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TW201617343A - 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物 - Google Patents

具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物 Download PDF

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TW201617343A
TW201617343A TW104131418A TW104131418A TW201617343A TW 201617343 A TW201617343 A TW 201617343A TW 104131418 A TW104131418 A TW 104131418A TW 104131418 A TW104131418 A TW 104131418A TW 201617343 A TW201617343 A TW 201617343A
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TW
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hydroxy
amino
phenyl
methyl
Prior art date
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TW104131418A
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English (en)
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瑪麗亞 普雷特奎諾尼斯
西維亞 瓜爾羅伊格
荷西 艾瓜德博世
卡洛斯 皮格杜蘭
Original Assignee
阿爾米雷爾有限公司
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Abstract

本發明係關於一種具有β2腎上腺素促效劑及M3蕈毒拮抗劑雙重活性之新穎化合物、一種含有該化合物之醫藥組成物、一種用於該化合物之製備的方法及一種該化合物於呼吸療法中之用途。

Description

具有β2腎上腺素促效劑及M3蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
本發明係關於一種具有β2腎上腺素促效劑及M3蕈毒拮抗劑雙重活性之新穎化合物。本發明亦係關於一種含有該化合物之醫藥組成物、一種用於該化合物之製備之方法及一種該化合物於呼吸療法中之用途。
支氣管擴張劑在諸如慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)及哮喘之所述呼吸病症的治療中發揮突出作用。β-腎上腺素促效劑及膽鹼蕈毒拮抗劑為在普遍臨床使用中充分確立之支氣管擴張劑。目前藉由吸入路徑使用之β-腎上腺素促效劑包括諸如沙丁胺醇(salbutamol)(qid)或特布他林(terbutaline)(tid)之短效劑及如沙美特羅(salmeterol)及福莫特羅(formoterol)(bid)之長效劑。這些藥劑經由對氣道平滑肌上之腎上腺素受體的刺激作用產生支氣管擴張，從而逆轉 對諸如乙醯膽鹼之複數種介體的支氣管收縮劑反應。目前使用之吸入蕈毒拮抗劑包括短效異丙托溴銨(ipratropium bromide)或氧托溴銨(oxitropium bromide)(qid)及長效噻托溴銨(tiotropium)(qd)。這些藥劑藉由降低氣道平滑肌之迷走神經膽鹼能緊張性(vagal cholinergic tone)來產生支氣管擴張。除了改善肺功能，這些藥劑亦改善生活品質且減少惡化。臨床文獻中有多項研究強烈地證明，β-2促效劑及M3拮抗劑之組合的投與比任一單獨組分更有效治療COPD(例如van Noord,J.A.等人，Eur.Respir.J.,26,214-222)。含有兩種類型之支氣管擴張劑之組合的醫藥組成物在此項技術中亦已知用於呼吸療法。例如，WO2009013244揭示一種含有作為β-腎上腺素促效劑之沙美特羅及作為抗蕈毒劑之噻托溴銨的醫用組成物。
在蕈毒M3及腎上腺素β2受體(MABA)處具有雙重活性之單一分子在COPD之治療中就功效及副作用而言均將是需要的。與兩組分組合相比，單一分子亦將在調配方面顯示相關優點。單一分子亦將較易於與其他治療劑共同調配以產生三重療法組合。因此，需要一種新穎化合物，具有β2受體促效劑及蕈毒活性兩者且適合治療諸如哮喘及COPD之呼吸疾病。
本發明提供一種之新穎化合物，具有β2腎上腺素受 體促效劑及蕈毒受體拮抗劑活性。因此，提供一種式(A)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物或同位素標記衍生物，
式中：●Ar選自由以下組成之群：C3-10飽和或不飽和單環或雙環之環烷基、C5-C14單環或雙環之芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至14員飽和或不飽和單環或雙環之雜環基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至14員單環或雙環之雜芳基，且其中環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、氰基、硝基、側氧基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-NReRf、-(CH2)p-OH、-NRe(CO)Rf、-NRe-SO2-Rg、-SO2NReRf、-OC(O)Rh及-NRe(CH2)(0-2)-Ri之取代基取代，其中p具有0、1或2之值；○Re及Rf獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈之C1-4烷基；○Rg選自由直鏈或分支鏈之C1-4烷基、C6-5芳基、飽和或不飽和之C3-8環烷基組成之群，其中環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代； ○Rh選自氫原子、-NReRf及視情況經一或複數個選自C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代的C5-6芳基；○Ri選自由C5-6芳基、C3-8環烷基及3至8員飽和或不飽和之雜環基組成之群，上述基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代；●R1選自由氫原子、直鏈或分支鏈之C1-4烷基及直鏈或分支鏈之C1-4烷氧基組成之群；●R2表示下式之基團：
式中：○R’表示氫原子或直鏈或分支鏈之C1-4烷基；○*表示R2與式(A)分子之剩餘部分之連接點；●n具有0、1、2或3之值；●m具有0、1或2之值；●Lx為合適共價連接子。
Lx為定義為式(A)之-NH-部分與伸苯基部分之間的共價鍵之連接子空間。
在本發明之一實施例中，連接子Lx具有下式： 或
式中：k1、k2、s1、s2、l2、t1及t2獨立地具有0或1之值；●A1、A2、A3、A4及A5各自獨立地選自由直接鍵、C1-10伸烷基、C2-10伸烯基及C2-10伸炔基組成之群，其中上述基團視情況經一或複數個選自鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈之C1-4烷基、直鏈或分支鏈之C1-4烷氧基、C5-6芳基及C3-7環烷基之取代基取代；●L、L1及L2獨立地選自直接鍵、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-O(CO)(CH2)qO-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及直鏈或分支鏈之C1-4烷基且q具有0、1、2、3或4之值；●G及G2獨立地選自由以下組成之群：直接鍵、C3-10單環或雙環之環烷基、C5-C14單環或雙環之芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至14員飽和或不飽和單環或雙環之雜環基、具有一或複數個選自N、S及 O之雜原子的5至14員單環或雙環之雜芳基及包含兩個彼此之間藉由共價鍵連接之單環系統的雙環系統，其中該單環系統獨立地選自C3-8環烷基、C5-6芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至8員飽和或不飽和之雜環基及具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至6員雜芳基，其中環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、側氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之取代基取代。
在一較佳實施例中，k1、k2、s1、s2、l2、t1及t2均具有0之值。
在一較佳實施例中，連接子L具有下式(Lb1)：
式中：A1、A2、L及G如上文所定義。
在一較佳實施例中，本發明之化合物具有下式(B)：
式中：Ar、A1、A2、R1、L、G、n及R2如上文所定義。
本發明亦提供本文所述之合成方法及中間體，其適用於製備本發明之化合物。
本發明進一步提供一種醫藥組成物，包含至少一種本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
本發明亦提供如本文所述之本發明之化合物，其藉由療法用於治療人體或動物體。
本發明亦針對如本文所述之化合物，其用於治療與雙重β2腎上腺素受體及蕈毒受體活性相關之病理學病狀或疾病，詳言之其中該病理學病狀或疾病選自肺病，諸如哮喘或慢性阻塞性肺病；早產、青光眼、神經病症、心臟病症、發炎；泌尿道病症，諸如尿失禁；及胃腸病症，諸如腸易激症候群(irritable bowel syndrome)或痙攣性結腸炎，較佳為哮喘及慢性阻塞性肺病。
本發明亦提供如本文所述之本發明之化合物的用途，其用於製造用於治療與雙重β2腎上腺素受體及蕈毒受體活性相關之病理學病狀或疾病的藥劑，詳言之其中該病理學病狀或疾病選自肺病，諸如哮喘或慢性阻塞性肺病；早產、青光眼、神經病症、心臟病症、發炎；泌尿道病症，諸如尿失禁；及胃腸病症，諸如腸易激症候群或痙攣性結腸炎，較佳為哮喘及慢性阻塞性肺病。
本發明亦針對一種治療與雙重β2腎上腺素受體及蕈毒受體活性相關之病理學病狀或疾病之方法，詳言之其中該病理學病狀或疾病選自肺病，諸如哮喘或慢性阻塞性肺病；早產、青光眼、神經病症、心臟病症、發炎；泌尿道病症，諸如尿失禁；及胃腸病症，諸如腸易激症候群或痙攣性結腸炎，較佳為哮喘及慢性阻塞性肺病，該方法包含向需要該治療之個體投與治療有效量之本發明之化合物或本發明之醫藥組成物。
本發明亦提供一種組合產品，其包含(i)至少一種如本文所述之本發明之化合物；及(ii)一或複數種同時、分開或依序用於治療人體或動物體之活性成分。
除非另外指示，否則在描述本發明之化合物、組成物及方法時，以下術語具有以下含義。
如本文所用，術語C1-4烷基涵蓋具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈之基團。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基。
如本文所用，術語C1-C10伸烷基涵蓋典型地具有1至10個碳原子、較佳地1至6個碳原子、更佳地1至4個碳原子之二價烷基部分。C1-C10伸烷基之實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基。
如本文所用，術語C2-C10伸烯基涵蓋典型地具有2至10個碳原子、較佳地2至6個碳原子、更佳地2至4個碳原子之二價烯基部分。C2-C10伸烯基之實例包括伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、伸庚烯基、伸辛烯基。
如本文所用，術語C2-C10伸炔基涵蓋具有2至10個碳原子、較佳地2至6個碳原子、更佳地2至4個碳原子之二價炔基部分。實例包括伸丙炔基、伸丁炔基、伸庚炔基、伸辛炔基。
如本文所用，術語C1-4烷氧基(或烷基氧基)涵蓋視情況經取代之直鏈或分支鏈之含氧基團，各基團具有1至4個碳原子之烷基部分。較佳烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
如本文所用，術語C3-10環烷基涵蓋具有3至10個碳原子、較佳地3至7個碳原子之飽和單環或多環之碳環基 團。多環之環烷基含有兩個或超過兩個稠合環烷基，較佳地兩個環烷基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、十氫萘基(癸基)、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、樟腦基及莰基。
如本文所用，術語C5-C14芳基涵蓋典型地C5-C14、較佳地C6-C14、更佳地C6-C10單環或多環之芳基。芳基之實例包括苯基、萘基(naphthyl)、萘基(naphthalenyl)、蒽基(anthranyl)及菲基(phenanthryl)。
如本文所用，術語5至14員雜芳基典型地涵蓋包含至少一個雜芳環且含有至少一個選自O、S及N之雜原子之5至14員環系統。5至14員雜芳基可為單環或兩個或超過兩個稠合環，其中至少一個環含有雜原子。
實例包括吡啶基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、嗒嗪基(pyridazinyl)、呋喃基(furyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌昤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喏啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹嗪基(quinolizinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、三唑基、吲哚嗪基 (indolizinyl)、吲哚啉基(indolinyl)、異吲哚啉基、異吲哚基、咪唑啶基、喋啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基及各種吡咯并吡啶基。
如本文所用，術語3至14員雜環基典型地涵蓋非芳族飽和或不飽和之C3-C14碳環系統，其中一或複數個，例如1、2、3或4個碳原子，較佳地1或2個碳原子經由選自N、O及S之雜原子置換。雜環基團可為單環或兩個或超過兩個稠合環，其中至少一個環含有雜原子，且可具有一或複數個雙鍵。
3至14員雜環基團之實例包括哌啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、哌嗪基(piperazinyl)、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑啶基、奎寧環基(quinuclidinyl)、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑啶基、咪唑基、環氧乙烷基、環硫乙烷基、氮丙啶基、環氧丙烷基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、4,5-二氫-噁唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、四氫呋喃基、3-氮雜-四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1,4-氮雜噻烷基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氮雜環庚基、1,4-二氧雜環庚基、1,4-氧硫雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基、1,4-二硫雜環庚基、1,4-硫氮雜環庚基、1,4-二氮雜環庚基、莨菪烷基(tropanyl)、(1S,5R)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己基、3,4- 二氫-2H-哌喃基、5,6-二氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、2,3-氫苯并呋喃基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、異吲哚啉基及吲哚啉基。
如本文所用，術語鹵素原子涵蓋氯、氟、溴或碘原子，典型地氟、氯或溴原子。術語鹵基在用作字首時具有相同含義。
本發明之範圍內亦包括式(A)化合物之異構體、多晶型物、醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物、同位素、溶劑合物及前藥。在本說明書中對式(A)化合物之任何提及均包括提及該式(A)化合物之任何異構體、多晶型物、醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物、同位素、溶劑合物或前藥。
異構體
含有一或複數個對掌性中心之化合物可以對映異構體或非對映異構體純形式、以外消旋混合物形式及以在一或複數種立體異構體中增濃之混合物形式使用。如所述及所主張之本發明之化合物涵蓋上述化合物之外消旋形式以及個別對映異構體、非對映異構體及立體異構體增濃之混合物。
用於個別對映異構體之製備/分離之習知技術包括自合適光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液 相層析(HPLC)解析外消旋體。或者，該外消旋體(或外消旋前驅體)可與合適光學活性化合物(例如醇)反應或在其中該化合物含有酸性或鹼性部分之情形中，與諸如酒石酸或1-苯基乙胺之酸或鹼反應。所得非對映異構體混合物可藉由層析及/或分步結晶分離，且該等非對映異構體中之一或兩者可藉由熟習此項技術者熟知之方式轉化為相應純對映異構體。本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅體)可在非對稱樹脂上使用層析(典型地HPLC)以對映異構體增濃形式獲得，該非對稱樹脂具有由含有0至50%異丙醇(典型地2至20%)及0至5%烷基胺(典型地0.1%二乙胺)之烴(典型地庚烷或己烷)組成之移動相。洗出液之濃縮提供增濃混合物。立體異構體聚集體可藉由熟習此項技術者已知之習知技術分離。參見例如「Stereochemistry of Organic Compounds」,Ernest L.ElieI(Wiley,New York,1994)。
式(A)化合物可展現互變異構及結構異構現象。互變異構體在溶液中以互變異構體集合之混合物形式存在。在固態中，通常一種互變異構體佔優勢。儘管可描述一種互變異構體，但本發明包括式(A)化合物之所有互變異構體。
多晶型物
本發明之化合物可以不同物理形式，亦即非晶形及結晶形式存在。
此外，本發明之化合物可具有以超過一種形式結晶之能力，即稱作多形性之特徵。多晶型物可藉由此項技術中熟知之複數種物理特性，諸如X射線繞射圖案、熔點或溶解度來區分。本發明之化合物之所有物理形式，包括其所有多晶型形式(「多晶型物」)均包括於本發明之範圍內。
鹽
如本文所用，術語醫藥學上可接受之鹽係指由適用於投與至諸如哺乳動物之患者的鹼或酸製備之鹽。上述鹽可衍生自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼及醫藥學上可接受之無機酸或有機酸。
如本文所用，術語醫藥學上可接受之鹽涵蓋具有醫藥學上可接受之酸或鹼的鹽。醫藥學上可接受之酸包括無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸及硝酸；及有機酸，例如檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、麩胺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、黏液酸、抗壞血酸、草酸、泛酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、羥基萘甲酸(1-羥基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(1,5-萘二磺酸)及其類似酸。尤其較佳為衍生自富馬酸、氫溴酸、鹽酸、乙酸、硫酸、甲烷磺酸、羥基萘甲酸及酒石酸之鹽。
衍生自醫藥學上可接受之無機鹼之鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅及其類似鹽。尤其較佳為銨、鈣、鎂、鉀及鈉鹽。
衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括以下各物之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，包括烷基胺、芳基烷基胺、雜環基胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組胺酸、海巴明、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。
根據本發明之其他較佳鹽為四級銨化合物，其中1當量陰離子(X-)與N原子之正電荷締合。X-可為複數種無機酸之陰離子，諸如氯、溴、碘、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或有機酸之陰離子，諸如乙酸酯基、馬來酸酯基、富馬酸酯基、檸檬酸酯基、草酸酯基、丁二酸酯基、酒石酸酯基、蘋果酸酯基、杏仁酸酯基、三氟乙酸酯基、甲烷磺酸酯基及對甲苯磺酸酯基。X-較佳為選自氯、溴、碘、硫酸根、硝酸根、乙酸酯基、馬來酸酯基、草酸酯基、丁二酸酯基或三氟乙酸酯基之陰離子。更佳地，X-為氯、溴、三氟乙 酸酯基或甲烷磺酸酯基。
N-氧化物
如本文所用，N-氧化物由存在於分子中之三級鹼性胺或亞胺使用便利氧化劑形成。
同位素
本發明亦包括同位素標記之本發明之化合物，其中一或複數個原子由具有相同原子序數但具有不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子置換。適合包括於本發明之化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如2H及3H；碳之同位素，諸如11C、13C及14C；氯之同位素，諸如36CI；氟之同位素，諸如18F；碘之同位素，諸如123I及125I；氮之同位素，諸如13N及15N；氧之同位素，諸如15O、17O及18O；磷之同位素，諸如32P；及硫之同位素，諸如35S。某些同位素標記之本發明之化合物，例如併入放射性同位素之彼等化合物，適用於藥物及/或基質組織分佈研究。放射性同位素氚(3H)及碳-14(14C)鑒於其容易併入及備妥偵測方式尤其適用於此目的。以重同位素，諸如氘(2H)進行之取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此可在一些情況下為較佳的。以正電子發射同位素，諸如11C、18F、15O及13N進行之取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究用以 檢查基質受體佔用率。
同位素標記之本發明之化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與本文所述之彼等方法類似的方法，使用適當的同位素標記試劑替代其他情況下採用之非標記試劑來製備。
較佳之同位素標記化合物包括本發明之化合物之氘化衍生物。如本文所用，術語氘化衍生物涵蓋其中在特定位置中至少一個氫原子由氘置換之本發明之化合物。氘(D或2H)以0.015莫耳%之天然豐度存在。
溶劑合物
本發明之化合物可以未溶劑化及溶劑化形式存在。術語溶劑合物在本文中用以描述包含本發明之化合物及一定量之一或複數種醫藥學上可接受之溶劑分子之分子複合物。當該溶劑為水時，使用術語水合物。溶劑合物形式之實例包括(但不限於)與水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物締合之本發明之化合物。特定預期在本發明中，一個溶劑分子可與本發明之化合物之一個分子締合，諸如水合物。
此外，特定預期在本發明中，超過一個溶劑分子可與 本發明之化合物之一個分子締合，諸如二水合物。另外，特定預期在本發明中，不足一個溶劑分子可與本發明之化合物之一個分子締合，諸如半水合物。此外，預期本發明之溶劑合物為本發明之化合物之溶劑合物，其保留上述化合物之非溶劑合物形式之生物有效性。
前藥
本文所述化合物之前藥亦在本發明之範圍內。因此，本發明之化合物之某些衍生物在投與至身體內或身體上時可例如藉由水解裂解轉化為具有所需活性之本發明之化合物，上述衍生物自身可具有極少或不具有藥理學活性。上述衍生物稱為『前藥』。關於前藥之用途之其他資訊可發現於Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche編，American Pharmaceutical Association)中。
根據本發明之前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知為如例如由H.Bundgaard在Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所述之『前部分』的某些部分置換存在於本發明之化合物中之適當官能基來製造。
典型地，Ar表示下式之基團：
式中：●Ga及Gb獨立地選自氮原子及碳原子；●r具有0、1、2或3之值；●Ra選自由以下組成之群：鹵素原子、胺基、氰基、硝基、側氧基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-Rg、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2及-NH(CH2)(1-2)-Ri基團，其中p如上文所定義且Rg及Ri獨立地選自視情況經一個選自甲基或甲氧基之取代基取代的苯基；●Rj表示鹵素原子；●T選自由-CH2-及-NH-組成之群；●X及Y均表示氫原子或X連同Y一起形成基團-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-之情形中，亞甲基結合於容納X之羰基且氧原子結合於容納Y之苯環中的碳原子。
較佳地，Ar表示式(a)或(b)化合物：
式中：●Ga及Gb均表示碳原子；●Ra選自由以下組成之群：鹵素原子、胺基、氰基、硝基、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-CH3、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2及-CF3基團，其中p具有0、1或2之值；●T表示-NH-基團；●X及Y均表示氫原子或X連同Y一起形成基團-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-之情形中，亞甲基結合於容納X之醯胺基(amido)取代基中的碳原子且氧原子結合於容納Y之苯環中的碳原子。
在一較佳實施例中，Ar選自由以下組成之群：3-溴異噁唑-5-基、3,4-二羥基苯基、4-羥基-3-(甲基磺醯胺基)苯基、3,4-雙(4-甲基苯甲醯氧基)苯基、3,5-雙(二甲基胺甲醯氧基)苯基、(5-羥基-6-羥基甲基)吡啶-2-基、(4-胺基-3,5-二氯)苯基、4-羥基苯基、4-羥基-3-(2-羥基乙基)苯基、4-羥基-3-(羥基甲基)苯基、[4-胺基-3-氯-5-(三氟甲基)]苯基、(3-甲醯胺基-4-羥基)苯基、8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基、8-羥基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5- 基、5-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基、4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基。較佳地，Ar選自由以下組成之群：4-羥基-3-(羥基甲基)苯基、(3-甲醯胺基-4-羥基)苯基、8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基、8-羥基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基及5-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基。
在另一實施例中，Ar表示式(b)化合物，其中X及Y如上文所定義且T表示-NH-基團。
在本發明之另一實施例中，本發明之化合物具有下式(I)：
式中：●X及Y均為氫原子或X連同Y一起形成基團-CH=CH-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-之情形中，亞甲基結合於容納X之醯胺基取代基中的碳原子且氧原子結合於容納Y之苯環中的碳原子； ●A1及A2獨立地選自由直接鍵、C1-10伸烷基、C2-10伸烯基及C2-10伸炔基組成之群，其中上述基團視情況經一或複數個選自鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈之C1-4烷基、直鏈或分支鏈之C1-4烷氧基、C5-6芳基及C3-7環烷基之取代基取代；●G選自由以下組成之群：直接鍵、C3-10單環或雙環之環烷基、C5-14單環或雙環之芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至14員飽和或不飽和單環或雙環之雜環基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至14員單環或雙環之雜芳基及由兩個彼此之間藉由共價鍵連接之單環系統組成的雙環系統，其中該單環系統獨立地選自C3-8環烷基、C5-6芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至8員飽和或不飽和之雜環基及具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至6員雜芳基，其中環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、側氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之取代基取代；●L選自直接鍵、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-O(CO)(CH2)qO-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2- 及-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及直鏈或分支鏈C1-4烷基且q具有0、1、2、3或4之值；●n具有0、1、2或3之值；●m具有0、1或2之值；●R2表示下式之基團：
式中：○R’表示氫原子或C1-4烷基；○*表示與分子之剩餘部分之連接點。
在本發明之另一實施例中，本發明之化合物具有下式(I*)：
式中：●X及Y均為氫原子或X連同Y一起形成基團-CH=CH-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-之情形中，亞甲 基結合於容納X之醯胺基取代基中的碳原子且氧原子結合於容納Y之苯環中的碳原子；●A1及A2獨立地選自由直接鍵、C1-10伸烷基、C2-10伸烯基及C2-10伸炔基組成之群，其中上述基團視情況經一或複數個選自鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈之C1-4烷基、直鏈或分支鏈之C1-4烷氧基、C5-6芳基及C3-7環烷基之取代基取代；●G選自由以下組成之群：直接鍵、C3-10單環或雙環之環烷基、C5-14單環或雙環之芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至14員飽和或不飽和單環或雙環之雜環基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至14員單環或雙環之雜芳基及由兩個彼此之間藉由共價鍵連接之單環系統組成的雙環系統，其中該單環系統獨立地選自C3-8環烷基、C5-6芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至8員飽和或不飽和之雜環基及具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至6員雜芳基，其中環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、側氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之取代基取代；●L選自直接鍵、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-O(CO)(CH2)qO-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO -、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及直鏈或分支鏈之C1-4烷基且q具有0、1、2、3或4之值；●n具有0、1、2或3之值；●m具有0、1或2之值；●R2表示下式之基團：
式中：○R’表示氫原子或C1-4烷基；○*表示與分子之剩餘部分之連接點。
典型地，A1及A2獨立地選自由C1-6伸烷基、C1-6伸烯基及C1-6伸炔基組成之群，其中上述基團視情況經一或複數個選自鹵素原子、羥基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C5-6芳基及C3-6環烷基之取代基取代。
較佳地，A1及A2獨立地表示視情況經一或複數個選自C1-2烷基及C1-2烷氧基之取代基取代的C1-6伸烷基，較佳地A1及A2獨立地表示C1-4伸烷基，更佳地，該等伸烷基獨立地未經取代。
典型地，X連同Y一起形成基團-CH=CH-或-CH2-O-。較佳地，X連同Y一起形成基團-CH=CH-。
典型地，L選自由以下組成之群：直接鍵、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及C1-2烷基且q具有0、1、2或3之值。
較佳地，L選自由以下組成之群：直接鍵、-O-、-NRc-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及甲基且q具有0、1或2之值。
較佳地，L選自直接鍵、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-及-C(O)O-，其中Rc表示氫原子及甲基。更佳地，L選自 -NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-及-C(O)O-，且q具有1或2之值。
典型地，G選自由以下組成之群：直接鍵、C3-7環烷基、C5-14單環或雙環之芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至14員飽和或不飽和單環或雙環之雜環基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至14員單環或雙環之雜芳基，其中環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基及側氧基之取代基取代。
較佳地，G選自由以下組成之群：C3-7環烷基、C5-C6芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的8至10員飽和或不飽和雙環之雜環基，其中環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基及側氧基之取代基取代，更佳地G表示視情況經一或兩個選自鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代的苯基，較佳地該苯基經兩個選自甲基、甲氧基及氯原子之取代基取代，該取代基較佳為氯原子及甲氧基。
典型地，R2表示下式之基團：
式中R’表示氫原子或甲基。
較佳地，R2表示式a)之奎寧啶(quinuclidine)衍生基團：
較佳地，剩餘分子所連接之奎寧啶環之非對稱碳原子具有(R)組態。
在本發明之另一實施例中，本發明之化合物具有下式(I)：
式中：●X連同Y一起形成基團-CH=CH-；●A1及A2獨立地表示C1-4伸烷基；●R1表示氫原子；●G選自由以下組成之群：直接鍵、環己基、苯基、具有一或複數個選自N及O之雜原子的6至10員飽和或不飽和單環或雙環之雜環基及具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至10員單環或雙環之雜芳基，其中環 狀基團獨立地視情況經一或複數個選自氯原子、甲氧基、羥基及側氧基之取代基取代；●L選自直接鍵、-O-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-C(O)-、-C(O)O-，其中Rc表示氫原子或甲基且q具有0、1或4之值；●n具有1或2之值；●m具有0或1之值；●R2表示下式之基團：
式中：○R’表示氫原子或甲基；○*表示與分子之剩餘部分之連接點。
在本發明之另一實施例中，本發明之化合物具有下式(I*)： 式(I*)
式中：●X連同Y一起形成基團-CH=CH-；●A1及A2獨立地表示C1-4伸烷基；●R1表示氫原子；●G選自由以下組成之群：直接鍵、環己基、苯基、具有一或複數個選自N及O之雜原子的6至10員飽和或不飽和單環或雙環之雜環基及具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至10員單環或雙環之雜芳基，其中環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自氯原子、甲氧基、羥基及側氧基之取代基取代；●L選自直接鍵、-O-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-C(O)-、-C(O)O-，其中Rc表示氫原子或甲基且q具有0、1或4之值；●n具有1或2之值；●m具有0或1之值；●R2表示下式之基團：
式中：○R’表示氫原子或甲基； ○*表示與分子之剩餘部分之連接點。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之化合物具有下式(I)：
