[go: up one dir, main page]

RS60244B1 - Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze - Google Patents

Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze

Info

Publication number
RS60244B1
RS60244B1 RS20200466A RSP20200466A RS60244B1 RS 60244 B1 RS60244 B1 RS 60244B1 RS 20200466 A RS20200466 A RS 20200466A RS P20200466 A RSP20200466 A RS P20200466A RS 60244 B1 RS60244 B1 RS 60244B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
hydroxy
pyridin
dihydro
cyclopenta
Prior art date
Application number
RS20200466A
Other languages
English (en)
Inventor
Chu-Biao Xue
Yun-Long Li
Hao Feng
Jun Pan
Anlai Wang
Ke Zhang
Wenqing Yao
Fenglei Zhang
Jincong Zhuo
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of RS60244B1 publication Critical patent/RS60244B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetna prijava se odnosi na farmaceutski korisna jedinjenja. Opis obezbeđuje nova jedinjenja kao i njihove kompozicije i postupke upotrebe. Jedinjenja inhibiraju aktivnost Pim kinaza i zbog toga su korisna u lečenju bolesti povezanih sa aktivnošću Pim kinaza uključujući, npr., kancere i druge bolesti.
STANJE TEHNIKE
[0002] Proteinske kinaze regulišu različite biološke procese uključujući rast ćelija, preživljavanje, diferencijaciju, formiranje organa, morfogenezu, neovaskularizaciju, obnavljanje tkiva, i regeneraciju, između ostalog. Proteinske kinaze takođe igraju posebne uloge mnoštvu ljudskih bolesti uključujući kancer. Tri člana porodice Pim kinaza, jedan primer porodice proteinskih kinaza, su u početku identifikovani kao prioritetna mesta vezivanja virusa Moloney leukemije u modelima miševa kod kancera. Iako sami poseduju skromnu ali merljivu onkogenu aktivnost, oni pojačavaju mogućnost proliferacije i preživljavanja onkogena, npr., izazivajući dramatično ubrzanje nastajanja limfoma kod Myc-transgenih ili Bcl2-transgenih miševa. Mikkers et al., Nature Genet., 2002, 32, 153-159; Shinto et al., Oncogene, 1995, 11, 1729-35.
[0003] Tri ne-receptorske serin/treonin kinaze Pim1, Pim2 i Pim3 regulišu proliferaciju i preživljavanje ćelija utičući na transkripciju gena i translaciju proteina. Zippo, et al., Nature Cell Biol., 2007, 9, 932-44; Schatz, et al., J. Exp. Med., 2011, 208, 1799-1807. Za razliku od brojnih drugih proteinskih kinaza kojima je potrebna aktivacija fosforilacijom, Pim kinaze su konstitutivno aktivirane i članovi porodice imaju preklapanje ciljanih podloga i bioloških funkcija, sa razlikama među članovima porodice delimično diktiranim, njihovom različitom distribucijom u tkivu. Ekspresija Pim kinaza je indukovana citokinima i faktorima rasta. Među citokinima koji aktiviraju ekspresiju Pim kinaza su citokini koji signaliziraju JAK/STAT putanjom. Pim kinaze deluju paralelno sa PI3K/AKT putanjom, i dele nekoliko meta fosforilacije (npr., pBAD, p4EBPl). Inhibitori Pim kinaza mogu zato pojačavati režime koji uključuju inhibitore ili JAK putanje ili PI3K/AKT putanje.
[0004] Prekomerna ekspresija Pim kinaza je otkrivena kod velikog broja hematoloških i čvrstih kancera. Prekomerna ekspresija različitih članova porodice primećena je kod multiplog mijeloma, AML-a, raka pankreasa i hepatocelularnog kancera. Claudio et al., Blood 2002, 100, 2175-86; Amson et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 8857-61; Mizuki et al., Blood, 2003, 101, 3164-73; Li et al., Canc. Res., 2006, 66, 6741-7; Fujii et al., Int. J. Canc., 2005, 114, 209-18. Prekomerna ekspresija Piml je povezana sa lošom prognozom kod mantle ćelijskog limfoma, kancera jednjaka i glave i vrata. Hsi et al., Leuk.
Lymph., 2008, 49, 2081-90; Liu et al., J. Surg. Oncol., 2010, 102, 683-88; Peltola et al., Neoplasia, 2009, 11, 629-36. Prekomerna ekspresija Pim 2 je povezana sa agresivnim kliničkim tokom u podgrupi pacijenata obolelih od DLBCL. Gomez-Abad et al., Blood, 2011, 118, 5517-27. Prekomerna ekspresija se često vidi tamo gde je Myc prekomerno eksprimovan i Pim kinaze mogu da prenesu otpornost na tradicionalna hemoterapeutska sredstva i zračenje. Chen et al., Blood, 2009, 114, 4150-57; Isaac et al., Drug Resis. Updates, 2011, 14, 203-11; Hsu et al., Cancer Lett., 2012, 319, 214; Peltola et al., Neoplasia, 2009, 11, 629-36.
[0005] Kao takvi, ovi podaci pokazuju da će inhibicija Pim kinaza biti korisna za pružanje terapeutske dobrobiti kod pacijenata obolelih od kancera.
[0006] Podaci od miševa sa manjkom od jednog ili više članova porodice Pim kinaza ukazuju na to da pan-Pim inhibitor ima povoljan profil toksičnosti. Trostruki nokaut miševi su sposobni za život, ali su nešto manji od njihovih legla divljeg tipa. Mikkers et al., Mol. Cell. Biol., 2004, 24. 6104-15. Pošto su Pim kinaze takođe uključene u razne imunološke i inflamatorne odgovore i ove indikacije zahtevaju lekove sa manje nus pojava, od inhibitora Pim kinaza se očekuje da budu korisni u lečenju pacijenata sa kolitisom (Shen et al., Dig. Dis. Sci., 2012, 57, 1822-31), alergijom na kikiriki (Wang et al., J. All. Clin. Immunol., 2012, 130, 932-44), multiplom sklerozom i lupusom (Davis et al., "Small Molecule Dual Antagonist of Pim 1 and 3 Kinases Ameliorate Experimental Autoimmune Encephalomyelitis", 26th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, 13-16 October 2010, Gothenburg, Sweden, Poster P436; Robinson et al., J. Immunol., 2012, 188, 119.9) i reumatoidnim artritisom (Yang et al., Immunol. 2010, 131, 174-182), i drugim imunološkim i inflamatornim poremećajima.
[0007] Pim kinaze su zato identifikovane kao korisne mete u naporima na razvoju lekova. Swords et al., Curr. Drug Targets, 2011, 12(14), 2059-66; Merkel et al., Exp. Opin. Investig. Drugs, 2012, 21, 425-38; Morwick et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 2010, 20(2), 193-212. WO 2008/054749 A1 opisuje 2-aminotiazol-4-karboksilne amide kao inhibitore proteinskih kinaza.
[0008] Prema tome, postoji potreba za novim jedinjenjima koja inhibiraju Pim kinaze. Predmetna prijava opisuje nove inhibitore Pim kinaza koji su korisni u lečenju bolesti povezanih sa ekspresijom ili aktivnošću jedne ili više Pim kinaza, npr., kancer i druge bolesti.
SUŠTINA PRONALASKA
[0009] Ovaj opis obezbeđuje, inter alia, jedinjenje formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; pri čemu su promenljive definisane u nastavku.
[0010] Ovaj opis takođe obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0011] Ovaj opis takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivuso, za upotrebu u postupcima lečenja kancera i drugih bolesti koje uključuju davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0012] Detalji jednog ili više izvođenja su navedeni u opisu u nastavku. Ostale karakteristike, predmeti, i prednosti će se biti očigledne iz opisa i iz patentnih zahteva.
DETALJAN OPIS
[0013] Za izraze "npr." i "kao što su," i njihovi gramatički ekvivalenti, fraza "i bez ograničenja" se podrazumeva da sledi ako izričito nije navedeno drugačije.
[0014] Kao što se ovde koristi, oblici u jednini uključuju i množinu osim ako kontest jasno ne nalaže drugačije.
[0015] Kao što se ovde koristi, izraz "oko" znači "približno" (npr., plus ili minus približno 10% naznačene vrednosti).
I. JEDINJENJA
[0016] Predmetni pronalazak obezbeđuje, inter alia, jedinjenje formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
X je C;
A, B i D su prstenovi;
Veza _ _ predstavlja C=C vezu;
prsten A je formula (A-1) ili (A-2):
Gde su E<1>i E<2>prstenovi;
prsten B je prema formuli (B-2):
gde je n odabrano od 0, 1, 2 i 3;
prsten D je piperidinski prsten, koji je supstituisan sa k supstituentima nezavisno izabranim od R<D>, pri čemu je k 0, 1, 2 ili 3;
prsten E<1>je fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od R<E>; prsten E<2>je fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od R<E>;
G<3>je N ili CR<3>;
R<1>je izabran od H, F i NH2;
R<2>je izabran od H, halo i CN;
R<3>je izabran od H, halo i CN;
R<4>je izabran od H, F i NH2;
svaki R<B>je nezavisno izabran od Cy<B>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, S(O)2NR<c1>R<d1>i okso; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil supstituenti od R<B>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od Cy<B>, halo, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>i S(O)2NR<c1>R<d1>
svaki R<D>je nezavisno izabran od Cy<D>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, S(O)2NR<c2>R<d2>i okso; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil supstituenti od R<D>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od Cy<D>, halo, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NRc<2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>i S(O)2NR<c2>R<d2>; svaki R<E>je nezavisno izabran od Cy<E>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, S(O)2NR<c3>R<d3>i okso; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil od R<E>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od Cy<E>, halo, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>;
Cy<B>, Cy<D>i Cy<E>su svaki nezavisno izabrani od C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -članih heteroaril i 4-10 -članih heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -članih heteroaril, 4-10 -članih heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>Rd<4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, i 4-10 -člani heterocikloalkil supstituenti od Cy<B>, Cy<D>ili Cy<E>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-4haloalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>i S(O)2NR<c4>Rd<4>;
svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -članih heteroaril, 4-10 -članih heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 -članih heteroaril)-C1-4alkil ili (4-10 -članih heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil,C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno izabranih od C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koji R<c1>i R<d1>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 -članog heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 članog heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koji R<c2>i R<d2>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -članih heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 članih heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koji R<c3>i R<d3>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -članih heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 -članih heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 -člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>;
ili bilo koji R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 -članih heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 -članih heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 -člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaki R<a5>, R<b5>, R<c5>i R<d5>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
ili bilo koji R<c5>i R<d5>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil i C1-4haloalkoksi; i
svaki R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>i R<e5>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil i CN.
[0017] U nekim izvođenjima, X je C.
[0018] U nekim takvim izvođenjima, n je 0.
[0019] U nekim takvim izvođenjima, n je 1.
[0020] U nekim izvođenjima, prsten B je prema formuli (B-2):
gde je n 0, 1 ili 2.
[0021] U nekim takvim izvođenjima, n je 0.
[0022] U nekim takvim izvođenjima, n je 1.
[0023] U nekim izvođenjima, prsten B je prema formuli (B-3):
gde je m 0, 1 ili 2.
[0024] U nekim takvim izvođenjima, m je 0.
[0025] U nekim takvim izvođenjima, m je 1.
[0026] U nekim izvođenjima, jedinjenje je prema formuli (1-2):
gde je n 0, 1, 2 ili3.
[0027] U nekim takvim izvođenjima, n je 0.
[0028] U nekim takvim izvođenjima, n je 1.
[0029] U nekim izvođenjima, jedinjenje je prema formuli (I-3):
gde je m 0, 1 ili 2.
[0030] U nekim takvim izvođenjima, m je 0.
[0031] U nekim takvim izvođenjima, m je 1.
[0032] U nekim izvođenjima, svaki R<B>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkil,C1-6haloalkil,CN,OR<a1>i okso.
[0033] U nekim izvođenjima, svaki R<B>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a1>.
[0034] U nekim izvođenjima, svaki R<B>je nezavisno izabran od CN, OH, metoksi i okso.
[0035] U nekim izvođenjima, svaki R<B>je nezavisno izabran od CN, OH i metoksi.
[0036] U nekim izvođenjima, prsten B je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 supstituentom izabranim od R<B>.
[0037] U nekim izvođenjima, prsten B je nesupstituisan.
[0038] U nekim izvođenjima, prsten D je piperidinski prsten opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od R<D>.
[0039] U nekim izvođenjima, atom azota iz prstena D formira vezu sa ostatkom molekula.
[0040] U nekim izvođenjima, svaki R<D>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
[0041] U nekim izvođenjima, svaki R<D>je nezavisno izabran od C1-6alkil, OR<a2>, i NR<c2>R<d2>.
[0042] U nekim izvođenjima, svaki R<D>je nezavisno izabran od metil, OH, i NH2.
[0043] U nekim izvođenjima, prsten D je prsten piperidin-1-il supstituisan na položaju 3 sa amino grupom. Prsten D može da bude, npr., 3-aminopiperidin-1-il, 3-amino-4-hidroksipiperidinil ili 3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil.
[0044] U nekim izvođenjima, konfiguracija atoma ugljenika na položaju 3 piperidin-1-il prstena koji formira prstenD je (S) kada atom ugljenika na položaju 2 piperidin-1-il prstena koji formira prsten D ima veći Cahn-Ingold-Prelog prioritet od atoma ugljenika na položaju 4 i (R) kada atom ugljenika na položaju 4 piperidin-1-il prstena koji formira prsten D ima veći Cahn-Ingold-Prelog prioritet od atoma ugljenika na položaju 4. Prsten D može da bude, npr., (3S)-aminopiperidin-1-il, (3R,4R)-3-amino-4-hidroksipiperidinil, (3R,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidinil, (3R,4R,5R)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil, (3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil, (3R,4S,5R)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil ili (3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil.
[0045] U nekim izvođenjima, konfiguracija atoma ugljenika u položaju 3 piperidin-1-il prstena koji formira prsten D je (R) kada atom ugljenika na položaju 2 piperidin-1-il prstena koji formira prsten D ima veći Cahn-Ingold-Prelog prioritet od atoma ugljenika na položaju 4 i (S) kada atom ugljenika na položaju 4 piperidin-1-il prstena koji formira prsten D ima veći Cahn-Ingold-Prelog prioritet od atoma ugljenika na položaju 4. Prsten D može da bude, npr., (3R)-aminopiperidin-1-il, (3S,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidinil, (3S,4R)-3-amino-4-hidroksipiperidinil, (3S,4R,5R)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil, (3S,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil, (3S,4S,5R)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil ili (3S,4S,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil.
[0046] U nekim izvođenjima, prsten D je (3S)-aminopiperidin-1-il, (3R,4R)-3-amino-4-hidroksipiperidinil, (3R,4S)-3 -amino-4-hidroksipiperidinil, (3R,4R,5R)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil, (3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil, (3R,4S,5R)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil ili (3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil.
[0047] U nekim izvođenjima, prsten D je (3R)-aminopiperidin-1-il, (3S,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidinil, (3S,4R)-3-amino-4-hidroksipiperidinil, (3S,4R,5R)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil, (3S,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil, (3S,4S,5R)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil ili (3S,4S,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil.
[0048] U nekim izvođenjima, prsten D je grupa izabrana od formula (D-3)-(D-19):
[0049] U nekim izvođenjima, prsten D je grupa formule (D-3):
1
[0050] U nekim izvođenjima, prsten D je grupa formule (D-4):
[0051] U nekim izvođenjima, prsten D je grupa formule (D-5):
[0052] U nekim izvođenjima, prsten A je grupa formule (A-1):
[0053] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H i NH2.
[0054] U nekim izvođenjima, prsten E<1>je fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3, supstituenta nezavisno izabranih od R<E>.
[0055] U nekim izvođenjima, prsten E<1>je fenil koji je 2,6-disupstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim od R<E>.
[0056] U nekim izvođenjima, svaki R<E>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>.
[0057] U nekim izvođenjima, svaki R<E>je nezavisno izabran od halo.
[0058] U nekim izvođenjima, prsten E<1>je fenil koji je 2,6-dihalo-supstituisan.
[0059] U nekim izvođenjima, prsten E<1>je 2,6-difluorofenil.
[0060] U nekim izvođenjima, prsten E<1>je fenil koji je 2,6-dihalo-supstituisan i dalje supstituisan sa jednim dodatnim supstituentom, poželjno na položaju 4.
[0061] U nekim izvođenjima, prsten E<1>je fenil koji je 2,6-dihalo-supstituisan (npr., 2,4-difluorosupstituisan) i dalje supstituisan sa jednim dodatnim supstituentom (npr., na položaju 4), pri čemu je dodatni supstituent, npr., izabran od C1-6alkoksi, C1-6metansulfanil, C1-6metansulfinil, C1-6metansulfonil, C1-6alkoksi-C1-6alkilenil, hidroksi-C1-6alkilen, ili tetrahidro-2H-piran-3-iloksi, npr., metoksi, etoksi, metansulfonil, metansulfonil, metansulfonil, ili metoksimetil, ili 2-hidroksipropan-2-il.
[0062] U nekim izvođenjima, prsten E<1>je 2,6-difluorofenil, 2,6-difluoro-4-(2-hidroksi-2-propil)fenil, 2,6-difluoro-4-metansulfanilfenil, 2,6-difluoro-4-metansulfinilfenil, 2,6-difluoro-4-metansulfonilfenil, 2,6-difluoro-3metoksifenil, 2,6-difluoro-4-metoksifenil, 2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil, ili 2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil.
[0063] U nekim izvođenjima, G<3>je CR<3>.
[0064] U nekim izvođenjima, G<3>je N.
[0065] U nekim izvođenjima, prsten A je formula (A-2):
[0066] U nekim takvim izvođenjima, G<3>je CR<3>.
[0067] U nekim takvim izvođenjima, G<3>je N.
[0068] U nekim izvođenjima, prsten A je formula (A-2):
[0069] U nekim izvođenjima, R<2>je H ili halogen.
[0070] U nekim izvođenjima, R<2>je F.
[0071] U nekim izvođenjima, R<3>je H.
[0072] U nekim izvođenjima, R<4>je izabran od H i NH2.
[0073] U nekim izvođenjima, prsten E<2>je fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3, supstituenta nezavisno izabranih od R<E>.
[0074] U nekim izvođenjima, prsten E<2>je fenil koji je 2,6-disupstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim od R<E>.
[0075] U nekim izvođenjima, svaki R<E>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>.
[0076] U nekim izvođenjima, svaki R<E>je nezavisno izabran od halo.
[0077] U nekim izvođenjima, prsten E<2>je fenil koji je 2,6-dihalo-supstituisan.
[0078] U nekim izvođenjima, prsten E<2>je 2,6-difluorofenil.
[0079] U nekim izvođenjima, prsten E<2>je fenil koji je 2,6-dihalo-supstituisan i dalje supstituisan sa jednim dodatnim supstituentom, poželjno na položaju 4.
[0080] U nekim izvođenjima, prsten E<2>je fenil koji je 2,6-dihalo-supstituisan (npr., 2,4-difluorosupstituisan) i dalje supstituisan sa jednim dodatnim supstituentom (npr., na položaju 4), pri čemu je dodatni supstituent, npr., izabran od C1-6alkoksi, C1-6metansulfanil, C1-6metansulfinil, C1-6metansulfonil, C1-6alkoksi-C1-6alkilenil, hidroksi-C1-6alkilen, ili tetrahidro-2H-piran-3-iloksi, npr., metoksi, etoksi, metansulfonil, metansulfonil, metansulfonil, ili metoksimetil, ili 2-hidroksipropan-2-il.
[0081] U nekim izvođenjima, prsten E<2>je 2,6-difluorofenil, 2,6-difluoro-4-(2-hidroksi-2-propil)fenil, 2,6-difluoro-4-metansulfanilfenil, 2,6-difluoro-4-metansulfinilfenil, 2,6-difluoro-4-metansulfonilfenil, 2,6-difluoro-3-metoksifenil, 2,6-difluoro-4-metoksifenil, 2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil, ili 2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil.
[0082] U nekim izvođenjima, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>i R<d3>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil.
[0083] U nekim izvođenjima, R<a4>R<b4>, R<c4>i R<d4>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil.
[0084] U nekim izvođenjima, R<a5>, R<b5>, R<c5>i R<d5>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil.
[0085] U nekim izvođenjima, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>i R<e5>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil.
[0086] U nekim izvođenjima, R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>i R<e5>su svaki H.
[0087] Ovde su takođe opisana jedinjenja prema sledećoj formuli (II-1):
1
pri čemu n je 0, 1, 2 ili 3; k je 0, 1, 2 ili 3, i R<B>, R<D>i prsten A su kao što je iznad definisano za jedinjenja formule (I), ili bilo koje njihovo izvođenje.
[0088] U nekim izvođenjima, jedinjenje je prema sledećoj formuli (II-2):
pri čemu n je 0, 1, 2 ili 3; i k je 0, 1, 2 ili 3, i R<B>, R<D>i prsten A su kao što je iznad definisano za jedinjenja formule (I), ili bilo koje njihovo izvođenje.
[0089] U nekim izvođenjima, jedinjenje je prema sledećoj formuli (II-3):
pri čemu m je 0 ili 1; i k je 0, 1, 2 ili 3, i R<B>, R<D>i prsten A su kao što je iznad definisano za jedinjenja formule (I), ili bilo koje njihovo izvođenje.
[0090] Ovde su takođe opisana jedinjenja prema sledećoj formuli (II-4):
pri čemu m je 0, 1, ili 2; i k je 0, 1, 2 ili 3, i R<B>, R<D>i prsten A su kao što je iznad definisano za jedinjenja formule (I), ili bilo koje njihovo izvođenje.
[0091] Ovde su takođe opisana jedinjenja, jedinjenje je prema sledećoj formuli (II-5):
pri čemu m je 0, 1, ili 2; i k je 0, 1, 2 ili 3, i R<B>, R<D>i prsten A su kao što je iznad definisano za jedinjenja formule (I), ili bilo koje njihovo izvođenje.
[0092] Ovde su takođe opisana jedinjenja prema sledećoj formuli (II-6):
pri čemu n je 0, 1, 2 ili 3; i k je 0, 1, 2 ili 3, i R<B>, R<D>i prsten A su kao što je iznad definisano za jedinjenja formule (I), ili bilo koje njihovo izvođenje.
[0093] Ovde su takođe opisana jedinjenja prema sledećoj formuli (II-7):
pri čemu n je 0, 1, 2 ili 3; i k je 0, 1, 2 ili 3, i R<B>, R<D>i prsten A su kao što je iznad definisano za jedinjenja formule (I), ili bilo koje njihovo izvođenje.
[0094] Ovde su takođe opisana jedinjenja prema sledećoj formuli (II-8):
1
pri čemu m je 0, 1, ili 2; i k je 0, 1, 2 ili 3, i R<B>, R<D>i prsten A su kao što je iznad definisano za jedinjenja formule (I), ili bilo koje njihovo izvođenje.
[0095] Ovde su takođe opisana jedinjenja prema sledećoj formuli (II-9):
pri čemu m je 0, 1, ili 2; i k je 0, 1, 2 ili 3, i R<B>, R<D>i prsten A su kao što je iznad definisano za jedinjenja formule (I), ili bilo koje njihovo izvođenje.
[0096] Ovde su takođe opisana jedinjenja, jedinjenje je prema sledećoj formuli (11-10):
pri čemu n je 0, 1, 2 ili 3; i k je 0, 1, 2 ili 3, i R<B>, R<D>i prsten A su kao što je iznad definisano za jedinjenja formule (I), ili bilo koje njihovo izvođenje.
[0097] U nekim izvođenjima, jedinjenje može da bude izabrano od sledećih jedinjenja:
N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[3-aminopiperidin-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
1
5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-cijano-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
3-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
5-amino-N-{4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
3-amino-N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
5-amino-N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
3-amino-N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
5-amino-N-[4-(3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; i
1
N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
3-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksamid;
N-{4-[3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
N-{4-[3-amino-5-ciklopropil-4-hidroksipiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; i
N-{4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid.
[0098] U nekim izvođenjima, jedinjenje može da bude izabrano od sledećih jedinjenja:
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-cijano-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-cijano-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-cijano-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
1
5-amino-N-{4-[(3S)-3-ammopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3R,4R)-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3R,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S,4R)-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
1
3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
2
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N-[4-((3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
5-amino-N-[4-((3S)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciklopropil-4-hidroksipiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciklopropil-4-hidroksipiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciklopropil-4-hidroksipiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid;
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; i
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid.
[0099] Dalje se ceni da neke karakteristike ovog pronalaska, koje su, zbog jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, mogu se takođe obezbediti u kombinaciji u jednom izvođenju (dok su izvođenja namenjena da se kombinuju kao da su napisana u višestruko zavisnoj formi). Suprotno tome, razne karakteristike ovog pronalaska koje su, zbog sažetosti, opisane u kontekstu jednog izvođenja, takođe se mogu obezbediti odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj kombinaciji. Zato, predviđa se da karakteristike opisane kao izvođenja jedinjenja formule (I) mogu da se kombinuju u bilo kojoj pogodnoj kombinaciji.
[0100] Na različitim mestima u ovom opisu, određene karakteristike jedinjenja su opisane u grupama ili u rasponima. Posebno je nameravano da takav opis obuhvati svaku pojedinačnu podkombinaciju članova takvih grupa i raspona. Na primer, izraz "C1-6alkil" posebno je namenjen individualnom opisu (bez ograničenja) metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil, i C6alkil.
[0101] Izraz "n-člani," gde je n ceo broj, obično opisuje broj atoma koji obrazuju prsten u grupi gde je broj atoma koji formiraju prsten n. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena, i 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primer 10-člane cikloalkil grupe.
[0102] Na različitim mestima u ovom opisu, opisane su promenljive koje definišu dvovalentne povezujuće grupe. To je posebno namenjeno da svaki povezujući supstituent uključuje i prednje i zadnje oblike vezujućeg supstituenta. Na primer, -NR(CR’R")n- obuhvata oba -NR(CR’R")n-i -(CR’R")nNR-i predviđeno je da opiše svaki od oblika pojedinačno. Tamo gde struktura zahteva grupu za povezivanje, Markušove promenljive navedene za tu grupu se podrazumeva da će biti grupe za vezivanje. Na primer, ako struktura zahteva grupu za vezivanje i definicija Markušove grupe za to navodi promenljive "alkil" ili "aril" tada se podrazumeva da "alkil" ili "aril" predstavlja alkilensku grupu ili arilensku grupu, respektivno.
[0103] Izraz "supstituisani" znači da atom ili grupa atoma formalno zamenjuje vodonik kao"supstituent" vezan za drugu grupu. Izraz "supstituisani", ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na bilo koji nivo supstitucije, npr., mono-, di-, tri-, tetra- ili penta- supstituciju, gde je takva supstitucija dozvoljena. Supstituenti su nezavisno izabrani, i supstitucija može biti na bilo kojem hemijski dostupnom položaju. Podrazumeva se da je supstitucija na datom atomu ograničena valencom. Izraz "opciono supstituisani" znači nesupstituisani ili supstituisani. Izraz "supstituisani" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Jedan dvovalentni supstituent, npr., okso, može da zameni dva atoma vodonika.
[0104] Izraz "Cn-m" označava raspon koji uključuje krajnje tačke, pri čemu su n i m celi brojevi i označavaju broj atoma ugljenika. Primeri uključuju C1-4, C1-6i slično.
[0105] Izraz "alkil" korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravan niz ili razgranata. Izraz "Cn-malkil", odnosi se na alkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Alkil grupa formalno odgovara alkanu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkil grupe na ostatak jedinjenja. U nekim izvođenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika, od 1 do 3 atoma ugljenika, ili 1 do 2 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, npropil, izopropil, n-butil, terc-butil, izobutil, sek-butil; viši homolozi kao što su 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slično.
[0106] Izraz "alkenil" korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na ravan lanac ili razgranat ugljovodonične grupe koja odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više dvostrukih ugljenikugljenik veza. Alkenil grupa formalno odgovara alkenu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkenil grupe na ostatak jedinjenja. Izraz "Cn-malkenil" odnosi se na alkenil grupu koja ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkenil deo sadrži 2 do 6, 2 do 4, ili 2 do 3 atoma ugljenika. Primer alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sekbutenil i slično.
2
[0107] Izraz "alkinil" korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na ravan lanac ili razgranate ugljovodonične grupe koji odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više trostrukih ugljenikugljenik veza. Alkinil grupa formalno odgovara alkinu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkil grupe na ostatak jedinjenja. Izraz "Cn-malkinil" odnosi se na alkinil grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Primer alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propin-1-il, propin-2-il i slično. U nekim izvođenjima, alkinil deo sadrži 2 do 6, 2 do 4, ili 2 do 3 atoma ugljenika.
[0108] Izraz "alkilen", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na dvovalentnu alkil vezujuću grupu. Alkilen grupa formalno odgovara alkanu sa dve C-H veze zamenjene tačkom vezivanja alkilen grupe na ostatak jedinjenja. Izraz "Cn-malkilen" odnosi se na alkilen grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Primeri alkilen grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etan-1,2-diil, propan-1,3-diil, propan-1,2-diil, butan-1,4-diil, butan-1,3-diil, butan-1,2-diil, 2-metil-propan-1,3-diil i slično.
[0109] Izraz "alkoksi", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule -O-alkil, pri čemu je alkil grupa kao što je definisano iznad. Izraz "Cn-malkoksi" odnosi se na alkoksi grupu, čija alkil grupa ima n do m ugljenikovih atoma. Primer alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi i slično. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0110] Izrazi "halo" ili "halogen", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0111] Izraz "haloalkil" kao što se ovde koristi odnosi se na alkil grupu u kojoj ima jedan ili više atoma vodonika zamenjenih atomom halogena. Izraz "Cn-mhaloalkil" odnosi se na Cn-malkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika, i od najmanje jednog do {2(n do m)+1} atoma halogena, koji mogu biti isti ili različiti. U nekim izvođenjima, atomi halogena su atomi fluora. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri haloalkil grupa uključuju CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5i slično. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je fluoroalkil grupa.
[0112] Izraz "haloalkoksi", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, se odnosi na grupu formule –O-haloalkil, gde je haloalkil grupa kao što je definisano iznad. Izraz "Cn-mhaloalkoksi" odnosi se na haloalkoksi grupu, haloalkil grupu koja ima n do m ugljenikovih atoma. Primer haloalkoksi grupa uključuju trifluorometoksi i slično. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0113] Izraz "amino" se odnosi na grupu formule -NH2.
[0114] Izraz "karbamil" se odnosi na grupu formule -C(=O)NH2.
[0115] Izraz "karbonil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na -C(=O)-grupu, koja takođe može da bude napisana kao C(O).
[0116] Izraz "karboksi" se odnosi na grupu formule -C(=O)OH.
[0117] Izraz "okso" se odnosi na kiseonik kao dvovalentni supstituent, koji obrazuje karbonil grupu, ili je vezan za heteroatom koji obrazuje sulfoksid ili sulfonsku grupu, ili N-oksidnu grupu.
[0118] Izraz "aromatičan" odnosi se na karbocikl ili heterocikl koji ima jedan ili više polinezasićenih prstenova koji imaju aromatični karakter (t.j., koji ima (4n 2) delokalizovane π (pi) elektrone gde je n ceo broj).
[0119] Izraz "aril," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na aromatičnu grupu ugljovodonika, koja može da bude monociklična ili policiklična (npr., koja ima 2, 3 ili 4 spojena prstena). Izraz "Cn-maril" odnosi se na aril grupu koja ima od n do m atoma ugljenika u prstenu. Aril grupa uključuje, npr., fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil i slično. U nekim izvođenjima, aril grupe imaju od 6 do oko 20 atoma ugljenika, od 6 do oko 15 atoma ugljenika, ili od 6 do oko 10 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil.
[0120] Izraz "heteroaril" ili "heteroaromatičan", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na monocikličan ili policykličan aromatični heterocikl koji ima najmanje jedan heteroatomski član u prstenu izabran od sumpora, kiseonika, i azota. U nekim izvođenjima, heteroarilni prsten ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana u prstenu nezavisno izabranih od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, bilo koji N koji obrazuje prsten u i heteroarilnom delu može da bude N-oksid. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-10 atoma u prstenu koji uključuju atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma kao članove prstena nezavisno izabrane od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-6 atoma u prstenu i 1 ili 2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril je petčlani ili šestčlani heteroarilni prsten. Primeri heteroarilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, pirol, pirazol, azolil, oksazol, tiazol, imidazol, furan, tiofen, hinolin, izohinolin, indol, benzotiofen, benzofuran, benzizoksazol, imidazo[1,2-b]tiazol, imidazo[1,2-b]piridazin, purin, furopiridin (npr., furo[3,2-b]piridin), tienopiridin (npr. tieno[3,2-b]piridin) ili slično.
[0121] Petčlani heteroaril prsten je heteroaril grupa koja ima pet atoma u prstenu pri čemu jedan ili više (npr., 1, 2 ili 3) atoma u prstenu su nezavisno izabrani od N, O, i S. Primeri petčlanih heteroaril prstenova uključuju tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil.
[0122] Šestčlani heteroaril prsten je heteroaril grupa koja ima šest atoma u prstenu pri čemu jedan ili više (npr., 1, 2 ili 3) atoma u prstenu su nezavisno izabrani od N, O, i S. Primeri šestčlanih heteroaril prstenova su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil i piridazinil.
[0123] Izraz "cikloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na nearomatične, zasićene, monociklične, biciklične ili policikličnec ugljovodonične prstenaste sisteme, uključujući ciklizovane alkil i alkenil grupe. Izraz "Cn-mcikloalkil" odnosi se na cikloalkil koji imas n do m atoma ugljenika kao članova prstena. Cikloalkil grupe can uključuju mono- ili policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) grupe i spirocikle. Cikloalkil grupe mogu da imaju 3, 4, 5, 6 ili 7 ugljenika koji obrazuju prsten (C3-7). U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 6 članova prstena, 3 do 5 članova prstena, ili 3 do 4 članova prstena. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je C3-6monociklična cikloalkil grupa. Atomi ugljenikakoji obrazuju prsten cikloalkil grupe mogu da budu opciono supstituisani sa okso ili sulfido. Cikloalkil grupe takođe uključuju cikloalkilidene. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, norbornil, norpinil, biciklo[2.1.1]heksanil, biciklo[1.1.1]pentanil i slično. U nekim
2
izvođenjima, cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Takođe uključeni u definiciju cikloalkila su delovi koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova kondenzovanih (t.j., koji imaju zajedničku vezu) u cikloalkil prsten, npr., benzo ili tienil derivati ciklopentana, cikloheksana i slično. Cikloalkil grupa koja sadrži kondenzovani aromatični prsten može da bude spojena preko bilo kog atoma koji obrazuje prsten uključujući atom koji obrazuje prsten kondenzovanog aromatičnog prstena.
[0124] Izraz "heterocikloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na nearomatični prsten ili sistem prstenova, koji opciono može da sadrži jednu ili više alkenilenskih grupa kao deo prstenaste strukture, koja ima najmanje jedan heteroatomni član prstena nezavisno izabran od azota, sumpora kiseonika i fosfora, i koji ima 4-10 članova u prstenu 4-7 članova u prstenu ili 4-6 članova u prstenu. U heterocikloalkil su uključene monociklične 4-, 5-, 6-, i 7-člane heterocikloalkil grupe. Heterocikloalkil grupe mogu da uključe mono- ili biciklične (npr., koji imaju dva kondenzovana ili premošćena prstena) prstenaste sisteme. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa je monociklična grupa koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, sumpora i kiseonika. Atomi ugljenika koji formiraju prsten i heteroatomi heterocikloalkil grupe mogu da budu opciono supstituisani sa okso ili sulfido (npr., C(=O), S(=O), C(=S), ili S(=O)2, itd.) ili atom azota može da se kvaternizuje. Heterocikloalkil grupa može da se poveže preko atoma ugljenika koji obrazuje prsten ili heteroatoma koji obrazuje prsten. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke veze. Takođe su uključene u definiciju heterocikloalkila grupe koje imaju jedan ili više kondenzovanih aromatičnih prstenova (t.j., koji imaju zajedničku vezu) sa heterocikloalkilnim prstenom, npr., benzo ili tienil derivati piperidina, morfolina, azepina, itd. Heterocikloalkil grupa koja sadrži kondenzovan aromatični prsten može da bude spojena preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujući i atom koji formira prsten od kondenzovanog aromatičnog prstena. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju azepan, azetidin, diazepan (npr., 1,4-diazepan), dihidrobenzofuran, dihidrofuran, dihidropiran, piperazin, piperidin, pirolidin, piran, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, 1, 2, 3, 4-tetrahidrohinolin, tiomorfolin, i slično.
[0125] Izraz "karbocikl" odnosi se na aril grupu ili cikloalkil grupu.
[0126] Izraz "heterocikl" odnosi se na heteroaril grupu ili heterocikloalkil grupu.
[0127] Na određenim mestima, definicije ili izvođenja se odnose na specifične prstenove (npr., azetidinski prsten, piridinski prsten, itd.). Ako nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu da se vežu za bilo koji član prstena pod uslovom da valenca atoma nije prekoračena. Na primer, azetidinski prsten može da se veže na bilo koji položaj prstena, dok azetidin-3-il prsten može da se veže za položaj 3.
[0128] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da budu asimetrična (npr., koja imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijasteroizomeri, su napravljeni ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu da budu izolovani u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci za pripremanje optički aktivnih oblika iz optički neaktivnih polaznih materijala su poznati u struci, kao što su razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično mogu takođe biti prisutni u jedinjenjima koja su ovde opisana, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja prema ovom pronalasku su opisani i mogu da se izoluju kao smeše izomera ili kao razdvojeni izomerni oblici.
2
[0129] Razdvajanje racemskih smeša jedinjenja može da se izvede bilo kojim od brojnih postupaka poznatih u struci. Jedan postupak uključuje frakcionu rekristalizaciju upotrebom kiseline za hiralno razdvajanje koja je optički aktivna, organska kiselina koja obrazuje so. Pogodna sredstva za razdvajanje za postupke frakcione rekristalizacije su, npr., optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili raznih optički aktivnih kamforsulfonskih kiselina kao što je β-kamforsulfonska kiselina. Ostala sredstva za razdvajanje koja su pogodna za postupke frakcione rekristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike α-metilbenzilamina (npr., S i R oblike, ili dijastereoizomerno čiste oblike), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan i slično.
[0130] Razdvajanje racemskih smeša može takođe da se izvede i ispiranjem na koloni koja je napunjena optički aktivnim sredstvom za razdvajanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodan sastav rastvarača za eluiranje može da odredi stručnjak iz ove oblasti.
[0131] U nekim izvođenjima, jedinjenja ovog pronalaska imaju (R)-konfiguraciju. U drugim izvođenjima, jedinjenja imaju (S)-konfiguraciju. U jedinjenjima sa više od jednog hiralnog centra, svaki od hiralnih centara u jedinjenju može da bude nezavisno (R) ili (S), ako nije drugačije naznačeno.
[0132] Jedinjenja ovog pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici nastaju iz promene jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa pratećom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupan naboj. Primer prototropnih tautomera uključuje parove keton -enol, parove amid –imidna kiselina, parove laktam -laktim, parove enamin -imin, i kružne oblike gde proton može da zauzme dva ili više položaja heterocikličnog sistema, npr., 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H-1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol, i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu da budu u ravnoteži ili sterički zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom.
[0133] Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe da uključuju sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima krajnjih jedinjenja. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum.
[0134] Izraz, "jedinjenje," kao što se ovde koristi podrazumeva da uključuje sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura.
[0135] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se nađu zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr., hidrati i solvati) ili se mogu izolovati. Kada su u čvrstom stanju, jedinjenja koja su ovde opisana i njihove soli mogu se pojaviti u različitim oblicima i mogu, npr., imati oblik solvata, uključujući hidrate. Jedinjenja mogu da budu u bilo kom čvrstom obliku, kao što su polimorf ili solvat, pa ukoliko nije jasno drugačije naznačeno, referenca u specifikaciji jedinjenja i njihovih soli treba da se razume kao da obuhvata bilo koji oblik jedinjenja u čvrstm stanju.
[0136] U nekim izvođenjima, jedinjenja ovog pronalaska, ili njihove soli, su suštinski izolovana. Pod "suštinski izolovan" se podrazumeva da je jedinjenje bar delimično ili suštinski odvojeno od okruženja u kome je formirano ili otkriveno. Delimično odvajanje može da obuhvati, npr., kompoziciju obogaćenu jedinjenjima ovog pronalaska. Suštinsko odvajanje može da obuhvati compozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% po masi jedinjenja ovog pronalaska, ili njihove soli.
2
[0137] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" ovde se upotrebljava da uputi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, unutar opsega zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu dobrobit/rizik.
[0138] Izrazi, "temperatura okoline" i "sobna temperatura," kao što se ovde koristi, se podrazumeva u tehnici, i uopšteno se odnosi na temperaturu, npr., temperaturu reakcije, koja se odnosi na temperaturu prostorije u kojoj se reakcija izvodi i, npr., temperatura od oko 20 °C do oko 30 °C.
[0139] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su ovde opisana. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate opisanih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano pretvaranjem postojeće kiselinske ili bazne grupe u njen oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina od osnovnih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli prema ovom pronalasku uključuju netoksične soli matičnog jedinjenja nastale, npr., od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli prema ovom pronalasku mogu da se sintetizuju iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiselinski deo konvencionalnim hemijskim postupcima. Uopšteno, takve soli mogu da se pripreme reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskim iznosom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; uopšteno, nevodena sredina kao što je etar, etil acetat, alkoholi (npr., metanol, etanol, izo-propanol, ili butanol) ili acetonitril (MeCN) su poželjni. Liste odgovarajućih soli nalaze se u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p.1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, i u Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). U nekim izvođenjima, jedinjenja koja su ovde opisana uključuju oblike N-oksida.
[0140] Ovde se mogu koristiti sledeće skraćenice: AcOH (sirćetna kiselina); Ac2O (anhidrid sirćetne kiseline); vod. (vodeni); atm. (atmosfera(i)); Boc (t-butoksikarbonil); BOP ((benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat); br (široko); Cbz (karboksibenzil); calc. (računato); d (dublet); dd (dublet dubleta); DCM (dihlorometan); DIAD (N,N’-diizopropil azodikarboksilat); DIC (N,N’-diizopropilkarbodiimid); DIPEA (N,N-diisopropiletilamin); DMAP (4-dimetilaminopiridin); DMF (N,N-dimetilformamid); Et (etil); EtOAc (etil acetat); EtOH (etanol); Fmoc (9-fluorenilmetilmetoksikarbonil); g (gram(i)); h (sat(i)); HATU (N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat); HCl (hlorovodonična kiselina); HPLC (visoko efikasna tečna hromatografija); Hz (herc); i-Pr (izopropil); J (konstanta kuplovanja); K3PO4(kalijum fosfat); LCMS (tečna hromatografija -masena spektrometrija); m (multiplet); M (molaran); mCPBA (3-hloroperoksibenzojeva kiselina); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (milligram(i)); MgSO4(magnezijum sulfat); min. (minut(i)); mL (millilitar(i)); mmol (millimol(i)); MS (masena spektrometrija); N (normal); NaHCO3(natrijum bikarbonat); NaOH (natrijum hidroksid); Na2SO4(natrijum sulfat); Na2S2O3(natrijum tiosulfat); n-Bu (n-butil); n-BuLi (n-butillitijum); NH4Cl (amonijum hlorid); NH4OH (amonijum hidroksid); nM (nanomolaran); NMR (nuklearna magnetno rezonantna spektroskopija); Pd (paladijum); pM (pikomolaran); POCl3(fosforil hlorid); PTFE (politetrafluoroetilen); RP-HPLC (visoko efikasna tečna hromatografija reverznih faza); s (singlet); t (triplet ili tercijarno); terc (tercijarno); tt (triplet tripleta); t-Bu (terc-butil); TFA (trifluorosirćetna kiselina); THF (tetrahidrofuran); Tris (tris(hidroksimetil)aminometan); µg (microgram(i)); µL (mikrolitar(i)); µm (mikrometar); µM (mkromolaran); mas% (maseni procenat).
2
II. SINTEZA
[0141] Jedinjenja prema pronalasku, uključujući njihove soli, mogu da se pripremaju upotrebom poznatih tehnika organskih sinteza i mogu da se sintetišu prema bilo kojoj od brojnih mogućih sintetskih ruta, kao što su one u šemama u nastavku.
