامل اختزال مناسب (على سبيل‎ resulting imine ‏باختزال الأمين‎ ٠ ‏أو ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ sodium Cyanoborohydride ‏بوروهيدريد صوديوم‎ ¢methanol ‏ميثانول‎ Jie organic solvent ‏فى مذيب عضوى‎ (sodium triacetoxyborohydride
£ إيثانول ‎cethanol‏ ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ حمض خليك؛ ‎=N‏ ميثيل بيروليدينون ‎acetic acid Nmethylpyrolidinone‏ أى آلارا]- ثانى ميثيل فورماميد 75/7 ‎dimethylformamide‏ يحتوى على ما يصل إلى ‎٠‏ من الوزن ماء وحمض خليك ‎acetic‏ ‏40 متبوعاً بإزالة مجموعة حماية البنزيل ‎benzyl‏ الناتجة باستخدام كاشف مناسب (على سبيل © المثال هيدروجين ‎hydrogen‏ وعامل حفاز مناسب (بلاديوم على كربون ‎palladium on carbon‏ أو هيدروكسيد بلاديوم ‎(palladium hydroxide‏ 707 ثانى كلورو-1:0- ثانى سيانو بنزو كوينون ‎¢2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone (DDQ)‏ أو نيترات سيريوم أمونيوم ‎ammonium cerium nitrate (CAN)‏ فى مذيب عضوى ‎corganic solvent‏ على سبيل المثال؛ إيتانول ‎cethanol‏ ميثانول 6001 رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ؛ ثانى كلورو ميثان ‎sual «dichloromethane ٠‏ نيتريل ‎cacetonitrile‏ ماء» أو خليط ‎cage‏ عند درجة حرارة تتراوح من ‎Yo‏ إلى ‎8٠‏ درجة مئوية؛ وأخيراً متبوعاً بحماية الأمين الناتج (على سبيل المثال بواسطة كلوريد "- نيترو فنيل ‎3-nitrophenylsulfonyl chloride (sil‏ فى وجود قاعدة مثل البيريدين ‎¢(pyridine‏ ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(V)‏ حيث ‎V, W, X,Y‏ بل بت ‎PRL‏ 1 ,1 1% ,نآ مآ و2 ‎vo :‏ تكون كما هى معرفة فى الصيغة ‎(V)‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎(XVI)‏ أو ملح مناسب منه؛ ‎ZN‏ ‎Ll 1? 1? WoW‏ با 0 - ار اجا 20 » 14 ‎(XVI)‏ 0 ‎Cua‏ 1.0 تمثل مجموعة تاركة (على سبيل المثال هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو كلور ‎(chlorine‏ ‎m,n, V, W, X,Y‏ ,ل ,1 ,ث1 ,12 ‎LL‏ مآ و2 تكون كما هى معرفة فى الصيغة (17)؛ مع كاف مثل + عندما تمثل 10 هيدروكسيل 70:0:(1؛ ثانى ‎Jy‏ فوسفونيك أزيد ‎«diphenylphosphonic azide ٠‏ فى وجود أمين ‎amine‏ (على سبيل المثال ثالث إيثيل أمين مح
‎«(triethylamine‏ فى مذيب عضوى ‎corganic solvent‏ على سبيل المثال؛ بيوتانول ثلاثى ‎tert-‏ ‎¢butanol‏ رابع هيدروفيوران ‎ctetrahydrofuran‏ ثانى كلوروميثان ‎«es «dichloromethane‏ أو خليط منهم؛ عند درجة حرارة تتراوح من ‎YO‏ إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية؛ أو عندما تمثل ‎LG‏ ‎«chlorine‏ أزيد صوديوم ‎csodium azide‏ في مذيب عضوى ‎solvent‏ عنصقع:ه» على سبيل المثال؛ (يثير ‎cether‏ بيوتانول ثلاثى ‎«tert-butanol‏ رابع هيد روفيوران ‎ele «tetrahydrofuran‏ أو خليط منهم؛ عند درجة حرارة تتراوحج من ‎Yo‏ إلى ‎٠٠١‏ درجة ‎Angewandte Chemie, ( asia‏ )5188 ,54 ,02005 أخيراً متبوعاً بحماية الأمين ‎amine‏ الناتج (على سبيل المثال المعالجة بكلوريد ‎—V‏ نيترو فنيل سلفونيل ‎3-nitrophenylsulfonyl chloride‏ فى وجود قاعدة مثل البيريدين ‎-(pyridine‏ ‎٠‏ مركبات الصيغ ‎(XV) 5 (ID), (VI), (VID, (VID, (XIN)‏ معروفة فى النشرة أو يمكن تحضيرها باستخدام طرق معروفة. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(1X)‏ بواسطة أ( تفاعل مركب الصيغة ‎(XVID)‏ أو ملح مناسب منه؛ مم يا با ‎a‏ ‏ض ‎PEN H‏ ‎H (XVII)‏ ‎Vo‏ حيث ‎PP‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة حماية (على سبيل المثال بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليل ‎dtert-butyldimethyl silyl‏ رابع هيد روبيران ‎(tetrahydropyran‏ رقص ل ‎L2,L'‏ ‏تكون كما هى معرفة فى الصيغة ‎(IX)‏ مع مركب الصيغة ‎(VID) (VI)‏ أو ‎(VII)‏ أو ملح مناسب منه؛ فى وجود قاعدة (على سبيل المثال كربونات بوتاسيوم ‎‘potassium carbonate‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ أو ثانى آيزوبروبيل إيثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ عندما ‎٠٠‏ 03 تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ وهيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ أو ليثيوم ثانى- آيزو-
ري بروبيل أميد ‎lithium di-iso-propylamide‏ عندما "© تمثل ‎~F‏ نيترو فنيل سلفونيل -3 ‎(nitrophenylsulfonyl‏ فى ‎ula‏ عضوى ‎-NN Jie organic solvent‏ ثانى ميثيل فورماميد ‎-N «N,N-dimethylformamide‏ ميشثيل بيروليدينون ‎«N-methylpyrolidinone‏ رابع هيدروفيوران ‎«tetrahydrofuran‏ إيثانول ‎=n cethanol‏ بيوتانول ‎n-butanol‏ أو ثانى ميثيل © سلفوكسيد ‎«dimethyl sulfoxide‏ عند درجة ‎aha‏ على سبيل المثال؛ فى المدى من ‎٠٠‏ إلى ‎٠‏ درجة مئوية . عندما يتم إجراء التفاعل مع مركب الصيغة ‎(VII)‏ يكون من الضرورى إجراء خطوة ثانية تتضمن اختزال الكيتون ‎ketone‏ (على سبيل المثال باستخدام بوروهيدريد صوديوم ‎sodium borohydride‏ أو مركب عامل حفاز عديم التتاظر المرآتى/يوران ‎(borane/chiral‏ . إزالة مختارة مناسبة لمجموعة الحماية (على سبيل المثال مركب حمض ‎٠‏ هميدروكلوريك- بيريدين ‎chydrofluoric acid-pyridine complex‏ فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم ‎«tetrabutylamonium fluoride‏ حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مخقفف أو راتنج أمبيرئيست-١١ ‎amberlyst-15 resin‏ فى ميثانول ‎(methanol‏ وأكسدة الكحول الناتج فى الالدهيد ‎oxidation of the resulting alcohol‏ المقابل بواسطة عامل أكسدة ‎oxidation‏ مناسب )255 كرومات بيريدينيوم ‎«corresponding aldehyde‏ كاشف ديس- مارتين ‎Dess-Martin‏ أو ‎Vo -‏ كاشف سويرن ‎(Swern reagent‏ ينتج مركب الصيغة ‎(IX)‏ ؛ أو ب ‎Jeli‏ مركب الصيغة ‎(XVII)‏ أو ملح مناسب منه؛ مم ما ,با ‎a‏ ‏مص ‎PEN Hy‏ ‎H (XVII)‏ عندما تمتل كل من 1 و7 مجموعة حماية كربونيل حلقية ‎cyclic carbonyl protective‏ أو غير حلقية (على سبيل المثال ثانى ميثوكسى ‎dimethoxy‏ أو ثانى إيتوكسى آسيتال ‎diethoxy‏ ‎٠٠‏ لقاءعة» ‎٠‏ 7- ثانى أوكسولان ‎1,3-dioxolane‏ أو 0- ‎AL‏ اوكسان ‎(1,3-dioxane‏ ول أل
0
‎PP 2‏ تكون كما هى معرفة فى الصيغة ‎(IX)‏ مع مركب الصيغة ‎(VID) (VI)‏ أو ‎(VII)‏ أو ملح مناسب منه؛ فى وجود قاعدة (على سبيل المثال كربونات بوتاسيوم ‎«potassium carbonate‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ثانى آيزوبروبيل أمين ‎P’ Laie diisopropylethylamine‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ وهيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ أو ليثيوم ثانى - أيزو - بروبيل
‏هه أميد ‎lithium di-iso-propylamide‏ عندما © تمثل ‎-٠‏ نيترو فنيل سلفونيل -3 ‎(nitrophenylsulfonyl‏ فى مذيب عضوي ‎organic solvent‏ مثل ‎-N,N‏ ثاني ميثيل فورماميد ‎=N «NV, N-dimethylformamide‏ ميثيل بيروليدينون ‎«NV-methylpyrolidinone‏ رابع هيدروفيوران ‎ctetrahydrofuran‏ إيثانول ‎—n ethanol‏ بيوتانول ‎n-butanol‏ أو ثانى ميثيل سلفوكسيد ‎dimethyl‏ ‎sulfoxide‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال؛ فى المدى من ‎٠٠‏ إلى ‎٠4١0‏ درجة مئوية .
‎٠‏ عند التفاعل مع مركب الصيغة (17111)؛ يتبع هذا باختزال الكيتون ‎ketone‏ (على سبيل المثال باستخدام بوروهيدريد صوديوم ‎sodium borohydride‏ أو مركب عامل حفاز عديم التناظر المراتى/يوران ‎(borane/chiral catalyst complex‏ . إزالة مجموعة الحماية (على سبيل المثال حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مخفف أو راتنج أمبيرليست-5ه ‎amberlyst-15 resin ١‏
‏فى ميثانول ‎(methanol‏ ينتج مركب الصيغة ‎(IX)‏ ؛ أوء ‎Vo }‏ { عندما تمتل '.آ هيدروجين ‎chydrogen‏ تفاعل مركب الصيغة ‎(XIX)‏ + أو ملح مناسب منه؛ مو ‎L,‏ ‏ب( ‎xix)‏ " 0 حيث ‎PS‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة حماية (على سبيل المثال بيوتيل ثلاثى ثانى ميقيل سيليل ‎drert-butyldimethyl silyl‏ رابع هيدروبيران ‎(tetrahydropyran‏ و6 آو1آ تكون كما هى معرفة فى الصيغة ‎(IX)‏ مع مركب الصيغة (11)؛ أو ملح مناسب منه؛ فى ‎٠‏ وجود عامل اختزال مناسب (على سبيل ‎JU‏ سيانو بوروهيدريد صوديوم | ‎sodium‏ ‎ccyanoborohydride‏ ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎«sodium triacetoxyborohydride‏ te palladium on ‏فى وجود عامل حفاز مناسب بلاديوم على كربون‎ hydrogen ‏أو هيدروجين‎ ‏مثل‎ organic solvent ‏فى مذيب عضوى‎ (platinum oxide catalyst ‏أو أكسيد بلاتين‎ carbon —N ‏حمض خليك؛‎ dichloromethane ‏ثانى كلورو ميثان‎ cethanol ‏إيثانول‎ cmethanol ‏ميثانول‎ ‎NN- ‏أو 7 - ثانى ميثيل فورماميد‎ N-methylpyrolidinone ‏ميثئيل بيروليدينون‎ acetic ‏من الوزن ماء وحمض خليك‎ ٠ ‏يحتوى على مايصل إلى‎ «dimethylformamide © ‏متبوعاً بإزإلة منتقاة مناسبة لمجموعة الحماية (على سبيل المثال مركب حمض هيدرو‎ acid ‏فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم‎ hydrofluoric acid-pyridine complex ‏فلوريك- بيريدين‎ ‏مخفف أو راتنج‎ hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك‎ «tetrabutylamonium fluoride ‏وأكسدة الكحول الناتج إلى‎ (methanol ‏فى ميثانول‎ amberlyst-15 resin ١ ‏أمبيرئيست-#‎ ‏مناسب (كلورو‎ oxidation ‏المقابل بعامل أكسدة‎ oxidation of the resulting alcohol ‏الألدهيد‎ ٠ ‏أو‎ Dess-Martin ‏كاشضف ديس- مارتين‎ epyridinium chlorochromate ‏كرومات بيريدينيوم‎ ‏؛ أو‎ (Swern reagent ‏كاشف سويرن‎ ‏أو ملح مناسب منه؛‎ ؛٠‎ (XX) ‏تفاعل مركب الصيغة‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ASL! ‏عندما‎ (!
L, 0—P° 2 0 ‏مه ن‎ XX ‏أو‎ eyelic carbonyl protective ‏حماية كربونيل حلقية‎ dc gana ‏و27 يمثلان‎ PS ‏حيث‎ Vo diethoxy ‏أو ثانى إيثوكسى أسيتال‎ dimethoxy ‏غير حلقية (على سبيل المثال ثانى ميثوكسى‎ ‏آ دآ‎ «5 (1,3-dioxane ‏ثانى أوكسان‎ =e) ‏أو‎ 1,3-dioxolane ‏ثانى أوكسولان‎ -7١٠ acetal ‏أو ملح مناسب منه؛ فى وجود‎ (I) ‏تكون كما هى معرفة فى الصيغة (©17)؛ مع مركب الصيغة‎ 50000 | ‏سبيل المثال سيانو بوروهيدريد صوديوم‎ le) ‏عامل اختزال مناسب‎ «sodium triacetoxyborohydride ‏ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ «cyanoborohydride ٠ palladium on ‏فى وجود عامل حفاز مناسب بلاديوم على كربون‎ hydrogen ‏أو هيدروجين‎ to
Jia organic solvent ‏فى مذيب عضوى‎ (platinum oxide catalyst ‏أو أكسيد بلاتين‎ carbon ‏حمض خليك‎ dichloromethane ‏ثانى كلورو ميثان‎ cethanol ‏ميثانول 01608001 إيثانول‎ ‏أو 7- ثانى ميثيل فورماميد‎ N-methypyrolidinone ‏ميثيل بيروليدينون‎ ~N ‏ع6000؛‎ acid acetic ‏وحمض خليك‎ ela ‏من الوزن‎ ٠ ‏يحتوى على مايصل إلى‎ «V,N-dimethylformamide hydrochloric ‏متبوعاً بإزالة مجموعة الحماية (على سبيل المثال حمض هيدروكلوريك‎ acid © -(methanol ‏فى ميثانول‎ amberlyst-15 resin ٠ ‏أمبيرليست-‎ zl) ‏مخفف أو‎ 1 ‏بتحويل مركب الصيغة (©1)؛ أو المادة الأولية‎ (XI) ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏كما هو موضح سابقاً؛ باختيار التتابع المناسب للتفاعلات؛ على سبيل‎ (IX) ‏لمركب الصيغة‎ ‏(على سبيل المثال بوروهيدريد‎ aldehyde to an alcohol ‏اختزال الالدهيد إلى كحول‎ (JU ‏إزالة منتقاه مناسبة لمجموعة الحماية (على سبيل المثال‎ «(sodium borohydride ‏صوديوم‎ ٠ ‏فلوريد رابع بيوتيل‎ chydrofluoric acid-pyridine complex ‏مركب حمض هيدروفلوريك- بيريدين‎ ‏مخفف أو‎ hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك‎ «tetrabutylamonium fluoride ‏أمونيوم‎ ‎alcohol ‏وتحويل الكحول‎ (methanol ‏فى ميثانول‎ amberlyst-15 resin ١9-تسيلريبمأ ‏راتنج‎ ‏يوديد‎ «bromide ‏بروميد‎ chloride ‏إلى مجموعة ترك مناسبة (على سبيل المثال كلوريد‎ para- ‏أو بارا- طولوين سلفونات‎ methanesulfonate ‏عل:100 ميقان سلفونات‎ Vo 0 ‏؛ أو‎ (toluenesulfonate ‏بتفاعل مركب الصيغة (27)؛ أو ملح مناسب‎ (XID) ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏منه؛‎ ‏د‎ aN 0 L "/ ‏اا‎ ‏لا‎ L CK N—pP*
LG® 4 2
L " (XX)
£1 حيث ‎LY LY PY myn, ١7 , W, X‏ مآ و2 تكون كما هى معرفة فى الصيغة ‎(XI)‏ ‏و05.آ ‎Jia‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو مجموعة تاركة (على سبيل المثال كلور ‎(chlorine‏ مع مركب الصيغة ‎(IID)‏ أو ملح مناسب ‎aie‏ ‏عندما ‎Ji‏ 1.0 هيدروكسيل ‎chydroxyl‏ يتم إجراء التفاعل على نحو مناسب فى وجود كاشف تنشيط؛ على سبيل المثال؛ كربونيل ثانى إيميدازول ‎ccarbonyldiimidazole‏ أنهيدريد ‎-١‏ ‏بروبان حمض فوسفونيك حلقى ‎(T3P) 1 -Propanephosphonic acid cyclic anhydride‏ أو أورثو-(/١-‏ آنا بنزو ثالث آزول-١- ‎“NUNS NON=(‏ رابع ميثيل يورونيوم سادس فلورو فوسفات - ‎O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’.N‏ ‎«tetramethyluroniumhexafluorophosphate (HATU)‏ فى مذيب عضوى ‎corganic solvent‏ ‎٠‏ على سبيل المثال» ‎~N,N‏ ثانى ميثيل فورماميد ‎NN-dimethylformamide‏ أو ثانى كلورو ميثان ‎Lidl dichloromethane‏ فى ‎JB daa Je) sacl spay‏ ثالث إيثيل أمين ‎(triethylamine‏ » عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال فى المدى من صفر إلى ‎٠١0‏ درجة مئوية؛ عندما تمثل 1.05 كلور ‎cchlorine‏ يتم إجراء التفاعل على نحو مناسب فى وجود قاعدة؛ على ‎JE Ju‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ أو ثانى آيزوبروبيل إيثيل أمين ‎diisopropylethylamine ٠ ٍ‏ فى مذيب عضوى ‎corganic solvent‏ على سبيل المثال؛ ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ أو رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة ‎ha‏ على سبيل المثال؛ فى المدى من صفر إلى ‎Yo‏ درجة مئوية. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(XIV), (XVI)‏ ,090 ,(7)؛ ‎(XXD)5‏ خلال تفاعل الازدواج العام لمركب الصيغة ‎(XT)‏ حيث ‎RT‏ 57 تكون كما هى معرفة فى الصيغة ‎(I)‏ ‎٠‏ و1.07آ تمثل هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو مجموعة تاركة (على سبيل المثال هاليد ‎chalide‏ كلوريد 106)؛ أو ملح مناسب منه؛
A
عندما تمثل ‎LGY‏ هيدروكسيل ‎chydroxyl‏ يتم إجراء التفاعل على نحو مناسب فى وجود كاشف تنشيط» على سبيل المثال؛ كربونيل ثانى إيميدازول ‎ccarbonyldiimidazole‏ انهيدريد ‎-١‏ بروبان حمض فوسفونيك حلقى ‎1-Propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P)‏ أو أورثو- ‎=V)‏ آنا بنزو ثالث آزول-١-‏ يل)- ‎=NUNUNGN‏ رابع ميثيل يورونيوم سادس فلورو ° هوا ااا ‎O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N - a‏ ‎stetramethyluroniumhexafluorophosphate (HATU)‏ فى مذيب عضوى ‎corganic solvent‏ على سبيل المثال» ‎NN‏ ثانى ميثيل فورماميد ‎N.N-dimethylformamide‏ أو ثانى ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ أو ثانى كلورو ميان ‎«dichloromethane‏ اختيارياً فى وجود قاعدة (على سبيل المثال ثالث إيثيل أمين ‎(triethylamine‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال ‎٠‏ .فى المدى من صفر إلى ‎٠١‏ درجة؛ أو عندما تمثتل ‎LG‏ هاليد ‎halide‏ (على سبيل المثال كلوريد 6010:108)؛ يتم إجراء التفاعل على نحو مناسب فى وجود قاعدة؛ على سبيل المثال؛ ثالث إيثيل أمين 10571801106 ثانى آيزوبروبيل إيثيل ‎diisopropylethylamine (yl‏ أو بيريدين ‎pyridine‏ فى مذيب عضوى ‎corganic solvent‏ على سبيل المثال؛ ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ أو رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran Yo‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال؛ فى المدى من صفر إلى ‎Yo‏ درجة مئوية؛ مع مركب الصيغة العامة ‎((XXIT)‏ أو ملح مناسب منه؛ ‎ZN‏ ‎mV w‏ بار ‎oa‏ ‎n Z (XXII)‏ حيث ‎V,W, X,Y‏ ب ,0 و7 تكون كما هى معرفة فى الصيغة ‎(I)‏ و؛ - لمركبات الصيغة (77)؛ "1 تمثل ‎YaoA‏ tA 12
Ly ‏ا‎ L°, id :
H—N 4! :
P
‏هى معرفة فى الصيغة (17)؛‎ LS ‏ول تكون‎ 1, LL ‏حيث 13,14 ,آ‎ ‏تمثل مجموعة حماية نيتروجين 0 مناسبة؛ مثل كربونيل‎ PY (X) ‏لمركبات الصيغة‎ - ‏أو‎ <fert-butoxycarbonyl ‏بيوتوكسى ثلاثى‎ ‏تمثل‎ P? (XIV) ‏هه - لمركبات الصيغة‎
H L* 4 0 ‏ل‎ L ‏ب‎ ‎PO op" Ld : ‏و22 تمثل مجموعة‎ PU ‏حيث‎ ٠, (XIV) ‏كما هى معرفة فى الصيغة‎ Op GL 13 ]. ‏حيث‎ ‏أو غير حلقية (على سبيل المثال ثانى‎ eyelic carbonyl protective ‏حماية كربوتيل حلقية‎ 1,3- ‏ثانى أوكسولان‎ -7 ١١٠ diethoxy acetal ‏أو آسيتال ثانى إيتوكسى‎ dimethoxy ‏ميثوكسى‎ ‏بإزالة حماية مناسبة (على سبيل‎ Le pia «(1,3-dioxane ‏ثانى أوكسان‎ =Y) ‏أو‎ dioxolane ٠ amberlyst-15 ١ ‏مخفف أو راتنج أمبيرليست-*‎ hydrochloric acid ‏المثال حمض هيد روكلوريك‎ ¢(methanol ‏ن" 0 فى ميثانول‎ ‏تمثل‎ P? (XVI) ‏لمركيات الصيغة‎ - . 2 3 : ‏وكام‎ 4 ٠ 0 ‏والتي بها “0 تمثل‎ (XVI) ‏ملآ تكون كما هى معرفة فى الصيغة‎ LY ‏د حيث 13 ا‎ tert- ‏أو بيوتيل ثلاثى‎ ethyl Jil «methyl ‏ميثيل‎ JUL) ‏مجموعة حماية حمض (على سبيل‎ lithium hydroxide ‏متبوعاً بإزالة حماية مناسبة (على سبيل المثال هيدروكسيد ليثيوم‎ (butyl
أو هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ حمض ثالث فلورو خليك ‎«trifluoroacetic acid‏ حمض هيد روكلوريك ‎¢(hydrochloric acid‏ - لمركبات الصيغة ([7676)؛ “0 تمثل ‎Q Ly‏ بل ‎L‏ سلا ‎P"0 [4d‏ ° حيث ‎lL‏ 12 و14 تكون كما هى معرفة فى الصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎JAP‏ مجموعة حماية حمض (على سبيل المثال بيوتيل ثلاثى ‎<(tert-butyl‏ متبوعاً بإزالة حماية مناسبة (على سبيل المثال حمض ثالث فلورو خليك ‎«trifluoroacetic acid‏ حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‎¢(acid‏ ‏يمكن تحضير مركب الصيغة العامة ‎٠ (XXII)‏ حيث ‎V‏ تمثل رابطة؛ ‎X‏ تمثل أكسجين ‎coxygen‏ ‎٠‏ © مخل "توك اتوتتم. 7 تمثل ‎RY R¥®‏ انور كت كتج ‎CRVR®, RY,‏ كل تمثل هيدروجين 70:08©0, ‎JPY,‏ مجموعة حماية نيتروجين ‎nitrogen‏ مناسبة مثل كربونيل بيوتوكسى ثلاثى ‎«tert-butoxycarbonyl‏ من مركب الصيغة ‎(XXII)‏ ‎m Ba‏ ا ‎NH xx‏ حيث "تل ‎m‏ و« تكون كما هى معرفة فى مركب الصيغة ‎(XX)‏ بالمعالجة بعامل اختزال ‎١‏ مناسب مثل مركب بوران- رابع هيدروفيوران ‎borane-THF complex‏ فى مذيب مناسب ‎Jie suitable solvent‏ رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ عند ‎٠٠١ =F.‏ درجة مئوية مع مركب البورون ‎boron‏ الناتج المحلل بواسطة أمين ‎suitable amine‏ مناسب مثل ‎-N2,NT‏ ثانى ميثيلين أمين- ‎B= Ye)‏ أميث ‎NI ,N2-dimethyleneamine-1,2-diamine‏ فى ميثانول ‎methanol‏ عند 90-5 درجة مئوية ‎Y.‏ يمكن تحضير مركب الصيغة ‎(XXII)‏ من مركب الصيغة ‎(XXIV)‏ ‏مح o.
LG’ m OH ‏ا مب‎
Pe A NH n (XXIV) ‏تكون كما‎ « am P%y ‏أو توسيلات‎ halogen ‏هالوجين‎ Jie ‏تمثل مجموعة ترك مناسبة‎ 107 Cua ‏بوتاسيوم بيوتوكسيد ثلاثى‎ Jie ‏بالمعالجة بقاعدة مناسبة‎ (XX) ‏هى معرفة فى مركب الصيغة‎ ‏مثل رابع هيدروفيوران‎ suitable solvent ‏فى مذيب مناسب‎ potassium fert-butoxide ‏درجة مئوية.‎ 0 -*٠٠ ‏عند‎ tetrahydrofuran © ‏مع مركب‎ (XXV) ‏بتفاعل مركب الصيغة‎ (XXIV) ‏يمكن تحضير مركب الصيغة‎ (XX VI) ‏الصيغة‎ ‎LG? ‎m OH 0 ‏أ‎ ‎n (XXV) 8 (XXVI) chloride ‏مثل كلوريد‎ halogen ‏أو هالوجين‎ hydroxyl ‏مجموعة هيدروكسيل‎ LG? ‏حيث تمثل‎ (XXIV) ‏ولط 0« و10”7 تكون كما هى معرفة فى مركب الصيغة‎ ٠ ‏يتم إجراء التفاعل على نحو مناسب‎ chydroxyl ‏هيدروكسيل‎ 1.0 Jud Led ‏للحالة التى‎ «carbonyldiimidazole ‏فى وجود كاشف تنشيط؛ على سبيل المثال؛ كربونيل ثانى إيميدازول‎ 1-Propanephosphonic acid cyclic anhydride ‏بروبان حمض فوسفونيك حلقى‎ -١ ‏انهيدريد‎ ‏رابع ميثيل يورونيوم‎ “N,N, N,N ‏آزا بنزو ثالث أزول-١- يل)-‎ =v) - ‏أو أورثو‎ (T3P)
O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N NN’ N'- Clb gd ‏باس فلسورو‎ ٠5 corganic solvent ‏فى مذيب عضوى‎ ctetramethyluroniumhexafluorophosphate (HATU) ‏أو ثانى كلورو‎ NN-dimethylformamide ‏شانى ميثيل فورماميد‎ ~N,N ‏على سبيل المثال»‎
‏اختيارياً فى وجود قاعدة (على سبيل المثال ثالث إيثيل أمين‎ «dichloromethane ‏ميثان‎ ‏درجة مئوية؛‎ ٠ ‏على سبيل المثال فى المدى من صفر إلى‎ Biba ‏عند درجة‎ , (triethylamine ‏يتم إجراء التفاعل على نحو مناسب فى‎ chloride ‏كلوريد‎ LG Jigs ‏للحالة التى فيها‎ ‏أو ثانى آيزو بروبيل إيثيل أمين‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ «Jl ‏وجود قاعدة» على سبيل‎ ‏عتصدع:ه» على سبيل المثال؛ ثانى كلورو‎ solvent ‏فى مذيب عضوى‎ diisopropylethylamine © ‏عند درجة حرارة؛ على سبيل‎ tetrahydrofuran ‏أو رابع هيدروفيوران‎ dichloromethane ‏ميثان‎ ‏المثال؛ فى المدى من صفر إلى 15 درجة مئوية؛‎ (XXVID ‏مركب الصيغة‎ deity (XXV) ‏يمكن تحضير مركب الصيغة‎ m 0 ‏دم‎ A (XXVII) ‏فى مذيب‎ ammonia ‏مع أمونيا‎ + (XXV) ‏و« تكون كما هي معرفة فى الصيغة‎ mp? ‏حيث‎ ٠
Te -٠١ ‏عند درجة حرارة فى المدى من‎ methanol ‏مثل ميثانول‎ suitable solvent ‏مناسب‎ ‏درجة مئوية؛‎ (XXVIII) ‏يمكن تحضير مركب الصيغة (207671) بتفاعل مركب الصيغة‎ m ‏مد وم‎ ْ n (XXVIII) ‏مع يوديد ثالث ميثيل سلفوكسونيوم‎ ((XXVIT) ‏و0 تكون كما هى معرفة فى الصيغة‎ 8: Puno sodium hydride ‏فى وجود قاعدة مناسبة مثل هيدريد صوديوم‎ trimethyl 5010*001 iodide suitable solvent ‏مذيب مناسب‎ potassium tert-butoxide ‏أو بوتاسيوم بيوتوكسيد ثلاثى‎ ‏درجة‎ ١٠ ‏عند درجة حرارة فى المدى من صفر-‎ dimethyl sulfoxide ‏مثل ثانى ميثيل سلفوكسيد‎ ‏مئوية؛‎ ‏واختزال بسيطة؛ يمكن‎ oxidation ‏تشير الطريقة السابقة أيضاً إلى خطوات أكسدة‎ 7 ‏إجراؤها فى ظروف قياسية معينة جيداً فى النشرة (على سبيل المثال ظروف ديس- مارتين‎ oy ‏مركب‎ «pyridinium chlorochromate ‏كلوروكرومات بيريدينيوم‎ cSwern ‏سويرن‎ <Dess-Martin ‏يمكن إجراؤها‎ . (pyridinium sulfur trioxide complex oxidations ‏ثالث أكسيد كبريت بيريدينيوم‎ ‏مثل ثانى كلورو ميثان‎ organic solvent ‏على نحو مناسب فى مذيب عضوي‎ (Annual Reports ‏درجة مئوية‎ ٠ ‏فى مدى درجة الحرارة من -78 إلى‎ «dichloromethane on the Progress of Chemistry, Section B: Organic Chemistry, 2004, 51 -70). © (VD. (VID, (VID, (XID), (XV), (XVID, (XVII), (XIX), (XX), (XXVI) ‏مركبات الصيغ‎ ‏تكون إما متاحة تجارياً؛ معروفة فى النشرة؛ أو يمكن تحضيرها بسهولة بواسطة‎ (XXVIII) ‏الخبراء في الفن باستخدام طريقة من الطرق الموضحة سابقاً أو باستخدام طرق معروفة.‎ ‏مركبات متوسطة أخرى هى مركبات جديدة وتمتل جوانب مستقلة للاختراع.‎ ‏سيكون من المدرك بواسطة الخبراء فى الفن فى طرق الاختراع الحالى أن مجموعات‎ Ve ‏الكواشف قد تحتاج‎ amino ‏أو الأمينو‎ hydroxyl ‏مجموعات الهيدروكسيل‎ Jie ‏وظيفية معينة‎ ‏قد يتضمن؛‎ (I) ‏للحماية بواسطة مجموعات الحماية . وبالتالى؛ فإن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏مجموعة حماية أو أكثر.‎ A) ‏عند مرحلة مناسبة؛ إضافة أو‎
Protective Groups in Organic ‏مجموعة الحماية وإزالة الحماية موضحة فى‎
Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and ‘Protective Groups in ٠
Organic Synthesis’, 3" edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999). ‏يمكن تحويل مركبات الصيغة )1( إلى مركبات أخرى بالصيغة )1( باستخدام طرق‎ ‏قياسية.‎ ‎Y.‏ مركبات الصيغة لها فاعلية مثل المواد الصيدلية ‎«pharmaceutical‏ بالأخص كمنشطات مستقبل بيتا الأدرينالى المزدوج والعوامل المضادة للفعل الكولينى التى تتضمن مضادات المستقبل الموسكارينى ‎Muscarinic-receptor antagonists (anti-cholinergics)‏ (1]ل oy ‏تتضمن الأمراض والحالات التى يمكن علاجها بمركبات‎ M3 ‏بالأخص المضادات‎ (M3, 2 ‘pharmaceutically acceptable salts ‏الصيغة (1) وأملاحها المقبولة صيدلياً‎ ‏أمراض الانسداد للمسالك الهوائية التى تتضمن‎ ::68078100 tract ‏الجهاز التنفسى‎ -١ «asthma ‏يتضمن الربو الشعبى‎ casthma ‏الربو‎ obstructive diseases airways including exercise ‏المستحث بالمجهود‎ cextrinsic ‏الخارجى‎ cintrinsic ‏الداخلى‎ allergic ‏الحساسى‎ ©
NSAID- ‏والمستحث ب‎ aspirin ‏(يتضمن الأسبرين‎ drug-induced ‏1ع00؛ المستحث بالدواء‎ ‏كل من المتقطع والمستمر وبكل درجات‎ cdust-induced asthma ‏والمستحث بالغبار‎ (induced chronic ةيئاوهلا ‏القوة؛ والأسباب الأخرى للداء الرثوى المسد المزمن؛ المفرط للمسالك‎ ‏تتضمن‎ cbronchodilators ‏؛ التهاب الشعب الهوائية‎ obstructive pulmonary disease (COPD ¢ eosinophilic bronchitis ‏والتهاب الشعب اليوزينى‎ including infectious ‏الإصابات بالعدوى‎ ٠ ‏التليف الكيسى‎ ¢bronchiectasis ‏توسع القصيبات‎ ¢ pulmonary emphysema ‏انتفاخ الرئة‎ ‏والأمراض المصاحبة‎ farmer's lung ‏؛ رئة المزارع‎ sarcoidosis ‏الساركويد‎ tcystic fibrosis ‏التليف‎ ¢ hypersensitivity pneumonitis ‏الرثوى المفرط الحساسية‎ GLEN trelated diseases including cryptogenic ‏يتضمن التهاب السنخ الملتف مجهول السبب‎ clung fibrosis ‏الرئوى‎ ‎idiopathic interstitial ‏الالتهاب الرئوى البينى مجهول السبب|‎ «fibrosing alveolitis Vo : fibrosis complicating anti-neoplastic ‏التليف المعقد المضاد للورم‎ z= «pneumonias including tuberculosis ‏تتضمن السل‎ cchronic infection ‏والإصابة المزمنة بالعدوى‎ therapy «other fungal infections ‏وداء الرشاشيات 58 والإصابات الاخرى بعدوى الطحالب‎ ‏؛ الاضطرابات المتعلقة بالالتهاب‎ complications of lung transplantation ‏معقدات زرع الرثة‎ ‏والجملة الوعائية‎ vasculitic ‏والخثارية‎ thrombotic disorders of the lung vasculature ‏الوعائى‎ ٠ antitussive ‏وارتفاع ضغط الرئة؛ النشاط المضاد للسعال‎ pulmonary hypertension ‏الرئوية‎ ‏يتضمن علاج السعال المزمن المصاحب للحالات الالتهابية‎ activity including treatment
Yao A of ‏والسعال‎ ‘Secretory conditions of the airways ‏والإفرازية المسالك الهوائية‎ inflammatory ‏والمزمن يتضمن‎ acute rhinitis ‏؛ التهاب الأنف الجاد‎ iatrogenic cough ‏العلاجى المنشاً‎ ‏والتهاب الأنف‎ <chronic rhinitis including rhinitis medicamentosa ‏التهاب الأنف المعالج‎ ‏الحساس المستمر‎ rhinitis ‏؛ التهاب الأنف‎ vasomotor rhinitis ‏المغهير للقطر الوعاثى‎ seasonal allergic rhinitis ‏والموسمى يتضمن التهاب الأنف العصبى (حمى القش)‎ perennjal ٠ ‏؛ الإصابة‎ nasal polyposis ‏؛ دائل السلائل الأتنفى‎ including rhinitis nervosa (hay fever) ‘acute viral infection including common coq ‏الحادة بالعدوى الفيروسية تتضمن البرد الشائع‎ infection due to respiratory syncytial ‏والإصابة بالعدوى بسبب فيروس المخلى التنفسى‎ coronavirus (including ‏الفيروسة المكللة (تتضمن فيروس سارس)‎ influenza ‏الاتفلونزا‎ virus ¢ eosinophilic esophagitis ‏؛ أو التهاب المرئ اليوزينى‎ adenovirus ‏أو الحمة الغدية‎ SARS) ٠ ‏ل‎ arthritides associated ‏الالتهابات المفصلية المصاحبة‎ : bone and joints ‏العظم والمفاصل‎ ‏كل من الأولى‎ «including Osteoarthritis/osteoarthrosis ‏أو المتضمنة الفصال العظمى‎ ‏التهاب‎ ¢congenital hip dysplasia ‏والثانوى ل على سبيل المثال؛ خلل التنسج الوركى الفطرى‎ ‏والرقبة‎ low back ‏وألم اسفل الظهر‎ ‘lumbar spondylitis ‏والقطنية‎ cervical ‏الفقرات العنقية‎ rheumatoid ‏؛ التهاب المفاصل الروماتيزمى‎ Osteoporosis ‏؛ هشاشة العظام‎ peck pain ٠ ‏(نوع من التهاب المفاصل الروماتيزمى الذي يصيب‎ Still’s disease ‏وداء ستيل‎ arthritis ‏الأطفال)؛ التهاب مفاصل العمود الفقرى سلبى المصل يتضمن التهاب المفاصل الذى يسبب‎ seronegative spondyloarthropathies including ankylosing ‏الالتهاب المزمن للعمود الفقرى‎ ‏التهاب المفاصل المتفاعل‎ psoriatic arthritis ‏التهاب المفاصل المصدوف‎ ¢spondylitis undifferentiated ‏واعتلال المفاصل الجانبية غير المتمايزة‎ reactive arthritis ٠ ‏وأمراض المفاصل الأخرى‎ septic arthritis ‏؛ التهاب المفاصل العفن‎ spondarthropathy ‏واضطرابات العظم مثل مرض السل‎ other infection-related arthopathies ‏المتعلقة بالعدوى‎
م ‎hone disorders such as tuberculosis‏ تتضمن داء بوت ‎including Potts’ disease‏ ومتلازمة بونكيت ‎¢Poncet’s syndrome‏ التهاب الأغشية المصلية المفصلية المستحث بالبلورة الحادة 6 والمزمنة يتضمن نقرس اليورات ‎chronic crystal-induced synovitis including urate‏ 6 ) مرض ترسب بيروفوسفات الكالسيوم ‎«calcium pyrophosphate deposition disease‏ ه والتهاب الوترء الجرابى والزليلى المرتبط بأبيتات الكالسيوم ‎calcium apatite related tendon‏ ؛ داء بهكت ‎bursal‏ (التهاب أوعية العين والفم )؛ عرض الأولى ‎secondary Sjogren’s syndrome‏ والثانوى ؛ التصلب العام وتصلب الجلد المحدود؛ الذئبة الحمراء العامة؛ مرض النسيج الضام الممزوج؛ ومرض النسيج الضام غير المتمايز؛ المرض الوعائى الالتهابى يتضمن التهاب العضل الجلدى والتهاب العضلات؛ اضطراب العضلات والمفاصل للبالغين يتميز بالألم والتصلب ‎polymalgia rheumatica ٠‏ ؛ التهاب المفاصل لصغار السن يتضمن الالتهابات المفصلية الالتهابية مجهولة السبب لتوزيع المفصل أياً كان والأعراض المصاحبة ‎associated syndromes‏ ؛ والحمى الروماتيزمية ‎rheumatic fever‏ ومضاعفاتها العامة ‎“its systemic complications‏ التهاب الأوعية تتضمن التهاب الشريان للخلية الضخمة ‎vasculitides including giant cell‏ ‎carteritis‏ التهاب الشريان ‎te «Takayasu’s arteritis‏ شيرغ- ستراوس ‎Churg-Strauss‏ ‏| مد ‎syndrome‏ (التهاب الأوعية الورمي الحبيبي ‎(eV)‏ التهاب الشرايين العقدى ‎polyarteritis‏ ‎nodosa‏ التهاب الشرايين المجهرى ‎‘microscopic polyarteritis‏ والتهاب الأوعية الدموية المصاحب للعدوى الفيروسية ‎associated with viral infection‏ وع785001:00؛ تفاعلات الحساسية المفرطة ‎<hypersensitivity reactions‏ والغلوبولينات البردية ‎ceryoglobulins‏ بروتينات ‎paraproteins bl‏ ¢ الم ‎Jiu‏ الظهر ‎low back pain‏ ؛ حمى البحر الأبيض المتوسط الوراثية ‎Familia] Mediterranean fever ¥.‏ متلازمة ماكل- ويلز ‎Muckle-Wells syndrome‏ (شرى مع صمم وفشل كلوي)»؛ وحمى الإيرلندية العائلية ‎«Familial Hibernian Fever‏ داء ‎Kikuchi‏
‎disease‏ ؛ ألم المفاصل المستحث بالدواء ‎«drug-induced arthalgias‏ التهاب الأوتار ‎ctendonititides‏ والأمراض الوعائية ‎myopathies‏ ¢ ألم وإعادة بناء النسيج الضام لاضطرابات الهيكلية العضلية بسبب الجرح [على سبيل ‎JU‏ ‏الإصابة بالجرح الناتج عن الألعاب الرياضية] أو مرض 0196888 : التهابات المفاصل (على © سبيل المثال التهاب المفاصل الروماتيزمى ‎carthitides (rheumatoid arthritis‏ التهاب المفاصل العظمى ‎costeoarthritis‏ النقرس 81 أو المرض العظمى البلورى ‎«(crystal arthropathy‏ أمراض المفاصل الأخرى ‎other joint disease‏ (متل انحلال القرص بين الفقرتين ‎intervertebral‏ ‎disc degeneration‏ أو انحلال المفصل الصدغى الفكى ‎temporomandibular joint‏ ‎٠ (degeneration‏ مرض إعادة بناء العظم (مثل هشاشة العظم؛ داء باجيت أو النخر العظمى) ‎<bone remodelling disease (such as osteoporosis ٠‏ التهاب الغضاريف المتعدد؛ تصلب الجلد؛ اضطراب النسيج الضام الممزوج؛ الأمراض التى تصيب مفاصل العمود الفقرى ‎scleroderma‏ ‏أو مرض دواعم السن ‎mixed connective tissue disorder‏ (مثل التهاب دواعم السن ‎¢(periodontitis‏ ‏الجلد: الصدفية ‎eskin: psoriasis‏ التهاب الجلد التأتبى ‎atopic dermatitis‏ التهاب الجلد ِ بالاحتكاك ‎contact dermatitis‏ أو الأنوا 2 الأخرى من التهاب الجلد الإكزيمى ‎eczematous‏ ‏5 والنوع المتأخر من تفاعلات فرط الحساسية ؛ التهاب الجلد النباتى ‎sally‏ ‎delayed-type hypersensitivity reactions; phyto- and photodermatitis‏ ؛ التهاب الجلد المتى ‎iY! ¢seborrhoeic dermatitis‏ المصاحب للمرض البطنى ‎«dermatitis herpetiformis‏ طفح الحزاز ‎dichen planus‏ تصلب ‎ball‏ الضمورى ‎clichen sclerosus et atrophica‏ تنكرز الجلد ‎٠‏ المتقيح ‎gangrenosum‏ 0700861708 ساركويد الجلد ‎cskin sarcoid‏ الذئبة الحمراء قرصية الشكل ‎«discoid lupus erythematosus‏ الفقاع ‎cpemphigus‏ شبيه الفقاع ‎(Pash «pemphigoid‏ البشرة ض الناتج عن غياب المثبت ‎cepidermolysis bullosa‏ الشرى ‎curticaria‏ الودمة الوعاثية oy ‏كثرة‎ «toxic erythemas ‏الحمامى السام‎ evasculitides ‏التهاب الأوعية الدموية‎ 801810608 ‏الصلعة ذات الشكل‎ «alopecia areata ‏بقعة الثعلبة‎ cutaneous eosinophilias ‏اليوزينات الجلدية‎ ‏ويبر -كريستشان‎ fads «Sweet’s syndrome ‏متلازمة سويت‎ «male-pattern baldness ‏الذكرى‎ ‏(التهاب السبلة الحموي الراجع اللاتقيحي)؛ حمامى عديدة الأشكال‎ Weber-Christian syndrome ‏وغير‎ both infective ‏المعدى‎ «cellulitis ‏التهاب النسيج الخلوى‎ cerythema multiforme © cutaneous ‏اللمفومة الجلدية‎ ¢panniculitis ‏التهاب السبلة الشحمية‎ ¢non-infective ‏المعدى‎ ‏وإصابات خلل‎ non-melanoma skin cancer ‏سرطان الجلد غير الميلاتومى‎ dymphomas ‏«عطاه؛ الاضطرابات المستحثة بالدواء تتضمن الطفح الجلدى‎ dysplastic lesions ‏التنسج الأخرى‎ ‏؟‎ drug-induced disorders including fixed drug eruptions ‏المثبت بالدواء‎ ‏التهاب الجفن 016008:118؛ يتضمن التهاب الملتحمة الحساس الدائم‎ teyes ‏العيون‎ ٠ ‏والخلفى‎ anterior ‏والربيعى ؛ التهاب القزحية و10 ؛ التهاب العنبية الأمامى‎ 5 ‏؛ اضطرابات‎ autoimmune ‏؛ ذاتية المناعة‎ choroiditis ‏؛ التهاب المشيمية‎ posterior uveitis ‏؛ التهاب العين يتضمن التهاب العين‎ retina ‏أو الالتهابية التى تؤثر على الشبكية‎ Day ¢ sarcoidosis ‏؛ الساركويد‎ ophthalmitis including sympathetic ophthalmitis ‏السمبتاوى‎ ‎«fungal ‏الفطرية‎ «infections including viral ‏الإصابة بالعدوى التى تتضمن العدوى الفيروسية‎ ١ ‏ب‎ ‏؛‎ bacterial ‏والبكتيرية‎ ‎«gingivitis ‏التهاب اللثة‎ glossitis ‏الثهاب اللسان‎ : gastrointestinal tract ‏الجهاز الهضمى‎ ‏عدوى الجهاز الهضمى‎ ¢ oesophagitis ‏التهاب المرئ 5 :؛: يتضمن الانحسار‎ ‏مرض كرون‎ ceosinophilic gastro-enteritis ‏كثرة الخلايا البدينة‎ «including reflux ‏اليوزينية‎ ‏التهاب‎ «Crohn's disease ‏التهاب القولون يتضمن التهاب القولون التقرحى‎ 858000819 ٠٠ ‏؛ المرض البطنى‎ colitis including ulcerative colitis ‏حكة الشرج‎ «Crohn's disease ‏المستقيم‎ ‏والحساسية الناتجة عن الطعام‎ coeliac disease ‏08ت« متلازمة بول سريعة التهيج‎ ani oA ‏سبيل‎ le) ‏والتى قد يكون لها آثار بعيدة عن الجهاز الهضمى‎ irritable bowel syndrome ¢(eczema ‏أو الإكزيما‎ rhinitis ‏التهاب الأنف‎ emigraine ial ‏المثال الصداع‎ including | ‏يتضمن الذاتى المناعة‎ <hepatitis ‏التهاب الكبد‎ : abdominal ‏الباطني‎ -١ cirrhosis ‏والتليف الكبدى‎ fibrosis ‏؛ التليف‎ viral ‏والفيروسى‎ alcoholic ‏الكحولى‎ autoimmune both acute ‏الحاد‎ ¢pancreatitis ‏التهاب البنكرياس‎ cholecystitis ‏؛ التهاب المرارة‎ of the liver © ¢ chronic ‏والمزمن‎ ‎nephritis including ‏التهاب الكلى يتضمن الخلالى‎ ‘genitourinary ‏التناسلي البولي‎ -" nephrotic syndrome ‏؛ العرض الكلوى‎ glomerulonephritis ‏والتهاب كبيبات الكلى‎ interstitial ‏والمزمن (البينى)‎ cystitis including acute ‏؛ التهاب المثانة يتضمن التهاب المثانة الحاد‎ ‏والمزمن‎ acute ‏؛ التهاب الإحليل الحاد‎ Hunner’s ulcer ‏وقرحة‎ chronic (interstitial) cystitis ٠ ‏التهاب‎ epididymitis ‏التهاب البروستاتا 5م التهاب البربخ‎ chronic urethritis ‏؛ داء‎ vulvo-vaginitis ‏؛ التهاب المهبل الفرجى‎ salpingitis ‏والتهاب النفير‎ oophoritis ‏المبيض‎ ‎erectile ‏؛ الخلل الوظيفى الانتصابى (الذكرى وا لأنثوى)‎ Peyronie’s disease ‏بيرونى‎ ‎tdysfunction (both male and female) chronic ‏والمزمن بعد‎ acute asl :allograft rejection ‏رفض الأعضاء المزروعة‎ -١ ١ ‏ب‎ ‏الكبد‎ cheart ‏القلب‎ ctransplantation of kidney ‏على سبيل المثال» زرع الكلى‎ «following ‏أو بعد نقل الدم‎ cornea ‏أو القرنية‎ skin ‏الجلد‎ cbone marrow ‏النقى‎ clung ‏الرثة‎ liver chronic graft versus host ‏؛ أو داء الطعم حيال التوى المزمن‎ following blood transfusion ¢ disease ‏واضطرابات أخرى‎ Alzheimer’s disease ‏مرض الزهايمر‎ : ONS ‏الجهاز العصبى المركزى‎ -Y Yo ‏؛ التصلب المتعدد‎ amyloidosis ‏و0[0”؛ الداء النشوانى‎ CID ‏تتضمن‎ Cay all ‏محدثة‎ ‎other ‏وا لأعراض الأخرى للمرض الذى يدمر غشاء الميلين للألياف العصبية‎ multiple sclerosis ‏م‎
04 ‎demyelinating syndromes‏ ؛ تصلب الشرايين الدماغى ‎cerebral atherosclerosis‏ والالتهاب ‎vasculitis ted‏ ؛ التهاب الشريان المؤقت ‎temporal arteritis‏ ؛ وخيمة الضعف العضلى ‎٠١ myasthenia gravis‏ لألم الحاد ‎acute‏ والمزمن (الحاد؛ الدائم أو الموسمى» سواء للجهاز المركزى أو المحيطى ‎(peripheral‏ يتضمن الألم الأحشائى ‎cvisceral pain‏ الصداع النصفى ‎migraine ©‏ ¢ ألم العصب المثلث التوائم ‎migraine‏ الألم الوجهى اللانموذجى ‎trigeminal‏ ‎neuralgia‏ ألم المفاصل ‎atypical facial pain‏ والعظام ‎Goint‏ الألم الناشقىء عن السرطان ‎cancer‏ وغزو الورم ‎invasion‏ “فصن أعراض ألم المرض العصبي ‎neuropathic pain‏ التى تتضمن ‎١‏ لألم الناتج عن مرض السكر ‎diabetic‏ وصتلساعم | لألم العصبي ‎neuropathic‏ ‏التالي للهربس ‎post-herpetic‏ والأمراض العصبية المصاحبة لمرض نقص المناعة المكتسبة ‎HIV-associated neuropathies ٠‏ ؛ الساركويد العصبى ‎neurosarcoidosis‏ ؛ مضاعفات ‎central‏ ‏الورم الخبيث للجهاز العصبى المركزي ‎peripheral nervous system complications‏ والمحيطى ‎«malignant‏ عمليات الإصابة بالعدوى ‎infectious‏ أو المناعة الذاتية ‎autoimmune processes‏ ؟ ‎-١‏ اضطرابات المناعة الذاتية ‎other auto-immune‏ والحساسية الأخرى تتضمن اضطراب المناعة الذاتية 3021 الدرقية ‎<allergic disorders including Hashimoto’s thyroiditis‏ داء ‎«Graves ٠ ِ‏ داء ‎cAddison’s‏ مرض السكر ‎disease‏ 8001500:5؛ فرفرية الصفيحة الدموية قليلة الكريات مجهولة السبب ‎<hyper-IgE syndrome‏ التهاب اللفافة اليوزينى ‎«eosinophilic fasciitis‏ عرض زيادة ‎chyper-IgE syndrome‏ عرض أ لأجسام المضادة للفوسفو ليبيد ‎antiphospholipid‏ ‎syndrome‏ ¢ "- اضطرابات أخرى بواسطة عنصر التهابى ‎disorders inflammatory‏ أو مناعى ‎immunological component ٠٠‏ ؛ تتضمن عرض نقص المناعة المكتسبة ‎acquired immune‏ ‎«deficiency syndrome (AIDS)‏ الجذام ‎leprosy‏ مرض ‎«Sezary syndrome‏ وأعراض الأباعد الورمية ‎paraneoplastic syndromes‏ ¢
To ‏يؤثر على الدورة‎ atherosclerosis ‏تصلب الشرايين‎ : 070107800: ted ‏القلبى‎ -١ peripheral circulation ‏؛ التهاب التأمور‎ pericarditis ‏والمحيطية‎ affecting coronary ‏التاجية‎ ‏وذاتية المناعة‎ inflammatory ‏أمراض القلب الالتهابية‎ imyocarditis ‏؛ التهاب عضلة القلب‎ auto-immune cardiomyopathies including myocardial ‏ء القلبى‎ Le oll ‏تتضمن ساركويد‎ ‏؛ التهاب الشغاف‎ ischaemic reperfusion injuries ‏التشبع الإسكيمى‎ sale) ‏؛ إصابات‎ sarcoid ٠ ‏؛ التهاب الصمام 5م" والتهاب الأبهر يتضمن المعدى (على سبيل المثال‎ 05 ¢ vasculitides ‏؛ التهاب الأوعية الدموية‎ 5 including infective (syphilitic) ‏الزهرى)‎ ‎peripheral ‏تتضمن التهاب الوريد‎ proximal ‏والمحيطية‎ disorders ‏اضطرابات الأوردة الدانية‎ ‏تتضمن تكون جلطة الوريد العميق‎ cthrombosis ‏وتكون الجلطة‎ veins including phlebitis ¢complications varicose veins ‏لأوردة المتوسعة‎ ١ ‏ومضا عفات‎ including deep vein thrombosis ٠ ‏تتضمن‎ common cancers ‏علاج الأمراض السرطانية الشائعة‎ : oncology ‏الأورام‎ ade —Y «pancreatic ‏البنكرياس‎ covarian ‏المبيض‎ clung ‏الرئة‎ cbreast ‏الثدي‎ prostate ‏أورام البروستاتا‎ ‏لأورام‎ lsbrain tumors ‏والمخ‎ skin ‏الجلد‎ cstomach ‏المعدة‎ <colon ‏والقولون‎ bowel ‏الأحشاء‎ ‎malignancies bone marrow (leukaemias) ‏الخبيثة التى تؤثر على النقى (تتضمن اللوكيميا)‎ ‏مثل اللمفومة الهودجكينية‎ <lymphoproliferative systems ‏وأجهزة التكاثر الليمفاوية‎ 0 - ‏وعلاج‎ prevention & ‏يتضمن‎ non-Hodgkin's lymphoma ‏هودجكينية‎ >Uls Hodgkin's abel tumour recurrences ‏وعودة الورم‎ treatment metastatic disease ‏مرض النقيلى‎ ‏؛ و‎ paraneoplastic syndromes ‏الاباعد الورمية‎ ‏التهاب‎ «Coeliac disease ‏المرض الباطنى‎ : gastrointestinal tract ‏الجهاز الهضمى‎ -١ ‏كثرةٍ الخلايا‎ ceosinopilic gastroenteritis ‏المستقيم 0200115 التهاب الأمعاء- المعدة اليوزينى‎ ٠ ulcerative ‏التهاب القولون المتقرح‎ «Crohns disease ‏البدينة 10185007105158 مرض كرون‎ ‏اضطراب باول سريع التهيج‎ «microscopic colitis ‏التهاب القولون غير المحدد‎ «colitis
T
‏الحساسية الناتجة‎ dirritable bowel] disorder ‏الإسهال غير الالتهابى‎ cindeterminant colitis gut ‏والتى يكون لها آثار بعيدة عن الجهاز الهضمى‎ irritable bowel syndrome ‏عن الطعام‎ ‘(eczema ‏أو الإكزيما‎ rhinitis ‏التهاب الأنف‎ ¢ migraine ‏(على سبيل المثال الصداع النصفى‎ ‏ويالتالى» يوفر الاختراع الحالي مركب الصيغة )( أو ملحه المقبول ميدي‎ ‏كما هو معرف في تصنيع الدواء للاستخدام فى العلاج.‎ pharmaceutically acceptable salt ‏م‎ ‏أيضاً "الوقاية" مالم يكن هناك‎ Te’ ‏فى سياق الوصف الحالي؛ يتضمن المصطلح‎ he ‏إشارات خاصة للعكس . المصطلحات " علاجى" و "علاجياً" يجب شرحها على نحو‎ ‏من المتوقع أن تكون الوقاية مناسبة عملياً لعلاج الأشخاص التى تعانى من الأحداث‎ ٠. ‏السابقة؛ أو بطريقة أخرى تعتبر مهمة عند زيادة خطر؛ المرض أو الحالة التي نحن بصددها‎ ‏تتضمن الأشخاص التي تعاني من تطور مرض أو حالة بالأخص بوجه عام هؤلاء الذين يعانون‎ ٠ ‏من تاريخ عائلى للمرض أو الحالة؛ أو هؤلاء الذين يتم تحديدهم بالاختبار الجينى أو المسح‎ ‏لتكون عرضة عملياً لتطوير المرض أو الحالة.‎ ‏لايزال الاختراع يوفر أيضاً طريقة للعلاج؛ أو اختزال خطر» المرض الالتهابى أو الحالة‎ ٠ ‏تشتمل على تعاطى‎ al, ‏الالتهابية (تتضمن مرض أو حالة انسداد المسالك الهوائية المتقلب)‎
Wasa ‏المريض المحتاج للعلاج كمية فعالة من مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول‎ ve
Jal ‏كما هو معرف‎ pharmaceutically acceptable salt ‏بالأخص؛ يمكن استخدام مركبات هذا الاختراع فى علاج المرض التنفسى الحاد للبالغين‎ ‏توسع الشعب‎ cbronchitis ‏التهاب الشعب‎ 01107 emphysema ‏انتفاخ الرئة‎ «(ARDS) chronic obstructive pulmonary disease ‏الداء الرئوى المسد المزمن‎ «bronchiectasis rhinitis ‏و التهاب الانف‎ asthma ‏الربو‎ corp) ٠ ‏للا._تخدامات العلاجية المذكورة سابقاً ستتغير الجرعة التي يتم تعاطيهاء؛ بالطبع؛‎ ‏حسب المركب المستخدم؛ طريقة التعاطى؛ العلاج المطلوب والاضطراب المشار اليه . على‎
سبيل المثال» قد تكون الجرعة اليومية لمركب الاختراع, إذا تم استنشاقه؛ في المدى من ‎٠.05‏ ‏ميكرو جام لكل كيلو جرام من وزن الجسم ‎(uke)‏ إلى ‎٠٠١‏ ميكرو جرام لكل كيلو جرام من وزن الجسم ‎(ng/kg)‏ ‏على نحو بديل؛ إذا تم تعاطى المركب فمياً؛ فقد تكون الجرعة اليومية لمركب الاختراع 0 فى المدى من ‎0.0٠‏ ميكرو جرام لكل كيلو جرام من وزن الجسم (8/68./) إلى ‎٠٠١‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم ‎(ngrkg)‏ ‏يمكن استخدام مركبات الصيغة ‎(I)‏ وأملاحها ‎pial‏ صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salts‏ بشكل مستقل ولكن سيتم تعاطيها بوجه عام فى شكل تركيب صيدلى ‎pharmaceutical‏ والذى به يكون ملح مركب الصيغة )1( (العنصر الفعال) بمصاحبة مادة مساعدة مقبولة صيدلياً ‎‘pharmaceutically acceptable ٠١‏ مادة تخفيف أو حامل . الطرق التفليدية لاختيار وتحضير الصيغ الصيدلية ‎pharmaceutical‏ المناسبة موضحة فى؛ على سبيل المثال؛ ‎"Pharmaceuticals‏ ‎The Science of Dosage Form Designs", M.
E.
Aulton, Churchill Livingstone, 1988.‏ - على أساس طريقة التعاطى؛ سيشتمل التركيب الصيدلى على نحو مفضل على من 100 إلى 794 من الوزن (نسبة مئوية من الوزن)؛ المفضل أكثر من 05 إلى 780 من الوزن؛ ‎١‏ المفضل أكثر أيضاً من ‎١/٠‏ إلى 770 من الوزن؛ والمفضل أكثر ايضاً من ‎١.١‏ إلى ‎79٠‏ من الوزن؛ من العنصر الفعال؛ تعتمد كل النسب المثوية من الوزن على المركب ككل. يوفر الاختراع الحالي أيضاً تركيب صيدلى ‎pharmaceutical‏ يشتمل على مركب الصيغة (1) أو ملحه المقبول صيدلياً كما هو معرف سابقاً؛ بمصاحبة مادة مساعدة مقبولة ‎Y.‏ صيدلياً ‎sale ‘pharmaceutically acceptable‏ تخفيف ‎diluent‏ أو حامل ‎«carrier‏
يوفر الاختراع أيضاً طريقة لتحضير تركيب صيدلى للاختراع يشتمل على مزج مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ كما هو معرف سابقاً مع مادة مساعدة مقبولة صيدلياً ‎‘pharmaceutically acceptable‏ مادة تخفيف أو حامل. يمكن تعاطى التركيبات الصيدلية ‎pharmaceutical‏ موضعياً ‎Ae)‏ سبيل المثال للجلد ‎skin ©‏ أو للرئة ‎lung‏ و/أو المسالك الهوائية ‎(airways‏ فى شكل؛ على سبيل المثال؛ كريمات ‎creams‏ محاليل ‎solutions‏ معلقات ‎suspensions‏ مستنشقات هيدرو فلورو الكان ‎Hydrofluoroalkane (HFA) aerosols‏ وصيغ مساحيق جافة ‎«dry powder formulations‏ على سبيل المثال» صيغ فى جهاز الاستنشاق معروفة مثل ‎Turbuhaler®‏ أو جهازياً؛ على سبيل المثال بالتعاطى الفمى فى شكل اقرارص ‎ctablets‏ كبسولات ‎«capsules‏ محاليل للشرب ‎syrups‏ ‎٠‏ مساحيق ‎powders‏ أو حبيبات ‎granules‏ ؛ أو بالتعاطى بالحقن فى شكل محاليل أو معلقات؛ أو بالتعاطى تحت الجلد؛ أو بالتعاطى المستقيمى فى شكل تحميلات ؛ أو عن طريق الجلد. يمكن تعاطى صيغ المسحوق الجافة ومستنشقات ‎HFA‏ المضغوطة لمركبات الاختراع بالاستنشاق الفمى أو الانفى . للاستنشاق؛ يتم تقسيم المركب إلى دقائق بطريقة مناسبة . من المفضل أن يكون للمركب المقسم إلى دقائق قطر متوسط للكتلة أقل من ‎٠١‏ ميكرو متر؛ ويمكن ‎٠ 2‏ تعليقه فى خليط مناسب بمساعدة خليط ‎Jie LED‏ أحماض دهنية ‎CoCo fatty acid‏ أو ملحه؛ (على سبيل؛ حمض أوليك ‎acid‏ 1666ه)» ملح ‎bile salt shia‏ فوسفو ليبيد ‎«phospholipid‏ ساكاريد الكيل ‎calkyl saccharide‏ منشط سطحي معالج بفلور ‎perfluorinated‏ ‏أو معالج ببولى إيثوكسى ‎«polyethoxylated surfactant‏ أو مادة انتشار أخرى مقبولة صيدلياً ‎-pharmaceutically acceptable‏ ‎x‏ يمكن ‎Lad‏ تعاطى مركبات الاختراع عن طريق جهاز استنشاق المسحوق الجاف. جهاز الاستنشاق يمكن أن يكون جهاز استنشاق ‎de yall‏ المفردة أو الجرعة المتعددة؛ وقد يكون جهاز استنشاق لإثارة المسحوق الجاف للتنفس ‎-breath actuated dry powder inhaler‏
‎١ 1‏ هناك إمكانية لخلط مركب الاختراع المقسم إلى دقائق بمادة حامل؛ على سبيل ‎JU‏ ‏أول؛ ثانى أو بولي ساكاريد ‎¢mono-, di- or polysaccharide‏ كحول ‎«sugar alcohol Seu‏ أو عديد هيدروكسيل ‎polyol hydroxyl‏ آخر . الحوامل المناسبة هى السكريات؛ على سبيل المثال؛ اللاكتوز ©180008؛ الجلوكوز ‎cglucose‏ الرافينوز ‎craffinose‏ الماليزيتوز 00616214088 اللاكتيتول ‎clactitol ٠‏ المالتيتول ‎imaltito]l‏ التريهالوز ‎«trehalose‏ السكروز ‎csucrose‏ المانيتول ‎mannitol‏ ¢ والنشا ‎starch‏ . على نحو بديل يمكن تغليف المركبات المقسمة إلى دقائق بمادة أخرى . يمكن أيضاً تقسيم خليط المسحوق إلى كبسولات جيلاتين صلبة ‎chard gelatine capsules‏ كل تحتوى على الجرعة المطلوبة من المركب الفعال. إمكانية أخرى هى طريقة لتشكيل المسحوق المقسم إلى دقائق إلى كزيات والتى تتكسر ‎٠‏ خلال طريقة الاستنشاق . يمكن تعبئة هذا المسحوق المشكل إلى كريات فى مستودع دواء جهاز الاستنشاق متعدد الجرعة؛ على سبيل المثال؛ ذلك المعروف ‎Turbuhaler®‏ والذي به تفيس وحدة الجرعة الجرعة المطلوبة ‎(ally‏ يتم استنشاقها بعد ذلك بواسطة المريض . بهذا النظام يتم توصيل العنصر الفعال؛ مع أو بدون مادة الحامل؛ للمريض. للتعاطى الفمى يمكن خلط مركب الاختراع مع مادة مساعدة أو حامل؛ على سبيل ‎vo ِ‏ المثال؛ لاكتوز ‎clactose‏ سكروز ‎csucrose‏ سوربيتول ‎sorbitol‏ مانيتول ‎mannitol‏ ؛ نشا ‎starch‏ على سبيل المثال» نشا البطاطس ‎Las «potato starch‏ الذرةٍ ‎corn starch‏ أو أميلو بيكتين ‎amylopectin‏ ؛ مشتق سلليلوز ‎cellulose derivative‏ ؛ رابط ‎binder‏ على سبيل المثال؛ جيلاتين ‎gelatine‏ أو بولى فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ ¢ و/أو مزلق ‎«lubricant‏ ‏على سبيل ‎(JU‏ ستيارات ماغنسيوم ‎cmagnesium stearate‏ ستيارات كالسيوم ‎calcium‏ ‎cstearate ٠‏ بولى إيثيلين جليكول ‎«polyethylene glycol‏ شمع ‎wax‏ بارافين ‎paraffin‏ وماشابه؛ ثم تضغط فى أقراص . إذا كانت هناك حاجة إلى أقراص مغلفة؛ فإن القلب؛ كما هو محضر سابقاً؛ قد يتم تغليفه بمحلول سكر مركز والذى قد يحتوى على؛ على سبيل المثال» صمغ عربى
م ‎gum arabic‏ جيلاتين ‎«gelatine‏ طلق ‎talcum‏ وثانى أكسيد تيتانيوم ‎٠ titanium dioxide‏ على نحو ‎(aay‏ يمكن تغليف القرص ببوليمر ‎suitable polymer‏ مناسب مذاب في مذيب عضوى ‎organic solvent‏ الحرارة الحرارة قابل للطيران بسهولة. لتحضير كبسولات الجيلاتين اللينة ‎gelatine capsules‏ 8؛ يمكن خلط مركب الاختراع © مع؛ على سبيل المثال؛ زيت نباتى ‎vegetable oil‏ أو بولى إيثيلين جليكول ‎polyethylene‏ ‎glycol‏ . قد تحتوى كبسولات الجيلاتين الصلبة ‎Hard gelatine capsules‏ على حبيبات المركب باستخدام أى من السواغات المذكورة سابقاً للأقراص. يمكن أيضاً تعبئة الصيغ السائلة أو نصف الصلبة لمركب الاختراع في كبسولات جيلاتين صلبة ‎-hard gelatine capsules‏ قد تكون المستحضرات السائلة للاستخدام الفمى فى شكل سوائل للشرب أو ‎elles‏ على سبيل المثال» محاليل تحتوى على مركب الاختراع,؛ الاتزان يكون سكر وخليط من ‎CIE‏ ‎cethanol‏ الماء؛ الجليسرول ‎glycerol‏ وبروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ . اختيارياً قد تحتوى هذه المستحضرات السائلة على عوامل تلوين + نكهة؛ ساكارين ‎saccharine‏ و/أو كربوكسى ميثيل سلليلوز ‎carboxymethylcellulose‏ كعامل للتسميك أو سواغات أخرى معروفة للخبراء فى الفن. ‎Yo‏ بالأخصء يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي وأملاحه فى علاج الأمراض الالتهابية ‎inflammatory diseases‏ على سبيل المثال (لا الحصر) التهاب المفاصل الروماتيزمى ‎arthritis‏ 0 ): التهاب المفاصل العظمى ‎costeoarthritis‏ الربو ‎asthma‏ التهاب الأنف الحساس ‎callergic rhinitis‏ الداء ‎sll‏ المسد المزمن ‎chronic obstructive pulmonary‏ ‎(disease (COPD)‏ الصدفية ‎spsoriasis‏ ومرض باول الالتهابى ‎«inflammatory bowel disease‏ ‎٠‏ يمكن اتحاد مركبات الاختراع مع العوامل التالية: العوامل المضادة للالتهاب غير الاستيرويدية ‎non-steroidal anti-inflammatory agents (hereinafter NSAIDs) (NSAIDs lay)‏ تتضمن مثبطات اكسجيناز حلقى دجون / ‎including non-selective cyclo-oxygenase COX-1‏
‎inhibitors‏ تستخدم إما موضيياً أو جهازياً ‎J)‏ بيروكسيكام ‎«piroxicam‏ ديكلوفيناك ‎diclofenac‏ أحماض البروبيونيك ‎propionic acids‏ مثل نابروكسين ‎cnaproxen‏ فلوربيبروفين ‎«flurbiprofen‏ فينوبروفين ‎«fenoprofen‏ كيتوبروفين ‎ketoprofen‏ وايبوبروفين ‎«ibuprofen‏ ‏فيناماتات ‎fenamates‏ مثل حمض ميفيناميك ‎cmefenamic acid‏ إندوميتاسين ‎«indomethacin‏ ‏© سولينداك ‎sulindac‏ أزابروبازون ‎cazapropazone‏ بيرازولونات ‎Jie pyrazolones‏ فنيل بيوتازون ‎«phenylbutazone‏ سالسيلاتات ‎Jie salicylates‏ الأسبرين ‎¢(aspirin‏ مثبطات منتقاة ‎selective‏ ‎COX-2 inhibitors‏ (مثل ميلوكسيكام ‎cmeloxicam‏ سيليكوكسيب ‎«celecoxib‏ روفيكوكسيب ‎rofecoxib‏ فالديكوكسيب ‎cvaldecoxib‏ ليوماروكوكسيب ‎(Jumarocoxib‏ باريكوكسيب ‎parecoxib‏ وايتوريكوكسيب ‎(etoricoxib‏ ؛ أوكسيجيناز حلقى ‎by‏ المواد المانحة لأكسيد النيتريك ‎cyclo-oxygenase inhibiting nitric oxide donors (CINODs) ٠‏ ؛ جلوكو كورتيكوستيرويدات ‎glucocorticosteroids‏ (يتم تعاطيها ‎administered‏ إما موضعياً ‎«topical‏ فمياً ‎coral‏ عضلياً 101000115007 وريدياً ‎<intravenous‏ أو ‎LIL‏ ,3( المفصلية ‎(intra-articular routes‏ ميثوتريكسات ‎methotrexate‏ ؛ ليفلونوميد ‎leflunomide‏ ¢ هيدروكسى ‎eK‏ كوين ‎hydroxychloroquine‏ ؛ ل- بنسيلامين ‎d-penicillamine‏ ؛ أيورانوفين ‎auranofin‏ أو ‎Vo‏ مستحضرات الذهب ‎oral gold preparations‏ الأخرى التى تؤخذ بالحقن أو عن طريق الفم ؛ المسكنات؛ ثانى آسيرين ‎diacerein‏ ؛ العلاجات التى تؤخذ خلال المفاصل مثل مشتقات حمض هيالورونيك ‎hyaluronic acid derivatives‏ ؛ والإضافات الغذائية مثل الجلوكوزامين ‎-glucosamine‏ ‏يمكن تعاطى مركبات الاختراع أيضاً بالاتحاد مع مركبات أخرى تستخدم لعلاج الحالات ‎Aad ys‏ لهذا يتعلق الاختراع أيضاً باتحاد علاجات والتى يكون بها مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ أو صيغة تشتمل على مركب الاختراع؛ يتم
1v ‏لعلاج حالة أو‎ (al ‏تعاطيه معاً أو متتابعين أو كمستحضر متحد مع عامل أو عوامل علاجية‎ ‏أكثر من الحالات المذكورة سابقاً.‎ ‏يتعلق الاختراع الحالى أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً‎ ‏أو مضاد‎ agonist ‏أو منشط‎ cytokine ‏مع سيتوكين‎ «pharmaceutically acceptable salt ‏(يتضمن عوامل تعمل على مسارات إرسال‎ «cytokine function ‏لوظيفة السيتوكين‎ antagonist ٠ ‏تاعفد‎ alpha ‏تتضمن الإنترفيرونات الفا‎ (SOCS ‏معدلات نظام‎ Jia cytokine ‏سيتوكين‎ ‎I ‏من النوع‎ insulin ‏؛ عامل النمو الشبيه بالانسولين‎ gamma-interferons ‏رجاما‎ beta Lin sl antagonists ‏تتضمن 11.1 إلى 17« ومضادات‎ interleukins (IL) ‏إنترلوكينات‎ ¢(IGF-1) ‏؛ مثبطات عامل تنكرز الورم‎ anakinra ‏مثل أناكيئرا‎ inhibitors interleukin ‏متبطات إنترلوكين‎ ‏لأجسام المضادة أحادية‎ ١ ‏مثل‎ tumour necrosis factor alpha (TNF-a) inhibitors ‏الفا‎ ٠ ‏(على سبيل المثال إنفيكسيماب‎ anti-TNF monoclonal antibodies ‏المستعمرة مضاد-‎ ‏تتضمن‎ TNF ‏ومضادات مستقبل‎ (CDP-870 5 adalimumab ‏؛ أداليمرماب‎ infliximab ‏وعوامل‎ (etanercept ‏إيتانيرسيبت‎ Jie) immunoglobulin molecules ‏جزيئات جلوبيولين مناعية‎ -pentoxyfylline ‏بنتوكسى فيللين‎ Jia ‏منخفضة الوزن الجزيئى‎ ‏يتعلق الاختراع أيضاً باتحاد من مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً‎ ‏المستعمرة‎ monoclonal antibody ‏مع جسم مضاد أحادى‎ «pharmaceutically acceptable salt ‏(ريتوكسيماب‎ CD20 ‏(مثل‎ targeting B-Lymphocytes ‏يستهدف الخلايا الليمفاوية البائية‎ 1- (HuMax 1-15 «CTLA4-Ig) ‏أو الخلايا الليمفاوية التائية‎ (MRA-aILI6R «(rituximab -Lymphocytes (CTLA4-Ig, HuMax 11-15( ‏يتعلق الاختراع الحالى أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً‎ Ye
CCRI, ‏مع معدل وظيفة مستقبل الكيموكين مثل مضاد‎ «pharmaceutically acceptable salt
CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCRS, CCR, CCR7, 0018, 0089, CCR10
TA
‏و‎ (C-X-C ‏(لعائلة‎ CXCRS5 3 0601 CXCR2, CXCR3, CXCR4 ¢ (C-C ‏(لعائلة‎ CCRI11 .C-X3-C ‏لعائلة‎ CX;CR1 ‏يتلق الاختراع الحالى أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدليا‎ «metalloprotease (MMPs) ‏مع مثبط نسيج ميتالوبروتاز‎ «pharmaceutically acceptable salt ‘gelatinases ‏والجيلاتينات‎ ccollagenases ‏الكولاجينات‎ ¢stromelysins ‏أى؛ الستروميلايسينات‎ 0 especially collagenase-1 ١-زانيجالوك ‏؛ خاصة‎ aggrecanase ‏بالإضافة إلى الأجريكاناز‎ collagenase-3 (MMP- Y= ‏كولاجيناز‎ ccollagenase-2 (MMP-8) ١ ‏كولاجيناز--‎ «(MMP-1) stromelysin-2 (MMP- ١ ‏ستروميلايسين-‎ ¢stromelysin-1 (MMP-3) ١-نيسياليمورتس‎ ¢ 13) ‏تتضمن عوامل‎ (MMP-1 ‏و2‎ MMP-9 stromelysin-3 (MMP-11) ‏وسبروميلايسين-؟‎ .1 0) «doxycycline ‏مثل دوكسى سيكلين‎ ٠ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً‎ leukotriene ‏ومثبط تخليق بيولوجى ليوكوترين‎ «pharmaceutically acceptable salt ‏أو مضاد‎ 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor ‏مثبط 0— لببوكسيجيناز‎ «biosynthesis inhibitor 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) antagonist ‏بروتين تنشيط 0— ليبوكسيجيناز‎ ¢Abbott-79175 ‏تيبوكسالين؛‎ ¢ fenleuton ‏فينليوتون‎ ¢ABT-761 ¢ zileuton ‏مثل؛ زيليوتون‎ ٠
N-(5- ‏عند الموضع-)‎ Jui ee) ‏ثيوفين- *- الكيل سلفوناميد‎ —N ¢Abbott-85761 ‏؛ 67- ثاتى- بيوتيل ثلاتى فينول هيدرازونات‎ substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamide
Gl hy ‏؛ ميثوكسى رابع هيدرو‎ 2,6-di-tert-butylphenolhydrazones ‏سيانو‎ -١7 ‏مركب‎ $SB-210661 ‏المركب‎ ¢Zeneca ZD-2138 ‏مثل‎ methoxytetrahydropyran
L- ‏مثل‎ pyridinyl-substituted 2-cyanonaphthalene compound ‏تافثالين مستبدل ببيريدينيل‎ ٠ ‏1-746,530؟ أو مركب‎ Jie cyanoquinoline compound ‏؛ مركب ¥— سيانو كوينولين‎ 760 ٠ BAY x ‏و1005‎ <MK-591, MK-886 is quinoline ‏أو كوينولين‎ indole ‏إندول‎ ‎YdoA
يتعلق الاختراع الحالى أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول ‎Waris‏ ‏تلد ‎cpharmaceutically acceptable‏ ومضاد مستقبل ‎receptor antagonist‏ للليوكوترينات ‎LTE4, (LT) B4, 1104, LTD4 leukotrienes‏ مختار من المجموعة ‎All‏ تتكون من مركبات فينوثيازين- ‎¢L-651,392 Jia phenothiazin-3-1s ١-١‏ مركبات أميدينو ‎amidino‏ مثل ‎CGS-‏ ‏٠ه‏ ع25019؛ بنزوكس الامينات ‎benzoxalamines‏ مثل أونتازولاست ‎ontazolast‏ ¢ بنسزين كربوكسيميداميدات ‎benzenecarboximidamides‏ مقثل 284/260 ؛ ومركبات مثل زافيرلوكاست 1011 أبلوكاست ‎cablukast‏ مونتيليوكاست ‎montelukast‏ برانلوكاست ‎«pranlukast‏ فيرلوكاست ‎(RG-12525, Ro-245913 «(MK-679) verlukast‏ إيرالوكاست ‎BAY x 7195 5 «(CGP 45715A) iralukast‏ . ‎١‏ يتعلق الاختراع الحالى أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً ‎«pharmaceutically acceptable salt‏ ومثبط فوسفو ثانى إيستيراز ‎phosphodiesterase (PDE)‏ ‎inhibitor‏ مثل ميثيل زانثانين ‎methylxanthanine‏ يتضمن ثيوفيللين ‎theophylline‏ وأمينو فيللين ‎aminophylline‏ ¢ مثبط 9340 إنزيم ‎selective PDE isoenzyme inhibitor‏ منتقى يتضمن متبط ‎PDE4 inhibitor‏ أو مقبط آيزوفورم ‎¢isoform PDE4D‏ أو ‎inhibitor PDES asia‏ ‎eo |‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً ‎cpharmaceutically acceptable salt‏ ومضاد مستقبل هيستامين من النروع ‎histamine type 1 ١‏ ‎Jia receptor antagonist‏ سيثيريزين ‎cetirizine‏ لوراتادين ‎doratadine‏ ديسلوراتادين ‎«desloratadine‏ فيكسوفينادين ‎«fexofenadine‏ أكريفاستين ‎cacrivastine‏ تيرفينادين ‎sterfenadine‏ ‏أستيميزول ‎castemizole‏ أزيلاستين ‎cazelastine‏ ليفوكاباستين ‎devocabastine‏ كلورفينيرامين ‎cchlorpheniramine ٠‏ بروميثشازين 210116182106 سيكليزين ‎ceyclizine‏ أو ميزولاستين ‎mizolastine‏ ؛ يستخدم فمياً ‎«applied orally‏ موضعياً ‎topically‏ أو بالحقن ‎.parenterally‏ ‎YaoA‏
Vv. ‏يتعلق الاختراع الحالى أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً‎ ‏(مثل‎ proton pump inhibitor ‏ومثبط ضخ بروتون‎ cpharmaceutically acceptable salt ‏أو مضاد مستقبل هيستامين حامى للمعدة من النوع ؟‎ (omeprazole ‏أوميبرازول‎ ‎-gastroprotective histamine type 2 receptor antagonist ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً‎ ° antagonist ¢ ‏ومضاد مستقبل هيستامين من النوع‎ «pharmaceutically acceptable salt -histamine ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحاد مركب الاختراع» أو ملحه المقبول صيدلياً‎ ‏وعامل محاكى الودى مضيق للأوعية منشط المستقبل‎ pharmaceutically acceptable salt alpha-1/alpha-2 adrenoceptor agonist vasoconstrictor Yow -a ‏الأدرينالى‎ ٠ ‏إفرين‎ Jad cpropylhexedrine ‏هكسيدرين‎ Jusy Jie sympathomimetic agent 33s «ephedrine ‏إيفيدرين‎ <phenylpropanolamine ‏بروبانولامين‎ Ju «phenylephrine naphazoline ‏هيدروكلوريد نافازولين‎ ٠ ‏لأنف)‎ ١ ‏لاحتقان‎ alias ‏(دواء‎ pseudoephedrine ‏إيفيدرين‎ ‏هيدروكلوريد‎ coxymetazoline hydrochloride ‏هيدروكلوريد أوكسى ميتازولين‎ hydrochloride ‏عصناه2ه:ل:رطة0» هيدروكلوريد زيلوميتازولين‎ hydrochloride ‏رابع هيدروزولين‎ ٠ ٍِ ‏أو‎ tramazoline hydrochloride ‏هيدروكلوريد ترامازولين‎ xylometazoline hydrochloride -ethylnorepinephrine hydrochloride ‏هيد روكلوريد إيثبلينوريبينيفرين‎
Waa ‏المقبول‎ dale ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحاد مركب الاختراع» أو‎ ‏صوديوم‎ تاكيلجومورك‎ Jie chromone ‏وكرومون‎ «pharmaceutically acceptable salt -nedocromil sodium ‏أو نيدوكروميل صوديوم‎ sodium cromoglycate ٠
Was ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول‎ ‏فلونيسوليد‎ Jie glucocorticoid ‏مع جلوكو كورتيكويد‎ pharmaceutically acceptable salt
١لا‏ ‎flunisolide‏ أسيتونيد ثالث أمكينولون ‎triamcinolone acetonide‏ ثانى بروبيونات بيكلوميثازون ‎beclomethasone dipropionate‏ بيوديسونيد ‎cbudesonide‏ بروبيونات فلوتيكازون ‎fluticasone‏ ‎¢propionate‏ سيكليزونيد ‎ciclesonide‏ أو فيورات موميتازون ‎-mometasone furoate‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً ‎«pharmaceutically acceptable salt ©‏ مع عامل يعدل مستقبل الهرمون النووى ‎hormone‏ ‎receptor‏ مثل ‎PPARs‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول ‎Waa‏ ‎«pharmaceutically acceptable salt‏ & جلوبيولين مناعى ‎immunoglobulin (Ig)‏ أو مستحضر ‎Ig preparation‏ أو مضاد ‎antagonist‏ أو جسم مضاد لتعديل وظيفة ‎Jia Ig‏ مضاد- ‎IgE ٠‏ (على سبيل المثال أوماليزيوماب ‎.(omalizumab‏ ‏يتعلق الاختراع الحالى أيضاً باتحاد مركب الاختراع» أو ملحه_المقبول ‎Wasa‏ ‎«pharmaceutically acceptable salt‏ وعامل مضاد للالتهاب يستخدم موضعياً ‎topically-‏ ‎anti-inflammatory agent‏ 1 :؛ ‎Jia‏ ثاليدوميد ‎thalidomide‏ أو مشتق منه؛ ريتينالى ‎retinoid‏ الشكل؛ أنثرالين ‎dithranol‏ أو كالسيبوتريول ‎.calcipotriol‏ ‏: يتعلق الاختراع الحالى أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً ‎cpharmaceutically acceptable salt‏ واتحادات من مركبات أمينو ساليسيلات ‎aminosalicylates‏ ‏وسلفابيريدين ‎sulfapyridine‏ مثل سلفاسالازين ‎csulfasalazine‏ ميسالازين ‎vmesalazine‏ ‏بالسالازيد 8126 وأولسالازين ‎olsalazine‏ ؛ وعوامل تعديل مناعى ‎immunomodulatory‏ ‏مثل ثيوبيورينات ‎cthiopurines‏ وكورتيكوستيرويدات ‎corticosteroids‏ مثل بيوديسونيد ‎budesonide | ٠‏ يتلق الاختراع الحالى أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً ‎«pharmaceutically acceptable salt‏ مع عامل مضاد بكتيرى ‎Jie antibacterial‏ مشتق بنسيللين yy beta- ‏بيتا- لاكتام‎ ‘macrolide aq Sl ‘tetracycline ‏رابع سيكلين‎ «penicillin derivative ‏أمينو جليكوسيد‎ «metronidazole ‏ميترونيدازول‎ «fluoroquinolone ‏فلوروكوينولون‎ lactam antiviral agent ‏؛ عامل مضاد فيروسى يتضمن أسيكلوفير‎ inhaled aminoglycoside ‏مستنشق‎ ‏جانسيكلوفير‎ valaciclovir ‏فالاسيكلوفير‎ famciclovir ‏فامسيكلوفير‎ ‘including acyclovir ‏ريبافيرين‎ rimantadine ‏ريمانتادين‎ amantadine ‏أمانتادين‎ «cidofovir ‏سيدوفوفير‎ ‘ganciclovir © protease inhibitor ‏مثبط بروتياز‎ ¢ oseltamavir ‏وأوسيلتامافير‎ zanamavir ‏زانامافير‎ «ribayirin ‏؛‎ saquinavir ‏وساكيوينافير‎ ritonavir ‏ريتونافير‎ nelfinavir ‏نيلفينافير‎ indinavir ‏إندينافير‎ fie ‏مثل ثانى‎ nucleoside reverse transcriptase inhibitor ‏مقبط تراتسكريبتاز مضاد نيكليوسيدى‎ zalcitabine ‏(السيتابين‎ stavudine ‏ستافيودين‎ lamivudine ‏لاميفيودين‎ didanosine ‏دانوسين‎ ‎non-nucleoside ‏؛ أو مثبط ترانسكريبتاز مضاد غير نيكليوسيدى‎ zidovudine ‏أو يدوفيودين‎ ٠ .efavirenz ‏أو إيفافيرينز‎ nevirapine ‏مثل تيفيرابين‎ 16176156 transcriptase inhibitor ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً‎ ‏غالق قناة‎ Ji. ‏وعائى‎ cardiovascular ‏وعامل قلبى‎ ‘pharmaceutically acceptable salt beta-adrenoceptor ‏غالق المستقبل الأدرينالى البيتاوى‎ calcium channel blocker ‏الكالسيوم‎ ‎angiotensin- ‏مشبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (عديد ببتيد رافع للضغط)‎ blocker 10 angiotensin-2 receptor ‏مضاد مستقبل أنجيوتنسين-؟‎ ‘converting enzyme (ACE) inhibitor fibrate ‏أو فيبرات‎ statin ‏مثل ستاتين‎ 10 lowering agent ‏؛ عامل خافض للدهون‎ antagonist ‏مثل بنتوكسى فايللين‎ modulator blood ce] morphology ‏؛ معدل لشكل خلية الدم‎ ‏مثل مثبط لتجمع‎ anticoagulant ‏أو مضاد تجلط‎ ‘thrombolytic ‏؛ مادة تخثر‎ pentoxyfylline -platelet aggregation inhibitor ‏الصفائح الدموية‎ ٠ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً‎ ‏مثل مضاد‎ ONS agent ‏عامل جهاز عصبى مركزى‎ Jie ‘pharmaceutically acceptable salt
Ya0A
اكتئاب ‎antidepressant‏ (مثل سيرتالين ‎(sertraline‏ ؛ دواء مضاد للباركتنسونى ‎anti-‏ ‎Parkinsonian drug‏ (مثل ديبرينيل ‎«deprenyl‏ آ- دوبا ‎«L-dopa‏ روبينيرول ‎cropinirole‏ ‏براميبيكسول ‎cpramipexole‏ مثبط ‎MAOB inhibitor‏ مثل سيليجين ‎selegine‏ وراساجيلين ‎crasagiline‏ مثبط ‎computer‏ مثل تاسمار ‎ctasmar‏ مقبط ‎¢<A-2 inhibitor A-2‏ مثبط إعادة ه امتصاص الدوبامين ‎‘dopamine reuptake inhibitor‏ مضاد ‎«NMDA antagonist‏ منشط نيكوتين ‎agonist‏ ع010» منشط دوبامين ‎dopamine agonist‏ أو مثبط لأكسيد نيتريك سينثاز العصبى ‎(inhibitor of neuronal nitric oxide synthase‏ ؛ أو دواء مضاد لمرض الزهايمر ‎anti-‏ ‎Jie Alzheimer's drug‏ دونيبيزيل ‎«donepezil‏ ريفاستيجمين عصنوع117550» تاكرين ‎«tacrine‏ ‏متبط ‎«COX-2 inhibitor‏ بروينتوفيللين ‎propentofylline‏ أو ميتريفونات ‎-metrifonate‏ ‎٠١‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً ‎«pharmaceutically acceptable salt‏ وعامل لعلاج١‏ لألم الحاد ‎treatment acute‏ أو المزمن ‎cchronic pain‏ مثل مسكن الجهاز العصبى المركزى ‎centrally‏ أو المحيطى (على سبيل المثال أوبيويد ل لأفيونى 10 المفعول) أو مشتق منه) « كاربامازيبين ‎carbamazepine‏ فينيتوين ‎phenytoin‏ فالبروات صوديوم ‎sodium valproate‏ أميتريبتيلين ‎amitryptiline‏ أو عامل أو عوامل مضاد / مضادة للاكتئاب ‎anti-depressant agent-s‏ باراسيتامول ‎«paracetamol‏ أو عامل مضاد للالتهاب لاستيرويدى ‎-non-steroidal anti-inflammatory agent‏ يتعلق الاختراع الحالى أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول ‎base‏ ‎pharmaceutically acceptable salt‏ مع عامل تخدير موضعى يتم استخدامه بالحقن أو موضيياً (يتضمن الاستنشاق ‎(Jia (including inhaled‏ ليجنوكاسن ‎lignocaine‏ أو مشتق منه ‎-derivative thereof ٠‏ يمكن أيضاً استخدام مركب الاختراع الحالى» أو ملحه المقبول صيدلياً ‎«pharmaceutically acceptable salt‏ بالاتحاد مع عامل مضاد لهشاشة العظام ‎anti-‏
‎osteoporosis agent‏ يتضمن عامل هرمونى ‎hormonal‏ مثل رالوكسيفين ‎craloxifene‏ أو بيفوسفونات ‎biphosphonate‏ مثل أليندرونات ‎.alendronate‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحاد مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول ‎Wao‏ ‎«pharmaceutically acceptable salt‏ مع: ‎)١(‏ مثبط تريبتاز ‎(Y) dryptase inhibitor‏ مضاد © عامل تنشيط للصفائح الدموية ‎)١( ¢(PAF) platelet activating factor (PAF) antagonist‏ مثبط إنزيم تحويل الإنترليوكين ‎interleukin converting enzyme (ICE) inhibitor‏ ؛ (4) مثبط ‎¢IMPDH inhibitor‏ )°( مثبطات التصاق الجزئ تتضمن مضاد ‎inhibitors including VLA-4‏ ‎cantagonist‏ )1( كاتيبسين ‎cathepsin‏ (إنزيم حال للخلية)؛ ‎(V)‏ مثبط كيناز ‎kinase inhibitor‏ ‎(Jia‏ مثبط تيروزين كيناز ‎Bik, Itk, Jak3 Ji) tyrosine kinase‏ أو ‎(MAP‏ على سبيل المثال ‎Gefitinib ٠‏ أو ميسيلات ‎«(Imatinib‏ سيرين/تزيونين كيناز ‎Jie) serine / threonine kinase‏ مثبط ‎MAP‏ كيناز ‎JNK «p38 fic kinase‏ بروتين كيناز ‎B «A protein kinase‏ أو ©» أو ‎(IKK‏ + أو كيناز ‎kinase‏ متضمن فى تنظيم دورة الخلية ‎Jie)‏ الكيناز ‎kinase‏ الذى يعتمد على السيلين)؛ ‎(A)‏ مثبط جلوكوز-1 فوسفات ديهيدروجيناز ‎¢glucose-6 phosphate dehydrogenase inhibitor‏ )4( مضاد مستقبل النوع الفرعى ‎١‏ أو النوع الفرعى ¥ من كينين-3 ‎(V+) tkinin-B.subl‏ ‎Vo :‏ عامل مضاد للنقرس ‎canti-gout agent‏ على سبيل المثال كولشيسين ‎(VY) colchicine‏ مثبط زانثين أوكسيداز ‎oxidase inhibitor‏ عصتطظتصة»» على سبيل المثال الوبيورينول ‎‘allopurinol‏ ‎)١١(‏ عامل محفز بيلة حمض اليوريك ‎curicosuric agent‏ على سبيل المثال بروبينيسيد ‎«probenecid‏ سلفينبيرازون ‎sulfinpyrazone‏ أو بنزبرومارون ‎(VY) ¢benzbromarone‏ مدر إفراز هرمون ‎tgrowth hormone secretagogue sill‏ )£ 1( معامل لتحويل النمو ‎«(TGFB)‏ )1°( ‎٠‏ معامل نمو مشتق من الصفائح الدموية ‎(V1) ¢(PDGF)‏ معامل نمو الخلية الليفية على سبيل المثال معامل نمو الخلية الليفية الأساسى ‎ales (VY) (bFGF)‏ تحفيز مستعمرة الماكروفاج المحببة ‎)١ A) ¢(GM-CSF) granulocyte macrophage colony stimulating factor‏ كريم vo ‏مضاد مستقبل تاكيكينين‎ (V4) ‏(مركب كيميائى متبلور)؛‎ capsaicin cream ‏كابسايسين‎ ‎NKP-608C, 88-233412 لثم‎ ¥ ‏أو‎ ١ ‏من النوع الفرعى‎ NK tachykinin 176-901 ‏مثل 101-77 أو‎ elastase inhibitor ‏مثبط إيلاستاز‎ )٠١( ‏أو 4418-©؛‎ (talnetant ‏(تالنيتانت‎ ‎TNF-alpha converting enzyme inhibitor ‏الفا‎ INF ‏مثبط إنزيم تحويل‎ )١( ¢ZD-0892 induced nitric oxide synthase ‏مثبط أكسيد نيتريك إنزيم سينثاز المستحث‎ (YY ) «TACE) © ‏الذى يظهر على‎ chemical ‏جزئ متمائل لمستقبل الجاذب الكيميائى‎ )" ¥) ¢(iNOS) inhibitor ‏عامل لتعديل وظيفة المستقبلات‎ (Y0) P38 ‏(؟1) مثبط‎ ¢(CRTH2 ‏مضاد‎ Jie) ‏خلايا 1712؛‎ purinergic receptors ‏عامل لتعديل فاعلية المستقبلات البيورينية‎ (5) ¢(TLR) Toll ‏الشبيهه ب‎ (YA) ‏أو 51875؛ أو‎ API 207103 ‏مثبط لتنشيط معامل الاستنساخ مثل‎ (YY) ‏0277؛‎ J glucocorticoid receptor (GR-receptor) ‏منشط مستقبل جلوكو كورتيكويد (مستقبل-0618)‎ ٠ -agonist ‏الربو‎ «COPD ‏فى جانب آخر يوفر الاختراع الحالى اتحاد (على سبيل المثال لعلاج‎ ‏من مركب الصيغة )1( وعامل أو أكثر يتم‎ (allergic rhinitis ‏أو التهاب الأنف الحساس‎ asthma ‏اختياره من القائمة التى تشتمل على:‎ non-steroidal glucocorticoid ‏منشط مستقبل جلوكو كورتيكويد لاستيرويدى (مستقبل-61)‎ * Yo ¢ receptor (GR-receptor) agonist *PDEAD isoform ‏يتضمن مثبط أيزوفورم‎ PDE4 ‏مثبط‎ * {(CCRI ‏مضاد مستقبل‎ Jie) chemokine ‏معدل لوظيفة مستقبل الكيموكين‎ * ‏و‎ ¢(budesonide ‏(مثل بيوديسونيد‎ steroid ‏ستيرويد‎ * inhibitor of p38 kinase function ‏مثبط لوظيفة كيناز‎ * ٠ ‏كا‎ vi ‏يمكن‎ «pharmaceutically acceptable salt ‏مركب الاختراع؛ أو ملحه المقبول صيدلياً‎ ‏على‎ ctreatment of cancer ‏استخدامه أيضاً بالاتحاد مع عامل علاجى موجود لعلاج السرطان‎ ‏سبيل المثال تتضمن العوامل المناسبة:‎ : ‏أو اتحاد منهم؛ كما‎ antineoplastic drug ‏دواء مانع للورم‎ / antiproliferative ‏مضاد للتكاثر‎ ~ ‏سيس-‎ JU) ‏مثل عامل الكلة (على سبيل‎ 1601681 oncology ‏هو مستخدم فى طب الأورام‎ ٠ ‏خردل‎ «cyclophosphamide ‏فوسفاميد حلقى‎ «carboplatin ‏كربوبلاتين‎ ccis-platin ‏بلاتين‎ ‎«chlorambucil ‏كلورامبيوسيل‎ melphalan ‏دنه ميلفالان‎ mustard ‏التيتروجين‎ ‏(على سبيل‎ antimetabolite ‏مضاد أيضى‎ ¢(nitrosourea ‏أو نيتروسويوريا‎ busulphan ‏بيوسولفان‎ ‏فلورويوراسيل‎ -* Jia fluoropyrimidine ‏فلورو بيريميدين‎ Jie antifolate ‏المثال مضاد فولات‎ «methotrexate ‏مبثوتريكسات‎ craltitrexed ‏رالتيتريكسيد‎ ctegafur ‏أو تيجافور‎ 5-fluorouracil ٠ ‏جيمسيتابين‎ chydroxyurea ‏هيدروكسى يوريا‎ «cytosine arabinoside ‏آرابيوسيد سيتوزين‎ antitumour antibiotic ‏مضاد حيوى مضاد للورم‎ ¢(paclitaxel ‏أو باكليتاكسيل‎ gemcitabine ‏بليومايسين‎ cadriamyein ‏مثل أدريمايسين‎ anthracycline ‏(على سبيل المثال انتثراسيكلين‎ ‏إيبيروبيسين‎ «daunomycin ‏دايونومايمين‎ «doxorubicin ‏دوكسوروبيسين‎ <bleomycin ‏داكتينومايسسين‎ emitomycin-C C= ula sine 102 ‏أيداروبيسين‎ cepirubicin ٠ an antimitotic ‏؛ عامل مضاد للانقسام الفتيلى‎ (mithramycin ‏أو ميثرامايسين‎ dactinomycin ‏فينبلاستين‎ vincristine ‏مثل فينكريستين‎ vinea alkaloid ‏سبيل المثال عناقية قلوانية‎ sie) agent ‏تاكسول‎ Jia taxoid ‏أو تاكسويد‎ cvinorelbine ‏أو فينوريلبين‎ vindesine ‏ع710518510» فينديسين‎ ‏سبيل‎ Ae) topoisomerase inhibitor ‏؛ أو مثبط توبو آيزوميراز‎ (taxotere ‏أو تاكسوتير‎ taxol ‏تينيبوسيد‎ cetoposide ‏مثل إيتوبوسيد‎ epipodophyllotoxin ‏المثال إيبيبودوفيللوتوكسين‎ ٠ ¢(camptothecin ‏أو كامبتوئيسين‎ topotecan ‏توبوتيكان‎ camsacrine ‏أمساكرين‎ «teniposide vv
‎-١‏ عامل لتثبيت الخلية ‎Jia cytostatic agent‏ مضاد إستروجين ‎antioestrogen‏ (على سبيل المثال تاموكسيفين ‎ctamoxifen‏ توريميفين ‎ctoremifene‏ رالوكسيفين ‎craloxifene‏ درولوكسيفين ‎droloxifene‏ أو يودوكسيفين ‎(iodoxyfene‏ منظم لخفض مستقبل الإستروجين ‎oestrogen‏ ‎receptor down regulator‏ (على سبيل المثال فولفيسترانت ‎«(fulvestrant‏ مضاد أنتروجين
‎le) antiandrogen ©‏ سبيل المثال بيكالوتاميد ‎cbicalutamide‏ فلوتاميد ‎cflutamide‏ نيلوتاميد ‎nilutamide‏ أو آسيتات ‎٠ (cyproterone acetate (ys fis)S‏ مضاد ‎LHRH‏ أو منشط ‎LHRH‏ ‏(على سبيل المثال جوزيرلين ‎cgoserelin‏ ليوبروريلين ‎leuprorelin‏ أو بيوسيرلين ‎«(buserelin‏ ‏بروجسترون ‎progestogen‏ (على سبيل المثال آسيتات ميجيسترول ‎((megestrol acetate‏ مثبط آأروماتاز ‎aromatase inhibitor‏ (على سبيل المثال أناستروزول ‎canastrozole‏ ليتوزول
‎cletrozole ٠‏ فورازول ‎vorazole‏ أو إيكسيستان ‎(exemestane‏ أو متبط © الفا- ريداكتاز ‎Jie -reductase inhibitor‏ فيناستيريد ‎finasteride‏ ¢ ‎—Y‏ عامل مثبط لغزو خلية السرطان ‎Je) inhibits cancer cell invasion‏ سبيل المثال مثبط ميتالو بروتيناز ‎metalloproteinase inhibitor‏ مثل ماريماستات ‎marimastat‏ أو مثبط وظيفة مستقبل منشط يوروكيناز بلاسمينوجين ‎¢(urokinase plasminogen activator‏
‎-١ Vo :‏ مثبط لوظيفة معامل النمو ‎cinhibitor of growth factor function‏ على سبيل المثال: جسم
‏مضاد لمعامل النمو ‎growth factor antibody‏ (على سبيل المثال الجسم المضاد تراستوزوماب المضاد لإيرب ‎canti-erbb2 antibody trastuzumab ١‏ أو الجسم المضاد سيتوزيماب المضاد لإيرب ‎antibody cetuximab [C225]),‏ 1طط:-ناصة)؛ مثبط فارنيسيل ترانسفيراز ‎farnesyl‏ ‎ctransferase inhibitor‏ مثبط تيروزين كيناز ‎tyrosine kinase inhibitor‏ أو مثبط سيرين ‎serine‏
‎٠‏ اثريونين ‎threonine kinase inhibitor JUS‏ عائلة متبط معامل نمو البشرة (على سبيل المثال مثبط تيروزين كيناز لعائلة ‎EGFR family tyrosine kinase inhibitor‏ مثل ‎=N‏ (- كلورو ‎ -‏ - فلوروفنيل)-١-‏ ميثوكسى-7- ‎=F)‏ مورفولينو بروبوكسى) كوينازولين-؛ - أمين (جيفيتينيب ‎N-‏
YA
6 -chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3 -morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine ‏ميثوكسى إيثوكسى)‎ —Y ) ‏ل (- إيثاينيل فنيل)- - ثنائى‎ ((AZD 183 «(gefitinib
N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2- Si) eden ‏كويد‎ ‎-7( -[- ‏أو >- أكريلاميدو‎ (OSI- 4 «methoxyethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib 6- (CI 1033) ‏كلورو-؛- فلوروفنيل)-7-(؟- مورفولينو بروبوكسى) كوينازولين-؛ - أمين‎ acrylamido-N-(3 -chloro-4-fluorophenyl)-7-(3 -morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine inhibitor of the platelet- ‏مثبط لعائلة معامل النمو المشتق من الصفائح الدموية‎ (CI 1 033)), inhibitor of the ‏أو مثبط لعائلة معامل النمو لخلية الكيد‎ (derived growth factor family ¢ hepatocyte growth factor family ‏معامل النمو‎ HUT ‏مثل العامل الذى يثبط‎ antiangiogenic agent ile ‏عامل مضاد‎ -* ٠ ‏(على سبيل‎ inhibits the effects of vascular endothelial growth factor ‏البطانى الوعائى‎ ‏نمو الخلية‎ Jule factor antibody bevacizumab ‏المثال الجسم المضاد بيفاسيزوماب المضاد‎ ‏مركب مشتمل فى براءات الاختراع‎ anti-vascular endothelial cell growth ‏البطانية الوعائية‎ ‏أو مركب يعمل‎ «(WO 98/13354 ‏أو‎ wo 97/22596, WO 97/30035, Wo 97/32856 avB3 ‏مثبط لوظيفة مستقبلات سطح الخلية‎ dlinomide ‏بآلية أخرى (على سبيل المثال لينوميد‎ ٠ : ¢(angiostatin ‏أو انجيوستاتين‎ vascular damaging agent such as ‏عامل للتلف الوعائى مثل كومبريتاستاتين‎ -١
WO 99/702166, wo 00/40529, wo ‏أو مركب موضح فى‎ ccombretastatin A4 ‘WO 02/08213 ‏أو‎ 00/41669, WO 0 1/92224, WO 02/04434 ‏؟- عامل يستخدم فى علاج الجزيئات التى تتفاعل مع الشرائط المتممه للأحماض النووية‎ © ‏التى تعدل ظهور الجينات؛ على سبيل المثال الموجهه إلى أحد الأهداف‎ antisense therapy
Y40A va ‏مضاد- للجزيئات التى تتفاعل مع الشرائط المتممة للأحماض‎ (ISIS 2503 Jie ‏المذكورة سابقاً؛.‎ ¢ anti-ras antisense ‏النووية التى تعدل ظهور الجينات- راس‎ ‏8606؛ على سبيل المثال طرق‎ therapy approach ‏عامل يستخدم فى طريقة علاج الجين‎ -١ ‏مثل الجين الشاذ أبيرانت 53م أو أبيرانت‎ replace aberrant genes ‏استبدال جينات الشاذة‎ ‏(علاج عقار أولى للإنزيم الموجه للجين‎ GDEPT ‏2م88 طرق‎ slaberrant BRCAI | ٠ cytosine ‏بحيث تستخدم سيتوزين دى أميناز‎ ((gene-directed enzyme pro-drug therapy bacterial ‏أو إنزيم نيتروداكتاز بكتيرى‎ thymidine kinase ‏ثيميدين كيناز‎ deaminase patient tolerance ‏وطرق لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيميائى‎ nitroreductase enzyme ‏مثل علاج الجين المقاوم للدواء المتعدد‎ radiotherapy ‏أو العلاج الإشعاعى‎ chemotherapy ّ ‏أو‎ ¢ multi-drug resistance gene therapy ‏ا‎ ٠ ‏على سبيل‎ <immunotherapeutic approach ‏عامل يستخدم فى طريقة العلاج المناعى‎ -١ ‏طرق تستخدم خارج أو داخل الخلية لزيادة استمناع خلايا ورم المريض» مثل العدوى‎ JU ‏أو عامل‎ interleukin 4 ‏إنترليوكين‎ cinterleukin 2 7 ‏إنترليوكين‎ Jia cytokines ‏بالسيتوكينات‎ ‎«granulocyte-macrophage colony stimulating factor ‏محفز لاستنساخ الماكروفاج المحبب‎ ‏متغصنة‎ WIA ‏طرق لتقليل طاقة الخلية التائية؛ طرق تستخدم خلايا مناعة مصابة بالعدوى مثل‎ Vo ‏طرق تستخدم خطوط خلية‎ ccytokine-transfected dendritic cells ‏مصابة بعدوى السيتوكين‎ ‏وطرق تستخدم‎ cytokine-transfected tumour cell lines ‏الورم المصاب بعدوى السيتوكين‎ ‏الأجسام المضادة المضادة لاختلاف الأنماط الذاتية.‎ pharmaceutically ‏يمكن تحويل مركبات الصيغة (]) السابقة إلى ملحها المقبول صيدلياً‎ ‏(على‎ hydrochloride ‏على سبيل المثال محل إضافة حمض مثل هيدروكلوريد‎ acceptable salt ٠ ‏(على سبيل‎ hydrobromide ‏هيدروبروميد‎ «(dihydrochloride ‏سبيل المثال ثانى هيدروكلوريد‎ ‏(على سبيل‎ trifluoroacetate ‏ثالث فلورو أسيتات‎ «(dihydrobromide ‏المثال ثانى هيدروبروميد‎
YaoA
As «phosphate ‏فوسفات‎ ¢sulphate ‏سلفات‎ ¢(di-trifluoroacetate ‏المثال ثانى- ثالث فلورو آسيتات‎ lactate ‏لاكتات‎ «tartrate ‏ماليات ع:00218؛ طرطرات‎ «fumarate ‏فيومارات‎ cacetate lina] ‏ميثان سلفونات‎ oxalate ‏أوكسالات‎ succinate ‏ساكسينات‎ «pyruvate ‏بيروفات‎ «citrate ‏سترات‎ ‎-para-toluenesulfonate ‏أو بارا- طولوين سلفونات‎ methanesulfonate ‏سيتم توضيح الاختراع الآن ولكن ليس حصره بالرجوع إلى الأمثلة التالية حيث يتم استخدام‎ ‏الطرق العامة التالية:‎ ‘General Methods ‏الطرق العامة‎
Varian ‏ميجا 338 أو‎ 0١ Varian Inova ‏على جهاز‎ "HNMR ‏تم تسجيل أطياف‎ chloroform-d ‏تم استخدام القمم المركزية للكلوروفورم‎ MHz ‏هرتز‎ baa ٠٠١ Mercury-VX sy ¥,0 Oy) ds dimethyl sulfoxide ‏جزءٍ لكل مليون)؛ ثانى ميثيل سلفوكسيد‎ VL YY ou) ٠ methanol ‏لكل مليون) أو ميثانول‎ ea ٠,90 8yy) ‏لكل مليون)؛ آسيتونيتريل- ر86100116-4‎ chromatography ‏كروماتوجرافيا‎ chal ‏جزء لكل مليون) كإشارات داخلية. تم‎ 7,١ Ou) di ‏ميكرون‎ Ve=T0 ‏حجم الجسيم‎ «AT Fisher Scientific ‏العمود باستخدام جل سيليكا: سيليكا‎ ‏سابقة التعبئة.‎ biotage KP-Sil ‏خرطوشة‎ ¢ jag Sue 17-6 ‏أو‎ Davisil® «micron ‏مالم يذكر غير ذلك» فإن مواد البداية كانت متاحة تجارياً. كل المذيبات والكواشف التجارية كانت‎ 16 ‏معملية وتم استخدامها كما هى مسلمة.‎ (LC/MS ‏تم استخدام الطريقة التالية لتحليل‎ ‏أو‎ Mass APCI ‏مم؛‎ 50 X 7,١ (Waters Symmetry Cig ‏عمرد‎ ¢Agilent 1100 ‏جهاز‎ ‏مل/دقيقة؛ الطول الموجى 770 نانو متر؛‎ ١ ‏معدل التدفق‎ SAPCI + ESI) ‏الطريقة المتعددة‎ ‏التدريج‎ €TFA 70.1 + acetonitrile ‏آسيتو نيتريل‎ :B ‏المذيب‎ TFA 70/1 + ola: A ‏المذيب‎ ٠ ‏خلال +8 دقائق.‎ 8/7 0-٠ ‏مح‎
AN
CS ‏باستغدام‎ HPLC ‏تم إجراء التنقية برسطلة كروماتوجرافيا الطبقة المكسية التمهيدية‎ ‏أو حمض‎ 7 «ile TFA ‏فى محلول‎ methanol ‏أو ميثانول‎ acetonitrile ‏من آسيتونيتريل‎ prep C8 OBp™™ ‏باستخدام إما عمود‎ 7. ١ aqueous formic acid ‏فورميك مائى‎ ‏دقيقة‎ [da Yo ‏بمعدل تدفق‎ (Waters Corporation ‏مم (شركة واترز‎ ٠٠١ xy, He ‏ه ميكرو‎ ‏محلول آسيتات أمونيوم‎ 7,١ ‏فى‎ methanol ‏أو ميثانول‎ acetonitrile ‏ه أو تدريج من آسيتونيتريل‎ ‏باستخدام‎ formic acid ‏حمض فورميك‎ 7, ,١ ‏أو‎ aqueous ammonium acetate solution ‏مائى‎ ‎YA, 0 ‏بمعدل تدفق‎ (Waters Corporation ‏مم (شركة واترز‎ ١9 x o, Xbridge® ‏عمود‎ ‏مل/دقيقة.‎ ‎YAO=YV4 16-0 ‏الطرق العاملة للأمثلة‎
TOMS ‏تم استخدام الطرق التالية لتحليل‎ ٠ 1454 ‏تم تجليل المركبات النهائية باستخدام 3 والمتوسطات باستخدام‎
Hewlett ‏مرتبط بجهاز‎ Waters Micromass ‏و2‎ quadrupole ‏جهاز قياس طيف الكثئلة‎ :MS3 ‏مقياس الطيف‎ Gilson 215 ‏تم حقن العينة بواسطة آخذ المناعة الذاتى‎ Packard Hp] 100 LC ‏ثم‎ -negative jon mode ‏والسالب‎ positive ‏به مصدر رش كهربائى يعمل بطريقة الآيون الموجب‎ |ّ ‏مل/دقيقة؛‎ ١ ‏معدل التدفق‎ -Sedex 55 ‏ضوء بخرى‎ cis ‏إجراء كشف إضافى باستخدام كاشف‎ ٠ ‏:ماء + 70,1 حمض فورميك؛ المذيب 3 : آسيتو‎ A ‏نانو متر؛ المذيب‎ vo ‏الطول الموجى‎
Vo ‏؛ التدريج 90-0 / 3 خلال‎ formic acid ‏حمض فورميك‎ ٠ +) + acetonitrile ‏نيتريل‎ ‏دقيقة.‎ ‏مرتبط بجهاز‎ Instrument Finnigan AQA single quadrupole ‏قياس طيف الكتلة‎ lea :MS4 ‏بنظام الصمام الثنائى . مقياس الطيف به مصدر‎ UV ‏مع كاشف‎ Hewlett Packarq 1 05016 ٠
PS ‏رش كهربائى يعمل بطريقة الآيون الموجب. تم إجراء كشف إضافى باستخدام كاشف تشتت‎ + ‏ماء‎ : A ‏مل/دقيقة؛ الطول الموجى 4 75 نانو متر؛ المذيب‎ ١ ‏معدل التدفق‎ .Sedex 65 ‏بخرى‎
AY
‏حمض‎ ١١ + acetonitrile ‏المذيب 3 : آسيتو نيتريل‎ ¢ formic acid ‏حمض فورميك‎ 760١ ‏دقائق.‎ 0 PAB 7 10-0 ‏؛ التدريج‎ formic acid ‏فورميك‎ ‏على جهاز من الثلاثة أجهزة التالية:‎ MHz ‏تم تسجيل أطياف الرنين النووى المغناطيسي‎ operating at ‏ميجا هرتز للبروتون‎ 406٠ ‏يعمل عند‎ Varian Unity Inova 400 ‏مقياس طيف‎ ‏بمجال‎ 'H, "0, © ‏المزود بواسطة مجس رنين ثلاثى للكشف العكسى 0 مم للكشف عن‎ 400 0 ‏ومحطة عمل‎ 9.4 Tesla Oxford ‏مغناطيسي متوفر بواسطة مغناطيس توصيل زائد لأجهزة‎ ‏كمضيف.‎ Sun Microsystems SunBlade 0 operating at ‏ميجا هرتز للبروتون‎ 50٠0 ‏يعمل عند‎ Bruker Avance DRX 400 ‏مقياس طيف‎ 'H, BC, PN ‏رنين ثلاثى للكشف العكسى للكشف عن‎ TXT ‏المزود بواسطة مجس‎ 400 MHz ‏ومحطة‎ 9.4 Tesla Oxford ‏بمجال مغناطيسى متوفر بواسطة مغناطيس توصيل زائد لأجهزة‎ ٠ ‏كحاسب مضيف.‎ WIN-NMR ‏بنظام برنامج‎ XP ‏تعمل بنظام ويندوز‎ 775000 HP ‏عمل‎ ‎operating at ‏ميجا هرتز للبروتون‎ ٠٠١ ‏يعمل عند‎ Bruker Avance DRX 300 ath ‏مقياس‎ ‏بمجال‎ 'H, "© ‏المزود بواسطة مجس ترد ثنائى © مم قياسى للكشف عن‎ 300 MHz
HP ‏ومحطة عمل‎ 7.05 Tesla Bruker ‏مغناطيسى متوفر بواسطة مغناطيس توصيل زائد لأجهزة‎ ‏كحاسب مضيف.‎ XWIN-NMR ‏تعمل بنظام ويندوز 2000 بنظام برنامج‎ 10 «Fluka 60 silica gel ‏جل سيليكا‎ :silica gel ‏تم إجراء كروماتوجرافيا العمود باستخدام جل سيليكا‎ ‏معبأة سابقاً أو‎ Teledyne ‏,ه156‎ Inc. RediSep®Rf ‏ميكرون» خراطيش‎ ٠0-٠ ‏حجم جسيم‎ ‏معبأة سابقاً. كل المذيبات والكواشف التجارية معملية وتم‎ Tsolute Flash Si 1] SPE ‏خراطيش‎ ‏استخدامها كما هى.‎ ‏باستخدام تدريج من‎ HPLC ‏تم إجراء التنقية بواسطة كروماتوجرافيا الطبقة العكسية التمهيدية‎ Yo aqueous formic Sle ‏مائى أو 01 من حمض فورميك‎ TFA ‏محلول‎ 70١ ‏آسيتونيتريل فى‎
YaoA
AY
‏مم؛ © ميكرون) كطبقة‎ 7,7 X You ) Phenomenex Gemini® 018 ‏باستخدام عمود‎ 0 ‏مل/دقيقة.‎ VA ‏ثابتة بمعدل تدفق‎ ‏المختصرات أو المصطلحات المستخدمة فى الأمثلة لها المعانى التالية:‎ ‏استخلاص طبقة المادة الصلبة يعتمد‎ —Strong cation exchange ‏استبدال كاتيون قوى‎ SCX
Silica based solid phase extraction with a ‏على السيليكا مع مادة ماصة لحمض السلفونيك‎ sulfonic acid sorbent
High performance liquid chromatography ‏كروماتوجرافيا السائل عالى الآداء‎ :HPLC dichloromethane ‏ثانى كلورو ميثان‎ :DCM
N,N-dimethylformamide ‏ثانى ميثيل فورماميد‎ —N.N :DMF 1 -Methylpyrrolidin-2-one ‏ميثيل بيروليدين-7- ون‎ -١ NMP ٠ tetrahydrofuran ‏رابع هيد روفيوران‎ ‘THF trifluoroacetic acid ‏حمض ثالث فلورو خليك‎ :TFA dimethyl sulfoxide ‏ثانى ميثيل سلفوكسيد‎ :DMSO ‏ماثى‎ ‘aq
Sle la th ٠١ ‏دقائق‎ ‘min ‏جرامات‎ ig ‏ملليمترات‎ ‘mL ‏درجة حرارة الغرفة‎ :RT ‏بوليمر كبير المسام مرتبط براتنج لاستبدال الأيون متوفر بواسطة‎ :MP-TsOH65 ٠ -macroporous polymer bound ion exchange resin supplied by Biotage
YaoA
At ‏أورثو -(7- أزابنزوتالث آزول-١- يل)-17,17,21,21- رابع ميثيل يورونيوم سادس فلورو‎ ‘MAT
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N’ N'-tetramethyluronium ‏فوسفات‎ ‎hexafluorophosphate ‎N-bromosuccinimide ‏برومو سأكينيميد‎ —=N :NBS
Propane phosphonic acid ‏انهيدريد بروبان حمض فوسفونيك‎ T3p ‏هه‎ ‎anhydride ‎tetrabutylamonium fluoride ‏فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم‎ :TBAF 1,1’-Carbonyldiimidazole ‏كربونيل ثانى إيميدازول‎ -”١ ١ :CDI
Methyl tert-butyl ether ‏إيثير ميثيل بيوتيل ثلاثى‎ MTBE meta-Chloroperbenzoic acid ‏حمض ميتا- كلورو بنزويك‎ MCPBA ٠ .strong anion exchange ‏استبدال أنيون قرى‎ Varian bond elute NH, ‏خرطوشة‎ ‎NH; ‏بواسطة مادة ماصة ل‎ Silica ‏استخلاص الطبقة الصلبة يعتمد على السيليكا‎
[000] BT ‏تم شراء ملح هيدروكلوريد بيوتيل ثلاثى )= أوكسا-4:4- ثانى‎ tert-butyl 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9- ‏أنديكان مغزلى-4- كربوكسيلات‎
WuXi Pharma Tech (carboxylate hydrochloride salt was purchased Vo “HY Sp - ‏هيدروكسى- إيثيل]-؛‎ -١-ونيمأ‎ -7-)181([ -V -87 ‏خطوة ث) يكون‎ ٠ ‏(1702007027134؛ مثال‎ HCL ‏بنزوثيازول-7- ون آسيتات أو ملح‎ 7-[(1R)-2-Amino-1-hydroxy-ethyl]-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-one acetate ‏ع‎ ]4 ee’.or HCl salt )١1١7 02007027134, example 1, step d) is 86-94 ‏(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-/-‎ -١- sisal -١( —0—(R) Ye (R)-5-(2- 7 956 -957 ‏يكون‎ (W02004106333) ‏هيدروكسى كوينولين -"(111)- ون‎
YaoA
Ao amino-1-(¢ert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1 H)-one ee’(W02004106333) is 92-96 ‏التسمية التجارية للمركبات المعنونة/ المعنونة فرعياً:‎
CAMBRIDGESOFT ‏التركيب - الاسم 7 من شركة‎ ١ ‏مثال‎ ٠ ‏()-؛- هيدروكسى-7٠-(١- هيدروكسى-7-(4 -(7-(4-(7- ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-‎ ‏أنديكان مغزلى-1- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ [oo] BT ‏أوكسا-4؛ 4- ثانى‎ -١ ‏ثيازول-7 (117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9- diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2 (3H)-one ditrifluoroacetate
HO 0 ™
N “YL © N.__O
H
‏ل ٍ ور‎
N
N 5
OH
‏بنزو ثيازول-- ون‎ HY = Sg pa - ‏؛‎ (Sal ‏كلورو-‎ -7( -١ ‏أ)‎ ‎a) 7-(2-Chloro-acetyl)-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-one 0 ‏هم علا‎
HO
\o “HY -- S50 ‏مل) إلى خليط من 7١ص أسيتيل- ب‎ ١٠٠ ) ethanol ‏يضاف إيثنانول‎ 7-acetyl-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-one (150 ‏ع‎ (= Yo. ) ‏بنزوتيازول-7- ون‎
تم ‎(W02004/016578)‏ وبنزيسل ثالث ميقيل أمونيوم ثانى كلورو يودات ‎YVE ) benzyltrimethylammonium dichloroiodate (374 g)‏ جم) فى دورق مزود بمازج علوى. يسخن الخليط إلى ‎VA‏ درجة مئوية لمدة ساعة ويترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة طوال لليل. يصب الخليط فى ماء (؟ لتر)؛ وتغسل الرواسب المجمعة بواسطة الترشيح بالماء؛ ترشح حتى تقارب الجفاف؛ وتعلق فى أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ يسخن الخليط حتى الارتجاع ويسمح بتبريده إلى درجة حرارة الغرفة مع المزج. يتم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ تغسل بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ بارد ‎(de Yo)‏ ثم يعاد تعليقها فى ثانى ‎Ji)‏ إيثير ‎diethyl‏ ‎١( ether‏ لتر) . تجمع المادة الصلبة؛ ترشح ‎8a‏ أخرى وتغسل بإيثير ‎(da ٠٠١( ether‏ وتجفف فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎١14‏ جم. ‎(M+H)+ (APCI)‏ 1244 110/2 ب) = »- آزيدو- آسيتيل)-؛ - ‎HY = pus gah‏ بنزوثيازول- ؟- ون ‎b) 7-(2-Azido-acetyl)-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-one‏ ‎Q ِ‏ ‎te‏ ‎HO -‏ يذاب ‎-7(-١7‏ كلورو - آسيتيل)- ؛- هيدروكسى-113- بنزوثيازول- 7- ون ‎7-(2-Chloro-‏ ‏م ‎acetyl)-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-one‏ ) مثال ‎٠‏ خطوة ‎7١ ) (I‏ جم) فى ‎-N,N‏ ثانى ميثيل فورماميد ‎(Je ٠83٠١( NN-dimethylformamide‏ ويمزج فى حمام ثلج لمدة ‎٠١‏ دقائق. يضاف آزيد صوديوم ‎AAT) sodium azide‏ جم) على أجزاء خلال ‎١١‏ دقيقة. يمزج التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة ثم يقسم خليط التفاعل إلى © أجزاء متساوية ويبرد كل منهم على حدة فى تلج وماء (5 ‎(LAY,‏ ترشح المادة الصلبة وتغسل بماء ‎١(‏ لتر) ويعاد تعليقها فى آسيتو نيتريل ‎acetonitrile ٠‏ )© لتر). يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ ويضاف جزء إضافى من آسيتو
AY
‏لتر) ويبخر المذيب ثانيةً حتى يجف المنتج. يضاف ثانى إيثيل إيثير‎ ١( acetonitrile ‏نيتريل‎ ‏لتر) ويمزج الخليط للوصول إلى معلق متجانس. يتم تجميع المادة الصلبة‎ ٠*( diethyl ether ‏درجة مثوية لمدة ؛ 7 ساعة لتعطى المركب المعنون. الإنتاج‎ VO ‏وتجفيفها فى وسط مفرغ عند‎ ‏جم.‎ YAo m/z251 (M+H)" (APCI) - ١ ‏هيدروكسى- إيثيل]-؛ - هيدروكسى-117- بنزوثيازول‎ -١-وديزآ‎ ~Y=(IR)] -7 ‏ت)‎ ‏ون‎ ‎0 ‏عه-1-2م عمط معد ط-311- وول رط 4 [لرطاه و00 /ر-00-1نع-2-(7-10/0‎
HO
‏أمينو-؟- اندانول )£9 1 جم) على أجزاء إلى مركب‎ -١-سيس‎ -)+(-)87 (RY ( ‏يضاف‎ 0٠ ‏مل)‎ 1991 tetrahydrofuran ‏مولار فى رابع هيدرو فيوران‎ ١( ‏بوران- رابع هيدرو فيوران‎ (1R,28)~(+)-cis-1-Amino-2-indanol (149 g) was added portion wise to borane- ‏دقيقة مع الاحتفاظ‎ Yo ‏طوال‎ tetrahydrofuran complex (IM in tetrahydrofuran, 2997 mL) iT ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏درجة مئوية. يمزج الخليط عند‎ YO -7١ ‏بدرجة الحرارة من‎ ٍ
THY - ‏إضافية؛ يبرد إلى صفر درجة مئوية ويضاف 7-(7- آزيدو = آسيتيل)-؛ - هيدروكسى‎ ١ ‏(مثال 1« خطوة‎ 7-(2-azido-acetyl)-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-one ‏بنزوثيازول- "- ون‎ ‏جم) على أجزاء مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة من صفر- © درجة مئوية. يمزج خليط‎ Yoo) ‏ب)‎ ‎Yo +) methanol ‏التفاعل لمدة ساعة إضافية عند صفر درجة مئوية ثم يسقى بالتنقيط بميثانول‎
Asie ‏درجة‎ VY ‏(تجنب الفوران). يرفع التفاعل الطارد للحرارة درجة الحرارة إلى‎ (Je 7 ‏جم؛‎ ‏لتر).‎ 7( ethyl acetate ‏يبخر التفاعل لينتج رغوة بنية ويذاب مرة أخرى فى آسيتات إيثيل‎ YS ‏مل هيدروكلوريك‎ AY) aqueous hydrochloric acid ‏يضاف حمض هيدروكلوريك مائى‎
AA
‏دقيقة. تفصل الطبقة المائية‎ "٠ ‏لتر ماء) ويمزج الخليط بقوة لمدة‎ ٠,١ ‏مركز فى‎ hydrochloric ‏مل) . يغسل المحلول العضوى‎ ٠7 ) ‏محضر حديثاً‎ ethyl acetate ‏وتغسل بأاسيتات إيثيل‎ ‏وتستخلص‎ Celite ‏لتر). ترشح الطبقة المائية خلال سيليت‎ ٠,7( ‏المتحد بماء‎ organic solution ‏تجفف على سلفات‎ (JAY) ‏مل) . تتحد محاليل آسيتات‎ Tv) ethyl acetate ‏بآسيتات إيثيل‎ ‏ثانى‎ / ethanol ‏ترشح وتبخر. تعلق المادة الصلبة الناتجة فى 70 إيثانول‎ NaySO, ‏صوديوم‎ © ‏لتر)؛ تمزج لمدة ساعات؛ ترشح وتجفف فى وسط مفرغ‎ Y) dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ ‏جم.‎ 7٠١ ‏لتعطى المركب المعنون. الإنتاج‎ m/z 253 (M+H)+ (APCI) ‏هيدروكسى- إيثيل]- ؛ - هيدروكسى-117- بنزوثيازول--‎ -١-ونيمأ‎ — “(RVI =v ‏ث)‎ ‏ونء ملح آسيتات‎ ٠ d) 7-[(1R)-2-Amino-1-hydroxy-ethyl]-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-one, acetate salt
Ns on “Or NH,
HO
‏جم) إلى‎ YY) 87L ‏من النوع‎ palladium on carbon ‏تضاف عجينة 0[ بلاديوم على كربون‎ 7- ‏بنزوثيازول-7- ون‎ THY = Sy pam - ‏هيدروكسى- إيثيل]-؛‎ -١-وديزآ‎ -" “(RVI ‏خطوة ت)‎ VJ) [(1R)-2-azido-1 -hydroxy-ethyl]-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-one ٠٠ ¥) hydrogen ‏تحت هيدروجين‎ Je lil ‏لتر). يمزج‎ ¥) ethanol ‏جم) مذاب فى إيثانول‎ YY0) © ‏جم إضافية من العامل الحفاز وتستمر عملية الهدرجة لمدة‎ ٠١ ‏بار) لمدة £4 ساعة. تضاف‎ ‏أيام إضافية. يرشح خليط التفاعل وتعلق المادة الصلبة (المنتج + العامل الحفاز) فى إيثانول‎ ‏ويمزج الكل طوال الليل.‎ (Je ٠9 +) acetic acid ‏ثم يضاف حمض آسيتيك‎ (dl ¥,0) ethanol ‏يبخر‎ . palladium on carbon ‏لإزالة العامل الحفاز بلاديوم على كربون‎ dsb ‏يرشح الخليط‎ ٠ ‏(محلول لا يتغير تركيبه‎ azeotroped ‏المحلول حتى الجفاف ويتم تحويله إلى محلول آزيوتروبى‎ ‏عاض‎
قم بالتقطير البسيط) بطولوين ‎(IXY) toluene‏ تتحول المادة الصلبة إلى ردغة فى رابع هيدرو فيوران ‎١( tetrahydrofuran‏ لتر) لمدة ؛ ساعات»؛ ترشح وتجفف عند ‎4٠‏ درجة مئوية فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎OV‏ جم. ‎IH NMR (400 MHz, D6-DMSO) 05 6.85 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.54 (dd, 1H), 2.78-‏ ‎Sexchangeable protons‏ بروتونات قابلة للاستبدال + ‎2.6P(m, 2H)‏ ج) بيوتيل ثلاثى 4 -( "- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى-4 - كربوكسيلات ‎e) fert-Butyl 4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecane-‏ ‎9-carboxylate‏ ‎pa N‏ ميل ‎N‏ ‎J‏ ‏5 ‎I 1‏ يضاف ‎-١‏ حمض بروبان فوسفونيك انهيدريد حلقى ‎1-Propanephosphonic acid cyclic‏ ‎anhydride‏ (محلول ‎٠5١‏ مولار فى ‎(THF‏ 5,18 مل) إلى محلول من بيوتيل ثلاثى ‎-١‏ ‏أوكسا-؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-9- كربوكسيلات هيدروكلوريد -1 ‎tert-butyl‏ ‎(PharmaTech WuXi) oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate hydrochloride‏ ‎—Y ٠ )مج1٠,97( ١‏ ميثيل ثيازول-؛ - حمض كربوكسيليك ‎2-methylthiazole-4-carboxylic‏ ‏(94,؛ ‎(an‏ وثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )0,84 مل) فى ‎(da Vo) DMF‏ ويمزج الخليط الناتج لمدة ‎VT‏ ساعة. يصب خليط التفاعل فى ماء (00 © مل) ويستخلص بأسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎(dw ٠٠١ XY) acetate‏ . تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة ‎XY) elas‏ ‎٠‏ مل) ومحلول ملحى ( ‎٠‏ مل) ‎٠‏ تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎«magnesium sulphate‏ a. silica 86! ‏ترشح وتبخر في وسط مفرغ. تعطى التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ٠,٠١ ‏بواسطة آسيتات إيثيل المركب المعنون فى شكل زيت رائق. الإنتاج‎ chromatography ‏جم.‎ ‎'H NMR (400 MHz, 0601450, 90°C) 57.95 (s, 1H), 3.80-3.45 (m, 8H), 3.18-2.96 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 11H) - ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى- ؛‎ -4 ct ‏أوكسا-‎ -١( ‏ثيازول-؛- يل)‎ Sua) ‏ح)‎ ‏يل) هيدروكلوريد ميثانون‎ f) (2-Methylthiazol-4-yl)(1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone hydrochloride
J
‏مرح‎ ‎N ‎J ‎Fo ‎0 ‏إلى محلول من بيوتيل ثلاثى‎ (Je V+) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ ‏أنديكان مغزلى-4-‎ [0,0] BT ‏ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-١- أوكسا-4؛ 4- ثانى‎ -(-4 tert-butyl 4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- ‏كربوكسيلات‎ (Je o. ) DCM ‏جم) فى‎ Y ¥) (z ‏(مثال )¢ خطوة‎ diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate solvent evaporated ‏ساعة. يبخر المذيب‎ ١١ ‏عند صفر درجة مئوية ويمزج الخليط الناتج لمدة‎ Vo ‏ويبخر الخليط فى وسط مفرغ. يذاب الراسب‎ (a 0+) toluene ‏فى وسط مفرغ. يضاف طولوين‎ ‏مبللة مسبقاً بميثانول‎ SCX cartridge ‏ويعرض لخرطوشة‎ (Je Y +) methanol ‏فى ميشانول‎
Y ammonia ‏مل) وتشطف بأمونيا‎ Yo) methanol ‏تغسل الخرطوشة بميثانول‎ methanol ‏مل) . يبخر الشاطف فى وسط مفرغ ويذاب الراسب‎ ٠ ) methanol ‏مولار فى محلول ميثانول‎ ٠١ diethyl ether ‏مولار فى ثانى إيثيل إيثير‎ ١ ‏(محلول‎ HCI ‏يضاف‎ . (Je ٠٠١( MeCN ‏فى‎ ٠
Y40A
مل) ويبخر المذيب فى وسط مفرغ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة صفراء. الإنتاج ‎oa ٠‏ ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 9.16 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.66-‏ ‎(m, 2H), 3.12-2.90 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H).‏ 3.58 0 خ) ‎Ye) t]‏ ثانى إيثوكسى- إيثوكسى)- فنيل]- ميثانول ‎[4-(2,2-Diethoxy-ethoxy)-phenyl]-methanol‏ (8 ‎HO‏ ‏: 0 ما 7 يضاف كربونات سيزيوم ‎Y4,%) Caesium carbonate‏ جم) إلى محلول من ؛- هيدروكسى ميثيل- فينول ‎٠١( 4-hydroxymethyl-phenol‏ جم) و 7- برومو-٠١٠-‏ ثانى إيثوكسى إيثان ‎(Ja ١,77( 2-bromo-1,1 -diethoxyethane ٠‏ في ‎(Ja ٠٠ ) DMF‏ ويمزج الخليط الناتج عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة. يصب التفاعل فى ماء ) ‎٠٠‏ مل) ويستخلص بآسيتات إيثيل ‎You x ¥) ethyl acetate‏ مل) . تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بماء ‎(Ja You)‏ ومحلول ملحى ‎You)‏ مل)؛ ثم تجفف على سلفات صوديوم ,1250 ترشح وتبخر فى وسط مفرغ. تتم التتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ ‎١‏ بتدريج آيزو هكسان ‎isohexane‏ إلى ثاني إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ لتعطى المركب المعنون فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 4,0 جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl;) § 7.29-7.25 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 4.83 (t, J =‏ ‎5.2Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.68-3.58 (m,‏ ‎2H), 1.25 (t, J = 7.0Hz, 6H), |‏ ‎JY.‏ يتم ملاحظة بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال.
د) ١-(؛-‏ -هيدروكسى ميثيل) فينوكسى) آسيتالد هيد ‎h) 2-(4-(Hydroxymethyl)phenoxy)acetaldehyde‏ ‎OH‏ ‏0 ‏0 أ يضاف مبلار 1116© مل) إلى محلول من (4-(107- ثانى إيثوكسى إيثوكسى) فنيل) © ميثانول ‎(4-(2,2-diethoxyethoxy)phenyl)methanol‏ (مثال ‎١‏ خطوة خ) ) 9+ ‎(a>‏ فى آسيتون ‎(J Yo. ) acetone‏ ويمزج الخليط الناتج لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يركز التفاعل فى وسط مفرغ ويستخلص المحلول المائى الناتج باسيتات إيثيل ‎«(de ٠١ XT) ethyl acetate‏ تجفف المحاليل العضوية المتحدة على سلفات ماغنسيوم ‎cmagnesium sulphate‏ ترشح وتبخر فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون فى شكل صمغ رائق» الذى يستخدم مباشرة فى الخطوة ب التالية. الإنتاج .0 ,« جم. 3( ) 7-4 -) ¢ -) هيدروكسى ميثيل) فينوكسى) ‎-١- (J‏ أوكسا -) 4- ثانى ‎[o,0] ii‏ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)( »"- ميثيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون ‎i) (-2-(4-(Hydroxymethyphenoxy)ethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[s.Sjundecan.s.‏ ‎YD(2-methylthiazol-4-yl)methan one‏ أب 0 0 ل 0 ‎ow J‏ ‎N‏ ‏ممه 5 ‎a‏ ‎Yo‏ ‏يضاف (7- ميثيل ثيازول- ؛ - يل) ‎-١(‏ أوكسا- 8« 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى- 4 - يل) ميثانون ‎am‏ روكلوريد ‎-0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-‏ 1 -201-4فتط الإطا16/ل-2) ‎yl)methanone hydrochloride‏ (مثال ‎١٠‏ خطوة ح) ‎YA)‏ ,+ جم) إلى محلول من ‎“=F‏
(هيدروكسى ‎(Jie‏ فينوكسى) آسيتالدهيد ‎2-(4-(hydroxymethyl)phenoxy)acetaldehyde‏ ‏(مثال ‎١‏ خطوة د) )+ جم) فى ‎٠١( NMP‏ مل) وحمض خليك ‎acetic acid‏ )1+ ,+ مل). يمزج الخليط الناتج لمدة ‎7١‏ دقيقة ثم يبرد فى ‎alas‏ تلج. ثم يضاف صوديم ثالث آسيتوكسى بورو هيدريد ‎Sodium triacetoxyborohydride‏ (77 جم) ويسمح بتدفئة التفاعل إلى درجة ه حرارة الغرفة ويمزج لمدة ‎V1‏ ساعة . يخفف التفاعل بميثانول ‎V+) methanol‏ مل) ويعرض لخرطوشة ‎SCX cartridge‏ مبللة مسبقاً بميثانول ‎methanol‏ . تغسل الخرطوشة بميثانول ‎(J Yo +) methanol‏ وتشطف بأمونيا ‎ammonia‏ ¥ مولار فى محلول ميثانول ‎methanol‏ ‎(de 10)‏ يبخر الشاطف فى وسط مفرغ وينقى الراسب بواسطة الفصل بكروماتوجرافيا العمود مع 190 0 إيثيل آسيتات: ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل ‎٠‏ صمغ. الإنتاج ‎TY‏ جم. ‎1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) § 7.86 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.85 (dt,1=8.7,‏ ‎Hz, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.66 d,I=6.7‏ 1.1 ‎Hz, 4H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, SH), 2.47-2.42 (m, 4H), 1.76-1.64 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H).‏ 1.59-1.45 ‎1s |‏ ,( ؛-(؟-(؛-(»- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا-؛؛ - ثانى آزا ]2,0[ أنديكان ‎(Sr = Te‏ إيثوكسى) بنزالدهيد ‎J 4-(2-(4-(2-Methylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-‏ ‎yDethoxy)benzaldehyde‏ ‏يباب 0 .ملا ‎oT‏ ‎N‏ ‏مجه 5 ‎N‏ حر ‎YdoA‏ q¢ -4( =Y) -4( ‏جم) إلى محلول من‎ +10) Manganese dioxide ‏يضاف ثانى أكسيد منجنيز‎ - ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛‎ -4 cf ‏(هيدروكسى ميثيل) فينوكسى) إيثيل)-١- أوكسا-‎ (9-(2-(4-(hydroxymethyl)phenoxy)ethyl)-1-oxa- ‏يل)( "- ميثيل تيازول-؛ - يل) ميثانون‎ ‏جم) ( مثال‎ «YY 4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2-methylthiazol-4-yl)methanone ‏ويسخن المعلق الأسود الناتج حتى الارتجاع لمدة ساعة. يمرر‎ (Jo Yo) DOM ‏خطوة ذ) فى‎ ١ ٠ ‏مل) يتم‎ 5١ XY) DCM ‏خليط التفاعل بعد تبريده فى طبقة من سيليت ©08111. تغسل الطبقة ب‎ ‏تبخير نواتج الترشيح المختلطة والماء المستخدم فى الغسيل فى وسط مفرغ لتعطى المركب‎ ‏المعنون فى شكل صمغ. الإنتاج 0,70 جم.‎ m/z 430 (M+H)+ (APCI) 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO0) ‏ة‎ 9.86 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.13 Ve (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.26-4.11 (m, 2H), 3.77-3.46 (m, 6H), 2.78 - 2.65 (m, 5H), 2.48- 2.34 (m, 4H), 1.76-1.36 (m, 4H). - ‏(1)-؛- هيدروكسى-١-(١- هيدروكسى-7-(؛-(71-(4-(1- ميثيل ثيازول- ؛‎ (J ‏أوكسا-4؛ = ثانى آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى-+- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ —(HY) ‏إيثيل) بنزو [4] ثيازول-‎ ٠
K) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo[d] thiazol-2(3H)- one ditrifluoroacetate
HO 0-7 ro, ‏مدل‎ ‎CAA, ‎OH : AN
Y4aoA
يضاف هيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ (محلول " مولار فى إيثير ‎(Je ١79 cether‏ إلى محلول من ()-7-( ”- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟ (11)- ون أسيتات ‎(R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one‏ 6 (مثال ‎١٠‏ خطوة ث) ‎VY)‏ جم) فى ‎(Je ١( NMP‏ ويمزج الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق. ‎٠‏ يضاف المحلول الناتج إلى محلول من 4- (7- (4- (7- ميثيل ثيازول-4- كربونيل)-١-‏ أوكسا- ‎BT ls -4 of‏ ]0,0[ أنديكان مغ زلى-4- يل) إيثوكسى) بنزالدهيد -4-2)-2)-4 ‎methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4, 9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9-‏ ‎yDethoxy)benzaldehyde‏ (مثال ‎١٠‏ خطوة ر) (0,79 جم) فى ‎NMP‏ )£ مل) ويمزج لمدة ساعة. يبرد التفاعل إلى صفر درجة مئوية ويضاف صوديم ثالث آسيتوكسى بورو هيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride ٠‏ (19» جم) على أجزاء. يسمح بتدفئة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ‎٠١‏ ساعة. يجزء التفاعل بين منظم فوسفات ‎phosphate‏ أس هيدروجينى ‎٠ ( 7 pH‏ مل) وآسيتات إيثيل ‎٠ ( ethyl acetate‏ مل) : تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل ‎(Je 5٠ XY) ethyl acetate‏ . يتم تحويل الطبقة المائية إلى القاعدية بواسطة بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ وتستخلص ‎abil‏ إيثيل ‎ethyl‏ ‎x ¥) acetate ٠‏ 0 مل). تبخر المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة فى وسط مفرغ. يعاد إذابة الراسب فى آسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ )+© مل) ويحمض بواسطة حمض ثالث فلورو ض خليك ‎(Je ١( trifluoroacetic acid‏ . يضاف طولوين ‎(Je 5 ١( toluene‏ ويبخر الخليط فى وسط مفرغ. يذاب الصمغ الناتج فى خليط من آسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ وماء (1:1 ‎٠١‏ مل) ويرشح. تتم التنقية بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ تدريج: ©- 77 ‎Sul‏ ‎acetonitrile duis Ye‏ فى 0.7 7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج؛ تبخر ويسحق الراسب بآيثير ‎ether‏ ويبخر فى وسط مفرغ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 0,70 جم. لحاس m/z 640 (M+H)+ (APCI) 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO0, 90°C) § 11.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5
Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J =8.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (mn, 2H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 6H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.68 (s, ° 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H). -exchangeable protons ‏للاستيدال‎ ALE ‏لم يتم ملاحظة خمسة بروتونات‎ ‏مثال ؟‎ ‏هيدروكسى-7-(4-(+-(7- ميثيل ثيازول-؛ - كريونيل)-‎ -١( -١-ىسكورديه ‏؛-‎ -)( ‏ثانى آزا [5,*] أنديكان مغزلى-- يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزى [ل]‎ -4 ct ‏أوكسا-‎ -١ ٠ ‏ثيازول- (117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-4-Hydroxy-7-(1-hyd roxy-2-(9-(4-(2-methylthiazole-4-carb onyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]un decan-9-yl)nonylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
HO TTT, ‏ب‎ ‏له مص‎ J
OH 1 yo ‏أنديكان مغزلى- ؛ - يل)‎ [o,0] BT ‏أ) )= ل 4- هيدروكسى نونيل)-١- أوكسا-4؛ +- ثانى‎ ‏ميثيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون‎ -"( 2) (9-(9-Hydroxynonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-methylthiazol-4- yl)methanone
FAL
١١ ~~ 0 ‘
Vv ‏إلى معلق من (7- ميثيل‎ (a> +,Y9) 9-Bromononan-1-ol Js -١-نانونومورب‎ -4 ‏يضاف‎ ‏أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون‎ [0,0] BT ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى‎ -١( ‏تيازول-4- يل)‎ (2-methylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)methanone ‏هيدروكلوريد‎ ‎triethylamine ‏أمين‎ Ji) ‏فى خليط من ثالث‎ (p> 0.4( ‏مثال )¢ خطوة ح)‎ ( hydrochloride ov ‏ساعة عند‎ ١١ ‏مل). يمزج الخليط الناتج لمدة‎ ٠١( acetonitrile ‏وآسيتونيتريل‎ (Je +, 81) © ‏فى وسط مفرعٌ ويجزأ الراسب بين آسيتات إيثيل‎ solvent evaporated ‏يبخر المذيب‎ Augie ‏درجة‎ ‏مل).‎ ٠١( ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم‎ +) ethyl acetate ‏مل). تغسل‎ ١ XY) ethyl acetate ‏تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل‎ ‏مل)؛ تجفف على سلفات‎ Vo) ‏المتحدة بمحلول ملحى‎ organic solutions ‏المحاليل العضوية‎ (Je V+) methanol ‏صوديوم 0182050 ترشح وتبخر فى وسط مفرغ. يذاب الراسب فى ميثانول‎ ٠ ‏تغسل الخرطوشة‎ . methanol ‏مبللة مسبقاً بميثانول‎ SCX cartridge ‏ويعرض لخرطوشة‎ + +) methanol ‏مولار فى محلول ميثانول‎ © ammonia ‏مل) وتشطف بأمونيا‎ ٠١( ‏بميثانول‎ ‎٠,77 ‏مل). يبخر الشاطف فى وسط مفرغ ليعطى المركب المعنون فى شكل زيت أصفر. الإنتاج‎ ‏جم.‎
1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) 67.95 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.1Hz, 1H), 3.78-3.44 (m, Vo 8H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.35-2.14 (m, 8H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.55-1.19 (m, 12H). ‏ب) 4-(4-(1- ميثيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١- أوكسا-؛؛ +- ثانى آزا ]6[ أنديكان‎
مغزلى-*- يل) نونانال ‎b) 9¥(4-(2-Methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[S.S]Jundecan-9-‏ ‎yl)nonanal‏
مح
9A ‏يبنل‎ ‎ONAN o
H
=) ‏إلى محلول من‎ (Jo «YY ) triethylamine ‏وثالث إيثيل أمين‎ (Ja +, YY) DMSO ‏يضاف‎ ‏ميثيل‎ -١( ‏أنديكان مغزلى-؛- يل)‎ 0,0] BT ‏هيدروكسى نونيل)-١- أوكسا-؟» 4- ثانى‎ =) (9-(9-hydroxynonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2- ‏تيازول- ؛ - يل) ميثانون‎ ‎methylthiazol-4-yl)methanone ٠‏ ) مثال 7؛ خطوة ‎YY) (I‏ + جم) فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ )© مل) . يبرد الخليط فى حمام ملح ثلجى ويضاف بيريدين ثالث أكسيد كيريت ‎pyridine sulphur trioxide‏ )1 ,+ جم). يمزج التفاعل عند ‎٠١-‏ درجة مئوية لمدة ساعة ثم يسمح بتدفلته إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ؟ ساعات إضافية. يخفف التفاعل ب ‎DCM‏ ‎(JY)‏ ثم يصب فى محلول ملحى ‎Yo)‏ مل). تفصل الطبقات وتغسل الطبقة العضوية ‎organic layer ٠‏ بمحلول ملحى ‎(de ٠١(‏ ؛ تجفف على سلفات صوديوم ,218250 ترشح وتبخر فى وسط مفرغ. تثم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ ‏بتدريج 5 : 7,5 : 0 أيزوهكسان ‎risohexane‏ آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ثالث إيثيل ‏أمين ‎triethylamine‏ إلى 45: 0 آسيتات إيثيل ‎‘ethyl acetate‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‏| لتعطى المركب المعنون فى شكل زيت أصفر. الإنتاج ‎YO‏ جم. ‎1H NMR (300 MHz, D6-DMSO0) 6 9.66 (t,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1H), 3.72-3.46 (m, Ye ‎8H). 3.31 )5, 2H), 2.69 (5, 3H), 2.44-2.18 (m, 8H), 1.73-1.14 (m, 12H) ‏؛- هيدروكسى-7١- ( — هيدروكسى-7-(4-(4-(7- ميثيل ثيازول-؛-‎ —(R) ‏ت)‎ ‏أنديكان مغزلى-4 - يل) نونيل أمينو) إيثيل)‎ [o, 0] ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا‎ -١ ‏كربونيل)-‎ ‏بنزو ‎~(HY) Y= Jk [d]‏ ون ثانى ثالث فلورو آسيتات حاص
¢) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
HO PN i I N
JC o/ | J
H
OH
© يضاف (18)-7- (7- أمينو ‎-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎Id]‏ ثيازول-؟ (117)- ون هيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-‏ ‎(WO2007027134) 210-006 hydrochloride‏ مثال ‎٠‏ خطوة ث) ‎VY)‏ جم) إلى محلول من 4-(4-(»- ميقيل ثيازول-؛- كربونيل)- ‎-١‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؟- ‎(Je‏ نونانال ‎9-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-ylnonanal ٠‏ ) مثال ‎oF‏ خطوة ب) ‎(aa +, YY)‏ وحمض خليك ‎(Ja +, + YT) acetic acid‏ فى ميثانول ‎V0) methanol‏ مل). يمزج الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق ويبرد إللى صفر درجة مئوية. ثم يضاف صوديوم ثالث أسيتوكسى بورو هيدريد ‎Sodium‏ ‎VY) triacetoxyborohydride‏ ,+ جم) ويمزج الخليط لمدة 17 ساعة. يركز التفاعل فى وسط مفرغ ويذاب الراسب فى خليط من ماء وآسيتونيتريل (1:1؛ © مل). تتم التنقية بواسطة ‎١٠‏ كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ تدريج: ‎٠-©‏ 77 آسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎TFA 7‏ مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر فى وسط مفرغ . يسحق ‎Coal‏ ‎ether Lil‏ ويبخر ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 0,19 جم. ‎m/z 632 (M+H)+ (APCI)‏ ‎1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90°C) 8 11.42 (s, 1H), 10.75 ) 1H), 9.01 (s, 1H),‏ ‎1H), 7.92 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.02-4.93‏ ,8.726 ‎(m, 1H), 3.78-3.56 (m, 6H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.07-2.88 (m, 8H), 2.69 (s, 3H), 2.07-‏
١ ye. 1.89 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.3 -1.24 (m, 10H) + ‏واحد مختفى بواسطة قمم المذيب‎ proton ‏بروتون‎ ‎٠ ‏مثال‎ ‏ميثيل ثيازول-؛-‎ -" )- ¢ )- Y )- ¢ ) -١-ىسكورديه‎ — )- V— Sg aud ‏-؛-‎ (R) ‏يل) إيثوكسى) فنيثيل أمينو)‎ == (Bia ‏أنديكان‎ [o, 0] ‏ثانى آزا‎ - og ‏أوكسا-‎ -١-)لينوبرك‎ ٠ ّ ‏ثيازول-1 (117)- ون ثانى هيدروكلوريد‎ [d] ‏بنزو‎ (J (R)-4-Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2-(4-(2-(4-(2-m ethylth iazole-4-carbonyl)-1 -0xa-4,9- diazaspiro[5.5]und ecan-9-yl)ethoxy)phenethylamin o)ethyl)benzo[d]thiazol-2 (3H)- one dihydrochloride
No : 0 5
HO N
0 =N he Ie
H
OH ٠١ ‏إيثوكسى إيثوكسى) فنيل) إيثانول‎ (YoY) (1 2) 2-(4-(2,2-Diethoxyethoxy)phenyl)ethanol
HO
TOL ‏م‎ ‏ما‎ ‎7 ‏جم) إلى محلول من ؛-(7- هيدروكسى‎ YA, Y) Caesium carbonate ‏يضاف كربونات سيزيوم‎ 2- ‏و7- برومو-٠١٠- ثانى إيثوكسى إيثان‎ (p> V+) 4-(2-hydroxyethyl)phenol sus (diy ٠ ‏مل). يسخن المعلق الناتج عند‎ V0) DMF ‏فى‎ (d= ١7 9( bromo-1,1-diethoxyethane ‏مل) . تستخلص الطبقة المائية‎ ٠ ) ele ‏ساعة. يصب التفاعل فى‎ ١١ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠
Y40A
٠١١ combined ‏مل). تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ Yoo x Y) ethyl acetate ‏بأسيتات إيقيل‎ ‏مل)؛ ثم تجفف على سلفات‎ Yoo) ‏مل) ومحلول ملحى‎ ٠٠١( ‏بماء‎ organic solutions ‏ترشح وتبخر فى وسط مفرغ. تعطى التنقية بالفصل‎ «magnesium sulphate ‏ماغنسيوم‎ ‎٠:١ ‏إلى‎ isohexane ‏بتدريج آيزوهكسان‎ silica gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ٠١ ‏لإطاء: آيزوهكسان المركب المعنون فى شكل زيت أصفر. الإنتاج‎ acetate ‏آسيتات إيثيل‎ 0 ‏جم.‎ ‎IH NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.70-3.56 (m, 2H), 2.81 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H). OH ‏ملاحظة‎ Ab ‏.لم‎ ‏7-(؛-(؟- هيدروكسى إيثيل) فينوكسى) آسيتالدهيد‎ )بآ٠‎ b) 2-(4-(2-Hydroxyethyl)phenoxy)acetaldehyde
HO
“a : -؛(-١7 ‏مركز )© مل) إللى محلول من‎ hydrochloric acid ‏يضاف حمض هيدروكلوريك‎ 2-(4-(2,2-diethoxyethoxy)phenyl)ethanol ‏ثانى إيثوكسى إيتوكسى) فنيل) إيثانول‎ - 7 ‏مل) ويمزج‎ ٠١( Ld-dioxane ‏خطوة أ) (771, جم) فى ١ء 4؛- ثانى أوكسان‎ oF ‏مثال‎ ( vo ethyl acetate ‏إيثيل‎ lily ‏مل) ويستخلص‎ ٠ ( ‏الخليط الناتج لمدة ساعة. يخفف التفاعل بماء‎ ‏ومحلول‎ (Je 50( ‏المتحدة بماء‎ organic solutions ‏مل). تغسل المحاليل العضوية‎ 5٠ x) ‏ملحى )04 مل)؛ ثم تجفف على سلفات صوديوم ,20050؛ ترشح وتبخر فى وسط مفرغ لتعطى‎ ‏جم.‎ ١,70 ‏المركب المعنون؛ الذى يستخدم مباشرة. الإنتاج‎ [9,0] ‏ت) (4-(؟-(0-(7- هيدروكسى إيثيل) فينوكسى) إيثيل)-١- أوكسا-4 9- ثانى آنا‎ ٠ ‏لت كه‎
YoY ‏ميثيل ثيازول- 4 - يل) ميثانون‎ —Y)( - ‏أنديكان مغزلى-؛‎ ¢) (9-(2-(4-(2-Hydroxyethyl)phenoxy)ethyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4- y1)(2-methylthiazol-4-yl)methanone
SASS: 6 )
N
‎٠‏ يضاف (7- ميثيل ثيازول-4- يل)(١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,9[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون هيد روكلوريد ‎(2-Methylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-‏ ‎yl)methanone hydrochloride‏ (مثال ‎١‏ خطوة ح) )+ جم) إلى محلول من 7-(؛-("- ‏هيدروكسى إيثيل) فينوكسى) آسيتالد هيد ‎2-(4-(2-hydroxyethyl)phenoxy)acetaldehyde‏ (مثال ‎+11) acetic acid ‏وحمض خليك‎ (Jo ٠١( NMP ‏خطوة ب) ( )08+ جم) فى خليط من‎ oY ‎٠‏ مل). يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ دقيقة ثم يبرد فى حمام ثلج. ثم يضاف صوديوم ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ) ع" جم) ويسمح بتدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة 7 ساعة. يخفف التفاعل بميثانول ‎methanol‏ ‎"٠‏ مل) ويعرض لخرطوشة ‎SCX cartridge‏ مبللة مسبقاً بميثانول ‎methanol‏ . تغسل الخرطوشة بميثانول ‎٠٠١( methanol‏ مل) وتشطف بأمونيا ‎ammonia‏ ¥ مولار فى محلول ‎٠‏ ميشانول ‎٠٠ ) methanol‏ مل) . يبخر الشاطف فى وسط مفرغ وينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة 190 © آسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‏عتماءعه: ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل زيت بنى. الإنتاج ‏6 جم. ‎YqoA‏
١ 111 NMR (300 MHz, 06-01150( 5 7.86 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84-6.77 (m, 2H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68-3.54 (m, 8H), 3.00 (s, 2H), 2.71-2.61 (m, 5H), 2.51-2.42 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 2H). [0,0] Bl ‏ث) 7ل( -(7-( -(- ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-١- أوكسا-؛؛ 4- ثانى‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) فنيل) آسيتالدهيد‎ ٠ d) 2-(4-(2-(4-(2-Methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4, 9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yDethoxy)phenyl)acetaldehyde
ATT
0 J
N
‏مل) إلى محلول من 4-(؟-‎ 020 8) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ -١-)لينوبرك ‏(4-(؟- هيدروكسى إيثيل) فينوكسى) إيثيل)-؛-(7- ميثيل ثيازول-4-‎ ٠ 9-)2-)4-2- ‏أوكا-؟ - آنا-ة- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلسيى‎ hydroxyethyl)phenoxy)ethyl)-4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4-aza-9- ‏مل) ويمزج‎ ¥) DCM ‏جم) في‎ +, YY) ‏خطوة ت)‎ oF JU ) azoniaspiro[5.5]undecane
Dess-Martin periodinane ‏الخليط الناتج لمدة © دقائق. ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ ‏جم) ويمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق. ثم يضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم‎ ,7١( ٠ ‏مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم‎ +,0) saturated sodium thiosulphate solution ‏مشبع‎ ‏ويمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق.‎ (Ja ©) ether ‏وايثير‎ (J +,0) sodium bicarbonate ‏وماء‎ (Js V) sodium bicarbonate ‏تفصل الطبقة العضوية وتغسل بمحلول بيكربونات صوديوم‎ ‏ترشح وتبخر فى وسط مفرغ‎ sodium sulphate ‏مل)؛ ثم تجفف على سلفات صوديوم‎ ١( ‏لتعطى المركب المعنون فى شكل زيت رائق الذى يتم استخدامه مباشرة. الإنتاج 019 جم.‎ ٠
Yet ‏هيدروكسى-- -( -(-( 4-(7- ميثيل تيازول-؛-‎ -١ ‏؛- هيدروكسى-/-(‎ -(R) (z ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) فنيثيل أمينو)‎ -4 of ‏أوكسا-‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول-"(117)- ون ثانى هيدرو كلوريد‎ [d] ‏إيثيل) بنزو‎ ©( (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)phenethylamino)ethyl)benzo[d] thiazol-2(3H)-one dihydrochloride ol ~~ ١ 0 0 )
HO N
0 =N = i
H
OH
يضاف (8)-7-(7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟(117)- ون هيدروكتوري ‎(R)-7-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎hydrochloride ٠‏ )34 1 مثال ‎٠١‏ خطوة ث) ( ‎٠‏ جم) إلى محلول من 7-(؛1- (7-(4-(*- ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى = ‎2-(4-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- ‏يل) إيتوكسى) فنيل) آسيتالدهيد‎ -4 i
VE) ‏خطوة ث)‎ (F ‏(مثال‎ diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)phenyl)acetaldehyde ‏مل) ويمزج الخليط‎ ١( methanol ‏مل) فى ميثانول‎ +, + ¥) acetic acid ‏جم) وحمض خليك‎ sodium ‏الناتج لمدة 0 دقائق. ثم يضاف صوديوم ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد‎ ٠
Erie ‏دقائق ويبخر فى وسط‎ ٠١ sad ‏جم)؛ يمزج التفاعل‎ +) oF) triacetoxyborohydride ‏وماء (1:1؛ © مل). تتم التنقية بواسطة‎ acetonitrile ‏يذاب الراسب فى خليط من آسيتونيتريل‎ ‏فى‎ acetonitrile ‏اسيتونيتريل‎ ٠ .-٠ ‏تدريج:‎ «Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏كروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر فى وسط مفرغ. يذاب الراسب فى‎ TFA 7
٠١ه‎ ‏مل)؛ ثم‎ ١ ‏مولارء‎ ١( ether ‏فى إيثير‎ hydrochloric ‏آسيتونيتريل )© مل) ويضاف هيدروكلوريك‎ ‏ويبخر فى وسط‎ ether ‏فى وسط مفرخ. يسحق الراسب بأيثير‎ solvent evaporated ‏يبخر المذيب‎ ‏جم.‎ 8 Yo z ‏لإنتا‎ fe Lay ‏مفرغ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة‎ m/z 654 (M+H)+ (APCI) 111 RMR (400 MHz, D6-DMSO) 6 11.50-11.14 (m, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98-6.92 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.0 - 4.96 (m, 1H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.55 (m, 5H), 3.52-3.43 (m, SH), 3.22- 3.04 (m, 4H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 4H) ‏مختفيان بواسطة قمم المذيب‎ proton ‏بروتون‎ ¥ + ¢ ‏مثال‎ ٠ ‏هيدروكسى-7-(7-(0-(7-(4-(7- ميثيل ثيازول-؛-‎ -١(-١7- ‏()-؛- هيدروكسى‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) إيثيل) ثيوفين-7- يل)‎ [0,0] BT ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى‎ -١-)لينوبرك‎ ‏إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو [4] ثيازول-"(113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(5-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazh8piro[5.5]Jundecan-9-yl)ethyl)thiophen-2-yl)ethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol- 2(3H)-one ditrifluoroacetate
HO ~ A : OO 5 . = 0 N
CL
OH — 5 Y N ‏ثلاثى ثانى ميثيل (7-( ثيوفين-7- يل)- إيتوكسى) سيلان‎ sign (0 a) tert-Butyldimethyl(2-(thiophen-2-yl)ethoxy)silane
YaoA
Yo ‏مار‎ ‏و‎ ‎Ss ‏جم)‎ YY, 1) fert-Butyldimethylsilyl chloride ‏يضاف كلوريد بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليل‎ imidazole ‏جم) وايميدازول‎ 9. +) 2-(2-thienyl)ethanol ‏ثينيل) إيثانول‎ =Y)=Y ‏على أجزاء إلى‎ ‏مل). يمزج المحلول الناتج لمدة 18 ساعة. يجزاً خليط التفاعل بين‎ 70) DMF ‏جم) في‎ 0,Y) ‏تجفف على‎ olay organic layer ‏وماء . تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ ه٠‎ ‏فى وسط‎ 50176015 were evaporated ‏وتبخر المذيبات‎ sodium sulphate ‏سلفات صوديوم‎ ‏بواسطة‎ silica gel chromatography ‏مفرغ. تعطى التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏المركب المعنون فى‎ isohexane ‏الاطاء: آيزوهكسان‎ acetate ‏إلى 297 4 آسيتات إيثيل‎ ١ 4 ‏جم.‎ ٠١ ‏شكل زيت رائق. الإنتاج‎ 111 NMR (400 MHz, 0003( 67.13 (d, 1H), 6.92 (dd, J = - 2 Hz, 1H), 6.83-6.82 Ve (m, 1H), 3.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.03 (t, ] = 6.8 Hz, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين - ؟- كاربالدهيد‎ )=Y)-0 ‏ب)‎ ‎b) 5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde
Vio 3 ‏رج‎ ‎J ‏مل)‎ ٠١ chexanes ‏مولار فى هكسانات‎ Y, ©) n-Butyllithium ‏بيوتيل ليثيوم‎ —n ‏يضاف‎ ٠ tert ‏بالتنقيط إلى محلول من بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل (7-(ثيوفين-7- يل) إيثوكسى) سيلان‎ ‏جم) فى رابع هيدرو‎ ١١( ( ‏خطوة‎ of ‏(مثال‎ butyldimethyl(2-(thiophen-2-yl)ethoxy)silane ‏درجة مئوية. يسمح بتدفئة خليط التفاعل إلى‎ YA- ‏مل) عند‎ You) tetrahydrofuran ‏فيوران‎ ‎DMF ‏درجة مئوية ويضاف‎ VA= ‏صفر درجة مئوية ويمزج لمدة ساعة. ثم يبرد التفاعل إلى‎
ا ‎(Ja TE)‏ خلال ‎٠١‏ دقائق. يسمح بتدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ‎VA‏ ‏ساعة. ‎fay‏ خليط التفاعل بين ‎ele‏ وآسيتات ‎ethyl acetate Ji)‏ تفصل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ تغسل بماء؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ في وسط مفرغ. تعطى التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography ©‏ بواسطة 17: ‎١‏ أيزوهكسان ‎sisohexane‏ آسيتات ‎ethyl Juul‏ 18 المركب المعنون في شكل زيت عديم اللون. ‎١‏ لإنتاج ‎٠8‏ جم. ‎(s, 1H), 7.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, 1H),‏ 9.83 ة ‎IH NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.06 (td, J = 6.1, 0.1 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 2.9 Hz, 9H), 0.02 (s,‏ 3.86 ‎6H).‏ ‎٠‏ ات) ‎(-١(-*(‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين ‎-١-‏ يل) ميثانول ض ‎(5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methanol‏ )¢ ممار 3 7ح ‎HO‏
: يضاف صوديوم بوروهيدريد ‎V,VE) Sodium borohydride‏ جم) إلى محلول من ‎=Y)=o‏ ‏(بيوتيل ثلاثى ثانى ميقيل سيليلوكسي) إيثيل) ‎=X = sind‏ كاربالدهيد ‎S--tert-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde ٠‏ ( 4 جم) (مثال ‎of‏ خطوة ب) فى إيثانول ‎(Je YY +) ethanol‏ عند صفر درجة مئوية. يمزج المحلول الناتج عند صفر درجة مئوية ‎sad‏ ساعة. يجزأ خليط التفاعل بين محلول ‎ale‏ وآسيتات إيثيل ‎.ethyl acetate‏ تفصل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎esodium sulphate‏ ترشح ويبخر
المذيب ‎solvent evaporated‏ فى وسط مفرغ ليعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎١,١‏ جم.
٠ 111 NMR (400 MHz, CDCI3) 6 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.69 ),1- 3.3 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.81 (1, J = 6.7 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65 (t, I = 5.5
Hz, 1H), 0.89 (d, J = 2.8 Hz, 9H), 0.03 (d, J = 3.1 Hz, 6H). ‏ث) 7-(-(7-( بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين -"- يل) آسيتونيتريل‎ d) 29(5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)acetonitrile ‏ل‎ : i-O 3
Ss
NT carbon ‏جم) ورابع بروميد كربون‎ 17.٠0 4( triphenylphosphine ‏يضاف ثالث فنيل فوسفين‎ ‏-(بيوتيل ثلاثى ثاني ميثيل‎ Y)-o ) ‏جم) مرة واحدة إلى محلول من‎ ١٠١,1 ) tetrabromide (5-2-(rert- ‏ميثانسول‎ (dm = Yodel (iy) ‏سيليلوكسى)‎ ‎(p= V+, 38) ‏خطوةت)‎ ct ‏(مثال‎ butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methanol ٠ ‏مل) عند صفر درجة مئوية. يمزج المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١( DCM ‏فى‎ ‏ساعة. يبرد خليط التفاعل إللى صفر درجة مئوية ويضاف سيانيد رابع إيثيل أمونيوم‎ ‏جم). يخفف الخليط بثانى كلورو ميثان‎ ,971( tetracthylammonium cyanide
Je lal ‏خليط‎ fay ‏دقيقة.‎ 5 ٠ ‏مل) ويمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ V+) dichloromethane organic ‏ومحلول ملحى. تفصل الطبقة العضوية‎ dichloromethane ‏بين ثانى كلورو ميثان‎ Vo solvent ‏ترشح ويبخر المذيب‎ csodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ dayer silica gel ‏فى وسط مفرغ. تعطى التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ 0 ethyl ‏آسيتات إيثيل‎ tisohexane ‏بتدريج 140 © إلى 4¢: 1 آيزوهكسان‎ chromatography ‏المركب المعنون فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 1,1 جم.‎ acetate
٠١ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 6.87-6.84 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 3.84 (d, 1-848
Hz, 2H), 3.80 ) ] = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). ‏ج) 7-(*-(7- هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-"- يل) حمض خليك‎ 0 2-(5-(2-Hydroxyethyl)thiophen-2-ylacetic acid = ‏جح‎ ‎0 0 ‏يضاف محلول من 7-(*-(؟-( بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-"- يل)‎ ‏(مثال‎ 2-(5-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ ‏إلى محلول ممزوج من هيدروكسيد‎ (Je V0) ethanol ‏خطوة ث) (؟ جم) فى إيثانول‎ of ٠٠١ ‏مل). يمزج الخليط الناتج عند‎ Yo) ‏جم) فى ماء‎ ٠,٠١( potassium hydroxide ‏بوتاسيوم‎ ‏درجة مئوية لمدة ؛ ساعات. يركز التفاعل فى وسط مفرغ ويجزا الخليط الناتج بين محلول ملحى‎ ٠ ‏بإضافة حمض‎ acidified ‏تبرد الطبقة المائية بثلج؛ تحمض‎ ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ ‏ثلاث‎ ethyl acetate ‏مركز بالتنقيط وتستخلص بأسيتات إيثيل‎ hydrochloric acid ‏هيد روكلوريك‎ ‏بمحلول ملحى؛ تجفف‎ combined organic solutions ‏مرات. تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ : ‏فى وسط‎ solvent evaporated ‏ترشح ويبخر المذيب‎ «sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ ‏مفرغ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة صفراء. الإنتاج 1,76 جم.‎ ٠ 111 NMR (400 MHz, 106-01150( 6 12.44 (s, 1H), 6.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H). ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين -7- يل) إيثانول‎ )V)=0)Y ‏ح)‎ ‎1( 2-(5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)ethanol ‏م‎ 5 4
VI “
YaoA
١٠ ‏جم)‎ 1,17( tert-Butyldimethylsilyl chloride ‏يضاف كلوريد بيوتيل ثلاثى ثانى ميقيل سيليل‎ ‏جم) و7-(5-(7- هيدروكسى إيثيل)‎ 7,949( imidazole ‏على أجزاء إلى محلول من ايميدازول‎ ‏جم)‎ .,9( 2-(5-(2-hydroxyethyl)thiophen-2-yl)acetic acid ‏يل) حمض خليك‎ -١-نيفويث‎ ‏دقيقة. يمزج المحلول الناتج لمدة ساعة. ثم‎ ٠١ ‏مل) خلال‎ ٠ ( DMF ‏(مثال ؛» خطوة ج) فى‎ ‏مل) ويبرد التفاعل فى حمام ثلج. ثم يضاف محلول من كربونات بوتاسيوم‎ 04) THF ‏يضاف‎ ٠
Drag ‏دقيقة.‎ ٠١ ‏ويمزج الخليط لمدة‎ (Jw ٠ ( ‏جم) فى ماء‎ ٠ ©) potassium carbonate organic layer ‏ومحلول ملحى. تفصل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏التفاعل بين آسيتات إيثيل‎ ‏ترشح ويبخر‎ sodium sulphate ‏وتغسل مرتين بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ ‏ويضاف مركب‎ (Ja Av) THE ‏فى وسط مفرغ. يذاب الرإسب فى‎ solvent evaporated ‏المذيب‎ ‎(d= 17,8 THF ‏مولار في‎ ١ ‏(محلول‎ borane tetrahydrofuran ‏بوران رابع هيدرو فيوران‎ ٠ (d= T+) methanol ‏بالتنقهيط. يمزج المحلول الناتج لمدة ساعتين ويسقى بإضافة ميثانول‎ ‏فى وسط مفرغ. تعطى التنقية بالفصل‎ solvents were evaporated ‏بالتنقيط. ثم تبخر المذيبات‎ ‏ايزوهكسان‎ VY AY da uly silica gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ 5,1 ‏المركب المعنون فى شكل سائل أصفر . الإنتاج‎ ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ isohexane ‏جم.‎ Vo :
IH NMR (300 MHz, CDCI3) § 6.69-6.63 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H) + ‏بروتونات قابلة للاستبدال‎ exchangeable protons ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-"- يل) آسيتالدهيد‎ )=Y)0)- ‏ع)‎ ‎8) 2-(5-(2-(terr-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)acetaldehyde ‏مار‎ ‎3 ‎7 ‎\ ‎0 ٠٠
١١ -١ ‏جم) إلى محلول من‎ +, YA) Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ 2-)5-2-00:- ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-"- يل) إيثانول‎ (-7(-*( ‏جم) فى‎ YY) ‏خطوة ح)‎ of ‏(مثال‎ butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)ethanol ‏دقيقة. يضاف خليط‎ 7١ ‏ويمزج الخليط الناتج لمدة‎ (Je ©) dichloromethane ‏ثانى كلورو ميثان‎ ‏مل)؛ محلول‎ ©) saturated sodium thiosulphate ‏من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ © ‏مل) و آسيتات إيثيل‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏بيكربونات صوديوم مشبع‎ organic ‏دقائق. تفصل الطبقة العضوية‎ ٠١ ‏ويمزج الخليط الناتج لمدة‎ (Je Yo) ethyl acetate saturated sodium thiosulphate solution ‏وتغسل بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ layer ‏ترشح‎ sodium sulphate ‏مل)؛ ثم تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠١( ‏ومحلول ملحى‎ ٠ ‏مل)‎ ٠١( ‏وتبخر فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون فى شكل زيت رائق الذي يستخدم مباشرة. الإنتاج‎ ٠ ‏جم.‎ 6,7١
IH NMR (400 MHz, CDCI3) 59.70 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (5, 2H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.98 ) ] = 6.7 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 6H) ‏أنديكان مغزلى-؛- يل)‎ [0,0] BT ‏ثانى‎ -4 ct ‏أوكسا-‎ -١( ‏د) (7- ميثيل ثيازول-4 - يل)‎ ‏ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ ٠ h) (2-Methylthiazol-4-yl)(1-0xa-4,9-diazaspiro[5. 5}undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate
A N
‏ميل‎ ‎N ‎J ‎H . 1-Propanephosphonic acid cyclic ‏بروبان فوسفونيك حلقى‎ -١ ‏يضاف انهيدريد حمض‎ -١ ‏مل) إلى محلول من بيوتيل ثلاثى‎ 7,41 (THF ‏مولار فى‎ ١,57 ‏(محلول‎ anhydride ٠
١٠١ tert-butyl 1-oxa- ‏أوكسا-؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى -4- هيدروكلوريد كربوكسيلات‎ ١ ) (WuXiPharmaTech) 4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate hydrochloride +,07) 2-methylthiazole-4-carboxylic ‏ميثيل ثيازول-؛ - حمض كربوكسيليك‎ -7 (aa ‏مل) ويمزج الخليط الناتج‎ 7١( DMF ‏فى‎ (J 7,77( triethylamine ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ ethyl ‏وآسيتات إيثيل‎ (Je 000) ele ‏التفاعل بين‎ Bay ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ VT ‏لمدة‎ © (de You x ‏تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل (؟‎ . (Je ٠٠١( acetate ‏مل)؛ ومحلول ملحى‎ ٠٠١ XY) ‏المتحدة بماء‎ organic solutions ‏تغسل المحاليل العضوية‎ ‏ترشح وتبخر فى وسط‎ 01280651070 sulphate ‏مل)؛ ثم تجفف على سلفات ماغنسيوم‎ ٠٠١( ‏بواسطة‎ silica gel chromatography ‏مفرغ. تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ٠١( dichloromethane ‏يذاب الزيت الناتج في ثانى كلورو ميثان‎ ethyl acetate di) ‏آسيتات‎ ٠ ‏مل) بالتنقيط. ثم يمزج لمدة‎ 7( trifluoroacetic acid ‏ويضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ (Ja azeotroped ‏ساعة ويركز فى وسط مفرغ. ويتم تحويل الراسب مرتين إلى محلول أزيوتروبى‎ ‏ليعطى المركب المعنون‎ ether ‏مل). يسحق الصمغ الناتج بإيثير‎ Y +) toluene ‏بواسطة طولوين‎ ‏جم.‎ ٠,٠١ ‏فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج‎ m/z 282 (M+H)+ (APCI) Vo 1H NMR (300 MHz, D6-DMSQ) 6 8.59-8.18 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 3.86-3.49 (m, 6H), 3.22-2.86 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H). -١-)ليثيإ ‏(-(*-(5-(3-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-"- يل)‎ (3 ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؟- يل)("- ميثيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ i) ‏-(انإطاه(ا2-7-صعطم 10 (1ببطاء (بوده بجا الإطا1671-8010126)-2)-5)-9)2)‎ 1 -0:2-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-4-yl)(2-methylthiazol-4-yl)methanone
YaoA
١٠١ / ١ ‏ا‎ ‎N ‎be ‎a
يضاف ‎Y)‏ ميثيل ثيازول-4- يل)(١-‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(2-Methylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-‏ ‎yl)methanone trifluoroacetate‏ (مثال 4 خطوة د) ) 5,؛ جم) إلى محلول من 7-(ه-(؟-
2-)5-2-08:+- ‏(بيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-"- يل) آسيتالدهيد‎ ٠ ‏جم) (مثال 4؛ خطوة خ)‎ oY ) butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)acetaldehyde
فى خليط من ‎(Ja ©) NMP‏ وحمض خليك ‎acetic acid‏ ( 4 مل). يمزج الخليط الناتج لمدة
© دقائق ثم يضاف صوديوم ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏
‎YY)‏ ,+ جم). يمزج الخليط لمدة ساعة ويصب فى منظم أس هيدروجينى ‎VY pH‏ (50 مل).
‎٠‏ تستخلص الطبقة المائية بآسيتات إيثيل ‎(Je ٠5٠ X ( ethyl acetate‏ تغسل المركبات العضوية المتحدة بمنظم أس هيدروجينى ‎(du 00) V,Y pH‏ ومحلول ملحى )04 مل)؛ ثم تجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى وسط مفرغ. تعطى التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة 4: ‎:١‏ 05 آيزوهكسان ‎tisohexane‏ أسيتات ‎acetate J)‏ الاطاء: ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى 10: © آسيتات
‎ethyl acetate Ji) ٠٠‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ المركب المعنون فى شكل زيت أصفر.
‏الإنتاج ‎YT‏ جم. ‎NMR (400 MHz, D6-DMSO) 6 7.86 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 3.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H),‏ 111 ‎(m, 6H), 3.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.91-2.81 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.44-2.37‏ 3.70-3.57 ‎(m, 4H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 9H), 0.01-0.00 (m, 6H).‏
١٠١
DF ‏هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-؟- يل) إيثيل)-١- أوكسا-4؛ 4- ثانى‎ -" )=°)=Y)=1) ‏ر)‎ ‏يل)( 7- ميثيل ثيازول-؛- يل) ميثانون‎ - = Dre ‏أنديكان‎ [0,0] ‏(ز‎ )93-)2-5 -(2-Hydroxyethyl)thiophen-2-yl)ethyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4- yD)(2-methylthiazol-4-yl)methanone ro AI XD
N
= yg N 1 : -0(-7(-4 ( ‏إلى محلول من‎ (Je +2) ‏مركز‎ hydrochloric acid ‏يضاف حمض هيدروكلوريك‎ -4 ELS -١-)ليثيإ ‏(7-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-7- يل)‎
Olen ‏ثانى آنا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(7- ميثيل ثيازول-4 - يل) ميثانون‎ butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)ethy1)- 1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4- ‏؛؛ خطوة ذ) )0 ",؛ جم) فى ميثانول‎ JL) yD(2-methylthiazol-4-y))methanone ٠ ‏فى‎ solvent evaporated ‏مل) ويمزج المحلول الناتج لمدة ساعة. يبخر المذيب‎ ©) methanol toluene ‏بواسطة طولوين‎ azeotroped ‏ويتم تحويل الراسب إلى محلول أزيوتروبى‎ Erie ‏وسط‎ ‏مل) ويعرض لخرطوشة‎ ٠١( ‏ويعاد إذابته فى ميثانول (-3 مل). يذاب الراسب فى ميثانول‎ ‏مل)‎ ٠٠١( ‏تغسل الخرطوشة بميثانول‎ . methanol ‏مبللة مسبقاً بميشانول‎ SCX cartridge ‏مل). يبخر الشاطف فى وسط‎ ٠٠١( ‏مولار فى محلول ميثانول‎ ١ ammonia ‏وتشطف بأمونيا‎ 5 ‏جم.‎ ١17 ‏مفرغ ليعطى المركب المعنون فى شكل زيت أصفر. الإنتاج‎ 111 NMR (300 MHz, D6-DMSO) 57.87 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.38 (t, J =4.9 Hz, 1H), 3.70-3.51 (m, 8H), 2.84 (t, ] = 6.7 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.4 -2.38 (m, 4H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H).
١١٠١ ‏هيدروكسى-7-(7-(*-(1-(4-(1- ميثيل ثيازول-؛-‎ -١( -١-ىسكورديه ‏ز) ()-؟-‎ ‏أوكسا-؛» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثيل) ثيوفين-؟- يل)‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول-113("7)- ون ثانى ثالث فلوروآسيتات‎ [d] ‏أمينو) إيثيل) بنزو‎ Ji k) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(5-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1 -oxa- 4,9-8iazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethyl)thiophen-2- yDethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
A
HO N 8
H N 0 ; 20 >=0 N ‏ص‎ ‎OH 7 ١
Y N
-"(-4( ‏مل) إلى محلول من‎ +, + Y) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ ‏هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-"- يل) إيثيل)-١- أوكسا-؛» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان‎ -"(-© (9-(2-(5-(2-hydroxyethyl)thiophen-2- ‏ميثيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ —Y ‏مغزلى-؛- يل)(‎ ٠ ylethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-methylthiazol-4-yl)methanone ‏ويمزج الخليط‎ Ls ‏مل ( عند صفر درجة‎ 5 ) DCM ‏على جم) فى‎ ) ( BD ‏(مثال ع خطوة‎ +,10) Dess-Martin periodinane ‏الناتج لمدة © دقائق. ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ ‏دقائق . يضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ٠١ ‏جم) ويمزح الخليط لمدة‎ ‏محلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ (Jw ©) saturated ‏سدنده:ه‎ thiosulphate solution ٠ ‏مل)‎ Yo) ethyl acetate Jy) ‏وأسيتات‎ (J ©) saturated sodium thiosulphate solution ethyl acetate ‏دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بأسيتات إيثيل‎ ٠١ ‏ويمزج الخليط لمدة‎ ‏بمحلول مشبع من‎ combined organic solutions ‏تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ . (Ja ٠١( ‏مل)؛ ثم‎ ٠١( ‏مل)؛ ومحلول ملحى‎ ٠١( sodium bicarbonate ‏محلول بيكربونات صوديوم‎
١١ ‏ترشح وتبخر فى وسط مفرغ. يعاد إذابة الراسب‎ «sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ ~(R) ‏مل) متبوعاً ب‎ 4 ) acetic acid ‏مل). يضاف حمض خليك‎ ١( methanol ‏فى ميثانول‎ ‏ثيازول- "(0017)- ون‎ [d] ‏ا( - أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو‎ ‏خطوة ث) )4,19 جم) ويبرد الخليط إلى صفر درجة‎ ٠ ‏مثال‎ (W02007027134) ‏هيدروكلوريد‎ ‎*,12Y) sodium triacetoxyborohydride ‏مئوية. يضاف صوديوم ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد‎ © ‏فى خليط من‎ ull ‏جم) ويمزج الخليط الناتج لمدة ساعة ثم يركز فى وسط مفرع. يذاب‎
HPLC ‏وماء ) 1 © مل). تتم التنقية بواسطة كروماتوجرافيا‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ ‎(se TFA 7 ‏فى‎ acetonitrile ‏تدريج: ه٠-. 5 آسيتو نيتريل‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ ‏ويبخر فى‎ ether LAG ‏ويسحق الراسب‎ Ee ‏تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج؛ تبخر فى وسط‎ ‏صلبة بيضاء. الإنتاج 0604 جم.‎ sal ‏مفرغ ليعطى المركب المعنون فى شكل‎ dang ٠ m/z 644 (M+H)+ (APCI) 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90°C) § 7.92 (s, 1H), 6.93 )0, 1-5 Hz, 1H), 6.84- 6.73 (m, 3H), 4.89 (dd, J=79,54Hz 1 H), 3.74-3.62 (m, 6H), 3.44-3.07 (m, 1 4H), 2.68 (5, 3H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H). aL ‏بروتونات‎ ١ ‏لم يتم ملاحظة‎ exchangeable protons. ‏للاستبدال‎ ‎© ‏مثال‎ ‏ميثيل ثيازول- 4 كريونيل)‎ =) NY am -١(-١/-ىسكورديه‎ oR) ]4[ ‏أوكسا-)» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى -4- يل) إيثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزى‎ -١ ‏ثيازول-117(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-%+Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2 “(4-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)ethyl)phenethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
ا 07 ‎N 0‏ ‎N x‏ ‎“N‏ 7 ‎HO Lr /‏ 1 5 مور ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎١ yey‏ ؛- فنيلين) ثانى إيثانول ‎a) 2,2'-(1,4-phenylene)diethanol‏ ‎HO I H‏ يضاف مركب بوران- ميقيل سلتفيد ‎Borane-methyl sulfide complex‏ (محلول ‎Y‏ مولار فى ‎٠‏ رابع هيدرو فيوران ‎Av tetrahydrofuran‏ مل) خلال ‎٠١‏ دقيقة إلى محلول ممزوج من 7؛؟'- ١ء‏ 4- فنيلين) حمض تثانى خليك ‎٠ ) 2,2'-(1,4-phenylene)diacetic acid‏ جم) فى رابع هيدرو فيوران ‎(Je ٠٠١( tetrahydrofuran‏ يبرد فى حمام ثلج. بعد ‎VT‏ ساعة؛ يسقى خليط التفاعل بحذر بميثانول ‎methanol‏ )£4 مل). يبخر المحلول فى وسط مفرغ ‎Bas‏ الصمغ الناتج بين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وكلوريد أمونيوم ماثى مشبع ‎-aqueous ammonium chloride‏ ‎٠‏ يفصل محلول الآسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ يجفف على سلفات ماغنسيوم ‎magnesium‏ ‎sulphate‏ < يرشح ويبخر فى وسط مفرع ليعطى المركب المعنون فى شكل صمع . لإنتا ‎A , 1 ¢ z‏ جم. ¥ من + ‎IH NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.18 (s, 4H), 3.86 (t, 4H), 2.85 (t, 4H)‏ ‎li g3 yallexchangeable protons.‏ قابلة للاستبدال 16 0( 7-(-[©-(بيوتيل ثلاثى- ثانى ميثيل- سيلانيلوكسى)- إيثيل]- فنيل)- إيثانول ‎b) 2-{4-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-phenyl } -ethanol‏ ‎HO— =‏ 8 ‎A i—‏ ‎YaoA‏
لا يضاف بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل كلورو سيلان ‎4,1A) rerr-Butyldimethylchlorosilane‏ مل) إلى محلول من 707-(1؛ ؛- فنيلين) ‎SU‏ إيثانول ‎2,2'-(1,4-phenylene)diethanol‏ (مثال ©« خطوة أ) ‎ATE)‏ جم) وايميدازول ‎٠١7١( imidazole‏ جم) فى ‎DMF‏ جاف ‎٠٠١(‏ مل) يبرد فى حمام ‎ob‏ بعد £0 دقيقة؛ يخفف خليط التفاعل بأسيتات إيثيل ‎cethyl acetate‏ يغسل ثلاث مرات © بماء ويبخر فى وسط مفرخ. تعطى التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل ‎silica gel Siar‏ ‎chromatography‏ بواسطة *: ‎١‏ آيزوهكسان عدة*5016:: آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ المركب المعنون فى شكل زيت عديم اللون. الإنتاج ‎1,٠١‏ جم. ‎IH NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.21-7.13 (m, 4H), 3.92-3.76 (m, 4H), 2.92-2.76 (m,‏ ‎4H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)‏ ‎٠‏ ات) ‎Jian) =) €)-Y‏ ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) فنيل) آسيتالدهيد ‎c) 2-(4-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)phenyl)acetaldehyde‏ ميلا ا يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎TA) Dess-Martin periodinane‏ ,+ جم) إلى محلول من ‎=Y‏ ‏(؟-(7-( بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) فنيل) إيثانول :2-4-2-0 ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)phenyl)ethanol ٠5‏ (مثال 0 خطوة ب) ‎»,7١(‏ جم) في ثانى كلورو ميثان ‎(Je ©) dichloromethane‏ ويمزج الخليط الناتج لمدة ‎Ye‏ دقيقة. يضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )© مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )© مل) وآسيتات إيثيل ‎YO) ethyl acetate‏ مل) ويمزج الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل الطبقة العضوية ‎organic‏ ‎layer ٠‏ وتغسل بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎Y) saturated sodium thiosulphate solution‏ ‎Y40A‏
١ ssodium sulphate ‏مل) » ثم تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠١( ‏ومحلول ملحى‎ (Je Vo x ٠,٠١ ‏ترشح وتبخر لتعطى المركب المعنون فى شكل زيت رائق الذي يستخدم مباشرةً. الإنتاج‎ ‏جم.‎ ‎HNMR (300 MHz, CDCI3) 69.74 (t, J =2.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J =8.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (d,J=2.6 Hz, 2H), 2.83 (t,J=7.1 °
Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). -9 et ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) فنيثيل)-١- أوكسا-‎ )-T)=£)=9) ‏ث)‎ ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل)("- ميثيل ثيازول-4 = يل) ميثانون‎ d) (9-(4-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2-methylthiazol-4-yl)methanone 0 28 © ~ OO 0 + T + - ‏أوكسا- 4» 4- ثانى آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى-؛‎ -١( ‏ميثيل ثيازول-- يل)‎ —Y) ‏يضاف‎ ‎(2-Methylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9- ‏يل) ميقانون إالسث فتلورو آسيتات‎ ‏؛» خطوة د) )00 جم)‎ JU) diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate 2-64- ‏إلى محلول من 7-(؛-(7-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) فنيل) آسيتالدهيد‎ 10 (= +»Y ) ‏خطوة ت)‎ co ‏(مثال‎ (2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)phenyl)acetaldehyde ‏مل). يمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ثم‎ ©) NMP ‏فى‎ (Ja +, €) acetic acid ‏وحمض خليك‎ |ّ ‏جم)‎ ٠ ‏صق‎ sodium triacetoxyborohydride ‏يضاف صوديوم ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد‎ ‏مل) ويستخلص‎ 50( VY pH ‏يمزج الخليط لمدة ساعة؛ يصب فى منظم أس هيدروجينى‎ organic solutions ‏تغسل المحاليل العضوية‎ . (Je ov X 9 ethyl acetate ‏باسيتات إيثيل‎ ٠٠
YY. ‏ومحلول ملحى )+0 مل)؛ ثم تجفف على‎ (da ©) 7.7 ‏هيدروجينى‎ pH ‏المتحدة بمنظم أس‎ ‏ترشح وتبخر فى وسط مفرغ. تعطى التنقية بالفصل‎ «sodium sulphate ‏سلفات صوديوم‎ ‏أيزوهكسان‎ 0 Vo :8 ٠ ‏بواسطة‎ silica gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏إلى 15: © آسيتات‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ ethyl acetate ‏ع<ة*501:: آسيتات إيثيل‎ ‏المركب المعنون فى شكل زيت أصفر.‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ ethyl acetate Ji ‏ب‎ ‏الإنتاج 070 جم.‎ 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 57.90 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 3.80 (t, J = 6.8
Hz, 2H), 3.71-3.60 (m, 6H), 2.77-2.67 (m, 7H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H) ‏؛ بروتونات مختفية بواسطة قمم المذيب.‎ + ٠ ‏ج) (4-(؛ -(7-(هيدروكسى إيثيل) فنيثيل)-١- أوكسا- 4 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان‎ ‏ميثيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون‎ —Y) (ds - 4 ‏مغزلى-‎ ‎e) (9-(4-(2-Hydroxyethyl)phenethyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-y1)(2- methylthiazol-4-yl)methanone 0
HO NG 2 = ‏م‎ ‏إلى محلول من (4-(؛-(؟-‎ (de +, ©) ‏مركز‎ hydrochloric acid ‏يضاف حمض هيدروكلوريك‎ [0,0] BT ‏ثانى‎ -4 ef ‏بيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) فنيثيل)-١- أوكسا-‎ ( )9-)4-2-0:- ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل)(7- ميثيل ثيازول-؛- يل) ميشانون‎ butyldimethylsilyloxy)ethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2- ©) methanol ‏(مثال 0 خطوة ث) )¥,+ جم) فى ميثانول‎ methylthiazol-4-yl)methanone ٠ : ‏فى وسط مفرغ ويتم‎ solvent evaporated ‏مل) ويمزج المحلول الناتج لمدة ساعة. يبخر المذيب‎
١١١ ‏ويعاد إذابته فى‎ toluene ‏تحويل الراسب إلى محلول أزيوتروبى 1 بواسطة طولوين‎ ‏مبللة‎ SCX cartridge ‏ويعرض لخرطوشة‎ (de ٠١( ‏مل). يخفف الراسب بميثانول‎ Y~) ‏ميثانول‎ ‏وتشطف بأمونيا‎ (d= ٠٠١( methanone ‏بميثانول‎ cartridge ‏مسبقاً بميثانول . تغسل الخرطوشة‎ ‏مل) . يبخر الشاطف فى وسط مفرغ‎ ٠٠١( methanone ‏مولار فى محلول ميثانول‎ ١ ammonia ‏جم.‎ ١7 ‏ليعطى المركب المعنون فى شكل زيت رائق. الإنتاج‎ ٠ 111 NMR (400 MHz, D6-DMSO0) § 6 (s, 1H), 7.09 (s, 4H), 4.24 (t,1=5.0 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 8H), 2.68 (5, 3H), 2.45-2.38 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H) + ‏بروتونات مختفية بواسطة قمم المذيب‎ 1 ‏-(7-ل ¢ -(ا - ميثيل تيازول-؛-‎ ¢ )- Y= Sg 0 -١ (-7- ‏هيدروكسى‎ —¢ -(R) (z ‏أوكسا-؟؛ 4 آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثيل) فنيثيل أمينو) إيثي)‎ -١-)ليثوبرك‎ ٠ ‏ثيازول-117(1)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏ينزو‎ ‎1( (R)-4-Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2 *(4-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)ethyl)phenethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate 0 ™
N 0
N 1 7 ‏إم-‎ ‎HO NS / 1 5 ‏ور‎ ‎N ‎H ‎OH Vo ‏مل) إلى محلول من (9-(؛-‎ 4 ) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ “Id - 4 - ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى‎ -4 cs - ‏7-(هيدروكسى إيثيل) فنيثيل)-١- أوكسا‎ ( (9-(4-(2-hydroxycthyl)phenecthyl)- 1-0xa-4,9- ‏تيازول- ؛- يل) ميثقانون‎ Jie (z ‏خطوة‎ ٠ ‏(مثال‎ diazaspiro[S.5]undecan-4-yl)(2-methylthiazol-4-yl)ymethanone
Yqo0A
١١ ‏عند صفر درجة مئوية ويمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق. ثم‎ (de ©) DCM ‏جم) فى‎ 71( ‏جم) ويمزج الخليط لمدة‎ +,Y0) Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ saturated sodium thiosulphate ‏دقائق. يضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ٠ saturated sodium thiosulphate solution ‏مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ©) solution ‏دقائق. تفصل الطبقة‎ ٠١ sad ‏ويمزج الخليط‎ (Ja YO) ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ (Jao) ٠ ‏تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ ٠. (Je ٠١( ethyl acetate ‏المائية وتستخلص بأسيتات إيثيل‎ saturated sodium ‏بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ 0 organic solutions ‏مل)؛ ثم تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠١( ‏مل) ومحلول ملحى‎ ٠١( thiosulphate solution ١( methanol ‏ترشح وتبخر فى وسط مفرخ. يعاد إذابة الراسب فى ميثانول‎ «sodium sulphate -١ = sisal =Y)-V=(R)= ‏متبوعاً‎ (Jw 0.6 4( acetic acid ‏مل). يضاف حمض خليك‎ ٠ (R)-7-(2- ‏ثيازول-117(7)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو‎ amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏خطوة ث) )00 جم) ويبرد الخليط إلى صفر درجة مئوية.‎ ١ ‏مثال‎ (WO2007027134) ‏جم)‎ 0197/( sodium triacetoxyborohydride ‏يضاف صوديوم ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد‎ ‏ويمزج الخليط الناتج لمدة ساعة ثم يركز فى وسط مفرخ. يذاب الراسب فى خليط من آسيتونيتريل‎ NO ‏التحضيرية‎ HPLC ‏وماء ( 1 © مل). تتم التتقية بواسطة كروماتوجرافيا‎ acetonitrile ‏تتحد الأجزاء‎ . (Se TFA 7 ‏فى‎ acetonitrile ‏تدريج: ه-. 5 آسيتو نيتريل‎ «Sunfire™) ‏ويبخر فى وسط مفرغ‎ ether ‏المحتوية على المنتج؛ تبخر فى وسط مفرغ ويسحق الراسب بآيثير‎ ‏جم.‎ 0.1١ ‏ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج‎ m/z 638 (M+H)+ (APCI) XY. 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) 67.92 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.93 (d,J=85
Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.76-2.90 (m, 20H), 2.68 (s, 3H),
YdaoA
ا ‎(m, 4H).‏ 2.14-1.75 لم يتم ملاحظة 1 بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ مثال > (8)-؟- هيدروكسى-7-(١-‏ هيدروكسى-1-(٠-((4-(؟-‏ ميثيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١-‏ ‎٠‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-9- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو [ل] ‎(HY)‏ ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3- ((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1 -0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5. SJundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‎J N‏ مرح" ) 0 ‎N Qo 0‏ 0" 8 0=> ‎N‏ ‎H‏ ‎OH ١‏ أ( "-(-( برومو ميثيل) فنيل) إيثانول ‎2-(3-(Bromomethyl)phenyl)ethanol‏ )2 ‎HO Qi Br‏ يضاف مركب بوران ثانى ميثيل ‎Borane dimethylsulphide complex wil.‏ (محلول ؟ مولار في ‎(THF‏ 2,74 مل) بالتنقيط إلى محلول من 7-(3-( بروموميثيل) فنيل) حمض خليك -3)-2 ‎(bromomethyl)phenyl)acetic acid Vo‏ ) 1 جم) فى ‎٠ ) THF‏ مل) عند صفر درجة مئوية ويمزج الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق. ثم يسمح بتدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طوال الليل . ثم يضاف ميثانول ‎methanol‏ )© مل) ويركز الخليط فى وسط مفرغ. تعطى التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل ‎silica gel chromatography Silva‏ بتدريج آيزوهكسان ‎isohexane‏ ‏دح
إلى ثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ المركب المعنون فى شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء. ‎١‏ لإنتاج ‎١‏ جم. ‎NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.34-7.24 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 1H), 4.48 (s, 2H),‏ 111 ‎(t, J =6.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H),‏ 3.87 لم يتم ملاحظة 011. ‎٠‏ آب) 4-(©-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا- 4؛ 4- ثانى ‎BT‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى - ؛- يل)(7- ميثيل تيازول- 4 - يل) ميثانون ‎b) 9-(3-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎methylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎pA N‏ ميخ ‎N‏ ‎J‏ ‎٠‏ يضاف 7-(؟-( برومو ميثيل) فنيل) إيثانول ‎Jie) 2-(3-(Bromomethyl)phenyl)ethanol‏ 1« خطوة أ) ‎Y)‏ )+ جم) إلى محلول من (7- ميثيل ثيازول-؛ - يل) ‎-١(‏ أوكسا- ‎cf‏ 4- ثانى آزا ‎[o,0]‏ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(2-methylthiazol-4-yl)(1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate :‏ (مثال 4 خطوة د) )¥ © جم) وثالث إيثيل أمين ‎(Ja +, VY) triethylamine‏ فى آسيتونيتريل ‎(Ja ©) acetonitrile‏ ويمزج ‎٠‏ الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ فى وسط مفرغ ‎Has‏ الراسب بين آسيتات إيثيل ‎YO) ethyl acetate‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )0 مل). تفصل الطبقة المائية وتستخلص بأسيتات ‎YO XY) ethyl acetate Jy‏ مل). ‎Juss‏ المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول ملحى ‎YO)‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى ‎٠‏ وسط مفرخ. تعطى التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج
‎١١ ©‏ ‎١" ٠‏ : © ايزوهكسان ‎sisohexane‏ أسيتات إيتيل ‎acetate‏ للرطاه: ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى 15: © آسيتات إيقيل ‎acetate‏ الإطاه: ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‏المركب المعنون فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 0,15 جم. ‎NMR (400 MHz, D6-DMSO) 6 7.85 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m,‏ 111 ‎3H), 4.24 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.71-3.54 (m, 8H), 3.42 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 8‏ ‎(s, 3H), 2.38-2.27 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H).‏ 2.68 ت) ‎—i~(R)‏ هيدروكسى-/7١-(١-‏ هيدروكسى ‎=Y)=£)) =F) Y=‏ ميثيل ثيازول- ؛ - كربونيل)- ‎-١‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ‏ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(Rr4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ (ن ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‎SE)‏ ‏مي ‏) ‏0 ‎N Qo Of‏ 0 ‎H‏ ‏5 ‏ور ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎(de +, + T) trifluoroacetic acid‏ إلى محلول من 95-(-(؟- ‎٠‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا- ‎of‏ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل)(١-‏ ‎J fa‏ يازول-؛- يل) ميثانون ‎(9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-methylthiazol-4-yl)methanone‏ ( مثال 1 خطرة ب) (11, جم) فى ‎(Je ©) DCM‏ عند صفر درجة مئوية ويمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق. ثم
YY
‏ويمزج الخليط لمدة‎ (an +,Y)) Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ saturated sodium thiosulphate ‏دقائق. يضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ٠ saturated sodium thiosulphate solution ‏محلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ «(Ja ©) solution ‏دقائق. تفصل الطبقة‎ ٠١ ‏ويمزج الخليط لمدة‎ (Je YO) ethyl acetate ‏مل) وآسيتات إيثيل‎ ©) organic ‏مل). تغسل المحاليل العضوية‎ ٠ ) ethyl acetate Jil ‏المائية وتستخلص بأسيتات‎ ٠ saturated sodium thiosulphate solution ‏المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ 45 ‏ترشح‎ «sodium sulphate ‏مل)؛ ثم تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠١( ‏ومحلول ملحى‎ (de ٠١( acetic acid ‏مل). يضاف حمض خليك‎ Y0) methanol ‏في ميثانول‎ alll ‏وتبخر . يعاد إذابة‎ [d] ‏مل) متبوعاً ب ()-7-(7- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ ©005( (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4- ‏تيازول- ؟(117)- ون فيد روكلرو ربد‎ ٠ ‏خطوة‎ ١ ‏مثال‎ .. 1 34) hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏جم) ويبرد الخليط إلى صفر درجة مئوية في حمام تلج قبل إضافة صوديوم ثالث‎ V1) ‏ث)‎ ‏جم). يمزج الخليط الناتج لمدة‎ +, V1) sodium triacetoxyborohydride ‏آسيتوكسى بوروهيدريد‎ © 1:1( ‏وماء‎ mixture of acetonitrile ‏ساعة ويركز. يذاب الراسب فى خليط من آسيتونيتريل‎ ‏آسيتو‎ 75 ٠-5 ‏تدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏بواسطة كروماتوجرافيا‎ dsl) ‏مل). تتم‎ Ne ‏مائي). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج؛ تبخر في وسط‎ TFA 7 7 ‏فى‎ acetonitrile ‏نيتريل‎ ‏ويبخر في وسط مفرغ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة‎ ether ‏مفرغ ويسحق الراسب بأيثير‎ ‏صلبة بيضاء. الإنتاج 0.175 جم.‎ m/z 624 (M+H)+ (APCI) 111 NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 6 11.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45-7.31 (m, Ye 4H), 6.93 (d, T= 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 11),
yYv 4.30 (s, 2H), 3.74-3.58 (m, 6H), 3.29-2.97 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H). exchangeable protons ‏لم يتم ملاحظة خمسة بروتونات قابلة للاستيدال‎ ١7 ‏مثال‎ ‎-١-)لينوبرك‎ - ‏هيدروكسى-7-(©-((4-(7- ميثيل ثيازول-4‎ -١(-*-ىسكورديه‎ -4-)8( © - ‏يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) كوينولين‎ == (oie ‏أنديكان‎ [0,0] BT ‏ثاني‎ -4 ce Lug ‏ون ثاني ثالث فلورو أسيتات‎ -)11( ¥ (R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate : 07 5
CATA
N N
HN 0
HO
>
N 0
H
OH
-”(-(-4 ‏إلى محلول من‎ (Ja +, + Y) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ -١()لي ‏أنديكان مغزلى-؟-‎ [0,0] BT ‏ثانى‎ -4 ef ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا-‎ (9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-0xa-4,9- ‏ثيازول-؛- يل) مينانون‎ J fia ‏مثال 1 خطوة ب)‎ ( diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-methylthiazol-4-yl)methanone ٠ ‏عند صفر درجة مئوية ويمزج الخليط الناتج لمدة 0 دقائق. ثم‎ (Je ©) DCM ‏جم) فى‎ ©( ‏جم) ويمزج الخليط لمدة‎ ©,14( Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ saturated sodium ‏دقائق. يضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ٠ saturated sodium ‏مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ ©) thiosulphate solution
YaoA
YYA
٠١ ‏ويمزج الخليط لمدة‎ (Ja ©) ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ (Ja ©) thiosulphate solution ‏مل) . تغسل المحاليل‎ ٠ ) ethyl acetate ‏دقائق . تفصل الطبقة المائية وتستخلص بأسيتات إيثيل‎ saturated ‏بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ combined organic solutions ‏العضوية المتحدة‎ ‏مل)؛ تجفف على سلفات‎ ٠ ( ‏محلول ملحى‎ (Je ٠ ) sodium thiosulphate solution ‏ترشح وتبخر فى وسط مفرغ. يعاد إذابة الرروسب فى ميثانول‎ «sodium sulphate ‏صوديوم‎ © ~Y)=°>-(R) ‏مل) متبوعاً ب‎ +, Y) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ . (Je ¥ ©) methanol ‏(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-8- هيدروكسى كوينولين-"(111) ون‎ -١-ونيمأ‎ (R)-5-(2-amino-1 ~(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8 -hydroxyquinolin-2( 1 H)-one ‏جم) ويبرد الخليط إلى صفر درجة مئوية في حمام ثلج قبل إضافة‎ +109) )1702004106333( ‏ل جم). يمزج‎ sodium triacetoxyborohydride ‏صوديوم ثالث أآسيتوكسى بوروهيدريد‎ ٠ ethyl acetate ‏بين آسيتات إيثيل‎ aay) Tay ‏الخليط الناتج لمدة ساعة ويركز فى وسط مفرغ.‎ ‏مل). تفصل الطبقة المائية وتستخلص بأسيتات‎ *٠( 1,9 pH ‏ومنظم أس هيدروجينى‎ (deo)
Vi) ‏المتحدة بمحلول ملحى‎ organic solutions ‏مل) . تغسل المحاليل العضوية‎ 5٠ x ¥) ‏إيثيل‎ ‏ترشح وتبخر. تتم التتقية بالفصسل‎ sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ (Jw
SAA AY ‏بتدريج 190 د: د إلى‎ silica gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ٠ ‏تتحد الأجزاء المحتوية‎ -aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ 2002 : methanol ‏ميثانول‎ :DCM ‏يضاف ثالث إيثيل أمين ثالث هيدرو فلوريد‎ (de ١( 1117 ‏على المنتج؛ تبخر وتذاب فى‎ solvent ‏مل) ويمزج الخليط طوال الليل. يبخر المذيب‎ ٠٠ ©) Triethylamine trihydrofluoride mixture acetonitrile ‏ويذاب الراسب فى خليط من آسيتونيتريل‎ Erie ‏فى وسط‎ evaporated ‏تدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏تتم التنقية بواسطة كروماتوجرافيا‎ . (Jeo 1 ) elegy ٠ ‏مائي) . تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج؛‎ TFA 7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتو نيتريل‎ 5-0 ‏ليعطى المركب المعنون‎ Erie ‏ويبخر فى وسط‎ ether ‏تبخر فى وسط مفرغ ويسحق الراسب بآيثير‎ ‏حاكن‎
‏فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 000 جم.‎ m/z 618 (M+H)+ (APCI) 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO0) 6 8.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47-7.30 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J =8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.74-3.57 (m, 4H), 3.32-2.98 (m, 12H), ° 2.67 (s, 3H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 2H). .exchangeable protons ‏للاستيدال‎ ALE ‏لم يتم ملاحظة + بروتونات‎
A ‏مثال‎ ‏(8)-؛- هيدروكسى-7٠-(١- هيدروكسى-7-(؛ -(7-(4 -(7- ميثيل ثيازول-- كربونيل)-‎ ٠ ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) بروبوكسى) بنزيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ -١ ‏ثيازول-"(11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(3-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)propoxy)benzylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifRioroacetate 7-0 s!