式中：●X連同Y一起形成基團-CH=CH-；●A1及A2獨立地表示C1-4伸烷基；●G表示經兩個選自甲氧基及氯原子之取代基取代的苯基；●L選自-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-及-C(O)O-，且q具有1或2之值；●n具有2之值；●m具有0之值；●R2表示式a)之奎寧啶衍生基團：
式中剩餘分子所連接之奎寧啶環之非對稱碳原子具有(R)組態。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之化合物具有下式(I*)：
式中：●X連同Y一起形成基團-CH=CH-；●A1及A2獨立地表示C1-4伸烷基；●G表示經兩個選自甲氧基及氯原子之取代基取代的苯基；●L選自-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-及-C(O)O-，且q具有1或2之值；●n具有2之值；●m具有0之值；●R2表示式a)之奎寧啶衍生基團：
式中剩餘分子所連接之奎寧啶環之非對稱碳原子具有(R)組態。
在本發明之另一實施例中，本發明之化合物具有下式(Ia)：
式中X、Y、R1、R2、A1、A2、G、L、n及m如上文所定義。
在本發明之另一實施例中，本發明之化合物具有下式(Ia*)：
式中X、Y、R1、R2、A1、A2、G、L、n及m如上文 所定義。
本發明之特定個別化合物包括：1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[反-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)環己基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉 -1(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{4-[(5-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}戊基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-{3-[3-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}氧基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{3-[[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基](甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫 喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯；1-(3-{[4-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}氧基)環己基]甲基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)菸鹼酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯；1-(3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)哌啶-1-基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺基}-5-側氧基戊基)(甲基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯；1-{3-[3-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2] 辛-3-酯；1-[3-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-{3-[4-({[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酯；1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-{3-[4-({[2-氯-4-({[2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-{3-[3-({[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{4-[{[2-氯-4-({[2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2- 二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸哌啶-4-基甲酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；1-{3-[3-({N-[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]甘胺醯基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺 基}-4-側氧基丁基)苯基]環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；或其醫藥學上可接受之鹽、或N-氧化物、或同位素標記衍生物。
尤其關注以下化合物：1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[反-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)環己基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸 3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯；1-{3-[3-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-{3-[4-({[2-氯-4-({[2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{4-[{[2-氯-4-({[2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺 基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸哌啶-4-基甲酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；1-[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；或其醫藥學上可接受之鹽、或N-氧化物、或同位素標記衍生物。
本發明亦有關如本文所述之本發明之化合物，其藉由療法用於治療人體或動物體。
根據另一實施例，本發明涵蓋一種醫藥組成物，包含至少一種如上文所述之本發明之化合物與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之混合物。
在本發明之一實施例中，該醫藥組成物進一步包含治療有效量之一或複數種其他治療劑。
本發明之一實施例亦在於，該醫藥組成物調配用於藉由吸入投與。
如上文所定義之本發明之化合物亦可與一或複數種其他治療劑組合，同時、分開或依序用於治療人體或動物體。
本發明亦有關用於治療與β2腎上腺素受體及蕈毒受體活性相關之病理學病狀或疾病(諸如肺病)之本發明之化合物。詳言之，該肺病為哮喘或慢性阻塞性肺病。
該病理學病狀或疾病亦可在本發明之範圍內應用於治療選自由以下組成之群之疾病或病狀：早產、青光眼、神經病症、心臟病症及發炎；泌尿道病症，諸如尿失禁；及胃腸病症，諸如腸易激症候群或痙攣性結腸炎。
本發明亦有關本發明之化合物用於製造用於治療與一或兩種β2腎上腺素受體及蕈毒受體活性相關之病理學病狀或疾病之藥劑的用途，該病理學病狀或疾病諸如肺病(詳言之哮喘或阻塞性肺病)、早產、青光眼、神經病症、心臟病症、發炎、泌尿道病症及胃腸病症，較佳為哮喘及慢性阻塞性肺病。
本發明亦有關一種治療上述疾病之方法，其包含投與治療有效量之根據本發明之包含雙重β2腎上腺素受體促效劑及蕈毒受體拮抗劑之醫藥組成物。該方法進一步包含 投與治療有效量之一或複數種其他治療劑。
本發明亦有關一種調節β2腎上腺素及/或M3受體活性之方法，該方法包含用調節量之本發明之化合物刺激β2腎上腺素受體及/或阻斷M3受體。
術語「治療有效量」係指當投與需要治療之患者時足以實現治療之量。
如本文所用之術語「治療」係指人類患者中之疾病或醫學病狀之治療，其包括：(a)預防該疾病或醫學病狀發生，亦即患者之預防性治療；(b)改善該疾病或醫學病狀，亦即使患者中之該疾病或醫學病狀衰退；(c)抑制該疾病或醫學病狀，亦即減慢患者中之該疾病或醫學病狀的發展；或(d)緩解患者中之該疾病或醫學病狀的症狀。
措辭「與β2腎上腺素受體及蕈毒活性相關之疾病或病狀」包括現在承認或將來發現與β2腎上腺素受體及蕈毒受體活性相關之所有疾病狀態及/或病狀。上述疾病狀態包括(但不限於)肺病，諸如哮喘及慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎及肺氣腫)、以及神經病症及心臟病症。亦已知β2 腎上腺素受體活性與早產(參見國際專利申請公開案第WO 98/09632號)、青光眼及一些類型之發炎(參見國際專利申請公開案第WO 99/30703號及專利申請公開案第EP 1 078 629號)有關。
另一方面，M3受體活性與胃腸道病症，諸如腸易激症候群(IBS)(參見例如US5397800)、GI潰瘍、痙攣性結腸炎(參見例如US4556653)；泌尿道病症，諸如尿失禁(參見例如J.Med.Chem.,2005,48,6597-6606)、尿頻；運動病及迷走神經誘發之竇性心動過緩有關。
一般合成程序
本發明之化合物可使用本文所述之方法及程序，或使用類似方法及程序來製備。應瞭解，給出典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物莫耳比率、溶劑、壓力等)。除非另外說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨著所用之特定反應物或溶劑而變，但上述條件可由熟習此項技術者藉由慣用最佳化程序來測定。
另外，如熟習此項技術者應顯而易知，習知保護基可為必需的以防止某些官能基經歷非所需反應。用於特定官能基之合適保護基的選擇以及用於保護及脫除保護基之合適條件為此項技術中熟知的。例如，複數種保護基及其引入及移除描述於T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley,New York,1999及其中所引用之參考文獻中。
用於製備本發明之化合物之製程作為本發明之進一步實施例提供且由以下程序說明。
用於製備式(I)化合物之一種最便利路徑描繪於流程1中。
式(I)化合物可藉由使式(II)中間物與式(III)中間物反應來製備，在式(II)中間物中A0表示連同新近形成之相鄰亞甲基一起提供A1基團之基團，R0為氫或低碳烷基且R2及n如上文所定義，在式(III)中間物中P1及P3獨立地表 示氫原子或氧保護基，諸如矽烷基或苯甲基醚，且P2表示氫原子或氮保護基，諸如苯甲基。此反應最佳在如四氫呋喃(THF)、甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷或DMSO之溶劑或溶劑混合物中在介於0℃與60℃之間之溫度下使用如硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉之氫化物作為還原劑來進行。
或者，式(I)化合物亦可藉由使式(V)中間物與式(IV)中間物(其中X1表示諸如鹵素原子之脫離基(leaving grop)，P1及P3具有如上文所揭示之相同含義)根據相同合成程序反應；且隨後移除存在於中間物中之無論任何保護基以提供式(I)化合物來製備。上述脫除保護基方法涉及例如藉由使用三乙胺三氫氟酸鹽、TBAF、氯化氫或其他酸性試劑在如THF或二噁烷(dioxane)之惰性溶劑中在介於0℃與50℃之間之溫度範圍內進行的去矽烷基方法。脫除保護基亦可藉由去苯甲基方法，例如藉由在諸如披鈀木炭之催化劑存在下在如乙醇或THF之惰性溶劑或溶劑混合物中氫化該化合物來進行。此反應典型地在介於10與60psi之間之氫氣壓力下且在介於室溫與50℃之間之溫度範圍內進行。
式(II)中間物可如流程2中所描繪自溴芳基衍生物(VI)及合適烯系片段(olefinic fragment)(VII)(其中A3定義為A2，除了末端乙烯基)經由偶合反應(諸如赫克反應)製 備，該偶合反應在鈀鹽、膦配位體及鹼(例如乙酸鈀、三-鄰甲苯基膦及二異丙基乙胺(DIEA))存在下在如乙腈或THF之溶劑中在介於室溫與120℃之間之溫度範圍內進行。
或者，式(II)中間物可自相應羥基衍生物(VIII)藉由在諸如氯仿或THF之溶劑中在介於環境溫度至50℃範圍內之溫度下用戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)或二氧化錳氧化來製備。羥基衍生物(VIII)可自其適當保護之氫氧化物(IX)，例如矽烷基保護(P4)之氫氧化物(IX)形式藉由熟習此項技術者已知之脫除保護基反應，例如用三乙胺三氫氟酸鹽、TBAF、氯化氫或其他酸性試劑在如THF或二噁烷之惰性溶劑中在介於0℃與50℃之間之溫度範圍內處理來製備。或者，式(IX)中間物可自溴芳基衍生物(VI)及合適羥基保護之烯系片段(X)(其中A3如上文所定義)且使用如上文所定義之相同偶合方案來製備。
流程2
另外，根據流程3中所述之合成次序，式(IX)中間物可藉由在稍後步驟中在式(XI)中間物(其中G(N)之末端部分為NHR(R=H或Me)、COOH或OH基團)與式(XII)中間物(其中L(F)之末端部分為COOH或NH2基團)之間經由醯胺或酯鍵偶合G-L鍵來製備。在此情況下，醯胺及酯鍵形成使用熟習此項技術者常用之方法用諸如HATU之偶合試劑或經由醯氯衍生物及諸如氯仿、THF或DMF之溶劑進行。式(XI)中間物可由在式(VI)中間物與式(XIII)之乙烯基衍生物之間使用上文所述之相同偶合條件進行偶合反應，諸如赫克反應，隨後使用如上文所述之標準程序進行氫化反應來製備。
流程3
在一些情況下，可使用更直接方法，如流程4中所描繪，藉由使用上文所述之方法在式(XI)中間物(其中G(N)之末端部分為NHR(R=H或Me)、COOH或OH基團)與式(XIV)中間物(其中L之末端部分為COOH或NH2基團)之間經由醯胺或酯鍵偶合G-L鍵來獲得式(II)中間物。
最後，流程2及3之式(VI)中間物可如流程5中所描述以已知之芳基乙腈衍生物(XV)為起始物，經由使用二鹵基烷基衍生物及諸如氫化鈉或鋰或雙(三甲基矽烷基)胺基鈉之合適鹼在諸如THF或DMF之溶劑中初始轉化為α,α-二取代衍生物(XVI)，隨後在諸如氫氧化鉀(KOH)之鹼存在下且使用諸如EtOH或乙二醇之溶劑及介於80至 120℃範圍內之溫度將氰基水解為相應羧酸(XVII)；或替代地藉由在諸如乙酸或乙酸與水之混合物的溶劑中在介於50℃至120℃範圍內之溫度下使用呈氫溴酸之酸性試劑來製備。用相應經取代醇(ROH)進行之酯化反應可在鹼性條件下使用諸如氫化鈉、鋰或雙(三甲基矽烷基)胺基鈉或丁基鋰之鹼及醯氯衍生物或另一種合適之熟習此項技術者常用活化試劑，使用諸如THF及甲苯混合物之溶劑混合物來執行。
此外，式(XVII)之羧酸中間物或者可自相應酯(XIX)使用酯水解之常用程序來製備。這些酯中間物可自相應之已知芳基乙酸酯(XVIII)使用如上文所述之相同烷基化方 案獲得。
實施例
概要
試劑、起始材料及溶劑購自商業供應商且以原樣使用。濃縮係指使用Büchi旋轉蒸發器在真空下蒸發。必要時藉由在具有所指示之溶劑系統之矽膠(40-63μm)上進行急驟層析或使用製備型HPLC條件(參見所用之兩種系統的以下描述)來純化反應產物。光譜資料記錄於Varian Gemini 300光譜儀上。HPLC-MS在配備有Gilson活塞泵321、Gilson 864真空除氣器、Gilson液體處置器215、Gilson 189注射模塊、Gilson Valvemate 7000、1/1000分離器、Gilson 307補充泵、Gilson 170二極體陣列偵測器及Thermoquest Finnigan aQa偵測器之Gilson儀器上執行。
HPLC系統1：
來自MERCK之C-18逆相管柱二氧化矽、水/乙腈(無緩衝液)作為溶離劑(gradient)，使用0%至100%之梯度。
HPLC系統2：
來自MERCK之C-18逆相管柱二氧化矽、水/乙腈作為溶離劑[0.1% v/v甲酸銨緩衝]，使用0%至100%之梯度。
中間物1
1-(3-溴苯基)環己烷甲腈
經1小時時期且在惰性氛圍下，將2-(3-溴苯基)乙腈(20g，0.1mol)及1,5-二溴戊烷(14.4mL，0.11mol)於THF(140mL)中之溶液逐滴添加至氫化鈉(10.2g，0.26mol，油中之60%分散液)於THF(140mL)中之回流懸浮液上。所得反應混合物回流隔夜且接著使其冷卻至環境溫度。冰及水之混合物添加至反應混合物中且使有機溶劑蒸發。剩餘殘餘物溶解於氯仿(250mL)中且有機相用水(3x 100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用活性碳處理，過濾且濃縮至乾以獲得呈無色油狀之標題化合物(27.5g，97%)。該化合物不經任何進一步純化即使用。
1H NMR(300MHz,cdcl3)δ 7.61(t,J=1.9Hz,1H),7.45(ddd,J=7.9,1.9,1.0Hz,2H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),2.19-2.09(m,2H),1.94-1.79(m,4H),1.79-1.66(m,2H),1.27(m,2H)。
中間物2
1-(3-溴苯基)環己烷甲酸
向1-(3-溴苯基)環己烷甲腈(中間物1，18.4g，0.07mol)於乙二醇(202mL)中之懸浮液中添加KOH(115mL，10M水溶液，16.5mol)且所得混合物在130℃下攪拌36小時。在起始材料完全消耗後，使反應容器冷卻至室溫(r.t.)且添加水(260mL)。水相用二乙醚(3 x 200mL)洗滌且所得水 相用濃HCl酸化直至pH=3。所得白色懸浮液用二乙醚(5 x 150mL)萃取，用鹽水洗滌，過濾且濃縮至乾以提供呈白色固體狀之標題化合物(18.2g，88%)。
LRMS(m/z)：281/283(M-1)-；327/329(M+45[HCOO-])-
中間物3
1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(中間物2，6.1g，21.5mmol)於亞硫醯氯(75mL)中之溶液加熱至100℃直至中間物醯氯之形成完成(約16h)。接著，蒸發溶劑且殘餘物用甲苯處理且濃縮至乾(此操作執行兩次)。所獲得之固體殘餘物溶解於甲苯(105mL)中，且逐滴添加至(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-醇(先前用甲苯中之共蒸發乾燥，2.74g，21.5mmol)及丁基鋰(17.5mL，己烷中之1.6M溶液，28.0mmol)於THF(105mL)中之0℃預形成溶液上，且使反應混合物溫至室溫且在此溫度下再繼續攪拌2小時。接著，添加水且在減壓下移除有機溶劑。油性殘餘物在甲苯(約100mL)中稀釋且添加2N HCl水溶液，獲得白色固體，濾出。分離各相且有機相進一步用2N HCl水溶液(3 x 50mL)萃取。組合之水性萃取物連同先前過濾之固體一起用碳酸鈉固體鹼化直至pH=12且用氯仿(3 x 150mL)萃取。組合之有機相用水及鹽水洗滌，用活性碳處理，經無水硫酸鈉乾 燥且濃縮至乾以獲得呈白色固體狀之標題化合物(6.7g，79%)。
LRMS(m/z)：392/394(M/M+2)+
中間物4
2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-甲醛
在-78℃下且在氬氣氛圍下，向6-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(6.12g，28.6mmol)於THF(60mL)中之懸浮液中添加甲基溴化鎂(10.6mL，二乙醚中之3M溶液，31.8mmol)且反應混合物在此溫度下攪拌30min。接著，以使得內部溫度低於-50℃之速率添加額外量之THF(240mL)。接著，在-78℃下緩慢添加第三丁基鋰(60.6mL，戊烷中之1.7M溶液，103mmol)且攪拌45min。接著向黃色懸浮液中添加DMF(13.4mL，181mmol)，且使反應混合物溫至室溫並且再繼續攪拌3小時。接著將水(300mL)添加至粗混合物中，並且在減壓下移除有機溶劑。向剩餘水相中添加乙酸乙酯(500mL)及1N HCl(150mL)，且劇烈攪拌混合物且分離有機相。水相進一步用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取且組合之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以生成標題化合物(4.75g，96%，藉由UPLC測得94%純度)。該化合物不經進一步純化原樣使用。
LRMS(m/z)：162(M-1)-
中間物5
3-丁-3-烯-1-基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-甲醛
2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-甲醛(中間物4，2.0g，12.3mmol)、4-溴-1-丁烯(6.2mL，61.1mmol)及碳酸鉀(1.7g，12.3mmol)懸浮於高壓反應容器中之DMF(14mL)中。混合物在75℃下加熱16h。過濾固體，用二氯甲烷洗滌且在真空中濃縮濾液。所獲得之固體殘餘物藉由用己烷/二乙醚(0至100% Et2O)溶離之矽膠管柱層析純化以生成呈淺褐色固體狀之標題化合物(2.0g，75%)。
LRMS(m/z)：218(M+1)+
中間物6
1-{3-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-側氧基-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
向1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物3，400mg，1.02mmol)於乙腈(4mL)中之懸浮液中依序添加3-丁-3-烯-1-基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁唑-6-甲醛(中間物5，264mg，1.19mmol)、三-鄰甲苯基膦(312mg，1.02mmol)、DIEA(356μL，2.04mmol)及乙酸鈀(116mg，0.52mmol)。燒瓶用氮氣淨化兩次且反應混合物加熱至90℃持續45min。接著過濾反應混合物且濾液濃縮至乾。所獲得之殘餘物藉由用氯仿/甲醇(0至 10%甲醇)溶離之矽膠管柱層析純化以提供呈橙色油狀之標題化合物(458mg，65%)。
LRMS(m/z)：529(M+1)+
中間物7
1-{3-[4-(6-甲醯基-2-側氧基-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
向1-{3-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-側氧基-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物6，450mg，0.85mmol)於乙酸(10mL)中之溶液中添加鈀/碳(92mg，10重量%，0.09mmol)且反應混合物在氫氣氛圍下攪拌2小時。混合物經4μ PTFE膜過濾器過濾且濾液濃縮至乾。所獲得之殘餘物溶解於氯仿(20mL)中且添加4%碳酸氫鈉水溶液(20mL)。分離各相且有機相用鹽水(15mL)洗滌，乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物進一步藉由用氯仿/甲醇(0至10%甲醇)溶離之矽膠管柱層析純化以提供呈淺黃色油狀之標題化合物(199mg，41%)。
LRMS(m/z)：531(M+1)+
中間物8
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}苯基)環己烷 甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
在氮氣氛圍下向1-{3-[4-(6-甲醯基-2-側氧基-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物7,188mg，0.35mmol)於甲醇(2mL)及THF(1mL)之混合物中之溶液中添加5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，140mg，0.35mmol)且反應混合物在室溫下攪拌3h。在0℃下向此溶液中逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(283mg，1.34mmol)。在添加完成之後，混合物在0℃下攪拌5min且使其攪拌至室溫隔夜。4%碳酸氫鈉水溶液緩慢添加至混合物中(20mL)且接著添加乙酸乙酯且分離各相。水相進一步用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取且組合之有機萃取物用4%碳酸氫鹽水溶液(20mL)、水及鹽水(各20mL)洗滌，乾燥且濃縮至乾。所獲得之黃色油性殘餘物進一步藉由使用溶離劑氯仿/甲醇(0至100%甲醇)之梯度之矽膠管柱層析純化以提供呈淺黃色油狀之標題化合物(234mg，73%純度，41%)。
LRMS(m/z)：850(M+1)+
實施例1
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2] 辛-3-酯
在氮氣氛圍下向1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物8，234mg，73%純度，0.27mmol)於THF(9mL)中之溶液中添加三乙胺三氫氟酸鹽(225μL，1.38mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物用乙腈處理，生成固體，過濾且進一步用乙腈(3次)及二乙醚(3次)洗滌。所獲得之固體藉由使用溶離劑氯仿及氯仿/甲醇/氨水(80：20：2)之梯度的矽膠管柱層析純化以提供呈黃色固體狀之標題化合物(74mg，46%)。
LRMS(m/z)：736(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 10.42(br s,1H),8.17(d,1H),7.43(s,1H),7.32-7.15(m,4H),7.12-7.08(m,2H),6.96(d,1H),6.52(d,1H),5.21(t,1H),4.81-4.66(m,1H),3.95(s,1H),3.86(t,2H),3.15(ddd,2H),2.79(d,1H),2.75-2.58(m,3H),2.44-2.31(m,2H),1.84-1.82(m,1H),1.78-1.51(m,8H),1.51-1.34(m,3H),1.34-1.19(m,2H)。
中間物9
1-{3-[(1E)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物3，2.0g，5.1mmol)、丁-3-烯酸第三丁酯(0.87mL，5.38mmol)、三-鄰甲苯基膦(620mg，2.04mmol)、DIEA(1.61mL，9.2mmol)及乙酸鈀(230mg，1.02mmol)在乙腈(18.6mL)中獲得無色泡沫狀物(2.86g，100%)。粗殘餘物之純化藉由使用溶離劑己烷：氯仿：甲醇之梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：454(M+1)+
中間物10
1-[3-(4-第三丁氧基-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-{3-[(1E)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物9，2.86g，6.3mmol)及鈀/碳(1.22g，10重量%，0.115mmol)在乙酸(25mL)及THF(25mL)之混合物中獲得淺褐色泡沫狀物(4g，92%純度，乙酸鹽，100%)。粗產物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：456(M+1)+
中間物11
4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基} 環己基)苯基]丁酸
在氬氣氛圍下向1-[3-(4-第三丁氧基-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物10，3.25g，6.3mmol)於氯仿(36mL)中之溶液中添加三氟乙酸(TFA)(4.9mL，63.6mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且殘餘物再溶解於氯仿(20mL)中且再次蒸發至乾(程序執行2次)。殘餘物再次溶解於氯仿(30mL)中且活性碳添加至溶液中。懸浮液過濾且蒸發至乾以提供呈無色膠狀物之標題化合物(2.88g，呈TFA鹽，86%)。該化合物不經進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：400(M+1)+
中間物12
1-[3-(4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
向4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酸(中間物11，843mg TFA鹽，1.64mmol)於氯仿(9.6mL)中之溶液中添加DIEA(0.98mL，5.58mmol)且反應混合物在室溫下攪拌5min。接著，添加4-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根據專利WO 201114180中關於中間物39之合成所述之實驗程序製備，430mg，1.42mmol)，隨後逐步添加HATU(613mg，1.61mmol)。在氮氣氛圍下維持攪拌18 小時。反應混合物用氯仿稀釋且有機相用4%碳酸氫鈉水溶液(2 x 20mL)、水及鹽水(各20mL)洗滌，乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得淺褐色油狀物。所獲得之油狀物藉由使用溶離劑己烷：氯仿：甲醇之梯度的矽膠管柱層析純化以生成呈無色油狀物之標題化合物(646mg，74%)。
LRMS(m/z)：684(M+1)+
中間物13
1-[3-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
在氮氣氛圍下向1-[3-(4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物12，640mg，0.94mmol)於THF(18mL)中之溶液中添加複合物三乙胺三氫氟酸鹽(0.58mL，3.57mmol)且所得溶液在室溫下攪拌隔夜。接著在真空中移除THF且殘餘物溶解於氯仿中且添加4%碳酸氫鈉水溶液。該兩相混合物劇烈攪拌30min且分離有機相。水相進一步用氯仿(2 x 30mL)萃取且組合之有機萃取物用水及鹽水(各30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾。粗殘餘物藉由使用氯仿/甲醇15/1之梯度的矽膠管柱層析純化以便生成呈無色黏性油狀物之標題化合物(433mg，80%)。
LRMS(m/z)：569(M+1)+
中間物14
1-(3-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
1-[3-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物13，433mg，0.76mmol)溶解於氯仿(10mL)中且添加戴斯-馬丁高碘烷試劑(403mg，1.25mmol)。反應混合物置於氮氣氛圍下且攪拌3小時。反應混合物進一步用氯仿(20mL)稀釋且有機相用4%碳酸氫鈉水溶液(30mL)、水及鹽水(各20mL)洗滌，乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所獲得之固體藉由使用氯仿/甲醇50/1至氯仿/甲醇25/1至氯仿/甲醇15/1之梯度的矽膠管柱層析純化以提供呈無色油狀物之標題化合物(377mg，80%)。
LRMS(m/z)：567(M+1)+
中間物15
1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物8之合成所述之實驗程序，但使用氯仿作為用於萃取步驟之有機溶劑，由1-(3-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲 酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物14,362mg，0.64mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，250mg，0.63mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(509mg，2.40mmol)獲得黃色泡沫狀物(421mg，85%純度，64%)。所獲得之殘餘物之純化藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：886(M+1)+；884(M-1)-
實施例2
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實例1之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物15，417mg，0.47mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(382μL，2.35mmol)獲得白色固體(277mg，呈二氫氟酸鹽，70%)。在此情況下，無需藉由管柱層析純化。
LRMS(m/z)：772(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 9.46(br s,1H),8.16(d, 1H),7.43-7.20(m,4H),7.15(dd,1H),7.09(d,1H),6.94(d,1H),6.52(d,1H),5.09(dd,1H),4.77-4.67(m,1H),3.77(s,3H),3.73(s,1H),3.09(dd,2H),2.67(m,6H),2.48-2.34(m,4H),1.96-1.82(m,3H),1.81-1.36(m,10H),1.31-1.21(m,3H)。
中間物16
反-4-胺基環己烷甲酸乙酯
濃鹽酸(7mL)添加至(1r,4r)-4-胺基環己烷甲酸鹽酸鹽(6.32g，0.035mol)於乙醇(100mL)中之懸浮液中且混合物攪拌且加熱至60℃且靜置隔夜。該混合物在真空中蒸發，剩餘水與其他乙醇及最終甲苯共沸以生成呈白色固體狀之標題產物(7.2g，98%)。
1H NMR(300MHz,dmso)δ 4.05(q,J=7.1Hz,2H),2.95(bs,1H),2.30-2.15(m,1H),2.02-1.88(m,4H),1.43-1.28(m,4H),1.22-1.13(t,J=6.9Hz,3H)。
中間物17
(反-4-胺基環己基)甲醇
在0℃下反-4-胺基環己烷甲酸乙酯(中間物16；7.2g，0.034mol)於THF(200mL)中之懸浮液添加至氫化鋰鋁(69mL，THF中之1M溶液，0.069mmol)中，且在此溫度下攪拌1h。接著移除冰浴且混合物在室溫下攪拌隔夜。經攪拌之混合物在冰浴中冷卻且極小心地緩慢添加水 (6.9mL)、15% NaOH(21mL)及水(21mL)。在室溫下攪拌30分鐘之後，混合物經矽藻土薄層(1cm)過濾且濾餅用THF洗滌。蒸發組合之濾液及洗滌液以生成作為標題化合物之白色固體(4.4g，99%)。
1H NMR(300MHZ,dmso)δ 3.18(d,J=6.3Hz,2H),2.42(m,1H),1.79-1.60(m,4H),1.30-1.13(m,1H),1.05-0.72(m,4H)。
中間物18
1-[3-(4-{[反-4-(羥基甲基)環己基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酸(中間物11，190mgTFA鹽，0.37mmol)、(反-4-胺基環己基)甲醇(中間物17，53mg，0.41mmol)、DIEA(0.29mL，1.67mmol)及HATU(183mg，0.48mmol)獲得淺黃色油狀物(166mg，91%純度，80%)。粗殘餘物之純化藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：512(M+1)+
中間物19
1-(3-{4-[(反-4-甲醯基環己基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[反-4-(羥基甲基)環己基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物18，155mg，0.3mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(161mg，0.38mmol)獲得黃色泡沫狀物(162mg，70%純度，74%)。粗殘餘物藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
中間物20
1-[3-(4-{[反-4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)環己基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[(反-4-甲醯基環己基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物19，162mg，70%純度，0.22mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，88mg，0.22mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(178mg，0.84mmol)獲得淺黃色泡沫狀物(98mg，80%純度，43%)。粗殘餘物藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：828(M+1)+