[0142] Reakcije za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska mogu se izvesti u pogodnim rastvaračima koji mogu biti lako izabrani od strane stručnjaka iz oblasti organskih sinteza. Pogodni rastvarači mogu biti u osnovi nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili proizvodima na temperaturama na kojima se reakcije odvijaju, npr., temperature koje mogu varirati od temperature mržnjenja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija može se izvesti u jednom rastvaraču ili u smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određenog koraka reakcije, stručnjak može izabrati pogodne rastvarače za određeni korak reakcije.
[0143] Pripremanje jedinjenja prema pronalasku može uključivati zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potrebu za zaštitom i uklanjanjem zaštite, i odabirom odgovarajućih zaštitnih grupa, mogu lako odrediti stručnjaci iz ove oblasti. Hemija zaštitnih grupa je opisana, npr., u Kocienski, Protecting Grupas, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; i Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006).
[0144] Reakcije mogu da se nadgledaju u skladu sa bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u ovoj oblasti tehnike. Na primer, nastajanje proizvoda može se nadgledati spektroskopskim sredstvima, kao što su nuklearna magnetno rezonantna spektroskopija (npr.,<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr., UV-vidljiva), masena spektrometrija, ili pomoću hromatografskih metoda kao što su visoko efikasna tečna hromatografija (HPLC) ili hromatografija na tankom sloju (TLC).
[0145] Šeme u nastavku daju opšte smernice u vezi sa dobijanjem jedinjenja ovog pronalaska. Stručnjak iz ove oblasti će razumeti da se postupci dobijanja prikazani u šemama mogu izmeniti ili optimizovati korišćenjem opšteg znanja iz organske hemije za dobijanje različitih jedinjenja ovog pronalaska.
[0146] Jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme, npr., upotrebom postupaka kao što je prikazano u šemi 1. U postupku prikazanom na šemi 1, pogodan aromatični amin formule 1-1 reaguje sa kiselinom formule 1-2 pod uslovima pogodnim za nastajanje amidne veze da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Pogodne kombinacije za obrazovanje amidne veze uključuju, npr., postupke korišćene da se dobiju amidne veze u peptidima kao što je opisano, npr., u Jones, Amino Acid and Peptide Synthesis, 2nd Ed., Oxford University Press, 2002; and Jones, The Chemical Synthesis of Peptides (International Series of Monographs on Chemistry) (Oxford University Press, 1994). Primer pogodnog sredstva za kuplovanje je HATU/DIPEA.
2
Šema 1
[0147] Jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme, npr., upotrebom postupaka kao što je prikazano u šemi 2.
Šema 2
[0148] U postupku prikazanom na šemi 2, pogodno aromatično kondenzovano aromatično jedinjenje formule 2-1 može biti oksidovano dajući N-oksid 2-2. Primeri pogodnih oksidacionih sredstava uključuju peracide kao što su mCPBA. N-oksid grupa se zatim može koristiti za usmeravanje funkcionalnosti na položaju 4 prstena koji sadrži N-oksid, npr. reakcijom sa pogodnim elektrofilom ili reakcijom sa pogodnim jedinjenjem kiselinskog hlorida ili anhidrida, postupkom preko inicijalne nukleofilne reakcije N-oksida sa kiselinskim hloridom ili anhidridom praćenim nukleofilnim dodavanjem aromatičnom prstenu. Primer pogodnog kiselinskog hlorida ili anhidrida je POCl3koji može da reaguje sa N-oksidom i da uvede hlor u položaj 4. Prema tome, N-oksid 2-2 može da reaguje sa POCl3da bi se dobilo 4-hloro- supstituisano jedinjenje 2-3. 4-hloro supstituent obezbeđuje funkcionalizaciju da omogući uvođenje prstena D u jedinjenje formule (I) sa pogodnom hemijom unakrsnog spajanja, npr., nukleofilnom supstitucijom hlora ili pogodnim reakcijama unakrsnog spajanja katalizovanih metalom. Da bi se uvela amino grupa koja formira amidnu vezu formule (I), može se uvesti nitro grupa elektrofilnom nitracijom u položaju 3, i zatim redukovati do potrebne amino grupe. Prema tome, hloro jedinjenje 2-4 može da reaguje sa pogodnim nitracionim sredstvom da se dobije aromatično nitro jedinjenje formule 2-5. Primeri pogodnih nitracionih sredstava uključuju azotnu kiselinu. Pošto nitro grupa aktivira hloro na položaju 4 do nukleofilnog spajanja reakcija, može biti pogodno uvesti prsten D reakcijom 3-nitro-4-hloro jedinjenja, naročito kada je u prstenu D heterocikl spojen preko atoma azota. Prema tome, reakcija jedinjenja 2-4 sa pogodnim prekursorom prstena D može da obezbedi nitro jedinjenje formule 2-5. Kada je prsten D heterocikl spojen preko atoma azota, reakcija se može izvesti nukleofilnom supstitucijom u prisustvu pogodne baze, npr. natrijum hidrida ili natrijum tbutoksida. Reakcija se takođe može izvesti odgovarajućim reakcijama ukrštenog kuplovanja katalizovanih metalom kao što su Buchwald-Hartwig-ova hemija ukrštenog kuplovanja. Kada prsten D nije povezan preko azota, druge pogodne reakcije ukrštenog kuplovanja, su npr., Stille ili Suzuki reakcije ukrštenog kuplovanja. U drugim slučajevima se može uvesti i upotrebiti odgovarajuća funkcionalna grupa kao što je nitrilna kao prekursor za sintezu prstena D.
[0149] Nitro grupa jedinjenja 2-5 može se redukovati u amino grupu upotrebom pogodnog redukcionog sredstva. Primeri pogodnog redukcionog sredstva uključuju gas vodonik, koji može da reaguje sa nitro jedinjenjem u prisustvu pogodnog katalizatora, npr., paladijuma, kao što je paladijum u obliku paladijuma na ugljeniku. Pogodna redukciona sredstva takođe uključuju metale kao što su gvožđe i cink. Prema tome, redukcija nitro-jedinjenja 2-5 obezbeđuje amino-jedinjenje 2-6, koje zatim može biti podvrgnuto kuplovanju amidne veze sa pogodnom kiselinom formule 2-7 da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
[0150] Primena opšte šeme opisane iznad za dobijanje jedinjenja formule (I) gde jedinjenje formule (I) sadrži dihidrociklopentapiridinski prsten je prikazano na šemi 3. Kao varijacija opisane šeme iznad, umesto da se nitruje direktno, hloropiridinsko jedinjenje 3-3 se pretvara u metoksipiridin 3-4 da iskoristi superiornu efikasnost metoksi grupe u aktiviranju piridinskog prstena do elektrofilne supstitucije i usmeravanja supstitucije na položaj 3.
1
Šema 3
[0151] Prema tome, u postupku prikazanom na šemi 3, komercijalno dostupan ciklopentapiridin 3-1 može da se oksiduje sa mCPBA da bi se dobio dgovarajući N-oksid 3-2, koji se nakon toga može tretirati sa POCl3da bi se stvorio hloropiridin 3-3. Jedinjenje 3-3 može se transformisati u metoksi jedinjenje 3-4 zagrevanjem sa natrijum metoksidom. Metoksipiridin 3-4 može zatim da se nitruje sa pogodnim sredstvom za nitrovanje. Pogodni uslovi za nitrovanje uključuju zagrevanje sa kalijum nitratom i sumpornom kiselinom. Dobijeno nitro jedinjenje 3-5 može biti podvrgnuto reakciji demetilacije da se obezbedi hidroksipiridine 3-6. Pogodni uslovi za demetilaciju uključuju, npr., zagrevanje sa HBr. Hidroksipiridin 3-6 se zatim može pretvoriti nazad u hloropiridin 3-7 reakcijom sa pogodnim jedinjenjem kiselinskog hlorida kao što je POCl3. Zatim, kao što je diskutovano iznad, hloro jedinjenje 3-7 može reagovati da uvede prsten D pogodnim postupkom koji će zavisiti od prirode prstena D, kao što je nukleofilna supstitucija, ili reakcija ukrštenog kuplovanja kao što su Buchwald-Hartwig, Stille ili Suzuki reakcije ukrštenog kuplovanja. Nitro jedinjenje 3-8 se zatim može redukovati u aminopiridin 3-9 kroz tretiranje sa pogodnim redukujućim sredstvom kao što je vodonik u prisustvu katalizatora, npr. Pd na ugljeniku, ili reakcijom sa gvožđem u prisustvu amonijum hlorida. Nastali amino-piridin može se zatim podvrgnuti amidnim kuplovanjem sa karboksilnom kiselinom formule 3-10 da bi se dobio amid formule 3-11, koji odgovara jedinjenju formule (I), gde je prsten B kondenzovan ciklopentanski prsten.
[0152] Varijacija postupka prikazanog na šemi 3 za dobijanje jedinjenja u kojima je prsten B funkcionalizovan ciklopentanski prsten se može izvesti kao što je prikazano na šemi 4.
2
Šema 4
[0153] Prema tome, nakon kuplovanja da se uvede prsten D, jedinjenje 4-1 (što odgovara jedinjenju 3-8 na šemi 3) može da se oksiduje do N-oksida 4-2 sa pogodnim oksidujućim sredstvom kao što je mCPBA. Funkcionalizacija prstena ciklopentana se zatim postiže reakcijom N-oksida 4-2 sa pogodnim elektrofilnim sredstvom kao što je anhidird sirćetne kiseline, koji inicijalno acetiluje N-oksid koji se zatim podvrgava tranformaciji da bi se dobilo acetatno jedinjenje 4-3. Zatim, na isti način kao što je opisano gore, nitro jedinjenje se redukuje do amino jedinjenja 4-4 upotrebom pogodnog redukujućeg sredstva kao što je vodonik / Pd na ugljeniku ili gvožđe nakon čega sledi kuplovanje amida sa pogodnom kiselinom formule 4-5 da se dobije amid formule 4-6. Acetil grupa jedinjenja 4-6 zatim može biti uklonjena, npr., hidrolizom sa pogodnom bazom, npr., kalijum karbonatom ili litijum hidroksidom. Hidroksi grupa jedinjenja 4-7 može se dalje transformisati u druge funkcionalne grupe postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti, i kao što je prikazano u primerima.
[0154] Modifikacija opšte šeme opisane gore u sintezijedinjenja u kojima je prsten B kondenzovan dihidrofuranski prsten, prikazana je na šemi 5. U postupku šeme 5, komercijalno dostupan fluorojodopiridin 5-1 može da se tretira sa LDA a zatim etilen sulfatom da se dobije jedinjenje 5-2 preko reakcije preuređivanja ("igra halogena"). Jedinjenje 5-2 se može hidrolizovati do alkohola 5-3 tretiranjem sa kiselinom, npr., HCl. Ciklizacija alkohola 5-3 u dihidrofuropiridin 5-4 zatim može da se postigne reakcijom pod pogodnim baznim uslovima, npr., zagrevanjem sa kalijum fosfatom u dioksanu. Dihidrofuropiridinsko jedinjenje 5-4 se može zatim nitrovati pogodnim nitrujućim sredstvom kao što je azotna kiselina u sumpornoj kiselini da bi se dobilo nitropiridinsko jedinjenje 5-5. Kuplovanje jedinjenja 5-5 za uvođenje prstena D može se zatim postići upotrebom gore opisanih postupaka, kao što su nukleofilna supstitucija, ili reakcijama ukrštenog kuplovanja kao što su Buchwald-Hartwig, Stille ili Suzuki reakcije ukrštenog kuplovanja. Zatim, analogno gore opisanom postupku, dobijeno nitro jedinjenje 5-6 može da se redukuje do aminopiridina 5-7 upotrebom pogodnog redukujućeg sredstva kao što su vodonik / Pd na ugljeniku ili gvožđe praćeno kuplovanjem amida sa pogodnom kiselinom formule 5-8 da se dobije amid formule 5-9, koja odgovara jedinjenju formule (I), pri čemu je prsten B kondenzovani dihidrofuranski prsten.
[0155] Dalja jedinjenja formule (I) mogu se sintetizovati kao što je prikazano na šemi 6. Komercijalno dostupan N-aminoftalimid 6-1 može se tretirati sa 2,5-dimetoksi tetrahidrofuranom na povišenoj temperaturi da se dobije izoindolindion jedinjenje 6-2. Kada se tretira sa hidrazin monohidratom, 6-2 se može hidrolizovati da bi se dobio 1-amino-pirol 6-3. Aminopirol 6-3 se može transformisati u 6-4 kondenzacijom sa dietil-2-(etoksimetilen)malonatom i uklanjanjem nastalog etanola. Jedinjenje 6-4 može da se ciklizuje u visoko ključajućem rastvaraču kao što je Dowtherm A pod povišenom temperaturom da se proizvede pirolopiridazinsko jedinjenje 6-5. Jedinjenje 6-5 može da reaguje sa POCl3da se dobije odgovarajući hloropirolopiridazin 6-6. Kuplovanje 6-6 sa odgovarajućim jedinjenjima sa prstenom D može da se postigne postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti, kao što su direktno kuplovanje ili Buchwald-Hartwig-ovo kuplovanje kada je prsten D vezan za pirolopiridazin preko azota; ili Suzuki kuplovanje kada je prsten D vezan za pirolopiridazin preko ugljenika. Saponifikacija estarske grupe jedinjenja 6-7 da se dobije karboksilna kiselina 6-8, praćena je Curtiusovim preuređivanjem da se dobije Boc-zaštićeno amino jedinjenje 6-9 i, skidanje zaštitne Boc grupe tada može dati amino pirolopiridazine 6-10. Na kraju, amidnim kuplovanjem 6-10 sa odgovarajućom kiselinom sa prstenom A može da se dobije željeno jedinjenje formule 6-11. Supstitucije na 6-11 mogu se dalje transformisati u željene funktionalne grupe u krajnjem proizvodu, ili u bilo kom koraku sinteze, koristeći postupke koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti.
4
Šema 6
[0156] Za sintezu određenihr jedinjenja, mogu da se modifikuju opšte šeme koje su gore opisane. Na primer, Proizvodi ili intermedijeri mogu da se modifikuju tako da se uvode određene funkcionalne grupe. Alternativno, supstituenti se mogu modifikovati u bilo kom koraku tokom celokupne sinteze postupcima koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti, npr., kako je opisano u Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (Wiley, 1999); i Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon Press 1996).
[0157] Polazni materijali, reagensi i intermedijeri čija sinteza nije ovde opisana, ili su komercijalno dostupni, poznati u literaturi, ili se mogu pripremiti postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti.
[0158] Stručnjak iz ove oblasti će razumeti da postupci koji su ovde opisani nisu isključiv način na koji se jedinjenja ovog pronalaska mogu sintetizovati i da je širok repertoar reakcija organskih sinteza dostupan za potencijalnu upotrebu sintetizovanja jedinjenja ovog pronalaska. Stručnjak u ovoj oblasti zna kako da odabere i primeni odgovarajuće rute sinteze. Pogodni postupci sinteze polaznih materijala, intermedijera i proizvoda se mogu prepoznati prema preporukama u literaturi, uključujući referentne izvore kao što su: Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols.1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) i Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2nd Edition, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).
III. UPOTREBA JEDINJENJA
[0159] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da inhibiraju aktivnost jednog ili više članova porodice Pim kinaza i, na taj način, su korisni u lečenju bolesti i poremećaja povezanih sa aktivnošću Pim kinaza. Za ovde opisane namene, može da se koristi bilo koje jedinjenje ovog pronalaska, uključujući bilo koje njegovo izvođenje.
[0160] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da inhibiraju jedan ili više Pim1, Pim2 i Pim3. U nekim izvođenjima jedinjenja su selektivna za jednu Pim kinazu preko druge. "Selektivno" u ovom kontekstu znači da se jedinjenje vezuje za ili inhibira Pim kinazu sa većim afinitetom ili snagom, respektivno, u poređeju sa referentnim enzimom, kao što je druga Pim kinaza. Na primer, jedinjenja mogu biti selektivna za Pim1 nad Pim2 i Pim3, selectivna za Pim2 nad Pim1 i Pim3, ili selektivna za Pim3 nad Pim1 i Pim2. U nekim izvođenjima, jedinjenja inhibiraju sve članove Pim porodice (npr., Pim1, Pim2 i Pim3). U nekim izvođenjima, jedinjenja mogu biti selektivna za Pim u odnosu na druge kinaze kao što su receptorske i nereceptorske Ser/Thr kinaze kao što su Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-kinaze, fosforilazne kinaze, MEKK, ERK, MAPK i mTOR; receptorske Tyr kinaze kao što su EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2; i nereceptorske Tyr kinaze kao što su Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK ili ABL. Uopšteno, selektivnost može biti najmanje oko 5 puta, najmanje oko 10 puta, najmanje oko 20 puta, najmanje oko 50 puta, najmanje oko 100 puta, najmanje oko 200 puta, najmanje oko 500 puta ili najmanje oko 1000 puta. Postupak inhibiranja Pim1, Pim2 ili Pim3 kinaze uključuje dovođenje u kontakt odgovarajućeg enzima sa jedinjenjem formule (I), ili bilo kojeg njihovog izvođenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0161] Prema tome, predmetni opis obezbeđuje jedinjenja ovog pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa Pim kinazom kod pojedinaca (npr., pacijent) davanjem pojedincu kome je potrebno takvo lečenje terapeutski efikasne količine ili doze jedinjenja formule (I), ili bilo kojeg njehovog izvođenja, ili njegove farmaceutske kompozicije. Ovaj opis takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili bilo koje njehovo izvođenje, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa Pim kinazom. Takođe je obezbeđena upotreba jedinjenja formule (I), ili bilo kojeg njehovog izvođenja, ili njegove farmaceutske kompozicije, u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa Pim kinazom.
[0162] Bolest povezana sa Pim kinazom može da uključi bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa ekspresijom ili aktivnošću Pim kinaze, uključujući prekomernu ekspresiju i/ili nivoe abnormalne aktivnosti. Nivoi abnormalne aktivnosti mogu se odrediti poređenjem nivoa aktivnosti u normalnom, zdravom tkivu ili ćelijama sa nivoima aktivnosti kod bolesnih ćelija. Bolest povezana sa Pim kinazom može takođe da uključi bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje se može sprečiti, poboljšati, inhibirati ili izlečiti promenom aktivnosti Pim kinaze. U nekim izvođenjima, bolest se karakteriše abnormalnom aktivnošću ili ekspresijom (npr., prekomerna ekspresija) jednog ili više Pim1, Pim2 i Pim3. U nekim izvođenjima, bolest se karakteriše mutantnim Pim1, Pim2 ili Pim3. Bolest povezana sa Pim kinazom može takođe da uključi bilo koju bolest, poremećaj ili stanje gde je korisno menjanje ekspresije ili aktivnosti jedne ili više Pim kinaza.
[0163] Bolesti povezane sa Pim kinazom koje se mogu lečiti upotrebom jedinjenja ovog pronalaska uključuju kancer, uključujući, naročito, kancere u kojima su Pim kinaze ushodno regulisane ili je aktiviran onkogen, npr., Myc ili BCL2. Bolesti povezane sa Pim kinazom uključuju čvrste tumore, npr., rak prostate, rak debelog creva, rak jednjaka, rak endometrijuma, rak jajnika, rak materice, rak bubrega, karcinom jetre, kancer pankreasa, rak želuca, karcinom dojke, rak pluća, rak glave ili vrata, rak štitaste žlezde, glioblastom, sarkom, rak mokraćne bešike, itd. Bolesti povezane sa Pim kinazom takođe uključuju hematološke kancere, npr., limfom, leukemija kao što su akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), difuzni B krupnoćelijski limfom (DLBCL), mantle ćelijski limfom, non-Hočkinov limfom (uključujući recidivan non-Hočkinov limfom, refraktorni non-Hočkinov limfom i povratni folikularni non-Hočkinov limfom), Hočkinov limfom i multipli mijelom.
[0164] Bolesti povezane sa Pim kinazom koje se mogu lečiti upotrebom jedinjenja ovog pronalaska takođe uključuju mijeloproliferativne poremećaje kao što su policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), hronična mijelogena leukemija (CML) i slično. Mijeloproliferativni poremećaj može biti mijelofibroza kao što su primarna mijelofibroza (PMF), mijelofibroza sa mijeloidnom metaplazijom (MMM), post-policitemija vera/esencijalna trombocitemija mijelofibroza (Post-PV/ET MF), post-esencijalna trombocitemija mijelofibroza (Post-ET MF) ili post-policitemija vera mijelofibroza (Post-PV MF).
[0165] Bolesti povezane sa Pim kinazom koje se mogu tretirati sa jedinjenjima prema ovom pronalasku takođe uključuju immune poremećaje kao što su autoimune bolesti. Imuni poremećaji uključuju multipla sklerozu, reumatoidni artritis, alergiju, alergiju na hranu, astmu, lupus, inflamatornu bolest creva i ulcerozni kolitis.
[0166] Bolesti povezane sa Pim kinazom koje se mogu tretirati sa jedinjenjima prema ovom pronalasku takođe uključuju aterosklerozu.
[0167] Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu koristiti za sprečavanje bolesnih procesa u koje su uključene Pim-kinaze, uključujući angiogenezu i metastaze tumora.
[0168] Zbog činjenice da su Pim kinaze regulisane JAK/STAT putem, jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje bolesti kod kojih je korisna modulacija signalizacije JAK/STAT. Prema tome, druge bolesti koje se mogu lečiti upotrebom jedinjenja ovog pronalaska uključuju Kronovu bolest, sindrom nervoznih creva, pankreatitis, divertikulozu, Grejvs-Bazidovljevu bolest, juvenilni reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijazni artritis, ankilozantni spondilitis, mijasteniju gravis, vaskulitis, autoimuni tireoiditis, dermatitis, psorijazu, sklerodermu, sistemsku sklerozu, vitiligo, bolest “kalem protiv domaćina”, Sjogrenov sindrom, glomerulonefritis, i dijabetes melitus (tip 1).
[0169] Veruje se da jedinjenja formule (I), ili bilo koje njihovo izvođenje, mogu da imaju zadovoljavajući farmakološki profil i obećavajuća biofarmaceutska svojstva, kao što je toksikološki profil, metabolizam i farmakokinetička svojstva, rastvorljivost, i propusnost. Razumeće se da je određivanje odgovarajućih biofarmaceutskih svojstava u okviru znanja stručnjaka iz ove oblasti, npr., određivanje toksičnosti u HEK-293 ćelijama ili inhibiranje hERG kalijum jonskog kanala da se odredi potencijalna toksičnost.
[0170] Izrazi "pojedinac" ili "pacijent," koji se međusobno koriste naizmenično, odnose se na bilo koju životinju, uključujući sisare, po mogućnosti miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, i najpoželjnije ljude.
[0171] Izraz "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koji se traži od istraživača veterinara, doktora medicine ili drugog kliničara.
[0172] Izraz "lečenje" ili "tretman" odnosi se na jedan ili više (1) inhibiranje bolesti; npr.,inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji ima ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (t.j., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i (2) ublažavanje bolesti; npr., ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (t.j., promena patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje ozbiljnosti bolesti. U jednom izvođenju, lečenje ili tretman uključuje sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja bolesti; npr., sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj ali još uvek ne doživljava ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovane terapije
[0173] Na rast i preživljavanje ćelija kancera može uticati više signalnih puteva. Prema tome, korisno je kombinovati različite inhibitore kinaza, koji pokazuju različite prioritete u kinazama kojima oni menjaju aktivnost, do lečenja takvih stanja. Ciljanje više od jednog signalnog puta (ili više od jednog biološkog molekula koji su uključeni u dati signalni put) može smanjiti verovatnoću rezistencije na lekove u ćelijskoj populaciji, i/ili smanjiti toksičnost lečenja.
[0174] Prema tome, Pim inhibitori prema ovom pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora kinaze za lečeenje bolesti, kao što je cancer, koji utiču na više signalnih puteva. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se kombinuju sa jednim ili više inhibitora sledećih kinaza za lečenje kancera: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-kinaze, fosforilaze kinaze, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK i B-Raf. Pored toga, Pim inhibitori prema pronalasku mogu da se kombinuju sa inhibitorima kinaza udruženih sa PIK3/Akt/mTOR signalnim putem, kao što su PI3K, Akt (uključujući Akt1, Akt2 i Akt3) i mTOR kinaze.
[0175] Pim inhibitori prema ovom pronalasku mogu dalje da se koriste u kombinaciji sa drugim postupcima lečenja kancera, na primer hemoterapijom, zračenjem, ili hirurgijom. Jedinjenja mogu da se daju u kombinaciji sa jednim ili više lekova protiv kancera, kao što su hemoterapeutici. Primer hemoterapeutika uključuje bilo koji od: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, altretamin, anastrozol, arsen trioksid, asparaginaza, azacitidin, bevacizumab, beksaroten, bleomicin, bortezombi, bortezomib,busulfan intravenski, busulfan oralni, kalusteron, kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, dalteparin natrijum, dazatinib, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionat, ekulizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etopozd fosfat, etopozid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, gozerelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditozilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamizole, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon fenpropionat, nelarabin, nofetumomab, oksaliplatin, paclitaksel, pamidronat, panitumumab, pegaspargaz, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plicamicin, prokarbazin, hinakrin, razburicaza, rituksimab, ruksolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, testolakton, talidomid, tioguanin, tiotepa, topotekan, toremifen, tozitumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil mustard, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat i zoledronat.
[0176] Pim inhibitori prema ovom pronalasku mogu dalje da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više protivupalnih sredstava, steroida, immunosupresiva, ili terapeutskih antitela.
[0177] Kad se pacijentu daje više od jednog farmaceutskog sredstva, oni se mogu davati istovremeno, uzastopno, ili u kombinaciji (npr., za više od dva sredstva).
IV. Formulacija, dozni oblici i primena
[0178] Kada se koriste kao farmaceutski lekovi, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primeniti u obliku farmaceutske kompozicije. Prema tome ovaj opis obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili bilo koje njegovo izvođenje, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Ove kompozicije mogu da se pripreme na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu se primeniti na različite načine, u zavisnosti od toga da li je naznačeno lokalno ili sistemsko lečenje i od oblasti koja se leči. Davanje može biti topikalno(uključujući transdermalno, epidermalno, oftalmičko i na sluzokožu uključujući intranazalno, vaginalno i rektalno davanje), plućno (npr., inhalacijom ili insuflacijom praškova ili aerosola, uključujući nebulizator; intratrahealno ili intranazalno), oralno ili parenteralno. Parenteralno davanje uključuje intravensko, intraarterijsko, subkutano, intraperitonealno intramuskularno ili injekcijom ili infuzijom; ili intrakranijalno, npr., intratekalno ili intraventrikularno, davanje. Parenteralno davanje može biti u obliku pojedinačne bolusne doze, ili može biti, npr., kontinualna perfuziona pumpa. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalno davanje može da uključi transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Uobičajeni farmaceutski nosači, vodeni, praškasti ili na uljanoj osnovi, zgušnjivači i slično mogu biti potrebni ili poželjni.
[0179] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje kao aktivni sastojak sadrže jedinjenje ovog pronalaskan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijensi). U nekim izvođenjima, kompozicija je pogodna za topikalno davanje. U pravljenju kompozicije prema ovom pronalasku, aktivni sastojak se tipično meša sa ekscipijensom, razblažuje ekscipijensom ili zatvara sa takvim nosačem u obliku, npr., kapsule, kesice, papira, ili drugog kontejnera. Kada ekscipijens služi kao razblaživač, to može biti čvrst, polučvrst, ili tečan materijal, koji deluje kao nosač, nosilac ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praškova, lozengi, vrećica, kesa, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, npr., do 10% po masi aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za injektiranje i sterilno upakovanih praškova.
[0180] U pripremi formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti da se dobije odgovarajuća veličina čestica pre pridruživanja ostalih sastojaka. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorljivo, može se mleti do veličine čestica manje od 200 meša.Ako je aktivnoe jedinjenje suštinski rastvorljivo u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da se dobije suštinski uniformna distribucija u formulaciji, npr., oko 40 meša.
[0181] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se mleti korišćenjem poznatih postupaka mlevenja kao što je mokro mlevenje da bi se dobila veličina čestica pogodna za pravljenje tableta i za druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanočestice) preparati jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se pripreme postupcima poznatim u ovoj struci, videti, npr., WO 2002/000196.
[0182] Neki primeri pogodnih ekscipijenasa uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrob, gumu akacija, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu pored toga da sadrže: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za kvašenje; sredstva za emulgovanje i suspendovanje; sredstva za konzerviranje kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; i zaslađivače i arome. Kompozicije prema pronalasku mogu da se formulišu tako da se obezbedi brzo, neprekidno ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon davanja pacijentu primenom postupaka poznatih u ovoj oblasti.
[0183] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži silicifikovanu mikrokristalnu celulozu (SMCC) i najmanje jedno ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim izvođenjima, silicifikovana mikrokristalna celuloza sadrži oko 98% mikrokristalne celuloze i oko 2% silicijum dioksida mas/mas.
[0184] U nekim izvođenjima, kompozicija je kompozicija za neprekidno oslobađanje koja sadrži najmanje jedno ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim izvođenjima, kompozicija sadrži najmanje jedno ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jednu komponentu izabranu od mikrokristalne celuloze, laktoze monohidrat, hidroksipropil metilceluloze i polietilen oksida. U nekim izvođenjima, kompozicija sadrži najmanje jedno ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i hidroksipropil metilcelulozu. U nekim izvođenjima, kompozicija sadrži najmanje jedno ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i polietilen oksid. U nekim izvođenjima, kompozicija dalje sadrži magnezijum stearat ili silicijum dioksid. U nekim izvođenjima, mikrokristalna celuloza je Avicel PH102™. U nekim izvođenjima, laktoza monohidrat je Fast-flo 316™. U nekim izvođenjima, hidroksipropil metilceluloza je hidroksipropil metilceluloza 2208 K4M (npr., Methocel K4 M Premier™) i/ili hidroksipropil metilceluloza 2208 K100LV (npr., Methocel K00LV™). U nekim izvođenjima, polietilen oksid je polietilen oksid WSR 1105 (npr., Polyox WSR 1105™).
[0185] U nekim izvođenjima, postupak vlažne granulacije se koristi za proizvodnju kompozicije. U nekim izvođenjima, postupak suve granulacije se koristi za proizvodnju kompozicije.
[0186] Kompozicije mogu biti formulisane u jediničnom doznom obliku, a svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), uobičajeno oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 10 mg aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 50 mg aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 25 mg aktivnog sastojka. Izraz "jedinični dozni oblik" se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinstvene doze za humane subjekte i druge sisare, svaka jedinica koja sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala koja je izračunata da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.
4
[0187] Komponente koje su korišćene za formulisanje farmaceutskih kompozicija su visoke čistoće i suštinski su bez potencijalno štetnih kontaminanata (npr., najmanje klasa Državne Hrane, uopšteno najmanje analitička klasa, i tipičnije najmanje farmaceutska klasa). Posebno za ljudsku upotrebu, kompozicija se poželjno proizvodi ili formuliše po standardima dobre proizvodne prakse kao što je definisano u važećim propisima Američke administracije za hranu i lekove (U.S. Food and Drug Administration). Na primer, pogodne formulacije mogu biti sterilne i/ili suštinski izotonične i/ili u potpunoj saglasnosti sa svim propisima o dobroj proizvodnoj praksi Američke administracije za hranu i lekove.
[0188] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom rasponu doza i obično se daje u terapeutski efikasnoj količina. Razumeće se, međutim, da će količina jedinjenja koja se stvarno daje biti obično određena od strane lekara, u skladu sa bitnim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, odabrani način davanja, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težina i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma kod pacijenta i slično.
[0189] Terapeutska doza jedinjenja prema ovom pronalasku može da varira u zavisnosti od, npr.,posebne upotrebe za koje lečenje se vrši, način davanja jedinjenja, zdravlje i stanje pacijenta, i procena lekara koji prepisuje lek. Udeo ili koncentracija jedinjenja iz ovog pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u zavisnosti od brojnih faktora uključujući doziranje, hemijske karakteristike (npr., hidrofobnost), i način davanja. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se obezbede u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% mas/v jedinjenja za parenteralno davanje. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 mg/kg do oko 1 g/kg telesne mase po danu. U nekim izvođenjima, raspon doza je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne mase po danu. Doziranje verovatno zavisi od takvih promenljivih kao što su vrsta i stepen napredovanja bolesti ili poremećaja, celokupno zdravstveno stanje određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost izabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenasa, i način davanja. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krivih doza-odgovor izvedenih iz in vitro ili životinjskih modela sistema za testiranje.
[0190] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivan sastojak je pomešan sa farmaceutskim ekscipijensom za nastajanje čvrste preformulacione kompozicije koja sadrži homogenu smešu jedinjenja prema ovom pronalasku. Kada se ove preformulacione kompozicije odnose kao homogene, aktivni sastojak se obično disperguje ravnomerno po celoj kompoziciji tako da se kompozicija može lako podeliti na jednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se zatim razdeljujena jedinične dozne oblike gore opisanog tipa koji sadrži od, npr., oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka prema ovom pronalasku.
[0191] Tablete ili pilule prema ovom pronalasku mogu biti obložene ili na bilo koji drugi način sastavljene da se dobije dozni oblik obezbeđujući prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju doznu i spoljašnju doznu komponentu, gde je druga u obliku omotača iznad prve. Dve komponente se mogu razdvojiti pomoću enteričnog sloja koji služi da se odupre raspadu u stomaku i dozvoli da unutrašnja komponenta prođe netaknuta u dvanaestopalačno crevo ili da se odloži kod oslobađanja. Za takve enteričke slojeve ili obloge mogu da se koriste razni materijali, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što je šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0192] Tečni oblici u koje mogu da se ugrade jedinjenja i kompozicije prema ovom pronalasku za davanje oralno ili injekcijom uključuju vodene rastvore, pogodno aromatizovane sirupe, vodene ili uljane suspenzije, i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su pamukovo ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje, ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.
[0193] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i praškovi. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što jeopisano gore. U nekim izvođenjima, kompozicije se daju oralnim ili nazalnim respiratornim putem rza lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu nebulizovati upotrebom inertnih gasova. Nebulizovani rastvori se mogu udisati direktno iz uređaja za nebulizovanje ili se nebulizatoru može priključiti maska za lice, šator, ili mašine za disanje sa naizmeničnim pozitivnim pritiskom. Rastvori, suspenzije, ili praškaste kompozicije mogu da se daju oralno ili nazalno iz uređaja koji na odgovarajući način isporučuju formulaciju.
[0194] Topikalne formulacije mogu da sadrže jedan ili više uobičajenih nosača. U nekim izvođenjima, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih od, npr., tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog Vaseline® (parafinski gel) i slično. Nosači kompozicija u obliku kreme mogu se bazirati na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, npr., glicerinmonostearata, PEG-glicerinmonostearata i cetilstearil alkohola. Gelovi mogu biti formulisani upotrebom izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, npr., glicerol, hidroksietil celuloza i slično. U nekim izvođenjima, topikalne formulacije sadrže najmanje oko 0,1, najmanje oko 0,25, najmanje oko 0,5, najmanje oko 1, najmanje oko 2, ili najmanje oko 5 mas % jedinjenja prema ovom pronalasku. Topikalne formulacije mogu biti pogodno spakovane u tube od, npr., 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje odabrane indikacije, npr., psorijaze ili drugog stanja kože.
[0195] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta će se davati, svrhe davanja, kao što je profilaksa ili terapija, stanje pacijenta, način davanja i slično. U terapijskim primenama, kompozicije se mogu davati pacijentu koji već pati od bolesti, u količini dovoljnoj da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od stanja bolesti koje se leči kao i od procene lekara u zavisnosti od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, starost, masa i opšte stanje pacijenta i slično.
[0196] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija opisanih iznad. Ove kompozicije mogu biti sterilisane opštim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori mogu da se pakuju za upotrebu kao što je, ili liofilizovano, gde se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre davanja. pH jedinjenja obično će biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Razumeće se da upotreba nekih od gore pomenutih ekscipijenasa, nosača ili stabilizatora će dovesti do stvaranja farmaceutskih soli.
[0197] Terapeutske doze jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da variraju u zavisnosti od, npr., posebne upotrebe za koju se vrši lečenje, način davanja jedinjenja, zdravlje i stanje pacijenta, i procene lekara koji prepisuje lek. Udeo ili koncentracija jedinjenja ovog pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući doziranje, hemijske karakteristike (npr., hidrofobnost), i način davanja. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se obezbede u vodenom fiziološkom puferovanom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% mas/v jedinjenja za parenteralno davanje. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 mg/kg do oko 1 g/kg telesne mase po danu. U nekim izvođenjima, raspon doza je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne mase po danu. Doziranje verovatno zavisi od takvih promenljivih kao što su vrsta i stepen napredovanjabolesti ili poremećaja, celokupno zdravstveno stanje određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost izabranog jedinjenja, formulacija ekscipijensa, i način davanja. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krivih doza-odgovor izvedenih iz in vitro ili životinjskih modela sistema za testiranje.
V. Označena jedinjenja i metode ispitivanja
[0198] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu dalje biti korisna u istraživanju bioloških procesa, uključujući signalizaciju kinaza, u normalnim i abnormalnim tkivima. Prema tome, drugi aspekt prema ovom pronalasku se odnosi na obležena jedinjenja ovog pronalaska (radio-označeni, fluorescentno-označeni, itd.) koja bi bila korisna ne samo u tehnikama snimanja već i u ispitivanjima, i u in vitro i u in vivo, za lokalizaciju i kvantifikovanje Pim kinaza u uzorcima tkiva, uključujući humana, i za identifikovanje liganada Pim kinaza inhibicijskim vezivanjem obeleženog jedinjenja. Prema tome, predmetni pronalazak uključuje Pim kinazne testove koji sadrže takva obeležena jedinjenja.
[0199] Predmetni pronalazak dalje uključuje izotopno-obeležena jedinjenja ovog pronalaska. "Izotopno" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje ovog pronalaska gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi (t.j., javlja se u prirodi). Pogodni radionuklidi koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju ali nisu ograničeni na<3>H (takođe se piše kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklid koji je ugrađen u trenutna radio-obeležena jedinjenja će zavisiti od specifične primene tog radio-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro označavanje Pim kinaze i ispitivanje kompeticije, jedinjenja koja sadrže<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I,<35>S ili će uopšteno biti najkorisnija. Za radio-snimanje primene<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br će uopšteno biti najkorisnije.
[0200] Treba da se razume da je "radio-obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" jedinjenje u koje je ugrađen u najmanje jedan radionuklid. U nekim izvođenjima radionuklid je izabran od grupe koja se sastoji od<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br. U nekim izvođenjima, jedinjenje sadrži 1, 2 ili 3 atoma deuterijuma. Sintetički postupci za uključivanje radio-izotopa u organska jedinjenja su poznati u struci.
[0201] Konkretno, obeleženo jedinjenje iz ovog pronalaska može se upotrebiti u ispitivanju skrininga za identifikaciju i/ili procenu jedinjenja. Na primer, novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (t.j., testirano jedinjenje) koje je označeno, može biti procenjeno na njegovu sposobnost da veže Pim-kinazu njegovu varijaciju koncentracije u kontaktu sa Pim kinazom, praćenjem kroz obeležavanje. Na primer, testirano jedinjenje (obeleženo) može da se proceni za njegovu sposobnost da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje se zna da se vezuje za Pim kinazu (t.j., standardno jedinjenje). Prema tome, sposobnost testiranog jedinjenja da se nadmeće sa standardnim jedinjenjem za vezivanje na Pim kinazu direktnoje u korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim skrining testovima, standardno jedinjenje je obeleženo a testirana jedinjenja su neobeležena. Prema tome, prati se koncentracija obeleženih standardnih jedinjenja da bi se procenila konkurencija između standardnog jedinjenja i testiranog jedinjenja, i relativni afinitet vezivanja testiranog jedinjenje je prema tome utvrđen.
VI. Kitovi
[0202] Predmetni opis takođe uključuje farmaceutske kitove korisne, npr.,u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih sa Pim kinazom, kao što je cancer, koji uključuju jedan ili više kontejnera koji
4
sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili bilo koje njihovo izvođenje. Takvi kitovi mogu dalje da sadrže jednu ili više različitih uobičajenih komponenti farmaceutskog kita, kao što su, npr., kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatnih kontejnera, itd., kao što će biti očigledno stručnjacima iz ove oblasti. Uputstva, bilo kao umeci ili kao nalepnice, koji pokazuju količine komponenti koje se primenjuju, uputstva za davanje, i/ili uputstva za mešanje komponenti, mogu takođe biti uključeni u kit.
[0203] Pronalazak će biti detaljnije opisan pomoću posebnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe, i nije predviđeno da na bilo koji način ograniče pronalazak. Stručnjaci iz ove oblasti će lako prepoznati razne nekritične parametre koji se mogu menjati ili modifikovati da bi se dobili u osnovi isti rezultati. Otkriveno je da su jedinjenja iz primera inhibitori Pim-kinaze prema najmanje jednom testu koji je ovde opisan.
PRIMERI
[0204] Eksperimentalni postupci za jedinjenja ovog pronalaska dati su u daljem tekstu. Otvoren pristup preparativnom LC-MS prečišćavanju nekih jedinjenja je izvršen na Waters frakcionim sistemima sa usmerenom masom. Postavka osnovnih uređaja, protokoli, i kontrolni softver za rad ovih sistema su opisani detaljno u literaturi. Videti, npr., Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparativne LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparativne LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; and Blom et al., "Preparativne LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
[0205] U slučajevima kada su izolovani dijastereoizomeri, HPLC vreme zadržavanja je dobijeno analitičkim LCMS (Waters SunFire™ kolona, 2,1 mm x 50 mm, 5 µm veličina čestice, eluiranje u gradijentu MeOH/voda koja sadrži 0,025% TFA).
Referentni primer 1
5-amino-N{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]hinolin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0206]
Korak 1. terc-butil [(3S)-1-(3-nitrohinolin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0207]
[0208] U mikrovalnu bočicu od 5 ml koja sadrži 4-hloro-3-nitrohinolin (Ark Pharm, 312,9 mg, 1,500 mmol) i terc-butil (3S)-piperidin-3-ilkarbamat (Combi-Blocks, 358,9 mg, 1,792 mmol), dodat je 1-butanol (3,00 mL) a zatim DIPEA (405,1 mg, 3,134 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C u mikrotalasnom zračenju tokom 2 h. Reakcija je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (293,5 mg, 53%). LCMS izrač.za C19H25N4O4(M+H)<+>: m/z = 373.2; nađeno 373.2.
Korak 2. terc-butil [(3S)-1-(3-aminohinolin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0209]
[0210] EtOH (5,00 mL) i voda (1,00 mL) su dodati u bočicu koja sadrži terc-butil [(3S)-1-(3-nitrohinolin-4-il)piperidin-3-il]karbamat (118,9 mg, 0,3193 mmol), gvožđe u prahu (199,0 mg, 3,563 mmol) i NH4Cl (288,9 mg, 5,401 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj dijatomejske zemlje. Sloj je eluiran sa 10% vod. K3PO4(20 mL), i EtOAc (20 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (20 mL), osuše preko Na2SO4, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (36,9 mg, 34%). LCMS izrač. za C19H27N4O2(M+H)<+>: m/z = 343.2; nađeno 343.2.
Korak 3. metil 5-amino-2-bromo-1,3-tiazol-4-karboksilat
[0211]
[0212] U rastvor metil 5-amino-1,3-tiazol-4-karboksilata (J & W PharmLab, 10,0 g, 63,2 mmol) u THF (100 mL), u porcijama je dodat N-bromosukcinimid (12,0 g, 67,4 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 h, reakciona smeša je proceđena da bi se dobio prvi prinos proizvoda kao ružičasta čvrsta supstanca (9,8 g). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je triturisan sa EtOAc (15 mL) i proceđen da bi se dobio drugi prinos proizvoda kao ružičasta čvrsta
4
supstanca (5,0 g, ukupan prinos: 99%). LCMS izrač. za C5H6BrN2O2S (M+H)<+>: m/z = 236.9; pronađeno 237.0.