HO Sr) >
N
Xo oJ
OH 0 a) 4-(3-Bromopropoxy)benzaldehyde ‏؛-(7- برومو بروبوكسى) بنزالد هيد‎ 1 ‏ل‎ ‎0 ‏ربل‎ ‏جم) إلى معلق ممزوج من‎ Yo, +) 1,3-dibromopropane ‏يضاف ١؛ ؟- ثانى برومو بروبان‎ ‏جم) فى‎ V, +) potassium carbonate ‏وكربونات بوتاسيوم‎ (aa £0) ‏هيدروكسى بنزالدهيد‎ -4 ٠
YY
‏ساعة؛ يسخن الخليط حتى الارتجاع لمدة ساعتين‎ ١١ ‏مل). بعد‎ ٠ ( acetone (ysis ul ‏إضافيتين؛ يبرد؛ يرشح لإزالة المواد الغير عضوية؛ ويبخر المحلول فى وسط مفرغ. تتم التتقية‎ isohexane ‏بواسطة أيزوهكسان‎ silica gel chromatography ‏بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏ثم بواسطة ثانى كلورو ميثان‎ 1,3-dibromopropane ‏؟- ثانى برومو بروبان‎ ٠ ‏لإزالة‎ ‏للحصول على المركب المعنون. الإنتاج‎ ١ :7 ‏آيزوهكسان ع«ة*90»‎ : dichloromethane © ‏جم.‎ 0
IH NMR (300 MHz, CDCI3) 8 9.89 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (quintet, J = 6.1 Hz, 2H) ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان‎ =f ‏ب) 4-(©-(4-(1- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١- أوكسا-‎ ‏مغزلى-4- يل) بروبوكسى) بنزالدهيد‎ ٠ b) 4-(3-(4-(2-Methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro [S.S]undecan-9- yDpropoxy)benzaldehyde ‏بلا‎ ‎Ao ‎. ‏ماه‎ ‎oJ ‏أوكسا- 4 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان‎ -١( ‏يسخن خليط من ( "- ميثيل ثيازول-؛- يل)‎ (2-methylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9- ‏مغزلى-؛-يل) ميشانون ثالث فلورو آأسيتات‎ 0
YEE) ‏خطوة د)‎ of ‏(مثال‎ diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate «A ‏(مثال‎ 4-(3-bromopropoxy)benzaldehyde ‏برومو بروبوكسى) بنزالد هيد‎ -7(-4 (a ‏عند‎ (de ¥) MeCN ‏مل) فى‎ 7 44( triethylamine ‏وثالث إيثيل أمين‎ (an +,10) ‏خطوة أ)‎ ‏درجة مئوية. بعد 17 ساعة؛ يبخر خليط التفاعل فى وسط مفرغ. تعطى التنقية بالفصل‎ ٠ rethyl acetate Jif) ‏بواسطة آسيتات‎ silica gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏جم.‎ ١76 ‏المركب المعنون فى شكل زيت. الإنتاج‎ ١ :٠١ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ m/z 444 (M+H)+ (APCI) = ‏ميثيل ثيازول-؛‎ = ¥) 6) =F) = ‏ت) (©)-؛- هيدروكسى-١-(١- هيدروكسى-7-(؛‎ ‏أنديكان مغزلي-4- يل) برويوكسى) بنزيل‎ [0,0] BT ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى‎ -١-)لينوبرك‎ © ‏ثيازول-"(“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏إيثيل) بنزو‎ (sisal ¢) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(3-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)propoxy)benzylamino)ethyl)benzo[d]thiazol- 2(3H)-one ditrifluoroacetate “CL s+
HO SONY > ‏ه* ل‎ 0 5
OH ١ ‏مولار في ثاني إيثيل‎ ١ ‏مل من محلول‎ +, 2) Hydrogen chloride ‏يضاف كلوريد هيدروجين‎ -١-)لينوبرك‎ - ‏إلى محلول ممزوج من 4 -(3-(4-(؟- ميثيل ثيازول-؛‎ (diethyl ether ‏إيثير‎ ‎4-66-)4-)2- ‏آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) بروبوكسى) بنزالدهيد‎ LE -4 4 ‏أوكسا-‎ ‎methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- -١-ونيمأ‎ —Y )"Y=(R)s (p= *:V 0) ‏خطوة ب)‎ «A ‏مثال‎ ( yl)propoxy)benzaldehyde ٠ (R)-7-(2-amino-1- ‏ثيازول-"(117)- ون آسيتات‎ [d] ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ +,10) ‏خطوة ث)‎ ١ ‏(مثال‎ hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate sodium ديرديه ‏مل). يضاف صوديوم سيأنو بورو‎ V0) methanol ‏جم) في ميثانول‎ ‏ساعة إلى -؟ مل ثم‎ ١١ ‏جم) بعد © دقائق. يركز المحلول بعد‎ +, + ©) cyanoborohydride
Yo) 1,١ pH ‏أس هيدروجينى‎ phosphate ‏ومنظم فوسفات‎ ethyl acetate ‏بين آسيتات إيثيل‎ Bay ٠ ‏بمحلول ملحي؛ يجفف على سلفات صوديوم‎ ethyl acetate ‏مل). يغسل محلول الآسيتات إيثيل‎
YaoA
‎sodium sulphate‏ يرشح ويبخر فى وسط مفرغ. يذاب الراسب فى خليط من أسيتونيتريل ‎mixture of acetonitrile‏ وماء ) ‎١‏ 0 مل). تتم التنقية بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ ‏التحضيرية ‎Sunfire™)‏ تدريج: ‎shal 75-٠‏ نيتريل ‎acetonitrile‏ فى 70:7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج؛ تبخر فى وسط مفرغ ويسحق الراسب ‎ether LAG‏ ويبخر فى ‎٠‏ وسط مفرغ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 06048 جم. ‎m/z 654 (M+H)+ (APCI)‏ ‎IH NMR (400 MHz, D6-DMSO) 8 7.92 (s, 1H), 7.42 (d, ] = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, ] =‏ ‎Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.84 (m, 1H),‏ 8.7 ‎(m, 4H), 3.78 - 2.94 (m, 1 4H), 2.71 (s, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.85 - 1.66‏ 4.04 - 4.18 ‎(m, 2H). ye‏ لم يتم ملاحظة + بروتونات قابلة للاستبدال ‎-exchangeable protons‏ مثال ‎١‏ ‏(18)-4- هيدروكسى-*-(١-‏ هيدروكسى- 7-(©-((-(*- ميثيل ثيوفين-١-‏ كريونيل)- ‎-١‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا [5,*] أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل ‎٠‏ أمينو) إيثيل) كوينولين-111(1)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-8-Hydroxy-5-(1-hyd roxy-2-(3-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1 -0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)ph enethylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one‏ ‎ditrifluoracetate‏ ‏07 ‎A 0‏ ‎HO‏ ‎XX‏ ‎N 0‏ ‎OH‏
أ) بيوتيل ثلاشى 4 -(*- ميثيل ثيوفين -1- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4 - ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى -- كربوكسيلات ‎a) tert-Butyl 4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate‏ ‏0 ‏0 5 0 ‎a‏
يضاف ‎-١‏ حمض بروبان فوسفونيك انهيدريد حلقى ‎1-Propanephosphonic acid cyclic‏ ‎anhydride‏ (محلول ‎V,0V‏ مولار فى ‎+E THF‏ مل) إلى محلول من بيوتيل ثلاثى ‎-١‏ ‏أوكسا-؛» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- كربوكسيلات هيدروكلوريد ‎tert-butyl 1-oxa-‏ ‎(WuXiPharmaTech) 4,9-diazaspiro[5.5]Jundecane-9-carboxylate hydrochloride‏ ) 1 ‎٠‏ جم)ء 0= ميثيل ثيوفين-7- حمض كربوكسيليك ‎5-methylthiophene-2-carboxylic acid‏ ‎VEY)‏ + جم) وثالث إيثيل أمين ‎٠,8 4( triethylamine‏ مل) فى ‎(Je A) DMF‏ ويمزج الخليط الناتج لمدة ‎١١‏ ساعة. يصب خليط التفاعل فى ماء ‎(de ٠٠١(‏ ويستخلص بأسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎٠٠0١ XT) acetate‏ مل). تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بماء ‎X Y)‏ ‎٠‏ مل) ومحلول ملحى ‎(Ja ٠٠١(‏ ¢ ثم تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎«magnesium sulphate‏ ‎١‏ ترشح وتبخر فى وسط مفرغ. تعطى التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بواسطة آسيتات إيثيل ‎acetate‏ الرطاء: أيزوهكسان ‎٠:١ isohexane‏ المركب
المعنون فى شكل زيت رائق. الإنتاج ‎TY‏ جم. ‎1H NMR (400 MHz, 00013( 67.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 3.78 3.67‏ ‎(m, 8H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 2H),‏ ‎(s, 9H). 0‏ 1.45
¢ ل ب) (*- ميثيل ثيوفين-- يل)(١-‏ أوكسا-؛؛ +- ثانى آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎b) (5-Methylthiophen-2-yl)(1-o0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone‏ ‎trifluoroacetate‏ ‎FA‏ ‏5 ‎HN 0 .‏ يتم معالجة بيوتيل ثلاشى 4 -(*- ميثيل ثيوفين-7- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ‎[o,0]‏ أنديكان ‎tia‏ ~= كربوكسيلات -1-(2-62700171-عصعطم منط الإطاع5-0)-4 ‎tert-Butyl‏ ‎JU) oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate‏ 4« خطوة ‎(i‏ (077 جم) فى ‎DCM‏ ‏(؟ مل) بحمض ثالث فلور خليك ‎(pa), +) trifluoroacetic acid‏ بعد ساعتين؛ يبخر خليط ‎٠‏ التفاعل فى وسط مفرغ ويتم تحويله مرتين إلى محلول أزيوتروبى ‎azeotroped‏ بواسطة طولوين ‎toluene‏ لإنتاج المركب المعنون الذي يستخدم مباشرة. الإنتاج 0,77 جم. ت) (4-(*-(1- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-؛؛ +- ثانى آزا ]3,0[ أنديكان مغزلى-؛- يل) )= ميثيل ثيوفين-"- يل) ميثانون ‎(9-(3-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-1-o0xa-4,9-diazaspire[S.5]undecan-4-yl)(5-‏ )¢ ‎methylthiophen-2-yl)methanone‏ ‏1 ‏بترم ‎HO 0‏ يضاف 7-(7-( برومو ميثيل) ‎(Js‏ إيثاتول ‎JU) 2-(3-(Bromomethyl)phenyl)ethanol‏ 1« خطوة أ) ‎FY)‏ )+ جم) إلى محلول ممزوج من (*- ميثيل ثيوفين-7- يل)(١- ‎Ly]‏ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(5-methylthiophen-2-‏ ‎yl)(1-0xa-4,9-diazaspiro[$.5Jundecan-4-yl)methanone trifluoroacetate ٠‏ (مثال 1 خطوة ب) )4 ¥0,+ جم) وثالث إيثيل أمين ‎+,YVA) triethylamine‏ مل) فى ‎MeCN‏ )© مل). بعد ‎YaoA‏
١١١ ‏بواسطة آسيتات إيثيل‎ silica gel ‏ساعة؛ يركز خليط التفاعل ويعرض للفصل بعمود جل سيليكا‎ ٠,74 ‏ليعطى المركب المعنون. الإنتاج‎ © 190 triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ ethyl acetate ‏جم.‎ ‎IH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.28-7.24 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H)26.70-6.67 (m, 1H), 3.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3 48 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.55-2.48 (m, SH), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.70-1.50 ‏من البروتونات تحت قمة الماء)‎ Y). ‏لم يتم ملاحظة بروتون‎ proton ‏واحد قابل‎ ‏.للاستبدال‎ ‎[o,0] ‏ث) ¥-)¥-))£=)0— ميثيل ثيوفين-1- كربونيل)-١- أوكسا- 4 4- ثانى آزا‎ ‏أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالد هيد‎ ٠ d) 2-(3-((4-(5-Methylthiophene-2-carbonyl)-1-o0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenyl)acetaldehyde fo
OHS
07 0 ‏جم) إلى محلول ممزوج من‎ +1) V)Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ - ‏أنديكان مغزلى-؛‎ [0,0] BT ‏(-(©-(؟- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا-؛» 4- ثانى‎ vo (9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9- ‏يل) )0 - ميشيل ثيوفين-7- يل) ميثانون‎ ‏(مثال 4« خطوةت)‎ diazaspiro[S.5]undecan-4-yl)(5-methylthiophen-2-yl)methanone ‏فى وسط من‎ (Je £) DCM ‏فى‎ (p> +, + V1) trifluoroacetic acid ‏وحمض ثالث فلورو خليك‎ saturated ‏بعد 0,+ ساعة؛ يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ . nitrogen ‏النيتروجين‎ ‎saturated sodium ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ©) sodium thiosulphate solution ٠ .ethyl acetate ‏مل) ويستخلص خليط التفاعل مرتين بأسيتات إيثيل‎ ©) thiosulphate solution ‏اك‎
تغسل المستخلصات العضوية المتحدة ببيكربونات صوديوم مشبع ومحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎esodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون فى شكل. الإنتاج 017 جم. يستخدم مباشرة. ج) (8)-- هيدروكسى-*-(١-‏ هيدروكسى-؟-(©-((4-(*- ميثيل ثيوفين-؟- ‎٠‏ كربونيل)- ‎-١‏ أوكسا- ‎cf‏ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) كوينولين-؟ (111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎e) (R)-8-Hydroxy-5-(1 -hydroxy-2-(3-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]und ecan-9-yl)methyl)phen ethylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‏جار ‎HN 0‏ ‎HO‏ ‎Xo‏ ‎OH 1 7 ٠١‏ يضاف (8)-0-(1- أمينو-١-‏ (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-- هيدروكسى كويف_ولين-- ؟(111)- ون ‎(R)-5-(2-Amino-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-‏ ‎(WO2004106333) hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ (174, جم) إلى محلول ممزوج من ‎TV‏ ‏(-((؛ -(*- ميثيل ثيوفين-7- كربونيل)-١-‏ أوكسا- ‎of‏ 4- ثانى ‎BT‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى- 0 4-يل) ميثيل) ‎(J‏ آسيتالد هيد ‎2-(3-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde‏ (مثال 4. خطوةث) ‎»,١(‏ ‏>( وحمض خليك ‎(de ++) acetic acid‏ فى ميثانول ‎methanol‏ )© مل). بعد © دقائق؛ يضاف صوديوم ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد ‎VE ) sodium triacetoxyborohydride‏ جم). بعد ‎vo‏ دقيقة أخرى؛ يضاف آسيتات إيثيل ‎Vo) ethyl acetate‏ مل) ويغسل خليط التفاعل دح
فت بمنظم أس هيدروجينى ‎(Ja V0) ١7 pH‏ ويبخر فى وسط مفرغ. تعطى التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة 47: ‎:DCM ٠:7‏ ميثانول ‎methanol‏ : 8002" أمونيا مائية ‎aqueous ammonia‏ متوسط معالج بسيليل . يذاب هذا المتوسط فى ‎Y) THF‏ مل) ويضاف ثالث إيثيل أمين ثالث هيدرو فلوريد ‎Tricthylamine‏ ‎+1Y) wihydrofluoride ٠‏ ,+ مل) . بعد ‎١١‏ ساعة؛ يبخر التفاعل فى وسط مفرغ» يضاف طولوين ‎VO) toluene‏ مل) ويبخر الخليط فى وسط مفرغ . يذاب الراسب فى خليط من آسيتونيتريل ‎mixture of acetonitrile‏ وماء (1:1» © مل). تتم التنقية بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ تدريج: ©#- 75 آسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ فى 7.7 ‎TFA‏ ‏مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج؛ تبخر فى وسط مفرغ ويسحق الراسب بثانى إيثيل ‎diethyl ether jy ٠‏ ويبخر في وسط مفرغ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 805 جم. ‎m/z 617 (M=H)+ (APCI)‏ ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) § 10.55-10.45 (m, 2H), 9.95-9.84 (m, 0.2H), 9.68-‏ ‎(m, 0.8H)(rotormers), 8.97-8.74 (m, 2H), 8.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.49-7.33 (m,‏ 9.57 ‎4H))7.29-7.26 (m, 0.2H), 7.25-7.21 (m, 0.8H) )(rotormers), 7.15 (d, J = 9.5 Hz, 1 H),‏ ‎(d, J =9.5 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.58 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.27-6.18 (m,‏ 6.99 ‎1H), 5.37-5.30 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 0.5H), 4.35-4.29 (m, 1.5H), 3.73-3.63 (m, 4H),‏ ‎(m, 2H), 3.31-2.94 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H),‏ 3.51-3.46 واحد قابل للاستبدال ‎proton‏ لم يتم ملاحظة بروتون ‎(m, 2H).‏ 1.70-1.58 ‎٠‏ مثال ‎٠١‏
YYA
‏ميثيل تيازول-؛-‎ -" (1-7 (-؟(-١-ىسكورديه‎ -١ ( -١-ىسكورديه‎ - ‏(1)-؛‎ ‏آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بنزيل‎ ALE -4 of ‏أوكسا-‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ —(HY) ‏ثيازول-‎ [d] ‏أمينو) إيثيل) بنزو‎ (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9- diaZaspiro[S.5]Jundecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
Oo 9
HN N N
Cr P= N ~My ‏ل‎ 5 ‏ور‎ ‎N ‎H ‎OH ‏أ) 7-(*- فينوكسى فورميل) إيثيل ميثان سلفونات‎ a) 2-(3-Formylphenoxy)ethyl methanesulfonate 0 0 A 0 ~0 5 i}
H 0 ١ potassium ‏وكربونات بوتاسيوم‎ (an V+, YY) 2-Bromoethanol ‏يضاف ”- برومو إيثانول‎ 3-hydroxybenzaldehyde ‏هيدروكسي بنزالدهيد‎ =F ‏جم) إلى محلول من‎ 1), YY) carbonate
VY ‏ويمزج الخليط الناتج حتى الارتجاع لمدة‎ (Je ٠٠١( acetonitrile ‏جم) فى آسيتونيتريل‎ ©) ‏وهيدروكسيد صوديوم مائى‎ ethyl acetate ‏بين آسيتات إيثيل‎ Bay ‏ساعة. يبرد خليط التفاعل‎ ‏عتصقوته؛‎ layer ‏ومبرد بثلج. تفصل الطبقة العضوية‎ dilute aqueous sodium hydroxide ‏مخفف‎ Ve ‏ترشح ويزال المذيب فى‎ sodium sulphate ‏تغسل بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠,4 4( triethylamine ‏مل) ويضاف ثالث إيثيل أمين‎ Vo) DCM ‏وسط مفرغ. يذاب الراسب فى‎ ‏مل ( . يبرد المحلول إلى صفر درجة مثئوية ويعالج بالتنقيط بكلوريد ميثان سافونيل‎ ٠١ ‏مل). يمزج خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة‎ ٠,89( methanesulfonyl chloride
دقائق ثم يسمح بتدفئته إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة. يغسل الخليط مرتين بمحلول ملحى؛ يجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ يرشح ويبخر المذيب ‎solvent‏ ‏01 فى وسط مفرغ. تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بواسطة 1: ؛ آسيتات إيثيل ‎tethyl acetate‏ أيزوهكسان ع0ه»15016. تبخر ‎٠‏ الأجزاء النقية فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون فى شكل زيت عديم اللون. الإنتاج 3,50 جم. ‎NMR (400 MHz, CDCI3) 69.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.41-7.39‏ 111 ‎(m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.10 (s, 3H).‏ ب) ‎)=€)=Y)-¥‏ ¥ — ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا-؛؛ 9— ثانى ‎BT‏ ]0,0[ ‎٠‏ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بنزالدهيد ‎b) 3-(2-(4-(2-Methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro [S.S]undecan-9-‏ ‎yl)ethoxy)benzaldehyde‏ ‎Ys‏ ‏رب ‏ل ‎oA‏ ‎H‏ ‏يضاف ؟ -(7- فينوكسى فورميل) إيتيل ميثان سلفونات ‎2-(3-Formylphenoxy)ethyl‏ ‎methanesulfonate ٠‏ (مثال ‎Vo‏ خطوة أ) ‎TA)‏ ,+ جم) إلى محلول من (7- ميثيل ثيازول-؛ - يل)(١-‏ أوكسا-؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات -2 ‎methylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate‏ ( مثال ‎cf‏ خطوة د) ( 7 جم) وثالث إيثيل أمين ‎(Ja +,00) triethylamine‏ فى آسيتونيتريل ‎(Ja © ) acetonitrile‏ وبمزج الخليط الناتج لمدة ‎VT‏ ساعة عند ‎To‏ درجة مئوية. يبخر المذيب ‎solvent evaporated ٠٠‏ فى وسط مفرغ ويجزا الراسب بين آسيتات إيثيل ‎(Je Yo) ethyl acetate‏ ومحلول بيكربيونات صوديوم مشبع ‎YO) saturated sodium thiosulphate solution‏ مل). تفصل ‎YaoA‏
١6 ‏مل). تتحد الطبقات العضوية‎ YO XY) ethyl acetate ‏الطبقة المائية وتستخلص بآسيتات إيثيل‎ sodium ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ (Jw YO) ale ‏تغسل بمحلول‎ organic phases silica gel ‏ترشح وتبخر فى وسط مفرخ. تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ esulphate ethyl | ‏آسيتات إيثيل‎ tisohexane ‏بتدريج 0 : 4/5 : © أيزوهكسان‎ chromatography ‏ثالث إيثيل‎ ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ © :55 triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ acetate © ‏جم.‎ EA ‏لتعطى المركب المعنون فى شكل زيت أصفر . الإنتاج‎ triethylamine ‏أمين‎ ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) ‏ة‎ 09.97 (s, 1H), 7.96 (s,1H), 7.56 - 7.40 (m, 3H), 7.32 -7.25 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.75 - 3.47 (m, 6H), 2.80 - 2.62 (m, 5H), 2.55 - 2.37 (m, 4H), 1.74 - 1.40 (m, 4H). - ‏هيدروكسى-7-(-(1-(4-؟- ميثيل ثيازول-؛‎ -١( VY asg ma ‏ت) (8)-؛-‎ ٠ ‏أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)‎ -١-)لينوبرك‎ ‏إيثيل) بنزو [0] ثيازول- (119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ ¢) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)- one Htrifluoroacetate
Oo Q
HN N N
HO Cr $= N ‏كه‎ ‎oJ ‎5 ‏ملا‎ ‎N ‎H ‎OH ‎[0,0] ‏يضاف 7-(7-(4-(؟- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١- أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا‎ 3-(2-(4-(2-Methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa- ‏أنديكان مغزلى-9- يل) إيثوكسى) بنزالد هيد‎ ‏جم)‎ + YE) ‏خطوة ب)‎ ٠ ‏(مثال‎ 4,9-diazaspiro[$5.5]undecan-9-yl)ethoxy)benzaldehyde ‏ثيازول-‎ [A] ‏».إلى خليط من (8)-7-(”- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو‎
YaoA
٠١ (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol- ‏ون هيدروكلوريد‎ —(HY) ¥ ‏خطوة ث) )0,10 جم) وحمض‎ ١ JU (W020070271 34) 2(3H)-one hydrochloride ‏دقيقة‎ ٠ ‏مل). يمزج الخليط لمدة‎ Y) methanol ‏فى ميثانول‎ (Ja +, + YY) acetic acid ‏خليك‎ ‎Sodium ديرديه ‏ثم يبرد في حمام ثلج. ثم يضاف صوديوم ثالث أآسيتوكسى بورو‎ solvent ‏ساعتين. يبخر المذيب‎ sad ‏ويمزج الخليط‎ (aa +, VA) triacetoxyborohydride © ‏ومنظم‎ (Ja 0+) ethyl acetate ‏فى وسط مفرعٌ ويجزأ الراسب بين آسيتات إيثيل‎ 000 ‏مل). تفصل الطبقة المائية وتستخلص‎ 04) 7,7 pH ‏أس هيدروجينى‎ phosphate ‏فوسفات‎ ‏المتحدة‎ organic phases ‏مل). تغسل الطبقات العضوية‎ 04 XY ) ethyl acetate Ju) ‏بآسيتات‎ ‏ترشح وتبخر فى‎ esodium sulphate ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ Yo) ale ‏بمحلول‎ ‎75 ‏تدريج: #- ؛‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏وسط مفرخ. تتم التتقية بواسطة كروماتوجرافيا‎ 0٠ ‏مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج؛ تبخر‎ TFA 70,7 ‏في‎ acetonitrile ‏آسيتو نيتريل‎ ‏ويبخر فى وسط مفرغ ليعطى المركب المعنون فى‎ ether ‏فى وسط مفرغ ويسحق الراسب بآيثير‎
شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎0.7١‏ جم. ‎m/z 640 (M+H)+ (APCI)‏ ‎NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 6 11.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.8‏ 111 ‎Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d,‏ ‎J=8.2 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.26-4.12 (m, 2H), 3.76-‏ ‎(m, 8H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.68 (s, 3H),‏ 3.53 ‎(m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H).‏ 2.1-1.97 exchangeable protons ‏لالم يتم ملاحظة © بروتونات قابلة للاستبدال‎ ٠ ١١ ‏مثال‎ ‏0ح‎
VEY
-١-)لينوبرك‎ - ‏-((؛-(1- ميثيل ثيازول- ؛‎ *(-١-ىسكورديه‎ -١( ‏هيدروكسى-8/-‎ -٠ “HY ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا 0,0[ أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)‎ ١ ‏أوكسازين- "*(114)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات؛ آيسومر‎ [£ NIB] ‏بنزو‎ ‎S-Hydroxy-8-(1 -hydroxy-2-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carb onyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro|[5.5) undecan-9-yl)methyl)phen ethylamino)ethyl)-2H- benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-one ditrifluoroacetate, Isomer 1
OH H
0 ‏مو‎ ‎HO 0 N 1
HN
‏ارخ ب‎ ‏ل‎ ‎5 ‎a) 1-(2,4-Dihydroxy-3- ‏؛- ثانى هيدروكسى-؟- نيتروفئيل) إيثانون‎ cy )- ١ (i nitrophenyl)ethanone 0
NO, Ve ‏جم) على أجزاء خلال‎ Y£,9) 2-Nitrobenzene-1,3-diol ‏؟- ديول‎ »٠-نيزنبورتين‎ ~Y ‏يضاف‎ ‏جم) فى‎ €1,Y) aluminum chloride ‏دقيقة إلى محلول ممزوج بقوة من كلوريد ألومونيوم‎ ٠١
Vo, Y) Acetic anhydride ‏ثم يضاف أنهيدريد خليك‎ . (J 797 5( nitrobenzene ‏نيتروبنزنين‎ ‎© ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠٠١ ‏دقيقة أخرى ثم يسخن الخليط عند‎ Yo ‏بالتنقيط إلى الخليط خلال‎ (Ja hydrochloric ‏ساعات. يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الوسط ويسقى بحذر بحمض هيدروكلوريك‎ eo
XY) diethyl ether ‏مل) . يستخلص الخليط بثانى إيثيل إيثير‎ Vee) ‏مولار مبرد بثلج‎ ¥ acid ‏المتحدة بهيدروكسيد‎ diethyl ether ‏مل) ثم تستخلص مستخلصات ثانى إيثيل إيثير‎ ٠ ‏تغسل المستخلصات‎ . (Jo £00 x ¥ ( ‏مولار‎ Y aqueous sodium hydroxide ‏صوديوم مائى‎
VEY
‏إلى أس هيدروجينى‎ acidified ‏ثم تحمض‎ (de 5٠0٠0 X ‏القاعدية المتحدة بثانى إيثيل إيثير (؛‎ ‏مل). ترشح الرواسب‎ Yor) ‏مولار‎ Y hydrochloric acid ‏بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ١ pH ‏درجة مئوية لتعطى المركب المعنون فى شكل‎ 4٠ ‏الناتجة؛ تغسل بماء؛ وتجفف فى فراغ عند‎ ‏مادة صلبة لونها بنى مصفر. الإنتاج 71,6 جم.‎
IH NMR (400 MHz, D6-DMSO0) 5 13.32 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, ° 1H), 6.63 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H). ب) ١-(؛-‏ (بنزيلوكسى)-"- ‎—W— uSg uid‏ نيتروفنيل) إيثانون ‎b) 1-(4-(Benzyloxy)-2-hydroxy-3-nitrophenyDethanone‏
Fr
NO, ‏جم) إلى محلول ممزوج من‎ £,+1) Lithium fert-butoxide ‏يضاف ليثيوم بوتوكسيد ثلاثى‎ ٠ 1-(2,4-dihydroxy-3- ‏4؛- ثانى هيدروكسى-؟- نيتروفيل) إيثانون‎ 7(-١ ‏مل)؛ فى وسط من‎ ٠٠١( DMF ‏جم) فى‎ ٠١( ‏خطوة أ)‎ ١ ‏(مثال‎ nitrophenyl)ethanone ‏درجة مئوية. بعد‎ Vr ‏في حين الاحتفاظ بدرجة الحرارة الداخلية تحت‎ enitrogen ‏النيتروجين‎ ‎benzyl bromide ‏يضاف بروميد بنزيل‎ chal) ‏دقائق إضافية عند درجة حرارة‎ ٠١ ‏المزج لمدة‎
Y) benzyl bromide ‏ساعة أخرى. يضاف بروميد بنزيل‎ Yo ‏مل) ويمزج الخليط لمدة‎ 1,07) ٠ ‏مل)؛ يضاف‎ Yo 0) ‏ساعة. يسقى التفاعل بماء‎ YE ‏مل) مرة أخرى ويمزج الخليط لمدة‎ ‏ويغسل الخليط‎ (Je 9 0١( ‏مولار‎ ١ aqueous sodium hydroxide ‏هيدروكسيد صوديوم مائي‎ ‏لمساعدة الفصل.‎ Celite ‏مل)؛ يرشح خلال سيليت‎ ٠٠١ XY) diethyl ether ‏بثانى إيثيل إيثير‎ ١ hydrochloric acid ‏يبرد المحلول القاعدى فى تلج/ماء؛ يحمض بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ‏مل) وترشح الرواسب الناتجة؛ تغسل بماء وتجفف لتعطى مادة صلبة‎ ٠٠١( ‏مولار مبرد بتلج‎ Yo ‏مل) لمدة ساعة‎ ٠٠١( ethanol ‏لونها بنى فاتح. تعالج المادة الصلبة بردغة بواسطة إيثانول‎
١ ‏وتجفف فى فراغ عند 560 درجة‎ (da Tr) ‏بارد‎ ethanol ‏وترشح المادة الصلبة؛ تغسل بإيثانول‎ ‏جم.‎ LA ‏مئوية لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة ذات لون بنى فاتح. الإنتاج‎ 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO0) 6 13.04 (s, 1 H), 8.14 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 ‏مه)‎ SH), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.42 (5, 2H), 2.64 (5, 3H) + ‏لم يتم ملاحظة ¥ بروتونات‎
JIS dlexchangeable protons ‏أمينو-؛ -(بنزيلوكسى)- ¥— هيدروكسى فنيل) إيثانون‎ -©(-١ ‏ت)‎ ‎0 1-3-Amino-4-(benzyloxy)-2-hydroxyphenyDethanone
Cr JO
NH,
TTS) - 4-١ ‏جم) على أجزاء إلى معلق من‎ 0,0) Zine dust ‏يضاف غبار زنك‎ 1-(4-(benzyloxy)-2-hydroxy-3-nitrophenyl)ethanone ‏هيدروكسى-”- نيتروفنيل) إيثانون‎ ٠ ‏دقيقة؛ فى‎ ١١ ‏مل) خلال‎ 00) acetic acid ‏خطوة ب) (9,5 جم) فى حمض خليك‎ ٠١ ‏(مثال‎ ‏؛ درجة مئوية بواسطة حمام ثلج . يسمح بأن تصل‎ ٠ ‏حين الاحتفاظ بدرجة الحرارة الداخلية تحت‎ ‏درجة حرارة الخليط إلى درجة حرارة الوسط ويمزج لمدة ساعتين . يرشح الخليط خلال سيليت‎ acetic ‏يغسل بحمض خليك‎ ٠ ‏(تحذير : يجب أن يكون ساخناً- لا تسمح له بأن يجف)‎ Celite ‏ويصب المرشح على ثلج/ماء )+0 مل) . ترشح الرواسب الناتجة؛ تغسل بماء؛ وتجفف‎ acid ٠ ‏درجة مئوية لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة ذات لون بنى فاتح.‎ ٠ ‏فى فراغ عند‎ ‏جم.‎ A ‏الإنتاج‎ ‎111 NMR (300 MHz, 106-01150( 67.53 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.28 (d,J=9.0
Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.59 (s, 3H). ‏؛] أوكسازين-"(114)- ون‎ VII] ‏آسيتيل-* -(بنزيلوكسى)-١11- بنزو‎ -+ (& YL d) 8-Acetyl-5-(benzyloxy)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one
Yéo 0 ‏مح‎ 0 ‏ب‎ ‎0 ‏مل) بالتنقيط إلى خليط‎ ٠ A) 2-Chloroacetyl chloride ‏كلوريد كلورو آسيثيل‎ —y ‏يضاف‎ ‎1-)3-201100-4- ‏أمينو- ؛ -(بنزيلوكسى)- آ - هيدروكسى فنيل) إيثانون‎ TT) ‏ممزوج من‎ ‏(مثال خطوةت) )¥ ,5 جم) وكربونات‎ (benzyloxy)-2-hydroxyphenyDethanope ‏مل) ثم يمزج‎ ٠٠ ) DMF ‏جم) في‎ 4 ) sodium hydrogen carbonate ‏هيدروجين صوديوم‎ © ‏جم) ويسخن الخليط عند‎ ٠ ) Caesium carbonate ‏لمدة ساعتين . يضاف كربونات سيزيوم‎ (dao) eles ‏ساعة. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الوسط؛ يسقى‎ ٠١ ‏درجة مئوية زمدة‎ ٠ ‏مل) ومحلول‎ ٠١ x ¥) ‏يغسل بماء‎ (da ٠٠١ x Y) ethyl acetate ‏يستخلص بآسيتات إيثيل‎ ‏يرشح ويبخر فى‎ «anhydrous sodium sulphate ‏ملحى؛ يجفف على سلفات صوديوم لا مائى‎ ‏يرشح ويجفف ليعطى المركب‎ «diethyl ether ‏فراغ. يعالج راسب المادة الصلبة بثانى إيثيل إيثير‎ ٠ ‏المعنون فى شكل مادة صلبة بيج. الإنتاج ,0 جم.‎
IH NMR (400 MHz, D6-DMS0) 310.33, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, :
J=8.8Hz, | H), 7.33 (m, 1 H), 6.89 (d,J=92 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.32 (s, 3H). ‏؛] أوكسازين- “(114)- ون‎ ٠ Ib] ‏بنزقى‎ “HY (awd ‏(بنزيلوكسى)-4-(؟ - كنورو‎ - °(g ٠ €) >(Benzyloxy)-8-(2-chloroacetyl)-2H-bengo[p] [1,4]oxazin-3(4H)-one i 0) ‏زع‎ 0 ‏ب‎ ‎0 ‎Benzyltrimethylammonium dichlorojodate ‏يضاف ثانى كلورويودات بنزيل ثالث ميثيل أمونيوم‎
VE
‏؛]‎ Vb] ‏جم) إلى محلول ممزوج من 8-آسيتيل-*-(ينزيلوكسى)-117- بنزى‎ 161) 8-acetyl-5-(benzyloxy)-2H-benzo[b][1,4Joxazin-3(4H)-one ‏أوكسازين -114(7)- ون‎
V+ +) dichloromethane (lin ‏(مثال )1 خطوة ث) )2,0 جم) فى خليط من ثانى كلورو‎ ‏ويمزج خليط التفاعل عند 10 درجة‎ (Ja 0,0) ‏وماء‎ (Ja TF) acetic acid ‏مل)؛ حمض خليك‎ ‏ساعة. يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الوسط يعالج بواسطة بيسلفيت صوديوم‎ Vo ‏مثوية لمدة‎ © ‏دقيقة أخرى.‎ Ye ‏مل) ويمزج لمدة‎ ٠٠١ ‏جم فى‎ 0,YA) aqueous sodium bisulphite Sle ‏الصلبة الناتجة بواسطة‎ alll ‏وتجمع‎ (Je ٠٠١( diethyl ether ‏إيثير‎ Jil ‏يخفف الخليط بتانى‎ ‏؟ درجة مئوية‎ ٠ ‏وتجفف فى فراغ عند‎ diethyl ether ‏الترشيح؛ تغسل بماء وثانى إيثيل إيثير‎ ‏لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة ذات لون بنى فاتح. الإنتاج 5,1 جم.‎ 111 NMR (300 MHz, D6-DMSO) 6 10.41 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.4 Hz, Ye 1H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.69 (s, 2H). ~(H)¥=calussl [¢ »1[1]0[ ‏آزيدو آسيتيل)-ه -(بنزيلوكسى)-111- بنزو‎ -7( -A ‏ح)‎ ‎as ‎f) 8-(2-Azidoacetyl)-5-(benzyloxy)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one 0 1 ‏زر‎ OL ‏اب‎ ‎0 ‎-١(-/8-)ىسكوليزنب(-* ‏جم) إلى معلق من‎ 1.) V1) sodium azide ‏يضاف آزيد صوديوم‎ 5-(benzyloxy)-8-(2- ‏أوكسازين-؟( 654 - ون‎ ]4 Mb] ‏كلورو آسيتيل)-؟11- بنزى‎ ‏خطوة ج) (8,؛ جم) فى‎ «VY ‏(مثال‎ chloroacetyl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one ‏ويمزج لمدة ساعتين. يصب الخليط على ثلج/ ماء وتجمع المادة الصلبة الناتجة‎ (Je ©) DME Y- ‏ده‎
VEY
‏بواسطة الترشيح؛ تغسل بماء وتجفف فى فراغ عند £0 درجة مئوية لتعطى المركب المعنون فى‎ ‏شكل مادة صلبة ذات لون بنى فاتح. الإنتاج £1 جم.‎ 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO0) 8 10.42 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 5.31 (5, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.63 (5, 2H). [¢ IIb] ‏بنزو‎ HY ‏هيدروكسى إيثيل)-ه -(بنزيلوكسى)-‎ -١-وديزآ‎ =¥) A ‏خ)‎ © ١ ‏أوكسازين -“(114)- ون؛ آيسومر‎ g) 8-(2-Azido-1-hydroxyethyl)-5-(benzyloxy)-2H-benzo [b][1,4]0xazin-3(4H)-one,
Isomer 1
Ny
HO
0 ‏ليان‎ ‎0 ‏أوكسازين-‎ ]4 VIB] ‏(بنزيلوكسى)-117- بنزو‎ =o (dial ‏يعالج معلق من 8- (7- آزيدو‎ ٠ ‏(مثال‎ 8-(2-azidoacetyl)-5-(benzyloxy)-2H-benzo[b][1 4Joxazin-3(4H)-one ‏ون‎ -)114(" sodium ‏مل) بواسطة بوروهيدريد صوديوم‎ A+) ethanol ‏جم) فى إيثانول‎ Y) ‏خطوة ح)‎ ‏درجة مئوية لمدة ساعة ونصف. يجزأ‎ Yo ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ +, YY £) borohydride organic layer ‏ومحلول ملحى؛ تجفف الطبقة العضوية‎ ethyl acetate Ji) Glial ‏الخليط بين‎ ‏تحت‎ solvent evaporated ‏ترشح ويبخر المذيب‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ Ye triturated with ‏يتم سحق المادة الصلبة الخام بأسيتون‎ .:600060 pressure ‏ضغط مختزل‎ ‏جم من منتج راسيمى.‎ ٠,1 ‏لتعطى‎ (Je Y +) acetone
Separation of racemic mixture: ‏فصل خليط راسيمى‎ ‏؛]‎ IIb] ‏هيدروكسى إيثيل)-*-(بنزيلوكسى)-117- بنزو‎ -١- ‏يذاب راسيمى 8-(3- آزيدو‎ 8-(2-azido-1-hydroxyethyl)-5-(benzyloxy)-2H- ‏من‎ —(H¢ ‏أوكسسازين-؟(‎ Ye ‏رمو‎
ض ‎YEA‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one‏ (*, جم) فى ميشانول ‎methanol‏ بتركيز ‎٠١‏ مجم/مل ويفصل بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ عديمة التتاظر المرآتى باستخدام ‎٠٠١( Chiralpak®AS‏
‎٠0 X‏ مم (11» ‎ana‏ الجسيم ‎٠١‏ ميكرو متر) الفصل بالعمود بواسطة إيثانول ‎ethanol‏ . تتحد الأجزاء المحتوية آيسومر ‎isomer‏ الفصل الأول وتركز فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون. ‎oe‏ الإنتاج ‎٠,17‏ جم.
‎m/z 339 (M-H)- (APCI) [¢ VIIb] ‏هيدروكسى إيثيل)-*- هيدروكسى- ؟11- بنزى‎ -١-ونيمأ‎ —¥) =A (2
‎١ ‏أوكسازين-“(114)- ون آسيتات؛ آيسومر‎ h) 8-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one acetate, Isomer 1
‎NH, ‎HO ‎0 ‏ملم‎ ‎OH ‏هيدروكسى إيثيل)-*-(بنزيلوكسى)-117- بنزو‎ -١- 52] =) -8 ‏يمزج بقوة خليط من‎ 8-(2-azido-1-hydroxyethyl)-5-(benzyloxy)- ١ asl ‏ونء‎ —(H¢ ‏مال ¢[ أوكسازين-؟(‎ ‏جم) فى‎ WY) ‏خطوة خ)‎ VY ‏6صه-2)410-منعه[5[]1,4]معصهط-211 (مثال‎ Isomer 1 palladium on carbon ‏#عامل حفاز بلاديوم على كربون‎ ٠١ ‏بواسطة‎ (Ja ٠ ) ethanol ‏إيثانول‎ ٠ ‏ساعة. يرشح العامل‎ YA ‏بار لمدة‎ 4 hydrogen ‏جم) تحت ضغط هيدروجين‎ +, YY +) catalyst ‏يذاب‎ reduced pressure ‏تحت ضغط مختزل‎ solvent evaporated ‏الحفاز ويبخر المذيب‎ ‏ويمزج الخليط‎ (Je 10) ethanol ‏مل) وايثانول‎ V0) acetic acid ‏الرارسب فى حمض خليك‎ ‏جم)‎ 7٠١( palladium on carbon catalyst ‏عامل حفاز بلاديوم على كربون‎ 70٠١ ‏بواسطة‎ ‏ساعة. يرشح الخليط ويضاف عامل حفاز‎ VA ‏؛ بار لمدة‎ hydrogen ‏تحت ضغط هيدروجين‎ ٠ ‏ابم و‎
‎٠١‏ بلاديوم على كربون ‎palladium on carbon‏ حديث التحضير )+ ‎YY‏ ,+ جم) ويستمر المزج تحت ضغط هيدروجين ؛ بار لمدة ‎VA‏ ساعة. يرشح الخليط ويضاف عامل حفاز ‎7٠١‏ بلاديوم على كربون ‎palladium on carbon‏ حديث التحضير )+ ‎YY‏ ,+ جم) ويستمر المزج تحت ضغط هيدروجين ؛ بار لمدة ‎YA‏ ساعة. يرشح الخليط ويزال المذيب تحت ضغط مختزل ‎٠‏ يسحق
‏© الراسب بآسيتونيتريل ‎(Je 7 ٠0١( acetonitrile‏ ليعطى المركب المعنون. الإنتاج 0,77 جم. ‎(d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H),‏ 6.85 ة ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO)‏ ‎(m, 2H), 2.74 - 2.50 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).‏ 4.42 - 4.52
‏لم يتم ملاحظة ‎١‏ بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ ذ) = هيدروكسى-8- ‎-١(‏ هيدروكسى-؟-(7-((4-(3- ميثيل ثيازول- 4 - كريونيل)- ‎-١ ٠‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4 - يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) - ‎—HY‏ ينزو ‎-(H ¢ YY = abs sf [¢ Vb]‏ ون ثانى ثالث فلورو آسيتات؛ آيسومر ‎١‏ ‎i) 5-Hydroxy-8-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one ditrifluoroacetate, Isomer 1‏ ‎OH H‏ ‎N‏ ‏مرا ‎Or‏ ‎HO 0 )‏ ‎HN N‏ ‎N‏ 0 سلا ب 0 ‎Yo‏ 5 يبرد محلول من 4-(3-(1- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا- 8 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى- 4 - يل)(7- ميثيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎(9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-‏ ‎1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-methylthiazol-4-yl)methanone‏ (مفثال 1 خطوة ب ‎٠, ١ 9 A)‏ جم) في ‎(Je V) DCM‏ فى حمام تلج ويعالج بحمض ثالث فلورو خليك ‎VY) trifluoroacetic acid ٠٠‏ ,+ مل) متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin‏
Vo.
‎١( periodinane‏ 7 مجم) . يمزج الخليط عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎To‏ دقيقة. يضاف بيريودينان ديس - مارتين ‎Ye 9 Dess-Martin periodinane‏ مجم) ‎dye‏ أخرى ويستمر المزج لمدة ‎٠١‏ دقيقة إضافية. يعالج الخليط بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشيع ‎saturated sodium thiosulphate‏ ‎(Je V) solution‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ ‎(JV) ©‏ ويمزج الكل بقوة لمدة ‎٠‏ دقائق. يستخلص الخليط مرتين بأسيتات إيقيل ‎cethyl acetate‏ تغسل المركبات العضوية المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎saturated sodium‏ ‎thiosulphate solution‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل . يذاب الراسب فى ميثانول ‎(Je 7( methanol‏ ويضاف بالتنقيط إلى محلول من ‎=Y) =A‏ أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-5- هيدروكسى-117- بنزو ‎[EVID]‏ أوكسازين- ‎-(H¢ )¥ Ve‏ ون أسيثات » ‎8-(2-amino-1-hydroxyethyl)-5-hydroxy-2H- ١ Sal‏ ‎acetate, Isomer 1‏ 06ه-(0[]1,4[0210-3)411] 0ع (مثال ‎OV)‏ خطوة د) ( ‎٠‏ مجم) فى ميثانول ‎methanol‏ )© مل) الذى يتم تبريده إلى صفر درجة مئوية ومعالجته بحمض خليك ‎YY) acetic acid‏ + ,+ مل) متبوعاً بحمض هيدروكلوريك ‎١( hydrochloric acid‏ مولار فى إيثير ‎YAY cether‏ ,+ مل) ثم صوديوم سيانو بورو هيدريد ‎YV) sodium cyanoborohydride‏ ‎٠‏ مجم). يمزج خليط التفاعل عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعتين. يبخر الخليط حتى يصل إلى حجم ؟ مل ويجزا بين آسيتات ‎Y'+) ethyl acetate J)‏ مل) ومنظم فوسفات ماي ‎aqueous‏ ‎phosphate buffer‏ (أس هيدروجينى ‎(Je Oo ( (V,Y = pH‏ تحمض الطبقة المائية ‎aqueous‏
‎cartridge ‏وتمرر خلال خرطوشة‎ acetic acid ‏بإضافة حمض خليك‎ layer was acidified ‏عيارى فى ميثانول‎ ١ ammonia ‏جم. يغسل العمود بماء ثم يومض بواسطة أمونيا‎ 1 SCX ‏يذاب المنتج الخام فى ميثانول؛‎ ٠ ‏لفصل المنتج . يبخر المذيب تحت ضغط مختزل‎ methanol ٠ ‏تحت ضغط مختزل‎ solvents ‏وتزال المذيبات‎ (J + o) acetic acid ‏يعالج بحمض خليك‎ ‏التحضيرية (5005:67؛ تدريج:‎ HPLC ‏ينقى الراسب بواسطة كروماتوجرافيا‎ . reduced pressure
‏ف
١٠١١ ‏مائى) . تبخر الأجزاء المحتوية على‎ TFA 7 0.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتو نيتريل‎ /¥o—0 ‏المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 0.099 جم.‎ m/z 622 (M+H)+ (APCI) 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 8 9.46 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.28 ° (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.29 - 2.98 (m, 10H), 2.68 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H). -exchangeable protons ‏لم يتم ملاحظة خمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎ ١١ ‏مثال‎ ‎[2,0] ‏ثانى آنا‎ = ct ‏()-ه-(»-(©-((؛-(*- إيثيل ثيوفين-؟- كربونيل)-١- أوكسا-‎ ٠ ‏أنديكان مغزلى- - يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-4- هيدروكسى‎ ‏كوينولين-(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-5-(2-(3-((4-(5-Ethylthiophene-2-carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1 H)-one ditrifluoroacetate
OH
N
OT Or o
HO 0
HN S
1 ‏يه‎ ‏أنديكان مغزلى-؟4-‎ fo, 0] BT ‏بيوتيل ثلاشى “- أوكسو-١- أوكسا-؛؛ 4- ثانى‎ { ‏كربوكسيلات‎ ‎a) fert-Butyl 3-oxo-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate
Yao A yoy
SA
0 Ge oo يضاف كلوريد كلورو آسيتيل ‎(Ja €,AA) Chloroacetyl chloride‏ بالتنقيط إلى خليط ممزوج بقوة عند صفر درجة مئوية من كربونات بوتاسيوم ‎١7,47( potassium carbonate‏ جم) فى ماء ‎(Je VA)‏ وبيوتيل ‎OE‏ 4 -(أمينو ميثيل)-؛ - هيدروكسى بيبيريدين = )= كربوكسيلات ‎fert-‏ ‎٠١ 4( butyl 4-(aminomethyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate ٠‏ جم) فى أسيتات إيثيل ‎(Je AY) ethyl acetate‏ . يستخلص الخليط بعد ‎7٠‏ دقيقة عند صفر درجة مئوية بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وتجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديرم ‎«sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ يذاب الراسب فى ‎٠٠١( THF‏ ‎(Je‏ ويضاف بالتنقيط خلال ¥ ساعات إلى محلول ممزوج فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ ‎٠‏ ويسخن عند درجة حرارة ارتجاع بوتاسيوم بيوتوكسيد ثلاثى ‎١( potassium rert-butoxide‏ مولار فى بيوتانول ثلاثى ‎Yoo) THF, (Jw YO crert-butanol‏ مل). يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويسمح بمزجه لمدة ‎VA‏ ساعة. يزال معظم المذيب تحت ضغط مختزل ‎Bags‏ الراسب بين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎«ale‏ يعاد استخلاص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ وتجفف المركبات العضوية المتحدة على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ‎١٠‏ ويزال المذيب تحت ضغط مختزل. ينقى الراسب عن طريق سحقه بواسطة خليط من إيثير ‎ether‏ ‎(Ja 7 ١(‏ وأيزوهكسان ‎(Je ٠١( isohexane‏ ليعطى المنتج المعنون. الإنتاج ‎AY‏ جم. ‎NMR (400 MHz, 106-01150( 6 7.95 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.10‏ 111 ‎(d, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).‏ ‏ب) بيوتيل ثلاثى ‎-١‏ أوكسا-؛؛ 4 ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى- — كربوكسيلات ‎b) tért-Butyl 1-oxa-4,9-diazaspiro[S.S]undecane-9-carboxylate‏ ‎T90A yor ‏لملا‎ ‎0 ‏مل‎ ‎: J ‏يعالج محلول من بيوتيل ثلاثى ؟- أوكسو-١- أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-‎ tert-butyl ~~ 3-oxo-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate ‏كربوكسيلات‎ -4 ١( THE borane ‏مل) بتتقيط مركب بوران‎ ٠٠١( THF ‏جم) فى‎ AY) ‏خطوة أ)‎ OY ‏(مثال‎ ‏مل) ويسخن الخليط الناتج عند 00 درجة مئوية لمدة ساعتين. يضاف‎ 9١ THF ‏مولار فى‎ © ١5,17 «THF ‏مولار فى‎ Y) Borane dimethylsulfide complex ‏مركب ثانى ميثيل سلفيد بوران‎ ‏مل) ويسخن الخليط الناتج عند 00 درجة مئوية لمدة ساعتين. يبرد الخليط إلى درجة حرارة‎ .1600660 pressure ‏الغرفة ويسقى بميثانول 006018001؛ ثم تبخر المذيبات تحت ضغط مختزل‎ - ‏ويعالج المحلول ب 111,172- ثانى ميثيل إيثان‎ (Je Yoo) methanol ‏يذاب الراسب فى ميثانول‎ ‏جم) ويسخن الخليط الناتج حتى‎ ٠١( NIN2-dimethylethane-1,2-diamine ‏ثانى أمين‎ -7 ١ ٠ ‏ثانى أمين‎ =Y =U ‏ميثيل‎ SU -111,802 ‏الارتجاع لمدة ساعات. يضاف مرة أخرى‎
T ‏جم) ويستمر التسخين حتى الارتجاع لمدة‎ 9 NI1,N2-dimethylethane-1,2-diamine ‏تحت‎ solvents were evaporated ‏ساعات. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتبخر المذيبات‎ flash silica اكيليسلاب ‏ضغط مختزل؛ ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض‎ ‏و 0[ ميثانول‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ 7١ ‏بواسطة‎ chromatography eluting | ٠5 ‏تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى‎ . dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol ‏جم.‎ Vite ‏المركب المعنون. الإنتاج‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 63.72 (s, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.14 ) J = 20 Hz, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 - 1.36 (m, 2H). Y. ‏للاستبدال.‎ LE ‏واحد‎ proton ‏لم يتم ملاحظة بروتون‎
<< ت بيوتيل ثلاشى 4 -(70707- ثالث فلورو آسيتيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4 - ثانى آزا 0,01[ أنديكان مغزلى-١-‏ كربوكسيلات ‎c) tert-Butyl 4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-‏ ‎carboxylate‏ ‎SL‏ ‎Ce‏ 0
خض ‎F o‏ يضاف محلول من أنهيدريد ثالث فلورو خليك ‎(Je +,£97) trifluoroacetic anhydride‏ مذاب فى ‎(Je ¥) DCM‏ بالتنقيط ‎(Af‏ محلول ممزوج من ثالث إيثيل أمين ‎+,0YA) triethylamine‏ مل) وبيوتيل ثلاثى ‎-١‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- كربوكسيلات ‎tert-‏ ‎butyl 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate‏ (مثال ‎VY‏ خطوة ب) )9+ جم) ‎٠‏ فى ‎YO) DCM‏ مل) عند صفر درجة مئوية؛ خلال فترة © دقائق فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ . يمزج المحلول الناتج عند صفر درجة مئوية لمدة ‎Te‏ دقيقة. يضاف ماء ‎٠١(‏ مل) ويمزج الخليط بقوة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مختزل ‎pressure‏ 26001060. ينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica‏ ‎chromatography eluting ٠‏ بواسطة 740 آسيتات إيثيل ‎dethyl acetate‏ آيزوهكسان ع«ة*106. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎١‏ جم. يستخدم مباشرة بدون تنقية. ث) 7:307- ثالث فلورو-١-(١-‏ أوكسا-؛؛ 4- ‎AU‏ آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى- ؛ - يل) إيثانون ثالث فلورو آسيتات ‎d) 2)2;2-Trifluoro-1-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone trifluoroacetate‏ ‎T90A‏
Yoo
H ‏من‎ ‎J ‎AE ‎F ‏مل) إلى محلول ممزوج من بيوتيل‎ V0) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ -4- ‏أنديكان مغزلى‎ [0,0] BT ‏ثلاثى 4-(70707- ثالث فلورو آسيتيل)-١- أوكسا-؛ 4- ثانى‎ tert-butyl 4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecane-9- ‏كربوكسيلات‎ ‏درجة مثوية. يمزج‎ ٠١ ‏عند‎ (Je V0) DCM ‏جم) فى‎ ١( ‏خطوة ت)‎ VY JU) carboxylate ٠ ‏وتبخر‎ (Ja 0+) toluene ‏دقائق. يضاف طولوين‎ ٠١ ‏درجة مئوية لمدة‎ 7١ ‏المحلول الناتج عند‎
VE ‏تحت ضغط مختزل لتعطى المركب المعنون . الإنتاج‎ solvents were evaporated ‏المذيبات‎ ‏جم‎ ‎m/z 253 (M+H)+ (APCI) =8 ‏ثالث فلورو-١-(4-(*”-(1- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا-؛؛‎ - Y @ 0٠ ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل) إيثانون‎ [o, 0] ‏ثانى آزا‎ ©( 2,2,2-Trifluoro-1-(9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.S]undecan-4-yl)ethanone
J
‏خض‎ ‎F Vo 2-(3-(bromomethyl)phenyl)ethanol ‏يضاف محلول من 7-(7-(برومو ميثيل) فنيل) إيثانول‎ ‏مل) بالتنقيط إلى‎ ١( acetonitrile ‏جم) مذاب فى آسيتونيتريل‎ +, ¥YY) 1 ‏(مثال 1 خطوة‎ -١-ورولف ‏مل) و707:7- ثالث‎ +, TVA) triethylamine ‏محلول ممزوج من ثالث إيثيل أمين‎
Yoo 2,2,2- ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل) إيثانون ثالث فلورو آسيتات‎ [0,0] BT ‏أوكسا-؛»؛ 4- ثانى‎ -١ )
AY ‏(مثال‎ trifluoro-1-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)ethanone trifluoroacetate ‏درجة مئوية؛ خلال فترة‎ ٠١ ‏مل) عند‎ Y) acetonitrile ‏جم) فى آسيتونيتريل‎ + YA) ‏خطوة ث)‎ ‏درجة مئوية لمدة ¥ ساعات. يبخر المذيب ويجزا الراسب‎ Yo ‏دقيقتين. يمزج الخليط الناتج عند‎
DCM ‏وماء؛ يعاد استخلاص الطبقة المائية مرتين ب‎ dichloromethane ‏بين ثانى كلورو ميثان‎ ٠ ‏5001030؛ ترشح ويبخر‎ sulphate ‏وتجفف المركبات العضوية المتحدة على سلفات صوديوم‎ ‏ينقى المنتج الخام‎ reduced pressure ‏تحت ضغط مختزل‎ solvent evaporated ‏المذيب‎ ‎76 ‏بواسطة‎ flash silica chromatography eluting ‏بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ ‏كلورو ميقان‎ SUS ‏فى‎ triethylamine ‏ثالث إثيل أمين‎ 7١و‎ methanol ‏ميثانول‎ ‏تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج.‎ . dichloromethane)» ‏جم.‎ Yi. m/z 387 (M+H)+ (APCI) ‏ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)- "-(-((4-(10707- ثالث فلورو‎ ليتويب(-١(-٠‎ -(R) ‏ح)‎ ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)‎ -١-)ليتيسآ‎ ‏إيثيل)-8/- هيدروكسى كوينولين -"(111)- ون‎ ٠ 1( (R)-S-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(3-((4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)-8-hyd roxyquinolin- 2(1H)-one ‏صل‎ ‏ااام‎ ‏انا‎ N o
HO | )
HN N
F
0 oP
Dr
YacA yoy -7:707 ‏مل) إلى محلول من‎ +00) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ [0,5] ‏ثالث فلورو-١-(4-(©-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا-» 4- ثانى آنا‎ 2,2,2-trifluoro-1-(9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa- ‏أنديكان مغزنى- 4 - يل) إيثانون‎ ‏جم) فى ثانى‎ YN) ‏خطوة ج)‎ VY ‏مثال‎ ( 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone ‏درجة مئوية . يعالج الخليط بواسطة‎ ٠١ ‏عند‎ (Jw V, +) dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ © ‏دقيقة عند‎ 7١ ‏جم) ويمزج لمدة‎ +, € YA) Dess-Martin periodinane ‏بيريودينان ديس- مارتين‎ saturated sodium ‏درجة مثوية. يعالج الخليط بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ٠٠١ saturated sodium ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ V, +) thiosulphate solution ‏دقائق. يستخلص الخليط مرتين‎ ٠١ ‏مل) ويمزج الخليط 558 لمدة‎ V, +) thiosulphate solution ‏المتحدة بمحلول‎ organic phases ‏تغسل الطبقات العضوية‎ cethyl acetate ‏بأسيتات إيثيل‎ ٠ ‏تجفف على‎ saturated sodium ‏عتقطملدومنط‎ solution ‏بيكربونات صوديوم صوديوم مشبع‎ reduced ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل‎ csodium sulphate ‏سلفات صوديوم‎ -١- gia -" )=0=(R) ‏ويضاف‎ «(Js V, +) methanol ‏يذاب الراسب فى ميثانول‎ pressure 10-5-2- ‏ون‎ ~(H) Y= ‏(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-4- هيدروكسى‎ amino-1-(fert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ٠ ‏إلى الخليط المبرد‎ (Je +, ¥9) acetic acid ‏جم) وحمض خليك‎ +,Y YO) (WO2004106333) sodium | ‏عند صفر درجة مئوية. يضاف صوديوم ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد‎ 160 ‏درجة مئوية لمدة‎ Ye ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ +, Y) £) triacetoxyborohydride ‏منظم‎ ethyl acetate ‏ويجزاً الباقى بين آسيتات إيثيل‎ methanol ‏دقيقة. يبخر معظم الميثانول‎ ‏7,7)؛ تجفف الطبقة‎ = pH ‏لأس هيدروجيني‎ aqueous phosphate buffer Ala ‏فوسفات‎ ٠٠ ‏ترشح ويبخر المذيب‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏العضوية‎ ‏تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض‎ solvent evaporated
Y40A
٠١ ‏أمونيا مائى مركز و٠7 ميثانول‎ 7١ ‏بواسطة‎ flash silica chromatography eluting ‏بالسيليكا‎ ‏تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى‎ . dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol ‏جم.‎ ٠,٠44 ‏المركب المعنون. الإنتاج‎ m/z 703 (M+H)+ (APCI)
FEY asl ‏هيدروكسى-1-‎ —A) Ym age -١ ‏خ) (8)- بيوتيل ثلاشى‎ ٠ —4 ‏أوكسا-)؛‎ -١ ‏هيدرو كوينولين- ه - يل) إيثيل (*-((4 -( - ثالث فلورو آسيتيل)-‎ ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل) كاربامات ‎g) (R)-tert-Butyl 2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo0-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl(3-‏ ‎((4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5jundecan-9-‏ yDniethyl)phenethyl)carbamate ‏سبح‎ ‏حبري‎ ‎N © ‏مل‎ ‎7 ‏ل‎ ‎HN 2 ‏ح‎ 0 0 ّ F
Triethylamine trihydrofluoride ‏يضاف محلول من ثالث إيثيل أمين ثالث هيدرو فلوريد‎ =V)=2=(R) ‏مل) إلى محلول ممزوج من‎ ١( methanol ‏مل) مذاب فى ميثشانول‎ +, 0 £4) ‏(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-(3-((؛-(707؛7- ثالث فلورو آسيتيل)-١- أوكسا-‎
Sm ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)-4-‎ [0,0] BT ‏ثانى‎ -4 ce ve (R)-5-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(3-((4-(2,2,2- ‏كويف_ولين- 111(7)- ون‎ trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)- ‏عند‎ (Jw ‏(؛‎ THF ‏جم)؛ فى‎ +) E+) ‏خطوة ح)‎ «VY JU) 8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ‏ساعة. يعالج خليط التفاعل‎ VA ‏درجة مثئوية لمدة‎ ٠١ ‏درجة مئوية. يمزج المحلول الناتج عند‎ ٠
١١4 ‏متبوعاً بمحلول من ثانى بيوتيل ثلاثى ثانى‎ (Je ١.11١( triethylamine ‏بثالث إيثيل أمين‎ ‏مل). يمزج‎ ١( methanol ‏فى ميثانول‎ (J 0,0 £A) di-fer-butyl dicarbonate ‏كربونات‎ ‏تحت‎ solvents then evaporated ‏ساعات ثم تبخر المذيبات‎ ١ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏الخليط عند‎ flash ‏ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ reduced pressure ‏ضغط مختزل‎ 7٠و‎ aqueous ammonia ‏مائية‎ Lise AA? 7١ ‏بواسطة‎ silica chromatography eluting © ‏تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى‎ . dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ sili ‏جم.‎ 0٠٠٠ ‏المركب المعنون. الإنتاج‎ m/z 649 (M+H)+ (APCI) ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل ميثيل)‎ -١(-“ ‏بيوتيل ثلاثى‎ ~(R) ‏د)‎ ‏ثانى هيدرو كوينولين--‎ =F ؛٠-وسكوأ ‏هيدروكسى-7-‎ -4(-١-ىسكورديه‎ -١(ليثينف_.‎ ٠ ‏يل) إيثيل) كاريامات‎ h) (R)-tert-Butyl 3-(1-o0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)phenethyl(2- hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)carbamate ~ 0 ‏محلل‎ 0
N "© ‏ملأ‎ ‎3 5
HN H
0 -١ )١-وسكوأ ‏هيدروكسى-7-(4- هيدروكسى-7-‎ -١ ‏يعالج محلول من (18)- بيوتيل ثلاثى‎ ١ ‏ثانى هيدرو كوينولين-5- يل) إيثيل (3-((4-(7707- ثالث فلورو آسيتيل)-١- أوكسا-4؛‎ (R)-tert-butyl 2- ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل) كاربامات‎ -4 hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl(3-((4-(2,2,2- trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl) phenethyl )carbamate
Yao A
٠
‎VY JU)‏ خطوة خ) ‎©٠00(‏ جم) فى ميثانول ‎(Jw 5,0( methanol‏ بمحلول من كربونات بوتاسيوم ‎(a> +, + V0) potassium carbonate‏ في ‎ela‏ (5,0 مل) ويمزحج الخليط الناتج عند ‎٠١‏ ‏درجة مئوية لمدة © ساعات . يبخر الميثانول تحت تيار من النيتروجين ‎nitrogen‏ ويضاف ماء إضافي ‎5,٠١(‏ مل). يحمض المحلول بإضافة حمض خليك ‎acetic acid‏ ثم يمرر خلال خرطوشة
‎cartridge ©‏ سيليكا ‎٠١ 018 silica‏ جم. تغسل الخرطوشة بماء ثم تفصل بكروماتوجرافيا الوميض بواسطة ميثانول ‎methanol‏ للحصول على المنتج . يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مختزل لإنتاج ‎١604٠0‏ جم من ملح حمض خليك ‎acetic acid‏ . تذاب هذه المادة الصلبة فى ميثانول )¥ ‎(Ja‏ وتمرر خلال ‎١7٠0٠0‏ جم من ‎VARIAN Bond Elut NH2 gil)‏ ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎٠,074‏ ‎٠‏ جم. ض ‎m/z 593 (M+H)+ (APCI)‏
‏3( (18)- 5 -(7-(*-((؛ -(*- إيثيل ثيوفين-1- كربونيل)-١-‏ أوكسا-؛؛ 8= ثانى ‎BY‏
‎[e, 0]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى ‎A= (Jl‏ هيدروكسى
‏كوينولين -"(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات -1-0<:2-4,9- (أتيصة ماسو -2-ع ص طط هن 1رط4-5-5))-3)-2)-005) ‎i)‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-8-‏ ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎OH 0‏ 0 وت كنا 7 ‎HN‏ ‏يعالج محلول من ‎~(R)‏ بيوتيل ‎-١(-7 D8‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى ‎BT‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى - ‎Ye‏ 4- يل ميثيل) فنيثيل(7- هيدروكسى-7-(4- هيدروكسى-7- أوكسو-٠؛‏ 7- ثانى هيدرو
٠١١ (R)-tert-butyl 3-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- ‏كاربامات‎ (J ‏كوينولين -5- يل)‎ ylmethyl)phenethyl(2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo- 1,2-dihydroquinolin-5- ‏مل) بثالث إيثيل‎ ¥, +) DMF ‏جم) فى‎ +10 TA) ‏خطوة د)‎ VY ‏مثال‎ ( yDethyl)carbamate 5- ‏مل) متبوعاً ب *- إيثيل ثيوفين-7- حمض كربوكسيليك‎ +, £4) triethylamine ‏أمين‎ ‏جم). يمزج الخليط عند‎ +, + 0V) HATU ‏جم) ثم‎ 0 VA) ethylthiophene-2-carboxylic acid ٠ ‏نقط)‎ 4 ( aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ AA? ‏درجة مئوية لمدة ساعتين. يضاف‎ ٠٠ ‏ومحلول ملحى؛ تغسل‎ ethyl acetate ‏الخليط بين آسيتات إيثيل‎ fay ‏ويستمر المزج لمدة ساعة.‎ «sodium sulphate ‏بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏الطبقة العضوية‎ ‏يذاب الراسب فى ثانى كلورو‎ . reduced pressure ‏ترشح؛ ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل‎ trifluoroacetic ‏مل) ويعالج المحلول بحمض ثالث فلورو خليك‎ ١( dichloromethane ‏ميثان‎ ٠ ‏دقائق؛ يضاف طولوين‎ ٠١ ‏درجة مئوية لمدة‎ Yo ‏مل). يسمح للمحلول بالاستقرار عند‎ ١( acid ‏تحت ضغط مختزل؛ يتم تحويل‎ solvents were evaporated ‏وتبخر المذيبات‎ (Je ٠١( toluene ‏ينقى المنتج‎ acetonitrile ‏بواسطة آسيتونيتريل‎ azeotroped ‏الراسب مرتين إلى محلول أزيوتروبى‎ ‏آسيتو نيتريل‎ 740-٠١ ‏تدريج:‎ «Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏الخام بواسطة كروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تبخر الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى‎ TFA 7 0.7 ‏فى‎ acetonitrile ٠ ‏جم.‎ ١.014 ‏الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج‎ m/z 631 (M+H)+ (APCI) 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 6 8.18 (d, T= 10.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.21 - 3.00 (m, 8H), Y. 2.83 (q, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.26 (td, 3H). -exchangeable protons ‏لم يتم ملاحظة + بروتونات قابلة للاستبدال‎ yy
VY ‏مثال‎ ‎- ١-)لينوبرك ‏هيدروكسى-7-(7-((©-(7- ميثيل ثيازول-؛-‎ -١(-8-ىسكورديه‎ -٠ ‏أوكسا-؛؛ +- ثانى آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى-- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)-111-‎ ‏[1؛ ؛] أوكسازين-“(114)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات؛ آيسومر ؟‎ [b] ‏بنزو‎ ‎5-Hydroxy-8-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9- ‎diazaspiro[S.S]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)-2H- ‎benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one ditrifluoroacetate, Isomer 2
OH 0
HO 0 J ‏بم‎ 1 0 N 0 ‏لا‎ ‎5 ‏؛]‎ 1 [b] ‏هيدروكسى إيثيل)-* -(بنزيلوكسى)- 117- بنزو‎ -١-وديزآ‎ = ¥)=A ‏أ)‎ ‎١ ‏أوكسازين-“(114)- ون؛ آيسومر‎ ٠ a) 8-(2-Azido-1-hydroxyethyl)-5-(benzyloxy)-2H-benzo[b][1,4] oxazin-3(4H)-one, Isomer 2 ‏ملا‎ ‎HO ‎Bl ‎N° 0 o H ‏بطريقة مماثلة لتلك التى يتم بها الحصول على أيسومر‎ ¥ Isomer ‏يتم الحصول على أيسومر‎ ‏عديمة التناظر المرآتى‎ HPLC ‏عن طريق الفصل بكروماتوجرافيا‎ AUN ‏الفصل‎ [somer ٠ ‏الموضحة فى مثال )0 خطوة خ. تتحد الأجزاء المحتوية على آيسومر الفصل الثاني وتركز فى‎ ‏جم.‎ YY ‏لإنتاج‎ I. ‏وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون‎ m/z 339 (M-H)- (APCI) ‏ممح‎ ay ‏أوكسازين-‎ [£1] [b] ‏ب) (8)-17-4- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-*- هيدروكسى-11- بنزو‎ ١ ‏ون آسيتات؛ آيسومر‎ (HT b) (5)-8-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-one acetate, Isomer 2
NH,
HO
0 ‏جل‎ ‎OH ° [bl ‏يمزج بقوة محلول من 8-(7- آزيدو-١- هيدروكسى إيثيل)-*- (بنزيلوكسى)-11- بنزو‎ 8-(2-azido-1-hydroxyethyl)-5-(benzyloxy)- ١7 ‏ون أيسنرمر‎ -(H¢ ‏أوكسازين-؟(‎ [¢ ¢V] ‏جم) فى خليط من‎ VY) ‏خطوة أ)‎ VY ‏(مثال‎ 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one, Isomer catalyst ‏مل) بواسطة عامل حفاز‎ ٠١( ethanol ‏وايثانول‎ (Je V+) acetic acid ‏حمض خليك‎ ‏جم) تحت ضغط هيدروجين‎ +, YY0) palladium on carbon ‏بلاديوم على كربون‎ 2100 ٠ ‏بلاديوم على كربون‎ 7٠١ ‏ساعة. يرشح الخليط ويضاف عامل حفاز‎ VA ‏؛ بار لمدة‎ hydrogen ‏جم) ويستمر المزج تحت ضغط هيدروجين ؛‎ +, YY0) ‏حديث التحضير‎ palladium on carbon palladium ‏بلاديوم على كربون‎ 7٠١ ‏ساعة. يرشح الخليط ويضاف عامل حفاز‎ VA ‏بار لمدة‎ ¢ hydrogen ‏ويستمر المزج تحت ضغط هيدروجين‎ (aa +,YY0) ‏حديث التحضير‎ on carbon . reduced pressure ‏ساعة . يرشح الخليط ويزال المذيب تحت ضغط مختزل‎ YA ‏بار لمدة‎ ve ‏مل) ليعطى المركب المعنون . الإنتاج 74 جم.‎ Yo) acetonitrile ‏يسحق الراسب بأسيتونيتريل‎ m/z 222 (M-H)- (APCI) ‏ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-‎ =) = 4) =F) Ym Sg ah =) A= Sgn -* ‏ت)‎ ‏أوكسا-؛؛ 4— ثانى آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)-‎ -١ ١ ‏؛] أوكسازين -“(114)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات؛ آيسومر‎ ON] [D] ‏بنزو‎ -HY ©
YaoA
‎5-Hydroxy-8-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ )¢ ‎diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one ditrifluoroacetate, Isomer 2‏ ‎OH 0‏ ‎OT Ce‏ ‎HO 0 1‏ ‎N‏ م ‎N‏ 0 سلا 2 0
‎٠‏ يبرد محلول من 4-(3-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا- ‎et‏ 4- ثانى آنا ]0,0[ أنديكان مغزلى- 4 - يل)(7- ميثيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون ‎(9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-‏ ‎1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2-methylthiazol-4-yl)methanone‏ (مثال 3 خطوة ب 9 ‎PE V1‏ فى ‎DCM‏ ) إلا مل) فى حمام تلج ويعالج بحمض ثالث فلورو خليك ‎eV ) trifluoroacetic acid‏ مل) متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين | ‎Dess-Martin‏ ‎periodinane ٠‏ )£7 7 جم). يمزج الخليط عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎7٠‏ دقيقة؛ يعالج إضافياً بواسطة بيريودينان ديس- مارتين ‎١7 £1) Dess-Martin periodinane‏ جم)؛ ويمزج لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة إضافية عند ‎٠١‏ درجة مئوية. يعالج الخليط بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎V, +) sodium thiosulphate solution‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎V, +) sodium thiosulphate solution‏ مل) ويمزج بقوة لمدة ‎٠١‏ دقائق. يستخلص الخليط ‎٠‏ مرتين بأسيتات إيثيل ‎cethyl acetate‏ تغسل المركبات العضوية المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مختزل. يذاب الراسب فى ميثانول ‎Y, +) methanol‏ مل) ويضاف بالتنقيط إلى محلول من 8-(7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-ك- هيدروكسى-117- بنزو [5] [١؛‏ £[ أوكسازين-114(7)- ون آسيتات؛ آيسومر ‎١‏ -8 ‎(2-amino-1-hydroxyethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one acetate, Y-‏ lo
‎OY JU) Isomer 2‏ خطوة ب) )0090 جم) فى ميثانول )0,0 ‎(Je‏ الذى يبرد إلى صفر درجة مئوية ويعالج بحمض خليك ‎VA) acetic acid‏ 0,+ مل) متبوعاً بحمض هيدروكلوريك ‎١( hydrochloric acid‏ مولار فى إيثير ‎TY cether‏ ,+ مل) ثم صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎sodium cyanoborohydride‏ )+ + ,+ جم). يمزج الخليط عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعتين . يبخر الخليط حتى يصل إلى حجم ؟ مل ‎Bags‏ بين آسيتات إيئيل ‎(Je ¥+) ethyl acetate‏ ومنظم فوسفات مائى ‎aqueous phosphate buffer‏ ) أس هيدروجينى ‎oe) )1,7 = pH‏ مل).
‏تحمض الطبقة المائية بإضافة حمض خليك ‎acetic acid‏ وتمرر خلال خرطوشة ‎cartridge‏ ‎٠١‏ جم. يغسل العمود بماء ثم يومض بواسطة أمونيا ‎١ ammonia‏ عيارى فى ميثانول ‎methanol‏ لفصل المنتج . يبخر المذيب تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ يذاب المنتج ‎٠‏ الخام فى ميثانول؛ يعالج بحمض خليك ‎acetic acid‏ )40+ مل) وتزال المذيبات تحت ضغط مختزل . ينقى الراسب بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎(Sunfire™)‏ تدريج: د-ه 7 ‎sisal‏ نيتريل ‎acetonitrile‏ فى 70,7 ‎TFA‏ مائى). تبخر الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب
‏حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 0.067 جم. ‎m/z 622 (M+H)+ (APCI)‏ ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 6 9.45 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.45 -‏ ‎(m, 4H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.54 (s,‏ 7.31 ‎2H), 4.30 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.28 - 2.98 (m, 10H), 2.68 (s, 3H), 2.08 -‏ لم يتم ملئحظة خمسة ‎(m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H). exchangeable protons‏ 1.97 بروتونات قابلة للاستبدال ‎٠‏ مثالا ‎YaoA‏ yi - ‏ل( 4- "- ميثيل ثيازول- ؛‎ 8 )- Y )- ‏هيدروكسى-؟‎ — )- ه٠-ىسكورديه‎ —A-(R) ‏أوكسا-4؛ 4— ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) ثيوفين - - يل)‎ -١-)لينوبرك‎ ‏إيثيل أمينو) إيثيل) كوينولين-111("7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(2-(5-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[S.5}undecan-9-yl)methyl)thiophen-2-yl)ethylamino)ethyl)quinolin- 2(1H)-one ditrifluoroacetate
N 0 ‏كنا حل"‎
N
N
١ AY 0 5
H
0 ‏أ) ٠-(؟-( بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين- ؟- كاربالدهيد‎ a) 5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde
H ya /
SE 5 0 / Ye (a> Y,AY) rert-Butyldimethylsilyl chloride ‏يضاف كلوريد بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليل‎ (thiophen-2- ‏على أجزاء إلى محلول ممزوج من ؟-( ثيوفين-؟- يل) إيثانول (7 جم)‎ ‏درجة‎ ٠١ ‏مل) عند‎ ٠١( DMF ‏جم) فى‎ ),YV0) imidazole ‏وايميدازول‎ ylethanol (2 ‏(ع‎ ‏ساعة ثم يجزأ بين‎ YA ‏درجة مئوية لمدة‎ Vo ‏دقيقة. يمزج الخليط عند‎ ٠١ ‏خلال فترة‎ Agi ‏تجفف على‎ elas organic layer ‏وماء؛ تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏أآسيتات إيثيل‎ ١ reduced ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل‎ 5001070 sulphate ‏سلفات صوديوم‎ flash silica ‏ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ pressure .isohexane ‏فى أيزوهكسان‎ ethyl acetate Jf) ‏آسيتات‎ 74-١ ‏بتدريج‎ «chromatography —n ‏درجة مئوية؛ يضاف‎ YA- A ‏ويبرد المحلول‎ (Je On ) THF ‏جم) فى‎ VY) ‏يذاب الراسب‎ ١ ‏بار‎ yy بيوتيل ليثيوم ‎Vea Y, ©) n-Butyllithium‏ 4 هكسانات ‎(Jw 0,47 chexanes‏ بالتنقيط خلال
VA= ‏دقائق ويمزج الخليط الناتج عند صفر درجة مثوية لمدة ساعة. يبرد خليط التفاعل إلى‎ ٠ درجة مئوية ويضاف ‎DMF‏ (5,7 مل) بالتنقيط خلال 0 دقائق. يمزج الخليط عند ‎Ye‏ درجة مئوية لمدة ¥ ساعات. ‎fay‏ خليط التفاعل بين ‎ele‏ وآسيتات ‎cethyl acetate Jf)‏ تغسل الطبقة ‎٠‏ العضوية ‎organic layer‏ بماء؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ويزال المذيب تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ ينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ بواسطة ‎/V‏ آسيتات إيثيل ‎acetate‏ الزطاه فى آيزوهكسان ع(0ة»©:1901. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 7,7 ‏جم. ‎IH NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.83 )4, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.86 (t, 2H), Ve 3.07 (t, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H). ‏ب) (+-((*-(9-( بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-١-‏ يل) ميثيل) ‎-٠-‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(؟- ميثيل ثيازول-؛- يل) ‎b) (94(5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.S]undecan-4-yl)(2-methylthiazol-4-yl)methanone‏ ‏ض برا ~ 0 \ ‎i J‏ 5 > ‎AY‏ ‏5 ‏يتم معالجة محلول من (- ميثيل ثيازول-4- يل) ‎-١(‏ أوكسا- ‎ef‏ 4- ثانى ‎BT‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(2-methylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate ٠٠‏ (مثال 4 ؛ خطوة د) ‎(p= +,Y0)‏
ا و٠-(7-(‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-7- كاربالدهيد ‎5-2-(tert-‏ ‎JU) butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde‏ § 1 خطوة أ( (01971 جم) فى ‎(Jw ©) NMP‏ مع حمض خليك ‎(Je +, + V1) acetic acid‏ بواسطة صوديوم ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد ‎V+ )) sodium triacetoxyborohydride‏ ,+ جم) ويمزج الخليط الناتج عند ‎"٠ ©‏ درجة مئوية لمدة ‎YA‏ ساعة. ‎fay‏ الخليط بين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎ssodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎٠7‏ جم. ‎mlz 536 (M+H)+ (APCI) ١‏ ت) (4-((*-(1- هيدروكسى إيثيل) ثيوفين -"- يل) ميثيل)-١-‏ أوكسا-» 4- ثانى آنا ]2,0[ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)(- ميثيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون ‎(9-((5-(2-Hydroxyethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-0xa-4,9-‏ )¢ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-methylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎N 0‏ 5 ‎oT CX 1‏ ‎N‏ ‎Yo‏ ‏يعالج محلول من ‎)=Y)=9))=3)‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ‎ind‏ يل) ميثيل)-١-‏ أوكسا-؛» 4- تانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-- ‎(ds‏ )= ميثيل ثيازول-4- يل) ميثانون ‎(9-((5-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-y1)(2-methylthiazol-4-yl)methanone‏ (مثال ‎VE‏ خطوة ب) ‎٠‏ | )¥ + جم) فى ‎(Je ©) THF‏ بالتنقيط بمحلول فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylamonium‏ ‎YaoA‏
‎١ ) fluoride‏ مولار فى ‎1١١7 (THF‏ مل) ‎٠‏ يسمح باستقرار الخليط عند ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ‎٠‏ دقيقة. تبخر المذيبات ‎solvents were evaporated‏ باستخدام تيار من النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏وينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎«flash silica chromatography‏ بتدريج )7 ثالث ‎Jia)‏ أمين ‎triethylamine‏ و ‎/Y,0‏ ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ‎Olin‏ ‎dichloromethane ©‏ . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎٠,181‏ ‏جم. ‎m/z 422 (M+H)+ (APCI)‏ ث) (8)-*-(1-( بيوتيل 38( ثانى ميثيل سيليلوكسى)-3-(3-(*-((4-(9- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا-4؛ +- ‎AU‏ آزا ‎[o,0]‏ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) ‎٠‏ ثيوفين-؟- يل) إيثيل أمينو) إيثيل)-- هيدروكسى كوينولين- ؟ (111)- ون ‎d) (R)-5-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(5-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-‏ ‎1-oxa-4,9-diazaspiro[S.S]undecan-9-yl)methyl)thiophen-2-yl)ethylamino)ethyl)-8-‏ ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ ‏كني ‏0 اله تا ‎{or‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎١ ah‏ يأ ‎HO‏ ‎H‏ ‏0 ‎٠‏ يعالج محلول من (4-((*-(7- هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-7- يل) ميثيل)-١-‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى ‎[o,0] BT‏ أنديكان مغزلى-؛- .يل)(7- ميثيل ثيازول-؛- يل) ميثانون -5-2)-) ‎hydroxyethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎methylthiazol-4-yl)methanone‏ (مثال ‎VE‏ خطوة ت) ‎VA)‏ جم) فى ثانى كلورو ميثان ‎(Je ٠١( dichloromethane‏ عند ‎٠١‏ درجة مثوية بحمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic‏ ‏/5 94
VV.
(p> +, Yo 4( Dess-Martin periodinane ‏متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين‎ (Ja +,+ YY) acid ‏درجة مئوية لمدة 90 دقيقة. ثم يعالج الخليط بمحلول ثيوسلفات صوديوم‎ ٠١ ‏ويمزج الخليط عند‎ ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ (Jo V+) saturated sodium thiosulphate solution ‏مشبع‎ ‏دقائق. يستخلاص‎ ٠١ ‏ويمزج بقوة لمدة‎ (Je ٠١( saturated sodium thiosulphate solution ‏تغسل المركبات العضوية المتحدة بمحلول بيكربونات‎ cethyl acetate ‏الخليط مرتين بأسيتات إيثيل‎ © sodium ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏صوديوم مشبع‎ ‏يذاب الراسب فى‎ reduced pressure ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل‎ sulphate ‏ويضاف إلى محلول من (8)-0-(7”- أمينو-١-( بيوتيل ثلاثى‎ (Jo Y) methanol ‏ميثانول‎ ‎(R)-5-(2-amino-1- ‏ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-8- هيدروكسى كوينولين-"(111)- ون‎ (WO020041 06333) (tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ~~ ٠ ‏مل). يبرد الخليط فى‎ V) ‏مل) فى ميثانول‎ 07 4( acetic acid ‏وحمض خليك‎ (aa VET) sodium triacetoxyborohydride ‏صوديوم ثالث أآسيتوكسى بوروهيدريد‎ فاضيو‎ ab ‏حمام‎ ‏ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. يبخر معظم‎ All ‏جم). يزال حمام‎ +, VT) ‏ومحلول بيكربونات صوديوم‎ ethyl acetate ‏ويجزاً الراسب بين آسيتات إيثيل‎ methanol ‏الميثانول‎ ‏على‎ organic layer ‏تجفف الطبقة العضوية‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏مشبع‎ ٠ ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام‎ sodium sulphate ‏سلفات صوديوم‎ ‏بواسطة 794 ميثانول‎ flash silica chromatography ‏بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ ‏تبخر‎ . dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ PAA ‏و21‎
الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 0.0174 جم. ‎m/z 738 (M+H)+ (APCI) ٠‏
١71١ ‏ج) ()-+- هيدروكسى-٠-(١- هيدروكسى-؟-(7-(*-((؛-(7"- ميثيل ثيازول ؛4-‎ ‏يل)‎ = Y= ‏يل) ميثيل) ثيوفين‎ = (Bie ‏أنديكان‎ [0,0] BT ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى‎ -١-)لينوبرك‎ ‏إيثيل أمينو) إيثيل) كوينولين-؟ (111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ e) (R)-8-Hydroxy-5-(1 -hydroxy-2-(2-(5-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]und ecan-9-yl)methyl)thiophen-2-yl)ethylamino)ethyl)quinolin- 2(1H)-one ditrifluoroacetate
HQ ‏كنا تا‎
N
CY
HO 5 . 0 -7(- ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-؟-(7-(*-((4‎ (-١(-*-)18( ‏يعالج محلول من‎ ‏ميقيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١- أوكسا-؛» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)‎ (R)-5-(1-(tert= ‏ثيوفين-7- يل) إيثيل أمينو) إيثيل)-4- هيدروكسى كوينولين-"(111)- ون‎ ٠ butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(5 -((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5. 5]undecan-9-yl)methyl)thiophen-2-yl)ethylamino)ethyl)-8- ‏(؛‎ THF ‏جم) فى خليط من‎ ٠.٠ A) ‏خطوة ث)‎ VE ‏(مثال‎ hydroxyquinolin-2(1H)-one
Triethylamine ‏بواسطة ثالث إيثيل أمين ثالث هيدرو فلوريد‎ (d= ١( methanol ‏وميثانول‎ (Ja ‏ساعة.‎ ١8 ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏ويسمح باستقرار الخليط عند‎ (Ja ١7" ) trihydrofluoride ٠6 ‏ويتم تحويل‎ reduced pressure ‏تحت ضغط مختزل‎ solvents were evaporated ‏تبخر المذيبات‎ ‏بواسطة طولوين 1010806. ينقى المنتج الخام‎ azeotroped ‏الراسب إلى محلول أزيوتروبى‎ ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتو نيتريل‎ 7 ١-٠ ‏تدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏بكروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تبخر الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب‎ TFA 7 ‏جم.‎ 0.07١ ‏المعنون. الإنتاج‎ ٠
Yan A m/z 624 (M+H)+ (APCI) 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO0) 6 10.50 (s, 2H), 10.15 - 9.84 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.58 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.36 - 5.31 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.83 - 3.48 (m, 6H), 3.33 - 2.93 (m, 10H), 2.68 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 8 2H).
مثال ‎Vo‏ ‏(©)-؛ - هيدروكسى-7١-(١-‏ هيدروكسى-7-(7-((؛-(*- ميثيل ثيوفين -؟- كريونيل)- ‎-١‏ أوكسا ‎c=‏ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)
‎٠‏ إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-119(7)- ون ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((4-(5-methylth iophene-2-carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S5.5]und ecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-‏ ‎one trifluoroacetate‏ ‎NN‏ "0 0 ‎OL 5‏ ‎HN N 0‏ 0 ‎i‏ 5 ور ‎H‏ ‎OH‏ ‎٠‏ يضاف كلوريد هيدروجين ‎Y) Hydrogen chloride‏ مولار فى ثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ‎(do 94‏ إلى محلول ممزوج من (18)-7-(؟- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟(؟11)- ون أسيتات ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one acetate‏ (مثال ‎١‏ خطوة ث) ( ‎١7‏ ..؛ ‎(p>‏ و7١-(-‏ ((-(*- ميثيل ثيوفين-١-‏ كربونيل)-١-‏ أوكسا- ‎cf‏ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان ‎“am bie‏
١7 2-(3-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9- ‏يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد‎
YY) ‏(مثال 4 خطوة ث)‎ diazaspiro[$5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde ‏مل). بعد © دقائق؛ يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد‎ ٠١( methanol ‏جم) فى ميثانول‎ ‏ويمزج خليط التفاعل طوال الليل. يركز المحلول إلى‎ (p> +5) + +) sodium cyanoborohydride ethyl acetate ‏مل) وآسيتات إيثيل‎ A+) V,Y pH ‏مل ويجزا بين منظم أس هيدروجينى‎ © ٠ ‏إلى الطبقة‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏يضاف محلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ cethyl acetate ‏المائية التى تستخلص بعد ذلك بأسيتات إيثيل. تتحد محاليل الآسيتات إيثيل‎ ‏ترشح وتبخر حتى الجفاف. تتم التنقية بواسطة‎ «sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ ‏فى‎ acetonitrile ‏نيتريل‎ sual 10-١ ‏تدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏كروماتوجرافيا‎ ‎Ede ‏مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر حتى الجفاف فى وسط‎ TFA 0,97 ٠ بضاف آسيتونيتريل ‎cacetonitrile‏ يبخر المحلول فى وسط مفرغ؛ وتعاد هذه العملية. يضاف ثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ويسحق الصمغ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة. الإنتاج ‎١017‏ جم. ‎m/z 623 (M+H)+ (APCI)‏ ‎(s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.73 - 9.63 (m, 1H), Yo‏ 11.67 ة ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO0)‏ ‎(m, 1H), 8.85 - 8.76 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 6.93‏ 8.89 - 8.99 ‎(d, J =8.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 6.77 (d, J =8.3 Hz, 1 H), 6.53 - 6.45 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 0.4H), 4.35 - 4.28 (m, 1.6H), 3.74 - 3.60 (m, 4H),‏ 4.86 - 4.93 ‎(s, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 4H), 3.13 - 2.89 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m,‏ 3.49 ‎2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H). Y.‏ لم يتم ملاحظة بروتون واحد قابل للاستبدال. مثال ‎٠١‏ ‎Yao0A‏
لا (18)-؛- هيدروكسى-ا-(١-‏ هيدروكسى-١-(؛-((©-(1-‏ ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)- ض ‎-١‏ أوكسا-؛؛ ‎-١‏ ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d] thiazol-2(3H)-‏ ‎one ditrifluoroacetate‏ 0 ‎N N‏ اله ‎N‏ "ع ‎HO 1 Kr‏ ‎H oJ 5‏
م ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏{ "-(؛-( برومو ميثيل) 8( إيثانول ‎a) 2-(4-(Bromomethyl)phenyl)ethanol‏ زكر ‎٠‏ يضاف مركب بوران ثانى ميثيل سلفيد ‎Y) Borane dimethylsulphide complex‏ مولار فى ‎(THF‏ 7,؛ مل) بالتنقيط إلى محلول من 7-(-(برومو ميثيل) ‎(Joh‏ حمض خليك -2-4 ‎٠ ) (bromomethyl)phenyl)acetic acid‏ جم) فى ‎(Jo ٠١( THF‏ عند ‎٠١‏ درجة مئوية ويمزج الخليط لمدة ساعة . يضاف ميثانول ‎methanol‏ بالتنقيط حتى يتوقف ظهور الفقاقيع ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ فى وسط مفرخ. تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography ٠‏ بواسطة ‎77١‏ آسيتات ‎ethyl acetate Joi‏ في أيزوهكسان ‎isohexane‏ . تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء بلورية. الإنتاج الا ‎٠‏ جم. ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) 6 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.68‏ ‎(s, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 2H).‏
دلا ب) (4-(4-(1- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-؛؛ = ثانى آزا ]0,8[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ("- ميثيل ثيازول-؛- يل) ميثانون ‎b) (9-(4-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-‏ ‎methylthiazol-4-yl)methanone o‏ سه ‎HO Sen Cry‏ ° يضاف 7-(4-( برومو ميثيل) فنيل) إيثانول (مثال 011 خطوة أ) إلى محلول من (7- ميثيل ثيازول-؛- يل) ‎-١(‏ أوكسا- 4؛ 4- ثانى ‎BT‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(2-methylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)methanone‏ ‎trifluoroacetate‏ (مثال 4 خطوة د) ‎+,V3Y)‏ جم) وثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ (1997, ‎٠‏ مل) فى آسيتونيتريل ‎(Ja ٠١( acetonitrile‏ ويمزج الخليط الناتج طوال الليل. يبخر المذيب فى وسط مفرغ. ‎Bag‏ الراسب بين آسيتات إيثيل ‎(Jo YO) ethyl acetate‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎YO) saturated sodium thiosulphate solution‏ مل). تفصل الطبقة المائية وتستخلص باسيتات إيثيل ‎YO X Y) ethyl acetate‏ مل). تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول ملحى ‎YO)‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر ‎١٠‏ فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 0,771 جم. ‎m/z 416 (M+H)+ (APCI)‏ ت) ١-(؛‏ -((4-(؟- ميثيل ثيازول- ؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا- ‎ct‏ - ثانى ‎HT‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى-4 - يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد ‎2-(4-((4-(2-Methylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-9-‏ © ‎Y.‏ ال ل ليها ‎Neh P= N abe‏ 0
يضاف ‎TRA‏ (070. مل) إلى محلول من (4-(4-(؟- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) (7- ميثيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون -9) ‎(4-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2-methylthiazol-‏ ‎4-yl)methanone‏ (مثال ‎VV‏ خطوة ب) )01+ جم) فى ‎(Je ©) DCM‏ عند صفر درجة مئوية © ويمزج الخليط الناتج لمدة 0 دقائق. يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin‏ ‎Y £0) periodinane‏ ,+ جم) ويسمح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة £0 دقيقة. ثم يضاف خليط من محلول تيوسلفات صوديوم مشيع ‎saturated sodium thiosulphate‏ ‎solution‏ )© مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم ‎saturated sodium thiosulphate solution guise‏ ‎(Je 0)‏ وآسيتات إيثيل ‎(Je Yo) ethyl acetate‏ ويمزج الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل ‎٠‏ الطبقة المائية وتستخلص بأسيتات إيثيل ‎Yo)‏ مل). تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول ملحى. ثم يضاف ‎(Jw ١1( ACOH‏ ويجفف الخليط على سلفات صوديوم ‎csodium sulphate‏ يرشح ويبخر فى وسط مفرغ ليعطى المركب المعنون فى شكل زيت رائق الذى يستخدم مباشرة. الإنتاج 0,176 جم. ث) (18)- ؛ - هيدروكسى-١-(١-‏ هيدروكسى- 7 -(4 -((4-(7- ميثيل ثيازول-؛- ‎١٠‏ كريونيل)-١-‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى ‎BT‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو [0] ثيازول-(11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎d) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo (d] thiazol-2(3H)-‏ ‎one ditrifluoroacetate‏ ‎YaoA‏
لفلا ‎N 9 N‏ اله ‎HO 1 Lr $= N‏ ‎H oJ 7°‏
0=» ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏يضاف محلول من 7-( )2 -(7- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا-)؛ 4- ثانى آنا ]0,0[ أنديكان مغزلى- 9-يل) ميثيل) ‎(J‏ آسيتالدهيد ‎2-(4-((4-(2-methylthiazole-4-‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[3.5] undecan-9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde‏ (مقثال ‎NT ©‏ خطوةت) ‎(a ٠ A)‏ فى ميثانول ‎methanol‏ ) ¥ مل) إلى خليط من ‎=Y)=V=(R)‏ ‏أمينو - ‎-١‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-11(7)- ون هيدروكلوريد ‎(R)-‏ ‎7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ ‎«W02007027134)‏ مثال ‎٠‏ خطوة ث) ‎(p> + YY)‏ وحمض خليك ‎v,+1Y) acetic acid‏ ‎(Je‏ فى ميثانول ‎methanol‏ )©,+ مل) . يمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ثم يبرد إلى صفر ‎٠‏ درجة مثوية . ثم يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎VY) sodium cyanoborohydride‏ ++ جم) ويسمح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعتين . يعرض خليط التفاعل إلى خرطوشة ‎٠١ Varian) C18 cartridge‏ جم). تغسل الخرطوشة بماء )+0 ‎(dw‏ وتشطف بميثانول )© مل). تتم التنقية بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية (*8005:67؛ تدريج: ‎gal 20 .-‏ نيتريل ‎acetonitrile‏ فى 70:7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج؛ 5 - تبخر فى وسط ‎fide‏ ويسحق الراسب بآيثير ‎ether‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎١,11‏ جم. ‎m/z 624 (M+H)+ (APCI)‏ ‎1H NMR (300 MHz, D6-DMSO, 90°C) 5 11.28 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 d,J=71‏ ‎Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J =8.1 Hz, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 6H), 3.32 - 2.91 (m, 10H), 2.67 (s, Ye‏ 4.88 - 4.99 ‎YaoA‏
YYA
3H), 2.10 - 1.67 (m, 4H). -exchangeable protons ‏لم يتم ملاحظة خمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎ ‏مثال لا‎ ‏هيدروكسى-7-(؟-((؛-(1- ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-‎ -١(-٠-ىسكورديه‎ -4-)8( ‏أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)‎ [0,0] BT ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى‎ -١ ٠ ‏إيثيل) كوينولين -؟(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(4-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9- diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate o
JT
H oJ 5 >
OH ١ ‏يضاف محلول من ؟-(4-((4-(1- ميثيل ثيازول- - كريونيل)-١- أوكسا-4؛ 4- ثانى آنا‎ 2-(4-((4-(2-methylthiazole-4- ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالد هيد‎ [0,0] ‏(منال‎ carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde =Y)=°2=(R) ‏مل) إلى خليط من‎ Y) methanol ‏فى ميثانول‎ (= + +A) ‏خطوةات)‎ N1 ‏ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-4- هيدروكسى كوينولين-111(7)- ون‎ ليتويب(-١-ونيمأ‎ 10 (R)-5-(2-amino-1-(zert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ‏فى ميثانول‎ (Ja +, +1) acetic acid ‏جم) وحمض خليك‎ +, 4Y) (WO02004106333) ‏مل). يمزج الخليط الناتج لمدة 0 دقائق ثم يبرد إلى صفر درجة مئوية. ثم يضاف صوديوم‎ ٠٠ ) ‏جم) ويسمح بتدفئة الخليط إلى درجة‎ +, + YA) sodium cyanoborohydride ‏سيانو بوروهيدريد‎ ( C18 cartridge ‏حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعتين. يعرض خليط التفاعل إلى خرطوشة‎ ٠
Yaoi
‎V+ Varian‏ جم). تغسل الخرطوشة ‎(Jw 00) ela‏ وتشطف بميثانول ‎methanol‏ )+ © مل). تتحد الأجزاء؛ تبخر وتتقى بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة 280 00 5 إلى 84: ‎١:٠١‏ 0014: ميشانول ‎methanol‏ : 8807 محلول أمونيا ‎Ammonia solution‏ . يذاب الراسب فى ‎THF‏ ( " مل)؛ يضاف ثالث إيثيل أمين ثالث هيدرو © فلوريد ‎(Je 4 V) Triethylamine trihydrofluoride‏ ويمزج الخليط طوال الليل. تتم التنقية بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ تدريج: ©-» 5 آسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ فى 70.7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج؛ تبخر فى وسط مفرغ ويسحق الراسب بآيثير ‎ether‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء. الإنتاج ‎eV‏ ‏جم. ‎m/z 618 (M+H)+ (APCI) | ١‏ ‎1H NMR (400 MHz, 06-0150, 90°C) 6 8.18 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48‏ ‎(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7. 14(d,J=82Hz, 110, 7.00 )1, 1-9‏ ‎Hz, 1H), 6.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.75 -‏ ‎(m, 6H), 3.33 - 2.97 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.11 - 1.67 (m, 4H).‏ 3.58 ‎٠‏ الم يتم ملاحظة 1 بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎.exchangeable protons‏ مثال ها (5)-7-(7-(7؛ ‎ALS -٠‏ ميثيل- ؛ -( "-(4-(؟- ميثيل ثيازول- ؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا-؛؛ 4- ‎ILE‏ آنا ]0,0[ أنديكان مغزلى-+- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7+(2-(2,5-Dimethyl-4-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏
YA
05
HN N.__O
HO ‏ارصن‎ ‎7 N ‏م‎ =
N
H
OH
‏؛- هيدروكسى-7؛ 0— حمض ثانى ميثيل بنزويك‎ { a) 4-Hydroxy-2,5-dimethylbenzoic acid 0
HO
OH
ال,1١‎ (DCM ‏مولار فى‎ ١( Boron tribromide solution ‏يضاف محلول ثالث بروميد بورون‎ © 4-methoxy-2,5- ‏مل) بالتنقيط إلى معلق من ؛- ميثوكسى-7؛ 0= حمض ثانى ميثيل بنزويك‎ ‏بتدفئة‎ pray ‏درجة مئوية.‎ AV ‏مل) عند‎ ©) DCM ‏جم) فى‎ ١( dimethylbenzoic acid ‏درجة مئوية ويضاف‎ AY= ‏التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طوال الليل. يبرد التفاعل إلى‎ ‏مل).‎ 1,7١ (DCM ‏مولار فى‎ ١ ( Boron tribromide solution ‏محلول ثالث بروميد بورون‎ ‏يسمح بتدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طوال الليل. يصب التفاعل بحذر على تلج‎ ٠ ‏مل). تتحد المحاليل العضوية‎ ٠١ X ©) DCM ‏يستخلص المحلول المائى الناتج ب‎ (Je ©٠ -( magnesium ‏مل) ؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم‎ on ) ‏تغسل بمحلول ملحى‎ organic solutions ‏جم.‎ Yo ‏لإنتاج‎ ١ ‏ترشح وتبخر لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة سمراء.‎ «sulphate 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO0) 8 12.19 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). Vo ‏ب) ميثيل 4- هيدروكسى-؛ ©- ثانى ميثيل بنزوات‎ b) Methyl 4-hydroxy-2,5-dimethylbenzoate
YaoA
ا 0 ‎~o‏ ‎OH‏ ‏يضاف كلوريد آسيتيل ‎(de +L) 0) Acetyl chloride‏ بالتنقيط إلى محلول من 4 - هيدروكسى- ‎(Y‏ 0— حمض ثانى ميثيل بنزويك ‎4-hydroxy-2,5-dimethylbenzoic acid‏ (مثال ‎VA‏ خطوة أ) )£4 ‎(aa +,Y‏ فى ميثانول ‎(Je 10) methanol‏ ويمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة © لمدة ‎VY‏ ساعة. ثم يضاف كلوريد آسيتيل ‎(Ja +) + V) Acetyl chloride‏ ويسخن التفاعل إلى © درجة مئوية ويمزج عند نفس درجة الحرارة طوال الليل. يركز التفاعل وينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج ‎١‏ أيزوهكسان ‎risohexane‏ ‏آسيتات إيثيل إلى ‎7٠٠١‏ آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون فى شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء. الإنتاج ‎Vo‏ جم. ‎NMR (300 MHz, 106-01150( 6 10.04 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.74 (s, Ve‏ 111 ‎3H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).‏ ت) ميثيل 4-(7؛7- ثانى إيثوكسى إيثوكسى)-7؛ ©- ثانى ميثيل بنزوات ‎c¢) Methyl #(2.2-dicthoxyethoxy)-2,5-dimethylbenzoate‏ ‎ge!‏ ب ~~ ححص ‎r 0‏ ‎Yo‏ يضاف "- برومو-٠١٠-‏ ثانى إيثوكسى إيثان ‎+,¥Y) 2-Bromo-1,1-diethoxyethane‏ مل) إلى خليط من ميثيل ¢— هيدروكسى-؟؛ 0— ثانى ميثيل بنزوات ‎methyl 4-hydroxy-2,5-‏ ‎dimethylbenzoate‏ (مثال ‎VA‏ خطوة ب) ‎(aa +,Y0)‏ وكربونات سيزيوم ‎Caesium carbonate‏ ‎+A)‏ جم) فى ‎Yo) DMF‏ مل). يمزج الخليط الناتج عند ‎Ao‏ درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة. ‎fray‏ التفاعل بين ماء ‎Yor)‏ مل) وآسيتات إيثبل ‎٠٠١( ethyl acetate‏ مل). تفصل الطبقة م
YAY
المائية وتستخلص بأآسيتات ‎٠٠١ XY) ethyl acetate J)‏ مل). تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎combined organic solutions‏ بماء ‎٠٠١ XY)‏ مل) ومحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل)؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎cmagnesium sulphate‏ ترشح وتبخر . ينقى الراإسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج آيزوهكسان ‎isohexane‏ إلى ‎:٠١‏ ‎١ ٠‏ أآيزوهكسان ‎tisohexane‏ آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر في وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون في شكل زيت رائق. الإنتاج 077 جم. ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.75 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.04 (d, I =‏ ‎Hz, 2H), 3.88 - 3.58 (m, 7H), 2.58 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6H).‏ 5.4 ‎gus] 5 -7١(-4( (&‏ إيثوكسى)-؛ =( ‎ie‏ فنيل) ميثائول ‎d) (4-(22-Dicthoxyethoxy)-2.5-dimethylphenylymethanol‏ 0" ‎o> O‏ 9 يضاف محلول هيدريد ليثيوم ألومونيوم ‎١( Lithium aluminium hydride solution‏ مولار فى ‎(Ja VV (THE‏ بالتتقيط إلى محلول من ميثيل 4-(107- ثائى إيثوكسى إيثوكسى)-؟, د0- تثانى ميثيل بنزوات ‎ 4-(2,2-diethoxyethoxy)-2,5-dimethylbenzoate‏ الإطاعت (مثال ‎(YA‏ ‎(p> YY) (sha ١‏ فى ‎(Jo ٠١( THF‏ عند صفر درجة مئوية. يسمح بتدفئة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة. يضاف إيثانول ‎ethanol‏ )0,+ مل) بحذر ويركز التفاعل . يجزأ الراسب بين هيدروكسيد صصوديوم ‎١ sodium hydroxide‏ مولار )+© ‎(Jw‏ ‏وآسيتات إيثيل ‎(Ja ٠٠١( ethyl acetate‏ تفصل الطبقة المائية وتستخلص بآسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎5١ XY) acetate‏ مل). تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول ملحى ‎(Jao) 0 ٠‏ تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎sulphate‏ 01880651000 ترشح وتبخر لتعطى المركب
YAY
‏جم.‎ 07١0 ‏المعنون فى شكل زيت رائق. الإنتاج‎ 1H NMR (300 MHz, CDC13) § 7.08 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.00 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.58 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6H). ‏واحد قابل للاستبدال.‎ proton ‏لم يتم ملاحظة بروتون‎ © -9 04 ‏ج) (4-("-(©-(هيدروكسى ميثيل)-7؛ ©- ثانى ميثيل فبنوكسى) إيثيل)-١- أوكسا-‎ ‏ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-4 - يل)("- ميثيل ثيازول-4 - يل) ميثانون‎ e) (9-(2-(4-(Hydroxymethyl)-2,5-dimethylphenoxy)ethyl)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-methylthiazol-4-yl)methanone 0
HO N._.O o> 1 2 y )4- ‏يسخن محلول من (4-(70- ثانى إيثوكسى إيثوكسى)-7؛ *- ثانى ميثيل فنيل) ميثانول‎ ‏خطوة ث) ) 7 جم) فى‎ VA JU) (2,2-diethoxyethoxy)-2,5-dimethylphenyl)methanol ‏مل) عند 10 درجة مئوية لمدة ساعة‎ ©) slag (J ©) acetic acid ‏خليط من حمض خليك‎ ‏ويسمح بتبريده إلى درجة حرارة الغرفة. يصب خليط التفاعل فى محلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ethyl acetate Jd ‏ويستخلص بآسيتات‎ (Ja © +) saturated sodium thiosulphate solution ٠ ‏بمحلول ملحى‎ combined organic solutions ‏مل). تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ YO XY) ‏ترشح وتبخر . يعاد إذابة الراسب فى‎ sodium sulphate ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ YO) ‏مل) متبوعاً ب (7- ميثيل‎ ©) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ «(Jw ©) methanol ‏ميثانول‎ ‏أنديكان مغزلى-؟- يل) ميثانون ثالث‎ [0,0] BT ‏أوكسا- 4؛ 4- ثانى‎ -١( ‏ثيازول-؛- يل)‎ (2-methylthiazol-4-y1)(1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone ‏فلورو آسيتات‎ ٠٠
YAS
‏دقيقة ثم‎ Vo ‏جم) . يمزج الخليط الناتج لمدة‎ +, YO) ‏(مثال 4؛ خطوة د)‎ trifluoroacetate ‏جم) ويمزج الخليط‎ ©01( sodium cyanoborohydride ‏يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد‎ ethyl acetate Js ‏ويجزاً الراسب بين آسيتات‎ solvent evaporated ‏طوال الليل. يبخر المذيب‎ ٠١( saturated sodium thiosulphate solution ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ٠ ) ‏مل). تغسل المحاليل‎ 3٠ XY) ‏مل). تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بآسيتات إيثيل‎ ٠ ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠١( ale ‏المتحدة بمحلول‎ organic solutions ‏العضوية‎ ‎silica gel ‏ترشح وتبخر. ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ sodium sulphate ‏أيزوهكسان‎ :ethyl acetate ‏بتدريج م : ماه آأسيتات إينيبل‎ chromatography ‏الرطاه: ثالث‎ acetate ‏إلى 45: © آسيتات إيثيل‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ tisohexane ‏تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر فى وسط مفرغ لتعطى‎ . triethylamine ‏إيثيل أمين‎ ٠ ‏جم.‎ ١17 ‏المركب المعنون فى شكل زيت أصفر. الإنتاج‎ m/z 460 (M+H)+ (APCI) ‏ثانى‎ -4 of ‏ح)7؛ ©- ثانى ميثيل -4-(7-(4-(7- ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-١- أوكسا-‎ ‏آزا ]000[ أنديكان مغزلى-9- يل) إيثوكسى) بنزالدهيد‎ f) 2,%¢Dimethyl-4-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethoxy)benzaldehyde > 2 0 ‏مر‎ 0 oN x
ZN
2 ‏جم) إلى محلول من (9-(7-(؛-‎ +,¥Y) Manganese dioxide ‏يضاف ثانى أكسيد منجنيز‎
[060] ‏ثانى آنا‎ -4 ef ‏(هيدروكسى ميثيل)-؛ *- ثانى ميثيل فينوكسى) إيثيل)-١- أوكسا-‎ (9-(2-(4-(hydroxymethyl)-2,5- ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل)(7- ميثيل ثيازول-؛ - يل) ميثاتون‎ ٠
YaoA
YAo dimethylphenoxy)ethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-methylthiazol-4- ‏يسخن الخليط الناتج‎ . (Jo ٠١( DCM ‏جم) فى‎ ١ V) ‏خطوة ج)‎ VA JU) 1018006 ‏وتغسل طبقة المرشح ب‎ Celite ‏حتى الارتجاع لمدة ؛ ساعات. يرشح التفاعل خلال سيليت‎ ‏مل). تتحد السوائل الأصلية وماء الغسيل وتبخر لتعطى المركب المعنون فى‎ ٠٠١ XY) DCM ‏صمغ أصفر. الإنتاج ال جم.‎ Ki oe m/z 458 (M+H)+ (APCI) -١-)لينوبرك ‏لهذا 7-7 0— ثانى ميثيل- ¢—) ¥-) ؟-(7- ميثيل تيازول- ؛-‎ ( ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ ‏ثيازول-7(؟11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو‎ 8) (R)-7-(2-(2,5-Dimethyl-4-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspirof[5.5] undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate 07
HN N 0
HO oN 7 N ‏م‎ =
N
H
OH
-4 4 ‏ثانى ميثيل -4 -(7-(4-(7- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١- أوكسا-‎ 0 oF ‏يضاف‎ ‎2,5-Dimethyl-4-Q-(4-(2- ‏شانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بنزالدهيد‎ ١٠ methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- ‏جم) إلى خليط من (8)-7-(؟-‎ ٠ A) ‏خطوة ح)‎ «VA ‏(مثال‎ ylethoxy)benzaldehyde (R)- ‏ثيازول-113(7)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ -١ - ‏أمينو‎ ‎7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride
YaoA
YAY
(da ٠.0٠١( acetio acid ‏مثال )¢ خطوة ث) )¥ ,+ جم) وحمض خليك‎ (WO2007027134) ‏؟ دقيقة ثم يبرد فى حمام ثلج. ثم يضاف‎ ٠ ‏مل). يمزج الخليط لمدة‎ Y) methanol ‏فى ميثانول‎ ‏جم) ويمزج الخليط لمدة‎ +, +11) sodium cyanoborohydride ‏صوديوم سيانو بوروهيدريد‎ ‏مل)‎ 0+) ethyl acetate Ji) ‏ساعتين. ببخر المذيب فى وسط مفرغ ويجزاً الراسب بين آسيتات‎ ‏مل) . تفصل الطبقة المائية‎ 50( 7 pH ‏هيدروجينى‎ ol phosphate ‏ه ومنظم فوسفات‎ combined organic ‏وتستخلص بأسيتات إيثيل ( " * 6 مل) . تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ ‏ترشح‎ «sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠ ‏مل)‎ Y+) ‏بمحلول ملحى‎ solutions silica gel Sabu ‏جل‎ Lily agile gS) ‏وتبخر فى وسط مفرغ. ينقى الراسب بالفصل‎ 7/400: methanol ‏ميثانول‎ :DCM +,A :A 7 ‏بتدريج 10:40 4,0 إلى‎ chromatography ‏تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر فى وسط مفرغ. تتم‎ -aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ ٠ ‏تدريج: 00-0[ آسيتو‎ «Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏إضافية بواسطة كروماتوجرافيا‎ day ‏مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج؛ تبخر فى وسط‎ TFA 7 0,7 ‏فى‎ acetonitrile ‏نيتريل‎ ‏ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج‎ ether ‏مفرغ ويسحق الراسب بآيثير‎ ‏جم. ض ض‎ 4 m/z 668 (M+H)+ (APCI) yo 111 NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 5 11.34 - 11.14 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (d, J] = 8.2 Hz, 1H), 4.94 (t, J=6.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 6H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.20 (m, 4H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.21 - 2.01 (m,
SH), 1.94 - 1.78 (m, 2H). Y. -exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏لم يتم ملاحظة خمسة بروتونات‎ 14 ‏مثال‎ ‎Yaz A
YAY
‏فلورو -*-((4-(7- ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-١- أوكسا-؛؛ 4- ثانى‎ -7(-" )-Y-(R) ‏آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى -4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى‎ ‏ثيازول-113(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏بنزو‎ ‎(R)-7-(2-(3-Fluoro-5 ~((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
F
‘OW
HO \ ‏لهاب الم‎
HN 0 ‏ملا‎ ‎N ‎N ‎OH ‏أ) 7-(7-(برومو ميثيل)-*- فلورو فنيل) حمض خليك‎ a) 2-(3-(Bromomethyl)-5-fluorophenyl)acetic acid
F
0
HO
Br 3. ‏جم) إلى خليط من 7١-(؟- فلورو-ه-‎ 6 o) Benzoyl peroxide ‏يضاف بيروكسيد بنزويل‎ -N ‏جم)‎ +,0)A) 2-(3-fluoro-5-methylphenyl)acetic 40 ‏ميثيل فنيل) حمض خليك‎ ‏مل). يسخن التفاعل‎ ٠١( DCM ‏جم) فى‎ 1 ( N-bromosuccinimide ‏برومو ساكسينيميد‎ ‏ل" مل) وتفصل الطبقة العضوية‎ ٠ ) ‏مل) وماء‎ ١ ٠ ) DCM ‏حتى | لارتجاع لمدة ساعة. يضاف‎ ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ Ye ( ‏عتجمع«ه. تغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحى‎ layer Ve ‏وتزال المادة‎ toluene ‏ترشح وتبخر فى وسط مفرغ. يسحق الراسب بطولوين‎ sodium sulphate ‏الصلبة البيضاء الناتجة بالترشيح. تبخر السوائل الأصلية فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون‎ ‏جم.‎ TA ‏بيضاء التى تستخدم فى الخطوة التالية بدون أى تنقية. الإنتاج‎ Ada ‏فى شكل مادة‎
YAA
[0,0] ‏ب) (9-(3؟- فلورو -8-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا-؛؛ 4- ثانى آنا‎ ‏أنديكان مغزلى-؛- يل)(7- ميثيل ثيازول- - يل) ميثانون‎ b) (9-(3-Fluoro-5 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro(5.5]Jundecan-4-y1)(2- methylthiazol-4-yl)methanone -
OL 2 : ‏هبد‎ ‎0 N I ) ‏مولار‎ Y) Borane dimethylsulfide complex ‏يضاف محلول من مركب ثانى ميثيل سلفيد بوران‎ ‏ميثيل)-*- فلورو فنيل) حمض‎ as) YY ‏مل) بالتنقيط إلى محلول من‎ TAS (THF ‏فى‎ ‏جم) فى‎ YA) 1 ‏خطوة‎ V4 ‏(مثال‎ 2-(3-(bromomethyl)-5-fluorophenyl)acetic acid ‏خليك‎ ‏عند صفر درجة مئوية. يسمح بتدفئة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج‎ (do ٠١( THE ‏مل) بالتنقيط‎ ١( methanol ‏لمدة ساعة. يبرد التفاعل إلى صفر درجة مئوية ويضاف ميثانول‎ ٠ ٠١( MeCN ‏حتى يتوقف ظهور الفقاقيع. يبخر المذيب فى وسط مفرغ ويعاد إذابة الراسب فى‎ ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان‎ -4 of ‏أوكسا-‎ -١( ‏مل). ثم يضاف (7- ميثيل ثيازول-؛ - يل)‎ (2-Methylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9- ‏مغزلى- ؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ ‏(مثال 4 خطوة د). (11,» جم)‎ diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate ‏ساعة . ثم‎ Ve ‏ويمزج الخليط الناتج لمدة‎ (Ja 5 4( triethylamine ‏متبوعاً بثالث إيثيل أمين‎ ٠ ‏تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ LE jhe ‏فى وسط‎ solvent evaporated ‏يبخر المذيب‎ ‏ميثائول:‎ :DCM 8 :8 ‏وعثازو بتدريج ؟ 4 إلى 5,ر4:‎ gel chromatography ‏تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر فى وسط‎ .aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ ١ ‏جم.‎ ١,51 ‏مفرغ لتعطى المركب المعنون فى شكل رغوة صفاء. الإنتاج‎ m/z 434 (M+H)+ (APCI) ٠
YaoA
ق ‎٠‏ ‏ت) ‎-30(-١7‏ فلورو -0-((4-(7- ميثيل ثيازول-4 - كربونيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى -4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالد هيد ‎2-(3-Fluoro-5 -((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-‏ )¢ ‎9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde :‏ اهدق ا ض ‎٠ 0 8 °‏ 07 يضاف ‎TFA‏ )10+ مل) إلى محلول من (4-(*©- فلورو-*-("- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)- ‎-١‏ أوكسا- ‎of‏ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(7- ميثيل ثيازول-؛ - ‎(dy‏ ميثانون ‎(9-(3-fluoro-35 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-‏ ‎methylthiazol-4-yl)methanone‏ (مثال ‎1A‏ خطوة 2( )81 + جم) فى ‎(Jw ©) DCM‏ عند ‎٠‏ صفر درجة مئوية ويمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق. ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-‏ ‎Martin periodinane‏ (14,؛ جم) ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة. ثم يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )© مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )© مل) وآسيتات إيغيل ‎(Ja ٠١( ethyl acetate‏ ويمزج الخليط ‎٠ saad‏ دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص ‎٠‏ بأسيتات إيئيل ‎٠١( ethyl acetate‏ مل). تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎combined organic‏ بمحلول ملحى؛ تحمض بحمض خليك ‎acetic acid‏ )) ,+ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون فى شكل صمغ أصفر. الإنتاج ‎of‏ جم. ‎m/z 432 (M+H)+ (APCI)‏ ‎YaoA‏
‎)-v=(R) (&‏ 7-(- فلورو -50-(( ؛-(7- ميثيل تيازول- ؛- كربونيل)- ‎-١‏ أوكسا-؛ 9- ثانى ‎Bi‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎d) (R)-7-(2-(3-Fluoro-5 -((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎F‏ ‏5 0-5 لاب ‎N‏ ‎N‏ مالم \ ‎HO‏ ‏0 0
وحر ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏يضاف محلول من 7-(؟- فلورو 7 ‎—Y)=£))=0‏ ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا- 4 ؛ 4- ثانى آزا ‎[o,0]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد ‎2-(3-fluoro-5-((4-(2-‏ ‎methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5. 5Jundecan-9- 0٠‏ ‎yDmethyl)phenyl)acetaldehyde‏ (مثال ‎٠4‏ خطوةات) ‎+,Y)‏ جم) فى ميثانول ‎methanol‏ )¥ مل) إلى خليط من (5)-7-(7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [ل] تيبازول- ؟- ‎(HY)‏ ون هيدروكلوريسد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎JU «W02007027134) hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ )¢ خطوة ‎(a YA) (& ٠‏ وحمض خليك ‎acetic acid‏ ( 4 مل) فى ميثانول )0 مل). يمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ثم يبرد إلى صفر درجة مئوية. ثم يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎sodium cyanoborohydride‏ (507© جم) ويسمح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعتين. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ 8( وسط مفرغ وتتم التتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎gel chromatography‏ وعثاا: بتدريج 190 ‎to‏ 0+ إلى 84: ‎١:٠١‏
١٠١ ‏تتحد الأجزاء المحتوية‎ aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ ”8807 : methanol ‏ميثانول‎ :DCM «Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏بواسطة كروماتوجرافيا‎ ai, ‏على المنتج؛ تبخر فى وسط مفرغ‎ ‏مائى) . تتحد الأجزاء المحتوية على‎ TFA 7 0.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏نيتريل‎ sual fo-o ‏تدريج:‎ ‏ليعطى المركب المعنون فى شكل‎ ether ‏ويسحق الراسب بأيثير‎ Ede ‏المنتج؛ تبخر فى وسط‎ ‏اجم.‎ YA z wy) . ‏مادة صلبة بيضاء‎ 5 m/z 642 (M+H)+ (APCI) 111 NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) § 7.89 (s, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 6.93 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 6H), 3.35 - 2.94 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H). ٠١ -exchangeable protons ‏لم يتم ملاحظة + بروتونات قابلة للاستبدال‎ ٠١ ‏مثال‎ ‎-١-)لينوبرك-"-نيفويث ‏ميثيل‎ -*(-©(-7(-3(-7-ىسكورديه-١(-ا7-ىسكورديه-؛-)8(‎ [d] ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثيل) بنزيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ ‏ثيازول-؟"(017)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ ١٠ (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-(2-(4-(5 -methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)benzylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate 07 ‏0لا‎ ‎HN N ‏و2‎ ‎HO OT © =0
N
H
OH
Yao
أ)؟-(7-(هيدروكسي ميثيل) فنيل) إيثانول ‎a) 2-3 ~(Hydroxymethylphenylethanol‏ سنا يضاف هيدريد ليثيوم الومنيوم ‎١( lithium aluminium hydride‏ مولار فى ثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether ©‏ 5,95 مل) بالتنقيط خلال 0 دقائق إلى محلول ممزوج من ميثيل ؟-(1- هيدروكسى إيثيل) بنزوات ‎٠ ) methyl ~~ 3-(2-hydroxyethyl)benzoate‏ جم) فى رابع هيدروفيوران ‎(Jw Yo) tetrahydrofuran‏ مبرد فى حمام ثلج. بعد ساعة واحدة؛ يسقى خليط التفاعل بميثانول ‎methanol‏ ويبخر فى وسط مفرغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة أسيتات ‎acetate Jil‏ الإطاء: ‎(ju snl‏ عمعرمين ‎Y‏ ‎٠:0٠‏ ثم آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج 8 جم. ‎(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J‏ 731ة ‎Hl NMR (300 MHz, CDCl3)‏ ‎Haz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H).‏ 7.7 _ ؟ من البروتونات لم تلاحظ. ‎٠‏ ب) 7-(1- هيدروكسى ‎(J)‏ بنزالا هيد ‎b) 3-(2-Hydroxyethyl)benzaldehyde‏ ‎HO‏ ‎Ney‏ ‏يضاف ثانى أكسيد منجنيز ‎٠ ( (IV) Manganese dioxide‏ جم) إلى محلول ممزوج من ؟١-‏ ('-(هيدروكسي ميثيل) ‎(Jd‏ إيثانول ‎2-(3-(hydroxymethyl)phenyl)ethanol‏ (مثال ١٠؛‏ خطوة أ) ( 059 ‎(p>‏ في ‎(Je ٠١( DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد 7 ساعات؛ يرشح خليط ‎٠‏ التفاعل خلال سيليت ‎Celite‏ ويشطف ب ‎DOM‏ يبخر المحلول فى وسط مفرغ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. يستخدم مباشرة. الإنتاج ‎٠,47‏ جم. فح
Yay ‏ت) 7-(3-(ثانى إيثوكسى ميثيل) فنيل) إيثانول‎ ¢) 2-(3-(Diethoxymethyl)phenyl)ethanol
HO 0 J
Sores ‏هيدروكسى‎ ~Y)=¥ ‏جم) إلى محلول من‎ +, + A) Ammonium chloride ‏يضاف كلوريد أمونيوم‎ ull ‏خطوة ب) )£0 ,+ جم)‎ ٠١ ‏(مثال‎ 3-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde ‏إيثيل) بنزالد هيد‎ ٠ ‏ويسخن خليط‎ (Jw A) ethanol ‏جم) فى إيثانول‎ +00) triethoxymethane ‏إيثوكسى ميثان‎ ‏خليط التفاعل بين آسيتات إيثيل‎ Bay capil) ‏درجة مئوية لمدة ¥ ساعات. بعد‎ Ve ‏التفاعل عند‎ -saturated sodium thiosulphate solution ‏ومحلول بيكربونات ضوديوم مشبع‎ ethyl acetate ‏يرشح‎ «sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ ethyl acetate ‏يجفف محلول الآأسيتات إيثيل‎ ‏جم.‎ ١74 ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج‎ foie ‏ويبخر فى وسط‎ ٠ 111 NMR (300 MHz, CDCI3) O 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.71 - 3.47 (m, 4H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 6H). ‏يتم ملاحظة بروتون‎ ol proton ‏واحد قابل للاستبدال.‎ ‏إيثوكسى ميثيل) فنيثيل ميثان سلفونات‎ SBT ‏ث)‎ ‎d) 33®iethoxymethyl)phenethyl methanesulfonate 0 De 0 iy
Yo ‏جم) فى ثانى كلورو ميثان‎ +, A) Methanesulfonyl chloride ‏يضاف كلوريد ميثان سلفونيل‎ ‏ثانى إيثوكسى ميثيل) فنيل)‎ (-”(-١7 ‏مل) إلى محلول ممزوج من‎ +, Y) dichloromethane ‏جم) وثالث‎ +, YY) ‏خطوة ت)‎ «Yo ‏مثال‎ ( 2-(3-(diethoxymethyl)phenyl)ethanol ‏إيتانول‎ ‏7ح‎
إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )4 § ,+ مل) فى ثانى كلورو ميثان ‎Y,°) dichloromethane‏ مل) مبرد فى حمام ثلج. بعد ساعة؛ ‎fay‏ خليط التفاعل بين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎(saturated sodium thiosulphate solution‏ تغسل طبقة الأسيتات إيثيل بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ ومحلول © ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى وسط مفرغ لتعطى
المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج ‎YA‏ جم. ‎(m, 3H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.47 (s,‏ 7.29 - 7.40 ل ‎NMR (300 MHz, CDC13)‏ 111 ‎1H), 4.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 - 3.48 (m, 4H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 ) 3H),‏ ‎(t, J = 6.8 Hz, 6H).‏ 1.24 ‎٠‏ ج) (9-(7-( ثانى إيثوكسى ميثيل) فنيثيل)-١-‏ أوكسا-9:4- ‎SB‏ آنا ‎[co]‏ أنديكان مغزلى -
= يل)(*- ميثيل ثيوفين-"- يل) ميثانون ‎e) (9-(3-(Diethoxymethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(5-‏ ‎methylthiophen-2-yl)methanone‏ ‏0 ‏نامدن ‏ا : 0 ‎J 1 J‏ ‎Ve‏ يضاف ؟-ز(ثانى إيثوكسى ميثيل) ‎Jind‏ ميثان سلفونات ‎3-(Diethoxymethyl)phenethyl‏ ‎methanesulfonate‏ (مثال ٠؛‏ خطوةٌ &( ) ‎٠‏ جم) فى آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ) م ‎(Je‏ ‏إلى محلول ممزوج من (*- ميثيل ثيوفين-"- يل)(١-‏ أوكسا-؛» 4- ثانى آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى- 4 - يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(5-methylthiophen-2-y1)(1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate‏ (مثال ‎A‏ خطوة ب) ‎YY)‏ ‎٠‏ >( وثالث إيثيل أمين ‎(Js +, 810) triethylamine‏ فى آسيتونيتريل ‎(Jw 1,0) acetonitrile‏ do
ويسخن المحلول عند ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ‎A‏ ساعة. بعد التبريد؛ يبخر المحلول فى وسط مفرغ ويعرض لعمود جل سيليكا للتنقية ‎csilica gel column for purification‏ يعطى الفصل بأسيتات إيثيل ‎acetate‏ الإطاء: آيزوهكسان ‎tisohexane‏ ثالث إيثيل أمين ‎:f+ 0:10 triethylamine‏ 0
المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج ‎١7‏ جم. ‎NMR (400 MHz, 0003( 0 7.30 - 7.24 (m, 3H), 7.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, °‏ 111 ‎J=3.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.7 Hz, 1.1Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H),‏ ‎(m, 6H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.39‏ 3.49 - 3.65 ‎(m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6H).‏ ح) 7-(4-7-(*- ميثيل ثيوفين-7- كربونيل)-١-‏ أوكسا- 4 4- ‎SU‏ آزا ‎[oo]‏ أنديكان
‎٠‏ مغزلى-4- يل) إيثيل) بنزالدهيد ‎f) 3-(2-(4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yDethyl)benzaldehyde‏ ‏0 ‏7 ‏يضاف حمض فورميك ‎(da ¥) formic acid‏ إلى محلول ممزوج من (95-(7-( ثانى إيتوكسى ‎٠‏ ميثيل) فنيثيل)-١-‏ أوكسا-44- ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(*- ميثيل ثيوفين- ‎-Y‏ يل) ميثانون ‎(9-(3-(diethoxymethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-‏ ‎yl)(5-methylthiophen-2-yl)methanone‏ (مثال ‎«V+‏ خطوة ‎WY)‏ جم) فى رابع هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )1 مل) وماء ‎(de ١(‏ مبرد فى حمام تلج. بعد ‎٠١‏ دقائق؛ يبخر خليط التفاعل فى وسط مفرغ؛ يضاف طولوين ‎toluene‏ ويبخر خليط التفاعل فى وسط مفرغ. يذاب
‎call‏ فى آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ثم يبخر فى وسط مفرغ؛ وتكرر هذه العملية لتعطى المركب المعنون ‎Les‏ فى شكل زيت يتم يستخدم ‎Bale‏ الإنتاج ‎١,136‏ جم. ‎m/z 413 (M+H)+ (APCI)‏ خ) (8)-4- هيدروكسى-7١-(١-‏ هيدروكسى-7-(7-(7-(4-(*- ميثيل ثيوفين-١-‏ © كربونيل)-١-‏ أوكسا-4+4- ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثيل) بنزيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-117(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎g) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-(2-(4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethyl)benzylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‏0 ‏0 مال ‎N‏ ‎HN‏ ‏2 ‎Ur J 3‏ :
ور ‎N‏ ‎H‏ ‎OH ١‏ يضاف حمض خليك ‎YY) acetic acid‏ 0 ,+ مل) إلى محلول ممزوج من 7-(7-(4-(*- ميثيل تيوفين -"- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثيل) بنزالدهيد ‎3-(2-(4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9-‏ ‎yDethyl)benzaldehyde‏ (مثال +¥« خطوة ح) ‎*:'V)‏ جم) ‎—Y )=V=(R)s‏ أمينو-١-‏ ‎١‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟ ‎—(HY)‏ ون هيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-‏ ‎amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ ‎JU «W02007027134)‏ )¢ خطوة &( )10 جم) فى ميثانول ‎٠١( methanol‏ مل). بعد دقيقتين» يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎٠ ) sodium cyanoborohydride‏ جم) ويمزج خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يركز محلول الميثانول إلى -؟ مل ويخفف yay ‏لزج. يصب آسيتات الإيثيل فى وعاء آخر ويغسل‎ cody ‏يتكون‎ ethyl acetate ‏إيثيل‎ lid ‏ويجفف على‎ ale ‏2273160؛ومحلول‎ sodium thiosulphate ‏بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ methanol ‏من ميثانول‎ ALB ‏تذاب المادة الصمغية فى كمية‎ sodium sulphate ‏سلفات صوديوم‎ ‏ويبخر فى وسط مفرغ ليعطى‎ ethyl acetate ‏وتضاف إلى آسيتات إيثيل. يرشح آسيتات الإيثيل‎
HPLC ‏مادة صلبة بيضاء. تذاب المادة الصلبة فى ميثانول وتتقى بواسطة كروماتوجرافيا‎ © ‏مائى).‎ TFA 7 0.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتو نيتريل‎ 5-١ ‏تدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ ‏تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج النقى وتبخر حتى الجفاف. تعطى عملية السحق بثانى إيثيل‎ ‏جم.‎ ١11 ‏المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج‎ diethyl ether ‏إيثير‎ ‎m/z 623 (M+H)+ (APCI) 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 0 11.67 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.85 -9.75 and Ye 9.61 - 9.50 (m, total 1H), 9.18 - 8.98 (m, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.89 (d, J =7.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 6.75 (d, 17.4 Hz, 1H), 6.48 - 6.44 (m, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 3.08 - 2.92 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H). Yo ‏ض‎ 7١ ‏مثال‎ ‏هيدروكسى-7-((-("-(4-(3- ميثيل ثيازول - 4 - كربونيل)-‎ -١(-١-ىسكورديه‎ -4-)8( ‏أوكسا-» = ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثيل) ثيوفين-١- يل) ميثيل أمينو)‎ -١ ‏ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [dl ‏إيثيل) بنزو‎ (R)-%+Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2-((5-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)ethyl)thiophen-2-yl)methylamino)ethyl)benzo [d]thiazol- 2(3H)-one ditrifluoroacetate
Yao A
محا 0 ‎Ne‏ مال“ ‎OH‏ ‎jo 5 Ts‏ ‎HO 5‏
أ) ‎(-١(-٠‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين -- كاربالدهيد ‎a) 5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde‏ ‎PAS‏ ‏0 5 مفلا © يضاف كلوريد بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليل ‎Y,AY) rert-Butyldimethylsilyl chloride‏ جم) على أجزاء إلى محلول ممزوج من ؟-( ثيوفين-؟- يل) إيثانول )¥ جم) ‎~(thiophen-2-‏ ‏(ع 2( ‎yl)ethanol‏ وايميدازول ‎(aa ),YVY0) imidazole‏ فى ‎٠١( DMF‏ مل) عند ‎da ٠١‏ مئوية خلال فترة ‎٠١‏ دقيقة. يمزج الخليط عند ‎٠١‏ درجة ‎VA Bad Aggie‏ ساعة ثم يجزأ بين آأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وماء؛ تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بماء؛ تجفف على ‎٠‏ سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica‏ ‎chromatography‏ بتدريج ‎lian] 7 4-١‏ إيثيل ‎ethyl acetate‏ فى آيزوهكسان ‎.isohexane‏ يذاب الراسب ‎T,V)‏ جم) فى ‎(Ja 04) THF‏ ويبرد المحلول إلى 7/7 درجة مئوية؛ يضاف 7- بيوتيل ‎Y,0) n-Butyllithium asi‏ مولار فى هكسانات ‎(Jw 9,07 chexanes‏ بالتنقيط خلال ‎٠١‏ ‎١‏ دقائق ويمزج الخليط الناتج عند صفر درجة مئوية لمدة ساعة. يبرد خليط التفاعل إلى ‎VA=‏ ‏درجة مئوية ويضاف ‎©,Y) DMF‏ مل) بالتنقيط خلال © دقائق. يمزج الخليط عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‏ ساعات. ‎fay‏ خليط التفاعل بين ماء وآسيتات إيثيل؛ تغسل الطبقة العضوية ‎cela‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ويزال المذيب تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ بواسطة
‎1Y‏ آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ في آيزوهكسان ‎.isohexane‏ تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 7,7 جم. ‎NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.83 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.86 (t, 2H),‏ 111 ‎(t, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).‏ 3.07 ‎SG )=0)=Y (@ ©‏ إيثوكسى ميثيل) ثيوفين- 7- يل) إيثانول ‎b) 2-(5-(Diethoxymethyl)thiophen-2-yl)ethanol‏ ‎ssa‏ ‏اس ‏يسخن خليط من ©-(»-( بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-- كاربالدهيد -5 ‎(2-(terr-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde‏ (مثال ‎«VY‏ خطوة ‎(i‏ ‎(an V,7V) ٠‏ وكلوريد أمونيوم ‎ammonium chloride‏ )70 ),+ جم) وثالث إيثيل أورثوفورمات ‎triethyl orthoformate‏ (574,» مل) فى إيثانول ‎(de V0) ethanol‏ حتى الارتجاع فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ؟ ساعات. يزال معظم الإيثانول ‎ethanol‏ تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ ويجزاً الخليط المتبقى بين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ تجفف الطبقة العضوية ‎organic‏ ‎layer ٠‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مختزل. يذاب الراسب فى ‎Yo) THF‏ مل) ويضاف فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylamonium fluoride‏ ) ‎١‏ مولار فى ‎(Je 5,١7 (THF‏ بالتنقيط خلال دقيقة. يسمح للخليط بالاستقرار عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ © دقيقة. يزال المذيب تحت ضغط مختزل ويتقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ بواسطة © 77 آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ فى ‎٠‏ آيزوهكسان عصة*19006. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎٠, 4‏ جم. : بق
Yoo 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) ‏ة‎ 6.85 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.13 ) 6H). ‏أنديكان‎ [oo] ‏ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-١- أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا‎ —Y)= 1) =) 0 ‏ت)‎ مغزلى-1- يل) إيثيل) ثيوفين- 7- كاربالدهيد ‎592-(4-(2-Methylthiazole-4-carbony!l)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-9-‏ )¢ ‎yl)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde °‏
IN XY Ne b 0 2-65- ‏من ؟-(*-( ثانى إيثوكسى ميثيل) ثيوفين-"- يل) إيشائول‎ don ‏يعالج‎ ‏خطوة ب ) 4,, جم) فى ثانى كلورو‎ «YY JU) (diethoxymethyljthiophen-2-yl)ethanol ‏ويبرد الخليط‎ (Ja 79 91( triethylamine ‏بثالث إيثيل أمين‎ (Je Y +) dichloromethane ‏ميثان‎ ٠ methanesulfonyl chloride ‏فى حمام تلج . ثم يضاف محلول من كلوريد ميثان ستفونيل‎ ‏بالتنقيط خلال دقيقتين ويمزج خليط التفاعل عند‎ (Jo 7( ‏مل) فى ثانى كلورو ميثان‎ +0 VAT) ‏على‎ organic layer ‏صفر درجة مئوية لمدة ساعة. يغسل الخليط بماء وتجفف الطبقة العضوية‎ reduced ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل‎ sodium sulphate ‏سلفات صوديوم‎ ‏مل)‎ ١( DMF ‏مل)‎ V) acetonitrile ‏يذاب الراسب فى خليط من آسيتونيتريل‎ pressure ٠ ‏مل) متبوعاً ب (7- ميثيل ثيازول-؛ - يل)‎ 15 4( triethylamine ‏ويضاف ثالث إيثيل أمين‎ )2- ‏أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ [0,0] BT ‏ثانى‎ -4 et ‏أوكسا-‎ -١( methylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)methanone trifluoroacetate ‏ساعات. يجزأ الخليط بين‎ ٠١ ‏درجة مئوية لمدة‎ 7١ ‏خطوة د) )40+ جم) ويسخن عند‎ of ‏(مثال‎ ‎saturated sodium thiosulphate ais ‏ومحلول بيكربونات صوديوم‎ ethyl acetate ‏إيثيل‎ lf ٠ «sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏تجفف الطبقة العضوية‎ solution
٠١١ ‏مل) ويبرد فى حمام ثلج؛‎ ©) THF ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل. يذاب الراسب فى‎ ‏مل). يسمح باستقرار الخليط عند‎ ١( ‏متبوعاً بماء‎ (Jo ‏(؛‎ formic acid ‏يضاف حمض فورميك‎ ‏ويتم‎ reduced pressure ‏دقائق. يزال المذيب تحت ضغط مختزل‎ ٠ ‏صفر درجة مئوية لمدة‎ ‏ومرثين‎ toluene ‏مرتين بواسطة طولوين‎ azeotroped ‏تحويل الراسب إلى محلول أزيوتروبى‎ flash ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ acetonitrile ‏بواسطة آسيتونيتريل‎ © ‏و 7 ميثانول‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ ١ ‏دعثاذه باستخدام‎ chromatography ‏كمذيب . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف‎ dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ SG ‏فى‎ methanol ‏لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 0,57 جم.‎ m/z 420 (M+H)+ (APCI) ‏هيدروكسى - لا-(١- هيدروكسى- 7-((*-(7-(؛-(7- ميثيل ثيازول-؛-‎ —(R) (& ٠ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) إيثيل) ثيوفين-؟- يل)‎ [0,0] BI ‏أوكسا-4» 4- ثانى‎ -١-)لينوبرك‎
ميثيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎d) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-((5-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4.,9-‏ ‎diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)ethyl)thiophen-2-yl)methylamino)ethyl)benzo{d]thiazol-‏ ‎2(3H¥-one ditrifluoroacetate °‏
نا ‎DK‏ 7 ‎LT‏ ‎HO 5‏ ‎Ny‏ ‏يعالج محلول من (18)-7-(7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول- ‎—(HY) ¥‏ ون هيد روكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-‏ ‎(W02007027134) 2(3H)-one hydrochloride‏ مثال ‎١٠‏ خطوة &( ) ‎VY‏ ,+ جم) فى ميثانول ‎(Je A) methanol ٠٠‏ بحمض خليك ‎acetic acid‏ (41 220 مل) متبوعاً بمحلول من ‎—£)=Y)=0‏ ‎Y30A‏
)= ميقيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا-؛» 4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى = يل) إيثيل) ثيوفين- ؟- كاربالدهيد ‎5-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde‏ (مثال ‎«YY‏ خطوة ت) (7,؛ جم) فى ميثانول )¥ مل). يبرد الخليط فى حمام ثلج ويعالج بصوديوم سيانو بوروهيدريد ‎TV) sodium cyanoborohydride ©‏ 0,0 جم). ثم يمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ‏ساعة. يبخر معظم الميثانول ‎methanol‏ تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ ويجزاً الباقى بين ‎THF‏ (90 مل)؛_محلول ملحي ( ‎٠‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎١( sodium thiosulphate solution‏ مل). تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام ‎٠‏ بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ تدزيج: ‎740-٠١‏ آسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ فى 70.7 ‎TFA‏ مائى). تبخر الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 004 جم. ‎m/z 630 (M+H)+ (APC)‏ ‎1H NMR (400 MHz, 06-0150, 90°C) 6 11.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7. 14 (d, 1H),‏ ‎(m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.66 Vo‏ 6.88 - 6.94 ‎(s, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 4H), 3.26 - 3.07 (m, 4H), 3.04 - 3.02 (m, 2H), 2.68 (s, 3H),‏ ‎(m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H).‏ 1.99 - 2.09 لم يتم ملاحظة خمسة بروتونات ‎ALE‏ للاستيدال ‎.exchangeable protons‏ مثال ‎YY‏ ‎٠‏ (8ل)-؛- هيدروكسى-7-(١-‏ هيدروكسى-7-(7-((؛-(7- آيزو بروبيل ثيازول-؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا-» 4- ثانى آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(؟11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات
YoY (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
OT ‏دمل‎ ‎HO f 8 N
NH AHA
[0,0] ‏أ) بيوتيل ثلاثى ؛-(7- آيزو بروبيل ثيازول-4 - كربونيل)-١- أوكسا-» 4- ثانى آزا‎ ٠ ‏كربوكسيلات‎ ~ A= ‏أنديكان مغزلى‎ a) tert-Butyl 4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecane-9- carboxylate
SL
0 Ore
J
Aen 5 2-isopropylthiazole-4- ‏يبرد محلول من ؟- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - حمض كربوكسيليك‎ ٠ ‏أنديكان مغزلى-4-‎ [o,0] ‏ثانى آزا‎ -4 of ‏جم) وبيوتيل ثلاثى )= أوكسا-‎ ١( carboxylic acid tert-butyl 1-oxa-4,9-diazaspiro[5 .SJundecane-9-carboxylate ‏هيدروكلوريد كربوكسيلات‎ ‏مل) فى حمام تلج‎ ٠ ( DMF ‏فى‎ (p> 15/١ ( (WuXi PharmaTech) hydrochloride ‏جم). يزال‎ YA) HATU ‏مل) متبوعاً ب‎ Y,£ £Y) triethylamine ‏ويعالج بثالث إيثيل أمين‎ ethyl ‏درجة مئوية لمدة ساعة. يجزاً الخليط بين آسيتات إيثيل‎ ٠١ ‏حمام الثلج ويمزج الخليط عند‎ ٠ ‏مرتين بمحلول ملحى» تجفف‎ organic layer ‏ومحلول ملحى؛ تغسل الطبقة العضوية‎ 86 ‏تحت‎ solvent evaporated ‏ترضح ويبخر المذيب‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ flash ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ reduced pressure ‏ضغط مختزل‎
Yo! ‏كمذيب.‎ jsohexane ‏آسيتات إيثيل فى أيزوهكسان‎ ZY phat uly silica chromatography ‏تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج ؟ جم.‎ 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) & 7.93 (s, 1H), 3.71 - 3 .63 (m, 6H), 3.51 - 3.44 (mn, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J = 7.6 Hz, 6H). o ‏أنديكان مغزلى-؛-‎ [0,0] Bl ‏ب) 7- آيزو بروبيل ثيازول-؛ - يل)(١- أوكسا- 4 4- ثانى‎ ‏يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ b) (2-Isopropylthiazol-4-y)(1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate ‏من"‎ ‎J ‎AHA ‎5 Ye ‏يسمح باستقرار محلول من بيوتيل ثلاثى 4 -(7- آيزو بروبيل ثيازول-4 - كربونيل)-١- أوكسا-‎ tert-butyl 4-(2-isopropylthiazole-4- ‏كربوكسيلات‎ -١ - ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى‎ - of ١( ( ‏خطوة‎ «YY ‏(مثال‎ carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecane-9-carboxylate ‏وحمض ثالث فلورو خليك‎ (Je ٠ ) dichloromethane ‏جم) فى خليط من ثانى كلورو ميثان‎ toluene ‏دقيقة . يضاف طولوين‎ Yo ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏مل) عند‎ ٠١( trifluoroacetic acid ٠5 toluene ‏ثم تكرر هذه العملية بطولوين‎ solvents were evaporated ‏وتبخر المذيبات‎ (Je ٠ ) acetonitrile ‏ثم يذاب الصمغ فى آسيتونيتريل‎ + ether ‏يسحق الراسب بإيثير‎ . (Ja © ١( ‏إضافي‎ ‏ويبخر المذيب ليعطى المركب المعنون. الإنتاج 1,14 جم.‎ m/z 310 (M+H)+ (APCI)
YaoA
Y.o
ت) (4-(-(1- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-4» 4- ثانى آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى -
؛- يل) (7- آيزو بروبيل ثيازول- 4 - يل) ميثانون ‎(9-(3-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4-y1)(2-‏ )¢ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏
ملا لص ‎HO‏ ‏0 ‎Fed‏ ‏هه 5 يعالج خليط من ‎-١‏ آيزو بروبيل ثيازول-4- يل)(١-‏ أوكسا-4» = ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو أسيتات ‎(2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate‏ (مثال ‎«YY‏ خطوة ب) (دذى =( و 7-(؟-( برومو ميثيل) فنيل) إيثانول ‎2-(3-(Bromomethyl)phenyl)ethanol‏ (مثال 1« ‎٠‏ خطوة أ) ‎ET)‏ ,+ جم) فى آسيتونيتريل ‎(Je ٠١( acetonitrile‏ عند ‎٠١‏ درجة مئوية بثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )1 )1 ,+ مل) ثم يمزج لمدة ساعتين. يبخر المذيب تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ ويجزا الراسب بين آسيتات ‎ethyl acetate Jy)‏ ومحلول ‎ale‏ تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض ‎١٠‏ بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ بتدريج ‎١‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ و77 ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎8,١1١‏ جم. ‎m/z 444 (M+H)+ (APCI)‏
Yn ‏هيدروكسى -7-(7-((4 -(7- آيزو بروبيل ثيازول-؛-‎ -١(-١7-ىسكورديه‎ —E-(R) ‏ث)‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)‎ [0,0] BT ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثالث فلورو آسيتات‎ SB ‏ثيازول-"(117)- ون‎ [d] ‏إيثيل) بنزو‎ d) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diaz@spiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
OT ‏دملا‎ ‎HO 5 N
NS Arh يعالج محلول من (4-(7-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4 - يل) )= آيزو بروبيل ثيازول-؛- يل) ميشانون -3-2(-9( hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4- ٠ ٠١( dichloromethane ‏خطوة ت) )¥,+ جم) فى ثانى كلورو ميثان‎ YY ‏(مثال‎ yl)methanone - ‏متبوعاً ببيريودينان ديس‎ (Je +, +0Y) trifluoroacetic acid ‏بحمض ثالث فلورو خليك‎ (Ja ‏درجة مئوية لمدة‎ Yo ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ +, + 1) Dess-Martin periodinane ‏مارتين‎ ‎saturated sodium thiosulphate ‏ساعة. يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ saturated sodium thiosulphate ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ (Je ٠١( solution ٠ ‏ويمزج بقوة لمدة © دقائق. يستخلص‎ (Je V+) ethyl acetate Ji ‏وآسيتات‎ (Je ٠١( solution combined ‏تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ ethyl acetate ‏الخليط مرتين بأسيتات إيثيل‎ saturated sodium thiosulphate ‏بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ organic solutions acetic ‏ترشح؛ تعالج بحمض خليك‎ sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ solution reduced pressure ‏تحت ضغط مختزل‎ solvent evaporated ‏ويبخر المذيب‎ (Je .079( acid ٠ ممق
٠١ ‏(؟ مل) ويضاف عند صفر درجة مئوية إلى محلول‎ methanol ‏يذاب الراسب فى ميثانول‎ . ‏ون‎ —(HY) ‏ثيازول-؟‎ [dl ‏هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو‎ ١ ‏(عل)-7-(7- أمينو-‎ (R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one ‏هيدروكلوريد‎ ‎acetic acid ‏جم) وحمض خليك‎ ١,7( ‏خطوة ث)‎ ١ Jt ‏(11702007027134؛‎ hydrochloride sodium ‏مل) . يضاف صوديوم سيأنو بوروهيدريد‎ ٠١( methanol ‏4؟؛ مل) في ميثانول‎ ) oe ‏ساعة. يبخر‎ VA ‏ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (a> +, + 1%) cyanoborohydride ‏مل)‎ ٠١( ‏مل)؛ محلول ملحى‎ ©+) THE ‏معظم الميثانول تحت ضغط مختزل ويجزا الباقى بين‎ ‏مل). تجفف‎ ١( saturated sodium thiosulphate solution ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏ترشح ويزال المذيب‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏الطبقة العضوية‎
ْم تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ ‏تدريج: ‎40-٠١‏ 7 آسيتو نيتريل 86600010716 فى 7ر70 ‎TFA‏ مائى). تبخر الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 0,110 جم.
m/z 652 (M+H)+ ‏بوهم‎ ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) § 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 4H))6.93 (d, J = 31.1 Hz, 1H), 6.77 (d, 1 24.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.35 - 2.97 (m, 11H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.35 (d, ] = 20.7 Hz, 6H). exchangeable protons ‏لم يتم ملاحظة خمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎ ‏مثال ؟؟‎
‎—A-R) ٠‏ هيدروكسى-*-(١-‏ هيدروكسى -7-(7-((4-(7- آيزو بروبيل ثيازول-؛- كريونيل)-١-‏ أوكسا-4» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) يثيل) كوينولين-(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات
ا ‎(R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(3- ((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)quinolin-2( 1H)-one‏ ‎dirifluoroacetate‏ ‎OH‏ ‎N‏ ‎OT N 0‏ ) | 0 ‎HN N‏ ‎a‏ 0
‎٠‏ أ) ‎(-١(-*-)8(‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-(3-((؟-(7- آيزو بروبيل ثيازول- ؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)-8- هيدروكسى كوينولين-111("7)- ون : ‎a) )(-5-1 -(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-‏ ‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9 -yh)methyl)phenethylamino)ethyl)-8-‏ ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ ‏صل ‎Si—‏ 0 ‎N‏ ‎N 0‏ ان ‎Ho” )‏ ‎HN N‏ 5 يعالج محلول من (9-(7-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آنا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛- ‎(d=‏ (7- آيزو بروبيل ثيازول-؛- يل) ميشانون -36-2-) ‎hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5. 5]undecan-4-y!)(2-isopropylthiazol-4-‏ ‎yhmethanone ٠‏ (مثال ‎(YY‏ خطوةت) ( 4 ؛ ‎(a>‏ فى ‎٠ ) DCM‏ مل) بحمض ثالث فلورو خليك ‎(Jo vr ¥ A) trifluoroacetic acid‏ متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin‏ ‎١ 9 periodinane‏ جم) ويمزج الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعة. يعالج خليط ‎YaoA‏
Yq التفاعل بمحلول تثيوسلفات صوديوم ‎(Je ٠١( saturated sodium thiosulphate solution aie‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل) وآسيتات إيثيل ‎٠١( ethyl acetate‏ مل) ويمزج بقوة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين بأسيتات إيثيل ‎cethyl acetate‏ تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎combined organic solutions‏ © بمحلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎csaturated sodium thiosulphate solution‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح؛ تعالج بحمض خليك ‎acetic acid‏ )¥9 ,+ مل) ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ يذاب الراسب فى ميثانول ‎Y) methanol‏ مل) ويضاف إلى محلول من (8)-*-(»- أمينو-١-(بيوتيل‏ ثلاثى يثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثي_ل)-+- هيدروكعسسيى كوينسولين- ؟(111)- ون ‎(R)-5-(2-amino-1-(tert-‏ ‎,١١( (WO2004106333) butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2 ٠‏ جسم) وحمض خليك ‎YY) acetic acid‏ 0+ مل) فى ميثانول ‎٠١(‏ مل) . يبرد الخليط فى حمام تلج ويعالج بصوديوم ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد ‎١11 4( sodium triacetoxyborohydride‏ جم)ء ثم يمزج الخليط عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. يزال الميثانول ‎methanol‏ تحث ضغط مختزل ويجزأ الراسب بين محلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎saturated sodium thiosulphate‏ ‎solution Vo‏ وأسيتات ‎cethyl acetate Jiu‏ تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام 71 ‎PAA?‏ أمونيا مائية ‎ZA 5 aqueous ammonia‏ ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ كمذيب . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 0171 جم. ‎m/z 760 (M+H)+ (APCI) ١‏
Y40A
٠ ‏ب) (1)-4- هيدروكسى-*-(١- هيدروكسى-7-(7-((4-(7- آيزو بروبيل ثيازول-؛-‎ ‏أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)‎ [0,0] BT ‏أوكسا-4؛ 4- ثانى‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثالث فلورو آسيتات‎ i ‏إيثيل) كوينولين-؟(141)- ون‎ b) (R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diaz&spiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate
OH
N
OT N 0
HN N
0 op ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-(3-(( -(1- آيزو‎ (-١(-*-)8( ‏يعالج محلول من‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)‎ [0,0] BT ‏بروبيل ثيازول-4- كربونيل)-١- أوكسا-؛ 4- ثانى‎ : (R)-5-(1-(tert- ‏فنيثيل أمينو) إيثيل)-8- هيدروكسى كوينولين-؟(111)- ون‎ ٠ butyldimethylsilyloxy)-2-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)- ‏بمحلول ثالث إيثيل أمين ثالث هيدرو‎ (Ja €) THF ‏جم) فى‎ +) TY) (J ‏خطوة‎ «YY ‏(مثال‎ one ‏مل) ويسمح‎ ١( methanol ‏مل) فى ميثانول‎ ٠7 *( Triethylamine trihydrofluoride ‏فلوريد‎ ‏ساعة. تزال المذيبات تحت ضغط مختزل‎ VA Badd ‏درجة مئوية‎ Vo ‏باستقرار الخليط الناتج عند‎ ١ «Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏وينقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا‎ reduced pressure ‏مائى) . تبخر الأجزاء المحتوية‎ TFA 7 0.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏نيتريل‎ gal 40-٠ ‏تدريج:‎ ‏جم.‎ ١000 ‏على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون . الإنتاج‎ m/z 646 (M+H)+ (APCI) 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 6 8.16 (d, J = 36.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 Y.
YaoA
١١ - 7.33 (m, 4H), 7.13 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = -2
Hz, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 8H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.34 (d, J = 25.7
Hz, 6H). -exchangeable protons ‏يتم ملاحظة 1 بروتونات قابلة للاستبدال‎ al © ١ ‏مثال ؛‎ ‏()-؛- هيدروكسى-ل7١-(١- هيدروكسى - 7-(7-(7-(4 -(7- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-‎ ‏أوكسا-» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ -١ ‏[ل] ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-4+Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2 (3H)-one ditrifluoroacetate
OH
H
N Or ‏موص‎ 0
N
N
HO 58 ‏سلا ب س0‎ 0 5 ‏اا‎ ‎H ‎0 ‏إيثوكسى إيثوكسى) فنيل) إيثانول‎ (SB = YY) -©(-١ ‏أ)‎ ‎a) 243-(2,2-Diethoxyethoxy)phenyl)ethanol 0
HO Or 0 PN 0 Fa ‏هيدروكسى‎ -7(-١ ‏جم) إلى محلول من‎ AAE) Caesium carbonate ‏يضاف كربونات سيزيوم‎ ‏جم) و 7- برومو-٠١٠١- ثانى إيثوكسى إيثان‎ ¥,0) 3-(2-hydroxyethyl)phenol ‏فينول‎ (J ‏مل)؛ ويمزج الخليط الناتج عند‎ © 0) DMF ‏جم) فى‎ Y,V£) 2-Bromo-1,1-diethoxyethane ‏يصب الخليط فى ماء ويستخلص ثلاث مرات‎ ٠. ‏درجة مثوية طوال الليل ¢ ثم يسمح بتبريده‎ 9. Y. ‏ف‎
بآسيتات إيثيل ‎acetate‏ الزطاه. تغسل المستخلصات المتحدة بماء ومحلول ملحى؛ ثم تجفف على سلفات صوديوم لا مائى ‎anhydrous sodium sulphate‏ وتتقى بكروماتوجرافيا الوميض بالفصل بالسيليكا بتدريج ثانى ‎Ji‏ إيثير ‎diethyl ether‏ فى آيزوهكسان ‎jsohexane‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر باهت. الإنتاج ‎Vor‏ جم. ‎RMR (400 MHz, CDCI3) 587.21 - 7.16 (m, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 3H), 4.80 (t, J =‏ 111 ‎Hz, IH), 3.97 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H),‏ 3.3 لم يتم ملاحظة ‎(m, 2H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 6H).‏ 3.56 - 3.65 واحد قابل للاستبدال.00108بروتون ب) ‎“NY‏ هيدروكسى إيثيل) فينوكسى) آسيتالدهيد ‎b) 21(3-(2-Hydroxyethyl)phenoxy)acetaldehyde‏ ‎HO ORS:‏ يضاف حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز )© ‎٠‏ مل) إلى محلول من ‎-”(-١‏ ‏) 7 - ثانى إيثوكسى إيتوكسى) فنيل) إيتانول [ممقطاء(1 معطا (2,2-01610:07/610:07)-3)-2 (مثال 74 خطوة أ) (701, جم) فى 1 4- ثانى أوكسان ‎(d= ¥) 1d-dioxane‏ ويمزج ‎١‏ الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ونصف. ثم يخفف المحلول بماء ويستخلص بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ مرتين. تغسل المستخلصات المتحدة بمحلول ملحى»؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم لا مائى ‎anhydrous magnesium sulphate‏ وتركز فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل رغوة بيضاء. الإنتاج ‎0.15٠‏ جم. ‎MHz, CDCI3) 89.86 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 6.92 - 6.66 (m, 3H),‏ 400( متشللط ‎TH‏ ‏لم يتم ملاحظة بروتون ‎2H), 3.87 (1, = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (1, J = 6.5 Hz, 2H).‏ ,4.576 واحد قابل للاستبدال ‎proton.‏
"١ [0,0] BT ‏ت) (4-(7-(”-(7- هيدروكسى إيثيل) فينوكسى) إيثيل)-١- أوكسا-؛؛ 4- ثانى‎ ‏أنديكان مغزلى- 4 - يل) )= ميثيل ثيازول- 4 - يل) ميثانون‎ ¢) (9-(2-(3-(2-Hydroxyethyl)phenoxy)ethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4- y1)(2-methylthiazol-4-yl)methanone "IC Cy
OF ‏با‎ ‎2-3-2 ‏يعالج ملق من 7-(7-(1- هيدروكسى إيثيل) فينوكسى) آسيتالدهيد‎ ‏جم) و(7١- ميثيل‎ + VEY) ‏خطوة ب)‎ YE ‏(مثال‎ hydroxyethyl)phenoxy)acetaldehyde ‏ثيازول-4- يل)(١- أوكسا-4» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ثالث فلورو‎ (2-methylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)methanone ‏أسيتات‎ ‏بحمض‎ (Jw V+) methanol ‏فى ميثانول‎ (an ‏(مثال 4؛ خطوة د) ) 84 ,؛‎ trifluoroacetate ٠ ‏دقيقة. يبرد الخليط فى‎ Ve ‏مل) ويمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 0.0 £0) acetic acid ‏خليك‎ ‎sodium triacetoxyborohydride ‏ماء مثلج؛ يعالج بصوديوم ثالث أآسيتوكسى بوروهيدريد‎ ‏جم) ويمزج خلال أيام؛ يزال حمام الثلج؛ ينقى المحلول الناتج بكروماتوجرافيا‎ +, Yo £) ‏ميثانول‎ : triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ 84 110 :١ ‏الوميض بالفصل بالسيليكا بواسطة‎ ‏جم) . تعطى‎ +, VEY) ‏ليعطى المنتج الخام‎ dichloromethane ‏ثانى كلورو ميثان‎ : methanol ٠ ‏ثالث إيثيل أمين‎ 14 :# :١ ‏مرة أخرى بكروماتوجرافيا الوميض بالفصل بالسيليكا بواسطة‎ gil ‏المركب المعنون‎ dichloromethane ‏ثانى كلورو ميثان‎ : methanol ‏ميثانول‎ : triethylamine ‏فرعياً الغير نقى تماماً فى شكل مادة لزجة بنية. الإنتاج 0177 جم.‎ m/z 446 (M+H)+ (APCI) [0,0] ‏اث) 7-(©-(7-(4-(؟- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١- أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا‎ ٠ ‏أنديكان مغزلى -4- يل) إيثوكسى) فنيل) أسيتالدهيد‎
ARE d) 2-(3-(2-(4-(2-Methylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5Jundecan-9- yl)ethoxy)phenyl)acetaldehyde
OTTO rr يبرد محلول من (4-(1-(©-("- هيدروكسى إيثيل) فينوكسى) إيثيل)-١-‏ أوكسا-؟؛ - ثانى ‎٠‏ آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) (7- ميثيل ثيازول-؛- يل) ميثانون -9-2-6-2) ‎hydroxyethyl)phenoxy)ethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-methylthiazol-‏ ‎4-ylmethanone‏ (مثال ‎YE‏ خطوة ت) )110+ ‎(pa‏ فى ‎(Ja ©) DCM‏ فى ماء مثلج ويعالج بحمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ ) 4 ؛ ‎(Je‏ ويمزج لمدة © دقائق. يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎77١ ( Dess-Martin periodinane‏ جم) ويزال الخليط من حمام ‎٠‏ التبريد ويمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يسقى التفاعل بإضافة محلول ثيوسلفات صوديوم ‎saturated sodium thiosulphate solution aia‏ )© مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎(Je ©) saturated sodium thiosulphate solution‏ وآأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ )© مل)؛ ويمزج الخليط الناتج ثنائى الطبقة لمدة ‎٠١‏ دقائق. ثم يستخلص الخليط بآسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ مرتين؛ وتغسل المستخلصات العضوية المتحدة بمحلول ملحى ‎combined‏ ‎organic extracts washed with brine ٠‏ يضاف حمض خليك ‎(Ja +, )) acetic acid‏ ثم تجفف المستخلصات الحمضية على سلفات ماغتسيوم لا مائى ‎anhydrous magnesium sulphate‏ وتركز فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل ‎sale‏ لزجة بنية. الإنتاج ‎CVA‏ جم. ‎m/z 444 (M+H)+ (APCI)‏
YaoA
ج) (5)-4- هيدروكسى ‎-١(-7-‏ هيدروكسى-7١-(7-(1-(-(7-‏ ميقيل ‎mem‏
كربونيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎e) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‎OH‏ ‏0 ل 1 ‎JU eI Ores‏ ‎١-6‏ ‏0 ‏يعالج محلول (18)-7-(؟- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟ ‎—(HY)‏ ون هيدروكلوريسد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H)-one hydrochloride ٠‏ (1702007027134؛ مثال ‎١‏ خطوة ث) )0 ‎٠‏ جم) فى ميثانول ‎(Ja 7( methanol‏ بحمض خليك ‎YT) acetic acid‏ ,+ مل) ويمزج لمدة © دقائق. ثم يضاف محطول من 7-(73-(3-(4-(؟- ميثيل ثيازول-4- كربونيل)-١-‏ أوكسا-)؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) فنيل) آسيتالد هيد ‎2-(3-(2-(4-(2-methylthiazole-4-‏ ‎J) carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[$.5]undecan-9-yl)ethoxy)phenyl)acetaldehyde‏ ‎(YE ١٠‏ خطوة ث) (0,1197 جم) فى ميثانول ‎(Je ¥) methanol‏ ويمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ قبل التبريد فى ماء مثلج والمعالجة بصوديوم ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )© 04 جم). يمزج الخليط فى ‎pli‏ لمدة ساعة؛ ثم يضاف صوديوم ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ إضافى ‎AT)‏ 0 جم). يمزج الخليط فى ثلج لمدة ساعة؛ ثم يضاف صوديوم ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride ٠‏ إضافى ) 4 , جم) ويمزج الخليط لمدة ساعة . يضاف صوديوم ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ إضافى )0+1,+ ‎(p>‏
ويمزج الخليط طوال الليل؛ يسمح بتدفئته ببطء إلى درجة حرارة الغرفة. اليوم التالى؛ يبرد الخليط مرة أخرى فى ماء متلج؛ ويعالج بصوديوم ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد | ‎sodium‏ ‎triacetoxyborohydride‏ (4 7*9 جم) ويمزج فى ماء مثلج لمدة £0 دقيقة ثم يركز فى وسط مفرغ. يذاب الراسب فى خليط من أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ( ؟ مل) و ماء )1,0 ‎(Je‏ وينقى © بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ تدريج: *- + 15 آسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ فى 0,7 7 ‎TFA‏ مائى). تركز الأجزاء المحتوية على المنتج فى وسط مفرخ وتبخر تبخير مساعد من الآسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ مرتين لتعطى راسب عديم اللون. يسحق الراسب بثانى إيثيل أيثير ‎diethyl ether‏ ليعطى مادة صلبة؛ يتم تجميعها بالترشيح؛ تغسل بثانى إيثيل إيثير وتجفف فى وسط مفرغ عند درجة حرارة الغرفة لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة ‎٠‏ بيضاء. الإنتاج ‎0.00١‏ جم. ‎m/z 654 (M+H)+ (APCI)‏ ‎(br s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.29 (1, J =‏ 11.68 ة ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO)‏ ‎Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (br s, IH), 4.93 - 4.85 (m, 1H),‏ 7.9 ‎(m, 2H), 3.83 - 3.61 (m, 6H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.24 - 3.02‏ 427 - 4.36 ‎(m, 6K), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 2H).‏ لم يتم ملاحظة ثلاثة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ مثال ‎Yo‏ ‎~A—(R)‏ هيدروكسى-0-(١-‏ هيدروكسى- 7-(7-((؛ -(7-( ثالث فلورو ميثيل) ثيازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل ‎(pind‏ ‎٠‏ إيثيل) كوينولين-"(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات
YY
(R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-(trifluoromethyl)thiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate
OH
1
OT N 0 ‏اللي‎ )
HN N
N F
0 9 ] ‏مهل‎ ‎8 ‏م‎ ‎٠‏ أ) ‎-١‏ أوكسا-؛ 4- ثانى ‎BT‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل (7-(ثالث فلورو ميثيل) ثيازول- ‏؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎a) 1-Oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl(2-(trifluoromethyl)thiazol-4-yl)methanone :‏ ‎trifluoroacetate‏ ‎Cy ‎N ‏لاض‎ ‎| ‏عه‎ ‎5 F ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-9-‎ -١ ‏يعالج محلول من بيوتيل ثلاشى‎ ٠ tert-butyl 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate ‏كربوكسيلات هيدروكلوريد‎ - ‏جم) و 7-(ثالث فلورو ميثيل) ثيازول-؛‎ 0.91 4( (WuXi PharmaTech) hydrochloride
DMF ‏جم) فى‎ ٠, 4( 2-(trifluoromethyl)thiazole-4-carboxylic acid ‏حمض كربوكسيليك‎ ‏ويبرد إلى صفر درجة مئوية. يضاف‎ (de + AEA) triethylamine ‏أمين‎ Ji) ‏بثالث‎ (da ٠١( ‏الخليط بين‎ Tay ‏درجة مئوية لمدة ساعتين.‎ Yo ‏ويمزج الخليط عند‎ (aa), + +) HATU Yo ‏بمحلول‎ organic layer ‏ومحلول ملحى؛ تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ solvent ‏ترشح ويبخر المذيب‎ sodium sulphate ‏مرتين» تجفف على سلفات صوديوم‎ ale ‏ينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجافيا‎ reduced pressure ‏ضغط مختزل‎ cual evaporated
ل
الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ بواسطة ‎74٠0‏ آسيتات إيقيل ‎ethyl acetate‏ فى آيزوهكسان ‎isohexane‏ للحصول على المنتج فى شكل قاعدة حرةٍ . الذى يتم إذابته فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ )+ £ مل) ويعالج بحمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic‏ ‎(Je ٠١( 40‏ ثم يسمح باستقرار الخليط عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعة . يضاف طولوين
‎(Je 1+) toluene ©‏ ويزال المذيب تحت ضغط مختزل ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج
‏6ل جم.
‎m/z 336 (M+H)+ (APC)
‏ب) (4-(©-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى -
‏= يل) ("-(ثالث فلورو ميثيل) ثيازول-؟- يل) ميثانون ‎b) (9-(3-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5. 5}undecan-4-yl)(2-‏ ‎(trifluoromethyl)thiazol-4-yl)methanone‏ ‏ملا ‎HO OT‏ ‎J‏ ‎YL :‏ ‎F‏ 5
‏يضاف 7-(7-(برومو ميثيل) ‎(Jd‏ إيثانول ‎JU) 2-(3-(bromomethyl)phenyl)ethanol‏ ت؛ خطوة أ) (4 0,30 جم) إلى محلول من ‎-١‏ أوكسا-4» 4- ثانى ‎B‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛-
‎١‏ يل ‎SIG)‏ فلورو ميقيل) ثيازول-4- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات -4,9-«ه-!
‎diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl(2-(trifluoromethyl)thiazol-4-yl)methanone
‎+,1A4) triethylamine ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ +, VE) 1 ‏خطوة‎ (Yo ‏(مثال‎ trifluoroacetate
‎(Je‏ فى أسيتونيتريل ‎(Je) ©) acetonitrile‏ ويمزج الخليط عند ‎٠١‏ درجة ‎Augie‏ لمدة ساعتين. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ ويجزأ الراسب بين ©
‎saturated sodium thiosulphate ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ ٠
الحلظة م تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎١ plat uly flash silica chromatography‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ و77 ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ كمذيب . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف ‎٠‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 0.1468 جم. ‎m/z 470 (M+H)+ (APCI)‏ ت) ‎-١(-*-)8(‏ بيوتيل ثلاثى 35( ميثيل سيليلوكسى)-١-(3-((©-(7"-(ثالث‏ فلورو ميثيل) قيازول-4- كربونيل)-١-‏ أوكسا-؛ 4- ثانى ‎BT‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيتيل)-- هيدروكسى كوينولين-"(111)- ون ‎(R»5-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(3-((4-(2-(trifluoromethyl)thiazole-4-‏ )¢ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)-8-‏ ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ ‎6K‏ ‎N‏ ‎OT N 0‏ ‎HO )‏ ‎HN N‏ ‎N F‏ بض 0 ‎F‏ 5
يعالج محلول من (4-(3-(1- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-)؛ 4- ثانى آنا ]0,0[ ‎١٠‏ أنديكان مغزلى- 4 - يل) (7-(ثالث فلورو ميثيل) تيازول-؛ - يل) ميثانون -2(-3(-9(
hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2- ‏جم) فى ثانى‎ 7١١ ( ‏خطوة ب)‎ (YO ‏(مثال‎ (trifluoromethyl)thiazol-4-yl)methanone trifluoroacetic acid ‏بحمض ثالث فلورو خليك‎ (Jw ٠١( dichloromethane (lis ‏كلورو‎ ‏جم)‎ +,Y11) Dess-Martin periodinane ‏مل) متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين‎ .070(
YY. ‏درجة مئوية لمدة ساعة. يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات‎ ٠١ ‏ويمزج الخليط الناتج عند‎ ‏ومحلول بيكربونات‎ (Jw V+) saturated sodium thiosulphate solution ‏صوديوم مشيع‎ ethyl ‏وآسيتات إيثيل‎ (Jw ٠١( saturated sodium thiosulphate solution ‏صوديوم مشيع‎ ethyl ‏ويمزج بقوة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين بأسيتات إيثيل‎ (Je ٠ ) acetate ‏المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ organic phases ‏تغسل الطبقات العضوية‎ acetate © «sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل. يذاب‎ (Je +50 YT) acetic acid ‏تعالج بحمض خليك‎ od) (-١-ونيمأ ‏مل) ويضاف إلى محلول من (18)-5-(؟-‎ Y) methanol ‏الراسب فى ميثانول‎ (R)-5-2 ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-- هيدروكسى كوينولين-111(7)- ون‎ amino-1 (tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2( 1H)-one 0 ٠ ‏مل). يبرد‎ ٠١( ‏جم) وحمض خليك (0.,0771 مل) فى ميثانول‎ +, 10+) (WO2004106333) sodium ‏الخليط فى حمام تلج ويعالج بصوديوم ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد‎ . ‏ساعة‎ VA ‏جم) ثم يمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠47( triacetoxyborohydride ‏الراسب بين محلول بيكربونات صوديوم‎ Bans ‏تحت ضغط مختزل‎ methanol ‏يزال الميثانول‎ ‏تجفف الطبقة‎ ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏مشبع‎ ٠ ‏ترشح ويزال المذيب تحت‎ «sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏العضوية‎ ‎flash ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ reduced pressure ‏ضغط مختزل‎ ‏ميثانول‎ ZA ‏و‎ aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ “AAS 1 ‏باستخدام‎ silica chromatography ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف‎ dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol
‎٠‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎١.1١‏ جم. ‎m/z 786 (M+H)+ (APCI)‏
‏ث) (8)-4- هيدروكسى-5-(١- هيدروكسى-7-(73-((؛-(1-( ثالث فلورو ميثيل) ثيازول-‎ ‏؛- كربونيل)-١- أوكسا-4» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)‎ ‏إيثيل) كوينولين -(11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ d) (R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-(trifluoromethyl)thiazole-4-carbonyl)-1- oxa#t,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)quinolin-2 (1H)- one ditrifluoroacetate
OH
1 ‏انا‎ N 0 ‏طحم‎ )
HN N
N F
0 9 anv;
F
‏مل) فى‎ +, + ¥+) Triethylamine trihydrofluoride ‏يضاف ثالث إيثيل أمين ثالث هيدرو فلوريد‎ ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-(©+-‎ -١(-*-)8( ‏إلى محلول من‎ (de ١( ‏ميثانول‎ ‏((4-(7-(ثالث فلورو ميثيل) ثيازول-4 - كربونيل)-١- أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان‎ ٠ )0(-5-01- ‏مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)-4- هيدروكسى كوينولين-؟"(111)- ون‎ (tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(3-((4-(2-(trifluoromethyl)thiazole-4-carbonyl)- 1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin- ‏(؛ مل) ويسمح باستقرار المحلول‎ THF ‏فى‎ (p> 61١ ( ‏خطوة ت)‎ (Yo ‏(مثال‎ 2(1H)-one ‏ساعة. تزال المذيبات تحت ضغط مختزل وينقى المنتج‎ YA ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١٠ ‏الناتج عند‎ ٠ ‏تدريج: ٠ر١ أسيتو نيتريل‎ ‘ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏الخام بواسطة كروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تبخر الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى‎ TFA 7 0,7 (acetonitrile ‏جم.‎ ٠ Yo ‏الجفاف لتعطى المركب المعنون‎ m/z 672 (M+H)+ (APCI) 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 6 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (d, J =49.2 v.
T40A
‎Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.14 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 6.54‏ ‎(d,J=21.9 Hz, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 4H), 3.59 (s,‏ ‎2H), 3.28 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.00 (m, 8H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m,‏ ‎2H).‏ ‏5 الم يتم ملاحظة خمسة بروتونات قابل للاستبدال. مثال ‎Yt‏ ‏(8)-؛- هيدروكسى-7١-(١-‏ هيدروكسى-7-(7-((4-(7-( ثالث فلورو ميثيل) ثيازول-؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا-؟؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-#+Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-(trifluoromethyl)thiazole-4-carbonyl)- 1 -oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-‏ ‎one ditrifluoroacetate‏ ‎oO‏ ‏.ملا ‎OT‏ ‎HO S‏ ‎N -4 N F‏ ‎HY PAT‏ يعالج محلول من (4-(3-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ ‎٠‏ أنديكان مغزلى-؛ - يل) (7-(ثالث فلورو ميثيل) ثيازول-؛ - يل) ميشثانون -9-3-2) ‎hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎(trifluoromethyl)thiazol-4-yl)methanone‏ (مثال ‎(Yo‏ خطوة ب) ‎YA)‏ جم) فى ثانى كلورو ميثان ‎(Jw) +) dichloromethane‏ بحمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ ‎(Jv, £8)‏ متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين ‎١,7 9( Dess-Martin periodinane‏ =( ‎٠‏ ويمزج الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعة. يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات ‎Y40A‏
YYY
صوديوم مشيع ‎(Jw ٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ ومحلول بيكربونات صوديوم ‎٠١( saturated sodium thiosulphate solution aria‏ مل) وآسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎(Je ٠١( acetate‏ ويمزج بقوة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution ©‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح؛ تعالج بحمض خليك ‎YF) acetic acid‏ ,+ مل) ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ يذاب الراسب فى ميثانول ‎Y) methanol‏ مل) ويضاف عند صفر درجة مئوية إلى محلول من (58)-7-(؟- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟(117)- ون هيدروكلوريد (1702007027134؛ مثال ‎٠‏ خطوة ‎٠‏ &( )00 جم) وحمض خليك ‎FT)‏ 10+ مل) فى ميثائول ‎٠١(‏ مل). يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎sodium cyanoborohydride‏ (4 0,09 جم) ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. يبخر معظم الميثانول ‎methanol‏ تحت ضغط مختزل ويجزاً الباقى بين ‎THF‏ ‏(50 مل)؛ محلول ملحى ‎٠١(‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎١( thiosulphate solution‏ مل) . تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate Yo‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية (5005:©77؛ تدريج: ‎٠-٠١‏ 4 7 آسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ فى 7 7 ‎TFA‏ ‏مائى). تبخر الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎VT‏ جم. ‎m/z 678 (M+H)+ (APCI)‏ ‎1H NMR (400 MHz, 06-0150, 90°C) 8 11.27 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), Ye.‏ ‎(m, 4H), 6.93 (d, J = 41.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 36.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.87‏ 7.31 - 7.45 ‎(m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3 .64 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.25 (t,]‏
- 14.5 Hz, 2H), 3.19 - 2.99 (m, 8H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H). .exchangeable protons ‏للاستيدال‎ ALE ‏لم يتم ملاحظة أربع بروتونات‎ 7١7 ‏مثال‎ ‏(8)-؛- هيدروكسى-7-(١- هيدروكسى-7-(7-(5-((4-(*- ميثيل ثيوفين -"- كربونيل)-‎ ‏أوكسا-؟» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) ثيوفين-؟- يل) إيثيل أمينو)‎ -١ ٠ ‏ثيازول-117("7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏بنزو‎ (Ji (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(5-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)thiophen-3-y!)ethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol- 2(3H)-one ditrifluoroacetate
CoM J
FH
‏مؤآل-‎ N 7
HN 7
HO
‏ور‎ ‎N ‎H ‎OH Ya ‏أ) بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل (7-(ثيوفين-؟- يل) إيثوكسى) سيلان‎ a) tert-Butyldimethyl(2-(thiophen-3-yl)ethoxy)silane 5 ‏مكحم‎ ‎Si ‎~ \ (a> Y,AA) rerr-Butylchlorodimethylsilane ‏يضاف بيوتيل ثلاثنى كلورو ثانى ميثيل سيلان‎ (a> ٠.0 +) 2-(thiophen-3-yl)ethanol ‏إلى محلول ممزوج من 7-(ثيوفين-؟- يل) إيثانول‎ ١٠ ١١ ‏مل) مبرد فى حمام ثلج. بعد‎ Yo) DMF ‏جم) فى‎ £,YA) imidazole ‏ايميدازول‎ -11١و‎ ١٠١ XT) ‏مل)؛ يغسل بماء‎ Yo +) ethyl acetate ‏ساعة؛ يخفف خليط التفاعل بأسيتات إيئيل‎
مل) ويبخر فى وسط مفرخ. تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل ‎silica gel las‏ ‎chromatography‏ بواسطة آيزوهكسان ‎jsohexane‏ ثم ‎:١‏ © آسيتات إيثيل ‎acetate‏ الإطاء:
أيزوهكسان ‎cisohexane‏ لتجميع المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت. الإنتاج 5,7 جم. ‎Hz, 1H), 7.01 - 6.99 (m, 1H),‏ 4.9 ,2.9 ع1 ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3) 0 7.23 (dd,‏ ‎(dd, J=1.3, 4.9Hz, 1H), 3.80 ) J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.88 (s, °‏ 6.97 ‎9H), 0.01 (s, 6H).‏ ب) خليط من ؛-(7-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-"- كاربالدهيد مع
*-(7-( بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين- 7 - كاربالدهيد ‎b) Mixture of 4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde with 3-‏ ‎(2-(fert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde |‏ و ‎o~ A Jo : 3‏ 7< 7< يضاف ‎—n‏ بيوتيل ليثيوم متتننطا:ااراه7-3 (6, مولار فى هكسانات ‎(Ja ١ chexanes‏ بالتنقيط إلى محلول ممزوج من بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل (١-(ثيوفين-؟-‏ يل) إيثوكسى) سيلان ‎forte‏ ‎«YY JU) butyldimethyl(2-(thiophen-3-yl)ethoxy)silane‏ خطوة ‎YY) (I‏ جم) فى رابع ‎٠‏ هيدرو فيوران ‎(Je 1+) tetrahydrofuran‏ مبرد عند ‎VAS‏ درجة مئوية. بعد الإضافة؛ يمزج خليط التفاعل فى حمام ثلج لمدة ساعة ثم يبرد إلى -/7 درجة مئوية. يضاف آ11:3- ثانى ميثيل فورماميد ‎NN-dimethylformamide‏ )+ 9.0 جم) بالتنقيط خلال 0 دقائق وبعد ‎٠١‏ دقائق إضافية يزال حمام التبريد. بعد ساعة؛ ‎Bay‏ خليط التفاعل بين ماء وآسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ويغسل محلول آسيتات الإيثيل مرتّين بماء؛ مرةٍ بمحلول ملحى؛ يجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate ٠‏ يرشح ويبخر فى وسط مفرخ. تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة ‎٠١ :١‏ آسيتات إيثيل: آيزوهكسان ‎cisohexane‏ لتعطى 4 : ‎T40A‏
‏خليط من 4-(7-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-؟- كاربالدهيد و*-‎ ١ 4-(2-(tert- ‏بيوتيل ثلاتى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيتيل) ثيوفين- ؟- كاربالدهيد‎ (-7( butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde and 3-(2-(tert- ‏فى شكل‎ 1H 1101 ilauls: butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde ‏جم.‎ ٠,١ ‏زيت. الإنتاج‎ oo ‏؛-(؟-( بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين -7- كاربالدهيد:‎ -(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0 9.93 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-- كاربالدهيد:‎ (->(-* ٠ 111 NMR (400 MHz, CDCI3) ‏نا‎ 10.08 (s, 1H), 7.69 )0 1 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, ] = 5.0
Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), -0.01 (s, 6H). -١-)ليثيم ‏يل)‎ = Y= snd ‏ت) (4-((4-(7-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)‎ أوكسا-)» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(*- ميثيل ثيوفين- 7- يل) ميثاتون ‎(9-8(4-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-oxa-4,9-‏ )¢ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(5-methylthiophen-2-yl)methanone‏ ال ركم ,. ‎OA 0 5‏ يضاف (*- ميثيل ثيوفين-7- يل)(١-‏ أوكسا-؟» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(5-Methylthiophen-2-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-‏ ‎4-yl)methanone trifluoroacetate ٠‏ (مثال ؛ خطوة ب) ‎١770(‏ جم) إلى محلول ممزوج من ؛ ‎٠‏ خليط من 4 -(7-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-7- كاربالدهيد مع عاض
YYY
)7 =) بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-7- كاربالدهيد ‎4-(2~(rert-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde and 3-(2-(tert-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde‏ (مثال ‎(YY‏ خطوة ب) ‎V+)‏ جم) ‎(Je +, +YY) AcOH‏ فى ‎—¥=Jdine -N‏ بيروليدينون ‎N-methyl-2-pyrrolidinone‏ )¥ مل). © بعد 0 دقائق؛ يضاف صوديوم ثالث أآسيتوكسى بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )¥0,+ جم) . بعد ‎١١‏ ساعة يضاف ‎ole‏ ويستخلص الخليط بآسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تغسل طبقة آسيتات الإيثيل ثلاث مرات بماء وتبخر فى وسط مفرغ. تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا ‏جل سيليكا ‎gel chromatography‏ 51108 بواسطة ‎tA :7١‏ © آسيثتات ‎acetate Ji}‏ الإطاه: آيزوهكسان عن0ة*15016: ثالث ‎J)‏ أمين ‎triethylamine‏ يتم فصل المنتجين الأآأيسومريين ‎isomeric ٠ |‏ ويعطى المركب المعنون ‎[PS‏ فى شكل ‎sale‏ لزجة. الإنتاج ‎0,7١‏ جم. ‎111 NMR (400 MHz, CDCI3) 0 7.09 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s, IH), ‎6.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), ‎3.56 (s, 2H), 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, ‎2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H). ‎٠‏ &( ل( ؛-(7-(هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-"- يل) ميثيل)-١-‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى أزا ‏]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(*- ميثيل تيوفين-7- يل) ميثانون ‎d) (9-((4-(2-Hydroxyethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-‏ ‎yD(5-methylthiophen-2-yl)methanone‏ ‏لهل 0 ‎N 5‏ 5 0 7ل لحم ‎٠‏ يضاف فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم ‎١( tetrabutylamonium fluoride‏ مولار فى رابع هيدرو فيوران ‎١ tetrahydrofuran‏ مل) إلى محلول من (5-((؛-(7-(بيوتيل ثلاثى ‎(SU‏ ميثيل
YYA
- ‏سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-7- يل) ميثيل)-١- أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى‎ (9-((4-(2-(tert- ‏ميثنانون‎ (Sm ‏تيوفين-؟"-‎ Jie ‏؛ يل)زه-‎ butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5. 5]undecan- ‏خطوة ت) )0 1 جم) فى رابع هيدرو‎ «YY ‏(مثال‎ 4-yl)(5-methylthiophen-2-yl)methanone ‏مل). بعد ساعة؛ يبخر المحلول فى وسط مفرغ. تعطى التنقية‎ V) tetrahydrofuran ‏فيوران‎ ٠ ‏آسيتات إيثيل‎ ١ :٠١ ‏بواسطة‎ silica gel chromatography ‏بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏فى شكل مادة لزجة.‎ Lie yd ‏المركب المعنون‎ triethylamine ‏الإطاء: ثالث إيثيل أمين‎ acetate ‏الإنتاج 0,40 جم.‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) O 7.09 (d, J =3.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69(dd, J=1.0,3.7 Hz, 1H), 3.83 (t, 1-4 He, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H ‏ج) 7-(0-((4-(*- ميثيل ثيوفين-"- كربونيل)-١- أوكسا-؟؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان‎ ‏مغزلى -1- يل) ميثيل) ثيوفين -؟- يل) آسيتالدهيد‎ © 23(5-((4-(5-Methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- yl)methyl)thiophen-3-yl)acetaldehyde 0" A=
N 5 on 3A ‏جم) إلى محلول ممزوج من‎ 7 *( Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ [0,5] Bi ‏(4-((4-(7-(هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-"- يل) ميثيل)-١- أوكسا-4» 4- ثانى‎ )9-4-2- ‏ثيوفين-7- يل) ميشانون‎ Ja ‏أنديكان مغزلى-؟؛ - يل)(ه-‎ ٠ hydroxyethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)(5-
‎methylthiophen-2-yl)methanone‏ (مثال ‎7١7‏ خطوة ث) )9 )+ جم) وحمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ )© + ,+ مل) فى ‎DCM‏ )© مل). بعد ساعة؛ يضاف آسيتات إيثيل ‎١( ethyl acetate‏ 7 مل) متبوعاً بخليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎(Ja ©) sodium thiosulphate solution‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎thiosulphate solution ©‏ )© مل). يرج خليط التفاعل جيداً ويفصل. يغسل محلول أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎«saturated sodium thiosulphate solution‏ ماء ومحلول ملحى. يضاف حمض خليك ‎ov, + VY) acetic acid‏ يجفف المحلول على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ يرشح ويبخر فى وسط مفرغ (درجة حرارة الحمام - ‎Ve‏ درجة ‏مئوية) ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج )+ جم. يستخدم مباشرةً. ‎|ّ -"١-نيفويث ‏هيدروكسى - 7-(7-(0-((4 -(*- ميثيل‎ -١ (-7 ‏حج) (18)-- هيدروكسى-‎ ٠ ‏أوكسا-4» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) ثيوفين-؟- يل)‎ -١-)لينوبرك‎ ‏إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو [ل] ثيازول-119(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ ‎f) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(5-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)thiophen-3- yl)ettfylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate © ‏ار‎ ‎FH ‎A N ©
HN 7 0 ‏ور‎ ‎N ‎H ‎OH ‎-١-ونيمأ‎ =Y)=Y=(R) ‏جم) إلى محلول ممزوج من‎ +, + 79) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎
R)-7-(2- ‏ثيازول-؟ (؟11)- ون هيدروكلوريد‎ [dl ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride
YY.
‎(WO2007027134)‏ مثال )© خطوة ث) )11+ جم) و ‎—0)=£))=0)=Y‏ ميقيل ثيوفين-؟- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) ثيوفين-؟- يل) أسيتالد هيد ‎2-(5-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-‏ ‎9-yD)methyl)thiophen-3-yl)acetaldehyde‏ (مثال ‎«YY‏ خطوة ج) (19,؛ ‎(an‏ فى ميثانول ‎٠١( methanol ©‏ مل). بعد دقيقة؛ يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎sodium‏ ‎(p> +.) +) cyanoborohydride‏ . بعد ؟ ساعات؛ يركز خليط التفاعل فى وسط مفرغ إلى ‎Vo‏ ‏مل؛ يضاف ‎(Je ٠١( THF‏ ويغسل المحلول بخليط من محلول ملحى ‎٠١(‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎Y) saturated sodium thiosulphate solution‏ مل). يجفف المحلول العضوى ‎organic solution‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ يرشح ويبخر فى وسط ‎٠‏ مفرخ. ‎las‏ المادة الصلبة فى ميشانول ‎methanol‏ وتنقى بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ ‏التحضيرية ‎Sunfire™)‏ تدريج: ‎740-٠١‏ آسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ فى 70.7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر حتى الجفاف فى وسط مفرغ. يضاف آسيتونيتريل ‎jay acetonitrile‏ المحلول فى وسط مفرغ؛ وتكرر هذه العملية. يضاف ثانى إيثيل آيثير ‎diethyl ether‏ وتسحق المادة الصمغية لتعطى المركب المعدون فى شكل ‎sale‏ صلبة. الإنتاج
‎ve‏ 70 0 جم. ‎m/z 629 (M+H)+ (APCI)‏ ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) 0 11.67 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.82 - 9.67 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz,‏ 8.67 - 8.93 ‎1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.46 (m, 1H), 6.51 - 6.46 (m, 1H), 4.92 - 4.86 (m,‏ ‎1H), 4.68 - 4.51 (m, 2H), 3.74 - 2.88 (m, 16H), 2.46 (5, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.69- Y-‏ ‎(m, 2H).‏ 1.56
‎TA ‏مثال‎ ‎Y40A
نضفة ‎~Y)=¥)=2~(R)‏ فلورو-*-((4-(3- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا-؟؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-4- هيدروكسى كوينولين-؟(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-5-(2-(3-Fluoro-5-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-8-‏ ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎HO N N 3 N‏ ‎H‏ ‎AN‏ ‎OH |‏ يضاف محلول من 7-(؟- فلورو -5-((4-(7- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا- ) ؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد ‎2-(3-fluoro-5-((4-(2-‏ ‎methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- ٠١‏ ‎yl)methyl)phenyl)acetaldehyde‏ (مثال ‎VA‏ خطوة ت) (0.7 جم) فى ميثانول ‎methanol‏ )¥ ض مل) إلى خليط من (8)-5-(»- أمينو ‎(-١-‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) ‎A= (Jd‏ هيدروكسي كوينولين-؟"(١111)-‏ ون ‎(R)-5-(2-amino- 1-(fert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-‏ ‎YT) (W02004106333) 8-hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ ,+ جم) وحمض خليك ‎acetic acid‏ : ‎oie YY) ٠‏ مل) في ميثانول )¥ ‎٠ (Jo‏ يمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ثم يبرد إلى صفر درجة ‎Ag‏ . ثم يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎sodium cyanoborohydride‏ (44 0.0 جم) ويسمح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعتين. يبخر المذيب ‎solvent‏ ‏412 فى وسط مفرغ وتتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بتدريج 16: 10 0 + إلى ‎:DCM ١:٠١ AQ‏ ميقانول ‎methanol‏ : كخم ‎Luge ٠‏ مائية ‎aqueous ammonia‏ تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر فى وسط مفرغ . 7قح5 أ
يذاب الررسب فى ‎THF‏ (؟ مل)؛ يضاف ثالث إيثيل أمين ثالث هيدرو فلوريد ‎Triethylamine‏ ‎trihydrofluoride‏ ).+ مل) ويمزج الخليط طوال الليل. يركز التفاعل فى وسط مفرغ. تتم التنقية بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ تدريج: ‎٠-©‏ 79 آسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ فى 0.7 7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر لتعطى المركب © المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 0,071 جم.
m/z 636 (M+H)+ (APCI) 1H NMR (400 MHz, 06-0150, 90°C) 6 8.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.29 -7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J] = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 6H), 3.34 - 2.98 (m, 10H): 2.67 (5, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H). ‏لم يتم ملاحظة + بروتونات‎ ‏قابلة للاستبدال‎ exchangeable protons.