實施例3
1-[3-(4-{[反-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)環己基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實例1之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[反-4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)環己基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物20，98mg，80%純度，0.12mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(96μL，0.59mmol)獲得淺黃色固體(57mg，呈二氫氟酸鹽，76%)。在此情況下，無需藉由管柱層析純化。
LRMS(m/z)：714(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.16(d,1H),7.66(d,1H),7.29-7.15(m,2H),7.11-7.04(m,2H),6.94(d,1H),6.54(d,1H),5.13(t,1H),4.73-4.58(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.78(d,2H),2.65-2.22(m,11H),2.02(m,2H),1.79-1.20(m,14H),0.96(m,2H)
中間物21
烯丙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯
向N-甲基丙-2-烯-1-胺(1g，14.1mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.35mL，16.9mmol)且在0℃下分成數份添加二碳酸二第三丁酯(3.06g，14.1mmol)。反應混合物在0℃下攪拌10分鐘且在室溫下攪拌隔夜。粗物質分配於乙酸乙酯與水(各100mL)之間，且有機層用飽和氯化銨溶液及鹽水(各60mL)洗滌。乾燥有機物，過濾且在減壓下移除溶液，生成呈油狀物之標題化合物(1.92g，80%)。
中間物22
1-(3-{(1E)-3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙-1-烯-1-基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物3，1.01g，2.6mmol)、烯丙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物21，466mg，2.72mmol)、三-鄰甲苯基膦(792mg，2.6mmol)、DIEA(0.81mL，4.65mmol)及乙酸鈀(345mg，1.54mmol)獲得淺褐色泡沫狀物(1.18g，89%)。粗殘餘物之純化藉由使用溶離劑己烷：氯仿：甲醇之混合物梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：483(M+1)+
中間物23
1-(3-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-(3-{(1E)-3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙-1-烯-1-基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物22，589mg，1.22mmol)及鈀/碳(154mg，10重量%，0.144mmol)在乙酸(14mL)中獲得無色油狀物(518mg，86%純度，乙酸鹽，75%)。粗產物藉由使用作為溶離劑之氯仿：甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：485(M+1)+
中間物24
1-{3-[3-(甲基胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
在氮氣氛圍下向1-(3-{3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物23，596mg，1.23mmol)於氯仿(22mL)中之溶液中添加鹽酸(1.85mL，二噁烷中之4M溶液，7.4mmol)且使反應混合物在室溫下攪拌18小時。混合物用氯仿(30mL)稀釋且用4%碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌。水相進一步用氯仿(2 x 50mL)萃取，且組合之有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，過濾且濃縮至乾以生成呈淺黃色固體狀之標題化合物(448mg，65%)。
LRMS(m/z)：386(M+1)+
中間物25
4-(苯甲基氧基)-2-羥基苯甲酸甲酯
向2,4-二羥基苯甲酸甲酯(10g，59.5mmol)於丙酮(240mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(9.0g，65.12mmol)且反應混合物置於氬氣氛圍下。1小時之後，添加碘化鈉(0.89g，5.94mmol)及苯甲基溴(7.8mL，65.67mmol)且反應混合物加熱至80℃持續4小時。接著，添加二氯甲烷(150mL)且有機相用水(2 x100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾以提供呈無色油狀物之標題化合物(16.4g，83%純度，89%)。該化合物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：257(M-1)-
中間物26
4-(苯甲基氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
4-(苯甲基氧基)-2-羥基苯甲酸甲酯(中間物25，16.4g，63.4mmol)溶解於丙酮(40mL)中且碳酸鉀(10.3g，74.8mmol)、碘化鈉(0.86g，5.74mmol)及硫酸二甲酯(7.55mL，79,8mmol)在氬氣氛圍下添加至反應混合物中。混合物加熱至80℃持續8小時時期且接著，在減壓下移除溶劑。殘餘物用二氯甲烷(150mL)稀釋且有機相用水(2 x 50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以提供呈無色油狀物之標題化合物(16.8g，84%純度，99%)。
LRMS(m/z)：273(M+1)+
中間物27
4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-(苯甲基氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物26，16.8g，61.8mmol)於THF(60mL)及甲醇(60mL)之混合物中的60℃預加熱溶液中添加氫氧化鈀/碳(500mg，20%重量負載，3.56mmol)且反應混合物置於45psi下之氫氣氛圍下持續24小時。接著過濾反應混合物且濾液濃縮至乾。粗殘餘物藉由使用二氯甲烷及二氯甲烷/甲醇(9/1)之梯度的矽膠管柱層析純化以提供呈無色油狀物之標題化合物(10.1g，85%)。
LRMS(m/z)：183(M+1)+；181(M-1)-
中間物28
5-氯-4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物27，10.0g，54.9mmol)於乙酸(57mL)中之懸浮液加熱至70℃直至獲得澄清溶液。接著使反應混合物冷卻至35℃且添加N-氯丁二醯亞胺(7.65g，57.3mmol)。混合物在55℃下加熱且反應混合物在此溫度下劇烈攪拌直至次日。使反應混合物冷卻至室溫且添加水(570mL)。過濾懸浮液且用水洗滌濾餅。所獲得之固體再溶解於乙酸乙酯(1.1L)中且有機相用水(2 x 130mL)、鹽水(130mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物接著懸浮於二乙醚中，過濾 且乾燥沉澱物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(8.9g，79%)。
LRMS(m/z)：217(M+1)+；215(M-1)-
中間物29
2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯酚
在0℃下向5-氯-4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物28；2.5g，11.5mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(1M於THF中，23.1mL，23.1mmol)。反應混合物在0℃下攪拌10分鐘且在室溫下攪拌2小時。混合物在0℃下冷卻且小心地添加L-酒石酸鈉鉀飽和溶液(100mL)。接著添加乙酸乙酯且混合物在室溫下攪拌1小時。分離有機層，乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑以生成粗物質，在用氯仿/乙醇(100/0至0/100)溶離之矽膠上純化以生成呈泡沫狀物之標題化合物(1.68g，69%)。
LRMS(m/z)：171(M-OH[鋽陽離子(tropilium cation)])+；187(M-1)-
中間物30
[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸第三丁酯
在密封管中向2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯酚(中間物29；2.0g，10.6mmol)於乙腈(6mL)中之溶液中添加2-溴乙酸第三丁酯(1.60mL，10.83mmol)及碳酸鉀(1.50g，10.85mmol)。混合物在90℃下攪拌4小時。過濾固體， 用乙腈洗滌且在減壓下移除濾液之溶劑，生成呈油狀物之標題化合物(3.2g，85%純度，85%)，該化合物無需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：285(M-OH[鋽陽離子])+；187(M-1)-
中間物31
(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙酸第三丁酯
向[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸第三丁酯(中間物30，2.55g，8.42mmol)於氯仿(10mL)中之溶液中添加二氧化錳(4.06g，46.7mmol)且所得懸浮液在45℃下加熱隔夜。懸浮液接著經celite®墊過濾，且濾液濃縮至乾。所獲得之橙色沉澱物用二乙醚處理且過濾所獲得之漿液且固體用其他二乙醚洗滌，乾燥之後提供呈黃色固體狀之標題化合物(1.67g，84%)。
LRMS(m/z)：301(M+1)+
中間物32
(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙酸
向(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙酸第三丁酯(中間物31；1.15g，3.82mmol)於氯仿(8mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.95mL，38.24mmol)。反應混合物在45℃下攪拌4小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物用二乙醚處理，過濾且乾燥以生成呈固體狀之標題化合物(870mg，93%)，該化合物無需進一步純化即用於下一步驟。 LRMS(m/z)：245(M+1)+
中間物33
1-(3-{3-[[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基](甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由1-{3-[3-(甲基胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物24，300mg，0.78mmol)、(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙酸(中間物32，174mg，0.71mmol)、DIEA(560μL，3.2mmol)及HATU(350mg，0.92mmol)獲得淺黃色油狀物(406mg，87%)。粗殘餘物藉由使用己烷/氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：612(M+1)+
中間物34
1-(3-{3-[{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-(3-{3-[[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基](甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物33，526mg，0.86mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第 三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，339mg，0.86mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(687mg，3.24mmol)獲得淺黃色泡沫狀物(508mg，61%)。粗殘餘物藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：930(M+1)+
實施例4
1-(3-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-(3-{3-[{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物34，505mg，0.54mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(443μL，2.72mmol)獲得淺黃色固體(331mg，呈二氫氟酸鹽，71%)。所獲得之固體藉由使用水/甲醇梯度之C18改質矽膠上的逆相管柱層析純化。
LRMS(m/z)：816(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 10.50-10.25(bs,1H),8.10(d,1H),7.39(s,1H),7.24-7.16(m,3H),7.09-7.03(m, 2H),6.92(d,1H),6.64(d,1H),6.50(d 1H),5.18(t,1H),4.98(s2H),4.80-4.70(m,1H),3.85(s,3H),3.70(s,3H),2.99(s,3H),2.81-2.71(m,3H),2.60-2.56(m,2H),2.41-2.33(m,3H),1.88-1.80(m 2H),1.70-1.21(m 16H)
中間物35
4-(丁-3-烯-1-基胺基)-3-硝基苯甲腈
向4-胺基-3-硝基苯甲腈(1,63g，10.0mmol)於二甲基乙醯胺(4mL)中之溶液中添加4-溴丁-1-烯(1.2mL，11.8mmol)及碳酸鉀(7.05g，51.0mmol)。混合物在75℃下攪拌72小時。反應用乙腈稀釋且過濾。在減壓下濃縮濾液且所獲得之粗物質藉由用己烷：氯仿混合物溶離之矽膠管柱層析純化以生成呈油狀物之標題化合物(1.84g，85%)。
LRMS(m/z)：218(M+1)+
中間物36
3-胺基-4-(丁-3-烯-1-基胺基)苯甲腈
向4-(丁-3-烯-1-基胺基)-3-硝基苯甲腈(中間物35；2g，0.009mol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加氯化錫(II)(11.1g，0.049mol)。反應混合物在90℃下攪拌4小時。部分地移除溶劑且添加氫氧化鈉以使鹽沉澱，過濾。在減壓下移除溶劑以生成標題化合物(1.6g，92%)，該化合物無需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：188(M+1)+
中間物37
1-丁-3-烯-1-基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲腈
3-胺基-4-(丁-3-烯-1-基胺基)苯甲腈(中間物36；1g，5.34mmol)溶解於鹽酸(5N水溶液，9.6mL)中。反應混合物冷卻至0℃且添加亞硝酸鈉(0.55g，8.01mmol)於水(20mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌2小時。水添加至混合物中，且粗物質用氯仿萃取。在減壓下移除溶劑且所獲得之粗物質用戊烷結晶，生成呈固體狀之標題化合物(0.84g，79%)。
LRMS(m/z)：199(M+1)+
中間物38
1-丁-3-烯-1-基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲醛
1-丁-3-烯-1-基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲腈(中間物37；1.0g，5.04mmol)溶解於甲酸水溶液75% w/w(8.7mL)中且添加鎳-鋁合金(1.08g，12.6mmol)。混合物在80℃下攪拌3小時。固體藉由經矽藻土過濾移除且在減壓下移除溶劑以提供淺褐色油狀物，藉由用己烷：乙酸乙酯梯度溶離之矽膠管柱層析純化。獲得呈無色油狀物之標題化合物(480mg，83%純度，39%產率)。
LRMS(m/z)：202(M+1)+
中間物39
1-{3-[(1E)-4-(5-甲醯基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物3，120mg，0.306mmol)、1-丁-3-烯-1-基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲醛(中間物38，65mg，0.32mmol)、三-鄰甲苯基膦(94mg，0.31mmol)、DIEA(96μL，0.55mmol)及乙酸鈀(41mg，0.18mmol)獲得無色固體(141mg，90%)。所獲得之粗殘餘物藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：513(M+1)+
中間物40
1-{3-[4-(5-甲醯基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-{3-[(1E)-4-(5-甲醯基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物39，135mg，0.26mmol)及鈀/碳(28mg，10重量%，0.026mmol)在乙酸(3mL)中獲得無色油狀物(68mg，49%)。粗產物藉由使用作為溶離劑之氯仿：甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：515(M+1)+
中間物41
1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-{3-[4-(5-甲醯基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物40，150mg，0.29mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，115mg，0.29mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(233mg，1.1mmol)獲得淺黃色泡沫狀物(194mg，77%)。粗殘餘物藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：833(M+1)+
實施例5
1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲 基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物41，190mg，0.23mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(186μL，1.14mmol)獲得白色固體(104mg，呈二氫氟酸鹽，58%)。此實施例中無需額外純化。
LRMS(m/z)：720(M+1)+
1H NMR(300MHZ,dmso)δ 8.12(d,1H),7.95(s1H),7.79(d,1H),7.52(d 1H),7.26-7.11(m,3H),7.07-7.00(m,2H),6.90(d,1H),6.42(d,1H),5.10(dd,1H),4.70(t,2H),4.66-4.62(m 1H),3.94(s,2H),3.06-2.98(m 1H),2.74-2.67(m 2H),2.61-2.54(m 3H),2.48-2.25(m 5H),1.89(dd 2H),1.73-1.21(m 16H)
中間物42
6-(氯乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
氯乙醯基氯(0.9g，11.32mmol)於二氯甲烷(7mL)中之溶液在氮氣氛圍下添加至三氯化鋁(4.2g，31.5mmol)於二氯甲烷(30mL)中之懸浮液上且混合物在室溫下攪拌45min。接著，3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.5g，10.2mmol)於二氯甲烷(17mL+13mL洗滌液)中之懸浮液緩慢添加至混合物中且在室溫下繼續攪拌2小時，再在40℃下加熱2小時且在室溫下攪拌隔夜。冷水添加至反應混合物中(30mL)且有機溶劑部分地蒸發。過濾所獲得之殘餘物且濾餅用冷水及二乙醚洗滌，且乾燥隔夜以提供呈褐色固體狀之 標題化合物(2.12g，93%)。
LRMS(m/z)：224(M+1)+
中間物43
2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸
6-(氯乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(中間物42，2.12g，9.5mmol)懸浮於吡啶(10mL)上且添加THF(15mL)以允許劇烈攪拌。反應混合物接著加熱至90℃持續2.5小時且在75℃下靜置隔夜。使懸浮液冷卻至室溫，過濾且烘箱乾燥以提供褐色固體(2.56g吡錠鹽衍生物中間物)。此固體接著添加至0.5M氫氧化鈉水溶液(32mL)上且混合物加熱至80℃持續1小時。在冷卻至室溫之後，所得褐色溶液用濃HCl酸化直至實現酸性pH(pH=3-4)且繼續攪拌隔夜。過濾懸浮液且所獲得之沉澱物用水、THF及二乙醚洗滌以提供呈褐色油狀物之標題化合物(1.38g，76%)。
LRMS(m/z)：190(M-1)-
中間物44
2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯
2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸(中間物43，865mg，4.52mmol)懸浮於密封管中之甲醇(35mL)中且添加鹽酸(8mL，二噁烷中之4M溶液，32mmol)。混合物加熱至100℃持續2小時且溶劑蒸發至乾。固體殘餘物溶解於氯仿(30mL)中且過濾。在減壓下濃縮濾液且所獲得之 沉澱物用二乙醚洗滌，在乾燥之後提供呈淺黃色固體狀之標題化合物(788mg，83%)。
LRMS(m/z)：206(M+1)+
中間物45
6-(羥基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在0℃下且在氮氣氛圍下向2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(中間物44，230mg，1.12mmol)於THF(6mL)中之懸浮液中逐份添加氫化鋰鋁(85mg，2.24mmol)。30min之後，反應混合物藉由依序添加水(85μL)、4N氫氧化鈉水溶液(85μL)及水(255μL)來處理，且懸浮液經由用額外THF洗滌之celite®墊過濾。濾液濃縮至乾且所獲得之半固體用二乙醚處理且在過濾之後提供呈淡黃色固體狀之標題化合物(58mg，86%純度，25%)。該化合物不經任何進一步純化原樣使用。
LRMS(m/z)：178(M+1)+
中間物46
2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醛
根據關於中間物31之合成所述之實驗程序，由6-(羥基甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(中間物45，57mg，0.32mmol)及二氧化錳(280mg，3.22mmol)在氯仿(1.5mL)中獲得黃色固體(55mg，77%)。
LRMS(m/z)：176(M+1)+
中間物47
1-丁-3-烯-1-基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醛
向氫化鈉(16mg，油中之60分散液，0.67mmol)於DMF(0.5mL)中之懸浮液中添加2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醛(中間物46，68mg，0.39mmol)之溶液且在室溫下維持攪拌20min。接著，添加4-溴丁-1-烯(79μL，0.78mmol)且使反應混合物在室溫下攪拌30min。藉由UPLC進行之監測顯示剩餘起始材料且額外氫化鈉(16mg，油中之60分散液，0.67mmol)及4-溴丁-1-烯(79μL，0.78mmol)再添加兩次直至未觀察到起始材料。混合物傾於冰水上且水相用乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。組合之有機萃取物用水(2 x 20mL)及鹽水(20mL)洗滌，過濾且濃縮至乾以提供黃色泡沫狀物，藉由使用己烷/氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化以提供呈淡黃色泡沫狀物之標題化合物(57mg，90%純度，32%)。
LRMS(m/z)：230(M+1)+
中間物48
1-{3-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間 物3,93mg，0.24mmol)、1-丁-3-烯-1-基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醛(中間物47，57mg，0.25mmol)、三-鄰甲苯基膦(73mg，0.24mmol)、DIEA(75μL，0.43mmol)及乙酸鈀(32mg，0.14mmol)在乙腈(1.5mL)中獲得淺褐色油狀物(120mg，85%)。所獲得之粗殘餘物藉由使用50/1至15/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：541(M+1)+
中間物49
1-{3-[4-(6-甲醯基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-{3-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物48，120mg，0.22mmol)及鈀/碳(24mg，10重量%，0.023mmol)在乙酸(2.5mL)中獲得無色油狀物(48mg，36%)。粗產物藉由使用50/1至15/1之溶離劑氯仿：甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：543(M+1)+
中間物50
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)環己烷 甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-{3-[4-(6-甲醯基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物49，47mg，0.086mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，34mg，0.086mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(69mg，0.32mmol)獲得淺黃色泡沫狀物(80mg，85%純度，77%)。此情形中不執行進一步純化。
LRMS(m/z)：862(M+1)+
實施例6
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物50，80mg，0.093mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(75μL，0.46mmol)獲得白色固體(34mg，呈二氫氟酸鹽，45%)。此實施例中無需 額外純化。
LRMS(m/z)：748(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.12(d,1H),7.28-7.13(m,6H),7.08-6.90(m,3H),6.48(d,1H),5.09(dd,1H),4.67-4.65(m,1H),3.87(t,2H),2.34(s,2H),3.07-3.00(m,1H),2.81-2.70(m,4H),2.62-2.55(m,4H),2.40-2.27(m 4H),1.77-1.20(m 16H)
中間物51
{5-[((2R)-2-[8-(苯甲基氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)胺基]戊基}胺基甲酸第三丁酯
8-(苯甲基氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(根據US20040059116製備，482mg，0.99mmol)及5-胺基戊基胺基甲酸第三丁酯(0.51mL，2.47mmol)溶解於DMSO(1mL)中且混合物經6小時時期加熱至105℃。接著，添加乙酸乙酯且有機相用4%碳酸氫鈉水溶液洗滌。乾燥有機相，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由用二氯甲烷及二氯甲烷/甲醇(95：5)之梯度溶離的矽膠管柱層析純化以提供呈無色油狀物之標題化合物(581mg，96%)。
LRMS(m/z)：610(M+1)+
中間物52
5-((1R)-2-[(5-胺基戊基)胺基]-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-8-(苯甲基氧基)喹啉-2(1H)-酮
在氬氣氛圍下向{5-[((2R)-2-[8-(苯甲基氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)胺基]戊基}胺基甲酸第三丁酯(中間物51，581mg，0.95mmol)於二氯甲烷(6.6mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.2mL，28.55mmol)且混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物接著在減壓下蒸發且殘餘物溶解於二氯甲烷(15mL)中。所得有機相用1N氫氧化鈉水溶液(15mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾以生成呈無色油狀物之標題化合物(494mg，100%)。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
中間物53
1-(3-{(13R)-13-[8-(苯甲基氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基]-15,15,16,16-四甲基-4-側氧基-14-氧雜-5,11-二氮雜-15-矽雜十七烷-1-基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酸(中間物11，204mg TFA鹽，0.40mmol)、5-((1R)-2-[(5-胺基戊基)胺基]-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-8-(苯甲基氧基)喹啉-2(1H)-酮(中間物52，198mg，0.39mmol)、DIEA(253μL，1.45mmol)及 HATU(159mg，0.42mmol)獲得淺黃色油狀物(338mg，84%)。粗殘餘物藉由使用氯仿及氯仿/甲醇/氨水(40：8：1)之梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：892(M+1)+
中間物54
1-{3-[(13R)-13-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基]-15,15,16,16-四甲基-4-側氧基-14-氧雜-5,11-二氮雜-15-矽雜十七烷-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
鈀/碳(54mg，10重量%，0.051mmol)添加至1-(3-{(13R)-13-[8-(苯甲基氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基]-15,15,16,16-四甲基-4-側氧基-14-氧雜-5,11-二氮雜-15-矽雜十七烷-1-基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物53，272mg，0.31mmol)於乙醇(11mL)中之溶液中且混合物置於氫氣氛圍下歷經22小時時期。接著反應混合物經由4μ PTFE膜過濾器過濾且濾液濃縮至乾以生成呈淺黃色油狀物之標題化合物(260mg，99%)。
LRMS(m/z)：802(M+1)+
實施例7
1-(3-{4-[(5-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}戊基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基) 環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-{3-[(13R)-13-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基]-15,15,16,16-四甲基-4-側氧基-14-氧雜-5,11-二氮雜-15-矽雜十七烷-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物54，254mg，0.32mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(105μL，0.64mmol)獲得白色固體(145mg，呈二氫氟酸鹽，57%)。此實施例中無需額外純化。
LRMS(m/z)：688(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.23(d,1H),7.82(t,1H),7.29-7.13(m,3H),7.07(d,1H),6.98(d,1H),6.56(d,1H),5.35(dd,1H),4.73-4.70(m,1H),3.16-2.95(m,6H),2.90-2.85(m,3H),2.73-2.64(m,3H),2.56-2.28(m,3H),2.08-2.03(m 2H),1.84-1.28(m,22H)
中間物55
2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸甲酯
向高壓容器中之2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(中間物44，1.31g，6.39mmol)於氯仿(52mL)中之溶液中依序添加N-溴丁二醯亞胺(2.13g，11.98mmol)及過氧化苯甲醯(8mg，0.033mmol)且反應容器在80℃下加熱3小時。接著，蒸發溶劑且固體殘餘物用乙醇(50mL)處理且過濾。所獲得之沉澱物用額外冷乙醇及二乙醚(兩次)洗滌，在乾燥之後提供呈白色固體狀之標題化合物(1.1 g，84%)。
LRMS(m/z)：204(M+1)+
中間物56
6-(羥基甲基)喹啉-2(1H)-酮
硼氫化鋰(2.5mL，THF中之2M溶液，2.5mmol)添加至2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(中間物55，500mg，2.46mmol)於THF(19mL)中之懸浮液中且混合物加熱至40℃持續4小時。接著，添加額外硼氫化鋰(2.5mL，THF中之2M溶液，2.5mmol)(反應監測顯示剩餘起始材料)且加熱至40℃再持續24小時。反應混合物接著緩慢傾於冰冷鹽酸水溶液(20mL，2N HCl溶液)上且在15min時期內維持攪拌，使得溫至室溫。乙酸乙酯添加至混合物中(75mL)且自反應混合物傾析且用額外75mL再重複該過程。過濾含有固體及水相之剩餘殘餘物且用自第一次過濾獲得之母液洗滌一次且用二乙醚洗滌兩次。在乾燥之後，獲得呈白色固體狀之標題化合物(262mg，59%)。
LRMS(m/z)：176(M+1)+
中間物57
2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醛
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由6-(羥基甲基)喹啉-2(1H)-酮(中間物56，210mg，1.20mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(609mg，1.43mmol)獲得白色固 體(166mg，89%純度，71%)。