Korak 4. Metil 2-bromo-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-1,3-tiazol-4-karboksilat
[0213]
[0214] U rastvor metil 5-amino-2-bromo-1,3-tiazol-4-karboksilata (14,8 g, 62,4 mmol) u THF (100 mL), dodati su di-terc-butil dikarbonat (18,0 g, 82,2 mmol), DMAP (1,5 g, 13 mmol) i trietilamin (17,6 mL, 126 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 16 h, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (400 mL) i isprana sa vodom (2 x 250 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (250 mL), osuše preko Na2SO4, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da se dobije naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (15,1 g, 72%). LCMS izrač. za C10H14BrN2O4S (M+H)<+>: m/z = 337.0; nađeno 337.0.
Korak 5. Metil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilat
[0215]
[0216] U balon sa okruglim dnom opremljen magnetnom mešalicom, dodat je metil 2-bromo-5-[(tercbutoksikarbonil)amino]-1,3-tiazol-4-karboksilat (9,60 g, 28,5 mmol), a zatim 2-(2,6-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (Combi-Blocks, 8,88 g, 37,0 mmol) i bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum (2,30 g, 4,50 mmol). Balon je bio zatvoren gumenim zatvaračem, i premešten i ispunjen azotom tri puta. Kroz špric je dodat 1,4-dioksan (40,0 mL), a zatim DIPEA (9,6 mL, 55 mmol) i deoksigenizovana voda (2,0 mL). Dobijena smeša je zagrevana na 100 °C tokom 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL) i isprana sa vodom (100 mL) i rastvorom soli (200 mL), zatim osušena preko Na2SO4, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9,80 g, 93%). LCMS izrač. za C16H17F2N2O4S (M+H)<+>: m/z = 371.1; nađeno 371.0.
Korak 6.5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina
[0217]
4
[0218] U suspenziju metil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilata (6,99 g, 18,9 mmol) u MeOH (50,0 mL), dodat je litijum hidroksid monohidrat (5,24 g, 125 mmol), a zatim voda (50,0 mL). Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je tada ohlađena na 0 °C, i 6 M HCl se dodaje polako sve dok pH ne dostigne 2. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i filterski kolač je ispran sa vodom (50 mL) i MeOH/voda (1:1, 50 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (6,59 g, 98%). LCMS izrač. za C15H15F2N2O4S (M+H)<+>: m/z = 357.1; nađeno 357.0.
Korak 7. terc-butil {(3S)-1-[3-([5-[{(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonilamino)hinolin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0219]
[0220] U rastvor 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (81,1 mg, 0,228 mmol) u THF (0.5 mL), dodat je rastvor 1-hloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (Aldrich, 80,5 mg, 0,602 mmol) u THF (1.0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. U gornju smešu je dodat rastvor terc-butil [(3S)-1-(3-aminohinolin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (63,8 mg, 0,186 mmol) u THF (2,0 mL) a zatim piridin (146,4 mg, 1,851 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (115,8 mg, 91%). LCMS izrač. za C34H39F2N6O5S (M+H)<+>: m/z = 681.3; nađeno 681.3.
Korak 8. 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]hinolin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0221] U rastvor terc-butil {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)hinolin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (115,8 mg, 0,17 mmol) u DCM (2,0 mL) je dodat TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,15% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20,5 mg, 25%). LCMS izrač. za C24H23F2N6OS (M+H)<+>: m/z = 481.2; nađeno 481.2.
Referentni primer 2
4
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]hinolin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0222]
Korak 1. Etil 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilat
[0223]
[0224] U bočicu sa navojnim poklopcem opremljenu magnetnom mešalicom, dodato je etil 2-bromo-1,3-tiazol-4-karboksilata (Ark Pharm, 2,026 g, 8,582 mmol) a zatim 2-(2,6-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (Combi-Blocks, 2,47 g, 10,3 mmol) i bis(tri-terc-butilfosfin)paladijuma (781,8 mg, 1,530 mmol). Bočica je zapečaćena sa pregradom obloženom PTFE-om, i premeštena i ispunjena azotom tri puta.1,4-dioksan (10,0 mL) se dodaje kroz špric, a zatim DIPEA (2,41 g, 18,6 mmol) i dehidrogenizovana voda (0,60 mL). Reakciona smeša se meša na 120 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša se cedi kroz sloj silikagela (eluira sa EtOAc). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (1,739 g, 75%). LCMS izrač. za C12H10F2NO2S (M+H)<+>: m/z = 270.0; pronađeno 270.0.
Korak 2.2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina
[0225]
[0226] U rastvor etil 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilata (1,72 g, 6,39 mmol) u THF (40,0 mL), dodat je litijum hidroksid monohidrat (1,51 g, 36,0 mmol) a zatim voda (10.0 mL). Smeša je mešana na 60 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je tada ohlađena na 0 °C, a6 M HCl se dodaje polako sve dok pH ne dostigne 2. Smeša je razblažena sa EtOAc (250 mL), isprana sa slanim rastvorom (200 mL), osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-30% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1,49 g, 97%). LCMS izrač. za C10H6F2NO2S (M+H)<+>: m/z = 242.0; pronađeno 242.0.
4
Korak 3. terc-butil {(3S)-1-[3-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)hinolin-4-il]piperidin-3-il)karbamat
[0227]
[0228] U suspenziju 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (28,5 mg, 0,118 mmol) u DCM (0,5 mL), dodaje se polako rastvor 1-hloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (45,0 mg, 0,337 mmol) u DCM (1,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dodaje se rastvor terc-butil [(3S)-1-(3-aminohinolin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (iz koraka 2 u primeru 1, 36,9 mg, 0,108 mmol) u DCM (2,0 mL), a zatim piridin (93,2 mg, 1,18 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi tokom dalja 2 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (57,4 mg, 94%). LCMS izrač. za C29H30F2N5O3S (M+H)<+>: m/z = 566.2; nađeno 566.2.
Korak 4. N-{4-{(3S)-3-aminopiperidin-1-il]hinolin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0229] TFA (2,0 mL) se dodaje u rastvor terc-butil {(3S)-1-[3-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)hinolin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (57,4 mg, 0,101 mmol) u DCM (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,15% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (25,4 mg, 54%). LCMS izrač. za C24H22F2N5OS (M+H)<+>: m/z = 466.1; nađeno 466.2.
Referentni primer 3
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0230]
Korak 1.5-nitrotieno[2,3-b]piridin-4-ol
4
[0232] U rastvor tieno[2,3-b]piridin-4-ol (J & W PharmLab, 1,015 g, 6,714 mmol) u DCM (15 mL) na -10 °C, dodat je rastvor N,N,N-tributilbutan-1-aminium nitrata (3,125 g, 10,26 mmol) u DCM (20 mL). Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (2,334 g, 11,11 mmol) se dodaje kap po kap. Nakon mešanja na -10 °C tokom 30 min., smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 24 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je triturisan sa etrom (50 mL), i proceđen. Filter kolač je opran sa vodom (100 mL) i etar/MeOH (1:1, 80 mL), a zatim osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (937,2 mg, 71%). LCMS izrač. za C7H5N2O3S (M+H)<+>: m/z = 197.0; nađeno 197.0.
Korak 2.4-hloro-5-nitrotieno[2,3-b]piridin
[0233]
[0234] U 5-nitrotieno[2,3-b]piridin-4-ol (607,9 mg, 3,099 mmol), se dodaje POCl3(6,00 mL), zatim se smeša meša na 110 °C tokom 1 h. Reakciona smeša se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM (50 mL), i zasićen vod. NaHCO3(50 mL) je dodavan polako. Organski sloj je ispran sa vodom (50 mL) i rastvorom soli (50 mL), zatim osuše preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0 do 50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (605,3 mg, 91%). LCMS izrač. za C7H4ClN2O2S (M+H)<+>: m/z = 215.0; pronađeno 215.0.
Korak 3. terc-butil [(3S)-1-(5-nitrotieno[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0235]
[0236] U bočicu koja sadrži 4-hloro-5-nitrotieno[2,3-b]piridin (138,2 mg, 0,6439 mmol) i terc-butil (3S)-piperidin-3-ilkarbamat (Combi-Blocks, 325,5 mg, 1,625 mmol), dodaje se 1-butanol (3,00 mL), a zatim DIPEA (201,4 mg, 1,558 mmol), zatim se smeša meša na 110 °C tokom 12 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (228.4 mg, 94%). LCMS izrač. za C17H23N4O4S (M+H)<+>: m/z = 379.1; nađeno 379.2.
Korak 4. terc-butil [(3S)-1-(5-aminotieno[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0237]
[0238] U bočicu koja sadrži terc-butil [(3S)-1-(5-nitrotieno[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat (228,4 mg, 0,6035 mmol), gvožđe u prahu (357,7 mg, 6,405 mmol) i NH4Cl (567,8 mg, 10,61 mmol), dodaje se EtOH (5,00 mL), a zatim voda (1,00 mL). Smeša je mešana na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša se zatim cedi kroz sloj dijatomejske zemlje. Sloj dijatomejske zemlje se eluira sa 10% vod. K3PO4(30 mL), i EtOAc (30 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (30 mL), zatim osuše preko Na2SO4, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak (212,9 mg) se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C17H25N4O2S (M+H)<+>: m/z = 349.2; nađeno 349.2.
Korak 5. terc-butil {(3S)-1-[5-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)tieno[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0239]
[0240] U rastvor 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (Primer 1, korak 6, 176,4 mg, 0,4950 mmol) u THF (0,5 mL), rastvor 1-hloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (169,8 mg, 1,271 mmol) u THF (1,0 mL) je dodavan polako. Smeša je mešana na
1
sobnoj temperaturi tokom 5 h. Rastvor terc-butil [(3S)-1-(5-aminotieno[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (139,6 mg, 0,4006 mmol) u THF (2,0 mL) se zatim dodaje u dobijenu smešu, a zatim piridin (316,1 mg, 3,996 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom narednih 2 h. Smeša se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao tamna polutvrda supstanca (230,7 mg, 84%). LCMS izrač. za C32H37F2N6O5S2(M+H)<+>: m/z = 687.2; nađeno 687.2.
Korak 6. 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0241] TFA (2,0 mL) se dodaje u rastvor terc-butil 1(3S)-1-[5-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)tieno[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (230,7 mg, 0,3359 mmol) u DCM (2,0 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (55,3 mg, 34%). LCMS izrač. za C22H21F2N6OS2(M+H)<+>: m/z = 487.1; nađeno 487.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.60 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.57 -7.50 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23 -3.16 (m, 1H), 3.07 -3.01 (m, 2H), 2.99 -2.91 (m, 1H), 2.90 -2.82 (m, 1H), 1.91 -1.66 (m, 3H), 1.30 -1.13 (m, 1H) ppm.
Referentni primer 4
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0242]
Korak 1. terc-butil {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)tieno[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0243]
2
[0244] Rastvor 1-hloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (88,5 mg, 0,662 mmol) u DCM (1,0 mL) je dodavan polako u suspenziju 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (iz koraka 2 u primeru 2, 56,9 mg, 0,236 mmol) u DCM (0,5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvor tercbutil [(3S)-1-(5-aminotieno[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (73,3 mg, 0,210 mmol) u DCM (2,0 mL), a zatim je dodat piridin (162,6 mg, 2,056 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom daljih 2 h. Reakciona smeša se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tamno ulje (118,2 mg, 98%). LCMS izrač. za C27H28F2N5O3S2(M+H)<+>: m/z = 572.2; nađeno 572.2.
Korak 2. N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[2,3-b]piridin-5-il)-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0245] TFA (2,0 mL) se dodaje u rastvor terc-butil {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)tieno[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (118,2 mg, 0,2068 mmol) u DCM (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (33,5 mg, 34%). LCMS izrač. za C22H20F2N5OS2(M+H)<+>: m/z = 472.1; nađeno 472.1.
Referentni primer 5
5-amino-N-{7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0246]
Korak 1.6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-ol
[0247]
[0248] Rastvor N,N,N-tributilbutan-1-aminium nitrata (4,780 g, 15,70 mmol) u DCM (20 mL) se dodaje u rastvor tieno[3,2-b]piridin-7-ola (Aldrich, 1,545 g, 10,22 mmol) u DCM (15 mL) na -10 °C. Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (3,524 g, 16,78 mmol) se zatim dodaje kap po kap. Nakon mešanja na -10 °C tokom 30 min., smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 24 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je triturisan sa etrom (50 mL), i proceđen. Filter kolač je opran sa vodom (100 mL) i etar/MeOH (1:1,80 mL), i onda je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1,56 g, 78%). LCMS izrač. za C7H5N2O3S (M+H)<+>: m/z = 197.0; nađeno 197.0.
Korak 2.7-hloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridin
[0249]
[0250] POCl3(20,0 mL) je dodat u 6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-ol (1,56 g, 7,95 mmol). Smeša je mešana na 110 °C tokom 3 h. Reakciona smeša se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM (150 mL), i zasićen vod. NaHCO3(150 mL) je dodavan polako. Organski sloj je ispran sa vodom (100 mL) i rastvorom soli (100 mL), zatim osuše preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0 do 30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (1,39 g, 82%). LCMS izrač. za C7H4ClN2O2S (M+H)<+>: m/z = 215.0; pronađeno 215.0.
Korak 3. terc-butil [(3S)-1-(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)piperidin-3-il]karbamat
[0251]
[0252] U bočicu koja sadrži 7-hloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridin (128,7 mg, 0,5996 mmol) i terc-butil (3S)-piperidin3-ilkarbamat (Combi-Blocks, 297,6 mg, 1,486 mmol), dodat je1-butanol (3,00 mL), a zatim DIPEA (179,9 mg, 1,392 mmol). Smeša je mešana na 110 °C tokom 12 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (210,1 mg, 93%). LCMS izrač. za C47H23N4O4S (M+H)<+>: m/z = 379.1; nađeno 379.2.
Korak 4. terc-butil [(3S)-1-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)piperidin-3-il]karbamat
4
[0254] U bočicu koja sadrži terc-butil [(3S)-1-(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)piperidin-3-il]karbamat (210,1 mg, 0,5552 mmol), gvožđe u prahu (306,1 mg, 5,481 mmol) i NH4Cl (491,9 mg, 9,196 mmol), dodat jeEtOH (5,00 mL), a zatim voda (1,00 mL). Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h. Reakciona smeša se zatim cedi kroz sloj dijatomejske zemlje. Sloj dijatomejske zemlje se eluira sa 10% vod. K3PO4(30 mL) i EtOAc (30 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (30 mL), zatim osuše preko Na2SO4, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak (197,9 mg) jedinjenja iz podnaslova se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C17H25N4O2S (M+H)<+>: m/z = 349.2; nađeno 349.2.
Korak 5. terc-butil {(3S)-1-[6-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)tieno[3,2-b]piridin-7-il]piperidin-3-il}karbamat
[0255]
[0256] 1-hloro-N,N,2-trimetilpropenilamin (76,1 mg, 0,570 mmol) u THF (1,0 mL) je dodavan polako u rastvor 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (primer 1, korak 6, 76,1 mg, 0,214 mmol) u THF (0,5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Zatim je dodat rastvor terc-butil [(3S)-1-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)piperidin-3-il]karbamata (62,3 mg, 0,179 mmol) u THF (2,0 mL), a zatim piridin (135,3 mg, 1,710 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom daljih 2 h. Smeša se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao tamna polutvrda supstanca (78,5 mg, 64%). LCMS izrač. za C32H37F2N6O5S2(M+H)<+>: m/z = 687.2; nađeno 687.2.
Korak 6. 5-amino-N-{7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0257] TFA (2,0 mL) se dodaje u rastvor terc-butil {(3S)-1-[6-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)tieno[3,2-b]piridin-7-il]piperidin-3-il}karbamata (78,5 mg, 0,114 mmol) u DCM (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (28,5 mg, 51%). LCMS izrač. za C22H21F2N6OS2(M+H)<+>: m/z = 487.1; nađeno 487.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.57 -7.50 (m, 1H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.24 -3.16 (m, 1H), 3.08 -3.01 (m, 1H), 3.01 -2.91 (m, 2H), 2.83 -2.74 (m, 1H), 1.90 -1.67 (m, 3H), 1.24 -1.10 (m, 1H) ppm.
Referentni primer 6
N-{7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0258]
Korak 1. terc-butil {(3S)-1-[6-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil)amino)tieno[3,2-b]piridin-7-il]piperidin3-il)karbamat
[0259]
[0260] Rastvor 1-hloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (68,8 mg, 0,515 mmol) u DCM (1,0 mL) je dodavan polako u suspenziju 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (primer 2, korak 2, 45,4 mg, 0,188 mmol) u DCM (0,5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Zatim je dodat rastvor terc-butil [(3S)-1-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)piperidin-3-il]karbamata (58,8 mg, 0,169 mmol) u DCM (2,0 mL), a zatim piridin (123,7 mg, 1,564 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom daljih 2 h. Smeša se koncentrujea pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova u obliku bledo žutog ulja (92,2 mg, 96%). LCMS izrač. za C27H28F2N5O3S2(M+H)<+>: m/z = 572.2; nađeno 572.2.
Korak 2. N-{7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il)-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0261] TFA (2,0 mL) se dodaje u rastvor terc-butil {(3S)-1-[6-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)tieno[3,2-b]piridin-7-il]piperidin-3-il}karbamata (92,2 mg, 0,161 mmol) u DCM (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,15% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (43,9 mg, 58%). LCMS izrač. za C22H20F2N5OS2(M+H)<+>: m/z = 472.1; nađeno 472.1.
Referentni primer 7
5-amino-N{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4karboksamid
[0262]
Korak 1.4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0263]
[0264] U rastvor 4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (Ark Pharm, 5,023 g, 32,92 mmol) u DCM (150 mL), dodaje se DMAP (418,1 mg, 3,422 mmol), a zatim trietilamin (4,984 g, 49,25 mmol) i benzensulfonil hlorid (6,904 g, 39,09 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 15 h, smeša je isprana sa 1 M HCl (100 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim vod. NaHCO3(100 mL) i rastvorom soli (100 mL), zatim osuše preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (9,39 g, 97%). LCMS izrač. za C13H10ClN2O2S (M+H)<+>: m/z = 293.0; pronađeno 293.0.
Korak 2.4-hloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0265]
[0266] Rastvor N,N,N-tributilbutan-1-aminium nitrata (4,895 g, 16,08 mmol) u DCM (20 mL) se dodaje u rastvor 4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (3,038 g, 10,38 mmol) u DCM (40 mL) na -10 °C. Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (3,890 g, 18,52 mmol) se zatim polako dodaje. Nakon mešanja na -10 °C tokom 30 min., reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 24 h. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa DCM (50 mL), ispire vodom (2 x 75 mL) i rastvorom soli (75 mL), a zatim suši sa Na2SO4, i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (3284,5 mg, 94%). LCMS izrač. za C13H9ClN3O4S (M+H)<+>: m/z = 338.0; nađeno 338.0.
Korak 3. terc-butil {(3S)-1-[5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0267]
[0268] U bočicu koja sadrži 4-hloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (714,2 mg, 2,115 mmol) i terc-butil (3S)-piperidin-3-ilkarbamat (Combi-Blocks, 645,9 mg, 3,225 mmol), dodaje se 1-butanol (8,00 mL) a zatim DIPEA (582,8 mg, 4,509 mmol). Reakciona smeša se meša na 110 °C tokom 12 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (719,5 mg, 68%). LCMS izrač. za C23H28N5O6S (M+H)<+>: m/z = 502.2; nađeno 502.2.
Korak 4. terc-butil {(3S)-1-[5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0269]
[0270] U bočicu koja sadrži terc-butil {(3S)-1-[5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat (719,5 mg, 1,434 mmol), gvožđe u prahu (793,6 mg, 14,21 mmol) i NH4Cl (1147,6 mg, 21,454 mmol), dodaje se EtOH (10,00 mL) a zatim voda (2,00 mL). Smeša se meša na 80 °C tokom 2 h. Reakciona smeša se zatim cedi kroz sloj dijatomejske zemlje. Pad se eluira sa 10% vod. K3PO4(50 mL) i EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 mL), zatim osuše preko Na2SO4, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao tamna čvrsta supstanca (491,8 mg, 73%). LCMS izrač. za C23H30N5O4S (M+H)<+>: m/z = 472.2; nađeno 472.2.
Korak 5. terc-butil {(3S)-1-[5-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0271]
[0272] Rastvor 1-hloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (115,7 mg, 0,8659 mmol) u THF (1,0 mL) je dodavan polako u rastvor 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (primer 1, Korak 6, 120,4 mg, 0,3379 mmol) u THF (1,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Zatim je dodat rastvor terc-butil {(3S)-1-[5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (127,3 mg, 0,2699 mmol) u THF (2,0 mL), a zatim piridin (227,6 mg, 2,877 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom daljih 12 h. Smeša se zatim koncentruje a ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (194,4 mg, 89%). LCMS izrač. za C38H42F2N7O7S2(M+H)<+>: m/z = 810.2; nađeno 810.2.
Korak 6. 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0273] U rastvor terc-butil {(3S)-1-[5-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (194,4 mg, 0,2400 mmol) u Me-OH (2,0 mL), dodaje se vod. NaOH (1,0 M, 2,0 mL) a zatim THF (2,0 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 5 h, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana sa slanim rastvorom (50 mL), zatim osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM (2,0 mL), i dodat je TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,15% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (46,6 mg, 41%). LCMS izrač. za C22H22F2N7OS (M+H)<+>: m/z = 470.1; nađeno 470.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.64 -7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.29 -3.23 (m, 1H), 3.10 -3.03 (m, 1H), 3.00 -2.86 (m, 2H), 2.85 -2.77 (m, 1H), 1.87 -1.79 (m, 1H), 1.79 -1.65 (m, 2H), 1.24 -1.10 (m, 1H) ppm.
Referentni primer 8
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0274]
Korak 1. terc-butil {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-dijluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0275]
[0276] Rastvor 1-hloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (114,1 mg, 0,8539 mmol) u DCM (1,0 mL) je dodavan polako u suspenziju 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (primer 2, Korak 2, 74,2 mg, 0,308 mmol) u DCM (1,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dodaje se rastvor terc-butil {(3S)-1-[5-amino-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (125,1 mg, 0,2653 mmol) u DCM (2.0 mL), a zatim piridin (217,3 mg, 2,747 mmol), i smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao tamno ulje (175,3 mg, 95%). LCMS izrač. za C33H33F2N6O5S2(M+H)<+>: m/z = 695.2; nađeno 695.2.
Korak 2. N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0277] U rastvor terc-butil {(3S)-1-[5-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (175,3 mg, 0,2523 mmol) u MeOH (2,0 mL), dodaje se vod. NaOH (1,0 M, 2,0 mL), a zatim THF (2,0 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 5 h, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana sa slanim rastvorom (50 mL), osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (2,0 mL), i dodaje se TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,15% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (59,1 mg, 52%). LCMS izrač. za C22H22F2N6OS (M+H)<+>: m/z = 455.1; nađeno 455.1.
Referentni primer 9
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0278]
Korak 1.2-(2-fluoro-4-jodopiridin-3-il)etanol
[0279]
[0280] Rastvor 2,0 M litijum diisopropilamida u heptan/THF/etilbenzen (8,10 mL, 16,2 mmol) se dodaje u rastvor 2-fluoro-3-jodopiridina (Ark Pharm, 2,989 g, 13,40 mmol) u THF (50 mL) na -78 °C, zatim se smeša meša na -78 °C tokom 90 min. Pri održavanju temperature na -78 °C, rastvor 1,3,2-dioksatiolan 2,2-dioksida (2,206 g, 17,77 mmol) u THF (30 mL) je dodavan polako tokom perioda od 20 min., rastvor je mešan na -78 °C tokom daljih 20 min., zatim se ostavlja da se ugreje do sobne temperature i meša tokom 2 h. Smeša se zatim hladi do 0 °C, i dodaje se 1,.0 M vod. HCl (5,0 mL, 60. mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 3 h. Dodaje se zasićeni vod. NaHCO3(250 mL), zatim se smeša ekstrahuje sa EtOAc (3 x 150 mL). Spojeni ekstrakti se ispiru sa slanim rastvorom (250 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen
1
hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (3,13 g, 87%). LCMS izrač. za C7H8FINO (M+H)<+>: m/z = 268.0; pronađeno 268.0.
Korak 2.4-jodo-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin
[0281]
[0282] Kalijum fosfat (10,0 g, 47,1 mmol) se dodaje u rastvor 2-(2-fluoro-4-jodopiridin-3-il)etanola (3,13 g, 11,7 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL). Smeša se zagreva pod refluksom tokom 36 h. Reakciona smeša se cedi, i filterski kolač se ispire sa EtOAc. Spojeni filtrati se koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (100 mL), ispran sa slanim rastvorom (2 x 100 mL), osuše preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim. Dobijeni ostatak (2,55 g) koji sadrži jedinjenje iz podnaslova se koristi u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C7H7INO (M+H)<+>: m/z = 247.9; pronađeno 248.0.
Korak 3.4-jodo-5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin
[0283]
[0284] Rastvor pušljive azotne kiseline (15,0 mL, 358 mmol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (15,0 mL, 281 mmol) je dodavan polako tokom perioda od 15 min. u mešani rastvor 4-jodo-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (2,237 g, 9,055 mmol) u sumpornoj kiselini (10,0 mL, 188 mmol) na -10 °C. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature, i meša tokom daljih 16 h. Reakciona smeša se gasi sipanjem na drobljeni led i zatim ekstrahuje sa EtOAc (6 x 100 mL). Organski ekstrakti se spajaju i ispiru sa zasićenim vod. NaHCO3(2 x 300 mL) i rastvorom soli (300mL), zatim osuše preko Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (2,43 g, 92%). LCMS izrač. za C7H6IN2O3(M+H)<+>: m/z = 292.9; pronađeno 293.0.
Korak 4. terc-butil [(3S)-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0285]
2
[0286] EtOH (12,00 mL) se dodaje u mikrotalasnu bočicu koja sadrži 4-jodo-5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin (2,05 g, 7,02 mmol), terc-butil (3S)-piperidin-3-ilkarbamat (Combi-Blocks, 1,489 g, 7,435 mmol) i DIPEA (1,836 g, 14,20 mmol). Bočica se zatvara i smeša se zagreva na 100 °C u mikrotalasnom zračenju tokom 2 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (2,46 g, 96%). LCMS izrač. za C17H25N4O5(M+H)<+>: m/z = 365.2; nađeno 365.1.
Korak 5. terc-butil [(3S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0287]
[0288] 10% Pd na ugljeniku (108,7 mg, 0,1021 mmol) se dodaje u atmosferi azota u rastvor terc-butil [(3S)-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (411,2 mg, 1,128 mmol) u MeOH (5,00 mL). Reakciona smeša se pročišćava sa gasom vodonika i meša pod vodonikom (1 atm.) tokom 14 h. Reakciona smeša se zatim cedi kroz sloj dijatomejske zemlje. Sloj se eluira sa daljim MeOH. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao beličasta čvrsta supstanca (387,9 mg), koja se dalje koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C17H27N4O3(M+H)<+>: m/z = 335.2; nađeno 335.2.
Korak 6. terc-butil {(3S)-1-[5-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonilamino)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0289]
[0290] U smešu 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (primer 1, korak 6, 418,2 mg, 1,174 mmol), terc-butil [(3S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (377,4 mg, 1,128 mmol) i HATU (1308 mg, 3,440 mmol), dodaje se DMF (15,0 mL), a zatim DIPEA (1,00 mL, 5,74 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa EtOAc (150 mL), ispire sa zasićenim vod. NaHCO3(150 mL) i rastvorom soli (2 x 75 mL), zatim osuši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (720,2 mg, 95%). LCMS izrač. za C32H39F2N6O6S (M+H)<+>: m/z = 673.3; nađeno 673.2.
Korak 7. 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0291] TFA (3,0 mL) se dodaje u rastvor terc-butil {(3S)-1-[5-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (720,2 mg, 1,070 mmol) u DCM (3.0 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,15% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (187,7 mg, 37%). LCMS izrač. za C22H23F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 473.1; nađeno 473.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.68 -7.39 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.14 -3.01 (m, 1H), 3.00 -2.90 (m, 1H), 2.89 -2.81 (m, 1H), 2.77 -2.69 (m, 1H), 2.55 -2.50 (m, 1H), 1.83 -1.59 (m, 3H), 1.12 -1.00 (m, 1H) ppm.
Referentni primer 10
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0292]
[0293] U smešu 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (primer 2, korak 2, 14,5 mg, 0,0601 mmol), terc-butil [(3S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (19,2 mg, 0,0574 mmol) i HATU (72,5 mg, 0,191 mmol), dodaje se DMF (1.50 mL), a zatim DIPEA (79,6 mg, 0,616 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se dodaje DCM (2,0 mL), a zatim TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,15% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (5,3 mg, 20%). LCMS izrač. za C22H22F2N5O2S (M+H)<+>: m/z = 458.1; nađeno 458.1.
Referentni primer 11
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0294]
4
Korak 1. metil 6(2,6-difluorofenil)-5fluoropiridin-2-karboksilat
[0295]
[0296] U bočicu sa navojnim poklopcem opremljenu magnetnom mešalicom, dodaje se metil 6-bromo-5-fluoropiridin-2-karboksilat (Frontier Scientific, 200,2 mg, 0,8555 mmol) a zatim 2-(2,6-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (Combi-Blocks, 310,2 mg, 1,292 mmol), i bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum (87,5 mg, 0,171 mmol). Bočica je zapečaćena sa pregradom obloženom PTFE-om, premeštena i ispunjena azotom tri puta. Kroz špric je dodat 1,4-dioksan (3,0 mL), a zatim DIPEA (0,30 mL, 1,7 mmol) i dehidrogenizovana voda (0,1 mL). Smeša je zagrevana na 100 °C tokom 2 h a onda je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Smeša je razblažena sa EtOAc (40 mL), isprana sa vodom (40 mL) i rastvorom soli (40 mL), zatim osušena preko Na2SO4, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (210,2 mg, 92%). LCMS izrač. za C13H9F3NO2(M+H)<+>: m/z = 268.1; pronađeno 268.0.
Korak 2.6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina
[0297]
[0298] U smešu metil 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilata (210,2 mg, 0,7867 mmol) i litijum hidroksida, monohidrata (162 mg, 3,86 mmol), dodat je THF (3.0 mL) a zatim voda (1,0 mL). Smeša je zagrevana na 50 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je tada ohlađena na 0 °C, i 1 M HCl se dodaje polako sve dok pH ne dostigne 2. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa vodom (20 mL), ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL) i spojeni organski slojevi se ispiru sa slanim rastvorom (30 mL), osuše preko Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (162,1 mg, 81%). LCMS izrač. za C12H7F3NO2(M+H)<+>: m/z = 254.0; pronađeno 254.0.
Korak 3. N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0299] U smešu 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (15,0 mg, 0,0592 mmol), terc-butil [(3S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (19,1 mg, 0,0571 mmol) i HATU (73,6 mg, 0,194 mmol), Dodaje se DMF (1,5 mL), a zatim DIPEA (84,8 mg, 0,656 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. DCM (2,0 mL) se dodaje u ostatak, a zatim TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,15% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (5,9 mg, 22%). LCMS izrač. za C24H23F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 470.2; nađeno 470.2.
Referentni primer 12
3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-piridin-2-karboksamid
[0300]
Korak 1. metil 3-amino-5-fluoropiridin-2-karboksilat
[0301]
[0302] Kalaj dihlorid (45 g, 230 mmol) se dodaje u rastvor 5-fluoro-3-nitropiridin-2-karbonitrila (Ark Pharm, 7,2 g, 43 mmol) u EtOH (80 mL). Smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h, a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Zatim se dodaje vod. HCl (10 M; 40 mL, 400 mmol) i smeša se zagreva pod refluksom tokom 6 h. Reakciona smeša se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se rastvara u MeOH (120 mL). Dodaje se tionil hlorid (7,2 mL, 99 mmol). Rastvor se zatim meša na 90 °C tokom 24 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, razblažuje sa EtOAc (300 mL), ispire sa zasićenim vod. NaHCO3(300 mL) i rastvorom soli (200 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje ponovo pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (4,6 g, 63%). LCMS izrač. za C7H8FN2O2(M+H)<+>: m/z = 171.0; nađeno 171.1.
Korak 2. metil 3-amino-6-bromo-5-fluoropiridin-2-karboksilat
[0303]
[0304] U rastvor metil 3-amino-5-fluoropiridin-2-karboksilata (3,6 g, 21 mmol) u MeCN (60 mL), N-bromosukcinimid (4,1 g, 23 mmol) se dodaje u porcijama. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 h, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL), ispire se sa zasićenim vod. NaHCO3(200 mL) i rastvorom soli (200 mL), zatim osuši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (4,0 g, 76%) LCMS izrač. za C7H7BrFN2O2 (M+H)<+>: m/z = 249.0; pronađeno 249.0.
Korak 3. metil 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilat
[0305]
[0306] U bočicu sa navojnim poklopcem opremljenu magnetnom mešalicom, dodaje se metil 3-amino-6-bromo-5-fluoropiridin-2-karboksilat (99,6 mg, 0,400 mmol), a zatim 2-(2,6-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (Combi-Blocks, 190 mg, 0,80 mmol), i bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum (40,9 mg, 0,080 mmol). Bočica je zapečaćena sa pregradom obloženom PTFE-om, premeštena i ispunjena azotom tri puta. Kroz špric se dodaje 1,4-dioksan (2,0 mL), a zatim DIPEA (0,14 mL, 0,80 mmol) i dehidrogenizovana voda (0,05 mL). Smeša je zagrevana na 100 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc (40 mL) i isprana sa vodom (40 mL) i rastvorom soli (40 mL), zatim osušena preko Na2SO4, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (84,0 mg, 74%). LCMS izrač. za C13H10F3N2O2(M+H)<+>: m/z = 283.1; pronađeno 283.1.
Korak 4.3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina
[0307]
[0308] U smešu metil 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilata (84,0 mg, 0,298 mmol) i litijum hidroksida, monohidrata (40,2 mg, 0,958 mmol), dodat je THF (2,0 mL) a zatim voda (1,0 mL). Smeša je zagrevana na 50 °C tokom 3 h. Reakcija je zatim ohlađena do 0 °C, i 1 M HCl se dodaje polako sve dok pH ne dostigne 2. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa vodom (20 mL), ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL), i spojeni organski ekstrakt se ispire sa slanim rastvorom (30 mL), osuši preko Na2SO4, i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (68,5 mg, 86%). LCMS izrač. za C12H8F3N2O2(M+H)<+>: m/z = 269.0; pronađeno 269.0.
Korak 5. 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il}-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0309] U smešu 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (15,9 mg, 0,0592 mmol), terc-butil [(3S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (19,8 mg, 0,0592 mmol) i HATU (72,9 mg, 0,192 mmol) dodaje se DMF (1,5mL), a zatim DIPEA (84,1 mg, 0,651 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. DCM (2,0 mL) je dodat u ostatak, a zatim TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,15% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4,9 mg, 17%). LCMS izrač. za C24H24F3N6O2 (M+H)<+>: m/z = 485.2; nađeno 485.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.60 (tt, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.26 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.04 -2.93 (m, 1H), 2.88 -2.78 (m, 1H), 2.69 -2.57 (m, 1H), 2.54 -2.46 (m, 1H), 2.46 -2.37 (m, 1H), 1.50 -1.17 (m, 3H), 0.95 -0.78 (m, 1H) ppm.
Primer 13
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0310]
Korak 1: 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin 1-oksid
[0311]
[0312] mCPBA (10,0 g, 44,6 mmol) je dodavan polako u smešu 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (od Aldrich, 5,0 g, 42 mmol) u DCM (50 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Restvor se zatim opere sa vod. Na2S2O3(50 mL) i 1 M NaOH (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (5 x 70 mL). Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (4,5 g, 79%). LCMS izrač. za C8H10NO (M+H)<+>: m/z = 136.1. Nađeno: 136.2.
Korak 2: 4-hloro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin
[0313]
[0314] 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin 1-oksid (2,5 g, 18 mmol) se meša sa POCl3(20 mL). Reakciona smeša se meša na 120 °C tokom 3 h. Višak POCl3se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje u EtOAc (80 mL) i neutralizuje se sa vod. Na2CO3. Posle ceđenja, vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc dva puta. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (2,6 g, 93%). LCMS izrač. za C8H9ClN (M+H)<+>: m/z = 154.0. Nađeno: 154.3.
Korak 3: 4-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin
[0315]
[0316] Smeša 4-hloro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (2,8 g, 18 mmol), MeOH (20 mL) i natrijum metoksida (3,0 g, 56 mmol) je zapečaćena u boci pod pritiskom i zagrevana na 110 °C tokom 18 h. Smeša se zatim razblaži sa EtOAc i neutralizuje se sa HCl do pH = 1. Organski rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša se ispire sa etrom dva puta, a zatim neutralizuje sa rastvorom Na2CO3. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (1,20 g, 44%). LCMS izrač. za C9H12NO (M+H)<+>: m/z = 150.1. Nađeno: 150.2.
Korak 4: 4-metoksi-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin
[0317]
[0318] 4-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin (2,90 g, 19,4 mmol) se meša sa koncentrovanom sumpornom kiselinom (17,0 g, 173 mmol) na 0 °C, zatim se smeša kalijum nitrata (5,3 g, 52 mmol) u drugoj porciji koncentrovane sumporne kiseline (26,5 g, 270 mmol) polako dodaje. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 4 h. Sirova smeša se polako sipa na zdrobljeni led (50 g), i pažljivo neutralizuje sa 50% vod. NaOH do pH 8-9. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc pet puta. Spojeni organski ekstrakti se suše i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje iz podnaslova kao braon guma (1,56 g, 41%), koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C9H11N2O3(M+H)<+>: m/z = 195.1. Nađeno: 195.2.
Korak 5: 3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-ol
[0319]
[0320] Smeša 4-metoksi-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (1,535 g, 7,905 mmol) u AcOH (2,6 mL) se tretira 48% vod. HBr (2,6 mL, 23 mmol). Bočica koja sadrži smešu je zatvorena i zagrevana na 130 °C tokom 40 min., zatim je ostavljena da se ohladi. Dobijena smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se neutralizuje do pH = 7-8 upotrebom 50% NaOH sa hlađenjem. Nakon daljeg koncentrovanja, ostatak se razblažuje sa MeOH i THF, suši, cedi i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje iz podnaslova kao svetlo braon prah, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C8H9N2O3(M+H)<+>: m/z = 181.1. Nađeno: 181.2.
Korak 6: 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin
[0321]
[0322] Rastvor 3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-ola (1,424 g, 7,904 mmol) u POCl3(11,0 mL) se zagreva na 110 °C u zatvorenoj boci pod N2tokom 2 h. Sirova smeša se hladi do sobne temperature, i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se pažljivo gasi sa ledom, i neutralizuje se sa 50% NaOH do pH 7. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje iz podnaslova kao braon čvrsta supstanca (0,82 g, 52%), koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C8H8N2O2(M+H)<+>: m/z = 199.0. Nađeno: 199.2.
Korak 7: terc-butil [(3S)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0323]
[0324] Smeša 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), terc-butil (3S)-piperidin-3-ilkarbamata (81 mg, 0,40 mmol) i trietilamina (84 µL, 0,60 mmol) u izopropil alkoholu (0,46 mL) se meša na 100 °C tokom 30 min. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-40% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao svetlo žuti prah (43 mg, 59%). LCMS izrač. za C18H27N4O4(M+H)<+>: m/z = 363.2. Nađeno: 363.2.
Korak 8: terc-butil [(3S)-1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0325]
[0326] Smeša terc-butil [(3S)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (43 mg, 0,12 mmol), gvožđa u prahu (106 mg, 1,90 mmol) i NH4Cl (127 mg, 2,37 mmol) u EtOH (0,69 mL) i voda (0,11 mL) se zagreva u zaptivenoj tubi na 80 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena sa EtOAc i dobijen rastvor se ispire sa zasićenim vod. Na2CO3, osuši preko Na2SO4, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao braon narandžasti prah (51 mg, 100%). LCMS izrač. za C18H29N4O2(M+H)<+>: m/z = 333.2. Nađeno: 333.1.
Korak 9: terc-butil {(3S)-1-[3-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0327]
[0328] terc-butil [(3S)-1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat (5,0 mg, 0,015 mmol) se meša sa 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilnom kiselinom (primer 2, korak 2, 4,4 mg, 0,018 mmol), HATU (14 mg, 0,038 mmol), DMF (0,035 mL) i DIPEA (5,8 mg, 0,045 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša se cedi, koncentruje i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna C185 µm 30x10 mm OBD™ kolona, brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojna guma (4,1 mg, 49%). LCMS izrač. za C28H32F2N5O3S (M+H)<+>: m/z = 556.2. Nađeno: 556.1.
1
Korak 10: N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0329] terc-butil {(3S)-1-[3-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat (4 mg, 0,007 mmol) se rastvara u DCM (0,02 mL) a zatim se dodaje TFA (0,03 mL, 0,4 mmol). Dobijena reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. a onda koncentruje da se dobije ostatak, koji se razblažuje sa MeOH i neutralizuje se sa malom količinom NH4OH. Smeša se cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C1830x10 mm, 5 m OBD™, pri brzini protoka od 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,9 mg, 58%). LCMS izrač. za C23H24F2N5OS (M+H)<+>: m/z = 456.2. Nađeno: 456.1.
Primer 14
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0330]
[0331] Smeša terc-butil [(3S)-1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (15 mg, 0,045 mmol), 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (19 mg, 0,054 mmol), HATU (43 mg, 0,11 mmol) i DIPEA (24 µL, 0,14 mmol) u suvom DMF (0,11 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije intermedijer, koji se tretira sa TFA (0,070 mL, 0,90 mmol). Dobijena reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa MeOH i neutralizuje se sa malom količinom NH4OH. Smeša se cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 1.5% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (7,5 mg, 35%). LCMS izrač. za C23H25F2N6OS (M+H)<+>: m/z = 471.2. Nađeno: 471.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.57 -7.45 (m, 1H), 7.36 -7.17 (m, 2H), 3.12 -2.96 (m, 3H), 2.91 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.88 -2.70 (m, 4H), 2.66 -2.55 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.86 -1.56 (m, 3H), 1.18 -1.01 (m, 1H) ppm.
Primer 15
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0332]
2
Korak 1: terc-butil [(3S)-1-(3-nitro-1-oksido-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0333]
[0334] mCPBA (198 mg, 0,883 mmol) se dodaje polako u rastvor terc-butil [(3S)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (301 mg, 0,83 mmol) u DCM (1,1 mL) na 0 °C. Reakciona smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi tokom 67 h. Smeša se tretira sa vod. Na2S2O3i 1 M NaOH, a zatim meša tokom 30 min. na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ekstrahuje sa DCM tri puta. Spojeni organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (277 mg, 88%) kao svetlo narandžast prah, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C18H27N4O5(M+H)<+>: m/z = 379.2. Nađeno: 379.2.
Korak 2: 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0335]
[0336] Smeša Ac2O (0,90 g, 8,8 mmol) i terc-butil [(3S)-1-(3-nitro-1-oksido-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (270 mg, 0,714 mmol) se zapečati i zagreva na 90 °C tokom 1 h, zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Višak Ac2O se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM, a zatim se sipa u ledeno hladan vod. Na2CO3. Smeša se ekstrahuje sa DCM dva puta. Spojeni ekstrakti se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije sirov proizvod, koji se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C18 5 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da se dobije jedinjenje iz podnaslova kao žuti prah (65 mg, 22%). LCMS izrač. za C20H29N4O6(M+H)<+>: m/z = 421.2. Nađeno: 421.3.
Korak 3: 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0337]
[0338] Smeša 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (64 mg, 0,15 mmol), AcOH (0,90 mL), vode (0,10 mL) i gvožđa u prahu (149 mg, 2,66 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Smeša je razblažena sa EtOAc i proceđena kroz kratak čep od silikagela. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, razblažuje se sa EtOAc i ispire sa vod. Na2CO3. Organski sloj se suši, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (66 mg) kao žućkasta čvrsta supstanca, koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C20H31N4O4(M+H)<+>: m/z = 391.2. Nađeno: 391.1.
Korak 4: 3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0339]
[0340] Zajedno se povešaju 3-Amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (20 mg, 0,051 mmol), (5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina (primer 1, korak 6, 22 mg, 0,062 mmol), HATU (49 mg, 0,13 mmol), DMF (0,12 mL) i DIPEA (20 mg, 0,15 mmol) i mešaju na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojna guma (30 mg, 80%). LCMS izrač. za C35H43F2N6O7S (M+H)<+>: m/z = 729.3. Nađeno: 729.1.