مثال 3 (5)-7-(7-(4 - فلورو -7-(( -(*- ميثيل ثيوفين-7- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؟- هيدروكسى
‎٠‏ . بنزو [0] ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(4-Fluoro-3-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ yyy
F 0 x
CC © ١ =
HN N 0
HO
‏ور‎ ‎N ‎H ‎OH ‏أ) "-(©- فلورو-7- ميثيل فنيل) حمض خليك‎ a) 2-(4-Fluoro-3-methylphenyl)acetic acid
HO TCC
0 F 2-(4-Fluoro-3-methylphenyl)acetonitrile ‏7-(؛- فلورو-7- ميثيل فنيل) آسيتونيتريل‎ may © ْ methanol ‏فى خليط من ميثانول‎ (a> +,A) sodium hydroxide ‏جم) وهيدروكسيد صوديوم‎ ١( ‏ثم يسخن الخليط الالإنتاج حتى الارتجاع طوال الليل. يركز التفاعل‎ . (Ja ¥) ‏مل) وماء‎ ٠١(
Yo X Y ) ether ‏تغسل الطبقة المائية بإيثير‎ . (Je Yo ) ela ‏فى وسط مفرغ ويذاب الراسب فى‎ duly ‏مركز وتستخلص‎ hydrochloric acid ‏بحمض هيدروكلوريك‎ acidified ‏تحمض‎ ٠» ‏مل)‎ ‎combined organic solutions ‏مل). تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ YO XY) ether ٠ ‏تجفف على سلفات‎ combined organic solutions were washed with brine ‏بمحلول ملحى‎ ‏فى‎ Led ‏ترشح وتبخر فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون‎ sodium sulphate ‏صوديوم‎ ‏جم.‎ ١ ‏شكل مادة صلبة بيضاء . الإنتاج‎ 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) § 12.31 (s, 1H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 221 (s, 3H). yo [0,0] ‏آنا‎ SLE - 6 ‏أوكسا-؛‎ -١ ‏ب) (9-(؟- فلورو-*-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-‎ ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل)(*- ميثيل ثيوفين-١- يل) ميثانون‎ b) (9-(2-Fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)(5- methylthiophen-2-yl)methanone
Ho N Is يضاف بيروكسيد بنزويل ‎0A) Benzoyl peroxide‏ + ,+ جم) إلى خليط من 7-(؛- فلورو -؟- © ميثيل فنيل) حمض خليك )1+ جم) (مثال 34؛ خطوة أ) ‎Nop‏ برومو ساكسينيميد 32 ‎*.V) bromosuccinimide‏ جم) فى ‎٠١( DEM‏ مل). يسخن الخليط الناتج حتى الارتجاع لمدة ؛ ساعات. يضاف ‎(Jo V+) DCM‏ وماء ‎(Ja ٠١(‏ وتفصل الطبقة العضوية ‎.organic layer‏ تغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحى ‎(d= ٠١(‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎esulphate‏ ترشح وتبخر فى وسط مفرخ: يعاد إذابة الراسب فى ‎Jug (do V+) THF‏ في حمام ‎٠‏ ثلج. يضاف محلول من بوران ثانى ‎dius‏ سلفيد ‎Y) Borane dimethylsulphide‏ مولار فى ‎(Jw 4,47 «THF‏ بالتنقيط ويمزج الخليط لمدة ساعة . يضاف ميشانول ‎Y) methanol‏ مل) بحذر؛ وعندما يتوقف ظهور الفقاقيع يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ فى وسط مفرغ . يعاد إذابة الراسب فى أسيتونيتريل ‎٠ ) acetonitrile‏ مل) ويضاف (*- ميثيل ثيوفين-7- يل)(١-‏ أوكسا-؛ 4- شانى ‎BT‏ ]2,0[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات -5( ‎methylthiophen-2-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone | ٠5 triethylamine ‏(مثال 8« خطوة ب) (7,» جم) ؛ متبوعاً بثالث إيثيل أمين‎ trifluoroacetate ‏مل). يمزج الخليط الناتج طوال الليل ثم يركز فى وسط مفرخ. تتم التنقية بالفصل‎ 1,89) oY ١ AY ‏إلى‎ ١:١ :34 ‏بتدريج‎ silica gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏تتحد الأجزاء المحتوية‎ aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ 28807 : methanol ‏ميثانول‎ :DCM ‎٠٠‏ على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل رغوة. الإنتاج ‎٠,47‏ جم. ‎m/z 433 (M+H)+ (APCI)‏ ‎Y40A‏
1H NMR (400 MHz, D6-DMS0) 67.22 - 7.16 (m, 2H), 7. 14 - 7.07 (m, 1H), 6.97 (dd, 12 10.0, 8.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 6H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 2.70 ) J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 4H), 1 76 - 1.67 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H). ‏واحد قابل للاستبدال.‎ proton ‏الم يتم ملاحظة بروتون‎ 5 -4 Lag) -١-)لينوبرك ‏فلورو -7-((4-(*- ميثيل ثيوفين-7-‎ —£)=Y)-V=(R) (= - ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ ‏ثيازول-"(113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ¢) (R)-7-(2-(4-Fluoro-3 -((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1 -oxa-4,9- diazhspiro[5. 5Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate - O13
N >
CC ‏لم‎ ‎HN 0
HO
>=0
N
H
OH
‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-‎ —Y)=0 1s ‏إلى محلول من (9-(؟-‎ (do +10 YY) TFA ‏يضاف‎ ‏أوكسا-4» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(*- ميثيل ثيوفين -"- يل) ميثانون‎ -١ (9-(2-fluoro-5 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl}(5- ٠ ‏مل) عند‎ ° ) DCM ‏فى‎ (= ٠,١ A) ‏خطوة ب‎ «V4 ‏(مثال‎ methylthiophen-2-yl)methanone
Dess-Martin ‏مارتين‎ — pd ‏صفر درجة مئوية. يمزج الخليط لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان‎ ‏جم). يسمح بتدفئة المحلول الأصفر الناتج إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج‎ +, YY) periodinane saturated sodium ‏لمدة ساعة. ثم يضاف خليط من مخلول تيوسلفات صوديوم مشيبع‎
‎thiosulphate solution‏ )© مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎thiosulphate solution‏ )© مل) وآسيتات إيثيل ‎YO) ethyl acetate‏ مل) ويمزج الخليط الناتج بقوة لمدة ‎٠١‏ دقائق | تفصل الطبقة المائية وتستخلص بآسيتات إيثيل ‎Yo) ethyl acetate‏ مل). تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎combined organic solutions‏ بمحلول ملحى؛ تحمض ‎acidified ©‏ بقطرات ‎ALE‏ من حمض خليك ‎acid‏ 808006؛ تجفف على سلفات صوديوم 58001010 ‎sulphate‏ ترشح وتبخر فى وسط مفرغ. يذاب الراسب فى ميثانول ‎«(Je ©) methanol‏ حمض خليك ‎Y)‏ ,+ مل) وبعد ذلك يضاف ‎-١(-7-)08(‏ أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟ (117)- ون هيدر وكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-‏ ‎4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ (34 1 .... مثال ١ء‏ خطوة ‎٠‏ اث) ‎IY)‏ جم) ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل تبريده فى حمام ثلج. ثم يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎sodium cyanoborohydride‏ )¥4 + ,+ جم)؛ يسمح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طوال الليل. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ فى وسط مفرغ. تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎gel chromatography‏ 118 بتدريج 8,0 ‎:٠١ iA lee i009‏ ‎:DCM‏ ميثانول ‎AA’: methanol‏ أمونيا مائية ‎.aqueous ammonia‏ تتحد الأجزاء ‎١‏ المحتوية على المنتج؛ تبخر فى وسط مفرخ. تتم تنقية إضافية بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ ‏التحضيرية ‎Sunfire™)‏ تدريج: 77-5 آسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ فى 7.7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج» تبخر فى وسط مفرغ ويسحق الراسب بثانى إيثيل آيثير ‎diethyl ether‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎0,1١١‏ جم. ‎m/z 641 (M+H)+ (APCI)‏ ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) § 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), v.‏ ‎(d,J=8.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 4.91 (dd, J=8.1, 5.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.20‏ 6.93 ‎(m, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.28 - 2.93 (m, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.05 -‏
يضق ‎(m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H).‏ 1.97 لم يتم ملاحظة 1 بروتونات قابلة للاستبدال ‎-exchangeable protons‏ مثال ‎٠١‏ ‎—(R)‏ ميثيل ‎-1(-7(-3(-(-٠0‏ هيدروكسى-7-(؛- هيدروكسى-7- أوكسو-7؛ 7- ثانى © هيدرو بنزو ‎[d]‏ ثيازول-7١-‏ يل) إيثيل أمينو) إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى ‎BT‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - كربونيل) ثيوفين-7- كربوكسيلات ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-methyl 5-(9-(3-(2-(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-‏ ‎yDethylamino)ethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5. 5]undecane-4-carbonyl)thiophene-‏ ‎2-carboxylate ditrifluoroacetate‏ ‎OH‏ ‎N‏ ‎N 0‏ > ‎HO 5 0‏ ‎i i‏ 0 0 صو“ ‎J‏ ‎١ ٠‏ أ) بيوتيل ثلاثى 4-(*-( ميثوكسى كربونيل) ‎Y= sd‏ كربونيل)-١-‏ أوكسا-4» = ثانى آنا ]0,0[ أنديكان مغزلى- 4- كربوكسيلات ‎a) fert-Butyl 4-(5-(methoxycarbonyl)thiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate‏ ‎QA /‏ 0 0 ‎oT‏ بأ 0 ب ° 7 ‎Yo‏ ‏يعالج محلول من بيوتيل ثلاشى ‎-١‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- كربوكسيلات هيدروكلوريد ‎tert-butyl 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecane-9-carboxylate‏ ‎(WuXi PharmaTech) hydrochloride‏ )1+ جم) وثيوفين-7؛ 0= حمض ثانى كربوكسيليك ممق
YYA
‏مل) بثالث إيثيل أمين‎ ٠١( DMF ‏جم) فى‎ ٠ ‏(لا‎ thiophene-2,5-dicarboxylic acid ‏جم) ويمزج‎ ٠.١ VT) HATU ‏مل) ويبرد إلى صفر درجة مئوية. يضاف‎ Y,V0) triethylamine ethyl acetate ‏الخليط بين آسيتات إيقيل‎ fra ‏درجة مئوية لمدة ساعتين.‎ ٠١0 ‏الخليط عند‎ organic ‏مل)؛ تغسل الطبقة العضوية‎ Y) acetic acid ‏ومحلول ملحى يحتوي على حمض خليك‎ ‏ترشح ويبخر‎ sodium sulphate ‏مرتين بمحلول ملحي؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ layer © ‏ينقى الراسب‎ .reduced pressure ‏]0©”اهووتحت ضغط مختزل‎ evaporated ‏المذيب‎ ‏باستخدام 71 حمض خليك‎ flash silica chromatography ‏بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ ‏مل)؛ تعالج بكربونيل ثانى ايميدازول‎ Yo) THE ‏فى آسيتات إيثيل كمذيب. تذاب هذه المادة فى‎ ‏جم) ويسمح للخليط بالاستقرار عند £0 درجة مئوية لمدة ساعة‎ +, TTY ( carbonyldiimidazole . ‏دقيقة‎ Fe ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠ ٠ ‏مل) ويسخن التفاعل عند‎ ٠١( methanol ‏يضاف ميثانول‎ . Ye . ‏ومحلول ملحى‎ ethyl acetate ‏يزال المذيب تحت ضغط مختزل ويجزاً الراسب بين آسيتات إيثيل‎ solvent ‏ترشح ويبخر المذيب‎ sodium sulphate ‏تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم‎ flash ‏تحت ضغط مختزل . ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ 1 ‏ارطاء فى آيزوهكسان‎ acetate Ji) ‏باستخدام 7468 آسيتات‎ silica chromatography ٠,46 ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. ناتج‎ isohexane ٠ ‏جم.‎ ‎IH NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 8 7.72 (d, ] = 3.8 Hz, 1H), 7.40 )4,1- 3.8 ‏هلا‎ ‎1H), 3.85 (5, 3H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.46 - 1 40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
Yad ‏أنديكان مغزلى-؛ - كربونيل)‎ [0,0] BT ‏ثانى‎ -٠ ‏أوكسا-؛‎ -١(-# ‏ب) ميثيل‎ ٠٠ ‏كربوكسيلات ثالث فلورو آسيتات‎ b) Methyl 5-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5 .5]undecane-4-carbonyl)thiophene-2-carboxylate trifluoroacetate
TAOA
0 0
H ‏ل مانا‎ o 2 0 ْ يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎٠١( trifluoroacetic acid‏ مل) إلى محلول من بيوتيل ثلاثى ؛-(*-( ميثوكسى كربونيل) ثيوفين-١-‏ كربونيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى- = كربوكسيلات ‎tert-butyl 4-(5-(methoxycarbonyl)thiophene-2-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎«Ve JU) 4,9-diazaspiro[S.5]Jundecane-9-carboxylate ©‏ خطوة ‎(I‏ )80 ,+ جم) فى ثانى كلورو ميثان ‎(Ja € +) dichloromethane‏ ويسمح للخليط الناتج بالاستقرار عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعة. يضاف طولوين ‎(Je © +) toluene‏ وتزال المذيبات ‎solvents‏ تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 6,47 جم. ‎m/z 325 (M+H)+ (APCI)‏ ‎٠‏ ث) ميثيل ‎—Y)-V)=9)-0‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-؛» 4- ثانى آزا ]0,0[ ‏أنديكان مغزلى -؛- كربونيل) ثيوفين-7- كربوكسيلات ‎Methyl 5-(9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecane-4-‏ )¢ ‎carbonyl)thiophene-2-carboxylate‏ ‎OX ١‏ ‎N 5 0‏ و نر ‎HO 0‏ ‎٠‏ يعالج محلول من ميثيل 1)=0= أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - كربونيل) ثيوفين-"- كربوكسيلات ثالث فلورو آسيتات ‎5-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecane-4-‏ ‎carbonyl)thiophene-2-carboxylate 1110:0066‏ (مثال ‎٠‏ خطوة ب) )127+ =( و7-(”-( برومو ميثيل) فنيل) إيثانول ‎2-(3-(Bromomethyl)phenyl)ethanol‏ (مثال 1« خطوة 1( (0.771 جم) فى أآسيتونيتريل ‎٠١( acetonitrile‏ مل) بثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‏د ال ويمزج الخليط عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعتين. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ ف
ّ Yi. ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏ويجزاً الراسب بين آسيتات إيثيل‎ reduced pressure ‏تحت ضغط مختزل‎ ‏تجفف الطبقة العضوية‎ .5000:260 sodium thiosulphate solution ‏بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer flash silica chromatography ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ ٠ ‏مختزل‎ ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol ‏و ¥/ ميثانول‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ yA ‏باستخدام‎ © ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً.‎ dichloromethane ‏الإنتاج 41 جم.‎ m/z 459 (M+H)+ (APC)
CF oT Sy] -١-ىسكورديه ‏ميثيل *-(4-(©-(7-(7- هيدروكسى-7-(؟-‎ ~(R) ‏ث)‎ ‏ثانى هيدرو بنزو [ل] ثيازول-7١- يل) إيثيل أمينو) إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا- ف 4- ثانى آزا‎ ٠ ‏أنديكان مغزلى-؛ - كربونيل) ثيوفين-"- كربوكسيلات ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [0] d) (R)-Methyl 5-(9-(3 -(2-(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol- 7-yl)ethylamino)ethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-4- carbonyl)thiophene-2-carboxylate ditrifluoroacetate
TOT
HO 5 N
N= AL
Vo ‏يعالج محلول من ميثيل ©-(4-(3-(3- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا-4؛ 4- ثانى آنا‎ methyl 5-(9-0-2- ‏أنديكان مغ زلى- 4 - كربونيل) ثيوفين-1- كربوكسيلات‎ [010] hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[3. 5]undecane-4-carbonyl)thiophene-2- dichloromethane ‏جم) فى ثانى كلورو ميثان‎ + YY ( ‏خطوةات)‎ ٠ ‏(مثال‎ carboxylate ‏متبوعاً ببيريودينان‎ (Ja 050 £8) trifluoroacetic 40 ‏بحمض ثالث فلورو خليك‎ (Je Ve) XY
Y4aoA
١١ ‏درجة‎ Te ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ 77 1( Dess-Martin periodinane ‏ديس- مارتين‎ saturated sodium ‏مئوية لمدة ساعة. يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ saturated sodium ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ٠١( thiosulphate solution © ‏ويمزج بقوة لمدة‎ (Ja ٠١( ethyl acetate ‏مل) وآسيتات إيثيل‎ ٠١( thiosulphate solution organic phases ‏تغسل الطبقات العضوية‎ (Jd) ‏دقائق. يستخلص الخليط مرتين بآسيتات‎ ه٠‎ ‏تجفف‎ »5801128160 sodium thiosulphate solution ‏المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ (Je +, + YF) acetic acid ‏ترشح؛ تعالج بحمض خليك‎ ¢sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎
Y) methanol ‏يذاب الراسب فى ميثانول‎ reduced pressure ‏ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل‎ ‏هيدروكسى‎ -١-ونيمأ‎ -١(-7-)8( ‏مل) ويضاف عند صفر درجة مئوية إلى محلول من‎ (B)-7-(2-amino-1- ‏ون هيدر وكلوريد‎ ~(HY) ‏ثيازول-؟‎ [d] ‏يثيل)- ؟- هيدروكسى بنزو‎ ٠ «W0200702713 4) hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ٠١( ‏مل) فى ميثانول‎ ٠ YY) acetic acid ‏خطوة ث) )10+ جم) وحمض خليك‎ ١ ‏مثال‎ ‏ويمزج‎ (a> 0.09 4( 8001000 cyanoborohydride ‏مل). يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد‎ ‏ساعة. يبخر معظم الميثانول تحت ضغط مختزل‎ VA ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مل) ومحلول‎ ٠ ( ‏مل)؛ محلول ملحى‎ ٠ ) THF ‏ويجزاً الباقى بين‎ 1 pressure ٠ ‏مل). تجفف الطبقة‎ ١( saturated sodium thiosulphate solution ‏بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏ترشح ويزال المذيب تحت‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏العضوية‎ ‏تدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تبخر الأجزاء المحتوية على‎ TFA 70.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتو نيتريل‎ 7240-٠ ‏المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 019709 جم.‎ ٠ m/z 667 (M+H)+ (APCI) 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) § 11.27 (s, 1H), 7.72 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.44
T90A
يله - 7.33 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, ] = 8.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.28 - 2.98 (m, 10H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.77 (s, 2H). . لم يتم ملاحظة خمسة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏
FY Jue oo
SEY ؛٠-وسكوأ ‏ميثيل 5-(4-(3-(7-(7- هيدروكسى-7-(4- هيدروكسى-7-‎ —(R) ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان‎ -4 = Lf -١-)ليزنب ‏هيدرو كوينولين-*- يل) إيثيل أمينو) إيثيل)‎ مغزلى-؛ - كربونيل) ثيوفين-7- كربوكسيلات ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-Methyl 5-(9-(3-(2-(2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-‏ ‎yl)ethtylamino)ethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-4-carbonyl)thiophene-‏ ‎2-carboxylate ditrifluoroacetate‏
OH
N
OT 0
HN N 0 0 5 0 | 7 o—
A) T= ‏أ) (8)- ميثيل *-(4-(©-(3-(1-( بيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل‎ -١-)ليزنب ‏هيدروكسى-7- أوكسو-٠» 7- ثانى هيدرو كوينولين-*- يل) إيثيل أمينو) إيثيل)‎ ‎٠‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - كربونيل) ثيوفين -7- كربوكسيلات ‎a) (R)-Methyl 5-(9-(3-(2-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-‏ ‎dihydroquinolin-5-yl)ethylamino)ethyl)benzyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecane-4-‏ ‎carbonyl)thiophene-2-carboxylate‏ ‎YaoA‏
ل
1 0 0 )ا ‎Pe‏ 5 ‎HN 0‏ 5 0 2 5
يعالج محلول من ميثيل *-(4-(3-(1- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-4» 4- ثانى آنا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4 - كربونيل) ثيوفين-7- كربوكسيلات ‎methyl 5-9-)3-2-‏ hydroxyethyl)benzyl)-1-o0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-4-carbonyl)thiophene-2- dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ (an +, VVY) ‏خطوة ت)‎ Fe JU) carboxylate © ‏مل) متبوعاً ببيريودينان‎ +, + YY) trifluoroacetic acid ‏مل) بحمض ثالث فلورو خليك‎ ٠١( ‏درجة‎ ٠١ ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ +, V YA) Dess-Martin 0600010806 ‏ديس- مارتين‎ saturated sodium ‏مثوية لمدة ساعة. يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ saturated sodium ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ (Jw ٠١( thiosulphate solution © ‏ويمزج بقوة لمدة‎ (Je V+) ethyl acetate ‏مل) وآسيتات إيثيل‎ +) thiosulphate ‏«متاساد:‎ ٠ organic phases ‏دقائق. يستخلص الخليط مرتين بأسيتات إيتيل؛ تغسل الطبقات العضوية‎ ‏تجفف‎ csaturated sodium thiosulphate solution ‏المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ ٠,017( acetic acid ‏ترشح؛ تعالج بحمض خليك‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ ‏لانتاج الدهيد‎ reduced pressure ‏تحت ضغط مختزل‎ solvent evaporated ‏مل) ويبخر المذيب‎ ‏مل) ويضاف إلى‎ 7( methanol ‏فى ميثانول‎ aldehyde ‏متوسط خام )+ جم) . يذاب الالدهيد‎ ٠ ‏ثلاشى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)--‎ Jinn) =) = ‏أمينو‎ =Y)=0=(R) ‏محلول من‎ (R)-5-(2-amino-1-(fert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)- ‏هيدروكسى كوينولين- 7" (111)- بن‎ acetic acid ‏جم) وحمض خليك‎ +5) +) )117702004106333( 8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ‏مل). يبرد الخليط فى حمام ثلج ويعالج بصوديوم‎ ٠١( methanol ‏مل) فى ميثانول‎ +0 )Y)
فح
Yee ‏جم) ثم يمزج الخليط عند‎ +, +99) sodium triacetoxyborohydride ‏ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد‎ ‏تحت ضغط مختزل ويجزاً الراسب‎ methanol ‏ساعة . يزال الميثانول‎ ٠8 ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎
Jil ‏وآسيتات‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏بين محلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ «sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏تجفف الطبقة العضوية‎ cethyl acetate ‏ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ ٠ 74 5 aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ AA ١ alaaiul flash silica chromatography ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى‎ dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol ‏ميثانول‎ ‏جم.‎ 0٠٠06 ‏الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ m/z 775 (M+H)+ (APCI) -١ ١-وسكوأ ‏ميثيل 5-(4-(3-(7-(7- هيدروكسى-7-(4- هيدروكسى-7-‎ “(R) ‏ب)‎ 0٠ [0,0] ‏ثانى آنا‎ -4 c= LS -١-)ليزنب ‏ثانى هيدرو كويئولين-*- يل) إيثيل أمينو) إيثيل)‎ ‏أنديكان مغزلى-؛ - كربونيل) ثيوفين-7- كربوكسيلات ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ b) (R)-Methyl 5-(9-(3-(2-(2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5- ylethylamino)ethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5}undecane-4-carbonyl)thiophene- 2-caYBoxylate ditrifluoroacetate
OH
N
N 0
AL )
HN N 0 0 5 ‏يعالج (08- ميثيل *-(4-(3-(1-(1-( بيوتيل ثلاشى ثانى ميقيل سيليلوكسى)-1-(4-‎ -١-)ليزنب ‏هيدروكسى-7- أوكسو-٠؛ 7- ثانى هيدرو كوينولين-*- يل) إيثيل أمينو) إيثيل)‎
R)- ‏أوكسا-؛» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- كربونيل) ثيوفين-"- كربوكسيلات‎
Methyl 5-(9-(3-(2-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2- ٠
Yio dihydroquinolin-5 -yl)ethylamino)ethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecane-4- ‏(؛ مل)‎ THF ‏فى‎ (p= ٠ A) 1 ‏خطوة‎ «FY ‏(مثال‎ carbonyl)thiophene-2-carboxylate ‏مل) فى‎ +,+Y4) Triethylamine ‏أمين ثالث هيدرو فلوريد لطت‎ Joi) ‏بثالث‎ ‎. ‏ساعة‎ ١8 ‏درجة مئوية لمدة‎ Yo ‏ويسمح باستقرار المحلول عند‎ (J ١( methanol ‏ميثانول‎ ‏وينقى المنتج الخام بواسطة‎ reduced pressure ‏تحت ضغط مختزل‎ solvents ‏تزال المذيبات‎ © ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتو نيتريل‎ 40-٠١ ‏تدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏كروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تبخر الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب‎ TFA 1+,Y ‏المعنون. الإنتاج 0090 جم.‎ m/z 661 (M+H)+ (APCI)
IH NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) § 8.18 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, SH), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d,J=82Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.34 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.85 (5, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.29 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3 22 -3.01 (m, 8H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.78 (s, 2H). ‏يتم ملاحظة + بروتونات قابلة للاستبدال‎ alexchangeable protons.
TY ‏مثال‎ ٠١ ‏؛؟- ثانى فلورو -*-((4 -(*- ميثيل تيوفين-7- كربونيل)-١- أوكسا- )؛‎ F)-1)-V-(R) - ‏أنديكان مغزلى 47> يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ [0,0] BT ‏ثانى‎ -4 ‏هيدروكسى بنزو [4] ثيازول-117("7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-7-(2-(3,4-Difluoro-5-((4-(5 -methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazhspiro[3. 5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate ‏مح‎
اد 0 ! ‎CI‏ ‎Jo‏ ‎HN N 0‏ ‎HO‏ ‏5 ‏ور ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏أ) ‎¥)=Y‏ 4- ثانى فلورو فنيل) إيثانول ‎a) 2-(3,4-Difluorophenyl)ethanol‏ ‎F‏ ‎HO‏ ‏3 ‏يضاف محلول بوران ثانى ميثيل سلفيد ‎Y)Borane dimethylsulphide‏ مولار فى ‎«THF‏ ‎YAY °‏ مل) بحذر إلى محلول ‎Y‏ -(؟ 606 ثانى فلورو فنيل) حمض خليك -3,4)-2 ‎(aa V,)) difluorophenyl)acetic acid‏ فى ‎(Je Yo) THF‏ عند صفر درجة مئوية. يسمح بتدفنئة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة ويمزح لمدة ساعة ‎٠‏ يبرد التفاعل فى حمام تلج ويضاف ميثانول ‎(Je ©) methanol‏ بالتنقيط. يمزج التفاعل حتى يتوقف ظهور الفقاقيع ويبخر المذيب فى وسط مفرخ. تتم التنقية بالفصسل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography ٠‏ بواسطة آيزوهكسان ‎isohexane‏ إلى 4: ‎١‏ أيزوهكسان عصة*1:01: أسيتات ‎ethyl acetate (i)‏ تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج ‎VAY‏ جم. ‎NMR (300 MHz, CDC13) 6 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 3.85 (t,J =‏ 111 ‎Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H).‏ 6.4 ‎Yo‏ لم يتم ملاحظة بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستيدال. ب) 7 ‎=F‏ ثانى فلورو -5-(7- هيدروكسى ‎(J‏ بنزالدهيد ‎b) 2,3-Difluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde‏
Yiv
H
HO 0 ‏ب‎ ‎FE ‏إلى‎ (d= 1,10) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine ‏رابع ميثيل بيبيريدين‎ = Te «YoY ‏يضاف‎ ‎(Je YY,A ‏مولار»‎ 1,7) hexanes ‏فى هكسانات‎ n-Butyllithium ‏بيوتيل ليثيوم‎ —n ‏محلول من‎ 2-).4- ‏درجة مئوية. يضاف محلول من 7-(©؛ 4- ثانى فلورو فنيل) إيثانول‎ Vom ‏عند‎ ‏مل) بالتنقيط.‎ YO) THF ‏خطوة أ) (1,97 جم) فى‎ 7١ JL) difluorophenyl)ethanol ©
DMF ‏درجة مئوية لمدة 71 ساعات. ثم يضاف‎ Ve ‏مل) ويمزج الخليط عند‎ YO) THF ‏يضاف‎ ‏درجة مئوية. ثم يسمح بتدفئة الخليط إلى درجة‎ Vo ‏(,؟ مل) ويمزج الخليط لمدة ساعة عند‎
Y) aqueous HCl Ale ‏ساعة. يضاف محلول هيدروكلوريك‎ Ve ‏حرارة الغرفة ويمزج لمدة‎ ‏وتفصل الطبقات. تستخلص‎ (Ja Yo) ethyl acetate ‏مل) متبوعاً باسيتات إيثيل‎ ٠١ ‏مولار؛‎ ‎combined ‏مل). تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ 7١ X ¥) ‏الطبقة المائية بآسيتات إيثيل‎ ٠ magnesium ‏تجفف على سلفات ماغنسيوم‎ (Je ٠١( ‏بمحلول ملحى‎ organic solutions silica ‏ترشح وتبخر فى وسط مفرغ. تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ esulphate diethyl ‏أيزوهكسان عدة*«16ه:: ثانى إيثيل إيثير‎ ١:7 ‏إلى‎ ٠4 ‏بتدريج‎ gel chromatography ‏تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون فرعياً‎ ether ‏فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 1,5 جم.‎ ٠ 1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 10.33 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H). ‏واحد قابل للاستبدال.‎ proton ‏لم يتم ملاحظة بروتون‎ ‏ت) (4-(1؛ ©- ثانى فلورو-*-(3- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا-؛ 4- ثانى آنا‎ ‏أنديكان مغزلى-؟- يل)(*- ميثيل ثيوفين -"- يل) ميثانون‎ [0,0] +
YEA
¢) (9-(2,3-Difluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5Jundecan-4- yl)(5-methylthiophen-2-yl)methanone
F 0-5 0١
HO 0 يضاف (ه- ميثيل ثيوفين-"- يل)(١-‏ أوكسا-؟؛ 4- 5( آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى-؟- ‎(de‏ ‏© ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(5-Methylthiophen-2-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-‏ ‎trifluoroacetate‏ عصمصمقطاع«(4-71 (مثال 4« خطوة ب) )4,0 جم) إلى محلول من ؟؛ = ثانى فلورو -#0-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزالادهيد ‎2,3-difluoro-5-(2-‏ ‎hydroxyethyl)benzaldehyde‏ (مثال ‎(FY‏ خطوة ب) ‎+,Y0)‏ جم) وحمض خليك ‎acetic acid‏ ‎(da +, 0A)‏ فى ميثانول ‎(Je ©) methanol‏ . يمزج التفاعل لمدة ‎Ye‏ دقيقة ‎yup‏ فى حمام تلج. ‎٠‏ ثم يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎VY) sodium cyanoborohydride‏ ,+ جم)؛ يسمح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ‎VA‏ ساعة. يركز التفاعل فى وسط مفرغ. تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج 199 ‎١ :١‏ إلى 7: ‎:DCM +,¥ :*‏ ميثانول ‎methanol‏ : 28800 أمونيا مائية ‎aqueous ammonia‏ تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر فى وسط مفرغ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة ‎Aa‏ ‎Vo‏ الإنتاج ‎0A‏ جم. ‎m/z 451 (M+H)+ (APCI)‏ ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 6 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 6H), 3.53‏ 6.99 - 7.04 ‎(m, 4H), 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 7H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.55 -‏ 3.46 - ‎(m, 2H). Y.‏ 1.45 ‎Y40A
Y¢4q ث) ‎(¥)-Y)-V=(R)‏ 4- ثانى فلورو —0=))£=)0— ميثيل ثيوفين -7- كربونيل)-١-‏ أوكسا- ؛» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎d) (R)-7-(2-(3,4-Difluoro-5-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏
F
Ox N =
HN N 0 0 ‏وحر‎ ‎: N
H .
OH
يضاف ‎(de y+ VF) TFA‏ إلى محلول من (4-(7؛ ؟- ثانى 518 5 ‎—Y)—0—‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى- 4 - يل)(*- ميثيل تيوفين-7- يل) ‎٠‏ ميثاتون ‎(9-(2,3-difluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-‏ ‎4-y1)(5-methylthiophen-2-yl)methanone‏ (مثال ‎YY‏ خطوة ت) (لا ‎٠١‏ جم) فى ‎Y) DCM‏ مل) عند صفر درجة مئوية. يمزج الخليط لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin periodinane‏ )) )+ جم). يسمح بتدفئة المحلول الأصفر الناتج إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة. ثم يضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎١( sodium thiosulphate solution ٠‏ مل) ‎٠‏ محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎(Ja ١( thiosulphate solution‏ وأسيتات ‎ethyl acetate Jiu)‏ )© مل) ويمزج الخليط الناتج بقوة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بأسيتات ‎YO) Ju‏ مل). تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول ملحي؛ تحمض ‎acidified‏ بقطرات ‎ALB‏ من حمض خليك ‎acid‏ 80806؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى
Yo. +,+ +0) acetic acid ‏حمض خليك‎ (Je ©) methanol ‏وسط مفرغ. يذاب الراسب فى ميثانول‎ ‏ثيازول-؟‎ [d] ‏مل) ثم يضاف (8)-7-(7- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol- ‏ون هيدروكلوريد‎ —(HY) ‏ويمزج‎ (a 0,0 £0) ‏خطوة ث)‎ ١٠ ‏(11702007027134؛ مثال‎ 2(3H)-one hydrochloride sodium ‏بورو هيدريد‎ sibs ‏الخليط لمدة © دقائق قبل تبريده فى حمام تلج. ثم يضاف صوديوم‎ oo ‏جم)؛ يسمح بتدفثة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طوال‎ +, +) 1) cyanoborohydride ‏فى وسط مفرخ. تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل‎ solvent evaporated ‏الليل. يبخر المذيب‎ ‏ميثانول‎ :DCM ١ :٠١ :84 ‏وعثاذه بتدريج 14,5: 9: #,؛ إلى‎ gel chromatography ‏سيليكا‎ ‏تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج‎ .aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ 880 : methanol ٍ
Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏وتبخر فى وسط مفرخ. تتم تنقية إضافية بواسطة كروماتوجرافيا‎ ٠ ‏مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على‎ TFA 7 0.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتو نيتريل‎ 77 ٠-© ‏تدريج:‎ ‏ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة‎ ether ‏المنتج؛ تبخر فى وسط مفرغ ويسحق الراسب بآيثير‎ ‏صلبة بيضاء. الإنتاج 0.007 جم.‎ m/z 659 (M+H)+ (APC) 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO0, 90°C) 3 11.27 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.28 - Vo 7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 4.91 (dd, J =8.1, 5.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.25 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H). .exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏الم يتم ملاحظة خمسة بروتونات‎ ٠ ١ ‏مثال‎
Yo) ‏(*)-؛- هيدروكسى-١-(١- هيدروكسى- 7-(7-((4-(*- ميثيل ثيوفين-؟- كربونيل)-د-‎ [A] ‏إيثيل) بنزو‎ (el ‏أوكسا-7» 8- ثانى آنا ]0[ نونان مغزلى-7- يل) ميثيل) فنيثيل‎ ‏ثيازول-7(؟11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((8 -(5-methylthiophene-2-carbonyl)-5-oxa-2,8- diazaspiro[3.5] nonan-2-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
OH
H
COT
HO 5 N
As 0 \ 7 ٍ a) 1-Benzhydrylazetidin-3-one ‏بنزهيدريل أزيتيدين -؟- ون‎ -١ 1 5 7 |, ‎٠‏ يضاف ثالث إيثيل أمين ‎(Ja Y¢,V) triethylamine‏ إلى محلول من ‎-١‏ بنزهيدريل آزيتيدين-؟- ول ‎1-benzhydrylazetidin-3-ol‏ )© جم) فى ‎YO) DMSO‏ مل). يضاف محلول من بيريدين ثالث أكسيد كبريت ‎(a> VA) pyridine sulphur trioxide‏ فى ‎(Je 10) DMSO‏ بالتنقيط ويمزج الخليط عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة 90 دقيقة. يصب الخليط على ‎[adi‏ ماء ويستخلص مرتين بأسيتات إيثيل ‎cethyl acetate‏ تغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة ثلاث مرات ‎V0‏ بمحلول ‎ale‏ قبل تجفيفها على سلفات صوديوم ‎csodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مختزل 6 ل00660:. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash‏ ‎chromatography‏ وعثلاه باستخدام 7/ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ فى أيزوهكسان ‎isohexane‏ كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 4,.¥ جم. ‏هفك
١١ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.50 - 7.46 (m, 4H), 7.30 (t, J = 11.4 Hz, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.00 (s, 4H). ‏بنزهيدريل-7-(ثالث ميثيل سيليلوكسى) آزيتيدين -؟- كربونيتريل‎ -١ ‏ب)‎ ‎b) 1-Benzhydryl-3-(trimethylsilyloxy)azetidine-3-carbonitrile ‏م‎ oh
OX
85 ° ‏جم) فى ثانى‎ +,YAY) Tetrabuylammonium cyanide ‏رابع بيوتيل أمونيوم‎ wba ‏يضاف‎ ‎-١ ‏دقيقة إلى محلول ممزوج من‎ ١١ ‏مل) بالتنقيط خلال‎ © ١( dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ ‏جم)‎ Y,0) 1 ‏خطوة‎ «VY ‏(مثال‎ 1-benzhydrylazetidin-3-one ‏بنزهيدريل آزيتيدين--؟- ون‎ ‏مل) فى ثانى كلورو ميثان‎ Y,AY) trimethylsilyl cyanide ‏وسيانيد ثالث ميقيل سيليل‎ ‏يمزج‎ . nitrogen ‏مئوية فى وسط من النيتروجين‎ dan ٠١ ‏مل) عند‎ ©+) dichloromethane ٠ ‏درجة مئوية لمدة ساعة. يغسل خليط التفاعل بماء؛ تجفف الطبقة العضوية‎ ٠١ ‏الخليط عند‎ ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً. ناتج 7,5 جم. يستخدم مباشرةً بدون‎ reduced pressure ‏مختزل‎ ‏7-(أمينو ميثيل)-١- بنزهيدريل آزيتيدين-؟- ول‎ (oe ¢) 3-(Aminomethyl)-1-benzhydrylazetidin-3-ol on
NA NH, ‏ون‎ ‎1 ‏يعالج محلول من )= بنزهيدريل-7-(ثالث ميثيل سيليلوكسى) آزيتيدين-؟- كربونيتريل‎ ¥,0) ‏خطوة ب)‎ (FY JL) benzhydryl-3-(trimethylsilyloxy)azetidine-3-carbonitrile ‏لا‎ :
YoY ‏مولار‎ Y) borane methylsulfide complex ‏بمركب بوران ميثيل سلفيد‎ (Je 5 ١( THF ‏جم) فى‎ ‏درجة مئوية لمدة ساعة فى وسط من‎ Ve ‏ويسخن الخليط الناتج عند‎ (Jw ٠٠,8 (THF ‏فى‎ ‎methanol ‏النيتروجين 008 . يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويسقى بحذر بميثانول‎ ‏يمزج هذا الخليط‎ . (Je Y,AY) ethylenediamine ‏مل) متبوعاً بمعالجة بإيثيلين ثانى أمين‎ ot) ‏ساعة . يبرد الخليط إلى درجة‎ sad ‏درجة مئوية لمدة ساعة ثم عند 00 درجة مئوية‎ Ye ‏عند‎ ٠ ‏مولار فى‎ ١( tetrabutylamonium fluoride ‏حرارة الغرفة ويعالج بفلوريد رابع بيوتيل أمونيوم‎ solvents ‏دقيقة . تبخر المذيبات‎ 5٠ ‏ثم يمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ «(de ٠١,١ «THF ‏ومحلول‎ ethyl acetate Jib) ‏الراسب بين آسيتات‎ fas ‏تحث ضغط مختزل‎ were evaporated ‏ترشح‎ esodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏ملحى. تجفف الطبقة العضوية‎ ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ reduced pressure ‏ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل‎ ٠ ‏فى ثانى‎ methanol ‏ميثانول‎ ZV ‏بتدريج 1 إلى‎ flash silica chromatography ‏الوميض بالسيليكا‎ ‏تبخر الأجزاء‎ . triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ 7١ ‏بواسطة‎ dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ ‏النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 1,80 جم.‎ m/z 269 (M+H)+ (APC) ‏بنزهيدريل-؟- هيدروكسى آزيتيدين-؟- يل) ميثيل)-7- كلورو آسيتاميد‎ -١(( N ‏اث)‎ ٠ d) N-((1-Benzhydryl-3-hydroxyazetidin-3 -yl)methyl)-2-chloroacetamide 6 cl
OH ‏ب‎ ‏5م‎ 0 ‏دقيقة‎ Ye ‏مل) بالتنقيط خلال‎ +,AE7) Chloroacetyl chloride ‏يضاف كلوريد كلورو أسيتيل‎ 3- ‏بنزهيدريل آزيتيدين-؟- ول‎ =) (dive ‏إللى محلول ممزوج بقوة من ؟- (أمينو‎ ‏جم) فى آسيتات‎ ,١( ‏خطوة ت)‎ (FY ‏(مثال‎ (aminomethyl)-1-benzhydrylazetidin-3-ol Y. ‏فقأ‎
Yot (a> ¥,+¥) potassium carbonate ‏وكربونات بوتاسيوم‎ (Je ٠٠١( potassium carbonate ‏إيثيل‎ ‏دقيقة إضافية عند صفر‎ ٠ ‏عند صفر درجة مئوية . يمزج الخليط لمدة‎ (Je ٠٠١( ‏فى ماء‎ ‏تجفف الطبقة العضوية على‎ potassium carbonate ‏درجة مئوية ثم يستخلص باسيتات إيثيل‎ ‏تحت ضغط‎ solvent evaporated ‏ترشح ويبخر المذيب‎ csodium sulphate ‏سلفات صوديوم‎ ‏ليعطي المركب المعنون فرعياً . الإنتاج 7,1 جم.‎ reduced pressure ‏مختزل‎ © m/z 345 (M+H)+ (APCI) ‏ون‎ -١- ‏نونان مغزلى‎ [0 FT ‏ثانى آزا‎ =A ‏ج) 7- بنزهيدريل-*- أوكسا-7؛‎ e) 2-Benzhydryl-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-7-one “J aS
Aye
N- ‏بنزهيدريل-؟- هيدروكسى آزيتيدين -7- يل) ميثيل)-؟- كلورو آسيتاميد‎ -١(( -N ‏يضاف‎ ٠ ‏خطوة‎ «VY ‏(مثال‎ ((1-Benzhydryl-3-hydroxyazetidin-3-yl)methyl)-2-chloroacetamide
Vo ‏بالتنقيط خلال 90 دقيقة إلى محلول ممزوج بقوة عند‎ (Je 04) THF ‏ث) (7,1 جم) فى‎ ‏مولار فى بيوتانول‎ ١( potassium rers-butoxide ‏درجة مئوية من بوتاسيوم بيوتوكسيد ثلاثى‎ ‏بعد‎ . nitrogen ‏فى وسط من النيتروجين‎ (Jw VO) THF (Je ٠9,078 cerr-butanol ‏ثلاثى‎ ‏دقائق ثم يبرد عند درجة حرارة‎ ٠١ ad ‏درجة مئوية‎ VO ‏اكتمال عملية الإضافة يمزج الخليط عند‎ No
Jui) ‏ويجزاً الراسب بين آسيتات‎ reduced pressure ‏الغرفة. تزال المذيبات تحت ضغط مختزل‎ ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏ومحلول ملحى. تجفف الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مختزل ليعطى المركب المعنون فرعياً.‎ sodium sulphate ‏الإنتاج 7,00 جم.‎ m/z 309 (M+H)+ (APCI) Y. ‏ح) 7- بنزهيدريل -*- أوكسا-7؛ 8- ثانى آزا ]7 0[ نونان مغزلى‎
Yoo f) 2-Benzhydryl-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonane ‏م نم‎ 2 ‏بات‎
يضاف مركب بوران ميثيل سلفيد ‎Y) borane methylsulfide complex‏ مولار فى ‎٠١١١ «THF‏ مل) إلى محلول من ؟- بنزهيدريل-*- أوكسا-7» ‎=A‏ ثانى آزا [» 0[ نونان مغزلى-١-‏ ون ‎2-benzhydryl-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5nonan-7-one ©‏ (مثال ‎VY‏ خطوة ج) ‎Y)‏ جم) فى ‎THE‏ جاف )£1 مل) ويمزج المحلول الناتج عند ‎Ve‏ درجة مئوية فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠٠‏ دقيقة. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويعالج بالتنقيط بميثانول ‎methanol‏ ‏)£4 مل) متبوعاً ب ‎~N1,N2‏ ثانى ميثيل ‎=Y =U‏ ثانى أمين ‎N1,N2-dimethylethane-‏ ‎1,2-diamine‏ (7,47 جم). يسخن الخليط عند ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة 7 ساعات. يزال المذيب ‎٠‏ تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ ويجزأ الراسب بين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحى. تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام ‎١‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‏70 ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ كمذيب. تبخر الأجزاء النقية
‎١٠‏ حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎٠,70‏ جم. ‎m/z 295 (M+H)+ (APCI)‏ خ) (7- بنزهيدريل-*- أوكسا-1» 8- شانى آزا ‎[oF]‏ نونان مغزلى-8- يل)(*- ميثيل
‏ثيوفين - 7 - يل) ميثانون ‎g) (2-Benzhydryl-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)(5-methylthiophen-2-‏ ‎yl)niethanone‏ ‎YS0A‏
Yor 7# ‏م‎ ‎N ‎KD ‏م‎ ‎Ww > 0
يضاف ‎Y, YTV) HATU‏ جم) مرةٍ واحدة إلى محلول من #- ميثيل ثيوفين-7- حمض كربوكسيليك 40 ‎+,10Y) S-methylthiophene-2-carboxylic‏ جم) و 7- بنزهيدريل-0- أوكسا- ‎oY‏ - تانسى أن ]¥ 0[ نونان مغفللى ‎2-benzhydryl-5-0xa-2,8-‏ ‎diazaspiro[3.5]nonane ©‏ (مثال ‎«VT‏ خطوة ح) (* ‎٠,7‏ جم) وثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‎٠, /(‏ مل ( فى ‎Ys ) DMF‏ مل ( عند صفر درجة مثوية . يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ‎Tas‏ الخليط بين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحي؛ تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ مرتين بمحلول ملحي قبل تجفيفها على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مختزل ‎pressure‏ 2600060. ينقى المنتج ‎٠‏ الخام بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ بتدريج 4 إلى ‎Jo‏ ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ . تبخر الأجزاء النقية حتى
الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 1,0 جم. ‎m/z 419 (M+H)+ (APCI)‏ د) )0— ميثبل تيوفين-7- يل)(*- أوكسا-7؛ ‎=A‏ ثانى ‎eT] BT‏ 0[ نونان مغزلى-8- يل)
‎VO‏ ميثانون هيدروكلوريد ‎h) (5-Methylthiophen-2-yl)(5-oxa-2, 8-diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)methanone‏ ‎hydrochloride‏ ‎H Tye )‏ ‎N‏ ‏5 ‏0 ‏25 ‏مح
Yov
يضاف ‎-١‏ كلورو إيثيل كلورو فورمات ‎(Je +,0 +A) 1-Chloroethyl chloroformate‏ بالتنقيط إلى محلول من (7- بنزهيدريل-*- أوكسا-1» 8- ثانى ‎[oF] BT‏ نونان مغزلى-8- يل)(- ميثيل ثيوفين-7- يل) ميثانون ‎(2-benzhydryl-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-8-y1)(5-‏ ‎FY JL) methylthiophen-2-yl)methanone‏ خطوة خ) )1,0 جم) فى أسيتونيتريل ‎(Ja 7١( acetonitrile ©‏ عند صفر درجة مئوية. ثم يسخن الخليط حتى الارتجاع لمدة ساعة فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ . يزال المذيب تحت ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ ويذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ )+0 مل). يسخن هذا المحلول حتى الارتجاع فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يزال المذيب تحت ضغط مختزل ويسحق الراسب بأسيتات ‎(Jw £4) ethyl acetate Joi)‏ ثم بأسيتونيتريل ‎(Jw V) acetonitrile‏ لانتاج المركب المعنون ‏جم.‎ ١79 ‏فرعياً. الإنتاج‎ ٠ m/z 253 (M+H)+ (APCI) - ‏نونان مغزلى‎ [0 FT ‏ذ) (7-(©-(- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-*- أوكسا-1» 8- ثانى آزا‎
4- يل)(* - ميثيل ثيوفين - "- يل) ميثانون ‎i) (2-(3-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)(5-‏ ‎methylthiophen-2-yl)methanone‏ ‎HO Or Tye )‏ ‎N‏ ‎A‏ ‏يضاف ‎(-7(-١7‏ برومو ميثيل) فنيل) إيثانول ‎JUis) 2-(3-(Bromomethyl)phenyl)ethanol‏ 1« خطوة أ) (741,؛ جم) إلى محلول من (*- ميثيل ثيوفين-"- يل)(*- أوكسا-7» ‎=A‏ ثانى آنا [؟» 0[ نونان مغزلى-8- يل) ميثانون هيدروكلوريد ‎(5-methylthiophen-2-y1)(5-0xa-2,8-‏ ‎diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)methanone hydrochloride ٠‏ (مثال ‎«YY‏ خطوة د) (0,79 جم)
YoA ٠١ ‏عند‎ (Je V0) acetonitrile ‏مل) فى آسيتونيتريل‎ +, £Y) triethylamine ‏وثالث إيثيل أمين‎ ‏درجة مئوية. يزال المذيب تحت ضغط‎ Yo ‏درجة مئوية ويمزج الخليط الناتج لمدة ساعات عند‎ ‏ومحلول ملحى.‎ ethyl acetate ‏ويجزاً الرإسب بين آسيتات إيثيل‎ 0 pressure ‏مختزل‎ ‏ترشح ويزال‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏تجفف الطبقة العضوية‎ flash silica ‏المذيب تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ 0 dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol ‏باستخدام ¥/ ميثانول‎ chromatography ‏كمذيب . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ 7١ ‏بواسطة‎ ‏جم.‎ ١,77 ‏المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ m/z 387 (M+H)+ (APCI) ‏()-؟- هيدروكسى-7-(١- هيدروكسى-7-(3-((4-(*- ميثيل ثيوفين -"- كربونيل)-‎ (5):
Ld] ‏نونان مغزلى-7"- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ [0 oF] BT ‏أوكسا-7» 8- ثانى‎ -٠ ‏ثيازول-113(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎
J) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3 -((8-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-5-oxa-2,8- diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifRuoroacetate
OH H
~ Tre
J 0 6 ‏بده‎ ‎[0 67] ‏ثانى آنا‎ =A ‏يعالج محلول من (7-(7-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-*- أوكسا-؟ء‎ (2-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-5- ‏نونان مغزلى-8- يل)(* - ميثيل ثيوفين- 7- يل) ميثانون‎ ‏خطوة‎ «YY JU) oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-8-yl)(5-methylthiophen-2-yl)methanone ‏بحمض تالث فلورو خليك‎ (Je ٠١( dichloromethane ‏جم) فى ثانى كلورو ميثان‎ NY) ve
Dess-Martin نيترام ‏مل) متبوعاً ببيريودينان ديس-‎ +, + YY) trifluoroacetic acid ‏مح‎
‎periodinane‏ )£7 7 جم) ويمزج الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعة. يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشيع ‎٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎(Je V+) saturated sodium thiosulphate solution‏ وأسيتات إيثيل ‎٠١( ethyl acetate‏ مل) ويمزج بقوة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين © باأسيتات إيثيل ‎cethyl acetate‏ تغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎csodium sulphate‏ ترشح؛ تعالج بحمض خليك ‎YE) acetic acid‏ ,+ مل) ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل . يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ (؟ مل) ويضاف عند صفر درجة مثوية إلى محلول من (8)-7-(7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؟- هيدروكسى بنزو ‎٠‏ ([0] ئثيازول-؟ ‎—(HY)‏ ون هيدروكلورريد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ (1702007027134؛ مثال ‎٠‏ خطوة ث) (19, جم) وحمض خليك ‎acetic acid‏ (4 0.07 مل) فى ميثانول ‎V+) methanol‏ مل). يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎(a> 0.07 9( sodium cyanoborohydride‏ ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة. يبخر معظم الميثانول تحت ضغط مختزل ‎reduced‏ ‎pressure Vo‏ ويجزاً ‎AL‏ بين ‎THF‏ )+0 مل)؛ محلول ملحى ‎٠١(‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل). تجفف الطبقة العضوية :ا ‎organic‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ تدريج: ‎-٠١‏ ‎٠6‏ آسيتو نيتريل ‎TFA 70.7 acetonitrile‏ مائى). تبخر الأجزاء المحتوية على المركب
‎٠‏ . المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎١,1‏ جم. ‎m/z 595 (M+H)+ (APCI)‏ ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 6 11.26 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 7.24 (d, J‏
Yi. =3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.24 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.15 - 2.97 (m, 4H), 2.46 (s, 3H). ‏لم يتم ملاحظة خمسة‎ ‏1120868516©*عبروتونات قابلة للاستبدال‎ protons. ve ‏مثال‎ oe ‏ثانى فلورو-7-((4-(*- ميثيل ثيوفين-7- كربونيل)-١- أوكسا-؛؛‎ -+ (Y)=Y)-Y—(R) ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛-‎ -4 ‏هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-117(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-7-(2-(2,6-Difluoro-3-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazkspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
F 0-5 ‏لبر ل الكل‎
HO N 5
N 0 8 F ‏ض‎ )=0
N
H
OH
BI ‏أ) (4-( "» ¢— ثانى فلورو-7-(7-هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا-؛؛ 4- ثانى‎ ‏أنديكان مغزلى- 4 - يل)(*- ميثيل ثيوفين - 7- يل) ميثانون‎ [0,0] a) (9%2,4-Difluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- yl)(5-methylthiophen-2-yl)methanone 075
F
‏منرم‎ ‎N 5
HO 0
F
يضاف بيروكسيد ثانى بنزويل ‎٠ 9 Dibenzoyl peroxide‏ جم) إلى خليط من 1135 9 8 جم) و 7-(7»؛ = ثانى فلورو == ميثيل فنيل) حمض خليك ‎2-(2,6-difluoro-3-‏ ‎methylphenyl)acetic acid‏ (*,» جم) فى ‎V+) DCM‏ مل). يسخن التفاعل حتى الارتجاع لمدة ؛ ساعات. يضاف ‎٠١( DCM‏ مل) وماء ‎(Ju ٠١(‏ وتفصل الطبقة العضوية ‎organic‏ ‎layer ©‏ تغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحى ‎٠١(‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎sulphate‏ ترشح وتبخر. يعاد إذابة الراسب فى ‎(do ٠١( THF‏ ويبرد فى حمام ثلج. يضاف محلول من مركب بوران ثانى ميثيل سلفيد ‎١( Borane dimethylsulphide complex‏ مولار فى ‎«THF‏ ؛ مل) بالتنقيط ويمزج الخليط ‎sad‏ ساعة. يضاف بحذر ميثانول ‎Y) methanol‏ مل) بالتتقيط وعندما يتوقف ظهور الفقاقيع يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ يعاد إذابة الراسب فى ‎٠‏ آسيتونيتريل ‎٠١( acetonitrile‏ مل) ويضاف (*- ميثيل ثيوفين-"- يل)(١- ‎f= Lal‏ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(5-methylthiophen-2-‏ ‎yl)(1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate‏ (مثال 9 خطوة ب) ‎+A)‏ جم)؛ متبوعاً بثالث إيثيل أمين ‎Y) triethylamine‏ ,1 مل). يمزج الخليط الناتج طوال الليل » يبخر وينقى بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج 19: ‎..1:١ 5‏ إلى 97: ¥: ‎:DCM ١,7‏ ميثانول ‎"AA: methanol‏ أمونيا مائثية ‎aqueous‏
8 ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل رغوة رائقة ‎clear foam‏ الإنتاج ‎TY‏ جم. ‎m/z 451(M+H)+ (APCI)‏ ب) 7-(7؛ 1 ثانى فلورو-7-((4-(*- ميثيل ثيوفين-7- كربونيل) ‎-١-‏ أوكسا-؛ 9-
ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد ‎b) 2¥(2,6-Difluoro-3-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde‏ ‎Ya0A‏
07 N Is
F
يضاف ‎TFA‏ )+ مل) إلى محلول من (4-(» ؟- ثانى 3518 ‎—T)=T=‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلي-؛ - يل)(*- ميثيل ثيوفين-"- يل) ميثانون ‎(9-(2,4-difluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-‏ ‎4-yl)(S-methylthiophen-2-yl)methanone ©‏ (مثال 4 7 خطوة أ( (0,797 جم) في ‎DCM‏ (5 مل) عند صفر درجة مئوية ويمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق. ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎TA) Dess-Martin periodinane‏ ,+ جم) ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة. ثم يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ ‏)© مل) ‎٠‏ محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )© مل) ‎٠‏ وآسيتات إيثيل ‎(Ja ٠١( ethyl acetate‏ وبمزج الخليط بقوة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص باسيتات إيثيل ‎٠١( ethyl acetate‏ مل). تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎combined organic solutions‏ بمحلول ملحي ‎(Ja Yo)‏ تحمض ‎acidified‏ بقطرات ‎ALB‏ من حمض خليك ‎cacetic acid‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎csodium sulphate‏ ترشح وتبخر لتعطى ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة رائقة. الإنتاج ‎١,7١‏ جم. ‎m/z 449 (M+H)+ (APCI) yo ‏ثانى فلورو-7-((©-(*- ميثيل ثيوفين-"- كربونيل)-١- أوكسا-‎ = (Y)=Y)-V=(R) ‏ت)‎ ‎ct‏ 4- ثانى ‎BT‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيتيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ‏؛- هيدروكسى بنزو [ل] ثيازول-117("7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(2,6-Difluoro-3-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ )¢ ‎diazhspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ مح
‎N J 5‏ ] & م ض ‎N‏ ‎OH‏ ‏يضاف محلول من 3-(1» 1- ثانى فلورو-3-((©-(*- ميثيل ثيوفين-"- كربونيل) ‎-١-‏ ‏أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان ‎ire‏ == يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد -2,6)-2 ‎difluoro-3-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yDmethyl)phenyl)acetaldehyde ٠‏ (مثال ؛» خطوة ب) ( 5 ,؛ جم) فى ميثانول ‎methanol‏ ‏)1 مل) إلى خليط من ‎“V=(R)‏ (7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [0] شازول-؟ (017)- ون هيدروكلوريم د ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ )34 1 .. مثال ‎١‏ خطوة &( ) 01 جم) وحمض خليك ‎oye) ©) acetic acid‏ مل) فى ميثانول )0+ مل). يمزج: الخليط ‎٠‏ الناتج ‎sad‏ © دقائق ثم يبرد ‎J‏ صفر درجة مئوية. ثم يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎sodium cyanoborohydride‏ ) 5 جم) ويسمح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعتين. يركز التفاعل وينقى بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بتدريج 5: 0:0« إلى 4 ‎:DCM ١ ٠‏ ميثانول ‎methanol‏ : نام" أمونيا مائية ‎.aqueous ammonia‏ تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج؛ تبخر وتنقى بواسطة ‎Vo‏ كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ تدريج: ه-. 70 آسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎TFA 7‏ مائى) لتعطى المركب المعنون فى شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء. الإنتاج ‎١١‏ جم. ‎m/z 659 (M+H)+ (APCI)‏ ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) § 11.27 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 1H), 7.26 -‏ ‎(m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.69 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, :‏ 7.12 ات اسن
‎1H), 4.30 (s, 2H), 3.77 - 3.47 (m, 6H), 3.29 - 2.99 (m, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.10 - 1.90‏ ‎(m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 2H).‏ لم يتم ملاحظة خمسة بروتونات قابلة للاستبدال ‎-exchangeable protons‏ مثال ‎To‏ ‏© (ج)-0-(7-(1 +- ثانى فلورو-؟-((4-(5- ميثيل ثيوفين-"- كربونيل)-١-‏ أوكسا- ؛ ؛ ‎-٠‏ ثائى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى ‎AS]‏ ‏هيدروكسى كوينولين-"(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-5-(2~(2,6-Difluoro-3-((4-(5 -methylthiophene-2-carbonyl)- 1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-8-‏ ‎hydioxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate |‏ ‎HO ~~ Is‏ > ‎N 0‏ ‎OH‏ ‏يضاف محلول من ‎UE VEY‏ فلورو-؟-((4-(د- ميثيل ثيوفين-"- كربونيل) ‎-١-‏ ‏أوكسا-؛» 4- ثانى ‎BT‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد -2,6)-2 ‎difluoro-3-((4-(5 -methylthiophene-2-carbonyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ م ‎yDmethyl)phenyl)acetaldehyde‏ (مثال ؛؛ خطوة ب) ) 5 ‎.,١‏ جم) فى ميثانول ‎methanol‏ ‏(© مل) إلى خليط من ‎-١(-*-)8(‏ أمينو-١-(بيوتيل‏ ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)- - هيدروكسى كوينولين- "(111)- ون ‎(W02004106333) (R)-5-(2-amino-1-(tert-‏ ‎VY) butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1 H)-one‏ + جم) وحمض خليك ‎(Ja ++ VY) acetic acid‏ فى ميثانول ‎methanol‏ )¥ مل). يمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ثم ‎٠‏ يبرد إلى صفر درجة مئوية. ثم يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎sodium cyanoborohydride‏
‎71١ ِ‏ ‎TA)‏ 40+ جم) ويسمح بتدفئة الخليط إلى درجة ‎Ha‏ الغرفة ويمزج لمدة ساعتين. يركز التفاعل وينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج 190 0: 8,» إلى 84/: ‎DCM ١ :٠١‏ ميثانول: 07 88” أمونيا مائية ‎aqueous ammonia‏ تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج؛ تبخر ويذاب الراسب فى ‎THF‏ )¥ مل)؛ يضاف ثالث إيثيل أمين ثالث © هيدرو فلوريد ‎(Ja +, + V 4( Triethylamine trihydrofluoride‏ ويمزج الخليط طوال الليل. يركز التفاعل وينقى الراسب بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ تدريج: 75-5 آسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ فى 70:7 ‎TFA‏ مائى) . تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر
‏لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎0,1١‏ جم. ‎m/z 653 (M+H)+ (APCI)‏ ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 6 8.18 (d, J =9.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 1H),‏ ‎(m, 3H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 10.0‏ 7.10 - 7.22 ‎Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.76 - 3.46 (m, 6H), 3.33 - 3.03‏ لم يتم ملئحظة 1 ‎(m, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 2H).‏ ‎«uli 53g yexchangeable protons.‏ قابلة للاستبدال ‎gle ٠‏
‎(KR)‏ — هيدروكسى-7-(١-‏ هيدروكسى- 7-(7-(0-((-(7- آيزوبروبيل تيازول-؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4» 4- ثانى ‎BT‏ ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) ثيوفين -7- ‎(Ja‏
‏إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazhspiro[5.5]Jundecan-9-yl)methyl)thiophen-3-yl)ethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H)-one ditrifluoroacetate‏
‏فقأ
Yi 7 ‏ب‎ 2
N N
S Ox
AN 0
HN
HO
5 ‏ور‎ ‎N ‎H ‎OH ‎-١-)ليثيم ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-؟- يل)‎ JY) 1))4) ‏أ)‎ ‏أوكسا-؛»؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى- 4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول- 4 - يل) ميثانون‎ a) (9-((4-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-o0xa-4,9- diaz&spiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone 0 5 5 vA ~
N
0 ~ AJ} ‏مام‎ ‎- \ - ‏يضاف (7- آيزو بروييل ثيازول-؛- يل)(١- أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى‎ (2-Isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9- ‏؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ +,0+) ‏خطوة ب)‎ «YY ‏(مثال‎ diazaspiro[5S.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate ٠ ‏خليط من 4-(1-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)‎ ١ :4 ‏جم) إلى محلول ممزوج من‎ - ‏إيثيل) ثيوفين-7- كاربالدهيد مع ؟-(1-( بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين‎ 4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde and 3- ‏كاربالدهيد‎ -" ‏خطوة ب)‎ «VV ‏(مثال‎ (2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde
N-methyl-2- ‏بيروليدينون‎ -Y ‏ميثيل-‎ -N ‏مل) فى‎ 0 Ao ) AcOH ‏م جم)‎ Yo sodium ‏مل). بعد © دقائق؛ يضاف صوديوم ثالث أآسيتوكسى بوروهيدريد‎ 1) pyrrolidinone ‏ساعة يضاف ماء ويستخلص الخليط بأسيتات‎ ١١ ‏جم). بعد‎ +, £A) triacetoxyborohydride
‏تغسل طبقة آسيتات الإيثيل ثلاث مرات بماء وتبخر في وسط مفرخغ. تتم‎ ethyl acetate ‏إيثيل‎ ‏بواسطة آسيتات إيثيل‎ silica gel chromatography ‏التتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏يتم‎ © 800:٠١ ctriethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ isohexane ‏أيزوهفكسان‎ tethyl acetate ‏ويعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة.‎ isomeric ‏فصل المنتجين الآيسومريين‎ ‏جم.‎ YY ‏الإنتاج‎ ٠ 111 NMR (400 MHz, CDCI3) 0 7.81 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, SH), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H),1.56-1.50 (m, 1H) 1.46 - 1.34 (m, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). ‏هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-7- يل) ميثيل)-١- أوكسا-؛؛ 4- 8 آنا‎ —Y)=£))=4) ‏ب)‎ ٠ ‏أنديكان مغزلى- 4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول- 4 - يل) ميثانون‎ [0,0] b) (9-((4-(2-Hydroxyethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4- yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone
Po Sra no~ A JN 5 8 ‏مولار فى رابع هيدرو‎ ١( tetrabutylamonium fluoride ‏يضاف فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم‎ ٠ ‏مل) إلى محلول من (4-((4-(؟-( بيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل‎ ¥ tetrahydrofuran ‏فيوران‎ ‏سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-١- يل) ميثيل)-١- أوكسا-4» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-‎ (9-((4-(2-(rert- ‏يازول-؛- يل) ميثانون‎ dmg posal ‏؛- يبل)(؟-‎ butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- ‏فى رابع هيدرو‎ (a> 0,71( (i ‏(مثال 7 خطوة‎ 4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone ٠٠ ‏بعد ساعة؛ يبخر المحلول فى وسط مفرغ. تعطى التنقية‎ (Jw ‏(؛‎ tetrahydrofuran ‏فيوران‎ ‎1 ‏7ق‎
لس بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة آسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ثالث إيثيل أمين ‎١ :٠١ triethylamine‏ المركب المعنون ‎Le‏ فى شكل مادة لزجة. الإنتاج 0.18 جم. ‎(s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.00 - 3.90 (m,‏ 7.81 ل ‎NMR (400 MHz, CDCI3)‏ 111 ‎1H), 3.87 - 3.80 (m, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 3H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), ٠‏ ‎2.82.(t,J = 6.6 Hz, 3H), 2.61 - 2.42 (m, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (mn, 2H),‏ ‎(m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 6H).‏ 1.67 - 1.78 ت) ‎—Y)=£))=0)-Y‏ آيزوبروبيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا-)؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ نديكان مغزلى-- يل) ميثيل) ثيوفين -؟- يل) آسيتالدهيد ‎c) 24(5-((4-(2-Isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ ‎yDmethyl)thiophen-3-yl)acetaldehyde‏ ‏بم ‎OFA‏ م ‎AA Jn 5‏ 0 يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎(a> +, Y©)Dess-Martin periodinane‏ إلى محلول ممزوج من ‎-7(-©((-٠(‏ هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-7- يل) ميثيل)-١-‏ أوكسا-؟» 4- ثانى آزا ]0,0[ ‎٠‏ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(7- أيزوبروبيل تيازول-؛ - يل) ميثانون -4-2)-9) ‎hydroxyethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-y1)(2-‏ ‎FT JU) isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ خطوة ب) ‎VY)‏ ,+ جم) وحمض ثالث فلورو خليك ‎(da +, +V) trifluoroacetic acid‏ فى ‎DCM‏ )© مل). بعد ساعة؛ يضاف آسيتات إيثيل ‎(Ja Y'+) ethyl acetate‏ متبوعاً بخليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎thiosulphate solution ٠‏ )© مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎saturated sodium‏ ‎thiosulphate solution‏ )© مل). يرج خليط التفاعل جيداً ويفصل. يغسل محلول آسيتات
الإيثيل بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎«saturated sodium thiosulphate solution‏ ماء ومحلول ملحى . يضاف حمض خليك ‎acetic acid‏ (007)؛ يجفف المحلول على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ يرشح ويبخر فى وسط مفرغ ( درجة حرارة الحمام -- ‎Aan Ve‏ مئوية) ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج ‎١19‏ جم. يستخدم مباشرة. ‎٠‏ اث) ()-؛- هيدروكسى-7١-( ‎-١‏ هيدروكسى- 7-(7-(©-((4-(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- ‎(a‏ ميثيل) ثيوفين-؟- يل) إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎d) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(5 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)thiophen-3- yDethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate ‏مال‎ N 5 ‏بزرل-‎ N 0
HN
HO
5 ‏وحر‎ ‎N ‎H ‎OH ‎- ‏أمينو‎ —Y -7-)( ‏مل) إلى محلول ممزوج من‎ ..٠ YY) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ (R)-T-(2- ‏ثيازول-7 (؟11)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو‎ -١ amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‎«W02007027134) ٠‏ مثال ‎٠‏ خطوة ث) ( ‎VV.‏ ,+ جم) و 7-(0-((4-(7- آيزوبروبيل ثيازول- ‏؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) ‎TVs‏ ‎2-(5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- aaa, J ‏يبل)‎ ‎diazaspiro[5.5 Jundecan-9-yl)methyl)thiophen-3-yl)acetaldehyde‏ (مثال ‎(FY‏ خطوةت) ‎T90A‏
YV. ‏مل). بعد دقيقة؛ يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد‎ A) methanol ‏فى ميثانول‎ (an +, VV) gia ‏جم). بعد ¥ ساعات؛ يركز خليط التفاعل فى وسط‎ +, +A) sodium cyanoborohydride ‏مل)‎ ٠١( ‏مل) ويغسل المحلول بخليط من محلول ملحى‎ +) THF ‏يضاف‎ eda ‏إلى - ؟‎ ‏مل). يجفف‎ ١( saturated sodium thiosulphate solution ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏ويبخر فى‎ phy sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic solution ‏المحلول العضوى‎ © ‏التحضيرية‎ HPLC ‏وسط مفرغ. تذاب المادة الصلبة فى ميثانول وتنقى بواسطة كروماتوجرافيا‎ ‏مائى) . تتحد الأجزاء‎ TFA 70.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتو نيتريل‎ 7240-٠ ‏تدريج:‎ Sunfire™) diethyl ‏المحتوية على المنتج النقى وتبخر حتى الجفاف. تعطى عملية السحق بثانى إيثيل إيثير‎ ‏المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 0.077 جم.‎ ether m/z 658 (M+H)+ (APCI) ٠١ 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) 6 11.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.09 - 9.78 (m, 1H), 8.91 - 8.68 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J =8.9 Hz, 1H), 6.51 - 6.46 (m, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 3.85-2.88 (m, 17H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H). yo
TV ‏مثال‎ ‎-4 ‏تانى فلورو -؛-(*- ميثيل ثيوفين-7- كربونيل)-١- أوكسا-‎ =X Y))-T)-Y)~0~(R)
A(t ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميقيل) فنيقيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ ‏هيدروكسى كوينولين-"(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ ‏-1-0<2-4,9-(111100111716-2-02100171[الإط5-0©1)-2,2-101111010-4))-3)-2)+5-(720)‎ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-8- ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate ‏م‎
‏بان‎ 0
Ot o F
HO | Pr
HN N
0
I No ‏أ) بيوتيل ثلاشى 4-((؟- برومو-7١؛7- ثانى فلورو آسيتاميدو) ميثيل)-؛ - هيدروكسى‎ ‏كربوكسيلات‎ - ١ - ‏بيبيريدين‎ ‎a) tert-Butyl 4-((2-bromo-2,2-difluoroacetamido)methyl)-4-hydroxypiperidine-1- carboxylate 0 OHO F ‏لا‎ N ‏للا‎ Br
OSH
H
‏يعالج محلول من بيوتيل ثلاثئى ؛-(أمينو ميثيل) -؛ - هيدروكسى بيبيريدين-١- كربوكسيلات‎
DMF ‏جم) في‎ V,V+Y) tert-butyl 4-(aminomethyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate ethyl 2-bromo- ‏درجة مئوية بإيثيل 7- برومو-767- ثانى فلورو آسيتات‎ ٠ ‏مل) عند‎ Ve ) ‏درجة مئوية فى وسط من‎ ٠١ ‏دقيقة عند‎ ٠0 ‏جم) ويمزج الخليط لمدة‎ V,0) 2,2-difluoroacetate ٠ ‏ومحلول ملحى؛ تغسل‎ ethyl acetate ‏يجزاً الخليط بين آسيتات إيثيل‎ . nitrogen ‏النيتروجين‎ ‎sodium ‏مرتين بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏الطبقة العضوية‎ ‏ليعطى المركب المعنون‎ reduced pressure ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل‎ sulphate ‏الإنتاج مد جم.‎ Jue yd m/z 385/387 (M-H)- (APCI) Vo ‏ب) بيوتيل ثلاثى 7:7- ثانى 5508 —¥= أوكسو-١- أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان‎ ‏مغزلى -1- كربوكسيلات‎ b) tert-Butyl 2,2-difluoro-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecane-9-carboxylate
F
0 0 F
Mn 0 3%,
H
TAOA
ا
يضاف محلول من بيوتيل ثلاثى ؛-((7- برومو-7؛7- ثانى فلورو آسيتاميدو) ميثيل)-؛ - هيدروكسى بيبيريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎tert-butyl 4-((2-bromo-2,2-‏ ‎difluoroacetamido)methyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate‏ (مثال ‎(TV‏ خطوة أ( ‎TY)‏ جم) فى ‎THF‏ )£4 مل) بالتنقيط خلال ‎١١‏ دقيقة إلى محلول ممزوج من بوتاسيوم © بيوتوكسيد ‎١( potassium rer-butoxide (JN‏ مولار فى بيوتانول ‎١٠27 ctert-butanol (DG‏ مل) ‎Te) THF,‏ مل) عند ‎Ve‏ درجة مئوية فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ . عند انتهاء عملية الإضافة يسخن الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق إضافية ثم يبرد عند درجة حرارة الغرفة. يجزأ الخليط بين آسيتات ‎ethyl acetate Jif)‏ ومحلول ملحى؛ تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل ‎reduced‏ ‎Ve‏ 08 ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام ‎٠‏ أيزوهكسان ‎isohexane‏ فى آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تبخر الأجزاء النقية
حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎١,90‏ جم. ‎m/z 305 (M-H)- (APC)‏ ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) 6 8.98 (s, 1H), 3.74 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 3.43 (d,J =‏ ‎Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). Vo‏ 2.8 ت) بيوتيل ‎~YeY DE‏ ثانى فلورو-١-‏ أوكسا-4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-1-
كربوكسيلات ‎tert-Butyl 2,2-difluoro-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 ]Jundecane-9-carboxylate‏ )¢ ‎o F‏ 9 ‎SOY‏ ‎OG‏ > ‎٠‏ يضاف مركب بوران ميثيل سلفيد ‎Y) borane methylsulfide complex‏ مولار فى ‎(THF‏ 7,11 ‎(Je‏ بالتنقيط إلى محلول من بيوتيل ثلاثى ‎YY‏ ثانى فلورو-7- أوكسو-١-‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى آنا ]0,0[ أنديكان ‎jaa‏ == كربوكسيلات ‎tert-butyl 2,2-difluoro-3-oxo-1-oxa-4,9-‏ فح
Yvy 10) THF ‏فى‎ (aa +,0 0) ‏خطوة ب)‎ ١ ‏(مثال‎ diazaspiro[S.5]undecane-9-carboxylate
Vo ‏لمدة‎ nitrogen ‏مل). يسخن خليط التفاعل عند 00 درجة مئوية فى وسط من النيتروجين‎ ‏دقيقة ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة . يسقى الخليط عن طريق الإضافة بالتنقيط بحذر من‎ ‏ثانى أمين‎ =Y ١ ‏مل) + ثم يضاف 111,312- ثانى ميثيل إيثان-‎ ©) methanol ‏ميثانول‎ ‏درجة مئوية لمدة‎ Ve ‏ويسخن الخليط عند‎ (p> 17 7( NI,N2-dimethylethane-1 ,2-diamine © ‏وينقى الراسب بكروماتوجرافيا‎ reduced pressure ‏دقيقة. تزال المذيبات تحت ضغط مختزل‎ ٠ ‏فى ثانى‎ methanol ‏باستخدام ؛ ميثانول‎ flash silica chromatography ‏الوميض بالسيليكا‎ ‏كمذيب. تبخر الأجزاء‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ ١ ‏مع‎ dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ ‏جم . يستخدم مباشرة.‎ ١,77 ‏النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ -4 ‏فلورو-؛-(*- ميثيل ثيوفين -؟- كريونيل)-١- أوكسا-4»‎ YY ‏ث) بيوتيل ثلاثى‎ ٠ ‏كربوكسيلات‎ == Bae ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان‎ d) tert-Butyl 2,2-difluoro-4-(S-methylthiophene-2-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5. 5]undecane-9-carboxylate 3 CY F
SIAL ‏م‎ ‎oT ‏جم) مرة واحدة عند صفر درجة مئوية إلى محلول ممزوج من بيوتيل‎ +108) ) HATU ‏يضاف‎ 16 ‏ثلاثى 7:7- ثانى فلورو-١- أوكسا-؛» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- كربوكسيلات‎ «YY ‏(مثال‎ tert-butyl 2,2-difluoro-1-o0xa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecane-9-carboxylate
S-methylthiophene-2- ‏حمض كربوكسيليك‎ —Y— pi ‏خطوة ت) ( 7 جم) 5 0= ميثيل‎ ٠١( DMF ‏,؛ مل) فى‎ 5 A) triethylamine ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ + VY ) carboxylic acid ‏ساعات . يجزا الخليط بين آسيتات إيثيل‎ ١ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏مل). ثم يمزج الخليط عند‎ YS ‏مرتين بمحلول ملحى؛‎ organic layer ‏ومحلول ملحى؛ تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏تحت‎ solvent evaporated ‏ترشح ويبخر المذيب‎ ssodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎
TA0A
ضغط مختزل ‎reduced pressure‏ . ينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ بتدريج 0,+ إلى 75 ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 4 جم. ‎NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 67.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 3.6,‏ 111 ‎Hz, 1H), 4.08 (1, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m,‏ 1.0 ‎2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.39 (s, 9H) + 3H‏ ‎(Jie)‏ لم يلاحظ (تحت المذيب) ج) ‎Y)‏ ؛- ثانى فلورو-١-‏ أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(*- ميثيل ‎٠‏ ثيوفين-7- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(2,2-Difluoro-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(5-methylthiophen-2-‏ (© ‎yDmethanone trifluoroacetate‏ م ‎a)‏ ‎OF‏ ‎N 5‏ ل يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ )© مل) إلى محلول من بيوتيل ثلاثنى ‎٠‏ 173- ثانى فلورو-4-(*- ميثيل ثيوفين-؟- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4» 4- ثانى آنا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- كربوكسيلات ‎tert-butyl 2,2-difluoro-4-(5-methylthiophene-2-‏ ‎YY JU) carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[S.5]undecane-9-carboxylate‏ خطوةت) )8 ,+ جم) فى ثانى كلورو ميثان ‎(Je V4) dichloromethane‏ عند ‎٠١‏ درجة مئوية. يسمح باستقرار المحلول عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎YO‏ دقيقة. يضاف طولوين ‎toluene‏ (40 مل) وتزال ‎٠‏ المذيبات تحت ضغط مختزل. يبخر الراسب مرتين بأسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ تسحق المادة الصمغية الناتجة بإيثير ‎ether‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 079 جم. ‎TA0A‏
Yvo m/z 317 (M+H)+ (APCI) 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 6 8.53 (s, 2H), 7.31 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H). . ‏المذيب)‎ Cat) ‏.لم يتم ملاحظة بروتونات ميثيل‎ © ‏ح) (707- ثانى فلورو-4-(7-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا-؛؛ 4- ثانى آزا‎ ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل)(*- ميثيل ثيوفين-؟- يل) ميثانون‎ [2,0] f) (2,2-Difluoro-9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4- yD)(5-methylthiophen-2-yl)methanone ‏لم ض‎ ‏ان"‎ ‏لخر‎ ‎0 0 \ Ve «1 ‏(مثال‎ 2-(3-(Bromomethyl)phenyl)ethanol ‏يضاف 7-(7-( برومو ميثيل) فنيل) إيثانول‎ [0,0] 5 ‏خطوة أ) )30+ جم) إلى محلول من (707- ثانى فلورو-١- أوكسا-» 4- ثانى‎ (2,2-difluoro- ‏أنديكان مغزلى-4 - يل)(*- ميثيل ثيوفين-7"- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4-yl)(5-methylthiophen-2-yl)methanone +,YA2) triethylamine ‏وثالث إيثيل أمين‎ (p= +12) ‏خطوة ج)‎ VV ‏(مثال‎ trifluoroacetate ٠ ‏درجة مئوية لمدة ؟‎ ٠١ ‏ويمزج خليط التفاعل عند‎ (Je ٠١( acetonitrile ‏فى آسيتونيتريل‎ (da ‏بين آسيتات إيثيل‎ call ‏ويجزاً‎ reduced pressure ‏ساعات . يبخر المذيب تحت ضغط مختزل‎ «sodium sulphate ‏ومحلول ملحى؛ تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم‎ ethyl acetate ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ ‏كلورو ميثان‎ SU ‏فى‎ methanol ‏ميثانول‎ AN ‏باستخدام‎ flash silica chromatography | ٠ ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ ١ ‏مع‎ dichloromethane ‏الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 0,144 جم.‎ ‏م4‎ m/z 451 (M+H)+ (APCI)
خ) ‎-١(-*-)8(‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل ‎YoY) FT (sbi‏ ثانى فلورو-4-(*- ميثيل ثيوفين-7- كربونيل)-١-‏ أوكسا-» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-9- يل) ميثيل)
فنيثيل أمينو) إيثيل)-4- هيدروكسى كويئولين-١(111)-‏ ون ‎(R)-5-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(3-((2,2-difluoro-4-(5-methylthiophene-2-‏ (ع ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)-8-‏ ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ ‏5 ‎TUE‏ ‎F‏ 1 5 د 0
يعالج محلول من ‎YY)‏ ثانى فلورو-1-(7-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-4؛ = ‎٠‏ ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)(*- ميثيل ثيوفين -7- يل) ميثانون ‎(2,2-difluoro-9-(3-‏
(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(5-methylthiophen-2- dichloromethane ‏جم) فى ثانى كلورو ميثان‎ + VAAN) ‏خطوة ح)‎ VY JU) yl)methanone ‏مل) متبوعاً ببيريودينان‎ +, YY) trifluoroacetic acid ‏مل) بحمض ثالث فلورو خليك‎ ٠١( ‏درجة‎ ٠١ ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ ١,7 £A) Dess-Martin periodinane ‏ديس- مارتين‎ saturated sodium ‏مئثوية لمدة ساعة. يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ١ saturated sodium ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ٠١( thiosulphate solution 0 ‏مل) ويمزج بقوة لمدة‎ V+) ethyl acetate ‏وآأسيتات إيثيل‎ (Je ٠١( thiosulphate solution ‏المتحدة‎ organic phases ‏دقائق. يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيثيل» تغسل الطبقات العضوية‎ ‏تجفف على‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎
YVY
(de 07 4( acetic acid ‏ترشح؛ تعالج بحمض خليك‎ sodium sulphate ‏سلفات صوديوم‎ ‏يذاب الراسب فى‎ reduced pressure ‏تحت ضغط مختزل‎ solvent evaporated ‏ويبخر المذيب‎ ‏مل) ويضاف إلى محلول من (18)-*5-(7”- أمينو-١-(بيوتيل ثلاثى‎ 7( methanol ‏ميثانول‎ ‎(W02004106333) ‏ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-4- هيدروكسى كوينولين-؟"(111)- ون‎ ‏يبرد الخليط فى‎ . (de ٠١( ‏فى ميثانول‎ (Ja 0.07 4( acetic acid ‏جم) وحمض خليك‎ .,١4( © sodium triacetoxyborohydride ‏حمام ثلج ويعالج بصوديوم ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد‎ ‏ساعة . يزال الميثانول تحت ضغط‎ VA ‏ويمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (pa ١ YY) saturated ‏ويجزأ الراسب بين محلول بيكريونات صوديوم مشبع‎ reduced pressure ‏مختزل‎ ‎organic ‏تجفف الطبقة العضوية‎ cethyl acetate ‏وأسيتات إيثيل‎ sodium thiosulphate solution ‏ترشح ويزال المذيب تحثت ضغط مختزل . ينقى‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ layer ٠ 7 ‏باستخدام‎ flash silica chromatography ‏المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol ‏ميثانول‎ /A 5 aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ 1 ‏تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ . dichloromethane ‏جم.‎ 6, ١٠ m/z 767 (M+H)+ (APCI) yo ‏ثانى فلورو-؛ -(*- ميثيل ثيوفين-؟"- كربونيل)-١- أوكسا- 4 ؛‎ -7:7((-3(-7(-0-)( (a ‏ثائى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-/-‎ = ‏هيدروكسى كوينولين-"(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ h) (R)-5-(2-(3-((2,2-Difluoro-4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazbspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-8- hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate ‏ف‎
YYA
OH ٍ i
Or OL oy
HN N
0 NL ‏فى‎ (de ٠ ¥) Triethylamine trihydrofluoride ‏يضاف ثالث إيثيل أمين ثالث هيدرو فلوريد‎ ‏ثانى ميثيل‎ DE ‏بيوتيل‎ -١ )7°=(R) ‏مل) إلى محلول من‎ ١( methanol ‏ميثانول‎ ‏ميثيل ثيوفين-7- كربونيل)-١- أوكسا-؛؛‎ TO) mE asl ‏سيليلوكسى)-7-(7-((77- ثانى‎ ‏آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)-4- هيدروكسى‎ ila» (R)-5-(1 ~(¢ert-butyldimethylsilyloxy)-2-(3-((2,2-difluoro-4-(5- ‏ون‎ —-(H ١ ) ‏كوينولين-؟‎ ‎methylthiophene-2-carbonyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- (7 ‏خطوة‎ YY ‏(مثال‎ yhmethyl)phencthylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1 H)-one
VA ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏مل) ويسمح باستقرار المحلول الناتج عند‎ £) THF ‏جم) فى‎ +, €) ‏ينقى المنتج الخام بواسطة‎ »©0©0 pressure ‏ساعة. تزال المذيبات تحت ضغط مختزل‎ ٠ ‏آاسيتو نيتريل 86610010116 فى‎ 40-٠ ‏تدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏كروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تبخر الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب‎ 178 7.,Y ‏المعنون 0.0060 جم.‎ m/z 653 (M+H)+ (APCI) 111 NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) § 8.16 (d, J =9.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 5H), 7.14 (d,J=8.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.30 - 2.99 (m, 10H), 2.10 - 1.88 (m, 4H). exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏لم يتم ملاحظة 6 بروتونات‎ ‏.الم يتم ملاحظة بروتونات الميثيل ( تحت المذيب).‎ ٠
TH40A
YvA
YA Jl -١-نيفويث ‏هيدروكسى-7- (7- (7- ((؛- )0— ميثيل‎ -١( ‏()-؛- هيدروكسى-7-‎ ‏أوكسا-94- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فينوكسى) إيثيل‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول-7-(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏أمينو) إيثيل) بنزو‎ (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(3-((4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenoxy)ethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol- 2(3H)-one ditrifluoroacetate
OH H
N ~ 0 \ op oh 4
Nt y 0 o 58 ‏لقح‎ ‏أ) 3-(1:7- ثانى إيثوكسى إيثوكسى) فنيل) ميثانول‎ a) (3-(2,2-Diethoxyethoxy)phenyl)methanol
Ys) ‏جم) إلى محلول من ؟- (هيدروكسى‎ VA V) Caesium carbonate ‏يضاف كربونات سيزيوم‎ 3-(hydroxymethylphenol ‏ميثيل) فينول )0,¥ جم) و 7- برومو-٠١٠- ثانى إيثوكسى إيثان‎ ‏ويسخن الخليط‎ (Je £4) DMF ‏فى‎ (aa 7,997( (2.5 8( and 2-bromo-1,1-diethoxyethane ‏الغرفة ويقسم مابين‎ Hha ‏ساعة. يبرد الخليط إلى درجة‎ ١8 ‏الناتج عند 90 درجة مئوية لمدة‎ ve ‏ومحلول ملحى » تغسل الطبقة العضوية مرتين بمحلول ملحى + تجفف‎ ethyl acetate ‏إيثيل‎ lial ‏تحت‎ solvent evaporated ‏ترشح ويبخر المذيب‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ flash ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ .1601060 pressure ‏ضغط منخفض‎ ‏أيزوهكسان‎ dethyl acetate Ji) ‏باستخدام .7 آسيتات‎ silica chromatography
TAA
‎isohexane‏ كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون ‎Lacy‏ الإنتاج 3 جم. 'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO0) 8 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 5.14 (t,J =5.9 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.9 Hz, 21123.93 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 1.14 (t, = 7.0
Hz, 6H).
[060] ‏ثانى آنا‎ == Lay V (Ui ‏ثانى إيثوكسى إيثوكسى)‎ -1:(-©( -4( (wo أنديكان مغزلى- 4 - يل)(*©- ميثيل ثيوفين-7- يل) ميثانون ‎b) (9-(3-(2,2-Diethoxyethoxy)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5]Jundecan-4-yl)(5-‏ ‎methylthiophen-2-yl)methanone‏
OC
0 ر'مك‎ ‏انهم‎ ‏ل‎ ‏بالتنقيط إلى محلول ممزوج‎ (da +, )) methanesulfonyl chloride ‏يضاف كلوريد ميثان سلفونيل‎ )3-2,2- ‏عند صفر درجة مئوية من (7-(7:7- شانى إيثوكسى إيثوكسى) فنيل) ميثانول‎ ‏جم) وتثالث إيتيل أمين‎ +, TY) 1 ‏خطوة‎ «YA ‏(مثال‎ diethoxyethoxy)phenyl)methanol ‏مل). يمزج الخليط‎ 7١( dichloromethane ‏فى ثانى كلورو إيثان‎ (de ١1748( triethylamine ٠ ‏درجة مئوية لمدة ساعة. يغسل الخليط بماء وتجفف الطبقة العضوية على سلفات‎ ٠١ ‏الناتج عند‎ ‏تحت ضغط منخفض‎ solvent evaporated ‏ترشح ويبخر المذيب‎ sodium sulphate ‏صوديوم‎ ‏مل) ويعالج بثالث إيثيل‎ V+) acetonitrile ‏يذاب الراسب فى آسيتونيتريل‎ reduced pressure ‏مل) متبوعاً ب (*- ميثيل ثيوفين-7- يل)(١-أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ ١( triethylamine ‏أمين‎ ‎(5-methylthiophen-2-yl)(1-oxa- ‏أنديكان مغزلى- ؛ - يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ [oc0] ٠ 7 ) ‏خطوة ب‎ <q ‏(مثال‎ 4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4-yl)methanone trifluoroacetate ‏مخ‎
أ جم). يمزج ‎Jalal‏ عند ‎Ye‏ درجة ‎Aggie‏ لمدة ساعتين. يزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ويقسم الراسب مابين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحى؛ تجفشف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica‏ ‎chromatography ©‏ باستخدام ‎JY‏ ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلوروميثان ‎dichloromethane‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مع )7 ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 0,46 جم. ‎m/z 503 (M+H)" (APCI)‏ ت) حو ))¢— )0— ميثيل ثيوفين ‎Y=‏ = كربونيل)-١-أوكسا-4:24-‏ ثانى ‎[oco] BI‏ ‎٠‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فينوكسى) آسيتالدهيد ‎2-(3-((4-(5-Methylthiophene-2-carbonyl)- 1 -oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9-‏ )¢ ‎yDmethyl)phenoxy)acetaldehyde‏ ‎OG‏ ‎N 5‏ ‎oC ~<a‏ يسخن خليط من (4- (3-(؛؟- ثانى إيثوكسى إيثوكسى) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى ‎BF‏ ‎١‏ ]00[ أنديكان مغزلى-؛- يل) (*- ميثيل تثيوفين-7- يل) ميثانون -2.2(-3(-9( ‎diethoxyethoxy)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(5-methylthiophen-2-‏ ‎yl)methanone‏ (مثال ‎(Bsdad (TA‏ )80,+ جم) فى خليط من حمض خليك ‎acetic acid‏ ‎YO )‏ مل) وماء ‎YO)‏ مل) عند 10 درجة مئوية فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ‎١١‏ ‏ساعة. يزال معظم المذيبات تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ويقسم الراسب مابين ‎٠‏ اسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وزيادة من محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎solution‏ قطاط(انوه0نط. تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏
YAY
‏ويزال المذيب تحت ضغط منخفض‎ (Je +400) acetic acid ‏وترشح؛ يضاف حمض خليك‎ ‏جم. يستخدم مباشرة.‎ ٠ ‏لإنتاج ل‎ I. ‏ليعطى المركب المعنون فرعيا‎ ‏هيدروكسى-7- (7- (7- ((4- (*- ميثيل ثيوفين-‎ -١( ‏()-؛- هيدروكسى-7-‎ (& ‏أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فينوكسى) إيثيل‎ [000] BT ‏أوكسا-4:4- ثانى‎ -١-)لينوبرك‎ -" ‏ثيازول-7-(113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏أمينو) إيثيل) بنزو‎ ٠ d) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(3-((4-(5 -methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenoxy)ethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol- 2(3H)-one ditrifluoroacetate
OH H
N ~ 0 N ‏موص‎ ‏مام‎ Se i 0 0 5 ‏قرخ‎ ‏إلى محلول‎ (a> +, + AE) sodium cyanoborohydride ‏يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم‎ ٠ ‏درجة مئوية من (18)-7- (7- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-4 - هيدروكسى‎ 7١ ‏ممزوج عند‎ of (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4- ‏تيازول-؟(11)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏بنزو‎ ‏خطوة‎ ١٠ ‏(1702007027134؛ مثال‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏ميثيل ثيوفين-7- كربونيل)-١-أوكسا-9:64- ثانى آنا‎ =0) -4(( =T)=Y ‏ث) (0 0,7 جم) و‎ 2-(3-((4-(5-methylthiophene- ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فينوكسى) أسيتالد هيد‎ [eo ‏[ه‎ ٠ 2-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenoxy)acetaldehyde
VY ) methanol ‏مل) فى ميثانول‎ 0١ ) ‏وحمض خليك‎ (= ٠ YA) ‏خطوة ت)‎ (YA ‏(مثال‎ ‏إلى‎ solvent evaporated ‏درجة مئوية لمدة © ساعات. يبخر المذيب‎ ٠١ ‏مل). يمزج الخليط عند‎ ethyl acetate ‏إيثيل‎ band ‏ثم يقسم مابين‎ reduced pressure ‏ضغط منخفض‎ cad ‏حجم ؟ مل‎ saturated ‏تعالج الطبقة المائية بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ . (Js Y. ) clay (Je ١ ) Y.
T40A
YAY
‏(؟ مل). يعالج الخليط المائى بكلوريد صوديوم صلب ليعطى‎ sodium thiosulphate solution ‏على سلفات‎ THF ‏مل). تجفف طبقة‎ Yo) THF ‏محلول مشبع؛ والذى يستخلص بواسطة‎ ‏5001010؛ ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام‎ sulphate ‏صوديوم‎ ‎acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 7 40-٠١ ‏التدريج:‎ (Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏بكروماتوجرافيا‎ ‏فى 70.7 178 مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى‎ oo ‏جم.‎ ٠,١ ‏المركب المعنون. الإنتاج‎ m/z 639 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 11.28 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 2H)) 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 4H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.25 - 3.04 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏خمسة بروتونات‎ re ‏مثال‎ ‎-اسكوأ-١-)لينوبرك‎ - ‏لا-ز( ا8)-7-(؟- فلورو -7-(7-((4-(؟- آيزوبروبيل ثيازول-؛‎ ve ‏[5؛*] أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل) إيثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ BT ‏ثانى‎ -04 ‏إيثبل)-؛ - هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-117(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ 7-((1R)-2-(2-Fluoro-2-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenyl)ethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydfoxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
YaoA
لط 0-7 ياس ‎N‏ ل ‎HN N 0‏ ‎HO F‏ ‎S‏ ‎=o‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎(I‏ إيثيل ‎-١‏ (”- برومو فنيل)-7- فلورو آسيتات ‎a) Ethyl 2-(3-bromophenyl)-2-fluoroacetate‏ 0 ‎EtO Br‏ ‎F‏ ‏© يبرد محلول من إيثيل 7-(”- برومو فنيل) آسيتات ‎١( ethyl 2-(3-bromophenyl)acetate‏ جم) وبيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل كلورو سيلان ‎+,Y 49( rerr-Butyldimethylchlorosilane‏ جم) فى 7 (4 مل) إلى ‎VAS‏ درجة مئوية تحت ضغط جوى من النيتروجين ‎nitrogen‏ ويعالج بليثيوم ثنائى (ثالث ميثيل سيليل) أميد ‎١( lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ مولار فى ‎«THF‏ 2,7 : ‎(Us‏ يضاف بالتنقيط خلال ‎٠١‏ دقائق. يمزج المحلول عند -74 درجة مئوية لمدة © دقائق؛ ثم ‎٠‏ يزال من حمام التبريد ويسمح له بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة خلال ‎Fo‏ دقيقة. يركز المحلول فى وسط ‎ge‏ ويعلق الر/سب فى أيزوهكسان ‎isohexane‏ ويرشح لإزالة كلوريد الليثيوم المترسب ‎precipitated lithium chloride‏ يركز سائل الترشيح فى وسط مفرغ ليعطى زيت (49, ‎(an‏ ‏والذى يذاب فى آسيتونيتريل ‎١( acetonitrile‏ مل) ويضاف بالتنقيط إلى معلق ممزوج من عامل الفلورة ‎(ax 1,37) Selectfluor™‏ فى أسيتونيتريل ‎(Je VY)‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ يتم إكمال ‎Vo‏ إضافة | لأسيتونيتريل ‎(Je \ XY) acetonitrile‏ . يمزج الخليط الناتج لمدة ساعة ‎(Calg‏ ثم يركز على سيليكا ‎silica‏ وينقى بكروماتوجرافيا الوميض ‎flash chromatography‏ على سيليك ‎silica‏ ‏مشطوفة بواسطة ‎70٠١‏ ثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ فى آيزوهكسان ‎disohexane‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً مختلط بمادة البداية فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج ‎GAME‏ جم.
YAe 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (¢, = 8.0
Hz, 2H), 5.73 (d, ] = 47.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ‏ب) ١-(؟- برومو فنيل)-7؟- فلورو إيثانول‎ b) 2-(3-Bromophenyl)-2-fluoroethanol
HO WA Br ‏هت‎ F ‏على‎ (Jo ١١ (THF ‏مولار فى‎ ١( Lithium aluminum hydride ‏يضاف هيدريد الومنيوم ليثيوم‎ ethyl 2-(3- ‏أجزاء خلال 7 دقائق إلى محلول من 7"-(؟- برومو فنيل)-؟- فلورو آسيتات‎ ‏مل)ء مبرد‎ VO) THF ‏خطوة 1 ) 454 جم) فى‎ 79 JU) bromophenyl)-2-fluoroacetate ‏دقيقة؛ ثم يسقى بإضافة ميثانول‎ To ‏مسبقاً فى ماء مثلج. يمزج الخليط الناتج فى ماء مثلج لمدة‎ ‏دقيقة . يصب الخليط فى‎ YT ‏بحرص )© مل)؛ يضاف على أجزاء خلال‎ methanol ٠ ethyl ‏مولار ويستخلص ثلاث مرات بأسيتات إيثيل‎ ١ aqueous HCl ‏هيدروكلوريك مائى‎ ‏تجفف على سلفات مناغنسيوم‎ ala ‏تغسل المستخلصات العضوية المتحدة بمحلول‎ .2061© ‏وتتقى بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مشطوفة‎ 5 magnesium sulphate ‏لامائى‎ ‏ليعطى‎ isohexane ‏فى آيزوهكسان‎ diethyl ether ‏ثانى إيثيل إيثير‎ ZY © ‏بواسطة‎ silica eluted ‏المركب المعنون فرجياً فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج 1,79 جم.‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 5.53 (ddd, J = 48.2,7.2,3.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 1.95 (dd, J=8.2,5.1 Hz, 1H). ‏فنيل)-7- فلورو إيثوكسى)(بيوتيل ثلاثى) ثانى ميثيل سيلان‎ maT) -7( ‏ت)‎ ‎0) (2-(3-Bromophenyl)-2-fluoroethoxy)(tert-butyl)dimethylsilane 3 ‏لمكي‎ Br
F Y. ‏مح‎
YA
يبرد محلول من 7-(؟- برومو فنيل)- "- فلورو إيثانول ‎2-(3-bromophenyl)-2-fluoroethanol‏ ‏(مثال 79» خطوة ب) ‎٠,748(‏ جم) وإيميدازول ‎imidazole‏ (1,79 جم) فى ‎(Je VE) DMF‏ فى ماء ‎pls‏ يعالج بواسطة بيوتيل ‎DE‏ ثانى ميثيل كلورو سيلان ‎tort-‏ ‎«(aa ٠0 £9) Butyldimethylchlorosilane‏ ثم يزال من ‎ples‏ التبريد ويمزج عند درجة حرارة © الغرفة طول الليل. يصب المحلول فى ماء ويستخلص مرتين بثانى إيثيل إيقير ‎diethyl ether‏ تغسل المستخلصات العضوية المتحدة مرتين بماء؛ مرة بمحلول ملحى؛ ثم تجفف على سلفات ماغنسيوم لامائى ‎anhydrous magnesium sulphate‏ وتنقى بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مشطوفة ‎eluted‏ 11168 بواسطة ‎ZY‏ ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ فى أيزوهكسان ‎isohexane‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج 1,14 جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 687.51 - 7.49 (m, 1H), 7.46 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.28‏ ‎(m, 2H), 5.43 (ddd, J = 47.5, 6.5, 3.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 2H), 0.88 (s, 9H),‏ 721- ‎(d, J = 4.6 Hz, 6H).‏ 0.03 ‏ث) )= (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-١-‏ فلورو إيثيل) بنزالد هيد ‎d) 3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-1-fluoroethyl)benzaldehyde‏ ملل من وغ ‎yo | F‏ يبرد محلول من 7-(7- برومو فنيل)-1- فلورو إيثوكسى)(بيوتيل ثلاثى) ثانى ميثيل سيلان -2) ‎(3-bromophenyl)-2-fluoroethoxy)(ters-butyl)dimethylsilane‏ (مثال ‎(V4‏ خطوةت) ‎VA)‏ ‎(p>‏ فى ‎(Ja v1 ) THF‏ إلى ‎YA-‏ درجة مئوية فى غلاف جوى من النيتروجين ‎nitrogen‏ ويعالج بببوتيل ليثيوم ‎٠ A) n-Butyllithium‏ مولار فى هكسانات ‎7,١ chexanes‏ مل)؛ يضاف بالتنقيط ‎Yo‏ خلال 0 دقائق. يمزج المحلول عند ‎VA-‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة؛ يعالج بواسطة ‎“N,N‏ ‏ثانى ميثيل فورماميد ‎+,1F) NN-dimethylformamide‏ مل)؛ يمزج عند ‎VA‏ درجة مئوية لمدة ‎٠‏ دقيقة أخرىء ثم يزال من حمام التبريد ويسمح له بالتدفئة إلى درجة ‎ha‏ الغرفة خلال ‎٠60‏
YAY
دقيقة. يسقى المحلول بإضافة كلوريد أمونيوم ‎ammonium chloride‏ مائى ‎«Ve‏ ويستخلص الخليط الناتج مرتين بثانى إيثيل إيثير ‎(diethyl ether‏ تغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم لامائى ‎anhydrous magnesium sulphate‏ وينقى بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مشطوفة ‎silica eluted‏ بواسطة ‎٠‏ 7/5 ثانى كلورو © ميثان ‎dichloromethane‏ فى آيزوهكسان لتعطى المركب المعنون ‎Led‏ فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج 1,77 جم. 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 10.04 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (t, ] = 7.4 Hz, 1H), 5.55 (ddd, I = 47.3, 6.2, 4.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (d, J = 3.9 Hz, 6H). -اسكوأ-١-)ليزنب ‏ج) (4-(©-(1- بيوتيل ثلاثى ثانى ميقيل سيليلوكسى)-١- فلورو إيثيل)‎ ٠ 4- ثانى ‎[oc] BT‏ أنديكان مغزلى-؛ - يل)("- آيزوبروبيل ثيازول-4 - يل) ميثانون e) (9-(3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-1 -fluoroethyl)benzyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone يبدل ‎Shon AA 3 Ce‏ ‎F‏ 1 يعالج محلول من 3-(؟- بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-١-‏ فلورو إيثيل) بنزالدهيد -3 ‎(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1-fluoroethyl)benzaldehyde‏ (مثال ‎(V4‏ خطوةت) (779 جم) فى ميثانول ‎methanol‏ (؛ ‎(Je‏ بحمض خليك ‎(Ja 20 *0( acetic acid‏ متبوعاً ب )= آيزوبروبيل ثيازول-؛- يل)(١-أوكسا-44-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ثالث فلورو أسيتات ‎(2-isopropylthiazol-4-yl)(1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-‏ ‎4-yl)methanone trifluoroacetate ٠‏ (مثال ‎(YY‏ خطوة ب) ‎A)‏ 6 جم) ويمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق . يبرد المحلول فى حمام ماء مثلج؛ يعالج بثالث آسيتوكسى بوروهيدريد
YAA
صوديوم ‎7٠ 4) sodium triacetoxyborohydride‏ جم)؛ يمزج فى ماء مثلج لمدة ‎To‏ 1 دقيقة؛ ثم يزال من حمام التبريد ويمزج عند درجة ‎ha‏ الغرفة لمدة 10 دقيقة أخرى . يبرد المحلول ثانية فى ماء مثلج؛ يعالج بالمزيد من ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎sodium‏ ‎7١( triacetoxyborohydride‏ جم) ويمزج فى ماء مثلج لمدة ‎VO‏ دقيقة. يضاف المزيد من ثالث ‎Seal‏ بوروهيدريد ‎YY) sodium triacetoxyborohydride‏ ,+ جم) ويمزج الخليط لمدة .. ‏دقيقة. يضاف المزيد من ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم توه‎ Ve ‏؛ه؛ جم) ويمزج الخليط طول الليل؛ يسمح بإزالة حمام التبريد‎ 4 ( triacetoxyborohydride sodium ‏ببطء. فى اليوم التالى؛ يضاف المزيد من ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ ‏دقيقة. يضاف المزيد من حمض‎ Ve ‏جم) ويمزج الخليط لمدة‎ +, V+ VY) triacetoxyborohydride ‏درجة مئوية ويمزج‎ 5٠0 ‏دقيقة. يدفء الخليط إلى‎ ٠ ‏الخليك )000 ,+ مل) ويمزج الخليط لمدة‎ ٠ ‏فى وسط مفرغ.‎ flash silica ‏دقيقة؛ ثم يركز على سيليكا الوميض‎ Y0 ‏عند درجة الحرارة هذه لمدة‎ ‏بواسطة 75 ميثانول‎ silica eluted ‏ينقى الراسب بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مشطوفة‎ ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة‎ dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol صلبة لزجة بيضاء. الإنتاج ‎VEE‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, 0201180, 90°C) 57.93 (s, 1H), 7.57 - 7.11 (m, 4H), 5.64 - 5.43‏ ‎(m, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 2H), 3.77 - 3.55 (m, 6H), 3.31 (septet, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.13 -‏ ‎(m, 2H), 2.57 - 2.35 (m, 4H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.74 - 1.54 (m, 2H), 1 36d, 1‏ 2.88 ‎Hz, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).‏ 6.7 ح) (9-(؟- ‎-١(‏ فلورو-7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آنا ]0:0[ ‎٠‏ أنديكان ‎t= Dae‏ - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎f) (9-(3-(1-Fluoro-2-hydroxyethyl)benzyl)- 1 -oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5]undecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏
YAQ
0-0 ‏هم‎ ‏برل‎ ‎oI J N
F
يعالج محلول من (4-(©- (7- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-١-‏ فلورو إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل ( ميثانون ‎(9-(3-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1 -fluoroethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎JU) diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone ~~ ©‏ ؟؛ خطوة ‎(z‏ ‎٠ YY)‏ جم) فى ‎(Je 5 ) THF‏ بفلوريد رابع بيوتيل أمونيوم ‎١ ) tetrabutylamonium fluoride‏ مولار فى ‎(de 19 (THF‏ ويمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠٠‏ دقيقة. يضاف المزيد من فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم ‎١ ( tetrabutylamonium fluoride‏ مولار فى ‎(THF‏ 2,19 مل) ويمزج الخليط لمدة ‎Av‏ دقيقة أخرى. ثم يركز المحلول على سيليكا الوميض ‎flash silica‏ وينقى ‎٠‏ الراسب بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مشطوفة ‎flash chromatography on silica eluted‏ بواسطة 97,5 ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة رغوية بيضاء. الإنتاج ‎١77١‏ جم. ‎90°C) § 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 4H),‏ ,01450و ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(ddd, J = 48.5, 6.6, 3.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 9H), 3.58 -‏ 5.45 ‎am, 1H), 3.31 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 4H), 1.79 - 1.67 (m, 2H),‏ 3.44 ‎(m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H).‏ 1.50 - 1.66 خ) "- فلورو -7-(؟- ((4 - ‎=F)‏ آيزوبروبيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-4:6-‏ ثانى آنا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد ‎g) 2-Fluoro-2-(3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde‏ ‎YaoA‏
Ya. oF N Iw
F
‏فلورو-7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ -١( -”(-5( ‏يبرد محلول من‎ (9-(3-(1-fluoro-2- ‏أنديكان مغزلى- 4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ [oo] hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-y1)(2-isopropylthiazol-4- ‏فى ماء مثلج ويعالج‎ (Je ©) DCM ‏جم) فى‎ YY) ‏خطوة ح)‎ V4 ‏(مثال‎ yl)methanone ٠ ‏مل) ويمزج لمدة © دقائق. يضاف‎ +, OY) trifluoroacetic acid ‏بحمض ثالث فلورو خليك‎ alas ‏جم) ويزال الخليط من‎ ,797( Dess-Martin 600106 ‏بيريودينان ديس- مارتين‎ ‏دقيقة. يضاف المزيد من بيريودينان ديس- مارتين‎ ٠١ ‏الغرفة لمدة‎ Bila ‏التبريد ويمزج عند درجة‎ ‏دقيقة‎ Vo ‏جم) ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ +, ¥ 40) Dess-Martin periodinane saturated sodium thiosulphate aie ‏أخرى. يسقى التفاعل بإضافة محلول ثيوسلفات صوديوم‎ ٠ saturated sodium thiosulphate solution ‏محلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ٠ ‏مل)‎ 5( solution ٠١ ‏ويمزج الخليط ثنائى الطبقة الناتج لمدة‎ «(Jw ©) ethyl acetate Ji) ‏وأسيتات‎ (Je 0) ‏وتغسل المستخلصات العضوية‎ cethyl acetate ‏دقائق. ثم يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيثيل‎ ‏مل)؛ ثم تجفف المستخلصات‎ +, Y) acetic acid ‏المتحدة بمحلول ملحى. يضاف حمض خليك‎ ‏ويركز فى وسط‎ anhydrous magnesium sulphate ‏المحمضة على سلفات ماغنسيوم لأمائى‎ ١ ‏مفرغ ليعطى المنتج المعنون فرعياً الخام فى شكل رغوة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة. الإنتاج‎ ‏جم.‎ 9 m/z 460 (M+H)" (APCI) - اسكوأ-١-)لينوبرك‎ - ‏فلورو -7-(؟-((؟-(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛‎ —Y)-Y-(RY))-Y ‏د)‎ ‏أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيل) إيثيل أمينو)-١- هيدروكسي‎ ]:5[ BT ‏ثانى‎ -4:4 ٠ ‏ثيازول-*(©13)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [A] ‏يثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎
Ya) h) 7-((1R)-2-(2-Fluoro-2-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)methyl)phenyl)ethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate 0-5 5 ‏لهال الل‎
N N
HN 0
HO F
=o
N
H
OH
[D] ‏هيدروكسى إيتيل) -؛- هيدروكسى بنزو‎ -١٠- ‏أمينو‎ - —V- (R) ‏يعالج محلول من‎ ° (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4- a ‏تيازول- ؟(117)- ون هيدروكل ىر‎ ‏خطوة‎ ١ ‏(1702007027134؛ مثال‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏مل)‎ ++ ¥9) acetic acid ‏بحمض خليك‎ (J ¥) methanol ‏جم) فى ميثانول‎ +, VAY) ‏ث)‎ ‏فلورو-7-(؟- ((4- (7- آيزوبروبيل تيازول-‎ =F ‏ويمزج لمدة © دقائق . يضاف محلول من‎ ‏أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد‎ [000] BT ‏ثانى‎ -4:4-اسكوأ-١-)لينوبرك‎ -+ ٠ 2-fluoro-2-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro{5.5Jundecan- ‏فى ميثانول (؛ مل)؛‎ (p> + YY ) (& ‏(مثال 9 خطوة‎ 9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde ‏ويمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 دقائق؛ قبل التبريد فى ماء مثلج ويعالج‎ ‏جم). يمزج‎ +) £1) sodium triacetoxyborohydride ‏بثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ ‏دقيقة؛ ثم يضاف المزيد من ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ Yo ‏الخليط فى ماء مثلج لمدة‎ ٠ ‏جم). ثم يمزج الخليط خلال نهاية ا لأسبوع؛ بما‎ +, £££) sodium triacetoxyborohydride ‏يسمح بالتدفئة البطيئة إلى درجة حرارة الغرفة. فى الأثنين التالى يركز الخليط فى وسط مفرخ.‎
HPLC ‏يذاب الراسب فى خليط من ميثانول (؟ مل) وماء )1,0 مل) وينقى بكروماتوجرافيا‎ 7596-1 ‏التدريج:‎ «Sunfire™) flash chromatography on silica eluted ‏التحضيرية‎
Yay ‏تحتوى على المنتج فى‎ Sl ‏مائى). تركز الأجزاء‎ TFA 70.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ ‏ثلاث مرات لتعطى راسب بلالون.‎ acetonitrile ‏الفراغ ويتم تبخيرها تبخير مساعد من أسيتونيتريل‎ ‏صلبة؛ والتى تزال بالترشيح؛ تغسل‎ Bale ‏ليعطى‎ diethyl ether ‏يسحق الراسب بثانى إيثيل إيثير‎ ‏وتجفف فى الفراغ عند درجة حرارة الغرفة لتعطى المركب‎ diethyl ether ‏بثانى إيثيل إيثير‎ a 86 Y ‏لإنتاج‎ ١ ‏المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء.‎ 5 m/z 670 ‏"تتح‎ (APCI) 'H NMR (400 MHZ, 001150, 90°C) A 7.94 (S, 1H), 7.60 - 7.45 (M, 4H), 6.93 (DD, 12 8.2, 2.3 HZ, 1H), 6.77 (D, J = 7.9 HZ, 1H), 5.97 (DT, J = 49.2, 9.7 HZ, 1H), 4.99 - 4.89 (M, 1H), 4.36 - 4.17 (M, 2H), 3.75 - 3.62 (M, 6H), 3.60 - 2.90 (M, 9H), 2.08 - 1.92 04, 2H), 1.81 - 1.64 (M, 2H), 1.35 (D, J] = 6.9 HZ, 6H). ‏غير ملحوظة.‎ exchangeable protons ‏ستة بروتونات قابلة للاستبدال‎ ge ‏مثال‎ ‏(عل)-- (7-(4 - فلورو -7- ((4- )= آيزوبروبيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١- أوكسا-9:4-‎ ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-9- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيتيل)-؛-‎ ‏ثيازول-"(؟11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ٠١ (R)-7-(2~(4-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -0xa-4,9- diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
F oY
Cr N 0
HN N X
HO 2
S
‏ور‎ ‎N ‎H ‎OH ‏هيدروكسى إيثيل) بنزالدهيد‎ =F) —0 ol -" ¢ ٠ ‏مح‎
Yay a) 2-Fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde on 0” (a> ¥) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine ‏يضاف محلول من 1676767- رابع ميثيل بيبيريدين‎ ‏مولار فى هكسانات‎ ,1( n-Butyllithium ‏بالتتقيط إلى محلول ممزوج من ©- بيوتيل ليثيوم‎ ‏درجة‎ VA- ‏عند‎ (Jw VY) Gla tetrahydrofuran ‏مل) فى رابع هيدروفيوران‎ VY chexanes © ‏جم) بالتنقيط. يمزج الخليط عند‎ ١( ‏دقائق؛ يضاف )= فلورو فنيل) إيثانول‎ ٠١ ‏مئوية. بعد‎ ‏بالتنقيط خلال © دقائق. يزال‎ (Ja ¥, VA) DMF ‏درجة مئوية لمدة © ساعات ثم يضاف‎ YA= ‏حمام التبريد ويسمح لخليط التفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة طول الليل. يضاف آسيتات‎ ‏وهيدروكلوريك مائى )¥ مولار) ويفصل المحلول. تغسل طبقة آسيتات الإيثيل‎ ethyl acetate ‏إيثيل‎ ‏ترشح وتبخر فى وسط‎ sodium sulphate ‏بماء؛ محلول ملحى؛ ثم تجفف على سلفات صوديوم‎ Ve lia] ‏بواسطة‎ silica gel chromatography ‏مفرخ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏فى شكل زيت.‎ Le ‏لتعطى المركب المعنون‎ ١:١ cisohexane ‏الرط»: أيزوهكسان‎ acetate ‏إيثيل‎ ‏جم.‎ EY ‏الإنتاج‎ ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 10.35 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.4 & 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 tm, 1H), 7.12 (dd, J = 10.0 & 8.4 Hz, 1H), 3.88 ) J=6.5Hz 2H),2.90 (t,J=6.5
Hz, 2H). ‏واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ.‎ proton ‏بروتون‎ ‎foro] Bi ‏ب) (4-(1- فلورو-*-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى‎ ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ b) (9-(2-Fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone ‏مح‎
Ya¢ ‏جرع‎ ‎N.__O ‎Zz N
SN
يضاف ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎(a> +,¥¥4) sodium triacetoxyborohydride‏ إللى محلول ممزوج من ؟- فلورو-*-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزالدهيد ‎2-fluoro-5-(2-‏ ‎hydroxyethyl)benzaldehyde‏ (مثال 460 خطوة ‎(p> . . 8 ) (i‏ ) "- آيزوبروبيل تيازول- ‎٠‏ 4- يل)(١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات (2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)methanone v,+ £1) acetic acid ‏جم) وحمض خليك‎ +, TVA ( ‏خطوة ب)‎ (YY JU) trifluoroacetate ‏ساعة؛ يضاف المزيد من ؟- فلورو-#-(؟- هيدروكسى‎ ٠١ ‏مل). بعد‎ V) NMP ‏فى‎ (J 170) ‏خطرة أ)‎ «f+ ‏(مثال‎ 2-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde ‏إيثيل) بنزالد هيد‎ ‏جم).‎ 7 9( sodium triacetoxyborohydride ‏جم) متبوعاً بأسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ ٠ ‏ويغسل بمحلول‎ (Jo 10( ethyl acetate ‏بعد ساعتين؛ يخفف خليط التفاعل بآسيتات إيثيل‎ ‏مل). تستخلص‎ Yo) saturated sodium thiosulphate solution ‏بيكربونات صوديوم مشبع‎ frie ‏المتحد فى وسط‎ ethyl acetate ‏الطبقة المائية بأسيتات إيثيل. يبخر محلول آسيتات الإيثيل‎ ‏بواسطة آسيتات إيثيل‎ silica gel chromatography ‏التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل‎ ٠١:١ triethylamine ‏الإطاء: ثالث إيثيل أمين‎ acetate ٠ ‏بتعريض المادة الصمغية للفصل الأول‎ NMP ‏يزال‎ NMP ‏مادة لزجة والتى تكون ملوثة ب‎ aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ ٠ ‏ثم‎ methanol ‏بواسطة ميثانول‎ SCX cartridge ‏بخرطوشة‎ ‏فى ميثانول لجمع المركب المعنون فرعياً. يبخر المحلول حتى الجفاف وتعرض المادة‎ "AN ‏الإطاء: ثالث إيثيل‎ acetate ‏الصمغية الناتجة للفصل بعمود جل سيليكا بواسطة آسيتات إيثيل‎
Yao
GY) ‏لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج‎ ١ :٠١ ‏أمين عصنسها رطا‎ ‏جم.‎ ‎'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO, 90°C) 6 7.90 (s, 1H), 7.19 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.97 (1, J = 9.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 6H), 3.46 (s, 2H)23.35 - 3.26 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 4H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H). ‏ت) 4-7 - فلورو -7-((4 - آيزوبروبيل ثيازول-4 - كربونيل)-١-أوكسا-4:4- قانى آزا‎ ‏أنديكان مغزلى -4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد‎ [000] ¢) 2~(4-Fluoro-3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9- diazhspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde cI) ced 0 ‏لم ا"‎ " ‏جم) إلى محلول ممزوج‎ +, TAS ) Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ ‏من (4-(”- فلورو-5-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4.4- ثانى آزا ]500[ أنديكان‎ (9-(2-fluoro-5-(2- ‏مغزلى- 4 - يل)(7- أيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثشانون‎ hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4 ,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4- Yo mifluoroacetic ‏وحمض ثالث فلورو خليك‎ (pa +, TY) ‏خطوة ب)‎ ٠ ‏(مثال‎ yl)methanone ٠١( ethyl acetate ‏مل). بعد ساعة؛ يضاف آسيتات إيقيل‎ ©) DCM ‏فى‎ (Je +, + £1) acid mixture of saturated sodium ‏مل) متبوعاً بخليط من ثيوسلفات صوديوم مائى مشيع‎ saturated sodium ‏مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ ©) thiosulphate solution ‏مل). يرج خليط التفاعل جيداً ويفصل. يغسل محلول آسيتات الإيثيل‎ ©) thiosulphate solution ٠
Yan ‏ماء ومحلول‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏(ل م مل) « يجفف المحلول على سلفات صوديوم‎ acetic acid ‏ملحى . يضاف حمض خليك‎ ‏مئوية) ليعطى‎ Aap Te ~ ‏يرشح ويبخر فى وسط مفرغ (درجة حرارة الحمام‎ esodium sulphate ‏جم. يستخدم مباشرة.‎ ٠,7 ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج‎ m/z460 (M+H)" ‏جبتوطم)‎ ‎-١-)لينوبرك‎ - 4 ‏فلورو -؟- ((4 - (7- آيزوبروبيل ثيازول-‎ -4(-7( ١ -)( ‏ث‎ ‏أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ [eo] ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ ‏ثيازول-113(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ d) (R)-7-(2-(4-Fluoro-3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9- diazhspirof5.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
F 0-5
NOUS
HN N 2
HO 7
N
Ss / ‏ض‎ | =o pe
N
H
OH
‏أمينو-‎ =¥) =V=(R) ‏مل) إلى محلول ممزوج من‎ +, YY) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ (R)-7-(2- ‏ثيازول-117(7)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو‎ -١ amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ٠ ‏آيزوبروبيل ثيازول-‎ -7( —£))=T) -7 ‏مثال )© خطوة ث) )1+ جم) و‎ (WO2007027134) ‏؛- كربونيل)-١-أوكسا -4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى -4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالد هيد‎ 2-(4-fluoro-3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan- methanol ‏جم) فى ميثانول‎ +, Y) ‏؛ خطوة ت)‎ ٠ ‏(مثال‎ 9-yhmethyl)phenyl)acetaldehyde
YaoA
Yay +,1) sodium cyanoborohydride ‏بعد دقيقة؛ يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم‎ . (Jw A) ‏(0؟‎ THF ‏جم) . بعد ؟ ساعات؛ يركز خليط التفاعل فى وسط مفرغ إلى - ؟ مل) يضاف‎ ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ٠١( ‏مل) ويغسل المحلول بخليط من محلول ملحي‎ ‏مل). تستخلص الطبقة المائية بآسيتات إيثيل‎ ¥) saturated sodium thiosulphate solution ‏وآسيتات الإيثيل وتبخر فى الفراغ. تذاب المادة الصمغية فى‎ THF ‏محاليل‎ aa ethyl acetate © 1 5-٠١ ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏وتنقى بكروماتوجرافيا‎ methanol ‏ميثانول‎ ‏مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر‎ TFA 7 ٠,7 ‏فى‎ acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ ‏يعطى المركب المعنون فى شكل‎ diethyl ether ‏حتى الجفاف. السحق بواسطة ثانى إيثيل إيثير‎ ‏جم.‎ ١177 ‏مادة صلبة بيضاء.. الإنتاج‎ m/z 670 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 11.33 - 11.22 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.35 - 2.93 (m, 11H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏خمسة بروتونات‎ 10 ء١ ‏مثال‎ ‏(7-(؟- فلورو -((4 - (؟- فنيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١- أوكسا-4:4- ثانى آنا‎ -١7-)8( ‏أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؟- هيدروكسى‎ [oe] ‏بنزو [0] ثيازول-"(11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-Y+(2-(3-Fluoro-5 -((4-(2-phenylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate ‏مح‎
YaA
OH 0 0 < 0
N F
H
0 AL ‏(برومو ميثيل)-5- فلورو فنيل) حمض خليك‎ -7( -" { a) 2-3 -(Bromomethyl)-5-fluorophenyl)acetic acid
HO
Br
TO
F
-©( ‏جم) إلى محلول ممزوج من ؟-‎ +09) Benzoyl peroxide ‏يضاف بيروكسيد بنزويل‎ © ‏جم)‎ 0,19) 2-(3-fluoro-5-methylphenyl)acetic acid ‏فلورو-*- ميثيل فنيل) حمض خليك‎ ‏ويسخن الخليط الناتج عند درجة حرارة الارتجاع لمدة‎ » (Ja ٠ ) DCM ‏فى‎ (p> Ted ) NBS; ‏تجفف الطبقة‎ cela ‏يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة تلم يغسل مرتين‎ ٠ ‏ساعات‎ © solvent ‏ترشح ويبخر المذيب‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏العضوية‎ ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ reduced pressure ‏تحت ضغط متخفض‎ evaporated ٠ ethyl ‏و2197 آسيتات إيثيل‎ acetic acid ‏حمض خليك‎ 7١ ‏الوميض على سيليكا بواسطة‎ ‏كمذيب .تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب‎ isohexane lala gl ‏فى‎ acetate ‏المعنون فرعياً. الإنتاج 5,7 جم.‎
HI NMR (400 MHz, D-DMSO0) ‏ة‎ 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 4.68 (5 21103.61 (5, 2H). ‏واحد قابل للاستبدال لم يلاحظ.‎ proton ‏بروتون‎ ‏ب) 7-(7-( برومو ميثيل)-*- فلورو فنيل) إيثانول‎ b) 2-(3-(Bromomethyl)-5 -fluorophenyl)ethanol
‎Br‏ ا ‎F‏ ‏يضاف مركب بوران- سلفيد ميقيل ‎Y) Borane-methyl sulfide complex‏ مولار فى ‎«THF‏ ‏64 مل) بالتنقيط خلال ‎٠١‏ دقائق إلى محلول من 7-(؟- (برومو ميثيل)-*- فلورو فنيل) حمض خليك ‎JU) 2-(3-(bromomethyl)-5-fluorophenyl)acetic acid‏ £1 خطوة 1 (7.؟ © جم) فى ‎(Je Vo) THF‏ عند صفر درجة مئوية. يمزج المحلول عند صفر درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق ثم عند ‎Ye‏ درجة مئوية لمدة ساعة. يسقى خليط التفاعل بإضافة ميثانول ‎methanol‏ ‏ّ| بالتنقيط ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام ‎١‏ 77 آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ فى أيزوهكسان ‎isohexane‏ كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى ‎٠‏ المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎TY‏ جم. ‎1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m,‏ ,5( 7.15 ة ‎'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO)‏ ‎1H), 4.66 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, ] = 6.7 Hz, 2H).‏ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ. ت) 70709- ثالث ظورو-١-(4-‏ (©- فلورو-*- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ ‎١‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى- 4 - يل) إيثانون ‎2,2,2-Trifluoro-1-(9-(3-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-‏ )¢ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone‏ ‏من نا-7 0 خض ‎F‏ ‏يعالج محلول من 7- (©-(برومو ميثيل)-*- فلورو فنيل) ‎2-(3-(bromomethyl)-5- Jy)‏ ‎fluorophenyl)ethanol ٠٠‏ (مثال ١4؛‏ خطوة ب) ( 1 جم) ‎SY YY‏ ثالث فلورو-١- ‎-١(‏ ‎YaoA‏
Yoo 2,2,2 ‏أنديكان مغزلى-؛- يل) إيثانون ثالث فلورو آسيتات‎ [060] BT ‏أوكسا-9:4- شانى‎ ‏خطوة‎ VY ‏(مثال‎ trifluoro-1-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone trifluoroacetate triethylamine ‏بواسطة ثالث إيثيل أمين‎ (Ja A+) acetonitrile ‏جم) فى أسيتونيتريل‎ 0,17) (& solvent ‏ساعة. يبخر المذيب‎ Yo sad ‏مئوية‎ day Ye ‏ويمزج الخليط عند‎ (Jw 5,74( ethyl ‏ويقسم الراسب مابين آسيتات إيثيل‎ reduced pressure ‏تحت ضغط منخفض‎ evaporated © ‏ترشح‎ sodium sulphate ‏ومحلول ملحى. تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم‎ 6 flash ‏ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol ‏ميثانول‎ 7 Y,0 ‏#عثانه باستخدام‎ chromatography ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ 7١ ‏مع‎ dichloromethane ‏الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 5,9 جم.‎ ٠ m/z 405 ‏أبتتطاح‎ (APCI) [oc] ‏فلورو-*- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-44- ثانى آزا‎ -7( -4( (& ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل)(7- فنيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ d) (9-(3-Fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl1)(2- phenylthiazol-4-yl)methanone
F 0
Jo 0) يضاف محلول من 77؛7- ثالث فلورو-١-(4- ‎=F)‏ فلورو-ه- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)- ١-أوكسا-‏ 4- ثانى ‎[oc] Hl‏ أنديكان مغزلى- ؟- يل) إيثانون ‎2,2,2-trifluoro-1-(9-‏ (3-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone ammonia ‏إلى أمونيا‎ (J ¥) methanol ‏خطوةت) ))¥,+ جم) فى ميثانول‎ 4١ ‏(مثال‎ ٠
Yo ‏ساعة. ييخر‎ sad ‏درجة مئوية‎ ٠١0 ‏ويمزج خليط التفاعل عند‎ (de VO Ive ‏(محلول مائى‎ ‏ويتحول الراسب إلى أزيوتروبى‎ reduced pressure ‏الخليط حتى الجفاف تحت ضغط مختزل‎ ‏مل)‎ V) DMF ‏يذاب الراسب في‎ acetonitrile ‏ثلاث مرات بواسطة الأسيتونيتريل‎ 40 2-phenylthiazole-4-carboxylic acid ‏فنيل تثيازول == حمض كربوكسيلك‎ —Y ‏ويعالج بواسطة‎ ‏جم)‎ ,7997( HATU ‏ثم‎ (J +,Y1) triethylamine ‏متبوعاً بثالث إيثيل أمين‎ (p> .,117( © ethyl ‏درجة مئوية لمدة ساعة. يقسم الخليط مابين آسيتات إيثيل‎ Ve ‏ويمزج الخليط الناتج عند‎ ‏تغسل الطبقة العضوية مرتين بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات‎ ٠ ‏ومحلول ملحى‎ acetate reduced pressure ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض‎ sodium sulphate ‏صوديرم‎ ‏جم.‎ ١,79 ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ m/z%496 (M+H)" (APCI) ‏فنيل ثيازول-- كربونيل)-١- أوكسا-‎ -7( -4(( moma BT) (7 -8( ‏ج)‎ ‎- ‏يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ ae ‏ثانى آزا ]00[ أنديكان‎ -4 ‏ثيازول-11(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ e) (R)-7-2-(3 -Fluoro-5-((4-(2-phenylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9- diazh8piro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
OH ٍ N 0 ‏من لبا بل‎ 1 py ‏فلورو-*- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى‎ =F) -4( ‏يعالج محلول من‎ )9-6-000:-5-2- ‏آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(7- فنيل ثيازول-؛ - يل) ميشانون‎ hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-phenylthiazol-4- Y.
YaoA
YX
‎yl)methanone‏ (مثال ‎4١‏ خطوة ث) ‎(pa +,Y0)‏ في ‎(Je ٠١( DCM‏ بواسطة حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ (4 07 مل) متبوعاً ببريودينان ديس - مارتين 665-1100 ‎YY A) periodinane‏ ,+ جم) ويمزج الخليط الناتج عند ‎Ye‏ درجة مئوية لمدة 560 دقيقة. يعالج ‏خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشيع ‎Y +)saturated sodium thiosulphate‏ مل) ‏© ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎solution‏ عتقطماتومتطا ‎٠١( saturated sodium‏ مل) وآسيتات إيثيل ‎(Jw Y'+) ethyl acetate‏ ويمزج بشدة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين بأسيتات ‎(Jy‏ تغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎sodium thiosulphate solution‏ 0178160 تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎sulphate‏ وترشح . يضاف حمض خليك ‎(Je +, ¥4) acetic acid‏ إلى هذا المحلول ثم يزال ‎٠‏ المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ (؟ مل) ويضاف إلى محلول من (8)-7- )1 أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؟- هيدروكسى بنزو [] مهمازولذ- ؟(؟11)- ون ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4- a lS‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ (34 1 مثال )¢ خطوة ‏&( ) 4 جم) وحمض خليك ‎acetic acid‏ ( 1 ء مل) فى ميثانول ‎Yo) methanol‏ مل). ‎(a> +,*1Y) sodium cyanoborohydride ‏يبرد الخليط فى حمام ثلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد‎ Ve solvent ‏المذيب‎ jay ‏درجة مئوية لمدة ؟ ساعات.‎ ٠١ ‏يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند‎ ‏مل). يغسل الخليط‎ Yo) THF ‏إلى حجم ؟ مل تحت ضغط منخفض ويضاف‎ 10 saturated ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ (Je ٠١( ‏بواسطة خليط من محلول ملحى مشبع‎ sodium ‏مل). تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم‎ ١( sodium thiosulphate solution ‎azeotroped ‏ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. يتحول الراسب إلى آزيوتروبى‎ sulphate ٠ ‏التحضيرية‎ HPLC ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ .acetonitrile ‏مرتين بواسطة آسيتونيتريل‎ ‏مائى). تبخر‎ TFA 7 +,Y ‏فى‎ acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ 7 40-٠١ ‏التدريج:‎ Sunfire™)
ان الأجزاء التى تحتوى على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎NA‏ ‏جم . ‎m/z 704 (M+H)" (APCI)‏ ‎'H NMR (400 MHz, 001150, 90°C) 6 11.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m,‏ ‎(m, 3H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 6.93 (d, ] = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d,J=85‏ 7.49 - 21127.54 ‎Hz, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 6H), 3.26 (t, J = 7.9 Hz,‏ ‎2H), 3.21 - 2.99 (m, 8H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H).‏ خمسة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مال 7 -1:4-اسكوأ-١-)لينوبرك‎ -7- ‏(7-(؟- فلورو -*- ((4- (7- آيزوبروبيل ثيازول‎ -V=(R) ٠ - ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ [oc] ‏ثانى آزا‎ ‏هيدروكسى بنزو[0] ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-7-(2-(3-Fluoro-5 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydiexybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
OH H N
0 ‏ا‎ ‎1 ‏ل‎ ‎5 1( (9-(؟- فلورو-*- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آنا ]00[ أنديكان مغزلى-4 - يل)( 7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎a) (9-(3-Fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎isopfopylthiazol-4-yl)methanone‏ مح vot
GT
F J
CY
‏هيدروكسى إيثيل)‎ -7( 0m 538 -©(-( -١-ورولف ‏يضاف محلول من 7107- ثالث‎ ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) إيثانون -0:6-1-6ن2,22-010‎ -4 -اسكوأ-١-)ليزنب‎ (3-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone /.¥') ammonia ‏إلى أمونيا‎ (Ja ¥) methanol ‏جم) فى ميثانول‎ 07١ ( ‏(مثال ١4؛ خطوة ث)‎ © ‏درجة مئوية لمدة ساعة . يبخر الخليط‎ Yo ‏مل) ويمزج خليط التفاعل عند‎ ١١ ‏محلول مائى»‎ ‏ويتحول الراسب إلى أزيوتروبى‎ reduced pressure ‏حتى الجفاف تحت ضغط منخفض‎ ‏مل)‎ V) DMF ‏يذاب الراسب فى‎ acetonitrile ‏ثلاث مرات بواسطة آسيتونيتريل‎ 40 2-isopropylthiazole-4- ‏آيزوبروبيل ثيازول-4 - حمض كربوكسيلك‎ =F ‏ويعالج بواسطة‎
HATU ‏ثم‎ (Je +,Y4) triethylamine ‏متبوعاً بثالث إيثيل أمين‎ (p> 0.0 YA) carboxylic acid ٠ ‏درجة مئوية لمدة ساعة . يقسم الخليط ما بين‎ Yo ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ +,YOV) ‏مرتين‎ organic layer ‏ومحلول ملحي؛ تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ solvent ‏ترشح ويبخر المذيب‎ csodium sulphate ‏بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ ‏جم.‎ ١.75 ‏تحت ضغط منخفض ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ 10 m/z W62 (M-+H)" (APCI) -اسكوأ-١-)لينوبرك ‏(؟- آيزوبروبيل ثيازول-7-‎ - 4(( Tom ‏فلورو‎ -0- -V-R) ‏ب)‎ ‎- ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ [oe] ‏ثانى آزا‎ -4 ‏هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-"(؟11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎
YaoA v.o b) (R)-7-(2-(3-Fluoro-5 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
OH 0 0 ‏ا‎ ‎N= ‏برض‎ ‎5 ‏يعالج محلول من (4-(©- فلورو-ه- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آنا‎ © (9-(3-fluoro-5-(2- ‏أنديكان مغزلى- 4 - يل)(؟- أيزوبروبيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون‎ [eco] hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4- ‏مل) بواسطة حمض ثالث‎ ٠١( DCM ‏جم) فى‎ +, YY) ‏(مثال 47 خطوة أ)‎ yl)methanone
Dess-Martin ‏متبوعاً ببريودينان ديس - مارتين‎ (Ja +, + YA) trifluoroacetic acid ‏فلورو خليك‎ ‏دقيقة. يعالج‎ ٠ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏ويمزج الخليط الناتج عند‎ (a> +,YVY0) periodinane ٠ (Je Y +)saturated sodium thiosulphate ‏خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشيع‎ (J ٠١( saturated sodium thiosulphate solution ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏ويمزج بشدة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين‎ (Je ١( ethyl acetate ‏وآسيتات إيئيل‎ ‏المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم‎ organic solutions ‏بآسيتات إيثيل؛ تغسل المحاليل العضوية‎ sodium ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏مشبع‎ ٠ ‏مل) إلى هذا المحلول ثم يزال‎ +, + YA) acetic acid ‏وترشح. يضاف حمض خليك‎ sulphate ‏مل)‎ Y) methanol ‏يذاب الراسب فى ميثانول‎ reduced pressure ‏المنيب تحت ضغط منخفض‎ ‏إلى محلول من (18)-7- (7- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [ل] ثيازول-‎ (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol- ‏ون هيدروكلوريد‎ -)1(7 ‏مثال )¢ خطوة ث) (0,197 جم) وحمض‎ ¢W02007027134) 2(3H)-one hydrochloride ٠ ‏ممح‎
٠1 ‏يبرد الخليط فى حمام ثلج‎ . (Je ٠١( methanol ‏فى ميثانول‎ (Je +, 14 ( acetic acid ‏خليك‎ ‏يزال حمام‎ ٠ ‏جم)‎ 1 ¥) sodium cyanoborohydride ‏ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم‎ ‏المذيب تحت ضغط منخفض‎ Hay ‏درجة مئوية لمدة ؟ ساعات.‎ Ve ‏التبريد ويمزج الخليط عند‎ ٠١( ‏مل). يغسل الخليط بخليط من محلول ملحى مشبع‎ ٠١( THF ‏إلى حجم ؟ مل ويضاف‎ ‏مل).‎ ١( saturated sodium thiosulphate solution ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏ترشح ويزال المذيب تحت‎ sodium sulphate ‏تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم‎ .acetonitrile ‏ضغط منخفض. يتحول الراسب إلى أزيوتروبى 0 مرتين بأسيتونيتريل‎ 240-٠١ ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ ‏مائى) . تبخر الأجزاء التى تحتوى على المنتج للجفاف‎ TFA /7 ‏فى‎ acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ ‏جم.‎ ١15 ‏لتعطى المركب المعنون. الإنتاج‎ ٠ m/z 670 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 3H), 3.17 - 2.99 (m, 8H), 2.07 - 1.96 (m, 28D), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.35 (d, 6H).
خمسة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة.
er ge
‎—V=(R)‏ (7-(7-(*- ((؛ - ‎—Y)‏ بيوتيل ثلاثى ثيازول- 4 - كربونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آنا ]00[ أنديكان مغزلى -1- يل) ميثيل) ثيوفين-؟- يل) إيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-
‎"٠‏ 0 ؟- هيدروكسى بنزو [ل] ثيازول-"(؟11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات
١ (R)-7-(2-(2-(5-((4-(2-tert-Butylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 9-yl)methyl)thiophen-3-yl)ethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol- 2(3H)-one ditrifluoroacctate
0 )3 3 مب ‎HN ~ A ‘DS‏ 2 ‎Ss N‏ 5 ‎=o pu‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎-١ (Fe‏ (- ((؟- (7- (بيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-"- يل) ميثيل)-١-‏ أوكسا-9:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان ‎YY Y= (Ja - = re‏ = ثالث فلورو إيثانون ‎a)l -(9-((4-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)- 1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)-2,2,2-trifluoroethanone‏ ‏0 ‎os 0"‏ ل ب بزل م ‎o FF‏ ‎٠‏ يضاف 779- ثالث فلورو-١-(١-أوكسا‏ -464- ‎(SU‏ آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-؛ — يل) إيثانون ثالث فلورو آسيتات ‎2,2,2-Trifluoro-1-(1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4-‏ ‎yljethanone 11001080616‏ (مثال ‎«VY‏ خطوة ث) ( 84 جم) إلى محلول ممزوج من خليط ؛: ‎١‏ 4- (؟-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-7"- كربالدهيد ‎ty‏ ‏("- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-؟- كربالدهيد 4-0-0272 ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde and 3-(2-(tert- ٠‏ ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde‏ (مثال ‎(YY‏ خطوة ب) ) ‎(p=‏ ‏ويضاف ‎AcOH‏ )11+ مل) فى ‎~N‏ ميثيل-7- بيروليدينون ‎N-methyl-2-pyrrolidinone‏ )10 ‎(Je‏ . بعد © دقائق؛ يضاف ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏
YA
‏تغسل‎ ethyl acetate ‏ساعة يضاف ماء ويستخلص الخليط بآسيتات إيثيل‎ ١١6 ‏جم). بعد‎ V0 Y) ‏طبقة آسيتات الإيثيل ثلاث مرات بماء وتبخر فى وسط مفرخ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل‎ ‏ثالث إيثيل أمين‎ risohexane ‏بأسيتات إيثيل: آيزوهكسان‎ silica gel chromatography ‏سيليكا‎ ‏وتعطى المركب المعنون‎ isomeric ‏تفصل المنتجان الآيسومريان‎ ١:٠١ :١ triethylamine ‏جم.‎ ٠.04 ‏فرعياً فى شكل زيت. الإنتاج‎ ٠ '"H NMR (400 MHz, CDCl) ‏ة‎ 6.87 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.76 (t, ] = 6.9 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.31 (t, T=11.5 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). -١-)ليثيم ‏(بيوتبل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-7- يل)‎ -؟(-؛((-١‎ )ب‎ ٠ ‏أوكسا-94- ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى‎ b) 9-((4-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecane o ‏ف‎ “0 ~ AJ (OX -١ ‏مل) إلى محلول ممزوج من‎ ٠5( "880" aqueous ammonia ‏يضاف محلول أمونيا مائية‎ ٠ -١-)ليثيم ‏ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-7- يل)‎ Jig) ‏((؛- (؟-‎ -9( 1-9-)4- ‏أوكسا-4:4- ثانى آنا ]000[ أنديكان مغزلى-4 - يل)-7:7:7- ثالث فلورو إيثانون‎ (2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)- 1-oxa-4,9- ىف)مج١(‎ { ‏(مثال £7( خطوة‎ diazaspiro[5.5]Jundecan-4-yl)-2,2,2-trifluoroethanone ‏ساعة يبخر خليط التفاعل للجفاف. يضاف آسيتونيتريل‎ V1 ‏مل). بعد‎ ©) methanol ‏ميثانول‎ ٠ ‏يبخر المحلول للجفاف فى وسط مفرغ؛ وتكرر هذه العملية ثلاث مرات لتعطى‎ acetonitrile ‏جم.‎ YA ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج‎ ‏مح‎
9.1 ‎(s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.78 (t,J‏ 6.94 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎Hz, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 2.80 - 2.73 (m, 4H), 2.62 -‏ 7.1 = ‎(m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)‏ 2.53 + بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ. ‎٠‏ &( (3-((؟- (7- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-"- يل) ميثيل)- ‎Lush)‏ == ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(1- بيوتيل ثلاثى ثيازول-؛- يل) ‎(9-((4-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)- 1-oxa-4,9-‏ )0 ‎diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-tert-butylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎Te r‏ ‎Ye‏ ‏يضاف ‎HATU‏ )0727+ جم) إلى محلول ممزوج من 4-((؟-(7- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثبل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين -"- يل) ميثيل)-١-أوكسا-4+4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى -9 ‎((4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)- 1-oxa-4,9-‏ ‎JU) diazaspiro[5.5]undecane‏ 7؛ خطوة ب) ‎+,V)‏ جم) وثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‎(Je + 8Y) ٠‏ فى ‎DMF‏ )¥ مل). بعد ساعة؛ يقسم خليط التفاعل مابين ماء وآسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‏26. تغسل طبقة آسيتات الإيثيل مرتين بماء ومحلول ‎ale‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ التتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة آسيتات إيثيل ‎acetate‏ ارطاء: آيزوهكسان عنتة*©ه؟؛: ثالث إيثيل أمين ‎٠١ 190 VY triethylamine‏ تعطى المركب المعنون فرعياً فى ‎٠‏ شكل مادة لزجة. الإنتاج ‎١7‏ جم. ‎YaoA‏
‎9٠ |‏ ‎(s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.01 - 3.92 (m,‏ 87.82 (ي0ط ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 7H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 2H),‏ ‎(m, 4H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), -0.01 (s, 6H).‏ 2.28 - 2.60 ‎-١( (&‏ بيوتيل ثلاثى ثيازول-؟- يل)(4- ((؛- (7- هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-؟"- يل) © ميثيل)-١-أوكسا-4»4-‏ ثانى ‎BT‏ ]060[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ‎(2-tert-Butylthiazol-4-y1)(9-((4-(2-hydroxyethyl)thiophen-2-ylmethyl)- 1-oxa-4,9-‏ )0 ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone‏ ‎N‏ 5 ا ‎HO‏ ‏يضاف ‎TBAF‏ )1,0 مل من محلول ‎١‏ مولار فى ‎(THF‏ إلى محلول ممزوج من (4-((4- (؟- ‎٠‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-"- يل) ميثيل)-١-أوكسا-464-‏ ثانى آنا ]040[ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)(1- بيوتيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون -4-2-02)-9) ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-‏ ‎4-yl)(2-rert-butylthiazol-4-yl)methanone‏ (مثال 47 خطوة ت) )7+ جم) فى ‎Y) THF‏ مل). بعد ‎cela‏ يبخر التفاعل إلى مادة لزجة. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica‏ ‎chromatography ٠‏ !عع بواسطة ‎١ : ٠١‏ آسيتات ‎acetate Jl‏ الرطاء: ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ تعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج ‎٠77‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) 8 8.00 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 4.59‏ ‎(t,J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.48 (m, 10H), 2.64 (1, J = 7.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.16 (m, 4H),‏ ‎(m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).‏ 1.63 - 1.74 ‎YT‏ (*-((؟-("- بيوتيل ثلاثى ثيازول-4- كربونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى ‎[oo]‏ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) ثيوفين-؟- يل) آسيتالدهيد مح
© 2-(5-((4-(2-tert-Butylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5. 5]undecan-9- yl)methyl)thiophen-3-yl)acetaldehyde 0-0 ‏م‎ ‎N ‏به طن‎ o? ‏جم) إلى محلول ممزوج‎ "1 ( Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ -١-)لي ‏من )= بيوتيل ثلاثى ثيازول-؛- يل) (- ((؛- (7- هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-"-‎ ٠ (2-tert-butylthiazol-4-y1)(9- ‏أنديكان مغزلى-4 - يل) ميثانون‎ [eee] ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ ((4-(2-hydroxyethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4- trifluoroacetic ‏وحمض ثالث فلورو خليك‎ (an +, YY) ‏خطوة ث)‎ £Y JU) yl)methanone ‏بمحلول ثيوسلفات‎ Jeli) ‏مل). بعد £4 4883 يعالج خليط‎ ©) DCM ‏مل) فى‎ ++) acid ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏صوديوم مشبع‎ ٠ ٠١( ethyl acetate Ju ‏مل) وآسيتات‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏مشيع‎ ‎combined ‏تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ (J) ‏مل). يستخلص الخليط مرتين بأسيتات‎ saturated sodium thiosulphate axis ‏بواسطة محلول بيكربونات صوديوم‎ organic solutions ‏ثم يجفف المحلول على سلفات‎ (d= ye A) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ solution ‏يرشح ويبخر فى الفراغ ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ sodium sulphate ‏صوديوم‎ ٠ ‏جم. يستخدم مباشرة.‎ + YY m/z 462 (M+H)" (APCI) -اسكوأ-١-)لينوبرك ‏بيوقيل ثلاشى ثيازول-4-‎ =) -4(( NY) -»-)8( ‏ع‎ ‎-١-)ونيمأ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) ثيوفين-؟- يل) إيثيل‎ ]:5[ BT ‏شانى‎ -4 ‏ثيازول-113(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [dl ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ |*٠
Y40A .
Yiy © (R)-7-(2-(2-(5-((4-(2-tert-Butylthiazole-4-carbonyl)- 1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)thiophen-3-yl)ethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate 0 a 3A 0
HO x ‏لبن‎ ‎ْ ‎OH ‎-١-ونيمأ‎ -" ( -7-)18( ‏إلى محلول ممزوج من‎ (Je ١,79( acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ © (R)-7-(2- ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ — هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-7(؟11)- ون هيدروكلوريد‎ amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏جم) و 7- (0-((؛-(7- بيوتيل ثلاتى‎ VA) ‏مثال ) خطوة ث)‎ «WO2007027134) ed ‏ض ثيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)‎ 2-(5-((4-(2-tert-butylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- alte uf (Jey ‏؟-‎ ٠ (z ‏(مثال 47 »؛ خطوة‎ diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)thiophen-3-yl)acetaldehyde ‏مل) . بعد دقيقة؛ يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم‎ A) methanol ‏فى ميثانول‎ (an +, YY) ‏جم). بعد ؟ ساعات؛ يرشح خليط التفاعل ويتقى‎ 0,17©( sodium cyanoborohydride acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 7 0-٠١ ‏التدريج:‎ (Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏بكروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر للجفاف. السحق بثانى‎ TFA 750,7 ‏فى‎ ٠ إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ يعطى المركب المعنون فى شكل ‎sale‏ صلبة. الإنتاج ‎0,٠4‏ جم. ‎m/z 672 (M+H)" (APCI)‏ ‎(s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.91 - 8.71 (m, 2H),‏ 11.67 ة ‎"HNMR (400 MHz, Ds-DMSO)‏ ‎(s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, ] = 8.4 Hz,‏ 8.04 ‎1H)Y 6.54 - 6.44 (m, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 2H), 3.82 - 3.47 (m, 8H),‏
ل ‎(m, 4H), 3.12 - 2.87 (m, 5H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.54 (m, 2H), 1.39‏ 3.15 - 3.32 ‎(s, 9H).‏ مثال 4 ‎—°=(R)‏ (- (- 7- ثانى فلورو-؛ - ‎=F)‏ آيزوبروبيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا - © 4:4- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان ‎ma‏ يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى ‎“A= (i)‏ هيدروكسى كوينولين-111(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-5-(2-(3-((2 2-Difluoro-4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-8-‏ ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎OH‏ ‎N‏ ‎of‏ © ‎HO | Pr‏ ‎HN N‏ ‎N‏ ‎AY >‏ | 0 ‎S ١‏ أ) - بيوتيل ثلاثى ‎-7١7‏ تانى فلورو-؛ - (7- آيزوبروبيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١-‏ أوكسا - 4- ثانى آزا ‎[oe]‏ أنديكان مغزلى-4- كربوكسيلات ‎a) tert-Butyl 2,2-difluoro-4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4.,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecane-9-carboxylate‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏بأ ‎>N N N=‏ ‎rs‏ مب ‎\o‏ 0 يضاف ‎HATU‏ ( 64 جم) إلى محلول من بيوتيل ثلاثى 7 7- ثانى فلورو-١-أوكسا-9:24-‏ ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-5- كربوكسيلات ‎tert-butyl ~~ 2,2-difluoro-1-oxa-4,9-‏ ‎(TV JUis) diazaspiro[S .5]undecane-9-carboxylate‏ خطوة ت) (, ‎٠‏ جم) و 7- آيزوبروبيل تيازول- ‎—t‏ حمض كربوكسيلك ‎(an +08) 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid‏ وثالث vie
‎Jl‏ أمين ‎(Jw V) triethylamine‏ فى ‎(Jw VY) DMF‏ عند ‎٠١‏ درجة مئوية ويمزج الخليط الناتج لمدة ساعة. ‎andy‏ خليط التفاعل مابين محلول ملحى واسيتات إيقيل ‎ethyl acetate‏ تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ مرتين بمحلول ‎(ale‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‏16 ترشح ويبخر المذيب. ينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography ٠‏ بواسطة ‎77١‏ أسيتات إيقيل ‎ethyl acetate‏ آيزوهكسان ‎isohexane‏
‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 0,748 جم. ‎"HNMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 5 8.11 (s, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.03 - 3.98‏ ‎(m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m,‏ ‎2H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (d, 6H)‏ ‎٠‏ اب) (7:7- ‎JB‏ فلورو-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون
‏ثالث فلورو آسيتات ‎b) (2,2-Difluoro-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-‏ ‎yl)methanone trifluoroacetate‏ ‎FoF‏ ‏م ‏5 يحب ‎N‏ لم 1 0
‎١‏ يعالج محلول من بيوتيل ثلاثى ‎VY‏ ثانى فلورو -؛ - ‎=F)‏ آيزوبروبيل ثيازول-؛ - كربونيل)- ١-أوكسا‏ -424- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى -4- كربوكسيلات ‎tert-butyl-2,2-difluoro-4-‏
‎(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate ‏مل) بحمض ثالث فلورو خليك‎ Y +) 0014 ‏جم) فى‎ +, YA) ‏(مثال ؛؛ خطوة أ)‎ 3١ ‏درجة مئوية لمدة‎ 7١ ‏مل) ويسمح لخليط التفاعل بالاستقرار عند‎ ©) trifluoroacetic acid ‏تحت‎ solvents were evaporated ‏وتبخر المذيبات‎ (Je € +) toluene ‏دقيقة. يضاف طولوين‎ ٠
‎YaoA
Yye ‏يتحول الراسب إلى أزيوتروبى 40 مرتين‎ reduced pressure ‏ضغط منخفض‎ ‏جم.‎ ٠4 ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ acetonitrile ‏بأسيتونيتريل‎ ‎m/z 346 (M+H)" (APC) 'H NMR (300 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 8 8.57 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 21124.04 (s, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.16 - 3 .04 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.37 (d, 6H). ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آنا‎ =) =F) ‏فلورو-4-‎ (SE -YeY) ‏ت)‎ ‏أنديكان مغزلى- 4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ [oe] ¢) (2,2-Difluoro-9-(3 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4- yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone
OTC F
Pr
N
EY
(i ‏(مثال 1« خطوة‎ 2-(3-(Bromomethyl)phenyljethanol ‏يضاف 7-(؟- برومو ميثيل) فنيل)‎ ‏ثانى فلورو-١- أوكسا-464- ثانى آزا ]000[ أنديكان‎ YY) ‏جم) إلى خليط من‎ 07١( (2.2-difluoro- ‏مغزلى-4 - يل)( 7< آيزوبروبيل ثيازول-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone ٠ +,T'V) triethylamine ‏(مثال ££( خطوة ب) )0,8 جم) وثالث إيثيل أمين‎ trifluoroacetate ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏مل). يمزج خليط التفاعل عند‎ VO) acetonitrile ‏مل) فى أسيتونيتريل‎ ‏ويقسم‎ reduced pressure ‏تحت ضغط منخفض‎ solvent evaporated ‏ساعتين. يبخر المذيب‎ ‏ومحلول ملحي؛ تجفف الطبقة العضوية على سلفات‎ ethyl acetate ‏الراسب مابين آسيتات إيثيل‎ ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام‎ sodium sulphate ‏صوديوم‎ ٠ il ‏فى‎ methanol ‏باستخدام 77,5 ميثانول‎ silica gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏كمذيب . تبخر‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ ١ ‏مع‎ dichloromethane ‏ثانى كلورو ميثان‎ ‏جم.‎ ٠,4 ‏الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ m/z 480 (M+H)" (APCI) ‏(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-(7-(7؟- ثانى فلورو-؛-‎ -١(-*-)8( (0 ‏أيزوبروبيل ثيازول-4 - كربونيل)-١- أوكسا-9:4- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-9-‎ -7( ‏يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)-- هيدروكسى كوينولين-؟(111)- ون‎ d) (R)-5-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(3 -((2,2-difluoro-4-(2-isopropylthiazole-4- carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5) undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)-8- hydroxyquinolin-2(1H)-one ‏صل‎ ‏انام‎ ‎©. 0 F
HO Pr
HN N
N
: SLY -9:4-اسكوأ-١-)ليزنب ‏هيدروكسى إيثيل)‎ —Y) -7( ‏يعالج محلول من (707- ثانى فلورو-4-‎ (22-difluoro- ‏أنديكان مغزلى-4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول- 4 - يل) ميثانون‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ 9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4 ,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2- (J= Y+) DCM ‏فى‎ (= YA) ‏(مثال £2( خطوةت)‎ isopropylthiazol-4-yl)methanone ٠ - ‏مل) متبوعاً ببيريودينان ديس‎ +, +1) trifluoroacetic acid ‏بواسطة حمض ثالث فلورو خليكِ‎ ‏درجة مئوية لمدة‎ Yo ‏ويمزج الخليط الناتج عند‎ (pa oo YV) Dess-Martin periodinane (le saturated sodium ‏دقيقة. يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشيع‎ ٠ saturated sodium ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ (Je ٠١( thiosulphate solution ‏فح‎
با ‎٠١( thiosulphate solution‏ مل) وآسيتات إيثيل ‎7١( ethyl acetate‏ مل) ويمزج بشدة لمدة 0 دقائق. يستخلص الخليط مرتين بآسيتات ‎Jill‏ ¢ تغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم ‎«saturated sodium thiosulphate solution axis‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ وترشح. يضاف حمض خليك ‎(Ja +, £0) acetic acid‏ إلى هذا المحلول ثم يزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يذاب الراسب فى ميثانول ‎T) methanol‏ مل) ويضاف إلى محلول من ()-5- (؟- أمينو-١-‏ (بيوتيل ثلاثي ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-4- هيدروكسى كوينولين -؟"(31)- ون (11702004106333) )79+ جم) فى ‎٠١( sie‏ مل). يبرد الخليط إلى صفر درجة مئوية ويضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎YOY) sodium triacetoxyborohydride‏ ,+ جم) فى جزء واحد . ‎٠‏ يمزج خليط التفاعل عند ‎Yo‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات . يزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ويقسم الراسب مابين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول بيكربونات صوديوم ‎saturated sodium thiosulphate solution ada‏ . تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎٠‏ ينقى المنتج الخام ‎Liha giles So‏ جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ باستخدام ‎LY‏ ميثانول ‎methanol‏ فى ‎Ve‏ ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مع ‎١‏ أمونيا مائية ‎"AA +" aqueous ammonia‏ كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 77 جم. ‎m/z 796 (M+H)" (APCI)‏ ‎(z‏ (8)-ه- 7-0-9 ‎٠‏ ثانى فلورو -؛ - (7- آيزوبروبيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١-‏ أوكسا-4.4- ثانى آزا ‎[oe]‏ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أميدو)-١-‏ هيدروكسي ‎٠٠‏ إيثيل)-+- هيدروكسى كوينولين-؟"(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎YaoA‏
IA e) (R)-5-(2-(3 -((2,2-Difluoro-4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-8- hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate
OH
N
MOH 0 F
HO Tr
HN N
: ‏بج‎ ‎5 ‎٠‏ يضاف ثالث إيثيل أمين ثالث هيدروفلوريد ‎AY) Triethylamine trihydrofluoride‏ + ,+ مل) فى ميثانول ‎methanol‏ ) "مل ( إلى محلول من ‎(R)‏ و - ‎-١‏ (بيوتيل ‎DG‏ ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-(7-(77- ثانى فلورو-؛ - ‎—Y)‏ آيزوبروبيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١-أوكسا-‏ 4- ثانى ‎[oO] BT‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)-4- هيدروكسى ‏: كوينولين- ؟(111)- ون ‎(R)-5-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(3-((2,2-difluoro-4-(2-‏ ‎isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5 .SJundecan-9- 0٠ ‎yDmethyl)phenethylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ (مثال £6( خطوة ث) ‎(p> +7 )‏ فى ‎(Jo A) THF‏ ويسمح لخليط ‎Je lal)‏ بالاستقرار عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎١8‏ ‏ساعة. تزال المذيبات ‎cand‏ ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ وينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ ؛ التدريج: ‎40-٠١‏ 7 آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى 7+ 7 ‎TFA‏ ‎Ve‏ مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. ‏الإنتاج ‎١7١‏ جم. ‎m/z 682 (M+H)" (APCI) ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 5 8.18 - 8.11 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 7.14 (d,J=8.2Hz, 1H), 6.99 (d, J] =7.9 Hz, 1H), 6.55(d, J = 1 0.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m,
v4 1H), 4.31 (s, 2H), 4.23 (5, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.40 - 2.98 (m, 11H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.36 (d, 6H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏ستة بروتونات قابلة للاستبدال‎ to ‏مثال‎ ‏ثانى فلورو -7- ((؛ - (7- آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - كربونيل)-١- أوكسا-‎ -٠ Y)-Y)-v-(R) ٠ - ‏أنديكان مغزلى << يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ -64 ‏ثيازول-"(؟11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ (R)-7-(2-(2,6-Difluoro-3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydioxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
F 0 5
N ‏يا‎ ‎HO ~ J ‏مالم‎ J N <2
F
‏محر‎ ‎N ‎H ‎OH ‎a) 2-(2,6-Difluorophenyl)ethanol ‏ثانى فلورو فنيل) إيثانول‎ =1eY)-Y 1
F
F
Y) Borane dimethylsulphide complex ‏يضاف محلول من مركب بوران ثانى ميثيل سلفيد‎ ‏ثانى فلورو فنيل) حمض خليك‎ -1:7( =F ‏مل) بحرص إلى محلول من‎ 17 THF ‏مولار فى‎ 0 ‏عند صفر درجة مئوية. يسمح‎ (Je ©+) THF ‏جم) فى‎ ¥) 2-(2,6-difluorophenyl)acetic acid ‏للتفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ؟ ساعات. يبرد التفاعل فى حمام تلج ويسقى‎ ‏مل). يبخر المذيب وينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل‎ ٠١( methanol ‏بحذر بميثانول‎ ‏تتحد‎ .ethyl acetate J) ‏أسيتات‎ : isohexane ‏آيزوهكسان‎ ١ :4 ‏إلى‎ ١ :9 ‏سيلييكا بتدريج‎
YY. ‏الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق.‎ ‏الإنتاج 7,7 جم.‎ 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 3.85 (t, I= 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H). ‏واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ.‎ proton ‏بروتون‎ © ‏ب) 07؛- ثاني فلورو -؟-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزالد هيد‎ ‏(ط‎ 2,4-Difluoro-3-(2-hydroxyethyl benzaldehyde 1 "0 ‏محر‎ ‎F ‏إلى محلول‎ (Ja ©) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine ‏يضاف 1:1:7:7- رابع ميثيل بيبيريدين‎
Yo) THF ‏مل) في‎ ١١ chexanes ‏مولار فى هكسانات‎ V,7) Butyllithium ‏من بيوتيل ليثيوم‎ VM 2-26 ‏درجة مئوية. يضاف محلول من 7-(103- ثانى فلورو فنيل) إيثائول‎ Vom ‏مل) عند‎ ‏مل) بالتتقيط ويمزج‎ Yo) THF ‏(مثال £0 خطوة 1 ) 1 مل) فى‎ difluorophenyl)ethanol ‏ويمزج الخليط لمدة ساعة عند -.لأ‎ (Je 4 ( DMF ‏ثم يضاف‎ ٠ ‏الخليط الناتج لمدة ساعتين‎ ‏ساعة. يسقى التفاعل‎ ١١ ‏درجة مئوية لمدة. ثم يسمح له بالتدفئة إلى درجة حرارة ويمزج لمدة‎ (Jw ٠٠١( ethyl acetate ‏بمحلول هيدروكلوريك ( ؟ مولارء؛ 00 مل)؛ يخفف بآسيتات إيثيل‎ ٠ ‏مل). تغسل الطبقات‎ © +X) ‏وتفصل الطبقات. تستخلص الطبقة المائية بآسيتات إيثيل‎ ‏مل)؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم‎ ٠٠١( ‏المتحدة بمحلول ملحي‎ organic phases ‏العضوية‎ ‎silica ‏بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ auld ‏ترشح وتبخر. ينقى‎ 0038065107 sulphate ‏تتحد‎ . ether ful :isohexane ‏آيزوهكسان‎ ١ ‏إلى ؟:‎ ١ :4 ‏بتدريج‎ gel chromatography ethyl acetate ‏الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر. يذاب الزيت الناتج فى آسيتات إيثيل‎ ٠ ‏مل)؛ محلول ملحي (0؟‎ ٠١ ‏مولار؛‎ ¥) HCl solution ‏ويغسل بمحلول هيدروكلوريك‎ (Je ©)
YaoA
YY
‏يرشح ويبخر ليعطى المركب‎ cmagnesium sulphate ‏يجفف على سلفات ماغنسيوم‎ (Ja ‏جم.‎ ١,١ ‏المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج‎
IH NMR (300 MHz, CDC13) § 10.28 (s, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H). ‏واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ.‎ proton ‏بروتون‎ © ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آنا‎ —Y) ‏ج) (1-(407 - ثانى فلورو-؟-‎ ‏أنديكان مغزلى -4 - يل)( 7- آيزوبروبيل ثيازول-4 - يل) ميثانون‎ [o¢0] ¢) (9-(2,4-Difluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5undecan-4- yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone
F 0 5 ‏بمبدل‎ ‎JAN J N
F ١ 2,4-Difluoro-3-(2- ‏يضاف 7؛- ثانى فلورو-؟-( = هيدروكسى إيثيل) بنزالدهيد‎ ‏(مثال £0( خطوة ب) ) 5؟, ؛ جم) إلى محلول من (7؟-‎ hydroxyethyl)benzaldehyde ‏أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون‎ [000] BT ‏آيزوبروبيل ثيازول-4 - يل)(١-أوكسا-4:4- ثانى‎ (2-isopropylthiazol-4-y1)(1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- ‏ثالث فلورو آأسيتات‎ acetic acid ‏وحمض خليك‎ (as +,1V) ‏خطوة ب)‎ «YY ‏(مثال‎ ymethanone trifluoroacetate ٠ ‏مل). يمزج الخليط‎ ١ ) N-methyl-2-pyrrolidinone ‏فى آ1- ميثيل- ؟- بيروليدينون‎ (Je +59) sodium | ‏الناتج لمدة ساعة ثم يسقى بإضافة ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ ‏جم) خلال © دقائق . يمزج الخليط الناتج طول‎ +,¥T0) ‏على أجزاء‎ triacetoxyborohydride aa) +) SCX cartridge ‏ويعرض لخرطوشة‎ (Je ٠١( acetonitrile ‏الليل؛ يخفف بأسيتونيتريل‎ ‏مبللة مسبقاً بأسيتونيتريل 810«6؛ )+ © مل)). تغسل الخرطوشة بآسيتونيتريل‎ Varian "٠ ‏فى محلول‎ "AA" JV + aqueous ammonia ‏مل) وتشطف بأمونيا مائية‎ © +) acetonitrile
Y40A
آسيتونيتريل ‎(Jeo)‏ يبخر الشاطف؛ يتحول إلى آزيوتروبى ‎azeotroped‏ بالطولوين ‎toluene‏ ‏وينقى بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج #,لالا: ‎:1Y,0‏ © آيزوهكسان ‎sisohexane‏ أسيتات ‎acetate J)‏ الإطاء: ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى 40: 0 آسيتات إيثيل ع6131عة الرطاء: ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة صفراء. الإنتاج ‎VE‏ جم. ‎(APCI)‏ "بكتحا 480 ‎m/z‏ ‎(s, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.7‏ 8.00 ة ‎IH NMR (300 MHz, Ds-DMSO)‏ ‎Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.38 (m, 11H), 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 -‏ ‎(m, 4H), 1.76 - 1.40 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H).‏ 2.26 >( 7-(:1- ثانى فلورو--؟-((4 - (7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-9:4-‏ ثانى ‎BT‏ ]00[ أنديكان مغزلى -4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد ‎d) 2-(2,6-Difluoro-3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[3.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde‏ ‎F 0 6‏ ‎Fr‏ ‎J JN‏ ‎F Vo‏ يضاف ‎TFA‏ )111+ مل) إلى محلول من (9-(07؟- ثانى فلورو-؟- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-٠-أوكسا-4:4-‏ ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ‎(9-(2,4-difluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9- pee‏ ‎JL) diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ £0 خطوةت) ‎٠٠‏ (لار؛ جم) فى ‎DCM‏ )© مل) عند صفر درجة مئوية ويمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin periodinane‏ )¥ 4 جم) ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة. يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ yyy saturated sodium ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ ©) thiosulphate solution ٠١ ‏ويمزج الخليط لمدة‎ (Je Y +) ethyl acetate ‏مل) وأسيتات إيثيل‎ © ) thiosulphate solution ‏مل). تغسل المحاليل العضوية‎ ٠ ( ‏دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بآسيتات إيثيل‎ ‏بنقط قليلة من حمض خليك‎ acidified ‏المتحدة بمحلول ملحى؛ تحمض‎ organic solutions ‏يرشح ويبخر ليعطى‎ sodium sulphate ‏80606؛ يجفف الخليط على سلفات صوديوم‎ acid © ‏جم.‎ ٠, 1¢ ‏المركب المعنون فى شكل مادة لزجة رائقة. لإنتاج‎ m/z 478 (M+H)" (APC) -١-)لينوبرك‎ - ‏ه) (ع)-- (7-(07- ثانى فلورو-؟- ((4- (7- آيزوبروبيل ثيازول-4‎ ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنييل أمينو)-١- هيدروكسى‎ ‏ثيازول-113("7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [dl ‏إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو‎ ٠ e) (R)-7-(2-(2,6-Difluoro-3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
F oY 5
N ‏يأ‎ ‎"0 ~ JO 0 N ~ s F ‏ملا‎ ‎N ‎H ‎OH ‎-١-)لينوبرك ‏ثانى فلورو-؟-((4- (7- آيزوبروبيل ثيازول-4-‎ TY) ‏يضاف محلول من‎ 1 2-(2,6-difluoro- ‏أنديكان مغزلى- 4- يل) ميثيل) فتيل) أسيتالدهيد‎ [oc] ‏أوكسا- 4- ثانى آنا‎ 3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4, 9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9- methanol ‏جم) فى ميثانول‎ «FY Y) ‏خطوة ج)‎ cto JU) ylymethyl)phenyl)acetaldehyde [d] ‏(؟- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ =V=(R) ‏إلى خليط من‎ (Ja T)
يبسسازول-؟ ‎—(HY)‏ ون هيد روكلوريسلد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ (134 7 ) مثال ١ء‏ خطوة ث) ‎YY)‏ ,+ جم) وحمض خليك ‎(Jw 0.07 4( acetic acid‏ فى ميثانول ‎Y) methanol‏ مل). يمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ثم يبرد إلى صفر درجة ‎Ashe‏ يضاف سيانو بوروهيدريد © صوديوم ‎©V) sodium cyanoborohydride‏ + ,+ جم) ويسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ إلى حجم ؟ مل تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ويضاف ‎٠١( THF‏ مل). يغسل الخليط بواسطة خليط وينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج 190 #: #,» إلى ‎١٠:٠١ AS‏ ‎:DCM‏ ميشانول ‎methanol‏ : أمونيا ماثية ‎"AA +" aqueous ammonia‏ تتحد الأجزاء التى ‎٠‏ تحتوى على المنتج؛ تبخر وتنقى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎(Sunfire™)‏ التدريج: 040 7 أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى 70.7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج؛ تبخر ٍ وتسحق بإيثير ‎ether‏ لتعطى المركب المعنون . الإنتاج ‎YY‏ جم. ‎m/z 688 (M+H)" (APCI)‏ ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 11 27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m,‏ ‎1H)) 9.23 - 7.14 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, | H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 6H), 3.34 - 3.02 (m, 11H), 2.10 - 1.95‏ 4.7 ,8.1 = ‎(m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 6H).‏ خمسة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال £1 ‎٠‏ (غل)-*- (7-(7:- ثانى فلورو-7- ((4-(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا‏ - 64- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى -4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى ‎A= (i)‏ هيدروكسى كوينولين-"(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات
‎7١ |‏ ض ‎(R)-5-(2-(2,6-Difluoro-3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-8-‏ ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎HO N N 4 N‏ ‎He E‏ ‎OH‏ ‏© يضاف محلول من 7-(1:7- ثانى ‎DT aah‏ ؛- )= آيزوبروبيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١-‏ أوكسا- 4- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-؟4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد ‎2-(2,6-difluoro-‏ ‎-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ 3 ‎yhmethyl)phenyl)acetaldehyde‏ (مثال £0« خطوة &( ‎Y9)‏ ,+ جم) فى ميشانول ‎methanol‏ ‏(؟ مل) إلى خليط من (8)-*- (»- أمينو-١-‏ (بيوتيل ثلاثى تانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)- ‎0٠‏ 8- هيدروكس سي ‎Y= gles‏ (111)- ون ‎(R)-5-(2-amino-1-(tert-‏ ‎٠١ )701 06333( butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ جم) وحمض خليك ‎acetic acid‏ (4 07 مل) فى ميثانول (؟ مل). يمزج الخليط لمدة 0 دقائق ثم يبرد إلى صفر درجة مئوية. يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ (/0 0.0 جم) . يسمح للتفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعتين. يبخر المذيب ‎Vo‏ ويثنقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج 4¢,0: 8 , ؛ إلى 3 : ‎:DCM ١ : ٠‏ ميثانول ‎methanol‏ : أمونيا مائية ‎aqueous ammonia‏ ‎SAA‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر . يذاب الراسب فى ‎(Jo ¥) THF‏ يضاف ثالث إيثيل أمين ثالث هيدروفلوريد ‎(Je ٠" 4) triethylamine trihydrofluoride‏ ويمزج الخليط طوال الليل. يركز التفاعل وينقى الراسب بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ ‎Ye‏ التدريج: ©-. 75 آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى 7 / ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى ‎YaoA‏ yi ‏لتعطى المركب المعنون فى شكل‎ diethyl ether ‏على المنتج؛ تبخر وتسحق بثانى إيثيل إيثير‎ ‏جم.‎ ٠ YY ‏مادة صلبة بيضاء. الإنتاج‎ m/z 682 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 8.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 - 7.51(m, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 6H), 3.34 - 3.03 (m, 11H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏ستة بروتونات‎ ¢v ‏مثال‎ ‎-94-اسكوأ-١-)لينوبرك‎ - ‏آيزوبروبيل ثيازول-؛‎ -1(-4(( mo sus -»( -©( -»-)8( ٠ - ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ [oe] ‏ثانى آزا‎ ‏هيدروكسى بنزو-117(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ ْ (R)-7-(2-(2-Fluoro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydiokxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
F 0" 5
OL > ١ ‏محلا‎ ‎N N
HN 0
HO
‏محر‎ ‎N ‎H ‎OH ‏(برومو ميثيل)-؟"- فلورو فنيل) إيثانول‎ =0) =Y ‏أ)‎ ‎a) 2-(5-(Bromomethyl)-2-fluorophenyl)ethanol
Y40A
YYv
HO
Yor Br
F
يضاف بيروكسيد ثانى بنزويل ‎(a> +) £) Dibenzoyl peroxide‏ إلى محلول من ‎1,0Y) NBS‏ جم) و ؟- (؟- فلورو-ه - ميثيل فنيل) حمض خليك ‎2-(2-fluoro-5-methylphenyl)acetic‏ ‎V, £0) acid‏ جم) فى ‎DCM‏ )+0 مل)؛ ويسخن الخليط الناتج عند درجة حرارة الارتجاع لمدة ‎١١ oe‏ ساعات. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ وتقسم المادة الصلبة البيضاء مابين آسيتات إيثيل ‎(Jo V+ +) ethyl acetate‏ ومحلول كلوريد صوديوم ‎sodium chloride solution‏ + \/ )+0 مل). تفصل الطبقات وتغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول كلوريد صوديوم ‎79٠١‏ 500 ‎(Je‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎csodium sulphate‏ ترشح وتبخر. تعاد إذابة المادة الصلبة البيضا ‎(Ae‏ رابع هيدروفيوران ‎Yo) tetrahydrofuran‏ مل) وتبرد في حمام ثلج. يضاف محلول ‎«THF ‏مولار فى‎ Y) Borane dimethylsulphide complex ‏من مركب بوران ثانى ميثيل سلفيد‎ ٠ ‏إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعتين. يبرد التفاعل‎ Aly ‏مل) بحذر ثم يسمح للخليط‎ ١" ‏فى ‎ples‏ ثلج ويسقى بحذر بميثانول ‎.methanol‏ بمجرد توقف ‎sels‏ الفقاقيع يبخر المذيب وينقى ‏الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎gel chromatography‏ 511168 بتدريج 9: ‎١‏ إلى 4: ‎١‏ ‏أسيتات ‎acetate Ji‏ الإطاء: آأيزوهكسان ‎isohexane‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل ‎٠‏ زيت رائق. الإنتاج © را جم. ‎IH NMR (300 MHz, CDC13) § 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 697 (m, 1H), 4.46 (5, 21).‏ ‎(t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H).‏ 3.87 بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ. ب (4- (4- فلورو-؟- )= هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-1:4-‏ ثانى آنا ‎fore]‏ ‎٠‏ أنديكان مغزلى - ؛ يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‏ممح
YYA b) (9-(4-Fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone
F oY 5
COA
HO N 4 N 2-(5-(Bromomethyl)-2- ‏يضاف 7-(*- (برومو ميثيل)-؟- فلورو فنيل) إيشانول‎ ‏(مثال 497 خطوة أ) )7+ جم) إلى محلول من (7- آيزوبروبيل‎ fluorophenylethanol ٠ ‏أنديكان مغزلى-؟- يل) ميثانون ثالث فلورو‎ [000] BT ‏ثيازول-4 - يل)(١-أوكسا-4+4- ثانى‎ (2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)methanone ‏أسيتات‎ ‎(J +,Y) triethylamine ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ +, F) ‏خطوة ب)‎ YY ‏(مثال‎ trifluoroacetate ‏مل). يمزج الخليط الناتج طول الليل؛ يخفف بآسيتونيتريل‎ ٠ ) acetonitrile ‏فى أسيتونيتريل‎ ‏جم 3 مبللة مسبقاً‎ V+) SCX cartridge ‏ويعرض لخرطوشة‎ (Jw ٠١( acetonitrile ٠ ‏مل)). تغسل الخرطوشة بآسيتونيتريل )+ © مل) وتشطف بأمونيا مائية‎ 5٠( ‏ض بآسيتونيتريل‎ ‏مل). يبخر الشاطف؛ يتحول الخليط‎ ov) ‏فى محلول آسيتونيتريل‎ "840 aqueous ammonia ‏وينقى بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ toluene ‏بواسطة الطولوين‎ azeotroped ‏إلى آزيوتروبى‎ ‏بتدريج 1/97,5: 17/,8: © أيزوهكسان عة*©1501: آسيتات إيثيل‎ silica gel chromatography ‏إلى 140 © آسيتات إيثيل: ثالث إيثيل أمين‎ triethylamine ‏الرطاه: ثالث إيثيل أمين‎ acetate ٠5 ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى‎ triethylamine ‏جم.‎ YY ‏شكل مادة لزجة صفراء . الإنتاج‎ m/z 462 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 7.91 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.52 (m, 8H),
YaoA
745ص ‎(m, 3H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 2H),‏ 3.23 - 3.43 ‎(m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H).‏ 1.47 - 1.59 ت) (8)-7- (»- (- فلورو -*- ((4 -(1- آيزوبروبيل ثيازول-؟ - كربونيل)-١-أوكسا-‏ 64- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - © هيدروكسى بنزو-؟"(11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(2-Fluoro-5 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ )¢ ‎diazaspiro[5. 5Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎F 0 5‏ ا ‎N N‏ ‎HN 0‏ ‎HO‏ ‏5 ‏ور ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎٠‏ يضاف ‎TT) TFA‏ 0+ مل) إلى محلول من )= (؛- فلورو-؟- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-‏ 4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى- 4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎(9-(4-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-‏ ‎4-y1)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ (مثال ‎(EV‏ خطوة ب) (7. جم) فى ‎DCM‏ )0 ‎(Je‏ عند صفر ‎Lge day‏ ويمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس - ‎Ve‏ مارتين ‎YA) Dess-Martin periodinane‏ ,+ جم) ‎٠‏ يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة. ثم يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎١( sodium thiosulphate solution‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎(Je ١( thiosulphate solution‏ وآسيتات إيثيل ‎(Je ©) ethyl acetate‏ ويمزج الخليط بشدة لمدة ‎٠‏ دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بأسيتات إيثيل )© مل). تغسل المحاليل العضوية ‎Y40A‏
YY. ‏بنقط قليلة‎ acidified ‏بمحلول ملحى )© مل)؛ تحمض‎ combined organic solutions ‏المتحدة‎ ‏يرشح‎ «sodium sulphate ‏يجفف الخليط على سلفات صوديوم‎ cacetic acid ‏من حمض خليك‎ acetic ‏مل)؛ حمض خليك‎ Y) methanol ‏فى ميثانول‎ call ‏ويبخر فى وسط مفرغ . يذاب‎ ‏(؟- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو‎ -١-)8( ‏ويضاف‎ (de oe 0) acid (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4- ‏تيازول- ؟(؟11)- ون هيدروكلوريد‎ ]0[ ‏مثال ١ء خطوة‎ .. 71 34( hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏جم) ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل التبريد فى حمام ثلج. يضاف سيانو بوروهيدريد‎ VY) ‏ث)‎ ‏؛ يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة‎ (p= 0.0 £) sodium cyanoborohydride ‏صوديوم‎ ‏وسط مفرغ. التنقية بالفصل‎ 4 solvent evaporated ‏المذيب‎ yaw ‏الغرفة ويمزج طول الليل.‎ :٠١ :84 ‏إلى‎ eo to : 4,5 ‏بتدريج‎ 511168 gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ٠ ‏تتحد الأجزاء التى‎ AA" aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ : methanol ‏ميثانول‎ : 204١
Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ. تنقية أخرى بكروماتوجرافيا‎ sind ‏مائى). تتحد الأجزاء التى‎ TFA 7 0.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 7 7 ٠- ‏التدريج:‎ ‏ليعطي‎ dithyl ether ‏على المنتج» تبخر فى وسط مفرغ ويسحق الراسب بواسطة ثائى إيثيل إيثير‎ ‏جم.‎ ٠4 ‏المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج‎ ١٠ m/z 670 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO, 90°C) & 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, 1-79, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.80 - 3.58 (m, 6H), 3.34 - 2.95 (m, 11H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏خمسة بروتونات‎ fv ‏مل‎ ‏ممح‎ vy etm A (dis - 4 ‏فلورو -*- ((4-(7- آيزوبروبيل ثيازول-‎ =Y) -»( ~V=(R) ‏آزا ]00[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أميئو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛-‎ AS ‏ثيازول-"(؟11)- ون‎ [dl ‏هيدروكسى بنزو‎ (R)-7-(2-(2-fluoro-5 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏برومو ميثيل)-7- فلورو فنيل) إيثانول‎ —0) -" { a) 2-(5~(Bromomethyl)-2-fluorophenylethanol
Yor Br
E
(42) +1) NBS ‏جم) إلى محلول من‎ V) Dibenzoyl peroxide ‏يضاف بيروكسيد ثانى بنزويل‎ 0٠ 2-(2-fluoro-5-methylphenyl)acetic acid ‏و7- (7- فلورو-*- ميثيل فنيل) حمض خليك‎
VY ‏ويسخن الخليط الناتج عند درجة حرارة الارتجاع لمدة‎ (Je YO) DCM ‏جم) فى‎ ٠ ) ‏وتقسم المادة الصلبة البيضاء مابين آسيتات إيثيل‎ 1 evaporated ‏ساعات. يبخر المذيب‎ 0007٠١ sodium chloride solution ‏ومحلول كلوريد صوديوم‎ (Jo YO) ethyl acetate 71٠١ ‏بمحلول كلوريد صوديوم‎ organic layer ‏مل). تفصل الطبقات وتغسل الطبقة العضوية‎ Ve ‏5001077؛ ترشح وتبخر. تعاد إذابة المادة‎ sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ (Jeo) ‏وتبرد فى حمام ثلج. يضاف‎ (Je ٠٠١( tetrahydrofuran ‏الصلبة البيضاء فى رابع هيدروفيوران‎ ‏مولار فى‎ 7( Borane dimethylsulphide complex ‏محلول من مركب بوران ثانى ميثيل سلفيد‎ ‏مل) بحذر ثم يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يبرد‎ AS (THF ‏بمجرد توقف ظهور الفقاقيع يبخر‎ . methanol ‏ثلج ويسقى بحذر بميثانول‎ ples ‏التفاعل فى‎ ٠ ‏التنقية‎ . ether ‏آيزوهكسانات 5 وايثير‎ ١ :4 ‏المذيب ويسحق الراسب بواسطة خليط‎ ١:4 ‏إلى‎ ١ :4 ‏11168و بتدريج‎ gel chromatography ‏بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ yyy ‏آيزوهكسان 06 ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل‎ ethyl acetate ‏أسيتات إيثيل‎ ax 5 ‏زيت رائق. الإنتاج‎ 'H NMR (300 MHz, 086 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H). ‏واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ.‎ proton ‏بروتون‎ ©
[000] ‏فلورو -؟- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ - (-9( (< ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل)(7- آيزوبروبيل ثبازول-؛ - يل) ميثانون‎ b) (9-(4-Fluoro-3 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4-y1)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone
F 0" 5
OO
HO N 0 8 Yo 2-(5-(Bromomethyl)-2- ‏يضاف "-(©- (برومو ميثيل)- "- فلورو فنيل) إيثانول‎ ‏خطوة أ) ) 7 جم) إلى معلق من (7- آيزوبروبيل تيازول-‎ ٠ ‏ءا‎ Jt) fluorophenyl)ethanol ‏؛- يل)(١-أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؟- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ (2-isopropylthiazol-4-yl)(1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone potassium carbonate ‏خطوة ب) ( 4 جم) وكربونات بوتاسيوم‎ «YY JU) trifluoroacetate ٠ ‏يمزج الخليط الناتج طول الليل ويرشح؛ تغسل قطعة‎ (da VO) ethanol ‏جم) فى إيثانول‎ 4) ‏المرشح بإيثانول )© مل) وتبخر سوائل الترشيح وماء الغسيل المتحدة . يقسم الراسب مابين ماء‎ ‏مل)؛ تفصل الطبقات وتغسل الطبقة العضوية‎ YO ( ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ (Je ٠٠١( ‏ترشح وتبخر.‎ sodium sulphate ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠٠١( ‏بمحلول ملحى‎ ‏بتدريج 190 © آسيتات‎ silica gel chromatography ‏التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ٠ ‏تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتبخر لتعطى‎ . triethylamine ‏إيتيل: ثالث إيثيل أمين‎ ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة صفاء. الإنتاج 1,9 جم.‎
اف m/z 462 (M+H)" (APCI)
'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 7.91 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.06
(m, 1H), 7.00 (dd, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.52 (m, 8H), 3.43 - 3.23 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.5%- 1.47 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
‎meas =X) VY) -7-)8( (=‏ ((4 -(7- آيزوبروبيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١-أوكسا-‏ 64- ثانى ‎[oo] BT‏ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ -
‏هيدروكسى بنزو ‎[d]-‏ ثيازول-"(117)- ون
‎0) (R)-7-(2-(2-fluoro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-
‎diazhspiro[5. 5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
‏يضاف ‎١77( TFA‏ مل) إلى محلول من (4- )€— فلورو-؟- (؟- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4‏ 4- ثانى ‎BT‏ [265] أنديكان مغزلى -4 - يل)(؟- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل ( ميثانون ‎(9-(4-fluoro-3 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-‏ ‎4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone ٠‏ (مثال ‎٠ fev‏ خطوة ب) ( 4 جم) فى ‎DCM‏ ‎(de ٠ )‏ عند صفر درجة مئوية ويمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس - مارتين ‎VY,Y) Dess-Martin periodinane‏ جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة. ثم يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎V+ +) sodium thiosulphate solution‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎(Jo ٠٠١( sodium thiosulphate solution ٠‏ وآسيتات إيثيل ‎(Ja 0+ +) ethyl acetate‏ ويمزج الخليط بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بأسيتات إيقيل ‎ethyl acetate‏ ‎٠ )‏ مل). تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول ملحى ‎(Je ٠٠١(‏
‏مح
تحمض ‎acidified‏ بنقط قليلة من حمض خليك ‎Y) acetic acid‏ مل)؛ يجفف الخليط على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ يرشح ويبخر فى وسط مفرغ. يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ ‏)+2 1 مل) ثم يضاف (8)-7- ‎—Y)‏ أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[A]‏ ‎-(H¥)Y-d lms‏ ون فيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎JL . 1 34( hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ©‏ )¢ خطوة ث) (5,؛ جم) ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل التبريد فى حمام ثلج . يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ ( 5 جم)؛ يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل ‎٠‏ يركز خلبط التفاعل فى وسط مفرغ ويقسم مابين ‎٠٠١( THF‏ مل) وخليط من محلول ملحى ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ ‎(Ja ٠٠١ ١ ٠ (( ٠‏ تفصل الطبقات وتجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎sulphate‏ ترشح؛ تبخر ويتحول الراسب إلى أزيوتروبى 10 بواسطة أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ . التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎gel chromatography‏ 511168 بتدريج :59:9 إلى ‎DCM ٠:٠ AQ‏ : ميشانول ‎methanol‏ : أمونيا ‎aqueous dike‏ ‎ammonia‏ "080". تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتبخر في الفراغ لتعطى المركب ‎V0‏ المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎5,١‏ جم. ‎(APCI)‏ أرتحل 670 ‎m/z‏ ‎(s, 1H), 7.94 5, 1H), 7.52 - 7.42 (m,‏ 11.27 ة ‎IH NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C)‏ ‎2H), 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (4, J = 8.2 Hz, 1H), 4.93‏ ‎(dd, J =7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (5, 2H), 3.80 - 3.58 (m, 6H), 3.34 - 2.95 (m, 11H), 2.11 -‏ ‎(m, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 2H), 1 34 (d, J = 6.7 Hz, 6H).‏ 1.95 خمسة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملحوظة. مثال ‎LEY‏ ‏مق
YYo fo (ise ‏فلورو -*- ((4-(1- آيزوبروبيل ثيازول-4-‎ 7) 7) VR) ‏ثانى آنا ]00[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛-‎ ‏ملح حمض كامفورب لفونيك‎ -٠١-)+(-)81( ‏هيدروكسى بنزو- [0] ثيازول 7 (11)- ون ثانى‎ (R)-7-(2-(2-fluoro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazspiro[5.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one di(1S)-(+)-1 0-camphorsulfonic acid salt ‏مجم)‎ ١ ) 1 S-(+)-Camphorsulphonic acid ‏حمض كامفورسلفونيك‎ ٠ -)+(-)5١ ( ‏يضاف‎ ‏فلورو -*- ((4-(؟- آيزوبروبيل ثيازول-4 - كربونيل)-‎ -( -" ( =V=(R) ‏إلى محلول من‎ ‏أنديكان مغزلى 7+ - يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ [000] BT ‏ثانى‎ -4:4-اسكوأ-١‎ (R)-7-(2-(2-fluoro-5-((4-(2- ‏إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو -[0] ثيازول-7؟(11)- ون‎ ٠ isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5. 5Jundecan-9- yDmethyl)phenethylamino)- 1 _hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one ‏ويبخر المحلول الرائق الناتج حتى الجفاف ض‎ (Ja ©) ethanol ‏مجم) فى إيثانول‎ 09) (lev ‏(مثال‎ ‎- ‏أوكسا‎ -١-)لينوبرك‎ - Edad ‏فلورو -*- ((4 -(7- آيزوبروبيل‎ -7( -"( ~V=(R) ‏ليعطى‎ ‏أنديكان مغزلى-5- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؟-‎ [eT BAB TREE (R)-7-(2-(2-fluoro-5- ‏ون حمض ثانى كامفورسلفونيك‎ -)117( Yds ‏هيدروكسى بنزو-[0]‎ ((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[3. 5]undecan-9- yl)methyl)phenethylamino)- 1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one ‏جم.‎ ١ ‏لإنتاج‎ ١ ‏فى شكل مادة صلبة بيضاء غير متبلرة.‎ dicamphorsulfonic acid salt
Ct) ‏مل) إلى (8)-7- (7- )= فلورو-ة-‎ ١( dorpropanel ‏أيزو برويائول‎ Hm ‏يل)‎ == ae ‏آيزوبروبيل ثيازول-4 - كربونيل)-١-أوكسا 47 - شانى آزا ]00[ أنديكان‎ ‏تيازول-"(11)- ون‎ [dls ‏ميثيل) فنيثيل أمينو)-١ - هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى‎
ملح حمض شانى كامفور ‎(R)-7-(2-(2-fluoro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4- Sigil‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-‏ ‎Ye ) hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one dicamphorsulfonic acid salt‏ مجم) ويمزج المحلول الرائق الناتج لمدة يومان . تتكون ‎Bale‏ صلبة بيضاء ويمزج المعلق لمدة 0 0 أيام أخرى. تعزل المادة الصلبة بالترشيح بالطرد المركزى وتجفف فى تفريغ عالى لتعطى (8)- ‎XY) -"'‏ (7- فلورو -*- ((4-(7- آيزوبروبيل ثيازول-4 - كربونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا [5؛*] أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون ملح حمض ثانى كامفورسلفونيك ‎(R)-7-(2-(2-fluoro-5-((4-(2-‏ ‎isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ٠١‏ ‎dicamphorsulfonic acid salt‏ فى شكل مادة صلبة بيضاء متبلرة. الإنتاج © مجم. يسخن خليط من (ح)-7١-‏ )= (- فلورو ‎mo‏ ((4-(7- آيزوبروبيل تيازول- 4 - كربونيل)- ١-أوكسا-964-‏ ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو -[0] قيازو - "(117)- ون ‎(R)-7-(2-(2-fluoro-5-((4-(2-‏ ‎isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- ١‏ ‎yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎LEY con £1)‏ مل مول) (مثال ‎-٠١-)+(-)51( «(i £V‏ حمض كامفور سلفونيك -)1(-)18( ‎١7,84 aa ٠ AA) 10-camphorsulfonic acid‏ مل مول) وآيزو بروبانول ‎iso-propanol‏ ‎Yo)‏ مل) عند ‎5٠‏ درجة مئوية حتى يتكون محلول رائق؛ يزرع؛ يسمح بتبريده إلى درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة ويمزج لمدة ؛ أيام . تعزل المادة الصلبة بالترشيح؛ تغسل بآيزو بروبانول ‎iso-propanol‏ ‎Ve +)‏ مل)؛ إيثير ‎٠٠٠١ XY) ether‏ مل) وتمتص لتكون جافة لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء متبلرة ‎crystalline solid‏ الإنتاج ‎5,١‏ جم
و الزيادة الانانتيومرية للمركب المعنون تكون أكبر من المركب الناتج فى مثال 7؛ أ. (مثال 47أ- ‎cee 7‏ المركب المعنون > 797 ‎(ee‏ ‏طريقة عدم التناظر المرآتى التحليلية: ‎Chiralcel OJ-H‏ 4,1 1907 مم؛ 6 8: ‎Yo‏ آيزوهكسان ‎:isohexane‏ إيثانول ‎V+ ethanol‏ ,+7 إيثيلين ثانى أمين ‎١ «ethylenediamine‏ مل/دقيقة ‎Yo‏ ‎ALE Ye ‏مم خلال‎ Vem +775 ‏درجة مئوية؛‎ 0 ‏دقيقة‎ ١5,51 = R enantiomer ‏زمن البقاء للانانتيومر‎ ‏دقيقة‎ YY,Ao = § enantiomer ‏زمن البقاء للانانتيومر‎
IH NMR (300 MHz, DMSO, 90°C) ‏ة‎ 11.42 (5, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.27 (t,J=92 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 He, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 6H), 3.35 - 3.02 (m, 9H), 2.93 )4, J= 14.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.44 (d, ‏دل‎ 14.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.68 (m, 6H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.32 - 1.20 (m, 4H), 1.06 (5, 6H), 0.76 (s, 6H) ‏اثنان من البروتونات القابلة للاستبدال غير ملحوظة.‎ Ye ‏شكل ‎XRPD‏ لملح ثان ‎-٠١-)+(-)‏ حمض كامفورسلفونيك ‎1S-(+)-Camphorsulphonic‏ ‎acid‏ ‏تعديل أ
YYA
Counts 6400 3600 1600 400 0 40.0 20.0 8.0 6.0 d-spacing 0 ‏بعض القمم المميزة لتعديل أ‎ ew
EY ‏مثال‎ ‏فلورو -*- ((4-(7- آيزوبروبيل ثيازول-4- كربونيل)-١- أوكسا-9:4-‎ =Y) -3( “V-(R) - ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ [oe] BT ‏ثانى‎ ٠ ‏ثيازول-"(؟11)- ون فورمات‎ [dl ‏هيدروكسى بنزو‎ (R)-7-(2-(2-fluoro-5 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspirol[5. 5Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one fumarate Modification A ‏تعديل أ‎ ٠ ‏مح‎
يمزج محلول من (غل)-7- (7- (7- فلورو -#- ((4 -(7- آيزوبروبيل ثيازول-4 - كربونيل)- ١-أوكسا- ‎At‏ ثانى ‎BT‏ ]00[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو -[0] يازول-"(113)- ون ‎(R)-7-(2-(2-fluoro-5-((4-2-‏ ‎isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ~~ ©‏ ‎VY)‏ مجم) (مثال ١؛‏ &« خطوة 1 وحمض فيوماريك ‎Fumaric acid‏ (؟ مجم) فى ميثانول ‎(J +,Y©) methanol‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 أيام . تعزل المادة الصلبة البيضاء الناتجة بالترشيح وتجفف تحت تفريغ عالي لتعطى ‎Spall‏ المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء . الإنتاج 5 مجم. ‎m/z 670 (M+H)" (APCI) ٠‏ شكل ‎XRPD‏ لتعديل أ لملح فيومارات ‎fumarate‏ ‎Counts‏ ‏3600 ‏1600 ‏400 ‏0 ‏40 6.0 80 20.0 40.0 ‎d-spacing [A]‏ بعض القمم المميزة لتعديل أ لملح الفيومارات ‎fumarate‏ ‏الموضع ‎v]‏ ثيتا] المسافة-ل0 [انجستروم]
Yee
Git Via -اسكوأ-١-)لينوبرك‎ - 4 ‏آيزوبروبيل ثيازول-‎ -7(-4(( ٠ ‏فلورو-‎ -١( -( -V-(R) ‏أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ [eco] ‏شانى آزا‎ -64 ‏إيثيل) -؛- هيدروكسى بنزو-[0] ثيازول-؟(113)- ون أحادى فورمات‎ ‏-2)-2)-7ن1)‎ oro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamin 0)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one mono fumarate Modification B ‏تعديل ب‎ -١-)لينوبرك‎ - ‏فلورو- 0 ((4-(1- آيزوبروبيل ثيازول- ؛‎ -7( =n) ‏أ) (8)-لا-‎ ٠ ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى -*- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسي‎ lu ‏ثيازول-؟(117)- ون‎ [d]- ‏إيثيل) -؛- هيدروكسى بنزو‎ a) (R)-7-(2-(2-fluoro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]und ecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4- hydiréxybenzo[d] thiazol-2(3H)-one -اسكوأ-١-)لينوبرك‎ - 4 ‏آيزوبروبيل ثيازول-‎ -7( 4(( ‏فلورو -ه-‎ =Y) -7( ~V=(R) ‏يقسم‎ ‎- ‏أنديكان مغزلى 7+ يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ -64 ‏ملح حمض كامفورسلفونيك‎ -٠١-)+(-)51( ‏هيدروكسى بنزو -[0] ثيازول-"(117)- ون ثانى‎ (R)-7-(2-(2-fluoro-5 -((4-(21 sopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4 ,9-
Ye diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4- ‏(مثال ل‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one di(1S)-(+)-10-camphorsulfonic acid salt ‏ومحلول بيكربونات صوديوم‎ (Ja ٠٠١( ‏مقطر حديثاً‎ THF ‏ب) )£0 جم) ما بين 7- ميثيل-‎ ‏مل). تفصل الطبقات وتغسل الطبقة‎ ٠ ( saturated sodium thiosulphate solution ‏مشبع‎ ‎saturated sodium thiosulphate adie ‏بمحلول بيكربونات صوديوم‎ organic layer ‏العضوية‎ ٠ sodium ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠٠١( ‏مل)؛ محلول ملحى‎ ٠٠١( solution ‏ترشح وتبخر فى الفراغ. تسحق المادة الصلبة الزجاجية الناتجة ثلاث مرات بإيثير‎ sulphate ‏لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 7,1 جم.‎ ether -١-)لينوبرك‎ - ‏(8)-ل- (؟- )¥- فلورو-*- ((4-(؟- آيزوبروبيل ثيازول- ؛‎ (= ‏أوكسا-؛؛4- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-؟- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ ٠ ‏إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو-[4] ثيازول-"(117)- ون أحادى فورمات‎ b) (R)-7-(2-(2-fluoro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one mono fumarate Modification B ‏تعديل ب‎ ٠ -اسكوأ-١-)لينوبرك‎ - ‏يذاب (ِعل)-7- (7- (7- فلورو -*- ((؛-(؟- آيزوبروبيل ثيازول-؛‎ - ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-9- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ -54 (R)-7-(2-(2-fluoro-5-((4-(2-isopropylthiazole- ‏هيدروكسى بنزو -[0] ثيازول-؟(؟11)- ون‎ 4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1- ethanol ‏جم) فى إيثانول‎ Y,%) hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one Ye ‏ويسخن‎ (aa +, £11) Fumaric acid ‏درجة مئوية. يضاف حمض فيوماريك‎ 5٠ ‏عند‎ (Ja YE) ‏الخليط عند درجة حرارة الارتجاع حتى يتكون محلول رائق. يسمح للمحلول الناتج بالتبريد إلى‎
Yen ‏يمزج الخليط الناتج طول الليل عند‎ ٠ ‏ات) (50 مجم)‎ EY ‏(مثال‎ A ‏درجة مئوية ويزرع من‎ ٠ ‏درجة مئوية ثم يسمح له بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات. تعزل المادة الصلبة‎ ٠ ‏مل)‎ Yo + XY) ether = ¢ ‏مل)‎ ©) ethanol ‏البيضا ء الناتجة بالترشيح؛ ترضح بإيثانول‎ ‏جم.‎ YY ‏وتمص حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. | لإنتاج‎ m/z%70 (M+H)" (APCI) 1 H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) 6 7.89 (s, 1H), 7. 19 - 7.09 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.9, 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d,J=8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 1.0 Hz, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 6H), 3.41 (s, 2H), 3.30 (scptet, J=133Hz, 1H), 2.90 - 2.71 (m, 6H), 2.42 - 2.26 (m, 4H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1 59 - 1.48 (m, 2H))1.35(dd, J= 6.8, 1 .2 Hz, 6H) ‏غير ملاحظة‎ exchangeable protons ‏ستة بروتونات قابلة للاستبدال‎ fumarate ‏لملح الفيومارات‎ B ‏لتعديل‎ XRPD ‏شكل‎ ‎Counts ‎3600 ‎1600 ‎400 ‎0 ‎40.0 20.0 8.0 6.0 . 4.0 d-spacing [A] fumarate ‏بعض القمم المميزة لتعديل 3 لمحل الفيومارات‎ ‏الموضع ] 0 ثيتا] المسافة-ل [انجستروم]‎ yey
XRPD — PANalytical CubiX PRO 0-20 ‏فى شكل ثيتا-؟ ثيتا‎ PANalytical CubiX PRO ‏بواسطة ماكينة‎ XRPD ‏تم جمع بيانات‎ ‏ثانية لكل‎ ٠٠١ ‏خلال مدى المسح ؟ درجة إلى £0 درجة ثيتا بالتعرض لمدة‎ 0 ‏بواسطة انبوبة مرتكزة دقيقة طويلة من النحاس تعمل‎ Xorays ‏درجة زيادة. تنشأ أشعة إكس‎ +, ‏.عند 20 كيلو فولت £05 مل أمبير. الطول الموجى لأشعة إكس #زة للنحاس يكون‎ © ْ ‏انجستروم ر. تم جمع البيانات عند حوامل بخلفية صفر والتى يوضع عليها - ؟ مجم‎ 94 ‏تقطع خلال‎ Ally ‏مفردة؛‎ crystal of silicon ‏من المركب. تم عمل الحامل من بلورة سيليكون‎
Xotays ‏مستوى غير محايد للضوء ثم تصقل على نهاية مسطحة بصرياً. تم رفض آشعة إكس‎
Bragg ‏الحادثة خلال هذا السطح بواسطة إطفاء‎
EA ‏مثال‎ ٠ ct ‏ثيازول- ؛ - كريونيل)-١- أوكسا-‎ Janell ‏؟-(؟-‎ ))-¥- sus -¥)-¥)-V-(R) - ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١ - هيدروكسى إيثيل)- ؛‎ -4 ‏ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ —(HY) ‏ثيازول- ؟‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ (R)-7-22 -(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carb onyl)-1-0xa-4,9- diazZpiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
Y4oA vee & N 0 N ‏ور‎ ‎1 ‎OH ‏فلورو-3-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزالد هيد‎ -" (! a) 2-Fluoro-3-(2-hydroxyethylbenzaldehyde 1 "0 ‏جه‎ ‏مل) إلى‎ ٠ A) 2.2,6,6-Tetramethylpiperidine ‏رابع ميثيل بيبيريدين‎ =e 7 ‏يضاف‎ © ‏فى‎ (dw 4١ chexanes ‏فى هكسانات‎ Nsw ,1( Butyllithium ‏محلول من بيوتيل ليثيوم‎ 2.0- ‏يضاف محلول من 7-(؟- فلورو فنيل) إيثانول‎ Augie ‏درجة‎ Vo ‏عند‎ (Jo t+) THF + ‏مل) بالتنقيط ويمزج الخليط الناتج لمدة‎ ٠ ( THF ‏فى‎ (=) fluorophenyl)ethanol - ‏ويمزج الخليط لمدة ساعة عند‎ (Jo AYR) DMF ‏درجة مئوية. ثم يضاف‎ Vo = ‏ساعات عند‎ ‏ساعة. يسقى‎ Ve ‏درجة مئوية. ثم يسمح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة‎ ال٠‎ ٠ ethyl ‏مولار 06 مل)؛ يخفف بآسيتات إيثيل‎ Y) HCI solution ‏التفاعل بمحلول هيدروكلوريك‎
Y) ethyl acetate ‏تستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل‎ ٠. ‏مل) وتفصل الطبقات‎ ٠ ( acetate ‏بمحلول‎ combined organic solutions ‏تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ (Je ٠ * ‏مل)؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم‎ Ye ( ‏محلول ملحى‎ (de 5٠ se) ‏هيدروكلوريك‎ ‎silica ‏ترشح وتبخر. ينقى الررسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ «magnesium sulphate ٠ ethyl ‏أسيتات إيقيل‎ tisohexane Ola 5 ١:١ ‏إلى‎ ١ : ‏بتدريج‎ gel chromatography ‏تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت‎ acetate ‏جم.‎ VY ‏أصفر . ناتج‎ ‏فح‎
Yio 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 10.37 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.54 (td, J=74, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 211), 2.99 (td, J = 6.5, 1.2 Hz, 2H), 1.53 ‏ب‎ J = 5.6 Hz, 1H). [0,0] ‏ب) (-("- فلورو-7-(؟- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا-؛» 4- ثانى آنا‎ ‏أنديكان مغزلى- ؛ - يل)(؟- آيزوبروييل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ ٠ b) (9-(2-Fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[S.5|undecan-4- yh)(2-isop ropylthiazol-4-yl)methanone 0" 5 ‏برك‎ ‎AI JN
F
2-Fluoro-3-(2- ‏يضاف ؟- فظورو -؟-(؟- هيدروكسى زإيتيل) بنزالاهيد‎ ‏جم) إلى محلول من (؟- آيزو‎ V9) 1 ‏(مثال 44 خطوة‎ hydroxyethyl)benzaldehyde Ve ‏بروبيل ثيازول-؛ - يل)(١- أوكسا-» 4- ثانى آزا ]2,0[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون‎ (2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- ‏ثالث فلورو آسيتات‎ acetic acid ‏وحمض خليك‎ (pa +, YY) ‏خطوة ب)‎ «YY ‏(مثال‎ yl)methanone trifluoroacetate ‏مل). يمزج‎ ©) N-methyl-2-pyrrolidinone ‏ميثيل-؟- بيروليدينون‎ ~N ‏مل) فى‎ vi 9 sodium ديرديهوروب ‏الخليط الناتج لمدة ساعة ثم يضاف صوديوم ثالث آسيتوكسى‎ ٠ ‏على أجزاء خلال © دقائق. يمزج الخليط الناتج طوال‎ (p= ‏.؛‎ ,4 ( triacetoxyborohydride ‏جم‎ V+) SCX cartridge ‏ويعرض لخرطوشة‎ (Je ٠١( acetonitrile ‏يخفف بأسيتونيتريل‎ (Jal ‏مل)) . تغسل الخرطوشة بأسيتونيتريل‎ ٠ ( acetonitrile ‏مبللة مسبقاً بأسيتونيتريل‎ . ‏فى محلول‎ aqueous ammonia ‏مائية‎ Liga 288007٠ ‏مل) وتشطف ب‎ ©+) acetonitrile ‏بطولوين‎ azeotroped ‏آسيتونيتزيل )0 مل). يبخر الشاطف؛ يتم تحويله إلى محلول آزيوتروبى‎ ٠ :VV,0 ‏بتدريج‎ silica gel chromatography ‏وينقى بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ toluene ‏6ح‎ vet ‏ثالث إيثيل أمين‎ ethyl acetate ‏أيزوهكسان عة*1506: آسيتات إيثيل‎ © :1 5 . triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ tethyl acetate Ji ‏إلى 40 0 أسيتات‎ triethylamine ‏تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة‎ ‏جم.‎ TY ‏صفراء. ناتج‎ m/z 462 (M+H)+ (APCI) ° 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 8 7.91 (s, 1 H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 9H), 3.48 (s, 2H), 2.75 (1,1 =6.9
Hz, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 4H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1 .59 - 1.46 (m, 2H), 1.35 (d, 1-9
Hz, 6H). - ‏فلورو-*-((؛ -(؟- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - كربيونيل)-١- أوكسا‎ -Y)=Y)-V-(R) ‏ت)‎ ٠ ‏ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١ - هيدروكسى إيثيل)-‎ = ct ‏؛- هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-؟(119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ 0 (R)-7-(2-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro(S.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydraxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate oY 6
N ‏اب‎ ‎0 ~A > 3 N 2 's F =o
N
H
OH
‏إلى محلول من (9-(؟- فلورو-؟-(؟- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-‎ (a +0 £1) TFA ‏يضاف‎ ‏أوكسا-4» 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-4- يل)‎ -١ (9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4- ‏ميثانون‎ ‏مل)‎ ©) DCM ‏خطوة ب) (0.7 جم) فى‎ cA ‏(مثال‎ yl)(2-isopropylthiazol-4-yhmethanone ٠
Y40A
Yev
Dess- ‏عند صفر درجة مثوية. يمزج الخليط لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ ‏جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة‎ ١" V) Martin periodinane saturated sodium ‏ويمزج لمدة ساعة. ثم يضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ saturated sodium ‏مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ © ( thiosulphate solution ‏ويمزج الخليط الناتج‎ (Je ٠١( ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ (Jw ©) thiosulphate solution © ‏دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بآسيتات إيثيل )© مل). تغسل المحاليل‎ ٠١ ‏بقوة لمدة‎ ‏بقطرات قليلة‎ acidified ‏تحمض‎ (Ja ٠١( ‏المتحدة بمحلول ملحي‎ organic solutions ‏العضوية‎ ‏ترشح وتبخر فى‎ sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ cacetic acid ‏من حمض خليك‎ +,+ YY) acetic acid ‏حمض خليك‎ (Je Y) methanol ‏وسط مفرغ. يذاب الراسب فى ميثانول‎ ‏هيدروكسى إيثيل)-4- هيدروكسى بنزو [ن)‎ -١- ‏أمينو‎ YVR) ‏مل) وبعد ذلك يضاف‎ ٠ (R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4- ‏(؟1])- ون هيدروكلو ربد‎ Y ‏تيبسازول-‎ ‏مثال )¢ خطوة‎ «W020070271 34) hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏جم) ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل تبريده فى حمام تلج. ثم يضاف صوديوم سيانو‎ YA) (& ‏جم) ويسمح بتدفثئة الخليط إلى درجة حرارة‎ 4 ( sodium cyanoborohydride ‏بوروهيدريد‎ ‏الغرفة ويمزج طوال الليل. يبخر المذيب فى وسط مفرغ. تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل‎ ١٠ ‏ميثانول:‎ :DCM ١:٠٠ : ‏بتدريج 4,5 : : 5 إلى كم‎ silica gel chromatography ‏سيليكا‎ ‏تتحد الأجزاء المحثوية على المنتج وتبخر فى وسط‎ aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ 7
LY «0 ‏تدريج:‎ «Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏مفرخٌ. تتم تنقية إضافية بواسطة كروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج؛ تبخر فى‎ TFA / 0,7 acetonitrile ‏أسيتو نيتريل‎ ‏ويسحق الراسب بآيثير 7 ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء.‎ ode ‏وسط‎ ٠ ‏جم.‎ VE ‏ناتج‎ ‎m/z 670 (M+H)+ (APCI)
Ya0A
YEA
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 8 11.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (t, J = 6.9
Hz, 1H), 7.44 (1, =7.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, J =8.3,4.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 6H), 3.36 - 3.04 (m, 11H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.35(d, J =6.9
Hz, 6H). ° .exchangeable protons ‏لم يتم ملاحظة خمسة بروتونات قابلة للاستيدال‎ 49 ‏مثال‎ ‏(*)-؛- هيدروكسى-7ا-(١- هيدروكسى-7-(-(*-((©-(1- ميثيل بنزو [0] ثيازول-‎ ‏أوكسا- 4 - ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4 - يل) ميثيل) ثيوفين - ؟+-‎ -١-)لينوبرك‎ -٠ ‏ثيازول-؟(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏يل) إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ ٠ (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(5-((4-(2-methylbenzo[d]thiazole-5-carbonyl)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)thiophen-3- yl)ethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate ‏م‎ ‎HO ‎LN ‎Xo ) 1
OH
-١-)ليثيم ‏يل)‎ ~The ‏أ) (4-((4-(7-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)‎ ٠١ ‏أوكسا-؛؛ = ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)("- ميثيل بنزو[ل] ثيازول-* - يل)‎ ‏ميثانون‎ ‏مح‎
4م ‎a) (9-((4-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-ylmethyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-methylbenzo[d] thiazol-5-yl)methanone‏ 0 0 © ‎N‏ 58 ال 2-0 :0 د يضاف ‎FY) HATU‏ ,+ جم) إلى محلول ممزوج من 7- ميثيل بنزو ‎[d]‏ ثيازول -5- حمض © كربوكسيليك ‎(px 017( 2-methylbenzo[d]thiazole-5-carboxylic acid‏ 4-((-(7-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ‎id‏ ¥~ يل) ميثيل)-١-‏ أوكسا-4» 9- ثانى آزا ‎[o00]‏ ‏أنديكان مغزلى -1-0*8 ‎9-((4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethylthiophen-2-yhmethyl)-‏ ‏4,9-0182801:0]5.5[0006686 (مثال 47 خطوة ب) )7 جم) وثالث ‎Ji)‏ أمين ‎(J +8 + Y) triethylamine‏ فى ‎DMF‏ )¥ مل). بعد ساعة؛ يجزأ خليط التفاعل بين ماء ‎٠‏ وآسيتات إيقيل ‎ethyl acetate‏ تغسل طبقة آسيتات الإيثيل ‎fie‏ بماء؛ مرةٍ بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎sulphate‏ 88060 ترشح وتبخر فى وسط مفرغ. تتم التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة آسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‏68: أيزوهكسان 1901*6: ثالث إيثيل أمين ‎ctriethylamine‏ 7: 8: ١ء‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل ‎sale‏ لزجة. ناتج ‎TT‏ جم. ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) O 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d,J=83‏ ‎Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.68 - 3.63‏ ‎(m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (t, J‏ ‎Hz, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 4H), 1 81 - 1.72 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 0.86 (s,‏ 6.8 = ‎9H), 0.00 (s, 6H).‏ مح
Yo. ‏ب) (5-((؛ -(7- هيدروكسى إيثيل) ثيوفين - "- يل) ميثيل)-٠- أوكسا-؛؛ = آزا‎ ‏يل) ميثانون‎ - ٠ ‏[1*,؟] أنديكان مغزلى - ؛- يل)(7- ميثيل بنزو[0] ثيازول-‎ b) (9-((4-2-Hydroxyethylthiophen-2-yhmethyl)-1-oxa-4.5- diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-methylbenzo [d] thiazol-5-yl)methanone
QT, 0 5h
Bodie
HO ° -6(-41(-4( ‏مل) إلى محلول ممزوج من‎ 1,5 THE ‏مولار فى‎ ١ plas) TBAT ‏ضاف‎ ‏(بيوتيل تلاثى تانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-١- يل) ميثيل)-١- أوكسا-4» - ثاني‎ (O-(4-2-(tert- ‏آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4 - يل)(7- ميثيل بنزو[ل] ثيازول-* - يل) ميثانون‎ butyldimethylsilyloxy)ethylthiophen-2-yDmethyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-
THF ‏فى‎ (p> 1 ) 1 ‏ععتط [9] معد ط1رطاعس-1()2ر-4 (مثال £4( خطوة‎ 1-5-2106 Ve ‏تعطى التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل‎ ٠ ‏بعد ساعة؛ يبخر التفاعل إلى مادة لزجة‎ ٠ (Jo ¥ ) ‏ثالث إيثيل أمين‎ sethyl acetate ‏بواسطة آسيتات إيثيل‎ silica gel chromatography ‏سيليكا‎ ‏فى شكل مادة لزجة. ناتج 7 جم.‎ Les ‏المركب المعنون‎ ١:٠ «triethylamine 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 0 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, 1 5
Hz, 140), 7.86 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 6H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H). ‏ثيازول- 70 كربونيل)-١- أوكسا-4؛ 8 — ثانى آزا‎ [dls ‏ت) 7-(*-((؛-(1- ميثيل‎ ‏يل) ميثيل) ثيوفين - "- يل) آسيتالد هيد‎ - ١< ‏أنديكان مغزلى‎ [o,0] ‏ممح‎ yoy 0 2-(5-((4-(2-Methylbenzo[d]thiazole-5-carbonyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[S.S]un decan-9-yl)methyl)thiophen-3-ylacetald ehyde 0” 0
N
5%
N
‏اث‎ ‎o ‏جم) إلى محلول ممزوج من‎ 7 V) Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس = مارتين‎ [0,0] ‏(94-((؛-(- هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-"- يل) ميثيل)-١- أوكسا-؛» 4- قانى آنا‎ © ‏ثيازول-*- يل) ميثانون -4-2)-ي)‎ [dl ‏أنديكان مغزلى-4 - يل)(7- ميثيل بنزو‎ hydroxyethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2- ‏جم) وحمض ثالث‎ ٠ ) ‏(مثال £9( خطوة ب)‎ methylbenzo[d]thiazol-5-yl)methanone ‏دقيقة؛ يعالج خليط‎ 5٠8 ‏بعد‎ (Ja ©) DCM ‏مل) فى‎ 6 YY) trifluoroacetic acid ‏فلورو خليك‎ «(J ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ٠ ‏مل) وآسيتات‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏محلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏تغسل‎ cethyl acetate ‏مل). يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيقيل‎ 7١( ethyl acetate ‏إيثيل‎ ‎saturated ‏المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ organic phases ‏الطبقات العضوية‎ ‏مل)ء؛ ثم يجفف‎ +, +A) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ sodium thiosulphate solution ‏جم.‎ ٠,7 ‏ويبخر فى وسط مفرغ. ناتج‎ «zd «sodium sulphate ‏المحلول على سلفات صوديوم‎ ٠ ‏يستخدم مباشرةٌ فى الخطوة التالية.‎ m/z 470 (M+H)+ (APCI)
Ld] ‏(8)-؛ - هيدروكسى-لا-(١- هيدروكسى-7-(3-(*-((4 -(1- ميقيل بنزى‎ (& ‏ثيازول-*ه- كربونيل)-١- أوكسا -4؛ 4- ثانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل)‎ ‏ثيوفين-”- يل) إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو [4] ثيازول-(119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ ٠
مآ ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(5-((4-(2-methylbenzo[d]thiazole-5-‏ )0 ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro [5.5]un decan-9-yl)methyl)thiophen-3-‏ ‎ylethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ 0 ‎HN 7 3‏ ‎HO‏ ‎LN‏ ‎N‏ ‎OH‏ ‏© يضاف حمض خليك ‎acetic acid‏ (7؟ ‎٠‏ مل) إلى محلول ممزوج من ‎=Y)=V=(R)‏ أمينو- ‎-١‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ = هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-؟ ‎—(HY)‏ ون هيدروكلوريد ‎(R)-T-(2-‏ ‎amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ ‎(W02007027134)‏ مثال ‎٠‏ خطوة ث) ‎VTA)‏ + جم) ‎—Y)=£))=2)= Ys‏ ميثيل بنزو[ل] ‎modi‏ كربونيل)-٠-‏ أوكسا-4؛ 1- شانى آزا ]0,0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ‎(On‏ ‎Ve‏ ثيوفين-؟- يل) أسيتالدهيد ‎2-(5-((4-(2-methylbenzo[d]thiazole-5-carbonyl)- 1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5Jundecan-9-ylmethyl)thiophen-3-ylacetaldehyde‏ (مثال ؛ خطوةت) ‎٠٠١(‏ جم) فى ميثانول ‎A) methanol‏ مل) . بعد ‎ARE‏ يضاف صوديوم سيانو بوروهيدريد ‎VY) sodium cyanoborohydride‏ ,+ جم). بعد ؟ ساعات؛ يرشح خليط التفاعل وينقى بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎«Sunfire™)‏ تدريج: ‎779-٠١‏ آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎TFA 250.7 ٠‏ مائي). تتحد الأجزاء المحتوية على المنتج النقى وتبخر حتى الجفاف. تعطى عملية السحق بثانى إيثيل آيثير ‎diethyl ether‏ المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء . ناتج ا جم. ‎m/z 680 (M+H)+ (APCI)‏ ‎1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 0 11.29 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90‏ ‎YaoA‏
Yor (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.15 (5, 1 H), 6.93 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.58 - 3.33 (m, 4H), 3.29 - 2.90 (m, 10H), 2.81 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H). .exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏لم يتم ملاحظة ¢ بروتونات‎ 8٠ ‏مثا‎ ° ‏ثانى آزا‎ - 8 et -اسكوأ-١-)لينوبرك ‏((4؛-(؟- بيوتيل ثلاثى ثيازول- ؛؟-‎ -”(-7( -" -(R) - ‏أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل)-* - فلورو فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ [oe] ‏ثيازول-"(113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ (R)-7-(2-(3-((4-(2-tert-Butylthiazole-4-carb onyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]und ecan-9-yl)methyl)-5-fluorophenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
OH H
UT ney )
F
1-4 ‏ب‎ ‎0 0 ‏هلا‎ ‎5 ‏هيدروكسى إيثيل)‎ —Y) ‏بيوتيل ثلاشى ثيازول-؛ - يل)( - (*- فلورو-*-‎ —Y) (1 ‏ثانى آزا ]80[ أنديكان مغزلى- ؛ - يل) ميثانون‎ - a cf -اسكوأ-١-)ليزنب‎ 2) (29ert-Butylthiazol-4-yI)(9-(3-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone 0".