LRMS(m/z)：174(M+1)+
中間物58
1-丁-3-烯-1-基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醛
根據關於中間物47之合成所述之實驗程序，由2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醛(142mg，0.82mmol)、4-溴丁-1-烯(168μL，1.66mmol)及氫化鈉(88mg，油中之60%分散液，3.67mmol)獲得白色固體(56mg，22%)。藉由用己烷/氯仿梯度溶離之矽膠正相管柱層析執行純化。
LRMS(m/z)：228(M+1)+
中間物59
1-{3-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物3，92mg，0.24mmol)、1-丁-3-烯-1-基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醛(中間物58，56mg，0.25mmol)、三-鄰甲苯基膦(71mg，0.23mmol)、DIEA(74μL，0.42mmol)及乙酸鈀(32mg，0.14mmol)在乙腈(1.5mL)中獲得淺黃色油狀物(119mg，93%純度，88%)。所獲得之粗殘餘物藉由使用50/1至15/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：539(M+1)+
中間物60
1-{3-[4-(6-甲醯基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-{3-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物59，59mg，0.11mmol)及鈀/碳(24mg，10重量%，0.011mmol)在乙酸(0.5mL)及THF(0.75mL)中獲得無色油狀物(26mg，20%)。粗產物最初藉由使用50/1至15/1之溶離劑氯仿：甲醇梯度之矽膠管柱層析純化，且另外藉由用水/甲醇梯度溶離之C18改質矽膠上之逆相管柱層析純化。
LRMS(m/z)：541(M+1)+
中間物61
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-{3-[4-(6-甲醯基-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物60，26 mg，0.048mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，19mg，0.048mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(38mg，0.18mmol)獲得淺黃色泡沫狀物(41mg，83%純度，82%)。此情形中不執行進一步純化。
LRMS(m/z)：860(M+1)+
實施例8
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物61，41mg，0.048mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(39μL，0.24mmol)獲得白色固體(20mg，呈二氫氟酸鹽，61%)。此實施例中無需額外純化。
LRMS(m/z)：746(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.10(d,1H),7.81(d,1H),7.62(s,1H),7.54(d,1H),7.42(d,1H),7.23-7.13(m,3H),7.07-7.03(m,2H),6.89(d,1H),6.55(d,1H),6.43(d,1H),5.09(dd,1H),4.66-4.62(m,1H),4.23-4.18(m,2H),3.84 (s,2H),3.06-3.00(m,1H),2.72-2.32(m,9H),1.73-1.13(m,18H)
中間物62
丁-3-烯-1-基胺基甲酸第三丁酯
三乙胺(1.80mL，12.98mmol)添加至丁-3-烯-1-胺(700mg，9.84mmol)於二氯甲烷(11mL)中之溶液中。混合物冷卻至0℃且在氮氣氛圍下逐份添加二碳酸二第三丁酯(2.7g，12.37mmol)。使反應混合物溫至室溫且繼續攪拌16小時。蒸發溶劑且殘餘物再溶解於二乙醚(20mL)中。有機相用飽和氯化銨水溶液(2 x 20mL)及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾以提供呈無色油狀物之標題化合物(1.68g，100%)。
LRMS(m/z)：172(M+1)+
中間物63
1-(3-{(1E)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]丁-1-烯-1-基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物3，1.0g，2.55mmol)、丁-3-烯-1-基胺基甲酸第三丁酯(中間物62，460mg，2.69mmol)、三-鄰甲苯基膦(776mg，2.55mmol)、DIEA(0.80mL，4.60mmol)及乙酸鈀(344mg，1.53mmol)獲得淡黃色泡沫狀物(1.31g，92%)。粗殘 餘物之純化藉由使用溶離劑己烷：氯仿：甲醇之混合物梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：483(M+1)+
中間物64
1-(3-{4-[(第三丁氧基羰基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-(3-{(1E)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]丁-1-烯-1-基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物63，1.3g，2.7mmol)及鈀/碳(304mg，10重量%，0.28mmol)在乙酸(8mL)及THF(8mL)之混合物中獲得無色油狀物(1.33g，80%純度，乙酸鹽，80%)。該化合物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：485(M+1)+
中間物65
1-[3-(4-胺基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物24之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[(第三丁氧基羰基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物64，1.51g，1.23mmol)及鹽酸(4.70mL，二噁烷中之4M溶液，18.8mmol)在氯仿(50mL)中獲得淺黃色固體(1,01g，89%)。
LRMS(m/z)：385(M+1)+
中間物66
5-氯-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸
向4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(4.0g，19.8mmol)於水(66mL)中之懸浮液中添加濃鹽酸(6.6mL，水中之35%溶液，79.2mmol)且所得混合物在劇烈攪拌下冷卻至0℃。接著，逐滴添加亞硝酸鈉(1.95g，28.3mmol)於水(6mL)中之溶液，同時維持內部溫度低於4℃。5min之後，經由加料漏斗且維持溫度低於5℃將含有重氮鹽之混合物緩慢添加至氰化銅(2.4g，26.8mmol)及氰化鈉(3.7g，75.5mmol)於水(20mL，此溶液由氰化銅於水中之懸浮液且緩慢添加氰化鈉，同時保持溫度低於40℃新鮮製備且使其冷卻至室溫)中之機械攪拌溶液上。一旦完成添加，使反應混合物溫至室溫且維持劇烈攪拌4小時。接著，水及鹽酸(5N)添加至混合物中且水相用乙酸乙酯萃取。過濾整個混合物以移除固體且分離各相。水相進一步用乙酸乙酯萃取兩次，且組合之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，用活性碳脫色，過濾且濃縮至乾以提供呈淺黃色固體狀之標題化合物(3.0g，70%)。
LRMS(m/z)：210(M-1)-
中間物67
2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲腈
在0℃下且在氬氣氛圍下向5-氯-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸(中間物66，3.0g，14.2mmol)於四氫呋喃(50mL)中之溶液中緩慢添加硼烷二甲硫醚複合物(2.7mL，28.4mmol)。在添加完成之後，反應混合物在0℃下攪拌5min且接著使其溫至室溫且攪拌3小時。接著，緩慢添加水(6mL)且混合物濃縮至乾。殘餘物懸浮於乙酸乙酯中且過濾。固體用其他乙酸乙酯洗滌且組合之有機相用活性碳脫色，過濾且在減壓下濃縮以提供呈淺黃色固體狀之標題化合物(2.3g，80%)。
LRMS(m/z)：215(M+18[NH4+])+
中間物68
2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲酸
向密封管中之2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲腈(中間物67，1.8g，9.1mmol)於乙醇(20mL)中之懸浮液中添加NaOH(8mL，32%水溶液，64mmol)且反應混合物在110℃下加熱隔夜。接著，添加水且水相用乙酸乙酯洗滌兩次，用鹽酸(5N)酸化至pH=2，且用乙酸乙酯萃取兩次。組合之有機萃取物乾燥且濃縮至乾以提供呈白色固體狀之標題化合物(1.3g，66%)。
LRMS(m/z)：215(M-1)-
中間物69
1-[3-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基} 丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物33之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-胺基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物63，137mg，0.36mmol)、2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲酸(中間物68，103mg，0.47mmol)、DIEA(100μL，0.57mmol)及HATU(210mg，0.55mmol)在DMF(4mL)中獲得淡黃色油狀物(133mg，80%純度，51%)。粗物質之純化藉由使用己烷/氯仿/氯仿：甲醇：氨水(40：4：0.2)之梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：584(M+1)+
中間物70
1-(3-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲醯基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物69，133mg，0.23mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(609mg，1.43mmol)獲得橙色油狀物(135mg，71%純度，90%)。
LRMS(m/z)：582(M+1)+
中間物71
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷 基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲醯基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物70,134mg，75%純度，0.23mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，83mg，0.21mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(106mg，0.50mmol)獲得淺褐色油狀物(112mg，75%純度，57%)。純化藉由使用氯仿/氯仿：甲醇：氨水(40：4：0.2)之梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：900(M+1)+
實施例9
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}丁基)苯基]環己烷甲酸 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物71，112mg，75%純度，0.124mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(102μL，0.62mmol)獲得亮黃色固體(20mg，呈游離鹼，49%)。純化藉由使用水/甲醇梯度之C18改質矽膠上的逆相管柱層析執行。
LRMS(m/z)：786(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 10.40-10.20(bs,1H),8.34(t,1H),8.12(d,1H),7.34-7.15(m,4H),7.08-7.02(m,2H),6.92-6.84(m,1H),6.46(d,1H),5.03(dd,1H),4.65-4.59(m,1H),3.76(s,3H),3.67(s,1H),3.00-2.96(m,1H),2.71-2.29(m,8H),1.76-1.14(m,18H)
中間物72
1-[3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
向1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物3，800mg，2.04mmol)於二異丙胺(6mL)中之懸浮液中添加丙-2-炔-1-醇(229mg，4.08mmol)及碘化酮(79mg，0.41mmol)且反應混合物置於氬氣氛圍下。接著，添加肆(三苯基膦)鈀(238mg，0.21mmol)且混合物用氬氣淨化且加熱至100℃持續2h。接著，添加氯仿(30mL)且混合物經celite®墊過濾，且濾液濃縮至乾。粗殘餘物藉由使用氯仿/氯仿：甲醇：氨水(40：4：0.2)之梯度之矽膠管柱層析純化。獲得呈淺褐色油狀物之標題化合物(810 mg，93%純度，97%)。
LRMS(m/z)：368(M+1)+
中間物73
1-[3-(3-羥基丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-[3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物72，2.25g，6.12mmol)及鈀/碳(620mg，10重量%，0.58mmol)在乙酸(58mL)及THF(73mL)之混合物中獲得淡黃色油狀物(1.57g，93%純度，67%)。粗殘餘物藉由使用氯仿/氯仿：甲醇：氨水(40：4：0.2)之梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：372(M+1)+
中間物74
1-[3-(3-{[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基]氧基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
在氬氣氛圍下向(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙酸(中間物32，99mg，0.40mmol)於氯仿(5mL)中之懸浮液中添加2滴DMF及草醯氯(40μL，0.46mmol)於氯仿(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌1小時之後，添加草醯氯(40μL，0.46mmol)於氯仿(0.5mL)中之額外溶液且反應混合物再攪拌1小時。接著，添加1-[3-(3-羥基丙基) 苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(150mg，0.4mmol)於氯仿(1mL)中之溶液，且反應混合物在室溫下攪拌2小時且在50℃下再攪拌20小時。混合物用更多氯仿(15mL)稀釋且添加4%碳酸氫鈉水溶液，保持劇烈攪拌30min。接著分離各相且用氯仿(2 x 30mL)進一步萃取水相。組合之有機萃取物用水及鹽水(各30mL)洗滌，過濾且在減壓下濃縮以生成呈淺黃色油狀物之標題化合物(158mg，65%)。此化合物不經任何進一步純化即用於下一合成步驟中。
LRMS(m/z)：598(M+1)+
中間物75
1-{3-[3-({[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}氧基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-[3-(3-{[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基]氧基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物74，323mg，0.54mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，213mg，0.54mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(345mg，1.63mmol)獲得淡黃色泡沫狀物(78mg，16%)。純化藉由使用水/乙腈梯度 之C18改質矽膠上的逆相管柱層析執行。
LRMS(m/z)：917(M+1)+
實施例10
1-{3-[3-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}氧基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-{3-[3-({[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}氧基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物75，75mg，0.082mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(53μL，0.33mmol)獲得淡米色固體(35mg，呈二氫氟酸鹽，48%)。
LRMS(m/z)：803(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.09(d,1H),7.28-7.16(m,4H),7.03-7.01(m,2H),6.88(d,1H),6.69(s,1H),6.45(d,1H),5.02(dd,1H),4.95(s,2H),4.67-4.64(m,1H),4.08(t,2H),3.72(s,3H),3.63(s,2H),3.06-2.99(rn1H),2.70-2.31(cs,10H),1.90-1.21(m,16H)
中間物76
5-胺基吡啶-2-甲酸
5-胺基-2-氰基吡啶(10.0g，83.9mmol)於硫酸(50mL)中之溶液置於高壓容器中且加熱至90℃持續2h。接著，水添加至混合物中(100mL)且反應加熱至100℃再持續2小時。所獲得之橙色溶液傾於冰及水之混合物上且維持攪拌15min(淡米色固體自溶液沉澱)且過濾所獲得之固體，用冷水洗滌且在真空下乾燥隔夜以提供標題化合物(11.7g，100%)。
LRMS(m/z)：139(M+1)+
中間物77
5-胺基吡啶-2-甲酸乙酯
5-胺基吡啶-2-甲酸(中間物76，11,6g，84.0mmol)添加至鹽酸溶液(250mL，乙醇中之1.25M溶液)中且混合物加熱至65℃持續4天。在起始材料完全消耗之後，蒸發溶劑且殘餘物懸浮於水(300mL)中。固體碳酸鉀添加至混合物中直至實現pH=8且水相用乙酸乙酯(3 x 300mL)萃取。組合之有機萃取物用鹽水(500mL)洗滌，乾燥且在減壓下濃縮以提供呈橙色固體狀之標題化合物(10g，72%)。
LRMS(m/z)：167(M+1)+
中間物78
(5-胺基吡啶-2-基)甲醇
氫化鋰鋁(325mg，8.57mmol)懸浮於THF(4mL)中且 冷卻至0℃。向此懸浮液中逐滴添加5-胺基吡啶-2-甲酸乙酯(中間物77，470mg，2.83mmol)於THF(17mL)中之溶液且反應混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物接著藉由依序添加水(325μL)、4N氫氧化鈉水溶液(325μL)及水(975μL)來處理，且懸浮液經由用二氯甲烷洗滌之celite®墊過濾。在真空中移除溶劑以生成呈無色泡沫狀物之標題化合物(329mg，94%)。
LRMS(m/z)：125(M+1)+
中間物79
6-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)吡啶-3-胺
向(5-胺基吡啶-2-基)甲醇(中間物78，1.28g，10.3mmol)於DMF(50mL)中之溶液中逐份添加咪唑(2.11g，31.0mmol)且溶液冷卻至0℃。向此溶液中逐份添加第三丁基二甲基氯矽烷(3.11g，20.6mmol)且在0℃下維持攪拌10min且在室溫下維持攪拌3小時。蒸發溶劑且二乙醚(40mL)添加至粗殘餘物中。水添加至混合物中且分離各相。水相用二乙醚(2 x 10mL)萃取且組合之有機萃取物用4%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮至乾。粗殘餘物藉由用己烷/乙酸乙酯梯度溶離之矽膠管柱層析純化以生成呈無色油狀物之標題化合物(1.41g，57%)。
LRMS(m/z)：239(M+1)+
中間物80
1-[3-(4-{[6-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)吡啶-3-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酸(中間物11，518mg，1.0mmol)、6-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)吡啶-3-胺(中間物79，103mg，0.47mmol)、DIEA(220μL，1.26mmol)及HATU(460mg，1.21mmol)在氯仿(8mL)中獲得淡褐色油狀物(825mg，68%純度，90%)。所獲得之粗物質不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：621(M+1)+
中間物81
1-[3-(4-{[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
向1-[3-(4-{[6-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)吡啶-3-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物80，825mg，68%純度，0.90mmol)於THF(8mL)中之溶液中逐滴添加四丁基氟化銨溶液(1.1mL，THF中之1M溶液，1.1mmol)且在室溫下保持攪拌1.5小時。接著，水(40mL)及氯仿(40mL)添加至反應混合物中且分離各相。水相進一步用氯仿 (3 x 40mL)萃取，且所得有機相用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮至乾以提供呈淺褐色泡沫狀物之標題化合物(695mg，86%純度，定量)。
LRMS(m/z)：507(M+1)+
中間物82
1-(3-{4-[(6-甲醯基吡啶-3-基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物81，695mg，86%純度，0.90mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(701mg，1.65mmol)在氯仿(12mL)中獲得黃色油狀物(794mg，57%純度，100%)。粗殘餘物不經純化即使用。
LRMS(m/z)：505(M+1)+
中間物83
1-[3-(4-{[6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[(6-甲醯基吡啶-3-基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物82，794 mg，57%純度，0.90mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，405mg，1.03mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(500mg，2.36mmol)獲得淡黃色泡沫狀物(633mg，81%)。純化藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：823(M+1)+；412(M/2+1)+
實施例11
1-[3-(4-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物83，633mg，0.77mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(140μL，0.86mmol)獲得淡米色固體(400mg，呈二氫氟酸鹽，69%)。
LRMS(m/z)：709(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 10.1(s,1H),8.68(d,1H),8.15(d,1H),7.98(dd,1H),7.34(d,1H),7.28-7.18(m,3H),7.08-7.04(m,2H),6.90(d,1H),6.48(d,1H),5.17(dd,1H),4.75-4.72(m,1H),3.93(s,2H),3.14(dd,1H), 2.79-2.28(m,12H),1.87-1.82(m,2H),1.79-1.19(m,14H)
中間物84
1-(3-{3-[[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲醯基](甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由1-{3-[3-(甲基胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物24，118mg，0.31mmol)、2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲酸(中間物68，67mg，0.31mmol)、DIEA(81μL，0.46mmol)及HATU(175mg，0.46mmol)在DMF(3mL)中獲得無色油狀物(100mg，56%)。純化藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：584(M+1)+
中間物85
1-(3-{3-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲醯基)(甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由1-(3-{3-[[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲醯基](甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物84，130mg，0.22mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(109mg，0.26mmol)在氯仿(3mL)中獲得淡白色油狀物 (794mg，57%純度，100%)。純化藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：582(M+1)+
中間物86
1-(3-{3-[[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基](甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-(3-{3-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲醯基)(甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物85，75mg，0.13mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，51mg，0.13mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(103mg，0.49mmol)獲得淡黃色油狀物(75mg，89%純度，58%)。純化藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：900(M+1)+；898(M-1)-
實施例12
1-(3-{3-[[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基](甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-(3-{3-[[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基](甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物86，74mg，0.082mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(67μL，0.41mmol)獲得淡米色泡沫狀物(34mg，呈游離鹼，58%)。純化藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇、隨後9：1：0.1至4：1：0.1之氯仿/甲醇/氨水梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：786(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.29(s,1H),8.11(d,1H),7.31-7.02(m,5H),6.89-6.85(m,2H),6.45(d,1H),5.40-5.30(bs,1H),5.01(dd,1H),4.70-4.53(m,1H),3.80-3.55(m,7H),3.03-2.98(m,1H),2.95(s,3H),2.75-2.24(m,12H),1.88-1.21(m,14H)
中間物87
2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲酸(中間物68，490mg，2.26mmol)溶解於氯化氫於甲醇中之溶液(5.6mL，1.25M HCl溶液，於MeOH中)中且混合物在密封管中在65℃下攪拌。在減壓下移除溶劑且殘餘物用甲醇處理且蒸發至乾兩次以生成呈無色油狀物之標題化合物(517mg， 95%)。
LRMS(m/z)：231(M+1)+
中間物88
2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物87，515mg，2.23mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(1.14g，2.69mmol)在二氯甲烷(28mL)中獲得淡黃色固體(393mg，64%)。該化合物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：229(M+1)+
中間物89
2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸
向2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(中間物88，180mg，0.79mmol)於THF(6mL)中之溶液中逐滴添加氫氧化鋰單水合物(70mg，1.67mmol)於水(6mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且接著，蒸發有機溶劑，添加水(4mL)，且水相用二乙醚(20mL)洗滌。水相接著在0℃下用5N鹽酸水溶液酸化直至實現pH=3，且用二乙醚(3 x 20mL)萃取。組合之有機萃取物用水及鹽水(各20ml)洗滌，過濾且濃縮至乾以提供呈黃色固體狀之標題化合物(164mg，92%)。
LRMS(m/z)：213(M-1)-
中間物90
2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯
根據關於中間物74之合成所述之實驗程序，由1-[3-(3-羥基丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物73，97mg，0.26mmol)、2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸(中間物89，56mg，0.26mmol)、草醯氯(25μL，0.29mmol)及1滴DMF在氯仿(4.5mL)中獲得淺黃色泡沫狀物(90mg，40%)。粗物質不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：569(M+1)+；615(二甲基乙縮醛之M+1)+
中間物91
4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯(中間物90，90mg，0.16mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根 據US20060035931之製備8製備，62.5mg，0.16mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(111mg，0.52mmol)獲得淡黃色油狀物(99mg，63%)。純化藉由使用水/乙腈梯度之C18改質矽膠上的逆相管柱層析執行。
LRMS(m/z)：889(M+1)+；445(M/2+1)+；887(M-1)-
實施例13
2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯(中間物91，95mg，0.11mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(70μL，0.43mmol)獲得淡米色泡沫狀物(26mg，呈二氫氟酸鹽，23%)。關於此實例不執行純化。
LRMS(m/z)：773(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 10.37(bs,1H),8.16(s,1H),7.61(s,1H),7.32-7.03(cs,6H),6.93(s,1H),6.47(d,1H),5.24(dd,1H),4.90-4.70(m,1H),4.25-4.19(m,2H),4.05-3.82(m,2H),3.82(s,3H),2.88-2.70(cs,9H), 2.35-2.25(m,2H),2.05-1.87(m,2H),2.25-1.20(cs,14H)。
中間物92
第三丁基(二甲基)[(4-亞甲基環己基)氧基]矽烷
在0℃下且在氬氣氛圍下，丁基鋰(1.55mL，己烷中之1.6M溶液，2.48mmol)添加於甲基三苯基溴化鏻(0.85g，2.38mmol)於THF(5mL)中之懸浮液上。使反應混合物溫至室溫且在30min之後，4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)環己酮(0.50mL，1.99mmol)於THF(5mL)中之溶液且在室溫下維持攪拌20小時。反應混合物接著經由4μ PTFE膜過濾，用己烷洗滌且濾液濃縮至乾以提供呈淡黃色油狀物之標題化合物(412mg，94%)。
1H NMR(300MHz,cd3od)δ 4.59(s,2H),3.88(ddd,J=11.2,7.5,3.5Hz,1H),2.45-2.24(m,2H),2.05(ddd,J=13.4,9.2,4.4Hz,2H),1.75(ddd,J=15.4,7.4,3.6Hz,2H),1.58-1.38(m,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
中間物93
1-{3-[(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}亞環己基)甲基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物3，210mg，0.54mmol)、第三丁基(二甲基)[(4-亞甲基環己基)氧基]矽烷(中間物92，124mg，0.55mmol)、三- 鄰甲苯基膦(66mg，0.22mmol)、DIEA(160μL，0.92mmol)及乙酸鈀(25mg，0.11mmol)在乙腈(3mL)中獲得淡米色固體(239mg，77%)。粗殘餘物之純化藉由使用溶離劑己烷：氯仿：甲醇之混合物梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：539(M+1)+
中間物94
1-{3-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)甲基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-{3-[(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}亞環己基)甲基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物93，215mg，0.40mmol)及鈀/碳(20mg，10重量%，0.011mmol)在乙酸(1.8mL)及THF(1.8mL)中獲得淡黃色固體(106mg，順式/反式混合物，49%)。粗產物最初藉由使用氯仿：乙醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：541(M+1)+