4
Korak 5: 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0341] 3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (30 mg, 0,041 mmol) u MeOH (0,59 mL) se meša sa 1,0 M NaOH (0,30 mL, 0,30 mmol) i THF (0,3 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 25 min. Organski rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije intermedijer (19 mg). Intermedijer se tretira sa ledeno hladnim TFA u DCM (4,0 M; 1,0 mL, 4,0 mmol). Nakon mešanja tokom 20 min. na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa MeOH i neutralizuje se sa malom količinom NH4OH. Dobijena smeša se cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao dva dijastereoizomera.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,786 min., LCMS izrač. za C23H25F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 487.2; Nađeno: 487.1.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,875 min., LCMS izrač. za C23H25F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 487.2; Nađeno: 487.1.
[0342] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 16
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0343]
Korak 1: 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}3-({2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonilamino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0344]
[0345] Zajedno se povešaju 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (7,0 mg, 0,018 mmol), 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (5,2 mg, 0,022 mmol), HATU (17 mg, 0,045 mmol), DMF (0,042 mL) i DIPEA (7,0 mg, 0,054 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša se cedi, koncentruje i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da se dobije čisto jedinjenje iz podnaslova kao svetlo žuti prah (3,7 mg, 34%). LCMS izrač. za C30H34F2N5O5S (M+H)<+>: m/z = 614.2. Nađeno: 614.1.
Korak 2: N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0346] 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (4,0 mg, 0,0065 mmol) se meša sa MeOH (77 µL), THF (39 µL) i 1,0 M NaOH (42 µL, 0,042 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Organski rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Dobijeni vodeni rastvor se razblažuje sa vod. NH4Cl i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju da se dobije intermedijer. Intermedijer se rastvara u smeši DCM (0,066 mL) i TFA (0,066 mL, 0,86 mmol). Dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min., zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa MeOH, neutralizuje sa NH4OH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da se dobiju dva dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,685 min., LCMS izrač. za C23H24F2N5O2S (M+H)<+>: m/z = 472.2. Nađeno: 471.1.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,797 min., LCMS izrač. za C23H24F2N5O2S (M+H)<+>: m/z = 472.2. Nađeno: 471.1.
[0347] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 17
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0348]
[0349] NaH (0,35 mg, 0,014 mmol) se dodaje u rastvor terc-butil 1(3S)-1-[3-({[5-[(tercbutoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (4,0 mg, 0,0058 mmol) u THF (0,024 mL) na 0 °C.
Reakciona smeša se meša na 0 °C tokom 1 h a zatim se dodaje metil jodid (2,1 mg, 0,015 mmol). Reakciona smeša se meša na 0 °C tokom 1 h i zaustavlja sa vod. NH4Cl. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc tri puta. Organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da se dobije intermedijer.
[0350] Intermedijer se rastvara u smeši TFA (0,0090 mL, 0,12 mmol) u DCM (0,018 mL) i dobijena smeša se ostavlja da reaguje na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, zatim razblažuje sa MeOH, i neutralizuje se sa NH4OH. Posle ceđenja, sirov proizvod se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 um 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša dijastereoizomera (1,6 mg, 55%). LCMS izrač. za C24H27F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 501.2. Nađeno: 501.1. Proizvod je smeša (7R) i (7S) dijastereoizomera jedinjenja iz naslova.
Primer 18
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-cijano-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid [0351]
Korak 1: terc-butil {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-7-cijano-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0352]
[0353] U smešu terc-butil {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (12,0 mg, 0,0175 mmol) i trietilamina (7,3 µL, 0,052 mmol) u DCM (0,12 mL) na 0 °C, dodaje se metansulfonil hlorid (20,0 mg, 0,175 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 3 h, zatim koncentruje do suvog pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi mezilat se rastvara u DMF (48 µL), dodaje se natrijum cijanid (50 mg, 1 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Posle ceđenja, sirovi proizvod se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao smeša dva dijastereoizomera (5 mg, 40%). LCMS izrač. za C34H40F2N7O5S (M+H)<+>: m/z = 696.3. Nađeno: 696.1.
Korak 2: 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-cijano-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0354] TFA (0,02 mL, 0,3 mmol) se dodaje u rastvor terc-butil {(3S)-1-[3-({[5-[(tercbutoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-7-cijano-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (5,0 mg, 0,0072 mmol) u DCM (0,009 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 min., zatim isparava pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša se razblažuje sa MeOH i neutralizuje se sa malom količinom NH4OH. Posle ceđenja, sirov proizvod se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C18 5 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 mg) kao smeša dva dijastereoizomera, koja se dalje prečišćava hiralnom preparativnom LC (Phenomenex Lux® Celuloza-1 column, 21.2x250 mm, 5 mm čestica, brzina protoka 18 mL/min., izokratsko eluiranje sa 45% EtOH u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao dva odvojena dijastereoizomera.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal (0,5 mg). Vreme zadržavanja 1,579 min. LCMS izrač. za C24H24F2N7OS (M+H)<+>: m/z = 496.2. Nađeno: 496.1.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal (0,8 mg). Vreme zadržavanja 1,617min. LCMS izrač. za C24H24F2N7OS (M+H)<+>: m/z = 496.2. Nađeno: 496.1.
[0355] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 19
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0356]
Korak 1: terc-butil {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0357]
[0358] Des-Martinov perjodinan (12 mg, 0,028 mmol) se dodaje u rastvor terc-butil {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (15 mg, 0,022 mmol) u DCM (0,098 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor se neutralizuje sa 1 M NaOH, razblažuje sa MeOH i procedi. Smeša se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom i sirov proizvod se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da se dobije jedinjenje iz podnaslova kao beličast prah (7,5 mg, 50%). LCMS izrač. za C33H39F2N6O6S (M+H)<+>: m/z = 685.3. Nađeno: 685.1.
Korak 2: terc-butil {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0359]
[0360] Metilmagnezijum bromid u THF (3,0 M, 5,8 mL, 0,018 mmol) se dodaje u rastvor terc-butil {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (3,0 mg, 0,0044 mmol) u THF (0,068 mL), koji se meša ispod N2i hladi na ledenom kupatilu. Reakciona smeša se polako pušta da se zagreje do sobne temperature tokom perioda od 1 h. Dodaje se EtOAc u reakcionu smešu, zatim se polako dodaje 1 M HCl da se podesi pH na 7. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Organski ekstrakti se spajaju, osuše preko Na2SO4, zatim cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova. LCMS izrač. za C34H43F2N6O6S (M+H)<+>: m/z = 701.3. Nađeno: 701.1.
Korak 3: 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0361] TFA (0,02 mL, 0,2 mmol) se dodaje u rastvor terc-butil {(3S)-1-[3-({[5-[(tercbutoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (4,0 mg, 0,0044 mmol) u DCM (0,01 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a zatim razblažuje sa MeOH i neutralizuje se sa NH4OH. Posle ceđenja, sirovi proizvod se prečišćava preparativnom LC-MS (Waters SunFire™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova tris-trifluorosirćetna so kao dva dijastereoizomera.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,282 min. LCMS izrač. za C24H27F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 501.2. Nađeno: 501.1.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,381 min. LCMS izrač. za C24H27F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 501.2. Nađeno: 501.1.
[0362] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 20
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0363]
[0364] Rastvor terc-butil {(3S)-1-[3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (2,0 mg, 0,0029 mmol) u DCM (0,009 mL) se tretira sa TFA (0,01 mL, 0,1 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, koncentruje a zatim razblažuje sa MeOH i neutralizuje sa NH4OH. Posle ceđenja, sirovi proizvod se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (1,3 mg, 92%). LCMS izrač. za C23H23F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 485.2. Nađeno: 485.1.
Primer 21
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0365]
Korak 1: terc-butil {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0366]
[0367] Zajedno se pomešaju terc-butil [(3S)-1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat (5,0 mg, 0,015 mmol), 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina (4,6 mg, 0,018 mmol), HATU (14 mg, 0,038 mmol), DMF (0,035 mL) i DIPEA (5,8 mg, 0,045 mmol) i mešaju na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša se cedi, koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C1830x10 mm 5 µm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna guma (4,1 mg, 48%). LCMS izrač. za C30H33F3N5O3(M+H)<+>: m/z = 568.3. Nađeno: 568.1.
Korak 2: N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0368] Rastvor terc-butil {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (4,0 mg, 0,0070 mmol) u DCM (0,02 mL) se tretira sa TFA (0,03 mL, 0,4 mmol). Dobijena reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. a onda koncentruje da se dobije ostatak, koji se razblažuje sa MeOH i neutralizuje se sa malom količinom NH4OH. Posle ceđenja, sirovi proizvod se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,2 mg, 67%). LCMS izrač. za C25H25F3N5O (M+H)<+>: m/z = 468.2. Nađeno: 468.1.
Primer 22
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0369]
Korak 1: 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0370]
1
[0371] 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-7-il acetat (6,0 mg, 0,015 mmol), 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina (4,7 mg, 0,018 mmol), HATU (15,0 mg, 0,038 mmol), DMF (0,036 mL) i DIPEA (6,0 mg, 0,046 mmol) se zajedno pomešaju i mešaju na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša se cedi, koncentruje pod sniženim pritiskom, i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C18, 30x10 mm 5 µm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojna guma (4,0 mg, 42%). LCMS izrač. za C32H35F3N5O5(M+H)<+>: m/z = 626.3. Nađeno: 626.1.
Korak 2: N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0372] 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (4,0 mg, 0,0064 mmol) se meša sa MeOH (76 µL), THF (38 µL) i 1,0 M NaOH (42 µL, 0,042 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Organski rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Vodeni sloj se razblažuje sa vod. NH4Cl zatim ekstrahuje sa EtOAc dva puta. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije intermedijer, koji se tretira sa DCM (0,065 mL) i TFA (0,065 mL, 0,84 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min., zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa MeOH i neutralizuje se sa malom količinom NH4OH. Dobijena smeša se cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da se dobiju dva dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 2,138 min., LCMS izrač. za C25H25F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 484.2. Nađeno: 484.0.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 2,219 min., LCMS izrač. za C25H25F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 484.2. Nađeno: 484.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN): δ 10.80 (br, 2H), 9.52 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 0.95 (m, 1H) ppm.
[0373] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 23
3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0374]
2
Korak 1: 3-({[3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0375]
[0376] Zajedno se pomešaju 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (6,0 mg, 0,015 mmol), 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina (4,9 mg, 0,018 mmol), HATU (15 mg, 0,038 mmol), DMF (0,036 mL) i DIPEA (6,0 mg, 0,046 mmol) i mešaju na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša se cedi, koncentruje pod sniženim pritiskom, i prečišćava preparativnom LCMS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojna guma (4 mg, 41%). LCMS izrač. za C32H36F3N6O5(M+H)<+>: m/z = 641.3. Nađeno: 641.0.
Korak 2: 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0377] 3-({[3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (4,0 mg, 0,0062 mmol) se meša sa MeOH (74 µL), THF (37 µL) i 1.0 M NaOH (41 µL, 0,041 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Organski rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Vodeni sloj se razblažuje sa vod. NH4Cl, onda ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije intermedijer, koji se tretira sa DCM (0,064 mL) i TFA (0,064 mL, 0,82 mmol). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min., zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa MeOH i neutralizuje se sa NH4OH. Dobijena smeša se cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da se dobiju dva dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,703 min. LCMS izrač. za C25H26F3N6O2(M+H)<+>: m/z = 499.2. Nađeno: 499.0.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,947 min. LCMS izrač. za C25H26F3N6O2(M+H)<+>: m/z = 499.2. Nađeno: 499.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (br, 2H), 9.37 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.01H), 7.52 (br, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 0.79 (m, 1H) ppm.
[0378] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 24
5-amino-N-{4-[3,4-trans-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (enantiomer 1)
[0379]
Korak 1: Benzil 3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[0380]
[0381] 1,2,3,6-tetrahidropiridin (4,90 g, 58,9 mmol), DCM (40 mL), N-(benziloksikarboniloksi) sukcinimid (15,2 g, 61,0 mmol) i trietilamin (10,0 mL, 71,7 mmol) se pomešaju zajedno i mešaju na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc i vodom. Organski sloj se suši, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa EtOAc u heksanima (0 do 40%) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bistro ulje. LCMS izrač. za C13H16NO2(M+H)<+>: m/z = 218.1. Nađeno: 218.0.
Korak 2: benzil 7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilat
[0382]
[0383] mCPBA (14,6 g, 63,3 mmol) je dodavan polako u mešani rastvor benzil 3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (12,50 g, 57,5 mmol) u DCM (80 mL) koji se hladio na vodenom kupatilu. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 16 h. Reakciona smeša se zatim zaustavlja
4
sa vod. Na2CO3a organski sloj se suši preko Na2SO4, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izrač. za C13H16NO3(M+H)<+>: m/z = 234.1. Nađeno: 234.0.
Korak 3: benzil (3R,4R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat i benzil (3S, 4S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0384]
[0385] Benzil 7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilat (13,4 g, 57,4 mmol), 14,8 M vod. NH4OH (200 mL, 2,9 mol) i EtOH (200 mL) se mešaju zajedno u zaptivenoj bočici i zagrevaju na 70 °C tokom 5 h. Rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa DCM (80 mL), zatim se dodaju di-terc-butil dikarbonat (12,5 g, 57,4 mmol) i trietilamin (8,0 mL, 57 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač se zatim uklanja pod sniženim pritiskom a ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom eluiranjem sa EtOAc u heksanima (0-80%) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova, koje se zatim hiralnim LC-MS razdvajanjem (Phenomenex Lux® Celuloza-1 kolona, 21.2x250 mm, čestica 5 mikrona, brzina protoka 18 mL/min., izokratsko eluiranje sa 45% EtOH u heksanima) da se dobiju dva enantiomera.
[0386] Benzil 3,4-trans-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat enantiomer 1. Prvi signal vreme zadržavanja 7,163 min., LCMS izrač. za C18H26N2O5Na (M+Na)<+>: m/z = 373.2. Nađeno: 373.1. (Preliminarno dodeljen kao 3S,4S enantiomer).
[0387] Benzil 3,4-trans-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat enantiomer 2. Drugi signal vreme zadržavanja 9,247 min., LCMS izrač. za C18H26N2O5Na (M+Na)<+>: m/z = 373.2. Nađeno: 373.1. (Preliminarno dodeljen kao 3R,4R enantiomer).
[0388] LCMS izrač. za C18H26N2O5Na (M+Na)<+>: m/z = 373.2. Nađeno: 373.1.
Korak 4: terc-butil (3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}piperidin-3-il)karbamat (enantiomer 1)
[0389]
[0390] Benzil 3,4-trans-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (0,50 g, 1,4 mmol) (enantiomer 1) dobijen hiralnim razdvajanjem (korak 3, signal 1) se meša sa 1H-imidazolom (0,11 g, 1,6 mmol), DMAP (0,017 g, 0,14 mmol), DCM (15 mL) i terc-butildimetilsilil hloridom (0,24 g, 1,6 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon ceđenja pomoću vakuuma, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, i prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom upotrebom EtOAc u heksanima (0-30%) da se dobije intermedijer (0,50 g). Intermedijer se rastvara u EtOAc (5 mL) i dodaje se MeOH (5 mL) i 10% Pd na ugljeniku (0,10 g) i reakciona smeša se hidrogenizuje na 25 psi tokom 2 h. Nakon ceđenja pomoću vakuuma, filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje. LCMS izrač. za C16H35N3O3Si (M+H)<+>: m/z = 331.2. Nađeno: 331.3. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3S,4S).
Korak 5: terc-butil (1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-3,4-trans-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}piperidin-3-il)karbamat (enantiomer 1)
[0391]
[0392] Smeša 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), terc-butil (3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}piperidin-3-il)karbamata (80 mg, 0,24 mmol) (enantiomer 1) i trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) u izopropil alkoholu (0,50 mL) se meša na 70 °C tokom 18 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-40% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer kao svetlo žuti prah (81mg). Intermedijer se rastvara u AcOH (0,90 mL) i vodi (0,10 mL). Dodaje se gvožđe u prahu (51 mg, 0,91 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom i ostatak se razblažuje sa EtOAc i neutralizuje se sa vod. NaHCO3. Organski ekstrakt se suši preko Na2SO4, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova. LCMS izrač. za C24H43N4O3Si (M+H)<+>: m/z = 463.3. Nađeno: 463.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3S,4S).
Korak 6: 5-amino-N-{4-[(3,4-trans-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta [b] piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (enantiomer 1)
[0393] Smeša koja sadrži terc-butil (1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}piperidin-3-il)karbamat (enantiomer 1) (0,010 g, 0,022 mmol), 5-[(tercbutoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilnu kiselinu (0,0085 g, 0,024 mmol), HATU (0,033 g, 0,086 mmol), DMF (0,15 mL) i DIPEA (0,011 g, 0,088 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc i ispire sa vod. NaOH. Organski ekstrakt se koncentruje pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-100% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer (8 mg). Intermedijer se tretira sa HCl u dioksanu (4,0 M; 2,5 mL, 10 mmol) i meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH, neutralizuje sa vod. NH4OH, i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izrač. za C23H25F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 487.2. Nađeno: 487.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3S,4S).
Primer 25
5-amino-N-{4-[3,4-trans-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (enantiomer 2)
[0394]
Korak 1: terc-butil (3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}piperidin-3-il)karbamat (enantiomer 2)
[0395]
[0396] Benzil 3,4-trans-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (0,50 g, 1,4 mmol) (enantiomer 2) dobijen hiralnim razdvajanjem (primer 24, korak 3, signal 2) se meša sa 1H-imidazolom (0,11 g, 1,6 mmol), DMAP (0,017 g, 0,14 mmol), DCM (15 mL) i terc-butildimetilsilil hloridom (0,24 g, 1,6 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h, zatim cedi vakuumskim ceđenjem, i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom eluiranjem sa EtOAc u heksanima (0-30%) da se dobije intermedijer (0,55 g). Intermedijer se rastvara u smeši EtOAc (5 mL) i MeOH (5 mL), dodaje se 10% Pd na ugljeniku (0,10 g), i reakciona smeša se hidrogenizuje na 25 psi tokom 2 h. Reakciona smeša se zatim cedi vakuumskim ceđenjem kroz dijatomejsku zemlju, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije podnaslovno jedinjenje. LCMS izrač. za C16H35N3O3Si (M+H)<+>: m/z = 331.2. Nađeno: 331.3. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3R,4R).
Korak 2: terc-butil 1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-3,4-trans-4-{[terc-butil (dimetil)silil]oksi}piperidin-3-il)karbamat (enantiomer 2)
[0397]
[0398] Smeša 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), terc-butil (3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}piperidin-3-il)karbamata (enantiomer 2) (80 mg, 0,24 mmol) i trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) u izopropil alkoholu (0,5 mL) se meša na 70 °C tokom 16 h. Reakciona smeša se koncentruje pod vakuumom i prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (0-40% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer kao svetlo žuti prah (69,8 mg). Intermedijer se rastvara u AcOH (0,90 mL) i vodi (0,10 mL). Dodaje se gvožđe u prahu (51 mg, 0,91 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod vakuumom a ostatak se razblažuje sa EtOAc i neutralizuje se sa vod. NaHCO3. Organski sloj se suši preko Na2SO4, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova. LCMS izrač. za C24H43N4O3Si (M+H)<+>: m/z = 463.3. Nađeno: 463.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3R,4R).
Korak 3: 5-amino-N-{4-[3,4-trans-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (enantiomer 2)
[0399] Smeša koja sadrži terc-butil 1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}piperidin-3-il)karbamat (enantiomer 2) (0,010 g, 0,022 mmol), 5-[(tercbutoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilnu kiselinu (0,0085 g, 0,024 mmol), HATU (0,033 g, 0,086 mmol), DMF (0,15 mL) i DIPEA (0,011 g, 0,088 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc i ispire sa vod. NaOH. Organski ekstrakt se koncentruje pod vakuumom, a ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-100% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer (8 mg), koji se tretira sa HCl u dioksanu (4,0 M;2,5 mL, 10 mmol). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH, neutralizuje sa vod. NH4OH, i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS izrač. za C23H25F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 487.2. Nađeno: 487.1.<1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.54 -7.44 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.18 -3.07 (m, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.94 -2.86 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.72 -2.59 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.84 -1.74 (m, 1H), 1.70 -1.57 (m, 1H) ppm. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3R,4R).
Primer 26
5-amino-N-{4-[(3,4-cis-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (enantiomer 1)
[0400]
Korak 1: benzil 3,7-cis-2-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat (enantiomer 1)
[0401]
[0402] Benzil 3,4-trans-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (enantiomer 1) (0,50 g, 1,4 mmol) dobijen hiralnim razdvajanjem (primer 24, korak 3, signal 1) se meša sa DCM (12 mL), trietilaminom (0,30 mL, 2,1 mmol) i metansulfonil hloridom (0,21 g, 1,8 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h a zatim zaustavlja sa vod. NaHCO3. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM tri puta. Spojeni organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede i koncentruju pod vakuumom da se dobije mezilatni intermedijer. Mezilat se zatim meša sa piridinom (10 mL) i zagreva na 120 °C tokom 2 h. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 50-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova. LCMS izrač. za C14H17N2O4(M+H)<+>: m/z = 277.1. Nađeno: 277.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3aS, 7aR).
Korak 2: terc-butil 3,7-cis2-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-3(2H)-karboksilat (enantiomer 1)
[0403]
[0404] Benzil 3,7-cis-2-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat (enantiomer 1) (0,35 g,1,3 mmol) se rastvara u DCM (6,0 mL), a zatim se dodaje trietilamin (0,50 mL, 3,6 mmol), DMAP (0,016 g, 0,13 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (0,31 g, 1,4 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-80% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer. Intermedijer se meša sa EtOAc (10 mL) i MeOH (10 mL), i smeša 10% Pd na ugljeniku (0,20 g). Dobijena smeša se hidrogenizuje na 25 psi tokom 1 h. Katalizator se uklanja vakuumskim ceđenjem. Bistri filtrat se koncentruje pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova. LCMS izrač. za C11H19N2O4(M+H)<+>: m/z = 243.1. Nađeno: 243.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3aS, 7aR).
Korak 3: terc-butil 3,7-cis-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-2-oksoheksahidro [1,3]oksazolo[4,5-c]piridie-3(2H)-karboksilat (enantiomer 1)
[0405]
[0406] Smeša 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), terc-butil 3,7-cis-2-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-3(2H)-karboksilata (58 mg, 0,24 mmol) (enantiomer 1) i trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) u izopropil alkoholu (0,50 mL) se meša na 70 °C tokom 18 h. Smeša se koncentruje i prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 20-80% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer kao žuti prah (31 mg). Intermedijer se rastvara u AcOH (0,90 mL, 16 mmol) i vodi (0,10 mL). Dodaje se gvožđe u prahu (51 mg, 0,91 mmol), i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod vakuumom a ostatak se razblažuje sa EtOAc i neutralizuje se sa vod. NaHCO3. Organski ekstrakt se suši preko Na2SO4, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova. LCMS izrač. za C19H27N4O4(M+H)<+>: m/z = 375.2. Nađeno: 375.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3aS, 7aR).
Korak 4: 5-amino-N-{4-[3,4-cis-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (enantiomer 1)
[0407] Smeša koja sadrži terc-butil 3,7-cis-5-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-2-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-3(2H)-karboksilat (0,010 g, 0,027 mmol), 5-[(tercbutoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilnu kiselinu (0,010 g, 0,029 mmol), HATU (0,041 g, 0,11 mmol), DMF (0,15 mL) i DIPEA (0,014 g, 0,11 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i ispire se sa vod. NaOH. Spojeni organski ekstrakt se koncentruje pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-100% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer (7 mg). Intermedijer se rastvara u MeOH (0,38 mL) i dodaje se cezijum karbonat (0,050 g, 0,15 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 80 °C tokom 30 min., zatim se cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u TFA (0,50 mL, 6,5 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u MeOH, neutralizuje sa vod. NH4OH. Sirov proizvod se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izrač. za C23H25F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 487.2. Nađeno: 487.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3S,4R).
Primer 27
5-amino-N-{4-[3.4-cis-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (enantiomer 2)
[0408]
Korak 1: Benzil 3,7-cis-2-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat (enantiomer 2)
[0409]
[0410] Benzil 3,4-trans-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (0,50 g, 1,4 mmol) (enantiomer 2) dobijen hiralnim razdvajanjem (primer 24, korak 3, signal 2) se meša sa DCM (12 mL), trietilaminom (0,30 mL, 2,1 mmol) i metansulfonil hloridom (0,21 g, 1,8 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša se gasi sa vod. NaHCO3. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM tri puta. Spojeni organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije mezilatni intermedijer. Mezilat se zatim meša sa piridinom (10 mL, 100 mmol) i zagreva na 120 °C tokom 2 h, zatim reakciona smeša se koncentrujesmanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 50-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izrač. za C14H17N2O4(M+H)<+>: m/z = 277.1. Nađeno: 277.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3aR,7aS).
Korak 2: terc-butil 3,7-cis-2-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-3(2H)-karboksilat (enantiomer 2)
[0411]
[0412] Smeša koja sadrži benzil 3,7-cis-2-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat (0., 2 g, 1,2 mmol) (enantiomer 2), DCM (10 mL), trietilamin (0,18 mL, 1,3 mmol), DMAP (0,014 g) i di-
1
terc-butil dikarbonat (0,28 g, 1,3 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h, zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Smeša se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-80% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer. Intermedijer se meša sa EtOAc (10 mL) i MeOH (10 mL), i 10% Pd na ugljeniku (0,20 g). Dobijena smeša se hidrogenizuje na 25 psi tokom 1 h. Katalizator se uklanja vakuumskim ceđenjem. Bistri filtrat se koncentruje pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova. LCMS izrač. za C11H19N2O4(M+H)<+>: m/z = 243.1. Nađeno: 243.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3aR, 7aS).
Korak 3: terc-butil 3,7-cis-5-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-2-oksoheksahidro [1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-3(2H)-karboksilat (enantiomer 2)
[0413]
[0414] Smeša 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), terc-butil 3,7-cis-2-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-3(2H)-karboksilata (58 mg, 0,24 mmol) (enantiomer 2) i trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) u izopropil alkoholu (0,50 mL) se meša na 70 °C tokom 18 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-80% EtOAc/heksani) da se dobije intermedijer kao svetlo žuti prah. Intermedijer se rastvara u AcOH (0,90 mL, 16 mmol) i vodi (0,10 mL), i dodaje se gvožđe u prahu (51 mg, 0,91 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom i ostatak se razblažuje sa EtOAc i neutralizuje se sa vod. NaHCO3. Organski ekstrakt se suši preko Na2SO4, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova. LCMS izrač. za C19H27N4O4(M+H)<+>: m/z = 375.2. Nađeno: 375.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3aR, 7aS).
Korak 4: 5-amino-N-{4-[3,4-cis-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (enantiomer 2)
[0415] Smeša koja sadrži terc-butil 3,7-cis-5-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-2-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-3(2H)-karboksilat (enantiomer 2) (0,010 g, 0,027 mmol), 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilnu kiselinu (0,010 g, 0,029 mmol), HATU (0,041 g, 0,11 mmol), DMF (0,15 mL) i DIPEA (0,014 g, 0,11 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i ispire se sa vod. NaOH. Organski ekstrakt se koncentruje pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-100% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer (7 mg). Intermedijer se rastvara u MeOH (0,38 mL) i dodaje se cezijum karbonat (0,050 g, 0,15 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 80 °C tokom 30 min., zatim se cedi, i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u TFA (0,50 mL, 6,5 mmol) i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom, i ostatak je rastvoren u MeOH, neutralizuje sa vod. NH4OH a onda prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm
2
OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izrač. za C23H25F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 487.2. Nađeno: 487.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3S,4R).
Primer 28
5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta [b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0416]
Korak 1. terc-butil (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-okso-1,3-oksazolidin-3-il]-1-hidroksi-2-metil-3-oksopropil}-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilat
[0417]
[0418] U rastvor (R)-3-(1-oksopropil)-4-benzil-2-oksazolidinona (Aldrich, 2,0 g, 8,6 mmol) u DCM (60 mL) na -40 °C,dodaje se rastvor TiCl4u DCM (1,0 M, 10,0 mL, 10,0 mmol). Smeša je mešana na -40 °C tokom 10 min., zatim se dodaje DIPEA (3,7 mL, 21 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do 0 °C i meša tokom 20 min. Rastvor terc-butil (4R)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilata (Aldrich, 2,0 g, 8,7 mmol) u DCM (20 mL) se zatim dodaje kap po kap i dobijena smeša se meša tokom 1,5 h. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vod. NH4Cl ismeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt se ispire sa slanim rastvorom, osuši preko MgSO4, i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-40% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao glavni proizvod (5:2) u 87% prinosa (3,44 g). LCMS izrač. za C24H34N2NaO7(M+Na)<+>: m/z = 485.2; nađeno 485.1.
Korak 2. terc-butil (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-okso-1,3-oksazolidin-3-il]-1-{[terc-butil(dimetil) silil]oksi}-2-metil-3-oksopropil)-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilat
[0419]
[0420] U rastvor terc-butil (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-okso-1,3-oksazolidin-3-il]-1-hidroksi-2-metil-3-oksopropil}-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilata (2,0 g, 4,3 mmol) u DCM (40 mL) na -40 °C, doda se 2,6-lutidin (0,90 mL, 7,8 mmol), a zatim terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonat (1,4 mL, 6,0 mmol). Smeša je mešana na -40 °C tokom 2 h. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc, ispire sa zasićenim vod. NaHCO3rastvorom soli, zatim osuši preko MgSO4, i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-20% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (2,2 g, 88%). LCMS izrač. za C30H49N2O7Si (M+H)<+>: m/z = 577.3; nađeno 577.3.
Korak 3. terc-butil (4R)-4-((1R,2S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-3-hidroksi-2-metilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilat
[0421]
[0422] LiBH4(0,25 g, 11 mmol) je dodat u smešu terc-butil (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-okso-1,3-oksazolidin-3-il]-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-metil-3-oksopropil)-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilata (2,2 g, 3,8 mmol) i EtOH (0,67 mL, 11 mmol) u THF (40 mL) na -30 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do 0 °C i meša tokom 3 h. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa etrom i IN NaOH se dodaje. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski ekstrakt se ispire sa slanim rastvorom, osuši preko MgSO4, i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-20% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (1,2 g, 78%). LCMS izrač. za C15H34NO3Si (M+H-Boc)<+>: m/z = 304.2; nađeno 304.2.
Korak 4. terc-butil (4R)-4-((1R,2S)-3-azido-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-metilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilat
[0423]
[0424] U smešu terc-butil (4R)-4-((1R,2S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oksil-3-hidroksi-2-metilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilata (1,2 g, 3,0 mmol), DIAD (1,2 mL, 5,9 mmol) i PPh3(1,6 g, 5,9 mmol) u THF (20 mL), dodaje se difenilfosforil azid (1,3 mL, 5,9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu (0-15% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz podnaslova (1,09 g, 86%). LCMS izrač. za C15H33N4O2Si (M+H-Boc)<+>: m/z = 329.2; nađeno 329.2.
Korak 5. terc-butil [(1R,2R,3S)-4-azido-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-1-(hidroksimetil)-3-metilbutil]karbamat
4
[0426] U rastvor terc-butil (4R)-4-((1R,2S)-3-azido-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oksil-2-metilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilata (1,09 g, 2,6 mmol) u EtOH (15 mL), dodat je piridinium ptoluensulfonat (1,3 g, 5,2 mmol). Smeša se zagreva pod refluksom tokom 2 dana. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (25 mL), i dodat je DIPEA (0,67 mL, 3,8 mmol) a zatim di-terc-butil dikarbonat (0,67 g, 3,1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h, a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-25% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (0,56 g, 56%). LCMS izrač. za C12H29N4O2Si (M+H-Boc)<+>: m/z = 289.2; pronađeno 289.2.
Korak 6. (2R,3R,4S)-5-azido-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-metilpentil metansulfonat
[0427]
[0428] U rastvor terc-butil [(1R,2R,3S)-4-azido-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-1-(hidroksimetil)-3-metilbutil]karbamata (0,56 g, 1,4 mmol) u piridinu (7,3 mL) na 0 °C, dodat je metansulfonil hlorid (0,14 mL, 1,9 mmol) a zatim DMAP (0,04 g, 0,3 mmol). Nakon mešanja na 0 °C tokom 1 h, smeša je razblažena sa EtOAc, ispire sa zasićenim vod. NaHCO3rastvorom soli, zatim osušena preko MgSO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-25% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (0,59 g, 88%). LCMS izrač. za C3H31N4O4SSi (M+H-Boc)<+>: m/z = 367.2; nađeno 367.2.
Korak 7. terc-butil ((3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-3-il)karbamat
[0429]
[0430] Rastvor (2R,3R,4S)-5-azido-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-metilpentil metansulfonata (0,59 g, 1,3 mmol) u MeOH (10 mL) se deoksigenizuje sa N2u toku 20 min. Dodaje se DIPEA (0,55 mL, 3,2 mmol), a zatim 10 mas% Pd na ugljeniku (0,1 g, 0,1 mmol). Smeša se hidrogenizuje na 1 atm. u toku 2 h, a zatim cedi. Filtrat se koncentruje da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (0,43 g, 98%). LCMS izrač. za C17H37N2O3Si (M+H)<+>: m/z = 345.3; nađeno 345.2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.35 (bs, 1H), 3.32 (dt, J = 13.1, 6.3 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 13.1, 4.1, 1.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 12.6, 10.5 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 13.1, 10.9 Hz, 1H), 1.76 (bs, 1H), 1.55 (tdd, J = 8.9, 6.7, 4.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (d, J = 10.3 Hz, 6H) ppm.
Korak 8: terc-butil ((3R,4R,5S)-1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-3-il)karbamat
[0431]
[0432] Smeša 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (40 mg, 0,20 mmol), terc-butil ((3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-3-il)karbamata (83 mg, 0,24 mmol) i trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) u izopropil alkoholu (0,50 mL) se meša na 70 °C tokom 18 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 20-80% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer kao žuti prah (43 mg). Intermedijer se rastvara u EtOH (1,0 mL) i vodi (0.10 mL). Dodaju se gvožđe u prahu (51 mg, 0,91 mmol) i NH4Cl (54 mg, 1,0 mmol) i reakciona smeša se meša na 80 °C tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom i ostatak se razblažuje sa EtOAc i DCM. Nakon ceđenja pomoću vakuuma, bistri filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz podnaslova. LCMS izrač. za C25H45N4O3Si (M+H)<+>: m/z = 477.3. Nađeno: 477.1.
Korak 9: 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0433] Smeša koja sadrži terc-butil ((3R,4R,5S)-1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-3-il)karbamat (0,020 g, 0,042 mmol), 5-[(tercbutoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselinu (0,016 g, 0,046 mmol), HATU (0,064 g, 0,17 mmol), DMF (0,29 mL) i DIPEA (0,022 g, 0,17 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i ispire se sa rastvorom NaOH. Spojeni organski ekstrakt se koncentruje pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-100% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer (8 mg). Intermedijer se tretira sa HCl u dioksanu (4,0 M;4.8 mL, 19 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak je rastvoren u MeOH, neutralizuje se sa rastvorom NH4OH, i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izrač. za C24H27F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 501.2. Nađeno: 501.1.
Referentni primer 29
5-amino-N-17-[3,4-trans-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (enantiomer 2)
[0434]
Korak 1: terc-butil (1-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)-3,4-trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi} piperidin-3-il)karbamat (enantiomer 2)
[0435]
[0436] Smeša 7-hloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (primer 5, korak 2, 43 mg, 0,20 mmol), terc-butil ((3R,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}piperidin-3-il)karbamata (enantiomer 2) (primer 25, korak 1, 80 mg, 0,24 mmol) i trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) u izopropil alkoholu (0,50 mL) se meša na 70 °C tokom 18 h. Reakciona smeša se koncentruje i prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 20-40% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer kao svetlo žuti prah. Intermedijer se rastvara u AcOH (0,90 mL, 16 mmol) i vodi (0,10 mL). Dodaje se gvožđe u prahu (51 mg, 0,91 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom i ostatak se razblažuje sa EtOAc i neutralizuje se sa vod. NaHCO3. Organski ekstrakt se suši preko Na2SO4, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izrač. za C23H39N4O3SSi (M+H)<+>: m/z = 479.2. Nađeno: 479.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3R,4R).
Korak 2: 5-amino-N-{7-[3,4-trans-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (enantiomer 2)
[0437] Smeša koja sadrži terc-butil ((3R,4R)-1-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}piperidin-3-il)karbamat (enantiomer 2) (0,010 g, 0,022 mmol), 5-[(tercbutoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilnu kiselinu (0,0085 g, 0,024 mmol), HATU (0,033 g, 0,086 mmol), DMF (0,15 mL) i DIPEA (0,011 g, 0,088 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i ispire sa vod. NaOH. Spojeni organski ekstrakt se koncentruje pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-100% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer (8 mg). Intermedijer se tretira sa HCl u dioksanu (4,0 M; 2,5 mL, 10 mmol) i meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor se uparava pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u MeOH, neutralizuje se sa vod. NH4OH, i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izrač. za C22H21F2N6O2S2(M+H)<+>: m/z = 503.1. Nađeno: 503.1. Stereohemija je preliminarno određena kao (3R,4R).
Referentni primer 30
5-amino-N-{7-[3.4-cis-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (enantiomer 2)
[0438]
Korak 1: terc-butil 3,7-cis-5-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)-2-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[4,5-c] piridin-3(2H)-karboksilat (enantiomer 2)
[0439]
[0440] Smeša 7-hloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (43,2 mg, 0,201 mmol), terc-butil 3,7-cis-2-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-3(2H)-karboksilata (enantiomer 2) (primer 27 korak 2, 58 mg, 0,24 mmol) i trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) u izopropil alkoholu (0,50 mL) se meša na 70 °C tokom 18 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-80% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer kao svetlo žuti prah (81 mg). Intermedijer se rastvara u AcOH (0,90 mL, 16 mmol) i vodi (0,10 mL). Dodaje se gvožđe u prahu (51 mg, 0,91 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom a ostatak se razblažuje sa EtOAc, zatim neutralizuje sa vod. NaHCO3.
Organski ekstrakt se suši preko Na2SO4, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova. LCMS izrač. za C18H23N4O4S (M+H)<+>: m/z = 391.1. Nađeno: 391.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3aR,7aS).
Korak 2: 5-amino-N-{7-[(3R,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]tieno[3,2-b]piridin-6-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid (enantiomer 2)
[0441] Smeša koja sadrži terc-butil (3aR,7aS)-5-(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)-2-oksoheksahidro[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-3(2H)-karboksilat (enantiomer 2) (0,010 g, 0,027 mmol), 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilnu kiselinu (0,010 g, 0,029 mmol), HATU (0,041 g, 0,11 mmol), DMF (0,15 mL) i DIPEA (0,014 g, 0,11 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i ispire se sa vod. NaOH. Spojeni organski ekstrakt se koncentruje pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-100% EtOAc u heksanima) da se dobije intermedijer (8 mg). Intermedijer se rastvara u MeOH (0,38 mL) i dodaje se cezijum karbonat (0,050 g, 0,15 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 80 °C tokom 30 min., zatim se cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u TFA (0,50 mL, 6,5 mmol) i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u MeOH, neutralizuje se sa rastvorom NH4OH a onda prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS izrač. za C26H21F2N6O2S2(M+H)<+>: m/z = 503.1. Nađeno: 503.1. Stereohemija proizvoda je preliminarno određena kao (3R,4S).
Referentni primer 31
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il] -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0442]
Korak 1.3-(3-hloropropil)-2-fluoro-4-jodopiridin
[0443]
[0444] Litijum diizopropilamid u THF (2,0 M; 12 mL, 24 mmol) je dodat u smešu 2-fluoro-3-jodopiridina (Alfa Aesar, 5,0 g, 22 mmol) u THF (50 mL) na -78 °C. Rastvor je mešan na -78 °C tokom 1 h, zatim se rastvor 1-hloro-3-jodo-propana, (5,0 g, 24 mmol) u 15 mL THF dodaje kap po kap. Reakciona smeša se meša na -78 °C tokom 30 min., onda se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša se zaustavlja sa vod.NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakt se suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash®, eluiranje sa 0 do 50% EtOAc/heksani, da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (6,2 g, 92%). LCMS izrač. za C8H9ClFIN (M+H)<+>: m/z = 299.9. Nađeno: 300.1.
Korak 2.5-jodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin
[0445]
[0446] Smeša 3-(3-hloropropil)-2-fluoro-4-jodopiridina (5,0 g, 17 mmol), NH4OH (100 mL, 800 mmol), amonijum acetata (18 g, 230 mmol), kalijum jodida (5,5 g, 33 mmol), kalijum karbonata (12 g, 87 mmol) i DMF (26 mL) se zagreva na 60 °C tokom 8 h. Smeša se ostavi da se ohladi, i razblažuje sa EtOAc. Slojevi se odvoje i organski sloj ee ispere slanim rastvorom, osuši sa MgSO4, zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash®, eluira se sa 0 do 50% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (3,0 g, 69% prinosa). LCMS izrač. za C8H10IN2(M+H)<+>: m/z = 261.0; Nađeno: 261.1.
Korak 3.5-jodo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin
[0447]
[0448] Pušljiva azotna kiselina (0,5 mL, 10 mmol) se dodaje smeši 5-jodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (1,0 g, 3,8 mmol) u sumpornoj kiselini (10 mL) na 0 °C. Reakcija se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 30 min. Smeša se sipa u ledenu vodu i neutralizuje se sa 3 M vod. NaOH. Dobijeni čvrsti talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa vodom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (0,50 g, 43%). LCMS izrač. za C9H9IN3O2(M+H)<+>: m/z = 306.0; Nađeno: 306.1.
Korak 4. terc-butil [(3S)-1-(3-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0449]
1
[0450] Smeša 5-jodo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (0,50 g, 1,6 mmol), terc-butil (3S)-piperidin-3-ilkarbamata (0,39 g, 2,0 mmol), DIPEA (0,64 g, 5,0 mmol) i 1-butanola (6 mL) se zagreva na 140 °C tokom 14 h, zatim je ostavljena da se ohladi. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom, zatim se ostatak razblažuje sa EtOAc i ispire sa vod. rastvorom Na2CO3. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® , eluiranje sa 10 do 90% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (0,55g, 89%). LCMS izrač. za C18H28N5O4(M+H)<+>: m/z = 378.2; Nađeno: 378.1,.
Korak 5. terc-butil 5-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6-nitro-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat
[0451]
[0452] Smeša terc-butil [(3S)-1-(3-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (0,55 g, 1,4 mmol), di-terc-butil dikarbonata (0,35 g, 1,6 mmol), DMAP (0,18 g, 1,4 mmol) i MeCN (10 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® , eluiranje sa 20-100% EtOAc u heksanima, da se dobije 0,60 g (86%) jedinjenja iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca. LCMS izrač. za C23H36N5O6(M+H)<+>: m/z = 478.3; Nađeno: 478.1.
Korak 6. terc-butil 6-amino-5-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat
[0453]
1 1
[0454] Gvožđe u prahu (0,26 g, 4,6 mmol) se dodaje u smešu koja sadrži terc-butil 5-{(3S)-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6-nitro-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat (0,60 g, 1,2 mmol), AcOH (9 mL), i vodu (1 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvor se cedi i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa EtOAc (50 mL) i procedi. Filtrat se neutralizuje sa zasićenim vod. NaHCO3. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen sa Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (0,51g, 90%). LCMS izrač. za C23H38N5O4(M+H)<+>: m/z = 448.3; Nađeno: 448.1.
Korak 7. 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0455]
[0456] Smeša terc-butil 6-amino-5-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (0,049 g, 0,11 mmol), 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (0,039 g, 0,11 mmol) i HATU (0,063 g, 0,16 mmol) u DMF (2 mL), i DIPEA (0,021 g, 0,16 mmol) se meša na 50 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i ispire se sa vod. NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski ekstrakt se suši sa Na2SO4, koncentruje i dobijeni ostatak se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C18 5 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije Boc-zaštićen intermedijer, LCMS (M+1): 786.1. Intermedijer se tretira sa 50% TFA u DCM (2 mL) i dobijena smeša se mešana sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg, 10%). LCMS izrač. za C23H26F2N7OS (M+H)<+>: m/z = 486.2; Nađeno: 486.1.<1>H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.24 (s, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.28 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.63 (br s, 1H), 3.35-3.65(m, 5H), 3.20 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.42 (m, 1H) ppm.