F N
A
‏ثالث فلورو-١- (4-(©- فلورو-*- (7- هيدروكسى إيثيل)‎ NCTC ‏يضاف محلول من‎
YaoA vot 2.2. 2-trifluoro-1-(9- ‏إيثانون‎ (Ja - ‏ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-4‎ -4 6 4-اسكوأ-١-)ليزنب‎ 68 -fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4 ,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone /.¥'¢) ammonia ‏إلى أمونيا‎ (Je 7) methanol ‏(مثال ١4؛ خطوة ث)(١0,7 جم) فى ميثانول‎ ‏درجة مئوية لمدة‎ Ve ‏مل) ويمزج خليط التفاعل عند‎ Yo «aqueous solution ‏محلول مائى‎ ‏ويتحول الراسب إلى‎ reduced pressure ‏ساعة. يبخر الخليط حتى الجفاف تحت ضغط منخفض‎ 0
DMF ‏أزيوتروبى 41 ثلاث مرات بواسطة الآسيتونيتريل 56 200. يذاب الراسب فى‎
D-tert-butylthiazole- ‏بيوتيل ثلاثى ثيازول- ؟- حمض كربوكسيلك‎ —Y ‏ويعالج بواسطة‎ (Jo v) ‏مل) ثم‎ +,Y4) triethylamine ‏أمين‎ Jaf ‏جم) متبوعاً بثالث‎ 71 ) 4-carboxylic acid ‏درجة مئوية لمدة ساعة . يقسم الخليط ما‎ ٠١ ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ +,YOV) HATU ‏مرتين‎ organic layer ‏ومحلول ملحى « تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate Ji) Shad ‏بين‎ ٠ solvent ‏8001070؛ ترشح ويبخر المذيب‎ sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ ale ‏بمحلول‎ ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ reduced pressure ‏تحت ضغط منخفض‎ evaporated ‏جم.‎ 7 m/z 476 (M+H)" ‏طم)‎ ‎- 4:4 ‏رف( "- بيوتيل ثلاثى ثيازول- 4 - كربونيل)-١ -أوكسا-‎ ~¥)=¥) -V-(R) ‏ب)‎ °° ‏أنديكان مغزلى-- يل) ميثيل)-*- فلورى فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ [oc] BT ‏ثانى‎ ‏ثيازول-؟(119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [A] ‏إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ b) (R)-7-(2-(3-((4-(2-tert-Butylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl) methyl)-5-flu orophenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydY¥exybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
Yoo
TU
HO ( 6 I 0
N= YL
S
‏يعالج محلول من (- بيوتيل ثلاثى ثيازول-؛- يل)(ه- (©- فلورو-*- ("- هيدروكسي‎ (ter ‏ثانى آنا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميشانون‎ -4:4-اسكوأ-١-)ليزنب‎ (J butylthiazol-4-y1)(9-(3-fluoro-5 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9- ٠١( DCM ‏جم) فى‎ YY ) 1 ‏(مثال +0« خطوة‎ diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone © ‏مل) متبوعاً بببريودينان‎ +, 771( trifluoroacetic acid ‏مل) بواسطة حمض ثالث فلورو خليك‎ ‏درجة‎ Ye ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ +,Y00) Dess-Martin periodinane ‏ديس- مارتين‎ saturated ‏مئوية لمدة دقيقة. يعالج خليط التفاعل بواسطة محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ saturated ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ٠١( sodium thiosulphate solution ‏مل) ويمزج بشدة‎ ٠ ) ethyl acetate ‏مل) وآسيتات إيثيل‎ Y +) sodium thiosulphate solution ٠ ‏لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيتيل؛ تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ saturated sodium ‏بمحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ combined organic solutions ‏وترشح. يضاف حمض‎ sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ cthiosulphate solution reduced pressure ‏إلى هذا المحلول ثم يزال المذيب تحت ضغط منخفض‎ acetic acid ‏خليك‎ ‎-١-ونيمأ‎ -7( -7-)8( ‏ويضاف إلى محلول من‎ (eT) methanol ‏_يذاب الراسب فى ميثائول‎ ٠٠ (R)-7-(2- ‏هيدروكسى إيثيل)- ؟- هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-117(7)- ون هيدروكلوريد‎ amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride +, +¥1) acetic acid ‏جم) وحمض خليك‎ + VAY ( ‏خطوة ث)‎ ١ ‏مثال‎ (WO2007027134) ‏مل). يبرد الخليط فى حمام ثلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم‎ V0) ‏مل) فى ميثانول‎ ‏درجة‎ Yo ‏يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند‎ (a= ++ ©A) sodium cyanoborohydride ٠
اين مثوية لمدة ¥ ساعات. يبخر المذيب إلى حجم ؟ مل تحت ضغط منخفض ويضاف ‎٠١( THF‏ مل). يغسل الخليط بخليط من محلول ملحى مشبع ‎(Ja ٠١(‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل). تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ © يتحول الراسب إلى آزيوتروبى ‎azeotroped‏ مرتين بواسطة آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ التدريج: ‎40-٠١‏ 7 آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎TFA 7 ١.7‏ مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب المطلوب حتى الجفاف ل<تعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎0,1١2‏ جم. ‎m/z 684 (M+H)" (APCI)‏ ‎'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO, 90°C) 6 7.95 (s, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 6.93 (d,J =‏ ‎Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.71 (s, 4H),‏ 8.5 ‎(s, 2H), 3.26 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 8H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1 79 -‏ 3.66 ‎(m, 2H), 1.41 (s, 9H).‏ 1.67 ستة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. ‎٠‏ مثال ‎5١‏ ‏(عل)-*- (-("-(*- ‎YY)‏ ثانى فلورو-؛ - (؟- آيزويروبيل ثيازول-؛ - كربونيل)- ‎Lusi‏ ~~ ثانى ‎BT‏ ]0.0[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) ثيوفين -3- يل) إيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى ‎—A (Ja‏ هيدروكسى كوينولين-؟ (111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-$+(2-(2-(5-((2,2-Difluoro-4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro|S.5] undecan-9-yl)methyl)thiophen-3-yl)ethylamino)-1-hydroxyethyl)-‏ ‎8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate‏ vov
FF
Ns / 5 ‏مل‎ A ‏هم‎ ‎HN ~A J N N
HO 0 >
N 0
OH
‏((؛- (؟- بيوتيل ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-؟- يل) ميثيل)-‎ 8) ( ‏أنديكان مغزلى- ؛ - يل)(7- آيزويروبيل‎ [oo] ‏ثانى فلورو-١-أوكسا-4؛4- ثانى آزا‎ - ‏ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ a) (9-((4-(2~(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-y)methyl)-2,2-difluoro-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone
FF
0 ‏ب‎ 5 7 © ‏بأ"‎ ~ 0 ~ AJ} N N
Si 0 ~~ \ ‏ثانى فلورو-١- أوكسا- 4- شانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4 - يل)(؟"-‎ = eT) ‏يضاف‎ ‎(2,2-Difluoro-1-oxa-4,9- ‏آيزوبروبيل تيازول-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ ‏(مثال‎ diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone trifluoroacetate ٠ ‏بيوتيل ثلاتنى ثانى‎ -Y )~ ‏من ؛‎ ٠: ¢ ‏إلى محلول ممزوج من خليط‎ (p> 2 ) ‏خطوة ب‎ tt ‏ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-"- كربالدهيد و؟-(؟- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)‎ 4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2- ‏إيثيل) ثيوفين-؟- كربالادهيد‎ carbaldehyde and 3-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde
Ne ‏فى 17- ميثيل-7- بيروليدينون‎ (Ja +, +0) ACOH; (pa +,Y7) ‏خطوة ب)‎ «YY Ja) ٠ ‏مل) . بعد © دقائق؛ يضاف ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد‎ ©) methyl-2-pyrrolidinone ‏ساعة يضاف ماء ويستخلص‎ VT ‏جم). بعد‎ ١" A) sodium triacetoxyborohydride ‏صوديوم‎
YoA ‏تغسل طبقة آسيتات الإيثيل ثلاث مرات بماء وتبخر فى‎ ethyl acetate ‏الخليط بآسيتات إيثيل‎ :Y + ‏بواسطة‎ silica gel chromatography ‏الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ tisohexane ‏أآيزوهكسان‎ ethyl acetate Ju) ‏آأسيتات‎ © A
LYE ‏يفصل منتجات الآيسومران ويعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج‎ . ‏جم‎ © ‏ز!‎ NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 8.11 (s, 1H), 7.00 s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1 64 (m, 2H), 1.39(d, 1-58
Hz, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.86 (s, 6H), ‏؟ بروتونات تحت قمم المذيب.‎ ٠ -اسكوأ-١-)ليثيم ‏هيدروكسى إيثيل) ثيوفين -؟- يل)‎ —Y) ‏ثانى فلورو-*- ((؛-‎ -70( (a ‏ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)(؟- آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون‎ -4 b) (2,2-Difluoro-9-((4-(2-hydroxyethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isop ropylthiazol 4-yhmethanone ‏بك‎ 5
S ‏ل بن‎ oA JN I N . ‏بيوتيل‎ —Y) —£)) -4( ‏مل) إلى محلول ممزوج من‎ ٠,5 THF ‏مولار فى‎ ١( TBAF ‏يضاف‎ ‎-4.-اسكوأ-١-ورولف ‏ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-"- يل) ميثيل)-7:7- ثانى‎ (O-((A-(2- ‏ثانى آزا ]040[ أنديكان مغزلى-4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ (tert-butyldimethyl silyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)-2 ,2-difluoro-1-oxa-4,9- { ‏(مثال )0 خطوة‎ diazaspiro[5.5]Jundecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-y)methanone AR ‏لزجة. التنقية‎ sale aad ‏مل). بعد ساعة؛ يبخر التفاعل فى الفراغ‎ ¥) THF ‏فى‎ (p> ٠ ,١( ethyl ‏بواسطة آسيتات إيثيل‎ silica gel chromatography ‏بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏مح‎ vod ‏فى شكل مادة‎ Le ji ‏تعطى المركب المعنون‎ ١ :٠١ ctriethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ : 6 ‏لزجة. الإنتاج 0,7 جم.‎ 'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO) 6 8. 19 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.60 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 1H), 4.20 - 3.98 (m, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (im, SH), 2.65 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.36 (4, I = 6.4 Hz, 6H). ‏من البروتونات مختفية بواسطة قمم المذيب.‎ " - اسكوأ-١-)لينوبرك‎ - ‏ت "-(5-((77- ثانى فلورو-؛ - )¥— آيزوبروييل ثيازول- ؛‎ ‏ثانى آزا [*؛*] أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل) ثيوفين -"- يل) آسيتالد هيد‎ -4 0) 23(5-((2,2-Difluoro-4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]und ecan-9-ymethylthiophen-3-yljacetald chyde 6 ‏بل‎ ~( orn APN o N ‏جم) إلى محلول ممزوج من‎ 7 ) Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس - مارتين‎ -4:4-اسكوأ-١-)ليثيم ‏ثانى فلورو-4- ((؛- (7- هيدروكسى إيثيل) ثيوفين -؟- يل)‎ TY) )2,2-4:8:00:6- ‏ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى -4 - يل)("- آيزوبروبيل ثيازول 4 - يل) ميثانون‎ ٠١ 9-((4-(2-hydroxyethyl)thiophen-2-yl)methyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- ‏(مثال )© خطوة ب) )510+ جم) وحمض ثالث‎ yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone ‏مل). بعد 56 دقيقة؛ يعالج‎ £) DCM ‏مل) فى‎ +,+ TY) trifluoroacetic acid ‏فلورو خليك‎ ‏محلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ (Ja ©) ‏خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مائى مشبع‎ ‏مل).‎ ٠١( ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ (Ja ©) saturated sodium thiosulphate solution ٠ organic ‏تغسل الطبقات العضوية‎ cethyl acetate ‏يستخلص الخليط مرتين بآأسيتات إيثيل‎ «saturated sodium thiosulphate solution ‏المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ 5
YaoA ri sodium ‏مل)؛ ثم يجفف المذيب على سلفات صوديوم‎ +, + A) acetic acid ‏يضاف حمض خايك‎ ‏جم. يستخدم مباشرة.‎ V4 ‏يرشح؛ ويبخر فى الفراغ. الإنتاج‎ sulphate m/z 484 (M+H)" (APCI) ‏ثانى فلورو-؛ - (7- آيزوبروبيل ثيازول-؛-‎ YAY) =0)=Y)-¥) —o=(R) (& ‏يل) ميثيل) ثيوفين -“"- يل)‎ — Amie ‏ثانى آزا ]00[ أنديكان‎ -+04-اسكوأ-١-)لينوبرك‎ © ‏إيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-/- هيدروكسى كوينولين-؟(111)- ون ثانى ثالث‎ ‏فلورو آسيتات‎ 0) (R)-5-(2-(2-(5-((2,2-Difluoro-4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro|5.5] undecan-9-yl)methyl)thiophen-3-yl)ethylamino)-1-hyd roxyethyl)- 8-hydroxyquinolin-2(1H)-one digifinoreacetate ‏م الم‎
HN ‏لهي " ل _ رول‎
HO © >
N 0
OH
‏يضاف (8)-*- (>- أمينو-١- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-4- هيدروكسى‎ (R)-5-(2-Amino-1 -(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8- ‏ون‎ = (HY)Y- ‏كويف__ولين‎ ‏جم) إلى محلول ممزوج من‎ 0,197( (WO20041 06333) hydroxyquinolin-2(1H)-one ‏7-(0-((7؛7- ثانى فلورو-؛ - (7- آيزوبروبيل ثيازول-4 - كربونيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى‎ ٠ 2-(5-((2,2-difluoro-4- aaa alll ‏أنديكان مغزلى- 4 يل) ميثيل) ثيوفين -؟- يل)‎ [oo] ‏آنا‎ ‎(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- ‏جم) وحمض خليك‎ +,V0) ‏خطوة ت)‎ 0) Jl) ylmethyl)thiophen-3-yl)acetaldehyde ‏مل). بعد 0 دقائق يضاف‎ A) ‏(لا 7 مل) فى ميثانول‎ methanol ‏فى ميثانول‎ acetic acid ‏بعد ؟ ساعات؛ يبخر‎ . (p> 0١ A) sodium cyanoborohydride ‏سيانو بورر هيدريد صوديوم‎ Ye ‏مح‎ yi ‏وبيكربونات‎ ethyl acetate ‏خليط التفاعل فى الفراغ إلى - ¥ مل ويقسم مابين آسيتات إيثيل‎ ‏يغسل محلول آسيتات الإيثيل بمحلول ملحى؛‎ .920072160 sodium bicarbonate ‏صوديوم مشبع‎ ‏يرشح ويبخر فى الفراغ. تذاب المادة الصمغية‎ sodium sulphate ‏يجفف على سلفات صوديوم‎
Triethylamine ‏أمين ثالث هيدرو فلوريد‎ Jy) ‏مل) ويضاف ثالث‎ ( THF ‏فى‎ ‏ويبخر المحلول فى‎ toluene ‏ساعة؛ يضاف طولوين‎ ١١ ‏جم). بعد‎ 4 ) trihydrofluoride ~~ © ‏آسيتونيتريل‎ 775-٠١ ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏الفراغ. التنقية بكروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر حتى‎ TFA / 0.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏ثم تسحق بواسطة ثانى إيثيل‎ MeCN ‏بواسطة‎ 10 Aug pian) ‏الجفاف؛ تتحول إلى مادة‎ ‏جم.‎ VE ‏لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة. الإنتاج‎ diethyl ether ‏إيثير‎ ‏لم‎ 688 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) ‏ة‎ 010.52 - 10.47 (m, 2H), 8.85 - 8.70 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7. 15, J= 6.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 5.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 3.44 - 2.91 (m, 10H), 2.15 - 2.03 (m, 2H)) 2.95 - 1.77 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ‏بروتونات مختفية بواسطة قمم المذيب.‎ 1 oF ‏مثال‎ ‎-اسكوأ-١-)لينوبرك‎ - ‏آيزوبروبيل ثيازول- ؛‎ —Y) - ‏((؛‎ - ٠ - ‏كذورو‎ -*(-( -V-(R) ‏أنديكان مغزلى-- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-‎ [0] BT ‏ثانى‎ 64 ‏هيدروكسى بنزو[0] ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ —¢ ٠ (R)-7-2-(3 -Chloro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]un decan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
Yoh vay
Ci 0-5 9 © ' ‏سبلي اس‎
N N
HN 0 0 ‏م‎ ‎N ‎H ‎OH ‏برومو ميثيل)-- كلورو فنيل) حمض خليك‎ -*( -" { a) 2-(3-(Bromomethyl)-5-chlorophenyl)acetic acid
Cl 2 OI
Br
HO
‏إلى معلق من ؟- (؟- كلورو-ه-‎ (a> ١١١( Benzoyl peroxide ‏يضاف بيروكسيد بنزويل‎ © ns (p> VOY ) 2-(3-chloro-5-methylphenyl)acetic acid ‏ميثيل فنيل) حمض خليك‎ ‏ويسخن الخليط‎ (Je V0) DCM ‏جم) فى‎ oA) ( N-bromosuccinimide ‏برومو ساكسينيميد‎ ‏درجة مئوية فى وسط من النيتروجين 0 طوال الليل. يركز الخليط فى‎ ٠ ٠ ‏الناتج عند‎ ethyl ‏ويذاب الراسب فى آسيتات ييل‎ dichloromethane ‏الفراغ لإزالة ثانى كلورو ميثان‎ ‏درجة مئوية فى وسط من التيتروجين 20 لمدة‎ AC ‏يسخن الخليط عند‎ ٠. ‏مل)‎ Ye. ) acetate ٠ ‏ساعاتء ثم يبرد. يغسل المحلول ثلاث مرات بما ء ومرة بمحلول ملحى ‘ ثم يجفف على سلفات‎ § ‏وينقى بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا‎ anhydrous magnesium sulphate ‏ماغنسيوم لامائى‎ ‏آسيتات‎ acetic acid ‏حمض خليك‎ 74:70 0: 1١ ‏مفصولة بواسطة‎ silica eluted ‏مشطوفة‎ ‏الخام فى شكل مادة‎ Leys ‏ليعطى المركب المعنون‎ isohexane ‏انإطاء: آيزوهكسان‎ acetate Jiu ‏جم.‎ ١770 ‏صلبة ذات لون أصفر باهت. الإنتاج‎ ١٠ ‏يز‎ NMR (400 MHz, CDCL3) 6 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.64 (s, 2H). ‏واحد قابل للاستبدال لم يلاحظ.‎ proton ‏بروتون‎ yay ‏ب) . "-(©-( برومو ميثيل)-ه - كلورو فنيل) إيثانول‎ b) 2-(3-(Bromomethyl)-5-chlorophenyljethanol
HO QL Br ‏مولار فى‎ Y) Borane-methyl sulfide complex ‏يضاف محلول من مركب بوران- ستفيد ميثيل‎ ‏على أجزاء خلال © دقائق إلى محلول من 7-(©- (برومو ميثيل)-5- كلورو‎ (Jo YA THF © 1 ‏خطوة‎ oY JU) 2-(3-(bromomethyl)-5-chlorophenyl)acetic acid ‏فنيل) حمض خليك‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة. يمزج المحلول الفائر الناتج لمدة‎ (de ٠١( ‏جاف‎ THF ‏فى‎ (a> + VY) ‏مل) خلال ه‎ T) ‏على أجزاء‎ methanol ‏ساعة؛ ثم يبرد فى ماء مثلج ويسقى بإضافة ميثانول‎ ‏دقيقة أخرى ثم يركز فى الفراغ. ينقى‎ Ye ‏دقائق. يمزج المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ flash chromatography on silica eluted ‏الراسب بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مفصولة‎ ٠ ‏ليعطى المركب المعنون‎ isohexane ‏فى أيزوهكسان‎ ethyl acetate ‏بواسطة © 77 آأسيتات إيثيل‎ ‏فرعياً الخام فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 57 جم.‎
IH NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (1, J = 6.4 Hz, 2H). ‏واحد قابل للاستبدال لم يلاحظ.‎ proton ‏بروتون‎ ٠ ‏كلورو-*- (؟- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-9:4- ثانى آزا‎ -*( -4( )ت‎ ٠ نوناثيم ‏أنديكان مغزلى- 4 - يل)(١- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل)‎ [oc] 0 (9-(3-Chloro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5jundecan-4- yl)(2-isop ropylthiazol-4-ylymethanon e
OL ‏نل‎ ‎HO N 0 nt 79.
يضاف ثالث إيثيل أمين ‎(Je +, VA) triethylamine‏ إلى معلق من ‎TY)‏ آيزوبروبيل ثيازول-؛ - ‎=e LSI) (Us‏ ثانى ‎BT‏ ]060[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات - ‎isopropylthiazol-4-yl)(1 -oxa-4,9-diazaspirof[3. 5]undecan-4-yl)methanone‏ ‎trifluoroacetate‏ (مثال ‎«YY‏ خطوة ب) ‎7١ V)‏ جم)و7-(20- (برومو ميثيل)-*- كلورو © فنيل) إيثانول ‎2-(3-(bromomethyl)-S-chlorophenyl)ethanol‏ (مثال ‎(OY‏ خطوة ب) ‎yA‏ ‏جم) فى آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )© مل) ويمزج المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠‏ ثم ينقى المحلول بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مفصولة ‎flash chromatography‏ ‎on silica eluted‏ بواسطة ‎١‏ : :14 ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ : ميثانول ‎methanol‏ : ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ليعطى مادة لزجة . تذاب المادة الصمغية فى ثانى كلورو ‎Ne‏ ميثان ‎dichloromethane‏ ويغسل المحلول ثلاث مرات بماء؛ يجفف على سلفات ماغنسيوم لامائى ‎anhydrous magnesium sulphate‏ ويركز فى الفراغ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل رغوة ذات لون أصفر باهت. الإنتاج ‎Yori‏ جم. ‎IH NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 8 7.90 (5, 1H), 7.21 - 692 (m, 3H), 4.31 67‏ ‎Ha, 1H), 3.79 - 3.49 (m, 8H), 3.42 (5, 2H), 3.31 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 271 (4. T=‏ 5.3 ‎Mz, 2H), 2.43 - 2.22 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.36 (d, J =‏ 6.7 ‎Hz, 6H).‏ 6.9 ث) 0 7- (©*- كلورو -*- ((4- (7- آيزوبروبيل ثيازول - 4 - كربونيل)- ‎١‏ -أوكسا- ‎ot‏ 4- ثانى آزا [5*] أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالد هيد ‎2-(3-Chloro-5-((4-(2-isopropylthiazole-d-carbonyl)-1-oxa-4,-‏ )0 ‎diaZaspiro[5.5] undecan-9-yhmethylpheny) acetaldehyde‏ ‎N 0 N‏ 07
م يبرد محلول من (4- ‎=F)‏ كلورو -*- (؟- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:6-‏ ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى - 4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول- ؟- يل) ميثانون ‎(9-(3-chloro-5-(2-‏ ‎hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-‏ ‎yl)methanone‏ (مثال ‎OY‏ خطوة ت) ) ‎YET‏ ,+ جم) فى ‎(Je ©) DCM‏ فى ماء مثلج؛ يعالج © بحمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ )09 + ,+ مل) ويمزج لمدة © دقائق. يضاف بيريودينان ديس - مارتين ‎Y) Dess-Martin periodinane‏ 7 جم)ء؛ ثم يزال الخليط من حمام التبريد ويمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يخفف المحلول بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )© مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎(J ©) saturated sodium thiosulphate solution‏ وآسيتات إيثيل ‎(J ©) ethyl acetate‏ ‎٠‏ ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة ‎٠‏ دقائق. ثم يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎cacetate‏ تغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة بمحلول ملحي؛ تحمض ‎acidified‏ ‏بحمض خليك ‎(Jw +) acetic acid‏ تجفف على سلفات ماغنسيوم لامائى ‎anhydrous‏ ‎magnesium sulphate‏ وتركز فى الفراغ لتعطى المركب المعنون ‎Le ji‏ الخام فى شكل رغوة صفراء اللون. الإنتاج اأحقتى جم. ‎m/z%76 (M+H)" (APCI)‏ ج) ‎-*(-١7( -V-R)‏ كذلورو- > ((؛ - (7- آيزوبروبيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١-‏ أوكسا- ‎At‏ ثانى ‎[oo] BT‏ أنديكان مغزلى-4 - يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى ‎[lai‏ ثيازول -"(“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(3-Chloro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ 3 ‎diaZaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phen ethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎Ya0A‏
‎Cl‏ ‏م 5 سبلي رس :© ‎N N‏ ‎HN 0‏ ‎HO‏ ‏5 ‏م ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏يعالج محلول من ‎=V=(R)‏ (7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو ‎[D]‏ ‏ارول -؟(11)- ون فيدروكلر ريد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ (1702007027134؛ مثال ‎٠‏ خطوة ‎YY) (& ٠‏ >( فى ميثانول ‎(Jw ¥) methanol‏ بحمض خليك ‎acetic acid‏ )02 ,+ مل) ويمزج لمدة © دقائق. يضاف محلول من 7- (©- كلورو-*- )= (7- آيزوبروبيل ثيازول- ؛- كربونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى -1- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد ‎2-(3-chloro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-‏ ‎9-yhmethyl)phenyl)acetaldehyde‏ (مثال ‎oY‏ خطوة ث) (0,797 جم) فى ميثانول (؛ ‎(de‏ ‎Ye‏ ويمزجح الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 دقائق ‘ قبل التبريد فى ماء مثلج ويعالج بثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎٠ (= 1 ) sodium triacetoxyborohydride‏ يمزج الخليط فى ماء مثلج ‎٠١ add‏ دقائق ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة؛ قبل التبريد فى ماء ‎lia‏ ويعالج بالمزيد من ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎sodium‏ ‎+,0YY) triacetoxyborohydride‏ جم). ثم يمزج الخليط طوال الليل؛ يسمح له بالتدفئة ببطء إلى ‎١٠‏ درجة ‎la‏ الغرفة. يركز الخليط فى الصباح التالي فى الفراغ. يذاب الراسب فى خليط من ميثانول ‎V,0 ( methanol‏ مل)ء آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ (5, مل) وماء )1,2 مل) وينقى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎«Sunfire™)‏ التدريج: ‎.-٠‏ 5 أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎TFA 0"‏ مائى). تركز الأجزاء التى تحتوي على المنتج فى الفراغ ويتم تبخيرها تبخير مساعد من آسيتونيتريل ثلاث مرات لتعطى راسب بلالون. يسحق الراسب بثانى إيثيل إيثير ‎diethyl‏ ‎T40A‏
ات ‎ether‏ ليعطى مادة ‎lia‏ والتى تزال بالترشيح؛ تغسل بثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ وتجفف فى الفراغ عند درجة حرارة الغرفة لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء . الإنتاج 7 جم. ‎(APCI)‏ "بتتحاح 686 ‎m/z‏ ‎'H NMR (400 MHz, 01150, 90°C) 6 7.94 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.37‏ ‎(m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.90‏ ‎(dd, J =17.9, 5.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 6H), 3.35 - 3.21 (m, 3H),‏ ‎(m, 8H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H).‏ 2.91 - 3.16 ستة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. ‎٠‏ مثال ‎or‏ ‎~(R)‏ "- (7-(*- فلورو -*- ((4 - (؛ - آيزوبروبيل ثيازول-؟- كربونيل)-١-أوكسا-‏ 84- ثانى ‎BY‏ ]000[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛*- هيدروكسى بنزو[0] ثيازول-(119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(3-Fluo ro-5-((4-(4-isopropylthiazole-2-carbonyl)-1 -oxa-4,9-‏ ‎diazZa&piro[5.5]u ndecan-9-yl)methyl)phenethylamin 0)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎OH ٍ‏ 0 ‎SLT‏ ‎Ny A‏ ‎s/‏ ‏أ) إيثيل ¢— آيزوبروبيل ثيازول-"- كربوكسيلات ‎a) Ethyl 4-isopropylthiazole-2-carboxylate‏ ‎Y4aoA‏
YA
“0 ‏ب‎ ‏جم)‎ 7,17( 1-Bromo-3-methylbutan-2-one ‏برومو-؟- ميثيل بيوتان -؟- ون‎ -١ ‏يضاف‎ ‏دقيقة إلى محلو مسخن حتى الارتجاع من‎ Yo ‏مل) بالتنقيط خلال‎ V0) ethanol ‏فى إيثانول‎ ‏جم) فى إيثانول‎ ¥) ethyl 2-amino-2-thioxoacetate ‏أمينو-7- ثيو أوكسو آسيتات‎ -7 J ‏يسخن الخليط عند درجة حرارة الارتجاع لمدة ساعتين ثم يبرد إلى درجة‎ . (Je VY +) ethanol © ‏إلى‎ reduced pressure ‏تحت ضغط منخفض‎ solvent evaporated ‏حرارة الغرفة . يبخر المذيب‎ ‏مل؛ يضاف هذا المحلول إلى ماء مثلج (70 مل) ويعادل الخليط بإضافة أمونيا‎ ٠١ ‏حجم‎ ‎ethyl ‏بالتنقيط. يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيثيل‎ "AA «7 ‏مركزة‎ aqueous ammonia ‏مائية‎ ‏المتحدة بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات‎ organic phases ‏تغسل الطبقات العضوية‎ cacetate ‏ترشح وتبخر تحث ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بالفصل‎ csodium sulphate ‏صوديوم‎ ٠ ‏آسيتات إيثيل‎ 77١ ‏بواسطة‎ flash silica chromatography ‏بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ ‏تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب‎ .isohexane ‏فى أيزوهكسان‎ ethyl acetate ‏المعنون فرعياً. الإنتاج 7,7 جم.‎ m/z 200 (M+H)" (APCI) ‏آيزوبروبيل ثيازول-7- حمض كربوكسيلك‎ -4 (@ Ve b) 4-Isopropylthiazole-2-carboxylic acid st ethyl 4-isopropylthiazole-2- ‏يعالج محلول من إيثيل 4 - آيزوبروبيل ثيازول- 7- كربوكسيلات‎
THF 5 ‏مل)‎ ٠١( methanol ‏جم) فى خليط من ميثانول‎ V,Y) 1 ‏خطوة‎ oY JU) carboxylate ‏فى ماء‎ (p= +,Y1¢) lithium hydroxide ‏مل) بواسطة محلول من هيدروكسيد ليثيوم‎ Yo) Yo ‏مح‎ via ‏ساعة. يزال المذيب العضوي تحت‎ YE ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏مل). يمزج خليط التفاعل عند‎ ٠ ) ‏وماء. تحمض‎ ethyl acetate ‏ضغط منخفض ويقسم باقى الخليط المائى مابين آسيتات إيثيل‎ ‏؟ مولار ويستخلص مرتين‎ hydrochloric acid ‏الطبقة المائية بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ‏المتحدة‎ organic phases ‏تغسل الطبقات العضوية‎ cethyl acetate Jf ‏بواسطة أسيتات‎ solvent ‏ترشح ويبخر المذيب‎ ¢sodium sulphate ‏بمحلول ملحي؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ © ‏يسحق المنتج الخام بواسطة هكسان‎ reduced pressure ‏تحث ضغط منخفض‎ evaporated ‏جم.‎ ١,57 ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ cyclohexane ‏حلقى‎ ‎m/z 170 (M-H) (APCI) 'H{ NMR (400 MHz, Dg-DMSO) 8 7.67 (s, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 1.26 (d, 6H). ‏واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ‎ proton ‏بروتون‎ Ve
[060] ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ -١( ‏فلورو-*-‎ -©( -4( (@ ‏أنديكان مغزلى - ؟- يل)(؟ - آيزوبروبيل ثيازول-7- يل) ميثانون‎ c) (9-(3-Fluoro-5 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(4- isopropylthiazol-2-yl)methanone
TO ‏ملا‎ ‎F ‏ل‎ ‎5 / yo ‏يضاف محلول من 700- ثالث 58 =)=)= (©- فلورو-*- (؟- هيدروكسى إيثيل)‎ 2.2,2-trifluoro-1-(9- ‏ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) إيثانون‎ -9:4-اسكوأ-١-)ليزنب‎ (3-fluoro-5 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone /¥5) ammonia ‏مل) إلى أمونيا‎ 3( methanol ‏(مثال )2 خطوة ث) )11+ جم) فى ميثانول‎ ‏درجة مئوية لمدة ساعة. يبخر الخليط حتى‎ ٠١ ‏مل) ويمزج خليط التفاعل عند‎ ١١ ‏محلول مائى؛‎ .- ٠ ‏ممح‎
ذلا الجفاف تحت ضغط منخفض ويتحول الراسب إلى مركب آزيوتروبى ‎azcotroped‏ ثلاث مرات بواسطة آسيتونيتريل ‎acetonitrile:‏ يذاب الراسب فى ‎١( DMF‏ مل) ويعالج بواسطة 4؛- آأيزوبروبيل ثيازول-7- حمض كربوكسيلك ‎4-isopropylthiazole-2-carboxylic acid‏ (مثال ‎OF‏ خطوة ب) ‎(pa +12 A?)‏ متبوعاً بثالث إيثيل أمين ‎(Ja »,710( triethylamine‏ ثم ‎HATU‏ ‏© (1997,. =( ويمزج الخليط الناتج عند ‎Lap Ve‏ مئوية لمدة ساعة. يقسم الخليط ما بين أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحى؛ تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ مرتين بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون فرجياً. الإنتاج ‎١,776‏ جم. ‎m/z 462 (M+H)" (APCI)‏ ‎-V-(R) (& ٠‏ (7-(3- فلورو-ه- ))1— (؟- آيزوبروبيل ثيازول-7- كربونيل)-١-‏ أوكسا - 64- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى 7< يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-"(؟11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎d) (R)-7-(2-(3-Fluoro-5-((4-(4-isopropylthiazole-2-carbonyl)- 1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5. 5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydidxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎TP‏ ‎HO 58‏ بج 0 “ ‎IN‏ ‏يعالج محلول من (4- )¥— فلورو -*- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آنا ‎[oe]‏ أنديكان مغزلى - 4 - يل)(4 - آيزوبروبيل ثيازول-"- يل) ميثانون -6-5-2:م00-)-9) ‎hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(4-isopropylthiazol-2-‏ ‎OF Jl) yl)methanone ٠‏ خطوةت) (0,7 جم) فى ‎٠١( DCM‏ مل) بحمض ثالث فلورو vy
Dess-Martin ‏مل) متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين‎ +, + YA) trifluoroacetic acid ‏خليك‎ ‏درجة مئوية لمدة 50 دقيقة. يعالج‎ ٠١ ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ +,YVY©) periodinane saturated sodium thiosulphate solution ‏خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ٠١( saturated sodium thiosulphate solution ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ (Ja Yo) ‏ويمزج بشدة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين‎ (Ja 7 ١( ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ (Qe © ‏المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم‎ organic phases ‏بآسيتات إيثيل؛ تغسل الطبقات العضوية‎ sodium ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏مشبع‎ ‏إلى هذا المحلول ثم يزال‎ (Jw 4 ( acetic acid ‏وترشح . يضاف حمض خليك‎ sulphate ‏(؟ مل)‎ methanol ‏يذاب الراسب فى ميثانول‎ reduced pressure ‏المذيب تحت ضغط منخفض‎ ‏ويضاف إلى محلول من (8)-7- (7- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو [ل]‎ ٠ (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4- a ‏يازول- 117(7)- ون فيد روكلو‎ ‏خطوة ث)‎ ١١ ‏مثال‎ W02007027 134) hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-onehydrochloride ‏مل). يبرد الخليط فى‎ 1 0) methanol ‏فى ميثانول‎ (Ja ++ Y) ‏جم) وحمض خليك‎ +, 14) ‏؛ جم). يزال‎ 7 ¥) sodium cyanoborohydride ‏حمام ثلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم‎ solvent ‏درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. يبخر المذيب‎ Ve ‏حمام التبريد ويمزج الخليط عند‎ Ve ‏مل). يغسل الخليط‎ ٠١( THF ‏إلى حجم ¥ مل تحث ضغط منخفض ويضاف‎ evaporated saturated ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ (do ٠١( ‏مشبع‎ ale ‏بواسطة خليط من محلول‎ sodium ‏مل). تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم‎ ١( sodium thiosulphate solution azeotroped ‏ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. يتحول الراسب إلى أزيوتروبى‎ «sulphate «Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏مرتين بواسطة آسيتونيتريل. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ ٠ ‏مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب‎ TFA 7,7 ‏آسيتونيتريل فى‎ 7 40-٠ ‏التدريج:‎ ‏المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 0,166 جم.‎ ١ ‏بده‎ m/z 670 (M+H)" (APC) ‏زا‎ NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 11.27 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.19 - 3.82 (m, 4H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.27 (1, J = 7.9 Hz, 2H), 3.19 - 2.98 (m, 91122.09 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.27 (d, J = 7. 1 Hz, 6H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏خمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎ ot ‏مثال‎ ‏(عل)-- (7-(؟- فلورو -*- ((4 - (*- آيزوبروبيل ثيازول-7- كربونيل)-١- أوكسا-):9-‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛-‎ [oe] BT ‏ثانى‎ ‏ثالث فلورو آسيتات‎ SB ‏هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-"(117)- ون‎ ٠ (R)-7-(2-(3-Fluoro-5-((4-(5 -isopropylthiazole-2-carbonyl)-1-o0xa-4,9- diazaspirof5. 5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
TU
HO 5 ١ 1 N 1 ‏ا‎ ‎N ‏آيزوبروبيل ثيازول-7"- كربوكسيلات‎ =o di (Me a) Ethyl 5-isopropylthiazole-2-carboxylate 7-0
LI
N
(de 1,Y) DCM ‏فى خليط من‎ (Je +, VY) solution of bromine ‏يضاف محلول من بروم‎ ‏بالتنقيط ببطء؛ إلى محلول بارد عند صفر درجة مئوية من‎ (Jo ١7( dioxane ‏وثانى أوكسان‎
'- ميثيل بيوتانال ‎3-methylbutanal‏ ( 77 جم) فى خليط من ‎(d= ١1 ( DCM‏ وثانى أوكسان ‎dioxane‏ )¢,+ مل). يمزج الخليط عند © درجة مئوية لمدة ساعتين. يبرد خليط التفاعل إلى صفر درجة ‎ashe‏ وتزال المذيبات 15 تحت تيار من غاز النيتروجين ‎nitrogen gas‏ الراسب الذى يظل عند صفر درجة مئوية يعالج بإضافة إيثيل 7- أمينو-؟- ثيو أوكسو آسيتات ‎+,€Y) ethyl 2-amino-2-thioxoacetate ©‏ جم) على أجزاء ‎٠‏ يسخن الخليط الناتج فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ من صفر درجة مئوية إلى ‎Vo‏ درجة مئوية خلال ‎١١‏ دقيقة. عند نهاية هذه الفترة يبرد الخليط فى حمام تلج ويعالج بآسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎csaturated sodium thiosulphate‏ تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ينقى المنتج الخام ‎٠‏ بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام ‎77٠‏ آسيتات إيثيل فى آيزوهكسان 1500606 كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎0٠0‏ جم. ‎m/z 200 (M+H)" (APCI)‏ ب) ‎=o‏ آيزوبروبيل ثيازول-7- حمض كربوكسيلك ‎b) 5\Ropropylthiazole-2-carboxylic acid,‏ ‎IA‏ ‎N‏ ‏يعالج محلول من إيثيل *- آيزوبروبيل تيازول-؟- كربوكسيلات .5 ‎ethyl‏ ‎isopropylthiazole-2-carboxylate‏ (مثال ‎cof‏ خطوة أ) )0+ )+ جم) فى ميثانول ‎methanol‏ ‏)© مل) بواسطة محلول من هيدروكسيد ليثيوم ‎VO) lithium hydroxide‏ ++ جم) فى ماء ‎Y)‏ ‎"٠‏ مل) ويمزج الخليط الناتج بشدة عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعتين. يبخر الميثانول تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ويخفف المحلول المائى المتبقى بمحلول ملحي ‎٠١(‏ مل). تغسل الطبقة المائية بإيثير ‎cether‏ ثم تبردٍ فى حمام تلج وتحمض ‎acidified‏ بإضافة حمض
ني هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مائى مركز بالتنقيط. يستخلص الخليط مرتين بواسطة آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تغسل طبقات آسيتات الإيثيل المتحدة بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎csodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 044 جم. ‎(s, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 1.31 (d,J=6.9‏ 7.84 ة ‎'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO)‏ واحد قابل للاستبدال غير ‎Hz, 6H). Osisyprotonctaadie‏ ت) ‏ (4- (©- ‎—Y) =o sli‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آنا ]060[ أنديكان مغزلى - 4 - يل)(* - آيزوبروبيل ثيازول-7- يل) ميثانون ‎(9-(3-Fluoro-5 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(5-‏ )¢ ‎isoptopylthiazol-2-yl)methanone‏ ‎Co‏ ‎F J‏ يضاف محلول من ‎=e oY‏ ثالث فلورو-1-(4- ‎m0 gsi =F)‏ (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا‏ -4:4- ثانى ‎BI‏ ]060[ أنديكان مغزلى- 4 - يل) إيثانون ‎2-trifluoro-1-9-‏ .22 ‎(3-fluoro-5 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)ethanone‏ ‎٠‏ (مثال 1 خطوةث) )0+ جم) فى ميثانول ‎Y) methanol‏ مل) إلى أمونيا ‎ammonia‏ ‎YO)‏ محلول مائى؛ ‎VO‏ مل) ويمزج خليط التفاعل عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعة. يبخر الخليط حتى الجفاف تحت ضغط منخفض ويتحول الراسب إلى مركب آزيوتروبى ‎azcotroped‏ ‏ثلاث مرات بواسطة آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ يذاب الراسب فى ‎DMF‏ (لا مل) ويعالج بواسطة ‎-٠‏ آيزوبروبيل ثيازول-7- حمض كربوكسيلك (مثال 54؛ خطوة ب) ‎£A)‏ 0.0 جم) متبوعاً ‎٠‏ بثالث إيثيل أمين ‎(Je +) 07) triethylamine‏ ثم ‎V 74) HATU‏ ,+ جم) ويمزج الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعة . يقسم الخليط ما بين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎YaoA‏
ذل ملحى ‎٠»‏ تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ مرتين بمحلول ملحى ¢ تجفف على سلفات صوديوم ‎sulphate‏ 0010070؛ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض ‎.reduced pressure‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica‏ ‎chromatography‏ باستخدام 5 ميثانول فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مع 01 ‎٠‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ كمذيب . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎٠٠١6‏ مجم. ‎m/z 462 (M+H)" (APCI)‏ ث) ‎-V-(R)‏ (7-(7- فلورو -*- ((4- )0— آيزوبروبيل ثيازول-"- كربونيل)-١-‏ أوكسا - 4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - ‎٠‏ هيدروكسى ‎[dss‏ ثيازول-"(؟11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎d) (R)-7-(2-(3-Fluoro-5-((4-(5-isopropylthiazole-2-carbonyl)-1 -oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎OH 0‏ مل 7 ‎HO 5 N )‏ ‎F‏ ‏كلا ‎٠‏ يعالج محلول من (4- ‎=F)‏ فلورو-*- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آنا ]040[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(* - آيزوبروبيل ثيازول-"- يل) ميثانون -9-6-0:0:4-5-2) ‎hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5. 5lundecan-4-yl)(5-isopropylthiazol-2-‏ ‎yhmethanone‏ (مثال ‎Of‏ خطوة ت) )£ + )0+ ‎(pa‏ فى ‎(Je Yo) DCM‏ بحمض ثالث فلورو خليك ‎VV) trifluoroacetic acid‏ + ,+ مل) متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin‏ ‎GIVE ) periodinane ٠‏ جم) ويمزح الخليط الناتج عند ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ‎5٠‏ دقيقة. يعالج vi
خليط التفاعل بمحلول تثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ ‎7١(‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ ‎(Ja‏ وآسيتات إيثيل ‎V+) ethyl acetate‏ مل) ويمزج بشدة لمدة 0 دقائق. يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيثيل؛ تغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم 0 مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎sulphate‏ وترشح. يضاف حمض خليك ‎VY) acetic acid‏ 0 ,+ مل) إلى هذا المحلول ثم يزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ )¥ مل) ويضاف إلى محلول من ‎=Y=(R)‏ (7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ‏يازول-7(؟11)- ون فيدروكلرريتد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ٠‏ (34 1 .. مثال ‎١‏ خطوة ث) (45+,؛ جم) وحمض خليك )1017+ مل) فى ‎din‏ )19 مل). يبرد الخليط فى حمام تلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم ‎٠,٠ YA) sodium cyanoborohydride‏ جم). يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ¥ ساعات . يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ إلى حجم ؟ مل تحث ضغط منخفض ويضاف ‎٠١( THF‏ مل). يغسل الخليط بواسطة خليط من ‎Vo‏ محلول ملحى مشبع ‎٠١(‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع | ‎saturated sodium‏ ‎١( thiosulphate solution‏ مل). تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‏راان ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. يتحول الراسب إلى أزيوتروبى 0 مرتين بواسطة آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ ‏التحضيرية ‎Sunfire™)‏ التدريج: ‎4٠-٠١‏ 7 آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى 0.7 7 ‎TFA‏ مائى). ‎٠‏ تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج
£0 ؛ مجم. ‎m/z 670 (M+H)" (APCI)‏
لال ‎'H NMR (400 MHz, 0-0150, 90°C) 67.67 (s, 1H), 7.28 - 7.1 6 (m, 3H), 6.93 (d,J =‏ ‎Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.11 - 3.79 (m,‏ 8.5 ‎4H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.18 - 2.99 (m, 9H), 2.06 - 1.97 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H).‏ 1.74 - 1.85 © ستة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎oo‏ ‎VR)‏ (7-(©- فلورو-*- ((4- (1- آبزوبروبيل ثيازول-*- كربونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ‎[eco] BT AU‏ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو[0] ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎-((4-(2-isopropylthiazole-5-carbonyl)-1 -oxa-4,9-‏ 3-11010:0-5)-2)+120-7) ‎diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎OH 0‏ بد جهنم ‎HO 5 1‏ ‎N F N‏ ‎NS 0 5‏ ‎Wat‏ ‎N‏ ‏]( إيثيل "- آيزوبروبيل ثيازول-*- كربوكسيلات ‎2-isopropylthiazole-5-carboxylate‏ ابلاط ‎a)‏ ‏0 ‏5 ‏ب ‎N‏ ‏يسخن خليط من ‎—Y‏ ميثيل بروبان ثيو أميد ‎¥,Y) mixture of 2-methylpropanethioamide‏ ‎(p>‏ وايثيل 7- كلورو -؟- أوكسوبروبانوات ‎HAY ( ethyl 2-chloro-3-oxopropanoate‏ جم) فى أسيتون ‎(Je © ١( acetone‏ عند درجة حرارة الارتجاع تحت تيار من النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠‏ | ؟ ساعات. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced‏
YVA flash silica chromatography ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ pressure ad solvent ‏كمذيب‎ isohexane ‏فى آيزوهكسان‎ ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ 7١١ ‏باستخدام‎ ‏الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 1,16 جم.‎ m/z 200 ‏"بتتجا‎ (APCI) ‏آيزوبروبيل ثيازول-*- حمض كربوكسيلك‎ -* (@ 8 b) 2-Isopropylthiazole-5-carboxylic acid, ra
N ethyl 2-isopropylthiazole-5- ‏آيزوبروبيل ثيازول--*- كربوكسيلات‎ -١ ‏يعالج محلول من إيثيل‎ ‏بواسطة محلول‎ (Je 1) methanol ‏جم) فى ميثانول‎ +.YY) { ‏(مثال 00( خطوة‎ carboxylate ‏ويمزج الخليط الناتج‎ (Jo ¥) elo ‏فى‎ (a +10 VS ) lithium hydroxide ‏من هيدروكسيد ليثيوم‎ Ve ‏درجة مثوية لمدة ساعتين. يبخر الميثانول تحت ضغط منخفض ويقسم الراسب ما بين‎ Yo ‏عند‎ ‎hydrochloric ‏بإضافة حمض هيدروكلوريك‎ dill) ‏ومحلول ملحى . تحمض الطبقة‎ ether dl ‏تغسل الطبقة‎ ethyl acetate (i) ‏مخفف بالتتقيط . يستخلص الخليط بواسطة آسيتات‎ 40 ‏ترشح ويبخر المذيب‎ sodium sulphate ‏العضوية بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً . الإنتاج 6,180 جم.‎ reduced pressure ‏تحت ضغط منخفض‎ 5 m/z 172 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) ‏ة‎ 13.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ‏أنديكان مغزلى-1- يل ميثيل)-*- فلورو‎ [eco] ‏أوكسا- 4 :4- ثانى آزا‎ -١( -©( ‏؟-‎ )تا‎ ٠ ‏فنيل) إيثانول‎ ¢) 2-(3-(1-Oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-ylmethyl)-5-fluorophenyl)ethanol
Y40A
‎oY‏ ‎Jo‏ ‎HO N‏ يضاف محلول أمونيا ‎(Je ©) "AA "Ammonia solution‏ إلى محلول من 70707 ثالث فلورو- ‎=F) -4( -١‏ فلورو -*-(7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آنا ]000[ أنديكان مغزلى -؛ - يل) إيثانون ‎2-trifluoro-1-(9-(3-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-‏ 2,2 ‎1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone ~~ ©‏ (مثال ‎o£)‏ خطوة ث) (7, جم) فى ميثانول ‎YO)‏ مل). يمزج الخليط الناتج لمدة ‎9١0‏ دقيقة ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ يتحول الراسب إلى آزيوتروبى ‎azeotroped‏ ثلاث مرات بآسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ويركز ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة رائقة. الإنتاج 1,17 جم. ‎m/z 309 (M+H)" (APCI)‏ ‎(s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.65 - 3.56‏ 6.97 ة ‎'H NMR (300 MHz, Ds-DMSO)‏ ‎(m, 4H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 2.48 - 2.39 (m,‏ ‎2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 2H).‏ اثنان من البروتونات القابلة للاستبدال غير ملحوظة. ‎ (&‏ (- (©- فلورو-*- ‎=F)‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-94-‏ ثانى آزا ‎[oro]‏ ‎ve‏ أنديكان مغزلى-4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-*- يل) ميثانون ‎d) (9-(3-Fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-5-yl)methanone‏ ‏ل ‎E N‏
‎A > {‏ ‎N‏ ‎YaoA‏
بص يعالج محلول من 7- (©- ‎-١(‏ أوكسا-44- ثانى ‎BT‏ ]200[ أنديكان مغزلى-*- يل ميثيل)- ٠-فلورو‏ فنيل) إيثانول ‎-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)-5-‏ 1(-3(-2 ‎fluorophenyl)ethanol‏ (مثال 00( خطوةت) (197,. جم) فى ‎V) DMF‏ مل) بواسطة ثالث ‎Jil‏ أمين ‎(Js ٠ A) triethylamine‏ متبوعاً ب ؟- أيزوبروييل تيازول-*ك- حمض © كربوكسيلك ‎2-isopropylthiazole-5-carboxylic acid‏ (مثال 00 خطوة ب) ‎Ao)‏ 8 جم). يبرد الخليط إلى صفر درجة مئوية ويضاف ‎HATU‏ ( 058 جم). يمزج خليط التفاعل لمدة ساعتين عند ‎٠١‏ درجة مئوية. يقسم الخليط مابين آسيتات ‎ethyl acetate Ji)‏ ومحلول ملحى؛ تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ مرتين بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎csulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ‎٠‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام اه ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مع ‎72١‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ كمذيب . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎١1١‏ جم. ‎m/z 462 (M+H)" (APCI)‏ ‎٠‏ ج) ‎-v-R)‏ (7-(©- فلورو -*- ((4 - (7- آيزوبروبيل ثيازول -*- كربونيل)-١-‏ أوكسا- ‎At‏ ثائى ‎[ee] BT‏ أنديكان مغزلى -4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-117("7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎e) (R)-7-(2-(3 -Fluoro-5-((4-(2-isopropylthiazole-5 -carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydfoxybenzo[d]thiazol-2(3 H)-one ditrifluoroacetate‏
YA
TU
HO 5 ١ ْ ‏مض‎ ‎| 7 يعالج محلول من (4- (©- فلورو-*- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4.4-‏ ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى- 4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-*- يل) ميثانون ‎(9-(3-fluoro-5-2-‏ hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-5- ‏بحمض ثالث فلورو‎ (Je ٠١( DCM ‏جم) فى‎ +) Y) ‏(مثال 00 خطوة ث)‎ yDmethanone ©
Dess-Martin ‏مل) متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين‎ +, + YY) trifluoroacetic acid ‏خليك‎ ‏درجة مئوية لمدة 560 دقيقة. يعالج‎ ٠١ ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ +, 120) periodinane saturated sodium thiosulphate solution ‏خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشيع‎ ٠١( saturated sodium thiosulphate solution ard ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم‎ ١( ‏ويمزج بشدة لمدة © دقائق.. يستخلص الخليط مرتين‎ (Je Yo) ethyl acetate ‏مل) وآسيتات إيثيل‎ ٠ ‏المتحدة بمحلول‎ organic phases ‏تغسل الطبقات العضوية‎ cethyl acetate ‏بأسيتات إيثيل‎ ‏تجفف على سلفات‎ «saturated sodium thiosulphate solution ‏بيكربونات صوديوم مشيع‎ ‏إلى هذا‎ (de +, 037) acetic acid ‏وترشح. يضاف حمض خليك‎ sodium sulphate ‏صوديوم‎ ‏يذاب الراسب فى ميثانول‎ reduced pressure ‏المحلول ثم يزال المذيب تحت ضغط منخفض‎ - ‏هيدروكسى إيثيل)-؛‎ -١ ‏مل) ويضاف إلى محلول من (8)-7- (7- أمينو-‎ ¥) methanol ٠ (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4- ‏ثيازول-117(7)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ‏خطوة‎ ٠ JU ¢W02007027134) hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏مل). يبرد الخليط فى حمام‎ V0) ‏فى ميثانول‎ (de 00011) ‏جم) وحمض خليك‎ ١ ) (& ‏يزال حمام‎ ٠ ‏جم)‎ 6 ©) sodium cyanoborohydride ‏تلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم‎ ‏درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. يبخر المذيب إلى حجم ؟ مل تحت‎ ٠١ ‏التبريد ويمزج الخليط عند‎ ٠ ات ده
YAY
‏مل). يغسل الخليط بواسطة خليط من محلول ملحى مشبع‎ ٠١( THF ‏ضغط منخفض ويضاف‎ ١( saturated sodium thiosulphate solution ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ (Jo ٠ ) ‏ترشح‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏تجفف الطبقة العضوية‎ . (Je ‏مرتين بواسطة‎ azeotroped ‏ويزال المذيب تحت ضغط منخفض . يتحول الراسب إلى آزيوتروبى‎ «Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ © ‏مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى‎ TFA 70.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 7 40-٠١ ‏التدريج:‎ ‏جم.‎ ١ ‏على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون . الإنتاج‎ m/z 670 (M+H)" (APCI) '"H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 11.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H)) 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, ] = 8.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 8H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏خمسة بروتونات‎
You ‏مثال‎ ‏بروبيل ثيازول-4 - كربونيل)-١-أوكسا-4+- ثاني‎ =) -4(( mosh -©(-7( -7-)8( ٠١ ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى‎ -١ ‏أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-‎ [oe] ‏آنا‎ ‏بنزو[] ثيازول-؟"(؟11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-7-(2-(3-Fluoro-5-((4- (2-propylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydfoxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
YAY
F
0" 5 rhe oN N J N
HO
‏وحر‎ ‎N ‎H ‎OH ‏إيثيل ؟- بيوتيراميد-؟- ميركابتو بروبانوات‎ ( a) Ethyl 2-butyramido-3-mercaptopropanoate
CE oy N bE
Hs” © ‏إلى معلق من إيثيل ؟"- أمينو -؟- ميركابتو‎ (Ja £,0) triethylamine ‏يضاف ثالث إيثيل أمين‎ © ‏جم) فى‎ 0) ethyl 2-amino-3-mercaptopropanoate hydrochloride ‏بروبانوات هيدروكلوريد‎ butyryl ‏يبرد الخليط الناتج فى حمام تلج/ملح ويضاف كلوريد بيوتيريل‎ ٠ ( ‏مل‎ 5. ) DCM ‏مل) بالتنقيط. يسمح لخليط التفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول‎ YT) chloride saturated sodium thiosulphate ‏الليل. يسقى التفاعل بمحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎
DCM ‏بواسطة‎ aqueous phase ‏وتفصل الطبقات . تستخلص الطبقة المائية‎ (Jo 0+) solution ٠ (da ٠ ( ‏المتحدة بمحلول ملحى‎ organic solutions ‏تغسل المحاليل العضوية‎ L(V + XY) ‏ترشح وتبخر. تنقى المادة الصلبة البيضاء‎ sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠:١ ‏إلى‎ ١ :4 ‏دازو بتدريج‎ gel chromatography ‏الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج‎ ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ tisohexane ‏أيزوهكسان‎ ‏جم.‎ ١ ‏وتبخر لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج‎ NO
IH NMR (400 MHz, Dg-DMSO) ‏ة‎ 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (tm, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.12 (t, ] = 7.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 3H), 0.90 - 0.81 (m, 3H). بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال غير ملحوظ.
YAS m/z 218 (M-H) (APCI) ‏إيثيل ؟- بروبيل ثيازول-؛ - كربوكسيلات‎ (@ b) Ethyl 2-propylthiazole-4-carboxylate ‏ب ب‎ ‏ب“ ا‎ ‎٠‏ يضاف محلول من ‎HCl‏ )£ مولار فى )= ثانى أوكسان ع0ة*1,4-4:0؛ ‎(da ٠١‏ إلى محلول من إيثيل ؟- بيوتيراميدو-؟- ميركابتوبروبانوات ‎ethyl 2-butyramido-3-‏ ‎mercaptopropanoate‏ (مثال 01 خطوة أ) (؟ جم) فى إيثانول ‎Y +) ethanol‏ مل) ويمزج الخليط الناتج طوال الليل . يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ ويتحول الراسب إلى أزيوتروبى 0 مرتين بواسطة طولوين ‎toluene‏ . تعاد إذابة الراسب فى آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ‎*١( ٠‏ مل)؛ يضاف ثانى أكسيد منجنيز ‎١١,9( Manganese dioxide‏ جم) ويسخن الخليط حتى الارتجاع طوال ‎J‏ . يرشح التفاعل خلال طبقة سيليت ©؛:081. تغسل طبقة المرشح بواسطة ‎٠٠١ XT) MeCN‏ مل). يبخر سائل الترشيح وماء الغسيل المتحدين وينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة 4: ‎١‏ آيزوهكسان ع0ة*12ه15: آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب ‎Yo‏ المعنون فرعياً في شكل زيت رائق. الإنتاج 4 ‎١7‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, ‏ة (بل02‎ 8.05 (s, 1H), 4.42 ‏و)‎ J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (t, ] = 7.7
Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 (t, ] = 7.4 Hz, 3H). ‏؟- بروبيل ثيازول-4 - حمض كربوكسيلك‎ (© ‏(ن‎ 2-Propylthiazole-4-carboxylic acid
HO Nh ٠
Y4oA
YAo ‏جم) إلى‎ +,Y) Lithium hydroxide monohydrate ‏يضاف مونو هيدرات هيدروكسيد ليثيوم‎ ethyl ~~ 2-propylthiazole-4- ‏محلول من إيثيل "- بروبيل ثيازول-4 - كربوكسيلات‎ ‏مل).‎ ١( ‏؛ مل) وماء‎ ( THF ‏جم) فى خليط من‎ +E) ‏(مثال 1؛ خطوة ب)‎ carboxylate ‏عند درجة حرارة الغرفة. يحمض التفاعل بواسطة محلول‎ doll ‏يمزج المعلق الناتج طوال‎ ‏مولار» ؟ مل) ويبخر. يقسم الراسب مابين محلول ملحي‎ Y) aqueous HOL ‏هيدروكلوريك مائى‎ ٠ ‏مل). تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية‎ ٠ ( ethyl acetate Jf ‏وآسيتات‎ (Je ©) ‏مل). تجفف المحاليل العضوية المتحدة على سلفات‎ 7١7*7( ethyl acetate ‏بأسيتات إيثيل‎ ‏ترشح وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة‎ sodium sulphate ‏صوديوم‎ ‏جم.‎ ١,17 ‏بيضاء. الإنتاج‎
NMR (400 MHz, Ds-DMSO) ‏ة‎ 12.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 2.96 (t, J = 7:4 Hz, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[060] ‏فلورو-*- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-9:4- ثانى آزا‎ =F) -) (© ‏أنديكان مغزلى-- يل)(7- بروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ d) )9-3 -Fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2- propyithiazol-4-yl)methanone
F
~ ‏يل)- 0,2,1 17- رابع ميثيل يورونيوم سادس‎ -١ ‏بنزو ثالث آزول-‎ BT -7( - ‏يضاف أورثو‎
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-NNN'.N -tetramethyluronium ‏فلورو فوسفات‎ [0:0] ‏جم) إلى محلول من 7- (؟-(١- أوكسا-4:4- ثانى آنا‎ +,Y©) hexafluorophosphate ‏ض‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل ميثيل)-*- فلورو فنيل) إيشانول -4,9-ة«2-6-01-0‎ ٠
YaoA
YAR
(= ‏(مثال 00 خطوة‎ diazaspiro[5 5]undecan-9-ylmethyl)-5-fluorophenyljethanol 2-propylthiazole-4-carboxylic acid ‏بروبيل ثيازول-؛ - حمض كربوكسيلك‎ = «(p> 1
V) DMF ‏مل) فى‎ +,¥4) triethylamine ‏(مثال 07 خطوة ت) )09+ جم) وثالث إيثيل أمين‎ ethyl ‏دقيقة. يقسم الخليط ما بين آسيتات إيثيل‎ ٠ ‏مل) ويمزج المحلول الأصفر الناتج لمدة‎ ‏تفصل الطبقة العضوية؛ تغسل بمحلول ملحى‎ (Je ٠ ( ‏ومحلول ملحى‎ (Ja ٠٠١( acetate © ‏ترشح ويبخر المذيب. تنقى‎ sodium sulphate ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ Ve 2 XY) ‏بتدريج‎ silica gel chromatography ‏المادة الصمغية الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ triethylamine ‏آسيتات إيثيل: ثالث إيثيل أمين‎ sisohexane ‏آيزوهكسان‎ © : £V,0 : 5 ‏تتحد الأجزاء التى‎ . triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ : ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ 0 :5 ‏مل)؛ ويبخر الخليط ليعطى المركب‎ ٠ ( toluene ‏تحتوى على المنتج؛ يضاف طولوين‎ ٠ ‏المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة رائقة. الإنتاج 14 جم.‎ m/z 462 (M+H)" (APCI) ‏ض‎ ‎'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO, 90°C) 5 7.89 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.31 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 8H), 3.44 (s, 2H), 2.98 (1, J = 7.2 Hz, 2H))2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 4H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H). -اسكوأ-١-)لينوبرك ‏بروبيل ثيازول-4-‎ -7( TE) Tomas -)-Y)-v-R) (z —(J ‏هيدروكسى‎ -١ ‏أنديكان مغزلى -1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-‎ [eco] Bi ‏ثانى‎ -4 ‏؟- هيدروكسى بنزو [ل] ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ e) )1-7-)2-)3-1100:0-5 -((4-(2-propylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3 H)-one ditrifluoroacetate
YAY
F
OL 2 : ‏ل‎ 7 re
HN N 0 N
HO
‏م‎ ‎N ‎H ‎OH ‎-١-)ليزنب ‏هيدروكسى إيثيل)‎ =X) ‏مل) إلى (- (؟- فلورو-*-‎ 5" ¥) TFA ‏يضاف‎ ‎)9- ‏أوكسا- 4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4 - يل)("- بروبيل ثيازول-4 - يل) ميثانون‎ (3-fluoro-5 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4 9-diazaspiro[5.5]undecan-4-y1)(2- ‏عند‎ (Jw ©) DCM ‏جم) فى‎ +i) 8) ‏خطوة ث)‎ 0 JU) propylthiazol-4-y)methanone ©
Dess- ‏صفر درجة مئوية. يمزح الخليط لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس - مارتّين‎ ‏جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة‎ ,19( Martin periodinane saturated ‏؛‎ sodium ‏الغرفة ويمزج لمدة ساعة. يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم مشيع‎ saturated sodium ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ 5( thiosulphate solution ‏مل) ويمزج الخليط الناتج‎ ٠٠١ ( ethyl acetate Ju) ‏مل) وآسيتات‎ ©) thiosulphate solution ٠ ‏مل).‎ Y+) ethyl acetate ‏دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بأسيتات إيثيل‎ ٠١ ‏بشدة لمدة‎ ‏مل)؛ تحمض‎ Yo) ‏المتحدة بمحلول ملحى‎ organic solutions ‏تغسل المحاليل العضوية‎ sodium ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ acetic acid ‏بنقط قليلة من حمض خليك‎ 0 ‏مل) يضاف‎ © ) methanol ‏ترشح وتبخر فى الفراغ . يذاب الراسب فى ميثانول‎ «sulphate - ‏هيدروكسى إيثيل)-؛‎ -١ - ‏مل) و (ع)-7- (7- أمينو‎ +1 VV) acetic acid ‏حمض خليك‎ ٠ (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4- ‏هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-؟(11)- ون هيدروكلوريد‎ ‏مثال ١ء خطوة‎ .. 1 34( hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏ث) ) 7 جم) ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل التبريد فى حمام ثلج. يضاف سيانو بوروهيدريد‎ ‏يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة‎ ٠. ‏جم)‎ +,+¥4) sodium cyanoborohydride ‏صوديوم‎ ‎YaoA
YAA
‏في الفراغ. التنقية بالفصل‎ solvent evaporated ‏الغرفة ويمزج طول الليل. يبخر المذيب‎
Der 4 ‏إلى‎ ٠, :# :44,5 ‏بتدريج‎ silica gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏تتحد الأجزاء التى‎ "AA" aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ :methanol ‏ميثانول‎ :DCM ١ ‏التحضيرية‎ HPLC ‏تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ. تنقية أخرى بكروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تتحد الأجزاء‎ TFA 70.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ 7 ¥o—0 ‏التدريج:‎ Sunfire™) ٠ diethyl ‏تحتوى على المركب؛ تبخر فى الفراغ ويسحق الراسب بواسطة ثانى إيثيل إيثير‎ il ‏ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 0,019 جم.‎ ether m/z 670 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 11.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 3H))6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 ‏بس‎ 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 6H), 3.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.16 - 2.93 (m, 10H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏خمسة بروتونات‎ oY J. ‏بروبيل حلقى تيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-44- ثانى آزا‎ -7( -4(( -©(-”( -Y=(R) eo - ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-*- فلورو فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ [oc] ‏هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-7-(2-(3-((4-(2-Cyclopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan- 9-yl)methyl)-5-fluorophenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol- 2(3M)-one ditrifluoroacetate
Yanai
Y'A4
F
0-7 5
HN N 0 N
HO
‏م‎ ‎N ‎H ‎OH ‏(بروبان حلقى كربوكساميدو) -7- ميركابتو بروبانوات‎ =F ‏إيثيل‎ { a) Ethyl 2-(cyclopropanecarboxamido)-3-mercaptopropanoate ‏لي‎ ‎1 A
Hs” © ‏إلى معلق‎ (d= ¥,1) Cyclopropanecarbonyl chloride ‏يضاف كلوريد بروبان حلقى كربونيل‎ © ‏مل) وإيثيل 7- أمينو -؟- ميركابتو بروبانوات‎ £,1A) triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎
DCM ‏جم) في‎ ©,Y) ethyl 2-amino-3-mercaptopropanoate hydrochloride ‏هيد روكلوريد‎ ‏عند صفر درجة مئوية. يسمح للخليط الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج‎ (da Viv) ‏ويبخر المذيب. يعلق الراسب فى آسيتات‎ ethanol ‏طول الليل . يسقى التفاعل بمحلول بإيثانول‎ saturated sodium ‏مل) ويغسل بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ You ) ethyl acetate Jiu} ٠ « Ns Y) aqueous HCI ‏مل)؛ محلول هيدروكلوريك مائى‎ YO + XY) thiosulphate solution magnesium ‏ومحلول ملحى )100 مل)؛ ثم يجفف على سلفات ماغنسيوم‎ (Jw ٠7 ‏يرشح ويبخر. تتقى المادة الصلبة البيضاء الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ esulphate ethyl Jy ‏آسيتات‎ isohexane ‏أيزوهكسان‎ ١ :4 ‏بواسطة‎ silica gel chromatography .compound as a white solid ‏ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء‎ acetate ١٠ ‏الإنتاج 5 جم.‎ '{ NMR (300 MHz, ‏ة (01180-م‎ 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 444 (td, ‏ل‎ = 7.5, 5.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 2.91 - 2.67 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 1H), 1.19 ‏ا)‎ J = 6.8 Hz, 3H), 0.71 - 0.66 (m, 4H). ‏م1‎ ra. ‏إيثيل "- بروبيل حلقى ثيازول-4 - كربوكسيلات‎ (@ b) Ethyl 2-cyclopropylthiazole-4-carboxylate 0 0
N ethyl 2- ‏يسخن خليط من إيثيل "- (بروبان حلقى كربوكساميدو) -؟- ميركابتو بروبانوات‎ ‏جم) وحمض‎ ©) (i ‏خطوة‎ oY JU) (cyclopropanecarboxamido)-3-mercaptopropanoate © ‏حتى الارتجاع تحت ظروف‎ (Je ٠٠١( toluene ‏جم) فى طولوين‎ +,AVO) tosic acid ‏توسيك‎ ‏طول الليل © يسمح للتفاعل بالتبريد ويغسل محلول الطولوين بمحلول كربونات‎ Dean and Stark ‏يجفف على سلفات‎ (Ve + XY) ‏مشبع‎ sodium hydrogen carbonate ‏هيدروجين صوديوم‎ ‏يرشح ويبخر. تعاد إذابة المادة الصمغية البنية الناتجة فى‎ csodium sulphate ‏صوديوم‎ ‎¢ +) Manganese dioxide ‏مل). يضاف ثانى أكسيد منجنيز‎ ٠٠١( acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ Ve ‏لارتجاع طوال الليل. يرشح التفاعل خلال طبقة سيليت‎ ١ ‏جم) ويسخن الخليط عند درجة حرارة‎ ‏يبخر سائل الترشيح وماء الغسيل‎ ٠ ‏مل)‎ ٠٠١ XY) MeCN ‏تغسل طبقة المرشح بواسطة‎ .16 ‏بتدريج‎ 48 gel chromatography ‏المتحدين وينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏تتحد الأجزاء التى‎ ethyl acetate ‏أيزوهكسان عصة*«عطه؟: آسيتات إيثيل‎ ١ : 4 ‏إلى‎ ٠4 ‏جم.‎ ١,15 ‏تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج‎ ١٠ "H NMR (400 MHz, CDCl13) 8 4 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.04 (m, 4H). ‏؟- بروبيل حلقى ثيازول-؛ - حمض كربوكسيلك‎ (@ 0) 2-Cyclopropylthiazole-4-carboxylic acid 0
N of — 5 7
Ya) ‏جم) إلى‎ +,VY) Lithium hydroxide monohydrate ‏يضاف مونو هيدرات هيدروكسيد ليثيوم‎ ethyl 2-cyclopropylthiazole-4- ‏بروبيل حلقى ثيازول-؛ - كربوكسيلات‎ -١ ‏محلول من إيثيل‎ ‏مل)‎ Y) slag ‏مل)‎ A) THF ‏(مثال 7١5؛ خطوة ب) )0 ).+ جم) في خليط من‎ carboxylate aqueous ‏ويمزج الخليط الناتج طوال الليل. يحمض التفاعل بواسطة محلول هيدروكلوريك مائي‎ ‏يقسم الراسب مابين محلول ملحى‎ solvent evaporated ‏مل) ويبخر المذيب‎ ١ ‏(؟ مولارء‎ HCI © ‏مل). تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة‎ V+) ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ (J ٠١( brine ‏إيثيل (70*7 مل). تجفف المحاليل العضوية المتحدة على سلفات صوديوم‎ Glial ‏المائية‎ ‏ترشح وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة بيضاء.‎ csodium sulphate ‏جم.‎ 0,١7 ‏الإنتاج‎ ‎'H NMR (300 MHz, Ds-DMSO) 6 12.88 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 2H), 1.01 - 0.94 (m, 2H). ‏هيدروكسى إيثيبل)‎ —Y) ‏ث) . (7- بروبيل حلقى ثيازول-4- يل)(4- (©- فلورو-*-‎ ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون‎ -4:4-اسكوأ-١-)ليزنب‎ d) (2-Cyclopropylthiazol-4-y1)(9-(3-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4.9- diazh8piro[5.5] undecan-4-yljmethanone
OL od 2
HO (> 0 ‏مي‎ ‏آزا بنزو ثالث آزول-١- يل)-11',21,31,11- رابع ميثيل يورونيوم سادس‎ -١( ‏يضاف أورثو-‎
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N’, N -tetramethyluronium ‏فلورو فوسفات‎ [oo] ‏أوكسا- 4- ثانى آنا‎ -١ (-3( ‏إلى محلول من ؟-‎ (a> 7 4( hexafluorophosphate 2-(3-(1-0xa-4,9- ‏أنديكان مغزلى-4- يل ميثيل)-*- فظلورو فنيل) إيشانول‎ ٠ ‏(مثال 00( خطوة ت‎ 5 .S]undecan-9-ylmethyl)-5-fluorophenyl)ethanol
AY) ‏خطوة ت)‎ OF ‏جم)؛ 7- بروبيل حلقى ثيازول-؛- حمض كربوكسيلك (مثال‎ 01)
vay ‏ويمزج المحلول الأصفر‎ (Ja V) DMF ‏فى‎ (Ja +, TA) triethylamine ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ ٠٠١( ‏ومحلول ملحى‎ ethyl acetate ‏دقيقة. يقسم الخليط مابين آسيتات إيثيل‎ 7١ ‏الناتج لمدة‎ ‏مل)؛ تجفف على سلفات‎ ٠٠١*#7( ale ‏بمحلول‎ organic layer ‏مل). تغسل الطبقة العضوية‎ ‏تنقى المادة الصمغية‎ solvent evaporated ‏ترشح ويبخر المذيب‎ sodium sulphate ‏صوديوم‎ ‎: ‏قرا‎ :4Y,0 ‏بتدريج‎ silica gel chromatography ‏الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ © ‏إلى 15: 0 أسيتات‎ triethylamine ‏آيزوهكسان ع0ة*1501: آسيتات إيثيل: ثالث إيثيل أمين‎ © ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج؛‎ . triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ : ethyl acetate ‏إيثيل‎ ‎reduced pressure ‏؛ ويبخر الخليط تحت ضغط منخفض‎ (Je ٠٠١( toluene ‏يضاف طولوين‎ ‏جم.‎ ١.16 ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة رائقة. الإنتاج‎ ‏2/مم‎ 460 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 7.79 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 8H), 3.44 (s, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 5H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 1.01 - 0.94 (m, 2H). -9:4-اسكوأ-١-)لينوبرك‎ - ‏بروبيل حلقى ثيازول-؛‎ -7( -4(( TTY) YR) 0 ‏ثانى آنا [262] أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-*- فلورو فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ ‏ثيازول-117(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ e) (R)-7-(2-(3-((4-(2-Cyclopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)-5 -fluorophenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydfoxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate yay
F vi 5 ‏ل‎ N ~~
HN N 0
HO
‏وحر‎ ‎N ‎H ‎OH ‎2) ‏مل) إلى (7- بروبيل حلقى ثيازول-- يل) (4- (©- فلورو-ه-‎ +1 YO) TFA ‏يضاف‎ ‎)2- ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون‎ cyclopropylthiazol-4-yl)(9-(3-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9- 8) DCM ‏فى‎ (p= +, 10) ‏خطوة ث)‎ 0V ‏(مثال‎ diazaspiro[5.5]Jundecan-4-yl)methanone © ‏مل) عند صفر درجة مئوية. يمزج الخليط لمدة 0 دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ ‏جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة‎ +,Y)) Dess-Martin periodinane saturated sodium ‏الغرفة ويمزج لمدة ساعة. يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ saturated sodium ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ (J ©) thiosulphate solution ‏ويمزج الخليط الناتج‎ (Je Y +) ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ (J ©) thiosulphate solution ٠ ethyl Jul ‏وتستخلص بأسيتات‎ aqueous phase ‏دقائق. تفصل الطبقة المائية‎ ٠١ ‏بشدة لمدة‎ ٠١( ‏المتحدة بمحلول ملحي‎ organic solutions ‏مل). تغسل المحاليل العضوية‎ ٠١( acetate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ cacetic acid ‏بنقط قليلة من حمض خليك‎ acidified ‏مل)؛ تحمض‎ ‏مل)‎ ©) methanol ‏«صنتله»؛ ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب الراسب فى ميثانول‎ sulphate ‏يضاف حمض خليك )019+ مل) و ()-7- (7- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛-‎ Ve (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4- ‏ثيازول- 7" (؟11)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ‏خطوة‎ ٠ ‏مثال‎ ¢<W02007027134) hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏جم) ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل التبريد فى حمام تلج . يضاف سيانو‎ ٠,١ 9 (& ‏جم). يسمح للخليط بالتدفئة إلى‎ +, 2) sodium cyanoborohydride ‏بوروهيدريد صوديوم‎ ‏ا‎ 474
Yat ‏يبخر المذيب فى الفراغ. التتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل‎ Jill ‏درجة حرارة الغرفة ويمزج طول‎ ‏ميثانول‎ :DCM ١ :٠١ : AY ‏بتدريج 4,5 4: 10 0 + إلى‎ 11168 gel chromatography ‏سيليكا‎ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج‎ "AA +" aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ : methanol 7 ١-0 ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏وتبخر فى الفراغ. تنقية أخرى بكروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المركب؛ تبخر‎ TFA 7 0.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ © ‏ليعطى المركب المعنون فى‎ diethyl ether ‏فى الفراغ ويسحق الراسب بواسطة ثانى إيثيل إيثير‎ ‏صلبة بيضاء. الإنتاج 0.088 جم.‎ sale ‏شكل‎ ‎m/z 668 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 7.81 (s, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.5 Mz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 6H), 3.31 - 2.99 (m, 10H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.19 - 0.90 (m, 4H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏بروتونات قابلة للاستبدال‎ 44 oA ‏مثال‎ ‏بيوتيل حلقى تيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ -7( —£)) -©(-7( =V=(R) eo - ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-*- فلورو فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ [200] ‏ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ (R)-7-(2-(3-((4-(2-Cyclobutylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan- 9-yl)methyl)-5-fluorophenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol- 2(3HM)-one ditrifluoroacetate
Ydo
F
0 5 eo oN N Ion
HO
‏م‎ ‎N ‎H ‎OH ‏(بيوتان حلقى كربوكساميدو) -؟- ميركابتو بروبانوات‎ =F ‏إيثيل‎ { a) Ethyl 2-(cyclobutanecarboxamido)-3-mercaptopropanoate
LIA
0 Di N AI
Hs” © ‏إلى معلق من بيوتان حلقى حمض كربوكسيلك‎ (Je 10) triethylamine ‏يضاف ثالث إيثيل أمين‎ © ‏وايثيل "- أمينو-؟- ميركابتو بروبانوات هيدروكلوريد‎ (Je Y,0V) cyclobutanecarboxylic acid ‏مل). يبرد‎ €+) DMF ‏في‎ (a> ©) ethyl 2-amino-3-mercaptopropanoate hydrochloride (J Y +, 1 (THF ‏مولار فى‎ V,0V) T3P ‏الخليط الناتج فى حمام ثلج ويضاف محلول من‎ ‏بالتنقيط. يسمح للخليط الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يسقى التفاعل‎ ‏وتفصل‎ (Ja ©+) saturated sodium thiosulphate solution ‏بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ٠ ‏تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ (+ + XY) DCM ‏الطبقات. تستخلص الطبقة المائية بواسطة‎ ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠٠١( brine ‏بمحلول ملحى‎ combined organic solutions ‏ترشح وتبخر. تتقى المادة الصلبة البيضاء الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا‎ ¢sodium sulphate :isohexane ‏آيزوهكسان‎ ٠:١ ‏إلى‎ ١ :4 ‏ددنااه بتدريج‎ gel chromatography ‏جل سيليكا‎ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب‎ ethyl acetate ‏أآسيتات إيثيل‎ ١٠ ‏جم.‎ 7,١ ZY clear oil ‏المعنون فى شكل زيت رائق‎ m/z 230 (M-H) (APCI)
: ras 'H NMR (400 MHz, De-DMSO) 3 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 2.21 - 1.70 (m, 7H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ‏واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ.‎ proton ‏بروتون‎ ‏ب) إيثيل 7- بيوتيل حلقى ثيازول- 4 - كربوكسيلات‎ b) Ethyl 2-cyclobutylthiazole-4-carboxylate
L 0 ‏مرب‎ ‎5 ‎1,4- ‏ثانى أوكسان‎ =e) ‏(؛ مولار فى‎ solution of HCI ‏يضاف محلول من هيدروكلوريك‎ ‏(بيوتان حلقى كربوكساميدو) = ميركابتو‎ =F ‏مل) إلى محلول من إيثيل‎ 7,47 dioxane 1 ‏خطوة‎ «0A ‏(مثال‎ ethyl 2-(cyclobutanecarboxamido)-3-mercaptopropanoate ‏بروبانوات‎ ‏مل) ويمزج الخليط الناتج طول الليل. يبخر المذيب‎ Yo) ethanol Jilly) ‏جم) فى‎ ,7( ٠ ‏تعاد‎ toluene ‏مرتين بطولوين‎ azeotroped ‏ويتحول الررسب إلى آزيوتروبى‎ solvent evaporated
Manganese ‏مل)؛ يضاف ثانى أكسيد منجنيز‎ © ١( acetonitrile ‏إذابة الراسب في آسيتونيتريل‎ ‏جم) ويسخن الخليط الناتج عند درجة حرارة الارتجاع طول الليل. يرشح التفاعل‎ VY) dioxide ‏يبخر سائل‎ (Je Vee X¥) MeCN ‏والتى تغسل بعد ذلك بواسطة‎ Celite ‏خلال طبقة سيليت‎ silica gel ‏الترشيح وماء الغسيل المتحدين وينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ٠ ‏تتحد‎ ethyl acetate ‏أسيتات إيثيل‎ tisohexane ‏آيزوهكسان‎ ١ : 4 ‏بواسطة‎ chromatography ‏الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق.‎ ‏الإنتاج 0.54 جم.‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 8.06 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 11172.56 - 2.45 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.16 - 1.90 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ‏دم و ؟‎
اق ©( ؟- بيوتيل حلقى ثيازول-؛- حمض كزبوكسيلك ‎2-Cyclobutylthiazole-4-carboxylic acid‏ )¢ ‎HO 0‏ يضاف مونو هيدرات هيدروكسيد ليتيوم ‎YA) Lithium hydroxide monohydrate‏ ,+ جم) إلى محلول من إيثيل "- بيوتيل حلقى تيازول- 4 - كربوكسيلات ‎ethyl 2-cyclobutylthiazole-4-‏ ‎carboxylate‏ (مثال ‎0A‏ خطوة ب) ‎EA)‏ ,+ جم) في خليط من ‎(Je A) THF‏ وماء (؟ ‎(de‏ ‏ويمزج الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يحمض التفاعل بواسطة محلول هيدروكلوريك مائي ‎Y) aqueous HCI‏ مولار» © ‎(Je‏ ويبخر للجفاف. يقسم الراسب مابين محلول ملحى )0 ‎(Je‏ وأسيتات إيئيل ‎٠١( ethyl acetate‏ مل). تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة ‎٠‏ المائية ‎cab‏ إيثيل ‎Y + XY) ethyl acetate‏ مل). تجفف المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة على ‎lila‏ صوديوم ‎esodium sulphate‏ ترشح وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎٠١,74‏ جم. ‎(s, 1H), 8.32 (s, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H),‏ 12.91 ة ‎IH NMR (400 MHz, De-DMSO)‏ ‎(m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H).‏ 2.35 - 2.46 ‎٠‏ &( (7- بيوتيل حلقى ثيازول-4 - يل)(4- (©- فلورو =0— ‎—Y)‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-؛‏ 0+6 ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4 - يل) ميثانون ‎d) (2-Cyclobutylthiazol-4-yl)(9-(3-fluoro-5 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yhmethanone‏ مدل ‎OL‏ ‎HO N J N‏ ‎٠‏ يضاف أورثو- (7- آزا بنزو ثالث آزول-١- ‎“NUNGNGN= (dy‏ رابع ميثيل يورونيوم سادس فلورو فوسفات ‎O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N'.N -tetramethyluronium‏
Y4A [oo] Hi ‏أوكسا-4:4- ثانى‎ -١(-7( ‏جم) إلى محلول من ؟-‎ +, YY) hexafluorophosphate 2-(3-(1-oxa-4,9- ‏يل ميثيل)-*- فلورو فنيل) إيشانول‎ == (jie ‏أنديكان‎ ‎+,Y) ‏(مثال 00« خطوةت)‎ diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)-5-fluorophenyl)ethanol 2-cyclobutylthiazole-4-carboxylic acid ‏بيوتيل حلقى ثيازول-4 - حمض كربوكسيلك‎ =F ‏جم)؛‎ ‎V) DMF ‏مل) فى‎ +,Y1) triethylamine ‏وثالث إيثيل أمين‎ (a> + VY) ‏خطوة ت)‎ 0A ‏(مثال‎ © ethyl ‏دقيقة. يقسم الخليط مابين آسيتات إيثيل‎ Vo sad ‏مل) ويمزج المحلول الأصفر الناتج‎ ‏وتفصل الطبقات. تغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحى‎ (de ٠٠١( ‏ومحلول ملحى‎ acetate ‏ترشح ويبخر المذيب. تنقى‎ sodium sulphate ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ V0 XY) ‏بتدريج‎ silica gel chromatography ‏المادة الصمغية الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏أمين‎ Jui) ‏الرط»: ثالث‎ acetate ‏أسيتات إيثيل‎ tisohexane ‏در/ا؛: د,ل/ا؛ : © ايزوهكسان‎ ٠ . triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ : ethyl acetate ‏إلى 5: © آسيتات إيثيل‎ triethylamine ‏مل)؛ ويبخر الخليط‎ Yoo) toluene ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج» يضاف طولوين‎ ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج 0,148 جم.‎ solvent evaporated 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 67.91 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6 (s, 118, 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.87 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 8H), 3.43 (s, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 8H), 2.11 - 1.91 (m, ZH), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 2H). -4:4-اسكوأ-١-)لينوبرك‎ — ‏بيوتيل حلقى تيازول-؛‎ =X) ‏(7-(؟- ((؛-‎ VR) (z ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-5- فلورو فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ [oc] ‏ثانى آزا‎ ‏إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو [ل] ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ ©
‎(R)-7-(2-(3-((4-(2-Cyclobutylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ (© ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)methyl)-5-fluorophenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎F‏ ‏5 0 ‎Ad‏ ‎HN N 0‏ ‎HO‏ ‏5 ‏وحر ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏© يضاف ‎YV) TFA‏ ,+ مل) إلى محلول من (7- بيوتيل حلقى ثيازول-؛- يل) )= (؟- ‎=o 458‏ (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-4 - يل) ميثانون ‎(2-cyclobutylthiazol-4-y1)(9-(3-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone‏ (مثال ‎0A‏ خطوة ث) )01+ جم) فى ‎DCM‏ ‎(Je 0)‏ عند صفر درجة مئوية. يمزج الخليط لمدة 0 دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎YY) Dess-Martin periodinane ٠‏ ,+ جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة. يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم مشيع ‎saturated sodium‏ ‎thiosulphate solution‏ )© مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎thiosulphate solution‏ )© مل) وآسيتات إيثيل ‎(Je ٠١( ethyl acetate‏ ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بآسيتات إيثيل )+ ¥ مل). تغسل المحاليل ‎٠‏ العضوية المتحدة ‎combined organic solutions‏ بمحلول ملحى ‎Y+)‏ مل)؛ تحمض ‎acidified‏ ‏بنقط قليلة من حمض خليك ‎cacetic acid‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ )© مل) يضاف حمض خليك ‎acetic‏ ‎acid‏ (014.» مل) و (8)-7- (7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ‏تيط_ازول- 7 (؟11)- ون هيدر وكلو سد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ٠٠‏ (11702007027134؛ مثال ‎٠‏ خطوة ارم 4 fos ‏جم) ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل التبريد فى حمام ثلج. يضاف سيانو بوروهيدريد‎ ١1( ‏ث)‎ ‏جم). يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة‎ +, VY) sodium cyanoborohydride ‏صوديوم‎ ‏فى الفراغ. التنقية بالفصل‎ solvent evaporated ‏الغرفة ويمزج طول الليل. يبخر المذيب‎
Ver ‏إلى 5م‎ »,# :# :4 4,5 zi silica gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏تتحد الأجزاء التى‎ "AA +" aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ : methanol ‏ميثانول‎ :DCM ١ ©
Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏أخرى بكروماتوجرافيا‎ An ‏تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ.‎ ‏مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المركب؛‎ TFA 70.7 ‏التدريج: -70 7 آسيتونيتريل فى‎ ‏ليعطى المركب المعنون‎ diethyl ether ‏فى الفراغ ويسحق الراسب بواسطة ثانى إيثيل إيثير‎ AS ‏جم.‎ VY ‏فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج‎ m/z 682 ‏“بتتحا‎ (APCI) '{ NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) ‏ة‎ 11.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 6H), 3.32 - 2.99 (m, 10H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 1.72 (m, 6H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏خمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎ 0 59 ‏مثال‎ ‏((؛- (7- بنتيل حلقى تيازول-4 - كربونيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ -”(-7( -7-)5( - ‏يل) ميثيل)-*- فلورو فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ Tm ‏أنديكان مغزلى‎ [oe] ‏ثيازول-117(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ )12-17)2-)3-))4-)2- ‏1-(2016-4-62100071فتطا جاص م0210‎ -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 9-yl)methyl)-5-fluorophenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol- 2(3H)-one ditrifluoroacetate
)£0 ‎F‏ ‏5 0-7 ) ربب ‎HN N 0‏ ‎HO‏ ‏5 ‎=o‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎diy (I‏ 7- (بنتان حلقى كربوكساميدو) -7- ميركابتو بروبانوات ‎a) Ethyl 2-(cyclopentanecarboxamido)-3-mercaptopropanoate‏ ‎Lk‏ ‎Di N‏ 0 ‎Hs” ©‏ © يضاف ‎A0) CDI‏ مل) إلى محلول من بنتان حلقى حمض كربوكسيلك ‎©,Y) cyclopentanecarboxylic‏ مل) فى ‎(Je £4) DMF‏ يمزج الخليط الناتج لمدة ساعة ويبرد فى حمام ثلج ‎in an ice bath‏ 000160. يضاف إيثيل "- أمينو -؟- ميركابتو بروبانوات هيدروكلوريد ‎AAA) Ethyl 2-amino-3-mercaptopropanoate hydrochloride‏ >~(¢ متبوعاً بثالث ‎Jil‏ أمين ‎٠١( triethylamine‏ مل). يسمح للخليط الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ ويمزج طول الليل. يسقى التفاعل بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎thiosulphate solution‏ )+ © مل) وتفصل الطبقات. تستخلص الطبقة المائية بواسطة ‎DCM‏ ‎.)٠٠١77(‏ تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر. تنقى المادة الصلبة البيضاء الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج ‎٠4‏ إلى ‎٠:١‏ ‎١٠‏ أيزوهكسان عدصه»1501:6: آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎VY‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO) § 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.14 -‏ ‎(m, 2H), 2.89 - 2.61 (m, 3H), 1.81 - 1.45 (m, 9H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H).‏ 4.05 ‎ (w@‏ ايثيل ؟- بنتيل حلقى ‎-oct‏ ثانى هيدروثيازول-؛ - كربوكسيلات ‎TASCA‏
١ b) Ethyl 2-cyclopentyl-4,5-dihydrothiazole-4-carboxylate ‏م ا‎ ‏جم) إلى محلول من‎ + YA) 10816 acid monohydrate ‏يضاف مونو هيدرات حمض توسيك‎ ethyl 2- ‏إيتيل ؟- (بنتان حلقى كربوكساميدو) -7- ميركابتو بروبانوات‎ ‏(مثال 04« خطوة 1 (© جم)فى‎ (cyclopentanecarboxamido)-3-mercaptopropanoate >
Dean ‏مل). يسخن الخليط الناتج عند درجة حرارة الارتجاع تحت ظروف‎ ٠ ( toluene ‏طولوين‎ ‏بمحلول‎ toluene ‏لمدة 7 ساعات . يسمح للتفاعل بالتبريد؛ ثم يغسل محلول الطولوين‎ Stark ‏ويبخر المذيب.‎ (Ja ٠١( saturated sodium thiosulphate solution ‏بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏المادة الصلبة‎ 85 toluene ‏يتحول الراسب إلى أزيوتروبى 410 بواسطة الطولوين‎ ١ :4 ‏بواسطة‎ silica gel chromatography ‏البيضاء الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ٠ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج‎ ethyl acetate ‏أسيتات إيثيل‎ tisohexane ‏أيزوهكسان‎ ‏وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج 3,7 جم.‎
IH NMR (400 MHz, CDCls) ‏ة‎ 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.26 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.64 - 1.59 (m, 281), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ‏حلقى ثيازول-4- كربوكسيلات‎ JY dB )ت‎ ¢) Ethyl 2-cyclopentylthiazole-4-carboxylate o CO ‏(؟ 7 جم) إلى محلول من إيثيل ؟- بنتيل‎ Manganese dioxide ‏يضاف ثانى أكسيد منجنيز‎ ethyl 2-cyclopentyl-4,5- ‏هيدرو تيازول-؛ - كربوكسيلات‎ Shot da Ye (Ja ٠٠١( ‏فى آسيتونيتريل‎ (aa T,V) ‏(مثال 08 خطوة ب)‎ dihydrothiazole-4-carboxylate
YaoA
اا
ويسخن الخليط الناتج عند درجة حرارة الارتجاع طول الليل. يسمح للتفاعل بالتبريد ويرشح خلال طبقة سيليت ©001:6. تغسل طبقة المرشح بأسيتونيتريل ‎(de Ve XY) acetonitrile‏ وتبخر سائل الترشيح وماء الغسيل المتحدة. ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بواسطة 4 : ‎١‏ أيزوهكسان ‎sisohexane‏ آسيتات إيثيل ‎acetate‏ الزطاء. تتحد ‎٠‏ الأجزاء التى تحتوى على المنتج؛ تبخر وتعاد إذابتها فى إيثانول ‎١( ethanol‏ مل). يضاف ردغة بلاديوم على كربون ‎palladium on carbon‏ )0 11 جم) فى ‎sla‏ (5, مل) ويمزج المعلق الناتج تحت ضغط جوى من الهيدروجين ‎hydrogen‏ © بار لمدة ساعتين. يرشح الخليط خلال طبقة سيليت ‎Celite‏ والتى تغسل بإيثانول ‎XT) ethanol‏ + © مل). يتم تبخير سائل الترشيح
وماء الغسيل ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج 0,9 جم. ‎IJ NMR (400 MHz, CDC15) & 8.04 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.48 (m,‏ ‎H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).‏ 1
ث) = ينتيل حلفى ثيازول-؛- حمض كربوكسيلك ‎d) 2-Cyclopentylthiazole-4-carboxylic acid |‏ ‎HO N-C‏
‎V0‏ يضاف مونو هيدرات ليثيوم هيدروكسيد ‎Lithium hydroxide monohydrate‏ (لا 7 جم) إلى محلول من ؟- بنتيل حلقى تيازول-؛ - كربوكسيلات ‎ethyl 2-cyclopentylthiazole-4-‏ ‎carboxylate‏ (مثال 04 خطوة ت) ‎١5(‏ جم) فى خليط من ‎(Je £4) TFA‏ وماء ‎٠١(‏ مل). يمزج الخليط الناتج طول الليل . يحمض التفاعل بواسطة محلول هيدروكلوريك ‎aqueous ile‏ ‎HCI‏ (؟ مولار؛ ‎(de ٠١‏ ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ يقسم الراسب مابين محلول ‎٠‏ ملحى )04 مل) وآسيتات إيثيل ‎(Jw © +) ethyl acetate‏ وتفصل الطبقات. تستخلص الطبقة المائية بآسيتات إيثيل ‎(do © 4X7)‏ وآسيتات إيثيل )© مل) وتفصل الطبقات. تستخلص الطبقة
£08
المائية بأسيتات إيثيل ‎XY) ethyl acetate‏ + © مل). تجفف المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة على سلفات صوديوم ‎csodium sulphate‏ ترشح وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً
فى شكل مادة صلبة ذات لون أصفر شاحب. الإنتائنج ‎VY‏ جم. ‎(s, 1H), 8.30 (s, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H),‏ 12.89 ة ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO)‏ ‎(m, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 6H).‏ 2.07 -2.17 2( (- بنتيل حلقى ثيازول-؟- يل)(4- (©- فلورو-*- )1 هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-
١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؟- يل) ميثانون ‎e) (2-Cyclopentylthiazol-4-y1)(9-(3-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5] undecan-4-ylymethanone‏
يدق ‎OL‏ ‎HO N 5 ‘a0 0‏ يضاف ‎gh‏ = )= آنا بنزو ثالث آزول-١-‏ يل)-10,18,14:21- رابع ميثيل يورونيوم سادس فلورو فوسفات ‎O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N’, N -tetramethyluronium‏ ‎(p> .7١( hexafluorophosphate‏ إلى محلول من ؟"- ‎-١ JY)‏ أوكسا- 64- ‎SB‏ آنا ‎[oco]‏ ‏أنديكان مغزلى-4- يل ميثيل)-*- فلورو فنيل) إيشائول ‎2-(3-(1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)-5-fluorophenyl)ethanol ٠‏ (مقثال 00 خطوؤةؤت) ‎=F (pa +, TY)‏ بنتيل حلقى ثيازول-؛ - حمض كربوكسيلك ‎2-cyclopentylthiazole-4-‏ ‎carboxylic acid‏ (مثال ‎0A‏ خطوة ث) ‎(a> VY)‏ وثالث إيثيل أمين ‎+,Y'A) triethylamine‏ ‎(Je‏ فى ‎V) DMF‏ مل) ويمزج المحلول الأصفر الناتج لمدة ‎Ye‏ دقيقة. يقسم الخليط مابين أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل)؛ تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ ‎Yo‏ بمحلول ‎Veo XY) ale‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب. تتقى المادة الصمغية التاتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏
م ‎chromatography‏ بتدريج 47,5 : ‎£V,0‏ : © أيزوهكسان ‎sisohexane‏ آسيتات إيثيل: ثالث ‎Ji)‏ ‏أمين ‎triethylamine‏ إلى 5: © آسيتات ‎ethyl acetate Jiu)‏ : ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‏. تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج؛ يضاف طولوين ‎Yo +) toluene‏ مل)؛ ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى ‎٠‏ شكل مادة لزجة رائقة. الإنتاج ‎V4‏ ,« جم. ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 67.89 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.86‏ ‎(s, 1H), 4.30 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 8H), 3.43 (s, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 3H),‏ ‎(m, 4H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.86 - 1.64 (m, 8H), 1.60 - 1.49 (m, 2H).‏ 2.28 - 2.42 ‎-V-(R) (¢‏ (-(©- ((؛- ‎—Y)‏ بنتيل حلقى ثيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-)92-‏ ‎٠‏ شانى ‎[oo] BT‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-*- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎f) (R)-7-(2-(3-((4-(2-Cyclopentylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)-5-fluorophenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎F‏ ‎J‏ ا ‎OL‏ ‏يأ ‎N‏ ‎Oo‏ ‎HN 0‏ ‎HO‏ :
ملا ‎N‏ ‎H‏ ‎OH Vo‏ يضاف ‎(Ja ++ YA) TFA‏ إلى محلول من (7- بنتيل حلقى ثيازول-؛- يل) )3< ‎=F)‏ فلورو- ‎-٠‏ (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)- ١-أوكسا-‏ 4- ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثانون ‎(2-cyclopentylthiazol-4-y1)(9-(3-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro‏ (مثال ‎0A‏ خطوة ج) ‎١18(‏ جم) فى ‎DCM‏ )© مل) عند صفر درجة مئوية. يمزج
الخليط لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎+,YY) Dess-Martin periodinane‏ جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة. ثم يضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم ‎(J ©) saturated sodium thiosulphate solution pais‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎(Us ©) saturated sodium thiosulphate solution‏ وأسيتات © إيثيل ‎(Je ٠١( ethyl acetate‏ ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص باسيتات ‎(Je ٠١( Ji)‏ تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎combined organic‏ 5ه بمحلول ملحى ‎٠١(‏ مل)؛ تحمض ‎acidified‏ بنقط قليلة من حمض خليك ‎acetic‏ ‎cacid‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sulphate‏ 58001000؛ ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب الراسب فى ميثانول ‎(Je ©) methanol‏ يضاف حمض خليك )++ مل) و (ع)-7- (7- أمينو-١-‏ ‎٠‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-"(117)- ون هيدروكلوريد ‎R)-7-(2-‏ ‎amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ ‎(WO02007027134)‏ مثال ‎١‏ خطوة ث) )8 )+ جم) ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل التبريد فى حمام ثلج. يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ (4 0.07 جم). يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يبخر ‎solvent ddl‏ ‎evaporated ٠‏ فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج 5 : #: 0,+ إلى ‎:DCM ١:٠ : AS‏ ميثانول ‎methanol‏ : أمونيا مائية ‎aqueous‏ ‎ammonia‏ "0 88". تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ. تتقية أخرى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎(Sunfire™)‏ التدريج: -+ 77 آسيتونيتريل فى 7.7 ‎TFA‏ ‏مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المركب؛ تبخر فى الفراغ ويسحق الراسب بواسطة ثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎LY‏ ‏جم. ‎m/z 696 (M+H)" (APCI)‏ مف
3 ٠. 7 ‏ترا‎ NMR (400 MHz, D¢-DMSO, 90°C) 5 7.92 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (mm, 3H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 6H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.19 - 2.96 (m, 8H), 2.18 - 1.93 (m, 4H), 1.84 - 1.59 (m, 8H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏بروتونات قابلة للاستبدال‎ dw ©
Te ‏مثال‎ ‎—V=(R)‏ (7-(©- فلورو —0— ((4 - )8 — ميثيل ثيوفين-7- كربونيل)-١-أوكسا-1:4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغ زلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- ‏هيدروكسى بنزو [ل] ثيازول-117(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-¥+(2-(3-Fluoro-5-((4-(4-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎OH 0‏ ‎TO‏ ‎HO 5 J‏ ‎F‏ ‏ا ‏0 0 بع 1( (4- (©- فلورو-*- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ‎[oc]‏ ‎٠‏ أنديكان مغزلى-؛- يل)(؟ - ميثيل ثيوفين -"- يل) ميثانون ‎a) (9-(3-Fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(4-‏ ‎methylthiophen-2-yl)methanone‏ ‎Y40A‏
F J av يضاف محلول من ‎—VeYe¥‏ ثالث فلورو-١-(4-‏ (7- 5508 —0— ‎—Y)‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4‏ :4 - ثانى ‎BI‏ ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) إيثانون ‎2.2,2-trifluoro-1-(9-‏ (3-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5Jundecan-4-yl)ethanone /.¥'©) ammonia ‏إلى أمونيا‎ (Jo ¥) methanol ‏جم) فى ميثانول‎ +, VV) ‏خطوة ث)‎ 4١ Jha) ٠ ‏مئوية لمدة ساعة . يبخر الخليط‎ dan ٠١ ‏مل) ويمزج خليط التفاعل عند‎ V0 ‏محلول مائى؛‎ ‏ويتحول الراسب إلى مركب أزيوتروبى‎ reduced pressure ‏حتى الجفاف تحت ضغط منخفض‎ ‏مل)‎ 1) DMF ‏يذاب الراسب فى‎ acetonitrile ‏ثلاث مرات بواسطة آسيتونيتريل‎ 00 4-methylthiophene-2-carboxylic ‏ويعالج بواسطة 4 - ميثيل ثيوفين -7- حمض كربوكسيلك‎
LY +A) HATU ‏مل) ثم‎ »,177( triethylamine ‏جم) متبوعاً بثالث إيثيل أمين‎ +07) acid ٠ ‏درجة مئوية لمدة ساعة. يقسم الخليط مابين آسيتات إيثيل‎ ٠١ ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ ‏مرتين بمحلول ملحى؛‎ organic layer ‏ومحلول ملحى؛ تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate solvent evaporated ‏ترشح ويبخر المذيب‎ ¢sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ flash silica ‏تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol ‏باستخدام 77,5 ميثانول‎ chromatography ٠ ‏كمذيب . تبخر الأجزاء النقية إلى الجفاف لتعطى‎ triethylamine ‏ثالث إيقيل أمين‎ ١ ‏مع‎ المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎017١‏ جم. ‎m/z 433 (M+H)" (APCI)‏ ‎YaoA‏
£49 ب) ‎¥)=Y) V=(R)‏ 0-18 ((©- (4- ميثيل ثيوفين-؟"- كربونيل)-١-أوكسا-‏ 4- ثانى ‎[oc0] BT‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو [ل] ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات b) (R)-7-(2-(3-Fluoro-5-((4-(4-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-
diaz&spiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-
hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
‎OH 0‏ 0 ذا" با بت ‎H = av‏ يعالج محلول من )9= ‎=F)‏ فلورو-*- ‎—Y)‏ هيدروكسى إيثيل) ‎AES (Us‏ ثانى ض آزا ]040[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(؛- ميثيل ثيوفين-7- يل) ميثانون ‎(9-(3-fluoro-5-(2-‏ + ‎hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(4-methylthiophen-2- ٠‏
‎JU) yl)methanone‏ +1« خطوة ‎Y) (I‏ ).+ جم) في ‎Yo) DCM‏ مل) بحمض ثالث فلورو خليك ‎RAR ) trifluoroacetic acid‏ مل) متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin‏ ‎(aa +, OY) periodinane‏ ويمزج الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة 460 دقيقة. يعالج
‏خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشيع ‎٠١( saturated sodium thiosulphate‏ مل)
‎٠‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل) وآسيتات إيثيل ‎(Jw Vo) ethyl acetate‏ ويمزج بشدة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيثيل؛ تغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎sodium thiosulphate solution‏ 800:2160؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎sulphate‏ وترشح. يضاف حمض خليك ‎acetic acid‏ )01 ,+ مل) إلى هذا المحلول ثم ‎ba‏
‎Y40A
المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ )¥ مل) ويضاف إلى محلول من (8)-7- (7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو ‎[A]‏ ‏تيازول- ؟(117)- ون هيدروكلىربد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ (34 1 .. مثال ١ء‏ خطوة © ا ث) )009+ جم) وحمض خليك )017 ,+ ‎(Jo‏ فى ميثانول ‎V0) methanol‏ مل). يبرد الخليط فى حمام ثلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ )©¥+,+ جم). يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. يبخر المذيب إلى ‎Vass‏ ‏مل تحت ضغط منخفض ويضاف ‎Yo) THF‏ مل). يغسل الخليط بواسطة خليط من محلول ملحى مشبع ‎(Je ٠١(‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎saturated sodium thiosulphate‏ ‎١( solution | ٠‏ مل). تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. يتحول الراسب إلى آزيوتروبى ‎azcotroped‏ مرتين بواسطة أسيتونيتريل . ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ التدريج: ‎6-٠١‏ ‏| / أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى 70.7 ‎(Sle TFA‏ . تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب
المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 0,075 جم. ‎m/z (M+H)" (APCI)‏ ‎'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 8 7.30 - 7.17 (m, SH), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.67 -‏ 6.77 ‎(m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.19 - 2.99 (m, 8H), 2.22 (5, 3H),‏ 3.63 ‎(m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H).‏ 1.97 - 2.05
‎Ye‏ ستة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة.
‎+1 ‏مثال‎ ‎Y40A
‏-أوكسا -مم95-‎ ١ ‏آيزوبروبيل تيازول- - كربونيل)-‎ -١ ) ‏كلورو-؟ = )) نب‎ —¢ )- Y ) - V-(R) ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛-‎ ]* o] ‏ثانى آزا‎ ‏تيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ (R)-7-(2-(4-Chloro-3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-0xa-4,9- diaz&spiro[5. SJundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate 0 0 ™ 5
LC I~ ١ rd
N N
HN 0
HO
‏ملا‎ ‎N ‎H ‎OH ‏(كربوكسى ميثيل)-7- حمض كلورو بنزويك‎ -٠ { a) 5-(Carboxymethyl)-2-chlorobenzoic acid
OH
HO
0 ١ ‏مل) إلى محلول‎ ٠ ) ‏جم) فى ماء‎ , 4 ) potassium hydroxide ‏يضاف هيدروكسيد بوتاسيوم‎ ٠١١ ‏(ذ‎ 2-chloro-5-(cyanomethyl)benzoic acid ‏(سيانو ميثيل) حمض بنزويك‎ -# =Y ‏من‎ ‏ويسخن الخليط الناتج عند درجة حرارة الارتجاع لمدة ساعتين‎ (de ٠١( ethanol ‏فى إيثانول‎ (an ‏ثم يخفف بماء‎ ethanol ‏وربع؛ ثم يسمح له بالتبريد. يركز الخليط فى الفراغ لإزالة الإيثانول‎ ‏بينما‎ organic phases ‏1ر60. ترمى الطبقات العضوية‎ acetate ‏ويغسل مرتين بأسيتات إيثيل‎ V0 hydrochloric ‏بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ١ pH ‏تحمض الطبقة المائية إلى أس هيدروجينى‎ ‏تجفف المستخلصات المتحدة على سلفات‎ . ethyl acetate ‏وتستخلص باسيتات إيثيل‎ Se acid
Yana
بل ماغنسيوم لامائى ‎anhydrous magnesium sulphate‏ وتركز فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة ذات لون بنى. الإنتاج ‎on VTA‏ ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) § 12.93 (br s, 2H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H).‏ 8.3 = © ب) ؟-(؛- كلورو -7- (هيدروكسى ميثيل) فنيل) إيثانول ‎b) 2-(4-Chloro-3 -(bydroxymethyljphenyDethanol‏ ‎J es‏ يضاف محلول من مركب بوران- سلفيد ميثيل ‎Y) Borane-methyl sulfide complex‏ مولار فى ‎(Je 1,0 THF‏ على أجزاء خلال 0 دقائق إلى محلول من *-(كربوكسى ميثيل)-7- كلورو ‎٠‏ حمض بنزويك ‎of 5-(carboxymethyl)-2-chlorobenzoic acid‏ (مثال )1( خطوة 1 ‎YY)‏ ‏جم) فى ‎THF‏ جاف ‎(de Vo)‏ عند درجة حرارة الغرفة. يمزج المحلول الفائر الناتج لمدة ساعة ونصف عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يسخن حتى الارتجاع لمدة ساعة. يسقى الخليط البارد بإضافة ميثانول ‎methanol‏ على أجزاء (© مل) خلال 0 دقائق. يمزج المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين أخرى ثم ينقى بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مشطوفة بواسطة 25 ‎٠‏ ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎aad dichloromethane‏ المركب المعنون فرعياً الخام فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج 0,917 جم. ‎(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11‏ 7.36 ة ‎١1111118 (400 MHz, CDCl)‏ ‎(dd, 12 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.87 (1, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H).‏ اثنان من البروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ لم تلاحظ. ‎٠٠‏ ت) ؟- كلورو-ة- ‎—Y)‏ هيدروكسى إيثيل) بنزالد هيد ‎2-Chloro-5-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde‏ )¢ ‎YaoA‏
)0 ‎HO Ne‏ يضاف ثانى أكسيد منجنيز ‎(IV) Manganese dioxide‏ إلى محلول من ؟- (4- كلورو-؟- (هيدروكسى ميثيل) فنيل) إيثانول ‎2-(4-chloro-3-(hydroxymethyl)phenyl)ethanol‏ (مثال 1« خطوة ب) ( 7 جم) فى ‎(Je ©) DCM‏ ويمزج المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة طول © الليل . ثم يرشح الخليط خلال سيليت ‎«Celite‏ يغسل الراسب جيداً بواسطة 0014. يركز سائل الترشيح وماء الغسيل فى الفراغ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج ‎٠‏ ,6 جم. ‎(s, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.1‏ 10.47 ة (ملوط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.89 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (brs,‏ ‎1H) -‏ ث) (4- (»- كلورو -*- (؟- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ شانى آنا ‎[oo]‏ ‏أنديكان مغزلى -؛ - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎d) (9-(2-Chloro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5]undecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‏دل ‎OC‏ ‎HO N 0 N ~~ Yo‏ يعالج محلول من ‎—Y)‏ آيزوبروبيل ثيازول-4 - يل)(١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]200[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميشثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate‏ (مثال ‎(YY‏ خطوة ب) ‎YE)‏ ‏جم) فى ‎(Jo Y) NMP‏ بواسطة حمض خليك ‎acetic acid‏ )71 50+ مل) ويمزج لمدة © دقائق. ‎٠‏ يضاف محلول من 7"- كلورو-*- ‎—Y)‏ هيدروكسى إيثيل) بنزالدهيد ‎acetic acid (0.039 mL)‏ ‎stirred 5 minutes.
A solution of 2-chloro-5-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde‏ (مثال ى ممح
خطوة ت) ‎VAR)‏ ,+ جم) فى ‎NMP‏ )¥ مل)؛ يمزج المحلول الناتج لمدة ساعة ثم يعالج بثالث آسيتوكسى بورو هيدريد صوديوم ‎Y IY)‏ ,+ جم). يمزج الخليط طول الليل عند درجة حرارة الغرفة. ثم يصب على بيكربونات صوديوم مشبع ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ويستخلص مرتين بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ . تغسل المستخلصات المتحدة ثلاث مرات بماء؛ مرة © بمحلول ملحى ‎brine‏ ثم تجفف على سلفات ماغنسيوم لاماتى ‎anhydrous magnesium‏ ‎sulphate‏ وتتقى بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مفصولة ‎flash chromatography on silica‏ 0 بواسطة ‎AY :7 : ١‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ : ميثانول ‎methanol‏ : ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة بلا لون. الإنتاج 4 جم. ‎'H NMR (400 MHz, 001150, 90°C) 5 7.91 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25‏ ‎(d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.59‏ ‎(m, 8H), 3.51 (s, 2H), 3.32 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.71 (t, ] = 6.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.29‏ ‎(m, 4H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H).‏ ج) ”- (4- كلورو -”- ((4- (7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - ‎(sig‏ == ثانى ‎٠‏ آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد ‎2-(4-Chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ © ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde‏ ‎Cl 0 © 5‏ + سل را الل ‎oF N J N‏ يبرد محلول من )= )= كلورو-*- ‎—T)‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ‎٠٠‏ [50؛2] أنديكان مغزلى- 4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎(9-(2-chloro-5-(2-‏ hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-
Y40A
١١ ‏مل) فى ماء مثلج؛ يعالج‎ ©) DCM ‏فى‎ (a> +, YY) ‏(مثال )1 خطوة ث)‎ yl)methanone ‏مل) ويمزج لمدة 0 دقائق . يضاف‎ +0 VE) trifluoroacetic acid ‏بحمض ثالث فلورو خليك‎ ‏جم)ء ثم يزال الخليط من حمام‎ +, YY) Dess-Martin periodinane ‏بيريودينان ديس - مارتين‎ ‏دقيقة. يخفف المحلول بمحلول ثيوسلفات صوديوم‎ 6٠ ‏التبريد ويمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ade © (Jw ©) ethyl acetate ‏إيثيل‎ Glial ‏مل)‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏تغسل‎ ٠ Jl ‏بأسيتات‎ OR pe ‏دقائق . ثم يستخلص الخليط‎ ٠١ ‏ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة‎ ‏بحمض خليك‎ acidified ‏المتحدة بمحلول ملحى؛ تحمض‎ organic phases ‏الطبقات العضوية‎ anhydrous magnesium ‏مل)؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم لامائى‎ +, V) acetic acid ‏وتركز فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً الخام فى شكل رغوة صفراء اللون.‎ sulphate ٠ ‏جم.‎ VE ‏الإنتاج‎ ‎m/z 476 (M+H)" (APCI) -اسكوأ-١-)لينوبرك ‏ح) (8)-7- (-(4 - كلورو -؟- ((4- (7- آيزوبروبيل ثيازول-4-‎ ‏ثاني آزا ]00[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛-‎ -4 ‏ثيازول-"(11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] 53 ‏هيدروكسى‎ ١٠ f) (R)-7-(2-(4-Chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate a 9) rs
N N
HN 0
HO
‏م‎ ‎N ‎H ‎OH ‎Y40A
يعالج محلول من ‎-٠ ) TVR)‏ أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-- هيدروكسى بنزو ‎[ID]‏ ‎~(HY)Y “dob 3‏ ون هيدر وكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-‏ ‎W020070271 34) hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ » مثال ‎١‏ خطوة ث) )0 ‎١‏ جم) فى ميثانول ‎methanol‏ )¥ مل) بحمض خليك ‎(d= +,+¥4) acetic acid‏ ‎٠‏ ويمزج لمدة © دقائق. يضاف محلول من ‎TY‏ ) ؛- ‎—v—‏ ((4- (7- آيزوبروبيل ثيازول- ؛- كربونيل)- ١-أركسا-4:4-‏ ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل) أسيتالدهيد ‎2-(4~chloro-3 ~((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4, 9-diazaspiro[5. S]undecan-‏ ‎9-yhmethyl)phenyl)acetaldehyde‏ (مثال ‎١‏ خطوة ‎(z‏ ) 4, ؛ جم) فى ميثائول ‎«(Ja £) methanol‏ ويمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق؛ قبل التبريد فى ‎٠‏ ماء مثلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ )01+ ,+ جم). يزال ‎ales‏ التبريد ويمزح الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١٠‏ دقيقة؛ قبل المعالجة بواسطة المزيد من سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ )© 5 جم). ثم يمزج الخليط طوال الليل؛ ثم يركز الخليط فى الصباح التالى فى الفراغ. يذاب الراسب فى خليط من ميثانول ‎٠ ©) methanol‏ مل)؛ آسيتونيتريل )02 مل) وماء ‎(J ٠,5(‏ وينقى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ ‎١‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ التدريج: *-» 75 آسيتونيتريل فى 7 ‎TFA‏ مائى). تركز الأجزاء التى تحتوى على المنتج فى الفراغ ويتم تبخيرها تبخير مساعد من آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ثلاث مرات لتعطى راسب بلالون. يسحق الراسب بثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ليعطى مادة صلبة؛ والتي تجمع بالترشيح, تغسل بثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ وتجفف فى الفراغ عند درجة حرارة الغرفة لتعطى المركب المعنون فى شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء. الإنتاج 0.017 جم. ‎(M+H)" (APCI)‏ 11/2586 ‎"HNMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 7.93 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.26‏ ‎(m, 1H), 6.93 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 7.8, 5.5 Hg,‏
١ 1H), 3.76 - 3.60 (m, 6H), 3.36 - 3.16 (m, 3H), 3.15 - 2.83 (m, 8H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ‏ض ميثيلين واحد (اثنان من البروتونات) يكون متسع جداً وستة بروتونات قابلة للاستبدال‎ ‏تكون غير ملاحظة.‎ exchangeable protons 7 ‏مثال‎ © - ‏آيزوبروبيل ثيازول-؛‎ =X) ‏هيدروكسى-7- ((*- ((؛-‎ -١( ‏؟- هيدروكسى-7-‎ -(R) ‏أوكسا-؟4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) نافتالين-١- يل)‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ميثيل أمينو) إيثيل) بنزو [0] ثيازول-7-(11)- ون فورمات‎ (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-((5 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazhspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)naphthalen-1- yDmethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
Ole 4
N N
HN ‏رو‎ 0
HO
‏ملا‎ ‎N ‎H ‎OH ‎[6] BT ‏(يرومو ميثيل) نافتالين-١- يل) ميثيل)-١- أوكسا-4:4- ثانى‎ -*(( -4( ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل) (7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ a) (94€(5-(Bromomethyl)naphthalen-1-yl)methyl)-1-oxa-4, 9-diazaspiro[5.5]undecan-4- yl)(2-isopropylthiazol-4-y)methanone 0-5 5
Ole
N N
Br ) 0
EVA
‏مل) إلى معلق من (7- آيزوبروبيل ثيازول-‎ +, A0) triethylamine ‏يضاف ثالث إيثيل أمين‎ ‏أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ [060] BT ‏؛- يل)(١-أوكسا-4:4- ثانى‎ (2-isopropylthiazol-4-yl)(1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone (J ©) acetonitrile ‏جم) فى آسيتونيتريل‎ +, VY 0) ‏خطوة ب)‎ (YY ‏(مثال‎ trifluoroacetate ‏ليعطى محلول بلا لون والذى يمزج عند درجة حرارة الغرفة طول الليل» ثم يركز فى الفراغ. يذاب‎ ٠ ‏مل).‎ +111) triethylamine ‏مل) ويعالج بالمزيد من ثالث إيثيل أمين‎ ©) NMP ‏الراسب فى‎
LS ‏شائى (برومو ميثيل) نافثالين‎ -*١١ ‏أثتاء نلك؛ يمزج معلق من‎ ‏عند درجة‎ (Je ©) NMP; (Us ©) ‏فى آسيتونيتريل‎ (aa +,0) bis(bromomethyl)naphthalene ‏ليعطى المحلول. ثم‎ acetonitrile ‏حرارة الغرفة طول الليل؛ ثم يركز فى الفراغ لإزالة آسيتونيتريل‎ ‏دقيقة؛ تكمل إضافة‎ Yo ‏من السابق يضاف بالتنقيط خلال‎ solution of amine ‏محلول الأمين‎ ٠ ‏دقيقة؛ ثم يصب فى ماء ويستخلص‎ VO ‏مل). يمزج المحلول الناتج لمدة‎ ١ ( NMP ‏المزيد من‎ ‏المستخلصات المتحدة ثلاث مرات بماء؛ ومرة‎ Juss diethyl ether ‏ثلاث مرات بثانى إيثيل (يثير‎ anhydrous magnesium sulphate ‏بمحلول ملحى؛ ثم تجفف على سلفات ماغنسيوم لامائى‎ ‏بواسطة ثالث إيثيل أمين‎ silica eluted ‏وتنقى بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مشطوفة‎ ‏ض‎ : 41 11) ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ : dichloromethane ‏ثانى كلورو ميثان‎ : triethylamine Ve ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل رغوة بيضاء. الإنتاج 0177 جم.‎ )٠ m/z 542/544 (M+H)" (APCI) ‏آيزوبروبيل ثيازول-‎ —Y) - 4(( —0)) ‏هيدروكسى-7-‎ -١ ) ‏(8)-؛- هيدروكسى-7-‎ )ب‎ - ١- ‏أنديكان مغزلى -4- يل) ميثيل) نافثالين‎ [eco] ‏؛- كربونيل)-١- أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ ‏يل) ميثيل أمينو) إيثيل) بنزو [0] ثيازول-7-(11)- ون فورمات‎ _ ٠
‎b) (R)-4-Hydroxy-7-( 1 -hydroxy-2-((5-((4-(2 -isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5. 5]undecan- 9-yDmethyl)naphthalen- 1-‏ ‎yhmethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ 0-5 ‎OAS‏ ‎N N‏ ‎HN - 0‏ ‎HO‏ ‏5 ‏محا ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏© يضاف ثالث إيثيل أمين ‎(Je 13( triethylamine‏ إلى محلول من (ع)-7- ‎-١(‏ أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-17("7)- ون هيد روكلوريد ‎(R)-7-(2-‏ ‎amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3 H)-one hydrochloride‏ ‎«W020070271 34)‏ مثال ‎١٠‏ خطوة ث) ‎0١ AA)‏ جم) فى ميثانول ‎methanol‏ )© مل) لبعط معلق؛ والذى يركز فى الفراغ وتعاد إذابتة فى ‎(Je €) NMP‏ . يضاف المزيد من ثالث إيثيل أمين ‎(da 5 ) triethylamine ٠‏ بالإضافة إلى محلول من (4- ((د- برومو ميثيل) ‎VOL‏ ‏يل) ميثيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آنا ]0.0[ أنديكان مغزلى- 4 - يل)(7"- آيزوبروبيل ‎Tt‏ ‏؛-يل) ميقثانون ‎(O~((5-(bromomethyl)naphthalen- 1-yDmethyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.
Slundecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-y ymethanone‏ (مثال ‎(TY‏ خطوة 1( ‎(aa +11 )‏ فى ‎(de TY) NMP‏ بالتنقيط خلال 0" دقيقة؛ تكمل إضافة المزيد من 1140 ‎١(‏ ‎Toa . (J Yo‏ المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . ثم يرشح المحلول ‎٠‏ يحمض بحمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ (لا 7 مل) وينقى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ ‏التحضيرية ‎«Sunfire™)‏ التدريج: 4-0 75 آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى 7 ‎(Se TFA‏ تركز الأجزاء التى تحتوي على المنتج فى الفراع ويتم تبخيرها تبخير مساعد مرةٍ من آسيتونيتريل ومرئين من ميثانول ‎methanol‏ يسحق الراسب بواسطة ثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ليعطى ‎٠+‏ مادة صلبة؛ والتى تزال بواسطة الترشيح؛ تغسل بثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ وتجفف فى
٠ ‏الفراغ عند درجة حرارة الغرفة لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة ذات لون أصفر‎ px 6 04 ‏الإنتاج‎ ab m/z 688 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.31 (brd, J = 4
Hz,4H), 7.93 (s, IH), 7.87 - 7.61 (m, 4H), 6.93 (d, ] = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 23.6, 14.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.56 (m, 6H), 3.45 - 2.99 (m, 9H), 2.08 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.58 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏ستة بروتونات قابلة للاستبدال‎ : ١ ‏مثال‎ ‏-أوكسا- 4- ثانى آنا‎ ١ ‏يل سلفونيل)-‎ = Yoda ‏ميثيل‎ - £)) —0— 4,18 -(-7( -١7-)1ع(‎ ٠١ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى‎ [0100] ‏بنزو[ل] ثيازول-"(113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-7-(2-(3-Fluoro-5 -((4-(5-methylthiophen-2-ylsulfonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydiekybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
F
0
HN N 0 ‏وا‎ ‎HO 7 5 =o
N
H
OH
‏يل سلفونيل)-١-أوكسا-9:4- ثانى‎ = Y= ped ‏ميثيل‎ =0) -4(( —o— ‏فلورو‎ -©(-" { ‏آنا ]000[ أنديكان مغزلى == يل) ميثيل) فنيل) إيثانول‎ ‏ام اد‎ a) 2-3 “Fluoro-5-((4-(-methylthiophen-2-ylsulfonyl)- I-oxa-4,9- diazaspirof[5. >lundecan-S-yhmethylphenyl)ethanol
OL ‏بع‎ 5 ‏و1‎ SU
S-methylthiophene-2-sulfony] ‏يضاف محلول من *- ميثيل ثيوفين- ¥— سلفونيل كلوريد‎ ‏أوكسا-9:4-‎ -١( -©( -7 ‏بالتنقيط إلى محلول من‎ (de ¥) DOM ‏جم) فى‎ +.)0) chloride ©
FOX ‏أنديكان مغزلى-9- يل ميئيل)-*- فلورو فنيل) إيشانول‎ fo] ‏دائي آزا‎ ‏(مثال 00( خطوةت)‎ diazaspirol5.5Jundecan-9-ylmethyl)-5-fluorophenylyethano]
N-ethyl-N-isopropylpropan-2- ‏أمين‎ —Y ‏آيزوبروبيل بروبان-‎ -<7- Jl ‏جم) و17-‎ 7١ ) ‏مل). يمزج الخليط الناتج لمدة ساعة ويبخر المذيب‎ ٠ ( DCM ‏فى‎ (d= 6١ 4( amine ‏مل) ومحلول‎ ٠ ) ethyl acetate ‏يقسم الراسب مابين آسيتات إيثيل‎ solvent evaporated ٠ : ‏مل). تفصل‎ ٠ ) sodium hydrogen carbonate solution ‏كربونات صوديوم هيدروجين مشبع‎ ‏مل) . تغسل الطبقات‎ Y) ethyl acetate ‏الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بأسيتايت إيثيل‎ ‏مل) ؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ 50( al ‏المتحدة بمحلول‎ organic phases ‏العضوية‎ ‎silica gel ‏ترشح وتبخر. ينقى الرإسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ «sodium sulphate ‏ثالث إيثيل‎ isohexane ‏؛: 7,5 : 0 آسيتات إيثيل: آيزوهكسان‎ Vio ‏بتدريج‎ chromatography ‏د‎ ‎triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ ٠ :5 ‏إلى‎ triethylamine ‏أمين‎ ‏الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة‎ aan . ‏جم.‎ 07١ ‏صفراء. الإنتاج‎
HNMR (400 MHz, 001450, 90°C) § 7.46 (4, = 3.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 3.6, 1.0
Hz, MH), 6.97 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.64 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.73 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 4H),
YaoA
‎(s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.51‏ 2.53 ‎(m, 2H)‏ ب) ()-»- ‎—o- v1)‏ )= ميثيل ثيوفين-7- يل ‎TTR (le‏ شاي ازا ‎poe]‏ أشديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى ‎TT‏ ‎oo‏ هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو أسيتات ‎b) (R)-7-(2-(3-Fluoro-5 -((4-(5-methylthiophen-2 -ylsulfonyl)-1 -0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5. >Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3 H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎F‏ ‏0 ‏1 لج ا ‎S‏ ‏و 0 ‎HN N‏ ‎HO 7‏ ِ 5 ما ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎٠‏ يضاف ‎٠ YY) TFA‏ مل) إلى محلول من ‎“YY‏ فلورو-0- ((؛- ‎=O)‏ ميثيل ثيوفين-؟"- بل سلفونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل) إيثانول -2 ‎(3-fluoro-5-((4-(5 -methylthi ophen-2-ylsulfonyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ ‎yDmethyl)phenyl)ethanol‏ (مثال ‎(1Y‏ خطوة 1( ) 7 جم) في ‎(Ja °) DCM‏ عند صفر درجة مئوية. يمزج الخليط لمدة 0 دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس = مارتين ‎Dess-Martin‏ ‎VV) periodinane ٠‏ ,+ جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة. يضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate‏ ‎(Je ©) solution‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )0 مل) وآسيتات إيثيل ‎٠١( ethyl acetate‏ مل) ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بآسيتات إيثيل ( ‎٠‏ مل) . تغسل المحاليل العضوية ‎organic‏ ‏م
‎solutions‏ المتحدة بمحلول ملحى ‎Y+) brine‏ مل) ¢ تحمض ‎acidified‏ بنقط ‎ALB‏ من حمض خليك ‎acetic acid‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب ‎alll‏ فى ميثانول ‎methanol‏ )© مل)؛ ثم يضاف حمض خليك ( 84 مل) و ‎~(R)‏ ‎=v‏ (7- أمينو- ‎-١‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟"(117)- ون © هيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎hydrochloride‏ )34 1 ..". مثال ‎٠١‏ خطوة ث) ‎١ VY)‏ جم) ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل التبريد فى حمام ثلج. يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ ( 0,0 جم). يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يبخر المذيب فى الفراغ. التتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج 19¢,0 10 ‎١ :٠١ : 4 oe.‏ 014 : ميثانول ‎methanol‏ : أمونيا مائية ‎"AA" aqueous ammonia‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ. تنقية أخرى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ ‏ض التحضيرية ‎«Sunfire™)‏ التدريج: ‎١-‏ 7 7 آسيتونيتريل في 7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء : التى تحتوى على المركب؛ تبخر فى الفراغ ويسحق الراسب بواسطة ثانى إيثيل إيثير ‎diethyl‏ ‎ether‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء. الإنتاج ‎٠١,١‏ جم. ‎(M+H)" (APCI)‏ 10/211677 ‎"HNMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 8 7.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 3M),‏ ‎(m, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J =‏ 6.96 - 7.00 ‎Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 3.17 - 2.93 (m,‏ 5.4 ,1.9 ‎10H), 2.85 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H).‏ ‎٠‏ - سثئة بروتونات قابلة للإستبدال ‎exchangeable protons‏ تكون غير ملاحظة. مثال 16
£Y¢
OE ‏ابزوبروييل‎ -٠( -4(( -*( ‏هيدروكسى-7- (؟-‎ -١( = psy ‏(8)-؛-‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فينوكسى)‎ [0.0] BY ‏أوكسا- 424 - ثانى‎ -١ ‏؛- كربونيل))-‎ ‏ثيازول-؟-(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ (R)-4-Hydroxy-7-(1 -hyd roxy-2-(2-(3-((4-(2-isopropylthiazole-d-carbonyl). 1 -0xa- 4,9-diazaspiro [5.5]undecan-9-
YhmethyDphenoxy)ethylamino)ethylbenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
OH
H
Neo 0
Ty
HO S J
MN 1 0 N ‏ب‎ ‎5 ‎[000] ‏أوكسا- 44 - ثانى آزا‎ -١ ‏ثانى إيثوكسى إيثوكسى) بنزيل)-‎ -7(-(- 1) (I ‏أنديكان مغزلى- ؛ - يل)( — آيزويروبيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون‎ a) (9-(3-(2,2-Diethoxyethoxy)benzyl)-1 ~oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2- isopropylth iazol-4-yl)methanone 0 7 SN 0 .
N
A
5 ‏بالتنقيط إلى محلول‎ (de +1) methanesulfonyl chloride ‏يضاف كلوريد ميثان سلفونيل‎ )3-)2,2- ‏ثانى إيثوكسى إيثوكسى) فنيل) ميثانول‎ —Y oY ) 7%) ‏ممزوج عند صفر درجة مئوية من‎ ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ ٠ ‏خطوة 1( (لا‎ (YA ‏(مثال‎ diethoxyethoxy)phenyl)methanol Yo ‏درجة مثوية‎ 7١ ‏مل). يمزج الخليط الناتج عند‎ "٠ ) DCM ‏مل) فى‎ 1 ) triethylamine ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏لمدة ساعة. يغسل الخليط بما ء وتجفف الطبقة العضوية‎ ‏رح أده‎
١ ‏يذاب‎ reduced pressure ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض‎ «sodium sulphate (Je) triethylamine ‏ويعالج بثالث إيثيل أمين‎ (Ja ٠ ) acetonitrile ‏الرإسب فى آسيتونيتريل‎ - 5 ‏أنديكان مغزلى‎ [oro] ‏متبوعاً ب )¥= آيزوبروبيل ثيازول- ؛- يل)(١-أوكسا- 4 - ثانى آزا‎ (2-isopropylthiazol-4-y1)(1 0Xa-4.9- ‏يل) ميثانون اث فلورو أسيتات‎ ',2( ‏خطوة ب)‎ (VY ‏(مثال‎ diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanope trifluoroacetate © ‏درجة مئوية لمدة ساعتين. يزال المذيب تحت ضغط منخفض ويقسم‎ ٠١ ‏جم). يمزج الخليط عند‎ ‏ومحلول ملحى . تجفف الطبقة العضوية على سلفات‎ ethyl acetate ‏الرإسب مابين آسيتات إيثيل‎ reduced pressure ‏منخفض‎ Jags ‏ترشح ويزال المذيب تحت‎ 0 sulphate ‏صوديوم‎ ‏باستخدام‎ flash silica chromatography ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ ‏ثالث إيثيل أمين‎ ١ ‏مع‎ dichloromethane ‏فى ثانى كلوروميثان‎ methanol ‏ميثانول‎ 77,5 ٠ ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ triethylamine ‏جم.‎ 1 : m/z 532 (M+H)" (APCI) ‏آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - كربونيل)- ١-أوكسا- 404 - شانى آنا‎ - =) )ب‎ ‏أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فينوكسى) آسيتالدهيد‎ [eco] ١ b) + C-A-C-lsopropylthinzole-4-carbonyi)1-oxa-49-diazaspiro(s Sjundecan.s. yDmethyl)phen OXy)acetald chyde
OG
“0 5 ‏إيثوكسى إيثوكسى) بنزيل)-١- أوكسا-4:4- ثانى آل‎ =r) ( ‏يعالج محلول من‎
O-G-22- ‏آيزوبروبيل ثيازول-؛- يل) ميثانون‎ - d= ‏أنديكان مغزلى-؛-‎ [oso]. diethoxyethoxy)benzyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro [S. 3 Jundecan-4-yl)(2-isopropylthiazo]-4.
‎yl)methanone‏ (مثال 14 خطوة ‎(FESTA RY (I‏ فى حمض خليك ‎٠١( acetic acid‏ مل) بماء ‎(de Y4)‏ ويسخن خليط التفاعل عند 15 درجة مئوية لمدة ‎VA‏ ساعة فى وسط من النيتروجين
‎reduced ‏تحت ضغط منخفض‎ 00176015 were evaporated ‏تبخر المذيبات‎ . nitrogen
‎pressure‏ ويتحول الراسب إلى أزيوتروبى 00 بالطولوين ‎toluene‏ ليعطى المركب
‎٠‏ المعنون فرعياً. الإنتاج ‎٠7١‏ جم؛ يستخدم مباشرة. ‎(a‏ ()-؛- هيدروكسى-7- ‎-١(‏ هيدروكسى-1- (9- (*- ((©- )1= آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى ‎[oo] BT‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فينوكسى) إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[A]‏ ثيازول-"-(“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-‏ 0 ‎oxa4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yhmethyhphenoxy)ethylamino)ethyhbenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎QL‏ ‎HO 5 J‏ ‎N= 1.‏ >
يعالج محلول من ‎TY‏ ((4- (1- آيزوبروبيل ثيازول-؟- كريونيل)-١-أوكسا-5:-‏ ثانى آزا ]010[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فينوكسيى) آسيتالدهيد -4-2)-3)-2 م ‎isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ ‎yhmethyl)phenoxy)acetaldehyde‏ (مثال 4 خطوة ب) ))¥,+ جم) فى ميثانول ‎methanol‏ ‎٠‏ مل) بواسطة ()-7- (7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[D]‏ ‏شازول- 7 (؟11)- ون هيدروكل ريد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ )34 1 .. مثال ١ء‏ خطوة ‎Yao A‏
(yy ‏متبوعاً بحمض خليك (079,؛ مل) ويبرد الخليط فى حمام ثلج. يضاف سيانو‎ (4,71Y) ‏ث)‎ ‏الخليط عند درجة حرارة‎ a ‏جم)‎ +,A°) sodium cyanoborohydride ‏بوروهيدريد صوديوم‎ ‏إلى حجم ؟ مل تحت ضغط منخفض‎ solvent evaporated ‏الغرفة لمدةٍ ؛ ساعات. يبخر المذيب‎
Vo) ‏يغسل الخليط بخليط من محلول ملحى مشبع‎ (Je ٠١( THF ‏ويضاف‎ reduced pressure ‏مل).‎ ١( saturated sodium thiosulphate solution ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ © ‏ترشح ويزال المذيب تحت‎ «sodium sulphate ‏تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم‎ ‏منخفض. يتحول الراسب إلى أزيوتروبى 22601060 مرتين بواسطة آسيتونيتريل‎ Ls -٠١ ‏التدريج:‎ «Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ .acetonitrile ‏مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى على المنتج حتى الجفاف‎ TFA 7. ‏آسيتونيتريل فى‎ ٠ ‏جم.‎ ١7 ‏لتعطى المركب المعنون. الإنتاج‎ ٠ m/z 668 (M+H)* (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 7 (s, 1H), 7.94 (s, 1 H), 739 t, J =80
Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.94 (d,J=8.5Hz 1 H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 4H), 3.70 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.47 - 3.42@m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 6H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.1 Ha, 6H), ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏خمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎
To ‏مثال‎ ‏هيدروكسى-1- )= )¥ - ((؛ - (7- آيزوبروبيل ثيازول-‎ -١ ( -١-ىسكورديه ‏؛-‎ -(R) ‏يل) ميثيل) فنيل ثيو)‎ = 4 = tpn ‏أنديكان‎ [eco] ‏+؛- كربونيل)- - أوكسا- 4 4- ثانى آزا‎ ٠ ‏ثيازول--(17)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو‎
YaoA
£YA (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(3-((4-(2-isop ropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5jundecan-9- yl)methyl)phenylthio)ethylamino)ethyl)benzo[d] thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
HO NT 5 N 0 nA
H N
‏يا‎ ‏ل 0 0 صر‎
N
H
OH ° ‏(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل ثيو) حمض بنزويك‎ —¥) 1 (1 a) 3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethylthio)benzoic acid /
HO Log 0 x (2-Bromoethoxy)(fert- ‏برومو ميثوكسى)(بيوتيل ثلاشى) ثانى ميثيل سيلان‎ -١( ‏يضاف‎ ‎3- ‏ميركابتو حمض بنزويك‎ =F ‏مل) بالتنقيط إلى معلق من‎ V,£A) ‏عصوانوارطا5:91(4106‎ ٠ ‏جم)‎ 1,41) potassium carbonate ‏جم) وكربونات بوتاسيوم‎ V, + V) mercaptobenzoic acid ‏بحذر بإضافة محلول‎ Je lll ‏يمزج المعلق الناتج لمدة ساعتين. يحمض‎ . (Je Vo) DMF ‏فى‎ ‏تستخلص الطبقة المائية‎ . (Jo Yoo ) sla ‏مل) ويصب على‎ ٠١ ‏بالتنقيط ) ؟ مولارء‎ ila HCl organic phases ‏مل). تغسل الطبقات العضوية‎ V+ + XY) ethyl acetate ‏الناتجة بآسيتات إيثيل‎ ‏ترشح وتبخر‎ sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠ (Ja 84 ) ‏المتحدة بمحلول ملحى‎ ve ‏جم.‎ VA ‏لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج‎ 'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO) 8 13.11 (s, 1H), 7.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.47 (t, 1 = 7.7 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 ‏م‎ ‎J =6.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
YaeA
‎-Y (a‏ (*- هيدروكسى ميثيل) فنيل ثيو) إيثانول ‎b) 2-(3-(Hydroxymethyl)phenylthio)ethanol‏ ‎wow JL on‏ يضاف مركب بوران- ثانى ميثيل سلفيد ‎Y) Borane dimethyl sulfide complex‏ مولار فى ‎(d= ١7,7 THF ©‏ بالتنقيط إلى محلول مبرد بثلج من ‎=F‏ (7- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل ثيو) حمض بنزويك ‎3-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethylthio)benzoic‏ ‏0 (مثال ‎cto‏ خطوة أ) (7,17 جم) فى ‎THF‏ )04 مل). يسمح للتفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يسخن عند درجة حرارة الارتجاع لمدة ساعتين. يبرد التفاعل فى حمام تلج ويضاف محلول هيد روكلوريك مائى ‎aqueous HCl‏ ) ¥ مولارء ‎5٠‏ مل) بالتنقيط. يمزج الخليط ‎٠‏ الناتج طول الليل. يركز التفاعل إلى نصف حجمه الأصلى وتستخلص الطبقة المائية الناتجة بواسطة ‎٠ XY) DCM‏ مل). تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر. ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج ‎٠84‏ آيزوهكسان ‎risohexane‏ ‏آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ إلى ‎2٠٠١‏ آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى ‎١‏ على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج الا جم. ‎'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO) § 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.09‏ ‎(m, 1H), 5.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H),‏ ‎(m, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H).‏ 3.53 - 3.59 ‎(a‏ *- (7- هيدروكسى إيثيل ثيو) بنزالدهيد عل ج0210 (0نط)1 رطا 01077 33)2-117 0 1ه يرل 0 م90
(EY.
TT) ‏جم) إلى محلول من ؟-‎ 1 ) Manganese dioxide ‏يضاف ثانى أكسيد منجنيز‎ lo ‏(مثال‎ 2-(3-(hydroxymethyl)phenylthio)ethanol ‏(هيدروكسى ميثيل) فنيل ثيو) إيثانول‎ ‏مل). يسخن الخليط الناتج عند درجة حررة الارتجاع‎ ٠١( DOM ‏خطوة ب) )179+ جم) فى‎
DCM ‏لمدة ؛ ساعات؛ يبرد ويرشح خلال طبقة سبليت ع. تغسل طبقة المرشح بواسطة‎ ‏مل). يبخر سائل الترشيح وماء الغسيل المتحدين ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل‎ ٠07©( ٠ ‏مادة لزجة صفراء. الإنتاج 0,7 جم.‎ 'H NMR (400 MHz, D;-DMSO) ‏وووة‎ (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (1, J = 7.7Hz, 1H), 4.99 (t, ‏ل‎ = 5.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.13 (t, ] = 6.7 Hz, 2H). [9:0] ‏ثانى آنا‎ =k ‏(4-(©-(؟- هيدروكسى إيثيل ثيو) بنزيل)-١- أوكسا-‎ (a ‏أنديكان مغزلى-؛- يل)(1- آيزوبروييل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ض‎ 0) (--@-hydroxyethylthio)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspirof3.5]undecan-4-y1)(2- isopropylthiazol-4-yl)meth anone
TOTO
‏أ ل«‎ : oJ 5 3-(2-Hydroxyethylthio)benzaldehyde ‏بنزالدهيد‎ (sf ‏يضاف ؟- (7- هيدروكسى إيثيل‎ -اسكوأ-١()لي‎ - 4 ‏خطوة ت) )07+ جم) إلى محلول من (7- آيزوبروبيل ثيازول-‎ (To Jie) ve )2- ‏ميثانون ثالث فلورو آأسيتات‎ (d= ‏قانى آنا ]000[ أنديكان مغزلى-؛-‎ -4 isopropylthiazol -4-yl)(1-oxa-4, 9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)methanone “N ‏مل) فى‎ 60 ) acetic acid ‏خطوة ب) وحمض خليك‎ (VY JU) trifluoroacetate ‏مل) ويمزج الخليط الناتج لمدة ساعة‎ ©) N-methyl-2-pyrrolidinone ‏ميثيل-7- بيروليدينون‎ sodium ‏ويبرد فى حمام تلج. ثم يضاف ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ ٠٠ ‏ويسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة طول الليل.‎ (p> YY) triacetoxyborohydride
Y+) sodium bicarbonate solution ‏يصب الخليط على خليط من محلول بيكربونات صوديوم‎
Yanan
زف ‎(Je‏ وماء ‎(de Av)‏ تستخلص الطبقة المائية بواسطة إيثير ‎٠ XY)‏ مل). تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول ملحى ( ‎٠» (Jo ٠‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح وتبخر. ينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica‏ ‎gel chromatography‏ باستخدام © : ‎٠‏ آسيتات ‎acetate J)‏ لرطاء: ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine ٠‏ . تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج ‎YY‏ جم. ‎'"H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.12‏ ‎(m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 3.70 - 3.54 (m, 8H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.37 -‏ 7.05 - ‎(m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.50‏ 3.27 ‎(m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 6H).‏ ج) ‏ (8)-؛- هيدروكسى-7- ‎Yous -١(‏ (؟- ‎=F)‏ ((؛- )%= آيزوبروبيل ثيازول-؛ - كريونيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]0.00[ أنديكان مغزلى-4 - يل) ميثيل) فنيل ثيو) إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو [4] ثيازول-7-(“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎e) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-‏ ‎oxa$,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenylthio)ethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‎COO‏ ‎“on oJ‏ 0 ‎OH‏ ‏يضاف ‎TF) TFA‏ 0 ,+ مل) إلى محلول من (4-(7-(؟- هيدروكسى إيثيل ثيو) بنزيل)-١-‏ » أوكسا-4:4- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎(9-(3-(2-hydroxyethylthio)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎YaoA‏
‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ (مثال ‎No‏ خطوة ث) (7 ‎(ax +,Y‏ فى ‎DCM‏ )© مل) عند صفر درجة مئوية. يمزج الخليط لمدة 0 دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-‏ ‎+,Y9) Martin periodinane‏ جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة. يضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎thiosulphate solution ٠‏ )© مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎saturated sodium‏ ‎(J ©) thiosulphate solution‏ وآسيتات إيثيل ‎٠١( ethyl acetate‏ مل) ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بأسيتات إيثيل ‎Y +) ethyl acetate‏ مل). تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎combined organic solutions‏ بمحلول ‎(dw ٠١( ale‏ تحمض ‎acidified‏ بنقط قليلة من حمض خليك ‎acid‏ ع6060؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate ٠‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب الرإسب فى ميثانول ‎methanol‏ )© مل)؛ ثم يضاف حمض خليك ‎VR) (Uv)‏ ("- أمينو-١-‏ هيدروكسى ‎TEA‏ ‏هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ تيازول-117(7)- ون هيدروكلوريد (34 ‎١ JU «W020070271‏ خطوة &( )00+ جم) ويمزج الخليط ‎sad‏ © دقائق قبل التبريد فى حمام ثلج. يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ ) 4 جم). يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة ‎ha‏ ‎ve‏ الغرفة ويمزج طول الليل. يبخر المذيب فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج 0 4¢: ده: ه,. إلى ‎:DCM ١ :٠١ : AS‏ ميثانول ‎methanol]‏ : أمونيا مائية ‎AA aqueous ammonia‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ. تنقية أخرى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ التدريج: ‎FY =e‏ آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ في 7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المركب؛ تبخر 1 في الفراخ ويسحق الراسب بواسطة ثانى إيثيل إيثير ‎ether‏ 45:71 ليعطى المركب المعنون فى شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء. الإنتاج 4 جم. ‎m/z 684 (M+H)" (APCI)‏ ‎Yeoh‏
(yy 'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO, 90°C) § 7.94 (s, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d,J=8.2 Hz, 1H), 4.88 (dd, J =8.7, 4.6 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 6H), 3.38 - 2.95 (m, 11H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.35 (d,
J =6.9 Hz, 6H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏ستة بروتونات قابلة للاستبدال‎ © 1١ ‏مثال‎ ‎TV dE ‏هيدروكسى-؟- )= (( ؛- (؛- آيزوبروبيل‎ -١ ( -١ ‏؛- هيدروكسى-‎ -(R) ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)‎ [oo] ‏آزا‎ ili - 9024 ‏أوكسا-‎ -١ ‏كربونيل)-‎ ‏ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ - )117(- ١ ‏ثيازول-‎ [d] ‏إيثيل) بنزو‎ (R)-4+Hydroxy-7- (1-hydroxy-2-(3 ~((4-(4-isopropylthiazol e-2-carbonyl)-1-o0xa-4 ,9- diazaspiro[5.5]und ecan-9-yl)methyl)phen ethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2 )311(- ْ one ditrifluoroacetate
OH
N
Jo - ‏من نآ‎
HO 5 J
N
N - A N 0 0 = 7-6 ‏-أوكسا-404- ثانى آنا‎ ١ ‏بيوتيل ثلاثى ؛ - (4- آيزوبروبيل ثيازول - »- كربونيل)-‎ { ‏كربوكسيلات‎ -4- ka ‏أنديكان‎ [00] vo a) tert-Butyl 4-(4-isopropylthiazole-2-carbonyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]und ecane-9-carboxylate 0 0 > OX ‏لهم‎ ‎0 ‏د‎ =
YaoA
يضاف ‎HATU‏ ( 4 جم) فى جزءٍ واحد إلى محلول ممزوج عند صفر درجة مئوية من ‎TE‏ ‏آيزوبروبيل ثيازول-7- حمض كربوكسيلك ‎١,77(‏ جم) وبيوتيل ثلاثى ‎-١‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]040[ أنديكان مغزلى-9- كربوكسيلات ‎4-isopropylthiazole-2-carboxylic acid (0.32 g)‏ ‎-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecane-9-carboxylate‏ 1 7677-11 ده (مثال ‎(VY‏ خطوة ب) (847.. جم) وثالث إيثيل أمين ‎(Ja +, YAY) triethylamine‏ فى ‎VY) DMF‏ مل). يمزج خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يقسم الخليط ما بين آسيتات ‎ethyl acetate Jf)‏ ومحلول ملحى؛ تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ مرتين بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica‏ ‎chromatography ٠‏ باستخدام ‎7v.‏ أآسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ فى أيزوهكسان ‎isohexane‏ ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎٠١,64‏ جم. ‎MHz, 06-0150, 90°C) 8 7.50 (s, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.52 - 3.45‏ 400( 1 ‎(m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 3.00 (s, 4H), 1.74 - 1.67 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.26 (d, ] = 6.8 Hz, 611),‏ 1.43 - 1.52 ‎oe‏ ب) ( ؛- آيزوبروييل ‎Y= Jak‏ — يل)(١-أوكسا-04٠-‏ ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى- ؛- يل) ميثانون ‎b) (4-Isopropylthiazol-2-yl)(1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone‏ ‎ON oe‏ ‎Se‏ ‎HN S‏ 0 يعالج محلول من بيوتيل ثلاثى 4 - ) ؛- آيزوبروبيل ثيازول-7- كربونيل)-١-أوكسا-9:4-‏ ‎٠‏ ثانى آزا ‎[oc]‏ أنديكان مغزلى- 4- كربوكسيلات ‎tert-butyl ~~ 4-(4-isopropylthiazole-2-‏ ‎carbonyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecane-9-carboxylate‏ (مثال 171« خطوة 1 )08+ جم) فى ‎٠١( DCM‏ مل) بواسطة حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ )© مل) برأ
{yo toluene ‏دقيقة. يضاف طولوين‎ ٠١ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏ويسمح لخليط التفاعل با لاستقرار عند‎ ‏يتحول الراسب إلى‎ reduced pressure ‏مل) وتزال المذيبات تحت ضغط منخفض‎ ٠ ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً.‎ acetonitrile ‏مرتين بواسطة آسيتونيتريل‎ azeotroped ‏أزيوتروبى‎ ‏جم.‎ ٠,071 ‏الإنتاج‎ ‎m/z310 ‏"بتتطا‎ (APCI) ‏أنديكان‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ —4 ce ‏أوكسا-‎ -١ ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-‎ —¥)-¥)-4) )ت‎ ‏مغزلى- ؛ - يل)(؛ - آيزويروييل ثيازول-"- يل) ميثانون‎ 00 )9-)3-)2-11 0:07 ‏-4-71()4-سقء ل هن [5.5] متم م122 1-0:2-4,9-0-(ارعد راطا‎ isopropylthiazol-2-yl)methanone
Bp ‏م‎ ‏أنديكان‎ [eco] ‏يعالج محلول من (4 - آيزوبروبيل ثيازول-*- يل)( ١-أوكسا-9+4- ثانى آزا‎ (4-isopropylthiazol-2-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4- ‏مغزلى-؛- يل) ميثانون‎ 2- ‏(مثال 17؛ خطوة ب) (74,» جم) و7-(©- (يرومو ميثيل) فنيل) إيثائول‎ 111»ظةمه٠‎ ‏جم) فى أسيتونيتريل‎ +I ) (I ‏(مثال 1 خطوة‎ (3-(bromomethyl)phenyl)ethanol | ٠ ‏مل) ويمزج خليط‎ +, YY) triethylamine ‏مل) بواسطة ثالث إيثيل أمين‎ ٠١( acetonitrile reduced ‏درجة مئوية. يبخر المذيب تحت ضغط منخفض‎ Ye ‏التفاعل لمدة ساعتين عند‎ ‏ومحلول بيكربونتات صوديوم مشبع‎ ethyl acetate ‏ويقسم الراسب مابين آسيتات إيثيل‎ 8 ‏تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏ينقى المنتج‎ reduced pressure ‏ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض‎ «sodium sulphate ٠ ‏باستخدام ا‎ flash silica chromatography ‏الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎
YaoA
ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مع ‎١‏ ثالث ‎Jody‏ أمين ‎triethylamine‏ كمذيب ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎Yo‏ جم. ‎m/z 444 (M+H)" (APCI)‏ ‎ (&‏ (8)-؛- هيدروكسى-- ‎-١(‏ هيدروكسى-؟- ‎=F)‏ ((4- (4- آيزوبروييل ‎٠‏ ثيازول-؟- كربونيل)-١-‏ أوكسا-؛؛+- ‎[oe] BT ALS‏ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[A]‏ ثيازول-7-(11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((4-(4-isopropylthiazole-2-carbonyl)-1-oxa-‏ )0 ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)p henethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ دملا ‎TO‏ ‎HO 5‏ ‎‘nS Br‏ ‎١‏ 7 يعالج محلول من (4-(7-(؟- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-404- ثانى ‎BT‏ ]060[ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)(؛- آيزوبروبيل ثيازول-7- يل) ميثانون -9-3-2) ‎hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5. 5]undecan-4-yl)(4-isopropylthiazol-2-‏ ‎Jb) yl)methanone‏ 17 خطوة ث) ‎(pa +,Y0)‏ فى ‎(Je ٠١( DCM‏ بواسطة ‎TFA‏ (47 + ,+ ‎(Je ١‏ متبوعاً ببيريودينان ديس - مارتين ‎٠,7 ١١( Dess-Martin periodinane‏ جم) ويمزج الخليط الناتج عند ‎Ye‏ درجة مئوية لمدة 50 دقيقة. يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎(Je ٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ وآسيتات إيثيل ‎٠ ١( ethyl acetate‏ مل) ويمزج بشدة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيثيل. تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions ٠‏ المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate‏ ‎YaASA‏
IARY acetic ‏وترشح . يضاف حمض خليك‎ sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ solution reduced pressure ‏مل) إلى هذا المحلول ثم يزال المذيب تحت ضغط منخفض‎ +, TY) acid -١-ونيمأ‎ -7( -7-)8( ‏ويضاف محلول من‎ (Js ¥) methanol ‏يذاب الراسب فى ميثائول‎ (R)-7-(2- ‏هيدروكسى إيثيل)- ¢— هيدروكسى بنزو [ل] ثيازول-"(117)- ون هيدروكلوريد‎ amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride © ‏مل) فى ميثانول‎ +0 TY) ‏جم) وحمض خليك‎ +, YYY) ‏خطوة ث)‎ ١٠ ‏مثال‎ (WO2007027134) sodium ‏مل) . يبرد الخليط فى حمام تلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم‎ ٠ ) ‏درجة مئوية لمدة ؟‎ Yo ‏التبريد ويمزج الخليط عند‎ plea ba ‏جم).‎ +, + YY) cyanoborohydride ‏مل). يغسل‎ Yo) THF ‏تحت ضغط منخفض ويضاف‎ Ja 1 ‏ساعات. يبخر المذيب إلى حجم‎ saturated ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ٠١( ‏الخليط بخليط من محلول ملحى مشبع‎ ٠ ‏مل). تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم‎ ١( sodium thiosulphate solution ‏ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. يتحول الراسب إلى أزيوتروبى‎ ¢sodium sulphate
HPLC ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ acetonitrile ‏مرتين بواسطة آسيتونيتريل‎ azeotroped ‏مائى). تبخر الأجزاء‎ TFA 70,7 ‏التدريج: 50 / آسيتونيتريل فى‎ (Sunfire™) ‏التحضيرية‎ ‏جم.‎ ١14 ‏التى تحتوى على المنتج المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج‎ ٠ m/z 652 (M+H)* (APCI) 'H NMR (300 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 11.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.17 - 3.30 (m, 4H), 3.28 - 3.15 (m, 4H), 3.14 - 2.98 (m, 7H), 2.10 - 1.9% (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏خمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎ 19 ‏مثال‎
‎Y) -١( -v-(R)‏ - فلورو-»”- ((4- ("- (" - ثالث فلورو إيثيل) ثيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا- ‎4c‏ ثانى آزا ]0.0[ أنديكان ‎De‏ == يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١‏ - هيدروكسى إيثيل)- ¢— هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-117(1)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2~(2-Fluoro-3-((4-(2-(2,2 ;2-trifluoroethyl)thiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamin 0)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎OH oR‏ 0 ا ‎AS‏ ن' "
‎—v vv (i‏ ثالث فلورو برويان آميد ‎a) 3,3,3-Trifluoropropanamide‏ ‎١‏ 0 يعالج محلول من 727؛7”- ثالث فلورو حمض بروبيونيك ‎3,3,3-trifluoropropanoic acid‏ )£ ‎(an‏ فى إيثير ‎٠ ) ether‏ مل) عند صفر درجة مئوية فى جزءٍ واحد بواسطة خامس كلوريد فوسفور ‎phosphorus pentachloride‏ )+ جم) . يسخن الخليط عند درجة حرارة الارتجاع تحت تيار من النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ساعتين ونصف. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة ‎Vo‏ الغرفة. يضاف المزيد من الإيثير ‎(da ٠٠١( ether‏ ويبرد الخليط فى حمام ثلج. ينفخ غاز أمونيا خلال الخليط الممزوج لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ويقسم الراسب مابين محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate‏ ‎solution‏ وآسيتات إيثيل ‎acetate‏ ارطاء. يعاد استخلاص الطبقة المائية مرتين بواسطة آسيتات إيثيل ‎٠‏ تجفف الطبقات العضوية ‎organic phases‏ على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح ‎TACA‏
ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎V3‏ جم. يستخدم مباشرة. ض ب) ‎vor‏ ثالث فلورو بروبان ثيو آميد ‎b) 3,3,3-Trifluoropropanethioamide‏ اب 5 يضاف خامس سلفيد فوسفور ‎Phosphorus pentasulfide‏ (107, جم) فى جزء واحد إلى محلول من ‎=v vy‏ ثالث فلورو بروبان ‎3,3,3-trifluoropropanamide al‏ (مثال ‎(MV‏ خطوة ‎Y, 1) (i‏ جم) فى ‎٠9 0( MTBE‏ مل). يمزج خليط التفاعل عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ ساعة. يرشح الخليط ويبخر المذيب ‎evaporated‏ 4 تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ‎٠‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ؛ جم. يستخدم المنتج مباشرة فى الخطوة التالية. ‎(a‏ إيثيل ‎SY‏ (10101- ثالث فلورو إيثيل) ثيازول-؛ - كريوكسيلات ‎Ethyl 2-(2,2,2-trifluoroethyl)thiazole-4-carboxylate‏ )¢ ‎Fe‏ 0“ ‎NH F‏ 5 يسخن خليط من ‎vy‏ - ثالث فلورو بروبان ثيوآميد ‎3,3,3-trifluoropropanethioamide‏ (مثال 90 17 خطوة ب) )£ جم) وإيثيل »*- برومو-7- أوكسو بروبانوات ‎ethyl 3-bromo-2-‏ ‎oxopropanoate‏ )°£,.© جم) فى ‎(Je YY) THF‏ عند درجة حرارةٍ الارتجاع لمدة ساعتين. يزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ويقسم الراسب مابين آسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‏ع6 ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ وتجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎Y.‏ تحت ‎bia‏ منخفض ‎reduced pressure‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام ‎7١١‏ آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ فى آيزوهكسان ‎Yao‏
1106 كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج جم. ‎m/z 240 (M+H)" (APC))‏ ‎(s, 1H), 4.45 (q, ] = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 10.2‏ 8.23 ة ‎"HNMR (400 MHz, CDCl)‏ ‎Hz, 2H), 1.42 (t, ] = 7.0 Hz, 3H).‏ ‎ (&‏ 7- (70707- ثالث فلورو إيثيل) ثيازول-؛ - حمض كربوكسيلك ‎2-(2,2,2-Trifluoroethyl)thiazole-4-carboxylic acid‏ )0 ‎OH FE‏ ‎Ny F‏
يسخن خليط من إيثيل ‎-١‏ (1:707- ثالث فلورو إيثيل) ثيازول-4- كربوكسيلات -2 ‎ctl‏ ‎(2,2,2-trifluoroethyl)thiazole-4-carboxylate ٠‏ (مثال ‎(TY‏ خطوة ت) ‎١,7(‏ جم) فى حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز ‎V)‏ مل) وماء ‎(Ja V)‏ عند ‎Av‏ درجة مئوية لمدة © ساعات فى وسط من النيتروجين ‎٠. nitrogen‏ يبخر المذيب تحت تيار من النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏ويقسم الرإسب مابين آسيتات إيثيل ‎(Je £4) ethyl acetate‏ ومحلول ملحى (1 مل). تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ يرشح ويبخر المذيب تحت ضغط 5 منخفض ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 0.7 جم. ‎m/z 210 (M-H) (APCI)‏ ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 8.36 (s, 1H), 3.95 (q, J = 10.0 Hz, 2H).‏ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ. ج) ‎YY‏ ثالث فلورو-١-‏ (+- (9- فلورو-”- ‎—Y)‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ ‎ ¥.‏ أوكسا-؛4- ثانى آزا [*؛] أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون
‎e) 2,2,2-Trifluoro-1-(9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone‏ ‏عم ‎oY‏ ‎N‏ ‎1h‏ ‏أ 0 ‎AT‏ ‎F‏ ‏يضاف ؟- فظلورو-؟- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزالادهيد ‎2-Fluoro-3-(2-‏ ‎JU) hydroxyethyl)benzaldehyde ©‏ 44 ؛ خطوة 1 (5 ‎٠‏ جم) إلى محلول من 707؟- ثالث فلورو-١-( ‎=A glug i)‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) إيثانون ثالث فلورو آسيتات ‎2,2,2-trifluoro-1-(1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)ethanone trifluoroacetate‏ (مثال ‎(VY‏ خطوة &( زا جم) وحمض خليك ‎(Ja vy 7) acetic acid‏ فى ‎-Y-Jiw -N‏ بيروليدينون ‎٠ ) N-methyl-2-pyrrolidinone‏ مل). يمزج الخليط الناتج لمدة ‎١5‏ دقيقة ثم يبرد ‎٠‏ فى حمام تلج. ثم يضاف ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ‎VAY)‏ جم) ويمزج الخليط طول الليل. يصب التفاعل على خليط من محلول كربونات هيدروجين صوديوم ‎sodium hydrogen carbonate‏ مشبع ‎٠١(‏ مل) وماء ‎٠٠١(‏ مل). تستخلص الطبقة المائية بآسيتات إيثيل ‎V+ XY) ethyl acetate‏ مل). تغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة بماء (50 ‎(Je‏ ومحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎csulphate ٠‏ ترشح وتبخر. ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بتدريج ‎٠4‏ آيزوهكسان ‎sisohexane‏ أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ +75 ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ آسيتات إيثيل+ 75 ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج 1,9 جم. يستخدم ‎Dh‏ ‏٠0ح‏ »- (- ‎-١(‏ أوكسا-؛؛4- ‎AL‏ آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-؛- يل)-1- فلورو فنيل) إيثانول ey f) 2-(3-(1-Oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)-2-fluorophenyl)ethanol 0
NH
AAT
F
‏ثالث‎ =YeVeY ‏إلى محلول من‎ (Je ©) "AA" aqueous ammonia ‏يضاف محلول أمونيا مائية‎
[08] ‏فلورو-؟- )= هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-94- ثانى آزا‎ -7(-9(-١-ورولف‎ 2,2,2-trifluoro-1-(9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1- ‏أنديكان مغزلى- ؛ -يل)إيثانون‎ © ‏جم) فى‎ 4 ) (z ‏خطوة‎ (VY ‏(مثال‎ oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone 5017806 ‏مل). يمزج الخليط الناتج لمدة 0 دقيقة ويبخر المذيب‎ Y©) methanol ‏ميثانول‎ ‎silica gel chromatography ‏ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ evaporated ammonia ‏أمونيا‎ : methanol ‏ميثانول‎ :DCM ١ :٠١ :4 ‏بتدريج 5 : ه: #.,. إلى‎ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى مادة لزجة والتى تصلب مع‎ AN. ‏وتجفف على سلفات‎ isohexane ‏الاستقرار . تسحق المادة الصلبة البيضاء بواسطة آيزوهكسان‎ ‏فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج‎ ley ‏لتعطى المركب المعنون‎ sodium sulphate ‏صوديوم‎ ‏جم.‎ ١ m/z 309 (M+H)* (APCI) 'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO) 6 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.69 (t,
J 2 5.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 2.74 (t, J =7.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J 2 4.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 2H). ‏واحد قابل للاستبدال لا يلاحظ.‎ proton ‏اثنان من البروتونات تختفى تحت قمم المذيب وبروتون‎
BY ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا- 4:4 - ثانى‎ - Y) Yossi ‏(4-(؟-‎ )خا‎ ٠ ‏ثالث فلورو إيثيل) ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ YoYo) ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل)(7-‎ [co]
‎g) (9-(2-Fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-‏ ‎yD(2-(2,2,2-trifluoroethyl)th iazol-4-yhmeth anone‏ ‎Da‏ ‎AY‏ ‏5 ‏يضاف ‎HATU‏ (141,» جم) فى جزء واحد إلى محلول ممزوج عند صفر درجة مئوية من = ‎٠‏ (7:700- ثالث فلورو ‎dh (Jy‏ - حمض كربوكس يلك 2-222 وعد ‎trifluoroethyl)thiazole-4-carboxylic‏ (مثال ‎١‏ خطوة ث) ‎٠6 VY)‏ جم) و7- )= ‎-١(‏ أوكسا-44- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-4- يل)-؟- فلورو فنيل) إيثانول -1)-3)-2 ‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-ylmethyl)-2-fluorophenyl)ethanol‏ (مثال ‎(TY‏ خطوة ‎٠‏ ح) ‎VY)‏ ,+ جم) وثالث إيثيل أمين ‎0F) triethylamine‏ )+ مل) فى ‎DMF‏ )© مل). يمزج ‎٠‏ خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يقسم الخليط مابين آسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ومحلول ملحي ‎Joss‏ الطبقة العضوية مرتين بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎evaporated‏ 5017601 تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً . الإنتاج ‎VA‏ جم. ‎m/z 502 (M+H)" (APCI)‏ +( (8)-7- )¥— )¥- فلورو-*- ((؛- (- ‎mY YY)‏ ثالث فلورو إيثيل) ثيازول- ؛- كربونيل)-١‏ -أوكسا-904- شانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-"(11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات
‎h) (R)-7-(2-(2-Fluoro-3-((4-(2-(2,2,2-trifluoroethyl)thiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamin 0)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎OH en‏ 0 ‎Sy‏ ل ‎A‏ "
‎٠‏ يعالج محلول من (4-(؟- فلورو-7- ‎—Y)‏ هيدروكسى ‎(J)‏ بنزيل)-١-أوكسا-464-‏ ثانى ازا ]000[ أنديكان مغزلى-4 - يل)("- (70107- ثالث فلورو إيثيل) ثيازول-؛- يل) ميثانون -9) ‎(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-y1)(2-(2,2,2-‏ ‎trifluorocthyl)thiazol-4-yl)methanone‏ (مثال ‎0A‏ خطوة ‎VA) (z‏ ,+ جم) فى ‎DCM‏ )10 ‎(d=‏ بواسطة حمض ثالث فلورو خليك ‎Le gia (d= +, + YA) trifluoroacetic acid‏ بيريودينان ‎٠‏ ديس- مارتين ‎+,)9A) Dess-Martin periodinane‏ جم) ويمزج الخليط الناتج عند ‎Ye‏ درجة مئوية لمدة 50 دقيقة. يعالج خليط التفاعل بواسطة محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎٠ ) sodium thiosulphate solution‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎٠١( sodium thiosulphate solution‏ مل) وآسيتات إيثيل ‎(Je 7 ١( ethyl acetate‏ ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيثيل؛ تغسل المحاليل العضوية ‎٠١‏ المتحدة ‎organic solutions‏ 10 بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎sthiosulphate solution‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ وترشح. يضاف حمض خليك ‎acetic acid‏ إلى هذا المحلول ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ . يذاب الراسب فى ميثشانول ‎methanol‏ )7 مل) إلى محلول من ()-7- ) "- أمينو ‎-١-‏ ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-117(7)- ون هيدروكلوريد ‎mL) and‏ 3( ‎added to a solution of (R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol- ٠‏ ‎VASA‏
م ‎2(3H)-one hydrochloride‏ (34 (702007027؛ مثال )0 خطوة ث) (0,141 جم) وحمض خليك ‎(de .07١( acetic acid‏ فى ميثانول ‎V0)‏ مل). يبرد الخليط فى حمام ثلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم ‎oe 8 °) sodium cyanoborohydride‏ جم) . يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند ‎7١‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. يبخر المذيب إلى حجم مل تحث ضغط د منخفض ويضاف ‎٠١( THF‏ مل). يغسل الخليط بخليط من محلول ملحى مشبع ‎٠١(‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل). تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يتحول الراسب إلى آزيوتروبى ‎Uf azeotroped‏ بواسطة آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™) ٠‏ التدريج: ‎40-٠١‏ 7 آسيتونيتريل فى 7 178 مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 0091 جم. ‎m/z 710 (M+H)" (APCI)‏ ‎'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO, 90°C) 4 8.15 (s, 1 H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.25 ) J =‏ ‎Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d,J=82Hz 1 H), 4.94 - 4.89 (m, 1H),‏ 7.6 ‎J = 11.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 6H), 3.28 - 3.02 (m, 10H), 2.06‏ ,4( 4.20 ,)210 ,6 4.29 ‎(m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H).‏ 1.96 - ستة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎A‏ ‎-V=(R)‏ )¥- )= (( ؛- بنزو ‎[b]‏ ثيوفين -ه - كربونيل)- ١-أوكسا-‏ 24 4- ثانى ‎[ce] BF‏ ‎x,‏ مغزلى-؟- يل) ميثيل)-1- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى ‎TE)‏ ‏هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-؟(179)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎Yana‏
(R)-7-(2-(3-((4-(Benzo[b]thiophene-5-carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 9-y)methyl)-2-fluorophenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
OH F
H
OC
HO 5 ]
N
1-6 0 0 -١-)ليزنب ‏هيدروكسى إيثيل)‎ -١( Vogl ‏بنزو [0] ثيوفين -ه- يل (4-(؟-‎ (Ie أوكسا-؛؛٠-‏ ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى- ؛ - يل) ميثانون ‎a) Benzo[b}thiophen-5-yl(9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecan-4-yl)methanone‏
F
HO
Or Ce 3
N
0 5 ‏مئوية‎ da) ‏جم) فى جزء واحد إلى محلول ممزوج عند صفر‎ VAY) HATU ‏يضاف‎ ٠ [oo] i ‏ثانى‎ -9:4-اسكوأ-١‎ ( =¥) -١ ‏من‎ benzo[b]thiophene-5-carboxylic acid 2-(3-(1-0xa-4,9- ‏أنديكان مغزلى-4- يل ميثيل)-؟- فلوروفنيل) إيتانول‎ (z ‏خطوة‎ VY ‏(مثال‎ diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)-2-fluoropheny!)ethanol ‏مل). يمزج خليط‎ ©) DMF ‏مل) فى‎ +, OY) triethylamine ‏وثالث إيثيل أمين‎ (> + YY) ethyl acetate ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يقسم الخليط مابين آسيتات إيثيل‎ ١٠ ‏تغسل الطبقة العضوية مرثين بمحلول ملحى ¢ تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠ ‏ومحلول ملحى‎
Yas
و ‎«sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 0,170 جم. ‎m/z 469 (M+H)" (APCI)‏ ‎~V=(R) (a‏ (»- (©- ))£— بنزو ‎[B]‏ ثيوفين-*- كريونيل)-١-أوكسا-04+-‏ ثانى ‎٠‏ آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-+4- يل) ميثيل)-- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى ‎[d] si‏ ثيازول-؟"(119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎b) (R)-7-(2-(3-((4-(Benzo[b]thiophene-5-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)methyl)-2-fluorophenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎OH 0 F N‏ .ملا ‎QC oe‏ ‎N‏ 8 0" ‎Ny :‏
.' — يعالج محلول من بنزو [] ‎—0=(ypi‏ يل (4-(؟- فلورو-؟- ‎—Y)‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)- ١-أوكسا-‏ 4 4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى - 4 - يل) ميثانون ‎benzo[b]thiophen-5-yl(9-‏ ‎(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-‏ ‎yl)methanone‏ (مثال ‎TA‏ خطوة أ) )501+ جم) فى ‎(Je 10) DCM‏ بواسطة حمض ثالث ‎٠‏ فلورو خليك ‎(Ja ٠.0 771( trifluoroacetic acid‏ متبوعاً بيريودينان ديس - مارتين ‎Dess-Martin‏ ‎Y AA) periodinane‏ ,+ جم) ويمزج الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎5٠‏ دقيقة. يعالج خليط التفاعل بواسطة محلول ثيوسلفات صوديوم مشيع ‎saturated sodium thiosulphate‏ ‎(Jw ٠١( solution‏ ومحلول بيكربونات صوديوم ‎saturated sodium thiosulphate ards‏ ‎(Ja ٠٠ ( solution‏ وآسيتات إيثيل ‎Yo) ethyl acetate‏ مل) ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة 0
EEA organic ‏تغسل المحاليل العضوية‎ ethyl acetate ‏دقائق. يستخلص الخليط مرثين بأسيتات إيثيل‎ saturated sodium thiosulphate ‏المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ 45 acetic ‏وترشح. يضاف حمض خليك‎ sodium sulphate ‏0م تجفف على سلفات صوديوم‎ . reduced pressure ‏إلى هذا المحلول ويزال المذيب تحت ضغط منخفض‎ (Je +, 7( acid -١-ونيمأ‎ -7( -7-)18( ‏ويضاف إلى محلول من‎ (Ja ¥) methanol ‏يذاب الراسب فى ميثانول‎ ٠ (R)-7-(2-amino- ‏ثيازول-؟(113)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ 1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏مثال )0 خطوة ث) )70 )+ جم) وحمض خليك )¥ 0+ مل) فى ميثانول‎ «WO2007027134) sodium ‏يبرد الخليط فى حمام ثلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم‎ . (J Vo) ‏درجة مئوية لمدة‎ Yo ‏مجم) . يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند‎ +, + £Y) cyanoborohydride ٠ ‏مل). يغسل‎ ٠١( THF ‏تحت ضغط منخفض ويضاف‎ (Ja ¥ ‏ساعات. يبخر المذيب إلى حجم‎ saturated ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ٠ ) ‏الخليط بخليط من محلول ملحى مشبع‎ sodium ‏مل). تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم‎ ١( sodium thiosulphate solution 2200150060 ‏ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. يتحول الراسب إلى آزيوتروبى‎ sulphate ‏التحضيرية‎ HPLC ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ acetonitrile ‏مرتين بواسطة آسيتونيتريل‎ ٠ ‏آسيتونيتريل في 70.7 17/8 مائى). تبخر الأجزاء التي‎ 7 4 0-٠١ ‏التدريج:‎ Sunfire) ‏جم.‎ ١,11١ ‏تحتوى على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج‎ m/z 677 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 11.28 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, IH), 7.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.25 (1, ] = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 ) ] = 4.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), ‏ممح‎
4.35 (s, 2H), 3.69 ) J = 5.0 Hz, 2H), 3.53 3.44 (m, 4H), 3.28 - 3.19 (m, 4H), 3.16 - 3.04 (m, 6H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H). ‏لا تلاحظ.‎ exchangeable protons ‏خمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎ 14 ‏مثال‎ ‎-V-(R) ٠‏ ) »- (7- فلورو-*- ((4- )¥— آيزويروييل-ه - ميثيل ثيازول- ؛ - كربونيل)- ١-أوكسا-؛؛4-‏ ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-؟(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(2-Fluoro-3-((4-(2-isop ropyl-S-methylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9- ‎diazaspiro[5.5]und ecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hyd roxyethyl)-4- hydtexybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoreacetate ‎OH 5
N
HO 5 )
N
H
° I 5 ‏ميثيل ؟- آيزوبروييل-ه - ميثيل ثيازول- 4 - كربوكسيلات‎ (I a) Methyl 2-isopropyl-5-methylthiazole-4-carboxylate ~o 0 | Ny 5 ‎£,1) methyl 3-bromo-2-oxobutanoate (isu ‏برومو-7؟- أوكسو‎ -٠ ‏يسخن خليط من ميثيل‎ Ve (Ja ٠٠١( THF ‏جم) فى‎ ¥,©) 2-methylpropanethioamide ‏جم) و ؟- ميثيل بروبان شيو آميد‎ ‏تحث ضغط‎ solvent evaporated ‏ساعة. يبخر المذيب‎ VA ‏عند درجة حرارة الارتجاع لمدة‎ ‏ومحلول بيكربونات‎ ethyl acetate ‏إيثيل‎ li! ‏يقسم الراسب مابين‎ .176011060 pressure ‏منخفض‎ ‏وتجفف الطبقة العضوية على سلفات‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏صوديوم مشبع‎ ‏7ق fo. ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى الراسب‎ «sodium sulphate ‏صوديوم‎ ‏آسيتات إيثيل‎ 7١١ ‏باستخدام‎ flash silica chromatography ‏بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون‎ isohexane ‏فى آيزوهكسان‎ ‏جم.‎ ١,١ ‏فرعياً.الإنتاج‎ ‏آيزوبروبيل-*- ميثيل ثيازول-؛ - حمض كربوكسيلك‎ -" (we b) #Isopropyl-5-methylthiazole-4-carboxylic acid
Ba (> +, ) lithium hydroxide monohydrate ‏يضاف محلول من مونوهيدرات هيدروكسيد ليثيوم‎ ‏فى ماء (؟ مل) إلى محلول من ميثيل 7- آيزوبروبيل-*- ميثيل ثيازول-؛ - كربوكسيلات‎ ‏خطوة 1( (0, جم) فى‎ 19 JU) methyl 2-isopropyl-5-methylthiazole-4-carboxylate ٠ ‏درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. يزال‎ Ye ‏مل) ويمزج خليط التفاعل عند‎ V) methanol ‏ميثانول‎ ‏ويغسل المحلول المائى المتبقى بأسيتات إيثيل‎ reduced pressure ‏الميتانول تحت ضغط منخفض‎ ‏مركز ويستخلص‎ Sle HCL ‏الطبقة المائية بإضافة نقط من‎ acidified ‏تحمض‎ .ethyl acetate sodium ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏هذا الخليط بآسيتات إيثيل. تجفف الطبقة العضوية‎ ‏ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. تتبلور المادة الصمغية الناتجة مع‎ sulphate ٠ ‏مل)‎ ١( ether ‏وايثير‎ (J £) isohexane ‏الاستقرار . السحق بواسطة خليط من أيزوهكسان‎ ‏يعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 17 جم.‎ 'H NMR (400 MHz, ‏(يا02‎ 53.29 - 3.18 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 6H), ‏واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ.‎ proton ‏بروتون‎ ‎[oo] ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-404- ثانى آزا‎ -١( “T= -©( -4( )تا‎ Yo ‏يل)(7- آيزوبروبيل-*- ميثيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ - f= ye ‏أنديكان‎ ‏فك‎
}0{ ‎(9-(2-Fluoro-3 -(2-hydroxyethyl)benzy1)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5. 5]undecan-4-yl)(2-‏ )¢ ‎Hpropy1-5-methythiazol-4-ylmethanone‏ ‎J‏ ‎YY‏ ‏5 ‏يضاف ‎HATU‏ (0,175 جم) فى جزء واحد إلى محلول ممزوج عند صفر درجة مئوية من ‎TT‏ ‎٠‏ آيزوبروييل-5 - ميثيل ثيازول- ؛- حجمض كربوكسيلك ‎2-isopropyl-5-methylthiazole-4-‏ ‎carboxylic acid‏ (مثال 19( خطوة ب) )1 7 مجم) و ‎٠-١-١‏ ١-أوكسا-‏ 4- ثانى آزا ]0.0[ أنديكان مغزلى- 4- يل ‎=¥—(J_fise‏ فلوروفنيل) إيشانول ‎2-(3-(1-0xa-4.9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)-2-fluoropheny ethanol‏ (مثال ‎TV‏ خطوةح) )9+ )0 جم) وثالث ‎J‏ أمين ‎€A) triethylamine‏ )+ مل) فى ‎DMF‏ )© مل). يمزج خليط ‎٠‏ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يقسم الخليط مابين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎ale‏ تغسل الطبقة العضوية مرتين بمحلول ملحى» تجفف على سلفات صوديوم ‎sulphate‏ 01000ه؛ ترشح ويبخر المذيب تحث ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎١166‏ جم. ‎m/z 476 (M+H)" (APCI)‏ د &( (ع)-7- ("- - فلورو-”- ((؛- (7- آيزوبروبيل-*- ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)- ‎١‏ -أوكسا -,4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١‏ - هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-'(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropyl-5-methylthiazole-4-carbonyl)-1 -0xa-4,9-‏ )0 ‎diazaspiro[5.5]und ecan-9-yl)methyl)phenethylamin 0)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hyd¥exybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ toy or ny N oe
HO 1 8 N
NS SY
‏يعالج محلول من )9 (7- فلورو-3؟- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى‎ (9-(2- ‏آنا ]000[ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)(7- آيزوبروبيل-*- ميثيل ثيازول- 4 - يل) ميثانون‎ fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2-isopropyl- (d= ٠١( DCM ‏جم) فى‎ +,V 00) ‏(مثال 14« خطوة ت)‎ 5-methylthiazol-4-yl)methanone ٠ - ‏متبوعاً بيريودينان ديس‎ (Je +, + Yo) trifluoroacetic acid ‏بواسطة حمض ثالث فلورو خليك‎ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏ويمزج الخليط الناتج عند‎ (p> +1) A) Dess-Martin periodinane ‏مارتين‎ ‎saturated sodium ‏دقيقة. يعالج خليط التفاعل بواسطة محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ٠ saturated sodium ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ٠ ) thiosulphate solution ‏مل) ويمزج الخليط الناتج‎ Yo) ethyl acetate ‏مل) وآسيتات إيثيل‎ ٠١( thiosulphate solution ٠ ‏تغسل المحاليل‎ cethyl acetate ‏بشدة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيثتيل‎ saturated ‏بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ combined organic solutions ‏العضوية المتحدة‎ + ‏وترشح‎ sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ sodium thiosulphate solution ‏إلى هذا المحلول ويزال المذيب تحت ضغط‎ (de +, 4 V4) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ ‏ويضاف إلى محلول‎ (Je ( methanol ‏يذاب الراسب فى ميثانول‎ reduced pressure ‏منخفض‎ ٠5 ‏من (8)-7- (7- أميو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [4] ثيازول-113(1)-‎ (R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏ون هيدروكلوريد‎ $V) ‏جم) وحمض خليك‎ + YA) ‏مثال ٠؛ خطوة ث)‎ «W02007027134) hydrochloride ‏مل). يبرد الخليط فى حمام ثلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم‎ V0) ‏مل) فى ميثانول‎ ‏درجة مئوية‎ Yo ‏التبريد ويمزج الخليط عند‎ plea ‏مجم). يزال‎ £)) sodium cyanoborohydride ٠
Yan toy ‏إلى حجم ؟ مل تحت ضغط منخفض‎ 901904 evaporated ‏لمدة ؟ ساعات. يبخر المذيب‎ ‏مل) ومحلول‎ ٠١( ‏مل). يغسل الخليط بخليط من محلول ملحى مشبع‎ Y +) THF ‏ويضاف‎ ‏مل). تجفف الطبقة‎ ١( saturated sodium thiosulphate solution ‏بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض‎ sodium sulphate ‏العضوية على سلفات صوديوم‎ ‏مرتين بواسطة آسيتونيتريل‎ azeotroped ‏يتحول الرإسب إلى آأزيوتروبى‎ reduced pressure © -٠١ ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ acetonitrile ‏مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب‎ TFA 7 0,7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 7 ٠ ‏جم.‎ oY ‏المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج‎ m/z 684 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) § 11.28 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.93 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 3.26 - 3.00 (m, 11H), 2.43 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ‏لاتلاحظ.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏خمسة بروتونات‎
Ye ‏مثال‎ ve -اسكوأ-١-)لينويرك ‏فلورو-*- ((4-(*- آيزويروييل ثيوفين-7-‎ =) =¥) -7-)8( ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-‎ [060] BT ‏ثانى‎ -4 ‏؛- هيدروكسى بنزو[4] ثيازول-(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-7-(2-(2-Fluoro-3-((4-(S-isopropylthiophen e-3-carbonyl)-1-o0xa-4,9- diaZaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
TASA
م ‎F‏ ‎N 0‏ 0 را ًا 0 ‎N‏ ‎N‏ ‏> ‎HO 1 —‏ ‎H o‏ ‎(i‏ (4- (؟- فلورو-*- ( "- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١‏ -أوكسا-4 9 - ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)(*- آيزوبروييل ثيوفين -7- يل) ميثانون ‎a) (9-(2-Fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-‏ ‎yD (5-isopropylthiophen-3-yl)methanone‏ م ‎F‏ ‎or 1‏ ‎ort‏ ‏> ‏بأ 9 يضاف ‎VAY) HATU‏ ,+ جم) فى ‎ela‏ واحد إلى محلول ممزوج عند صفر درجة مئوية من ‎TO‏ ‏ايسوبروبيل ثيوفينين-؟ -كاربوكسيل أسيد ‎1Y)‏ ,+ جم) و ‎5-isopropylthiophene-3-‏ ‎-١ carboxylic acid‏ )¥= ) ١-أوكسا-)4-‏ ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل ‎٠‏ ميثيل)- "- فلوروفنيل) إيثانول ‎2-(3~(1-oxa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-9-ylmethyl)-2-‏ ‎fluorophenyl)ethanol‏ (مثال ‎TV‏ خطوة ح) (0.114 جم) وثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‏(5 00+ مل) فى ‎DMF‏ )© مل). يمزج خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يقسم الخليط مابين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحى ‎٠‏ تغسل الطبقة العضوية مرتين بمحلول ملحي ؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب تحت ‎Vo‏ ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash‏ ‎Y,0 plas ubisilica chromatography‏ / ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مع ‎١‏ ثالث إيثيل ‎triethylamine (jal‏ كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎١‏ جم. ‎m/z 461 (M+H)" (APCI)‏ ‎Yash‏
م ‎(a‏ (©)-7- (1- )1 فشورو +- ((4-(*- آيزوبروييل ثيوفين-*- ‎TV‏ ‏أوكسا--04٠-‏ ثانى آزا [*؛*] أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو[ة] ‎(HY) Y= J‏ — ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎b) (R)-7-(2-(2-Fluoro-3-((4-(S-isopropylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]un decan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎N 0‏ 1 ‎N‏ ‎HO N =,‏ يعالج محلول من (4- ‎-١(‏ فلورو-*- )1 هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- ‎HE‏ ‏از ‎foro]‏ أنديكان مغزلى-؛- يل)(*- آيزوبروبيل ثيوفين-؟- يل) ميثانون -2-000:0-3-2)-9) ‎hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5. 5Jundecan-4-yl)(5-isopropylthiophen-3- Ye‏ ‎yl)methanone‏ (مثال ‎٠‏ خطوة ‎(I‏ )+ جم) فى ‎Ye) DCM‏ مل) بواسطة حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ (لا 61 مل) متبوعاً بيريودينان ديس - مارتين ‎Dess-Martin‏ ‎periodinane‏ ) 7 جم) ويمزج الخليط الناتج عند ‎7١‏ درجة مئوية لمدة ‎5٠0‏ دقيقة. يعالج خليط التفاعل بواسطة محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ ‎٠ ) ٠‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ ‎(da‏ وآسيتات إيثيل ‎(Ja 7+) ethyl acetate‏ ويمزج ‎La)‏ الناتج بشدة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎«saturated sodium thiosulphate solution‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ وترشح. يضاف حمض خليك ‎٠١ VY) acetic acid‏ ‎(Ja ٠‏ إلى هذا المحلول ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يذاب الراسب فى ‎TRCA‏ to ‏هيدروكسى‎ -١-ونيمأ‎ -7( =V=(R) ‏ويضاف إلى محلول من‎ (Je 7( methanol ‏ميثانول‎ ‎(R)-7-(2-amino-1- ‏ثيازول-"(117)- ون هيد روكلوريد‎ [d] ‏إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ «W020070271 34) hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride 10) ‏فى ميثانول‎ (Ja +, + VY) acetic acid ‏جم) وحمض خليك‎ +, 0 AT) ‏مثال ) خطوة ث)‎ sodium cyanoborohydride ‏مل). يبرد الخليط فى حمام ثلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم‎ © ‏لمدة ؟ ساعات. يبخر‎ Aggie ‏درجة‎ ٠١ ‏التبريد ويمزج الخليط عند‎ plea ‏جم). يزال‎ +, YY) (de ٠١( THF ‏مل تحت ضغط منخفض ويضاف‎ ١ ‏إلى حجم‎ solvent evaporated ‏المنذيب‎ ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ٠١( ‏يغسل الخليط بخليط من محلول ملحى مشبع‎ organic layer ‏مل). تجفف الطبقة العضوية‎ ١( saturated sodium thiosulphate solution reduced ‏ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض‎ sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ ٠ -acetonitrile ‏مرتين بواسطة آسيتونيتريل‎ azeotroped ‏يتحول الراسب إلى آزيوتروبى‎ pressure 7 40-٠١ ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ ‏آسيتونيتريل فى 70,7 178 مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب المطلوب حتى‎ ‏الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 067 جم.‎ m/z 1169 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J - 7.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.24 (, J = 8.1
Hz, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 9H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8
Hz, 6H). ‏لا تلاحظ.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏ستة بروتونات‎ ال١ ‏مثال‎ ‏بم‎
لام ()-7- )¥- )¥- فلورو-*- ((؛-(؟- (ينتان-"- يل) ثيازول-؛ - كريونيل)-١-‏ ‎Lug‏ 406 ~ ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو[0] ثيازول-؟(“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(2-Fluoro-3-((4-(2-(pentan-3-yl)thiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diaZaspiro[S.5]lundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo|d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ 075 ‎N vA‏ ‎HO N JOU > N ~‏ ‎HN 0‏ ‎S F‏ محر + ض ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎-١ (I‏ إيثيل بيوتان آميد ‎2-Ethylbutanamide‏ )2 0 ‎٠‏ يضاف كلوريد ‎=Y‏ إيثيل بيوتاتويل ‎2-Ethylbutanoyl chloride‏ )© جم) بحذر إلى أمونيا مائية ‎aqueous ammonia‏ 77 مبرده بثلج )00 مل) بالتنقيط ويمزج المعلق الناتج لمدة ساعة. يستخلص خليط التفاعل بواسطة ‎Ve + XY) DCM‏ مل). تغسل الطبقات العضوية ‎organic‏ ‎phases‏ المتحدة بمحلول ملحي ‎٠٠١(‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 7,4 جم. ‎'"H NMR (400 MHz, De-DMSO) 6 7.23 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.50‏ ‎(m, 4H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 6H).‏ 1.27 - ب "- إيثيل بيوتان ‎b) 2-Ethylbutanethioamide aml sf‏ ‎TOA‏
{oA on LL
S
‏إيثيل‎ =Y ‏جم) إلى محلول من‎ ٠9 4( Phosphorus pentasulfide ‏يضاف خامس سلفيد فوسفور‎ ‏ويمزح‎ (Ja Te +) MTBE ‏خطوة أ) )12 جم) فى‎ «VY ‏بيوتان آميد مهما طانرطاه-2(مثال‎ ‏وتغسل طبقة المرشح بواسطة‎ Celite ‏الخليط الناتج لمدة ؟ ساعات. يرشح التفاعل خلال سيليت‎ ‏مل). يبخر سائل الترشيح وماء الغسيل المتحدين ليعطوا المركب المعنون فرعياً‎ ٠٠١147288 ‏م‎ ‏جم. يستخدم مباشرة.‎ VA ‏فى شكل زيت أصفر. الإنتاج‎ ‏إيثيل ؟- (بنتان -“*-يل) ثيازول- ؛ - كربوكسيلات‎ (z ¢) Ethyl 2-(pentan-3-yl)thiazole-4-carboxylate 0 ‏ال‎ ‏0ح‎ 8 ‏مل)‎ ,*( Ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate ‏يضاف إيثيل ؟- برومو- "- أوكسو بروبانوات‎ ٠ ‏خطوة‎ ٠١ ‏(مثال‎ 2-ethylbutanethioamide ‏بالتنقيط إلى محلول من ؟- إيثيل بيوتان ثيو آميد‎ ‏مل) ويسخن الخليط الناتج عند درجة حرارة الارتجاع‎ ٠٠١( ethanol ‏جم) فى إيثانول‎ VA) ‏ب)‎ ‏مل)‎ ٠ ) ethyl acetate ‏طوال الليل . يبخر المذيب ويقسم الراسب مابين آسيتات إيثيل‎ ‏مل) . تفصل‎ ٠ ) ‏مشبع‎ sodium hydrogen carbonate ‏ومحلول كربونات هيدروجين صوديوم‎ ‏مل) . تغسل المحاليل العضوية‎ ٠77 ( ‏الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل‎ vo ‏مل). تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠ ) ale ‏بمحلول‎ combined organic solutions ‏المتحدة‎ ‎silica gel ‏ترشح وتبخر. ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ «sodium sulphate ‏آيزوهكسان عدة*1501: آسيتات إيثيل . تتحد الأجزاء التى‎ ١ ٠ ‏بواسطة‎ chromatography ‏تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 7,4 جم.‎ 'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO) § 8.42 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (1, J = 7.4 Haz, 6H). ‏(بنتان-7- يل) ثيازول-؛- حمض كربوكسيلك‎ (a
TA0A tof d) 2-(Pentan-3-yl)thiazole-4-carboxylic acid 0 ‏اجا[‎ ‎HO ‎\ 5
يضاف مونو هيدرات هيدروكسيد ليثيوم ‎Y,+V) Lithium hydroxide monohydrate‏ جم) إلى
محلول من إيثيل ؟- (بنتان-؟- يل) ثيازول-؛- كربوكسيلات ‎ethyl 2-(pentan-3-‏
(Je AV) THF ‏جم) فى خليط من‎ Y.A) ‏خطوةت)‎ VY JU) ylthiazole-4-carboxylate ٠
وما ‎(Jw Yo ) c‏ . يمزج الخليط الناتج طوال الليل ‎٠.‏ يحمض ‎Lal)‏ عل بواسطة محلول حمض
هيد روكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز )1 مل) وتبخر المواد الطيارة. يشبع الخليط المائى الناتج بواسطة كلوريد صوديوم ويستخلص بأسيتات إيثيل ‎٠ ١( ethyl acetate‏ مل). تجفف المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة على سلفات صوديوم ‎gif «sodium sulphate‏
‎٠‏ وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 7,7 جم.