中間物95
1-{3-[(反-4-羥基環己基)甲基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物81之合成所述之實驗程序，由1-{3-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)甲基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間 物94，106mg，0.20mmol)及四丁基氟化銨(216μL，THF中之1M溶液，0.22mmol)在THF(3mL)中獲得黏性淺褐色油狀物(97mg，99%)。該化合物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：427(M+1)+
中間物96
1-{3-[(反-4-{[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基]氧基}環己基)甲基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
向1-{3-[(反-4-羥基環己基)甲基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物95，95mg，0.22mmol)於氯仿(3mL)中之溶液中依序添加DIEA(120μL，0.69mmol)及HATU(135mg，0.36mmol)且混合物在室溫下攪拌20min。接著，添加(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙酸(中間物32，55mg，0.22mmol)且反應混合物攪拌16小時。氯仿及水添加至混合物中(各15mL)且添加4%碳酸氫鈉水溶液且再維持攪拌1小時。分離各相且水相用氯仿(2 x 15mL)萃取。所得之有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾以提供呈淺黃色泡沫狀物之標題化合物(147mg，91%)。此步驟中不執行額外純化。
LRMS(m/z)：653(M+1)+
中間物97
1-(3-{[反-4-({[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}氧基)環己基]甲基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-{3-[(反-4-{[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基]氧基}環己基)甲基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物96，145mg，0.22mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，67mg，0.20mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(170mg，0.80mmol)獲得淡黃色油狀物(80mg，41%)。純化藉由使用氯仿/乙醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：971(M+1)+；486(M/2+1)+
實施例14
1-(3-{[4-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}氧基)環己基]甲基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-(3-{[反-4-({[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲 基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}氧基)環己基]甲基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物97，80mg，0.082mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(40μL，0.24mmol)獲得淡米色泡沫狀物(43mg，呈二氫氟酸鹽，50%)。關於此實施例不執行純化。
LRMS(m/z)：857(M+1)+；429(M/2+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 10.6-10.2(bs,1H),8.11(d,1H),7.41-6.87(cs,7H),6.75(s,1H),6.54(d,1H),5.12(dd,1H),5.01(s,2H),4.75-4.66(m,1H),3.78-3.72(cs,6H),3.15-3.05(m,1H),2.77-2.60(cs,5H),2.40-2.24(cs,4H),1.80-0.94(cs,23H)
中間物98
6-(羥基甲基)菸鹼酸甲酯
在惰性氛圍下向6-(乙醯氧基甲基)菸鹼酸甲酯(根據Dalton等人J.Heterocyclic.Chem.1995,32,665中所述之實驗程序製備；4.0g，19.2mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加鹽酸於甲醇中之溶液(20mL，甲醇中之1.25M溶液)且維持攪拌2天。移除有機溶劑且添加4%碳酸氫鈉水溶液直至實現pH=8。水相用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取且組合之有機相用鹽水洗滌且濃縮以生成呈褐色固體狀之標題化合物(2.83g，90%純度，80%)。
LRMS(m/z)：168(M+1)+
中間物99
6-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)菸鹼酸甲酯
根據關於中間物79之合成所述之實驗程序，使用乙酸乙酯用於萃取步驟，由6-(羥基甲基)菸鹼酸甲酯(中間物98，1.0g，5.98mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(1.12g，16.45mmol)及咪唑(1.62g，10.75mmol)在DMF(32mL)中獲得淡米色固體(1.66g，85%純度，93%)。
LRMS(m/z)：282(M+1)+
中間物100
6-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)菸鹼酸
根據關於中間物89之合成所述之實驗程序，由6-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)菸鹼酸甲酯(中間物99，208mg，0.74mmol)及氫氧化鋰單水合物(29mg，0.69mmol)獲得白色泡沫狀物(118mg，66%)。此情形中不執行進一步純化。
LRMS(m/z)：266(M-1)-
中間物101
6-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)菸鹼酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯
根據關於中間物96之合成所述之實驗程序，由6-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)菸鹼酸(中間物 100，65mg，0.24mmol)、1-[3-(3-羥基丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物73，97mg，0.26mmol)、DIEA(171μL，0.98mmol)及HATU(148mg，0.39mmol)獲得無色油狀物(71mg，47%)。純化藉由使用50/1至25/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：622(M+1)+
中間物102
6-(羥基甲基)菸鹼酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯
根據關於中間物13之合成所述之實驗程序，由6-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)菸鹼酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯(中間物101，70mg，0.11mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽複合物(69μL，0.42mmol)在THF(2mL)中獲得無色油狀物(43mg，72%)。該化合物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：508(M+1)+
中間物103
6-甲醯基菸鹼酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由6-(羥基甲基)菸鹼酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基 氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯(中間物102，43mg，0.085mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(42mg，0.10mmol)在氯仿(0.9mL)中獲得無色油狀物(33mg，80%純度，62%)。純化藉由使用50/1至15/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：506(M+1)+；538(二甲基乙縮醛之M+1)+
中間物104
6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)菸鹼酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由6-甲醯基菸鹼酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯(中間物103，53mg，80%純度，0.84mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，67mg，0.20mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(33mg，0.084mmol)獲得淡黃色油狀物(52mg，71%)。純化藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：824(M+1)+
實施例15
6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)菸鹼酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)菸鹼酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯(中間物104，51mg，0.062mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(50μL，0.31mmol)獲得淡米色泡沫狀物(43mg，呈二氫氟酸鹽，50%)。關於此實施例不執行純化。
LRMS(m/z)：710(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.15-1.45(m,7H),1.45-1.70(m,6H),1.82(m,1H),1.95-2.10(m,2H),2.25-2.45(m,3H),2.55-2.80(m,5H),2.85-2.95(m,1H),3.05-3.15(m,2H),3.98(s,2H),4.26(t,2H),4.70(m,1H),5.13(m,1H),6.47-6.51(d,J=10Hz,1H),6.91(d,J=8Hz,1H),7.08(d,J=8Hz,1H),7.13-7.30(m,4H),7.57(d,1H),8.15-8.19(d,J=10Hz,1H),8.17-8.20(m,1H),8.98(d,J=1.8Hz,1H),10.4(寬s,1H)。
中間物105
4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)哌啶
向2-(哌啶-4-基)乙醇(200mg，1.55mmol)於二氯甲烷 (0.7mL)中之溶液中添加咪唑(143mg，2.10mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(267mg，1.77mmol)於二氯甲烷(1.2mL)中之溶液，且反應在室溫下攪拌18小時。混合物用額外二氯甲烷(20mL)稀釋且有機層用飽和碳酸鉀水溶液洗滌。水相用二氯甲烷(2 x 20mL)萃取且組合之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮至乾。所獲得之油狀物用己烷處理且進行音波處理，出現白色沉澱物。傾析己烷且固體用額外己烷處理且再次傾析有機相。剩餘白色固體在減壓下乾燥以提供300mg(97%)標題化合物。
LRMS(m/z)：244(M+1)+
中間物106
1-(3-{4-[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)哌啶-1-基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物96之合成所述之實驗程序，由4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酸(中間物11，160mg TFA鹽，0.31mmol)、4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)哌啶(中間物105，87mg，0.36mmol)、DIEA(300μL，1.72mmol)及HATU(160mg，0.42mmol)獲得無色油狀物(209mg，62%純度，67%)。粗產物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：626(M+1)+
中間物107
1-(3-{4-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物13之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)哌啶-1-基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物106，209mg，0.33mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽複合物(204μL，1.25mmol)在THF(6mL)中獲得無色油狀物(87mg，47%)。純化藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：512(M+1)+
中間物108
1-(3-{4-側氧基-4-[4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物107，83mg，0.16mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(99mg，0.23mmol)在氯仿(4mL)中獲得黃色油狀物(91.5mg，84%純度，93%)。不對此化合物執行額外純化。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
中間物109
1-(3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)哌啶-1-基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-側氧基-4-[4-(2-側氧基乙基)哌啶-1-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物108，87mg，84%純度，0.14mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，47mg，0.12mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(107mg，0.50mmol)獲得淡黃色油狀物(65mg，80%純度，53%)。純化藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：828(M+1)+
實施例16
1-(3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)哌啶-1-基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)哌啶-1-基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物109，65mg，80%純度，0.062 mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(65μL，0.40mmol)獲得淡米色泡沫狀物(27mg，呈二氫氟酸鹽，52%)。關於此實施例不執行純化。
LRMS(m/z)：754(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：0.80-1.05(m,2H),1.15-1.30(m,2H),1.30-1.50(m,6H),1.50-1.77(m,8H),1.77-1.82(m,1H),2.22-2.30(m,2H),2.30-2.46(m,4H),2.55-2.70(m,4H),2.70-2.95(m,5H),2.97-3.10(m,2H),3.70-3.80(m,2H),4.33-4.38(broad d,1H),4.67(m,1H),5.18(m,1H),6.53(d,J=9.9Hz,1H),6.91-6.94(d,J=8.1Hz,1H),7.06(s,1H),7.08-7.11(d,J=8.3Hz,1H),7.15-7.30(m,3H),8.19(d,J=9.9Hz,1H)。
中間物110
5-(甲基胺基)戊酸
1-甲基哌啶-2-酮(3,88g，34.3mmol)溶解於鹽酸水溶液(19mL，水中之5N溶液)中且混合物在130℃下攪拌隔夜且再在150℃下攪拌3小時。蒸發水直至獲得濕潤白色固體。二噁烷(20mL)添加至混合物中且蒸發至乾(此操作再執行3次)且白色沉澱物用二乙醚(30mL)洗滌，過濾且在30℃下在真空下乾燥。獲得呈白色固體狀之標題化合物(5.08g，呈鹽酸鹽，88%)。
LRMS(m/z)：132(M+1)+
中間物111
5-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]戊酸
5-(甲基胺基)戊酸(中間物110，3,76g其鹽酸鹽，22.4mmol)溶解於二噁烷(40mL)及水(20mL)之混合物中。向此溶液中添加氫氧化鈉水溶液(45mL，1N溶液，45mmol)且混合物冷卻至0℃，接著添加二碳酸二第三丁酯(5.4g，24.7mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。有機溶劑藉由旋轉蒸發移除且剩餘水相用5%檸檬酸水溶液酸化直至pH=5。混合物用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取且有機萃取物用鹽水洗滌，過濾且濃縮至乾。所得無色油狀物用戊烷處理且冷卻至-50℃以獲得白色沉澱物。過濾混合物且固體用額外冷戊烷洗滌以提供標題化合物(4,4g，81%)。
LRMS(m/z)：230(M+HCOO-)-
中間物112
(5-{[4-(羥基甲基)苯基]胺基}-5-側氧基戊基)甲基胺基甲酸第三丁酯
向5-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]戊酸(中間物111，1.0g，4.32mmol)於DMF(19.5mL)中之溶液中添加DIEA(2.30mL，13.2mmol)及HATU(2.10g，5.52mmol)且混合物在惰性氛圍下在室溫下加熱1。添加(4-胺基苯基)甲醇(0.59g，4.79mmol)且混合物再攪拌2小時。反應混合物傾於水(225mL)上且水相用二乙醚(3 x 150mL)及乙酸乙酯(3 x 150mL)萃取。組合之有機萃取物用水(2 x 100 mL)、鹽水(100mL)洗滌，乾燥且用活性碳脫色。過濾混合物且藉由旋轉蒸發濃縮溶劑。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.48g，90%純度，92%)。此化合物不經任何進一步純化原樣使用。
LRMS(m/z)：337(M+1)+
中間物113
{5-[(4-甲醯基苯基)胺基]-5-側氧基戊基}甲基胺基甲酸第三丁酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由(5-{[4-(羥基甲基)苯基]胺基}-5-側氧基戊基)甲基胺基甲酸第三丁酯(中間物112，300mg，0.89mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(455mg，1.07mmol)在二氯甲烷(10mL)中獲得黃色油狀物(257mg，82%)。不對此化合物執行額外純化。
LRMS(m/z)：335(M+1)+
中間物114
N-(4-甲醯基苯基)-5-(甲基胺基)戊醯胺
在0℃下且在氬氣氛圍下向{5-[(4-甲醯基苯基)胺基]-5-側氧基戊基}甲基胺基甲酸第三丁酯(中間物113，256mg，0.77mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加鹽酸溶液(0.96mL，二噁烷中之4M溶液，3.84mmol)。使混合物溫至室溫且攪拌40小時且最終再加熱5小時以允許反 應完成。使揮發物蒸發且執行兩次與二乙醚之共蒸發。獲得呈白色固體狀之標題化合物(260mg鹽酸鹽，80%純度，99%)。該化合物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：235(M+1)+
中間物115
1-(3-{4-[{5-[(4-甲醯基苯基)胺基]-5-側氧基戊基}(甲基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物96之合成所述之實驗程序，由4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酸(中間物11，303mg其TFA鹽，0.59mmol)、N-(4-甲醯基苯基)-5-(甲基胺基)戊醯胺(中間物114，264mg，呈其鹽酸鹽，0.97mmol)、DIEA(530μL，3.03mmol)及HATU(375mg，0.99mmol)在氯仿(19.5mL)中獲得無色泡沫狀物(104mg，29%)。粗產物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：617(M+1)+
中間物116
1-(3-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺基}-5-側氧基戊基)(甲基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[{5-[(4-甲醯基苯基)胺基]-5-側氧基戊基}(甲基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物115,100mg，0.16mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，65mg，0.16mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(105mg，0.50mmol)獲得淡黃色油狀物(147mg，78%)。此步驟中不使用純化。
LRMS(m/z)：935(M+1)+；468(M/2+1)+
實施例17
1-(3-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺基}-5-側氧基戊基)(甲基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺基}-5-側氧基戊基)(甲基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物116，146mg，0.16mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(77μL，0.47mmol)獲得淡米色泡沫狀物(70mg，88%純度，呈二氫氟酸鹽，46%)。關於此實例不執行純化。
LRMS(m/z)：818(M+1)+；409(M/2+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.12-1.30(m,4H),1.30-1.68(m,12H),1.68-1.75(m,2H),1.75-1.82(m,2H),2.20-2.40(m,6H),2.40-2.45(m,1H),2.55-2.70(m,5H),2.78-2.87(兩個單峰，3H),2.90-3.10(m,3H),3.30(m,2H),3.74(s,2H),4.67(m,1H),5.08(m,1H),6.46(d,J=9.9Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),7.04-7.07(m,1H),7.10-7.30(m,5H),7.52(m,2H),8.09(d,J=9.9Hz,1H),9.86(寬d,1H),10,35(寬s,1H)。
中間物117
1-(3-溴苯基)環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯
根據關於中間物3之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(中間物2，200mg，0.71mmol)、亞硫醯氯(2.50mL，34.5mmol)、氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲醇(100mg，0.71mmol)及丁基鋰(0.57mL，己烷中之1.6M溶液，0.91mmol)獲得白色固體(169mg，57%)。純化藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：406/408(M+1)+
中間物118
1-{3-[(1E)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯(中間物117，160mg，0.39mmol)、丁-3-烯酸第三丁酯(67μL，0.41mmol)、三-鄰甲苯基膦(120mg，0.39mmol)、DIEA(124μL，0.71mmol)及乙酸鈀(53mg，0.24mmol)在乙腈(1.4mL)中獲得微紅油狀物(161mg，84%)。粗殘餘物之純化藉由使用溶離劑己烷：氯仿：甲醇之梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：468(M+1)+
中間物119
1-[3-(4-第三丁氧基-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-{3-[(1E)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯(中間物118，160mg，0.34mmol)及鈀/碳(43mg，10重量%，0.034mmol)在乙酸(3.5mL)中獲得淺褐色泡沫狀物(150mg，92%純度，乙酸鹽，76%)。粗產物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：470(M+1)+
中間物120
4-(3-{1-[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)羰基]環己基}苯基)丁酸
根據關於中間物11之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-第三丁氧基-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯(中間物119，145mg，0.27mmol)及三氟乙酸(211μL，2.74mmol)在氯仿(1.5mL)中獲得暗褐色油狀物(163mg TFA鹽，100%)。粗產物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：414(M+1)+
中間物121
1-[3-(4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由4-(3-{1-[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)羰基]環己基}苯基)丁酸(中間物120，140mg TFA鹽，0.26mmol)、4-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根據專利WO201114180中關於中間物39之合成所述之實驗程序製備，92mg，0.30mmol)、DIEA(208μL、1.19mmol)及HATU(131mg、0.34mmol)在氯仿(2mL)中獲得淺黃色油狀物(83mg，44%)。純化藉由使用50/1至15/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：698(M+1)+
中間物122
1-[3-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯
根據關於中間物13之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯(中間物121，82mg，0.12mmol)及複合物三乙胺三氫氟酸鹽(77μL，0.47mmol)在THF(2mL)中獲得淺黃色油狀物(68mg，96%)。粗產物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：584(M+1)+
中間物123
1-(3-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯(中間物122，65mg，0.11mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(59mg，1.25mmol)在氯仿(1.5mL)中獲得淡黃色油狀物(59mg，80%純度，73%)。純化藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：582(M+1)+
中間物124
1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯(中間物123，58mg，0.10mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，32mg，0.081mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(64mg，0.30mmol)獲得淡黃色油狀物(19mg，26%)。純化藉由使用50/1至4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：900(M+1)+
實施例18
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲 基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯(中間物124，19mg，0.021mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(17μL，0.10mmol)獲得白色固體(10mg，呈二氫氟酸鹽，55%)。關於此實施例不執行純化。
LRMS(m/z)：786(M+1)+
中間物125
1-(3-{(1E)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙-1-烯-1-基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(中間物2，3.0g，7.65mmol)、烯丙基胺基甲酸第三丁酯(1.26g，8.01mmol)、三-鄰甲苯基膦(2.32g，7.62mmol)、DIEA(2.40mL，13.7mmol)及乙酸鈀(1.03g，4.60mmol)獲得淺褐色油狀物(3.1g，78%)。粗殘餘物之純化藉由使用溶離劑氯仿：甲醇(0至20%甲醇)之混合物梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：469(M+1)+
中間物126
1-(3-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-(3-{(1E)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙-1-烯-1-基}苯基) 環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物125，3.1g，6.62mmol)及鈀/碳(740mg，10重量%，0.66mmol)在乙酸(8mL)中獲得無色油狀物(2.0g，乙酸鹽，68%)。粗殘餘物之純化藉由使用溶離劑氯仿：甲醇(0至20%甲醇)之混合物梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：471(M+1)+
中間物127
1-[3-(3-胺基丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物24之合成所述之實驗程序，由1-(3-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物126，1.76g，3.74mmol)及鹽酸(8.8mL，二噁烷中之4M溶液，35,2mmol)在氯仿(15mL)中獲得橙色油狀物(1.19g，99%)。
LRMS(m/z)：371(M+1)+
中間物128
1-[3-(3-{[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基]胺基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由1-[3-(3-胺基丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物127，250mg，0.67mmol)、(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙酸(中間物32，137mg，0.56 mmol)、DIEA(400μL，2.3mmol)及HATU(256mg，0.67mmol)獲得淺黃色油狀物(180mg，53%)。粗殘餘物藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：596(M+1)+
中間物129
1-{3-[3-({[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-[3-(3-{[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基]胺基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物128，177mg，0.29mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，117mg，0.29mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(237mg，1.12mmol)在甲醇：THF(2mL：1mL)混合物中獲得淡黃色油狀物(157mg，57%)。純化藉由使用己烷/乙酸乙酯/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：915(M+1)+
實施例19
1-{3-[3-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基 -1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-{3-[3-({[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物129，154mg，0.17mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(148μL，0.91mmol)獲得淡米色固體(99mg，呈二氫氟酸鹽，70%)。關於此實施例不執行純化。
LRMS(m/z)：801(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.10-1.30(m,3H),1.30-1.50(m,4H),1.50-1.75(m,8H),1.75-1.82(m,1H),2.20-2.45(m,4H),2.55-2.75(m,6H),2.95-3.10(m,1H),3.10-3.20(m,2H),3.63(s,2H),3.72(s,3H),4.61(s,2H),4.62-4.70(m,1H),5.0-5.05(m,1H),6.46(d,J=9.9Hz,1H),6.68(s,1H),6.88-6.90(d,1H),7.02-7.05(d,1H),7.05-7.06(d,1H),7.16-7.27(m,3H),7.28(s,1H),7.97(t,1H),8.11(d,J=9.9Hz,1H),10.37(寬s,1H)。
中間物130
1-(3-{3-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲醯基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物33之合成所述之實驗程序，由1-[3-(3-胺基丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物127，203mg，0.55mmol)、2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸(中間物89，125mg，0.58mmol)、DIEA(164μL，0.94mmol)及HATU(344mg，0.90mmol)在DMF(6.5mL)中獲得黏性油狀物(264mg，83%)。粗物質之純化藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：567(M+1)+