1 2
Referentni primer 32
3-аmino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0457]
[0458] Smeša koja sadrži terc-butil 6-amino-5-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat (0,030 g, 0,067 mmol), 3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilnu kiselinu (0,022 g, 0,060 mmol), HATU (0,04 g, 0,1 mmol), DMF (2 mL), i DIPEA (0,021 g, 0,16 mmol) se meša na 50 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i ispire sе sa vod. NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski ekstrakt se suši sa Na2SO4zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije Boc-zaštićen intermedijer, LCMS (M+H): 798.1. Intermedijer se tretira sa 50% TFA u DCM (2 mL) i meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 mg, 13%). LCMS izrač. za C25H27F3N7O (M+H)<+>: m/z = 498.2; Nađeno: 498.2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.35 (br s, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.80 (m, 1H) ppm.
Referentni primer 33
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0459]
1
[0460] Smeša koja sadrži terc-butil 6-amino-5-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat (0,049 g, 0,11 mmol), 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilnu kiselinu (0,028 g, 0,11 mmol) i HATU (0,063 g, 0,16 mmol) DIPEA (0,021 g, 0,16 mmol) i DMF (2 mL), se meša na 50 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i ispire se sa vod. NaHCO3, vodom i rastvorom soli. Organski ekstrakt se suši sa Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije Boc-zaštićen intermedijer, LCMS (M+H): 782.1. Intermedijer se tretira sa 50% TFA u DCM (2 mL) i meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg, 10%). LCMS izrač. za C25H26F3N6O (M+H)<+>: m/z = 483.2; Nađeno: 483.1.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.23 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (br s, 4H), 7.70 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90-3.10 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 1.77 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.29 (m, 1H) ppm.
Referentni primer 34
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0461]
Korak 1.1-(4-metoksibenzil}-1H-pirazol-5-amin
[0462]
[0463] Hidrazin (10 mL, 320 mmol) se dodaje tokom 10 min. Uz snažno mešanje rastvora 2-propennitrila (22,3 mL, 339 mmol) u EtOH (100 mL), koji je ohlađen u ledeno vodenom kupatilu do ispod 20 °C. Nakon mešanja tokom 20 h, reakciona smeša se hladi u ledeno vodenom kupatilu, i polako se dodaje 4-metoksibenzaldehid (41,1 mL, 338 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 60 h. Rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se rastvara u
1 4
izopropil alkoholu (100 mL). Dodaje se NaOH (7 g, 200 mmol) i dobijena smeša se zagreva na 120 °C tokom 2 h. Rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se razblažuje sa vodom i EtOAc. Slojevi se odvoje i vodeni sloj se zatim ekstrahuje sa daljim EtOAc. Spojeni organski ekstrakt se ispere sa 1 M HCl. HCl slojevi se spoje i pH se podesi na 14upotrebom NaOH. Dobijena suspenzija se ekstrahuje sa DCM. DCM slojevi se suše preko Na2SO4, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 21 g jedinjenja iz podnaslova (30%). LCMS izrač. za C11H14N3O (M+H)<+>: m/z = 204.1; Nađeno: 204.2.
Korak 2. Etil 4-hidroksi-]-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilat
[0464]
[0465] Smeša 1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-5-amina (3 g, 10 mmol) i dietil estra (etoksimetilen)propandionske kiseline (3,8 g, 18 mmol) se zagreva na 120 °C tokom 1.5 h, zatim je ostavljena da se ohladi. Nakon hlađenja, smeša se koncentrujea i dobijeni ostatak se prečišćava sa CombiFlash® eluiranje sa 0-30% EtOAc u heksanima da se dobije intermedijer, LCMS (M+H): 374.1. Intermedijer se rastvara u difenil etru (5 mL). Dobijeni rastvor se zagreva na 240 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 1 h 20 min. Nakon hlađenja, istaloženo čvrsto jedinjenje se cedi i ispire sa heksanima da se dobije 4,0 g (80%) jedinjenja iz podnaslova. LCMS izrač. za C17H18N3C4(M+H)<+>: m/z = 328.1; Nađeno: 328.1.
Korak 3. Etil 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilat
[0466]
[0467] U rastvor etil 1-(4-metoksibenzil)-4-okso-4,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (4,0 g, 13 mmol) u 1,2-dihloroetanu (9,8 mL) se dodaje POCl3(2,4 mL, 26 mmol). Dobijena smeša se zagreva na 90 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja, najisparljivije materije se uklanjaju vakuumom, a ostatak se razblažuje sa EtOAc i ispire sa rastvorom vod. Na2CO3. Organski sloj se ispire vodom i rastvorom soli, suši i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa
1
silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® , eluiranje sa 10 do 60% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (3,9g, 95%). LCMS izrač. za C17H17ClN3O3(M+H)<+>: m/z = 346.1; Nađeno: 346.1.
Korak 4. Etil 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilat
[0468]
[0469] Smeša etil 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (1,5 g, 4,3 mmol), terc-butil (3S)-piperidin-3-ilkarbamata (1,0 g, 5,0 mmol) i DIPEA (0,84 g, 6,5 mmol) u 1-butanolu (10 mL) se zagreva do 140 °C tokom 14 h, zatim se ostavlja da se ohladi. Smeša se koncentrujea pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se razblažuje sa EtOAc i ispire sa vod. NaHCO3. Organski ekstrakt se ispire sa vodom i rastvorom soli, suši i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom upotrebom uređaja Combi-Flash®, eluiranje sa 20-100% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (1,9g, 86%). LCMS izrač. za C27H36N5O5(M+H)<+>: m/z = 510.3; Nađeno: 510.2.
Korak 5. 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilna kiselina
[0470]
[0471] Voda (5 mL) i litijum hidroksid (1,5 g, 63 mmol) se dodaju u rastvor etil 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (1,9 g, 3,7
1
mmol) u Me-OH (5 mL) i THF (5 mL). Smeša se zagreva na 50 °C sa mešanjem u toku 2 h. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne i koncentruje se pod sniženim pritiskom. Ostatak se neutralizuje sa 2N HCl i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Organski ekstrakt se suši sa Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (1,6 g (89%). LCMS izrač. za C25H32N5O5(M+H)<+>: m/z = 482.2; Nađeno: 482.1.
Korak 6. terc-butil {(3S)-1-[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0472]
[0473] Smeša 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-karboksilne kiseline (1,0 g, 2,1 mmol), difenilfosforil azida (0,58 mL, 2,7 mmol) i DIPEA (0,72 mL, 4,2 mmol) u terc-butil alkoholu (20 mL) se zagreva u refluksu preko noći. Rastvor se zatim usparava pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvara u DCM, ispire se sa 1 M vod. NaOH i rastvorom soli, zatim osuši preko Na2SO4i upari pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem uređaja CombiFlash® , eluiranje sa 0 do 50% EtOAc/heksani, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon ulje (0,50 g, 44%). LCMS izrač. za C29H41N6O5(M+H)<+>: m/z = 553.3; Nađeno: 553.2.
Korak 7. terc-butil {(3S)-1-[5-amino-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0474]
[0475] Smeša terc-butil {(3S)-1-[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (0,50 g, 0,90 mmol) i HCl u dioksanu (4,0 M; 10 mL, 40 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvor se zatim usparava pod sniženim pritiskom. Dobijeni
1
ostatak se rastvara u THF (10 mL), i dodaju se di-terc-butil dikarbonat (0,20 g, 0,92 mmol) u THF (5 mL) i trietilamin (0,37 g, 3,6 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa EtOAc i dobijen rastvor se ispire sa vod. NaHCO3i rastvorom soli. Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® , eluiranje sa 20 do 100% EtOAc u heksanima, da se dobije 0,30g (73%) jedinjenja iz podnaslova. LCMS izrač. za C24H33N6O3(M+H)<+>: m/z = 453.3; Nađeno: 453.1.
Korak 8. 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0476] Smeša koja sadrži terc-butil {(3S)-1-[5-amino-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat (0,050 g, 0,11 mmol), 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilnu kiselinu (0,043 g, 0,12 mmol), HATU (0,063 g, 0,16 mmol), DIPEA (0,021 g, 0,16 mmol) i DMF (2 mL) se meša na 50 °C tokom 2 h, zatim se ostavlja da se ohladi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i dobijen rastvor se ispire sa vod. NaHCO3, vodom i rastvorom soli, a zatim suši sa Na2SO4, i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije Boc-zaštićen intermedijer (15 mg), LCMS (M+H): 791.1. Intermedijer se tretira sa 50% TFA u DCM (2 mL) i meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg, 10%). LCMS izrač. za C21H21F2N8OS (M+H)<+>: m/z = 471.1; Nađeno: 471.1.
Referentni primer 35
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0477]
[0478] Smeša koja sadrži terc-butil {(3S)-1-[5-amino-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat (0,050 g, 0,11 mmol), 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilnu kiselinu (0,029 g, 0,12 mmol), HATU (0,063 g, 0,16 mmol), DIPEA (0,021 g, 0,16 mmol) i DMF (2 mL) se meša na 50 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i dobijen rastvor se ispire sa vod. NaHCO3, vodom i rastvorom soli, a zatim suši sa Na2SO4, i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm 30x10 mm OBD™ , brzina
1
protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije Boc-zaštićen intermedijer (10 mg), LCMS (M+H): 676.1. Intermedijer se tretira sa TFA (2 mL) i meša na 50 °C tokom 2 h. Rastvarač se zatim isparava pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C18 5 µm 30x10 mm OBD™ , brzina protoka 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 mg, 10%). LCMS izrač. za C21H20F2N7OS (M+H)<+>: m/z = 456.1; Nađeno: 456.1.<1>H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 3.53 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.00 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.76 (d, J = 9.3Hz, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.14 (m, 1H) ppm.
Referentni primer 36
5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0479]
Korak 1.1-terc-butil 2-metil(2S)-5-oksopirolidin-1,2-dikarboksilat
[0480]
[0481] Tionil hlorid (5,6 mL, 77 mmol) se dodaje kap po kap tokom 10 min. u rastvor (2S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (Aldrich, 5,0 g, 39 mmol) u MeOH (30,0 mL) na 0 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša u toku 2 h. Reakcija se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se rastvara u EtOAc (25 mL). Posle sporog dodavanja trietilamina (5,4 mL, 39 mmol), smeša se cedi. U filtrat se dodaje DMAP (0,48 g, 3,9 mmol), a zatim di-terc-butil dikarbonat (8,4 g, 39 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa EtOAc (25 mL) i hladi do 0 °C. IN HCl (50 mL) je dodavan polako. Organski sloj se odvaja, ispire sa zasićenim vod. NaHCO3(50 mL) i rastvorom soli (50 mL), zatim osuši preko Na2SO4i koncentruje da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (8,08 g, 86%). LCMS izrač. za C11H17NNaO5(M+Na)<+>: m/z = 266.1; pronađeno 266.1.
Korak 2.1-terc-butil 2-metil(2S,4R)-4-metil-5-oksopirolidin-1,2-dikarboksilat
[0482]
1
[0483] Ovo jedinjenje se priprema kao što je opisano kod Gu et al, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3203-3205. Litijum heksametildisilazid u THF (1,0 M; 8.47 mL, 8,47 mmol) se dodaje kap po kap tokom 30 min. u rastvor 1-terc-butil 2-metil (2S)-5-oksopirolidin-1,2-dikarboksilata (2,0 g, 8,2 mmol) u THF (20 mL) na -78 °C. Dobijena smeša se meša na -78 °C tokom 1 h. Metil jodid (1,30 mL, 20,9 mmol) se zatim dodaje kap po kap preko 10 min. Nakon mešanja na -78 °C tokom 2 h, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 14 h. Reakcijareakcija se zatim zaustavlja dodavanjem AcOH (1,00 mL, 17,6 mmol), i reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa EtOAc (100 mL), ispire sa slanim rastvorom (100 mL), osuši preko Na2SO4, i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (0,47 g, 22%). LCMS izrač. za C12H19NNaO5(M+Na)<+>: m/z = 280.1; pronađeno 280.1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.57 (1H, dd, J = 1.6 i 9.6 Hz), 3.77 (3H, s), 2.68 (1H, m), 2.27 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
Korak 3. terc-butil [(1S,3R)-4-hidroksi-1-(hidroksimetil)-3-metilbutil]karbamat
[0484]
[0485] U rastvor 1-terc-butil 2-metil (2S,4R)-4-metil-5-oksopirolidin-1,2-dikarboksilata (0,47 g, 1,8 mmol) u THF (4,0 mL) na -10 °C, dodaje se NaBH4(0,207 g, 5,48 mmol) a zatim EtOH (1,0 mL). Nakon mešanja na -10 °C tokom 1 h, smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 15 h. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa EtOAc (50 mL), ispire sa vodom (25 mL) i rastvorom soli (30 mL), zatim osuši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod (0,39 g, 92%) se koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C11H24NO4(M+H)<+>: m/z = 234.2; nije nađena jonizacija.
Korak 4. terc-butil [(3S,5R)-1-benzil-5-metilpiperidin-3-il]karbamat
[0486]
[0487] Trietilamin (0,932 mL, 6,69 mmol) se dodaje u rastvor terc-butil [(1S,3R)-4-hidroksi-1-(hidroksimetil)-3-metilbutil]karbamata (0,39 g, 1,7 mmol) u DCM (7,5 mL) na 0 °C. U dobijeni rastvor,
11
metansulfonil hlorid (0,388 mL, 5,01 mmol) se zatim dodaje kap po kap. Nakon mešanja na 0 °C tokom 1 h, smeša je razblažena sa DCM (50 mL), ispire se sa zasićenim vod. NaHCO3(50 mL), osuši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Benzilamin (3,65 mL, 33,4 mmol) je dodat u dobijeni ostatak i smeša se meša na 70 °C tokom 18 h, zatim hladi do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), ispire se sa 10% vod. K3PO4(50 mL) i rastvorom soli (50 mL), osuši preko Na2SO4, i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0,34 g, 67%). LCMS izrač. za C18H29N2O2(M+H)<+>: m/z = 305.2; nađeno 305.2.
Korak 5. terc-butil [(3S,5R)-5-metilpiperidin-3-il]karbamat
[0488]
[0489] 10 mas% Pd na ugljeniku (120 mg, 0,11 mmol) se dodaje u rastvor terc-butil [(3S,5R)-1-benzil-5-metil-piperidin-3-il]karbamata (0,34 g, 1,1 mmol) u MeOH (15,0 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika (1 atm.) tokom 15 h. Reakcija se cedi kroz sloj dijatomejske zemlje (eluira sa MeOH), a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod se koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (0,21 g, 88%). LCMS izrač. za C11H23N2O2(M+H)<+>: m/z = 215.2; pronađeno 215.2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.33 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 3.6 i 12.8 Hz), 2.18-2.02 (3H, m), 1.60 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
Korak 6. terc-butil [(3S,5R)-5-metil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0490]
[0491] U mikrotalasnu bočicu koja sadrži 4-jodo-5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin (iz primera 9, korak 3) (47,8 mg, 0,164 mmol) i terc-butil [(3S,5R)-5-metilpiperidin-3-il]karbamat (33,7 mg, 0,157 mmol), dodaje se EtOH (1,00 mL), a zatim DIPEA (41,5 mg, 0,321 mmol). Smeša se zagreva pod mikrotalasnim zračenjem na 100 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (44,5 mg, 75%). LCMS izrač. za C18H27N4O5(M+H)<+>: m/z = 379.2; nađeno 379.2.
Korak 7. terc-butil [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il]karbamat
[0492]
[0493] U rastvor terc-butil [(3S,5R)-5-metil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (44,5 mg, 0,118 mmol) u MeOH (2,00 mL), dodaje se 10 mas% Pd na ugljeniku (9,3 mg, 0,0087 mmol) u atmosferi azota. Smeša se zatim hidrogenizuje (1 atm.) tokom 4 h. Reakciona smeša se zatim cedi kroz sloj dijatomejske zemlje (eluira sa MeOH). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod kao crvena polu čvrsta supstanca (41,0 mg). Sirovi proizvod se koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C18H29N4O3(M+H)<+>: m/z = 349.2; nađeno 349.2.
Korak 8. 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0494]
[0495] U smešu 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (primer 1, korak 6) (47,3 mg, 0,133 mmol), terc-butil [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il]karbamata (41,0 mg, 0,118 mmol) i HATU (142,3 mg, 0,3742 mmol), dodaje se DMF (2,0 mL) a zatim DIPEA (115,8 mg, 0,8960 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. DCM (2,0 mL) se dodaje u ostatak a zatim TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (25,2 mg, 44%). LCMS izrač. za C23H25F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 487.2; nađeno 487.2.
Primer 37
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0496]
Korak 1: terc-butil [(3R, 4R, 5S)-4-hidroksi-5-metil-I-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0497]
[0498] Smeša koja sadrži 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin (410 mg, 2,1 mmol), tercbutil [(3R,4R,5S)-4-hidroksi-5-metilpiperidin-3-il]karbamat (240 mg, 1,0 mmol) i trietilamin (0,5 mL, 4 mmol) u izopropil alkoholu (3,0 mL) se meša na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem uređaja CombiFlash® (eluiranje sa 0 do 80% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuti prah (200 mg, 50%). LCMS izrač. za C19H29N4O5(M+H)<+>: m/z = 393.2. Nađeno: 393.2.
Korak 2: terc-butil [(3R,4R,5S)-4-hidroksi-5-metil-1-(3-nitro-1-oksido-6,7-dihidro-5H-ciklopenta [b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0499]
[0500] mCPBA (0,420 g, 1,87 mmol) se polako dodaje u rastvor terc-butil [(3R,4R,5S)-4-hidroksi-5-metil-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (0,200 g, 0,510 mmol) u DCM (3,0 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša se zatim ispire sa vod. Na2S2O3, a zatim sa 1 M NaOH. Organski sloj se odvaja, suši i
11
koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se dalje prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-30 % MeOH u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (90 mg, 43%) kao svetlo narandžasti prah. LCMS izrač. za C19H29N4O6(M+H)<+>: m/z = 409.2. Nađeno: 409.2.
Korak 3: 4-{(3R,4R,5S)-4-(acetiloksi)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0501]
[0502] Ac2O (2,0 mL, 21 mmol) je dodat u terc-butil[(3R,4R,5S)-4-hidroksi-5-metil-1-(3-nitro-1-oksido-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat (0,090 g, 0,22 mmol) u epruveti koja se zatim zatvorila. Reakciona smeša se zagreva u zatvorenoj epruveti sa mešanjem na uljanom kupatilu na 90 °C uljanog kupatila. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i dodaju se acetil hlorid (0,10 mL) i DIPEA (0,2 mL). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak se razblažuje sa EtOAc i vod. Na2CO3i meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Organski sloj se odvaja, suši i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-70% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (86 mg, 79%) kao penasti braon prah. LCMS izrač. za C23H33N4O8(M+1)<+>: m/z = 493.2. Nađeno: 493.2.
Korak 4: (3R,4R, 5S)-1-[7-(acetiloksi)-3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-4-il acetat
[0503]
[0504] Smeša 4-{(3R,4R,5S)-4-(acetiloksi)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (0,086 g, 0,17 mmol), voda (0,10 mL), AcOH (3,0 mL) i gvožđe u prahu (0,200 g, 3,58 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL), zatim proceđena. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. EtOAc (20 mL) i vod. Na2CO3(10 mL) se dodaju u ostatak, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Organski sloj se odvaja, osuši preko Na2SO4, zatim cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (80 mg, 92%) kao braon penasti prah. LCMS izrač. za C23H35N4O6(M+H)<+>: m/z = 463.3. Nađeno: 463.3.
Korak 5: terc-butil {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-4-hidroksi-5-metilpiperidin-3-il}karbamat
[0505]
[0506] Smeša (3R,4R, 5S)-1-[7-(acetiloksi)-3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-4-il acetata (11 mg, 0,024 mmol), 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (9,0 mg, 0,036 mmol), HATU (33 mg, 0,086 mmol), DMF (0,090 mL) i DIPEA (23 mg, 0,18 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa 1 M NaOH (1,0 mL) i MeOH (1,0 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom a daljeg 1 h, a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM tri puta. Spojeni organski ekstrakt se suši, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirov proizvod, koji se dalje prečišćava preparativnom LCMS (pH = 10 metoda; XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ colona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojna guma. LCMS izrač. za C31H35F3N5O5(M+H)<+>: m/z = 614.3. Nađeno: 614.2.
Korak 6: N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0507] Smeša terc-butil {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-4-hidroksi-5-metilpiperidin-3-il}karbamata (6 mg, 0,01 mmol) i TFA u DCM (4,0 M; 2,0 mL, 8,0 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon što je uklonjen rastvarač, ostatak se zatim razblažuje sa MeOH (4 mL) i rastvorom NH4OH (0,5 mL) i procedi. Filtrat se prečišćava preparativnom LCMS (pH = 10 metoda; XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ colona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da se dobiju dva dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,223 min., LCMS izrač. za C26H27F3N5O3(M+H)<+>: m/z = 514.2; Nađeno: 514.2.<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.47 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J = 8.5 i 4.0 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.5 i 8.5 Hz), 7.64 (1H, m), 7.29 (2H, dd, J = 8.5 i 8.5 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.84 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.06 (1H, m), 2.94
11
(1H, m), 2.85 (2H, m), 2.72 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.31 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.41 (1H, m), 0.71 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,288 min., LCMS izrač. za C26H27F3N5O3(M+H)<+>: m/z = 514.2. Nađeno: 514.2.<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.49 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J = 8.5 i 4.0 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.5 i 8.5 Hz), 7.65 (1H, m), 7.29 (2H, dd, J = 8.5 i 8.5 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.82 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.06 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.72 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.29 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.48 (1H, m), 1.41 (1H, m), 0.71 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm.
[0508] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Referentni primer 38
3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0509]
[0510] U smešu 3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (16,1 mg, 0,0437 mmol), terc-butil [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il]karbamata (14,0mg, 0,0402 mmol) i HATU (53,1 mg, 0,140 mmol), dodaje se DMF (1,0 mL) a zatim DIPEA (70,1 µL, 0,402 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a onda se koncentruje pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak, dodaje se DCM (2,0 mL), a zatim TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (5,9 mg, 29%). LCMS izrač. za C25H26F3N6O2(M+H)<+>: m/z = 499.2; nađeno 499.2.
Referentni primer 39
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0511]
11
[0512] U smešu 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (13,7 mg, 0,0541 mmol), terc-butil [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il]karbamata (15,9 mg, 0,0456 mmol), i HATU (59,1 mg, 0,155 mmol), dodat je DMF (1,0 mL) a zatim DIPEA (70,1 µL, 0,402 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak, dodaje se DCM (2,0 mL) a zatim TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (8,5 mg, 38%). LCMS izrač. za C25H25F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 484.2; nađeno 484.2.
Referentni primer 40
5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0513]
Korak 1. terc-butil [(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-5-metil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0514]
[0515] U smešu 4-jodo-5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-6]piridina (110,4 mg, 0,3780 mmol) i terc-butil ((3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-3-il)karbamata (iz primera 28, korak 7, 100,0 mg, 0,2902 mmol) se dodaje EtOH (2,0 mL) a zatim DIPEA (163,8 mg, 1,267 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 15 h, a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (118,2 mg, 80%). LCMS izrač. za C24H41N4O6Si (M+H)<+>: m/z = 509.3; nađeno 509.3.
Korak 2. terc-butil ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil) silil]oksi}-5-metil-piperidin-3-il)karbamat
[0516]
11
[0517] U smešu terc-butil [(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-5-metil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (73,4 mg, 0,144 mmol), gvožđa u prahu (89,0 mg, 1,59 mmol), i amonijum hlorida (151,4 mg, 2,830 mmol) se dodaje EtOH (2,0 mL) a zatim voda (0,50 mL, 28 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj dijatomejske zemlje. Sloj dijatomejske zemlje se eluira sa 10% vodenog rastvora K3PO4(20 mL), i EtOAc (20 mL). Organski slojevi se ispiraju sa slanim rastvorom (20 mL), osuše preko Na2SO4, i koncentruju da se dobije sirovo jedinjenje iz podnaslova (67,8 mg). Sirovi proizvod se koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C24H43N4O4Si (M+H)<+>: m/z = 479.3; nađeno 479.3.
Korak 3. terc-butil [4-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il]amino}karbonil)-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-5-il]karbamat
[0518]
[0519] U smešu terc-butil ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-3-il)karbamata (67,8 mg, 0,142 mmol), 5-[(tercbutoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (65,4 mg, 0,184 mmol) i HATU (168,1 mg, 0,4421 mmol) se dodaje DMF (2,0 mL) a zatim DIPEA (144,5 mg, 1,118 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao braon čvrsta supstanca (29,2 mg, 25%). LCMS izrač. za C39H55F2N6O7SSi (M+H)<+>: m/z = 817.4; nađeno 817.3.
Korak 4. 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0520] U rastvor terc-butil [4-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il]amino} karbonil)-2-(2,6-difluorofenil)-1 ,3-tiazol-5-il]karbamata (29,2 mg, 0,0357 mmol) u MeCN (2,0 mL) se dodaje rastvor 1,7 M dihidrogen heksafluorosilikata u vodi (0,5 mL, 0,8 mmol). Smeša je mešana na 50 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se neutralizuje sa 14,8 M rastvorom NH4OH
11
u vodi (300 mL, 4,44 mmol), i prečišćava se pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6,0 mg, 33%). LCMS izrač. za C23H25F2N6O3S (M+H)<+>: m/z = 503.2; nađeno 503.2.
Referentni primer 41
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0521]
Korak 1. terc-butil {(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-1-[5-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil)amino)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il]-5-metilpiperidin-3-il}karbamat
[0522]
[0523] U smešu 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (13,3 mg, 0,0525 mmol), terc-butil ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-3-il)karbamata (16,7 mg, 0,0349 mmol) i HATU (46,2 mg, 0,122 mmol) se dodaje DMF (2,0 mL) a zatim DIPEA (70,0 µL, 0,402 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao braon čvrsta supstanca (24,9 mg). LCMS izrač. za C36H47F3N5O5Si (M+H)<+>: m/z = 714.3; nađeno 714.3.
Korak 2. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0524] U rastvor terc-butil {(3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-1-[5-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il]-5-metilpiperidin-3-il}karbamata (24,9 mg, 0,0349 mmol) u MeCN (2,0 mL) se dodaje 1,7 M rastvor dihidrogen heksafluorosilikata u vodi (200 µL, 0,340 mmol). Smeša je mešana na 50 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature,
11
reakciona smeša se neutralizuje sa 14,8 M rastvorom NH4OH u vodi (200 µL, 2,96 mmol), i prečišćava se pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2,8 mg, 16%). LCMS izrač. za C25H25F3N5O3(M+H)<+>: m/z = 500.2; nađeno 500.1.
Referentni primer 42
5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0525]
Korak 1. terc-butil [(3S,5R)-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamat
[0526]
[0527] U smešu 4-jodo-5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (238,2 mg, 0,8157 mmol) i terc-butil [(3S,5R)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamata (od MolBridge, 203,9 mg, 0,7600 mmol) se dodaje EtOH (3,0 mL), a zatim DIPEA (539,5 mg, 4,174 mmol). Smeša je mešana na 120 °C tokom 18 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (227,1 mg, 69%). LCMS izrač. za C18H24F3N4O5(M+H)<+>: m/z = 433.2; nađeno 433.2.
Korak 2. terc-butil [(3S, 5R)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamat
[0528]
12
[0529] U smešu terc-butil [(3S,5R)-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamata (227,1 mg, 0,5252 mmol), gvožđa u prahu (289,6 mg, 5,186 mmol) i amonijum hlorida (462,4 mg, 8,644 mmol) dodaje se EtOH (5,0 mL) a zatim voda (2,5 mL). Smeša se meša na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj dijatomejske zemlje. Sloj dijatomejske zemlje se eluira sa 10% vodenim rastvorom K3PO4(50 mL), i EtOAc (50 mL). Odvojeni organski sloj se ispira sa slanim rastvorom (50 mL), osuši preko Na2SO4, i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje iz podnaslova (211,5 mg). Sirovi proizvod se koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C18H26F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 403.2; nađeno 403.2.
Korak 3. 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0530] U smešu 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (58,2 mg, 0,163 mmol), terc-butil [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamata (55,3 mg, 0,137 mmol) i HATU (180,9 mg, 0,4758 mmol) se dodaje DMF (2,0 mL) a zatim DIPEA (162,2 mg, 1,255 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaje DCM (2,0 mL), a zatim TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9.7 mg, 13%). LCMS izrač. za C23H22F5N6O2S (M+H)<+>: m/z = 541.1; nađeno 541.1.
Referentni primer 43
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0531]
[0532] U smešu 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (38,7 mg, 0,153 mmol), tercbutil [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il] karbamata (51,4 mg, 0,128 mmol) i HATU (178,7 mg, 0,4700 mmol) se dodaje DMF (2,0 mL) a zatim DIPEA (159,5 mg, 1,234 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaje DCM (2,0 mL), a zatim TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (13,5 mg, 20%). LCMS izrač. za C25H22F6N5O2(M+H)<+>: m/z = 538.2; nađeno 538.2.
Primer 44
5-amino-N-14-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-ill-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0533]
Korak 1. terc-butil [(3S,5R)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil) piperidin-3-il]karbamat
[0534]
[0535] U smešu 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (144,2 mg, 0,7260 mmol) i tercbutil [(3S,5R)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamata (od MolBridge, 179,9 mg, 0,6706 mmol) se dodaje 1-butanol (3,0 mL) a zatim DIPEA (493,7 mg, 3,820 mmol). Smeša je mešana na 150 °C tokom 6 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (179,2 mg, 62%). LCMS izrač. za C19H26F3N4O4(M+H)<+>: m/z = 431.2; nađeno 431.2.
Korak 2. terc-butil [(3S, 5R)-1-(3-nitro-1-oksido-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamat
[0536]
[0537] U smešu terc-butil [(3S,5R)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamata (179,2 mg, 0,4163 mmol) i mCPBA (210,6 mg, 0,9397 mmol) se dodaje DCM (2,00 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 13 h. Smeša je razblažena sa DCM (30 mL), ispire se sa 1 M vodenim rastvorom NaOH. Odvojeni vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (3 x 30 mL). Spojeni organski slojevi se ispiru sa slanim rastvorom (100 mL), osuše preko Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-30% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (114,7 mg, 62%). LCMS izrač. za C19H26F3N4O5(M+H)<+>: m/z = 447.2; nađeno 447.2.
Korak 3. 4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-3-nitro-6,7-dihidro -5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0538]
[0539] U terc-butil [(3S,5R)-1-(3-nitro-1-oksido-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamat (114,7 mg, 0,2569 mmol) se dodaje Ac2O (2,0 mL, 21 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa DCM, i sipa u zasićeni vodeni rastvor Na2CO3na 0 °C. Odvojeni vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa DCM (3 puta). Spojeni organski slojevi se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAcu heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao braon penasta čvrsta supstanca (92,3 mg,74%).LCMS calc.forC21H28F3N4O6(M+H)<+>: m/z = 489.2; nađeno 489.2.
Korak 4. 3-amino-4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0540]
[0541] U smešu 4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (92,3 mg, 0,189 mmol) i gvožđa u prahu (295,6 mg, 5,293 mmol) se dodaje AcOH (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, proceđen kroz sloj dijatomejske zemlje (eluira se sa EtOAc). Filtrat se ispire sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3, osuši preko Na2SO4, i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje iz podnaslova kao tamna polu čvrsta supstanca (86,6 mg). Sirovi proizvod se koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C21H30F3N4O4(M+H)<+>: m/z = 459.2; nađeno 459.2.
Korak 5. 3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0542]
12
[0543] U smešu 3-amino-4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (86,6 mg, 0,189 mmol), 5-[(terc-butoksikarbonil) amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (89,5 mg, 0,251 mmol), i HATU (221,8 mg, 0,5833 mmol) se dodaje DMF (2,0 mL) a zatim DIPEA (164,3 mg, 1,271 mmol). Reakciona smeša se meša na 45 °C tokom 14 h, a onda se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao tamno polu ulje (110,3 mg, 73%). LCMS izrač. za C36H42F5N6O7S (M+H)<+>: m/z = 797.3; nađeno 797.3.
Korak 6. 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0544] U rastvor 3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (110,3 mg, 0,1384 mmol) u THF (1,0 mL) se dodaje a 1,0 M rastvora NaOH u vodi (1,00 mL, 1,00 mmol) a zatim MeOH (2,0 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaje DCM (2,0 mL), a zatim TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da se dobiju oba dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao bele čvrste supstance (9,3 mg za svaki, ukupan prinos 24%).
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 2,044 min., LCMS izrač. za C24H24F5N6O2S (M+H)<+>: m/z = 555.2; nađeno 555.0.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 2,163 min., LCMS izrač. za C24H24F5N6O2S (M+H)<+>: m/z = 555.2; nađeno 555.0.
[0545] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 45
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0546]
Korak 1: terc-butil [(3S,5R)-5-metil-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0547]
[0548] Smeša 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (19,4 mg, 0,10 mmol), terc-butil [(3S,5R)-5-metilpiperidin-3-il]karbamata (22,0 mg, 0,10 mmol) i trietilamina (40,9 µL, 0,29 mmol) u izopropil alkoholu (0,224 mL) se meša na 100 °C tokom 40 min. Reakciona smeša se koncentruje pod vakuumom a ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem CombiFlash® (0 do 50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bledo žuti prah (36,8 mg, 100%). LCMS izrač. za C19H29N4O4(M+H)<+>: m/z = 377.1. Nađeno: 377.1.
Korak 2: terc-butil [(3S,5R)-5-metil-1-(3-nitro-1-oksido-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0549]
[0550] U rastvor terc-butil [(3S,5R)-5-metil-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (32,3 mg, 0,086 mmol) u DCM (0,50 mL) na 0 °C se dodaje mCPBA (25,0 mg, 0,112 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša se tretira sa rastvorom Na2S2O3, a zatim IN NaOH, i meša tokom 30 min. na sobnoj temperaturi. Organski sloj se odvaja, suši, cedi i koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod N-oksida. Sirov proizvod se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ colona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (20 mg, 40%). LCMS izrač. za C19H29N4O5(M+H)<+>: m/z = 393.2. Nađeno: 393.1.
Korak 3: 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
12
[0552] Ac2O (15,6 mg, 0,153 mmol) se dodaje u N-oksid terc-butil [(3S,5R)-5-metil-1-(3-nitro-1-oksido-6,7dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat (10,0 mg, 0,026 mmol) u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša se zagreva na 90 °C tokom 30 min. i rastvor se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se zatim rastvara u DCM, zatim sipa u ledeno hladni rastvor Na2CO3. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM dva puta. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao beličast prah (11,2 mg, 95%). LCMS izrač. za C21H31N4O6(M+H)<+>: m/z = 435.2. Nađeno: 435.1.
Korak 4: 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata
[0553]
[0554] Smeša 4-{(3S,SR)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (11,2 mg, 0,026 mmol), AcOH (73,3 µL) i gvožđa u prahu (14,4 mg, 0,26 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smešase razblaži sa EtOAc, cedi i ispire sa još EtOAc. Filtrat se koncentruje pod vakuumom, a ostatak se razblažuje sa EtOAc i neutralizuje se sa rastvorom Na2CO3. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Organski sloj se odvaja, osuši preko Na2SO4, cedi i koncentruje pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao žućkasta čvrsta supstanca (10,0 mg, 96%). LCMS izrač. za C21H33N4O4(M+H)<+>: m/z = 405.2. Nađeno: 405.1.
Korak 5: 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0555]
12
[0556] Smeša 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (12,0 mg, 0,030 mmol), 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (9,0 mg, 0,036 mmol), HATU (28,2 mg, 0,074 mmol) u DMF (0,07 mL) i DIPEA (11,5 mg, 0,089 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se cedi, koncentruje i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (11 mg, 58%). LCMS izrač. za C33H37F3N5O5(M+H)<+>: m/z = 640.3. Nađeno: 640.1.
Korak 6: N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0557] Smeša 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (10,2 mg, 0,0159 mmol), MeOH (0,2 mL), THF (0,1 mL) i 1,0 M vod. NaOH (0,10 mL, 0,10 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min., zatim isparava pod sniženim pritiskom.
[0558] Dobijeni sirovi intermedijer se rastvara u DCM (0,2 mL), i dodaje se TFA (0,16 mL, 2,1 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa 4 mL MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju oba dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)) dijastereoizomeri su imali sledeća svojstva:
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,805 min., LCMS izrač. za C26H27F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 498.2. Nađeno: 498.1.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,942 min., LCMS izrač. za C26H27F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 498.2. Nađeno: 498.1.
Primer 46
3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0559]
12
Korak 1: 3-({[3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0560]
[0561] Smeša 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (13,0 mg, 0,032 mmol), 3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (14,2 mg, 0,039 mmol), HATU (30,5 mg, 0,080 mmol) u DMF (0,09 mL) i DIPEA (0,019 mL, 0,096 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša se razblažuje sa MeOH i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao beli prah (14.2 mg, 59%). LCMS izrač. za C38H46F3N6O7(M+H)<+>: m/z = 755.3. Nađeno: 755.1.
Korak 2: 3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta [b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0562] Smeša 3-({[3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil} amino)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-7-il acetata (14,2 mg, 0,019 mmol), MeOH (0,22 mL), THF (0,12 mL) i 1,0 M vod. NaOH (0,12 mL, 0,12 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Rastvarač se zatim isparava pod sniženim pritiskom.
[0563] Sirovi intermedijer se rastvara u DCM (0,19 mL), i dodaje se TFA (0,19 mL, 2,5 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. zatim isparava pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju oba dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)) dijastereoizomeri su imali sledeća svojstva:
12
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,775 min., LCMS izrač. za C26H28F3N6O2(M+H)<+>: m/z = 513.2. Nađeno: 513.1.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,853 min., LCMS izrač. za C26H28F3N6O2(M+H)<+>: m/z = 513.2. Nađeno: 513.1.
[0564] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 47
5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0565]
Korak 1: 3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0566]
[0567] Smeša 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (13,0 mg, 0,032 mmol), 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (13,7 mg, 0,040 mmol), HATU (30,5 mg, 0,080 mmol) u DMF (0,09 mL) i DIPEA (12,5 mg, 0,096 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša se razblažuje sa MeOH i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kokona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao beli prah (12,4 mg, 52%). LCMS izrač. za C36H45F2N6O7S (M+H)<+>: m/z = 743.3. Nađeno: 743.3.
Korak 2: 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0568] Smeša 3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil} amino)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-7-il acetata (12,4 mg, 0,0167 mmol), MeOH (0,2 mL), THF (0,1 mL) i 1,0 M vod. NaOH (0,11 mL,
12
0,11 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Organski rastvarači i voda se uklanjaju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi intermedijer, koji se rastvara u DCM (0,2 mL), a zatim se dodaje TFA (0,17 mL, 2,2 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Nakon što je uklonjen rastvarač pod sniženim pritiskom, ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju oba dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)) dijastereoizomeri su imali sledeća svojstva:
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,693 min., LCMS izrač. za C24H27F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 501.2. Nađeno: 501.1.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,824 min., LCMS izrač. za C24H27F2N6O2S (M+H)<+>: m/z = 501.2. Nađeno: 501.1.
[0569] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 48
3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0570]
Korak 1: terc-butil {(3R,4R,5S)-1-[3-({[3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-4-hidroksi-5-metilpiperidin-3-il}karbamat
[0571]
[0572] Smeša (3R,4R,5S)-1-[7-(acetiloksi)-3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-4-il acetata (11,0 mg, 0,024 mmol), 3-[(tercbutoksikarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (12 mg, 0,03 mmol), HATU (33 mg, 0,09 mmol) u DMF (0,09 mL) i DIPEA (23 mg, 0,18 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa IN NaOH rastvorom (0,5 mL) i MeOH (0,5 mL). Reakciona
1
smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM tri puta. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod, koji se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao beli prah. LCMS izrač. za C36H44F3N6O7(M+H)<+>: m/z = 729.3; Nađeno: 729.4.
Korak 2: 3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0573] Smeša terc-butil {(3R,4R,5S)-1-[3-({[3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-4-hidroksi-5-metilpiperidin-3-il}karbamata (7,0 mg, 0,01 mmol) i 4,0 M TFA u DCM (2,0 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon što je uklonjen rastvarač pod sniženim pritiskom, ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C18 5 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju oba dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)), dijastereoizomeri su imali sledeća svojstva:
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,450 min., LCMS izrač. za C26H28F3N6O3(M+H)<+>: m/z = 529.2. Nađeno: 529.2.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,506 min., LCMS izrač. za C26H28F3N6O3(M+H)<+>: m/z = 529.2. Nađeno: 529.2.
[0574] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 49
5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0575]
Korak 1: terc-butil {(3R,4R,5S)-1-[3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-4-hidroksi-5-metilpiperidin-3-il}karbamat
[0576]
1 1
[0577] Smeša (3R,4R,5S)-1-[7-(acetiloksi)-3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-4-il acetata (11,0 mg, 0,024 mmol), 5-[(tercbutoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (12 mg, 0,032 mmol), HATU (33 mg, 0,09 mmol) u DMF (0,09 mL) i DIPEA (23 mg, 0,18 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa 1 M rastvorom NaOH (0,5 mL) i MeOH (0,5 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a zatim se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM tri puta. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod, koji se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C18 5 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao beli prah. LCMS izrač. za C34H43F2N6O7S (M+H)<+>: m/z = 717.3. Nađeno: 717.3.
Korak 2: 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0578] Smeša terc-butil {(3R,4R,5S)-1-[3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-4-hidroksi-5-metilpiperidin-3-il}karbamata (7,0 mg, 0,01 mmol) i 4,0 M TFA u DCM (2,0 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon što je uklonjen rastvarač pod sniženim pritiskom, ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C18 5 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju oba dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)), dijastereoizomeri su imali sledeća svojstva:
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,325 min., LCMS izrač. za C24H27F2N6O3S (M+H)<+>: m/z = 517.2. Nađeno: 517.2.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,378 min., LCMS izrač. za C24H27F2N6O3S (M+H)<+>: m/z = 517.2. Nađeno: 517.2.
[0579] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 50
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0580]
1 2
Korak 1: terc-butil {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0581]
[0582] Smeša 4-1(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (174 mg, 0,28 mmol), MeOH (0,7 mL), THF (0,7 mL) i 1,0 M vod. NaOH (1,1 mL, 1,1 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Organski rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Vodeni sloj se razblažuje sa EtOAc i NH4Cl (vod.), ekstrahuje sa EtOAc dva puta. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (151 mg, 93%). LCMS izrač. za C30H33F3N5O4(M+H)<+>: m/z = 584.2. Nađeno: 584.2.
Korak 2: terc-butil {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamat
[0583]
[0584] U rastvor terc-butil {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (100 mg, 0,17 mmol) u DCM (0,8 mL), Des-Martinov perjodinan (95 mg, 0,22 mmol) se polako dodaje. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 40 min. Reakciona smeša se neutralizuje sa 1 M NaOH, razblažuje sa MeOH, cedi i koncentruje pod vakuumom. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem CombiFlash® (0 do 100% EtOAc u heksanima) da se dobijesvetlo braon prah kao jedinjenje iz podnaslova (41 mg, 41%). LCMS izrač. za C30H31F3N5O4(M+H)<+>: m/z = 582.2. Nađeno: 582.2.
1
Korak 3: N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0585] Smeša terc-butil {(3S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil(amino)-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]piperidin-3-il}karbamata (6,0 mg, 0,010 mmol) u DCM (0,05 mL) i TFA (0,052 mL, 0,68 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Rastvor se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (2,2 mg, 44%). LCMS izrač. za C25H23F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 482.2; Nađeno: 482.3.