‎'H NMR (300 MHz, ‏ة (6-01430ط‎ 12.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 1.84 - 1.56 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
‏ه) (ى- "- فلورو-”- )¥— هيدروكسى إيثيل) بنزيل)- ‎١‏ -أوكسا- ‎ace‏ ثانى آزا ‎[eco]‏
‏أنديكان مغزلى-؛ - ‎(dh‏ )= بنتان-*- يل) ثيازول- ؛ - يل) ميثانون ‎(9-€2-Fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-‏ (© ‎yD(2-(pentan-3-yl)thiazol-4-yl)methanone‏ ‏5 0-5 ‎SACU Sra ri‏ ‎N N‏ ‎HO 0‏ ‎F‏ ‏يضاف أورثو- (7- آزا بنزو ثالث آزول-١-‏ يل)-17,377,21,31- رابع ميثيل يورونيوم سادس فلورو فوسفات ‎O-(7-Azabenzotriazol-1-yl1)-N, N,N’, N -tetramethyluronium‏ ‎*,Y) hexafluorophosphate ٠‏ جم) إلى محلول من ؟- ‎-١ JY)‏ أوكسا-4:4- ثانى آنا ‎[oco]‏
£1.
أنديكان مغزلى-4- يل ميثيل)-؟- فلورو فنيل) إيتانول ‎2-(3(1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)-2-fluorophenyl)ethanol‏ (مثال 21 خطوة ح) ‎»٠١١(‏ ‎(pa‏ ؟- (بنتان-؟- يل) تيازول-) - حمض كربوكسيلك ‎2-(pentan-3-yl)thiazole-4-‏ ‎carboxylic acid‏ (مثال ١لا‏ خطوة ث) ‎AY)‏ 1+ جم) وثالث إيثيل أمين ‎YY) triethylamine‏ ,+
© مل) فى ‎(Jo Y) DMF‏ عند صفر درجة مئوية. يسمح للمحلول الأصفر بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعتين. يقسم الخليط ما بين آسيتات إيثيل ‎(Je ٠٠١( ethyl acetate‏ ومحلول ملحى ) ‎٠‏ مل) . تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول ملحى ) ‎(Je ٠١١١‏ تجفف
على سلفات صوديوم ‎¢sodium sulphate‏ ترشح ثم تبخر. تنقى المادة الصمغية الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج 5 : 2,5 : © آيزوهكسان ethyl ‏إلى 190 0 آسيتات إيثيل‎ triethylamine ‏عصة«عطه؛ز: آسيتات إيثيل: ثالث إيثيل أمين‎ ٠ ‏يضاف‎ ial ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على‎ . triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ acetate ‏ليعطى‎ reduced pressure ‏مل)؛ ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض‎ ٠٠١( toluene ‏طولوين‎
المركب المعنون فرعياً فى شكل ‎sale‏ لزجة رائقة. الإنتاج 075 جم. ‎m/z 490 (M+H)" (APC)‏ ‎(s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.03 (t, J =‏ 7.93 ة ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C)‏ ‎Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 6H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.97 - 2.90‏ 7.6 ‎(m, 1H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 4H), 1.82 - 1.66 (m,‏ ‎6H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6H).‏ و) ()-- )1 = (1- فلورو-*- ((4-(3- (بنتان-*- يل) ثيازول- ~ كريونيل)-١-‏ . © أوكسا-؛+- ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو[4] ثيازول-؟ (113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات رق
)£1 ‎(8)-7-2-2-Fluoro-3-((4-(2-(pentan-3-yDthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4.9-‏ 10 ‎diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)ph enethylamino)-1-hyd roxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎N 3 N‏ & ‎>=o0‏ ‎N‏ ‎OH‏ ‏© يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎(da ٠.01 ) trifluoroacetic acid‏ إلى محلول من (4- ‎=Y)‏ ‏فليرو-؟- ‎-١(‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ‎foe]‏ أنديكان مغزلى + يل)( "- (بنتان-؟- يل) ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎(9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-‏ ‎Ji) 1 ~0%a-4,9-diazaspiro[ 5. SJundecan-4-y1)(2-(pentan-3-yl)thiazol-4-y ymethanone‏ ‎Vy‏ خطوة ج ‎VY)‏ جم) فى ‎DCM‏ )© مل) عند صفر درجة مئوية. يمزج الخليط لمدة © دقائق ‎٠‏ ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin periodinane‏ (*7. جم) . يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. ويضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )© مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )© مل) وآسيتات إيثيل ‎٠١( ethyl acetate‏ مل) ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بآسيتات إيثيل ‎٠١( ethyl acetate ٠‏ مل) . تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎combined organic solutions‏ بمحلول ملحى ( ‎(Ja ٠‏ تحمض ‎acidified‏ بإضافة ‎Lag‏ قليلة من حمض خليك ‎‘acetic acid‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ )© مل)؛ ثم يضاف حمض خليك ‎(de ٠.073(‏ و()-7- (”- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيئيل)-؛- هيدروكسى بنزو [4] ثيازول-"(01)- ون هيدروكلوريد -72-(80)
£1yY amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏جم) ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل التبريد فى‎ +I Y) ‏خطوة ث)‎ ٠ ‏مثال‎ (W02007027134) ‏جم). يسمح‎ +, + YA) sodium cyanoborohydride ‏بوروهيدريد صوديوم‎ gil ‏حمام تلج.يضاف‎ ‏في‎ solvent evaporated ‏للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يبخر المذيب‎ 94,0 ‏بتدريج‎ 511168 gel chromatography ‏الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ oo aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ : methanol ‏ميثانول‎ : 0014 ١ : ٠١ : AQ ‏إلى‎ » , :© ‏تتحد الأجزاء التى تحتوي على المنتج وتبخر فى الفراغ. تتقية أخرى بواسطة‎ AA ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 70-٠ ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏كروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج؛ تبخر فى الفراغ ويسحق الراسب‎ TFA 7" ‏ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء.‎ diethyl ether ‏بواسطة ثانى إيثيل إيثير‎ ٠ ‏جم.‎ ١11 ‏الإنتاج‎ ‎m/z 698 (M+H)" PCT 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 11.26 (s, 1H), 8.01 - 7.83 (m, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H)) 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.78 - 3.57 (m, 6H), 3.33 - 2.86 (m, 11H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.61 (m, 6H), 0.91 - 0.76 (m, 6H). ‏لم تلاحظ.‎ exchangeable protons ‏خمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎
VY ‏مثال‎ ‎-اسكوأ-١-)لينوبرك‎ - ‏فلورو-”- ((4-(1- آيزوبيوتيريل ثيازول- ؛‎ -1( -7( -7-)( ‏أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-‎ [oe] ‏ثانى آزا‎ -4:4 ٠ ‏هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-(“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ —¢
VASA ey (R)-7-(2-(2-Fluoro-3-((4-(2-isobutylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate oY S
CL I~ 7 ‏رطضا‎ ‎HO N N
N 0 8 F =o
N
H
OH a) 3-Methylbutanamide asa) ‏ميثيل بيوتان‎ -* © {
JL
HN
‏جم) بحذر إلى أمونيا‎ ) +) 3-Methylbutanoyl chloride ‏ميثيل بيوتاتويل‎ =Y ‏يضاف كلوريد‎ ‏بالتنقيط ويمزج المعلق الناتج لمدة ساعة.‎ (Jo © ١( ‏مبرده بتلج‎ /1 © aqueous ammonia dil organic ‏مل). تغسل المحاليل العضوية‎ V+ + XY) DCM ‏بواسطة‎ Je lil) ‏يستخلص خليط‎ ٠ «sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ (Ja ٠٠١( ‏المتحدة بمحلول ملحى‎ 105 ‏صلبة بيضاء. الإنتاج 9,76 جم.‎ sale ‏ترشح وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل‎ 'H NMR (300 MHz, D¢-DMSO) 6 7.20 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 6H). b) 3-Methylbutanethioamide ‏آميد‎ sf ‏ميثيل بيوتان‎ =F Vo
H,N JI ‏ميثيل‎ =F ‏إلى معلق من‎ (a ¥,9) Phosphorous pentasulfide ‏يضاف خامس سلفيد فوسفور‎ ‏مل)‎ ¥+ +) MTBE ‏خطوة أ) )2,7 جم) فى‎ VY ‏(مثال‎ 3-methylbutanamide ‏بيوتان آميد‎ ‏وتغسل طبقة المرشح‎ Celite ‏ويمزج الخليط الناتج لمدة ؟ ساعات. يرشح التفاعل خلال سيليت‎ ‏مخ‎
بواسطة ‎٠٠١( MTBE‏ مل). يبخر سائل الترشيح وماء الغسيل المتحدين ليعطوا المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 5,1 جم. ‎HNMR (300 MHz, 0601480( 5 9.32 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 233 (4, J = 7.3 Hz, 2H),‏ ‎(m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H).‏ 2.22-2.07 ‎(qo‏ إيثيل ‎-١‏ آيزوبيوتيل ثيازول- ؛ - كربوكسيلات ‎Ethyl 2-isobutylthiazole-4-carboxylate‏ )¢ ‎bs‏ ‎Jr‏ ”0 يضاف إيثيل ¥— برومو-؟- أوكسو بروبانوات ‎(d= 1,¥) ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate‏ إلى محلول من ؟- ميثيل بيوتان ثيو آميد ‎3-methyIbutancthioamide‏ (مثال ‎(VY‏ خطوة ب) ‎٠‏ )0,7 جم) فى إيثانول ‎V+ +) ethanol‏ مل). يمزج الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفةء ثم يسخن عند درجة حرارة الارتجاع لمدة © ساعات. يبخر المذيب ويقسم الراسب مابين آسيتات إيقيل ‎Yo.) ethyl acetate‏ مل) ومحلول كربونات هيدروجين صوديوم 500117175 ‎hydrogen carbonate‏ مشبع ‎(Ja ٠٠١(‏ . تفصل الطبقات وتغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎organic solutions‏ 10 بمحلول ملحى ( ‎٠‏ مل) . تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎«magnesium sulphate Vo‏ ترشح وتبخر . ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica‏ ‎gel chromatography‏ بتدريج ‎٠٠٠‏ إلى ‎٠: ٠‏ آيزوهكسان ‎tisohexane‏ آسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج ‎OY‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) § 8.39 (s, 1H), 4.29 (9, J=7.1Hz, 2H), 2.88 (d, J =‏ ‎Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H).‏ 7.2 ت) ¥- آيزوييوتيل ثيازول-؛ - حمض كربوكسيلك ‎d) 2-Isobutylthiazole-4-carboxylic acid‏ مك to 0
A
HO
‏لها‎ ‏جم) إلى‎ 4:1( Lithium hydroxide monohydrate ‏يضاف مونو هيدرات هيدروكسيد ليثيوم‎ ethyl 2-isobutylthiazole-4- ‏محلول من إيثيل "- أيزوبيوتيل ثيازول-؛ - كربوكسيلات‎ (de Ye) ‏مل) وماء‎ At) THF ‏فى خليط من‎ (p= 5,7( ‏خطوة ت)‎ VY ‏(مثال‎ carboxylate hydrochloric ‏يمزج الخليط الناتج طوال الليل. يحمض النتفاعل بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ٠ 50( ‏وتبخر المواد الطيارة. يصب الخليط المائي الناتج على محلول ملحى‎ (Js V+) ‏مركز‎ 8 organic ‏مل). تغسل المحاليل العضوية‎ ٠٠١ XY) ethyl acetate ‏ويستخلص بأسيتات إيثيل‎ (Je «sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ (Je ٠ ( ‏المتحدة بمحلول ملحي‎ solutions ‏جم.‎ TA ‏صلبة بيضاء. الإنتاج‎ sale ‏ترشح وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل‎ '"H NMR (300 MHz, Dg-DMSO) § 12.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 2.87 (d, ] = 7.1 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
BY ‏(؟- فلورو-3”- ( "- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١ -أوكسا-4 90 - ثانى‎ -4( (& ‏أنديكان مغزلى- ؛ - يل)(1- آيزوبيوتيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون‎ [oe] ©( (9-(2-Fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- y)(24sobutylthiazol-4-yl)methanone 0 5
JOU I~ 7 ry
N N
HO 0
F
‏يضاف أورثو- )= آزا بنزو ثالث آزول-١- يل)-11',27,21,7- رابع ميثيل يورونيوم سادس‎
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N’, N -tetramethyluronium ‏فلورو فوسفات‎ [oco] ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ -١ (-7( -١ ‏جم) إلى محلول من‎ +,Y) hexafluorophosphate 2-(3-(1-oxa-4,9- ‏أنديكان مغزلى-4- يل ميثيل)-؟- ففورو فنيل) إيثانول‎ YL ‏7ك‎
‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-ylmethyl)-2-flucrophenyl)ethanol‏ (مثال لات خطوة ح) ‎٠١7(‏ ‏جم)؛ "- آيزو بيوتيل ثيازول-؛ - حمض كربوكسيلك ‎2-isobutylthiazole-4-carboxylic acid‏ (مثال ‎(VY‏ خطوة ث) ‎A)‏ ,+ جم) وثالث إيثيل أمين ‎YY) triethylamine‏ ,+ مل) في ‎V) DMF‏ مل) عند صفر درجة مئوية. يسمح للمحلول الأصفر بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة © ساعتين. يقسم الخليط ما بين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل). تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول ملحى ‎Ve XY)‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎csodium sulphate‏ ترشح ثم تبخر. تنقى المادة الصمغية الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج 7/5 : #,/ا؛ : 0 ايزوهكسان ‎tisohexane‏ أسيتات إيتيل : ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى 0:90 آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ : ثالث إيثيل ‎٠‏ أمين ‎triethylamine‏ . تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج؛ يضاف طولوين ‎٠٠١( toluene‏ مل)؛ ويبخر المذيب ‎evaporated‏ 1+ تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة رائقة. الإنتاج ‎YE‏ جم ‎m/z 476 (M+H)" (APCI)‏ ‎"HNMR (400 MHz, D-DMSO0, 90°C) § 7.90 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.03 (t, J =‏ ‎Me, 1H), 4.35 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 6H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 2.89 (d,‏ 7.4 ‎J=6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 4H), 2.12 - 2.03‏ ‎(m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H).‏ ‎-Y) -Y) -»-)©( (g‏ فلورو-»- ((؛-(7- آيزوبيوتيل ثيازول-؛- كربونيل)-١-‏ ‎cf — Lu‏ 8 — ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى © إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-1 ‎(HY)‏ — ون ثانى ثالث فلورو آسيتات
لف ‎f) (R)-7-(2-(2-Fluoro-3-((4-(2-isobutylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phen ethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ 0 اط 7 :© ال ‎N N‏ 0 ‎N 0‏ ‎F‏ 8 محر ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏© يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎07١ ( trifluoroacetic acid‏ مل) إلى محلول من )%= ‎=Y)‏ ‏فلورو-؟- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى -؛- يل)( "- آيزوبيوتيل تيازول-؛ - يل) ميثانون ‎(9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-‏ ‎VY Jt) oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-y1)(2-isobutylthiazol-4-yl)methanone‏ خطوة ‎٠,١ 1) (z‏ =( فى ‎DCM‏ ) 5 مل) عند صفر درجة مئوية ‎Tas ٠.‏ الخليط لمدة 0 دقائق ‎٠‏ ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin periodinane‏ )© 7 جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. ويضاف خليط من محلبقسسصول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )© مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )© مل) وآسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎(Ja XY)‏ ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بأسيتات ‎٠‏ إيثيل ‎٠٠١ ) ethyl acetate‏ مل) . ‎Juss‏ المحاليل العضوية المتحدة ‎combined organic solutions‏ بمحلول ‎(de Yo) ale‏ تحمض ‎acidified‏ بإضافة نقط قليلة من حمض خليك ‎cacetic acid‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ . يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ )© مل)؛ ثم يضاف حمض خليك ‎(Je +, YY) acetic acid‏ و(])-7١-‏ (7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون هيدروكلوريد
‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ ‎«W02007027134)‏ مثال ) خطوة ث) ‎VY)‏ ,+ جم) ويمزج الخليط لمدة 0 دقائق قبل التبريد فى حمام تلج . يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎TA) sodium cyanoborohydride‏ +,+ جم). يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يبخر المذيب ‎solvent‏ ‎evaporated ©‏ فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج 4,5 4: 4,010 إلى ‎DCM ١: ٠١ : AQ‏ : ميثانول ‎methanol‏ : أمونيا مائية ‎aqueous‏ ‎"AA +" ammonia‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ. تنقية أخرى بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية (5075:67؛ التدريج: ‎7-٠‏ 7 أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎TFA 0"‏ مائى). تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج؛ تبخر فى الفراغ ويسحق الراسب ‎٠‏ بواسطة ثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل ‎Bale‏ صلبة بيضاء.
الإنتاج ‎٠١‏ جم. ‎m/z 684 (M+H)" (APC)‏ ‎'H NMR (400 MHz, 0201450, 90°C) § 11.39 - 11.19 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m,‏ ‎2H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, 12 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, ] =‏ ‎Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 6H), 3.28 - 3.01 (m, 1 0H), 2.88 (d, J =‏ 9لا ,8.5 ‎Hz, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H).‏ 6.9 خمسة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ لم تلاحظ. مثال ‎VY‏ ‏(8)-7- )¥- (1- فلورو-”- ))£ )0 — آيزوبروييل ثيوفين- ؟- كريونيل)-١-أوكسا-‏ ‎YL‏ 44- ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى- - يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-117(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات
(R)-7-(2-(2-Fluoro-3-((4-(5-isopropylthiophene-2-carbonyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
0-5 ‎LF‏ ‎HO N 5‏ ‎N 0‏ ‎F‏ 58 ملا ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎Vm gp th — ) -4( (io‏ — (؟- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا- ‎4c‏ = ثانى آنا ]00[ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)(* - آيزوبروبيل ثيوفين ‎Y=‏ - يل) ميثانون ‎a) (9-(2-Fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4-‏ ‎yl)(5-isopropylthiophen-2-yl)methanone‏ ‏0 ‏ض بلا ‎١‏ "© اقل ‎N 5‏ ‎HO 0‏ ‎F‏ ‎٠‏ يضاف أورثو- ‎=v)‏ آزا بنزو ثالث آزول-١-‏ يل)-17,17,21,17- رابع ميثيل يورونيوم سادس ‎ge 18‏ فوسفات ‎O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N’, N -tetramethyluronium‏ ‎+,Y) hexafluorophosphate‏ جم) إلى محلول من = ‎-١(-3(‏ أوكسا-44- ثانى آزا ‎[oo]‏ ‏أنديكان مغزلى-4- يل ميثيل)-؟- فلورو فنيل) إيشانول ‎2-(3-(1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)-2-fluorophenyl)ethanol‏ (مثال ‎Bhd (TY‏ ح ‎(p= ٠١ 9 Yo‏ 0— آيزو بروبيل ‎—Y— (defi‏ حمض كربوكسيلك ‎5-isopropylthiophene-2-‏ ‎+V) carboxylic acid‏ ,+ جم) وثالث إيثيل أمين ‎(Jo +, YY) triethylamine‏ فى ‎Y) DMF‏ مل) عند صفر درجة مئوية. يسمح للمحلول الأصفر بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعتين. يقسم الخليط مابين آسيتات إيثيل ‎٠٠١( ethyl acetate‏ مل) ومحلول ملحى ‎brine‏ ‎Yoo )‏ مل) . تغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحى ‎Cadac (J Yee XY ) brine‏ على سلفات ‎YASA‏ tv. ‏تنقى المادة الصمغية‎ .solvent evaporated ‏ترشح ويبخر المذيب‎ «sodium sulphate ‏صوديوم‎ ‎: ‏بتدريج 41,6 : فا‎ silica gel chromatography ‏الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏إلى‎ triethylamine ‏لزطاء: ثالث إيثيل أمين‎ acetate ‏آيزوهكسان ع0ة*15016: أسيتات إيثيل‎ © ‏آسيتات إيثيل : ثالث إيثيل أمين. تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج؛ يضاف طولوين‎ © :5 ‏مل)؛ ويبخر المذيب ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة رائقة.‎ ٠ ) toluene © ‏جم.‎ ٠,77 ‏الإنتاج‎ ‎m/z 461 (M+H)" (APCI) '"H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 7.22 - 7.15 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.218 3.13 (m, 1H), 2.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6H) -١-)لينويرك ‏فلورو-*- ((4-(*- آيزوبروبيل ثيوفين-"-‎ =Y) -9( -V-(R) (cw ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ [00] BT ‏أوكسا-4- ثانى‎ ‏إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-؟(11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ b) (R3-7-(2-(2-Fluoro-3-((4-(5-isopropylthiophene-2-carbonyl)-1-o0xa-4,9- diazaspiro[5.5lundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate 0
HO N S
N 0 8 F =o b
OH
‏قح‎
-7( =) ‏مل) إلى محلول من‎ 07١ ) trifluoroacetic acid «lla ‏يضاف حمض ثالث فلورو‎ ‏أنديكان مغزلى-؛-‎ [010] BT ‏فلورو-؟- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-44- ثانى‎ (9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1- ‏يل)(ه - آيزوبروبيل ثيوفين-؟"- يل) ميثانون‎ ‏ل‎ JL) oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(5-isopropylthiophen-2-yl)methanone ‏عند صفر درجة مئوية. يمزج الخليط لمدة © دقائق ثم‎ (Je ©) DOM ‏جم) فى‎ ١,14( ‏خطوة أ)‎ © ‏جم). يسمح للمحلول‎ +,Y0) Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريوديتنان ديس- مارتين‎ ‏الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. ويضاف خليط من محلول ثيوسلفات‎ ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏صوديوم مشبع‎ ٠١( ethyl acetate ‏مل) وآسيتات إيثيل‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏مشبع‎ ‏دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بأسيتات إيثيل‎ ٠١ ‏مل) ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة‎ ٠ ‏المتحدة بمحلول ملحى‎ organic solutions ‏مل). تغسل المحاليل العضوية‎ ٠١( ethyl acetate ‏تجفف على‎ acetic acid ‏بإضافة نقط قليلة من حمض خليك‎ acidified ‏مل)؛ تحمض‎ ٠ ‏ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب الراسب فى ميثانول‎ «sodium sulphate ‏سلفات صوديوم‎ - ‏و(6)-ل- "- أمينو‎ (Ja 267 ¥) acetic acid ‏ثم يضاف حمض خليك‎ ¢(Je ©) methanol (R)-7-2- ‏ثيازول-"(117)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسى إيثيل)-؟- هيدروكسى بنزو‎ -١ 10 amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏جم) ويمزج الخليط لمدة 0 دقائق قبل التبريد فى‎ +, VF) ‏خطوة ث)‎ ١ ‏مثال‎ «W02007027134) ‏جم).‎ +,+Y0) sodium cyanoborohydride ‏حمام تلج . يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم‎ solvent ‏يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يبخر المذيب‎ silica gel chromatography ‏فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ evaporated ٠ ‏أمونيا مائية‎ : methanol ‏ميثانول‎ : DCM ١ : ٠١ : AS ‏بتتريج 5 : 0: 0« إلى‎ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ. تنقية أخرى‎ AA aqueous ammonia ‏آسيتونيتريل‎ 7 40-٠١ ‏التدريج:‎ «Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏بواسطة كروماتوجرافيا‎ ‏ا‎
لا ‎acetonitrile‏ فى ‎TFA 7.١‏ مائى) . تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج؛ تبخر فى الفراغ ويسحق الراسب بواسطة ‎(SU‏ إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة ‎dda‏ بيضاء. الإنتاج ‎VY‏ جم. ‎m/z 669 (M+H)" (APCI)‏ ‎'"H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 6 11.26 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.28 - 7.21‏ ‎(m, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz,‏ ‎1H), 4.93 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.29‏ ‎(m, 11H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H).‏ 3.03 - خمسة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ لم تلاحظ. ‎٠‏ مثال كلا ()-7- )¥= )¥- فلورو -”- ((؛-(؛ - آيزوبروبيل ثيوفين-؟- كريونيل)-١-أوكسا-‏ 4- ثانى آزا ‎[oe]‏ أنديكان مغزلى-- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-119(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(2-Fluoro-3-((4-(4-isopropylthiophene-2-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diaZapiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎JS‏ 77 ‎F‏ 8 ‎=o‏ ‏0 ‎OH‏ ‏أ) ‎-١‏ (؛- آيزوبروبيل ثيوفين- ؟- يل) إيثانون ‎a) 1-(4-Isopropylthiophen-2-yl)ethanone‏
‎of‏ ‏5 ‏يضاف ‎-١‏ (ثيوفين-"- يل) ‎1-(Thiophen-2-yl)ethanone (sili‏ (4 ,5 مل) إلى معلق مبرد بتلج من كلوريد الالومنيوم ‎YY) aluminum chloride‏ جم) في كلوروفورم جاف ‎dry‏ ‎٠٠١( chloroform‏ مل). ثم يضاف - برومو بروبان ‎©,Y) 2-Bromopropane‏ مل) بالتنقيط © خلال 0 دقائق. يسمح للتفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يصب المعلق الداكن بحذر على ثلج ويمزج الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بواسطة ‎(Je ٠٠١( DCM‏ . تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ المتحدة بمحلول هيدروكسيد صوديوم ‎Y) sodium hydroxide‏ مولارء ‎٠٠١‏ مل) وماء ‎Yoo)‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر . ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography ~~ V+‏ بواسطة ‎ZY‏ آسيتات ‎acetate Ji)‏ الرطاء فى أيزوهكسان ‎Lisohexane‏ تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر باهت. الإنتاج 5,4 جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1 H), 2.55 (s,‏ ‎3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H).‏ ‎V0‏ بروتون ثيوفين واحد مختفى بواسطة إشارة ‎CDCl3‏ - 1,176 ب) ؛- آيزويروييل ثيوفين -7- حمض كربوكسيلك ‎b) 4-Isopropylthiophene-2-carboxylic acid‏ ‎or‏ ‏5 ‎HO‏ ‏يضاف محلول من ‎-١‏ ( ؛- أيزوبروبيل ثيوفين- 7- يل) إيثانون ‎1-(4-isopropylthiophen-2-‏ ‎yl)ethanone ٠‏ (مثال ‎(VY‏ خطوة ‎١ ) (i‏ جم) فى ‎Sy‏ أوكسان ‎٠١ ) 1,4-dioxane‏ مل)
Ve ‏فى هيبوكلوريت‎ (a2 1,19) sodium hydroxide ‏بحذر إلى محلول من هيدروكسيد صوديوم‎ ‏درجة مئوية. يسخن‎ ٠١ ‏مل) عند‎ 0 74( aqueous sodium hypochlorite ‏صوديوم مائى‎ ‏ويمزج لمدة ساعة. يسمح للتفاعل بالتبريد وتغسل الطبقة‎ Augie ‏درجة‎ Vo ‏الخليط الناتج إلى‎ ‏مل). تعالج الطبقة المائية بواسطة محلول بيسلفات صوديوم مائى‎ ٠ ) DCM ‏المائية بواسطة‎ ‏بحذر بواسطة حمض‎ acidified ‏وتحمض‎ (d= ٠١ 7٠( aqueous sodium bisulphite © ‏(مونو هيدرات‎ DCM ‏مركز . يستخلص الخليط بواسطة‎ hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك‎ ‎= ‏جم) إلى محلول من إيثيل‎ Y,*V) Lithium hydroxide monohydrate ‏هيدروكسيد ليثيوم‎
THF ‏نتان-؟- يل) فيازول-4- كربوكسيلات (مثال )04 خطوة ت) (1,4 جم) فى خليط من‎ ‏مل) وماء )7 مل). يمزج الخليط الناتج طوال الليل. يحمض التفاعل بواسطة محلول‎ a) ©+XY) DCM ‏مركز. يستخلص الخليط الناتج بواسطة‎ hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك‎ ٠ ‏ترشح وتبخر‎ esodium sulphate ‏تجفف المحاليل العضوية المتحدة على سلفات صوديوم‎ . (Je 730 —o ‏التدريج:‎ (Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏لتعطى زيت أصفر. التنقية بكروماتوجرافيا‎ ‏تحتوى على المنتج؛ تبخر‎ Al ‏الأجزاء‎ aa ‏مائى).‎ TFA ٠.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏اسيتونيتريل‎ ‏وتجفف تحت تفريغ عالى لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج‎ ax 1,0 Yo "HNMR (300 MHz, D-DMSO0) 5 12.95 (s, | H), 7.65 (d, = 1.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 2.94 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ‏أنديكان‎ [eco] ‏هيدروكسى إيثيل)- ١-أوكسا-964- ثانى آنا‎ - Y) ‏فلورو-»-‎ - Y)-4) ‏ت)‎ ‏مغزلى- ؛- يل)( 4 - آيزويروبيل ثيوفين-1- يل) ميثانون‎ 0 ((2-Fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[3.S[undecan.d. yD(4-isop ropylthiophen-2-yl)methanone
Yao A tvo
HO OU N J 5
F
‏آزا بنزو ثالث آزول-١- يل)-17,17,11,31- رابع ميثيل يورونيوم سادس‎ -١7( ‏يضاف أورثو-‎
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’, N -tetramethyluronium ‏فلورو فوسفات‎ [eco] ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ -١ (-3( = ‏جم) إلى محلول من‎ +.Y) hexafluorophosphate 2-(3-(1-oxa-4,9- ‏أنديكان مغزلى-4- يل ميثيل)-7- فلورو فنيل) إيثاننول‎ © $Y) (z ‏خطوة‎ (VY ‏(مثال‎ diazaspiro[$5.5Jundecan-9-ylmethyl)-2-fluorophenyl)ethanol 4-isopropylthiophene-2-carboxylic ‏آيزوبروبيل ثيوفين- "- حمض كربوكسيلك‎ - ٠ ‏جم)‎ ‏مل) في‎ ,7( triethylamine ‏خطوة ب) (077. جم) وثالث إيثيل أمين‎ (VE ‏(مثال‎ acid ‏مل) عند صفر درجة مئوية. يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة‎ Y) DMF (Je ٠٠١( ethyl acetate ‏ساعتين. يقسم الخليط ما بين آسيتات إيثيل‎ Baal ‏الغرفة ويمزج‎ ٠ ‏تجفف على‎ (da + XT) ale ‏مل). تغسل الطبقة العضوية بمحلول‎ ٠٠١( ale ‏ومحلول‎ ‏ترشح ثم تبخر. تنقى المادة الصمغية الناتجة بالفصل‎ sodium sulphate ‏سلفات صوديوم‎ ‏آيزوهكسان‎ © : gv, 0 : 5 ‏بتدريج‎ silica gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ethyl Jy) ‏إلى ©4: 0 آسيتات‎ triethylamine ‏آسيتات إيثيل: ثالث إيثيل أمين‎ tisohexane ‏تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج؛ يضاف‎ . triethylamine ‏أمين‎ Ju) ‏ثالث‎ : acetate Ve ‏تحت ضغط منخفض‎ 5017601 evaporated ‏ويبخر المذيب‎ ٠ ‏مل)‎ ٠٠١( toluene ‏طولوين‎ ‏جم.‎ YY ‏لزجة رائقة. الإنتاج‎ sale ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل‎ aed reduced pressure m/z 461 (M+H)" (APCI) "HNMR (400 MHz, 0601450, 90°C) ‏ة‎ 7.30 - 7.14 (m, 4H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 4.35 (s, 'H), 3.68 - 3.58 (m, 6H), 3.51 - 3.47 (mm, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.75 (t, J = 7.3
Yan A
Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 4H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H). -١-)لينوبرك ‏فشورو-»- ((؛-(؛- آيزوبروبيل ثيوفين-"-‎ oY) -Y) —V-(R) (& ‎ct — Lug‏ 8 — ثانى ‎BT‏ ]060[ أنديكان مغزلى-؟- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى ‎٠‏ إيثيل) -؛- هيدروكسى ‎[A] oj‏ ثيازول-؟(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎0) (R)-7-(2-(2-Fluoro-3-((4-(4-isopropylthiophene-2-carbonyl)-1-0xa-4,9- ‎diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)methyl)ph enethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate ‎& N 3 5 ‏ور‎ ‎OH ‎=Y) -4( ‏إلى محلول من‎ (da 0.0١ ) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ ٠ ‏أنديكان مغزلى-؛-‎ [060] BT ‏فلورو-؟- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى‎ (9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa- ‏يل)( ؟- آيزوبروبيل ثيوفين -7"-يل) ميثانون‎
YE JA) 4.9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(4-isopropylthiophen-2-yl)methanone ‏عند صفر درجة مئوية. يمزج الخليط لمدة 0 دقائق‎ (Je ©) 0014 ‏جم) في‎ ١ A) ‏خطوة ت)‎ ‏جم). يسمح للمحلول‎ +,Y0) Dess-Martin periodinane ‏ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ ٠ ‏الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. ويضاف خليط من محلول ثيوسلفات‎ ‏ومحلول بيكربونات صوديوم‎ (Ja ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏صوديوم مشبع‎ ٠١( ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ (Ja ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏مشبع‎ ‏دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بآسيتات إيثيل‎ ٠١ ‏مل) ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة‎ ‎Yan
لافلا ‎٠١(‏ مل) . تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول ‎٠١( brine als‏ مل) ‎٠‏ تحمض ‎acidified‏ بإضافة نقط قليلة من حمض خليك ‎acid‏ 80606؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ . يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ )© مل)؛ ثم يضاف حمض خليك ‎YF)‏ 0+ مل) و(ع)-7- ‎SY)‏ أمينو-١-‏ هيدروكسى ‎TEA]‏ ‏© هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟"(؟11)- ون هيد روكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ (34 1 .... مثال ‎١‏ خطوة ث) (1,؛ جم) ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل التبريد فى حمام ثلج . يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎٠,7 ©) sodium cyanoborohydride‏ جم). يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ فى الفراغ. التنقية ‎٠‏ بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج ): ه: ف إلى ‎AV‏ ‎٠‏ ؛ ‎DOM}‏ : ميثانول: أمونيا مائية ‎AA aqueous ammonia‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ. تنقية أخرى بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية (5005:67؛ التدريج: ‎40-٠‏ 1 أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى 70.7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج؛ تبخر فى الفراغ ويسحق الراسب بواسطة ثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether Vo‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء . الإنتاج ‎VY‏ جم. ‎m/z 669 (M+H)" (APCI)‏ ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 11.26 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.41‏ ‎(m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, IH), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.94 (d,J=8.5 Hz, 1H),‏ ‎(d, J] = 8.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J =8.3,4.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 3.73 - 3.62‏ 6.78 ‎(m, ¥H), 3.54 (s, 2H), 3.26 - 3.03 (m, 10H), 2.94 (septet, J = 7 Hz, 1H), 2.08 - 1.98 (m,‏ ‎2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H),‏ خمسة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ لم تلاحظ. بر 5
EVA ve ‏مثال‎ ‎-اسكوأ-١-)لينوبرك‎ - ‏آيزوبروبيل ثيازول- ؛‎ -7(-4(( —o— ged —¥) ‏(؟-‎ —v- (R) ‏ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-‎ -4 ‏؛- هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-؟(“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)A-(2-(2-Chloro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate cl 0 5
TA
N N
HN 0
HO
‏ملا‎ ‎N ‎H ‎OH ‏أ)»- (كربوكسى ميثيل)-؛ - كلورو حمض بنزويك‎ a) 3}(Carboxymethyl)-4-chlorobenzoic acid
OH
HO
0 ‏مل) إلى معلق‎ ١5( ‏فى ماء‎ (p> ٠,8 49( potassium hydroxide ‏يضاف هيدروكسيد بوتاسيوم‎ 4-chloro-3-(cyanomethyl)benzoic acid ‏من ؛- كلورو-؟- (سيانو ميثيل) حمض بنزويك‎ ‏مل) ويسخن المحلول الناتج عند درجة حرارة الارتجاع‎ ٠ ( ethanol ‏جم) فى إيثانول‎ ٠ V) ‏ثم يخفف‎ ethanol ‏لمدة ؛ ساعات؛ ثم يسمح له بالتبريد. يركز الخليط فى الفراع لإزالة الإيثانول‎ Vo ‏فى‎ organic phases ‏تصب الطبقات العضوية‎ Lethyl acetate ‏بماء ويغسل مرتين بأسيتات إيثيل‎ pH ‏إلى أس هيدروجينى‎ aqueous phase was acidified ‏وعاء آخر؛ بينما تحمض الطبقة المائية‎ ‏المركز ويستخلص مرتين بأسيتات إيثيل‎ hydrochloric acid ‏بواسطة حمض الهيدروكلوريك‎ ١
Y a = A tye ‏تغسل المستخلصات المتحدة بمحلول ملحي؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم‎ -ethyl acetate ‏وتركز فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى‎ anhydrous magnesium sulphate ‏لامائى‎ ‏جم.‎ 1,١ ‏شكل مادة صلبة ذات لون بنى باهت. الإنتاج‎ m/z 214 (M") (EI) ‏كلورو-ه- (هيدروكسى ميثيل) فنيل) إيثانول‎ -» -١ (ee b) 2-(2-Chloro-5-(hydroxymethyl)phenyl)ethanol o : Ton ‏مولار فى‎ Y) Borane-methyl sulfide complex ‏يضاف محلول من مركب بوران- سلفيد ميثيل‎ ‏(كريوكسى ميثيل)-؛- كلورو‎ =F ‏مل) على أجزاء خلال دقائق إلى معلق من‎ VY THE (mY, +1) ‏خطوة أ)‎ cvo ‏(مثال‎ 3-(carboxymethyl)-4-chlorobenzoic acid ‏حمض بنزويك‎ ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة. يمزج المعلق الكثيف الفائر الناتج عند درجة‎ (Je ¥ ' ) ‏جاف‎ THF ‏فى‎ ‏حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ ثم تسخن عند درجة حرارة الارتجاع لمدة ساعة. يسقى الخليط البارد‎ ‏مل) خلال دقيقتان . يمزج المحلول عند درجة حرارة‎ ٠ ( ‏على أجزاء‎ methanol ‏بإضافة ميثانول‎ lash ‏دقيقة ثم يركز على سيليكا وينقى بكروماتوجرافيا الوميض‎ Te ‏الغرفة لمدة‎ ‏مشطوفة بواسطة © 7 ميثانول فى ثانى‎ silica ‏على سيليكا‎ chromatography on silica eluted Vo ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة بيضاء.‎ dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ ‏جم.‎ AAT ‏الإنتاج‎ ‎HNMR (400 MHz, ‏ة ونعطه‎ 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, 1=8.2,2.1 Hz, 1H), 4.65 (5, 2H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H). ‏اثنان من البروتونات غير ملحوظة.‎ © ‏ت) ؛- كلورو-”- )¥— هيدروكسى إيثيل) بنزالدهيد‎ 0 4-Chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde
ف ‎Cl‏ ‎HO Ts‏ يضاف ثانى أكسيد منجنيز ‎١ ) (IV) Manganese dioxide‏ جم) إلى محلول من ؟- ‎=Y)‏ ‎Ig‏ )4 -*- (هيدروكسسى ‎(Jd (J— fie‏ إيثاتول ‎2-(2-chloro-5-‏ ‎(hydroxymethyl)phenyl)ethanol‏ (مثال ‎(Vo‏ خطوة ب) ‎0.,٠05(‏ جم) فى ‎٠١( DCM‏ مل)؛ ‎Ties ©‏ المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يرشح الخليط خلال سيليت ‎Celite‏ ‏تغسل طبقة السيليت جيداً بواسطة ‎DCM‏ يركز سائل الترشيح وماء الغسيل فى الفراغ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج 189 جم. ‎"HNMR (400 MHz, CDCl3) 8 9.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.0, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0, 8.2,‏ ‎1H), 7.53 (t, J = 6.7, 1H), 3.94 (dd, J = 6.4, 11 6, 2H), 3.10 (t, = 6.6, 2H), 1.46 (1, J =‏ ‎5.2,'1H).‏ ‏&( (4- (؛- كلورو-”- ‎-١(‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)- ‎١‏ -أوكسا-4 :1 - ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى- ؛ - ‎(de‏ )¥ = آيزوبروييل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎(9-(4-Chloro-3-2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-4-‏ )0 ‎yD)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎SoH‏ ‎or IIA .‏ يعالج محلول من (7- آيزوبروبيل ثيازول- - يل)(١-‏ أوكسا- 4- ثانى آزا ‎[oeo]‏ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو ‎(2-isopropylthiazol-4-yl)(1-0xa-4,9- ibis ul‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)methanone trifluoroacetate‏ (مثال ‎(YY‏ خطوة ب) ‎IVA)‏ * ‎(aa‏ فى ‎(Jo Y) NMP‏ بواسطة حمض خليك ‎TY) acetic acid‏ + ,+ مل) ويمزج لمدة © دقائق. ‎٠‏ ثم يضاف ‎Jy las‏ من ؛- كلورو-؟- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزالدهيد ‎4-chloro-3-(2-‏ ‎hydroxyethyl)benzaldehyde‏ (مثال ‎Vo‏ خطوةت) ( ‎,٠4‏ ؛ جم) فى ‎NMP‏ (؟ مل)؛ يمزج ‎Yao A‏
المحلول الناتج لمدة ساعة ثم يعالج بواسطة محلول ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد ‎sodium‏ ‎VAY) triacetoxyborohydride‏ ,+ جم) ويمزج طول الليل عند درجة حرارة الغرفة. يضاف المزيد من ثالث أآسيتوكسى بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ (4 40 جم) ويمزج الخليط لمدة 1 ساعات ‎gal‏ ثم يصب على بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎bicarbonate ©‏ ويستخلص مرتين بواسطة آسيتات إيثيل ‎acetate‏ 1رطاء. ‎Juss‏ المستخلصات المتحدة ثلاث مرات بماء؛ مرةٍ بمحلول ملحى؛ ثم تجفف على سلفات ماغنسيوم لامائى ‎anhydrous magnesium sulphate‏ وتتنقى بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مشطوفة ‎flash‏ ‎chromatography on silica eluted‏ بواسطة ‎AY : ١ : ١‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ : ميتانول ‎methanol‏ : ثانى كلورو ميثانول ‎dichloromethane‏ لتعطى المركب المعنون فرجياً فى ‎٠‏ شكل مادة لزجة بلا لون١٠!‏ لإنتاج ‎EA‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, 0601450, 90°C) § 7.90 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24‏ ‎(d,J=1.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 437 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.56‏ ‎(m, 8H), 3.41 (s, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 - 2.10 (m,‏ ‎4H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H).‏ ‎(zo‏ ؟-(؟- كلورو-ه- ((4- )= آيزوبروييل ثيازول- 4 - كريونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ‎it‏ آزا [5] أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد ‎2-(2-Chloro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ (© ‎diazaspiro[S.5]Jundecan-9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde‏ ‏دل 9 عبض ‎J‏ ل للم ‎Y‏ يبرد محلول من (4- (؛- كلورو-؟- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-91:4-‏ ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-؛- يل)("- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎(9-(4-chloro-3-(2-‏ ‎hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-‏ ‎YacA‏
£AY ‏مل) في ماء متلج؛ يعالج‎ ©) DCM ‏جم) فى‎ +,10Y) ‏خطوة ث)‎ (VO ‏(مثال‎ yhmethanone ‏مل) ويمزج لمدة © دقائق.‎ +, £9) trifluoroacetic acid ‏بواسطة حمض ثالث فلورو خليك‎ ‏جم)؛ ثم يزال الخليط من‎ +, Y + ©) Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ ‏دقيقة. يخفف المحلول بواسطة محلول‎ ١ ‏حمام التبريد ويمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مل)؛ محلول بيكربونات‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ © ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ (Je ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏صوديوم مشبع‎
Jai) ‏دقائق. ثم يستخلص الخليط مرتين بأسيتات‎ ٠١ ‏ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة‎ (Je ©) ‏المتحدة بمحلول ملحى؛ تحمض بحمض خليك‎ organic phases ‏تغسل الطبقات العضوية‎ anhydrous magnesium ىثامال ‏مل)؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم‎ +) acetic 1 ‏الخام فى شكل مادة لزجة صفراء.‎ Le jb ‏وتركز فى الفراغ لتعطى المركب المعنون‎ sulphate ٠ ‏جم.‎ VAY ‏الإنتاج‎ ‎m/z 476 (M+H)" (APCI) -١-)لينوبرك‎ - ‏آيزوبروييل ثيازول- ؛‎ —Y)- 1) -*- ‏فلورو‎ -Y) -7( -V-(R) ‏ح)‎ ‏[*؛*] أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ BT ‏أوكسا-؟؛- ثانى‎ ‏ثيازول-11“(1)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [dl ook ‏إيثيل)-؛ - هيدروكسى‎ ٠ f) (R)-7-(2-(2-Chloro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9- diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate 0 0-7 5
OA
N N
HN 0
HO
‏وحر‎ ‎N ‎H ‎OH
ل
يعالج محلول من (8)-7- ‎-١(‏ أمينو-١-‏ هيدروكسى إيقيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [ل] تيازول- ؟7(؟11)- ون فيدروكل واد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ (11702007027134؛ مثال ‎٠‏ خطوة ث) )20 )+ جم) فى ميثانول ‎(Je Y) methanol‏ بواسطة حمض خليك ‎٠١7 4( acetic acid‏
© مل) ويمزج لمدة © دقائق. ثم يضاف محلول من 7-(؟- كلورو -*- ((4؛- (7- آيزوبروبيل قيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-1:4-‏ ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيل) ‎2-(2-chloro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- wali, J‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde‏ (مثال ‎«Vo‏ خطوة ‎(z‏ (لا 4
جم) فى ميثانول ‎(eT)‏ ويمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق؛ قبل sodium cyanoborohydride ‏التبريد فى ماء مثلج والمعالجة بسيانو بوروهيدريد صوديوم‎ ٠ ‏دقيقة؛ قبل‎ VE ‏الغرفة لمدة‎ ha ‏م جم). يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند درجة‎ TY ‏جم). ثم‎ 0,٠ 4( sodium cyanoborohydride ‏المعالجة بالمزيد من سيانو بوروهيدريد صوديوم‎ ‏يمزج الخليط طول الليل. فى الصباح التالى؛ يسقى الخليط بنقطة ماء ويرشح المحلول وينقى‎ ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 7١٠ ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏بكروماتوجرافيا‎
‎١٠‏ 70,7 28 مائى) . تركز الأجزاء التى تحتوى على المنتج فى الفراغ وتبخر تبخير مساعد من أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ثلاث مرات لتعطى راسب بلا لون. يسحق الراسب بثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ليعطى مادة صلبة؛ ‎Allg‏ تجمع بالترشيح؛ تغسل بثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ وتجفف فى الفراغ عند درجة حرارة الغرفة لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء.
‏الإنتاج ‎YY‏ جم. ‎(M-+H)" (APCI)‏ 10/21686/688 ‎'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 6 7.94 (s, 1H), 7.53 (d, ] = 8.2 Hz, 1H), 7.48 -‏ ‎(m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.5, 4.9‏ 7.39 ‎Yani‏
12,34 ‎Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 6H), 3.52 - 2.96 (m, 11H), 2.09 - 1.90 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H).‏ 1.62 - 1.83 ستة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملحوظة. مثال ‎7١‏ ‎-١( -٠-ىسكورديه ~A-(R) ٠‏ هيدروكسى-7- (*- ((4؛-(4؛- آيزوبروبيل ثيازول-١-‏ كربونيل)-١-أوكسا-404-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) كوينولين -11("7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(3-((4-(4-isopropylthiazole-2-carb onyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5lundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‎OH‏ ‎N‏ ‎OT N 0‏ ‎HO | )‏ ‎HN N‏ م ‎-١( -*-)( (|‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)- ؟ -(7-((4 -(4 - آيزوبروبيل ثيازول-؟- كربونيل)-١-أوكسا-4؛4-‏ ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)-- هيدروكسى كوينولين -7-(111)- ون ‎(R}-5-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(3-((4-(4-isopropylthiazole-2-carbonyl)-‏ )2 ‎1-o0xa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)-8-‏ ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ ‎Yao A‏ tAo \ 0 Si—
N
© : 0
HO )
HN N
N
S
[0:0] ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آنا‎ =) =F) -4( ‏يعالج محلول من‎ )9-3-2- ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل)(؟- آيزوبروبيل تيازول-7- يل) ميشانون‎ hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(4-isopropylthiazol-2- ‏بواسطة حمض ثالث‎ (Je Ye ) DCM ‏فى‎ (p> +, 140 ) (= ‏(مثال 17 خطوة‎ yDmethanone ©
Dess-Martin ‏مل) متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين‎ +, VE) trifluoroacetic acid ‏فلورو خليك‎ ‏دقيقة. يعالج‎ 560 sad ‏درجة مئوية‎ ٠١ ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ +, Y£Y) periodinane ‏مل)‎ Y +)saturated sodium thiosulphate ‏خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشيع‎ ‏مل)‎ ٠١( saturated sodium thiosulphate solution ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ ‏ويمزج بشدة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين‎ (Je 7١( ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ ٠ ‏تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول بيكربونات‎ «ethyl acetate Jay) lial ‏بواسطة‎ ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ saturated sodium ‏عتمطملدومنطة‎ solution ‏صوديوم مشبع‎ ‏إلى هذا المحلول ثم‎ (Ja ++ YO) acetic acid ‏وترشح . يضاف حمض خليك‎ sodium sulphate ¥) methanol ‏يذاب الراسب فى ميثانول‎ reduced pressure ‏يزال المذيب تحت ضغط منخفض‎ ‏مل) ويضاف إلى محلول من (8)-*- )= أمينو-١- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)‎ 12 (R)-5-(2-amino-1-(tert- ‏يثيل)-+- هيدروكسى كروينولين -؟(1311)- ون‎ ٠ ) (W02004 106333 ) butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ‏مل). يبرد الخليط إلى صفر درجة مئوية ويضاف ثالث‎ V0) methanol ‏مجم) فى ميثانول‎ ‏جم) فى جزء واحد. يمزج خليط‎ +0) £) sodium triacetoxyborohydride ‏آسيتوكسى بوروهيدريد‎
ئ التفاعل عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. يزال المذيب تحت ضغط منخفض ويقسم الراسب ما بين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع ‎saturated sodium‏ ‎solution‏ 16ه:ام1ن105. تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎esulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض ٠ه‏ بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام 4 ميثانول فى ثانى كلورو ‎Ole‏ ‎dichloromethane‏ مع )7 أمونيا مائية ‎"AA" aqueous ammonia‏ كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً.الإنتاج ‎١17‏ جم. ‎m/z 760 (M+H)" (APCI)‏ ‎~A-(R) (a‏ هيدروكسى-*- ‎-١(‏ هيدروكسى- ؟- ‎=F)‏ ((4-(؛- آيزوبروييل ‎٠‏ ثيازول-1- كربونيل)-١-أوكسا-4:4- ‎ALE‏ آزا ]000[ أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) كوينولين -"(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎b) (R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(3-((4-(4-isopropylthiazole-2-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‎OH‏ ‎N‏ ‎OT N 0‏ ) ارح ‎HN N‏ ‎N‏ ‎yo‏ 5 يضاف ثالث إيثيل أمين ثالث هيدروفلوريد ‎(Je +, + V'¢) Triethylamine trihydrofluoride‏ فى ميثانول ‎١ ) methanol‏ مل) إلى محلول من ‎-١ ) —0 -(R)‏ بيوتيل = ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-(7-((4-(4 - آيزوبروبيل ثيازول-7- كربونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى ‎BI‏ ‏]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيقيل أمينو) إيثيل)-4- هيدروكسى كوينولين-١-‏ ‎—-(H \ ) Y.‏ ون ‎(R)-5-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(3-((4-(4-isopropylthiazole-2-‏ ‎Yana‏
لال ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)-8-‏ ‎JL) hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ 76 خطوة أ) (0,177 جم) فى ‎THF‏ )€ مل) ويسمح لخليط التفاعل بالاستقرار عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎YA‏ ساعة. يزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ وينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎«Sunfire™)‏ ‎٠‏ التدريج ‎4-٠:‏ / آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى 70,7 ‎TFA‏ مائى) . تبخر الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 0.609 جم. ‎m/z 646 (M+H)" (APCI)‏ ‎'"H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 5 8.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 -‏ ‎(m, 4H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 10.0 Hz,‏ 7.33 ‎1H))5.38 - 5.33 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 4.13 - 3.47 (m, 4H), 3.28 )‏ ‎J 2 8.2 Hz, 2H), 3.21 - 3.00 (m, 9H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.26 (d,‏ ض ‎J =6.8 Hz, 6H).‏ ستة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملحوظة. مثال ‎YY‏ ‎٠‏ ()-ه- (- ‎AE WY)‏ فلورو- ؛ - )¥— (؛- ‎—Y)‏ آيزويروييل ثيازول- 4 - كريونيل)- ١-أوكسا-‏ 04 4- ‎BT ALE‏ ]00[ أنديكان مغزلى-؟- يل) إيثوكسى) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-/- هيدروكسى كوينولين- ؟ (111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-5-(2-(2,3-Difluoro-4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-8-‏ ‎hydY¥exyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎Yana‏
EAA
F
Oy oO 0 1
HO )
N
H N
> ‏طم‎ ‎= 0
OH
‏ثانى فلورو-؛ - هيدروكسى فنيل) حمض خليك‎ -YeY) -١ ‏أ)‎ ‎a) 2-(2,3-Difluore-4-hydroxyphenyl)acetic acid
OF F
HO
OH
«DCM ‏مولار فى‎ V) solution of boron tribromide ‏يضاف محلول من ثالث بروميد بورون‎ © 2- ‏ثانى فلورو-؛ - ميثوكسى فنيل) حمض خليك‎ VY) =F ‏مل) بالتنقيط إلى معلق من‎ 4
VA= ‏عند‎ (Jw ©) DCM ‏جم) في‎ ,١8( (2,3-difluoro-4-methoxyphenyl)acetic acid ‏درجة مئوية . يسمح للتفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يبرد التفاعل إلى‎ ‏مولار فى‎ ١( boron tribromide ‏درجة مئوية ويضاف محلول من ثالث بروميد بورون‎ YA- ‏يصب‎ ٠. ‏يسمح للتفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة‎ ٠. ‏مل)‎ ١ DCM Ye ‏ثم تستخلص‎ . (Je ©+%0) DCM ‏التفاعل على ثلج. يستخلص المحلول المائى الناتج بواسطة‎ ‏مل). تتحد المحاليل العضوية؛ تغسل‎ ٠٠١*"( ethyl acetate ‏الطبقة المائية بآسيتات إيثيل‎ ‏ترشح‎ «magnesium sulphate ‏مل)؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم‎ 04) brine ‏بمحلول ملحى‎ ‏جم.‎ 8 z ‏لإنتا‎ i. ‏وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة سمراء‎ 'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO) 6 12.43 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 6.91 (td, J = 8.3, 2.1
Hz, 1H), 6.72 (td, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H). ‏هيدروكسى إيثيل) فينول‎ —Y) - ‏ثانى فلورو-؛‎ -YY )ب‎ b) 2,3-Difluoro-4-(2-hydroxyethyl)phenol
اد ‎FF‏ ‎HO‏ ‎ed‏ ‏يضاف محلول من مركب بوران ثانى ميثيل سلفيد ‎Borane dimethylsulphide complex‏ )¥ مولار في ‎١,4 THE‏ مل) بالتنقيط إلى محلول من = ‎TY)‏ فلورو-؟- هيدروكسى فنيل) حمض خليك ‎2-(2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl)acetic acid‏ (مثال ‎(VV‏ خطوة ‎(I‏ ‎(10h) ٠‏ فى ‎To) THE‏ مل) عند صفر درجة منوية ويسمح للخليط الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل . يسقى التفاعل بميثانول ‎methanol‏ وعندما تظهر الفقاقيع يوقف تبخر المذيب. ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج ؛ ‎٠‏ آيزوهكسان عع*15016: آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ . تبخر الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً الخام فى شكل مادة صلبة بيضاء . الإنتاج ‎Ye.‏ 0 ,6 جم. ‎'H NMR (300 MHz, Ds-DMSO) § 10.08 (s, 1H), 6.87 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.3 He, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.0
Hz, 2H). ‎(a‏ +- (4-(؟- ثانى إيثوكسى إيثوكسي)-١©-‏ ثانى فلورو فليل) إيثانول ‎P-2.2-Diethoxyethoxy)-2,3-difluoropheny ethanol‏ 0 ‎es‏ ‏م ‎HO‏ ‏9 ‏يضاف كربونات سيزيوم ‎Caesium carbonate‏ ) 44,« >( إلى محلول من 7؛؟- ثانى فلورو - ؛- ‎—Y‏ هيدروكسى إيثيل) ‎2,3-difluoro-4-(2-hydroxyethyl)phenol sis‏ (مثال ‎(VY‏ خطوة ب)ر 4 جم) و 7- برومو-٠١٠-‏ ثانى إيثوكسى إيثان ‎2-bromo-1,1-diethoxyethane‏ ‎(Je 8) ٠‏ فى 01/7 ‎V+)‏ مل). يسخن المعلق الناتج عند 90 درجة مئوية لمدة ‎VA‏ ساعة. ذخ
يسمح للتفاعل بالتبريد ويصب على ‎٠٠١( ele‏ مل). تستخلص الطبقة المائية بثانى إيثيل إيثير
٠٠١( ‏المتحدة بماء‎ organic solutions ‏تغسل المحاليل العضوية‎ . (Je ٠٠١ XY) diethyl ether
مل) ومحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل)؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎«magnesium sulphate‏ ترشح
وتبخر. تنقى المادة الخام بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج
‎٠‏ آيزوهكسان ‎isohexane‏ إلى ‎١ : ١‏ آسيتات إيثيل 616 الاطاء: أيزوهكسان . تتحد الأجزاء التي
‏تحتوي على المنتح وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج ‎DE‏
‏جم.
‎"HNMR (400 MHz, Dg-DMSO) § 7.06 - 6.93 (m, 2H), 4.81 (t, I = 5.1 Hz, 1H), 4.70)
‎1 5.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 4H), 2.71
‎(t, 126.9 Hz, 2H), 1.13 (¢t, J = 7.0 Hz, 6H).
‏&( "-(7؛”- ثانى فلورو- 4 - ‎Y)‏ - هيدروكسى إيثيل) فينوكسى) آسيتالدهيد
‎d) 2-(2,3-Difluoro-4-(2-hydroxyethyl)phenoxy)acetaldehyde
‎Ho F F
‏- — مي
‏يضاف حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز )° مل) إلى محلول من ؟١-‏ ) §-
‎2-(4-(2.2-diethoxyethoxy)- ‏ثانى إيثوكسى إيثوكسى)-7؛7- ثانى فلورو فنيل) إيثانول‎ -YeY) ١ 1,4- ‏ثانى أوكسان‎ TE) ‏خطوة ت) (0,495 جم) فى‎ VY ‏(مثال‎ 2,3-difluorophenyl)ethanol (Jeo) ela ‏ويمزج الخليط الناتج لمدة ساعة. يخفف الخليط بحذر‎ (Je ٠١( dioxane organic ‏مل). تغسل الطبقات العضوية‎ © 0 XY) ethyl acetate ‏ويستخلص بآسيتات إيثيل‎ ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ 0+) brine ‏مل) ومحلول ملحى‎ 5 ١( ‏و المتحدة بماء‎ ‏والذى يستخدم مباشرة. الإنتاج‎ clei ‏ترشح وتبخر لتعطى المركب المعنون‎ sodium sulphate ٠٠
‎١ |‏ جم.
)£9 ‎SY) -4( (g‏ (0*- ثانى فلورو-؛- )= هيدروكسى إيثل) فينوكسى) إيثيل) ‎٠‏ ‏أوكسا-904- ثانى آنا ‎[oe]‏ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)("- آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - يل) ‎(9-(2-(2,3-Difluoro-4-(2-hydroxyethyl)phenoxy)ethyl)-1-oxa-4,9-‏ 3 ‎diaZaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-ymethanone‏ ‎Senge!‏ ‏6 ‎N‏ ‏مجه 5 ‎N‏ ب يضاف ‎—Y)‏ آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل)( ‎act - Lug‏ ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثقانون ثالث فلورو آسيتات ‎(2-Isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5Jundecan-4-ylymethanone trifluoroacetate‏ (مثال "؛ خطوة ب) )10+ جم) ‎٠‏ إلى محلول من ‎FON)‏ ثانى فلورو-؛- (7- هيدروكسى إيثيل) فينوكسى) آسيتالدهيد -2 ‎(2,3-difluoro-4-(2-hydroxyethyl)phenoxy)acetaldehyde‏ (مثال ‎(VY‏ خطوة ث) ) ‎١‏ ‏جم) فى 7- ميثيل-؟- بيروليدينون ‎٠ ( N-methyl-2-pyrrolidinone‏ مل) وحمض خليك ‎VY) acetic acid‏ +1« مل). بمزج الخليط الناتج لمدة ‎١‏ دقيقة ثم يبرد فى حمام ثلج. ثم يضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎+,YA) sodium triacetoxyborohydride‏ جم) ويسمح ‎vo‏ للتفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طوال الليل. يقسم خليط التفاعل مابين آسيتات ‎٠ ) ethyl acetate J.)‏ مل) وماء ‎٠٠١(‏ مل) . تتحول الطبقة المائية إلى القاعدية بواسطة محلول كربونات هيدروجين صوديوم مائى ‎sodium hydrogen carbonate solution‏ وتفصل الطبقات. تستخلص الطبقة المائية ‎aqueous phase‏ بآسيتات إيثيل ‎٠٠١*7(‏ مل). تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎organic solutions‏ 1ه بماء ‎٠٠١(‏ مل) ومحلول ملحي
£4Y ‏ترشح وتبخر. ينقى الراسب‎ sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ (Jw ٠٠١( ©: ¢V,0:tV,0 ‏بواسطة‎ :11168 gel chromatography ‏بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎
Zo ‏إلى‎ triethylamine ‏انيطء: ثالث إيثيل أمين‎ acetate ‏آسيتات إيثيل‎ tisohexane ‏آيزوهكسان‎ ‏فى آسيتات إيثيل. تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتبخر‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ ‏لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة رائقة. الإنتاج 0,41 جم.‎ © m/z 510 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) § 7.93 (s, 1H), 7.06 - 6.85 (m, 2H), 4.58 - 4.36 (m, 1H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73 - 3.51 (m, 8H), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 4H), 1.76 - 1.45 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
DMSO ‏بروتونات مختفية بقمة‎ £ + ٠ ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)- ¥ -(3-((4 -(4 - آيزوبروبيل‎ -١( -٠-)©( ( ‏ثيازول-؟- كربونيل)-١ -أوكسا- 4:04 - ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل)‎ ‏فنيثيل أمينو) إيثيل)-8- هيدروكسى كوينولين -7"-(111)- ون‎ f) (R)-5-(2-(2,3-Difluoro-4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazZ®piro[S.5lundecan-9-yl)ethoxy)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-8- hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate \ 0 Siw 07
Or ‏مل‎ ‎HO 0
HN A
‏ثانى فلورو-؟- (7- هيدروكسى‎ Ye) =X) -4( ‏مل) إلى محلول من‎ +, oF) TRA ‏يضاف‎ ‏أنديكان مغزلى-؛- يل)(؟-‎ [060] BT ‏إيثل) فينوكسى) إيثيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى‎ ‏دح‎
آيزوبروبيل تيازول-؛- ‎(J‏ ميفنانون ‎(9-(2-(2,3-difluoro-4-(2-‏ hydroxyethyl)phenoxy)ethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2- ‏مل) عند‎ ©) DCM ‏جم) فى‎ +, VA) (7 ‏خطوة‎ «VV ‏(مثال‎ isopropylthiazol-4-yl)methanone
Dess- ‏صفر درجة مئوية. يمزج التفاعل لمدة 0 دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ ‏جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة‎ +,YY0) Martin periodinane © saturated sodium ‏الغرفة ويمزج لمدة ساعة. يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم مشيع‎ saturated sodium ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ (Jw ©) thiosulphate solution ‏مل) ويمزج الخليط الناتج‎ Y +) ethyl acetate ‏واسيتات إيثيل‎ (Jw ©) thiosulphate solution ‏مل).‎ Y +) ethyl acetate Ji) ‏بشدة لمدة © دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بأسيتات‎ ‏مل)؛ تحمض‎ ٠١( ‏المتحدة بمحلول ملحي‎ organic solutions ‏تغسل المحاليل العضوية‎ ٠ sodium ‏ع8060؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ acid ‏قليلة من حمض خليك‎ adi acidified ‏يضاف حمض‎ (Je ©) methanol ‏ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب الراسب فى ميثانول‎ 1081© ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى‎ -١ - ‏أمينو‎ -" ) =V=(R) ‏مل) و‎ +,+Y) acetic acid ‏خليك‎ ‎(R)-5-(2-amino-1-(tert- ‏لثيازول- ؟(؟11)- ون هيدروكلروريد‎ [d] 55 5 ) ‏مثال‎ «W02007027134) butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ٠ ‏جم) ويمزج الخليط لمدة 0 دقائق ويبرد فى حمام تلج . يضاف سيانو‎ +, VY) ‏خطوة ث)‎ ‏جم). يسمح للتفاعل بالتدفئة إلى‎ +, + VY) sodium cyanoborohydride ‏بوروهيدريد صوديوم‎ ‏درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. بركز التفاعل وينقى بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏ميثانول: أمونيا‎ :DCM ١ :٠١ : AS ‏بتدريج 5 #: 0 + إلى‎ silica gel chromatography ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر. يذاب الراسب‎ "AA +" aqueous ammonia ‏مائية‎ ٠٠
Triethylamine ‏مل)؛ يضاف ثالث إيثيل أمين ثالث هيدرو فلوريد‎ © ( THF ‏فى‎ ‏ويمزج الخليط طول الليل. يبخر المذيب ويتحول الراسب إلى‎ (Je +, VY) trihydrofluoride
£9¢ آزيوتروبى ‎azeotroped‏ مرتين بواسطة الطولوين ‎toluene‏ التتقية بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ ‏التحضيرية ‎‘Sunfire™)‏ التدريج: ‎0-٠‏ آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎TFA ٠ :١‏ مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على ‎ell‏ تبخر وتسحق بواسطة إيثير ‎ether‏ لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة ‎Foe lay‏ لإنتا ‎١١ z‏ ,6 جم.
111/2712 (M+H)* (APCI)
'H NMR (400 MHz, 106-0150 90°C) § 8.18 (d, J=9.7Hz, | H), 7.96 (s, 1H), 7.18 - 6.96 (m, 4H), 6.54 (d, J=10.0 Hz, | H),536 (dd, 1- 8 7,4.1Hz 1 H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 6H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.44 - 2.08 (m, 11H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.90- 1.75 (m, 2H), 1.35 (d,J=6.7 Hg, 6H).
ستة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎VA‏ ‎Y) -٠ -(R)‏ -)¥ -(( ب ) ¥— بيوتيل ثيازول-؛- كربونيل)- ١-أوكسا‏ 6 ‎—q‏ ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى- 4- يل) ميثيل)- ‎-٠‏ فنورو فنيثيل أمينو)- ‎-١‏ هيدروكسى إيثيل)- 5 - هيدروكسى بنزو ‎[a]‏ ثيازول- ؟(117) - ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎tylthiazole-4-carbonyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro [S.5]undecan-9.‏ 4-2-3))-3)-72)2-(70) ‎YDmethyl)-2-fy Orophenethylaming)-1 -hydroxyethyl)-4-hyd roxybenzo[d|thiazo]-‏ ‎2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ 0 ‎N‏ سال ‎HO F‏ 5 ور 0 ‎OH‏ ‎(f‏ بيوتيل ثلاثى ( ‎—y‏ فنورو فنيثوكسى) ثانى ميثيل سيلان 6ح tqo a) tert-Butyl(2-fluorophenethoxy)dimethylsilane ‏ميد‎ ‎5-0 ‎F ‎(p> 1, £0) tert-Butyldimethylsilyl chloride ‏ميثيل سيليل‎ SU ‏يضاف كلوريد بيوتيل ثلاثى‎ 2-(2-fluorophenyl)ethanol (5.00 g) and ‏إلى محلول ممزوج من ؟- (؟- فلورو فنيل) إيثانول‎ ‏مل)‎ 5 ١( Gla DMF ‏جم) فى‎ /,79( imidazole ‏إيميدازول‎ -11١و‎ (an ©) 1H-imidazole © ‏يغسل‎ cethyl acetate ‏مبرد في حمام ثلج. بعد £0 دقيقة؛ يخفف خليط التفاعل بأسيتات إيثيل‎ isohexane ‏ثلاث مرات بماء ويبخر فى الفراغ. تذاب المادة الصمغية الناتجة فى آيزوهكسان‎ ethyl ‏آسيتات إيثيل‎ 7 : ١ ‏بواسطة آيزوهكسان متبوعاً ب‎ silica gel ‏وتفصل بعمود جل سيليكا‎ ‏أيزوهكسان لجمع المنتج فى شكل زيت. أ لإنتاج 4 جم.‎ acetate '"H NMR (400 MHz , CDCls) 8 7.28-7.18 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 2H), 3.84 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.89 (t, J=7.2Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.008 (s, 6H). ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-؟- فلورو بنزالدهيد‎ =) -# (cn b) 3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzaldehyde
Shon AL />70
F 0 tert-Butyl(2- ‏فلورو فنيثوكسى) ثانى ميثيل سيلان‎ -7( DG ‏يضاف بيوتيل‎ Vo ‏دقائق إلى محلول‎ ٠ ‏خطوة 1 ) 2 جم) خلال‎ «VA ‏(مثال‎ fluorophenethoxy)dimethylsilane ‏مولار فى هكسان حلقى‎ ٠,4 ‏(محلول‎ sec-butyllithium ‏ممزوج من ليثيوم بيوتيل ثانوى‎ ‏إيثيل)-112,112,311- ثالث ميثيل‎ (sel ‏مل) و111- (7- ثانى ميثيل‎ ٠ cyclohexane
NI-(2-(dimethylamino)ethyl)-N1,N2,N2-trimethylethane-1,2- ‏ثانى أمين‎ -"١١٠-ناثيإ‎ ‏درجة مثوية. بعد ساعتين»؛ يضاف‎ VAS ‏مل) مبرد إلى‎ YO) THF ‏فى‎ (J £,)) diamine ٠ ١ ‏ده‎
£41 ا ‎-N,N‏ ثانى ميثيل فورماميد ‎٠1 ) N,N-dimethylformamide‏ جم)ء يمزج خليط ‎Je lil)‏ عند ‎VA-‏ درجة مئوية لمدة ساعة؛ ثم يزال حمام التبريد . بعد نصف ساعة أخرى؛ يسقى التفاعل بما , . يضاف آسيتات إيثيل ‎٠٠ ) ethyl acetate‏ مل) ويغسل خليط التفاعل بماء ‎١567(‏ ‏مل)؛ هيدروكلوريك ‎“(d= 50 *7( Nye ¥ HC‏ ماء (50*7 مل)؛ محلول ملحى ثم يجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ يرشح ويبخر فى الفراغ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت. الإنتاج 5,7 جم. ‎"HNMR (400 MHz, CDCl) § 10.40 (s, 1H), 7.76 (dt, J= 2.0 and 6.8 Hz, 1H), 7.54 (dt,‏ ‎J= 1.6 and 7.2117 1H), 7.21 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 3.88 (t, J= 5.2Hz, 2H), 2.95 dt, J=12‏ ‎and 6.4Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.008 (s, 6H).‏ ‎5١‏ ؛- (4- (©- ‎ig)‏ ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) ‎TE V0)‏ ‎-١‏ أوكسا -م)4- ثاتى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)- ‎2.٠‏ - ثالث فلورو إيثانون ورم ون تل رم 2.000 وق ‎10-G-2ert-Butydimethyilosy‏ 0 ‎diazaspiro [5.5]und ecan-4-yl)-2,2 2-trifluoroeth anone‏ ‎OF‏ ‎oe‏ ‎Foon AL oF‏ ‎F‏ ‎١‏ يضاف +- (©- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-١-‏ فلورو 2005 742-697 ‎Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzaldehyde‏ (مثال ‎VA‏ خطوة ب) ) 4 جم) إلى محلول ممزوج من ؟ ‎yy,‏ ثالث فلورو-١- ‎-١(‏ أوكسا-؛1- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-؛- يل) إيثانون ثالث فلورو ‎2,2,2-trifluoro-1 ~(1-o0xa-4,9- Gly LJ‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone trifluoroacetat‏ (مثال ٠؛‏ خطوة ث) ‎٠ A)‏ جم) ‎٠٠‏ وحمض خليك ‎(de + £¥A) acetic acid‏ فى ‎(de Yo) NMP‏ . بعد © دقائق؛ يضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ) ,9,7 جم) . بعد ‎١7‏ ساعة؛ ‎YaoA‏
اق يضاف ماء ويقسم الخليط ما بين ماء ‎(Je You)‏ وآسيتات إيثيل ‎You) ethyl acetate‏ مل). يغسل محلول آسيتات الإيثيل ‎(de Youx¥) clay‏ ومحلول ‎cbrine ale‏ ثم يبخر حتى الجفاف. التتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة ‎٠:0: 5١‏ آيزوهكسان ع«ه*150: آسيتات إيثيل: ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ تعطى المركب المعنون ‎٠‏ فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج ‎V0‏ جم. ‎'"H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m,‏ ‎1H), 3.84 (t, ] = 7.2 Hz, 3H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m,‏ ‎3H), 3.56 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.90 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.52 -‏ ‎(m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 0.89 (s,‏ 2.44 ‎9H)) 0.00 (s, 6H).‏ &( ا-و؟١ر(‏ — بيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل سيليلوكسى) )0 ‎Y=‏ — فلوروبنزيل)-١-‏ ‎act lus‏ — ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى ‎9-(3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzyl)-1-oxa-4,9-‏ )0 ‎diazaspiro[5.5]undecane‏ ‏حسم ‎Sb LA‏ ‎Sto‏ ‎Vo F‏ يضاف أمونيا مائية ‎١( "AA" aqueous ammonia‏ مل) إلى محلول ممزوج من ‎-١‏ )= (؟- (7- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)- "- فلوروبنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛- ‎YoYo Y (Jy‏ = الث فلورو إيثانون -1-9-3-2-091 ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)-‏ ‎2-trifluoroethanone ٠‏ ,2,2 (مثال ‎VA‏ خطوة ت) ‎V,0)‏ جم) في ميثانول ‎٠١( methanol‏ مل). بعد ساعة؛ يبخر خليط التفاعل حتى الجفاف . يضاف آسيتونيتريل ‎cacetonitrile‏ يبخر المحلول
إلى الجفاف فى الفراغ؛ وتكرر العملية ثلاث مرات لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت. الإنتاج ‎7,١7‏ جم . يستخدم مباشرة. ‎m/z 423 (M+H)" (APCI)‏ ‎(gz‏ بنتان ثيو ‎wl‏ ‎Penténethioamide‏ )¢ ‎SN NH,‏ ‎S‏ ‏يضاف خامس سلفيد فوسفور ‎Phosphorus pentasulfide‏ )0,07 إلى معلق ممزوج من بنتان ‎pentanamide al‏ )+ جم) فى ميثيل بيوتيل ثلاتى ‎٠٠١( methyl rerr-butyl ether ful‏ مل). بعد ‎١١‏ ساعة؛ يرشح الخليط خلال سيليت ‎Celite‏ ويبخر فى الفراغ ليعطي المركب ‎٠‏ المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج ‎١١,4‏ جم. ‎(br s, 1H), 9.15-9.05 (br s, 1H), 2.52-2.42‏ 9.35-9.23ة ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO0)‏ ‎(m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.6Hz, 3H).‏ ‎(g‏ إيثيل ؟- بيوتيل ثيازول-؛ - كربوكسيلات ‎f) Ethyl 2-butylthiazole-4-carboxylate‏ 0 ‎RU‏ ‎Vo‏ 5 يضاف إيثيل ‎PO Ee Ee‏ بروبانوات ‎(Je 1,Y1) Ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate‏ بحذر شديد إلى محلول ممزوج من بنتان ثيو أميد ‎«VAJUis) pentanethioamide‏ خطوة ‎(z‏ ‏)1,7 جم) فى إيثانول ‎V+ +) ethanol‏ مل). ثم يسخن المحلول عند درجة حرارة الارتجاع لمدة 1 ساعة. بعد التبريد؛ يخفف خليط التفاعل بآسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ يغسل بمحلول ‎Ye‏ بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ ويبخر فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة ‎١ :١‏ آسيتات إيثيل بارج
£49 ‎‘ethyl acetate‏ آيزوهكسان ‎isohexane‏ تعطى المركب المعنون ‎Leys‏ فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 1,0 جم. ‎"HNMR (400 Mi, CDCl) 8 8.05 (s, 1H), 4.42 (q, =7 1 Hz, 2H), 3.02-3.05 (m, 21),‏ ‎(m, 2H), 1.50-1.38 (m, SH), 0.95 (t, J=7.1Hg, 31),‏ 185-175 م خ) ‏ ؟- بيوتيل ثيازول-؛ - حمض كريوكسيلك ‎2-Butylthiazole-d-carboxylic acid‏ )8 ‎MA‏ ‎OH‏ / 5 يضاف هيدروكسيد ‎lithium hydroxide a‏ )© جم) إلى محلول ممزوج من إيثيل ¥~ بيوتيل تيازول- — كربوكسيلات ‎ethyl 2-butylthiazole-4-carboxylate‏ (مثال ‎vA‏ خطوة ‎(z‏ )1,0 ‎٠‏ جم) فى ‎٠ ) THF‏ مل) وما ‎Yi)‏ مل). بعد 1 ساعة؛ يضاف حمض هيدروكلوريك ونوج ‎hydrochloric‏ مركز ( ‎(de ٠‏ ويركز المحلول إلى - £0 مل. يقسم خليط التفاعل ما بين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحى . تستخلص الطبقة المائية ثلاث مرات بآسيتات إيثيل ‎acetate‏ [رطاه. تجفف الطبقات العضوية ‎aqueous layer‏ المتحدة على سلفات ماغنسيوم ‎«magnesium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ لتعطى المركب المعنون ‎Ley‏ فى شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة. الإنتاج 5,7 جم. ‎'H NMR (300 MHz, CDCh) § 8.18 (s, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 1.88-] 78 (m, 2H),‏ ‎3H),‏ ,21 جل ‎(m, 2H), 0.97 (t,‏ 1:52-1.38 بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ. م ( (+-(1 - بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيللوكسى) ‎TR YO‏ ‎vy,‏ أوكسا-؛؛4- ثانى أن ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى- ؛ =" - بيوتيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون os h) (9-(3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-butylthiazol-4-yl)methanone
AL
\ N
Son TI
F
يضاف ؟- (13]- ‎[Fed]‏ ثالث آزولو ‎[boc t]‏ بيريدين-؟- يل)-7)0101؛7- رابع ميثيل 2-(3H-[1,2,3]Triazolo[4,5-b]pyridin-3-y1)-1,1,3,3- ‏أآيزويورونيوم سادس فلورو فوسفات‎ ٠ -١ ‏جم) إلى محلول ممزوج من‎ +, TVA) )17( tetramethylisouronium hexafluorophosphate بيوتيل ثيازول-؛ - حمض كربوكسيلك ‎«VA JU) 2-butylthiazole-4-carboxylic acid‏ خطوة خ) )147+ جم)ء 4-(3-(1- (بيوتيل ثلاثي ثاني ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-؟- فلوروبنزيل)- ١-أوكسا-‏ 4 :4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلي ‎9-(3-(2-(tert-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecane | ٠‏ (مثال ‎(VA‏ خطوة ث) )€,+ جم)؛ وثالث إيثيل أمين ‎YAY) triethylamine‏ ,+ جم) فى ‎(Ue £) DMF‏ ‏بعد ساعة؛ يقسم خليط التفاعل ما بين ‎ele‏ وآسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تغسل طبقة آسيتات الإيثيل مرتين بماء ومحلول ملحى؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎«magnesium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجيا جل سيليكا بواسطة 1 ‎:١‏ 0.5 آيزو هكسان ‎isohexane Vo‏ : آسيتات إيثيل ‎acetate‏ الرطاء: ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ تعطى المركب ‏المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج 0,75 جم. ‎'"H NMR (400 MHz, D¢-DMSO, 90°C) 6 7.94 (s, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 6H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H under water peak), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 4H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.62+ 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 0.97 (t, ] = 7.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.00 )5, 6H).
‏بنزيل)-‎ (J) ‏هيدروكسى‎ —Y) ‏فلورو-”-‎ -١( ‏بيوتيل ثيازول-؛ - يل)(+4-‎ mY) (3 ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون‎ [0.0] BT ‏ثانى‎ -+:4-اسكوأ-١‎ i) (2-Butylthiazol-4-yl)(9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-o0xa-4,9- diazaspiro[S.S]Jundecan-4-yl)methanone 12 A
OUTS
HO 0 ‏هت‎ F ‏مل) إلى محلول من )= (7-(؟- بيوتيل ثلاثى‎ ١ «THF ‏مولار فى‎ ١ ‏(محلول‎ TBAF ‏يضاف‎ ‏أنديكان‎ [260] BT ‏ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-؟- فلورو بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى‎ (9-3-(2-(tert- ‏يل)(؟- بيوتيسل يازول-؛ - يل) ميثانون‎ ~~ (jae butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4- ‏(؛ مل). بعد‎ THF ‏في‎ (a> +,70) (3 ‏خطوة‎ «YA ‏(مثال‎ yl)(2-butylthiazol-4-yl)methanone ٠ silica gel ‏نصف ساعة؛ يركز المحلول. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏ثالث إيثيل أمين‎ tethyl acetate ‏آسيتات إيقيل‎ ١ : ٠١ ‏بواسطة‎ chromatography ‏جم.‎ ١74 ‏تعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج‎ triethylamine '"H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) & 7.88 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Mz, 1H), 4.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 12H), 3.48 (s, 2H), 3.00 (t, J = 7.5
Hz, 2H), 2.75 (t, ] = 7.5 Hz, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 4H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H). [eco] ‏-أوكسا-4:4- ثانى آنا‎ ١ ‏(©-((؛- )¥— بيوتيل ثيازول- ؛ - كربونيل)-‎ -Y (4 ‏يل) ميثيل)-؟ - فلوروفنيل) آسيتالد هيد‎ == Bia ‏أنديكان‎ ‎j) 243-((4-(2-Butylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9-diazaspiro|[5.5] undecan-9- ymethyl)-2-fluorophenyl)acetaldehyde
Yana o.Y mL 0
F
‏جم) إلى محلول ممزوج‎ 7 VA) Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎
TTS A ‏هيدروكسى‎ rn) -4( ‏بيوتيل تيازول-؟- يل)‎ -١( ‏من‎ ‎(2-butylthiazol-4-yl)(9-(2- ‏أوكسا -4)2- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون‎ fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzy). “oxa-4.9-diazaspiro[$.5Jundecan-4-ylmethanone ° (Ja 5 A) trifluoroacetic acid ‏جم) وحمض ثالث فلورو خليك‎ oY ) (3 ‏خطوة‎ (VA ‏(مثال‎ ‏مل) متبوعاً بخليط‎ ٠ ) ethyl acetate ‏مل) . بعد ساعة؛ يضاف آسيتات إيثيل‎ °) DCM ‏فى‎ ‏مل)‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ‏مذ). يرج‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏بواسطة محلول بيكربونات‎ ethyl acetate ‏خليط التفاعل ويفصل . يغسل محلول آسيتات الإيثيل‎ ٠ ‏ماء ومحلول ملحى. يضاف حمض‎ csaturated sodium thiosulphate solution ‏صوديوم مشبع‎ ‏يرشح‎ «sodium sulphate ‏يجفف المحلول على سلفات صوديوم‎ (Ja ٠ A) acetic acid ‏خليك‎ ‏درجة مئوية) ليعطى المركب المعنون فرعياً فى‎ ve - ‏ويبخر فى الفراغ (درجة حرارة الحمام‎ ‏شكل مادة لزجة. الإنتاج 4 جم. يستخدم مباشرة.‎ 10/2174 (M+H)* (APCI) ‏(؟-(”-((ء - (9- بيوتيل فيازول- — كريونيل)-١-أوكسا-؛404- ثانى‎ “V-(R) ‏ز)‎ ‏فلورو فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-‎ == (dna ‏أنديكان مغزلى-4- يل)‎ [oo] ‏آزا‎ ‏ثيازول- ؟ (*11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏؛- هيدروكسى بنزو‎ k) (BH C-(-2-Butylhiazole-t-carbony-1-oxa-4,9dizaspirofs Sjandocan. 9-ylymethyl)-2 -fluorophen ethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
Ya0A
را 0 يلقل ‎HN 0‏ ‎HO F‏ ‎Spe‏ ‎N‏ ‎OH :‏ يضاف حمض خليك ‎(Jo +, + £8) acetic acid‏ إلى محلول ممزوج من ‎-V-(R)‏ ) "- أمينو - ‎-١‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون هيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-‏ ‎amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ ‎(WO2007027134) ٠‏ مثال ) خطوة ث) )0+ جم) و7- (7-((؛- ‎=F)‏ بيوتيل ثيازول-؛- كربونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى ‎BT‏ ]060[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-١-‏ فلوروفئيل) اسيتالد هيد ‎2-(3+((4-(2-butylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ ‎(VA JL) yl)methyl)-2-fluorophenyl)acetaldehyde‏ خطوة ر) ‎YE)‏ ,+ جم) فى ميثانول ‎.(J— ٠١( methanol‏ بعد دقيقة؛ يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium‏ ‎cyanoborohydride ٠‏ ) 64 ؛ جم). بعد ساعة ونصف؛ يرشح خليط التفاعل ويتنقى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎«Sunfire™)‏ التدريج: ‎7240-٠‏ أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎TFA 7‏ مائي). تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتبخر فى الفراغ. يضاف آسيتونيتريل ‎Yet)‏ مل) ويبخر المحلول في الفراغ ليعطى مادة لزجة. تكرر هذه الطريقة مرتين. يضاف ثانى إيثيل ‎diethyl ether dl‏ ويجمع المركب المعنون فى شكل مادة صلبة. الإنتاج ‎٠,١5‏ جم. ‎m/z 684 (M+H)* (APCI)‏ ‎"TH NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 8 11.28 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 - 7.37 (m,‏ ‎2H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94 -‏ ‎(m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.70 (br s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.28 - 2.92 (m, 10H), 2.06 -‏ 4.87 ‎(m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H).‏ 1.94 ‎Yo‏ خمسة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. ‎Yana‏
.0 مثال ‎Va‏ ‎Y ) ١ -(R)‏ -)¥-) ؛- بنزو ‎[b]‏ ثيوفين -- كريونيل)- ١-أوكسا-5.4-‏ ثانى آنا ‎[eco]‏ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-1- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟(“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎thiophene-2-carbonyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-‏ [دا] معد 18)-4))-3)-2)-70-7) ‎9-yl)methyl)-2-fluoroph enethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ نه ‎oY‏ ‎Oy‏ ‏0 ‎HO F‏
0=> ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎a3 (‏ [0] ثيوفين-3- يل (+- (*-('- (بيوتيل ثلاثى ثاني ميثيل ‎(msdn‏ ‎٠‏ إيثيل)-1- فلوروبنزيل)-١-أوكسا-404-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى- ؛ - يل) ميثانون ‎a) Benzo[b]thiophen-2-yl(9-(3-(2-(fert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-‏ ‎fluorobenzyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone‏ ‎i‏ 0-5 ‎oa 3‏ \ ‎N 0‏ 0- ب ‎F‏ ‏يضاف ‎[v¢ Ye ] ~HY) -Y‏ ثالث ازولو ] ‎[b- oct‏ بيريدين - ؟- يل)- ‎-7+٠0‏ رابع ‎Jia‏ ‎١٠‏ آيزويورونيوم سادس فلورو فوسفات ‎2-(3H-[1,2,3]Triazolo[4,5-b]pyridin-3-y1)-1,1,3,3-‏ ‎¥YA) (V) tetramethylisouronium hexafluorophosphate‏ ,+ جم) إلى محلول ممزوج من بنزو ‎=v — pd ot [b]‏ حمض كربوكسيلك ) ‎q (> ., YA‏ -(؟- ‎-Y‏ (بيوتيل ‎ob‏ ثانى ‎Jie‏ ‏سيليلوكسى) إيثيل)-؟- فلو روبنزيل)- ١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى
0.0 ‎benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid (0.186 2), 9-(3-(2-(tert-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5. > Jundecane‏ (مثال ‎VA‏ خطوة ث) )8+ جم)؛ وثالث إيثيل أمين ‎VAT) triethylamine‏ ,+ جم) فى ‎DMF‏ )£ مل). بعد ساعة؛ يقسم خليط التفاعل ما بين ماء وآسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تغسل طبقة ‎٠‏ أآسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ مرتين بماء ومحلول ملحى؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎magnesium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجيا جل سيليكا بواسطة ‎:١ ay‏ 5 آيزو هكسان ‎isohexane‏ : آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ تعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج ‎٠,74‏ جم. ‎'"H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) 8 8.14 - 8.08 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.82 0‏ ‎(m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.14 ) ] = 8.1 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 7.3‏ 7.51 - 7.57 ((111 ‎Hz, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.4‏ ‎Hz, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1 66 - 1.52 (m, 2H), 0.88 (s, 9H),‏ ‎(s, 6H).‏ 0.00 ب بنزو ‎[b]‏ ثيوفين-- يل) )4 (1- فلورو-“”- (؟- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ ‎ve‏ أوكسا-؛؛4- ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى- ؛ - يل) ميثانون ‎b) Benzo[b]thiophen-2-yl(9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone‏ ‎oo 5‏ 0 ا ‎F‏ ‏يضاف ‎TBAF‏ (محلول ‎١‏ مولار فى ‎(THF‏ ¥ مل) إلى محلول من (4- (7-(؟- بيوتيل ثلاثى ‎Yo‏ شثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-7- فلورو بنزيل)-١-أوكسا-44-‏ ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزل _سى- ؛- ‎benzo[b]thiophen-2-yl(9-(3-(2-(tert- csi faa (Joo‏ ‎Yaoi‏
9.4 butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzyl)- 1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- ‏مل). بعد نصف ساعة؛ يركز‎ £) THF ‏جم) فى‎ +, Yv) (I ‏خطوة‎ «V4 JU) ylymethanone : ٠١ ‏بواسطة‎ silica gel chromatography ‏المحلول. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏تعطى المركب المعنون فرعياً‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ ١ ‏فى شكل مادة لزجة. الإنتاج 1 جم.‎ "HNMR (400 MHz, 0601450, 90°C) 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, ١ H), 7.67 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.01 ‏ب‎ ] = 8.0 Hz, 1H), 439 - 4.33 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.75 tJ= 7.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 4H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H). [oco] BT ‏كربونيل)- ١-أوكسا-4:4- ثانى‎ —Y- ‏ثيوفين‎ [b] ‏؛- (بنزو‎ )-¥) =r (a ٠ ‏فلوروفنيل) آسيتالدهيد‎ ~ Y= (Una ‏يل)‎ == Bike ‏أنديكان‎ ‎0 2-(3-((4-(Benzo[b]thiophene-2-carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yDmethyl)-2-fluorophenyl)acetaldehyde @! al ‏بره‎ ‎07 0
F
‏إلى محلول ممزوج‎ (a> +, YAY) Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ Ye - ‏من بنزو [5] ثيوفين-"- يل) )= (7- فلورو-؟- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا‎ benzo[b]thiophen-2-y1(9-(2-fluoro- ‏آزا ]00[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون‎ sls -4 ‏(مثال‎ 3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)methanone ‏مل) فى‎ +, +09) trifluoroacetic acid ‏وحمض ثالث فلورو خليك‎ (p> .74( ‏خطوة ب)‎ V4 ‏متبوعاً بخليط من‎ (Jo ¥'+) ethyl acetate Jif) ‏(ه مل) . بعد ساعة؛ يضاف آسيتات‎ 001 ٠ ‏مل) ومحلول‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ‏رام أ‎
لا بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )© مل). يرج خليط التفا عل ويفصل . يغسل محلول أسيتات | لإيثيل ‎ethyl acetate‏ بواسطة محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎sodium thiosulphate solution‏ 52101:8:60؛ ماء ومحلول ملحى. يضاف حمض خليك ‎٠ A) acetic acid‏ مل)؛ يجفف المحلول على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ يرشح © ويبخر في الفراغ (درجة حرارة الحمام ~ ‎To‏ درجة مئوية) ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج 4 جم. يستخدم مباشرة. ‎m/z 467 (M+H)* (APCI)‏ ‎)-¥)-¥)-v-R) (&‏ ؛- (بنزو ‎[b]‏ ثيوفين- ؟- كربونيل)- ‎١‏ -أوكسا- ‎et‏ 8 = ثانى آنا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل)-؟- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - ‎٠‏ هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎d) (R)-7-(2-(3-((4-(Benzo[b]thiophene-2-carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro(5.5]undecan-9-yl)methyl)-2-fluorophenethylamino)-1-hyd roxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ 0 ل ملح ‎N 5‏ ‎HO F‏
ور ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎Ve‏ يضاف حمض خليك ‎acetic acid‏ ( 4 مل) إلى محلول ممزوج من ‎—V=(R)‏ ) "- أمينو - ‎-١‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-117(7)- ون هيدروكلوريد -7-2-(/) ‎amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ ‎«W02007027134)‏ مثال ‎١‏ خطوة ث) ‎Y oF)‏ ,+ جم) و 7- (©-((©- )533 ‎[b]‏ ثيوفين-؟7- كربونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-7- فلوروفنيل) ارم 8 oA 2-(3-((4-(benzo [b]thiophene-2-carbonyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan- ‏آسيتالدهيد‎ ‏فى ميثانول‎ (an ‏خطوة ت) ( 4 ,؛‎ (va ‏(مثال‎ 9-ylmethyl)-2-fluorophenyl)acetaldehyde sodium ‏مل) . بعد دقيقة؛ يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم‎ ٠١( methanol ‏جم). بعد ساعة ونصف؛ يرشضح خليط التفاعل وينقى‎ 0,041 ( cyanoborohydride acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 7 40-٠١ ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏بكروماتوجرافيا‎ © ‏مائى) . تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج النقى وتبخر فى الفراغ . يضاف‎ TFA 70,7 ‏فى‎ ‏ويبخر المحلول فى الفراغ ليعطى مادة لزجة . تكرر هذه‎ (de ٠٠١( acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ ‏ويجمع المركب المعنون فى شكل مادة‎ diethyl ether ‏الطريقة مرتين . يضاف ثانى إيثيل إيثير‎ ‏صلبة. الإنتاج 0.19 جم.‎ m/z'677 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 11.28 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, 1 = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 4.2 and 8.56 Hz, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.27 - 2.99 (m, 10H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.8221.70 (m, 2H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏خمسة بروتونات قابلة للاستيدال‎ 4. ‏مثال‎ ‏كلورو-*- ((؛- )= آيزويروبيل ثيازول- 4 - كريونيل)-١- أوكسا-‎ -1(-7( -» -)( ‏ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-١- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-‎ -64 ‏ثيازول-؟(113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [A] ‏هيدروكسى بنزو‎ -+ ©
9.4 (R)-7-(2-(2-Chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -0xa-4,9- diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo|d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
0-5 ‎OA‏ ‎N N‏ ‎HN 0‏ ‎HO Cl‏ 5 ملا ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎(Io‏ ؟- كلورو-*- (سيانو ميثيل) حمض بنزويك ‎a) 2-Chloro-3-(cyanomethyl)benzoic acid‏ ‎cl 0‏ يعالج محلول من ‎=F‏ (برومو ميثيل)-7- كلورو حمض بنزويك ‎3-(bromomethyl)-2-‏ ‎chlorobenzoic acid‏ ) 4 جم) فى ‎(Jw VO) DMF‏ بواسطة محلول من سيانيد بوتاسيوم ‎potassium cyanide ٠‏ (4 7,7 جم) فى ماء ‎(Je YO)‏ ويمزج المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. يخفف الخليط بماء ويستخلص مرتين بآسيتات إيثيل ‎acetate‏ الزدلا. ترمى الطبقات العضوية ‎organic phases‏ بينما تحمض الطبقة المائية بحذر بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز ‎YO)‏ مل)؛ يتم صرف أى ‎HON‏ متحرر خلال محلول تقصير خلال تيار من النيتروجين ‎nitrogen‏ . بعد المزج لمدة ساعتين؛ تستخلص الطبقة المائية ‎Vo‏ مرتين بآسيتات إيثيل ‎acetate‏ ازإطاء. تغسل الطبقات العضوية المتحدة ثلاث مرات بماء؛ مرة بمحلول ملحى؛ ثم تجفف على سلفات ماغنسيوم لاماثى ‎anhydrous magnesium sulphate‏ وتركز فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً الخام فى شكل مادة صلبة ذات لون بنى باهت. الإنتاج ‎5,1١‏ جم.
XI
"HNMR (400 MHz, D¢-DMSO0) § 7.73 (dd, J=77,15 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=1738,1.7
Hz, 1H), 7.48 (t,J=77Hz, 1 H), 4.16 (s, 2H) +1 ‏قابل للاستبدال غير ملاحظ.‎ proton ‏بروتون‎ ١ + ‏ب) -- *- (كربوكسى ميثيل)-- كلورو حمض بنزويك‎ b) 3%(Carboxymethyl)-2-chlorobenzojc acid
OH
0 oO ‏مل) إلى‎ ٠ ) ‏جم) في ماء‎ 7 ) potassium hydroxide ‏يضاف هيدروكسيد بوتاسيوم‎ 2-chloro-3- ‏حمض بنزويك‎ (Jue sh) ‏محلول من ؟- كلورو-”-‎ ‏مل)‎ ٠ ) ethanol ‏خطوة "9 1 جم) فى إيثانول‎ (A ‏(مثال‎ (cyanomethyl)benzoic acid ‏ويسخن الخليط الناتج عند درجة حرارة الارتجاع لمدة ساعتين؛ ثم يسمح له بالتبريد طول الليل.‎ ٠ ‏ثم يخفف بماء ويغسل مرثين بآسيتات إيثيل‎ ethanol ‏يركز الخليط فى الفراغ لإزالة الإيثانول‎ ‏بينما تحمض الطبقة المائية إلى أس ض‎ «organic phases ‏ترمى الطبقات العضوية‎ -ethyl acetate ‏مركز وتستخلص ثلاث‎ hydrochloric acid ‏بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ١ pH ‏هيدروجينى‎ ‏تجفف المستخلصات المتحدة على سلفات ماغنسيوم‎ -ethyl acetate ‏مرات بأسيتات إيثيل‎ ‏الخام‎ Le ‏وتركز فى الفراغ لتعطى المركب المعنون‎ anhydrous magnesium sulphate SLY vo ‏فى شكل مادة صلبة صفاء. الإنتاج 4,11 جم. يستخدم مباشرة.‎ ‏كلورو-”- (هيدروكسى ميثيل) فنيل) إيثانول‎ -7(-٠ ( 3 2-(2-Chloro-3-(hydroxymethyl)phenyl)ethanol
HO ‏لل‎ ‎0 ‏مولار فى‎ Y) Borane-methyl sulfide complex ‏يضاف محلول من مركب بوران- سلفيد ميثيل‎ ٠ ‏دقائق إلى معلق من 3-(كربوكسى ميثيل)- "- كلورو‎ 0 Ps ‏على أجزاء‎ (da ٠١ THF oy) ‏خطوة ب) )£1 جم)‎ A+ ‏(مثال‎ 3-(carboxymethyl)-2-chlorobenzoic acid ‏حمض بنزويك‎ ‏مل) عند درجة حرارة الغرفة. يمزج المعلق الفائر الناتج لمدة نصف‎ ٠٠١( Gla THF ‏فى‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يسخن حتى الارتجاع لمدة ساعة. ويسمح له بالتبريد إلى درجة‎ ‏مل)‎ Ve) ‏على أجزاء‎ methanol ‏حرارة الغرفة طول الليل. يسقى الخليط البارد بإضافة ميثانول‎ ‏والذى يركز فى الفراغ بعد لك‎ plan ‏دقائق . يخفف الخليط ثانية بميثانول ليعطى‎ Vo ‏خلال‎ 0 flash ‏ليعطى شراب. ينقى الشراب بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مشطوفة‎ ‏ميثانول فى ثانى كلورو ميثان‎ JY ‏بواسطة‎ chromatography ‏«ه‎ silica eluted ‏صلبة بيضاء. الإنتاج‎ sale ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً الخام فى شكل‎ dichloromethane ‏جم.‎ 4 0/2186 017 (EI) ‏ث) - ؟- كلورو-*- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزالد هيد‎ d) 2-Chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde
HO SL 0
Ci ‏إلى محلول من = (7- كلورو-؟-‎ (IV) Manganese dioxide ‏يضاف ثانى أكسيد منجنيز‎ ‏(مثال‎ 2-(2-chloro-3-(hydroxymethyl)phenyl)ethanol ‏(هيدروكسى ميثيل) فنيل) إيقانول‎ Ne ‏ويمزج المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة‎ (da Yo) DCM ‏فى‎ (pa »,747( ‏خطوة ت)‎ cA ‏طول الليل. ثم يركز على سيليكا وينقى بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مشطوفة بواسطة‎ ‏فى آيزوهكسان‎ ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ 77 © flash chromatography on silica eluted white crystalline ‏صلبة متبلرة بيضاء‎ sale ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل‎ isohexane ‏الإنتاج 777 جم.‎ solid Ye
‎"HNMR (400 MHz, CDCL) 810.54 (d, 1 = 0.8 Hy, | H), 7.83 (dd, 1=7.7, 1.5 Hg,‏ ‎IH), 7.55 (dd, J = 7.7 8 Hz, 1H), 7.35 51-6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=11 .0, 6.4 Hz,‏ ‎2H), 3.11 61-6 Hz, 2H), 1.46 (t,J=49 Hz, 1H).‏ (4- (9- ككورو-”- (' - ميدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ شانى أن ‎foc] ٠‏ أنديكان مغزلى- ‏ - يل)( 3 - آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون ‎O-(-Chloro-3-2-hydroxyethylbenzy1y 1 "0Xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4.‏ 3 ‎Y)(2-isopropylthiazol-4-ylym ethanone‏ من ‎J a‏ 0 يعالج محلول من )= آيزوبروبيل ثيازول-؛- ‎Nd:‏ ١-أوكسا-9:4-‏ ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان ‎٠ ْ‏ مغزلى- ؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(2-isopropylthiazol-4-y1(] "0Xa-4.9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecan-4-ylymethanone trifluoroacetate‏ (مثال ‎(YY‏ خطوة ب) (ذ١‏ ا 0 جم) فى ‎(Ja ¥) NMP‏ بواسطة حمض خليك ‎acetic acid‏ (لا 1 ‎(Jw‏ ويمزج لمدة © دقائق. يضاف محلول من ‎ovo iy‏ )1 هيدروكسى إيثيل) بنزالاهيد -000:0-3-62 ‎hydroxyethyl)benzaldehyde‏ (مثال ‎cA‏ خطوة ث) ‎V)‏ 71 جم) فى ‎NMP‏ ( ؛ مل)» يمزج ‎١‏ المحلول الناتج لمدة ساعة ثم يعالج بثالث أسيتوكسى بورو هيدريد صوديوم ‎sodium‏ ‎٠١7 °) triacetoxyborohydride‏ جم) . يمزج الخليط طول الليل عند درجة حرارة الغرفة. ثم يصب على بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium bicarbonate‏ ويستخلص مرتين بآسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ . تغسل المستخلصات المتحدة ثلاث مرات بما ء» مرة بمحلول ملحى؛ ثم تجفف على سلفات ماغنسيوم لامائى ‎anhydrous magnesium sulphate‏ وتنقى ‎٠3‏ بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مفصولة ‎silica eluted‏ بواسطة ‎ay cy : ١‏ ثالث إيثيل أمين oy ‏لتعطى المركب المعنون فرعياً‎ dichloromethane ‏ميثانول: ثانى كلورو ميثان‎ : triethylamine ‏لزجة بلا لون. الإنتاج 0411 جم.‎ sale ‏فى شكل‎ 'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO0, 90°C) § 7.91 (d,J=13Hz 1H), 7.30 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 3.3>(septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.91 (quintet, J = 7.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H). ‏ح) ؟- (1- كلورو-*- ((؛- ( — آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - كربونيل)-١ -أوكسا-؛:4- ثانى‎ ‏أنديكان مغزلى-١- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد‎ [oo] ‏آنا‎ ‎f) 2-(2-Chloro-3~((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyd e a) 5
Ole
AI 5 N 0 ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ -7( TVs =X) -4( ‏يبرد محلول من‎ (9-(2-chloro-3-(2- ‏آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ -" Nd - 4 ‏أنديكان مغزلى-‎ [000] م ‎hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4, 9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-‏ ‎yl)methanone‏ (مثال ‎(A.‏ خطوة ‎(aa +, YAY ) (z‏ فى ‎DCM‏ )© مل) فى ماء مثلج؛ يعالج بحمض ثالث فلورو خليك ‎(Je +.) Yo) trifluoroacetic acid‏ ويمزج لمدة © دقائق. يضاف بيريودينان ديس- مارثين ‎Dess-Martin periodinane‏ (011,.» جم)؛ ثم يزال الخليط من حمام التبريد ويمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 75 دقيقة. يخفف المحلول بمحلول ثيوسلفات صوديوم ‎saturated sodium thiosulphate solution aude ٠‏ )© مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )© مل) وآسيتات إيقيل ‎ethyl acetate‏ )© مل)
Yao A
ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق. ثم يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيثيل؛ تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ملحى؛ تحمض ‎acidified‏ بحمض خليك ‎+,V) acetic acid‏ ‎(Ja‏ ؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم لامائى ‎anhydrous magnesium sulphate‏ وتركز فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً الخام فى شكل ‎sale‏ لزجة ذات لون أصفر باهت ‎crude subtitled‏ ‎.compound as a pale yellow gum ©‏ | لإنتاج 84 جم. ‎m/z 476 (M+H)' (APCI)‏ ‎—V=(R) (¢‏ (1-(1- كذورو -”- ((4- )¥— آيزويروبيل ثيازول- 4 - كريونيل)-١-أوكسا-‏ 4- ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو[4] ثيازول-؟(11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎g) (R)-7-(2-(2-Chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.S]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ 0-5 سبلي اس 7 © ليل ‎N N‏ ‎HN 0‏ ‎HO 0‏ 5 ملا ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏يعالج محلول من ‎=V=(R)‏ (7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[D]‏ ‎eo‏ ؟يانزول-؟(117)- ون فيدروكلوريسك د ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ (11702007027134؛ مثال )¢ خطوة ث) (181,» جم) فى ميثشانول ‎(Jw Y) methanol‏ بحمض خليك ‎(de +, + ¥) acetic acid‏ ويمزج لمدة ‎٠١‏ دقائق . يضاف محلول من = (7- كلورو -؟- ((4- (7- آيزوبروبيل قيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) ‎(dh‏ ‏مض
1ه ‎2-(2-chloro-3 “((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- l-oxa-49- yaa‏ وو رن تفاه1(66نرمع طم( اليطاء وسار 9-ممعة10]5.5[00 2225ل (مثال ‎٠‏ خطوة ‎YY) (z‏ جم) فى ميثانول ‎«(d= ( methanol‏ ويمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق ؛ قبل التبريد فى ‎ela‏ متلج والمعالجة ‎gil‏ بوروهيدريد صوديوم ‎sodium‏ ‏م ‎VY ) cyanoborohydride‏ جم) . يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل؛ فى اليوم التالى؛ يضاف المزيد من سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium‏ ‎cyanoborohydride‏ ) 4ه ؛ جم). ثم يمزج الخليط لمدة ‎١6‏ ساعة ‎coral‏ يسقى المحلول بإضافة نقطة ماء؛ يرشح؛ وينقى بكروماتوجرافيا ج1101 التحضيرية ‎Sunfire™)‏ التدريج: © ‎Jo.‏ آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى 7 17 مائى) . تركز الأجزاء التى تحتوى على المنتج ‎٠‏ فى الفراغ ويتم تبخيرها تبخير مساعد من آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ثلاث مرات لتعطى ‎aly‏ ‏بلالون. يسحق الراسب بثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ليعطى مادة صلبة؛ والتى تجمع بالترشيح؛ تغسل بثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ وتجفف فى الفراغ عند درجة حرارة الغرفة لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎٠.067‏ جم. ‎m/z 686/688 (M+H)" (APCI)‏ ‎"HNMR (400 MHz, Ds-DMSO) 8 8 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.91 (br d, J =26.7 Hz,‏ ‎2H), 8.03 (s, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1m),‏ ‎(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 - 6.43 (m, 1H), 4.91 (br d,J=8.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.43‏ 6.78 ‎(m, 2H), 3.90 - 3.42 (m, 6H), 3.38 - 3.25 (m, 4H), 3.24 - 3.02 (m, 7H), 2.08 (brd, J =‏ ‎Hz, 2H), 1.92 - 1.54 (m, 2H), 1.34 (d,J=6.7 Hz, 6H).‏ 13.3 ‎Ye‏ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ. مثال ‎AM‏
‎—o—(R)‏ (-(7- كلورو-*- ((4- ) »- آيزويروبيل ثيازول- ؛ - كربونيل)-١-أوكسا-‏ ؛+- ثاني آزا ‎[oro]‏ أنديكان مغزلى-- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى ‎TO]‏ ‏- هيدروكسى كوينولين - ؟ ( ‎-)١‏ ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-5-(2-(2-Chloro-3-((4-(2-is opropylthiazole-4-carbonyl)-1 -0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]un decan-9-yl)methyl)phen ethylamino)-1-hyd roxyethyl)-8-‏ ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate‏ 0-5 ‎"lA‏ > الب ل ‎N N‏ ‎HN 0‏ ‎HO Cl‏ ‎NX‏ ‎N 0‏ ‎OH‏ ‏ض ( ‎-١( oR)‏ (بيوتيل ثلاشى شانى ميثيل ‎TT) TE) YS (hb‏ آيزوبروبيل يازول- ؛- كربونيل)-١-أوكسا-؛؛٠-‏ ثانى آزا [5:*] أنديكان مغزلى-*- يل) ‎٠‏ ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)-/- هيدروكسى ‎(HY) Y= Clogs‏ ون ‎(B)-5-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(2-chloro-3-(4-(2-isopropylthiazole.d.‏ )2 ‎carbonyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5]und ecan-9-yl)methyl)phen ethylamin o)ethyl)-‏ ‎8-hydroxyq uinolin-2(1H)-one‏ 5 0-5 ‎nA‏ ‏سكي الم 0 مف > ‎N 0‏ ‎OH‏ ‏16 يعالج محلول من (8)-*- )= أمينو-١-‏ بيوتيل ثلائى 8 ميثيل سيليلوكسى) ‎TIE‏ ‏هيدروكسى كوينولين-"(١111)-‏ ون ‎(R)-5-(2-amino-1 -(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-‏ له
١ه‏ ‎(W020041 06333) 8-hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ ) 0,771 جم) فى ميثانول ‎Y) methanol‏ مل) بواسطة حمض خليك ‎acetic acid‏ (؟ ‎(Ja ٠‏ ويمزج لمدة ‎٠١‏ دقائق. ثم يضاف محلول من ‎dans) -4(( re “XY‏ ثيازول-- كريونيل)-١-أوكسا-‏ 4:4 ثانى آنا ‎[co]‏ أنديكان مغزلى-4- ‎(d=‏ ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد ‎2-(2-chloro-3-((4-(2-‏ ‎isopropylthiazole--carbonyl)- ~0xa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9. °‏ ‎yDmethylphenyl)acetaldehyde‏ (مثال ‎(A.‏ خطوة ‎V) (z‏ ¢¥,+ =( فى ميثانول ‎methanol‏ ‎(da 9‏ ويمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ قبل التبريد فى ماء مثلج والمعالجة بسيانو بوروهيدريد صوديوم ‎٠ Y) sodium cyanoborohydride‏ جم) . يزال حمام التبريد ويمزج الخايط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل» يضاف المزيد من ‎Slr‏ ‎٠٠‏ صوديوم ‎0,٠١١ ) sodium cyanoborohydride‏ جم) ويمزج الخليط خلال الليلة التالية . ثم ييكز المحلول على سيليكا الوميض ‎flash silica‏ فى الفراغ؛ وينقى المسحوق الناتج بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مشطوفة ‎silica eluted‏ بواسطة ‎:١‏ “: 16 إلى ‎so :١‏ 4 ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ : ميثانول ‎methanol]‏ : ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 01 جم. ‎HNMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8.8.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.10 (5, | H), 7.48‏ ري ‎1H), 7.09 (4, y=‏ رعلا 8.2 1 ,4) 7.17 ,)21 ‎(4d, 7=7.3,2.1 He, 1H), 7.38 - 7.30 (m,‏ ‎Hz, 1H), 6.65 d,J=97 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=176,5.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 6H),‏ ‎(s, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.99 (s, 4H), 2.93 - 2.86 (m,‏ 3.72 ‎1H), 2.68 - 247 (m, 4H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1 6g (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hg,‏ ‎6H)Y0.99 (5, 9H), 0.18 (d, J = 4.6 Hz, 671),‏ ثلاثة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة.
01 ب) (8)-*- ‎-١(‏ (بيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-(3- كلورو-*- ((4- )= آيزوبروبيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-4؛4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)-- هيدروكسى كوينولين ‎~(HY) Y=‏ ون ثاني ثلاثي فلورواسيتات ‎b) (R)-5-(2-(2-Chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diaZaspiro[5.5}und ecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 ~-hydroxyethyl)-§-‏ ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate‏ دل ‎wo LI 0 2‏ 0 مف ‎XX‏ ‎N 0‏ ‎OH‏ ‏ض يمزج محلول من (08)-*- ‎-١(‏ (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-(1- ‎CTT‏ ‏((6-( "- آيزوبروبيل ثيازول-4- كربونيل)- ‎=a ct —Lug‏ ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى- ‎٠‏ 4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)-- هيدروكسى كوينولين-"(111)- ون ‎(R)-5-(1-(rert-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)-2-(2-chloro-3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5. 5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2( 1H)-‏ ‎one‏ (مثال ‎A)‏ خطوة أ) ‎(an +, VY)‏ وثالث إيثيل أمين ثالث هيدرو فلوريد ‎Triethylamine‏ ‎trihydrofluoride‏ )2+ ,+ مل) فى ‎THF‏ )© مل) عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم يركز فى الفراغ. يذاب ‎cau)‏ فى ميشانول ‎methanol‏ )£ مل) ويرشح المحلول الناتج وينقى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎«Sunfire™)‏ التدريج: ‎77-٠١‏ آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎TFA 7‏ مائى). تركز الأجزاء التى تحتوى على المنتج فى الفراغ ويتم تبخيرها تبخير مساعد من أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ثلاث مرات لتعطى راسب بلا لون . يسحق الراسب بواسطة ثانى ‎J‏ إيثير ‎diethyl ether‏ ليعطى مادة صلبة؛ والتى تجمع بالترشيح,؛ تغسل بثانى إيثيل إيثير لا
‏وتجفف فى الفراغ عند درجة حرارة الغرفة لتعطى المركب المعنون فى شكل‎ diethyl ether ‏اجم.‎ ٠ 77 ‏مسحوق أبيض . الإنتاج‎ m/z 680/682 (M+H)* (APCI) '"H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 8.17 (d, J = 1 0.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, P=7.2 Hz, | H), 747-734 (m, 2H), 7.14 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = ‏دع‎ Hz, 1H), 6.55 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=9.1, 4.0 Hz, 1H), 4.33 - ‏و‎ (br m, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 6H), 3.44 - 7 (m, 11H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.35 )1, 1-69 Hz, 6H). ‏غير ملحوظة.‎ exchangeable protons ‏ستة بروتونات قابلة للاستبدال‎
AY ‏مثال‎ ٠
TIO ‏آيزوبروبيل‎ 0) TE) ‏هيدروكسى-7-(-‎ -١ ) -١-ىسكورديه ‏؛-‎ -)( ‏أنديكان مغزلى-*- يل) ميثي) فنيثيل أمينو) إيثيك)‎ for) ‏أوكسا-1:4- ثانى أن‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول-7-(017)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏بنزو‎ ‎(R)-4-Hydroxy- 7-(1 -hydroxy-2-(3 ~((4-(5-isopropylthiophene-3 -carbonyl)-1 -0xa-4,9- diazhSpiro[5, >Jundecan-9-yhmethyphenethylaminoethybenzofdithiagop a (3H)-one ditrifluoroacetate 0 7 pe
HO N N
> / ‏ملا‎ :
N
H
OH
‏أنديكان مغزلى - 9~ يل ميثيل) فنيل) إيثانول‎ [eco] ‏آزا‎ a, ‏أوكسا‎ -١( -©(-٠ { a) 2-(3-(1 -Oxa-4, 9-diazaspiro[5 . >Jundecan-9-ylmethyl)phenyl)ethano]
ov. 0
NH
TTY Tal ‏ثالث‎ YN ‏مل) إلى محلول من‎ 0) 440" ammonia ‏أمونيا‎ Ja ‏يضاف‎ ‏يل)‎ = bin ‏أنديكان‎ [200] BT ‏لأ - هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى‎ 2,2,2-trifluoro-1 -(9-(3 -(2-hydroxyethyl)benzyl)- 1-oxa-4,9- ale 4 ‏فى ميثانول‎ (aa ١7 ( ‏خطوة ج)‎ VY ‏(مثال‎ diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)ethanone ٠ solvent evaporated ‏المذيب‎ jay, ‏دقيقة‎ ٠0 ‏مل) . يمزج الخليط الناتج لمدة‎ 7١( methanol :14,8 ‏بتدريج‎ silica gel chromatography ‏ينقى الرإسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ . aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ : methanol ‏ميثانول‎ : DCM ١ :٠١ 4 ‏إلى‎ . , :٠ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل‎ AA ‏جم.‎ LEE ‏زيت رائق. الإنتاج‎ ٠ : m/z 291 (M+H)"* (APCI) ‏ض‎ ‎'"H NMR (400 MHz, D¢-DMSO, 90°C) § 7.18 (t, J=74 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 4.34 (s, IH), 3.61 (t, 1 = 6.9 Hz, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.71 (,J = 6.9
Hz, 2H), 2.62 (t, J = 4.9 Hg, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 4H), 1.82 - 1.72 (m, 2H)) 9.53 - 1.38 (m, 2H). ‏واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ.‎ proton (yi
Tete ‏أنديكان‎ [oe] ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ -١( -©( -4( ‏ب)‎ ‏؛- يل)(*- آيزوبروبيل ثيوفين- ؟- يل) ميثانون‎ b) (9-(3 -(2-Hydroxyethyl)benzyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5. 5Jundecan-4-yl)(5- isopYopylthiophen-3 -yl)methanone 075 ‏م‎ ‎N 5 ‏ا‎ 0 > ‏1ح‎
‏رابع ميثيل يوروليوم سئس‎ “NUNN -١-لوزآ ‏آزا بنزو ثالث‎ v) ‏يضاف أورثو-‎
O-(7-Azabenzotriazol-1 YD-NNN’N tetramethyluronium ‏فلورو فوسفات‎
Hl ‏أوكسا -46- ثانى‎ -١ (-( -'" ‏جم) إلى محلول من‎ +, °) hexafluorophosphate 2-(3-(1-oxa-4,9- Js ily (dd ‏أنديكان مغزلى-4- يل ميثيل)‎ [oo] = ‏خطوة 1( 77 ,+ جم)‎ (AY ‏(مثال‎ diazaspiro[S.SJundecan-9-ylmethyl)phenylyethano] ° +14) S-isopropylthiophene-3-carboxylic acid ‏آيزوبروبيل ثيوفين-؟- حمض كربوكسيلك‎ ‏عند صفر درجة مئوية.‎ (Je V) DMF ‏فى‎ (da 11 ) triethylamine ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ ‏يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعتين. يقسم الخليط‎ ‏مل) . تغسل الطبقة‎ ٠٠١( brine ‏ومحلول ملحى‎ (Ja) ٠ ) ethyl acetate ‏ما بين آسيتات إيثيل‎ sodium ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠, (Jo ٠ ¥) ‏بمحلول ملحى‎ organic layer ‏العضوية‎ ٠ ‏ترشح ويبخر المذيب. تنقى المادة الصمغية الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ «sulphate ‏آيزوهكسان عة*15016: آسيتات إيثيل‎ © : 7,5 ig ‏بتدريج م إلا‎ silica gel chromatography ‏آسيتات إيثيل : ثالث إيثيل أمين‎ ٠ :5 ‏إلى‎ triethylamine ‏أمين‎ Jf ‏ارططة»ه: ثالث‎ acetate ‏مل)؛‎ ٠ ) toluene ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج؛ يضاف طولوين‎ , triethylamine ‏ليعطى المركب‎ reduced pressure ‏تحت ضغط منخفض‎ 11 evaporated ‏ويبخر المذيب‎ ١٠ ‏جم.‎ ١4 ‏المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة رائقة. الإنتاج‎ m/z 443 (M+H)" (APCI)
TTA ‏؛4- (©- آيزوبروبيل‎ (( TF) YS ssa -١ ) -١-ىسكورديه ‏ت) (ع)- ؛-‎ ‏يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)‎ -4 “bie ‏أنديكان‎ [eco] ‏أوكسا - 4- ثانى آزا‎ -١-)لينوبرك‎ ‏بنزو [0] ثيازول-7-(1017)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ ٠
YdoA
0 (R)-4-Hydroxy-7-( 1 -hydroxy-2-(3 ~((4-(5-isopropylthiophene-3 -carbonyl)-1 -0xa-4,9- diazaspiro[5. Jundecan-9-ymethyl)phenethylamino)ethylybenzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate 0 ™
HO QC ‏دب" ل‎
N N
H 2 / 2 =o 0
N
H
OH
-1:4-اسكوأ-١-)ليزنب ‏هيدروكسى إيثيل)‎ - Y) =v) -4( ‏إلى‎ (d= +,+¥2) TFA ‏يضاف‎ oo )7-)3-2- ‏مغزلى-؛- يل)(*- آيزوبروبيل ثيوفين-؟- يل) ميثانون‎ oll [oo] ‏ثانى آزا‎ hydroxyethyl)benzy!)- I-oxa-4, 9-diazaspiro(35. 3Jundecan-4-yl)(S-isopropylthiophen-3 - ‏عند صفر درجة مئوية.‎ (J=°) DCM ‏جم) فى‎ *1Y) ‏خطوة ب)‎ (AY ‏(مثال‎ yhmethanone
Dess-Martin periodinane ‏يمزج الخليط لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ ‏الغرفة ويمزج لمدة ساعة.‎ Bla ‏جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة‎ ,79( ٠ ‏مل)‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏يضاف محلول تيوسلفات صوديوم مشبع‎ ‏مل) وآسيتات‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏دقائق | تفصل الطبقة المائية‎ ٠١ ‏مل) ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة‎ ٠٠ ) ethyl acetate ‏إيثيل‎ ‎combined organic ‏مل) . تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ ٠ ( ‏وتستخلص باأسيتات إيثيل‎ acetic ‏قليلة من حمض خليك‎ Lady, acidified ‏مل)؛ تحمض‎ ٠ ( ‏بمحلول ملحى‎ solutions vo ‏ترشح وتبخر فى الفراغ . يذاب الراسب‎ «sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ «acid “V=(R) ‏مل) و‎ 4 ) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ (Ja ©) methanol ‏فى ميثانول‎ ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [4] ثيازول-؟"(11)- ون هيدروكلوريد‎ -١ ‏أمينو-‎ - Y) (R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3 H)-one hydrochloride ١٠ه‎
(34 4771 مثال ‎٠‏ خطوة ث) ‎VE)‏ ,+ جم) ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل التبريد فى حمام ثلج. يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ (47 + ,+ جم). يسمح للخليط بالتدفثة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل . يبخر المذيب ‎solvent was‏ 1 فى الفراغ . التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ © بتدريج 15: ه: 4,0 إلى ‎:DCM ١ :٠١ : AG‏ ميثانول ‎methanol‏ : أمونيا مائية ‎aqueous‏ ‎AA ammonia‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ. تنقية أخرى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ التدريج: ‎40-٠‏ اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎TFA 7‏ مائى) . تتحد الأجزاء التى تحتوي على المنتج؛ تبخر فى الفراغ ويسحق الراسب بواسطة ثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. ‎١‏ الإنتاج لاه جم. ‎m/z 651 (M+H)* (APCI)‏ ‎'H NMR (400 MHz, D-DMSO, 90°C) § 7.50 - 732 (m, SH), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.77 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.34 (m, 4H), 3.29 -‏ 8.2 ‎(m, 11H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 6H),‏ 2.97 ستة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎AY‏ ‎~A(R)‏ هيدروكسى-*- ‎-١(‏ هيدروكسى-7-(7-((4- (*- أيزوبروبيل ثيوفين ‎-١‏ ‎(spe‏ ~~ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى -*- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) كوينولين-؟"(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-8:Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(3 -((4-(5-isopropylthiophene-3 -carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)quinolin-2( 1H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‎YaoA‏
سن ف > ‎OH‏ ‏يضاف ‎(Jo +) 4( TFA‏ إلى محلول من (4- (©- ‎—Y)‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-‏ ‎—a.¢‏ شانى آزا ]000[ أنديكان ‎Sin‏ = يل)(*- آيزوبروبيل ثيوفين-؟- يل) ميثانون ‎solution (9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-y1)(5-‏ ‎isopropylthiophen-3-yl)methanone ٠‏ (مثال ‎(AY‏ خطوة ب) (0.7 ‎(p>‏ فى ‎(Jo ©) DCM‏ عند صفر درجة مئوية. يمزج الخليط لمدة 0 دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-‏ ‎+,Y4) Martin periodinane‏ جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة. يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate‏ ‎solution‏ ) © مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ ‎(Jeo) ٠‏ وآسيتات إيثيل ‎(Ja ٠١ ) ethyl acetate‏ ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة 0 دقائق. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية وتستخلص بآأسيتات إيثيل ‎٠ ) ethyl acetate‏ مل). تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول ‎٠ (Jo ٠١( ale‏ تحمض ‎acidified‏ بنقط قليلة من حمض خليك ‎cacetic acid‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح وتبخر. يذاب ‎call‏ فى ميثانول ‎methanol‏ )© مل) يضاف حمض خليك ‎٠.١ ( acetic acid‏ ‎١‏ مل) و ‎—o—(R)‏ (7- أمينو-١-‏ (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) ‎“A(R‏ هيدروكسى ‎(H ١ ) Ye Jus‏ — ون ‎R)-5-(2-amino-1 ~(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-‏ ‎.٠١() 1 06333) hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ جم) . ثم يمزج الخليط لمدة © دقائق ويبرد فى حمام ثلج. يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎£Y) sodium cyanoborohydride‏ + ,+ جم). يسمح للتفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يركز التفاعل وينقى ‎٠‏ بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بتدريج 5 4: #: 5 إلى ‎Yana‏ oYo ‏تتحد‎ "AA" aqueous ammonia ‏أمونيا مائية‎ : methanol ‏ميثانول‎ :0014 ١ :٠١ AQ ‏مل)؛ يضاف ثالث إيقيل‎ 0) THE ‏الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر. يذاب الراسب فى‎ ‏مل) ويمزج الخليط طوال الليل.‎ +, YY) triethylamine trihydrofluoride ‏أمين ثالث هيدروفلوريد‎ ‏مرتين بواسطة‎ azeotroped ‏ويتحول الراسب إلى أآزيوتروبى‎ solvent evaporated ‏يبخر المذيب‎ ‏ا/‎ ١-٠ ‏التدريج:‎ «Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏التنقية بكروماتوجرافيا‎ . toluene ‏الطولوين‎ 0 ‏مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج؛ تبخر‎ TFA 7 0.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ ‏لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء.‎ diethyl ether ‏وتسحق بثانى إيثيل إيثير‎ ‏الإنتاج 001 جم.‎ m/z 645 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 8.17 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.54 01 - 10.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 4H), 3.28 (1, J = 8.1 Hz, 2H), 3.22 - 2.98 (m, SH), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 2H), 1.28 (4, 1-7 Hz, 6H). ‏غير ملحوظة.‎ exchangeable protons ‏بروتونات قابلة للاستيدال‎ din Vo / 4 ‏مثال‎ ‏((؛- )¥ - آيزوبيوتيل ثيازول-؛-‎ TY) aS am -١ ) TVS am ‏؛-‎ —(R) ‏أوكسا-4:4- ثانى آنا ]00[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل)‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول-"-(113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏بنزو‎ ‏1)-7-7-<1170:0م3-(70)‎ -hydroxy-2-(3-((4-(2 -isobutylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-ylymethyl)phenethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
‎oY S‏ ‎CI ©: A‏ ‎HO N N‏ ‎N 0‏
م ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏أ) )= (©- ‎—Y)‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)- ١-أوكسا-9:4-‏ ثانى آزا ‎[oc]‏ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(”- آيزوبيوتيل ثيازول- 4 - يل) ميثانون ‎5]undecan-4-yl)(2-‏ .10]5م1-0-4,9-01228-(الإخصا(الإطا 070 2-1101)-3)-9) ‎a)‏ ‎isobtitylthiazol-4-yl)methanone‏ ‏5 0-5 ‎yey ©- " ie‏ ‎N N‏ ‎HO 0‏ يضاف أورثو = )= ‎BT‏ بنزو ثالث آزول-١-‏ يل)-17,17,21,11- رابع ميثيل يورونيوم سادس : فلورو فوسفات ‎O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N’, N *-tetramethyluronium‏ ‎hexafluorophosphate‏ (4 7 جم) إلى محلول من 7- ‎-١(-73(‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ‎[oco]‏ ‎٠‏ أنديكان مغزلى-4- يل ميثيل) فنيل) إيثانول ‎2-(3-(1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ ‎ylmethyl)phenyl)ethanol‏ (مثال ‎(AY‏ خطوة ‎(I‏ ) 7 جم)ء = آيزوبيوتيل ثيازول-؛ - حمض كربوكسيلك ‎+,)Y¥) 2-isobutylthiazole-4-carboxylic acid‏ جم) وثالث إيثيل أمين ‎(da +, YA) triethylamine‏ فى ‎(Jo V) DMF‏ عند صفر درجة مئوية. يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعتين. يقسم الخليط مابين آسيتات إيثيل ‎(Jo ٠٠١( ethyl acetate ٠‏ ومحلول ‎٠٠١( ale‏ مل). تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول ملحى ) ‎Yoo XY‏ مل) ‎٠»‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب. تتنقى المادة الصمغية الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بتدريج 58 : ‎£V,0‏ : © آيزوهكسان ‎tisohexane‏ آسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى ©4: © آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ : ثالث إيثيل ‎YaoA‏
٠٠١( toluene ‏يضاف طولوين‎ ital ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على‎ . triethylamine ‏أمين‎ ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً فى‎ reduced pressure ‏مل)؛ ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض‎ ‏جم.‎ ٠,7 ‏شكل مادة لزجة رائقة. الإنتاج‎ m/z 458 (M+H)* (APC) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO0, 90°C) § 7.99 (s, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 4H), 4.60 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.50 (m, 8H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.71 t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 - 2.01 (m, 5H), 1.74 - 1.37 (m, 4H), 1.01 - 0.90 (m, 6H) ‏؛- (7- آيزوبيوتيل ثيازول57-‎ (( -7(-١-ىسكورديه‎ -١( -١ ‏ب) ()-؛- هيدروكسى-‎ ‏آزا ]0 أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيك)‎ tsa. ‏أوكسا-‎ -١-)لينوبرك‎ ‏بنزو [0] ثيازول-7-(17)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ ٠ b) (R)-4-Hydroxy-7-( 1 -hydroxy-2-(3 “(4-(Z-isobutylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspirol[3. 5] undecan-9-ylymethyl)phenethylamino)ethyljbengo [d]thiazol-2(3H)-0ne ditrifluoroacetate
OFA gs
HO N N J N
H
0
N
OH
-1:4-اسكوأ-١-)ليزنب ‏هيدروكسى إيثيل)‎ =v) -4( ‏مل) إلى‎ 07 7( TFA ‏يضاف‎ ‎)2-)3-2- ‏أنديكان مغزلى-؛- يل)(؟ - آيزوبيوتيل ثيازول-؛- يل) ميثانون‎ [oo] ‏ثانى أن‎ hydroxyethyl)benzyl)- I-oxa-4, 9-diazaspiro[5. SJundecan-4-y1)(2-iso butylthiazo]-4- ‏مل) عند صفر درجة مئوية.‎ 0) Dom ‏خطوة أ) )009 جم) فى‎ Ag ‏(مثال‎ ymethanone
Dess-Martin 060070 ‏يمزج الخليط لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ ‏جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة.‎ 71( ٠
OYA
(J ©)saturated sodium thiosulphate ‏يضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ‏وآسيتات‎ (Ja © ) saturated sodium thiosulphate solution ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏دقائق. تفصل الطبقة المائية‎ ٠١ ‏مل) ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة‎ ٠ ) ethyl acetate ‏إيثيل‎ ‎combined ‏تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ . (de ٠١( ethyl acetate ‏وتستخلص بآسيتات إيثيل‎ ‏قليلة من حمض خليك‎ Lis, acidified ‏مل)؛ تحمض‎ Yo) ‏بمحلول ملحى‎ organic solutions © ‏ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب‎ «sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ cacetic acid -7( ‏مل) يضاف حمض خليك ( 4 مل) و (ع)-7-‎ ©) methanol ‏الراسب فى ميثانول‎ (BR) ‏هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو [4] ثيازول-113(1)- ون هيدروكلوريد‎ -١-ونيمأ‎ 7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل التبريد‎ (> ١١ ) ‏مثال )¢ خطوة ث)‎ 1 34( Ve ‏جم).‎ +, + 4( sodium cyanoborohydride ‏فى حمام ثلج. يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم‎ solvent ‏إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يبخر المذيب‎ ally ‏يسمح الخليط‎ silica gel chromatography ‏فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ 1 aqueous ‏أمونيا مائية‎ : methanol] ‏ميثانول‎ :DCM ١ :٠١ : AS e010 : 0 ‏بتدريج‎ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ. تنقية أخرى‎ AA ammonia Ve acetonitrile ‏اسيتونيتريل‎ J 0-٠ ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏بكروماتوجرافيا‎ ‏فى 70,7 17 مائى). تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج؛ تبخر فى الفراغ ويسحق الراسب‎ ‏ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء.‎ diethyl ether ‏بواسطة ثانى إيثيل إيثير‎ ‏جم.‎ ١,١ ‏الإنتاج‎ ‎m/z%66 (M+H)" (APCI) '"H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) & 11.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H),
YqoA
071 ‎(m, 2H), 3.73 - 0 (m, 6H), 3.28 - 6 (m, 10H), 2.88 (d, 1 =6.9 Hg,‏ 4.21 - 4.34 ‎2H),2.11-1.95 (m, 3H), 1.84 - 1 64 (m, 2H), 0.95 (d, J =6.7 He, 6H).‏ خمسة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎Ao‏ ‎Y)-Y-(R) °‏ -(7؟ - فلورو-٠-((-‏ ( 1— آيزوبروبيل بيكولينويل)- ١-أوكسا‏ -,4- ثانى ‎Bl‏ ‎fo.)‏ أنديكان ‎(ys “ie‏ ميثيل) فنيثيل ‎(tl‏ هيدروكسى ‎TE TEA‏ بنزو ‎[d]‏ ثيازول-7 (01)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎-Fluoro-3 “((4-(6-isopropylpicolinoy1)- 1-oxa-4, 9-diazaspiro[5 -3Jundecan-9-‏ 2-02)-7-(/) ‎yhmethylphenethylamino)- 1 “hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3 H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‏0 0-5 / > تب 0 ‎H N N a N‏ ‎F‏ 8 ‎=o‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎-٠ (‏ آيزوبروبيل بيريدين ‎a)2 -Isopropylpyridine‏ ‎i >‏ َم ‎١‏ يضاف محلول من بيوتيل ليثيوم ‎Butyllithium‏ ) 1 مولار فى هكسانات ‎‘hexanes‏ © مل) بالتنقيط خلال ‎٠١‏ دقيقة إلى محلول من 7- إيثيل بيريدين ‎2-ethylpyridine‏ (؛ 9,7 ‎(d=‏ فى رابع هيد روفيوران ‎(Ja ٠ ) tetrahydrofuran‏ عند ‎Vem‏ درجة مئوية. يمزج الخليط لمدة ساعتين ثم يضاف يوديد ميثيل ‎methyl iodide‏ )° مل) بالتتقيط خلال ‎Yo‏ دقيقة. يسمح للردغة ذات اللون البرتقالى الناتجة بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة وتمزج طول الليل. يبخر المذيب ‎ES‏ ‏يت لا ov. ‏مل)‎ Vee xY) ‏مل). تغسل الطبقة العضوية بماء‎ V+ +) diethyl ether ‏الراسب بثانى إيثيل إيثير‎ ‏ترشح وتستخلص‎ (sodium sulphate ‏مل)؛ ثم تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠٠١( ‏ومحلول ملحى‎ ‏جم.‎ 5,١ ‏لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج‎ m/z 122 (M+H)* (APCI) 'H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.56 - 8.52 (m, 1H), 7.60 (td, J = 7.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.09 (ddd, J = 7.4, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 3.06 (septet, ‏ل‎ = 6.9 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ‏أكسيد‎ -١ ‏ب "- آيزوبروبيل بيريدين‎ b) 2-Isopropylpyridine 1-oxide (A nN 0 ١ 2-isopropylpyridine ‏جم) إلى محلول من ؟- آيزوبروبيل بيريدين‎ YY) MCPBA ‏يضاف‎ ‏مل) ويمزج الخليط الناتج لمدة ؟ ساعات.‎ Yo 0( DOM ‏خطوة أ) )9,0 جم) فى‎ cho ‏(مثال‎ ‎saturated sodium thiosulphate ‏يغسل خليط التفاعل بمحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ sodium ‏مل)؛ ثم يجفف على سلفات صوديوم‎ ٠٠١( ‏ومحلول ملحى‎ (Ja ٠4 ) solution silica gel chromatography ‏يرشح ويبخر . الثتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ csulphate ٠ ethyl ‏فى آسيتات إيثيل‎ methanol ‏ميشانول‎ ٠ ‏إلى‎ ethyl acetate Jf) ‏بتدريج آسيتات‎ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل‎ acetate ّ ‏زيت أصفر . الإنتاج 7,1 جم.‎ m/z 138 (M+H)' (APCI) 'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO) 6 8.23 (dd, J=6.2, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J =17.7,2.3
Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 3.56 (septet, J = 7 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7 Hz, 6H).
oy) ‏ت) 1- آيزوبروبيل بيكولينونيتريل‎ ¢) 6-Isopropylpicolinonitrile ‏جح‎ ‎-١ ‏مل) إلى محلول من‎ ,57( trimethylsilyl cyanide ‏يضاف سيانيد ثالث ميثيل سيليل‎ (p= 1,7( ‏خطوة ب)‎ Ao ‏(مثال‎ 2-isopropylpyridine 1-oxide ‏أكسيد‎ -١ ‏آأيزوبروبيل بيريدين‎ © ‏مل) ويمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق. يضاف كلوريد ثانى إيثيل كاربامويل‎ ٠ ) DCM ‏فى‎ ‏أيام. يضاف محلول مائى من‎ ١ ‏ويمزج الخليط لمدة‎ (Je VY ) Diethylcarbamoyl chloride ‏دقائق. تفصل‎ ٠١ ‏ويمزج الخليط لمدة‎ (Je ٠ ) potassium carbonate ‏كربونات بوتاسيوم‎ ‏مل). تغسل المحاليل العضوية‎ £4XY) DCM ‏الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بواسطة‎ sodium ‏المتحدة بمحلول ملحى )£4 مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ organic ‏مسصمتتساه:‎ ٠ silica gel chromatography ‏ترشح وتبخر . التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ sulphate ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى‎ ethyl acetate ‏أيزوهكسان 1501*06: أسيتات إيثيل‎ ١ ‏بواسطة ؟:‎ ‏على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتانج 1,77 جم.‎ m/z 147 (M+H)" (APCI) "HNMR (300 MHz, CDC13) 8 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 0.9 Ha, 1 H), 7.39(dd,J=8.1,0.9 Hz, 1H), 3.11 (septet, J =6.7 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ‏حمض بيكولينيك‎ dug ‏ث) 1= آيزو‎ d) 6-Isopropylpicolinic acid
X o Lol 0 ‏آيزوبروبيل‎ =T ‏إلى محلول من‎ (d= ٠١( ‏مركز‎ hydrochloric acid ‏يضاف حمض هيدروكلوريك‎ ٠ ‏فى ميثانول‎ (an), YY) ‏خطوة ت)‎ (Ao ‏(مثال‎ 6-isopropylpicolinonitrile ‏بيكولينو نيتريل‎
YanA
‎7١( methanol‏ مل). يسخن الخليط الناتج عند درجة حرارة الارتجاع لمدة ‎١١7‏ ساعة ويسمح بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. يصب الخليط بحذر على محلول هيدروكسيد صوديوم ‎sodium‏ ‎٠ ) hydroxide‏ مولار؛ 00 مل) ويمزج عند ‎Aa‏ حرارة الغرفة طول الليل. يركز التفاعل ويضبط الأس الهيدروجينى 11م إلى © باستخدام محلول هيدروكلوريك ‎Y hydrochloric‏ مولار ‎2M HCL solution ©‏ يستخلص الخليط المائى بكلوروفورم ‎٠٠١ XT) chloroform‏ مل). تتحد المحاليل العضوية؛ تغسل بمحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎csulphate‏ ترشح وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر . الإنتاج ‎٠,14‏ ‏جم. ‎m/z 166 (M+H)"* (APCI)‏ ‎NMR (400 MHz, D¢-DMSO) 67.89 - 7.81 (m, 2H), 7.48 (dd, 1 7.2, 1.3 Hz, 1H),‏ ترا ‎(septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.22 (d,J =6.9 Hz, 6H). |‏ 3.05 ض بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ. ج) (5- (7- فلورو-3؟- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)- ١-أوكسا-4+4-‏ ثانى آزا ‎[oc0]‏ أنديكان مغزلى-4- يل)(+- آيزوبروبيل بيريدين-١"-‏ يل) ميثانون ‎(9-€2-Fluoro-3 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-y1)(6-‏ © ‎isopropylpyridin-2-y)methanone‏ ‏رق ‎F‏ ‏يضاف أورثو - (7- آزا بنزو ثالث آزول-١- ‎“NONSNN=(y‏ رابع ميثيل يورونيوم سادس فلورو فوسفات ‎O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’.N -tetramethyluronium‏ ‎*.Y) hexafluorophosphate ٠‏ جم) إلى محلول من 4- ‎J)‏ "- (بيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-7- فلورو بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى ‎BT‏ ]060[ أنديكان مغزلى 9-3-2 ory (fert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzyl)- 1-0xa-4,9-diazaspiro[5. 5]undecane 6-isopropylpicolinic ‏آيزوبروبيل حمض بيكولينيك‎ = fa ١ V) ‏خطوة ث)‎ (VA ‏(مثال‎ ‏مل) فى‎ ,77( triethylamine ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ +, V) ‏خطوة ث)‎ che ‏(مثال‎ 40 ‏مل) عند صفر درجة مئوية. يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة‎ V) DMF ‏ومحلول‎ (Je V+ +) ethyl acetate ‏الغرفة ويمزج لمدة ساعتين. يقسم الخليط مابين آسيتات إيثيل‎ © ‏مل)؛ تجفف على‎ V+ XY) ‏مل). تفصل الطبقة العضوية؛ تغسل بمحلول ملحى‎ ٠ ( ‏ملحى‎ ‏يذاب الراسب‎ . 41 evaporated ‏ترشح ويبخر المذيب‎ «sodium sulphate ‏سلفات صوديوم‎ ‏مل). يمزج الخليط‎ ٠,8 ‏مولارء‎ ١ ) THF ‏فى‎ TBAF ‏مل) ويضاف محلول من‎ ٠١( THF ‏فى‎ ‏الثتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل‎ solution was allowed ‏الناتج لمدة ساعتين ويبخر المذيب‎ ‏ايزوهكسان عصة*01:6؟1: آسيتات‎ © : v,0 ‏بتدريج 5 ؟:‎ silica gel chromatography ‏ميليكا‎ ٠ ‏إلى 0:90 آسيتات إيثيل : ثالث إيثيل‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ ‘ethyl acetate (ii ١( toluene ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج؛ يضاف طولوين‎ . triethylamine ‏أمين‎ ‏ليعطى‎ reduced pressure ‏تحت ضغط منخفض‎ solvent evaporated ‏ويبخر المذيب‎ ٠ ‏مل)‎ ‏جم.‎ ٠7 ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة رائقة. الإنتاج‎ m/z%56 (M+H)" (APCI) ‏فلورو-7-(( - (1- آيزوبروبيل بيكولينويل)-١ -أوكسا-404- ثانى آنا‎ -1(-(-١7-)8( ‏ح)‎ ‏أنديكان مغزلى -4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-) - هيدروكسى‎ [000] ‏ثيازول-117(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏بنزو‎ ‎1( (R)-7-(2-(2-Fluoro-3 -((4-(6-isopropylpicolinoyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan- 9-yljmethyl)phenethylamino)- 1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate ‏ا‎
‎oY‏ ‏"0 ب ‎pS ues a‏ ‎F‏ 8 ‎=o‏ ‎N‏ ‎OH‏ ‏يضاف ‎-١( -4( (re a‏ لورو-- ‎-١(‏ هيدروكسى ‎TS A‏ أوكسا- ‎ou] a.‏ أنديكان مغزلى-- يل)("- آبزوبروبيل ‎Vm‏ يل) 2 ‎(9-(2-fluoro-3 ~(2-hydroxyethyl)benzy!).- I-oxa-4, 9-diazaspiro[s5. Slundecan-4-y1)(6-‏ ‎isopropylpyridin-2-ylmethanone °‏ (مثال ‎(Ao‏ خطوة ‎(z‏ )¥ ,+ جم) فى ‎(Ja °) DCM‏ عند صفر درجة مئوية. ‎Er‏ الخليط لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-‏ ‎(an 0, Y A) Martin periodinane‏ يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة. يضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎thiosulphate solution‏ )© مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎thiosulphate solution ٠‏ )0 مل) وآسيتات إيثيل ‎(Je ٠١( ethyl acetate‏ ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق . تفصل الطبقة المائية وتستخلص بآسيتات إيثيل ‎(da ٠ ) ethyl acetate‏ تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول ملحى ( ‎(Ja ٠‏ تحمض 0م بنقط قليلة من حمض خليك ‎acetic acid‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎«sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ . يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ )© مل) يضاف ‎vo‏ حمض خليك )° 67 ‎(de‏ و (ع)-7- (- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيبازول- ‎—(HY)Y‏ ون ‎(R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4- slam‏ ‎«W02007027134) hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ مثال ‎١‏ خطوة ث) ‎١ Y)‏ جم) ويمزج الخليط لمدة 0 دقائق قبل التبريد فى حمام ‎ob‏ يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ ) 4 جم). يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ ويمزج يلول الليل. يبخر المذيب ‎dé solvent evaporated‏ الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا ‎Yqo0A‏
هه جل سيليكا ‎gel chromatography‏ 1:02:: بتدريج 96,0: #: ‎v0‏ إلى ‎DCM ١ Ye : AR‏ ميثانول : أمونيا مائية ‎"AA +" aqueous ammonia‏ تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتبخر فى الفراغ. تنقية أخرى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ ¢ التدريج: ‎0-٠‏ 1 آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى 0.7 7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج؛ تبخر ‎oo‏ فى الفراغ ويسحق الراسب بواسطة ثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء ‎I.‏ لإنتاج ‎sax <8 oy‏ ‎m/z 664 (M+H)" (APCI)‏ ‎'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 6 11.27 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 -‏ ‎(m, 5H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 1H),‏ 7.21 ‎(m, 2H), 3.77 - 3.47 (m, 6H), 3.29 - 2.99 (m, 11H), 2.11 - 1.62 (m, 4H),‏ 4.25 +'4.40 ‎(d, J = 6.9 Hz, 6H).‏ 1.24 خمسة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎AT‏ ‎Jfiy=0)~£))-¥)-Y) -7-)(‏ ثيوفين-7- كربونيل)-٠١-‏ أوكسا-9:4- ثانى ‎BT‏ ]060[ ‎٠‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [ل] ثيازول-7-(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(3-((4-(5-Ethylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‏= 0 ‎HN N 0‏ ‎HO‏ ‏5 ‏0=» ‎N‏ ‎H‏ ‎XY.
OH‏ ory ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)- ١-أوكسا-4:4- ثانى آنا‎ TV) ‏ثيوفين-3-‎ J —o) (I ‏أنديكان مغزلى- 4 - يل) ميثانون‎ [000] 2) -Ethylthiophen-3 -yD(9-(3 ~(2-hydroxyethyl)benzyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5. 5]undecan-4-yl)methanone i AU 0 ‏حمض كربوكسيلك‎ -١- ‏جم) إلى محلول ممزوج من *- إيثيل ثيوفين‎ +79) HATU ‏يضاف‎ ‏أوكسا- ؛4- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-4-يل ميثيل) فنيل)‎ -١(-©(-٠ (pn 010 AT) 3-ethylthiophene-3-carboxylic acid (0.086 ‏م‎ 2-(3-(1-oxa-4,9- ‏إيثانول‎ ‎(aa ١ 1) (1 ‏خطوة‎ (AY ‏(مثال‎ diazaspiro[$.5Jundecan-9-ylmethyl)phenyl)ethanol ‏مل) . بعد ساعة؛ يخفف خليط‎ 7( DMF ‏مل) فى‎ +, ¥) triethylamine ‏وثالث إيثيل أمين‎ ٠ ‏مل).‎ Yox Y) brine ‏مل) ويغسل بمحلول ملحى‎ Yo) ethyl acetate ‏التفاعل بآسيتات إيثيل‎ ‏فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل‎ ethyl acetate layer ‏تبخر طبقة آسيتات الإيثيل‎ ‏ارطةء: ثالث إيثيل‎ acetate ‏آسيتات إيثيل‎ ١٠: ٠ ‏بواسطة‎ silica gel chromatography ‏سيليكا‎ ‏جم.‎ ٠14 ‏تعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج‎ triethylamine ‏أمين‎ ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 7.52 (s, 1 H),720(t,J=74 Hz, 1H), 7.13 - 7:05 (i, 3H), 6.90 (s, 1H), 4.60 (t, J = 5.3 Hz, | H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 3.53 - 3.46 (mm, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.81 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 411), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.56 - 1.35 (m, 2H), 1.24 (t.J=7.7 Hz, 3H). ‏أنديكان‎ [eco] ‏(©-((؛- (*- إيثيل ثيوفين-؟- كربونيل)-١-أوكسا- 4- شانى آزا‎ -٠ ‏ب‎ ‏مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد‎ x. ‏ين كا‎ b) 2-(3-((4-(5-Ethylthiophene-3-carbonyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenyl)acetaldehyde ‏وا‎
يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎(a> ١777( Dess-Martin periodinane‏ إلى محلول ممزوج
‎٠‏ من )0— إيثيل ثيوفين-؟- يل)(4-(3-(1- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-1:4-‏ ثانى آنا ]0.0[ أنتديكان مغزلسى-؛ - يل) مينفانون ‎(-ethylthiophen-3-y1)(9-(3-(2-‏ ‎J) hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5. 5]undecan-4-yl)methanone‏ ل خطوة ‎(p> +A) (I‏ وحمض ثالث فلورو خليك ‎£Y) trifluoroacetic acid‏ + ,+ مل) فى ‎DCM‏
‏)© مل) . بعد ‎del‏ يضاف آسيتات إيثيل ‎(de +) ethyl acetate‏ متبوعاً بخليط ‎mixture‏ من
‎٠‏ محلول ثيوسلفات صوديوم مائى مشبع ‎ thiosulphate solution‏ 000:ه: )© مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )© مل). يرج خليط التفاعل ويفصل. يغسل محلول آسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ بمحلول بيكربونات صوديوم؛ ماء ومحلول ملحى . يضاف حمض خليك ‎A) acetic acid‏ + ,+ مل)؛ ثم يجفف المحلول على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ يرشح؛ ويبخر فى الفراغ (درجة حرارة الحمام ~ ‎7٠0‏ درجة ‎(Asie‏
‎٠‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج 0117 جم. يستخدم مباشرة. ‎m/z 427 (M+H)" (APCI)‏ ت) ‎~V-(R)‏ (7-(3-(( -(*-إيثيل ثيوفين-7- كربونيل)-١-أوكسا-4‏ :4 - ثانى ‎[co] BT‏ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎J]‏ ‏ثيازول-7-(113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات احص oYA ¢) (R)-7-(2-(3-((4-(5-Ethylthiophene-3 -carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate oY = ey OO >
N
HN 0
HO
‏ور‎ ‎N ‎H ‎OH ‎~ ‏أمينو‎ —Y ) V=(R) ‏إلى محلول ممزوج من‎ (de 0 771( Acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ ٠ (R)-7-(2- ‏ثيازول-"(11)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو‎ -١ amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏جم) و 7- (3-((؛ - (*- إيثيل ثيوفين-‎ + VT) ‏خطوة ث)‎ ١ ‏مثال‎ «WO02007027134) ٠ ‏أنديكان مغزلى -4- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد‎ [200] BT ‏ثانى‎ -1:4-اسكوأ-١-)لينوبرك‎ 1 2-(3-((4-(5-ethylthiophene-3-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- ٠ methanol ‏فى ميثانول‎ (= ١ A) ‏خطوة ب)‎ (AT ‏(مثال‎ yDmethyl)phenyl)acetaldehyde *,+A+) sodium cyanoborohydride ‏مل) . بعد دقيقة؛ يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم‎ A) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏جم) . بعد ساعة ونصف)؛ يرشح خليط التفاعل وينقى بكروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تتحد‎ TFA 7,7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آأسيتونيتريل‎ 7 50-٠ ‏التدريج:‎ «Sunfire™) (Je ٠٠١( acetonitrile ‏الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ. يضاف آسيتونيتريل‎ ١ ‏ويبخر المحلول فى الفراغ ليعطى مادة لزجة. تكرر هذه الطريقة مرتين. يضاف ثانى إيثيل إيثير‎ ‏جم.‎ IY ‏ويجمع المركب المعنون فى شكل مادة صلبة. الإنتاج‎ diethyl ether m/z 637 (M+H)* (APCI)
Yao A
‎(s, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 5H), 6.93 (d,]‏ 11.37 ة ‎90°C)‏ ,01150و ‎NMR (300 MHz,‏ يرا ‎Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.29‏ 8.1 = ‎(s, 2H), 3.71 - 3.31 (m, 8H), 3.29 - 2.93 (m, 8H), 2.81 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.15 - 1.91‏ ‎(m, 2H), 1.75 - 1.51 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).‏ © © بروتونات ‎protons‏ مختفية بواسطة قمم المذيب ‎-observed‏ ‏مثال ‎AV‏ ‎(R)‏ -؛- هيدروكسى-١- ‎-١(‏ هيدروكسى-١‏ -) “»- ((4- (- بروييل ثيازول-؛ - كربونيل)-١- ‎Luis‏ == ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو [0] ثيازول-١‏ -(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-4+Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-propylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-‏ ‎one ditrifluoroacetate‏ ‎s‏ 075 ‎HO N oY > N‏ . ‎H 0‏
ملا ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏1( بيوتان ‎gd‏ أميد ‎a) Butanethioamide‏ ‎S‏ ‎CAT yo‏ يضاف خامس سلفيد فوسفور )¥ جم) إلى معلق من بيوتيراميد )© جم) فى ‎(Je Y+ +) MTBE‏ ويمزج الخليط الناتج لمدة ؟ ساعات. يرشح التفاعل خلال سيليت ‎Celite‏ وتغسل طبقة المرشح بواسطة ‎V+ +) MTBE‏ مل). يبخر سائل الترشيح وماء الغسيل المتحدين ليعطوا المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 0,7 جم. ‎YaoA‏ of. 'H NMR (300 MHz, Ds-DMSO0) ‏ة‎ 9.32 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ‏بروبيل ثيازول-؛ - كربوكسيلات‎ -١ ‏ب) إيثيل‎ b) Ethyl 2-propylthiazole-4-carboxylate 0 ‏محر هر‎ ° ,YY¥) Ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate ‏أوكسو بروبانوات‎ —Y— 5093 =F ‏يضاف إيثيل‎ 8, ‏خطوة أ(‎ (AY ‏(مثال‎ solution of butanethioamide ‏إلى محلول من بيوتان ثيرو أميد‎ (Je ‏مل) ويسخن الخليط الناتج عند درجة حرارة الارتجاع طوال‎ ٠٠١( ethanol ‏جم) فى إيثانول‎ ‏مل) ومحلول‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏الليل . يبخر المذيب ويقسم الراسب مابين آسيتات إيثيل‎ ‏مل). تفصل‎ V+ +) ‏مشبع‎ sodium hydrogen carbonate ‏كربونات هيدروجين صوديوم‎ ٠ ‏مل). تغسل المحاليل العضوية‎ ٠٠١*7( ‏الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل‎ ‏مل). تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠٠١( ‏بمحلول ملحى‎ combined organic solutions ‏ض المتحدة‎ silica gel ‏ترشح وتبخر. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ «sodium sulphate ‏تتحد‎ . ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ tisohexane ‏آيزوهكسان‎ ١ :٠١ ‏بواسطة‎ chromatography ‏الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر.‎ ١٠ ‏الإنتاج 0,74 جم.‎ m/z 200 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.05 (s, 1H), 4.42 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.7
Hz, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ‏بروبيل ثيازول-؛ - حمض كربوكسيلك‎ —Y (ae ¢) 2-Propylthiazole-4-carboxylic acid of 0 ‏جم) إلى‎ £,¢) Lithium hydroxide monohydrate ‏يضاف مونو هيدرات هيدروكسيد ليثيوم‎ ethyl ~~ 2-propylthiazole-4- ‏محلول من إيثيل ؟- بروبيل ثيازول-؛ - كربوكسيلات‎ ‏مل).‎ Yo) ‏وماء‎ (Jo 80( THF ‏خطوة ب) (4 9,7 جم) فى خليط من‎ (AY ‏(مثال‎ carboxylate hydrochloric ‏يمزج الخليط الناتج طوال الليل. يحمض التفاعل بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ٠ sodium ‏مركز وتبخر المواد الطيارة. يشبع الخليط المائى الناتج بواسطة كلوريد صوديوم‎ acid ‏مل) . تجفف المحاليل العضوية‎ ٠١. 9 ethyl acetate ‏ويستخلص بأسيتات إيثيل‎ chloride ‏ترشح وتبخر لتعطى‎ csodium sulphate ‏المتحدة على سلفات صوديوم‎ organic solutions ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 7,5 جم.‎ 'H NMR (300 MHz, Ds-DMSO) § 12.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). - ‏أنديكان مغزلى‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ - 4c -اسكوأ-١-)ليزنب ‏ث) (-- (؟- ) "- هيدروكسى إيثيل)‎ ‏؛- يل)("- بروبيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون‎ d) (9-(3-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2- propflthiazol-4-yl)methanone ‘aN Nad
OO ys ‏بنزو ثالث آزول-١- يل)-آ17,17,2],1- رابع ميثيل يورونيوم سادس‎ BT -7( = ‏يضاف أورثو‎
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N’, N -tetramethyluronium ‏فلورو فوسفات‎ ]565[ BT ‏أوكسا-4:4- ثانى‎ -١(-7( =Y ‏جم) إلى محلول من‎ +, £) hexafluorophosphate 2-(3-(1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- ‏أنديكان مغزلى-94- يل ميثيل) فنيل) إيثانول‎ ٠ ‏وثالث إيثيل أمين‎ (aa +, 0 AE) ‏خطوةت)‎ (AY ‏(مثال‎ ylmethyl)phenyl)ethanol
YaoA
‎VV) triethylamine‏ ,+ مل) فى ‎VY) DMF‏ مل) عند صفر درجة مئوية. يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعتين. يقسم الخليط مابين آسيتات إيثيل ‎(Ja ٠ ) ethyl acetate‏ ومحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل). تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول ملحى ( ‎٠7‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر © المذيب 40 5019©0. تنقى المادة الصمغية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بتدريج 41,5 : ‎€V,0‏ : © آيزوهكسان ‎sisohexane‏ آسيتات إيثيل: ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى 0:40 آسيتات ‎acetate Ji)‏ الرطاء: ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‏. تتحد الأجزاء ‎All‏ تحتوى على المنتج؛ يضاف طولوين ‎Yo 0) toluene‏ مل)؛ ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى ‎٠‏ شكل مادة لزجة رائقة. الإنتاج ‎١,٠4‏ جم. m/z 444 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 7.91 (s, 1H), 7.18 (t, ] = 7.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 3H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 8H), 3.41 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 4H), 1.82 - 1.64 (m, 4H), 1.59 - 1.46 (m, 2H))0.97 (t,J = 7.4 Hz, 3H). ‏(؟- بروبيل ثيازول-؛-‎ -4(( ) Yasar -١( -١-ىسكورديه‎ —¢=(R) ‏ج)‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)‎ [oc] ‏أوكسا-4؛- ثانى آزا‎ -١-)لينوبرك‎ إيثيل) بنزو [0] ثيازول-7-(113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-propylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ 3 ‎diaZaspiro[S.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d] thiazol-2(3H)-‏ ‎one ditrifluoroacetate‏
YaoA
لاا ‎s‏ 0-5 ‎HO N N N‏
H 0
N
H
OH
=¥) =) ‏مل) إلى محلول من‎ 67 Y) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ -١()لي‎ - ‏أنديكان مغزلى-‎ [060] BT ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-44- ثانى‎ -7( (9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9- ‏بروبيل شيازول-؛- يل) ميثانون‎ (& ‏خطوة‎ AY ‏(مثال‎ diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-propylthiazol-4-yl)methanone © ‏مل) عند صفر درجة مثوية. يمزج الخليط لمدة 0 دقائق ثم يضاف‎ ©) DCM ‏جم) فى‎ 0.( ‏00ا:ة06:9-4 (19, جم). يسمح للمحلول الأصفر‎ periodinane ‏بيريودينان ديس- مارتين‎ ‏الناتج بالتدفثة إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. ويضاف خليط من محلول ثيوسلفات صوديوم‎ ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution aie ‏مل)‎ Y +) ethyl acetate Ji ‏وآسيتات‎ (Je ©) saturated sodium thiosulphate solution ٠ ethyl ‏دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بآسيتات إيثيل‎ ٠١ ‏ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة‎ ‏بمحلول‎ combined organic solutions ‏مل). تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ Y +) acetate ‏تجفف‎ acetic acid ‏بإضافة نقط قليلة من حمض خليك‎ acidified ‏مل)؛ تحمض‎ Yo) ‏ملحى‎ ‏ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب الراسب فى ميثانول‎ csodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ =Y) ‏مل) و(ع)-7-‎ +++) V) acetic acid ‏مل)؛ ثم يضاف حمض خليك‎ ©) methanol ٠ (R)- ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [ل] ثيازول-117(7)- ون هيدروكلوريد‎ -١ - ‏أمينو‎ ‎7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏جم) ويمزج الخليط لمدة © دقائق قبل التبريد‎ +0 + VY) ‏مثال )0 خطوة ث)‎ (W02007027134) . (p> ٠.١ YA) sodium cyanoborohydride ‏يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم‎ ٠ ‏فى حمام ثلج‎ ‏0ح‎ oft solvent ‏يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يبخر المذيب‎ silica gel chromatography ‏فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ 0 aqueous ‏أمونيا مائية‎ : methanol ‏ميثانول‎ : DCM ١: ٠١ : AS ‏بتدريج 94,5: 8: 0,0 إلى‎ ‏تنقية أخرى بواسطة‎ hall ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى‎ AA" ammonia ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 7 79-٠١ ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏كروماتوجرافيا‎ © ‏مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج؛ تبخر فى الفراغ ويسحق الراسب‎ TFA 7 ‏ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء.‎ diethyl ether ‏بواسطة ثانى إيثيل إيثير‎ ‏الإنتاج 009 جم.‎ m/z 652 (M+H)" (APCI) '{{ NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 8 11.29 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 4H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 6H), 3.30 - 2.94 (m, 12H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.01 - 0.92 (m, 3H). ‏لم تلاحظ.‎ exchangeable protons ‏خمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎
AN ‏مثال‎ Yo -اسكوأ-١-)لينوبرك‎ - 4 ‏(-(*-(؟- فلورو-”-(( 4-(1 -آيزوبروبيل ثيازول-‎ -V-(R) ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل) بروبيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ [eco] ‏ثانى آزا‎ -64 ‏ثيازول-7-(119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو‎ (R)-7-(2-(3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isop ropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diaZaspiro[S.5]und ecan-9-yl)methyl)phenyl)propylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate o¢o
F
0
OO
N° 5 ‏صر‎ 0 o
N
H
OH
‏أ) “-(7- فلورو فنيل) برويان-١- ول‎ a) 3-(2-Fluorophenyl)propan-1-ol
F
7 ~ 0
Y) Borane dimethylsulphide complex ‏يضاف محلول من مركب بوران ثانى ميثيل سلفيد‎ © 3- ‏فلورو فنيل) حمض بروبيونيك‎ -7( =F ‏بالتتقيط إلى محلول من‎ (Jo ‏7/,6؟‎ (THF ‏مولار فى‎ ‏ويسمح للخليط الناتج‎ (J Yo) THF ‏جم) فى‎ ٠.0 4) (2-fluorophenyl)propanoic 41 ‏وعندما‎ methanol ‏بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يسقى التفاعل بميثانول‎ silica gel ‏تظهر الفقاقيع يوقف تبخر المذيب. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏تبخر‎ .ethyl acetate Ju) ‏آسيتات‎ sisohexane ‏أيزوهكسان‎ ٠ ‏بتدريج ؛‎ chromatography ٠ ‏الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت‎ ‏جم.‎ VY ‏رائق. الإنتاج‎ 'H NMR (300 MHz, ‏ة (راعص‎ 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H). ‏واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ.‎ proton ‏بروتون‎ 1° ب) بيوتيل ثلاثى ‎—F)‏ (؟- فلورو فنيل) بروبوكسى) ثانى ميثيل سيلان b) tert-Butyl(3-(2-fluorophenyl)propoxy)dimethylsilane
At 7 CaaS
يضاف كلوريد بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليل ‎tert-Butyldimethylsilyl chloride‏ (7,19 جم) إلى محلول من إيميدازول ‎imidazole‏ (7,1 جم) و 73- (7- فلورو فنيل) بروبان-١-‏ ول -2)-3 ‎fluorophenyl)propan-1-ol‏ (مثال ‎«AA‏ خطوة ‎Y,VY) (i‏ جم) فى ‎DMF‏ جاف ‎(Ja Yr)‏ مبرد فى حمام ثلج. بعد £0 دقيقة؛ يخفف خليط التفاعل بآسيتات إيثيل ‎«(Ja V+ +) ethyl acetate‏ 0 يغسل بماء ‎(do ٠٠١*"(‏ ويبخر. تنقى المادة الصمغية الناتجة بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة آيزوهكسان ‎.isohexane‏ تتحد الأجزاء التي تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج 4,4 جم. ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 7.23 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 3.64 (t,] =‏ ‎Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (mn, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).‏ 63 ٠ات)‏ *- ‎=F)‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) بروبيل)-1- فلورو بنزالدهيد ‎3-(3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl)-2-flucrobenzaldehyde‏ 0 ‎At ~~‏ 0~ 0 / يضاف بيوتيل ثلاثى ‎=F)‏ "- فلوروفنيل) بروبوكسى) ثانى ميثيل سيلان ‎tert-Butyl(3-(2-‏ ‎fluorophenyl)propoxy)dimethylsilane‏ (مثال ‎AA‏ خطوة ب) ( 4 جم) بالتنقيط خلال ‎o‏ ‎١‏ دقائق إلى محلول من ليثيوم بيوتيل ثانوى ‎sec-butyllithium‏ ) 4 مولار فى هكسان حلقى ‎cyclohexane‏ لا مل) و01٠70740-‏ خامس ميثيل ثانى إيثيلين ثالث أمين -1,1,4,7,7 ‎(Ja 4 ) pentamethyldiethylenetriamine‏ فى ‎(Je YO) THF‏ عند ‎YAS‏ درجة مئوية. يمزج الخليط الناتج لمدة ساعتين؛ ثم يضاف ‎DMF‏ (1,4 مل) بحذر ويسمح للخليط الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يسقى التفاعل بماء ‎٠٠١(‏ مل) ويضاف آسيتات إيثيل ‎YO) ethyl acetate ٠‏ مل). تفصل الطبقات وتغسل الطبقة العضوية ‎organic phase‏ بماء ‎V+ 0 XY)‏ مل)؛ محلول هيدروكلوريك ؟ مولار (5077 مل)؛ ومحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل)؛ ثم تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎cmagnesium sulphate‏ ترشح وتبخر. التنقية بالفصل
7٠١ ‏إلى‎ isohexane ‏بتدريج آيزوهكسان‎ silica gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى‎ .isohexane ‏فى أيزوهكسان‎ ether ‏إيثير‎ ‏جم.‎ ١ ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج‎ ٠ 'H{ NMR (400 MHz, CDCl3) § 10.38 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.48 (1d, J = 7.4, 1.8
Hz, dH), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.66 (t, ] = 6.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H). [oe] ‏ثانى آنا‎ - act —Luasgl=V = (Juss ‏فلورو-”- )¥— هيدروكسى بروبيل)‎ —Y) -4( (& أنديكان مغزلى- ؛ - ‎—¥)(S‏ آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎d) (9-(2-Fluoro-3-(3-hydroxypropyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[S.S]undecan-4-‏ ‎yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ سن ‎N__O‏ ‎ro JA x‏ ‎F LL‏ يضاف 7 (7- بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) بروبيل)-7- فلورو بنزالدهيد ‎3-(-(tert-‏ ‎Butyldimethylsilyloxy)propyl)-2-fluorobenzaldehyde‏ (مثال ‎(AA‏ خطوةت) (19 جم) إلى محلول من 7-(آيزوبروبيل ثيازول-4 - يل) ‎-١(‏ أوكسا-4.4- ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان ‎٠‏ مغزلى-؛- يل) ‎il fue‏ ثالث فلورو آسيتات ‎(2-isopropylthiazol-4-yl)(1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecan-4-yl)methanone 111100086616‏ (مثال ‎«YY‏ خطوة ب) (15» ‎(as‏ وحمض خليك ‎(Je +, F) acetic acid‏ في ‎=N‏ ميثيل- 7- بيروليدينون ‎N-methyl-2-‏ ‎«(de ٠١( pyrrolidinone‏ يمزج الخليط الناتج ‎Baal‏ 10 دقيقة ثم يبرد فى حمام ثلج. ثم يضاف ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ (11, جم) ويمزج ‎٠‏ الخليط طول الليل. يصب التفاعل على خليط من محلول كربونات هيدروجين صوديوم ‎sodium‏ ‎YaoA‏
‎A‏ ا ‎hydrogen carbonate‏ مشبع ( ‎٠‏ مل) وماء ‎٠٠١(‏ مل) . تستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل ‎V+ + XY) ethyl acetate‏ مل). تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بماء (50 ‎(Je‏ ومحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎csodium sulphate‏ ترشح وتبخر . تعاد إذابة الراسب فى ‎(Je ٠١( THF‏ ويضاف محلول من ‎١( TBAF‏ مولار فى ‎١,57 (THF‏ © مل) ‎٠‏ يمزج الخليط الناتج لمدة ساعتين ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ ينقى ‎ull‏ ‏بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎gel chromatography‏ 8 بتدريج 4: ‎١‏ أيزوهكسان ‎tisohexane‏ آسيتات ‎ethyl acetate Ju)‏ + 75 ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى أسيتات ‎Jo + Jy)‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ . تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج ‎١77‏ جم. ‎(APCI)‏ "بتتحا ‎m/z%76‏ ‎IH NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 7.99 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.08 - 7.01‏ ‎(m, 1H), 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.38 (m, 10H), 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 -‏ ‎(m, 4H), 1.74 - 1.44 (m, 6H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H).‏ 2.13 بروتون ‎proton‏ واحد مختفى بقمة ماء. ‎-V-(R) (&'°‏ )¥-)¥-) "- فلورو -7-((4 -(7-آيزوبروبيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١-أوكسا‏ - 64- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان ‎Ambre‏ يل) ميثيل) فنيل) بروبيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-7-(119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ 3 ‎diazaspiro[S.5] undecan-9-yl)methyl)phenyl)propylamino)- 1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hyd¥exybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎Ter‏ ‏5 ل 0 ° 1 ‎OH‏ ‏مف
يضاف ‎YY) Trifluoroaceticacid TFA‏ + ,+ مل) إلى محلول من (4- ( "- فلورو-3؟- (3- هيدروكسى بروبيل) بنزيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل)(؟- أيزوبروبيل ثيازول-؛4 - يل) ميثانون ‎(9-(2-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)benzyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ (مثال ‎AA‏ خطوة ث)
‎(p> .7( ©‏ فى ‎DCM‏ )© مل) عند صفر درجة مئوية. يمزج الخليط لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎YY) Dess-Martin periodinane‏ ,+ جم). يسمح للمحلول الأصفر الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ساعة. يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎solution‏ عتقطملتومتطا ‎saturated sodium‏ )© مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎(Jw ©) saturated sodium thiosulphate solution‏ وآسيتات إيثيل ‎(Jw Y+) ethyl acetate‏ ‎٠‏ ويمزج الخليط الناتج بشدة لمدة © دقائق. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بآسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎Y +) acetate‏ مل). تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎combined organic solutions‏ بمحلول ‎٠١( (ake‏ مل)؛ تحمض ‎acidified‏ بنقط ‎ALE‏ من حمض خليك؛ تجفف ‎acetic acid‏ على سلفات صوديوم 50100816 «500101؛ ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب ‎cull‏ فى ميثانول ‎methanol‏ )© مل) يضاف حمض خليك (4 0507 مل) و (18)-7- (7- أمينو-١-‏ هيدروكسى
‎(R)-7-(2-amino-1- ‏إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو [4] ثيازول-7؟(117)- ون هيد روكلوريد‎ ٠ «W020070271 34) hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏دقائق قبل التبريد فى حمام ثلج. يضاف‎ 0 sad ‏جم) ويمزج الخليط‎ +, VY) ‏خطوة ث)‎ ١ ‏مثال‎ ‏جم). يسمح للتفاعل بالتدفئة‎ 64 ( sodium cyanoborohydride ‏سيانو بوروهيدريد صوديوم‎
‏إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ في الفراغ. التنقية
‎٠‏ بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎gel chromatography‏ تاذو بتدريج 4,5 4: 10 ‎٠,5‏ إلى 4ه : ‎:DCM ١:٠١‏ ميشانول ‎methanol‏ : أمونيا مائية ‎"AA" aqueous ammonia‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ. تنقية أخرى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية
‎T40A oo. ‏مائى). تتحد الأجزاء‎ TFA 0.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 779-٠١ ‏التدريج:‎ (Sunfire™) diethyl ether ‏تبخر فى الفراغ وتسحق بواسطة ثانى إيثيل إيثير‎ «all ‏تحتوى على‎ Al ‏جم.‎ ٠.٠4 ‏لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء . الإنتاج‎ m/z 684 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) & 11.25 (s, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.52 - ‏؟‎ ‎7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 6H), 3.34 - 2.94 (m, 9H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.10 - 1.70 (m, 6H), 1.41 - 1.27 (m, 6H) ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏و خمسة بروتونات‎ ‏مثال 5م‎ ٠ ‏ميثيل ثيازول-؛-‎ -7( -٠١(( ‏هيدروكسى-7-(”-‎ -١( ‏(5)-؛- هيدروكسى-7-‎ ‏دوديكان مغزلى-“"- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)‎ [100] BF ‏ثانى‎ -٠ ٠ ‏أوكسا--‎ -١-)لينوبرك‎ ‏إيثيل) بنزو [4] ثيازول-"-(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((1 0-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-7-o0xa-3,10- diazZRpiro{5.6] dodecan-3-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)- one ditrifluoroacetate "0 ‏أن‎ ‏ير نا 0ه‎
HO 1 ° ‏أ)_بيوتيل ثلاثى 4 - (سيانو ميثيل)-؛ - هيدروكسى بيبيريدين-١- كربوكسيلات‎ a) tert-Butyl 4-(cyanomethyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
FAO
Sn Yo
YaoA
)00 يعالج بيوتيل ثلاثى ‎-١‏ أوكسا-6- آزا ‎[06Y]‏ أوكتان مغزلى-7- كربوكسيلات -1 ‎tert-butyl‏ ‎Y) oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate‏ جم) فى ‎٠ ) DMF‏ مل) بسيانيد بوتاسيوم ‎potassium cyanide‏ ) 17 جم) ويمزج الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ؛ أيام ‎٠‏ يقسم الخليط ما بين ‎Glial‏ إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحى؛ تغسل الطبقة العضوية ‎organic‏ ‎layer ©‏ مرتين بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام 7760 آسيتات ‎Ju)‏ ‎ethyl acetate‏ فى آيزوهكسان ‎isohexane‏ كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎VA‏ جم.
'H NMR (400 MHz, CDCl3) 83.95 -3 85 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.54 (s, 2H),
1.86 (s, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
ب) بيوتيل ثلاثى ؛ - (7- أمينو إيثيل)-؛ - هيدروكسى بيبيريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎b) tert-Butyl 4-(2-aminoethyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate‏ ‎oc‏ لهل ‎NH,‏
‎٠‏ يهدرج محلول من بيوتيل ثلاثى ؛ - (سيانو ميثيل)-؛ - هيدروكسى بيبيريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎tert-butyl 4-(cyanomethyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate‏ (مثال ‎<A‏ خطوة أ)
‎V8)‏ جم) فى خليط من إيثانول ‎(Jw Y +) ethanol‏ وحمض خليك ‎(Jw ٠١( acetic acid‏ عند
‏ضغط جوى ؛ هيدروجين ‎hydrogen‏ فى وجود أكسيد بلاتين ‎(p> +»Y 0) (IV) platinum oxide‏
‏لمدة ؛ ساعات. يرشح العامل الحفاز خارجاً ويزال المذيب تحت ضغط مختزل ‎reduced‏
‎dilute aqueous sodium ‏يقسم الراسب مابين هيدروكسيد صوديوم مائى مخفقا‎ pressure ٠
‎Casadgethyl acetate Jf) «ali uly hydroxide‏ الطبقة العضوية على سلفات صوديوم
مه ‎esodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎1١١‏ جم. يستخدم مباشرة. ت) بيوتيل ثلاثى ؛ -(7-(7- كلورو آسيتاميدو) إيثيل)-؛ - هيدروكسى بيبيريدين ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات ‎tért-Butyl 4-(2-(2-chloroacetamido)ethyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate‏ 0ن 0 م0 حلي 3 ‎NH‏ ‏يضاف كلوريد كلورو آسيتيل ‎(Je +, £AY) Chloroacetyl chloride‏ بالتنقيط خلال ‎٠١‏ دقائق إلى محلول ممزوج بشدة عند صفر درجة مئوية من بيوتيل ‎DU‏ ؛-(7- ‎sisal‏ إيثيل)-؛- هيدروكسى بيبيريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎tert-butyl 4-(2-aminoethyl)-4-hydroxypiperidine-1-‏ ‎A] JU) carboxylate ٠‏ خطوة ب) ‎1,١(‏ جم) فى آسيتات إيثيل ‎Yo) ethyl acetate‏ مل) وكربونات بوتاسيوم ‎(aa), VY) potassium carbonate‏ مذاب فى ماء ‎Yo)‏ مل). ثم يمزج الخليط عند صفر درجة مئوية لمدة £0 دقيقة قبل أن يستخلص بآسيتات إيثيل . تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم ‎¢sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ ‎aad‏ ضغط منخفض ‎pressure‏ 2600060. ينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض ‎١‏ بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ بواسطة آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاجن 9 جم. ‎(APCI)‏ 1ل 319 ‎m/z‏ ‏ث) بيوتيل ثلاثى 8 = أوكسو-7- أوكسا-7١١٠-‏ ثانى آزا ]10[ دوديكان مغزلى -+- كربوكسيلات ‎d) tért-Butyl 9-ox0-7-oxa-3,10-diazaspiro[S.6]dodeeane-3-carboxylate‏ 0 نا 5 0 3 ‎NH‏ ‏ممح sov ‏يضاف محلول من بيوتيل ثلاشى 4-(7-(؟- كلورو آسيتاميدو) إيثيل)-؛ - هيدروكسى‎ tert-butyl 4-(2-(2-chloroacetamido)ethyl)-4- ‏كربوكسيالات‎ -١٠-نيديريبيب‎
VA) Gla THF ‏جم) فى‎ ٠ ,7( ‏خطوة ت)‎ (AY ‏(مثال‎ hydroxypiperidine-1-carboxylate ‏مل) بالتنقيط خلال + ساعات إلى خليط مسخن حتى الارتجاع من بوتاسيوم بيوتوكسيد ثلاثى‎ ‏جاف‎ THF 5 (Jw ١ <tert-butanol ‏مولار فى بيوتانول ثلاثى‎ ١ ( potassium fert-butoxide © ‏مل). عند نهاية الإضافة يسخن الخليط عند الارتجاع لمدة 10 دقيقة أخرى ثم يبرد إلى‎ ٠ ) ‏ومحلول ملحى. تجفف‎ ethyl acetate ‏درجة حرارة الغرفة. يقسم الخليط ما بين آسيتات إيثيل‎ ‏ترشح ويبخر المذيب‎ csodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏الطبقة العضوية‎ ‏يعطى‎ diethyl ether ‏تحت ضغط منخفض. السحق بثانى إيثيل إيثير‎ 017606 40 ‏جم.‎ ١11١7 ‏المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) 67.67 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.57 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.37 - 1.32 (m, 2H). ‏كربوكسيلات‎ —¥ = ha ‏دوديكان‎ [100] BT ‏ثانى‎ -٠٠١١-اسكوأ‎ -١ ‏ج) بيوتيل ثلاثى‎ ¢) ‏1ن‎ 7-oxa-3,10-diazaspiro[S.6]dodecanc-3-carboxylate 3 0 5 ‏أن‎ ‎NH ‎«THF ‏مولار فى‎ Y) Borane-methyl sulfide complex ‏يضاف مركب بوران- سافيد ميثئيل‎
[160] ‏ثانى آنا‎ =) + Poul ‏مل) إلى محلول من بيوتيل ثلاشى 4- أوكسو-7-‎ 4 tert-butyl 9-oxo-7-oxa-3,10-diazaspiro[5.6]dodecane- ‏دوديكان مغزلى -؟- كربوكسيلات‎ ‏مل) ويسخن خليط‎ £0) Gla THF ‏خطوة ث) )08+ جم) فى‎ AS ‏(مثال‎ 3-carboxylate ٠ ‏يبرد الخليط‎ . nitrogen ‏دقيقة فى وسط من النيتروجين‎ Ve ‏درجة مئوية لمدة‎ Ve ‏التفاعل عند‎ oot ‏تزال المذيبات تحت ضغط منخفض‎ . methanol ‏إلى درجة حرارة الغرفة ويسقى بميثانول‎ ‏مل). يضاف 112,211- ثانى ميثيل‎ ٠ ( ‏ويذاب الراسب فى ميثانول‎ reduced 68 ‏جم) ويسخن الخليط عند‎ V) NI,N2-dimethylethane-1,2-diamine ‏ثانى أمين‎ -70٠- ‏إيثان‎ ‏ساعة. يضاف المزيد من‎ ١1 ‏لمدة‎ nitrogen ‏درجة حرارة الارتجاع فى وسط من النتيتروجين‎
Further 171 N2-dimethylethane-1,2-diamine ‏ثانى ميثيل إيثان-٠:7- ثانى أمين‎ -N2,N1 © solvents ‏ساعة. تبخر المذيبات عع‎ VT ‏ويستمر التسخين حتى الارتجاع لمدة‎ (=) ‏تحث ضغط منخفض ويتحول الراسب إلى أزيوتروبى 40 بالطولوين‎ 1 flash silica chromatography ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ «toluene ‏أمين‎ Ji) ‏ثالث‎ 7١ ‏بواسطة‎ dichloromethane ‏باستخدام 77 ميثانول فى ثانى كلورو ميثان‎ ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ triethylamine ٠ ‏د جم.‎ 7 m/z 271 (M+H)" (APCI) [hc] ‏شانى آنا‎ -٠١ ١7 ‏ميثيل ثيازول-؛ - كريونيل)-7١- أوكسا-‎ -1(-٠١ ‏ع) بيوتيل ثلاثى‎ ‏دوديكان مغزلى -- كربوكسيلات‎ f) 161 10-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-7-0xa-3,10- diazaspiro[5.6] dodecane-3-carboxylate
Fo OC 0 ‏جم) فى جزء واحد إلى محلول عند صفر درجة مئوية من بيوتيل‎ + TVY) BATU ‏يضاف‎ ‎tert-butyl 7-oxa- ‏دوديكان مغزلى == كربوكسيلات‎ [Teo] ‏ثانى آزا‎ = ve ‏أوكسا--3؟‎ -١ ‏ثلاثى‎ ‏و-‎ (a= VY) ‏خطوة ج)‎ Ad ‏(مثال‎ 3,10-diazaspiro[$.6]dodecane-3-carboxylate Ye
000 ميثيل تيازول-؛4 - حمض كربوكسيلك ‎(a= +, +Y) 2-methylthiazole-4-carboxylic acid‏ وثالث إيثيل أمين ‎(Je +,Y1) triethylamine‏ فى ‎٠١( DMF‏ مل). يمزج خليط التفاعل عند ‎Yo‏ ‏درجة مئوية لمدة ساعة. ‎andy‏ الخليط مابين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحى؛ تغسل الطبقة العضوية ‎diye organic layer‏ بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديرم ‎sodium‏ ‎sulphate ©‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ بواسطة آسيتات إيثيل ‎acetate‏ الإطاه. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎1٠١‏ مجم. ‎'H NMR (400 MHz, 00150, 90°C) 5 7.78 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.65 - 3.62 (m,‏ ‎2H))3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - |‏ ‎(m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.38 - 1.33 (m, 2H).‏ 1.67 خ) (7- ميثيل ثيازول- 4 - يل)-(7- أوكسا-9؛ ‎-٠‏ ثانى آزا ‎[eo]‏ دوديكان مغزلى-١٠-‏ يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(2-Methylthiazol-4-y1)(7-0xa-3,10-diazaspiro[S.6]dodecan-10-yl) methanone‏ )8 ‎triflidroacetate‏ ‎HN ©‏ 0 يعالج محلول من بيوتيل ‎(DG‏ ١٠-(؟-‏ ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-7١- ‎Poll‏ + )= ثانى ‎[Teo] Bi‏ دوديكان ‎Je‏ -؟- كربوكسيلات ‎tert-butyl 10-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-7-‏ ‎oxa-3,10-diazaspiro[5.6]dodecane-3-carboxylate‏ (مثال ‎A]‏ خطوة ح) ‎YY)‏ جم) فى ‎(Je ٠١( 0014 Ye‏ بحمض ثالث فلورو خليك ‎٠ ( trifluoroacetic acid‏ مل) ويسمح للمحلول بالاستقرار عند ‎Yo‏ درجة مئوية لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يضاف طولوين ‎toluene‏ وتبخر المذيبات ‎YaoA‏
ب ‎solvents were evaporated‏ تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يتحول الراسب إلى أزيوتروبى 01 بأسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ليعطي المركب المعنون فرجياً. الإنتاج ‎2,7١‏ ‏جم. ‎m/z 296 (M+H)" (APCI)‏ 0 الف "- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا - ‎-٠٠١٠‏ ثانى آنا ‎[co]‏ ‏دوديكان ‎mele‏ + = يل)(7- ميثيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون ‎h) (3-(3-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-7-oxa-3,10-diazaspiro[5.6]dodecan-10-yl)(2-‏ ‎methylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎N 0‏ 0 ‎٠‏ يعالج محلول من )= ميثيل ثيازول-4 - يل)-(١-‏ أوكسا-١١٠-‏ ثانى آزا ]160[ دوديكان مغزلى- )= يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(2-methylthiazol-4-y1)(7-oxa-3,10-‏ ‎diazaspiro[5.6]dodecan-10-yl)methanone trifluoroacetate‏ (مثال ‎AS‏ خطوة خ) ‎YY)‏ ,© جم) فى آسيتونيتريل ‎V ©) acetonitrile‏ مل) بثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )£ ¥1,+ مل) ‎Le site‏ ب 7- ‎YF)‏ (برومو ميثيل) فنيل) إيثانول ‎2-(3-(bromomethyl)phenyl)ethanol‏ (مثال ‎٠‏ 1 خطوة أ) ‎VY)‏ ,+ جم). يمزج خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات عند ‎٠١‏ درجة مئوية. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض ويقسم الراسب مابين ‎DCM‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎.saturated sodium thiosulphate solution‏ يعاد استخلاص الطبقة ‎nll‏ مرتين بواسطة ‎DCM‏ وتجفف الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ . ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام ‎٠‏ بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام 77 ميثانول ooV triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ 72١ ‏مع‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ (SU ‏فى‎ methanol ‏جم.‎ ١7١ ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ m/z 430 (M+H)" (APCI) ‏ميثيل ثيازول-؛-‎ -7( -٠١(( ‏هيدروكسى--(*-‎ -١( “Vai ‏(8)-؛-‎ (3 ‏دوديكان مغزلى-7- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)‎ ٠1 ‏ثانى آنا‎ -٠١١7-اسكوأ‎ -١7ل-)لينوبرك‎ © ‏ثيازول-7-(”11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ Td] ‏إيثيل) بنزو‎ i) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((10-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-7-oxa- 3,10-diazaspiro[5.6] dodecan-3-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol- 2(3H)-one ditrifluoroacetate
HO H O° :
HO 1 7 ‏ما !ا‎ 1
[10] ‏ثانى آزا‎ ٠١٠١7 ‏يعالج محلول من (؟"-(7- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-7١- أوكسا-‎ )6-03-0- ‏دوديكان مغزلى-١٠- يل)( "- ميثيل تيازول-؛ - يل) ميشانون‎ hydroxyethyl)benzyl)-7-oxa-3,1 0-diazaspiro[5.6]dodecan-1 0-y1)(2-methylthiazol-4- ‏بواسطة حمض ثالث‎ (Je 10) DCM ‏جم) فى‎ 7١ ( ‏خطوة د)‎ A ‏(مثال‎ yhmethanone
Dess- ‏مل) متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين‎ +, + YA) trifluoroacetic acid ‏فلورو خليك‎ ٠ ‏لمدة 50 دقيقة.‎ sie ‏درجة‎ ٠١ ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ ,7٠١١( Martin periodinane saturated sodium thiosulphate solution ‏يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ٠١( saturated sodium thiosulphate solution ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ (Ja Y +) ‏ويمزج بشدة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرثين‎ (Ja "٠ ( ethyl acetate Ji) ‏وأسيتات‎ (Je ‏المتحدة بمحلول‎ organic phases ‏تغسل الطبقات العضوية‎ cethyl acetate ‏بأسيتات إيثيل‎ ٠٠ ‏ف‎
0 بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ وترشح . يضاف حمض خليك ‎A) acetic acid‏ 7 مل) إلى هذا المحلول ثم يزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ (؟ مل) ويضاف إلى محلول من (8)-7- (7- أمينو- ‎-١‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - © هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-"(113)- ون هيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ (34 1 .. مثال ‎١‏ خطوة ث) )137+ جم) وحمض خليك ‎(do r+ YA)‏ فى ميثانول ‎methanol‏ )12 مل). يبرد الخليط فى حمام تلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم ‎a> ++") sodium cyanoborohydride‏ يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند ‎٠١‏ درجة مثوية لمدة ‏ ساعات. يبخر المذيب ‎solvent‏ ‎evaporated ٠‏ إلى ‎ana‏ ؟ مل تحت ضغط منخفض ويضاف ‎Yo) THF‏ مل). يغسل الخليط بواسطة خليط من محلول ملحى مشبع ‎٠١(‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎١( sodium thiosulphate solution‏ مل) . تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت | ضغط منخفض. يتحول الراسب إلى أزيوتروبى 0 مرتين بواسطة أسيتونيتريل 716 . ينقى المنتج الخام ‎٠‏ بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎«Sunfire™)‏ التدريج: ‎١-٠١‏ 4 7 آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ‏في ‎TFA Lay‏ مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطي المركب المعنون. الإنتاج ‎٠46‏ جم. طذ) ‎m/z 638 (M+H)"‏ ‎(s, 1H), 7.79 ), 1H), 7.44 - 7.32 (m,‏ 11.27 ة ‎Hf NMR (400 MHz, De-DMSO, 90°C)‏ ‎(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.28 (s,‏ 6.93 4117 ‎2H), 3.71 (s, 4H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.25 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.20 - 2.99 (m, 8H),‏ ‎(s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1 91 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H).‏ 2.66 م
5.4 خمسة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎٠0‏ ‎sus -7(-7(-7( -V-(R)‏ )4 -(1-آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - كربونيل)-١-أوكسا-‏ 64- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيل)-1- ميثيل بروبيل أمينو)-١-‏ © هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [4] . ثيازول-؟-(117)- ون ‎SU‏ ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(2-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenyl)-2-methylpropylamino)- 1-‏ ‎hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎OH 0 F |‏ ‎N 0‏ > ز 8 ‎HO‏ ‏اا ‎N‏ 0 ‎HO‏ ‎Ve‏ 5 ‎Ja (I‏ ¥ )= فلورو فنيل) آسيتات ‎a) Methyl 2-(2-fluorophenyl)acetate‏ ‎F‏ ‎TT‏ 7 0 يعالج محلول من ”- (7؟- فلورو فتيل) حمض خليك ‎2-(2-fluorophenyl)acetic acid‏ )4,1 ‎٠‏ جم) فى ميثانول ‎٠٠١( methanol‏ مل) بكلوريد ثالث ميثيل سيليل ‎trimethylsilyl chloride‏ ‎٠١(‏ مل) ويسخن الخليط عند درجة حرارة الارتجاع لمدة ساعتين. يزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ويقسم الراسب ما بين آسيتات ‎ethyl acetate Ju)‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎¢saturated sodium thiosulphate solution‏ تجفف الطبقة العضوية
على سلفات صوديوم ‎esodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 5,7 جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl) 67.29 7.23 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 3.71 (s, 3H),‏ ‎(s, 2H).‏ 3.68 #ب) ميثيل ‎Y‏ )= فلورو فنيل)-؟- ميثيل بروبانوات ‎b) Methyl 2-(2-fluorophenyl)-2-methylpropanoate‏ 2 0 يضاف هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ (معلق £1 ¥ جم) إلى محلول من يودو ميثان ‎(Je YY) iodomethane‏ فى ‎DMF‏ جاف ‎(do A+)‏ عند صفر درجة مئوية متبوعاً ب ميثيل ؟١-‏ ‎gs B-Y) ٠‏ فنيل) أسيتات ‎methyl 2-(2-fluorophenyl)acetate‏ (مثال +4« خطوة 1 ‎Y,vo)‏ ‏جم). يسمح للخليط بالتدفئة ببطء إلى درجة حرارة الغرفة ثم يمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات. يسقى التفاعل بكلوريد أمونيوم مائى مشبع ‎aqueous ammonium chloride‏ بحرص ‎VY)‏ مل). يستخلص الخليط ثلاث مرات بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎esodium sulphate‏ ترشح ويزال ‎٠‏ المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام 78 آسيتات ‎ethyl acetate Ju)‏ آيزوهكسان ‎isohexane‏ كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 7,1 جم. ‎'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO) 67.46 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.11‏ ‎(m, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.48 (s, 6H).‏ ت) ¥- ‎—Y)‏ فلورو فنيل)-"- ميثيل حمض بروييونيك ‎Y40A‏ ol) ¢) 2-(2-Fluorophenyl)-2-methylpropanoic acid
HO Tr 0 ‏مل) إلى‎ 5 ١( ‏جم) فى ماء‎ ١( sodium hydroxide ‏يضاف محلول من هيدروكسيد صوديوم‎ methyl 2-(2-fluorophenyl)-2- ‏بروبانوات‎ Jie —Y ‏محلول من ميثيل ؟ ص "- فلورو فنيل)-‎
THF 5 ‏مل)‎ © +) methanol ‏(مثال 90؛ خطوة ب) (7, جم) فى ميثانول‎ methylpropanoate © ‏لمدة £0 ساعة. تزال الطبقات العضوية‎ Aggie ‏درجة‎ 6 ٠ ‏مل). يسخن خليط التفاعل عند‎ 0) ‏ويغسل المحلول المائى المتبقى‎ reduced pressure ‏عتصقعته تحت ضغط منخفض‎ phases ‏بإضافة هيدروكلوريك‎ acidified ‏تبردٍ الطبقة المائية وتحمض‎ ethyl acetate ‏بأسيتات إيثيل‎ ‏وتغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏مركز . يستخلص الخليط بأسيتات إيثيل‎ hydrochloric ‏ويزال المذيب تحت ضغط‎ csodium sulphate ‏بمحلول ملحى قبل تجفيفها على سلفات صوديوم‎ ٠ ‏منخفض ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 1,5 جم.‎ m/z 181 (M-H) (APCI) ‏فلورو فنيل)- 1 - ميثيل بروبان-١- ول‎ -١( -" ‏ث)‎ ‎d) 2-(2-Fluorophenyl)-2-methylpropan-1-ol
HO >
Yo ١7,7٠0 (THF ‏مولار فى‎ Y) Borane-methyl sulfide complex ‏يضاف بوران- سلفيد ميثيل‎ 2-(2- ‏بالتنقيط إلى محلول من 7-(؟- فلورو فنيل)-؟- ميثيل حمض بروبيونيك‎ (J la THF ‏خطوة ت) )9.) جم) فى‎ ٠ ‏(مثال‎ fluorophenyl)-2-methylpropanoic ‏مت‎ ‏ساعات. يسقى الخليط بإضافة‎ A ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏مل). يمزج خليط التفاعل عند‎ V0) ‏بحرص حتى يتوقف تصاعد الغاز ووع. تزال المذيبات تحت ضغط منخفض‎ methanol ‏ميثانول‎ Yo ‏ينقى المنتج الخام‎ toluene ‏بالطولوين‎ azeotroped ‏ويتحول الراسب إلى أزيوتروبى‎
YaoA ony بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام ‎٠‏ 77 آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ فى أيزوهكسان ‎isohexane‏ كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎٠,“‏ جم. ‎(m, 1H), 7.25 - 1 9 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m,‏ 7.31 - 7.36 8 (يلوص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 1H), 3.79 (dd, J =6.4,1.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 1.0 Hz, 6H).‏ 6.99 - 11127.04 بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ. ج) بيوتيل ثلاثى (7-(؟- فلورو فنيل)-7- ميثيل برويوكسى) ثانى ميثيل سيلان ‎e) tert-Butyl(2-(2-fluorophenyl)-2-methylpropoxy)dimethylsilane‏ ‎eo‏ (a> V,¢) rert-Butyldimethylsilyl chloride ‏يضاف كلوريد بيوتيل ثلانى ثانى ميثيل سيليل‎ ٠ 2-(2-fluorophenyl)-2- ‏على أجزاء إلى محلول ممزوج من ؟- ( "- ميثيل بروبان-١- ول‎ ‏جم) فى‎ 171( imidazole ‏جم) وإيميدازول‎ ١ ,١( ‏(مثال +4« خطوة ث)‎ methylpropan-1-ol ‏درجة مئوية. يمزج خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة‎ ٠١ ‏مل) عند‎ V) DMF organic ‏ومحلول ملحى. تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏ثم يقسم ما بين آسيتات إيثيل‎ ‏ترشح ويبخر المذيب‎ sodium sulphate ‏بمحلول ملحى ؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ layer Vo ‏ضغط منخفض 6 01060:. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ (ial solvent evaporated isohexane ‏أيزوهكسان‎ 7٠٠١ ‏تدريج الفصل‎ eflash silica chromatography ‏الوميض بالسيليكا‎ ‏فى آيزوهكسان. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى‎ diethyl ether ‏ثانى إيثيل إيثير‎ 7/١ ‏إلى‎ المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎٠,4‏ جم. ‎(m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.08-7.03 (m,‏ 7.34-7.29ة ‎'H XMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), -0.06 (5, 610).‏
Y40A ony ‏ع) = (١-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-؟- ميثيل بروبان-؟- يل)-1- فلورو‎ ‏بنزالد هيد‎ f) 3-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-methylpropan-2-y-2-fluorobenzaldehyde
F
NC > «cyclohexane ‏مولار فى هكسان حلقى‎ V,¢) sec-Butyllithium ‏يضاف ليثيوم بيوتيل ثانوى‎ © ‏تحت تيار من النيتروجين‎ (Je ٠١( ‏جاف‎ tetrahydrofuran ‏إلى رابع هيدروفيوران‎ (de 4 ‏ثائى ميثيل أميئو) إيشيل)-‎ -7( “NT ‏ويبرد المحلول إلى -4لا درجة مئوية. يضاف‎ mitogen
NI-(2-(dimethylamino)ethyl)- ‏ثانى أمين‎ = Ve) ‏ثالث ميثيل إيقان-‎ -N2,N2,N1 ‏جم) بالتنقيط ببطء. ثم يضاف محلول من‎ ,14 ) NI,N2,N2-trimethylethane-1,2-diamine tert-butyl (2-2 ‏بيوتيل ثلاثى (7-(؟- فلورو فنيل)-7- ميثيل بروبوكسى) ثانى ميثيل سيلان‎ ٠ ‏جم) فى رابع‎ ٠4( ‏(مثال ٠؛ خطوة ج)‎ fluorophenyl)-2-methylpropoxy)dimethylsilane ‏يمزج خليط التفاعل عند‎ ٠ ‏بالتتقيط خلال 0 دقائق‎ (Jo Y) ‏جاف‎ tetrahydrofuran ‏هيدروفيوران‎ ‏مل) بالتنقيط خلال © دقائق ويمزج‎ ¥,19) DMF ‏لمدة ساعتين. يضاف‎ Aggie ‏درجة‎ VA ‏الخليط عند -18 درجة مئوية لمدة ساعة متبوعاً بالمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة.‎ ‏وتغسل‎ (Jw ٠٠١( ethyl acetate ‏يسقى خليط التفاعل بإضافة ماء. يضاف آسيتات إيثيل‎ V0 ‏؟ مولار ومرتين‎ hydrochloric ‏الطبقة العضوية ثلاث مرات بماء متبوعاً بمرتين بهيدروكلوريك‎ ‏يرشح ويبخر فى الفراغ‎ «sodium sulphate ‏بماء؛ ثم محلول ملحى ويجفف على سلفات صوديوم‎ ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ reduced pressure ‏تحت ضغط متخفض‎ ‏فى‎ ethyl acetate J) ‏إلى 10 آسيتات‎ ١ ‏تدريج الفصل‎ flash silica chromatography ‏أيزوهكسان ع«ة»::1. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ ٠٠ ‏جم.‎ 4
YaoA
‎(s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H),‏ 10.39 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎(t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.39 (d, J = 1.3 Hz, 6H), 0.79 (s, 9H), -0.05 (s,‏ 7.19 ‎6H).‏ ‏ع (4- ‎=Y)‏ فلورو-*-(١-‏ هيدروكسى-7- ميثيل بروبان-7- يل) بنزيل)-١-‏ ‎٠‏ أوكسا-؛؛4- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ‎g) (9-(2-Fluoro-3-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)benzyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-isop ropylthiazel-4-yl)methanone‏ ما مج ‎Ho‏ ‎J‏ ‎AY‏ ‎S‏ ‎٠‏ يضاف ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎(a> 7 ) sodium triacetoxyborohydride‏ إلى محلول ممزوج عند صفر درجة مئوية من (7- آيزوبروبيل ثيازول- 4 - يل)(١-‏ أوكسا- 4- ثانى آزا ‎[0c0]‏ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات -2) ض ‎isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4-yl)methanone‏ ‎trifluoroacetate‏ (مثال ‎YY‏ خطوة ب) ‎VTA)‏ جم) و7- (١-(بيوتيل‏ ثلاثى ثانى ميثيل ‎٠‏ ميليلوكسى)-؟- ميثيل بروبان-7؟- يل)-1- فللورو بنزالدهيد ‎3-(1-(tert-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)-2-methylpropan-2-yl)-2-fluorobenzaldehyde‏ (مثال +4« خطوة ح) )89+ جم) وحمض خليك ‎acetic acid‏ )004+ مل) فى ‎Yo) NMP‏ مل). ثم يمزج خليط التفاعل عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎VA‏ ساعة . يقسم الخليط ما بين آسيثات ‎ethyl acetate Jd)‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎csaturated sodium thiosulphate solution‏ تغسل الطبقة ‎٠‏ العضوية مرتين بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر ‎YasA‏ oo ٠١( THF ‏تذاب المادة الصمغية الناتجة فى‎ reduced pressure ‏المذيب تحثت ضغط منخفض‎ «THF ‏مولار فى‎ ١( tetrabutylamonium fluoride ‏مل) وتعالج بفلوريد رابع بيوتيل أمونيوم‎ ‏يبخر المذيب‎ ٠ ‏ساعات‎ A ‏درجة مئوية لمدة‎ Ye ‏يسمح للمحلول با لاستقرار عند‎ ٠ ‏مل)‎ 1,1 ‏تحت ضغط منخفض وينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بسيليكاء‎ solvent evaporated dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol ‏ميثانول‎ /١ ‏تدريج الفصل صفر إلى‎ © ‏تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب‎ . triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ 7١ ‏بواسطة‎ ‏جم.‎ ٠ ‏الإنتاج ا‎ dey ‏المعنون‎ ‎m/z 490 (M+H)" (APC) ‏-(7-آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - كريونيل)-١- أوكسا-‎ 4((-٠- ‏فلورو‎ = Y)-¥)-¥) -V=(R) (¢ -١-)ونيمأ ‏أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيل)-- ميثيل بروبيل‎ [oe] ‏ثانى آزا‎ act Ye ‏ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ — (HY) Y= Jaks ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [ل]‎ h) (R)-7-(2-2-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro|5.5] undecan-9-yl)methyl)phenyl)-2-methylpropylamino)-1 - hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
OH 0 F “Oy N )
HO 5 )
N
+ 0 N 0 ‏ا‎ 9 4 yo -١-)ليزنب ‏يعالج محلول من (4- (7- فلورو -؟-(١- هيدروكسى-1- ميثيل برويان-؟- يل)‎ ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل)("- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ [oo] BT ‏ثانى‎ =e ‏أوكسا‎ ‎(9-(2-fluoro-3-(1 -hydroxy-2-methylpropan-2-yl)benzyl)- 1-oxa-4,9- ‏خطوة خ)‎ ؛٠‎ JU) diazaspiro[3.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone (Je ٠.٠ YY) trifluoroacetic acid ‏بحمض ثالث فلورو خليك‎ (Je V0) DCM ‏فى‎ (a> 71١( ٠
Y40A oT
متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin periodinane‏ 9 افا جم) ويمزج الخليط الناتج
عند ‎٠١‏ درجة مثوية لمدة ‎4٠0‏ دقيقة. يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع
(Ja ¥'+) ethyl acetate ‏مل) وآسيتات إيثيل‎ ٠١( saturated sodium thiosulphate solution ‏تغسل‎ ethyl acetate ‏دقائق. يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيثيل‎ © sad ‏ويمزج بشدة‎ © saturated sodium thiosulphate ‏الطبقات العضوية المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ acetic ‏وترشح. يضاف حمض خليك‎ sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ +12 reduced pressure ‏إلى هذا المحلول ثم يزال المذيب تحت ضغط منخفض‎ (de 58 ) acid
يذاب الراسب فى ميثانول ‎(Je ¥) methanol‏ ويضاف إلى محلول من ‎=V=(R)‏ ( "- أمينو ‎-١-‏
(3 mL) and ‏ثيازول-7"(؟11)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسي إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ ٠ added to a solution of (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol- ‏خطوة ث) )2119+ جم) وحمض‎ ١ ‏مثال‎ ¢WO2007027134) 2(3H)-one hydrochloride
خليك ‎Yo)‏ 10+ مل) فى ميثانول )12 مل). يبرد الخليط فى حمام ثلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ (4 0.00 جم) ‎٠‏ يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند ‎٠١‏
‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات . يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ إلى حجم ؟ مل تحت ضغط منخفض ويضاف ‎Yo) THF‏ مل). يغسل الخليط بواسطة خليط من محلول ملحى ‎brine aude‏
‎١( saturated sodium thiosulphate solution ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ٠١( ‏ترشح‎ «sodium sulphate ‏على سلفات صوديرم‎ organic layer ‏مل). تجفف الطبقة العضوية‎ ‏تحت ضغط منخفض. يتحول الراسب إلى آزيوتروبى‎ solvent removed ‏ويزال المذيب‎
‎HPLC ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ .2108 Jui sual ‏مرتين بواسطة‎ azeotroped *٠ ‏مائى).‎ TFA 70.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 7 40-٠١ ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎
‏ممح
لاه تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 98 , ؛ جم. ‎m/z 698 (M+H)" (APCI)‏ ‎'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) § 11.25 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m,‏ ‎(m, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97 - 4.91‏ 7.25 - 21127.31 ‎(m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.70 (5, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m,‏ ‎1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H),‏ ‎(s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H).‏ 1.50 خمسة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. ‎٠‏ مثال ‎١‏ ا ‎—0)=¢))-Y)-Y) -V-(R)‏ إيثيل ثيوفين -؟- كربونيل)- ‎١‏ -أوكسا- ‎ct‏ 4 - ثاني آنا ]0:0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"-(119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(3-((4-(5-Ethylthiophene-3-carb onyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[S.S]undecan-‏ ‎9-yl)methyl)-2-fluorophenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎a N‏ ‎oe‏ ‎HO = N‏ ‎AH‏ 0
‎=e) (i‏ إيثيل ثيوفين-”- يل)(+- ‎-١‏ فلورو-”- ‎—Y)‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-‏ 64- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون
مه ‎a) (5-Ethylthiophen-3-yl)(9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5S.5] undecan-4-yhmethanone‏ ‎J‏ ‎AY‏ ‎S‏ ‏يضاف ‎oT T) HATU‏ جم) فى جزء واحد إلى محلول عند صفر درجة مئوية من 4-(7-؟- © بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-"- فلورو بنزيل)-١-أوكسا-164-‏ ثانى آنا ]000[ أنديكان مغزلى ‎9-(3-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzyl)- 1-oxa-4,9-‏ ‎(VA JU) diazaspiro[5.5]undecane‏ خطوة ث). ثم يمزج الخيط عند ‎Yo‏ درجة مئوية لمدة ساعة. يقسم خليط التفاعل ما بين آسيتات ‎ethyl acetate Ji‏ ومحلول ‎ale‏ ¢ تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ مرتين بمحلول ملحى ¢ تجفف على سلفات ‎sulphate asia‏ تومي ‎٠‏ ترشح ويبخر المذيب 410 017601 تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يذاب الراسب فى ‎(Ja ٠٠١ ( THF‏ ويعالج بفلوريد رابع بيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylamonium fluoride‏ ‎١(‏ مولار فى ‎1,17١ (THF‏ مل). يسمح لخليط التفاعل بالاستقرار عند ‎da Yo‏ مئوية ‎sad‏ ‎VA‏ ساعة ثم يزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام 7/ ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane ٠‏ مع 721 ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ كمذيب . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎١1‏ جم. ‎m/z 447 (M+H)" (APCI)‏ ب) ‎J) -*(- (-(-7( -V-(R)‏ ثيوفين - ؟- كربونيل)-١-أوكسا-‏ 4:4 - ثانى آنا ‎[eee]‏ ‏أنديكان ‎mm De‏ يل) ميثيل)-- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - ‎٠‏ هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"-(19)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات
014 ‎b) (R)-7-(2-(3-((4-(5-Ethylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro|5.5] undecan-9-yl)methyl)-2-fluorophenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎OH 0 F i‏ ‎Ue‏ ‎N‏ 5 ا ‎HO‏ ‎N= AH‏
0 يعالج مول من (*- إيثيل ثيوفين-؟- يل)(4- ‎-١‏ فلورو-؟- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4‏ :4 ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى- 4 - يل) ميثانون ‎(5-ethylthiophen-3-‏ ‎yD(9-(2-fluoro-3 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-‏ ‎ymethanone‏ (مثال )3( خطوة أ) )1+ جم) في ‎DCM‏ )10 مل) بواسطة ‎TFA‏ )¥1+,+ مل) متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين ‎VY) Dess-Martin periodinane‏ )4+ جم) ويمزج الخليط ‎Ye‏ الناتج عند ‎Yo‏ درجة مئوية لمدة ‎٠‏ دقيقة. يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل) وآسيتات إيثيل ‎٠١( ethyl acetate‏ مل) ويمزج بشدة لمدة © دقائق . يستخلص الخليط مرتين بآسيتات إيقيل ‎ethyl acetate‏ تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎sodium thiosulphate solution ٠‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ وترشح. يضاف حمض خليك ‎(Jw +, V0) acetic acid‏ إلى هذا المحلول ثم يزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ (؟ ‎(Je‏ ويضاف محلول من ‎-١ - sil -١( -V=(R)‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [ل] ثيازول-113(7)- ون هيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎hydrochloride ٠‏ (11702007027134؛ مثال ‎٠١‏ خطوة ث) )07 )0 جم) وحمض خليك فخ ov. ‏مل). يبرد الخليط في حمام تلج ويعالج‎ Yo) methanol ‏فى ميثانول‎ (Jo 95 ( acetic acid ‏جم). يزال حمام التبريد‎ 000 TE ( sodium ‏بسيانو بوروهيدريد صوديوم 01006 يط«وطممون‎ ‏إلى حجم‎ solvent evaporated ‏درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. يبخر المذيب‎ ٠١ ‏ويمزج الخليط عند‎ ‏مل). يغسل الخليط بخليط من محلول ملحى‎ Yo) THF ‏مل تحت ضغط منخفض ويضاف‎ ¥ saturated sodium thiosulphate solution ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ (Ja ٠١( ‏مشبع‎ © ‏ترشح‎ «sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏مل). تجفف الطبقة العضوية‎ ١ ) ‏مرتين بواسطة‎ azeotroped ‏ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. يتحول الراسب إلى آزيوتروبى‎ «Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ ‏تحتوى‎ All ‏مائى) . تبخر الأجزاء‎ TFA 7.7 ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 7 4 ١-٠١ ‏التدريج:‎ ‏جم.‎ ٠,048 ‏على المنتج المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج‎ ٠ m/z 655 (M+H)" (APCI)
IH NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 8 11.27 (5, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.25 (t, J - 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H))3.24 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 8H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 - 1 97 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏خمسة بروتونات‎ ey ‏مثال‎ ‎-اسكوأ-١-)لينويرك ‏()-ه- (1-(1-(؟- فلورو -*-((4-(1- آيزوبروبيل ثيازول-؛-‎ -١-)ونيمأ ‏أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيل)-؟- ميثيل بروييل‎ [oo] BT ‏ثانى‎ -464 ٠ ‏هيدروكسى إيثيل)-8/- هيدروكسى كوينولين-؟ -(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎
YA0A
(R)-5-(2-(2-(2-Fluoro-3-((4-(2-isop ropylthiazole-4-carbonyl)-1 -0xa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)ph enyl)-2-methylpropylamino)-1- hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate
OH 0 F > N 0 0 )
HN | N 0 AH —Y) ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-؟-( "-(7- فلورو-»- ((؛-‎ -١( -*-)5( (fo ‏يل) ميثيل)‎ — =o ke ‏آيزوبروبيل ثيازول- 4 - كريونيل)-١-أوكسا-4:- ثانى آزا ]00[ أنديكان‎ ‏فنيل)-؟ - ميثيل بروبيل أمينو) إيثيل)-4- هيدروكسى كوينولين-؟(111)- ون‎ 2) (R)-5-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4- carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]u ndecan-9-yl)methyl)phenyl)-2- methylpropylamino)ethyl)-8-hyd roxyquinolin-2(1H)-one \ ‏لا‎ ‏لاسن‎ F
N
‏حبكت‎ N 0
HN N
° SH 5 - ‏هيدروكسى-7- ميثيل بروبان-؟- يل) بنزيل)‎ -١( ‏يعالج محلول من (4- (7- فلورو-؟-‎ ‏أنديكان مغزلى- 4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل)‎ [oc0] BT ‏ثانى‎ -4:4-اسكوأ-١‎ (9-(2-fluoro-3-(1 _hydroxy-2-methylpropan-2-yl)benzyl)- 1-oxa-4,9- ‏ميقسسانون‎ ‎(7 ‏(مثال ٠؛ خطوة‎ diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone Ve (Jo ٠.٠ YY) trifluoroacetic acid ‏بحمض ثالث فلورو خليك‎ (Ja ٠٠ ( DCM ‏جم) فى‎ 07( ‏جم) ويمزج الخليط الناتج‎ +, YY ( Dess-Martin periodinane ‏مارتين‎ =u ‏متبوعاً ببيريودينان‎ ovY ‏دقيقة. يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ٠ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏عند‎ ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ (Je ٠١( saturated sodium thiosulphate solution (Ja ¥+) ethyl acetate ‏وأسيتات إيثيل‎ (Ja Y +) saturated sodium thiosulphate solution ‏تغسل‎ ethyl acetate Ji) ‏ويمزج بشدة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين بأسيتات‎ saturated ‏المتحدة بمحلول بيكربونات صوديرم مشبع‎ organic phases ‏الطبقات العضوية‎ eo ‏وترشح.‎ sodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ csodium thiosulphate solution ‏إلى هذا المحلول ثم يزال المذيب تحت ضغط‎ (de 7 0) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ ‏ويضاف إلى محلول‎ (Ja ¥) methanol ‏يذاب الرإسب فى ميثانول‎ reduced pressure ‏منخفض‎ ‏(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-4- هيدروكسى‎ -١-ونيمأ‎ -١( -*-)( ‏من‎ ‎(R)-5-(2-amino-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8- ‏كوين_ولين-11(7)- من‎ ٠ ‏مل). يبرد‎ ١ 0) ‏جم) فى ميثانول‎ 7 ) (W02004106333) hydroxyquinolin-2(1H)-one +,71) sodium cyanoborohydride ‏الخليط فى حمام ثلج ويضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم‎ ‏درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. يزال المذيب تحت‎ 5١ ‏جم) فى جزء واحد. يمزج خليط التفاعل عند‎ ‏ومحلول بيكربونات صوديوم‎ ty] acetate ‏ضغط منخفض ويقسم الراسب مابين آسيتات إيثيل‎ ‏تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏مشبع‎ ٠9 ‏ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ esodium sulphate ‏فى ثانى‎ methanol ‏ميثانول‎ La ‏باستخدام‎ flash silica chromatography ‏الوميض بالسيليكا‎ ‏كمذيب . تبخر‎ "AA" aqueous ammonia ‏مع )7 أمونيا مائية‎ dichloromethane ‏كلووو ميثان‎ ‏الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 74 جم.‎ m/z'806 (M+H)" (APCI)
Ya0A
لاف ب) (ل)- ‎-١(-(-7( - ٠‏ فلورو-*-((؛ -(7- آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - كربونيل)-١-أوكسا‏ - 64- ثانى ‎BT‏ ]00[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيل)-"- ميثيل بروييل أمينو)-١‏ - هيدروكسى ‎—A— (JA)‏ هيدروكسى كوينولين -7-(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎b) (R)-5-(2-(2-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenyl)-2-methylp ropylamino)-1-‏ ‎hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎OH 0 F‏ ‎N 0‏ مج ! ملي ‎HN N‏ ً باه 0 ٍ
يضاف ثالث إيثيل أمين ثالث هيدروفلوريد 01006 يط ‎VE) triethylamine‏ + ,+ مل) فى ميثائول ‎methanol‏ (؟ مل) إلى محلول من (8)-*- ‎-١(‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل ‎٠‏ سيليلوكسى)-7-(7-(؟- فلورو-7؟- ((4 -(7- آيزوبروبيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١-أوكسا-‏ = ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل)-7- ميثيل بروبيل أمينو) إيثيل)- ‎-A‏ هيدروكسى كوينولين-7-(١11)-‏ ون ‎(R)-5-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(2-‏ fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- ‏(مثال‎ yl)methyl)phenyl)-2-methylpropylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ‏درجة‎ 7١ ‏بالاستقرار عند‎ Jeli) ‏ويسمح لخليط‎ (Jo A) THF ‏جم) فى‎ +, TA) ‏خطوة أ)‎ ay vo ‏وينقى المنتج‎ reduced pressure ‏ساعة. تزال المذيبات تحت ضغط منخفض‎ YA ‏مئوية لمدة‎ ‏آسيتونيتريل‎ 740-٠١ ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏الخام بكروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تبخر الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى‎ TFA / ١.١ ‏فى‎ acetonitrile
الجفاف لتعطى المركب المعنون . الإنتاج ‎١75‏ د جم. ‎(M+H)" (APCI)‏ 692 لم ‎T40A‏ ov 'H NMR (400 MHz, De-DMSO, 90°C) 5 8.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, 1 = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.34 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.33 - 3.1 8 (m, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.8%- 1.72 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.34 (d, J = 7.8 Hz, 6H). ‏غير ملحوظة.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏ستة بروتونات‎ av ‏مثال‎ ‎[oe] ‏وح( )0— إيثيل ثيوفين -”- كربونيل)-١-أوكسا- 64- ثانى آنا‎ -V-(R) - ‏فلورو فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)- ؛‎ mo (Ufa ‏يل)‎ mA mle ‏أنديكان‎ ‏ثيازول-7-(“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [A] ‏هيدروكسى بنزو‎ ٠ (R)-7-(2-(3-((4-(5-Ethylthiophene-3-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5jundecan- 9-yl) methyl)-5-fluorophenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
OH 0 0
SLT
OO
‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١- أوكسا-‎ —Y) - ‏إيثيل ثيوفين-7- يل)(*-(*- فلورو-*‎ -*( ) ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ -54 a) (5-Ethylthiophen-3-yl)(9-(3-fluoro-5-(2-hydroxyethylbenzyl)-1-0xa-4,3- diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)methanone ‏مف‎ ovo
Gy
F ‏ل‎ ‎OA ‎5 يضاف ‎١449( HATU‏ جم) فى جزء واحد إلى محلول عند صفر درجة مئوية من ‎-١(-3(-7‏ ‏أوكسا-؛ ‎-٠‏ ثانى ‎BT‏ ]060[ أنديكان مغزلى-4- يل ميثيل)-*- فلورو فنيل) إيثانول -1)-2-6 ‎oxa-4 9-diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)-5-fluorophenyl)ethanol‏ (مثال 00 خطوة آت). ثم يمزج الخيط عند ‎Yo‏ درجة مئوية لمدة ساعة. يقسم خليط التفاعل مابين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحى؛ تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ مرتين بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sulphate‏ 5001070؛ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash‏ ‎silica chromatography‏ باستخدام 77 ميثائول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane ٠‏ مع ‎ZY‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ كمذيب . تبخر الأجزاء النقية حتى ‎alia)‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎7١‏ جم. ‎m/z 447 (M+H)" (APCI) ‏ب) ‎-V-(R)‏ (7-(”-((؛-(*- إيثيل ثيوفين -“؟- كربونيل)- ‎١‏ -أوكسا- ‎—4ct‏ ثانى آزا ]8:0[ أنديكان مغزلى- ‎A‏ يل) ميثيل)-*- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - ‎٠‏ هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-7-(“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎b) (R)-7-(2-(3-((4-(5-Ethylthiophene-3-carbonyl)-1-0xa-4,9- ‎diazaspiro|S.5] undecan-9-yl)methyl)-5-flu orophenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate ‏فق
075 ‎OH 0‏ 0 ‎TE‏ ‎Ce SO‏
يعالج مول من (*- إيثيل ثيوفين-"- يل)(4- (©- فلورو-*- )= هيدروكسى إيثيل) بنزيل)- ١-أوكسا‏ -464- ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ‎(5-ethylthiophen-3-‏ ‎y1)(9-(3-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-‏
‎yhmethanone >‏ (مثال 37« خطوة أ) (71. جم) فى ‎(Ja) ©) DCM‏ بواسطة ‎٠,0 ¥1) TFA‏ مل) متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin periodinane‏ )¥34 ,+ جم) ويمزج الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎4٠‏ دقيقة . يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎(Je ٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎(Je ¥ +) saturated sodium thiosulphate solution‏ وآسيتات إيثيل ‎(Jo ¥'+) ethyl acetate‏
‎٠٠‏ ويمزج بشدة لمدة 0 دقائق. يستخلص الخليط مرتين بأآسيتات إيقيل ‎Lethyl acetate‏ تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎combined organic solutions‏ بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ وترشح . يضاف حمض خليك ‎YY) acetic acid‏ 10+ مل) إلى هذا المحلول ثم يزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ (؟ مل) ويضاف ‎٠5‏ محلول من (8ل)-7ا- (7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [ل] تيازول- ‎—(HY)Y‏ ون هيد روكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-‏ ‎«W02007027134) 2(3H)-one hydrochloride‏ مثال ‎١‏ خطوة ث) ‎YAO)‏ ,+ جم) وحمض خليك ‎٠.0 YY)‏ مل) فى ميثانول ‎(Ja V0) methanol‏ يبرد الخليط فى حمام ثلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ (9 0.09 جم) © يزال حمام التبريد ويمزج الخليط ‎Ye‏ عند ‎dan ٠١‏ مئوية لمدة ؟ ساعات. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ إلى حجم ؟ مل تحت مق
ااه ضغط منخفض ويضاف ‎Yo) THF‏ مل). يغسل الخليط بخليط من محلول ملحى مشبع ‎Ve)‏ ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل). تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض . يتحول الراسب إلى آزيوتروبى ‎azeotroped‏ مرتين بواسطة آسيتونيتريل ‎acetonitrile ©‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎«Sunfire™)‏ التدريج: ‎-٠١‏ ‏£ 7 آسيتونيتريل فى 70,7 ‎TFA‏ مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى على المنتج المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج 9 ‎ax‏ ‎m/z 655 (M+H)" (APCI)‏ ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 11.26 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 - 7.17 (m,‏ ‎3H)) 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.90 (m,‏ ‎1H), 4.28 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.27‏ ‎(t, ] = 7.9 Hz, 2H), 3.19 - 3.00 (m, 8H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 1.25 (t, J] = 7.4 Hz, 3H).‏ 1.68 - 1.80 خمسة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. ‎٠‏ مثال 4 ‎A(R)‏ هيدروكسى-*- ‎-١(‏ هيدروكسى-؟- (7-(71-(4-(؟- ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-١-أوكسا-04-‏ ثانى آزا ‎[oc]‏ أنديكان مغزلى-١-‏ يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو) ‎(OA)‏ كوينولين- 7 (151)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-8-Hydroxy-5-(1-hyd roxy-2-(3-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carb onyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diaZaspiro([5.5]und ecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)quinolin-2(1 H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‎TA0A‏ oVA
HN ON TN
STAY oJ 5 <> a
OH
يضاف ‎=Y)—€) -9( =F‏ ميقيل ثيازول-4- كربونيل)-١-أوكسا-1:4-‏ ثانى آنا ]00[ أنديكان مغزلى- 4- يل) إيثوكسى) بنزالدهيد ‎3-(2-(4-(2-Methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)benzaldehyde‏ (مثال ٠؛‏ خطوة ب) ‎(an + VE)‏ ‎٠‏ إلى خليط من (8)-*-(»- آمينو-١-‏ (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-/- هيدروكسى كوينولين-؟ ) ‎-(H ١‏ من ‎(R)-5-(2-amino-1 ~(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-‏ ‎VAY) (W02004106333) 8-hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ ,+ جم) وحمض خليك ‎acetic acid‏ ‎(de +0 YY)‏ فى ميثانول ‎(Je Y) methahol‏ . يمزج الخليط لمدة نصف ساعة ثم يبرد فى حمام ‏ثلج . يضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎+,YYA) sodium triacetoxyborohydride‏ ‎thy] ‏جم) ويستقر الخليط لمدة ساعتين ويركز فى الفراغ. يقسم الراسب مابين آسيتات إيثيل‎ ٠ ‏7,/ا )04 مل). تفصل الطبقة المائية وتستخلص‎ pH ‏ومنظم أس هيدروجينى‎ (Je © ١( acetate ‏المتحدة‎ organic solutions ‏مل). تغسل المحاليل العضوية‎ 7 ) ethyl acetate Jiu) ‏بأسيتات‎ ‏ترشح وتبخر. التنقية‎ csodium sulphate ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠١( (ale ‏بمحلول‎ ‎:4Y ‏بتدريج 0 : #: 0,+ إلى‎ silica gel chromatography ‏بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‎٠‏ امن ‎:DCM +,A‏ ميثانول ‎methanol‏ : أمونيا مائية ‎"AA +" aqueous ammonia‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج. تبخر فى الفراغ وتذاب فى رابع هيدروفيوران ‎o) tetrahydrofuran‏ ‏مل). يضاف ثالث إيثيل أمين ثالث هيدروفلوريد ‎(Ja 0 51( triethylamine trihydrofluoride‏ ويمزج الخليط طول الليل . يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ فى الفراغ ويذاب الراسب فى خليط من ‎:١( slay acetonitrile Jung ul‏ 1,9 مل). التنقية بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ ‎Ye‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ التدريج: 0— ‎١‏ 75 آسيتونيتريل فى 70.7 ‎TFA‏ مائى). ‎ani‏ الأجزاء ‎Y40A
ات التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ ويسحق الراسب بواسطة ثانى ‎Jl‏ إيثير ‎diethyl‏ ‎ether‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎١,19‏ جم. ‎m/z 634 (M+H)" (APCI)‏ ‎'H NMR (300 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 5 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.37‏ ‎Je= 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.94 (m, SH), 6.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, 1-5‏ ) ‎Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 6H), 3.61 - 3.54‏ ‎(m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.68 (s, 3H),‏ ‎(m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H).‏ 1.98 - 2.11 ستة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملحوظة. ‎Ye.‏ مثال ‎q0‏ ‎-١( - ٠*-ىسكورديه —A=(R)‏ هيدروكسى-1- (-(-(؛-(؟- ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-١-أوكسا-04-‏ ثانى آزا ‎[o¢0]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) بروبوكسى) بنزيل أمينو) إيثيل) كوينولين-؟(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-8-Hydroxy-5-(1 -hydroxy-2-(3-(3-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1 -0xa-4,9-‏ ‎undecan-9-yl)propoxy)benzylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one‏ [5.5] 0102:5010 ‎ditrifluoroacetate‏ ‎EY‏ ‏0 ‎J‏ 5 | 0" ‎HN N‏ ‎N‏ ‏لا ‎AY‏ 0
( 7-(*- فورميل فينوكسى) بروبيل ميثان سلفونات ‎a) 3-(3-Formylphenoxy)propyl methanesulfonate‏ َ 557
OA
Qs 0 005
H
يضاف ؟- برومو-١-‏ بروبانول ‎Y¥,4¢) 3-hydroxybenzaldehyde‏ مل) وكربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ (1,77 جم) إلى "- هيدروكسى بنزالد هيد ‎3-hydroxybenzaldehyde‏ )0 جم) فى آسيتونيتريل ‎٠٠١( acetonitrile‏ مل) . يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الارتجاع لمدة 0 ساعات تحت تيار من النيتروجين ‎nitrogen‏ . يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويقسم ما بين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وهيدروكسيد صوديوم ‎Ale‏ مخفف ‎dilute aqueous‏ ‎sodium hydroxide‏ مبرد بتلج. تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول ‎«ake‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced‏ ‎pressure‏ يذاب الراسب فى ‎"٠ ) DCM‏ مل) ويعالج بثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ (5,7 ‎٠‏ مل). يبرد المحطول إلى صفر درجة مئوية ويعالج بالتنقيط بواسطة كلوريد ميثان سلفونيل ‎YY) methanesulfonyl chloride‏ مل). يمزج خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. يغسل الخليط مرتين بمحلول ملحى؛ يجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ يرشح ويبخر المذيب ‎evaporated‏ ا17©0هو تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ ‎٠‏ باستخدم 777 آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ فى آيزوهكسان ‎isohexane‏ كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 5,7 جم. ‎(s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.39 (m, 1H),‏ 9.98 ة ‎IH NMR (400 MHz, CDCl)‏ ‎J = 6.2 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.30‏ ا) 4.46 ‎(m, 1H),‏ 7.16 - 7.20 ‎(m, 2H).‏ 2.23 - ‎٠‏ ب ) ¥-)¥- ) ؛- )¥— مثييل ثيازول- ؛ - كربونيل)-١-أوكسا- ‎ct‏ 8— ثانى آنا ‎[oo]‏ أنديكان ‎(ie‏ - يل) بروبوكسى) بنزالد هيد فق b) 3-(3-(4-(2-Methylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[S.5jundecan-9- yl)propoxy)benzaldehyde
JL, ASN
TTT
N
A
S
يسخن محلول من ؟-(؟- فورميل فينوكسى) بروبيل ميثان سلفونات -3-6 ‎formylphenoxy)propyl methanesulfonate ©‏ (مثال 40« خطوة ‎(I‏ ) 4 ,؛ ‎(p>‏ 5 )= ميثيل ثيازول- - ‎Lush) (de‏ == ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو أسيتات ‎(2-methylthiazol-4-yl)(1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-ylymethanone‏ ‎+, YAY) triethylamine ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ +, YY) ‏خطوة د)‎ cf JU) trifluoroacetate ‏ساعة. يبخر المذيب‎ VA ‏عند 16 درجة مئوية لمدة‎ (Ja ٠١( acetonitrile ‏فى آسيتونيتريل‎ (da ‎solvent evaporated ٠‏ تحث ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ويقسم الراسب ما بين آسيتات ‎ethyl acetate Ji)‏ ومحلول ملحى . تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام 77 ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ فى ‎li‏ ‏كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون ‎١٠‏ فرعياً. الإنتاج ‎١191‏ جم. ‎m/z 444 (M+H)" (APCI) ‏أ) ‏ (©)-*- ‎-١(‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-؟- (*- (*-(+-(؟- ميثيل ثيازول- ‏؛- كربونيل)-١-أوكسا‏ -44- ثانى آزا ‎[oe]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) برويوكسى) بنزيل ‏أمينو) إيثيل)-8- هيدروكسى كوينولين-؟(111)- ون oAY 0 (R)-5-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(3-(3-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)propoxy)benzylamino)ethyl)-8- hydroxyquinolin-2(1H)-one
Sa 1 CL 0 ANT N 0
HO | ‏ب‎ J
HN N
0 A ‏فى‎ (a> .١( sodium triacetoxyborohydride ‏يضاف ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ © ‏جزء واحد إلى محلول ممزوج عند صفر درجة مئوية إلى *-(3- )£— (7- مثييل ثيازول-؛-‎ 3-(3- ‏أوكسا-4:4- ثانى آنا ]000[ أنديكان مغزلى-9- يل) بروبوكسى) بنزالدهيد‎ - ١٠-)لينوبرك‎ (4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- -١ - ‏أمينو‎ -7( —-o—(R) pa ,.٠ V) ‏(مثال 40( خطوة ب)‎ yDpropoxy)benzaldehyde (R)-5- ‏(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-4- هيدروكسى كوينولين-111(1)- ون‎ ٠ (2-amino-1 (tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2( 1H)-one ‏مل) فى ميثائول‎ +0 ¥) acetic acid ‏جم) وحمض خليك‎ ١ A) (WO2004106333) ‏يتم تبخير معظم‎ ٠ ‏درجة مئوية لمدة ساعتين‎ ٠١ ‏يمزج الخليط الناتج عند‎ ٠ ‏مل)‎ V) methanol
Jul ‏ويقسم الراسب مابين آسيتات‎ reduced pressure ‏تحت ضغط منخفض‎ methanol ‏الميثانول‎ ‎V,Y - pH ‏(أس هيدروجينى‎ aqueous phosphate buffer ‏ومنظم فوسفات مائى‎ ethyl acetate ٠ ‏يرشح ويبخر‎ esodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ organic layer ‏تجفف الطبقة العضوية‎ » ( ‏تحت ضغط منخفض. ينفى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض‎ solvent evaporated ‏المذيب‎ ‎aqueous ‏ميثانول و71 أمونيا مائية‎ LA ‏باستخدام‎ flash silica chromatography ‏بالسيليكا‎ ‎YaoA
ا ‎"AA" ammonia‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ كمذيب . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 017 جم. ‎m/z 762 (M+H)" (APCI)‏ ب) ‎-١ ) -٠-ىسكورديه —A=(R)‏ هيدروكسى-؟- (7-(-(7-4- ميثيل ثيازول-؛- © كربونيل)-١-أوكسا-‏ 4- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-*- يل) بروبوكسى) بنزيل أمينو) إيثيل) كوينولين- "(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(3-(3-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-‏ )0 ‎4,9-diazaspiro|[5.5] undecan-9-yl)propoxy)benzylamino)ethyl)quinolin-2(1 H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‎N 0‏ 0 ‎HN N‏ ‎N,‏ 0 0 > ‎Ye‏ 5 يعالج محلول من ‎-١( TO (R)‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-؟- (©- ‎CY) F)‏ ميثيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آنا ]000[ أنديكان ‎=e‏ يل) بروبوكسى) بنزيل أمينو) إيثيل)-- هيدروكسى كوينولين -"(111)- ون ‎(R)-5-(1-(tert-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)-2-(3-(3 -(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5 5]undecan-9-yl)propoxy)benzylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2( 1H)- ٠‏ ‎one‏ (مثال 30( خطوة ت) )17+ جم) فى ‎Y) THE‏ مل) بواسطة ثالث إيثيل أمين ثالث هيد روفلوريد ‎(da ٠.0 41( triethylamine trihydrofluoride‏ ويمزج الخليط الناتج لمدة ‎YA‏ ساعة عند ‎Ve‏ درجة مئوية ‎yaw.‏ المذيب وينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎«Sunfire™)‏ التدريج: 78-5 7 آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎TFA / ١‏ مائى). تبخر دمح
:ّم الأجزاء التى تحتوى على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎ye A‏ جم. ‎m/z 648 (M+H)" (APCI)‏ ‎(m, 2H), 10.00 - 9.74 (m, 1H), 9.30‏ 10.43 - 10.75 ة ‎IH NMR (400 MHz, Dg-DMSO)‏ ‎(s, KH), 9.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H),‏ ‎(m, 3H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 9.5 Hz,‏ 7.09 - 7.16 ‎1H), 4.21 (s, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.83 - 3.16 (m, 10H), 3.08 - 2.90 (m, 4H), 2.70‏ ‎(s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 4H), 1.83 - 1.66 (m, 2H).‏ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ. ‎٠‏ مثال ‎CoAT‏ ‏(5)-4- هيدروكسى-*- ‎-١(‏ هيدروكسى-؟- (*-(( (4-(7- ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-١-أوكسا-4:*-‏ ثانى ‎BT‏ ]00[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) بنزيل أمينو) إيثيل) كوينولين-؟ (111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-8-Hydroxy-5-(1-hyd roxy-2-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1-0xa-4,9-‏ ‎diaZpiro|5.5] undecan-9-yl)methyl)benzylamino)ethyl)quinolin-2(1 H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate o‏ ‎UA‏ لا 2 ‎HO‏ ‏5 له ‎XX‏ ‏1 ‎OH‏ ‎(I‏ "- ((؛- ("- ‎Jaa‏ ثيازول- ؛ - كربونيل)-١-أوكسا-4-‏ ثانى آزا ‎[oe]‏ أنديكان ‎4a‏ يل) ميثيل) بنزالد هيد ‎Ya0A‏
ميمه ‎3-((4-(2-Methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro [5.5]undecan-9-‏ )2 ‎yl)methyl)benzaldehyde‏ ‎N 9 N‏ 07 ‎oJ 5‏ يمزج محلول من (7- ميثيل ثيازول-4 - يل)(١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى- © ؛- يل) ‎Ben Mal Se‏ آسيتات ‎(2-methylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-y))methanone trifluoroacetate‏ (مثال ‎cf‏ خطوةد) ‎EA)‏ ‏جم)؛ ‎YF‏ (برومو ميثيل) بنزالد هيد ‎+,Y 0) 3-(bromomethyl)benzaldehyde‏ جم) وثالث إيثيل أمين ‎(Je ١771( triethylamine‏ فى أسيتونيتريل ‎(Je V+) acetonitrile‏ عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. يركز المحلول فى الفراغ ويغسل مرتين بماء؛ مرة بمحلول ملحى؛ ثم يجفف على ‎٠‏ سلفات ماغنسيوم لامائى ‎anhydrous magnesium sulphate‏ وينقى بكروموتوجرافيا الوميض ‎saturated sodium bicarbonate‏ على سيليكا مشطوفة ‎silica eluted‏ بواسطة © 7 ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة صفراء . الإنتاج ‎١779©‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, 101150, 90°C ) 810.01 (s, 1H), 7.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H),‏ ‎J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.46 (m. 8H),‏ ,7.7618 ‎(s, 3H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 2H).‏ 2.68 ب) ‎-١(-*-)8(‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-(*- ‎—Y)£))‏ ميثيل ثيازول-؛- كربونيل)-١-أوكسا-04٠-‏ شانى آزا [0:5] أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل) بنزيل أمينو) إيثيل)-4- هيدروكسى كوينولين ‎-)131(١-‏ ون ‎YaoA‏ b) (R)-5-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)benzylamino)ethyl)-8- hydroxyquinolin-2(1H)-one
Y :
TO ‏هسل‎ ‎o 5
A
Sn
OH
‎i ©‏ محلول من ‎=F‏ ((4- (7- ميثيل ثيازول-4- كربونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) بنزالدهيد ‎3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)benzaldehyde‏ (مثال 41 خطوة ‎(a ٠ 9 (i‏ ‎—Y)m0~(R)‏ أمينو ‎-١٠-‏ (بيوتيل تلاشى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-8- هيدروكسى كوين__ولين- ؟ ‎-)11١(‏ ون ‎(R)-5-(2-amino-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-‏ ‎acetic acid ‏جم) وحمض خليك‎ +, YY) (W02004106333) hydroxyquinolin-2(1H)-one ٠ ‏الغرفة لمدة نصف ساعة ثم يبرد‎ Ba ‏عند درجة‎ (Ja ©) methanol ‏فى ميثانول‎ (Je +, £7) ‏فى حمام ماء مثلج تحت تيار من النيتروجين 0 ويعالج بثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )¥ 4 جم) فى ‎eda‏ واحد. يمزج الخليط فى ماء مثلج لمدة ساعتين؛ ثم يركز فى الفراغ. يقسم الراسب مابين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎celal) ‏لعنس:ه:ه؛ تفصل‎ sodium thiosulphate solution ‏بيكربونات صوديوم مشيع‎ Ve ‏تذاب أى رواسب لزجه غير ذائبة‎ ethyl acetate ‏وتستخلص الطبقة المائية مرتين بآسيتات إيثيل‎ ‏فى ميثانول ‎methanol‏ . تغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ وتتحد مع محلول ميثانول. ينق الجميع بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مشطوفة ‎silica eluted‏ بواسطة ‎:١7 : ١‏ 97 ثالث إيثيل أمين
لاه ‎triethylamine‏ : ميثانول ‎methanol‏ : ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ليعطى المنتج المعنون فرعياً غير نقى فى شكل رغوه صفاء. الإنتاج ‎TYE‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) $8.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40‏ ‎(m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H),‏ 7.30 - ‎6.5%(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.30 (ad, J = 7.3, 4.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 8H), 3.57 (s,‏ ‎2H), 3.02 (dd, J = 12.3, 7.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 4H), 2.56 - 2.43 (m, 4H), 1.90 -‏ ‎(m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).‏ 1.80 ثلاثة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. ت) (15)-4- هيدروكسى-*- ‎-١(‏ هيدروكسى-7- (7-(( (4-(7- ميثيل ثيازول-؛- ‎٠‏ كربونيل)-١-أوكسا-‏ 84- ثانى آزا ‎[oe]‏ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) بنزيل أمينو) إيثيل) كوينولين-111("7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,5-‏ 0 ‎diazaspiro(5.5] undecan-9-yl)methyl)benzylamino)ethylquinolin-2(1H)-on e‏ ‎ditrifluoroacetate o‏ ‎HO NOT OY‏ ل > ‎Sn‏ ‎OH Yo‏ يمزج محلول من ‎-١(-5-)8(‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-(؟- ((4-(؟- ميثيل تبازول 4 - كربونيل)-٠‏ -أوكسا-1:4- ثانى ‎BT‏ ]060[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) بنزيل أمينو) ‎A(t‏ هيدروكسى كرينوليسن-؟(111)- ون ‎(R)-5-(1-(tert-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)-2-(3 -((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5. S]undecan-9-yDmethyDbenzylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2( 1H)-one 0٠‏ ‎YaoA‏
ف (مثال 41( خطوة ب) ‎YY)‏ جم) وثالث إيثتيل أمين ثالث هيدروفلوريد ‎triethylamine‏ ‎trihydrofluoride‏ )© ).+ مل) فى ‎(Ja ©) THF‏ عند درجة حرارة الغرفة طول الليل ثم يركز فى الفراغ. يذاب الراسب فى خليط من آسيتونيتريل ‎(J T) acetonitrile‏ وماء ‎١(‏ مل) وينقى المحلول الناتج بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎«Sunfire™)‏ التدريج: 00—0 7 آسيتونيتريل فى 70,7 258 مائى). تركز الأجزاء التى تحتوى على المنتج فى الفراغ ويتم تبخيرها تبخير مساعد من أسيتونيتريل ‎E50 acetonitrile‏ مرات لتعطى رغوة بييضاء. تسحق الرغوة بثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ لتعطى مادة صلبة؛ والتى تزال بالترشيح؛ تغسل بثانى إيثيل إيثير ‎diethyl‏ ‎ether‏ فى الفراغ عند درجة حرارة الغرفة لتعطى المركب المعنون فى شكل مسحوق أبيض. الإنتاج 7164 جم. ‎(APCI) |‏ "بتتمطاح ‎m/z'%04‏ ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 8.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 -‏ ‎(m, 4H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 10.0 Hz,‏ 7.49 ‎1H), 5.35 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 4H), 3.74 - 3.57 (m, 6H), 3.23 -‏ ‎(m, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 2H).‏ 2.98 ‎a Ve‏ بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملحوظة. مثال ‎١7‏ ‎-٠ -(R)‏ (7-(007- ثانى ميثيل-؛ - )¥= (4-(؟- ميقيل ثيازول- ؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا-4:- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزنى-4- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-- هيدروكسى كوينولين-؟ (111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-5+(2-(2,5-Dimethyl-4-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carb onyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy) benzylamino)-1-hydroxyethyl)-8-‏ ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate‏
قم" 12 0 ‎HN © 0‏ ‎HO oN x‏ ‎°N‏ 7 ‎Xe) 2‏ ‎N 0‏ ‎OH‏ ‏يضاف 0:7- ثانى ميثيل-؛ - (7-(4-(؟- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-9:4-‏ ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-9- يل) إيثوكسى) بنزالدهي ‎2,5-Dimethyl-4-(2-(4-(2-‏ ‎methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5]undecan-9-‏ ‎ayl)ethoxy)benzaldehyde °‏ (مثال ‎VA‏ خطوة ح) ‎0A)‏ جم) إلى خليط من ‎-١( —o=(R)‏ ‎-١ = sil‏ (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-<4- هيدروكسى كوينولين-"(111)- ون ‎(R)-5-(2-amino-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)- 8-hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ ‎A) (W02004106333)‏ 10+ جم) وحمض خليك ‎acetic acid‏ فى ميثانول ‎methanol‏ ‏) )00+ مل) فى ميثانول )¥ مل). يمزج الخليط لمدة ‎To‏ دقيقة ثم يبرد فى حمام ثلج. يضاف ‎٠‏ سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎V1) sodium cyanoborohydride‏ 50+ جم) ويمزج الخليط لمدة ساعتين. يزال المذيب فى الفراغ وينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بتدريج 190 10 0,+ إلى 47: ‎tA‏ مرء ‎:DCM‏ ميثانول ‎methanol‏ : أمونيا مائية ‎"AA +" aqueous ammonia‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ. تعاد إذابة الراسب فى رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ )© مل)؛ يضاف ثالث إيثيل أمين ثالث ‎٠‏ هيدروفلوريد ‎YA) triethylamine trihydrofluoride‏ + ,+ مل) ويمزج الخليط طول الليل. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ فى الفراغ. التنقية بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ ‏التدريج: 0=+ 75 آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى 70.7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ ويسحق الراسب بواسطة تانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎٠١097‏ جم. دف
04. m/z 662 (M+H)" (APC) 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 8.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (d, 1 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.51 (d,J=9.7
Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 3.76- 3.64 (m, 6H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H). ‏غير ملحوظة.‎ exchangeable protons ‏ستة بروتونات قابلة للاستبدال‎
AA ‏مثال‎ ‏هيدروكسى-7- ((*-(1-(4-(7- ميثيل ثيازول-؛-‎ -١( ‏هيدروكسى-*-‎ -6-)18( ٠ ‏أوكسا-5؛*- ثانى آزا ]0[ أنديكان مغزلي-*- يل) إيثيل) ثيوفين-؟- يل)‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ — (HY) Y= ‏ميثيل أمينو) إيثيل) كوينولين‎ (R)-8-Hydroxy-5-(1 -hydroxy-2-((5-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro|S.5] undecan-9-ylethyl)thiophen-2-yhmethylamino)ethyl)quinolin- 2(1H3-one ditrifluoroacetate o
OH > XY Ne 5000 4
HO
HN
0 ‏ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-((*-(1-(4-(1- ميثيل‎ ليتويب(-١(‎ -*-)8( (= ‏ثيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-44- شانى آزا [85*] أنديكان مغزلى-4- يل) إيثيل)‎ ‏ثيوفين-"- يل) ميثيل أمينو) إيثيل)-/- هيدروكسى كوينولين-؟ (111)- ون ثانى ثالث‎ ‏فلورو آسيتات‎ “٠
Y40A a) (R)-5-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-((5-(2-(4-(2-methylthiazole-d-carbonyl)- 1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]un decan-9-yl)ethyl)th iophen-2-yl)methylamino)ethyl)-8- hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate 2 | OY N gt ‏آل‎ ‎0 5
HO
HN
0
[000] ‏يعالج محلول من *-(؟- )= (1- ميثيل إيثيل- كربونيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آنا‎ © 5-(2-(4-(2-methylthiazole-4- ‏إيثيل) ثيوفين-7- كربالدهيد‎ (d= —1 ‏أنديكان مغزلى-‎ carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-9-yl)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde (مثال ‎(YY)‏ خطوة ت) ‎١ AA)‏ جم) ‎—-o—(R)‏ (7- أمينو - ‎-١‏ (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-8- هيدروكسى كوينولين- 1(7))- ون ‎(R)-5-(2-amino-1-(tert-‏ ‎(W020041 06333( butyldimethylsilyloxy)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ٠٠١‏ (على مجم) فى ميثانول ‎(Je ٠١( methanol‏ بواسطة حمض خليك ‎Y1) acetic acid‏ ,+ مل) متبوعاً بثالث آسيتوكسى بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )¥ 4 جم). يمزج الخليط عند ‎٠‏ درجة مئوية ‎١8 sad‏ ساعة ‎٠‏ يضاف المزيد من ثالث آسيتوكسى بورو هيدريد ‎sodium‏ ‎£Y) triacetoxyborohydride‏ ,+ جم) ‎gia‏ عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعتين. يضاف المزيد 0 من ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد ‎Y) sodium triacetoxyborohydride‏ 4 مجم) ويستمر المزج لمدة ساعتين . يزال الميثانول ‎methanol‏ تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ويقسم الراسب مابين أسيتات ‎ethyl acetate J)‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎sodium thiosulphate solution‏ تجفف الطبقة العضوية على ‎lila‏ صوديوم ‎sodium‏ ‎sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض ‏ات دا
بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام ‎JA‏ ميثانول فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مع )7 أمونيا مائية ‎aqueous ammonia‏ مركزة "+ ‎"AA‏ كمذيب ‎solvent‏ . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً . الإنتاج 0,177 جم. ‎m/z 738 (M+H)" (APCI)‏ ° ج) (©)-*- (١-(بيوتيل‏ ثلاشى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-((*-(1-(4-(1- ميثيل ثيازول- ؛- كربونيل)-١-أوكسا-4:٠-‏ شانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثيل) ثيوفين-"- يل) ميثيل أمينو) إيثيل)-- هيدروكسى كوينولين- ؟ (111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎b) (R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-((5-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro|S.5] undecan-9-yl)ethyl)thiophen-2-yl)methylamino)ethyl)qu inolin-‏ ‎2(1H)-one ditrifluoroacetate o‏ ‎OH Pas Ns‏ م 7 | ‎x‏ ‎HO‏ ‎HN‏ ‏0 ‏يعالج محلول من (4ل)-*- (١-(بيوتيل‏ ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-((5-(7-(4-(- ميقيل ثيازول؛- كربونيل) ‎٠‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى -4- يل) إيثيل) 00 ثيوفين-"- يل) ميثيل أمينو) إيثيل)-4- هيدروكسى كوينولين-"(111)- ون ثانى ثالث فلورو ‎(R)-5-(1 ~(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-((5 -(2-(4-(2-methylthiazole-4- cyl‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro [5.5 Jundecan-9-yl)ethyl)thiophen-2-‏ ‎H)-one‏ 1-سنا ممت وبنودمعة بوط - 8-(ابيطاء (ممتصصةاإطاع زا (مثال ‎AA‏ خطوة 1 ) ‎17,١‏ جم) فى ‎THE‏ (؛ ‎(J‏ بواسطة محلول من ثالث إيثيل أمين ثالث هيدروفلوريد ‎triethylamine‏ ‎TO) trihydrofluoride ٠‏ ,+ مل) فى ميثانول ‎١( methanol‏ مل) ويسمح للخليط الناتج بالاستقرار ‎YaoA‏ reduced pressure ‏ساعة. تزال المذيبات تحت ضغط منخفض‎ VA ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏عند‎ ‎2 46-٠١ ‏التدريج:‎ Sunfire™) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏وينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا‎ ‏مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب‎ TFA / ١ ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ ‏المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون . الإنتاج 0 جم.‎ m/z%624 (M+H)" (APCI) 'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 8 8.10 (d, 1 31.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.98 (d,J =22.6 Hz, 1H), 6.92 (d,] = 11.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 30.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.41 (dd, J =17.7, 14.4
Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 6H), 2.68 (s, 3H))2.10 - 1.98 (m, 21), 1.88 - 1.75 (m, 2H). ‏غير ملحوظة.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏ستة بروتونات‎ 44 ‏مثال‎ ‏ثانى آزا‎ - ct -اسكوأ-١-)لينوبرك‎ -+“- ‏((؛- (*- إيثيل ثيوفين‎ -*(-7( -V-(R) ‏أنديكان مغزلى-+- يل)-1- فلورو فنيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)- ؛-‎ [oe] ‏هيدروكسى بنزو[0] ثيازول-؟(119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ ٠ (R)-7-(2-(5-((4-(5-Ethylthiophene-3-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan- 9-yl)methyl)-2-fluo rophenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
OH 0 N
SX F J
Ro
أ) (*- إيثيل ثيوفين -*- يل)(١-أوكسا-‏ 64- ثانى ‎BT‏ ]00[ أنديكان مغزنى-؛ - يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎a) (5-Ethylthiophen-3-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5jundecan-4-ylmethanone‏ ‎trifluoroacetate‏ ‏0 حر ‎oO N‏ وى ‎N 5‏ يضاف ‎HATU‏ ) 59 جم) فى جزء واحد إلى محلول عند صفر درجة مئوية من بيوتيل ثلاثى ١-أوكسا-4+4-‏ ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-4- كربوكسيلات هيدروكلوريد -1 ‎tert-butyl‏ ‎(WuXiPharmaTech) oxa-4,9-diazaspiro[5 .5]undecane-9-carboxylate hydrochloride‏ ‎(p> . ,7 )‏ 0— إيثيل ثيوفين-7- حمض كربوكسيلك ‎5-ethylthiophene-3-carboxylic acid‏ ‎YUE) ٠‏ ,0 جم) وثالث إيثيل أمين ‎٠ Y) triethylamine‏ مل) فى ‎٠١( DMF‏ مل). يمزج خليط التفاعل عند ‎Yo‏ درجة مئوية لمدة ساعة. يقسم الخليط مابين آسيتات ‎ethyl acetate Jb)‏ ومحلول ملحى؛ تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ مرتين بمحلول ‎ale‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالس ‎silica chromatography Sab‏ 5 باستخدام ‎١٠‏ 200 آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ فى آيزوهكسان ‎.isohexane‏ تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المتوسط المحمى 00. يضاف ‎٠١( DCM‏ مل) متبوعاً بحمض ثالث فلورو خليك ‎(Je ٠١( trifluoroacetic acid‏ ويسمح للمحلول الناتج بالاستقرار عند ‎Yo‏ درجة مئوية لمدة ‎Yo‏ ‏دقيقة. يضاف طولوين ‎(Je "٠ ( toluene‏ وتبخر المذيبات ‎caaisolvent evaporated‏ ضغط منخفض. يتحول الراسب إلى آزيوتروبى 10 مرتين بواسطة آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ‎٠‏ لينتج المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 0,106 جم. ‎m/z 295 (M+H)" (APCI)‏ فأ oqo -١-)ليزنب ‏هيدروكسى إيثيل)‎ —Y)T ssh ‏إيثيل ثيوفين-7- يل)(4-(؛-‎ -*( (= ‏أنديكان مغزلى- ؛ - يل) ميثانون‎ [oo] ‏أوكسا- 654- ثانى آزا‎ b) (5-Ethylthiophen-3-yD)(9-(4-fluoro-3-(2-hydroxyethyDbenzyl)-1-oxa-4,5- diazaspiro|5.5] undecan-4-yl)methanone ‏بل‎ ‏ل‎ J 0
OH NS
° 2-(5-(Bromomethyl)-2- ‏يضاف 7-(*- برومو ميثيل)-1- فلورو فتيل) إيتانول‎ ‏(مثال 49؛ خطوة أ) ( 81 جم) إلى محلول من (*- إيثيل ثيوفين-‎ fluorophenyl)ethanol ‏يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ — min ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان‎ -١()لي‎ =F (5-ethylthiophen-3-yI)(1 -oxa-4,9-diazaspiro[3. 5]undecan-4-yl)methanone (Je +,€V) triethylamine ‏(مثال 14« خطوة 1 (07 جم) وثالث إيثيل أمين‎ 100008661816 ٠ ‏درجة مئوية لمدة ساعتين. يبخر‎ ٠١ ‏مل) ويمزج الخليط عند‎ ٠١( acetonitrile ‏فى أسيتونيتريل‎ ‏ويقسم الراسب مابين‎ reduced pressure ‏تحت ضغط منخفض‎ 51 evaporated ‏المذيب‎ ‎saturated sodium thiosulphate aia ‏ومحلول بيكربونات صوديوم‎ ethyl acetate Jiu) ‏آسيتات‎ ‏ترشح ويبخر المذيب‎ sodium sulphate ‏تجفف الطبقة العضوية على سلفات صوديوم‎ solution flash silica ‏ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا‎ ٠ ‏تحت ضغط منخفض‎ ٠5 ‏فى‎ methanol ‏ميثانول‎ /X ‏و‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ LY ‏باستخدام‎ chromatography ‏كمذيب . تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب‎ dichloromethane ‏ثانى كلورو ميثان‎ ‏جم.‎ ١7 ‏المعنون فرعياً. الإنتاج‎ m/z 447 (M+H) ‏طم)‎ ‏مم‎
044 ج) ‎-V-(R)‏ (حزه- ))¢-) ‎-٠‏ إيثيل ‎FCs‏ — كربونيل)- ‎١‏ -أوكسا- ‎ct‏ 8 - ثانى ‎BT‏ ‎[oc]‏ أنديكان مغزلى-4- يل)-1- فلورو ‎Jd‏ أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو[ل] ثيازول-119(1)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(5-((4-(5-Ethylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ 3 ‎diazaspiro|5.5] undecan-9-yl)methyl)-2-fluorophenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏
OH 0 1 ‏لا‎ o
SL F x
OO
‎le‏ محلول من (*- إيثيل ثيوفين-؟- يل)(4-(4 - فلورو-؟-("- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)- ١-أوكسا-4:.4-‏ ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى- 4 - يل) ميثانون ‎(5-ethylthiophen-3-y1)(9-‏ ‎(4-fluoro-3 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- ٠ ‏مل) بحمض ثالث فلورو‎ 10) DCM ‏(مثال ؛ خطوة ب) ) 7 جم) فى‎ yl)methanone
Dess-Martin ‏متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين‎ (Jo oY ©) trifluoroacetic acid ‏خليك‎ ‏دقيقة. يعالج‎ 5٠0 ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند‎ 74 ©) periodinane
Y +) saturated sodium thiosulphate solution ‏خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ‏مل)‎ ٠١( saturated sodium thiosulphate solution ‏مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ VO ‏مل) ويمزج بشدة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين‎ "٠ ) ethyl acetate Jf) ‏وأسيتات‎ ‏المتحدة بمحلول‎ organic phases ‏تغسل الطبقات العضوية‎ cethyl acetate ‏بأسيتات إيثيل‎ ‏لعنسهدى تجفف على سلفات صوديوم‎ sodium thiosulphate ‏بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏إلى هذا المحلول ثم‎ (Je 1 ) acetic acid ‏وترشح . يضاف حمض خليك‎ sodium sulphate
Y) methanol ‏يذاب الراسب فى ميثانول‎ reduced pressure ‏يزال المذيب تحت ضغط منخفض‎ ٠٠
ا ‎(de‏ ويضاف إلى محلول من (8)-7- (7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو 0 ازول 7(؟11)- ون ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4- a iu‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ (34 1.. مثال )¢ خطوة ث) ‎YT)‏ 1+ جم) وحمض خليك ‎(Je +, + Y1) acetic acid‏ فى ميثانول ‎Y ©) methanol‏ مل). © يبرد الخليط فى ‎alas‏ تلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ )007 جم) . يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ إلى حجم ؟ مل تحت ضغط منخفض ويضاف ‎٠١( THF‏ مل). يغسل الخليط بواسطة خليط من محلول ملحى مشبع ‎٠١(‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل). تجفف الطبقة العضوية على سلفات ‎٠‏ صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منحخفض. يتحول الراسب إلى آزيوتروبى 410 مرتين بواسطة آأسيتونيتريل 6 . ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎«Sunfire™)‏ التدريج: ‎40-٠‏ 1 أآسيتونيتريل فى 70,7 ‎TFA‏ مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎0٠4٠60‏ جم. ‎(APCI)‏ 655 “رتتسم ‎(s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.29 -‏ 11.27 ة ‎IH NMR (400 MHz, De-DMSO, 90°C)‏ ‎(m, 1H), 6.94 (d, 1 = 7.2 Hz, 1H), 6.89 ) 1H), 677 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 494 -‏ 723 ‎(m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67 (t, J] = 5.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 )5‏ 4.89 ‎2H), 3.24 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 8H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.98‏ ‎(m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H).‏ خمسة بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎٠٠١‏ ‎TA0A‏
(عل)-ل7- (7-(*- ((؛- (*- إيثيل ثيوفين-؟- كربونيل)-١-أوكسا- ‎٠:04‏ - ثانى آزا ]0:0[ أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل)-؛ - فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى ‎[desi‏ ثيازول-"(113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(3-((4-(5-Ethylthiophene-3-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-‏ ‎9-yBmethyl)-4-flucrophenethylamino)- 1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎OH 0‏ ملا ‎CC‏ ‎HO 5 F J‏ 1-4 ‎١ N‏ 0 0
( بيوتيل ثلاثى (؛ - فلورو فنيثوكسى) ثانى ميثيل سيلان ‎a) tert-Butyl(4-fluorophenethoxy)dimethylsilane‏ ‎F‏ ‎To. > X‏ ‎0X Ve‏ يضاف كلوريد بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليل ‎(a> +,4+Y) tert-Butyldimethylsilyl chloride‏ على أجزاء إلى محلول ممزوج من ‎=X‏ ) ؛- فلورو فنيل) إيثانول ‎2-(4-fluorophenyl)ethanol‏ ‎٠ V)‏ جم) وايميدازول ‎A) imidazole‏ 6 جم) فى ‎DMF‏ جاف ) ‎Ye.‏ مل) عند ‎Ye‏ درجة مثوية. يمزج خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة ثم يقسم مابين أسيتات ‎Jul‏ ‎ethyl acetate ٠‏ ومحلول ملحى ‎٠.‏ تغسل الطبقة العضوية ‎ite organic layer‏ بمحلول ملحى ‘ تجفف على سلفات صوديوم ‎¢sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بالسيليكا ‎flash‏ ‎silica chromatography‏ باستخدام ‎ZY‏ أسيتات ‎ethyl acetate Jiu)‏ فى أيزوهكسان ‎isohexane‏ ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 0,99 جم. ف
‎(m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 3.77 639‏ 7.18-7.13ة (و00 ‎I{f NMR (400 MHz,‏ ‎Hz, 2H), 2.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), -0.03 (s, 6H)‏ =( 2 (؟- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-؟- فلورو بنزال هيد ‎b) 5.(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzaldehyde‏ لا 2 و رط 0 عم يضاف ليثيوم بيوتيل ثانوى ‎٠ ¢) sec-Butyllithium‏ مولار فى هكسان حلقى ‎«cyclohexane‏ ‎TVA‏ مل) إلى رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ جاف ‎٠١(‏ مل) فى وسط من النيتروجين ‎mitogen‏ ويبرد المحلول إلى -8 درجة مئوية. يضاف ‎NT‏ )= ثانى ميغيل أميئو) إيثبل)- ‎-N2,N2,N1‏ ثالث ميثيل ‎pli‏ = ثائى أمين ‎N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-‏ ‎١,117 4( NI _N2,N2-trimethylethane-1,2-diamine ٠‏ جم) بالتنقيط ببطء ثم يضاف محلول من بيوتيل ثلاشتى (4؛- ففورو فنيتوكسى) ثانى مييسل سيلان ‎tert-butyl(d-‏ ‎fluorophenethoxy)dimethylsilane‏ (مثال ‎«Veo‏ خطوة 1 ) 38 جم) فى رابع هيدروفيوران ‎Gla tetrahydrofuran‏ )1 مل) بالتنقيط خلال © دقائق. يمزج خليط التفاعل عند ‎dap YA-‏ ‎Aggie‏ لمدة ساعتين ¢ يضاف ‎(Je 7,١( DMF‏ بالتنقيط خلال © دقائق ويمزج الخليط عند ‎VA-‏ ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ساعة متبوعاً بالمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة. يسقى خليط التفاعل بماء. يضاف آسيتات إيثيل ‎(Je ٠٠١( ethyl acetate‏ ويغسل خليط التفاعل ثلاث مرات بماء؛ متبوعاً ‎Oat‏ بهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ¥ مولار ثم مرتين بماء؛ يغسل المحلول العضوى ‎organic solution‏ بمحلول ملحى ثم يجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ يرشح ويبخر تحت ضغط مختزل ‎pressure‏ ل600660:. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض ‎٠‏ بالسيليكا ‎flash silica chromatography‏ باستخدام ‎JX‏ آسيتات إيثيل فى آيزوهكسان ‎isohexane‏ ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎٠,5‏ جم. ‎Y40A‏
Ten
IH NMR (400 MHz, CDCl) ‏ة‎ 10.36 ), 1H), 7.727.69 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1HD), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.80 (t,J= 6.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). -١-)ليزنب ‏ج) (*- إيثيل ثيوفين-»*- يل)(*- (؟"- فلورو-*-(7- هيدروكسى إيثيل)‎ ‏أوكسا- 4- ثانى آزا ]0.0[ أنديكان مغزلى- ؛ - يل) ميثانون‎ ٠ 0 (5-Ethylthiophen-3-yl)(9-(2-fluoro-5-(2-hydroxyethybenzyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro|5.5] undecan-4-yl)methanone 0
J
N
PE
: يضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎,77٠9( sodium triacetoxyborohydride‏ جم) ‎٠‏ إلى محلول ممزوج عند صفر درجة مئوية من )70 إيثيل ثيوفين -7- يل)(١-أوكسا-9:4-‏ ثانى آنا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(5-ethylthiophen-3-yl)(1-oxa-‏ ‎1 ‏(مثال 19( خطوة‎ 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate ‎5-6- ‏جم) 05= )= (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل-7- فلورو بنزالدهيد‎ + TAY) ‎٠,7( ‏خطوة ب)‎ «Vo + ‏(مثال‎ (tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzaldehyde ‎٠‏ جم) وحمض خليك ‎(de 54١ ( acetic acid‏ فى 114/0 ( ‎٠٠‏ مل). ثم يمزج خليط التفاعل عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎١8‏ ساعة ‎٠‏ يضاف المزيد من ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )© 1 جم) ويستمر المزج لمدة ؛ ساعات ‎٠‏ يقسم الخليط ‏مابين آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎cthiosulphate solution‏ تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ مرتين بمحلول ملحى؛ تجفف ‎reduced ‏ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض‎ «sodium sulphate as: sea ‏على سلفات‎ Yo ‎pressure‏ تذاب المادة الصمغية الناتجة فى ‎(Jo Y +) THF‏ وتعالج بفلوريد رابع بيوتيل أمونيوم ف
Ta ‏مل). يسمح للمحلول بالاستقرار عند‎ ١,6 THF ‏مولار فى‎ ١ ) tetrabutylamonium fluoride ‏تحت ضغط منخفض‎ solvent evaporated ‏ساعات. يبخر المذيب‎ A ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠٠ /7 ‏باستخدام‎ flash silica chromatography ‏وينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض بسيليكا‎ ‏ثالث إيثيل أمين‎ 7١ ‏مع‎ dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol ‏ميثانول‎ ‏كمذيب. تبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً.‎ triethylamine © ‏جم.‎ VA ‏الإنتاج‎ ‎m/z 447 (M+H)" (APCI) ‏ثانى آزا‎ = ct -اسكوأ-١-)لينوبرك‎ — Toad ‏"-(*-((؛ - (*- إيثيل‎ ) -V=(R) ‏د)‎ ‎- ‏أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل)-؛ - فلورو فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ [oe] ‏ثيازول-؟(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ٠ 0) (R)-7-(2-(3-((4-(5-Ethylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro|5.5] undecan-9-yl)methyl)-4-fluoroph enethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate
CLO
HO 58 F 0 ‏ف‎ I ‏يعالج محلول من (*- إيثيل ثيوفين-؟- يل)(5- ("- فلورو-*-(؟- هيدروكسى إيثيل)‎ ٠ (5-ethylthiophen- ‏أنديكان مغزلى-4 - يل) ميثانون‎ [00] BT ‏أوكسا-4.4- ثانى‎ -١-)ليزنب‎ 3-y1)(9-(2-fluoro-5 -(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4- ‏بواسطة حمض ثالث‎ (Jo 10) DCM ‏جم) فى‎ + VA) ‏خطوةات)‎ ٠ ‏(مثال‎ yl)methanone
Dess-Martin ‏متبوعاً ببريودينان ديس - مارتين‎ (Jo +e VD ) trifluoroacetic acid ‏ض فلورو خليك‎ ‏دقيقة. يعالج‎ 5٠0 ‏درجة مئوية لمدة‎ Ve ‏ويمزج الخليط الناتج عند‎ (a= +,Yo1) periodinane ٠٠ ‏مف‎
أ خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎Y +) saturated sodium thiosulphate solution‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل) وأسيتات إيثيل ‎(J ¥'+) ethyl acetate‏ ويمزج بشدة لمدة © دقائق. يستخلص الخليط مرتين بأسيتات ‎cethyl acetate Jub)‏ تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم © مشبع ‎csaturated sodium thiosulphate solution‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎sulphate‏ وترشح . يضاف حمض خليك ‎v0 ¥) acetic acid‏ مل) إلى هذا المحلول ثم يزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يذاب الراسب فى ميثانول ‎Y') methanol‏ مل) ويضاف إلى محلول من (8)-7- (؟- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؟- هيدروكسى بنزو ‎[A]‏ ‎—(HY)Y -Jdb—— 8‏ ون ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4- a yea‏ ‎JU «WO020070271 34) hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ٠‏ ١ء‏ خطوة ث) ‎Y0%)‏ ,+ جم) وحمض خليك ‎YY) acetic acid‏ ++ مل) فى ميثانول ‎٠١( methanol‏ مل). يبرد الخليط فى حمام تلج ويعالج بسيانو بوروهيدريد ‎(p> +,+0)) sodium cyanoborohydride‏ يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‏ ساعات. يبخر المذيب ‎solvent‏ ‏40 إلى حجم ؟ مل تحت ضغط منخفض ويضاف ‎Yo) THE‏ مل). يغسل الخليط ‎٠‏ بواسطة خليط من محلول ملحى مشبع ‎٠١(‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎١( sodium 409016 solution‏ مل). تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض. يتحول الراسب إلى أزيوتروبى 40 مرتين بواسطة آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ التدريج: ‎40-٠١‏ 7 آسيتونيتريل فى ‎Tov‏ ‎(TFA 0 ٠٠‏ تبخر الأجزاء التى تحتوى على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطى المركب المعنون. الإنتاج ‎٠,٠6‏ جم. ‎m/z 655 (M+H)" (APCI)‏ ‎YaeA‏
1.7 'H NMR (400 MHz, 001450, 90°C) 511.27 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.93 (d, 7 8.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.67 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.23 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.18 - 2.97 (m, 8H), 2.81 (q,J=7.8
Hz, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏خمسة بروتونات‎ ٠١١ ‏مثال‎ ‏هيدروكسى-7- )= (+- (4 - (؟- آيزوبروبيل ثيازول-‎ -١( -١/-ىسكورديه ‏(15)-؛-‎ ‏أنديكان مغزلى-*- يل) هكسيل ثيو) إيثيل‎ [00] BT ‏؛- كريونيل)-١- أوكسا-05*- ثانى‎ ‏ثيازول-"-(119)- ون فورمات‎ [d] ‏أمينو) إيثيل) بنزو‎ ٠ (R)-4-Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2-(2-(6-(4-(2-isop ropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-ylhexylthio)ethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol- 2(3H)-one formate 0 0-7 A ‏لا‎ s OH ‏ل بم‎ N ‏بحل‎ ‎H or Nog ‏اح‎ N 0
HO
‏ول‎ -١- ‏ميثوكسى إيثيل ثيو) هكسان‎ SU -707( -١ ‏ه)‎ ٠ a) 6-(2,2-Dimethoxyethylthio)hexan-1-ol ~o
HO ‏مرخ‎ Ng 5 ‏لل‎ 0 ‏لل‎ «mineral oil ‏معلق فى زيت معدنى‎ 7+) sodium hydride ‏يضاف هيدريد صوديوم‎ ‏مل) فى‎ 7.*( 6-mercapto-hexan-1-ol ‏جم) إلى محلول من = ميركابتو - هكسان-١- ول‎ ‏عند صفر درجة مثوية . يمزج الخليط عند صفر درجة مثوية لمدة ساعة ثم‎ (Je Ye. ) MeCN Ye ‏مل).‎ Y,£) 2-bromo-1,1-dimethoxy-ethane ‏ثانى ميثوكسى- إيثان‎ -٠١٠-ومورب‎ TY ‏يضاف‎ ‏0خ‎
++ يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة؛ ثم يسقى بإضافة محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎sodium thiosulphate solution‏ 10 . يستخلص الخليط باسيتات ‎J‏ ‎(YX) ethyl acetate‏ ثم تغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم ‎saturated sodium thiosulphate solution aida‏ ثم بمحلول ملحى؛ تجفف على © سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. تعطى التنقية بالفصمسل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة © 77 آسيتات ‎ethyl (Ji)‏ ‎acetate‏ فى هكسان حلقى ‎cyclohexane‏ المركب المعنون فرعياً فى شكل سائل عديم اللون. الإنتاج ‎VA‏ جم. ‎6H),‏ ,ة) 3.37 ‎(t, J = 5.5Hz, 1H), 3.64 (1, J = 6.6Hz, 2H),‏ 4.49 ة ‎{EI NMR (400 MHz, Di-McOH)‏ ‎J = 5.5Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.4Hz, 2H), 1.66-1.52 (m, 4H), 1.46-1.32 (m, 410 |‏ ,2.6914 لم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. د) -(+- برومو هكسيل ثيو) آسيتالدهيد ‎b) 2-(6-Bromohexylthio)acetaldehyde‏ و6<صابب ‎NN‏ ‎٠‏ يضاف رابع بروميد كربون ‎YY) carbon tetrabromide‏ جم) إلى محلول من = (707- ثانى ميتوكسى ‎Jolly)‏ تيو) هكسان-١-‏ ول ‎Vo) JU) 6-(2,2-dimethoxyethylthio)hexan-1-ol‏ خطوة أ) (80, ‎(pa‏ فى ‎(d= YO) DCM‏ عند صفر درجة مئوية فى وسط من النيتروجين 00 متبوعاً بثالث فنيل فوسفين ‎Y,1Y) triphenylphosphine‏ جم) على أجزاء ‎٠‏ يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1,78 ساعة ثم يركز فى الفراغ. تعطى التنفية بالفصل ‎٠‏ بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر =« 75 آسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‏868 فى هكسان حلقى ‎cyclohexane‏ المركب المعنون فرعياً فى شكل سائل أصفر . الإنتاج ‎7١‏ جم. م
1.0 ‎NMR (400MHz, CDCl3) 8 9.47 (t,J = 3.5Hz, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.18 (d, J =‏ ‎3.5Hz, 2H), 2.44 (t, ] = 7.3Hz, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.496‏ ‎(m, 4H).‏ ‎—(R) (=‏ بيوتيل ثلاثى "- )7 برومو هكسيل ثيو) إيثيل ‎-١(‏ هيدروكسى-7- (؛- ‎٠‏ هيدروكسى-؟- أوكسو-70- ثانى هيدرو بنزو [4] ثيازول-"- يل) إيثيل) كاربامات ‎(R)-tert-Butyl 2-(6-bromohexylthio)ethyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-‏ 0 ‎dihydrobenzo[d] thiazol-7-yl)ethyl)carbamate‏ ض ‎Ns oh‏ مص حيصا رد" ًّ 0 يضاف (8)-7- (7- أمينو- ‎-١‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسكى بنزو ‎d]‏ ثيازول- ‎—(H¥)Y ١‏ ون هيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1 ~hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H)-one hydrochloride‏ (1702007027134؛ مثال ‎١‏ خطوة ث) (5 4 جم) إلى محلول من 7- )= برومو هكسيل ثيو) آسيتالدهيد ‎2-(6-bromohexylthio)acetaldehyde‏ (مثال ‎٠١‏ خطوة ب) ‎),Y)‏ جم) فى ‎(Jo ٠١( DMF‏ مع حمض خليك ‎(Je +, YAY) acetic acid‏ ومناخل جزيئية ؟ انجستروم ‎3A molecular sieves‏ عند صفر درجة مئوية فى وسط من ‎٠‏ النيتروجين . يمزج الخليط الناتج عند صفر درجة مئوية ‎Baal‏ ساعة؛ ثم يضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎V1) sodium triacetoxyborohydride‏ جم) ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف ثانى- بيوتيل ثلاثى ثانى كربونات ‎Di-tert-butyl‏ . ‎1١( dicarbonate‏ جم) ويستمر المزج لمدة ‎٠١‏ ساعة. يسقى خليط التفاعل بإضافة محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ )+ € مل)؛ ثم يستخلص ‎٠‏ الخليط ‎etn ul‏ إيثيل ‎(YX) ethyl acetate‏ تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎combined‏ ‎organic solutions‏ بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح
Ten silica gel chromatography ‏وتبخر فى الفراغ. تعطى التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏المركب‎ cyclohexane ‏فى هكسان حلقى‎ ethyl acetate ‏بواسطة صفر-١٠٠ 7 أسيتات إيثيل‎ ‏المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 1,070 جم.‎ 'H NMR (300 MHz, D;-MeOH) ‏ة‎ 6.89 (dd, J = 18.6, 8.3Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2Hz, 11184.87 (s, 1H), 3.59-3.39 (m, 4H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.64-2.41 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.66-1.32 (m, 15H). .exchangeable protons ‏لم يلاحظ ثلاثة بروتونات قابلة للاستبدال‎ [oc] ‏د) بيوتيل ثلانى ؛- (7:707- ثالث فلورو آسيتيل)-١- أوكسا- 4 - ثانى آزا‎ ‏أنديكان مغزلى-4- كربوكسيلات‎ d) 0717-13 ‏1جان‎ 4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro [5.5]undecane-9- carboxylate
F ‏ع‎ ‏م ل‎ 9 N
INK
DCM ‏فى‎ (J Y,Y) trifluoroacetic anhydride ‏يضاف محلول من انهيدريد ثالث فلورو خليك‎ ‏أوكسا-4:4- ثاني آنا‎ -١ ‏دقيقة إلى محلول من بيوتيل ثلاثى‎ ٠١ ‏مل) بالتنقيط خلال‎ V8) tert-butyl 1-oxa-4,9- ‏أنديكان مغزلى-95- كربوكسيلات هيدروكلوريد‎ [eco] ٠ ‏,ا جم)‎ 4( (WuXi PharmaTech) diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate hydrochloride ‏مل) فى 0014 )+4 مل) عند صفر درجة مئوية. يمزج‎ 4 ( triethylamine ‏وثالث إيثيل أمين‎ ‏الخليط عند صفر درجة مئوية لمدة £0 دقيقة ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف‎ ‏دقائق. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية‎ ٠١ ‏ماء (0 مل) ويمزج الخليط بشدة لمدة‎ sodium ‏مل). تجفف الطبقات العضوية المتحدة على سلفات صوديوم‎ 04) DCM ‏بواسطة‎ ٠ silica gel ‏وتبخر فى الفراغ. ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ 6 ‏م‎
لا ‎chromatography‏ بواسطة ‎0-4٠0‏ 0 7 آسيتات ‎ethyl acetate Jui)‏ فى إيثير بترول (60:-0 درجة مئوية) ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 7,77 جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl;) § 3.86 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 4.9Hz, 2 H), 3.74-‏ ‎(m, 2H), 3.61 (t, J] = 4.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.07 61-4‏ 3.64 ‎Hz, 4H), 1.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 13.9 Hz, 1H), | .52-1.37 (m, 12H).‏ و 7 - ثالث فلورو-١- ‎-١(‏ أوكسا-4+- ثانى آزا ‎[eee]‏ أنديكان مغزلى- ؛ - يل) إيثانون ثالث فلورو آسيتات ‎e) 2,2,2-Trifluoro-1-(1-0xa-4,9-diazaspiro[S.5Jundecan-4-yl)ethanone‏ ‎trifluoroacetate‏ ‎OO)‏ ‎Ne‏ ‎F ٠١‏ 0 يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎(de 1 ) trifluoroacetic acid‏ إلى محلول من بيوتيل ثلاثى ؛- (70107 ثالث فلورو آسيتيل)-١-‏ أوكسا-؛ ‎-٠‏ ثانى آزا ‎[0c]‏ أنديكان مغزلى-؟- كربوكسيلات ‎tert-butyl 4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1 _oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-‏ ‎carboxylate‏ (مثال ‎٠0٠‏ خطوة ث) (4,77 جم) فى ‎(Jo 11) DCM‏ ويمزج الخليط الناتج عند 0 درجة حرارة الغرفة ‎٠١ sad‏ دقيقة. يضاف طولوين ‎toluene‏ )+ © مل) ويبخر ‎evaporated‏ ‏الخليط ‎mixture‏ فى الفراغ ‎(7X)‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 0,07 جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 8.73 (brs, 2H), 3.77 (d,J=5.1 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 5 3‏ ‎Hz, 1H), 3.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (s, 2H),‏ ‎(t, J = 14.6 Hz, 2H), 1.93-1.75 (m, 2H).‏ 2.08 ‎٠‏ و) (18)- بيوتيل ثلاشى ‎-١‏ هيدروكسى-؟- )— ‎Y= aya‏ — أوكسو-7١“-‏ ثانى هيدرو بنزو [4] ‎Vda‏ يل) إيثيل (1-(+-(4-(300- ثالث فلورو آسيتيل)-١-‏ أوكسا-4:- ثانى آزا ‎[0c0]‏ أنديكان مغزلى-١-‏ يل) هكسيل ثيو) إيثيل) كاربامات مخ ض
م ‎f) (R)-tert-Butyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-o0xo-2,3-dihydrobenzo [d]thiazol-7-‏ ‎ylethyl(2-(6-(4-(2,2 ,2-trifluoroacetyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yDhexylthio)ethyl)carb amate‏ ‎o o IC oY OF‏ ‎ONY Ce‏ علا ‎oF‏ الصا ‎Ny‏ ‎HO‏ ‏0 يتحد (8)- بيوتيل ثلاثى ؟- (+- برومو هكسيل ثيو) إيثيل (7- هيدروكسى-؟- (؛- هيدروكسى-7- أوكسو - 7- ثانى هيدرو بنزو ‎[d]‏ ثيازول-١-‏ يل) إيثيل) كاربامات ‎(R)-tert-‏ ‎Butyl 2-(6-bromohexylthio)ethyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2 ,3-‏ ‎dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl)carbamate‏ (مثال ١١٠؛‏ خطوة ت) )0 0+ جم) مع 7 - ثالث فلورو-١- ‎-١(‏ أوكسا- 54- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4 - يل) إيثانون ‎Ye‏ ملح حمض ثالث فلورو خليك ‎2-trifluoro-1-(1 -oxa-4,9-diaza-spiro[5.5]undec-4-yl)-‏ 2,2 ‎ethanone trifluoroacetic acid salt‏ (مثال ‎V+)‏ خطوة ج) )0 7 جم) وثالث إيثيل أمين ‎Y1) triethylamine‏ ,+ مل) فى آسيتونيتريل ‎(J ٠١( acetonitrile‏ ويسخن عند ‎Av‏ درجة مئوية لمدة ‎EA‏ ساعة. تبخر المواد الطيارة فى الفراغ. يتم إجراء التنقية بالفصل بكروماتوجرافي جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة ‎٠١‏ ميثانول ‎methanol‏ فى ‎DCM‏ لتعطى ‎٠‏ المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة صفاء اللون. الإنتاج 1 جم ‎oye Vg‏ جم (أقل نقاوة). أستحا 721 ‎m/z‏ ‎IH NMR (400 MHz, D4-MeOH) 5 6.8 1(s, 1 H), 6.69 (d,J=821 Hz, 1H),3 .80-3.74‏ ‎(m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.11-2.94 (m, 4H), 2.51-‏ ‎(m, 6H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.80-1 59 (m, 8H), 1.50 (s, 9H), 1.46-1.25 (m, 6H).‏ 2.41%
1.4 لم تتم ملاحظة بروتون ‎daly proton‏ مختفى بواسطة ‎Ad‏ المذيب وثلاثة بروتونات قابلة للاستيدال ‎.exchangeable protons‏ ع) ‎—(R)‏ بيوتيل ثلانى "- )1)=1— ‎ct —lusgl‏ 8 — ثانى آزا ]0.0[ أنديكان مغزلى-+- يل) هكسيل ثيو) إيثيل ("- هيدروكسى-١-(؛-‏ هيدروكسى-"- أوكسو-7:7- ثانى هيدرو © بنزو ‎[dl‏ ثيازول-7- يل) إيثيل) كاربامات ‎g) (R)-tert-Butyl 2-(6-(1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5|undecan-9-ylhexylthio)ethyl(2-‏ ‎hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d] thiazol-7-yl)ethyl)carbamate‏ ‎T= 07‏ 0 0 ل يبو ‎Ys‏ ‎"Or Nog‏ ‎HO‏ ‏يضاف محلول من كربونات بوتاسيوم ‎(a> +1) potassium carbonate‏ فى ماء ‎٠١(‏ مل) إلى ‎٠‏ محلول ممزوج من (18)- بيوتيل ثلاثى 7- هيدروكسى-7- (؛- هيدروكسى-7- أوكسو ‎CF Ym‏ ثانى هيدرو بنزو ‎Ld]‏ ثيازول-7- يل) إيثيل (7-(7-(4-(1070- ثالث فلورو آسيتيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-1- يل) هكسيل ثيو) إيثيل) كاربامات ‎(R)-tert-‏ ‎butyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-ylethyl(2-(6-(4-‏ ‎(2,2,2-trifluoroacetyl)-1 -0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yDhexylthio)ethyl)carbamate ٠‏ (مثال ‎٠0١‏ خطوة ح) ‎VA)‏ + جم) فى ميثانول ‎methanol‏ ‏(١٠مل)‏ . يمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة ثم يزال الميثانول ‎methanol‏ ‏تحت تيار من النيتروجين ‎nitrogen‏ يخفف المحلول بمحلول ملحى؛ يستخلص بآسيتات إيثيل ‎(YX) ethyl acetate‏ ويجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ يرشح ويبخر فى الفراغ. يذاب الراسب فى ميثانول ‎methanol‏ ويبخر فى الفراغ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل ‎Tv‏ زجاج بنى. الإنتاج ‎١15‏ جم. ‎YaoA‏
TY. m/z 625 (M+H)" 'H NMR (300 MHz, D4-MeOH) § 6.94-6.82 (m, 1H), 6.73 (d, J = 2.0Hz, 1H), 3.66- 3.59 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.80-2.69 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 8H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 8H), 1.55-1.21 (m, 13H). ‏واحد مختفى بواسطة قمة المذيب وأربعة بروتونات قابلة للاستبدال‎ proton ‏لم يلاحظ بروتون‎ © .exchangeable protons ‏هيدروكسى-؟- (1- (7-(4- (؟- آيزوبروييل‎ -١( -١ ‏ق) (8)- 4؛- هيدروكسى-‎ ‏فيازول- ؛ - كربونيل)-١- أوكسا-4٠- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-+- يل) هكسيل‎ ‏ثيازول-"(117)- ون فورمات‎ [d] ‏ثيو) إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ h) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(6-(4-(2-isopropylthiazole-d-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yhhexylthio)ethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol- 2(3H)-one formate o 0 A ‏ولا‎ OH ‏واب م‎ "OY Nog ~~ o
HO
‏مل) و 7- آيزوبروبيل- ثيازول-؛ - حمض‎ + VY) triethylamine ‏يضاف ثالث إيثيل أمين‎ ‏آنا‎ -١7(- ‏جم) متبوعاً ب أورثو‎ ..079( 2-isopropyl-thiazole-4-carboxylic acid ‏كربوكسيلك‎ Ye .,١79( ‏يورونيوم سادس فلورو فوسفات‎ ise ‏يل)- ,17,1 رابع‎ = Jal ‏بنزو ثالث‎ ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان‎ -١(-7( =F (BE ‏جم) إلى محلول من (8)- بيوتيل‎
FY gs) ‏مغزلى-4- يل) هكسيل ثيو) إيثيل (7- هيدروكسى-7-(؟- هيدروكسى-7-‎ solution (R)-tert-butyl 2-(6-(1-oxa- ‏ثانى هيدرو بنزو [4] ثيازول-7١- يل) إيثيل) كاربامات‎ 4.9-diazaspiro[S.S]undecan-9-yDhexylthio)ethyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-0xo-2,3- Y.
Y40A
‏(مثال ١١٠؛ خطوة خ) )37 جم) فى‎ dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl)carbamate ‏(؟ مل). يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة ثم يضاف ؛ نقط من أمونيا مائية‎ DMF ‏دقيقة. يضاف محلول ملحى وآسيتات إيثيل‎ VO ‏ويمزج الخليط لمدة‎ "880" aqueous ammonia ‏بآسيتات‎ organic layer ‏للمحلول وتفصل الطبقات؛ ثم تستخلص الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏ترشح‎ «sodium sulphate ‏تجفف الطبقة العضوية المتحدة على سلفات صوديوم‎ . (Yx) Ja) © ‏وتبخر فى الفراغ. يذاب الراسب فى 0014 )¥ مل) ثم يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ ‏مل). يترك المحلول ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة 460 دقيقة ثم‎ ١( trifluoroacetic acid ‏ويركز الخليط فى الفراغ. تضاف كمية أخرى من الطولوين‎ (de ٠١( toluene ‏يضاف طولوين‎ ‏بواسطة آسيتو نيتريل‎ azeotroped ‏ويركز الخليط ثانية قبل تحويل المادة إلى مادة أزوتروبية‎ ‏التدريج:‎ (Phenomenex Gemini®,) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏التنقية بكروماتوجرافيا‎ . acetonitrile | ٠ .(aqueous formic acid ‏حمض فورميك مائى‎ 7.١ ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 7 40-٠ ‏تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة‎ ‏الإنتاج 013 جم.‎ colourless solid ‏صلبة بلا لون‎ m/z 678 (M+H)"
F{ NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 80°C) 8 8.18 ) 1H), 7.91 (d, J = 0.7Hz, 1H), 6.90 (4,
J = 8.3Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.62- 3.58 (m, 6H), 3.38- 3. 28 (m, 1 H), 2.84-2.74 (m, 6H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 6H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1 .60-1.50 (m, 4H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6Hz, 6H), 1.32-1.26 (m, 2H). ٠١١ ‏مثال‎ Yo
Y40A
TY
‏هيدروكسى-7- (7- (؛ - (7- آيزويروبيل ثيازول- ؛-‎ -١( ‏-؛- هيدروكسى-/ا-‎ (R) ‏ثانى ميثيل‎ — YoY —(Jy ‏أنديكان مغزلى-4-‎ [oc] ‏ثانى آزا‎ — et ‏أوكسا‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول--(117)- ون فورمات‎ [d] ‏هيبتيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ (R)-4-Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2-(7-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)-2,2-dimethylheptylamino)ethyl)benzo [d]thiazol- 2(3H)-one formate
HO N HT N
H ‏مل‎ ‎3 ‏لس‎ 1
H
9 A ‏ثانى ميثيل هيبتانوات‎ -7١7-ومورب‎ -١ ‏أ) إيثيل‎ a) Ethyl 7-bromo-2,2-dimethylheptanoate 0 oN 0 As Br ١ ٠ ‏مل) إلى‎ ١.4 5 ‏مولار فى هكسانات‎ Y,0) n-Butyllithium ‏بيوتيل ليثيوم‎ —n ‏يضاف‎ ‏عند‎ (Ja T+) THF ‏فى‎ (Ja ©,AY) diisopropylethylamine ‏محلول من ثانى آيزوبروبيل أمين‎ ‏دقيقة عند درجة الحرارة هذه قبل تبريده إلى رلا درجة‎ Ye ‏صفر درجة مثوية ويمزج الخليط لمدة‎ ‏بالتنقيط ويمزج الخليط الناتج عند‎ (Je ©) Ethyl isobutyrate ‏مئوية. يضاف إيثيل أيزوبيوتيرات‎ ‏درجة مئوية لمدة ساعة ثم عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة 0,¥ ساعة قبل صبه فى محلول‎ VAS ٠ ethyl ‏يستخلص المحلول بأسيتات إيغيل‎ .ammonium chloride solution ‏كلوريد أمونيوم مشبع‎ ‏المتحدة بماء وتجفف على سلفات‎ organic phases ‏")؛ ثم تغسل الطبقات العضوية‎ X) acetate ‏ترشح وتبخر فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ sodium sulphate ‏صوديوم‎ ‏فى هكسان‎ ethyl acetate Jb) ‏آسيتات‎ 7 Yo— sia ‏تعنلا بواسطة‎ gel chromatography ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل سائل أصفر . الإنتاج 4,40 جم.‎ cyclohexane ‏حلقى‎ ٠٠ ny (400 MHz, CDCl) ‏ة‎ 4.08 (q, 1 = 7.1Hz, 2H), 341-333 (m, 2H), 1 91-1.77 (m, 2H), 1 61-1.44 (m, 2H), 1.52-1.24 (m, 2H), 121 t, J = 7.1Hz, SH), 1.12 (5, 61D). ‏ب)_برومو-707- ثانى ميثيل هيبتان-١- ول‎ b) 7.Bromo-2,2-dimethylheptan-1-ol
HO ST Br ° ‏مولار‎ ١( ethyl 7_bromo-2,2-dimethylheptanoate ‏يضاف هيدريد ثانى آيزو بيوتيل الومنيوم‎ ‏مل) بالتنقيط إلى محلول من إيثيل = برومو-707- ثاني ميثيل‎ ١,5 010806 ‏فى طولوين‎ ‏خطوة { )140 جم) فى ثانى‎ ٠07 JU) ethyl 7-bromo-2,2-dimethylheptanoate ‏هيبتانوات‎ ‏عند صفر درجة مئوية فى وسط من النيتروجين‎ (Ja ©) dry diethyl ether Gila ‏إيثير‎ Ji ‏يمزج خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ساعة ثم يسسقى بإضافة طرطرات‎ . nitrogen ٠ ‏مل). يمزج الخليط لمدة ساعة ثم‎ ٠ ( potassium sodium tartrate ‏صوديوم بوتاسيوم مشبع‎ combined ‏تغسل المواد العضوية المتحدة‎ . (VX) ethyl acetate ‏يستخلص بأسيتات إيثيل‎ ‏ترشح وتبخر فى‎ sodium sulphate ‏بمحلول ملحى وتجفف على سلفات صوديرم‎ 5 - ja ‏بواسطة‎ silica gel chromatography ‏الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏ليعطى المركب المعنون‎ cyclohexane ‏الإطاه فى هكسان حلقى‎ acetate ‏آسيتات إيثيل‎ 7 Yo ٠ ٍِ ‏فرعياً فى شكل سائل بلا لون. الإنتاج 1,176 جم.‎ ‏يز‎ NMR (400 MHz, CDCl) ‏ة‎ 3.41 (t, J = ‏عتلة.6‎ 2H), 3.32 (d I = 5.8Hz, 2100. 1.93- 1.82 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.35-1 20 (m, 4H), 0.91-0.81 (m, 6H). ‏واحد قابل للاستبدال.‎ proton ‏لم يلاحظ بروتون‎
[000] ‏ميثيل هيبتيل)-١- أوكسا-4 4:0 - ثانى آزا‎ SUSY) -١( ‏ج)‎ ‏أنديكان مغزلى - ؛ - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ 0 ‏-4-01()2-سفعة 10 [5.5] هباج م ممت -4,9-م-1-(انوا وه مايطاء سنك -6,6- وده +0 و7-13)-9)‎ isopropylthiazol-4-yl)methanone ‏مف‎
‎HO > Ce‏
ابه 5 يذاب (7- آيزوبروبيل ثيازول- 4 - يل) ‎-١(‏ أوكسا-4:4- ثانى ازا ]000[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون الث فلورو ‎(2-Isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4.9- cll‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate‏ (مثال ‎«YY‏ خطوة ب) )0 ‎(p> ٠‏ ‎٠‏ فى ميثانول ‎methanol‏ ويعرض لخرطوشة ‎SCX cartridge‏ مبللة سابقاً بميثانول ‎.methanol‏ ‏تغسل الخرطوشة بميثانول وتشطف بواسطة أمونيا ‎١ ammonia‏ مولار فى محلول ميثانول ‎methanol‏ . يبخر الشاطف فى الفراغ ليعطى المادة فى شكل قاعدة حرة ) ‎Ya‏ جم). يضاف ‎-١‏ برومو-7؛7- ثانى ميثيل هيبتان-١-‏ ول ‎7-bromo-2,2-dimethylheptan-1-ol‏ (مثال ‎٠١7‏ خطوة ب) ‎(aa +, YT)‏ لهذه المادة فى آسيتونيتريل ‎٠١( acetonitrile‏ مل)؛ ثم ثالث إيثيل ‎٠‏ أمين ‎١" V) triethylamine‏ مل)؛ ويسخن الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة ‎Augie‏ لمدة ‎VY‏ ساعة. تبخر المواد الطيارة فى الفراغ وينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بواسطة صفر ‎J‏ ثم 725 ثم ‎٠١‏ ميثانول فى ‎DCM‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة بلا لون. الإنتاج 0,79 جم. ‎m/z 452 (M+H)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 7.87 (s, 1H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.80-3.62 (m, 2H),‏ ‎(s, 1H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.98-2.75 (m, 3H), 2.42-2.20 (m,‏ 3.49 ‎2H), 2.09 (br m, 2H), 1 95-1.82 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 8H), 1.34-1.21 (m, 8H), 0.85‏ ‎(s, 6H).‏ لم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. ‎٠‏ د) ‎=v‏ (؛- (7- آيزوبروبيل تيازول- ؛ - كريونيل)-١-‏ أوكسا- 654- ‎AL‏ آنا ‎[oe]‏
‏أنديكان مغزلى-+- يل)-07؟- ثانى ميثيل هيبتانال‎ 0) 7.(4-(2-Isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)- 2,2-dimethylheptanal 0 HT ‏ملا‎ ‎J ‎A ‎5
© يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎A) trifluoroacetic acid‏ 4 مل) إلى محلول من (9-(7- هيدروكسى7067- ثانى ميثيل هيبتيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)(7- آيزوبروبيل تيازول- 4 - يل) ميثانون ‎(9-(7-hydroxy-6,6-dimethylheptyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ (مثال ‎VY‏ خطوة ت) ‎+i YA)‏ جم) فى ‎(J 12) DEM‏ عند صفر درجة مئوية فى وسط من الآرجون ويمزج
+,¥4) Dess-Martin periodinane ‏الخليط لمدة © دقائق قبل إضافة بيريودينان ديس- مارتين‎ ٠ ‏جم). يمزج خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم يسقى بإضافة محلول بيسلفات‎ ‏ومحلول بيكربونات‎ (Jw V+) saturated sodium thiosulphate solution ‏صوديوم مشبع‎ ethyl Ji) ‏ثم يضاف آسيتات‎ (Jw ٠ ( sodium bicarbonate solution ‏صوديوم مشيع‎ ‏ويمزج الخليط لمدة © دقائق. تفصل الطبقات ويستخلص المحلول المائى بآسيتات إيثيل‎ acetate
‎Vo‏ (*7). تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مائى
‏مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ يضاف حمض خليك ‎+,+0Y) acetic acid‏ مل) إلى الطبقة العضوية ‎organic phase‏ والتى تجفف بعد ذلك على سلفات صوديوم ‎sodium‏
‏8 ؛ ترشح وتبخر فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً الخام فى شكل زيت أصفر.
‏الإنتاج ‎TY‏ جم. 11+11 01/2450 ف
‎(s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 4.02-3.86 (m, 3 H), 3.82-‏ 9.43 ة ‎'H NMR (300 MHz, CDCl)‏ ‎(m, 4H), 3.36-3.26 (m, 2 H), 3.24-2.97 (m, 2H), 2.85-2.66 (m, 4H), 2.03 (d, J =‏ 3.67 ‎2H), 1.79-1.60 (s, 2H), 1.48-1.35 (m, 8H), 1 34-1.19 (m, 4H), 1.06 (s, 6H).‏ ,8.4112 2( (15)-؛- هيدروكسى-لا- ‎-١(‏ هيدروكسى-؟-(7- آيزوبروبيل ثيازول-؟- كربونيل)- ‎-١ ©‏ أوكسا- 4- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى - 4- ‎YY (dy‏ ثانى ميثيل هيبتيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟(117)- ون فورمات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(7-(4-(2-isopropylthiazole-d-carbonyl)-1-oxa-‏ 3 ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-2 ,2-dimethylheptylamino)ethyl)benzo[d] thiazol-‏ ‎2(3H)-one formate‏ ض ‎CTT‏ ‏5 ‏) 0 ا ‎"ou A‏ ‎Ye‏ 5 يضاف حمض خليك ‎Y) acetic acid‏ ,؛ مل) إلى خليط من ‎-١‏ (4- (7- أيزوبروبيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا-؛ ‎-٠‏ ثانى ‎[oo] BI‏ أنديكان مغزلى-4- يل)-77- ثانى : ميثيل هيبتانال ‎7-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-‏ ‎9-y])-2.2-dimethylheptanal‏ (مثال ¥ + ) خطوة ث) ‎+»TT)‏ جم) و(ع)-7- ‎=X)‏ أمينو-١-‏ ‎١٠‏ هيدروكسى إيثيل)- 8 — هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون هيدروكلوريد -0-7-62) ‎amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ ‎«W02007027134)‏ مثال )¢ خطوة &( (5 7 جم) بواسطة مناخل جزيئية ؟ انجستروم ‎3A‏ ‎molecular sieves‏ فى ميثانول لامائى ‎V +) anhydrous methanol‏ مل). يمزج الخليط ‎sad‏ 0 دقائق ثم يبرد إلى صفر درجة مئوية. يضاف ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎sodium‏ ‎١ ¥) triacetoxyborohydride ٠‏ جم) ويمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 11,0 ny ‏ساعة. يرشح المحلول ثم يركز فى الفراغ. يذاب الراسب فى خليط من آسيتو نيتريل‎ ‏التدريج:‎ «Phenomenex Gemini®) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏وما ء وينقى بكروماتوجرافيا‎ acetonitrile .(aqueous formic acid ‏حمض فورميك مائى‎ / ٠١ ‏فى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 240٠ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة‎ ‏جم.‎ ١ ‏صلبة بيضاء. الإنتاج‎ © m/z 660 (M+H)"
IH NMR (400 MHz, D;-MeOH) ‏ة‎ 8.50 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3Hz, 1H), 4.93 (dd, 129.5, 4. 1Hz, 1H), 3.92-3.56 (m, 6H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.10-2.66 (m, 10H), 2.11-1.96 (m , 2H), 1.84-1.57 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.9Hz, 6H)) 1.29 (s, 6H), 0.96 (s, 6H) .exchangeable protons ‏لم يلدحظ خمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎ ٠١٠ ‏مثال‎ ‎- + ‏(4؛- (7- آيزوبروبيل ثيازول-‎ -4١( ‏هيدروكسى-؟-‎ -١ ( -١ل-ىسكورديه‎ - ‏(15)-؛‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل)-7١1- ثانى ميثيل‎ [oo] ‏أوكسا-4؛4- ثانى آزا‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول-7-(117)- ون فورمات‎ Td] ‏_نونيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ ٠٠ ‏ض‎ ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2-(9-(4-(2-isopropylthiazole-4-carb onyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-2 ,2-dimethylnonylamino)ethyl)benzo [d]thiazol- 2(3H)-one formate
N OTT Cre
J
<0 gH ‏أ) إيثيل 4- برومو-7١- ثانى ميثيل نونانوات‎ “٠
T40A
TA a) Ethyl 9-bromo-2,2-dimethylnonanoate ~0 Ao Br ‏مل) إلى‎ ١7,4 chexanes ‏مولار فى هكسانات‎ ¥,0) n-Butyllithium ‏بيوتيل ليثيوم‎ —n ‏يضاف‎ ‏عند‎ (Ja Yo) THF ‏فى‎ (Je 0,AY) diisopropylethylamine ‏محلول من ثانى آيزوبروييل أمين‎ ‏در‎ VA= ‏دقيقة عند درجة الحرارة هذه قبل تبريده إلى‎ Vo ‏صفر درجة مئوية ويمزج الخليط لمدة‎ © ‏بالتنقيط ويمزج الخليط الناتج‎ (Ja ©) Ethyl isobutyrate ‏جة مئوية. يضاف إيثيل آيزوبيوتيرات‎ 1,7-dibromoheptane ‏ثانى برومو هيبتان‎ ~Ve) ‏عند 1/87 درجة مئوية لمدة ساعة قبل إضافة‎ ‏مل). يمزج خليط التفاعل عند -78 درجة مئوية لمدة ساعة ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 4 ) ethyl ‏ساعتين قبل صبه فى محلول كلوريد أمونيوم مشبع. يستخلص المحلول بآسيتات إيثيل‎ ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ gale ‏ثم تغسل المواد العضوية المتحدة بمحلول‎ (7X) acetate ٠ silica gel ‏ترشح وتبخر فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ csodium sulphate ‏ليعطى‎ cyclohexane (Ala ‏بواسطة صفر-١٠7 آسيتات إيثيل فى هكسان‎ chromatography ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل سائل بلا لون. الإنتاج 1,77 جم.‎
IH NMR (400 MHz, CDCl5) ‏ي) 411 ة‎ J = 7.1Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 231), 1.56-1.36 (m, 4H), 1 39-1.21 (m, 9H), 1.15 (s, 6H). ‏ب ) 4- برومو-1:7- ثانى ميثيل نونان-١- ول‎ b) 9-Bromo-2,2-dimethylnonan-1-ol
HO HTT Br ‏مولار فى طولوين‎ 1) diisobutylaluminium hydride ‏يضاف هيدريد ثانى آيزو بيوتيل الومنيوم‎ ethyl ‏مل) بالتنقيط إلى محلول من إيثيل 4- برومو-7؛7- ثانى ميثيل نونانوات‎ 4,0 doluene ٠ ‏جم) فى ثانى إيثيل إيثير‎ NYY) 1 ‏(مثال ¥ + )¢ خطوة‎ 9-bromo-2,2-dimethylnonanoate . nitrogen ‏مل) عند صفر درجة مئوية فى وسط من النيتروجين‎ £4) dry diethyl ether ‏ض جاف‎ ‏م4‎
ٍ 18 يمزج خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ‎٠,72‏ ساعة ثم يسسقى بإضافة طرطرات صوديوم بوتاسيوم مشبع ‎VO +) potassium sodium tartrate solution‏ مل). يمزج ‎sad Ja Jal‏ ‎٠‏ دقيقة ثم يستخلص بأسيتات إيثيل ‎(YX) ethyl acetate‏ ثم تغسل المواد العضوية المتحدة بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. التنقية © بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة ‎Yo— jin‏ / آسيتات ‎ethyl acetate Ju)‏ فى هكسان حلقى ‎cyclohexane‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل سائل بلا لون. الإنتاج ‎١,97‏ جم. ‎(t, J = 6.9Hz, 2H), 3.31 (d, J = 5.2Hz, 2H), 1.91-‏ 3.41 ة ‎Hl NMR (400 MHz, CDCl)‏ ‎(m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 8H), 0.86 (s, 61D).‏ 1.79 ‎٠‏ الم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. ‏ . . ج) (-( ‎-١‏ هيدروكسى-6006- ثانى ميثيل نونيل)-١-‏ أوكسا-4:- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)("- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎(9-(9-Hydroxy-8,8-dimethylnonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[S.5jundecan-4-y}) (2-‏ 0 ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎HO XT Cre‏
مج ‎Vo‏ 5 يذاب (7- آيزوبروبيل ثيازول-4 - يل) ‎-١(‏ أوكسا- 54- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ‎ge Ben MW‏ آسيتات ‎-Isopropylthiazol-4-yl)(1-o0xa-4,9-‏ ‎(YY JU) diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate‏ خطوة ب) )0+ جم) فى ميثانول ‎methanol‏ ويعرض لخرطوشة ‎SCX cartridge‏ مبللة سابقاً بميثانول ‎methanol‏ . ‎٠‏ تغسل الخرطوشة بميثانول ‎methanol‏ وتشطف بواسطة أمونيا ‎ammonia‏ ؟ مولار فى محلول ميثانول. يبخر الشاطف فى الفراغ ليعطى المادة فى شكل قاعدة حرة ‎YT)‏ جم). يضاف ؟4-
‎—Y Y= sag‏ ثانى ميثيل نونان-١-‏ ول ‎9-bromo-2,2-dimethylnonan-1-ol‏ (مثال ‎١١‏ ‏خطوة ب) ‎+,Y0)‏ جم) فى آسيتونيتريل ‎٠١( acetonitrile‏ مل) إلى هذه المادة؛ ثم ثالث إيثيل أمين ‎YY) triethylamine‏ ,+ مل)؛ ويسخن الخليط الناتج عند ‎١‏ درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة. تبخر المواد الطيارة فى الفراغ وينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography ©‏ بواسطة صفر =« )7 ميثانول فى ‎DCM‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً غير النقى فى شكل مادة لزجة بلا لون والتى تعاد تنقيتها بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica‏ ‎gel chromatography‏ بواسطة ‎7٠١- jira‏ ميثانول فى ‎DCM‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة. الإنتاج 0,37 جم. ‎m/z 480 (M+H)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCls) § 7.87 (s, 1H), 4.08-3.91 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 3H),‏ ‎(m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.06-2.84 (m, 3H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.17-2.03‏ 3.45-3.32 ‎(m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.39-1.31 (m,‏ ‎4H), 1.30-1.16 (m, 6H), 0.86 (s, 6H).‏ لم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. 0° 3( 4- )£— (؟- آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا- ‎ct‏ - شانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى - - يل)- ‎-7١7‏ ثانى ميثيل نونانال ‎9.(4-(2-Isopropylthiazole-d-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)-‏ )0 ‎2,2-dimethylnonanal‏ ‎PTT Ce‏ 0 ‎J‏ ‎ia‏ ‏5 ‎Ye‏ يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ ( 4 مل) إلى محلول من )4-)4- هيدروكسى 006 ثانى ميثيل نونيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛ -
(9-(9-hydroxy-8,8-dimethylnonyl)-1 -oxa-4,9- ‏يل)( "- أيزوبروبيل تيازول- ¢— يل) ميثانون‎ ‏(مثال ؟ ٠؛ خطوةت)‎ 5 SJundecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-ymethanone ‏عند صفر درجة مئوية فى وسط من الآرجون 0 ويمزج‎ (Ja ٠٠ ) DCM ‏فى‎ (p> ٠ TV) +,£4) Dess-Martin periodinane ‏الخليط لمدة 0 دقائق قبل إضافة بيريودينان ديس - مارتين‎ ‏جم). يمزج خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1,70 ساعة ثم يسقى بإضافة محلول‎ ° ‏ومحلول‎ (Jw ٠١( 40 sodium thiosulphate solution ‏ثيوسلفات صوديوم مشيع‎ ‏ثم يضاف‎ (Je ٠١( saturated sodium thiosulphate solution ‏بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏ويمزج الخليط لمدة © دقائق. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة‎ ethyl acetate Ja ‏آأسيتات‎ ‎combined organic solutions ‏؟). تغسل المحاليل العضوية المتحدة‎ x) Jd) ‏المائية بأسيتات‎ ‏يضاف حمض‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ ٠ ‏والتى تجفف بعد ذلك‎ organic layer ‏مل) إلى الطبقة العضوية‎ 1 ) acetic acid ‏خليك‎ ‏ترشح وتبخر فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً‎ «sodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ ‏الخام فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 0,460 جم.‎ m/z 478 (M+H)" 'H NMR (400 MHz, CDCls) 6 9.46-9.41 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.05-3.89 (m, 3H), 3.82- 3.67 (m, SH), 3.36-3.26 (m, 3H), 2.87-2.79 (m, 4H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 10H), 1.32-1.13 (m, 6H), 1.03 (s, 6H). ‏هيدروكسى-7-(+- (4 -(؟- آيزوبروبيل ثيازول-؛-‎ -١( TV ‏ه) (ع)-؛ © هيدروكسى-‎ ‏أنديكان مغزلى-؟- يل)-7١- ثانى ميثيل‎ [oo] ‏أوكسا- 54- شانى آزا‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول-"(117)- ون فورمات‎ [d] ‏نونيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ Te e) (Ry-4-Hydroxy-T-(1-hydroxy-2-(9-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbony)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)-2 2-dimethylnonylamino)ethyl)benzo [d]thiazol- 2(3H)-one formate ‏ف‎
أ17١‎ "0 N SHOT ‏مز‎ ‎: 1 <2 6.
يضاف حمض خليك ‎Acetic acid‏ )07 ,+ مل) إلى خليط من 4- (4- (1- آيزوبروييل ثبازول- 4 - كربونيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل)-7:7- ثاني ميثيل نونانال ‎9-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-‏ ‎9-y)-2,2-dimethylnonanal ~~ ©‏ (مثال ‎٠‏ خطوة ث) ) 4 ‎=V=(R)s (p=‏ ) "- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ — هيدروكسى بنزو [4] تيازول-113(7)- ون هيدروكلوريد ‎(R)-7-2-‏ ‎amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏
: (1702007027134,؛ مثال ‎٠‏ خطوة ث) (7, ‎٠‏ جم) بواسطة مناخل جزيئية 3 انجستروم ‎3A‏ ‎molecular sieves‏ فى ميثانول لامائى ‎٠١( anhydrous methanol‏ مل). يمزج الخليط لمدة 0 sodium ‏دقائق ثم يبرد إلى صفر درجة مئوية. يضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ ٠ ١,5 ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ +1) triacetoxyborohydride acetonitrile ‏ساعة. يرشح المحلول ثم يركز فى الفراغ. يذاب الراسب فى خليط من آسيتو نيتريل‎
وما ء وينقى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎(Phenomenex Gemini®)‏ التدريج: ‎740-1٠‏ ‏أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ في ‎70.١‏ حمض فورميك مائى ‎(aqueous formic acid‏ . تتحد الأجزاء
‎٠‏ التى تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء.
‏الإنتاج ‎٠١‏ جم.
‎m/z 688 ‏ألتتجت‎
‎IH NMR (400MHz, Ds-MeOH) ‏ة‎ 8.51 (s, 1H), 7.88 (5, 1H), 6.92 (d, J = 8.3Hz, 1H),
‎6.70 (d, J = 8.3Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.92-3.53 (m, 6H), 3.32-3.25 (m, 1H),
‎Yash yy 3.11-2.52 (m, 10H), 1.98 (s, 2H), 1.82-1 48 (br m, 3H), 1.37 (d, J = 6.9Hz, 6H), 1.38- 1.31 (m, 5H), 1.30-1.22 (m, 6H), 0.91 (s, 6H). .exchangeable protons ‏لم يلاتحظ خمسة بروتونات قابلة للاستيدال‎
Vet ‏مثال‎ ‏هيدروكسى-؟- ( ؛- (7- (؛- (*- ميثيل ثيوفين-+-‎ -١ ( -١7-ىسكورديه ‏؛-‎ -(R) © ‏ثانى آزا ]0[ أنديكان مغزلى-+- يل) إيثوكسى) بنزيل‎ -٠054-اسكوأ‎ -١-)لينوبرك‎ ‏أمينو) إيثيل) بنزو [0] ثيازول-7-(117)- ون فورمات‎ (R)-4-Hyd roxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(2-(4-(5-methylthiophene-3-carb onyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]und ecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)- one Yormate ra 0 oC © ‏و‎ ‎HO 5 ‏بأ ا‎
[002] ‏أ) بيوتيل ثلاثى 4 -(*- ميثيل ثيوفين-*- كريونيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آنا‎ ‏أنديكان مغزلى-+- كربوكسيلات‎ a) tert-Butyl 4-(5-methylthiophene-3-carbonyl)-1-0xa-4,9- diazZ®piro[5.5] undecane-9-carboxylate > 0 Ne N 0 0 ‏آزا بنزو ثالث أآزول-١- يل)-1],11, - رابع ميثيل يورونيوم سادس‎ -٠7(- ‏يضاف أورثو‎
O-(7-Azabenzotriazol-1-y1)-N.N.N ’ N’-tetramethyluronium ‏فلورو فوسفات‎ ‏آزا‎ SU et ‏أوكسا‎ -١ ON ‏جم) إلى محلول من بيوتيل‎ +2) hexafluorophosphate ‏ات اك‎
١17 tert-butyl l-oxa-4.9- ‏أنديكان مغزلى-4- كربوكسيلات هيد روكلوريد‎ [00] «(a> +,°) diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate hydrochloride (WuXi PharmaTech) +,Y £Y) 5-methyl-thiophene-3-carboxylic acid ‏حمض كربوكسيلك‎ —V— ‏ميثيل- ثيوفين‎ —0 ‏ويمزج الخليط الناتج‎ (Jo V+) DMF ‏مل) فى‎ +30) triethylamine ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ ‏مل) ويستخلص بآسيتات‎ £1) brine ‏ساعة. يصب خليط التفاعل فى محلول ملحى‎ YT ‏ا لمدة‎ ‏المتحدة بماء‎ organic solutions ‏مل). تغسل المحاليل العضوية‎ © + XY) ethyl acetate Jal «sodium sulphate ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديروم‎ YO +) brine ‏محلول ملحي‎ (Ja Vou) silica gel chromatography ‏ترشح وتبخر فى الفراغ . التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏ليعطى‎ dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol ‏بواسطة صفر-١٠7 ميثانول‎ ٍ ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج 0764 جم.‎ ٠١ ٠ 'H NMR (400 MHz, ‏,ة) 723 ة (ملعط‎ 1H), 6.81 (s, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.49 (d, J = 1.1Hz, 3H), 1.82 (br d, J = 3 .5SHz, 2H), 1.45 (s, 9H). ‏ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-- يل)‎ -٠4-اسكوأ-١()لي‎ ~F—coba ‏ب) (ه- ميثيل‎ b) (5:Methylthiophen-3-yl)(1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]lundecan-4-yl)methanone
HN o ‏مل) إلى محلول من بيوتيل ثلاثى‎ Y,9) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالت فلورو خليك‎ ‏ميثيل ثيوفين-؟- كربونيل)-١-أوكسا-4:4- شانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-9-‎ -*(-4 tert-butyl 4-(5-methylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-4,9- ‏كربوكسيلات‎ ‎V+) DCM ‏جم) فى‎ 0,7 ( (I ‏(مثال 4 0٠؛ خطوة‎ diazaspiro[S.5Jundecane-9-carboxylate ٠ solvent ‏ويمزج الخليط الناتج لمدة £0 دقيقة ويسمح له بالاستقرار طوال الليل. يبخر المذيب‎ (Ja ‏ويبخر الخليط فى الفراغ. يذاب‎ (Ja YO XY) toluene ‏فى الفراغ. يضاف طولوين‎ 41
Yao A
الراسب فى ‎methanol Jsilise‏ )+ ¥ مل) ويستخدم لخرطوشة ‎SCX cartridge‏ مبللة مسبقاً بميثانول ‎methanol‏ تغسل الخرطوشة بميثانول )£4 مل) وتشطف بأمونيا ‎ammonia‏ 7 مولار فى محلول ميثانول )+ ‎(de‏ يبخر سائل الشطف فى الفراغ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت بلا لون . الإنتاج ‎Vo‏ جم. ‎IH NMR (400 MHz, Ds-DMSO) § 7.50 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.49‏ ‎(s, 2H), 3.38 (s, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.45 (d, J = 1.1Hz, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.37 (s, 2H).‏ لم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. €( (14)- بيوتيل ثلاثى ‎-١‏ هيدروكسى-7- (؛ - هيدروكسى-7- ‎Y= asf‏ ثانى هيدروبنزو ‎[A]‏ ثيازول-"- يل) إيثيل (4-(-(© - (*- ميثيل ثيوفين-*- كربونيل)- ‎١‏ - ‎٠‏ أوكسا-؛؛- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4 - يل) إيثوكسى) بنزيل) كاربامات ‎c) (R)-tert-Butyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-ox0-2,3-dihydrobenzo [d]thiazol-7-‏ ‎yl)ethyl(4-(2-(4-(5-methylthiophene-3 -carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)ethoxy)benzyl)carbamate‏ ‎i ror OS‏ حب ‎N‏ ‏ها ‎jo oJ)‏ ‎HO 5‏ = ‎Vo‏ يضاف ثالث إيثيل أمين ‎Y©) triethylamine‏ ,+ مل) إلى محلول من (*- ميثيل ثيوفين-؟- يل)(١-‏ أوكسا-4 ,4< ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4 - يل) ميثانون ‎(5-methylthiophen-3-‏ ‎-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)methanone‏ 1 (مثال ‎Nod‏ خطوة ب) )190,+ جم) فى آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ (*, مل) . يضاف هذا المحلول إلى محلول من ‎~Y=(R)‏ ‏(؟- ((بيوتوكسى ثلاثى كربونيل )= هيدروكسى-7- )8 — هيدروكسى-7- أوكسو ‎CFT‏ ‎YaoA‏
‎SB‏ هيدروبنزو ‎[d]‏ ثيازول-١-‏ يل) إيثيل) أمينو) ميثيل) فينوكسى) إيثيل ميثان سلفونات ‎(R)-‏
‎2-(4-((tert-butoxycarbonyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2 ,3-‏ ‎dihydrobenzo [d]thiazol-7-yl)ethyl)amino)methyl)phenoxy)ethyl methanesulfonate‏ (مثال ‎VA‏ خطوة ت) (5© جم) فى آسيتونيتريل ‎Y,0) acetonitrile‏ مل). يسخن الخليط الناتج عند ‎Ar‏ درجة ‎Aad Ae‏ ساعة. يبخر خليط التفاعل فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر-١٠/‏ ميثانول ‎methanol‏ ‏فى ‎(SU‏ كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة
‏كريمية ‎cream solid‏ الإنتاج ‎١,77‏ جم. ‎(s, 1H), 7.07 (d, J = 6.7Hz, 2H), 5 dJ=‏ 7.42 ة ‎'H NMR (300 MHz, D4-MeOH)‏ ‎13.0Hz, 4H), 6.70 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.66-3.48‏ ‎(m, 5H), 3.38-3.29 (m, 5H), 2.90 (s, 2H), 2.80-2.55 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.94-1.89‏ ‎(m, 1 H), 1.44 (s, 4H), 1.37 (s, 6H).‏ لم يلاحظ ثلاثة بروتونات ‎ALE‏ للاستيدال ‎.exchangeable protons‏ د) (16)-؛ - هيدروكسى-/١- ‎-١(‏ هيدروكسى-1- (؛- (7- (؛- (*- ميثيل ثيوفين -+- ‎٠‏ كربونيل)-١-‏ أوكسا-04+- ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-٠-‏ يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو) إيثيل) بنزو [0] ثيازول-7-(117)- ون فورمات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(2-(4-(5-methylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-‏ )0 ‎4,9-diazaspirol[5.5] undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-‏ ‎one formate‏ ‎Aes‏ ما كر" ‎oC Shs‏ ‎HO 5‏ ‎Y.‏ ~ 1 ‎Yaoi‏
أ يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎1,Y) trifluoroacetic acid‏ مل) إلى محلول من (8)- بيوتيل ثلاثى 7- هيدروكسى-7- (؛- هيدروكسى-7- أوكسو-7؛7- ثانى هيدروبنزو [4] ثيازول- "- يل) إيثيل (4-(1-(4- )= ميثيل ثيوفين-؟- كربونيل)-١-أوكسا-4+4-‏ ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى- 4- يل) إيثوكسى) بنزيل) كاربامات ‎(R)-tert-butyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-‏
‎2-0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl(4-(2-(4-(5-methylthiophene-3-carbonyl)- °‏ ‎Vet Jha) 1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethoxy)benzyl)carbamate‏ خطوة ت) ‎+¥Y)‏ جم) فى ‎DCM‏ )© مل) ويمزج الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق. يضاف طولوين ‎toluene‏ ‎١(‏ مل) ويبخر الخليط فى الفراغ. يتحول الراسب إلى مادة أزيوتروبية بواسطة الطولوين ‎Y + XY)‏ مل). التتقية بكروماتوجرافيا ‎(Phenomenex Gemini®) HPLC‏ التدريج: 0=+¢/ ‎acetonitrile Jugal ٠‏ في ‎JN‏ حمض فورميك مائى ‎(aqueous formic acid‏ . تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء
‏اللون. الإنتاج 017 جم. ‎m/z 639 (M+H)"‏
‎'H NMR (400 MHz, De-DMSO) ‏ة‎ 8.13 (5, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.34iz, 2H), 6.88-6.78 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.27 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.85- 3.77 (m, 3H), 3.67-3.60 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.81-2.63 (m, SH), 2.49-2.36 (m, 5H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.59-1.37 (m, 2H).
‎.exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏خمسة بروتونات‎ Jaadly ‏لم‎ ‎Veo ‏مثال‎
‎٠:‏ (8)-؟- هيدروكسى-7- ‎-١(‏ هيدروكسى-؟- (*- (+- (*- ميئيسل ثيوفين-+-
‏كربونيل)-١-‏ أوكسا- ‎٠:4‏ - ثانى آزا ]000[ أنديكان ‎Aske‏ = يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول - -(113)- ون فورمات ض بر
‎(R)-4-Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2-(9-(4-(5-methylthiophene-3-carb onyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-ynonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one formate‏ | 0 ‎N J‏ ل ‎OH‏ ‎H‏ ‎Noo ~~‏ 0 ‎N‏ ‎ine‏ ‏ه) (ي١- ‎-١‏ هيدروكسى نونيل)-١- ‎ct —Lusgl‏ 8— ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ‎١‏ (*- ميثيل ثيوفين-*- يل) ميثانون ‎a) (9-(9-Hydroxynonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(5-‏ ‎methylthiophen-3-yl)methanone‏ ‏5 0 وال رح يضاف محلول ‎solution‏ من 4- برومو-١-‏ نونانول ‎(a> +, YY?) 9-bromo-1 _nonanol‏ فى ‎٠‏ أسيتونيتريل ‎(Je Y) acetonitrile‏ إلى محلول من )0= ميثيل ثيوفين- 7- يل) ‎-١(‏ أوكسا-)9- ثانى ‎[oo] Bi‏ أنديكان مغزلى- ؛- يل) ميثانون ‎(5-methylthiophen-3-yl)(1-oxa-4.9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone :‏ (مثال ‎٠4‏ خطوة ب) ‎oY A)‏ جم) وثالث إيثيل أمين ‎(Je +, YVA) triethylamine‏ فى آسيتونيتريل ‎V) acetonitrile‏ مل) ‎٠‏ يمزج الخليط الناتج عند ‎Te‏ درجة منوية طوال الليل . يبخر خليط التفاعل فى الفراغ ويرفع ‎cal ll‏ فى ‎Yo ) DCM‏ ‎٠ (Je Vo‏ يغسل بمحلول ملحى ) ‎(Je ٠١7‏ يجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ يرشح ويبخر فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر-١‏ / ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎٠,3‏ جم.
'H NMR (400 MHz, ‏ة (1480طو‎ 7.54 (s, 1H), 691 (s, 1H), 4.32 (t, J = 5.1Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 3H), 2.95 (s, 4H), 2.45 (d, J = 1.1Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.64 (s, 4H), 1.40 (t, ] = 6.8Hz, 2H), 1.26 (s, 11H).
لم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. ‎٠‏ آب) (©)-؛- هيدروكسى-/ا- ‎-١(‏ هيدروكسى-1- (+- (4-(*- ميثيل ثيوفين-٠-‏ كربونيل)-١-‏ أوكسا -44- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى- - يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو
‎[d]‏ ثيازول- ؟(119)- ون فورمات ‎b) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-(5-methylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)nonylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎formate‏ ‏فيه . ‎(OO‏ ل “د ادص ل ‎N‏ ‏0 ‎AL‏ ‎in‏ ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎(Jo +500 ©) trifluoroacetic acid‏ إلى محلول من )= )4= هيدروكسى نونيل)-١-‏ أوكسا-:4- ‎ils‏ آزا ]060[ أدديكان مغزلى-؛- يل) (*- ميثيل ثيوفين - ؟- يل) ميثانون ‎(9-(9-hydroxynonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(5-‏ ‎methylthiophen-3-yl)methanone ٠‏ (مثال 0+ )¢ خطوة ‎(I‏ )¥ + =( فى ‎(Je V0) DCM‏ عند صفر درجة مئوية فى وسط من الآرجون ‎Jargon‏ يمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ويضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin periodinane‏ )£0 ,+ جم). يمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساغة ثم يسقى بإضافة محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎٠( thiosulphate solution‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎(Je V £) thiosulphate solution ٠‏ ثم يضاف آسيتات ‎ethyl acetate Ji)‏ )+ مل) ويمزج ‎YasA‏
الخليط لمدة © دقائق. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيتيل ‎ethyl acetate‏ (077؛ ‎(Je‏ . يضاف حمض خليك ‎١.194( acetic acid‏ مل) إلى الطبقات العضوية المتحدة والتى تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎smagnesium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ . يذاب الزيت الأصفر فى ميثانول ‎methanol‏ جاف )0 ‎١‏ مل). يضاف (4)-7- (7- أمينو-١-‏ © هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(113)- ون هيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-‏ ‎Amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ ‎(WO2007027134)‏ مثال )¢ خطوة ث) ‎,YA)‏ جم)؛ متبوعاً بحمض خليك ‎acetic acid‏ ‎(Ja +, 01)‏ ومناخل ‎ipa‏ ؟ ‎3A molecular sieves ag fail‏ . بعد المزج لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ يبرد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية. يضاف ثالث آسيتوكسى ‎٠ ْ‏ بوروهيدريد صوديوم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )0 )4+ جم) ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎Sad‏ 18 ساعة. يرشح خليط التفاعل ويبخر المذيب فى الفراغ. ينقى الراسب بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎(Phenomenex Gemini®)‏ التدريج: ‎٠-©‏ 74 آسيتونيتريل ‎70,١ acetonitrile‏ حمض فورميك ‎(aqueous formic acid (Sle‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎Ye‏ جم. ‎m/z 631 (M+H)"‏ ‎(s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.67‏ 8.24 ة ‎'H NMR (400 MHz, De-DMSO)‏ ‎(d, J = 8.3Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.5Hz, 1H), 3.63-3.21 (m, 6H), 2.75 (d, J = 6.5Hz, 2H),‏ ‎(t, J =7.3Hz, 2H), 2.40 (d, J = 1.1Hz, 3H), 2.38-2.16 (m, 6H), 1.70-1.61 (m, 2H),‏ 2.63 ‎(m, 6H), 1.19 (s, 10H).‏ 1471.29 لم يلاحظ خمسة بروتونات قابلة للاستبدال ‎.exchangeable protons‏ مثال ‎٠١١‏ ‎YaoA‏ im ‏ثانى آزا‎ = 4c ‏ثيازول-؟- كريونيل)-١- أوكسا-‎ [d] ‏؟- (؛- (- )¢— (بنزو‎ -V=(R) - ‏هيدروكسى إيثيل)-‎ -١- ‏أنديكان مغزلى- 9- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)‎ [occ] ‏ثيازول-119(7)- ون فورمات‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ (R)-7-(2-(4-(2-(4-(Benzo[d]thiazole-2-carbonyl)- 1-o0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 9-yBethoxy)benzylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2 (3H)-one formate
SUGARS
H 5 ; Ao
JD
HO $
N
H
[eco] ‏د) بيوتيل ثلاثى 4 -(بنز و [0] ثيازول-1- كريونيل)-١- أوكسا -464- ثانى آنا‎ ‏أنديكان مغزلى -- كربوكسيلات‎ a) tért-Butyl 4-(benzo[d]thiazole-2-carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5] undecane- 9-carboxylate oY 574) o ‏مال‎ N ‏يبب‎ ‎> 0 0 يضاف أورثو -ؤ(لا- آزا بنزو ثالث ‎-١- Js‏ يل)-لارل !1 '!- رابع ميثيل يورونيوم سادس فلورو فوسفات ‎-tetramethyluronium‏ بال ///7,72-(7-42806020111201-1-71)-0 ‎hexafluorophosphate 1°‏ ) 08 جم) إلى محلول من بيوتيل ثلاشى ‎-١‏ أوكسا -44- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- كربوكسيلات هيد روكلوريد ‎tert-butyl 1-oxa-4.9-‏ ‎+,A) diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate hydrochloride (WuXi PharmaTech)‏ جم)ء 1,3-benzothiazol-2-carboxylic acid (0.588 g) ‏بنزو ثيازول-7- حمض كربوكسيلك‎ =F) ‏ويمزج الخليط‎ (Je VO) DMF ‏مل) فى‎ ٠,0٠( triethylamine ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ +,0AA) ‎A‏ م م تب
الناتج ‎VT sad‏ ساعة. يختزل حجم 017 فى الفراغ ويقسم خليط التفاعل مابين ماء (30 مل) ‎lial‏ إيئيل ‎V+) ethyl acetate‏ مل). تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بماء )+ ‎(Jw‏ ‏ومحلول ملحى ‎Tr)‏ مل)؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎cmagnesium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة © صفر-١٠7‏ ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج ‎١,87‏ جم. ‎(m, 2H), 7.63-7.52 (m, 2H), 4.34 (s, 1H),‏ 8.23-8.09 ة ‎IH NMR (400 MHz, Ds-DMSO)‏ ‎(s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.64-3.51 (m, 3H), 3.08 (s, 2H), 1.76 (4, J =‏ 420 ‎13.7Hz, 2H), 1.55-1.34 (m, 11H).‏ ‎te‏ بنزو [0] ثيازول-"- يل (١-أوكسا-‏ 4- شانى آنا ]0.0[ أنديكان مغزلى-؛- يل) : ‎b) Benzo [d]thiazol-2-yl(1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone‏ )4 0 ‎Sas‏ ‎HN 0‏ يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ )© مل) إلى محلول من بيوتيل ثلاثى ‎٠‏ 4-(ينزو [4] ثيازول-7- كربونيل)-١-أوكسا-44-‏ ثانى آزا ]500[ أنديكان مغ زلىي-؟- كربوكسسيلات ‎tert-butyl 4-(benzo[d]thiazole-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecane-9-carboxylate‏ (مثال ‎«V+‏ خطوة 1 ‎+AY)‏ جم) فى ‎Vo) DCM‏ ‎(Je‏ ويمزج الخليط الناتج لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ فى الفراغ. يذاب الراسب فى ‎DCM‏ : ميثانول ‎(Jw ©) )١:١( methanol‏ ويستخدم لخرطوشة ‎SCX cartridge‏ ‎Yo‏ مبللة مسبقاً بميثانول ‎methanol‏ . تغسل الخرطوشة بميثانول ‎٠١( methanol‏ مل) وتشطف بأمونيا ‎ammonia‏ ¥ مولار فى محلول ميثانول ‎t+)‏ مل) ‎٠‏ يبخر سائل الشطف فى الفراغ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت بلا لون . الإنتاج ‎OY‏ جم. بر ؟
ayy 'H NMR (400 MHz, De-DMSO) 3 8.18-8.13 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 4.25 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (4, J = 5.5112, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.73-2.46 (m, 4H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H). ‏ثيازول-؟- كربونيل)-١-أوكسا-904- ثانى‎ [d] ‏بيوتيل ثلانى ؛ - )= (؛- بنزو‎ - (R) ‏يل) إيثوكسى) بنزيل (؟- هيدروكسى-7-(؛ - هيدروكسى-‎ 3 me ‏أنديكان‎ [oe] ‏آنا‎ ٠ ‏ثيازول-- يل) إيثيل) كاربامات‎ [A] ‏أوكسو-7"- ثانى هيدرو بنزو‎ = ¢) (R)-tert-Butyl 4-(2-(4-(benzo[d]thiazole-2-carbonyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)ethoxy)benzyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3- dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl)carbamate “EK 0:0 Ou 0 ean ‏قلس ما‎ ‏و م‎
HO 5 ‏ب‎ Ye ‏ثيازول-؟- يل‎ [dl ‏مل) إلى محلول من بنزو‎ +, Y0) triethylamine ‏يضاف ثالث إيثيل أمين‎ benzo[d]thiazol-2-y1(1- ‏أنديكان مغزلى-4 - يل) ميثانون‎ [oo] ‏أوكسا- 4- ثانى آزا‎ -١ ‏جم) فى‎ YY) ‏خطوة ب)‎ Oe ‏(مثال‎ oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone ‏مل). يضاف هذا المحلول إلى محلول من (8)-1- (؛4-‎ Y,0) acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ ‏((بيوتوكسى ثلاثى كربونيل (7- هيدروكسى-7- )8 - هيدروكسى-7- أوكسو-37؟- ثانى‎ ٠ (R)-2-(4 ‏هيدروبنزو [ل] ثيازول-7١- يل) إيثيل) أمينو) ميثيل) فينوكسى) إيثيل ميثان سلفونات‎ ((tert-butoxycarbonyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-0xo-2 ,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7- 1,0) ‏خطوةت)‎ Vo A ‏(مثال‎ yl)ethyl)amino)methyl)phenoxy)ethyl ~ methanesulfonate ‏درجة مئوية لمدة‎ Av ‏مل). يسخن الخليط الناتج عند‎ Y,0) acetontirile ‏جم) فى آسيتونيتريل‎ silica gel ‏بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ aul ‏ساعة. يبخر خليط التفاعل فى الفراغ.‎ EA 0 ٠ ‏فى ثانى كلوروميقان‎ methanol ‏ميثانول‎ /٠١- ji sa ‏بواسطة‎ chromatography
‏الإنتاج‎ .cream foam ‏فى شكل رغوة كريمية‎ Le ji ‏ليعطى المركب المعنون‎ dichloromethane ‏جم.‎ 4 'H{ NMR (400 MHz, Dg-DMSO) ‏ة‎ 11.49 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.93-6.79 (m, 2H), 6.78-6.67 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.35-4.22 (m, 3H), 4.07 (s, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.67 (s, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (s, 6H). ‏واحد قابل للإستبدال.‎ proton ‏لم يلئحظ بروتون‎ ‏-أوكسا- 4 - ثانى آزا‎ ١ ‏ت) (14)-ل7- )¥-— (؛-("-؛- (بنزو [0] ثيازول-؟- كربونيل)-‎ —t- ‏هيدروكسى إيثيل)‎ - ٠- ‏أنديكان مغزلى-9- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)‎ foe] ٠ ‏ا‎ ‏ثيازول-؟(119)- ون فورمات‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ 0) (R)-7-(2-(4-(2-(4-(Benzo[d]thiazole-2-carbonyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro|5S.5] undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)- 1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one formate ra ‏نس‎ ‎H 5
N Ar 0. 0
HO 8 ‏أل‎ ‎0 ‘eo ~(R) ‏مل) إلى محلول من‎ ٠١ 0) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎
[000] ‏(بنزو [0] ثيازول-7- كربونيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آنا‎ -4( -7(-4 DO ‏بيوتيل‎ ‏يل) إيثوكسى) بنزيل) (7- هيدروكسى-7- (4- هيدروكسى-7- أوكسو-‎ mm ‏أنديكان مغزلى‎ (R)-tert-butyl 4-)2-4- ‏يل) إيثيل) كاربامات‎ -١7-لوزايت‎ Id] ‏ثانى هيدروبنزو‎ -+7 (benzo[d]thiazole-2-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- ٠ yDethoxy)benzyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3 -dihydrobenzo[d]thiazol-7- ‏مق‎
KG
‏مل) ويمزج الخليط‎ £) DCM ‏خطوةات) (0,73 جم) فى‎ 1 o1 ‏(مثال‎ yDethyl)carbamate ‏مل) ويبخر الخليط فى الفراغ. يتحول‎ ٠١ ( toluene ‏دقائق. يضاف طولوين‎ ٠ ‏الناتج لمدة‎ ‏مل). التنقية بكروماتوجرافيا‎ Yo XY) ‏الراسب إلى مادة أزيوتروبية 410 بواسطة الطولوين‎ 7/١0١ acetonitrile ‏التدريج: 0=+€ 7 آسيتونيتريل‎ (Phenomenex Gemini®) HPLC ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف‎ (aqueous formic acid ‏حمض فورميك مائى‎ ‏بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء اللون . الإنتاج 01 جم.‎ m/z 676 (M+H)"
IH NMR (400 MHz, D;-MeOH) ‏ة‎ 8.44 (s, 1H); 8.09-8.00 (m, 2H); 7.58-7.48 (m, 2H); 7.37 (t, J = 6.6Hz, 2H); 7.00 (t, J = 9.4Hz, 2H); 6.91 (d, J = 8.3Hz, 1H); 6.71 (d, J = 8.3Hz, 1H); 4.931488 (m, 1H); 4.43-3.38 (m, 1H); 437-434 (s, 1H); 4.27-4.20 (m, 2H); 4.14 (s, 2H); 3.87-3.82 (m, 2H); 3.81-3.76 (m, 1H); 3.71 (s, 1H); 3.20-3.11 (m, 2H); 3.12-3.01 (m, 4H), 2.96-2.82 (m, 2H); 2.10-2.01 (m, 2H); 1 .88-1.76 (m, 2H). .exchangeable protons ‏لم يلاحظ خمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎ ٠١١ ‏مثال‎ ‏(8ل)- 7- (»- (+- (؛- (بنزو [4] ثيازول-؟ - كربونيل)-١- أوكسا- 4 - ثانى آزا‎ ٠ ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ -١ ‏أنديكان مغزلى-5- يل) نونيل أمينو)-‎ [oe] ‏ثيازول--(117)- ون فورمات‎ ][ (R)-7-(2-(9-(4-(Benzo[d] thiazole-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9- ylnonylamino)-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one formate 0 4) ‏7م ازاز"‎ 0
SE
SS Y.
YaoA ivi ‏هيدروكسى نونيل)-١- أوكسا-4:4- شانى آزا‎ -١( =) ‏أ) بنزو [0] ثيازول-1- يل‎ ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون‎ [0:0] a) Benzo[d]thiazol-2-yl(9-(9-hydroxynonyl)-1-o0xa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-4- yl)methanone 75 +) hy
HO ~~~ ‏د ل‎ ‏فى آسيتونيتريل‎ (a> 77 *( 9-bromo-1-nonanol ‏يضاف محلول من 4- برومو-١- نونانول‎ ‏(؟ مل) إلى محلول من بنزو [0] ثيازول-7- يل (١-أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ acetonitrile benzo[d]thiazol-2-yl(1-oxa-4,9- ‏أنتديكان مغزلى- ؛-يل) ميثانون‎ [eco]
J) ‏خطوة ب) (4 0,7 جم) وثالث‎ ٠06 ‏(مثال‎ diazaspiro[S.5]undecan-4-yl)methanone : ‏(لا مل). يمزج الخليط الناتج‎ acetonitrile ‏مل) فى آسيتونيتريل‎ +, YVA) triethylamine ‏أمين‎ ٠
Fo) DOM ‏عند 10 درجة مثوية طوال الليل . يبخر خليط التفاعل فى الفراغ ويرفع الراسب فى‎ «sodium sulphate ‏مل) » يجفف على سلفات صوديوم‎ YOXY) brine ‏مل)؛ يغسل بمحلول ملحى‎ silica gel chromatography ‏يرشح ويبخر فى الفراغ . التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏ليعطى‎ dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ methanol ‏بواسطة صفر-١ / ميثانول‎ ‏جم.‎ ١,734 ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة بيضاء . الإنتاج‎ ١٠
IHL NMR (400 Miz, De-DMSO) & 8.22 (d, J = 7.7Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9Hz, 1H), © 7.65-7.56 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.1Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.99 (s, 4H), 2.10 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (5, 11H).
Yaoh
ب ت) ‎~(R)‏ 7- (؟- (- )¢— (بنزو ‎[a]‏ ثيازول- "- كربونيل)-١-‏ أوكسا-04:- ثانى آزا ‎[eee]‏ أنديكان ‎mA mle‏ يل) نونيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول- 7 -(119)- ون فورمات ‎b) (R)-7-(2-(9-(4-(Benzo [d]thiazole-2-carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro(S.5]undecan-‏ ‎9-yBnonylamino)-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one formate‏ )4 0-5 ‎POPS Sra‏ 1 0 ‎J‏ ‏1 ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎(Ja +, 07) trifluoroacetic acid‏ إلى محلول من بنزو ‎[d]‏ ‎Td‏ يل (4- (4- هيدروكسى نونيل)-١-‏ أوكسا-4:4- شانى آنا ]240[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ‎benzo[d]thiazol-2-yl(9-(9-hydroxynonyl)-1-oxa-4,9- Ose‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)methanone ٠‏ (مثال ‎«VV‏ خطوة 1 ‎(p> *,¥Y)‏ فى ‎Vo) DCM‏ مل) عند صفر درجة مئوية فى وسط من الآرجون ‎argon‏ يمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ويضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin periodinane‏ )£1 ,+ جم). يمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. يضاف محلول تيوسلفات صوديوم مشيع ‎saturated sodium‏ ‎٠4( thiosulphate solution‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎(Je V €) thiosulphate solution ٠‏ وآسيتات إيثيل ‎7١( ethyl acetate‏ مل) ويمزج الخليط لمدة 0 دقائق. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بآسيتات إيثيل ‎0X)‏ مل). يضاف حمض خليك ‎acetic acid‏ )09 ,+ مل) إلى الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة ‎Ally‏ تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎«magnesium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب الزيت الأصفر فى ميثانول ‎methanol‏ جاف ‎V2)‏ مل). يضاف (58)-7- (7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- ‎٠‏ هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-13(7)- ون هيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎Y40A‏
م“ ‎(W02007027134) hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ مثال )¢ خطوة ‎YA) (&‏ + جم)؛ متبوعاً بحمض خليك ‎(do ++ TY) acetic acid‏ ومناخل جزيئية ¥ انجستروم. بعد المزج لمدة 0 دقائق عند درجة حرارةٍ الغرفة. يبرد خليط التفاعل ‎J)‏ صفر درجة مئوية. يضاف ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )© ,+ جم) © ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎VA sad‏ ساعة. يرشح خليط التفاعل ويبخر المذيب فى الفراغ. ينقى الراسب بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Phenomenex Gemini®)‏ التدريج: 0~ £4 7 أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎70:١‏ حمض فورميك مائى ‎(aqueous formic acid‏ . تتحد الأجزاء التي تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء ‎solid‏ الإنتاج ‎١,٠4‏ جم. ض ‎(M+H) :‏ 665ء/د --- ‎NMR (400 MHz, D¢-DMSO) 6 8.23 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.09 (d, J =7.9Hz,‏ يرا ‎1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.29Hz, 1H), 4.74-4.64‏ ‎(m, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.72-3.62 (m, 3H), 3.56 (s, 1H), 2.79 (d, J =‏ ‎5.5Hz, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.42-2.13 (m, 6H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.63-1.30 (m,‏ ‎6H)) 2.19 (d, J = 9.6Hz, 10H).‏ لم يلاحظط خمسة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎.exchangeable protons‏ ‎٠١ Lia‏ (15)-؛- هيدروكسى-/ا- ‎-١(‏ هيدروكسى-؟ - (4-(1- (؛- )1 — آيزوبروبيل ثيازول- ¢= كريونيل)-١-‏ أوكسا-05- ثانى آزا ]20[ أنديكان مغزلى-*- يل) إيثوكسى) بنزيل ‎٠‏ أمينو) ‎(J)‏ بنزو [0] ثيازول-7-(“11)- ون فورمات
(R)-4-Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carb onyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[S.5] undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)- one formate a ‏من‎ ‎H N
N or ‏مل‎ ‏ل‎ 5
HO <
N
H 0 ‏هيدروكسى إيثوكسى) بنزالد هيد‎ -١( ‏أ) ؛-‎ a) 4-(2-Hydroxyethoxy)benzaldehyde
Ox : يضاف ؟- برومو ميثانول ‎A) 2-Bromoethanol‏ © مل) وكربونات بوتاسيوم ‎potassium‏ ‎VY, 9 carbonate‏ جم) بالتتابع إلى محلول من 4؛- هيدروكسى بنزالدهيد -4 ‎hydroxybenzaldehyde ٠‏ )© جم) فى ‎(Je ٠٠١( MeCN‏ . يمزج الخليط الناتج ويسخن عند درجة حرارة الارتجاع لمدة ؟ أيام فى وسط من الأرجون ‎argon‏ يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة ‏الغرفة ويقسم ما بين آسيتات ‎(do ٠٠١( ethyl acetate J‏ ومحلول هيدروكسيد صوديوم مائى ‎١ aqueous sodium hydroxide‏ مولار ( ‎٠‏ مل). تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول ملحى ) ‎٠‏ مل). تتحد الطبقات المائية ‎aqueous NaOH solution‏ وتستخلص ‎٠‏ باسيتات ‎ethyl acetate Ji)‏ )+ © مل). تتحد الطبقات العضوية ‎organic layers‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى ‏| شكل زيت أصفر. الإنتاج 1,4 جم. ‎(s, '"), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 4.18‏ 9.90 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl)‏ ‎(dd, J =5.0, 4.0 Hz, 2H), 4.04-3.97 (m, 2H), 2.18-1.96 (m, 1H).‏ 1( ؟- (؛- فورميل فينوكسى) إيثيل ميثان سلفونات ‎A‏ 2 4 1"
TE b) 2-(4-Formylphenoxy)ethyl methanesulfonate ‏ني‎ ‎JT ‎Ox ‏بالتنقيط خلال 0 دقائق‎ (Jw ¥,Y) Methanesulfonylchloride ‏يضاف ميثان سلفونيل كلوريد‎ 4-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde ‏إلى محلول من 4- ( 7- هيدروكسى إيثتوكسى) بنزالد هيد‎
Y +) DCM ‏مل) فى‎ 1,£) triethylamine ‏خطوة أ) (1,4 جم) وثالث إيثيل أمين‎ 0A ‏(مثال‎ ‏يمزج الخليط الناتج عند صفر درجة‎ argon ‏مل) عند صفر درجة مئوية فى وسط من الآرجون‎ © . ىحلم ‏دقائق ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. يغسل خليط التفاعل بمحلول‎ ٠١ ‏مثوية لمدة‎ ٍ ‏يرشح ويبخر فى الفراغ. ينقى‎ »0010170 sulphate ‏مل)؛ يجفف على سلفات صوديوم‎ 7١77( 75-0 ‏بواسطة‎ silica gel chromatography ‏الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏درجة مئوية) ليعطى‎ 10-4 +) petroleum ether ‏فى إيثير بترول‎ ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ ‏جم.‎ ANY ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر لزج. الإنتاج‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, ‏لوص‎ 8 9.92-9.87 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.62-4.58 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.10 (s, 3H). ‏هيدروكسى-؟-(+- هيدروكسى-؟-‎ -١( ‏ه) (8)-1- (©- ((بيوتوكسى ثلاشى‎ ‏ثانى هيدرو بنزو [4] ثيازول-"- يل) إيثيل) أمينو) ميثيل) فينوكسى)‎ =F Y= pasty ‏إيثيل ميثان سلفونات‎ 0 (R)-2-(4-((tert-Butoxycarbonyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3- dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl)amino)methyl)phenoxy)ethyl methanesulfonate
YaoA
TE
‏م ب‎ ‏“مور‎ ‎N ‎A ‎iN يمزج خليط من ‎=Y‏ (4- فورميل فينوكسى) إيثيل ميثان سلفونات (مثال ‎+A‏ خطوة ب)؛ ‎~(R)‏ ‎-١‏ (7- أمينو- ‎-١‏ هيدروكسى إيثتيل)-؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ تيازول-117(7)- ون هيدروكلوريد ‎2-(4-formylphenoxy)ethyl methanesulfonate (example 108, step b) (1.7 g),‏ ‎(R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ©‏ ‎WO2007027134)‏ مثال ١؛‏ خطوة ث) )¥ جم) وحمض خليك ‎acetic acid‏ )£8 مل) فى ‎DMF‏ جاف (40 ‎(Jw‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V0‏ دقيقة فى وجود مناخل جزيئية ؛ انجستروم ‎4A molecular sieves‏ يبرد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية ويضاف ثالث ‎oS ginal‏ بورو هيدريد صوديوم ‎(aa Y,Y) sodium triacetoxyborohydride‏ على أربعة أجزاء ‎— ‏ساعة. يضاف ثانى‎ sad ‏بفترات فاصلة دقيقتان . يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة‎ ٠ ‏جم) لخليط التفاعل والذى يمزج‎ ٠ A) Di-tert-butyl dicarbonate ‏بيوتيل ثلانى ثانى كربونات‎ saturated sodium thiosulphate ‏لمدة ساعتان. يضاف محلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ ‏ويمزج الخليط لمدة © دقائق.‎ (Je ٠٠١( ethyl acetate ‏مل) وآسيتات إيثيل‎ ٠٠١( solution ‏تجفف‎ EtOAc (x 4) ‏بآسيتات إيثيل‎ aqueous layer ‏تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية‎ ‎ve‏ الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر = ‎ZA‏ آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ في إيثير بتزول ‎٠0 -40( petroleum ether‏ ‏درجة مئوية) ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 7,70 جم.
أ“ ‎NMR (400 MHz, ©®®) § 7.05 (d, J = 7.6112, 2H), 6.80 (d, J = 8.0112, 3H), 6.70 (d,‏ يرا ‎J = 8.0Hz,1H), 4.81 (bs, 1H), 4.54 (t, J = 4.3Hz, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.24-4.08 (m,‏ ‎3H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). ٠‏ لم يلاحظ ثلاثة بروتونات قابلة للاستبدال ‎.exchangeable protons‏ ‎٠‏ +( (8)- بيوتيل ثلاثى ‎-١‏ هيدروكسى-1-(؛ - هيدروكسى-١-‏ أوكسو-7.7- ثانى هيدرو بنزو ‎Vdd Id]‏ يل) إيثيل) (؛-(؟-(4 -(؟- آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا -4:4- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-4 - يل) إيثوكسى) بنزيل) كاربامات ‎d) (R)-tert-Butyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7- yl)ethyl(4-(2-(4-(2-isop ropylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)benzyl)carbamate ‏بك‎ ‎00 0 0 8 Tr 7 ‏مالسل‎ ‏ال م‎
HO 5 ‏ب‎ ‏يضاف محلول من (8)-؟"- (©-(( بيوتوكسى ثلاشى كربونيل (؟- هيدروكسى-؟- (؛-‎ ‏ثيازول-7- يل) إيثيل) أمينو) ميثيل)‎ [d] ‏هيدروكسى-7- أوكسو - ؟- ثانى هيدروبنزو‎
R)-2-(4-((tert-butoxycarbonyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2- ‏فينوكسى) إيثيل ميثان سلفونات‎ 0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl)amino)methyl)phenoxy)ethyl Vo ‏بالتنقيط إلى‎ (Je V, 1) MeCN ‏خطوة ت) )0 1 جم) فى‎ ¢) +A ‏(مثال‎ methanesulfonate = ‏محلول من (7- آيزوبروبيل ثيازول- 4 - يل)(١- أوكسا-4:4- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى‎ (2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9- ‏؛- يل) ميثانون الث فلورو آسيتات‎ v,10) ‏خطوة ب)‎ YY ‏(مثال‎ diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate ‏مل) عند درجة حرارة‎ ),)) MeCN ‏فى‎ (Jw +) triethylamine ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ Ye
Yao
NEY
‏درجة مئوية فى وسط من‎ ٠0 ‏يمزج الخليط الناتج عند‎ argon ‏الغرفة فى وسط من الأرجون‎ ‏فى‎ solvent ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يزال المذيب‎ YE ‏لمدة‎ argon ‏الأرجون‎ ‏يجفف على سلفات صوديوم‎ (YX) ‏يغسل بمحلول ملحى‎ DCM ‏الفراغ. يرفع الراسب فى‎ ‏يرشح ويبخر فى الفراغ. تنقى المادة الصلبة الصفراء بالفصل بكروماتوجرافيا‎ «sodium sulphate
DCM ‏فى‎ methanol ‏بواسطة صفر =0/ ميثانول‎ silica gel chromatography ‏جل سيليكا‎ © ‏لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة خضراء. الإنتاج 0.175 جم.‎ m/z" (M+H)" 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 3 7.86 (s, 1H), 6.83 (br s, 2H), 6.71-6.46 (m, 4H), 4.78 (brs, 1H), 4.46-2.51 (m, 19H), 1.90 (br s, 4H), 1.53 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). .exchangeable protons ‏يلاحظ ثلاثة بروتونات قابلة للاستيدال‎ Jd ٠ ‏هيدروكسى-7-(4 - (7- (؛- (7- آيزوبروبيل ثيازول-‎ -١ ( -١-ىسكورديه‎ —=(R) ‏ه)‎ ‏؛- كربونيل)-١- أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-1- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينر)‎ ‏ثيازول-"(11)- ون فورمات‎ [d] ‏بنزو‎ (J) 0 (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-U¢azaspiro[5.5] undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)- one formate ra TOA
N N 2
Gy ‏ا‎ ‎HO 5 ! ‏ب‎ ‏مل) إلى محلول من (18)- بيوتيل‎ 0) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ ‏ثيازول-‎ Id] ‏هيدروكسى-7-(4؛- هيدروكسى-7- أوكسو-7؛7- ثانى هيدرو بنزو‎ - ١ ‏ثلاثى‎ ‏يل) إيثيل) (4 -(4-7 -(7- آيزوبروبيل ثيازول- 4 - كربونيل)-١- أوكسا-464- ثانى آزا‎ ١7 0 ٠٠ (R)-tert-butyl 2-hydroxy-2-(4- ‏أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بنزيل) كاربامات‎ [eco]
hydroxy-2-0x0-2,3 -dihydrobenzo (d]thiazol-7-ylethyl(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4- ‏(مقثال‎ carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5. 5]undecan-9-yl)ethoxy)benzyl)carbamate ‏مل). يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة‎ ٠ ©) 004 ‏خطوة ث) ( 7 + جم) فى‎ ٠ A ‏مل) ويبخر خليط التفاعل فى الفراغ.‎ ١ 5( toluene ‏دقائق. يضاف طولوين‎ ٠ ‏الغرفة لمدة‎ ‏ينقى الراسب الأصفر‎ MeCN ‏يتحول الراسب إلى مادة أزيوتروبية 0 مرتين بواسطة‎ © ‏التدريج : 40-9 7 آسيتونيتريل‎ (Phenomenex Gemini®) HPLC ‏اللزج بكروماتوجرافها‎ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى‎ . (aqueous formic acid ‏حمض فورميك مائى‎ 7 ١ ‏فى‎ acetonitrile compound ‏صلبة بيضاء‎ sale ‏على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل‎ ‏الإنتاج ؟ 8+ جم.‎ asa white solid m/z%68 (M+H)" 'H NMR (400 MHz, D4-MeOH) 6 8.47 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 9.4, 4.1
Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.11 Gs, 2H), 3.75 (s, SH), 3.63 (5, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.19-2.80 (m, 8H), 1.95 (s, 2H), 1 75 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 1 38 (d, J = 6.9 Hz, 6H). .exchangeable protons ‏الم يلاحظ خمسة بروتونات قابلة للإستبدال‎ ٠5 ٠١١ ‏مثال‎ ‏هيدروكسى-؟- (4- (©- (7- آيزوبروييل ثيازول-؛-‎ -١( -١-ىسكورديه ‏(5)-؛-‎ ‏أنديكان مغزلى-5- يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ [oo] ‏أوكسا-04- ثانى آنا‎ -١-لينويرك‎ ‏ثيازول--(11)- ون فورمات‎ ][ (R)-#+Hydroxy-7-(1 _hydroxy-2-(9-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9- siazaspiro[5.5|undecan-9-yhnonylamino)ethyDbenzo[djthiazol 23H-one formate
YaoA
“٠ ba 0 ‏ل‎ ‏بأ ا‎ ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل)‎ [8 co] ‏أ) )= (4- هيدروكسى نونيل)-١- أوكسا-04- ثانى آزا‎ ‏آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون‎ —Y) a) (9-(9-Hydroxynonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-y)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone ba
HO ~~~ SN 0
Y) MeCN ‏فى‎ (p> 1 ) 9-bromo-1-nonanol ‏يضاف محلول من 4- برومو-١- نونانول‎
[000] ‏آزا‎ itt ‏أوكسا-4:4-‎ -١( ‏آيزوبروبيل ثيازول-4- يل)‎ =F) ‏مل) إلى محلول من‎ (2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9- ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ (PEST ) ‏خطوة ب)‎ YY ‏(مثال‎ diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)methanone trifluoroacetate ٠ ‏مل). يمزج الخليط الناتج عند‎ V) MeCN ‏مل) فى‎ +78 *( triethylamine ‏وثالث إيثيل أمين‎ ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارةٍ الغرفة يزال المذيب فى الفراغ. يرفع‎ ١ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠ «sodium sulphate ‏يجفف على سلفات صوديوم‎ (YX) ‏يغسل بمحلول ملحى‎ (DCM ‏الراسب فى‎ ‏يرشح ويبخر فى الفراغ. تتقى المادة الصلبة البرتقالية اللون بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏لتعطى‎ DCM ‏فى‎ methanol ‏بواسطة صفر-١٠ 1 ميثانول‎ silica gel chromatography ٠
YY ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة. الإنتاج‎ . ‏جم‎ ‏مح‎
'H NMR (400 MHz, CDCl) ‏ة‎ 7.87 (s, 1H), 3.97 ) 2H), 3.76 ) 3H), 3.63 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.92 (s, 4H), 2.25 (s, 2H), 2.14-2.03 (m, 2 H), 1.84 (s, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8112, 6 H), 1.42-1.21 (m, 10 H). ‏ب) (8)- ؛- هيدروكسى-/١-١- هيدروكسى-؟- (+- (©- (7- آيزوبروبيل ثيازول-؛-‎ [A] ‏أنديكان مغزلى-+- يل) نونيل أمينو) إيثيل)‎ [eco] ‏ثانى آزا‎ -٠؛4-اسكوأ‎ -١-)لينوبرك‎ © ‏ثيازول-؟-(117)- ون فورمات‎ b) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one formate 0. ‏“د لحر‎ 0 ‏ب‎ ‎in
—4) -5( ‏(لا 7 مل) إلى محلول من‎ trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ Ve ‏هيدروكسى نونيل)-١- أوكسا-4:4- ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-4 - يل) (7- آيزوبروييل‎ (9-(9-hydroxynonyl)-1 _oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-y1)(2- ‏ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ ‏مل)‎ 1,7( DCM ‏فى‎ (p> +7 ) (1 ‏(مثال 4+ )« خطوة‎ isopropylthiazol-4-ymethanone
عند صفر درجة مثوية. يمزج الخليط الناتج لمدة £0 دقيقة. يضاف محلول ثالث سلفات صوديوم
‎٠‏ مشبع ‎Saturated sodium thiosulfate solution‏ (1 مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎(Je 1) saturated sodium bicarbonate solution‏ وآسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ )¥1 مل) ويمزج الخليط لمدة © دقائق. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ) 7 مل). تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مائى
‎oo ‏(لا‎ acetic acid ‏تعالج بحمض خليك‎ ‘ (Je 2 saturated sodium bicarbonate solution
‎Yash
TeV
‎(Jw‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎csodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب الزيت البرتقالى اللزج فى ميثانول ‎methanol‏ جاف )1,1 مل) ويضاف (8)-7- (7- أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثتيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون هيدروكلوريد -0-7-2) ‎amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3 H)-one hydrochloride‏ ‎(WO2007027134) ٠‏ مثال )© خطوة ث) ‎TA)‏ )+ جم)؛ متبوعاً بحمض خليك )107+ مل) ومناخل جزيئية ¥ انجستروم ‎3A molecular sieves‏ بعد المزج لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة ؛ يبرد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية ويضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎VO) sodium triacetoxyborohydride‏ 40+ جم). يمزج الخليط عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ساعة ثم يضاف ‎DAT ea‏ من ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ‎VO) ٠‏ 00 جم) ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. يرشح خليط التفاعل ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ الفراغ. ينقى الراسب بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ ‎(Phenomenex Gemini®)‏ التدريج: ‎٠-*‏ 4 7 أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎١١‏ 7 حمض فورميك ‎(aqueous formic acid (Sle‏ تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتجفف بالتجميد
‏لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 0056 جم. ‎m/z? (M+H)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, Ds-MeOH) 6 8.52 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 8.3Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 3.90-3.58 (m, 6H), 3.37-3.25 (m, 1H),‏ 6.52 ‎(m, 3H), 3.01-2.93 (m, 3H), 2.91-2.65 (m, 4H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.83-1.54‏ 3.15-3.02 ‎(m, 6H), 1.41-1.28 (m, 16H).‏
‎.exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏لم يلاحظ خمسة بروتونات‎ ٠ ٠٠١١ ‏مثال‎
TEA
‏(؛- (*- ميثيل ثيوفين-؟-‎ —Y) -4( ‏هيدروكسى-7-‎ -١ ( -١ ‏؛- هيدروكسى-‎ -(R) ‏أنديكان مغزلى-*- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)‎ [co] BT ‏ثانى‎ =e ‏أوكسا-‎ -١-)لينويرك‎ ‏إيثيل) بنزو [0] ثيازول- 7 -(119)- ون فورمات‎ (R)-4-Hydroxy-7-(1 _hydroxy-2-(4-(2-(4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1 -oxa- 4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)- one formate tC
H 5
N N No ‏ل‎ /
HO 8
N
‏!ا‎ 6 ‏ثانى هيدرو‎ -v.Y — ‏بيوتيل ثلاثى - هيدروكسى-١- ) ؛- هيدروكسى-١- أوكسو‎ - (R) { -١-)لينويرك ‏ميثيل ثيوفين-7-‎ -*( -+( -3( —t) ‏ثيازول-"- يل) إيثيل‎ Td] ‏بنزو‎ ‏أنديكان مغزلى-١- يل) إيثوكسى) بنزيل) كاربامات‎ [oo] ‏أوكسا-4؛- ثانى آزا‎ ٠ a) (R)-tert-Butyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7- yl)ethyl(4-(2-(4-(5-methylthio phene-2-carbonyl)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[S.5] undecan-9-yl)ethoxy)benzyl)carbamate 0.0 o_~ 0
OH N
TO re oJ) ‏ما‎ ‎HO $
N
H ‏ن*‎ ‏هيدروكسى-؟- أوكسو-‎ —Y) ‏.يضاف محلول من (8)-7-(- ((بيوتوكسى ثلاشى كربونيل‎ ٠ ‏يل) إيثيل) أمينو) ميثيل) فينوكسى) إيثيل ميثان‎ -١7-لوزايث‎ [d] ‏ثانى هيدرو بنزو‎ -TY (R)-2-(4-((tert-butoxycarbonyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3- lig dihydrobenzo [d]thiazol-7-yl)ethyl)amino)methyl)phenoxy)ethyl methanesulfonate
YaoA
(مثال ‎٠08‏ خطوة =( ‎EY)‏ + جم) فى ‎Y) MeCN‏ مل) بالتنقيط إلى محلول من )0— ميثيل ثيوفين-7"- يل) ‎-١(‏ أوكسا-4:4- ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ثالث فلورو أسيتات ‎(5-methylthiophen-2-yl)(1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone‏ 10002066 (مثال 4 خطوة ب) ) 4,؛ جم) وثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )0 ,+ © مل) فى ‎(Je ©) MeCN‏ عند درجة حرارة الغرفة فى وسط من الأرجون 8:808. يمزج الخليط الناتج عند ‎Te‏ درجة مئوية فى وسط من الآرجون 0 لمدة ‎١١‏ ساعة؛ ثم عند ‎Av‏ درجة مثوية لمدة ؟ ساعات إضافية. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يزال المذيب فى الفراغ. يرفع الراسب فى ‎DCM‏ يغسل بمحلول ملحى وماء ‎(YX)‏ يجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‏ادناتران»؛ يرشح ويبخر فى الفراغ. تنقى المادة الصلبة البنية اللون بالفصل بكروماتوجرافيا جل ‎٠‏ سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر-١‏ 71 ميثانول ‎methanol‏ فى ‎DCM‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل ‎sale‏ صلبة صفراء. الإنتاج ‎YET‏ جم. ‎(d, J = 3.6Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.70-6.59 (m,‏ 7.11 ة (يلعص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎4H), 6.51 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.74 (s, 4H), 3.59-3.44‏ ‎(m, 4H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.74-1.60‏ ‎(m, 281), 1.52 (s, 9H).‏ لم يلاحظ ثلاثة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎.exchangeable protons‏ ب) (8)-؛ - هيدروكسى-/ا- ‎-١(‏ هيدروكسى-7- (؛- (7- (+- (*- ميثيل ثيوفين -؟- كربونيل)-١-‏ أوكسا- 4 - ثانى ‎[oe] BT‏ أنديكان مغزلى-- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎Td]‏ ثيازول-'-(“11)- ون فورمات ‎b) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(2-(4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro(5.5] undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-‏ ‎one formate‏
ملا تر" ‎N N‏ نت حنم ‎HO 5‏ ‎ins‏ ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ )0+ مل) إلى محلول من ‎-١ ~(R)‏ )8 (( بيوتوكسى ثلاثى كربونيل (7- هيدروكسى-7- (؛- هيدروكسى-7- ‎FY Syl‏ ثانى هيدرو بنزو ‎[d]‏ ثيازول-١-‏ يل) إيثيل) أمينو) فينوكسى) إيثيل ميثان سلفونات ‎(R)-2-(4-‏ ‎((tert-butoxycarbonyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7- 6‏ ‎٠١١ JU) yl)ethyl)amino)methyl)phenoxy)ethyl methanesulfonate‏ خطوة أ( ‎YE)‏ ‏جم) فى ‎DCM‏ (7 مل). يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. يضاف طولوين ‎toluene‏ (١؟‏ مل) ويبخر خليط التفاعل فى وسط مفرغ ‎(TX)‏ ينقى الراسب بكروماتوجرافيا ‎(Phenomenex Gemini®) HPLC‏ التدريج: 0—+§ 7 آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ‎٠‏ فى 70.1 حمض فورميك مائى ‎(aqueous formic acid‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 0,16 جم. ‎(M+H)"‏ "لذ ولو ‎'H NMR (400 MHz, D;-MeOH) & 8.44 (s, 1 H), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 3.7Hz,‏ ‎H), 7.02-6.97 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 8.36 Hz, 1 H), 6.78-6.76 (m, 1 H), 6.71 (d, J =‏ 1 ‎H), 4.93-4.88 (m, 1 H), 4.21 (t, J = 5.17 Hz, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.76-3.70‏ 1 ,8.3012 ‎(m, 4 H), 3.61 (s, 2 H), 3.11-3.07 (m, 2 H), 3.07-3.01 (m, 2 H), 3.03-2.91 (m, 2 H),‏ ‎(m, 2 H), 2.47 (d, I = 1.0Hz, 3 H), 2.02-1.93 (m, 2 H), 1.74-1.61 (m, 2 H).‏ 2.88276 لم يلاحظ خمسة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎.exchangeable protons‏ مثال ‎١١١‏
(19)-؛- هيدروكسى-- ‎-١(‏ هيدروكسى-؟- )= ‎—t)‏ (*- ميفيل ‎{mig‏ ‏كربونيل)-١-‏ أوكسا-04+- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-١‏ - يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول -7-(117)- ون فورمات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1 hydroxy-2-(9-(4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)- 1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5jundecan-9-yhnonylamino)ethyhbenzo(d]thiazol 2(3£)-one formate‏ ‎Bs‏ @ ‎OH © =~‏ ‎H‏ ‎NS SN N‏ 0 ‎JL‏ ‎N‏ ‎H 0‏ أ) (4- ( ‎-١‏ هيدروكسى نونيل)-١-‏ أوكسا- 4- ‎A‏ آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-؛ - يل) )= ميثيل ثيوفين-7- يل) ميثانون ‎a) (9-(9-Hydroxynonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[S.5jundecan-4-y}(>-‏ ‎methylthiophen-2-yl)methanone‏ ‏$7 هه بال ‎HO ~~~ SN 0‏ يضاف محلول من 5- برومو ‎-١-‏ نونانول ‎(p> +,¥) £) 9-bromo-1 _nonanol‏ فى ‎MeCN‏ )¥ مل) إلى محلول من (*- ميثيل ثيوفين-؟- يل) ‎-١(‏ أوكسا-404- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى- ؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات -4,9و«م 1 -2-صعطاممنطالبطا5-02) ‎diazaspiro[5 .5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate ٠58‏ (مثال 4« خطوة ب ‎YY)‏ ‏جم) وثالث إيثيل أمين ‎71١1 ) triethylamine‏ مل) فى ‎V) MeCN‏ مل). يمزج الخليط الناتج عند ‎Te‏ درجة مئوية فى وسط من | لأرجون لمدة ‎١‏ ساعة ‎٠‏ بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يزال المذيب فى الفراغ. يرفع الراسب فى ‎«DCM‏ يغسل بمحلول ملحى ‎(Y x)‏ ؛ يجفف على سلفات
مح صوديوم ‎sulphate‏ 5001010؛ يرشح ويبخر فى الفراغ. تتقى المادة الصلبة البيضاء اللون بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر ‎٠١-‏ 7 ميثانول ‎methanol‏ فى ‎DCM‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء. الإنتاج ‎YOY‏ جم. ‎(d, J = 3.6Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 3.6, 1.2Hz, 1H),‏ ".7 8 ولعص ‎NMR (400 MHz,‏ يرا ‎(s, 4H), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.50 (d, J = 1.0Hz, 3H),‏ 3.7% ‎(s, 1H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.61-1.50 (m, 3H), 1.32 (s, 11H).‏ 2.15 لم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. ب) (8)- 4- هيدروكسى-١-(١-‏ هيدروكسى-71- (+- (+- (*- ميثيل ثيوفين-١-‏ كربونيل)-١-‏ أوكسا- 404 - ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4 - يل) نونيل أمينو) إيثيل) ‎[d]‏ ‎٠‏ ثيازول-7-(119)- ون فورمات : ا ‎b) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-(5-methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)nonylamino)ethyl)benzo[d] thiazol-2(3H)-one‏ ‎formate‏ ‏13 0-5 ‎I POPPY Oh " =‏ 0 ا 00 يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ )11+ ,+ مل) إلى محلول من (4- (9- هيدروكسى نونيل)-١-‏ أوكسا- 4- شانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛- يل) (*- ميثيل ثيوفين == يل) ميثانون ‎(9-(9-hydroxynonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-y1)(5-‏ ‎methylthiophen-2-yl)methanone‏ (مثال ‎1١١‏ خطوة 1 )° ‎oY‏ >( فى ‎V2) DCM‏ مل) عند صفر درجة مثوية. يمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين
TROA lov ‏(لا 07 جم). يمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة.‎ Dess-Martin periodinane ‏مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشبع‎ VE) ‏يضاف محلول ثيو سلفات صوديوم مشبع‎ ‏مل)‎ ¥'+) ethyl acetate Ji ‏مل) وآسيتات‎ 1 £) saturated sodium thiosulphate solution ethyl ‏ويمزج الخليط لمدة © دقائق. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل‎ ‏المتحدة بمحلول بيكربونات‎ organic phases ‏تغسل الطبقات العضوية‎ . (Jw ‏(077؛‎ acetate ° ‏تجفف على سلفات‎ (Ja +, 104) acetic acid ‏صوديوم مائى )£4 مل)؛ تعالج بحمض خليك‎ ‏ترشح وتبخر فى الفراغ. يذاب الزيت الأصفر فى ميثانول‎ sodium sulphate ‏صوديوم‎ ‏هيدروكسى إيثيل)-؛-‎ -١ ‏جاف (19,3 مل) ويضاف (18)-7- (7- أمينو-‎ methanol (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4- ‏ثيازول-؟(113)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ‏خطوة‎ ١٠ ‏(1702007027134؛ مثال‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ٠ 3/8 ‏انجستروم‎ T ‏مل) ومناخل جزيئية‎ +0 V1) ‏جم)؛ متبوعاً بحمض خليك‎ +, TYY) ‏ث)‎ ‏بعد المزج لمدة 0 دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ يبرد خليط التفاعل إلى‎ . molecular sieves sodium ‏صفر درجة مئوية ويضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ ‏جم). يمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة.‎ +, VV) triacetoxyborohydride sodium triacetoxyborohydride ‏يضاف جزء آخر من ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ ٠ ‏ساعة. يرشح خليط التفاعل ويبخر‎ VY ‏جم) ويمزج الخليط عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة‎ 0,0 VO)
Phenomenex ) HPLC ‏فى الفراغ. ينقى الراسب بكروماتوجرافيا‎ solvent evaporated ‏المذيب‎ ‎aqueous ‏حمض فورميك ماثى‎ / ٠.١ ‏آسيتونيتريل اهمه فى‎ 7 4 ٠-٠ ‏التدريج:‎ «Gemini® ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون‎ (formic acid ‏شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 0,171 جم.‎ GT m/z 631 (M+H)"
'H NMR (400 MHz, 0-1017 ‏ة‎ 8.49 (s, 1H), 7.20 (d, J = 3.7Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.3Hz, 1H), 4.97-491 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.20-3.04 (m, 4H), 3.03-2.93 (m, 3H), 2.95-2.84 (m, 3H), 2.47 (d, J = 1.0Hz, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1 .80-1.62 (m, 6H), 1.40-1.31 (m, 10H) .exchangeable protons ‏لم يلاحظ خمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎ © ١١١ ‏مثال‎ ‏هيدروكسى--(؛ - (-(؛- (7- فئيل تيازول-؛-‎ -١ ( ‏(15)-؛ - هيدروكسى--‎ ‏أوكسا-4؛+- ثانى آزا [5؛*] أنديكان مغزلى-*- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول-؟"(11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏إيثيل) بنزو‎ (R)-4+Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2-(4-(2-(4-(2-phenylthiazole-4-carbonyl)-1 -0xa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate o_~ 0
OH N
H N
‏لح"‎ Ty ‏ال‎ ‎0 ‏لل‎ 5
HO 8
N in ‏أنديكان‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ —4 ct اسكوأ-١-)لينوبرك‎ — Yds ‏بيوتيل ثلاثى ¢—)¥— فنيل‎ (0 ‏مغزلى-4- كربوكسيلات‎ 0 a) tert-Butyl 4-(2-phenylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[S.5]undecane- 9-carboxylate 1
Ad
N
CO
‏ل‎ 5 -8- ‏أنديكان مغزلى‎ [ 5 o] ‏يعالج محلول من بيوتيل ثلادثنى )= أوكسا -ع)م9- ثانى آنا‎ tert-butyl 1 -oxa-4,9-diazaspiro[5 .5Jundecane-9-carboxylate ‏كربوكسيلات هيدروكلوريد‎ Ye ‏فخ‎
5+ ‎(WuXi PharmaTech) hydrochloride‏ )57+ جم) فى ‎VY) DMF‏ مل) بواسطة تالث إيثيل أمين ‎١( triethylamine‏ مل)ء متبوعاً ب ‎-١‏ فنيل- ‎—Te)‏ ثيازول-؛ - حمض كربوكسيلك -2 ‎+,£Y)) phenyl-1 ,3-thiazole-4-carboxylic acid‏ جم) ثم أووثو- ‎-١7(‏ آزا بنزو ثيازول-١-‏ ‎-N',N',N,N-(J%‏ رابع ميثيل يورونيوم سادس فلورو فوسفات ‎O-(7-azabenzotriazol-1-y1)-‏ ‎٠ (21,09) N.N.N’,N -tetramethyluronium hexafluorophosphate ©‏ يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎١ sad‏ ساعات. يزال 7 فى الفراغ . يرفع الراسب فى آسيتات إيقيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ )+ © مل) ويغسل بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate‏ ‎To XY ) solution‏ مل) ماء ‎Fo)‏ مل) ومحلول ملحى ‎Vr)‏ مل)؛ يجفف على سلفات صوديوم ‎esodium sulphate‏ يرشح ويبخر فى الفراغ. ينقى الزيت البنى بالفصل بكروماتوجرافيا جل ‎٠‏ سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة ‎ian‏ =« )7 ميثانول ‎methanol‏ فى ‎DCM‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل ‎sale‏ صلبة بنية ‎.compound as a brown solid‏ الإنتاج ‎٠ ,AoV‏ جم. ‎IE NMR (400 MHz, CDCl) 3 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.47 (d, J = 4.1Hz, 3H), 4.13-‏ ‎(m, 2H), 3.83 (5, 3H), 3.73 (5, 2H), 3.29-3.13 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.62-‏ 3.96 ‎@m, 3H), 1.45 (s, 9H). |‏ 1.51 { ("- فنيل ثيازول- 4 - يل)(١-أوكسا-‏ 4- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى- ؛ - يل) ‎b) (2-Phenylthiazol-4-yl)(1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5jundecan-4-yhmethanone‏ 1 0 مز" تمن ب ‎Ye‏ يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎YA) trifluoroacetic acid‏ مل) إلى محلول من بيوتيل ثلاثى 4-(؟- فنيل ثيازول-3- كربونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ شانى آزا ]000[ أنديكان مغزلي-4-
lef tert-butyl 4-(2-phenylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- ‏كربوكسيلات‎ ‎DCM ‏مجم) فى‎ *,A0) ‏خطوة أ)‎ NY ‏(مثال‎ diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate toluene ‏ساعة . يضاف طولوين‎ sad ‏يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة‎ ٠ ‏مل)‎ ٠١7 ) ‏ويطبق عليه‎ methanol ‏ويبخر الخليط فى الفراغ. يذاب الراسب الأصفر فى ميثانول‎ (Je 7١( ‏وتشطف‎ methanol ‏مبللة مسبقاً بميثانول. تغسل الخرطوشة بميثانول‎ SCX cartridge ‏خرطوشة‎ © ‏مولار فى ميثانول. يبخر سائل الشطف فى الفراغ ليعطى المركب المعنون‎ Y ammonia ‏بأمونيا‎ ‏فى شكل زيت بنى. الإنتاج 0,179 جم.‎ Ley ‏يرا‎ NMR (400 M2, CDCl;) § 7.98 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 4.07 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.88-3.79 (m, 3H), 3.70 (br s, 1H), 3.02-2.81 (m, 3H), 2.80- 2.69 (m, 1H), 1.83 (d, J = 13.7Hz, 2H), 1.70-1.44 (m, 2H). ‏واحد قابل للاستبدال.‎ proton ‏لم يلاحظ بروتون‎ ‏هيدروكسى-7- (؛- هيدروكسى-"- أوكسو-7؛”- ثانى هيدرو‎ -١ ‏بيوتيل ثلاثى‎ —(R) { -اسكوأ-١-)لينوبرك‎ - ‏بنزو [0] ثيازول-"- يل) إيثيل (؛- (؟- (+- (7- فنيل ثيازول- ؛‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بنزيل) كاربامات‎ [eco] ‏ثانى آزا‎ -4 c) (Ry-tert-Butyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7- yl)ethyl(4-(2-(4-(2-phenylth iazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 9-yl)ethoxy)benzyl)carbamate ‏كب‎ ‎0.0 0 0 ‏نا ا لكلا"‎ oC oS 5
HO 5 ‏ب ا‎ -١-ىسكورديه ‏يضاف محلول من (18)-7- (4- ((بيوتوكسى ثلاثى )= هيدروكسى-؟-(4-‎ ‏هيدرو بنزو [0] ثيازول-7- يل) إيثيل) أمينو) ميثيل) فينوكسى) إيثيل ميثان‎ SBT ‏أوكسو-‎ ٠ ‏5ح‎
لام ‎(R)-2-(4-((tert-butoxycarbonyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-0xo-2,3- lig‏ ‎dihydrobenzo [d]thiazol-7-yl)ethyl)amino)methyl)phenoxy)ethyl methanesulfonate‏ (مثال ‎A‏ )0 خطوة ت) )109 جم) فى ‎MeCN‏ (© مل) بالتنقيط إلى محلول من ‎JY)‏ ‏ثبازول-؛ - يل) ‎-١(‏ أوكسا-4:4- شانى ‎BT‏ ]060[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون -2 ‎phenylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)methanone °‏ (مثال ‎VY‏ ‏خطوة ب) ‎YVE)‏ + جم) وثالث ‎Ji‏ أمين ‎YY) triethylamine‏ ,+ مل) فى ‎VF) MeCN‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة فى وسط من الآرجون . يمزج الخليط الناتج عند ‎Ae‏ درجة مئوية فى وسط من الأرجون لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يزال المذيب فى الفراغ. يرفع الراسب فى ‎(DCM‏ يغسل بمحلول ملحى وماء؛ يجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎sulphate Ve‏ يرشح ويبخر فى الفراغ . ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بواسطة صفر-7١‏ 7# أسيتات ‎ethyl acetate Jil‏ (10-40 درجة مئوية) ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة صفراء. الإنتاج ‎٠,47‏ جم. ‎NMR (400 MHz, °°) § 8.04-7.95 (m, 1H), 7.94-7.79 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H),‏ {{' ‎(m, 1H), 7.02-6.81 (m, 2H), 6.70-6.37 (m, 3H), 4.84-4.70 (m, 1H), 4.25-3.92‏ 7.40-7.28 ‎(m, 681), 3.87-3.75 (m, 3H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.57-3.36 (m, 2H), 2.99-2.77 (m, 3H),‏ ‎(m, 3H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).‏ 2.76-2.43 لم يلاحظ ثلاثة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎.exchangeable protons‏ د) ‎—(R)‏ ؛- هيدروكسى-/ا- ‎-١(‏ هيدروكسى-؟- (4-(7- (+- (؟- فنيل ثيازول- ؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا - 64- ثانى ‎[oe] BT‏ أنديكان مغزلى-- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو) ‎٠‏ ‏© إيثيل) بنزو) ‎[A]‏ ثيازول-؟(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات
غم ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(2-(4-(2-phenylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-‏ )0 ‎4,9-diazaspiro|5.5] undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo[d] thiazol-2(3H)-‏ ‎one ditrifluoroacetate‏ ‎Oy‏ “قر ‎N N 8‏ ‎i‏ حم ‎HO 5‏ ! © يضاف حمض ثالث فلورو ب ‎(da ٠١ ) trifluoroacetic acid‏ إلى محلول من (8)- بيوتيل ثلاثى 7- هيدروكسى-7- (4- هيدروكسى-7- ‎=F Y= ul‏ ثانى هيدرو بنزو ‎Td]‏ ثيازول- "- يل) ‎=X) -4( -7( -4( JA‏ فنيل ثيازول-4 - كربونيل)-١-أوكسا-464-‏ ثانى آنا ]060[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بنزيل) كاربامات ‎(R)-tert-butyl 2-hydroxy-2-(d-‏ ‎hydroxy-2-0x0-2,3-dihydrobenzo [d]thiazol-7-yl)ethyl(4-(2-(4-(2-phenylthiazole-4-‏ ‎carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)ethoxy)benzyl)carbamate Ve‏ (مقفنال ١؛‏ خطوة ث) )1810+ جم) فى ‎£,Y) DCM‏ مل). يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة. يضاف طولوين ‎toluene‏ )+£ مل) ويبخر خليط التفاعل فى الفراغ ‎(YX)‏ ‏ينقى الراسب بكروماتوجرافيا ‎(Phenomenex Gemini®) HPLC‏ التدريج: 0— 740 آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎70.١‏ حمض فورميك مائى ‎(aqueous formic acid‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى ‎Ve‏ على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 1 جم. ‎m/z 702 (M+H)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, Ds-MeOH) 8 8.07 (s, 1H), 7.94 (br s, 2H), 7.51-7.39 (m, SH),‏ ‎(br s, 2H), 6.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H),‏ 7.06 ‎T40A |‏
014 ‎(br s, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.03-3.49 (m, 10H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.08-3.00‏ 4.38 ‎(m, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 1.87 (br 5, 2H).‏ لم يلاحظ ستة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎.exchangeable protons‏ مثال ‎١١١“‏ ‏© (18)-؛- هيدروكسى- - ( ‎-١‏ هيدروكسسى-؟- (+- (؛- (7- فنيل ثيازول-؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا-04- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى -+- يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول- 7 -(113)- ون فورمات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2-(9-(4-(2-phenylthiazole-4-carbonyl)-1 -0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one formate‏ ‎N=‏ 0 بحل ‎OH A‏ ‎N‏ 1 6 << حل لم ‎HO 5‏ ‎٠‏ ‎Ye‏ 0 ‎-١ -9 ) {‏ هيدروكسى نونيل) ‎-١-‏ أوكسا-9:6- ثانى آنا 2 أنديكان مغزلى-؛ - ‎(d=‏ ‏("- فنيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون ‎a) (9-(9-Hydroxynonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-phenylthiazol-4-‏ ‎yD)methanone‏ ‏. 0 ‎Oy‏ ‎N‏ ره ‎HO 0 vo‏ يضاف محلول من — برومو-١-‏ نونانول ‎(p> 1 ) 9-bromo-1-nonanol‏ فى ‎MeCN‏ )¥ مل) إلى محلول من (7- فنيل ثيازول-4- يل) ‎-١(‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]060[ أنديكان ‎T40A‏
مغزلى- 4 - يل) ميثانون ‎(2-phenylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-‏ ‎yl)methanone‏ (مثال 117 خطوة ب) )¥00,+ جم) ‎Calis‏ إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‎(Jw YAN)‏ فى ‎MeCN‏ )¥ مل) ‎٠‏ يمزج الخليط الناتج عند 60 درجة ‎Augie‏ فى وسط من الآرجون لمدة ‎VY‏ ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يزال المذيب فى الفراغ. يرفع الراسب © فى ‎DCM‏ يغسل بمحلول ملحى ‎(YX)‏ يجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ يرشح ويبخر فى الفراغ. تنقى الزيت الأصفر بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بواسطة صفر ‎/١-‏ ميثانول ‎methanol‏ فى ‎DCM‏ لتعطى المركب المعنون
فرعياً فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎TVA‏ جم. ‎(s, 1H), 8.00-7.87 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49-7.42‏ 8.02 ة (لعط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 2H), 4.1 6-4.08 (m, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.72 (br s, 1H), 3.63 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.33- 0٠‏ ‎(m, 6H), 2.25-2.04 (m, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.61-1.50 (m, 3H), 1.39-1.25 (m, 9H).‏ 2.64 +( (8)- 4- هيدروكسى-١-(١-‏ هيدروكسى-؟- (+- (4- )1 ‎dos‏ ثيازول-+- كربونيل)-١-‏ أوكسا-04٠-‏ ثانى ‎BT‏ ]00[ أنديكان مغزلى-4 - يل) نونيل أمينو) إيثيل) ‎[A]‏ ‏ثيازول - 7 -(113)- ون فورمات ‎b) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-(2-phenylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one formate‏ 0 ‎AL‏ ‎i‏ ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎(da 14 ( trifluoroacetic acid‏ إلى محلول من (4- )4—
هيدروكسى نونيل)-١-‏ أوكسا-4:4- شانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) (7- فنيل ثيازول -4- يل) ميثانون ‎(9-(9-hydroxynonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎phenylthiazol-4-yl)methanone‏ (مثال ‎1١‏ خطوة أ( 7 /؟, جم) فى ‎V€) DCM‏ مل) عند صفر درجة مئوية. يمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin periodinane ©‏ (409, جم). يمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. يضاف محلول ثيو سلفات صوديوم مشبع ‎٠4 ( sodium thiosulfate solution‏ مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎V£) saturated sodium bicarbonate solution‏ مل) وآسيتات إيثيل ‎(Ja V+) ethyl acetate‏ ويمزج الخليط لمدة © دقائق. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل ‎Yo XY) ethyl acetate‏ مل). تعالج الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة ‎٠‏ بحمض خليك ‎Ye A) acetic acid‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ . يذاب الزيت الأصفر فى ميثانول ‎methanol‏ جاف )10 ‎(Ja‏ ويضاف (5)-7- (7- أمينو - ‎-١‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو [4] ثيازول-11("7)- ون هيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3 H)-one‏ ‎hydrochloride‏ (1702007027134, مثال ‎١٠‏ خطوة ت) ‎oF T)‏ جم)؛ متبوعاً بحمض خليك ‎acetic acid ٠5‏ ) 717 مل) ومناخل جزيئية ¥ انجستروم. بعد المزج لمدة 0 دقائق عند ‎Lay‏ ‏حرارة الغرفة؛ يبرد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية ويضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )¥ 1,؛ ‎(p>‏ ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة . يرشح خليط التفاعل ويبخر فى الفراغ . ينقى الراسب بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ ‎(Phenomenex Gemini®)‏ التدريج: *-> 4 7 آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎١‏ 7 حمض فورميك ‎٠‏ مائى ‎(aqueous formic acid‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 0.118 جم. ‎m/z 694 (M+H)"‏
VASA
'H NMR (400 MHz, D4-MeOH) ‏ة‎ 8.31 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.85-3.63 (m, 4H), 3.14-3.01 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.90-2.56 (m, 4H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.85-1.47 (m, 6H), 1.43-1.22 (m, 10H). ‏واحد مختفى بواسطة المذيب وخمسة بروتونات قابلة للاستبدال‎ proton ‏لم يلاحظط بروتون‎ 5 . 01302816 protons ١١ ‏مثال ؛‎ - ‏آيزوبروبيل ثيازول-؛‎ -"( —£)=Y) ‏هيدروكسى-7-(4-‎ -١( -١7-ىسكورديه‎ - ‏(8)-؛‎ ‏أنديكان مغزلى- - يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)‎ [000] BT ‏أوكسا-؛.4- ثانى‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول-7 (119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏إيثيل) بنزو‎ ٠ (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-5-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)- one ditrifluoracetate
OH ‏ست م0‎ N 0
H 5 : N VY ‏م(‎ : 0 ‏ل‎ N
HO 58
N i [oo] ‏-أوكسا- 904 - ثانى آنا‎ ١ ‏كربونيل)-‎ —0— Jails ‏بيوتيل ثلاثى 4 -(7- آيزوبروبيل‎ (| ١ ‏كربوكسيلات‎ — 8 — Lia ‏أنديكان‎ ‎a) tert-Butyl 4-(2-isopropylthiazole-5-carbonyl)-1-o0xa-4,9- diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate 0 ‏الم‎ 0 ‏لق‎ ‏ل‎ N ‏أوكسا-؛:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؟9-‎ -١ DN ‏يعالج محلول من بيوتيل‎ ٠ my
كربوكسيلات هيدروكلوريد ‎tert-butyl 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate‏ ‎hydrochloride (WuXi PharmaTech)‏ )€ 14 جم) فى ‎(Je VY) DMF‏ بواسطة ثالث إيثيل أمين ‎١7( triethylamine‏ مل)؛ متبوعاً ب = آيزوبروبيل ثيازول--- حمض كربوكسيلك -2 ‎isopropylthiazole-5-carboxylic acid‏ (مثال 00 خطوة ب) )0,807 جم) ثم أورثو- ‎-١7(‏ آزا © بنزو ثيازول-١- ‎“NUNS NON (J‏ رابع ميثيل يورونيوم سادس فلورو فوسفات ‎O-(7-‏ ‎azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N -tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ 1,7 جم) . يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات. يزال ‎DMF‏ فى الفراغ. يرفع ‎cull‏ فى آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ )£4 مل) ويغسل بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎£+XY) saturated sodium thiosulphate solution‏ مل)؛ ماء (40 مل) ومحلول ملحى )£4 ‎٠‏ مل)؛ يجفف على سلفات صوديوم ‎sulphate‏ 5001070؛ يرشح ويبخر فى الفراغ. ينتقى الزيت البرتقالى اللون اللزج بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر-7772 ميثانول ‎methanol‏ فى ‎DCM‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت برتقالى
اللون. الإنتاج ‎Ve‏ جم. ‎(s, 1H), 3.75 (d, J = 3.2Hz, 6H), 3.55 (d, J = 4.3Hz,‏ 7.80 ة ‎NMR (400 MHz, CDCl3)‏ {' ‎2H)) 8.36-3.28 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.45 (s, 9H),‏ ‎(d, J = 6.9Hz, 6H).‏ 1.42 ‎(I‏ (؟- آيزويروييل ثيازول-*- يل)(١-أوكسا-؛؛+-‏ ثانى آزا ]0.0[ أنديكان مغزلى- ؛-
يل) ميثانون ‎b) (2-Isopropylthiazol-5-yl)(1-o0xa-4,9-diazaspiro[5.Sundecan-4-yhmethanone‏ ‎ore‏ ‏.. بم له يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎(Je ¥,9) trifluoroacetic acid‏ إلى محلول من بيوتيل ثلاتى 4-(7- آيزوبروبيل ثيازول-*- كربونيل)-١-أوكسا-94-‏ ثانى ‎BT‏ ]060[ أنديكان مغزلى -9- كربوكسيلات ‎tert-butyl 4-(2-isopropylthiazole-5-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏
‎diazaspiro[S.5]undecane-9-carboxylate‏ (مثال ‎١١‏ خطوة أ) (715, مجم) فى ‎DCM‏ ‎٠,4(‏ مل). يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة . يضاف طولوين ‎toluene‏ ‎(Ja Tr)‏ ويبخر الخليط فى الفراغ. يذاب الراسب الأصفر فى ميثانول ‎methanol‏ ويطبق عليه خرطوشة ‎SCX cartridge‏ مبللة مسبقاً بميثانول. تغسل الخرطوشة بميثانول وتشطف بأمونيا ‎ammonia ©‏ ¥ مولار فى ميثانول ‎methanol‏ . يبخر سائل الشطف فى الفراغ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر . الإنتاج 957 جم. ‎(s, '™), 3.79-3.71 (m, 4H), 3.64-3.44 (m, 2H), 3.36-‏ 7.81 & (ملعهص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 1H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.59 (s, 2H),‏ 3.26 ‎(d, J = 6.9Hz, 6H).‏ 1.42 ‎٠‏ الم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. ت) (8)- بيوتيل ثلاثى ‎-١‏ هيدروكسى-- (؛ - هيدروكسى-١- ‎FY pul‏ ثانى هيدرو بنزو ‎[d]‏ ثيازول-7١-‏ يل) إيثيل (4 - )= (4- (7- آيزوبروييل ثيازول- * - كربونيل)- ‎١‏ -أوكسا- 424 - ثانى آزا [5؛5] أنديكان مغزلى-+ - يل) إيثوكسى) بنزيل) كاربامات ‎(R)-tert-Butyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo0-2,3-dihydrebenzo[d]thiazol-7-‏ )¢ ‎yl)etltyl(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-5-carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)benzyl)carbamate‏ ‏~~ ‎EO Cg‏ ‎or J‏ ‎HO 5‏ ‎Ny‏ ‏يضاف محلول من ‎~Y(R)‏ (4 - ((بيوتوكسى ثلاثى كربونيل (7- هيدروكسى-7-(1- هيدروكسى-7- أوكسو-7:7- ثانى هيدرو بنزو ‎[d]‏ ثيازول-7١-‏ يل) إيثيل) أمينو) ميثيل) ‎٠‏ فينوكسى) إيثيل ميثان سلفونات ‎(R)-2-(4-((tert-butoxycarbonyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-‏ ‎Yash‏
Te 2-0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl)amino)methyl)phenoxy)ethyl ‏مل) بالتنقيط إلى‎ ¥) MeCN ‏جم) فى‎ +,0V0) ‏خطوة ت)‎ ¢) 0A ‏(مثال‎ methanesulfonate ‏أنديكان‎ [060] BT ‏محلول من )= آيزوبروبيل ثيازول-*- يل) )= أوكسا-4:4- ثانى‎ (2-isopropylthiazol-5-yI)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4- ‏مغزلى-؛- يل) ميثانون‎ +,YV) triethylamine ‏(مثال 4 +»؛ خطوة ب ) 4 جم) وثالث إيثيل أمين‎ yl)methanone © ‏عند درجة حرارةٍ الغرفة فى وسط من الأرجون. يمزج الخليط الناتج‎ (de V,T) MeCN ‏فى‎ (Ua ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة‎ VT ‏درجة مئوية فى وسط من الأرجون لمدة‎ 8٠ ‏عند‎ ‏وماء؛‎ (Ja V+) ‏مل)؛ يغسل بمحلول ملحى‎ YO) DCM ‏المذيب فى الفراغ. يرفع الراسب فى‎ Jl ‏يرشح ويبخر فى الفراخغ. ينقى الراسب بالفصل‎ sodium sulphate ‏يجفف على سلفات صوديوم‎ methanol ‏بواسطة صفر -/7 ميثانول‎ silica gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ٠ ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة صفراء. الإنتاج 07348 جم.‎ DOM ‏فى‎ ‎11 NMR (400 MHz, CDCL3) ‏ة‎ 7.69 (s, 1 H), 7.01-6.83 (s, 2 H), 6.70-6.62 (m, 3 H), 6.57-6.47 (m, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.25-4.06 (m, 3 H), 3.77-3.63 (m, 4 H), 3.57-3.39 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.90 (s, 4 H), 2.61 (s, 2 H), 1.95-1.85 (m, 2 H), 1.63 )5 2H)) 2.51 (s, 9 H), 1.45-1.37 (m, 6 H). -exchangeable protons ‏لم يلاحظ ثلاثة بروتونات قابلة للاستبدال‎ ‏هيدروكسى-1- (4-(1- (4- )¥= آيزوبروييل‎ -١( ‏د) (1)- ؛- هيدروكسى-7-‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى)‎ [co] BT ‏ثيازول-*- كربونيل)-١- أوكسا-04٠- ثانى‎ ‏ثيازول-119(1)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏بنزيل أمينو) إيثيل) بنزو)‎ d) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-5-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)- one ditrifluoracetate
YaoA ra 0 Oye
N N go ue
HO 5 ‏!ا‎ ‏بيوتيل‎ —(R) ‏إلى محلول من‎ (Je ١7( trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ ‏ثيازول-‎ [d] ‏هيدروكسى-7- (؛- هيدروكسى-7- أوكسو-7؛7- ثانى هيدرو بنزو‎ -١ ‏ثلاثى‎ ‏يل) إيثيل (4 - (7- (4- (7- آيزوبروبيل ثيازول-*- كربونيل)-١-أوكسا-9:4- ثانى آزا‎ -V (R)-tert-butyl 2-hydroxy-2-(4- ‏يل) إيثوكسى) بنزيل) كاربامات‎ ~~ Awe ‏أنديكان‎ [eco] 0 hydroxy-2-0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-5- ‏(مثال‎ carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethoxy)benzyl)carbamate ‏مل). يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة‎ €,Y) DCM ‏خطوة ت) )73 ,+ جم) فى‎ ¢V VE ‏ويبخر خليط التفاعل فى الفراغ (*7). ينقى‎ (de 7 ١( toluene ‏دقيقة. يضاف طولوين‎ VO ‏لمدة‎ ‏آسيتونيتريل‎ 74٠0 —0 ‏التدريج:‎ (Phenomenex Gemini®) HPLC ‏الراسب بكروماتوجرافيا‎ ٠ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى‎ (aqueous formic acid ‏حمض فورميك مائى‎ 7 0.١ ‏فى‎ acetonitrile ‏صلبة بيضاء. الإنتاج‎ sale ‏على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل‎ ‏جم.‎ 0,٠٠١ m/z 668 (M+H)" 'H NMR (400 MHz, Ds-MeOH) § 7.91 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3Hz, 1H), 4.91-4.88 (m, 1H), 4.38 (t, J = 4.9112, 2H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 5H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.56-3.48 ٠ (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.12-1.93 (br s, 1H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.7112 , 6H). .exchangeable protons ‏الم يلاحظ ستة بروتونات قابلة للاستيدال‎ ٠
Yao
لات مثال ١ه ‎١١‏ ‏(8)-؛- هيدروكسى-١- ‎-١(‏ هيدروكسى-7- )= (؛- (7- آيزوبروبيل ثيازول-*- كربونيل)-١-‏ أوكسا-04- ثانى ‎[oo] BT‏ أنديكان مغزلى- - يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول--(“11)- ون فورمات ‎(R)4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-(2-isopropylthiazole-5-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one formate‏ ‎oe‏ 0 ‎OH 0 CN‏ 0 لص“ لص“ ص لح ‎SL‏ ‎IA‏ ‎-١( {‏ )4— هيدروكسى نونيل)-١-‏ أوكسا-04٠-‏ ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ‎-Y)‏ آيزوبروبيل ثيازول- * - يل) ميثانون ‎a) (9-(9-Hydroxynonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-5-yl)methanone‏ ‎ba‏ ‎HO ~~ o‏ يضاف محلول من 4- برومو-١-‏ نونانول )£871 ,+ جم) فى ‎(Ja 7,9) MeCN‏ إلى محلول من (7- آيزوبروبيل ثيازول-*- يل) (١-أوكسا-44-‏ ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ‎Vo‏ مثانون ‎(2-isopropylthiazol-5-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone‏ ‎VV § JUL)‏ خطوة ب) )¥40,+ جم) وثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )¥1,+ مل) فى ‎AT) MeCN‏ مل). يمزج الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية فى وسط من الآرجون لمدة ‎VU‏ ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يزال المذيب فى الفراغ. يرفع الراسب فى ‎Yo) DCM‏ ‎YaoA‏
TIA sodium ‏مل)؛ يغسل بمحلول ملحى )+¥ مل) وماء )+¥ مل)؛ يجفف على سلفات صوديوم‎ silica gel ‏يرشح ويبخر فى الفراغ. ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ssulphate ‏ليعطى المركب المعنون‎ DCM ‏فى‎ methanol ‏بواسطة صفر-١7 ميثانول‎ chromatography ‏جم.‎ ١779 ‏فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج‎ Le i 'H NMR (400 MHz, °°) § 7.81 (s, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.10-2.49 (m, 5H), 2.03-1.91 (m, 3H), 1.68 (s, 2H), 1.61- 1.50 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.36-1.29 (m, 11H). ‏واحد قابل للاستبدال.‎ proton ‏لم يلاحظ بروتون‎ ‏آيزوبروبيل ثيازول-0-‎ -١(-4( =4) ‏هيدروكسى-1-‎ -١( ‏أ) (8)-؛- هيدروكسى-"-‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ [oo] BT ‏أوكسا-4؛+- ثانى‎ -١-)لينوبرك‎ ٠ ‏ثيازول- ؟ (117)- ون فورمات‎ [d] b) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-(2-isopropylthiazole-5-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one formate 7
Noe o
AL
N= -4( =9) ‏مل) إلى محلول من‎ +, + 00) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ Vo ‏أنديكان مغزلى-؛ - يل) (7- آيزوبروبيل‎ [000] BT ‏ثانى‎ =a t= Lael -١-)لينون ‏هيدروكسى‎ ‎(9-(9-hydroxynonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-4-y)(2- ‏ثيازول-5- يل) ميثانون‎ ‏مل)‎ YY) DCM ‏جم) فى‎ +,YY0) ‏خطوة أ)‎ ١١ ‏(مثال‎ isopropylthiazol-5-yl)methanone ‏يمزج الخليط الناتج لمدة 0 دقائق‎ argon ‏عند صفر درجة مئوية فى وسط من الأرجون‎ ‏جم). يمزج الخليط عند‎ +, £0A) Dess-Martin periodinane ‏ويضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ ٠٠
Ya0A
درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة ونصف. يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎٠( sodium thiosulphate solution‏ مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎٠( sodium thiosulphate solution‏ مل) ثم يضاف آسيتات إيثيل ‎YA) ethyl acetate‏ مل) ويمزج الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بآسيتات إيقيل ‎ethyl‏ ‎Y + XY) acetate ©‏ مل). تعالج الطبقة العضوية ‎organic layer‏ المتحدة بحمض خليك ‎acetic acid‏ ‎V7)‏ ,+ مل)؛ يجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ يرشح ويبخر فى الفراغ. يذاب الزيت الأصفر فى ميثانول ‎methanol‏ جاف ‎V0)‏ مل). يضاف ‎=Y) =Y=(R)‏ أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎—(HY) Yd oil [d]‏ ون هيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-‏ ‎amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ acetic acid ‏جم)؛ متبوعاً بحمض خليك‎ + YAE) ‏خطوة ث)‎ ٠ JU (WO2007027134) ٠ ‏بعد المزج لمدة © دقائق عند‎ .3A molecular sieves ‏ومناخل جزيئية ¥ انجستروم‎ (Jo +, + 1Y) ‏درجة حرارة الغرفة؛ يبرد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية ويضاف ثالث آسيتوكسى‎ ‏جم) ويمزج الخليط عند درجة‎ +, VOY) sodium triacetoxyborohydride ‏بوروهيدريد صوديوم‎ ‏فى‎ solvent evaporated ‏ساعة. يرشح خليط التفاعل ويبخر المذيب‎ ١١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ —0 ‏التدريج:‎ (Phenomenex Gemini®) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏الفراغ. ينقى الراسب بكروماتوجرافيا‎ ٠ ‏تتحد‎ (aqueous formic acid ‏فى 70.1 حمض فورميك مائى‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 7¢ ‏الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة‎ بيضاء. الإنتاج 009 ‎ox‏ m/z 660 (M+H)" 'H NMR (400 MHz, D4-MeOH) 6 8.50 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 4H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 4H), 2.86-2.69 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 6H), 1.39-1.36 (m, 7H), 1.36-1.31 (m, 9H).