中間物131
1-[3-(3-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-(3-{3-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲醯基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物130，261mg，0.46mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，181mg，0.46mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(368mg，1.74mmol)在甲醇：THF(3mL：1.5mL)混合物中獲得淡黃色油狀物(246mg，58%)。純化藉由使用己烷/乙酸乙酯/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：885(M+1)+
實施例20
1-[3-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-[3-(3-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物131，243mg，0.27mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(236μL，1.45mmol)獲得白色固體(175mg，呈二氫氟酸鹽，79%)。關於此實施例不執行純化。
LRMS(m/z)：771(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.15-1.32(m,2H),1.32-1.52(m,4H),1.52-1.70(m,4H),1.70-1.83(m,2H),2.25-2.40(m,2H),2.40-2.46(m,1H),2.55-2.75(m,6H),3.0-3.10(m,2H),3.22(m,2H),3.70(s,2H),3.78(s,3H),4.67(m,1H),5.05(m,1H),6.49(d,J=9.9Hz,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.96(s,1H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),7.10-7.13(m,1H),7.19-7.30(m,3H),7.34(s,1H),8.15(d,J=10.0Hz,1H),8.42(t,1H),10.4(寬s,1H)。
中間物132
6-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]菸鹼酸甲酯
在氬氣氛圍下向6-(羥基甲基)菸鹼酸甲酯(中間物98,505mg，3.02mmol)於二氯甲烷(20mL)及THF(10mL)之混合物中的溶液中添加3,4-二氫-2H-哌喃(640μL，7.0mmol)及對甲苯磺酸吡錠(170mg，0.68mmol)，且反應混合物加熱至50℃持續2h。混合物濃縮至乾且殘餘物藉由使用己烷/乙酸乙酯梯度之矽膠管柱層析純化。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(600mg，79%)。
LRMS(m/z)：251(M+1)+
中間物133
6-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]菸鹼酸
根據關於中間物89之合成所述之實驗程序，由6-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]菸鹼酸甲酯(中間物132，350mg，1.39mmol)及氫氧化鋰單水合物(60mg，1.43mmol)獲得白色固體(355mg，呈甲酸鋰，99%)。此情形中不執行進一步純化。
LRMS(m/z)：236(M-1)-
中間物134
1-(3-{4-[({6-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物33之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-胺基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物65，702mg，1.82mmol)、6-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]菸鹼酸(中間物133，270mg甲酸鋰，1.11mmol)、DIEA(775μL，4.44mmol)及HATU(675mg，1.77mmol)在氯仿(14mL)中獲得黏性油狀物(626mg，72%)。粗物質之純化藉由使用氯仿/氯仿：甲醇：氨水(32%)(40：8：1)之梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：605(M+1)+
中間物135
1-{3-[4-({[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
向1-(3-{4-[({6-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物134，626mg，1.04mmol)於THF(1.4mL)中之溶液中添加鹽酸(3.1mL，水中之1M溶液，3.1mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至中性pH且接著添加乙酸乙酯。分離各相且有機層用其他碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。黃色油狀物進一步藉由使用氯仿/氯仿：甲醇：氨水(32%)(40：8：1)之梯度的矽膠管柱層析純化以提供呈無色油狀物之標題化合物(412mg，77%)。
LRMS(m/z)：521(M+1)+
中間物136
1-[3-(4-{[(6-甲醯基吡啶-3-基)羰基]胺基}丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由1-{3-[4-({[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物135，406mg，0.78mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(381mg，0.90mmol)在氯仿(9mL)中獲得淡黃色油狀物(269mg，63%)。純化藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：519(M+1)+
中間物137
1-{3-[4-({[6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[(6-甲醯基吡啶-3-基)羰基]胺基}丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物136，263mg，0.51mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，200mg，0.50mmol)及三 乙醯氧基硼氫化鈉(323mg，1.52mmol)在甲醇：THF(4mL：2mL)混合物中獲得淡黃色油狀物(322mg，74%)。純化藉由使用氯仿/氯仿：甲醇：氨水(32%)(40：8：1)之梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：837(M+1)+
實施例21
1-{3-[4-({[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-{3-[4-({[6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物137，316mg，0.38mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(308μL，1.89mmol)獲得白色固體(218mg，呈二氫氟酸鹽，73%)。關於此實施例不執行純化。
LRMS(m/z)：723(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.15-1.30(m,2H),1.30-1.75(m,15H),1.75-1.85(m,1H),2.30-2.45(m,5H),2.55-2.79(m,6H),3.03-3.10(m,2H),3.94(s,2H),4.68(m,1H),5.10-5.15(m,1H),6.49(d,J=9.9Hz,1H),6.91(d,1H),7.08(d,1H),7.07-7.10(m,1H),7.12-7.29(m,3H), 7.49(d,1H),8.11-8.13(m,1H),8.16(d,J=9.9Hz,1H),8.63(t,1H),8.91(d,J=1.7Hz,1H),10.4(寬s,1H)
中間物138
1-[3-(4-羥基丁-1-炔-1-基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物72之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物3，300mg，0.76mmol)、丁-3-炔-1-醇(107mg，1.52mmol)、碘化酮(30mg，0.16mmol)及肆(三苯基膦)鈀(89mg，0.077mmol)在二異丙胺(6mL)中獲得淺褐色油狀物(291mg，99%)。純化藉由使用氯仿/氯仿：甲醇：氨水(32%)(40：4：0.2)之梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：382(M+1)+
中間物139
1-[3-(4-羥基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
向1-[3-(4-羥基丁-1-炔-1-基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物138，327mg，0.86mmol)於乙醇(4.5mL)中之溶液中依序添加甲酸銨(460mg，7.29mmol)及氫氧化鈀(15mg，0.11mmol)，且反應混合物在50℃下加熱隔夜。反應監測顯示剩餘起始材料且甲酸銨(300mg，4.75mmol)及氫氧化鈀(15mg，0.11mmol)再次 添加至反應混合物中且再維持攪拌24小時。混合物經celite®墊過濾且溶劑蒸發至乾。所獲得之殘餘物溶解於氯仿(30mL)中且有機相用飽和碳酸鉀溶液(30mL)洗滌。水相用氯仿(3 x 30mL)萃取且組合之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮至乾。所獲得之粗物質藉由使用己烷/氯仿/甲醇之梯度的矽膠管柱層析純化以提供呈黃色油狀物之標題化合物(62mg，18%)。
LRMS(m/z)：386(M+1)+
中間物140
2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酯
根據關於中間物96之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-羥基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物139，62mg，0.16mmol)、2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸(中間物89，40mg，0.19mmol)、DIEA(45μL，0.26mmol)及HATU(90mg，0.24mmol)在氯仿(2mL)中獲得橙色油狀物(114mg，73%純度，89%)。所獲得之粗物質不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：583(M+1)+
中間物141
4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5- 甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酯(中間物140，114mg，73%純度，0.14mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，61mg，0.15mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(135mg，0.64mmol)在甲醇：THF(0.5mL：1mL)混合物中獲得淡黃色泡沫狀物(97mg，80%純度，60%)。純化藉由使用乙酸乙酯/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：901(M+1)+；451(M/2+1)+
實施例22
2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酯(中間物141，84mg，0.093mmol) 及三乙胺三氫氟酸鹽(37μL，0.23mmol)獲得米色沉澱物(44mg，呈二氫氟酸鹽，65%)。關於此實施例不執行純化。
LRMS(m/z)：787(M+1)+；394(M/2+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.17-1.32(m,2H),1.32-1.48(m,5H),1.48-1.78(m,10H),1.81(m,1H),2.27-2.47(m,4H),2.55-2.78(m,5H),2.85-3.0(m,2H),3.75(s,2H),3.79(s,3H),4.29(s,2H),4.70(m,1H),5.07(m,1H),6.48(d,J=9.8Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),7.08-7.15(m,1H),7.17-7.25(m,2H),7.25-7.30(m,2H),7.45(s,1H),8.14(d,J=10.0Hz,1H),10.4(寬s,1H)。
中間物142
2-丁-3-烯-1-基-1-側氧基異吲哚啉-5-甲酸甲酯
根據關於中間物47之合成所述之實驗程序，由1-側氧基異吲哚啉-5-甲酸甲酯(200mg，1.05mmol)、4-溴丁-1-烯(1.5mL，14.8mmol)及氫化鈉(194mg，油中之60%分散液，8.08mmol)獲得黃色泡沫狀物(366mg，68%純度，83%)。不對所獲得之粗物質執行純化。
LRMS(m/z)：246(M+1)+
中間物143
2-丁-3-烯-1-基-5-(羥基甲基)異吲哚啉-1-酮
根據關於中間物56之合成所述之實驗程序，由2-丁 -3-烯-1-基-1-側氧基異吲哚啉-5-甲酸甲酯(中間物142，366mg，1.49mmol)及硼氫化鋰(2.0mL，THF中之2M溶液)在THF(10mL)中獲得黃色泡沫狀物(62mg，34%)。所獲得之粗物質藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：218(M+1)+
中間物144
2-丁-3-烯-1-基-1-側氧基異吲哚啉-5-甲醛
根據關於中間物31之合成所述之實驗程序，由2-丁-3-烯-1-基-5-(羥基甲基)異吲哚啉-1-酮(中間物143，86mg，0.40mmol)及二氧化錳(348mg，4.0mmol)在氯仿(9mL)中獲得黃色固體(52mg，61%)。所獲得之粗物質藉由使用己烷/二乙醚梯度之矽膠管柱層析純化。
中間物145
1-{3-[(1E)-4-(5-甲醯基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物3，60mg，0.15mmol)、2-丁-3-烯-1-基-1-側氧基異吲哚啉-5-甲醛(中間物144，32mg，0.15mmol)、三-鄰甲苯基膦(14mg，0.046mmol)、DIEA(35μL，0.20mmol)及 乙酸鈀(6mg，0.027mmol)在乙腈(1mL)及THF(1mL)混合物中獲得無色油狀物(39mg，50%)。所獲得之粗殘餘物藉由使用己烷/氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：528(M+1)+
中間物146
1-(3-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丁-1-烯-1-基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-{3-[(1E)-4-(5-甲醯基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物145，39mg，0.074mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，32mg，0.081mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(109mg，0.51mmol)在甲醇：THF(0.5mL：1mL)混合物中獲得淡黃色泡沫狀物(51mg，71%純度，58%)。此步驟中不執行進一步純化。
LRMS(m/z)：846(M+1)+；424(M/2+1)+
中間物147
1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧 基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-(3-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丁-1-烯-1-基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物146，51mg，0.04mmol)及鈀/碳(10mg，10重量%，0.011mmol)在乙酸(0.5mL)及THF(0.75mL)中獲得黃色泡沫狀物(23mg，60%)。粗產物最初藉由使用溶離劑氯仿：甲醇梯度之矽膠管柱層析純化，且另外藉由用水/甲醇梯度溶離之C18改質矽膠上之逆相管柱層析純化。
LRMS(m/z)：848(M+1)+；425(M/2+1)+
實施例23
1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲[哚-2-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實例1之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丁基}苯基)環己 烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物147，23mg，0.03mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(15μL，0.09mmol)獲得米色沉澱物(15mg，呈二氫氟酸鹽，67%)。關於此實施例不執行純化。
LRMS(m/z)：734(M+1)+；367(M/2+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.0-1.80(m,17H),1.86(m,1H),2.20-2.90(m,11H),3.99(s,2H),4.38(s,2H),4.77(m,1H),5.19(m,1H),6.48(d,J=9.9Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),7.03-7.15(m,1H),7.08(d,J=8.2Hz,1H),7.15-7.31(m,3H),7.45-7.55(m,1H),7.55-7.68(m,2H),8.16(d,J=9.9Hz,1H),10,35(寬s,1H)。
中間物148
1-[3-(4-{[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基]胺基}丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-胺基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物65，308mg，0.80mmol)、(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙酸(中間物32，130mg，0.53mmol)、DIEA(380μL，2.18mmol)及HATU(243mg，0.64mmol)獲得淺黃色油狀物(159mg，43%)。粗殘餘物藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：611(M+1)+
中間物149
1-{3-[4-({[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基]胺基}丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物148，155mg，0.25mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，85mg，0.25mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(203mg，0.96mmol)在甲醇：THF(2mL：1mL)混合物中獲得黏性油狀物(112mg，53%)。純化藉由使用己烷/乙酸乙酯/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：929(M+1)+
實施例24
1-{3-[4-({[2-氯-4-({[2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實例1之合成所述之實驗程序，由1-{3-[4-({[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧 基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物149，110mg，0.12mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(105μL，0.64mmol)獲得米色沉澱物(68mg，呈二氫氟酸鹽，67%)。關於此實施例不執行純化。
LRMS(m/z)：815(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.15-1.30(m,5H),1.30-1.75(m,12H),1.75-1.85(m,1H),2.25-2.80(m,9H),3.05-3.10(m,2H),3.15-3.20(m,2H),3.65(s,2H),3.73(s,3H),4.59(s,2H),4.67(m,1H),5.06(m,1H),6.48(d,J=9.9Hz,1H),6.68(s,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),7.12-7.26(m,4H),7.30(s,1H),7.90(t,1H),8.12(d,J=10.0Hz,1H),10.30(寬s,1H)。
中間物150
1-(3-{3-[({6-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物33之合成所述之實驗程序，由1-[3-(3-胺基丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物127，720mg，1.94mmol)、6-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]菸鹼酸(中間物133，355mg甲酸鋰，1.46mmol)、DIEA(960μL，5.50mmol)及HATU(835mg， 2.20mmol)在氯仿(17mL)中獲得黏性油狀物(789mg，96%)。粗物質之純化藉由使用己烷/氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：591(M+1)+
中間物151
1-{3-[3-({[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物135之合成所述之實驗程序，由1-(3-{3-[({6-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物150，782mg，1.33mmol)及鹽酸(4.0mL，水中之1M溶液，4.0mmol)在THF(1.8mL)中獲得黏性油狀物(471mg，70%)。粗物質之純化藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：507(M+1)+
中間物152
1-[3-(3-{[(6-甲醯基吡啶-3-基)羰基]胺基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由1-{3-[3-({[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物151，467mg，0.92mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(450mg，1.06 mmol)在氯仿(10mL)中獲得淡黃色油狀物(216mg，45%)。純化藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：505(M+1)+
中間物153
1-{3-[3-({[6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-[3-(3-{[(6-甲醯基吡啶-3-基)羰基]胺基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物152，212mg，0.42mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，140mg，0.42mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(268mg，1.26mmol)在甲醇：THF(3,2mL：1.6mL)混合物中獲得黏性油狀物(322mg，90%)。純化藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：823(M+1)+
實施例25
1-{3-[3-({[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-{3-[3-({[6-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物153，318mg，0.39mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(315μL，1.93mmol)獲得米色固體(187mg，呈二氫氟酸鹽，62%)。關於此實施例不執行純化。
LRMS(m/z)：709(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.16-1.32(m,4H),1.32-1.50(m,4H),1.50-1.74(m,5H),1.74-1.90(m,3H),2.25-2.45(m,4H),2.60-2.82(m,7H),3.0-3.15(m,2H),3.93(s,2H),4.68(m,1H),5.11(m,1H),6.49(d,J=9.9Hz,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.11-7.13(m,1H),7.18-7.29(m,3H),7.49(d,1H),8.11(m,1H),8.16(d,J=10.1Hz,1H),8.61(t,1H),8.90(d,1H),10.30(寬s,1H)。
中間物154
丁-3-烯-1-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯
在惰性氛圍下向丁-3-烯-1-基胺基甲酸第三丁酯(中間物62，840mg，4.9mmol)於THF(20mL)中之0℃溶液中添加氫化鈉(216mg，油中之60%分散液，8.99mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1h，接著添加碘代甲烷(3.05 mL，49.0mmol)。反應混合物加熱至回流且在此溫度下維持隔夜。接著添加冰且水相用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。組合之有機萃取物用鹽水洗滌，過濾且濃縮至乾以提供呈無色油狀物之標題化合物(893mg，98%)。
1H NMR(300MHz,cdcl3)δ 5.75(dddd,J=17.1,13.7,6.8,3.4Hz,1H),5.17-4.92(m,2H),3.39-3.08(m,2H),2.84(s,3H),2.37-2.13(m,2H),1.45(s,9H)。
中間物155
1-(3-{(1E)-4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁-1-烯-1-基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物3，890g，2.27mmol)、丁-3-烯-1-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物154，400mg，2.16mmol)、三-鄰甲苯基膦(657mg，2.16mmol)、DIEA(0.68mL，3.89mmol)及乙酸鈀(291mg，1.29mmol)獲得黃色泡沫狀物(220mg，21%)。粗殘餘物之純化藉由使用溶離劑氯仿：甲醇之混合物梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：497(M+1)+
中間物156
1-(3-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-(3-{(1E)-4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁-1-烯-1-基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物155，348mg，0.70mmol)及鈀/碳(75mg，10重量%，0.07mmol)在THF(2.2mL)及乙酸(2.2mL)之混合物中獲得無色油狀物(382mg，92%純度，100%)。粗產物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：499(M+1)+
中間物157
1-{3-[4-(甲基胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物24之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物156，379mg，0.76mmol)及鹽酸(1.29mL，二噁烷中之4M溶液，7.4mmol)在氯仿(6.5mL)中獲得黃色油狀物(306mg，93%純度，100%)。粗產物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：400(M+1)+
中間物158
1-(3-{4-[[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基](甲基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由1-{3-[4-(甲基胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物157，306mg，0.77mmol)、(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙酸(中間物32，116mg，0.47mmol)、DIEA(500μL，2.85mmol)及HATU(317mg，0.83mmol)獲得黏性油狀物(337mg，100%)。粗殘餘物藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：626(M+1)+
中間物159
1-(3-{4-[{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基](甲基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物158，334mg，0.53mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，240mg，0.61mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(486mg，2.29mmol)獲得黏性無色泡沫狀物(368mg，72%)。粗殘餘物藉由使用己烷/丙酮/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：944(M+1)+
實施例26
1-(3-{4-[{[2-氯-4-({[2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物159，363mg，0.38mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(338μL，2.08mmol)獲得米色固體(200mg，呈二氫氟酸鹽，55%)。此實例不必需額外純化。
LRMS(m/z)：830(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.10-1.30(m,5H),1.30-1.47(m,6H),1.47-1.73(m,6H),1.78(m,1H),2.25-2.45(m,5H),2.55-2.80(m,6H),2.92-3.10(m,2H),2.97(s,3H),3.62(s,2H),3.64(s,3H),4.64(m,1H),4.92(m,2H),5.04(m,1H),6.47(d,J=9.9Hz,1H),6.59(m,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),7.0-7.10(m,1H),7.12-7.30(m,4H),8.11(d,J=10.0Hz,1H),10.4(寬s,1H)。
中間物160
1-(3-{4-[(5-甲醯基-1,3-噻唑-2-基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
向4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酸(中間物11，250mg，0.62mmol)於DMF(4mL)中之攪拌溶液中依序添加2-胺基噻唑-5-甲醛(120mg，0.94mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(179mg，0.94mmol)、4-二甲基胺基吡啶(38mg，0.31mmol)及三乙胺(218μL，1.56mmol)，且在室溫下維持攪拌隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑且殘餘物溶解於氯仿(20mL)中。有機相用4%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾。所獲得之粗物質藉由矽膠管柱層析純化以提供呈淺黃色泡沫狀物之標題化合物(140mg，44%)。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
中間物161
1-[3-(4-{[5-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[(5-甲醯基-1,3-噻唑-2-基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物 160,140mg，0.27mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，108mg，0.27mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(174mg，0.82mmol)獲得黏性無色泡沫狀物(15mg，7%)。粗殘餘物藉由使用己烷/乙酸乙酯/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化且再次藉由使用水/甲醇梯度之C18改質矽膠上之逆相管柱層析純化。
LRMS(m/z)：828(M+1)+
實施例27
1-[3-(4-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[5-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物161，15mg，0.018mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(17μL，0.10mmol)獲得米色固體(12.5mg，呈二氫氟酸鹽，92%)。此實施例不必需額外純化。
LRMS(m/z)：714(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.25-1.35(m,3H), 1.35-1.55(m,5H),1.55-1.75(m,5H),1.80-1.95(m,3H),2.27-2.45(m,4H),2.50-2.75(m,4H),2.80-2.95(m,3H),3.0-3.15(m,2H),3.90(s,2H),4.71(m,1H),5.05(m,1H),6.46(d,J=9.8Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),7.08-7.11(m,1H),7.17-7.23(m,2H),7.24(s,1H),7.27-7.30(m,1H),8.12(d,J=10.0Hz,1H),10.3(寬s,1H),12.0(寬s,1H)。