Primer 51
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-3-il}-6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0586]
Korak 1: 6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina
[0587]
[0588] Smeša (4-etoksi-2,6-difluorofenil)boronske kiseline (0,11 g, 0,54 mmol), metil 6-bromo-5-fluoropiridin-2-karboksilata (0,14 g, 0,60 mmol), 1,4-dioksana (1,3 mL), DIPEA (0,19 mL, 1,1 mmol) i voda (0,03 mL) se ispire sa azotom tokom 5 min. a zatim se dodaje bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum (0,056 g, 0,11 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 130 °C tokom 2 h. Smeša se cedi i koncentruje pod vakuumom, a ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem CombiFlash® (0-50% EtOAc u heksanima) da se dobije željeni estar (0,27 g, 60%). Ovaj estar se rastvara u THF (1,0 mL) i MeOH (1,0 mL), a zatim se dodaje 1,0 M vod. NaOH (2,0 mL, 2,0 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, nakon što je uklonjen organski rastvarač pod sniženim pritiskom, ostatak se neutralizuje sa HCl. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc dva puta. Spojeni organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede i koncentruju pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova. LCMS izrač. za C14H11F3NO3(M+H)<+>: m/z = 298.1. Nađeno: 298.1.
1 4
Korak 2: terc-butil {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-4-hidroksi-5-metilpiperidin-3-il}karbamat
[0589]
[0590] Smeša (3R,4R,5S)-1-[7-(acetiloksi)-3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-4-il acetata (12,4 mg, 0,027 mmol), 6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (8,0 mg, 0,027 mmol), HATU (37 mg, 0,098 mmol) u DMF (0,1 mL) i DIPEA (26 mg, 0,20 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa 1 M rastvorom NaOH (0,5 mL) i MeOH (0,5 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM tri puta. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod, koji se prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobije naslovno jedinjenje kao beli prah. LCMS izrač. za C33H39F3N5O6(M+H)<+>: m/z = 658.3. Nađeno: 658.3.
Korak 3: N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0591] Smeša terc-butil {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-4-hidroksi-5-metilpiperidin-3-il}karbamata (6 mg,0,01 mmol) i 4,0 M TFA u DCM (2,0 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon što je uklonjen rastvarač pod sniženim pritiskom, ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju oba dijastereoizomera kao beli prahovi. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)), dijastereoizomeri su imali sledeća svojstva:
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,551 min., LCMS izrač. za C28H31F3N5O4(M+H)<+>: m/z = 558.2. Nađeno: 558.2.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,608 min., LCMS izrač. za C28H31F3N5O4(M+H)<+>: m/z = 558.2. Nađeno: 558.2.
[0592] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 52 N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
1
Korak 1: terc-butil {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-4-hidroksi-5-metilpiperidin-3-il}karbamat
[0594]
[0595] Smeša terc-butil [(3R,4R,5S)-1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-4-hidroksi-5-metil-piperidin-3-il]karbamata (6,0 mg, 0,017 mmol), 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (5,0 mg, 0,02 mmol), HATU (15,7 mg, 0,041 mmol) u DMF (0,05 mL) i DIPEA (0,01 mL, 0,05 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i Na2CO3(vod.). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc dva puta. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod se koristi direktno u sledećem koraku. LCMS izrač. za C31H35F3N5O4(M+H)<+>: m/z = 598.3. Nađeno: 598.2.
Korak 2: N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0596] Smeša terc-butil {(3R,4R,5S)-1-[3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-4-hidroksi-5-metilpiperidin-3-il}karbamata (6,0 mg, 0,010 mmol), DCM (0,09 mL) i TFA (0,085 mL, 1,1 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Nakon koncentrovanja, ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (4,6 mg, 92%). LCMS izrač. za C26H27F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 498.2. Nađeno: 498.3.
Primer 53
5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0597]
1
Korak 1. Metil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksilat
[0598]
[0599] U bočicu se dodaju metil 2-bromo-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-1,3-tiazol-4-karboksilat (iz primera 1 korak 3, 104 mg, 0,309 mmol), (2,6-difluoro-3-metoksifenil)boronska kiselina (od Aldrich, 207 mg, 1,10 mmol), dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfin- aminobifenil-2-il)(hloro)paladijum (1:1) (37,5 mg, 0,0477 mmol), i kalijum fosfat (276 mg, 1,30 mmol). Bočica se zapečati sa PTFE zatvaračem zatim očisti sa azotom tri puta. Dodaje se 1,4-dioksan (4,0 mL), a zatim deoksigenovana voda (2,0 mL). Smeša se zagreva na 40 °C tokom 1 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Dodatno se dodaju (2,6-difluoro-3-metoksifenil)boronska kiselina (262 mg, 1,39 mmol) i dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfin- aminobifenil-2-il)(hloro) paladijum (1:1) (40,2 mg, 0,0511 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Smeša se cedi kroz sloj dijatomejske zemlje (eluira sa EtOAc) i koncentruje. Ostatak je prečišćen na silikagelu (eluiranje sa 0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (48,5 mg, 39%). LCMS izrač. za C17H19F2N2O5S (M+H)<+>: m/z = 401.1; Nađeno: 401.1.
Korak 2. 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina
[0600]
[0601] U smešu metil 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksilata (48,5 mg, 0,121 mmol) i litijum hidroksida, monohidrata (37 mg, 0,89 mmol) dodaje se MeOH (1,5 mL), a zatim voda (1,5 mL). Reakciona smeša se meša na 60 °C tokom 3,5 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i 4,0 M hlorovodonik u vodi (0,25 mL, 0,99 mmol) je dodat da se podesi pH do 1-2. Smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Vodeni
1
sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 mL). Spojeni organski ekstrakti se suše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca koja se dalje koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (52,2 mg). LCMS izrač. za C16H17F2N2O5S (M+H)<+>: m/z = 387.1. Nađeno: 387.1.
Korak 3: 3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil} amino)-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-7-il acetat
[0602]
[0603] Smeša 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (10,0 mg, 0,0256 mmol), 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (9,9 mg, 0,026 mmol) i HATU (24,3 mg, 0,064 mmol) u DMF (0,06 mL) i DIPEA (0,014 mL, 0,077 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Smeša se razblaži sa MeOH i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao beli prah (3,2 mg, 16%). LCMS izrač. za C36H45F2N6O8S (M+H)<+>: m/z = 759.3. Nađeno: 759.3.
Korak 4: 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0604] Smeša 3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-7-il acetata (3,2 mg, 0,0042 mmol), MeOH (50 µL), THF (25 µL) i 1,0 M vod. NaOH (27 µL, 0,027 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Organski rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi intermedijer, koji se rastvara u DCM (0,04 mL), a zatim se dodaje TFA (0,043 mL, 0,56 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju oba dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)) dijastereoizomeri su imali sledeća svojstva:
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,855 min., LCMS izrač. za C24H27F2N6O3S (M+H)<+>: m/z = 517.2. Nađeno: 517.2.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,841 min., LCMS izrač. za C24H27F2N6O3S (M+H)<+>: m/z = 517.2. Nađeno: 517.2.
1
[0605] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 54
5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0606]
Korak 1: 3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0607]
[0608] Smeša 3-amino-4-{(3S,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (10,0 mg, 0,025 mmol), 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (9,6 mg, 0,025 mmol), HATU (23,5 mg, 0,062 mmol) u DMF (0,06 mL) i DIPEA (0,013 mL, 0,074 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša se razblaži sa MeOH i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (5,5 mg, 29%). LCMS izrač. za C37H47F2N6O8S (M+H)<+>: m/z = 773.3. Nađeno: 773.3.
Korak 2: 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0609] Smeša 3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (5,5 mg, 0,007 mmol), MeOH (84 µL), THF (42 µL) i 1,0 M vod. NaOH (46 µL, 0,046 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi intermedijer, koji se rastvara u DCM (0,07 mL), a zatim se dodaje TFA (0,072 mL, 0,94 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Rastvor
1
se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju oba dijastereoizomera kao beli prahovi. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)) dijastereoizomeri su imali sledeća svojstva:
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 2,140 min., LCMS izrač. za C25H29F2N6O3S (M+H)<+>: m/z = 531.2. Nađeno: 531.2.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 2,267 min., LCMS izrač. za C25H29F2N6O3S (M+H)<+>: m/z = 531.2. Nađeno: 531.2.
Primer 55
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0610]
Korak 1: Metil 6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilat
[0611]
[0612] U zaptivenoj epruveti u smešu metil 6-bromo-5-fluoropiridin-2-karboksilata (374 mg, 1,60 mmol) i (2,6-difluoro-3-metoksifenil)boronske kiseline (150 mg, 0,798 mmol) u THF (6,0 mL) i vodi (0,6 mL) dodaje se kalijum fluorid (153 mg, 2,64 mmol). Reakciona smeša se pročišćava sa N2tokom 5 min., zatim se tris(dibenzilidenacetoe)dipaladijum (0) (180 mg, 0,20 mmol) i tri-terc-butilfosfin (81 mg, 0,40 mmol) uzastopno dodaju. Reakciona smeša se zatim zagreva na 100 °C tokom 30 min. Posle ceđenja i koncentrovanja rastvora pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom upotrebom CombiFlash® (0 do 40% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao beli prah (83,3 mg, 35%). LCMS izrač. za C14H11F3NO3(M+H)<+>: m/z = 298.1. Nađeno: 298.2.
Korak 2: 6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina
14
[0614] U smešu metil 6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilata (82,9 mg, 0,279 mmol) u THF (0,3 mL) i MeOH (0,3 mL) se dodaje 1,0 M vod. NaOH (1,39 mL, 1,39 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 40 min., neutralizuje sa HCl (12 M) do pH = 7 i koncentruje pod sniženim pritiskom da se uklone rastvarači. Ostatak se rastvara u THF, suši, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (53,4 mg, 68%). LCMS izrač. za C13H9F3NO3(M+H)<+>: m/z = 284.1. Nađeno: 284.2.
Korak 3: 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0615]
[0616] Smeša 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-ilacetat (13,6 mg, 0,035 mmol),6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (9,0 mg,0,032 mmol), HATU (30,2 mg, 0,080 mmol) u DMF (0.07 mL) i DIPEA (0,017 mL, 0,095 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je razblažena sa MeOH i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (5,0 mg, 24%). LCMS izrač. za C33H37F3N5O6(M+H)<+>: m/z = 656.3. Nađeno: 656.3.
Korak 4: N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0617] Smeša 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (5,0 mg, 0,008 mmol), MeOH (90 µL), THF (45 µL) i 1,0 M vod. NaOH (50 µL, 0,050 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi intermedijer, koji se rastvara u DCM (0,08 mL), a zatim se dodaje TFA (0,078 mL, 1,0 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Posle koncentrovanja rastvora pod sniženim pritiskom, ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju oba dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,908 min., LCMS izrač. za C26H27F3N5O3(M+H)<+>: m/z = 514.2; Nađeno: 514.2.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,962 min., LCMS izrač. za C26H27F3N5O3(M+H)<+>: m/z = 514.2; Nađeno: 514.2.
[0618] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 56
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0619]
Korak 1: 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0620]
[0621] Smeša 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (14,1 mg, 0,035 mmol), 6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (9,0 mg, 0,032 mmol), HATU (30,2 mg, 0,08 mmol) u DMF (0,07 mL) i DIPEA (0,017 mL, 0,095 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je razblažena sa MeOH i prečišćava se preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao beli prah (8,0 mg, 38%). LCMS izrač. za C34H39F3N5O6(M+H)<+>: m/z = 670.3. Nađeno: 670.3.
Korak 2: N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0622] Smeša 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluoro-3-metoksi-fenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (8,0 mg, 0,012 mmol), MeOH (140 µL), THF (71 µL) i 1,0 M vod. NaOH (78 µL, 0,078 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Organski rastvarači se uklanjaju pod vakuumom i suše da se dobije sirovi intermedijer, koji se rastvara u DCM (0,1 mL), a zatim se dodaje TFA (0,12 mL, 1,6 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Rastvor se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju oba dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)) dijastereoizomeri su imali sledeća svojstva:
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,969 min., LCMS izrač. za C27H29F3N5O3(M+H)<+>: m/z = 528.2. Nađeno: 528.2.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 2,079 min., LCMS izrač. za C27H29F3N5O3(M+H)<+>: m/z = 528.2. Nađeno: 528.2.
[0623] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 57
5-amino-N-[4-(3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0624]
Korak 1: terc-butil [3-metil-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0625]
[0626] Smeša 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (200 mg, 1,01 mmol), terc-butil (3-metil-piperidin-3-il)karbamata (227 mg, 1,06 mmol) i trietilamina (281 µL, 2,01 mmol) u izopropil alkoholu (1,2 mL) se meša na 100 °C tokom 20 min. Nakon hlađenja, jedinjenje iz podnaslova se istaloži i sakupi pomoću ceđenja vakuumom, a zatim se ispere hladnim etrom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao svetlo žuti prah. LCMS izrač. za C19H29N4O4(M+H)<+>: m/z = 377.2. Nađeno: 377.2.
Korak 2: terc-butil [1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-3-metilpiperidin-3-il]karbamat
14
[0628] Smeša terc-butil [3-metil-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (100,0 mg, 0,27 mmol), AcOH (1,44 mL) i gvožđa u prahu (222 mg, 3,98 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc, procedi kroz kratak čep od silikagela. Ostatak se ispere sa svežim EtOAc i procedi. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, razblažuje se sa EtOAc i neutralizuje se sa rastvorom Na2CO3. Nakon ceđenja pomoću vakuuma da se uklone nerastvorljive nečistoće, vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi se suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije podnaslovno jedinjenje kao beličast prah (80 mg, 90%). LCMS izrač. za C19H31N4O2(M+H)<+>: m/z = 347.2. Nađeno: 347.2.
Korak 3: terc-butil {1-[3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-3-metilpiperidin-3-il}karbamat
[0629]
[0630] Smeša terc-butil [1-(3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-3-metilpiperidin-3-il]karbamata (8,0 mg, 0,023 mmol), 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (9,1 mg, 0,025 mmol), HATU (21,9 mg, 0,058 mmol) u DMF (0,05 mL) i DIPEA (0,012 mL, 0,069 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i prečišćava se preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao beli prah (8,4 mg, 53%). LCMS izrač. za C34H43F2N6O5S (M+H)<+>: m/z = 685.3. Nađeno: 685.3.
Korak 4: 5-amino-N-[4-(3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0631] Smeša terc-butil {1-[3-({[5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-3-metilpiperidin-3-il}karbamata (8,4 mg, 0,012 mmol), DCM (0,12 mL) i TFA (0,12 mL, 1,6 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvor se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (3,5 mg, 59%). LCMS izrač. za C24H27F2N6OS (M+H)<+>: m/z = 485.2. Nađeno: 485.2.
Primer 58
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0632]
Korak 1: 1,3-difluoro-5-(metiltio)benzen
[0633]
[0634] Metil jodid (2,91 g, 20,5 mmol) se dodaje kap po kap u mešanu smešu 3,5-difluorobenzentiola (2,00 g, 13,7 mmol) i kalijum karbonata (5,67 g, 41,0 mmol) u suvom MeCN (24 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 80 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, smeša se cedi pod vakuumom, ispire sa MeCN i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova, koja se dalje koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (1,74 g, 80%).
Korak 2: 2-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0635]
[0636] U rastvor 1,3-difluoro-5-(metiltio)benzena (0,800 g, 4,99 mmol) u suvom THF (25 mL) pod azotom na -78 °C, n-BuLi u THF (1,6 M; 3,28 mL, 5,24 mmol) je dodavan polako zadržavajući unutrašnju temperaturu ispod -65 °C. Reakciona smeša se meša na -78 °C tokom 2 h. Zatim se dodaje 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (1,07 g, 5,74 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature u toku 2 h, a onda zaustavlja sa vod. NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc. Organski ekstrakti se ispiru sa slanim rastvorom, suše, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje iz podnaslova (1,42 g, 99%) kao viskozna tečnost.
Korak 3: Metil 6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilat
[0637]
14
[0638] U zaptivenoj epruveti, smeša 2-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1,00 g, 3,49 mmol), metil 6-bromo-5-fluoropiridin-2-karboksilata (1,23 g, 5,24 mmol) i DIPEA (1,83 mL, 10,5 mmol) u mešovitom rastvaraču od 1,4-dioksana (15 mL) i vode (0,51 mL) se meša i ispire sa mehurićima azota tokom 5 min. pre mego što se doda bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum (360 mg, 0,70 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 120 °C tokom 30 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša se cedi, i filtrat se ispire sa THF. Filtrat se koncentruje a zatim prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom koristeći CombiFlash® (0 do 20% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao prah (442 mg, 40%). LCMS izrač. za C14H11F3NO2S (M+H)<+>: mlz = 314.1. Nađeno: 314.2.
Korak 4: 6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina
[0639]
[0640] Metil 6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilat (80,0 mg, 0,255 mmol) se rastvara u THF (0,3 mL) i MeOH (0,3 mL), zatim se dodaje 1,0 M vod. NaOH (1,28 mL, 1,28 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 50 min., zatim neutralizuje sa HCl (12 M) do pH = 7 i koncentruje pod sniženim pritiskom da se uklone svi rastvarači. Ostatak je rastvoren u THF, suši se, cedi i koncentruje pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao beli prah (42 mg, 55%). LCMS izrač. za C13H9F3NO2S (M+H)<+>: m/z = 300.0. Nađeno: 300.2.
Korak 5: 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0641]
14
[0642] Smeša 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (12,0 mg, 0,031 mmol), 6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (11,0 mg, 0,037 mmol), HATU (29,2 mg, 0,077 mmol) u DMF (0,07 mL) i DIPEA (11,9 mg, 0,092 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša se cedi, koncentruje i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojna guma (6,3 mg, 30%). LCMS izrač. za C33H37F3N5O5S (M+H)<+>: m/z = 672.2. Nađeno: 672.2.
Korak 6: N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0643] 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (6,3 mg, 0,009 mmol) se rastvara u MeOH (0,1 mL) i THF (0,06 mL), zatim se dodaje 1,0 M vod. NaOH (0,038 mL, 0,038 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Organski rastvarači i tragovi vode se uklanjaju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi intermedijer. Ostatak je rastvoren u DCM (0,1 mL) a zatim se dodaje TFA (0,095 mL, 1,2 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min., zatim se rastvor uparava pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju oba dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)), dijastereoizomeri proizvoda su imali sledeća svojstva:
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 2,471 min., LCMS izrač. za C26H27F3N5O2S (M+H)<+>: m/z = 530.2. Nađeno: 530.2.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 2,551 min., LCMS izrač. za C26H27F3N5O2S (M+H)<+>: m/z = 530.2. Nađeno: 530.2.
[0644] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 59
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0645]
14
Korak 1: Metil 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilat
[0646]
[0647] U rastvor metil 6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilata (150 mg, 0,479 mmol) u DCM (3,0 mL) se dodaje kalijum peroksimonosulfat (147 mg, 0,958 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvorse podeli između EtOAc i vode. Organski sloj se suši, cedi. Filtrat se koncentruje a zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom upotrebom CombiFlash® (0 do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao beli prah (37 mg, 23%). LCMS izrač. za C14H11F3NO3S (M+H)<+>: m/z = 330.0. Nađeno: 330.2.
Korak 2: 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina
[0648]
[0649] Metil 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilat (37,0 mg, 0,112 mmol) se rastvara u THF (0,12 mL) i MeOH (0,12 mL), a zatim se dodaje 1,0 M vod. NaOH (0,56 mL, 0,56 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 50 min. Smeša se zatim neutralizuje sa HCl (12 M) do pH = 7 i koncentruje pod sniženim pritiskom da se uklone svi rastvarači. Ostatak je rastvoren u THF, suši se, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao beli prah. LCMS izrač. za C13H9F3NO3S (M+H)<+>: m/z = 316.0. Nađeno: 316.2.
Korak 3: 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil) fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0650]
14
[0651] Smeša 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (12,0 mg, 0,031 mmol), 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (11,6 mg, 0,037 mmol), HATU (29,2 mg, 0,077 mmol) u DMF (0,07 mL) i DIPEA (11,9 mg, 0,092 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša se cedi, koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojna guma (3,0 mg, 14%). LCMS izrač. za C33H37F3N5O6S (M+H)<+>: m/z = 688.2. Nađeno: 688.2.
Korak 4: N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0652]
[0653] 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (3,0 mg, 0,0044 mmol) se rastvara u Me-OH (0,01 mL) i THF (0,05 mL), a zatim se dodaje 1,0 M vod. NaOH (0,017 mL, 0,017 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 60 min. Organski rastvarači i tragovi vode se uklanjaju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi intermedijer. Ostatak je rastvoren u DCM (0,04 mL), zatim se dodaje TFA (0,044 mL, 0,58 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Rastvor se zatim ponovo koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju dve smeše dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)) dijastereoizomeri su imali sledeća svojstva:
14
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,371 min., LCMS izrač. za C26H27F3N5O3S (M+H)<+>: m/z = 546.2. Nađeno: 546.2.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,440 min., LCMS izrač. za C26H27F3N5O3S (M+H)<+>: m/z = 546.2. Nađeno: 546.2.
[0654] Dijastereoizomeri su preliminarno dodeljeni kao razdvojeni (7R) i (7S) dijastereoizomeri jedinjenja iz naslova, od kojih je svaki smeša dijastereoizomera koji imaju (R) i (S) konfiguraciju atoma sumpora iz sulfoksida.
Primer 60
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0655]
Korak 1: 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0656]
[0657] Smeša 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (10,0 mg, 0,025 mmol), 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (9,4 mg, 0,03 mmol), HATU (23,5 mg, 0,062 mmol) u DMF (0,06 mL) i DIPEA (9,6 mg, 0,074 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša se cedi, koncentruje i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojna guma (3,0 mg, 17%). LCMS izrač. za C34H39F3N5O6S (M+H)<+>: m/z = 702.3. Nađeno: 702.2.
1
Korak 2: N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0658] 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (3,0 mg, 0,0043 mmol) se rastvara u MeOH (0,02 mL) i THF (0,08 mL), a zatim se dodaje 1,0 M vod. NaOH (0,017 mL, 0,017 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Organski rastvarači i tragovi vode se uklanjaju pod vakuumom da se dobije sirovi intermedijer, koji se rastvara u DCM (0,044 mL), a zatim se dodaje TFA (0,044 mL, 0,56 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Nakon koncentrovanja, ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju dve smeše dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)) dijastereoizomeri su imali sledeća svojstva:
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,858 min., LCMS izrač. za C27H29F3N5O3S (M+H)<+>: m/z = 560.2. Nađeno: 560.2.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,975 min., LCMS izrač. za C27H29F3N5O3S (M+H)<+>: m/z = 560.2. Nađeno: 560.2.
[0659] Dijastereoizomeri su preliminarno dodeljeni kao razdvojeni (7R) i (7S) dijastereoizomeri jedinjenja iz naslova, od kojih je svaki smeša dijastereoizomera koji imaju (R) i (S) konfiguraciju atoma sumpora iz sulfoksida.
Primer 61
N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0660]
Korak 1: Metil 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilat
[0661]
1 1
[0662] U rastvor metil 6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilata (81,0 mg, 0,258 mmol) u DCM (1,2 mL) na 0 °C se dodaje mCPBA (185 mg, 0,827 mmol). Reakciona smeša se meša na 0 °C tokom 2 h, a zatim se dodaje rastvor Na2S2O3a zatim 1 M NaOH. Reakciona smeša se meša tokom 20 min. na sobnoj temperaturi, zatim ekstrahuje sa DCM tri puta. Spojeni organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (78 mg, 87%). LCMS izrač. za C14H11F3NO4S (M+H)<+>: m/z = 346.0; Nađeno: 346.2.
Korak 2: 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina
[0663]
[0664] Metil 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilat (78,0 mg, 0,226 mmol) se rastvara u THF (0,2 mL) i MeOH (0,2 mL), a zatim se dodaje 1,0 M vod. NaOH (0,90 mL, 0,90 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 40 min. Rastvor se zatim neutralizuje sa HCl (12 M) do pH = 7 i koncentruje pod sniženim pritiskom da se uklone svi rastvarači. Ostatak se rastvara u THF i MeOH, suši, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah. LCMS izrač. za C13H9F3NO4S (M+H)<+>: m/z = 332.0. Nađeno: 332.2.
Korak 3: 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil) fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0665]
[0666] Smeša 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (15,0 mg, 0,0384 mmol), 6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-
1 2
fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (15,3 mg, 0,0461 mmol), HATU (36,5 mg, 0,0960 mmol) u DMF (0,09 mL) i DIPEA (14,9 mg, 0,115 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša se cedi, koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava preparativnom LC-MS (metoda; XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojna guma (11,0 mg, 41%). LCMS izrač. za C33H37F3N5O7S (M+H)<+>: m/z = 704.2. Nađeno: 704.2.
Korak 4: N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0667] 4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil) fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (11,0 mg, 0,0156 mmol) se rastvara u MeOH (0,04 mL) i THF (0,20 mL), zatim se dodaje 1,0 M vod. NaOH (0,062 mL, 0,062 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Organski rastvarači i tragovi vode se uklanjaju pod vakuumom da se dobije sirovi intermedijer. Intermedijer se rastvara u DCM (0,16 mL) a zatim se dodaje TFA (0,16 mL, 2,1 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se razblažuje sa MeOH, cedi i prečišćava preparativnom LC-MS (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,1% NH4OH) da se dobiju oba dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)), dijastereoizomeri su imali sledeća svojstva:
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,542 min., LCMS izrač. za C26H27F3N5O4S (M+H)<+>: m/z = 562.2. Nađeno: 562.2.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,611 min., LCMS izrač. za C26H27F3N5O4S (M+H)<+>: m/z = 562.2. Nađeno: 562.2.
[0668] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 62
3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksamid
[0669]
Korak 1. Metil 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksilat
[0670]
1
[0671] Rastvor (2,6-difluorofenil)boronske kiseline (270 mg, 1,7 mmol), metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilata (od Ark Pharm, 250 mg, 1,1 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin) paladijum (82 mg, 0,16 mmol), i DIPEA (370 µL, 2,1 mmol) u 1,4-dioksan (4 mL) i vodi (320 µL) u bočici se deoksigenizuje i nekoliko puta prečisti azotom. Bočica se zatvara i reakciona smeša se zagreva na 100 °C u zatvorenoj bočici tokom 14 h. Sirova reakciona smeša se cedi kroz sloj dijatomejske zemlje i neorganski deo se temeljno ispire sa EtOAc. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (kolona sa 40g silikagela, eluiranje sa 0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (258 mg, 91% prinosa). LC/MS (ESI) izrač. za C12H10F2N3O2(M+H)<+>: m/z = 266.1; nađeno: 266.0.
Korak 2.3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksilna kiselina
[0672]
[0673] Rastvor metil 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksilata (258 mg, 0,973 mmol) i litijum hidroksid monohidrata (200 mg, 4,8 mmol) u THF (4,0 mL) i vodi (2,0 mL) se zagreva na 60 °C u zatvorenoj bočici u toku 2 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do temperatura okoline i neutralizuje se dodavanjem 1,0 M hlorovodonika u vodi (4,8 mL, 4,8 mmol) da bi nastao talog. Talog se sakupiceđenjem, ispire se sa EtOAc (5 mL), i suši pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (170 mg). Filtrat se razblažuje sa EtOAc (15 mL) a slojevi se odvoje. Organski sloj se ispire sa H2O (3 mL) a spojene vodene faze se ekstrahuju sa EtOAc (3 mL). Spojeni organski slojevi se ispiru sa slanim rastvorom (3 mL), osuše preko Na2SO4, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije dodatno jedinjenje iz podnaslova. Sirovi proizvod se koristi u narednoj reakciji bez daljeg prečišćavanja (70 mg). LC/MS (ESI) izrač. za C11H8F2N3O2(M+H)<+>: m/z = 252.1; nađeno: 251.9.
Korak 3.3-({[3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-il]karbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil) amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0674]
1 4
[0675] U prethodno mešani rastvor 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksilne kiseline (18 mg, 0,070 mmol), HATU (32 mg, 0,084 mmol), i DIPEA (36 µL, 0,21mmol) u 1,2-dihloroetanu (0,3 mL) dodaje se rastvor 3-amino-4-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino] piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (38 mg, 0,097 mmol) u 1,2-dihloroetanu (0,5 mL). Dobijeni rastvor se meša na temperaturi okoline tokom 3 h. Sirova reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (kolona sa 20g silikagela, eluiranje sa 0-10% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (18 mg, 41%). LC/MS (ESI) izrač. za C31H36F2N7O5(M+H)<+>: m/z = 624.3; nađeno: 624.1.
Korak 4.3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksamid
[0676] Rastvor 3-({[3-amino-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-il]karbonil}amino)-4-{(3S)-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]piperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (18 mg, 0,029 mmol) i litijum hidroksida [1.0]-vode (11,1 mg, 0,264 mmol) u MeOH (300 µL) i vode (300 µL) se meša na temperaturi okoline tokom 1.5 h. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (20 mL) i neutralizuje se sa 1,0 M hlorovodonika u vodi (260 µL, 0,26 mmol). Slojevi se odvoje i organski sloj se ispire sa H2O (3 mL) a spojene vodene faze se ekstrahuju sa EtOAc (3 mL x 3). Spojeni organski slojevi se ispiru sa slanim rastvorom (3 mL), osuše preko Na2SO4, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije intermedijer (13 mg, 87 %). Sirovi intermedijer se rastvara u 1,2-dihloroetanu (300 µL) i TFA (300 µL, 3,89 mmol), i dobijeni rastvor se meša na temperaturi okoline tokom 1,5 h. Sirova reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečišćava preparativnom HPLC (XBridge™ preparativna kolona C185 µm OBD™ kolona, 30x10 mm, 60 mL/min., eluiranje u gradijentu MeCN i voda sa 0,05% TFA) da se dobije tris(trifluoroacetat) so jedinjenja iz naslova kao dva dijastereoizomera. Na analitičkoj HPLC (Waters SunFire™ C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; brzina protoka 3 mL/min.; zapremina ubrizgavanja 2 µL; gradijent od 2 do 80% B za 3 minuta (A = voda sa 0,025% TFA, B = MeCN)), dijastereoizomeri su imali sledeća svojstva:
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 0,88 min., LC/MS (ESI) izrač. za C24H26F2N7O2(M+H)<+>: m/z = 482.2; nađeno: 482.0.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 0,94 min., LC/MS (ESI) izrač. za C24H26F2N7O2(M+H)<+>: m/z = 482.2; nađeno: 482.0.
[0677] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 63
1
N-{4-[(3R,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0678]
Korak 1. Benzil-(3R,4R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-1-karboksilat
[0679]
[0680] U rastvor terc-butil-((3R,4R,5S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-3-il)karbamata (3,2 g, 9,4 mmol) (40% čistoće) u DCM (25 mL), dodaje se N-(benziloksikarboniloksi)sukcinimid (2,6 g, 10 mmol), a zatim trietilamin (1,4 mL, 10 mmol). Smeša se meša tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa EtOAc, ispire sa vodom i rastvorom soli i osuši preko Na2SO4. Rastvarač se uparava pod sniženim pritiskom a dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 25% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (1,71g, 38%). LCMS izrač. za C25H42N2O5SiNa (M+Na)<+>m/z = 501.3; nađeno 501.0.
Korak 2. Benzil-(3R,4R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-karboksilat
[0681]
[0682] Benzil-(3R,4R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metil-4-(1,1,2,2-tetrametilpropoksi) piperidin-1-karboksilat (1,88 g, 4,06 mmol) se rastvara u THF (20 mL) i dodaje se rastvor 1,0 M tetra-nbutilamonijum fluorida u THF (4,7 mL, 4,7 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 30 min. na sobnoj temperaturi a onda razblažuje sa EtOAc. Smeša se ispire dva puta sa rastvorom soli, zatim suši i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 25-75% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (1,48 g, 82%). LCMS izrač. za C19H28N2NaO5(M+Na)<+>m/z = 387.2; nađeno 387.0.
Korak 3. Benzil-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metil-4-oksopiperidin-1-karboksilat
[0683]
1
[0684] Piridin (0,8 mL, 10 mmol) i Des-Martinov perjodinan (1,8 g, 4,4 mmol) se dodaju u mešani rastvor benzil-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-karboksilata (1,22 g, 3,35 mmol) u DCM (20 mL) na 0 °C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dodaje se rastvor koji sadrži smešu NaHCO3i Na2S2O3i dobijena smeša semeša tokom 30 min. Smeša se zatim ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se suše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 40% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (1.15 g, 95%). LCMS izrač. za C19H26N2NaO5(M+Na)<+>m/z = 385.2; nađeno 385.0.
Korak 4. Benzil-(3R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-karboksilat
[0685]
[0686] U rastvor benzil-(3R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metil-4-oksopiperidin-1-karboksilata (1,61 g, 4,44 mmol) u THF (30 mL) na -78 °C dodaje se rastvor metilmagnezijum bromida u etru (3,0 M, 4,4 mL, 13 mmol). Reakcija se zatim zaustavlja dodavanjem vod. NH4Cl, i dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se suše i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 20-80% EtOAc u heksanima da se dobije smeša dva dijastereoizomera jedinjenja iz podnaslova kao bezbojno ulje (0,95 g, 56%). LCMS izrač. za C20H30N2NaO5(M+Na)<+>m/z = 401.2; nađeno 401.0. Takođe je izolovano 40% neizreagovanog polaznog materijala.
Korak 5. terc-butil-[(3R,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]karbamat
[0687]
[0688] Benzil-(3R,4R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-karboksilat (414 mg, 1,09 mmol) u bočici se rastvara u MeOH (10 mL) i dodaje se 10% paladijum na ugljeniku (100 mg). Bočica se zatvara zatvaračem i povezuje sa balonom napunjenim vodonikom. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se cedi da bi se uklonio paladijum na ugljeniku a rastvarač se uparava pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojno ulje (245 mg, 92%), koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C12H25N2O3(M+H)<+>m/z = 245.2; pronađeno 245.1.
1
Korak 6. terc-butil [(3R,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetil-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0689]
[0690] Smeša 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (210 mg, 1,0 mmol), terc-butil [(3R,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]karbamata (255 mg, 1,04 mmol) i trietilamina (296 µL, 2,12 mmol) u izopropil alkoholu (1 mL) se meša na 80 °C tokom 2 h. Rastvarač se uparava pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 25% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao žuto ulje (318 mg, 74%). LCMS izrač. za C20H31N4O5(M+H)<+>m/z = 407.2; nađeno 407.2.
Korak 7. terc-butil [(3R,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetil-1-(3-nitro-1-oksido-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-4-il)piperidin3-il]karbamat
[0691]
[0692] mCPBA (260 mg, 1,5 mmol) se dodje u smešu terc-butil [(3R,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetil-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (312 mg, 0,768 mmol) u DCM (3,2 mL). Posle 2 h, LCMS je pokazao samo 30% konverzije polaznog materijala. mCPBA se dodaje još nekoliko puta (na ukupan iznos od oko 10 ekv.) sve dok LCMS ne pokaže potpunu utrošenost polaznog materijala (posle približno 7 h). Zasićen rastvor NaHCO3se zatim dodaje u smešu i dobijena smeša se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski ekstrakti se suše a onda koncentruju do suvog pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje iz podnaslova se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C20H31N4O6(M+H)<+>m/z = 423.2; nađeno 423.2.
Korak 8.4-{(3R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0693]
1
[0694] Smeša terc-butil [(3R,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetil-1-(3-nitro-1-oksido-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (390 mg, 0,92 mmol) i Ac2O (2 mL) se meša na 90°C tokom 1 h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperatura a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Smeša se neutralizuje sa vod. NaHCO3a zatim ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se suše i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 20-80% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (196 mg, 55% u 2 koraka). LCMS izrač. za C22H33N4O7(M+H)<+>m/z = 465.2; nađeno 465.1.
Korak 9. 3-amino-4-{(3R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0695]
[0696] 4-{(3R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (198 mg, 0,426 mmol) se rastvara u sirćetnoj kiselini (2,8 mL), i gvožđe u prahu (0,36 g, 6,4 mmol) se dodaje u rastvor.Reakcija se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša se razblaži sa 30 mL EtOAc, cedi kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se rastvara u EtOAc, i neutralizuje se sa NaHCO3. Slojevi se odvoje, i vodeni sloj se ekstrahuje sa daljom EtOAc. Spojeni organski slojevi se suše i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (176 mg, 95%), koja se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izrač. za C22H35N4O5(M+H)<+>m/z = 435.3; nađeno 435.1.
Korak 10. 4-{(3R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0697]
1
[0698] 3-Amino-4-{(3R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (153 mg, 0,352 mmol), 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina (107 mg, 0,422 mmol), HATU (330 mg, 0,88 mmol), i DIPEA (180 µL, 1.0 mmol) se rastvaraju u DMF (4,9 mL) i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakciona smeša se razblaži sa MeCN i prečišćava sa RP-HPLC (Waters SunFire™ C18 kolona, 19 mm x 100 mm, veličina čestice 5 µm, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (118 mg, 50%). LCMS izrač. za C34H39F3N5O6(M+H)<+>m/z = 670.3; nađeno 670.3.
Korak 11. N-{4-[(3R,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0699] 4-{(3R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il}-3-({[6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]karbonil}amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (118 mg, 0,176 mmol) se rastvara u smeši MeOH (1 mL) i THF (1 mL) i dodaje se 0,5 M rastvor vod. NaOH (1 mL, 0,5 mmol). Reakcija se meša tokom 1 h, a onda koncentruje do suvog pod sniženim pritiskom. U ostatak se dodaje 4,0 M rastvor hlorovodonika u dioksanu (3 mL, 10 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 1 h, a zatim isparava do suvog. Dobijeni ostatak se rastvara u MeCN i prečišćava sa RP-HPLC (Waters SunFire™ C18 kolona, 19 mm x 100mm, veličina čestice 5 µm, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% TFA, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da se dobiju četiri različita dijastereoizomera bis(trifluoroacetata) jedinjenje iz naslova kao bele čvrste supstance.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,402 min. LCMS izrač. za C27H29F3N5O3(M+H)<+>m/z = 528.2; nađeno: 528.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 3H), 7.71 -7.61 (m, 1H), 7.31 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.14 (dq, J = 12.0, 4.2, i 3.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.97 -2.80 (m, 2H), 1.97 -1.83 (m, 1H), 1.73 (dt, J = 11.4 i 6.6 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,445 min. LCMS izrač. za C27H29F3N5O3(M+H)<+>m/z = 528.2; nađeno: 528.2.
Dijastereoizomer 3. Treći signal. Vreme zadržavanja 1,587 min. LCMS izrač. za C27H29F3N5O3(M+H)<+>m/z = 528.2; nađeno: 528.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.6 i 3.9 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.67 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.13 -5.05 (m, 1H), 3.41 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.13 -3.02 (m, 1H), 3.03 -2.81 (m, 2H), 2.46 -2.38 (m, 1H), 1.91 (dq, J= 13.2, 7.1 Hz, 1H), 1.80 -1.66 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Dijastereoizomer 4. Četvrti signal. Vreme zadržavanja 1,658 min. LCMS izrač. za C27H29F3N5O3(M+H)<+>m/z = 528.2; nađeno: 528.2.
[0700] Dijastereoizomeri odgovaraju (3R,4R,5R,7R), (3R,4S,5R,7R), (3R,4R,5R,7S), i ((3R,4S,5R,7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
1
Primer 64
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0701]
Korak 1. (3,5-difluorofenil)metanol
[0702]
[0703] U rastvor 3,5-difluorobenzaldehida (2,00 g, 14,1 mmol) u MeOH (20 mL) na 0-5 °C se dodaje NaBH4(1,06 g, 28,1 mmol) u porcijama. Smeša se meša na 0-5 °C tokom 1 h, zaustavlja se sa slanim rastvorom, a zatim ekstrahuje sa EtOAc (2x). Spojene organske faze se ispiru sa vodom i rastvorom soli, zatim osuše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz podnaslova kao bezbojno ulje. %).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.88 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 1.88 (br s, 1H) ppm.
Korak 2.1,3-difluoro-5-(metoksimetil)benzen
[0704]
[0705] U rastvor (3,5-difluorofenil)metanola (1,98 g, 13,7 mmol) u THF (20 mL) na 0 °C se dodaje natrijum hidrid (1,0 g, 25 mmol) u porcijama. Smeša se meša na 0-5 °C tokom 1 h, a onda se dodaje metil jodid (4,3 mL, 69 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša se zaustavlja sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se koncentruju i dobijeni ostatak se stavlja na kolonu sa 40 g silikagela, eluira sa 0-40% EtOAc u heksanima, da se dobijebezbojno ulje (2,1 g, 97%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.86 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.38 (s, 3H) ppm.
Korak 3.2-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0706]
1 1
[0707] U rastvor 1,3-difluoro-5-(metoksimetil)benzena (0,970 g, 6,13 mmol) u THF (24 mL) na -78 °C, polako se dodaje rastvor n-BuLi u heksanima (1,6 M, 9,58 mL, 15,3 mmol) kroz levak za kapanje. Kada je dodavanje gotovo, smeša se čuva na -78 °C tokom 1 h. Zatim se dodaje u jednoj porciji 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (3,75 mL, 18,4 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 1 h. Smeša se gasi sa vod. NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz podnaslova kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.82 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.37 (s, 12H) ppm.
Korak 4.6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina
[0708]
[0709] Smeša 2-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (0,364 g, 1,28 mmol), metil 6-bromo-5-fluoropiridin-2-karboksilat (0,300 g, 1,28 mmol) i DIPEA (0,67 mL, 3.8 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) i voda (0,30 mL) se prečisti sa azotom. U smešu se dodaje bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum (65,5 mg, 0,128 mmol). Dobijena reakciona smeša se zatim zagreva na 120 °C tokom 40 min. Smeša se cedi kroz sloj dijatomejske zemlje i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluiranje sa 0-50% EtOAc u heksanima) da se dobije metil 6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilat kao beli prah.
[0710] Metil 6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilat se tretira sa THF (2 mL), MeOH (2 mL) i 1,0 M vod. NaOH (2 mL, 2 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Isparljivi rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Ostatak se neutralizuje do pH oko 5-6 sa IN HCl. Čvrste supstance koje su istaložene sakupe se ceđenjem, isperu sa vodom, i osuše da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (374 mg, 98,2%). LCMS izrač. za C14H11F3NO3(M+H)<+>m/z = 298.1; nađeno: 298.0.
Korak 5. N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0711] Smeša 3-amino-4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (256 mg, 0,633 mmol), 6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (188 mg, 0,633 mmol), HATU (481 mg, 1,26 mmol) u DMF (1 mL) i DIPEA (0,330 mL, 1,90 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se zaustavlja
1 2
sa vodom a onda ekstrahuje sa EtOAc (2 puta). Spojeni organski ekstrakti se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® eluiranjem sa EtOAc/heksani (50-100%) da se dobije 4-{(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat kao intermedijer.
[0712] U amidni intermedijer se dodaju THF (6 mL), MeOH (6 mL) i 1,0 M vod. NaOH (6,32 mL, 6,32 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Isparljivi rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se ekstrahuje sa EtOAc (2x). Spojene organske faze se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, a onda koncentruju do suvog da se dobije terc-butil ((3S,5R)-1-{3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3-il)karbamat kao drugi intermedijer.
[0713] Alkoholni intermedijer se tretira sa TFA (6 mL) i DCM (6 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava preparativnom LCMS (Waters SunFire™ C18 kolona, 19 mm x 100mm, veličina čestice 5 µm, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da se dobiju dva dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,48 min. LCMS izrač. za C28H31F3N5O3(M+H)<+>m/z = 542.2; nađeno: 542.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz,,2H), 5.23 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.53 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal: Vreme zadržavanja 1,56 min. LCMS izrač. za C28H31F3N5O3(M+H)<+>m/z = 542.2; nađeno: 542.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz,,2H), 5.24 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
[0714] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Referentni primer 65
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0715]
Korak 1.1-(3,5-difluorofenil)etanol
1
[0717] U rastvor 3,5-difluorobenzaldehida (3,00 g, 21,1 mmol) u THF (30 mL) na 0-5 °C se dodaje metilmagnezijum bromid u THF (3,0 M; 8,44 mL, 25,3 mmol) u kapima. Smeša se meša na 0-5 °C tokom 1 h, zaustavlja sa rastvorom soli, a zatim ekstrahuje sa EtOAc (2 puta). Spojene organske faze se ispiru sa vodom i rastvorom soli, osuše preko Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojno ulje (3,02 g, 90,4%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.89 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.88 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
Korak 2.1-(3,5-difluorofenil)etanon
[0718]
[0719] Des-Martinov perjodinan (9,66 g, 22,8 mmol) se dodaje u porcijama u rastvor 1-(3,5-difluorofenil)etanola (3,00 g, 19,0 mmol) u DCM (40 mL) hlađen u ledenom kupatilu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen prečišćavanjem hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® eluiranjem sa EtOAc/heksani (0-40%). Prečišćavanje je dalo 2,06 g (69,6%) jedinjenja iz podnaslova kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 2.59 (s, 3H) ppm.
Korak 3.2-(3,5-difluorofenil)propan-2-ol
[0720]
[0721] U rastvor 1-(3,5-difluorofenil)etanona (2,00 g, 12,8 mmol) u THF (20 mL) na 0-5 °C, dodaje se metilmagnezijum bromid u THF (3,0 M; 5,12 mL, 15,4 mmol) kap po kap. Smeša se meša na 0-5 °C tokom 1 h, zatim zaustavlja sa rastvorom soli, ekstrahuje sa EtOAc (2 puta). Spojene organske faze se ispiru sa vodom i rastvorom soli, osuše preko Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojno ulje (2,12 g, 96,1%).
Korak 4.2-[3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]propan-2-ol
[0722]
1 4
[0723] U smešu 2-(3,5-difluorofenil)propan-2-ola (2,00 g, 11,6 mmol) u THF (46 mL) na -78 °C, polako se dodaje n-BuLi u heksanima (1,6 M; 18,2 mL, 29,0 mmol) kroz levak za kapanje. Kada se dodavanje završi, smeša se čuva na -78 °C tokom 1 h. Zatim se dodaje 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (7,11 mL, 34,8 mmol) u jednoj porciji. Smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 1 h, zatim se reakcija zaustavlja vodom i rastvor se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bezbojno ulje. LCMS izrač. za C15H21BF2O3Na (M+Na)<+>m/z = 321.2; nađeno: 321.0.
Korak 5. Metil 6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilat
[0724]
[0725] U azotom prečišćenu smešu 2-[3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]propan-2-ola (1,53 g, 5,13 mmol), metil 6-bromo-5-fluoropiridin-2-karboksilata (1,20 g, 5,13 mmol) i DIPEA (2,7 mL, 15 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) i vodi (1,2 mL), dodaje se bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum (262 mg, 0,513 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 120 °C tokom 40 min., zatim se hladi i procedi kroz sloj dijatomejske zemlje. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (0-50% EtOAc u heksanima) da se dobije metil 6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilat kao beli prah, koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Korak 6.6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina
[0726]
[0727] Metil 6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilat pripremljen kako je opisano u koraku 5 se tretira sa THF (8 mL), MeOH (8 mL) i 1,0 M vod. NaOH (8 mL, 8 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Isparljivi rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Ostatak se
1
neutralizuje do pH oko 6-7 sa 1 M HCl. Talozi se cede, ispiru vodom i suše da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca (0,332 g, 20,8%). LCMS izrač. za C15H13F3NO3(M+H)<+>m/z = 312.1; nađeno: 312.1.
Korak 7. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0728] Smeša terc-butil ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-3-il)karbamata (200 mg, 0,418 mmol), 6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0,418 mmol), HATU (318 mg, 0,836 mmol) u DMF (1,5 mL) i DIPEA (218 µL, 1,25 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon gašenja sa vodom, smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2x). Spojene organske faze se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, i koncentruju. Ostatak se prečisti pomoću prečišćavanja hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® eluiranjem sa EtOAc/heksani (50-100%), da se dobije amidni intermedijer, terc-butil ((3R,4R,5S)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-1-{5-[({6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il} karbonil)amino]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3-il)karbamat.
[0729] Amidni intermedijer dobijen kako je prethodno opisano tretira se sa 4,0 M HCl u dioksanu (8 mL, 30 mmol) na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava preparativnom LCMS (Waters SunFire™ C18 kolona, 19 mm x 100mm, veličina čestice 5 µm, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah. LCMS izrač. za C28H31F3N5O4(M+H)<+>m/z = 558.2; nađeno: 558.0.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.27 (br s, 1H), 4.49 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.66-2.42 (m, 5H), 1.47 (s, 6H), 0.68 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
Primer 66
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0730]
[0731] Smeša 3-amino-4-((3R,4R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat (324 mg, 0,606 mmol), 6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (180 mg, 0,606 mmol) i HATU (0,460 g, 1,21 mmol) u DMF (3,0 mL) i DIPEA (0,316 mL, 1,82 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon zaustavljanja reakcija sa vodom, smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 puta). Spojeni
1
organski ekstrakti se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® eluiranjem sa EtOAc/heksani (50-100%) da se dobije amidni intermedijer, 4-((3R,4R,5S)3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-1-il)-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat.
[0732] U amidni intermedijer pripremljen kao što je opisano ispred, dodaju se THF (5 mL), MeOH (5 mL) i 1,0 M vod. NaOH (5 mL, 5 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Isparljivi organski rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Ostatak se ekstrahuje sa EtOAc (2 puta). Spojene organske faze se zatim ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije alkoholni intermedijer, terc-butil ((3R,4R,5S)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-1-{3-[({6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil) amino]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3-il)karbamat.
[0733] Alkoholni intermedijer pripremljen kao što je opisano ispred se tretira sa 4,0 M HCl u dioksanu (10 mL, 40 mmol) na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom LCMS (Waters SunFire™ C18 kolona, 19 mm x 100mm, veličina čestice 5 µm, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da se dobiju dva dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja: 1,452 min. LCMS izrač. za C28H31F3N5O4(M+H)<+>m/z = 558.2; nađeno: 558.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.20 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 5.29 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm. Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja: 1,563 min. LCMS izrač. za C28H31F3N5O4(M+H)<+>m/z = 558.2; nađeno: 558.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 0.69 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm.
[0734] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 67
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0735]
1
[0736] Smeša 3-amino-4-1(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (299 mg, 0,739 mmol), 6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (230 mg, 0,739 mmol) i HATU (562 mg, 1,48 mmol) u DMF (0,7 mL) i DIPEA (0,386 mL, 2,22 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se zaustavlja sa vodom, smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 puta). Spojene organske faze se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® eluiranjem sa EtOAc/heksani (50-100%) da se dobije amidni intermedijer, 4-{(3S,5R)-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat.
[0737] Amidni intermedijer dobijen kako je prethodno opisano se tretira sa THF (6 mL), MeOH (6 mL) i 1,0 M vod. NaOH (7,39 mL, 7,39 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Isparljivi rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Ostatak se ekstrahuje sa EtOAc (2 puta). Spojene organske faze se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije alkoholni intermedijer, terc-butil ((3S,5R)-1-{3-[({6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3-il)karbamat.
[0738] Alkoholni intermedijer pripremljen kao što je ispred opisano se tretira sa TFA (6 mL) i DCM (6 mL). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, koncentruje. Ostatak je prečišćen pomoću prep. LCMS (Waters SunFire™ C18 kolona, 19 mm x 100mm, veličina čestice 5 µm, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da se dobiju dva dijastereoizomera kao beli prahovi.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja: 1,505 min. LCMS izrač. za C29H33F3N5O3(M+H)<+>m/z = 556.3; nađeno: 556.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.41 (d, J = 10.2 Hz,1H), 5.47 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.37 (m, 1H), 0.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm. Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja: 1,599 min. LCMS izrač. za C29H33F3N5O3(M+H)<+>m/z = 556.3; nađeno: 556.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.35 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm.
[0739] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Primer 68
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciklopropil-4-hidroksipiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0740]
1
Korak 1. terc-butil (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-okso-1,3-oksazolidin-3-il]-2-ciklopropil-1-hidroksi-3-oksopropil)-2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilat
[0741]
[0742] Na -40 °C u rastvor (4R)-4-benzil-3-(ciklopropilacetil)-1,3-oksazolidin-2-ona (2,0 g, 7,7 mmol) u anhidrovanom DCM (45 mL), dodaje se rastvor 1,0 M titanium tetrahlorida u DCM (9,3 mL) kap po kap u atmosferi azota do nastajanja žute suspenzije. Nakon 10 min., DIPEA (3,36 mL, 19,3 mmol) se dodaje kap po kap, menjajući boju iz žute u tamno ljubičastu. Reakciona smeša se ostavlja da se postepeno zagreje do -20 °C dok se meša tokom 1 h. Reakciona smeša se ponovo ohladi do -40 °C, i dodaje se rastvor terc-butil (4R)-4-formil-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3karboksilata (1,8 g, 7,85 mmol) (Aldrich) u anhidrovanom DCM (5 mL) kap po kap. Reakciona smeša se ostavlja da se postepeno zagreje do 0 °C tokom1 h a zatim se ostavi da se još meša 1,5 h na 0 °C. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog NH4Cl (vod.) (15 mL). Nakon razdvajanja dva nastala sloja, organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen fleš hromatografijom (120 g silikagel, eluiranje sa 0-60% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (1,9 g, 50%). LC/MS (ESI) m/z izrač. za C26H36N2O7Na: 511.2 [M+Na]<+>, nađeno 511.1.
Korak 2. terc-butil (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-okso-1,3-oksazolidin-3-il]-1-{[terc-butil (dimetil) silil]oksi}-2-ciklopropil-3-oksopropil)-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilat
[0743]
1
[0744] Na -40 °C u rastvor terc-butil (4R)-4-{(1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-okso-1,3-oksazolidin- 3-il]-2-ciklopropil-1 hidroksi-3-oksopropil}-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilata (1,80 g, 3,68 mmol) u anhidrovanom DCM (10 mL), dodaje se 2,6-lutidina (0,85 mL, 7.3 mmol) u atmosferi azota. Posle 10 min., se dodaje rastvor terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonata (1,1 mL, 4,9 mmol) u anhidrovanom DCM (1 mL). Reakciona smeša se ostavlja da se postepeno zagreje do temperature okoline dok se meša preko noći. Sirova reakciona smeša se razblažuje sa 1,2-dihloroetana i hladi do 0 °C pre gašenja zasićenim NaHCO3(vod.). Posle razdvajanja dva sloja koja su nastala, organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen fleš hromatografijom (120 g silikagel, eluiranje sa 0-30% EtOAc/ heksani) da se dobije jedinjenje iz podnaslova (2,1 g, 95%). LC/MS (ESI) m/z izrač. za C32H50N2O7SiNa: 625.3 [M+Na]<+>, nađeno 625.1.
Korak 3. terc-butil (4R)-4-((1R,2S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-ciklopropil-3-hidroksipropil)-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilat
[0745]
[0746] Rastvor terc-butil (4R)-4-((1R,2R)-3-[(4R)-4-benzil-2-okso-1,3-oksazolidin-3-il]-1-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-2-ciklopropil-3-oksopropil)-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilata (3,3 g, 5,5 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL) i EtOH (1 mL) se hladi do -30 °C pre dodavanja litijum tetrahidroborata (0,24 g, 11 mmol) u atmosferi azota. Reakciona smeša se ostavlja da se postepeno zagreva do temperature okoline dok se meša tokom 20 h. Sirova reakciona smeša se razblažuje sa dietil etrom (36 mL) i hladi do 0 °C pre dodavanja 1 M NaOH (vod.) (36 mL). Nakon razdvajanja slojeva koji su nastali, vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc nekoliko puta i spojeni organski ekstrakti se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, procede, i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (120 g silikagel, eluiranje sa 0-40% EtOAc/ heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (1,27 g, 54%). LC/MS (ESI) m/z izrač. za C22H43NO5SiNa: 452.3 [M+Na]<+>, nađeno 452.0.
Korak 4. terc-butil (4R)-4-((1R,2S)-3-azido-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-ciklopropilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilat
[0747]
1
[0748] U rastvor terc-butil (4R)-4-((1R,2S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-ciklopropil-3-hidroksipropil)-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilata (1,3 g, 3,0 mmol) i trifenilfosfina (1,6 g, 6,1 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL), dodaje se DIAD (1,2 mL, 5,9 mmol) kap po kap u atmosferi azota. Po završetku dodavanja, obrazovao se talog. Reakciona smeša se meša tokom 30 min. zatim se dodaje difenilfosforil azid (1,3 mL, 6,2 mmol) u anhidrovanom THF (1,0 mL). Nakon mešanja na temperaturi okoline tokom 3 h, isparljivi organski rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom i sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (120 g silikagela, eluiranje sa 0-15 % EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao svetlo žuto ulje (1,18 g, 86 %). LC/MS (ESI) m/z izrač. za C17H35N4O2Si: 355.30 [M-Boc+H]<+>, nađeno: 355.1.
Korak 5. terc-butil (2R,3R,4S)-5-azido-4-ciklopropil-1,3-dihidroksipentan-2-ilkarbamat
[0749]
[0750] Rastvor terc-butil (4R)-4-((1R,2S)-3-azido-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-ciklopropilpropil)-2,2-dimetil-1,3-oksazolidin-3-karboksilata (1,16 g, 2,55 mmol) u MeOH (5 mL) se hladi na ledenom kupatilu, zatim se dodaje TFA (4,9 mL, 64 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do temperature okoline i meša tokom 30 min. Isparljivi organski rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom a ostatak se azeotropno uparava sa toluenom nekoliko puta. Ostatak se zatim rastvara u anhidrovanom DCM (18 mL) i dodaju se DIPEA (0,99 g, 7,6 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (0,84 g, 3,8 mmol). Rastvor se meša na temperaturi okoline tokom 4 h. Sirova reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (40 g silikagel, eluiranje sa 0-100% EtOAc/ DCM) da se dobije željeni proizvod (0,33 g, 43%) i terc-butil [(1R,2R,3S)-4-azido-2-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-3-ciklopropil-1-(hidroksimetil)butil]karbamat (0,50 g, 50%). LCMS (ESI) izrač. za C43H25N4O4[M+H]<+>m/z = 301.2, nađeno: 301.2. Za terc-butil [(1R,2R,3S)-4-azido-2-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-3-ciklopropil-1-(hidroksimetil)butil]karbamat: LCMS (ESI) izrač. za C19H38N4O4SiNa [M+Na]<+>m/z =437.3, nađeno 437.0
Korak 6. (2R,3R,4S)-5-azido-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-ciklopropil-3-hidroksipentil4-metilbenzen sulfonat
1 1
[0752] U rastvor terc-butil [(1R,2R,3S)-4-azido-3-ciklopropil-2-hidroksi-1-(hidroksimetil)butil] karbamata (0,435 g, 1,45 mmol) u anhidrovanom piridinu (5 mL) dodaje se 4-dimetilaminopiridin (0,055 g, 0,20 mmol) i para-toluensulfonil hlorid (0,55 g, 2,8 mmol). Nakon mešanja na temperaturi okoline u toku 2 h, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (40 mL) i H2O (3 mL). Slojevi se odvajaju, organski sloj se ispire sa H2O (3 x 3 mL) a spojene vodene faze se ekstrahuju sa EtOAc (3 mL). Spojeni organski slojevi se ispiru sa slanim rastvorom (3 mL), osuše preko Na2SO4, cede, i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (kolona sa 40g silikagela, eluiranje sa 0-30% EtOAc/ heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (506 mg, 77%). LCMS (ESI) izrač. za C15H23N4O4S[M+H-Boc+H]<+>m/z = 355.2, nađeno 355.1
Korak 7. terc-butil [(3R,4R,5S)-5-ciklopropil-4-hidroksipiperidin-3-il]karbamat
[0753]
[0754] Smeša (2R,3R,4S)-5-azido-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-ciklopropil-3-hidroksipentil 4-metilbenzensulfonata (0,506 g, 1,11 mmol), DIPEA (0,31 mL, 1,8 mmol), i 10% paladijuma (suva osnova) na aktivnom ugljeniku (vlažno, Degussa tip E101 NE/W) (0,1 g) u MeOH (5 mL) se meša u atmosferi vodonika koja se uvodi preko balona. Nakon 3 h, sirova reakciona smeša se cedi kroz sloj dijatomejske zemlje i čvrste supstance se temeljno operu sa MeOH. Isparljivi organski rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom a ostatak se suši pod viskim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao čvrsta supstanca. Sirovi proizvod se koristi direktno u sledećem reakcionom premeštanju bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI) m/z izrač. za C13H25N2O3257.2 [M+H]<+>, pronađeno 257.2.
Korak 8. terc-butil [(3R,4R, 5S)-5-ciklopropil-4-hidroksi-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0755]
1 2
[0756] Smeša 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (0,094 g, 0,47 mmol), terc-butil [(3R,4R,5S)-5-ciklopropil-4-hidroksipiperidin-3-il]karbamata (0,13 g, 0,51 mmol), i trietilamina (0,26 mL, 1,9 mmol) u izopropil alkoholu (2 mL) se zagreva na 90 °C tokom 2 dana. Željeni proizvod je delimično istaložen iz reakcione smeše i sakupljen ceđenjem, ispire sa heksanima i suši pod sniženim pritiskom da se dobije čisto jedinjenje iz podnaslova (0,080 g). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava fleš hromatografijom na koloni (kolona sa 20g silikagela, eluiranje sa 0-15% MeOH/DCM) da se dobije dalje jedinjenje iz podnaslova (0,034 g, ukupno 0,114 g, 58%). LCMS (ESI) m/z izrač. za C21H31N4O5419.2 [M+H]<+>, nađeno 419.1.
Korak 9. terc-butil [(3R,4R,5S)-5-ciklopropil-4-hidroksi-1-(3-nitro-1-oksido-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0757]
[0758] Rastvor terc-butil [(3R,4R,5S)-5-ciklopropil-4-hidroksi-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (0,113 g, 0,270 mmol) u anhidrovanom DCM (2,5 mL) se hladi do 0 °C i dodaje se mCPBA (0,080 g, 0,33 mmol, 4 x 0.020 g) u porcijama. Posle 15 min., reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do temperatura okoline i meša se u toku 2 h. Reakcija je ugašena dodavanjem rastvora Na2S2O3(0,051 g, 0,32 mmol) u vodi (1 mL) a zatim 4 M vod. NaOH (1 mL). Slojevi se odvoje i i organska frakcija se koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na koloni (kolona sa 20g silikagela, eluiranje sa 0-30% MeOH/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (0,050 g, 43%). LCMS (ESI) m/z izrač. za C21H31N4O6435.2 [M+H]<+>, nađeno 435.0.
Korak 10. 4-{(3R,4R,5S)-4-(acetiloksi)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-ciklopropilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0759]
1
[0760] Ac2O (1,30 mL, 13,8 mmol) je dodat u terc-butil [(3R,4R,5S)-5-ciklopropil-4-hidroksi-1-(3-nitro-1-oksido-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat (0,050 g, 0,12 mmol) i dobijeni rastvor se zagreva na 90 °C u zapečaćenoj epruveti tokom 16 h. Isparljive supstance se uklanjaju pod sniženim pritiskom a ostatak je rastvoren u EtOAc i hladi se do 0 °C, i dodaje se zasićeni vod.NaHCO3. Nakon mešanja tokom 15 min., slojevi se odvoje i organska frakcija se ispire sa slanim rastvorom, osuši preko Na2SO4, cedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (0,055 g, 92%), koje se koristi bez daljeg prečišćavanja u sledećoj reakciji. LCMS (ESI) m/z izrač. za C25H35N4O8519.2 [M+H]<+>, nađeno 519.1.
Korak 11. (3R,4R,5S)-1-[7-(acetiloksi)-3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]-5-ciklopropilpiperidin-4-il acetat
[0761]
[0762] Rastvor 4-{(3R,4R,5S)-4-(acetiloksi)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-ciklopropilpiperidin-1-il}-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (0,055 g, 0,11 mmol) u MeOH (5,0 mL) i EtOAc (1,0 mL) se deoksigenizuje i prečišćava sa azotom pre dodavanja 10% paladijuma (suva osnova) na aktivnom ugljeniku (vlažno, Degussa tip E101 NE/W) (0,025 g). Reakciona smeša se meša u atmosferi vodonika, koja se uvodi preko balona, u toku 2 h. Sirova reakciona smeša se cedi kroz sloj dijatomejske zemlje i čvrste supstance se temeljno operu sa EtOAc i MeOH. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (0,052 g, 100%). LCMS (ESI) m/z izrač. za C25H37N4O6489.3 [M+H]<+>, nađeno 489.0.
Korak 12. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciklopropil-4-hidroksipiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0763] U smešu 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (0,028 g, 0,11 mmol), HATU (0,056 g, 0,15 mmol) i DIPEA (0,051 mL, 0,29 mmol) u 1,2-dihloroetanu (0,4 mL) dodaje se rastvor (3R,4R,5S)-1-[7-(acetiloksi)-3-amino-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il]-3-[(terc-butoksi karbonil)amino]-5-ciklopropilpiperidin-4-il acetata (0,050 g, 0,10 mmol) u 1,2-dihloroetanu (0,5 mL). Reakciona smeša se meša na 45 °C tokom 1 h a zatim na temperaturi okoline preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (40 mL) i H2O (3 mL). Slojevi se odvoje i organski sloj se ispire sa H2O (3 x 3 mL). Spojene vodene faze se ekstrahuju sa EtOAc (3 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiru sa slanim rastvorom (3 mL), osuše preko Na2SO4, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvara u THF (1,3 mL) i MeOH (0,4 mL) i njemu se dodaje 1 M vod. NaOH (1 mL) i dobijena smeša se meša tokom 2,5 h na temperaturi okoline. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (40 mL) i
1 4
neutralizuje se dodavanjem 1 M vod. HCl da se podesi pH na ∼7. Slojevi se odvajaju, organski sloj se ispire sa H2O (3 x 3 mL) a spojene vodene faze se ekstrahuju sa EtOAc (3 mL). Spojeni organski ekstrakti se ispiru sa slanim rastvorom (3 mL), osuše prekoNa2SO4, cede i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvara u 4 M HCl u 1,4-dioksanu (2 mL) i meša na temperaturi okoline tokom 30 min. Isparljivi organski rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom a ostatak se ponovo rastvara u MeOH (5 mL) i neutralizuje se dodavanjem zasićenog NH4OH. Sirova reakciona smeša se prečišćava masenom preparativnom-HPLC (Waters SunFire™ C18 kolona, 19 mm x 100mm, veličina čestice 5 µm, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da se dobiju dva 7-hidroksil dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao dva signala.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal (12,4 mg). Vreme zadržavanja 1,09 min., LCMS (ESI) m/z izrač. za C28H29F3N5O3540.2 [M+H]<+>, nađeno 540.0.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal (10,4 mg) Vreme zadržavanja 1,16min, LCMS (ESI) m/z izrač. za C28H29F3N5O3540.2 [M+H]<+>, nađeno 540.0.
[0764] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova.
Referentni primer 69
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0765]
Korak 1.3-(3,5-difluorofenoksi)tetrahidro-2H-piran
[0766]
[0767] Rastvor 3,5-difluorofenola (1,15 g, 8,81 mmol), tetrahidro-2H-piran-3-ola (0,900 g, 8,81 mmol), trifenilfosfina (2,31 g, 8,81 mmol) i DIAD (1,74 mL, 8,81 mmol) u THF (10 mL) se meša preko noći. Rastvor se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® eluiranjem sa EtOAc/heksani (0-30%). Prečišćavanjem se dobija 1,43 g (75,8%) jedinjenja iz podnaslova kao bezbojno ulje.
1
Korak 2.3-[3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]tetrahidro-2H-piran
[0768]
[0769] U smešu 3-(3,5-difluorofenoksi)tetrahidro-2H-pirana (1,42 g, 6,63 mmol) u THF (26 mL) na -78 °C, rastvor n-BuLi u heksanima (1,6 M; 10,4 mL, 16,6 mmol) je dodavan polako kroz levak za kapanje. Kada je dodavanje završeno, smeša se čuva na -78 °C tokom 1 h. Zatim se u porcijama dodaje 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (4,06 mL, 19,9 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 1 h. Smeša se gasi sarastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc. Organski ekstrakt se ispire sa slanim rastvorom, osuši preko Na2SO4, i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz podnaslova kao bezbojno ulje. LCMS izrač. za C17H24BF2O4(M+H)<+>m/z = 341.2; nađeno: 341.1.
Korak 3.6-[2, 6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilna kiselina
[0770]
[0771] Smeša 3-[3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]tetrahidro-2H-pirana (0,436 g, 1,28 mmol), metil 6-bromo-5-fluoropiridin-2-karboksilata (0,300 g, 1,28 mmol) i DIPEA (0,67 mL, 3,8 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) i vodi (0,3 mL) se prečisti sa azotom a onda se dodaje bis(triterc-butilfosfin)paladijum (65,5 mg, 0,128 mmol). Reakciona smeša se zapečati i zagreva na 120 °C tokom 40 min., zatim hladi i cedi kroz sloj dijatomejske zemlje. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (0-50% EtOAc u heksanima) da se dobije metil 6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilat.
[0772] Metil 6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilat se tretira sa THF (2 mL), MeOH (2 mL) i 1,0 M vod. NaOH (2 mL, 2 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Isparljivi organski rastvarači se uklanjaju a ostatak se neutralizuje do pH-5-6 sa 1 M HCl. Čvrsta supstanca koja se istaložila se cedi, ispire sa vodom, i suši da se dobije jedinjenje iz podnaslova kao bela čvrsta supstanca. LCMS izrač. za C17H15F3NO4(M+H)<+>m/z = 354.1; nađeno: 353.9.
Korak 4. N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-2, 3-dihidrofuro[2, 3-b]piridin-5-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0773] Smeša terc-butil ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-3-il)karbamata (20 mg, 0,042 mmol), 6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (18 mg, 0,050 mmol) i HATU
1
(32 mg, 0,084 mmol) u DMF (0,10 mL) i DIPEA (22 µL, 0.13 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija se zaustavlja sa vodom i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2x). Spojeni organski ekstrakti se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® eluiranjem sa EtOAc/heksani (50-100%) da se dobije amidni intermedijer, terc-butil ((3R,4R,5S)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-1-{5-[({6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoro-piridin-2-il}karbonil)amino]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il} -5-metilpiperidin-3 -il)karbamat.
[0774] Amidni intermedijer dobijen kako je prethodno opisano se tretira sa 4,0 M HCl u dioksanu (1 mL, 4 mmol) na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se zatim koncentruju a ostatak se prečišćava preparativnom LCMS (Waters SunFire™ C18 kolona, 19 mm x 100mm, veličina čestice 5 µm, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da se dobije smeša dijastereoizomera jedinjenja iz naslova (S) i (R) konfiguracije tetrahidropirana) kao beli prah. LCMS izrač. za C30H33F3N5O5(M+H)<+>m/z = 600.2; nađeno: 600.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7 i 4.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.7 i 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 4.46 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.43 (m, 3H), 0.65 (2 d, 3H) ppm.
Primer 70
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0775]
[0776] Smeša 3-amino-4-1(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (30 mg, 0,074 mmol), 6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (26 mg, 0,074 mmol) i HATU (56 mg, 0,15 mmol) u DMF (0,3 mL) i DIPEA (39 µL, 0,22 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se zaustavlja sa vodom a dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 puta). Spojene organske faze se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® eluiranjem sa EtOAc/heksani (50-100%) da se dobije amidni intermedijer, 4-{(3S,5R)-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]-5-metilpiperidin-1-il}-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi) fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat.
[0777] Amidni intermedijer se tretira sa THF (0,7 mL), MeOH (0,7 mL) i 1,0 M vod. NaOH (0,74 mL, 0,74 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Isparljivi organski rastvarači se uklanjaju. Ostatak se
1
ekstrahuje sa EtOAc (2 puta). Spojeni organski ekstrakti se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, i koncentruju da se dobije alkoholni intermedijer, terc-butil ((3S,5R)-1-{3-[({6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il}-5-metilpiperidin-3-il)karbamat.
[0778] Alkoholni intermedijer napravljen iznad se tretira sa 4,0 M HCl u dioksanu (1 mL, 5 mmol) na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava preparativnom LCMS (Waters SunFire™ C18 kolona, 19 mm x 100mm, veličina čestice 5 µm, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da se dobiju dva razdvojena dijastereoizomeria jedinjenja iz naslova kao beli prahovi.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja: 1,204 min. LCMS izrač. za C31H35F3N5O4(M+H)<+>m/z = 598.3; nađeno: 598.0.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja: 1,283 min. LCMS izrač. za C31H35F3N5O4(M+H)<+>m/z = 598.3; nađeno: 598.0.
[0779] Dijastereoizomeri su preliminarno određeni kao razdvojeni (7R) i (7S) dijastereoizomeri jedinjenja iz naslova, od kojih je svaki smeša dijastereoizomera koji imaju (R) i (S) konfiguraciju tetrahidropiranskog prstena.
Referentni primer 71
3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0780]
[0781] Smeša terc-butil ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-3-il)karbamata (62 mg, 0,13 mmol), 3-[(terc-butoksikarbonil) amino]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (48 mg, 0,13 mmol) i HATU (99 mg, 0,26 mmol) u DMF (0,20 mL, 2,6 mmol) i DIPEA (68 µL, 0,39 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija se zaustavlja sa vodom, a smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 puta). Spojene organske faze se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® eluiranjem sa EtOAc/heksani (50-100%) da se dobije amidni intermedijer, terc-butil [2-({[4-((3R,4R,5S)-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-5-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il]amino}karbonil)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-3-il]karbamat.
[0782] Amidni intermedijer dobijen kako je prethodno opisano se tretira sa 4,0 M HCl u dioksanu (2 mL, 8 mmol) na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečišćava preparativnom LCMS (Waters SunFire™ C18 kolona, 19 mm x 100mm, veličina
1
čestice 5 µm, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da se dobije željeni proizvod kao beli prah. LCMS izrač. za C25H26F3N6O3(M+H)<+>m/z = 515.2; nađeno: 515.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.39 (br s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
Primer 72
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0783]
Korak 1. terc-butil [1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamat
[0784]
[0785] Smeša 4-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (0,34 g, 1,7 mmol), cis-terc-butil [5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamata (0,50 g, 1,9 mmol) u izopropil alkoholu (1,0 g) i DIPEA (1,0 mL, 5,7 mmol) se meša na 110 °C tokom 2 h. Rastvor se ostavi da se ohladi do sobne temperature, onda se smeša koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® (40 g kolona, eluiranje sa 0 do 70% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao bledo žuti prah (0,37 g, 50%). LCMS izrač. za C19H26F3N4O4(M+H)<+>m/z = 431.2; nađeno: 431.0. Materijal je podvrgnut hiralnoj HPLC (Phenomenex Lux®Celuloza 4 kolona, 21,2 x 250mm, veličina čestice 5 mikrona; mobilna faza: 7% EtOH u heksanima; brzina protoka: 18 mL/min. izokratsko; punjenje kolone: 10 mg/injekcija; vreme trajanja: 24 minuta) da se dobiju dva odvojena enantiomera jedinjenja iz podnaslova.
Enantiomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 16,2 min.
Enantiomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 19,1 min.
[0786] Enantiomer 1 je preliminarno određen kao terc-butil [(3R,5S)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamat a enantiomer 2 je preliminarno
1
određen kao terc-butil [(3S,5R)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil) piperidin-3-il]karbamat.
Korak 2. terc-butil [(3S,5R)-1-(3-nitro-1-oksido-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamat
[0787]
[0788] mCPBA (0,16 g, 0,93 mmol) se dodaje u rastvor terc-butil [(3S,5R)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamata (0,16 g, 0,37 mmol) (drugi signal, čist proizvod je izdvojen na hiralnoj HPLC iz prethodnog koraka) u DCM (2,0 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša se tretira sa vod. Na2S2O3, zatim 1 M NaOH, i ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom korišćenjem aparata CombiFlash® (20 g kolona) eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima a zatim MeOH/EtOAc (0-30%) da se dobije 0,10 g (60%) jedinjenja iz podnaslova kao crvenkasta čvrsta supstanca.0,033 g neizreagovanog polaznog materijala se oporavilo. LCMS izrač. za C19H26F3N4O5(M+H)<+>m/z = 447.2; nađeno: 446.9.
Korak 3.4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetat
[0789]
[0790] Smeša terc-butil [(3S,5R)-1-(3-nitro-1-oksido-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamata (0,100 g, 0,224 mmol) u Ac2O (1,5 mL, 16 mmol) se meša na 90 °C tokom 1 h. Rastvor se ostavi da se ohladi do sobne temperature, zatim koncentruje pod sniženim pritiskom na 60 °C. Ostatak se razblažuje sa EtOAc (5 mL), pere brzo sa IN NaOH. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc dva puta. Spojene organske faze se kondenzuju i stavljaju na kolonu od 20 g silikagela, eluiraju sa 0-50% EtOAc u heksanima da se dobije naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca (0,085 g, 78%). LCMS izrač. za C21H28F3N4O6(M+H)<+>m/z = 489.2; nađeno: 489.0.
Korak 4.4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta [b]piridin-7-il acetat
1
[0792] Smeša 3-amino-4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-7-il acetata (0,010 g, 0,022 mmol), 6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (0,0082 g, 0,026 mmol), HATU (0,022 g, 0,057mmol) u DMF (0,06 mL) i DIPEA (0,011 mL, 0,065 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša se gasi sa rastvorom IN NaOH i ekstrahuje sa EtOAc. Organske materije se spajaju, osuše preko Na2SO4i koncentruju da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao braon čvrsta supstanca. LCMS izrač. za C36H40F6N5O6(M+H)<+>m/z = 752.3; nađeno: 752.0.
Korak 5. N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0793]
[0794] Smeša 4-[(3S,5R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-3-[({6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-il}karbonil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta [b]piridin-7-il acetata (0,015 g, 0,020 mmol) u MeOH (0,8 mL), THF (0,8 mL) i 1,0 M vod. NaOH (0,8 mL, 0,8 mmol) se meša na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h. Rastvor se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom a preostala vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Organski ekstrakt se koncentruje do suvog pod sniženim pritiskom. Ostatak se tretira sa 4,0 M HCl u dioksanu (0,20 mL, 0,80 mmol) tokom 20 min. Reakciona smeša se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 4,5 mL MeOH, neutralizuje se sa rastvorom NH4OH, i prečišćava preparativnom LCMS (Waters SunFire™ C18 kolona, 19 mm x 100mm, veličina čestice 5 µm, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da se dobiju dva odvojena dijastereoizomera jedinjenja iz naslova kao beli prahovi.
Dijastereoizomer 1. Prvi signal. Vreme zadržavanja 1,24 min., LCMS izrač. za C29H30F6N5O3(M+H)<+>m/z = 610.2; nađeno: 610.0.
Dijastereoizomer 2. Drugi signal. Vreme zadržavanja 1,32 min., LCMS izrač. za C29H30F6N5O3(M+H)<+>m/z = 610.2; nađeno: 610.0.
[0795] Dijastereoizomeri odgovaraju (7R) i (7S) dijastereoizomerima jedinjenja iz naslova, N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-
1 1
3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamidu i N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamidu. Alternativni enantiomeri, N-{4-[(3R,5S)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5fluoropiridin-2-karboksamid i N-{4-[(3R,5S-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid, su dobijeni analognim putem polazeći od upotrebe terc-butil [(3R,5S)-1-(3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]karbamata (enantiomer 1) iz koraka 1.
Referentni primer 73
N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro [2,3-b] piridin-5-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0796]
[0797] U smešu 6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (232 mg, 0,492 mmol), terc-butil [(3S,5R)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il]karbamata (152 mg, 0,436 mmol), i HATU (513 mg, 1,35 mmol) u DMF (3,0 mL), dodaje se DIPEA (298 mg, 2,30 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaje DCM (2,0 mL) a zatim TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (65,9 mg, 29%). LCMS izrač. za C26H27F3N5O3(M+H)<+>: m/z = 514.2; nađeno 514.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 -7.41 (m, 1H), 7.33 -7.26 (m, 1H), 4.55 -4.43 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.35 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.05 -2.95 (m, 1H), 2.90 -2.82 (m, 1H), 2.64 -2.54 (m, 1H), 2.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.64 -1.51 (m, 1H), 1.41 -1.17 (m, 3H), 0.64 -0.55 (m, 4H) ppm.
Referentni primer 74
N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid
[0798]
1 2
[0799] U smešu 6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksilne kiseline (176 mg, 0,372 mmol), terc-butil ((3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-{[terc-butil(dimetil)silil] oksi}-5-metilpiperidin-3-il)karbamata (152 mg, 0,317 mmol), i HATU (374 mg, 0,983 mmol) u DMF (3,0 mL) dodaje se DIPEA (238 mg, 1.84 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak, dodaje se DCM (2,0 mL) a zatim TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (54 mg, 32%). LCMS izrač. za C26H27F3N5O4(M+H)<+>: m/z = 530.2; nađeno 530.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 -7.32 (m, 1H), 7.24 -7.17 (m, 1H), 4.53 -4.44 (m, 2H), 4.41 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.10 -3.04 (m, 1H), 3.00 -2.93 (m, 1H), 2.63 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.58 -2.51 (m, 2H), 2.46 -2.38 (m, 1H), 1.66 (br, 2H), 1.48 -1.36 (m, 1H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm.
Referentni primer 75
5-amino-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0800]
Korak 1. Benzil (3R,4R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-karboksilat
[0801]
i benzil (3R,4S,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-karboksilat
[0802]
1
[0803] Benzil (3R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-metil-4-oksopiperidin-1-karboksilat (466 mg, 1,29 mmol) je dodat u bočicu osušenu u rerni opremljenu magnetnom mešalicom. Bočica je zapečaćena sa pregradom obloženom PTFE-om i držana u atmosferi N2. Dodaje se rastvor LaCl3·2LiCl u THF (od Aldrich, 0,6 M, 6,50 mL, 3,90 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a zatim hladi do -10 °C. Rastvor metil-magnezijum hlorida u THF (3,0 M; 1,30 mL, 3,90 mmol) se dodaje polako. Nakon mešanja na -10 °C tokom 1,5 h, reakcija se gasi sa zasićenim vod. NH4Cl i rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3 puta). Spojeni organski slojevi se ispiru sa slanim rastvorom, osuše preko anhidrvanog Na2SO4, i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,05% TFA, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da se dobije benzil (3R,4R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-karboksilat kao bezbojno ulje (81 mg, 17%), Vreme zadržavanja 2,085 min.: LCMS izrač. za C20H30N2NaO5(M+Na)<+>: m/z = 401.2; nađeno 401.0; i benzil (3R,4S,5S)-3-[(tercbutoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-karboksilat kao bezbojno ulje (100 mg, 21%), vreme zadržavanja: 2,247 min., LCMS izrač. za C20H30N2NaO5(M+Na)<+>: m/z = 401.2; nađeno 401.0.
Korak 2. terc-butil [(3R,4S,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]karbamat
[0804]
[0805] U mešani rastvor benzil (3R,4S,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-karboksilata (100 mg, 0,265 mmol) u MeOH (5,0 mL), dodaje se 10 mas% Pd na ugljeniku (33 mg). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika (pritisak u balonu) tokom 3 h. Reakcija se cedi kroz sloj dijatomejske zemlje (eluira sa MeOH), a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod se koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (60 mg, 92%). LCMS izrač. za C12H25N2O3(M+H)<+>: m/z = 245.2; pronađeno 245.0.
Korak 3. terc-butil [(3R,4S,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0806]
1 4
[0807] U bočicu koja sadrži 4-jodo-5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin (76 mg, 0,26 mmol) i terc-butil [(3R,4S,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]karbamat (60 mg, 0,24 mmol), dodaje se EtOH (2,0 mL), a zatim DIPEA (114 mg, 0,883 mmol). Smeša je mešana na 110 °C tokom 12 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta penasta čvrsta supstanca (68 mg, 69%). LCMS izrač. za C19H29N4O6(M+H)<+>: m/z = 409.2; nađeno 409.0.
Korak 4. terc-butil [(3R,4S,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]karbamat
[0808]
[0809] U mešani rastvor terc-butil [(3R,4S,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (68 mg, 0,17 mmol) u MeOH (3,0 mL), dodaje se 10 mas% Pd na ugljeniku (25 mg). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika (pritisak u balonu) tokom 6 h. Smeša se cedi kroz sloj dijatomejske zemlje (eluira sa MeOH), a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod se koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (62 mg, 98%). LCMS izrač. za C19H31N4O4(M+H)<+>: m/z = 379.2; nađeno 379.0.
Korak 5. 5-amino-N-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0810]
[0811] U smešu 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (75 mg, 0,21 mmol), terc-butil [(3R,4S,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]karbamat (62 mg, 0,16 mmol) i HATU (196 mg, 0,515 mmol) u DMF (2,0 mL), dodaje se DIPEA (123 mg, 0,952 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. DCM (2,0 mL) se dodaje u dobijeni ostatak a zatim TFA (2,0 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min., a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% NH4OH, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (25 mg, 29%). LCMS izrač. za C24H27F2N6O3S(M+H)<+>: m/z = 517.2; nađeno 517.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.64 -7.46 (m, 3H), 7.24 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.37 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.87 -2.79 (m, 2H), 2.79 -2.72
1
(m, 1H), 2.63 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 2.60 -2.55 (m, 1H), 1.85 -1.76 (m, 1H), 1.39 (br, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
Referentni primer 76
5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin -5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0812]
Korak 1. terc-butil [(3R,4R,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]karbamat
[0813]
[0814] U mešani rastvor benzil (3R,4R,5S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-karboksilata (81 mg, 0,21 mmol) u MeOH (4,0 mL), dodaje se 10 mas% Pd na ugljeniku (29 mg). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika (pritisak u balonu) tokom 3 h. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj dijatomejske zemlje (eluira sa MeOH), a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod se koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (46 mg, 88%). LCMS izrač. za C12H25N2O3(M+H)<+>: m/z = 245.2; pronađeno 245.0.
Korak 2. terc-butil [(3R,4R,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamat
[0815]
[0816] U bočicu koja sadrži 4-jodo-5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-6]piridin (59 mg, 0,20 mmol) i terc-butil [(3R,4R,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]karbamat (46 mg, 0,19 mmol) dodaje se EtOH (2,0 mL), a zatim DIPEA (100 mg, 0,772 mmol). Smeša je mešana na 110 °C tokom 15 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava na
1
silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta penasta čvrsta supstanca (51 mg, 67%). LCMS izrač. za C19H29N4O6(M+H)<+>: m/z = 409.2; nađeno 409.0.
Korak 3. terc-butil [(3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]karbamat
[0817]
[0818] U mešani rastvor terc-butil [(3R,4R,5S)-4-hidroksi-4,5-dimetil-1-(5-nitro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]karbamata (51 mg, 0,13 mmol) u MeOH (3,0 mL), dodaje se 10 mas% Pd na ugljeniku (19 mg). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika (pritisak u balonu) tokom 6 h. Smeša se cedi kroz sloj dijatomejske zemlje (eluira sa MeOH), a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod se koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (44 mg, 92%). LCMS izrač. za C19H31N4O4(M+H)<+>: m/z = 379.2; nađeno 379.0.
Korak 4. 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0819]
[0820] U smešu 5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (55 mg, 0,15 mmol), terc-butil [(3R,4R,5S)-1-(5-amino-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-4-il)-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-3-il]karbamata (44 mg, 0,12 mmol) i HATU (134 mg, 0,353 mmol), dodaje se DMF (2,0 mL), a zatim DIPEA (86 mg, 0,67 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h, a onda koncentruje pod sniženim pritiskom. DCM (2,0 mL) se dodaje u dobijeni ostatak a zatim TFA (2,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (XBridge™ C18 kolona, eluiranje u gradijentu MeCN/voda koji sadrži 0,1% amonijum hidroksid, pri brzini protoka od 30 mL/min.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 34%). LCMS izrač. za C24H27F2N6O3S(M+H)<+>: m/z = 517.2; nađeno 517.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.59 -7.45 (m, 3H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.52 -4.42 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.37 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.99 -2.92 (m, 1H), 2.90 -2.79 (m, 2H), 2.77 -2.64 (m, 2H), 1.93 -1.82 (m, 1H), 1.46 (br, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.71 (d, J= 6.9 Hz, 3H) ppm.
Primer A. Analiza Pim enzima
1
[0821] Analize Pim-1 i Pim-3 kinaza -20 µL reakcije su izvedene u belim polistirenskim pločama sa 384 bunarčića sa 0,8 µL jedinjenje/DMSO u puferu za analizu (50 mM Tris, pH 7,5, 0,01% Tween-20, 5 mM MgCl2, 0,01% BSA, 5 mM DTT), koji sadrži 0,05 µM biotinom označenog BAD peptidnog supstrata (AnaSpec 62269), 1 mM ATP, i 2,5 pM (Pim-1, Invitrogen PV3503) ili 1,25 pM (Pim-3, Millipore 14-738) enzima tokom 1 h na 25 °C. Reakcije su zaustavljene dodavanjem 10 µL STOP pufera (150 mM Tris, pH=7,5, 150 mM NaCl, 75 mM EDTA, 0,01% Tween-20, 0,3% BSA) dopunjenih sa Phospho-Bad (Ser112) antitelom (ćelijska signalizacija 9291) razređeno 666 puta, i Streptavidin donorskim zrncima (PerkinElmer 6760002) zajedno sa Protein-A akceptorskim zrncima (PerkinElmer 6760137) pri 15 µg/mL svaki. Dopunjavanje STOP pufera sa zrncima i zaustavljanje reakcija je obavljeno pod smanjenim svetlom. Pre zaustavljanja reakcija STOP pufer sa zrncima je prethodno inkubiran tokom 1 h u mraku na sobnoj temperaturi. Posle zaustavljanja reakcija, ploče su inkubirane tokom 1 h u mraku na sobnoj temperaturi pre čitanja na čitaču PHERAstar FS ploča (BMG Labtech) pod smanjenim svetlom.
[0822] Analiza Pim-2 kinaze -20 µL reakcije su izvedene u belim polistirenskim pločama sa 384 bunarčića sa 0,8 µL jedinjenje/DMSO u puferu za analizu (50 mM Tris, pH 7,5, 0.01% Tween-20, 5 mM MgCl2, 0.01% BSA, 5 mM DTT), koji sadrži 0,05 µM Fluoresceinom označenog CREBtide peptidnog supstrata (Invitrogen PV3508), 1 mM ATP, i 1 nM enzima (Invitrogen PV3649) u toku 2 h na 25 °C. Reakcije su zaustavljene dodavanjem 10 µL TR-FRET pufera za razblaživanje (Invitrogen PV3574) sa 30 mM EDTA i 1,5 nM LanthaScreen Tb-CREB pSe133 antitela (Invitrogen PV3566). Posle 30 min. inkubacije na sobnoj temperaturi, ploče su čitane na čitaču PHERAstar FS ploča (BMG Labtech).
[0823] Jedinjenja ovog pronalaska koja imaju IC502 mM ili manje kada su testirana na aktivnost PIM kinaze pod gore navedenim uslovima analize, smatraju se aktivnim.
[0824] Iako su prethodne in vitro analize izvedene na 1mM ATP jedinjenja se takođe mogu proceniti po potencijalu i in vitro aktivnosti protiv PIM ciljeva koristeći Kmuslove, gde je koncentracija ATP postavljena prema vrednosti Kmi analiza je osetljivija na aktivnost PIM inhibicije.
Primer B. Pim ćelijske analize
[0825] Jedno ili više jedinjenja ovog pronalaska je testirano na inhibitornu aktivnost PIM u skladu sa najmanje jednom od sledećih ćelijskih analiza. Jedinjenja ovog pronalaska koja imaju IC50od 10 µM ili manje kada se testiraju na aktivnost PIM kinaze pod uslovima ćelijskog ispitivanja opisana u daljem tekstu smatrala bi se aktivnim.
Analize Pim proliferacije ćelija
[0826] KG-1A ćelije su kupljene od ATCC (Manassas, VA) a KMS.12.BM ćelije su kupljene od NIBIO, JCRB banke ćelija (Tokyo, Japan) i održavane u preporučenom medijumu za kultivaciju, RPMI, 10% FBS (Roswell Park Memorial Institute 1640 Medium dopunjen sa 10% fetalnim goveđim serumom) i IMDM 20% FBS (Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium (MDM) sa 20% fetalnim goveđim serumom) (Mediatech, Manassas, VA) respektivno. Za merenje antiproliferativne aktivnosti testiranih jedinjenja, obe ćelijske linije su prekrivene kulturom (2x10<3>ćelija/bunarčić/u 200 µL) u 96-bunarčića od polistirena sa ultrasmanjenim vezivanjem (Costar®) u prisustvu ili odsustvu opsega koncentracije testiranih jedinjenja. Posle 4 dana, [<3>H]-timidin, 1 µCi/10 µL/bunarčić (PerkinElmer, Boston, MA) u medijumu za kulturu se zatim dodaje ćelijska kultura dodatnih 16 h pre nego što se ugrađena radioaktivnost odvaja ceđenjem sa Packard Microplate Harvester sa vodom kroz 0,3% polietileniminom prethodno navlažene
1
filter ploče od staklenih vlakana GF/B (Packard Bioscience/PerkinElmer, Boston, MA). Ploča se meri tečnom scintilacijom računanjem pomoću TopCount® scintilacijskog brojača (PerkinElmer). Određivanje IC50se vrši postavljanjem krive procenta inhibicije u odnosu na log koncentracije inhibitora korišćenjem GraphPad Prism® 5.0 softvera.
Testovi Pim pBAD signalizacije
[0827] KG-1A ćelije su kupljene od ATCC (Manassas, VA) a KMS.12.BM ćelije su kupljene od NIBIO, JCRB banke ćelija (Tokyo, Japan) i održavane u preporučenom medijumu za kultivaciju, RPMI, 10% FBS i IMDM 20% FBS (Mediatech, Manassas, VA) respektivno. Za merenje pBAD inhibitorne aktivnosti jedinjenja, obe ćelijske linije su prekrivene kulturom (1x10<6>/bunarčić/l00 µL za KG1A i 4x10<5>ćelija/bunarčić/u 100 µL za KMS12BM) u polipropilenskim pločama sa 96-bunarčića (Matrix, Thermo Fisher, USA) i inkubirane 30 min. na 37 °C da se normalizuje ćelijska signalizacija od rukovanja. Testirana jedinjenja se dodaju u odgovarajućem rasponu koncentracije i dalje inkubiraju tokom 2,5 h za KMS.12.BM ćelije i 4 h za KG1-A ćelije. Ploče se centrifugiraju na 2000 OUM tokom 10 min. i supernatanti aspiriraju. 100 µL pufera za lizu sa inhibitorima proteaze (Cell Signaling Technologies, Danver, MA, Sigma, St Louis MO, EMD, USA) se dodaje u pelete, dobro izmeša i postavi na led tokom 30 min. Lizati se zamrznu preko noći na -80 °C. Za merenje aktivnosti pBAD, koristi se test ćelijske signalizacije ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) kit (Cell Signaling Path Scan phosphor pBAD ELISA).50 µL lizata se testira po ELISA protokolu i vrši se analiza podataka softverom na SpectraMax® M5 čitaču ploča (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Određivanje IC50se vrši postavljanjem krive procenta inhibicije u odnosu na log koncentracije inhibitora korišćenjem GraphPad Prism® 5.0 softvera.
[0828] Podaci dobijeni za jedinjenja iz primera, dobijeni korišćenjem postupaka opisanih u primeru A, prikazani su u tabeli 1.
Tabela 1. Podaci analize Pim enzima
1
1
11
12

Claims (49)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X je C; A, B i D su prstenovi; veza _ _ predstavlja C=C vezu; prsten A je formule (A-1) ili (A-2):
    gde su E<1>i E<2>prstenovi; prsten B je prema formuli (B-2):
    gde je n odabrano od 0, 1, 2 i 3; prsten D je piperidinski prsten, koji je supstituisan sa k supstituentima nezavisno izabranim iz R<D>, pri čemu je k 0,1, 2 ili 3; prsten E<1>je fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3, supstituenta nezavisno izabranih od R<E>; prsten E<2>je fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3, supstituenta nezavisno izabranih od R<E>; G<3>je N ili CR<3>; R<1>je izabran od H, F i NH2; R<2>je izabran od H, halo i CN; R<3>je izabran od H, halo i CN; R<4>je izabran od H, F i NH2; svaki R<B>je nezavisno izabran od Cy<B>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, N02, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, S(O)2NR<c1>R<d1>i okso; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil supstituenti od R<B>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od Cy<B>, halo, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>i S(O)2NR<c1>R<d1> svaki R<D>je nezavisno izabran od Cy<D>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>Rf<d2>, NR<c2>C(O)<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, S(O)2NR<c2>R<d2>i okso; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil supstituenti od R<D>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od Cy<D>, halo, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>i S(O)2NR<c2>R<d2>; svaki R<E>je nezavisno izabran od Cy<E>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, S(O)2NR<c3>R<d3>i okso; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil od R<E>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od Cy<E>, halo, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>; Cy<B>, Cy<D>i Cy<E>su svaki nezavisno izabrani od C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -članih heteroaril i 4-10 -članih heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -članih heteroaril, 4-10 -članih heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<14>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, i 4-10 -člani heterocikloalkil supstituenti od Cy<B>, Cy<D>ili Cy<E>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-4haloalkil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>i S(O)2NR<c4>R<d4>; svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -članih heteroaril, 4-10 -članih heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 -članih heteroaril)-C1-4alkil ili (4-10 -članih heterocikloalkil)-C1-4alkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih od C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<15>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>; 1 4 ili bilo koji R<c1>i R<d1>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 -članih heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 -članih heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu su C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koji R<c2>i R<d2>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -članih heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 -članih heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koji R<c3>i R<d3>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -članih heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 -članih heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 -člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koji R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 -članih heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 -članih heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 -člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4cijanoalkil, CN OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaki R<a5>, R<b5>, R<c5>i R<d5>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil i C2-4alkinil, pri čemu pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; ili bilo koji R<c5>i R<d5>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta 1 nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil i C1-4haloalkoksi; i svaki R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>i R<e5>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil i CN.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je prsten B prema formuli (B-3):
    gde je m 0, 1 ili 2.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-a)n je 0; ili b)n je 1.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-a)m je 0; ili b)m je 1.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-a) svaki R<B>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a1>i okso; ili b) svaki R<B>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, i OR<a1>; ili c) svaki R<B>je nezavisno izabran od CN, OH, metoksi i okso; ili d) svaki R<B>je nezavisno izabran od CN, OH i metoksi.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-a) prsten B je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 supstituentom izabranim od R<B>; ili b) prsten B je nesupstituisan.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu atom azota iz prstena D formira vezu sa ostatkom molekula.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-a) svaki R<D>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; ili b) svaki R<D>je nezavisno izabran od C1-6alkil, OR<a2>, i NR<c2>R<d2>.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaki R<D>je nezavisno izabran od metil, OH, i NH2.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je prsten D piperidin-1-il prsten supstituisan u položaju 3 sa amino grupom. 1
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-a) konfiguracija atoma ugljenika u položaju 3 piperidin-1-il prstena koji formira prsten D je (S); ili b) konfiguracija atoma ugljenika u položaju 3 piperidin-1-il prstena koji formira prsten D je (R).
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-a) prsten D je(3S)-aminopiperidin-1-il, (3R,4R)-3-amino-4-hidroksipiperidinil, (3R,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidinil, (3R,4R,5R)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil, (3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil, (3R,4S,5R)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil ili (3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil; ili b) prsten D je (3R)-aminopiperidin-1-il, (3S,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidinil, (3S,4R)-3-amino-4-hidroksipiperidinil, (3S,4R,5R)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil, (3S,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil, (3S,4S,5R)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil ili (3S,4S,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidinil.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: -a) prsten D je grupa izabrana od formula (D-3)-(D-19):
    1
    ili b) prsten D je grupa formule (D-3):
    ili c) prsten D je grupa formule (D-4): 1
    ili d) prsten D je grupa formule (D-5):
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je prsten A prema formuli (A-1):
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<1>izabran od H i NH2.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 14 ili 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je prsten E<1>fenil koji je 2,6-disupstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim od R<E>.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je svaki R<E>nezavisno izabran od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je svaki R<E>nezavisno izabran od halo.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:- a) prsten E<1>je fenil koji je 2,6-dihalo-supstituisan; ili b) prsten E<1>je 2,6-difluorofenil. 1
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:- a) G<3>je CR<3>; ili b) G<3>je N.
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 13 i 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu prsten A je formula (A-2):
  22. 22. Jedinjenje prema zahtevu 21, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:- a) G<3>je CR<3>; ili b) G<3>je N.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 13 i 20 do 22, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je prsten A formula (A-2a):
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 20 do 23, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:- a) R<2>je H ili halogen; ili b) R<2>je F.
  25. 25. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 20 do 24, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>je H.
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 20 do 25, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je izabran od H i NH2.
  27. 27. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 20 do 26, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je prsten E<2>fenil koji je 2,6-disupstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim od R<E>. 2
  28. 28. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 20 do 27, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaki R<E>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>.
  29. 29. Jedinjenje prema zahtevu 28, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaki R<E>je nezavisno izabran od halo.
  30. 30. Jedinjenje prema zahtevu 29, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:-a) prsten E<2>je fenil koji je 2,6-dihalo-supstituisan; ili b) prsten E<2>je 2,6-difluorofenil.
  31. 31. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 30, pri čemu:-a) R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>i R<d3>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil; i/ili b) R<a4>R<b4>, R<c4>i R<d4>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil; i/ili c) R<a5>, R<b5>, R<c5>i R<d5>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil.
  32. 32. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 31, pri čemu:-a) R<e1>,R<e2>, R<e3>, R<e4>i R<e5>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil; ili b) R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>i R<e5>su svaki H.
  33. 33. Jedinjenje prema zahtevu 1 :-a) izabrano od sledećih jedinjenja, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli: N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-cijano-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 3-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 2 1 5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N-{4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 3-amino-N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 3-amino-N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N-[4-(3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; i N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 3-amino-N-{4-[3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksamid; N-{4-[3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid 2 2 N-{4-[3-amino-5-ciklopropil-4-hidroksipiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid N-{4-[3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid N-{4-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; ili b) izabrano od sledećih jedinjenja, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli: N-(4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-cijano-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-cijano-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-cijano-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 2 N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3R,4R)-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N{4-[(3S,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N{4-[(3R,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S,4R)-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 3-amino-N{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 3-amino-N{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 3-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 2 4 3-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(4-etoksi-2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-2-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluoro-3-metoksifenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 5-amino-N-[4-((3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 5-amino-N-[4-((3S)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metiltio)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 2 N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksamid; 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksamid; 3-amino-N-{4-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)pirazin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroksi-4,5-dimetilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(metoksimetil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; 2 N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciklopropil-4-hidroksipiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciklopropil-4-hidroksipiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-5-ciklopropil-4-hidroksipiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-3-iloksi)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7R)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid; i N-{4-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-(7S)-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-[2,6-difluoro-4-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil]-5-fluoropiridin-2-karboksamid.
  34. 34. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje N-{4-[3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  35. 35. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje N-{4-[(3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  36. 36. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje N-{4-[(3R,4R,5S,7R)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  37. 37. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje N-{4-[(3R,4R,5S,7S)-3-amino-4-hidroksi-5-metilpiperidin-1-il]-7-hidroksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-il}-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropiridin-2-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  38. 38. Kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 37, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. 2
  39. 39. Postupak inhibiranja Pim1, Pim2, ili Pim3 enzima koji obuhvata kontakt enzima in vitro sa jedinjenjem prema bilo kom od zahteva 1 do 37, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
  40. 40. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 37, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja koje je povezano sa povišenim nivoom ekspresije ili aktivnosti najmanje jednog od Pim1, Pim2 i Pim3.
  41. 41. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 37, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja kancera.
  42. 42. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 41, pri čemu:- a) kancer je kancer gde je ekspresija ili aktivnost najmanje jednog od Pim1, Pim2 i Pim3 ushodno regulisana; i/ili b) kancer je kancer gde se aktivira onkogen; i/ili c) kancer je kancer gde se aktivira Myc ili BCL2; i/ili d) kancer je čvrsti tumor ili hematološki kancer; i/ili e) kancer je rak prostate, rak debelog creva, rak jednjaka, rak endometrijuma, rak jajnika, rak materice, rak bubrega, karcinom jetre, kancer pankreasa, rak želuca, karcinom dojke, rak pluća, rak glave ili vrata, rak štitaste žlezde, glioblastom, sarkom, rak mokraćne bešike, limfom, leukemija, akutna limfoblastna leukemija, akutna mijelogena leukemija, hronična limfocitna leukemija, hronična mijelogena leukemija, difuzni B krupnoćelijski limfom, mantle ćelijski limfom, non-Hočkinov limfom, Hočkinov limfom ili multipli mijelom; ili f) kancer je rak prostate, karcinom pankreasa, akutna mijelogena leukemija, difuzni B krupnoćelijski limfom ili multipli mijelom; ili g) kancer je rak prostate; ili h) kancer je karcinom pankreasa; ili i) kancer je akutna mijelogena leukemija; ili j) kancer je difuzni B krupnoćelijski limfom; ili k) kancer je multipli mijelom.
  43. 43. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 37, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u:- a) postupku lečenja mijeloproliferativnog poremećaja; ili b) postupku lečenja mijeloproliferativnog poremećaja, pri čemu je mijeloproliferativni poremećaj policitemija vera, esencijalna trombocitemija, hronična mijelogena leukemija, mijelofibroza, primarna mijelofibroza, mijelofibroza sa mijeloidnom metaplazijom, mijelofibroza nakon policitemije vere/esencijalne trombocitemije, mijelofibroza nakon esencijalne trombocitemije ili mijelofibroza nakon policitemije vere.
  44. 44. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 37, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u:- a) postupku lečenja imunog poremećaja; ili b) postupku lečenja imunog poremećaja, pri čemu je imuni poremećaj autoimuna bolest; ili c) postupku lečenja imunog poremećaja, pri čemu je imuni poremećaj multipla skleroza, reumatoidni artritis, alergija, alergija na hranu, astma, lupus, inflamatorna bolest creva ili ulcerozni kolitis, Kronova bolest, sindrom nervoznih creva, pankreatitis, divertikuloza, Grejvs-Bazidovljeva bolest, juvenilni reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijazni artritis, ankilozantni spondilitis, mijastenija gravis, vaskulitis, autoimuni tireoiditis, dermatitis, psorijaza, 2 skleroderma, sistemska skleroza, vitiligo, bolest “kalem protiv domaćina”, Sjogrenov sindrom, glomerulonefritis, ili dijabetes melitus tip 1.
  45. 45. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 37, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja ateroskleroze.
  46. 46. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 37, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku smanjenja angiogeneze ili metastaza tumora.
  47. 47. Jedinjenje prema zahtevu 36, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja kancera, pri čemu je kancer akutna mijelogena leukemija.
  48. 48. Jedinjenje prema zahtevu 36, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja kancera, pri čemu je kancer difuzni B krupnoćelijski limfom.
  49. 49. Jedinjenje prema zahtevu 36, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja kancera, pri čemu je kancer mijelofibroza. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20200466A 2013-01-15 2014-01-14 Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze RS60244B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361752897P 2013-01-15 2013-01-15
US201361790952P 2013-03-15 2013-03-15
US201361859118P 2013-07-26 2013-07-26
EP14702389.9A EP2945939B1 (en) 2013-01-15 2014-01-14 Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
PCT/US2014/011486 WO2014113388A1 (en) 2013-01-15 2014-01-14 Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60244B1 true RS60244B1 (sr) 2020-06-30

Family

ID=50031607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200466A RS60244B1 (sr) 2013-01-15 2014-01-14 Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze

Country Status (35)

Country Link
US (7) US9200004B2 (sr)
EP (3) EP2945939B1 (sr)
JP (3) JP6554037B2 (sr)
KR (2) KR102403306B1 (sr)
CN (2) CN108715590B (sr)
AR (1) AR094664A1 (sr)
AU (3) AU2014207691B2 (sr)
BR (2) BR122019024759B1 (sr)
CA (1) CA2897333C (sr)
CL (1) CL2015001985A1 (sr)
CR (1) CR20150412A (sr)
CY (1) CY1122933T1 (sr)
DK (1) DK2945939T3 (sr)
EA (1) EA035929B1 (sr)
EC (1) ECSP15035343A (sr)
ES (2) ES2790419T3 (sr)
HR (1) HRP20200770T1 (sr)
HU (1) HUE050215T2 (sr)
IL (1) IL239886B (sr)
LT (1) LT2945939T (sr)
ME (1) ME03780B (sr)
MX (2) MX394082B (sr)
NZ (2) NZ710079A (sr)
PE (2) PE20151448A1 (sr)
PH (2) PH12015501567A1 (sr)
PL (1) PL2945939T3 (sr)
PT (1) PT2945939T (sr)
RS (1) RS60244B1 (sr)
SG (3) SG11201505347VA (sr)
SI (1) SI2945939T1 (sr)
SM (1) SMT202000244T1 (sr)
TW (2) TW201932456A (sr)
UA (1) UA121098C2 (sr)
WO (1) WO2014113388A1 (sr)
ZA (1) ZA202108141B (sr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
ES2649156T3 (es) 2013-01-14 2018-01-10 Incyte Holdings Corporation Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim
JP6554037B2 (ja) 2013-01-15 2019-07-31 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物
AR097431A1 (es) 2013-08-23 2016-03-16 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina útiles como inhibidores de quinasas pim
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
AU2015338844B2 (en) * 2014-10-31 2019-09-19 Genfit Substituted 2,4 diamino-quinoline as new anticancer agents
CN104876929B (zh) * 2015-05-15 2016-10-05 华南理工大学 一种1,2,3,4-四氢萘啶类化合物的合成方法及应用
US9540347B2 (en) * 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) * 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2928856T3 (es) 2015-11-19 2022-11-23 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TW201726623A (zh) 2015-12-17 2017-08-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
EP3394033B1 (en) 2015-12-22 2020-11-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3028685A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN106336371A (zh) * 2016-08-16 2017-01-18 成都百事兴科技实业有限公司 叔丁氧羰基‑l‑焦谷氨酸甲酯的合成方法
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
TW201835049A (zh) 2016-12-22 2018-10-01 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
MX391980B (es) 2016-12-22 2025-03-21 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo [4,5-c] piridina como inductores de internalización de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
SMT202200134T1 (it) 2018-03-08 2022-05-12 Incyte Corp Composti di amminopirazindiolo come inibitori di pi3k-y
IL313101A (en) 2018-03-30 2024-07-01 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN117959303A (zh) 2018-04-13 2024-05-03 住友制药肿瘤公司 用于治疗骨髓增殖性肿瘤和与癌症相关的纤维化的pim激酶抑制剂
MD3790877T2 (ro) 2018-05-11 2023-08-31 Incyte Corp Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN113166173A (zh) * 2018-11-09 2021-07-23 普莱鲁德疗法有限公司 作为骨髓细胞白血病1(mcl-1)蛋白抑制剂的螺-磺酰胺衍生物
EP3924351B1 (en) 2019-02-12 2025-05-21 Sumitomo Pharma America, Inc. Crystalline form of the hydrochloride salt of 2-((1r,4r)-4-((3-(3-(trifluoromethyl)phenyl) imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)amino)cyclohexyl)propan-2-ol
WO2020221334A1 (en) * 2019-04-30 2020-11-05 City University Of Hong Kong Pim1 inhibitors for use in treatment of viral infection and pharmaceutical compositions thereof
TW202116754A (zh) 2019-07-11 2021-05-01 美商Ｅ 斯蓋普生物股份有限公司 作為ｌｒｒｋ２抑制劑之吲唑及氮雜吲唑
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
WO2021096849A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
JP2023548859A (ja) 2020-11-06 2023-11-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤ならびにその塩及び結晶形態を作製するためのプロセス
WO2023170024A1 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 University Of Copenhagen Camk2 modulators and their use in medicine
EP4611753A1 (en) 2022-10-31 2025-09-10 Sumitomo Pharma America, Inc. Pim1 inhibitor for treating myeloproliferative neoplasms
US20250171435A1 (en) * 2023-11-27 2025-05-29 Rubedo Life Sciences, Inc. Carbon Linked BCL Inhibitors and Senolytic Compounds and Uses Thereof

Family Cites Families (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002215608B2 (en) 2000-06-28 2004-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Wet milling process
AU2002246864A1 (en) 2000-12-27 2002-07-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pim kinase-related methods
DE10123055A1 (de) 2001-05-11 2003-03-20 Gruenenthal Gmbh Screeningverfahren mit PIM1-Kinase oder PIM3-Kinase
DE10226702A1 (de) 2002-06-14 2004-09-09 Grünenthal GmbH Antisense Oligonukleotide gegen PIM1
WO2006078228A1 (en) 2002-09-16 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
US20040142864A1 (en) 2002-09-16 2004-07-22 Plexxikon, Inc. Crystal structure of PIM-1 kinase
TW200413273A (en) * 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
CL2003002287A1 (es) 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS
WO2004090106A2 (en) 2003-04-04 2004-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structures of human pim-1 kinase protein complexes and binding pockets thereof, and uses thereof in drug design
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005033310A1 (de) 2003-10-01 2005-04-14 Grünenthal GmbH Pim-1-spezifische dsrna-verbindungen
WO2006006569A1 (ja) 2004-07-12 2006-01-19 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン類又はその塩類、これらを有効成分とする除草剤及びその使用方法
BRPI0519424B8 (pt) 2004-12-28 2021-05-25 Athenex Inc compostos, composição e uso dos ditos compostos para a preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio de proliferação celular ou infecção microbiana
WO2007002325A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2007011760A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
JP5238506B2 (ja) 2005-10-06 2013-07-17 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｐｉｍ−１および／またはｐｉｍ−３のピリドピリミジノンインヒビター
KR20080063806A (ko) 2005-10-06 2008-07-07 쉐링 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
US8101625B2 (en) 2005-10-21 2012-01-24 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as Casein Kinase II (CK2) modulators
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
WO2007084857A2 (en) 2006-01-13 2007-07-26 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treating cell proliferative disorders
US20090253156A1 (en) 2006-05-05 2009-10-08 Perkinelmer Las, Inc. Mass spectrometry methods for multiplexed quantification of protein kinases and phosphatases
CA2656564C (en) 2006-06-29 2015-06-16 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2008002676A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2008022164A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
WO2008045252A2 (en) 2006-10-04 2008-04-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Engineered integrin binding peptides
JP4968860B2 (ja) 2006-10-31 2012-07-04 シェーリング コーポレイション アニリノピペラジン誘導体およびアニリノピペラジン誘導体を使用する方法
AU2007316417B2 (en) 2006-11-06 2013-08-22 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
AU2008221263B2 (en) 2007-03-01 2012-02-23 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
WO2008121687A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
RU2467008C2 (ru) 2007-04-03 2012-11-20 Эррэй Биофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНЫХ ТИРОЗИНКИНАЗ
MX2009011579A (es) 2007-04-25 2009-11-11 Exelixis Inc Pirimidinonas como moduladores de caseina cinasa ii (ck2).
AU2008244490B2 (en) 2007-04-25 2014-02-27 Exelixis, Inc. 6-phenylpyrimidinones as PIM modulators
RU2474580C2 (ru) * 2007-07-19 2013-02-10 Шеринг Корпорейшн Гетероциклические амидные соединения как ингибиторы протеинкиназ
CN101808666A (zh) 2007-07-31 2010-08-18 先灵公司 作为抗癌治疗的抗有丝分裂剂和激光激酶抑制剂组合
WO2009019274A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
EP2217235A4 (en) 2007-11-15 2011-01-12 Musc Found For Res Dev INHIBITORS OF PIM PROTEIN KINASES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP2209889B1 (en) 2007-11-16 2016-07-20 San Diego State University Research Foundation Compositions for manipulating pim-1 activity in cardiac cells
EP2259678A4 (en) 2008-02-29 2011-07-27 Cylene Pharmaceuticals Inc PROTEIN KINASE MODULATORS
PE20091577A1 (es) * 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
US8168794B2 (en) * 2008-03-03 2012-05-01 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
CA2723472A1 (en) 2008-05-12 2009-12-17 Amnestix, Inc. Compounds for rho kinase inhibition and for improving learning and memory
CN102137866A (zh) 2008-06-30 2011-07-27 赛林药物股份有限公司 羟吲哚化合物
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
PE20110298A1 (es) 2008-09-02 2011-05-21 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inhibidores de cinasa
EP2344473B1 (en) 2008-09-02 2014-04-16 Novartis AG Heterocyclic pim-kinase inhibitors
US8735424B2 (en) 2008-09-02 2014-05-27 Novartis Ag Bicyclic kinase inhibitors
PT2725028T (pt) 2008-10-22 2016-08-31 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como intermediários na síntese de inibidores de cinase trk
GB0821307D0 (en) 2008-11-21 2008-12-31 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2010071885A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
CN104817561B (zh) 2009-04-20 2017-06-13 奥斯拜客斯制药有限公司 Janus激酶3的哌啶抑制剂
WO2010135401A2 (en) 2009-05-19 2010-11-25 San Diego State University Foundation Kinase-mediated cytoprotection and enhanced cellular engraftment and persistence
EP2432473A4 (en) 2009-05-20 2013-12-11 Cylene Pharmaceuticals Inc PYRAZOLOPYRIMIDINES AND CORRESPONDING HETEROCYCLES AS KINASE INHIBITORS
WO2010135571A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Novel protein kinase modulators
TW201100429A (en) * 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US20100331315A1 (en) 2009-06-18 2010-12-30 Mustapha Haddach Rhodanines and related heterocycles as kinase inhibitors
DK2448938T5 (en) 2009-06-29 2015-10-05 Incyte Corp Pyrimidinones AS PI3K inhibitors
EP2470544A1 (en) 2009-08-26 2012-07-04 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Condensed quinolines as protein kinase modulators
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
US8435976B2 (en) 2009-09-08 2013-05-07 F. Hoffmann-La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
CN102625807B (zh) * 2009-09-08 2016-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法
US20110071115A1 (en) 2009-09-11 2011-03-24 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutically useful heterocycle-substituted lactams
CA2774266A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Novel tricyclic protein kinase modulators
CN102647906A (zh) 2009-09-16 2012-08-22 赛林药物股份有限公司 三环化合物及其药学用途
EP2493313B1 (en) 2009-10-29 2017-12-13 Genosco Kinase inhibitors
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
RU2012120784A (ru) 2009-11-12 2013-12-20 Селвита С.А. Соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция, применение соединения, способ модулирования или регулирования сериновых/треониновых киназ и средство, модулирующее сериновые/треониновые киназы
NZ599041A (en) 2009-11-13 2014-05-30 Genosco Kinase inhibitors
WO2011063398A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cylene Pharamaceuticals, Inc. Polymorphs and salts of a kinase inhibitor
PL2509602T3 (pl) 2009-12-04 2017-08-31 Senhwa Biosciences, Inc. Pirazolopirymidyny i podobne heterocykle jako inhibitory ck2
WO2011075630A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors
WO2011075613A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Sanofi Azaindole derivatives, their preparation and their therapeutic application
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
RU2636589C2 (ru) 2009-12-23 2017-11-24 ДЖАСКО ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Аминопиримидиновые ингибиторы киназ
GB201002861D0 (en) 2010-02-19 2010-04-07 Cxr Biosciences Ltd Compositions
CA2792508C (en) 2010-03-10 2018-01-16 Incyte Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
PH12012501864A1 (en) 2010-04-07 2017-07-26 Hoffmann La Roche Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
AR081823A1 (es) 2010-04-14 2012-10-24 Incyte Corp DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
US20130109682A1 (en) 2010-07-06 2013-05-02 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
WO2012007375A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo [1, 5a] pyrimidine and thieno [3, 2b] pyrimidine derivatives as irak4 modulators
US8227773B2 (en) 2010-07-29 2012-07-24 Axcelis Technologies, Inc. Versatile beam glitch detection system
EA025611B1 (ru) 2010-07-29 2017-01-30 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Активирующие ampk гетероциклические соединения и способы их использования
EP2637650A2 (en) 2010-11-10 2013-09-18 National Jewish Health Methods to test allergic conditions
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
EP2796456A1 (en) 2010-12-09 2014-10-29 Amgen Inc. Bicyclic compounds as Pim inhibitors
KR101913441B1 (ko) 2010-12-17 2018-10-30 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 키나제 억제제로서 치환된 피라졸로-퀴나졸린 유도체
AR084366A1 (es) 2010-12-20 2013-05-08 Incyte Corp N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k
WO2012101032A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EP2668188B1 (en) 2011-01-26 2016-05-18 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
SI2678329T1 (sl) 2011-02-25 2016-05-31 Array Biopharma Inc. Triazolopiridinske spojine kot inhibitorji kinaze pim
CN103429572A (zh) 2011-03-04 2013-12-04 诺瓦提斯公司 作为激酶抑制剂的四取代的环己基化合物
UY33930A (es) 2011-03-04 2012-10-31 Novartis Ag Inhibidores novedosos de quinasas
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
AU2012230890A1 (en) 2011-03-22 2013-09-26 Amgen Inc. Azole compounds as Pim inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
JP5595616B2 (ja) 2011-04-05 2014-09-24 ファイザー・リミテッド トロポミオシン関連キナーゼ阻害薬としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
US9284298B2 (en) 2011-04-11 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
EP2699569B1 (en) 2011-04-22 2017-08-30 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine kinase inhibitors
GB201107176D0 (en) 2011-04-28 2011-06-15 Cxr Biosciences Ltd Pyrrolnitrin derivatives
GB201107197D0 (en) 2011-04-28 2011-06-15 Cxr Biosciences Ltd Compounds
WO2012148775A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Amgen Inc. Bicyclic pyridazine compounds as pim inhibitors
US20140288069A1 (en) 2011-05-17 2014-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
PT2710018T (pt) 2011-05-19 2022-03-01 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Compostos macrocíclicos como inibidores de proteína quinases
JP2014522396A (ja) 2011-05-27 2014-09-04 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 置換２−ベンジリデン−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、その誘導体及びその治療上の使用
CN103717604B (zh) 2011-06-01 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的氨基咪唑并哒嗪
WO2012170827A2 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
CA2839958A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Knut Eis Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
CN102924446B (zh) 2011-08-11 2015-08-26 上海吉铠医药科技有限公司 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
US9260425B2 (en) 2011-08-12 2016-02-16 Genetech, Inc. Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
HRP20170285T1 (hr) 2011-09-02 2017-04-21 Incyte Holdings Corporation Heterociklilamini kao inhibitori pi3k
JP5843524B2 (ja) 2011-09-02 2016-01-13 キヤノン株式会社 有機無機複合組成物、有機無機複合材料、光学素子および積層型回折光学素子
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN103814029B (zh) 2011-09-23 2016-10-12 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
US8614206B2 (en) 2011-09-27 2013-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
ES2639064T3 (es) 2011-10-07 2017-10-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona sustituidos como inhibidores de cinasa
ES2660265T3 (es) 2011-10-07 2018-03-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona 4-alquil-sustituidos como inhibidores de cinasa
RU2674017C2 (ru) 2011-11-04 2018-12-04 ДЖАСКО ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Аминопиримидиновые ингибиторы киназ
WO2013130660A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Amgen Inc. Amides as pim inhibitors
US9340549B2 (en) 2012-03-05 2016-05-17 Amgen Inc. Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
EP2858993B1 (en) 2012-03-29 2018-01-10 Bayer Intellectual Property GmbH Amino-substituted imidazopyridazines
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US9409889B2 (en) 2012-04-04 2016-08-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazopyridazines
NZ631027A (en) 2012-04-26 2016-03-31 Bristol Myers Squibb Co Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
CN104395309B (zh) 2012-04-27 2016-09-28 诺华股份有限公司 环状桥头醚dgat1抑制剂
KR102223028B1 (ko) 2012-05-09 2021-03-03 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 핵 수송 조절인자 및 이의 용도
AP3613A (en) 2012-05-15 2016-02-29 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 abl1abl2 bcr-abl1
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
TW201408641A (zh) 2012-05-21 2014-03-01 Novartis Ag 可作爲激酶抑制劑之新穎環取代ｎ－吡啶基醯胺
EP2852603B1 (en) 2012-05-22 2021-05-12 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid compounds for liver disease
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
US9434725B2 (en) 2012-06-27 2016-09-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-azaindazole compounds and methods of use
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
TW201414737A (zh) 2012-07-13 2014-04-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
WO2014022752A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Amgen Inc. Macrocycles as pim inhibitors
WO2014033630A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag Novel aminothiazole carboxamides as kinase inhibitors
WO2014033631A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag N-(3-pyridyl) biarylamides as kinase inhibitors
CN103664878A (zh) 2012-09-12 2014-03-26 山东亨利医药科技有限责任公司 杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
BR112015005743A2 (pt) 2012-09-14 2017-07-04 Abbvie Deutschland derivados tricíclicos de quinoxalina e quinolina
WO2014048939A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
WO2014053568A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Sanofi Indolyldihydroimidazopyrimidinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
CA2884491C (en) 2012-10-16 2021-08-31 Abdellah Tahri Rsv antiviral compounds
UA117572C2 (uk) 2012-11-01 2018-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak
HK1208025A1 (en) 2012-11-19 2016-02-19 拜耳医药股份公司 Aminoimidazopyridazines
WO2014079011A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use
SMT202100425T1 (it) 2012-12-07 2021-09-14 Vertex Pharma 2-ammino-n-(piperidin-1-il-piridin-3-il) pirazolo[1,5alpha]piirimidina-3-carbossiammide come inibitore di atr chinasi
PL2935302T3 (pl) 2012-12-18 2018-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pochodne mannozy do leczenia infekcji bakteryjnych
US20150336960A1 (en) 2012-12-19 2015-11-26 Novartis Ag Aryl-substituted fused bicyclic pyridazine compounds
CA2895448A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
ME02400B (me) 2012-12-21 2016-09-20 Gilead Sciences Inc Policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova farmaceutska upotreba
LT2935222T (lt) 2012-12-21 2018-12-27 Epizyme, Inc. Prmt5 slopikliai ir jų panaudojimas
FR3000569B1 (fr) 2013-01-03 2015-02-13 Peugeot Citroen Automobiles Sa Dispositif d'eclairage a ecran a bord(s) lumineux
ES2649156T3 (es) 2013-01-14 2018-01-10 Incyte Holdings Corporation Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim
JP6554037B2 (ja) 2013-01-15 2019-07-31 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物
TWI736135B (zh) 2013-03-01 2021-08-11 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
PE20200298A1 (es) 2013-03-06 2020-02-06 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak
JO3383B1 (ar) 2013-03-14 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات cdc7
WO2014139145A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Hutchison Medipharma Limited Novel pyrimidine and pyridine compounds and usage thereof
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
US20140275108A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Galderma Research & Development Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
EP2970282B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
TWI742541B (zh) 2013-03-15 2021-10-11 英商邊緣生物科技有限公司 用於治療肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化及心臟纖維化之經取代之芳族化合物
ES2890077T3 (es) 2013-03-15 2022-01-17 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina
SMT201800650T1 (it) 2013-03-15 2019-01-11 Plexxikon Inc Composti eterociclici e loro impiego
CN105189487B (zh) 2013-03-15 2017-12-26 爱杜西亚药品有限公司 吡啶‑4‑基衍生物
CN105051015B (zh) 2013-03-15 2018-09-25 日本烟草产业株式会社 吡唑-酰胺化合物和其医药用途
MY184855A (en) 2013-03-15 2021-04-27 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates and 6-amino-2-(heterocyclic)pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
TW201522341A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Respivert Ltd 化合物
AU2014237330A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
UY35421A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Nihon Nohyaku Co Ltd Compuesto heterocíclico condensado o su sal, insecticida agrícola u hortícola que comprende el comp uesto y método de uso del insecticida
TWI689490B (zh) 2013-03-15 2020-04-01 英商邊緣生物科技有限公司 用於治療纖維化之經取代之芳族化合物及相關方法
CN114010611B (zh) 2013-08-07 2023-11-28 因赛特控股公司 Jak1抑制剂的持续释放剂型
AR097431A1 (es) 2013-08-23 2016-03-16 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina útiles como inhibidores de quinasas pim
EP3110409B1 (en) 2014-02-28 2018-08-15 Incyte Corporation Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
MX392911B (es) 2014-04-08 2025-03-24 Incyte Holdings Corp Tratamiento de neoplasias malignas de linfocitos b mediante una combinacion de inhibidores de janus cinasa (jak) y fosfatidilinositol 3 cinasa (pi3k)
SG10201809518QA (en) 2014-04-30 2018-11-29 Incyte Corp Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP6775645B2 (ja) 2020-10-28
SG10201912524QA (en) 2020-04-29
CY1122933T1 (el) 2021-10-29
PE20191245A1 (es) 2019-09-18
IL239886A0 (en) 2015-08-31
KR20210110754A (ko) 2021-09-08
SG10201705662WA (en) 2017-08-30
EP3670506A1 (en) 2020-06-24
SG11201505347VA (en) 2015-08-28
CN105051029B (zh) 2018-07-31
JP6554037B2 (ja) 2019-07-31
US10828290B2 (en) 2020-11-10
CN108715590B (zh) 2022-03-08
ECSP15035343A (es) 2017-03-31
EP3670506B1 (en) 2023-01-04
CA2897333C (en) 2021-07-06
PE20151448A1 (es) 2015-09-28
TW201444823A (zh) 2014-12-01
US10517858B2 (en) 2019-12-31
KR102403306B1 (ko) 2022-06-02
PH12015501567B1 (en) 2015-09-21
EP4186897A1 (en) 2023-05-31
UA121098C2 (uk) 2020-04-10
EA201591339A1 (ru) 2015-12-30
KR102311840B1 (ko) 2021-10-14
AU2014207691A1 (en) 2015-08-06
LT2945939T (lt) 2020-07-27
ES2790419T3 (es) 2020-10-27
HUE050215T2 (hu) 2020-11-30
AU2018217210B2 (en) 2020-02-20
PH12015501567A1 (en) 2015-09-21
CL2015001985A1 (es) 2015-10-02
US9200004B2 (en) 2015-12-01
AU2020201114B2 (en) 2021-03-25
PT2945939T (pt) 2020-06-08
PL2945939T3 (pl) 2020-08-24
US20170182017A1 (en) 2017-06-29
TWI662030B (zh) 2019-06-11
SMT202000244T1 (it) 2020-07-08
NZ710079A (en) 2020-01-31
US20180193323A1 (en) 2018-07-12
US11229631B2 (en) 2022-01-25
EP2945939B1 (en) 2020-03-04
DK2945939T3 (da) 2020-03-23
MX376306B (es) 2025-03-07
JP2020200338A (ja) 2020-12-17
SI2945939T1 (sl) 2020-08-31
EA035929B1 (ru) 2020-09-02
US20200155527A1 (en) 2020-05-21
US9550765B2 (en) 2017-01-24
JP2016505020A (ja) 2016-02-18
CN108715590A (zh) 2018-10-30
ZA202108141B (en) 2023-06-28
US10265307B2 (en) 2019-04-23
IL239886B (en) 2021-03-25
BR122019024759B1 (pt) 2022-02-08
CN105051029A (zh) 2015-11-11
US20150329534A1 (en) 2015-11-19
WO2014113388A1 (en) 2014-07-24
JP6987937B2 (ja) 2022-01-05
MX2020011085A (es) 2022-07-20
US20140200227A1 (en) 2014-07-17
NZ749911A (en) 2020-02-28
HK1216424A1 (en) 2016-11-11
AU2018217210C1 (en) 2020-08-27
AU2018217210A1 (en) 2018-08-30
TW201932456A (zh) 2019-08-16
US20200405702A1 (en) 2020-12-31
AU2014207691B2 (en) 2018-08-30
MX2015009057A (es) 2015-10-05
BR112015016793A2 (pt) 2017-07-11
CA2897333A1 (en) 2014-07-24
BR112015016793B1 (pt) 2021-12-28
EP2945939A1 (en) 2015-11-25
AR094664A1 (es) 2015-08-19
KR20150113019A (ko) 2015-10-07
ME03780B (me) 2021-04-20
ES2941292T3 (es) 2023-05-19
HRP20200770T1 (hr) 2020-07-24
MX394082B (es) 2025-03-24
AU2020201114A1 (en) 2020-03-05
CR20150412A (es) 2015-10-27
PH12020500485A1 (en) 2021-06-14
US9849120B2 (en) 2017-12-26
JP2019206539A (ja) 2019-12-05
US20190209537A1 (en) 2019-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11229631B2 (en) Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
EP2943485B1 (en) Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
HK40093304A (en) Pyridinecarboxamide compound useful as pim kinase inhibitor
HK1216424B (en) Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EA039704B1 (ru) Тиазолкарбоксамиды и пиридинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов pim-киназы