Yao A
Ye -exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏لم يلاحظ خمسة بروتونات‎ ‏ووم والفاعلية الفعلية. يعبر عن الفاعلية الفعلية كجزءٍ بالنسبة للحد الأقصى للفاعلية التى يتم‎ ‏فى كل تجربة.‎ formoterol ‏تعيينها للفورموتيرول‎
VAY -1 1١ ‏الأمثلة‎ ‎OH H
N 0
HO 5 )
F N nN 2 0 071 ° ‏بيوتيل ثلاثنى ؟- فلورو-ه- )) ¢— ) ؟- ثالث فلورو أسيتيل)- = أوكسا-‎ ~(R) { -4( ‏هيدروكسى-؟-‎ =V) ‏شانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل‎ -64 ‏ثيازول-7- يل) إيثيل) كاربامات‎ [d] ‏هيدروكسى-7- أوكسو-7؛7- ثانى هيدرو بنزو‎ a) (R)-tert-Butyl 3-fluoro-5-((4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-9- yl)mebthyl)phenethyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7- yl)ethyl)carbamate
N x TO
HO 5 )
F N
N~ Ar 0 0 ‏حِ‎ ‎F ‏هيدروكسى إيثيل)‎ -١( =O 5156 -©( -4( -١-ورولف ‏يعالج محلول من 7707- ثالث‎ 2,2,2-01800:0-1- ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) إيثانون‎ -١-)ليزنب‎ (9-(3-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- ٠ ©+) dichloromethane ‏جم) فى ثانى كلورو ميثان‎ +,A) ‏(مثال )8 خطوة ت)‎ yl)ethanone (de ٠9 7( trifluoroacetic acid ‏درجة مئوية بواسطة حمض ثالث فلورو خليك‎ ٠١ ‏عند‎ (Ja ‏جم) ويمزج الخليط الناتج‎ V, +4) Dess-Martin periodinane ‏متبوعاً ببيريودينان ديس- مارتين‎ 4 ‏يار‎ vy
Y1) ‏درجة مئوية لمدة + ؟ دقيقة. يعالج خليط التفاعل بثيو سلفات صوديوم مائى مشبع‎ 7٠ ‏عند‎ ‏مل) وآسيتات إيثيل‎ Y +) aqueous sodium bicarbonate ‏مل)؛ بيكربونات صوديوم مائى مشبع‎ (YX) ‏دقائق. يستخلص الخليط بأسيتات إيثيل‎ 0 sad ‏مل) ويمزج بشدة‎ Yo) ethyl acetate «aqueous sodium bicarbonate ‏تغسل المركبات العضوية المتحدة ببيكربونات صوديوم مائى‎ ‏ترشح؛ ويزال المذيب تحت ضغط منخفض‎ ssodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ © ‏ويضاف إلى محلول من‎ (Jw ¥) methanol ‏يذاب الراسب فى ميثانول‎ reduced pressure ‏ون‎ (HY) ‏هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو [4] ثيازول-7‎ -١-ونيمأ‎ -7( -7-)(
HCl «(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏مع حمض خليك‎ (Je Yo) ‏جم) فى ميثانول‎ +, VA) ‏خطوة ث)‎ ١٠ ‏مثال‎ «W02007027134) . sodium ‏مل). يعالج هذا الخليط بسيانو بورو هيدريد صوديوم‎ ١,1١7( acetic acid ٠ ‏درجة مئوية . يضاف ثالث‎ ٠١ ‏جم) ويمزج لمدة ساعتين عند‎ +, YA) cyanoborohydride di-fert ‏مل) متبوعاً بثانى بيوتيل ثلاشى ثانى كلوريد‎ +,19) triethylamine ‏أمين‎ Ji ‏درجة مائية. يزال المذيب‎ ٠١ ‏ويستمر المزج لمدة ساعتين عند‎ (Je +, 1A) butyldicarbonate ‏ومحلول ملحى . تجفف‎ ethyl acetate ‏تحت ضغط منخفض ويقسم الراسب مابين آسيتات إيثيل‎ ‏5001000؛ ترشح ويزال المذيب تحت‎ sulphate ‏الطبقة العضوية المتحدة على سلفات صوديوم‎ Vo silica ‏ينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ reduced pressure ‏ضغط منخفض‎ ‏فى ثانى كلورو ميشان‎ methanol ‏ميتانول‎ 7٠١ ‏بواسطة‎ gel chromatography ‏مركزة. تبخر الأجزاء النقية للجفاف‎ aqueous ammonia Ale ‏أمونيا‎ ١ ‏مع‎ dichloromethane ‏جم.‎ ١١ ‏لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ ‏2/مد‎ 7!" .3 (M+H)" ‏أنديكان مغزلى-49- يل‎ [eco] ‏أوكسا- 4 - ثانى آزا‎ -١( -“ ‏ب) ()- بيوتيل ثلاشى‎ ‏ثانى‎ =F Y= gs] ‏هيدروكسى-؟- (+- هيدروكسى-؟-‎ -١( ‏ميثيل)-*- فلورو فنيثيل‎
YaoA vy
هيدروبنزو ‎[dl‏ ثيازول-7١-‏ يل) إيثيل) كاربامات ‎b) (R)-tert-Butyl 3-(1-0xa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-9-ylmethyl)-5-‏ ‎fluorophenethyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-‏ ‎yDethyl)carbamate ١ ْ‏
لك ‎oH ©‏ ا 2 ‎SL‏ ‎i ;‏ : يسمح لخليط من (8)- بيوتيل ثلاثى ‎=F‏ فلورو-*- )= (70107- ثالث فلورو آسيتيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) فنيثيل (7- هيدروكسى-7- (4- هيدروكسى-7- أوكسو-7؛7- ثانى هيدرو بنزو ‎[d]‏ ثيازول-7١-‏ يل) إيثيل) كاربامات ‎(R)-tert-‏ ‎butyl 3-fluoro-5-((4-(2,2,2-trifluoroacetyl)- 1 -oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9-‏ ‎yDmethyl)phenethyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7- ٠‏ ‎yl)ethyl)carbamate‏ (الأمثلة ‎VAY =) V1‏ خطوة أ) ‎+,Y)‏ جم) فى محلول أمونيا مائى ‎(Je V0) ZY aqueous ammonia solution‏ بالاستقرار عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة 560 دقيقة. يبخر خليط التفاعل لنصف الحجم المبدئى تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يضاف ماء ‎(Ja ٠١(‏ ويمرر هذا المحلول خلال خرطوشة ‎cartridge‏ سيليكا ‎C18‏ سعة ‎٠١‏ جم والتى تكون 0 مبللة مسبقاً بماء. يومض العمود بماء )+ مل). ثم يومض العمود بميثانول ‎methanol‏ )+ © مل) للحصول على المنتج. يبخر المذيب تحت ضغط منخفض ويتحول الراسب إلى مركب آزيوتروبى ‎azeotroped‏ بواسطة آسيتونيتريل ‎(YX) acetonitrile‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎0A‏ ,+ جم. ار 9 vy m/z 617 (M+H)"
ج) التركيب الموازى - تحضير الأمثلة ‎VAY -1١١١‏
‎Parallel Synthesis — Preparation of Examples 116-182‏ © ‎OH 0‏ 0 ما با امل رمه ‎DS‏ ‏© يركب محلول من (8)- بيوتيل ثلاشثى ‎-١( =F‏ أوكسا-4:4- ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى- 4- يل ميثيل)-*- فلورو فنيثيل (7- هيدروكسى-7- (؛- هيدروكسى-7- أوكسو ‎“YY‏ ‏ثانى هيدروبنزو [4] ثيازول-7١-‏ يل) إيثيل) كاربامات ‎(R)-tert-butyl ~~ 3-(1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)-5-fluorophenethyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-‏ : ‎(YAY - 7 by ) o0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl)carbamate‏ خطوة ب) ‎٠‏ )£47 مجم) وثالث إيثيل أمين ‎Y ££) triethylamine‏ مجم) فى ‎(Ja 7,4( NMP‏ فى شكل أجزاء من حجم كلى ‎Yo‏ ميكرو لتر. يضاف لكل ‎ea‏ محلول من الحمض المناسب (0,01 مل مول) فى ‎Av) NMP‏ ميكرو لتر) متبوعاً بمحلول من ‎HATU‏ (9,؟ مجم) فى ‎NMP‏ (70 ميكرو لتر). يسمح لخليط التفاعل بالاستقرار عند درجة حرارة الغرفة ‎VA sad‏ ساعة. يضاف آسيتو نيتريل ‎A+ +) acetonitrile‏ ميكرو لتر) ويمرر المحلول خلال راتنج ‎Yo.) 109106-65 resin‏ ‎V0‏ مجم). يغسل الراتنج بأسيتو نيتريل ‎Av +) acetonitrile‏ ميكرو لتر) ويجمع ماء الغسيل المتحد ويمرر ثانية خلال راتنج 105816-65" . ثم يغسل الراتنج بأسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ( مل) . يمرر محلول من الأمونيا ‎ammonia‏ فى ميثانول ‎methanol‏ )0,¥ مل من محلول 0,¥ مولار) خلال الراتنج ويبخر ماء الغسيل الناتج تحت تيار من غاز النيتروجين ‎nitrogen gas‏ يذاب الراسب فى حمض فورميك ‎Yor) formic acid‏ ميكرو لتر) ويسمح للخليط بالاستقرار عند درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة ‎sad‏ 18 ساعة. يضاف آسيتونيتريل )+ ‎Ve‏ ميكرو لتر) ويمرر المحلول خلال راتنج ‎Yash‏
‎YO +) "1051-5‏ مجم). يغسل الراتنج بأسيتونيتريل ‎Ave)‏ ميكرو لتر) ويجمع ماء الغسيل المتحد ويمرر ثانية خلال الراتنج ‎“Tosic-65"‏ ثم يغسل الراتنج بآسيتو نيتريل ‎Y) acetonitrile‏ مل) . يمرر محلول من أمونيا ‎ammonia‏ فى ميثانول ‎methanol‏ (*,7 مل من محلول 0,¥ مولار) خلال الراتنج ويبخر ‎ele‏ الغسيل الناتج تحت تيار من غاز النيتروجين ‎nitrogen gas‏ يضاف ‎Y ٠٠ ) DMSO‏ ميكرو ‎(A‏ إلى الراسب ويمرر المحلول الناتج خلال عمود 8 1 0 مجهز ‎‘Sunfire’‏ ( 84 مم) باستخدام شطف تدريجى من آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ مقابل ‎١‏ 7 ‎TFA‏ مائى للتنقية. تبخر الأجزاء ‎All‏ تحتوى على المنتج لينتج المركب المعنون. ‎OH‏ ‎N‏ ‎N 0‏ ‎HO < J‏ ‎N F‏ ‎Ri‏ : " ‎٠‏ \ ‎Yo‏ ‏° الملاحظ | زمن البقاء * قم المثال الاسم . 2 ار ٍ: 1+ (دقائق) ‎YaoA‏ lve ‏ينزو‎ - HY) =¥) ‏((؛-‎ -©( -»( =V <(R) ‏إيميدازول- ؟- يل) برويانويل)-١- أوكسا-‎ Id] ‏أنديكان مغزلى-4- يل)‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ -4 -١-)ونيمأ ‏ميثيل)-- فلورو فنيثيل‎ ]0[ ‏هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو‎ ‏ازول *(11) - ون 4 | الاك‎ "1 (R)-7-(2-(3«((4-(3(1H- benzo[d]imidazol-2-yl)propanoyl)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- 1 yl)methyl)-5-fluorophenethylamino)-
SE I-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo|[d]thiazol-2(3H)-one, ‏فلورو-ة- ((4- (؟-‎ =¥) =1) =v (R) ‏ميثوكسى فنيل) آسيتيل)-١- أوكسا-‎ -١( ‏أنديكان مغزلى-4- يل)‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ -4 - ‏ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)- ؛‎ ‏ثيازول-"(113) = ون‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ‏كارا‎ | Tey (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-2-24 ١١" methoxyphenyl)acetyl)-1-oxa-4,9- . 0 diazaspiro[5.5]undecan-9- yDmethyl)phenethylamino)-1- hydroxyethyl)-4- 7 hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-o
Y40A .
‎~(R)‏ = (9- )= فلورو-*- ((4- )= ميثيل ثيوفين ‎Y=‏ كريونيل)-١‏ - أوكسا-9:4- ثانى آزا [5؛*] أنديكان مغزلى-١-‏ يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو ‎A]‏ ثيازول-؟(117) = ون ‎(R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(5- A‏ بحن ‎١‏ ‎methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethylamino)-1-‏ ‎hydroxyethyl)-4-‏ ليب ‎hydroxybenzo{d]thiazol-2(3H)-one‏ * ‎-(R) | ٠‏ 7- (7- (- فلورو-*- ((4- (كوينولين -1- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟(113) - ون ‎VAY | 7 (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(5{ 4‏ ‎methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎o 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethylamino)-1-‏ 7 . ‎Nx | hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎Yash‏ vy ‎-v ~(R)‏ )¥- )¥- ((؛ - ‎HY)‏ - إندول-؟- ‎[oo] BT ‏ثانى‎ -4 ct ‏أوكسا-‎ -١-)لينوبرك‎ ‏أنديكان مغزلى-+- يل) ‎=o (Jue‏ فلورو ‏فنيثيل أمينو)- ‎١‏ - هيدروكسى إيثيل)- ؛ - ‏هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟(117) = ون ‎VAY (R)-7-(2-(3-((4-(1H-indole-2 ٠٠٠ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9- ‎. diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)-
SL 5-fluorophenethylamino)-1-
NH hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏(ه)- ¥- )1 )= فلورو-*- ((4- ‎-١(‏ ‏ميثيل بنزويل)-١‏ - أوكسا- 4 - ثانى ‎BY‏ ‏]000[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-"(11) - ون ‎(R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-2- ١7١‏ 7 | لا ‎methylbenzoyl)-1-oxa-4,9- ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- ‎yDmethyl)phenethylamino)-1- ‎0 hydroxyethyl)-4- ‎’ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one! ‎YaoA
TVA
-*( -4(( ‏فلورو-ة-‎ =¥) =¥) = ~(R)
BT ‏ميثيل بنزويل)-١- أوكسا- 4:4 = ثانى‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل‎ [0.0] ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى‎ - ١-)ونيمأ‎ ‏بنزو [0] ثيازول-"(113) - ون‎ ٠١ 17 (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(3{ 77 methylbenzoyl)-1-oxa-4,9- 0 diazaspiro[5.5]undecan-9- x yl)methyl)phenethylamino)-1- hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏بيفنيل-؛-‎ =) =£)) -*( -Y) = ~(R) [oo] KT ‏أوكسا- 4 4- ثانى‎ —V= ‏آسيتيل)‎ ( ‏فلورو‎ =o (han ‏أنديكان مغزلى-4- يل)‎ - ‏فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ ‏ثيازول-(11) - ون‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ٠,9 ARTE (R)-7-(2-(3-((4-(2-(biphenyl-4- 7" yl)acetyl)-1-o0xa-4,9- *.0 diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)- ‏لح‎ S-fluorophenethylamino)-1- © hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one va s26i8=8) =£)) =) =¥) =v ~(R)
ثيوفين -؟- كربونيل)-١- ‎8c —lus gl‏ — ثانى
آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-ه - فلورو فنيثيل أمينو)-١‏ - هيدروكسى إيثيل)- 4 -
هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟ ‎(HY)‏ = ون
1١ | 177 (R)-7-(2-(3-((4-(5-chlorothiophene-2| 5 carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)- 5-fluorophenethylamino)-1- oy [3
8 Cl hydroxyethyl)-4- ’ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
-*( =t)) ‏فلورو-ة-‎ =F) -1) -¥ ~(R)
ميثيل ثيوفين-- كريونيل)-١-‏ أوكسا-4 :4 -
ثانى آزا ‎[oro]‏ أنديكان ‎(Bie‏ == يل) ميثيل)
فنيثيل أمينو)- ‎١‏ - هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو ‎[A]‏ ثيازول-"(117) - ون ‎١ 16 (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(34 6‏ methylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5}undecan-9- = yDmethyl)phenethylamino)-1-
o hydroxyethyl)-4-
* hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
TA. -٠( -4(( =o- asst -©( -»( = ~(R) - 4: ‏أوكسا-؛‎ -١- ‏يل)آسيتيل)‎ -١- ‏ثيوفين‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ - ‏فنيثيل أمينو)-١ - هيدروكسى إيثيل)- ؛‎ ‏ثيازول-؟(113) - ون‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ‏لت‎ | 67 (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(2-(thiophen| ١ 3-ylacetyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yDmethyl)phenethylamino)-1-
Lg hydroxyethyl)-4- * LS hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one -"( -4(( ‏ل- (؟- (- فلورو-ة-‎ ~(R) | ٠ ‏ميثيل فيوران-؟- كريونيل)-١- أوكسا-9:4-‎ ‏ثانى آزا [5؛*] أنديكان مغزلى-٠- يل) ميثيل)-‎ - ‏فنيثيل أمينو)-١ - هيدروكسى إيثيل)- ؛‎ ‏ثيازول-؟(11) = ون‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ٠١ 1 (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-34 VY methylfuran-2-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-
ES
0 ٍِِ yl)methyl)phenethylamino)-1- 0 ‏ل‎ hydroxyethyl)-4- : hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
IA
~H1) =) -£)) =) ‏رد‎ -v ~(R) - 4: 4- ‏يل) برويانويل)-١- أوكسا‎ -٠--لودنإ‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-‎ [eco] ‏ثانى آزا‎ ‏ه- فلورو فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ ‏إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-‎ ‏ون‎ - (Hv)Y ٠,١7 | 4 ١7 (R)-7-(2-(3-((4-(3-(1H-indol-3
H yDpropanoyl)-1-oxa-4,9- 07 diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)- 5-fluorophenethylamino)-1- hydroxyethyl)-4- 0 " hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one -١( -4(( ‏فلورو-ة-‎ -©( -1) =v ~(R) - 4:4 ‏بنتان حلقى كربونيل)-١ - أوكسا-‎ Jib ‏يل) ميثيل)‎ == Dia ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان‎ = (J) ‏فنيثيل أمينو)-١ - هيدروكسى‎ ‏ون‎ = (HY) Y= [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ١ ‏مم1‎ (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(14 V9 phenylcyclopentanecarbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9- yDmethyl)phenethylamino)-1- 0 hydroxyethyl)-4- * hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
TAY
‏ثانى ميثيل‎ -*:( 1) =F) -»( =V ~(R) [eco] BT ‏أوكسا -4 6 - ثانى‎ - ١ ‏بيوتانويل)-‎ ‏أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل)-ه - فلورو‎ - ‏فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)- ؛‎ ‏ون‎ = (HY) Yds [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ٠١ | 54 R)-7-2-(3-((4-(33{ ٠ dimethylbutanoyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl) methyl) 5-fluorophenethylamino)-1- 0 hydroxyethyl)-4- * hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one -"( ‏فلورو-ه- ((؛-‎ ~¥) -»( =v =(R) | ٠ - 4: ‏أوكسا-4‎ - ١ ‏ميثيل فيوران -”- كربونيل)-‎ ‏يل) ميثيل)‎ == ka ‏أنديكان‎ [o0] ‏ثانى آزا‎ - ‏فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)- ؛‎ ‏ثيازول-؟(117) - ون‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ٠١ ALA (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-2- ١7١ methylfuran-3-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- 7 1 yl)methyl)phenethylamino)-1- hydroxyethyl)-4-
TN hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏كأ‎
TAY
‏ثيازول-‎ [d] ‏((؛ - (بنزى‎ -¥) =Y) -7 ~(R) [oo] BT ‏أوكسا - 4:4 - ثانى‎ - ١-)لينوبرك‎ = ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-ه- فلورو‎ - ‏فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ ‏ثيازول-؟(117) - ون‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ١١ ١ ‏كلاد‎ (R)-7-(2-(3-((4-(benzo[d]thiazole-6- 7" carbonyl)-1-oxa-4,9- 0 diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)- * 5-fluorophenethylamino)-1-
N hydroxyethyl)-4- ‏ل5‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one —¢) -4(( ‏(؟- (*- فلورو-*-‎ -V ~(R) ‏بيريدين-؟-‎ [a -١ ON] ‏ميثيل إيميدازو‎ [oro] ‏أوكسا- 4 :4- ثانى آزا‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ميثيل) فنيثيل أمينو)-‎ (dy -٠-ىلزغم ‏أنديكان‎ ‎]0[ ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ -١ ‏ثيازول-؟(117) - ون‎ ‏احا‎ | 7 (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(54 7" methylimidazo[1,2-a]pyridine-2- carbonyl)-1-oxa-4,9- . diazaspiro[5.5]undecan-9- ‏وحم‎ yl)methyl)phenethylamino)-1-
Tr N hydroxyethyl)-4- = hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
TAOA
TAL
-١( —t))=e-ssb -¥) =) =v ~(R) ‏يل)‎ - ٠ ‏ثالث آزول-‎ - ¢e¥ eV =H ~ Jia ~¥) [oco] ‏ثانى آنا‎ — ct - ‏أوكسا‎ -١-)ليتيسآ‎ ‏أنديكان مغزلى-- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-‎ ]0[ ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزق‎ -١ "1 11 ‏يازول ؟(117) = ون‎ ١ (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(2-(3-methyl- 1H-1,2,4-triazol-5-yl)acetyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- 0 N ~ yD)methyl)phenethylamino)-1-
Ad \ hydroxyethyl)-4- 0 hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏إيثيل-‎ -©( =1) -4(( =¥) =1) -» -(R) [d] ‏بنزق‎ HY — gan ‏أوكسو-7:7- ثانى‎ — = 8 ct ‏يل) آسيتيل)-١- أوكسا-‎ -١-لوزاديميإ‎ ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-- يل) ميثيل)-‎ ‏فلورو فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ -٠ ‏إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-‎ 717 7 ‏ون‎ - 1 7 (R)-7-(2-(3-((4-(2-(3-ethyl-2-0x0-2,3- dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1- yDacetyl)-1-oxa-4,9-
I pa 0 diazaspiro[$5.5Jundecan-9-yl)methyl)-
N 5-fluorophenethylamino)-1- ‏به‎ hydroxyethyl)-4- * hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏قح‎
TAo ‏(©-ز(- (3:*- ثانى‎ =1) -٠ ~(R) ‏ميثوكسى بنزويل)-١- أوكسا- 4 - ثانى آزا‎ - ‏أنديكان مغزلى-- يل) ميثيل)-ه‎ [oo] - ‏فلورو فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ ‏ثيازول-؟(117) = ون‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ 11 1 ‏ل5ىح-م-00-7-2-60‎ 3 dimethoxybenzoyl)-1-oxa-4,9- 0 | diazaspiro[ 5. Sundecan-9-yl)methyl)- . 0 5-fluorophenethylamino)-1-
Xr hydroxyethyl)-4-] hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one : -٠-لودنإ‎ -111( - ‏((؛‎ =¥) -¥) -v —(R) [oo] ‏أوكسا- 4:4 - ثانى آنا‎ -١-)لينوبرك‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-ه - فلورو‎ - ‏فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ ‏ثيازول-؟("11) - ون‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ‏"بت | حا‎ (R)-7-(2-(3-((4-(1H-indole-34 ‘TY carbonyl)-1-oxa-4,9- 0 diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)- 4 5-fluorophenethylamino)-1- = hydroxyethyl)-4- 0 ٌ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
TAT
—o-Jsit -111( - ‏((؛‎ -¥) -¥) -v —(R)
[000] ‏أوكسا- 4 - ثانى آنا‎ -١-)لينوبرك‎ ‏أنديكان مغزلى-١- يل) ميثيل)-- فلورو‎ - ‏فنيثيل أمينو)-١ - هيدروكسى إيثيل)-؛‎ ‏ون‎ - (HY) ‏ثيازول-؟‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎
Veo TY (R)-7-(2-(3-((4-(1H-indole-5{ 74 carbonyl)-1-oxa-4,9- 0 diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)- . 5-fluorophenethylamino)-1-
NH hydroxyethyl)-4- — hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one -١(-0(( moms -*( <Y) VR) - ‏إندول-؟- كريونيل)-١- أوكسا‎ -11١-ليثيم‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل)‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ -4 - ‏ميثيل) فنيثيل أمينو)-١ - هيدروكسى إيثيل)- ؛‎ ‏ثيازول--؟(113) = ون‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ‏,ا‎ | 7 (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(1-methyl{ 1 1H-indole-2-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethylamino)-1-
Co : hydroxyethyl)-4- 0 hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏ممح‎
TAY
‎HY) -4(( -*( =) -٠ -)(‏ إندول-+- ‏كريونيل)-١‏ - أوكسا- 4 6 - ثانى آنا ‎[oo]‏ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) ك- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى ‏بنزو [0] ثيازول-؟ ‎(HY)‏ - ون ‎(R)-7-(2-(3~((4-(1H-indole-6- 8‏ تمت | ‎YAY‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9- ‎0 diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)- > 5-fluorophenethylamino)-1- 1 / hydroxyethyl)-4-
H hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one -١-لودنإ‎ -111( ‏((؛-‎ -*( -Y) -v ~(R) ‏كربونيل)-١-‏ أوكسا- 4 4- ثانى آنا ‎[oo]‏ ‏أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل)-*- فلورو ‏فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - ‏هيدروكسى بنزى ‎[d]‏ ثيازول-(117) - ون ‎VAY | (R)-7-(2-(3-((4-(1H-indole-7| 5١ carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)- 5-fluorophenethylamino)-1-
N hydroxyethyl)-4- 0- + hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
TAA
-١( -4(( ‏فلورو-*-‎ =¥) =Y) -¥ ~(R) ‏ثالث‎ [reve] [d] ‏بنزو‎ -11١-ليبوربوزيآ‎ ‏أوكسا- 4 - ثانى آزا‎ -١ ‏آزول-*- كربونيل)-‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل‎ [0.0] ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى‎ -١-)ونيمأ‎ ‏ثيازول-؟(113) = ون‎ [d] ‏بنزو‎ ‎٠,4 ال١‎ t (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(1-isopropyl- VEY 1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5- * 0 carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yDmethyl)phenethylamino)-1-
Ny ‏ل‎ hydroxyethyl)-4-
T hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏ميثيل‎ 0-10) =¢)) —¥) -V ~(R) -١-)لينويرك‎ —Y-Coam [a-Y OV] ‏إيميدازو‎ ‏أنديكان مغزلى-‎ [oo] BT ‏أوكسا-؛.4- ثانى‎ - ١-)ونيمأ ‏يل) ميثيل) -*- فلورو فنيثيل‎ = ]0[ ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ ‏ثيازول- 7 (117) - ون‎ ‏آل‎ ١ TAYE R)-7-2-(3-((4-2.64 ET dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-3- carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)- cr 5-fluorophenethylamino)-1-
N 8 hydroxyethyl)-4- o hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
TA0A
TAQ
]4[ ‏ينزو‎ =Y) =€))=¥) -»( -¥ ~(R) ‏أوكسا-‎ -١ ‏يل) آسيتيل)-‎ —Y-d ails gt ‏أنديكان مغزلى-4- يل)‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ -4 ~V~ (sisal ‏ميثيل) -ه- فلورو فنيثيل‎ ]0[ ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ ٠,1 17١ ‏فيازول- ؟(1817) - ون‎ Vet (R)-7-(2-(3-((4-(2-(benzo[d]isoxazol- 3-yhacetyl)-1-oxa-4,9- 8 diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)- 1 S-fluorophenethylamino)-1- 0 hydroxyethyl)-4- x hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏(؟- (*- ((؛ - (بيفنيل كريونيل)-‎ -V ~(R) ‏أنديكان‎ [eco] ‏أوكسا-4.6- ثانى آزا‎ -١ ‏مغزلى-- يل) ميثيل) -*- فلورو فنيثيل‎ ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى‎ -١-)ونيمأ‎ \,¥ ‏فيازول” *(119) - ون لاك‎ ld] ‏ل بنزو‎ (R)-7-(2-(3-((4-(biphenylcarbonyl)-1- oxa-4,9-diazaspiro{5.5]undecan-9- © yDmethyl)-5-fluorophenethylamino)- © I-hydroxyethyl)-4- 0 * hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
‎~(R)‏ = )¥= (©- فلورو-*- ((4- (7050:4- رابع ‎ga‏ -117- إندازول- ‎-٠‏ ‏كربونيل)-١-‏ أوكسا-4 :4 - ثانى آنا ‎[oo]‏ ‏أنديكان مغزلى-- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)- ‎-١‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [0] ‎desis ١1‏ ؟(13) - ون ,11 م ‎(R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(4,5,6,7-‏ ‎tetrahydro-2H-indazole-3-carbonyl)-1-‏ ‎oxa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-9-‏ ‎H yl)methyl)phenethylamino)-1-‏ 2 ‎hydroxyethyl)-4-‏ = ‎o hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎=Y) -» ~(R)‏ (©- فلورو ((» - )= ميثيل ثيوفين -“»- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4؛4- ثانى آزا ‎[oe]‏ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) - فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟(117) - ون ‎٠,1١ Ey (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(2 ‘VY‏ ‎methylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎“A yl)methyl)phenethylamino)-1-‏ ‎o hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one]‏ * ‎790A‏
-111(-4( -1)) =¥) -( -٠ ~(R) -4 ct—luasgl -١-)ليوزنب ‏بيرازول-”- يل)‎ ثانى آزا ‎[oro]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)- ‎-٠‏ فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى ‏إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول- ‎V, eV TAY, ¢ ‏ون‎ (HN) YEA (R)-7-(2-(3-((4-(4-(1H-pyrazol-3- 0 yDbenzoyl)-1-oxa-4,9- . diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)- a 5-fluorophenethylamino)-1-
J _ 0 hydroxyethyl)-4- 0 H hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏ثانى هيدرو‎ -©0١( -4(( =F) =) =¥ ~(R) ‏بنزوفيوران -* - كربونيل)-١- أوكسا-4:4-‎ ‏ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)- ‎-٠‏ فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى ‏إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول- ‎٠١ yy ‏ون‎ (HOY Yd (R)-7-(2-(3-((4-(2,3- dihydrobenzofuran-5-carbonyl)-1-oxa- 0 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- . yl)methyl)-5-fluorophenethylamino)- 0 1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
YSoA
‎=F) =Y) = ~(R)‏ فلورو((؛- (0*- ثانى ميثيل ثيوفين ‎lug -١-)لينوبرك —Y-‏ 4:4 - ثانى آزا ‎[oc0]‏ أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل) -*- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [0] ثيازول- ‎Yo.‏ 1 - ون 187 ‎١,٠٠‏ ‎(R)-7-(2-(3-((4-(2,5-‏ ‎dimethylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)-5-fluorophenethylamino)-‏ 3 7 ‎o 1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ * ‎~(R)‏ ¥- )1= (©- فلورو-ة- ((4- (4- ميثيل -701؛*- أوكسا ثانى آزول-٠-‏ كربونيل)-١-‏ أوكسا- 4 - ثانى آزا ‎[oce]‏ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) - فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى ب بنزو ‎[d]‏ ثيازول-(117) = ون ‎Vo vr‏ ‎(R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(4-methyl-‏ ‎1,2,5-oxadiazole-3-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎١ 0 h yl)methyl)phenethylamino)-1-‏ ‎he hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ * © ‎VASA‏
‎-V ~(R)‏ )¥— )¥- فلورو-0-(( - (1- ميثيل إيميدازو ‎[a OV]‏ بيريدين-"٠-‏ كربونيل)-١-‏ أوكسا- 4 4- ثانى آنا ‎[oo]‏ ‏أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)- ‎-١‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-" (117) - ون ‎(R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(2-| ٠‏ 4 الل ‎methylimidazo[1,2-a}pyridine-3-‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎N=N‏ 7 ‎yDmethyl)phenethylamino)-1-‏ ‏كلال< ‎hydroxyethyl)-4-‏ : ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ 0 ‎=V ~(R)‏ )1< )1 فلورو-*- ((4- ‎-١(‏ ‏)= ميثيل-111- بيرازول-١-‏ يل) أسيتيل) - ‎ct —Lusyl -١‏ 4~ ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١‏ - هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [0] ثيازول- ؟(117) - ون ‎yoy‏ 147 | الاح ‎(R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(2-(3-methyl-‏ ‎1H-pyrazol-1-yl)acetyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethylamino)-1-‏ ‏0 ‎hydroxyethyl)-4-‏ - يال ا ‎N‏ * ‎N hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏
()- = (؟- (©- ((4- (*- إيثوكسى-؟- هيدروكسى بنزويل)-١-‏ أوكسا-4:- ثانى ‎BT‏ [*+*] أنديكان مغزلى- 4- يل) ميثيل) -ه- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟ (117) - ون ‎TAYE (R)-7-(2-(3-((4-(5-ethoxy-2| ٠4‏ ,ا ‎L hydroxybenzoyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)-‏ 0 ‎5-fluorophenethylamino)-1-‏ ‎hydroxyethyl)-4-‏ 0 ‎OH droxybenzo[dthiazol-2(3H)-one‏ * ض ‎=o 1388 =r) =¥) -¥ ~(R)‏ ((4- (©- ‏فنيل -111- بيرازول- * - كربونيل)-١-‏ أوكسا- ‏4- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - ‏هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟ ‎(HY)‏ - ون ‎٠,١١ | ‏"لا‎ (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(3-phenyl '°° 1H-pyrazole-5-carbonyl)-1-oxa-4,9- * 0 diazaspiro[5.5]undecan-9-
EN yl)methyl)phenethylamino)-1-
N hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
YaoA
—HY) —¢) -¢)) -7) =¥) -V ~(R) ‏يل) بنزويل)-١- أوكسا-4:4-‎ -١-لوزاديميإ‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)‎ [oc0] ‏ثانى آزا‎
-- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى
إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو [4] ثيازول-
‎١١‏ 1 - ون ¢ ‎TAY,‏ ني ‎(R)-7-(2-(3-((4-(4-(1H-imidazol-1-‏ ‎yDbenzoyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)-‏ 0 ‎5-fluorophenethylamino)-1-‏ 0“ ‎N > hydroxyethyl)-4-‏ ‎Sy hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎-V =(R)‏ (7- (*- فلسورو-*- ((4- )0 ميثيل-111- إندول-؟- كريونيل)-١-‏ أوكسا 4- شانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-؟(113) - ون ‎VEE (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(5-methyl{ '°Y‏ |0 ارا ‎1H-indole-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ , ‎ech yDmethyl)phenethylamino)-1-‏ ‎NH hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏
»- (ع)-؟- )¥= فلورو-*-((4- )8( هيدروفيوران-؟- كريونيل)-١-‏ أوكسا-4:4- نى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟ ‎(HY)‏ - ون ‎7(R)-2-(3-fluoro-5-((4-((S){ 4‏ 17 | لل ‎tetrahydrofuran-2-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9-‏ ‎yDmethyl)phenethylamino)-1-‏ ‎hydroxyethyl)-4-‏ زيب" ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ * ‎-v —(R)‏ )¥- )¥- فلسورو-*- ))¢— (؛- وكسازول-ه - يل) بنزويل)-١-‏ أوكسا- 4:4 - نى آزا ‎[oc]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول- ؟ ‎(HY)‏ - ون ‎SAV TAY (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(4-(oxazol-5{ 44‏ ‎yl)benzoyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ 0 ‎Qa yDmethyl)phenethylamino)-1-‏ ‎hydroxyethyl)-4-‏ 0 طم ‎N hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏
14y -١( —t)) ‏فلورو-ه-‎ -¥) -Y) -V —(R) ‏فنيل - 111 بيرازول-*- كربونيل)-١- أوكسا-‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل)‎ [oe] BT ‏ثانى‎ -64 ‏ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ ‏ون‎ - (HY) ‏هيدروكسى بنزو [0] ثيازول-؟‎
VAT | ‏رلا‎ (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(1-phenyl-| ١٠ 1H-pyrazole-5-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- 9 771016177100261 18101110(-1- ‏ل‎ hydroxyethyl)-4- oT hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
CY) -6(( ‏فلورو-ه-‎ -*( =Y—(RY))-V ‏ميثيل-*- أوكسو-؛؛5- ثانى هيدرو‎ -”( ‏بيرازول- ؛ - يل) بروبانول)-١- أوكسا-‎ -1١ ‏أنديكان مغزلى-4- يل)‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ -64 - ‏ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)- ؛‎ ‏ثيازول-؟(113) - ون‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ‏لاي‎ | 4 7-((1R)-2-(3-fluoro-5-((4-3-34 11 methyl-5-0x0-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)propanoyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5jundecan-9- 0 ‏ا‎ yDmethyl)phenethylamino)-1-
H Ql hydroxyethyl)-4- ‏ين‎ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏مك‎
‎YoY) -4(( -”( =Y) =v —(R)‏ = ناد ميثيبل-111- بنزو ‎J ghd) [d]‏ == كربونيل)-١-‏ أوكسا- ‎act‏ — ثانى آزا ‎[oo]‏ ‏أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل)-*- فلورو فنيثيسل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ 77 14 ‏هيدروكسى بنزو [0] ثيازول "(117) - ون‎ ١ (R)-7-(2-(3-((4-(1,2-dimethyl-1H- benzo[d]imidazole-5-carbonyl)-1-oxa- , 0 4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- ‏م‎ yDmethyl)-5-fluorophenethylamino)-
A N 1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
Y) ‏((؛-‎ —e-sus—LE -¥) =) -V ~(R) ‏(؛- ميثيل-701؛*- أوكسا ثانى آزول-"- يل)‎ [0.0] ‏ثانى آنا‎ - act ‏أوكسا-‎ -١-)ليتيسآ‎ ‏نديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-* - فلورو‎ ‏فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛-‎ ٠١١ ١ ‏ون‎ (HN) Tai 10] ‏هيدروكسى بنزو‎ ١١ (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(2-(4-methyl- 1,2,5-oxadiazol-3-yl)acetyl)-1-oxa- 0- N 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-
N \ yDmethyl)phenethylamino)-1- 0, J hydroxyethyl)-4- * hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
TA0A
‎=v ~(R)‏ )¥= و ))1= ‎-11(-٠‏ ‎0١‏ - ثالث آزول-١- ‎(d=‏ بروبانول)-١‏ - أوكسا-؛.4- ‎[co] BT AL‏ أنديكان مغزبلى- 4- يل) ميثيل)-ه- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزق ‎[d]‏
4" يازول” 9 (117) = ون ا ل ‎(R)-7-(2-(3-((4-(3-(1H-1,2 4-triazol-1-‏ ‎yl)propanoyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)-‏ ‎5-fluorophenethylamino)-1-‏ ‎١‏ 0 ‎YN N. 7 hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ | : ‎-٠7 -(R)‏ (7- )¥- ((4- (111- إندول-؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا- 4 :4- ثانى آنا ]0:0[ نديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-ه- فلورو لنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثبازول-"(117) - ون ‎(R)-7-(2-(3-(4-(1H-indole-4- 65‏ | آ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎H diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)-‏ ‎5-fluorophenethylamino)-1-‏ 02 ‎hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ * 0 ‎T40A‏
Vio -١( -(( —o- ast =) =¥) -١ ~(R) -١-)ليتيسآ ‏ميثيل ثيازول-؛- يل)‎ =) ‏أنديكان مغزلى-‎ [oc] BT ‏وكسا-؛؛- ثانى‎ ‏يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدر‎ -4 ‏ثيازول‎ [d] ‏إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ ‏-ون وف | اين‎ (HOY (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(2-(2- methylthiazol-4-yl)acetyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- ° yl)methyl)phenethylamino)-1- . A 3 hydroxyethyl)-4-
N hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏ثاز‎ er) —Y) -4(( -¥) -Y) -١ —(R) ١-)ليتيسآ ‏ميثيل آيزوكسازول- ؛ - يل)‎ أوكسا-44- شانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى- = يل) ميثيل)-*- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ‎(HT) ¥=dady ١١‏ ون 7 | لين -2-3,5)-4))-3)-1-2-(10) ‎dimethylisoxazol-4-yl)acetyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ م-0 ‎yl)methyl)-5-fluorophenethylamino)-‏ | \ ‎Se 1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ * ‎YA0A‏
‎us -(-( - 4(( =¥) =) =¥ ~(R)‏ - ‎HY‏ إندول-١-‏ يل) ‎V = (Ja‏ = أوكسا 4- ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-*- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [0]
8 يازول -؟(117) - ون خيلا | ‎VAY‏ ‎(R)-7-(2-(3-((4-(2-(7-chloro-1H-indol-‏ ‎1-yDacetyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[$5.5Jundecan-9-yl)methyl)-‏ ‎C2 ° 5-fluorophenethylamino)-1-‏ ‎hydroxyethyl)-4-‏ ب 0 ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ا * ‎—~(R)‏ 7- (7- )¥- ((4- (بيفنيل كربونيل) ‎-١‏ أوكسا-؛:- ‎Ald‏ آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-*- فلورو فنيثيل مينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدرو 4 بنزو [4] ثيازول؟(11) - ون 64 ‎VAAN]‏ ‎(R)-7-(2-(3-((4-(biphenylcarbonyl)-1-‏ ‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ 0 ‎yl)methyl)-5-fluorophenethylamino)-‏ © * ‎1-hydroxyethyl)-4-‏ © ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‏عم
.ل ‎-١7 —(R)‏ (7- (*- فثورو-- ((؛ - (ه- ميثيل-؟- فنيل-0701-11- ثالث آزول- ؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا-؛:4- ثانى آنا ]040[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدرو ‎VV.‏ بنزو [0] فيازول- ؟(119) - ون الا 7 ‎(R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(5-methyl-2-‏ ‎phenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl)-‏ 0 ‎1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ * ‎yl)methyl)phenethylamino)-1-‏ 1 4< ‎N” Cl hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ : ‎=F) =¥) -7 ~(R)‏ ))¢— (بيفنيل كربونيل) ‎-١‏ أوكسا-؛؛4- ‎Ald‏ آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-*- فلورو فنيثيل مينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- 4 - هيدرو ‎١7١‏ ينزو [0] فيازول”؟(117) = ون ‎14v,¢‏ 7 ‎(R)-7-(2-(3-((4-(biphenylcarbonyl)-1-‏ ‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎C yl)methyl)-5-fluorophenethylamino)-‏ ‎Ay 1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ” ‎YacA‏
ل ‎~(R)‏ ¥= )¥= (*- لورو-ة- ((4- (كوينولين-”- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟ (117) - ون ‎(R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(quinoline-3- ١7١‏ 7 | قا ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecan-9-‏ 0 ‎N yDmethyl)phenethylamino)-1-‏ ~= * ‎hydroxyethyl)-4-‏ > ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one;‏ ‎-V ~(R)‏ (؟- ‎=F)‏ ))¢— (بنزوفيوران-*- كريونيل)-١- ‎—act—Lusyl‏ ثانى آزا ‎[oie]‏ ‏نديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-*- فلورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو ‎(HY) Y= tS [d]‏ = ون ‎٠,١١ ١ 177 (R)-7-(2-(3-((4~(benzofuran-5{ 7‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)methyl)-‏ 0 ‎5-fluorophenethylamino)-1-‏ . ‎hydroxyethyl)-4-‏ 0 ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ —
(ع)- ‎-١‏ (1- )= لور و - *-((؛ -(9- فنيثوكسى آسيتيل)-١-‏ أوكسا- 4:4 - ثانى ازا ‎[oc]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- 4 - هيدرو بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟(117) - ون ‎٠,77 | 4 (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-2- ١4‏ ‎phenethoxyacetyl)-1-oxa-4,9-‏ 7 ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ © : ‎yl)methyl)phenethylamino)-1-‏ ‎hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎—e-aus—Lti-¥) -v) -V ~(R) |‏ ((؛- ‎-١(‏ ‏فنيل- 111- إيميدازول-*- كريونيل)-١-‏ وكسا-؛:4- ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى- 4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١‏ - هيدروئ يثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول- د 1 = ون راغ ‎١‏ ‎(R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(2-phenyl-‏ ‎1H-imidazole-5-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎NA N yl)methyl)phenethylamino)-1-‏ ‎N Be hydroxyethyl)-4-‏ * ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎YacA‏
8ل ‎-V -)(‏ )¥- (*- فلورو-»- ((4-(1- ميثيل- ؟- فنيل برويانويل)-١‏ - أوكسا-49:4- نى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟ ‎(HY)‏ - ون ‎(R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(2-methyl-2 7١‏ 54 | 77 phenylpropanoyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9-
yl)methyl)phenethylamino)-1-
0 20 hydroxyethyl)-4-
: hydroxybenzo{d]thiazol-2(3H)-one
-( -4(( ‏فلورو-*-‎ -*( -¥) -١ -(R)
]0[ ‏بنزو‎ -11١ ‏ثالث فلورو ميثيل)-‎ -Y)
إيميدازول-١-‏ يل) آسيتيل)-١-‏ أوكسا-4:4-
ثانى آزا ]0:0[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل)
فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ -
هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول- ؟ ‎(HY)‏ - ون
‎١ | (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-2-(2{ ‘VY‏ | ارا
‎(trifluoromethyl)-1H-
‎benzo[d]imidazol-1-yl)acetyl)-1-oxa-
‎CL ‏نلا‎ 5 4,9-diazaspiro[S.5]Jundecan-9- ‏ع لا‎ yl)methyl)phenethylamino)-1- 0 ‏ب‎ hydroxyethyl)-4-
‎: hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
Vet ‎-V -(R)‏ )¥- (*- دورو -ه- ((؛- (كوينولين-١-‏ كريونيل-١- ‎Fetal‏ ‏نى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول- ؟(117) - ون ‎al vy (R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(quinoline-7- 1¥A carbonyl)-1-oxa-4,9- 0 diazaspiro[5.5]undecan-9- * yl)methyl)phenethylamino)-1- hydroxyethyl)-4-
Na hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏سورو-*- ((4- (ه- ض‎ =F) 1) =V ~(R) ‏ض‎ ‏آيزويروبيل آيزوكسازول- *- كربونيل)-١-‏ ‏وكسا-؛؛:4- ثانى ‎[oc] BT‏ أنديكان مغزلى ‏4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروئ إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول- ‎YY 44 ‏ون‎ - 1 74 ‎(R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(5- ‎isopropylisoxazole-3-carbonyl)-1-oxa- ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- ‎0 yl)methyl)phenethylamino)-1- ‎hydroxyethyl)-4-‏ مح( ‎’ N-O hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏7ق
YoY ‏ثانى ميثيل‎ 218) -4(( -*( -»( =¥ ~(R)
AU ‏فيوران-؟- كربونيل)-١- أوكسا-4:4-‎ ٠-)ليثيم ‏أنديكان مغزلى-+- يل)‎ [oe] ‏آزا‎ ‎- ‏ورو فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ ‏ثيازول-"(113) - ون‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ‎(R)-7-(2-(3-((4-(4,5-dimethylfuran-2{ A‏ 7 الا ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)-‏ ‎oO 5-fluorophenethylamino)-1-‏ ‎LX hydroxyethyl)-4-‏ ,0 ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ * ‎-١ ~(R)‏ )¥- (*- فلورو-ة- ((؛ - (7- (؟- هيدروكسي فينوكسي) آسيتيل)-١-‏ وكسا-4:- ثانى ‎[oc] BT‏ أنديكان مغزلى- 4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدر إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [4] ثيازول- "(0)-ون ‎yy‏ كن ‎(R)-7-(2-(3-fluoro-5-((4-(2-(4-‏ ‎hydroxyphenoxy)acetyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecan-9-‏ 0 ‎AN yD)methyl)phenethylamino)-1-‏ ‎TL hydroxyethyl)-4-‏ ‎OH hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏
ل ‎~(R)‏ = (»- (- ))1= (*-(كلورو 53% فيوران- ؟"- كريونيل)- ‎U4 ct—LaSyl -١‏ ازا ]0.0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-* ورو فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول- ؟ ("11) - ون ‎1١ | 7 (R)-7-(2-(3-((4-(5-chlorobenzofuran AY‏ ‎2-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)-‏ 0 0 ‎5-fluorophenethylamino)-1-‏ ‎hydroxyethyl)-4-‏ ‎Cl hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ظروف كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحليلية: عمود ‎Y,0 SunFire™ C18‏ ميكرو متر 078,1 مم (شركة واترز ‎TFA +,) [MeCN «(Waters Corporation‏ مائىء التدريج 40-0 ‎.(MeCN‏ ‎oo‏ )58( امد .| اتفق (بل/ ديق ا | ‎EE EE‏ ‎Tw‏ ا ‎Ce‏ ‎Tw‏ ةدا ‎Ce‏ ‎Ce Te Te‏ ‎٠‏ الأمثلة ‎"7-١8‏ ‎NNN‏ ‎HN Te‏ ‎HO J‏ ‎N‏ ‏5 ‎he‏ م 0 ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎FRSA‏
7.4 أ- برومونونانال ‎a) 9-Bromononanal‏ اا“ صل ‎TN‏ كج
يضاف آ<- ‎J‏ ثانى آيزو بروبيل أمين ‎YY) N-Ethyldiisopropylamine‏ مل) ر ‎DMSO‏ ‏(9.7 مل) إلى محلول من 4- برومو-١-‏ نونانول ‎٠١( 9-bromo-1-nonanol‏ جم) فى ‎DCM‏
© جاف ‎(de YY)‏ عند درجة حرارة الغرفة فى وسط من الأرجون ‎argon‏ يبرد الخليط إلى ‎Vor‏ ‏درجة مئوية ويضاف مركب ثالث أكسيد كبريت- بيريدين ‎sulfur trioxide-pyridine complex‏ (71,4 جم) على أربعة أجزاء على فترات فاصلة © دقائق. يمزج الخليط لمدة 10 دقيقة بعد اكتمال إضافة الماء ‎Yoo)‏ مل) وتفصل الطبقات. تغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول بيسلفات صوديوم ‎١ Ale‏ مولار ‎7٠7 4( IM aqueous sodium bisulfate solution‏ ‎٠‏ مل)؛ كربونات بوتاسيوم مائى مشبع ‎Yo +) aqueous potassium carbonate‏ مل) ومحلول ملحى ‎٠٠١77(‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ لتعطى
المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت برتقالى اللون. الإنتاج 9,07 جم.
'H NMR (400 MHz, ‏:(ط0100‎ 8 9.77 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42
(td, J=7.3, 1.8 Hz, 2H), 1.89- 1.80 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.58-1.26 (m, 8 H).
‎-(R) (& ٠‏ بيوتيل ‎IE‏ 4 — برومو نونيل ‎Y)‏ = هيدروكسى-1- ‎YY = Sl‏ ثانى
‏هيدروينزو [0] ثيازول-7- يل) إيثيل) كاربامات ‎b) (R)-tert-Butyl 9-bromononyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-o0xo-2,3-‏ ‎dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl)carbamate‏ ‎Noe Br‏ ‎A‏ ‏2 ‎٠‏ يمزج محلول من 4- برومو نونانال (مثال ‎YYY=VAY‏ خطوة أ) ‎=Y) =Y=(R) «(pa ¥,£A)‏ ‎Yas A‏
9- ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [4] ثيازول-117(7)- ون هيدروكلوريد‎ -١-ونيمأ‎ bromononanal (example 183-222, step a) (3.48g), (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4- (& era) ‏41ه+ مثال‎ 34) hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏عند درجة حرارة‎ (Je VY) ‏جاف‎ DMF ‏فى‎ (de +,99) acetic acid ‏جم) وحمض خليك‎ £,0¢) ‏دقيقة. يبرد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية ويضاف ثالث آسيتوكسى بورو‎ Ve sad ‏الغرفة‎ ٠ ‏جم) ويضاف فى أربعة أجزاء على فترات‎ ©) sodium triacetoxyborohydride ‏هيدريد صوديوم‎ ‏فاصلة دقيقتان. يمزج الخليط الناتج عند صفر درجة مئوية لمدة 0 دقائق ثم عند درجة حرارة‎
Di-tert-butyl 168000216 ‏الغرفة لمدة ساعة. يضاف ثانى- بيوتيل ثلاثى ثانى كربونات‎ ‏يمزج لمدة 1,0 ساعة ثم يبرد إلى صفر درجة مئوية‎ silly ‏جم) إلى خليط التفاعل‎ £1) ‏مل). يضاف‎ YY +) aqueous sodium bicarbonate ‏مشيع‎ Sle ‏ويسقى ببيكربونات صوديوم‎ ٠ ‏ا‎ ‏دقيقة. تفصل الطبقات‎ Vo ‏مل) ويمزج الخليط بشدة لمدة‎ Yoo) ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ ‏مل). تجفف الطبقات العضوية‎ Vo + XT) ethyl acetate ‏وتستخلص الطبقة المائية بآسيتات إيثيل‎ ‏ترشح وتبخر فى الفراغ. ينقى‎ sodium sulphate ‏المتحدة على سلفات صوديوم‎ organic phases
LY = sia ‏بواسطة‎ silica gel chromatography ‏الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏درجة مئوية) ليعطى‎ 140( petroleum ether ‏إيثير بترول‎ [ethyl acetate ‏آسيتات إيثيل‎ ٠ ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 1,18 جم.‎ m/z 532 (M+H)" 'H NMR (400 MHz, CDCl;): 8 7.02-6.90 (m, 1H); 6.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 3.63-3.27 (m, 5H), 3.20-3.04 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.71-1.17 (m, 21H) .exchangeable protons ‏+لم يلاحظ ثلاثة بروتونات قابلة للاستبدال‎ YS ‏ثانى‎ YY gl ‏هيدروكسى-1؟- (؛- هيدروكسى--‎ -١ ‏ث) (8)- بيوتيل ثلاشى‎ ‏يل) إيثيل (4-(؛ - (70707- ثالث فلورو آسيتيل)-١ -أوكسا-‎ -١7-لوزايث‎ [d] ‏هيدروبنزو‎
4+- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-+- يل) نونيل) كاربامات ‎(R)-tert-Butyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-‏ )¢ ‎yDethyl(9-(4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5jundecan-9-‏ ‎yDnonyl)carbamate‏ ‎oF‏ ارح هرحلا ‎SL‏ ‏ٍِ ا يضاف محلول من (8)- بيوتيل ثلاثى-4- برومو نونيل (7- هيدروكسى-7- أوكسو ‎VY‏ ‏ثانى هيدروبنزو ‎[d]‏ ثيازول-7١-‏ يل) إيثيل) كاربامات ‎(R)-tert-butyl ~ 9-bromononyl(2-‏ ‎Jia) hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl)carbamate‏ 7717-7 خطوة ب) (1,18 جم) فى ‎A) MeCN‏ مل) بالتنقيط إلى محلول من ‎“YoY SY‏ ‎٠‏ ثالث فلورو-١- ‎-١(‏ أوكسا-4:4- ثانى ‎[oc0] BT‏ أنديكان مغزلى-؛ - يل) إيثانون ثالث فلورو آسيتات ‎2-trifluoro-1-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)ethanone‏ ,2,2 ‎VY JU) trifluoroacetate‏ خطوة ث) (1,18 جم) وثالث إيثيل أمين ‎+,AY) triethylamine‏ مل) فى ‎A) MeCN‏ مل). يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ دقيقة. يسمح للتفاعل بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة ويزال المذيب فى الفراغ. يرفع الراسب البنى فى ‎DCM‏ ‎١‏ وتغسل الطبقة العضوية بماء ‎(YX)‏ ومحلول ‎(ala‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎csulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. تتقى الرغوة البنية اللون بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر-١٠7‏ ميثانول ‎methanol‏ /0014 لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل ‎sale‏ صلبة بيضاء. الإنتاج 900 مجم. ‎(s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 4.93 (s,‏ 6.95 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl):‏ ‎1H)Y +3.79-3.26 (m, 10H), 3.03-2.64 (m, 6H), 2.10-1.98 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 2H),‏ ْ 587
‎(s, 9H), 1.36-0.96 (m, 12H)‏ 1.48 + لم يلاحظ ؟ بروتونات ‎ALE‏ للاستيدال ‎-exchangeable protons‏ د) ‎-(R)‏ بيوتيل ثلاثى ‎-١-4‏ أوكسا-4؛+- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل ‎-١(‏ هيدروكسى-7- (؛- هيدروكسى-١- ‎WY pul‏ ثانى هيدروينزو [0] ثيازول- ‎-١ °‏ يل) إيثيل) كاربامات ‎d) (R)-tert-Butyl 9-(1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)nonyl(2-hydroxy-2-(4-‏ ‎hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl)carbamate‏ ‏لح ‎oh‏ ‏لاا راج هرح'١!‏ ‎١-٠‏ : يضاف محلول من كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ )110 مجم) فى ماء ‎Y§)‏ مل) إلى ‎٠‏ محلول من (8)- بيوتيل ثلاثى ‎-١‏ هيدروكسى-7- (؛- هيدروكسى-7- أوكسو-7:7- ثانى هيدروبنزو ‎[d]‏ ثيازول-7- يل) إيثيل (4-(4- ‎YY OY)‏ ثالث فلورو آسيتيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ‎[oc0]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل) كاربامات -4)-0:0:0-2:رط-2 ‎(R)-fert-butyl‏ ‎hydroxy-2-oxo0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl(9-(4-(2 ,2,2-trifluoroacetyl)-1-‏ ‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)nonyl)carbamate‏ (مثال ‎(YYY=VAY‏ خطوةت) ‎٠‏ )£90 مجم) فى ميثانول ‎methanol‏ (4 7 مل). يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. يزال الميثانول ‎methanol‏ بالتبخير تحت تيار من النيتروجين الذى يحفظ خليط التفاعل عند ‎١‏ درجة مئوية . يضاف ماء ‎(Ja Vo)‏ ومحلول ملحى ( ‎٠‏ مل) ويستخلص الخليط بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (10785 مل). تجفف الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ . ينقى الراسب الصلب ‎٠‏ البنى اللون بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر - بار 4 ؟
إل ‎٠١‏ (أمونيا ‎Y ammonia‏ مولار فى ميثانول ‎DCM/(methanol‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل ‎sale‏ صلبة صفراء . الإنتاج ‎777١‏ مجم. ‎m/z 607 (M+H)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO): 6 6.80-6.68 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (brs,‏ ‎1H)24.69-4.56 (m, 1H), 3.44 (t, J = 3.9Hz, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H),‏ ‎(t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 4H),‏ 2.57 ‎(m, 2H), 1.45-1.02 (m, 25H)‏ 1.77-1.68 + لم يلائحظط * بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ ج) الكيمياء الموازية- تحضير الأمثلة 9-187 ‎Parallel Chemistry — preparation of examples 183-222‏ )¢ << 1 2ه ‎HO 0] Cy‏ ‎N‏ ‎Xe ori‏ ‎N‏ ‎OH‏ ‏يقسم محلول من (8)- بيوتيل ثلاثى ‎-١-4‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل (7- هيدروكسى-؟- (؛- هيدروكسى-7- أوكسو-7ء7- ‎SUE‏ هيدروينزو ‎[dl‏ ‏تيازول-7١-‏ يل) إيثيل) كاربامات ‎(R)-tert-butyl 9-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yDnonyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7- ٠‏ ‎YAY) yl)ethyl)carbamate‏ مجم) وثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ (الأمثلة ‎777-١148‏ خطوة ث) (7,؛ مل) فى ‎(de V0 €) NMP‏ فى شكل أجزاء من حجم كلى ‎To‏ ميكرو لتر. يضاف لكل جزء محلول من الحمض المناسب ‎V)‏ 00+ مل مول) فى ‎Av) NMP‏ ميكرو لتر) متبوعاً بمحلول من ‎HATU‏ (؛ مجم) فى ‎٠ ( NMP‏ ميكرو ‎(A)‏ يسمح لخليط التفاعل بالاستقرار ‎٠‏ إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف آسيتونيتريل ‎Ae +) acetonitrile‏ ميكرو لتر) ويمرر
إل المحلول خلال راتنج ‎YO +) “Tosic-65‏ مجم) . يغسل الراتنج ‎resin‏ بأسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ‎٠‏ ميكرو لتر) ويجمع ‎ele‏ الغسيل المتحد ويمرر ثانية خلال الراتنج *10516-65". ثم يغسل الراتتج ‎resin‏ بأسيتونيتريل )¥ مل) . يمرر أمونيا ‎ammonia‏ )0,¥ مولار فى ميثانول ‎«methanol‏ ‏4 مل) خلال ‎Hau resin cil‏ ماء الغسيل الناتج تحت تيار من غاز النيتروجين ‎nitrogen‏ ‎gas ©‏ يذاب الراسب فى حمض فورميك ‎YOu) formic acid‏ ميكرو لتر) ويسمح للخليط بالاستقرار عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . يضاف ‎Teo ) hyd ial‏ ميكرو لتر ( ويمرر المحلول خلال ‎٠ ) ‘Tosic-65" resin gil‏ مجم). يغسل الراتنج ‎resin‏ بأسيتونيتريل ‎A+ +) acetonitrile‏ ميكرو لتر) ويجمع ماء الغسيل المتحد ويمرر ثانية خلال الراتنج. ثم يغسل الراتنج بآسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )¥ مل) . يمرر أمونيا ‎ammonia‏ )0,¥ مولار فى ميشانول ‎٠.4 methanol‏ مل) ‎٠ :‏ خلال الراتتج ‎resin‏ ويبخر ماء الغسيل الناتج تحت تيار من غاز النيتروجين ‎nitrogen gas‏ . يضاف ‎DMSO‏ ) ٠؟‏ ميكرو لتر) إلى الراسب ويمرر المحلول الناتج خلال عمود ‎‘Sunfire’‏ ‎(ae © 2x14) prep C18‏ باستخدام الفصل بالتدريج المركز من آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ مقابل ‎70,١ TFA‏ مائى للتنقية. تبخر الأجزاء التى تحتوى على المنتج لينتج المركبات المعنونة. ‎ANTON‏ ‎HN Ce‏ ‎HO J‏ ‎N‏ ‏5 ‏مضه محر ‎x‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏زمن ‏= را 0 الملاحظ رقم المثال الاسم البقاء * ‎Mw J‏ ‎R1‏ * (دقائق (16)-؛- هيدروكسى-7- ‎-١(‏ هيدروكسى- : 0 "- (4- (4-(؛- تثيوفين-"- يل) يوتانويل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آنا ‎[[oce]‏ 87 أنديكان مغزلى-؛- يل) نونيل أمينو) إيثيل) ‎A‏ & 5 أ
Vie
نزو ‎[d]‏ ثيازول-؟(113)- ون ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-‏
(4-(thiophen-2-yl)butanoyl)-1-oxa 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-
yDnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol
2(3H)-one ‏هيدروكسى-‎ -١( -١-ىسكورديه ‏(18)-؛-‎
‎-١(-4( -4( -"‏ ميثيل-111- بيرول-؟- كربونيل) ‎-١-‏ أوكسا- ‎act‏ — ثانى ‎[oco] BT‏ أنديكان مغزلى-*- يل) نونيل أمينو) إيثيل) يفزى [0] فيازول. ؟(337)- ون 64 ‎٠,١١ ١‏
‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-
‎(1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl)-1-
‎4 . oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9-
‎0 ylnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol
‎* 2(3H)-one
‏(16)-؛ - هيدروكسى-- ‎-١(‏ هيدروكسى-
‏"- )4— (4-(7- ثيوفين-؟- يل) ‎-1١-‏ ‏أوكسا-4:04- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى- 4- يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو [0] ثيازول- 7 (17))- ون دم ‎17٠١‏ 1
‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4
‎(2-(thiophen-2-yl)acetyl)-1-oxa-4,9-
‎o diazaspiro[5.5]undecan-9-
‎ANY yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol
‎5 2(3H)-one
‏7ق vit (15)-؛- هيدروكسى-١- ‎-١(‏ هيدروكسى- *- (4- (4-(؟- فنيل آسيتيل)-١-‏ أوكسا- 64- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-+- يل) ونيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول- ؟ (117)-
VAT | ves An (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4- . 0 (2-phenylacetyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9 © yDnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol 2(3H)-one ‏هيدروكسى-‎ -١( -١-ىسكورديه ‏(15)-؛-‎ ‎-١( -" :‏ (4-(”- فنيل بروبانويل-١-‏ أوكسا- : ‏4- ثانى ‎[eco] BI‏ أنديكان مغزلى-+- يل) ونيل أمينو) إيثيل) بنزو [4] ‎(HY) Y= dai‏ ‎LY ١ 14 av (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4- 0 (3-phenylpropanoyl)-1-oxa-4,9 * diazaspiro[5.5]undecan-9 yhnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol 2(3H)-one ‏هيدروكسى-‎ -١( Vissi - ‏()-؛‎ ‎-١- ‏بيوتاتنويل)‎ Jib ‏(4-(؛-‎ -4( -" ‏أنديكان مغزلى-‎ [oc] BT ‏أوكسا-4- ثانى‎ ‎-١ 4‏ يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو [4] ثيازول- 2 10 د ("1])- ون ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-‏ ‎(4-phenylbutanoyl)-1-oxa-4,9-‏ ‏مق
Viv diazaspiro[5.5]undecan-9 yDnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol 2(3H)-one ‏هيدروكسى-‎ -١( “Vaan --)18( ‏(4-(؟- ميثيل-؟- فنيل برويانويل)‎ -4( -" ‏أنديكان‎ [eco] ‏أوكسا-؛:4- ثانى آزا‎ -١- [d] ‏مغزلى-4- يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ ٠ 174 ‏ازول ؟(11).- ون‎ YA4 (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4 (2-methyl-2-phenylpropanoyl)-1-oxa 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- 0) yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol ’ 2(3H)-one -١-نيفويث ‏كلورو‎ -*(-4( —Y)-Y—(R) [oo] BT ‏أوكسا-4:4- ثانى‎ -١-)لينوبرك‎ -١-)ونيمأ ‏أنديكان مغزنلى-4- يل) نونيل‎ ]0[ ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ ١١ ‏ون بلدا‎ (HY ‏يازول”‎ ١٠ (R)-7-(2-(9-(4-(5-chlorothiophene-2- carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9
NW ‏وسو‎ ‎S Cl| ylnonylamino)-1-hydroxyethyl)-4- ’ hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏هيدروكسى-‎ -١( -١-ىسكورديه ‏(18)-؛-‎ ‎8 64 A ‏كريونيل]‎ ١" ‏ميفيل فيوفين‎ -©(-+( 71) -١ ٠١ ‏أنديكان‎ [oo] ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ -١- "ْ [d] ‏نونيل أمينو) إيثيل) بنزى‎ (J ‏مغزلى-4-‎ ‏ممح‎
ال يازول-؟ (117)- ون ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4‏ ‎(3-methylthiophene-2-carbonyl)-1‏ ‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9-‏ ‎yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol‏ ‎2(3H)-one‏ ‎-(R)‏ ؛- هيدروكسى-١-‏ ) — هيدروكسى- "- (4- (4-(7- ثيوفين-“"- يل) ‎-١-‏ ‏أوكسا-04٠-‏ ثانى ‎[oo] BT‏ أنديكان مغزلى- 4- يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎Id]‏ ثيازول- ‎—(HY)Y‏ ون ‎17١ Yay‏ ¢ 0 ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4‏ ‎(2-(thiophen-3-yl)acetyl)-1-oxa-4,9‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‏0 ‎|yDnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol‏ لح ‎A 5‏ * ‎2(3H)-one‏ ‎(R)‏ -؛- هيدروكسى-١-‏ ) ‎-١‏ هيدروكسى- »- (4- (4-(*- ميثيل فيوران-؟- كربونيل) ‎-١-‏ أوكسا-؛4- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو [0] يازول-117(7)- ون ‎YY 64 Yay‏ ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-‏ ‎(3-methylfuran-2-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎~I‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9‏ 0 — ‎o yDnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol‏ ‎2(3H)-one]‏ * فح
‎-V-(R)‏ (7-(-(؛ -(بنزو ‎[d]‏ ثيوفين-؟- كربونيل)-١-‏ أوكسا- 4 - شانى آنا ‎[oo]‏ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [0] ‎١"‏ يازول” ؟(117)- ون 11/4 ‎IRR‏ ‎(R)-7-(2-(9-(4-(benzo[b]thiophene-2-‏ ‎x carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9‏ 0 ~~ ‎S yDnonylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‏(8)--(1-(4-(4-(4:*- ثانى ميثيل فيوران-؟ - كربونيل)-١‏ - أوكسا-44- ثاز زا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدرو ‎١5‏ نزو [4] فيازول” ؟(117)- ون ‎VY 1Y4,¢‏ ‎(R)-7-(2-(9-(4-(4,5-dimethylfuran-2-‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9‏ { 0 ‎NX yl)nonylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ © ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one|‏ : (15)-؛- ‎-١( “Visi‏ هيدروكسى- "- (4- (4-(+- ميثيل بيكولينوديل)-١-‏ أوكسا-4٠-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى- 1 ه- يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو [0] ثيازول - 0 4 | ).ا 7 - ون كاي ‎Nx | (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4‏ ‎(6-methylpicolinoyl)-1-oxa-4,9‏ ‎TAA‏
YY. diazaspiro[5.5]undecan-9 yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol 2(3H)-one ‏هيدروكسى-‎ -١( -١7-ىسكورديه ‏()-؛-‎ ‎-١-نارويف ‏ميثيسل‎ -7(-4( -4( -" ]506[ ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ -١-)لينوبرك‎ ‏أنديكان مغزلى-*- يل) نونيل أمينو) إيثيل)‎ ١ Tho, GHA ]4[ ay (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4- (2-methylfuran-3-carbonyl)-1-oxa / 0 4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9 — : 0 A yDnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol * 2(3H)-one] ‏هيدروكسى-‎ -١( -١ ‏(15)-؛- هيدروكسى-‎ -١-ناروسيف ‏ميئيسل‎ -*(-4( =) -» [0:0] ‏أوكسا- 4:04 - شانى آنا‎ -١-)لينوبرك‎ ‏يل) نونيل أمينو) إيثيل)‎ == oka ‏أنديكان‎ ‎١1 4 ‏نزو ]1 ثيازول”؟(11)- ون‎ YA (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4- (5-methylfuran-2-carbonyl)-1-oxa 0 4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9- © ‏جح‎ : yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol ’ 2(3H)-one 0 ‏هيدروكسى-‎ -١( -١-ىسكورديه ‏(18)-؛-‎ ‎٠,٠٠ 4 AN ١ ‏اسسيتيل)‎ mtd mr) -( ١ ١8
TJ ‏أنديكان مغزلى-‎ [oo] BT ‏أوكسا-؛؛4- ثانى‎ ‏يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو [0] ثيازول-‎ =
Yana
‎—(HY)Y‏ ون ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-‏ ‎(2-phenoxyacetyl)-1-oxa-4,9-‏
‎diazaspiro[S.5]undecan-9
‎yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol ‎2(3H)-one ‏هيدروكسى-‎ -١( -١-ىسكورديه ‏(1)-؛-‎
‏"- (4- (4 -(-(*- ميثيل-111- بيرازول-
‎-١‏ يل) آسيتيل)-١-‏ أوكسا- 04 - ثانى آزا
‏]00[ أنديكان مغزلى-+- يل) نونيل أمينو)
‏يثيل) بنزو [0] ثيازول-"(113)- ون
‎+1 1 (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4 Veo
‎(2-(5-methyl-1H-pyrazol-1-
‎; yDacetyl)-1-oxa-4,9-
‎I diazaspiro[5.5]undecan-9
‎>49 yDnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol
‎* 2(3H)-one
‎-V=(R)‏ )¥- (4-(؛-(؛*- ثانى ميثيل
‏يازول- ؛ - كربونيل)-١- ‎Lal‏ == ثاز
‏زا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل
‏أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدرو؛
‎NYSE 4 ‏ون‎ (Pda Ml ‏ينزد‎
‎(R)-7-(2-(9-(4-(2,5-dimethylthiazole-
‎\ 4-carbonyl)-1-oxa-4,9-
‎N 7 5 diazaspiro{5.5]undecan-9
‎— ‎0 ‏ص‎ yl)nonylamino)-1-hydroxyethyl)-4- * hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏فخ‎
()-»- (©- (4-(4-(؛*- ثانى ميثيل يوفين -“- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4:6- ثاز زا ‎[oc0]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدرو ‎١١‏ نزو [0] فيازول”؟(13)- ون ‎YY Ngo,‏ ‎(R)-7-(2-(9-(4-(2,5‏ ‎dimethylthiophene-3-carbonyl)-1-‏ ‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ 2 ‎yDnonylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ 0 ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ * ‎~¥=(R)‏ (9- (4-(4-(1- (بنزيلوس#ى) سيتيل) ‎-١-‏ أوكسا- ‎act‏ ثانى ‎[oc] HT‏ : أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ‎٠٠"‏ ثيازول-؟(117)- ون 00 01 ‎eet‏ حار ‎(R)-7-(2-(9-(4-(2-(benzyloxy)acetyl)-‏ 1 ‎1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9‏ 0 ‎ybhnonylamino)-1-hydroxyethyl)-4-|‏ )0 ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‏(16)-؛ - هيدروكسى-١- ‎-١(‏ هيدروكسى- "- (- (4-(7-(*- ميثيل-111- بيرازول- ‎-١‏ يل) آسيتيل)-١-‏ أوكسا- 4 - ثانى آزا "0 ]00[ أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو) ‎vo | ara‏ يثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون ‎x PY (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-‏ ‎١ NW (2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-‏ ‎Dacetyl)-1-oxa-4,9‏ ‎TOA‏ yyy diazaspiro[5.5]undecan-9 ylnonylamino)ethyl)benzo[d}thiazol 2(3H)-one
Tusa -١( ‏هيدروكسى- ا-‎ —¢—(R) -٠-نيفويث ‏ميثيل‎ -(-4( -4( -" [oc0] BT ‏أوكسا-4:- ثانى‎ -١-)لينوبرك‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو) إيثيل)‎ ‏نزو [0] فيازول-*(117)- ون 174 ص‎ Y.o (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4- (2-methylthiophene-3-carbonyl)-1- 7 3 oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9 0 ylnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol ’ 2(3H)-one ‏هيدروكسى-‎ -١( -١-ىسكورديه ‏(1)-؛-‎ ‎-١-)ليونايورب ‏(؛-(*- فينوكسى‎ -4( -» ‏أنديكان مغزلى-‎ [oo] BT ‏ثانى‎ — act — Lug ‏يل) نونيل أمينو) إيثيل) بنزو [0] ثيازول-‎ -4 ‏ون 1,4 رق‎ 1 Yo +» 0 (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4 1 (3-phenoxypropanoyl)-1-oxa-4,9 diazaspiro[5.5]Jundecan-9 hg yDnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol 2(3H)-one ‏هيدروكسى-‎ -١( -١-ىسكورديه ‏()-؛-‎ ‎1,8 1186 AL) (d= ١ ‏(ليوفين‎ -3(-4( =) - ١ * [oc] BT ‏أوكسا-4:4- ثانى‎ - ١-)ليونابو‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو) إيثيل)‎ ‏ره قلا‎
نزو [0] ثيازول- ؟ (11)- ون
(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4
(3-(thiophen-2-yl)propanoyl)-1-oxa 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-
yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol 2(3H)-one ‏هيدروكسى-‎ -١( -١-ىسكورديه‎ - ‏(ع1)-؛‎
"- (4- (4-(1-(*- ميثيل آيزوكسازول-
‎-٠‏ يل) آسيتيل)-١-‏ أوكسا- 4 4- ثانى آزا ]00[ أنديكان ‎Bie‏ == يل) نونيل أمينو)
‏إيثيل) بنزد ]4[ ثيازول-117(9)- ون ‎veo | are‏
‎: (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4- (2-(3-methylisoxazol-5-yl)acetyl)-1- ? O- \ oxa-4,9-diazaspiro[5.5jundecan-9-
‎AL yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol
‎2(3H)-one
‎- ‏بنزوفيسوران-ه‎ —£)~4)=¥) ~V—(R) [oo] HT ‏أوكسا- 4 :4 - ثانى‎ -١-)لينوبرك‎
‏أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو)-١-‏
‏ض هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [0] ا يازمل -*(137)- ون ¢ ,)10 ‎IRF:‏
‎(R)-7-(2-(9-(4-(benzofuran-5
‎0 carbonyl)-1-oxa-4,9
‎* diazaspiro[5.5]undecan-9
‎0 yDnonylamino)-1-hydroxyethyl)-4
‎— | hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
ه ألا (8)-- هيدروكسى-!١- ‎-١(‏ هيدروكسى- "- (4- (4-(1-(؟- ميثيل ثيازول-؛ - يل) سيتيل)-١-‏ أوكسا- ‎et‏ 8 — ثانى ‎[oc] BT‏ أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو) إيثيل) ‎YY.‏ نزو [0] ثيازول 9 (137)- ون 1 م ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-‏ ‎(2-(2-methylthiazol-4-yl)acetyl)-1-‏ ‏0 ‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ لال ٍ: ‎N yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol‏ ‎2(3H)-one‏ ‎~V—(R)‏ (-(4-(4-(1- )£0¥— ا ميثيل ثيازول-*- يل) آسيتيل)-١-‏ أوكسا- 4- ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ونيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- ‎7١١‏ هيدروكسى بنزو [0] ‎(HN) TAs‏ ون ‎CAV | Tg‏ ‎(R)-7-(2-(9-(4-(2-(2,4-‏ ‎N dimethylthiazol-5-yl)acetyl)-1-oxa‏ ل ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9 |‏ — 5 ‎yl)nonylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ,0 ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one]‏ * ‎—Y)—£)—4)-Y) -V—(R)‏ كلسورو ثيوفين- ‎-٠‏ كربونيل)-١-‏ أوكسا-؛:4- ثانى آنا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-*- يل) نونيل أمينو)- ‎-١ YY‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو وال ¢ ا ‎[d]‏ يازول-؟ (137)- ون 2 ‎Cl (R)-7-(2-(9-(4-(2-chlorothiophene-3+‏ 0 ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ : ‎Yan‏ diazaspiro[5.5]undecan-9 yl)nonylamino)-1-hydroxyethyl)-4 hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one
‎—t=(R)‏ هيدروكسى-7- ‎-١(‏ هيدروكسى-
‏"- (4- (0-4- ميثيسل ثيوفين-؟-
‏كربونيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ‎[oc]‏
‏أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو) إيثيل)
‏, ب ‎Ilo‏ فيازول 1 (01)- ون كر ‎ve ١‏
‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-
‎(4-methylthiophene-2-carbonyl)-1
‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9
‎: ‏ل‎ yDnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol
‎* 2(3H)-one ‏هيدروكسى-‎ -١( -١/-ىسكورديه‎ = €=(R)
‏"- )4— (4-(*- آيزو بروبيل آيزوكسازول-
‏»- كربونيل)-١-‏ أوكسا- ‎٠4‏ - ثانى آنا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-*- يل) نونيل أمينو)
‏يثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول- ؟ (117)- ون
‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4{ 4‏ 1 لد ‎(5-isopropylisoxazole-3-carbonyl)-1-‏ ‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎SN yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol‏ ‎ N-O 2(3H)-one‏ * ‎YASA‏
لالالا (18)-؛- هيدروكسى-١- ‎-١(‏ هيدروكسى- »- (4- (4-(؟- ميثيل بنزو ‎[A]‏ ثيازول- ‎-٠‏ كريونيل)-١-‏ أوكسا-؛٠-‏ ثانى آنا ‎[oc]‏ أنديكان مغزلى-+- يل) نونيل أمينو) يثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول- ؟(11)- ون ‎TAYE (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4{ ٠‏ 17 ‎(2-methylbenzo[d]thiazole-5-‏ 0 ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ . ‎diazaspiro[5.5]undecan-9‏ 0 ‎n= yDnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol‏ ‎2(3H)-one‏ ‏(18)-7- )¥-)1-)£-)¥- بيوتيل ‎BE‏ ‏يازول-؛- كربونيل)- ‎١‏ - أوكسا-04- ثاز زا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو)-١‏ - هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدرو ‎(Hdl sg |‏ ون 4 ‎٠,7١ ١‏ ‎(R)-7-(2-(9-(4-(2-tert-butylthiazole-4-‏ ‎A carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎YT diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ ‎yl)nonylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ * 0 ‎-١( -١-ىسكورديه ~~ (R)‏ هيدروكسى- "- (+- (؛-(7-(ثالث فلورو ميثيل) ثيازول- ‎Ke lA Te YY‏ “ار ا ]0[ أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو) ا « ايثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون ‎Y‏ ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-‏ + 0
YYA
(2-(trifluoromethyl)thiazole-4- carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9 ylnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol 2(3H)-one ‏(1-(4-(؛-(7- بروييل‎ -v-(R) ‏يازول-؛ - كربونيل)-١- أوكسا-4:4- ثاز‎ ‏زا [55] أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل‎ ‏هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدرو‎ - ١-)ونيمأ‎ 1,3 14 ‏نزو [0] فيازول (117). ون‎ 1 )160-7-)2-9-)44-2- : 5 cyclopropylthiazole-4-carbonyl)-1 oo Li oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9 * yDhnonylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏هيدروكسى-‎ -١( -١-ىسكورديه ‏(15)-؛-‎ ‏(4-(؟- بروبيل ثيازول-؛-‎ -5( -" ]505[ ‏ثائى آنا‎ -4 et ‏أوكسا-‎ -١-)لينوبرك‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل أمينو) إيثيل)‎
AT ‏ون 4ت‎ (Ndi ]0[ wy ‏ب ,ب‎ (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4- (2-propylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa: ‏ول‎ 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- * 7 yl)nonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol 2(3H)-one
Sl mm ‏يازول- ؛ — كربونيل)-١- أوكسا-4:4- ثاز‎
YaoA
١ So [ois ‏أنديكان مفزلى-4- يل)‎ [ooo] ‏ا‎ أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدرو ل ٌ ‏ون‎ —(HY) ‏ثيازول-؟‎ [d] ‏نزو‎ ‎(R)-7-(2-(9-(4-(2-cyclobutylthiazole 4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9 yDnonylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‎V-(R)‏ (1-(4-(0-(1- بنتهيل ‏يازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا-4:04- ثاز ‏زا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) نونيل ‏أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدرو ‎77١‏ نزو [] فيازول -'(117)- ون 4 ا ‎(R)-7-(2-(9-(4-(2- ‎( 5 oA cyclopentylthiazole-4-carbonyl)-1- ‎ns N oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- ‎* yl)nonylamino)-1-hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‎ect) ¢)=4)-¥) -V=(R)‏ ثانى ميثيل ‏يوفين -- كربونيل)-١‏ - أوكسا-6:04- ثاذ ‏نا ]000[ أنديكان مغزلى-؟9- يل) نونيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدرو ‎1,4 4 ‏ثيازول-117(7)- ون‎ ]0[ of 7 (R)-7-(2-(9-(4-(4,5- ‏ليب‎ dimethylthiophene-2-carbonyl)-1- ‏لبه‎ ١ 8 oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- : Dnonylamino)-1-hydroxyethyl)-4-
Yao
7 ‏لا‎ ٠ ‏مم‎ ١74,1 ‏ميكرو متر‎ ¥,0 SunFire™ C18 ‏التحليلية: عمود‎ HPLC ‏ظروف كروماتوجرافيا‎ (MeCN 740-0 ‏مائي؛ التدريج‎ TFA ١/10 « (Waters Corporation j ly ‏(شركة‎ ‎(i 3) ‏من 589( تج لتق‎ ve fe oe |e oe |e |e we ve |e ew ve oe fe we] ١67-1٠ ‏الأمثلة‎ 0-5
HO oN Ir ‏ولا‎ ‎N ‎H ‎OH ‏هه‎ ‏ثانى هيدرو‎ - ١ - ‏أوكسو‎ ١ ‏هيدروكسى- ¥- ) ¢— هيدروكسى-‎ -Y ‏بيوتيل ثلاثنى‎ - (R) { ‏ثالث فلورو آسيتيل)-١- أوكسا-‎ -٠١70( ‏(؛-‎ =F) ‏إيثيل (؛-‎ (J ‏بنزو [4] ثيازول-"-‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بنزيل) كاربامات‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ -4 a) (R)-tert-Butyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7- ylethyl(4-(2-(4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9- yl)ethoxy)benzyl)carbamate 00 ‏س0‎ 0 8 0". ‏ربا مسر‎ 1
N N oJ FF
HO 8
N
١ ‏مف‎
لضف يضاف محلول من (8)-1- (؛- ((بيوتوكسى ‎DU‏ كربونيل (7- هيدروكسى-؟-(4- هيدروكسى-7- أوكسو-7؛7- ثانى هيدروبنزو ‎[d]‏ ثيازول-7١-‏ يل) إيثيل) ‎(sel‏ ميثيل) فينوكسى) إيثيل ميثان سلفونات ‎(R)-2-(4-((tert-butoxycarbonyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-‏ ‎2-0x0-2,3-dihydrobenzo(d]thiazol-7-yl)ethyl)amino)methyl)phenoxy)ethyl‏ ‎+A JU) methanesulfonate ©‏ )¢ خطوة ت) ‎V,Y)‏ جم) فى ‎(Jw A,0) MeCN‏ بالتنقيط إلى محلول من ‎Ye YY‏ = ثالث فلورو-١-‏ (١-أوكسا-94-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) إيثانون ثالث فلورو ‎2-trifluoro-1-(1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4- itil‏ 2.2 ‎yl)ethanone trifluoroacetate‏ (مثال ‎«VY‏ خطوة ت) (1,18 جم) وثالث إيثيل أمين ‎AV) triethylamine‏ ,+ مل) فى ‎(Jw /8,0( MeCN‏ عند درجة حرارة الغرفة فى وسط من ‎٠‏ الأرجون ‎argon‏ يمزج الخليط الناتج عند ‎٠١‏ درجة مئوية فى وسط من الآرجون ‎argon‏ لمدة ‎Yo‏ ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يزال المذيب فى الفراغ. يرفع الراسب البنى فى ‎DOM‏ ‏)¥0 مل)؛ يغسل بماء ‎YOXY)‏ مل)؛ يجفف على سلفات صوديوم ‎¢sodium sulphate‏ يرشح ويبخر فى الفراغ . تنقى المادة الصلبة الصفراء بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بواسطة صفر-١٠‏ 7 ميثانول ‎DCM/ methanol‏ لتعطى المركب المعنون ‎No‏ فرعياً فى شكل مادة صلبة صفاء. الإنتاج ‎١79‏ مجم. ‎(m, 6H), 4.86-4.64 (br s, 1H), 4.34-4.15 (br‏ 6.88-6.50 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3):‏ ‎s, 3H), 4.11-3.87 (m, 2H), 3.70-3.01 (m, 11H), 2.95-2.73 (br s, 2H), 2.04-1.81 (m, 2H),‏ ‎(m, 11H)‏ 1.56-1.37 + لم يلاحظ ؟ بروتونات قابلة للاستيدال ‎.exchangeable protons‏ ‎)١ ٠‏ (8)- بيوتيل ‎SE‏ ؛- ‎-١-١(‏ أوكسا-4؛- ‎AU‏ آزا ]000[ أنديكان مغزلى-+- يل) إيثوكسى) بنزيل (7- هيدروكسى-"- (؛ - هيدروكسى-7- أوكسو-7؛7- ثانى هيدرو بنزو ‎[d]‏ ثيازول-7- يل) إيثيل) كاربامات
‎b) (R)-tert-Butyl 4-(2-(1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)benzyl(2-‏ ‎hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d] thiazol-7-yl)ethyl)carbamate‏ ‎LO‏ ‎N NH‏ ل ‎oC‏ ‎HO 8‏ ‎N=‏ ‏يضاف محلول من كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ ) ىم مجم) فى ‎sla‏ )° و ‎(Je‏ إلى © محلول من (8)- بيوتيل ‎-١ (DE‏ هيدروكسى-7- (؛- هيدروكسى-7"- أوكسو-7:7- ثانى هيدرو بنزو ‎Id]‏ ثيازول-7- يل) إيثيل (؛- (7- (؛- (7:707- ثالث فلورو آسيتيل)-١-‏ أوكسا-9:4- ثانى ‎BT‏ ]060[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بنزيل) كاربامات ‎(R)-tert-‏ ‎butyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-ox0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl(4-(2-(4-‏ ‎(2,2,2-trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)ethoxy)benzyl)carbamate ٠‏ (الأمثلة ‎—YYY‏ 717 خطوة أ) ‎VYO)‏ مجم) فى ميثانول ‎methanol‏ )70 مل). يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. يزال الميثانول ‎methanol‏ بالتبخير تحث تيار من النيتروجين ‎nitrogen keeping‏ الذى يحفظ خليط التفاعل عند ‎YO‏ درجة مئوية. يضاف ماء ‎(do Tr)‏ ومحلول ملحى ‎(Ja Te)‏ ويستخلص الخليط بآسيتات ‎Fox V) ethyl acetate Ji)‏ مل). تجفف الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة على ‎Vo‏ سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ. ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎AY += juasilica gel chromatography‏ (أمونيا ‎١ ammonia‏ مولار فى ميثانول ‎DCM/(methanol‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎YAO‏ ‏مجم. ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO): § 7.06-6.97 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.78-‏ ‎YaoA‏ yyy 6.62 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.24-3.02 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.32 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.43 (td, J = 10.8, 3.7 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (s, 6H) -exchangeable protons ‏لم يلاحظ ¥ بروتونات قابلة للاستبدال‎ + © 167 ‏أ) الكيمياء الموازية- تحضير الأمثلة 13؟-‎ ¢) Parallel Chemistry - Preparation of Examples 223-263 0 "OL Ox N_ Rr
HO oN Ir ‏ور‎
N
H
OH
— bie ‏أنديكان‎ [oo] ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ -١-7( =f ‏بيوتيل ثلاثى‎ ~(R) ‏يقسم محلول من‎ ‏يل) إيثوكسى) بنزيل (7- هيدروكسى-7- )= هيدروكسى-7- أوكسو-7؛7- ثانى هيدرو‎ -4 ٠ (R)-fert-butyl 4-(2-(1-0xa-4,9- ‏يل) إيثيل) كاربامات‎ -١7-لوزايت‎ [d] ‏بنزو‎ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)benzyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3- ‏مجم)‎ YAY) ‏لأمثلة 117-77 خطوة ب)‎ } dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl)carbamate ‏مل) فى شكل أجزاء من حجم‎ ٠١7 ‏(؟‎ NMP ‏مل) فى‎ +,Y) triethylamine ‏وثالث إيثيل أمين‎
NMP ‏مل مول) فى‎ vy ) ‏يضاف لكل جزء محلول من الحمض المناسب‎ ٠. ‏ميكرو لتر‎ ٠١ ‏كلى‎ yo ‏ميكرو لتر). يسمح‎ Vo) NMP ‏(؛ مجم) فى‎ HATU ‏ميكرو لتر) متبوعا بمحلول من‎ A) acetonitrile ‏لخليط التفاعل بالاستقرار إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف آسيتونيتريل‎ zh ‏مجم) . يغسل‎ Yo. ) ¢ Tosic-65° ‏ف ميكرو لتر ( ويمرر المحلول خلال راتنج‎ ) “Tosic- ‏ميكرو لتر) ويجمع ماء الغسيل المتحد ويمرر ثانية خلال الراتنج‎ Ave) ‏بآسيتونيتريل‎ ‎Y Q 2 A
رف 5 . ثم يغسل الراتنتج بآسيتونيتريل (؟ مل) . يمرر أمونيا ‎ammonia‏ )0,¥ مولار فى ميثانول ‎cmethanol‏ 7,4 مل) خلال الراتنج ويبخر ماء الغسيل الناتج تحت تيار من ‎Sle‏ النيتروجين ‎gas‏ 0100860. يذاب الراسب فى حمض فورميك ‎YO o) formic acid‏ ميكرو لتر) ويسمح الخليط بالاستقرار عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف آسيتونيتريل ‎Ten)‏ ميكرو لتر) ويمرر ‎٠‏ المحلول خلال راتنج ‎TO +) “Tosic-65"‏ مجم). يغسل الراتنج بأسيتونيتريل ‎A+ +) acetonitrile‏ ميكرو لتر) ويجمع ‎ele‏ الغسيل المتحد ويمرر ثانية خلال الراتنج. ثم يغسل الراتنج بأسيتونيتريل (7مل) . يمرر أمونيا ‎ammonia‏ )© ,1 مولار فى ميثانول 00608001 7,4 مل) خلال الراتنج ويبخر ماء الغسيل الناتج تحت تيار من غاز النيتروجين ‎gas‏ «010086. يضاف ‎Y+) DMSO‏ ميكرو لتر) إلى الراسب ويمرر المحلول الناتج خلال عمود ‎‘Sunfire’ prep C18‏ )%14+© مم) ‎٠‏ باستخدام الفصل بالتدريج المركز من آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ مقابل ‎7.١ TFA‏ مائى للتنقية. تبخر الأجزاء التى تحتوى على المنتج لينتج المركبات المعنونة. 7 ‎HN N R1‏ املا لم
مسر ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎٠ 0‏ 0 “ ا ‎Badal‏ زمن البقاء * ‎x [mea‏ ‎(G8) | Mw * Ri‏ ‎Q 2 A‏ 7
YYe ‏(1-(4-(7-(؛- بنزويل-‎ -V~(R) [eco] BT ‏أوكسا- 4 :- ثانى‎ -١ ‏أنديكان مغزلى-*- يل) إيثوكسى) بنزيل‎ - ‏هيدروكسى إيثيل)- ؛‎ -١-)ونيمأ‎ ‏ثيازول-"(117)-‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ٠,1 Vy (R)-7-(2-(4-(2-(4-benzoyl-1{ 7" oxa-4,9- diazaspiro[5.5Jundecan-9 yl)ethoxy)benzylamino)-1 0 hydroxyethyl)-4- * 0) hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)- one -١( —V ‏هيدروكمسسى--‎ —¢—(R) ‏هيدروكسى-؟- )= (1-(-(؛-‎ ‏يل) بيوتانويل)-١- أوكسا-‎ -١-نيفويل‎ ‏أنديكان مغزلى-‎ [oc] ‏ثانى آزا‎ -4 ‏يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو) إيثيل)‎ -4 ‏ل‎ vy ‏نزو [4] ثيازول *(117).- ون‎ Yv¢ (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2- (4-(2-(4-(4-(thiophen-2- yl)butanoyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9 ny yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b
S enzo|[d]thiazol-2(3H)-one}
YaoA
‎—t—(R)‏ هيدروكسسى- ‎-١( -١‏ هيدروكسى- ؟- (4 - (؟-(؛ ‎-١(-‏ ‎“HN =U‏ بيرول-؟- كريونيل)-١-‏ أوكسا-4:04- ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو) يثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟(113)- ون ‎١ 17١ 7٠‏ ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-‏ ‎(4-(2-(4-(1-methyl-1H-pyrrole-‏ ‎2-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎~I‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ \ ‎N >‏ ‎ylethoxy)benzylamino)ethyl)b|‏ 0 ‎enzo[d]thiazol-2(3H)-one]‏ * (15)-؛ - هيدروكسسسى- - ‎-١(‏ ‏هيدروكسسى-7- (4- (1-(4-(1- يوفين-؟- يل) آسيتيل)-١-‏ أوكسا- ‎AU -4‏ آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى- 4- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو) إيثيل) نزو ‎[d]‏ ثيازول-(117)- ون أكقف 177 ‎٠,١١‏ ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-‏ ‎(4-(2-(4-(2-(thiophen-2-‏ ‎yDacetyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‏0 ‎HN yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b‏ ‎S enzo[d]thiazol-2(3H)-one}‏ ‎YasA‏
YYv -١( -7 ‏هيدروكسسى-‎ —t=(R) -(- ‏هيدروكسى-؟- (4 - (1-(؛‎ ‏فنيل آسيتيل-١- أوكسا-4 .4 - ثانى آزا‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل)‎ [2:0] ]0[ ‏يثوكسى) بيزيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ 6 177 ‏يازول ؟(11) ون‎ 7١ (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2- (4-(2-(4-(2-phenylacetyl)-1- oxa-4,9 * 0 diazaspiro[5.5]undecan-9 ‏ص‎ yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b enzo[d]thiazol-2(3H)-one -١ ) TV ‏؛- هيدروكسسى‎ -(R) ‏هيدروكسى- ؟- (؛ - (1-ل(؛ -(؟-‎ ‏نيل بروبانويل-١- أوكسا-4:4- ثاز‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل)‎ [oro] ‏زا‎ ‎]0[ ‏يثوكسى) بيزيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ ١ TEV, ‏يازول” ؟(117)- ون‎ YYA (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2- (4-(2-(4-(3-phenylpropanoyl)-
Q 1-0xa-4,9 * diazaspiro[5.5]undecan-9 yDethoxy)benzylamino)ethyl)b enzo[d]thiazol-2(3H)-one
YaoA
ل ‎—¢—(R)‏ هيدروكمسى- ‎-١( -١١‏ هيدروكسى- 7 - (4 - (1-(؛-(؛- ‎Ju‏ بيوتانويل)-١‏ - أوكسا-4:4- ثاز زا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ايثوكسى) بيزيل أمينو) إيثيل) بنزو [0] ‎(HY) vd YY4‏ ون 11 ‎٠١١‏ ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-‏ ‎(4-(2-(4-(4-phenylbutanoyl)-1-‏ 0 . ‎oxa-4,9‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9‏ ‎yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b‏ ‎enzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ : ‎—t=(R)‏ هيدروكسمو- ‎-١( -١‏ هيدروكسسى ¥ = ) ¢— ) ‎~Y )- ¢ )- Y‏ فنيل برويانويل)-١-‏ أوكسا-424- ثاز زا ]0:0[ أنديكان مغزلى-+- يل) يثوكسى) بيزيل أمينو) إيثيل) بنزى ‎[A]‏ ‎(HT) Y=dudl YY.‏ ون ‎TY,‏ 4 ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-‏ ‎(4-(2-(4-(2-methyl-2-‏ ‎phenylpropanoyl)-1-oxa-4,9‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b‏ )0 ‎enzo[d]thiazol-2(3H)-one]‏ *
‎sass -*(- -1(- 4(-7( -V—(R)‏ يوفين-؟- كريونيل)-١-‏ أوكسا- 64- شانى آزا [5؛*] أنديكان مغزلى- = يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-(117)- ون ‎١١ 167 )0(-7-2-4-2-4-5- yyy‏ ‎chlorothiophene-2-carbonyl)-1‏ ‎oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9‏ ‎yl)ethoxy)benzylamino)-1‏ ‎hydroxyethyl)-4-‏ ‎o.
A ١‏ ‎Cl |hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-‏ 8 0 * (14)-؛ - هيدروكسسسى- ل- ‎-١(‏ ‏هيدروكسى-؟- )= (1-(-(»- ميثيل ثيوفين-؟- كربونيل)-١-‏ أوكسا- 44 - ثانى آزا ‎[ce]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو) يثيل) بنزو ‎[A]‏ ثيازول-؟(11)- ون 177 171 ا ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-‏ ‎(4-(2-(4-(3-methylthiophene-2-‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‏. ~~ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9‏ 5 — ‎o yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b‏ ‎enzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ * ‎Yana‏
(1)-؛ - هيدروكسسسس, - ‎-١( -١‏ هيدروكسى-١- ‎=f)‏ (1-ل(؛ -(- (ثيوفين-7- يل) آسيتيل)-١-‏ أوكسا- 64- ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى- 4- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو) إيثيل) نزو ‎[d]‏ ثيازول-(117)- ون ‎١ 177 17‏ ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2‏ ‎(4-(2-(4-(2-(thiophen-3-‏ ‎yDacetyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9-‏ ‎yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b‏ — 0 ‎As .‏ * ‎enzo[d]thiazol-2(3H)-one]‏ ‎~t—(R)‏ هيدروكسى-ل- ‎-١(‏ ‏هيدروكسى- ؟- (4 - (1-( -(”- ميثيل فيوران-1؟- كربونيل)-١-‏ أوكسا-؛:- ثانى ‎[aco] BT‏ أنديكان مغزلى-- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو) يثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟ (117)- ون ‎١ "7‏ 0 ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-‏ ‎(4-(2-(4-(3-methylfuran-2-‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9‏ ‎~I‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9‏ 0 — ‎o yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b‏ ‎enzo[d]thiazol-2(3H)-one]‏ * ‎Y q o A‏
Vey [b] ‏(يتزى‎ - 4(-1(-0(-1( ~v~(R) ‏يوفين-؟- كربونيل)-١- أوكسا-‎ ‏أنديكان مغزلى-‎ [oo] ‏آزا‎ aU -4 -١-)ونيمأ ‏يل) إيثوكسى) بنزيل‎ -4 ‏هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو‎ ‏ثيازول-(11)- ون‎ [d]
V4 1/8 000-7-2-4-2-4- ‏وم‎ ‎| (benzo[b]thiophene-2- carbonyl)-1-o0xa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9 . yDethoxy)benzylamino)-1- ~~ 0 hydroxyethyl)-4 = hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H) one
Yao A vey
=0:t)-t)-Y)-¢)-Y) -v-(R) -١-)لينوبرك‎ = Y= head ‏ميثيل‎ AU ‏أنديكان‎ [oo] BT ‏ثانى‎ —4 ct - Ls ‏مغزلى-4-يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)-‎
‎-١‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛ - هيدرو
‏نزو ‎[d]‏ ثيازول-"(11)- ون
‎11 | RITE (pq
‎dimethylfuran-2-carbonyl)-1-
‎oxa-4,9
‎diazaspiro[5.5]undecan-9
‎yl)ethoxy)benzylamino)-1+
‎0 hydroxyethyl)-4-
‎0, LX hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)
‎* one
‏(14)-؛- هيدروكسى-ل- ‎-١(‏
‏هيدروكسى-؟- )= )= )= )=
‎act — Las -١-ليونيلوكيب ‏ميثيل‎
‏نى آزا ‎[o00]‏ أنديكان مغزلى-+- يل)
‏يثوكسى) بيزيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[A]‏
‎«AA 17١ ‏يازول 9 (017)- ون‎ YYV
‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-
‎(4-(2-(4-(6-methylpicolinoyl)
‎0 1-oxa-4,9-
‎. 7 diazaspiro[5.5]Jundecan-9
‎Na | yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b
‎enzo[d]thiazol-2(3H)-one;
‎YaoA vey -١( - ‏هيدروكمسسسى-‎ —t—(R) -1(-(-1( - 4( ‏هيدروكسسى-7-‎ ‎-١-)لينوبرك ‏ميثيل فيوران--‎ ‏أوكسا- 0 4- ثانى آزا ]000[ أنديكان‎ ‏مغزلى-- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو)‎ ‏ثيازول-؟ (137)- ون جح الى‎ ll ‏ايثيل) بنزو‎ (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2- (4-(2-(4-(2-methylfuran-3 carbonyl)-1-oxa-4,9- 7 0 diazaspiro[5.5]undecan-9- — 0 A ylethoxy)benzylamino)ethyl)b * enzo[d]thiazol-2(3H)-one -١( ‏(14)-؛- هيدروكسى-- ل-‎ —0)=t)=Y) -4( ‏هيدروكسى-؟-‎ ‎-١-)لسينوبرك ‏ميثيل فيوران-1-‎ ‏أنديكان‎ [eco] ‏أوكسا--؛4- ثانى آزا‎ ‏مغزلى-9- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو)‎ vox | oer ‏ون‎ (HY) -dads ]4[ wie (08) (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2- (4-(2-(4-(5-methylfuran-2 carbonyl)-1-oxa-4,9 0 diazaspiro[5.5]undecan-9 0, £8 yDethoxy)benzylamino)ethyl)b * enzo[d]thiazol-2(3H)-one
Yao
Vie -١( =V ‏هيدروكسسى-‎ ~£=(R) ‏هيدروكسى-؟- )= (1-(؛-(؟-‎ -49 4 ‏فينوكسى آسيتيل)-١- أوكسا-‎ نى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-+- يل) يثوكسى) بيزيل أمينو) إيثيل) بنزو [0]
VY 14,7 ‏ون‎ (HY) Vdd Yi. (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2- (4-(2-(4-(2-phenoxyacetyl)-1 0 oxa-4,9
AN diazaspiro[5.5]undecan-9 © 8 yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b enzo|[d]thiazol-2(3H)-one! (15)-؛- هيدروكسسسى- ل- ‎-١(‏
SY) £)=¥) -4( ‏هيدروكسى-؟-‎ (*- ميثيل-١11-‏ بيرازول-١-‏ يسل) سيتيل)-١-‏ أوكسا-؛:- ثانى ازا ]0:0[ أنديكان مغزلى-4- يل) يثوكسى) بيزيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[A]‏ ‎7١‏ ثيازول-11(7)- ون 14 ‎١‏ لك ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2- ‎(4-(2-(4-(2-(5-methyl-1H ‎; pyrazol-1-ylacetyl)-1-oxa-4,9- ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ل" ‎0 N ‏ل“‎ yDethoxy)benzylamino)ethyl)b * enzo[d]thiazol-2(3H)-one]
Yaou
Yé¢o —8.Y)=£)-Y)-¢)-¥) -V—(R) -١-)لينوبرك‎ - ‏نى ميثيل ثيازول- ؛‎ ‏أنديكان‎ [eco] ‏ثانى آزا‎ - ct ‏أوكسا-‎ ‏مغزلى- 4 -يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)-‎ ‏إيثيل)- ؛ - هيدرو‎ ىسكورديه-١‎ ‏ثيازول-؟(113)- ون‎ [d] ‏نزو‎ ‎177 17 )18(-7-2-)4-2-)4-2,5- ‏رص‎ ‎dimethylthiazole-4-carbonyl)-1- ‎oxa-4,9 ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9 ‎\ yDethoxy)benzylamino)-1 7 5 :
N ‏ص‎ hydroxyethyl)-4- 0 hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)- * one
Y 4 2 A
7:5 —0.Y)-¢)-Y)-¢)-Y) -v—-(R) نى ميثيل ثيوفين-7- كربونيل)-١-‏ أوكسا- ‎act‏ - ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4 -يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)- ١-هيدروكسى‏ إيثيل)- ) - هيدرو نزو ‎[d]‏ ثيازول-؟(113)- ون ١ 1877 RTA ‏يي‎ dimethylthiophene-3-carbonyl)- 1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9 ylethoxy)benzylamino)-1 : 4 5 hydroxyethyl)-4- — o a hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)- * one} -١(-(-1(-0(-( ‏سلا‎ (بنزيلوكسى) آسيتيل)-١-‏ أوكسا- 4- ثانى آزا ‎[oc]‏ أنديكان مغزنلى- 4- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى ‎oH‏ [] ثيازول- 7 ‎—(HY)‏ ون
YY 11 R)-T-2-(4-(2-(4-24 4 (benzyloxy)acetyl)-1-oxa-4,9- o diazaspiro[5.5]Jundecan-9 yl)ethoxy)benzylamino)-1 0 hydroxyethyl)-4- 0) hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)- one
YanA :
لاعلا (©)-؛- ‎-١( Vo Sym‏ هيدروكسى-7- )= (7-(-(1-(©- ميثيل-111- بيرازول-١-‏ يل) آسيتيل)- ‎-١‏ أوكسا-44- ثانى آزا ‎[eee]‏ أنديكان مغزلى-9- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو) ليثيل) بنزو [4] ازول -117(1)- ون و أ ‎VR‏ (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2- (4-(2-(4-(2-(3-methyl-1H pyrazol-1-yl)acetyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9 xz DY yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b ’ NW enzo[d]thiazol-2(3H)-one -١( -- ‏هيدروكسى‎ —i-(R) —Y )- ¢ )-Y ) - ) =Y = ‏هيدروكسسى‎ ميثيل ثيوفين -؟- كربونيل)-١-‏ أوكسا- 4- ثانى ‎[eco] BT‏ أنديكان مغزلى- 4- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو) إيثيل)
LaF ١ ‏“رق‎ HTS ]8[ ‏بيب تند‎ (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2- (4-(2-(4-(2-methylthiophene-3- carbonyl)-1-oxa-4,9 7’ 3 diazaspiro[5.5]undecan-9 yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b
TN enzo[d]thiazol-2(3H)-one
YaoA
علا ‎-١( Vr -)-)5(‏ هيدروكسى-7- (؛- ‎FY) £)-Y)‏ فينوكسى بروبانويل-١-‏ أوكسا-9:4- 3 آزا ]000[ أنديكان ‎Lire‏ == يل) يثوكسى) بيزيل أمينو) إيثيل) بنزو [0] ب ‎٠,١١ ١ 11+ GENT‏ ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-‏ : ‎(4-(2-(4-(3-phenoxypropanoyl)-‏ 0 , ‎1-oxa-4,9-‏ 1 ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yDethoxy)benzylamino)ethyl)b‏ )0 ‎enzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ : (1)-؛- هيدروكسسسى -ل- ‎-١(‏ ‏هيدروكسى-؟- (4- (7-(؛-(©- (ثيوفين - 7- يل) بروبانويل)-١-‏ أوكسا- 4- ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى- 4- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو) إيثيل) ب لفزو [8] ‎ef | ery GET‏ ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-‏ ‎(4-(2-(4-(3-(thiophen-2-‏ ‎yl)propanoyl)-1-oxa-4,9‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9‏ ‎SLY yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b‏ ‎enzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ 5 * ‎YanA‏
()-؛- ‎-١( VS yun‏ هيدروكسى-؟- (4- (1-(0-(7-(©- ميثيل آيزوكسازول-*- يل) آسيتيل)-١-‏ أوكسا-؛ :4- ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-9- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو) ‎ved‏ 0( بنزو [8] فيازول -01(1)- ون ‎17١‏ 4" ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-‏ ‎(4-(2-(4-(2-(3-methylisoxazol‏ ‎5-yDacetyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9‏ ‎yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b‏ \ -0 0 ‎AI enzo[d]thiazol-2(3H)-one| ٠‏ ‎“V-(R)‏ (1-(4 -("-( -(بنزوفيوران - ‎-٠©‏ كربونيل)-١-‏ أوكسا-؟+4- ثانى آزا ‎[oc]‏ أنديكان مغزلى-4-يل) إيثوكسى) نزيل أمينو)-١-هيدروكسى‏ إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ تيازول-؟"(117)- ‎(R)-7-(2-(4-(2-(4-(benzofuran] 1*٠‏ 1287 لا ‎5-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎ylethoxy)benzylamino)-1-‏ 0 ‎hydroxyethyl)-4-‏ . ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-‏ 0 ‎one‏ == ‎YaoA‏ vo. -١( ‏؛- هيدروكس__ى -ل-‎ -)( mY) (-7( - 4( ‏هيدروكسى-؟-‎ ‎| -١-)ليتيسآ ‏ميثيل ثيازول-؛- يل)‎ ‏أوكسا-؛:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان‎ (el ‏مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بيزيل‎ ‏ثيازول-"(117)- ون‎ [d] ‏يثيل) بنزو‎ (R)-4-hydroxy-7-(1 -hydroxy-2- (4-(2-(4-(2-(2-methylthiazol-4- yDacetyl)-1-oxa-4,9- ° diazaspiro[5.5Jundecan-9
ATS yDethoxy)benzylamino)ethyl)b : N enzo[d]thiazol-2(3H)-one -4:7(-7(-4 ‏"-ل 46-(7-ل‎ - Y=(R) -١-ليتيسآ ‏انى ميثيل ثيازول-*- يل)‎ ‏أنديكان‎ [eco] ‏أوكسا-؛ :9- ثانى آزا‎ ‏مغزلى-- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)-‎ ‏هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى‎ -١ ‏ثيازول-؟(؟11)- ون‎ [d] ‏نزو‎ ‎(R)-7-(2-(4-(2-(4-(2-(2,4 ‎dimethylthiazol-5 -yDacetyl)-1- oxa-4,9 diazaspiro[5.5Jundecan-9- ‏ب‎ N yhethoxy)benzylamino)- 1 — hydroxyethyl)-4- a hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H) * one ‏مح‎ yo)
‎-V-(R)‏ (7-(0-(1-(4-(1- كلورو ثيوفين -؟- كربونيل)-١-‏ أوكسا-9:4- ثانى آزا ‎[oc0]‏ أنديكان مغزلى-1- يل)
‏يثوكسى) بنزيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى
‏يثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-
‏7 (1])- ون
‏و 0807-24-24 تق | ‎LAT‏
‎| chlorothiophene-3-carbonyl)-1- oxa-4,9 diazaspiro[5.5]undecan-9-
‎yDethoxy)benzylamino)-1
‎2h hydroxyethyl)-4-f —
‎o “ Cl hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)- * one -١( —V= Sy am ‏()-؛-‎
‏هيدروكسسى- ؟- )£— (0-1(:-(:- ميثيل ثيوفين -7- كربونيل)-١-‏ أوكسا-
‏4- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-
‏4- يل) إيثوكسي) بيزيل أمينو) إيثيل)
‎Yot‏ تزو [8] ‎“(HDT‏ ون 177 ما
‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-
‎(4-(2-(4-(4-methylthiophene-2-
‎carbonyl)-1-oxa-4,9-
‎3 diazaspiro[5.5]undecan-9
‎١ :‏ لزب ‎yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b‏ 5 ‎enzo[d]thiazol-2(3H)-one|‏ * ‎YaoA‏
علا ‎—£—(R)‏ هيدروكسسى -ل- ‎-١(‏ ‎ay a‏ ؟- (4- (1-(0-(ه- يزوبروبيل أيزوكسازول-3- كربونيل)- ‎-١‏ أوكسا-؛+4- ثانى آزا ‎[oc]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو) ‎Yoo‏ يثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-؟(117)- ون ‎oy ot. g‏ ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-‏ ‎(4-(2-(4-(5-isopropylisoxazole‏ ‎3-carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9‏ 0 ‎yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b‏ لمح ‎NO enzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ © ‎—£=(R)‏ هيدروكسسى- 7- ‎-١(‏ ‏هيدروكسسى- ؟- ‎=f)‏ (1-(1-؟- ‎din‏ بنزو ‎[d]‏ ثيازول-*- كربونيل)- ‎-١‏ أوكسا-؛:9- ثانى آزا ]800[ أنديكان مغزلى-1- يل) إيثركسى) بيزيل أمينو) ‎(Ji)‏ بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(117)- ون ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2{ 1‏ الا ‎YAY‏ ‏2(-4(-2(-4( ‎methylbenzo[d}thiazole-5‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ 7 ‎QO diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ " ‎v= yl)ethoxy)benzylamino)ethyl)b‏ ‎enzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎YaoA‏ voy ‏بيوتيل‎ =Y)=£)=Y)=£)=Y)-V~(R) ‏ثلاثى ثيازول-؛ - كربونيل)-١- أوكسا-‎ ‏أنديكان مغزلى-‎ [00] BT ‏ثانى‎ -4 -١-)ونيمأ ‏إيثوكسى) بنزيل‎ (Jr ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ ‏ثيازول-"(117)- ون‎ ]0[ yyy TAY, ¢ (R)-7-(2-(4-(2-(4-(2-tert- yoy butylthiazole-4-carbonyl)-1- o0xa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9
A yl)ethoxy)benzylamino)-1
YT hydroxyethyl)-4- hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)- 0 * one — ١ ) mY - ‏؛- هيد روكسلسسى‎ -)( ‏هيدروكسى-7- )£ - (7-( ¢ -(7- ثالث‎ -١-)لينوبرك‎ - ‏فلورو ميثيل) ثيازول-‎ ‏أنديكان‎ [oo] ‏وكسا-4:4- ثانى آزا‎ ‏لغزلى-4- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو)‎ ‏يثيل) بنزو [0] ثيازول-117("7)- ون‎ ١ ‏احا‎ (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-24{ oA 4-2-4-2 (trifluoromethyl)thiazole-4 ‏ايع‎ carbonyl)-1-oxa-4,9- ‏ب م‎ " diazaspiro[5.5]undecan-9- 2 yDethoxy)benzylamino)ethyl)b) 0 * enzo[d]thiazol-2(3H)-one
Yao
Voit ‏بروبيسل‎ =Y)=£)=Y)=¢)=7)-V=(R) ‏ثيازول-؛- كربونيل)-١- أوكسا-‎ ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-‎ -64 -١-)ونيمأ ‏يل) إيثوكسى) بنزيل‎ -4 ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ ‏تيازول- ؟"(113)- ون‎ [d]
Veo | LY )8(-7-2-4-2-44-2- ‏وو‎ ‎cyclopropylthiazole-4- ‎carbonyl)-1-oxa-4,9 ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- ‎yl)ethoxy)benzylamino)-1 ‏رط ور > هل‎
N hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)- > one -١( -- ‏هبإرركسسسى‎ -4-)5( -1(--7( =) ‏هيدروكسلسى- ؟-‎ -١-)لينوبرك‎ - ‏ثيازول-؛‎ ds ‏أنديكان‎ [eco] ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ ‏مغزلى-4- يل) إيثوكسى) بيزيل أمينو)‎ ‏ازول ؟(011)- ون ا دما‎ ld] ‏بنزو‎ (J Ya (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2- (4-(2-(4-(2-propylthiazole-4- carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- ‏ل‎ ~ 1)ethoxy)benzylamino)ethyl)b * enzo[d]thiazol-2(3H)-one voo ‏بيوتيل‎ —Y)=£)-Y)-£)=Y)-V—(R) ‏يازول-؛ - كربونيل)-١- أوكسا-‎ ‏أنديكان مغزلى-‎ [ou] ‏آزا‎ ils -4 -١-)ونيمأ ‏بنزيل‎ (aS ‏يل)‎ -4 ‏هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسي بنزو‎ ‏ثيازول-*(؟11)- ون‎ [d] ‏ايلا ل‎ )18(-7-)2-)4-2-4-2- 77١ cyclobutylthiazole-4-carbonyl) 1-oxa-4,9 diazaspiro[5.5]Jundecan-9 yl)ethoxy)benzylamino)-1-
SS hydroxyethyl)-4- ob N hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)- * one
YaoA vei (1)-7-(7-(4-(40-7-(7- بنتيسل ثيازول- 4 - كربونيل)-١-‏ أوكسا- 4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى - 4- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-117("7)- ون 1,4 110 000-7-2-4-2-4-27 gq cyclopentylthiazole-4- carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9 yDethoxy)benzylamino)-1- ‏ب0‎ ss A hydroxyethyl)-4- 0 > N hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)- ’ one
YaoA
لادلا (ه)--(3-(4-(1-(0-(4:*- ثانى ميثيل ثيوفين-"- كربونيل)-١-‏ أوكسا- 4- شانى آزا [5:*] أنديكان مغزلى- 4- يل) إيثوكسى) بنزيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-11(7)- ون 117 -4-4,5)-4-2)-2)-7-(10) 17 با ‎dimethylthiophene-2-carbonyl)-‏ ‎1-0xa-4,9‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9‏ ‎yhethoxy)benzylamino)-1‏ ‎hydroxyethyl)-4 :‏ ‎o. [ ١‏ ‎S hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-‏ ‎one‏ > * ظروف كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحليلية: عمود ‎V,0 SunFire™ C18‏ ميكرو متر ‎١4,71‏ مم (شركة واترز)ء ‎TFA +,) [MeCN‏ مائى» التدريج ‎«(MeCN 7456-٠‏ 0 )55( المي | لق ‎oss‏ ‎oa‏ م | ةدا ‎Ce‏ ‎Ce Te‏ ‎١‏ ات ‎EEC EE‏ ‎Ce Te Tw‏ و لم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. مثال ‎Ye‏ ام اد
علا (8)-؛- هيدروكسى-7١- ‎-١(‏ هيدروكسى-7- (7-(0-((؛-(*- آيزو بروبيل ثيوفين-؟- كربونيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-1- يل) ميثيل) ثيوفين -؟- يل) إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎Ld]‏ ثيازول-113("7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(5-((4-(5-isopropylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)thiophen-3-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ 0 يل ف ‎I~ N‏ 0 0 ‎HN‏ ‎HO‏ ‏5 ‏0=> ٍ ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏أ) ‎—vevey‏ ثالث فلورو-١-‏ (4-((؟- (7- هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-7- يل) ميثيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) إيثانون -4,9حو:ره-1-(1بطاع2-71(0-صعطم منطا(البطاعلإا00/إط-2)-4))-9)-22:2-1111111010-1 ‎a)‏ ‎diazaspiro[5.5}undecan-4-yl)ethanone‏ ‎F‏ 0 ‎A og‏ ‎S N F‏ ‎HO‏ ‏ّ| يضاف ‎١( TBAF‏ مولار فى رابع هيدروفيوران ‎(de 1,917 tetrahydrofuran‏ إلى محلول ممزوج من ‎-4(-١‏ ((؛- (7- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-7- يل) ميثيل)- ‎-١ Yo‏ أوكسا ب ثانى ‎bil‏ ]° ¢ م أنديكان مغزلى- £— يل)- يا ؟- ثالث فلورو إيثانون -9)-1 ‎((4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)-2,2,2-trifluoroethanone‏ (مثال 47 خطوة ‎(I‏ )1,0 جم؛ ‎YaoA‏ vos ‏مل). بعد ساعة؛ يبخر المحلول لتنقية المادة الصمغية بالفصل‎ ©) THF ‏مل مول) فى‎ 71 ‏الرطاء: ثالث‎ acetate ‏بأسيتات إيثيل‎ silica gel chromatography ‏بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة. الإنتاج‎ ١: ٠١ triethylamine ‏أمين‎ Ji ‏جم.‎ 5 m/z893 (M+H)" (APCI+) ‏ثالث فلورو آسيتيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان‎ -1:707( -4(( =o) = ‏أ)‎ ‎| ‏مغزلى-4- يل) ميثيل) ثيوفين-7- يل) آسيتالدهيد‎ b) 2-(5-((4-(2,2,2-Trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- y)methyl)thiophen-3-yl)acetaldehyde 0 Ye ‏يتم تحضير المركب المعنون فرعياً باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال 7؛ خطوة‎ ‏ج) باستخدام 7:707- ثالث فلورو-١- (4-((؟- )= هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-١- يل)‎ 2,2,2-trifluoro-1-(9- ‏إيثانون‎ (Js - ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛‎ <4 -اسكوأ-١-)ليثيم‎ ((4-(2-hydroxyethyl)thiophen-2-yl)methyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4- ‏جم‎ ١16 ‏خطوة أ). الإنتاج‎ YT ‏جم) (مثال‎ +, 0) yhethanone 5 m/z 391 ‏"رتتطلم‎ (APCI+) ‏ثانى هيدرو‎ YY Sl ‏هيدروكسى-7- (؛- هيدروكسى-7-‎ -١ ‏بيوتيل ثلاثى‎ -R) (z -اسكوأ-١-)ليتيسآ ‏ثالث فلورو‎ -7:707( -4(( =o) -*( ‏ثيازول-7- يل) إيثيل‎ [d] ‏بنزو‎ ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) ثيوفين -7- يل) إيثيل) كاربامات‎ -64
YaoA
Yi. ¢) (R)-fert-Butyl 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-ox0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7- yDethyl(2-(5-((4-(2,2,2-trifluoroacety!)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 ]Jundecan-9- ylmethyl)thiophen-3-yl)ethyl)carbamate 0 ‏عم‎ ‎os Nh 1 ~~ 7 0 0 N
HO
‏وحر‎ ‎N ‎H ‎OH ‏يضاف (8)-7- (7- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو [ل] ثيازول-؟-‎ © «R)-7-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏ون‎ - (Hr) =O) =Y ‏مثال )¢ خطوة ث) إلى محلول ممزوج من‎ (W02007027134) ‏جم)‎ V, + ¥ +) HCI ‏أنديكان مغزلى -4- يل)‎ [000] BT ‏ثالث فلورو آسيتيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى‎ =Y YY) ‏((؟-‎ ‎2-(5-((4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9- way uJ ‏ميثيل) تثيوفين-؟- يل)‎ ‏(مثال 84 »؟»؛ خطوة ب)‎ diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)thiophen-3-yl)acetaldehyde ٠ ‏مل). بعد‎ ٠١( methanol ‏مل) فى ميثانول‎ +,V9A) acetic acid ‏(5؛ جم) وحمض خليك‎ ‏جم) . بعد‎ +,Y4) sodium cyanoborohydride ‏دقيقتان» يضاف سيانو بورو هيدريد صوديوم‎ (a> 0,08 40( ‏مل) ثم انهيدريد--300‎ V,V) triethylamine ‏يضاف ثالث إيثيل أمين‎ «pie La ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ +, £) BOC-Anhydride ‏بعد ساعة؛ يضاف المزيد من انهيدريد‎ ‏مل) . بعد ساعتين؛ يركز المحلول إلى ~0 مل ثم يقسم ما بين أسيتات‎ +, ©) triethylamine ٠ ‏تجفف طبقة أسيتات لإيثيل على سلفات صوديوم‎ ٠. ‏ومحلول ملحى مشبع‎ ethyl acetate ‏إيثيل‎ ‎silica gel ‏ترشح وتبخر فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ¢sodium sulphate ‏أمونيا‎ AAY + : dichloromethane ‏بواسطة ميثانول: ثانى كلورو ميثان‎ chromatography ‏جم‎ TY ‏لزجة. الإنتاج‎ sale ‏تعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل‎ ١:0 :٠١ ‏مند«مسسه؛‎ ‎Y4aoA m/z 701 (M+H)" (APCI+) ‏أوكسا-؛4:- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-+4- يل)‎ -١( -*( -١ ‏بيوتيل ثلاثى‎ —(R) (2 =F Y= ‏هيدروكسى-"- (؛ - هيدروكسى-؟- أوكسو‎ -١( ‏ميثيل) ثيوفين-“”- يل) إيثيل‎ ثانى هيدرو بنزو ‎[d]‏ ثيازول-7١-‏ يل) إيثيل) كاريامات ‎d) {R)-tert-Butyl 2-(5-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)thiophen-3-‏ ‎ylethyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-‏ ‎yDethyl)carbamate‏ 0
JH
0 5 N
LA
0 N
HO
ٍ : >=0
N
H
OH
-١ ‏بيوتيل ثلاثى‎ —(R) ‏مل) إلى‎ ©) 775 aqueous ammonia ‏يضاف أمونيا مائية‎ ‏هيدروكسى-7- (؛- هيدروكسى-7- أوكسو-7؛7- ثانى هيدرو بنزو [4] ثيازول-7- يل)‎ ٠ ‏(؟- )0— ((؛- (707؛7- ثالث فلورو آسيتيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان‎ Ji ‏1ؤنطو-()‎ 2-hydroxy-2-(4- ‏مغزلى-4- يل) ميثيل) ثيوفين-؟- يل) إيثيل) كاربامات‎ hydroxy-2-ox0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl(2-(5-((4-(2,2,2-trifluoroacetyl)- ‏(مثفال‎ 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)thiophen-3-yl)ethyl)carbamate ‏مل من‎ ١- ‏درجة مئوية يركز المحلول إلى‎ ٠١ ‏جم). بعد 50 دقيقة عند‎ +, Y) ‏خطوة ت)‎ (YUE No ‏مل)؛ ثم يشطف‎ Yo) ‏جم) تغسل بماء‎ ٠١( C18 cartridge ‏وتضاف الردغة إلى خرطوشة‎ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتتبخر فى الفراغ. تذاب‎ . methanol ‏المنتج بميثانول‎ ‏جم.‎ 0,1١ ‏وتتبخر فى الفراغ. الإنتاج‎ acetonitrile ‏المادة الصلبة الناتجة فى آسيتونيتريل‎ m/z 605 (M+H)" (APCI+)
YaoA yay ‏هه -) 5 0— آيزو بروييل‎ ) =v ) = ¥ = aS gh — ) -١7- ‏هيدروكسى‎ — -(R) (—» ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-- يل) ميثيل)‎ = 8 —Lusl -١-)لينوبرك ‏ثيوفين-“*-‎ ‏ثيازول-117(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ Id] ‏ثيوفين -7- يل) إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ 3 (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(5-((4-(5-isopropylthiophene-3-carbonyl)-1- oxa&},9-diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)methyl)thiophen-3- yDethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate 0 5 1 ‏غدل‎ ‎J) 0
HN
HO
‏وحر‎ ‎N. ‎N- ‎OH ‎= ) - ) -V 0 ‏بيوتيل‎ -(R) ‏دلا جم) إلى محلول ممزوج من‎ ) HATU ‏يضاف‎ ‎-١( ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) ثيوفين-؟- يل) إيثيل‎ [oo] ‏أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ ‏ثيازول-7- يل)‎ Id] ‏هيدروكسى-7- (؛- هيدروكسى-7- أوكسو-7:7- ثانى هيدرو بنزو‎ ٠ solution (R)-fert-butyl ~~ 2-(5-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- ‏إيثيل) كاربامات‎ ylmethyl)thiophen-3-yl)ethyl(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3- =0 ‏خطوة ث) )+ جم)؛‎ (YE JL) dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethyl)carbamate ‏ص‎ YA) 5-isopropylthiophene-3-carboxylic acid ‏آيزوبروبيل ثيوفين- 7- حمض كربوكسيلك‎ ‏مل). بعد ساعة؛ يقسم خليط‎ ¥) DMF ‏فى‎ (Ja +, AY) triethylamine ‏جم) وثالث إيثيل أمين‎ Vo ‏ومحلول‎ (YX) ‏تغسل طبقة الآسيتات إيثيل بماء‎ ethyl acetate ‏التفاعل مابين ماء وآسيتات إيثيل‎ ‏ترشح وتبخر فى الفراغ. تذاب المادة‎ csodium sulphate ‏تجفف على سلفات صوديوم‎ al ‏ساعة؛ يبخر المحلول فى‎ ١١ ‏مل). بعد‎ ¥) formic acid ‏الصمغية الناتجة فى حمض فورميك‎ ‏يضاف طولوين‎ (YX) ‏ويبخر الخليط فى الفراغ‎ acetonitrile ‏الفراغ. يضاف الآسيتونيتريل‎ vay ‏يرشح وينقى‎ emethanol ‏ويبخر الخليط فى الفراغ. يذاب الخليط فى ميثانول‎ toluene
TFA 70.7 ‏آسيتونيتريل فى‎ 1 40-٠١ ‏تحضيرية (9005:©770؛ التدريج:‎ HPLC ‏بكروماتوجرافيا‎ ‎Tr) ‏مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج النقى وتبخر فى الفراغ. يضاف آسيتونيتريل‎ ‏مل) ويبخر المحلول فى الفراغ ليعطى المادة الصمغية. تعاد هذه الطريقة مرتين. يضاف ثانى‎ ‏ويجمع المركب المعنون فى شكل مادة صلبة. الإنتاج 0.09 جم.‎ diethyl ether ‏إيثيل إيثير‎ © m/z 657 (M+H)" (+ ‏(طريقة متعددة‎ ln NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) § 11.29 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.31 - 2.91 (m, 11112.11 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H) + © بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ 5880 5. مثال ‎Yio‏ ‏()-؛- هيدروكسى-١- ‎-١(‏ هيدروكسى-7- ‎=F)‏ ((؛-(»- بنتان-”- يل) ثيازول- ؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا-404- ثانى آزا ]860[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل 0 أمينو) إيثيل) بنزو ‎[A]‏ ثيازول-؟(113)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-(pentan-3-yl)thiazole-4-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[S.5]Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ vit 0 be
Sheed ‏ليل‎ ‎0 ‎HN ‎HO ‎5 ‎>=0 ‎N ‎H ‎OH ‎- 4 ‏أنديكان مغزلى-‎ [oo] ‏ثانى آزا‎ -٠4-اسكوأ‎ -١ ‏هيدروكسى إيثيل)-‎ -7( -”(-١( { ‏يل) )1- بنتان-“- يل) ثيازول- ؛ - يل) ميثانون‎ a) (9-(3-2-Hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2- (perftan-3-yl)thiazol-4-yl)methanone 0 ‏ل‎ ‏نان‎ ‎A 0
HO
‏خطوة‎ AY ‏يتم تحضير المركب المعنون فرعياً باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال‎ using 2-(pentan-3- ‏(ب) باستخدام "-(بنتان-؟- يل) تيازول-؛ - حمض كربوكسيلك‎ ‏جم.‎ VA ‏خطوة ث). الإنتاج‎ VY ‏(مثال‎ (a +, VY ) yDthiazole-4-carboxylic acid 'H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) § 7.92 (s, 1H), 7.18 (t, 7-6 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 3H), 4.24 (dd, J= 5.3, 3.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 8H), 3.41 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 4H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 0.86 tJ= 7.3 Hz, 6H) ‏بروتونات مختفية بواسطة قمة الماء.‎ 7 +
Vie ‏هيدروكسى-؟- (*- ((4-(9- بنتان-*- يل)‎ -١( “Votan -4-)8( ‏ب)‎ ‏أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل)‎ [oo] BT ‏ثيازول-؛ - كريونيل)-١- أوكسا-؛؛4- ثانى‎ ‏ثيازول- 1 (“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ b) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-(pentan-3-yl)thiazole-4-carbonyl)-1- oxa&,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate 0 N hed ‏مدل‎ ‎QC N 0
HN
HO
>=0
N
H
OH
(2) ‏خطوة‎ AY ‏يتم تحضير المركب المعنون باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال‎ - ‏أنديكان مغزلى‎ [oo] ‏باستخدام (4-(©- ( "- هيدروكسى إيثيل)-١- أوكسا-4+4- ثانى آزا‎ using )9-3-2- ‏يل) (7- بنتان-؟- يل) ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ -4 ٠ hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)(2-(pentan-3-yl)thiazol- ‏بالإضافة‎ DCM ‏خطوة أ). يذاب الالدهيد الخام فى‎ (Y10 ‏جم) (مثال‎ ١ A) 4-yl)methanone ‏الإنتاج 0.094 جم.‎ . methanol ‏إلى الميثانول‎ m/z 680 ‏"رتجل‎ (Multimode+) 'H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) 8 0 11.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.75 - 2.88 (m, 17H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 6H), 0.83 (t, J = 7.3
Hz, 6H)
Y90A
+ © بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎Yin‏ ‎Y ) ١ -)(‏ -)¥-) ¢— (بنزوفيوران - 8 كريبونيل)- ‎-١‏ أوكسا- 64- ثانى أن ‎[eco]‏ ‏أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى)- ؛ - هيدروكسى بنزو [0] © ثيازول-؟(“81)- ون ثانى ثالث حمض خليك ‎(R)-7-(2-(3-((4-(Benzofuran-5-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yDmethyl)phen ethylamino)-1-hyd roxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎ditrifluoroacetic acid‏ 0 7 ملز : ‎N 0‏ لكل ‎HN‏ ‎HO‏ ‏5 ‏ور ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎٠‏ أ) بنزو فيوران-* - يل )1)=4=)¥— هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا- ‎et‏ 8 ثانى ‎BY‏ ‎[oe]‏ أنديكان مغزلى- ؛ - يل) ميثانون ‎a) Benzofuran-5-yI(9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecan-4-ylymethanone‏ ‏0 ‏0 ‎N‏ © ‎HO‏ ‎ve‏ يتم تحضير ‎CO‏ المعنون ‎Lic ji‏ بطريقة مماثلة لتلك الموضحة في مثال ‎AY‏ خطوة (ب) باستخدام 3 0-5 حمض كربوكسيلك ‎using benzofuran-5-carboxylic acid‏ ).+ جم). الإنتاج 0.11 جم. ‎YaoA‏ viv 'H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) & 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 6.97 ) J=1.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 3.52 - 3.34 (m, 6H), 2.70 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 4H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 2H) [eco] ‏أوكسا- - ثانى آنا‎ -1١ ‏(بنزوفيوران - ب كربونيل)-‎ —-¢ ))-¥)- Y ) ١ -(R) (I [A] ‏أنديكان مغزلى-؟- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى)-؛ - هيدروكسى بنزو‎
Gea GE LH og ~(H) Yd ks b) (R)-7-(2-(3-((4-(Benzofuran-5-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yDniethyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetic acid 0 7 ©: N a 8 0
HN
HO
‏ور‎ ‎N ‎H ‎OH ‎(=) ‏خطوة‎ AY ‏يتم تحضير المركب المعنون باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال‎ ‏ثانى آزا‎ =e 4 -اسكوأ-١-)ليزنب ‏باستخدام بنزو فيوران -*- يل (4-(7-(7- هيدروكسى إيثيل)‎ using benzofuran-5-y1(9-(3-(2- ‏أنديكان مغزلى- ¢— يل) ميثشانون‎ [eco] ٠٠ ‏جم)‎ +, ©) hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)methanone . methanol ‏بالإضافة إلى الميثانول‎ DCM ‏خطوة أ). يذاب الالدهيد الخام فى‎ YI ‏(مثال‎ ‏جم.‎ ٠,0٠7 ‏الإنتاج‎
ف ‎m/z 643 (M+H)" (Multimode+)‏ ‎'H NMR (300 MHz, DMSO, 90°C) 0 11.38 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (s,‏ ‎1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 5H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.3‏ ‎Hz, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.72 - 2.94 (m, 16H), 2.14 - 1.98 (m,‏ ‎2H)?1.77 - 1.53 (m, 2H)‏ + © بروتونات قابلة للإستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎Yay‏ ‏(88)-- هيدروكسى-7- ‎-١(‏ هيدروكسى-1- ‎=F)‏ ((؛-(*- بروبيل ثيوفين-”- كربونيل)- ‎-١‏ أوكسا-404- ثانى آزا ]0.0[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو) ‎٠‏ بإيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-"(“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hyd roxy-2-(3-((4-(5-propylthioph ene-3-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]und ecan-9-yl)methyl)phenethylamin o)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-‏ ‎one ditrifluoroacetate‏ = 0 ‎Ao N‏ 0 ‎HN‏ ‎HO‏ ‏5 ‏وحر ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎-١( -v)-4) (i Vo‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)- ‎cf ~Lugyl -١‏ 4~ ثانى ‎[oo] BT‏ أنديكان مغزلى- ؛ - يل) )= بروبيل ثيوفين -”- يل) ميثانون ‎(9-(3-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-d-yl)(5-‏ )2 ‎propylthiophen-3-yl)methanone‏ ‎Yao A‏ via 0 =
Jo =
HO
‏خطوة‎ AY ‏يتم تحضير المركب المعنون فرعياً باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال‎ using 5-propylthiophene-3- ‏(ب) باستخدام 0— بروبيل ثيوفين-؟"- حمض كربوكسيلك‎ ‏جم.‎ ١,19 ‏جم). الإنتاج‎ +) carboxylic acid 'H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) & 7.44 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 3H), 6.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.24 ) J= 5.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 4H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.77 (dd, J= 14.7, 0.9 Hz, 2H), 2.71 (t, 7 0
Hz, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 4H), 1.74 - 1.59 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 0.94 (t,J=7.3 ٠٠
Hz, 3H). -y- ‏بروبيل ثيوفين‎ 8 )- £ )) -Y) -Y - ‏هيدروكسى‎ = ) ١ ‏هيدروكسى-‎ —-¢ -(R) { ٠١ ‏أوكسا-04+- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول- ؟ (11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏إيثيل) بنزو‎ b) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((4-(5-propylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[S.5Jundecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol- 2(3H3-one ditrifluoroacetate 0 =
Jo =e
Ls 0
HN
HO
‏وح‎ ‎N ‎H ‎OH
7 7 ٠ ‏خطوة (ت)‎ AY ‏يتم تحضير المركب المعنون باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال‎ ‏أنديكان‎ [oo] ‏أوكسا-4»4- ثانى آزا‎ -١ ‏باستخدام (4-(3- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-‎ using )9-)3-2- ‏مغزلى-؛- يل) (*- بروبيل ثيوفين-؟- يل) ميثانون‎ hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspirol[5. 5]undecan-4-yl)(5-propylthiophen-3- ‏خطوة 1 . يذاب الالدهيد الخام فى 4 بالإضافة‎ (YTV ‏جم) (مثال‎ 1 0) yDmethanone © ‏جم.‎ ٠,9 ‏الإنتاج‎ . methanol ‏إلى الميثانول‎ m/z 651 (M+H)" (Multimode+) 'H NMR (300 MHz, DMSO, 90°C) 80 11.38 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 5H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 3.63 - 2.93 (m, 16H), 2.76 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏بروتونات قابلة للاستبدال‎ © + : ١١ ‏مثال‎ ‎-١-نيفويث ‏((؛-(*- آيزوبروبيل‎ =F) ‏هيدروكسى-7-‎ -١( ‏؛- هيدروكسى-7-‎ -(R) ‏يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)‎ = 4 = ie ‏ثانى آزا ]00[ أنديكان‎ — 8c —Luusgl -١ ‏كربونيل)-‎ ٠ ‏ثيازول-(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏إيثيل) بنزو‎ (R)-4-Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2-(3-((4-(5-isopropylthiophene-2-carbonyl)- 1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo [d]thiazol- 2(3H)-one ditrifluoroacetate 0-5 TN ‏ب‎ 58 0
HN
HO
>=0
N
H
OH 9٠٠
\AA] ‏أنديكان‎ [eco] ‏ثانى آزا‎ — 4 ce —Lusgl -١-)ليزنب ‏هيدروكسى إيثيل)‎ -7( =¥)=4) (i ‏آيزوبروبيل ثيوفين- ؟- يل) ميثانون‎ =o) ‏مغزلى- ؛ - يل)‎ a) (9-(3-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(5- isopropylthiophen-2-yl)methanone
OY ‏م‎ ‎0 ‎HO ° ‏خطوة‎ AY ‏يتم تحضير المركب المعنون فرعياً باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال‎ using 5-isopropylthiophene- ‏(ب) باستخدام 0— آيزوبروبيل ثيوفين-7- حمض كربوكسيلك‎ ‏جم.‎ VA ‏جم). الإنتاج‎ +) 2-carboxylic acid 'H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) § 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.84 (d,
J =38:6 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.17 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.7 Hz, 6H). - 1 - ‏هيدروكسى-7 - )¥— ((4 -(*- آيزوبروييل ثيوفين‎ -١( -١-ىسكورديه‎ - ‏ب) (14)-؛‎ ‏ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)‎ -٠:4-اسكوأ‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول-؟(119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ Id] ‏إيثيل) بنزو‎ ٠ b) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(3-((4-(S-isopropylthiophene-2-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol- 2(3H)-one ditrifluoroacetate 0 TN 0
HN
HO
‏ور‎ ‎N ‎H ‎OH
لإل يتم تحضير المركب المعنون باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال ‎AY‏ خطوة (ت) باستخدام (9-(©- ‎—Y)‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-؛- يل) (*- آيزوبروبيل ثيوفين-7- يل) ميثانون -9-3-2) ‎using‏ ‎hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5}undecan-4-yl)(5-isopropylthiophen-2-‏ ‎(a> +,YA) yDmethanone ٠‏ (مثال 114؛ خطوة أ). يذاب الالدهيد الخام فى ‎DCM‏ بالإضافة إلى الميثانول ‎methanol‏ . الإنتاج 009 جم. : ‎m/z 651 (M+H)" (Multimode+)‏ ‎'H NMR (300 MHz, DMSO, 90°C) 80 11.37 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.24 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz,‏ 3.1 ‎1H))4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 4H), 3.56 - 3.48 (m, 2H),‏ ‎(m, 11H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H)‏ 2.94 - 3.36 5+ + © بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎Yd‏ ‎٠٠‏ (18)-7- (7-(7؛*- ثانى فلورو-؛ - (؟- (4؛- )¥— آيزوبروبيل ثيازول- 4 - كربونيل)- ‎-١‏ أوكسا-4:4- ثانى ‎BT‏ ]260[ أنديكان مغزلى-4- يل) إيثوكسى) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-١(119)-‏ ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-(2,3-Difluoro-4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.S]undecan-9-yl)ethoxy)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hyd¥exybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎On 0‏ ‎Oe,‏ بلك ‎Ho : oJ =‏ = ‎i‏ ‎OH‏
يتم تحضير المركب المعنون باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال ‎AY‏ خطوة (ت) باستخدام (4- (7- (307- ثانى فلورو-؛- (7- هيدروكسى إيثيل) فينوكسى)-١-أوكسا-‏ 4- ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎using‏ ‎(9-(2-(2,3-difluoro-4-(2-hydroxyethyl)phenoxy)ethyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎«VV JU) (a> +,YY) diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone ٠‏ خطوة ج). يذاب الالدهيد الخام ‎crude aldehyde‏ فى ‎DCM‏ بالإضافة إلى الميثانول ‎methanol‏ ‏. الإنتاج ‎١,١‏ جم. ‎m/z 718 (M+H)" (Multimode+)‏ ‎'H NMR (300 MHz, DMSO, 90°C) 50 11.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.15 -‏ ‎¢m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H),‏ 7.00 ‎(m, 2H), 3.74 - 2.94 (m, 19H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 2H),‏ 4.38 - 4.46 ‎1.35(d, 7 6.7 Hz, 6H)‏ + © بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎17١‏ ‎٠‏ (18)-؛- هيدروكسى-7١- ‎-١(‏ هيدروكسى- ؟ - (*-((؛-(1؟- آيزو بروبيل ثيازول- ؛ - كريونيل)-١-‏ أوكسا-؛؛+- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل)-؟- (ثالث فلورو ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎Td]‏ ثيازول- (“11)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)methyl)-2-‏ ‎(trifluoromethyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎ditrifluoroacetate‏ ‎Y4oA‏
لال لاا م ‎N N‏ رم 0 ‎HN |‏ ‎HO‏ ‏5 ‏ور ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎=o) =Y (I‏ برومو ‎—Y—(Jia‏ (ثالث فلورو ميثيل) فينيل) إيثانول ‎a) 2-(5-(Bromomethyl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)ethanol‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎Br‏ ‎HO‏ ‏© يضاف بيروكسيد بنزويل ‎AO) Benzoyl peroxide‏ + ,+ جم) إلى معلق من ‎=Y‏ (*- ميثيل-؟- (ثالث فلورو ميثيل) فنيل) حمض خليك ‎2-(5-methyl-2-(trifluoromethyl)phenyl)acetic acid‏ ‎1,١١(‏ جم) ‎ny‏ برومو ساكسينيميد ‎(a>), + V) N-bromosuccinimide‏ فى كلورو بنزين ‎VA)‏ مل)؛ يسخن الخليط الناتج عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ ثم يسمح له بالتبريد. يخفف الخليط الناتج بأسيتات إيثيل ‎«ethyl acetate‏ يغسل ثلاث ‎٠‏ مرات بماء؛ مرة بمحلول ‎(ale‏ ثم يجفف (سلفات ماغنسيوم ‎«(magnesium sulphate‏ يرشح ويركز فى الفراغ ليعطى زيت أصفر. يذاب الزيت فى رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ )11 ‎(da‏ ويعالج بمحلول ‎١‏ مولار من مركب بوران- سلفيد ميثيل ‎Borane-methyl sulfide complex‏ فى ‎THF‏ (5,1 مل)؛ على أجزاء خلال دقيقتان. يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم يبرد فى ماء متلج ويسقى بإضافة ميثانول ‎methanol‏ . يزال الخليط ‎AU‏ من ‎yo‏ حمام التبريد ‘ ‎Tr‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ve‏ دقيقة؛ ثم يركز فى الفراغ. ينقى الراسب بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا مشطوفة ‎silica eluted‏ بواسطة ‎7١١‏ آسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ فى آيزو هكسان ‎isohexane‏ ليعطى المنتج الخام فى شكل زيت أصفر . الإنتاج . مح
Yve ‏ثانى‎ - et -اسكوأ-١-)ليزنب ‏هيدروكسى إيثيل)- ؛- (ثالث فلورو ميثيل)‎ -1(-©( -4 (i ‏أنديكان مغزلى- ؛ - يل)(- آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون‎ [oe] ‏آزا‎ ‎b) (9-(3-(2-Hydroxyethyl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone
Fe AL ‏بعرو‎ ‎HO 0 5 ‏يتم تحضير المركب المعنون فرعياً باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال 1 خطوة ب)‎ 2-65- ‏إيثانول‎ (Jd ‏فلورو ميثيل)‎ ll) ‏برومو ميثيل)-؟-‎ -*( —Y ‏باستخدام محلول من‎ ‏خطوة أ) فى‎ 7١7٠١ ‏جم) (مثال‎ +,YA) (bromomethyl)-2-(trifluoromethylphenyl)ethanol ‏دقيقة إلى (7- آيزو بروبيل ثيازول-‎ ve ‏والذى يضاف بالتنقيط خلال‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ ْ ‏أنديكان مغزلى-؛- يل) ميثانون ثالث فلورو آسيتات‎ [060] BT ‏ثانى‎ -4:4-اسكوأ-١()لي‎ -4 ٠ (2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)methanone silica gel ‏خطوة ب). التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ «VY ‏(مثال‎ trifluoroacetate ethyl ليثيإ ‏فى آسيتات‎ triethylamine ‏بواسطة 5 ثالث إيثيل أمين‎ chromatography ‏جم.‎ +, VY ‏الإنتاج‎ acetate '"H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) & 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (5, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.57 - 2.25 (m, 4H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.36 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
[060] ‏آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - كربونيل -١-أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ -9( =¢))=2) = (i ‏أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل)-؟- (ثالث فلورو ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد‎ ©
YqoA
AA c) 2-(5-((4-(2-1sopropylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9- yl)methyl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)acetaldehyde / OL
N 7 0 0 ‏مص‎ ‏خطوة‎ ١١ ‏يتم تحضير المركب المعنون فعلياً باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال‎ ‏ات) باستخدام 4- (7-(7- هيدروكسى إيثيل)-؛ - (ثالث فلورو ميثيل) بنزيل)-١- أوكسا-1,24-‎ ٠ using )9-)3- ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4 - يل)(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ (2-hydroxyethyl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4- ‏خطوة ب). يمزج الخليط‎ 71١0 JU) ‏جم)‎ +, YY) yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone ٠,706 ‏الإنتاج‎ .Dess-Martin periodinane ‏لمدة 90 دقيقة بعد إضافة بيريودينان ديس- مارتين‎ - ‏جم‎ ١ ٠ - ‏هيدروكسى-؟- (*-((©-(1- آيزو بروبيل ثيازول- ؛‎ -١( ‏أ) ()-؛- هيدروكسى-7-‎ ‏(ثالث‎ = Y= (Jaa ‏أنديكان مغزلى-4- يل)‎ [oo] BT ‏أوكسا-4:- ثانى‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول- 1 (117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏فلورو ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) بنزو‎ d) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-ltazaspiro[S.5]undecan-9-yl)methyl)-2- (trifluoromethyl)phenethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate 8 TN
N 7 ‏مالم ج‎ N 0
HN
HO
>=0
N
H
OH
(7 ‏خطوة‎ YA ‏يتم تحضير المركب المعنون باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال‎
بلالا باستخدام محلول من ‎=F‏ (*-((4 - (7- آيزوبروبيل ثيازول-4 - كربونيل-١-‏ أوكسا-1:6- ثانى آزا ‎[oc0]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-7- (ثالث فلورو ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد -5)-2 ‎((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5. 5]Jundecan-9-yl)methyl)-‏ ‎(aa »,7( 2-(trifluoromethyl)phenyl)acetaldehyde‏ (مثال ‎717١0‏ خطوة ت) فى ميثانول ‎methanol ©‏ (؟ مل) . بعد إضافة سيانو بورو هيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ يمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3,70 ساعة. يركز المحلول إلى حجم - 7 مل؛ يخفف بواسطة ‎THF‏ ويغسل بخليط من محلول ملحى وبيكربونات صوديوم مائى مشبع . تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ المتحدة على سلفات ماغنسيوم لامائى ‎anhydrous magnesium‏ 6 وتركز فى الفراغ. يتم تبخير الراسب تبخير مساعد مرتّين من آسيتونيتريل ‎٠٠‏ 10116ه10عة؛ ثم يذاب فى آسيتونيتريل: ماء (١:١)؛‏ يرشح وينقى بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ ‏تحضيرية ‎(Sunfire)‏ التدريج: 0— .75 آسيتو نيتريل ‎TFA / 7 acetonitrile‏ مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتركز فى الفراغ وتبخر تبخير مساعد من آسيتو نيتريل 06 ثلاث مرات لتعطى راسب بلا لون. يسحق الراسب بثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ لتعطى مادة صلبة؛ والتى تزال بالترشيح؛ تغسل بثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ وتجفف فى ‎١٠‏ الفراغ عند درجة حرارة الغرفة لتعطى المنتج فى شكل ‎Ala sale‏ بيضاء. الإنتاج ‎١119‏ جم. ‎(APCI+)‏ أرنتحل 720 ‎m/z‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) 50 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 -‏ ‎(m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.6, 4.7‏ 7.53 ‎Hz, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 3.76 - 3.59 (m, 6H), 3.48 - 2.85 (m, 11H), 2.03 - 1.88 (m,‏ ‎2H)Y1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H).‏ لم يلاحظ ستة بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎.exchangeable protons‏ مثال ‎7١‏ ‎YaoA‏
لال ‎Y) -v ~(R)‏ -)¥ -(( - ثانى ميثيل - ؛ - ) "- ميثيل تثيازول-؛ - كربونيل)- ١-أوكسا-‏ 4- ثانى آزا ]000[ أنديكان ‎Bia‏ == يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١-‏ هيدروكسى إيثيل)- ؛- هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-11“(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-7-(2-3-((2,2 -Dimethyl-4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)- 1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]un decan-9-yl)methyl)phenethylamin 0)-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ <> ‎WC‏ ‎SLU :‏ ‎HN 0‏ ‎HO‏ ‏5 ‏ور ‎N‏ ‎H .‏ ‎OH‏ ‎-١ (1‏ بنزيل-؛- ))1= ميثيل الليل أمينو) ميثيل) بيبيريدين-؛- ول ‎a) 1-Benzyl-4-((2-methylallylamino)methyl)piperidin-4-ol‏ ‎N‏ ‎Kr‏ ‎١ ٠‏ يسخن خليط من +- بنزيل-١-‏ أوكسا -+- آزا ]007[ أوكتان مغزلى )¥ جم) و 7- ميثيل بروب-؟- ين- ‎-١‏ أمين ‎6-benzyl-1 -oxa-6-azaspiro[2.5]octane (2 8) and 2-methylprop-‏ ‎Y) 2-en-1-amine HCI‏ >( وقاعدة ‎Hunig's‏ ) 64 مل) فى إيثانول ‎(Ja ٠ ) ethanol‏ عند ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ‎YA‏ ساعة. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويبخر المذيب ‎solvent‏ ‎evaporated Ye‏ تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ يقسم الرإسب مابين ‎DCM‏ ومحلول ملحى ؛ يعاد استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎daa DCM‏ التحضير وتجفف المركبات العضوية المتحدة على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج 7,7 جم.
m/z 275 (M+H)" (APCI+) ‏أنديكان‎ [oe] ‏-أوكسا-؛.4- ثانى آزا‎ ١ ‏ثانى ميثيل-‎ - YY Jail - ‏بيوتيل ثلاثى‎ (I مغزلى- 4 - كربوكسيلات ‎b) tert-Butyl 9-benzyl-2,2-dimethyl-1-o0xa-4,9-diazaspiro[5.5jundecane-4-‏ ‎carboxylate‏ ‎Fol‏ ‎N‏ ‎XO‏ يضاف حمض كبريتيك مركز )1 مل) إلى )= بنزيل-؛- ((7- ميثيل الليل أمينو) ميثيل) بيبيريدين--4 - ول ‎JU) 1-benzyl-4-((2-methylallylamino)methyl)piperidin-4-ol‏ فا خطوة أ) ‎VY)‏ جم) ويسمح للخليط بالاستقرار لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. يعالج خليط ‎٠‏ التفاعل بثلج/ماء ‎٠٠١(‏ مل) متبوعاً ببيكربونات صوديوم صلب ‎«solid sodium bicarbonate‏ على ‎celal‏ حتى يصبح الخليط قاعدى. يضاف آسيتونيتريل ‎(J © +) acetonitrile‏ مبتوعاً بانهيدريد-©380 )1,470 جم) ويمزج خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎١8 sad‏ ساعة. يستخلص خليط التفاعل بأسيتات إيثيل ‎(YX) ethyl acetate‏ وتجفف المركبات العضوية المتحدة على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced‏ ‎pressure ٠‏ ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا سيليكا بالوميض؛ الفصل بواسطة ‎7١‏ ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ يحول إلى ‎7١‏ ميثانول فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ بواسطة ‎7١‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ . تبخر الأجزاء للجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎٠,4‏ جم. ‎(APCI+)‏ "رتتطاط 375 ‎m/z‏
YdoA
VA. - ‏أنديكان مغزلى- ؛‎ [eco] BT ‏ثانى ميثيل-١-أوكسا-؛4- ثانى‎ — YY ‏أ) بيوتيل ثلاشى‎ ‏كربوكسيلات‎ ‎¢) tert-Butyl 2,2-dimethyl-1-o0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-4-carboxylate 7 ‏رت‎ ‎N ‎SS ‎0 ‎[000] ‏يذاب خليط من بيوتيل ثلاثى - بنزيل-7:7- ثانى ميثيل-١-أوكسا-9:4- ثانى آزا‎ © tert-butyl 9-benzyl-2,2-dimethyl-1-oxa-4,9- ‏أنديكان مغزلى-؛- كربوكسيلات‎ ‏جم) فى إيثانول‎ ٠ A) ‏خطوة ب‎ (YV) ‏(مثال‎ diazaspiro[5.5Jundecane-4-carboxylate ‏جم) معالج‎ +,0) palladium on carbon ‏مل) و١٠ بلاديوم على كربون‎ © +) ethanol ‏ض‎ ‏ويسخن خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ (as +,A) ammonium formate ‏بفورمات أمونيوم‎ ‏دقيقة . يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويرشح خلال تربة مشطورة. يبخر‎ 7٠ ‏الارتجاع لمدة‎ ٠ (YX) acetonitrile ‏بواسطة آسيتونيتريل‎ azeotroped ‏المذيب ويتحول الراسب إلى مادة آزيوتروبية‎ ‏جم.‎ ١,90 ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) 6 3.25 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.84 - 2.76 ) 2H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (s, 6H). ‏واحد قابل للاستبدال.‎ proton ‏يلاحظ بروتون‎ de -اسكوأ-١-ليثيم ‏بيوتيل ثلاشى 4-(*- )= هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١7- ثانى‎ (1 ‏أنديكان مغزلى - ؛ - كربوكسيلات‎ [oe] ‏ثانى آزا‎ -4 d) tert-Butyl 9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-2,2-dimethyl-1-0xa-4,9- diazaspiro[S.5]undecane-4-carboxylate
YAN
On
N OH
Xp { يضاف ؟١-‏ (- برومو ميثيل) فنيل) إيثانول ‎EAN ) 2-(3-(Bromomethyl)phenyl)ethanol‏ جم) على أجزاء خلال ساعة إلى محلول من بيوتيل ثلاثى ‎YOY‏ ثانى ميثيل-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-؛ - كربوكسيلات ‎tert-butyl 2,2-dimethyl-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecane-4-carboxylate ©‏ (مثال ‎(VED‏ خطوة ت) (0,95 جم) وثالث إيتيل : أمين ‎A+ 4) triethylamine‏ + مل) فى أسيتونيتريل ‎Y +) acetonitrile‏ مل). يمزج الخليط لمدة ساعتين عند ‎Ye‏ درجة مثوية. يبخر المذيب ‎evaporated‏ 17601و تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure :‏ ويقسم الراسب مابين محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium‏ ‎«DCM, thiosulphate solution‏ تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎esodium sulphate ٠‏ ترشح ويبخر المذيب ‎evaporated‏ 801760 تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا سيليكا الوميض ‎«flash silica‏ الفصل بواسطة 7/7 ميثانول ‎methanol‏ ‏فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مع ‎7١‏ ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎٠748‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO, 90 °C) 57.21 - 7.04 (m, 4H), 4.24 (t, J=35.5 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.71 (t, J =‏ 3.6023.59 ‎Hz, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.13 (s, 6H).‏ 7.0 و) -(”-((7- ثانى ميثيل-١-أوكسا-4؛- ‎AU‏ آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيل) إيثانول ‎e) 2-(3-((2,2-Dimethyl-1-0xa-4,9-diazaspire[S.5jundecan-9-‏ ‎yl)niethyl)phenyl)ethanol‏
‎VAY |‏ 00 0 يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ )© مل) إلى محلول من بيوتيل ثلاثى 4- ‎=Y)-Y)‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-7:؟- ثانى ميثيل-١-أوكسا-464-‏ ثانى آزا ‎[oro]‏ أنديكان مغزنلى-؛ - كربوكسيلات ‎tert-butyl 9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-2,2-dimethyl-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5Jundecane-4-carboxylate ©‏ (مثال ‎797١‏ خطوة ث) ‎VA)‏ ,+ جم) فى ‎DCM‏ ‎(Ja ٠١(‏ ويسمح لخليط التفاعل بالاستقرار لمدة ‎7١‏ دقيقة عند ‎٠١‏ درجة مئوية. يضاف طولوين َ ‎toluene‏ )+ € مل) وتبخر المذيبات ‎solvents were evaporated‏ تحت ضغط منخفض؛ يتحول الراسب إلى الأزيوتروبية بآسيتونيتريل ‎(YX) acetonitrile‏ يذاب الراسب فى ماء ‎30١(‏ مل) ويغسل باسيتات ‎ethyl acetate Juin)‏ تتحول الطبقة المائية إلى القاعدية بإضافة كربونات ‎٠‏ صوديوم صلب ويمزج لمدة ‎To‏ دقيقة عند ‎Yo‏ درجة مئوية. ثم يستخلص الخليط المائى بواسطة ‎DCM‏ (1)؛ تجفف طبقات ‎DCM‏ المتحدة على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent were evaporated‏ تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎ot‏ جم. ‎m/z 319 (M+H)" (APCI+)‏ ‎—Y) -*(-4( (Ve‏ هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-‏ ثانى ‎ct —lus oly = dina‏ - ثانى ‎BY‏ ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى- ؛ - يل)(- ميثيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎f) (9-(3-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-2,2-dimethyl-1-0xa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-‏ ‎4-yl)(2-methylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎y‏ ‎{XC‏ ‎HO No Nx‏ ‎ORT‏ ‎YaoA‏
YAY
‏خطوة‎ YY ‏يتم تحضير المركب المعنون فرعياً باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال‎ ‏ثانى ميثيل-١-أوكسا-9:4- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-‎ YY) -”(-7 ‏باستخدام‎ (0 using 2-(3-((2,2-dimethyl-1-oxa-4,9- ‏يل) ميثيل) فنيل) إيقانول‎ -4 ‏خطوة ج)‎ 77١ ‏جم) (مثال‎ *,Y) diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenyl)ethanol ‏جم).‎ +, +1) 2-methylthiazole-4-carboxylic acid ‏ميثيل ثيازول-؛ - حمض كربوكسياك‎ =Yy © methanol ‏ميثانول‎ ZY ‏ساعة؛ ومذيب الفصل للكروماتوجرافيا يكون‎ YA ‏يمزج خليط التفاعل لمدة‎ ‏الإنتاج‎ triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ 7١ ‏مع‎ dichloromethane ‏فى ثانى كلورو ميثان‎ ‏جم.‎ ٠, 51 m/z 444.1 (M+H)" (APCI+) -١-)لينوبرك‎ - ‏آب) (18)-لا- (7-(”-((77- ثانى ميثيل-؛- (؟- ميثيل ثيازول-؛‎ ٠١ ٠ ‏ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-١ - يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ -٠؛6-اسكوأ‎ ‏ثيازول-"(117)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ [d] ‏إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ 8) (R)-7-(2-(3-((2,2-Dimethyl-4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- hydtexybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate os
OOM
N
HN N 0
HO
>=0
N
H
OH
‏خطوة (ث)‎ YY ‏يتم تحضير المركب المعنون باستخدام طريقة ممائلة لتلك الموضحة فى مثال‎ ‏ثانى آنا‎ =a ELS die ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-7؛7- ثانى‎ =F) -7(-4( ‏باستخدام‎ ‎using (9-(3-(2- ‏أنديكان مغزلى- 4 - يل)(7- ميثيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ [eco]
YaoA
YA¢ hydroxyethyl)benzyl)-2,2-dimethyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-y1)(2- ‏خطوة ح). يمزج الخليط لمدة ؟‎ 77١ ‏جم) (مثال‎ +.) ©) methylthiazol-4-yl)methanone —Y ‏ويضاف‎ sodium cyanoborohydride ‏ساعات بعد إضافة سيانو بورو هيدريد صوديوم‎ 2- ‏بدلاً من رابع هيدروفيوران‎ 2-methyltetrahydrofuran ‏ض ميثيل رابع هيدروفيوران‎ ‏جم.‎ ٠١١ ‏الإنتاج‎ .methyltetrahydrofuran © m/z 652 (M+H)" (Multimode-+) 'H NMR (400 MHz, DMSO, 90 °C) 8 11.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.28 - 3.10 (m, 8H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.95 - 1.73\(m, 4H), 1.19 (s, 6H). .exchangeable protons ‏لم يلاحظ خمسة بروتونات قابلة للاستيدال‎
VY ‏مثال‎ ‎- 9:4 -اسكوأ-١-ليثيم ‏ثانى‎ - YY ‏(-(”-((؛-(*- إيثيل ثيوفين -“- كربونيل‎ —o—(R)
A= (J ‏ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فن)-يثيل أمينو)-١- هيدروكسى‎ ‏هيدروكسى كوينولين-؟ (151)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ 1° (R)-5-(2-(3-((4-(5-ethylthiophene-3-carbonyl)-2,2-dimethyl-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-8- hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate >< ‏كبترم‎ ‎HN N 0
HO
>
N 0
OH
YAo
‎(I‏ (*- إيثيل ثيوفين-“- يل) )=)=)¥— هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-1- ثانى ميثيل-
‏١-أوكسا- ‎cf‏ 4— ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ‎a) (5-Ethylthiophen-3-yl)(9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-2,2-dimethyl-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecan-4-yl)methanone‏
‏9 ‏أن" ‏هه ‎Ns‏ 0 يتم تحضير المركب المعنون فرعياً باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال ‎TV)‏ خطوة (ح) باستخدام 7-(73-((7:7- ثانى ميثيل-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى ‎[oo] BT‏ أنديكان مغزلى-9- يل) ميثيل) فنيل) إيثانول ‎using 2-(3<((2,2-dimethyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9-‏ ‎(aa 07( yDmethyl)phenyl)ethanol‏ (مثال ‎YY‏ خطوة ح) و*- إيثيل ثيوفين-*- حمض ‎٠ |‏ كربوكسيلك ‎VY zy). 5-ethylthiophene-3-carboxylic acid‏ ,+ جم.
‎m/z 457.1 M+H)" (APCI+) -اسكوأ-١-ليثيم ‏ثانى‎ -7١7-)لينوبرك‎ — T-cell ‏ب) ()-*- (9-(*-((؛-(*- إيثيل‎ ‏ثانى آزا ]0:0[ أنديكان مغزلى-*- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)-١- هيدروكسى إيثيل)-‎ -64
‎—A‏ هيدروكسى كوينولين-"(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎b) (RY-5-(2-(3-((4-(5-ethylthiophene-3-carbonyl)-2,2-dimethyl-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-8-‏ ‎hydroxyquinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate‏
‏<> ‎HN N 0‏ ‎HO‏ ‏> ‎N 0‏ ‎OH‏ ‏يتم تحضير المركب المعنون باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال ‎YY‏ باستخدام )0— ‎YaoA‏
YA
-اسكوأ-١-ليثيم ‏إيثيل ثيوفين -7- ()9= (7-(1- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-7:7- ثانى‎ using (S-ethylthiophen-3-y1)(9-(3- ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون‎ -654 (2-hydroxyethyl)benzyl)-2,2-dimethyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4- ‏خطوة أ). يمزج الخليط لمدة ¥ ساعات بعد إضافة‎ <YVY ‏جم) (مثال‎ +, YY) yDmethanone ‏فى خطوة أ) . الإنتاج‎ sodium triacetoxyborohydride ‏ثالث أسيتوكسى بورو هيدريد صوديوم‎ © ‏جم.‎ 5 m/z 659 (M+H)" (Multimode+) 'H NMR (400 MHz, DMSO, 90 °C) 6 8.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.13 (d, /= 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, /= 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.0Hz, 1H), 6.55 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.32 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 3.28 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.20 - 2.99 (m, 8H), 2.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 4H), 1.25 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H). .exchangeable protons ‏لم يلاحظ ستة بروتونات قابلة للاستبدال‎
VY ‏مثال‎ ‎- ‏آيزوبروبيل ثيازول- ؛‎ BL) oi) BE) CLEA ISR) ‏هيدروكسى-*-‎ Eu) JRE ‏يل) ميثيل)-؟- (ثالث‎ = iia ‏أنديكان‎ [060] BT ‏ثانى‎ — 8 et ‏-أوكسا-‎ ١-)لينوبرك‎ ‏فلورو ميثيل) فنيثيل أمينو) إيثيل) كوينولين-؟(171)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)-2- (triflaoromethyl)phenethylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate
YAY .
FF 5
DOH
HN N 0
HO
A
N 0
OH
يعالج محلول من (8)-*- ‎—T)‏ أمينو-١-‏ (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل)-4- هيدروكسى كوينولين- 7 (111)- ون ‎(R)-5-(2-amino- 1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-‏ ‎(a= +.) ©) 8-hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ (11702004106333) فى ميثانول ‎methanol‏ (7 © مل) بحمض خليك ‎(Je +, 0 YY) acetic acid‏ ويمزج لمدة ‎٠١‏ دقائق . ثم يضاف محلول من "- (*-(( - )= آيزوبروبيل ثيازول-4- كربونيل-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)-؟- (ثالث فلورو ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد -4-2)-5)-2 isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)-2- ‏خطوةت) ) 4 ,؛ جم) فى ميثائول‎ (YY JU) (trifluoromethyl)phenyl)acetaldehyde ‏دقائق؛ قبل التبريد فى ماء مثلج والمعالجة‎ ٠ ‏(؟ مل)؛ ويمزج الخليط الناتج لمدة‎ methanol ٠ ‏جم). يزال حمام التبريد ويمزج‎ ++ TA) sodium cyanoborohydride ‏بسيانو بوروهيدريد صوديوم‎ ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 ساعة. يركز المحلول إلى حجم - ؟ مل؛ يخفف برابع‎ ‏وبيكربونات‎ (Je ٠١( ‏مل) ويغسل بخليط من محلول ملحى‎ ٠١( tetrahydrofuran ‏هيد روفيوران‎ ‏على سلفات ماغنسيوم‎ organic layer ‏مل). تجفف الطبقة العضوية‎ ١( ‏صوديوم مائى مشبع‎ ‏وتركز فى الفراغ . يتم تبخير الراسب تبخير مساعد‎ anhydrous magnesium sulphate ‏الامائى‎ ٠٠ ‏مل)؛ يعالج بثالث هيدروفلوريد‎ ٠ ( 1117 ‏جزئياً فى‎ «acetonitrile ‏مرثتين من أسيتونيتريل‎ ‏ويمزج عند درجة حرارة الغرفة‎ (Jw +, VY) triethylamine trihydrofluoride ‏ثالث إيثيل أمين‎ ‏مل)؛ يرشح‎ ٠١ oY iY) ela ‏طوال الليل. يركز الخليط فى الفراغ ويذاب الراسب فى آسيتونيتريل‎ acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 25. =o ‏التدريج:‎ «Sunfire) ‏التحضيرية‎ HPLC ‏وينقى بكروماتوجرافيا‎ ات كد
YAA
‏مائى). تبخر الأجزاء التى تحتوى على المنتج فى الفراغ ويتم تبخيرها تبخير‎ TFA 70.7 ‏فى‎ ‏ثلاث مرات لتعطى راسب عديم اللون. يسحق الراسب بثانى‎ acetonitrile ‏مساعد من آسيتونيتريل‎ ‏ليعطى مادة صلبة؛ والتى تجمع بالترشيح؛ تغسل بثانى إيثيل إيثير‎ diethyl ether ‏إيثيل إيثير‎ sale ‏وتجفف فى الفراغ عند درجة حرارة الغرفة لتعطى المركب المعنون فى شكل‎ diethyl ether ‏جم.‎ ITY ‏بيضاء. الإنتاج‎ ida © m/z 714 (M+H)" (APCI+) 'H NMR (400 MHz, DMSO, 90 °C) & 8.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (d,
J=28.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 11), 4.29 - 4.10 (m, 2H), 3.76 - 3.59 (m, 6H), 3.49 - 2.87 (m, 11H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H). .exchangeable protons ‏لم يلاحظ ستة بروتونات قابلة للاستيدال‎ ١74 ‏مثال‎ ‏هيدروكسى-7-(*-((©- (7- (بنتان-”- يل) ثيازول-‎ -١(-*-ىسكورديه‎ ~A=(R) ‏ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيثيل‎ -4:4-اسكوأ-١-)لينويرك‎ -4 ٠ ‏أمينو) إيثيل) كوينولين-؟ (111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (R)-8-Hydroxy-5-(1 -hydroxy-2-(3-((4-(2-(pentan-3-yl)thiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate
Ya0A
0 5
ALC ey N 8
HN 0
HO
A
N 0
OH
[00] ‏ثانى آنا‎ - ct ‏(7-(بنتان -”- يل) ثيازول- ؛ - كربونيل)-١ -أوكسا-‎ —¢)) -%)- (I أنديكان مغزلى- - يل) ميثيل) فنيل) آسيتالد هيد ‎a) 2-(3-((4-(2-(Pentan-3-yl)thiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-‏ ‎9-ylymethyl)phenyl)acetaldehyde‏ 0 be ‏لك لز‎ N 0 0 ‏خطوة‎ VT ‏يتم تحضير المركب المعنون فرعياً باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال‎ ‏أنديكان‎ [eco] ‏هيدروكسى إيثيل) بنزيل)-١-أوكسا-4 :4- ثانى آزا‎ —Y)=T) -4( ‏ت) باستخدام‎ using (9-(3-(2- ‏ثيازول-؛ - يل) ميثانون‎ (d= ‏بنتان-؟-‎ —V) ‏مغزلى-؛- يل)‎ hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4-yl)(2-(pentan-3-yl)thiazol- ٠ ‏جم.‎ ١.74 ‏خطوة 1 . الإنتاج‎ (Y10 ‏جم) (مثال‎ +, 1) 4-yD)methanone m/z 470 (M+H)" (APCI+) ‏(بنتان-7- يل) ثيازول-‎ -9( -©((-*(-١-ىسكورديه‎ -١(-٠-ىسكورديه‎ ~A=(R) ‏ب)‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فنيثيل أمينو)‎ [eco] ‏؛- كربونيل)-١-أوكسا-4+- ثانى آزا‎ ‏كوينولين-111(7)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (OB) ٠ b) (R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(3-((4-(2-(pentan-3-yl)thiazole-4-carbonyl)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)ethyl)quinolin- 2(1H)-one ditrifluoroacetate va. '@ AC
SOU
HN 0
HO xX
N 0
OH
‏يتم تحضير المركب المعنون باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال 777 باستخدام ؟*-‎ ‏أنديكان‎ [060] BT ‏(-(ينتان-3- يل) ثيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-94- ثانى‎ -(( =) using 2-(3-((4-(2-(pentan-3-yl)thiazole-4- ‏مغزلى-9- يل) ميثيل) فنيل) آسيتالدهيد‎
J) carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenyl)acetaldehyde ٠ ‏خطوة أ). الإنتاج 0091 جم.‎ (YVE m/z 674 (M+H)" (APCI+) ‏ض‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO, 90 °C) & 8.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 9.7 Hz, 1H)) 6.39 - 5.28 (m, 1H), 4.33 - 4.11 (m, 2H), 3.79 - 3.56 (m, 6H), 3.50 - 2.84 (m, 11H), 2.11 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.58 (m, 6H), 0.84 (t, J= 7.3 Hz, 6H). .exchangeable protons ‏لم يلاحظ ستة بروتونات قابلة للاستبدال‎ 176 ‏مثال‎ ‏هيدروكسى- 7 -(١-(7-((؛ - (*- آيزوبروييل ثيوفين -؟+-‎ -١(- 5 ‏هيدروكسى-‎ —A—(R) ‏أنديكان مغزلى- - يل) ميثيل) فنيل)-- ميثيل‎ [0 co] ‏ثانى آزا‎ -+؛4-اسكوأ-١-)لينويرك‎ ٠ ‏ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ -)11١( ‏بروبان-- يل أمينو) إيثيل) كوينولين- ؟‎ (R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(1-(3-((4-(5-isopropylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenyl)-2-methylpropan-2- ylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate vay 0 =
HN N 0
HO
>
N 0
OH
‏أ). “-(7- بيوتوكسى ثلاثى كربونيل أمينو)-7- ميثيل بروبيل) حمض بنزويك‎ a) 3-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropyl)benzoic acid 0 ‏الم‎ oH
H 0 ‏خطوة‎ (OF ‏يتم تحضير المركب المعنون فرعياً باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال‎ ٠ using ‏ب) باستخدام ميقيل *- (7- بيوتوكسى ثلاثى كربونيل أمينو)-"- ميثيل بروبيل) بنزوات‎ ‏الإطاعد. يمزج خليط التفاعل‎ 3-(2-(fert-butoxycarbonylamino)-2-methylpropyl)benzoate ‏ساعات. يقسم الخليط ما‎ ٠١ ‏درجة مئوية لمدة‎ 5٠0 ‏ساعة؛ ثم عند‎ VA Bad Agia ‏درجة‎ ٠١ ‏عند‎ ‏ولا يلزم السحق الأخير.‎ diethyl ether ‏وثانى إيثيل إيثير‎ ela ‏بين‎ ‎m/z292 (M-H)" (APCI+) ‏هيدروكسى ميثيل) فنيل)- 9 - ميثيل برويان- ؟ - يل كاربامات‎ =) -١ ‏بيوتيل ثلاثى‎ (0 b) tert-Butyl 1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-2-methylpropan-2-ylcarbamate 0 ‏الم‎ OH
H
‏يتم تحضير المركب المعنون فرعياً باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال 17 خطوة‎ using ‏أ) باستخدام 7-(7- (بيوتوكسى ثلاثى كربونيل أمينو)-7- ميثيل بروبيل) حمض بنزويك‎ ١٠ ‏جم). يبرد خليط‎ 7,14( 3-(2-(fert-butoxycarbonylamino)-2-methylpropyl)benzoic ‏م‎ ‎7,5 ‏درجة مئوية لمدة ساعتين. الإنتاج‎ ٠١ ‏التفاعل فى حمام ثلج خلال الإضافة؛ ثم يمزج عند‎
YaoA vay ‏جم.‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) 67.23 - 7.13 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d,
J=17.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.14 (s, 6H). ‏ميثيل بروبيل) فنيل) ميثانول‎ — Y= sisal -»(-*( ‏ج)‎ ١ ¢) (3-(2-Amino-2-methylpropyl)phenyl)methanol
Lo ‏إلى محلول من بيوتيل ثلاثى‎ (J ©) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ tert-butyl 1-(3- ‏(هيدروكسى ميثيل) فنيل)- ¥— ميثيل بروبان-؟- يل كاربامات‎ -7(-١ ‏خطوة ب) (/ا»‎ (YYo ‏(مثال‎ (hydroxymethyl)phenyl)-2-methylpropan-2-ylcarbamate ٠ ‏دقيقة.‎ 7٠ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏ويسمح للمحلول الناتج بالاستقرار عند‎ (de ٠١( DCM ‏جم) فى‎ ‏تحت ضغط‎ solvents were evaporated ‏وتبخر المذيبات‎ (Ja £4) toluene ‏يضاف طولوين‎ aqueous ‏وهيدروكسيد صوديوم مائى‎ DCM ‏يقسم الراسب مابين‎ reduced pressure ‏منخفض‎ ‏تجفف المركبات‎ (YX) DCM ‏مولار؛ وتستخلص الطبقة المائية بواسطة‎ ١ sodium hydroxide ‏ترشح ويزال المذيب تحت ضغط‎ esodium sulphate ‏العضوية المتحدة على سلفات صوديوم‎ ve ‏جم.‎ ١464 ‏منخفض لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ m/z 180 (M+H)" (APCI+) 'H NMR (400 MHz, DMSO) 587.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.04 (d, ‏حل‎ 8.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 0.99 (s, 6H). .exchangeable protons ‏الم يلاحظ ثلاثة بروتونات قابلة للاستبدال‎ ٠
YaoA vay
2( (8)-+- (بنزيلوكسي)-*- ‎-١(‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل مسيليلوكسى)-؟ - ‎-*(-١(‏
(هيدروكسى ميثيل) فنيل)-- ميثيل بروبان ‎Y=‏ يل أمينو) كوينولين-؟(11)- ون
‎d) (R)-8-(Benzyloxy)-5-(1-(fert-butyldimethylsilyloxy)-2-(1-(3-‏ ض ‎(hydroxymethyl)phenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one‏ ‎OH‏ ال ~ ‎H‏ ‏= ‎A‏ ‎N 0‏ 0 "0 2 يسخن خليط من (68)-8- (بنزيلوكسى)-*- (7- برومو-٠١-‏ (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) كوينولين-7-(111)- ون (518,» جم) 5 ‎-١( =F)‏ أمينو-7- ميثيل بروبي_ل) ‎Jina (Jo id‏ اول ‎(R)-8-(benzyloxy)-5-(2-bromo-1-(fers-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)quinolin-2(1H)-one‏ )4 ),+ جم) (مثال ‎(YVo‏ خطوةت) ‎٠‏ ويوديد صوديوم ‎(aa +104) sodium iodide‏ وقاعدة ‎(Ja +,000) Hunig's‏ فى أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ (؟ ‎(Je‏ عند درجة حرارة الارتجاع فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة يومان. يضاف (7- (7- أمينو -؟- ميثيل بروبيل) فنيل) ميثانول ‎Further ~~ (3-(2-amino-2-‏ ‎(a= +,) 4) methylpropyl)phenyl)methanol‏ وقاعدة ‎Hunig's‏ مرة أخرى عند درجة حرارة الارتجاع المستمرة لمدة يوم. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويقسم ما بين آسيتات ‎ethyl acetate Jui) ٠٠‏ ومحلول ملحى؛ تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض ‎pressure‏ ل000©0. ينقى المنتج الخام بالفصل بكروماتوجرافيا سيليكا الوميض ‎flash silica‏ ‎chromatography eluting‏ بواسطة 77 ميثانول ‎methanol‏ و١7‏ ثالث إيثيل أمين ‎YaoA‏
‎triethylamine‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ . تبخر الأجزاء النقية للجفاف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎١,44‏ جم. ‎(APCI+)‏ أرتتطلم 587 ‎m/z‏ ‎-١( -*-)8( (4‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-؟ - ‎-*(-١(‏ (هيدروكسى ميثيل) فنيل)- © ؟- ميثيل برويان-؟- يل أمينو) إيثيل)-8/- هيدروكسى كوينولين- ؟ (111)- ون ‎(R)-5-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-2-‏ © ‎methylpropan-2-ylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ ‎se OH‏ ‎HN‏ ‏0“ ‎Si‏ ‎XX‏ ‏ّ| > ‎N 0‏ ‎OH‏ ‏يمزج خليط من ‎A(R)‏ (ينزيلوكسى)-*- ‎-١(‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ‎Y= (Slate‏ ‎-©(-١( ٠‏ (هيدروكسى ميثيل) فنيل)-1- ميثيل بروبان -؟- يل أمينو) كوينولين-111(1)- ون ‎(R)-8-(benzyloxy)-5-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(1-(3 -(hydroxymethyl)phenyl)-‏ ‎2-methylpropan-2-ylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one‏ (مثال ‎<YVO‏ خطوة ث) ) 4 ‎(p>‏ ‏وبلاديوم على كربون ‎(ane A+) (4) +) palladium on carbon‏ فى إيثانول ‎(Ja +) ethanol‏ بشدة تحت ضغط © بار هيدروجين ‎hydrogen‏ لمدة ' ساعات. يرشح العامل الحفاز خارجاً ‎١‏ ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً . الإنتاج ١ر٠‏ جم. ‎(APC)‏ *رنتحايح 497 ‎m/z‏
و) (8)- بيوتيل ثلاشى *- ‎-١(‏ بيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-1- ‎-*(-١(‏ ‏(هيدروكسى ميثيل) فنيل)- ‎Y‏ = ميثيل بروبان-1- يل أمينو) إيثيل)-؟"- أوكسو-٠"-‏ ثانى هيدرو كوينولين -8- يل كربونات ‎(R)-tert-Butyl 5-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-‏ (1 ‎2-methylpropan-2-ylamino)ethyl)-2-o0xo-1,2-dihydroquinolin-8-yl carbonate‏ ‎oc Lon‏ ‎HN‏ ‎XH ©‏ \ ‎x‏ ‎N 0‏ ‎“oy 0‏ يسمح لمحلول من ‎—o-— (R)‏ ) )= بيوتيل ‎=A‏ ثانى ميثيل سيليلوكسى) ‎-Y )- ١ ) -Y-‏ (هيدروكسى ميثيل) فنيل)-7- ميثيل بروبان-7- يل أمينو) ‎A= (J)‏ هيدروكسى كوينولين - ‎-(H ١ ) Y‏ ون ‎(R)-5-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-2-‏ ‎methylpropan-2-ylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ٠‏ (مثال ‎«YVo‏ خطوة ‎(z‏ ‎٠ vv)‏ جم) وانهيدريد - 370:106ط130)0-20 9 11 جم) وثالث ‎Jl‏ أمين ‎triethylamine‏ ‎(Ja +,Y +A)‏ فى إيثانول ‎(de Yo) ethanol‏ بالاستقرار عند درجة حرارة الغرفة ‎VA sad‏ ساعة. يزال المذيب تحث ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون ‎I.
Le jd‏ لإنتانج 4 جم. ‎m/z 597 (M+H)+ (APCI+) Yeo‏ ()- بيوتيل ثلاثى *- ‎-١(‏ (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-؟- ‎-*(-١(‏ (فورميل فنيل)-؟- ميثيل بروبان-"- يل أمينو) إيثيل)-7- ‎Yo = puss‏ ثانى هيدرو كوينولين - ‎—A‏ يل كربونات va g) (R)-tert-Butyl 5-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(1-(3-formylphenyl)-2- methylpropan-2-ylamino)ethyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-8-yl carbonate
H Se
NYO
> 7 ‏ث0‎ ‏م‎ ‏جم) إلى محلول من (18)- بيوتيل ثلاثى‎ +,1) Manganese dioxide ‏يضاف ثانى أكسيد منجنيز‎ ‏(هيدروكسى ميثيل) فنيل)-7-‎ -”(-١( ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-‎ -١( -٠« 0 ‏ثانى هيدرو كوينولين-8- يل كربونات‎ -١ - ‏ميثيل بروبان-7- يل أمينو) إيثيل)-7- أوكسو‎ (R)-tert-butyl 5-(1-(fert-butyldimethylsilyloxy)-2-(1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-2- ‏(مثال ما‎ methylpropan-2-ylamino)ethyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-8-yl carbonate ‏ويمزج الخليط بشدة‎ (Jw Yo) dichloromethane ‏خطوة ح) (0.44 جم) فى ثانى كلورو ميثان‎ ‏درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. يرشح خليط التفاعل خلال طبقة تربة مشطورة ويزال‎ Ye ‏عند‎ ٠ ٠,47 ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ reduced pressure ‏المذيب تحت ضغط منخفض‎ : ‏جم.‎ m/z 595 (M+H)* (APCI+) “Yb A) = Y=( Soba ‏(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل‎ -1(-7( =F -)8( ‏ح)‎ ‎٠‏ أوكسو-1١7-‏ ثانى هيدرو كوينولين -* - يل) إيثيل أمينو) - - ميثيل بروبيل) بنزالدهيد ‎h) (R)-3-(2-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-‏ ‎dihydroquinolin-S-yl)ethylamino)-2-methylpropyl)benzaldehyde‏ ‎YaoA
لاخلا ‎Ls‏ >< ‎HN‏ ‎H‏ \ ‎X 57°‏ \\ > ‎N 0‏ ‎OH‏ ‏يعالج محلول من (8)- بيوتيل ثلاثى *- ‎-١(‏ (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7- ‎-١(‏ ‏)= (فورميل فنيل)-7- ميثيل بروبان-؟- يل أمينو) إيثيل)-7- أوكسو-٠؛7-‏ ثانى هيدرو كوينولين-/- يل كربونات ‎(R)-tert-butyl ~~ 5-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(1-(3-‏ ‎formylphenyl)-2-methylpropan-2-ylamino)ethyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-8-yl ~~ ©‏ ‎carbonate‏ (مثال 775 خطوة خ) (47,» جم) فى ميشانول ‎٠١( methanol‏ مل) بأمونيا ‎ammonia :‏ (مائى ‎Y ) 0 Yo‏ مل) ‎٠‏ يسمح لخليط التفاعل بالاستقرار لمدة ‎١‏ ساعات عند ‎Ye‏ ٍ درجة مئوية. يزال المذيب تحت تيار من النيتروجين ويقسم الراسب مابين آسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ومحلول ملحى. تستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وتجفف المركبات ‎٠‏ العضوية المتحدة على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويبخر المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً . الإنتاج 4 ‎٠,7‏ جم. ‎(APCI+)‏ "رتتحاح 495 ‎m/z‏ ‏خ) (*- آيزو بروبيل ثيوفين-”*- يل)(١-‏ أوكسا-04٠-‏ ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى - ؛- يل) ميثانون ‎i) (S‘Bsopropylthiophen-3-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-4-yl)methanone‏ = 0 ‎HN 0‏ يتم تحضير المركب المعنون فرعياً باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال ‎(VY‏ خطوة 1 وب) باستخدام 0— آيزوبروبيل ثيوفيمن-؟- حمض كربوكسيلك -5 ‎using‏
قلا ‎acid‏ ع11ر:8:00©-19000071100606-3. فى خطوة ب) لا ينقى الراسب بالكروماتوجرافيا. يتم تحويل المنتج الخام إلى مركب أزيوتروبى 1 بواسطة آسيتونيتريل ‎YX ) acetonitrile‏ ( . يقسم الراسب مابين ‎DCM‏ وهيدروكسيد صوديوم مائى ‎١ aqueous sodium hydroxide‏ مولار؛ تستخلص الطبقة المائية بواسطة ‎(YX) DCM‏ وتجفف المركبات العضوية المتحدة على سلفات © صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ ليعطى المركب المعنون فرعيا. الإنتاج ‎٠,4‏ جم. ‎(APCI+)‏ "رتتحاح 309 ‎m/z‏ ‏ع) (8)-*- ‎-١(‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-؟- ‎-*(-١(‏ ((4- (0- آيزوبروبيل ثيوفين -7- كربونيل)-١‏ -أوكسا-04+- ثانى ‎[oc] BT‏ أنديكان مغزلى-+- يل) ‎(Sa ٠‏ فنيل)-١-‏ ميثيل بروبان-"- يل أمينو) إيثيل)-4- هيدروكسى كوينولين- "(111)- as i) (R)-5-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(1-(3-((4-(5-isopropylthiophene-3- carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenyl)-2- methylpropan-2-ylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one oY ‏حم‎ ‎Ss Sra ~
N
HN 0 \_.O
Si
XX
>
N 0
OH I
‏خطوة ب)‎ VE ‏يتم تحضير المركب المعنون باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال‎ ‏هيدروكسى-؟-‎ A) ‏(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-‎ -1(-7( =F ‏باستخدام (ع)-‎ using ‏ثانى هيدرو كوينولين-*- يل) إيثيل أمينو) -7- ميثيل بروبيل) بنزالدهيد‎ 7١ = ‏أوكسو‎ ‎YaoA
‎(R)-3-(2-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-‏ ‎(a= +,YY) yl)ethylamino)-2-methylpropyl)benzaldehyde‏ (مثال 779 خطوة د) 5 )0— آيزو بروبيل ثيوفين-7- يل)(١- ‎=e t= Ll‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ‎+,YY) (5-isopropylthiophen-3-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone‏ © جم) (مثال 775؛ خطوة ذ)). ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا سيليكا الوميض ‎flash silica‏ ‎ZA cchromatography‏ ميثانول ‎methanol‏ فى ثانى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مع ‎7١‏ ‎٠‏ أمونيا مائية ‎ammonia‏ قن0هعو8. تبخر الأجزاء ‎Aad‏ للجناف لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎١,7١‏ جم. ‎m/z 787 (M+H) (APCI+)‏ ض ‎٠‏ .اغ) (8)-+- هيدروكسى-٠-(١-‏ هيدروكسى-١-(١-(*-((©-‏ (*- آيزويروبيل ‎Coal‏ ‏»- كربونيل)-١-أوكسا-4-‏ ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزنى-4- يل) ميثيل) فنيل)-؟- ميثيل بروبان-7- يل أمينو) إيثيل) كوينولين-؟(111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎k) (R)-8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(1-(3-((4-(5-isopropylthiophene-3-carbonyl)-1-‏ ‎oxa-4,9-diazaspiro{5.5]undecan-9-yl)methyl)phenyl)-2-methylpropan-2-‏ ‎ylamno)ethyl)quinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎HN N 0‏ ‎HO‏ ‎AS‏ ‎N 0‏ ‎OH‏ ‏يتم تحضير المركب المعنون باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة فى مثال ‎VY‏ خطوة ب) باستخدام ()-*- ‎-١(‏ بيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-؟- ‎-©(-١(‏ ((4- )=
Ave ‏أنديكان مغزلى-4- يل)‎ [oo] ‏كربونيل)- ١-أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ -١ ‏آيزوبروبيل ثيوفين-‎ ‏ميثيل) فنيل)-7- ميثيل بروبان-7- يل أمينو) إيثيل)-- هيدروكسى كوينولين- "(111)- ون‎ using (R)-5-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(1-(3 -((4-(5-isopropylthiophene-3- carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenyl)-2-methylpropan-2- ‏خطوة ر). الإنتاج‎ (YYo JU) ‏جم)‎ 0,١ ) ylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ٠ ‏جم.‎ VA m/z 673 (M+H)" (multimode+) 'H NMR (400 MHz, DMSO, 90 °C) 89.98 (s, 1H), 8.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, 7-2
Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (d, /=9.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.21 - 2.98 (m, 11H), 2.01 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.31-1.24 (m, 12H) ‏غير ملحوظة.‎ exchangeable protons ‏للاستبدال‎ ALE ‏بروتونات‎ 0+ 76 ‏مثال‎ ‏آيزوبروييل‎ -*( -4[(-*(-١-)8((-1 ‏هيدروكسى-‎ -١-)18((-* ‏هيدروكسيى-‎ -8 ٠ ‏أنديكان مغزلى-- يل) ميثيل) فنيل)‎ [oc] BT ‏ثيوفين -“"- كربونيل)-١-أوكسا-؛- ثانى‎ ‏إيثيل) كوينولين-؟ (111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات‎ (sisal ‏برويان-7- يل‎ 8-Hydroxy-5-((R)-1-hydroxy-2-((R)-1 -(3-((4-(S-isopropylthiophene-3-carbonyl)-1- oxa-4,9-diazaspiro[S5.5]undecan-9-yl)methyl)phenyl)propan-2- ylarhino)ethyl)quinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate
YqoA
١ Ah oY
ASTI
HN N 0
HO
EN
N 0
OH
أ) ‎-١‏ (*-((بيوتيل ثلاث ثانى ميثيل سيليلوكسى) ميثيل) فنيل) برويان-؟- ون a) 1-(3-((tert-Butyldimethylsilyloxy)methyl)phenyl)propan-2-one $2 QA oN 4 / )- ‏برومو بنزيلوكسى)(بيوتيل ثلاثى) ثاني ميثيل سيلان‎ =F) ‏يسخن خليط من‎ ٠ ‏آيزوبروبينيمسل‎ cally ul ‏جسم)؛‎ 11, YY) bromobenzyloxy)(tert-butyl)dimethylsilane
Y ¢) tri-n-butyltin methoxide ‏مل)؛ ثالث-د- بيوتيلين ميثوكسيد‎ 4,Y) isopropenyl acetate ‏جم) وثالث (أورثو- طوليل) فوسفين‎ +,1Y0) palladium(ll) acetate ‏أسيتات بلأديوم‎ ٠» ‏مل)‎ ‏عند درجة‎ (Je 10) anhydrous toluene ‏جم) فى طولوين لامائى‎ ١١( tri(o-tolyl)phosphine ‏درجة مئوية لمدة © ساعات ثم يترك ليبرد طول الليل. يخفف الخليط‎ ٠٠١ ‏حرارة الارتجاع عند‎ ٠ molar aqueous ‏وفلوريد بوتاسيوم مائى ؛ مولار‎ (Ja ١١( ethyl acetate Ji) ‏باسيتات‎ ‏دقيقة. تضاف طبقة من التربة المشطورة‎ ٠١ ‏مل) ويمزج بشدة لمدة‎ A+) potassium fluoride ethyl acetate ‏بآسيتات إيقيل‎ Tosa ‏ثم يرشح المعلق خلال طبقة تربة مشطورة؛ يغسل الراسب‎ anhydrous ىئامال ‏تجفف نواتج الترشيح المتحدة وماء الغسيل على سلفات ماغنسيوم‎ ‏ويركز فى الفراغ وينقى بكروماتوجرافيا الوميض على سيليكا الفصل‎ magnesium sulphate ٠ ‏فى أيزوهكسان‎ dichloromethane (lise ‏ثانى كلورو‎ ٠١ cisohexane ‏بواسطة أيزوهكسان‎ ‏فى آيزوهكسان عن0ة*501:6ز ليعطى المركب‎ diethyl ether ‏ثانى إيثيل إيثير‎ 77٠١و‎ isohexane
Y 9 2 A
يم
المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج 1,91 جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7.30 (t, J= 17.6 Hz, 1H), 7.23 (d, 727.7 Hz, 1H), 7.1 6‏ ‎(s, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 0.94 (s, 9H),‏ ‎(s, 6H).‏ 0.10
‎-V-(R)) -7-)18(( -*( (« ©‏ فنيل إيثيل أمينو) بروبيل) فنيل) ميثانول هيدروكلوريد ‎b) (3-((R)-2-((R)-1-Phenylethylamino)propyl)phenyl)methanol hydrochloride‏ ‎LAN on‏ = يعالج محلول من ‎-١‏ (7-((بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) ميثيل) فنيل) بروبان-7- ون ‎1-(3-((terr-butyldimethylsilyloxy)methyl)phenyl)propan-2-one‏ (مثال ‎(YV1‏ خطوة ‎(I‏ ‎T,A0) ٠‏ جم) فى ثانى كلورو ميثان ‎(Jw Y£+) dichloromethane‏ بحمض خليك ‎acetic acid‏ ‎Jd -١ —(+)=(R) «(d= 77(‏ إيثيل أمين ‎Y,AY) (R)-(+)-1-phenylethylamine‏ مل) وثالث أآسيتوكسى بوروهيدريد ‎V, +) sodium triacetoxyborohydride‏ جم)؛ ويمزج المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يسقى الخليط بإضافة بيكربونات صوديوم مائى مشبع ‎aqueous sodium bicarbonate‏ على أجزاء ‎VY)‏ مل) خلال 0 دقائق. يمزج الخليط ثنائى ‎١‏ الطبقة بشدة لمدة 8 ساعة؛ ثم يفصل. تستخلص الطبقة المائية بواسطة المزيد من ثانى كلورو ميثان ‎cdichloromethane‏ وتجفف الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة على سلفات ماغنسيوم ‎magnesium sulphate‏ ترشح وتركز لتعطى زيت. ينقى الزيت بالفصل بكروماتوجرافيا سيليكا الوميض بواسطة ‎7٠١‏ إيثانول ‎ethanol‏ فى آيزوهكسان ‎isohexane‏ لتعطى كحول معالج بسيليل فى شكل زيت أصفر (71, جم). يذاب الزيت فى محلول ‎HCI‏ ميثانول ‎٠١ ¢ Ysa ١( methanol "٠‏ مل)؛ يحفظ عند درجة حرارة الغرفة ‎Yo sad‏ دقيقة؛ ثم يركز فى الفراغ . تسحق العلكة الناتجة بواسطة ميثانول ‎methanol‏ / ثانى إيئيل إيثير ‎diethyl ether‏ رم 4
AY
‏دقيقة . تزال المادة الصلبة بالترشيح؛ تغسل جيداً بثانى‎ 3٠ ‏لتعطى ردغة متبلرة والتى تمزج لمدة‎ ‏ثانى إيثيل إيثير‎ / methanol ‏وتعاد بلورتها ثلاث مرات من ميثانول‎ diethyl ether ‏إيثيل إيثير‎ zy) .white crystals ‏لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل بلورات بيضاء‎ diethyl ether oa 1,4 m/z270 (M+H)" (APCI+) 'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 9.84 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.23 ) J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 1H), 4.43 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.7 Mz, 3H), 1.10 (d, J= 6.7 Hz, 3H). ‏أمينو بروبيل) فنيل) ميثانول‎ -¥)-Y)-(R) ‏ج)‎ ‎¢) (R)-(3-(2-Aminopropyl)phenyl)methanol ‏فنيل إيثيل أمينو) بروبيل) فنيل) ميثانول هيدر وكلوريد‎ -١-)8(( -1-)8(( -©( ‏يمزج خليط من‎ ‏(مثال 5ت‎ (3-((R)-2-((R)-1-phenylethylamino)propyl)pheny)methanol hydrochloride Vo +,YoV) ‏على كربون‎ palladium hydroxide ‏هيدروكسيد بالدديوم‎ 77١ (an ٠,57( ‏خطوة ب)‎ ‏مل) عند‎ 7٠١( ethanol ‏جم) فى إيثانول‎ YY A) ammonium formate ‏جم) وفورمات أمونيوم‎ ‏درجة مئوية لمدة ساعة ونصف؛ ثم يسمح له بالتبريد. يرشح المعلق خلال طبقة تربة‎ Vo ‏تركز نواتج الترشيح وماء الغسيل المتحدة فى‎ ethanol ‏مشطورة؛ يغسل الراسب جيداً بإيثانول‎ ‏الفراغ لتعطى علكة ذات لون أصفر فاتح فى شكل خليط من المنتج المطلوب ونظير ديس-‎ ٠ ‏الإنتاج 84 جم. يستخدم مباشرة.‎ .des-hydroxy analogue ‏هيدروكسى‎ ‏كاربامات‎ - Y= ‏(هيدروكسى ميثيل) فنيل) برويان‎ —Y) -١ ‏بيوتيل ثلاثى‎ —(R) ‏د)‎ ‎YdoA
غم ‎d) (R)-fert-Butyl 1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)propan-2-ylcarbamate‏ ‎Q‏ ‎A on J Lo‏ ‎H‏ ‏يضاف محلول من ثانى بيوتيل ثلاثى ثانى كربونات ‎(a> ٠,07 4( di-tert-butyl dicarbonate‏ فى ‎THF‏ )© مل) بالتنقيط خلال ‎٠١‏ دقيقة إلى محلول من (8)-(©-(7- أمينو بروبيل) فنيل) © ميثانول ‎(YVR JU) (R)-(3-(2-aminopropyl)phenyl)methanol‏ خطوة ت) (4 ‎٠,5‏ جم) فى ‎(Jo V+) THF‏ وماء ‎٠١(‏ مل). يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة خلال نهاية الأسبوع؛ ثم يضاف ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ (7,9 مل). يضاف المزيد من ثانى بيوتيل ثلاثى ثانى كربونات ‎VV) di-terr-butyl dicarbonate‏ +,¥ جم) فى ‎(Je ©) THF‏ بالتنقيط خلال ‎Yo‏ ‏دقيقة. يمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل» ثم يركز فى الفراغ لإزالة ‎THE‏ ‎٠‏ تستخلص الطبقة المائية الزيتية مرتين بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ وتجفف المستخلصات المتحدة على سلفات ماغنسيوم ‎cmagnesium sulphate‏ ترشح وتركز على سيليكا ‎flash (ase)‏ ‎silica‏ فى الفراغ. ينقى الراسب بكروماتوجرافيا الوميض على الفصل بسيليكا بواسطة 235 آأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ فى آيزو هكسان ‎isohexane‏ ليعطى المركب المعنون ‎Legh‏ فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 0,1 جم. 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (4,
J=17.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.37 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 2.85 (dd, J= 12.7, 5.0
Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.09 (d, J= 6.7 Hz, 3H). لم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. © ه) ‎A‏ (بنزيلوكسى)-*- ‎-١-)8((‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-؟- ‎-١-)8((‏ ‎٠‏ (*- (هيدروكسى ميثيل) فنيل) بروبان-"- يل أمينو) إيثيل) كوينولين -7- (111)- ون
AsO e) 8-(Benzyloxy)-5-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-((R)-1-(3- (hydroxymethyl)phenyl)p ropan-2-ylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one
IgeN OH
HN
“0
XX
>
N 0 5 ‏(هيدروكسى ميثيل) فنيل) برويان-"- كاربامات‎ -©( -١ ‏يعالج محلول من (8)- بيوتيل ثلاثى‎ ‏مل)‎ ٠١( dichloromethane ‏جم) فى تانى كلورو ميان‎ +, VA) ‏خطوة ث)‎ YY ‏(مثال‎ ٠ ‏مل) ويمزج عند درجة حرارة الغرفة‎ ©) trifluoroacetic acid ‏بواسطة حمض ثالث فلورو خليك‎ ‏دقيقة. يضاف طولوين 16 ويركز المحلول فى الفراغ. يقسم الراسب مابين‎ 5٠ ‏لمدة‎ ‏مولار و2014 وتفصل الطبقات.‎ ١ aqueous sodium hydroxide ‏هيدروكسيد صوديوم ماثى‎ ‏ثم تجفف المستخلصات العضوية‎ «DCM ‏تستخلص الطبقة المائية مرتين إضافيتين بواسطة‎ ~¥)~(R) ‏وتركز فى وسط مفرغ لتعطى‎ magnesium sulphate ‏المتحدة على سلفات ماغنسيوم‎ ٠ ‏فى شكل زيت‎ (R)-(3-(2-aminopropyl)phenyl)methanol ‏أمينو بروبيل) فنيل) ميثاتول‎ -7( ‏جم). يسخن خليط من‎ EET) ‏عديم اللون والتى تتبلور ببطء إلى مادة صلبة بيضاء بالاستقرار‎ (R)-(3-(2-aminopropyl)phenyl)methanol ‏ميثانول‎ (J ‏أمينو بروبيل)‎ -“ ) =¥)-(R) ‏(بنزيلوكسى)-5ه - ) "- برومو-١- بيوتيل ثلاثنى ثانى ميثيل‎ -A=(R) ‘ ‏جم)‎ ١ 9 (R)-8-(benzyloxy)-5-(2-bromo-1-(tert- ‏ميليلوكسى) إيثيل) كوينولين- ؟(11)- ون‎ ٠
YN) ‏يوديد صوديوم‎ (am ‏ا‎ ) butyldimethylsilyloxy)ethyl)quinolin-2(1H)-one ‏مل) عند درجة حرارة الغرفة‎ 3( acetonitrile ‏مل) فى آسيتونيتريل‎ +, VY) Hunig's ‏جم) وقاعدة‎ -¥) ‏طوال الليل. يضاف المزيد من (ك)-(؟-‎ nitrogen ‏تحت تيار ضغط من النيتروجين‎
YdoA
A
‏جم)؛ قاعدة‎ +,Y1 4) (R)-(3-(2-aminopropyl)phenyl)methanol ‏أمينوبروبيل) فتيل) ميثانول‎ ‏ويسخن الخليط عند درجة حرارة الارتجاع على‎ (de 7( ‏وأسيتونيتريل‎ (Je ,0١( Hunig's ‏يغسل مرتين بماء؛ مرة‎ cethyl acetate ‏الليلة الثانية. يخفف خليط التفاعل البارد بأسيتات إيثيل‎ ‏ويركز على سيليكا‎ magnesium sulphate ‏بمحلول ملحى؛ ثم يجفف على سلفات ماغنسيوم‎ ‏فى الفراغ. ينقى المسحوق الناتج بكروماتوجرافيا الوميض على الفصل‎ flash silica ‏الوميض‎ © ‏ليعطى‎ ethyl acetate Ji) ‏فى آسيتات‎ triethylamine ‏بسيليكا بواسطة 70 ثالث إيثيل أمين‎ ‏المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة رغوية ذات لون أصفر فاتح. الإنتاج 0.5705 جم.‎ ‏يرا‎ NMR (400 MHz, CDCl3) § 9.37 (br s, 1H), 8.46 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, SH), 7.39 - 7.22 (m, 4H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 5.26 (dd, J= 7.4, 5.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.24 (dd, J= 11.4, 7.6 Hz, 1H), 3.05 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 11.4, 5.5 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.25 (d,
J=62 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.24 (s, 3H), 0.00 (s, 3H). .exchangeable protons ‏لم يلاحظ اثنان من البروتونات قابلة للاستبدال‎ ‏(هيدروكسى‎ -*(-١-)18(( ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7-‎ VR) ‏و)‎ ٠١ ‏ميثيل) فنيل) بروبان- ؟ = يل أمينو) إيثيل)-8- هيدروكسى كوينولين-؟(111)- ون‎ f) 5-((R)-1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-((R)-1-(3- (hydroxymethyl)phenyl)propan-2-ylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
H J OH x
ES
N 0
OH
YaoA
AY
-١-)ىسكوليليس ‏(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل‎ —V=(R)) ‏يهدرج خليط من 8- (بنزيلوكسى)-*-‎ ‏(هيدروكسى ميثيل) فنيل) بروبان-7- يل أمينو) إيثيل) كوينولين-"(111)- ون‎ -؟(-٠-)((‎ 8-(benzyloxy)-5-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-((R)-1-(3- ‏(مثال 717 خطوة‎ (hydroxymethyl)phenyl)propan-2-ylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one palladium on carbon catalyst ‏عامل حفاز بلاديوم على كربون‎ 2٠١و)مج‎ oz © ‏مل) عند درجة حرارة الغرفة وعند ضغط ٠ه بار‎ 14 ) ethanol ‏جم) فى إيثانول‎ ٠ ٠١ ) ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ hydrogen ‏لمدة ساعة ونصف» ثم يهدرج‎ 5 bar pressure ‏هيدروجين‎ ‏طوال الليل. يرشح الخليط خلال تربة مشطورة؛‎ 1 bar pressure ‏بار هيدروجين‎ ١ ‏وعند ضغط‎ ‏وتركز نواتج الترشيح وماء الغسيل‎ cethanol ‏جيداً بإيثانول‎ catalyst ‏يغسل بالعامل الحفاز‎ ‏جم . تستخدم المادة فوأ فى‎ ٠47 ‏المتحدة فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ ٠ ‏الخطوة التالية.‎ m/z 483 ‏"بتتحا‎ (APCI+) ‏ح)_بيوتيل ثلاثى (18)-7-(8- بيوتوكسى ثلاثى كربونيلوكسى)-- أوكسو-٠١- ثانى‎ -*“( -١-)8(( ‏هيدرو كوينولين-- يل)-7-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل‎ ‏هيدروكسى ميثيل) فنيل) بروبان-؟- يل) كاربامات‎ ٠ g) tert-Butyl (R)-2-(8-(tert-butoxycarbonyloxy)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)-2- (tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl((R)-1 -(3-(hydroxymethyl)phenyl)propan-2- yl)carbamate 0
A J OH
0 N \
Si’ 0
XN x ‏م‎ 0
YOr° H 0 4 ‏ر6‎
نر يذاب *-((ع)-٠-‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7- ‎-*(-١-)18((‏ (هيدروكسى ميثيل) فنيل) برويان-7- يل أمينو) إيثيل)-8- هيدروكسى كوينولين-111(7)- ون -1-(00)-5 ‎(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-(R)-1-(3 -(hydroxymethyl)phenyl)propan-2-‏ ‎ylamino)ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ (مثال ‎<YV1‏ خطوة ‎EY ) (z‏ 0 جم)فى © إيثانول ‎Yo) ethanol‏ مل)ء يعالج بثالث إيثيل أمين ‎Y1) triethylamine‏ ,+ مل) وثانى بيوتيل ثلاثى ثانى كربونات ‎0,70٠( 01-6-5191 dicarbonate‏ جم) ويمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ونصف. يضاف المزيد من ثانى بيوتيل ثلاثى ثانى كربونات ‎di-tert-butyl‏ ‎YY) dicarbonate‏ ,+ جم) وثالث إيثيل أمين ‎VV) triethylamine‏ ,+ مل) ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال ‎Jl‏ قبل تركيزه فى الفراغ ليعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎٠‏ 1040 جم. يتم استخدام المادة مباشرةٍ فى الخطوة التالية. ‎m/z 683 (M+H)* (APCI+)‏ ح) بيوتيل ثلاثى (8)-؟- ( ‎-١‏ بيوتوكسى ثلاثى ‎(aS slg‏ ¥ = أوكسو-٠١7-‏ ثانى هيدرو كوينولين-*- يل)-7- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل ‎-+“3(-١-)18(‏ ‏فورميل فنيل) بروبان-؟- يل) كاربامات ‎(R)-2-(8-(tert-butoxycarbonyloxy)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)-2-‏ 91ر20 ‎h)‏ ‎(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl((R)- 1-(3-formylphenyl)propan-2-yl)carbamate‏ : 1 ‎to NT 0‏ ‎H‏ و“ ‎Si‏ ‎XX‏ ‏> ‎N 0‏ 0 ب 0 كك 0 يذاب محلول من بيوتيل ثلاثى (8)-7-(8- بيوتوكسى ثلاثى كربونيلوكسى)-7- ‎CY) push‏ ‎YaoA‏
Ad -©( 1 =(R)) ‏ثانى هيدرو كوينولين -*- يل)-1-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل‎ tert-Butyl (R)-2-(8-(tert- ‏هيدروكسى ميثيل) فنيل) بروبان-7- يل) كاربامات‎ butoxycarbonyloxy)-2-o0xo0-1,2-dihydroquinolin-5-yl)-2-(tert- butyldimethylsilyloxy)ethyl((R)-1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)propan-2-yl)carbamate ‏مل)؛‎ Y'+) dichloromethane ‏خطوة خ) (109, جم) فى ثانى كلورو ميثان‎ YVT ‏(مثال‎ ٠ ‏جم) ويمزج المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة خلال‎ +, YAY) (IV) ‏يعالج بأكسيد منجنيز‎ ‏جم) ويمزج‎ 41 ) manganese (IV) oxide ‏لأسبوع. يضاف المزيد من أكسيد منجنيز‎ ١ ‏نهاية‎ ‏المعلق لمدة ؛ ساعات أخرى. يرشح الخليط خلال تربة مشطورة؛ يغسل الراسب جيداً بواسطة‎ ‏وتركز نواتج الترشيح وماء الغسيل المتحدة فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً.‎ (DCM : ‏جم. تستخدم المادة مباشرة فى الخطوة التالية.‎ 6,97١ ‏الإنتاج‎ Ye m/z 681 (M+H)" (APCI+) ‏هيدروكسى-‎ —A) -١-)ىسكوليليس ‏ع) بيوتيل ثلاثى (14)-1- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل‎ ‏فورميل فنيل)‎ -*( -١-)18(( ‏ثانى هيدروكوينولين-* - يل) إيثيل‎ = Yo) = gual = ‏بروبان-؟- يل) كاربامات‎ i) tek Butyl (R)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2- dihydroquinolin-5-yl)ethyl((R)-1-(3-formylphenyl)propan-2-yl)carbamate 1 : ; 0 ‏مر‎ N
H
Xe © \ ‏م‎ 0
OH H
‏كربونيلوكسى) -- أوكسو -٠ء7- ثانى‎ Db ‏بيوتوكسى‎ —A ) - -(R) ‏يعلق بيوتيل ثلاثنى‎ -3(-١-)( ‏هيدرو كوينولين-*- يل)-7- (بيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل‎ 4 ‏ره‎
AY.