中間物162
4-[({[1-(3-溴苯基)環己基]羰基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據關於中間物3之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(中間物2，400mg，1.41mmol)、亞硫醯氯(5.0mL，68.9mmol)、4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(304mg，1.41mmol)及丁基鋰(1.14mL，己烷中之1.6M溶液，1,85mmol)在甲苯(6mL)及THF(6mL)中獲得黃色油狀物(546mg，74%)。所獲得之粗物質之純化藉由使用己烷/氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：480(M)+；482(M+2)+
中間物163
丁-3-烯酸苯甲酯
向丁-3-烯酸(500mg，5.81mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加吡啶(1.13mL，13.8mmol)。接著，逐滴 添加氯甲酸苯甲酯(912μL，6.39mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液且在室溫下維持攪拌16小時。反應混合物經celite®墊過濾且濾液用飽和硫酸銅水溶液(3 x 20mL)洗滌。乾燥所得有機層，過濾且濃縮至乾，且殘餘物藉由使用己烷/二乙醚梯度之矽膠管柱層析純化以生成呈無色油狀物之標題化合物(656mg，64%)。
1H NMR(300MHz,cdcl3)δ 7.46-7.28(m,5H),6.09-5.81(m,1H),5.22-5.19(m,1H),5.18-5.14(m,1H),5.14(s,2H),3.15(dt,J=7.0,1.4Hz,2H)。
中間物164
4-({[(1-{3-[(1E)-4-(苯甲基氧基)-4-側氧基丁-1-烯-1-基]苯基}環己基)羰基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由4-[({[1-(3-溴苯基)環己基]羰基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物162，400mg，0.88mmol)、丁-3-烯酸苯甲酯(中間物163，163mg，0.92mmol)、三-鄰甲苯基膦(268mg，0.88mmol)、DIEA(277μL，1.59mmol)及乙酸鈀(118mg，0.53mmol)獲得黃色油狀物(300mg，50%)。粗殘餘物之純化藉由使用溶離劑己烷/二乙醚之混合物梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：576(M+1)+
中間物165
4-{3-[1-({[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}羰基)環己基]苯基}丁酸
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由4-({[(1-{3-[(1E)-4-(苯甲基氧基)-4-側氧基丁-1-烯-1-基]苯基}環己基)羰基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物164，300mg，0.52mmol)及鈀/碳(131mg，10重量%，0.12mmol)在乙醇(14mL)中獲得無色油狀物(245mg，85%純度，82%)。粗產物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：489(M+1)+
中間物166
4-{[({1-[3-(4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己基}羰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由4-{3-[1-({[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}羰基)環己基]苯基}丁酸(中間物165，240mg TFA鹽，0.49mmol)、4-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根據專利WO201114180中關於中間物39之合成所述之實驗程序製備，171mg，0.57mmol)、DIEA(0.39mL，2.21mmol)及HATU(243mg，0.64mmol)獲得淺黃色油狀物(129mg，40%)。粗殘餘物之純化藉由使用己烷/二乙醚梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：772(M+1)+
中間物167
4-{[({1-[3-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己基}羰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據關於中間物81之合成所述之實驗程序，由4-{[({1-[3-(4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己基}羰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物166，123mg，0.16mmol)及四丁基氟化銨(175μL，THF中之1M溶液，0.18mmol)在THF(2mL)中獲得無色油狀物(89mg，77%)。粗產物藉由使用己烷/氯仿/甲醇梯度之管柱層析純化。
LRMS(m/z)：658(M+1)+
中間物168
4-[({[1-(3-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己基]羰基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據關於中間物31之合成所述之實驗程序，由4-{[({1-[3-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己基}羰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物167，89mg，0.14mmol)及二氧化 錳(118mg，1.36mmol)在氯仿(1.8mL)中獲得淡黃色油狀物(88mg，95%)。此情形中不執行進一步純化。
LRMS(m/z)：656(M+1)+
中間物169
4-{[({1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己基}羰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由4-[({[1-(3-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己基]羰基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物168，85mg，0.13mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，51mg，0.13mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(71mg，0.33mmol)及DIEA(23μL，0.13mmol)在THF(2mL)中獲得黏性無色泡沫狀物(38mg，30%)。粗殘餘物藉由使用50/1至15/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：974(M+1)+
實施例28
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺 基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸哌啶-4-基甲酯
4-{[({1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己基}羰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物169，37mg，0.038mmol)溶解於二噁烷(1mL)中且在惰性氛圍下添加鹽酸(95μL，二噁烷中之4M溶液，0.38mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24h。傾析溶劑且油性殘餘物用二噁烷洗滌兩次。在傾析溶劑之後，添加乙腈(3mL)且應用攪拌(30min)以提供淡米色沉澱物。過濾沉澱物且用乙腈及二乙醚洗滌以生成呈米色固體狀之標題化合物(24mg，呈二鹽酸鹽，70%)。無需進一步純化。
LRMS(m/z)：760(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.17-1.45(m,6H),1.50-1.75(m,6H),1.76-1.93(m,4H),2.30-2.46(m,4H),2.62(t,2H),2.67-2.86(m,3H),2.92-3.08(m,2H),3.12-3.25(m,2H),3.79(s,3H),3.87(d,2H),4.16(m,2H),5.42(m,1H),6.20(寬s,1H),6.54(d,J=10Hz,1H),6.95-7.03(d,1H),7.06-7.30(m,4H),7.50(s,1H),7.64(s,1H),8.17(d,J=10Hz,1H),8.57(寬s,1H),8.86(寬t,1H),9.34(寬s,1H),9.57(s,1H),10.51(寬s,1H)。
中間物170
1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根據關於中間物3之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(中間物2，400mg，1.41mmol)、亞硫醯氯(5.0mL，68.9mmol)、第三丁基(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(188μL，1.43mmol)及丁基鋰(1.14mL，己烷中之1.6M溶液，1.85mmol)在甲苯(6mL)及THF(6mL)中獲得無色油狀物(362mg，65%)。所獲得之粗物質之純化藉由使用己烷/氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：394(M)+；396(M+2)+
中間物171
1-{3-[(1E)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中間物170，360mg，0.92mmol)、丁-3-烯酸第三丁酯(156mg，0.96mmol)、三-鄰甲苯基膦(279mg，0.92mmol)、DIEA(289μL，1.65mmol)及乙酸鈀(124mg，0.55mmol)獲得黃色油狀物(326mg，78%)。粗殘餘物之純化藉由使用溶離劑氯仿/甲醇之混合物梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：456(M+1)+
中間物172
1-[3-(4-第三丁氧基-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-{3-[(1E)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中間物171，320mg，0.70mmol)及鈀/碳(89mg，10重量%，0.08mmol)在乙酸(7mL)中獲得淺黃色油狀物(277mg，76%)。此步驟中無需進一步純化。
LRMS(m/z)：458(M+1)+
中間物173
4-[3-(1-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]羰基}環己基)苯基]丁酸
根據關於中間物11之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-第三丁氧基-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中間物172,272mg乙酸鹽，0.53mmol)及三氟乙酸(0.4mL，5.26mmol)在氯仿(3mL)中獲得淺褐色油狀物(271mg，呈三氟乙酸鹽，100%)。粗產物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：400(M-1)-
中間物174
1-[3-(4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由 4-[3-(1-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]羰基}環己基)苯基]丁酸(中間物173，265mg TFA鹽，0.51mmol)、4-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根據專利WO201114180中關於中間物39之合成所述之實驗程序製備，178mg，0,59mmol)、DIEA(0.40mL、2.30mmol)及HATU(254mg、0.67mmol)在氯仿(4mL)中獲得無色油狀物(197mg，52%)。粗殘餘物之純化藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：686(M+1)+
中間物175
1-[3-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根據關於中間物81之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中間物174，195mg，0.28mmol)及四丁基氟化銨(315μL，THF中之1M溶液，0.31mmol)在THF(3.5mL)中獲得黏性油狀物(112mg，67%)。粗產物藉由使用氯仿/甲醇梯度之管柱層析純化。
LRMS(m/z)：572(M+1)+
中間物176
1-(3-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧 基丁基}苯基)環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中間物175，111mg，0.19mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(103mg，0.24mmol)在氯仿(2.5mL)中獲得淡黃色油狀物(98mg，80%純度，71%)。純化藉由使用氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：570(M+1)+
中間物177
1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中間物176，94mg，0.17mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，52mg，0.13mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(105mg，0.50mmol)在THF(2mL)中獲得黃色油狀物(87mg，70%)。粗殘餘物藉由使用50/1至15/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：888(M+1)+
實施例29
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中間物177，86mg，0.097mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(80μL，0.49mmol)獲得米色固體(47mg，呈二氫氟酸鹽，57%)。此實施例不必需額外純化。
LRMS(m/z)：774(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.13-1.50(m,7H),1.50-1.75(m,5H),1.80-1.95(m,4H),2.15(s,3H),2.26-2.44(m,4H),2.55-2.66(m,3H),2.66-2.79(m,4H),3.70(s,2H),3.72(s,3H),3.85(d,J=5.8Hz,2H),5.06(m,1H),6.48(d,J=9.8Hz,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),7.09(m,1H),7.16(m,2H),7.24(m,1H),7.34(m,2H),8.12(d,J=10.1Hz,1H),9.40(s,1H),10.35(寬s,1H)。
中間物178
N-[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]甘胺酸第三丁酯
向4-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根據專利WO201114180中關於中間物39之合成所述之實驗程序製備，409mg，1.35mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加DIPEA(275μL，1.57mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(220μL，1.49mmol)且反應混合物加熱至60℃且溫度維持40小時。接著，在減壓下移除溶劑，且水及二乙醚添加至反應混合物中。分離各相，且用乙醚(3 x 30mL)進一步萃取水層。組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾以提供呈淡黃色油狀物之標題化合物(485mg，86%)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：416(M+1)+；284(M-131(OTBS)，鋽陽離子)+
中間物179
N-[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]甘胺酸第三丁酯
根據關於中間物81之合成所述之實驗程序，由N-[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]甘胺酸第三丁酯(中間物178，485mg，1,17mmol)及四丁基氟化銨(1,6mL，THF中之1M溶液，1.6 mmol)在THF(5mL)中獲得黃色泡沫狀物(127mg，99%)。該化合物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：284(M-17(OH)，鋽陽離子)+
中間物180
N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)甘胺酸第三丁酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由N-[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]甘胺酸第三丁酯(中間物179，127mg，0.429mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(180mg，0.42mmol)在二氯甲烷(3mL)中獲得淡褐色泡沫狀物(143mg，60%純度，68%)。此情形中不執行額外純化。
LRMS(m/z)：300(M+1)+
中間物181
N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)甘胺酸
根據關於中間物32之合成所述之實驗程序，但在室溫下進行反應，由N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)甘胺酸第三丁酯(中間物180，143mg，60%純度，0.29mmol)及三氟乙酸(200μL，2,60mmol)在氯仿(2mL)中獲得淺褐色固體(78mg，74%純度，83%)。不執行額外純化。
LRMS(m/z)：244(M+1)+；242(M-1)-
中間物182
1-[3-(3-{[N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)甘胺醯基] 胺基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由1-[3-(3-胺基丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物127，102mg，0.28mmol)、N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)甘胺酸(中間物181，78mg，74%純度，0.24mmol)、DIEA(170μL，0.98mmol)及HATU(110mg，0.29mmol)在氯仿(3mL)及DMF(1mL)混合物中獲得淺褐色泡沫狀物(178mg，42%純度，53%)。粗殘餘物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：596(M+1)+
中間物183
1-{3-[3-({N-[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]甘胺醯基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-[3-(3-{[N-(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)甘胺醯基]胺基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物182，178mg，42%純度，0.13mmol)、5-((1R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，52mg，0.13mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(80mg，0.38mmol) 在甲醇(2mL)及THF(2mL)混合物中獲得淺褐色泡沫狀物(65mg，74%純度，40%)。粗殘餘物藉由使用氯仿及氯仿/甲醇/氨水40/8/1之梯度之矽膠管柱層析純化。
LRMS(m/z)：915(M+1)+
實施例30
1-{3-[3-({N-[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]甘胺醯基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-{3-[3-({N-[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]甘胺醯基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物183，65mg，0.05mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(25μL，0.15mmol)獲得黃色固體(10mg，呈游離鹼，24%)。粗產物藉由使用水(含有0.1%氨水)及甲醇之梯度之C18改質矽膠上的逆相管柱層析純化。
LRMS(m/z)：800(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.0-1.30(m,6H),1.30-1.50(m,4H),1.50-1.73(m,5H),1.77(m,1H),2.18-2.42(m,3H),2.42-2.64(m,5H),2.80-3.05(m,3H),3.11(m,2H),3.58(s,2H),3.67(s,3H),3.78(s,2H),4.64 (m,1H),5.03(m,1H),5.57(s,1H),6.12(s,1H),6.47(d,J=9.8Hz,1H),6.92(d,1H),7.02(m,2H),7.13-7.18(m,4H),8.11(d,J=9.9Hz,1H),10.31(寬s,1H)。
中間物184
1-(4-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物3之合成所述之實驗程序，由1-(4-溴苯基)環己烷甲酸(中間物2，1.0g，3.53mmol)、亞硫醯氯(13mL，179mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-醇(450mg，3.54mmol)及丁基鋰(2.90mL，己烷中之1.6M溶液，4.64mmol)獲得淺褐色固體(970mg，69%)。該化合物不經任何進一步純化原樣使用。
LRMS(m/z)：392/394(M/M+2)+
中間物185
1-{4-[(1E)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(4-溴苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物184，965mg，2.46mmol)、丁-3-烯酸第三丁酯(400μL，2.48mmol)、三-鄰甲苯基膦(300mg，0.98mmol)、DIEA(775μL，4.43mmol)及乙酸鈀(110mg，0.49mmol)在乙腈(9mL)中獲得淡黃色泡沫狀物(1.15g，93%)。粗殘餘物 之純化藉由使用溶離劑己烷：氯仿：甲醇之梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：454(M+1)+
中間物186
1-[4-(4-第三丁氧基-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-{4-[(1E)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁-1-烯-1-基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物185，1.15g，2.54mmol)及鈀/碳(0.54g，10重量%，0.51mmol)在乙酸(8.5mL)及THF(8.5mL)之混合物中獲得米色泡沫狀物(1.04g，乙酸鹽，72%)。粗產物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：456(M+1)+
中間物187
4-[4-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酸
根據關於中間物11之合成所述之實驗程序，由1-[4-(4-第三丁氧基-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物186，1.04g，2.29mmol)及三氟乙酸(1.76mL，22.8mmol)在氯仿(12mL)中獲得淺褐色油狀物(1.2g TFA鹽，87%)。粗產物不經任何 進一步純化原樣使用。
LRMS(m/z)：400(M+1)+
中間物188
1-[4-(4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由4-[4-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酸(中間物187，1.2g TFA鹽，3.0mmol)、4-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根據專利WO201114180中關於中間物39之合成所述之實驗程序製備，860mg，2.84mmol)、DIEA(2.1mL、12.1mmol)及HATU(1.34g，3.52mmol)在氯仿(13mL)中獲得淺黃色油狀物(640mg，48%)。純化藉由使用氯仿及氯仿/甲醇/氨水40/8/1之梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：684(M+1)+
中間物189
1-[4-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物81之合成所述之實驗程序，由1-[4-(4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯 -5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物188，250mg，0.37mmol)及四丁基氟化銨(440μL，THF中之1M溶液，0.44mmol)在THF(3.5mL)中獲得淺黃色泡沫狀物(199mg，96%)。粗產物不經任何進一步純化原樣使用。
LRMS(m/z)：569(M+1)+
中間物190
1-(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由1-[4-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物189，195mg，0.34mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(182mg，0.42mmol)在氯仿(4.5mL)中獲得淡黃色泡沫狀物(192mg，98%)。此情形中不執行額外純化。
LRMS(m/z)：567(M+1)+
中間物191
1-[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由 1-(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物190，192mg，0.34mmol)、5-((2R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，113mg，0.34mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(290mg，1.37mmol)在甲醇(2.8mL)及THF(0.5mL)之混合物中獲得淺褐色泡沫狀物(294mg，84%純度，82%)。粗殘餘物不經任何進一步純化原樣使用。
LRMS(m/z)：886(M+1)+；884(M-1)-
實施例31
1-[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由1-[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物191，294mg，84%純度，0.33mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(140μL，0.86mmol)獲得白色固體(277mg，呈二氫氟酸鹽，70%)。在此情況下，無需藉由管柱層析純化。
LRMS(m/z)：772(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.15-1.35(m,3H),1.35-1.50(m,4H),1.50-1.77(m,6H),1.80-1.95(m,3H),2.25-2.45(m,5H),2.55-2.75(m,5H),2.80-3.05(m,2H),3.05-3.10(m,1H),3.70(s,2H),3.72(s,3H),4.68(m,1H),5.07(m,1H),6.48(d,J=10Hz,1H),6.91(d,J=8Hz,1H),7.06(d,J=8Hz,1H),7.18-7.21(d,2H),7.30-7.33(d,2H),7.34(m,2H),8.12(d,J=10Hz,1H),9.44(s,1H),10.3(寬s,1H)。
中間物192
1-(3-溴苯基)環戊烷甲腈
根據關於中間物1之合成所述之實驗程序，由2-(3-溴苯基)乙腈(5.0g，25.5mmol)、1,4-二溴丁烷(3.1mL，25.2mmol)及氫化鈉(2.55g，油中之60%分散液，106.3mmol)在THF(70mL)中獲得淡米色油狀物(6.0g，92%)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.59(br s,1H),7.4(t,J=8.5Hz,2H),7.26(t,J=8.5Hz,1H),2.64-2.34(m,2H),2.21-1.83(m,6H)。
中間物193
1-(3-溴苯基)環戊烷甲酸
根據關於中間物2之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環戊烷甲腈(中間物192，6.0g，24.0mmol)及KOH (40mL，10M水溶液，0.4mol)在乙二醇(70mL)中獲得淡褐色固體(5.9g，91%)。
LRMS(m/z)：267/269(M-1)-；313/315(M+45[HCOO-])-
中間物194
1-(3-溴苯基)環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物3之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環戊烷甲酸(中間物193，1.0g，3.53mmol)、亞硫醯氯(13mL，179mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-醇(470mg，3.70mmol)及丁基鋰(3.0mL，己烷中之1.6M溶液，4.8mmol)獲得淡褐色固體(947mg，64%)。該化合物不經任何進一步純化原樣使用。
LRMS(m/z)：378/380(M/M+2)+
中間物195
1-{3-[(1E)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁-1-烯-1-基]苯基}環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物6之合成所述之實驗程序，由1-(3-溴苯基)環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物194,400mg，1.06mmol)、丁-3-烯酸第三丁酯(179μL，1.11mmol)、三-鄰甲苯基膦(322mg，1.06mmol)、DIEA(332μL，1.90mmol)及乙酸鈀(142mg，0.63mmol)在乙 腈(3.8mL)中獲得淡褐色固體(412mg，90%純度，80%)。粗殘餘物之純化藉由使用溶離劑己烷：氯仿：甲醇之梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：440(M+1)+
中間物196
1-[3-(4-第三丁氧基-4-側氧基丁基)苯基]環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物7之合成所述之實驗程序，由1-{3-[(1E)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁-1-烯-1-基]苯基}環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物195，412mg，2.54mmol)及鈀/碳(119mg，10重量%，0.11mmol)在乙酸(9.5mL)中獲得米色固體(420mg，乙酸鹽，78%)。粗產物不經任何進一步純化即使用。
LRMS(m/z)：442(M+1)+
中間物197
4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環戊基)苯基]丁酸
根據關於中間物11之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-第三丁氧基-4-側氧基丁基)苯基]環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物196，420mg，0.95mmol)及三氟乙酸(0.73mL，9.5mmol)在氯仿(5.5mL)中獲得米色油狀物(528mg TFA鹽，100%)。粗產物不經任 何進一步純化原樣使用。
LRMS(m/z)：386(M+1)+
中間物198
1-[3-(4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物12之合成所述之實驗程序，由4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環戊基)苯基]丁酸(中間物197，520mg TFA鹽，1.04mmol)、4-((第三丁基二甲基矽烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根據專利WO201114180中關於中間物39之合成所述之實驗程序製備，361mg，1.19mmol)、DIEA(0.82mL、4.7mmol)及HATU(515mg，1.35mmol)在氯仿(8mL)中獲得無色油狀物(398mg，52%)。純化藉由使用氯仿及氯仿/甲醇/氨水40/8/1之梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：670(M+1)+
中間物199
1-[3-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物13之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯 -5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物198，398mg，0.59mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(363μL，2.23mmol)在THF(11mL)中獲得淺黃色油狀物(318mg，93%純度，90%)。處理殘餘物之純化藉由使用以氯仿起始且由氯仿/甲醇25/1進行至氯仿/甲醇15/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行。
LRMS(m/z)：555(M+1)+；553(M-1)-
中間物200
1-(3-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物14之合成所述之實驗程序，由1-[3-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物199，315mg，0.57mmol)及戴斯-馬丁高碘烷試劑(301mg，0.71mmol)在氯仿(7.5mL)中獲得淺黃色油狀物(276mg，83%純度，73%)。處理殘餘物之純化藉由使用以氯仿起始且由氯仿/甲醇50/1進行至氯仿/甲醇25/1直至氯仿/甲醇15/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行以提供標題化合物。
LRMS(m/z)：553(M+1)+；551(M-1)-
中間物201
1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於中間物15之合成所述之實驗程序，由1-(3-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物200，270mg，0.49mmol)、5-((2R)-2-胺基-1-{[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根據US20060035931之製備8製備，193mg，0.49mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(390mg，1.84mmol)在甲醇(2.6mL)及THF(1.3mL)之混合物中獲得黃色乾燥泡沫狀物(282mg，82%純度，54%)。所獲得之殘餘物之純化藉由使用以氯仿起始且由氯仿/甲醇50/1進行至氯仿/甲醇4/1之氯仿/甲醇梯度之矽膠管柱層析執行以提供標題化合物。
LRMS(m/z)：871(M+1)+；869(M-1)-
實施例32
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯
根據關於實施例1之合成所述之實驗程序，由 1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯(中間物201，282mg，82%純度，0.27mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(264μL，1.62mmol)在THF(10mL)中獲得白色固體(170mg，呈二氫氟酸鹽，78%)。在此情況下，無需藉由管柱層析純化。
LRMS(m/z)：757(M+1)+,755(M-1)-
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.22(m,2H),1.30-1.45(m,3H),1.45-1.55(m,1H),1.55-1.75(m,4H),1.75-1.90(m,4H),2.25-2.30(m,1H),2.30-2.40(t,2H),2.43(m,1H),2.55-2.70(m,6H),2.80-3.10(m,3H),3.69(s,2H),3.72(s,3H),4.56-4.66(m,1H),5.0-5.10(m,1H),6.48(d,J=10Hz,1H),6.90(d,J=8Hz,1H),7.05(d,J=8Hz,1H),7.09-7.16(m,3H),7.19(s,1H),7.23-7.28(m,1H),7.31(s,1H),7.33(s,1H),8.12(d,J=10Hz,1H),9.43(s,1H)。
生物測試
測試1：人類腎上腺素ß1及ß2受體結合分析
使用由其中人類腎上腺素β1及β2受體過度表現之Sf9細胞製備的商業膜(Perkin Elmer)執行結合於人類腎上腺素β1及β2受體之研究。分析緩衝液(具有12.5mM MgCl2及2mM EDTA之75mM Tris/HCl，pH=7.4)中之膜懸浮液 (針對β1為16μg/孔且針對β2為5μg/孔)與分別針對β1及β2受體之0.14或0.6nM 3H-CGP12177(Amersham)一起以250μl之最終體積在先前用含有0.3% PEI(Sigma)之分析緩衝液處理的GFC Multiscreen 96孔培養板(Millipore)中培育。在1μM普萘洛爾(propanolol)存在下量測非特異性結合。培育在室溫下且在溫和震盪下維持60分鐘。結合反應藉由過濾且用2.5體積之Tris/HCl 50mM(pH=7.4)洗滌來終止。藉由使用一式兩份操作之十種不同濃度測定各測試化合物對受體之親和力。使用來自IDBS之Activity Base軟體及四參數-1og等式來計算IC50。
發現本發明之化合物具有小於10nM之針對β2受體之IC50值及大於60nM之針對β1受體之IC50值，其中β1/β2比率為3至25。
測試2：人類蕈毒M3受體結合分析
使用由CHO-K1細胞製備之商業膜(Perkin Elmer)執行結合於人類蕈毒M3受體之研究。
放射性配位體結合實驗在聚丙烯96孔培養板中以200μl之總體積進行。所有試劑均溶解於分析結合緩衝液(具有鈣及鎂之PBS，SIGMA)中，溶解於DMSO 100%中之化合物除外。在1μM阿托品(atropine)存在下量測非特異性結合(NSB)。
用作放射性配位體之[3H]-NM與表現人類蕈毒M3之膜一起以4.9μg/孔之濃度培育。
在溫和震盪下2小時之培育期後，在1小時期間將150μl反應混合物轉移至先前用含有0.05% PEI(Sigma)之洗滌緩衝液(Tris 50mM；NaCl 100mM；pH：7.4)處理的96 GF/C濾板(Millipore)中。結合及游離[3H]-NMS藉由在來自Millipore之歧管中快速真空過濾來分離且用冰冷洗滌緩衝液洗滌四次。在乾燥30min之後，30μl OPTIPHASE Supermix添加至各孔中且使用Microbeta微板閃爍計數器對放射性定量。
藉由使用一式兩份操作之十種不同濃度測定各測試化合物對受體之親和力。使用來自IDBS之Activity Base軟體及四參數-1og等式來計算IC50。
在表1中示出針對β2及M3結合之一些IC50值。
醫藥組成物
醫藥調配物可宜以單位劑型呈遞且可由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。所有方法均包括使活性成分與載劑聯合之步驟。一般而言，該醫藥調配物藉由使活性成分與液體載劑或精細粉碎之固體載體或兩者均勻地且緊密地聯合且接著必要時使產物成形為所需調配物來製備。
適於經口投與之本發明之醫藥調配物可以個別單位，諸如各含有預定量之活性成分的膠囊、扁囊劑或錠劑；散劑或顆粒劑；在水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液形式呈遞。活性成分亦可以大丸劑(bolus)、舐劑(clectuary)或糊劑 (paste)形式呈遞。
糖漿調配物一般將由該化合物或鹽於具有調味劑或著色劑之液體載劑(例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水)中之懸浮液或溶液組成。
在該醫藥組成物呈錠劑形式時，可使用任何常規用於製備固體調配物之醫藥載劑。該醫藥載劑之實例包括硬脂酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、澱粉、乳糖及蔗糖。
錠劑可藉由視情況與一或複數種輔助成分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可在視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的情況下，藉由在合適機器中壓縮呈自由流動形式(諸如散劑或顆粒劑)之活性成分來製備。
模製錠劑可藉由在合適機器中模製由惰性液體稀釋劑潤濕之粉狀化合物的混合物來製造。錠劑可視情況包覆包衣或刻痕且可經調配以使得提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。
在該醫藥組成物呈膠囊形式時，任何常規囊封均為適合的，例如在硬明膠膠囊中使用上文提及之醫藥載劑。在 該醫藥組成物呈軟明膠膠囊形式時，可考慮任何常規用於製備分散液或懸浮液之醫藥載劑，例如水性膠狀物、纖維素、矽酸鹽或油，且併入軟明膠膠囊中。
用於藉由吸入經表面遞送至肺之乾粉組成物可例如以例如明膠之膠囊及筒形式或例如層壓鋁箔之泡殼形式呈遞，用於吸入器或吹入器。調配物一般含有用於本發明之化合物之吸入之粉末混合物，及適合之粉末基劑(載劑物質)，諸如乳糖或澱粉。較佳使用乳糖。
調配物之封裝可適合於單一單位劑量或多劑量遞送。在多劑量遞送之情形中，調配物可預計量或在使用中計量。乾粉吸入器(DPI)因此分類為三組：(a)單一劑量、(b)複數個單位劑量及(c)多劑量器件。
對於第一種類型之吸入器，單一劑量已由製造商稱取至小容器中，該等小容器主要為小貯器、筒或硬明膠膠囊。膠囊必須由獨立盒或容器服用且插入至吸入器之塞孔區域中。其次，膠囊必須由插針或切割刀片打開或穿孔以便使吸入氣流之一部分通過膠囊以用於粉末夾帶或在吸入期間藉助於離心力通過此等穿孔自膠囊排出粉末。在吸入之後，空膠囊必須再次自吸入器移出。通常，吸入器之分解對於插入及移出膠囊為必需的，其對於一些患者而言為可能困難且麻煩的操作。
與用於吸入粉末之硬明膠膠囊之使用有關的其他缺點為(a)對抗來自周圍空氣之濕氣吸收的不良保護，(b)在膠囊先前已暴露於極端相對濕度之後由於開口或穿孔引起的問題，其引起斷裂或凹痕，及(c)膠囊片段之可能吸入。此外，對於複數種膠囊吸入器，已報導不完全排出。
一些膠囊吸入器具有倉匣(magazine)，個別膠囊可自其轉移至接收腔室，其中發生穿孔及排空，如WO 92/03175中所述。其他膠囊吸入器具有旋轉倉匣，該倉匣具有可與空氣導管對齊的膠囊腔室，以用於劑量排出(例如WO91/02558及GB 2242134)。其包含複數個單位劑量吸入器連同泡殼吸入器之類型，該吸入器具有有限數目之在盤或條帶上供應的單位劑量。
與膠囊吸入器相比，泡殼吸入器為藥劑提供較佳濕氣防護。藉由對封蓋以及泡殼箔穿孔或藉由剝除封蓋箔來接近粉末。當使用泡殼條帶來替代盤時，劑量之數目可增加，但此舉不便於患者更換空條帶。因此，上述器件通常可設置有併入之劑量系統，該系統包括用於輸送條帶及打開泡殼袋的技術。
多劑量吸入器不含預量測之量的粉末調配物。其由相對較大的容器及必須由患者操作之劑量量測部件組成。該 容器容納有複數個個別地藉由體積排量與散裝粉末分離之劑量。存在複數種劑量量測部件，包括可旋轉膜(例如EP0069715)或盤(例如GB 2041763、EP 0424790、DE 4239402及EP 0674533)、可旋轉缸體(例如EP 0166294、GB 2165159及WO 92/09322)及可旋轉截頭體(例如WO 92/00771)，均具有必須由來自容器的粉末填充之腔室。其他多劑量器件具有量測滑塊(例如US 5201308及WO 97/00703)或量測柱塞，量測滑塊或量測柱塞具有將一定體積的粉末自容器移動至遞送腔室或空氣導管的局部凹槽或周邊凹槽(例如EP 0505321、WO 92/04068及WO 92/04928)，或諸如Genuair®(先前稱為Novolizer SD2FL)之量測滑塊，其描述於以下專利申請案中：第WO97/000703號、第WO03/000325號及第WO2006/008027號。
對於多劑量吸入器器件而言，重複劑量量測為一個主要問題。
粉末調配物必須展現良好且穩定流動特性，因為劑量量測杯或腔室之填充通常在重力的作用下。
對於預裝載之單一劑量及複數個單位劑量之吸入器而言，劑量量測精確度及可重複性可由製造商保證。另一方面，多劑量吸入器可含有更高數目之劑量，而進行處置 以啟始劑量之數目一般較低。
由於多劑量器件中之吸入空氣流通常直接穿過劑量量測腔室，且由於多劑量吸入器之笨重且堅固的劑量量測系統無法由此吸入空氣流攪動，因此粉末物質簡單地自腔室夾帶走且在排放期間獲得極少量去聚結。
因此，獨立崩解構件為必需的。然而，實際上，其並非總為吸入器設計之一部分。由於多劑量器件中之劑量數目較高，因此必須最小化黏著於空氣導管及去聚結構件之內壁上的粉末，及/或必須有可能對這些部件進行定期清潔，才不會影響器件中之殘餘劑量。一些多劑量吸入器具有拋棄式藥物容器，在已取出規定數目之劑量之後，可更換該等容器(例如WO 97/000703)。對於上述具有拋棄式藥物容器之半永久性多劑量吸入器而言，對防止藥物積聚之要求尤其嚴格。
除了經由乾粉吸入器之應用外，本發明之組成物可以氣溶膠形式投與，該氣溶膠經由推進劑氣體或藉助於所謂的霧化器操作，由此，藥理學活性物質之溶液可在高壓下噴射以獲得可吸入顆粒的薄霧。這些霧化器之優勢在於可完全免除使用推進劑氣體。
上述霧化器描述於例如PCT專利申請案第W0 91/14468號及國際專利申請案第WO 97/12687號中，其內容在此以引用之方式併入。
藉由吸入經表面遞送至肺之噴射組成物可例如經調配為由使用適合之液化推進劑之加壓包裝(諸如定劑量吸入器(MDI))遞送的水溶液或懸浮液或氣溶膠。適合於吸入之氣溶膠組成物可為懸浮液或溶液且一般含有活性成分及適合的推進劑，諸如碳氟化合物或含氫之氯氟碳化合物或其混合物，尤其氫氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他適合氣體亦可用作推進劑。
氣溶膠組成物可為無賦形劑的或可視情況含有此項技術中熟知之額外調配賦形劑，諸如界面活性劑(例如油酸或卵磷脂)及共溶劑(例如乙醇)。加壓調配物一般將保持在用閥(例如計量閥)關閉之罐(例如鋁罐)中且裝配於設置有吹嘴之致動器中。
藉由吸入投與之藥劑宜具有控制的顆粒尺寸。關於吸入至支氣管系統中之最佳顆粒尺寸通常為1-10μ，較佳為2-5μ。當吸入至小氣道時，尺寸大於20μ之顆粒一般過大。為了實現此等顆粒尺寸，所產生之活性成分的顆粒可藉由習知手段，例如藉由微粉化而減小尺寸。所需部分可 藉由空氣分類或篩選分離出。較佳地，該等顆粒將為結晶的。
用微粉化粉末實現高劑量重複為困難的，因為微粉化粉末的流動性不良且極具聚結傾向。為了改良乾粉組成物之效率，顆粒在吸入器中時應為大的，但當排放至呼吸道中時應為小的。因此，一般使用賦形劑，諸如乳糖或葡萄糖。在本發明中，賦形劑之顆粒尺寸通常將比吸入之藥劑大得多。當賦形劑為乳糖時，其將典型地以經研磨之乳糖存在，較佳為結晶α乳糖單水合物。
加壓氣溶膠組成物一般將填充至具有閥、尤其計量閥之罐中。罐可視情況用塑膠材料，例如W096/32150中所述之氟碳聚合物包覆。罐將裝配於經調適用於經頰遞送之致動器中。
用於經鼻遞送之典型組成物包括上文關於吸入所提及之彼等組成物且進一步包括呈視情況與習知賦形劑(諸如緩衝液、抗微生物劑、張力調節劑及黏度調節劑)組合的惰性媒劑(諸如水)中之溶液或懸浮液形式的非加壓組成物，該組成物可藉由鼻泵投與。
典型皮膚及經皮調配物包含習知水性或非水性媒劑，例如乳膏、軟膏、洗劑或糊劑，或呈含藥膏藥、貼片 或膜形式。
較佳地，該組成物呈單位劑型，例如錠劑、膠囊或計量氣溶膠劑量，使得患者可投與單一劑量。
當然，需要達到治療效果之各活性物質的量視特定活性物質、投與途徑、受治療的個體及所治療的特定病症或疾病而有所不同。
活性成分可一天投與1至6次，充分展現所需活性。較佳地，活性成分一天投與一次或兩次。
本發明亦提供一種組合產品，其包含(i)至少一種如本文所述之本發明之化合物、及(ii)一或複數種活性成分。可與本發明之化合物組合之活性成分之實例為：皮質類固醇、糖皮質激素、抗組織胺、趨化因子受體拮抗劑、CRTH2拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、JAK抑制劑、Syk抑制劑、PDE4抑制劑、PI3K抑制劑、p38抑制劑、PKC抑制劑、5-脂肪加氧酶激活蛋白抑制劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、CYSLTR1拮抗劑、CYSLTR2拮抗劑、BLT1拮抗劑、BLT2拮抗劑、血栓素A2拮抗劑、DP1受體拮抗劑、DP1受體促效劑、IP受體促效劑、抗IgE、IL5抗體、白三烯形成抑制劑、減充血劑、黏液溶解劑、鎮咳劑、止痛劑及祛痰劑。
本發明之組合劑可用於治療呼吸疾病，其中預期支氣管擴張劑之使用具有有益效應，例如哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫或慢性阻塞性肺病(COPD)。
組合劑中之活性化合物可以同一醫藥組成物形式一起或以意欲藉由相同或不同路徑分開、同時、相伴或依序投與之不同組成物形式投與。
預期所有活性劑將同時或時間極接近地投與。或者，一或兩種活性劑可能在早晨服用且其他活性劑在當天後來時間服用。或在另一情形中，一或兩種活性劑可能一天兩次服用且其他活性劑一天一次，作為所發生之一天兩次給藥之一同時服用或分開服用。較佳地，至少兩種且更佳地所有活性劑將同時一起服用。較佳地，至少兩種且更佳地所有活性劑將以混合物形式投與。
根據本發明之活性物質組成物較佳地以藉助於吸入器、尤其乾粉吸入器遞送之用於吸入之組成物形式投與，然而，任何其他形式或非經腸或經口應用亦為可能的。此處，吸入組成物之應用體現了較佳應用形式，尤其在阻塞性肺病之療法中或針對哮喘之治療。
用於本發明之活性化合物之調配物之額外適合載劑 可發現於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000中。以下非限制性實施例說明本發明之代表性醫藥組成物。
調配物實施例
調配物實施例1(口服懸浮液)
調配物實施例2(用於經口投與之硬明膠膠囊)
調配物實施例3(用於吸入之明膠筒)
調配物實施例4(用於由DPI吸入之調配物)
調配物實施例5(用於MDI之調配物)

Claims (28)

  1. 一種式(A)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物或同位素標記衍生物， 式中：●Ar選自由以下組成之群：C3-10飽和或不飽和單環或雙環之環烷基、C5-C14單環或雙環之芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至14員飽和或不飽和單環或雙環之雜環基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至14員單環或雙環之雜芳基，且環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、氰基、硝基、側氧基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-NReRf、-(CH2)p-OH、-NRe(CO)Rf、-NRe-SO2-Rg、-SO2NReRf、-OC(O)Rh及-NRe(CH2)(0-2)-R1之取代基取代，p具有0、1或2之值；○Re及Rf獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈之C1-4烷基；○Rg選自由直鏈或分支鏈之C1-4烷基、C6-5芳基、飽和或不飽和之C3-8環烷基組成之群，環狀基團 獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代；○Rh選自氫原子、-NReRf及視情況經一或複數個選自C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代的C5-6芳基；○Ri選自由C5-6芳基、C3-8環烷基及3至8員飽和或不飽和之雜環基組成之群，上述基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代；●R1選自由氫原子、直鏈或分支鏈之C1-4烷基及直鏈或分支鏈之C1-4烷氧基組成之群；●R2表示下式之基團： 式中：○R’表示氫原子或直鏈或分支鏈之C1-4烷基；○*表示R2與式(A)分子之剩餘部分之連接點；●n具有0、1、2或3之值；●m具有0、1或2之值；●Lx為合適共價連接子。
  2. 如請求項1所記載之化合物，其中該連接子Lx具有下式： 或 式中：k1、k2、s1、s2、l2、t1及t2獨立地具有0或1之值；●A1、A2、A3、A4及A5各自獨立地選自由直接鍵、C1-10伸烷基、C2-10伸烯基及C2-10伸炔基組成之群，上述基團視情況經一或複數個選自鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈之C1-4烷基、直鏈或分支鏈之C1-4烷氧基、C5-6芳基及C3-7環烷基之取代基取代；●L、L1及L2獨立地選自直接鍵、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-O(CO)(CH2)qO-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-，Rc及Rd獨立地選自氫原子及直鏈或分支鏈之C1-4烷基且q具有0、1、2、3或4之值；●G及G2獨立地選自由以下組成之群：直接鍵、C3-10單環或雙環之環烷基、C5-C14單環或雙環之 芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至14員飽和或不飽和單環或雙環之雜環基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至14員單環或雙環之雜芳基及包含兩個彼此之間藉由共價鍵連接之單環系統的雙環系統，該單環系統獨立地選自C3-8環烷基、C5-6芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至8員飽和或不飽和之雜環基及具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至6員雜芳基，環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、側氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之取代基取代。
  3. 如請求項2所記載之化合物，其中k1、k2、s1、s2、l2、t1及t2均具有0之值。
  4. 如請求項3所記載之化合物，其中Lx具有下式(Lb1)： 式中：A1、A2、L及G如請求項2所定義。
  5. 如前述請求項中任一項所記載之化合物，其具有下式(B)： 式中：Ar、A1、A2、R1、L、G、n及R2如前述請求項中任一項所定義。
  6. 如前述請求項中任一項所記載之化合物，其中Ar表示下式之基團： 式中：●Ga及Gb獨立地選自氮原子及碳原子；●r具有0、1、2或3之值；●Ra選自由以下組成之群：鹵素原子、胺基、氰基、硝基、側氧基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-Rg、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2及-NH(CH2)(1-2)-Ri基團，p如上文所定義且Rg及Ri獨立地選自視情況經一個選自甲基或甲氧基之取代基取代的苯基；●Rj表示鹵素原子；●T選自由-CH2-及-NH-組成之群；●X及Y均表示氫原子或X連同Y一起形成基團-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-O-或-S-，在-CH2-O-之情形中，亞甲基結合於容納X之羰基且氧原子結合於容納Y之苯環中的碳原子。
  7. 如請求項6所記載之化合物，其中Ar表示式(a)或式(b)化合物； 式中：●Ga及Gb均表示碳原子；●Ra選自由以下組成之群：鹵素原子、胺基、氰基、硝基、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-CH3、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2及-CF3基團，p具有0、1或2之值；●T表示-NH-基團；●X及Y均表示氫原子或X連同Y一起形成基團-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-或-S-，在-CH2-O-之情形中，亞甲基結合於容納X之醯胺基取代基中的碳原子且氧原子結合於容納Y之苯環中的碳原子。
  8. 如請求項6或7所記載之化合物，其中Ar選自由以下組成之群：3-溴異噁唑-5-基、3,4-二羥基苯基、4-羥基-3-(甲基磺醯胺基)苯基、3,4-雙(4-甲基苯甲醯氧基)苯基、3,5-雙(二甲基胺甲醯氧基)苯基、(5-羥基-6-羥基甲基)吡啶-2-基、(4-胺基-3,5-二氯)苯基、4-羥基苯基、4-羥基-3-(2-羥基乙基)苯基、4-羥基-3-(羥基 甲基)苯基、[4-胺基-3-氯-5-(三氟甲基)]苯基、(3-甲醯胺基-4-羥基)苯基、8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基、8-羥基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基、5-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基及4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基，較佳地Ar選自由4-羥基-3-(羥基甲基)苯基、(3-甲醯胺基-4-羥基)苯基、8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基、8-羥基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基及5-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基組成之群。
  9. 如請求項7所記載之化合物，其中Ar表示式(b)化合物。
  10. 如前述請求項中任一項所記載之化合物，其具有下式(I)： 式中：●X及Y均為氫原子或X連同Y一起形成基團-CH=CH-、-CH2-O-或-S-，在-CH2-O-之情形中，亞甲基結合於容納X之醯胺基取代基中的碳原子且氧原子結合於容納Y之苯環中的碳原子； ●A1及A2獨立地選自由直接鍵、C1-10伸烷基、C2-10伸烯基及C2-10伸炔基組成之群，上述基團視情況經一或複數個選自鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈之C1-4烷基、直鏈或分支鏈之C1-4烷氧基、C5-6芳基及C3-7環烷基之取代基取代；●G選自由以下組成之群：直接鍵、C3-10單環或雙環之環烷基、C5-14單環或雙環之芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至14員飽和或不飽和單環或雙環之雜環基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至14員單環或雙環之雜芳基及由兩個彼此之間藉由共價鍵連接之單環系統組成的雙環系統，該單環系統獨立地選自C3-8環烷基、C5-6芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至8員飽和或不飽和之雜環基及具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至6員雜芳基，環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、側氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之取代基取代；●L選自直接鍵、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-O(CO)(CH2)qO-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(C H2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-，Rc及Rd獨立地選自氫原子及直鏈或分支鏈之C1-4烷基且q具有0、1、2、3或4之值；●n具有0、1、2或3之值；●m具有0、1或2之值；●R2表示下式之基團： 式中：○R’表示氫原子或C1-4烷基；○*表示與該分子之剩餘部分之連接點。
  11. 如前述請求項中任一項所記載之化合物，其中A1及A2獨立地選自由C1-6伸烷基、C1-6伸烯基及C1-6伸炔基組成之群，上述基團視情況經一或複數個選自鹵素原子、羥基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C5-6芳基及C3-6環烷基之取代基取代，較佳地A1及A2獨立地表示視情況經一或複數個選自C1-2烷基及C1-2烷氧基之取代基取代的C1-6伸烷基。
  12. 如請求項11所記載之化合物，其中A1及A2獨立地表示未經取代之C1-4伸烷基。
  13. 如前述請求項中任一項所記載之化合物，其中X連 同Y一起形成基團-CH=CH-或-CH2-O-，較佳地X連同Y一起形成基團-CH=CH-。
  14. 如前述請求項中任一項所記載之化合物，其中L選自由以下組成之群：直接鍵、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-，Rc及Rd獨立地選自氫原子及C1-2烷基且q具有0、1、2或3之值，較佳地L選自由直接鍵、-O-、-NRc-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-組成之群，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及甲基，且q具有0、1或2之值。
  15. 如請求項14所記載之化合物，其中L選自直接鍵、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-及-C(O)O-，Rc表示氫原子及甲基，較佳地L選自 -NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-及-C(O)O-，且q具有1或2之值。
  16. 如前述請求項中任一項所記載之化合物，其中G選自由以下組成之群：直接鍵、C3-7環烷基、C5-14單環或雙環之芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的3至14員飽和或不飽和單環或雙環之雜環基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至14員單環或雙環之雜芳基，環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基及側氧基之取代基取代，較佳地G選自由C3-7環烷基、C5-C6芳基、具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的8至10員飽和或不飽和雙環雜環基組成之群，其中該等環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基及側氧基之取代基取代。
  17. 如請求項16所記載之化合物，其中G表示經選自氯原子及甲氧基之兩個取代基取代的苯基。
  18. 如前述請求項中任一項所記載之化合物，其中R2表示下式之基團： 式中R’表示氫原子或甲基。
  19. 如請求項18所記載之化合物，其中R2表示式a)之奎 寧啶衍生基團： 式中剩餘分子所連接之奎寧啶環之非對稱碳原子較佳地具有(R)組態。
  20. 如請求項6至9所記載之化合物，其中X連同Y一起形成基團-CH=CH-；A1及A2獨立地表示C1-4伸烷基；G表示經選自甲氧基及氯原子之兩個取代基取代的苯基；L選自-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-及-C(O)O-，且q具有1或2之值；n具有2之值；m具有0之值；R2表示式a)之奎寧啶衍生基團： 式中剩餘分子所連接之奎寧啶環之非對稱碳原子具有(R)組態。
  21. 如請求項1所記載之化合物，其具有下式(I)： 式中：●X連同Y一起形成基團-CH=CH-；●A1及A2獨立地表示C1-4伸烷基；●R1表示氫原子；●G選自由以下組成之群：直接鍵、環己基、苯基、具有一或複數個選自N及O之雜原子的6至10員飽和或不飽和單環或雙環之雜環基及具有一或複數個選自N、S及O之雜原子的5至10員單環或雙環之雜芳基，環狀基團獨立地視情況經一或複數個選自氯原子、甲氧基、羥基及側氧基之取代基取代；●L選自直接鍵、-O-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-C(O)-、-C(O)O-，Rc表示氫原子或甲基且q具有0、1或4之值；●n具有1或2之值；●m具有0或1之值；●R2表示下式之基團： 式中：○R’表示氫原子或甲基；○*表示與該分子之剩餘部分之連接點。
  22. 如請求項1所記載之化合物，其具有下式(Ia)： 式中R1、R2、A1、A2、G、L、n及m如請求項21所定義。
  23. 如請求項22所記載之化合物，其中X及Y如請求項21所定義。
  24. 如請求項1所記載之化合物，其為以下之一：1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯； 1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[反-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)環己基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{4-[(5-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}戊基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯； 1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-{3-[3-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}氧基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{3-[[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基](甲基)胺基]丙基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯； 1-(3-{[4-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}氧基)環己基]甲基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)菸鹼酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丙酯；1-(3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}乙基)哌啶-1-基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-(3-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]胺基}-5-側氧基戊基)(甲基)胺基]-4-側氧基丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲酯；1-{3-[3-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯； 1-[3-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}丙基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-{3-[4-({[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}環己基)苯基]丁酯；1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-{3-[4-({[2-氯-4-({[2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}胺基)丁基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-{3-[3-({[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-3-基]羰基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯； 1-(3-{4-[{[2-氯-4-({[2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)胺基]丁基}苯基)環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸哌啶-4-基甲酯；1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；1-{3-[3-({N-[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]甘胺醯基}胺基)丙基]苯基}環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯；1-[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環己烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯； 1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]胺基}甲基)-5-甲氧基苯基]胺基}-4-側氧基丁基)苯基]環戊烷甲酸(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酯及其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物或同位素標記衍生物。
  25. 如請求項1至24中任一項所記載之化合物，其藉由療法用於治療人體或動物體。
  26. 如請求項1至24中任一項所記載之化合物，其用於治療與β2腎上腺素受體促效劑及M3蕈毒受體拮抗劑活性相關之病理學病狀或疾病，該病狀或疾病較佳地選自肺病、早產、青光眼、神經病症、心臟病症、發炎及胃腸病症，且更佳為哮喘及慢性阻塞性肺病。
  27. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至24中任一項所記載之化合物聯合醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  28. 一種用於治療罹患如請求項26所記載之病理學病狀或疾病之個體的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至24中任一項所記載之化合物。
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