فورميل فنيل) بروبان-7- يل) كاربامات ‎tert-Butyl (R)-2-(8-(tert-butoxycarbonyloxy)-2-‏ oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl((R)-1-(3- ‏خطوة د) )4,07 جم) فى ميثانول‎ (YVR ‏(مثال‎ formylphenyl)propan-2-yl)carbamate ‏مل)‎ Y,0) '880' aqueous ammonia "AA" Sl ‏مل) ويعالج بواسطة أمونيا‎ ٠١( methanol ‏الغرفة لمدة ؟ ساعات. يركز الخليط بنفخ تيار من‎ ha ‏ليعطى معلق والذى يمزج عند درجة‎ 0 brine ‏ومحلول ملحى‎ ethyl acetate ‏ويقسم الراسب ما بين آسيتات إيثيل‎ nitrogen ‏النيتروجين‎ ‏وتغسل الطبقات‎ cethyl acetate ‏وتفصل الطبقات. تستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل‎ ‏تجفف على سلفات ماغنسيوم‎ brine ‏المتحدة بمحلول ملحى‎ organic phases ‏العضوية‎ ‏جم.‎ EV ‏وتركز فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج‎ magnesium sulphate
‎٠‏ تستخدم المادة فوراً فى الخطوة التالية. ‎(APCI+)‏ بتكم 581 ‎m/z‏ ‏خ) بيوتيل ثلاثى (1)-1- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-؟- ‎A)‏ هيدروكسى-١-‏ أوكسو-٠70-‏ ثانى هيدرو كوينولين-*- يل) إيثيل ((8)-1-(*- ((© - (*- آيزوبروبيل ثيوفين-*- كربونيل)-١‏ -أوكسا- ‎٠04‏ - ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فنيل) ‎٠‏ برويان-؟- كاريامات ‎J) tert-Butyl (R)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-‏ ‎dihydroquinolin-5-yl)ethyl((R)-1-(3-((4-(5-isopropylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenyl)propan-2-yl)carbamate‏ ‎YaoA‏
AVY
0 = 3 y= ; N
A 0 ‏ل‎ N 0 “ 0
XX
> ‏ب‎ ‎OH H
A) (Spb ‏يعالج محلول من بيوتيل ثلاثى (8)-1- (بيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل‎ ‏فورميل‎ =F) -١-)8(( ‏هيدروكسى-7- أوكسو-٠١7- ثانى هيدروكوينولين-*- يل) إيثيل‎ tert-Butyl ~~ (R)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(8- ‏فنيل) بروبان-؟"- يل) كاربامات‎ hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl((R)-1-(3-formylphenyl)propan-2- © ‎yl)carbamate‏ (مثال ‎«YY‏ خطوة 3( ) 1 جم) بواسطة 5 أيزوبرويبيل ثيوفين-؟- يل)(١-أوكسا‏ -464- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-؛ - يل) ميثانون ‎(5-isopropylthiophen-‏ ‎3-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5]undecan-4-yl)methanone‏ (مثال 5 ؟» خطوة ذ) ‎YA)‏ ,+ جم) « 1- ميثيل-7"- بيروليدينون ‎(Je ٠١( N-methyl-2-pyrrolidinone‏ حمض خليك ‎acetic‏ ‎(Je +, 00Y) acid ٠‏ وثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ‎(pn +, 06)‏ ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يصب المحلول فى خليط من محلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated sodium thiosulphate solution‏ وماء ويستخلص ثلاث مرات بواسطة ثانى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ تغسل المستخلصات العضوية المتحدة بماء ومحلول ملحى؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎magnesium sulphate‏ وتركز فى الفراغ؛ ثم تتقى ‎Ve‏ بكروماتوجرافيا الوميض عى سيليكا مشطوفة ‎eluted‏ دناه بواسطة ) :0 : 4 115 : ‏ميثانول ‎DCM : methanol‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً. الإنتاج ‎EV)‏ جم. ‎m/z 874 (M+H)™ (APCI+)‏ ‎YaoA
الم ‎=A (3‏ هيدروكسى- 8 ‎=(R))‏ )= هيدروكسى- ؟-((8)-١-(*-((4-‏ (*- آيزويروبيل ثيوفين -7- كربونيل)-١-أوكسا-4+*-‏ ثانى آزا [*؛*] أنديكان مغزلى-١-‏ يل) ميثيل) فنيل) بروبان-7- يل أمينو) إيثيل) كوينولين -؟ (111)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎Kk) 8-Hydroxy-5-((R)-1-hydroxy-2-((R)-1 -(3-((4-(5-isopropylthiophene-3-‏ ‎carBonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro|[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenyl)propan-2-‏ ‎ylamino)ethyl)quinolin-2(1H)-one ditrifluoroacetate‏ ‎HN : N 0‏ ‎HO‏ ‏: > ‎N 0‏ ‎OH‏ ‏يمزج محلول من بيوتيل ثلاشى (18)-7- (بيوتيل ثلاشى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7- ‎—A)‏ ‏هيدروكسى-7- أوكسو-٠١7-‏ ثانى هيدرو كوينولين-*- يل) إيثيل ((8)-1-(©- ((4- (ه- ‎٠‏ آيزوبروبيل ثيوفين-7- كربونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميتيل) ‎(Jd‏ بروبان- ؟"- كاربامات ‎tert-butyl (R)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(8-‏ ‎hydroxy-2-o0x0-1,2-dihydroquinolin-5 -yDethyl((R)-1-(3-((4-(5-isopropylthiophene-3-‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenyl)propan-2-‏ ‎yl)carbamate‏ (مثال 7776 خطوة ر) )8 1 جم) في حمض فورميك ‎Yo) formic acid‏ ‎٠‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات» ثم يخفف بطولوين ‎toluene‏ ويركز فى الفراغ. يذاب الراسب فى خليط من ماء وآسيتونبتريل ‎«(Jw VV) acetonitrile‏ يرشح بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire)‏ التدريج: 0= ‎٠‏ 75 آسيتونيتريل فى 750.7 ‎TFA‏ مائى). تركز ‎YaoA‏
AVY
‏الأجزاء التي تحوي على المنتج فى الفراغ ويتم تبخيرها تبخير مساعد من آسيتونيتريل‎ diethyl ‏ثلاث مرات لتعطى راسب عديم اللون. يسحق الراسب بثانى إيثيل إيثير‎ acetonitrile ‏وتجفف‎ diethyl ether ‏تجمع بالترشيح؛ تغسل بثانى إيثيل إيثير‎ Ally ‏ليعطى مادة صلبة؛‎ ‏فى الفراغ عند درجة حرارة الغرفة لتعطي المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج‎ ‏جم.‎ ,174 0 m/z 659 (M+H)" (APCI+) 'H NMR (400 MHz, DMSO, 90 °C) & 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.48 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 4H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, /= 8.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.56 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.37 ) J= 6.4 Hz, 1H), 4.29 (5, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.62+3.50 (m, 3H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.30 - 2.98 (m, 8H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 2H), 1.28 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.20 - 1.13 (m, 3H). ‎١‏ بروتونات ‎ALB‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملحوظة. مثال ‎١77‏ ‎-N-(R)‏ هكسيل ‎~N- dla‏ (7-(؟- هيدروكسى-1- (؛- هيدروكسى-١-‏ أوكسو - ‎ve‏ 0»- ثانى هيدروينزو [0] ثيازول-١-‏ يل) إيثيل أمينو) إيثيل)-*- )= ((©- (1- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-4؛4-‏ ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فينيثوكسى) بروياناميد ثانى فلورو آسيتات ‎(R)-N-Cyclohexyl-N-(2-(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo0-2,3-‏ ‎dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-((4-(2-methylthiazole-4-‏ ‎carBonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate‏ ره 4
ل ‎~N 0 0‏ ‎OA‏ ‏> ‏5 ' ل ور ‎H‏ ‎OH‏ ‏{ بيوتيل ثلاثى ‎-»(-٠“‏ (( ¢—)¥— ميثيل ثيازول- ؛ - كربونيل)- ‎١‏ -أوكسا- ‎٠:04‏ - ثانى آزا ‎[oe]‏ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فينيتوكسى) بروبانوات ‎tert-Butyl 3-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ )2 ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanoate‏ ‏0 0 0 ‎Fr Cl,‏ ا 5 ل يضاف تريتون10168-8 )48 + مل) إلى محلول من (4-(©- (7- هيدروكسى إيثيل) بنزيل)- ١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)("- ميثيل ثيازول-4- يل) ميثانون ‎(9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-‏
Y+) toluene ‏(مثال 1« خطوة ب) ( 7 جم) في طولوين‎ methylthiazol-4-ymethanone ٠ ‏إلى درجة حرارة الغرفة خلال‎ °C. tert-Butyl acrylate ‏مل). يركز الخليط فى وسط مفرغ ويبرد‎ ‏مل) ويغسل المركب العضوي بواسطة محلول‎ ©+) DCM ‏ساعة. يخفف التفاعل بواسطة‎ ٠٠١ ‏مل)؛ محلول ملحى‎ ©) saturated sodium thiosulphate solution ‏بيكربونات صوديوم مشبع‎ ‏يرشح ويبخر ليعطى المركب‎ sodium sulphate ‏مل)؛ يجفف على سلفات صوديوم‎ © +) brine ‎١٠‏ المعنون فرعياً. تستخدم المادة مباشرة فى الخطوة التالية. ‏ب ‎=F‏ (7- ((؛- ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا- 4:4 - ثانى آزا ‎[oe]‏ أنديكان مغزلى-+- يل) ميثيل) فينيثوكسى) حمض بروبانويك ‎YaoA‏
Avo b) 3-(3-((4-(2-Methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-9- o y)methylphenethoxy)propanoic acid
HO
YT OT rh oS | J ‏ميثيل ثيازول-4 - كربونيل)-١-أوكسا-464- ثانى آزا‎ -1(-4(( -©(-7 (BE ‏يذاب بيوتيل‎ fertButyl 3-)-)4-2- ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فينيثوكسى) بروبانوات‎ [oc] ٠ methylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- ‏مل) ويضاف‎ V+) DCM ‏(مثال 71/7 خطوة { فى‎ yhmethyl)phenethoxy)propanoate ‏مل). يمزج الخليط الناتج لمدة ساعتين حتى يتبخر. يتحول الراسب إلى مادة آزيوتروبية‎ 7( TFA cartridge ‏مل). ثم يطبق عليه خرطوشة‎ V+) MeCN ‏ويعاد ذوبانه فى‎ toluene ‏بواسطة طولوين‎ ‏والتى تكون مبللة مسبقاً بواسطة 846077. تغسل الخرطوشة بواسطة‎ (Varian ‏جم؛‎ 0+) SCX ٠ : ١( MeCN ‏فى‎ AA+ aqueous ammonia ‏وتشطف بواسطة أمونيا مائية‎ (Jw ٠٠١( MeCN ‏مل)؛ تبخر مادة الشطف لتعطى المركب المعنون فرعياً. تستخدم المادة مباشرة فى‎ ٠١ of ‏الخطوة التالية.‎ ‏ميثيل‎ -1( -4(( =F) ‏شانى ميثوكسى إيثيل)-”-‎ -7١( ‏ت) 1- هكسيل حلقى-2-‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)‎ [060] BT ‏ثيازول-؛- كربونيل)-١-أوكسا-4:4- ثانى‎ ٠ ‏فينيثوكسى) بروياناميد‎ 0) N-Cyeclohexyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamide 0 ‏أ ل‎ J ‏ميثيل ثيازول-4- كربونيل)-١- أوكسا-4:4- ثانى آزا ]060[ أنديكان‎ - 4(( =F) ‏يذاب ؟-‎ ٠ 3-(3-((4-(2-Methylthiazole-4- ‏مغزلى- 4- يل) ميثيل) فينيتوكسى) حمض بروباتويك‎
حلم carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanoic acid ‏مل)؛ و11-(7؛7- ثانى ميثوكسى إيثيل) سادس أمين‎ ٠١( DMF ‏(مثال 7797 خطوة ب) فى‎ ‏يضاف‎ (an ,17( )1702008075025( N-(2,2-dimethoxyethyl)cyclohexanamine ‏حلقى‎ ‏مل). يمزج التفاعل طوال الليل ويقسم‎ 40) T3P 5 ‏مل)‎ Y,AA) triethylamine ‏ثالث إيثيل أمين‎ ‏مل). تفصل الطبقات وتستخلص‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏مل) وآسيتات إيثيل‎ ٠٠١( slo gle © ‏مل). تغسل الطبقات العضوية‎ ٠٠١*7( J) ‏بأسيتات‎ aqueous extracted ‏الطبقة المائية‎ saturated sodium bicarbonate ‏مشيع‎ Ale ‏المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم‎ 5 sodium مويدوص ‏مل)؛ تجفف على سلفات‎ ٠٠١( ‏مل)؛ محلول ملحى‎ ٠٠١( solution flash ‏ترشح وتبخر. ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا العمود بوميض السيليكا‎ sulphate ethyl Jd lal © : gV,0 : 0 ‏بتدريج‎ silica column chromatography eluting ٠ ‏إلى 140 0 أسيتات إيثيل‎ triethylamine ‏أمين‎ J ‏ثالث‎ isohexane ‏أيزوهكسان‎ sacetate ‏ثالث إيثيل أمين ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج‎ ethyl acetate
1 جم. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) 6 7.85 (s, 1H), 7.26 - 7.05 (m, 4H), 4.46 - 4.37 (m,‏ ‎1H))3.68 - 3.55 (m, 11H), 3.43 (s, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 8H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H),‏ ‎(s, 3H), 2.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 4H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.63 -‏ 2.68 ‎(m, 6H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 1.15 - 1.00 (m, 2H).‏ 1.42 د) ‎-N‏ هكسيل حلقى-*- ‎YF)‏ ((؛- ‎—Y)‏ ميثيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-أوكسا-‏ 9:4 - ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-؟- يل) ميثيل) فينيثوكسى)-17- )¥ = أوكسو إيثيل)
‎٠٠‏ بروياناميد ‎N-Cyclohexyl-3-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ )0 ‎diazaspiro[S.5] undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-oxoethyl)propanamide‏
‎YaoA
AY oN ‏مز مج 0 مح‎ 8 oS a ‏مجم) إلى محلول من 11- هكسيل حلقى-]1-‎ 64 ( tosic acid ‏يضاف حمض توسيك‎ -اسكوأ-١-)لينويرك ‏ثانى ميثوكسى إيثيل)-3- (©- ((4- )= ميثيل قيازول-4-‎ -10(
N-cyclohexyl-N- ‏يل) ميثيل) فينيثوكسى) بروباناميد‎ == Hae ‏أنديكان‎ [oe] ‏ثانى آزا‎ -64 (2,2-dimethoxyethyl)-3-(3 -((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9- © ‏خطوة ت)‎ (YVY ‏(مثال‎ diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamide ‏عند درجة حرارة الوسط‎ mixture stirred ‏ويمزج الخليط الناتج‎ (Je V+) 1014 ‏مجم) فى‎ TAY)
Sodium bicarbonate (Je ٠١ ‏لمدة ؛ ساعات. يضاف محلول بيكربونات صوديوم (مشيع؛‎ ‏دقائق).‎ ٠١( ‏بحذر ويمزج الخليط حتى يتوقف خروج الفقاقيع‎ solution (saturated, 10mL) organic ‏مل) وتفصل الطبقة المائية. تغسل الطبقة العضوية‎ 0+) DCM ‏يخفف التفاعل بواسطة‎ ٠ saturated sodium thiosulphate solution ‏المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ layer ‏ترشح‎ «sodium sulphate ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ Yo) ‏محلول ملحى‎ (Ja Yo XY) ‏وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً.‎ m/z 611 (M+H)" (APCI+) - ‏هكسيل حلقى-17- (7-(7- هيدروكسى-"- (؛- هيدروكسى-7- أوكسو‎ -N-(R) ‏ها‎ ٠ ‏ثانى هيدروبنزو [ل] ثيازول-"- يل) إيثيل أمينو) إيثيل)-“- (7- ((؛ - (7- ميثيل‎ FY ‏ثيازول-؛- كربونيل)-١-أوكسا-4+- ثانى آزا 9.01[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل)‎ فينيثوكسى) بروباناميد ثانى فلورو آسيتات ‎e) (R)-N-Cyclohexyl-N-(2-(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-‏ ‎dihydrobenzo[d] thiazol.7-yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-((4-(2-methylthiazole-4-‏
YaoA
AYA carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[S.S]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate ‏ب‎ ‏ا ا سح الح إن‎ 1 2 0 ‏ل‎ ١ ‏ب‎ ‎»=0 ‎b ‎OH ‎-١-)لينوبرك‎ - ‏هكسيل حلقى-7- (©- ((4- (؟- ميثيل ثيازول-؛‎ ~N ‏يضاف محلول من‎ ‏أوكسا- 4 - ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) ميثيل) فينيتوكسى)-]1- )= أوكسو‎ ٠
N-cyclohexyl-3-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- ‏إيثيسل) بروبأنا ميد‎ ‏(مثال‎ iazaspito[S.5]undecan-9-ylymethyl)phenethoxy)-N-(2-oxoethylpropanamide =Y) =V=(R) ‏إلى خليط من‎ (Je ¥) methanol ‏جم) فى ميثانول‎ + VYY) ‏خطوة ث)‎ (YVY (R)-7- ‏ثيازول-"(©11)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ -١-ونيمأ‎ (2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one, HCI ٠ v,+ 1) acetic acid ‏وحمض خليك‎ (a> +0 VA) ‏خطوة ث)‎ ١ ‏مثال‎ «(W02007027134) ‏ثم يضاف سيانو‎ Ase ‏مل). يمزج الخليط الناتج لمدة 0 دقائق ثم يبرد إلى صفر درجة‎ ‏ويسمح للخليط بالتدفئة إلى‎ (a> +, +19) sodium cyanoborohydride ‏بوروهيدريد صوديوم‎ ‏وينقى الراسب‎ solvent evaporated ‏درجة حرارة الوسط ويمزج لمدة ساعتين. يبخر المذيب‎ flash silica column chromatography eluting ‏بالفصل بكروماتوجرافيا الوميض بعمود السيليكا‎ ١٠ aqueous ‏امونيا مائية‎ : methanol ‏ميثانول‎ :DCM ١: ٠١ : A] ‏بواسطة 45 : #: 5 إلى‎
HPLC ‏تتحد الأجزاء االتى تحتوى على المنتج تبخر وتنقى بكروماتوجرافيا‎ .88 0 ammonia ‏مائى). تتحد الأجزاء‎ TFA 7+,Y acetonitrile ‏آسيتونيتريل‎ 74٠ —0 ‏التدريج‎ Sunfire) ‏لتعطى المركب المعنون‎ dicthyl ether ‏تبخر وتسحق بثانى إيثيل إيثير‎ eid ‏التى تحتوى على‎
Yack
م فى شكل ‎sala‏ صلبة بيضاء. الإنتاج ‎AY‏ 6< جم. ‎m/z 821 (M+H)" (MultiMode+)‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) 8 11.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H),‏ ‎(d, 1 = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, ] = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.29‏ 6.93 ‎(s, 2H), 3.74 - 3.43 (m, 13H), 3.29 - 2.98 (m, 8H), 2.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.71 - 2.56‏ ‎(m, 5H), 1.98 - 1.01 (m, 14H).‏ لم يلاحظ خمسة بروتونات قابلة للاستبدال ‎.exchangeable protons‏ مثال ‎YVA‏ ‏(1)-؛ - هيدروكسى-7١-( ‎-١‏ هيدروكسى--7-(7-(4 -((؛- )= آيزويروبيل ثيازول- ؛ - ‎٠‏ كريونيل)-١-أوكسا-4:-‏ ثانى ‎BT‏ ]0.0[ أنديكان مغزلى-+- يل) ثيوفين-؟- يل) إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو [0] ثيازول-' ‎—(HIY)‏ ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎(R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2 -(4-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]jundecan-9-yl)methyl)thiophen-2-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏ 0 ‎N‏ ‏= ‎HN‏ ‎HO‏ ‏5 ‏0=» ‎N‏ ‎H‏ ‎OH yo‏ ( بيوتيل ثلاثى("-*- كلورو ثيوفين-- يل) إيثوكسى) ثانى ميثيل سيلان ‎a) tert-butyl(2-(5-chlorothiophen-2-yl)ethoxy)dimethylsilane‏ ‎sl >a‏ ‎Yo 5‏ ‎Y Q 2 A‏
AY. يضاف [1- كلورو ساكسينيميد ‎AT) N-chlorosuccinimide‏ + جم) على أجزاء إلى محلول من بيوتيل ‎(DE‏ ثانى ميثيل (7- (ثيوفين-7- يل) إيتوكسى) سيلان ‎tert-butyldimethyl(2-‏ ‎(thiophen-2-yl)ethoxy)silane‏ )©,) جم) (مثال ؛ خطوة أ) فى كلوروفورم ‎o+) chloroform‏ مل) ويسخن حتى الارتجاع لمدة © أيام. يخفف المحلول الأصفر بواسطة ‎V+ +) DCM‏ مل) © ويغسل بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎+XY) saturated sodium thiosulphate solution‏ + } مل)؛ محلول ملحى ‎(Je Yoo ) brine‏ يجفف على سلفات ‎«sodium sulphate a 523 gua‏ يرشح ويبخر فى الفراغ. ينقى الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة آيزو - هكسان عصه»©6د19. تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتبخر فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج ‎١‏ جم.
TH NMR (300 MHz, CDCL;) ‏ة‎ 6.69 (d, J =3.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.54 (m, 1H), 3.75 (t, J - 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.01 (s, 6H) ب) *- )= بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) -7- كلورو ‎SAS Fed‏ ‎b) 5.(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-chlorothiophene-3-carbaldehyde‏ 8 H i hos tert- ‏كلورو ثيوفين-"- يل) إيثوكسى) ثانى ميثيل سيلان‎ —0) =F) ‏يضاف بيوتيل ثلاثى‎ V0 1 ‏خطوة‎ (YVA ‏جم) (مثال‎ A) butyl(2-(5-chlorothiophen-2-yl)ethoxy)dimethylsilane بالتنقيط خلال © دقائق إلى محلول ممزوج من بيوتيل ليثيوم ‎Butyllithium‏ )0,¥ مولار فى هكسانات ‎VV hexanes‏ مل) و 1:3:7:7- رابع ميقيل بيبيريدين -2,2,6,6 ‎(Ja +,YY) Tetramethylpiperidine‏ فى ‎Yo) THF‏ مل) عند 1/8 درجة مئوية. يمزج الخليط ‎٠‏ الناتج ‎saad‏ ساعتين ويضاف ‎١1 V) DMF‏ مل). يمزج الخليط لمدة ساعة أخرى ويسمح له بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. يصب التفاعل بحذر إلى محلول ‎Yor «sa +,0) HCl‏ مل) ‎YaoA
كم ويستخلص بأسيتات إيئيل ‎Vo + XY) ethyl acetate‏ مل). تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎combined organic solutions‏ فى الفراغ. ينقى الزيت الناتج بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة آيزو هكسان ‎isohexane‏ إلى ‎Jo‏ إيثير ‎ether‏ فى تدريج آيزو - هكسان ‎iso-hexane‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ لتعطى ‎٠‏ المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج ‎+A)‏ جم).
1H NMR (400 MHz, CDCl) 5 9.98 (s, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 3.79 (t, 7- 6.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)
ج) *- ‎—T)‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين -7- كربالد هيد ‎5-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-3-carbaldehyde‏ )¢
: ° H
ا 9 لاد ‎Ve‏ ‏يمزج = ‎=Y)‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ‎Y=‏ كلورو ثيوفين-؟- كربالدهيد ‎5-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-chlorothiophene-3-carbaldehyde‏ (4, جم) (مركب ‎TVA‏ خطوة ب) فى خليط من إيثانول ‎(Je 0+) ethanol‏ وثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )+ مل) مع عامل حفاز ‎72٠١‏ بلاديوم على كربون ‎palladium on carbon‏ ‎YA) ٠‏ ,+ جم) بشدة تحث ضغط ؛ بار هيدروجين ‎bar hydrogen‏ 4 لمدة ‎YA‏ ساعة ‎٠‏ يرشح ‎Jalal)‏ خلال سيليت ‎Celite‏ وتغسل طبقة المرشح بإيثانول ‎ethanol‏ (0 5 مل). تبخر نواتج الترشيح وماء الغسيل المتحدة وتتحول إلى محلول آزيوتروبى ‎azeotroped‏ بواسطة الطولوين ‎(Ja Y +) toluene‏ لتعطى زيت أصفر . يذاب الزيت فى ‎٠٠١( DOM‏ مل)؛ يضاف ثانى أكسيد منجنيز ‎,١( Manganese dioxide‏ ؟ جم) ويسخن المعلق الناتج حتى الارتجاع طوال الليل . ‎uty 1+‏ الخليط خلال سيليت وتغسل طبقة المرشح بواسطة ‎DCM‏ )+0 مل). تبخر نواتج الترشيح وماء الغسيل المتحدة فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت أصفر. الإنتاج ‎٠,16‏
. AYY an
HNMR (300 MHz, CDCl3) 5 9.80 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 3.80 ) 7 6.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H) ‏واحد مختفى بواسطة قمة المذيب.‎ proton ‏بروتون‎ + -١-)ليثيم ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-*- يل)‎ -١( ‏((ه-‎ A ‏د)‎ ١ ‏آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل)‎ =) (J - ‏آزا ]00[ أنديكان مغزلى- ؛‎ (ALS -4064- ‏أوكسا‎ ‎0) (9-((5-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-3-yl)methyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5S.5] undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone 2 ٍِ ‏ض‎ ‎Oy ‎O : ‏ب‎ ‎0 N ‏ب‎ ‎5 Yo. 5-6- ‏بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-- كربالد هيد‎ =Y) 0 ‏يضاف‎ ‏جم) (مثال ف‎ 1 ) (tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-3-carbaldehyde ‏خطوة ت) إلى (7- آيزوبروبيل ثيازول-4 - يل) (١-أوكسا-4:4- ثانى آزا ]000[ أنديكان‎ (2-isopropylthiazol-4-y1)(1 oxa-4.9-diazaspiro[5 Slundecan-4- ‏مغزلى-؛ - يل) ميثانون‎ ‏خطوة ب) فى خليط من 17- ميثيل-؟- بيروليدينون‎ (TY ‏جم) (مثال‎ ,34( yDmethanone ٠ ٠١ ‏ويمزج لمدة‎ (Jo +, VV) acetic acid ‏وحمض خليك‎ (Je ©) N-methyl-2-pyrrolidinone sodium triacetoxyborohydride ‏دقيقة . ثم يضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ ‏مل)؛ يضبط الأس‎ ٠٠١( ‏جم) ويمزج الخليط طوال الليل. يصب التفاعل فى ماء‎ VY)
Yana
AYY
الهيدروجستى إلى ‎A‏ باستخدام محلول بيكربونات صوديوم مشيع | ‎saturated sodium‏ ‎thiosulphate solution‏ ويستخلص المحلول المائى الناتج بأسيتات ‎ethyl acetate Jf)‏ ‎٠. 59‏ مل) ‎٠.‏ تغسل المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ المتحدة ‎(Je Yeo XY) ¢ Las‏ محلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر. ينقى © الراسب بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة التدريج ‎:VY,0‏ ‏8 1: © أيزو هكسان ع«ة»©00:: آسيتات إيثيل: ثالث إيثيل ‎triethylamine (el‏ إلى 47,5 : 0 : 0 أيزوهكسان ‎isohexane‏ : آسيتات ‎tethyl acetate Ju)‏ ثالث ‎Jy)‏ أمين ‎triethylamine‏ . تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت رائق. الإنتاج ‎٠,8‏ جم. ‎(M+H)" (APCI)‏ 564 ‎Ih NMR (400 MHz, Dg-DMSO0, 90°C) 8 7.91 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.79‏ ‎(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 4H), 3.41 - 3.27 (m, 3H), 2.92 (td, J = 6.3, 0.8 Hz,‏ ‎2H), 2.42 - 2.23 (m, 6H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.59 - 1 47 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.9 Hz,‏ ‎6H), 0.89 (s, 9H), 0 (s, 6H)‏ ‎—Y) -*(( —8 (2 0°‏ هيدروكسى إيثيل) ثيوفين-"- يل) ميثيل)-١-أوكسا-04+-‏ ثانى ‎BT‏ ‎[oe]‏ أنديكان مغزلى- ؛ - يل) ميثانون ‎(9-((5-(2-hydroxyethyl)thiophen-3-yl)methyl)-1-0xa-4,9-‏ )€ ‎diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎HO ~~‏ ‎N‏ / 5 ‎OQ ;‏ - ‎N‏ © 3[ ‎٠٠‏ يضاف فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم ‎١ ( tetrabutylamonium fluoride‏ مولار فى رابع هيدروفيوران ‎Y 9 2 A‏
‎AY ¢‏ ‎١,١ «tetrahydrofuran‏ مل) إلى محلول من 4- ))0— ‎—Y)‏ بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى) إيثيل) ثيوفين-؟- يل) ميثيل)-١-أوكسا-4+4-‏ ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى - ؛4- يل)(؟- أيزوبروبيل تيازول-؛ - يل) ميقثانون ‎(9-((5-(2-(tert-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-3-yl)methyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-‏ ‎4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone ~~ ©‏ (مثال ‎(YVA‏ خطوة ث) ‎+A)‏ جم) فى رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ )+ ) مل). بعد ساعتين؛ يبخر المحلول فى الفراغ ويقسم الراسب مابين محلول بيكربونات صوديوم ‎saturated sodium thiosulphate solution aris‏ )+ © مل) وآسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ )+ © مل). تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل ) اليه مل) . تغسل المحاليل العضوية المتحدة ‎combined organic solutions‏ بمحلول ملحى ‎Ye‏ ) 84 مل) ‎٠‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎«sodium sulphate‏ ترشح وتبخر. ينقى الراسب بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ الفصل بواسطة ‎١ : ٠١‏ آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ثالث إيثيل أمين ‎iiethylarning‏ . تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل علكة. الإنتاج 0,11 جم. ‎(M+H)" (APCI)‏ 450 ‎In NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) & 7.90 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.41‏ ‎(t, J =5.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 4H), 3.41 - 3.24 (m, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.88 (t, J =‏ ‎Hz, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 6H), 1.75 - 1.30 (m, 10H)‏ 6.7 و) (16)-؛- هيدروكسى-١-(١-‏ هيدروكسى-7-(7-(4 -((؛ - ‎—Y)‏ آيزوبروبيل ثيازول- ¢ — كربونيل)-١-أوكسا-‏ 04 - ثانى ‎[oc] BT‏ أنديكان مغزلى-- يل) ثيوفين ‎Y=‏ = يل)
‎٠‏ إيثيل أمينو) إيثيل) بنزو [4] ثيازول-"(119)- ون ثانى ثالث فلورو آسيتات ‎f) (R)-4-hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(2-(4-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)thiophen-2-‏ ‎yDethylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate‏
‎YaoA
AYo 0 5 ‏م‎ N >
HN
HO
‏وحر‎ ‎N ‎H ‎OH ‏يعالج محلول من 4- )0 (7- هيدروكسى إيثيل) ثيوفين -7- يل) ميثيل)-١- أوكسا-124-‎ (9-((5-(2-hydroxyethyl)thiophen-3- ‏أنديكان مغزلى-6- يل) ميثانون‎ [oo] Hl ‏ثانى‎ ‎yl)methyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone ‏بواسطة‎ (Je ٠١( dichloromethane ‏(مثال 778 خطوة ج) (0,705 جم) فى ثانى كلورو ميثان‎ ٠ ‏متبوعاً ببيريودينان ديس - مارتين‎ ٠ ‏مل)‎ +, +1) trifluoroacetic acid ‏حمض ثالث فلورو خليك‎ saad ‏جم) ويمزج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة‎ 1 ( Dess-Martin periodinane saturated sodium thiosulphate ‏ساعة. يعالج خليط التفاعل بمحلول ثيوسلفات صوديوم مشيع‎ saturated sodium thiosulphate ‏ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ (Je ٠١( solution ‏ويمزج بشدة لمدة © دقائق.‎ (Jw ٠١( ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ (J ٠١( solution ٠ organic ‏مل). تغسل المحاليل العضوية‎ Yo XY) ethyl acetate ‏يستخلص الخليط بأسيتات إيثيل‎ saturated sodium thiosulphate ‏المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ 5 acetic ‏ترشح؛ تعالج بحمض خليك‎ csodium sulphate ‏على سلفات صوديوم‎ 283 solution reduced ‏ضغط منخفض‎ cuaisolvent evaporated ‏مل) ويبخر المذيب‎ +, 9) acid -١-ونيمأ‎ -7( -7-)8( ‏ثم يضاف‎ (J ©) methanol ‏يذاب الراسب فى ميثانول‎ pressure ٠ )0-7-2- ‏هيدروكسى إيثيل)-؛- هيدروكسى بنزو [4] ثيازول-113(7)- ون هيدروكلوريد‎ amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo [d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏ويمزج الخليط لمدة 0 دقائق قبل التبريد‎ (pa 010) ‏مثال )¢ خطوة ث)‎ (WO2007027134) 4 ‏ارم‎
مم فى حمام ثلج . ثم يضاف ‎sili‏ بوروهيدريد صوديوم ‎+,+V) sodium cyanoborohydride‏ جم) ويسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل . يبخر المذيب ‎solvent‏ ‎A evaporated |‏ الفراغ . التتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بالتدريج 196,0 10 0« إلى 85 : ‎:DCM ١ : ٠١‏ ميشانول ‎methanol‏ : أمونيا مائية ‎aqueous ammonia ©‏ "800". تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ . تنقية أخرى بواسطة كروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎Sunfire™)‏ التدريج: ‎77-٠١‏ آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى 0,7 7 ‎TFA‏ مائى). تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتبخر فى الفراغ؛ تتحول إلى الآزيوتروبية ‎azeotroped‏ بأسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ويسحق الراسب بإيثير ‎ether‏ ‏ليعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎١,١‏ جم. ‎m/z%658 (M+H)" (Multimode) :‏ ‎'H NMR (500 MHz, Dg-DMSO) 6 11.68 (s, 1H), 10.42 - 10.01 (m, 2H), 9.06 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J‏ 8.86 ‎Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.42 - 4.23 (m, 2H), 3.82 - 3.48 (m,‏ 8.3 = ‎6H), 3.34 - 2.91 (m, 11H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 2H), 1.33 (d, / = 6.8‏ ‎Hz, 631)‏ مثال 1745 (16)-؛- هيدروكسى-١-(١-‏ هيدروكسى-7١-(4-(4-(1-‏ آيزوبروبيل ثيازول-؛- كربونيل)-١-أوكسا-44-‏ ثانى ‎[oc] BT‏ أنديكان مغزلى- - ‎Fer = (J‏ — ثانى ميثيل نونيل ‎(sid‏ إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول- ؟ (117)- ون فورمات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2-(9-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)-3,3-dimethylnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H)-one formate‏ ‎YaoA‏
AYY
Ho ~~ Sen
N N
H 0 58 ‏ب‎ ) ‏كه‎ ‎N N ‏أ) إيثيل -(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيلانيلوكسى)-٠7- ثانى ميثيل أوكتانوات‎ a) Ethyl 8-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2,2-dimethyloctanoate ‏السب رمدم‎ 0 ‏مل) إلى محلول من ثانى آيزوبروبيل أمين‎ YY,A) n-Butyllithium ‏يضاف «- بيوتيل ليثيوم‎ © ‏عند‎ (Ja ٠١( THF ‏مولار فى طولوين010606؛ 64 مل) فى‎ ١( diisopropylethylamine - ‏دقيقة. يبرد خليط التفاعل إلى‎ Ve ‏دقيقة؛ ويمزج هذا الخليط لمدة‎ Vo ‏صفر درجة مثوية خلال‎ ٠١( isobutyric acid ethyl ester ‏درجة مئوية ثم يضاف حمض أيزوبيوتيريك إيثيل إيستر‎ VA ‏درجة مئوية لمدة ساعة؛ ثم يضاف‎ ١/7 ‏دقيقة. يمزج الخليط عند‎ Yo ‏مل) بالتنقيط خلال‎ (6-bromohexyloxy)-tert- ‏برومو هكسيلوكسى)- بيوتيل ثلاثى ثاني ميثيل سيلان‎ -١1( ٠ +0 ‏مل) بالتنتقيط ويمزج خليط التفاعل عند -78 درجة مئوية لمدة‎ YY) butyldimethylsilane ‏دقيقة أخرى. يزال حمام التبريد ويمزج الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل قبل على‎ ‏ويستخلص‎ (Je To +) aqueous ammonium chloride ‏محلول كلوريد أمونيوم مائى مشبع‎ ‏المتحدة‎ organic phases ‏مل)؛ تغسل الطبقات العضوية‎ Yo + XY) ethyl acetate ‏بأسيتات إيثيل‎ ‏ترشح وتبخر لتعطى‎ (magnesium sulphate ‏مل) ؛» تجفف على سلفات ماغنسيوم‎ You) ‏بماء‎ ٠ ‏بواسطة‎ silica gel chromatography ‏المنتج الخام. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏ليعطى المركب‎ cyclohexane ‏فى هكسان حلقى‎ ethyl acetate ‏صفر-» 74 آسيتات إيثيل‎
AYA
‏جم.‎ ٠١ ‏الإنتاج‎ cyclohexane ‏المعنون فرعياً فى شكل سائل أصفر كهرمانى فاتح‎ 'H NMR (400 MHz, ‏:ليوط‎ § 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 1.54- 1.45 (m, 4H); 1.35-1.18 (m, 9H); 1.15 (s, 6H); 0.89 (s, 9H); 0.05-0.03 (m, 6H). ‏ب) +- (بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيليلوكسى)-7١7- ثانى ميثيل أوكتان-١- ول‎ b) 8)167-13 ‏بط 2,2-0100-(ودما بتنمابجطاعسنل انو‎ 1012-1-01 ‏ب‎ ‎"0 ‏اق ا‎ يبرد إيثيل 8-(بيوتيل ثلاثى ثانى ميثيل سيلانيلوكسى)-7- ثانى ميثيل أوكتانوات -8 ‎Ethyl‏ ‎(ters-butyldimethylsilyloxy)-2,2-dimethyloctanoate‏ (مثال 719 خطوة 1 ‎٠١(‏ جم) فى إيثير ‎ether‏ جاف فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ ( 05 مل) إلى صفر درجة مئوية فى حمام ‎٠‏ تلج ثم يضاف هيدريد ثانى آيزو بيوتيل الومنيوم ‎١(‏ مولار فى طولوين 010806» 1,77 مل) بالتنقيط. يمزج خليط ‎Joli)‏ عند صفر درجة مئوية لمدة ساعة ثم يسقى بطرطرات صوديوم بوتاسيوم مائى مشبع ‎saturated aqueous potassium sodium tartrate‏ (ملح ‎(Rochelle’s‏ 00 مل) ويمزج طول الليل. يستخلص الخليط بآسيتات إيثيل ‎(Ja To 0X ¥) ethyl acetate‏ ثم تغسل الطبقات العضوية ‎organic layers‏ المتحدة بمحلول ملحى ‎cbrine‏ تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎smagnesium sulphate ٠‏ ترشح وتبخر. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بواسطة صفر-٠‏ 77 أسيتات ‎Jf)‏ فى هكسان حلقى ‎cyclohexane‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل سائل عديم اللون ‎colourless liquid‏ الإنتاج ‎٠١١١‏ جم. ‎J = 6.6 Hz, 21); 3.31 (s, 2H); 1.56-1.46 (m,‏ ,1( 3.60 ة :جاعم ‎IH NMR (400 MHz,‏ ‎2H); 1.38-1.18 (m, 8H); 0.89 (s, 9H); 0.86 (s, 6H); 0.06-0.03 (m, 6H)‏ ‎T-‏ + لم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. ج) خليط من (5)- بيوتيل ثلاثى(+- ميثوكسى-ا١٠-‏ ثانى ميثيل نوذ-١-ينيلوكسى)‏ ثانى ميثيل سيلان و(2)- بيوتيل ثلاثى )= ميثوكسى-؛١-‏ ثانى ميثيل نون-8-ينيلوكسى) ‎YaoA‏
م ثانى ميثيل سيلان ‎Mixture of (E)-fert-Butyl(9-methoxy-7,7-dimethylnon-8-enyloxy)dimethylsilane‏ )¢ ‎and (Z)-tert-Butyl(9-methoxy-7,7-dimethylnon-8-enyloxy)dimethylsilane‏ 0 NEST > 5 ‏إًْ‎ A ‏درجة مئوية إلى محلول من‎ Ve— ‏عند‎ (Je 0,9) Oxalyl Chloride ‏يضاف كلوريد أوكساليل‎ © ‏مل) فى ثانى كلورو ميثان‎ £,9A) dimethyl sulfoxide ‏ثانى ميثيل سلفوكسيد‎ ‏(بيوتيل ثلاثى ثانى‎ —A ‏مل) ويمزج الخليط لمدة ساعة. يضاف‎ 1+) «als dichloromethane 8-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2,2- ‏ميثيل سيليلوكسى)-7؛ 7- 515( ميثيل أوكتان-١- ول‎ ‏جم)ء مذاب فى ثانى كلورو ميثان‎ ٠١,١١( ‏(مثال 774 خطوة ب)‎ dimethyloctan-1-ol ‏بالتنقيط ويسمح للخليط بالمزج لمدة ساعة. ثم يضاف ثالث إيثيل‎ «(Je ٠١( dichloromethane ٠ ‏مل) ويستمر المزج لمدة ساعة. يزال حمام التبريد ويسمح للخليط‎ V4, €) triethylamine ‏أمين‎ ‏مل). يضاف هيدروكلوريك‎ V0) DCM ‏بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة؛ عند هذه النقطة يضاف‎ ‏بالتنقيط ليذيب الأملاح الموجودة فى خليط التفاعل وتفصل الطبقات.‎ 117 HCI ‏عيارى‎ ١ organic ‏مل) ثم تغسل الطبقات العضوية‎ YO + XY) DCM ‏تستخلص الطبقة المائية بواسطة‎
Yo.) saturated aqueous sodium carbonate ania ‏المتحدة بكربونات صوديوم مائى‎ phases ٠ ‏ترشح وتركز فى الفراغ لتعطى سائل‎ 0188061000 sulphate ‏مل)؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم‎ ‏باستخدام ثانى إيثيل إيثير‎ silica ‏برتقالى اللون . يرشح الراسب خلال حشوة قصيرة من السيليكا‎ =YY ‏فى شكل شاطف ليعطى 8- (بيوتيل ثلاثى- ثانى ميثيل- سيلانيلوكسى)-‎ diethyl ether ‏فى شكل‎ 8-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2,2-dimethyl-octanal ‏ميثيل- أوكتانال‎ SU potassium ‏سائل أصفر والذى يستخدم دون المزيد من التنقية. يبرد بوتاسيوم بيوتوكسيد ثلاثى‎ ٠
Potassium fert- ‏جم) و(ميثوكسى ميثيل) ثالث فنيل فوسفونيوم كلوريد‎ ١9,7( tert-butoxide ‏دقيقة.‎ Ye ‏مل) إلى صفر درجة مئوية ويمزج لمدة‎ You) Gla THF ‏جم) فى‎ £A) butoxide ‏رم‎
AY. يذاب 8- (بيوتيل ‎DE‏ = ثانى ميثيل- سيلانيلوكسى)- ‎-7١7‏ ثانى ميثيل- أوكتانال ‎8-(tert-‏ ‎(p> ٠٠١ ¥) butyl-dimethyl-silanyloxy)-2,2-dimethyl-octanal‏ فى ‎(Jo Yo) Gls THF‏ ويضاف إلى خليط التفاعل؛ والذى يمزج بعد ذلك عند صفر درجة ‎Aggie‏ لمدة ساعة. يسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ‎T+‏ دقيقة قبل إضافة محلول بيكربونات © صوديوم ‎٠٠١( saturated sodium thiosulphate solution pris‏ مل) متبوعاً بالاستخلاص بثانى إيثيل إيثير ‎Yo + XY) diethyl ether‏ مل). تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ملحى ‎(da Vv)‏ تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎magnesium sulphate‏ ترشح وتبخر فى الفراغ لتعطى المنتج الخام. يضاف هكسان ‎(Je Yo +) cyclohexane (Ala‏ ويحرك الخليط لمدة 0 دقائق. يرمى المذيب خارجاً وتكرر هذه العملية. تبخير طبقة الهكسان الحلقى تعطى سائل أصفر ‎٠‏ فى وجود بعض من المادة الصلبة البيضاء. تزال المادة الصلبة بالترشيح ثم ينقى ناتج الترشيح بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography silica gel chromatography‏ بواسطة صفر-٠‏ ؟ 7 آسيتات ‎ethyl acetate Jiu)‏ فى هكسان حلقى ‎cyclohexane‏ تنقية أخرى تتم بإذابة المادة ‎FY)‏ جم) فى آسيتون ‎١( acetone‏ © مل)ء المعالجة بيوديد صوديوم ‎sodium‏ ‎iodide‏ )© 7.0 جم) متبوعاً براتنج ‎Merrifield‏ )1,8 جم) ويمزج الخليط خلال نهاية الأسبوع. ‎٠‏ يرشح الراتنج ‎resin‏ ويغسل بأسيتون ‎(Je © ١( DCM «(da ٠٠١( acetone‏ وميثانول ‎methanol‏ ‏(5 مل). يبخر ناتج الترشيح ويرفع فى ‎Yoo) DCM‏ مل)؛ يغسل بماء (1077 ‎(Je‏ وتجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات ماغنسيوم ‎magnesium sulphate‏ وتبخر تحت ضغط منخفض ‎reduced pressure‏ لتعطى المنتج المعنون فرعياً فى شكل سائل أصفر باهت وفى شكل خليط من آيسومرات سيس ‎cis isomers‏ /ترانس ‎trans‏ الإنتاج 1,1 جم. ‎J = 12.9 Hz, 0.6H); 5.69 (d, J = 7.0 Hz, 4‏ 4) 6.16 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl):‏ ‎(d, T= 12.9 Hz, 0.6H); 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 0.4H); 3.61-3.56 (m, 2H); 3.53-3.47‏ 473 ‎(m, 3H); 1.56-1.45 (m, 2H); 1.38-1.16 (m, 8H); 1.05 (d, J = 10.1 Hz, 3H); 0.97 (s,‏
YaoA
م ‎3H); 0.92-0.86 (m, 9H); 0.06-0.02 (m, 6H).‏ 2( خليط من ‎(E)‏ == ميثوكسى-7:7١-‏ ثانى ميثيل نون-/-ين-١-ول‏ و(72)-؟- ميثوكسى-7١7-‏ ثانى ميثيل نوذ-/- ين-١-‏ ول ‎d) A mixture of (E)-9-Methoxy-7,7-dimethylnon-8-en-1-ol and (Z)-9-Methoxy-7,7-‏ ‎dimethylnon-8-en-1-o0l‏ ‏262-65 ‏يذاب (2)- بيوتيل ‎BB‏ )= ميثوكسى-/0١-‏ ثانى ميثيل نو-4-ينيلوكسى) ثانى ميثيل سيلان ‎E)-ters-Butyl(9-methoxy-7,7-dimethylnon-8-enyloxy)dimethylsilane‏ (مثال ‎7١749‏ خطوة ت) ‎V.0V)‏ جم) فى رابع هيدروفيوران ‎(Jw 1+) tetrahydrofuran‏ ويضاف فلوريد رابع بيوتيل ‎Ve‏ أمونيوم ‎(Je V1, 4( tetrabutylamonium fluoride‏ ويسمح لخليط التفاعل بالمزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة £ ساعات. يسقى خليط التفاعل بماء )+0 مل) ويستخلص بثانى إيثيل إيثير ‎V+ + XY) diethyl ether‏ مل). تجفف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على سلفات ماغنسيوم ‎smagnesium sulphate‏ ترشح وتركز فى الفراغ لتعطى المركب المعنون ‎Lei‏ فى شكل سائل أصفر باهت وفى شكل خليط من الأيسومرات 65 سيس ‎cis‏ /ترانس قصة0؛ والذى يستخدم ‎٠‏ دون المزيد من التنقية. الإنتاج ‎VY‏ جم. ‎(d, J = 12.9 Hz, 0.5H); 5.70 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H);‏ 6.16 ة :لياط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(d, J = 12.9 Hz, 0.5H); 4.11 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H); 3.68-3.61 (m, 2H); 3.52 (s,‏ 4.74 ‎1.5H); 3.49 (s, 1.5H); 1.62-1.51 (m, 2H); 1.40-1.21 (m, 8H); 1.07 (s, 3H); 0.98(s, 3H)‏ + لم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. ‎٠‏ ه) 77- ثانى ميثيل -4- أوكسونونيل ميثان سلفونات ‎e) 7,7-Dimethyl-9-oxononyl methanesulfonate‏ ‎Ox Oem '‏ ‎SOT 5%‏ يضاف خليط من ‎(E)‏ ~~ ميثوكسى-707- ثانى ميثيل نون -4-ين-١-ول‏ و(2)-4- ‎YqoA‏
تام
ميتوكسى-7:7١-‏ ثانى ميثيل نودن-/- ‎=p‏ )= ول ‎(E)-9-methoxy-7,7-dimethylnon-8-en-1-‏ ‎ol and (Z)-9-methoxy-7,7-dimethylnon-8-en-1-ol‏ (مثال 779 خطوة ث) (1,1 جم) فى ثانى كلورو ميثان ‎(Ja V0) dichloromethane‏ وثالث إيثيل أمين ‎(Je ,77( triethylamine‏ ثم يبرد الخليط إلى صفر درجة مئوية فى حمام ثلج في وسط من الآرجون ‎argon‏ يضاف كلوريد © ميثان سلفونيل ‎1A) methanesulfonyl chloride‏ ,+ مل) بالتنقيط خلال © دقائق ويمزج خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ‎١١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. يغسل خليط التفاعل بمحلول ملحى ‎(de Ve xY)‏ يجفف على سلفات ماغنسيوم ‎«magnesium sulphate‏ يرشح ويبخر فى الفراغ ليعطى المنتج الخام. التتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica‏ ‎gel chromatography‏ بواسطة صفر-١٠٠7‏ آسيتات إيثيل ‎acetate‏ الزطاء فى هكسان حلقى
‎cyclohexane ٠‏ ليعطى المركب المعنون ‎(PSY‏ فى شكل زيت بلالون. الإنتاج ‎VY‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCly): § 9.85-9.81 (m, 1H); 4.25-4.18 (m, 2H); 3.00 (s, 3H);‏ ‎(m, 2H); 1.80-1.69 (m, 2H); 1.47-1.37 (m, 2H), 1.31 (s, 6H); 1.05-1.01 (m, 6H).‏ 2.25 ‎(c‏ +- (؛- )¥= آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - كريونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثاتى ‎Lo] BT‏
‏أنديكان مغزلى-4- يل)--3.“- ثانى ميثيل نونانال ‎9-(@-(2-Isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-‏ 1 ‎3,3-dimethylnonanal 1‏ ‎er‏ ‎PSN °‏ يذاب (7- آيزوبروبيل- ثيازول-4 - يل)-(١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - يل)- ميثانون ‎(2-Isopropyl-thiazol-4-y1)-(1-oxa-4,9-diaza-spiro[ 5.5 Jundec-4-yl)-‏ ‎YY) methanone ٠‏ ,+ جم) (محضر من ملح ثالث فلورو آسيتات ‎trifluoroacetate salt‏ كما فى مثال ‎٠07‏ خطوة ت) فى آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ (؛ مل) ويضاف ثالث إيثيل أمين مح
AYY
‏ثانى ميثيل-4-‎ -7١7 ‏مل). ثم يضاف هذا المحلول إلى محلول من‎ +, YY) triethylamine ‏(مثال 7179 خطوة‎ 7,7-dimethyl-9-oxononyl methanesulfonate ‏أوكسونونيل ميثان سلفونات‎ ‏درجة‎ Av ‏ويسخن الخليط الناتج عند‎ (J ‏(؛‎ acetonitrile ‏جم) فى آسيتونيتريل‎ +, YY) ‏ج)‎ ‎silica gel ‏مثئوية طول الليل. تزال المذيبات فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏ليعطى المركب المعنون‎ DCM ‏فى‎ methanol ‏ميثانول‎ ZV + ‏بواسطة صفر-‎ chromatography © ‏جم.‎ 0771١ ‏فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج‎ Led 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 6 9.80-9.77 (m, 1H); 7.81 (s, 1H); 4.12-3.80 (m, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.68-3.58 (m, 1H); 3.34-3.22 (m, 1H); 2.90-2.33 (m, 6H); 2.21 (d, J = 3.17 Hz, 2H); 1.99-1.65 (m, 6H); 1.63-1.47 (m, 2H); 1.37 (d, J = 6.9Hz, 6H); 1.31-1.20 (m, 6H); 1.00 (s, 6H). — ‏هيدروكسى-7-(9-(4 -(7- آيزوبروبيل ثيازول-؛‎ -١(-١/ ‏خ) (18)-؛ - هيدروكسى-‎ ‏[5؛*] أنديكان مغزلى-4- يل)-7؛”- ثانى ميثيل نونيل‎ BT ‏-أوكسا-04+- ثانى‎ ١-)لينوبرك‎ أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول- 7 (“11)- ون فورمات ‎g) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-dtazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-3,3-dimethylnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H)-one, formate‏
Ho ~~
N N
H 0 5 ) = \
H
OH A
: =Y) ‏محلول ممزوج من 4-(؛-‎ (d= 050 TO ) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ ‏أنديكان مغزلى -4- يل)-‎ [060] BT ‏ثانى‎ =~ LS -١-)لينوبرك‎ - ‏آيزوبروبيل ثيازول-؛‎
‎AY ¢‏ 7 ؟- 5 ‎9-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- J——lg J fie SL‏ ‎diazaspiro[$.5]undecan-9-yl)-3,3-dimethylnonanal‏ (مثال ‎«YY‏ خطوة ح) ‎V0)‏ مجم) و(عل)-لا- )= أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-117(7)- ون هيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one‏ ‎<WO2007027134) hydrochloride ٠‏ مثال )¢ خطوة ث) )111 مجم) فى ميثانول ‎methanol‏ ‏(١٠مل)‏ وبعد دقيقة يضاف سيانو بوروهيدريد صوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ )1© مجم) ويمزج خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ونصف. يركز الخليط ثم يقسم مابين ‎(Je) Y) THF‏ وخليط من محلول ملحى ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع ‎saturated‏ ‎VY ١٠ :٠١( sodium thiosulphate solution‏ مل). تفصل الطبقات بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ ‎٠‏ التحضيرية ‎Phenomenex Gemini®)‏ ؛ التدريج: ‎74-٠‏ آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎0١‏ / حمض فورميك ‎(aqueous formic acid (Sle‏ تتحد الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتجفف ‏بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎TA‏ جم. ‎m/z 688 (M+H)" ‏ض‎ ‎!11111/1 (400 MHz, Ds-DMSO, 80 °C): 5 8.12 (s, 1.6H); 7.89 (s, 1H); 6.88 (d, J = 3
Hz, 1317: 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.59 (t, J = 6.2 Hz, 1H); 3.64 (d, J = 9.5 Hz, 6H); 2.75 (4, J = 6.7 Hz, 2H); 2.61-2.53 (m, 2H); 2.40-2.21 (m, 6H); 1.72-1.63 (m, 2H); ‎1.58-1.47 (m, 2H); 1.43130 (m, 10H); 1.29-1.09 (m, 8H); 0.82 (s, 6H) ‏+ إشارة واحدة مختفية بالمذيب و4 بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. ‎TAL ٠
Ea ‏آبزوبروبيل‎ -١( -+( -٠١( ‏هيدروكسى-؟-‎ -١( -١-ىسكورديه‎ -+-)8( ‏أنديكان مغزلى -4- يل) ديكان-؟- يل أمينو)‎ [oo ‏ثانى آزا‎ -٠:4-اسكوأ‎ -١-)لينوبرك‎ ‏ثيازول-7-(117)- ون فورمات‎ [d] ‏إيثيل) بنزو‎
AYo (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(10-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)decan-2-ylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one formate
HO J
N N
H 0 ‏ب‎ ) = \
H
5 a) 10-Bromodecan-2-ol ‏برومو ديكان-؟"- ول‎ -٠ ( ©
OH oo Br 1,1Y) DMSO ‏مل) ثم‎ ¥,1 4) diisopropylethylamine ‏يضاف ثانى آيزوبروبيل إيثيل أمين‎ (Ja ٠٠١( DCM ‏فى‎ (p> V,V) 9-bromo-nonanol ‏مل) إلى محلول من = برومو - نونانول‎ pyridine ‏درجة مئوية ثم يضاف مركب بيريدين ثالث أكسيد كبريت‎ ١4- ‏ويبرد الخليط إلى‎ ‏دقيقة ثم يترك ليستقر طوال‎ Ve ‏يمزج الخليط لمدة‎ ٠ ‏على أجزاء‎ (a> Y,1¢) sulphur trioxide ٠ ‏بسلفات هيدروجين‎ organic layer ‏تغسل الطبقة العضوية‎ ٠. ‏الليل . يضاف ماء وتفصل الطبقات‎ ‏محلول بيكربونات صوديوم مائى‎ » (YX) IM sodium hydrogen sulphate ‏مولار‎ ١ ‏صوديوم‎ ‏تفصل الطبقة‎ brine ‏ومحلول ملحى‎ saturated aqueous sodium bicarbonate solution ‏مشبع‎ ‎aldehyde ‏وتجفف باستخدام فريت كارهِ للماء ثم تتبخر لتعطى الالدهيد‎ organic phase ‏العضوية‎ ‏مجم) فى‎ Yo. ) aldehyde ‏لألدهيد‎ J ‏يضاف لمحلول من‎ . (> Y, vy ) ‏فى شكل سائل أصفر‎ Yo 1,1) methyl lithium ‏مل) عند صفر درجة مئوية ميثيل ليثيوم‎ ٠١( dry ether ‏إيثير جاف‎ ‏بمحلول‎ organic layer ‏مل) بالتنقيط. تغسل الطبقة العضوية‎ ١١ cether ‏مولال فى إيثير‎ ‏ثم تجفف على سلفات‎ aqueous sodium bicarbonate solution ‏بيكربونات صوديوم مائى مشبع‎ silica gel ‏5001070؛ ترشح وتبخر. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ sulphate ‏صوديوم‎
مم ‎chromatography‏ بواسطة صفر- ‎ZY ٠‏ آسيتات إيثيل ‎_dethyl acetate‏ هكسان حلقى ‎cyclohexane‏ ليعطى المركب المعنون فى شكل سائل قشى اللون ‎straw coloured liquid‏ الإنتاج 7/0 جم.
'H NMR (400 MHz, CDCl): ‏ة‎ 3.83-3.75 (m, 1H); 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 1.900 (m, 2H); 1.50-1.37 (m, 6H); 1.36-1.26 (s, 6H); 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
لم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. ب) ‎-١(‏ (+- هيدروكسى ديكيل)-١-‏ أوكسا-4؛4- ثانى آزا ‎[oe]‏ أنديكان مغزلى- ؛ -
يل) ‎-١(‏ آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون ‎b) (9-(9-Hydroxydecyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-ymeth anone :‏ مل ص 0 رامخ
يطبق على (7- آيزوبروبيل- ثيازول-4 - يل)-(١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]060[ أنديكان ‎ise‏ = - يل)- ميثانون ثالث فلورو آسيتات ‎(2-Isopropyl-thiazol-4-yl)-(1-oxa-4,9-diaza-‏ ‎spiro[5.5]undec-4-yl)-methanone trifluoroacetate‏ (مثال ‎YY‏ خطوة ب) (950 مجم) ‎١٠‏ خرطوشة ‎SCX-2 cartridge‏ مبللة بميثانول ‎cmethanol‏ يغسل بميثانول ثم يشطف باستخدام أمونيا ‎Y ammonia‏ عيارى فى ميثانول ويبخر ليعطى القاعدة الحرةٍ (771 مجم). تخلط هذه المادة مع ‎-٠١‏ برومو ديكان-7- ول ‎10-bromodecan-2-0l‏ (مثال ‎(YA‏ خطوة أء ‎٠‏ مجم) وثالث إيثيل أمين ‎(Je +,Y EV) triethylamine‏ فى آسيتونيتريل ‎(Je ٠١( acetonitrile‏ ويسخن عند ‎Te‏ درجة ‎gle‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. يزال المذيب بالتبخير وتنقى المادة الخام ‎crude material‏ ‎Y40A‏
AYY
‏ميثانول‎ 77 ٠ - ‏بواسطة صفر‎ silica gel chromatography ‏بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ‏جم.‎ ٠,714 ‏لتعطى المركب المعنون. الإنتاج‎ DCM ‏فى‎ methanol 'H NMR (400 MHz, D-DMSO): § 8.99 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 4.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 3.78-3.44 (m, 8H); 3.11-2.77 (m, 4H); 2.08-1.92 (m, 2H); 1.76-1.48 (m, 4H); 1.30 (d,
J = 6.9 Hz, 7H); 1.26-1.16 (m, 12H); 0.98 (d, J = 6.1 Hz, 3H). [oc] ‏-أوكسا-04- شانى آنا‎ ١ ‏آيزوبروبيل ثيازول- 4 - كريونيل)-‎ -1(-4( -٠١ ‏ج)‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل) ديكان-"- ون‎ c) 10-(4-(2-Isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- yl)decan-2-one 0
Arann ‏مل‎ ‎J ‎ANY ‎5 Ya -4( =) ‏مل) إلى محلول من‎ +, + €A) trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ ‏هيدروكسى ديكيل)-١- أوكسا-4:4- ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى- 4 - يل) )= آيزوبروبيل‎ (9-(9-hydroxydecyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-y1)(2- ‏ثيازول- 4 - يل) ميثانون‎ ‏مل)‎ ٠١( DCM ‏فى‎ (ane YAY) ‏خطوة ب)‎ «YA + ‏(مثال‎ isopropylthiazol-4-yl)methanone ‏عند صفر درجة مئوية فى وسط من النيتروجين «©010088. يمزج الخليط الناتج لمدة © دقائق ثم‎ No ‏مجم). يمزج خليط التفاعل‎ YAY) Dess-Martin periodinane ‏يضاف بيريودينان ديس- مارتين‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات ثم تضاف كمية أخرى من بيريودينان ديس- مارتين‎ ‏ثم يمزج عند درجة حرارة الغرفة‎ Augie ‏مجم) عند صفر درجة‎ TAY) Dess-Martin periodinane saturated sodium thiosulphate aida ‏لمدة 1,75 ساعة. يضاف محلول ثيوسلفات صوديوم‎ saturated aqueous sodium ‏مل)؛ محلول بيكربونات صوديوم مائى مشبع‎ Y. ) solution ٠٠
AYA
‏ويمزج الخليط ثم تفصل الطبقات.‎ ethyl acetate ‏وآسيتات إيثيل‎ (Je ٠١( bicarbonate solution ‏المتحدة‎ organic phases ‏وتغسل الطبقات العضوية‎ (YX) Ji) ‏تستخلص الطبقة المائية بأسيتات‎ saturated aqueous sodium bicarbonate solution ‏بمحلول بيكربونات صوديوم مائى مشيع‎ ‏مل) ثم تجفف الطبقات العضوية على سلفات‎ +, 0 0F) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ ‏لزجة‎ sale ‏ترشح وتبخر فى الفراغ لتعطى المركب المعنون فى شكل‎ esodium sulphate ‏صوديوم‎ © ‏جم.‎ VTA ‏صفراء. الإنتاج‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl): ‏ة‎ 7.85 (s, 1H); 4.07-3.72 (m, 5H); 3.36-3.21 (m, 2H); 2.96-2.82 (m, 3H); 2.47-2.37 (m, 4H); 2.12 (s, 3H); 2.11-2.02 (m, 2H); 1 .85-1.75 (m, 2H); 1.62-1.49 (m, 3H); 1.46-1.36 (m, 7H); 1.35-1.20 (m, 9H). ‏آيزوبروييل ثيازول-‎ -7( -4( -٠١( ‏هيدروكسى-1-‎ -١( -١-ىسكورديه ‏د) (8)-؛-‎ ٠ ‏؛- كريونيل)-١- أوكسا-4؛4- ثانى آزا [5؛*] أنديكان مغزلى-- يل) ديكان-؟- يل‎ ‏ثيازول-7-(“11)- ون فورمات‎ [A] ‏أمينو) إيثيل) بنزو‎ 0) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(10-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[S.5] undecan-9-yl)decan-2-ylamino)ethyl)benzo[d] thiazol-2(3H)-one formate
HO CO
‏اه‎ ‏بل"‎ AH ‏آيزوبروبيل‎ -7( -4( -٠١ ‏مل) إلى خليط من‎ vio ¥) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ ‏أنديكان مغزلى -4- يل) ديكان-"- ون‎ [000] BT ‏ثيازول-4 - كربونيل)-١- أوكسا-14- ثانى‎ 10-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)decan- - ‏مجم) و(عا)-7- (7- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛‎ YO) ‏خطوة ت)‎ (YA+ Jha) 2-0ne ٠
Yash
م هيدروكسى بنزو ‎[d]‏ ثيازول-113(7)- ون هيد روكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride‏ (11702007027134؛ مثال ‎٠‏ خطوة ث) ‎YET)‏ مجم) فى ميثانول ‎methanol‏ جاف مع مناخل جزيئية ¥ انجستروم ‎3A molecular‏ 68 عند درجة حرارة الغرفة فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ ويمزج لمدة © دقائق. يبرد ‎٠‏ الخليط إللى صفر درجة مئوية ويضاف ثالث أسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎sodium‏ ‎١١١( triacetoxyborohydride‏ مجم). يمزج خليط التفاعل» يدفء إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يرشح الخليط ويبخر. ينقى بكروماتوجرافيا 1101.2 التحضيرية ‎Phenomenex Gemini®)‏ التدريج: ‎2460-٠‏ أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ فى ‎70.١‏ حمض فورميك مائى ‎aqueous formic‏ ‎(acid‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل ‎٠‏ _مادة صلبة بيضاء. الإنتاج ‎١,077‏ جم. m/z" (M+H)* 'H NMR (400 MHz, 001150, 80 °C): 6 8.15 (s, 2H); 7.88 (s, 1H); 6.87 (d, J = 8.3
Hz, 1H); 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.57-4.50 (m, 1H); 3.71-3.58 (m, 8H); 3.36-3.25 (m, 2H); 2.79-2.59 (m, 3H); 2.40-2.31 (m, 2H); 2.32-2.22 (m, 4H); 1.73-1.63 (m, 2H); 1.59-¢.48 (m, 2H); 1.44-1.32 (m, 8H); 1.31-1.16 (s, 10H); 0.99-0.93 (m, 2H) + ؛ بروتونات ‎ALE‏ للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎YAY‏ ‏()-؛ - هيدروكسى-7- ‎-١(‏ هيدروكسى-7- (4- (*- (+- (7- آيزوبروييل ثيازول- ؛- كربونيل)-١-‏ أوكسا-04+- ثانى آزا ‎[oc]‏ أنديكان مغزلى-4 - يل) بروييل ثيو) بيوتيل ‎٠‏ أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-١-(113)-‏ ون فورمات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(3-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-‏
مم ‎4,9-diazaspiro|[5.5]undecan-9-yl)propylthio)butylamino)ethyl)benzo{d]thiazol-‏ ‎2(3H)-one formate‏ ‎A 5‏
(=0 ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎(I‏ ؛- (7-(1؛”- ثانى أوكسولان-7- يل) إيثيل ثيو) بيوتان ‎-١-‏ ول ‎a) 4°(2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethylthio)butan-1-ol‏ ‎LD‏ ‎HO _~_"~ 8 PPS 0 :‏ يبرد محلول من 4 - ميركابتو - بيوتانول ‎(Jw 4,1771( 4-mercaptobutanol‏ فى آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ جاف فى وسط من ‎١‏ لأرجون ‎argon‏ إلى صفر درجة مئوية ويضاف هيدريد صوديوم ‎Blas 71( sodium hydride‏ فى زيت معدنى ‎٠,0 44 «mineral oil‏ جم) على أجزاء . يمزج ‎٠١‏ الخليط عند صفر درجة ‎ge‏ لمدة ساعة ثم يضاف ‎Y ) -Y‏ -< برومو إيثيل)- ؟- ثانى أوكسولان ‎9,Y1) 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane‏ جم) ويدفء المعلق الرمادى الناتج إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج طول الليل. يسقى التفاعل بإضافة محلول بيكربونات صوديوم مائى مشبع ‎(Je V0 +) saturated aqueous sodium bicarbonate solution‏ ثم يستخلص بأسيتات إيثيل ‎V0 + XY) ethyl acetate‏ مل). تتحد الطبقات العضوية ‎organic phases‏ وتغسل بمحلول ‎Vo‏ ملحى ) ‎(Jw Yo.‏ تجفف على سلفات ‎«sodium sulphate asa‏ ترشح وتجفشف لتعطى المنتج الخام. تعطى التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر - ‎٠‏ 75 آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ فى هكسان حلقى ‎cyclohexane‏ المركب المعنون فرعياً قى شكل زيت أصفر. الإنتاج ‎١,73‏ جم. ‎YaeA‏
ا ‎(m, 1H); 4.01-3.93 (m, 2H); 3.89-3.83 (m,‏ 4.98-4.93 ة :2ط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎2H); 3.69-3.63 (m, 2H); 2.65-2.58 (m, 2H); 2.59-2.53 (m, 2H); 1.98-1.91 (m, 2H);‏ ‎(m, 4H)‏ 1.73-1.62 + لم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. ‎=F) -4( (@ ©‏ (؛- هيدروكسى بيوتيل ثيو) بروبيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آنا ‎[oc]‏ ‏أنديكان مغزلى- ؛ - يل)("- آيزوبروييل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎b) (9-(3-(4-Hydroxybutylthio)propyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yD)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎Da ‎Ho SSSA 5 4-)2-)1,3- ‏يذاب 4-(7- (701- ثانى أوكسولان-7- يل) إيقيل ثيو) بيوتان-١- ول‎ ٠ ‏مجم) فى محلول 7860 من‎ 50٠١( 1 ‏خطوة‎ «YAY ‏(مثال‎ Dioxolan-2-yl)ethylthio)butan-1-ol ‏مل) ويمزج خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ 1) aqueous formic acid ‏حمض فورميك مائى‎ (da 1 +X¥) ether ‏مل) ويستخلص بإيثير‎ ٠١( ‏الغرفة خلال نهاية الاسبوع. يخفف الخليط بماء‎ sodium ‏مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ ٠١( ‏ثم تغسل الطبقات العضوية بمحلول ملحى‎ 3-)4- ‏ترشح وتبخر لتعطى 7-(؛ - هيدروكسيل- بيوتيل سلفانيل)- بروبيونالدهيد‎ sulphate ٠ «ala methanol ‏فى شكل زيت. يذاب فى ميثانول‎ hydroxy-butylsulfanyl)-propionaldehyde - ‏ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى‎ =A et ‏آيزوبروبيل- ثيازول-4 - يل)-(١- أوكسا-‎ -7( Slay (2-isopropyl-thiazol-4-yl)-(1-oxa-4,9-diaza- ‏؛- يل)- ميثانون ثالث فلورو آأسيتات‎ ‏مجم)‎ 10١( ‏خطوة ب)‎ YY ‏(مثال‎ spiro[5.5]undec-4-yl)-methanone 1110:0666 +,¥) acetic acid ‏يضاف حمض خليك‎ 3A molecular sieves ‏ومناخل جزيئية ¥ انجستروم‎ ٠٠ ‏مئوية‎ Aap ‏مع التبريد إلى صفر‎ argon ‏مل) ويمزج الخليط لمدة © دقائق فى وسط من الآرجون‎
Y4aoA
ALY
‏مجم).‎ 177( sodium triacetoxyborohydride ‏وإاضافة ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ ‏يزال الحمام البارد ويمزج خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يرشح الخليط ثم‎ ‏قبل فصل المنتج بأمونيا‎ methanol ‏ويغسل بميثانول‎ SCX-2 cartridge ‏يعرض لخرطوشة‎ ‏تنقية أخرى بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ . methanol ‏عيارى فى ميثانول‎ Y ammonia ‏المركب‎ hed DCM ‏فى‎ methanol ‏ميثانول‎ 72٠١ ‏بواسطة‎ silica gel chromatography © ‏جم.‎ ١,7١ ‏الإنتاج‎ pale green oil ‏المعنون فرعياً فى شكل زيت أخضر باهت‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 7.85 (s, 1H); 4.02-3.87 (m, 2H); 3.80-3.73 (m, 3H); 3.69-3.63 (m, 3H); 3.39-3.23 (m, SH); 2.86-2.74 (m, 2H); 2.67-2.59 (m, 2H); 2.58-2.50 (m, 5H); 1.96-1.81 (m, 4H); 1.74-1.63 (m, 4H); 1.41 (d, J =6.9 Hz, 6H). ‏آيزوبروبيل‎ —Y) -4( -©( - 4( ‏هيدروكسى-17-‎ -١( -١/-ىسكورديه ‏ج) (18)-؛-‎ ٠ ‏ثيازول- ؛- كريونيل)-١- أوكسا-04- ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-4 - يل) بروبيل ثيو)‎ بيوتيل أمينو) إيثيل) بنزو [4] ثيازول-7-(117)- ون فورمات ض ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(4-(3-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-‏ 0 ‎4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)propylthio)butylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H3-one formate‏ x
HO SSSA 1
H
0 ‏م‎ ‎8 ْ
OH
‏ويبرد المحلول‎ (Je ¥) ‏جاف‎ DCM ‏فى‎ (da 1 A) Oxalyl chloride ‏يذاب كلوريد أوكساليل‎ ‏مل) بالتنقيط ويمزج‎ +, + ¥) DCM ‏مل) فى‎ +1) Y) DMSO ‏إلى -4ا درجة مئوية. يضاف‎ -١-)ليبورب ‏(؛- هيدروكسى بيوتيل ثيو)‎ =F) -1( ‏دقيقة يضاف محلول من‎ ١١ ‏الخليط. بعد‎
YaoA
ALY
)9-3-4- ‏أوكسا-؟:4- تانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-؛- يل) ميشانون‎ hydroxybutylthio)propyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5. 5Jundecan-4-yl)(2-isopropylthiazol- ‏مل) بالتنقيط ويستمر‎ V) DCM ‏مجم) فى‎ ٠ ( ‏خطوة ب)‎ «YAY ‏(مثال‎ 4-yDmethanone ‏بالتنقيط (44, مل). يزال‎ triethylamine ‏دقيقة قبل إضافة ثالث إيثيل أمين‎ ١١5 ‏المزج لمدة‎ ‏حمام التبريد ويسمح للتفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ساعة يصب خليط التفاعل على‎ © ‏مل).‎ ¥) DCM ‏ويضاف‎ (Js 7( aqueous ammonium chloride ‏كلوريد أمونيوم مائى مشبع‎ ‏مل). تتحد الطبقات العضوية‎ OXY) DCM ‏تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بواسطة‎ sodium sulphate ‏تغسل بمحلول ملحى )0 مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم‎ corganic phases .crude aldehyde ‏وتبخر لتعطى الالدهيد الخام‎ ‏مجم) مع (8)-7-(؟- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛-‎ 140) aldehyde ‏يمزج الألدهيد‎ ٠ (R)-7-(2-amino-1-hydroxyethyl)- ‏ثيازول-7-(؟11)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسى بنزو‎ ١ JU «W02007027134) 4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ٠3 ‏مل) ويضاف مناخل جزيئية‎ A) ‏جاف‎ methanol ‏مجم) فى ميثانول‎ ١70١( ‏خطوة ث)‎ ‏مل). بعد المزج لمدة 0 دقائق يبرد خليط التفاعل‎ +, 0 VY) acetic acid ‏انجستروم وحمض خليك‎ sodium مويدوص ‏إلى صفر درجة مئوية ويضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد‎ ٠ ‏مجم). يزال الحمام البارد ويمزج خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ ٠٠١( 8010:0006
HPLC ‏بكروماتوجرافيا‎ dill ‏التفاعل ويبخر.‎ Jala ‏الغرفة خلال نهاية الاسبوع. يرشح‎ 70.١ ‏فى‎ acetonitrile ‏التدريج: ك-٠ 4 7 آسيتونيتريل‎ (Phenomenex Gemini®) ‏التحضيرية‎ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف‎ . (aqueous formic acid Ale ‏حمض فورميك‎ ‏صلبة بيضاء. الإنتاج 0,001 جم.‎ ale ‏_بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل‎ m/z 664 (M+H)" 'H NMR (400 MHz, D4-MeOH): ‏ة‎ 8.48 (s, 1.8H); 7.88 (s, 1H); 6.95 (d, J = 8.3 Hz,
YaoA
عم ‎1H); 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.97-4.90 (m, 1H); 3.89-3.56 (m, 6H); 3.38-3.24 (m,‏ ‎1H); 3.13-3.04 (m, 2H); 3.04-2.96 (m, 2H); 2.97-2.61 (m, 6H); 2.60-2.49 (m, 4H);‏ ‎(m, 2H); 1.91-1.70 (m, SH); 1.70-1.57 (m, 3H); 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H)‏ 2.04-1.91 + 4 بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. ‎٠‏ مثال ‎YAY‏ ‏؛- هيدروكسى-/ا١- ‎-١-)141((‏ هيدروكسى-7- (4 -(- (؛- (7- آيزوبروبيل ثيازول- ؛- كريونيل)-١-أوكسا-‏ 04 - ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-١-‏ يل) بروبيل سلفينيل) بيوتيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[A]‏ ثيازول-؟(119)- ون فورمات ‎4-Hydroxy-7-((1R)-1-hydroxy-2-(4-(3-(4-(2-isop ropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-8iazaspiro[5.5]undecan-9-yl)p ropylsulfinyl)butylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H)-one formate‏ ‎Il‏ ‎HO N ASSN 0‏ ‎S‏ ‏كه ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك ‎(Je +, +1) trifluoroacetic acid‏ إلى محلول من (9-(3؟- (؛- هيدروكسى بيوتيل ثيو) بروبيل)-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى ‎BT‏ ]000[ أنديكان مغزلى-؛ - ‎٠‏ يل)( "- أيزوبروبيل تثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎(9-(3-(4-hydroxybutylthio)propyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-y1)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ (مثال ‎YAN‏ خطوة ب) ‎Yi. )‏ مجم) فى ‎DCM‏ جاف ) ‎٠١‏ مل) فى وسط من لأرجون 01. يبرد المحلول إلى صفر درجة مئوية ويترك للمزج لمدة © دقائق قبل إضافة بيريودينان ديس- مارتين ‎Dess-Martin‏ ‎١7( periodinane‏ © مجم). يمزج خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم يسقى ‎YaoA‏
Ato
بإضافة محلول تيوسلفات صوديوم مشبع ‎٠١( saturated sodium thiosulphate solution‏ مل) ومحلول بيكربونات صوديوم مائى مشيع ‎saturated aqueous sodium bicarbonate solution‏
)£ 1 مل). يضاف آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ )+'¥ مل) ويمزج الخليط ‎mixture stirred‏ لمدة 0 دقائق ثم تفصل الطبقات. تستخلص الطبقة المائية ‎AY +XY) ethyl acetate Ji cll‏
© يضاف حمض خليك ‎(Jw +, + 0Y) acetic acid‏ إلى الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة؛ والتى تجفف بعد ذلك على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً الخام فى شكل زيت. يذاب هذا فى ميثانول ‎methanol‏ جاف )10 مل) بالإضافة (8)-7- ‎=X)‏ أمينو-١-‏ هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [ل] ثيازول- ‎—(HY)Y‏ ون هيدروكلوريد ‎(R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H)-one hydrochloride ٠‏ (11702007027134؛ مثال ‎١‏ خطوة ث) ( ١؟‏ مجم) ويضاف مناخل جزيئية ؟ انجستروم ‎3A molecular sieves‏ وحمض خليك ‎VY) acetic acid‏ + ,+ مل). بعد المزج لمدة © دقائق يبرد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية ويضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم ‎٠٠١( sodium triacetoxyborohydride‏ مجم) ويستمر المزج عند ‎dap‏ ‏حرارة الغرفة طول الليل. يرشح الخليط ويبخر. التنقية بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية
‎(Phenomenex ٠ Gemini®) ٠‏ التدريج: 780-0 آسيتونيتريل فى 70.1 حمض فورميك مائى ‎(aqueous formic acid‏ . تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب
‏المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 00014 جم.
‎m/z 680 (M+H)"
‎'H NMR (400 MHz, Ds-MeOH): 6 8.40 (s, 2H); 7.88 (s, 1H); 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.98-4.92 (m, 1H); 3.90-3.56 (m, 6H); 3.36-3.24 (m, 1H); 3.19-3.03 (m, 4H); 3.04-2.67 (m, 10H); 2. 15-1.95 (m, 4H); 1.93-1.56 (m, 6H); 1.38 (d,
‎J = 6.9Hz, 6H)
‏مح
عم + ؛ بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال ‎YAY‏ ‏؛- هيدروكسى-ل١- ‎-١- (RY))‏ هيدروكسى-؟- ) 4- )¢— ) "- آيزويروييل ثيازول- ؛ - كربيونيل)-١-‏ أوكسا-4؛٠-‏ ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4- ‎(Js‏ == ميثيل نونيل أمينو) © إيثيل) بنزو [4] ثيازول-7-(11)- ون فورمات ‎4-Hydroxy-7-((1R)-1-hydroxy-2-(9-(4-(2-isop ropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-2-methylnonylamino)ethyl)benzo[d] thiazol-2(3H)-‏ ‎one formate‏ ‎HO‏ ‎N N‏ ‎N ddd .‏ ‎J‏ زا 5 ‎o~‏ ‎H‏ ‏5 ‎٠‏ أ) 4- برومو-؟- ميثيل نونان-١-‏ ول ‎a) 9-Bromo-2-methylnonan-1-ol‏ ‎HO YT Br‏ يضاف «- بيوتيل ليثيوم ‎Y,0 n-Butyllithium‏ مولار )10,0 ‎(Jw‏ إلى محلول من ثانى آيزوبروبيل أمين ‎©,£Y) diisopropylethylamine‏ مل) فى ‎(Je ؟١(فاج THF‏ ببطء؛ يحفظ 0 عند ‎dap‏ حرارة تحت ‎٠١‏ درجة مئوية. يمزج المحلول عند صفر درجة مئوية لمدة ‎To‏ دقيقة قبل التبريد إلى -778 درجة مئوية. يضاف إيثيل آيزوبروبيونات ‎Ethyl propionate‏ (4,0 مل) بالتنقيط ويمزج المحلول عند ‎YA=‏ درجة مئوية لمدة ساعة. يضاف ‎SUV)‏ برومو هيبتان ‎١ )‏ مل) ويستمر المزج عند ‎YA-‏ درجة مئوية لمدة ساعة ثم يزال حمام التبريد ويمزج خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. يضاف كلوريد أمونيوم مائى مشيع ‎aqueous‏ ‎(Je Ye. ) ammonium chloride ٠‏ إلى التفاعل متبوعاً بأسيتات ‎(Ja 7:4 ) ethyl acetate (fu)‏ . رم
ALY
تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بآسيتات إيثيل ‎YY) ethyl acetate‏ مل). تتحد الطبقات العضوية؛ تغسل بمحلول بيكربونات صوديوم مائى مشبع ‎saturated aqueous sodium‏ ‎٠ ( bicarbonate solution‏ مل)؛ محلول ملحى )00 مل)؛ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ وتبخر. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography ©‏ بواسطة ‎75-١‏ آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ فى إيثير بترول ‎petroleum‏ ‎ether‏ (40؛-١٠‏ درجة مئوية) ليعطى إيثيل 4- برومو -7- ميثيل نونانوات ‎9-bromo-2-‏ 06710008006 والذى يستخدم دون المزيد من التنقية. تذاب هذه المادة ‎(pa + AE)‏ فى إيثير ‎YY) dry ether ils‏ مل) وتبرد إلى صفر درجة مئوية فى وسط من الأرجون ‎argon‏ يضاف هيدريد ثانى آيزوبيوتيل الومنيوم ‎Diisobutylaluminium‏ ‎١( hydride ٠‏ مولار فى طولوين ‎toluene‏ 7,7 مل) بالتنقيط ويمزج التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ساعة و١١‏ دقيقة. يسقى التفاعل بإضافة طرطرات صوديوم بوتاسيوم مائى مشبع ‎saturated aqueous potassium sodium tartrate‏ ويمزج الخليط الناتج لمدة ‎١١‏ دقيقة. يضاف ‎tial‏ إيثيل ‎(Jw Y +) slag (Je 1+) ethyl acetate‏ وتفصل الطبقات. تستخلص الطبقة المائية بأسيتات ‎(de 7 ١77( Jil‏ ثم تغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة بمحلول ‎(sale ٠‏ تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر إلى ‎7٠١‏ آسيتات إيثيل فى هكسان حلقى ‎cyclohexane‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج ‎YY‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): ‏ة‎ 3.51 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H); 3.46-3.38 (m, 3H); 1.90£1.80 (m, 2H); 1.66-1.55 (m, 2H); 1.47-1.22 (m, 9H); 0.92 (d, J =6.7 Hz, 3H) ‏أنديكان‎ [eco] ‏ميثيل نونيل-١- أوكسا-4٠- شانى آزا‎ —A— (Sg up —9) -١( (@ ‏مغزلى- 4 - يل) ‎—Y)‏ آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون
AEA b) (9-(9-Hydroxy-8-methylnonyl)-1-0xa-4,9-diazaspiro[5.Sjundecan-4-yl)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone مز ‎HO YY YT‏ 0 اد يطبق على (7- آيزوبروبيل- ثيازول-؛ - يل)-(١-أوكسا-4:4-‏ ثانى ‎[oco] BT‏ أنديكان © مغزلى-؛- يل)- ميثانون ‎SU‏ ثالث فلورو آسيتات ‎(2-Isopropyl-thiazol-4-y1)-(1-oxa-4,9-‏ ‎diaza-spiro[5.5]undec-4-yl)-methanone 1011100666‏ (مثال ‎(YY‏ خطوة ب) ‎Ove)‏ ‏مجم) خرطوشة ‎SCX-2 cartridge‏ مبللة بميثانول ‎cmethanol‏ يغسل بميثانول ‎methanol‏ ثم ْ يشطف باستخدام أمونيا ‎ammonia‏ ؟ عيارى في ميثانول ‎methanol‏ ويبخر ليعطى القاعدة الحرة ‎TVA)‏ مجم) . تذاب هذه القاعدة فى آسيتونيتريل ‎(Je ٠١( acetonitrile‏ مع 5- برومو - ‎٠‏ ؟- ميثيل نونان-١-‏ ول ‎9-bromo-2-methylnonan-1-ol‏ (مثال ‎«YAY‏ خطوة 1 ‎YY)‏ مجم) ويضاف ثالث إيثيل أمين ‎YYY) triethylamine‏ ,+ مل). يسخن خليط التفاعل ‎Te‏ درجة مئوية طوال الليل. التنقية تكون بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر-١٠7‏ ميثانول فى ‎DCM‏ لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة ذات لون بنى باهت. الإنتاج ‎١,77‏ جم. ‎1H); 4.06-3.90 (m, 2H); 3.83-3.71 (s, 4H);‏ ) 7.87 ة :ليلص ‎MMR )400 MHz,‏ برا ‎(m, 4H); 3.05-2.85 (m, 4H); 2.48-2.32 (m, 2H); 2.15-2.05 (m, 2H); 1.97-1.84‏ 3.52-3.37 ‎(m, 2H); 1.66-1.50 (m, 4H); 1.48-1.39 (m, 6H); 1.38-1.21 (m, 8H); 0.91 (d, J = 6.7 Hz,‏ ‎3H)‏ ‏+ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال لم يلاحظ. ‎YaoA
عم ب ) 4- (+-(برومو-+- ميثيل نونيل)-١-أوكسا-4:- ‎[ore] BT AU‏ أنديكان مغزلى- ؛- يل)("- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎b) (9-(9-Hydroxy-8-methylnonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro [5.5]undecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‏ملا ‎sy TTT‏ ‎Bp‏ ‎Ah‏ ‏8 5
يذاب (9- (؟- هيدروكسى-8- ميثيل نونيل-١-‏ أوكسا-4:4- ثانى آزا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى-4 - يل) (7- آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون ‎(2-Isopropyl-thiazol-4-yl)-(1-oxa-‏ ‎4,9-diaza-spiro[5.5]undec-4-yl)-methanone ditrifluoroacetate‏ (مثال ‎(YAY‏ خطوة ب) ‎٠٠١(‏ مجم)ء رابع بروميد كربون ‎V£€Y) carbon tetrabromide‏ مجم) وإيميدازول ‎imidazole‏ ‎7١( ٠‏ مجم) فى ‎DOM‏ )© مل). يبرد المحلول إلى صفر درجة مئوية ويضاف محلول من ثالث ‎Jud‏ فوسفين ‎triphenylphosphine‏ (*/ مجم) فى ‎١( DCM‏ مل) بالتنقيط. يمزج خليط التفاعل عند هذه الحرارة لمدة ساعة ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تضاف كمية أخرى من رابع بروميد كربون ‎VO +) carbon tetrabromide‏ مجم)؛ يبرد الخليط إلى صفر درجة مئوية ويضاف ثالث ‎Jad‏ فوسفين ‎١١ £) triphenylphosphine‏ مجم) فى ‎١ ( DCM‏ مل) بالتنقيط . يمزج عند ‎١٠‏ درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم يضاف ماء وتفصل الطبقات. تبخر الطبقة العضوية ‎organic‏ ‎Aug layer‏ المنتج بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر-١٠/‏ ميثانول ‎methanol‏ فى ‎DCM‏ لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة لزجة
برتقالية اللون. الإنتاج ‎AA‏ جم. ‎(s, 1H); 4.03-3.91 (m, 2H); 3.81-3.70 (m, 4H);‏ 7.87 ة :لولعم ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 4H); 3.06-2.86 (m, 4H); 2.49-2.34 (m, 2H); 2.15-2.05 (m, 2H); 1.98-‏ 3.433.313
A Oa 1.86 (m, 2H); 1.57-1.50 (m, 2H); 1.47-1.39 (m, 6H); 1.37-1.19 (m, 10H); 1.00 (d, 1 = 6.6 Hz, 3H). ‏(4؛- (7- آيزوبروبيل ثيازول-‎ -١( ‏هيدروكسى-؟-‎ -١-)141(( ‏ج) — هيدروكسى-/7-‎ ‏أنديكان مغزلى-4- يل)-1- ميثيل نونيل‎ [000] BT ‏؛- كربونيل)-١- أوكسا-4:4- ثانى‎ ‏أمينو) إيثيل) بنزو [0] ثيازول-"-(117)- ون فورمات‎ © d) 4-Hydroxy-7-((1R)-1-hydroxy-2-(9-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-2-methylnonylamino)ethyl)benzo{d]thiazol- 2(3H)-one formate
HO
N N
N 8 o ‏ب‎ J oC ‏ض‎ ‎H ‎5 ‏يذاب (8)-7- (7- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو [4] ثيازول-؟(113)-‎ ٠
R)-7-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ‏ون هيدروكلوريد‎ methanol ‏مجم) فى ميثانول‎ + VY) ‏خطوة ث)‎ ٠ ‏(11702007027134؛ مثال‎ hydrochloride
Yo ‏مجم) ويمزج الخليط لمدة‎ © 4( sodium methoxide ‏ويضاف ميثوكسيد صوديوم‎ (Jo V+) ‏وتجفف لتعطى القاعدة الحرة‎ methanol ‏دقيقة. تجمع المادة الصلبة بالترشيح وتغسل بميثانول‎ -9 ) -9 ‏ويخلط مع‎ (Je Y, °) DMF ‏مجم) فى‎ ١ ) ‏من هذه المادة‎ par) ‏مجم) . يذاب‎ You ) yo -١()لي ‏ميثيل نونيل)-١-أوكسا-44- ثانى آزا ]00[ أنديكان مغزلى-؛-‎ —A= ‏(برومو‎ ‎with ~~ (9-(9-Bromo-8-methylnonyl)-1-oxa-4,9- ‏أيزوبروبيل ثيازول-؛- يل) ميثانون‎ (sshd (YAY Jie) diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone ‏مل). يسخن خليط‎ ++ YT) diisopropylethylamine ‏مجم) وثانى آيزوبروبيل إيثيل أمين‎ VY) ‏وماء‎ (Ja V+) ethyl acetate ‏ثم يبرد ويقسم مابين آسيتات إيثيل‎ Asie ‏التفاعل إلى 00 درجة‎ ٠ ‏رمق‎
دم ‎٠١(‏ مل). تجفف الطبقات العضوية على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتركز . ‎Asal‏ بكروماتوجرافيا ‎HPLC‏ التحضيرية ‎«PhenomenexGemini®)‏ التدريج: 7606-0 آسيتونيتريل فى ‎0,١‏ 7 حمض فورميك مائى ‎(aqueous formic acid‏ تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. ‎١‏ لإنتاج ‎٠٠68 Y °‏ جم . ‎m/z 674 (M+H)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, D4-MeOH): 6 8.51 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H);‏ ‎(d, J = 8.3 Hz, 1H); 3.85-3.55 (s, 6H); 2.92-2.80 (m, 2H); 2.76-2.34 (m, 8H);‏ 6.70 ‎(m, 2H); 1.77-1.44 (m, 5H); 1.37 (d, J = 6. 9 Hz, 6H); 1.36-1.17 (m, 9H);‏ 1.97-1.82 ‎(m, 1H); 0.92 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 3H)‏ 1.17+1.04 + إشارتان مختفيتان بواسطة المذيب و بروتونات قابلة للاستبدال ‎exchangeable protons‏ غير ملاحظة. مثال 1/84 ب) (ل)-؛ - هيدروكسى-7١- ‎-١(‏ هيدروكسى-7- ‎—V)‏ (؛- (*- آيزوبروييل ثيوفين - ‎٠‏ - ‎٠‏ كريونيل)-١-أوكسا-404-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان مغزلى-4- يل) هيبتيل أمينو) إيثيل) بنزو ‎[d]‏ ثيازول-(119)- ون فورمات ‎(R)-4-Hydroxy-7-(1-hyd roxy-2-(7-(4-(S-isopropylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)heptylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one formate‏ ‎HO NTS‏ ‎H 0‏ ‎J‏ : 1 = ‎H‏ ‎OH Ay‏
‎—V ) -9 ) { Ye.‏ هيدروكسى هيبتيل)- ‎١‏ -أوكسا- م ثانى آنا 5065:1] أنديكان مغزلى- £- يل) ‎YaoA‏
امم (*- آيزويروييل ثيوفين -”- يل) ميثانون ‎a) (9-(7-Hydroxyheptyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro|S.5] undecan-4-yl)(5-‏ ‎isopropylthiophen-3-yl)methanone‏ ‎HO” TNT Ce‏ ‎B‏ ‏بج ‏5 ‏© يضاف محلول من ‎-١7‏ برومو-١-‏ هيبتانول ‎YA +) 7-bromo-1-heptanol‏ مجم) فى آسيتونيتريل ‎(da 7,9( acetonitrile‏ إلى محلول من (*- آيزوبروبيل ثيوفين -7- يل)(١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آنا ‎[oo]‏ أنديكان مغزلى- ؛- يل) ميثانون ‎(5-isopropylthiophen-3-yl)(1-oxa-4,9-‏ ‎71١9 JU) diazaspiro[S.5]undecan-4-yl)methanone :‏ خطوة { )£00 مجم) وثالث ‎Jf)‏ ‏أمين ‎(J 7711( triethylamine‏ فى آسيتونيتريل ‎AL) acetonitrile‏ مل) . يمزج الخليط ‎٠‏ الناتج عند ‎٠١0‏ درجة مئوية ‎sad‏ 176 ساعة. يزال المذيب فى الفراغ ويرفع الراسب فى ‎DCM‏ ‏(*؟ مل) ويغسل بمحلول ملحى (5؟ مل) وماء ‎٠١(‏ مل)؛ ثم ‎Ching‏ على سلفات صوديوم ‎sulphate‏ 5001008» يرشح ويبخر . التتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel‏ ‎chromatography‏ بواسطة صفر إلى ‎7٠١‏ ميثانول ‎methanol‏ فى ‎DCM‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل مادة صلبة ذات لون بنى باهت. الإنتاج 0705 جم. ‎IH NBR (400 MHz, CDCLy): 87.26 (s, 1H); 6.84 (s, 1H); 3.74-3.67 (m, 4H); 3.63 (t, J‏ ‎Hz, 2H); 3.57-3.48 (m, 2H); 3.35-3.10 (m, 2H); 2.99-2.70 (m, 3H); 2.28-1.98 (m,‏ 6.4 - ‎4H); 1.92-1.74 (m, 2H); 1.67-1.47 (m, 4H); 1.41-1.34 (m, SH); 1.34 (d, J = 6.9 Hz,‏ ‎6H); 1.28-1.23 (m, 1H)‏ + بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ. ‎٠‏ آب) (18)-؛- هيدروكسى-7١- ‎-١(‏ هيدروكسى-7- (ل7- (4- (*- آيزوبروبيل ثيوفين- رت اه
AoY ‎=F‏ كربونيل)-١-أوكسا-4:٠-‏ ثانى آزا ]000[ أنديكان ‎ska‏ 4— يل) هيبتيل أمينو) إيثيل) ‏بنزو [4] ثيازول-؟(11)- ون فورمات ‎b) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(7-(4-(5-isopropylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)heptylamino)ethyl)benzo [d]thiazol-2(3H)-one formate‏ ‎HO N ANN N
H 0 = ) 0
N N
H
OH AY
‏هه‎ ‎-7(-5( ‏مل) إلى محلول من‎ +, 008 ( trifluoroacetic acid ‏يضاف حمض ثالث فلورو خليك‎ ‏يل)(*©- آيزوبروبيل‎ - f= re ‏أنديكان‎ [oc] ‏هيدروكسى هيبتيل)-١- أوكسا-4:4- ثانى آزا‎ (9-(7-hydroxyheptyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-y1)(5- ‏يل) ميثانون‎ -١ ‏ثيوفين-‎ ‎V,0) DCM ‏مجم) فى‎ Y40) ‏خطوة أ)‎ «YA ‏(مثال‎ isopropylthiophen-3-yl)methanone
Dess-Martin periodinane ‏مل). يمزج الخليط لمدة 0 دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس - مارتين‎ ٠ ‏مجم) ويستمر المزج لمدة ساعة وخمسون دقيقة . يسقى خليط التفاعل بإضافة محلول‎ 5 9 ‏ومحلول بيكربونات‎ (Je £) saturated sodium thiosulphate solution ‏ثيوسلفات صوديوم مشبع‎ ‏(؛ مل). يضاف‎ saturated aqueous sodium bicarbonate solution ‏صوديوم مائى مشبع‎ ‏مل) ويمزج الخليط بشدة لمدة © دقائق ثم تفصل الطبقات.‎ Yo) ethyl acetate Joi) ‏أسيتات‎ ‎organic ‏تتحد الطبقات العضوية‎ . (Je ° ) ‏بأسيتات إيثيل‎ aqueous layer ‏تستخلص الطبقة المائية‎ ١ ‏مل)‎ +12 A+) acetic acid ‏ثم يضاف حمض خليك‎ (J ©) ‏تغسل بمحلول ملحى‎ phases ‏يرشح ويبخر ليعطى الالدهيد‎ sodium sulphate ‏ويجفف المحلول على سلفات صوديوم‎ ‏ثم‎ (Je ©) ‏جاف‎ methanol ‏فى شكل زيت ( 4 مجم). يذاب هذا فى ميثانول‎ aldehyde ‏ثيازول-‎ Id] ‏يضاف (68)-- (7- أمينو-١- هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ (R)-7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol- ‏الا (1017)- ون هيدروكلوريسد‎ ٠
YaoA
Aot ‏مجم) ويمزج‎ YY) ‏مثال ) خطوة ث)‎ (WO2007027134) 2(3H)-one hydrochloride ‏الخليط لمدة © دقائق . يبرد خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية ويضاف سيانو بوروهيدريد‎ ‏مجم) ويستمر المزج عند صفر درجة مئوية لمدة‎ 11) sodium cyanoborohydride ‏صوديوم‎ ‏ض‎ 3) THF ‏ساعتين ثم عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يركز الخليط فى الفراغ ويقسم مابين‎ saturated sodium ‏مل) وخليط من محلول ملحى ومحلول بيكربونات صوديوم مشيع‎ © organic ‏مل). تفصل الطبقات وتجفف الطبقة العضوية‎ 1 ١٠ :٠١( thiosulphate solution ‏ترشح وتبخر ويتحول الراسب إلى مركب‎ sodium sulfate ‏سلفات صوديوم‎ Je layer
HPLC ‏التنقية بكروماتوجرافيا‎ acetonitrile ‏أزيوتروبى 101 بواسطة أسيتونيتريل‎ ‏حمض فورميك‎ 70,١ ‏التدريج: *-> 4 7 آسيتونيتريل فى‎ Phenomenex Gemini®) ‏التحضيرية‎ ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد لتعطى‎ . (aqueous formic acid ‏مائى‎ ٠ ‏المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 0.077 جم.‎ m/z 631 (M+H)" 'H NMR (400 MHz, D,-MeOH): 8 8.49 (s, 2H); 7.45 (s, 1H); 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.91 (s, 1H); 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.93 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H); 3.79-3.47 (m, 6H)} 8.20-3.04 (m, 3H); 3.01-2.94 (m, 3H); 2.92-2.70 (m, 4H); 2.08-1.97 (m, 2H); 1.75-1.56 (m, 6H); 1.43-1.33 (m, 6H); 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ‏لم تلاحظ.‎ exchangeable protons ‏إشارة مختفية بالمذيب و4 بروتونات قابلة للاستبدال‎ + 185 ‏مثال‎ ‎- ‏هيدروكسى-؟- )8— (؛- (؟- آيزويروبيل ثيازول-؛‎ -١( ‏(15)-؛ - هيدروكسى-/ا-‎ ‏أنديكان مغزلى-+4- يل)-؛؛؛- ثانى ميثيل‎ [eco] ‏أوكسا-4؛+- ثانى آزا‎ -١-)لينوبرك‎ ٠ ‏نونيل أمينو) إيثيل) بنزو [4] ثيازول-7-(“11)- ون فورمات‎ (R)-4-Hydroxy-7-(1 -hydroxy-2-(9-(4-(2-isopropylthiazele-4-carbonyl)-1 -0xa-4,9- diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)-4,4-dimethylnonylamino)ethyl)benzo[d] thiazol-
YaoA
معدم ‎2(3H)-one formate‏ ‎HO‏ ‎N INT N‏ ‎H 0‏ ‎s Cr )‏ <=0 ‎N N‏ ‎S‏ ‏أ) ؟- (*- برومو بنتيلوكسى-117- بيران ‎a) 2-(5-Bromopentyloxy)tetrahydro-2H-pyran‏ ‎es) 0‏
يضاف بيريميدين بارا - طولوين سلفونات ‎pyridinium p-toluenesulfonate‏ )1,0 جم) متبوعاً ب 6 - ثانى هيدرو -117- بيران ‎(da ALY) 3,4-dibydro-2H-pyran‏ إلى محلول من *- برومو بنتانول ‎V+) 5-bromopentanol‏ جم) فى ‎DCM‏ )+12 مل) ويمزج خليط التفاعل عند ‎Aap‏ ‏حرارة الغرفة تحت تيار من النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ‎7١‏ ساعة. يخفف المحلول بإيثير ©8016 ثم ‎٠٠١‏ يغسل بمحلول ملحى مخفف ) ‎yo)‏ محلول ملحى : ماءء ‎(Se Yeo‏ قبل تجفيف الطبقات العضوية على سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر-» 75 آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ فى هكسان حلقى
‎cyclohexane‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل سائل بلا لون . الإنتاج 14,14 جم. ‎(m, 1H); 3.91-3.82 (m, 1H); 3.79-3.71 (m,‏ 4.59-4.56 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3):‏ ‎1H) 8.57-3.47 (m, 1H); 3.44-3.36 (m, 3H); 1.94-1.76 (m, 3H); 1.76-1.66 (m, 1H);‏ ‎(m, 8H).‏ 1.65-1.46
‏ب ) إيثيل 107- ثانى ميثيل-"- ((ابع 33 -117- بيران -7- يلوكسى) هيبتانوات ‎b) Ethyl 2,2-dimethyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)heptanoate‏
‎a © ‏نآ‎ ‎YaoA
مم ض يعالج محلول من ثانى آيزوبروبيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ (1748 مل) فى ‎THF‏ جاف ‎٠١(‏ مل) عند صفر درجة مئوية فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ بالتنقيط بواسطة 1 - بيوتيل ليثيوم ‎"٠ ©) n-Butyllithium‏ مولار فى هكسانات ‎(Je 5,09 chexanes‏ لإنشاء محلول أصفر باهت والذى يمزج عند صفر درجة مئوية لمدة ‎3١‏ دقيقة ثم يبرد إلى ‎VA‏ درجة مئوية ويعالج © بالتنقيط بأيزو بيوتيرات إيثيل ‎ethyl isobutyrate‏ )1,00 مل). يمزج المحلول عند ‎YA=‏ درجة مئوية لمدة £0 دقيقة ثم يضاف محلول من 7- )0= برومو بنتيلوكسى) رابع هيدرو -؟11- بيران ‎2-(5-bromopentyloxy)tetrahydro-2H-pyran‏ (مثال ‎(YAo‏ خطوة ‎TY) (I‏ جم) فى ‎THF‏ ‏جاف ( ‎١‏ مل) بالتنقيط. يمزج خليط التفاعل عند ‎١78-‏ درجة مئوية لمدة ‎٠‏ دقائق ثم يسمح له التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يبرد خليط التفاعل إلى صفر درجة مثوية ثم يعالج ‎٠١‏ بمحلول كلوريد أمونيوم مائى مشيع ‎(Jw ¥) aqueous ammonium chloride‏ ويستخلص بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تستخلص الطبقة المائية بآسيتات إيثيل ‎(YX)‏ وتغسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ المتحدة بماء؛ محلول بيكربونات صوديوم مائى مشبع ‎aqueous‏ ‎ammonium chloride solution‏ ومحلول ملحى ثم تجفف على سلفات صوديوم ‎sodium‏ ‎csulphate‏ ترشح وتبخر. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ 0 بواسطة صفر-» 75 آسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ فى هكسان ‎cyclohexane (Ala‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل سائل بلا لون. الإنتاج 7,77 جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3): 6 4.59-4.55 (m, 1H); 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.90-3.82‏ ‎(m, 1H); 3.72 (dt, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H); 3.53-3.45 (m, 1H); 3.37 (dt, J = 9.6, 6.6 Hz,‏ ‎IH): 1.88-1.77 (m, 1H); 1.75-1.67 (m, 1H); 1.64-148 (m, 8H); 140-130 (m, 2H);‏ ‎(m, SH); 1.15 (s, 6H).‏ 1291.20 د) ‎YY‏ ثانى ميثيل-١- ‎gb)‏ هيدرو -11- ‎—Y—cby‏ يلوكسى) هيبتان-١-‏ ول ‎2,2-Dimethyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)heptan-1-ol‏ 0
اعم ‎Ho DS OO‏ 1 يعالج محلول من إيثيل-7:7- ‎SU‏ ميثيل-7- (رابع هيدرو = ‎"HY‏ بيران-7- يلوكسى) هيبتانوات ‎2,2-dimethyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)heptanoate‏ (مثال ‎«YAO‏ خطوة ب) (7,77 جم) فى إيثير جاف ‎(Jw YY) dry ether‏ عند صفر درجة مئوية فى وسط من © النيتروجين ‎nitrogen‏ بالتنقيط خلال 0 دقائق بواسطة هيدريد ثانى آيزوبيوتيل ألومنيوم ‎١( diisobutylaluminium hydride‏ مولار فى طولوين606ن01» ‎١١‏ مل). بعد ساعة عند صفر درجة مئوية يعالج خليط التفاعل بحذر بطرطرات صوديوم بوتاسيوم ‎aqueous ila‏ ‎potassium sodium tartrate‏ يخفف بإيثير ‎ether‏ ويمزج الخليط الناتج بشده خلال 0,) ساعة. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية ‎aqueous phase‏ بإيثير ‎ether‏ (77). تغسل الطبقة ‎٠‏ العضوية المتحدة بماء ومحلول ملحى؛ تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎«magnesium sulphate‏ ترشح وتبخر. التتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر غلى ‎٠‏ 75 آسيتات ‎ethyl acetate Jy)‏ في هكسان حلقى ‎cyclohexane‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت بلا لون. الإنتانج ‎VAY‏ جم. ‎(m, 1H); 3.91-3.83 (m, 1H); 3.77-3.69 (m,‏ 4.58-4.55 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCL):‏ ‎1H)} 8.53-3.46 (m, 1H); 3.39 (dt, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H); 3.31 (d, J = 4.1 Hz, 2H); 1.90-‏ ‎(m, 1H); 1.76-1.64 (m, 1H); 1.64-1.48 (m, 4H); 1.40-1.20 (m, 8H); 0.86 (s, 6H)‏ 1.78 لم يلاحظ بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال. ‎(a‏ (©)- إيثيل ‎et‏ — ثانى ميثيل-4- (رابع هيدرو -117- بيران-7- يلوكسى) نون-؟- ينوات ‎d) (E)-Ethyl 4,4-dimethyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)non-2-enoate‏ 0 م ب ‎J‏ 1 ممح
ASA
يعالج محلول من كلوريد أوكساليل ‎(Js +,YA) oxalyl chloride‏ فى ‎DCM‏ جاف ‎(Ja ٠١(‏ عند ‎VA‏ درجة مثوية بالتنقيط بواسطة محلول من ‎(da 1,Y1) DMSO‏ فى ‎DEM‏ )17+ مل). بعد ‎٠‏ دقيقة يضاف محلول من ‎YoY‏ ثانى ميثيل-١-‏ (زابع هيدرو -11- بيران-"- يلوكسى) هيبتان-١‏ - ول ‎2,2-dimethyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)heptan-1-ol‏ (مثال ‎YAo‏ ‏© خطوة ت) (1,77 جم) فى ‎(Ja ٠١( DCM‏ بالتنقيط ويستمر المزج لمدة 10 دقيقة قبل إضافة ثالث إيثيل أمين مصنصسهارهن بالتنقيط (54,97 مل). يزال حمام التبريد ويسمح للتفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ساعة يعالج خليط التفاعل بواسطة محلول كلوريد أمونيوم مائى مشبع ‎aqueous ammonium chloride‏ وتفصل الطبقات. تستخلص الطبقة المائية بواسطة ‎(YX) DCM‏ وتغسل الطبقات العضوية ‎organic phases‏ المتحدة بمحلول ملحى؛ تجفف على ‎٠ |‏ سلفات صوديوم ‎sodium sulphate‏ ترشح وتبخر لتعطى الالدهيد الخام ‎crude aldehyde‏ يرفع هذا فى ‎(DCM‏ يغسل بماء؛ يجفف على سلفات ماغنسيوم ‎«magnesium sulphate‏ يرشح ويبخر ليعطى الألدهيد ‎aldehyde‏ فى ‎JSS‏ زيت بلا لون؛ والذى يستخدم مباشرة. يعالج محلول من ثالث إيثيل فوسفونو آسيتات ‎triethyl phosphonoacetate‏ )1,1 مل) فى آسيتونيتريل ‎(Je A) acetonitrile‏ بكلوريد ليثيوم ‎lithium chloride‏ (47. مل) ثم يبرد إلى ‎V0‏ صفر درجة مئوية ويضاف ثالث إيثيل أمين ‎(Jw V, YY) triethylamine‏ بالتنقيط فى شكل محلول فى آسيتونيتريل (7,5 مل). يمزج خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة 10 دقيقة ثم يضاف محلول من 707- ثانى ميثيل-7- (رابع هيدرو - بيران-"- يلوكسى)- هيبتانال -2,2 ‎dimethyl-7-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-heptanal‏ (1,19 جم) فى آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ‏)7 مل). يسمح للخليط الناتج بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة ويمزج لمدة ؟ ساعات قبل المعالجة ‎٠‏ بمحلول كلوريد أمونيوم مائى مشبع ‎aqueous ammonium chloride‏ إيثير ‎ether‏ وماء. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية ‎(YX) ether fil‏ وتغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات ما غنسيوم ‎sulphate‏ 002806510170 ترشح وتجفف لتعطى المنتج
مم الخام. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ بواسطة صفر- 8 آسيتات ‎ethyl acetate Ju)‏ فى هكسان حلقى ‎cyclohexane‏ ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج 0,89 جم. ‎J = 15.9 Hz, 1H); 5.71 (dd, J = 15.9, 1.9 Hz,‏ ة) 6.91 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl):‏ ‎1H)? 4.59-4.55 (m, 1H); 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.90-3.82 (m, 1H); 3.76-3.68 (m,‏ ‎1H); 3.53-3.46 (m, 1H); 3.40-3.33 (m, 1H); 1.89-1.77 (m, 1H); 1.76-1.66 (m, 1H);‏ ‎(m, 6H); 1.39-1.19 (m, 9H); 1.05-1.03 (m, 6H).‏ 1.64-1.48 و) إيثيل ‎tt‏ — ثانى ميثيل-4- (رابع هيدرو -11- بيران-؟- يلوكسى) نونانوات ‎Ethyl 4,4-dimethyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)nonanoate‏ )¢ ‎a 0‏ ‎١‏ 1 | 0 يعالج محلول من (5)- إيثيل 404 - ثانى ميثيل-4- (رابع هيدرو -117- بيران-7- يلوكسى) ‎=Y =p‏ ينوات ‎(E)-Ethyl 4,4-dimethyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)non-2-enoate‏ (مثال ‎(YAO‏ خطوة ث) ‎+A)‏ جم) فى ‎IMS‏ (كحولات صناعية معالجة بميثيل ‎industrail‏ ‎٠١( (methylated spirits‏ مل) ببلاديوم على كربون ‎palladium on carbon‏ (طرف ملعقة ‎٠١‏ _الصيدلى) فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ ثم ينظف الدورق بهيدروجين ‎(TX) hydrogen‏ ثم يمزج فى ضغط جوى من الهيدروجين طوال الليل. يضاف جزء ‎(AT‏ من البلاديوم على كربون ‎palladium on carbon‏ وتستأنف الهدرجة لمدة ‎YE‏ ساعة أخرى. يزال العامل الحفاز بالترشيح خلال تربة مشطورة ويبخر سائل الترشيح ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج ‎AT‏ جم. ‎(m, 1H); 4.12 (q, J = 7.1 Hz,‏ 4.59-4.56 § :(ب0ط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎2H); 3.90-3.83 (m, 1H); 3.75-3.68 (m, 1H); 3.53-3.46 (m, 1H); 3.41-3.34‏ ‎(m, 1H); 2.26-2.19 (m, 2H); 1.88-1.79 (m, 2H); 1.76-1.66 (m, 2H); 1.66-‏ ‎YaoA‏
Ate 1.43 (m, 6H); 1.40-1.14 (m, 9H); 0.84 (s, 6H). ‏ح) إيثيل 4- هيدروكسى-؛؛؛- ثانى ميثيل نونانوات‎ f) Ethyl 9-hydroxy-4,4-dimethylnonanoate ~~ A OH 0 p-toluenesulfonic acid monohydrate ‏يضاف مونو هيدرات بارا- حمض طولوين سلفونيك‎ © ‏ويمزج خليط التفاعل‎ 4,4-dimethyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)nonanoate ‏مجم)‎ OY) ‏وماء وتفصل‎ ethyl acetate ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يخفف الخليط بآسيتات إيثيل‎ organic layer ‏الطبقات. تستخلص الطبقة المائية بآسيتات إيثيل )1( وتغسل الطبقة العضوية‎ ‏محلول بيكربونات صوديوم مائى مشبع‎ citric acid ‏حمض سيتريك‎ 7٠١ ‏المتحدة بواسطة‎ ‏ثم تجفف على سلفات ماغنسيوم‎ brine ‏ومحلول ملحى‎ aqueous sodium bicarbonate solution ٠ silica gel ‏ترشح وتبخر. التتقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ magnesium sulphate ‏هكسان حلقى‎ dethyl acetate ‏بواسطة صفر- =+ 75 آسيتات إيثيل‎ chromatography ‏ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج 0,44 جم.‎ cyclohexane 'H NMR (400 MHz, ‏:(ي00‎ § 4.12 (q, ] = 7.1 Hz, 2H); 3.67-3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.28-2.20 (m, 2H); 1.61-1.50 (m, 4H); 1.49-1.37 (m, 1H); 1.38-1.22 (m, 7H); 1.21-1.12 (m, 2H); 0.85 (s, 6H). ‏خ) إيثيل 4- برومو-؛؛4 - ثانى ميثيل نونانوات‎ g) Ethyl 9-bromo-4,4-dimethylnonanoate ~~ IE 0 ethyl 9-hydroxy-4,4- ‏يعالج محلول من إيثيل = هيدروكسى-4؛4؛- ثانى ميثيل نونانوات‎ ٠ ‏عند صفر درجة‎ (Ja V4) DCM ‏خطوة ح) ).+ جم) فى‎ «YAS ‏(مثال‎ dimethylnonanoate
AY
مئوية برابع بروميد كربون ‎carbon tetrabromide‏ ).+ جم) متبوعاً بثالث فنيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ )1 ,+ جم) ويمزج خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تضاف كميات أخرى من رابع بروميد كربون (71 جم) ويضاف ثالث فنيل فوسفين ‎(pa +07 ) triphenylphosphine‏ ويستمر المزج لمدة ؟ ساعات. يزال المذيب بالتبخير ثم يسحق © الراسب بهكسان حلقى ‎cyclohexane‏ وتزال المادة الصلبة الناتجة بالترشيح. تغسل المادة الصلبة بيكسان حلقى ‎cyclohexane‏ ويركز سائل الترشيح إلى حوالى ‎١١‏ مل ويترك ليستقر طوال الليل. المادة الصلبة التى تنتج من المحلول تزال بالترشيح؛ تغسل بهكسان حلقى ‎cyclohexane‏ ويبخر سائل الترشيح ليعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت بنى باهت. الإنتاج 0,97 جم. ‎(q, 127.1 Hz, 2H); 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.28-‏ 4.12 ة ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3):‏ ‎6m, 2H); 1.93-1.80 (m, 2H); 1.59-1.49 (m, 2H); 1.46-1.34 (m, 2H); 1.32-1.21 (m,‏ 2.20 ‎SH); 1.22-1.13 (m, 2H); 0.85 (s, 6H).‏ غ ) ‎-١‏ برومو-؛؛؛ - ثانى ميثيل نونان ‎-١-‏ ول ‎h) 9-Bromo-4,4-dimethylnonan-1-ol‏ ‎HO XK‏ ‎٠‏ يعالج محلول من إيثيل-4- برومو-؛؛؛- ثانى ميثيل نونانوات ‎ethyl 9-bromo-4,4-‏ ‎dimethylnonanoate‏ (مثال 7808؛ خطوة خ) )071+ ‎(an‏ فى إيثير جاف ‎(Je V9) dry ether‏ فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ عند صفر درجة ‎Age‏ بهيدريد ثانى آيزوبيوتيل الومنيوم ‎١( diisobutylaluminium hydride‏ مولار فى ‎(de 7 toluene nsish‏ ويمزج خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ساعة و١١‏ دقيقة. يعالج خليط التفاعل بحذر بمحلول طرطرات ‎Yo‏ صوديوم بوتاسيوم مائى ‎aqueous potassium sodium tartrate solution‏ ويمزج لمدة ساعة. تفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية بإيثير ‎(YX) ether‏ تم تغسل الطبقة العضوية ‎organic‏ ‎layer‏ المتحدة بمحلول ملحىء تجفف على سلفات ماغنسيوم ‎«magnesium sulphate‏ ترشح
احم وتبخر لتعطى المركب المعنون فرعياً فى شكل زيت بلا لون. الإنتاج ‎١.47‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 6 3.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 1.91-‏ ‎(m, 2H); 1.55-1.45 (m, 2H); 1.46-1.35 (m, 2H); 1.30-1.15 (m, 6H); 0.85‏ 1.82 + بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال لم يلاحظ. ‎٠‏ @( )4-) 4- هيدروكسى-7؛>- ثانى ميثيل نونيل)-١-أوكسا-4‏ 0 - ثانى آنا ]00[
نديكان مغزلى-؛ - يل)(١-‏ آيزوبروبيل ثيازول-؛ - يل) ميثانون ‎i) (9-(9-Hydroxy-6,6-dimethylnonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏
0 : . ‎A‏ ‎Ye.‏ 5 يطبق على (7- آيزوبروبيل- ثيازول-4 - يل)-(١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ]060[ أنديكان مغزلى-؛- يل)- ميثانون ثانى ثالث فلورو أسيتات ‎(2-Isopropyl-thiazol-4-yl)-(1-0xa-4,9-‏ ‎diaza-spiro[5.5]undec-4-yl)-methanone ditrifluoroacetate‏ (مثال ‎(VY‏ خطوة ب) (6,» جم) خرطوشة ‎SCX-2 cartridge‏ مبللة بميثانول ‎smethanol‏ يغسل بميثانول ‎methanol‏ ثم ‎٠‏ يشطف باستخدام أمونيا ‎١ ammonia‏ عيارى فى ميثانول ويبخر ليعطى القاعدة الحرةٍ ‎YYV)‏ ‏مجم) . تعالج هذه القاعدة بواسطة 4- برومو -4؛؛- ثانى ميثيل نونان-١-‏ ول ‎9-bromo-‏ ‎(YA0 JL) 4,4-dimethylnonan-1-ol‏ خطوة د) (11© جم) فى آسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ‎ALA)‏ مل) متبوعاً بثالث إيثيل أمين ‎oY) triethylamine‏ مل) . يسخن الخليط إلى ‎Te‏ درجة مئوية لمدة ‎YY‏ ساعة ثم يزال المذيب بالتبخير . التنقية تكون بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا ‎silica gel chromatography ٠‏ بواسطة 0975 آسيتات ‎ethyl acetate Jil‏ فى هكسان حلقى
ام ‎cyclohexane‏ مع 70 ثالث إيثيل أمين ‎triethylamine‏ يصل إلى ‎7٠٠١‏ آسيتات إيثيل ‎ethyl‏ ‎Jo + acetate‏ ثالث ‎Ji)‏ أمين ‎triethylamine‏ ليعطى المركب المعنون ‎Lie i‏ فى شكل مادة لزجة بلا لون ‎i.‏ لإنتانج ‎Y ٠‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO): § 8.00 (s, 1H); 4.35-4.30 (m, 1H); 3.76-3.45 (m, 6H);‏ ‎(m, 1H); 2.41-2.03 (m, 6H); 1.72-1.58 (m, 2H); 1.57-1.44 (m, 2H); 1.43-1 28‏ 3,373.28 ‎(m, 10H); 1.27-1.05 (m, 9H); 0.81 (s, 6H)‏ + بروتون ‎proton‏ واحد قابل للاستبدال غير ملاحظ. د) (8)-؛- هيدروكسى-7١- ‎-١(‏ هيدروكسى-١-‏ (+- (+- (؟- آيزوبروبيل ثيازول-؛ - كربونيل)-١-‏ أوكسا -44- ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان ‎Bia‏ == يل)-؛؛؛ - ثانى ميثيل ‎٠‏ ._نونيل أمينو) إيثيل) بنزو [] ثيازول-"-(11)- ون فورمات ‎i) (R)-4-Hydroxy-7-(1-hydroxy-2-(9-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎4,9-diazaspiro|5.5] undecan-9-yl)-4,4-dimethylnonylamino)ethyl)benzo[d]thiazol-‏ ‎2(3H)-one formate‏ ‎HO‏ ‎H 0‏ ) بز 5 كه ‎N N‏ ‎I a‏
‎٠‏ يعالج محلول من (5- )= هيدروكسى-1:7- ثانى ميثيل نونيل)-١-أوكسا-4:4-‏ ثانى آزا ‎[eco]‏ أنديكان مغزلى-4 - يل)( 7- آيزوبروبيل ثيازول- ؛ - يل) ميثانون ‎(9-(9-hydroxy-6,6-‏ ‎dimethylnonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-‏ ‎yl)methanone‏ (مثال ‎«YAO‏ خطوة 2( (5 د" جم) فى ‎DCM‏ 9 85 مل) عند صفر درجة مثوية فى وسط من النيتروجين ‎nitrogen‏ بحمض ثالث فلورو خليك ‎trifluoroacetic acid‏ )£ + ,+ ‎Ye.‏ مل) ويمزج لمدة © دقائق ثم يضاف بيريودينان ديس- مارثين ‎Dess-Martin periodinane‏ 1ح
Ate ‏جم). يمزج المحلول ويستمر المزج لمدة 0 دقيقة. يعالج خليط التفاعل بمحلول‎ +779) ‏ومحلول بيكربونات صوديوم‎ saturated sodium thiosulphate solution ‏صوديوم مشبع‎ Colla gi ethyl ‏دقائق. يضاف آسيتات إيثيل‎ ٠١ ‏ويمزج لمدة‎ DCM ‏مائى مشبع (١:)؛ يخفف بواسطة‎ ‏تتحد‎ (YX) ethyl acetate ‏وتفصل الطبقات . تستخلص الطبقة المائية بأسيتات إيثيل‎ acetate saturated ‏تغسل بمحلول بيكربونات صوديوم مائى مشبع‎ organic phases ‏الطبقات العضوية‎ © magnesium ‏ثم تجفف على سلفات ماغنسيوم‎ aqueous sodium bicarbonate solution ‏ويبخر المحلول ليعطى الالدهيد‎ (dw ١0 £7) acetic acid ‏8م ثم يضاف حمض خليك‎ -١( -7-)8( ‏جاف )4 مل) ويعالج بؤاسطة‎ methanol ‏جم) . يعلق هذا فى ميثانول‎ ,7717(
R)- ‏ثيازول-113("7)- ون هيدروكلوريد‎ [d] ‏هيدروكسى إيثيل)-؛ - هيدروكسى بنزو‎ -١ - ‏أمينو‎ ‎ْ 7-(2-amino-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride | ٠ : ‏جم)؛ مناخل جزيئية © انجستروم م38‎ + YY) ‏خطوة ث)‎ ١ ‏مثال‎ <W02007027134) ‏ويمزج الخليط لمدة 0 دقائق. يبرد‎ (de 717 ) acetic acid ‏وحمض خليك‎ molecular sieves sodium ‏خليط التفاعل إلى صفر درجة مئوية ويضاف ثالث آسيتوكسى بوروهيدريد صوديوم‎ ‏ساعة.‎ YE ‏مجم) ويستمر المزج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١١ ¥) triacetoxyborohydride silica gel ‏يرشح الخليط ثم يركز فى الفراغ. التنقية بالفصل بكروماتوجرافيا جل سيليكا‎ ٠ aqueous ‏أمونيا مائية‎ ٠ ( ‏و1717 من‎ Ve 4 ‏براسطة ف ت ات ف‎ chromatography ‏التحضيرية‎ HPLC ‏متبوعاً بكروماتوجرافيا‎ DCM ‏في‎ (methanol ‏فى محلول ميثانول‎ ammonia ‏حمض‎ Lv) ‏فى‎ acetonitrile ‏التدريج : ©-> 4 7 أسيتونيتريل‎ Phenomenex Gemini®) ‏تتحد الأجزاء التى تحتوى على المنتج وتجفف بالتجميد‎ (aqueous formic acid ‏فورميك مائى‎ ‏لتعطى المركب المعنون فى شكل مادة صلبة بيضاء. الإنتاج 0,074 جم.‎ ٠ m/z 688 (M+H)" 'H NMR (400 MHz, D-DMSO, 80 °C): 8.26-8.13 (m, 1H); 7.89 (5, 1H); 6.87 (4, J = 83 Hz,
YaoA
Ato 1H); 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.61-4.53 (m, 1H); 3.69-3.63 (m, 6H); 3.37-3.24 (m, 1H); 2.76- 2.66 (m, 2H); 2.59-2.50 (m, 2H); 2.40-2.31 (m, 2H); 2.31-2.20 (m, 4H); 1.72-1.63 (m, 2H); 1.58-1.47 (m, 2H); 1.44-1.29 (m, 10H); 1.29-1.09 (m, 8H); 0.80 (s, 6H) ‏غير ملاحظة.‎ exchangeable protons ‏بروتونات قابلة للاستبدال‎ 4 + ‏يمكن اختبار مركبات الاختراع للنشاط الصيدلى باستخدام اختبارات معروفة فى الفن؛ مثل على‎ © ‏سبيل المثال:‎ 82 mediated ‏المتوسط يبيتا 1 الادرينانى‎ cAMP ‏اختبار لإنتاج‎
Cell preparation ‏تحضير الخلية‎ ‏درجة مئوية؛‎ TV ‏سم مربع عند‎ YYO ‏نمت خلايا 11292 فى دوارق جهاز تحضين سعة‎ ‏(مصل‎ FBS ‏(حجم/حجم)‎ 7٠١ ‏يحتوى على‎ RPMI ‏ثانى أكسيد الكربون (00 فى وسط‎ 29 ٠ .mM L-glutamine ‏جلوتامين‎ ~L ‏و7 مل مولار‎ (foetal bovine serum ‏جنينى‎ Jae ‏الطريقة التجريبية‎ ‏تم إزالة خلايا التصاق 11292 من دوارق زرع النسيج بالمعالجة بمحلول انفصال خلية‎ ‏دقيقة فى جهاز تحضين مرطب عند‎ ١١ ‏دقيقة. تم تحضين الدوارق لمدة‎ Vo ‏لمدة‎ TM ‏7؟ درجة مئوية؛ 75 ثانى أكسيد الكربون ,00. تم إعادة تعليق الخلايا المنفصلة فى وسط‎ ٠ (L-glutamine ‏جلوتامين‎ —L Nye ‏و1 مل‎ FBS ‏(حجم/حجم)‎ 7٠١ ‏(يحتوى على‎ 1 ‏ميكرو لتر لكل‎ ٠٠١ ‏خلية فى‎ ٠٠٠٠١ ‏لكل مل. تم إضافة‎ Cell ‏خلية‎ ١ ٠١ 76,١ ‏بمعدل‎ ‏فتحة من طبق مزرعة النسيج المعالج الذى يحتوى على 17 فتحة وتم تحضين الخلايا طوال الليل‎ ‏درجة مئوية؛ 75 ثانى أكسيد الكربون (00. تم إزالة وسط‎ TV ‏فى جهاز تحضين رطب عند‎ ‏ميكرو لتر منظم اختبار مستبدل بواسطة‎ ٠٠١ ‏مرتين بواسطة‎ Cells ‏المزرعة وتم غسل الخلايا‎ ٠ ‏أس هيدروجينى‎ HEPES ‏مل مولار‎ ٠١ ‏يحتوى على‎ HBSS ‏ميكرو لتر منظم اختبار (محلول‎ ٠ ‏دقيقة‎ Yo ‏سكنت الخلايا عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (glucose ‏و© مل مولار جلوكوز‎ /, 4 pH
نحم بعد هذا الوقت تم إضافة ‎YO‏ ميكرو لتر من روليبرام ‎rolipram‏ (7, مل مولار مصنع فى منظم اختبار يحتوى على 77,4 (حجم/حجم) ثانى ميثيل سلفوكسيد ‎(dimethyl sulfoxide‏ تم تحضين الخلايا ‎Cells‏ مع روليبرام ‎rolipram‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق بعد هذا الوقت تم إضافة مركبات الاختبار وتم تحضين الخلايا ‎Cells‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تركيز الروليبرام ‎rolipram‏ ‏© النهائى فى الاختبار يكون ‎Tov‏ ميكرومولار وتركيز السواغ النهائى يكون ‎7١‏ (حجم/حجم) ثانى ميثيل سلفوكسيد ‎dimethyl sulfoxide‏ . تم وقف التفاعل بإزالة المواد الطافية؛ الغسل مرة بواسطة ‎٠‏ ميكرو لتر منظم اختبار واستبداله بواسطة ‎٠٠‏ ميكرو لتر منظم انحلال. تم تجميد الطبقة المفردة للخلية عند ‎A=‏ درجة مئوية لمدة ‎7٠‏ دقيقة (أو طوال الليل). كشف ‎AlphaScreenTM cAMP‏ ‎٠ ٍ‏ تم تعيين تركيز ‎CAMP‏ (مونو فوسفات أدينوسين حلقى ‎(cyclic adenosine monophosphate‏ فى الخلية المتحللة باستخدام طريقة ‎AlphaScreenTM‏ . تم إذابة الخلية المجمدة ‎frozen cell plate‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة على هزاز الطبق ثم تم نقل ‎٠١‏ ميكرو لتر من الخلية المتحللة ‎cell lysate‏ إلى طبق أبيض به 16 فتحة. تم إضافة £0 ميكرو لتر من طبقات كشف ‎AlphaScreenTM‏ ‏الممزوجة المحضنة سابقاً مع ‎cAMP‏ معالج ببيوتينيل ‎biotinylated CAMP‏ إلى كل فتحة وتم ‎Ne‏ تحضين الطبق عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعات فى الظلام. تم قياس إشارة ‎AlphaScreenTM‏ باستخدام مقياس الطيف الضوئى ‎(Perkin-Elmer Inc.) EnVision‏ حسب الضوابط الموصى بها بواسطة المصنع. تم تعيين تركيزات ‎CAMP‏ بالرجوع لمنحنى المعايرة الذى تم تعيينه فى نفس التجربة باستخدام تركيزات ‎CAMP‏ قياسية. تم إنشاء منحنيات الاستجابة للتركيز للمنشطات وتم ضبطها للمعادلة المنطقية رباعية المتغيرات لتعيين كل من 8650م ‎٠‏ والفاعلية الفعلية. الفاعلية الفعلية هى ‎ha‏ من الحد الأقصى للفاعلية التى تم تعيينها للفوموتيرول ‎formoterol‏ فى كل تجربة. اختبار ارتباط المستقبل الموسكارينى ¥ 3 ‎Muscarinic‏
AY
‏بواسطة‎ M3 receptor M3 ‏للمركبات المرتبطة بالمستقبل‎ (pIC50) ‏تم تعيين قابلية‎
PH]N-methyl scopolamine (NMS) ‏الارتباط المتنافس ل 17-[311]- ميثيل سكويولامين‎ ‏تعبر‎ All (Chinese Hamster Ovary ‏لأغشية خلية 0110-1 (مبيض هامستر صينى‎ (NMS)
M3-) human muscarinic acetylcholine ‏عن مستقبل 143 للأسيتيل كولين الموسكارينى البشرى‎ .(SPA) proximity assay ‏فى صيغة اختبار قرب الوميض‎ (Ach © ‏مجم من الطبقات لكل فتحة مع‎ ١ ‏طبقات .508 سابقة التغليف بأغشية ثم تم تحضينها بمعدل‎ ‏ربعى (ثابت انحلال‎ Kd «pe ‏نانو‎ ١.١ ‏عند‎ PHINMS ‏تخفيفات مسلسلة لمركبات الاختراع؛‎ ‏,ل‎ 4 pH ‏أس هيدروجينى‎ HEPES ‏مل مولار‎ Yo) ‏معين عن طريق التجربة) ومنظم اختبار‎ ‏تم توصيل الاختبار للحجم النهائى‎ (mM MgCl ‏يحتوى على © مل مولار كلوريد ماغنسيوم‎ dimethyl sulfoxide ‏(حجم/حجم) ثانى ميثيل سلفركسيد‎ IY ‏ميكرو لترء فى وجود‎ Yeu 0٠ ‏فى غياب مركب المنافسة وتم تعيين الارتباط‎ PHINMS ‏تم تعيين الارتباط الكلى ل‎ . (DMSO) ‏تم تحضين الأطباق لمدة‎ .atropine ‏ميكرو مولار أتروبين‎ ١ ‏فى وجود‎ PHINMS ‏غير المحدد ل‎ ‏باستخدام بروتوكول‎ Wallac Microbeta ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم قرأت على‎ 1 ‏للتركيز‎ negative logarithm ‏المعرفة باللوغاريتم السالب‎ <pICsp ‏تم تعيين‎ ٠ ‏قياسى‎ 311 010001 ‏محدد.‎ H]NMS ‏فى ارتباط‎ 79 ٠ ‏المولارى للمركب اللازم لاختزال‎ ٠ ‏تم اختبار مركبات الاختراع فى الاختبارات السابقة وتم الحصول على النتائج التالية:‎ ‏ا‎ eww ‏عل‎ ‎YaoA
ATA
EE ET ‏ل‎ ‎oe fw oe
YaoA
م رك اديه
AY.
Ce Tee
AVY
‏م‎
AVY
‏مح‎
AYY
YqoA
AVY we \ AY YY ‏ميكرومولار‎ ‏اع | ا اس ا‎
Ya0A
AYo ‏غير فعال حتى الحد الأقصى للتركيز 7,7 ميكرو مولار من مركب الاختبار تم استخدام‎ = NVF ‏ميكرو مولار‎ ١ ‏الطريقة التجريبية التالية لقياس النسبة المئوية للتأثير بيتا- 7 56:8-2 عند‎
TF ST ‏لمركبات الأمثلة‎
Adrenergic B2 mediated ‏الأدر ينانلى‎ ١ ‏إنتاج 7ه المتوسط ببيتا‎ ٠
Cell preparation ‏تحضير_الخلية‎ ‏درجة مئوية؛‎ TV ‏سم مربع عند‎ YYO ‏فى دوارق حضانة سعة‎ H292 cells ‏نمت خلايا‎ ‏(مسل‎ FBS ‏(حجم/حجم)‎ 7٠١ ‏يحتوى على‎ RPMI ‏فى وسط‎ CO, ‏ثانى أكسيد الكربون‎ 0 .2 mM L-glutamine ‏جلوتامين‎ ~L ‏مل مولار‎ ١ ‏و‎ (foetal bovine serum ‏عجل جنينى‎ ‏الطريقة التجريبية‎ ٠ ‏مل‎ ١ ola ‏لتعطى تركيز مادة‎ DMSO ‏تم تحضير المركبات بالتخفيف الأول المبدئى فى‎ ‏ميكرو لتر من المركب الخام‎ ٠١( ‏من تركيز المادة الخام‎ ٠١ ‏فى‎ ١ ‏مولار. تم اتباع هذا بتخفيف‎ ‏مل مولار من المركب.‎ ١١ ‏ليعطى‎ (DMSO ‏ميكرو لتر‎ 0 +
HBSS ‏فى منظم اختبار (محلول‎ Yo ‏فى‎ ١ ‏تم تحضير طبق إضافة المركب بعمل تخفيف آخر‎ (glucose ‏مل مولار جلوكوز‎ 05 ٠.4 pH ‏أس هيدروجينى‎ HEPES ‏مل مولار‎ ٠١ ‏_يحتوى على‎ ٠
يحتوى على 74 ثانى ميثيل سلفوكسيد ‎dimethyl sulfoxide‏ . تركيز المركب النهائى فى الاختبار يكون ‎١‏ ميكرو مولار. تم إزالة خلايا الالتصاق 11292 من دوارق زراعة النسيج بالمعالجة بواسطة محلول انفصال الخلية ™ ‎Accutase‏ لمدة ‎VO‏ دقيقة. تم تحضين الدوارق لمدة 10 دقيقة فى جهاز © تحضين رطب عند ‎TY‏ درجة مئوية؛ 75 ثانى أكسيد الكربون 002. تم إعادة تعليق الخلايا ‎cells‏ المنفصلة فى وسط ‎RPMI‏ (يحتوى على ‎7٠١‏ (حجم/حجم) ‎FBS‏ و7 مل ‎“I Nsw‏ جلوتامين ‎(L-glutamine‏ عند ١ر١ ‎٠١‏ خلية ‎cell‏ لكل مل. تم إضافة ‎cell Ada ٠٠٠٠١‏ فى ‎٠‏ ميكرولتر لكل فتحة من طبق مزرعة النسيج المعالج الذى يحتوي على 46 فتحة وتم تحضين الخلايا ‎cells‏ طوال الليل فى جهاز تحضين رطب عند ‎TV‏ درجة مئويةء 70 ثانى ض ‎٠‏ أكسيد الكربون :00. تم إزالة وسط المزرعة وغسل الخلايا ‎cells‏ مرتين بواسطة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر . من منظم الاختبار واستبداله بواسطة ‎٠٠‏ ميكرو لتر من منظم الاختبار (محلول ‎HBSS‏ يحتوى على ‎٠١‏ مل مولار ‎HEPES‏ أس هيدروجينى ‎VE pH‏ و© مل مولار جلوكوز). سكنت الخلايا 58 عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة بعد هذا الوقت تم إضافة ‎YO‏ ميكرو لتر من روليبرام ‎Y) rolipram‏ ,1 مل مولار مصنع فى منظم اختبار) . تم تحضين الخلايا ‎cells‏ مع ‎٠‏ روليبرام ‎rolipram‏ لمدة ‎٠‏ دقائق بعد هذا الوقت تم إضافة ‎YO‏ ميكرو لتر من مركبات الاختبار وتم تحضين الخلايا ‎cells‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تركيز الروليبرام ‎rolipram‏ ‏النهائى فى الاختبار يكون ‎7٠0٠0‏ ميكرو مولار وتركيز السواغ النهائى يكون ‎7١‏ (حجم/حجم) ثانى ميثيل سلفوكسيد ‎dimethyl sulfoxide‏ . تم وقف التفاعل بإزالة المواد الطافية؛ الغسل ‎Bye‏ بواسطة ‎٠‏ ميكرو لتر من منظم الاختبار واستبداله بواسطة ‎٠٠‏ ميكرو لتر من منظم الانحلال . تم ‎٠‏ تجميد طبقة الخلية ‎cell‏ المفردة عند ‎Ar‏ درجة مئوية لمدة ‎7٠‏ دقيقة (أو طوال الليل). كشف ‎AlphaScreen™ cAMP‏ ‎Ya0A‏
AVY
‏فى‎ (cyclic adenosine monophosphate ‏(مونو فوسفات أدينوسين حلقى‎ CAMP ‏تم تعيين تركيز‎
Y + sad cell lysate ‏تم إذابة الخلية المجمدة‎ . AlphaScreen™ ‏الخلية المتحللة باستخدام طريقة‎ 16 ‏ميكرو لتر من الخلية المتحللة إلى طبق أبيض به‎ ٠١ ‏دقيقة على هزاز للطبق ثم تم نقل‎ ‏الممزوجة (تحتوي على‎ AlphaScreen™ ‏فتحة. تم إضافة 0؛ ميكرو لتر من طبقات كشف‎ biotinylated ‏معالج ببيوتينيل‎ CAMP ‏أحجام متساوية من طبقات المانح (محضنة مسبقاً مع‎ 0 ‏دقيقة) وتم إضافة طبقات متقبلة لكل فتحة وتم تحضين الطبقة عند درجة حرارة‎ 3٠ ‏الظلام لمدة‎ ‏باستخدام مقياس الطيف‎ AlphaScreen™ ‏الغرفة لمدة ¥ ساعات فى الظلام. تم قياس إشارة‎ ‏حسب الضوابط الموصى بها بواسطة المصنع. تم‎ (Perkin-Elmerlnc.) EnVision ‏الضوئى‎ ‏الناتج لكل فتحة بالرجوع لمنحنى المعايرة الذى تم تعيينه فى نفس التجربة‎ CAMP ‏حساب تركيز‎ formoterol ‏المعبر عنه بالنسبة المئوية للحد الأقصى للاستجابة الناشئة بواسطة الفوموتيرول‎ ٠ -1E-07M ‏ض‎ ‏ميكرو مولار‎ ١ ‏عند‎ M3 ‏تم استخدام الطريقة التجريبية التالية لتعيين النسبة المئوية لتثبيط‎
UY ST ‏لمركبات الأمثلة‎
Muscarinic ¥ ‏اختبار ارتباط المستقبل الموسكارينى‎
M; ‏تم تعيين الفاعلية (النسبة المئوية لتثبيط ارتباط محدد) للمركبات على المستقبل‎ Vo
PHIN-methyl (NMS) ‏بواسطة الارتباط المتنافس ل 17-[11]- ميثيل سكوبولامين‎
Chinese Hamster ‏(مبيض هامستر صينى‎ CHOKI ‏لأغشية خلية‎ scopolamine (NMS) human (Ms-Ach) ‏للأسيتيل كولين الموسكارينى البشري‎ My ‏التى تعبر عن مستقبل‎ (Ovary ‏فى صيغة اختبار قرب الوميض‎ muscarinic acetylcholine Ms receptor (M3-ACh) .(SPA) proximity assay ٠ ١ ‏مجم من الطبقات لكل فتحة مع‎ ١ ‏سابقة التغليف بأغشية ثم تم تحضينها بمعدل‎ SPA ‏طبقات‎ ‏ربعى (ثابت انحلال‎ Kd ‏عند )+ نانو مولارء‎ PHINMS ‏ميكرو مولار من مركب الاختراع»‎ ‏مح‎
AYA
معين عن طريق التجربة) ومنظم اختبار ‎Yo)‏ مل مولار ‎HEPES‏ أس هيدروجينى ‎pH‏ 4 ,لأ يحتوى على © مل مولار كلوريد ماغنسيوم ‎(mM MgCl‏ تم توصيل الاختبار للحجم النهائى ‎٠٠‏ ميكرو لترء؛ فى وجود ‎2١‏ (حجم/حجم) ‎SU‏ ميثيل سلفركسيد ‎dimethyl sulfoxide‏ ‎(DMSO)‏ تم تعيين الارتباط الكلى ل ‎PHINMS‏ فى غياب مركب المنافسة وتم تعيين الارتباط © غير المحدد ل ‎PHINMS‏ فى وجود ‎١‏ ميكرو مولار أتروبين ‎atropine‏ . تم تحضين الأطباق لمدة ‎NY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم قرأت على ‎Wallac Microbeta‏ باستخدام بروتوكول ‎°H protocol‏ قياسى. تم تعيين فاعلية المركب عند ‎١‏ ميكرو مولار؛ المعرفة بالنسبة المئوية لتثبيط ارتباط ‎aa [PH]-NMS‏ امس من اد رقم المثال : ميكرو مولار) ‎١‏ ميكرو مولار) : ‎ee‏ ‎YaoA‏
قم ‎YaoA‏
AM.
Te
Yq0A
م ‎YaoA‏
AAY
AAY
YaoA
كم ‎ee‏ ‏فم
AAC

Claims (1)

  1. AAT ‏عناصر_الحماية‎ ‎1] ‏مركب الصيغة‎ -١ ١ 1 ‏حم‎ ‎L L wo OW HN ‏ل‎ L HC dy 8 L* L* ‏ا 0 2 ه‎ Ar 0)
    ؟ والذى به ‎Ar‏ مجموعة مرتبطة بالمستقبل الادرينالى ‎binding a B-adrenergic receptor‏ ¢
    ؛ 17 تمثل رابط يشتمل على سلسلة هيدروكربيل خطية ‎branched hydrocarbyl‏ أو متفرعة تصل
    © إلى ‎sate‏ كربون ؛ والتي بها ما يصل إلى ثلاث ذرات كربون ‎carbon atoms‏ في السلسلة تكون
    1 مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى أربعة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎halogen‏
    S(0)2R%, NRR®, ‏لسلسم راك عترم‎ C(O)OR®, ‏ررم وكع‎ V sila ‏,تكعرم علي الكيل انولله :© والكيل‎ NR®C(0)ORY, NR™C(O)NR"'R”, OR" A
    ‎Allg «Cygeycloalkyl 2‏ بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Cg alkyl‏ والكيل حلقى ‎Cs. cycloalkyl‏ ‎٠‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎halogen‏ ‎١‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎Alle Crgalkoxy‏ بها يمكن استبدال ما يصل إلى خمسة ‎١"‏ ذرات كربون ‎carbon atoms‏ من السلسلة بمجموعات يتم اختيارها على نحو مستقل من ,0,10845 ‎OC(0), NR“C(0), C(O)NR*’, NR*S(O), S(0),NR¥, ٠“‏ .ورم ‎S, S(O), S(O),‏ ‎(NRPC(O)NR, NR2S(0),NR*}, OC(O)NR¥, NR®C(0)0 ٠‏ بشرط ‎of‏ تكون أى من هذه ‎٠‏ المجموعات في السلسلة مفصولة بذرتان كربون ‎carbon atoms‏ على الأقل؛ والتي بها قد يكون ما ‎١١‏ يصل إلى ‎An‏ ذرات كربون ‎carbon atoms‏ من السلسلة ‎eyo‏ من حلقة اليفاتية ثنائية الحلقة ‎or bicyclic aliphatic ١"‏ -مدمم؛ اليفاتية متجانسة ‎cheteroaliphatic‏ آروماتية ‎aromatic‏ أو ‎VA‏ آروماتية متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ بها ما يصل إلى أربعة ذرات متجانسة ‎four‏
    AAV
    ‎heteroatoms V1‏ يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين ‎cnitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو ‎٠‏ كبريت ‎esulfur‏ تشتمل الحلقة المذكورة على ما يصل إلى ‎٠‏ ذرات للحلقة ؛ والتي بها يتم ‎١‏ استبدال الحلقة اختيارياً بواسطة ما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎YY‏ هالوجين ‎NRR*, S(0);NRR?, C(O)NR®'R?, C(O)OR®, «halogen‏ إأتظطيمررو؟ ‎(NR¥S(O)R®, NR*C(O)RY, NR®C(0)ORY, NRC(O)NR”'R”?, OR”, (¥‏ الكيل ‎Crgalkyl YE‏ والكيل حلقى ‎cycloalkyl‏ ».:0 والتي بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Crealkyl‏ والكيل ‎Yo‏ حلقى 91للة7010© :© مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل 1 من هالوجين 0 : هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى لإ<مكللة ».2 »وقد تشتمل السلسلة على ‎YY‏ ما يصل إلى ثلاثة من هذه الحلقات يتم اختيار كل منهم على نحو مستقل؛ والتي بها تمثل كل ‎YA‏ .من "كع ,85 و2 بشكل مستقل الكيل الله ير والكيل حلقى ‎Cygeycloalkyl‏ والتي بها قد 4 تكون المجموعات الكيل 1واله 0 والكيل حلقى ‎Cy goycloalkyl‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ‎٠‏ ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‎١‏ والكوكسى ‎Crgalkoxy‏ » و
    ‎RY, ry‏ باك ‎RY, RY, RR, R®,‏ كج ‎RY,‏ بلط رائع ‎R* RY R®, RY, RY,‏ تنج ‎R? TT‏ باتع ‎R® , R™,‏ راك ‎R¥, R,‏ رتثج رتتع كل منهم تمثل بصورةٍ مستقلة هيدروجين ‎chydrogen 4‏ الكيل ‎Crgalkyl‏ والكيل حلقى ‎Cag cycloalkyl‏ والتي بها قد تكون المجموعات الكيل ‎Croalkyl To‏ والكيل حلقى 1و119ه0016 :© مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها ‎١‏ على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎Crgalkoxy‏ « أو أي ‎TY‏ من ‎RY, RY‏ أت رائع ‎¢R2,R™ J RZ, RO‏ معاً مع 3)3 النيتروجين ‎nitrogen atom‏ التي ‎TA‏ يتصل كل منهم بهاء قد يكونا حلقة اليفاتية متجانسة الحلقة رباعية إلى ‎to 8 membered Auld‏ 4 ‎«aliphatic heterocyclic ring 79‏ والتي بها قد تشتمل حلقة ‎heterocyclic ring‏ على ما يصل إلى ‎ge‏ ثلاث ذرات متجانسة ‎three heteroatoms‏ يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين 60ع00ئ0
    ‎YaoA
    AAA ‏والتي بها قد تكون الحلقة مستبدلة اختيارياً بواسطة ما يصل‎ esulfur ‏وكبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ 6) chydroxyl ‏هيدروكسيل‎ chalogen ‏"؛ إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ ‏أو الالكيل‎ Crealkyl ‏حيث قد يكون الالكيل‎ «Cageycloalkyl ‏أو الكيل حلقى‎ Crgalkyl ‏الكيل‎ £¥ ‏يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو‎ Les ‏مستبدلان اختيارياً‎ Cagcycloaliyl ‏؛؛ حلقى‎ ‏والكوكسى لامعلل ».© ؛ والتي بها قد‎ hydroxyl ‏5؛ مستقل من هالوجين : هيدروكسيل‎ bree AE ‏_تشتمل السلسلة على نحو إضافي على ما يصل إلى ثلاث روابط كربون-كربون‎ 6 ‏بها قد تشتمل السلسلة على نحو إضافي على ما يصل‎ Ally ‏6:000-02:000؛‎ double bonds 69 ‏وآ تمثل بصورة‎ L!«three carbon-carbon triple bonds ‏إلى ثلاث روابط كربون-كربون ثلاثية‎ A ‏تمثل‎ LA, 12 + Cagcycloalkyl ‏الكيل اتوللد ير والكيل حلقى‎ hydrogen ‏مستقلة هيدروجين‎ £9 ‏والتي بها‎ «Cig cycloalkyl ‏والكيل حلقى‎ Cpealkyl ‏الكيل‎ chydrogen ‏بصورةٍ مستقلة هيدروجين‎ ٠ ‏يمن مستبدلة اختيارياً بما يصل‎ cycloalkyl sis ‏قد تكون المجموعات الكيل الله © والكيل‎ 5١ hydroxyl ‏هيدرركسيل‎ chalogen ‏إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ ©" carbon atoms ‏و/أو د قد يكونا مرتبطان بذرات كربون‎ L! ‏والكوكسى ««لاة ير أيضاً‎ ©" aliphatic ‏في الرابط آ لتكوين حلقات اليفاتية‎ branched hydrocarbyl ‏سلسلة الهيدروكربيل‎ of ‏بها قد تشتمل كل حلقة على‎ Ally ‏6؛‎ ring atoms ‏8ع0 تصل ذرات الحلقة بها إلى ستة ذرات‎ 0° ‏يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ three heteroatoms ‏ما يصل إلى ثلاثة ذرات متجانسة‎ 01 ‏حلقة‎ «phenyl ring ‏وكبريت ستقلمىا1 تمثل حلقة فنيل‎ oxygen ‏أكسجين‎ nitrogen ‏نيتروجين‎ oY ‏ثلاثية‎ aliphatic ring ‏إلى ثمانية؛ حلقة اليفاتية‎ heteroaliphatic ring ‏اليفاتية متجانسة رباعية‎ eA ‏إلى سداسية كل منها بها ما يصل‎ heteroaryl ring ‏إلى ثمانية أو حلقة آريل متجانسة خماسية‎ ed ‏يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين‎ four heteroatoms ‏إلى أربعة ذرات متجانسة‎ ٠ ‏قد تكون أي من هذه الحلقات مستبدلة اختيارياً‎ csulfur ‏أو كبريث‎ oxygen ‏أكسجين‎ cnitrogen 7١ «cyano si chalogen ‏بما يصل إلى 400 بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ UY YaoA
    AAA SH, ‏تيمم‎ NRR’, S(OLNR’R’, C(ONR'R', C(O)OR'?, «nitro gyi IF ‏أو الكيل‎ NRPS(ORRY, NRPC(O)R', NRC(O)OR", NRYC(O)NR®R*, OR%?, 4 ‏1وللة بر والكيل حلقى الوللدمادن .ون (و التي بها قد تكون أى من الكيل وااو :© والكيل‎ 8 ‏مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ستة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل‎ Cageycloalkyl ‏حلقى‎ ١ SH, ‏و50‎ NR°R’, S(0),NR*R’, «nitro gi ccyano sil chalogen ‏من هالوجين‎ 77 C(ONR'R', C(O)OR, ‏بالعررموطعيا‎ NRPC(OR", NRC(O)ORY, A ‏حلقة اليفاتية متجانسة رباعية‎ phenyl ring Jd ‏ضعه راقع اللعتسروئ لاسي حلقة‎ 4 ‏خماسية إلى سداسية؛‎ heteroaryl ring ‏متجانسة‎ Jul ‏إلى ثمانية؛ حلقة‎ heteroaliphatic ring V+ ‏يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ four heteroatoms ‏كل بها ما يصل إلى أربعة ذرات متجانسة‎ 0 «phenyl ring Ju ‏كل منها حلقة‎ csulfur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ nitrogen ‏نيتروجين‎ VY ‏إلى ثمانية؛ حلقة اليفاتية متجانسة ثلاثية إلى‎ heteroaliphatic ring ‏حلقة اليفاتية متجانسة رباعية‎ ١" Lo ‏خماسية إلى سداسية قد تكون مستبدلة اختيارياً‎ heteroaryl ring ‏حلقة آريل متجانسة‎ Jags ve ‏نيترو‎ «cyano ‏سيانو‎ chalogen ‏يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ Vo ‏الكيل‎ SH, S(0)2R’, S(OLNRPR’, C(ONR'R', C(O)OR'?, OR? nitro ١ ‏والكيل‎ Cg alkyl ‏بها قد تكون المجموعات الكيل‎ (Ally «Cs cycloalkyl ‏حلقى‎ JSUCrgalkyl VY ‏مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل‎ Cygeycloalkyl ‏حلقى‎ VA ‏سيانو مصدن؛ نيترو‎ «Cg alkoxy ‏والكوكسى‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ chalogen ‏من هالوجين‎ VA ‏أو !8 تمثل حلقة اليفاتية مدمجة‎ N(Crsalkyl ‏(الكيل الله »:©)1111 و و(الكيل‎ (NH, enitro ٠ fused ‏آروماتية مدمجة‎ «fused heteroaliphatic ‏اليفاتية متجانسة مدمجة‎ fused aliphatic A ‏ذرات وبها ما‎ ٠١ ‏من ما يصل إلى‎ fused heteroaryl ring ‏أو آريل متجانسة مدمجة‎ aromatic AY ‏يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين‎ four heteroatoms ‏يصل إلى أربعة ذرات متجانسة‎ AY ‏أو كبريت 01508؛» في كل منها قد تكون الحلقة مستبدلة اختيارياً بما‎ oxygen ‏أكسجين‎ cnitrogen Af ‏1ح‎
    Ad ‏نيترو‎ cyano ‏سيانو‎ halogen ‏يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ Ae SH, ‏لظلا ,تايورم‎ S(0),NR*R’, ‏رانك" علارم)‎ C(0)OR'2, NRS(0),R", ‏منص‎ 3 ‏والكيل حلقى‎ Cpgalkyl ‏الكيل‎ (NRPC(ORY, NR'’C(0)OR™, NR’C(O)NRR*, OR? AY ‏ير‎ cycloalkyl ‏والكيل حلقى‎ Cpgalkyl ‏والتي بها قد تكون المجموعات الكيل‎ «Cagcycloalkyl ‏هذ‎ ‎halogen ‏مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ 4 ‏و و(الكيل‎ NH(Cy.6 alkyl ‏(الكيل‎ (NH,, «Cy.alkoxy ‏والكوكسى‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ ٠ ‏والتي بها يمكن استبدال ذرة أو أثنان‎ Crealkyl ‏سلسلة الكيل‎ Lad ‏م©)لاء_ أو أ8 تمثل‎ alkyl 1) ‏وحيث أ قد تكون‎ nitrogen ‏أو نيتروجين‎ sulfur ‏كبريت‎ coxygen ‏من ذرات الكربون بأكسجين‎ AY ‏وقد يتصل اثنان من هذه السلاسل لتكوين‎ ©, alkyl ‏مستبدلة بما يصل إلى ثلاثة سلاسل الكيل‎ 4" ‏الكيل حلقى‎ Crpalkyl ‏والتي بها قد تكون سلاسل الكيل‎ Cag cycloalkyl ‏سلسلة الكيل حلقى‎ a
    ‏.:©مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ cycloalkyl 8 SH, ‏,تايورم‎ NR'R’, S(O)NRR’, «nitro ‏نيترى‎ cyano ‏سيانو‎ chalogen ‏هالوجين‎ 1 CONR'R', C(O)ORZ, NRPS(O)RY, NRPCORY, NR’CO)OR", ‏أيضاً مستبدلة اختيارياً‎ Crgalkyl ‏و حيث تكون سلسلة الألكيل‎ (NR'’C(O)NR¥R*!, ‏مذ قطن‎ «cyano ‏سيانو‎ chalogen ‏بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ 4 SH, ‏يمرم‎ NRR’, S(O)NR’R’, C(ONR'R', C(O)OR'?, «nitro gyi ٠ Ju ‏حلقة‎ (NRIS(0),R"™, NRUC(O)R'S, NRC(O)OR", ‏رقع اعجرم تنس‎ OR? +) ‏إلى ثمانية؛ حلقة اليفاتية‎ heteroaliphatic ring ‏حلقة اليفاتية متجانسة رباعية‎ (phenyl ring ٠ ‏خماسية إلى سداسية كل بها ما يصل‎ heteroaryl ring ‏ثلاثية إلى ثمانية؛ حلقة آريل متجانسة‎ ٠" ‏يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين‎ four heteroatoms ‏إلى أربعة ذرات متجانسة‎ ٠ ‏والتي بها يتم استبدال كل حلقة اختيارياً بما يل‎ sulfur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ nitrogen ٠ ‏نيترو‎ «cyano ‏سيانو‎ halogen ‏إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ ٠١
    Ad) ‏والكيل‎ ©: alkyl ‏الكيل‎ S(0)02R%, S(O)NR'R’, C(ONR'R", C(0)OR", OR® «nitro ٠١ ‏والكيل‎ Cryalkyl ‏بوه (و التي بها قد تكون كل من المجموعات الكيل‎ cycloalkyl ‏حلقى‎ VA ‏حلقى1وللة0©7010 0:7 مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ستة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل‎ ٠ SH, ‏طلا نامر(‎ S(O),NR’R’, «nitro ‏نيترى‎ «cyano ‏سيانو‎ chalogen ‏من هالوجين‎ MY C(ONRR', C(O)OR™, ‏بلعو(38)0ع11‎ NRPC(O)R', NR'7C(O)ORY, ‏حلقة اليفاتية متجانسة رباعية‎ cphenyl ring ‏حلقة فنيل‎ (NRYC(O)NR¥R?', OR™) 7 ‏ثلاثية إلى ثمانية؛ حلقة آريل‎ aliphatic ring ‏إلى ثمانية؛ حلقة اليفاتية‎ heteroaliphatic ring WY ‏خماسية إلى سداسية و التي كل منها بها ما يصل إلى أربعة ذرات‎ heteroaryl ring ‏متجانسة‎ VV ‏أكسجين‎ nitrogen ‏يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين‎ four heteroatoms ‏متجانسة‎ 9 ‏حلقة اليفاتية متجانسة رباعية‎ phenyl ring ‏كل منها حلقة فنيل‎ sulfur ‏أو كبريت‎ oxygen 17 ‏ثلاثية إلى ثمانية؛ أو حلقة آريل‎ aliphatic ring ‏إلى ثمانية؛ حلقة اليفاتية‎ heteroaliphatic ‏عضا‎ YY ‏خماسية إلى سداسية قد تكون مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة‎ heteroaryl ring ‏متجانسة‎ ١٠ S(0)o. «nitro yi ‏سيانو مصدن؛‎ chalogen ‏بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين‎ ٠١ ‏والكيل حلقى‎ Crealkyl ‏الكيل‎ oR’, S(O),NR!R’, ‏بالمالعتارم‎ C(O)OR", OR? ٠ ‏و التي بها قد تكون المجموعات الكيل لله ير والكيل حلقى‎ «Cygeycloalkyl ١7١ ‏1وللدماصب» :© مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ ٠١ nitro ‏نيترى‎ ccyano ‏والكوكسى («مللة ير سيانو‎ hydroxyl ‏هالوجين «عع5810؛ هيدروكسيل‎ ٠" Crealkyl ‏انولله ى01)0؛ أو قد تكون سلسلة الكيل‎ Jol); ‏(الكيل اتولله م.:1111)6 و‎ «NH, 4 fused ‏حلقة أروماتية مدمجة‎ substituted by a fused aliphatic ‏مستبدلة بحلقة اليفاتية مدمجة‎ 5 ‏ذرات‎ ٠١ ‏متجانس مدمجة بها ما يصل إلى‎ heteroaryl ring ‏أو حلقة آريل‎ heteroaliphatic YY? ‏يتم اختيارها على نحو مستقل‎ four heteroatoms ‏وبها ما يصل إلى أربعة ذرات متجانسة‎ atoms NYY ‏بها قد تكون الحلقة مستبدلة‎ Allg csulfur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ cnitrogen ‏نيتروجين‎ ge VTA
    حم
    - اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎«cyano ٠‏ نيترر ‎C(O)NR'R", C(O)OR", «nitro‏ ,لالتعتورم؟ التتطلا بتظيورم؟ ‎SH,‏ ‏د ‎NRPC(OR', NRC(O)OR", NR’C(O)NR*R?, OR%‏ ررم وت الكيل ‎١"‏ للدي والكيل حلقى ‎Ally «Cig cycloalkyl‏ بها قد تكون المجموعات الكيل ولاه
    ‎YY‏ والكيل حلقى ‎eycloalkyl‏ :© مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو ‎١4‏ مستقل من هالوجين ‎halogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎(NH, «C.galkoxy‏ (الكيل ‎NH(Cigalkyl '7@‏ وو(الكيل ‎(N(Ciealkyl‏ أو قد تكون سلسلة الكيل ‎Crealkyl‏ مستبدلة بحلقة ‎ITY‏ اليفاتية مدمجة ‎fused aliphatic‏ حلقة آروماتية مدمجة ‎fused heteroaliphatic‏ أو حلقة آريل ‎١"‏ مخلط مدمجة بها ما يصل إلى ‎٠١‏ ذرات وبها ما يصل إلى أربعة ذرات متجانسة يتم اختيارها ‎ITA‏ على نحو مستقل من نيتروجين ‎enitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎Ale osulfur‏ بها قد 4 تكون الحلقة مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎٠‏ هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎cyano‏ نيترى ‎SH, S(0)2R’, NRR’, S(0),NR’R’, «nitro‏ ند ‎NRPS(O)RY, NR“C(O)R', NRCO)OR",‏ اعورم ‎CONRUR!,‏ ‏د خعه ‎(NR'’C(O)NR¥R*,‏ الكيل ‎Crgalkyl‏ والكيل حلقى ‎«Cygeycloalkyl‏ و التي بها قد ‎٠"‏ تكون المجموعات الكيل ‎Cralkyl‏ والكيل حلقى ‎Cy gycloalkyl‏ مستبدلة اختيارياً بما يصل إلى 4 ثلاثة بدائل يتم اختيارها على نحو مستقل من هالوجين ‎halogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‏9 والكوكسى ‎(NH; «Crgalkoxy‏ (الكيل ‎NH(Cygalkyl‏ و و(الكيل ‎LRM RY N(Crsalkyl‏
    ‎VET‏ #ل8تمثل كل منهم على نحو مستقل الكيل ‎Cygalkyl‏ والكيل ‎Cagcycloalkyl la‏ ؛ و التي بها ‎VEY‏ قد تكون المجموعات الكيل وال :6 والكيل حلقى ‎cycloalkyl‏ ىر مستبدلة اختيارياً ببديل أو 4 أكثر يتم اختيارهم على نحو مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎«Cpgalkoxy | 4‏ ,متتل (الكيل ‎NH(Cigalkyl‏ و و(الكيل ‎«N(Cigalkyl‏ و كل من تع 7ك ‎R2! yo.‏ 20ج ‎R! t RY, RB, RY, RS, RY, RY,‏ ولج ‎RZ, R’,‏ تمثل بصورة مستقلة هيدروجين
    م
    ‎chydrogen 5١‏ الكيل انللة ,© والكيل حلقى ‎Allg «Cig cycloalky‏ بها قد تكون المجموعات الكيل ‎YoY‏ 1وللدي© والكيل حلقي ‎Cygeycloalkyl‏ مستبدلة اختيارياً ببديل أو أكثر يتم اختيارهم على نحو ‎VOY‏ مستقل من هالوجين ‎halogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسى ‎alkoxy‏ مر ؛ ‎«<NHy,‏ (الكيل ‎NH(Crgalkyl ٠4‏ وو(الكيل انواله ,01)6؛ أو قد يكون أي من كارت ‎CRORE‏ الع رالع أر ‎eo‏ تج وائج بالاتحاد مع ذرةٍ النيتروجين ‎nitrogen atom‏ التي يتصلا ‎(Lg‏ حلقة سيلكيك متجانسة ل اليفاتية ‎heterocyclic ring‏ رباعية إلى ثمانية؛ حيث قد تكون حلقة السيكليك المتجانسة ‎heterocyclic ring YoY‏ مستبدلة اختيارياً ببديل أو أكثر يتم اختيارهم على نحو مستقل من هالوجين 4 «عوملقط؛ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ الكيل الله ...0 والكيل حلقى ‎Cygeycloalkyl‏ والكوكسى ‎«Crgalkoxy | 14‏ حيث قد تكون المجموعات الكيل 1روللةي© والكيل حلقى ‎Crscycloalkyl‏
    ‎٠‏ أوالكوكسى ‎Crgalkoxy‏ مستبدلة اختيارياً ببديل أو أكثر يتم اختيارهم على نحو مستقل من ‎١7١‏ هالوجين :؛ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والكوكسسى ‎alkoxy‏ ير0؛ ‎(NH;‏ (الكيل 7 أوللة يى1111)6 و و(الكيل ‎(N(Crealkyl‏
    ‎«CR¥R* 41 0, 8, ‏و(5)0‎ Jui X iy
    ‎or ‏أو‎ 7 Gha=m Vit
    ‎Y ‏دح ا 7 أو ؛؛ بشرط أن «+>« أكبر من أو يساوي‎ Vio
    ‎=o0 13‏ ١ء‏ ؟؛ ‎Juss W 1‏ "نوز ون الو تون ‎CRMRZCRPRMCRPRY Jl‏ ‎V VIA‏ و7 يمثلان على نحو مستقل رابطة؛ 0827834 أو ‎(CRPRCRYR®‏ بشرط أنه عندما ‎WX Jaa 4‏ أكسجين د76 ؛ كبريت ‎sulfur‏ أو ‎S(O),‏ فإن ‎V em‏ و2 يكونوا بحيث تكون كل ‎Ve‏ الذرات المتجانسة ‎heteroatoms‏ في الحلقات مفصولة بواسطة ذرتان كربون ‎carbon atoms‏ على ‎١7‏ الأقل (على سبيل المثال عندما تمثل ‎V‏ رابطة فإن « لا تكون صفر؛ 7 لا تكون رابطة)؛ 77 7 تمثل ‎CO, CONR®, SO,‏ أرى ‎¢SO,NR*‏
    عم 7 تج ‎RY, R*,‏ كنج تنج ‎RY, R RY,‏ كثور تنج ‎RZ‏ انور ‎RP‏ ثور ‎RY RZ‏ كرتتو ‎JAG JS VE‏ بصورةٍ مستقلة هيدروجين ‎chydrogen‏ فلور ‎fluorine‏ أو الكيل ‎alkyl‏ .© والكيل ‎Ye‏ حلقي ‎cycloalkyl‏ مي؛ وعندما لا تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو فلور ‎fluorine‏ فقد تكون ‎RY R¥,R® 7‏ راق ‎R¥,R?‏ « الور رتت للج رات كت راتو ‎R® « R®,R7‏ رثكن ‎wy‏ أو الع رع بالاتحاد مع ذرةٍ الكربون التي يتصلا بهاء حلقة اليفاتية ‎aliphatic ring‏ ثلاثية إلى ‎IVA‏ سداسية ‎R*, RP‏ كل منهم تمثل بصورة مستقلة هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎Crgalkyl‏ أو ‎va‏ الكيل حلقى ‎lg Cigcycloalkyl‏ لأملاح المقبولة صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salts‏ ‎Aa‏ الخاصة ‎Je‏ ‎١‏ ؟- مركب الصيغة 1 أو ملحه المقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ كما هو ‏" مذكور في عنصر ‎١‏ والذي به يتم اختيار ‎Ar‏ من أي من ‎H H H H * HO * H NF ~N HO H H H HO Al AS AS H H H * HO * HO H
    HN. __M' ‏لاي‎ M? 1 1 0 0 ‎S, C(0), Jaci MAS, C(O), ‏,تذئكفه ,تفلا‎ CH,CH,, CH=CH, CH,0 or OCH, Ji<i M' ¢ ‎CH,OH, ‏.له قد تكون أيضاً‎ NA’, CAPA’, CH,CH,, CH=CH, CH,0 or OCH, ٠ ‎NHCHO, NHS(O)NAA! 1‏ أو ‎JAY (NHSO,A"‏ كله يملون؛ على نحو مستقلء
    ‎.Crealkyl ‏تمثل الكيل‎ A! «Crealkyl ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ١
    Ado ‏كما هو‎ pharmaceutically acceptable salt ‏ملحه المقبول صيدلياً‎ JT ‏؟- مركب الصيغة‎ ١ branched ليبركورديه ‏حيث .1 تمثل رابط يشتمل على سلسلة‎ ١ ‏مذكور في عنصر‎ ١" . ‏ذرات كربون‎ ٠١ ‏تتكون من ما يصل إلى‎ hydrocarbyl T ‏كما هو‎ pharmaceutically acceptable salt ‏؛- مركب الصيغة 1 أو ملحه المقبول صيدلياً‎ ١ CRIRZCRPRYMCRPRY ‏أى‎ CRTRECR¥RY ‏تمتل‎ W ‏حيث‎ ١ ‏مذكور في عنصر‎ X ‏بشرط أنه عندما‎ «CRPRPCRYR? ‏و2 يمثلان على نحو مستقل رابطة؛ 0378 أو‎ 77" ‏تكون بحيث تكون كل‎ ZV em ‏فإن‎ S(O) «sulfur ‏كبريت‎ oxygen ‏؛ تمثل إما أكسجين‎ ‏على‎ carbon atoms ‏في الحلقات مفصولة بواسطة ذرتان كربون‎ heteroatoms ‏الذرات المتجانسة‎ 0 ‏الأقل؛‎ ‎SY JV =o ‏«-صفرءاء أو‎ ١ RZ, ‏الجر‎ R® RY, RY, ‏رائع‎ RZ RS, ‏كتج‎ RS, ‏ثور‎ RY, R*® RP RO RY ‏كل من‎ A fluorine ‏أو فلورين‎ methyl ‏ميثيل‎ chydrogen ‏يمثلون على نحو مستقل هيدروجين‎ 9 ‏كما هو‎ pharmaceutically acceptable salt ‏مركب الصيغة 1 أو ملحه المقبول صيدلياً‎ -#* ١ ‏ركع‎ R® ‏أو “8018؛ وكل من‎ CO, 001187, SO; ‏وحيث لا تمثل‎ ١ ‏مذكور في عنصر‎ 7" methyl ‏أو ميثيل‎ hydrogen ‏تمثل على نحو مستقل هيدروجين‎ " ‏كما هو‎ pharmaceutically acceptable salt ‏مركب الصيغة 1 أو ملحه المقبول صيدلياً‎ -> ١ ‏يرن ؛ فنيل‎ cycloalkyl ‏تمثل الكيلاوللى؛ الكيل حلقى‎ R' ‏حيث‎ ١ ‏مذكور في عنصر‎ ١" ‏خماسية إلى سداسية أو حلقة آروماتية مدمجة‎ heteroaryl ring ‏الإصعطام؛ حلقة آريل متجانسة‎ ¥
    حم ؛ ‎fused heteroaliphatic‏ أو آريل مخلط ‎heteroaryl ring‏ من ذرات تصل إلى ‎٠١‏ ذرات بها ما يصل إلى ثلاثة ذرات متجانسة ‎three heteroatoms‏ يتم اختيارها على نحو مستقل من نيتروجين ‎«nitrogen 1‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت سقلن؟؛ كل من هذه الحلقات قد تكون مستبدلة اختيارياً لا بما يصل إلى ثلاثة بدائل كما هو مذكور ل ل في عنصر ‎a‏ (-7-0- ‏يكون‎ ١ ‏مركب بالصيغة آ أو ملح منها مقبول صيدلياً كما هو مذكور في عنصر‎ -7 ١ (2-Fluoro-5 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- Y yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ¥ ‎١‏ - مركب بالصيغة 1 أو ملح منه مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ كما هو ‎Y‏ مذكور في عنصر ‎١‏ يكون ‎(R)-7-(2-(2-Fluoro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-‏ ‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- 1‏ ‎hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ditrifluoroacetate. ¢‏ ‎١‏ 4- مركب بالصيغة 1 أو ملح منه مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ كما هو مذكور في عنصر ‎١‏ يكون ‎(R)-7-(2-(2-Fluoro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-(‏ ‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1 -hydroxyethyl)-4- 7‏
    ‎.hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one ¢‏ ‎-٠ ١‏ مركب بالصيغة 1 أو ملح منه مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ كما هو ‎Y‏ مذكور في عنصر ‎١‏ يكون ‎(R)-7-(2-(2-Fluoro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-‏
    و oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethylamino)-1-hydroxyethyl)-4- v hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one. ¢ pharmaceutically ‏أو ملحه المقبول صيدلياً‎ (I) ‏طريقة لتحضير مركب الصيغة‎ -١١ ١ ‏تشتمل على:‎ Allg) ‏كما هو مذكور في عنصر‎ acceptable salt ١" ؤ 0( ‎Jia L' Laie‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ تفاعل مركب الصيغة ‎(II)‏ ‘ أو ملح مناسب منه؛ 2 ‏د‎ ZN H ‏ا‎ L mV ‏الا‎ ‏ض ان احا‎ LG 4 1 ١ L n Zz R (1) o o © حيث ‎LG!‏ تمثل مجموعة تاركة رلا ‎LIAL LY R mon, V, W, X,‏ و7 تكون كما هى 1 معرفة في الصيغة ‎(I)‏ ؛ مع مركب الصيغة (111)؛ أو ملح مناسب منه؛ NH,
    = 1.~ 0 + Arm) ‏ل‎ ‎A‏ حيث ‎Ar‏ تكون كما هى معرفة في الصيغة (1) ‎Ply‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو 4 مجموعة حماية في وجود قاعدة؛ متبوعاً بإزالة مجموعة الحماية؛ أو ‎١‏ (ب) عندما ‎L!‏ تمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ تفاعل مركب الصيغة ‎(IV)‏ أو ملح مناسب منه؛ ‎, \ SAN L L mV 0 ‏ل ل‎ N—Y 1 0 4 1 ‏ا‎ ‎A L n Z R (IV) ‏مع‎ ol) ‏مآ و2 تكون كما هى معرفة في الصيغة‎ LLL LY R myn, V, W, X,Y ‏حيث‎ ٠١ ‏أو ملح مناسب منه في وجود عامل اختزال؛ أو‎ (I) ‏مركب الصيغة‎ OY
    AdA ‏أو ملح مناسب منه؛‎ «(V) ‏تفاعل مركب الصيغة‎ (z) AR ZN L 1? 3 mV ‏ل‎ ‎amy ‏دارن‎ ‎H—N L4 n 2 7 ‏د‎ 1 ‏ذا‎ Vo VY P (V) ‏مآ و72 تكون كما هى معرفة في الصيغة‎ LLL LL LR, mn, V, W, X,Y ‏حيث‎ VY ‏أو ملح مناسب‎ + (VI) ‏أو مجموعة تنشيط مع مركب الصيغة‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ 0 ٠ I wv (dla YA LG? ‏م‎ 1 0 + V4 1 Ar (VI)
    y ‏تكون كما‎ Pg ‏تمثل مجموعة تاركة‎ LG? ‏تكون كما هى معرفة في الصيغة (1)؛‎ Ar ‏حيث‎ Ye ‏هى معرفة في الصيغة (111) في وجود قاعدة؛ متبوعاً بإزالة مجموعات الحماية؛ أو مع مركب‎ "١
    (die ‏أو ملح مناسب‎ (VII) ‏الصيغة‎ YY P Ye AT (VID) ‏تكون كما هى معرفة في الصيغة )0 في وجود قاعدةء متبوعاً بإزالة‎ Ar ‏حيث‎ Y¢ ‘Ala ‏أو ملح مناسب‎ «(VII) ‏أ مجموعات الحماية؛ أو مع مركب الصيغة‎ 2 LG? ‏جه‎ ‎Yt Ar (VIII) ‏تمثل مجموعة تاركة في وجود قاعدة؛‎ LG oT) ‏تكون كما هى معرفة في الصيغة‎ Ar ‏حيث‎ YA ‏متبوعاً بإزالة مجموعات الحماية؛ أو‎ ketone ‏متبوعاً باختزال الكيتون‎ 4
    4م © (د) عندما تمثل كل من 13 ‎LY‏ هيدروجين ‎Jel chydrogen‏ مركب الصيغة ‎(IX)‏ أو ملح ‎TY‏ مناسب منه؛ 12 ‎L‏ ‏0 : م ‎H‏ لدم ‎on) YY‏ ‎YA Ar (IX)‏ ‎vy‏ حيث ‎(Ar‏ بل رآ وآ تكون كما هى معرفة في الصيغة ‎p! (I)‏ تكون كما هى معرفة في + الصيغة ‎(lll)‏ 0 تمثل مجموعة حماية مع مركب الصيغة (70)؛ أو ملح مناسب منه؛ حار ‎mV Ww‏ ‎Yo‏ لاحلا ‎H—N‏ ‏: 1 \ 7 ‎R (X) 71‏ وم ‎rv n‏ ‎Ri m,n V,W,X,Y cus vv‏ و2 تكون كما هى معرفة في الصيغة (1)؛ في وجود عامل + اختزال مناسب؛ متبوعاً بإزالة مجموعات الحماية؛ أو ؟؛؟ )=( عندما تمثل واحدة من 13 ‎Lads GLY‏ هيدروجين ‎chydrogen‏ تفاعل مركب الصيغة ‎«XI ٠‏ أو ملح مناسب منه؛ 2 1 ‎L L LG‏ 3 م ‎J L‏ ‎L‏ ‏أ يام ‎١‏ باصن ‎rv Ar (XI)‏ ‎£Y‏ حيث ‎(Ar‏ ل آار] تكون كما هى معرفة في الصيغة ()؛ أ تكون كما هى معرفة في "؛ الصيغة ‎p? «(IIT)‏ تمثل ‎dc gana‏ حماية ‎LG?‏ تمثل مجموعة تاركة؛ مع مركب الصيغة ‎(X)‏ أو ¢£ ملح مناسب منه؛ في وجود قاعدة؛ متبوعاً بإزالة مجموعات الحماية؛ أو ‎YqoA‏ q ve ‏أو ملح‎ «(X1I) ‏تفاعل مركب الصيغة‎ <hydrogen ‏كل منهم تمثل هيدروجين‎ Ls L! ‏عندما‎ (5) to ‏مناسب منه؛‎ £1 ‏اخ د‎ 0 L mV ‏الا‎ ‏م‎ L - ‏ا يبا‎ CN PANS L no Z 3 0 ‏ب ~~ م‎ ‏ند‎ ‎3 Ar (XII) ‏تكون كما‎ Ply (I) ‏هى معرفة في الصيغة‎ WS ‏و7 تكون‎ Ar ‏مآ‎ 1, 1, mn, VW, X,Y Cua £8 ‏مناسبة؛ مع عامل‎ nitrogen ‏وم تكون مجموعة حماية نيتروجين‎ (III) ‏معرفة في الصيغة‎ So ‏أو ملح‎ (XI) ‏مع مركب الصيغة‎ Jo lilly ‏اختزال مناسب؛ متبوعاً بإزالة مجموعة الحماية‎ ١ ‏مناسب منه؛‎ oy ‏قي‎
    £4 >“ (xm °
    ‎of‏ حيث ‎R!‏ ولا تكون كما هى معرفة في الصيغة ‎LG's (I)‏ تمثل هيدروكسى ‎hydroxyl‏ أو ‎٠‏ مجموعة تاركة؛ أو ملح مناسب منه؛ متبوعاً بإزالة مجموعات الحماية و؛
    ‏5 اختيارياً بعد (أ)» (ب)» (ج)» (د)؛ (ه) أو (و) يتم إجراء خطوة أو أكثر من الخطوات ‎ev‏ التالية:
    ‎oA‏ تحويل المركب الناتج إلى مركب آخر للاختراع
    ‏041 تكوين ملح مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ للمركب.
    ‎Waa ‏أو ملحه المقبول‎ (I) ‏تركيب صيدلى يشتمل على مركب الصيغة‎ -١١ ١
    ‏؟ ‎pharmaceutically acceptable salt‏ كما هو معرف في عنصر ١؛‏ بمصاحبة مادة مساعدة
    ‎gna V‏ صيدلياً ‎«pharmaceutically acceptable‏ مادة تخفيف أو حامل.
    ‎YaoA
    ‎-١١ ١‏ طريقة لتحضير تركيب صيدلي كما هو مذكور في عنصر ‎(A‏ والذى يشتمل على مركب " الصيغة )](( كما هو معرف في عنصر ١؛‏ مع مادة مساعدة مقبولة صيدلياً ‎pharmaceutically‏ ‎sale cacceptable "‏ تخفيف أو ‎Jala‏ ‎-١4 ١‏ مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ كما هو ¥ معرف في عنصر ‎١‏ للاستخدام في العلاج. ‎-١٠٠ ١‏ استخدام مُركب الصيغة ‎(I)‏ كما هو معرف في عنصر ‎١‏ في تصنيع الدواء للاستخدام في ‎Y‏ علاج مرض أو ‎Als‏ رئوية ‎.condition‏ ‎١‏ 1 - منتج صيدلى يشتمل على في اتحاد ¢ ‎ale‏ فعال أول والذي يكون مركب الصيغة ‎(I)‏ ‏أو ملحه المقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salts‏ كما هو معرف فى عنصر ١ء‏ "* وعنصر فعال ثاني والذي يتم ‎lial‏ من؛ ¢ مقبط ‎¢PDE4‏ ‏° معدل لوظيفة مستقبل كيموكين ‎¢chemokine‏ ‏1 متبط لوظيفة كيناز ‎¢p38 kinase function‏ ل ‎Sela‏ كورتيكويد ‎glucocorticoid‏ و ‎A‏ مضاد مستقبل جلوكو كورتيكويد لاستيرويدى ‎non-steroidal glucocorticoid‏
    ‎.receptor antagonist q‏
SA109300094A 2008-02-06 2009-02-04 مركبات داي ازاسبيرو مفيدة لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن SA109300094B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0802192A GB0802192D0 (en) 2008-02-06 2008-02-06 Compounds
GB0822437A GB0822437D0 (en) 2008-12-09 2008-12-09 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA109300094B1 true SA109300094B1 (ar) 2012-09-12

Family

ID=40474981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA109300094A SA109300094B1 (ar) 2008-02-06 2009-02-04 مركبات داي ازاسبيرو مفيدة لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن

Country Status (38)

Country Link
US (2) US8148373B2 (ar)
EP (1) EP2242759B1 (ar)
JP (1) JP4934223B2 (ar)
KR (1) KR101273200B1 (ar)
CN (1) CN102083839B (ar)
AR (1) AR070571A1 (ar)
AU (1) AU2009211251B2 (ar)
BR (1) BRPI0908353B8 (ar)
CA (1) CA2713322C (ar)
CL (1) CL2009000271A1 (ar)
CO (1) CO6290662A2 (ar)
CR (1) CR11623A (ar)
CU (1) CU23911B1 (ar)
CY (1) CY1113734T1 (ar)
DK (1) DK2242759T3 (ar)
DO (1) DOP2010000246A (ar)
EA (1) EA018711B1 (ar)
EC (1) ECSP10010390A (ar)
ES (1) ES2394547T3 (ar)
HN (1) HN2010001563A (ar)
HR (1) HRP20120968T1 (ar)
IL (1) IL207038A (ar)
ME (1) ME01532B (ar)
MX (1) MX2010008577A (ar)
MY (1) MY149731A (ar)
NI (1) NI201000138A (ar)
NZ (1) NZ586872A (ar)
PE (1) PE20091572A1 (ar)
PL (1) PL2242759T3 (ar)
PT (1) PT2242759E (ar)
RS (1) RS52557B (ar)
SA (1) SA109300094B1 (ar)
SI (1) SI2242759T1 (ar)
SV (1) SV2010003642A (ar)
TW (1) TWI453209B (ar)
UA (1) UA100400C2 (ar)
UY (1) UY31639A1 (ar)
WO (1) WO2009098448A1 (ar)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11008359B2 (en) 2002-08-23 2021-05-18 Illumina Cambridge Limited Labelled nucleotides
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
BRPI0908353B8 (pt) 2008-02-06 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo e composição farmaceutica
JP4837800B2 (ja) 2008-05-13 2011-12-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ムスカリンｍ３受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体
WO2010067102A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
WO2010126025A1 (ja) 2009-04-30 2010-11-04 帝人ファーマ株式会社 四級アンモニウム塩化合物
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
GB0913345D0 (en) * 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
US8680098B2 (en) 2010-03-05 2014-03-25 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted aza-bicyclic imidazole derivatives useful as TRPM8 receptor modulators
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
GB201107985D0 (en) * 2011-05-13 2011-06-29 Astrazeneca Ab Process
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2592077A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
PT2820008T (pt) 2012-03-02 2017-05-05 Genentech Inc Amidas amido-espirocíclicas e derivados de sulfonamidas
JP6041643B2 (ja) * 2012-11-30 2016-12-14 関東電化工業株式会社 ３，３，３−トリフルオロプロピオニル化合物の製造方法
US9518050B2 (en) 2012-12-18 2016-12-13 Almirall, S.A. Cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having β2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activity
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TW201615643A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物
TWI685497B (zh) 2014-06-02 2020-02-21 西班牙商伊史帝夫製藥公司 具有多重模式抗疼痛活性的１-氧雜-４,９-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物
TW201615642A (zh) * 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性的１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之醯胺衍生物
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
RU2018118399A (ru) 2015-10-23 2019-11-25 Лабораториос Дел Др. Естеве. С.А. Оксадиазаспиросоединения, обладающие активностью против боли
CN108349999A (zh) 2015-11-16 2018-07-31 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 用于治疗药物滥用和成瘾的氧杂二氮杂螺环化合物
CN109195975B (zh) * 2016-09-30 2022-01-04 四川海思科制药有限公司 一种二氮杂螺[5.5]十一碳烷衍生物及其用途
AU2017376363B2 (en) 2016-12-14 2020-02-06 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Class of bifunctional compounds with quaternary ammonium salt structure
CN108264456A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 湖北尚赛光电材料有限公司 2,8-二溴屈的合成方法及其合成中间体
FI3697795T3 (fi) 2017-10-17 2024-02-23 Acondicionamiento Tarrasense (R)-9-(2,5-difluorifenetyyli)-4-etyyli-2-metyyli-1-oksa-4,9-diatsaspiro[5.5]undekan-3-onin suoloja
CN111349003B (zh) * 2018-12-20 2023-10-03 四川科瑞德制药股份有限公司 一种丙戊酸钠的制备方法
JP7684282B2 (ja) 2020-03-31 2025-05-27 田辺三菱製薬株式会社 ヒドロキシピロリジン誘導体およびその医薬用途
CN119137098A (zh) * 2022-05-04 2024-12-13 西姆莱斯有限公司 用于受控释放α,β-不饱和醛或酮及其他高冲击性芳香物质的前体

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2707186A (en) * 1954-05-06 1955-04-26 Hoffmann La Roche Imidazolone derivatives
GB9604578D0 (en) 1996-03-04 1996-05-01 Sericol Ltd Photocurable compositions
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
WO2001012896A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 Gore Enterprise Holdings, Inc. Fibrous polymeric material and its composites
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
CN1431999A (zh) 2000-05-31 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有血管损伤活性的吲哚衍生物
SK52003A3 (en) 2000-07-07 2003-07-01 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the same
KR20030014425A (ko) 2000-07-07 2003-02-17 앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드 혈관 손상제인 콜치놀 유도체
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1615881A2 (en) * 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
ATE435862T1 (de) * 2003-05-28 2009-07-15 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
BRPI0508514A (pt) 2004-03-10 2007-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv aril piperidinas ou piperazinas substituìdas por heterociclos de 5-membros inibidoras de mtp
CN1934104A (zh) * 2004-03-23 2007-03-21 辉瑞大药厂 用于治疗疾病的化合物
EP1833822A2 (en) * 2004-08-16 2007-09-19 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
TW200738659A (en) 2005-08-29 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200734342A (en) 2005-12-15 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
WO2007076070A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
TW200745084A (en) 2006-03-08 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200811105A (en) * 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
GB0613154D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
US20120142646A1 (en) 2006-12-20 2012-06-07 Lilian Alcaraz Novel Compounds 621
WO2008096129A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors
GB0702413D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New chemical compounds
BRPI0908353B8 (pt) 2008-02-06 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo e composição farmaceutica
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802

Also Published As

Publication number Publication date
KR101273200B1 (ko) 2013-06-17
KR20100121637A (ko) 2010-11-18
CU23911B1 (es) 2013-07-31
CA2713322C (en) 2017-01-17
PE20091572A1 (es) 2009-11-04
CU20100159A7 (es) 2011-10-31
BRPI0908353B1 (pt) 2019-11-05
AU2009211251B2 (en) 2012-02-02
CL2009000271A1 (es) 2010-06-18
EA201001256A1 (ru) 2011-02-28
JP4934223B2 (ja) 2012-05-16
ECSP10010390A (es) 2010-11-30
ME01532B (me) 2014-04-20
TW200938549A (en) 2009-09-16
RS52557B (en) 2013-04-30
MY149731A (en) 2013-10-14
UA100400C2 (uk) 2012-12-25
SI2242759T1 (sl) 2013-01-31
CY1113734T1 (el) 2016-06-22
IL207038A (en) 2015-10-29
SV2010003642A (es) 2011-02-07
US8148373B2 (en) 2012-04-03
IL207038A0 (en) 2010-12-30
CO6290662A2 (es) 2011-06-20
WO2009098448A8 (en) 2010-08-26
HN2010001563A (es) 2013-07-22
DOP2010000246A (es) 2010-11-15
HRP20120968T1 (hr) 2013-01-31
PL2242759T3 (pl) 2013-06-28
UY31639A1 (es) 2009-09-30
BRPI0908353B8 (pt) 2021-05-25
WO2009098448A1 (en) 2009-08-13
NI201000138A (es) 2012-09-10
NZ586872A (en) 2012-03-30
CR11623A (es) 2011-02-04
CN102083839A (zh) 2011-06-01
AU2009211251A1 (en) 2009-08-13
BRPI0908353A2 (pt) 2015-07-28
TWI453209B (zh) 2014-09-21
PT2242759E (pt) 2012-12-17
DK2242759T3 (da) 2012-12-17
US20090298807A1 (en) 2009-12-03
US20120322788A1 (en) 2012-12-20
US8629271B2 (en) 2014-01-14
ES2394547T3 (es) 2013-02-01
CN102083839B (zh) 2014-03-26
JP2011512331A (ja) 2011-04-21
EP2242759A1 (en) 2010-10-27
CA2713322A1 (en) 2009-08-13
AR070571A1 (es) 2010-04-21
MX2010008577A (es) 2010-11-25
HK1149258A1 (en) 2011-09-30
EP2242759B1 (en) 2012-09-12
EA018711B1 (ru) 2013-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA109300094B1 (ar) مركبات داي ازاسبيرو مفيدة لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن
AU2015371294B2 (en) Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
CA2993450C (en) Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
SA08280783B1 (ar) مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
SA518391033B1 (ar) مركبات أمينو ترايازول به استبدال مفيدة باعتبارها مثبطات إنزيم كيتيناز بشري
SA05250449A (ar) مركبات حلقية غير متجانسة بها استبدال واستخداماتها
WO2016105477A1 (en) Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
EP2976341B1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
TWI443103B (zh) 化合物－８０１
AU2019364717B2 (en) Therapeutic compounds
EP4284365A1 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
CN105189508B (zh) 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮
UA125334C2 (uk) Трициклічні сполуки та їх застосування як інгібіторів фосфодіестерази
CN107001356A (zh) 用于神经退化性疾病的中氮茚衍生物
JP7422242B2 (ja) マクロサイクル化合物
HK1171755B (en) Spirocyclic amide derivatives
NZ615014A (en) Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
NZ615014B2 (en) Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels